USP 35-NF 30 EN ESPAÑOL - VOLUMEN 3.pdf

2012

USP 35

FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA

NF 30

FORMULARIO NACIONAL

Volumen 3

Autorizados por la Convención de la Farmacopea de íos Estados Unidos de América. Preparados por el Consejo de Expertos y sus Comités de Expertos Oficial desde el 1.0 de mayo de 2012

La designación "USP NF 2012" en la cubierta de esta publicación es sólo para fines de identificación. La publicación contiene dos compendios separados: la Farmacopea de los Estados Unidos de América, Trigésima Quinta Revisión, y el Formulario Nacional, Trigésima Edición.

I

THE UNiTED STATES PHARMACOPEiAL CONVEr,iTlO', '260: Twinbrook Parkway. Rockville. ',,1D 20852 ~st.aac:

Unido: de Americe

GUíA DE IMPLEMENTACiÓN DEL PERíODO DE SEIS MESES La Farmacopea de /05 Estados Unidos de América-Formulario Nacional y sus suplementos son oficiales a los seis meses después de su publicación al público. Los compendios USP-NF, publicados el 1 de noviembre de cada año, son oficiales desde el 1 0 de mayo del siguiente año. Se ha adoptado la implementación de este plazo de seis meses para que los usuarios dispongan de más tiempo para lograr que sus métodos y procedimientos cumplan con los requisitos nuevos y revisados de 0

USP-NF.

La tabla siguiente indica las fechas oficiales de los compendios USP-NF y sus suplementos. Los compendios de USP 34-NF 29, de 2010 Y sus suplementos, Anuncios de Revisión Intermedia (IRA, por sus siglas en inglés) y Boletines de Revisión (Revision Bulletins) de la mencionada edición, serán oficiales hasta el I" de mayo de 2012, fecha en la que los compendios USP 35-NF 30 serán oficiales.

I

Publicación

Fecha de Publicación 10 de noviembre de 2011

USP 35-NF 30

I

Fecha Oficial 10 de mayo de 2012

Primer Suplemento de USP 35-NF 30

10 de febrero de 2012

10 de agosto de 2012

Segundo Suplemento de USP 35-NF 30

10 de junio de 2012

10 de diciembre de 2012

10 de noviembre de 2012

10 de mayo de 2013

USP 36-NF 37

Oficial Hasta 10 de mayo de 2013 (excepto cuando sean reemplazados por suplementos IRAs v Boletines de Revisión) 10 de mayo de 2013 (excepto cuando sean reemplazados por el Secundo Suolemento IRAs v Boletines de Revisión) 10 de mayo de 2013 (excepto cuando sean reemplazados por IRAs v Boletines de Revisión) 1" de mayo de 2014 (excepto cuando sean reemplazados oor suolementos IRAs v Boletines de Revisión)

I

La siguiente tabla proporciona detalles de los IRAs que aplicarán a los compendios de USP 34-NF 29 Y USP 35-NF 30.

IRA 38(1 ) 38(2) 38(3) 38(4) 38(5) 38(6)

Fecha de Publicación de PF 2 de enero de 2012 10 de marzo de 2012 1"de rnavo de 2012 2 de iulio de 2012 4 de septiembre de 2012 10 de noviembre de 2012

I

Fecha Límite para Entreaar Comentarios 31 de marzo de 2012 31 de mavo de 2012 31 de iulio de 2012 30 de septiembre de 2012 30 de noviembre de 2012 31 de enero de 2013

Fecha de Publicación

de IRA 25 27 28 30 25 29

de de de de de de

mavo de 2012 iulio de 2012 septiembre de 2012 noviembre de 2012 enero de 2013 marzo de 2013

Fecha Oficial de IRA 10 de iulio de 2012 10 de septiembre de 2012 10 de noviembre de 2012 10 de enero de 2013 10 de marzo de 2013 1" de mavo de 2013

Los Boletines de Revisión publicados en el sitio Web de la USP serán oficiales a partir de la fecha especificada en el Boletín de Revisión.

OBSERVACIONES Y ADVERTENCIAS '. En relación con 105 Derechos de Patentes o Marcas de 105 EE. UU.-La inclusión en la Farmacopea de 105 Estados Unidos o en el Formulario Nacional de una monografía sobre cualquier fármaco respecto al cual puedan existir derechos de patentes o de

marcas no se considerará, ni pretende ser, una garantía de derecho o privilegio protegido por dicha patente o marca, ni una autoridad para ejercer dicho derecho o privilegio. Tales derechos y privilegios están adjudicados al propietario de la patente o marca y ninguna otra persona podrá ejercerlos sin permiso expreso, autoridad o licencia otorgados por el propietario de dicha patente o marca. Con relación al uso de Textos de la USP o del NF-Se destaca el hecho de que los derechos de autor de los textos de la USP y el NF están debidamente protegidos. Los autores y demás personas que deseen usar partes del texto deberán solicitar permiso al Secretario de la Junta Directiva de la Convención de la USP (USPC). Copyright © 2012 The United States Pharmacopeial Convention 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 Todos 105 derechos reservados.

ISSN: 1930-2924 ISBN: 978-1-936424-03-0 Impreso en los Estados Unidos de América por United Book Press, lnc., Baltimore, Maryland

;'

I

I I

I

USP 35-NF 30

Contenido

111

Contenido VOLUMEN 1 o

M ISlon o'

Artículos Nuevos que Aparecen en U5P 35 Ausentes en U5P 34 y sus Suplementos xxx

. .................... y P re f aclO

Artículos Incluidos en U5P 34 Ausentes en U5P 35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. xxxi v

Lista Detallada

Integrantes del Ciclo de Revisión 2010-2015

xii

Funcionarios

xii

Junta Directiva

xii

Consejo de Expertos

xii

Comités de Expertos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. xiii Paneles Asesores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. xiii

xxxii

Advertencias Advertencias y Requisitos Generales

1

Capítulos Generales Ver página 37 para detalles del contenido Pruebas y Valoraciones Generales

. . .. 33

Requisitos Generales para Pruebas y Valoraciones

Miembros de la United States Pharmacopeial Convention, a partir del 10 de noviembre de 2011

42

Equipos para Pruebas y Valoraciones. . . . . . . .. 45 xviii

Reconocimiento para.los Donantes de Materiales de Referencia y Monografías en 2010 xxii

Pruebas Microbiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . .. 54 Pruebas y Valoraci?nes Biológicas

, 78

Pruebas y Valoraciones Químicas. . . . . . . . . .. 140 Pruebas y Determinaciones Físicas

Acta Constitutiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gobierno de la USP

, 252

xxiv

Información General . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 469

xxv

Suplementos Dietéticos. . . . . . . . . . . . . . . .. 1057

Estatutos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... xxv Normas y Procedimientos

xxv

Políticas de la USP

xxv

Reactivos, Indicadores y Soluciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

1099

Especificaciones de Reactivos. . . . . . . . . . . .. 1104

Incorporaciones Artículos Incorporados a U5P 35 mediante Suplementos

xxix

Indicadores y Papeles Indicadores Soluciones

"

xxix

"

1176 11 78

Soluciones Amortiguadoras . . . . . . . . . . .. 11 78

IV

Contenido

USP 35-NF 30

Soluciones Colorimétricas

1179

Soluciones Reactivo. . . . . . . . . . . . . . . . .. 1180

índice índice Combinado de USP 35 y NF 30 .. . . . .. 1-1

Soluciones Volumétricas. . . . . . . . . . . . . .. 1188 Columnas Cromatográficas . . . . . . . . . . . . .. 1197

VOLUMEN 2

Tablas de Referencia Envases para Dispensar Cápsulas y Tabletas.. 1203 Descripción y Solubilidad Relativa de Artículos de la USP y del NF. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 1213 Solubilidades Aproximadas de Artículos de la USP y del NF

1274

Guía para los Capítulos Generales

v

Advertencias Advertencias y Requisitos Generales

viii

Pesos Atómicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 1283 Tabla Alcoholimétrica

1288

Tabla de Viscosidad Intrínseca. . . . . . . . . . .. 1290

USP 35

Equivalencias de Temperatura. .. . . . . . . . .. 1292

Monografías

Suplementos Dietéticos Monografías Oficiales

Monografías Oficiales de USP 35, A-H, . . . .. 2221 1295

índice índice Combinado de USP 35 y NF 30

1-1

NF 30

VOLUMEN 3 Incorporaciones Artículos Incorporados a NF 30 mediante Suplementos

1828

Revisiones que Aparecen en NF 30 Ausentes en NF 29 Y sus Suplementos . . . . . . . . . .. 1828 Artículos Nuevos que Aparecen en NF 30 . .. 1828 Lista Detallada

v

Advertencias Advertencias y Requisitos Generales

viii

1829

Excipientes Excipientes USP y NF, Agrupados por Categoría

Guía para los Capítulos Generales

USP 35 1831

Monografías

Monografías Monografías Oficiales de NF 30

Monografías Oficiales de USP 35, I-Z . . . . .. 3893. '. 1837

índice índice Combinado de USP 35 y NF 30 . . . . . .. 1-1

USP 35

Guía para

105

Capítulos Generales v

Guía para los Capítulos Generales (Para obtener la lista alfabética completa de los capítulos generales de esta Farmacopea, consulte "Capítulos Generales" en el índice.)

Pruebas y Valoraciones Químicas

PRUEBAS Y VALORACIONES GENERALES

Pruebas de Identificación

Requisitos Generales para Pruebas y Valoraciones (1) Inyectables 33 (3) Medicamentos Tópicos y Transdérmicos-Pruebas de Calidad de Producto 38 42 (11) Estándares de Referencia USP

(181) Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas 140 (191) Identificación-Pruebas Generales 140 142 (193) Identificación-Tetraciclinas (197) Pruebas de Identificación Espectrofotométrica 143 (201) Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada 144

Equipos para Pruebas y Valoraciones (16) (21) (31) (41)

Métodos Automatizados de Análisis Termómetros Aparatos Volumétricos Pesas y Balanzas

45 53 53 54

Pruebas Microbiológicas (51) Pruebas de Eficacia Antimicrobiana 54 (55) Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia .. 56 (61) Examen Microbiológico de Productos No Estériles: Pruebas de Recuento Microbiano 59 (62) Examen Microbiológico de Productos No Estériles: Pruebas de Microorganismos Específicos 63 (63) Pruebas para Micoplasmas 69 (71) Pruebas de Esterilidad 73

Pruebas y Valoraciones Biológicas (81) (85) (87) (88) (90)

Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas 78 Prueba de Endotoxinas Bacterianas 93 Pruebas de Reactividad Biológica, In Vitro 97 99 Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo Suero Fetal Bovino-Atributos de Calidad y Pruebas de Funcionalidad 104 (91) Valoración de Pantotenato de Calcio 107 (92) Factores de Crecimiento y Citokinas Usados en la Fabricación de Productos de Terapia Celular 110 (111) Diseño y Análisis de Valoraciones Biológicas 11 3 (115) Valoración de Dexpantenol 125 (121) Valoración de Insulina 127 (1 30) Atributos de Calidad de la Proteína A 128 (141) Proteínas-Prueba de Calidad Biológica 134 (151) Prueba de Pirógenos 135 1161) Equipos para Transfusión e Infusión V 1 ::;7 Dispositivos Médicos Similares ... '171' Valoración de Actividad de Vitamina 817

Pruebas de Límite (206) Aluminio (207) Prueba para el Derivado 1,6-Anhidro de Enoxaparina Sódica (211) Arsénico " (221) Cloruros y Sulfatos (223) Dimetilanilina ' (226) 4-Epianhidrotetraciclina (228) Oxido de Etileno y Dioxano (23.1) Metales Pesados (241) Hierro (251) Plomo (261) Mercurio (267) Porosimetría por Intrusión de Mercurio (271) Prueba para Sustancias Fácilmente Carbonizables (281) Residuo de Incineración (291) Selenio

145 146 150 152 152 153 154 156 157 158 159 160 163 163 164

Otras Pruebas y Valoraciones (301) (311) (341) (345) (351) (361) (371) (381) (391) (401) (411) (413) (415) (425\ 1429

Capacidad Neutralizante de Ácido 164 Valoración de Alginatos 165 Agentes Antim[crobianos-Contenido 166 Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato .. 169 Valoración de Esteroides 169 Valoración de Barbitúricos 170 Valoración de Cobalamina con Marcador Radioactivo 170 Tapones Elastoméricos para Inyectables 171 Valoración de Epinefrina 176 Grasas y Aceites Fijos 176 Valoración de Acido Fólico 186 186 Análisis de Impurezas en Gases Medicinales Valoración de Gases Medicinales. . . . .. 187 Antibióticos-Valoración Yodornétrica . . .. " 189 Medición de! Tamaño de Partícula oor Difracción de Luz .. '19CJ

vi

Guía para Jos Capítulos Generoles

(431) Determinación de Grupos Metoxilo (441) Valoración de Niacina o Niacinamida (451) Volumetría con Nitrito (461) Determinación de Nitrógeno (466) Impurezas Comunes (467) Disolventes Residuales (471) Combustión en Matraz con Oxígeno (481) Valoración de Riboflavina (501) Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas (503) Acido Acético en Péptidos (511) Valoración de un Esteroide Aislado (525) Dióxido de Azufre (531) Valoración de Tiamina (541) Volumetría (551) Valoración de Alfa Tocoferol (561) Artículos de Origen Botánico (563) Identificación de Artículos de Origen Botánico (565) Extractos Botánicos (571) Valoración de Vitamina A (581) Valoración de Vitamina D (591) Determinación de Cinc

USP 35 194 195 198 198 199 200 212 213 214 214 215 215 218 219 222 223 234 242 244 246 251

Pruebas y Determinaciones Físicas (601) Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco ... 252 (610) Métodos de Muestreo Microbiológico Alternativos para Productos Nasales 274 e Inhaladores No Estériles (611) Determinación de Alcohol.: 276 (616) Densidad Aparente y Densidad por Asentamiento de los Polvos 277 (621) Cromatografía 280 (631) Color y Acromatismo 287 (641) Totalidad de la Disolución 288 (643) Carbono Orgánico Total 289 (645) Conductividad del Agua 289 (651) Temperatura de Solidificación 292 (659) Requisitos de Envases y Almacenamiento 293 (660) Envases-Vidrio 295 299 (661) Envases-Plásticos (670) Envases-Componentes Auxiliares 304 306 (671) Envases-Pruebas de Desempeño (681) Reenvasado en Envases Unitarios y en Envases de Dosis Unica de Formas Farmacéuticas Sólidas y Líquidas No Estériles 309 (691) Algodón 310 (695) Cristalinidad 312 (696) Determinación de Cristalinidad por Calorimetría en Solución 312 (698) Volumen de Entrega 314 (699) Densidad de Sólidos 316 (701) Desintegración 318 (711) Disolución 320 (721) Intervalo de Destilación 327 (724) Liberación de Fármacos 328 (726) Electroforesis 332 (729) Distribución del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de Lípidos 335 (730) Espectroquímica de Plasma 338 344 (731) Pérdida por Secado 344 (733) Pérdida por Incineración (736) Espectrometría de Masas 344 (741) Intervalo o Temperatura de Fusión 349 (751) Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos 351 , 351 (755) Llenado Mínimo 351 (761) Resonancia Ma9nética Nuclear (771) Ungüentos Oftalmicos 358 (776) Microscopfa Optica 358 (781) Rotación Optica 360 (785) Osmolalidad y Osmolaridad . . . 361

(786) Estimación de la Distribución del Tamaño de Partícula por Tamizado Analítico 363 (788) Partículas en Inyectables 367 (789) Partículas en Soluciones Oftálmicas 369 .. 370 (791) pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (795) Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372 (797) Preparación Magistral-Preparaciones Estériles 379 (801) Polarografía 419 (811) Finura de Polvos 423 (821) Radioactividad , 423 (823) Fármacos para Tomografía de Emisión de Positrones para Uso en Preparaciones Magistrales, Investigación Clínica ,y Estudios Científicos 432 (831) Indice de Refracción 440 (841) ~eso Específico 440 (846) Area Superficial Específica 441 444 (851) Espectrofotometría y Dispersión de Luz (861) Suturas-Diámetro 451 (871) Suturas-Sujeción de Agujas 451 (881) Resistencia a la Tensión 452 (891) Análisis Térmico 453 (905) Uniformidad de Unidades de Dosificación 456 (911) Viscosidad 459 (921) Determinación de Agua 460 (941) Caracterización de Sólidos Cristalinos y Parcialmente Cristalinos por Difracción 463 de Rayos X sobre Polvo (DRXP)

INFORMACiÓN GENERA~ (1005) Emisión Acústica 469 (1010) Datos Analíticos-Interpretación y Tratamiento 472 (1015) Aparatos Automatizados de Síntesis Radioquímica 485 (1024) Suero Bovino 486 (1027) Citometría de Flujo 497 (1031) Biocompatibilidad de los Materiales Usados en Envases de Medicamentos, Dispositivos Médicos e Implantes 512 (1035) Indicadores Biológicos para Esterilización 520 (1041) Productos Biológicos 523 (1043) Materiales Auxiliares para Productos Celulares, Génicos y de Ingeniería Tisular 525 532 (1045) Artículos Obtenidos por Biotecnología 545 (1046) Productos Derivados de Células y Tejidos (1047) Productos de Terapia Génica 572 (1048) Calidad de Productos Biotecnológicos: Análisis de la Construcción Expresable en Células Usadas para la Producción de Productos Proteínicos Obtenidos con ADN Recombinante 598 (1049) Calidad de Productos Biotecnológicos: Pruebas de Estabilidad de Productos Biotecnológicos o Biológicos 600 (1050) Evaluación de la Seguridad Viral en Productos Biotecnológicos Obtenidos de Líneas 604 Celulares de Origen Humano o Animal (1051) Limpieza de Material de Vidrio 615 (1052) Artículos Obtenidos por BiotecnologíaAnálisis de Aminoácidos 615 (1053) Electroforesis Capilar 626 (1054) Artículos Obtenidos por Biotecnología. Isoelectroenfoque 632 (1055) Artículos Obtenidos por BiotecnologíaMapeo de Péptidos 634 (1056) Artículos Obtenidos por BiotecnologíaElectroforesis en Gel de Poliacrilamida 639 (1057) Artículos Obtenidos por BiotecnologíaValoración de Proteínas Totales ..... ' 644 '1058) Calificación de Instrumentos Analíticos 648

USP 35 (1059) (1061) (1065) (1066)

Desempeño de Excipientes 653 Color-Medición Instrumental 665 Cromatografía lónica 667 Ambientes Físicos que Promueven el Uso Seguro de los Medicamentos 669 (1072) Desinfectantes y Antisépticos 676 (1 074) Guías para la Evaluación de la Seguridad 680 Biológica de los Excipientes ., (1078) Buenas Prácticas de.Fabricadón para Excipientes Farmacéuticos a Granel 683 (1079) Buenas Prácticas de Almacenamiento y Transporte 697 (1080) Excipientes Farmacéuticos a GranelCertificado de Análisis 703 (1081) Consistencia del Gel de Gelatina 710 (1084) Análisis de Glicoproteínas y GlicanosConsideraciones Generales 710 (1086) Impurezas en Fármacos y Productos Farmacéuticos 719 (1087) Disolución Intrínseca Aparente-Procedimientos de Pruebas de Disolución para Disco Rotatorio y Disco Estacionario 722 (1088) Evaluación In Vivo e In Vitro de Formas Farmacéuticas .. , 725 (1090) Evaluación de Desempeño del Producto Farmacéutico-Biodisponibilidad, Bioequivalencia y Disolución 732 (1091) Etiquetado de Ingredientes Inactivos 739 (1092) Procedimiento de Disolución: Desarrollo y Validación 739 (1097) Procedimientos para el Muestreo de Polvos a Granel 746 (1111) Examen Microbiológico de Productos No Estériles: Criterios de Aceptación para Preparaciones Farmacéuticas y Sustancias de Uso Farmacéutico 756 (1112) Determinación de Actividad de Agua en Productos Farmacéuticos No Estériles 757 (1113) Caracterización, Identificación y Tipificación de Cepas Microbianas 759 (111 6) Control Microbiológico y Monitoreo de Ambientes de Procesamiento Aséptico 764 (111 7) Optimas Práticas de Laboratorio Microbiológico 775 (1118) Dispositivos de Monitoreo-Tiempo, Temperatura y Humedad 780 (1119) Espectroscopía en el Infrarrojo Cercano 783 (1120) Espectroscopía Raman 789 '.' 795 (1121) Nomenclatura (1125) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-Generalidades '.' 798 (1126) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-Extracción, Detección y Secuenciación 802 (1127) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-Amplificación '.' 811 (1128) Técnicas Basadas en Acidos NucleicosMicromatrices '.' 820 (1129) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-Genotipificación '.' 825 (1130) Técnicas Basadas en Acidos Nucleicos-Enfoques para Detectar Trazas de Acidos Nucleicos (Análisis de ADN Residual) 829 (1136) Envasado-Unidad de Uso 832 (1146) Prácticas de Envasado-Reenvasado de Medicamentos Sólidos Orales en Envases de Dosis Única 834 (1150) Estabilidad Farmacéutica 838 (1151) Formas Farmacéuticas " 840 (1160) Cálculos Farmacéuticos en la Preparación Magistral de Prescripciones 862

Guío paro Jos Capítulos Generales vii (1163) Garantía de Calidad en la Preparación MaQistral 874 879 (1171) Analisis por Solubilidad de Fases (1174) Fluidez de Polvos 881 (1176) Balanzas y Aparatos Volumétricos para Prescripciones 884 (11 77) Buenas Prácticas de Envasado 886 888 (11 78) Buenas Prácticas de Reenvasado (1180) Plasma Humano 890 (1181) Microscopía Electrónica de Barrido 914 (1184) Pruebas de Sensibilización 917 (1191) Consideraciones sobre Estabilidad en la Práctica de Dispensación 925 (1195) Guía sobre Cambios Significativos en Excipientes Farmacéuticos a Granel 929 (1196) Armonización Farmacopeica 938 (1207) Envasado de Productos Estériles-Evaluación de Integridad 943 (1208) Pruebas de Esterilidad-Validación de Sistemas Aisladores 945 (1209) Esterilización-Indicadores e Integradores Químicos y Fisicoquímicos 949 (1211) Esterilización y Garantía de Esterilidad de Artículos Farmacopeicos 951 (1216) Friabilidad de las Tabletas 955 (1217) Fuerza de Ruptura de las Tabletas 956 (1222) Productos Farmacéuticos con Esterilización Terminal-Liberación Paramétrica 959 (1223) Validación de Métodos Microbiológicos Alternativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962 (1224) Transferencia de Procedimientos Analíticos ... 965 (1225) Validación de Procedimientos Farmacopeicos 967 (1226) Verificación de Procedimientos Farmacopeicos 972 (1227) Validación de Recuperación Microbiana en Artículos Farmacopeicos 973 (1230) Agua para Uso en Hemodiálisis 976 (1231). Agua para Uso Farmacéutico 977 (1235)"Vacunas para Uso Humano-Consideraciones Generales 1001 1015 (1237) Métodos de Pruebas Virológicas (1241) interacciones Agua-Sólido en Sistemas Farmacéuticos 1032 1036 (1251) Pesada en una Balanza Analítica (1265) Información Escrita de los Medicamentos Recetados-Guías 1039 (1601) Productos para NebulizaciónPruebas de Caracterización 1041 (1788) Métodos para la Determinación de Partículas en Inyectables y Soluciones Oftálmicas .... 1044

SUPLEMENTOS DIETÉTICOS (2021) Pruebas de Recuento Microbiano-Suplementos Nutricionales y Dietéticos 1057 (2022) Procedimientos Microbiológicos para Comprobar la Ausencia de Microorganismos EspecíficosSuplementos Nutricionales y Dietéticos .... 1061 (2023) Atributos Microbiológicos de los Suplementos Nutricionales y Dietéticos No Estériles ..... 1065 (2030) Información Complementaria para Artículos de Origen Botánico 1068 (2040) Desintegración y Disolución de Suplementos Dietéticos 1076 (2091) Variación de Peso de Suplementos Dietéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1081 (2750) Prácticas de Fabricación para Suplementos Dietéticos 1082

viii Advertencias Generales

USP 35

Advertencias y Requisitos Genera,les Aplicables a las Normas, Pruebas, Valoraciones y Otras Especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos

1. Título y Revisión "

,

, .. , x

2. Estado Oficial y Reconocimiento Legal , 2.1lí. Texto Oficial ' 2.20. Artículos Oficiales 2.30. Reconocimiento Legal

, .. , ,

x x x x

, ,

6.70. Reactivos 6.80. Equipo

,

,

7. Resultados de Pruebas 7.10. Interpretación de los Requisitos , 7.20. Reglas para Redondeo

8. Términos y Definiciones 3. Cumplimiento de las Normas . , ... , .. ,.

xi ' . . . . . . .. xi " xi

3.10. Aplicabilidad de las Normas 3.20. Indicación de Cumplimiento

4. Monografías y Capítulos Generales .. , . , 4.10. Monografías 4.20. Capítulos Generales

' ' .. , . ,

xii xii xii

5. Componentes de las Monografías "'" 5.10. 5.20. 5.30. 5.40. 5.50. 5.60. 5.70. 5.80.

xii , , , .. xii Fórmulas Moleculares Sustancias Agregadas " xii , ,, , , . xiii Descripción y Solubilidad Identidad , , , xiii , .. , .. , .. , .. , , .. xiii Valoración, , . , Impurezas y Sustancias Extrañas ' , xiii , , . xiv Pruebas de Desempeño , . xiv Estándares de Referencia USP

6. Prácticas y Procedimientos de Prueba , ,

" xiv , , , . , xiv 6.10. Prácticas Seguras de Laboratorio .. , , .. , .... xiv 6.20. Procedimientos Automatizados 6.30. Métodos y Procedimientos Alternativos y Armonizados " " " " " " " " " " " " " " xiv 6.40. Con Respecto a la Sustancia Seca, Anhidra; Incinerada o Exenta de Disolventes. , .. , ' , , . , ' , . xiv 6.50. Preparación de Soluciones ' , , , , , . , . ' .. ' , . , xv 6.60. Unidades Necesarias para Completar una ,. , ,. , ,, , ' , , , xv Prueba .. , . ,

~

xv , . xv xv xv xvi

xvi

8.10. Abreviaturas xvi xvi 8.20. Aproximadamente, 8.30. Contenido de Alcohol : xvi 8.40. Pesos Atómicos xvi 8.50. Determinaciones con Blancos xvi 8.60. Concomitantemente xvi 8.70. Desecador xvi 8.80. Logaritmos xvi ' .. xvi 8.90. Cepas Microbianas 8.100. Inapreciable xvii xvii 8.110. No menos de (NLD y No más de (NMT) xvii 8.120. Olor , , xvii 8.130. Por ciento xvii 8.140. Concentraciones Porcentuales. , ' ' xvii 8.150. Presión 8.160. Tiempo de Reacción xvii 8.1 70. Peso Específico xvii ' xvii 8.180. Temperaturas , ' xvii 8.190. Tiempo 8.200. Transferir xvii ' , .. ' xvii 8.210. Vacío 8.220. Desecador al Vacío. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xvii 8.230. Agua xvii xvii 8.240. Pesos y Medidas

9. Prescripción y Dispensación, , 9.10. Uso de Unidades Métricas " " " ' . , 9.20. Cambios en Volumen

xviii ' . xviii ' xviii

Advertencias Ceneraies ix

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10. Conservación, Envasado, Almacenamiento y Etiquetado . . . . . . . . . . . .. 10.10. Almacenamiento en Condiciones No Especificadas 10.20. Envases. . . . . . . . .

xviii xviii xviii

10.30. Temperatura y Humedad de Aimacenamiento. . . . . . . . . . . . . . . . lOAD. Etiquetado 10.50. GUias para las Leyendas de Envasado y Almacenamiento en las Monografías de USP-NF

xix xx xxi

t (

x

Advertencias Generales

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ADVERTENCIAS Y REQUISITOS GENERALES 2. ESTADO OFICIAL Y RECONOCIMIENTO LEGAL La sección de Advertencias y Requisitos Cenerales (en lo sucesivo, Advertencias Cenerales) presenta las suposiciones 2.10. Texto Oficial básicas, definiciones y condiciones que se usan por defecto El Texto Oficial es el texto contenido en la USP y el NF, para la interpretación ' j aplicación de la Farmacopea d\ los incluidas las monografías, los capítulos generales y estas AdEstados Unidos de Amenco (USP, por sus siglas en Ingles) y vertencias Cenerales. Las revisiones al texto oficial se presendel Formulario Nacional (NF, por sus siglas en inglés). tan en los Suplementos, Interim Revisten Announcemen~s y ReLos requisitos establecidos en estas Advertencias Generales vision Bulletins. Los Capítulos Generales con nurneracron del se aplican a todos los artículos reconocidos en la USP y en el 1000 al 1999 se consideran explicativos y están destinados a NF (en lo sucesivo, los "compendios") y a todos los capítudefinir, describir o informar sobre un tema en particular. No los generales, a menos que se especifique algo diferente. contienen requisitos obligatorios aplicables a ningún artículo Cuando los requisitos de una monografía individual sean dioficial a menos que sean referidos por las Advertencias Ceneferentes a los de las Advertencias Cenerales o de un capítulo rotes, una monografía o un capítulo general con numeración general, los requisitos de la monografía se aplicarán y reeminferior a 1000. Los capítulos generales con numeracion suplazarán a los requisitos de las Advertencias Cenerales o del perior a 2000 aplican únicamente a artículos destinados capítulo general, aunque la monografía no haga mención para su uso como ingredientes dietéticos y suplementos expresa de las diferencias. dietéticos. 1. TíTULO Y REVISiÓN 2.20. Artículos Oficiales El título completo de esta publicación (que consiste en Un artículo oficial es un artículo reconocido en la USP o el tres volúmenes e incluye ,sus Suplerpentos) e.s: Farmac?pea de NF. Se considera que un artículo está reconocido e incluido los Estados Unidos de América, Triqésirna QUinta Revisión y en un compendio cuando se publica s~ monowafía en el Formulario Nacional, Trigésima Edición. Estos títulos pueden compendio y se le asigna una fecha oficial a la misma en abreviarse a Farmacopea de los Estados Unidos, Trigésima " .. forma específica o general. Quinta Revisión (o USP 35), a NF 3D, Y a USP 35-NF 30. La E/ título especificado en una monoqraña es el t/tL.!lo,oflclOl Farmacopea de los Estados Unidos, Trigésima Quinta Revisión, para ese artículo. Los nombres que se consideren srnorurnos y el Formulario Nacional, Trigésima Edición, reemplazan a tode títulos oficiales no pueden ser utilizados para sustituir a das las revisiones anteriores. Cuando se emplean las siglas los nombres oficiales. "USP", "NP' o "U5P-NP' sin ningún otro calificativo, las misLos artículos oficiales incluyen tanto sustancias oficiales mas se refieren únicamente a USP 35, NF 30, Y a sus Suplecomo productos oficiales. Una sustancia oficial es un fármaco, mentos, durante el tiempo que estos compendios sean viexcipiente, ingrediente dietético u otro ingrediente, o un gentes. Los mismos títulos, sin ninguna distinción, se aplican componente de un dispositivo terminado para el cual el títanto a la presentación impresa como a la electr?nica de tulo de la monografía no incluye indicación alguna sobre la estos contenidos. Aunque la USP y el NF se publican en naturaleza de la forma terminada. forma conjunta y comparten estas Advertencias Generales, Un producto oficial es un producto farmacéutico, suplecada uno de ellos constituye por sí mismo un compendio mento dietético, preparación magistral, o 9ispositivo termiseparado. nado para el cual se provee una monoqrafía. Esta revisión es oficial a partir del 10 de mayo de 2012, a 2.30. Reconocimiento legal menos que se indique algo diferente mediante un texto Los compendios USP y NF están reconocidos por las legisespecífico. laciones y reglamentaciones de muchos países d~1 mundo. Los Suplementos de la USP y el NF se publican Las autoridades reguladoras pueden hacer cumplir las norperiódicamente. . . . ., mas presentadas en la USP y el NF; no obstante, debido a Los Interim Revision Announcements (Anuncios de Revisión que el reconocimiento de los compendios USP y NF puede Intermedia) son revisiones de la USP y del NF que se publivariar de país a país, se recomienda que los usuarios conozcan en el sitio Web de la USP. Los Interim Revision Announcecan las legislaciones y reglamentaciones aflicables. En los ments contienen revisiones oficiales y sus fechas de entrada Estados Unidos, de acuerdo con la Federa Food, Orug, and en vigencia. Asimismo, el sitio Web de la USP, en el aparCosmetic Act (Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y tado "New Official Text" (Nuevo Texto Oficial) incluye Cosméticos o FOCA), tanto la USP como el NF están reconoanuncios de disponibilidad de nuevos Estándares de Referencidos como compendios oficiales. Un medic.amento con un cia USP y anuncios de pruebas o procedimientos que se nombre reconocido en USP-NF debe cumplir con las normas mantienen en suspenso por falta de los Estándares de Refefarmacopeicas de identidad o se le considerará adulterado, rencia USP requeridos. rotulado incorrectamente (misbranded) o ambos. Ver, p.ej., Los Revision Bu//etins (Boletines de Revisión) son revisiones la FDCA § 501 (b) Y 502(e)(3)(b); ver también las reglamendel texto oficial o aplazamientos que requieren de publicataciones de la FDA, el Título 21 del CFR § 299.5(a&b). Para ción expedita. Se publican en el sitio Web de la USP y, por evitar que se les considere adulterados, los medicamentos lo general, se oficializan inmediatamente, a menos que se deben cumplir además con las normas farmacopeicas de indique algo distinto en el Boletín de Revisión. contenido, calidad y pureza, a menos que se de~laren en el La Errata (Fe de Erratas) comprende las correcciones a aretiquetado todos los aspectos en los que el medicamento tículos publicados erróneamente que no han sido aprobados difiere. Ver, p.ei., FDCA § 501 (b) Y Título 21 delCFR § por el Consejo de Expertos y que no reflejan los requisitos 299.5(c). Asimismo, para evitar que se les considere rotulaoficiales. La Errata tiene vrqencia al momento mismo de su dos incorrectamente, los medicamentos reconocidos en los publicación. compendios USP-NF deben también envasarse y etiquetarse de conformidad con las normas farmacopeicas. Ver la FOCA § 502(g)

«avenencias Cenerate: Un suplemento dietético que deciara cumplir con las especificaciones de USP se considerará como un alimento incorrectamente rotulado (misbranded food) si incumpliera con las mismas. Ver la FOCA. § 403(5)(2)(0). La ejecución de las normas USP es responsabilidad de la FDA y demás autoridades gubernamentales en los EE.UU. y demás países. La USP no desempeña ningún papel en la ejecucion de las normas. 3. CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS

3.10. Aplicabiiidad de las Normas Las normas para un artículo reconocido en un compendio de la USP se expresan en la monografía del artículo, en los capítulos generales aplicables, y en las Advertencias Generales. La identidad, contenido, calidad y pureza de un artículo se determinan mediante pruebas, procedimientos y criterios de aceptación oficiales, incluidos ya sea en su monografía, en las Advertencias Generales o en los capítulos generales aplicables, a menos que se exceptúe en alguna otra parte de los compendios. Está permitida la adopción temprana de las normas revisadas. Cuando las normas revisadas para un artículo existente hayan sido publicadas como "texto oficial" aprobado (conforme a lo aprobado en la sección 2.10) pero aún no sean oficiales (seis meses después de su publicación, a menos que se especifique algo distinto; ver "fecha oficial," sección 2.20), el cumplimiento con la norma revisada no excluirá una determinación o indicación de cumplimiento con las normas oficiales de USP, a menos que la USP especifique algo distinto prohibiendo la adopción temprana en una norma en particular. Las normas en la monografía, capítulo(s) general(es) y Advertencias Generales pertinentes son aplicables en todo momento de la vida del artículo, desde su producción hasta su caducidad. Las especificaciones del fabricante y las buenas prácticas de fabricación (incluyendo, p.ej., iniciativas de Calidad por Diseño), por lo general, se desarrollan y siguen para asegurar que el artículo cumplirá con las normas farmacopeleas hasta su fecha de caducidad, siempre que se almacene de acuerdo con las instrucciones dadas al respecto. Por consiguiente, se espera que todo artículo oficial cumpla con las normas farmacopeicas en caso de analizarse, y todo artículo oficial analizado según se indica en la rnonocrafía pertinente debe cumplir con tales normas para demostrar el cumplimiento. En ocasiones, las normas farmacopeicas toman el carácter de procedimientos estadísticos cuando implican unidades múltiples y, posiblemente, un diseño de procedimiento secuencial que permite al usuario determinar que el artículo analizado cumple o no con la norma. La similitud con procedimientos estadísticos podría sugerir un intento de inferencia para algún grupo de unidades más grande, pero en todos los casos, las declaraciones sobre si se ha cumplido con la norma farmacopeica sólo aplica a las unidades analizadas. Los compendios no indican ni prohíben las repeticiones, las mediciones múltiples, el rechazo estadístico de valores aberrantes o las extrapolaciones de los resultados a poblaciones más grandes, ni tampoco la necesidad y frecuencia adecuada del análisis de las partidas. La frecuencia del análisis y el muestreo se deja librada a las preferencias o instrucciones de aquellos que llevan a cabo los análisis para determinar el cumplimiento con las normas y a los demás usuarios de USP-NF, incluidos fabricantes, compradores o autoridades regluladoras. Los productos oficiales se preparan de acuerdo con los principios reconocidos de buenas prácticas de fabricación y a partir de ingredientes que cumplan con las normas de USP o NF, siempre que existan normas para dichos ingredientes (para suplementos dietéticos, ver la sección 3.10.20). Las sustancias oficiales se elaboran según principios reconocidos de buenas prácticas de fabricación con ingredientes que cumplen con las especificaciones establecidas para asegurar que las sustancias resultantes cumplan con los requisitos de las monografias oficiales.

x:

3.10.10. Aplicabilidad de las Normas a Productos Farmacéuticos, Fármacos y Excipientes Las normas correspondientes de los compendios USP o NF se aplican a cualquier artículo comercializado en los Estados Unidos que (1) se reconozca en el compendio y (2) que se destine o etiquete para su uso como medicamento o como ingrediente de un medicamento. Las normas correspondientes se aplican a dichos artículos, ya sea que se agr~gue o no la denominación "USP" o "NF". Las normas se aplican por íoual a los artículos con títulos oficiales o nombres derivados por transposiciones de las palabras que componen los títulos oficiales, o por transposicion en el orden de los nombres de dos o más ingredientes activos en los títulos oficiales, o cuando se usen sinónimos con la intención o efecto de sugerir un grado significativo de identidad con el título o nombre oficial.

3.10.10. Aplicabilidad de las Normas a Dispositivos Médicos, Suplementos Dietéticos, y a sus Componentes e Ingredientes . Un artículo reconocido en la USP o el NF debe cumplir con las normas farmacopeicas si el artículo es un dispositivo médico, componente destinado para un dispositivo médico, suplemento dietético, ingrediente dietético, u otro Ingrediente destinado para su incorporación en un suplemento dietético, y si declara en su etiquetado el cumplimiento con . los compendios USP o NF. En general, los suplementos dietéticos se elaboran con .ingredientes que cumplen con las normas de los rompendios USP, NF, o Food Chemicals Codex. Cuando no existen tales normas, las sustancias pueden usarse en suplemen.tos dietéticos siempre que hayan mostrado ser de grado alimenticio de calidad aceptable utilizando otros procedimientos adecuados.

3.20. Indicación de Cumplimiento Un producto farmacéutico, fármaco o excipiente puede usar la denominación "USP" o uNF" junto a su título oficial o en otra parte de la etiqueta únicamente cuando: (1) ~xlste una monografía en el compendio específico; y (2) .~I articulo cumple con la identidad estipulada en el compendiO ,. , correspondiente. Cuando se determina que un producto farrnaceutico, fármaco o excipiente difiere de las normas USP o NF pertinentes de contenido, calidad, o pureza al aplicar las pruebas, procedimientos y criterios de aceptación estableCidos en el compendio correspondiente, estas diferencias deben Indicarse de forma clara en la etiqueta. Cuando un producto farmacéutico, fármaco o excipiente no cumple con la identidad estipulada en los compendios USP o NF o se le ha agregado una sustancia que Interfiere con las pruebas y procedimientos establecidos, se le debe asignar un nombre diferente y totalmente distinto de cualquier otro nombre reconocido en los compendios USP o NF. Un dispositivo médico, suplemento dietético o inqrediente o componente de un dispositivo médico o suplemento dietético puede usar la denominación "USP" o "NF" junto a su título oficiala en otra parte de la etiqueta, únicamente cuando: (1) existe una monografía en el compendio específico y (2) el artículo cumple con las normas de la monografía y demás normas aplicables en el compendio correspondiente. La denominación "USP" o "NF" en la etiqueta de un artículo no debe ni puede interpretarse como un aval por p~rte de la USP ni tampoco debe interpretarse como una confirmación por parte de la USP de que tal ~artículo cumple con las normas pertinentes de la USP. La U.)P puede rrucrar una acción legal si se declara o presenta un artículo como ~n artículo oficial en uno de los compendios de la USP y esta determina que tal aseveración no fue hecha de buena fe. La denominación "USP-NF" puede usarse en la,etiqueta de un artículo, siempre que dicha etiqueta también lleve una frase tal como "Cumple con las normas NF publicadas por la USP", indicando el compendio particular que corresponde aplicar.

xii »ovenenaos Cenetates

Cuando se usan las siulas "USP," "NF," o "USP-NF" en la etiqueta de un artículo para indicar que el artículo cumple con las normas tarrnacopeicas, las siglas deben aparecer junto al título oficial del artículo. Las siglas no deberán aparecer dentro de símbolos, como por ejemplo círculos, cuadrados etc., y deberán estar en letras mayúsculas. Si un suplemento dietético no cumple con todos los requisitos farmacopeicos aplicables, pero contiene uno o más inoredíentes dietéticos u otros ingredientes reconocidos en los compendios USP o NF, se puede indicar que tales ingredientes individuales cumplen con las normas USP o NF o que son de calidad USP o NF siempre y cuando la denominación se limite a los ingredientes individuales y no se insinúe que el suplemento dietético cumple con las normas en

USP. 4. MONOGRAFíAS Y CAPíTULOS GENERALES 4.10. Monografías Las monografías establecen el nombre, definición, especificaciones y demás requisitos relacionados con el envasado, almacenamiento y etiquetado del artículo. Las especificaciones consisten en pruebas, procedimientos y criterios de aceptación que ayudan a asegurar la identidad, contenido, calidad y pureza del artículo. Para los requisitos generales relacionados con secciones específicas de la monografía, ver la sección 5, Componentes de las Monografías. Debido a que, en ocasiones, las monografías no proporcionan normas para todas las características relevantes, algunas sustancias oficiales pueden ajustarse a las normas USP o NF, pero diferir en lo que respecta a propiedades no normalizadas que son relevantes para su uso en preparaciones específicas. Para asegurar la intercambiabilidad en esos casos, se recomienda a los usuarios comprobar la equivalencia funcional o determinar tales caracterrsticas antes de su uso. 4.10.10. Aplicabilidad de los Procedimientos de Prueba Una sola monografía puede incluir distintas pruebas, procedimientos y/o criterios de aceptación que reflejen atributos de diversos artículos del fabricante. Tales alternativas pueden presentarse para distintos casos de formas polimórficas, impurezas, hidratos y disoluciones. Las monografías indican las pruebas, procedimientos y/o criterios de aceptación que se deben usar, así como el etiquetado requerido. Una prueba en una monografía puede contener y requerir procedimientos múltiples. Sin embargo, se pueden incluir múltiples procedimientos en monografías particulares específicamente con el objetivo de asegurar la disponibilidad de un procedimiento adecuado para un producto en particular. En dichos casos, se incluirá en la monografía una declaración de etiquetado que indique la aplicación adecuada de los procedimientos. No se requiere una declaración en el etiquetado si se usa la Prueba 1. 4.10.20. Criterios de Aceptación Los criterios de aceptación consideran errores analíticos y variaciones inevitables durante la fabricación y preparación magistral, así como el deterioro hasta un grado considerado aceptable en condiciones prácticas. La existencia de criterios de aceptación farmacopeicos no constituyen razón para aseverar que una sustancia oficial cuya pureza se aproxima al 100 por ciento "excede" la calidad farmacopeica. De igual manera, el hecho de que un artículo se haya preparado bajo criterios más estrictos que los especificados en la monografía no constituye una razón válida para aseverar que el articulo "excede" los requisitos farmacopeicos. Un producto oficial debe formularse con la intención de suministrar el 100 por ciento de la cantidad de cada ingrediente declarado en la etiqueta. Cuando debido a requisitos legales aplicables, se requiera que la cantidad mínima de una sustancia presente en un suplemento dietético sea mayor que el criterio de aceptación inferior permitido por la monografía, el criterio de aceptación superior de la monografía puede incrementarse en una cantidad correspondiente. Los criterios de aceptación especificados en las monografías individuales y en los capitulas generales para preparaciones magistrales se basan en los atributos de calidad que se

espera podrian caracterizar un artículo preparado rnaqistraimente a partir de fármacos e ingredientes a granel de acuerdo con los procedimientos establecidos o con los principios reconocidos de buenas prácticas de preparación magistral descritos en estos compendios. 4.20. Capítulos Generales A cada capítulo general se le asigna un número que aparece entre paréntesis angulares junto al título (p.ej.: Cromatografía (621;). Los capítulos generales pueden contener lo siguiente: . . . • Descripciones de pruebas y procedimientos para su aplicación en monografías individuales, • Descripciones y especificaciones de condiciones y prácticas de preparacron magistral, • Información general para la interpretación de requisitos farmacopeicos, Descripciones de prácticas generales de almacenamiento farmacéutico, dispensación y envasado, o • Guías generales para fabricantes de sustancias oficiales o productos oficiales. Cuando una monografía hace referencia a un capítulo general, los criterios de aceptación pueden presentarse después de dos puntos. Algunos capítulos pueden servir c0":l0 descripci9nes generales introductorias de una prueba o técnicas analítícas. Además, pueden hacer referencia a otros capítulos .generales que contengan técnicas, detalles de los procedimientos y, en ocasiones, criterios de aceptación. 5. COMPONENTES DE LAS MONOGRAFíAS 5.10. Fórmulas Moleculares Las fórmulas moleculares de los ingredientes activos que se usan en la definición del contenido requerido de un artículo farmacopeico tienen por objeto designar las entidades químicas, tal como aparecen en el nombre quirmco completo del artículo, con una pureza absoluta (100 por ciento). 5.20. Sustancias Agregadas Las sustancias agregadas se presumen inadecuadas para su inclusión en un artículo oficial y por lo tanto quedan prohibidas siempre que: (1) excedan la cantidad mínima requerida para lograr el efecto deseado; (2) su presencia afecte la biodisponibilidad, la eficacia terapéutica o la seguridad del artículo oficial; o (3) interfieran con las pruebas o valoraciones prescritas para determinar el cumplimiento de las normas farmacopeicas. . El aire contenido en el envase de un articulo oficial puede extraerse o reemplazarse por dióxido de carbono, helio, argón o nitrógeno, o una mezc.'a de estos gases, siempre que sea apropiado. No es necesario declarar en el etiquetado el uso de alguno de dichos gases. 5.20.10. Sustancias Agregadas, Excipientes e Ingredientes en Sustancias Oficiales Las sustancias oficiales pueden contener únicamente las s,ustan~i?s agregadas específicas pe!"':l1itidas por la monogra~ fla individual. SI se permite tal adición, la etiqueta debe Indicar los nombres y las cantidades de las sustancias agregadas. 5.20.20. Sustancias Agregadas, Excipientes e Ingredientes en Productos Oficiales A menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, pueden agregarse sustancias y excipientes adecuados tales como agentes antimicrobianos, bases farmacéuticas, transportadores, recubrimientos, saborizantes, conservantes, estabilizantes y vehículos a un producto oficial para mejorar su estabilidad, utilidad o apariencia, o para facilitar su preparación. Se pueden emplear excipientes y sustancias agregadas exclusivamente para impartir color a los productos oficiales, excepto para aquellos destinados a la administración parenteral u oftálmica, siempre que cumplan con las reglamentaciones de la FDA para el uso de colorantes y que sean adecuadas en todos los otros aspectos. (Ver también Sustancias Agregadas en Inyectables (1 ».

:JSP ');; En la preparación de ungüentos y supositorios. se pueden variar las proporciones de las sustancias que constituyen la base para mantener la consistencia adecuada en diferentes condiciones climáticas, siempre que no se varie la concentración de los ingredientes activos'j que no se afecte la biodisponibiíidad, ia eficacia terapeutica o la seguridad de la preparación. 5.20.20,1. En Preparaciones Magistrales Las preparaciones magistrales para las que se proporciona una composición completa deben contener únicamente los ingredientes indicados en las fórmulas, a menos que se exceptúe específicamente en este documento o en la monografía individual. Se pueden presentar desviaciones en los procesos especificados o en los métodos de preparación magistral, pero no en sus ingredientes o proporciones, siempre que la preparación final cumpla con las normas pertinentes y se prepare siguiendo el proceso especificado. Cuando la monografía de una preparación magistral exige una cantidad de un ingrediente expresada con respecto a la sustancia seca, no es necesario secar el ingrediente antes de utilizarlo, siempre que se tome debida cuenta del agua u otras sustancias volátiles presentes en la cantidad utilizada. Existen formulaciones de alcohol especialmente desnaturalizado que se usan de acuerdo con los estatutos y reglamentaciones federales de la Internal Revenue Service, (IRS, por sus siglas en inglés, Oficina de Recaudación de Impuestos del Gobierno de los Estados Unidos). Una formulación apropiada de alcohol especialmente desnaturalizado puede sustituir al Alcohol en la fabricación de preparaciones farmacopeicas destinadas para uso interno o para uso tópico, siempre que el desnaturalizante sea volátil y no quede en el producto terminado. Un producto terminado destinado a aplicación tópica sobre la piel puede contener alcohol especialmente desnaturalizado, siempre que el· desnaturalizante sea un ingrediente normal en la preparación o una sustancia agregada permitida; en ambos casos, el desnaturalizante se debe identificar en la etiqueta de la preparación tópica. Cuando se indique un proceso en la monografía individual, toda preparación elaborada magistralmente con alcohol desnaturalizado debe ser idéntica a la que se obtiene mediante el proceso indicado. 5.20.20.2. En Suplementos Dietéticos Pueden agregarse ingredientes adicionales a los productos de suplementos dietéticos siempre que tales ingredientes: (1) cumplan con los requisitos reglamentarios aplicables; y (2) no interfieran con las valoraciones y las pruebas prescritas para determinar el cumplimiento de las normas farmacopeicas. 5.30. Descripción y Solubilidad Una prueba cuantitativa de solubilidad se considerará como una prueba de pureza, únicamente cuando se la describe y designa como tal en una monografía. Una monografía puede incluir información relacionada con la descripción del artículo. La información de "descripción y solubilidad" correspondiente a un artículo también aparece en la tabla de referencia Descripción y Soluoitidad Relativa de Artículos de la U5P y del NF. La tabla de referencia indica sólo las propiedades de los artículos que cumplen con las normas de la monografías. La tabla de referencia está destinada principalmente para aquellos que usan, elaboran y dispensan fármacos y/o artículos relacionados. Aunque la información proporcionada en las monografías y la información en la tabla de referencia puede ayudar indirectamente a la evaluación preeliminar de un artículo, dicha información no constituye en sí misma una norma o prueba de pureza. La solubilidad aproximada de una sustancia farmacopeica se indica mediante uno de los siguientes términos descriptivos:

»overtenoos Generales

Partes de Disolvente Requeridas para 1 Parte de So luto

Término Descriptivo

Menos de 1

Muy soluble

De 1

i Fácilmente soluble

i Soluble Ivloderadamente soluble : Poco soluble ! Muy poco soluble

Prácticamente insoluble o Insoluble

XIII

i

a 10

De lOa 30 De 30 a 100 De 100 a 1 000 De 1 000 a 1O 000 Mayor que o Igual a 10000

5.40. Identidad La prueba farmacopeica bajo el título Identidad o Identificación se proporciona como una ayuda para verificar la identidad de los artículos según se indica, p.ej., en la etiqueta de sus envases, y para establecer si se trata del artículo nombrado en U5P-NF. La prueba de Identidad o Identificación para un artículo en particular puede comprender uno o más procedimientos. Cuando se lleva a cabo una prueba farmacopeica de Identidad o Identificación, se deben cumplir todos los requisitos de todos los procedimientos especificados para satisfacer con los requisitos de la prueba. El incumplimiento de un artículo con los requisitos de una prueba de Identidad o Identificación prescrita (es decir, que no cumpla con los requisitos de todos los procedimientos especificados que componen dicha prueba) indica que el artículo está rotulado incorrectamente y/o adulterado. 5.50. Valoración Las pruebas de valoración para preparaciones ma9istrales no han sido concebidas para evaluar una preparacion magistral antes de su dispensación, sino como pruebas oficiales para casos en los que exista duda o controversia acerca de la conformidad de la preparación con las normas oficiales. 5.50.10. Unidades de Potencia (Biológica) Para las sustancias que no pueden ser caracterizadas completamente por medios químicos y físicos, puede ser necesario expresar la actividad en unidades de potencia biológica, definidas por un estándar de referencia designado como patrón oficial. Las unidades de potencia biológica definidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) mediante Estándares Biológicos Internacionales y Preparaciones Biológicas Internacionales de Referencia se denominan Unidades Internacionales (UI). Las monografías se refieren a las unidades definidas mediante Estándares de Referencia USP como "Unidades USP". Para los productos biológicos, existan o no Unidades Internacionales o Unidades USP (ver Productos Biológicos (l 041 )), las unidades de potencia se definen mediante los correspondientes Estándares de los Estados Unidos (U.S. Standards) establecidos por la FDA. 5.60. Impurezas y Sustancias Extrañas Las pruebas para determinar la presencia de sustancias extrañas e impurezas se establecen para limitarlas a cantidades que no sean objetables en las condiciones normales de empleo del artículo (ver también Impurezas en Artículos Oficiales (1086)). Además de las pruebas prescritas en la monografía individual, se deben aplicar otras pruebas y criterios de aceptación adecuados para detectar y controlar impurezas que pudieran resultar de cambios en los métodos de procesamiento o que provengan de fuentes externas, cuando su presencia no concuerde con las buenas prácticas de fabricación o las buenas prácticas farmacéuticas aplicables. 5.60.10. Otras Impurezas en 105 Artículos de la USP y el NF Cuando una monografía de los compendios U5P o NF inciuye una valoración o prueba de impurezas orgánicas eromatográfica, diferente de una prueba de disolventes residuales, y el procedimiento de la monografía no detecta una impureza presente en la sustancia, se deben expresar la cantidad e identidad de la impureza. si fueran ambas conoci-

xiv Advertencias Generales

das, bajo el encabezado Otra(s) impureza(s) en el etiquetado (certificado de análisis) de la sustancia oficial. La presencia en una sustancia oficial de cualquier impureza no declarada en el etiquetado constituye una desviación de la norma si el contenido es de 0,1% o mayor. La suma de las Otras Impurezas combinada con las impurezas detectadas por los métodos de la monografía no puede exceder del 2,0 % (ver Impurezas Comunes (466»), a menos que en la monografía se indique algo diferente. Las siguientes categorías de fármacos quedan excluidos de los requisitos de Otras Impurezas: • productos de fermentación y derivados semisintéticos obtenidos a partir de ellos, • radiofármacos, • productos biológicos, • productos obtenidos por biotecnología, péptidos, • productos botánicos y • productos crudos de origen animal o vegetal. No debe incluirse ninguna sustancia conocida como tóxica en Otros Impurezas. 5.60.20. Disolventes Residuales en los Artículos de la USP y el NF Todos los artículos de los compendios USP y NF están sujetos al control pertinente de disolventes residuales, incluso cuando la prueba no esté indicada en la monografía individual. Los disolventes que se empleen durante los procesos de fabricación deben ser de calidad adecuada. Asimismo, se debe tomar en consideración la toxicidad y el nivel residual de cada disolvente y limitar los disolventes conforme a los principios definidos y los requisitos especificados en Disolventes Residuales (467), según los métodos generales indicados en dicho capítulo u otros métodos adecuados. 5.70. Pruebas de Desempeño Cuando las determinaciones de uniformidad de contenido se hayan efectuado usando la misma metodología analítica especificada en la Valoración, tomando debida cuenta de las diferencias en la preparación de la muestra, el promedio de todas las determinaciones individua/es de uniformidad de contenido puede usarse como el resultado de la Valoración. 5.80. Estándares de Referencia USP Los Estándares de Referencia USP son materiales auténticos que han sido aprobados como adecuados para su uso como estándares de comparación en las pruebas y valoraciones de la USP o el NF. (Ver Estándares de Referencia USP (11 ). Cuando un procedimiento exija el uso de un artículo oficial y no de un Estándar de Referencia USP como material de referencia, se debe utilizar una sustancia que satisfaga todos los requerimientos indicados para dicho artículo en la monografía oficial. Si alguna norma nueva de la USP o del NF requiere el uso de un Estándar de Referencia USP nuevo que aun no esté disponible, dicha parte de la norma que contiene el requisito no será oficial hasta que el material de referencia USP especificado esté disponible. Salvo que la etiqueta del estándar de referencia indique una potencia o contenido específicos, se asume que el estándar de referencia tiene una pureza del 100,0% para la aplicación oficial. A menos que se indique algo diferente en el procedimiento de la monografía individual o en un capítulo general, 105 Estándares de Referencia USP deben usarse de acuerdo con las instrucciones de sus etiquetas. 6. PRÁCTICAS Y PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA 6.10. Prácticas Seguras de Laboratorio Al realizar procedimientos farmacopeicos, se deben seguir prácticas seguras de laboratorio, las cuales incluyen medidas precautorias, equipo de protección y prácticas de trabajo acordes a las sustancias químicas y procedimientos usados. Antes de realizar cualquier procedimiento descrito en los compendios, el analista debería conocer los peligros asociados con las sustancias químicas y las técnicas y medios de protección contra dichos riesgos. Estos compendios no tienen como objetivo describir tales peligros o medidas de protección.

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6.20. Procedimientos Automatizados Los procedimientos automatizados y manuales que emplean los mismos fundamentos químicos se consideran equivalentes. 6.30. Métodos y Procedimientos Alternativos y Armonizados Se pueden usar métodos y/o procedimientos alternativos que proporcionen alguna ventaja en cuanto a exactitud, sensibilidad, precisión, selectividad o adaptabilidad a la automatización o a la reducción de datos computarizados o en otras circunstancias especiales. Dichos métodos y procedimientos alternativos se deben validar según se describe en el capítulo general Validación de Procedimientos Farmocopeicos (1225) y se debe demostrar que proporcionan resultados equivalentes o mejores. Solamente aquellos resultados obtenidos por los métodos y procedimientos suministrados en los compendios serán concluyentes. Se recomienda remitir a la USP los procedimientos alternativos para su evaluación como reemplazos potenciales o para agre~arlos a las normas (ver sección 4.10, Monograflas). En ciertos capítulos generales se indica que el texto en cuestión está armonizado con el texto correspondiente de la Farmacopea Europea y/o la Farmacopea japonesa y que estos textos son intercambiables. Por ello, si el cumplimiento de un requisito de una sustancia o preparación fuera determinado usando un método intercambiable de una de estas farmacopeas, también debería cumplir los requisitos de la USP. Sin embargo, si apareciera una diferencia, o en el caso de controversia, sólo el resultado obtenido mediante el procedimiento y/o método dado en la USP será concluyente. 6.40. Con Respecto a la Sustancia Seca, Anhidra, Incinerada o Exenta de Disolventes A menos que se especifique algo diferente, todos los cálculos se efectúan con respecto a la sustancia "tal como se encuentra" . Se pueden realizar los procedimientos de las pruebas sobre la sustancia sin secar o sin incinerar y calcular los resultados con respecto a la sustancia seca, anhidra o incinerada siempre que la monowafía indique una prueba para Pérdida por Secado, Agua o Perdida por Incineración, respectivamente. Cuando la presencia de humedad u otro material volátil puede interferir con el procedimiento, la monografía individual especifica que es necesario secar la sustancia con anterioridad, paso que es obligatorio. La expresión "exenta de disolventes" significa que se deben corregir los cálculos por la presencia de disolventes conocidos, según se determinan usando los métodos descritos en Disolventes Residuales (467), a menos que la monografía proporcione una prueba de límite de disolventes residuales. La expresión "previamente secada(o)" sin otro calificativo ,st9nifica que la sustancia se debe secar según se indica en Perdida por Secado (731) o Determinación de Agua (921) (determinación gravimétrica). , Cuando se indique secar al vacío sobre un desecante, se debe utilizar un desecador al vacío, una pistola para secado al vacío u otro instrumento apropiado para secado al vacío. 6.40.10. Incinerar hasta Peso Constante "Incinerar hasta peso constante" significa que deberá continuarse la incineración a 800 ± 25°, a menos que se indique algo diferente, hasta que dos pesadas consecutivas, la segunda de las cuales se realiza después de un periodo adicional acorde a la naturaleza y cantidad del residuo, no difieran en más de 0,50 mg por g de sustancia tomada. 6.40.20. Secado hasta Peso Constante "Secado hasta peso constante" significa que deberá continuarse el secado hasta que dos pesadas consecutivas, la segunda de las cuales se realiza después de un periodo adicional de secado acorde a la naturaleza y cantidad del residuo, no difieran en más de 0,50 mg por g de sustancia tomada.

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Advertencias Generales xv

6.50. Preparación de Soluciones 6.50.10. Filtración Cuando en un procedimiento se indica "filtrar" sin otro calificativo, el líquido se debe pasar a través de un papel de filtro adecuado o dispositivo equivalente hasta que el filtrado sea transparente. Dados los posibles efectos del filtro, se pueden desechar los volúmenes iniciales del filtrado. 6.50.20. Soluciones A menos que se especifique de otro modo, todas las soluciones deben prepararse con Agua Purificada. Las soluciones para mediciones cuantitativas deben prepararse usando analitas medidos o pesados con exactitud (ver sección 8.20, Aproximadamente).

Una expresión tal como "(1 en 10)" significa que 1 parte en volumen de un líquido debe diluirse con, o que 1 parte en peso de un sólido debe disolverse en, una cantidad sufi-

°

ciente de diluyente o disolvente para que el volumen de la solución final sea de 1 partes medidas en volumen. Expresiones similares a "(20:5:2)" significan que los números respectivos de partes, medidas en volumen, de los líquidos señalados deben mezclarse, a menos que se indique algo diferente. 6.50.20. l. Ajuste de Soluciones Cuando un procedimiento exige una concentración específica, se pueden usar una solución con otra normalidad o molaridad, siempre que se tenga en cuenta la diferencia en la concentración y no se aumente el error de la medición. A menos que se indique algo diferente, las concentraciones de analitos deben prepararse de modo que queden dentro del diez por ciento (10%) del valor indicado. En el caso particular de que un procedimiento se adapte al intervalo de trabajo de un instrumento, las concentraciones de las soluciones pueden diferir del valor indicado en más de diez por ciento (10%), realizando los cambios apropiados en los cálculos asociados. Todo cambio realizado debe quedar dentro del intervalo validado del instrumento. Cuando se indica el ajuste del pH mediante un ácido o base y no se indica la concentración, se pueden usar concentraciones apropiadas de dicho ácido o base. 6.50.20.2. Soluciones Reactivo La información acerca de las Soluciones Reactivo (SR) se encuentra en el apartado Soluciones Reactivo en la sección Reactivos, Indicadores, y Soluciones de los compendios U5P-NF. El uso de una Solución Reactivo alternativa o cambios en la Solución Reactivo utilizada puede requerir de validación. 6.50.20.3. Soluciones Indicadoras Cuando se especifica el uso de una SR indicadora en un procedimiento, se deben agregar aproximadamente 0,2 mL 3 gotas de dicha solución, a menos que se indique algo diferente. 6.60. Unidades Necesarias para Completar una Prueba A menos que se especifique algo diferente, se debe tomar un número suficiente de unidades para asegurar un resultado analítico adecuado. 6.60.10. Tabletas Cuando en el procedimiento de una monografía de Tabletas se indica pesar y reducir a polvo fino no menos de un cierto número de Tabletas, se entiende que se debe pesar y reducir a polvo un número contado de Tabletas. La porción tomada de Tabletas reducidas a polvo debe ser representativa del total de Tabletas y pesada con exactitud. 6.60.20. Cápsulas Cuando en el procedimiento de una monografía de Cápsulas se indique vaciar, tan completamente como sea posible, el contenido de no menos de cierto número de Cápsulas, se entiende que se debe abrir cuidadosamente un número contado de Cápsulas y se debe retirar cuantitativamente, combinar, mezclar, y pesar con exactitud el contenido de las mismas. La porción tomada del contenido de las Cápsulas debe ser representativo del contenido total de las Cápsulas \1 pesado con exactitud. ó

6.70. Reactivos La ejecución adecuada de las pruebas y valoraciones tarmacopeicas y la confiabilidad de los resultados depende, en parte, de la calidad de los reactivos utilizados en estos procedimientos. A menos que se especifique algo diferente, se deben usar reactivos que cumplan con lo establecido en las especificaciones de la edición vigente de Reagents Chemicals publicada por la American Chemical Society (ACS). Cuando tales especificaciones no existan o cuando por distintas razones la pureza requerida de un reactivo fuera diferente, se suministran especificaciones farmacopeicas de reactivos de calidad aceptable (ver la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones en USP-NF). Los reactivos no tratados por ninguna de estas especificaciones deben ser de grado adecuado para la realización del método de valoración o prueba en cuestión. La inclusión en los compendios de estos reactivos, indicadores y soluciones empleadas como reactivos, no implica que tales sustancias tengan utilidad terapéutica. Cualquier referencia a la USP o el NF en sus etiquetados debe incluir también el término "reactivo" o "grado reactivo". La USP puede proveer reactivos en caso de que no se encuentren comercialmente disponibles. 6.80. Equipo A menos que se indique algo diferente, la especificación de un tamaño o tipo definido de recipiente o de aparato es sólo una recomendación. Es posible usar otras dimensiones o tipos siempre que sean adecuados para el uso pretendido. 6.80.10. Aparatos de Medición Cuando se indique el uso de matraces volumétricos u otros dispositivos para medir, pesar o clasificar en forma exacta, se deben emplear estos equipos, u otros que posean, al menos, una exactitud equivalente. 6.80.10.1. Pipeta Cuando se especifica el uso de una pipeta, ésta se puede sustituir por una bureta adecuada. Cuando se indica el uso de una pipeta calibrada "para contener", ésta se puede sustituir por un matraz volumétrico adecuado. 6.80.10.2. Protección contra la Luz Cuando se indique el uso de recipientes con protección actínica, de vidrio inactínico, o resistentes a la luz, se pueden utilizar recipientes especialmente tratados para proteger el contenido contra la luz, o recipientes transparentes que se hayan recubierto o envuelto adecuadamente para volverlos opacos. 6.80.20. Instrumentos Es posible sustituir el instrumento especificado por otro instrumento siempre que el instrumento sustituto se base en los mismos principios fundamentales de operación y tenga una sensibilidad y precisión equivalente o mayor; tales características se deben calificar como apropiadas. Si se mencionara una marca o un proveedor de un material, un instrumento o una pieza de equipo, o el nombre y la dirección de un fabricante o distribuidor (por lo general pueden aparecer como notas al pie de página), esta información se brinda sólo por conveniencia y no implica aprobación, aval o certificacion. 6.80.20.1. Columnas y Tubos Cromato9ráficos El Término "diámetro" se refiere al diametro interno (DI). 6.80.20.2. Otros Tipos de Tubos y Tuberías El Término "diámetro" se refiere al diámetro externo (DE). 6.80.20.3. Baño de Vapor Cuando se indique el uso de un baño de vapor, se usa vapor vivo fluente u otra fuente de calor regulado a una temperatura equivalente. 6.80.20.4. Baño de Agua A menos que se especifique algo diferente, un baño de agua requiere agua hirviendo vigorosamente. 7. RESULTADOS DE PRUEBAS 7.10. Interpretación de los Requisitos Los resultados analíticos observados en el laboratorio (o los calculados él través de determinaciones experimentales)

xvi

Advertencias Genera/es

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se comparan con los criterios de aceptación especificados para determinar si el artículo cumple con los requisitos farmacopeicos. El valor de informe, que por lo general se obtiene combinando valores de varias determinaciones individuales, se compara con los criterios de aceptación. El valor de informe es el resultado final de un procedimiento completo de medición, según se ha documentado. Cuando los criterios de aceptación se expresan de forma numérica en estas Advertencias Generales mediante la especificación de un límite superior y/o inferior, 105 valores permitidos incluyen a los valores especificados, pero no 105 valores fuera del límite o límites. Los criterios de aceptación se consideran significativos hasta el último dígito señalado. 7.10.5. Concentraciones Nominales en Ecuaciones Cuando se especifica una "concentración nominal", calcular la concentración basándose en la cantidad declarada en la etiqueta. En los procedimientos de valoración, la corrección por contenido de agua típicamente se indica en la Definición y en la etiqueta del Estándar de Referencia USP. Para otros procedimientos, I~ corrección por contenido y/o potencia valorados se realiza antes de usar la concentracion en la ecuación provista en la monografía. 7.10.10. Equivalencia en Procedimientos Volumétricos Las instrucciones de los procedimientos volumétricos concluyen con una declaración de equivalencia entre el peso del analito y cada mL de solución volumétrica normalizada. En tales equivalencias, se entenderá que el número de cifras significativas en la concentración de la solución volumétrica corresponde al del número de cifras significativas en el peso del ana/ita. Siempre que corresponda, se deben hacer correcciones en todas las valoraciones volumétricas basándose en la determinación con un blanco (ver Volumetría (541 ). 7.20. Reglas para Redondeo Los valores observados o calculados deben redondearse al número de decimales expresado para el límite. No deberá efectuarse el redondeo antes de concluir los cálculos correspondientes para obtener el valor de informe. Los cálculos intermedios (p.ej., la pendiente de la curva de linealidad) pueden redondearse para propósitos informativos, pero los valores originales (sin redondear) deben usarse en todos los cálculos adicionales en los que se requieran. Los criterios de aceptación son números fijos.y no Se redondean. Cuando se requiere redondear una cifra, se considera solamente el dígito que se encuentra a la derecha del último lugar decimal en la expresión del límite. Si este dígito es menor de 5, se elimina sin cambiar el dígito que lo precede. Si este dígito es igualo mayor a 5, se elimina y el díqito que lo precede se aumenta en l. 8. TÉRMINOS Y DEFINICIONES 8.10. Abreviaturas • ER corresponde a un Estándar de Referencia USP. • SC corresponde a una Solución Colorimétrica. • SR se refiere a una Solución Reactivo.

Reouisito Farmacopeico Límite de valoración 298,0%

97,96%

98,0%

97,92%

97,9% 980% 101,6%

I Límite de valoración :<::101,5%

I

101,46% 10145% Prueba de límite :<::0,02%

Prueba de límite :0:3 ppm

Desecador de Vacío. 8.80. Logaritmos Los logaritmos empleados son logaritmos en base 10. 8.90. Cepas Microbianas . Cuando se cita e identifica una cepa microbiana por el número de catálogo ATCC, la cepa específica debe emplearse directamente o, si se hacen cultivos sucesivos, no

Ejemplos de Redondeo de Valores Numéricos nara Comoaración con los Renuisitos Resultado Redondeado Valor Sin Redondear

9795% 101,55%

I

• SV corresponde a una Solución Volumétrica estandarizada de conformidad con las instrucciones provistas en la monografía individual o en la sección Reactivos, Indicadores y Solutciones de U5P-NF. 8.20. Aproximadamente El término "aproximadamente" indica una cantidad que puede variar dentro del 10%. Si se especifica una medición como "medida con exacti~ tud" o "pesada con, exactitud" se deben seguir las ,espeCificaciones de los capítulos generales Aparatos voiumétricos (31) y Pesas y Balanzas (41), respectivamente. 8.30. Contenido de Alcohol Los porcentajes de alcohol, como los indicados en Contenido de alcohol, son porcentajes en volumen de C2H sOH a 15,56°. Cuando se exige el uso de alcohol, alcohol etílico o etanol en una fórmula, prueba o valoración, se debe usar el artículo de la monografía Alcohol de la USP. Cuando se hace referencia a "C 2H sOH", significa etanol absoluto (100 por ciento). Cuando un procedimiento exige alcohol deshidratado, alcohol absoluto o alcohol anhidro, se debe usar el artículo de la monografía Alcohol Deshidratado de la USP. 8.40. Pesos Atómicos Los pesos atómicos usados para calcular pesos moleculares y los factores en las valoraciones y en otras partes . donde éstos aparezcan, son los establecidos por la Comrnission on Atomic Weights and Isotopic Abundances de la IUPAC (Comisión de Pesos Atómicos y Abundancias Isotópicas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada). 8.50. Determinaciones con Blancos Cuando se indique realizar "cual.guier corrección necesaria" por medio de una determinación con u~ blanco, tal determinación debe efectuarse usando las mismas cantidades de los mismos reactivos tratados de la misma manera que la solución o mezcla que contiene la porción de sustancia en análisis, pero omitiendo dicha sustancia. 8.60. Concomitantemente El término "concomitantemente" indica que las determinaciones o mediciones deben efectuarse en sucesión inmediata. 8.70. Desecador La instrucción "en un desecador" indica el uso de un recipiente cerrado herméticamente, de tamaño y diseño adecuados, que mantiene una atmósfera de bajo cont~nido de humedad mediante un desecante adecuado, por ejemplo, cloruro de calcio anhidro, perclorato de magnesio, pentóxido de fósforo o gel de sílice. Ver también sección 8.220,

101,5%

0,025%

1015% 0,03%

0,015% 0,027%

0,03%

3,5 ppm 3,4 ppm ),5 ppm

0,02% 4 ppm

3 ppm 3 ppm

Cumole Sí No Sí No Si Sí No Sí No No Sí Sí

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deben usarse más de cinco pasajes a partir de la cepa original. 8.100. Inapreciable El término "inapreciable" indica una cantidad que no excede de 0,50 mg. 8.11 O. No menos de (NLT) y No más de (NMT) Las siglas en inglés "NLT" (no less than) significan y se traducen como "no menos de". Las siglas en inglés "NMT" (not more than) significan y se traducen como "no más de". 8.120. Olor Los términos "inodoro," "prácticamente inodoro," "con un débil olor característico" y expresiones semejantes, indican la evaluación de una cantidad adecuada de material recientemente abierto después de la exposición al aire durante 15 minutos. La asignación de un olor es sólo descriptiva y no deberá considerarse como una norma de pureza para un lote particular de un artículo. 8.130. Por ciento La expresión "por ciento" usado sin otros calificativos significa: • Porcentaje peso en peso, para mezclas de sólidos y semisó'idos: • Porcentaje peso en volumen, para soluciones o suspensiones de sólidos en líquidos; • Porcentaje volumen en volumen, para soluciones de líquidos en líquidos; y • Porcentaje peso en volumen, para soluciones de gases en líquidos. Por ejemplo, una solución al 1 por ciento se prepara disolviendo 1 g de un sólido o semisólido, o 1 mL de un líquido, en el disolvente necesario para obtener 100 mL de solución. 8.140. Concentaciones Porcentuales Las concentraciones porcentuales se expresan según se indica a continuación: • Porcentaje Peso en Peso (p/p) se define como el número de g de un soluto en 100 g de solución. • Porcentaje Peso en Volumen (p/v) se define como el número de g de un soluto en 100 mL solución. • Porcentaje Volumen en Volumen (v/v) se define como el número 'de mL de un so/uta en 100 mL de solución. 8.150. Presión . La presión se determina usando un manómetro o barómetro adecuado, calibrado en términos de la presión ejercida por una columna de mercurio de la altura indicada. 8.160. Tiempo de Reacción El tiempo de reacción es de 5 minutos a menos que se especifique algo diferente. 8.170. Peso Específico El Peso Específico es el peso de una sustancia en aire a 25° dividido por el peso de un volumen igual de agua a la misma temperatura. 8.180. Temperaturas A menos que se indique algo diferente, las temperaturas se expresan en grados centígrados (Celsius) y todas las mediciones se hacen a 25". Cuando se especifica calor moderado, se indica toda temperatura no mayor de 45° (113' F). 8.190. Tiempo A menos que se especifique algo diferente, las reglas para redondeo, según se describen en la sección 7.20, Reglas para Redondeo, se aplican a todos los tiempos especificados. 8.200. Transferir El término "transferir" indica una manipulación cuantitativa. 8.210. Vacío El término "al vacío" especifica la exposición a una presión menor de 20 mm de mercurio (2,67 kPas), a menos que se indique algo diferente. 8.220. Desecador al Vacío Un "desecador ai vacío" es un desecador aue mantiene una atrnóstera de balé humedad a una presión reducida de

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no más de 20 mm de mercurio (2,67 kPas), o a la presión indicada en la monografía individual. 8.230. Agua 8.230.10. Agua como Ingrediente de un Producto Oficial Cuando aparece como un ingrediente en un producto oficial, el agua cumple con los requisitos de la monografía de agua adecuada en la USP o el NF. 8.230.20. Agua en la Fabricación de Sustancias Oficiales En la fabricación de sustancias oficiales, se puede usar agua que cumpla con los requisitos para agua potable (potable water) establecidos en las reglamentaciones de la U.S Environmental Protection Agency (Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos). 8.230.30. Agua en un Procedimiento Farmacopeico Cuando se exige agua en un procedimiento farmacopeico, se entiende que debe emplearse el artículo Agua Purificada de la USP, a menos que se especifique algo diferente. Las definiciones de Agua de Alta Pureza y Agua Exenta de Dióxido de Carbono se encuentran en Envases-Vidrio (660). Las definiciones de otros tipos de agua se encuentran en Agua para Uso Farmacéutico (1231). 8.240. Pesos y Medidas En general, se emplea el Sistema Internacional de Unidades (SI) para pesos y medidas, de acuerdo con lo establecido y revisado por la Conférence générale des poids et mesures (Conferencia General de Pesos y Medidas). A los fines de los compendios, el término "peso" se considera como sinónimo de "masa". La molalidad se representa por medio del símbolo m precedido por un número que es el número de moles de soluta contenidos en 1 kilogramo de disolvente. La molaridad se representa por medio del símbolo M precedido por un número que es el número de moles de soluto contenidos en una cantidad de disolvente suficiente para preparar 1 L de solución. La normalidad se representa por medio del símbolo N precedido por un número que es el número de equivalentes de soluto contenidos en una cantidad de disolvente suficiente para preparar 1 L de solución En la siguiente tabla se encuentran los símbolos comúnmente usados para las unidades métricas del SI y otras unidades: Bo '" becauerelio

dL - decilitro

kBo = kilobecauerelio

L - litro

MBo '" meoabecauerelio

mL '" mililitro' ul. - microlitro

GBa - aiaabecauerelio Ci - curio

Ea = oeso eauivalente en nramo

mCi - milicurio

mEa - milieauivalente

I

uCi - microcurio

mol - neso molecular orarno (mol)

I

nCi = nanocurio

I

I

! I

I

Da '" dalton (masa molecular relativa)

Gv = arav

mmol = milimoi

mGv - miliarav

Osmol - asmol

m - metro

mOsmol - miliosmol

dm - decimetro

Hz - hercio

cm - centímetro

kHz - kilohercio

mm - milímetro

MHz = meoahercio

um = micrómetro (0,001 mm)

V = voltio

nm = nanómetro'

MeV = meaa electrón voltio

ka '" kiloaramo

keV = kilo-electrón voltio

'Anteriormente se usaba el símbolo rrur (para milimicrón). D El símbolo .ug se usa en la USP y el NF para representar microgramos, pero los microgramos se pueden representar como "mcg" para propósitos de etiquetado y prescripción. El término "gamma," simbolizado por la letra griega y, se usa con frecuencia para designar al microgramo en la liteatura de bioquímica. e Un mililitro (rnl.) se usa aqui como ei eouivalents a 1 centrrnetro cúbico (ce;

I I

XVIII

I q - aramo ma ro:

= miliaramo mca = rnicroorarnor

na - nanaaramo po

fg

USP 35

Advertencias Generales

= oicoarama = femtagrama

mV - milivoltio

= libras Dar oullaada cuadrada iI Pa = oascal I kPa = kilooascal i a = aravedad (en centrifuaación '¡ ! OSI

, Anteriormente se usaba el símbolo mil (para milimicrón), b El símbolo Ilg se usa en ia USP y el NF para representar microgramas, pero los microgramos se pueden representar como "mcg" para propósitos de etiquetado y prescripción. El término "gamma," simbolizado por la letra griega y, se usa con frecuencia para designar al micrograma en la liteatura de bioquímica. Un mililitro (mL) se usa aquí como el equivalente a 1 centímetro cúbico (cc).

9. PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACiÓN 9.10 Uso de Unidades Métricas Las prescripciones de artículos farmacopeicos se escribirán usando unidades métricas para indicar la cantidad y/o contenido deseados, a menos que se indique algo diferente en la monografía individual (ver también la sección 5.50.10 Unidades de Potencia). Si la prescripción de una cantidad se hace en otro sistema de medidas, se debe dispensar sólo una cantidad equivalente a la prescrita usando el sistema métrico. No se deben usar unidades del sistema apotecario en el etiquetado. 9.20 Cambios en Volumen En la dispensación de medicaciones prescritas, pueden obviarse los pequeños cambios de volumen que se producen debido a variaciones en la temperatura ambiente. 10. CONSERVACiÓN, ENVASADO, ALMACENAMIENTO Y ETIQUETADO 10.10. Almacenamiento en Condiciones No Especificadas Cuando no se provean límites o instrucciones específicas en la sección Envasado y Almacenamiento de las monografías individuales de la USP o en el etiquetado de un artículo reconocido en la USP, las condiciones de almacenamiento deben incluir almacenamiento a temperatura ambiente controlada, protección de la humedad y, si fuera necesario, también de la luz. Durante el transporte y la distribución, los artículos deben protegerse de la humedad, el congelamiento y el calor excesivo, y si fuera necesario, de la luz. Los fármacos quedan exentos de los requisitos de este párrafo. Independientemente 'de la cantidad, cuando no se proporcionen instrucciones o límites de almacenamiento específicos en una monografía individual del NF o en el etiquetado de un artículo reconocido en el NF, las condiciones de almacenamiento y distribución deben incluir protección de la humedad, del congelamiento, del calor excesivo y, si fuera necesario, de la luz. 10.20. Envases El envase es lo que contiene al artículo y está o puede estar en contacto directo con éste. Se define como envase primario al que está siempre en contacto directo con el artículo. El cierre es parte del envase. El envase debe estar limpio antes de llenarse. Puede ser necesario tomar precauciones y emplear procedimientos de limpieza especiales para asegurar que cada envase esté limpio y evitar que se introduzca materia extraña en el artículo o sobre el mismo. El envase no interactúa física o químicamente con el artículo envasado en él de ninguna forma que altere su contenido, calidad o pureza más allá de los requisitos oficiales. Los requisitos farmacopeicos para el uso de envases especificados también se aplican a. artículos envasados por el farmacéutico o por otro dispensador, a menos que se indique algo diferente en la monografía individual. 10.20.10. Envase que Evidencia su Alteración Intencional El envase o caja individual de un artículo estéril destinado para uso oftálmico u ótico, excepto cuando se trata de una preparación magistral extemporánea para su dispensación inmediata según receta médica, debe estar sellado de tal

manera que el contenido no pueda usarse sin la destrucción visible del sello. Los articulas destinados a la venta sin prescripción médica también deben cumplir, cuando corresponda, con los requisitos de la FDA relativos al etiquetado y envasado que evidencie la alteración intencional. El envase primario y/o secundario, o el empaque protector utilizado por fabricantes o distribuidores para todas las formas farmacéuticas, salvo excepciones específicas, se diseña preferentemente para evidenciar cualquier alteración en el contenido. 10.20.20. Envase Resistente a la luz Un envase resistente a la luz (ver Prueba de Transmisión de Luz en Envases-Pruebas de Desempeño (671») protege el contenido de los efectos de la luz por medio de las propiedades específicas del material con que está compuesto, incluyendo todo recubrimiento aplicado sobre el mismo. Alternativamente, un envase translúcido o transparente e incoloro puede convertirse en un envase resistente a la luz mediante una cubierta exterior opaca, en cuyo caso su etiqueta señalará que es imprescindible el uso de la cubierta opaca hasta que el contenido se haya terminado o administrado. Cuando en una monografía individual se indique "proteger de la luz", se entiende que el artículo se debe conservar en un envase resistente a la luz. Cuando se requiere que el envasado de un artículo se realice en un envase resistente a la luz, y la resistencia a la luz se consigue por medio del uso de una envoltura opaca, no se debe retirar un envase de un solo uso, un envase de dosis única o un blíster mnemotécnico de la envoltura protectora antes de su dispensación. 10.20.30. Envase Bien Cerrado Un envase bien cerrado protege el contenido de la introducción de sólidos extraños y de la pérdida del artículo bajo las condiciones usuales o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento y distribución. 10.20040. Envase Impermeable Un envase impermeable protege el contenido de la contaminación con líquidos, sólidos o vapores extraños, de la pérdida del artículo y de la eflorescencia, delicuescencia o evaporación bajo condiciones usuales o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento y distribución, pudiéndose volver a cerrar de forma impermeable una vez abierto. Cuando se especifique un envase impermeable, éste puede sustituirse por un envase hermético para una sola dosis de un artículo. Un cilindro de gas es un envase metálico diseñado para mantener un gas a presión. Como medida de seguridad, se recomienda el sistema de encaje pareado Pin-Index para dióxido de carbono, ciclopropano, helio, óxido nitroso y oxígeno envasados en cilindros de Tamaño E o menor. [NOTA-Cuando en una monografía individual se especifique el envasado y almacenamiento en un envase impermeable o en un envase bien cerrado, el envase usado para dispensar el artículo prescrito cumple con los requisitos en Envases-Pruebas de Desempeño (671).]

10.20.50. Envase Hermético Un envase hermético es el que impide la penetración del aire o cualquier otro gas en las condiciones usuales o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento o distribución. 10.20.60. Envase Unitario Un envase unitario es un envase diseñado para contener una cantidad de producto farmacéutico destinada para administrarse en una dosis única o un dispositivo final único destinado para su uso inmediato una vez abierto el envase. Preferiblemente, el envase primario y/o secundaría, o el empaque protector deben estar diseñados de forma tal que se evidencie cualquier alteración en el contenido. Cada envase unitario debe etiquetarse indicando la identidad, cantidad y/ o concentración, el nombre del fabricante, el número de lote y la fecha de caducidad del artículo.

USP 3S 10.20.70. Envases Monodosís Los envases monodosis son envases unitarios que se emplean para artículos destinados únicamente para la administración parenteral. Debe estar etiquetado como envase monodosis. Ejemplos de envases monodosis son: jeringas prellenadas. cartuchos, envases sellados por fusión y envases con cierres sellados, cuando se los etiquete como tales. (Ver también Envases paro Inyecciones en Inyectables (11). 10.20.80. Envases de Dosis Única Los envases de dosis única son envases unitarios empleados para artículos destinados a ser administrados como dosis única por una vía que no sea la parenteral, directamente desde el envase. 10.20.90. Envase de Unidad de Uso Un envase de unidad de uso es un envase que contiene una cantidad específica de un producto farmacéutico y que está destinado a dispensarse como tal, sin ninguna modificación posterior, excepto por la adición de un etiquetado adecuado. El envase de unidad de uso se etiqueta como tal. 10.20.100. Envase de Unidades Múltiples Un envase de unidades múltiples es el que permite la extracción de porciones sucesivas del contenido sin cambios en la concentración, calidad o pureza de la porción remanente. 10.20.110. Envases Multidosis Un envase multidosis es un envase de unidades múltiples de artículos destinados únicamente para la administración por vía parenteral. (Ver también Envases paro Inyecciones en Inyectables (1 l.)

10.20.120. Requisitos de la Poison Prevention Packaging Act (PPPA, por sus siglas en inglés; Ley de Envasado para la Prevencion del Envenenamiento) Según Jo dispuesto por esta ley (consultar el sitio Web, www.cPsc.gov/businfo/pppa.html). la gran mayoría de los medicamentos de administración por vía oral de venta bajo receta, los medicamentos de administración por vía oral controlados, ciertos medicamentos de administración por vía no oral de venta bajo receta, ciertos suplementos dietéticos y muchos medicamentos de venta libre (OTC) para uso humano deben contar con un envase especial para proteger al público de lesiones o enfermedades causadas por el uso incorrecto de estas preparaciones (16 CFR § 1700.14). El envase primario de las sustancias reguladas por la PPPA debe cumplir con las normas de los envases especiales (16 CFR § 1700.15 Y 16 CFR § 1700.20). Las disposiciones de la PPPA respecto a los envases especiales rigen para todos los tipos de envases, incluidos los que pueden volver a cerrarse, los que no se cierran y los de dosis única. No se requieren envases especiales para los medicamentos que se dispensan en hospitales a pacientes hospitalizados. Los fabricantes o envasadores de medicamentos de venta bajo receta a granel no necesitan usar envases especiales si el medicamento ha de ser reenvasado por el farmacéutico. Los medicamentos de venta bajo receta reglamentados por la PPPA se pueden dispensar en envases inseguros para niños si el comprador lo solicita o si la receta original así lo indica.(15 u.s.c. § 1473). Los fabricantes o envasadores de medicamentos de venta libre reglamentados por la PPPA están autorizados a envasar un tamaño de producto en envases inseguros para niños siempre que provean el tamaño de venta habitual en envases especiales. Los envases inseguros para niños requieren etiquetado especial (16 CFR § 1700.5). Distintos tipos de envases seguros para niños están descritos en la Norma Internacional ASTM D-3475, Standard Clasification of Child-Resistant Packaging (Clasificación Normalizada de Envases Seguros para Niños). Los ejemplos están destinados a facilitar la comprensión y el alcance de cada categoría de la clasificación. 10.30. Temperatura y Humedad de Almacenamiento En algunas monografías, se establecen instrucciones específicas sobre la temperatura y la humedad para el almacenomiento v distribución de los artículos oficiales (incluido el

Advertencias Generales xix transporte de los mismos al consumidor) cuando los datos de estabilidad indican que el almacenamiento y la distribución a una temperatura mayor o menor y a una humedad mayor produce resultados indeseables. Tales instrucciones se aplican en general, excepto que la etiqueta de un artículo en particular especifique una temperatura de almacenamiento diferente basada en estudios de estabilidad para esa formulación. Cuando no se especifican instrucciones o límites de almacenamiento en la monografía individual, pero la etiqueta del artículo especifica una temperatura de almacenamiento basada en estudios de estabilidad de la formulación en particular, tales instrucciones de almacenamiento son las que se deben aplicar. (Ver también Estabilidad Farmacéutica (1150». Las condiciones de almacenamiento se definen de acuerdo con los siguientes términos: 10.30.10. Congelador Un "congelador" es un lugar con una temperatura mantenida termostáticamente entre -25 y -1 0° (_Be y 14°F). 10.30.20. Frío Se considera "fría" a toda temperatura que no exceda de 8 (46°F). Un "refrigerador" es un lugar fno con una temperatura mantenida termostáticamente entre 2 e y 8° (36 Y 46°F). 10.30.30. Fresco Se considera "fresca" a toda temperatura entre 8 y 15° (46° Y 59°F). Cuando se indique que un artículo debe conservarse en un lugar fresco, puede almacenarse o distribuirse, alternativamente, en un refrigerador, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. 10.30.40. Temperatura Fría Controlada La "temperatura fría controlada" se define como la temperatura mantenida termostáticamente entre 2° y 8° (36° Y 46° F), permitiéndose experimentar desviaciones entre 0° y 15° (32° Y 59° F) durante el almacenamiento, transporte y distribución, de tal manera que la temperatura cinética media (TCM) calculada y permitida no esmás de 8° (46° F). Se permiten elevaciones pasajeras de temperatura hasta los 25° (7JO F) si el fabricante así lo indica y siempre que dichas elevaciones no duren más de 24 horas, a menos que los datos de estabilidad o las instrucciones del fabricante indiquen algo diferente. 10.30.50. Temperatura Ambiente La "temperatura ambiente" hace referencia a la temperatura predominante en un área de trabajo. 10.30.60. Temperatura Ambiente Controlada El término "temperatura ambiente controlada" indica una temperatura mantenida termostáticamente entre 20° y 25° (68° Y nOF) prevalente por lo general en el ambiente habitual de trabajo, la cual resulta en una temperatura cinética media calculada de no más de 25°, y que permite desviaciones entre 15° y 30° (59 Y 86°F) experimentadas en farmacias, hospitales y depósitos. Se permiten elevaciones pasajeras de temperatura no superiores a los 40°, siempre que la temperatura cinética media permanezca en el intervalo permitido y que dichas elevaciones no duren más de 24 horas. Se pueden permitir elevaciones de temperatura superiores a los 40° si el fabricante así lo indica. Los artículos pueden etiquetarse para almacenamiento a "temperatura ambiente controlada" o "hasta 25°", u otra referencia escrita que se base en la misma temperatura cinética media. La temperatura cinética media es un valor calculado que puede emplearse como la temperatura de almacenamiento isotérmica que simula los efectos no isotérmicos de las variaciones de temperatura de almacenamiento. (Ver también Estabilidad 0

0

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Farmacéutico (1150»).

Un artículo para el que se indique almacenamiento a temperatura ambiente controlada alternativamente puede almacenarse o distribuirse en un lugar fresco, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual o en la etiqueta. 10.30.70. Cálido Se considera" cálida" a toda temperatura entre 30' y 40' (86' Y 104°F).

USP 35

xx Advertencias Generales

10.30.80. Calor Excesivo El término "calor excesivo" se refiere a toda temperatura por encima de 40° (104 DF). 10.30.90. Protección contra la Congelación Cuando, además del riesgo de rotura del envase, la congelación de un artículo pueda ocasionar la pérdida de contenido o potencia, o la alteración destructiva de sus características, la etiqueta del envase indica las instrucciones apropiadas para proteger al artículo contra la congelación. 10.30.100. Lugar Seco El término "fugar seco" se refiere a un sitio con una humedad relativa promedio que no exceda de 40% a Temperatura Ambiente Controlada o de la presión de vapor de agua equivalente a otras temperaturas. La determinación puede hacerse por medición directa en el lugar o basarse en informes de condiciones climáticas. La determinación se basa en por lo menos 12 mediciones espaciadas equitativamente y realizadas ya sea durante una estación del año, durante un año, o si los registros lo demostrasen, durante el período de almacenamiento del artículo. Puede haber valores de hasta 45% de humedad relativa siempre que el promedio sea de 40%. Se considera almacenamiento en un lugar seco al almacenamiento en un envase que haya sido vafidado para proteger el artículo del vapor húmedo, incluyendo el almacenamiento a granel. 10.40. Etiquetado El término "etiquetado" se refiere a todas las etiquetas o marbetes y demás materiales escritos, impresos o gráficos que aparezcan directamente sobre el envase primario de un artículo, sobre o dentro del empaque o envoltorio, secundario, con excepción de los embalajes externos destinados para el transporte. El término "etiqueta" designa la parte del etiquetado que se encuentra sobre el envase primario. Los embalajes para el transporte que contengan un solo artículo se etiquetan por lo menos con la identificación del producto (excepto los artículos controlados), el número de lote, la fecha de caducidad y las condiciones de almacenamiento y distribución, salvo que dicho envase sea también el envase primario o la parte exterior del empaque destinado al consumidor. Además de los requisitos de etiquetado establecidos en estos compendios, los artículos están sujetos al cumplimiento de otras normas de etiquetado que puedan promulgar entidades gubernamentales. 10.40.10. Cantidad de Ingrediente por Unidad de Dosificación El contenido de un producto farmacéutico se expresa en la etiqueta del envase en términos de porcentaje, microgramas, miligramos o gramos del fármaco, o de su parte terapéuticamente activa, de acuerdo con la forma usada en el título del artículo, a menos que se indique algo diferente en la monografía individual. En el etiquetado se indican los nombres y cantidades equivalentes tanto del fármaco como de su parte activa. Los articulas oficiales en cápsulas, tabletas u otras unidades de dosificación deberán etiquetarse de forma tal que expresen la cantidad de cada ingrediente activo o nutriente reconocido contenido en cada unidad; excepto cuando se trate de soluciones o suspensiones orales envasadas en dosis únicas, ya sea que éstas se suministren como preparaciones líquidas o preparaciones líquidas reconstituidas a partir de sólidos, por el agregado de un volumen dado de un diluyente específico, cuyas etiquetas indicarán la cantidad de cada ingrediente activo o nutriente reconocido extraíble en las condiciones indicadas en Volumen de Entrega (698). Para los productos farmacéuticos oficiales que no se presentan en unidades de dosificación se debe expresar en el etiquetado la cantidad de ingrediente activo por mililitro o por gramo, o el porcentaje de cada ingrediente (ver 8.140, Concentraciones Porcentuales), excepto en el caso de los líquidos orales, o los sólidos que se reconstituyan para producir líquidos orales, que se pueden etiquetar alternativamente en términos de la cantidad de ingrediente activo por 5 mL de! lí-

quido o del preparado reconstituido. A menos que se especifique algo diferente en una monografía o en un capítulo, tales indicaciones de contenido o cantidad deberán declararse sólo en unidades métricas. Ver también 5.50.10, Uni-

dades de Potencia (Biológica). 10.40.20. Uso de Ceros al Comienzo y al Final de una Cantidad Con el fin de minimizar la posibilidad de errores en la dispensación y administración de medicamentos, cuando la cantidad de ingrediente activo se exprese en números enteros, se debe indicar sin coma decimal seguida de ceros (por ejemplo, indicar 4 mg [no 4,0 mgJ). La cantidad de ingrediente activo que sea un número decimal menor de 1 se escribirá con un cero antes de la coma decimal (por ejemplo: 0,2 mg [no ,2 mgJ). 10.40.30. Etiquetado de Sales de Fármacos Es un principio establecido que los artículos oficiales deben tener un único título oficial. Con el objeto de ahorrar espacio en las etiquetas, y dado que los símbolos químicos de las sales inorgánicas más comunes son conocidos por los profesionales de la salud como sinónimos de sus formas escritas, se permiten las siguientes alternativas para el etiquetado de artículos oficiales que son sales: Hel para clorhidrato; HBr para bromhidrato; Na para sodio y K para potasio. Los símbolos Na y K se usan para abreviar el nombre de las sales de ácidos orgánicos; sin embargo, estos símbolos no deben usarse cuando se emplea la preposición "de" en el título oficial, es decir cuando se denominan oficialmente "de sodio" o "de potasio" (con el metal al comienzo de la denominación oficial en inglés), (p.ej., Fenobarbital Sódico, que se denomina Phenobarbital Sodium en inglés, se puede abreviar a Fenobarbital Na, pero no se deberá escribir Salicilato de Na para abreviar Salicilato de Sodio, el cual se denomina Sodium Salicylate en inglés). 10.40.40. Etiquetado de los Productos con Vitaminas La etiqueta de los productos farmacéuticos oficiales debe indicar su contenido de vitaminas expresado en unidades métricas por unidad de dosificación. Los contenidos de vitamina A, D Y E también se pueden expresar en Unidades USP. Las cantidades de vitamina A expresadas en unidades métricas hacen referencia a las cantidades equivalentes de retinol (alcohol de vitamina A). La etiqueta de los suplementos nutricionales debe incluir un número identificatorio de lote, de controlo de partida. 10.40.50. Etiquetado de los Productos Botánicos La etiqueta de una hierba u otro producto botánico destinado para uso como suplemento dietético contiene la leyenda "Si está embarazada o en período de lactancia, consulte a un profesional de la salud antes de usar este producto". 10.40.60. Etiquetado de Preparaciones Parenterales y Tópicas La etiqueta de una preparación para uso parenteral o tópico debe especificar el nombre de todas las sustancias agregadas (ver 5.20, Sustancias Agregadas, Excipientes e Ingredientes y ver Etiquetado en Inyectables (1) y, en caso de preparaciones para uso parenteral, también debe especificar sus cantidades o proporciones, excepto en el caso de sustancias agregadas sólo para ajustar el pH o para lograr isotonicidad, para las cuales puede mencionarse simplemente su presencia y la razón por la cual se agregan. 10.40.70. Etiquetado de Electrólitos La concentración y dosificación de electrólitos para terapias de reemplazo (p.ej., cloruro de sodio o cloruro de potasio), debe especificarse en la etiqueta en miliequivalentes (mEq). Asimismo, la etiqueta del producto debe indicar la cantidad del ingrediente o ingredientes, expresada en términos de peso o concentración porcentual. 10.40.80. Etiquetado de Alcohol El contenido de alcohol en una preparación líquida debe especificarse en la etiqueta como porcentaje (v/v) de C 2H sOH.

USP 35 10.40.90. Cápsulas y Tabletas Especiales La etiqueta de cualquier Cápsula o Tableta destinada para una administración que no sea la ingestión oral de la unidad entera, debe llevar una indicación bien visible sobre el modo de uso. 10.40.100. Fecha de Caducidad y Fecha Límite de Uso (N. del T. Las expresiones "fecha de caducidad", "fecha de expiración" y "fecha de vencimiento" son equivalentes.) La etiqueta de un producto farmacéutico oficial, o de un suplemento nutricional o dietético oficial, debe llevar una fecha de caducidad. Todos los productos deben exhibir la fecha de caducidad de manera tal que pueda ser leída por una persona común en las condiciones normales de compra y uso. La fecha de caducidad debe aparecer en forma prominente, contrastando claramente con el fondo, o grabada en relieve con nitidez, y debe ser fácilmente comprendida (p.ej., "EXP 6/08," "Exp, Junio de 2008", o "Caduca el 6/ 08"). [NOTA-Para obtener información adicional, consultar los Voluntary Codes and Guidelines of the Self-Medication Industry de la Consumer Healthcare Products Association.] Las monografías para ciertas preparaciones especifican cómo se debe determinar la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta. En ausencia de un requisito específico en las monografías individuales de un producto farmacéutico o un suplemento nutricional, la etiqueta debe llevar una fecha de caducidad asignada para dicha formulación y empaque en particular del artículo, con la siguiente excepción: no es necesario exhibir la fecha de caducidad en el caso de productos farmacéuticos o suplementos nutricionales en envases destinados a la venta sin receta médica, en cuyo etiquetado no se establezcan limitaciones de dosificación y que sean estables durante un período de no menos de 3 años, siempre que se almacenen bajo las condiciones prescritas. En el caso de artículos oficiales que deban exhibir una fecha de caducidad, tales artículos deben dispensarse en un envase, o a partir de un envase, etiguetado con fecha de caducidad, y la fecha de dispensacion del producto debe ser anterior a la fecha de caducidad declarada. La fecha de caducidad identifica el período durante el cual se estima que el artículo cumple con los requisitos de la monografía oficial, siempre que se conserve en las condiciones de almacenamiento prescritas. La fecha de caducidad limita el tiempo durante el cual un artículo puede ser dispensado o usado. En los casos en que se indica sólo el mes y el año de caducidad, se entiende que la fecha se refiere al último día del mes indicado. La fecha límite de uso es la fecha después de la cual no se debe utilizar un artículo. Basándose en la información provista por el fabricante y las Advertencias Generales, el dispensador debe colocar una fecha límite de uso adecuada en la etiqueta del envase del artículo recetado para limitar el uso del mismo por parte del paciente. La fecha límite de uso colocada en la etiqueta no debe ser posterior a la fecha de caducidad del envase del fabricante. Para los artículos que requieran ser reconstituidos antes de su uso, se debe colocar en el etiquetado una fecha límite de uso apropiada para el producto reconstituido. Para todas las otras formas farmacéuticas en las que se deba determinar el período posterior a la dispensación durante el cual es prudente que un paciente conserve un medicamento prescrito, el dispensador debe tener en consideración, además de cualquier otro factor relevante: la naturaleza del medicamento; el envase en el que fue envasado por el fabricante y su fecha de caducidad; las características del envase para el paciente, si el artículo se reenvasa para su dispensación; las condiciones de almacenamiento esperadas o inusuales a las que el artículo puede ser expuesto y el período estimado para la duración del tratamiento. Considerando todo lo anterior, el dispensador debe colocar en la etiqueta de un envase de unidades múltiples una fecha límite de uso adecuada, a fin de limitar la utilización del artículo por parte del paciente. A menos que se especifique algo diferente en la rnonoqrafía individual, o en ausencia de daros de estabilidad, esa teche I:mite de uso nc

/vdvertencios Generales xxi

podrá ser posterior a: (a) la fecha de caducidad indicada en el envase del fabricante, o (b) un año a partir del momento en que se dispense el medicamento, lo que represente un período menor. Para formas farmacéuticas líquidas y sólidas no estériles que están envasadas en envases unitarios y de dosis única, la fecha límite de uso debe ser de un año a partir de la fecha de envasado del medicamento en envases unitarios o de dosis única, o la fecha de caducidad indicada en el envase del fabricante, lo que represente un período menor, a menos que los datos de estabilidad o el etiquetado del fabricante indiquen algo diferente. El dispensador debe mantener las instalaciones donde se envasan y almacenan formas farmacéuticas a una temperatura cinética media no mayor de 25°. El material plástico usado para envasar debe brindar una mejor protección que la que ofrece el cloruro de polivinilo, que no brinda una adecuada protección contra la permeación de la humedad. Se deben guardar registros de la temperatura del lugar donde se almacenan las formas farmacéuticas y de los materiales plásticos usados en el envasado. . 10.40.100.1. Preparaciones Magistrales La etiqueta del envase o empaque que contiene una preparación magistral oficial debe llevar una fecha límite de uso. La fecha límite de uso es la fecha después de la cual no debe usarse la preparación magistral. Debido a que las preparaciones magistrales están destinadas a administrarse inmediatamente o luego de un período de almacenamiento corto, las fechas límite de uso pueden determinarse basándose en criterios distintos a los utilizados para determinar las fechas de caducidad de los productos farmacéuticos fabricados en forma industrial. La monografía de una preparación magistral oficial incluye, por lo general, un requisito de límite de uso que especifica el período desde la fecha de preparación durante el cual, en condiciones de almacenamiento adecuadas, se puede usar la preparación. En caso de que no haya datos de estabilidad aplicables a un fármaco y preparación específicos, se han desarrollado recomendaciones de fecha límite de uso máxima para preparaciones magistrales no estériles en envases impermeables y resistentes a la luz, almacenadas a temperatura ambiente controlada, a menos que se especifique algo diferente (ver Criterios de Estabilidad y Fechado de Límite de Uso en Estabilidad de Preparaciones Magistrales en el capítulo de pruebas generales Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795». 10.50. Guías para las Leyendas de Envasado y Almacenamiento en las Monografías de U5P-NF Con el objeto de brindar a los usuarios de los compendios USP y NF una guía adecuada sobre el envasado y almacenamiento de artículos oficiales, todas las monografías de la USP y el NF incluirán especificaciones de envasado y almacenamiento. Las opciones de los distintos tipos de envase, para la porción de la leyenda referida a envasado, se consignan en esta sección 10, Conservación, Envasado, Almacenamiento y Etiquetado e incluyen los siguientes: Envase Resistente a la Luz, Envase Bien Cerrado, Envase Impermeable, Envase Hermético, Envase Unitario, Envase Monodosis, Envase de Dosis Unica y Envase de Unidad de Uso. Para la mayoría de las preparacio-

nes, el envase de dispensación determina la elección (es decir, impermeable, bien cerrado, hermético, de unidad de uso, etc.). En el caso de fármacos, el envase de elección sería impermeable, bien cerrado o, si fuera necesario, resistente a la luz. Para los excipientes, dado que generalmente se manejan en grandes volúmenes, cuyos envases pueden ser desde tambores a vagones cisterna, el envase bien cerrado es, por defecto, el envase apropiado. Por lo tanto, en ausencia de información que indique la necesidad de emplear un envase de mayor protección, la frase "Conservar en envases bien cerrados" debería usarse pOI" defecto para todos los excipientes.

Monografías Oficiales

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lbuprofeno

1 lbuprofeno

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los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza tomada, por la fórmula: 1OOr; 1 r,

C13H1s02 206,28 Benze!.leacetic acid, a-methyl-4-(2-methylpropyl), (±)-. (±)-p-Acido isobutilhidratrópico. Acido (±)-2-(p-isobutilfenil)propiónico [15687-27-1]. (±) Mezcla [58560-75-1]. » El lbuprofeno contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C13 H, 802, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

en donde r, es la respuesta de un pico individual, diferente del pico de disolvente y del pico principal de ibuprofeno; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, excluyendo la del pico de disolvente: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual; y la suma de todas las impurezas Individuales encontradas no excede de 1,0%.

Límite de compuesto relacionado C de ibuprofenoUsando los cromatogramas de la Preparación de valoración y la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, obtenidos según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de compuesto relacionado e de ibuprofeno(C2H160) en la porción de lbuprofeno tomada, por la fórmula: 1O 000 (C 1 W)(Ru 1 Rs)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER lbuprofeno USP ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP

IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197M)-No secar las muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 250 ¡.tg por ml. Medio: hidróxido de sodio O, 1 N. Las absortividades respectivas a 264 nm y 273 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. C: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido. según se indica en la Valoración presenta un pico principal de ibuprofeno cuyo tiempo de retención, relativo al del estándar interno, se corresponde con el que se obtiene en el cromatograma de la Preparación estándar, según se indica en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada adecuada de agua, previamente ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,5, y acetonitrilo (1340:680). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de prueba-Preparar una solución de lbuprofeno en acetonitrilo que contenga aproximadamente 5 mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en acetonitrilo que contenga aproximadamente 5 mg por mL de lbuprofeno y 5 mg de valerofenona por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm, mantenida a 30 ±0,5°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una serie de inyecciones de 5 ¡.tL de la Preparación de prueba para acondicionar la columna. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retenc1ón relativos son aproximadamente 0,8 para valerofenona y 1,O para ibuprofeno; y la resolución, R, entre el pico de valerofenona y el pico de ibuprofeno no es menor de 2,0. Procedimiento--[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 5 ¡.tL de la Preparación de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno; W es el peso, en mg, del lbuprofeno tomado para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de las respuestas entre los picos del compuesto relacionado C de ibuprofeno y de la valerofenona, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, respectivamente: no se encuentra más de O, 1%.

ValoraciónFase móvil-Disolver 4,0 g de ácido cloroacético en 400 mL de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 3,0. Agregar 600 mL de acetonitrilo, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Ststema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Preparar una solución de valerofenona en Fase móvil con una concentración de aproximadamente 0,35 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en la Solución de estándar interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER lbuprofeno USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 12 mg por ml. Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno-Disolver cuantitativamente en acetonitrilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por mL. Agregar 2,0 mL de esta solución madre a 100,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,012 mg de compuesto relacionado e de ibuprofeno por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1200 mg de lbuprofeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con la Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,4 para el estándar interno y 1,O para el ibuprofeno; la resolución, R, entre ibuprofeno y el estándar interno no es menor de 2,5; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O para la valerofenona y 1,2 para el

3894 lbuprofeno

1 Monografías Oficiales

compuesto relacionado C de ibuprofeno; !a resolución, F?, entre el pico de la valerofenona y el del compuesto relacionado C de ibuprofeno no es menor de 2,5; los factores de asimetría para los picos individuales no son mayores de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas nn P~ m~~

rlP 7..0% Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ~L) de la Preparación estándar, de la Preparación de valoración y de la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, registrar

Jos cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Jos picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 13 H,s02 en la porción de lbuprofeno tomada, por la fórmula:

1OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Jbuprofeno USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lbuprofeno, Suspensión Oral La Suspensión Oral de lbuprofeno contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH,s02.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Jbuprofeno USP ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP

IdentificaciónA: Transferir un volumen de Suspensión Oral, equivalente a 200 mg de ibuprofeno, a un separador que contenga aproximadamente 1 O ml de cloroformo y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Dejar que las capas se separen y pasar la capa clorofórmica inferior a través de un filtro que contenga aproximadamente 2 g de sulfato de sodio anhidro. Usar el filtrado como la solución de prueba. [NOTA-Reservar una porción de esta solución de prueba para usar en la prueba de Identificación B.] Aplicar por separado porciones de 1 O 11L de la solución de prueba y de una solución estándar que contenga 20 mg por ml de ER Jbuprofeno USP en cloroformo a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de gel de snice para cromatografía de 0,25 mm, previamente activada por calentamiento a 1 oso durante 30 minutos. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de n-hexano, acetato de butilo y ácido acético glacial (17:3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y secarla en una corriente de aire fresco. Examinar los cromatogramas bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar. B: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Preparar la muestra de prueba y el estándar del siguiente modo. Evaporar aproximadamente 20 gotas de la solución de prueba y de la Solución estándar reservada de la prueba de Identificación A hasta sequedad en una corriente de aire sin calentamiento. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml.

USP 35

Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C13H,s02 como porcentaje de la cantidad declarada, mediante el siguiente procedimiento: Fase móvii y 5iscema cromacogranco-IJroceder segun se indica en la Valoración. Solución de estándar interno-Preparar una solución de benzofenona en acetonitrilo que contenga aproximadamente 0,3 mg por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lbuprofeno USP en el Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,011} mg por ml, siendo j la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de ibuprofeno en cada ml de Suspensión Oral. Mezclar 10,0 ml de esta solución y 10,0 ml de la Solución de estándar interno, pasar la mezcla a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 ~m o menor y usar el filtrado como Solución estándar. Solución de prueba-Filtrar una porción de la solución de prueba. Mezclar 10,0 ml del filtrado y 1 0,0 ml de la Solución de estándar interno, pasar la mezcla a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor y usar el filtrado como Solución de prueba. Procedimiento--Usando una jeringa tarada con exactitud, extraer aproximadamente 1 O ml de Suspensión Oral bien mezclada con la jeringa, la cual está conectada a una tubería, y pesar con exactitud. [NOTA-La tubería de la jeringa se coloca en un área que está entre la superficie del Medio de Disolución y la parte superior del aspa rotatoria.] Expulsar la Suspensión Oral en el Medio de Disolución. Rápidamente, pesar la jeringa nuevamente y determinar el peso, Wu, en g, de la Suspensión Oral agregada al Medio de Disolución. Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 1 O ~L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada en la etiqueta de C13H,s02 disuelto, por la fórmula: 90 OOO(CIL)(DIWu)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Jbuprofeno USP en la Solución estándar; L es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg por ml, de ibuprofeno en la Suspensión Oral; O es la densidad, en g por ml, de la Suspensión Oral, determinada según se indica en Densidad en la Valoración; Wu es el peso, en g, de la Suspensión Oral agregada al Medio de disolución y Ru y Rs son los cocientes de respuesta para ibuprofeno en relación a benzofenona obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada en la etiqueta de CllH1s02 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos.

Límite de compuesto relacionado

e de lbuprofeno-

Fase móvil y Diluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver cuantitativamente una canti-

dad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en acetonitrilo para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen

Monografías Oficiales

USP 35

con Diluyente y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 18 mL de Diluyente, diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.¡m. Esta Solución estándar contiene aproximadamente 0,001 2 mg del compuesto relacionado e de ibuprofeno por ml. Solución de prueba-Transferir 20,0 mL de la porción de solución madre reservada de la Preparación de valoración en la Valoración a un matraz volumétnco de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.t.m. Solución de aptitud del sistema-Transferir 1,5 mL de la solución madre de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP preparada según se indica en la Solución estándar y 9 mL de la solución madre de ER lbuprofeno USP preparada según se indica en la Preparación estándar en la Valoración a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.¡m. Esta solución contiene aproximadamente 0,03 mg del compuesto relacionado C de ibuprofeno y aproximadamente 0,4 mg de ibuprofeno por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,3 para compuesto relacionado C de ibuprofeno y 1,O para ibuprofeno; la resolución, R, entre ibuprofeno y el compuesto relacionado C de ibuprofeno no es menor de 1,5; el factor de asimetría no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 35 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado C de ibuprofeno en la Suspensión Oral tomada, basado en el contenido de ibuprofeno declarado, por la fórmula: (12 500C/DL)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución estándar; O es la cantidad, en mL, de Suspensión Oral tomada para preparar la solución madre para la Preparación de valoración; L es la cantidad declarada, en mg, de ibuprofeno en cada mL de Suspensión Oral; y ru y rs son las áreas de los picos del compuesto relacionado e de ibuprofeno obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,25%.

ValoraciónFase móvil-Diluir 0,7 mL de ácido fosfórico con agua para obtener 1000 mL de ácido fosfórico 0,01 M. Preparar una mezcla de esta solución y acetonitrilo (63:37). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ). Solución de estándar interno-Preparar una solución de benzofenona en acetonitrilo que contenga aproximadamente 3,2 mg por ml. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de ER lbuprofeno USP en Diluyente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por ml. Transferir 20,0 mL de esta solución madre y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL,

1 lbuprofeno

3895

diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y filtrar. Esta solución contiene aproximadamente 0,48 mg de ibuprofeno por m L. Densidad-En un matraz volumétrico tarado de 50 mL, pesar 50 mL de Suspensión Oral que haya sido bien agitada previamente para garantizar la homogeneidad, dejar en reposo hasta que el aire atrapado suba y, finalmente, invertir con cuidado antes de la transferencia al matraz volumétrico. A partir del peso observado de 50 mL de Suspensión Oral, calcular la densidad, en g por mL, de la Suspensión Oral. Preparación de valoración-Transferir una porción de Suspension Oral, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de ibuprofeno, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar (solución madre). Transferir 20,0 mL de esta solución madre y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y filtrar. [NOTA-Reservar una porción de la solución madre para usar en la prueba del Límite de compuesto relacionado e de ibuprofeno .. ] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente O, 9 para benzofenona y 1,O para ibuprofeno; la resolución, R, entre benzofenona y ibuprofeno no es menor de 1,5; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CJzH1B02 en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 125C(D/Wu)(Ru / Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lbuprofeno USP en la Preparación estándar; O es la densidad, en g por mL, de Suspensión Oral; Wu es el peso, en g, de la porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de las áreas entre los picos de ibuprofeno y de la benzofenona obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lbuprofeno, Tabletas Las Tabletas de lbuprofeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H1s02. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Las Tabletas con cubierta de gelatina se etiquetan como tales. Estándares de referencia USP (11 ) ER lbuprofeno USP ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP

IdentificaciónA: Moler 1 Tableta hasta polvo fino en un mortero, agregar aproximadamente 5 mL de cloroformo y agitar con un movimiento circular. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral

3896 lbuprofeno 1 Monografías Oficiales del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER lbuprofeno USP. B: Su tiempo de retención, relativo al del estándar interno, determinado según se indica en la Valoración, se ....

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Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C, 3 H, 8 02 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 221 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lbuprofeno USP en el mismo medio. [NOTA-En el caso de Tabletas etiquetadas como recubiertas con gelatina, determinar la cantidad disuelta de C13H,s02 a partir de la absorbancia UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 266 nm, de la que se resta la absorbancia a 280 nm, en comparación con la Solución estándar medida de manera similar.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CnH1s02 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de S,Oo/o, excepto que las Tabletas etiquetadas como recubiertas con gelatina están exentas de este requisito. Límite de compuesto relacionado C de ibuprofenoUsando los cromatogramas de la Preparación de valoración y la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno obtenidos según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de ibuprofeno (C,2H160) en las Tabletas tomadas, por la fórmula:

1 O OOOC(A 1 WI)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno; A es el peso promedio, en mg, de una Tableta; W es el peso del polvo de las Tabletas tomado para preparar la Preparación de valoración; 1 es la cantidad, en mg, de ibuprofeno por Tableta según se obtiene en la Valoración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos del compuesto relacionado e de ibuprofeno y de valerofenona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% por Tableta. ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno y Preparación estándar-Preparar según se indica en Valoración en lbuprofeno. Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno- Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con

exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de lbuprofeno USP en acetonitrilo para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por m l. Agregar 2,0 ml de esta solución madre a 100 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente a 1200 mg de ibuprofeno, a un recipiente adecuado, agregar 1 00,0 ml de Solución de estándar interno y agitar durante 1O minutos. [NOTA-En el caso de Tabletas recubiertas, colocar un número de Tabletas, contado con exactitud, equivalente a no menos de 1200 mg de ibuprofeno, en un recipiente; agregar un volumen,

USP 35 medido con exactitud, de Solución de estándar interno suficiente para obtener una Preparación de valoración que contenga aproximadamente 12 mg de ibuprofeno por ml y aproximadamente 15 perlas de vidrio, y agitar hasta la desintegración total de las Tabletas.] Centrifugar una porción rla

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parente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para ibuprofeno y 1,O para valerofenona; la resolución, R, entre ibuprofeno y valerofenona no es menor de 2,5; los factores de asimetría para los picos individuales no son mayores de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para valerofenona y 1,2 para el compuesto relacionado C de ibuprofeno; la resolución, R, entre valerofenona y el compuesto relacionado C de ibuprofeno no es menor de 2,5; los factores de asimetría para los picos individuales no son mayores de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Preparación estándar, de la Preparación de valoración y de la Solución estándar de compuesto relacionado C de ibuprofeno, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ibuprofeno (C13H1s02) en cada Tableta tomada, por la fórmula: 1 OOC(A 1 W)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lbuprofeno USP en la Preparación estándar; A es el peso fromedio, en mg, de una Tableta; W es el peso, en mg, de polvo de las Tabletas tomado para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de ibuprofeno y valerofenona, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; o en el caso de tomar Tabletas intactas, calcular la cantidad, en mg, de c,3H,s02 en cada Tableta tomada, por la fórmula: (CV/N)(Ru

1 Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Solución de estándar interno usado para preparar la Preparación de valoración; N es el número de Tabletas tomadas; y los otros términos son los definidos anteriormente.

lbuprofeno ~ Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas Las Tabletas de lbuprofeno y Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de lbuprofeno (C13H1s02) y de Clorhidrato de Pseudoefedrina (CoH1sNO · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER lbuprofeno USP ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

Monografías Oficiales

USP 35

IdentificaciónA: Colocar una Tableta en un vaso de precipitados pequeño, resquebrajar el recubrimiento de la Tableta, agregar 1 O mL de metanol y agitar mecánicamente durante aproximadamente 1O minutos. Dejar que sedimente y utilizar el sobrenadante transparente como la Solución de prueba. Preparar una Solución estándar en metanol que contenga aproximadamente 20 mg de ER lbuprofeno USP y 20} mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde j es el cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseudoefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etigueta por Tableta. Aplicar por separado 1O 11L de la Solucion de prueba y 1 O 11L de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y activada por calentamiento a 1 osa durante aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en una cámara cromatográfica equilibrada con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol y ácido acético glacial (80:15:5). Desarrollar los cromatogramas hasta que la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde el origen. Ret1rar la placa de la cámara cromatográfica, colocarla en una cámara que contenga vapores de yodo durante aproximadamente 1 O minutos y examinar los cromatogramas: el valor RF y el aspecto de las manchas principales obtenidas a partir de la Solución de prueba se corresponden con los obtenidos de la Solución estándar B: Los tiempos de retención de los picos de pseudoefedrina e ibuprofeno, relativos al del pico del estándar interno de butilparabeno en el cromatograma de la Preparación de valoración, se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 ) Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 30 minutos (ibuprofeno); 45 minutos (clorhidrato de pseudoefedrina). Procedimiento para ibuprofeno-Determinar la cantidad disuelta de ibuprofeno (C13H1s02) a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 224 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lbuprofeno USP en el mismo medio. Procedimiento para clorhidrato de pseudoefedrina-

FASE MÓVIL-Preparar una solución de fosfato monobásico de potasio en agua que contenga 500 mg por 1000 m l. Filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Preparar una mezcla de esta solución y acetonitrilo (500:500) y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3, 3 ±O, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Un aumento de la concentración de fosfato monobásico de potasio o un aumento del pH incrementa el tiempo de retención de la pseudoefedrina. PREPARACIÓN ESTÁNDAR-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en Medio de Disolución con una concentración conocida de aproximadamente P/900 mg por mL, en donde P es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina por Tableta. SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm, una guarda columna relleno con material L1O y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría del pico de pseudoefedrina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

1 lbuprofeno 3897

PROCEDIMIENTO-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes igu~]es (af?roximad~mente 1 O 11L) del filtrado y de la Prepacacwn estandar, r~glstrar los cr_omatogramas y medir las areas correspondientes a los p1cos de pseudoefedrina. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C1oH1sNO · HCI), por la fórmula: 900C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de pseudoefedrina o.~tenid<;>s a partir de .la solución en análisis y de la PreparaCion estandar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de ibuprofeno (C13H1s02) y de clorhidrato de pseudoefedrina (C1oH1sNO · HCI) se disuelve en 30 minutos y en 45 minutos, respectivamente. Uniformidad de unidades de dosificación (905)Procedimiento para uniformidad de contenido-Proceder ~~ indica en VaiC?ración, o~tenie.n_do la Preparación de valoraCion como se 1nd1ca a contmuac1on. Transferir 1 Ta-

según

bleta a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar con un agitador magnético hasta que la Tableta se desintegre. Agregar 10,0 mL de acetonitrilo, agitar durante aproximadamente 15 minutos y filtrar. ValoraciónFose móvil-Disolver 2,5 g de docusato sódico en una mezcla de agua y acetonitrilo (590:41 0). Agregar 1,O mL de ácido fosfórico y ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 3,2 ± 0,05. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). La reducción de la proporción de docusato sodico aumenta la resolución entre la pseudoefedrina y el ibuprofeno. Solución de estándar interno-Preparar una solución de butilparabeno en Fase móvil que contenga aproximadamente O, 15 mg por m l. Preparación estándar-Preparar una solución en Solución de estándar interno con concentraciones conocidas de aproximadamente 20 mg de ER lbuprofeno USP y 20} mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL, en donde j es el cociente entre las cantidades, en mg, de clorhidato de pseudoefedrina y de ibuprofeno declaradas en la etiqueta por Tableta. A la solución resultante agregar un volumen igual de acetonitrilo, medido con exact1tud, y mezclar. Pasar por un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y emplear el filtrado como Preparación estándar. Esta solución contiene aproximadamente 1 O mg de ER lbuprofeno USP y 1O} mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por m l. Preparación de va/oración-Transferir un número de Tabletas contadas con exactitud, que equivalga aproximadamente a, 2000 l!lg. de ibuprofeno, a un matraz ~rlenmey_er con tapon de v1dno, agregar 1 00 mL de Solucion de estandar interno y mezc.lar con un agitador magnético hasta que las Tabletas se desintegren. Agregar 100 mL de acetonitrilo y mezclar. Pasar por un filtro de 0,5 11m o menor un tamaño de poro y emplear el filtrado como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna relleno con material L1 y una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minut?. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,55 para butilparabeno, 0,7 para pseudoefedrina y 1,O para ibuprofeno; la resolución, R, entre el pico de butilparabeno y el pico de pseudoefedrina y entre el pico de pseudoefedrina y el pico de ibuprofeno no es menor de 2,0;

3898 lbuprofeno

1 Monografías Oficiales

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los factores de asimetría del pico de butilparabeno, del pico de pseudoefedrina y del pico de ibuprofeno no son mayores de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinada a partir de los cocientes de respuesta de los picos no es más de 2,0%. n ____ .J;. __ ;_._..__

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volúmenes iguales (aproximadamente S ).ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de ibuprofeno (C13H1a02) y clorhidrato de pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI) en cada Tableta tomada, por la fórmula: 200(C/ N)(Ru! Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lbuprofeno USP o ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP, según corresponda, en la Preparación estándar; N es el número de Tabletas tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos del analito que corresponda y de butilparabeno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lctamol lchthammol. lctamol [8029-68-3]. » El lctamol se obtiene a partir de la destilación destructiva de ciertos esquistos bituminosos, de la sulfonación del producto y su ¡osterior neutralización con amoníaco. El lctamo produce no menos de 2,5 por ciento de amoníaco (NH3) y no menos de 10,0 por ciento de azufre total (S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. IdentificaciónA: Diluir 1 O ml con 90 ml de agua y agitar durante S minutos con un agitador magnético. Agregar 25 ml de ácido clorhídrico y mezclar: se forma un precipitado abundante y resinoso. Decantar para eliminar el líquido y lavar el precipitado con ácido clorhídrico 2 N hasta que el lavado sea casi incoloro. Transferir el precipitado a un papel absorbente, dejar reposar durante 1 O minutos y luego transferir 1O mg del precipitado a un matraz Erlenmeyer de 250 m l. Agregar 100 ml de éter al matraz, acoplar un condensador de aire y mezclar durante 30 minutos con un agitador magnético: el precipitado no se disuelve completamente. B: Agregar hidróxido de sodio 1 N a una solución (1 en 1O) y calentar hasta el punto de ebullición: se produce amoníaco. Pérdida por secado (731 )-Secar a 80° durante 8 horas y continuar secando a 1 ooo hasta peso constante: no pierde más de 50,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, S%. Límite de sulfato de amonio-Transferir aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 1 00 ml y agregar 25 ml de alcohol. Agitar, filtrar y lavar el filtro con una mezcla de volúmenes iguales de éter y alcohol hasta que el lavado sea transparente e incoloro. Secar el filtro y el residuo con aire y pasar 200 ml de agua tibia ligeramente acidificada con ácido clorhídrico a través del residuo que se encuentra en el filtro. Calentar el filtrado a ebullición, agregar cloruro de bario SR en exceso y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Recoger el precipitado de sulfato de bario en un filtro, lavarlo bien, secar e incinerar hasta peso constante. Cada g de sulfato de bario equivale a 566,1 mg de (NH4)2S04. El lctamol no contiene más de 8,0% de sulfato de amonio.

'J¡¡,:m·iiidÓWi de iilwwílóiliélt'"o-Disolver aproximadamente S g

de lctamol, pesados con exactitud, en 1 00 ml de agua, transferir la solución a un matraz de destilación, agregar 3 g de parafina y 20 ml de solución de hidróxido de sodio (4 en 1 0). Conectar el matraz a un condensador por medio de 11n'='

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condensador en 30,0 ml de acido sulfúrico 0,5 N SV. Destilar lentamente, recoger aproximadamente 50 ml de destilado y valorar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 0,5 N SV, utilizando como indicador rojo de metilo SR. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido sulfúrico 0,5 N equivale a 8,515 mg de NH3. Valoración de azufre total-Transferir entre 500 mg y 800 mg de lctamol, pesados con exactitud, a un matraz K¡·eldahl con la ayuda de 20 ml de agua. Agregar 3 g de e orato de potasio, luego agregar lentamente 30 ml de ácido nítrico y evaporar la mezcla sobre una placa de calentamiento hasta obtener aproximadamente S ml. Enfriar, repetir la oxidación con 3 g de clorato de potasio y 30 ml de ácido nítrico y evaporar hasta obtener aproximadamente S ml. Agregar otros 25 ml de ácido clorhídrico y evaporar una vez más hasta obtener aproximadamente S ml. Agregar 100 ml de agua, calentar a ebullición, filtrar y lavar bien. Agregar 25 ml de cloruro de bario SR al filtrado caliente, y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Calentar un crisol para filtración tarado; utilizarlo para recoger el sulfato de bario, lavar, secar, incinerar, enfriar y pesar. Cada g de sulfato de bario equivale a 137,4 mg de S.

lctamol, Ungüento » El Ungüento de lctamol contiene una cantidad de lctamol equivalente a no menos de 0,25 por ciento de amoníaco (NH3).

lctamol ....................... Lanolina ...................... Vaselina ...................... Para obtener ...............

. . . .

100 100 800 1000

g g g

g

Incorporar bien el lctamol con la Lanolina y combinar esta mezcla con la Vaselina. Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables y evitar la exposición prolongada a temperaturas que excedan de 30°. ValoraciónPreparación de valoración-Transferir una porción del Ungüento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 g de ictamol, a un vaso de precipitados de 250 ml y agregar aproximadamente 70 ml de agua en ebullición. Mezclar con una varilla de vidrio, calentar en un baño de vapor, agitando con frecuencia, durante 1 O minutos, cubrir con un vidrio de reloj sin retirar la barra mezcladora y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. Colocar en un refrigerador para hacer que la capa superior se congele, realizar una segunda abertura a traves de la capa congelada con la varilla de vidrio, transferir el extracto acuoso de color oscuro a un embudo que contenga un trozo de algodón y recolectar el filtrado en un matraz volumétrico de 500 ml. Repetir la extracción de la porción del Ungüento varias veces de la misma manera hasta que el extracto acuoso sea prácticamente incoloro y pasar cada extracto a través del mismo filtro de algodón al matraz que contiene el extracto principal. Diluir a volumen con agua y mezclar.

Monografías Oficiales

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1 ldarubicina

Procedimiento para amoníaco-Transferir 100,0 mL de la Preparación de valoración a un matraz de destilación ade-

tra más de 1,Oo/o de cualquier impureza individual; y la suma de las impurezas totales no es más de 3,0%.

cuado, agregar 3 g de parafina y agregar 20 mL de solución de hidróxido de sodio (4 en 10). Conectar el matraz a un condensador por medio de una trampa y sumergir el tubo inferior de sal1da del condensador en 30,0 mL de ácido sulfúrico 0,05 N SV. Destilar lentamente, recoger aproximadamente 50 mL de destilado y valorar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 0,05 N SV, utilizando como indicador rojo de metilo SR. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 N equivale a 0,8515 mg de NH¡.

Valoración-

Clorhidrato de ldarubicina

o;~,of 1

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o

HCI

H~ NH,

C26H21N09 · HCI 533,95 5, 12-Naphthacenedione, 9-acetyl-7 -[(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-/yxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8, 9,1 0-tetrahydro6,9, 11-trihydroxyhydrochloride, (7 S-eis)-. Clorhidrato de (1 S,35)-3-Acetil-1 ,2,3,4,6, 11-hexahidro3,5, 12-trihidroxi-6, 11-dioxo-1-naftacenil 3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-/ixo-hexopiranósido [5 7852-5 7-0].

El Clorhidrato de ldarubicina contiene no menos de 960 J..l9 y no más de 1 030 J..l9 de C26H27N09- HCI por mg, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Precaución-Debe tenerse mucho cuidado para evitar inhalar partículas de Clorhidrato de ldarubicina y exponer la piel a dicha sustancia. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Etiquetado-La forma amorfa se etiqueta como tal. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de ldarubicina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida en la Valoración muestra un pico principal de idarubicina, cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en el cromatograma de la Preparación estándar obtenido en la

3899

Fase móvil--Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo, metanol y ácido fosfórico (540:290:1 70:2). Disolver 1 g de lauril sulfato de sodio en 1000 mL de esta solución, ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 3,6 ±O, 1, pasar a través de un filtro de 0,5 J.lm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar según se indica en Fase móvil omitiendo el lauril sulfato de sodio. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de ldarubicina USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 J.lg de clorhidrato de idarubicina por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de ldarubicina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en Diluyente, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución acuosa con 1 mg de Clorhidrato de ldarubicina por mL. Colocar 2 mL de esta solución en un tubo de ensayo, agregar 20 J.lL de ácido clorhídrico y calentar en un baño de aceite a 95o durante 8 minutos aproximadamente. Mezclar 1 mL de esta solución con 9 mL de Diluyente. Esta Solución de resolución contiene una mezcla de idarubicina y 4-desmetoxidaunorubicinona. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para 4-desmetoxidaunorubicinona y 1,O para idarubicina, y la resolución, R, entre el pico de 4-desmetoxidaunorubicinona y el pico de idarubicina no es menor de 9,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para el pico de idarubicina no es menor de 1O ni mayor de 20; el factor de asimetría para el pico de idarubicina no es menor de 0,85 ni mayor de 1,2; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de idarubicina, no es menos de 3000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en J.lg, de C26 H27 N0 9 · HCI, en cada mg de Clorhidrato de ldarubicina tomada, por la fórmula:

Valoración.

Cristallnidad (695): cumple con los requisitos, salvo cuando la etiqueta indica que es amorfo, la mayoría de las partículas no presentan ni posiciones de extinción ni birrefringencia. pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución que contiene 5 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 5,0%. Pureza cromatográfica-Usar el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido como se indica en la Valoración para calcular el porcentaje de cada impureza, sin tener en cuenta el pico de disolvente, por la fórmula:

1 OO(r, 1 rs) en donde r; es la respuesta de cada pico de impureza y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuen-

1OO(C/M)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en J.lg por mL, de clorhidrato de idarubicina (C26H21N09 · HCI) en la Preparación estándar; M es la cantidad, en mg, de Clorhidrato de ldarubicina tomada para preparar la Preparación de valoración, y ru y rs son las respuestas del pico de idarubicina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

3900 ldarubicina

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de ldarubicina para Inyección

USP 35

ldoxuridina

» El Clorhidrato de ldarubicina para Inyección es una mezcia estérii de Ciornidrato de ldarubiCina y Lactosa. Contiene no menos del 90,0 por ciento y no más del 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C26H21N09 · HCI.

Precaución-Deberá tenerse mucho cuidado para evitar inhalar partículas de Clorhidrato de ldarubicina y exponer la piel a dicha sustancia. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de ldarubicina USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida en la Valoración presenta un pico principal para idarubicina cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromato~rama de la Preparación estándar obtenida en la Valoracion. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 8,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de idarubicina; en el Procedimiento de prueba se utiliza una solución de Clorhidrato de ldarubicina para Inyección que contenga 0,07 mg de clorhidrato de idarubicina por ml. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,0 y 7,0, en una solución reconstituida según se indica en el etiquetado; se utiliza agua como diluyente. A9ua, Método 1 (921 ): no m~s de ~ ,0~, c.uando la Preparadon de prueba se prepara segun las 1nd1cac1ones para muestras higroscópicas. Otros re'lulsltos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de Umdades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Diluyente, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de ldarubicina. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente el

contenido de 1 envase de Clorhidrato de ldarubicina para Inyección con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de idarubicina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Clorhidrato de ldarubicina. Calcular la cantidad, en mg, de C 26 HnN0 9 · HCI en el envase de Clorhidrato de ldarubicina para Inyección tomado, por la fórmula: (C / 1 OOO)(L 1 D)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de clorhidrato de idarubicina (C26HnN09 · HCI) en la Preparación estándar; L es la cantidad, en mg, de clorhidrato de idarubicina declarada en la etiqueta del envase; O es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de idarubicina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en la etiqueta del envase y en el grado de dilución; y ru y r5 son las respuestas corresp_ondientes al J>ico de idarublcina obtenido de la Preparaoon de valoraoon y de la Preparación estándar, respectivamente.

C9H11IN20s 354,10 Uridine, 2'-deoxy-5-iodo-. 2'-Desoxi-5-yodouridina [54-42-2]. » La ldoxuridina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C9H11IN 20 5 , calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER ldoxuridina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 35 11g por ml. Medio: solución amortiguadora de pH 12,0 (preparada a partir de 7,46 g de cloruro de potasio y 24 ml de hidróxido de sodio 1 N disuelto en 2000 ml de agua). Las absortividades a 279 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca solamente para la muestra de prueba, no difieren en más de 2,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, a 60° durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Valoración-Disolver aproximadamente 250 mg de ldoxuridina pesados con exactitud, en 20 ml de dimetilformamida previamente neutralizada con metóxido de sodio O, 1 N en tolueno SV, usando una solución de 300 mg de azul de timol en 1 00 ml de metano! como indicador. Valorar con metóxido de sodio O, 1 N en tolueno SV hasta un punto final azul, tomando las precauciones necesarias para 1mpedir la absorción del dióxido de carbono atmosférico. Realizar una deter~inación con un blar;c<;_> y hacer l~s correcciones necesanas. Cada ml de metox1do de sod1o O, 1 N equivale a 35,41 mg de C9H, dN20s.

ldoxuridina, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de ldoxuridina es una solución acuosa y estéril de ldoxuridina. Contiene no menos de 0,09 por ciento y no más de 0,11 por ciento de C9H11IN20s. Puede contener amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes antimicrobianos adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, en un lugar frío. Estándares de referencia USP (11 )ER ldoxuridina USP Identificación-El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar preparada en la Valoración.

USP 35

Monografías Oficiales

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ):

entre 4,5 y 7,0.

ValoraciónColumna cromatográfico y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en ldoxuridina, Ungüento Oftálmico. Preparación de valoración-Mezclar en un mortero de vi-

drio un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de idoxuridina, con 3 g de tierra silícea para cromatografía hasta que la mezcla esté homogénea. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en ldoxuridina, Ungüento Oftálmico, omitiendo el tratamiento de la columna con 50 ml de cloroformo. Calcular la cantidad, en mg, de C9H11IN20s en cada ml de la Solución Oftálmica tomada, por la fórmula: 0,2C(A283 - A320)u 1 V(A283 - A,2o)s en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER ldoxuridina USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado de Solución Oftálmica, en ml; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, para la Solución (U) y la Preparación estándar (S), respectivamente.

1 lfosfamida

3901

Procedimiento-Transferir la Preparación de valoración a la Columna cromatográfico preparada como se indicó anteriormente. Mezclar en un mortero de vidrio 2 g de tierra silícea para cromatografía con 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N hasta que la mezcla esté esponjosa; utilizar este material para enjuagar el mortero y recoger cualquier resto de Ungüento Oftálmico. Transferir aproximadamente la mitad de esta mezcla al tubo y aplastar suavemente hasta que la columna se vea uniforme. Transferir la porción de mezcla restante a la Columna cromatográfico y aplastar como se indicó anteriormente. Limpiar las paredes del mortero con un trozo pequeño de lana de vidrio e insertarlo en el extremo superior de la columna. Pasar 50 ml de cloroformo a través de la columna a una velocidad de flujo de aproximadamente 1 ml por minuto y desechar el cloroformo. Eluir con aproximadamente 200 ml de una mezcla preparada con 1 volumen de alcohol butílico y 5 volúmenes de cloroformo a la misma velocidad de flujo, desechando los primeros 20 ml del eluato. Recoger el resto del eluato en un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con el disolvente de elución y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancJas de esta solución y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a 320 nm y a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 283 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando una mezcla de alcohol butílico y cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C9H11IN20s en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 0,2C(A283 - A>2o)u 1 (A283 - A320)s

ldoxuridina, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de ldoxuridina está compuesto de ldoxuridina en una base de Vaselina. Contiene no menos de 0,45 por ciento y no más de 0,55 por ciento de C9HniN20s. Es estéril.

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER ldoxuridina USP en la Preparación estándar y las expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absorbancias de las dos soluciones, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, de la solución de Ungüento Oftálmico (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico en un lugar fresco.

Estándares de referencia USP (11 )-

lfosfamida

ER ldoxuridina USP

Identificación-El espectro de absorción UV de la solución del Ungüento Oftálmico empleada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que las de la Preparación estándar preparada para la Valoración. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicos en Ungüentos Oftálmicos.(751 ).

ValoraciónColumna cromato,9ráfico-Mezclar en un mortero de vidrio 4 g de tierra sil1cea para cromatografía con 4 ml de ácido clorhídrico O, 1 N hasta que la mezcla esté esponjosa. Transferir la mezcla a un tubo cromatográfico de 19 mm x 250 mm (ver Cromatografía (621 )) que contenga un trozo de lana de vidrio y lleve acoplada una llave de paso en el extremo inferior. Aplastar suavemente para comprimir la mezcla hasta obtener una masa uniforme. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER ldoxuridina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar metano! a volumen y mezclar. Tomar 5,0 ml de esta solución, diluir con una mezcla de 1 volumen de alcohol butílico y 5 volúmenes de cloroformo a 100,0 ml y mezclar. Preparación de valoración-Mezclar en un mortero de vidrio 4 g de tierra silícea para cromatografía con 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N hasta gue la mezcla esté esponjosa. Agregar una cantidad de Unguento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 5 mg de idoxuridina pesada con exactitud y mezclar.

C1H1sCizN202P 261,09 2H-1, 3,2-0xazaphosphorin·2-amine,N, 3-bis(2-chloroethyl)tetyahydro-, 2-oxide. 2 -Oxido de 3-(2-cloroetil)-[ (2-cloroeti l)amino ]tetra hidro2H-1 ,3,2-oxazafosforina [3778-73-2]. » La lfosfamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C1H,sCbN202P.

Precaución-Manejar la lfosfamida con mucho cuidado, dado que es un agente citotóxico potente y se sospecha que es cancerígena. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER lfosfamida USP

3902 lfosfamida

1 Monografías Oficiales

!de~t!fk~dón-

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar ittletttu, ~eyÚtt iu uUi.ettiUu e11 la 'v'ulutucÍÚtl. pH (791 ): entre 4,0 y 7,0 en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,3%. Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 0,002%. Cloruro iónicoSolución estándar de cloruro de sodio--Transferir aproximadamente 118,7 mg de cloruro de sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 360 ppm de cloruro iónico. Procedimiento-Pipetear 1 O ml de Solución estándar de cloruro de sodio, transferir a un vaso de precipitados y agregar 90 ml de agua y 1 O ml de ácido acético. Valorar con nitrato de plata 0,01 N SV (preparado a diario), determinando el punto final potenciométricamente con electrodos de plata y de plata-cloruro de plata. Registrar el volumen, V1, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Transferir aproximadamente 2,0 g de lfosfamida, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados y agregar 90 ml de agua y 1 O ml de ácido acético. Pipetear 1 O ml de Solución estándar de cloruro de sodio y transferir a un vaso de precipitados y, en caso necesario, revolver hasta completar la disolución. Valorar con nitrato de plata 0,01 N SV como se ha indicado anteriormente y registrar el volumen, V2, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido. Calcular la diferencia de volumen, V, de nitrato de plata 0,01 N SV consumido entre las dos determinaciones restando V1 de V2 se encuentra una diferencia de no más de 1 ,O ml, que corresponde a no más de 0,018% de cloruro iónico. Fósforo insoluble en cloroformoSolución de molibdato de amonio--{NOTA-Preparar una solución nueva en el mismo día de su uso.] Disolver 25 g de molibdato de amonio en 300 ml de agua (Solución A). Con cuidado agregar 75 ml de ácido sulfúrico a 100 ml de agua, enfnar a temperatura ambiente y diluir con agua hasta 200,0 ml (Solución 8). Mezclar la Solución A y la Solución 8 para obtener la Solución de molibdato de amonio. Solución de hidroquinona-Disolver 0,5 g de hidroquinona en 1 00 ml de agua y agregar una gota de ácido sulfúrico concentrado. [NOTA-Si esta solución se oscurece, desecharla y preparar otra nueva.] Solución de sulfito de sodio-Preparar una solución de sulfito de sodio en agua con una concentración de 200 mg por ml. [NOTA-Preparar una solución nueva en el momento de su uso.] Solución madre de fósforo- Transferir O, 1824 g de fosfato monobásico de potasio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Solución intermedia de fósforo-Transferir 10,0 ml de la Solución madre de fósforo a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar esta solución el mismo día de su uso. Solución estándar de fósforo-Transferir 10,0 ml de la Solución intermedia de fósforo a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de prueba-Transferir 1 g de lfosfamida, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en 50 ml de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un embudo de separación y agregar 5 ml de agua. Agregar 15 ml de cloroformo, agitar vigorosamente durante 30 segundos, dejar que las capas se separen y drenen, y desechar la capa inferior de cloroformo. Repetir esta extracción cuatro veces, cada vez con 15 ml de cloroformo, desechando la capa de cloroformo después de cada extracción. Transferir la porción

USP 35 acuosa a un matraz Erlenmeyer, lavar el embudo de separación con dos porciones de 5 ml de agua cada una y recoger todos los lavados acuosos en el mismo matraz. Agregar 3 ml de ácido sulfúrico y calentar en una campana hasta que aparezcan humos blancos. Retirar el matraz del calor y, rlnitrJnrln nnr rntr1rinn
rJ()rP(lrlr

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hidróg'eno. Calentar hasta qJue vuelvan a aparecer los humos blancos. Si la solución no es incolora, repetir las adiciones de peróxido de hidrógeno y el calentamiento hasta que desaparezca todo el color. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 25 ml de agua y con cuidado agregar 1 O ml de solución de hidróxido de amonio. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y a continuación agregar ácido clorhídrico gota a gota hasta que desaparezca todo el color rosado. Transferir el contenido del matraz a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución blanco-Transferir 3 ml de ácido sulfúrico a un segundo matraz Erlenmeyer, agregar 0,6 ml de peróxido de hidrógeno y proceder como se indica para la Preparación de prueba, comenzando por "Calentar hasta que vuelvan a aparecer los humos blancos." Procedimiento-Transferir 15,0 ml de la Preparación de prueba, 15,0 ml de la Solución blanco y 15,0 ml de la Solución estándar de fósforo a tres matraces volumétricos de 25 ml separados. Agregar 2,5 ml de Solución de molibdato de amonio a cada uno de los matraces, agitar suavemente por rotación y dejar en reposo durante aproximadamente 30 segundos. Agregar rápidamente a cada uno de los tres matraces por orden 2,5 ml de la Solución de hidroquinona y 2,5 ml de la Solución de sulfito de sodio. Diluir el contenido de cada matraz con agua, mezclar y permitir que los matraces reposen por 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la Preparación de prueba y la Solución estándar de fósforo en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 730 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando como blanco la solución obtenida en la Solución blanco. Calcular el porcentaje de fósforo insoluble en cloroformo en la porción de lfosfamida tomada, por la fórmula:

100( e 1 \!V)(Au 1 A1) en donde e es la concentración, en jlg por ml, de fósforo en la Solución estándar de fósforo, W es el peso, en mg, de lfosfamida tomada y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y la Solución estándar de fósforo, respectivamente: no se encuentra más de 0,0415%. Límite de clorhidrato de 2-cloroetilaminaSolución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de clorhidrato de 2-cloroetilamina en N,N-dimetilacetamida y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz, agregar 1 0,0 ml de N,N-dimetilacetamida y agitar hasta su disolución. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 1,8 m rellena con fase líquida G 16 al 1 0% que contenga 2% de hidróxido de potasio sobre soporte S1 A de malla 80 a 1 OO. Mantener el inyector a una temperatura aproximada de 200°, el detector a una temperatura aproximada de 300° y el horno a una temperatura aproximada de 140°. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una velocidad de aproximadamente 25 ml por minuto. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 ,O fll) de la Solución de prueba y de la Solución estándar en el cromatógrafo, registrar los cromato-

Monografías Oficiales

USP 35

gramas y medir las áreas de los picos correspondientes al clorhidrato de 2-cloroetilamina. Calcular el porcentaje de clorhidrato de 2-cloroetilamina en la porción de lfosfamida tomada, por la fórmula:

1 OOO(C 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de 2-cloroetilamina en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de lfosfamida tomada y ru y rs son las áreas de los picos de 2-cloroetilamina obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% de clorhidrato de 2-cloroetilamina. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la lfosfamida es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en lfosfamida para Inyección. Cuando la etiqueta indica que la lfosfamida debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en lfosfamida para Inyección. Valoración-[NOTA-La lfosfamida se descompone en solución. Preparar soluciones nuevas de lfosfamida diariamente y no conservarlas durante más de 24 horas. Preparar la Preparación estándar al mismo tiempo que la Preparación de valoración.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de agua y acetonitrilo (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno- Transferir aproximadamente 50 mg de etilparabeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y agregar 25 ml de alcohol para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 5 mg de ER lfosfamida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1,O ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 150 m9. de lfosfamida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 250 ml, agregar 10,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 195 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la ifosfamida y el etilparabeno no es menor de 6,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.J.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 7 H15 CbN20 2P en la porción de lfosfamida tomada, por la fórmula: 250C(Ru 1 Rs)

1 lfosfamida

3903

ciento de la cantidad declarada de C7H1sCI2N202P. Precaución-Tener sumo cuidado al manipular la lfosfamida, dado que es un agente citotóxico potente y se sospecha que es carcinógeno. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1 ), a tempe-

ratura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER lfosfamida USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

IdentificaciónA: (Ver Pruebas de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ).) Fase móvil-Preparar una mezcla de alcohol isopropílico y tolueno (1: 1 ). Solución estándar-Disolver 20,0 mg de ER lfosfamida

USP en 1 ,O ml de alcohol. Solución de prueba-Disolver 20 mg de lfosfamida para Inyección en 1,O ml de alcohol. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.J.L de la Solución estándar y de la Solución de Prueba a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm, dejar gue se sequen las aplicaciones y desarrollar la placa en una camara cromatográfica con recubrimiento interno de papel equilibrada con Fase móvil durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. Dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar la placa, marcar el frente de la fase móvil y dejar que se seque al aire durante 5 minutos. Colocar la placa en una cámara cromatográfica que contenga cristales de yodo y observar las manchas que se desarrollan. [NOTA-Para una mejor detección, sobre rociar la mancha de yodo con una mezcla de alcohol y agua (1 :1 ).] El valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar.

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de la Preparación estándar, ambos con relación al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 125 Unidades USP de Endotoxina por mg. pH (791 ): entre 4,0 y 7,0 en una solución preparada según se indica en Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ), determinado 30 minutos después de su preparación. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,3%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). Valoración-

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lfosfamida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de ifosfamida entre la del pico de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lfosfamida para Inyección La lfosfamida para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por

»

Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en /fosfamida. Preparación de va/oración-Seleccionar un número de en-

vases de lfosfamida para Inyección, contados con exactitud, cuyo contenido combinado equivalga aproximadamente a 6 g de lfosfamida. Disolver el contenido de cada envase en agua y combinar todas las soluciones en un matraz volumétnco de 1000 m l. Enjuagar cada envase con agua y agregar los lavados al matraz volumétrico. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 4,0 ml de la

3904 lfosfamida

1 Monografías Oficiales

Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar.

Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en lfosfamida. Calcular la cantidad, en g, de C1H1sCbN202P en cada envase de lfosfamida para ln\/Prril\n ttlm.:::trJn

,--.

-·-' nnr b ·-· fArmttb• . - .... -·-··

1 O(C 1 N)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de USP lfosfamida RS en la Preparación estándar; N es el número de envases seleccionados para la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de ifosfamida y el pico de etilparabeno obtenidos de la Preparación de valoraoón y de la Preparación estándar, respectivamente.

lmipenem

C2H11N304S · H20 317,36 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 6-(1-hydroxyethyl)- 3-[[2 -(im inomethyl)a mi no ]ethyl]thio ]-7 -oxo-, , monohydrate, [5R-[5a,6a(R*)j]-. Acido (5R,65)-3-[[2-(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, monohidrato [74431-23-5]. Anhidro 299,35 [64221-86-9].

El lmipenem contiene el equivalente a no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de monohidrato de imipenem (C2H11N304S · H20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1) y almacenar en un lugar frío.

Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas de dosificación inyectables, la etiqueta declara que es estéril. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Monohidrato de lmipenem USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Rotación específica (781 S): entre +84° y +89°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en una solución amortiguadora de pH 7. Preparar la solución amortiguadora de pH 7 del siguiente modo. Disolver 5 g de fosfato monobásiCO de potasio y 11 g de fosfato dibásico de potasio en 900 mL de agua, ajustar el pH a 7 con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 5 N, diluir con agua para obtener 1 000 mL y mezclar. Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85) (cuando la etiqueta indica que el lmipenem es estérii)-No contiene más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg. Esterilidad (71) (cuando la etiqueta indica que el lmipenem es estérii)-Cumple con los requisitos cuando se analiza como se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad de{ Producto a Examinar, usando 6 g de muestra disueltos en 200 mL del Líquido A. Pérdida por secado (ver Análisis Térmico (891 ))-[NOTALa cantidad tomada para la determinación puede ajustarse, si fuera necesario, de acuerdo con la sensibilidad del instrumento. La pérdida de peso que se produce a temperaturas superiores a 1 60° aproximadamente, indicativa de descom-

USP 35 posición, no debe interpretarse como Pérdida por secado.] Determinar el porcentaje de sustancias volátiles mediante un análisis termogravimétrico en un instrumento calibrado apropiadamente, empleando de 5 a 1 O mg de lmipenem, pesados con exactitud. Calentar al vacío la muestra en análic;;ic;; .::1 11nr:1 vPinrirl.:::tn riP )() 0 nnr rnintltA

Jhlrti<"tr::lr al tor-rn,.....

grama a 200° y calcuÍar .la pé~dida d~ p~~~ ~~-la -~~~-~t~- o punto de inflexión aproximadamente a 150°: no pierde menos de 5,0% ni más de 8,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): no más de 0,002%.

DisolventesSolución de estándar interno-Agregar 1 mL de alcohol n-propílico a 2000 mL de agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir 1 ,O mL de acetona y 2,0 mL de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 ,O mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de esta Preparación estándar contiene 31,6 ¡.¡g de acetona y 63,2 ¡.¡g de alcohol isopropílico. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 250 m9 de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 O mL, agregar 4,0 mL de hidróxido de amonio 1 N y disolver mediante rotación suave. Agregar 2,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 3 mm x 1,8 m rellena con fase estacionaria G16 al 1 Oo/o sobre soporte 55. Programar la temperatura de la columna para funcionar a 70° durante 8 minutos, después programarla para que se incremente a una velocidad de 32° por minuto hasta 1 70° y para que mantenga esta temperatura durante 8 minutos. El inyector se mant1ene a 200°, el detector se mantiene a 250° y se usa helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 19 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,3 para acetona, 0,5 para alcohol isopropílico y 1 ,O para alcohol n-propílico, y la desviación estándar relativa para cada uno de los cocientes entre la respuesta del pico del analito correspondiente y la respuesta del pico de alcohol n-propílico para inyecciones repetidas no es más de 5o/o. Procedimiento-{NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, usando la técnica de lavado con disolvente (agua), registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de acetona, alcohol isopropílico y alcohol n-propílico. Calcular los porcentajes de acetona y de alcohol isopropílico en la porción de lmipenem tomada, por la misma fórmula:

( C 1 \tV)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en ¡.¡~ por mL, del analito correspondiente en la Preparación estandar, W es la cantidad, en mg, de lmipenem tomada para preparar la Preparación de prueba, y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de cada uno de los analitos correspondientes y las respuestas de los picos de alcohol n-propílico obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. Agregar los porcentajes de acetona y de alcohol isopropílico hallados: el total no es más de 0,25%.

ValoraciónFase móvil-Disolver 0,54 g de fosfato monobásico de potasio en 3600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH de 6,8 ±O, 1, diluir

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con agua para obtener 4000 mL de solución y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Monohidrato de lmipenem USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL. Almacenar esta solución en un baño de hielo y desechar después de 8 horas. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 m9 de lmipenem, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Almacenar esta solución en un baño de hielo y desechar la porción no utilizada después de 8 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 30 ± 1,0°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 600 platos teóricos, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de monohidrato de imipenem (C12H11N304S · H20) en la porción de lmipenem tomada, por la fórmula: (317, 36 / 299,35)(0,25CP)(ru 1 rs) en donde 317,36 y 299,35 son los pesos moleculares de monohidrato de imipenem e imipenem anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Monohidrato de lmipenem USP en la Preparación estándar; P es el contenido, en ¡.tg por mg, de imipenem anhidro (C12H 17 N 304S) en ER Monohidrato de lmipenem USP; y ru y r5 son las respuestas de los picos de imipenem obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lmipenem y Cilastatina para Inyección El lmipenem y Cilastatina para Inyección es una mezcla estéril de lmipenem, Cilastatina Sódica y Bicarbonato de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de las cantidades declaradas de imipenem (C,2H11N304S) y cilastatina (C,6H26N20sS). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1) y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que después de su reconstitución debe solubilizarse en un líquido parenteral adecuado antes de la infusión intravenosa.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sal de Amonio de Cilastatina USP ER Endotoxina USP ER lmipenem Monohidrato USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1/.

1 lmipenem

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Identificación-Los tiempos de retención de los picos de imipenem y cilastatina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los cromatogramas de la Preparación estándar de imipenem y la Preparacion estándar de cilastatina, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de imipenem y no más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de cilastatina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se realiza la prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, disolviendo la muestra en Líquido A. pH (791 ): entre 6,5 y 8,5 cuando se reconstituye según se indica en el etiquetado. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,5% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. ValoraciónSolución amortiguadora de pH 6,8-Disolver 0,54 g de fosfato monobásico de potasio en 3600 mL de agua, aJUStar con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH de 6,8 ±O, 1, diluir con agua para obtener 4000 mL de solución y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Fase móvil-Disolver 2,0 g de 1-hexanosulfonato de sodio en 800 mL de Solución amortiguadora de pH 6,8, ajustar con hidróxido de sodio 0,5 N o ácido fosfórico 0,5 M a un pH de 6,8 ±O, 1 y diluir con Solución amortiguadora de pH 6,8 para obtener 1000 mL de solución. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y des$lasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Ststema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar de imipenem-Transferir aproximadamente 1 3 mg de ER lmipenem Monohidrato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 mL de solución salina SR, 0,5 mL de una solución de bicarbonato de sodio al O, 1% y aproximadamente 15 mL de Solución amortiguadora de pH 6,8; y disolver agitando y sometiendo a ultrasonido. [NOTA-La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente el equivalente a 500 ¡.tg de imipenem anhidro por mL. Usar esta solución inmediatamente. Preparación estándar de cilastatina-Transferir aproximadamente 12,5 mg de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 mL de solución salina SR, 0,5 mL de una solución de bicarbonato de sodio al O, 1% y aproximadamente 15 mL de Solución amortiguadora de pH 6,8; y disolver agitando y sometiendo a ultrasonido. [NOTA-La duración del ultrasonido no debe exceder de 1 minuto.] Diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente el equivalente a 500 ¡.tg de cilastatina por ml. Usar esta solución inmediatamente. Preparación de va/oración-Reconstituir el lmipenem y Cilastatina para Inyección en un volumen de solución salina SR, medido con exactitud, correspondiente al volumen del disolvente especificado en el etiquetado. Transferir cuantitativamente esta suspensión a un matraz volumétrico de 100 mL con la ayuda de Solución amortiguadora de pH 6,8, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de esta solución con Solución amortiguadora de pH 6,8 para obtener una Preparación de valoracion con una concentración de aproximadamente 500 ¡.tg de imipenem por mL.

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y .w~miilli:li:iíiimie;wto-Conserval- e;1 Envases para Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1) y almace-

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 50± 1 ,o o. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto.

EnvQiiado

ln\IArt.:::.r An ol rrnmAtArtrAfA lA Pronnrnril\n oc-tAnrlrrr rlo

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Ín1Í.

p~ne;, y ~~gisúa~ el (~¿'~atogra~~ -s~gú-n s~-i~dic~ ~~ ~¡ Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de imipenem, no es menos de 600 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula: 5,545(t 1 Wh 12 ) 2

el factor de asimetría del pico de imipenem no es mayor de 1,5 cuando se calcula por la fórmula: Wo,l

1 2f

en donde Wo, 1 es el ancho del pico al 10% de la altura y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de ci/astatina y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de cilastatina, no es menos de 600 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula:

el factor de asimetría del pico de cilastatina no es mayor de 1,5 cuando se calcula por la fórmula: Wo,l

1 2f

y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar de imipenem, de la Preparación estándar de cilastatina y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de imipenem anhidro (C 2 H17N304S) y cilastatina (C16H26N20sS) en el envase tomado, por la misma fórmula:

(CPL/ D)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lmipenem Monohidrato USP o ER Sal de Amonio de Cilastatina USP en la Preparación estándar pertinente; P es el contenido, en 11g por mg, de imipenem anhidro (C12H17NJ04S) o cilastatina (C 6H26N20sS) en el Estándar de Referencia pertinente; L es la cantidad declarada, en mg, de imipenem o cilastatina en el envase; D es la concentración, en 11g por mL, de imipenem o cilastatina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en el envase y en el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar pertinente, respectivamente.

nar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que la suspensión obtenida cuando se reconstituye según se indica en el etique-"1

lOUU CJ JUIU fJQIQ

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•

1

IIIJC:LLIUII lliLICHIIUJLUIQI.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sal de Amonio de Cilastatina USP ER Endotoxina USP ER lmipenem Monohidrato USP Identificación-Los tiempos de retención de los picos de imipenem y cilastatina en el cromatograma de la Preparación de valoración 7 se corresponden con fos de los picos de la Preparación estándar de imipenem y la Preparación estándar de ci/astatina, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,23 Unidades USP de Endotoxinas por mg de imipenem y no más de 0,23 Unidades USP de Endotoxinas por mg de cilastatina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, disolviendo la muestra en Líquido A. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5 cuando se reconstituye según se indica en el etiquetado. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,5% de su peso.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 6,8, Fase móvil, Preparación estándar de imipenem, Preparación estándar de ci/astatina y Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en Valoración en lmipenem y Cilastatina para Inyección. Preparación de va/oración-Reconstituir lmipenem y Cilastatina para Suspensión Inyectable en un volumen de solución salina SR, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas y diluir cuantitativamente con solución salina SR para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 2500 119 de imipenem por mL. Transferir 1 0,0 mL de esta solucion a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,8 y mezclar. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar de imipenem, de la Preparación estándar de cilastatina y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de imipenem anhidro (C2H17N304S) y cilastatina ((¡6H26N20sS) retiradas del envase, por la fórmula:

(CPL 1 D)(ru 1 rs)

lmipenem y Cilastatina para Suspensión Inyectable El lmipenem y la Cilastatina para Suspensión Inyectable es una mezcla estéril de lmipenem y Cilastatina Sódica. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de las cantidades declaradas de imipenem (CzH11N304S) y cilastatina (C,6Hz6NzOsS). »

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lmipenem Monohidrato USP o ER Sal de Amonio de Cilastatina USP en la Preparación estándar correspondiente; P es el contenido, en 11g por mg, de imipenem anhidro (C12H17N304S) o cilastatina (C16H26N20sS) en el Estándar de Referencia pertinente; L es la cantidad declarada, en mg, de imipenem o cilastatina en el envase; D es la concentración, en 11g por ml, de imipenem o cilastatina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en el envase y en el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar pertinente, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Clorhidrato de lmipramina

1 lmipramina

3907

mg, de Clorhidrato de lmipramina tomada para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de iminodibencilo obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1% de iminodibencilo. Calcular el porcentaje de cada una de las otras impurezas en la porción de Clorhidrato de lmipramina tomada, por la fórmula: S(C 1 W)(r; 1 rs)

C19H24N2 · HCI

316,88

SH-Dibenz[b,~azepine-5-propanamine,

1 O, 11-dihydro-N,Ndimethyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 5-3-(dimetilamino)propil-1 O, 11-dihidro-SH-dibenzo[b,~-azepina [113-52-0j.

El Clorhidrato de lmipramina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,9H24N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Desipramina USP ER Clorhidrato de lmipramina USP ER lminodibencilo USP C14H13N 195,28

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoracion se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Disolver O, 1 O g en 2 ml de alcohol y agregar 1 ml de ácido nítrico 2 N y 3 gotas de nitrato de plata SR: se forma un precipitado blanco que se disuelve agregando hidróxido de amonio gota a gota. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Compuestos relacionados-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en todo este procedimiento.] Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en acetonitrilo cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de lmipramina USP y de ER lminodibencilo USP y diluir con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,5 11g de cada componente por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 63 mg de Clorhidrato de lmipramina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para N-(dimetilaminopropil) iminoestilbeno y de 1,O para imipramina. Calcular el porcentaje de iminodibencilo en la porc1ón de Clorhidrato de lmipramina tomada, por la fórmula:

oso

S(C 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER lminodibencilo USP en la Solución estándar; W es el peso, en

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de lmipramina tomada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico de cada impureza individual, excluyendo el iminodibencilo, obtenidos a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de imipramina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1% de N-(dimetilaminopropil)iminoestilbeno; no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza; y no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en el siguiente procedimiento.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de perclorato de sodio 0,06 M, acetonitrilo y trietilamina (625:375:1 ), y ajustar con ácido perclórico a un pH de 2,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del S1stema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 15 mg de ER Clorhidrato de lmipramina USP y aproximadamente 15 mg de ER Clorhidrato de Desipramma USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y mezclar. Preparación estándar-Disolver en una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3) una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de lmipramina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 30 mg de Clorhidrato de lmipramina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (5:3), y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 269 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de imipramina y desipramina no es menor de 1,3. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para imipramina. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 · HCI en la porción de Clorhidrato de lmipramina tomada, por la fórmula:

1 00 C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de lmipramina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de imipramina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

3908 lmipramina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Clorhidrato de lmipramina, Inyección

Clorhidrato de lmipramina, Tabletas

» La Inyección de Clorhidrato de lmipramina es una solución estéril de Clorhidrato de lmioramina en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml, no menos de 11,5 mg y no más de 13,5 mg de C19H24N2 · HCI.

» Las Tabletas de Clorhidrato de lmipramina contienen no menos de 93.0 oor c:iPnto v no m~<; rlP 107,0 por ciento de la cantidad declárada de clorhidrato de imipramina (C19H24N2 · HCI).

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de lmipramina USP Identificación-Transferir 1 O ml de la Inyección a un separador, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 2 N, extraer con 1 O ml de cloroformo, filtrar y evaporar la solución clorofórmica hasta aproximadamente 2 ml. Agregar éter cuidadosamente hasta que el líquido se enturbie, calentar en un baño de vapor para obtener una solución transparente, luego enfriar y dejar en reposo. Filtrar el precipitado cristalino, lavar con éter y secar al vacío a 1 oso durante 30 minutos: el precipitado así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Clorhidrato de lm1pramina. Endotoxlnas bacterianas (8S)-No contiene más de S,O Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de imipramina. pH (791 ): entre 4,0 y S,O. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2S mg de clorhidrato de imipramina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido clorhídrico O,S N a volumen y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferirlos a un separador, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y extraer con cuatro porciones de 20 ml de éter, agitando cada porción durante 2 minutos y recogiendo los extractos en un segundo separador. Extraer los extractos de éter combinados con cuatro porciones de 20 ml de ácido clorhídrico O,S N y combinar los extractos en un vaso de precipitados de 2SO ml. Airear esta solución con nitrógeno para retirar el éter residual, luego transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y enjuagar el vaso de precipitados con ácido clorhídrico O,S N, vertiendo los enjuagues dentro del matraz. Agregar el ácido O,S N a volumen y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de lmipramina USP en ácido clorhídrico O,S N y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 2S 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 2SO nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido clorhídrico O,S N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C9H24N2 · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (e 1 V)(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lmipramina USP Identificación-Pulverizar una cantidad adecuada de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de imipramina y macerar el polvo con 1 O ml de cloroformo. Filtrar el extracto de cloroformo a través de papel, recoger en un tubo de ensayo de boca ancha y evaporar el filtrado hasta obtener aproximadamente 3 ml. Agregar éter cuidadosamente hasta que el líquido se enturbie, calentar en un baño de vapor para obtener una solución transparente, luego enfriar y dejar en reposo. El precipitado que se forma se puede recristalizar en acetona. Filtrar el precipitado cristalino, lavar con éter y secar al vacío a 1 oso durante 30 minutos: el precipitado así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Clorhidrato de lmipramina.

Disolución (711

>-

Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 4S minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C19 H24 N2.HCI

disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 2SO nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de lmipramina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 7So/o (Q) de la cantidad declarada de C,9H24N2 · HCI se disuelve en 4S minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de 70 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) a volumen, mezclar y, si fuera necesario, filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir a un matraz volumétnco de 100 ml una alícuota del filtrado, que equivalga aproxim'ldamente a 2,? mg_ d~ clorhidrato de imipramina, agregar ácido clorhídnco diiUJdo (1 en 1 00) a volumen y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de lmipramina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 2S 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 2SO nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N2 · HCI en la Tableta, por la fórmula:

1 O( e 1 V)(Au 1 As) en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; V es el volumen, en ml, de la alícuota tomada de la solución de la Tableta; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35 Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de imipramina, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximadamente 100 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 25) y agitar mecánicamente, durante 1 hora de manera enérgica. Agregar el ácido diluido a volumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Pipetear 5 ml del filtrado, transferir a un separador y proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de lmipramina, Inyección, comenzando donde dice "a<;¡ regar 1 O ml de hidroxido de sodio 1 N". Calcular la cant1dad, en mg, de clorhidrato de imipramina (C,9H24N2 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

4C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡1g por ml, de ER Clorhidrato de lmipramina USP en la Solucion estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

lnamrinona DCI:

Amrinona

C,oH9N30 187,20 [3,4'-Bipyridin]-6(1 H)-one, 5-amino-. 5-Amino[3,4'-bipiridin]-6(1 H)-ona [60719-84-8]. » La lnamrinona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CoH 9 N30, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Precaución-La lnamrinona es un agente cardiotónico.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lnamrinona USP ER Compuesto Relacionado A de lnamrinona USP 5-Carboxamido[3,4'-bipiridin]-6(1 H)-ona. H9N3Ü2 215,21

e,,

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución amortiguadora de pH 8, 9-Disolver 107 g de fosfato dibásico de sodio en agua, ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de sodio O, 1 M o acido fosfórico O, 1 M a un pH de 8, 9 ±O, 1; diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Solución: 6 11g por ml, preparada como se indica a continuación. Disolver 1 00 mg en 20 ml de agua y 1,O ml de ácido clorhídrico 1 N en un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Diluir 5,0 ml de esta solución hasta 50,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y transferir 3,0 ml a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Solución amortiguadora de pH 8,9 a volumen y mezclar. Cociente de absorbancias: An1 1A31B no difieren en más de 3,0%.

1 lnamrinona

3909

Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográficaSolución A-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 ml de agua, agregar 2 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución 8-Preparar una mezcla de Solución A y acetonitrilo (85:15). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Solución de dilución-Disolver 0,25 g de metabisulfito de sodio en 1 000 ml de Solución A. Solución madre del estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lnamrinona USP en Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Solución estándar-Diluir un volumen adecuado de Solución madre del estándar cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de 4 11g de ER lnamrinona USP por ml. Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado A de lnamrinona USP en Solución de dilución con una concentración de 2 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de lnamrinona, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de 1 hora después de preparada.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 315 nm y una columna analítica de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 y con una guarda columna rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

87 87 87--;0

13 13

0-1 1-29 29-30

o

13--;100 100

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática

Permitir que el sistema se equilibre a las condiciones originales antes de efectuar inyecciones subsiguientes. Inyectar en el cromatógrafo 15 ¡1L de la Solución de aptitud del sistema, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos según se describe en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de 0,6 para inamrinona y 1,O para el compuesto relacionado A de inamrinona; y la resolución, R, entre la inamrinona y el compuesto relacionado A de inamrinona no es menor de 4,0. Inyectar en el cromató<;¡rafo aproximadamente 15 ¡1L de la Solución estándar y reg1strar el cromatograma para inamrinona según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas dejando que la Solución de prueba eluya durante no menos de cinco veces los tiempos de retencion de inamrinona y medir las áreas de todos los picos observados en el cromatograma de la Solución de prueba. Calcular el pareen-

391 O lnamrinona 1 Monografías Oficiales

USP 35

taje de cada impureza en la porción de lnamrinona tomada por la fórmula: ' 5000(C/W)(r; 1 r1) ~-

.....1~--'-

,--- , _______ ,_ ___ :..:::_

1....11

UVIIUt.:..

\....C..)

1(..1

\..VIILCIIl.IU\..IVII 1

-·- ·-- -· ·--. --• 'CII

111~

t'JVI

IIIL 1

1

,..,...,

UC

Lf\

lnamrinona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de inamrinona tomada para la Solución de prueba; r, es la respuesta para cada pie
lnamrinona, Inyección » La Inyección de lnamrinona es una solución estéril de lnamrinona en,Agua para Inyección, preparada con ayuda de Acido Láctico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de inamrinona (C10H9N30).

Precaución-La lnamrinona es un agente cardiotónico. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, protegidos de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER lnamrinona USP ER Compuesto Relacionado B de lnamrinona USP N-(1 ,6-Dihidro-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-5-il)-2hidroxipropanamida. CnH1lNJOJ 259,3 ER Compuesto Relacionado C de lnamrinona USP 1 ,6-Dihidro-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-5-carbonitrilo. C11H?NJO 197,20 IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: }ransferir un volumen de !nyec~ión, que equivalga aproximadamente a 50 mg de mamnnona, a un recip1ente c.on tap~m de vidr!o. A9~e9ar apr~x~madam_ente 2 g de resma de mtercamb1o cat1on1co de aodo sulfonico de malla 50 a 100 y agitar durante aproximadamente 2 minutos o hasta que el sobrenadante se torne incoloro. Filtrar y recolectar el filtrado en un matraz generador de arsina (ver Aparato en Arsénico (211 )). Awegar 5 mL de ácido sulfúrico diluido y calentar a ebullicion moderada sobre una placa de calenta~iento durante 5 a 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Ag~egar 1 O mL de permanganato de potasio SR, colocar la un1dad depuradora y el tubo de absorción, y colocar el aparato e~, ur:a placa de cal~r;tamiento tibia. Agregar 1 mL de soluc1on 1~d1cad?~a (reoen preparada por disolución de 250 mg de n1trofernc1anuro de sodio en agua suficiente para obtener 9 mL y mezclando con 1 mL de morfolina) al tubo de absorción. Calentar moderadamente, permitiendo que los vapores burbujeen a través del indicador: el indicador se torna azul dentro de los 5 minutos (presencia de lactato).

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de O 5 Unidades USP de Endotoxina por mg de inamrinona. '

pH (791 ): entre 3,2 y 4,0. Contenido de ácido lácticoColumna de intercambio iónico--Colocar un trozo pequeño de lana de vidrio en el fondo de una columna de 100

X f, mm

Pnllin?tn?t rnn lln?t li?t\/P nP n?t
\1

lln rP
rio de 25 ml. Empapar una cantidad adecuadá de resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico de tamaño de malla 50 a 1 00 en ácido clorhídrico 6 N durante varios minutos . Lavar con agua .hasta que el lavado sea neutro al papel 1nd1cador de pH de Intervalo amplio. Rellenar la columna con la resina preparada, hasta la base del reservorio. Lavar la colu~na con aproximadamente 50 mL de agua en varias porc1ones, drenando cada lavado hasta la parte superior de la resma antes de agregar la siguiente porción. Desechar los lavados. Procedimiento--Colocar un matraz Erlenmeyer de 125 mL debaJO de la Columna de intercambio iónico. P1petear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de inamrinona, y transferirlo a la columna. Dejar que la muestra pase a traves de la columna a una velocidad de aproximadamente 0,5 mL a 1 mL por minuto, drenando la muestra hasta la parte superior de la columna y recolectando el eluato en el matraz. Lavar la columna con cinco porciones de 5 mL de agua, recolectando los lavados en el n:atraz. Agregar varias perlas de vidrio pequeñas a la soluCIÓn del matraz y calentar a ebullición en una placa de calentamiento dura,n~e aproximadamente 1 O minutos. Agregar 10,0 mL de h1drox1do de sod1o O, 1 N y calentar a ebullición du;a~te 20 minutos. ~gre9ar fenolf~aleína SR %valorar volumetncamente la soluoon t1b1a con ac1do clorh1drico O 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver VaÍoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 9,008 mg de C 3 H6 0 3 : el contenido _de ácido láctico está entre 5,0 y 7,5 mg por mL de lnyecc1on. Pureza cromatográficaFase móvii~Diluir 11,4 mL de ácido fosfórico en agua a ?9.0 ml. P_r~para~ u.na mezcla fi!tr?da y desgasificada del ac1do fosfonc? dilu1do y acetomtnlo (99:1 ). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar~Transferir 1 O mg de ER lnamrinona USP y 25 mg de ER Compuesto Relacionado B de lnamrinona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL; agregar aproximadamente 60 mL de solución de ácido láctico (1 en 85) y someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos para disolver. Enfriar, diluir a v?lumen con solución de ácido láctico (1 en 85) y mezclar. P1petear 10,0 mL de esta solución, transferirlos a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba~lnmediatamente antes de usar, pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de inamrinona, y transferirlos a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))~Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 31 3 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L7 desactivado para bases. Mantener la temperatura de la columna entre 30° y 35° y la velocidad de flujo aproximadament~- a 2 ~L por min.uto. Inyectar en el cromató_grafo la SoluCion estandar y reg1strar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la inamrinona y el compuesto relacionado B de inamrinona no es menor de 1 O; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 Oo/o. Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (aprox_1madamente 20 ¡1L) de la _5olución estándar y de la Soluc10n de prueba en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir l.as áreas de las respuestas de los picos. Calcular el porcentaJe de compuesto relacionado B de inamri-

Monografías Oficiales

USP 35 nona, relativo a la inamrinona, en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:

1 lndapamida

3911

nona (C10H9N 3 0) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

5( e 1 VV)(ru 1 rs)

(0, 1 e 1 V)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Compuesto Relacionado B de lnamrinona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de inamrinona en el volumen de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado B de inamrinona obtenidas con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Calcular por separado el porcentaje de toda impureza presente en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER lnamrinona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y r5 son las respuestas de los p_i~os o~tenidas con 1? Preparación de valoración y la Preparaoon estandar, respectivamente.

S(C 1 VV)(r, 1 rs) en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza y los demás términos son los definidos anteriormente. No se encuentra más de 2,0% de compuesto relacionado B de inamrinona, no más de 0,5% de cualquier otra impureza individual, y la suma de todas las impurezas no es más de 3,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 >Valoraclón-[NOTA-Preparar todas las soluciones que contengan inamrinona inmediatamente antes de su inyección en el cromatógrafo.] Solución amortiguadora de borato de sodio 0,5 M de pH

7-Transferir 31 g de ácido bórico a un vaso de precipitados que contenga aproximadamente 800 ml de agua. Agregar lentamente solución de hidróxido de sodio (1 en 5) en pequeñas cantidades, mezclando bien después de cada adición, hasta que todo el ácido bórico se disuelva y el pH se mantenga constante a 7,0 ± 0,3. Transferir esta soluciÓn a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y Solución amortiguadora de borato de sodio 0,5 M de pH 7 (500:480:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER lnamrinona USP y ER Compuesto Relacionado C de lnamrinona USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 50 11g de cada ER por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lnamrinona USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡.¡g por ml. PrgJaración de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de inamrinona, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y la Preparación estándar y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son 0,6 para el compuesto relacionado C de inamrinona y 1 ,O para la inamrinona; la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado C de inamrinona y de la inamrinona no es menor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de inamri-

lndapamida

C,6H,6CIN303S 365,84 Benzam id e, 3-( a minosulfonyl)-4-chloro-N-(2, 3-di hydro-2methyl-1 H-indol-1-yl)-. 4-Cioro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sulfamoilbenzamida [26807-65-8). » La lndapamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,6H,6CIN303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER lndapamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.¡g por ml. Medio: metano!. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográflca-[Precaución-Reducir al mínimo la exposición a la luz mientras se pesan las muestras y se siembran en la placa para cromatografía en capa delgada. Utilizar material de vidrio con protección actínica o envolver el material de vidrio con papel aluminio y proteger de la luz a todas las soluciones cromatográficas. Colocar las cámaras cromatográficas en una habitación oscura o cubrirlas con papel aluminio durante el desarrollo. La cámara recubierta internamente con papel debe saturarse con los vapores del disolvente durante 7 hora antes de desarrollar las placas.] Preparaciones estándar-Disolver ER lndapamida USP en metano! y mezclar para obtener una Preparación estándar A

con una concentración conocida de 0,30 mg por ml. Diluir cuantitativamente con metano! para obtener una Preparación estándar By una Preparación estándar C que contengan O, 15 mg y 0,075 mg de ER lndapamida USP por ml, respectivamente. Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de lndapamida en metano! y diluir cuantitativamente con metano! para obtener una solución que contenga 30 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.¡L de la Preparación de prueba y 1 O ¡.¡L de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la

3912 lndapamida

1 Monografías Oficiales

USP 35

placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial (70: 30:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la nl;¡r;¡ rlP l;¡ r;'Ím;¡r;¡ rlP rlP~i'lrrollo

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móvil y secar con una corriente de aire. Examin~~ ~-~-placa-­ bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida de la Preparación estándar 8 (0,5%) y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 2,0%. Valoraclón-[NOTA-Cuando se refiera a respuesta de los picos, usar las áreas de los picos.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo, metanol y ácido acético 9lacial (650:1 75:1 75:1 ). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad adecuada de p-cloroacetanilida en metanol para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 5,0 mg por mL. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER lndapamida USP, pesada con exactitud, en Solución de estándar interno y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por mL del Estándar de referencia y aproximadamente 0,25 mg por mL del estándar interno. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 100 m~ de lndapamida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver en 5,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre cualquier pico de interés y cualquier pico adyacente no es menos de 2,0, el factor de asimetría del pico de analito no es más de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retención, con respecto a la indapamida, es de aproximadamente 0,65 para p-cloroacetanilida. Calcular la cantidad, en mg, de C16H16CINJOJS en la porción de lndapamida tomada, por la fórmula:

1 OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lndapamida USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre el área del pico de indapamida y el área del pico del estándar interno en la Preparación de valoración y en la Preparación estándar, respectivamente.

lndapamida, Tabletas Las Tabletas de lndapamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por

»

ciento de la Cél.ntidad declarada de C,6H,6CIN303S. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referenda USP (11 )ER lndapamida USP

IdentificaciónA: Triturar una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 15 mg de indapamida, retirar y desechar todo el material de recubrimiento, y reducir a polvo fino lo que queda del núcleo de las tabletas. Agitar las tabletas pulverizadas con dos porciones de 30 mL de hidróxido de sodio 0,2 N en un tubo de centrífuga durante 1 O minutos. Centrifugar cada una de las mezclas y combinar los sobrenadantes en un separador de 250 mL. Acidificar el líquido con aproximadamente 12 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0). Extraer la solución ácida con dos porciones de 4,0 mL de éter, filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhidro contenido en un papel de filtro, y evaporar el éter, con ayuda de una corriente de aire seco, en un baño de agua. Secar los cristales a 1 oso durante 1 hora: los cristales así obtenidos responden a la prueba de Identificación A en lndapamida. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion . .

Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 mL. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad de C16H16CIN303S disuelta utilizando el siguiente método. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lndapamida USP en metanol, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla de Medio y metanol (99:1) para obtener una solución con una concentración conocida equivalente a la solución en análisis. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.LL) de porciones filtradas de la solución en análisis y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Determinar la cantidad disuelta de (¡ 6Hl6CINJOJS. Tolerancias--No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C16H16CIN303S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio en 700 mL de agua, agregar 1O mL de ácido acético glacial y mezclar. Agregar 300 mL de acetonitrilo, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de 2'-cloroacetofenona en acetonitrilo con una concentración de aproximadamente 0,25 mg por ml.

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación estándar--pisoiver una canti~a.d pesada con exactitud de ER lndapam1da USP en ~~eton1tnlxi.madamente a 2,5 mg de indapamida, a un matraz volumetncn la !ndapam1da, es de aproximadamente 1,18 para el estandar Interno .. ~al­ cular la cantidad, en mg, de C16H16CIN303S en la poroon de Tabletas tomada, por la fórmula: 2SOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lndapamida USP en la Preparación e~tándar; y Ru y Rs so!l los cocientes de respuesta entre la mdapam1~a y el estand~r interno obtenidos a partir de la Preparacion de valoraoon y de la Preparación estándar, respectivamente.

Indicador Biológico para Esterilización por Calor Seco, lJortador de Papel El Indicador Biológico para Esterilización por Calor Seco, Portador de Papel, es una preparación definida de esporas viables elaborada a p~r­ tir de un cultivo derivado de una cepa espec1f1ca de Bacillus subtilis subespecie niger, cargadas sobre un portador de papel de calidad. a.decua9a! individualmente envasado en un rec1p1ente facllmente penetrable por calo.r seco y cara~~eriz~_do por una resistencia predecible a la estenllza.c1on por calor seco. La unidad envasada del lnd1cador Biológico para Esterilización por Calor Sec.o, Portador de Papel, tiene un recuento determinado de esporas por portador, indicado en la etiqueta, de no menos de 1 0 4 y no más de 10 9 esporas. Cuando se indica en la etiqueta que está destinado para condiciones de esterilización por calor seco a una determinada temperatura y se lo so»

1 Indicador 391 3

mete a las mismas, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados al recuento de esporas declarado en la etiqueta y al valor de reducción decimal (valor O, en minutos) de la preparación, y que se especifican según: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (valor O declarado en la etiqueta) x (valor logarítmico del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta - 2); y Tiempo de muerte (en minutos) = no más de (valor O declarado en la etiqueta) x (valor logarítmico del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta + 4). Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de la humedad. Los materiales del embalaje y del envase no afectan adversamente el rendimiento del artículo si se usa según las indicaciones de la etiqueta. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina según estudios de estabilidad -:,: no. ~s d~ menor de, 1 ~ meses a partir de la fecha de fabncac1on; s1endo esta ult1ma, la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biológico para Esterilización por Calor Seco, Portador de Papel; su valor Dy el método. usado para de~er.minar dicho valor O, por e¡emplo, med1ante el proced1m1ento de recuento de esporas o de fracción negativa después de exposiciones definidas a las condiciones de esterilización; el tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las condiciones de esterilización especificadas en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado después de un tratamiento térmico preliminar; y sus condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en el etiquetado el tamaño del portador de papel, la cepa y el número ATCC de donde se obtuvieron las esporas y las instrucciones para la recuperación de las esporas y la eliminación segura del indicador. Indicar en el etiquetado que el valor O declarado sólo es reproducible en las. condiciones e,xactas e~ las que se d.etermlnÓ que el usuano no obtendra necesanamente el m1smo resultado y que el usuario debe determin~r la aptitud del indicador biológico para cada uso en particular. Identificación-El organismo del indicador biológico cumple sustancialmente con las características morfológicas, de cultivo y bioquímicas de la cepa de Bacillus subtilis, ATCC No 9372, subespecie designada niger, detallada para ese organismo de indicqdor biorógico en Indicador Biológico para Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel.

Pruebas de desempeño de resistenciaValor O--Proceder según se indica en el procedimiento pertinente para VaJor o.en Indicadores BJ
3914 Indicador 1 Monografías Oficiales tra de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o e requisito de muerte (el que corresponda), continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras, según el procedimiento descrito. Se cumplen con los requisitos de la prueba si todas las muP~tra~ r~rlirioniliP~ ~nmPtirb~ il P
PurezaPresencia de contaminación por otros microorganismosMediante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con otros microorganismos. Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor a 121 o durante no menos de 30 minutos, o durante no menos de lo que indica un método equivalente recomendado por el fabricante. Esto vale para una tira de pru~ba usad? en cualquier procedimiento de prueba y para las t1ras en SI m1smas.

lndic;~dor Bioló~ico para Esterilización con Oxido de Etlleno, Portador de Papel >~ El Indicador Biológico para Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel, es una preparación definida de esporas viables producidas a partir de un cultivo derivado de una cepa especificada de Bacillus subtilis subespecie niger en un portador de papel de grado adecuado, empacado individualmente en un envase adecuado fácilmente penetrable por mezcla de gas esterilizante con óxido de etileno y caracterizado por una resistencia predecible a la esterilización con dicha mezcla de g9s. El Indicador Biológico para Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel envasado tiene un recuento de esporas por portador determinado indicado en la etiqueta de no menos de 1 0 4 y no más de 1 0 9 esporas. Cuando la etiqueta indica condiciones de esterilización con óxido de etileno particulares de una mezcla gaseosa, temperatura y humedad relativa especificadas y, al mismo tiempo, se lo somete a dichas condiciones, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados para el recuento de esporas declarado en la etiqueta y para el valor de reducción decimal (valor O, en minutos) de la preparación, especificados según: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (valor O declarado en la etiqueta) x (recuento logarítmico de esporas por portador declarado en la etiqueta - 2) y

USP 35

Tiempo de muerte (en minutos) = no más de (valor O declarado en la etiqueta) x (recuento lo-

garítmico de esporas por portador declarado en la etiqueta + 4). Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de la humedad. El material del empaque y del envase será tal que no afecte adversamente el rendimiento del artículo usado como se indica en el etiquetado. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Etiquetar declar¡;~ndo que es un Indicador Biológico para Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel; 1ndicando el valor D, el método usado para determinar dicho valor O, es decir, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fracción negativa después de exposiciones definidas a las condiciones de esterilización; el tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las condiciones de esterilización especificadas declaradas en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado después del tratamiento térmico preliminar y sus condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta el tamaño del portador de papel, la cepa y el número ATCC del que se obtuvieron las esporas y las instrucciones para la recuperación de las esporas y la eliminación segura del indicador. Indicar en la etiqueta que el Valor O declarado sólo es reproducible bajo las condiciones exactas con las que se determinó, que el usuario no obtendrá necesariamente el mismo resultado y que el usuario debe determinar la aptitud del indicador biológico para cada uso en particular. Identificación-El organismo indicador biológico cumple sustancialmente con las características morfológicas, bioquímicas y de cultivo de la cepa de Bacillus subtilis, ATCC No 9372, subespecie designada niger: en observación microscópica, se compone de bastones grampositivos de 0,7 a 0,8 11m de ancho y 2 a 3 11m de longitud; las endosporas son ovales y centrales y las células no están hinchadas; cuando se incuba aeróbicamente en un medio adecuado a una temperatura entre 30° y 35°, el crecimiento tiene lugar dentro de las 24 horas y medios inoculados similares incubados concomitantemente a una temperatura entre 55o y 60° no presentan evidencia de crecimiento en el mismo período; las colonias de agar tienen una apariencia opaca y pueden ser de color crema o marrón; cuando se incuba en caldo de nutrientes desarrolla una película y presenta poca o ninguna turbidez; cuando se examina con pruebas bioquímicas convencionales de caracterización microbiana, desarrolla un pigmento negro con tirosina, licua a la gelatina, usa citrato pero no propionato ni hipurato, reduce al nitrato e hidroliza tanto al almidón como a la glucosa sin producción de gases; presenta una reacción de catalasa positiva y da un resultado positivo con la prueba de Voges-Proskauer. Pruebas de desempeño de resistenciaValor O-Proceder según se indica en el procedimiento pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de Desempeño de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del 20% del Valor O declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilización seleccionada y si los límites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% del Valor O determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte -Proceder según se indica para Tiempos de superv[vencia y Tiempos de muerte en la sección Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Desempeño de Resistencia (55). Cumple con los requisitos de la prueba si todas las muestras sometidas a las condiciones de

USP 35 esterilización con óxido de etileno para el tiempo de supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a las condiciones de esterifización con óxido de etileno para el tiempo de muerte presenta evidencia de crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte no más de 1 muestra de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o el requisito de muerte (el que corresponda), continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno consistente en 20 muestras, según el procedimiento descrito. Si todas las muestras adicionales sometidas a la esterilización con óxido de etileno cumplen ya sea con el requisito de supervivencia en la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte en la prueba de tiempo de muerte, el que corresponda, se cumple con los requisitos de la prueba. Recuento total de esporas viables-Seguir el procedimiento de RecuenJo total de esporas viables en la sección Esterilización con Oxido de Etileno, Portador de Papel, en Indicadores biológicos-Pruebas de desempeño de resistencia (55). Se cumplen los requisitos de la prueba si el número logarítmico promedio de esporas viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta por 0,48.

PurezaPresencia de contaminación por otros microorganismos-

Mediante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con otros microorganismos. Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor a 121 a durante no menos de 30 minutos, o mediante no menos de un método equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye una tira usada en procedimientos de prueba para las propias tiras.

Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Autocontenido El Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Autocontenido, es un Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel envasado individualmente en un recipiente apropiado fácilmente penetrable por el vapor y diseñado para contener un medio de cultivo bacteriológiCo adecuado, de modo que permita que el portador envasado, después de ser sometido a condiciones de esterilización por vapor saturado, sea incubado en el medio suministrado en un sistema autocontenido. El medio suministrado puede contener un indicador adecuado que sirve para determinar, mediante un cambio de color, si las esporas han sobrevivido o no. El diseño del sistema autocontenido es tal, que después de la exposición a las condiciones especificadas de esterilización e inoculación del medio en condiciones cerradas como se indica en la etiqueta, no hay pérdida de medio ni de inóculo durante el transporte y la manipulación posteriores, si se realizan de acuerdo a las instrucciones suministradas. Los materiales con los que está elaborado el sistema autocontenido son tales que no hay retención ni liberación de ninguna sustancia que pueda inhibir el crecimiento de las esporas sobre»

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1 Indicador 3915

vivientes en las condiciones de incubación estipuladas en la etiqueta. Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias que puedan afectar de manera adversa los microorganismos que contiene, del calor excesivo y de la humedad. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Autocontenido; el Valor O del sistema autocontenido; el método usado para determinar dicho Valor O, (por ejemplo, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fracción negativa después de exposiciones graduales a las condiciones de esterilización); el tiempo de supervivencia y el tiempo de destrucción en las condiciones de esterilización especificadas declaradas en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado después del tratamiento térmico preliminar; y las condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta que el medio bacteriológico suministrado cumple con los requisitos de capacidad de promoción de crecimiento, la cepa y número ATCC de donde se obtuvieron las esporas y las instrucciones para la recuperación de las esporas y para la eliminación segura del indicador. Además, indicar en la etiqueta que las características de resistencia establecidas solamente son reproducibles bajo condiciones de esterilización por vapor a la temperatura indicada y sólo bajo las condiciones exactas con las que se determinó, que el usuario no obtendrá necesariamente el mismo resultado y que el usuario debe determinar la aptitud del indicador biológico para cada uso en particular. Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Indicadores Biológicos para Esterilización por Vapor, Portador de Papel.

Pruebas de desempeño de resistenciaValor O-Proceder según se indica en el procedimiento pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del 20% del Valor O declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilización seleccionada y si los límites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 10% del Valor O determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de destrucción-Seguir el procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de Destrucción en la sección Esterilización por Vapor, Autocontenido, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si todas las muestras sometidas a esterilización por vapor durante el tiempo de supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguna de las muestras sometidas a esterilización por vapor para el tiempo de muerte presenta crecimiento. Si para el requisito de tiempo de supervivencia o el requisito de tiempo de destrucción no más de 1 muestra de ambos grupos no cumple con la prueba que corresponda, continuar la prueba correspondiente con 4 grupos adicionales, cada uno constituido por 1O muestras, según el procedimiento descrito más arriba. Si todas las muestras adicionales sometidas a esterilización por vapor cumplen con el requisito de supervivencia para la prueba de t1empo de supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba de tiempo de muerte, según corresponda, se cumplen los requisitos de la prueba. Recuento total de esporas viables-Proceder según se indica en Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55) usando el procedimiento correspondiente a Indicador Biológico para Esterilización por

3916 Indicador 1 Monografías Oficiales Vapor, Portador de Papel. Se cumplen los requisitos de la prueba si el número promedio de esporas viables por portador no es menor de 0,3 logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador declarado en la etiqueta en 0,48. Aptitud del MedioEsterilidad-Incubar 1 O sistemas de indicadores biológicos autocontenidos a una temperatura entre 55o y 60°, o a la temperatura óptima de recuperación especificada por el fabricante, durante 48 horas, asegurándose de que no haya ningún contacto entre las tiras de papel con las esporas y el medio suministrado. Examinar el medio incubado visualmente (para observar si hay cambio de color del indicador o turbidez) y microscópicamente (para observar si hay ausencia de crecimiento microbiano).

Promoción del crecimiento del medio antes del tratamiento de esterilización-Sumergir 1O unidades autocontenidas en un baño de agua mantenido a una temperatura entre 95o y 100° durante 15 minutos. Comenzar a cronometrar cuando la temperatura del contenido del recipiente alcance 95°. Enfriar rápidamente en un baño de agua fría (0° a 4°). Retirar las unidades del baño de agua fría, sumergir cada una de las tiras con esporas con el medio autocontenido, incubar entre 55° y 60°, o a la temperatura óptima de recuperación especificada por el fabricante y examinar visualmente a las 48 horas (para observar si hay turbidez o cambio de color) y microscóp1camente (para observar crecimiento microbiano). Todas las muestras en análisis presentan crecimiento. Si una o más de las muestras no presentan crecimiento, repetir la prueba con otras ?O. unidades. Todas las muestras adicionales presentan crec1m1ento.

Promoción del crecimiento del medio después de la exposición a las condiciones de esterilización-Exponer el número especificado de unidades tanto para el Tiempo de Supervivencia como para el Tiempo de Destrucción indicado en la etiqueta, como se describe en la sección Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Autocontenido en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Incubar las tiras con esporas sumergidas en el medio autocontenido de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Al final del período de incubación, confirmar la presencia de crecimiento en cada una de las muestras que fueron expuestas al Tiempo de supervivencia y a la ausencia de crecimiento en cada una de las muestras que fueron expuestas al Tiempo de destrucción mediante inspección visual (turbidez o cambio de color del indicador) y mediante el examen microscópico individual de cada una de las muestras y confirmar, cuando sea pertinente, la correspondencia del color indicado en la etiqueta con la aparición de crecimiento en el medio suministrado.

Aptitud del medio para sustentar el crecimiento después de la exposición a las condiciones de esterilización-Tomar el número indicado de unidades (por ejemplo, 1 O) después de que fueron expuestas a cada Tiempo de destrucción indicado en la etiqueta como se estipula en la sección anterior. Retirar asépticamente y combinar el medio de cada unidad. Preparar una suspensión del microorganismo indicador según se indica en Recuentos Totales de Esporas Viables en lndtcador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel. Preparar una dilución de esa suspensión que contenga de 1 00 a 1 000 microorganismos viables por m l. Inocular el medio combinado con una cantidad suficiente de suspensión que contenga un total de 1 00 a 1000 microorganismos en una alícuota de 1 O mL no mayor que el volumen de 1 O unidades del medio combinado. Incubar el medio combinado inoculado según se indica en Recuento Total de Esporas Viables. Se obtiene un claro de indicio de crecimiento en un plazo de 7 días. Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor a 121 o durante no menos de 30 minutos, o mediante al menos un método equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye tiras de prueba usadas en cualquier procedimiento de prueba para las tiras mismas.

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Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel » El Indicador Biolóqico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel, es una preparación definida de esporas viables elaborada a partir de un cultivo derivado de una cepa específica de Bacillus stearothermophilus, en un portador de papel de calidad adecuada, envasado individualmente en un recipiente fácilmente penetrable por vapor y caracterizado por una resistencia predecible a la esterilización por vapor. El Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel, tiene etiquetado un recuento de esporas por portador particular de no menos de 1 0 4 y no más de 10 9 esporas. Cuando se indica en la etiqueta que está destinado para condiciones de esterilización por vapor a una determinada temperatura y se le somete a las mismas, tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados al recuento de esporas y al valor de reducción decimal (Valor O, en minutos) de la preparación indicados en la etiqueta, tiempos determinados por las siguientes ecuaciones: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (Valor O indicado en la etiqueta) x (logaritmo del recuento de esporas indicado en la etiqueta por portador - 2); y Tiempo de muerte (en minutos) = no más de (Valor O indicado en la etiqueta) x (logaritmo del recuento de esporas indicado en la etiqueta por portador + 4).

Envasado y almacenamiento-Preservar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de la humedad. Los materiales del envasado y del envase no afectan adversamente el rendimiento del artículo si se usa según las indicaciones de la etiqueta. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina según estudios de estabilidad y no es de menos de 18 meses a partir de la fecha de fabricación, es decir, la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Indicar en la etiqueta que se trata de un Indicador Biológico para Esterilización por Vapor, Portador de Papel; indicar su Valor O; el método usado para determinar dicho Valor O, por ejemplo, mediante el procedimiento de recuento de esporas o de fracción negativa después de exposiciones definidas a las condiciones de esterilización; el tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte en las condiciones de esterilización específicas indicadas en la etiqueta; el recuento total de esporas viables, indicando que dicho recuento se ha determinado después del tratamiento térmico preliminar y las condiciones de almacenamiento recomendadas. Indicar en la etiqueta el tamaño del portador de papel, la cepa y el número ATCC del que se obtuvieron las esporas, y las instrucciones para la recuperación de las esporas y para la eliminación segura del indicador. Indicar en la etiqueta que el Valor O declarado sólo es reproducible bajo las condiciones exactas con las que se determinó, que el usuario no obtendrá necesariamente el mismo resultado y que el usuario deberá determinar la aptitud del indicador biológico para cada uso en particular. Identificación-El microorganismo indicador biológico cumple sustancialmente con las características morfológicas,

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de cultivo y bioquímicas de la cepa de Bacillus stearothermophilus, ATCC N. 7953 ó 12 980, detalladas en la etiqueta: el análisis microscópico revela bacilos Gram positivos con endosporas ovaladas en células hinchadas subterminalmente; cuando se incuba en caldo nutriente durante 17 horas y se utiliza para inocular medios sólidos adecuados, el crecimiento ocurre cuando los medios inoculados se incuban aeróbicamente durante 24 horas entre 55o y 60°; y los medios inoculados en forma similar, incubados concomitantemente entre 30° y 35°, no muestran evidencias de crecimiento en el mismo período. Cuando se examina con pruebas bioquímicas convencionales para caracterización microbiana, muestra una reacción positiva, débil y lenta a la catalasa; no utiliza citrato, propionato o hipurato; reduce el nitrato, pero no licua la gelatina; y produce un res~ltado negativo con la prueba de Voges-Proskauer. Los microorganismos deriv?dos de la ceP.? _ATCC N° _7953 muestran reacciones negativas a la h1drohs1s en med1os de yema de huevo y almidón, mientras que los microorganis_mos deri~a.dos de la cepa ATCC N. 0 12 980 muestran reacc1ones pos1t1vas en ambas pruebas. 0

Pruebas de desempeño de resistenciaValor O-Proceder según se indica en el procedimiento pertinente para Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de Desempeño de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del 20% del Valor O declarado en la etiqueta para la temperatura de esterilización seleccionada y si los límites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 1 0% del Valor O determinado. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir el procedimiento para Tiempo de Supervivencia y Tiempo de Muerte en la sección Esterilización por Vapor, Portador de Papel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de_ Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen SI todas las muestras sometidas a esterilización por vapor durante el tiempo de supervivencia presentan evidencia d_e crecimie~t.o, ~"!"']entras que ninguna de las muestras somet1das a estenilzae~on por vapor para el tiempo de muerte presenta crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de destrucción no más de 1 muestra de ambos grupos no cumple con el requisito de supervivencia o el requisito de destrucción (el que corresponda), continuar la prueba correspondiente con 4 g~upos adicio~al~s, cada uno consistente en 20 muestras, segun el proced1m1ento descrito. Si todas las muestras adicionales sometidas a esterilización por vapor cumplen con el requisito de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de destrucción para la prueba de tiempo de destrucción, según corresponda, se cumplen los requisitos de la prueba. Recuento total de esporas viables~roceder segú_r; se in- . dica en Recuento Total de Esporas V10bles en la sece~on Estenlización por Vapor, Portador de Papel, en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Se cumplen los requisitos de la prueba si el logaritmo promedio del número. de esporas viables por portador no es menor de 0,3 logantmo del recuento de esporas por portador indicado en la etiqueta y no excede el logaritmo del recuento de esporas por portador indicado en la etiqueta en 0,48.

PurezaPresencia de contaminación por otros microorganismos-

Mediante un examen de las esporas en un medio de cultivo en placa adecuado, no hay evidencia de contaminación con otros microorganismos. Eliminación-Antes de destruir o desechar, esterilizar con vapor a 121 o durante no menos de 30 minutos, o mediante al menos un método equivalente recomendado por el fabricante. Esto incluye una tira de prueba usada en cualquier procedimiento de prueba para las tiras en sí mismas.

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Indicadores Biológicos para Esterilización por Calor Húmedo, Calor Seco y Gases, Portadores Diferentes al Paper Los indicadores biológicos para esterilización por calor húmedo, calor seco y gases pueden ser portadores diferentes al papel inoculados con un cultivo de esporas viables provenientes de un microorganismo resistente a la esterilización, según el uso previsto para la esterilización. Los cultivos usados para la inoculación de los portadores incluyen, entre otros, Clostridium sporogenes, Geobacillus stearothermophilus (anteriormente B. stea»

rothermophilus), Bacillus atrophaeus

(anteriormente B. subtilis) o Bacillus coagulans. Los portadores biológicos deben estar envasados individualmente para ser usados como indicadores biológicos dentro o fuera del envase. El indicador biológico del portador envasado tiene un recuento específico declarado de esporas de no menos de 10 3 y no más de 10 9 esporas por portador. Tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados al recuento declarado de esporas y al valor de reducción decimal (Valor O, en minutos), determinados por las siguientes ecuaciones: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (Valor O declarado) x (logaritmo del recuento declarado de esporas por portador - 2); y Tiempo de muerte (en minutos) = no más de (Valor O declarado) x (logaritmo del recuento declarado de esporas por portador + 4). Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase original ba¡·o las condiciones recomendadas en la etiqueta y prote$ler e envase de la luz, de sustancias tóxicas, del calor exces1vo y de alta humedad relativa. Los materiales del envase no afectan adversamente el desempeño del artículo si se usa según se indica en el etiquetado. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina basada en estudios de estabilidad y no es más de 18 meses a partir de la fecha de fabricación. La fecha de fabricación es la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Etiquetar el envase o el inserto indicando que es un indicador biológico preparado sobre un portador para uso en las aplicaciones especificadas en la etiqueta para esterilización por calor húmedo, calor seco y/o gases. Indicar el Valor O del indicador biológico obtenido en exposiciones definidas a las condiciones declaradas de esterilización usando el Método de Curva de Supervivencia, el Método de Spearman-Karber, o el Método de Stumbo-Murphy-Cochran de análisis del Valor D. Indicar el tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte para el portador del indicador biológico bajo las condiciones especificadas en la etiqueta. El recuento total de esporas viables por portador después del choque térmico también debe aparecer en la etiqueta o inserto del envase. Indicar en el etiquetado la cepa y el número ATCC de la suspensión de esporas usados para inocular los portadores y las instrucciones para la recuperación de las esporas y para la eliminación segura de los portadores. Indicar en el etiquetado que el Valor O declarado es reproducible únicamente bajo las condiciones exactas determinadas por el fabricante y que el usuario no necesariamente obtendrá los mismos resultados si se utilizan diferentes con-

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diciones de exposición. Indicar que el usuario debe determinar la aptitud del indicador biologico del portador para su propósito y condiciones de exposición particulares. Identificación-La identificación del indicador biológico es menos importante que otros asuntos más relevantes como li=l nnhlr.riAn " 1~ rPd<::~t:_ln(i~ ~ !0~ ~~0ce~0~ d~ ~~!~~~!!2:.:!C1Ó~.

El tabricante debe id~ntificar la especie usada. Valor D-Proceder según se indica en el procedimiento pertinente en Determinación del Valor Den Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor D determinado se encuentra dentro del 20% del Valor D declarado para las condiciones de esterilización seleccionadas, y si los límites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 1 Oo/o del Valor D determinado. El método de determinación del Valor D usado debe ser el identificado por el fabricante del indicador biológico. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir el procedimiento en la subsección T1empo de Supervivencia y Tiempo de Muerte en la sección Determinación del Valor D en el capítulo Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Se cumplen los requisitos efe la prueba si todos los portadores expuestos a condiciones de esterilización destinadas a indicar supervivencia presentan evidencia de crecimiento, mientras que ninguno de los portadores sometidos a las condiciones diseñadas para inducir la muerte total muestran signos de crecimiento. Si para la prueba de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte no hay más de un portador de ambos grupos que no cumple con los requisitos de supervivencia o de muerte, continuar la prueba correspondiente con cuatro grupos adicionales, cada uno constituido por 1 O portadores, según el procedimiento descrito. Cumplen con los requisitos si todas las muestras adicionales sometidas al proceso de esterilización específico cumplen con los requisitos de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba de muerte, según corresponda. Recuento total de esporas viables-Proceder según se indica en la subsección Indicadores Biológicos para Esterilización por Calor Húmedo, Calor Seco y Gases, Portadores Diferentes al Papel en la sección Recuento Total de Esporas Viables en el capítulo Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia

(55). La prueba cumple con los requisitos si el número promedio de esporas viables por portador está entre -50% y +300% del recuento declarado por portador o dentro de un intervalo menor que se puede ser declarado por el fabricante. Pureza-No hay evidencia de contaminación con otros microorganismos después de examinar las esporas recuperadas de los portadores usando un medio de cultivo en placa adecuado. Eliminación-Antes de destruir o desechar los portadores, esterilizar con calor húmedo para asegurar que la superficie del portador esté expuesta a 121 o durante no menos de 30 minutos, o mediante un método equivalente recomendado por el fabricante.

Indicadores Biológicos para Esterilización por Calor Húmedo, Calor Seco y Gases, Suspensiones Líquidas de Esporas Las suspensiones líquidas de esporas pueden usarse para preparar indicadores biológicos para esterilización por calor húmedo, calor seco y gases. Según el uso previsto para la esterilización, la suspensión se prepara por inoculación a partir de un cultivo de esporas viables provenientes de

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un microorganismo resistente a la esterilización. Los cultivos usados para las suspensiones líquidas de esporas incluyen, entre otros, los siguientes: Clostridium sporogenes, Geobacillus stearothermonhiJ, J~ ( Antt:lrinrmAnta Q ,-. -··-·- ,-·· ·--· .~ .... ._. ·~'- .......

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con la suspensión de esporas se envasa individualmente para su uso. La suspensión de esporas utilizada como indicador biológico tiene un recuento específico declarado de esporas de no menos de 1 0 3 y no más de 1 0 9 esporas por mL de suspensión. El vehículo o medio de suspensión se identifica según su composición química. Tiene un tiempo de supervivencia y un tiempo de muerte adecuados al recuento declarado de esporas y al valor de reducción decimal (Valor D, en minutos), determinados por las siguientes ecuaciones: Tiempo de supervivencia (en minutos) = no menos de (Valor D declarado) x (logaritmo del recuento declarado de esporas por mL a partir de una dilución 1 :100 de la suspensión original - 2); y Tiempo de muerte (en minutos) = no más de (Valor D declarado) x (logaritmo del recuento declarado de esporas por mL a partir de una dilución de 1 :100 de la suspension original + 4). Envasado y almacenamiento-Conservar en el tubo o envase origmal bajo las condiciones recomendadas en la etiqueta, y proteger el contenido del tubo o envase de la luz, sustancias tóxicas y calor excesivo. Los materiales del tubo o envase no deben afectar adversamente el desempeño de la suspensión de esporas. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad se determina basada en estudios de estabilidad. La fecha de fabricación es la fecha en la que se realizó la primera determinación del recuento total de esporas viables. Etiquetado-Etiquetar el tubo o envase de la suspensión de esporas o el inserto indicando que es una suspensión de esporas utilizada como indicador biológico para uso en las aplicaciones especificadas en la etiqueta para esterilización por calor húmedo, calor seco y/o gases. Indicar el Valor D del indicador biológico obtenido en exposiciones definidas a condiciones de esterilización declaradas usando el Método de la Curva de Supervivencia de análisis del Valor D. Indicar el Tiempo de supervivencia y el tiempo de muerte de la suspensión utilizada como indicador biológico en las condiciones especificadas en la etiqueta. Debe también indicarse en la etiqueta el recuento total de esporas viables por mL de suspensión después del choque termico. Indicar en el etiquetado la cepa y el número ATCC de los microorganismos usados en la suspensión de esporas y las instrucciones para la recuperación de las esporas y para la eliminación segura de la suspensión. Indicar en el etiquetado que el Valor D declarado es reproducible únicamente bajo las condiciones exactas determmadas por el fabricante y que el usuario no necesariamente obtendrá los mismos resultados si se utilizan diferentes condiciones de exposición. Indicar que el usuario debe determinar la aptitud de la suspensión de esporas utilizada como indicador biológico para su propósito y condiciones de exposición particulares. Identificación-La identificación del indicador biológico es menos importante que otros asuntos más relevantes como la población y la resistencia a los procesos de esterilización. El fabricante debe identificar la especie usada.

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Valor D-Si los indicadores biológicos se usan en la esterilización por calor húmedo o calor seco, proceder según se indica en el procedimiento pertinente en la sección Determinación del Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Los requisitos de la prueba se cumplen si el Valor O determinado se encuentra dentro del 20% del Valor O declarado para las condiciones de esterilización seleccionadas, y si los límites de confianza del valor estimado se encuentran dentro del 1 0% del Valor O determinado. El método de determinación del Valor O usado debe ser el identificado por el fabricante del indicador biológico. Tiempo de supervivencia y tiempo de muerte-Seguir el procedimiento en Tiempo de Supervivencia y Tiempo de Muerte en la sección Determinación del Valor O en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). La prueba se realiza usando alícuotas en dilución 1:100 de la suspensión original para inocular los sustratos portadores que más probablemente usará el comprador de las suspensiones de esporas para una modalidad dada de esterilización. Después del análisis de recuento total de esporas viables, los sustratos inoculados se exponen a las condiciones de esterilización previstas para indicar la supervivencia. Los portadores inoculados deben mostrar evidencia de crecimiento entre los portadores expuestos. Realizar un segundo estudio para demostrar cuáles son las condiciones necesarias para producir la muerte total de los portadores. Ninguno de los portadores sometidos a las condiciones diseñadas para inducir la muerte total debe mostrar crecimiento. Si para la prueba de tiempo de supervivencia o la prueba de tiempo de muerte no más de un portador de ambos grupos no cumple con los requisitos de supervivencia o de muerte, continuar la prueba correspondiente con cuatro grupos adicionales, cada uno constituido por 1 O portadores, según el procedimiento descrito. Para los indicadores biológicos para uso en esterilización por calor húmedo o calor seco, cumplen con los requisitos si todas las muestras adicionales sometidas al proceso de esterilización específico cumplen con los requisitos de supervivencia para la prueba de tiempo de supervivencia o con el requisito de muerte para la prueba de tiempo de muerte, según corresponda. Recuento total de esporas viables-Proceder según se indica en Indicadores Biológicos para Esterilización por Calor Húmedo, Calor Seco

y

Gases, Suspensiones Líquidas de Esporas

en la sección Recuento Total de Esporas Viables en Indicadores Biológicos-Pruebas de Resistencia (55). Se cumplen los requisitos de esta prueba si el recuento total de esporas viables en la suspensión está dentro de ±1 log del valor estipulado por el fabricante. Pureza-No hay evidencia de contaminación con otros microorganismos después de examinar las esporas usando un medio de cultivo en placa adecuado. Transporte-Las suspensiones de esporas deben transportarse según los requisitos de la EPA (Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos) para el transporte de agentes biológicos y/o etiológicos. Eliminación-Las suspensiones de esporas que un usuario o fabricante desee eliminar deben primero esterilizarse por calor húmedo empleando un proceso que alcance temperaturas de aproximadamente 121 o durante no menos de 30 minutos. Pueden emplearse otros métodos de esterilización que suministren niveles de letalidad equivalentes o superiores.

Indicador de Endotoxina para Despirogenización DEFINICIÓN El Indicador de Endotoxina es un artículo (vial para desafío de endotoxinas o un portador al que se le ha agregado una cantidad conocida de endotoxina) diseñado para usar

1 Indicador 3919

en los estudios de despirogenización. La endotoxina (un lipopolisacárido purificado) se valida para usar en o sobre un Indicador de Endotoxina. El portador está hecho de un material adecuado para los procesos de despirogenización previstos a los cuales se le someterá. Sobre un portador, la endotoxina se agrega a una concentración suficiente para permitir la recuperación de un mínimo de 1 000 Unidades USP de Endotoxina/portador. El Indicador de Endotoxina permitiría la indicación exacta de al menos una reducción de 3 logaritmos en Unidades USP de Endotoxina durante los desafíos de los procesos de despirogenización. IDENTIFICACIÓN • CARACTERÍSTICAS La endotoxina (lipopolisacárido) tiene características equivalentes a las del ER Endotoxina USP. PRUEBAS DE DESEMPEÑO • PORTADOR: El portador debe ser igual o químicamente similar a la superficie o al materiaf utilizado para medir la despirogenización, p.ej., de vidrio o de acero inoxidable. Si no es similar, la combinación de portador y endotoxina debe ser al menos tan resistente al proceso de despirogenización como la superficie o el material que se está evaluando. El portador debe despirogenizarse o el nivel de endotoxina inherente del portador debe determinarse antes de la adjción de endotoxinas al portador. • PRUEBAS DE RECUPERACION DE ENDOTOXINA Análisis: Proceder según se indica en la técnica pertinente en Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85). Criterios de aceptación: La concentración de endotoxina determinada está dentro de un factor de 2 de la concentración de endotoxina declarada. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PUREZA Ausencia de sustancias de potenciación del ensayo Análisis: Proceder según se indica en la prueba para factores de interferencia en Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85). Criterios de aceptación: El Indicador de Endotoxina no debe contener sustancias (p.ej., glucanos) que puedan potenciar la recuperación de cantidades agregadas conocidas de endotoxinas. Ausencia de sustancias potenciadoras o inhibidoras de la despirogenización: Ninguna sustancia (p.ej., lactosa, albúmma, polietilenglicol) debe estar presente como diluyente de la endotoxina debido a que puede potenciar o inhibir los efectos de la despirogenización. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Almacenar en el envase original en las condiciones recomendadas en la etiqueta y proteger de la luz, de sustancias tóxicas, del calor excesivo y de la humedad. Los materiales del empaque y del envase no afectan adversamente el desempeño del artículo cuando se usa según las indicaciones del etiquetado. • FECHA DE CADUCIDAD: La fecha de caducidad se determina según los estudios de estabilidad a partir de la fecha de fabricación, que es la fecha en la que se realizó la primera determinacion de las Unidades de Endotoxina. • ETIQUETADO: La etiqueta indica que el artículo es o puede usarse como un Indicador de Endotoxina. Se indica la concentración en Unidades USP de Endotoxina/indicador y las condiciones de almacenamiento recomendadas. El etiquetado indica la fuente de la endotoxina (p.ej. especie y número de cepa) e incluye instrucciones para la preparación y la eliminación segura del indicador. Si el portador está etiquetado, la etiqueta debe ser desmontable o resistente al calor, y no contener ninguna sustancia que pudiese interferir con el ensayo. Para viales Indicadores de Endotoxina, la etiqueta debe incluir las instrucciones para retirar el tapón de los viales antes de usar. Si el tapon es resistente al calor y diseñado para dejarse en el vial, se indica la temperatura máxima de procesamiento.

3920 Indicador

1 Monografías Oficiales

USP 35

Para destruir o desechar, seguir las instrucciones recomendadas por el fabricante, o despirogenizar a 2SOo durante no menos de 120 minutos.

• ELIMINACIÓN:

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP

ER Endotoxina USP

Hidroxilamina. Contenido de azufre-Colocar aproximadamente 2S mg,

lndigotindisulfonato Sódico

C,6HsN2Na20sS2 466,3S 1 H-lndole-S-sulfonic acid,2-(1, 3-dihydro-3-oxo-S-sulfo-2H-indol-2-ylidene)-2, 3-dihydro-3-oxo-, disodium sal t. 3, 3'-Dioxo[~v· -bi indoli n )-S ,5' -disu lfonato disódico [860-22-0).

El lndigotindisulfonato Sódico contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de indigotinsulfonatos de sodio, calculado con respecto a la sustancia seca como C 16HsN2Na20sS2. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables resistentes a la luz. Almacenar a 2S ciones permitidas entre 1S 0 y 30°. Estándares de referencia USP (11

ER lndigotindisulfonato Sódico USP

dróxido de sodio 1 N. Transferir a un matraz volurnétrico de 100 mL y diluir a volumen con agua. Cinco mL de esta solución no contienen más de 2 ¡..¡g de plomo (correspondiente a no más de 0,001 %) cuando se analiza de acuerdo a la prueba de límite para Plomo (2S1 ), usando 3 mL de Soluriñn rfp íitrntn rfp Amnni0, 1 ~1_ ele Sc:'::-:!6.-: d::: C!~r::;rc de Potasio, y O,S mL de Solución de Clorhidrato de

0 ,

con varia-

>-

Identificación-

A: Incinerar una porción de lndigotindisulfonato Sódico: el residuo responde a las pruebas para Sodio (191) y para Sulfato (191 ). B: La adición de ácido clorhídrico a una solución de lndigotindisulfonato Sódico cambia el color a violeta azulado, y una posterior dilución con agua restaura el color original. C: La adición de hidróxido de sodio 1 N a una solución de lndigotindisulfonato Sódico cambia el color a amarillo o marrón oliva. D: La adición de cloruro de sodio a una solución de lndigotindisulfonato Sódico produce un precipitado azul. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 osa durante 3 horas: no pierde más de S,Oo/o de su peso. Sustancias Insolubles en agua-Disolver 1 ,O g en 100 mL de agua, pasar a través de un crisol para filtración tarado, lavar con agua hasta que el filtrado sea prácticamente incoloro y secar el residuo a 1 oso durante 1 hora: el peso del residuo no es más de S mg. Arsénico, Método 11 (211 ): 8 ppm. Plomo-Colocar 4,0 g en un matraz K¡·eldahl, humedecer con agua y agregar 1O mL de ácido su fúrico y S mL de ácido nítrico. Tan pronto como disminuya la primera reacción violenta, calentar hasta que se hayan expulsado la mayoría de los vapores marrones. Repetir la adición de ácido nítrico, de 1 a 3 mL cada vez, y calentar hasta que el lndigotindisulfonato Sódico se haya prácticamente descompuesto y la mayoría de la materia orgánica esté en solución. Después agregar, con cuidado y en porciones pequeñas, S mL de acido perclórico. Cuando la reacción violenta disminuya, continuar agregando pequeñas cantidades de ácido nítrico y calentar como antes hasta obtener una solución incolora. (Si la solución no se torna transparente en 1 O a 20 minutos después de awegar el ácido perclórico, agregar 1 a 3 mL más de este acido y continuar el tratamiento con ácido nítrico hasta que la solución sea incolora). Calentar a ebullición durante 1 O a 1S minutos, enfriar y neutralizar con hi-

pesados con exactitud, en un papel de filtro libre de haluros que mida aproximadamente 4 cm cuadrados, y plegar el papel para encerrarlo. Proceder como se indica en Combustión en Matraz con Oxígeno (471 ), usando un matraz de 1 L y una mezcla de 2S mL de agua y S mL de peróxido de hidrógeno SR como líquido absorbente. Una vez finalizada la combustión, añadir algunos mL de agua en la taza, aflojar el tapón, luego enjuagar el tapón, el portamuestras y las paredes del matraz con aproximadamente 20 mL de agua. Agregar 2 mL de ácido clorhídrico, diluir con agua a 250 mL, calentar hasta ebullición, y agregar lentamente 1 O mL de cloruro de bario SR. Calentar la mezcla en un baño de vapor durante 1 hora, recolectar el precipitado de sulfato de bario en un filtro, lavarlo hasta que esté libre de cloruros, secar, incinerar y pesar. Cada g de residuo es equivalente a 137,4 mg de azufre (S). Se encuentra entre 13,0% y 14,0% de S, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración-Disolver aproximadamente SOO mg de lndigotindisulfonato Sódico, pesados con exactitud, en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el ácido diluido para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O ¡..¡g por m L. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER lndigotindisulfonato Sódico USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡..¡g por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 61 O nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C, 6 H8 N2Na20sS2 en la porción de lndigotmdisulfonato Sódico tomada, mediante la fórmula: 50C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por mL, de ER lndigotindisulfonato Sódico USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de lndigotindisulfonato Sódico y de la Solución estándar, respectivamente.

lndigotindisulfonato Sódico, Inyección La Inyección de lndigotindisulfonato Sódico es una solución estéril de lndigotindisulfonato Sódico en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de C16HsN2Na20sS2. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo

l. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP ER lndigotindisulfonato Sódico USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación 8, C y O en lndigotindisulfonato Sódico. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de indigotindisulfonato sódico.

Monografías Oficiales 1 lndinavir 3921

USP 35 pH (791 ): entre 3,0 y 6,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) una porción de Inyección que equivalga aproximadamente a 40 mg de indigotindisulfonato sódico, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡1g de indigotindisulfonato sódico p_or m l. Proced~r según se indica en la Valoración en lndigotmd!sulfonato Sod1co, comenzando donde dice "Determinar concomitantemente las absorbancias." Calcular la cantidad en mg, de C,6HsN2Na20sS2 en cada ml de la Inyección to-' mada, por la fórmula:

Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Efic!e.ncia de la columna: No menos de 4000 platos teoncos Factor de asimetría: Menos de 2 O Desviación estándar relativa: N~ más de 1 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CJ6H47Ns04. H2S0 4 en la porción tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M, 2) x 100

4( e 1 V)(Au 1 As)

en ?o~de e es la c_o~centración, en J.lg por ml, de ER lndigotmdlsulfonato Sod1co USP en la Solución estándar· V es el volumen de Inyección tomado, en ml; y Au y As sor{ las absorbancias de la solución obtenida de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Sulfato de lndinavir

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER lndinavir USP en la Solución e~rándar (mg/mL) Cu = concentrac1on de Sulfato de lndinavir en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de sulfato de indinavir 711 87 M,2 =peso molecular de indinavir 613 79 ' ' Criterios d_e aceptación: 98,5%-1 0(5% ~on respecto a la sustancia anh1dra y exenta de disolventes ru

rs Cs

OTROS COMPONENTES • PROCEDIMIENTO 1: CONTENIDO DE SULFATOS

Solución A:

Metanol y formaldehído (1 000:0 3) ' SoluCion muestra: 6,25 mg/ml de Sulfato de lndinavir en Diluyente Análisis: Valorar con perclorato de plomo O 1 M SV usaf:'do un electrodo específico para plomo' ' conJuntamente con un electrodo de referencia adecuado. Cada ml de perclorato de plomo O, 1 M SV equivale a 9,604 mg de sulfato. Criterios d_e aceptación: 13,2%-14,4% con respecto a la sustancia anh1dra y exenta de disolventes

Diluy~!:lte: Solución A y agua (1 :1)

CJ6H47Ns04 · H2S04 711 87 D-erythro-Pef:'tonam id e, 2, 3,5-trideoxy- N-(2, 3-dihydro-2-hydroxy-1 H-mden-1-yl)-5-[2-[[(1, 1-dimethylethyl)amino] carbonyl]-4-(3-pyndinylmethyl)-1-piperazinylj-2-(phenylmethyl)-, [1 (1 S,2R),5(S)]-, sulfate (1 :1) (salt); Sulfato (sal) de (aR;yS,2S)-a-bencil-2-(terc-butilcarbamoil)-y-hidroxi-N-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-indanil]-4-(3-piridilmetil)-1-piperazinvaleramida (1 :1) [15781 0-81-6]. DEFINICIÓN

El Sulfato de lndinavir contiene no menos de 98 5% y no más de 101,5% de CJ6H47Ns04 · H2S04, calculado con respecto a la sustancia anhidra, exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

(197M): Máximos aproximadamente a 3,0-3,1; 5,9; 6,2 y 13,6 ¡1m • B._ El tiempo de retención del pico principal de la SoluCIÓn muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191 ): Cumple con los requisitos. Soluc1ón muestra: Una solución de 1 O mg/ml en agua VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Fosfato de dibutilamonio y agua (1 :50). Ajustar con hidróxido de sodio SR a un pH de 6,5 ± 0,5. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (9:11) Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER lndinavir USP en Fase móvil

Solución muestra: 0,6 mg/ml de Sulfato de lndinavir en Fase móvil

Sistema cromato!;Jráfico (Ver eromatograf1a (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 40°

• PROCEDIMIENTO 2: CONTENIDO DE ALCOHOL

Solución estándar: 0,001 mL/mL de alcohol deshidratado, en agua. [NOTA-El alcohol deshidratado debe estar a 20°.] Solución muestra: 4 mg/ml de Sulfato de lndinavir en agua Sistema cromato!;Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar, de 0,53 mm x 30 m recubierta con una película de fase G14 de 1,0 J.lm ' Temperatura Columna: 35° Inyector: 140° Detector: 220° [NOTA-Al final de cada ciclo isotérmico de 5 minutos aumentar la temperatura del horno a 200° antes de ' ajus~ar la ~empe~~tura de la columna a 35o para la s1gu1ente myece~on.] Velocidad de flujo: 1 O ml/min Gas transportador: Helio Volumen de inyección: O, 1 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de alcohol en la porción de Sulfato de lndinavir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x D x 1 00 ru

= área del pico de la Solución muestra

3922 lndinavir

1 Monografías Oficiales

USP 35

r, Cs

= área del pico de la Solución estándar = concentración de alcohol deshidratado en la Solución estándar (mL/mL) Cu = concentración de Sulfato de lndinavir en la Solución muestra (mg/ml) D =densidad de alcohol a 20°. 790 mo/ml Criterios de aceptación: 5,0%-8,0% ~ IMPUREZAS

Impurezas lnorgánlca_s • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS (231) Solución estándar: Transferir 2 ml de Solución Estándar de Plomo (1 O ¡.¡g/ml) a un tubo para comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de pH o un papel indicador de pH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0. Diluir con agua hasta 40 ml. Solución muestra: Transferir 2 g de Sulfato de lndinavir a un tubo para comparación de color de 50 ml y disolver en 25 ml de agua. Usando un medidor de pH o un papel indicador de pH de intervalo corto adecuado como indicador externo, ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0. Diluir con agua hasta 40 ml. Solución blanco: Agregar 25 ml de agua a un tubo para comparación de color de 50 ml. Usando un medidor de pH o un papel indicador de pH de intervalo corto adecuado como indicador externo, ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0. Diluir con agua hasta 40 ml. Análisis: Agregar 1 O ml de sulfuro de hidrógeno SR a cada tubo, dejar en reposo durante 5 minutos, y observar hacia abajo sobre una superficie blanca. Criterios de aceptación: El color de la Solución muestra no es más oscuro que el de la Solución estándar y la intensidad del color de la Solución blanco es menor o igual a la intensidad del de la Solución muestra.

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A: 0,27 g/L de fosfato monobásico de potasio y 1,395 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua Solución B: Acetronitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cmln)

Solución A

Solución B

{%)

(%1

o

80

20

40

30

70

45

30

70

47

80

20

52

80

20

Diluyente: Solución A y Solución B (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Aptitud del Sistema de lndinavir USP en Diluyente Solución muestra: 0,5 mg/ml de Sulfato de lndinavir en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,8 entre indinavir y compuesto relacionado C de indinavir Factor de asimetría: Más de 0,95 y menos de 2,0, determinado a partir del pico de indinavir

An¿!isis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Sulfato de lndinavir tomada:

ru = área del pico para cada impureza rT = suma de las respuestas de todos los picos Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

cis-Aminoindanol•

018

Desnicotinil indinavirb treo-lndinavirc

o 80 o 98

lndinavir lactonad

1 14

Diindanil indinavir•

1 30

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

o1 o1 o1 o1 o1

• (1 5,2R)-1-Aminoindan-2-ol. b (5)-1-((2S,4R)-4-Bencil-2-hidroxi-5-[(1 5,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino]-5oxopentii}-N-Ierc-butilpiperazin-2-carboxamida. '(5)-1-{(2R,4R)-4-Bencil-2-hidroxi-5-[(15,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino]-5oxopentii}-N-Ierc-butil-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-carboxamida. d (5)-1-{[(25,4R)-4-Bencil-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metii}-N-Ierc-butil-4(piridin-3-ilmetii)piperazin-2-carboxamida. ' (2R,2' R,45,4' 5)-5,5' -[(5)-2-(lerc-Butilcarbamoil)piferazin-1 ,4-diil]bis(2bencil-4-hidroxi-N-[(1 5,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro- H-inden-1-il] pentanamida}.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): + 122° a +129°, a 365 nm, determinado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes Solución muestra: 1 O mg/ml en agua • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 1 ,5%, usando 0,25 g REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la humedad. Almacenar a 25~, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER lndinavir USP ER Aptitud del Sistema de lndinavir USP

Capromab Pendetida Marcado con Indio In 111, Inyección » La Inyección de Capromab Pendetida marcado con Indio In 111 es un anticuerpo monoclonal murino estéril, apirógeno, 7E11-C 5.3, (CYT351 ), un inmunoconjugado preparado por modificación específica de los grupos carbohidratos y enlaces covalentes al quelante de enlace tripéptido, el clorhidrato de gliciltirosil-(ácido N f-dietilentriaminopentaacético)-lisina, que se agrupa con 11 1Jn. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad especificada de capromab pendetida marcado con 1 11 1n, expresado en megabecquerelios (o milicurios) por ml, a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no

Monografías Oficiales

USP 35

exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. El marcado radioactiva se lleva a cabo inmediatamente antes de usar, utilizando una Solución de Cloruro de Indio 111 con una solución amortiguadora de acetato de sodio. Contiene cloruro de sodio y agentes amortiguadores como estabilizantes. La fracción inmunorreactiva, determinada utilizando un método validado, no es menos de 70 por ciento. El contenido de manómero, determinado utilizando un método de movilidad electroforética validado, no es menos de 95 por ciento. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis debidamente protegidos a temperatura ambiente controlada, por no mas de 8 horas. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la fecha y hora de calibración; la cantidad de Capromab Pendetida marcado con 111 ln en MBq (o mCi) totales y la concentración en MBq (o mCi) por ml al momento de calibración; la fecha y hora de caducidad, la temperatura de almacenamiento y la advertencia "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y que la vida media radioactiva de 111 1n es 67,2 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxinas no es más de 1 75/V Unidades de Endotoxina USP por ml de Inyección, en comparación con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en ml, en la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.

Pureza radioquímicaAdsorbente:

tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x

8 cm. Solución de prueba:

una mezcla de Inyección y ácido

pentético 0,05 M (1 :1 ). Volumen de aplicación: 1 O ¡.tl. Fase móvil: solución de cloruro de sodio al O, 9%. Procedimiento-Proceder según se indica para Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la

radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la muestra de prueba. No menos del 90% de actividad de In 111 aparece como banda entre los valores RF de O y O, l. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Solución de Cloruro de Indio In 7 7 7. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), salvo que el componente radioactiva puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzada el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad total de la Inyección sin blindaje, en MBq (o J1Ci), utilizando un sistema calibrado.

1 Indio 3923

lbritumomab Tiuxetán Marcado con Indio In 111, Inyección » El lbritumomab Tiuxetán es el inmunoconjugado que resulta de una unión covalente de tiourea estable entre el anticuerpo monoclonal lbritumomab y el quelante enlazador tiuxetán [N-[2bis(carboximetil)amino]-3-(p-isotiocianatofenil)propii]-[N-[2-bis( carboximetil)amino ]-2-(metil)etil)glicina. Este quelante suministra un sitio de quelataci
Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis y almacenar en un refrigerador durante no más de 1 ~ horas. [~O_TA-Se pueden desarrollar partículas de protema transluc1das, las cuales se extraen mediante filtración antes de la administración utilizando un filtro de poca capacidad de fijación a proteínas de 0,22 micrómetros.] Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de lbritumomab Tiuxetán marcado con 111 1n en MBq (o mCi) total y la concentración de MBq (o mCi) por ml a la hora de la calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento; y la leyenda "Precaución-Material radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y que la vida media radioactiva de 111 ln es 67,3 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad.

3924 Indio

1 Monografías Oficiales

USP 35

pH (791): entre 5,5 y 7,5.

pH (791 ):

Pureza radioquímica-

Identificación de radionucleidos (ver Radioactividad

Absorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x 8

cm. Solución de prueba: la Inyección. Volumen de aplicación: 1 O ¡.tl. Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%. Procedimiento-Proceder según se indica para Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando cromatoc;rafía ascendente. Determinar la distribución de la

radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la muestra de prueba. No aparece menos de 95% de actividad de In 111 como banda entre los valores RF de O y O, 1. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Solución de Cloruro de Indio In 7 7 7. Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ), excepto en que el componente radioactiva puede ser distribuido o dispensado antes de finalizar la prueba de Esterilidad; dicha prueba comienza en la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad total de la Inyección sin blindaje, en MBq (o ¡.tCi) utilizando un sistema calibrado.

Oxiquinolina de Indio In 111 Solución 1

» La Solución de Oxiguinolina de Indio In 111 es una solución acuosa, ISotónica, apirógena y estéril adecuada para el marcado radioactiva de células sanguíneas, especialmente leucocitos y plaquetas. Contiene indio radioactiva ( 111 ln) en la forma de un complejo con 8-hidroxiquinolina, ésta última presente en exceso. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 111 ln como complejo de 8-hidroxiquinolina, expresada en megabecquerelios (milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener cloruro de sodio, agentes tensoactivos y amortiguadores. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total.

entre 6,5 y 7,5.

(821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 111 ln que presenta fotopicos principales con energías de O, 1 71 MeV y 0,245 MeV. Pureza radioquímlca-Colocar un volumen adecuado de solución, aproximadamente 100 ¡.tL, diluir con 3 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9 por ciento en un separador y extraer con 6 ml de n-octanol, agitando vigorosamente. Dejar que las fases se separen y después drenar la capa acuosa inferior en un tubo de conteo adecuado con tapón. Drenar la capa orgánica residual en un tubo de conteo similar. Enjuagar el separador con 1 mL de n-octanol y drenar este enjuague en el tubo de conteo que contiene la capa orgánica. Enjuagar el separador con 5 mL de ácido clorhídrico 2 N y drenar este enjuague en un tercer tubo de conteo. Tapar y medir la radioactividad en cada uno de los tres tubos en un contador gamma adecuado o en una cámara de ionización calibrada para 111 1n. La pureza radioquímica se calcula por la fórmula: (A/ 8)

en donde A es la radioactividad medida en la capa orgánica y 8 es la suma de la radioactividad medida en las soluciones

orgánica, acuosa y ácida. La radioactividad del complejo de 8-nidroxiquinolina no es menor del 90,0% de la radioactividad total y se encuentra en la capa orgánica. Pureza radionucléidica-Utilizar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica, en kBq por MBq (¡.tCi por mCi) de 11 lln, en la Solución, mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ). INDIO 114m-El límite de 114 "'1n es de 3 kBq por MBq (3 J.1Ci por mCi) de 111 ln. Cuantificar el 114 mln mediante el conteo de las emisiones beta del 114 1n en estado fundamental utilizando un contador de centelleo líquido beta con un canal de alta energía ajustado para discriminar contra todos los recuentos provenientes de 111 ln. CINC 65-EI límite de 65 Zn es de 3 kBq por MBq (3 J.1Ci por mCi) de 11 lln. La presencia de 65 Zn en la Solución se demuestra mediante un espectro de rayos gamma característico, con un fotopico prominente a 1,116 MeV. El 6szn se desintegra con una vida media radioactiva de 243,9 días. Valoración de la radioactividad-Utilizando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (mCi) por mL, en la Solución mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Actividad específica:

no menos de 1,85 GBq (50 milicurios) por ¡.tg de indio. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases unitarios a una temperatura entre 15° y 2SO. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 11 1 ln como complejo de 8-hidroxiquinolina, expresada en megabecquerelios totales (milicurios) y la concentración en megabecquerelios (milicurios) por mL a la fecha y hora de calibración; la fecha de caducidad; la leyenda "No administrar directamente. Usar sólo para marcado radioactiva de leucocitos in vitro. Administrar posteriormente las células marcadas radioactivamente mediante inyección intravenosa"; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 111 1n es de 67,9 horas. Pirógenos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Pirógenos (151 ).

Pentetato de Indio In 111 1 Inyección » La Inyección de Pentetato de Indio In 111 es una solución estéril, isotónica, adecuada para su administración intratecal, que contiene indio radioactiva ( 111 ln) en forma de quelato con ácido pentético. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 111 ln, como complejo con ácido pentético, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Puede contener cloruro de sodio y amortiguadores. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total.

Monografías Oficiales /Indio 3925

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 111 1n como complejo de ácido pentético declarada en la etiqueta, expresada en megabe~guerelios totales (micr?curio~ o mil~­ curios) y la concentraCion en megabecquerehos (m1crocunos o milicurios) por mL en la fecha y hora de calibración; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 111 1n es de 2,83 días.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 14/ V Unidades USP de Endotoxina por mL de la Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0. Identificación de radlonucleldos (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 111 ln que presenta fotopicos principales con energías de O, 1 73 MeV y 0,247 MeV. Pureza radloquímlca-Colocar de 2 ¡.tL a 5 ¡.tL de Inyección aproximadamente a 1 7 mm de un extremo de una lámina de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice de 65 x 97 mm (ver Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) (ver también Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. Deben hacerse aplicaciones repetidas para obtener una velocidad de conteo adecuada. Desarrollar el cromatograma durante un período de tiempo adecuado por cromatografía ascendente, utilizando metano! diluido (8,5 en 1 O) y secar en un horno a 105 ±so durante 5 minutos. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatogr~ma con un detector de radi~ción _col~­ mada. La radioact1v1dad de la banda del compleJO de 1nd1o con ácido pentético no es menor de 90,0% de la radioactividad total y el valor Rr está entre 0,8 y 1,0. Pureza radlonucléldlca-Utilizar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica, en kBq por MBq (f.lCi por mCi) de 111 ln, en la Inyección mediante e uso de un sistema calibrado como se indica en Radioactividad (821 ). INDIO 114m-Demostrar la presencia de ln 114 m en la Inyección mediante un espectro característico de rayos gamma con fotopicos prominentes con energías de O, 192; 0,558 y 0,724 MeV. El ln 114 m presenta desintegración radioactiva con una vida media de 49,5 días. La cantidad de In 114m no es mayor de 3 kBq por MBq (3 f.lCi por mCi) de lllfn. CINC 65-Demostrar la presencia de 65 Zn en la Inyección mediante un espectro característico de rayos gamma con un fotopico prominente a 1,115 MeV. El 65 Zn presenta desintegración radioactiva con una vida media de 243,9 días. La cantidad de 6szn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 f.lCi por mCi) de 111 ln. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), salv_o q_ue la Inyección se pue.~e distribuir o dispensar antes de f1nahzar la prueba de Estenl1dad, comenzando esta prueba el último día de fabricación, y que no está sujeta a la recomendación para Volumen en Envase. Valoración de la radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq por mL, de la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se mdica en Radioactividad (821 ).

Pentetreotida de Indio In 111, Inyección » La Inyección de Pentetreotida de Indio In 111 es una solución estéril, adecuada para administración intravenosa, que contiene indio radioactiva (,,,In) en forma de un quelato de pentetreotida. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 O por ciento de la cantidad declarada de 111 ln como complejo de pentetreotida, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener cloruro de sodio, estabilizantes y amortiguadores. Otras formas de radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 111Jn como complejo de pentetreotida marcado, expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentración expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL en la fecha y hora de calibración; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y declara que la vida media radioactiva del 111 ln es de 67,3 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléldica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 111 ln que presenta fotopicos principales con energías de O, 1 71 y 0,245 MeV. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxinas por mL, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 3,8 y 4,3.

Pureza radloquímlcaSolución A-Disolver 6,8 g de acetato de sodio en 500 mL de agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,5, diluir con agua a 1 000 mL y mezclar. Filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y desgasificar. Solución 8-Usar metano!. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de acero inoxidable de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O fJm. Equipar también con un detector de flujo de rayos gamma con un volumen de celda de aproximadamente 50 f.lL y calibrar para proporcionar una respuesta lineal dentro del intervalo de 0,5 a 15 MBq (14 a 400 f.lCi). Mantener la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromatógrafo para proporcionar mezclas variables de Solución A y Solución 8, con una velocidad de flu¡·o inicial de aproximadamente 1 mL por minuto. Equilibrar a columna durante al menos 15 minutos con una fase móvil constituida de 60% de Solución A y 40% de Solución B. Después de la inyección, cambiar linealmente la composición de la fase móvil a 20% de Solución A y 80% de Solución 8 a los 20 minutos, después cambiar a 100% de Solución 8 durante el siguiente O, 1 minuto y mantener este porcentaje mientras se aumenta linealmente la velocidad de flujo de 1 a 2 mL durante los

3926 Indio 1 Monografías Oficiales siguientes 5 minutos, que corresponden al .final de la corrida. Registrar los recuentos durante 25 m1nutos a Intervalos de aproximadamente 2 segundos. Procedimiento-Reconstituir la Inyección y dejar en reposo durante 30 minutos. Inyectar en el cromatografo un volumPn rlP JnvPrrinn rnn 11n" ?lrti"irbrl rl<> n,s : - 15 ~~~~C: (1A:! 400 f1Ci) y registrar el cromatograma. El tiempo de r~ten­ ción del pico de pentetreot1da de 11 lin (que debe elu1r como un pico doble) está entre 4 y 5 con respecto al del 11 'In no unido. Registrar los recuentos para la pentetreot1da de , 'In, el 111 In no unido, otros picos de impurezas y un segmento representativo de línea base y calcular el.porcentaje de radioactividad a partir de la 111 1n pentetreot1da, por la fórmula:

1OOP 1 (P + O) en donde P es el conteo del pico de pentetreotida de 111 In, y O es el conteo de tod?s los demás picos, c~da uno corregido por su conteo de l1nea ~ase correspondiente. La radioactividad de la pentetreot1da de 111 1n no es menor del 90% de la radioactividad total. Pureza radionucléidica (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica en la Inyección, en kBq por MBq (o 11Ci por mCi) de 111 1n, mediante un sistema calibrado. INDIO 114m-Demostrar la presencia de 114 mIn en la Inyección mediante _un espect~o característico d~ rayos gamma con fotop1cos prominentes con e~erg1as ~~ O, 192; 0,558 y 0,724 MeV. El 114 mln presenta des1ntegrae~on con una vida media radioactiva de 49,5 días. La cantidad de 114m In no es mayor de 3 kBq por MBq (3 flCi por mCi) de 111in. CINC 65-Demostrar la presencia de 65 Zn en la Inyección mediante un espectro característico de rayos gamma c~n un fotopico prominente a 1,1 J 5 M~V. El. 65 Zn presenta _desmtegración con una vida med1a rad1oact1va de 243,9 d1as. La cantidad de 65 Zn no es mayor de 3 kBq por MBq (3 flCi por mCi) de 111 1n. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto q~e 1~ lny~cción se puede distribuir o dispensar antes de la fmallzae~on de la prueba de Esterilidad (71 ), comenzando esta última el día de la fabricación final, excepto que no está sujeta a la recomendación de Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selecci?n de un Equip~ eje Conteo en Radioactividad (821 )), determ1nar la radioactiVIdad, en MBq por mL de Inyección, usando un sistema calibrado.

Satumomab Pendetida Marcado con Indio In 111, Inyección » La Inyección de Satumomab Pendetida Marcado con Indio In 111 es una preparación de anticuerpos monoclonales 872.3 estéril, apirógena y libre de virus, marcada con 111 1n. El Satumomab pendetida se prepara mediante conjugación sitioespecí~ica_ de) ~nlazador~q~elan~e, ~lorhidrato d_e g licil-t1 rosJI-(aCJdo N, E-dJetile~tnamJ~
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Cloruro de Indio In 111 . [NOTA-Para el marcado radioactiva no deben utilizarse otras formas químicas del indio.] Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantirl;:¡rl rlo:'cl~r~d~ do:' 111 !!: C0!:"!0 ~2!t!.!!:"!8~2!b p~~~:: tida marcado, expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Puede contener amortiguadores y estabilizantes. La fracción inmunorreactiva, determinada utilizando un método validado, no es menor del 60 por ciento. Envasado y almacenamiento-Conservar en envase~ monodosis adecuadamente blindados, a temperatura amb1ente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 111 In como satumomab pendetida marcado, expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentración e.n megabecquerelios (o milicurios) por ml a ,~a hora ~~ cal1brac1~n; la fecha de caducidad y la leyenda Precaue~on-Matenal ~a­ dioactivo." El etiquetado indica que, para calcular la dos1s, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y que la vida media radioactiva del 111 1n es de 67,3 horas. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en ml, a la hora o fecha de caducidad. pH (791 ): entre 5,5 y 6,5. Pureza radioquímica-Mezclar partes iguales de la Inyección con ácido dietilentriamino pentaacético 0,05 M en un vial de vidrio limpio. Aplicar una gota de esta solución a 1 cm del borde inferior de una tira de gel de sílice para cromatografía en capa delgada instan.tánea de 1 cm x 8 cm. Dejar que la mancha se seque al a1re y desarrollar la t1ra por cromatografía ascendente, usando solución de cloruro de sodio al 0,9% como fase móvil. Dejar que el frente de la fase móvil migre 6 cm desde el origen. Retirar la tira de la fase móvil y secar al aire. Determinar la di~tribución de r~­ dioactividad en el cromatograma por barndo con un escaner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas, o cortar la tira a 1,6 cm del borde inferior, y determinar la radioactividad de cada pieza en un detector adecuado. No menos del 90% de la actividad de In 111 debe presentarse como una banda entre los valores RF = O y O, 1. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación radionuc/éidica y Pureza radionucléidica en Cloruro de Indio In 171, Solución. También cumple con los requisitos en Inyectables .<1 \ excepto que puede ~istribuirse o dispensarse antes de f1nahzar la prueba de Estenltdad, la cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones en Vofumen en Envase. Valoración de radioactividad-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o flCi) por mL, utilizando un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Monografías Oficiales

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Solución de Cloruro de Indio In 111 lndium Chloride ( 11 11nCI 3). Tricloruro de indio (1 11 1n) [1 0025-82-8]. » La Solución de Cloruro de Indio In 111 es una solución apirógena estéril de indio radioactiva (lllln) en ácido clorhídrico diluido adecuado para el marcado radioactiva de proteínas tales como anticuerpos monoclonales, péptidos o pequeñas moléculas orgánicas biológicamente activas. Si fuera necesario, ajustar la concentración de ácido y de 1111n por mL de Solución de Cloruro de Indio In 111 para el anticuerpo específico o péptido que se está marcando. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 111 ln expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. [NOTA-La Solución de Cloruro de Indio In 111 generalmente se recomienda para usarse con anticuerpos o péptidos específicos. Consultar las recomendaciones y aplicaciones de marcado radioactiva en el etiquetado del producto.]

Actividad específica: no menos de 1,85 gigabecquerelios (50 milicurios) por J.!g de indio en la fecha y hora de calibración. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases unitarios a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 111 1n etiquetado como cloruro marcado expresado en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentración en megabecquerelios por ml (o en mihcurios por ml) en la fecha y hora de calibración; la fecha de caducidad; y la declaración "No administrar directamente. Usar sólo como ingrediente para marcado radioactiva;" y la declaración "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 1111n es de 67,3 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Agregar 1 gota del artículo a 2 gotas de nitrato de plata 0,1 M en un tubo de ensayo de vidrio: se forma un precipitado blanco (presencia de cloruro). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxinas por ml, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. Acidez-Pipetear 20 J.!L de la Solución y transferir a un tubo de plástico que contenga 1 gota de verde de bromocreso! y valorar con carbonato de sodio 0,0025 N hasta un punto final azul. Calcular la acidez de la Solución, por la fórmula: 0,0025 Vr 1 20 en donde Vr es el volumen de la solución volumétrica consumida: la molaridad de la Solución está entre 0,035 y 0,045. Identificación radionucléidica (821 )-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de la muestra de 111 ln que mues-

1 Indio

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tra fotopicos principales con energías de O, 171 y 0,245 MeV. Pureza radlonucléidlca (821 )-Utilizar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica, en kBq por MBq (J.!Ci por mCi) de 111 ln, en la Solución mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ). INDIO 11 OM-EI límite de 110 mIn es de 3 kBq por Mbq (o 3 ¡1Ci por mCi) de 111 mln. Demostrar la presencia de 11 0mJn en la Solución mediante un espectro característico de rayos gamma con fotopicos marcados con energías de 0,66 y 0,91 MeV. 110 mln presenta desintegración con una vida media de 4,9 horas. INDIO 114M-El límite de 114 mln es de 3 kBq por MBq (o 3 J.!Ci por mCi) de 111 ln. Cuantificar el 114 mln mediante conteo de las emisiones beta de 114 1n en estado basal con un contador de centelleo líquido beta que contenga un canal de alta energía ajustado para discriminar contra todos los recuentos resultantes de 1111n. CINC 65-EI límite de 65 Zn es de 3 kBq por MBq (o 3 J.!Ci por mCi) de 11 11n. Demostrar la presencia de 65 Zn en la Solución mediante un espectro característico de rayos gamma con un foto pico marcado a 1,116 Me V. El 6szn presenta desintegración con una vida media radioactiva de 243,9 días.

Pureza radioquímicaAdsorbente: tiras para cromatografía en capa delgada instantánea (ITLC, por sus siglas en inglés) (2,5 cm x 1O cm). 1 Solución de prueba-Dispensar aproximadamente 50 J.!L de Solución en 1 ml de ácido clorhídrico 0,05 M, tomando la precaución de usar puntas (tips) de polipropileno previamente lavadas en ácido clorhídrico 0,05 M para todas las dispensaciones. Volumen de aplicación: 2 J.!l. La cantidad aplicada de 111 ln debe ser entre 0,5 J.!Ci y 30 J.!Ci el día de la prueba. Fase móvil: una mezcla de una solución (1 en 1O) de acetato de amonio y metano! (1 :1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Examinar la placa con un escáner apropiado y determinar el porcentaje de pureza radioquímica de la Solución de prueba. El cloruro de indio permanecerá en el origen. No menos de 95% de indio está presente como indio iónico.

Pureza químicaCobre-Determinar el cobre, en J.!g por ml, en la Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un horno de grafito para volatilizar el cobre, según indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 324,8 nm comparando con un estandar. Níquel-Determinar el níguel, en ¡1g por ml, en la Solución mediante espectrometna de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un horno de grafito para volatilizar el níquel, segun indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 232,0 nm comparando con un estandar. Cadmio-Determinar el cadmio, en J.!g por ml, en la Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un horno de grafito para volatilizar el cadmio, según indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 228,8 nm comparando con un estándar. Plomo-Determinar el plomo, en J.!g por ml, en la Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)), emplear un horno de grafito para volatilizar el plomo, según indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 217,0 nm comparando con un estandar. 'Hoja de microfibra de vidrio impregnada de tipo SG (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI).

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1 Monografías Oficiales

Mercurio-Determinar el mercurio, en 11g por ml, en la Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), emplear un horno de grafito para volatilizar el mercurio, según indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia -·:::\

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Hierro-Determinar el hierro, en 11g por ml, en la Solución mediante espectrometría de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)), emplear un horno de grafito para volatilizar el hierro, según indica el fabricante del instrumento utilizado, y medir la absorbancia a 248,3 nm comparando con un estandar. Cinc-Preparar una solución madre de cinc en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) que tenga una concentración de 1 11g de cinc por m l. Pipetear 1 O ml de la solución madre de cinc y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración de O, 1 11g de cinc por ml (Solución estándar A). Pipetear 20 ml de la solución madre de cinc y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración de 0,2 11g de cinc por ml (Solución estándar 8). Pipetear O, 1 ml de Solución de Cloruro de Indio In 111 y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la solución de prueba. Determinar las absorbancias de las Soluciones estándar y la solución de prueba en la línea de emisión de cinc a 213,9 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) equipado con una lámpara de cinc de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Determinar la cantidad de cinc, en 11g por ml, en la Solución. El contenido total de iones metálicos no es mayor de 1 ,O 11g por ml. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que la Solución se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad (71 ), que se inicia el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación del Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo) para determinar la radioactividad, en MBq (o en microcurios o milicurios) por ml, de la Solución mediante el empleo de un sistema calibrado.

Verde de lndocianina

C43H41N2Na06S2 774,96 1 H-Benz[e]indolium, 2-[7-[1 ,3-dihydro-1, 1-dimethyl-3-(4-sulfobutyi)-2H-benz[e]indol-2-ylidene]-1 ,3,5-heptatrienyl]-1, 1dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-, hydroxide, inner salt, sodium sal t. Sal interna sódica del hidróxido de 2-[7 -[1, 1-dimetil-3-(4-sulfobutil)benc[e]indolin-2-ilideno]-1 ,3,5-heptatrienil]-1, 1-dimetil-3-( 4-sulfobutil)-1 Hbenc[e]indolio [3599-32-4]. » El Verde de lndocianina contiene no menos de 89,0 por ciento y no más de 1 00,0 por ciento de C3H41N2Na06S2, calculado con respecto a la sustancia seca. Contiene no más de 5,0 por ciento de yoduro de sodio, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35 Enrvasado y almace111amien>i:o-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o yue ueue ~UITleLer~e él pruc.esarniemo aciiCiüfléll ciurame ia preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Verde de lndocianina USP

IdentificaciónA: Incinerar una porción de Verde de lndocianina: el residuo responde a las pruebas para Sodio (191) y para Sulfato (191 ). B: A una solución (1 en 20 000), agregar 1 O gotas de hidróxido de sodio 1 N y calentar hasta aproximadamente 60°. Agregar 1 O gotas de peróxido de hidrógeno SR y mezclar: aparece un color rojo dentro de aproximadamente 4 minutos y, con el tiempo, se torna anaranjado pálido. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 50° durante 3 horas: no pierde más de 6,0% de su peso. Arsénico, Método 11 (211 ): 8 ppm. Plomo-Una porción de 5 ml de la solución preparada para la prueba de Arsénico (211) contiene no más de 2 11g de plomo (correspondientes a no más de 0,001 o/o) cuando se analiza mediante la prueba de límite de Plomo (251 ), usando 3 ml de Solución de Citrato de Amonio, 1 ml de Solución de Cianuro de Potasio y 0,5 ml de Solución de Clorhidrato de Hidroxilamina.

Yoduro de sodio-Disolver aproximadamente 200 mg, pesados con exactitud, en 1 00 ml de agua; agregar 1 ml de ácido nítrico, mezclar y valorar con nitrato de plata 0,01 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, con electrodos de plata y vidrio. Cada ml de nitrato de plata 0,01 N equivale a 1,499 mg de yoduro de sodio. No se encuentra más de 5,0% de yoduro de sodio, calculado con respecto a la sustancia seca. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Verde de lndocianina es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en Verde de lndocianina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Verde de lndocianina debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Verde de lndocianina para Inyección. Valoración-Disolver en metano! una cantidad de Verde de lndocianina, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de verde de indocianina seco y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 11g por ml. Disolver en metano! una cantidad de ER Verde de lndocianina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 2 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 785 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CJH.1N2Na06S2 en el Verde de lndocianina tomado, por la fórmula: 50C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Verde de lndocianina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Verde de lndocianina y de la Solución estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

1 lndometacina 3929

Identificación-

Verde de lndocianina para Inyección

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple

A: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 Jlg por mL. Medio: ácido clorhídrico en metanol (1 en 120). Las absortividades a 318 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Su patrón de difracción de rayos X (ver Difracción de rayos X (941)) se ajusta al de ER lndometacina USP. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión inferior a 5 mm de mercurio a 1 ooo durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231) : 0,002%.

con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyecta-

Valoración-

bles (1 ).

Fase móvil-Preparar una solución adecuada de fosfato monobásico de sodio 0,01 M y fosfato dibásico de sodio 0,01 M en acetonitrilo y agua (aproximadamente 1 :1 ). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lndometacina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 1 00 mg de lndometacina y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))--Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menor de 500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,9H,6CIN04 en la porción de lndometacina tomada, por la fórmula:

» El Verde de lndocianina para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C3H41N2Na06S2.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Verde de lndocianina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7,1 Unidades USP de Endotoxinas por mg de verde de indocianina. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5 en una solución (1 en 200). Variación de contenido-Transferir el contenido de 5 envases, en forma individual, a sendos matraces volumétricos de 1 00 mL con ayuda de metanol. Agregar a cada matraz metanol a volumen. Diluir las soluciones cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una concentración de aproximadamente 2,5 ¡.¡g por mL. Proceder según se indica en la Valoración en Verde de lndocianina, comenzando donde dice "Determinar concomitantemente las absorbancias." Los requisitos se cumplen si el contenido de no menos de 4 envases analizados está dentro de los límites especificados en Uniformidad de Unidades de Dosificación (905). Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de Arsénico, Plomo, Yoduro de sodio y Valoración en Verde de lndocianina. También cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

lndometacina

1 OOOC(ru 1 rs)

C,9H,6CIN04 357,79 1 H-lndole-3-acetic acid, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2, methyl-. Acido 1-(p-Ciorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético [53-86-1].

La lndometacina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de c,9H,6CIN04, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER lndometacina USP

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidas a tiempos de retención equivalentes a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lndometacina, Cápsulas Las Cápsulas de lndometacina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H,6CIN04. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER lndometacina USP

3930 lndometacina 1 Monografías Oficiales MentiHcaciónA: Agitar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de indometacina, con 1 O ml de acetona durante aproximadamente 2 minutos y filtrar. Transferir 5 ml del filtrado a un matraz con tapón, dgregar 20 mL cie agua y a_gttar durante aproximadamente 2 minutos hasta la formacion y cristalizacion de un precipitado. Filtrar y recolectar los cnstales. Secar los cristales al aire, después secar a una presión inferior a 5 mm de mercurio a 1 ooo durante 2 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio del residuo seco obtenido presenta valores máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER lndometacina USP que se ha sido recristalizada de modo similar a partir de una solución de 25 mg en 5 ml de acetona. B: Agitar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, con 25 ml de metanol y filtrar. Aplicar por separado 2 ¡.1L del filtrado obtenido (solución de prueba) y 2 ¡.1L de una Solución estándar en metanol que contenga 1 mg de ER lndometacina USP por ml en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y secar las manchas con ayuda de una corriente de aire. Desarrollar los cromatogramas con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metanol (4:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la placa se seque y localizar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta: la intensidad y el valor RF de la mancha principal obtenida con la solución de prueba corresponden a los obtenidos con la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: 1 volumen de solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) mezclada con 4 volúmenes de agua; 750 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H16CIN04 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lndometacina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C19H16CIN04 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad del contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1 O ml de agua y dejar en reposo durante 1O minutos, agitando ocasionalmente por rotación moderada. Agregar 60 ml de metano!, agitar durante 1O minutos, diluir a volumen con metanol, mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente una porción de la solución transparente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con una mezcla de volúmenes iguales de metano! y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) para obtener una solución que contenga aproximadamente 25 ¡.1g de indometacina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER lndometacina USP en una mezcla de metanol y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 (1 :1) con una concentración conocida de aproximadamente 25 ¡.1g por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotóme-

USP 35 tro adecuado utilizando la mezcla de metanol y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 como blanco. Calcular la canttdad, en mg, de C19H16CIN04 en la Cápsula tomada, por la fórmula: .1-r-..-

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en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de indometacina en la Cápsula; Ces la concentración, en ¡.1g por ml, de ER lndometacina USP en la Solución estándar; O es la concentración, en ¡.1g por ml, de indometacina en la solución de prueba, con respecto a la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver en 2 ml de metanol, diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato pH 7,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), y mezclar. Transferir 25,0 ml de esta solución a un separador y extraer con tres porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a través de un trozo de algodón y recolectar en un matraz volumétrico de 100 ml, lavar el filtro con cloruro de metileno, diluir con cloruro de metileno a volumen y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 31 ¡.1g por ml. Preparación de valoración-Transferir, tan completamente como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente adecuado tarado, y determinar el peso promedio por Cápsula. Mezclar el contenido combinado y transferir una porción pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 2 ml de metanol, agitar durante 1 O minutos, diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 y mezclar. Transferir aproximadamente 50 ml a un tubo de centrífuga, y centrifugar durante 15 minutos. Transferir 25,0 ml del sobrenadante a un separador de 125 ml y extraer con tres porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Filtrar los extractos a través de un trozo de algodón y recolectar en un matraz volumétrico de 100 ml, lavar el filtro con cloruro de metileno, diluir con cloruro de metileno a volumen y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando cloruro de metileno como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19H16CIN04 en la porción de las Cápsulas tomada, por la fórmula: 0,8C(Au 1 As)

donde C es la concentración, en ¡.1g por ml, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lndometacina, Cápsulas de Liberación Prolongada Las Cápsulas de Liberación Prolongada de lndometacina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de indometacina (C19H16CIN04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales

USP 35

Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER lndometacina USP IdentificaciónA: El contenido de las Cápsulas responde a las pruebas de Identificación en lndometacina, Cápsulas. B: Transferir una cantidad del contenido de las Cápsulas finamente pulverizado, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de indometacina, a un matraz de 250 mL, agregar aproximadamente 100 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 2500), agitar durante 5 minutos y filtrar. A 1 mL del filtrado transparente, agregar 1 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 1 000), mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,5 mL de ácido sulfúrico: se desarrolla un color amarillo dorado. Disolución (711 )PRUEBA 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución de la USP. Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,2 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 750 mL. Aparato 7: 75 rpm. Tiempos: 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad de C,9H,6CIN04 disuelta a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas si fuera necesario con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lndometacina USP en el mismo medio. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C19 H,6CIN04 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 6 12 24

Cantidad disuelta entre 1 Oo/o y 25 o/o entre 20% y 40% entre 35% y 55% entre 45% y 65% entre 60% y 80% no menos de 80%

PRUEBA 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en Prueba 7, excepto que se debe usar 900 mL de Medio de

disolución. 1 hora, 2 horas, 4 horas, 12 horas. Tiempos: Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de

C19 H, 6CIN04 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 12

Cantidad disuelta entre 12% y 32% entre 27% y 52% entre 50% y 80% no menos de 80%

PRUEBA 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP.

1 lndometacina 3931

Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 750 mL. Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en Prueba 7. Tiempos:

1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 1 2 horas,

24 horas. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C,9H16CIN04 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 6

12 24

Cantidad disuelta entre 15% y 40% entre 35% y 55% entre 55% y 75% entre 65% y 85% no menos de 75% no menos de 85%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar 100 mL de una mezcla de volúmenes iguales de metano! y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, que se prepara disolviendo 1 7,42 g de fosfato dibásico de potasio en aproximadamente 800 mL de agua, ajustando con ácido fosfórico a un pH de 7,5 y diluyendo con agua a 1 000 m l. Someter a ultrasonido hasta que el contenido se haya dispersado, diluir a volumen con la mezcla de metano! y solucion amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (1 :1 ), mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una porción de la solución transparente con la mezcla de metano! y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (1 :1) hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 25 ¡.tg de indometacina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER lndometacina USP en la mezcla de metano! y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (1 :1) con una concentración conocida de aproximadamente 25 ¡.tg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 318 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando la mezcla de metano! y solución amorti9uadora de fosfato de pH 7,5 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H,6CIN04 en la Cápsula tomada, por la fórmula: ( TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de indometacina en la Cápsula; Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de ER lndometacina USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por mL, de indometacina en la solución de prueba, de acuerdo con la cantidad por Cápsula declarada en la etiqueta y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución del contenido de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración y límite de ácido 4-clorobenzoicoFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de metano!, agua y ácido fosfórico (600:400:0,8) y filtrar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Ácido fosfórico diluido-Diluir 1 O mL de ácido fosfórico con agua para obtener 1 000 mL de solución. Preparación estándar de indometacina-Transferir aproximadamente 40 mg de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL,y disolver en 30 mL de acetonitrilo. Diluir a volumen con Acido fosfórico diluido y mezclar.

3932 lndometacina

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico-Disolver

una cantidad adecuada de ácido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 18 mg por m l. Transferir 1 ,O ml de esta soluciÓIJ a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Acido fosfórico diluido y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 3,6 11g de ácido 4-ciorobenzoico por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 75 mg de indometacina, 9 un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml de Acido fosfórico diluido y agitar durante 1 hora. Someter a ultrasonido durante 15 minutos, agregar 40 ml de acetonitrilo, mezclar, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución y filtrar el sobrenadante a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Usar el filtrado como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar de indometacina y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de indometacina no es menos de 1000 platos teóricos; k' para el pico de indometacina no es menor de 4,0; el factor de asimetría para el pico de indometacina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: k' para el pico de ácido 4-clorobenzoico no es menos de 0,9. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar de indometacina, de la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, Ca, en mg, de indometacina en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar de indometacina, y ru y r5 son las respuestas de los picos de indometacina obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular el porcentaje de ácido 4-clorobenzoico (C7H 5 CI02) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 O(C 1 Ca)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ácido 4-clorobenzoico en la Preparación estándar de ácido 4-c/orobenzoico; Ca es la cantidad, en mg, de indometacina (C 19 H16 CIN04) en la porción del contenido de las Cápsulas tomada, determinada según se indica en la presente monografía; y ru y r5 son las respuestas de los picos de ácido 4-clorobenzoico obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico, respectivamente: no se encuentra más de 0,44%.

lndometacina, Gel Tópico » El Gel Tópico de lndometacina contiene no menos de 0,90 g y no más de 1,1 O g de lndome-

USP 35

tacina en 100 ml de gel. Preparar el Gel Tópico de lndometacina del siguiente modo: lndometacina .................. . F"--1-~-----

LQI UVIIICI U

f"\A1

.7'-1' 1

......•••..•.....

Agua Purificada ................ . Alcohol (95% alcohol etílico), cantidad suficiente para obtener

1,0 g .....

L

"

1V

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10 ml

100 ml

Transferir la lndometacina a un vaso de precipitados adecuado y disolver en 55 ml de Alcohol. Transferir esta solución a un mortero de vidrio y agregar lentamente el Carbómero 941 para que se disperse completamente. Presionar los grumos blancos hasta que se forme un gel suave. Agregar lentamente el Agua Purificada, mezclando. Agregar una cantidad suficiente de Alcohol para obtener un volumen final de 100 ml y mezclar. Transferir el Gel a un envase de boca ancha o frasco de ungüento. Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y de boca ancha o en frascos de ungüento. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado--Etiquetar indicando que es sólo para uso tópico externo, que debe ser usado solamente en la forma Indicada y que el envase debe mantenerse hErméticamente cerrado. Fecha límite de uso-Treinta días después del día de preparación.

lndometacina para Inyección » La lndometacina para Inyección contiene una cantidad de lndometacina Sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de indometacina (C,9H16CIN04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP ER lndometacina USP

>-

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1).

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 Solución de prueba-Disolver lndometacina para Inyección en metano! para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 5 mg de indometacina por ml. Solución estándar: 5 mg por ml, en metano!. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (19:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo, excepto por el secado de las manchas con ayuda de una

>-

Monografías Oficiales

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corriente de aire. La intensidad y el valor Rr de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba corresponden a los obtenidos a partir de la Solución estándar. Endotoxinas bacterianas-Utilizando una solución de prueba, que se prepara disolviendo lndometacina para Inyección en Agua Reactivo LAL para obtener una concentración de 1,O mg de indometacina por mL, proceder según se indica en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85). No contiene más de 20,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de indometacina. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0, en una solución en agua (1 en 2000) que contenga 0,3 mL de solución saturada de cloruro de potasio por 100 m L. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Límite de ácido 4-clorobenzoicoFase móvil y Mezcla de disolventes-Preparar según se indica en la Valoración. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ácido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg por m L. Transferir 1,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 150 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,44 11g de ácido 4-clorobenzoico por ml. Preparación de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para el pico de ácido 4-clorobenzoico no es menor de 1,0. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos de áCido 4-clorobenzoico. Calcular el porcentaje de ácido 4-clorobenzoico en la porción de lndometacina para Inyección tomada, por la fórmula: 1 O(C

1 NCA)(ru 1 rs)

en donde C4 es la concentración, en 11g por mL, de ácido 4-clorobenzoico en la Preparación estándar; N es el número de envases de lndometacina para Inyección tomado; CA es la cantidad, en mg, de indometacina (C,9H,6CIN04) en cada envase de lndometacina para Inyección tomado, determinada se9ún se indica en la presente monografía; y ru y rs son las areas correspondientes a los picos de ácido 4-clorobenzoico obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,2%, equivalente a no más de 5,0%, calculado como indometacina. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de metanol, agua y ácido fosfórico (600:400:1) y pasar a través de un fiftro adecuado de tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (700:300:1 ). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL y disolver en 60 mL de acetonitrilo. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Seleccionar un número de envases contados con exactitud de lndometacina para Inyección, equivalente a un total de aproximadamente 1 O mg de

1 lndometacina

3933

indometacina, y reconstituir cada uno con un volumen de Mezcla de disolventes suficiente para obtener soluciones que contengan la cantidad que equivalga aproximadamente a 0,5 mg de indometacina por ml. Transferir el contenido de estos envases con ayuda de la Mezcla de disolventes en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes, mezclar y pasar por un filtro de tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor. Usar el filtrado como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de indometacina no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de capacidad, k', para el pico de indometacina no es menor de 3,5; el factor de asimetría para el pico de indometacina no es mayor de 2,0; y la desv1ación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, CA, en mg, de indometacina (C,9H,6CIN04) en cada envase de lndometacina para Inyección tomado, por la fórmula: 1 OO(C/N)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar; N es el número de envases de lndometacina para Inyección tomado; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de indometacina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lndometacina, Supositorios Los Supositorios de lndometacina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de

»

C19H16CIN04. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER lndometacina USP

IdentificaciónPreparación estándar-Preparar una solución que contenga aproximadamente 125 ¡.¡g de ER lndometacina USP por mL, disolviendo en primer lugar el Estándar de Referencia en un volumen de metano! que sea una centésima parte del volumen de la solución que debe ser preparada, y después agregar éter a volumen y mezclar. Preparación de prueba-Utilizar el extracto etéreo contenido en el matraz volumétrico de 200 mL obtenido según se indica en Preparación de valoración en Valoración. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.¡L de la Preparación de prueba y la Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (19:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, secar al aire y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: el

3934 lndometacina 1 Monografías Oficiales valor R1 de la mancha principal en el cromatograma de la Preparación de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Preparación estándar. Disolución (711 )Medio: solución amortiquadora de fosfato O, 1 M de pH 1,2 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,9H,6CIN04, a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 320 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lndometacina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 7 5% (Q) de la cantidad declarada de c,9H,6CIN04 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1 Supositorio en un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 80 ml de una solución de metano! y ácido acético glacial (199:1 ), agitar mecánicamente hasta que se disuelva el Supositorio, diluir a volumen con la solución de metano1-ácido acético glacial y mezclar. Filtrar una porción de la solución, desechando los primeros 15 ml del filtrado, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, un volumen medido con exactitud del filtrado transparente con la solución de metanol-ácido acético glacial para obtener una solución que contenga aproximadamente 25 11g de indometacina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER lndometacina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 25 11g por ml a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 320 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando solución de metanol-ácido acético glacial como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H,6CIN04 en el Supositorio tomado, por la fórmula: (TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de indometacina en el Supositorio; C es la concentración, en 11g por ml, de ER lndometacina USP en la Solución estándar; D es la concentración, en J..lg por ml, de indometacina en la solución del Supositorio, basada en la cantidad declarada por Supositorio y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución del Supositorio y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónMezcla de disolventes-Preparar una solución de metano!

y ácido acético glacial (199:1 ). Preparación estándar-Preparar una solución con una concentración conocida de aproximadamente 165 J..lg de ER lndometacina USP por ml, disolviendo en primer lugar una cantidad pesada con exactitud del Estándar de Referencia en un volumen de metano! que sea una centésima parte del volumen nominal del matraz volumétrico utilizado, después agregar éter a volumen y mezclar. Transferir 15,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 25 J..lg de ER lndometacina USP por ml. Preparación de valoración-Pesar, triturar y a continuación mezclar no menos de 1 O Supositorios. Transferir una porción de la masa pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, a un separador de 125 ml, agregar 15 ml de agua y 50 ml de éter, y agitar hasta

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que se disuelva la masa. Transferir la capa de éter a un matraz volumétrico de 200 ml, extraer la capa acuosa con dos porciones adicionales de 50 ml de éter y combinar los extractos de éter en el matraz volumétrico de 200 ml. Desechar la capa acuosa. Diluir a volumen con Mezcla de disoi.. - - - - ' - n;, __ .._ ___ n ·--• _, ___ ... _ _. j .)VIULIUII Y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 320 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando Mezcla de disolventes como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H,6CIN04 en la porción de Supositorios tomada, por la fórmula: ··-·~J._~~ VCIILCJ

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en donde C es la concentración, en J..lg por ml, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lndometacina, Suspensión Oral La Suspensión Oral de lndometacina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de indometacina (C9H16CIN04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER lndometacina USP

IdentificaciónA: Mezclar una porción de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina, con 25 ml de una solución 1 en 200 de ácido acético glacial en metano! y filtrar. Aplicar por separado 2 11L del filtrado obtenido (solución de prueba) y 2 11L de una Solución estándar en metano! que contenga 1 mg de ER lndometacina USP por ml en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y secar las aplicaciones con ayuda de una corriente de aire. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (19: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorndo aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar secar la placa y localizar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta: la intensidad y el valor Rr de la mancha principal obtenida con la solución de prueba corresponden a los obtenidos con la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico de indometacina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 ) Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,01 M de pH 7,2 preparada por disolución de 1,36 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua y ajustando con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 7,2 ±O, 1; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Transferir a la superficie del Medio en el vaso de disolución un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, que

Monografías Oficiales 1 lndometacina 3935

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equivalga aproximadamente a 25 mg de indometacina. Determinar la cantidad disuelta de C,9H,6CIN04 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 320 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lndometacina USP en el mismo Medio. [NOTA-Una cantidad de metano! que no exceda el 1,0% del volumen de la Solución estándar puede utilizarse para disolver el Estándar de Referencia USP antes de la diluc1ón con Medio, y la solución puede someterse a ultrasonido para lograr la disolución completa del Estándar de Referencia USP.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1 9H,6CIN04 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 5,0. Límite de ácido 4-clorobenzolco-Utilizando los cromatogramas obtenidos se9ún se indica para la Valoración, calcular el porcentaje de acido 4-clorobenzoico (C1HsCI02) en la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 5(C4 1 C)(rA 1 r4) en donde C4 es la concentración, en ¡.tg por ml, de ácido 4-clorobenzoico en la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico; CA es la cantidad, en mg, de indometacina (C 1 9H,6CIN04) en la porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración, determinada según se indica en la Valoración; y rA y r4 son las respuestas de ros picos de ácido 4-clorobenzoico obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico, respectivamente: no se encuentra más de 0,44%. Contenido de ácido sórblco (si lo hubiera)-Utiiizando los cromatogramas obtenidos según se indica en la Valoración, calcular fa cantidad, en mg, de ácido sórbico (C6Hs02) en cada ml de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 50(C/V)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ácido sórbico en la Preparación estándar de indometacina; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido sórbico obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar de indometacina, respectivamente. Contiene entre 80% y 120% de la cantidad indicada en la etiqueta.

ValoraciónSolución de ácido fosfórico-Diluir 2 ml de ácido fosfórico con agua hasta 1000 ml de solución. Mezcla de disolventes-Preparar una solución constituida por una mezcla de alcohol deshidratado y alcohol butílico (8:5). Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución de ácido fosfórico y Mezcla de disolventes (61 0:390), pasar a través de un filtro adecuado de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar de indometacina-Transferir aproximadamente 40 mg de ER lndometacina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Cuando se

indique que la Suspensión Oral contiene una cantidad especificada de ácido sórbico, agregar 40/ mg de ácido sórbico, pesados con exactitud; donde j es el cociente entre las cantidades, en mg, de ácido sórbico y de indometacina, declaradas en la etiqueta, por ml de la Suspensión Oral. Agregar 1 O ml de la Solución de ácido fosfórico y 15 ml de Mezcla de disolventes y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,8 mg de ER lndometacina USP y, cuando se agrega, aproximadamente 0,8/ mg de ácido sórbico. Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico-[NOTA-

Preparar esta Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico y cromatografiar según se indica en Sistema cromatográfico y en Procedimiento sólo si se realiza la prueba¡ara L1mite de ácido 4-clorobenzoico.] Disolver una cantida adecuada de ácido 4-clorobenzoico, pesada con exactitud, en Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,09 mg por ml. Transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, que contenga 15 ml de la Mezcla de disolventes, diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 1,8 ¡.¡g de ácido 4-clorobenzoico por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 40 mg de indometacina, agregar 15 ml de la Mezcla de disolventes y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico, mezclar y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor porosidad. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 8 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de indometacina y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para indometacina no es menor de 2,5; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 500 platos teóricos; la resolución, R, entre el ácido sórbico (si lo hubiere) y la indometacina no es menor de 4,0; el factor de asimetría del pico (o los picos) del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para el pico del ácido 4-clorobenzoico no es menor de 1,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡.tl) de la Preparación estándar de indometacina, la Preparación estándar de ácido 4-clorobenzoico y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de indometacina (C,9H,6CIN04) en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 50(C/V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar de indometacina; V es el volumen, en ml, de la Suspensión Oral tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar de indometacina, respectivamente.

3936 lndometacina

1 Monografías Oficiales

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prueba, rec;¡istrar los cromatogramas durante 6 minutos y

lndometacina Sódica

medir las areas de los picos de acetona. Calcular el porcentaje de acetona en la porción de lndometacina Sódica tomada, por la fórmula:

o 79(1 o 1 w~·)(r,, 1 r.)

C,9H,sCINNa04 · 3H20 433,82 1 H-lndole-3-acetic a cid, 1-( 4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2methyl-, sodium salt, trihydrate. 1-(p-Ciorobenzoil)-5-metoxl-2-metilindol-3-acetato de sodio, trihidrato [74252-25-8). Anhidro 379,78. » La lndometacina Sódica contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,9H1s CINNa04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER lndometacina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación 8 en lndometacina para Inyección.

B: Incinerar una cantidad pequeña sobre un alambre de platino en una llama no luminosa: se produce una llama de color amarillo intenso. C: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda 5 mm de mercurio a 100° durante 2 horas: pierde entre 11,5% y 13,5% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Límite de acetonaSolución estándar-Transferir 1,O ml de acetona a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Tapar y enfriar en un baño de hielo. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de lndometacina Sódica, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 15 ml y disolver en 1,O ml de agua fría. Al tiempo que se mezcla mediante vórtice esta solución, agregar 1 ,O ml de ácido clorhídrico 0,24 N, centrifugar de inmediato y filtrar el sobrenadante. Recoger el filtrado en un tubo adecuado, tapar y enfriar en un baño de hielo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 3 mm x 1,8 m rellena con soporte 53. Mantener la temperatura de la columna a 165°. El gas transportador es nitrógeno. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para la acetona está entre 4 y 7; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Usando la técnica de lavado con disolvente, con agua como agente de lavado, inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 3 11L) de la Solución estándar y de la Solución de

en donde 0,79 es el peso específico de la acetona; Wu es la cantidad, en mg, de lndometacina Sódica tomada para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de los picos de acetona obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,1%.

Pureza cromatográficaFase móvil, Diluyente y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Preparación estándar-Transferir 2,0 ml de la Preparación madre de impurezas, preparada según se indica en la Valoración, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Cada ml de esta Preparación estándar contiene 0,002 mg de ácido 4-clorobenzoico y 0,002 mg de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético. Preparación de prueba-Emplear la solución madre usada para prepa_rar la Preparación de valoración según se indica en la ValoraC/on. Procedimiento-{NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la PrPparación de prueba, registrar los cromatogramas durante 25 minutos y medir la respuesta de los picos que tengan tiempos de retención correspondientes a los picos obtenidos en el cromatograma de la Preparación estándar. La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 5,0%. Calcular los porcentajes de ácido 4-clorobenzoico y de ácido 5metoxi-2-metil-3-indolacético en la porción de lndometacina Sódica tomada, por la fórmula: 20(ru 1 rs)

1 [ Wu (1 ,00 - 0,01 L)]

en donde ru y rs son las respuestas de los picos de los analitos correspondientes obten1dos a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente; Wu es la cantidad, en mg, de lndometacina Sódica tomada para preparar la Preparación de valoración, como se describe en la Valoración; y L es el porcentaje de pérdida de peso obtenido en la prueba de Pérdida por secado: la suma de los porcentajes de ácido 4-clorobenzoico y ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético no excede de 0,2%. Calcular el porcentaje de cada pico que no sea el pico de disolvente, el pico principal de indometacina, el pico de ácido 4-clorobenzoico y el p1co de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético en el cromatograma de la Preparación de prueba tomado por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,) en donde r; es la respuesta de cada pico y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, exceptuando el del disolvente: no se encuentra más de 0,5% de cualquier pico individual y la suma de estos picos individuales no es más de 1,0%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la lndometacina Sódica es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas de esterilidad (71) y Pirogenos en lndometacina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la lndometacina Sodica debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple los requisitos para Pirógenos en lndometacina para lnyeccion.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (550: 300:150:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

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Diluyente-Preparar una cantidad suficiente de una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1 ). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER lndometacina USP en Diluyente para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 0,80 mg por ml. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Diluyente para obtener una solución que contenga O, 16 mg por ml (Preparación estándar). Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de lndometacina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución madre de impurezas-Disolver cuantitativamente cantidades pesadas con exactitud de ácido 4-clorobenzoico y ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético en Diluyente para obtener una solución que contenga 0,20 mg de cada uno por ml. Solución de resolución-Preparar una mezcla de la solución madre utilizada para preparar el Diluyente, la Preparación estándar y la Solución madre de impurezas (7:2:1 ). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1; mantener la temperatura de la columna a 35 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatos¡rama según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para el pico de indometacina no es menor de 2,5, la eficiencia de la columna determinada por el pico de indometacina no es menos de 3500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico de indometacina no es mayor de 1,3 y la resolución, R, entre el pico de ácido 4clorobenzoico y el pico de ácido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético no es menor de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de indometacina sódica (C,9H,sCINNa04) en la porción de lndometacina Sódica tomada, por la fórmula: (379,78 1 357,79)(500C)(ru 1 rs) en donde 379,78 y 357,79 son los pesos moleculares de indometacina sódica anhidra e indometacina, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER lndometacina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Insulina r;:vlQCcTS-1--CSLYOlíNYC J

1

mUill.GSII

LVEALVLVl.G

N ERGFfYTDr.A

C2s6H3sl N6s076S6 5 77 7, 55 Insulina (porcina) [12584-58-6]. G: VEQCCASV

CSL YQCENYC

N

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l VEAL

fRGFFYTPK.A

VIIJ~).GSH

YLVC~

1 Insulina

3937

C2s4HmN6sܡsS6 5733,50 Insulina (bovina) [11 070-73-8].

La Insulina es una proteína que afecta al metabolismo de la glucosa. Se obtiene a partir del páncreas de animales sanos, bovinos, porcinos o ambos, usados como alimento por los seres humanos. Su potencia, calculada con respecto a la sustancia seca, no es menor de 26,5 Unidades USP de Insulina por mg. La insulina que se etiqueta como purificada contiene no menos de 27,0 Unidades USP de Insulina por cada mg, calculada con respecto a la sustancia seca. El contenido de proinsulina, determinado por un método validado, no es más de 1 O ppm. NOTA-Una Unidad USP de Insulina equivale a 0,0342 mg de Insulina bovina pura o 0,0345 mg de Insulina porcina pura. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar en un congelador. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que está relacionada, como porcina, bovina o como una mezcla de porcina y bovina. Si la Insulina es purificada, etiquetarla como tal.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP Insulina USP Insulina (Bovina) USP Insulina (Porcina) USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de insulina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el tiempo de retención de la especie apropiada en el cromatograma de la Preparación de identificación, según se obtienen en la Valoración. [NOTA-Puede ser necesano inyectar una mezcla de la Preparación de valoración y de la Preparación de identificación.] B: Proceder según se indica en la prueba de Identificación 8 en Insulina Humana, excepto que se debe usar 1 mg del

Estándar de Referencia de Insulina USP de la especie apropiada para preparar la Solución de digestión estandar, usar 1 mg de Insulina para preparar la Solución de digestión de prueba y obtener una resolución, R, entre los fragmentos de digestion 11 y 111 de no menos de 1,9: cumple con los requisitos. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento bacteriano total no excede de 300 por g, realizando la prueba sobre una porción de aproximadamente 0,2 g pesados con exactitud. Bioidentidad-Cumple los requisitos de la Prueba de identidad biológica en Valoraciones de Insulina (121 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 O Unidades USP de Endotoxinas en cada mg. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 200 mg, pesados con exactitud, a 1 oso durante 16 horas: no pierde más de 1 0,0% de su peso.

Compuestos relacionadosDisolvente-Disolver 28A g de sulfato de sodio anhidro en 1000 ml de agua. A esta solución, agregar 2,7 ml de ácido fosfórico con una pipeta, ajustar, si fuera necesario, con etanolamina a un pH de 2,3 y mezclar. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Disolvente y acetonitrilo (82:18). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Disolvente y acetonitrilo (50:50).

3938 Insulina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Proceder según se indica ~~ '/!]!~;c:~!6.';.

Solución estándar A-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Insulina USP de la especie apropiada en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,75 mg por ml. Solución estándar B-Pipetear 1 ml de Solución estándar A, transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Solución estándar C-Pipetear 1 ml de Solución estándar B, transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. [NOTA-Estas tres Soluciones estándar pueden almacenarse hasta 12 horas a temperatura ambiente y hasta 48 horas en un refrigerador.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 7,5 mg de Insulina a un vial con tapa adecuado y agregar 2,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Tapar el vial y agitar suavemente para disolver. Almacenar esta solución durante no más de 2 horas a temperatura ambiente o durante no más de 12 horas en un refrigerador. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A 0 /o

Solución B 0 /o

o

81 81 81436 36 36481

19 19 19464 64 64419

0-60 60-85 85-91 91-92

Elución equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal

A/·ustar la composición de la Fase móvil y la duración de la e ución isocrática para obtener un tiempo de retención de aproximadamente 31 minutos para la insulina, con la desamido insulina A-21 eluyendo justo antes del inicio de la fase de elución por gradiente. Inyectar en el cromatógrafo las Soluciones estándar A, By C, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos según se indica en el Procedimiento: calcular el factor X, por la fórmula:

en donde re y rA son las áreas de los picos correspondientes a la Solución estándar B y de la Solución estándar A, respectivamente. El valor de X, está entre 0,91 y 1,09. Calcular el factor x2 por la fórmula: 1OO(rc 1 rA)

en donde re y rA son las áreas de los picos correspondientes a la Solución estándar C y de la SoluCJón estándar A, respectivamente. El valor de X2 está entre 0,7 y 1,3. Cromatografiar la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre insulina y desamido insulina A-21 no es menor de 2,0 y el factor de asimetría para el pico de insulina no es mayor de 1,8. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas del pico principal de insulina, del pico de desamido insulina A-21 y de los picos de

otras impurezas. Calcular el porcentaje de insulina, %1, en la porción de Insulina tomada, por la formula: 1 OO(r, 1 r,) en donde r, es la resntJesta ele! nico cJp imtJiina v r. es lil suma de las respuestas de todos los picos. CalcÚlar el porcentaje de desamido insulina A-21, %0, en la porción de Insulina tomada, por la fórmula: 1 OO(ro 1 r,) en la donde ro es la respuesta del pico de desamido insulina A-21 y r, es la suma de las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de otros compuestos relacionados a la insulina en la porción de Insulina tomada, por la fórmula: 100- (%1 + %0) No se encuentra más de 1 0,0% de desamido insulina A-21 y no más de 5,0% de otros compuestos relacionados a la insulina. Para la Insulina derivada de una sola especie, medir la respuesta de cualquier pico correspondiente a insulina porcina o bovina y calcular su concentración como porcentaje de r,: la cant1dad de contaminación cruzada no es más de 1,0%.

Límite de proteínas de alto peso molecularSolución de arginina-Preparar una solución de L-arginina en agua que contenga 1 mg por ml. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de argmina, acetonitrilo y ácido acético glacial (65:20:1 5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver 4 mg de Insulina que contenga más de 0,4% de proteínas de alto peso molecular en 1 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Conservar esta solución en un refrigerador y usarla dentro de los 7 días desde su preparación. [NOTA-La insulina que contiene el porcentaje indicado de proteínas de alto peso molecular puede prepararse dejando la Insulina en reposo a temperatura ambiente durante 5 días aproximadamente.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 4 m<;¡ de Insulina a un vial pequeño, agregar 1 ml de ácido clorhldrico 0,01 N y mezclar hasta disolver. Almacenar en un refrigerador y usar dentro de los 7 días desde su preparación. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 276 nm y una columna de 7,8 mm x 30 cm rellena con material L20. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion están entre 1 3 y 1 7 minutos para los complejos de insulina polimérica, aproximadamente 17,5 minutos para el dímero covalente de insulina y entre 18 y 22 minutos para el monómero de insulina, y las sales eluyen después del monómero de insulina; el cociente entre la altura del pico del dímero covalente de insulina y la altura del valle entre el pico del dímero covalente de insulina y el pico del monómero de insulina no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 100 ¡.¡L) de la Solucion de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las áreas de los picos, descartando todos los picos que tengan tiempos de retención mayores que el correspondiente al monómero de insulina. Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso molecular en la porcion de la Insulina tomada, por la fórmula: 1 00LrH/ (LrH + rM)

en donde LrH es la suma de las respuestas de todos los picos que tengan tiempos de retención menores que el correspondiente al monómero de insulina y rM es la respuesta del

USP 35

Monografías Oficiales

pico correspondiente al monómero de insulina: no se encuentra mas de 1 ,0%. Contenido de cinc (591 )-Determinar el contenido de cinc en aproximadamente 1 O mg de Insulina, pesados con exactitud: no se encuentra más de 1,0% calculado con respecto a la sustancia seca.

1 Insulina

3939

por secado, calcular la potencia con respecto a la sustancia

seca. Para la Insulina obtenida de una mezcla bovina y porcina, calcular la potencia total como la suma de las potencias de la insulina bovina y de la insulina porcina, determinadas por separado.

ValoraciónFase móvil-Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 1000 mL de agua, pipetear 2,7 mL de ácido fosfórico, transferir a la solución y, si fuera necesario, ajustar con etanolamina a un pH de 2, 3. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y acetonitrilo (74:26). Entibiar el acetonitrilo a una temperatura de 20° o más para evitar precipitación. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 1,5 mg de Insulina en 1 ,O mL de ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo a temperatura ambiente durante no menos de 3 días para obtener una solución que contenga no menos de 5% de desamido insulina A-21. NOTA-Las siguientes preparaciones: Preparación de identificación, Preparación estándar

y

Preparación de valoración

pueden almacenarse hasta 12 horas a temperatura ambiente o hasta 48 horas en un refrigerador. Preparación de identificación-Preparar una solución de ER Insulina (Porcina) USP y ER Insulina (Bovina) USP en ácido clorhídrico 0,01 N que contenga aproximadamente 0,6 mg de cada una por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Insulina USP de la especie correspondiente en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 15 mg de Insulina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,5 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,6%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre insulina y desamido insulina A-21 no es menor de 2,0 y el factor de asimetría para el pico de insulina no es mayor de 1 ,8. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación de valoración, de la Preparación de identificación y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir la respuesta correspondiente a los picos de insulina y de desamido insulina A-21, usando el cromatograma de la Preparación de identificación para identificar los picos correspondientes a insulina. Para la Insulina derivada de una sola especie, calcular la potencia con respecto a la sustancia sin secar, en Unidades USP de Insulina por mg, de la Insulina en la Preparación de valoración por la fórmula: ( Cs / Cu)("Lru /"Lrs)

en donde Cs es la concentración, en Unidades USP de Insulina por mL, de ER Insulina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Insulina en la Preparación de valoración; y "Lru y "Lrs son las sumas de las áreas de los picos correspondientes a insulina y a desamido insulina A-21 obtenidos a partir de los cromatogramas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Del valor obtenido en la prueba de Pérdida

Insulina, Inyección La Inyección de Insulina es una solución isotónica y estéril de Insulina. Tiene una potencia de no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que se relaciona, como porcina, bovina o como mezcla de porcina y bovina. Si la Inyección de Insulina se produce a partir de Insulina purificada, debe etiquetarse como tal. Etiquetar para especificar que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta especifica la potencia en Unidades USP de Insulina por ml.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP Insulina USP Insulina (Bovina) USP Insulina (Porcina) USP Identificación-El tiempo de retención del pico de insulina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el tiempo de retención de la especie apropiada en el cromatograma de la Preparación de identificación, según se obtienen en la Valoración. [NOTA-Puede ser necesario inyectar una mezcla de la Preparación de valoración y la Preparación de identificación.]

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades USP de Insulina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Contenido en cinc (591 ): entre 1 O y 40 11g por cada 1 00 Unidades USP de Insulina de la especie apropiada.

Límite de proteínas de alto peso molecularSolución de arginina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico--Proceder segun se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina. Solución de prueba-Agregar cuantitativamente 4 11 L de

ácido clorhídrico 6 N por mL a un volumen de Inyección exactamente medido y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina. No se encuentra más de 2,0%. Otros requisitos-Cumple los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación de identificación, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina.

3940 Insulina

1 Monografías Oficiales

USP 35

NOTA-La Preparación de identificación, la Preparación estándar, y la Preparación de valoración pueden conservarse hasta 12 horas a temperatura ambiente o hasta 48 horas en un refrigerador. Preparación de valoración 7 (para la Inyección cuya etir~••n+-::o

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mL)-Añadir 2,5 ¡.1L de ácido clorhídrico 9,6 N por mL a un volumen de Inyección exactamente medido. Si se produjera una suspensión, permitir que se clarifique y mezclar. Preparación de valoración 2 (para la Inyección cuya etiqueta declara que contiene 1 00 Unidades USP de Insulina por mL)-Agregar 2,5 ¡.1L de ácido clorhídrico 9,6 N por mL a un volumen de Inyección exactamente medido. Si se produjera una suspensión, permitir que se clarifique y mezclar. [NOTA-Puede ser necesario combinar varias unidades envasadas para obtener un volumen suficiente de la muestra de prueba.] Pipetear 2 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 5 mL, diluir con ácido clorhídrico 0,01 N a volumen y mezclar. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Preparación de valoración, la Preparación de identificación y la Preparación estándar apropiadas, registrar los cromatogramas y medir la respuesta correspondiente a los picos de insulina y de insulina desamido A-21, utilizando el cromatograma de la Preparación de identificación para identificar los picos de insulina. Para la Inyección de Insulina preparada a partir de una especie única, calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina por mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (CD)(:f-ru 1 :f-r;)

en donde C es la concentración, en Unidades USP de Insulina por mL, de ER Insulina USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución y :f-ru y :f-rs son las sumas de las áreas de los picos de insulina y de insulina desamido A-21 obtenidas de los cromatogramas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Para la InyecciÓn preparada a partir de una mezcla de insulinas bovina y porcina, calcular la potencia total como la suma de las potencias tanto de la insulina bovina como de la porcina, determinadas según se indica anteriormente.

Insulina Cinc, Suspensión lnsulin zinc. Insulina cinc

[8049-62-5].

» La Suspensión de Insulina Cinc es una suspensión esteril amortiguada de Insulina en Agua para Inyección, modificada por el agregado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase sólida de la suspensión consiste en una mezcla de insulina cristalina y amorfa en una relación de aproximadamente 7 partes de cristales a 3 partes de materia amorfa. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades de Insulina USP por m l.

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que está relacionada, como porcina, bovina o como mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina está

purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase de la Suspensión indica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Unidades de Insulina USP por ml. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la rf"\nnol:::.riAn

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Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina (Bovina) USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Insulina, Inyección. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Contenido en cinc (591 ): entre 0,12 mg y 0,25 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina. Cinc en el sobrenadante-Centrifugar una porción de Suspensión suficiente para la prueba y determmar el contenido de cinc del sobrenadante transparente según se indica en Determinación de Cinc (591 ): la concentracion de cinc, en mg por mL, está entre 20% y 65% de la concentración de cinc de la Suspensión. Insulina no extraída mediante solución de acetona amortiguada-Centrifugar una cantidad de Suspensión que represente 1 000 Unidades USP de Insulina y desechar el sobrenadante. Suspender el residuo en 8,4 mL de agua, agregar rápidamente 16,6 mL de acetona amortiguada RS, agitar o revolver enérgicamente y centrifugar dentro de los 3 minutos posteriores a la adición de la acetona amortiguada RS. Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y acetona amortiguada RS, centrifugar y desechar el sobrenadante. Disolver el residuo cristalino en 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), transferir a un matraz de 25 mL y diluir con agua a volumen. La concentración de insulina, determinada por un método adecuado, está entre 63% y 77% del contenido de insulina de una cantidad igual de la Suspensión. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección. No se encuentra más de 1,5%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina lsófana, Suspensión.

Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina, Inyección.

Insulina Cinc de Acción Prolongada, Suspensión » La Suspensión de Insulina Cinc de Acción Prolongada es una suspensión estéril de Insulina en Agua para Inyección amortiguada, modificada mediante la adición de una sal de cinc adecuada de tal manera que la fase sólida de la suspensión sea predominantemente cristalina. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es menos de 95,0 por ciento y no es más de 1 05,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina por ml.

USP 35 Envasado y almacenami.ento-Conservar .en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabncante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que está relacionada, como porcina, bovina o como una mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina es purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase declara que la Suspensión debe agitarse cui~adosa~ente antes de su uso. La etiqueta declara la potencia en Un1dades USP de Insulina por ml. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina (Bovina) USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Insulina, Inyección. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Insulina no extraída mediante solución de acetona amortiguada-Proceder según se indica en Insulina Cinc, Suspensión: la concentración de insulina, determinada P?r un método adecuado, no es menos de 90% del contemdo de insulina de una cantidad igual de la Suspensión. Límite de proteínas de alto p~s~ molecul~r-Proceder según se indica en la prueba de Lim1te de protemas de al_to peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra mas de 1,5o/o. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Esterilidad y par~ Insulina en el s~brenadante en. Insulina lsófana, Suspension y para Contemdo de Cmc y Cmc en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspensión. Valoración-Proceder según se indica en Valoración en In-

Monografías Oficiales

1 Insulina 3941

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina (Bovina) USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Insulina, Inyección. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Insulina no extraída con solución de acetona amortiguada-Centrifugar 15 mL (40 Unidades), 8 mL (80 Unidades) o 6 mL (1 00 Unidades) de Suspensión y desechar el sobrenadante. Suspender el residuo en 8,4 mL de agua, agregar rápidamente 16,6 mL de acetona amortiguada RS, agitar o revolver enérgicamente y centrifugar dentro de los 3 minutos posteriores a agregar la acetona amortiguada RS. Desechar el sobrenadante, repetir el tratamiento con agua y acetona amortiguada SR, centrifugar y desechar el sobrenadante: no queda ningún residuo cristalino. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 1 ,5o/o. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Esterilidad y para Insulina en el sobrenadante en Insulina lsófana, Suspensión y para Contenido en Cinc y Cinc en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspensión. Valoración-Proceder según se indica en Valoración en Insulina, Inyección.

Insulina Humana GIVEOfcTSiCSLYQLENYC i ~ FVNQ,I:~tr;SH LV[ALYLVCG

N [RGFFYII'I:T

sulina, Inyección.

CmH383N6sOnS6 5807,58 Insulina (humana) [11 061-68-0].

Insulina Cinc de Acción Inmediata, Suspensión » La Suspensión de l~_sulina, qnc de A~ción Inmediata es una suspe_ns1on est.enl de lnsull~~ en Agua para lnyeccion amort1guada, f!10d1f1cada mediante la adición de una sal de Cinc adecuada de tal manera que la fase sólida de la suspensión sea amorfa. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es más de 105,0 por ciento de la po~encia declarada, expresada en Unidades de Insulina USP por ml.

Envasado y almacenam.iento-Conserva~ sin abrir en el envase multidosis proporcionado por el fabncante. No re-envasar. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar in~icando la espec.ie o esp~cies animales con las que se relac1ona,. como porc1na, bov1.na o como mezcla de porcina y bovma. C~ando la lnsulma es purificada, etiquetarla como tal. La et1queta del envase declara que la Suspensión se debe agitar cuid~dosame~te antes de su uso. La etiqueta declara la potenc1a en Unidades de Insulina USP por ml. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación.

La Insulina Humana es una proteína que corresponde al principio activo elaborado en el páncreas humano que afecta el metabolismo de los carbohidratos (especialmente de la glucosa), los lípidos y las proteínas. Se obtiene por modificación enzimática de insulina de páncreas porcino para cambiar su secuencia de aminoácidos de manera apropiada o se produce mediante síntesis microbiana por medio de un proceso de ADN recombinante. Su potencia, calculada con respecto a la sustancia seca, no es menor de 27,5 Unidades USP de Insulina Humana en cada mg. El contenido de proinsulina en la Insulina Humana de origen porcino, determinado mediante un método validado, no es mayor de 1 OJ?pm. El contenido de proteínas derivadas de la celula anfitriona de Insulina Humana obtenida mediante un proceso de ADN recombinante, determinado mediante un método apropiado y validado, no es mayor de 1 O ppm. El contenido de ADN derivado del vector o de célula anfitriona y el límite de Insulina Humana derivada de un proceso de ADN recombinante que utiliza células anfitrionas eucarióticas se determina mediante un método validado. »

3942 Insulina

1 Monografías Oficiales

USP 35

!'JOTA-Una Unidad USP de Insulina Humana es equivalente a 0,0347 mg de Insulina Humana pura. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im·-----~~1....1~~ ~...__,,,,..._u

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luz. Etiquetado-Etiquetar indicando si se ha preparado mediante síntesis microbiana o se ha obtenido por modificación enzimática de insulina de páncreas porcino. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Determinar los fragmentos de péptidos, utilizando el siguiente procedimiento de mapeo de péptidos. Solución amortiguadora de sulfato-Mezclar volúmenes iguales de sulfato de amonio 2,0 M y ácido sulfúrico 0,5 M y filtrar. Solución enzimática-Preparar una solución de proteasa V-8 de Staphylococcus aureus en agua con una actividad de 500 unidades por ml. Solución amortiguadora de HEPES-Disolver 2,38 g de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico) en aproximadamente 90 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Ajustar con hidróxido de sodio 5 M hasta un pH de 7,5; diluir con agua a volumen y mezclar. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 1 00 ml de acetonitrilo, 700 ml de agua y 200 ml de Solución amortiguadora de sulfato. Solución B-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de 400 ml de acetonitrilo, 400 ml de agua y 200 ml de Solución amortiguadora de sulfato. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución de digestión estándar-Disolver aproximada-

mente 6 mg de ER Insulina Humana USP en 3 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y transferir 500 ¡.li de la solución resultante a un vial limpio. Agregar 2,0 ml de Solución amortiguadora de HEPES y 400 ¡.tl de Solución enzimática e incubar a 25° durante 6 horas. Detener la digestión añadiendo 2,9 ml de Solución amortiguadora de sulfato. Solución de digestión de prueba-A 1 mg de Insulina Humana añadir 500 ¡.tl de ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar hasta su disolución. Proceder según se indica para Solución de digestión estándar, comenzando por "Agregar 2,0 ml de Solución amortiguadora de HEPES". Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Programar el cromatógrafo del modo que se indica a continuación. Tiempo (minutos)

Solución A 0 /o

Solución 8 0/o

o

90

10

Eluclón equilibrio

0-60

90--'>30

1 0--'>70

gradiente lineal

60-65

30--'>0

70--'>1 00

gradiente lineal

65-70

o

100

70-71

0--'>90

100--'>10

71-86

90

10

isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de digestión estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el cromatograma de la Solución de dis¡estión estándar se corresponde con el del cromatograma estandar proporcionado con el ER Insulina Humana USP. Para el cromatonr;¡m;¡

riP

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y

PI

brtnr riP ;,cim<>trÍ;, nn <><

mayor de 1,5 la resolución, R, no es meno~ de 3,4 p~r~­ los fragmentos de digestión 11 y 111. [NOTA* -El fragmento 1 tiene el mismo tiempo de elución en insulina porcina e Insulina Humana; el fragmento 11 tiene el mismo tiempo de elución en todas las insulinas y el fragmento 111 tiene el mismo tiempo de elución en las insulinas bovina y porcina.] Procedimiento-Utilizando el programa de gradientes, realizar una determinación con un blanco. Inyectar volúmenes iguales de la Solución de digestión estándar y la Solución de digestión de prueba en el cromatógrafo y registrar los cromatogramas. El perfil cromatográfico de la Solución de digestión de prueba se corresponde con el de la Solución de digestión estándar.

Bioidentidad-Cumple los requisitos de la Prueba de identidad biológica en Insulina. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento bacteriano total no excede de 300 ufc por g, realizando la prueba en una porción de aproximadamente 0,2 g, pesada con exactitud. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 O Unidades USP de Endotoxinas en cada mg. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 200 mg, pesados con exactitud, a 1 oso durante 16 horas: no pierde más de 10,0% de su peso. Compuestos relacionados-Proceder según se indica para la prueba de Compuestos relacionados en Insulina excepto por el uso del programa de elución por gradiente que se indica a continuación. El programa requiere inicialmente una elución isocrática durante aproximadamente 36 minutos con una Fase móvil que consiste en una mezcla de 78% de Solución A y 22% de Solución B. Después de la fase de elución por gradiente, regresar el sistema a las condiciones iniciales de 78% de Solución A y 22% de Solución B. Ajustar la composición de la Fase móvil de modo que el tiempo de retención del pico principal de insulina humana esté entre 15 y 25 minutos. El contenido de insulina desamido A-21 y de otros compuestos relacionados de la insulina no es de más de 2,0% para cada una de las cantidades totales de insulina y compuestos relacionados totales. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina. No se encuentra más de 1,0%. Otros requisitos-Cumple los requisitos de Contenido de cinc en Insulina. ValoraciónFose móvil, Preparación estándar, Preparación de valoración, Solución de aptitud del sistema, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina excepto por el uso de ER Insulina Humana USP y

por el uso de Insulina Humana en lugar de Insulina en todo el procedimiento.

*El fragmento 1 consiste en los aminoácidos AS a A 1 7 y B1 a B1 3. El fragmento 11 consiste en los aminoácidos A 18 a A21 y B14 a B21. El fragmento 111 consiste en los aminoácidos B22 a B30. El fragmento IV consiste en los aminoácidos A1 a A4. A se refiere a la cadena A de Insulina Humana y B se refiere a la cadena B de Insulina Humana.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Insulina 3943

Insulina Humana, Inyección

!nsulina Humana Cinc, Suspensión

» La Inyección de Insulina Humana es una solución estéril isotónica de Insulina Humana en Agua para Inyección. Tiene una potencia no menor de 95,0 por ciento y no mayor de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada ml.

» La Suspensión de Insulina Humana Cinc es una suspensión estéril de Insulina Humana en Agua para Inyección amortiguada, modificada mediante el agregado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase sólida de la Suspensión consista en una mezcla de insulina cristalina y amorfa en una relación de aproximadamente 7 partes de cristales a 3 partes de material amorfo. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es menos de 95,0 por ciento ni más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada ml.

Envasado y almacenamiento-Conservar en un refrigerador. Proteger de la luz solar. Evitar la congelación. Dispensarla en el envase multidosis sin abrir en el que fue colocada por el fabricante. Etiquetado-La etiqueta declara que se ha preparado ya sea con Insulina Humana obtenida mediante modificación enzimática de Insulina de páncreas porcino o con Insulina Humana obtenida a partir de síntesis microbiana, según corresponda. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando que se ha preparado con Insulina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida por modificación enzimática de insulina de páncreas porcino) o con Insulina Humana obtenida a partir de ADN recombinante (es decir, por síntesis microbiana), según corresponda. La etiqueta del envase indica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por ml.

Estándares de referencia USP (11 )-

Esterilidad para el Producto a Examinar.

ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP ER Insulina (Porcina) USP

Partículas (788): cumple con los requisitos para inyeccio-

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 80

nes de pequeño volumen.

Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 1 ,7%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1) y con los requisitos de pH y Contenido de cinc en Insulina, Inyección.

ValoraciónFase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en la Valoración en Insulina. Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Insulina Humana. Preparaciones de va/oración-Preparar como se indica en la Valoración en Insulina, Inyección. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Preparación de valoración apropiada y de la Preparación estándar,

registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos para insulina e insulina desamido A-21. Calcular la potencia, en Unidades USP de Insulina Humana por ml, de la Inyección tomada, por la fórmula: (CD)('Lru 1 Lrs)

en donde Ces la concentración, en Unidades USP de Insulina Humana por mL, de ER Insulina Humana USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución; y 'Lru y 'Lrs son las sumas de las áreas de los picos de insulina y de insulina desamido A-21 obtenidas de los cromatogramas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Unidades USP de Endotoxina por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 1,5%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina lsófana Humana, Suspensión; y con los requisitos de Contenido de cinc, Cinc en el sobrenadante e Insulina no extraída por solución de acetona amortiguada en Insulina Cinc, Suspensión.

Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina Humana, Inyección.

Insulina Humana Cinc de Acción Prolongada, Suspensión » La Suspensión de Insulina Humana Cinc de Acción Prolongada es una suspensión estéril de Insulina Humana en Agua para Inyección amortiguada, modificada mediante el agregado de una sal de cinc adecuada de manera tal que la fase sólida de la Suspensión sea predominantemente cristalina. Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina y desamido insulina, no es

3944 Insulina

1 Monografías Oficiales

menos de 95,0 por ciento y no es más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana por ml. Envasado v

almacenamiento-Con~Prvilr Pn PI Pmtil~P multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando que se preparó con Insulina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida por modificación enzimática de insulina de páncreas porcino) o con Insulina Humana proveniente de ADN recombinante (es decir, obtenida por síntesis microbiana), según corresponda. La etiqueta del envase de la Suspensión indica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de Insulina Humana por ml.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP ER Insulina (Porcina) USP

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por 100 Unidades USP de Insulina Humana. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 1,5%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación, Esterilidad e Insulina en el sobrenadante en Insulina Humana lsófana, Suspensión; de las pruebas de Contenido de cinc y Cinc en el sobrenadante en Insulina Cinc, Suspensión y de la prueba de Insulina no extraída por solución de acetona amortiguada en Insulina Cinc de Acción Prolongada, Suspensión. Valoración-Proceder según se indica en Valoración en Insulina Humana, Inyección.

USP 35 con Insulina Humana de origen semisintético (es decir, derivada por modificación enzimática de insulina de páncreas porcino) o con Insulina Humana de origen ADN recombinante (es decir, obtenida por síntesis microbiana), según corresponda. Etiquetar para especificar que debe almacenarse en un retngerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta especifica la potencia en Unidades USP de Insulina por ml.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por 1 00 Unidades USP de Insulina Humana. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, filtrando inmediatamente la Suspensión después de haberla reducido a una solución transparente mediante la adición de una solución 1 en 100 recién preparada de ácido ascórbico en Líquido A. pH (791 ): entre 7,0 y 7,5, determinado potenciométricamente. Contenido en cinc (591 ): entre 0,021 mg y 0,04 mg por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana.

Insulina en el sobrenadanteSolución de prueba-Centrifugar 1 O mL de la Suspensión a 1500 x g durante 1 O minutos. Emplear el sobrenadante. Procedimiento-Determinar el contenido de insulina presente en la Solución de prueba mediante un método adecuado: la concentración de insulina no es más de 1,O Unidad USP de Insulina Humana por ml. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 3,0%. Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina Humana, Inyección.

Insulina Humana lsófana, Suspensión La Suspensión de Insulina Humana lsófana es una suspensión estéril de cristales de insulina humana, cinc y Sulfato de Protamina en Agua amortiguada para Inyección, combinada de tal manera que la fase sólida de la suspensión consista en cristales de insulina humana, protamina y cinc El Sulfato de Protamina se prepara a partir de esperma o testículos maduros de peces del género Oncorhynchus Suckley o Salmo L. (Fam. Salmonidae). Su potencia, basada en la suma de los componentes insulina e insulina desamido, como se obtiene en la Valoración, no es menos de 95,0 por ciento ni más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Humana en cada ml. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. No debe volver a envasarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-La etigueta del envase de la Suspensión indica que la Suspension se debe agitar cuidadosamente antes de su uso. La etiqueta declara también que se ha preparado

Suspensión de Insulina Humana lsófana e Inyección de Insulina Humana » La Suspensión de Insulina Humana lsófana e Inyección de Insulina Humana es una suspensión amortiguada estéril de Insulina Humana, complejada con Sulfato de Protamina, en una solucion de Insulina Humana. Su potencia, basada en la suma de los componentes insulina y desamido insulina, según se determina en la Valoración, no es menos de 95,0 por ciento y no es más de 1 05,0 por ciento de la potencia declarada en la etiqueta, expresada en Unidades USP de Insulina Humana por cada ml.

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis, sin abrir, provisto por el fabricante. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-La etiqueta del envase de la Inyección indica que la Inyección se debe resuspender adecuadamente antes de su uso. Etiquetar indicando que se ha preparado con Insulina Humana de origen semisintético (es decir, obtenida

Monografías Oficiales

USP 35

1 Insulina

3945

por modificación. enzimática de ins~lina de páncreas porcino) o con lnsulma Humana de ongen ADN recombmante (es decir, obtenida por síntesis microbiana), según corresponda. Etiquetar especifica.ndo que debe alf!lpcenars~ en un refrigerador y que debe ev1tarse la congelae~on. La et1queta indica la pote~cia en Unidades USP de lnsul!~a Hu'!lan~ por ml y la relacion porcentual entre la suspens1on de msul1na humana isófana y la inyección de insulina humana soluble.

y de la Solución de prueba de insulina total, respectivamente. El porcentaje de insulina humana soluble está en el intervalo L ± 5, donde L es el porcentaje de insulina humana soluble decla,rado en la etiqueta del producto. METODO 2 Fase móvil-Proceder según se indica en Valoración en

Estándares de referencia USP (11 ) -

3,54 ± 0,01 g de clorhidrato de Tris(hidroximetil)aminometano y 3,34 ± 0,01 g de Tris(hidroximetil)aminometano en 500 ml de agua. El pH de la Solución amortiguadora de Tris O, 7 M debe estar entre 8,15 y 8,35. Si el pH está fuera de este intervalo, desechar la solución y preparar una nueva; no ajustar el pH. Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente O, 14 mg de Insulina en 1,O ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Dejar en reposo a temperatura ambiente durante no menos de 3 días para obtener una solución que contenga no menos de 5% de desamido insulina A-21. Solución de prueba de insulina soluble-Diluir un volumen adecuado de Inyección con Solución amortiguadora de Tris O, 7 M para obtener una solución que contenga aproximadamente 6 Unidades USP de Insulina Humana de insulina soluble por ml (p.ej., 2 ml de Suspensión de Insulina Humana lsófana e Inyección de Insulina Humana 70/30 que contengan 100 Unidades USP de Insulina Humana por ml sería diluido con 8 ml de Solución amortiguadora de Tris O, 7 M para obtener un filtrado que contenga 6 Unidades USP de Insulina Humana de insulina soluble por ml). Sumergir el recipiente en un baño de agua a 25 ± 1o durante 30 ± 2 minutos. Pasar inmediatamente esta solución a través de un filtro de 0,2 11m usando una jeringa desechable. Transferir 2 partes del filtrado a un recipiente adecuado y agregar 1 parte de ácido clorhídrico 0,2 N (p.ej., el factor de dilución para la Solución de prueba de insulina soluble que contenga 30% de insulina soluble es 5 x 3/2 = 7,5). Solución de prueba de insulina total-Agregar 3,0 ¡1L de ácido clorhídrico 9,6 N por cada ml de Inyección, mezclar y dejar que la suspensión clarifique. Diluir la solución resultante con ácido clorhídrico 0,01 N a 4 Unidades USP de Insulina Humana por ml (p.ej., si se declara que el producto contiene un total de 100 Unidades USP de Insulina Humana por ml, el factor de dilución es 25). Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Cromatografía (621 )) para obtener un tiempo de retención para insulina humana entre 1O y 1 7 minutos. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre insulina humana y desamido insulina humana A-21 no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de insulina humana está entre 0,8 y 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,6%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 f.LL) de la Solución de prueba de insulina soluble y de la Solución de prueba de insulina total, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de insulina y desamido msulina A-21. Calcular la cantidad de insulina humana soluble como un porcentaje del contenido de insulina humana total de la Inyección, por la fórmula:

ER Endotoxina USP ER Insulina Humana USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades USP de Insulina Humana. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos de la prueba de Esterilidad en Insulina lsófana, Suspensión. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Determinación de cinc (591 ): entre 0,02 mg y 0,04 mg por cada 1 00 Unidades USP de Insulina Humana. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección: no se encuentra más de 3,0%. Contenido de insulina humana soluble-[NOTA-Usar uno de los dos métodos indicados a continuación.] METODO 1 Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en Valoración en Insulina. Solución de prueba de insulina soluble-Mantener la tem-

peratura a 25 ± 1o durante todo el procedimiento. Transferir 5 O ml de la Inyección a un tubo de centrífuga. Agregar 20 de hidróxido de sodio 1 N y ajustar con ácido clorhídrico 0,05 N o hidróxido de sodio 0,05 N a un pH de 8,20 ± 0,02 si la concentración total de cinc es de aproximadamente 20 ¡1g por ml o ajustar a un pH de 8,35 ± 0,02 si la concentración total de cinc es de aproximadamente 30 11g por ml. Registrar el volumen, en f.LL, de ácido o base necesario para , ajustar el pH. Mezclar y dejar en reposo durante 1 hora. Centrifugar, transferir el sobrenadante a otro tubo de centnfuga y repetir la centrifugación. Transferir 2 ml del sobrenadante a otro tubo, agregar 5 f.LL de ácido clorhídrico 9,6 N y mezclar. Solución de prueba de insulina total-Transferir 2 m~ ~e Inyección a un recipiente adecuado, aw~gar 5 .ll:L de ac.ld? clorhídrico 9,6 N y dejar que la suspens1on clanf1que. DilUir la solución resultante con ácido clorhídrico 0,01 N a la misma concentración teórica de insulina que la Solución de prueba de insulina soluble (p.ej., si se declara que la l~ye~~ ción contiene 20% de insulina soluble, el factor de dilue1on es 100/20 = 5). Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatóg~~fo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la SoluCion de prueba de insulina soluble y de la Solución de prueba de insulina total registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de l~s picos de insulina y desamido insulina A-21. Calcular la cantidad de insulina humana soluble como un porcentaje del contenido total de insulina de la Inyección, por la fórmula:

fll

(1 00/ 0)[(5020 + VA)I5000](rs / rr) en donde O es el factor de dilución de la Solución de prueba de insulina total; VA es el número de f.LL agregado para ajustar el pH de la Solución de prueba de insulina soluble; y rs y rr son las respuestas de la Solución de prueba de insulina soluble

Insulina. Solución amortiguadora de Tris O, 7 M-Disolver

(1 OOOs / Or)(rs / rr) en donde Os y Or son los factores de dilución de la Solución de prueba de insulina soluble y la Solución de prueba de insulina total, respectivamente; y rs y rr son las respuestas de los picos de insulina humana obtenidos a partir de la Solución de prueba de insulina soluble y la Solución de prueba de insulina total, respectivamente. El porcentaje de insulina humana soluble está en el intervalo L ± 5, donde L es el porcentaje

3946 Insulina

1 Monografías Oficiales

de insulina humana soluble declarado en la etiqueta del producto. Valoración-Proceder según se indica en Valoración en Insulina Humana, Inyección.

USP 35 límite de pro.teÍO"iiiiS de alio peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular Insulina, Inyección. No se encuentra más de 3,0%. V~~ora~ión--:-::Proceder según se indica en Valoración en lnJU/IIIu,

11 IYt:LlfU/1.

Insulina lsófana, Suspensión La Suspensión de Insulina lsófana es una suspensión estéril de cristales de insulina-cinc y Sulfato de Protamina en Agua para Inyección amortiguada, combinada de tal manera que la fase solida de la suspensión contenga cristales compuestos de insulina, protamina y cinc. El Sulfato de Protamina se prepara con esperma o testículos maduros de peces del género Oncorhynchus Suckley o Salmo L. (Fam. Salmónidos). Su potencia, basada en la suma de sus componentes insulina e insulina desamido, no es menos de 95,0 por ciento y no es más de 1 05,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina por ml. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en el envase multidosis cerrado provisto por el fabricante. No debe volver a envasarse o fraccionarse. Almacenar en un refrigerador, proteger de la luz solar y evitar su congelación. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie o especies animales con las que está relacionada, ya sea porcina, bovina o mezcla de porcina y bovina. Cuando la Insulina está purificada, etiquetarla como tal. La etiqueta del envase de la Suspensión indica que la Suspensión se debe agitar cuidadosamente antes de usar. La etiqueta declara la potencia en Unidades de Insulina USP por ml. Etiquetar indicando que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina (Bovina) USP ER Insulina (Porcina) USP Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Insulina, Inyección. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 80 Unidades USP de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades USP de Insulina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, filtrando inmediatamente la Suspensión después de haberla reducido a una solución transparente mediante la adición de una solución 1 en 1 00 recién preparada de ácido ascórbico en Líquido A. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8, determinado potenciométricamente. Contenido en cinc (591 ): entre 1 O ¡.tg y 40 ¡.tg por cada 100 Unidades USP de Insulina. Insulina en el sobrenadanteSolución de prueba-Centrifugar 1O mL de la Suspensión a 1500 x g durante 1 O minutos. Emplear el sobrenadante. Procedimiento-Determinar el contenido de insulina presente en la Solución de prueba mediante un método adecuado: la concentración de insulina no es mayor de 1 ,O Unidades USP de Insulina por mL.

Insulina Lispro GIVEQcDSI

CSL \QllNiL LVEALYI

N

vd

CmH383N6sOnS6 5807,58 lnsulin (human), 28 6 -L-Iysine-29 6 -L-proline-. 28 6 -L-Lisina-29 6 -L-prolinoinsulina (humana)

[1331 07-64-9).

» La Insulina Lispro es idéntica en su estructura a la Insulina Humana, excepto que en las posiciones 28 y 29 de la cadena B tiene lisina y prolina, respectivamente, mientras que esa secuencia está invertida en la Insulina Humana. La Insulina Lispro se produce por síntesis microbiana por un proceso de ADN recombinante. Su potencia no es menor de 27,0 Unidades de Insulina Lispro USP por mg, calculadas con respecto a la sustancia seca. El contenido de proinsulina de la Insulina Lispro, determinado por un método adecuado y validado, no es más de 1 O ppm. El contenido de proteínas provenientes de la célula huésped, determinado por un método adecuado y validado, no es más de 1 O ppm. lNOTA-Una Unidad de Insulina Lispro USP es equivalente a 0,0347 mg de Insulina Lispro pura.]

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables protegidos de la luz y almacenar en un congelador. Etiquetado-Etiquetar indicando que ha sido preparada por síntesis microbiana. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Insulina Lispro USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Determinar los fragmentos peptídicos, utilizando el siguiente procedimiento de mapeo de péptidos. Solución amortiguadora de sulfato, Solución amortiguadora HEPES, Fase móvil, Solución de digestión de prueba y Procedimiento-Proceder según se indica para la prueba de Identificación 8 en Insulina Humana. Solución de digestión estándar-Proceder según se indica en la prueba de Identificación 8 en Insulina Humana pero

usar ER Insulina Lispro USP en lugar de ER Insulina Humana USP. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Identificación 8 en Insulina Humana pero usar el siguiente programa de elución.

USP 35

Monografías Oficiales

Tiempo (minutos) 0-3 3-30 30-35 35--40

Solución A

Solución B

(%) 95 95441 41420

(%) 5 5459 59--~80

20-~95

80--->5

40-50

95

5

isocrática gradiente lineal gradiente lineal volver a las condiciones iniciales re-eguilibrio

Fotométricas.

Pérdida por secado (731)-Secar aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, a 1 oso durante 16 horas: no pierde más de 10,0% de su peso.

Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina: no se encuentra más de 0,25%.

Compuestos relacionadosDisolvente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Disolvente y acetonitrilo (82:18). Solución S-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Disolvente y acetonitrilo (50:50). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pe-

sada con exactitud de Insulina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 3,5 mg por ml. Dejar en reposo a temperatura ambiente para obtener una solución gue contenga entre 0,8% y 11% de A-21 desamido insulina hspro. Solución de prueba-Disolver aproximadamente 3,5 mg de Insulina Lispro en 1 ,O ml de acido clorhídrico 0,01 N. Conservar esta solución en refrigerador durante no más de 56 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo a 1 ml por minuto aproximadamente. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Solución A

Solución 8

(%) 81 81451 51481 81

(%) 19 19449 49419 19

3947

de la fase del gradiente lineal. Inyectar en el cromatógrafo la Elución

La velocidad de flujo es aproximadamente de 0,8 ml por minuto. Bioidentidad-Proceder según se indica en la Prueba de Bioidentidad en Valoraciones de Insulina (121 ), excepto que la primera muestra de sangre debe obtenerse a los 45 minutos después de la inyección, en lugar de 1 hora: cumple con los requisitos. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 por g, realizando la prueba con una porción de aproximadamente 0,3 g pesada con exactitud. Endotoxinas bacterianas (85): no más de 1 O Unidades USP de Endotoxina por mg, realizando la prueba mediante el método cromogénico cinético descrito en Técnicas

Tiempo (minutos) 0-60 60-83 83-84 84-94

1 Insulina

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal re-eguilibrio

A¡·ustar la composición de la Fase móvil y la duración de la e ución isocrática para obtener un tiempo de retención de 41 minutos aproximadamente para la insulina lispro, con la A-21 desamido insulina lispro eluyendo justo antes del inicio

Solu_ción de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre la

insulina lispro y la A-21 desamido insulina lispro no es menor de 2,5 y el factor de asimetría correspondiente al pico de insulina lispro no es mayor de 2,0. . Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Compuestos relacionados en Insulina: no se encuentra más de 1,00% de A-21 desamido insulina lispro; no se encuentra más de 0,50% de cualquier otro compuesto rela~ionado individual de la insulina lispro; y no se encuentra mas de 2,00% de impurezas totales, excluyendo la A-21 desamido insulina lispro. Contenido de cinc (591 )-Determinar el contenido de cinc en aproximadamente 20 mg de Insulina Lispro, pesados con exactitud: se encuentra entre O, 30% y 0,60%, calculado con respecto a la sustancia seca.

ValoraciónDisolvente-Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 1000 ml de agua, mezclar y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,3. Fase n:óvii-Mezclar 745_ ml de Disolvente y 255 ml de aceton1tnlo. Hacer aJustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 >). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Insulina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Dejar en reposo a temperatura ambiente para obtener una solución que contenga entre 0,8% y 11% de A-21 desamido insulina lispro. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Insulina Lispro USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml. Preparación de valoración-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Insulina Lispro en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,8 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo_ a aproximadamente. 0,8 ml por minuto. Ajustar la Fase mov!l para obtener un t1empo de retención de 24 mi~utos aproximadamente para el pico principal de insulina l1spro. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Solución de aptitud del s1stema y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución R ~ntre los picos de insulina lisfro y A-21 desamido insuli~a' !1spr
119

( Cs

1 Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en Unidades de Insulina Lispro USP por ml, de ER Insulina Lispro USP en la Preparacían ~stán_dar; Cu es la conce':~ración, en mg por ml, de lnsu,lma L1spro en_ la Prepr:raCI?n d~ valoracion; y ru y r5 son las areas de los p1cos de msuhna l1spro obtenidas a partir de la Pr~paración de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Con el valor obtenido en la prueba de Pérdida_por secado, calcular la potencia con respecto a la sustanela seca.

3948 Insulina

1 Monografías Oficiales

Insulina Lispro, Inyección » La Inyección de Insulina Lispro es una solución isotónica v estéril de Insulina Lisoro en Ac111a nara Inyección: Tiene una potencia de no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la potencia declarada, expresada en Unidades USP de Insulina Lispro por ml.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases multidosis impermeables y almacenar en un refrigerador. Evitar la congelación. Proteger de la luz solar. Dispensar en el envase multidosis cerrado proporcionado por el fabricante. Etiquetado-La etiqueta indica que se preparó con Insulina Lispro obtenida a partir de síntesis microbiana. Etiquetar para especificar que debe almacenarse en un refrigerador y que debe evitarse la congelación. La etiqueta declara la potencia en Unidades USP de Insulina Lispro por ml.

USP 35 Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi~os prin~ipales. Calcul.ar ,la poten~~a, en Un!dades ~S?_ de . ,¡·,sulll-10 Ll>tJIU 1 tJUI IIIL ue 111yeLL1UII LUIIIdUd, fJOr Id IOITnUia: CD(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en Unidades USP de Insulina Lispro por mL, de ER Insulina Lispro USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución utilizado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos de insulina lispro obtenidos a partir del cromatograma de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lnulina

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Insulina Lispro USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85): no más de 80 Unidades USP de Endotoxina por cada 1 00 Unidades USP de Insulina Lispro, realizando la prueba mediante el método cromogénico cinético descrito en Técnicas fotométricas. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar. pH (791 ): entre 7,0 y 7,8. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Límite de proteínas de alto peso molecularSolución de argínína, Fase móvil, Solución de resolución, Solución de prueba y Sistema cromatográfíco-Proceder según se indica en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina, Inyección. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedímiento en la prueba para Límite de proteínas de alto peso molecular en Insulina: no se encuentra más de 1,50%.

Compuestos relacionadosSolución de prueba-Acidificar cada mL de Inyección con 3 J.!L de ácido clorhídrico 9,6 N. Disolvente, Solución de aptitud del sistema, Fase móvil, Sistema cromatográfíco y Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Insulina Líspro. No se encuentra más de 1,50% de insulina lispro desamido A-21 ni más de 4,00% de impurezas totales, excluyendo la insulina lispro desamido A-21. Contenido en cinc (591 ): entre 14 y 35 Jlg por cada 1 00 Unidades USP de Insulina Lispro. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónDisolvente, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación estándar y Sistema cromatográfíco-Proceder según se indica en la Valoración en Insulina Líspro. Preparación de valoración-Acidificar cada mL de Inyec-

ción con 3 J.!L de ácido clorhídrico 9,6 N. Diluir cuantitativamente una porción de la solución acidificada con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 Unidades USP de Insulina Lispro por m L.

C6H110s(C6H100s)nOH lnulin. [9005--80--5]. lnulina » La lnulina es un polisacárido que por hidrólisis produce principalmente fructosa. Contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C6HnOs(C6HlOOs)nOH, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 ) ER Dextrosa USP ER Fructosa USP

Totalidad de la disolución-Disolver 1 O g en 20 mL de agua llevada a ebullición en un matraz volumétrico de 200 mL, agregar 150 mL de agua, dejar enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar: la solución es transparente. Rotación específica (781 S): entre -32,0° y -40,0°. Solución de prueba: 1 00 mg por mL, en hidróxido de amonio 0,012 N. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos efe las pruebas para ausencia de Salmonella spp y de Escheríchía colí y para ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aerugínosa; el recuento total de microorganismos aerobios es menos de 1000 por g. Pérdida por secado (731 ): no más de 10,0% después de 2 horas de secado a 105°, usando para la prueba 2 g de polvo finamente pulverizado. Residuo de Incineración (281 )-Multiplicar el porcentaje de Calcio hallado por 3,4. El residuo de incineración no excede este porcentaje en más de 0,05%. pH, Cloruros, Hierro y Azúcares reductores-Disolver 10,0 g en 20 mL de agua llevada a ebullición en un matraz volumétrico de 100 mL, dejar enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Usar la solución para las siguientes pruebas. pH (791 )-El pH de la solución está entre 4,5 y 7,0. Cloruros (221 )-Una porción de 1 O mL de la solución no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%).

USP 35

Monografías Oficiales

Hierro-A 1 O ml de la solución, agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico y 3 gotas de ferrocianuro de potasio SR: la solución no se torna azul en 1 minuto. Azúcares reductores-A 2 ml de la solución, agregar 5 ml de tartrato cúprico alcalino SR: no ocurre reducción a temperatura ambiente y sólo ocurre reducción leve después de calentar a ebullición durante 1 minuto. Calcio-Calentar 1 0,0 g en 100 ml de agua para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y 300 mg de azul de hidroxinaftol y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. No se requiere más de 5,0 ml: no se encuentra más de O, 1 0% de calcio. Sulfatos (221 )-Una porción de 1,O g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,5 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,05%). [NOTA-Disolver la lnulina en 30 a 40 ml de agua con calentamiento moderado antes de diluir al volumen final.] Metales pesados (231 )-Disolver 4,0 g en 20 ml de agua llevada a ebullición, dejar que se enfríe y diluir con agua a 25 ml: el límite es 5 ppm. Fructosa libreSolución de azul de tetrazolio-Disolver 50 mg de azul de tetrazolio en 1 O ml de alcohol y mezclar. Solución de hidróxido de tetrametilamonio-Preparar una mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetrametilamonio SR y 9 volúmenes de alcohol. Solución madre del estándar-Preparar una solución acuosa con una concentración conocida de aproximadamente 250 )lg de ER Fructosa USP por ml. Almacenar aproximadamente a 4°. Preparación estándar-En el día de uso, diluir cuantitativamente una porción de la Solución madre del estándar con alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 )lg por ml. Almacenar aproximadamente a 4°. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 2,5 g de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 75 ml de agua, calentar en un baño de vapor hasta que se complete la disolución, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 ml y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Si la solución está turbia, pasar a través de un papel de filtro con un tamaño de poro pequeño. Procedimiento-Pipetear 1 O ml de la Preparación de prueba y 1 O ml de la Preparación estándar y transferir a tubos de centrífuga separados con tapón de vidrio. En cada uno de los tubos y en un tubo similar que contenga 10,0 ml de alcohol que se usará como blanco, pipetear 1 ml de Solución de azul de tetrazolio y mezclar. Luego, pipetear y transferir a cada tubo 1 ml de Solución de hidroxido de tetrametí/amonio, mezclar y dejar en reposo en la oscuridad durante 60 minutos. Sin demora, determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar a 530 nm, utilizando un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. Calcular el porcentaje, F, de fructosa libre en la lnulina tomada, por la fórmula: F = (C!W)(Au /As)

en donde Ces la concentración, en )lg por ml, de ER Fructosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g, de lnulina tomada y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. El límite es 2,0%, calculado con respecto a la sustancia seca. Contenido de glucosa combinadaSolución madre del estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Dextrosa USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en una solución de

1 lnulina 3949

ácido benzoico (1 ,7 en 1 000), diluir a volumen con la misma solución y mezclar. Dejar en reposo a temperatura ambiente durante no menos de 3 horas antes de usar. Esta solución es estable durante 1 mes aproximadamente a 4°. Preparación estándar-Pipetear 7 ml de la Solución madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua, mezclar y usar de inmediato. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 0,5 g de lnulina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 5,0 ml de agua, disolver por calentamiento en un baño de vapor, enfnar hasta temperatura ambiente, agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 8 N y mezclar. Colocar el matraz en un baño de agua llevada a ebullición durante 5 minutos, enfriar, diluir con agua a volumen y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Esta solución también se usa para preparar la Preparación de valoración en la Valoración de inulina.] Procedimiento-Pipetear porciones de 3 ml de cromógeno de glucosa oxidasa SR y transferir a 3 tubos de ensayo diferentes; llevar a una temperatura de 37 ± 0,5° en un baño de agua. Pipetear 2 ml de la Preparación estándar y transferir a uno de los tubos; pipetear 2 ml de la Preparación de valoración y transferir a otro tubo; y pipetear 2 ml de agua y transferir al tercer tubo para obtener un blanco. Mantener a 37 ± O,SO durante 1 O minutos más, luego retirar los tubos y dejar enfriar. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotómetro adecuado, empleando el blanco de reactivos como referencia. Calcular el porcentaje de glucosa combinada, G, en la lnulina tomada, por la fórmula: G = 50(C/W)(Au /As)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Dextrosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g, de lnulina tomada y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Se encuentra no menos de 2,0% y no más de 5,0%, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración de lnullnaSo/ución de ácido tiobarbitúrico-Disolver 250 mg de ácido tiobarbitúrico en 100 ml de ácido clorhídrico 8 N y mezclar. Esta solución es estable durante 2 semanas a una temperatura de aproximadamente 4°. Solución madre del estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Fructosa USP en una solución acuosa de ácido benzoico (1 ,7 en 1 000) para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de ER Fructosa USP por ml. [NOTA-Esta solución es estable durante 1 mes aproximadamente a 4°.] Preparación estándar-Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar con agua a una cincuentava parte de su concentración. Usar inmediatamente. Preparación de valoración--Pipetear 4 ml de la Preparación de valoración del Contenido de glucosa combinada, transferir a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Pipetear porciones de 1 ml de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y transferir a tubos separados con tapones de vidrio. Pipetear 1 ml de agua y transferir a un tercer tubo para usar como blanco. Con una pipeta, colocar porciones de 5 ml de Solución de ácido tiobarbitúrico en cada tubo y mezclar. Colocar todos los tubos simultáneamente en un baño de agua mantenido a una temperatura de aproximadamente 83° y dejar en reposo sumergidos durante 5 minutos, contados con exactitud. Retirar los tubos simultáneamente y dejar enfriar en un lugar oscuro durante 30 minutos. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la

3950 lnulina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Preparación estándar aproximadamente a 435 nm, con un espectrofotómetro adecuado, empleando el blanco de reactivos como referencia. Calcular el porcentaje de C6H,,Os(C6HJoOs)nOH en la lnulina tomada, por la fórmula: n qnnr? 1

-

•

c:..rniAf\f¡j. -, . ",/ \.- ·u

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en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de una unidad de anhidrofructosa de inulina en relación a la fructosa; C es la concentración, en )lg por ml, de ER Fructosa USP en la Preparación estándar; W es la cantidad, en g, de lnulina pesada para el Contenido de glucosa combinada; Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; F es el porcentaje de fructosa libre y G es el porcentaje de glucosa combinada. ·

lnulina y Cloruro de Sodio, Inyección La Inyección de lnulina y Cloruro de Sodio es una solución estéril, que puede estar sobresaturada, de lnulina y Cloruro de Sodio en Agua para Inyección. Puede requerir calentamiento antes de usar si presenta cristalización. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de (C6H1206)n y no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI. No contiene agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo 1 o Tipo 11.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dextrosa USP ER Endotoxina USP ER Fructosa USP

Transparencia-Si se encuentran partículas, calentar a

1 ooo durante 30 minutos: la solucion resultante está exenta de turbidez y partículas. NOTA-Antes de realizar las siguientes pruebas, disolver toda materia sólida mediante carentamiento y luego enfriar a temperatura ambiente. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 Unidades USP de Endotoxina por mg de inulina. pH (791 ): entre 4,0 y 7,0.

Fructosa libreSolución de azul de tetrazolio, Solución de hidróxido de tetrametilamonio, Solución madre del estándar y Preparación estándar-Proceder como se indica en la prueba de Fructosa libre en lnulina. Preparación de pruebo-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 g de inulina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Inmediatamente antes de usar, pipetear 1 ml de esta solución y transferirlo a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol, mezclar y, si la solución está turbia, filtrar a través de un papel de filtro de porosidad fina. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Fructosa libre en lnulina. Calcular la cantidad, F, en mg, de fructosa libre en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula:

1 O(C 1 V)(Au 1 As) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Fructosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml,

de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. El límite es 2,2 mg por ml. Otros requisitos-Cumple con los otros requisitos en In-

yectables (1 ). Valoración de inulinaContenído de glucosa combinado-Proceder según se indica en Contenido de glucosa combinada en lnulina, pero al preparar la Preparación de valoración, usar, en lugar de 0,5 g de ~nulina, un volumen medido con exactitud de la Inyección que equivalga aproximadamente a 0,5 g de inulina. Calcular la cantidad, en mg, de glucosa combinada, G, en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula: 500(C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Dextrosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración de inulina en /nulina. Calcular la cantidad, en mg, de (C6Hl206)n en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 0,900(25(C 1 V)(Au 1 As)- F] + G en donde 0,900 es el cociente del peso de la fórmula de una unidad de anhidrofructosa de inulina en relación al de la fructosa; Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Fructosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; Fes la cantidad, en mg, de fructosa libre en cada ml de Inyección; y los demás terminas son los definidos en la Valoración de inulino en lnulina. Valoración de cloruro de sodio-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de sodio, transferir a una cápsula de porcelana y agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluoresceína SR. Mezclar y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta que el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosado pálido. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

lodipamida DCI:

Adipiodona

C2oH,416Nz06 11 39,76 Benzoic a cid, 3, 3'-[(1 ,6-dioxo-1 ,6-hexanediyl)diimino]bis , [2,4,6-triiodo-. Acido 3, 3' -(adipoildiimino )bis[2,4,6-triyodobenzoico] [606-17-7]. » La lodipamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CzoH1416Nz06, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

USP 35

Esti,Índares de referencia USP (11 )ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP C1H4I,NOz 514,83 ER lodipamida USP

IdentificaciónA: Responde a la Prueba de identificación por cromatograf(a en capa delgada (201 ), preparando la solución de prueba y la solución estándar a una concentración de 1 mg por mL en una solución 0,8 en 1 000 de hidróxido de sodio en metano!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (20:1 0:2) y utilizando una luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Ami na aromática libre-Transferir 1,O g a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar 12,5 mL de agua y 2,5 mL de hidróxido de sodio 1 N. A un segundo matraz volumétrico de 50 mL transferir 4 mL de agua, 1 O mL de hidróxido de sodio O, 1 N y 1 ,O mL de una Solución estándar pJeparada por disolucion de una cantidad adecuada de ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP en hidróxido de sodio O, 1 N (utilizar 0,2 mL de hidróxido de sodio O, 1 N por cada 5,0 mg del Estándar de referencia) y dilución con agua para obtener una solución con una concentración conocida de 500 ¡.1g por ml. Proceder según se indica en la prueba de Amina aromática libre en Oiatrizoato Meglum(nico, comenzando por "A un tercer matraz volumétrico de 50 mL añadir 5 mL de agua". Otros requisitos-Cumple con los requisitqs de las pruebas de Yodo y yoduros y Metales pesados en Acido Diatrizoico. Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de lodipamida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 mL, agregar 30 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el matraz, añadiendo los lavados al filtrado. Agregar 5 mL de ácido acético glacial y 1 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que el precipitado amarillo vire a verde. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 9,498 mg de CzoH,.I6Nz06.

lodipamida Meglumínica, Inyección

CzoH,416Nz06 · 2C1H17NOs 1530,19 Benzoic a cid, 3,3' -[(1 ,6-dioxo-1 ,6-hexanediyl)diimino]bis [2,4,6-triiodo-, compd. with 1-deoxy-1-(methylamino)-Dglucito1(1 :2). 3, 3' -(Adipoildiimino )bis[2,4,6-triyodobenzoato] (sal) de 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1 :2) [3521-84-4).

La Inyección de lodipamida Meglumínica es una solución estéril de lodipamida en Agua para Inyección, preparada con la ayuda de Meglumina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad decla-

»

Monografías Oficiales

1 lodipamida 3951

rada de iodipamida meglumínica CC2oH14I6N206 · 2C7H11NOs). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico o Edetato Disódico como estabilizante. La Inyección de lodipamida Meglumínica destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 111. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de Inyección destinada a cualquier uso diferente del intravascular indicando que el contenido no está destinado para inyección intravascular.

Esti,Índares de referencia USP (11 )ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP C1H413NOz 514,83 ER Endotoxina USP ER lodipamida USP

IdentificaciónA: Diluir un volumen de la Inyección, si fuera necesario, con una solución 0,8 en 1 000 de hidróxido de sodio en metanol para obtener una solución de prueba con una concentración de 1 mg por ml. La solución de prueba responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), preparando la Solución estándar a una concentración de 1 mg de ER lodipamida USP por mL en una solución 0,8 en 1 000 de hidroxido de sodio en metano!, siendo la fase móvil una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (20:1 0:2) y utilizando luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 500 mg de iodipamida, y calentar el residuo así obtenido en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 3,6 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 6,5 y 7,7. Amlna aromática libre-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 1 g de iodipamida meglumínica, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con agua a 5 mL y agregar 1 O mL de hidróxido de sodio O, 1 N. A un se~undo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 O mL de hidroxido de sodio O, 1 N, 4 mL de agua y 1 ,O mL de una Solución estánda~ que se prepara disolviendo una cantidad adecuada de ER Acido 3-amino-2,4,6-triyodobenzoico USP en hidróxido de sodio O, 1 N (utilizar 0,2 mL del hidróxido de sodio O, 1 N por cada 5,0 mg del Estándar de Referencia) y diluyendo con agua hasta obtener una solución con una concentración conocida de 500 Jlg por ml. Proceder según se indica en la prueba de Amina aromática libre en Diatrizoato Meglumínico, comenzando donde dice "A un tercer matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5 mL de agua". Contenido de Meglumlna-Proceder como se indica en la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Meglumínico, Inyección. El contenido de meglumina no es menos de 23,5% y no más de 26,8% de la cantidad de iodipamida meglumínica declarada en la etiqueta. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Yodo y yoduros y Metales pesados en Diatrizoato Meglumínico, Inyección. También cumple con los requisitos de Inyectables (1 ). Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 5 g de iodipamida meglumínica, transferirlo a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar hidróxido de sodio 1,25 N a volumen y mezclar. Pipetear 1 O

3952 lodipamida 1 Monografías Oficiales mL de la solución y transferirlos a un matraz de 250 mL con tapón de vidrio, agregar 20 mL de la solución de hidróxido de sodio y 500 mg de cinc en polvo y proceder como se indica en la Valoración en Diatnzoato Meglumínico, Inyección, comenzando donde dice "conectar el matraz a un condensador de reflujo". Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equiva:e" 12,75 '''IJ Czoi-i,4i6i.,jz06 .2C7H17I\JUs.

ue

lodixanol

C3sH4416N60,s 1550,18 1,3-Benzenedicarboxamide, 5,5' -[(2-hydroxy-1 ,3-propanediyl)bis( acetyl imi no)] bis[ N, N' -bis(2, 3-d ihydroxypropyl)2,4,6-triiodo-. 5, 5' -[ ( 2- Hidroxitri metileno )bis( aceti li mi no)] bis[ N, N' -bis(2, 3-di h idroxi propil)-2, 4, 6-triyodoisoftalam ida] [92339-11-2]. » El lodixanol contiene no menos de 98,6 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C3sH4416N60,s, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER lodixanol USP ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1 ,3bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP 5-[Aceti 1[3-[[3, 5-bis[[ (2, 3-d ih idroxipropi l)am in o ]carbon il]-2, 4, 6-triyodofeni l]a m in o]-2-hidroxi propil]ami no]N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1 ,3bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP 5-[ Acetil(2 -hidroxi- 3-metoxipropi l)am in o ]-N, N' -bis(2, 3dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado E de lodixanol USP 5-[[3-[[3-[[ (2, 3-Di h idroxipropil)a m in o ]carbonil]-5[[ ami no ]carbonil]-2,4, 6-triyodofenil]( acetilimino) ]-2 -hid roxi propil]-( acetilim in o) ]-N, N' -bis(2, 3-d ih idroxipropil)2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Los tiempos de retención de los dos picos principales en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponden con los del cromatograma de la Solución estándar 2, según se obtienen en Compuestos relacionados, Prueba 2. [NOTA-Puede aparecer un tercer isómero como pico menor.] C: Calentar 0,5 g en un crisol: se producen vapores de color violeta. Rotación específica (781 S): entre -0,5° y +0,5°. Solución de prueba: 50 mg por mL. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Proceder según se indica en el Método de Placa en Recuento Total de Microorganismos Aerobios: no más de 100 ufc por g.

USP 35 Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,0%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001%. Yodo libre-Transferir 2 g a un tubo con tapón de vidrio, agregar aproximadamente 20 mL de agua, 5 mL de tolueno y 5 mL de ácido sulfúrico 2 N, agitar vigorosamente y pern,itir ,.,,,....., l-:or

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senta color rojo o rosa. Límite de yoduro libre-Transferir 5,0 g a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 30 mL de agua y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando potenciométricamente el punto final. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 ¡.¡g de yodo. No consume más de O, 39 mL de nitrato de plata 0,001 N: no se encuentra más de 1 O ¡.¡.g de yoduro por g. Límite de amlna aromática libreSolución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina-Preparar una solución nueva de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina (3 en 1000) en una mezcla de propilenglicol y agua (70:30). Solución blanco-Agregar 15 mL de agua a un matraz volumétrico de 25 ml. Solución madre del estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP y diluir cuantitativamente con as¡ua para obtener una solucion con una concentración conoc1da de aproximadamente 1O ¡.¡g por m l. Solución estándar-Transferir 1 0,0 mL de la Solución madre del estándar y 5 mL de agua a un matraz volumétrico de 25 ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de lodixanol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1 5 mL de agua y mezclar. Procedimiento-Tratar la Solución estándar, la Solución de prueba y la Solución blanco del siguiente modo. Colocar el matraz en un baño de hielo durante 5 minutos. Agregar 1,5 mL de ácido clorhídrico 6 N, mezclar por rotación suave, agregar 1,O mL de solución de nitrito de sodio (2 en 100), mezclar agitando por rotación moderada y dejar en reposo en el baño de hielo durante 4 minutos. Retirar el matraz del baño de hielo, agregar 1,O mL de solución de ácido sulfámico al 4% y rotar suavemente hasta que cese la evolución del gas. Agregar 1,O mL de la solución de diclorhidrato de N(1-naftil)etilendiamina, mezclar, diluir a volumen con agua, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Transferir la solución obtenida a partir de la Solución de prueba y la solución obtenida a part1r de la Solución estándar a tubos separados para comparación de color. La solución obtenida a partir de la Solución de prueba es más clara que la solución obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,05%. Si la solución obtenida a partir de la Solución de prueba tiene aproximadamente el mismo color o es más oscura que la solución obtenida a partir de la Solución estándar, proceder del siguiente modo. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Solución de prueba, la solución obtenida a partir de la Solución estándar y la solución obtenida a partir de la Solución blanco en celdas de 5 cm, a una long1tud de onda de absorbancia máxima de aproximadamente 495 nm, utilizando la solución obtenida a partir de la Solución blanco para fijar el cero del espectrofotómetro. Calcular el porcentaje de amina aromática libre en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula: (C!W)[(Au- Aa)!(As- As)]

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de lodixanol tomado para preparar la Solución de prueba; y Au, Aa y As son las absorbancias de las soluciones finales obtenidas a partir de la Solución de prueba, la Solución blanco y la Solucion estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,05%.

USP 35

Monografías Oficiales

1 lodixanol 3953

Límite de calcioSolución de estándar interno-Pesar con exactitud aproximadamente 3,067 g de óxido de escandia y disolver en 1 L de agua (cada ml contiene 2,0 mg de escandia). Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución blanco-Transferir 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Soluciones estándar-Preparar una solución con una concentración de 1 O 11g de calcio por m l. Agregar 0,5; 2,5; 5,0 y 1 0,0 ml de esta solución a matraces volumétricos separados de 50 ml. Agregar 5,0 ml de la Solución de estándar interno a cada matraz, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 2 9 de lodixanol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 20 ml, agregar aproximadamente 1 O ml de agua y mezclar. Agregar 2,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución estándar y de la Solución de prueba, para la línea de emisión del calcio a 393,366 nm y, para la línea de emisión del escandia a 361,38 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica, utilizando la Soluctón blanco como blanco. Graficar una curva estándar del cociente entre la absorción de calcio y la absorción de escandia en comparación con las respectivas concentraciones de calcio. A partir del gráfico obtenido de este modo, determinar la concentración de calcio, C, en 11g por ml, en la Solución de prueba. Calcular el contenido de calcio, en ).lg por g, en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un inyector para vapor confinado en espacio superior (headspace) y una columna capilar de 0,54 mm x 30 m recubierta con una capa de 1 11m de fase G16. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 11 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40° durante 3,0 minutos, luego aumentar la temperatura linealmente a una velocidad de 8° por minuto hasta 1 00° y mantener a 1 00° durante 1 minuto. Mantener las temperaturas del inyector del vapor confinado y del detector a 150° y 200°, respectivamente. Mantener la temperatura de la Solución estándar y la Solución de prueba aproximadamente a 1 OSO y mantener la temperatura de la aguja y la temperatura de transferencia aproximadamente a 1 30° y 140°, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el orden de elución es metanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico secundario y metoxietanol; la resolución, R, entre el metanol y el alcohol isopropílico no es menor de 1,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de los cocientes entre las áreas de los picos, no es mayor de 5% para el metanol y el alcohol isopropílico y no es mayor de 1 0% para el metoxietanol. Procedimiento-Empleando una jeringa impermeable a los gases calentada, inyectar por separado 'IOiúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) del vapor confinado en el espacio superior de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de metanol, alcohol isopropílico y metoxietanol en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:

20(C/Vv)

1 OO(C/Vv)(R, 1 Rs)

donde Ces el valor obtenido anteriormente y W es el peso, en g, de lodixanol tomado para preparar la Solución de prueba: no se encuentra más de 5 11g por g. Límite de compuestos lónlcos-[NOTA-Enjua9ar todo el material de vidrio con agua.] Preparar una solucion de lodixanol en a9ua (2 en 1 00). La conductancia específica de esta solucion no es mayor a la de una solución de cloruro de sodio con una concentración de 4 11g por ml (equivalente a no más de 0,02% de compuestos iónicos, como NaCI). Límite de metanol, alcohol isopropíllco y metoxietanolSolución madre de estándar interno-Transferir aproximadamente 500 mg de alcohol butílico secundario a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de estándar interno-Transferir 1,0 ml de la Solución madre de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar-Transferir aproximadamente 500 mg de metanol pesados con exactitud y aproximadamente 1000 mg de alcohol isopropílico y de metoxietanol, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución y 1,O ml de la Solución madre de estándar interno a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,O ml a un vial de vapor confinado y sellar el vial con un septo y una tapa precintada. Esta solución contiene aproximadamente 0,005 mg de metanol y aproximadamente 0,01 mg de alcohol isopropílico y de metoxietanol por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg de lodixanol, pesados con exactitud, a un vial de vapor confinado. Agregar 1,O ml de la Solución de estándar interno, sellar el vial con un septo y una tapa precintada y mezclar hasta disolver.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, del analito relevante de la Solución estándar; W es el peso, en mg, del lodixanol tomado para preparar la Solución de prueba; y R1 y Rs son los cocientes de área para el analito con respecto al estándar interno obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 50 11g por g de metano!, alcohol isopropílico o metoxietanol. Compuestos relacionadosPRUEBA 1-

Solución A-Preparar una solución que contenga 500 ml de acetonitrilo y 500 ml de agua y desgasificar. Solución 8-Utilizar 1000 ml de agua desgasificada. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución blanco-Usar agua. Solución madre del estándar 7-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 12,5 mg de iodixanol anhidro por ml. Solución madre del estándar 2-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg de compuesto relacionado C de iodixanol anhidro por ml. Solución madre del estándar 3-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro por ml. Solución estándar 7-Diluir 2,0 ml de la Solución madre del estándar 1 en agua hasta 1 0,0 ml y mezclar.

3954 lodixanol

1 Monografías

Oficiales

USP 35

Solución estándar 2-Transferir 5 O ml de la Solución madre del estándar 7, 2,5 ml de la SoÍución madre del estándar 2 y 2,5 ml de la Solución madre del estándar 3 a un matraz

c~!cular el porcer;taje de cada compuesto relacionado especifico en la porCion de lodixanol tomada, por la fórmula:

volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba 7-Disolver en agua una cantidad de lvJi.~~.a,,vl yve eyuivai~a a¡.JIUXÍITlaUcHneme a 5úú mg de iodixanol anhidro, diluir con agua hasta 20,0 ml y mezclar. Solución de prueba 2-Diluir 5,0 ml de la Solución de prueba 7 con agua hasta 50,0 ml. Solución control-Diluir 5,0 ml de la Solución de prueba 1 y 2,5 ml de la Solución madre del estándar 2 con agua hasta 50 ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm reilena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

(1 OX)/(0, 1 Y+ Z)

Tiempo

Solución A

Solución B

(minutos)

(%)

(%)

o

6

94

0-30 30-70

6__,20 20__, 100

94--?80 8o__,o

70-80

o

80-81

100 100--?6

0__,94

81-90

6

94

Elución equilibrio (durante aproximadamente 20 minutos) gradiente lineal gradiente lineal isocrático gradiente lineal isocrático

Cr.omatografiar las solucion~s como se indica en el Procedimiento, efe acuerdo con la SISJUiente secuencia de inyección: Solución blanco, Solución estandar 7, Solución control y, por lo menos, tres repeticiones de la Solución estándar 2. El cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7 presenta dos o tres picos principales no resueltos. Si el c.romatograma pre.senta dos picos principales, sus áreas relativas son de aproximadamente 60% y 40%. Si el cromatograma presenta tres picos principales, sus áreas relativas son de ap~oximadaf!lente 60%, 3~% y _2%. El cromatograma obten1do a part1r de la Soluoon estandar 2 presenta dos pi~os resueltos causados por el compuesto relacionado D de 10d1xanol, que eluyen antes que los picos de iodixanol y un pico de compuesto relacionado C de iodixanol entre l~s dos picos principales de iodixanol. El área de los dos picos del compuesto relacionado D de iodixanol está entre O 075% y O, 125% del área total; [NOTA-Ign?rar .cualquier pi¿o debido al frente ~e la fase movil y cualqu!er p1co correspondiente a los obtemdos a part1r de la Soluoon blanco.] Sumar las áreas de los. d~s picos de l~s isómeros de compuesto relacionado D de IOdlxanol.<;>btem_dos de cada una de las tres inyecciones de la Soluoon estandar 2 y calcular la desviación estándar relativa de las tres áreas sumadas: la desviación estándar relativa no e.s más de 5%: M.edir la altura del pico de compuesto relac1onado C de Jod1xanol y, si fuera necesario ajustar 1~ sensibilidad del amplificador para obtener una altura de p1co entre 80% y 100% de la ~scala completa. Medir la altura, A, sobre la linea base del p1co de compuesto relacionado C de iodixanol y la altura, B, sobre la línea base de la parte inferior de la curva que separa este pico del pico principal de iodixanol: A no es menor de 1 ,38. En el cromatograma de la Solución control, el compuesto relacionado C de iodixanol presenta un pico medible. Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Solución blanco la Solución de prueba 7 y la Solución de prueba 2. ' CROMATOGRAFÍA D,E MÁXI!-'70~ Y MÍNIMOS-Cuando se especifique proceder segun se indica en Cromatografía de máximos y mm1mos para el cromatograma de la Solución de prueba 1,

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LUITI-

pu~~tos

relacionados espec!ficos obtenidos a partir de la Soluoon de prueba 7; Y es el area total de todos los picos eluidos ante_s y después del. de iodixanol obtenidos a partir de 1~ Soluoc:n de pcueba 7, 1gnorando cualquier pico debido ~1 ru1do de inyecc1on o a.l disolvente; y Z es la suma de las a:eas de los p1cos ~e 10d1xanol y cualquier compuesto relaclo~ad.o que eluya ¡unto con, y entre, los picos principales de 10d1xanol obtenidos a partir de la Solución de prueba 2. . IOHEXOL-Si hay.i?hexol presente, aparecen dos picos, con t1empos de retenc1on de aproximadamente O 37 y O 39 en relación con el pico principal de iodixanol, e~ el cro~ato­ grama de la Solución de prueba 7. Trazar una línea base a la altura de la línea base obtenida a partir de la Solución blar:co. Calcular el área total de los dos picos y el porcentaje de !ohexol en la porci?n de lo,dixanol tomada, según se indica en Cromatograf10 de maximos y mínimos. COMPUESTO RELACIONADO 8 DE IODIXANOL 1 -Si hay compuesto relaci~nado B de i?dixanol presente! éste eluye como un solo p1co con un t1empo de retencion de aproximadamente 0,34 en relación con el pico principal de iodixanol, en el cromatograma de la Solución de prueba 7. Trazar una línea base a la altura de la línea base obtenida de la Solución blanco. Calcular el área del pico y el porcentaje de compuesto relacionado B de iodixanol en la porción de lodixano_l tomada, según se indica en Cromatografía de máximos y mmtmos. CC:MPUESTO RELAC!ON~DO C DE IODIXANOL-;-Si hay compuesto relac1onado .e de 1odJxan~l presente, solo primero y mayor de los p1cos, con un t1empo de retencion de aproximadamente 1,07 en relaci?n con. el.pico principal de iodixanol, aparece entre los dos p1cos pnnc1pales de iodixanol en el cromatograma de 1~ Solución de pru~ba 7; el segundo pico de compuesto relacionado C de 10d1xanol eluye conjuntarl'!ente con el iodixanol. El área del primero y mayor de los p1cos corresponde aproximadamente a 80% del área total del compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una línea verti~al a través del mínimo antes del primero y mayor de los p1cos. Trazar una línea base horizontal en el mínimo tras el frimero y mayor de los picos. Esto abarca el área del pico de compuesto relacionado C de iodixanol, X2 • Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de iodixanol en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:

e!

12,5X2/(0, 1 Y+ Z) en donde Y y Z son los valores definidos en Cromatografía de máximos

y mínimos.

CC:MPUESTO RELA~ION_ADO F DE IODIXANOL 2

-Si hay compuesto relacionado de IOdlxanol presente, sólo el primero y menor de los p1cos, con un tiempo de retención de aproximadamente 0,8 en relación con el pico de iodixanol principal, aparece en. el croma~ograma de l.a s.olución de prueba 7; el segundo p1co eluye ¡unto con el 10d1xanol. El area del primero y m_enor de los ricos corresponde aproximadamente a 25% del area total de compuesto relacionado F de iodixanol. Trazar la línea base a la altura de la línea base obtenida a partir de 1~ Solución blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado F de iodixanol en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:

r

40X,f(O, 1 Y+ Z) en donde X, es el área real observada del pico del compuesto relacionado F de iodixanol obtenido a partir de la 1 5-(acetilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1 ,3benzenodlcarboxamida ' 2 -_[[ acetil[ 3, 5-bis(f (2, 3-dihidroxi propil)am ino ]carboni 1]-2,4, 6-triyodofenil] ammo]metii]-N, N -bls(2, 3-dihldroxlpropil)-2, 3-dlhldro-5, 7-diyodo-4H- 1,4-benzoxazlna-6,8-dlcarboxamida

Monografías Oficiales

USP 35

Solución de prueba 7; Y y Z son los valores definidos en Cromatografía de máximos y mínimos. COMPUESTO RELACIONADO G DE IODIXANOL 3 -Si hay compuesto relacionado G de iodixanol presente, el segundo y mayor de los picos, con un tiempo de retención de aproximadamente 1,18 en relación con el último pico de iodixanol, aparece en el cromatograma de la Solución de prueba 7; el primer pico eluye conjuntamente con el iodixanol. El área del segundo pico corresponde aproximadamente a 85% del área total del compuesto relacionado G de iodixanol. Trazar la línea base a la altura de la línea base a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G de iodixanol en la porción de lodixanol tomada, por la fórmula:

1 OX¡/[0,85 (0,1 Y+ Z)] en donde X3 es el área del pico del compuesto relacionado G de iodixanol; Y y Z son los valores definidos en Cromatografía de máximos y mínimos. COMPUESTOS RELACIONADOS SOBREALQUILADOS-Estos compuestos eluyen después del compuesto relacionado G de iodixanol, con un tiempo de retención mayor de 1,18 en relación con el último pico de iodixanol. Trazar la línea base a la altura de la línea base obtenida a partir de la Solución blanco y determinar las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados sobrealquilados según se indica en

Cromatografía de máximos y mínimos. COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS-Examinar los cromatogramas de la Solución de prueba 7 y el área de cada pico que eluya antes o después del iodixanol, que no sean los picos del iodixanol, de los compuestos relacionados especificados, de las impurezas especificadas y de los compuestos relacionados sobrealquilados. Trazar la línea base a la altura de la línea base obtenida a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje del mayor de estos picos, según se indica en Cromatografía de máximos y mínimos.

1 lodixanol

3955

Solución blanco--Usar agua. Solución madre del estándar 7-Disolver cuantitativamente con agua una cantidad de ER lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 12,5 mg de iodixanol anhidro por mL. Solución madre del estándar 2-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a O, 125 g de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, y diluir con agua hasta 100,0 m l. Diluir 2,0 mL de esta solución con agua hasta 100,0 m l. Solución madre del estándar 3-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Compuesto Relacionado E de lodixanol USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Solución estándar 7-Diluir 2,0 mL de la Solución madre del estándar 7 con agua hasta 1 0,0 m L. Solución estándar 2-Transferir 5,0 mL de la Solución madre del estándar 7 y 2,5 mL de la Solución madre del estándar 2 a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar 3-Transferir 1 ,O mL de la Solución estándar 7 y 1 ,O mL de la Solución madre del estándar 3 a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Disolver en agua una cantidad de lodixanol pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 125 mg de iodixanol anhidro, diluir con agua hasta 50,0 mL y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L8 de 5 11m. La velocidad de flujo es aproximadamente 2,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS NO ESPECIFICADOS-Determinar

el área de cualquier pico no especificado que eluya entre los de iodixanol. Trazar la línea base entre mínimos y calcular el porcentaje según se indica en Cromatografía de máximos y

mínimos. No se encuentra más de 0,2% de compuesto relacionado B de iodixanol; no se encuentra más de 0,4% de compuesto relacionado C de iodixanol; no se encuentra más de 0,2% de compuesto relacionado F de iodixanol; no se encuentra más de 0,2% de compuesto relacionado G de iodixanol; no se encuentra más de 0,6% de iohexol; no se encuentra más de 1,0% de compuestos relacionados sobrealquilados; no se encuentra más de 0,2% de cualquier compuesto relacionado no especificado; no se encuentra mas de 0,5% del total de compuestos relacionados no especificados; y no se encuentra más de 1,5% del total de compuestos relacionados. TOTAL DE COMPUESTOS RELACIONADOS-A partir de cada uno de los cromatogramas de la Solución de prueba 7, calcular el porcentaje de todos los compuestos relacionados como la suma de los picos que aparecen entre los dos picos principales de iodixanol y el porcentaje del área obtenido, por la fórmula: [1 OO( Y- X1 -

xl + X1/0,25

+ Xz/0,8 + X¡/0,85)]/1 0(0,1 Y+ Z)

en donde las variables son las definidas anteriormente. PRUEBA 2-

Solución A-Usar 1000 mL de acetonitrilo filtrado y desgasificado. Solución 8 y Fase móvil-Proceder según se indica en la Prueba 7. ' 4-acetil-2- [[ acetil [ 3,5-bis[[ (2, 3-di hidroxipropil)amino ]carbon il)-2, 4 ,6-triyodof enil]amino ]meti 1]-N, N' -bis(2, 3-di hidroxipropi 1)-2, 3-dihidro-5, 7-diyodo-4 H- 1,4benzoxazina-6,8-dicarboxamida

Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

85

15

0-25

85-?66

15-?34

Eluclón equilibrio gradiente lineal

Cromatografiar las soluciones según se indica en el Procedimiento. El cromatograma de la Solución estándar 7 presenta tres picos principales no resueltos: las áreas relativas son aproximadamente 62%, 35% y 3% y el tiempo de retención del último pico de iodixanol no es mayor de 14 minutos. El cromatograma de la Solución estándar 2 presenta dos picos parcialmente no resueltos causados por el compuesto relacionado D de iodixanol, con tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,33 y 0,39, que eluyen antes que los picos de iodixanol: el área de pico del compuesto relacionado D de iodixanol está entre 0,075% y O, 125% del área total. Ignorar cualquier pico causado por el disolvente. Determinar la suma de las áreas de los picos de los dos isómeros de compuesto relacionado D de iodixanol para cada uno de los tres cromatogramas de la Solución estándar 2: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas es no más de 5o/o. El cromatograma de la Solución estándar 3 presenta dos picos no resueltos causados por el compuesto relacionado E de iodixanol, con tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,67 y 0,72, que eluyen antes que los picos de iodixanol. Ajustar la sensibilidad del amplificador de manera que las alturas de los picos estén entre 90% y 1 OOo/o de la escala total del pico más alto. La resolución, R, entre el primero y mayor de los picos del compuesto relacionado E de iodixanol y el primer pico principal de iodixanol no es menor de 5,0. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar 7, tres ve-

3956 lodixanol

1 Monografías Oficiales

ces la Solución estándar 2, la Solución estándar 3 y la Solución de prueba. Para el primer cromatograma de la Solución estándar 2, ajustar la sensibilidad del amplificador para obtener una altura de pico de aproximadamente 1 5o/o del primero y mayor de los picos correspondiente al compuesto ~~!~~:~:;~de: D de :cd:;~~;--;c!. L.J:;~~ c.>~c oju5Lc ~e Jt:IIJiUiliUaU para las inyecciones posteriores. Comparar los tiempos de retención de los picos obtenidos a partir de la Solución estándar 3 con los obtenidos a partir de la Solución de prueba. El compuesto relacionado E de iodixanol presenta dos picos, el segundo de los cuales puede superponerse parcialmente con otro pico; usar solamente el área del primero y mayor de los picos, que corresponde aproximadamente a 60% del área total del compuesto relacionado E de iodixanol. Trazar una línea base a la altura de la línea base obtenida a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de iodixanol dividiendo el area obtenida a partir de la Solución de prueba entre 0,6 y utilizando el porcentaje del área. El Compuesto relacionado H de lodixanol 4 aparece como pico único, con un hombro, al final del pico de iodixanol. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de iodixanol utilizando el porcentaje del área. No se encuentra más de O, 3o/o de compuesto relacionado E de iodixanol y no se encuentra más de 0,6% de compuesto relacionado H de iodixanol. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de lodixanol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 1 25 ml con tapón de vidrio, agregar 25 ml de una solución de hidróxido de sodio (5 en 100) y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz hasta temperatura ambiente y enjuagar el condensador con 20 ml de agua, agregando el enjuague a la solución sometida a reflujo. Filtrar la mezcla enjuagando el matraz y el filtro con varias porciones pequeñas de agua y agregando los enjuagues filtrados al filtrado. Agregar 5 ml de ácido acético glacial, valorar con nitrato de plata 0,1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N es equivalente a 25,84 mg de CJsH4416N601s-

lodixanol, Inyección DEFINICIÓN La Infección de lodixanol es una solución estéril de lodixano en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de iodixanol (CJsH4416N601s), como yodo unido orgánicamente. Puede contener estabilizantes y amortiguadores. No contiene agentes antimicrobianos. IDENTIFICACIÓN • Los tiempos de retención de los dos picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar B, según se obtienen en Impurezas Orgánicas, Procedimiento, Prueba 2. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Transferir 2 ml de Inyección a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio, agregar 50 ml de una solución de hidróxido de sodio al 5o/o y 1 ,O g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo, y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura ambiente y enjuagar el condensador con 20 ml de agua, agregando el enj·uague a la solución sometida a reflujo. Filtrar la mezc a, 5-[[ 3-[[ 3-[l[ 3-[[ 3-[[ 3,5-bis-[[[ 2, 3-dih idroxi pro pi l]amino ]carbonil]-2,4 ,6-triyodofen il]( aceti 1imino) ]·2 -hidroxipro pil]( acetilimmo) ]-5-[[[2, 3-dih id roxipropil] amino ]carbonil]-2,4 ,6-triyodofeni 1jcarbon i l]a mino ]·2 -hid roxipropil]oxi]- 2-hidroxipropil](acetilimino)j-N, N' -bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- 1, 3benzendlcarboxamida

4

USP 35

enjuagando el matraz y el filtro con varias porciones pequeñas de agua, y agregando los enjuagues filtrados al filtrado. Agregar 20 ml de ácido acetico glacial, diluir con a~ua hasta 200,0 ml, y transferir 1 00,0 ml de esta solucion a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Anáiisis: ·v·aiorar con nitrato de plata U, 1 1'\J SV usando volumetría automática. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 25,84 mg de CJsH4416N60,s. [NOTA-El resultado debe corregirse por la presencia de haluros inorgánicos debida a la adición de estabilizantes o amortiguadores.] Criterios de aceptación: 95,0%-1 05,0% IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Prueba 1 Solución A: Acetonitrilo y agua (1: 1) Solución B: Agua Solución blanco: Agua Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mi..;)

o 30 70 80 81 90

Solución A (%) 6 20 100 100 6 6

Solución B (%) 94 80

o o 94 94

Solución madre del estándar A: 12,5 mg/ml de iodixanol anhidro, a partir de ER lodixanol USP en agua Solución madre del estándar B: 0,25 mg/ml de compuesto relacionado C de iodixanol anhidro, a partir de ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP en agua Solución madre del estándar C: 0,025 mg/ml de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, a partir de ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP en agua Solución estándar A: 2,5 mg/ml de Solución madre del estándar A en agua Solución estándar B: Solución madre del estándar A, Solución madre del estándar 8, Solución madre del estándar e y agua (5:2,5:2,5:15) Solución muestra A: 25 mg/ml de iodixanol, a partir de un volumen de Inyección en agua Solución muestra B: 2,5 mg/ml de iodixanol, a partir de un volumen de lnxección en agua Solución control: Soluoón muestra A, Solución madre del estándar By agua (5:2,5:42,5) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución blanco, Solución estándar A, al menos tres determinaciones repetidas de Solución estándar B y Solución control Cromatografiar las soluciones según se indicó anteriormente. El cromatograma de la Solución estándar A presenta dos o tres picos principales no resueltos. Si el cromatograma presenta dos picos principales, sus áreas relativas son 60% y 40%. Si el cromatograma presenta tres picos principales, sus áreas relativas son 60%, 38% y 2%. El cromatograma de la Solución estándar B presenta dos picos resueltos debidos a compuesto relacionado D de iodixanol que eluyen antes que los picos de iodixanol y un pico de

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compuesto relacionado C de iodixanol entre los dos picos principales de iodixanol. El área de los dos picos de compuesto relacionado D de iodixanol está entre 0,075% y O, 125% del área total. Sumar las áreas de los dos picos de los isómeros de compuesto relacionado D de iodixanol para cada una de las tres inyecciones de la Solución estándar 8 y calcular la desviación estándar relativa de las tres áreas sumadas: la desviación estándar relativa es no más de 5%. Medir la altura del pico de compuesto relacionado C de iodixanol y, si fuera necesario, ajustar la sensibilidad del amplificador para obtener una altura de pico entre 80% y 100% de la escala total. Medir la altura, A, por encima de la línea base del pico de compuesto relacionado C de iodixanol y la altura, B, por encima de la línea base de la parte inferior de la curva que separa este pico del primer pico principal de iodixanol: A es no menos de 1 ,3B. En el cromatograma de la Solución control, el compuesto relacionado C de iodixanol presenta un pico mensurable. Análisis Muestras: Solución blanco, Solución muestra A y Solución muestra 8

Cromatografía de alta y baja concentración: Cuando se especifique proceder según se indica en Cromatografía de alta y baja concentración, para el cromatograma de la Solución muestra A, calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado específico en la porción de lodixanol tomada: Resultado = (1 OX)/(0, 1 Y + Z) X

= área del pico de cada uno de los compuestos relacionados específicos de la Solución muestra A

Y

= área total de todos los picos eluidos antes y después del iodixanol de la Solución muestra A, sin tomar en cuenta los picos debidos al ruido de inyección o al disolvente = suma de las áreas de los picos de iodixanol y Z los compuestos relacionados que eluyan junto con y entre los picos principales de iodixanol de la Solucion muestra 8 lohexol: Si el iohexol estuviera presente, se observan dos picos con tiempos de retención de 0,37 y 0,39 relattvos al pico principal de iodixanol, en el cromatograma de la Solución muestra A. Trazar una línea base a la altura de la línea base de la Solución blanco.

Calcular el área total de los dos picos y el porcentaje de iohexol en la porción de Inyección tomada según se indica en Cromatografía de alta y baja concentración.

Compuesto relacionado A de iohexo\1: Si el compuesto relacionado A de iohexol estuviera presente, eluye como un pico individual con un tiempo de retención de 0,34 relativo al pico principal de iodixanol, en el cromatograma de la Solución muestra A. Trazar una línea base a la altura de la línea base de la Solución blanco. Calcular el área del pico y el porcentaje de compuesto relacionado A de iohexol en la porción de Inyección tomada según se indica en Cromatografía de alta

-::-c---::-----c-

5-(Acetilamino)-N,N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1 ,3bencenodicarboxamida. 1

rel~cionado ~ de iodixanol coeluye con el iodixanol. El area del pnmero y mayor de los picos corresponde a 80% del area total del compuesto relacionado C de iodixanol. Trazar una línea vertical a través del mínimo antes del primero y mayor de los picos. Trazar una línea base horizontal en el mínimo después del primero y mayor de los picos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de iodixanol en la porción de lodixanol tomada:

Resultado = 12,5X 2 /(0, 1 Y + Z)

x2

= área del pico de compuesto relacionado e de iodixanol Y = área total de todos los picos eluidos antes y después del iodixanol de la Solución muestra A, sin tomar en cuenta los picos debidos al ruido de inyección o al disolvente Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y !os compuestos relacionados que eluyan JUnto con y entre los picos principales de iodixanol de la Solucion muestra B Compuesto relacionado F de iodixano\2: Si el compuesto relacionado F de iodixanol estuviera pres~nte, sólo el primero y menor de los picos, con un ttempo de retención de 0,8 relativo al pico principal de iodixanol se puede observar en el c~omatograma de la_ So!ución mue,stra A; el segundo piCO coefuye con el IOdtxanol. El area del primer menor pico corresponde a 25% del área total de compuesto relacionado F de iodixanol. Trazar la línea base a la altura de la línea base de la Solución

r

blanco.

Calcular el porcentaje de compuesto relacionado F de iodixanol en la porción de lodixanol tomada: Resultado = 40X,/(O, 1 Y + Z)

X,

= área real observada del pico de compuesto relacionado F de iodixanol de la Solución muestra A

Y

= área total de todos los picos eluidos antes y después del iodixanol de la Solución muestra A, sin tomar en cuenta los picos debidos al ruido de inyección o al disolvente Z = suma de las áreas de los picos de iodixanol y !os compuestos relacionados que eluyen JUnto con y entre los picos principales de iodixanol de la Solucion muestra B Compuesto relacionado G de iodixano\3: Si el compuesto relacionado G de iodixanol estuviera pres~nte, sólo el segundo y mayor de los picos, con un t1empo de retención de 1,18 relativo al último pico de iodixanol, se observa en el cromatograma de la Solución muestra A; el primer pico coeluye con el iodixanol. El área del segundo pico corresponde a 85% del área total del compuesto relacionado G de iodixanol. Trazar la línea base a la altura de la línea base de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado G de iodixanol en la porción de lodixanol tomada: Resultado= 1 OX¡/[0,85(0, 1 Y + Z)]

y baja concentración.

Compuesto relacionado C de iodixanol: Si el compuesto relacionado C de iodixanol estuviera presente, sólo el primero y mayor de los picos, con un tiempo de retención de 1,07 relativo al pico principal de iodixanol, aparece entre los dos picos principales de iodixanol en el cromatograma de la Solución muestra A; el segundo pico de compuesto

1 lodixanol 395 7

Xl

= área del pico de compuesto relacionado G de iodixanol

2 2-_[[Acetil [3 ,5-bis¡[(2, 3-dihidroxipropil)ami no ]carbonil]- 2, 4, 6-triyodofen ¡1] am1no ]metii]-N,N -b1s(2, 3-dlhidroxlpropil)-2, 3-dihldro-5, 7-diyodo-4H- 1 4benzoxazina-6,8-dicarboxamida. ' 1 4-Acetil-2-[[aceti1[3,5-bis[[(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonil]-2 4 6triyodofenil]amino ]metii]-N, N '-bis(2, 3-di hidroxi propil)-2, 3-dihid 7-diyodo4H-1 ,4-benzoxazina-6,8-dicarboxamida.

,¿_S,

3958 lodixanol

Y

1 Monografías Oficiales

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=área

tot?l de t.odos Jos picos eluido~ antes y despues del 10d1xanol de la Solucion muestra A, sin tomar en cuenta Jos picos debidos al ruido de inyección o al disolvente

-

- •• - - -

-'-

1- -

~ .• - -

-

_l -

1 -

.lUIIIU UC IUJ al CUJ UC: IU;)

•

1

•

••

•

f-JILU.:> U t IUUI.X.dl IUI

X3

alta

Y

y baja concentración.

Compuestos relacionados no especificados: Examinar los cromatogramas de la Solución muestra A Y. el ~rea de cada pico que eluya antes o después de 10d1xanol, d1ferentes de los p1cos de ioxidanol, compuestos relacionados especificados, impurezas especificadas y compuestos relacionados sobrealquilados. Trazar la línea base a la altura de la línea base de la Solución blanco. Calc.ula~ el porcentaje del !llayor de estos picos según se md1ca e.r; Cromatografw de alta y baja concentraoon.

Otros compuestos relacionados no especificados: Determinar el área de cualquier pico no especificado que eluya entre los de iodixanol. Trazar la línea base ~nt~e los mínimos y calcular el porcentaje según se 1nd1ca en Cromatografía de alta y baja concentración. !~purezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7 sigUiente.

Criterios de Aceptación, No más de Nombre

(%) 02 04 02 02 06 1o 0,2 05

Compuestos relacionados totales: A partir de cada uno de los cromatogramas de la Soluoón muestra A calcular el porcentaje de todos los compuestos ' relacionados como la suma de los resultados de los picos que aparecen entre los dos picos principales de iodixanol y el área porcentual: Resultado = [1 OO(Y- X1 -X¡ + X1/0,25 + X2 /0,8 + XJ/0,85)]/1 0(0, 1Y + Z) y

x1

= área total de todos los picos eluidos antes y

después del iodixanol de la Solución muestra A, sin tomar en cuenta los picos debidos al ruido de inyección o al disolvente = área real observada del pico de compuesto relacionado F de iodixanol de la Solución muestra A

=

Tiempo Cmiñ\

Solución A

o

85 66

(%\

25

Solución B (%) 15 34

Solución madre del estándar A: 12,5 mg/ml de iodixanol anhidro, a partir de ER lodixanol USP Solución madre del estándar B: 0,025 mg/ml de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro a partir de ER Compuesto Relacionado D de lodi~anol USP Solución madre del estándar C: 2,5 mg/ml de compuesto relacionado E de iodixanol anhidro a partir de ER Compuesto Relacionado E de Jodi~anol USP Solución estándar A: 2,5 mg/ml de iodixanol anhidro, a partir de Solución madre del estándar A diluida con agua Solución estándar B: 2,5 mg/ml de iodixanol anhidro y 0,0025 mg/ml de compuesto relacionado D de iodixanol anhidro, a partir de Solución madre del estándar A

y Solución madre del estándar B,

resp~~tivam~nte,

Tabla de Impurezas 1

Compuesto relacionado A de iohexol Compuesto relacionado C de iodixanol Compuesto relacionado F de iodixanol Comouesto relacionado G de iodixanol lohexol Comouestos relacionados sobrealauilados Cualquier compuesto relacionado individual no especificado Compuestos relacionados no ewecificados totales

de iodixanol área del pico de compuesto relacionado e de iodixanol Z = suma de las áreas de Jos picos de iodixanol y 1os compuestos re1ac1onados que eluyan ¡un~o con y entre los picos principales de 10d1xanol de la Solucion muestra 8 Impurezas totales: No más de 1,5% Prueba 2 Solución A: Acetonitrilo Solución B: Agua Solución blanco: Agua Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

x2

los compuestos relacionados que eluyen ¡unto con y entre los picos principales de iodixanol de la Solucion muestra B Compuestos relacionados sobrealquilados: Estos compuestos eluye:' d.espués del compuesto relac1onado G de IOd1xanol, con un tiempo de ~et~nción mayor qu~ 1,18 relativo al último pico de 10d1xanol. Trazar la l1nea base a la altura de la línea base de la Solución blanco y determinar las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados sobrealquilados según se indica en Cromatografía de

= área del pico de compuesto relacionado G

diluidas con agua Soluc10n estandar C: 2,5 mg/ml de iodixanol anh1dro y 0,25 mg/ml de compuesto relacionado E de iodixanol anhidro, a partir de Solución madre del estándar A y Solución madre del estándar C, resp~~tivamente, diluidas con agua Solue~on muestra: 2,5 mg/ml de iodixanol, a partir de un volumen de Inyección Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L8 de 5 11m Velocidad de flujo: 2,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar A, tres porciones de Solución estándar B, Solución estándar C y Solución muestra El cromatograma de la Solución estándar A presenta

tres picos principales no resueltos: las áreas relativas ~o~ 62%., 35% )' 3.%; y el tiempo_ de retención del ult1mo p1co de 10d1xanol es no mas de 14 minutos. El cro~atograr:na de la Solución estándar 8 presenta dos p1cos paroalmente no resueltos debido al compuesto relacionado D de iodixanol, con tiempos de retención re!ativos ~e q,33 y 0,3~, que eluyen antes que los p1cos de 10d1xanol: el area del pico de compuesto relacionado D de iodixanol está entre 0,075% y O, 125% del área total. No tomar en cuenta los picos debidos al disolvente. Deter.mjnar la suma de las áreas de los picos de los dos 1someros de compuesto relacionado D de iodixanol para cada uno de los tres cromatogramas de la Solución estándar B.

Monografías Oficiales 1 lodoquinol 3959

USP 35

Desviación estándar relativa: No más de 5% El cromatograma de la Solución estándar C presenta dos picos no resueltos debido al compuesto relacionado E de iodixanol, con tiempos de retención relativos de 0,67 y O, 72, que eluyen antes que los picos de iodixanol. Ajustar la sensibilidad del amplificador para que las alturas de los picos estén entre 90% y 100% de la escala completa del pico mayor. Resolución, R: No menos de 5,0 entre el primero y mayor pico de compuesto relacionado E de iodixanol y el primer pico principal de iodixanol Análisis Muestras: Solución estándar A, tres porciones de Solución estándar 8, Solución estándar C y Solución

muestra

Para el primer cromatograma de la Solución estándar 8, ajustar la sensibilidad del amplificador para obtener una altura de pico de 15% del primero y mayor de los picos que corresponda al compuesto relacionado D de iodixanol. Usar este ajuste de sensibilidad para las inyecciones subsiguientes. Comparar los tiempos de retención de los picos de la Solución estándar C con los de la Solución muestra. El compuesto relacionado E de iodixanol presenta dos picos, el segundo de los cuales puede superponerse parcialmente con otro pico; usar sólo el area del primero y mayor de los picos, que corresponde a 60% del área total del de compuesto relacionado E de iodixanol. Trazar una línea base a la altura de la línea base de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de iodixanol dividiendo el área de la Solución muestra por 0,6 y usando el porcentaje del área. Compuesto relacionado H de iodixanol 4 : Aparece como un pico individual, con un hombro, al final del pico de iodixanol. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de iodixanol usando el porcentaje del área. Criterios de aceptación: No más de 0,3% de compuesto relacionado E de iodixanol y no más de 0,6% de compuesto relacionado H de rodixanol PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): 6,8-7,7 • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 0,2 Unidades USP de Endotoxina/50 mg de yodo • OSMOLALIDAD Y 0SMOLARIDAD, Osmolalidad (785): 2 70-31 O mOsmol/kg • I~YECTABLES (1 ): Cumple con los requisitos • LIMITE DE YODURO LIBRE Muestra: 5,0 ml de Inyección Análisis: Transferir la Muestra a un recipiente adecuado, agregar 2,0 ml de solución de ácido acético (1 :5 ácido acético glacial en agua) y 30 ml de agua, y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV. Cada ml de nitrato de plata 0,001 N equivale a O, 1269 mg de yodo. Se requiere no más de 15,0 ml de nitrato de plata 0,001 N. Criterios de aceptación: No más de 0,02% basándose en el contenido de iodixanol REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases monodosis de vidrio Tipo 1 o en envases de plástico. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER lodixanol USP ER Compuesto Relacionado C de lodixanol USP 5-[ Aceti 1[3-[[3, 5-bis[[ (2, 3-dihidroxi pro pi l)amino ]carbonil]-2,4,6-triyodofenil]amino]-2-hidroxipropil]amino]N, • 5-[[ 3-[[ 3-[[[ 3-[[ 3-[[ 3, 5-Bis-[[[2, 3-dihidroxipropil]am in o ]carbonil]-2,4, 6triyodofenil](acetilimino)]-2-hidroxipropil](acetilimino)]-5-[[[2,3dihidroxipropil]a mino ]carbon il]-2,4, 6-triyodofenil]carbonil]am in o ]-2hidroxipropil]oxi]-2-hidroxipropil](acetihmino)]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)2,4,6-triyodo-1 ,3-bencenodicarboxamida.

N'-bis(2, 3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado D de lodixanol USP 5-[Aceti 1(2 -hid roxi- 3-metoxi propil)am in o ]-N, N' -bis(2, 3dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado E de lodixanol USP 5-[[ 3-[[3-[[ (2, 3-Dih idroxi propil)a mi no ]carbon il]-5[[ ami no ]carbonil]-2,4, 6-triyodofen il]( acetilimi no) ]-2hidroxipropil]-(acetili mino )]-N, N' -bis(2, 3dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1, 3bencenodicarboxamida.

lodoquinol DCI:

Diiodohidroxiquinoleína

C9H5bNO 396,95 8-Quinolinol, 5,7 -di iodo-. 5,7-Diyodo-8-quinoleinol

[83-73-8].

» El lodoquinol no contiene menos de 96,0 por ciento ni más de 100,5 por ciento de C9HslzNO, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 ) ER lodoquinol USP IdentificaciónA: Preparar una solución de 1 en 200 en disulfuro de carbono, entibiando ligeramente, en caso necesario, para lograr una completa disolución: el espectro de absorcion IR de esta solución, en una celda de cloruro de sodio de 3 mm, utilizando disulfuro de carbono como blanco, en la región entre 7 11m y 11 ¡.Lm, muestra absorciones máximas y mínimas sólo a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER lodoquinol USP, medido concomitantemente. B: Entibiar una pequeña cantidad con 1 ml de ácido sulfúrico: se producen vapores de yodo de color violeta. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Yodo libre y yoduro-Agitar 1,O g con 20 ml de agua durante 30 segundos, dejar reposar durante 5 minutos y filtrar. Agregar 1 ml de acido sulfúrico 2 N a 1O ml del filtrado, luego agregar 2 ml de cloroformo y agitar: no aparece color vroleta en el cloroformo (yodo libre). Agregar 5 ml de ácido sulfúrico 2 N y 1 ml de dicromato de potasio SR a la mezcla, y agitar durante 15 segundos: el color de la capa de cloroformo no es más profundo que el producido en una prueba de control realizada de la manera que se indica a continuación. Diluir 2 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 6000) con agua hasta 1O ml, añadir 6 ml de ácido sulfúrico 2 N, 1 ml de dicromato de potasio SR y 2 ml de cloroformo y agitar durante 15 segundos (0,05% de

yoduro). Valoración-Utilizando aproximadamente 14 mg de lodoquino!, pesado con exactitud, proceder según se indica en Combustión en Matraz con Oxígeno (471 ), utilizando una mezcla de 1O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 100) y 1 ml de solución de bisulfito de sodio recién prepa-

3960 lodoquinol 1 Monografías Oficiales rada (1 en 1 00) como líquido de absorción. Cuando la combustión haya terminado, poner algunos ml de agua alrededor del tapón del matraz, aflojar el tapón, luego enjuagar e.l tapón, el portamuestras y las paredes del matraz con aproximadamente 20 ml de agua, añadida en porciones pequeñ~5. A.ñ~clir 1 ~L d'= '~'~?. ~0!•J'.:~0~ 0:--:!d?.!:!e ~~e¡='2~~d2! ~~ diante, el agregado de 5 ml de bro~o a ! o.o ml ~~ una solucion 1 en 1 O de acetato de sod1o en aCido acet1co glacial. Insertar el tapón en el matraz y a.9itar vigorosamente durante 1 minuto. Añadir 0,5 ml de acido fórmico, volver a colocar el tapón y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Retirar el tapón y enjuagar el tapón, el portamuestras y las paredes del matraz con varias porciones pequeñas de agua. Hacer burbujear nitrógeno por el matraz para eliminar el oxígeno y el exceso de bromo, agregar 500 mg de yoduro de potas1o, agitar por rotación moderada para disolver, agregar 3 ml de acido sulfúrico 2 N, mezclar por rotación moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Valorar ~on tiosulfato de sod1o 0,02 N SV, agregando 3 ml de alm1don SR a medida que se llega al punto final. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 0,6616 mg de C9Hsi2NO.

lodoquinol, Tabletas » Las Tabletas de lodoquinol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C9Hsi2NO.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER lodoquinol USP

IdentificaciónA: Agitar con 1 O ml de disulfuro de carbono una po~ción de Tabletas finamente pulvenzadas que equ1valga aproximadamente a 5 mg de iodoguinol y filtrar: el filtrado responde a la prueba de /dentificacion A en /adoquino/. B: Colocar en un tubo de ensayo seco una porción de las Tabletas pulveri~adas preparadas para la ~aloraci?n, que equivalga aproximadamente a 50 mg de 1odoqumol, agregar 1 ml de ácido sulfúrico y entibiar suavemente: se producen vapores de yodo de color violeta. Desintegración (701 ): 1 hora. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Yoduros solubles-Digerir una cantidad de Tabletas pulverizadas que equivalga a 100 mg de iodoquinol con 5 ml de agua durante 1 O m mutas, enfriar y filtrar. Agregar al filtrado 1 ml de ácido clorhídrico 3 N, 2 gotas de doruro férrico SR y 2 ml de cloroformo, agitar suavemente y dejar gue se separe: si el cloroformo presenta un color violeta, este no es más intenso que el de un blanco con 0,2 mg de yoduro de potasio. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Usando una porción del polvo pesada con exactitud y que equivalga ~proxi.ma.damente a 14 ~9 de iodoquino!, proceder segl}n se 1nd1ca en ~a Va/oracton e.n lodoquino/. Cada ml de t1osulfato de sod1o 0,02 N equ1vale a 0,6616 mg de C9HsbNO.

USP 35

lofendilato

c19H29I02 416,34 Benzenedecanoic acid, iodo-t-methyl-, ethyl ester. 1 0-(Yodofenil)undecanoato de etilo [1320-11-2]. » El lofendilato es una mezcla de isómeros del yodofenilundecanoato de etilo, que consta principalmente de 10-(yodofenil)undeca.noato de etil<_;>. Contiene no menos de 98,0 por c1ento y no mas de 102,0 por ciento de C9H29I02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 1SO y 30°. Identificación-Colocar aproximadamente 1 ml de lofendilato, 15 ml de agua y 7 g de dicromato de po.tasio en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Agregar cuidadosamente 1 O ml de ácido sulfúrico y moderar la vigorosa reacción resultante enfriando el matraz con agua corriente. Cuando la reacción haya finalizado, ca.lentar 1~ mezcla a reflujo durante 2 horas. Verter el contemdo enfnado del matraz en 25 ml de agua, filtrar la mezcla con aspiración y lavar el precipitado con una pequeña cantidad de agua fría. Cristalizar el precipitado en 1 O ml de alcohol diluido y sublimar el sólido así obtenido: el sublimado de ácido p-yodobenzoico funde entre 268° y 272°. Peso específico (841 ): entre 1,248 y 1,257. Índice de refracción (831 ): entre 1,524 y 1 ,526. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Ácidos libres-Transferir aproximadamente 4 g, pesados con exactitud, a un matraz pequeño y agregar 20 ml de alcohol. Agitar por rotación moderada para disolver la muestra de prueba, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de potas1o alcohólico 0,050 N hasta obtener un color rosado que persista durante 30 segundos: para la neutralización no se requiere más de 0,60 ml de hidróxido de potasio alcohólico 0,050 N, corrigiendo la cantidad de hidroxido de potasio alcohólico 0,050 N consumida por un blanco (0,3% como ácido iodofenilundecanoico). Yodo libre-Determinar su absorbancia en una celda de 4 cm, a 485 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de O, 16 (7,5 ppm). Índice de saponificación-Transferir aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a un matraz de 250 ml, agregar 25,0 ml de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV y calentar la mezcla a reflujo en un baño de vapor durante 1 hora. Enfriar, agregar 25 ml de aS!ua y 0,7 mL de fenolftaleína SR y valorar con ácido clorh1drico 0,5 N SV. El índice de saponificación (ver Grasas y Aceites Fijos (401 )) está entre 132 y 142. Valoración-Disolver aproximadamente 50 mg de lofendilato, pesados con exactitud, en 5 ml de tolueno contenido en un separador de 125 ml equipado con una llave de paso de plástico inerte adecuada. Agregar 15 n:L de bifenilo de sodio y agitar vigorosamente durante 2 m1nutos. Extraer suavemente con tres porciones de 1 O ml de ácido fosfórico 5 M combinando las fases inferiores en un matraz para yod; de 125 ml. Agregar gota a gota hipoclorito de sodio 1 N a los extractos combinados hasta que la solución vire a marrón y después agregar otros 0,5 ml. Agitar intermitentemente durante 3 minutos, agregar 5 ml de una solución de fenal saturada recién preparada, mezclar y dejar en reposo durante 1 minuto, cronometrado con exactitud. Agregar 1 g de yoduro de potasio, agitar durante 30 segundos y valorar de forma inmediata con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agre-

Monografías Oficiales 1 lohexol 3961

USP 35 gando 3 mL de almidón SR al acercarse el punto final. Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 6,939 mg de c19H29I02.

lofendilato, Inyección » La Inyección de lofendilato es lofendilato estéril.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades USP de Endotoxinas por mg de iofendilato.

Otros requisitos-Se ajusta a la Definición, responde a la prueba de )dentificación y cumple los requisitos para PIJSO específico, lndice de refracción, Residuo de incineración, Acidos libres, Yodo libre, Valor de saponificación y Valoración en lofendilato. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

lohexol OH

~~OH

O

HO

'~ A

~' 1

OH

"-::

N

1/1

0

CH 3

OH

~~OH

o

C19H26I3N309 821,14 1, 3-Benzenedicarboxamide, 5-[acetyl(2, 3-dihydroxypropyl)amino ]-N, N' -bis(2, 3-dihyd roxypropyl)-2,4, 6-triiodo. N, N' -Bis(2, 3-dih idroxipropil)-5-[ N-(2, 3-dihid roxi propil)acetamido )-2,4,6-triyodoisoftalamida [661 08-9 5-0]. » El lohexol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C,9H26I3N309, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER lohexol USP ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP 5-(Acetilamino )-N, N' -bis(2, 3-dih idroxipropil)-2,4 ,6-triyodo-1 ,3-bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1 ,3bencenodicarboxamida. ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP N,N'-Bis(2,3-dihidroxipropil)-5-nitro-1 ,3bencenodicarboxamlda. Colorante de la solución-Transferir 16,18 g a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Las absorbancias de esta solución, determinadas en celdas de 1 cm a 400 nm, 420 nm y 450 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco, no son mayores de O, 180; 0,030 y 0,015, respectivamente.

IdentificaciónA: muro tudes hexol

El espectro de absorción IR de una dispersión de brode potasio presenta máximos sólo a las mismas longide onda que el de una preparación similar de ER loUSP. B: El espectro de absorción UV de una solución 1 en 1 00 000 en agua presenta un máximo y un mínimo a las mismas longitudes de onda que una solución similar de ER lohexol USP, medida concomitantemente. C: Responde a la prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 ), empleando la solución de prueba y la Solución estándar de ER lohexol USP preparadas a una concentración de 1 O mg por mL en metanol, una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-butílico, agua y ácido acético glacial (50:25:11) y luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. La presencia de exo- y endo-isómeros en la solución de prueba se demuestra por la aparición de dos manchas, cada una de las cuales corresponde en tamaño e intensidad a la mancha principal correspondiente, al mismo valor Rr de la Solución estándar. La mancha con el valor Rr es la endo-isómera. D: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Rotación específica (781 S): entre -0,5° y +0,5°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua. Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,0%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%. Amina aromática libre-Transferir 200 mg a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 15 mL de a9ua y mezclar hasta disolver. A un segundo matraz volumetrico de 50 mL, transferir 5 mL de agua y 10,0 mL de una solución estándar preparada por disolución de una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado B de lohexol USP en agua para obtener una solución con una concentración conocida de 1 O ¡.tg por m l. A un tercer matraz volumétrico de 50 ml agregar 15 mL de agua para obtener un blanco. Colocar los tres matraces en un baño de hielo y enfriar durante 5 minutos. [NOTA-Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el baño de hielo el mayor tiempo posible hasta que se hayan agregado todos los reactivos.] Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 3,0 mL de ácido clorhídrico 5 N y mezclar por rotación moderada. Agregar 2,0 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar en reposo durante 4 minutos. Agregar 2,0 mL de solución de ácido sulfámico (1 en 25), agitar y dejar reposar durante 1 minuto. [Precaución-Se produce una presión considerable.]

Retirar los matraces del baño de hielo. Agregar a cada matraz 2,0 mL de una solución 1 en 1000 recién preparada de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en propilenglicol diluido (7 en 1 O) y mezclar. Diluir con agua a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar en celdas de 5 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 495 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. La absorbancia de la solución del lohexol no es mayor que la de la Solución estándar (0,05%). Yodo libre-Transferir 2,1 g a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón, agregar 20 mL de agua y agitar vigorosamente para disolver. [NOTA-Se puede calentar la solución suavemente para ayudar a disolver la muestra. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Agregar 5,0 mL de tolueno y 5 mL ácido sulfúrico 2 N, agitar y centrifugar a alta velocidad durante 15 minutos: la capa de tolueno no presenta color rojo o rosa. Yoduro libre-Transferir 5,0 g a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 20 mL de agua para disolver y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV utilizando un electrodo de plata combinado con un electrodo de referencia apropiado, determinando el punto final potenciométrica-

3962 lohexol

1 Monografías

USP 35

Oficiales

mente. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 ¡..Lg de 1 (0,001 %). Compuestos lónicos-[NOTA-Enjuagar todo el material de vidrio cinco veces con agua destilada.j Medir la resistencia específica, (R,p), a 20° de una solución en agua (1 en 50), 1 !tdÍ7.::tnrln 11n n'"H:l.riÍriAr riP --

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por la fórmula:

La conductancia específica de la solución no es mayor que la de una solución de cloruro de sodio al 0,0002% (equivalente a 0,01 o/o de compuestos iónicos).

Límite de metanol, de alcohol lsopropíllco y de metoxietanolSolución de estándar interno-Preparar una solución de alcohol butílico secundario en agua que contenga aproximadamente 0,05 mg por ml. Solución de referencia 7-Transferir aproximadamente 0,6 g de metano! pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar aproximadamente 100 mL de agua y mezclar. Agregar aproximadamente 0,6 g de alcohol isopropílico, pesados con exactitud, y aproximadamente 1 00 mL de agua y mezclar. Agregar 0,6 g de metoxietanol, pesados con exactitud, y aproximadamente 100 mL de agua y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de referencia 2-Transferir 10,0 mL de la Solución de referencia 7 a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de referencia 3-Transferir 5,0 mL de la Solución de referencia 7 a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de referencia 4-Transferir 1 0,0 mL de la Solución de referencia 7 a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de referencia S-Transferir 1 0,0 mL de la Solución de referencia 4 y 1 0,0 mL de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 6,0 mL de la solución así obtenida a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95o durante 15 minutos. Solución de prueba 7-Transferir aproximadamente 6,25 g de lohexol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL. Agregar 5,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba 2-Transferir 5,0 mL de la Solución de prueba 7 y 1 ,O mL de agua a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95o durante 15 minutos. Solución de prueba 3-Transferir 5,0 mL de la Solución de prueba 7 y 1 ,O mL de la Solución de referencia 2 a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95o durante 15 minutos. Solución de prueba 4-Transferir 5,0 mL de la Solución de prueba 7 y 1 ,O mL de la Solución de referencia 3 a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95o durante 15 minutos. Solución de prueba S-Transferir 5,0 mL de la Solución de prueba 7 y 1 ,O mL de la Solución de referencia 4 a un vial con un septo y una tapa precintada y sellar. Calentar el vial sellado a 95o durante 15 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta con una capa de fase G43 de 3 ¡..Lm. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 14 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna a 40° durante 5 minutos, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 1 oo por minuto hasta 1 ooo y mantener a

esa temperatura durante 1 minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 140° y 250°, respectivamente. Inyectar la cámara gaseosa superior de la Solución de referencia 5 en el cromatógrafo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aoroximarlamPniP O "\ oara PI mPtannl· 0,5 para el alcohol 'isopropílico; 1 ,O para 'el alcohol butílico secundario y 1, 3 para el metoxietanol; la resolución, R, entre metano! y alcohol isopropílico no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa determinada para las respuestas correspondientes a los picos individuales de inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Utilizando una ¡·eringa impermeable a los gases, inyectar por separado en e cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 mL) de cámara gaseosa supenor de las soluciones de prueba 2; 3; 4; S; y la Solución de referencia S, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos pnncipales. Calcular el cociente del área de los picos para cada analito con relación al estándar interno. Graficar los cocientes de las áreas de los picos obtenidos de las Soluciones de prueba en comparación con la cantidad de cada analito estándar individual agregado por g de lohexol. Extrapolar la línea que une los puntos hasta que intersecte el eje de concentración. La distancia entre este punto y la intersección del eje es la concentración, en mg por g, de metano!, alcohol isopropílico o metoxietanol en la porción tomada de lohexol. No se encuentra más de 0,005% de metano! y alcohol isopropílico ni más de 0,002% de metoxietanol.

Límite de 3-cloro-1,2-propanodiolSolución de prueba-Disolver aproximadamente 1 g de lohexol, pesado con exactitud, en 1 ,O mL de agua. Extraer 4 veces con 2 mL de acetato de etilo y combinar los extractos. Secar los extractos combinados con sulfato de sodio anhidro. Filtrar y lavar el filtro con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Combinar el lavado con el filtrado y concentrarlo a un volumen de 2,0 mL, utilizando un baño de agua caliente y una corriente de nitrógeno. Pasar esta solución a través de un filtro de membrana y utilizar el filtrado transparente. Solución estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de 3-cloro-1 ,2-propanodiol en acetato de etilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 ¡..Lg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver 1 g de lohexol que contenga menos de 5 ¡..Lg de cloropropanodiol en 1 mL de agua. Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de 3-cloro-1 ,2-propanodiol en acetato de etilo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 25 ¡.¡g por ml. Agregar 2,0 mL de la solución de acetato de etilo a la solución acuosa de lohexol en un separador y mezclar. Transferir la capa de acetato de etilo a un recipiente separado y extraer la capa acuosa tres veces más con 2 mL de acetato de etilo, combinando los cuatro extractos. Secar los extractos combinados utilizando sulfato de sodio anhidro. Filtrar y lavar el filtro con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Combinar el lavado con el filtrado y concentrar y filtrar según se indica en Solución de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar

el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,32 mm x 30 m recubierta con una capa de fase G46 de 1 ¡.¡m. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 230° y 250°, respectivamente. El gas transportador es helio a una presión de 760 mm Hg. La temperatura de la columna se mantiene a soo durante 2 minutos y se programa para aumentar a una velocidad de 1 oo por minuto hasta 200°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para las inyecciones repetidas no es más de 10%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica

Monografías Oficiales

USP 35

en el Procedimiento. Calcular el porcentaje de 3-cloro-1 ,2propanodiol en la porción de lohexol tomada, por la fórmula:

en donde ARe es la respuesta del pico de analito en el cromatograma obtenido de la Solución de aptitud del sistema; Asr es la respuesta del pico de analito en el cromatograma obtenido de la Solución estándar; Csr es la concentración de 3-cloro-1 ,2-propanodiol, en ¡..tg por mL, en la Solución estándar; y CRs es la concentración de 3-cloro-1 ,2-propanodiol, en ¡..tg por mL, en la Solución de aptitud del sistema: no se encuentra menos de 60% y no más de 90% de 3-cloro-1 ,2propanodiol. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 2 ¡.¡L) de la Solución de prueba en el cromatografo y registrar los cromatogramas. Medir las áreas de los picos principales debidos a los dos isómeros de cloropropanodiol, que eluyen entre 12 y 12,5 minutos aproximadamente. Calcular la cantidad, en ¡.¡g, de 3-cloro-1 ,2- propanodiol en la porción de lohexol tomada, por la fórmula:

1 OO(AsA / Asr)(2Csr / R) en donde AsA es el total de respuestas para los picos de los dos isómeros en el cromatógrafo obtenido de la Solución de prueba; Asr es el total de respuestas para los picos de los dos isómeros en el cromatógrafo obtenido de la Solución estándar; Csr es la concentración de 3-cloro-1 ,2-propanodiol, en ¡.¡g por mL, en la Solución estándar; y R es el porcentaje de recuperación determinado con el Sistema cromatográfico. No se encuentra más de 0,0025% de 3 cloro-1 ,2-propanodiol. Compuestos relacionadosSolución A-Utilizar acetonitrilo. Solución 8-Utilizar agua. Fase móvil-Utilizar mezclas variables de una mezcla desgasificada de Solución A y Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesa-

das con exactitud, de ER lohexol USP, ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP y ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP en agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,5 mg por mL; 0,0075 mg por mL y 0,0069 mg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir 75,0 mg de lohexol, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 mL por minuto. El cromatógrafo se programa para proporcionar mezclas variables de Solución A y Solución 8: el porcentaje de Solución A aumenta de 1% a 13% a una velocidad de 0,2% por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se~ún se indrca en el Procedimiento: los tiempos de retencion para los compuestos de 0-alquilación son de 1,1 y 1,4 relativos a 1 ,O para el exo-isómero de iohexol; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de iohexol y el compuesto relacionado C de iohexol no es menos de 20,0; y el área del pico del compuesto relacionado C de iohexol es 0,5% ± O, 1% en comparación con el área total de todos los picos del cromatograma. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir todas las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de los compuestos O-alquilados y de cualquier otro pico de impureza individual, excluyendo los picos con un tiempo de retención entre 0,84 (relativo al endo-isómero de iohexol [el primer pico

1 lohexol

3963

principal]) y el endo-isómero de iohexol, en la porción de lohexol tomada, por la formula:

en donde r, es la respuesta para cada impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual; no se encuentra más de 0,6% de los compuestos O-alquilados y la suma de todas las impurezas, diferentes a los compuestos Oalquilados, no es más de 0,3%. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de lohexol, pesados con exactrtud, a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml. Agregar 25 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y calentar la mezcla bajo reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien con pequeñas porciones de agua, agregando el enjuague al filtrado. Agregar 5 mL de ácido acético glacial y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N es equivalente a 27,37 mg de C19H26I¡N309.

lohexol, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de lohexol es una solución estéril de lohexol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de lohexol (C19H26I¡N309) como yodo orgánicamente unido. Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La Inyección de lohexol destinada para uso intravascular o intratecal no contiene agentes antimicrobianos. IDENTIFICACIÓN • Los tiempos de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de los picos principales de la Solución de aptitud del sistema en la prueba de Impurezas Orgánicas. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Análisis: Transferir un volumen de Inyección, equivalente a 300 mg de yodo, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapón de vidrio. Agregar 25 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo, y someter la solución a reflujo durante 1 hora. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador, y filtrar la mezcla. Enjuagar bien el matraz y el filtro con pequeñas porciones de agua, agregando los enjuagues a filtrado. Agregar 5 mL de ácido acético glacial y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 27,37 mg de C19Hz6I3N309. Criterios de aceptación: 95,0%-1 05,0% IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: Acetonitrilo Solución B: Agua Fase móvil: El porcentaje de Solución A aumenta de 1% a 13% a una velocidad de 0,2%/min. Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/mL de ER lohexol USP, 0,0075 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP y 0,0069 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de lohexol USP, en agua

3964 lohexol

1 Monografías Oficiales

Solución muestra: 1,5 mg/mL de lohexol Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: Acero inoxidable, de 4,6 mm x 25 cm; reiieno i_l Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el isómero exo de iohexol y los compuestos O-alquilados son 1 ,O y entre 1,1 y 1,4, respectivamente.] [NOTA-El área del pico del compuesto relacionado C de iohexol es 0,5% ± O, 1% en comparación con la suma de las áreas de todos los picos en el cromatograma.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 20,0 entre compuesto relacionado A de iohexol y compuesto relacionado C de iohexol Análisis Muestra: Solución muestra Excluyendo los picos con tiempos de retención entre 0,84 (relativo al isómero endo de iohexol, el cual es el primer pico principal) y 1 ,0, calcular el porcentaje de compuestos O-alquilados y cualquier otro Fico de impureza individual, en la porción de lohexo tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru = respuesta del pico de cada impureza rT = suma de las respuestas de todos los picos Criterios de aceptación Impureza individual: No más de 0,6% de compuestos O-alquilados; no más de O, 1% de cualquier otra impureza individual Impurezas totales: No más de 0,3%, excluyendo los compuestos O-alquilados PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 0,2 Unidades USP de Endotoxina/50 mg de yodo • PH (791 ): 6,8-7,7 • PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): La Inyección que declara ser para uso intratecal cumple con los requisitos para inyecc1ones de pequeño volumen. • YoDURO LIBRE: Transferir 5,0 mL de Inyección a un recipiente adecuado, agregar 20 mL de agua, y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV usando un electrodo de plata en combinación con un electrodo de referencia apropiado. Cada mL de nitrato de plata 0,001 N equivale a O, 1269 mg de yodo. Criterios de aceptación: No más de 0,02%, basándose en el contenido de iohexol • INYECTABLES (1 ): Cumple con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar la Inyección destinada para uso intravascular o intratecal en envases monodosis, de vidrio Tipo 1 o frascos de plástico. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar los envases de Inyección indicando que el usuario debe desechar las porciones no usadas. Asimismo, el etiquetado indica que no debe usarse si se observa un cambio en la coloración o si contiene un precipitado. Etiquetar indicando también las vías de administración.

USP 35

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER lohexol USP ER Compuesto Relacionado A de lohexol USP 5-(Aceti lamino )-N, N' -bis(2, 3-d ih id roxi pro pi 1)-2,4, 6triyodo-1 ,3-bencenodicarboxamida. tK Lompuesto Kelaclonado L de Johexol U)P N,N'-Bis(2, 3-dihidroxipropil)-5-nitro-1, 3bencenodicarboxamlda.

lopamidol HO~OH

« O

NH

1

H,C

X Jt. . H

OH

~L

N

1

OH

O

OH

C7Hn13N30s 777,09 1 ,3-Benzenedicarboxamide, N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino ]-2,4,6triiodo-, (S)-. (S)-N,N '-Bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]- 2,4,6-triyodo5-lactamidoisoftalamida [60166-93-0]. » El lopamidol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de iopamidol, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER lopamidol USP ER Compuesto Relacionado A de lopamidol USP N, N' -Bis-(1 , 3-dih id roxi-2 -propil)-5-a m ino-2,4 ,6triyodoisoftalamida. C14H1si3N306 705,03 ER Compuesto Relacionado C de lopamidol USP 4-Cioro-N 1, N3-bis(1, 3-dihidroxipropan-2-ii)-5-(S)-Iactamido-2,6-diyodoisoftalamida. C7HnCibN30s 685,63 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de identificación se corresponde con el del pico de iopamidol observado en el cromatograma de la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba para Compuestos relacionados. Rotación específica (781 S): entre -4,6° y -5,2° (t = 20°; A= 436 nm). Solución de prueba: 400 mg por mL, en agua, calentando en un baño de agua, si fuera necesario, para disolver y pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 3 11m o menor. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Ami na aromática libre-Transferir 500 mg a un matraz volumétrico de 25 mL y agregar 20 mL de agua, calentando en un baño de agua, s1 fuera necesario, hasta disolver. A un segundo matraz volumétrico de 25 mL, transferir 18,4 mL de agua y 1,6 mL de una Solución estándar preparada por disolución de una cantidad adecuada de ER Compuesto Re-

Monografías Oficiales 1 lopamidol 3965

USP 35

lacionado A de lopamidol USP en agua y diluir con agua para obtener una solución con una concentración de 62,5 ¡.¡g por ml. A un tercer matraz volumétrico de 25 mL, agregar 20 mL de agua para obtener un blanco. Tratar cada matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un baño de hielo, protegidos de la luz, durante 5 minutos. [NOTA-Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el baño de hielo y protegidos lo más posible de la luz hasta que se hayan agregado todos los reactivos.] Agregar lentamente 1 mL de ácido clorhídrico, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar ~ mL de solución de nitrito de sodio (1 en 50), mezdar y deJar reposar durante 5 minutos. Agregar 1 mL de solución de sulfamato de amonio (3 en 25), agitar y dejar en reposo durante 5 minutos. [Precaución-Se produce una presión considerable.] Agregar. 1 f!1L de solución (1 en 1 000) de diclorhidrato de N-(1-naftil)etllendiamina y mezclar. Retirar los matraces del baño de hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente a 25° durante 1 O minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y sin demora (aproximadamente 5 minutos después la dilución final), determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de la sustancia en análisis y la Solución estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 500 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco preparado. La absorbancia de la solución a partir de loEamidol no es mayor que la de la Solución estandar (0,02 Vo). Yodo libre-Transferir 2,0 g a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón, agregar agua ~uficiente para. disolver, ~alen­ tando en un baño de agua, SI fuera necesano, hasta disolver y diluir con aSJua hasta 25 ml. Agregar 5 mL de tolue~o y 5 mL de acido sulfúrico 2 N, agitar bien y . centrifugar: la capa de tolueno no se torna de color roJO. Límite de yoduro libre-Transferir aproximadamente 6,0 g, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, disolver en 50 mL de agua y agregar 2,0 mL de yoduro de potasio 0,001 M. Valorar. con nitrat~ de pl~ta 0,001 N SV, determinando el punto f1nal potenCiometncamente con. un electrodo indicador de plata y un electrodo de referenCia apropiado. Realizar una det~rminación con u~ blanco y hacer las correcciones necesanas. Cada mL de mtrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 ¡.tg de yoduro. No se encuentra más de 0,001 %. Ácidos o bases Ubres-Disolver 1 0,0 g en 100 mL de agua recientemente hervida y enfriada .. U~ando un medidor de pH y un sistema d~ ~lectrodoJ ~e v1dno-calomel, .de~er­ minar el volumen de ac1do clorh1dnco 0,01 N SV o hidroxido de sodio 0,01 N SV necesario para llevar el pH de la solución de prueba a 7,0: se requieren no más de 1,37.mL de hidróxido de sodio 0,01 N, equivalente a un contemdo de ácido libre de 5 mg de ácido clorhídrico por 1 00 g, o no más de 0,75 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, equivalente .a un contenido de álcali libre de 3 mg de hidróxido de sod1o por 100 g. Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,001%.

Compuestos relacionadosSolución A-Utilizar agua. Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (1 :1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantida-

des, pesadas con exactitud, de ER lopamidol USP y 9e ER Compuesto Relacionado C de lopam1dol USP, y dilwr con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 ¡.¡g por mL de cada uno. Solución estándar-Disolver en agua cantidades, pesadas con exactitud, de ER lopamidol USP y de ER Compuesto Relacionado C de lopamidol USP, y diluir con agua para

obtener una solución con concentraciones de aproximadamente 20 ¡.¡g por mL y 50 ¡.¡g por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 0,5 g de lopamidol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar a volumen con agua y mezclar. Solución de identificación-Diluir con agua un volumen adecuado de la Solución de prueba para obtener una solución con una concentración de iopamidol de aproximadamente 20 ¡.tg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y dos columnas de 4,6 mm x 25 cm rellenas con material L11, conectadas en serie. Mantener la temperatura de la columna a 60°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos) 0-18 18-40 40-45 45-50 50-60

Solución A

Solución B

(%)

(%)

100 100--->62 62--->50 50--->1 00 100

o 0--->38 38--->50 50--->0

o

Elución isocrática gradiente lineal gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de iopamidol e iopamidol no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatÓSJrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para cada pico está entre 0,7 y 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para cualquiera de los dos picos no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de identificación y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento para obtener un cromatograma para la prueba de Identificación C. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución de identificación, de la Solución de aptitud del sistema, de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje total del compuesto relacionado C de iopamidol y del derivado 2-cloro en la porción de lopamidol tomada, por la fórmula:

1 00( C, V!W)(r, 1 rs) en donde ( 1 es la concentración, en mg por mL, del compuesto relacionado C de iopamidol en fa Solución estándar; V es el volumen de la Solución de prueba; W es el peso de lopamidol usado para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta total del pico del compuesto relacionado C de iopamidol y el derivado 2-cloro obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico del compuesto relacionado C de iopamidol obtenido a partir de la Solución estándar.

Calcular el porcentaje total de cualquier otra impureza en la porción de lopamidol tomado, por la fórmula:

1OO(C2V/W)(r; 1 rs) en donde ( 2 es la concentración de iopamidol, en mg por mL, en la Solución estándar; V y W son según se definieron anteriormente; r; es la respuesta del pico para la impureza individual obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de iopamidol obtenido a partir de la SoluCión estándar. Además de no exceder los límites para cada impureza que se presentan en la Tabla 7, no se encuentra más de 0,1% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 0,20% de impurezas totales, diferentes del compuesto relacionado C de iopamidol y el derivado 2-cloro.

3966 lopamidol

1 Monografías Oficiales

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Tabla 1

Tiempo de Retención Relativo

Límite (%)

Ácido monocarboxílico 1

O, 1

O, 1

Compuesto relacionado B de iopamidol 7

0,6

0,1

Compuesto relacionado C de iopamidol 3 y derivado 2-cloro'

0,9

0,5*

lopamidol

1,0

Nombre

Isómero 2,3-dihidroxipropilo'

1,1

o, 1

Derivado diyodo 6

1,2

O, 1

Análogo acetílico 7

1,3

O, 1

Derivado hidroxietilo 8

1,5

O, 1

0-Acetil iopamidol 9 Derivado N N-dimetilamínico1o

2,2

0,1

2 3

o1

*Estos picos, que aparecen a un tiempo de retención relativo de 0,9, se integran juntos para determinar la conformidad. 1 Ácido 3-(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-triyodobenzoico. '5-Giicolamido-N1,N'-bis(1 ,3-dihidroxi-2-propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida. s 4-Cioro-N"', N'-bis(1, 3-dihidroxipropan-2-il)-5-(5)-lactamido-2,6-diyodoisoftalamida. 4 2-Cioro-N1, N'-bi s(1 , 3-dihid roxi propan-2 -il)-5-( 5)-lactam ido-4, 6-diyodoisoftalamida. s N'-(1 , 3-Dihid roxipropan- 2-ii)-N 3-(2, 3-dihidroxipropil)-5-( 5)-lactamido-2,4, 6triyodoisoftalamida. 6 N 1 , N'-Bis(1 , 3-dihid roxipropan-2 -i 1)-5 -( 5)-lactam ido-2, 4-diyodoisoftalam ida. ' S-Aceta mido- N', N'-bis(1 , 3-dihid roxi- 2-propi 1)-2, 4, 6-triyodoisoftalam ida. s N'-(1 ,3-Dihidroxipropan-2-ii)-N'-(2-hidroxietil)-5-(5)-lactamido-2,4,6-triyodoisoftalamida. 9 (S)-5-(2-Acetoxipropanamido)-N',N'-bis(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilcarbamoil)2,4,6-triyodoisoftalamida. 1o N'-(1 , 3-Dihidroxipropan-2 -il)-5-( 5)-lactamido-2,4, 6-triyodo-N', N'-dimetil isoftalamida.

Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de lopamidol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio, agregar 40 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el lavado al filtrado. Agregar 5 mL de acido acético glacial y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 25,90 mg de C17H22I3N30s.

lopamidol, Inyección La Inyección de lopamidol es una solución estéril de lopamidol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de iopamidol (C17Hn13N30a). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La Inyección de lopamidol destinada para uso intravascular o intratecal no contiene agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar la Inyección destinada para uso intravascular o intratecal en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, y protegidos de la luz.

Etiquetado-Etiquetar los envases de lnyPcción indicando que el usuario debe desechar las porciones remanentes no utilizadas en el envase y verificar la presencia de partículas antes de usarla_ Etiquetar también indicando las vías de administración. Estándares de referencia USP (1 1 )ER Endotoxina USP ER lopamidol USP ER Compuesto Relacionado A de lopamidol USP N, N' -Bis-( 1 , 3-d ih id roxi-2-propil)-5-a mino- 2,4, 6triyodoisoftala m ida_ C14H1sbN3Q6 705,03 ER Compuesto Relacionado B de lopamidol USP 5-Glicolamido-N,N'-bis[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]2,4,6-triyodoisoftalamida_ C16H2oi3N307 747,07 IdentificaciónA: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 500 mg de iopamidol, y calentar el residuo así obtenido en un crisol apropiado: se producen vapores de color violeta. B: Responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), preparando la solución de prueba y la Solución estándar a una concentración de 0,5 mg por mL en una mezcla de metano! y agua (9:1 ), con una fase móvil constituida por cloroformo, metano!, hidróxido de amonio y agua (60:30:9:1) y utilizando luz UV de longitud de onda corta para ubicar las manchas. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de yodo_ pH (791 ): entre 6,5 y 7,5. Partículas (788)-La Inyección etiquetada para uso intratecal cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Ami na aromática libre-Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de iopamidol, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir con agua hasta 20 mL y mezclar. A un segundo matraz volumétrico de 25 mL, transferir 1 6 mL de agua y 4,0 mL de Solución estándar que se prepara disolviendo una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado A de lopamidol USP en agua y diluyendo con agua hasta obtener una solución con una concentración de 62,5 ¡.¡g por ml. Proceder según se indica en la prueba de Amina aromática libre en lopamido/, comenzando donde dice "al tercer matraz volumétrico de 25 mL agregar 20 mL de agua". La absorbancia de la solución del iopamidol no es mayor que la de la Solución estándar (0,05%). Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección, equivalente a 2,0 g de iopamidol, a un tubo de ensayo con tapón de vidrio. Agregar 2 mL de ácido sulfúrico 2 N y 1 ,O mL de tolueno, agitar y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 mL de Inyección a un vaso de precipitados, agregar 40 mL de agua y mezclar. Proceder segun se indica en la prueba de Límite de yoduro libre en lopamidol comenzando donde dice "agregar 2,0 mL de yoduro de potasio 0,001 M"_ No se requiere más de 3,1 mL de nitrato de plata 0,001 N (0,04 mg de yoduro por mL). Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución A-Usar agua. Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano! (3:1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico_ Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621))-

Monografías Oficiales

USP 35 Solución de resolución-Transferir 10,0 mg de ER Compuesto Relacionado B de lopamidol USP y 10,0 mg de ER lopamidol USP a un matraz volumétrico de 1 000 m L. Disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 20 mg de ER lopamidol USP, pesados con exactitud, en aproximadamente 1 O mL de agua, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 80 11g de ER lopamidol USP por mL. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1000 mg de iopamidol, con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 80 11g de iopamidol por

m L. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. Mantener la temperatura de la columna a 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo para suministrar mezclas variables de Solución A y Solución 8, siendo el porcentaje de la Solución 8 8,0% en el momento de la inyección y mantener ese porcentaje durante 6 minutos, luego incrementarlo linealmente hasta 35,0% a los 18 minutos, después de esto cambiar a un incremento lineal hasta 92,0% a los 30 minutos, mantener ese porcentaje durante 4 minutos y reducir linealmente a 8,0% a los 36 minutos, y mantener hasta el final de la corrida a los 40 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de iopamidol y iopamidol no es menor de 7. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de iopamidol (C17H 22 1JNJOs) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 12,5C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER lopamidol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Acido lopanoico

)yylOH lvll___CH, NH,

C11H,2I3N02

570,93 acid, 3-amino-a-ethyl-2,4,6-triiodo-, (±)-. Acido (±)-3-amino-a-etil-2,4,6-triyodohidrocinámico [96-83-3]. ~enzenepropanoic

» El Ácido lopanoico contiene una cantidad d~ yodo eguivalente a no menos de 97,0 por ciento y no mas de 101 ,O por ciento de C11 H12l3N02, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Identificación-Mezclar aproximadamente 1 00 mg con 500 mg de carbonato de sodio en un crisol y calentar hasta

1 lopanoico 3967

que la mezcla esté completamente carbonizada. Enfriar, agregar 5 mL de agua caliente, calentar en un baño de vapor durante 5 minutos y filtrar: La solución responde a las pruebas para Yoduro (191 ). Intervalo de fusión (741 ): entre 152° y 158°, con descomposición. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 1 hora: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Yodo libre-Agitar aproximadamente 200 mg con 2 mL de agua y 2 mL de clororormo durante 1 minuto: la capa de cloroformo no muestra un color violeta. Iones haluro-Colocar aproximadamente 500 mg en una probeta de 50 mL con tapón de vidrio, añadir 1 O mL de ácido nítrico 2 N y 15 mL de agua, agitar durante 5 minutos y filtrar a través de papel: 1 O mL del filtrado no presentan una turbidez mayor que la correspondiente a 0,05 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (ver Cloruros y Sulfatos (221 )). Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%. Valoración-Transferir aproximadamente 250 mg de Ácido lopanoico, pesados con exactitud, a un matraz Erfenmeyer de 250 mL con tapón de vidrio. Añadir 30 mL de hidróxido de sodio 1,25 N y 500 mg de cinc en polvo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar la mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequeñas porciones de agua, agregando los lavados al filtrado. Agregar al filtrado 5 mL de ácido acético glacial y 1 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que el color del precipitado amarillo vire al verde. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 9,516 mg de c,,H,2I3N02.

Acido lopanoico, Tabletas Las Tabletas de Ácido lopanoico contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C11Hd3N02. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 1 g de ácido iopanoico, con dos porciones de 1 O mL de éter de petróleo, y decantar y descartar el líquido. Dejar que el residuo se seque espontáneamente, triturar con 15 mL de acetona y filtrar. Repetir la trituración con otra porción de 15 mL de acetona, evaporar los filtrados combinados en un baño de vapor hasta un volumen de no más de 1 mL, agregar, con mezclado constante, 20 mL de agua, filtrar, lavar el precipitado con dos porciones de 5 mL de agua y secar a 105° durante 2 horas: el ácido iopanoico así obtenido funde entre 150° y 158°, con desc9mposición, y responde a la prueba de Identificación en Acido lopanoico. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Iones haluro-Una porción de las Tabletas pulverizadas preparada para la Valoración, que equivalga aproximadamente a 500 mg de ácido iopanoico, J:Umple con los requisitos de la prueba de Iones ha/uro en Acido lopanoico. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 9. de ácido iopanoico y triturar con 1 O mL de éter de petroleo. Dejar que la mezcla sedimente, decantar el éter de petróleo a través de un filtro pequeño, repetir la trituración con 1 O mL de éter de petró-

3968 lopanoico

1 Monografías Oficiales

leo, filtrar a través del mismo filtro y descartar los filtrados. Entibiar el residuo con 1 O ml de alcohol neutralizado a 70°, filtrar a través del mismo filtro y lavar el residuo no disuelto con cuatro porciones de 1 O ml de alcohol neutralizado a 70°, pasando los lavados a través del mismo filtro. Enfriar el filtrado y los lavados combinados a temperatura ambiente, aareaar 3 a 5 aotas de azul de timol SR v valorar ron hirlrnxído -de sodio O, 1 N SV. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 57,09 mg de c,,H,2I3N02.

lopromida

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CH 3

OH

1

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C,sH241JNJOs 791,12 1, 3-Benzenedicarboxamide, N,N' -bis(2, 3-dihydroxypropyl)2,4, 6-triiodo-5-[( methoxyacetyl)am ino ]-N-methyl-. N, N' -bis(2, 3-dihidroxi propil)-2, 4, 6-triyodo-5-(2 -metoxiacetamido)-N-metilisoftalamida [73334-0 7-3]. » La lopromida contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,5 por ciento de C,sH24I3N30s, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER lopromida USP ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP ER Compuesto Relacionado B de lopromida USP 5-(Acetilamino )-N, N' -bis(2, 3-di hidroxi propil)-2,4, 6-triyodo-N-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma, desarrollado con la Fase móvil básica, obtenido de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución estándar en la prueba de Impurezas comunes. Agua, Método 1(921 ): no más de 1,5o/o. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 0,002%. Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con exactitud, aproximadamente 1,00 g de loprom1da, a un matraz volumétrico de 20 ml, disolver y diluir con agua a volumen y mezclar. Pipetear 12,0 ml de esta solución y transferir a un tubo de ensayo, agregar 2,0 ml de Solucion Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar. Solución estándar-Pipetear 1,O ml de Solución de Plomo Estándar (1 O ¡.¡g de plomo), en un tubo de ensayo, agregar 9,0 ml de agua, 2,0 ml de la Solución de prueba y 2,0 ml de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y mezclar. Tubos para comparación de color con solución tioacetamida-glicerina básica-Mezclar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y 5 ml de agua, y agregar 20 ml de glicerina. Pipetear 1,O ml de esta solución y 0,20 ml de tioacetamida SR en los dos tubos de ensayo para comparación de color y calentar en un baño de agua en ebulliciÓn durante 20 segundos. Usar estos tubos inmediatamente. Procedimiento-Agregar inmediatamente la Solución de prueba a uno de los Tubos para comparación de color de solución de tioacetamida-glicerina básica y la Solución estándar al otro. Mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y obser-

USP 35

var hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Solución de prueba no es más oscuro que el de la solución de la Solución estándar, tratado de la misma manera. Yodo libre-Transferir 2,0 g de lopromida a un tubo de

~~:~~~-c~n_:~p'"~n.~t~~d_!i?J ~ ~~o~v_:r":,r~~~. r;';,L~: ~.u~~~- Y.

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agitar vigorosamente: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 g de lopromida a un matraz Erlenmeyer de 150 ml y disolver en 70 ml de agua. Ajustar con acido sulfúrico O, 1 N a un pH de 3,5 ± 0,5. Valorar con nitrato de plata 0,001 N SV determinando el punto final potenciométricamente mediante un electrodo de plata o platino en combinación con un electrodo de referencia apropiado (ver Volumetría (541 )). Cada ml de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 ¡.¡g de 1: el límite es 0,002%. Límite de amlna aromática libreSolución de prueba-Transferir 500 mg de lopromida a un matraz volumetrico de 25 ml, agregar 20 ml de agua y mezclar. Solución estándar-Disolver una cantidad apropiada de ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP en agua y diluir con agua para obtener una solución madre con una concentración conocida de 0,25 mg por ml. Transferir 2,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1 8,0 ml de agua y mezclar. Solución blanco-Transferi~ 20 ml de agua a un matraz volumétrico de 25 ml. Procedimiento-Tratar cada matraz del siguiente modo. Colocar los matraces en un baño de hielo y proteger de la luz. Agregar lentamente 1,O ml de ácido clorhídrico 8 N, mezclar y dejar reposar durante 5 minutos. Agregar 1,O ml de soluCión de nitrito de sodio (1 en 50), mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,50 ml de solución de ácido sulfámico recién preparada, (8 en 1 00). Agitar vigorosamente cada matraz varias veces durante los 5 minutos siguientes dejando escapar el gas que se produce. [Precaución-Se produce una presión considerable.] Agregar 1 ,O ml de solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina recién preparada (1 en 1 000) en una mezcla de propilenglicol y agua (70:30), y agitar. Extraer los matraces del baño de hielo y dejar reposar en un baño de agua aproximadamente a 25° durante 1 O minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y desgasificar con ayuda de ultrasonido durante 1 minuto. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm en la longitud de onda de máxima absorción a 495 nm aproximadamente con un espectrofotómetro apropiado y usando una Solución blanco, tratada de la misma manera. La absorbancia de la Solución estándar no es menos de 0,40. Calcular el porcentaje de la amina aromática libre en la porción de lopromida tomada por la fórmula: 1 O(Ws 1 Wu)(Au 1 As) en donde Ws es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solución estándar; Wu es la cantidad, en mg, de lopromida tomada para preparar la Solución de prueba; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar respectivamente: no se encuentra más de O, 1 o/o. Límite de alcoholSolución estándar-Preparar una solución de alcohol en dimetilformamida para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,050 mg de alcohol (C2HsOH) por ml. Solución de prueba-Disolver una porción pesada con exactitud de lopromida en dimetilformamida para obtener una concentración de aproximadamente 50 mg por ml.

Monografías Oficiales

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Solución blanco-Usar dimetilformamida. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un inyector para vapor confinado en espacio superior, un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,25 mm x 30 m cuya pared interna está recubierta con una película de 1,4 11m de fase líquida G43. Programar la temperatura de la columna según los pasos siguientes: mantener a 40° durante 1 O minutos, a continuación incrementar a razón de so por minuto hasta los 70°; a continuación aumentar a razón de 30° por minuto hasta 220°. Mantener el inyector a 160°; mantener el muestreador de vapor confinado en espacio superior a 80° y mantener el detector a 250°. Usar helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 27 cm por segundo. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención para el alcohol es de 3 minutos aproximadamente y la desviación estándar relativa para tres inyecciones de la Solución estándar no es más de 4,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución blanco y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el cromatograma no muestra ningún pico en el tiempo de retención para el alcohol. Procedimiento--{NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Transferir 2,0 ml de la Solución de prueba, 2,0 ml de la Solución estándar y 2,0 ml de la Solución blanco a viales para inyección de vapor confinado en espacio superior, agregar 1 O 11L de ácido clorhídrico 1 N en cada vial y sellar los viales mediante una tapa precintada de modo que no pueda girarse más. Registrar fos cromatogramas y medir las respuestas para el pico del alcohol. Calcular la concentración de alcohol en la porción de lopromida tomada por la fórmula: (C 1 f)(ru

1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de alcohol (C2HsOH) en la Solución estándar; 1 es ra cantidad, en mg por ml, de lopromida en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de alcohol en los cromatogramas obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar respectivamente: no se encuentra más de 0,4% de alcohol (C2HsOH). Utilizar el porcentaje obtenido para calcular el resultado de Valoración con respecto a la sustancia exenta de disolvente.

Límite del compuesto N-acetilo (compuesto relacionado 8 de lopromlda)-Emplear los cromatogramas obtenidos en la Valoración, calcular el porcentaje de compuesto de N-acetilo en la lopromida tomado por la fórmula: 20(Wa 1 W,)[(An +Ar2) 1 (Rn + Rr2)]

en donde We es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado B de lopromida USP tomado para preparar la Solución estándar de compuesto relacionado 8; w, es la cantidad, en mg, de lopromida tomada para preparar la Preparación de valoración; An y Ar2 son las respuestas de los picos de los isómeros Y1 e Y2 del compuesto relacionado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración; y Rn y Rr2 son las respuestas de los picos para los isómeros Y1 e Y2 del compuesto relacionado B de iopromida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la Solución estándar de compuesto relacionado 8: no se encuentra más de 1 ,5% del compuesto de N-acetilo. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Soluciones estándar: una mezcla de metanol y agua (1 :1 ).

Solución de visualizaciónSOLUCIÓN A-Disolver 2,7 g de cloruro férrico en 1 00 ml de ácido clorhídrico 2,4 N. Almacenar esta solución en un refrigerador.

1 lopromida 3969

SOLUCIÓN S-Disolver 3,5 g de ferricianuro de potasio en 1 00 ml de agua. Almacenar esta solución en un refrigerador. SOLUCIÓN C-Disolver 5,0 g de arsenito de sodio en 30 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N que haya sido enfriada a oo. Mientras se revuelve, mezclar con 65 ml de ácido clorhídrico 2,4 N y almacenar a temperatura ambiente. Emplear el sobrenadante transparente. Procedimiento-Mezclar 1 O ml de Solución A, 1 O ml de Solución 8, y 2,0 ml de Solución C. Utilizar dentro de un lapso de 30 minutos. Fase móvil básica: una mezcla de dioxano, agua e hidróxido de amonio (85:15:4). Fase móvil acídica: una mezcla de cloroformo, metanol, agua y ácido fórmico al 96 por ciento (62:32:6:2). Procedimiento-Aplicar l11L y 2 f.ll de la Solución de prueba y 1 11L de cada Solución estándar a dos placas separadas para cromatografía en capa delgada. Colocar una placa en una cámara de desarrollo que contenga la Fase móvil acídica, y la segunda placa en una cámara de desarrollo que contenga la Fase móvil básica. Después de que se hayan desarrollado los cromatogramas, retirar las placas de las cámaras y dejar que se sequen a temperatura ambiente.

VisualizaciónDETECCIÓN 1-0bservar ambas placas bajo luz UV de 254 nm. DETECCIÓN 2-La placa desarrollada con la Fase móvil acídica se expone a vapores de amoníaco entre 1O y 30 minutos y se deja secar al aire. Ambas placas se exponen a luz UV de 254 nm no filtrada durante varios minutos hasta que las manchas principales se vuelvan de color amarillo. Roc1ar con Solución de visualización y examinar las placas bajo luz ambiental. Determinar el porcentaje de todas las manchas secundarias, excepto aquellas causadas por la amina aromática libre y el compuesto de N-acetilo. Límite--La suma de todas las manchas secundarias observadas en los cromatogramas de la Solución de prueba, excepto aquellas causadas por la amina aromática libre y el compuesto de N-acetilo además del porcentaje del compuesto de N-acetilo obtenido en la prueba para Límite de compuesto de N-acetilo, no es más de 3,0%. Distribución de los Isómeros-Emplear el cromatoc;¡rama de la Preparación de valoración obtenido en la Valoracion para calcular el porcentaje de isómeros El y Zl de lopromida en la lopromida tomada por la fórmula:

1 OO(ru + rn) 1 (rEI + ru + rn + rn) en donde rEJ, rE2, rn y rZ2 son las respuestas de los picos para los isómeros El, E2, Zl y Z2 de la iopromida, respectivamente, en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración: se encuentra entre 40,0% y 51,0% de los isómeros El y Zl . Calcular los porcentajes de los isómeros E2 y Z2 de lopromida en la lopromida tomada por la fórmula:

1 OO(rf2 + rZ2) 1 (rfl + rf2 + rn + r22): se encuentra entre 49,0% y 60,0% de los isómeros E2 y Z2.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Fase móvii-[NOTA-Utilizar cloroformo, metanol y agua que se haya filtrado y desgasificado.] Mezclar 6 g de cloroformo con 59 g de metanol y agregar luego 900 g de agua. Almacenar en un recipiente sellado y no revolver ni rociar la Fase móvil durante el uso. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 38 mg pesados con exactitud de ER lopromida USP a un matraz volumétrico de 20 ml. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Solución estándar de compuesto relacionado 8-Transferir aproximadamente 1, 9 mg de ER Compuesto relacionado B de lopromida USP pesados con exactitud a un matraz volu-

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3970 lopromida 1 Monografías Oficiales

métrico de 1 00 m L. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 38 mg de lopromida, pesados con exact1tud, a un matraz volumétrico de 20 ml. Disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. La temperatura se mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 20°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para el isómero El de iopromida, el isómero E2 de iopromida, el isómero Zl de iopromida y el isómero Z2 de iopromida son 0,70; 0,75; 0,85 y 1 ,O respectivamente; la resolución, R, entre los isómeros de iopromida Zl y Z2 no es menos de 2,0; la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para el área de iopromida total no es más de 2,0%. Cromatografiar la Solución estándar de compuesto relacionado 8 y medir el área de las respuestas de los picos: los tiempos de retención relativos para los compuestos relacionados B de los isómeros Y1 e Y2 de iopromida son aproximadamente 0,28 y 0,31 respectivamente; la relación señal-ruido para el isómero Y2 del compuesto relacionado B no es menos de 20. Determinar qué picos en los cromatogramas corresponden a los isómeros E de la siguiente manera. Transferir una porción de la Preparación estándar a un vial, sellar con una tapa precintada y calentar a 121 o durante 15 minutos. Inyectar la solución enfriada. Comparar el cromatograma obtenido con el de la Preparación estándar no calentada y anotar los tiempos de retención de los dos picos del isómero E que aumentan en tamaño después de calentar. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar, de la Solución estándar de compuesto relacionado 8 y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo y medir las respuestas para los picos principales. Dejar que la Fase móvil fluya durante no menos de 60 minutos entre cada inyección para evitar interferencias de picos de amina que eluyan con retraso. Calcular la cantidad de C, 8 H241JNJOs en la porción de lopromida tomada por la fórmula:

C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lopromida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las sumas de las respuestas de los picos del isómero El de iopromida, del isómero E2 de iopromida, del isómero Zl de 1opromida y del isómero Z2 de iopromida en los cromatogramas obtenidos de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lopromida, Inyección » La Inyección de lopromida es una solución estéril de lopromida en Agua para Inyección. Contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de iopromida (C,sH2413N30s). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores del pH adecuados y de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y aDmacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones monodosis de vidrio según se describe en Inyectables (1) y proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que no debe ser utilizada si contiene nartlnJias v OIJP nJalmJiPr nnrrinn no utilizada que queda en el envase después 'de su uso debe desecharse. También debe indicarse en la etiqueta que no es para uso intratecal.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP lopromida USP Compuesto Relacionado A de lopromida USP Compuesto Relacionado B de lopromida USP 5-(Acetilam ino )-N, N' -bis(2, 3-d ihidroxi propil)-2,4, 6-triyodo-N-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida.

IdentificaciónA: Evaporar 3 mL de Inyección hasta sequedad y calentar el residuo así obtenido en un crisol en una campana: se producen vapores de color violeta. B: El valor Rr de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba, desarrollado con el fluyente básico, en la prueba de Impurezas comunes, se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar analizada de forma similar. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,25 Unidades USP de Endotoxinas por cada mL de Inyección. pH (791 ): entre 6,5 y 8,0. Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección, equivalente a 2 g de iopromida, a un tubo de centrífuga de 50 ml. Diluir con agua hasta 24 ml. Agregar 2 mL de tolueno y 2 mL de solución diluida de ácido sulrúrico y agitar: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Límite de yoduro libre-Transferir 10,0 mL de Inyección y 50 mL de agua a un vaso para valoración de 150 mL y valorar con nitrato de plata 0,001 N SV con un electrodo de platino o de plata junto con un electrodo de referencia y determinando el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato de plata 0,001 N equivale a 126,9 Jlg de l. El límite es 80 f.lg de yoduro por g de iopromida, basado en el contenido de 1opromida declarado en la etiqueta. Límite de amina aromática libre-Proceder como se indica en la prueba para Límite de omina aromática libre en lopromida pero preparando la Solución de prueba del siguiente modo: Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de iopromida, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir con agua hasta 20 mL y mezclar. Calcular el porcentaje de amina aromática libre basado en la cantidad declarada en la etiqueta de iopromida en la Inyección tomada, por la fórmula: 1 O(Ws / CV)(Au/ As) en donde W5 es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado A de lopromida USP tomada para preparar la Solución estándar; C es la concentración declarada en la etiqueta, en mg por mL, de iopromida en la Inyección utilizada para preparar la Solución de prueba; V es el volumen, en mL, de Inyección para preparar la Solución de prueba y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,2%. Límite del compuesto N-acetilo (compuesto relacionado B de iopromida)-Con el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido en la Valoración calcular el por-

Monografías Oficiales / lotalamato 3971

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centaje de compuesto de N-acetilo en la iopromida de la Inyección tomado, por la fórmula: (Wa

1 C)[(An + AY2)/(Rn +

Ryz)]

en donde Ws es la cantidad, en mg, de ER Compuesto Relacionado B de lopromida USP tomada para preparar la Solución estándar de compuesto relacionado 8; C es la concentración, en mg de iopromida por ml, en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en la etiqueta y la dilución; An y AY2 son las respuestas de los picos de los isómeros Yl e Y2, respectivamente, del compuesto relacionado B de iopromida obtenidos a partir de la Preparación de valoración; y Rn y RY2 son las respuestas de los picos de los isómeros Yl y Y2, respectivamente, del compuesto relacionado B de iopromida de la Solución estándar del compuesto relacionado 8: no se encuentra más de 1 ,5%. Distribución de los isómeros-Emplear el cromatowama de la Preparación de valoración obtenido en la Valoracion para calcular el porcentaje de isómeros de iopromida en la iopromida de la Inyección tomada, por la fórmula: 1OO(r,)/(rr 1 + rrz + rz1 + rn)

en donde r; es la respuesta del pico de cada isómero de iopromida; y rEI, rrz, rz1 y rn son las respuestas de los picos de los isómeros El, E2, Zl y Z2 de iopromida, respectivamente, obtenidos a partir de la Preparación de valoración: se encuentra entre 8,0% y 12,0% del isómero El, entre 9,0% y 14,0o/o del isómero E2, entre 32,0% y 40,0% del isómero Zl y entre 38,0% y 46,0% del isómero Z2. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1) y cumple con los requisitos para Impurezas comunes y Metales pesados en lopromida. ValoraciónDiluyente, Fase móvil, Preparación estándar, Solución estándar de compuesto relacionado 8 y Sistema cromatográficoProceder como se indica en la Valoración en lopromida. Preparación de va/oración-Diluir un volumen exactamente medido de Inyección, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración nominal final de 1,9 mg de iopromida por ml. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en lopromida. Calcular la cantidad, en mg, de iopromida (C1sH 24I 3N30s) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (CL!D)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lopromida USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, de iopromida en cada ml de Inyección; O es la concentración, en mg por ml, de iopromida en la Preparación de valoración, basada en el volumen de Inyección tomado y el grado de dilución; y los demás factores son los definidos en la citada Valoración.

lotalamato Meglumínico, Inyección

C11HYIJNz04 · C1H17NOs 809,13 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]-, compd. with 1-deoxy-1-(methylamino)-Dglucitol (1: 1 ).

5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato (sal) de 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol [1 3087 -53-1]. » La Inyección de lotalamato Meglumínico es una solución estéril de Ácido lotalámico en Agua para Inyección, preparada con la ayuda de Meglumina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de iotalamato meglumínico (C11H9I3N204 · C1H17NOs). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores de pH adecuados y de Edetato Cálcico Disódico o Edetato Disódico como estabilizante. La Inyección de lotalamato Meglumínico destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso intravascular indicando que el usuario debe desechar la porción no utilizada remanente en el envase. Etiquetar los envases de Inyección destinada a un uso diferente del intravascular indicando que el contenido no está destinado para inyección intravascular. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP C9H713Nz03 571,88 ER Endotoxina USP ER Ácido lotalámico USP Identificación-Diluir 3 ml de Inyección con agua hasta 100 ml, agregar un exceso de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Lavar el áCido iotalámico precipitado en el filtro con cuatro porciones de 1 O ml de agua y secar a 1 osa durante 4 horas: el ácido iotalámico seco responde a las siguientes pruebas. A: El espectro de absorción IR de una dispersión del ácido seco al 0,5% en bromuro de potasio presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Acido lotalámico USP. B: Calentar aproximadamente 500 mg del ácido seco en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades de Endotoxinas USP por cada ml. pH (791 ): entre 6,5 y 7,7. Amina aromática libre-Diluir un volumen de Inyección adecuado con agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 00 mg de iotalamato meglumínico por ml. Proceder según se indica en la prueba de Amina aromática libre en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml". Yodo y yoduro-Diluir un volumen de Inyección, equivalente a 2 g de iotalamato meglumínico, con 20 ml de agua en un vaso de precipitados de 50 ml, agregar 5 ml de ácido sulfúrico 2 N, mezclar y filtrar, recogiendo el filtrado en una probeta de 50 ml con tapón de vidrio. Proceder según se inpica en el Procedimiento de la prueba de Yodo y yoduro en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Agregar al filtrado 5 ml de tolueno". Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de color de 50 ml, mezclar un volumen de lnyeccion, equivalente a 1 ,O g de iotalamato meglumínico, con 5 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua a 40 ml y mezclar. Usando esta solución como la Preparación de prueba, proceder según se indica en la prueba de Metales pesados en Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%. Contenido de Megh.11mimll-Proceder como se indica en la prueba para Contenido de Meglumina en Diatrizoato Me-

3972 lotalamato

1 Monografías Oficiales

glumínico, Inyección. El contenido de meglumina es no me-

nos de 22,9% y no más de 25,3% de la cantidad de iotalamato meglummico declarada en la etiqueta. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables

(1 ).

Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumínico, transferirlo a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 25 mL de esta solución y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio, agregar 12 mL de hidróxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, enjuagar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el filtro y el matraz, añadiendo los enjuagues al filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico 2 N y valorar inmediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,49 mg de C,,H91JN204 · C7H17N0s.

lotalamato Meglumínico e lotalamato Sódico, lnyeccion La Inyección de lotalamato Meglumínic9 e lotalamato Sódico es una solución estéril de Acido lotalámico en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Meglumina e Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de iotalamato meglumínico (Cn H9hN204 · C7H11NOs) e iotalamato sódico (Cn Hai3N2Na04). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico o Edetato Disódico como estabilizante. La Inyección de lotalamato Meglumínico e lotalamato Sódico destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de la Inyección destinada a un uso diferente del intravascular, indicando que el contenido no está destinado a inyección intravascular. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP C9H7I3N203 571,88 ER ~ndotoxina USP ER Acido lotalámico USP Identificación-Diluir 3 mL de Inyección con agua a 100 mL, agregar un exceso de ácido clorhídrico 3 N, mezclar y filtrar. Lavar el precipitado de ácido iotalámico así obtenido con cuatro porciones de 1 O mL de agua y secar a 1 oso durante 4 horas: el ácido iotalámico seco así obtenido responde a las pruebas siguientes. A: El espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Acido lotalámico USP.

USP 35 B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,35 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 6,5 y 7,7. A mina arnrnát-lra llhr1P-nil11ir rnn .:::lru ~~ 1!n

\/ttl•.'rnPn

adecuado de Inyección para obtener u·~"'¡¡- ~afució~ q~~ ~on­ tenga 1 00 mg del total de iota la mato meglumínico e iotalamato sódico por ml. Pipetear 5 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar 1 O mL de agua. Proceder segjln se indica en la prueba para Amina aromática libre en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Colocar en otro matraz 15 mL de agua". La absorbancia de la solución de la Inyección no es mayor que la de la Solución estándar (0,05%). Yodo y_ yoduro-Diluir con 20 mL de agua un volumen de lnyecoón, que equivalga a 2 g del total de iotalamato meglumínico e iotalamato sódico, en un vaso de precipitados de 50 mL, y proceder ~egún se indica en el Procedimiento en la prueba de Yodo en Acido lotalámico, comenzando donde dice "agregar 5 mL de ácido sulfúrico 2 N". El límite de Yodo y Yocfuro es 0,02% de yoduro. Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de color de 50 mL mezclar un volumen de Inyección, equivalente a 1 ,O g del total de iotalamato meglumínico e iotalamato sódico, con 5 mL de hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua a 40 mL y mezclar. Usando esta mezcla como Preparación de prueba, proceder como se indica en Metales pesados en Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de iotalamato meglumínico-Pipetear 5 ml de Inyección y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar agua a volumE;n y mezclar. Determinar la rotación angular (ver Rotación Optica (781 )) de la Inyección diluida, usando una celda de 1 O cm y un polarímetro adecuado. Calcular la cantidad, en mg por ml, de iotalamato meglumínico en la Inyección tomada, por la fórmula:

2000a 1 6,01 en donde a es la rotación angular observada, en grados, corregida por el blanco, y el factor 6,01 es la rotación específica, en grados, del iotalamato meglumínico. Valoración de iotalamato sódico-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 g de iotalamato meglumínico e iotalamato sódico, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio, agregar 12 ml de hidroxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de lavado al filtrado. Agregar 40 mL de acido sulfúrico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciometricamente con electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de potasio. Calcular el volumen, en ml, consumido por el iotalamato meglumínico en la porción de solución tomada, usando el valor encontrado en la Valoración de iotalamato meglumínico. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,49 mg de C,,H913N 204 · C7H17NOs. Restar este volumen del volumen total de nitrato de plata 0,05 N consumido. Utilizar el volumen resultante para calcular la cantidad, en mg por mL, de iotalamato sódico en la Inyección. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,60 mg de c,,HsiJN2Na04.

Monografías Oficiales

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lotalamato Sódico, Inyección

c,,Hsi3N2Na04 635,90 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylamino)carbonyl]-, monosodium salt. 5-Acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalamato monosódico [1225-20-3).

La Inyección 9e lotalamato Sódico es una solución estéril de Acido lotalámico en Agua para Inyección preparada con ayuda de Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de iotalamato sódico (C11 Hsi3NzNa04). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico o Edetato Disód1co como estabilizante. La Inyección de lotalamato Sódico destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de la Inyección destinada para uso intravascular indicando que el usuario debe desechar la porción no utilizada remanente en el envase. Etiquetar los envases de la Inyección destinada a un uso diferente del intravascular, indicando que el contenido no está destinado a inyección intravascular. Est~ndares de referencia USP (11 )ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP C9H1I3N203 571,88 ER Endotoxina USP ER Ácido lotalámico USP

IdentificaciónA: Diluir 3 ml de Inyección con agua a 100 ml, agregar un exceso de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Lavar el precipitado de ácido iotalámico con cuatro porciones de 1 O ml de agua y secar a 1 oso durante 4 horas: el ácido iotalámico seco responde a las pruebas de Identificación A y B en lotalamato Meglumínico, Inyección.

B: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ).

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 3,35 Unidades USP de Endotoxinas por mL. pH (791 ): entre 6,5 y 7,7. Amlna aromática libre-Diluir con agua un volumen adecuado de Inyección para obtener una solución que contenga 100 mg de iotalamato sódico por m l. Proced,er según se indica en la prueba de Amina aromática libre en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumetrico de 50 ml". Yodo y yoduro-Diluir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 2 g de iotalamato sódico, con 20 ml de agua en un vaso de precipitados de 50 ml, agregar 5 ml de ácido sulfúrico 2 N, mezclar, filtrar y transferir a una probeta de 50 ml con tapón de vidrio. Proceder según se ir¡dica en el Procedimiento en la prueba de Yodo y yoduro en Acido lotalámico, comenzando donde dice "Agregar al filtrado 5 ml de tolueno". Metales pesados (231 )-En un tubo para comparación de color de 50 ml, mezclar un volumen de lnyeccion equiva-

1 lotalámico 3973

lente a 1 ,O g de iota la mato sódico con 5 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua a 40 ml y mezclar. Usando esta solución como Preparación de prueba, proceder según se indica en la prueba de Metales pesados en Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración en lotalamato Meglumínico, Inyección. Cada ml de nitrato de plata 30,05 N equivale a 1 0,60 mg de C,, Hsi3N2Na04.

Acido lotalámico

C,H9hN204 613,91 Benzoic acid, 3-(acetylamino)-2,4,6-triiodo-5-[(methylami, no)carbonyl]-. Acido 5-acetamido-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico [2276-90-6].

El Ácido lotalámico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C11 H9I3N204, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15°y30°. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP , C9H1hN203 571,88 ER Acido lotalámico USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol adecuado: se producen vapores de color violeta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Amlna aromática libre-Disolver 1 0,0 g de Ácido lotalámico en una cantidad mínima de hidróxido de sodio 1 N en un vaso de precipitados de 150 ml, agregar 75 ml de agua y ajustar con ácido sulfúrico 1 N hasta un pH de 7 ±O, l. Transferir la solución a una probeta de 100 ml, diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml y agregar 1 O ml de agua. En otro matraz verter 15 ml de agua para obtener un blanco y a un tercer matraz agregar 12,5 ml de agua y 2,5 ml de una Solución estándar, preparada del siguiente modo: Disolver 25,0 mg de ER Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-N-metilisoftalámico USP, pesados con exactitud, en una mezcla de 0,5 ml de hidróxido de sodio 1 N y 2,5 ml de agua en un vaso de precipitados de 250 ml, agitar por rotación moderada para disolver, a continuación a~regar 225 ml de agua, mezclar, ajustar con ácido sulfurico 1 N hasta un pH de 7 ±O, 1, transferir a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar agua para diluir a volumen y mezclar. En un baño de hielo colocar los tres matraces que contienen las soluciones de la sustancia en análisis, la Solución estándar y el blanco. [NOTA-Mientras se realizan los siguientes pasos y hasta que se hayan agregado todos los reactivos mantener los matraces en el baño de hielo en un lugar oscuro durante el mayor tiempo posible. Antes de

3974 lotalámico

1 Monografías Oficiales

realizar la adición, enfriar todos los reactivos y el agua de dilución aproximadamente a 5°.] Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 5 mL de solución de nitrito de sodio recién preparada (1 en 200), agregar inmediatamente 1O mL de ácido clorhídrico 1 N y mezclar por rotación suave. [NOTA-No tener en cuenta el posible precipitado formado e11 eLe purno.j üejar en repmo ciurame L m1nutos, cronometrados con exactitud. Agregar 1O mL de solución de sulfamato de amonio (1 en 50) y agitar con frecuencia durante 5 minutos. A los 5 minutos después de agregar la solución de sulfamato de amonio agregar 3 gotas de una solución 1 en 1O de 1-naftol en alcohol. Mezclar y dejar en reposo durante 1 minuto. Agregar 3,5 mL de una solución amortiguadora de pH 1O (preparada por disolución de 67,5 g de cloruro de amonio en 300 mL de agua, agregando 570 mL de hidróxido de amonio y diluyendo con agua hasta 1 L). Mezclar, quitar del baño de hielo y diluir inmediatamente a volumen con agua enfriada a 5°. Dentro de los 20 minutos desde el momento de diluir hasta 50 mL el contenido de los tres matraces, determinar concomitantemente las absorbancías de la solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancía aproximadamente a 485 nm, con un espectrofotómetro adecuado, cqntra el blanco preparado. La absorbancia de la solución de Acido lotalámico no es mayor que la de la Solución estándar (0,05%).

Yodo y yoduroSolución de prueba-A 10,0 g en un vaso de precipitados de 50 mL agregar 16 mL de hidróxido de sodio 1 N y revolver hasta que se complete la disolución. Diluir con agua hasta aproximadamente 35 mL y ajustar la solución a un pH entre 7,0 y 7,5 con hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorhídrico O, 1 N. Diluir con agua hasta 50 m l. Procedimiento-Diluir 1 O mL de la Solución de prueba con 20 mL de agua en un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 5 mL de ácido sulfúrico 2 N, ag1tar y filtrar a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Al filtrado, agregar 5 mL de tolueno y agitar: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Agregar 1 mL de una solución de nitrito de sodio (1 en 50) y agitar: todo color ro¡·o presente en la capa de tolueno no es más oscuro que e obtenido cuando se usa una mezcla de 2 mL de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y 22 mL de agua en lugar de la solución en análisis (0,02% de yoduro). Metales pesados (231 )-A un tubo para comparación de color de 50 mL transferir 5,0 mL de una solucion preparada como se indica para la Solución de prueba en la prueba de Yodo y yoduro, agregar 5 mL de hidróxido de sodio 1 N, diluir con agua hasta 40 mL y mezclar. Utilizando esta solución como la Preparación de prueba, proceder como se indica en la prueba de Metales pesados en Diatrizoato Meglumínico: el límite es 0,002%. Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Ácido lotalámico, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio, agregar 12 mL de hidroxido de sodio 5 N, 20 mL de agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 mL de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Lavar bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de lavado al filtrado. Agregar 40 mL de ácido sulfúrico 2 N y valorar inmediatamente con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de potasio. Cada mL de nitrato de plata 0,05 N equivale a 1 0,23 mg de C11H9I3N204.

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loversol

C,sH24I3N309 807,11 1, 3-Benzenedicarboxamide, N, N' -bis(2, 3-dihydroxypropyl)-5[ (hyd roxyacetyl)(2-hyd roxyethyl)a m in o ]-2, 4, 6-tri iodo-. N, N' -Bis(2, 3-di h 1d roxi propii)-5-N-(2-hidroxietil)gl icolam ido]-2,4,6-triyodoisoftalamida [87771-40-2J. » El loversol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de CsHz413N309, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER loversol USP ER Compuesto Relacionado A de loversol USP ER Compuesto Relacionado B de loversol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de agua y acetonitrilo (99,5:0,5). Solución estándar--Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP y ER Compuesto Relacionado B de loversol USP en agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,O ¡.¡g por mL de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP y 5,0 ¡.¡g por mL de ER Compuesto Relacionado B de loversol USP. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de loversol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35 ± 0,5°. El sistema puede funcionar a una presión de columna de hasta 3000 psi. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de ioversol y el compuesto relacionado B de ioversol no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de ioversol en la porción de loversol tomada, por la fórmula:

1 00( CIVV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP o ER Compuesto Relacionado B de loversol USP en la Solución estándar; W es

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la concentración, en mg por ml, de loversol en la Solución de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico obtenido con la Solución de prueba; y rs es la respuesta promedio del pico obtenido con la Solucion estándar. No se encuentra más de O, 1 0% de compuesto relacionado A de ioversol ni más de 0,50% de compuesto relacionado B de ioversol. Yodo y yoduro-Disolver 2,0 g de loversol en agua en una probeta de 50 ml con tapón de vidrio y diluir con agua hasta 15 ml. Agregar a esta solución 5 ml de ácido sulfúrico diluido y 5 ml de tolueno. Agitar vigorosamente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no presenta color rojo. Agregar 1 ml de una solución de nitrito de sodio (1 en 50) y agitar: si se produce color rojo en la capa de tolueno no es más oscuro que el obtenido con una mezcla de 2 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 4000) y 1 3 ml de agua, tratada en forma similar (0,02% de yoduro). Metales pesados, Método 1(231 ): 0,002%. Solución estándar-Pipetear 2 ml de Solución Estándar de Plomo (20 Jlg de plomo), transferirlos a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 1 O m l. Solución de prueba-Disolver 1 g en 1 O ml de agua en un tubo de comparación de color de 50 ml. Procedimiento-A cada uno de los tubos que contienen la Solución estándar y la Solución de prueba, ajustar con ácido acético 1 N o con hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0 usando papel indicador de pH de intervalo corto como indicador externo, diluir con agua hasta 40 ml y mezclar. Agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR y 2 ml de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5; dejar en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución obtenida a partir de la Solución de prueba no es más oscuro que el de la solución obtenida a partir de la Solución estándar, tratada de la misma manera. El límite es 20 Jlg por g. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de loversol, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio, agregar 12 ml de hidroxido de sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar bien el matraz y el filtro, agregando el líquido de los enjuagues al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfúrico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, usando un electrodo de referencia de doble junta de plata/cloruro de plata y un electrodo de varilla de plata. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 13,45 mg de C,sH24hN309.

loversol, Inyección » La Inyección de loversol es una solución estéril de loversol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de ioversol (C,sHz4hN309) y yodo (1). Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores del pH adecuados y Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La Inyección de loversol destinada para uso intravascular no contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

Monografías Oficiales

1 loversol

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Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinados a la inyección intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP loversol USP Compuesto Relacionado A de loversol USP Compuesto Relacionado B de loversol USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción en el IR de la muestra de prueba, utilizando una celda de sulfato de cinc con un espesor de 0,01 a 0,02 mm, presenta máximos sólo a la misma longitud de onda que u na preparación similar de ER loversol USP. B: Calentar aproximadamente 1 ml en un crisol: se producen vapores de color violeta. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,4 Unidades USP de Endotoxinas por cada rnl de Inyección. pH (791 ): entre 6,0 y 7,4. Metales pesados, Método 1 (231 Solución estándar-Pipetear 2 ml de Solución de Plomo Estándar (20 11g de Pb) en un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml. Solución defrueba-Pipetear un volumen de Inyección, equivalente a g de ioversol, en un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml. Procedimiento-Ajustar cada uno de los tubos que contengan la Solución estándar y la Solución de prueba con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0, utilizando papel indicador de pH de intervalo corto como indicador externo. Agregar 5,0 ml de solución de sulfato ferroso (1 en 1 000), dnuir con agua a 40 ml y mezclar. Agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR y 2 ml de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5, dejar en reposo durante 5 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Solución de prueba no es más oscuro que el de la solución de la Solución estándar, tratado de la misma manera. El límite es 20 11g por g. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

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Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en loversol. Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de loversol USP y ER Compuesto Relacionado B de loversol USP en agua para obtener una solución con una concentración conocida de 1,5 y 15 11g por ml, respectivamente. Solución de prueba-Diluir con agua un volumen exactamente medido de Inyección para obtener una solución que contenga 1 mg de ioversol por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de ioversol en e volumen de Inyección tornado, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 r1) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de lcversol USP o ER Compuesto Relacionado B de loversol USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de loversol en la Preparación de valoración; ru es la respuesta correspondiente al pico obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta promedio correspondiente al pico obtenido a partir de la Solución estándar. No se encuentra más de O, 15% de

3976 loversol 1 Monografías Oficiales

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compuesto relacionado A de ioversol, y no más de 1 ,5o/o de compuesto relacionado B de ioversol. Valoración-Transferir un volumen exactamente medido de Inyección, que equivalga aproximadamente a 0,5 $l de ioversol, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapon de "irl.-i'"'

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agua y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, lavar el condensador con 20 ml de agua, desconectar el matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar el matraz y filtrar bien, agregando el líquido de los enjuagues al filtrado. Agregar 40 ml de ácido sulfúrico 2 N y valorar de inmediato con nitrato de plata 0,05 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, usando un electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro de plata y un electrodo de plata. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 1 3,45 mg de C,sH241JNJ09.

loxaglato Me!{lumínico e loxaglato Sódico, InyecciÓn » La Inyección de loxaglato Meglumínicp e loxaglato Sódico es una sofución estéril de Acido loxáglico en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Meglumina e Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de ioxaglato meglumínico (C24H21I6NsOs · C7H,7NOs) y yodo (1). Puede contener cantidades pequeñas de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La Inyección de loxaglato Meglumínico y loxaglato Sódico destinada para uso intravascular no contiene agentes antim1crobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso intravascular indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. Etiquetar los envases de Inyección destinada para uso que no sea intravascular indicando que el contenido no esta destinado para inyección intravascular. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Ácido loxáglico USP IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación A en Ácido loxáglico, en la que se usa una solución de 1,7 ml de Inyección en 1 00 ml de agua como solución de prueba. B: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, y calentar el residuo así obtenido en un crisol: se producen vapores de color violeta. pH (791 ): entre 6,0 y 7,6. Metales pesadosSolución de prueba-Transferir un volumen de Inyección, equivalente a un total de 1 ,O g de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, a un tubo para comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml. Solución estándar-Transferir 2,0 ml de Solución Estándar de Plomo (20 J.lg de Pb) (ver Metales pesados (231)) a un tubo para comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 5 ml.

Procedimiento-Agregar 1,O ml de solución de sulfato ferroso (1 en 1 000) a la Solución de prueba y a la Solución estándar, ajustar las soluciones con ácido acético 1 N a un pH entre 3 y 4, agregar 1O ml de sulfuro de hidrógeno SR, mezclar, deJar en reposo durante 5 minutos y observar hacia ..,h..,; ............. h .. ,...,,,..,..., ,. ............. ....4=:..-: ....

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obtenida a partir de la Solución de prueba no es más oscuro que el de la solución obtenida a partir de la Solución estándar (0,002%). Yodo libre y yoduroSolución de prueba-Transferir un volumen de Inyección, equivalente a 2 g del total de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, a un tubo de centrífu9a de 50 ml, agregar 25 ml de agua y 15 ml de ácido sulfurico 2 N y mezclar bien. Centrifugar durante 15 minutos y decantar la capa sobrenadante en una probeta graduada de 50 ml con tapón de vidrio. Repetir el lavado con ácido sulfúrico y la centrifugación una vez más y agregar la capa sobrenadante a la probeta graduada de 50 ml. Procedimiento-Proceder según se indica en ,el Procedimiento en la prueba de Yodo libre y yoduro en Acido loxáglico (0,02% de yoduro). Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de loxaglato meglumínlco-Determinar la rotación angular (ver Rotación Optica (781 )) de la Inyección usando una celda de 1 O cm y un polarímetro adecuado. Calcular el porcentaje de ioxaglato meglumínico en la Inyección tomada, por la fórmula: 1OOa 1 3,32 en donde a es la rotación angular observada, en grados, corregida para un blanco de agua, y 3,32 es la rotación específica, en grados, del ioxaglato meglumínico. Valoración de yodo-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 g (totales) de ioxaglato meglumínico e ioxaglato sódico, a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml, agregar 12 ml de hidróxido de sodio 5 N y 1 g de cinc en polvo, conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 mil)utos. Proceder según se indica en la Valoración de yodo en Acido loxáglico. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 6,345 mg de yodo (1).

Acido loxáglico

C24H2,16Ns0s 1 268,88 Benzoic acid, 3-[[[[3-( acetyl methylamino )-2,4 ,6-tri iodo-5[( methylamino )carbonyl]benzoyl]ami no ]acetyl]am ino ]-5, [[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]-2,4,6-triiodo-. Acido N-(2-hidroxietil)-2,4,6-triyodo-5[2-[2,4,6-triyodo-3-(N-metil acetamido)-5-(metil carbamoil)benzamido] acetamido]isoftalámico [59017-64-0].

El Ácido loxáglico contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C24H2,I6NsOs, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

USP 35

Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15°y30°. Estándares de referencia USP (11 )-

1 loxilán

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nando el punto final potenciométricamente con electrodos de plata-calomel y un puente salino de agar-nitrato de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 10,57 mg de C24H21I6NsOs.

ER Ácido loxáglico USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Disolver 50 mg en 5 ml de metanol. Volumen de aplicación: 5 ¡.tl. Fase móvil: alcohol butílico, agua y ácido acético

loxilán OH

1~ y

(50:25:11 ).

HO/'--.TN

Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Los valores Rr de las dos manchas obtenidas con la Solución de prueba se corresponden con los obtenidos con la Solu-

ción estándar. B: Calentar aproximadamente 500 mg en un crisol: se producen vapores de color violeta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 5%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1% cuando el residuo se ha humedecido con 2 ml de ácido sulfúrico al 35% e incinerado a 600°.

Metales pesados-

,

Solución de prueba-Disolver 2 g de Acido loxáglico en 16 ml de hidróxido de sodio O, 1 N en una probeta graduada de 25 ml con tapón de vidrio, diluir con agua a 20 ml y mezclar. Transferir 15 ml de esta solución a un tubo para comparación de color de 50 mL. Solución estándar-Transferir 2,0 ml de la Solución Estándar de Plomo (20 ¡.tg de Pb) (ver Metales pesados (231)) a un tubo para comparación de color de 50 ml, agregar 5 ml de la Solución de prueba y 15 ml de agua y mezclar. Procedimiento-Ajustar la Solución de prueba y la Solución estándar con ácido acético 1 N a un pH comprendido entre 3 y 4. Agregar 1 ml de una solución de sulfuro de sodio que contenga 1,16 mg por ml, ~ezcla~, dejar en reposo . durante 5 minutos y observar haCia abaJO sobre una superficie blanca: el color de la solución obtenida con la Solución de prueba no es más oscuro que el de la solución obtenida con la Solución estándar (0,002%).

Yodo libre y yoduro-

,

Solución de prueba-Disolver 2 g de Acido loxáglico e~

20 ml de hidróxido de sodio O, 1 N en un tubo de centnfuga de 50 mL. Agregar 15 ml de ácido sulfúrico 2 N, mezclar en un mezclador por vórtice, centrifugar durante 15 minutos y decantar la capa sobrenadante en una probeta graduada de 1 00 ml con tapón de vidrio. Repetir el lavado con ácido sulfúrico y la centrifugación dos veces más, decantando cada capa sobrenadante en la probeta graduada de100ml. Procedimiento-Agregar 5 ml de tolueno, agitar vigorosamente y dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra un color rojo. Agregar 1 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 50), agitar y dejar que las capas se separen: todo color rojo presente en la capa de tolueno no es más oscuro que el que se obtiene al reemplazar. ~a Solución de prueba por una mezcla de 2,0 ml de soluc1on de yoduro de potasio (1 en 4000), 25 ml de agua y 15 ml de ácido sulfúrico 2 N (0,02% de yoduro). Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Ácido loxáglico, pesados c_on exactit.ud, a un matraz Erlenmeyer, de 125 ml con tapon de vidno, y agregar 12 ml de hidroxido de sodio 5 N, 20 ml de agua y 1 g de cinc en polvo. Conectar el matraz a un condensador de reflujo y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar el matraz a temperatura ambiente lavar el condensador con 20 ml de agua, desconectar el 'matraz del condensador y filtrar la mezcla. Enjuagar bien el matraz y el filtro, agrega_n?o el líq_u!do del lavado al filtrado. Agregar 40 ml de aCido sulfunco 2 N y ~e inmediato valorar con nitrato de plata 0,05 N SV, determ1-

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» El loxilán contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C1sHz4hN30s, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de metanol.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER loxilán USP ER C9mpuesto Relacionado A de loxilán USP Acido 5-amino-2,4,6-triyodo-3 N-(2-hidroxietil)carbamoil benzoico. C1oH9I3N204 601,90

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O Jlg por m l. Medio: agua. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2 Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución (1 en 1 0). [NOTA-Si fuera necesario, calentar moderadamente para efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a temperatura ambiente.] Agua, Método 1 (921): no más de 4,0%. Yodo libre-Transferir 2 g a un matraz con tapón, agregar 12 ml de agua y agitar por rotación moderada hasta disolver. [NOTA-Si fuera necesario, calentar moderadamente para efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a temperatura ambiente.] Agregar 2,5 ml de ácido sulfúrico 2 N y 4 ml de tolueno, tapar el matraz y agitar durante 1 minuto. Dejar que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para utilizarlo como solución de prueba en la prueba de Yoduro libre.

Yoduro libre-Preparar una solución de yoduro de potasio en agua que contenga 1000 ¡.tg de yoduro por ml Diluir cuantitativamente porciones de esta solución con agua para obtener soluciones estándar con concentraciones de 1 00; 50; 25 y 1 O ¡.tg de yoduro por m l. Transferir 2 ml de cada solución estándar a distintos matraces con tapón y agregar a cada matraz 12 ml de agua. Agregar 14 ml de agua a un matraz adicional para que sirva como blanco. Agregar 2,5 ml de ácido sulfurico 2 N y 4 ml de tolueno a fos matraces que contienen las soluciones estándar y el blanco, tapar los matraces y agitar durante 1 minuto. Agregar 0,5 ml de una solución de nitrito de sodio (2 en 1 00) a la solución de prueba obtenida en la prueba de Yodo libre, a cada una de las soluciones estándar y al blanco, tapar los matraces y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Dejar que las capas se

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separen, transferir las capas de tolueno a distintos tubos de centrífuga y centrifugar durante 1 minuto. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba y de las soluciones estándar contra el blanco. Determinar el contenido de yoduro en el loxilán mediante una ecuación ue 'eljl e>ÍÚii iineai caicuiacia a partir de las concentraciones y absorbancias de las soluciones estándar de yoduro: el límite es de 30 ¡.tg de yoduro por g de loxilán. Amlna aromática libre-[NOTA-Proteger de la luz la Solución estándar, la solución de prueba y el blanco durante toda la prueba.] Solución amortiguadora de pH 7O-Agregar 285 mL de hidróxido de amonio a 33,7 g de cloruro de amonio, diluir con agua hasta 500 mL y mezclar. Procedimiento-Transferir 20 mg de ER Compuesto Relacionado A de loxilán USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver en un pequeño volumen de agua caliente, enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 12 mL de agua y mezclar. Transferir 0,5 g de loxilán a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, agregar 12 mL de agua y agitar hasta disolver. [NOTA-calentar moderadamente, si fuera necesario, para efectuar la disolución. Antes de proceder, enfriar a temperatura ambiente.] A un tercer matraz volumétrico de 50 mL, agregar 12 mL de agua para que sirva como blanco y colocar los matraces que contienen la Solución estándar, la solución de prueba y el blanco en un baño de hielo. [NOTA-Al realizar los siguientes pasos, mantener los matraces en el baño de hielo el mayor tiempo posible hasta que se hayan agregado todos los reactivos.] Tratar cada uno de los matraces del siguiente modo. Agregar 5 mL de una solución de nitrito de sodio (0,5 en 100) y agitar. [Precaución-Se produce una presión considerable al agregar cada reactivo.] Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Agregar 3 gotas de una solución 1 en 1O de a-naftol en alcohol, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante 2 minutos. Agregar 3,5 mL de Solución amortiguadora de pH 7O, agitar por rotación moderada y dejar en reposo fuera del baño de hielo durante 2 minutos. Desgasificar todas las soluciones en un baño de agua a 25° durante 1 O minutos, diluir con agua hasta 50 mL y mezclar. Dentro de los 15 minutos de esta dilución final, determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar contra el blanco a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 485 nm, con un espectrofotómetro apropiado. La absorbancia de la solución de prueba no es mayor que la de la Solución estándar

(0,05%). Metano! residualSolución madre del estándar-Transferir 200 mg de metano! a un matraz volumétrico tarado de 200 mL que contenga 20 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 ,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 20 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de estándar interno-Transferir 200 mg de alcohol deshidratado a un matraz volumétrico tarado de 200 mL que contenga 20 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Soluciones estándar A 8, C y O-Transferir 0,5; 1 ,0; 2,0 y 4,0 mL de Solución madre del estándar a distintos matraces volumétricos de 1 O mL, cada uno de ellos con 2 mL de agua. Agregar 1 ,O mL de Solución de estándar interno a cada matraz, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener Soluciones estándar A, 8, C y O con concentraciones de 0,5; 1,0; 2,0 y 4,0 mg de metano! por L, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de loxilán a una ampolla tarada de 1 O mL y agregar agua en la ampolla hasta alcanzar un peso final de 10,45 g, evitando

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que quede agua en el cuello de la ampolla. Sellar la ampolla y sumergirla en un baño de agua a 90° hasta que el loxilán se disuelva. Mezclar y dejar enfriar a temperatura ambiente. Mezclar nuevamente, abrir la ampolla y diluir el contenido COn Un VOlumen de aOIJil anrnnÍann n;¡r;¡ nht<>n<>r om:. rr.n_ centración de metanoT dentro del intervalo de ¡; c~~;a ~-s­ tándar (entre 0,5 y 4 mg por L), que permita agregar 1,0 mL de Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 1 O m x 0,53 mm cubierta con material 52. Programar la temperatura de la columna para que aumente de 45o a 80° a una velocidad de so por minuto. Mantener la temperatura del inyector a 180° y la temperatura del detector a 200°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Infectar en el cromatógrafo la Solución estándar O y registrar e cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de metano! y de alcohol no es menor de 1 O; el factor de asimetría para el pico de metano! no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a las respuestas de los picos. Se calcula la ecuación de regresión lineal a partir de los cocientes entre las áreas de los picos de metano! y las áreas de los picos de alcohol en cada una de las Soluciones estándar en función de las concentraciones de metano!, en mg por L, y se usa la ecuación para determinar el contenido de metano! en la Solución de prueba: no se encuentra más de 2,0%.

Límite de la impureza serinoiFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (91 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 1 mL de agua y calentar a una temperatura que no supere los 80° para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solución de prueba-Utilizar aproximadamente 60 mg de loxilán y proceder como se indica para la Solución estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm rellena con material L18 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto y mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención del pico de serinol es de aproximadamente 0,9 con respecto al pico más grande de ioxilán; la resolución, R, entre el más grande de los picos ~e _i?xilány el pico ~e serinol no es menor de 1 ,O y la desv1ae1on estandar relat1va de la respuesta del pico de serinol para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución de prueba y de la Solución estándar y dejar que el cromatograma se desarrolle durante aproximadamente 35 minutos. Medir las áreas de las respuestas de los picos y determinar el porcentaje de serinol en la porción de loxilán tomada: no se encuentra más de 0,5%.

Pureza cromatográflcaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (87:13). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1 O mL y agregar 1 mL de agua. [NOTA-Si fuera necesario, calentar modera-

USP 35 damente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solución de prueba-Utilizar aproximadamente 60 mg de loxilán y proceder como se indica en la Solución estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm rellena con material L8 de 5 ¡.1m. Mantener la columna a 30°, y la velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos de impureza más grandes que eluyen inmediatamente después del segundo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las áreas de las respuestas de los picos. Determinar el porcentaje de cada impureza (excluyendo la impureza de serinol, que tiene un tiempo de retención de 0,9 con relación al isómero de ioxilán más grande) en la porción de loxilán tomada: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual, ni más de 1,5% de la suma de impurezas. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de loxilán, pesados con exactitud, a un matraz de fondo redondo de 1 00 m l. Agregar 1 g de cinc en polvo y 40 mL de hidróxido de sodio 1,25 N, conectar el matraz a un condensador de reflujo enfriado con agua a una temperatura entre 5° y 1 0°, agregar algunas perfas de ebullición y someter la mezcla a reflujo suave durante 1 hora. Dejar enfriar el matraz a temperatura ambiente y lavar el condensador con 1 O a 20 mL de agua. Desacoplar el matraz del condensador, agregar 5 mL de ácido acético glacial, mezclar y dejar enfriar la mezcla. Pasar a través de una mezcla de papel de filtrado rápido. Lavar el matraz y el filtro con ácido acético 1 N y agregar los líquidos de lavado al filtrado. Agregar 5 mL de tetrabromofenolftaleinato de etilo SR y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, mezclando continuamente hasta que el precipitado se torne verde. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 26,37 mg de C,sH24hNJOs.

loxilán, Inyección » La Inyección de loxilán es una solución estéril de loxilán en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ioxilán (C, 8 H24I3N3Üs) como yodo unido orgánicamente. Puede contener pequeñas cantidades de amortiguadores adecuados y de Edetato Cálcico Disódico como estabilizante. La Inyección de loxilán no contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar la inyección en envases monodosis de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar los envases de la Inyección indicando que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase. La etiqueta indica que no debe usarse si presenta una coloración extraña o si contiene un precipitado. Indica también que no es para uso intratecal. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER loxilán USP

IdentificaciónA: Evaporar hasta sequedad un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 500 mg de ioxilán. Car-

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bonizar el residuo así obtenido en un crisol apropiado: se producen vapores de color violeta (presencia de yodo). B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos principales del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2 Unidades de Endotoxina USP por cada 50 mg de yodo. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5. Yodo libre-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de loxilán, a un matraz volumétrico tarado de 25 mL, agregar 1 3 mL de agua y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 2,5 mL de ácido sulfúrico 2 N y 4 mL de tolueno. Tapar el matraz y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Permitir que las capas se separen: la capa de tolueno no muestra color rojo. Reservar el contenido del matraz para utilizarlo como solución de prueba en la prueba de Yoduro libre.

Yoduro libre-Proceder como se indica en la prueba de Yoduro libre en loxilán. El límite es de 200 ¡.1g de yoduro por m L.

Metanol residualSolución madre del estándar, Solución de estándar interno, Soluciones estándar A, 8, C, O y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la prueba de Metano/ residual en loxilán. Solución de prueba-Transferir un volumen de Inyección

medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de ioxilán, a un matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar 1 ,O mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la prueba de Metano/ residual en loxilán: no se encuentra más de 0,005%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (87:13). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar A-Transferir aproximadamente 60 mg de ER loxilán USP a un matraz volumétrico de 1 O mL y agregar 1 mL de agua. [NOTA-Si es necesario, calentar moderadamente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente antes de continuar.] Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación estándar 8-Preparar una dilución 1 en 1 O de Preparación estándar A en Fase móvil. Preparación de valoración A-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de ioxilán, a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 1 mL de agua y mezclar por rotación moderada. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación de valoración 8-Preparar una dilución 1 en 1 O de Preparación de valoración A en Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de acero inoxidable de 25 cm x 4,6 mm rellena con material L8. La columna se mantiene a 30°, y la velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar A y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos de impureza más grandes que eluyen inmediatamente después del segundo pico del isómero de ioxilán no es menor de 0,3. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar 8 y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos del isómero de ioxilán no es menor de 2,2; la eficiencia de la columna, basada en

3980 loxilán 1 Monografías Oficiales el pico más grande del isómero de ioxilán, no es menos de 4000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa de las sumas de las respuestas de los dos picos del isómero de ioxilán obetnida de inyecciones repetidas no es menos de 2,0%. PrnrPrlimiPntn-ln)'l?':t~r:

por: s~~~r~d~ ~;: ~! c~s~~t6g:-~fc

volúmenes iguales (aproximadamente 1 O f1L) de Preparación

de valoración A, Preparación de valoración 8, Preparación estándar A y de Preparación estándar B, registrar los cromatogramas y medir las áreas de las respuestas correspondientes a los picos principales. Registrar los resultados integrados, sumando las áreas de los dos picos de ioxilán. A partir del cromatograma de la Preparación de valoración A en comparación con el de la Preparación estándar B, determinar la cantidad de ioxilán en la Inyección tomada. Determinar el porcentaje de impurezas (excluyendo la impureza de serinol con un t1empo de retención relativo de 0,9 con relación al pico del isómero de ioxilán más grande) por porcentaje de área, usando el cromatograma de la Preparación de valoración A. No se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni más de 1,5% del total de las impurezas. [NOTA-Las impurezas que eluyen sobre la cola del segundo pico del isómero de ioxilán deben integrarse considerando la arista del pico principal como la línea base (skimming).]

Ipecacuana » La Ipecacuana consiste en rizomas secos y raíces de Cephaelis acuminata Karsten, o de Cephaelis ipecacuanha (Brotero) A. Richard (Fam. Rubiaceae). La Ipecacuana rinde no menos de 2,0 por ciento del total de alcaloides de ipecacuana solubles en éter. El contenido combinado de emetina (C29H4oN204) y cefelina (C2sH3sN204) corresponde a no menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada total de alcaloides solubles en éter. El contenido de cefelina varía desde una cantidad igual a una cantidad no mayor de 2,5 veces el contenido de emetina.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Emetina USP Características botánicas-Se presenta como una mezcla de segmentos de raíces y rizomas. Los segmentos de raíces son en su mayoría curvos y flexuosos, ocasionalmente ramificados, de hasta 1 5 cm de longitud máxima y por lo general con diámetros entre 3 y 6,5 mm, aungue pueden llegar hasta 9 mm. Son de color grisáceo, marran grisáceo o marrón rojizo; el tipo marrón rojizo presenta en ocasiones abrasiones de color claro, con prominencias transversales aproximadamente de 0,5 a 1 ,O mm de ancho que rodean la mitad de la circunferencia de la raíz y luego desaparecen en los extremos en la superficie general con 1 a 6 surcos por cm, con algunos anillos a intervalos irregulares. Los rizomas son cilíndricos, de aproximadamente de 2 mm de espesor, con finas arrugas longitudinales y algunas cicatrices elípticas. El olor es característico; el polvo es estornutatorio. Histología- En el centro de la raíz se encuentra un xilema primario bien definido sin médula. A su alrededor se encuentra un xilema, leñoso y denso, cruzado por radios medulares. Todos estos elementos están lignificados. En la parte externa al leño hay una estrecha banda de floema secundario y un amplio felodermo parenquimatoso, rodeado por una estrecha capa de suber de pocas células de espesor. El xilema secundario consiste en vasos delgados, tragueiformes de bordes delgados y traqueidas, en combinacion con el parénquima leñoso. Este último posee células simples que

USP 35 contienen granos de almidón. El almidón también está presente en los radios medulares. El floema se presenta en pequeños grupos de tejido reticular incluido en el parénquima. El felodermo amplio consta de células redondas de ~arén-

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taÍes de oxalato de calcio, de aproximadamente 30 a 80 11m de largo. Los gránulos de almidón raramente se encuentran aislados sino que, por lo general, se agrupan en 2 o en 4 y pueden llegar a formar grupos de 8. El d1ámetro de los gránulos individuales es de hasta 22 11m. El rizoma difiere de la raíz principalmente porque muestra un anillo de xilema alrededor de una médula grande. El periciclo contiene células esclerenquimatosas características. En el protoxilema se encuentran vasos en espiral. La médula se compone de parénquima puntuado y está algo lignificada. Tallos aéreos-La proporción de tallos aéreos no es más de 5%. Materia orgánica extraña (561 )-La proporción de materia orgánica extraña no es más de 2,0%. Valoración de alcaloides totales solubles en éter[NOTA-Es importante que se haya comprobado mediante pruebas que el éter empleado en esta valoración esté exento de peróxidos, dentro de las 24 horas anteriores a su uso.] Se pueden extraer los alcaloides mediante uno de los métodos que se describen en los dos párrafos siguientes. /-Agregar 100 mL de éter, medido exactamente a 25°, a 1 O g de Ipecacuana reducida a polvo fino en un recipiente adecuado, insertar el tapón con firmeza en el recipiente, agitar completamente la mezcla y dejar que repose durante 5 minutos. Agregar luego 1 O mL de hidróxido de amonio 6 N, cerrar de nuevo con firmeza, agitar durante 1 hora mecánicamente o intermitentemente durante 2 horas y dejar en reposo durante la noche a una temperatura que no exceda de 25°. De nuevo agitar la mezcla intermitentemente durante 30 minutos y dejar que el fármaco sedimente a 25°. Transferir a un separador alícuotas de 50,0 mL del sobrenadante transparente que representen 5 g de Ipecacuana. //--Colocar 5 g de Ipecacuana, reducida a polvo fino, en un dedal o dispositivo de extracción continua. Agregar suficiente éter para cubrir el polvo y dejar en reposo durante 1O minutos removiendo ocasionalmente. Agregar 3 mL de hidróxido de amonio, mezclar y dejar en reposo durante la noche. Cubrir el fármaco con un trozo de algodón, envolver bien y extraer con éter durante 5 horas. Transferir el extracto etéreo a un separador. Extraer los alcaloides de la fase etérea mediante ácido sulfúrico 2 N usando al principio 15 mL o más, si fuera necesario, para asegurar una reacción ácida; luego agregar porciones sucesivas de 1 O mL hasta completar la extracción y filtrar todos los extractos a través del mismo filtro a un segundo separador. A las soluciones combinadas de ácido, agregar un volumen aproximadamente igual de éter; alcalinizar la mezcla totalmente con hidróxido de amonio 6 N (al menos pH 1 O en el papel de prueba) y extraer con porciones sucesivas de éter hasta que el último extracto no muestre más que una ligera turbidez cuando se trata del siguiente procedimiento: Evaporar 1 mL de la última extraccion, disolver el residuo en 0,5 mL de ácido clorhídrico 0,5 N y agregar 1 gota de yoduro de mercurio SR. Filtrar cada porc1ón del extracto etéreo en un matraz o vaso de precipitados y evaporar con cuidado los extractos de éter combinados en un baño de vapor casi hasta sequedad. Agregar 5 mL de éter y 10,0 mL de ácido sulfúrico O, 1 SV, calentar en un baño de vapor para realizar una solución completa de alcaloides y eliminar todo el éter. Enfriar, agregar 15 mL de agua, luego agregar rojo de metilo SR, valorar el ácido sobrante con hidróxido de sodio O, 1 SV. Cada mL de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 24,0 mg del total de alcaloides de ipecacuana solubles en éter calculados como emetina (C29H4aN204).

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Valoración de emetina y cefelinaPreparación estándar-Pesar con exactitud una cantidad

apropiada de ER Clorhidrato de Emetina USP y disolver en ácido sulfúrico 0,5 N. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo ácido sulfúrico diluido para obtener una solución con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 50 ~g de emetina por mL. Preparación de va/oración-Preparar una muestra de prueba según se indica en Artículos de Origen BotánicoMétodos de análisis (561 ). Transferir 200 mg aproximadamente de polvo fino, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 150 mL. Agregar 2 mL de dimetil sulfóxido, revolver con una varilla plana para asegurarse de que el polvo se moja completamente y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 mL de agua y aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Solución amortiguadora de fosfato-Preparar soluciones de aproximadamente 0,5 M de fosfato monobásico de potasio (que contenga 5,1 g por 75 mL) y fosfato dibásico de potasio (que contenga 2,2 g por 25 mL). Mezclar 3 volúmenes de fosfato monobásico de potasio 0,5 M con 1 volumen de fosfato dibásico de potasio 0,5 M y ajustar agregando una de las soluciones hasta un pH de 6,0 ± 0,05. Disolver 7,5 g de cloruro de potasio en 100 mL de la solución resultante. Solución amortiguadora de ácido cítrico-Preparar soluciones de aproximadamente 0,5 M de citrato de sodio (que contenga 6,5 g por 50 mL) y ácido cítrico (que contenga 4,8 g por 50 mL). Mezclar volúmenes iguales de estas soluciones y ajustar agregando una de las soluciones hasta un pH de 4,0 ± 0,05. Columnas cromatográficas-Para cada columna, colocar un trozo de lana fina de vidrio en la base de un tubo cromatográfico (tubo de ensayo de 25 x 200 mm unido por fusión a un tubo de 5 cm por 7 mm) con ayuda de una varilla compactadora con un disco cuyo diámetro sea 1 mm menor al del tubo. . Prep~~ar la Co_ll;'mna 1 del siguient~- modo. Agre9ar 6 g de t1erra si11cea punf1cada a la Preparaoon de valoracion, mezclar y transferir la mezcla a la columna, limpiar el vaso de precipitados con aproximadamente 1 g de tierra silícea purificada, transfenr la mezcla a la parte superior de la columna y apisonar. Preparar la Columna 11 usando 3 g de tierra silícea purificada y 2 mL de Solución amortiguadora de fosfato; preparar la Columna 111 usando 2 mL de Solución amortiguadora de ácido cítrico y 3 g de tierra silícea purificada y preparar la Columna IV usando 2 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 50) y 3 g de tierra silícea purificada. Colocar un trozo de lana de vidrio en la parte superior de cada columna. Procedimiento-[NOTA-Utilizar disolventes saturados en agua durante este procedimiento. Enjuagar las salidas de las columnas cromatográficas antes de descartarlas.] Ensamblar las Columnas 1 y 11 para que el efluente de la Columna 1 fluya a la Columna 11. Pasar tres porciones de 50 mL de éter a través de las columnas y descartar la Columna 1 y el eluato. Ensamblar la Columna 111 debajo de la Columna 11 y pasar tres porciones de 50 mL de una mezcla de 1 volumen de éter y 3 volúmenes de cloroformo a través de las columnas. Descartar la Columna 11 y el eluato. Lavar la Columna 111 con 25 mL de la mezcla de éter-cloroformo seguida por 25 mL de una mezcla de volúmenes iguales de éter e isooctano y descartar el lavado. Lavar la Columna IV con 20 mL de una solución 1 en 50 de trietilamina en la mezcla éter-isooctano y descartar el lavado. Ensamblar la Columna IV debajo de la Columna 111 y colocar como receptor bajo la Columna IV un separador de 125 mL que contenga 15 mL de ácido sulfúrico 4 N. Pasar a través de las columnas 1 O mL de una solución 1 en 5 de trietilamina en la mezcla de éter-isooctano, seguida por tres porciones de 1 O mL de una solución 1 en 50 de trietilamina en la mezcla de éter-isooctano. Descartar la Columna 111 y pasar a través de la Columna IV 20 mL de una solución 1 en 50 de trietilamina en la mezcla éter isooctano. Agitar el separador, dejar que las fases se separen y transferir el extracto acuoso a un matraz volumé-

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trico de 50 m l. Extraer con dos porciones adicionales de 1 O mL de ácido sulfúrico 0,5 N, combinando los extractos en el matraz volumétrico. Awegar ácido sulfúrico 0,5 N a volumen y mezclar (solucion de emetina). Elu1r la Columna IV con 75 mL de cloroformo y recoger el elua,to en un separador de 250 mL que contenga 150 f!1L de eter. Descartar la Columna IV. Extraer con una porcion de 20 mL y luego con dos porciones de 1 O mL de ácido sulfúrico 0,5 N y recoger los extractos en un matraz volumétric,o _de 50 m L. Enjuagar el extremo del separador, agregar el ac1do a volumen y mezclar (solución de cefelina). Determinar concomitantemente las absorbancias de la sotu,ción de emetina, la solución de cefelina y la Preparación estandar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadmente a 283 nm y a 350 nm con un espectrofotómetro adecuado usando ácido sulfúrico 0,5 N como blanco. Calcular la cantidad, en m9, de emetina en la porción de Ipecacuana tomada, por la formula: 0,05C(A2Bl - AJso)u 1 (A283- AJSO)s

en donde C es la concentración en ~9 por mL de emetina con~enid.a en la Preparació.n estándar y las expresiones entre parenteSIS son las diferenCias en las absorbancias de la solución de emetina de la Preparación de valoración (U) '1 de la Preparación estándar (S) respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los submdices. Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porción de Ipecacuana tomada por la fórmula: 0,971 (0,05C)(A283- AJso)u 1 (A2Bl - AJso )s

en donde O, 971 es el cociente entre el peso molecular de cefelina y el de emetina; C se define según se indica en el párrafo anterior, y las expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absorbancias de la solución de cefelina de la Preparaci?n de valoración (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente a las longitudes de onda indicadas por los subíndices.

Ipecacuana en Polvo » La Ipecacuana en Polvo es Ipecacuana reducida a un polvo fino o muy fino y ajustada a una potencia de no menos de 1, 9 por ciento y no más de 2,1 por ciento de alcaloides totales de ipecacuana solubles en éter, mediante el agregado de material agotado de ipecacuana o de algún otro diluyente_ inerte adecuado, o mediante el agregado de Ipecacuana en polvo de una potencia menor o mayor. El contenido combinado de emetina (Cz9H4oNz04) y cefelina (C28H3sNz04) no es menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada total de alcaloides solubles en éter. El contenido de c~felina varía desde una cantidad igual a una cant1dad no mayor de 2,5 veces el contenido de emetina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Emetina USP

Características botánicas-Células suberosas bastante pequeñas de paredes delgadas; los granos de almidón rara vez ~on s!mples y suelen estar en grupos de 2 a 8; los granos md1v1duales pueden tener hasta 22 ~tm de diámetro;

3982 Ipecacuana 1 Monografías Oficiales rafidios de oxalato de calcio de 30 a 80 ¡_¡m de longitud; las traqueidas y los vasos traqueidales se encuentran en grupos que tienen pequeñas puntuaciones aeroladas muy numerosas; el parénquima de la felodermis está lleno de almidón o de cristales aciculares de oxalato de calcio con células ovalaua> ue fldreues aeigac:ias con espacros Intercelulares; el parénquima del xilema está compuesto de pequeñas células rectangulares y elongadas longitudinalmente, de paredes moderadamente gruesas y puntuaciones dispersas, aeroladas o simples; las células del parénquima del rizoma son más grandes que las células del parénquima de la raíz y tienen paredes algo más gruesas y puntuaciones simples lignificadas bastante numerosas; las esclereidas del rizoma son grandes, rectangulares y tienen paredes irregulares y puntuaciones grandes y conspicuas. Valoración de alcaloides totales solubles en éterProceder con la Ipecacuana en Polvo como se indica en la Valoración de alcaloides totales solubles en éter en Ipecacuana. Valoración de emetina y cefelinaPreparación estándar, Solución amortiguadora de fosfato, Solución amortiguadora de ácido cítrico y Columnas cromatográficas-Preparar según se indica en la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente

200 mg de Ipecacuana en Polvo, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 150 ml. Agregar 2 ml de dimeti! sulfóxido, mezclar con una varilla plana para asegurar que el polvo se moje completamente y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Agregar 2 ml de agua y aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana. Calcular la cantidad, en mg, de emetina en la porción de Ipecacuana en Polvo tomada, por la fórmula: 0,05C(A283 - A¡so)u 1 (A2Bl - AJso)s en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices; y Ces según se definió en el Procedimiento.

Calcular la cantidad, en mg, de cefelina en la porción de Ipecacuana en Polvo tomada, por la fórmula: 0,971 (O,OSC)(A2sJ - A¡so)u 1 (A283 - AJso)s en donde 0,971 es el cociente entre los pesos moleculares de la cefelina y la emetina; las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de la solución de cefelina obtenidas a partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices; y Ces según se definió en el Procedimiento.

Ipecacuana, Solución Oral » La Solución Oral de Ipecacuana contiene, por cada 100 ml, no menos de 123 mg y no más de 157 mg de alcaloides totales de ipecacuana solubles en éter. El contenido combinado de emetina (C29H4oN204) y cefelina (C2sH3sN204) no es menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada de alcaloides totales solubles en éter. El contenido de cefelina varía entre una cantidad igual a,

USP 35

y una cantidad no mayor de 2,5 veces, el contenido de emetina.

.

loecan¡anrl

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Glicerina ...................... . jarabe, cantidad suficiente para obtener ......................... .

100 ml 1000 ml

Agotar la Ipecacuana en polvo por percolación, empleando como menstruo una mezcla de 3 volúmenes de alcohol y 1 volumen de agua, macerando durante 72 horas y percolando lentamente. Reducir el percolado total a un volumen de 70 ml por evaporación, preferentemente al vacío, a una temperatura que no exceda de 60°, y agregar 140 ml de agua. Dejar la mezcla en reposo durante toda la noche, filtrar y lavar el residuo del filtro con agua. Evaporar el filtrado y los lavados hasta 40 ml. Agregar 2,5 ml de ácido clorhídrico y 20 ml de alcohol, mezclar y filtrar. Lavar el filtro con una mezcla de 30 volúmenes de alcohol, 3,5 volúmenes de ácido clorhídrico y 66,5 volúmenes de agua, empleando un volumen suficiente para obtener 70 ml del filtrado. Agregar 100 ml de Glicerina y una cantidad de jarabe suficiente para que el producto tenga un volumen de 1000 ml y mezclar. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda de 25°. Los envases destinados a la venta al público sin receta contienen no más de 30 ml de Solución Oral.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Emetina USP Pruebas de recuento microbiano (61 > y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba para ausencia de Escherichia coli. Contenido de alcohol (611 ): entre 1,0% y 2,5% de C2HsOH. Valoración de alcaloides totales solubles en éter[NOTA-Es importante que se haya demostrado con una prueba que el éter usado en esta valoración está exento de peróxidos, dentro de las 24 horas anteriores a su uso.] Transferir aproximadamente 50 ml de Solución Oral, medidos con exactitud, a un extractor automático líquido-líquido, de ser necesario agregar agua para disminuir la viscosidad, llevar hasta alcalinidad neta el lrquido con hidróxido de amonio y extraer con éter durante un mínimo de 4 horas, o hasta completar la extracción. Emplear un baño de vapor para llevar el éter a ebullición. Desconectar con frecuencia el extractor del condensador y agitar la capa inferior levantando y bajando el tubo central o recurriendo a otro tipo de manipulación adecuada. Al terminar el período de extracción, transferir el extracto etéreo a un separador y enjuagar el vaso de extracción con 2 o más volúmenes pequeños de éter, aSlregando los enjuagues al separador. Completar la valoracion según se indica para la Valoración de alcaloides totales solubles en éter en Ipecacuana, comenzando donde dice "Extraer los alcaloides del éter." Valoración de emetina y cefelinaPreparación estándar, Solución amortiguadora de fosfato y Solución amortiguadora de ácido cítrico-Proceder según se indica para la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana. Preparación de va/oración-Pipetear 1 O ml de agua y

transferirlos a un matraz volumetrico de 25 ml. Con una pipeta de 20 ml, agregar Solución Oral a volumen evitando

Monografías Oficiales

USP 35

que la Solución entre en contacto con el cuello del matraz por encima de la línea de graduación. Tapar y mezclar. Columnas cromatográficas---Coiocar un trozo de lana de vidrio fina en el fondo de un tubo cromatográfico (un tubo de ensayo de 2S mm x 200 mm al cual se ha unido un tubo de S cm de longitud y 7 mm de diámetro), con la ayuda de una varilla compactadora con un disco cuyo diámetro sea 1 mm menor que el del tubo. Para preparar la Columna 1, transferir 4,0 mL de la Preparación de valoración a un vaso de precipitados de 1SO mL, agregar aproximadamente 1 g de bicarbonato de sodio y mezclar. Proceder luego según se indica en Columnas cromatográficas para la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana, comenzando donde dice "Agregar 6 g de tierra silícea purificada;" y preparar las Columnas 1/, 1/1 y IV según se indica en esa Valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración de emetina y cefelina en Ipecacuana. Calcular la cantidad, en mg, de emetina por cada 100 mL de Solución Oral tomada, por la fórmula: 2,08C(A28J - AJso)u 1 (A2Bl- A350)s en donde las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de la solución de emetina obtenidas a partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices; y donde Ces según se definió en el Procedimiento. Calcular la cantidad, en mg, de cefelina por cada 100 mL de Solución Oral tomada, por la fórmula:

1 lpodato

3983

sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Calentar aproximadamente SOO mg en un crisol de porcelana sobre una llama libre: se producen vapores de yodo de color violeta. D: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de O,S% de su peso. Yoduro o yodo-Disolver aproximadamente 200 mg en 1 O mL de ácido acético 6 N, agregar 2 mL de ácido sulfurico 1 N y 1S mL de cloroformo y agitar vigorosamente. Dejar que las capas se separen: la capa clorofórmica no presenta más que un leve color violeta. Agregar 1 mL de yodato de potasio O, 1 N, agitar vi9orosamente y dejar que las capas se separen: la capa cloroformica presenta como máximo una ligera traza de color violeta. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,003%. Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de !podato Sódico, pesado con exactitud, a un matraz de 2SO mL, agregar 30 mL de hidróxido de sodio 1 ,2S N y O,S g de cinc en polvo y someter la mezcla a reflujo durante 60 minutos. Enfriar, lavar el condensador con 20 mL de agua y filtrar la mezcla. Lavar el matraz y el filtro con pequeñas porciones de agua, agregando los lavados al filtrado. Agregar al filtrado S mL de ácido acético glacial y 3 mL de una mezcla de 2 gotas de ácido nítrico en S mL de agua, luego agregar 3 gotas de eosina Y SR y valorar con nitrato de plata 0,05 N SV hasta que la mezcla completa cambie a un color rosado permanente. Cada mL de nitrato de plata O,OS N equivale a 10,33 mg de C,2H12hN2Na02.

O, 971 (2,08C)(A2Bl - AJso)u 1 (A283 - A350)s en donde 0,971 es el cociente entre el peso molecular de la cefelina y el de la emetina, las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de la solución de cefelina de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar (S), respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, y donde Ces según se definió en el Procedimiento.

lpodato Sódico, Cápsulas Las Cápsulas de lpodato Sódico contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,2H12I3N2Na02. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

lpodato Sódico

C2H,2I3N2Na02 619,94 Benzenepropanoic acid, 3-[[( dimethylamino )methylene] aminoj-2,4,6-triiodo-, sodium salt. 3-[[(Dimetilamino)metilen]amino]-2,4,6-triyodohidrocinamato sódico [1221-S6-3].

El lpodato Sódico contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 1 02,5 por ciento de c,2Hd3N2Na02, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER lpodato Sódico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.¡g por m L. Medio: metano!. Las absortividades a 23S nm, calculadas con respecto a la

IdentificaciónA: Transferir una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 2 g de ipodato sódico, a un separador de 2SO mL, agregar 100 mL de agua y SO mL de éter de petróleo y agitar. Transferir la capa acuosa a un vaso de precipitados, agregar S mL de ácido clorhídrico 3 N y mezclar. Filtrar (conservar el filtrado) y lavar el precipitado con varias porciones de agua. Secar el precipitado al vacío a 60° durante 4 horas. Una solución 1 en 100 000 del residuo así obtenido, en una mezcla 1 en 100 de ácido clorhídrico 2 N en metano!, presenta un máximo de absorbancia UV a 242 nm ± 2 nm. B: El residuo obtenido en la prueba de Identificación A responde a la prueba de Identificación C en lpodato Sódico. C: El filtrado obtenido en la prueba de Identificación A responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Colocar un número de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a S g de ipodato sódico, en un vaso de precipitados de 400 mL, agregar 200 mL de hidróxido de sodio 1 N y 50 mL de éter de petróleo, y agitar mecánicamente hasta que las cápsulas se hayan desintegrado completamente. Transferir la mezcla a un separador de SOO mL, lavar el vaso de precipitados con un total de 2S mL de hidróxido de sodio 1 N en porciones divididas y agregar los lavados al separador. Dejar que las capas se separen y transferir la capa acuosa a un matraz volumétrico de SOO ml. Lavar la capa de éter de petróleo con dos porciones de

3984 lpodato

1 Monografías Oficiales

50 ml de hidróxido de sodio 1 N, agregar los lavados al matraz volumétrico, diluir a volumen con hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Pipetear 25 ml de la solución, que puede tener aspecto lechoso, y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 500 mg de cinc en polvo y fJI uLeuel ~e~ún se inciica en ia vatoraoon en lpodato Sódico, comenzando donde dice "y someter la mezcla a reflujo durante 60 minutos".

Bromuro de lpratropio

Br

•

H,ú

C2oH3oBrN03 · H20 430,38 8-Azoniabicyclo[3.2.1 ]octane-3-(3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-, bromide, monohydrate(endo,syn)-, (±)-.

Bromuro de (±)-tropato de (8r)-3a-hidroxi-8-isopropil1 aH,5aH-tropanio monohidrato [66985-17 -9]. » El Bromuro de lpratropio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C2oH3oBrN03 · H20, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de lpratropio USP ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP Bromuro de (1 R, 3r,5S,8r)-3-hidroxi-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano. C11 HnBrNO 264,20 ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio USP Bromuro de (1 R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoil]oxi]-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1] octano. C2oH3oBrN03 412,36 ER C9mpuesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USP Acido (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico. C9H1003 166,17

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Una solución (1 en 1 00) cumple con los requisitos de la prueba para Bromuros (191 ). C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0, en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): entre 3,9% y 4,4%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%.

Límite de compuesto relacionado A de ipratroploAdsorbente-Usar una mezcla de gel de sílice para cromatografía en capa delgada de alta resolución adecuada. Solución de prueba-Disolver aproximadamente 1 00 mg de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, en 5 ml de metano!.

USP 35 Solución madre del estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de lpratropio USP y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución ron IJnil rnnrPntr;,rinn conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Soluciones estándar-En sendos matraces, diluir 0,5; 1 ,O y 2,0 ml de la Solución madre del estándar con metano! a 5 ml para obtener un set de soluciones estándar con concentraCiones conocidas de aproximadamente 0,005; 0,01 y 0,02 mg de bromuro de ipratropio por ml. Estas soluciones corresponden respectivamente a 0,025% (Solución estándar C), 0,05% (Solución estándar B) y O, 1% (Solución estándar A), con respecto a la Solución de prueba. 1 Jll. Volumen de aplicación: Fase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de metileno, alcohol deshidratado, agua y ácido fórmico (18:18:3:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Desarrollar la placa durante aproximadamente 15 minutos, luego retirarla de la cámara y secarla a 60° durante 15 minutos. Rociar la placa con reactivo de Dragendorff SR, y dejar secar brevemente. Rociar la placa con solución de nitrito de sodio (5 en 1 00) y cubrir inmediatamente con una placa de vidrio. Los RF del compuesto relacionado A de bromuro de ipratropio y bromuro de ipratropio son aproximadamente O, 15 y O, 36, respectivamente. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba, con excepción de la mancha principal, no es más intensa que la mancha que aparece en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar A (0, 1 %).

Compuestos relacionadosSolución de fosfato, Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil

cantidades adecuadas de ER Bromuro de lpratropio USP y ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de lpratropio USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,03 mg por ml y 0,01 mg por ml, respectivamente. Solución estándar--Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bromuro de lpratropio USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de ;-etención relativos se indican en la tabla siguiente; la resolución, R, entre ipratropio y el compuesto relacionado B de ipratropio no es menor de 4; el factor de asimetría del pico de ipratropio no es mayor de 2,5; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados en la porción de Bromuro de lpratropio tomada, por la fórmula: 1 00(1 /F)( Cs 1 (¡)(r, 1 rs) en donde Fes el factor de respuesta relativa del compuesto relacionado con relación a bromuro de ipratropio; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de lpratropio USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg

Monografías Oficiales

USP 35 por mL, de Bromuro de lpratropio en la Solución de prueba; r, es la respuesta de pico del compuesto relacionado individual; y rs es la respuesta del pico de ipratropio en la Solución estándar. Los tiempos de retención relativos, los factores de respuesta relativas y los criterios de aceptación se indican en la siguiente tabla.

Com~uesto

Relacionado

Compuesto relacionado C de ipratropio 1 Bromuro de ipratropio Compuesto relacionado B de ipratropio [(8s)bromuro de ipratropio )' Bromuro de N-isopropilnoratropinio 3 Bromuro de apo-ipratropio'

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite

0,7

3,8

0,10

{%)

1,0

1,0

1,3

1,0

0,10

2,3

1,0

0,10

5,1

2,0

o, 10

Cualquier impureza individual desconocida

0,10

lm1:1urezas totales 1 Ácido (2R5)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico.

0,25

'Bromuro de (1 R,3r,55,8s)-3-[[(2R5)-3-hidroxi-2-fenilpropanoil]oxi]-8-metil-8(1-metiletil)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. '(2R5)-3-Hidroxi-2-fenilpropanoato de (1 R,3r,55)-8-(1-metiletil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo. 4 (1 R, 3r,55,8r)-8-Metil-8-(1-metiletil)-3-[(2-fenilpropenoil)oxi]-8-azoniabiciclo [3.2.1]octano.

1 lrbesartán 3985

madamente 0,7 para el compuesto relacionado C de ipratropio y 1,O para bromuro de ipratropio; la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de ipratropio e ipratropio no es menor de 4; el factor de asimetría del pico de ipratropio no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 %. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 !-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de C2o H, 0 BrNO, · HzO en la porción de Bromuro de lpratropio tomada, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cr)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Bromuro de lpratropio USP en la Preparación estándar; Cr es la concentrac1ón, en mg por mL, de Bromuro de lpratropio en la Preparación de valoración; y ru y r 5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lrbesartán

ValoraciónSolución de fosfato-Transferir 8, 9 g de fosfato dibásico de sodio dihidrato a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Solución amortiguadora-Transferir 14,3 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato y 2,0 g de cloruro de tratrapropilamonio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Ajustar con Solución de fosfato a un pH de 5,5 ± 0,2. Pasar a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 llm o menor. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metano! (87:13). [NOTA-No usar la Fase móvil después de 36 horas.] Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Bromuro de lpratropio USP y de ER Compuesto Relacionado C de Bromuro de lpratropio USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL y O, 1 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Bromuro de lpratropio USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por

ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Bromuro de lpratropio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 1-Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproxi-

CzsHzsN60 428,53 1, 3-Diazaspiro[4.4 ]non-1-en-4-one, 2-butyl-3-[[2' -(1 H-tetrazol-5-yl)l1, 1 '-biphenyl]-4-yl]methyl]-. 2- Butil- 3-[p-( o- 1 H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]-1, 3-diazaspiro[ 4,4] non-1-en-4-ona [138402-11-6]. » lrbesartán contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C2sHzsN60, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura inferior a 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER lrbesartán USP ER C9mpuesto relacionado A de lrbesartán USP Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2' -( 7Htetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amida. CzsH,oN602 446,54 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002% Límite de azidaFase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de hidróxido de sodio O, 1 N (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 25 m~ de azida sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil,

3986 lrbesartán 1 Monografías Oficiales y mezclar. Pipetear 250 ¡.¡L de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,312 ¡.¡g de azida sódica por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mq ae lrbe~artan, pesados con exactitud, a un matraz volumé-trico de 5 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector conductimétrico [NOTA-Se puede utilizar una unidad de supresión de ruido de fondo adecuada.] y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L31. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromató.9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido para el pico de azida no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de azida. Calcular la cantidad de azida, en ppm, en la porción de lrbesartán tomado, por la fórmula: 1 OOO(Cs 1 CT)( 42,02/65,01 )(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de azida sódica en la Solución estándar; CT es la concentración, en mg por mL, de lrbesartán en la Solución de prueba; ru es el área del pico de azida obtenida a partir de la Solución de prueba; y r5 es el área del pico de azida obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 1 O ppm de azida.

Compuestos relacionadosSolución amortÍfJuadora de fosfato de pH 3,2 y Fase móvil-Proceder segun se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en la Solución de aptitud del sistema en la Valoración. Solución de prueba-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de lrbesartán en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir el área del fico del compuesto relacionado A de irbesartán. Calcular e porcentaje del compuesto relacionado A de irbesartán en la porción de lrbesartán tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs

1 CT)(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto relacionado A de lrbesartán USP en la Solución estándar; CT es la concentración, en mg por mL, de lrbesartán en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico del compuesto relacionado A de irbesartán obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico del compuesto relacionado A de irbesartán obtenido a partir de la Solución estándar.

Calcular el porcentaje de otras impurezas en la porción de lrbesartán tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 CT)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER lrbesartán USP en la Solución estándar; CT es la concentración, en mg por mL, de lrbesartán en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos para cada una de las

USP 35 otras impurezas y ER lrbesartán USP obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado A de irbesartán; no se encuentra más O, 1% de cualquier otra impureza; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 3,2-Mezclar 5,5 mL de ácido fosfórico con aproximadamente 950 mL de agua y ajustar con trietilamina a un pH de 3,2. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de solución amortiguadora de fosfato de pH 3,2 y acetonitrilo (67:33). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER lrbesartán USP y ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL de cada Estándar de Referencia USP. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER lrbesartán USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de lrbesartán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de irbesartán y 1 ,O para irbesartán; la resolución, R, entre irbesartán y el compuesto relacionado A de irbesartán no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH2sN60 en la porción de lrbesartán tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lrbesartán USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lrbesartán, Tabletas » Las Tabletas de lrbesartán contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de irbesartán

(C2sH2sN60). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER lrbesartán USP

Monografías Oficiales

USP 35

ER C9mpuesto Relacionado A de lrbesartán USP Acido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2' -( 7Htetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amida. C2sH1oN602 446,54

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba: Transferir 1 Tableta a un vial adecuado. Agregar 1 O ml de m etanol y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Pasar la solución a través de un filtro de membrana de microfibra de vidrio con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y evaporar hasta sequedad usando una corriente de nitrógeno. Mezclar aproximadamente 1 mg del residuo con aproximadamente 250 mg de bromuro de potasio y mezclar bien para obtener una mezcla homogénea. El espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una dispersión de bromuro de potasio de una preparación similar usando ER lrbesartán USP. B: El tiempo de retención relativo del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 1000 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2sH2sN60 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 244 nm, en porciones de la solución en análisis pasadas a través de un filtro de 0,45 11m de copolímero de acrílico sobre un soporte de nailon* y adecuadamente diluidas con Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lrbesartán USP en el mismo Medio. Calcular la cantidad disuelta de C2sH2sN60, en porcentaje, por la fórmula:

AU x

e x 1ooo x 1oo S

AS xL en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la solución en análisis y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 1 000 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, de irbesartán. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2sH2BN60 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen de aproximadamente 15 ll L de la Solución de prueba, regis-

trar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. *Un filtro adecuado es Acrodisc, fabricado por Gelman Sciences y distribuido por Pall Corp. (www.pall.com).

1 lrbesartán 3987

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r; es la respuesta del pico de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado A de irbesartán; no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora-Diluir aproximadamente 5,5 ml de ácido fosfórico en aproximadamente 950 ml de agua y agregar trietilamina, lentamente y gota a gota, para ajustar a un pH de 3,0. Diluir adicionalmente esta solución con agua a un volumen final de 1 L. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver en metano! cantidades, pesadas con exactitud, de ER lrbesartán USP y de ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,1 mg por ml de cada uno de los Estándares de Referencia USP. Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lrbesartán USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 5 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 15 mg de irbesartán. Agregar metano! hasta tres cuartas partes del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante 15 minutos, revolviendo a intervalos de 5 minutos. Diluir a volumen con metano! y pasar una porción de esta solución a través de un filtro de membrana de microfibra de vidrio con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre irbesartán y el compuesto relacionado A de irbesartán no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 !ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de irbesartán (C2sH2BN60) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lrbesartán USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

3988 lrbesartán 1 Monografías Oficiales

lrbesartán e Hidroclorotiazida, Tabletas DEFINICIÓN

1 ~<\ TilhiPt;:t"-

rlP lrh~(.:Art;;n A 1--tirlrrv-1Arnti"":~"'7Í,_,~ ,...,....,..,+-;,..., ................. ~.-.

menos de 90,0% y n~ ~ás d~-l-i-6,-6%~d;l;;·~~~ti~J~d~~ declaradas de irbesartán (C2sH2BN60) e hidroclorotiazida (C7HsCINJ04S2).

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Tableta, previamente triturada en un mortero, a un vial adecuado. Agregar 5 ml de acetona, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, y pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Evaporar el filtrado hasta sequedad. • B. Los tiempos de retención relativos de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN

USP 35 Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf¡a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Ll· rh- .mm v .......

ínlurnn;p - .

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...J ...... ....... .._

e··~ -...1

p-111

Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,7 entre irbesartán y compuesto relacionado A de irbesartán; no menos de 1,7 entre hidroclorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para los picos de irbesartán e hidroclorotiazida, Solución

estandar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2sH2sN60 y C7HsCINJ04S 2 en la porción de Tabletas tomada:

• PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de potasio en 900 ml de agua, agregar 2 ml de trietilamina, y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, l. Diluir adicionalmente con agua hasta 1 L. Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (13:20:67) Agua acidificada: Ajustar con ácido fosfórico (o hidróxido de sodio, si fuera necesario) a un pH de 2,0 ±O, l. Solución de extracción: Metano! y Agua acidificada (7:3) Solución madre del estándar de irbesartán: Disolver ER lrbesartán USP en un matraz volumétrico adecuado en metano! (1 /5 del volumen del matraz) y diluir con Solución de extracción para preparar una solución de 0,6 mg/ml. Someter a ultrasonido durante 2 minutos. Solución madre del estándar de hidroclorotiazida: Disolver ER Hidroclorotiazida USP en metano! (1 /20 del volumen del matraz) y diluir con Solución de extracción para preparar una solución de O, 1 mg/ml. Someter a ultrasonido durante 2 minutos. Solución madre del estándar de compuesto relacionado A de irbesartán: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP en metanol. Someter a ultrasonido durante 2 minutos. Solución madre del estándar de compuesto relacionado A de benzotiadiazina: 0,05 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en metano!. Someter a ultrasonido durante 2 minutos. Solución estándar: 0,24 mg/ml de irbesartán y 0,02 mg/ml de hidroclorotiazida, a partir de Solución madre del estándar de irbesartán y Solución madre del estándar de hidroclorotiazida en Solución de extracción Solución de aptitud del sistema: Preparar 0,05 mg/ml de ER lrbesartán USP, 0,005 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP, 1,O J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP y 3,0 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en Solución de extracción, a partir de las Soluciones madre del estándar respectivas Solución madre de la muestra: 0,75 mg/ml de irbesartán, a partir de no menos de 5 Tabletas en un matraz volumétrico adecuado. Agregar Agua acidificada hasta el 30% del volumen del matraz y someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se desintegren. Agregar metano! hasta completar el 90% del volumen total del matraz. Someter a ultrasonido durante 5 minutos y mezclar. Diluir con metano! a volumen y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Solución muestra: 0,225 mg/ml de irbesartán en Solución de extracción, a partir de Solución madre de la muestra. [NOTA-La concentración de hidroclorotiazida puede variar dependiendo de la relación entre irbesartán e hidroclorotiazida en la Tableta.]

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= área del pico de irbesartán o hidroclorotiazida

rs

= área del pico de irbesartán o hidroclorotiazida

Cs

= concentración de ER lrbesartán USP o ER

de la Solución muestra de la Solución estándar Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de irbesartán o hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DISOLUCIÓ~ (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0: 1,36 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico al 1 0% a un pH de 3,0 ±O, l. Esta solución es estable durante 3 meses. Fase móvil: Solu~i~n amortiguadora de fosfato de pH 3, O, metano! y acetomtnlo (45:35:20) Solución madre del estándar de irbesartán: Transferir 50 mg de ER lrbesartán USP a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 15 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con Medio a volumen. Esta solución es estable durante 14 días cuando se almacena a 4°. Solución madre del estándar de hidroclorotiazida: Transferir 20 mg de ER Hidroclorotiazida USP a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 5 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con Medio a volumen. Esta solución es estable durante 14 días cuando se almacena a 4°. Solución estándar: Preparar en el día de su uso dilucion~~ de Solución ma?re del est?ndar de irbesartán y de Soluoon madre del estandar de h1droclorotiazida en Medio según se indica en la tabla siguiente: Cantidad Declarada de lrbesartán/ Hldroclorotlazlda (mq/Tableta) 75/12 5 150/12 5

Volumen de la Solución madre del estándar de irbesartán (ml) 15 30

Volumen de la Solución madre del estándar de hidroclorotlazlda Cml) 12 5 12 5

Volumen Final (ml) 100 100

Monografías Oficiales 1 lrbesartán 3989

USP 35

Cantidad Declarada de lrbesartán/ Hidroclorotiazida (ma/Tableta)

Volumen de la Solución

Volumen de la Solución

ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

madre del estándar de lrbesartán

rs

= respuesta del pico de irbesartán de la

(ml)

madre del estándar de hidroclorotiazlda Cml)

Volumen Final (ml)

300/12 S 300/2S

60 60

12 S 2S o

100 100

A de irbesartán de la Solución muestra

Solución de aptitud del sistema: Transferir 1O mg de ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 5 ml de metano! y someter a ultrasonido hasta disolver. Diluir con Medio a volumen. Transferir 10,0 ml de esta solución, 5,0 ml de Solución madre del estándar de irbesartán y 12,5 ml de Solución madre del estándar de hidroclorotiazida a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir con Medio a volumen. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 )lm, desechando los primeros ml. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 272 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,4 ml/min Volumen de inyección: 25 Jll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

Cs

= concentración de ER lrbesartán USP en la

Cu

= concentración nominal de irbesartán en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1/F x 100 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

rs

= respuesta del pico de hidroclorotiazida de la

Cs

= concentración de ER Hidroclorotiazida USP en

Cu

= concentración nominal de hidroclorotiazida

F

= factor de respuesta relativa (ver la

A de benzotiadiazina de la Solución muestra

Solución estándar la Solución estándar (mg/ml) en la Solución muestra (mg/ml)

aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de irbesartán e hidroclorotiazida, Solución

estandar Calcular el porcentaje de irbesartán e hidroclorotiazida disueltos: Resultado ru

=(ru/rs)

Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza individual en la porción de Tabletas tomada: Resultado

100

= respuesta del pico de cada una de las demás

rr

=suma

impurezas de la Solución muestra de las respuestas de los picos excluyendo hidroclorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina de la

Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,5o/o (suma de todas las impurezas individuales desconocidas, compuesto relacionado A de irbesartán y compuesto relacionado A de benzotiadiazina) Tabla de Impurezas 1

= respuesta del pico de irbesartán o

= respuesta

=(ru/rr) x

ru

x (Cs/L) x V x 1 00

h1droclorotiazida de la Solución muestra del pico de irbesartán o h1droclorotiazida de la Solución estándar C5 = concentración de irbesartán o hidroclorotiazida en la Solución estándar L = cantidad declarada de irbesartán o hidroclorotiazida (mg/Tableta) V = volumen de Medio (ml), 1000 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de irbesartán (C2sH2sN60) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2). , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. rs

Tabla de

Impurezas 7)

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre irbesartán y compuesto relacionado A de irbesartán, Solución de

Solución

estándar

Nombre Compuesto relacionado A de benzotiadiazina Hidroclorotiazida Compuesto relacionado A de irbesartán lrbesartán Cualquier otra impureza individual no identificada

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,1 S

1,3

1,0

018

-

-

0,86

1,0

0,3

1 00

-

-

1,0

0,2

-

(%)

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora, Fase móvil, Agua acidificada, Solución de extracción, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de irbesartán en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Hidroclorotiazida USP ER lrbesartán USP ER Compuesto Relacionado A de lrbesartán USP Ácido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico [2'-( 7Htetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amida. C2sH3oN602 446,54 ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73

3990 lrinotecán

1 Monografías Oficiales

USP 35 = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en la Solución muestra (mq/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra r5

Clorhidrato de lrinotecán

C5

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • ~ETALES PESADOS.! Método 11 (231 ): No más de 1 0 r;>pm • LIMITE DE ENANTIOMERO DE CLORHIDRATO DE IRINOTECAN

C33H3sN406 · HCI · 3H20

Anhidro: 623,14 Tri hidrato: 677,18 [1 ,4' -Bipiperidine]-1 '-carboxylic acid, 4, 11-diethyl-3,4, 12,14tetrah)'dro-4-hydroxy-3, 14-dioxo-1 H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolin-9-yl ester, monohydrochloride, trihydrate, (5)-; Monoclorhidrato de (+)-7-etil-1 0-hidroxicamptotecina 10[1 ,4' -bipiperidin]-1 '-carboxilato, trihidrato [1 36572-09-3]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de lrinotecán contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C33H3sN406 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al pico de irinotecán (enantiómero 5) en la Solución de identificación, según se obtienen en la prueba de Límite de Enantiómero de Clorhidrato de lrinotecán. • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):

Una solución de 2 mg/ml cumple con los requisitos de las pruebas. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: 2,8 g/L de fosfato monobásico de sodio monohidrato y 1,8 g/L de sal sódica de ácido 1-octanosulfónico monohidrato en agua Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución A (1 7:24:59) Diluyente: Usar Fase móvil ajustada con ácido clorhídrico diluido a un pH de 3,65 ±O, 15. Solución estándar: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en Diluyente Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinotecán en Diluyente Sistema cromato!}ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 255 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 15 )ll Aptitud ·del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de irinotecán (C 33 H3sN406 · HCI) en la porción de Clorhidrato de lrinotecán tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= área del pico de la Solución muestra

Fase móvil: Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina (250:250: 1) Diluyente: Alcohol deshidratado y dietilamina (250:1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP y de ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP en Diluyente Solución de identificación: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en Diluyente. [NOTA-Se usa esta solución para !a prueba de Identificación B.] Solución estándar: 1,5 )lg/ml de ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP en Diluyente Solución de sensibilidad: 0,5 )lg/ml de ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP en Diluyente, a partir de Solución estándar

Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinotecán en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 370 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L40 de 1 O Jlm Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar

y Solución de sensibilidad

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el compuesto relacionado D de irinotecán (enantiómero R) e irinotecán (enantiómero 5) son 0,7 y 1,00, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto relacionado D de irinotecán e irinotecán, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solución estándar Sensibilidad: El pico del compuesto relacionado D de irinotecán debe ser visible, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje del enantiómero R de clorhidrato de irinotecán en la porción de Clorhidrato de lrinotecán tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100 = área del pico de compuesto relacionado D de irinotecán de la Solución muestra rs = área del pico de compuesto relacionado D de irinotecán de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Enantiómero R: No más de O, 15% [NOTA-Basándose en la ruta de síntesis usada, realizar el Procedimiento 7 o el Procedimiento 2 de Impurezas ru

Orgánicas.]

Monografías Oficiales 1 lrinotecán 3991

USP 35

• IMPUREZAS ORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 1 (PARA MATERIAL QUE SE DECLARA PRODUCIDO POR UN PROCESO SINTÉTICO)

Fase móvil, Diluyente, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución madre de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP y de ER Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP en m etanol Solución de aptitud del sistema: 1 ,O ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP y de ER Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP en Diluyente, a partir de Solución madre de aptitud del

• IMPUREZAS ORGÁNICAS: PROCEDIMIENTO 2 (PARA MATERIAL QUE SE DECLARA PRODUCIDO POR UN PROCESO SEMISINTÉTICO)

Solución A: 2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido (1 en 20) a un pH de 3,5 ± 0,05. Solución B: Acetonitrilo y metanol (3:2) Fase móvil: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo Cm in)

o

sistema Solución estándar: 2,0 )lg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en Diluyente Solución de sensibilidad: 0,5 )lg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en Diluyente Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución

estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,1 entre compuesto relacionado B de irinotecán y compuesto relacionado C de irinotecán, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Solución estándar Relación señal-ruido:

No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad Análisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de lrinotecán tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= área del pico de cada impureza de la Solución

rs

= área del pico de irinotecán de la Solución

muestra estándar Cs

= concentración de clorhidrato de irinotecán en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.]

40 45 50 55

Compuesto relacionado B de irinotecán Compuesto relacionado C de irinotecán Clorhidrato de irinotecán Cualquier impureza no esoecificada lmourezas totales

Solución B

(%) 20 70 70 20 20

Diluyente: Acetonitrilo, metanol, y Solución A (1 :1 :2) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP y de ER Compuesto Relacionado A de lrinotecán USP en Diluyente Solución estándar: 1 )lg/ml de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en Diluyente Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de lrinotecán en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre irinotecán y compuesto relacionado A de irinotecán, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de lrinotecán tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

Tabla 1

Nombre

Solución A C%) 80 30 30 80 80

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,55

o, 15

0,60

0,10

1o

-

-

0,10

-

05

ru rs

= área del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = área del pico de irinotecán de la Solución

estándar Cs

= concentración de ER Clorhidrato de lrinotecán USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de lrinotecán en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relat1va de cada impureza individual ~ver la Tabla 3) Criterios de aceptacion Impurezas individuales: Ver la Tabla 3. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impureza no especificada menores de 0,05%.]

3992 lrinotecán

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 3

Nombre

;

~::::::~:! ::-::-:~~::~:-:·

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

"o,

".,.,

"V 'or J

lrinotecán

1 00

-

Compuesto relacionado A de irinotecán'

1 '15

1,4

o, 15

11-Etil-irinotecán'

1 27

o 63

o 15

Camptotecinad

1 35

14

015

Compuesto relacionado B de irinotecán•

1,50

1,3

0,15

1,76

1,2

0,15

2,05

0,65

0,15

7-Etil camptotecina' 7, 11-Dietil-1 0hidroxicamototecina

ER Compuesto Relacionado D de lrinotecán USP Clorhidrato de (R)-9-[(1 ,4' -bipiperidin)-1 '-carboniloxi)4, 11-dietil-3,4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina, tri hidrato. CJJHJaN406 · HCI · 3H20 677,18

-

Cualquier impureza no especificada

-

1,0

0,10

lmourezas totales

-

-

o 50

• (S)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pirano [3',4':6,7)indolizino[1 ,2-b]quinolin3, 14(4H, 12H)-diona-9-il (1 ,4'-bipiperidin)-1 '-carboxilato. b (S)-4-Etil-4, 9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6, 7]indolizino[1 ,2-b )quinolin3, 14(4H, 12H)-diona. '(S)-4,8, 11-Trietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7)indolizino[1 ,2-b)quinolin3, 14(4H, 12H)-diona-9-il (1 ,4'-bipiperidin)-1 '-carboxilato. d (S)-4-Etil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6, 7]indolizino[1 ,2-b]quinolin3, 14(4H, 12H)-diona. '(S)-4, 11-Dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolin3, 14(4H, 12H)-diona. '(S)-4, 11-Dietil-4-hidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7)indolizino[1 ,2-b]quinolin3, 14(4H, 12H)-diona. g (S)-4,8, 11-Trietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b] quinolin-3, 14(4H, 12H)-diona.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MISROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc/g. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): Entre 7,0% y 9,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica la pryeba con la que cumple el artículo. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de lrinotecán USP ER Compuesto Relacionado A de lrinotecán USP (5)-4-Etil-4, 9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2b]quinolin-3, 14(4H, 12H)-diona. C2oH16N20s 364,35 ER Compuesto Relacionado B de lrinotecán USP (5)-4, 11-Dietil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7] indolizino[1 ,2-b]quinolin-3, 14(4H, 12H)-diona. CnH2oN20s 392,40 ER Compuesto Relacionado C de lrinotecán USP Clorhidrato de (5)-9-[(1 ,4' -bipiperidin)-1 '-carboniloxi]-4metil-11-etil-3,4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina. CJ2HJ6N406 · HCI 609,11

lsoetarina, Solución para Inhalación » La Solución para Inhalación de lsoetarina es una solución estéril de Clorhidrato de lsoetarina en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 92,0 por ciento y no más de 1 08,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoetarina (C13H21 N03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables pequeños, completamente llenos o protegidos de otro modo contra la oxidación. Proteger de la luz. Etiquetado-La etiqueta indica que la Solución para lnhalacion no debe usarse si contuviera un precipitado o si presentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoetarina USP Color y transparenciaSolución estándar-Transferir 2,0 ml de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento--Examinar visualmente una porción de la Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si se observa un color amarillo en la So/uoón de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede la de la Solución estándar. Identificación-Diluir con agua la Solución para Inhalación para obtener una solución que contenga aproximadamente 2,5 mg de clorhidrato de isoetarina por ml. Aplicar porciones de 1O ¡.¡L de esta solución y una solución de ER Clorhidrato de lsoetarina USP que contenga 2,5 mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una mezcla de gel de sílice. Desarrollar la placa en una mezcla constituida por alcohol n-butílico, agua y ácido fórmico (70:20:1 O) hasta una altura de 12 a 14 cm por encima del punto de aplicación. Retirar la placa y evaporar los disolventes con ayuda de una corriente de aire tibio. Examinar bajo luz UV de longitud de onda corta. Rociar la placa con fenol Folin-Ciocalteu SR, y después exponer a vapor de amoníaco hasta que las manchas de isoetarina presenten un color azul intenso: el color y el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución en análisis se corresponden con los obtenidos de la Solución estándar. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 5,5. ValoraciónPreparación estándar--Preparar como se indica en la Valoración en Clorhidrato de /soetarina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución para Inhalación medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de isoetarina, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con solución de ácido acético O, 1 7 N y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de /soetarina.

Monografías Oficiales

USP 35 Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de /soetarina. Calcular

la cantidad, en mg, de C13H21NOJ · HCI en cada ml de la Solución para Inhalación tomada, por la fórmula: O,l(C/V)(hu/ hs)

en donde V es el volumen tomado, en ml, de Solución para Inhalación, y C, hu y hs son los definidos en el Procedimiento antes menoonado.

Clorhidrato de lsoetarina

1 lsoetarina 3993

el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula de muestreo, cromatografiar 1 O 11L de la Preparación estándar y ajustar, si fuera necesario, el tamaño de la muestra y otros parámetros operativos hasta obtener una cromatografía y respuestas de pico satisfactorios. Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C13H21NOJ · HCI en la porción de Clorhidrato de lsoetarina tomada, por la fórmula: 0,25C(hu 1 hs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; y hu y hs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. C13H21N03 · HCI 275,77 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]butyl]-, hydrochloride. Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[1-(isopropilamino)propil]bencílico [2576-92-3]. » El Clorhidrato de lsoetarina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C13H2,N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoetarina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,0 y 5,6 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a 100° durante 4 horas: no pierde más de 1,Oo/o de su peso. Cetonas aromáticas-Su absortividad (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) a 312 nm, determinada en una solución de ácido clorhídrico 0,01 N que contenga 2,0 mg por ml, no es mayor de 0,20. ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoetarina USP, pesada con exactitud, en una solución recién preparada de bisulfito de sodio (3 en 1 000) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido acético O, 17 N y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 11g por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de lsoetarina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solución de bisulfito de sodio (3 en 1000), diluir a volumen con solución de bisulfito de sodio y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido acético O, 1 7 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La fase móvil es ácido acético O, 17 N, con una velocidad de flujo de aproximadamente 2,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la P~epf!ra· ción estándar y registrar el cromatograma según se 1nd1ca en

Mesilato de lsoetarina C13H21N03 · CH403S 335,42 1 ,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]butyl]-, methanesulfonate (salt). Metanosulfonato (sal) de alcohol 3,4-dihidroxi-a-[1-(isopropilamino )propil]bencílico [7279-7 5-6]. » El Mesilato de lsoetarina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C13H21 N03 · CH403S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoetarina USP IdentificaciónA: Responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), para la cual la solución de prueba y la Solución estándar de ER Clorhidrato de lsoetarina USP se preparan a una concentración de 2,5 mg por ml en metano!, la fase móvil está constituida por n-butano!, agua y ácido fórmico (64:25:11) y las manchas se localizan rociando con solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0). B: Mezclar aproximadamente 50 mg con aproximadamente 200 mg de hidróxido de sodio en polvo, transferir la mezcla a un tubo de ensayo pequeño, calentar en una llama pequeña hasta fusión y continuar el calentamiento durante algunos minutos más. Enfriar, agregar aproximadamente 0,5 ml de agua, luego agregar un exceso moderado de ácido clorhídrico y entibiar: el papel de yodato de almidón colocado sobre la boca del tubo de ensayo se torna azul. Intervalo de fusión (741 ): entre 162° y 168°. pH (791 ): entre 4,5 y 5,5 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío, a una presión de no más de 5 mm de mercurio, a 80° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Límite de precursor cetónico-Su absortividad (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) a 312 nm, determinada en una solución en ácido clorhídrico 0,01 N que contenga 2,0 mg por ml, no es más de 0,20. ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de sulfato de sodio O, 1 M en ácido acético al 0,8%. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

3994 lsoetarina 1 Monografías Oficiales Preparación estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de ER Clorhidrato de lsoetarina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, a9regar 4,0 ml de alcohol y mezclar. Agregar 3 gotas de acido clorhídrico 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Pn>oaración dP valnrarión-TrilmfPrir ilnrnximilrlilmPntP 7 5 mg de Mesilato de lsoetarina, pesado's con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 4,0 ml de alcohol y mezclar. Agregar 3 gotas de áCido clorhídrico 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C13H2,N03 · CH403S en la porción de Mesilato de lsoetarina tomada, por la fórmula:

0,025((335,42 1 275,77)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en )lg por ml, de ER Clorhidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; 335,42 y 275,77 son los pesos moleculares de mesilato de isoetarina y clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mesilato de lsoetarina, Aerosol para Inhalación » El Aerosol para Inhalación de Mesilato de lsoetarina es una solución de Mesilato de lsoetarina en Alcohol en una base de propelente inerte. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesilato de isoetarina (C13H21 N03 · CH403S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz, con válvulas dosificadoras y disparadores para la 1nhalac1on oral. ~quipa~?s

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoetarina USP

IdentificaciónA: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalación, que equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoetarina, en 2 ml de metano!, diluir con metano! a 5 ml y mezclar: esta solución responde a la prueba de Identificación A en lsoetarina, Solución para lnhalaetón. B: Expulsar una cantidad del Aerosol para Inhalación, que equivalga aproximadamente a 12 mg de mesilato de isoetarina, en un tubo de ensayo, evaporar en un baño de vapor apenas hasta sequedad y agregar 50 mg de hidróxido de sodio en polvo. Calentar sobre una llama pequeña hasta que funda y seguir calentando durante algunos segundos. Enfriar, agregar aproximadamente 0,5 ml de agua y luego agregar un exceso moderado de ácido clorhídrico 3 N: el papel de yodato de almidón colocado sobre la boca del tubo de ensayo se torna azul.

USP 35 Contenido de alcohol (611)-Pesar con exactitud un envase de Aerosol para Inhalación lleno y registrar el peso. Invertir el envase y colocar el pico de salida contra el fondo de un vaso de precipitados de 50 ml que contenga 5 ml de agua. Accionar la válvula lentamente 1 O veces. Elevar el envase por encima del contenido del vaso v lavar el oico con 1 ml de agua. Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Sumergir el vástago del pico en alcohol, agitarlo para eliminar totalmente el disolvente, secar la válvula al aire y volver a pesar el envase del Aerosol para Inhalación. Registrar el peso de la muestra expulsada. Con ayuda de 4 ml de agua, transferir el contenido del vaso de precipitados a una probeta graduada con tapón de vidrio. Determinar el contenido de alcohol de la solución de prueba así preparada por cromatografía de gases utilizando 2 ml de alcohol isopropílico diluido (15 en 1 00) como estándar interno. Calcular el contenido de alcohol del Aerosol para Inhalación tomado, por la fórmula: SV /W

en donde S es el porcentaje (p/v) de alcohol en la solución de prueba; V es el volumen total, en ml, de la solución de prueba; y W es el peso, en g, de la muestra expulsada tomada: se encuentra entre 25,9% y 35,0% (p/p) de C2HsOH. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Proceder según se indica en Valoración de epinefrina (391 ). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con

exactitud de ER Clorhidrato de lsoetarina USP en una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1 000), diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con la misma solución de bisulfito de sodio según sea necesario para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 34 )lg por ml. Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima recomendada dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con dos porciones de 5,0 ml de una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 1 O ml de cloroformo, tapar, agitar vigorosamente durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Transferir separadamente a tres matraces de 25 ml la Preparación de prueba, 1 0,0 ml de la Preparación estándar y 1 0,0 ml de una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1 000) para usar como blanco. Agregar a cada matraz 0,5 ml de la Solución ferro-cítrica y luego 5 ml de la Solución amortiguadora. Diluir a volumen con solución de bisulfito de sodio (1 en 1 000), mezclar y dejar que el color se desarrolle durante 1 O minutos. Con un espectrofotómetro adecuado, determinar concomitantemente en celdas de 5 cm y a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 530 nm, las absorbancías de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, con respecto al blanco. Calcular la cantidad, en J-Lg, de C 13H21 N03 · CH403S contenida en la mínima dosis tomada, por la fórmula: 1 OCN(335,42 1 275,77)(Au / A1)

en donde Ces la concentración, en )lg por ml, de ER Clorhidrato de lsoetarina USP en la Preparación estándar; N es el número de descargas realizadas para obtener la mínima dosis recomendada; 335,42 y 275,77 son los pesos moleculares del mesilato de isoetarina y del clorhidrato de isoetarina, respectivamente; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

ValoraciónFase móvil y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valoración en Mesilato de lsoetarina. Preparación de valoración-Pesar 1 envase de Aerosol para

Inhalación con su contenido. Invertir el envase y colocar el pico de salida contra el fondo de un vaso de precipitados de 50 ml que contenga 2,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Accionar lentamente la válvula 90 veces (el peso de la muestra de valoración debe ser de aproximadamente 5 g). Elevar la unidad por encima del contenido del vaso y lavar el pico con unos pocos mililitros de agua. Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Sumergir el vástago del pico en alcohol, agitarlo para eliminar totalmente el disolvente, secar la válvula al aire y volver a pesar el envase del Aerosol para Inhalación. Registrar el peso de la muestra expulsada. Transferir el contenido del vaso a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración en Mesilato de lsoetarina. Calcular el porcentaje de C13HnNOJ · CH40JS en la porción de Aerosol para Inhalación tomado, por la fórmula: 0,01 (335,42 1 275,77)(C 1 W)(ru 1 rs) en donde W es el peso, en g, de la porción de Aerosol para Inhalación tomada y los otros términos son los que se definen en el citado Procedimiento.

Acetato de lsoflupredona

C23H29F06 420,48 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-9-fluoro-11, 17dihydroxy-, (11 {J)-. 21-Acetato de 9-fluoro-11 {3, 1 7,21-trihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [338-98-7].

El Acetato de lsoflupredona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C23 H2 9 F0 6 , calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que se destina sólo para uso veterinario. Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de lsoflupredona USP ER Acetato de Prednisolona USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). AbsortivldadPreparación de prueba: 25 mg en 2000 ml de alcohol. Procedimiento-Proceder como se indica en Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ), y medir la absorbancia a

240 nm: la absortividad está entre 35,0 y 38,0. Rotación específica (781 S): entre + 11 oo y+ 120°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en dioxano. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que el Acetato de lsoflupredona es estéril o que debe

1 lsoflupredona 3995

someterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, el producto contiene no más de 125 Unidades USP de Endotoxina por mg de acetato de isoflupredona. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.

Pureza cromatográficaSolución A-Preparar una mezcla de agua, metano!, acetonitrilo y ácido acético glacial (500:350:150:3) y desgasificar. Solución 8-Preparar una mezcla acetonitrilo, metano! y agua (550:500:3) y desgasificar. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía ( 621) ). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Acetato de lsoflupredona USP y de ER Acetato de Prednisolona USP en Solución A para obtener una solución que contenga concentraciones conocidas de aproximadamente 0,03 mg de cada una por ml. Si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver. Solución de prueba-Disolver una cantidad de Acetato de lsoflupredona, pesada con exactitud, en la Solución A para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,3 mg por ml. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta disolver. Usar esta solución dentro de las 16 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Proteger la columna de las fluctuaciones de temperatura. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

100 100 100--tO

o o

0-32,5 32,5-47,5 47,5-50,5 50,5-51,5 51 5-61 5

o 0--t 100 100

0--t 100 100 100--tO

o

Eludón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en Procedimiento: el tiempo de retención para el acetato de isoflupredona está comprendido entre 21 minutos y 26 minutos; los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,1 para el acetato de prednisolona y de 1,O para el acetato de 1soflupredona; la resolución, R, entre el acetato de isoflupredona y el acetato de prednisolona no es menor de 1,2 y la eficiencia de la columna, determinada a partir de la isoflupredona, no es menor de 6000 platos teóricos. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen de (afroximadamente 50 ¡.1L) de la Solución de prueba, registrar e cromatograma y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acetato de lsoflupredona tomada, por la fórmula: 1 OO(r,

1 r,)

en donde r, es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1,0% de impurezas individuales ni más de 2,0% de impurezas totales, a excepción de las que están presentes en cantidades inferiores a 0,05%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la preparación es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) si éstas se llevan a cabo según se indica

3996 lsoflupredona

1 Monografías Oficiales

USP 35

en Método de Transferencia Directa en Procedimientos de

Prueba. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metAnnl v ~rir4A ArÁtirn nbri:::.l (L1.7.c;·.&7.c;·711·~.c;.~rn

W-:1ror

":litt('

tes ~i tue~a- ~e~~;ariü (ve¡ Aptit~d ·¿¡~,-sist~-;.,;~ -e~· c;~,;~t~g~;­ fía (621)). Diluyente-Usar cloroformo saturado con agua. Solución de estándar interno-Disolver una cantidad de fluoximesterona, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,9 mg por ml. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 4 mg de ER Acetato de lsoflupredona USP, pesados con exactitud, en 8,0 ml de la Solucion de estándar interno y 32,0 ml de

Diluyente. Preparación de va/oración-Transferir 4 mg de Acetato de lsoflupredona, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado. Disolverlos en 8,0 ml de la Solución de estándar interno y 32,0 ml de Diluyente, centrifugar y usar la porción de cloroformo transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 1,O para el acetato de isoflupredona y de 1,2 para la fluoximesterona; la resolución, R, entre el acetato de isoflupredona y la fluoximesterona no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 12 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C23 H29F0 6 en la porción de Acetato de lsoflupredona tomada, por la fórmula: Ws(Ru 1 Rs) en donde Ws es el peso, en mg, de ER Acetato de lsoflupredona USP tomada para preparar la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las áreas de los picos de acetato de isoflupredona y de fluoximesterona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Identificación, Absorción en e/ Infrarrojo (197M). Muestra de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Suspensión Inyectable a un tubo de centrífuga, agregar 20 ml de agua y agitar bien. Centrifugar y descartar la capa líquida. Repetir este paso de lavado con tres porciones adirion;¡lp~

rlP 70 mi rlP ;¡n1 "' <;pr;,r PI

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1oso durante 3 horas. ~ . Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 125 Unidades USP de Endotoxina por mg de isoflupredona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de

Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). Valoración-

Fase móvil, Diluyente, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Acetato de lsoflupredona. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 4 mg de acetato de isoflupredona, a un recipiente adecuado. Agregar 8,0 ml de Solución de estándar interno y 32,0 ml de Diluyente y agitar por rotación moderada para disolver. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Acetato de lsoflupredona. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de isoflupredona (C23H29F0 6) en cada ml de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula: (Ws 1 V)(Ru 1 Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable tomado para preparar la Preparación de valoración; y los otros términos son los definidos en el Procedimiento de la Valoración citado.

lsoflurano

C3H2CIFsO 1 84,49 ~thane, 2-chloro-2-(difluoromethoxy)-1, 1,1 -trifluoro-. Eter 1-cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometilo [26675-46-7]. » El lsoflurano contiene no menos de 99,9 por ciento de C3H2CIFsO.

Acetato de lsoflupredona, Suspensión Inyectable

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

La Suspensión Inyectable de Acetato de lsoflupredona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de isoflupredona (C23H29F06).

Estándares de referencia USP (11 )ER lsoflurano USP ER C9mpuesto Relacionado A de lsoflurano USP Eter de 1-cloro-2,2,2-trifluoroetilclorodifluorometilo. C3HCbFsO 219,49 ER C9mpuesto Relacionado B de lsoflurano USP Eter de 2,2,2-trifluoroetildifluorometilo. C3H3FsO 150,05 ER Fluoruro de Sodio USP Identificación-El espectro de absorción IR obtenido con la utilización de una celda de gas presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER lsoflurano USP.

»

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetad~Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso vetennano. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Acetato de lsoflupredona USP ER Acetato de Prednisolona USP

USP 35

Índice de refracción (831): entre 1,2990 y 1,3005, a 20°. Agua, Método 1 (921 ): no más de O, 10%. Cloruros-Pipetear 1 O ml y transferir a un recipiente adecuado que contenga 60 ml de alcohol isopropílico y 4 gotas de ácido nítrico diruido (1: 1) y mezclar hasta disolver. Valorar potenciométricamente con nitrato de plata 0,0020 N: no se requieren más de 2,11 ml (0,001 %). Residuo no volátil-Transferir 10,0 ml a una cápsula de evaporación adecuada y pesada, evaporar hasta sequedad con ayuda de una comente de aire y secar el residuo a 50° durante 2 horas: el peso del residuo no es más de 2,0 mg. Límite de fluoruro-[NOTA-Usar material de plástico en toda esta prueba.] Solución amortiguadora de pH 5,25-Disolver 11 O g de cloruro de sodio y 1 g de citrato de sodio en 700 ml de agua y transferirlos a un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar cuidadosamente 150 g de hidróxido de sodio y disolver por agitación. Enfriar a temperatura ambiente y, mientras se mezcla, agregar cuidadosamente 450 ml de ácido acético glacial a la solución enfriada. Enfriar, agregar 600 ml de alcohol isopropílico, diluir a volumen con agua y mezclar: el pH de esta solución se encuentra entre 5,0 y 5,5. Se puede usar esta solución durante 6 semanas si se almacena a temperatura ambiente. Solución madre del estándar-Transferir 55 mg de ER Fluoruro de Sodio USP, previamente secado a 150° durante 4 horas, a un matraz volumétrico de 25 ml; agregar aproximadamente 5 ml de agua y mezclar para disolver. Agregar 1 ,O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O 000), diluir a volumen con agua y mezclar. Cada ml de esta solución contiene 1 mg de iones fluoruro. Almacenar en un envase de plástico herméticamente cerrado. Esta solución se puede usar durante 2 semanas si se almacena en un refrigerador. Soluciones estándar-Diluir cuantitativamente con agua porciones de la Solución madre del estándar para obtener volúmenes de 1 00 ml de soluciones madre con concentraciones de 2,0 ¡.tg, 6,0 ¡.tg, 10,0 ¡.tg y 20,0 ¡.tg de fluoruro por ml. Transferir 25,0 ml de cada una de estas soluciones madre a sendos matraces volumétricos de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 5,25 y mezclar. Solución de prueba-Agitar 50,0 ml de lsoflurano con 50,0 ml de agua durante 5 minutos y dejar que los líquidos se separen completamente. Transferir 25,0 ml de la capa acuosa a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 5,25 y mezclar. Procedimiento-Medir concomitantemente los potenciales (ver pH (791 )), en m V, de las Soluciones estándar y de la Solución de prueba, con un medidor de pH capaz de ofrecer una reproducibilidad mínima de ±0,2 mV, equipado con un electrodo de ión fluoruro y un electrodo de referencia de calomel en camisa de vidrio. [NOTA-Cuando se realicen las mediciones, sumergir los electrodos en la solución en análisis, la cual se ha transferido a un vaso de precipitados de 150 ml que contiene una barra mezcladora recubierta de teflón. Dejar que se mezcle sobre un mezclador magnético que tenga una parte superior aislada hasta que se alcance el equilibrio (1 a 2 minutos) y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, rrocurando no dañar el cristal del electrodo de ión fluoruro. Se logra una respuesta satisfactoria si la diferencia de potencial entre los potenciales obtenidos con las Soluciones estándar con concentraciones de fluoruro de 1,O ¡.tg por ml y 1 0,0 ¡lg por ml está dentro del intervalo de 50 mV a 60 mV. Graficar el logaritmo de las concentraciones, en ¡.tg por ml, de iones fluoruro de las Soluciones estándar en función del potencial, en mV. A partir del potencial medido de la Solucion de prueba y de la línea de respuesta estándar, determinar la concentración, en ¡lg por ml, de fluoruro en la Solución de prueba: no se encuentra más de 5 ¡lg por ml [0,001% (p/ v)].

Monografías Oficiales

1 lsoflurano

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Compuestos relacionados-[NOTA-La Solución de estándar interno y la Solución estándar se preparan utilizando el mismo lsoflurano en análisis. Si se están analizando múltiples lotes o muestras de lsoflurano, se puede seleccionar una de las muestras para la preparación de la Solución de estándar interno y la Solución estándar. Debe realizarse una corrección con un blanco apropiado al determinar los porcentajes de impurezas en los otros lotes o muestras.] Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 1 g de acetato de butilo normal, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con lsoflurano y mezclar. Solución estándar-A 95 ml de lsoflurano en un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 10,0 ).1 L de ER Compuesto Relacionado A de lsoflurano USP, 7,0 J.!L de ER Compuesto Relacionado B de lsoflurano USP, 1 0,0 ¡.tl de acetona y 250 J.!L de Solución de estándar interno, diluir a volumen con lsoflurano y mezclar. Contiene 0,01% de compuesto relacionado A de isoflurano, 0,007% de compuesto relacionado B de isoflurano y 0,01% de acetona. Solución de prueba-A 20,0 ml de lsoflurano agregar 50,0 ¡.tl de Solución de estándar interno y mezclar. Contiene aproximadamente 0,0025% (p/v) de acetato de butilo normal. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de acero inoxidable o de níquel de 2,4 mm x 3,7 m rellena con fase G31 al10% y fase G18 al 15% sobre soporte S1 C de malla 60 a 80 lavado con hidróxido de sodio. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 25 ml por mmuto. Programar la temperatura de la columna durante 7 minutos a 65°, luego aumentarla a 11 oo a una velocidad de 4o por minuto. Mantener la temperatura del inyector a 150° y la temperatura del detector a 200°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de acetato de butilo normal no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa del cociente entre la respuesta del pico de acetona y la respuesta del pico de acetato de butilo normal para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 3 J.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante 40 minutos y medir las respuestas de todos los picos. Calcular por separado los porcentajes de acetona, compuesto relacionado A de isoflurano y compuesto relacionado B de isoflurano en la porción de lsoflurano tomada, por la fórmula: P[Ru /(Rs - Ru)] en donde Pes el porcentaje del analito pertinente en la Solución estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,01% de acetona, no más de 0,01% de compuesto relacionado A de isoflurano ni más de 0,007% de compuesto relacionado B de isoflurano. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza individual, por la fórmula: P[R, /(Rs - R,)]

en donde P es el porcentaje de compuesto relacionado B de isoflurano en la Solución estándar; R, es el cociente entre la respuesta del pico de cualquier impureza individual y la respuesta del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Solución de prueba; y Rs es el cociente entre la respuesta del pico del compuesto relacionado B de isoflurano y la respuesta del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,003% de cualquier otra impureza individual.

3998 lsoflurano

1 Monografías Oficiales

Valoración-Utilizando los resultados de la prueba para Compuestos relacionados, calcular el porcentaje de isoflurano (C 3H2 CIF 5 0) en el lsoflurano tomado, restando de 1 00,0% los porcentajes totales de todas las impurezas encontradas.

lsoflurofato H3C

CH 3

J._j~

H 3C

0-~--0

CH 3

o

C6H14F03P 184,15 Phosphorofluoridic acid, bis(1-methylethyl) ester. Fluorofosfato de diisopropilo [55-91-4J. ~>

El lsoflurofato contiene no menos de 95,0 por ciento de C6H14F03P. Precaución-Manipular el lsoflurofato con extremo cuidado debido a alta toxicidad. Usar una máscara respiratoria de cara completa y guantes. Abrir el envase sólo bajo una campana.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio, sellados a la llama, o en otros envases sellados adecuadamente, en un lugar fresco. Etiquetado-Etiquetar indicando que al manipular el lsoflurofato en recipientes abiertos, se deben proteger los ojos, la nariz y la boca con una máscara adecuada y evitar el contacto con la piel. IdentificaciónA: Bajo una campana extractora con buena ventilación, colocar unas pocas gotas de lsoflurofato en un crisol de platino pequeño, agregar rápidamente 2 mL de ácido sulfúrico y cubrir de inmediato el crisol con un vidrio de reloj pequeño y transparente. Dejar en reposo durante 1O minutos y luego calentar en un baño de vapor durante 5 a 1O minutos: la superficie del vidrio de reloj expuesta a la mezcla se deteriora visiblemente. B: Calentar lentamente el crisol, bajo la campana extractora, con el contenido de la prueba de Identificación A hasta que se generen copiosos humos blancos. Enfriar, colocar el crisol en un vaso de precipitados y agregar agua en cantidad suficiente para cubrir el crisol. Después de unos minutos, retirar el crisol del vaso de precipitados con la ayuda de una varilla de vidrio, agregar 3 mL de ácido nítrico y calentar a ebullición durante algunos minutos. Enfriar, agregar con cuidado hidróxido de amonio 6 N con agitacion hasta que se perciba un leve olor amoniacal ¡ersistente y luego agregar 1 mL de ácido nítrico. Filtrar e líquido si no fuera transparente, calentar hasta aproximadamente 40° y agregar 1O mL de molibdato de amonio SR: se forma un precipitado amarillo que es soluble en hidróxido de amonio 6 N.

AcidezMezcla indicadora-Mezclar 3 volúmenes de una solución de verde de bromocresol en alcohol, 1 en 1000, y 1 volumen de una solución de rojo de metilo en alcohol, 1 en 500. Hidróxido de sodio O, 1 N en alcohol deshidratado-Disolver aproximadamente 0,4 g de hidróxido de sodio en 100 mL de alcohol deshidratado y, cuando se completa la disolución, estandarizar la solución alcohólica de la siguiente manera. Pipetear 25,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 N SV y transfenr a un recipiente adecuado. Diluir con 50 mL de agua, agregar 2 ~otas de Mezcla indicadora, y valorar con la solución de hidroxido de sodio alcohólica hasta la primera aparición de un color verde. Calcular la normalidad. [NOTAAlmacenar en frascos impermeablemente cerrados.]

USP 35 Preparación de prueba-Preparar según se indica en la Valoracion, E:xcepto que se debe extraer 1,O mL en lugar de 0,5 mL de lsoflurofato en la ampolla. Procedimiento--Colocar con cuidado la ampolla con la Preparación de prueba en un matraz de 250 mL que contenaa 20 mL de alcohol deshidratado. RomnPr la amnollil tal como se indica en el Procedimiento en Fluor iónico.' Lavar el tubo de vidrio con 30 mL de alcohol deshidratado y de inmediato valorar con Hidróxido de sodio O, 7 N en alcohol deshidratado usando la Mezcla indicadora hasta la primera aparición de un color verde. Cada mL de Hidróxido de sodio O, 7 N en alcohol deshidratado equivale a 100,8 J.lg de ión hidrógeno (acidez). El límite es 0,01 %.

Flúor iónicoSolución de metóxido de sodio-Disolver 1O g de metóxido de sodio en alcohol deshidratado hasta completar 500 mL y mezclar. Solución amortiguadora-Disolver 9,55 g de ácido monocloroacético y 2 g de hidróxido de sodio en agua hasta completar 100 m L. Si fuera necesario, ajustar con uno de los reactivos para obtener una solución con un pH de 3,0. Solución estándar de f/uoruro-Disolver 2,2105 g de fluoruro de sodio en agua hasta completar 1000,0 m l. Cada mL equivale a 1,00 mg de ión fluoruro. Solución de nitrato de torio-Disolver 9 g de nitrato de torio en agua hasta completar 1000,0 mL y mezclar. Normalizar según se indica en Curva estándar. Curva estándar-En cada uno de cuatro vasos de precipitados de 180 mL pipetear y transferir 50,0 mL de Solución de metóxido de sodio y 0,25 mL; 0,50 mL; 1,O mL y 2,0 mL, respectivamente, de Solución estándar de fluoruro. Tratar cada vaso de precipitados de la misma manera, que se indica a continuación. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y agre~ar ácido clorhídrico 6 N hasta lograr una solución apenas acida. Agregar 1,O mL de solución de alizarinsulfonato sódico (1 en 2000) y agregar, gota a gota, ácido clorhídrico 6 N hasta que desaparezca el color rosado. Diluir con agua a 100 mL y agregar Solución amortiguadora (aproximadamente 4 mL) hasta un pH de 3, l. Valorar con Solución de nitrato de torio mezclando constante y rápidamente hasta alcanzar un color rosado permanente. Durante la volumetría, mantener la solución a un pH entre 2, 9 y 3,1 agregando volúmenes pequeños de Solución amortiguadora, si fuera necesario, pero no más de 1O mL en total. Graficar los mg de ión fluoruro en función de los mL de la Solución de nitrato de torio consumido. Preparación de prueba-Preparar según se indica en la Valoracion, excepto que se debe colocar 1,O mL en lugar de 0,5 mL de lsoflurofato en la ampolla. Procedimiento--Colocar 50,0 mL de la Solución de metóxido de sodio en un vaso de precipitados de 180 mL y agregar 2 gotas de fenolftaleína SR. Acidificar, gota a gota, con acido clorhídrico 6 N. Agregar 1,O mL de solución de alizarinsulfonato sódico (1 en 2000) y luego agregar, gota a gota, ácido clorhídrico 6 N hasta que desaparezca el color rosado. Agregar hidróxido de sodio 0,5 N hasta que aparezca un color rosado pálido y luego agregar ácido clorhídrico 0,05 N hasta que desaparezca el color rosado. Agregar 4 mL de Solución amortiguadora. Colocar con precaución la Preparación de prueba en el vaso de precipitados con el vástago de la ampolla insertado en un tubo de vidrio de longitud adecuada. Presionar hacia abajo sobre el tubo de vidno hasta que se rompa la ampolla, asegurando que la ampolla esté sumergida por debajo de la superficie del líquido y que el fondo del vaso esté bien apoyado para que no se quiebre al romper la ampolla. Lavar el tubo de vidrio con agua y diluir con agua hasta 100 m l. Valorar volumétrica mente de inmediato con la Solución de nitrato de torio. Determinar los mg de flúor iónico presentes en la Preparación de prueba directamente a partir de la curva de normalización del nitrato de torio. No se encuentra más de O, 15% de flúor iónico.

USP 35

Monografías Oficiales

ValoraciónDisolvente-Emplear disulfuro de carbono seco, grado cromatográfico. Solución de estándar interno-Pipetear 1 ,O ml de ciclohexanona grado cromatográfico y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Pipetear 3,0 ml de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Cada ml de la Solución de estándar interno contiene 0,30 )ll de ciclohexanona. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de lsoflurofato, previamente sometido a la Valoración, en aceite de cacahuate, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con aceite de cacahuate para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg de isoflurofato por g de solución. Transferir aproximadamente 1,2 g de esta solución de lsoflurofato en aceite de cacahuate, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, pipetear 1,O ml de la Solución de estándar interno y transferir a un matraz, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Preparación de valoración-Tarar una ampolla de vidrio de paredes delgadas, no sellada, con un vástago largo y fino, que tenga una capacidad de 1 a 2 ml. Bajo la campana, abrir el envase de lsoflurofato y colocarlo en un recipiente apoyado firmemente en un matraz adecuado para filtración a vacío. Sumergir el vástago de la ampolla bajo la superficie del líquido e insertar el tapón en el matraz de filtracion. Dejar que aproximadamente 0,5 ml del líquido ascienda dentro de la ampolla y cortar el vacío. Retirar la ampolla del recipiente, limpiar el vástago, sellar a la llama sin perdida de vidrio, enfriar y pesar nuevamente. Colocar la ampolla de vidrio en un matraz Erlenmeyer de 125 ml, agregar aproximadamente 70 ml de Disolvente y romper la ampolla con la ayuda de una varilla de vidrio presionando hacia abajo el tubo de vidrio sobre el cuello de la ampolla. Asegurar que la ampolla esté sumergida debajo de la superficie del líquido en el matraz y que el fondo del matraz esté bien apoyado para que el matraz no se rompa al quebrar la ampolla. Retirar la varilla, transferir la solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir con Disolvente a volumen y mezclar (Solución A). Pipetear 2,0 ml de Solución estándar A y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Disolvente y mezclar (Solución 8). Pipetear 1 ,O ml de Solución 8 y transferir a otro matraz volumétrico de 1O ml, pipetear 1 ,O ml de Solución de estándar interno y transferir al matraz, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-En condiciones típicas, equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 1,8 m x 4 mm rellena con fase G33 al 5% sobre soporte S1 AB de malla 80 a 100, utilizando ya sea un sistema de introducción de muestra recubierto con vidrio o inyección directa en la columna. Mantener la columna isotérmicamente a una temperatura entre 75o y 80° y mantener el inyector y el bloque detector a 200° y 250°, respectivamente; se emplea helio libre de oxígeno, seco, como gas transportador a una velocidad de flujo ajustada para obtener un pico de ciclohexanona aproximadamente 6 minutos despues de haber introducido la muestra. Procedimiento-Inyectar 6 Jll de la Preparación estándar en un cromatógrafo de gases apropiado y registrar el cromatograma. Medir el área del primer pico (ciclohexanona) y del segundo pico (isoflurofato) y registrar los valores como Ao y A5, respectivamente. Calcular el factor F, por la fórmula: (Ao 1As)(Ws 1 1 O)(C 1 1 000)

en donde Ws es el peso, en mg, de la Solución de isoflurofato en aceite de cacahuate en la Preparación estándar y C es

1 lsoflurofato 3999

el peso, en mg, de isoflurofato por g de Solución de isoflurofato en aceite de cacahuate. De modo similar, inyectar 6 pl de la Preparación de valoración y registrar el cromatograma. Medir el área del primer pico (ciclohexanona) y del segundo pico (isoflurofato) y reg1strar los valores como a0 y au, respectivamente. Calcular el porcentaje de C"H14FOlP en la porción de lsoflurofato tomada, por la fórmula: (F)(au 1 ao)(1 00 1 Wu)(5000)

en donde Wu es el peso, en mg, de lsoflurofato en la Preparación de valoración y Fes el factor calculado anteriormente.

lsoflurofato, Ungüento Oftálmico El Ungüento Oftálmico de lsoflurofato contiene no menos de 0,0225 por ciento y no más de 0,0275 por ciento de C6Hl4F0 3 P, en una base anhidra de ungüento adecuada. Es estéril. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Etiquetado-Etiquetar indicando la fecha de caducidad, que no es más de 2 años a partir de la fecha de fabricación. Identificación-Colocar aproximadamente 1 00 mg de Ungüento en un ojo de cada uno de 3 conejos y examinar los ojos al cabo de 18 a 20 horas: el diámetro promedio de las pupilas de los ojos tratados no es menos de 2 mm más pequeño que el diámetro promedio de los ojos no tratados. Irritación-Después de 1 hora, las conjuntivas de los ojos tratados se9ún se indica en la prueba de Identificación, en comparacion con las de los ojos no tratados, presentan no más que un ligero enrojecimiento que prácticamente desaparece en 4 horas. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 )-Disolver aproximadamente 1 O g pesados con exactitud en una mezcla de 25 ml de metanol y 25 ml de tolueno. No se encuentra más de 0,03%. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751).

ValoraciónDisolvente, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfíco-Preparar según se indica en la Valoración en lsoflurofato. Preparación de valoración-Transferir a un tubo de centrí-

fuga de 50 ml aproximadamente 3,5 g de Ungüento Oftálmico pesados con exactitud. Agregar 9 ml de Disolvente y 1,O ml de Solución de estándar interno, agitar y centrifugar. La capa inferior es la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedímiento de la Valoración en lsoflurofato.

4000 lsoleucina

1 Monografías Oficiales

USP 35

lsoleucina c;:H~

O

H,C~.(_~Jt,OH ÑH7

C6HllN02 L-lsoleucine L-lsoleucina [73-32-5],

131,17

DEFINICIÓN La lsoleucina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01,5% de L-isoleucina (C6HllN02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 130 mg de lsoleucina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico 0/er Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de isoleucina (C6HBN02) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Va) x N x F]/W} x 100 V5 Va N

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) = normalidad real de la Solución volumétrica

(mEq/mL) = factor de equivalencia, 1 31,2 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,5% con respecto a la sustancia seca

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 Jll Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y aaua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de apt1tud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar

y

Solución muestra

Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 05° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBA~ ES,PECÍFICAS • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 40 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N Criterios de aceptación: +38,9° a +41 ,8° • PH (791) Solución muestra: 1 O mg/ml de solución Criterios de aceptación: 5,5-7,0 • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-lsoleucina USP ER L-Valina USP

F

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,3% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de lsoleucina Criterios de aceptación: No más de 0,05o/o • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: 0,1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de lsoleucina Criterios de aceptación: No más de 0,03o/o • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-lsoleucina USP y de ER L-Valina USP en ácido clorhídrico 0,1 N Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-lsoleucina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. LNOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: 1 O mg/ml de lsoleucina en ácido clorhídrico O, 1 N Sistema cromato9ráfico 0/er Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Mucato de lsometepteno CH,

CH,

j

~_,.CH 3 N

L ,e

H

'

(C9H19N)2 · C6H100a 492,65 lsometheptene, galactarate (2:1) (salt). 6-Metilamino-2-metilhepteno, ácido tetrahidroxiadípico (2:1)(sal) [7492-31-1]. » El Mucato de lsometepteno contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de (C9H19N)z · C6H1oOs, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 ';ER Mucato de lsometepteno USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). pH (791 ): entre 6,0 y 7,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° durante 18 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de M ucato de lsometepteno, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 25 ml de agua y agitar por

USP 35 rotación moderada para disolver. Agregar 45,0 mL de bromo O, 1 N SV, acoplar un separador de 30 mL al matraz Erlenmeyer y hacer vacío en el sistema. Mezclar con un mezclador magnético durante 1 hora. Equilibrar el sistema a presión atmosférica. Agregar 5 mL de áe~do clorhídrico al separador y dejar que 4 mL entren al matraz Erlenmeyer. Agregar 1 O mL de yoduro de potasio SR al separador y permitir que los contenidos pasen al matraz Erlenmeyer. Inmediatamente valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 mL de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,32 mg de (C9H19N)z · C6H100s.

Monografías Oficiales

1 lsometepteno

4001

cato de isometepteno [(C9H19N)2 · C6H100e] disuelta, por la fórmula: 900C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 65% (Q) de las cantidades declaradas de mucato de isometepteno [(C9H19N)2 · C6H100sl, dicloralfenazona (C1s H1sCI6N20s) y acetaminofeno (CsH9N02) se disuelve después de 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valoración-

Mucato de lsomete~teno, Dicloralfenazona y Acetaminofeno, Cápsulas » Las Cápsulas de Mucato de lsometepteno, Dicloralfenazona y Acetaminofeno contienen no menos de 85,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de mucato de isometepteno [(C9H19N)z · C6H1oOsl y dicloralfenazona (C1sH1aCI6NzOs) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetaminofeno (CaH9NOz).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetaminofeno USP ER Dicloralfenazona USP ER Mucato de lsometepteno USP Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar las cantidades de acetaminofeno, dicloralfenazona y mucato de isometepteno disueltas mediante el siguiente método. Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Preparación estándar-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 0,0011 A mg de ER Acetaminofeno USP, 0,0011 A/ mg de ER Dicloralfenazona USP y 0,0011 Aj' mg de ER Mucato de lsometepteno USP por mL, en donde A es la cantidad declarada, en mg, de acetaminofeno por Cápsula y f es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de dicloralfenazona y de acetaminofeno, por Cápsula y en donde f' es el cociente entre las cantidades declaradas, en m~, de mucato de isometepteno y de acetaminofeno, por Capsula; y filtrar. Preparación de prueba-Filtrar aproximadamente 20 mL de la solución en análisis a través de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros 15 mL del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración excepto que se debe inyectar 100 !J.L en lugar de 1 O ¡.tL. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (CsH9NOz), dicloralfenazona (C1sH1sCI6 NzOs) y mu-

Fase móvil-Preparar una mezcla de fosfato monobásico de potasio 0,07 M, acetonitrilo, 1-decanosulfonato de sodio 0,007 M y dietilamina (750:250:25:15). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5. Filtrar y desgasificar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema cromatográfico-Vaciar el contenido de 1 Cápsula en un matraz volumétrico de 1 00 mL, a9regar aproximadamente 80 mL de agua y agitar por rotacion moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros 5 mL del filtrado. [NOTA-Preparar esta solución y cromatografiar según se indica en Sistema cromatográfico antes de preparar la Preparación estándar y la Preparación de valoración.] Preparación estándar-Preparar una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 3,25 mg de ER Acetaminofeno USP, 3,25/ mg de ER Dicloralfenazona USP y 3,25/' mg de ER Mucato de lsometepteno USP por mL, en donde j es el cociente entre las cantidades, en mg, de dicloralfenazona y de acetaminofeno, declaradas en la etiqueta, por Cápsula y f' es el cociente entre las cantidades, en mg, de mucato de isometepteno y de acetaminofeno, declaradas en la etiqueta, por Cápsula. Preparación de va/oración-Transferir 20 Cápsulas, contadas con exactitud, a un matraz volumétrico de 2000 mL, agregar aproximadamente 1900 mL de agua y calentar en un baño de vapor hasta que las Cápsulas se desintegren. Mientras aún está tibio, agitar mecánicamente durante 15 minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar una porción de esta mezcla a través de un filtro de fibra de vidrio, desechando los primeros 5 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de onda variabfe y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar 1 O !J.L de la Solución de aptitud del sistema cromatográfico y registrar el cromatograma para confirmar que se detectan los tres analitos y se registran niveles aceptables de sensibilidad. Los valores de longitud de onda y de sensibilidad son: 280 nm y 3,0 unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de acetaminofeno, luego 243 nm y 0,5 unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de dicloralfenazona y a continuación, 190 nm y 0,5 unidades de absorbancia para la escala completa hasta que se haya registrado el pico de mucato de isometepteno. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinada a partir del pico de cada analito no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O fJ.L) de la Prepara-

4002 lsometepteno

1 Monografías Oficiales

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (CsH9N02), dicloralfenazona (C,sH,sC16N20s) y mucato de iscimetepteno [(C9H19N)2 · CoH,oOs)] en la porrión rlP l~!l~IJiil~ tnmilrlil :>nr lil fórm11lil· 1OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar \1 rPni~tr;:¡r

PI rr()m.::ltnnr.=:trn.::l c::pn(ln

» La lsoniazida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C6H1N30, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lsoniazida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Transferir aproximadamente 50 mg a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar a9ua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de la solucion resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución 1 en 1 00 000: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER lsoniazida USP, medida concomitantemente. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 70° y 1 73 o. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5 en una solución (1 en 1 0). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

ValoraciónFase móvil-Disolver 4,4 g de docusato sódico en 600 mL de metano!, agregar 400 mL de agua, ajustar con ácido sulfúrico 2 N hasta un pH de 2,5 y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER lsoniazida USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,32 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 16 mg de lsoniazida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

Prf"lror/í_

pico de isoniazida no es menos de 1800 platos teoricos; el factor de asimetría para el pico de isoniazida no es mayor de 2,0; y la desviac1ón estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en m<;l, de C6H7NJO en la porcion de lsoniazida tomada, por la formula:

lsoniazida

C6H1N30 137,14 4-Pyridinecarboxylic acid, hydrazide. Hidrazida del ácido isonicotínico [54-85-3).

c::P inrlirA An t::~l

miento: la eficiencia de la col~~~a d~ter.rni~ada -a pa-rti-r del

50C(ru 1 r1) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER lsoniazida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los ricos de isoniazida obtenidos de la Preparación de valoraoón y de la Preparación estándar, respectivamente.

lsoniazida, Inyección » La Inyección de lsoniazida es una solución estéril de lsoniazida en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H1N30.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz. Etiquetado-La etiqueta del envase indica que si se ha producido cristalización, la Inyección deberá entibiarse para redisolver los cristales antes de su uso.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lsoniazida USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención que presenta la isoniazida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la isoniazida en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de isomazida, responde a la prueba de Identificación B en lsoniazida. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,3 Unidades USP de Endotoxinas por mg de isoniazida. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en lsoniazida. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de isoniazida, a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 8,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en /soniazida. Calcular la cantidad,

Monografías Oficiales

USP 35 en mg, de C6H1N 30 por cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

312,5( e 1 V)(ru 1 r\) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER lsoniazida USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de ios picos de isoniazida obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lsoniazida, Solución Oral La Solución Oral de lsoniazida contiene no menos de 0,93 g y no más de 1,1 O g de isoniazida por cada 100 mL (C6H1N30).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lsoniazida USP

Identificación-Un volumen de Solución Oral equivalente a aproximadamente 50 mg de isoniazida cumple con los requisitos de la prueba de Identificación 8 en lsoniazida.

Valoración-Transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud, equivalente a aproximadamente 100 mg de isoniazida, a un vaso de precipitados de 100 m l. Agregar 50 ml de una mezcla de 1 parte de bromuro de potasio en 1 O partes de ácido clorhídrico diluido (1 en 6) y proceder como se indica en Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "enfriar a 15°". Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 13,71 mg de isoniazida (C6H1N30).

lsoniazida, Tabletas Las Tabletas de lsoniazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de isoniazida »

(C6H1N30). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER lsoniazida USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de isoniazida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de isoniazida. Agregar agua a volumen, mezclar y filtrar una porción de la mezcla. Proceder según se indica en la prueba de Identificación 8 para lsoniazida, comenzando donde dice "Transferir 10,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 00 ml". Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 6 H1N30 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm, en por-

>-

1 lsoniazida 4003

ciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lsoniazida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H1N30 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 500 ml con ayuda de aproximadamente 200 ml de agua. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, agregar agua a volumen y mezclar. Filtrar y descartar los 20 primeros ml del filtrado. Diluir una porción del filtrado cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla 3 en 100 de ácido clorhídrico O, 1 N y agua, para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O ¡.¡g por ml. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER lsoniazida USP en un volumen de agua igual al usado para disolver una cantidad similar de isoniazida a partir de la Tableta, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla 3 en 1 00 de ácido clorhídrico O, 1 N y agua, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.¡g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isoniazida (C6H1N30) en la Tableta tomada, por la fórmula: ( TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad, en mg, de isoniazida por Tableta declarada en la etiqueta; C es la concentración, en 11g por ml, de ER lsoniazida USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de isoniazida en la solución de la Tableta, basada en la cantidad por Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilución, y Au y A.1 son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguadora-Preparar una solución de fosfato monobásico de potasio O, 1 M, ajustar a un pH de 6, 9 con hidróxido de sodio 1 O N, agregar suficiente trietanolamina para obtener una solución con una concentración conocida de 0,2 mM de trietanolamina y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metano! (95:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER lsoniazida USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,32 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga a 32 mg de isoniazida, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 1O minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y centrifugar durante 5 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2,35; la eficiencia de la columna no es menos de 1800 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desvia-

4004 lsoniazida

1 Monografías Oficiales

ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar !os cromatoqramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isoniazida (C 6 H7N 30) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lsoniazida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 sarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 48,04 mg de CnH33IN20.

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ldDiel.éiS

Las Tabletas de Yoduro de lsopropamida contienen una cantidad de yoduro de isopropamida (C23H33IN20) equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 de la cantidad declarada de isopropamida (C23H33N20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )-

Yoduro de lsopropamida

CnH33IN20 480,43 Benzenepropanaminium, y-(aminocarbonyi)-N-methyi-N,Nbis(1-methylethyl)-y-phenyl-, iodide. Yoduro de (3-carbamoli-3,3-difenilpropil)diisopropilmetilamonio [71-81-8). » El Yoduro de lsopropamida, sometido a vacío a 60° durante 2 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C23H33IN20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Yoduro de lsopropamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: A 5 ml de una solución (1 en 1 000), agregar 5 ml de una solución (1 en 1 00) de carbonato de sodio, 0,5 ml de azul de bromofenol SR y 1 O ml de cloroformo, y agitar durante varios minutos: la capa clorofórmica adquiere un color azul intenso. C: Una solución (1 en 1 000) responde a las pruebas para Yoduro (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,5%, después de incinerar a 550 ± 25° durante 4 horas. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de metano!, ácido acético glacial y agua (8:1 :1 ). Visualización:

2.

Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Yoduro de lsopropamida, previamente secados y pesados con exactitud, en 60 ml de ácido acético glacial, agregar 15 ml de acetato mercúrico SR y cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones nece-

ER Yoduro de lsopropamida USP Identificación-Triturar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de isopropamida, con 1 O ml de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas de ldentificacion 8 y C en Yoduro de lsopropamida. Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de isopropamida (CnH33N20) empleando las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Yoduro de lsopropamida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de CnH33N20 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Triturar y transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 1 00 ml con la ayuda de aproximadamente 50 ml de agua y agitar mecámcamente durante 30 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar, descartando los primeros 20 ml del filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Yoduro de lsopropamida USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 70 11g por ml, en celdas de 5 cm, a 280 nm y a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de isopropamida (CnH3,N20) en la Tableta tomada, por la fórmula: (353,53 1 480,43)(TC 1 D)[(AU2ss- Au2Bo) 1 (AS25s- As28o)] en donde 353,53 y 480,43 son los pesos moleculares de isopropamida y de yoduro de isopropamida, respectivamente; Tes la cant1dad declarada en la etiqueta, en mg, de isopropamida en la Tableta; Ces la concentración, en 119 por ml, de ER Yoduro de lsopropamida USP en la Soluoón estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de isopropamida en la solución de prueba, de acuerdo con la cantidad por Tableta declarada en la etiqueta y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices.

ValoraciónColumna de intercambio iónico-lnsertar un pequeño trozo de lana de vidrio en el fondo de un tubo de vidrio de 6 mm x 240 mm provisto con una llave de paso, llenar el tubo con agua y agregar una suspensión acuosa espesa de

Monografías Oficiales

USP 35 una resina de intercambio aniónico adecuada, en forma de cloruro (empapada en agua durante no menos de 24 horas antes de su uso), hasta alcanzar una altura de aproximadamente 200 mm. Lavar la columna con 50 mL de agua y usar inmediatamente. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 135 . mg de ER Yoduro de lsopropamida USP, pesados con exactitud a un matraz volumetrico de 250 mL y disolver en 150 mL 'de agua. Agregar 5 mL de solución de cloruro de a!ur:ninio (1 en 1 O) y 2 mL de hidróxido de amonio, luego dilUir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descar:J:a~do los pr!meros 15 mL del filtrado. Usar el filtrado subs1gu1ente segun se indica en el Procedimiento. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 25 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxir:na.damente a 1 00 mg de isopropamida, a un matraz volumetnco de 250 mL, agregar 150 mL de agua y agitar m_~cánicamente durante. 60 minutos. Agregar 5 mL de, solue~on de cl?rur'? ~e aluminio (1 en 1 O) y 2 mL de hidroxido de amomo, dilu1r a volumen con agua mezclar y filtrar, descartando los primeros 15 mL del filtr;do. Usar el filtrado subsiguiente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Pipetear 50,0 mL de la Preparación estándar y 50,0 mL de la Prepm:qc~ón de valoración, transferirlos a columnas de intercambio 10n1co separadas y recolectar los eluatos en matraces volumétricos de 200 mL. Regular el flujo de efluente de modo que, n'? exceda de 40 gotas por minuto y, cuando el n1vel de liqu1do alcance la parte superior de cada columna, agregar de manera suces1va dos porciones de 5 ml y una porción de 1 O .n:L ~e agua a cada columna permitiendo que cada pore1on mgrese en la columna a~tes de agregar la porción de aQU~ siguiente. Después de haber recolectado los eluatos, dilu1r a volumen. el contenido de cada matraz con agua y mezclar. Determ1nar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 5 cm a 280 nm y al máximo, aproximadamente a 258 nm con' un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua com'o blanco. Calcular la _c_antidad, en mg, de isopropamida (C 23 H33 N20) en la porc1on de Tabletas tomada, por la fórmula: (353,53 1 480,43)(0,25C)[(Au258- Au28o) 1 (AS25B- As28o)] en donde 353,53 y 480,43 sor: los pesos_ moleculare_s de isopropamida y de yoduro de 1sopropam1da, respectivamente· C es la concentración, en ¡1g por mL, de ER Yoduro de lsopropamida USP en la PrepC!ración estándar; y A~,Y As son las absorbancias de las soluc1ones de la Preparaoon de valoración y la Preparación estándar, respe,cti'._'amente, a las longitudes de onda indicadas por los submd1ces.

Alcohol lsopropílico

CJHsO 60,1 O 2-Propanol. Alcohol isopropílico

[67-63-0).

» El Alcohol lsopropílico contiene no menos de 99,0 por ciento de C3Hs0.

Envasado y almacenamiento- Conservar en envases impermeables, alejados del calor. Estándares de referencia USP (11 )ER 2-Propanol USP

1 lsopropílico 4005

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197F). Peso específico (841 ): entre 0,783 y 0,787. Índice de refracción (831): entre 1,376 y 1,378 a 20°. Acidez-A 50 mL de esta sustancia en un matraz adecuado agregar 100 mL de agua exenta de dióxido de carbono. 'Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N hasta que aparezca un color rosado que persista du,rante 30 segundos:. pa_ra. la neutrali_zación no se requiere mas de 0,70 mL de h1drox1do de sod1o 0,020 N. Límite de residuo no volátil-Evaporar hasta sequedad 50 mL en una cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y calentar a 1oso durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 2,5 mg (0,005%). Valoración-Inyectar aproximadamente 5 ¡1L de Alcohol lsopropílico en un cromatógrafo de gases adecuado, equipado con un detector de csmductividad térmica_. En condiciones normales, el cromatografo de gases cont1ene una columna de acero inoxidable de 1,8 m x 6,4 mm (DE) rellena con fase líquida G20 al 10% sobre soporte S1A; mantener la columna a 55o y usar helio como g_as transpor~ador a una velocidad de flujo de 45 mL por m muto .. Los tiempos de retención relativos de algunos de los pos1bles componentes, si estuvieran presentes, son los siguientes: aire a 0,09; éter dietílico a O, 14; éter diisopropílico a O, 17; acetona a 0,37; alcohol isopropílico a 1 ,00; 2-butanol a 1,64; alc_ohol n-propílico a 1,86 y agua a 3, 14. Calcular el porcentaje de C1HsO en el Alcohol lsopropnico dividiendo el área correspondiente al pico de alcohol isopropílic_o por la suma de las ar~a~ correspondientes a todos los p1cos observados, y multiplicando por 1 OO.

Alcohol lsopropílico Azeotrópico » El Alcohol lsopropílico Azeotrópico contiene no menos de 91,0 por ciento y no más de 93,0 por ciento de alcohol isopropílico, en volumen, y el resto es agua.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, alejado del calor. Identificación-El espectro de absorción IR de una película delgada de esta sustancia presenta una banda ancha e intensa a 3,0 ¡1m; una zona de absorción intensa entre 3,35 ¡1m y 3 5 ¡1m con su pico más intenso a 3,36 ¡1m y otros picos a\41 ~m y 3,47¡lm; muchos picos débiles_qu~_osci­ lan entre 3,6 ¡1m y 6,0 ¡1m, entre los cuales los mas v1s1bles están ubicados a 3,68 ¡1m, 3,77 ¡1m, 3,97 ¡1m, 4,17 ¡1m y 5 26 J.l.m; una banda ancha aproximadamente a 6,2 ¡1m; u~a zona de absorción intensa entre 6,7 J.l.m y 7,8 J.l.m, cuyas características más destacadas son los picos a 6,80 ¡1m, 7,09 J.l.m, 7,25 11m (el más intenso), 7,46 J.l.m y 7,63 11m; una zona de absorción intensa entre 8,5 ¡1m y 9,2 ¡1m, con picos a 8,6 J.l.m, 8,85 11m y 9,0 J.l.m, y picos intensos a 1 0,5 J.l.m y 12,3 Jlm. Peso específico (841): entre 0,815 y 0,810, lo que indica una proporción de C1HsO comprendida entre 91,0% y 93,0% en volumen. Índice de refracción (831): entre 1,376 y 1,378 a 20°. Acidez-En un matraz adecuado, a 50 mL de esta sustancia agregar 100 mL de agua libre de dióxido de carbono. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O 020 N hasta que aparezca un color rosado que persista du'rante 30 segundos: para la neutralización no se requiere más de 0,70 mL de hidróxido de sodio 0,020 N. Límite de residuo no volátil-Evaporar hasta sequedad 50 mL de Alcohol lsopropílico en una cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y calentar a 1 oso durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 2,5 mg (0,005%).

4006 lsopropílico

1 Monografías Oficiales

lmpurez
Alcohol lsopropílico para Fricciones El Alcohol lsopropílico para Fricciones contiene no menos de 68,0 por ciento y no más de 72,0 por ciento de alcohol isopropílico en volumen, y el resto está compuesto por agua con o sin estabilizantes adecuados, aceites perfumados y colorantes certificados por la FDA para su uso en medicamentos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, alejado del calor. Etiquetado-Etiquetar para indicar que es inflamable. Peso específico (841 ): entre 0,872 y 0,883 a 20°. Acidez-Transferir 50 ml a un matraz adecuado y agregar aproximadamente 75 ml de agua exenta de dióxrdo de carbono. Valorar potenciométricamente hasta un pH de 8,5: para la neutralización no se requiere más de 1 ,O ml de hidróxido de sodio 0,020 N. Límite de residuo no volátil-Evaporar 50 ml hasta sequedad en una cápsula de porcelana tarada en un baño de vapor y secar a 1 oso durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 5 mg (0,01 %). Valoración-Transferir 50,0 ml de Alcohol lsopropílico para Fricciones a un matraz de destilación de 250 ml y agregar 100 ml de agua. Preparar el matraz para destilación, destilar y recolectar 95 ml del destilado en un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con agua, mezclar y determinar el peso específico del destilado a 25° (ver Peso Específico (841 )). El peso específico está comprendido entre 0,955 y 0,950, correspondiente a un porcentaje de alcohol isopropílico en la muestra tomada entre 68,0% y 72,0%.

USP 35 EHquetado--Etiquetar indicando que la Solución para Inhalación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro que ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.

Estár.dares de referencia USP (11 )¡::;;, Ciur i riuraLU u e i>oproLererroi uSt' Color y i:ransparendaSo/ución estándar-Transferir 2,0 ml de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de ensayo de vidrio transparente adecuado contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si se observa un color amarillo en la Solución de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede la de la Solución estándar. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Va/oracion. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 5,5. ValoraciónPreparación estándar-Preparar como se indica en la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución para Inhalación, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de isoproterenol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con solución de ácido acético O, 17 N y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de /soproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17N03 · HCI en cada ml de Solución para Inhalación tomado, por la fórmula: O, 1 (C!V)(hu 1 hs) en donde V es el volumen, en ml, de Solución para Inhalación tomado y C, hu y hs son los definidos en el mencionado Procedimiento en Clorhidrato de lsoproterenol.

Clorhidrato de lsoproterenol DCI:

Clorhidrato de lsoprenalina OH

~YCH, •

lsoproterenol, Solución para Inhalación

HCI

CH 3

HO OH

La Solución para Inhalación de lsoproterenol es una solución estéril de Clorhidrato de lsoproterenol en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol (CnH 17 N0 3 • HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables pequeños, completamente llenos o protegidos de otro modo contra la oxidación. Proteger de la luz.

C11H17N0 3 · HCI 247,72 1,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino] ethyl]-, hydrochloride. Clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)metil]bencílico [51-30-9]. » El Clorhidrato de lsoproterenol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de H11N0 3 • HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

e,,

Envasado y élllmacenamlento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Monografías Oficiales

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoproterenol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 ¡.Lg por ml. Medio: agua. Intervalo de fusión (741 ): entre 165° y 170°. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%. Sulfatos (221 )-Una porción de O, 1 O g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,2%). Límite de lsoproterenona-Su absortividad (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) a 31 O nm, determinada en una solución que contiene 2 mg por ml, no es mayor de 0,2. Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, en 5 ml de agua. Agregar 5 ml de ácido acético glacial y 40 ml de metanol. Agregar eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. El contenido de Cl encontrado está comprendido entre 13,9% y 14,6%, calculado con respecto a la sustancia seca.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en una solución recién preparada de bisulfito de sodio (3 en 1 000) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2,5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido acético O, 1 7 N y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 250 ¡lg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de lsoproterenol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solución de bisulfito de sodio (3 en 1 000), diluir a volumen con la misma solución y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido acético O, 1 7 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de acero inoxidable de 30 cm x 4 mm rellena con material Ll. La fase móvil es el ácido acético O, 1 7 N, con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Utilizando una microjeringa o una válvula de muestreo, cromatografiar 1 O ¡.LL de la Preparación estándar y ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros operativos, si fuera necesario, hasta obtener respuestas de pico y cromatogramas satisfactorios. Cromatografiar volúmenes iguales de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de CnH11N03 · HCI en la porción de Clorhidrato de lsoproterenol tomada, por la fórmula: 0,5C(hu / hs)

en donde Ces la concentración, en ¡.Lg por ml, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar, y hu y h5 son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 lsoproterenol 4007

Clorhidrato de lsoproterenol, Aerosol para Inhalación El Aerosol para Inhalación de Clorhidrato de lsoproterenol es una solución de Clorhidrato de lsoproterenol en Alcohol en una base propelente inerte. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol (Cn H11N03 · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con válvulas dosificadoras y provistos con disparadores para inhalación oral.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoproterenol USP

IdentificaciónA: Colocar 1 O ml de agua en un vaso de precipitados pequeño y dispensar 1 O descargas de rocío del Aerosol para Inhalación bajo la superficie del agua, disparando la válvula por presión de la punta del vástago contra el fondo del vaso de precipitados. Filtrar, colocar 5 ml del filtrado en un tubo de ensayo y reservar el resto de la solución para la prueba de Identificación B. Agregar 1 gota de ácido sulfúrico 0,2 N y 0,5 ml de yodo O, 1 N, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 1 ml de tiosulfato de sodio O, 1 N: se produce un color rosado salmón. B: Diluir el resto del filtrado obtenido en la prueba de Identificación A con un volumen igual de agua. Agregar algunas gotas de hidróxido de amonio 6 N, filtrar, acidificar el filtrado con ácido nítrico y dividir en dos porciones iguales. A cada porción agregar algunas gotas de nitrato de plata SR: se forman precipitados blancos. A una porción agregar un exceso leve de ácido nítrico: el precipitado blanco permanece. A la otra porción agregar un exceso leve de hidróxido de amonio 6 N y agitar: el precipitado se disuelve. Contenido de alcohol (611)-Pesar con exactitud un envase de Aerosol para Inhalación lleno y registrar el peso. Colocar el envase en un baño de alcohol con hielo seco y enfriar durante 60 minutos. Retirar el envase del baño y quitar con cuidado la válvula empleando una tijera apropiada para cortar metales, cuidando de conservar todas las piezas de la válvula y la tapa. Con la ayuda de tres porciones de 5 ml de agua, transferir el contenido del envase a un vaso de precipitados enfriado previamente en el baño. Secar el recipiente vacío enjuagado y todas sus partes en un horno a 1 oso durante 2 horas, enfriar y pesar. Calcular el peso del contenido del recipiente. Agregar algunas perlas de ebullición al vaso de precipitados y revolver con cuidado para ayudar a que se evapore el propelente. Después de que la cantidad de propelente se haya evaporado, transferir el contenido del vaso de precipitados, con ayuda de varios ml de agua, a una probeta graduada con tapón de vidrio, medir el volumen y determinar el contenido de alcohol de la Solución de prueba preparada mediante el frocedimiento por cromatografía de gases, usando metil eti cetona como estándar interno. Calcular el contenido de alcohol del Aerosol para Inhalación tomado, por la fórmula:

sv 1 w en donde S es el porcentaje de alcohol (p/v) en la Solución de prueba; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; y W es el peso, en g, del contenido del envase: se encuentra entre 28,5% y 38,5% (p/p) de C2HsOH. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles,

4008 lsoproterenol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PPROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

ción aproximadamente a 530 nm con respecto al blanco. Calcular el porcentaje (p/p) de c,,H 17 N0 3 · HCI en la porción de Aerosol para Inhalación tomada, por la fórmula:

Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ). n ............. ,... ... ,.....,...;;:,............ ,.~ ..... ,..J,..,.. '

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exactitud de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500), diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con la misma solución de bisulfito de sodio según sea necesario hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 6 ¡.¡g por ml. Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima recomendada dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 5,0 ml de una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 1 O ml de cloroformo, tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Transferir a tres matraces distintos la Preparación de prueba, 20,0 ml de la Preparación estándar y 20,0 ml de agua para proporcionar un blanco. A cada matraz agregar 100 ¡.¡L de Solución ferro-cítrica seguida de 1 ,O ml de Solución amortiguadora y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias con un espectrofotómetro adecuado, en celdas de 5 cm, de las soluciones de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 530 nm, contra el blanco. Calcular la cantidad, en Jlg, de e,, H11N03 · HCI contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula: 20CN (Au

0,001 (C / VV)(Au 1 As)

--·\,...UII

1 As)

en donde Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; N es la cantidad de descargas de rocío para obtener la dosis mínima; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. ValoraciónSolución ferro-cítrica, Solución amortiguadora y Preparación estándar-Preparar según se indica en Contenido de la unidad de rocío. Preparación de va/oración-Equipar el envase de Aerosol

para Inhalación con su disparador para inhalación y purgar la unidad con 1 O disparos. Retirar el disparador y pesar con exactitud el envase con el contenido restante. Invertir el envase, colocar la punta del vástago de la válvula contra el fondo de un vaso de precipitados de 1 00 ml que contenga 20 ml de cloroformo y liberar bajo la superficie de cloroformo un número de descargas de rocío que equivalga aproximadamente a 500 Jlg de clorhidrato de isoproterenol. Elevar la unidad sobre el contenido del vaso de precipitados y lavar el vástago de la válvula con aproximadamente 2 ml de cloroformo. Recoger los lavados en el vaso de precipitados. Dejar que el vástago de la válvula se seque y pesar con exactitud nuevamente el envase de Aerosol para Inhalación con el contenido restante. Registrar el peso de la muestra expulsada. Transferir el contenido del vaso de precipitados a un tubo de centrífuga con ayuda de dos porciones de 3 ml de cloroformo, agregar 10,0 ml de soluCIÓn de bisulfito de sodio (1 en 500) rec1én preparada y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Centrifugar y usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Pipetear 5 ml de la Preparación de valoración, 5 ml de la Preparación estándar y 5 ml de agua para suministrar el blanco y transferir a tres tubos de ensayo. A cada tubo agregar 1 00 Jll de Solución ferro-cítrica seguida de 1,O ml de Solución amortiguadora y mezclar. Determinar las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absor-

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; W es el peso, en g, de Aerosol para Inhalación tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de lsoproterenol, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de lsoproterenol es una solución estéril de Clorhidrato de lsoproterenol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol (C,,H,7N03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Inyección no se debe usar si su color es rosado o más oscuro que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipitado. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de lsoproterenol USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder como se indica en Color y transparencia en lsoproterenol, Solución para Inhalación. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1250,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de isoproterenol. pH (791 ): entre 2,5 y 4,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,76 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 800 ml de agua. Agregar 200 ml de metanol y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0 ±O, l. Pasar la solución a través de un filtro de membrana de 1 ¡.¡m o menor tamaño de poro. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en una solución reCién preparada de bisulfito de sodio (1 en 1000) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 Jlg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución de bitartrato de e~inefrina en Fase móvil recién preparada, que contenga 1 ,O Yo de bisulfito de sodio, con una concentración de aproximadamente 200 Jlg por ml. Mezclar 2,0 ml de esta solución y 18,0 ml de la Preparación estándar. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen de Inyección, medido con exactitud, con solución de bisulfito de sodio recién preparada (1 en 1 000) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 Jlg por ml.

USP 35

Monografías Oficiales

1 lsoproterenol 4009

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Cromatografiar la Solución de resolución: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,55 para epinefrina y 1,O para isoproterenol; la resolución, R, de la epinefrina y el isoproterenol no es menor de 3,5; y los factores de asimetría para los picos de epinefrina e isoproterenol no son mayores de 2,5. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de isoproterenol (C11H17N03 · HCI) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

Procedimiento para uniformidacJ de contenido-Triturar 1 Tableta y transferirla con la ayuda de 25 mL de agua a un matraz volumétrico de 50 ml. Agitar suavemente hasta que no se disuelva más, agregar agua a volumen y mezclar. Filtrar a través de un filtro seco al interior de un matraz seco, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir una porción del filtrado, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de isoproterenol pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en agua y diluir cuantitativamente'! en diluciones sucesivas con agua para obtener una SoluCIÓn estándar con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Determinar, concomitantemente y sin demora, las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 279 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,,H11N03 · HCI enlaTableta tomada, por la fórmula:

C(L/D)(ru 1 rs)

2,5(C / V)(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada de clorhidrato de isoproterenol, en 11g por mL, en la Inyección; O es la concentración, en 11g por mL, de clorhidrato de isoproterenol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en cada mL y el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los p1cos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, del filtrado tomado; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de lsoproterenol, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de lsoproterenol contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de e,, H17N03 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoproterenol USP Identificación-Pulverizar un número de Tabletas, que equivalgan aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de isoproterenol, digerir con 15 mL de akohol deshidratado caliente durante 20 minutos, enfriar, filtrar y evaporar el filtrado en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo responde a las pruebas de Identificación en Clorhidrato de lsoproterenol.

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de c,,H 17 N0 3 . HCI a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 279 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C11H17N03 · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil- Ajustar el sulfato de sodio O, 1 M con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Mezclar 90 partes de esta solución con 1O partes de metano l. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido sulfúrico O, 1 N y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de isoproterenol, y transferir con la ayuda de 50 mL de ácido sulfúrico O, 1 N a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agitar suavemente hasta que no se disuelva más, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Filtrar a través de un filtro seco al interior de matraz seco, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retención es aproximadamente 3,5 minutos para isoproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de C11H17N03 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

401 O lsoproterenol

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Clorhidrato de lsoproterenol y Bitarti"ato de Fenirefrina, Aerosol para Inhalación » El Aerosol para Inhalación de Clorhidrato de lsoproterenol y Bitartrato de Fenilefrina es una suspensión de Clorhidrato de lsoproterenol y Sitartrato de Fenilefrina microfinos en propelentes adecuados en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 O O por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de isoproterenol (CnH11N0 3 HCI) y bitartrato de fenilefrina (C9H13N02 · CH60 6).

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con válvulas dosificadoras y provistos con disparadores para inhalación oral.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de lsoproterenol USP ER Clorhidrato de Fenilefrina USP

IdentificaciónA: Soloc~r 1 O ml de ~gua en un vaso de precipitados pequeno y liberar 20 roCios del Aerosol bajo la superficie del ag~a, presionan~o la punta, contra el fondo del vaso de preCipitados para disparar la valvula. A 5 ml de la solución, agregar 1 gota de ácido sulfúrico diluido (1 en 200), agregar 0,5 ml de yodo O, 1 N, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 1 ml de tiosulfato de sodio O, 1 N: se produce un color marrón rojizo. . B: _Al resto de la solución obt~~ida en la prueba de ldentif¡caoon A agrega~ 3 _mL de Soluc10n de sulfato mercúrico, prepar~da como se indica. en la prueba para Uniformidad de doSIS en todo_ el contemd?. Calentar en un baño de vapor durante 5 minutos, enfnar y agregar 3 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 80): se produce un color rojo intenso. Unlformld~~ de dosis en todo el contenido: cumple con l?s requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, AtomiZadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ). Solución de sulfato mercúrico-Mientras se revuelve una mezcla de 15 g de óxido mercúrico amarillo y 80 ml de agua, agregar lentamente 20 ml de ácido sulfúrico y mezcrar hasta que se disuelva completamente. Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenoi-Disol-

ver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP pesada con exactitud, en ácido sulfúrico diluido (1 en 1 ÓOO) y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo ácido sulfúrico diluido según sea necesario para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 8 11g por ml. Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina-Disolver

una canti~ad de E~ qorhidr_a~o de F~nilefrina USP, pesada con e~ac_t1tud, en aCido s_ulf~nco diluido (1 en 1 000) y diluir cuant1tat1vamente y en diluc1ones sucesivas con el mismo ácido_ ?ulfúrico diluido según. ~ea necesario para obtener una soluCion con una concentrac1on conocida de aproximadamente 12 11g por ml. Preparación de prueba de clorhidrato de isoproterenoi-Des-

cargar la dosis mínima recomendada en el aparato de muestreo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el apa~ato (filtro,~ inte~io_r) con cuatro porciones de 5,0 ml de ac1do sulfunco dilu1do (1 en 1 000) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 1 O ml de cloroformo, tapar, agitar vigoro-

USP 35

samente durante 1 minuto y centrifugar durante 20 minutos. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el Proced1m1ento para clorhidrato de isoproterenol. Preparación de prueba de bitartrato de fenilefrina-Proceder seqún se indica en Preoaración de orueba de clorhidrato de _isoproterenol y usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento para bitartrato de fenilefrina. Procedimiento para clorhidrato de isoproterenol-Transferir a cada uno de tres matraces la Preparación de prueba de c/orh1drato de 1soproterenol, 20,0 ml de la Preparación estánd?C de cjo~hidrato de isoproterenol y 20,0 ml de ácido sul-

funco dilUido (1 en 1 000) para proporcionar el blanco. A cada matraz~ _agregar _1 00 11L de Solución ferro-cítrica y 1,O m~ de Soluoon amortiguadora y mezclar. Determinar concomltantemente _l,as ab~orbancias de la Preparación de prueba y de la Prepaca~10n estandar c?ntra el blanco a la longitud de onda de max1ma absorbanc1a, aproximadamente a 530 nm en celdas de 5 cm, con un espectrofotómetro adecuado. ' Calcular la cantidad, en 11g, de C11H17NOJ · HCI contenida en la dosis mínima tomacfa, por la fórmula:

e~ donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar de clorhidrato de lsoproterenol; N es el número de descargas de rocío_ para obtener la dosis mínima; y Au y As son las absorbanCias de las soluciones a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

Procedimiento para bitartrato de fenilefrina-Transferir a

cada uno de tres matraces la Preparación de prueba de bitartrato de fenilefrina, 20,0 ml de la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina y 20,0 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000) para proporcionar el blanco. Agregar a cada matraz ?,O ml de ~olución de sulfato mercúrico y mezclar. Sumerg1r en un bano de agua mantenido a una temperatura entre 35° y 40° durante 1 O minutos, extraer y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agregar 0,25 ml de una solución de nitrito de sodio (1 en 80) me~5=lar y dejar en reposo, ~gitando ocasionalmente por r¿taCion suave, durante 30 m1nutos. Determinar concomitantementel_as abs_orbancias de la Preparación de prueba y de la Preparaoon estandar contra el blanco a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 495 nm en celdas de 5 cm, con un espectrofotómetro adecuado.' Calcular la cantidad, en 11g, de C9H13N02 · C4H606 en la dosis mínima tomada, por la fórmula:

(317,30 / 203,67)(20eN)(Au 1 As) en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de bitartrato de fenilefrina y clorhidrato de fenilefrina, respectiv~mente; e es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP en la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina¡ N ~s. el número de rocíos descargados para obtener la dos1s m1mma; y Au y As son las absorbancias de las soluciones a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. Tamaño de partícula-Purgar la válvula del Aerosol agit~ndo alter~adamente y di_sparán~?lo varias veces por medio de _su disparador para inhalaCion oral, y despues disparar ~n r?c1o med1do sobre un portaobjetos para microscopio limp1o y seco, que se encuentre a 5 cm del disparador y perpendicular a la dirección del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 ml de tetracloruro de carbon
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tud medidas junto al eje más largo: no se observan más de 1 O de dichas partículas.

ValoraciónSolución ferro-cítrica, Solución amortiguadora y Solución de sulfato mercúrico-Preparar según se indica en la prueba para Uniformidad de dosis en todo el contenido. Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenoi-

Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesados con exactitud, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000) a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000) a volumen y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol es aproximadamente 1 00 11g por m L. Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina-Transfe-

rir aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000) a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar a volumen ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000) y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP en la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina es aproximadamente 100 11g por m l. Preparación de valoración-[NOTA-EI disparo de la válvula durante el muestreo debe hacerse de manera que descargue el rocío libremente en el disolvente en el fondo del vaso de precipitados para muestreo, pero con una presión lateral mínima en el vastago de la válvula para evitar posibles fugas por los lados del vástago. Puede utilizarse cualquier dispositivo o técnica diseñada para cumplir estos objetivos (p.ej., el disparo de la válvula mediante presión de la punta en una muesca ubicada en el fondo del vaso de precipitados o mediante un adaptador especial para rociar en ángulo recto a la válvula sostenida en el fondo del vaso de precipitados).] Colocar 20 mL de cloroformo en un vaso de precipitados de 1 00 mL adecuado. Purgar la válvula del Aerosol agitando alternadamente y disparándolo 1 O veces por medio de su disparador para inhalación oral. Pesar con exactitud el Aerosol, agitarlo y liberar inmediatamente un rocío simple bajo la superficie del cloroformo. Colocar el Aerosol por encima de la superficie del cloroformo y agitarlo suavemente, preparándolo para liberar otro roc1o de forma similar bajo la superficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 6 rocíos. Enjuagar el vástago y el regatón de la válvula con aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el lavado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que se segue el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los 6 roc1os. Transferir la solución a un tubo de centrífuga con la ayuda de dos porciones de 3 mL de cloroformo y agregar 10,0 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000). Tapar, ag1tar vigorosamente durante 1 minuto, centrifugar durante 20 minutos y usar el sobrenadante transparente.

1 lsoproterenol

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del Aerosol; W es el peso, en g, de la muestra tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol, respectivamente. [La densidad, d, se determina del siguiente modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol en una jeringa adecuada de 5 mL, impermeable al gas, equipada con una válvula lineal. Calibrar el volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluoroetano extraído de un vial de vidrio recubierto con plástico, sellado con un tapón multidosis de goma de neopreno y un sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad del líquido de calibración. Mantener el diclorotetrafluoroetano, la muestra de Aerosol y la jeringa (evitando que se moje) en un baño de agua a 25°. Obtener la muestra, equivalente al mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol, empleando un dispositivo de muestreo constituido por un septo de goma reemplazable enganchado en las estrías de la placa en un extremo de una conexión roscada, cuyo extremo opuesto contenga un tubo afilado capaz de punzar el envase del aerosol y una junta de goma alrededor del tubo para prevenir la fuga del contenido del envase después de la punción.* Calcular la densidad, por la fórmula: w /v

en donde w es el peso del volumen, v, de Aerosol tomado]. Procedimiento para bitartrato de fenilefrina-Transferir

a

sendos tubos de ensayo 5,0 mL de la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina, 5,0 mL de la Preparación de valoración y 5,0 mL de un blanco constituido por ácido sulfúrico diluido (1 en 1 000). Agregar a cada tubo 3,0 mL de Solución de sulfato mercúrico y mezclar. Sumergir en un baño de agua mantenido a una temperatura entre 35o y 40° durante 1 O minutos, extraer y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agregar 0,25 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 80), mezclar y dejar en reposo, agitando ocasionalmente por rotación suave, durante 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones con respecto al blanco en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 495 nm, con un espectrofotómetro adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de bitartrato de fenilefrina (C9H13N0 2 · C4H606) en cada mL de Aerosol tomado, por la fórmula: (317,30 1 203,67)(0,01 ed 1 W)(Au 1 As) en donde 317,30 y 203,67 son los pesos moleculares de bitartrato de fenilefrina y clorhidrato de fenilefrina, respectivamente; e es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Fenilefrina USP en la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina; d es la densidad, en g por mL, de Aerosol tomado; W es el peso, en g, de la muestra tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de clorhidrato de fenilefrina, respectivamente.

Procedimiento para el clorhidrato de isoproterenoi-Transfe-

rir 3,0 mL de la Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol y 3,0 mL de la Preparación de valoración a sendos tubos de ensayo. A cada tubo agregar O, 1 O mL de Solución ferro-cítrica y 1 ,O mL de Solución amortiguadora y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de isoproterenol (C 11 H,1N0 3 · HCI) en cada mL del Aerosol, tomado por la fórmula: (0,01 ed 1 W)(Au 1 As) en donde e es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar de clorhidrato de isoproterenol; des la densidad, en g por mL,

Sulfato de lsoproterenol DCI:

Sulfato de lsoprenalina

(C,H,1N03)2 · H2S04 · 2H20 556,63 1 ,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino] ethyl]-, sulfate (2:1) (salt), dihydrate. Sulfato (sal) del alcohol 3,4-dihidroxi-cx-[(isofropilamino)metil]bencílico (1 :2), dihidrato [6700-39-6 . Anhidro 520,60 (299-95-6). » El Sulfato de lsoproterenol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento * Está disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates,

2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015.

401 2 lsoproterenol

1 Monografías Oficiales

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de (Cn H171'J03)2 · H2SO~, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

por ciento de la cantidad declarada de sulfato de 1soproterenol [(Cn H17N03)2 · H2SO~].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz,

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoproterenol USP IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 ¡..tg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. B: A una solución de 1 O mg en 5 ml de agua agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color verde intenso que se torna verde oliva en reposo. C: A una solución de 1 O mg en 1 ml de agua agregar 1 gota de ácido fosfotúngstico SR: se forma inmediatamente un precipitado blanco que se torna marrón en reposo (a

radores para inhalación oral.

Of"111in~r-JAc

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diferencia de la epinefrina, que no forma precipitado).

D: Diluir 1,O ml de una solución (1 en 1000) con agua a 1 O ml, agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 120), luego agregar 1 ,O ml de yodo O, 1 O N. Dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 2,0 ml de tiosulfato de sodio O, 1 O N: se produce un color rosado salmón (a diferencia de la norepinefrina, la cual, al mismo pH, aproximadamente 3, no produce color alguno o, a lo sumo, un tenue color rosado). E: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,0%.

Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Cloruros (221 )-Una porción de O, 1 O g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0, 14%). Límite de lsoproterenona-Cumple los requisitos de la prueba de lsoproterenona en Clorhidrato de lsoproterenol. ValoraciónPreparación estándar-Preparar como se indica en la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 125 mg de Sulfato de lsoproterenol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en solución de bisulfito de sodio (3 en 1 000), diluir con solución de bisulfito de sodio a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con ácido acético O, 1 7 N y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de (C11H11N0 3) 2 • H2S04 en la porción de Sulfato de lsoproterenol tomada, por la fórmula: (260,30 1 247,72)(0,5C)(hu 1 hs) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular del sulfato de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular del clorhidrato de isoproterenol; y e, hu y hs son los definidos en el mencionado el Procedimiento.

Sulfato de lsoproterenol, Aerosol para Inhalación » El Aerosol para Inhalación de Sulfato de lsoproterenol es una suspensión de Sulfato de lsoproterenol microfino en propelentes fluoroclorohidrocarbonados en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0

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Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoproterenol USP IdentificaciónA: Colocar 1 O ml de agua en un vaso de precipitados pequeño y liberar 1O rocíos del Aerosol bajo la superficie del agua, presionando la punta contra el fondo del vaso de precipitados para disparar la válvula. Filtrar y a 5 ml del filtrado, agregar 1 gota de ácido clorhídrico diluido (1 en 120). Agregar 0,50 ml de yodo O, 1 O N, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 1,O ml de tiosulfato de sodio O, 1 O N: se produce un color marrón rojizo. B: Una porción del filtrado obtenido en la prueba de Identificación A responde a las pruebas de Sulfato (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Uniformidad de dosis en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

Solución ferro-cítrica y Solución amortiguadora-Preparar según se indica en Valoración de Epinefnna (391 ). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con

exactitud de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500), diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas con la misma solución de bisulfito de sodio según sea necesario para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 ¡..tg por ml. Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima recomendada dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 5,0 ml de una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 1 O ml de cloroformo, tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 5 minutos. Usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-En tres matraces separados, transferir la Preparación de prueba; 20,0 ml de la Preparación estándar y

20,0 ml de agua para proporcionar el blanco. A cada matraz, a;:¡ regar 100 ¡..tl de Solución ferrocítrica y 1,O ml de Solucion amortiguadora y mezclar. Con un espectrofotómetro adecuado, en celdas de 5 cm, determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Preparación de prueba y la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, contra el blanco. Calcular la cantidad, en ¡..tg, de (C,,H11N0 3) 2 • H2 S0 4 contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula: (260, 30 1 247,72)(20eN)(Au /As) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; e es la concentración, en j.lg por ml, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; N es el número de rocíos descargados para obtener la dosis mínima recomendada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

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Tamaño de partícula-Purgar la válvula del Aerosol agitando alternadamente y disparándolo varias veces por medio de su disparador para inhalación oral, y despues disparar un rocío medido, sobre un portaobjetos para microscopio, limpio y seco, a 5 cm del disparador y perpendicular a la direccion del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 mL de tetracloruro de carbono y dejar que se seque. Examinar el portaobjetos en un microscopio equipado con un micrómetro ocular calibrado, usando un aumento de 450x. Enfocar las partículas de 25 campos cerca del centro del patrón de la muestra de prueba y observar el tamaño de la gran mayoría de las partículas individuales: tienen un diámetro de menos de 5 ¡.¡m. Registrar el número y tamaño de todas las partículas cristalinas individuales (no aglomerados) de longitud mayor de 1 O ¡.¡m medida junto al eje más largo: no se observan más de 1 O de dichas partículas.

ValoraciónSolución ferro-cítrica y Solución amorti9uadora-Preparar según se indica en Valoración de Epinefnna (391 ). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar una solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500) a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un se9undo matraz volumétrico de 100 mL, diluir con la solucion de bisulfito de sodio a volumen y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de Jsoproterenol USP en la Preparación estándar es aproximadamente 50 ¡.¡.g por ml. Preparación de valoración-[NOTA-Un vaso de precipitados para muestreo adecuado tiene una pequeña muesca en la superficie de su fondo interior, con dimensiones adecuadas para aceptar el vástago de la válvula del aerosol durante el disparo, para que las partículas no queden atrapadas ni se fuguen por los lados del vástago durante la liberación de la muestra.] Colocar 20 mL de cloroformo en un vaso de precipitados de 100 mL adecuado. Purgar la válvula del Aerosol agitando alternadamente y disparándolo 1O veces por medio de su disparador para inhalación oral. Pesar el Aerosol con exactitud, agitarlo y liberar inmediatamente un rocío simple bajo la superficie del cloroformo, haciendo presión en la punta sobre la muesca en el fondo del vaso de precipitados para disparar la válvula. Colocar el Aerosol por encima de la superficie de cloroformo y agitarlo suavemente, preparándolo para liberar otro rocío de forma similar bajo la superficie del cloroformo. Liberar de esta manera un total de 5 rocíos. Enjuagar el vástago y el regatón de la válvula con aproximadamente 2 mL de cloroformo, recolectando el lavado con la muestra en el vaso de precipitados. Dejar que se segue el Aerosol, pesarlo y determinar el peso total de los 5 roc1os. Transferir la solución a un tubo de centrífuga con ayuda de dos porciones de 3 mL de cloroformo y agregar 10,0 mL de solución recién preparada de bisulfito de sodio (1 en 500). Tapar, agitar vigorosamente durante 1 minuto, centrifugar durante 5 minutos y usar el sobrenadante transparente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Transferir 5,0 mL de la Preparación estándar y la Preparación de valoración a tubos de ensayo separados. A cada tubo, agregar 1 00 ¡.¡L de Solución ferro-cítnca y 1 ,O mL de Solución amortiguadora, y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancía aproximadamente a 530 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de (C,,H,7N03)2 · H2S04 en cada mL del Aerosol tomado, por la fórmula:

(260,30 1 247,72)(0,01 Cd 1 VV)(Au 1 As) en donde 260,30 es la mitad del peso molecular de sulfato de isoproterenol (anhidro) y 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; Ces la concentración, en ¡.¡.g por mL, de ER Clorhidrato de lsoproterenol USP en la Preparación estándar; des la densidad, en g por mL, del Aerosol;

1 lsoproterenol 401 3

W es el peso, en g, de la porción de Aerosol para Inhalación tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. [La densidad, d, se determina del siguiente modo. Pesar un volumen (v) conocido del Aerosol para Inhalación en una jeringa adecuada de 5 mL, impermeable al gas, equipada con una válvula lineal. Calibrar el volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluoroetano extraído de un vial de vidrio recubierto con plástico, sellado con un tapón multidosis de goma de neopreno y un sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad del líquido de calibración. Mantener el diclorotetrafluoroetano, la muestra de valoración de Aerosol y la jeringa (evitando que se moje) en un baño de agua a 25°. Obtener la muestra equivalente al mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento de muestreo, a partir del Aerosol, empleando un dispositivo de muestreo constituido por un septo de caucho reemplazable enganchado en las estrías de la placa en un extremo de una conexión roscada, cuyo extremo opuesto contenga un tubo afilado capaz de punzar el envase del aerosol y un ¡·unta de caucho alrededor del tubo para prevenir la fuga de contenido del envase después de la punción.* Registrar el peso del volumen ( v) del Aerosol como w y calcular la densidad, por la fórmula w/v.]

Sulfato de lsoproterenol, Solución para Inhalación La Solución para Inhalación de Sulfato de lsoproterenol es una solución estéril de Sulfato de lsoproterenol en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de isoproterenol »

[(C11H11N03)2 · H2S04]).

Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases impermeables pequeños, completamente llenos o protegidos de otra forma frente a la oxidación. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para Inhalación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipitado.

Estándares de referencia USP (1 1)ER Clorhidrato de lsoproterenol USP

Color y transparencia-Usando la Solución para Inhalación como la Solución de prueba, proceder según se indica en Color y transparencia en lsoproterenol, Solución para Inhalación.

Identificación-Cumple con los requisitos para las pruebas de Identificación C, O y E en Sulfato de lsoproterenol. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar como se indica para la Valoracion en Clorhidrato de lsoproterenol. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen de Solución para Inhalación medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de sulfato de isoproterenol, agregar 50,0 mL de ácido acético 0,30 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de lsoproterenol. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de /soproterenol. Cal*Está disponible un sistema de muestreo adecuado de Alltech Associates, 2051 Waukegan Rd., Deerfield, IL 60015.

4014 lsoproterenol

1 Monografías Oficiales

cular la caniidad, en mg, de (C,Hpl'-.j03)z · HzS04 en cada mL de la Solución para Inhalación tomado, por la fórmula: (260, 30/247,72)(0, 1 )(C/V)(hu / hs) ~~ ~~~d.~ 2~0,~0 2~ !~ ~:t:d de~

r::;c::;c ;--;-~v:ccü:u¡ de: :;u:~ütv

de isoproterenol anhidro; 247,72 es el peso molecular de clorhidrato de isoproterenol; V es el volumen, en mL, de Solución para Inhalación tomada; y C, hu y hs son los que se definen en el Procedimiento mencionado.

USP 35 requerido para el blanco, repetir el procedimiento con una muestra más pequeña. La diferen~ia en volumen ~orres­ ponde a no más de 0,20 mL de t1osulfato de sod1o O, 1 N por cada g de Concentrado tomado. Índice de acidez-Diluir aproximadamente 15 a. oesados con exactitud con 50 mL de agua y valorar con -hidróxido de potasio O,Ó2 N SV hasta el punto final con fenolftaleína. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Calcular el índice de acidez, por la fórmula: 56,11 (AN 1 W)

lsosorbida, Concentrado

C6H1004 146,14 o-Giucitol, 1 ,4:3,6-dianhydro-. 1,4:3,6-Dianhidro-o-glucitol [652-67 -5]. » El Concentrado de lsosorbida es una solución acuosa que contiene, por cada 1 00 g, no menos de 70,0 g y no más de 80,0 g de C6H1004.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-La etiqu~t~ indi_c,a q~e este artículo no ~stá destinado para su admm1strac1on d1recta a humanos n1 animales. Estándares de referencia USP (11 )ER lsosorbida USP ldentificaclón-[NOTA-La isosorbida es higroscópica. Tomar precauciones para protege~ los cristales de isosorbida aislados de la humedad atmosfenca.] A: Secar una porción en una cápsula para evaporación sobre pentóxido de fósforo a 70° y a_ una presión 9e_ 50 mm de mercurio durante 48 horas, camb1ando el pentox1do de fósforo después de 24 horas. Raspar el fondo de la cápsula con una varilla de vidrio o sembrar un cristal de isosorbida, si es necesario, para iniciar la cristalización: los cristal~s así obtenidos funden entre 60° y 63° cuando se los anal1za con el procedimiento para sustancias Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41 )). B: El espectro de absorción IR de u~a dispe~sión ~e ~ro­ muro de potasio de los cristales obtemdos segun se md1ca en la prueba de Identificación A muestra máximos y mínimos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER lsosorbida USP. Rotación específica (781 S): entre +44,5° y +47,0°. Solución de prueba: 80 mg de isosorbida por mL, en agua. Agua, Método 1 (921 ): entre 24,0% y 26,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,01 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 5 ppm, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Consumo de peryodato-Diluir aproximadamente 15 g, pesados con exactitud, con 25 mL de agua y agregar 50,0 mL de una solución que se prepara disolviendo 5,4 g de ácido periódico en 100 mL de agua y agregando 1900 mL de ácido acético glacial. Dejar en reposo durante 1 hora. Agregar 20 mL de yoduro de potasio SR y valorar con tíosulfato de sodio O, 1 N SV hasta que desaparezca el color marrón. Agregar 3 mL de almidón SR y completar la volumetría. Realizar una determinación con un blanco y observar la diferencia entre los volúmenes requeridos. Si el volumen requerido para la muestra es menor de 0,8 del volumen

en donde A es la cantidad de mL de hidróxido de potasio SV consumido; N es su normalidad y W es el peso, en g, del Concentrado tomado. El límite es 0,5, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Metil etil cetonaSolución de estándar interno-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 1 mg por mL de metil isobutil cetona. Preparación estándar-Preparar una solución en agua con una concentración conocida con exactitud de metil etil cetona que equivalga aproximadamente a 1 mg por ml. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, agregar agua a volumen y mezclar. Preparación de prueb!!-Pipetear 5 mL de ~ol~:~ción de estándar interno y transfenr a un matraz volumetnco de 100 mL, agregar Concentrado a volumen y mezclar. Soporte-Colocar apr?ximadame~te ?O g ,de soporte no silanizado S1 A en una capsula de cnstai1ZaC1on y cubnr con cloroformo. Revolver bien la mezcla y extraer cuidadosamente el cloroformo sobrenadante con un succionador. Extender el soporte húmedo sobre una superficie limpia y dejar que se seque al aire. Colocar el soporte seco en la cápsula de cristalización y cubrir con hidróxido de _potasio alcohólico 0,5 N SR. Dejar en reposo durante med1a hora, mezclando ocasionalmente. Retirar cuidadosamente el sobrenadante de solución de hidróxido de potasio alcohólico y lavar el soporte húmedo con agua hasta que el lavado sea neutro frente a la fenolftaleína. Extender el soporte húmedo sobre una superficie limpia y dejar que se seque al aire. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,6 m x 2 mm rellena con fase líqu_i~a G16 al 25% sobre Soporte no silanizado lavado con ac1do, base y cloroformo y acondicionado según se indica (ver c;:ro,matografía (621 )). Mantener la columna a 70° y usar n1trogeno como gas transportador a ~na velocidad de flujo d~ 39, mL por minuto. En un cromatografo adecuado, la desv1ac1on estándar relativa para cinco inyecciones repetidas no es más de 3,0% y la resolución no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo de gases arroximadamente 3 JlL de la Preparación estándar, registrar e cromatograma y medir la respuesta corre~p~:>ndiente al pico de cada componente. [NOTA-Lavar la ¡ennga con pentano después de cada inyección. No utilizar acetona.] Inyectar de manera similar aproximadamente 3 JlL de la Preparación de prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta correspondiente al pico de cada componente. Calcular la cantidad, en mg, de metil etil cetona en cada mL de Concentrado tomado, por la fórmula: (1 / 0,95)C(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de metil etil cetona en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de metil etil cetona y el estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. El límite es 0,05 mg por mL.

USP 35

Monografías Oficiales

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver en agua una cantidad adecuada de trietilenglicol para obtener una solución que contenga aproximadamente 15 mg por ml. Solución estándar-Preparar una solución de ER Jsosorbida USP en agua con una concentración conocida con exactitud que equivalga aproximadamente a 25 mg de C6H1o04 por m l. Preparaciones estándar-Pipetear cantidades de 2; 3; 4 y 5 ml de Solución estándar y transferir a sendos matraces volumétricos de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno a cada uno, agregar agua a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 200 mg de Concentrado, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de la Solución de estándar interno, agregar agua a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 3 mm x 0,6 m rellena con soporte 59. Mantener la columna aproximadamente a 230° y utilizar nitrógeno como gas transportador. El tiempo de retención del pico de isosorbida es de aproximadamente 1 ,5, relativo al trietilenglicol. Aptitud del sistema y curva estándar-Inyectar porciones de 1 ¡.¡L de cada Preparación estándar y registrar la respuesta de cada pico. Graficar el cociente de respuesta entre el pico de isosorbida y el de trietilenglicol en función de la concentración, en mg por ml, de isosorbida en la Preparación estándar correspondiente. El sistema analítico es adecuado para realizar la valoración si el coeficiente de correlación para la Curva estándar es mayor de 0,980; la resolución, R, no es menor de 1,5 y ningún factor de asimetría excede de 2,0. Procedimiento-Inyectar una porción de 1 ¡.¡L de la Preparación de valoración, registrar las respuestas de los dos picos principales, calcular el cociente de respuesta entre los picos y determinar la concentración, C, en mg por ml, de isosorbida en la Preparación de valoración en referencia a la Curva estándar. Calcular la cantidad de C6H1004, en mg, en el Concentrado tomado, por la fórmula: 1 ooc.

lsosorbida, Solución Oral La Solución Oral de lsosorbida contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de isosorbida (C6H1o04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lsosorbida USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de los cromatogramas de las Preparaciones estandar, según se obtienen en Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con Jos

requisitos.

Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cum-

ple con los requisitos.

1 lsosorbida 4015

pH (791 ): entre 3,2 y 3,8. ValoraciónSolución de estándar interno, Solución estándar, Preparaciones estándar, Sistema cromato9ráfíco y Aptitud del sistema y curva estándar-Proceder segun se indica en la Valoración en lsosorbída, Concentrado. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 450 mg de isosorbida, agregar 25,0 ml de Solución de estándar mterno, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedímiento de la Valoración en lsosorbida, Concentrado. Calcular la cantidad, en mg, de isosorbida (C6H 10 04) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

250( C! \1) en donde C es la concentración de isosorbida, en mg por ml, en la Preparación de valoración determinada a partir de la Curva estándar; y V es el volumen tomado de Solución Oral, en ml.

Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de Liberación Prolongada » Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Dinitrato de lsosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HsN20s.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dinitrato de Jsosorbida Diluido USP

Identificación-El contenido finamente pulverizado de las Cápsulas responde a la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas. Si se requiere la separación de interferencias, transferir una cantidad del contenido de las Cápsulas finamente pulverizado, que equivalga aproximadamente a 20 mg de dinitrato de isosorbida, a un tubo de centrífu9a con tapón de vidrio, agregar 1 O ml de solución de hidroxido de sodio (1 en 250), agitar para humedecer el polvo, agregar 15 ml de éter de petróleo y agitar nuevamente. Centrifugar la mezcla y transferir la fase superior a un vaso de precipitados. Colocar en un congelador, a una temperatura de aproximadamente -14°, el vaso de precipitados y un embudo de vástago corto con un tapón de algodón previamente lavado con cloroformo y secado. Después de 30 minutos, filtrar la solución mientras permanece en el congelador. Evaporar el disolvente y secar el residuo al vacío sobre cloruro de calcio durante 1 6 horas: el espectro de absorción IR del residuo así obtenido, disuelto en 0,4 ml de cloroformo y determinado utilizando celdas pareadas de O, 1 mm, muestra todas las bandas de absorción significativas presentes en el espectro obtenido de una preparación similar a partir del res1duo obtenido del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP. Los picos principales están aproximadamente a 1650 cm 1, 1284 cm 1 y 1275 cm-1 (un doblete), 1106 cm- 1 y 844 cm- 1 • Disolución (711 )-Proceder según se indica en el Método B en Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada en Procedimiento, Aparato 7 y Aparato 2, excepto que se debe operar el aparato en el medio ácido durante 1 hora en lugar de 2 horas y que se debe usar la Tabla de Aceptación 2 en Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada en Interpretación.

4016 lsosorbida

1 Monografías Oficiales

Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 2 horas; 4 horas y 8 horas. Determinar la cantidad de C6HsN20s disuelta usando el siguiente método. , ~as~ :nóvii-P~ep~rar ~na mezcla filtrada y desgasificada u<:: IV~IcHU IIIUIIUUdolLU Ue JJOlaSIO U,U:> M Y acetonitriiO (52:48). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 224 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar una Solución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo medio y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de una porción filtrada de la solución en análisis y registrar los cromatogramas. Determinar la cantidad de C6HsN20s disuelta en comparación con una Solución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C6HsN20s disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. [NOTA-Los tiempos de prueba dados son acumulativos, comenzando con la primera hora en el medio ácido.] Tiempo (horas) 2 4 8

Cantidad disuelta entre 10% y 30% entre 40% y 75% no menos de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amorti¡¡uadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la formación de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido, o romper los agregados con una barra mezcladora, o entibi~r en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado, o de¡ar en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen. [NOTA-Si aún continúa la formación de grumos, desechar la mezcla y, en su lugar, dispersar una porción de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, calentando en un baño de vapor durante 1 hora con agitación frecuente, y luego agregar 15 mL de metano!.] Agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solución de estandar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, diluir con Fase móvil a volumen y mezcla.r. Filtrar una porción a través de un filtro de membrana m1croporosa. Procedimiento-Proceder se9ún se indica en el Procedimiento de la Valoración en Dimtrato de lsosorbida Diluido.

USP 35 Calcular la cantidad, en mg, de C"HsN20s en la porción de Cápsulas tomada, por la formula:

50C(Ru 1 Rs) :~ ~:.:;~d~

_Ce:; :u cv•~c~¡-~l_¡·a(;~~~, e11 111y pur rnL, Ue Uinitréno de 1sosorb1da del ER D1n1trato de lsosorb1da Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Dinitrato de lsosorbida Diluido

C6HsN20s 236,14 D-Giucitol, 1 ,4:3,6-dianhydro-, dinitrate. Di nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol

[87 -33-2].

» El Dinitrato de lsosorbida Diluido es una mezcla seca de dinitrato de isosorbida (C6HsN20 8 ) con Lactosa, Manito! o excipientes inertes adecuados que permitan una manipulación segura. Puede contener hasta 1,0 por ciento de un estabilizante adecuado, como por ejemplo Fosfato de Amonio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HsN20s. Por lo general, contiene aproximadamente 25 por ciento de dinitrato de isosorbida. Precaución-Manipular el dinitrato de isosorbida sin diluir con las precauciones adecuadas, dado que es un explosivo potente y puede explotar por percusión o por calor excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente pequeñas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP

Identificación-Transferir una cantidad que equivalga aproximadamente a 50 mg de dinitrato de isosorbida a un crisol para filtración de vidrio sinterizado de porosidad media y pasar a través del mismo tres porciones de 5 mL de acetona. Evaporar los extractos combinados a una temperatura que no exceda de 35°, con ayuda de una corriente de aire suave, y secar el residuo al vacío sobre cloruro de calcio a temperatura ambiente durante 16 horas: el espectro de absorción IR de una solución 1 en 40 en cloroformo del residuo así obtenido, determinada en una celda de O, 1 mm, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una preparación similar del residuo obtenido a partir de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre cloruro de calcio a temf.eratura ambiente durante 16 horas: no pierde más de ,0% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 15,4 g de acetato de am~nio

en agua, agregar 11,5 mL de ácido acético glacial, dliu1r con agua hasta 1000 mL y mezclar para obtener una solución con un pH de aproximadamente 4,7.

Monografías Oficiales

USP 35 . , Fase mó_vii-Mezclar 350 mL de agua, 1 00 mL de SoluC/On amortiguadora y 550 mL de metano!. Enfriar a temperatura _ambier:te, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar, desgasificar y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir una cantidad de

nitroglicerina diluida a un matraz volumétrico adecuado agregar una cantidad de metano\ que sea aproximadarn'ente 60% del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con metano\ para obtener una solución con una concentración conocida de agroximadamente 3 mg de nitroglicerina por mL y mezclar. ejar que sedimente todo el material no disuelto, filtrar y almacenar el filtrado en un recipiente hermético. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 125 mg de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP recién mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil, agitar durante 30 mmutos, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. P1petear 1 O mL de la solución resultante transferirlos a .~n matra~ volur:nétrico de 25 mL y agre_gar '4,0 mL de Soluoon ~e estandar m terno. y 4 mL de Solucion amortiguadora diluida (1 en 1 0). Enfnar a temperatura ambiente diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una 'solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25_ mg de dinitrato de isosorbida por mL, basada en la cantidad de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP pesada y en el contenido de dinitrato de isosorbida declarado en la etiqueta. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de 0,45 ¡1m. Preparf!ción de vC?I<:Jración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de D1mtrato de lsosorbida Diluido recién mezclado, que equivalga aproximadamente a 30 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 50 mL. Proceder según se indica en la Preparación estándar, comenzando donde dice "agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil". Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre dinitrato de isosorbida y nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa. para inyecciones repetidas determinada a partir de los coc1entes entre las respuestas de los picos no es más de 2%. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadame_nte 0,75 para dinitrato de _i~osorbida y 1,O para nitroglicenna. Los t1empos de retenc1on relativos para los mononitratos de isosorbida, si estuvieran presentes son aproximadamente 0,38.] ' Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6HsN20s en la porción de Dinitrato de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula: 125C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Prepara_ción de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 lsosorbida

401 7

Dinitrato de lsosorbida, Tabletas Las Tabletas de Dinitrato de lsosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de

»

C6HsN20s. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Está~c:lares

de referencia USP ( 11 )ER Dm1trato de lsosorbida Diluido USP Identificación-Transferir una cantidad adecuada de Tableta~ finam~n~e pulverizadas a un tubo de centrífuga con tapon de v1dno. Agregar 1 O mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 250), a9itar para h~medecer el polvo, Juego agreg_ar 15 mL de eter de petroleo y agitar nuevamente. Centnfu_g?r la mezcla y transferir la fase superior a un vaso de preCipitados. Evaporar ~1 disolvente y secar el residuo al v~c1o sobre cloruro de calCio anhidro a temperatura ambient~, durante 16 horas: el espectro de absorción IR de una soluc1on adecuada en cloroformo del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una preparación similar del residuo obtenido a partir de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP. Disolución (711 ) Medio: agua; 1 000 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 45 minutos. ~C!se móvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasificada, de su_lfato d~ amonio O, 1 M de pH 3,0 y metano\ (50:50). Hacer a¡uste~ s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cr?matografw (621 )), usando ácido sulfúrico para cualquier a¡uste necesario del pH. Sistema _cromatogr~fic
menos de 20 T~bletas. Trans!erir una porción del polvo, pesada con_ e_xact1tud, _que equ1valga aproximadamente a 12,5 mg de d1n1trato de 1Sosorb1da, a un matraz volumétrico seco de. 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil y ag1tar r:;anualmente la r:'ezcla de inmediato, para evitar la formac1on de grur:nos. S1 se forman grumos, dispersarlos con ayuda de ultrasonido o deshacerlos con una varilla mezclad_~ra. Agita; dura_nte 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Soluoon de estandar mterno( en_f;iar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una diluc1on 1 en 1O de Solución amorti-

4018 lsosorbida 1 Monografías Oficiales guadora en agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

Pasar una porción a través de un filtro de intercambio iónico desechable. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la ,.... ,.J ..... r Ll ~~ r"t. ,_,__.,, .................... , ....,,.... ..__,, •.......... • ''::JI , _....,_ -.01 101 "'L........,I:$

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tomada, por la tórmula: 50C(Ru 1 R¡)

USP 35 Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C6HsN 20s disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

1 2 4 6

en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida a partir del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Dinitrato de lsosorbida, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Dinitrato de lsosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HsNzOs.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Cuando se indica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba de Disolución usada sólo si no se emplea la Prueba 7. Estándares de referencia USP (11 )ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP

Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas. Cuando se requiera la separación de interferencias, usar la técnica que se proporciona en la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de Liberación Prolongada.

Disolución (711 ) PRUEBA 1 -

Medio: agua; 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 2, 4 y 6 horas.

Determinar la cantidad de C6HsN20s disuelta, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de pH 3,0-Agregar 6,6 g de sulfato de amonio, pesados con exactitud, a 500 mL de agua. Ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 3,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y Solución amortiguadora de pH 3,0 (50:50). Hacer ajustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de onda UV y una columna de 5 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo una Solución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo Medio y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de una porción filtrada de la solución en análisis y registrar los cromatogramas. Determinar la cantidad de C6HsN20s disuelta en comparación con una Solución estándar de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP en el mismo Medio, cromatografiado de modo similar.

Cantidad disuelta______ entre 15% y 30% entre 50% y 70% entre 65% y 85% no menos de 75%

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: fluido gástrico simulado de pH 1,2 (sin pepsina) durante la primera hora, 900 mL; fluido intestinal simulado de pH 7,5 (sin enzimas) durante las horas posteriores, 900 ml. Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión helicoidal. Tiempos: 1, 3, 6 y 12 horas. Determinar la cantidad de dinitrato de isosorbida (C6H9N06) disuelta, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Solución estándar-Preparar dos soluciones, una en cada Medio. Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud, de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Medio para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 40 )lg por ml. Solución de prueba-Pasar 5 mL de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 1O Jlm. Reemplazar el Medio retirado en los tiempos de muestreo correspondientes a las 3 y las 6 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y re9istrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje acumulado de dinitrato de isosorbida disuelto en cada punto de recolección, corregido por las cantidades retiradas en puntos de recolección previos (no corresponde para la primera hora), del siguiente modo:

Porcentaje liberado en la primera hora (ver Fórmula 7). Porcentaje liberado en la tercera hora (ver Fórmula 2). Porcentaje liberado en la sexta hora (ver Fórmula 3). Porcentaje liberado en la duodécima hora (ver Fórmula 4). en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cu es la concentración de la muestra, en ).lg por mL, en el tiempo de recolección de muestra indicado; Cs es la concentración, en ).lg por mL, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; 1 000 es el factor de conversión de ).lg a mg; 100 es el factor de conversión a porcentaje; LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta; y 5 es el volumen, en mL, de muestra tomada y de Medio reemplazado.

USP 35

Monografías Oficiales

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1 lsosorbida 4019

900' lOO lOOOx LC

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Fórmula 1

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Fórmula 3

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900

j

liberado en la primera hora

Fórmula 4 cantidad, en mg, de C6HsN20s en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C6 HsN20s disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 3 6 12

Cantidad disuelta entre 5% y 25% entre 30% y 50% entre 50% y 80% no menos de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amorti¡Juado_ra, Fase r_nóvil, Solución de, estándar interno, Preparacion estandar y Ststema cromatograftco-Preparar según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorb1da, a un matraz volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato, para evitar la formación de grumos. Si los grumos persisten, dispersar ~on ayuda de ultrasonido, romper los agregados con una vanlla mezcladora, entibiar en un baño de vapor manteniendo el matraz tapado o dejar en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen. LNOTA-Si aún persisten los grumos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, una porción de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, mediante calentamiento en un baño de vapor durante 1 hora con frecuente agitación, luego agregar 15 mL de m~;anol.] A~itar ~urante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solucton de estandar mterno, enfriar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezdar. Pasar una porción a través de un filtro de membrana microporosa. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la

50C(Ru 1 R1)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Dinitrato de lsosorbida, Tabletas Masticables Las Tabletas Masticables de Dinitrato de lsosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HsN20s.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP Identificación-Las Tabletas Masticables responden a la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas. Cuando se requiera la separación de interferencias, usar la técnica que se proporciona en la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Cápsulas de Liberación Prolongada.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amorti¡Juadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz

4020 lsosorbida

1 Monografías Oficiales

USP 35

volumétrico seco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato, para evitar la formación de grumos. Si la formación de grumos persiste, dispersar con ayuda de ultrasonido,

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en reposo el matraz hasta que los grumos se disipen. [NOTA-Si aún persiste la formación de grumos, desechar la mezcla y dispersar, en su lugar, una porción de prueba, pesada con exactitud, en 15 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua calentándola en un baño de vapor durante 1 hora con agitación frecuente, luego agregar 15 mL de metano!.] A9itar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solución de estandar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezcla.r. Pasar una porción a través de un filtro de membrana m1croporosa. Procedimiento--Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Calcular la cantidad, en mg, de C6HaN20a en la porción de Tabletas Masticables tomada, por la fórmula:

50C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorb1da Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Dinitrato de lsosorbida, Tabletas Sublinguales » Las Tabletas Sublinguales de Dinitrato de Isosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HaN20a.

pondientes a los picos principales. Calculaí la cantidad disuelta de C6H 8 N20a en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Di nitrato de lsosorbida Diluido USP preparada y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de L6HaN20a se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amorti¡Juadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la Valoración en Dinitrato de lsosorbida Diluido. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL una porción de polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12,5 mg de dinitrato de isosorbida, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar durante 30 minutos. Agregar 8,0 mL de Solución de estándar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de una dilución 1 en 1 O de Solución amortiguadora en agua, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de 0,45 ¡Jm. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Dinttrato de lsosorbida Diluido. Calcular la cantidad, en mg, de C6HaN20a en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

50C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida del ER Dinitrato de lsosorb1da Diluido USP tomado para la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mononitrato de lsosorbida Diluido

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP

Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación en Dinitrato de lsosorbida, Tabletas. Desintegración (701 ): 2 minutos, determinado según se indica en Tabletas Sublinguales. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de sulfato de amonio O, 1 M de pH 3,0 y metano! (50:50).

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromato9rama según se indica en Procedimiento: el factor de asimetna no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..!L) de la Solución estándar y una alícuota filtrada de la solución en análisis, registrar los cromatogramas y medir las respuestas corres-

C6H9N06 191,14 D-Giucitol, 1 ,4:3,6-dianhydro-, 5-nitrate. S-Nitrato de 1,4:3,6-dianhidro-o-glucitol

[16051-77-7].

El Mononitrato de lsosorbida Diluido es una mezcla seca de mononitrato de isosorbida (C6H9N06) con lactosa u otros excipientes adecuados que permitan una manipulación segura. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de mononitrato de isosorbida (C6H9N06). Precaución-Manipular el mononitrato de isosorbida sin diluir con las precauciones debidas, dado que es un explosivo potente y puede explotar por percusión o por calor excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente pequeñas. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 20° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER lsosorbida USP [NOTA-Los siguientes Estándares de Referencia son mezclas secas de un componente activo con excipientes adecua-

Monografías Oficiales

USP 35 dos que permitan una manipulación segura. Para aplicaciones cuantitativas, calcular la concentraciÓn del componente activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.] ER Dinitrato de \sosorbida Diluido USP ER Mononitrato de \sosorbida Diluido USP ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de \sosorbida Diluido USP 1 ,4:3,5-Dianhidro-D-glucito\ 2-nitrato. C6H9N06 191,14

IdentificaciónA: Agitar una cantidad del artículo, equivalente aproximadamente a 25 mg de mononitrato de isosorbida, con 1 O ml de acetona durante 5 minutos. Filtrar, evaporar hasta sequedad a una temperatura inferior a 40° y secar el residuo al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas: el espectro de absorción IR. de una ~ispersi~'>n en ~romuro de potasio preparada a part1r del res1duo as1 obtenido presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda que la de una preparación similar a partir del residuo así obtenido de ER Mononitrato de \sosorbida Diluido USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 1 O J.lg por g.

Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cro-

matografía de 0,25 mm de espesor. Solución estándar 7-Pesar con exactitud una cantidad de ER \sosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0125 mg de isosorbida por ml. Solución estándar 2-Pesar con exactitud una cantidad de ER \sosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en dilucione_s, sucesiva~, para obtener una solución con una concentrac1on conoCida de aproximadamente 0,025 mg de isosorbida por ml. Solución estándar 3-Pesar con exactitud una cantidad de ER \sosorbida USP y diluir cuantitativamente con alcohol absoluto, y si fuera necesario en dilucione_s, sucesiva~, para obtener una solución con una concentraCion conoCida de aproximadamente 0,05 mg de isosorbida por ml. Solución de prueba-Transferir a un recipiente adecuado una porción, pesada con exactitud, de Mononitrato de Isosorbida Diluido, equivalente aproximadamente a 200 mg de mononitrato de isosorbida, agregar 20,0 ml de alcohol absoluto, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y luego centrifugar. Emplear el sobrenadante. Volumen de aplicación: 20 J.!L. Fase móvil: una mezcla de alcohol absoluto y tolueno (8:2). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Después del desarrollo, secar la placa con aire tibio durante aproxi~?da­ mente 1 O minutos, sumergir la placa en una soluc1on gue se prepara disolviendo 1,25 g de permanganato de pota~1? y 1 O O g de hidróxido de sodio en 500 ml de agua (reCien pr~parada para cada placa) y calentar a 1 05° durant~ 5 minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obten1do a partir de la Solución de prueba cuyo valor RF se corresponda con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluoones estándar no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solu~iÓf! estándar _3: ~
1 lsosorbida

4021

obtenidas a partir de las Soluciones estándar, corrigiendo el nivel del porcentaje para la dilución adicional de la Solución de prueba. PRUEBA 2-

Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida-Preparar según se indica en la Preparación estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida en la Valoración. Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida-

Diso\ver en metano\ una cantidad, pesada con exactitud, de ER Dinitrato de \sosorbida Diluido USP, someter a ultrasonido, entibiando si fuera necesario, y diluir cuantitativamente con metano\, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente O, 125 mg de dinitrato de isosorbida por ml. Solución estándar-Transferir una cantidad de ER Mononitrato de \sosorbida Diluido USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado. D1so\ver en agua, agregar cuantitativamente un volumen de Solución estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y un volumen de Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida y diluir a volumen con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,0 mg de mononitrato de isosorbida por ml, 0,005 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml y 0,005 mg de dinitrato de isosorbida por ml. Filtrar una porción de la solución, desechando los primeros ml del filtrado. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de mononitrato de 1sosorbida y de dinitrato de isosorbida con respecto a la cantidad de mononitrato de isosorbida en la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula: 100(CV/W)(ru/ rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida, según corresponda, en la Solución estándar; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; W es la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida en la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluido usado para preparar la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las áreas de los picos de los componentes correspondientes obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida; y no se encuentra más de 0,25% de dinitrato de isosorbida. Calcular el porcentaje de cada una de las demás impurezas (a excepción del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida) en la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula:

1OO(r; 1 r,) en donde r; es el área del pico para cada una de las demás impurezas obtenidos a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales, incluyendo el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales, teniendo en cuenta los resultados de la Prueba 1 y de la Prueba 2.

4022 lsosorbida

1 Monografías Oficiales

USP 35

V.m!on:~dón-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (95:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con eXaLLiLUU, ue t:K iviononitralO de lsosorblda lJIIUidO USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en agua, agregar un volumen de metano! equivalente al 4% del volumen del matraz y diluir a volumen con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,0 mg de mononitrato de isosorbida por mL. Preparación estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida-Disolver en metano! una cantidad, pe-

sada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con agua para obtener una soluc1ón con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL. Solución de resolución-Transferir 1 0,0 mL de Preparación estándar de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida, 1,O mL de Preparación estándar y 4,0 mL de meta-

no! a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir a volumen con agua. Filtrar una porción de la solucion, desechando los primeros mL del filtrado. Preparación de valoraci?n-Transferir una car:ti~ad, pes~da con exactitud, de Monon1trato de lsosorb1da Dilu1do, equivalente a 1 00 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en aproximadamente 25 mL de agua, agregar 2 mL de metano!, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una porción de la solución, desechancfo los primeros mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto, que se aumenta a 3,0 mL por minuto aproximadamente a los 8,5 minutos para garantizar la elución completa del pico de mononitrato de isosorbida. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida, 1 ,O para mono nitrato d~_isosorbida y 4,1 para di nitrato. de isosorbida; y la resoluc1on, R, entre el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de mononitrato de 1sosorbida. Calcular la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida (C6H9N06) en la porción de Mononitrato de lsosorbida Diluido tomada, por la fórmula: CV(ru / rs)

en donde Ces l_a concentración, ~~ mg por mL, de mononitrato de isosorb1da en la PreparaCJon estandar; V es el volumen, en mL, de la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mononitrato de lsosorbida, Tabletas Las Tabletas de Mononitrato de lsosorbida conde 90,0 po~ c!e!;tC y ~8 ~::~ de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mononitrato de isosorbida (C6H9N06).

»

tiPnPn n0 t"De~05

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 20° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER lsosorbida USP [NOTA-Los siguientes Estándares de Referencia son mezclas secas de un componente activo con excipientes adecuados que permitan una manipulación segura. Para aplicaciones cuantitativas, calcular la concentraCión del componente activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.] ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP 1 ,4:3,5-Dianhidro-D-glucitol 2-nitrato. C6H9N06 191,14

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-

nos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 120 mg de mononitrato de isosorbida, a un recipiente adecuado, agregar 50,0 mL de alcohol absoluto, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y centrifugar. Diluir cuantitativamente el sobrenadante (1 O en 50) con alcohol absoluto. Solución estándar: una solución de ER Mononitrato de Isosorbida Diluido USP en alcohol absoluto que contenga 0,5 mg de mononitrato de isosorbida por ml. Volumen de aplicación: 20 ]1L. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metanol (95:5). Reactivo paro rociado-Disolver 1 g de almidón soluble en 100 mL de agua en ebullición. Enfriar, agregar 0,5 g de yoduro de potasio y mezclar para disolver. Procedimiento-Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta, marcando cualquier mancha observada. Visualizar los nitratos en la placa rociando con el Reactivo para rociado e iluminando con luz UV de longitud de onda corta durante aproximadamente 1 O minutos. El mononitrato de isosorbida y otros nitratos aparecen como una mancha violeta sobre un fondo de color blanco a violeta claro. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 15 minutos. Determinar la cantidad de C6H9N06 disuelta empleando el siguiente método. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir 20 mg, pesados con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar bien. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar bien. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros mL.

USP 35

Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Calcular el porcentaje de C6H9N06 disuelto, por la fórmula:

¡¡1 xCsx900x100

r, xLC en donde ru y r5 son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H 9 N06 se disuelve en 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido.

Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Adsorbente, Solución estándar 7, Solución estándar 2, Solución estándar 3, Volumen de aplicación y Fase móvil-Preparar según se indica en Compuestos relacionados, Prueba 7 en Mononitrato de lsosorbida Diluido. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-

nos de 20 Tabletas. Transferir a un recipiente adecuado una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 1 00 mg de mononitrato de isosorbida, agregar 20,0 ml de alcohol absoluto, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y centrifugar. Emplear el sobrenadante. Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Después del desarrollo, secar la placa con aire caliente durante aproximadamente 1 O minutos, sumergir la placa en una solución preparada disolviendo 1 ,25 g de permanganato de potasio y 10,0 g de hidróxido de sodio en 500 ml de agua (recién preparada para cada placa), y calentar a 1 oso durante ? minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenida a partir de la Solución de prueba cuyo valor RF se corresponda con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluoones estándar no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenida a partir de la Solución estándar 3: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual. Si la mancha en el cromatograma obtenida a partir de la Solución de prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida a partir de la Solución estándar 3, volver a diluir la Solución de prueba (1 :1) con alcohol absoluto, repetir la prueba y comparar la intensidad de la mancha de isosorbida en fa Solución de prueba diluida con la intensidad de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estándar, corrigiendo el nivel de porcentaje para la dilución adicional de la Solución de prueba. PRUEBA 2-

Fase móvil y Solución de resolución-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida-Disolver en metano! una canti-

dad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida-

Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración co-

1 lsosorbida 4023

nacida de aproximadamente O, 1 mg de di nitrato de isosorbida por ml. Solución estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a un matraz volumétrico adecuado. Disolver en agua, agre9ar cuantitativamente un volumen de Solución madre del estandar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida

y un volumen de Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida, y diluir a volumen con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de mononitrato de isosorbida por ml, 0,0005 mg del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml y 0,0005 mg de dinitrato de isosorbida por ml. Filtrar una porción de la solución, desechando los primeros ml del filtrado. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 0% para los picos del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y de dinitrato de isosorbida. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Comparar las áreas de los picos de la impureza correspondiente obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. El área promedio del pico de la impureza en la Solución de prueba es menor o igual que el área promedio del pico correspondiente en la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida; y no se encuentra más de 0,5% de dinitrato de isosorbida.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano! (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP con una concentración de 0,0005 mg de mononitrato de isosorbida y del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de mononitrato de isosorbida por ml. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor y usar el filtrado. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 20 mg de mononitrato de isosorbida, agregar 1 00 ml de agua y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y

4024 lsosorbida

1 Monografías Oficiales

USP 35

una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de apr,oximadamente, 1 ,O mL por, minuto. Inyectar en el cromatog;afo 1~ Soluoon de resoluoon y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en e~ Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A

d9

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no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógr?fo la. Preparación estándar y registrar _el _c;omat?grama se9un se 1~d1ca en el Procedimiento: la desv1ac1on estandar relat1va para myecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo vo,lúme~es iguales (aproxima~~mente 50 )l_L) de la_ Preparacían estandar y de la Preparaoon de valorac10n, _reg1str~r l_os cromatogramas y medir las respuestas de l~s p1cos p~mopa­ les. Calcular la cantidad, en mg, de monomtrato de ISosorbida (C 6H9N0 6) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de mononitrato de isosorbida en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mononitrato de lsosorbida, Tabletas de Liberación Prolongada Las Tabletas de Liberación Prolongada de Mononitrato de lsosorbida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 ~,0 por ci~nto de la cantidad declarada de monon1trato de lsosorbida (C6H9N06).

Tiempos: 1, 2, 4, 8 y 12 horas. Determinar la cantidad disuelta de C6H9N06 empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano! (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario ~ver Aptttua eJe/ ~tstema en lromatogratía (621 )). Solución estándar-Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativam~nte, y si fuera necesario ~!"' diluciones sucesivas, con Medto para obtener una soluc1on con una concentración conocida de aproximadamente LC/1 000 donde LC es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en análisis pasadas a través de un filtro de nailon de 0,45 )1m, desechando los primeros 4 a 6 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de ap~oximadamente, 1 ,O IT1L por minuto. Inyectar en el cromat
ru X

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 20o y 30°.

Etiquetado-Cuando se indica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba usada sólo si no se usa la Prueba 7.

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )-Proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Mononitrato de lsosorbida, Tabletas.

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )PRUEBA 1 -

Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Las Tabletas se colocan en una hé-

. lice metálica, preparada enrollando 1 O pulgadas de un alambre de acero inoxidable de 0,8 mm alrededor de un eJe de 9/32 pulgadas y tirando de los espirales para formar una hélice de 1 pulgada de largo.

V

X

rS en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y 9e la Solución estándar, respecti:'amel}te; Cs es la concentracion, en mg por mL, de la Solucton estandar; y V es el volumen, en mL, de Medio en el vaso a cada tiempo de muestreo. . . . Calcular la cantidad, en mg, de monomtrato de 1sosorb1da retirada a los tiempos de muestreo anteriores, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 )ER lsosorbida USP [NOTA-Los siguientes Estándares de Refere_n~ia son mezclas secas de un componente act1vo con exc1p1entes adecuados que permitan una manipulación segura. Para aplicaciones cuantitativas, calcular la concentraciÓn del componente activo basándose en el contenido declarado en la etiqueta.] ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP 1 ,4:3,5-Dianhidro-o-glucitol 2-nitrato. C6H9N06 191,14

es

"AD ~

V V

X

_!_

en donde AD es la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida disuelta en cada tiempo de muestreo; Vs es el volumen, en mL, de muestra tomada; y V es el volumen, en mL, de Medio en el vaso en cada tiempo de muestreo. Calcular el porcentaje de mononitrato de isosorbida disuelto a cada tiempo de muestreo, por la fórmula:

(AD + AR) LC

X

100

en donde AD es la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida disuelta al tiempo de muestreo indicado; AR es la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida retirada en el tiempo de muestreo anterior; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C6H9N0 6 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1

2

Cantidad disuelta entre 15% y 35% entre 28% y 48%

Monografías Oficiales

USP 35

Tiempo (horas)

Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C6H9N06 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Cantidad disuelta entre 43% y 68% entre 65% y 90% no menos de 80%

4 8 12

Tiempo (horas)

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 2, 6 y 1 2 horas. Determinar la cantidad disuelta de C6H9N06 empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg de mononitrato de isosorbida por m L. Solución estándar de trabajo-Diluir la Solución madre del estándar con Medio para obtener una concentración final de 60 ¡.tg por mL para Tabletas que declaran contener 30 mg y una concentración final de 120 11g por mL para Tabletas que declaran contener 60 mg. Solución de prueba--Usar porciones de la solución en análisis pasadas a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 1 O ~-tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar de trabajo apropiada y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la concentración ((¡), en mg por mL, de mononitrato de isosorbida en la muestra retirada a cada tiempo de muestreo, por la fórmula:

en donde ruw es la respuesta del pico de la Solución de prueba en el tiempo de muestreo i; rs es la respuesta del pico de la Solución estándar de trabajo; y Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estandar de trabajo. Calcular la cantidad total, en porcentaje, de fármaco liberado a cada tiempo de muestreo i, por la fórmula:

.

"i-1

Cantidad disuelta entre 25% y 45% entre 35% y 60% entre 72% y 90% no menos de 80%

1

2 6 12

PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 2, 6 y 12 horas. Determinar la cantidad disuelta de C6H9N06 empleando el método siguiente. Solución amortiguadora-Transferir 15,4 g de acetato de amonio y 11,5 mL de ácido acético a un matraz volumétrico de 1 L que contenga aproximadamente 500 mL de agua. Ajustar con ácido acético a un pH de 4,7. Diluir a volumen con agua. Solución madre del estándar-Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 12 mg de mononitrato de isosorbida por m l. Solución estándar de trabajo--Para Tabletas que declaran contener 60 mg, usar la Solución madre del estandar sin diluir. Para Tabletas que declaran contener 30 mg, transferir 25,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con Medio. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en análisis pasadas a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y Solución amortiguadora (6:3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.tL) de la Solución estándar de trabajo apropiada y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la concentración ((¡), en mg por mL, de mononitrato de isosorbida en la muestra retirada a cada tiempo de muestreo, por la fórmula:

e=

100

{C¡ x [Vo - ((i - I)~)J + c.~ )"1ci~)} x Le

e

1 lsosorbida 4025

en donde es la concentración, en mg por mL, de fármaco en la muestra retirada al tiempo de muestreo i; Va es el volumen inicial, en mL, de Medio; V, es el volumen, en mL, de muestra retirada a cada tiempo de muestreo; C¡ es la concentración, en mg por mL, de fármaco liberado en el tiempo j; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta.

r

r[;(i¡

rS

X

eS

en donde ruw es la respuesta del pico de la Solución de prueba en el tiempo de muestreo i; rs es la respuesta del pico de la Solución estándar de trabajo; y Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estandar de trabajo. Calcular la cantidad total, en porcentaje, de fármaco liberado a cada tiempo de muestreo i, por la fórmula:

{e '

x [

vo - (U .

1)V )l + (" i- 1 e v t

L..r1

J

r

)1f

x

1oo LC

4026 lsosorbida

1 Monografías Oficiales

en donde C es la concentración, en mg por mL, de fármaco en la muestra retirada al tiempo de muestreo i; V0 es el volumen inicial, en mL, de Medio; V, es el volumen, en mL, de muestra retirada a cada tiempo de muestreo; C¡ es la concentración, en mg por mL, de fármaco liberado en el tiPmrn j_· 1 0() ,:l~ PI f¿("~0r

0.e

1

2 6 12

comparar la intensidad de la mancha de isosorbida en la Solución de prueba diluida, con la intensidad de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estándar, corrigiendo el nivel de porcentaje para la dilución adicional de la Solución de prueba.

C0~'.'~~~~Ó!: ?. r-'C'~C~~t~;~; '/ ~C

es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de mononitrato de isosorbida disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

USP 35

Cantidad disuelta entre 20% y 40% entre 30% y 50% entre 70% y 90% no menos de 85%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido. Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar 1 Tableta en vez de la porción de Tabletas en polvo usada en la Preparación de valoración. Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Solución estándar 7-Pesar con exactitud una cantidad de ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0125 mg de isosorbida por ml. Solución estándar 2-Pesar con exactitud una cantidad de ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg de isosorbida por mL. Solución estándar 3-Pesar con exactitud una cantidad de ER lsosorbida USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg de isosorbida por mL. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 100 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz adecuado que contenga 20,0 mL de acetonitrilo. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y luego centrifugar. Emplear el sobrenadante. Volumen de aplicación: 20 11L Fase móvil: una mezcla de tolueno, acetato de etilo y alcohol isopropílico (53:32:15). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Después del desarrollo, secar la placa con aire tibio durante aproximadamente 1 O minutos, sumergir la placa en una solución preparada disolviendo 1,25 g de permanganato de potasio y 10,0 g de hidróxido de sod1o en 500 mL de agua (recién preparada para cada placa), y calentar a 1 oso durante 5 minutos. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba y cuyo valor RF se corresponda con el de las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estándar no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3: no se encuentra más de 1 o/o de cualquier impureza individual. [NOTA-Los valores de RF de isosorbida y mononitrato de isosorbida son aproximadamente 0,2 y 0,6, respectivamente.] Si la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba es casi tan intensa como la mancha obtenida a partir de la Solución estándar 3, diluir aún más la Solución de prueba con acetonitrilo (1 :1 ), repetir la prueba y

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (75:25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbidaDisolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg de dinitrato de isosorbida por mL. Solución madre del estándar-Transferir 2,0 mL de Solución madre del estándar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y 4,0 mL de Solución madre del estándar de dinitrato de isosorbida a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de resolución-Transferir una cantidad de ER Mono nitrato de lsosorbida Diluido USP, equivalente aproximadamente a 24 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1 0,0 mL de Solución madre del estándar, agregar 20 mL de metanol y diluir a volumen con agua. Solución estándar-Transferir 10,0 mL de Solución madre del estándar y 20 mL de metanol a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 60 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 40 mL de metanol y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos con enfriamiento. Calentar a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar aproximadamente a 3000 rpm durante 1 O minutos. Diluir cuantitativamente el sobrenadante (1 O en 50) con agua. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida no es menor de 1 ,0. [NOTA-Los tiemFos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para e compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida, 1 ,O para mononitrato de isosorbida y 5,6 para dinitrato de isosorbida.] Inyectar en el cromatÓ$Jrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1Oo/o para los picos del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ]lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de mononitrato de

USP 35

Monografías Oficiales

isosorbida y de dinitrato de isosorbida en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 lsotretinoína 4027

en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, del estándar apropiado, ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP o ER Dinitrato de lsosorbida Diluido USP, en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de mononitrato de isosorbida en la muestra empleado para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de los picos del componente correspondiente obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y no se encuentra más de 0,25% de dinitrato de isosorbida. Calcular el porcentaje de cada una de las demás impurezas (diferentes del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida o de dinitrato de isosorbida) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1, 5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mononitrato de isosorbida (C6H9N06) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OO(r; 1 r,)

500C(ru 1 rs)

25(CIW)(ru 1 rs)

en donde r, es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más de 0,25% de otras impurezas totales y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales, incluyendo el compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida.

en donde C es la concentración, en mg por mL, de mononitrato de isosorbida en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (8:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar del compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Mononitrato de lsosorbida Diluido USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Solución de resolución-Transferir una cantidad, pesada con exactitud y equivalente aproximadamente a 30 mg de mononitrato de isosorbida, de ER Mononitrato de lsosorbida Diluido USP a un matraz volumétrico de 250 ml. Disolver en agua, ag(egar 10,0 mL de ~reparaci~n está0dar del compuesto relacionado A de mononttrato de JsosorbJda, agregar 50 mL de metano! y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 12 mg de mononitrato de isosorbida por mL y aproximadamente 0,006 mg de compuesto relacionado A de mononitrato de isosorbida por ml. Preparación estándar-:-Transferir una c_antid~d! pesada con exactitud, de ER Monon1trato de lsosorb1da Dliu1do USP a un matraz volumétrico adecuado. Disolver en agua, agregar una porción de metano! equivalente aproximadamente ar 20% del volumen del matraz y diluir a volumen con agua para obtener una solución con una conce~tración ~onocida de aproximadamente O, 12 mg de monomtrato de ISosorbida por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 60 mg de mononitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50 mL de meta_nol y someter ~ ul~rasonido durante aproximadamente 30 mmutos con enfnam1ento. Calentar a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar aproximadamente a 3000 rpm durante 1 O minutos. Diluir cuantitativamente el sobrenadante (1 O en 50) con agua. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J..lm o menor y usar el filtrado.

lsotretinoína

C2oH2B02 300,44 Retinoic acid, 13-cis-. Ácido 3,7 -dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)2-cis4- trans-6-trans-8-trans-nonatetraenóico [4 7 59-48-2]. » La lsotretinoína contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C2oH2B02, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-La lsotretínoína es teratogéníca. Evitar la inhalación y el contacto con la píe/. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, en un ambiente de gas inerte. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER lsotretinoína USP ER Tretinoína USP [NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usar material de vidrio con protección actínica para realizar los siguientes procedimientos.]

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 4 J..lg por ml. Medio: alcohol isopropílico acidificado (preparado diluyendo 1 mL de ácido clorhídrico 0,01 N con alcohol isopropílico hasta 1 000 mL). Las absortividades a 354 nm no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a temperatura ambiente durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

4028 lsotretinoína

1 Monografías Oficiales

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de tretlnoínaFase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de isooctano, alcohol isopropílico y ácido acético ~:aLial (77,úJ.V,2J;G, i ). Solución madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tretinoína USP en una cantidad mínima de cloruro de metileno, agregar una cantidad de isooctano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 250 ¡..tg por ml y mezclar. Solución estándar-Pipetear 1 ml de Solución madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar isooctano a volumen y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de lsotretinoína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en una cantidad mínima de cloruro de metileno, agregar isooctano a volumen y mezclar. Solución madre de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de ER lsotretinoína USP en una cantidad mínima de cloruro de metileno, agregar una cantidad de isooctano para obtener una concentración de isotretinoína de aproximadamente 250 ¡.tg por ml y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Pipetear 1 ml de Solución madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar Solución madre de aptitud del sistema a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 352 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 ¡.tl de la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos para la isotretinoína y la tretinoína son aproximadamente 0,84 y 1,00 respectivamente; la resolución, R, entre isotretinoína y tretinoína no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa determinada a partir de la respuesta del pico de tretinoína en inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatÓ$Jrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de Solucion estándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de tretinoína, por la fórmula: 1 O(C 1 W)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Tretinoína USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de lsotretinoína tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de tretinoína obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. El contenido de tretinoína no es más de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 240 mg de lsotretinoína, pesados con exactitud, en 50 ml de dimetilformamida, agregar 3 gotas de una solución de azul de timol en dimetilformamida (1 en 100) y valorar con metóxido de sodio O, 1 N SV hasta un punto final verdoso. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 30,04 mg de C2oH2sÜ2.

lsotretinoína, Cápsulas Las Cápsulas de lsotretinoína contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por

»

USP 35

ciento de la cantidad declarada de isotretinoína (C2oH2s02). Precaución-La lsotretinoína es teratogénica. Evitar la inhalación y el contacto con la piel. i:.nvasaáo y aimacenam•ento-Lonservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada en un lugar seco. Etiquetado-Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba usada sólo si no se emplea la Prueba 1.

Estándares de referencia USP (11 )ER lsotretinoína USP ER Tretinoína USP NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usar material de vidrio con protección actínica para realizar los siguientes procedimientos. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )-[Precaución-Realizar todas las pruebas

bajo luz difusa y utilizar material de vidrio con protección actínica.] PRUEBA

1-

MedioETAPA 1: fluido gástrico simulado con pepsina, recién preparado y purgado con nitrógeno. ETAPA 2: hidróxido de sodio O, 13 N, preparado transfiriendo 5 g de hidróxido de sodio a un matraz volumétrico de 1 L y disolviendo y diluyendo a volumen con agua. Preparar recientemente y purgar con nitrógeno. Aparato (ver Desintegración (701 ))-Sin discos; se ajusta el aparato para que el fondo del montaje de canastilla-gradilla descienda hasta 1,O± O, 1 cm por encima de la superficie interna del fondo del vaso en el recorrido descendente; se reemplaza la tela de acero inoxidable de malla 1 O en el montaje de canastilla-gradilla por una tela de acero inoxidable de malla 40; se coloca una tela de acero inoxidable de malla 1 O sobre la parte superior del montaje de canasti lla-g rad illa. Tiempo: 60 minutos. Solución estándar-Transferir aproximadamente 1O mg de ER lsotretinoína USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 200 ml; agregar 25,0 ml de Med1o de la Etapa 1 y aproximadamente 150 ml de Medio de la Etapa 2; someter a ultrasonido hasta disolver completamente (aproximadamente 20 minutos); y diluir a volumen con Medio de la Etapa 2. Pasar 20 ml de esta solución a través de un filtro adecuado, desechando los primeros 5 ml. Diluir 5,0 ml del filtrado con Medio de la Etapa 2 a 50 ml. Solución muestra-Realizar una prueba de disolución sobre 6 Cápsulas por separado: colocar 1 Cápsula en uno de los tubos en cada uno de los seis montajes de canastilla-gradilla. Colocar cada canastilla en un vaso de precipitados de 1 L que contenga 1 00 ml de Medio de la Etapa 1 en un baño con una temperatura de 37,0 ± 0,5°. Dejar en reposo durante 30 minutos. Agregar cuidadosamente 800 ml de Medio de la Etapa 2 a cada vaso de precipitados. Con el aparato de desintegración en funcionamiento, conectar cada montaje de canastilla-gradilla al eje propulsor en una secuencia cronometrada. Después de 60 minutos, retirar 20 ml de Medio (Etapa 1 y Etapa 2), pasar de inmediato la solución a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm, desechar los primeros 5 ml y recolectar la solución en un recipiente de vidrio con protección actínica cargado con argón. Diluir, si fuera necesario, usando material de vidrio (glassware) con protección actínica, con Medio de la Etapa 2, para obtener una concentración teórica de aproximadamente

Monografías Oficiales

USP 35 0,0055 mg por mL de isotretinoína, suponiendo que la disolución es completa, basada en la cantidad declarada. Corrección por la cubierta de la cápsula-Vaciar el contenido de 3 Cápsulas. Lavar las cubiertas de la Cápsula en varias alícuotas de 20 mL de cloroformo. Dejar secar las cubiertas de la Cápsula al aire. Colocar las cubiertas de la Cápsula en un matraz de 1 L que contenga 1 00 mL de Medio de la Etapa 1 y 800 mL de Medio de {a Etapa 2. Dejar en reposo el matraz durante aproximadamente 1 hora en un baño con una temperatura de 37,0 ± 0,5°, mezclando ocasionalmente. Filtrar y diluir según se indica en Solución

1 lsotretinoína

4029

es menos de 1 000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecctones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de isotretinoína disuelta, por la fórmula:

1;, XC, X9(}(}x 1(}(} ~~

xL

muestra.

Procedimiento-Determinar la cantidad de C2oH2B02 disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 343 nm, en porciones de la Solución muestra en comparación con la Solución estándar, corregiendo por absorbancia de la cubierta de la Cápsula y usando Medio (Etapa 1 y Etapa 2) como blanco. Calcular el porcentaje de C2oH2s02 disuelto, por la fórmula:

(Au- Acs) x Csx Dux 100 AsxLC en donde Au, Acs y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución muestra, la Corrección por la cubierta de la cápsula y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar; Du es el factor de dilución de la Solución muestra; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Cápsula. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH2B02 se disuelve en 60 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,8; que contenga N-óxido de N,N-dimetildodecilamina sólido al 0,5% p/v; 900 ml. Aparato 1: canastilla de malla 20; 1 00 rpm. Tiempo: 90 minutos. Solución amortiguadora-Transferir 3,4 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver y diluir a volumen con agua, y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,1 O± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y Solución amortiguadora (81 :19). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 44 mg, pesados con exactitud, de ER lsotretinoína USP a un matraz volumétrico de 1 00 mL con protección actínica. Agregar 15 mL de 1-propanol y someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos. Agregar 50 mL de Medio y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Llenar a volumen con Medio. Transferir 5,0 mL a un matraz volumétrico de 1 00 mL con protección actínica y diluir a volumen con Medio. Diluir esta solución con Medio para obtener una concentración final de aproximadamente L/1 000 mg/mL, en donde L es la cantidad declarada, en mg, por Cápsula. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ~m. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 358 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no

en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por Cápsula. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH2sÜ2 se disuelve en 90 minutos. PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: solución amortiguadora de borato de pH 8,0; que contenga cetrimida al 0,5% y 50 m_g por L de pancreattna (preparada disolviendo 12,37 g de acido bórico y 14,91 g de cloruro de potasio en agua y diluyendo con agua a 1 L. A 250 mL de esta solución, agregar 19,5 mL de solución de hidróxido de sodio 0,2 M y diluir con agua a 1 L. Ajustar con hidróxido de sodio 0,2 M a un pH de 8,00 ± 0,05, si fuera necesario. Agregar 5 g de cetrimida y mezclar hasta disolver. justo antes de iniciar la prueba, dtsolver una cantidad de pancreatina para obtener una concentración final de 50 mg por L.); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm, con dispositivos de sumersión. Tiempo: 90 minutos. Solución estándar-Transferir aproximadamente 45 mg, pesados con exactitud, de ER lsotretinoína USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 60 mL de hidróxido de sodio 0,1 N y someter a ultrasonido hasta disolver. Diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N. Diluir esta solución con Medio hasta obtener una concentración final de aproximadamente L/1 000 m\:}/mL, en donde L es la cantidad declarada, en mg, por Capsula. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm. Fase móvii--Prefarar una mezcla filtrada y desgasificada de ácido acético a 0,5% en metanol y ácido acético al 0,5% en agua (71 :29). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 353 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1800 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de isotretinoína disuelta, por la fórmula:

r,

xC,x 9()()x 100 1;/L

en donde ru y r 5 son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente; C

4030 lsotretinoína 1 Monografías Oficiales es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por Cápsula. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla,.~,..,'3 rln r __ l-l __ (")_ rlir .. .--1 .. ,.... .......... 0() ,.........;,.....,..,._,....,. .:"'1"'\

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Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográficaReactivo de cloruro de metileno-Transferir 50 g de bicarbonato de sodio a 1000 mL de cloruro de metileno, agitar y dejar en reposo durante la noche. En el momento de uso, filtrar porciones adecuadas de esta solución y agregar 1 O mg de butil hidroxitolueno por ml. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexanos, acetato de etilo y ácido acético glacial (970:30:0.1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Reactivo de cloruro de metileno cantidades, pesadas con exactitud, de ER lsotretinoína USP y ER Tretinoína USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 mg de cada Estándar de Referencia por m l. Transferir 1 ,O mL de esta solución y diluir cuantitativamente con hexanos a 100,0 mL para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,01 mg cada Estándar de Referencia por ml. Solución estándar-Disolver en Reactivo de cloruro de metileno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tretinoína USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Diluir cuantitativamente con hexanos un volumen, medido con exactitud de esta solución, y si fuera necesario en diluciones suc~sivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 J.lg por mL. Solución de prueba-Pesar un número de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de isotretinoína. Con una cuchilla afilada, abrir con cuidado las Cápsulas, sin perder material, y transferir el contenido pipeteando 5 mL de Reactivo de cloruro de metileno sobre cada Cápsula y enjuagando con hexanos. Recoger los lavados en un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con hexanos y mezclar. Transferir 50,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con hexanos y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de isotretinoína por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógr~fo la !?lución de aptitud del sistema LNOTA-EI volumen de 1nyecc1on es aproximadamente 20 ¡ll.] y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para isotretinoína y tretinoína son aproximadamente 0,75 y 1,00, respectivamente; la resolución, R, entre los picos de isotretinolna y tretinoína no es menor de 3,0; el factor de asimetría pa_ra el pico de iso~retinoín~ no e~ mayor de_ 2,5; y la des-:iacion estandar relat1va para myecc1ones repet1das no es mas de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y dejar que eluya la Solución de prueba durante no menos de dos veces el tiempo de retención de isotretinoína. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos: la respuesta del pico para cualquier impureza no es mayor que la del pico de tretinoína obtenido a partir de la Solución estándar (1 O%); y la suma de las respuestas de todos los picos, excl~yendo el de isotretinoína, obtenidos a partir de la Solución de prueba no es mayor de 1 ,5 veces la respuesta del

USP 35

pico de tretinoína obtenido a partir de la Solución estándar (1 ,5%). Valoración-[NOTA-Proteger la Solución de aptitud del sistema, la Preparación estándar, la Preparación madre de valoración y la Preparación de valoración de la luz directa.] üiiuyeme---Caiemar n1ciróx1cio cie sodiO u, 1 1\J a una temperatura de aproximadamente 60° a 70°. Enfriar a temperatura ambiente y purgar con helio o nitrógeno. Almacenar en un recipiente plástico. Disolvente A-Preparar una solución de ácido acético al 0,5% en metano!. Disolvente 8-Preparar una solución de ácido acético al 0,5% en agua. Fase móvil-Preparar una mezcla de Disolvente A y Disolvente B (71 :29). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistem~--pisolver en Diluy~nt~ cantidades adecuadas de ER lsotret1noma USP y ER Tretmoma USP para obtener una solución con concentrac_iones con_ocidas de aproximadamente 0,04 mg por mL de 1sotretmo1na y 0,02 mg por mL de tretinoína. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER lsotretinoína USP, y diluir con Diluyente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por ml. Preparación madre de va/oración-Transferir no menos de 1 O Cápsulas a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Diluyente al matraz volumétrico hasta aproximadamente 50% del volumen, someter a ultrasonido durante 1 hora agitándolo ocasionalmente para dispersar todo el contenido, y diluir a volumen con DJ!uyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL de isotretinoína. Preparación de valoración-Transferir 5 mL de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir a volumen con Diluyente. Pasar la solución a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 353 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para isotretinoína y tretinoína son aproximadamente 1,O y 1,3, respectivamente; la resolución, R, entre los picos de isotretinolna y tretinoína no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de isotretinoína no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de isotretinoína no es menos de 2000 platos teóricos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isotretinoína (C2oH2s02) en cada una de las Cápsulas tomadas, por la fórmula:

10(CV/N)(ru! rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de isotretinoína en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, del matraz volumétrico utilizado para preparar la Preparación madre de valoración; N es el número de Cápsulas tomadas; y ru y r5 son las áreas de los picos de isotretinoína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Clorhidrato de lsoxsuprina •

HCI

C1sH23N03 · HCI 337,84 Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[1-[(1-methyl-2-phenoxyethyl)a mi no ]ethyl]-, hyd roch loride, stereoisomer. Clorhidrato de alcohol p-hidroxi-a-[1-[(1-metil-2-fenoxietil)amino]etil]bencílico. Clorhidrato de alcohol (±)-(aR*)-p-hidroxi-a-[(1 5*)-1[[(1 5*)-1-metil-2-fenoxietil]amino ]etil]bencílico [579-56-6; 34331-89-0]. » El Clorhidrato de lsoxsuprina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C,sHnN03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

1 lsoxsuprina

4031

correspondientes a los picos principales y secundarios. No se encuentra más de 2,0%. Valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de lsoxsuprina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente, con un espectrofotómetro adecuado, las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml en celdas de 1 cm, a las longitudes de onda de maxima absorción, aproximadamente a 269 y 300 nm, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CsH23N03 · HCI en el Clorhidrato de lsoxsuprina tomado, por la fórmula: C(Aww- AuJoo) / (As269 - A530o)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en la Solucion estándar, y las expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, para la solución de valoración (U) y la Solución estándar (5), respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 11g por ml. Medio: agua. C: A 1 ml de una solución (1 en 1 00), obtenida por calentamiento según sea necesario, agre~ar 3 ml de una solución 1 en 15 de nitrito de sodio en acido sulfúrico 2 N. Agregar hidróxido de amonio gota a gota: se forma un precipitado amarillo y se disuelve después de agregar solución de hidróxido de sodio (1 en 5). D: A 1 ml de una ·solución (1 en 1 00) agregar 1 ml de solución de ácido fosfomolíbdico (1 en 1 00): se produce un precipitado de color amarillo pálido a blanco. pH (791 ): entre 4,5 y 6,0 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 1 hora: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Compuestos relacionados-A 1 O mg, pesado~ co~ ~x~c-. titud en un vial adecuado, agregar 1 ml de N-tnmetllsilillmldazol y calentar a 65° durant~ ,1 O minutos. Agregar 5 IT!L de isooctano, lavar con una porc1on de 3 ml de agua y deJar que las capas se separen. Inyectar una porción de 2 11L d_e solución de isooctano en un cromatógrafo de gases, equipado con una columna de vidrio de 0,3 cm x 2,0 m rellena con fase líquida G2 al 3% sobre soporte 51 A, y un detector de ionización a la llama. Mantener la temperatura de la columna a 215° y las temperaturas del inyector y del detector a 250°. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una velocidad de 25 ml por minuto. Ajustar el instrumento para proporcionar respuestas a escala completa para el componente principal. Inyectar una segunda porción de 2 11L de solución de isooctano con el atenuador ajustado a una sensibilidad 8 veces mayor y registrar el cromatograma de 0,5 a 1,5 relativo al tiempo de retención del pico principal. Medir el área de todos los picos secundarios y corregir según las diferencias en los ajustes de sensibilidad. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados presentes tomados, por la fórmula:

1 OOA 18 en donde A es la suma de las áreas corregidas de toc;Jos los picos secundarios, y 8 es la suma de las areas correg1das

Clorhidrato de lsoxsuprina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de lsoxsuprina es una solución estéril de Clorhidrato de lsoxsuprina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sHnN03 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP Identificación-A un separador de 60 ml, transferir 1 O ml de solución amortiguadora de pH 9,0 (este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de fosfato monobásico de potasio 0,1 M e hidróxido de sodio 0,1 N y, empleando un medidor de pH, ajustando a un pH de 9,0 mediante el agregado de cualquiera de las dos soluciones, según sea necesario), agregar 1 ml de Inyección y mezclar. Agregar 2 ml de cloroformo, agitar vigorosamente durante 1 minuto, filtrar el extracto clorofórmico a través de un trozo de algodón y mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las últimas trazas de disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de la isoxsuprina así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP que ha sido tratado de la misma manera. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 35,70 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de isoxsuprina. pH (791 ): entre 4,9 y 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de citrato de pH 4,0-Mezclar volúmenes iguales de ácido cítrico 0,5 M y citrato de sodio 0,5 M y ajustar el pH de la solución a 4,0 ± 0,2, agregando cualquiera de las soluciones según sea necesario. Mezcla de disolventes-Mezclar 40 ml de éter, 160 ml de isooctano y 1 O ml de agua en un separador, retirar y dese-

4032 lsoxsuprina

1 Monografías Oficiales

char la fase acuosa y pasar el disolvente a través de un trozo grande de algodón para eliminar el exceso de agua. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar ácido sulfúrico 2 N a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta :;,v:u(.;¿l-1 a u11 111alt aL vu:u111éi.J iLu Ue 1VU 111L, Uiiuir a voiumen con ácido sulfúrico 2 N y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 80 ¡.tg por mL. Columna cromatográfica-Proceder según se indica en Cromatografía de Partición en Columna (ver Cromatografía (621 )), rellenando un tubo cromatográfico con dos segmentos de material de relleno. El segmento inferior es una mezcla de 2 g de Soporte Sólido y 1 mL de solución amortiguadora de citrato de pH 4, O y el segmento superior es una mezcla preparada como se indica en Preparación de valoración. P~eparació.n de valoració~-Transferir ~n volumen de lnyecCJon med1do con exact1tud, que eqUivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de precipitados de 100 mL, agregar 1 mL de dimetil sulfóxido y dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos, agitando ocasionalmente por rotación suave. Agregar 1 mL de solución amortiguadora de citrato de pH 4, O y 3 g de Soporte Sólido, mezclar como se indica en Columna cromatográfica y transferir a la columna. Pasar 75 mL de Mezcla de disolventes a través de la columna y desechar el eluato. Eluir la columna con una solución que se prepara mezclando 0,2 mL de ácido bis(2-etilhexil)fosfórico con 75 mL de Mezcla de disolventes y recoger el eluato en un separador de 125 ml. Extraer el eluato con dos porciones de 20 mL de ácido sulfúrico 2 N. Transferir los extractos a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con ácido sulfúrico 2 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 275 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando un blanco de columna, preparado con Mezcla de disolventes, para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de c,BH 23 N0 3 · HCI en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

0,05C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 119 por mL, de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de lsoxsuprina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de lsoxsuprina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de

C,sHnN03 · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un vaso de precipitados de 60 mL, agregar aproximadamente 20 mL de agua, mezclar y filtrar. Transferir el filtrado transparente a un separador de 60 mL, agregar 1 O mL de solución amortiguadora alcalina de borato de pH 9,0 (ver Soluciones Amortiguadoras en

USP 35 la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y mezclar agitando vigorosamente. Extraer con 2 mL de cloroformo, filtrar el extracto a través de un trozo de algodón y mezclar el filtrado con 500 mg de bromuro de potasio. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente las últimas trazas de disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de _ L- ____ : ;: __ n _, _ .. __ _ -•· ____ .. _ · 1

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isoxsuprina así obtenida presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP que ha sido tratado de la misma manera. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sHnN03 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 269 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,BH23N03 · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir aproximadamente 1,32 g de fosfato di básico de amonio anhidro a un matraz volumétrico de 1 litro, agregar aproximadamente 950 mL de agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5; diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y Solución amortiguadora (2:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesano en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de isoxsuprina, a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar aproximadamente 25 mL de Fase móvil. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 1 O minutos para disolver, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1800 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH23N03 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de lsoxsuprina USP en la Preparación estándar; y ru y

USP 35

r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lsradipino

C,9H21N30s 371,39 3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 4-(4-benzofurazanyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-, methyl 1-methylethyl ester, (±)-. (±)-4-( 4-Benzofurazanil)-1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin3-(carboxilato de metilo)-5-(carboxilato de isopropilo) [75695-93-1]. » El lsradipino contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C 19 H21N30s, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER lsradipino USP ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP 4-( 4-Benzofu razan i1)-2, 6-dimetil- 3,5-piridi nod icarboxilato de isopropilo y metilo. 369,38 C,9H19N30s Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741 ): entre 166° y 170°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05° durante 4 horas: no pierde más de 0,2% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en todo este procedimiento y proteger la muestra de prueba, el Estándar de Referencia y todas las soluciones que los contengan de la exposición innecesaria a la luz.] Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido si fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER lsradipino USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 6 11g por ml. [NOTA-Si fuera necesario, usar 1 mL de metano! por cada 20 mL de Fase móvil para disolver el Estándar de Referencia antes de la dilución con Fase móvil.] Solución de resolución-Usar la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 m9 de lsradipino, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 mL, agregar 5,0 mL de metanol hasta disolver, usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas

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1 lsradipino

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de la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: la resolución, R, entre el isradipino y el compuesto relacionado A de isradipino no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de tres veces el tiempo de retención del isradipino. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas para todos los picos: la suma de las respuestas de los picos, que no sean de isradipino, obtenidos en el cromatograma de la Solución de prueba es no más de cuatro veces la respuesta de isradipino obtenida con la Solución estándar (1 ,2%), la respuesta del pico principal, que no sea de isradipino, en el cromatograma de la Solución de prueba no es más de 1,6 veces mayor que la respuesta de isradipino obtenida con la Solución estándar (0,5%), y ninguna otra respuesta, que no sea de isradipino, es mayor que la respuesta de isradipino obtenida con la Solución estándar (0,3%). Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en todo este procedimiento y proteger la muestra de prueba, el Estándar de Referencia y todas las soluciones que los contengan de la exposición innecesaria a la luz.] Fase móvil--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metanol y tetrahidrofurano (50:40:1 O). Hacer ajustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido, si fuera necesario, cantidades pesadas con exactitud de ER lsradipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con Fase móvil hasta obtener una solución con concentraciones conocidas de 0,2 mg y 1O 11g de ER lsradipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP, respectivamente, por ml. [NOTA-Si fuera necesario, se puede agregar 1 mL de metano! por cada 20 mL de Fase móvil para d1solver los Estándares de Referencia.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de lsradipino, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar suficiente metanol para disolver, usando ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 326 nm y una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el isradipino y el compuesto relacionado A de isradipino no es menor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CoH 21 N 30 5 en la porción de lsradipino tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER lsradipino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de isradipino obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4034 lsradipino

1 Monografías Oficiales

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estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

lsradipino, Cápsulas » Las Cápsulas de lsradipino contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de isradipino (C9Hz, N30s).

Envasado y almacenamiento-Almacenar en un envase impermeable a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER lsradipino USP ER Compuesto Relacionado A de lsradipino USP 4-( 4-Benzofurazan i1)-2, 6-di me ti 1-3, 5-pi ridinodica rboxilato de isopropilo y metilo. C,9H,9 N,Os 369,38 IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Medio: metano!. Solución-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico apropiado, disolver el contenido en el Medio por agitación mecánica durante 15 minutos y diluir con Medio para obtener una solución que contenga 25 11g de isradipino por ml. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución acuosa de óxido de lauril dimetil amina al O, 1% (preparada transfiriendo 500 ml de agua desgasificada al vaso de disolución, agregando 1,65 ml de óxido de lauril dimetil amina al 30% y mezclando); 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de c,9H21NJOs a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 328 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER lsradipino USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,9H2,N30s se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. NOTA-Isradipino es sensible a la luz. Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, los Estándares de Referencia y las soluciones que los contengan de la exposición innecesaria a la luz. Utilizar material de vidrio con protección actínica, a menos que se indique algo diferente. Pureza cromatográficaFase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en lsradipino. Solución estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido si fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER lsradipino USP en Fase móvil, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 11g por ml. [NOTA-Si fuera necesario, usar 1 ml de metanol cada 20 ml de Fase móvil para disolver el Estándar de Referencia antes de la dilución con Fase móvil.] Solución de prueba -Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tl) de la Solución

mas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos: la suma de las respuestas de todos los picos, a excepción de la de isradipino, obtenidas con la Solución de prueba no es mayor 9ue cuatro veces la respuesta de isradipino nhtPnirl;t

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puesta de un pico individual es mayor que la respuesta del pico de isradipino obtenido con la Solución estándar (0,5%). ValoraciónFase móvil, Preparación estándar

y

Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en lsradipino. Preparación de valoración-Extraer, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar el contenido combinado. Transferir una cantidad pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de isradipino, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 5,0 ml de metano! y 5,0 ml de Fase móvil, y someter a ultrasonido a temperatura ambiente durante 15 minutos. Agitar durante 15 minutos en un agitador mecánico. Diluir con Fase móvil a volumen, mezclar y filtrar, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de isradipino (C,9H21N,0 5) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 r1) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER lsradipino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de isradipino obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

ltraconazol

C3sH3sCbNs04 705,63 3H-1 ,2,4-Triazol-3-one, 4-[ 4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-. (±)-1-sec-Buti 1-4-[p-[ 4-[p-[[ (2 R* ,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1, 3-dioxolan-4-il]metoxi] fenil]-1-piperazinil]fenii]-LV-1 ,2,4-triazolin-5-ona [84625-61-6]. » El ltraconazol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,5 por ciento de C3sH3sCizNs04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER ltraconazol USP ER Miconazol USP

Monografías Oficiales

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IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). Rotación angular (781 A): entre -0,10° y +0, 1oo, medida a 20°. Solución de prueba: 1 00 mg por ml, en cloruro de metileno. Intervalo de fusión (741 ): entre 166° y 170°. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g a 1oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%, determinado en 1,O g.

Compuestos relacionadosSolución A: sulfato ácido de tetrabutilamonio 0,08 M. Solución 8: acetonitrilo. Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1 :1 ). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER ltraconazol USP, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Solución de resolución-Disolver en Diluyente cantidades adecuadas de ER ltraconazol USP y de ER Miconazol USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,05 mg de cada ER por ml. Solución de prueba-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ltraconazol para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x1 O cm rellena con material L1 de 3 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

0-20 20-2S 2S-30

Solución A (%)

Solución B (%)

80->SO

20->SO

so

so

80

20

Eluclón

gradiente lineal isocrática equilibrio

[NOTA-Equilibrar la columna durante al menos 30 minutos con acetonitrilo a una velocidad de flujo de 1,5 ml por minuto y luego equilibrar a la composición inicial del eluyente durante al menos 5 minutos.] Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre miconazol e itraconazol no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i_guales (aproximadamente 1O J.!L) del Diluyente, de la Solucion estándar y de la Solución de pruebe, y registrar los cromatogramas. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de ltraconazol tomado, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por ml, de itraconazol en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de ltraconazol en la Solución de prueba; ru es el área del pico para cada impureza en la Solución de prueba; y rs es el área del pico de itraconazol en la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza especificada, según se indica en la Tabla 7; y no se encuentra más de 1,25% de impurezas totales. Descartar cualquier pico observado en el Diluyente y descartar cualquier pico de menos de 0,05%.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metil etil cetona y ácido acético glacial (7:1 ).

1 Itrio

4035

Procedimiento-Disolver aproximadamente 0,3 g de ltraconazol, pesados con exactitud, en 70 ml de Diluyente. Valorar con ácido perclórico O, 1 M, determinando el punto final potenciométricamente en el segundo punto de inflexión. Un ml de ácido perclórico O, 1 M equivale a 35,3 mg de C3sH3sCbNs04. Tabla 1 Nombre Común

Límite(%)

O,S Derivado 4-metoxi' O,S Isómero 4-triazolilo 2 O,S Análogo propílico' Análogo isopropílico O,S Epímero5 O,S Isómero n-butilo6 O,S Análogo didioxolanílico' O,S 2-sec-Butil-4-{4·[4-( 4-metoxifenil)piperazin-1-il]fenii)-2H-1 ,2,4-triazoi3(4H)-ona. ' 4-( 4-{4-[ 4-( {(2R5,45R)-2·[( 4H-1,2,4-Triazol-4-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-sec-butii-2H-1 ,2,4-triazoi3(4H)-ona. '4-(4-{4-[4-({(2R5,4SR)-2-[(1 H-1 ,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-propii-2H-1 ,2,4-triazoi3(4H)-ona. 4-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2·[(1 H-1 ,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-isopropii-2H-1 ,2,4-triazoi3(4H)-ona. 5 4-( 4-{4-[ 4-( {(2R5,4 RS)-2-[(1 H-1 ,2,4-Triazol-1 -il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1, 3-dioxolan-4-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-sec-butii-2H-1 ,2,4-tr"lazoi3(4H)-ona. 64-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2-[(1 H-1 ,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-butii-2H-1 ,2,4-triazoi3(4H)-ona. 4-(4-{4-[4-({(2R5,45R)-2·[(1 H-1 ,2,4-Triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)1, 3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil]piperazin-1-il)fenil)-2-( {(2R5,45R)-2[(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1 ,3-dioxolan-4-il)metii)-2H-1 ,2,4-triazoi-3(4H)-ona. 4

1

4

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lbritumomab Tiuxetán Marcado con Itrio Y 90, Inyección » El lbritumomab Tiuxetán es el inmunoconjugado que resulta de un enlace covalente estable de tipo tiourea entre el anticuerpo monoclonal ibritumomab y el quelante tiuxetán [N-[2-bis(carboximetil)amino]-3-(p-isotiocianatofenil)propil][N-[2-bis(carboximetil)amino]-2-(metil)etil]glicina. Este quelante proporciona un sitio de quelación de alta afinidad y con restricción conformacional para 9oy y 1111n. El peso molecular aproximado de lbritumomab Tiuxetán es 148 kD. El lbritumomab es un anticuerpo monoclonal murino lgG1 kappa, dirigido contra el antígeno CD20 que se halla en la superficie de linfocitos B normales y malignos. lbritumomab se produce en células de ovario de hámsteres chinos y está compuesto por dos cadenas pesadas murinas gamma 1, de 445 aminoácidos cada una, y dos cadenas livianas kappa de 21 3 aminoácidos cada una. La Inyección de lbritumomab Tiuxetán Marcado con Itrio Y 90 es una preparación estéril y apirógena del inmunoconjugado de ibritumomab y tiuxetán, marcado con 90Y y es adecuada para la administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por

4036 Itrio 1 Monografías Oficiales ciento de la cantidad declarada de 90 Y, como el complejo de ibritumomab, expresada en megabecquerelios (o milicurios) por mL en el momento indicado en el etiquetado. Puede contener amortiauadores del oH v estahili7imtpc;_ Nn rontiene agentes antimi'crobianos. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total. La fracción inmunorreactiva, determinada utilizando un método validado, no es menos de 90 por ciento. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis y almacenar en un refrigerador durante no más de 8 horas. [NOTA-Se pueden desarrollar partículas de proteína translúcidas, las cuales se extraen mediante filtración antes de la administración, utilizando un filtro de poca capacidad de fijación a proteínas de 0,22 ¡.¡.m.] Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la fecha y hora de calibración; la cantidad de Itrio Y 90 ibritumomab tiuxetán en MBq (o mCi) totales y la concentración de itrio 90 Y ibritumomab tiuxetán en MBq (o mCi) por ml, al momento de calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento y la advertencia "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y que la vida media radioactiva de 9oy es 64,1 horas.

USP 35 aproximadamente 50 ¡.¡L de esta solución en el origen de una tira cromatográfica de fosfato de celulosa de 2 cm x 19 cm (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. Aplicar en el origen aproximadamente 5 ~ll de solución de cloruro de itrio Y 90 marcado radioactivamente y desarrollar el cromatonramil nor rromiltnnrrtfírt

rt~rPnrlPntP rloor,.nt<> oon n<>-

ríodo -de aproximadamente 1,25 horas, utilizando á cid~­ clorhídrico 3 N como fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil alcance la marca de los 15 cm. Dejar que se seque. Cortar la tira en la marca de los 8 cm y colocar la sección superior (frente de la fase móvil) en un disolvente de centelleo líquido adecuado. Usar un equipo de conteo adecuado (ver Radionuc!eidos Emisores de Radiación Beta en la sección Valoración de Identificación y Valoración de Radionucleidos en Radioactividad (821 )) para determinar la radioactividad, en KBq (o en ¡.¡Ci) por ml de solución de cloruro de itrio Y 90. La radioactividad total del 90Sr no es mayor de 740 KBq por 37 GBq (o 20 ¡.¡Ci por Ci) de 90 Y a la fecha de caducidad indicada en el etiquetado. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que el componente radioactiva puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Detectores de Centelleo y Semiconductores en Identificación y Valoración de Radionucleidos), determinar la radioactividad total de la Inyección sin blindaje, en MBq (o ¡.¡.Ci), utilizando un sistema calibrado.

Estándares de referencia LISP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación de radionucleido (ver Radioactividad (821 ))A: La radiación beta de la Inyección muestra un coeficiente de absorción de masa dentro del 5% del valor hallado para un estándar conocido del 90Y cuando se analiza en las mismas condiciones de conteo. B: El espectro de rayos beta, obtenido en un espectrómetro beta calibrado en energía, es idéntico al espectro de 9oy de pureza conocida, que presenta una energía de partícula beta máxima (Emóx) aproximadamente a 2280 keV. [NOTADebido a la dificultad inherente a la medición de la radiación beta, deberá realizarse una segunda prueba comparativa.] Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxinas no es más de 1 75/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, en comparación con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5.

Pureza radioquímicaAdsorbente: tira de gel de sílice instantáneo de 1 cm x 8

cm. Solución de prueba: la Inyección. Volumen de aplicación: 1 O ¡.¡.L. Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9%. Procedimiento-Proceder según se indica para Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621) utilizando

cromatografía ascendente. Determinar la distribución de la radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un escáner colimado adecuado para tiras radiocromatográficas y determinar el porcentaje de pureza radioquímica en la muestra de prueba. No menos de 95% de actividad del 9oy está presente como una banda entre los valores RF de 0,0 y O, l.

Pureza radionucléidica (Contenido de 90Sr en una solución de cloruro de itrio Y 90)-Preparar una solución transportadora de estroncio/itrio que contenga 0,34 mg de cloruro de itrio (YCI3 · 6H20) y 0,30 mg de cloruro de estroncio (SrCI 2 · 6H20) por ml de acido clorhídrico O, 1 N. Aplicar

lvermectina

C4sH740,4 (Componente H2B,.) 875,1 O C1H720,4 (Componente H2B,h) 861,07 Componente H2B,.: Avermectina A,., 5-0-demetil-22,23-dihidro-. (2aE,4E,8E)-(5'S,6S,6'R,7S, 11 R, 13R,15S, 17aR,20R,20aR,20bS)6'-(S)-sec-Butil-3',4',5',6,6',7, 1 O, 11, 14, 15, 17a,?0,20a,20b-tetradecahidro-20,20b-dihidroxi[ll, 15-metano2H, 13H, 1 7H-furo[ 4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctadecin-13,2'-[2H]piran]-7-il 2,6-didesoxi-4-0-(2,6-didesoxi-3-0-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-3-0-metil-a-L-arabino-hexopiranósido [70161-11-4]. Componente H2B1b: Avermectina A,., 5-0-demetil-25-de(l-metilpropil)-22,23-dihidro-25-(1-metiletil)-. (2aE,4E,8E)-(5' S,6S,6' R, 7 S, 11 R, 13R, 15S, 17aR,20R,20aR,20bS)3',4',5',6,6', 7,1 O, 11 ,-oxospiro[ll, 15-metano-2H, 1 3H, 1 7 Hfuro[4,3,2-pq][2,6]benzodioxaciclooctade cin-13,2'[2H]piran]-7 -il 2,6-didesoxi-4-0-(2, 6-didesoxi-30-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-3-0-metil-a-L-arabinohexopiranósido [70209-81-3].

La lvermectina es una mezcla de 5-0-desmetil-22,23-dihidro-avermectina A1a (componente H2B1a) y 5-0-desmetil-25-des(1-metilpropil)22,23-dihidro-25-(1-metiletil)-avermectina A1a (componente HzB1b). Contiene no menos de 95,0 por c1ento y no más de 1 02,0 por ciento de la »

USP 35

suma del componente H2B1a y el componente H2B1b, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de alcohol y formamida; y el cociente (calculado como el porcentaje del área) del componente H2B,a/(H2B1a + H2B1b) no es menos de 90,0 por ciento. Puede contener pequeñas cantidades de agentes antioxidantes y quelantes adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar entre 2o y 8°. Cuando esté permitido el uso de un antioxidante, almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando se destina sólo para uso veterinario, esto se debe indicar en la etiqueta. Etiquetar indicando el nombre y la cantidad de toda sustancia agregada. Etiquetar también indicando que es para fabricación, procesamiento o reenvasado.

Estándares de referencia USP (11 )ER lvermectina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico de componente H2B1, y el del pico de componente H2B1b en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los respectivos picos en el cromatograma de la Preparación estándar, segun se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre -1 7o y -20° medida a 20°, calculada con respecto a la sustancia exenta de agua, alcohol y formamida. Solución de prueba: 25 mg por ml, en metanol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Límite de alcohol y formamldaSolución de estándar interno-Diluir con agua 0,5 ml de alcohol isopropílico a 100 ml y mezclar. Solución estándar 7-Transferir 2,0 ml de alcohol deshidratado a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar 2-Transferir 1,0 ml de formamida a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar 3-Transferir 5,0 ml de Solución estándar 7 y 5,0 ml de Solución estándar 2 a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con concentraciones de formamida y alcohol de 0,001 ml por ml y 0,002 ml por ml, respectivamente. Transferir 2,0 ml de esta solucion a un tubo de centrífuga de 15 ml, agregar 2,0 ml de m-xileno, taP.ar, mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-xileno y extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Cada ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0008 ml de alcohol y 0,0004 ml de formamida. Solución estándar 4-Transferir 10,0 ml de Solución estándar 7 y 10,0 ml de Solución estándar 2 a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con concentraciones de alcohol y formamida de 0,004 ml por ml y 0,002 ml por ml, respectivamente. Transferir 2,0 ml de esta solución a un tubo de centrífuga de 15 ml, agregar 2,0 ml de m-xileno, taP.ar, mezclar y centrifugar. Retirar la capa superior de m-xileno y extraerla con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Cada

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1 lvermectina 4037

ml de esta solución contiene aproximadamente 0,0016 ml de alcohol y 0,0008 ml de formamida. Solución de prueba-Transferir 120 mg de lvermectina, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 15 ml y disolver en 2,0 ml de m-xileno, calentando en un baño de agua a 45o ± 5°, si fuera necesario. Agregar 2,0 ml de agua, mezclar y centrifugar. Transferir la capa de m-xileno a un tubo de centrífuga de 15 ml y extraer con 2,0 ml de agua. Desechar la capa superior de m-xileno, combinar las dos capas acuosas inferiores reservadas, agregar 1,0 ml de Solucion de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna analítica de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta con fase estacionaria G43 de 3 11m. El gas transportador es helio, con una relación de partición de 10:1 y una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 40° durante 5 m1nutos después de la inyección, luego incrementarla a una velocidad de 20° por m1nuto hasta alcanzar 180° y mantenerla a esa temperatura durante 2 minutos. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 220° y la temperatura del detector aproximadamente a 280°. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 11L) de la Solución estándar 3, Solución estándar 4 y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de alcohol, de formamida y de alcohol isopropílico. Graficar los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol y alcohol isopropílico, y los de formamida y alcohol isopropílico en funcion de las concentraciones, en ml por ml, de alcohol y formamida, respectivamente, obtenidos a partir de la Solución estándar 3 y de la Solución estándar 4. A partir de los gráficos así obtenidos y utilizando los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol y alcohol isopropílico, y de formamida y alcohol isopropnico obtenidos a partir del cromatograma de la Solución de prueba, determinar las concentraciones, e, de alcohol y de formamida en la Solución de prueba. [NOTA-En caso de que las respuestas de los picos de la Solución de prueba se encuentren significativamente fuera de los intervalos de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución estándar 3 y de la Solución estándar 4, preparar Soluciones estándar adicionales y cromatografiarlas para obtener respuestas de los picos cuyo intervalo comprenda a las respuestas de picos obtenidos a partir de la Solución de prueba.] Calcular los porcentajes de alcohol y de formamida en la porción de lvermectina tomada, por la fórmula: 500 OOOCO/W en donde e es la concentración de alcohol o de formamida, según corresponda, en ml por ml, en la Solución de prueba· O es la densidad del alcohol (0,79) o de la formamida ' (1, 13); y W es el peso, en mg, de lvermectina tomado: no se encuentra más de 5,0% de alcohol y 3,0% de forma mida.

Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. ~rocedimjento-lnyecta: por separado en el cromatógrafo volumenes 1guales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar el ero matograma de la Solución de prueba durante un período equivalente a dos veces el tiempo de retención del pico principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución están-

4038 lvermectina

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dar y medir l
1 OOr, Pn rlonrlP r,

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/(r, - rb)

In~ nirn~ n;,r;,

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vidual en el cromatograma de la Solución de pru'eba; ~' es-~~ suma de todos los picos en el cromatograma de la Solución de prueba; y rb es el área total de todos los picos en el cromatograma de un blanco: no se encuentra más de 2,5% para la suma de todos los picos con un tiempo de retención relativo aproximadamente de 1, 3 a 1,4 (correspondiente a los isómeros H4B1, y b 2·3 H2B,,); no se encuentra más de 1% para el pico con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,7 (correspondiente a 8a-oxo-H2B1,); no se encuentra más de 0,7% para el pico con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,5 (correspondiente a la avermectina B,,); no se encuentra más de 0,5% para cualquier otro pico de impureza individual; no se encuentra más de 1% para la suma de todos los picos no identificados; y no se encuentra más de 4% para la suma de todos los picos, aparte de los dos picos principales (H2B,, y H2B1b). Descartar cualquier pico que se calcule sea inferior a 0,05%.

Valoración-

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lvermectina, Inyección » La Inyección de lvermectina es una solución estéril de lvermectina en un vPhÍnJln ;:¡rJpnJ;:¡rln Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de ivermectina, calculado como la suma del componente H2B1a (C4sH14Ü14) más el componente H2B1b (C47Hn014). El cociente de los contenidos, H2B1a 1 (H2B1a+ H2B1b), no es menos de 90,0 por ciento.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o de plástico. Almacenar a una temperatura de no más de 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER lvermectina USP

Identificación-

Fase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano!

y agua (53:27,5:19,5) y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). El aumento de la proporción de agua aumenta los tiempos de elución y permite una mejor separación de las impurezas. Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 40 mg de lvermectina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Si fuera necesario, someter a ultrasonido. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,75 para el componente H2B1b y 1,0 para el componente H2B1,; la resolución, R, entre el componente H2B1b y el componente H2B1a no es menor de 3,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de componente H2B,, no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de componente H2B1a no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%, determinada a partir del pico de componente H2B1,. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos para el componente H2B1a y para el componente H2B1b· Calcular la cantidad, en mg, de componente H2B1a (C4sH74Ü14) y de componente H2B1b (C7H12014) en la porción de lvermectina tomada, por la fórmula: DC(ru 1 rs)

en donde O es el factor de dilución, en mL, usado para preparar la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por mL, de componente H2B1a o componente H2B1b en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos de componente H2B1a o de componente H2B1b obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Disolver en metano! un volumen de fa Inyección, diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,5 mg por mL de ivermectina, y filtrar. Volumen de inyección: 2 Jll. Fase móvil: mezcla recién preparada y equilibrada de cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio (90:9:1 ); cámara no saturada. Procedimiento-Retirar la placa, dejar secar al aire y examinar bajo luz UV de longitudes de onda larga y corta: el factor de retardo, Rr, de la mancha principal obtenido a partir de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. B: Los tiempos de retención de los picos de los dos componentes principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos de los dos componentes principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,016 Unidades USP de Endotoxinas por ¡.¡g de ivermectina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Pureza cromatográflcaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,004 mg por ml. Solución de prueba-Disolver en metano! un volumen de la Inyección y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solución, basada en la cantidad declarada. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de

USP 35

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cada impureza en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cr)(r; 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ivermectina en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por ml, de ivermectina en la Solución de prueba; r; es la respuesta individual de cada pico obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de ivermectina obtenido a partir de la Solución estándar. No se encuentra más de 2,7% del pico con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1, 3 a 1 ,S con respecto al pico principal; no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra 1mpureza; y no se encuentra más de 6,0% de impurezas totales. Descartar cualquier pico por debajo de 0,05%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y agua (1 06:5S:39). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg por ml. Preparación de va/oración-Diluir un volumen de Inyección en metano! y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solución, basada en fa cantidad declarada. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 4,6 mm x 2S cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,S mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el primer pico (componente H2B,b) y el segundo pico (componente H2B,,) no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir del pico del componente H2B,,. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 IJL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatowamas y medir las respuestas para el componente H2B,, mas el componente H2B1b· Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina (H2B,, + H2B1b) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER lvermectina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de ivermectina en la Preparación de valoración; ru es la respuesta total de los picos de H2B,, y H2B,b obtenidos a partir de la Preparación de valoración; y rs es la respuesta total de los picos de H2B,, y H2B1b obtenidos a partir de la Preparación estándar. Calcular en porcentaje el cociente de los contenidos de H2B1a 1 (H2B,, + H2B1b) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

1 OO(r, 1 ru) en donde r, es la respuesta del pico de H2B1a obtenido a partir de la Preparación de valoración; y ru corresponde a lo descripto anteriormente.

1 lvermectina 4039

lvermectina, Pasta DEFINICIÓN

Cambio en la redacción: La Pasta de lvermectina contiene no menos de •90,0%e (BR oJ.¡ul-2011) y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de lvermectina, calculado como la suma de los componentes H2B1a (CsH740,4) y H2B1b (C47Hn014). El cociente de los contenidos, H2B,,/(H2B,, + H2B1b), es no menos de 90,0%. IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución muestra: 0,5 mg/mL de ivermectina dispersada

en metano!, a partir de una cantidad de Pasta. Someter a ultrasonido s1 fuera necesario hasta completar la dispersión. Volumen de aplicación: 2 11L Fase móvil: Cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio (90:9:1) Análisis: Desarrollar el cromatograma en una cámara no saturada. Retirar la placa, dejar que se seque al aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta y larga. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. Los tiempos de retención de los picos de los dos componentes principales de ivermectina de la Solución muestra corresponden a los de los picos de los dos componentes pnncipales de ivermectina de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (1 06:S5: 39). Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER lvermectina USP en metano! Solución muestra: Dispersar una cantidad de Pasta en metano!, usando ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución que contenga 0,4 mg/mL de ivermectina. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 245 nm Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno L1 de S 11m Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre el primer pico (componente H2B1b) y el segundo pico (componente H2B,,) Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, determinada a partir del pico del componente H2B1,. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina, componente H2B,, (C4sH140,4) y componente H2B1b (C47Hn0,4), en la porción de Pasta tomada: Resultado= (ru!rs) x (C 5/Cu) x 100 ru

= suma de las respuestas de los picos de componente H2B,, y componente H2B1b de la Solución muestra

= suma de las respuestas de los picos de componente H2B1a y componente H2B1b de la Solución estándar

4040 lvermectina

C5

1 Monografías Oficiales

= concentración de ER lvermectina USP en la

Solución estándar (mg/ml) Cu

= concentración nominal de ivermectina en la

Solución muestra (mg/ml) Calcular el cociente, como porcentaje, de los contenidos de los comoonPntPs. H,R,.J(H,R •. + H,R,") Pn ¡, porción de 'Pasta tomada:·· · - - ---

Resultado = (rulrr) x 100 ru

= respuesta del pico del componente HzB,. de la

rr

= suma de las respuestas de los picos de los

Solución muestra

componentes HzB,. y HzB1b de la Solución muestra

Criterios de aceptación: •9o,O%e(BR o'l-i~I-2Ój1¡-11 0,0% de la cantidad declarada de ivermectina, calculada como la suma de los componentes HzB1a (C.sH74014) y HzB1b (C.7H720,.). El cociente de los contenidos, H2B1a/(HzB,. + HzB,b), es no menos de 90,0%. IMPUREZAS Cambio en la redacción:

• IMPUREZAS ORGÁNICAS Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Solución estándar: 0,004 mg/ml de ER lvermectina USP en metano! Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Pasta tomada, sin tomar en cuenta cualqu1er pico por debajo de 0,05%: Resultado

= (ru!rs)

x (Cs!Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= •respuesta del pico principal•
Solución muestra

Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de ivermectina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de •3,0%• (BR01-iul-2011J de •cualquier•
REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura que no exceda de 30°. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que es sólo para uso oral veterinario. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Jvermectina USP

lvermectina, Solución Tópica » La Solución Tópica de lvermectina es una solución tópica en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de lvermectina, calculado como la suma del componente HzB1a (CsH740,4) más el componente HzB1b

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(C7H720,4)- El cociente de los contenidos, HzB1a 1 (HzB,a+ HzB,b), no es menos de 90,0 por ciento. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a una temperatura de no más de 30°. i:.:iquetaao-tuquetar md1cando que es solo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER lvermectina USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Disolver en metano! un volumen de Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,5 mg por ml de ivermectina, y filtrar. Volumen de inyección: 2 Jll. Fase móvil: mezcla recién preparada y equilibrada de cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio (90:9: 1 ); cámara no saturada. Procedimiento-Retirar la placa, dejar secar al aire y examinar bajo luz UV de longitudes de onda larga y corta: el factor de retardo, Rr, de la mancha principal obtenido a partir de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. B: Los tiempos de retención de los picos de los dos componentes principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos de los dos componentes principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pureza cromatográflcaFase móvil y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,004 mg por ml. Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad de Solución Tópica y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por ml de solución, basada en fa cantidad declarada. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución Tópica tomada, por la formula: 100(Cs/ Cr) (r, / rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ivermectina en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por ml, de ivermectina en la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico de cada impureza a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de ivermectina obtenido a partir de la Solución estándar. No se encuentra más de 2,7% del pico con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,3 a 1,5 con respecto al pico principal; no se encuentra más de 1,0% de cualquier otra impureza; y no se encuentra más de 6,0% de impurezas totales. Descartar cualquier pico por debajo de 0,05%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y agua (1 06:55:39). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)).

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Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen de Solución Tópica, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución que contenga 0,4 mg de ivermectina por mL de solución, basada en la cantidad declarada. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el primer pico (componente H2B1b) y el segundo pico (componente H2B1.) no es menor de 3,0; y la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%, determinada a partir del pico de H2B1a· Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 fJL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromato9ramas y medir las respuestas para el componente H2 B1a mas el componente H2B1b· Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina (H2B1a + H2B1b) en la porción de Solución Tópica tomada, por la fórmula:

1OO(Cs / Cu) (ru / rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER lvermectina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de ivermectina en la Preparación de valoración; ru es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos a partir de la Preparación de valoración; y rs es la respuesta total de los picos de H2B1a y H2B1b obtenidos a partir de la Preparación estándar. Calcular en porcentaje el cociente de los contenidos de H2B1a 1 (H2B1a + H2B1b) en la porción de Solución Tópica tomada, por la fórmula: 1 OO(r1 1 ru) en donde r1 es la respuesta del pico de H2B1a obtenido a partir de la Preparación de valoración; y ru corresponde a lo descripto anteriormente.

lvermectina, Tabletas Las Tabletas de lvermectina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de los componentes de lvermectina HzB1a (C4sH74Ü14) mas HzB1b (C7H72Ü14). Pueden contener un antioxidante adecuado.

1 lvermectina

4041

viendo 50 g de dodecil sulfato de sodio en aproximadamente 9 L de agua, agregando 1 00 mL de fosfato monobásico de sodio monohidrato 1 M, ajustando con hidróxido de sodio a un pH de 7, y diluyendo con agua a 1 O L): 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C 48 H74Ü14 (componente H2B1a) más C47Hn014 (componente H2B 1b) empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una solución desgasificada de acetonitrilo, metano! y agua (53:35:12). Solución madre del estándar-Preparar una solución de O, 1 3 mg por mL de ER lvermectina USP en Medio. Solución estándar-Usando la siguiente tabla, diluir a volumen la Solución madre del estándar con Medio y mezclar.

Contenido de la Tableta (mg por Tableta) 3,0 60

Relación de Dilución Reguerida 1 en 40 1 en 20

Volumen de la Solución madre del estándar

Tamaño del Matraz Volumétrico

(ml) 5,0 50

(ml) 200 100

Solución de prueba--Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 fJm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,81 para H2B1b y 1 ,O para H2B1a; la resolución, R, entre los picos de H2B1a y H2B1b no es menor de 1 ,5; el factor de capacidad, k', para el pico de H2B1a no es menor de 4; la eficiencia de la columna determinada a partir de ambos picos de H2B1a y H2B1b no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de H2B1a no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para el pico de H2B1a no es más de 2,0%. Procedimiento-1nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 fJL) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular las cantidades disueltas combinadas, en porcentaje, de H2B1a más H2B1b, basadas en las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, por la fórmula:

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a una temperatura inferior a 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER lvermectina USP ER 3-terc-Butil-4-hidroxianisol USP Cn H1602 180,25 Identificación-Los tiempos de retención de los picos de H2B1a y H2B1b en el cromatograma de la Preparación devaloración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,01 M de pH 7, con dodecil sulfato de sodio al 0,5% (preparada disol-

[1 OO(Au)(Ws)(P)(Du)]![(As)(Ds)L] en donde Au es el área total de los picos de H2B1a más H2 B1b obtenidos a partir de la Solución de prueba; Ws es el peso, en mg, de ER lvermectina USP tomado para preparar la Solución madre del estándar; Pes la pureza de ER lvermectina USP (porcentaje [p/p] de H2B1a más porcentaje [p/p] de H2B1b), expresado como decimal; Du es el factor de dilución de la Solución de prueba; As es el área total de los picos de H2B1a más H2B1b obtenidos a partir de la Solución estándar; Ds es el factor de dilución de la Solución estándar; y L es la cantidad declarada de ivermectina, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C4sH74Ü14 (H2B1a) más C41Hn014 (H2B1b) se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de contenido.

4042 lvermectina

1 Monografías Oficiales

PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar A-Usar la Preparación estándar de la Valoración. Solución estándar S-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de I::.H lvermectina USP para obtener

una solución que contenga O, 125 mg por m l. Solución madre de sensibilidad (1 %)-Usar la Solución madre de sensibilidad (1 %) de la Valoración. Solución de sensibilidad (0,2%)--Usar la Solución de sensibilidad (0,2%) de la Valoración. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a cada uno de 1 O matraces volumétricos de 25 ml. Agregar 5,0 mL de agua y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar aproximadamente 15 mL de metano!, someter a ultrasonido durante 5 minutos y mezclar. Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Pasar una porción de cada solución a través de un filtro químicamente resistente de 1 ,O a 1,2 J.lm antes del análisis. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O J.lL) de la Solución estándar A (para la dosis de 6 mg por Tableta) o de la Solución estándar B (para la dosis de 3 mg por Tableta), de la Solución de sensibilidad (0,2%) y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de ivermectina. Calcular la cantidad, como porcentaje, de la cantidad declarada de ivermectina por Tableta tomada, por la fórmula:

[1 OO(Au)(Ws)(P)(Ou)]![(As)(Os)L] en donde Au es el área del pico de H2B,, más el área del pico de H2B,b obtenidas a partir de la Solución de prueba; Ws es el peso, en mg, de ER lvermectina USP tomado para preparar la Solución estándar A o la Solución estándar B; P es la pureza de ER lvermectina USP (porcentaje [p/p] de H2B,, mas porcentaje [p/p] de H2B1b), expresada como decimal; Ou es el factor de dilución de la Solución de prueba; As es el área del pico de H2B,, más el área del pico de H2B1b obtenidas a partir de la Solución estándar A o la Solución estándar B; Os es el factor de dilución de la Solución estándar A o la Solución estándar 8; y L es la cantidad declarada de ivermectina, en mg, por Tableta. Límite de 8a-oxo-HzB1aFose móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución del estándar de trabajo de BHA-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER 3-terc-Butil-4-hidroxianisol USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,96 J.lg por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución del estándar de trabajo de BHA y la Solución de prueba, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos a 280 nm son aproximadamente 0,24 para BHA, 0,77 para 8a-oxo-H2B,, y 1 ,O para H2B,,. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O J.lL) de la Solución del estándar de traba¡o de BHA y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de 8a-oxo-H2B,,

USP 35 como porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: [1 OO(Ao)( Ws)(P)(Ou)( Cr)]![(As)(Os)(N)(L)(F)] Pn n()nrlo ..1~ ,:::t.<: PI ::ira::a rlal nirf"\ ~o Q?o """'",-., u 12 r.h+-..-.. ...... ;,...J ..... -·- .. ..., --- -· -··--· -·-• r-·--- .._...._ '-""-" .._,,,....., ••L...,IcJ .._.....,._..._.,,...._..._..

.....

'-"'

partir de la Solución de prueba; Ws es el peso de ER 3-terc-Butil-4-hidroxianisol USP, en mg, tomado para preparar la Solución del estándar de trabajo de BHA; P es la pureza de ER 3-terc-Butil-4-hidroxianisol USP, expresada como decimal; Ou es el factor de dilución de la Solución de prueba; Cr es el factor de corrección (igual a O, 98) usado para convertir mg de 8a-oxo-H2B,, a mg de ivermectina; As es el área del pico de BHA obtenida a partir de la Solución del estándar de trabajo de BHA; Os es el factor de dilución de la Solución del estándar de trabajo de BHA; N es el número de Tabletas tomadas para preparar la Solución de prueba; L es la cantidad declarada de ivermectina, en mg, por Tableta; y Fes el factor de respuesta relativa (igual a 1,0): no se encuentra más de 2,0% de 8a-oxo-H2B,,. El factor de corrección, Cr, (igual a 0,98) se calcula por la siguiente fórmula: [0,90 (peso molecular de H2B,,) + O, 1 O (peso molecular de H2B,b)]/(peso molecular de 8a-oxo-H2B,,) = 873,10/889,1 O = 0,98

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano! y agua (53:35:12). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER lvermectina USP para obtener una solución que contenga 0,25 mg por ml. Solución madre de sensibilidad (7%)-Preparar cuantitativamente una dilución 1 en 1 00 de la Solución estándar en metano!. Solución de sensibilidad (0,2%)-Preparar cuantitativamente una dilución 1 en 5 de la Solución madre de sensibilidad (7 %) en metano!. Preparación de va/oración-Transferir el número apropiado de Tabletas a un matraz volumétrico de 250 mL según la tabla adjunta: Contenido de la Tableta (mq por Tableta) 3,0 60

Número de Tabletas 20 1o

Agregar aproximadamente 25 mL de agua y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar metano! para llenar tres cuartos del matraz, someter a ultrasonido durante 5 minutos o hasta que las Tabletas se desintegren por completo y agitar hasta que se mezcle bien. Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Diluir a volumen con metano!, agregar un mezclador magnético y mezclar hasta que no haya grumos presentes en fa solución. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro químicamente resistente de 1,O a 1,2 J.lm antes de su inyección. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad (0,2%) y la Preparación estándar a una detección de 245 nm, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido para el pico de ivermectina obtenido a partir de la Solución de sensibilidad (0,2%) no es menor de 1 O; los tiempos de retención relativos obtenidos a partir de la Preparación estándar son aproximadamente 0,82 y 1,O para los componentes H2B1b y H2B,,, respectivamente; el factor de capacidad, k', para el componente H2B1b no es

Monografías Oficiales

USP 35 menor de 3; la eficiencia de la columna para el componente H2 B,. no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el componente H2B1a no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para el área de la ivermectina total (H2B1, más H2B1b) para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del componente H2B1. más el componente H2B1b· Calcular el porcentaje del componente H2B1a (C4sH14014) más el componente H2B1b (C41H72014) como porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina por Tableta tomada, por la fórmula:

1 lvermectina

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ción estándar, según se obtienen en la Valoración de clorsulón.

[NOTA-Los dos componentes principales de ivermectina no se separan por este método.] Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,3 Unidades USP de Endotoxinas por mg de ivermectina y clorsulón combinados. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de lvermectina-

» La Inyección de lvermectina y Clorsulón es una solución estéril de lvermectina y Clorsulón en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ivermectina [componente B1a (CsH74014) más componente B lb (C7H72 0,4)], y no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorsulón (CsHsChN3Ü4S2).

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, m etanol y agua (5 30:350: 70). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Al aumentar la proporción de agua aumenta la resolución. Preparación estándar-Preparar una solución de ER lvermectina USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Inyección, medida con exactitud, equivalente aproximadamente a 30 mg de ivermectina, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el componente B1b y 1 ,O para el componente B1,.]: la resolución, R, entre el componente B1b y el componente B1a no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del componente B1, no es menos de 2000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinada para el pico del componente B1a no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, del componente B1a (C4sH74Ü14) de ivermectina más el componente B1b (C47H 72 014) de ivermectina en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

CP(ru 1 rs)

[1 OO(Au)( Ws)(P)(Du)]![(As)(Ds)(N)(L)] en donde Au es la respuesta del pico total de H2B1a más H2B1b obtenido a partir de la Preparación de valoración; Ws es el peso de ER lvermectina USP, en mg, tomado para preparar la Preparación estándar; P es la pureza del ER lvermectina USP (porcentaje [p/p] de H2B1a más porcentaje del componente [p/p] de H2B1b), expresada como decimal; Du es el factor de dilución de la muestra; As es el área del pico total de H2B1a más H2B1b obtenida a partir de la Preparación estándar; Os es el Factor de dilución estándar; N es el número de Tabletas tomadas para preparar la Preparación de valoración; y L es la cantidad declarada de ivermectina, en mg, por Tableta.

lvermectina y Clorsulón, Inyección

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o de plástico. Almacenar a una temperatura de no más de 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorsulón USP ER Endotoxina USP ER lvermectina USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba: aproximadamente 0,5 mg de iver-

mectina y 5 mg de clorsulón por mL en metano!. Volumen de aplicación: 2 ¡.tl. Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio (90:9:1 ). B: Los tiempos de retención de los dos picos principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de ivermectina. El tiempo de retención del pico principal de clorsulón en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Prepara-

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER lvermectina USP en la Preparación estándar; Pes el porcentaje indicado de la suma del componente B1, más el componente B1b en ER lvermectina USP; y ru y rs son las sumas de las áreas de los picos del componente B1a de ivermectina más el componente B1b de ivermectina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de clorsulónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de cloroformo, metano! y agua (900:1 00:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorsulón USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 2,4 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Inyección, medida con exactitud, equivalente aproximadamente a 240 mg de clorsulón a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con m etanol y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar.

4044 lvermectina

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y reqistrar el cromatoarama seaún se inrl1ra Pn PI Procedimiento [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para ivermectina (los componentes principales de ivermectina coeluyen) y 1,O para clorsulón.]: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de clorsulón no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de clorsulon no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinada para el pico de clorsulón no es más de 1,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorsulón (CaHaChN304S2) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: ·

1OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorsulón USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos de clorsulón obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

lvermectina y Pamoato de Pirantel, Tabletas Las Tabletas de lvermectina y Pamoato de Pirantel contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de los componentes de ivermectina H2B1a (CsH74014) más H2B1b (C47Hn014) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de pamoato de pirantel (C34H3oN206S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz, almacenar a una temperatura que no exceda de 30° y evitar el congelamiento. Etiq_uetado-Etiquetar las Tabletas para indicar que están destmadas sólo para uso veterinario. Las Tabletas que pueden masticarse se etiquetan como tales. Estándares de referencia USP (11 )ER lvermectina USP ER Pamoato de Pirantel USP Identificación-Los tiempos de retención de los dos picos principales de ivermectina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de ivermectina. El tiempo de retención del pico de pirantel en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de pamoato de pirantel.

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)--EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 000 ufc por g, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc por g. Las Tabletas cumplen con los requisitos de la prueba de ausencia de Escherichia coli.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): Cumplen con los requisitos para uniformidad de dosificación si la cantidad de ivermectina y pamoato de pirantel en cada

USP 35 una de las 1 O unidades de dosificación, según se determina en el método de Uniformidad de Contenido, está comprendida en el intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad declarada, y la RSD es menor o igual a 7%. Si no más de 3 unidades están fuera del intervalo de 7'\,()0/n 1 7~/)~/~ el'= !~ C?.:!!~d:,tj r3~c!,;~,;c!2, j' ~:~g~~.:! ~:--;; dad está fuera del intervalo de 75,0% a 135,0% de la cantidad declarada o si la RSD es mayor que 7%, o si ambas condiciones prevalecen, analizar 20 unidades adicionales. Cumplen con los requisitos si no más de 3 unidades de las 30 están fuera del intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad declarada,~ ninguna unidad está fuera del intervalo de 75,0% a 135,0 Yo de la cantidad declarada y la RSD de las 30 unidades de dosificación no excede de 9%. pH (791 ): entre 4 y 6, en una solución preparada según se indica a continuación. Moler aproximadamente 15 g de Tabletas en un mezclador. Transferir 1 O g del polvo grueso así obtenido a un vaso de un mezclador de alta velocidad, agregar 250 mL de agua, previamente ajustada a un pH de 7,0 con hidróxido de sodio 0,01 N o ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar durante aproximadamente 5 minutos. Dejar sedimentar y filtrar una porción del sobrenadante. Determinar el pH del filtrado. Valoración de ivermectlnaFase móvil--Preparar una mezcla de acetonitrilo, metanol, fosfato monobásico de sodio 0,05 M y agua (11 30:670:200:5), ajustar con ácido fosforico a un pH de 3,0 y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (95:5). Columna de alúmina-Agregar aproximadamente 30 mL de agua aproximadamente a 500 g de alúmina neutra y agitar durante aproximadamente 2 horas en un agitador de vaivén. Agregar aproximadamente 4 g de la suspensión resultante a un tubo cromatográfico de 1 O mm x 1 O cm equipado con una llave de paso, golpeando suavemente los lados de la columna para facilitar la sedimentación de la alúmina hasta una altura entre 5 y 6 cm. Preparar una columna para cada solución a analizar. Solución madre del estándar-Preparar una solución de ER lvermectina USP en metanol con una concentración conocida de aproximadamente 0,28 mg de ER lvermectina USP por mL. Transferir 4,0 mL de esta solución y 5,0 mL de agua a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,56 ¡.¡g de ER lvermectina USP por ml. Preparación estándar-Transferir 15,0 mL de la Solución madre del estándar a un tubo de centrífuga de 50 mL, agregar 4,0 mL de agua y mezclar en un mezclador por vórtice. Extraer esta solución con 1 O mL de hexanos agitando durante aproximadamente 1 O minutos. Centrifugar y desechar la capa de hexanos. Repetir la extracción con 5 mL de hexanos agitando durante 5 minutos. Centrifugar y desechar la capa de hexanos. Agregar la capa acuosa a la Columna de alúmina y dejar eluir. Descechar los primeros 2 mL del eluyente y recoger los próximos 5 mL del eluyente en un tubo con tapón. Solución madre de valoración-Moler una Tableta, pesada con exactitud, hasta que se rompa por completo y esté exenta de terrones, y transferir a un frasco de color ámbar de boca ancha con tapa de rosca de volumen apropiado. Agregar un volumen, medido con exactitud, de Diluyente al frasco para obtener una concentración estimada de ivermectina de aproximadamente 0,55 ¡.¡g por ml. Tapar el frasco y mezclar en un mezclador por vórtice durante aproximadamente 1 minuto. Someter a ultrasonido durante 15 minutos y luego agitar mecánicamente durante 30 minutos adicionales. Centrifugar una porción de la suspensión así obtenida durante aproximadamente 5 minutos. ;l

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USP 35 Preparación de va/oración-Transferir 15,0 mL de la Solución madre de valoración a un tubo de centrífuga de 50 mL,

a<:¡Jregar 4,0 mL de aQua y me~clar en un mezcla?or p<;>r vortice. Proceder segun se 1nd1ca en la Preparaoon estandar, comenzando donde dice "Extraer esta solución." La solución así obtenida es la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y _registrar las ~reas de los picos. ~egún ~e indica en el Proced1m1ento: los t1empos de retenCion relativos son aproximadamente 0,8 para el componente H2B1b y 1 ,O para el componente H2B,,; la resolución, R, entre el pico del componente H2B,b y el pico del componente H2B,, no es menor de 2,5; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del componente H2B1a no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría a un 5,0o/~ d~- la alt~ra del pico de H2B1a no es mayor de 2,2; y la desv1ac1on estandar relativa para inyecciones repetidas determinada a partir de la suma del pico del componente H2B1b y el pico del componente H2B1a no es más de 2,0%. [NOTA-Después de usar la columna, si no cumplen con los requisitos de la aptitud del sistema, regenerar la columna del siguiente modo. Lavar la columna con 50 mL de agua, aumentando la velocidad de flujo lentamente a 1 mL por minuto. Realizar al menos siete inyecciones de 100 ¡.tL de una solución de dimetil sulfóxido y agua (1 :1) a intervalos de 5 minutos usando agua como la fase móvil. Purgar la columna con 100 mL de metano!, 200 mL de cloruro de metileno y volver a purgar con 100 mL de metano!, ~umentand~ la velocidad de flujo lentamente a 1 mL por mmuto despues de cada cambio de disolvente. Finalmente, purgar fa columna con Fase móvil, aumentando la velocidad de flujo a la usada durante el análisis.] Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ivermectina [componente H2B1a (C4sH74Ü14) más el c?mponente H2B1b (C47H 72 0,4)] en la Tableta tomada, por la formula: 1OO(P(Cs/Cu))(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en j.lg por mL, de ER lvermectina USP en la Solución madre del estándar; Cu es la concentración nominal, en 11g por mL, de ivermectina en la Solución madre de valoraoón; P es la pureza del ER lvermectina USP [porcentaje (p/p) H2B1a más el porcentaje (p/p) H2B1b], expresado como decimal; y ru y rs son las sumas de las áreas de los picos para el componente H2B1a y el componente H2B,b obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de pamoato de pirantei-[NOTA-Usar material de vidrio de color ámbar en la preparación de soluciones de pamoato d_e pirantel y, en todo caso, evitar la exposición de las soluciones a la luz fuerte. Completar la Valoración de pamoato de pirantel sin interrupciones prolongadas.] Disolvente de extracción-Preparar una mezcla de tetrahidrofurano y ácido trifluoroacético (94:6). Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de acetonitrilo, agua, ácido acético y trietilamina (940:25: 25:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en

1 lvermectina 4045

Cromatografía (621 )). [NOTA-Si se aumenta la cantidad de acetonitrilo en la Fase móvil, los tiempos de retención aumentan.] Preparación estándar-Preparar una solución de ER Pamoato de Pirantel USP en Disolvente de extracción con una concentración conocida de aproximadamente 1,7 mg por ml. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con tetrahidrofurano y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,27 mg de ER Pamoato de Pirantel USP por ml. [NOTA-Es estable durante 72 horas si se almacena a temperatura ambiente en un lugar oscuro.] Preparación de valoración-Moler una Tableta, pesada con exactitud, hasta que se rompa por completo y esté exenta de terrones, y transferir a un frasco madre de 300 mL, agregar 50,0 mL de Disolvente de extracción, mezclar, someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos y agitar mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. DeJar sedimentar y decantar el sobrenadante a un segundo frasco de 300 ml. Agregar una segunda porción de Disolvente de extracción de 50 mL al frasco madre, y agitar mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. Dejar sedimentar y decantar el sobrenadante al segundo frasco de 300 mL. Agregar una tercera porción de Disolvente de extracción de 50 mL al frasco madre, y agitar mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. Transferir el contenido del segundo frasco de 300 mL al frasco madre. Enjuagar el segundo frasco con 50,0 mL de Disolvente de extracción y transferir este lavado al frasco madre. Someter a ultrasonido el frasco madre durante aproximadamente 1 O minutos y centrifugar una porción del líquido. Transferir un volumen, medido con exactitud, del sobrenadante transparente, que equivalga aproximadamente a 6,5 mg de pamoato de pirantel a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con tetrahidrofurano y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 313 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de pirantel no es menos de 8000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O j.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de pamoato de pirantel (C34H3oN206S) en la Tableta tomada, por la fórmula:

100 (Cs!Cu)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pamoato de Pirantel USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal de pamoato de pirantel en la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas del pico de pirante! obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. [NOTA-Cuando la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación se ha realizado utilizando el procedimiento de la Valoración de pamoato de pirante/ como prueba de Uniformidad de contenido, usar el promedio de estas determinaciones como el valor de la Valoración de pamoato de pirantel.]

4046 Kanamicina

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Kanamicina, Inyección

Sulfato de Kanamicina

» La Inyección de Kanamicina contiene una cantidad de Sulfato de Kanamicina equivalente a no menos de YO,O por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de kanamicina (C,sH36N40J1). Contiene amortiguadores y conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo Tipo 111.

1o

Estándares de referencia USP (11 )ER Amikacina USP ER Endotoxina USP ER Sulfato de Kanamicina USP

IdentificaciónA: Diluir un volumen de Inyección adecuado con agua para obtener una solución de prueba con una concentración de aproximadamente 1 mg de kanamicina por ml. Esta solución cumple con los requisitos de la prueba de identificación A en Sulfato de Kanamicina, Cápsulas. B: El tiempo de retención del pico de kanamicina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,67 Unidades USP de Endotoxina por mg de kanamicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 3,5 y 5,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Kanamicina. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente con

agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen exactamente medido de la Inyección para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,006 mg de kanamicina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Kanamicina. Calcular la cantidad, en mg, de kanamicina (C,aH 36 N40,,) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (L

1 O)(CP / 1 OOO)(ru 1 r1)

donde L es la cantidad declarada, en mg, de kanamicina, por cada ml de la Inyección; O es la concentración, en mg por ml, de kanamicina en la Preparación de valoración, de acuerdo a la cantidad declarada por ml y al grado de dilución; y los otros términos son los que se definen en esa Valoración.

C,aH36N40n · H2S04 582,58 D-Streptamine, 0-3-amino-3-deoxy-a-D-glucopyranosyl(1 ~6)-0-[ 6-amino-6-deoxy-a-D-glucopyranosyl(1 ~4)]-2deoxy-, sulfate (1: 1) (salt). Sulfato de kanamicina (1 :1) (sal) [133-92-6; 25389-94-0]. » El Sulfato de Kanamicina tiene una potencia equivalente a no menos de 750 ll9 de kanamicina (C1sH36N4011) por mg, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Amikacina USP ER Endotoxina USP ER Sulfato de Kanamicina USP

IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 1 O mg en 1 ml de agua, agregar 1 ml de una solución de ninhidrina en alcohol butílico (1 en 500) y agregar 0,5 ml de piridina. Calentar en un baño de vapor durante 5 minutos y agregar 1 O ml de agua: se produce un color púrpura intenso. B: Cumple con los requisitos de las pruebas de Sulfato (191 ). C: El tiempo de retención del pico de kanamicina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de kanamicina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valorocion.

Cristalinidad (695):

cumple con los requisitos. entre 6,5 y 8,5 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón provisto de perforación capilar al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 4,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 1 ,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Pureza cromatográfica-Disolver en agua una cantidad de Sulfato de Kanamicina para obtener una solución de prueba con una concentración de 30 mg por ml. Disolver una cantidad adecuada de ER Sulfato de Kanamicina USP en agua para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de 30 mg por ml. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con agua para obtener una Solución estándar diluida con una concentración de 0,90 mg por ml. Aplicar por separado porciones de 1 Jll de las tres soluciones sobre la línea de partida de una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía, calentada a 110° durante 1 hora y enfriada inmediatamente antes de su uso. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cápH (791 ):

USP 35

Monografías Oficiales

mara adecuada, previamente equilibrada durante 90 minutos con una fase móvil de solución de fosfato monobásico de potasio (7,5 en 1 00), hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar al aire. Rociar la placa con una solución de ninhidrina en alcohol butílico (1 en 1 00). Secar la placa a 11 oa durante 1 O minutos y examinar los cromatogramas: los cromatogramas presentan las manchas principales aproximadamente al mismo valor RF, y ninguna mancha secundaria, si la hubiera en el cromatograma de la solución de prueba, es más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar diluida.

Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Kanamícína es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Kanamicina, Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Sulfato de Kanamicina debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Kanamicina, Inyección.

ValoraciónFase móvil-Usar una solución de hidróxido de sodio O, 115 N. Hacer ajustes sí fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución en agua

que contenga aproximadamente 0,02 mg de ER Amikacina USP por ml y 0,008 mg de ER Sulfato de Kanamícína USP por ml. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Kanamícína USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,008 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 40 mg de Sulfato de Kanamicína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector electroquímico, un electrodo de trabajo de oro, un electrodo de referencia de pH de plata-cloruro plata, una guarda columna rellena con material L47 y una columna analítica de 4 mm x 25 cm rellena con matenal L47. El detector electroquímico se usa en modo amperométrico integrado, con un intervalo de 300 nC y un voltaje de salida de 1 V de escala completa. Programar el potencial del siguiente modo. Tiempo (segundos)

Potencial (V)

0,00 0,30 0,50 0,51 0,70 0,71 o 90

+0,04 +0,04 +0,04 +0,80 +0,80 -0,80 -0 80

Integración

comienza finaliza

La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son de aproximadamente 1,0 para kanamicina y 1,3 para amikacina; y la resolución, R, entre kanamicina y amikacina no es menor de 3. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar las respuestas correspondiente a los picos como se indica en Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J1L) de la Prepara-

1 Kanamicina 4047

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en J.lg, de kanamicina (CsH36N4011) en cada mg de Sulfato de Kanamicina tomado, por la fórmula: 5000(CP/VV)(ru / r,)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Kanamicina USP en la Preparación estándar; P es el contenido especificado, en ¡.tg por mg, de kanamicina en ER Sulfato de Kanamicina USP; W es el peso, en mg, de Sulfato de Kanamicina tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos de kanamicina obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación de estándar, respectivamente.

Sulfato de Kanamicina, Cápsulas Las Cápsulas de Sulfato de Kanamicina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de kanamicina (C, 8 H3 6 N40 11 ). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Amikacina USP ER Sulfato de Kanamicina USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Adsorbente:

capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, calentada a 11 oa durante 1 hora y enfriada inmediatamente antes de usar. Solución de prueba-Disolver una cantidad adecuada del contenido de las Cápsulas en agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg de kanamicina por ml. Fase móvil: solución de fosfato monobásico de potasio (15 en 1 00). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada, equilibrada previamente durante 18 horas con Fase móvil. Retirar la placa de la cámara y secar al aire. Rociar la placa con una solución de ninhidrina en alcohol butílico (1 en 1 00). Secar la placa a 11 oo durante 1 O minutos y examinar los cromatogramas. B: El tiempo de retención del pico de kanamicina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de kanamicina (C,sH36N40,,) empleando el procedimiento establecido en la Valoración, haciendo todas las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH36N4011 se disuelve en 45 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 4,0% de su peso.

4048 Kanamicina

1 Monografías Oficiales

ValoraciónFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Kanamicina. Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posi~!~, ~! ~~¡;t2:--::d8 d~ ~e ;-;1\:íiV.'l d¿ 1 G C~tJ:)u:a~ y IIJeLLictr.

Transferir una porción del contenido mezclado, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 80 mg de kanamicina, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Kanamicina. Calcular la cantidad de kanamicina (C,sH36N40,,), en mg, en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 125CP(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en esa Valoración.

Clorhidrato de Ketamina

())~•

HCI

!)C:J

CllH,6CINO · HCI 274,19 Cyclohexanone, 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-, hydrochloride. Clorhidrato de (±)-2-( o-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona [1867 -66-9]. » El Clorhidrato de Ketamina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C13H16CINO · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15°y30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ketamina USP ER Compuesto Relacionado A de Ketamina USP 1-[(2-Ciorofenil)(metilimino)metil]ciclopentanol. C13H,6NOCI 237,73 Transparencia y color de la solución-Disolver 1 g en 5 ml de agua: la solución es transparente e incolora. IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K)-No secar las muestras. B: Disolvente ácido-El espectro de absorción UV de una solución en ácido clorhídrico O, 1 N (1 en 3000) presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Ketamina USP, medido concomitantemente, y las respectivas absortividades, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 269 y 276 nm, no difieren en más de 3,0%. Disolvente básico-El espectro de absorción UV de una solución en hidróxido de sodio 0,01 N (1 en 1250) en una mezcla de agua y metanol (1 en 20), presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Ketamina USP, medido concomitantemente, y las respectivas absortividades, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 302 nm, no difieren en más de 3,0%.

USP 35 pH (791 ): entre 3,5 y 4,1 en una solución (1 en 1 0). Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 1 (231 ): O,002%. Compuestos relacionadosFn~P mtÍvi/-f1i<()hN:lor () o.c;.,., rl.a 1 hnv"Jon ...... .- •• l.f .............. -. ......... dio en 1 L de una sol~ci·Ó~-c~~pu·e~t~·¡;;;~-;.;~~;;~;c~~d~; agua y acetonitrilo (3:1 ). Agregar 4 ml de ácido acético y mezclar. Solución estándar-Disolver en Fase Móvil cantidades pesadas con exactitud de ER Clorhidrato de Ketamina USP y ER Compuesto Relacionado A de Ketamina USP (someter a ultrason1do si fuera necesario) para preparar una solución que contenga aproximadamente 0,005 mg por ml de cada compuesto. Preparar inmediatamente antes de su utilización. Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 50,0 mg de Clorhidrato de Ketamina a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con Fase móvil, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm, una ~uarda columna de 4,0 mm x 4,0 mm y una columna anal1tica de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el orden de elución es clorhidrato de ketamina seguido por el compuesto relacionado A de ketamina; la resolución, R, entre estos dos picos no es menor de 2,0; el tiempo de retención para el clorhidrato de ketamina está entre 3,0 y 4,5 minutos (ajustar la concentración de agua y acetonitrilo si fuera necesario); y el factor de asimetría no es mayor de 1,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, identificar los picos del clorhidrato de ketamina y del compuesto relacionado A de ketamina y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje en área de cada impureza, relat1vo al clorhidrato de ketamina en la porción de Clorhidrato de Ketamina tomada, por la fórmula: ,..J ......... .-.._

5000(CIVV)(r¡ 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ketamina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Ketamina tomado para preparar la Solución de prueba; r¡ es el área del pico para cada 1mpureza individual obtenido de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de clorhidrato de ketamina obtenida de la Solución estándar. No se encuentra más de O, 1% de compuesto relacionado A de ketamina; la respuesta de ninguna otra impureza desconocida es más de 0,3% del área del pico de ketamina; y la suma de las respuestas de los picos de todas las impurezas desconocidas no es más de 1,0% de la respuesta del pico de ketamina. ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 5,75 g de fosfato monobásico de amonio en aproximadamente 1000 ml de agua. Agregar 6 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfónco a un pH de 3,0. Fase ~óvii-Pr~parar una mezcla filtrada y desgasificada de Soluoon amorttguadora y metanol (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 12,5 mg de ER Clorhidrato de Ketamina USP y 12,5 mg de ER Compuesto Relacionado A de Ketamina USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil con ayuda de ultrasonido si fuera necesario, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Trans-

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Monografías Oficiales

ferir 1 0,0 ml de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Clorhidrato de Ketamina USP, pesados con exact1tud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 20 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Tr~nsferir aproximadamer:te 20 mg de Clorhidrato de Ketamma, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproximadamente 35 ml de Fase móvil y someter a uftrasonido hasta disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamen!e 1,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solupon de aptitud del sistema y registrar el cromatogr?ma segun ~e Indica en el Procedimiento: el orden de eluCion es ketamma seguido por el compuesto relacionado A de ketamin~; la resolución, R, entre la ketamina y el compuesto relacionado A de ketamina no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna, determinada a pai).ir del pico de ketamir:a no _es menos de 9400 platos teoricos; y el factor de as1metna determinado a partir del pico de ketamina no es mayor de 1,6. Inyectar en el cromatógrafo la PrepCfración ~stán~ar '( registrar el cromatograma para la ketamma seg.un se 1n~ica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para Inyecciones repetidas no es más de 0,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales ..Salcular la cantidad, en mg, de CnH16CINO · HCI en la porc10n de Clorhidrato de Ketamina tomada, por la fórmula:

Clorhidrato de Ketamina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Ketamina es una solución estéril de Clorhidrato de Ketamina en Agua para Inyección. Contiene una cantidad de clorhidrato de ketamina (CnH,6CINO · HCI) equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ketamina (CnH,6CINO).

4049

mas longitudes de onda que una preparación similar de ER Clorhidrato de Ketamina USP, medida concomitantemente. B: El espectro de absorción UV de la solución empleada para la medición de la absorbancia de la solución de valoración, preparada según se indica en la Valoración, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Solución estándar, preparada según se indica en la Valoración.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de ketamina. pH (791 ): entre 3,5 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de ketamina, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta solución a un separador de 125 ml, agregar 3 ml de hidróxido de sodio 0,1 N y extraer con tres porciones de 15 ml de cloroformo. Recoger los extractos clorofórmicos en un segundo separador de 125 ml y extraer con tres porciones de 30 ml de ácido sulfúrico 0,1 N, recogiendo los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con ácido sulfúrico 0,1 N (saturado con cloroformo) y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Ketamina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 250 11g por ml, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 269 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido sulfúrico O, 1 N (saturado con cloroformo) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ketamina (C,3H,6CINO) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (237,73 1 274,19)(2( 1 V)(Au 1 As)

1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ketamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de pico de la ketamina obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Ketoconazol

en donde 237,73 y 274,19 son los pesos moleculares de ketamina y clorhidrato de ketamina, respectivamente; e es la concentración, en 11$1 por ml, de ER Clorhidrato de Ketamina USP en la Solucion estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la soluc1ón obtenida a partir de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Ketoconazol

>>

e.n e~vases monodosis o multidos1s, preferentemente de v1dno T1po l. Proteger de la luz y el calor.

Envasado y

alma~enamiento-Conserva.r

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Ketamina USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV, medido en la región entre 250 y 350 nm, de una dilución de Inyección en h.idróxido de sodio metanólico 0,01 N que contenga clorhidrato de ketamina que equivalga ap;oximadam_er:te a 800 11g. de ketamina por ml, presenta max1mos y m1n1mos a las m1s-

C26H2sCbN404 531,43 Piperazine, 1-acetyl-4-[ 4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-, cis-. (±)-cis-1-Acetii-4-Lp-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina [65277-42-1 ]. » El Ketoconazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C26H2BCbN404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

4050 Ketoconazol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Ketoconazol USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741 ): entre 148° y 152°. Rotación específica (781 S): entre -1 o y +1 o (t = 20°). Soiuc10n ae pruetJa: 4U mg por ml, en metanol. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1% de 2 g. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%. Pureza cromato9ráfica-Disolver 30 mg en 3,0 ml de cloroformo (Solucion de prueba). Disolver una cantidad adecuada de ER Ketoconazol USP en cloroformo para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de 1O mg por m l. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con cloroformo para obtener una Solución estándar diluida con una concentración de 1,O mg por m l. Aplicar porciones separadas de 1 O ¡..tl de la Solución de prueba y de la Solución estándar y una porción de 2 ¡..tl de la Solucion estándar diluida a la línea de partida de una placa para cromatografía en capa fina apropiada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográflca no saturada adecuada con una fase móvil constituida por una mezcla de n-hexano, acetato de etilo, metanol, agua y ácido acético glacial (42:40:15:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secarla al aire. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada y localizar las manchas: la mancha principal obtenida con la Solución de prueba tiene aproximadamente el mismo tamaño y el mismo valor Rr que las obtenidas con la Solución estándar, y la suma de las intensidades de toda mancha secundaria obtenida en la Solución de prueba no excede la intensidad de la mancha principal obtenida con la Solución estándar diluida. Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Ketoconazol, pesados con exactitud, en 40 ml de ác1do acético glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 26,57 mg de Cz6HzsCizN404.

Ketoconazol, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Ketoconazol contiene no menos de 1,8 g y no más de 2,2 g de Ketoconazol en 100 ml de Suspensión Oral. Utilizar Ketoconazol o el número de Tabletas de Ketoconazol que contenga la cantidad de Ketoconazol especificada y preparar Suspensión Oral de Ketoconazol del siguiente modo (ver Pre-

paración Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Ketoconazol ................... . Cloruro de Cetilpiridinio ......... . Goma de Xantana .............. . Agua Purificada ................ . Vehículo de Suspensión Estructurado o Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de Azúcar, cantidad suficiente para obtener ....... .

2,0 g 10 mg O, 15 g 30 ml

100 ml

Transferir el l
Disolver una cantidad pesada con exactitud de Cloruro de Cetilpiridinio en Agua Purificada y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Agua Purificada hasta 1 O ml de una solución que contenga 1 O mg de Cloruro de Cetilpiridinio. Transferir esta solución, en porciones divididas, al mortero que contiene el polvo y mezclar para formar una pasta homogénea. Colocar 20 ml de Agua Purificada en un vaso de precipitados. Usando calor moderado, mezclar formando un vórtice y esparcir lentamente la Goma de Xantana dentro del vórtice para obtener una dispersión uniforme. Agregar la dispersión a la pasta de polvo humedecido y mezclar hasta que no haya grumos. Agregar una cantidad suficiente de Vehículo de Suspensión Estructurado o de Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de Azúcar para obtener un volumen final de 100 ml y mezclar. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y de color ámbar, resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y que se debe proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Ketoconazol USP Fecha límite de uso: catorce días después del día de preparación. Valoración de conformidadFase móvil-Disolver 2,55 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio en 750 ml de agua, diluir con acetonitrilo a 1000 ml y mezclar. Pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 5 ¡..tm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver 4 mg de ER Ketoconazol USP en 1,O ml de una solución de sorbato de potasio en agua (1 en 5000), diluir con una mezcla de metanol y agua (1: 1) a 1 0,0 ml y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Ketoconazol USP en una mezcla de metanol y agua (1: 1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-{NOTA-Si la Suspensión Oral ha sedimentado, invertir el recipiente de 1O a 15 veces y someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos o mezclar sobre un mezclador magnético hasta que la suspensión sea homogénea. Examinar la mezcla para detectar la fresencia de burbujas y de sólidos no suspendidos antes de muestreo.] Transferir 5,0 ml de Suspensión Oral homogénea, recién mezclada y exenta de burbujas de aire, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 100 ml de agua y mezclar durante 15 minutos para disolver la goma de xantana. Agregar 1 35 ml de metanol y mezclar durante 15 minutos adicionales. Enfriar, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 223 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.rm y una guarda columna rellena con material L1 de 5 ¡.rm. Mantener la temperatura de la columna a

Monografías Oficiales 1 Ketoprofeno 4051

USP 35 30" y la velocidad de flujo apr?ximadamente ,a 1 ml por . , minuto. Inyectar en el cromatog;afo 1~ S~!uCion de resoluC/on y registrar el cromatograma s~9un se md1ca en el Proce~l­ miento: los tiempos de retenc¡on relat1vos son de aproximadamente 1,0 para el ketoconazol y 1,7 para el sorbato; y la resolución R entre los picos de sorbato y ketoconazol no es menor de '2,Ó. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, r.egistra.r l~s cromatogramas y medir las respuestas de los p1cos pnnc1pales. Calcular la ,cantidad, en f'!l.9, de ketoconazol (C26H~sCI2N404) en la porcion de Suspens1on Oral tomada, por la formula: 250C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ketoconazol USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas correspond~entes a los pi,cos de ketoconafol o~te­ nidas con la PreparaCion de valoraC/on y la PreparaC/on estandar, respectivamente.

Ketoconazol, Tabletas Las Tabletas de Ketoconazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ketoconazol (Cz6HzsCbN404). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Ketoconazol USP ER Terconazol USP Identificación-Transferir, a un matraz adecuado, una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de ketoconazol, agregar 50 ml de cloroformo, agitar durante aproximadamente 2 minutos y filtrar. Aplicar porciones separadas de 1 O 11L de esta solución y de una Solución estándar de ER Ketoconazol USP en cloroformo que contenga 1 mg por m~, sobre la línea de partida de una placa para cromatograf1a en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de snice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica no saturada con una fase móvil constituida por una mezcla de n-hexano, acetato de etilo metano!, agua y ácido acético glacial (42:40:15:2:1) hasta que el frente de la fase móv.il haya recorrido aproximadamente tre~ cuartos de la l~ng1tud de_ la placa. Retirar la placa de la camara, secar al a1re y exammar bajo luz UV de longitud_ de onda corta_:, el valor Rr de la mancha principal obtemda de la soluc1on de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 26 H28 CI 2N40 4 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 270 nm, en porciones de la soluci_ó~ en análisi? filtradas a través de un filtro de 0,4? 11m y diluidas ?Prop1adamente c?,n Me~10, si fuera necesano, en comparac1on con una Soluc1on estan-

dar con una concentración conocida de ER Ketoconazol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C26H2sCI2N404 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónMetanol-cloruro de metileno-Mezclar volúmenes iguales de metano! y de cloruro de metileno. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada (7:3) constituida por una solución de diisopropilamina en metano! (1 en 500) y una solución de acetato de amonio (1 en 200). Solución de estándar interno-Disolver ER Terconazol USP en Metanol-cloruro de metileno para obtener una solución que contenga aproximadamente 5 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Ketoconazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Metanol-cloruro de metileno y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de ketoconazol, a un frasco con tapa de rosca adecuado, agregar 50,0 ml de Metanol-cloruro de metileno, mezclar mecánicamente durante 30 minutos y centrifugar. Transferir 5,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Metanol-cloruro de metileno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para ketoconazol y 1,0 para terconazol; la resolución, R, entre ketoconazol y terconazol no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ketoconazol (C26H 2sCbN404) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OWs (Ru 1 Rs)

en donde Ws es el peso, en mg, del ER Ketoconazol USP tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de ketoconazol y los de terconazol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ketoprofeno

Cl6H,403

254,28 acid, 3-benzoyl-a-methyl-, (±)-. Acido (±)-m-benzoilhidratrópico [22071-15-4]. ~?enzeneacetic

» El Ketoprofeno contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de

4052 Ketoprofeno

1 Monografías Oficiales

c,6H,403, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

USP 35 Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, cromatografiar durante siete veces el tiempo de retención del ketoprofeno, registrar ~L;:~~~;oJ;ar~~~ Cl_2:.~~r_:as_~r_e?__s ~~-~~~ ~~c~s. ,Calcular el r-~'-'-'''-"'J''"""

Estándares de referencia USP (11 )ER Ketoprofeno USP ER Compuesto Relacionado D de Ketoprofeno USP 3-Acetilbenzofenona. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 en 100 000. Medio: una mezcla de metano! y agua (3:1 ). Las absortividades a la longitud de onda de máxima absorción a aproximadamente 258 nm no difieren en más de 3,0%, calculado con respecto a la sustancia seca. Intervalo de fusión, Clase 1 (741): entre 92,0° y 97,0°. Rotación específica (781 S): entre + 1 o y -1 o. Solución de prueba: 1O mg por mL, en alcohol deshidratado. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%. Pureza cromatográflcaSolución amortiguadora de pH 3,5-Disolver 68,0 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 mL de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de agua, acetonitrilo y Solución amortiguadora de pH 3,5 (55:43:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 5 J.lg por mL de ER Ketoprofeno USP y 1,5 J.lg por mL de ER Compuesto Relacionado D de Ketoprofeno USP. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Solución estándar-Disolver cuantitativamente en Fase móvil una cantidad de ER Ketoprofeno USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por ml. [NOTAProteger esta solución de la luz.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Ketoprofeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 233 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,6 para el compuesto relacionado D de ketoprofeno (3-acetilbenzofenona) y 1,O para ketoprofeno; la resolución, R, entre el compuesto relacionado D de ketoprofeno y ketoprofeno no es menor de 7,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de ketoprofeno no es menos de 2250 platos teóricos; y el factor de asimetría para el pico de ketoprofeno no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%.

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IIIIJIIIU

IVIIIIUIQ.

1o 000( e 1 W)(r, 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Ketoprofeno USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Ketoprofeno tomado para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta de cada pico individual, diferente del pico principal de ketoprofeno, obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico principal de ketoprofeno obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual y la suma de las impurezas totales no es más de 1 ,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 450 mg de Ketoprofeno, pesados con exactitud, en 25 mL de alcohol. Agregar 25 mL de agua y varias gotas de rojo fenol SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N previamente normalizado mediante una volumetría similar de ácido benzoico patrón primario. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 25,43 mg de C,6H,403.

Ketoprofeno, Cápsulas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Ketoprofeno contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de ketoprofeno (C,6H,40 3). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se ob~ienen en la Valoración. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197): El espectro UV de la Solución muestra en el Análisis de la sección de Disolución corresponde al espectro de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger la Solución estándar y Solución muestra de la luz.] Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (90:110:1) Solución madre del estándar: 0,24 mg/mL de ER Ketoprofeno USP en Fase móvil Solución estándar: 0,024 mg/mL de ER Ketoprofeno USP en Fase móvil, a partir de la Solución madre del estándar

Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER Ketoprofeno USP y 0,5 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Ketoprofeno USP en Fase móvil. Pipetear y transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: Retirar por completo el contenido de no menos de 20 Cápsulas y transferir una cantidad de las perlas, igual a 200 mg de ketoprofeno, a un matraz volumétrico de 250 mL. Agregar 150 mL de Fase móvil y mezclar; llevar a volumen. Centrifugar, pipetear 3,0 mL de sobrenadante transparente que contenga aproximadamente 2,4 mg de ketoprofeno y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir con Fase móvil a volumen.

Monografías Oficiales 1 Ketoprofeno 4053

USP 35 Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del

s1stema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre ketoprofeno y compuesto relacionado A de ketoprofeno, Solución de

Calcular la concentración, en mg/ml, de ketoprofeno en la muestra retirada en cada tiempo de muestreo: Resultado = (Au - Acs) x (Cs/ As) = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia del Blanco de las cápsulas = concentración de ER Ketoprofeno USP en la Solución estándar (mg/ml) As = absorbancia de la Solución estándar Caculate el porcentaje de ketoprofeno disuelto en cada tiempo de muestreo: Au Acs Cs

Resultado = (D + I:R) x 1 00/L

aptitud del sistema Factor de asimetría: No menos de 1,5 para el pico de ketoprofeno, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Solu-

ción estándar

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,6H,403 en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Ketoprofeno USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de ketoprofeno en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6 8· 1000ml '' Aparato 2: 50 rpm T1empo: 1, 4 y 8 h Detector: UV 258 nm Solución estándar: Aproximadamente O, 1 mg/ml de ER Ketoprofeno USP en Medio Soluc1ón muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O ¡1m, luego pasar el filtrado a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Cápsulas que declaran contener 200 mg: En un tubo de ensayo, diluir 5,0 ml de filtrado con 5,0 ml de

Media. Cápsulas que declaran contener 150 mg: En un tubo de ensayo, diluir 6,0 ml de filtrado con 3,0 ml de

Media. Cápsulas que declaran contener 100 mg: No es necesario diluir. Blanco de las cápsulas: Colocar 1O Cápsulas vacías y limpias de la dosificación apropiada en un matraz volumétrico de 1 000 m l. Agregar aproximadamente 800 ml de Medio a 3r. Mezclar hasta que las cubiertas de las Cápsulas se desintegren. Después de equilibrar a temperatura ambiente, diluir con Medio a volumen. Transferir 100,0 ml a un matraz volumétrico de 1 000 ml y diluir con Medio a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O ¡1m, luego pasar el filtrado a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Cápsulas 9ue declaran contener 200 mg: En un matraz, diluir 25,0 ml con 25,0 ml de Medio. Cápsulas 9ue declaran contener 150 mg: En un matraz, diluir 30,0 ml con 15,0 ml de Medio. Cápsulas que declaran contener 100 mg: No es necesario diluir. Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco de las cápsulas, usando Medio como blanco

= [cantidad disuelta (mg)] =volumen (ml) remanente antes de retirar la muestra x concentración (mg/ml) de la muestra retirada al tiempo de muestreo R = [cantidad retirada (mg)] =volumen (ml) de muestra retirada x concentración (mg/ml) de muestra retirada en cada tiempo de muestreo 1 00 = factor de conversión a porcentaje L = cantidad declarada por Cápsula (mg) Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de ketoprofeno liberada en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. D

Tiempo (h)

1 4

8

Cantidad Disuelta 10% 25% 55% 80% No menos de 80%

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido: [NOTA-Proteger la Solución estándar y Solución muestra de la luz.] Fa.se móvil, ~olución estándar,, s.olución de aptitud del Sistema y S1stema cromatograf~eo: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: Transferir el contenido de 1 O C~psulas a sendos matraces volumétricos de 250 ml (1 Capsula por matraz), agregar aproximadamente 150 ml de Fase móvil a cada matraz, y mezclar durante 2 horas. D.iluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Centrifugar, p1petear un volumen de sobrenadante transparente que contenga aproximadamente 2,4 mg de ketoprofeno y transferir a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir con Fase móvil a volumen. Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del

s1stema Requisitos de aptitud Resolución: No ~enos de 3,0 entre ketoprofeno y compuesto relacionado A de ketoprofeno Solución de

aptitud del sistema

'

Factor de asimetría: No menos de 1,5 para el pico de ketoprofeno, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2 O%

Solución estándar

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de c,6H 14 0 3 en cada Cápsula: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Ketoprofeno USP en la Solución e.sfándar (mg/ml) = concentrac1on de ketoprofeno en la Solución muestra (mg/ml)

4054 Ketoprofeno

1 Monografías Oficiales

USP 35

PRUEBAS ESPECÍFICAS <> DETERMINACiÓN DE AGUA, Méiodo 1 (921): 1\lo más de 3,0%

Redduo de E~d1111er~dón (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-

REQUISITOS ADICIONAlES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases ¡,,, 1_"'''''eauie> y dirndcenar a temperatura ambrente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ketoprofeno USP E~ Compuesto Relacionado A de Ketoprofeno USP Acido a-metil-3-(4-metilbenzoil) bencenoacétrco.

Fase móvil, Mezcla de disolventes, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatoqráfico-Proceder segun se indrca en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento---Cromatografiar la Solución de prueba según se indica en el Procedimiento de la Valoración, dejando

Ketorolaco Trometamina

n Q!OH ~'v-

•

o

C,sHnNOl · CHnNOl 376,40 1 H-Pyrrolizine-1-carboxylic a cid, 5-benzoyl-2, 3-dihydro, (±)-, compound with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1, 3-propanediol (1:1). Ácido (±)-5-benzoil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolizin-1-carboxílico, compuesto con 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol (1:1) [74103-07-4]. » El Ketorolaco Trometamina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C1sH13N03 · CHnN03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases i_mpermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con vanaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Ketorolaco Trometamina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metanol. C: Prueba de trometamina-Preparar una Solución estándar de ER Ketorolaco Trometamina USP en una mezcla de diclorometano y m etanol (2: 1) que contenga 5 mg por m l. Preparar en forma similar una solución de prueba de Ketorolaco Trometamina que contenga 5 mg por ml. Aplicar volúmenes de 40 11L de la Solución estándar y de la solución de prueba a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica previamente equilibrada con una mezcla de diclorometano, acetona y ácido acético glacial (95:5:2). Sellar la cámara y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres ~uartos de l_a longitud 9e la placa. Retirar la placa de la camara y de¡ar que el drsolvente se evapore. Rociar la placa con una soluci~n ~lc<;>hólica recién preparada que contenga 30 mg de nrnh1dnna por ml y calentar la placa aproximadamente a 150° durant~ 2 a 5 minutos. En la placa se desarrollan manchas amanllas con bordes de color rosado a púrpura en aquellas zonas donde se aplicaron la Solución estándar y la solución de prueba. pH (791 ): entre 5,7 y 6,7 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

que la cromatografía se extienda por un tiempo equivalente a tres veces el t1empo de retención del ketorolaco. Medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Ketorolaco Trometamina tomada, por la fórmula: 100rf;(r;/ r,)

en donde rf; es el factor de respuesta de cada pico de impureza individual con respecto al del ketorolaco; r; es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y r, es la suma de todas las respuestas de los picos de impurezas y del pico principal de ketorolaco. Los valores rf, son 0,52 para el análogo 1-ceto de ketorolaco, 0,67 para el análogo 1-hidroxi de ketorolaco, 2,2 para el pico de impureza con un tiempo de retención de 0,54 con respecto al del ketorolaco, y 0,91 para el pico de impureza con un tiempo de retención relativo de 0,66. No se encuentra más de O, 1% del análogo 1-ceto del ketorolaco o del análogo 1-hidroxi del ketorolaco; no se encuentra más de 0,5% de cualqui~r otra impureza; y la suma de todas las impurezas no es mas de 1 ,0%. ValoraciónFase móvil-Disolver 5,75 g de fosfato monobásico de amonio en 1000 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución amortiguadora y tetrahidrofurano (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)) para conseguir un tiempo de retención para el ketorolaco de aproximadamente 8 a 12 minutos. Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de agua y tetrahidrofurano (70:30). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ketorolaco Trometamina USP en Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de Ketorolaco Trometamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Solución de resolución-En un separador de 250 ml, mezclar 100 ml de agua, 1 00 ml de diclorometano, 30 m9 de ER Ketorolaco Trometamina USP y 1 ml de ácido clorh1drico 1 N. Tapar, agitar y dejar que las capas se separen. Transferir la capa inferior de diclorometano a un matraz de vidrio borosilicatado con tapón y descartar la capa superior. Exponer la solución de diclorometano a la luz diurna directa durante 1 O a 15 minutos. Transferir 1 ,O ml de la solución a un vial, evaporar a sequedad en una corriente de aire o de nitrógeno, agregar 1 ,O ml de Mezcla de disolventes y mezclar por rotación moderada para disolver. [NOTA-Esta solución puede conservarse refrigerada y utilizarse mientras el cromatograma obtenido como se indica en el Procedimiento resulte adecuado para identificar los picos del análogo 1-ceto del ketorolaco y del análo9o 1 -hidroxi del ketorolaco así como para medir la resolucion entre el análogo 1-ceto del ketorolaco y el ketorolaco.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 31 3 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L7 de 5 11m y mantener a una temperatura constante de aproxi-

Monografías Oficiales 1 Ketorolaco 4055

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madamente 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,63 para el análogo 1-hidroxi del ketorolaco, 0,89 para el análogo 1-ceto del ketorolaco y 1 ,O para el ketorolaco; y la resolución, R, entre el análogo 1-ceto del ketorolaco y el ketorolaco no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 5500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C¡sH13N03 · CHnN03 en la porción de Ketorolaco Trometamina tomada, por la fórmula:

50C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Ketorolaco Trometamina USP en la Preparacion estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de ketorolaco obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Ketorolaco Trometamina, Inyección La Inyección de Ketorolaco Trometamina es una solución estéril de Ketorolaco Trometamina. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ketorolaco trometamina (C,sHnN03 · CH,N03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Ketorolaco Trometamina USP Identificación-Preparar una mezcla (1 :1) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración y cromatografiar la mezcla según se indica en la Valoración. El cromatograma así obtenido muestra dos picos principales correspondientes al ketorolaco y al estándar interno. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de ketorolaco trometamina. Esterilidad (71 )-Cumple con Jos requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba

de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791): entre 6,9 y 7,9. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyecta-

bles (1 ). ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, agua y ácido acético glacial (55:44:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). La resolución puede aumentarse mediante el incremento de la proporción de agua en la Fase móvil. Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de metano! y agua (1 :1 ).

Solución de estándar interno-Preparar una solución de naproxeno en metano! que contenga aproximadamente 0,3 mg por ml. Solución madre del estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ketorolaco Trometamina USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,24 mg por mL [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Preparación estándar-Transferir 5,0 mL de la Solución madre del estándar y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] PrqJOración de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 12 mg de ketorolaco trometamina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución madre y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Proteger la solución madre y la Preparación de valoración de la luz.j Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para ketorolaco y 1 ,O para naproxeno; la resolución, R, entre el pico de ketorolaco y el pico de naproxeno no es menor de 5,4; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del ketorolaco no es menos de 2700 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ketorolaco trometamina (C1sH13N03 · C4HnN03) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula: 50(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Ketorolaco Trometamina USP en la Solución madre del estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de ketorolaco y la del pico de naproxeno obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Ketorolaco Trometamina, Tabletas Las Tabletas de Ketorolaco Trometamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ketorolaco trometamina (C,sHnN03 · CHnN0 3). »

Envasado y a~lmacenamiento-Conservar a temperatura ambiente controlada en envases bien cerrados. Proteger de la luz y de la humedad excesiva. Estándares de referencia USP (11 )ER Ketorolaco Trometamina USP Identificación-Preparar una mezcla de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración (1 :1) y cromatografiarla según se indica en la Valoración. El cromatograma así

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1 Monografías Oficiales

obtenido muestra dos picos principales correspondientes al ketorolaco y al estándar interno. Disolución (711 Medio: agua; 600 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de ketorolaco trometamina (C1sH13N03 · C4H11N03) a partir de la absorbancia en el UV, aproximadamente a 322 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Ketorolaco Trometamina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de ketorolaco trometamina (C1sH13N03 · C4H11N03) se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración final de aproximadamente O, 1 mg de ketorolaco trometamina por ml. Agregar una cantidad de agua que equivalga al 10% del volumen del matraz y someter a ultrasonido hasta que la Tableta se desintegre. Agregar una cantidad de metano! que equivalga al 40% del volumen del matraz y someter a ultrason1do durante aproximadamente 1 O minutos para disolver el ketorolaco trometamina. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar o dejar que sedimente. Transferir 6,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ketorolaco Trometamina USP en metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 12 1-1g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 322 nm, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ketorolaco trometamina (C1sH13N03 · C4HnN03) en la Tableta tomada, por la fórmula:

>-

(CV/120)(Au /As)

en donde Ces la concentración, en J-1._9 por ml, de ER Ketorolaco Trometamina USP en la Solucion estándar; V es el

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volumen, en ml, del matraz volumétrico utilizado en el paso inicial de disolución de la tableta; y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Valoraciónt-ase movtt, /VIezcta de dtsotventes, ::,olución de estándar interno, Solución madre del estándar, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Ketorolaco Trometamina, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir 1O Tabletas a un ma-

traz volumétrico adecuado para obtener una concentración final de aproximadamente 0,2 mg de ketorolaco trometamina por ml. Agregar una cantidad de agua que equivalga aproximadamente al 10% del volumen del matraz y someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se desintewen. Agregar una cantidad de m etanol que equivalga al 40 Yo del vafumen del matraz y someter a ultrasonido durante 1O minutos aproximadamente para disolver el ketorolaco trometamina. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar o dejar que sedimente. Transferir 5,0 ml del sobrenadante transparente y 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ketoro/aco Trometamina, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de ketorolaco trometamina (C1sH13N03 · C4HnN03) por cada Tableta tomada, por la fórmula: (CV 1 1 O)(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Ketorolaco Trometamina USP en la Solución madre del estándar; V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico utilizado en el paso inicial de disolución de las Tabletas; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas del pico de ketorolaco y del pico de naproxeno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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1 Labetalol

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car el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: el valor Rr de la mancha principal de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal de la Solución

Clorhidrato de Labetalol

madre del estándar.

C,9H24N203 · HCI 364,87 Benzamide, 2-hydroxy-S-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)aminojethyiJ-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de S-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino ]etil]salicilamida [32780-64-6]. » El Clorhidrato de Labetalol contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de c,9H24N203 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 2S ciones permitidas entre lSo y 30°.

0

,

con varia-

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Labetalol USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197M). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,0 y S,O en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 ): Secar al vacío a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográflcaReactivo para detección-Transferir 2,S g de acetato de cadmio a un matraz volumétrico de SOO ml, agregar 1 O ml de ácido acético glacial, diluir a volumen con alcohol Y. ~ez­ clar. Inmediatamente antes de usar, preparar una soluc1on 0,2 en 100 de ninhidrina en la soluc1ón de acetato de cadmio para utilizarla como Reactivo para detección. Mezcla de disolventes-Preparar una solución de metanol y agua (4:1) y mezclar. Solución de referencia de cloruro de amonio-Disolver 60 mg de cloruro de amonio en 10,0 ml de agua y mezclar. Solución madre del estándar-Disolver ER Clorhidrato de Labetalol USP en Mezcla de disolventes y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de 40 mg por ml. Solución estándar 7-Diluir cuantitativamente una porción de la Solución madre del estándar con Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de 0,2 mg por ml. Solución estándar 2-Diluir cuantitativamente una porción de la Solución estándar 1 con Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de O, 1 mg por ml. Solución de prueba-Disolver 200 mg de Clorhidrato de Labetalol en S,O ml de Mezcla de disolventes y mezclar. Procedimiento /-Aplicar por separado porciones de S ¡.tl de Solución madre del Estándar, Solución estándar 1, Solución estándar 2 y Solución de prueba a una placa adecuada fara cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (62 )) recubierta con una capa de 0,2S mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar los cromat<;>gramas en una fase móvil_ co~s­ tituida por una mezcla de d1clorometano, metanol e h1dr
Rociar la placa con Reactivo para detección, calentar la placa a 1 oso durante lS minutos, enfriar a temperatura ambiente y examinar el cromatograma: ninguna mancha secundana individual observada en el cromatograma de la Solución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la mancha princifal observada en el cromatograma de la Solución estándar (O,S% cada una). [NOTA-Las manchas se ven como manchas de color anaranjado oscuro sobre un fondo anaranjado claro a amarillo. Se puede observar una mancha "en negativo" (blanca) cerca del origen en el cromatowama de fa Solución de prueba. Esto se debe a la formacion de cloruro de amonio durante el procedimiento cromatográfico y puede no ser tomado en cuenta.] Procedimiento //-Aplicar por separado porciones de 1 O ¡.tl de Solución de referencia de cloruro de amonio, de Solución madre del estándar, Solución estándar 1, Solución estándar 2

y Solución de prueba a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,2S mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico, agua e hidróxido de amonio (2S:1S:8:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: ninguna mancha secundaria individual (que no sea la debida al cloruro de amonio) observada en el cromatograma de la Solución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución estándar 1 (O,S% cada una). Impurezas totales-La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias (que no sean las debidas al cloruro de amonio) observadas en los cromatogramas de la Solución de prueba, tanto del Procedimiento 1 como del Procedimiento 11, no excede de 1 ,0%.

Relación de dlastereoisómeroSo/ución de ácido 1-butanoborónico-Disolver ácido 1-butanoborónico en piridina, previamente secada sobre un tamiz molecular adecuado, y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de 20 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en Solución de ácido 1-butanoborónico '1 diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con SoluCión de ácido 1-butanoborónico para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,4 mg de ER Clorhidrato de Labetalol USP por ml. Dejar en reposo la solución a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de usarla. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 mg de Clorhidrato de Labetalol a un vial para reacción de 1 ml, agregar 0,7 ml de Solución de ácido 7-butanoborónico y mezclar hasta que el clorhidrato de labetalol se disuelva por completo. Dejar en reposo la solución a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de usarla. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena con fase G3 al 10% sobre soporte Sl AB de malla 100 a 120. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 320°, y el inyector y el bloque detector aproximadamente a 340°. El gas transportador es nitrógeno, a una velocidad de flujo de aproximadamente 30 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se;~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,8 para el derivado 1-butanoboronato del diastereo-

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isómero B y 1 ,O para el derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero A; la resolución, R, entre los picos del derivado 1 -butanoboronato del diastereoisómero A y del derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero B no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa de los cocientes de las áreas de los picos de los diastereoisómeros oara invecciones repetidas no es más de 2,0%. · · Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 2 ¡..¡L de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el contenido de diastereoisómero A tomado, en porcentaje, por la fórmula: 1 OOrA

1 (rA +

re)

en donde rA es el área del pico correspondiente al pico del derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero A y r8 es el área del pico correspondiente al pico del derivado 1-butanoboronato del diastereoisómero B. El contenido de diastereoisómero A es no menos de 45,0% y no más de 55,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de fosfato monobasico de sodio O, 1 M y metanol (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 40 mg de Clorhidrato de Labetalol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 y mantenida a 60 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de fa columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 700 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡..¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en m~, de clorhidrato de labetalol (C,9Hz4Nz0, · HCI) en la porcion de Clorhidrato de Labetalol tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, o en envases multidosis que no excedan de un volumen de 60 mL, preferentemente de vidrio Tipo 1, a una temperatura entre 2° y 30°. Evitar su congelación y la exposición a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Labetalol USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,2 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de la beta lo l. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de sodio O, 1 M y metanol (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Labetalol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Solución de resolución-Disolver una cantidad de metilparabeno en la Preparación estándar para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,08 mg por ml. Prryaración de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 y mantener a 60 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de fa columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 700 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para metilparabeno y 1 ,O para labetalol; y la resolución, R, entre metilparabeno y labetalol no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡..¡L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de labetalol (C,9Hz4Nz0, · HCI) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

1 00( e 1 V)(ru 1 rs)

Clorhidrato de Labetalol, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Labetalol es una solución estéril de Clorhidrato de Labetalol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de labetalol

(C,9Hz4Nz03 · HCI).

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas correspondientes al área de los picos obtenidos con la ~reparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Monografías Oficiales

Clorhidrato de Labetalol, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Clorhidrato de Labetalol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de labetalol (C9H24N203 · HCI). Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Labetalol de 40 mg por mL del siguiente modo (ver

Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es aproximadamente 7,5 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de labetalol ( c,9H24N203 · HCI) en el volumen de Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Clorhidrato de Labetalol . . . . . . . . . . Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF, y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener . . . . . . . . .

4 g

100 mL

Si se usan Tabletas, colocar las Tabletas de Clorhidrato de Labetalol en un mortero adecuado. Triturar las Tabletas hasta polvo fino o agregar Clorhidrato de Labetalol en polvo. Agregar aproximadamente 20 mL del Vehículo y mezclar hasta formar una pasta uniforme. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas casi hasta volumen. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frc.sco calibrado. Agregar el Vehículo en porciones para enjuagar el mortero, combinar con la preparación hasta llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada, o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien y especificando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Labetalol USP pH (791 ): entre 4,0 y 5,0. Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de fosfato monobásico de sodio O, 1 M y metanol (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en ac;¡ua ER Clorhidrato de Labetolol USP para obtener una solucion con una concentración conocida de 400 ¡Jg por ml. Preparación de valoración-Agitar el envase de Suspensión Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar con un mezclador por vórtice durante 30 segundos. P~etear 1,O ml de la muestra, transferir a un matraz volumetrico de 100 ml y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡Jm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la

1 Labetalol 4059

1 OO(C 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Labetalol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Labetalol, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Labetalol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de labetalol (C,9H24N2Ü3 · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, a una temperatura entre 2o y 30°.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Labetalol USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,9H24N203 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 302 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Labetalol USP en el mismo

>-

Medio. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de C19H24N203 · HCI se disuelve en 45 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFose móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Labeta/ol. Preparación de va/oración-Transferir un número de Table-

tas contado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2000 mg de clorhidrato de labetalol, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 200 ml de agua y agitar mecánicamente durante 60 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar la solución a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y descartar los primeros ml del filtrado. Transferir 10,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Prepara-

4060 Labetalol 1 Monografías Oficiales

USP 35

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de labetalol (C,9H24N2Ü3 · HCI) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

600 mL de agua, dejar en reposo durante 15 minutos, agitar por rotación moderada y diluir a volumen con agua. Pipetear 3,0 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir a volumen con agua. Procedimiento-Transferir 2,0 mL de la Solución de sustrato

5000(( 1 N)(ru 1 rs)

ferir los tubos a un baño de agua con temperatura controlada a 37,0 ±O, 1 o e incubar durante 1 O minutos. Después de la incubación, agregar rápidamente 0,5 mL de la Preparación estándar al tubo S, 0,5 mL de la Preparación de valoración al tubo U y 0,5 mL de agua al tubo B (el blanco de reactivo). Mezclar cada tubo en un mezclador por vórtice durante 1 segundo e inmediatamente regresar los tubos al baño de agua, el cual se ha mantenido a 37,0 ±O, 1°. Después de 15 minutos de incubación, agregar rápidamente 2,5 mL de una solución de carbonato de sodio al 1 0% a cada tubo de ensayo para detener la reacción enzimática. Agregar 20,0 mL de agua a cada tubo de ensayo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las tres soluciones a 420 nm en una celda de 1 cm usando un espectrofotómetro adecuado (ver Espectrofotometría (851) ). Calcular el número de Unidades USP de Lactasa de la Lactasa tomada, por la fórmula:

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Labetalol USP en la Preparacion estándar; N es el número de Tabletas tomadas; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Lactasa » La Lactasa (/3-D-galactósido galactohidrolasa) es

una enzima hidrolítica derivada del hongo AsperContiene no menos de 30 000 Unidades USP de Lactasa en cada g. NOTA-Una Unidad USP de Lactasa es la actividad de lactasa contenida en la cantidad de enzima que hidroliza un microequivalente del enlace galactosídico por minuto a un pH de 4,5 y a 3JD como se indica en Valoración de actividad de

gillus oryzae.

lactas a. Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente. Etiquetado--Etiquetar indicando la actividad de lactasa en Unidades USP. Estándares de referencia USP (11 )ER Lactasa USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba para la ausencia de Salmonella spp y Escherichia co/1. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 6,0% de su peso. Arsénico (211 ): no más de 3 11g por g. Plomo (251 ): no más de 5 11g por g. Metales pesados (231 ): no más de 30 11g por g. Valoración de actividad de lactasaSo/ución amortiguadora de acetato de pH 4,5-Diluir 57,5 mL de ácido acético glacial con suficiente agua para obtener 500 mL de solución. Transferir 50 mL de la solución de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 11,3 mL de hidróxido de sodio 4 N y diluir a volumen con agua. Si fuera necesario, ajustar con el agregado de la solución de ácido acético glaCial o bien con hidróxido de sodio 4 N a un pH de 4,50 ± 0,05. Solución de sustrato-En el día de uso, pesar 370,0 mg de o-nitrofenii-¡3-D-galactopiranosido y colocar en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 50 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, agitar por rotación moderada hasta disolver, luego diluir a volumen con Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 0,4 g de ER Lactasa USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml. Agregar aproximadamente 600 mL de agua, dejar en reposo durante 1 5 minutos, agitar por rotación moderada y diluir a volumen con agua. Pipetear 3,0 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir a volumen con agua. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 0,4 g de Lactasa a un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar aproximadamente

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11 UIIJ-

(P)(Ws 1 Wu)(Au- As) 1 (As - As)

en donde P es la potencia de la ER Lactasa USP en Unidades USP por g; Ws es la cantidad, en g, de ER Lactasa USP tomada; Wu es la cantidad, en g, de la Lactasa tomada; y Au es la lectura de la absorbancia ael tubo U, As es la lectura de la absorbancia del tubo B, y As es la lectura de la absorbancía del tubo S.

Acido Láctico ~ropanoic acid, 2-hydroxy-. Acido láctico [50-21-5].

» El Ácido Láctico es una mezcla de ácido láctico (C3H603) y lactato de ácido láctico (C6H100s) equivalente a un total de no menos de 88,0 por ciento y no más de 92,0 por ciento, en peso, de C3H603. Se obtiene de la fermentación láctica de azúcares o se prepara sintéticamente. El Ácido Láctico obtenido de la fermentación de azúcares es levógiro, mientras que el pr~parado sintéticamente es racémico. [NOTA-El Acido Láctico preparado por fermentación se torna dextrógiro al diluirse, lo que hidroliza el L-(-)-lactato de ácido láctico a L-( +)-ácido láctico.]

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Etiquetado--Etiquetar indicando si es levógiro o racémico. Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba para Lactato (191 ). !Jotaclón específica (781 A):entre -0,05° y +0,05°, para Acido Láctico racémico. Sustancias fácilmente carbonlzables (271 )-Enjuagar el tubo de ensayo con ácido sulfúrico y dejar que escurra durante 1 O minutos. Agregar 5 mL de ácido sulfúrico al tubo de ensayo, depositar cUidado~amente sobre el ácido sulfúrico una capa de 5 mL de Acido Láctico y mantener el tubo a una temperatura de 15°: no se produce ningún color oscuro en la interfase de los dos ácidos dentro de los 15 minutos. Residuo de Incineración (281 ): no más de 3 mg, a partir de una porción de 5 mL (0,05%).

Monografías Oficiales

USP 35 Azúcares-A 1 O m~ de tartrato cúprico alcalino SR caliente agregar 5 gotas de Acido Láctico: no se forma precipitado color rojo. Cloruros-A 1 O mL de una solución (1 en 1 00) acidificada con ácido nítrico, agregar unas gotas de nitrato de plata SR: no se produce opalescencia de inmediato. Sulfatos-A 1 O mL de una solución (1 en 1 00) agregar 2 gotas de ácido clorhídrico y 1 mL de cloruro de bario SR: no se produce turbidez. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%.

Límite de ácido cítrico, oxálico, fosfórico o tartárico-A 1 O mL de una solución (1 en 1 O) agregar 40 mL de hidróxido de calcio SR y calentar a ebullición durante 2 minutos: no se produce turbidez. Valoración-A aproximadamente 2,5 mL de Ácido Láctico, pesados con exactitud, en un matraz tarado de 250 mL, agregar 50,0 mL de hidróxido de sodio 1 N SV y calentar la mezcla a ebullición durante 20 minutos. Agregar fenolftaleína SR y valorar el exceso de álcali en la solución caliente con ácido sulfúrico 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de hidróxido de sodio 1 N es equivalente a 90,08 mg de C3H60J.

Solución amortiguadora de fosfato y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir cantidades, pesadas con exactitud, de ER Galactosa USP, ER Lactosa Anhidra USP, ER Epilactosa USP y ER Fructosa USP a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 6,4 mg por mL; 4,8 mg por mL; 3,2 mg por mL y 0,4 mg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Preparar según se indica en la Preparación de valoración en la Valoración. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Identificar los picos basándose en sus tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7. Tabla 1

H0\5(

HO

O

4061

Índice de refracción (831 ): no menos de 1,451 a 20°. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Compuestos relacionados-

Lactulosa, Concentrado

HO~

1 Lactulosa

Nombre Fructosa Galactosa Epilactosa Lactulosa

o

OH

H

Tiempo de Retención Relativo

0,30 0,42 0,85 1,0 11

Lactosa OH

C2Hn011 342,30 D-Fructose, 4-0-¡3-D-galactopyranosyl-. Lactulosa. 4-0-¡3-D-Galactopiranosil-D-fructofuranosa

Calcular los porcentajes de galactosa, lactosa, epilactosa y fructosa, si están presentes, en la porción de Concentrado tomada, por la fórmula: 1 00( CV!VV)(ru / rs)

[4618-18-2].

» El Concentrado de Lactulosa es una solución de azúcares preparados a partir de la Lactosa. Con~ siste principalmente en lactulosa junto con cantidades menores de lactosa y galactosa, y trazas de otros azúcares relacionados y agua. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de lactulosa (C 12 H22 0,). No contiene sustancias agregadas.

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP pertinente en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; W es el peso, en mg, de lactulosa en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de los compuestos relacionados pertinentes obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: en relación a la lactulosa, no se encuentra más de 16% de galactosa, no se encuentra más de 12% de lactosa, no se encuentra más de 8% de epi lactosa y no se encuentra más de 1 o/o de fructosa.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Valoración-

permeables, preferentem~nte. a una temperatura ef"!~re 2o y 30°. Evitar temperaturas 1nfenores a la de congelae~on. Etiquetado-La etiqu~t? indi_c_a q~e este artículo no ~stá destinado para su adm1n1straCion d1recta a humanos n1 animales.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER ER

Epilactosa USP Fructosa USP Galactosa USP Lactosa Anhidra USP Lactulosa USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Agregar unas pocas gotas de una solución (1 en 20) a 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR caliente: se produce un precipitado rojo de óxido cuproso.

Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 1,15 g de fosfato monobásico de sodio en 1000 mL de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (82:18). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-Asegurarse de que la concentración de acetonitrilo en la Fase móvil se encuentre entre 78% y 85% para obtener tiempos de retención adecuados.] Preparación estándar-Transferir cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lactulosa USP, ER Lactosa Anhidra USP y ER Epilactosa USP a un matraz volumétrico de 1 O mL, y disolver y diluir a volumen con una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1 ), para obtener una solución con concentraciones conocidas de 40 mg por mL; 4,8 mg por mL y 3,2 mg por mL, respectivamente. Preparación de valoración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Concentrado que contenga aproximadamente 2,0 g de lactulosa a un matraz volumétrico de 50 mL y disolver en 20 mL de agua. Agregar 25,0 mL de acetoni-

4062 Lactulosa

1 Monografías Oficiales

USP 35

trilo, mezclar, dejar que la solución alcance la temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía \621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción mantenido a una temperatura de 40 ± 1 o y una rnlttmn;¡ riP 4

f,

mm x 1 ') rm rpJipn;¡ rnn m;ltPri;,l

1R

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lamivudina

<

Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 40 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedímiento. Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7: la resolución, R, entre lactulosa y lactosa no es menor de 1 ,5; y entre lactulosa y epi lactosa no es menor de O, 9; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir del pico principal, no es mas de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de lactulosa (C1zHn011) en la porción de Concentrado tomada, por la fórmula: CV(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Lactulosa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de la Preparacíon de valoración; y ru y r 5 son las respuestas de los picos de lactulosa obtenidos a partir de la Preparación de vaforacíón y la Preparación estándar, respectivamente.

Lactulosa, Solución

CsH11 NJOJS 229,26 2(1 /-1)-Pyrimidinone, 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1, 3-oxathiolan-5-yl]-, (2R-cis)-; (-)-1-[(2R,5S)-2-(Hidroximetil)-1, 3-oxatiolan-5-il]citosina [134678-17-4]. DEFINICIÓN

La Lamivudina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de CsH11 N303S, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba de Enantiómero de Lamívudína. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 1,9 g/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con ácido acético a un pH de 3,8 ± 0,2 antes de la dilución final. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (5:95) Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP en Fase móvil Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Lamivudina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,25 mg/mL de Lamivudina en Fase móvil

La Solución de Lactulosa es una solución en agua preparada a partir de Concentrado de Lactulosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lactulosa (C,zHnO,,). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura entre 2o y 30°. Evitar temperaturas inferiores a la de congelación.

Estándares de referencia USP \11 )ER ER ER ER ER

Epilactosa USP Fructosa USP Galactosa USP Lactosa Anhidra USP Lactulosa USP

Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento bacteriano total no excede de 100 ufc por g de lactulosa y las pruebas de Salmonella spp y Escheríchía coli son negativas. pH (791 ): entre 2,5 y 6,5, después de 15 minutos en contacto con los electrodos. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación, Compuestos relacionados y la Valoración en Concentrado de Lactulosa.

Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 277 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para diastereómero de lamivudina y lamivudina son 0,9 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudinaJ diastereómero de lamivudina, Solución de aptitu del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para lamivudina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de lamivudina (C 8 H11N303S) en la porción de Lamivudina tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Lamivudina USP en la Solución estándar (mg/mL) concentración de Lamivudina en la Solución muestra (mg/mL)

=

Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes

Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 1

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS, ENANTIÓMERO DE LAMIVUDINA

Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (5:95) Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de ER Mezcla de Resolución A de Lamivudina USP en agua Solución muestra: 0,25 mg/ml de Lamivudina en agua Sistema cromato!,;Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L45 Temperatura de la columna: 15°-30° (temperatura constante) Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ~tl Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para lamivudina y enantiómero de lamivudina son 1,O y 1,2, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre lamivudina y enantiómero de lamivudina Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje del enantiómero de lamivudina en la porción de Lamivudina tomada: Resultado = [ru!(ru + rs)] x 1 00 ru

= respuesta del pico del enantiómero de lamivudina rs = respuesta del pico de lamivudina Criterios de ac~ptación: No más de 0,3%

1 Lamivudina 4063

Tiempo de Retención Relativo 04 09 1o

Nombre Impureza especificada 1 Impureza especificada 2 Ácido salicílico Cualquier otra impureza individual ImPurezas totales

-

Criterios de Aceptación, No más de {Ofc,l o3 02 o1 0,1

-

06

• IMPUREZAS ORGÁNICAS, DISOLVENTES RESIDUALES

Solución de estándar interno: Diluir 1 ml de 2-pentanona con dimetil sulfóxido y agua (1 :1) hasta 100,0 m l. Solución estándar: Transferir 1 O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 1 00 ¡ll de cada uno de los siguientes: alcohol deshidratado, acetato de isopropilo, metanol y trietilamina. Diluir con dimetil sulfóxido y agua (1 :1) a volumen. Solución muestra: Transferir 5 g de Lamivudina a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de Solución de estándar interno y diluir con dimetil sulfóxido y agua (1 :1) a volumen. Sistema cromato!,;Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: 0,53 mm x 50 m, recubierta con una capa de fase G1 de 5 ¡.tm Temperatura Inyector: 150° Detector: 250° Columna: Ver la Tabla 2.

• IMPUREZAS 0RGANICAS, OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS

Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución estándar (Lamivudina), Solución de aptitud del sistema, Requisitos de aptitud y Sistema cromatográfico: Proceder sec;¡ún se indica en la Valoración. Solución estandar: 0,625 Jlg/ml de ácido salicílico en Fase móvil Solución muestra: 0,25 mg/ml de Lamivudina en Fase móvil Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido salicílico en la porción de Lamivudina tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de ácido salicílico de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de ácido salicílico de la Solución estándar Cs = concentración de ácido salicílico en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Lamivudina en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de otras impurezas individuales en la porción de Lamivudina tomada: Resultado = (ru!rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza diferente del ácido salicílico de la Solución muestra rr = suma de las respuestas de todos los picos Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

Tabla 2

(o)

Rampa de Temperatura /min)

70 70

30

Temperatura Inicial

0

(

Temperatura Final

n

70 200

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final (m in) 3 65

Volumen de inye~ción: 0,5 ¡.tl Tipo de inyecc1ón: Velocidad de flujo en el sistema de inyección dividida, 320 ml/min Gas transportador: Hidrógeno (a una presión de 5 psig) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada disolvente residual en la porción de Lamivudina tomada: Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru

= cociente de respuesta entre los picos del analito correspondiente y el estándar interno de la Solución muestra Rs = cociente de respuesta entre los picos del analito correspondiente y el estándar interno de la Solución estándar Cs = concentración del analito correspondiente en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3.

4064 Lamivudina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 3 Criterios de Aceptación, No más de(%) 02

Nombre Alcohol Mu:Lalu ~e i:;,u

IU

--

UL

IIU

o1 o1

Metanol Trietilamina Disolventes residuales totales

03

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921 ): No más de 0,2% ' • ABSORCION DE LUZ (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis Solución muestra: 50 mg/mL en agua longitud de onda analítica: 440 nm Celda: 4 cm Criterios de aceptación: La absortividad es no más de 0,0015. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. • EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lamivudina USP ER Mezcla de Resolución A de Lamivudina USP ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP

Lamivudina y Zidovudina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Lamivudina y Zidovudina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de lamivudina (CsH11N303S) y zidovudina (C,oH,3Ns04). IDENTIFICACIÓN • Los tiempos de retención de los picos de lamivudina y zidovudina de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Acetato de amonio 25 mM. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,0. Solución B: Metano! Solución C: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 nempo Cmin)

o 15 o 30 o 38 o 38 1 45 o 45 1 60 o

Solución A (%) 95 95 70 70

Solución B

Solución C

(%)

(%)

5 5 30 30

o o o o

o o

o o

100 100

95 95

5 5

o o

Diluyente: Solución A y Solución 8 (19: 1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 7 mg/mL de ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP en Diluyente

Solución estándar: O, 15 mg/mL de ER Lamivudina USP y 0,30 mg/mL de ER Zidovudina USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Transferir un número contado de Tabletas, equivalente a 1500 mg de zidovudina y 750 mg de lamivudina, a un matraz volumétrico de 500 ml. Aqreqar 250 mL de aqua v desinteqrar completamente agitando durante un mínimo de 15- minutos. Diluir con agua a volumen y mezclar. Solución muestra: Pasar una porción de la Solución madre de la muestra a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m, desechando los primeros 2-3 mL. Diluir adicionalmente el filtrado para obtener O, 15 mg/mL de lamivudina y 0,30 mg/mL de zidovudina en Diluyente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 3 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para el diastereómero de lamivudina y lamivudina son 0,50 y 0,52, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre el diastereómero de lamivudina y lamivudina, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para zidovudina y lamivudina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lamivudina (CsHnN303S) y zidovudina (C,oHI3Ns04) en la porción de Tabletas tomada: Result = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 respuesta del pico de zidovudina o lamivudina de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de zidovudina o lamivudina de la Solución estándar C5 = concentración de ER Zidovudina USP o ER Lamivudina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de zidovudina o Jamivudina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru

=

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL, desgasificado Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 15 min Soluciones de factor de respuesta de lamivudina: O, 167 mg/mL de ER Lamivudina USP en Medio. [NOTAPreparar por duplicado.] Soluciones de factor de respuesta de zidovudina: 0,333 mg/mL de ER Zidovudina USP en Medio. [NOTAPreparar por duplicado.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado (PTFE, PVDF o equivalente) con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Detector: UV 240-300 nm Blanco: Medio longitud de la celda: Celda de flujo de 0,02 cm Análisis: Los cálculos de Jos porcentajes disueltos se realizan usando un software de análisis de componentes múltiples. Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de zidovudina y lamivudina.

Monografías Oficiales 1 Lamivudina 4065

USP 35 Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 30 min Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :9) Solución madre del estándar: 1 ,4 mg/ml de ER Lamivudina USP y 2,8 mg/ml de ER Zidovudina USP en Medio. Se puede usar una pequeña cantidad de metanol, no más de 20% del volumen final, para diluir ambos compuestos. Solución estándar: O, 168 mg/ml de lamivudina y 0,336 mg/ml de zidovudina en Medio, a partir de Solución madre del estándar

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 1 O )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos para lamivudina y no menos de 3000 platos teóricos para zidovudina Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamivudina y zidovudina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para zidovudina y lamivudina Calcular los porcentajes de lamivudina (CsH,, N303S) y zidovudina (C,oH13Ns04) disueltos: Resultado= (ru!rs) x (C 5/L) x V x 100 = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de lamivudina o zidovudina de la Solución estándar Cs = concentración de lamivudina o zidovudina en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada de lamivudina o zidovudina (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de zidovudina y lamivudina; • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos de zidovudina y lamivudina. ru

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución A, Solución B, Solución C, Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de lamivudina en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra

r,

= suma de las respuestas de los picos de lamivudina y todas las impurezas relacionadas de lamivudina de la Solución muestra

Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de zidovudina e impureza no identificada en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! rr) x (1 1F) x 100 = respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra rr = suma de las respuestas de los picos de zidovudina, todas las impurezas relacionadas de zidovudina e impurezas no identificadas de la Solución muestra F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. ru

Tabla 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación No más de (%) - *

o 11

1

014

1

o o

Lamivudina-(ácido carboxílico )'

o 17

1

o

03

Lamivudina-(5sulfóxido )d

o 20

1

o

- *

Lamivudina-(Rsulfóxido )•

o 22

1

o

*

o 27

1 7

15

o 50 o 52 o 60

1

o

02

Lamivudina Zidovudina-(timidina)h

1

o

*

Lamivudina-(derivado de uracilo)•

o 70

1

o

- *

Lamivudina-(ácido salicílico)'

o 80

1

o

*

Zidovudina

1 00

-

Compuesto relacionado B de zidovudina'

1 10

1

o

*

1

o

o1

Lamivudina-( citosina )' Lamivudina-(uracilo )b

Compuesto relacionado e de zidovudina' Diastereómero de lamivudina9

Impureza individual no identificada

-

- *

'4-Aminopirimidin-2(1 H)-ona. b Pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona. 'Ácido (2R,5,S)-5-( 4-amino-2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-1,3-oxatiolano-2carboxílico; Acido (2R,55)-5-(citosina-1-il)·1 ,3-oxatiolano-2-carboxílico. d 5-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. '5-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. '5-Metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona. g 1-((25,55)-2-(Hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. h (1-(2-Desoxi-/)-D-ribofuranosil)]timina. '(2R5,55R)1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]uracilo. 'Ácido 2-hidroxibenzoico. '3'-Cioro-3'-desoxitimidina. * El límite de las impurezas individuales no se incluye debido a que éstas son impurezas del proceso u otras impurezas que se controlan en la monografía del fármaco.

4066 Lamivudina

1 Monografías Oficiales

USP 35

VALORACIÓN

Tabla 2 (Continuación)

Tiempo de Retención ~~:::~~=-=

Impurezas totales relacionadas de lamivudina (el límite incluye todas las impurezas relacionadas de lamivudina) Impurezas totales relacionadas de zidovudina (el límite incluye impurezas individuales no identificadas)

~~~,::!:~-:=

-

Factor de Respuesta

.. _._._! ___

-

Criterios de Aceptación No más de

,,..,

\.

0,6

• PROCEDIMIENTO

Diluyente: Diluir 8,5 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 1 L (ácido clorhídrico O, 1 M). Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato monobásico de potasio en aaua SoluCión A: Trie-tilamina y Solución amortiguadora (1: 150). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la Tabla 1. Tabla 1 Solución A

Solución B

( 0 /o)

{%)

o

76 5

23 5

4

76 5

23 5

14

20

80

15

76 5

23 5

19

76 5

23 5

Tiempo

Cmi~)

-

-

2,0

• 4-Am~noplrimidin-2(1 H)-ona. b Pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona. 'Ácido (2R,5,))-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-1 ,3-oxatiolano-2carboxnico; Acido (2R,55)-5-(citosina-1-il)-1 ,3-oxatiolano-2-carboxílico. d S-Óxido de 1-[(2R,35,55)-2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. 'S-Óxido de 1-[(2R,3R,55)-2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. 1 5-Metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona. 9 1-[(25,55)-2-(Hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-il]citosina. h [1-(2-Desoxi-¡J-o-ribofuranosil)]timina. '(2RS,5SR)1-[(2R,55)-2-(Hidroximetil)-1, 3-oxatiolan-5-il]uracilo. i Ácido 2-hidroxibenzoico. '3' -Cioro-3'-desoxitimidina. *El límite de las impurezas individuales no se incluye debido a que éstas son impurezas del proceso u otras impurezas que se controlan en la monografía del fármaco.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y almacenar a una temperatura entre 2° y 30°. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lamivudina USP ER Mezcla de Resolución B de Lamivudina USP ER Zidovudina USP • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Lamotrigina

Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a continuación. Transferir la cantidad requerida de ER Lamotrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Diluyente a volumen. Solu~ión ~u~stra: 0,2. mg/~L de Lamo.trigina preparada segun se 1nd1ca a contmuac1on. Transfenr la cantidad requerida de lamotrigina a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Diluyente a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.! m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 1 ,5o/o Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de lamotrigina (C9H1CI 2 N 5) en la porción de Lamotngina tomada: Resultado ru rs Cs

C9H1CbNs 256 09 1 ,2,4-Triazine-3,5-diamine, 6-(2, 3-dichlorophenyl)· ' 3,5-Diamino-6-(2,3-diclorofenil)-as-triazina [8405l-84-1 ].

DEFINICIÓN La Lamotrigina contiene no menos de 98,0% y no más de 1.02,0% de C9H1CbNs, calculado con respecto a la sustanCia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B.. El tiempo de retención del pico principal de la SoluCIÓn muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Cu

= (ru!rs)

x (Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Lamotrigina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Lamotrigina en la Solución muestra (mg/ml)

=

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0 1 o/o • 1\'jETALES PESADOS, Método 11 (231 ): 1 0 ppm ' • LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO B DE LAMOTRIGINA

Diluyente, Solución A y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (35:65) Solución ~a?re de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER L~mot~1~1na USP p~eparada .según se indica a cont1nuac1on. Transfenr la cant1dad requerida de ER Lamotrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del

Monografías Oficiales 1 Lamotrigina 4067

USP 35 volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Diluyente a volumen. Solución madre del estándar: 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Lamotrigma USP preparada según se indica a continuación. Transferir la cantidad requerida de ER Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP a un matraz volumétrico. Agregar un volumen de metano! equivalente al 80% del volumen del matraz y acidificar con un volumen de ácido clorhídrico equivalente al 1% del volumen del matraz. Dejar que se enfríe y diluir con metano! a volumen. Diluir una porción de esta solución con Diluyente. Solución de aptitud del sistema: 1 ¡1g/ml de compuesto relacionado B de lamotrigina, a partir de Solución madre del estándar en Solución madre de aptitud

del sistema

Solución estándar: 5 ~tg/ml de compuesto relacionado B de lamotrigina, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.LL Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de compuesto relacionado B de lamotngina Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Identificar los picos en la Solución de aptitud del sistema, teniendo en cuenta que la lamotrigina no es retenida y eluye con o cerca del frente de ra fase móvil.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de compuesto relacionado B de lamotrigina Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para el pico de compuesto relacionado B de lamotrigina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de lamotrigina en la porción de Lamotrigina tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x 1 00

ru rs C5

Cu

= respuesta del pico de compuesto relacionado

B de lamotrigina de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de lamotrigina de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP en la Solución estándar (¡1g/ml) = concentración de Lamotrigina en la Solución

muestra

(¡1~/mL)

Criterios de aceptacion: No más de O, 1% de compuesto relacionado B de lamotrigina. [NOTA-El compuesto relacionado D de lamotrigina, si estuviera presente, eluirá con un tiempo de retención de aproximadamente 1,5 con respecto al compuesto relacionado B de lamotrigina. No tomar en cuenta este pico ya que se cuantifica en la prueba de Impurezas

Orgánicas.]

,

• IMPUREZAS 0RGANICAS

Diluyente, Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución madre de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Lamotrigina USP preparada según se indica a

continuación. Transferir la cantidad requerida de ER Lamotrigina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metano! equivalente al 5% del volumen final para facilitar la disolución. Diluir con Diluyente a volumen. Solución madre de impurezas: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Lamotrigina USP y de ER Compuesto Relacionado D de Lamotrigina USP preparada según se indica a continuación. Transferir cantidades adecuadas de los Estándares de Referencia a un matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de metano! equivalente al 80% del volumen del matraz y acidificar con un volumen de ácido clorhídrico equivalente al 1% del volumen del matraz. Dejar que se enfríe. Diluir con metano! a volumen. Solución de aptitud del sistema: 0,5 ¡1g/ml de compuesto relacionado e de lamotrigina y de compuesto relacionado D de lamotrigina, a partir de Solución madre de impurezas en Solución madre de

aptitud del sistema Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican en la Tabla 2.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de de lamotrigina y compuesto relacionado lamotrigina Análisis Muestras: Diluyente y Solución muestra [NOTA-No tomar en cuenta los picos que pudieran estar presentes en el cromatograma de la inyección de Diluyente. No tomar en cuenta los picos debidos al compuesto relacionado B de lamotngina, ya que se cuantifica en la prueba de Límite de Compuesto

e

Relacionado B de Lamotrigina.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Lamotrigina tomada: Resultado = (ru!rs) x (1 !f) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta

Solución muestra del pico de lamotrigina de la

Solución muestra

F

= factor de respuesta relativa de cada impureza

de la Tabla 2 Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre Lamotriaina Compuesto relacionado lamotriaina•

Tiempo de Retención Relativo 1o

Factor de Respuesta Relativa 1o

e de

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o

o1

32

-

3 7

08

02

15

1

Compuesto relacionado B de lamotriainah.< Compuesto relacionado D de lamotriainad

• 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-5( 4H)-ona. b Ácido 2, 3-diclorobenzoico. 'Se incluye sólo para identificación. d N-[5-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-3-il]-2, 3-diclorobenzamida.

4068 Lamotrigina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 2 (Continuación)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

'-....UQI"-tUICI

impureza individual no especificada Impurezas totales, excluyendo el compuesto relacionado B de lamotriqina

-

1

-

-

o

o1

02

• 3-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-5(4H)-ona. b Ácido 2, 3-diclorobenzoico. ' Se incluye sólo para identificación. d N-[ 5-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1, 2,4-triazi n- 3-il]-2, 3-diclorobenzamida.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 1 OSO durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imf?ermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lamotrigina USP E~ Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP Acido 2,3-diclorobenzoico. C1H4Cb02 191,01 ER Compuesto Relacionado C de Lamotrigina USP 3-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-5(41-1)-ona. C9H6CbN40 257,08 ER Compuesto Relacionado D de Lamotrigina USP N-[5-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-3-il]-2,3diclorobenzamida. (¡6H9CI4Ns0 429,09

Lamotrigina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Lamotrigina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de lamotrigina (C9H1CbNs). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El ULTRAVIOLETA (197U) Solución estándar: 0,02 mg/mL de ER Lamotrigina USP en ácido clorhídrico 0,01 N Solución muestra: 0,02 mg/ml de lamotrigina, a partir de Tabletas trituradas y reducidas a polvo en ácido clorhídrico 0,01 N Criterios de aceptación: Los espectros de la Solución estándar y la Solución muestra presentan máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda. • B. El tiempo de retención del pico de lamotrigina de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN Cambio en la redacción:

• PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 0,8 g/L de acetato de amonio. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5.

Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (60:40) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Lamotrigina USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir •una cantidad equivalente a 100 mg de lamotrigina, a partir de una porción de TahiPta<;

tritur.::~rl.::~<;

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matraz volumétrico' adecuado para Óbt~·~e~·¡:;;.;-a· ~;~~~~­ tración nominal de lamotri9ina de 1 ,O mg/ml. Disolver en un volumen de Fase moví/ equivalente al 70% del volumen del matraz, sometiendo a ultrasonido durante 20 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen. Centrifugar la solución. Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de la solución centrifugada con Fase móvil hasta obtener una concentración nominal de 0,05 mg/mL de lamotrigina. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% para lamotrigina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lamotrigina (C9H1CbNs) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Lamotrigina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de lamotrigina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO Cambio en la redacción:

• DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Determinar la cantidad de lamotrigina (C 9H1CbN 5 ) disuelta, usando uno de los siguientes métodos. Método espectrométrico Solución madre del estándar: O, 15 mg/ml de ER Lamotrigina USP en Medio preparado según se indica a continuación. Disolver una cantidad adecuada en un volumen de metano! equivalente al 5% del volumen del matraz, luego diluir con Medio a volumen. Solución estándar: •Diluir fa Solución madre del est6ndar con Medio hasta obtener una concentración final de 0,028 ¡lg/mL...,uSP3s Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluir con Medio •según se indica en la Tabla 1.

USP 35

Monografías Oficiales

Tabla 1 Cantidad Declarada por Tableta Cmo) 25 100 150 200

Volumen de Muestra CmL}

Volumen del Matraz Volumétrico

-

-

50 40 30

20 25 25

Concentración Final Cmo/mL) o 028 o 029 o 027 o 027

AUSP35

Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV longitud de onda analítica: 267 nm Blanco: Medio Análisis Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lamotrigina (C9H1CizNs) disuelta: Resultado = (A u! As) x ( Csl L) x "'0

X.~o.usP3S V x

1 00

Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) "'0 = factor de dilución de la Solución muestra.~o.usPJs V =volumen de Medio, 900 ml Método cromato~ráfico Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Lamotrigina USP en Medio, preparado según se indica a continuación. Disolver una cantidad adecuada en un volumen de metano! equivalente al 15o/o del volumen del matraz, luego diluir con Medio a volumen. Solución estándar: (L/1 000) mg/ml de ER Lamotrigina USP, a partir de Solución madre del estándar en Medio, donde L es la cantidad declarada, en m9/Tableta. ., ., Solucion muestra: Pasar una porCJon de la soluc1on en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Detector: UV 31 O n m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: Ver la Tabla 2.

Volumen de Inyección Cul) 50 10

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina Desviación estándar relativa: No más de 2,0o/o Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lamotrigina (C9H1CizNs) disuelta: Resultado = (ru!rs) x (Cs/L) x V x 100 ru rs

Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80o/o (Q) de la cantidad declarada de lamotrigina Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato y Tiempo: Proceder según se indica en la Prueba 1. Análisis: Determinar la cantidad de lamotrigina disuelta usando el Método espectrométrico o Método cromatowáfico descritos en la Prueba 1. Tolerancias: No menos de 75o/o (Q) de la cantidad declarada de lamotrigina •rrueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la U~P. Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 1 5 m in Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Lamotrigina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de JJOro de 0,45 ¡.tm. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (85 1 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 270 nm Celda Para Tabletas que declaran contener 100, 150 ó 200 mg: Celda de flujo de 0,2 cm Para Tabletas que declaran contener 25 mg: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de lamotrigina (C9H1CbNs) disuelta:

Resultado= (AulAs) x (Cs!L) x V x 100 Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80o/o (Q) de la cantidad declarada de lamotriginaecsR01-may-2011), • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS

Tabla 2 Cantidad Declarada Cmo/Tableta) 25 100 150 200

1 Lamotrigina 4069

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

Cambio en la redacción: • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución amortiguadora: Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (1 0:30:60) Diluyente: Metano! y Solución amortiguadora (60:40) Solución de aptitud del sistema: 1 119/mL de ER Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP y 0,4 mg/ml de ER Lamotrigina USP en Diluyente Solución estándar: 1 ,O 119/ml de ER Lamotrigina USP en Diluyente Solución muestra: Transferir •una cantidad equivalente a 1 00 mg de lamotrigina, a partir de una porción de Tabletas trituradas (no menos de 20)e csR 01-may-2011) a un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración nominal de lamotrigina de aproximadamente 0,4 mg/ml. Disolver en un volumen

4070 Lamotrigina

1 Monografías Oficiales

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de Fase móvil equivalente al 70% del volumen del matraz, sometiendo a ultrasonido y agitando intermitentemente, durante 30 minutos. Diluir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 J.lm.

,. ESTÁN OARES OE RHERENCiA USP (11)

ER Lamotrigina USP Ef3 Compuesto Relacionado B de Lamotrigina USP Acido 2,3-diclorobenzoico. C1H4Ciz02 191,01

Sistema cromatonrMirn

(Ver Cromatograt1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 5 J.lL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado B de lamotrigina y lamotrigina, Solución

de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para lamotrigina, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1O,Oo/o para lamotrigina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porc1ón de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100

ru

r5

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de lamotrigina de la

Solución estándar Cs

= concentración de ER Lamotrigina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de lamotrigina en la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa para la impureza correspondiente (ver la Tabla 3) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. Tabla 3

Nombre Compuesto relacionado B de lamotrioina• Lamotrioina Compuesto relacionado e de lamotriqinab Cualquier impureza de degradación individual no esoecificada lmourezas totales

nempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,67 1o

o 75

15

1

Criterios de Aceptación, No más de {%)

02

-

o

05

-

1o

-

-

02

o 75

• Ácido 2, 3-diclorobenzoico. b 3-Amino-6-(2, 3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazin-5( 4H)-ona.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 7.

Lanolina » La Lanolina es la sustancia cérea purificada que se obtiene de la lana de oveja, Ovis aries L. (Fam. Bovidae), que ha sido limpiada, decolorada y desodorizada. No contiene más de 0,25 por ciento de agua. Puede contener no más de 0,02 por ciento de un antioxidante adecuado.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Etiquetado--La etiqueta declara que no debe ser utilizada sin diluir. Estánda=-es de referencia USP (11 )ER Lanolina USP Intervalo de fusión, Clase 11 (741 ): entre 38° y 44°, determinado en una muestra de prueba previamente enfriada a una temperatura entre 8° y 10°. Acidez (401 )-Los ácidos libres en 10,0 9 requieren para su neutralización no más de 2,0 mL de hidroxido de sodio 0,10 N. Alcalinidad-Disolver 2,0 g en 1 O mL de éter y agregar 2 gotas de fenolftaleína SR: el líquido no presenta color rojo. Agua-Disolver aproximadamente 25 g, pesados con exactitud, en 75 mL de un Mezcla disolvente que contiene 3 partes de cloroformo y 2 partes de metano!, y diluir con la Mezcla disolvente a 100,0 m L. Determinar el contenido de agua de una porción de 1 0,0 mL como se indica en Determinación de Agua, Método 1 (921 ). Realizar una determinación con un blanco en 1 0,0 mL de Mezcla disolvente y realizar las correcciones necesarias. No se encuentra más de 0,25%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1o/o. Ácidos y álcalis solubles en agua-Calentar 10,0 g con 50 mL de agua en un baño de vapor revolviendo constantemente la mezcla hasta que se haya fundido la Lanolina: al enfriarse la grasa se separa totalmente, dejando una capa de agua casi transparente y neutra al papel tornasol. Reservar la capa de agua. Sustancias oxidables solubles en agua-Unj'l porción de 1 O mL de la solución utilizada en la prueba de Acidos y álcalis solubles en agua no decolora totalmente 50 J.lL de permanganato de potasio O, 1O N en 1 O minutos. Cloruros (221 )-Calentar a ebullición 20 mL de alcohol con 1,O g de Lanolina en un condensador de reflujo, enfriar, agregar 1 mL de ácido nítrico 2 N, filtrar y agregar al filtrado 5 gotas de una solución de nitrato de plata en alcohol (1 en 50): si se produce turbidez no excede la de un blanco al que se han a~regado 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,035 Yo). Amoníaco--Agregar 1 mL de hidróxido de sodio J N a una porción de 1O mL de la solución de la prueba de Acidos y álcalis solubles en agua y llevar a ebullición: los vapores no cambian a azul el color rojo del papel tornasol. Índice de yodo (401 ): entre 18 y 36, determinado en una muestra entre 780 mg y 820 mg. Sustancias extrañas-[NOTA-Para esta prueba utilizar reactivos y disolventes de grado libre de plaguicidas. Los pla-

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Monografías Oficiales

guicidas de referencia para su uso en la Preparación estándar pueden adquirirse de cualquier proveedor comercial.* ) Soluciones madre del estándar-Preparar soluciones madre en hexano, cada una de ellas con una concentración conocida de 1 00 mg de plaguicida de referencia por L. [NOTALas soluciones madre concentradas pueden conservarse en un lugar oscuro en envases con tapón de vidrio refrigeradas entre 2o y so durante un máximo de 1 año. La mayoría de los plaguicidas pueden disolverse directamente en hexano; sin embargo, los isómeros de hexaclorociclohexano y el grupo de llaguicidas del DDT pueden requerir una disolución inicia en un volumen mínimo de acetona seguida de una dilución con hexano a la concentración especificada.] Preparación estándar-Diluir cuantitativamente con hexano volúmenes medidos con exactitud de las Soluciones madre del estándar y mezclar para obtener una Preparación * Productos adecuados pueden adquirirse en Chem Service, 660 Tower Lane,

P.O. Box 31 08, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.

1 Lanolina 4071

estándar compuesta que tenga las concentraciones indicadas en la Tabla 7. Conservar la Preparación estándar compuesta en un recipiente de vidrio con tapón de vidrio en un lugar oscuro entre 2o y so y renovarla cada 2 meses. [NOTA-En cas? que se? necesario pueden prepararse dos o más PreparaCiones estandar compuestas separadas que contengan cada una de ~llas preferentemente no más 8 plaguicidas de referencia. Los plagu1c1das de referencia para las Preparaciones estándar compuestas deben seleccionarse sobre la base de que los tiempos de retención relativos (véase la Tabla 7) difieran suficientemente de forma que los picos en los cromatogramas no se sobrepongan y además, deben seleccionarse y combinarse adecuadamente para el sistema cromatográfico y el detector utilizados.]

?e

Sistema de limpieza por cromatografía de permeación en gel, FASE MOVIL-Preparar una mezcla de cloruro de metileno y hexano (1 :1 ).

Tabla 1 Preparación estándar (Concentración en 1.19 por ml) Detector de Detector captura de fotométrico de llama electrones 0,05 0,05 0,30 0,05 0,05 0,30 0,20 0,10 0,20 0,40 0,30 0,10 0,40 0,30 0,30 0,20 0,40 0,40 0,40 0,20 0,50 0,40 0,50 0,40 0,30

Tiempos de retención relativos (respecto a 1,0 para Clorpirifos)

Sistema 1 Plaguicida de referencia* Sistema 11 Tetracloronitrobenceno [TCBN] 0,29 0,24 Alfa-hexaclorociclohexano (alfa BHC) 0,40 0,35 0,43 Beta-hexaclorociclohexano (beta BHC) 0,56 0,45 Hexaclorobenceno (HCB) 0,33 Gamma-hexaclorociclohexano (Lindano) 0,48 0,41 0,48 0,42 Propetamfos 0,52 Diazinón 0,40 0,67 0,56 Diclofentión 0,81 Ronel 0,66 0,83 Heptacloro 0,60 0,91 1,05 Malatión 1,00 Clorpi rifas 1,00 1,05 Aldrin 0,76 1,14 1,14 Etil-pirimifos 1,17 Clorfenvinfos Z 1,40 1,29 Heptacloro epóxido 1,17 1,30 Clorfenvinfos E 1,51 1,51 1,45 Etil-bromofos 1,55 1,1 '-dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)eteno (o,p1,51 DDE) 0,30 1,88 1,1 '-dicloro-2-( 4-clorofenil)-2-( 4-clorofenil)eteno (p,p1,86 DDE) 0,60 0,80 1,58 1,97 Stirofos 0,40 1,63 1,47 Alfa-endosulfan 0,40 1,90 1,1 '-dicloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano (o,p2,19 TDE) 0,30 1,91 1,84 Dieldrin 0,40 2,13 2,29 Endrin 0,40 2,19 2,77 Beta-endosulfan 0,40 2,41 1,1 -dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etano (p,p-TDE) 2,87 0,40 1,1, 1-tricloro-2-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etano(o,p2,55 2,70 DDT) 0,40 1,00 2,56 3,36 Etión 1,00 0,80 2,94 3,70 Carbofenotión 0,50 1,1, 1-tricloro-2,2-bix(4-clorofenil)etano (p,p'-DDT) 3,13 3,50 0,60 4,70 7,20 Metoxicloro * Pueden adquirirse productos adecuados en Chem Service, 660 Tower Lane, P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-3108, o en Greyhound, 88 Grange Road West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.

4072 Lanolina 1 Monografías Oficiales

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Tabla 1 (Continuación)

Plaguicida de referencia*

Preparación estándar (Concentración

Tiempos de retención relativos (respecto a 1,0 para

Pn 11n nnr mi\

rl~ .........:~'"' .. '

Detector de captura de electrones 5,00 5 00

Detector fotométrico de llama

Sistema 1

Sistema 11

5,10 Sulfona de carbofenotión 9,20 5 40 10 00 Sulfóxido de carbofenotión * Pueden adquirirse productos adecuados en Che m Service, 660 Tower Lane, P.O. Box 3108, Westchester, PA 19381-31 08, o en Greyhound, 88 Grange Road West, Birkenhead, Merseyside, L43 4XF, Inglaterra, Reino Unido.

APARATo-Equipar el cromatógrafo de permeación en gel con una columna de 25 mm x 50 cm, rellena con una suspensión espesa de 35 g de perlas de copolímero de estireno-divinilbenceno comprimidas a una longitud de lecho de aproximadamente 20 cm. Bombear la Fase móvil a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 mL por minuto con una presión operativa de 8 a 11 psi. Preparar el cromatógrafo ajustándolo para desechar la fracción que eluye de O a 12 minutos, recoger la fracción que eluye de 12 a 32 minutos y enjuagar durante 2 minutos desechando la fracción del enjuague. Aptityd del sistema-

ELUCION DE LANOLINA-Fundir una cantidad adecuada de Lanolina y pasarla a través de un papel de filtro plegado a un recipiente. Transferir aproximadamente 6,0 g de la Lanolina filtrada tibia, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a la columna cromatográfica de permeación en gel y el u ir con fluyente. Recoger 100 mL del efluente de la columna en vasos de rrecipitados tarados en incrementos de 1O m L. Evaporar e disolvente, enfriar, pesar los vasos de precipitados y su contenido y calcular la cantidad de lanolina eluida en cada incremento de 1 O mL. La columna es adecuada si no menos de 96% de la lanoliné! eluye en los primeros 60 ml. ELUCION DE LOS PLAGUICIDAS DE LA LANOLINA-Disolver cantidades adecuadas de diazinona, diclofentión, etil-bromofos, lindano y dieldrin en hexano para obtener una Solución estándar que tenga concentraciones, en cada mL, de 0,4 ).lg; 0,4 ¡1g; 1,O ¡1g; O, 1 119; y 0,6 ¡1g, respectivamente. Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumétrico de 1 O mL que contenga 1 g de ER Lanolina USP, diluir a volumen con cloruro de metileno y mezclar. Transferir 5 mL de esta solución a la columna cromatográfica de permeación en gel y eluir con 160 mL de Fase Móvil. Desechar la primera fracción de 60 mL y recoger la siguiente fracción de 100 mL (de 60 a 160 mL). Transferir esta fracción recogida a un concentrador equipado con un matraz de recoleccion graduado, agregar 50 mL de hexano y concentrar mediante evaporación a 5 ml. Inyectar aproximadamente 5 ).lL de esta fracción a los cromatógrafos descritos en Sistema cromatográfico 1 y Sistema cromatográfico 11, registrar los cromatogramas y medir las alturas de los picos obtenidos para los cinco plaguicidas en la Solución estándar. Calcular los recobros de cada uno de los cinco plaguicidas utilizados en la solución de ER Lanolina USP adicionada. Preparar una solución de prueba mezclando hexano con la Solución estándar (1 :1 ). Inyectar 5 ¡1L de la solución de prueba a los cromatógrafos descritos en Sistema cromatográf¡co 1 y Sistema cromatográfico 11, registrar los cromatogramas y medir las alturas de los picos de los cinco plaguicidas obtenidas en el cromatograma de la solución de prueba. Comparar las alturas de los picos obtenidos en la fracción de la Solución estándar con las alturas de los picos de los correspondientes plaguicidas obtenidos en la solución de prueba: se recupera no menos de 85% de las cantidades agregadas de cada uno de los cinco plaguicidas. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 6 g de Lanolina, pesados con exactitud y previamente fundidos a forma líquida calentando en un baño de agua caliente si

fuera necesario, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en 25 mL de Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a la columna y eluir con 160 mL de Fase móvil. Desechar la primera fracción de 60 mL y recoger la fracción restante en un evaporador adecuado. Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor aproximadamente a 3 mL, agregar aproximadamente 50 mL de hexano y evaporar de nuevo para eliminar cualquier traza de cloruro de metileno, ajustando el volumen con hexano a 3,0 mL. Sistema cromatográfico 1 (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de captura de electrones y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta internamente con una capa de 1,5 )lm de fase G1 y una guarda columna sin recubrimiento de sílice fundida de 0,53 mm x 6 m conectada a un sistema de inyección para columnas empacadas modificado. Mantener la temperatura de la columna a 200°. [NOTA-La temperatura inicial de la columna puede ajustarse de forma que los tiempos de retención de p,p'-DDT y etión sean de aproximadamente 3,1 y 2,56, respectivamente, con respecto al clorpirifos.] Se utiliza helio como gas transportador. La velocidad de flujo de aproximadamente 25 mL por minuto se ajusta de forma que el tiempo de retención del clorpirifos sea aproximadamente de 4 minutos. La velocidad de flujo del gas de compensación, nitrógeno, es de aproximadamente 40 minutos. Sistema cromatográfico //-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector fotométrico de llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta internamente con una capa de 1,O )lm de fase G3 y una guarda columna sin recubrimiento de sílice fundida de 0,53 mm x 6 m conectada a un sistema de inyección para columnas empacadas modificado. Mantener la temperatura de la columna a 200°. [NOTA-La temperatura inicial de la columna puede ajustarse de forma que el tiempo de retención del etion sea aproximadamente de 3,36 con respecto al del clorpirifos.] Se utiliza helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 25 mL por minuto ajustada de forma que el tiempo de retención del clorpirifos sea aproximadamente de 4 m1nutos. La velocidad de flujo del gas de compensación, nitrógeno, es de aproximadamente 40 mL por minuto. [NOTA-Determinar la sensibilidad del detector para los Sistemas cromatográficos 1 y JI: Seleccionar la atenuación del electrómetro de forma que la inyección de 1,5 ng de clorpirifos produzca una deflexión del 50% de la escala completa en un registrador o impresor de gráficos. Si estas condiciones del detector se encuentran fuera del intervalo lineal del detector, ajustar al intervalo lineal y registrar la cantidad, en ng, de clorpirifos que produce una deflexión a escala completa del 50% en estas condiciones.] Procedimiento-{NOTA-Debe seguirse el procedimiento gue se describe a continuación para los Sistemas cromatográflcos 1 y //.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 5 ).lL) de la Preparación estándar compuesta adecuada y la Preparación de prueba en el cromatógrafo de gases, registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos observados en los cromatogramas. Comparar las áreas de los picos de cualquier residuo de plaguicida en

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el cromatograma de la Preparación de prueba obtenidas en cada sistema cromatográfico con las áreas de los picos correspondientes a los tiempos de retención en el cromatograma de la Preparación estándar compuesta adecuada obtenida en cada uno de los sistemas cromatográficos correspondientes. Calcular la cantidad, en ppm, del residuo individual especificado encontrado en la muestra tomada, por la fórmula: 30(C / W)(ru 1 rs)

en donde ru y rs son las áreas de los picos del residuo encontrado en la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente; C es la concentración, en mg por L, del plaguicida de referencia en la Preparación estándar; y W es el peso en g, de Lanolina utilizada: no se encuentran más de 1 O ppm de cualquier residuo de plaguicida individual especificado y el total de todos los residuos especificados encontrados no es más de 40 ppm. Vaselina-Calentar aproximadamente 3 g, pesados con exactitud, en un baño de vapor revolviendo frecuentemente hasta que su pérdida de peso no sea menor que su contenido de agua. Llevar a ebullición 40 mL de alcohol deshidratado con 500 mg de la lanolina seca así obtenida: la solución es transparente o no más de opalescente.

Lanolina Modificada » La Lanolina Modificada es una sustancia similar a la cera purificada que se obtiene de la lana de oveja, Ovis aries L. (Fam. Bovidae), que ha sido procesada para reducir el contenido de alcoholes libres de lanolina y los residuos de detergentes y plaguicidas. No contiene más de 0,25 por ciento de agua. Puede contener no más de 0,02 por ciento de un antioxidante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a prueba de herrumbre y a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Lanolina USP ER Alcoholes de Lanolina USP Acidez (401 )-Los ácidos libres en una porción de 12,5 g reguieren para su neutralización no más de 2,0 mL de hidroxido de sodio O, 1 O N. Alcalinidad-Disolver 2,5 g en 1 O mL de éter y agregar 2 gotas de fenolftaleína SR: no se produce color ro¡o. Agua (921 )-Disolver aproximadamente 25 g, pesados con exactitud, en 75 mL de un Mezcla disolvente que contenga cloroformo y metano! (3:2) y diluir con Mezcla disolvente hasta 1 00,0 ml. Determinar el contenido de agua de una porción de 1 O mL según se indica en Determinación de Agua, Método 1 (921 ). Realizar una determinación con un blanco de 1O mL de Mezcla disolvente y realizar las correcciones necesarias: no se encuentra más de 0,25%. Ácidos y álcalis hldrosolubles-Entibiar 12,5 g con 50 mL de agua en un baño de vapor, mezclando constantemente hasta que se funda la lanolina; al enfriarse, la grasa se separa completamente, dejando una capa acuosa cas1 transparente y neutra al tornasol. Reservar la capa acuosa para la prueba de Amoníaco. Amoníaco-Agregar 1 mL de hidróxido de sodio) N a una porción de 1O mL de la solución de la prueba de Acidos y álcalis solubles en agua y llevar a ebullición: los vapores no tornan azul el tornasol rojo. Sustancias extrañas-Proceder según se indica en la prueba de Sustancias extrañas en Lanolina. El límite total de

1 Lanolina 4073

los residuos especificados no es mayor de 3 ppm sin residuos individuales especificados que excedan de 1 ppm. Límite de alcoholes libres de lanollnaSistema de limpieza de cromatografía de permeación en gei-

ELUYENTE: cloruro de metileno. APARATO-Equipar el cromatógrafo de permeación en gel con una columna de 25 mm x 100 cm, rellena con una suspensión espesa de perlas de copolímero de estireno-divinilbenceno comprimidas en un lecho de aproximadamente 77 cm de longitud. Bombear el fluyente a una velocidad de flujo de aproximadamente 4 mL por minuto. Preparar el cromatógrafo ajustándolo para desechar la fracción que eluye de O a 43 minutos, recoger la fracción que eluye de 43 a 60 minutos, enjuagar durante 20 minutos y desechar la fracción del enjuague. Aptitud del sistema-

ELUCIÓN DE ALCOHOLES DE LANOLINA-Fundir una cantidad adecuada de ER Alcoholes de Lanolina USP y transferirla a un recipiente pasándola a través de un papel de filtro plegado. Transferir aproximadamente 1,O g de los ER Alcoholes de Lanolina USP filtrados tibios, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O m l. Diluir a volumen con fluyente y mezclar. Transferir 5 mL de esta Solución estándar a la columna cromatográfica de permeación en gel y eluir con fluyente. Recolectar en un evaporador adecuado de 1 72 mL a 240 mL del efluente de la columna. Evaporar el disolvente, enfriar, pesar el evaporador y calcular la cantidad de alcoholes de lanolina eluidos en el evaporador. La columna es adecuada si no menos de 99% de los alcoholes de lanolina eluyen en los primeros 172 mL a 240 ml. Preparación estándar-Disolver en hexano una cantidad adecuada de ER Alcoholes de Lanolina USP, pesada con exactitud, entibiando si es necesario para ayudar a la disolución, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. [NOTA-Almacenar esta solución en la oscuridad en un lugar frío durante 4 semanas como máximo. Si es necesario, antes de utilizar, entibiar lo suficiente para disolver cualquier precipitado.] Preparación de prueba-Transferir 1 g de Lanolina Modificada, pesado con exactitud y previamente fundido calentando en un baño de agua caliente si fuera necesario, a un matraz volumétrico de 1 O mL; disolver en 7 mL de fluyente, diluir a volumen con fluyente, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a la columna y eluir con 320 mL de fluyente. Desechar la primera fracción de 1 72 mL y recoger la siguiente fracción de 68 mL (de 172 mL a 240 mL) en un evaporador adecuado. Concentrar mediante evaporación en un baño de vapor aproximadamente a 3 mL, agregar aproximadamente 50 mL de hexano y transferir esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, ajustando el volumen con hexano a 1 00 m l. Sistema cromatográfico-Eguipar un cromatógrafo de gases con un detector de iomzación a la llama mantenido a 290°, una columna capilar de sílice fundida de 0,33 mm x 50 m recubierta internamente con una capa de 0,50 ¡.tm de fase G2, una guarda columna sin recubrimiento de sílice fundida de 0,32 mm x 50 cm para proteger la columna analítica principal. Mantener la temperatura de la columna inicialmente a 210° y programar para que aumente a 280° a una velocidad de 3° por minuto. Usar nitrógeno como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 7 ml por minuto y utilizarlo también como gas de compensación a una velocidad de flujo de aproximadamente 50 mL por minuto. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba y dejar que eluyan durante no menos de 40 minutos tanto la Preparación estándar como la Preparación de prueba. Registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos. Calcular la

4074 Lanolina

1 Monografías Oficiales

USP 35

cantidad, en porcentaje, de alcoholes libres de lanolina en la porción de Lanolina Modificada tomada, por la fórmula:

1OO(CK 1 IVV)(ru 1 rs) on riAnrla r. -··

-·-··-·-

\1

. ._, J

r_ c,-.,n '.J

"'"'''

l~r

'"'~

~..-n~r

+r.+~J,.... ....

,..,,.... 1......... ..-..:..- ...................... ..- ..................

.....,,.._,_...._,

,_,_..,_._,.,..__,

"-""-

•'-'J

r-''"-'-'-'

'-11'-..._.,lll.IU-

dos en la Preparación de prueba y en la Preparación estándar, respectivamente; C es la concentración, en m_g por mL de ER Alcoholes de Lanolina USP en la Preparacion estándar; 1 es el volumen, en mL, inyectado en la columna de cromatografía de permeación en gel; W es el peso, en g, de Lanafina Modificada tomada; y K es la fracción correcta de alcoholes libres de lanolina en ER Alcoholes de Lanolina USP en la Preparación estándar tomada, por la fórmula: 1 + (0,0062A- 0,01195) en donde A y S son el valor ácido y el valor de saponificación, respectivamente, de los ER Alcoholes de Lanolina USP: no se encuentra más de 6%. Vaselina-Calentar aproximadamente 3 g, pesados con exactitud, en un baño de vapor, mezclando frecuentemente, hasta que pierda aproximadamente 0,2So/o de su peso. Llevar a ebullición 40 mL de alcohol deshidratado con 500 mg de la lanolina seca así obtenida: la solución es transparente o no más de opalescente.

Lansoprazol

Modo: HPLC Detector: UV 28S nm Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno L1 de S ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J1L ;.pi.ii.uu ut!i ~iÜt!llld

Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de S entre lansoprazol y compuesto relacionado A de lansoprazol, Solución de apti-

tud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 1,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de lansoprazol (C16H14F3N302S) en la porción de Lansoprazol tomada: .&Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu) x 100

ru ru

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar•usm Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca_s • RESIDUO DE INCINERACION (281):

No más de 0,1 o/o

Cambio en la redacción:

C16H14F3N302S 369,36 1 H-Benzimidazole, 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2RYridinyl]methyl]sulfinyl]-; 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol [1 03S77-4S-3]. DEFINICIÓN El Lansoprazol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de lansoprazol (C16H14hN302S). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCI9N EN EL INFRARROJO (197K): • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 1 O ¡.tg/ml en metano! Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN CambiÓ en la redacción:

• PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1 ). A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. Di uyente: Acetonitrilo, agua y trietilamina (40:60:1 ). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 1 0,0. • ... usP3S

Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Lansoprazol USP y 0,1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP en Diluyente. Solución estándar: •o, 1 mg/ml de ER Lansoprazol USP en Diluyente.&uSP3s . _ Solución muestra: "'0, 1 mg/ml de Lansoprazol en

Diluyente.usP35 Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.)

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO [NOTA-Almacenar e inyectar las soluciones de lansoprazol a una temperatura igual o por debajo de so usando un muestreador automático enfriado. Las soluciones se mantienen estables durante aproximadamente 24 horas cuando se almacenan a S 0 .] Solución A: Agua Solución B: Acetonitrilo, agua y trietilamina (160:40:1 ). A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. Di uyente: Metanol e hidróxido de sodio O, 1 N (1 :3) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo Cmln)

Solución A f%)

Solución B (%)

o

90 20 20 90 90

10 80 80 10 10

40 50 51 60

Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución que contenga 2S Jlg/ml de ER Lansoprazol USP y 2S Jlg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP en metanol. Transferir 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir con Diluyente a volumen. • ... uSP3S

Solución estándar: Preparar una solución que contenga 2S )lg/mL de ER Lansoprazol USP •y 25 )l.g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Lansoprazol USP .&usp35 en metanol. Transferir 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de .&1 00 mL... usP35 y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: 2,5 mg/ml de Lansoprazol en metano! Transferir 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir con Diluyente a volumen.

Monografías Oficiales

USP 35 Blanco: Metano! y Diluyente (1 :9) Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 285 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 40 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema ••usPJs Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6 entre lansofrazol y compuesto relacionado A de lansoprazo ••usPJs Desviación estándar relativa: No más de 3% ••usPJs Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Identificar el pico de lansoprazol y los picos debidos a las impurezas listadas en la Tabla 2. Medir las áreas de los picos principales, excluyendo los picos obtenidos a partir del Blanco. •Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de lansoprazol en la porción de Lansoprazol tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

r5 Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado B de lansoprazol de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de lansoprazol de la Solución estándar = concentracion de ER Compuesto Relacionado B de Lan~oprazol USP en. la Solución estándar (~g/ml)

1 Lansoprazol 4075

Tabla 2 (Continuación)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

.o.compuesto relacionado B de lansoprazoiAuSP35 (lansoprazol sulfuro)'

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

""-.&USP35

o1

12

Otra impureza individual

-

Impurezas totales

-

1 00 -

o1 06

' 1-Óxido de [[(1 H-bencimidazol-2-il)sulfinil]metil]-3-metil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina. b 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol. '2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil)sulfanil]-1 Hbencimidazol.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921) Muestra: 1 ,O g [NOTA-Usar 50 ml de una mezcla deshidratada de piridina y etilenglicol (9:1 a 8:2) como disolvente.] Criterios de aceptación: No más de O, 1% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Proteger del calor excesivo. Cambio en la redacción:

= concentración de Lansoprazol en la Solución muestra ~g/mL) .. usPJS Calcular el porcentaje de •N-óxido de lansoprazol, lansoprazol sulfona y cualquier otra impureza individual.&uSPJs en la porcion de Lansoprazol tomada: Cu

Resultado ru

= (ru!rs)

x ( Cs/ Cu) x (1 1F) x 1 00

= respuesta

del pico de cada impureza de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de lansoprazol de la Solución estándar Cs = concentración de ER Lansoprazol USP en la Solución estándar (¡.!g/ml) Cu = concentración de Lansoprazol en la Solución muestra (¡.tg/ml) F = factor de respuesta relativa de cada impureza (ver la Tabla 2) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla 2. •No tomar en cuenta los picos por debajo de 0,05o/o.•usPJs Tabla 2

Nombre N-Óxido de lansoprazol•

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

08

1 3

o1

-

-

o

Lansoprazol

1

Compuesto relacionado A de lansoprazol (lansoprazol sulfona)b

1 1

o 82

(%}_

04

'1-0xido de [[(1 H-bencimidazol-2-il)sulfinil]metil]-3-metil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina. b 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol. ' 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil]sulfanil]-1 Hbencimidazol.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lansoprazol USP ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil] sulfonil]bencimidazol. C,6H,4F3N303S 385,36 •ER Compuesto Relacionado B de Lansoprazol USP 2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metil] sulfanil]-1 H-bencimidazol. C16H14F3N30S 353,36.&usP35

Lansoprazol, Cápsulas de Liberación Retardada Las Cápsulas de Liberación Retardada de Lansoprazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lansoprazol (C,6Hl4F3N302S).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase impermeable a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Lansoprazol USP C,6H14F3N302S 369,36 ER Compuesto Relacionado A de Lansoprazol USP 2 -[[[ 3-Me ti 1-4-( 2, 2, 2-trifl uoroetoxi)-2- pi rid i1] m e ti l]su lfonil]bezimidazol. 385,36 C,6H,4FJN303S IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Medio: metano!. Procedimiento-Pulverizar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga a 5 mg de lansoprazol. Agregar

4076 Lansoprazol 1 Monografías Oficiales 5 ml de metanol, agitar bien y centrifugar. A O, 1 ml del sobrenadante, agregar 1 O ml de metanol. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el_,~el_pico pr~ncipal .e~ el crom~to~:¡_r~ma eJe la Preparación t: ..HUtfUU/ 1

.)C~UII

::,e UUllettell e11 la

VUIUfUUUfl.

Disolución (711 )-Proceder según se indica en el Procedimiento para el Método A en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada.

ETAPA ACIDAMedio de la etapa ácida: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Retirar un alícuota de 25 ml y luego proceder inmediatamente según se indica para Solución de prueba en la Etapa amorti9uada, dejando los 475 ml restantes en el vaso para su utilización en la Etapa amortiguada.

Utilizando una porción filtrada de la alícuota, determinar la cantidad de C16H14F3 NJ02S disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 306 nm, usando Medio de la etapa áoda como blanco. Determinar concomitantemente la absorbancía de la solución de prueba en Etapa ácida en comparación con una solución de ER Lansoprazol USP con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 8% de la cantidad declarada de lansoprazol disuelta en 500 ml del Medio de etapa ácida. [NOTA-Se puede utilizar un volumen de metano!, que no exceda de 0,5% del volumen total de la Solución estándar, para disolver el ER Lansoprazol USP antes de la dilución con Medio de la etapa ácida.] Tolerancias-No más de 1 0% de la cantidad declarada de C16H,4F3N302S se disuelve en 60 minutos. ETAPA AMORTIGUADASolución amortiguadora concentrada-Transferir 65,4 g de fosfato monobásico de sodio, 28,2 g de hidróxido de sodio y 12 g de dodecilsulfato de sodio a un recipiente adecuado y agregar agua suficiente para disolver. Diluir con agua a 4 L y mezclar bien. Solución blanco-Preparar una mezcla de Medio de la etapa ácida y Solución amortiguadora concentrada (19:17). Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico o con hidróXido de sodio a un pH de 6,8. Solución de prueba-Agregar 425 ml de Solución amortiguadora concentrada a los 475 ml remanentes de la solución en cada vaso de la Etapa ácida. Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico o con hidróxido de sodio a un pH de 6,8. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C16H14FJNJ02S disuelto en porciones filtradas de la Solución de prueba, utilizando la diferencia entre las absorbancias a las longitudes de onda de aproximadamente 286 nm y 650 nm, empleando Solución blanco como blanco. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba en comparación con la solución de ER Lansoprazol USP con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 70% de la cantidad declarada de lansoprazol disuelta en 900 ml de Solución blanco. [NOTA-Se puede utilizar una cantidad de metano!, que no exceda de 2% del volumen total de la Solución estándar, para disolver el ER Lansoprazol USP antes de la dilución con Solución blanco.] Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de C16Hl4FJNJ02S se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDOSolución de prueba-Transferir Jos contenidos de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 30 ml de hidróxido de sodio O, 1 M y someter a ultrasonido hasta de-

USP 35 sintegrar. Agregar 65 ml de acetonitrilo, enfriar y diluir a volumen con acetonitrilo. Centrifugar una porcion de la suspensión y pasar a través de un filtro de membrana de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Diluir cuantitativamente un volumen del filtrado con una mezcla de acetonitrilo e hidróA;.:;.:, Je >vJiv G, 1 iví (7:3} pald ui.ner1er urld soiución que contenga aproximadamente 0,012 mg de lansoprazol por m l. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de una solución de ER Lansoprazol USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 0,012 mg de lansoprazol por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 294 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando una mezcla de acetonitrilo e hidróxido de sodio O, 1 M (7:3) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CoH,4FJNJ02S en la Cápsula tomada, por la fórmula: (LC!D)(Au /As)

en donde L es la cantidad declarada de lansoprazol en la Cápsula; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lansoprazol USP en la Solución estándar; O es la concentración, en mg por ml, de lansoprazol en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada de Jansoprazol por Cápsula y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g de contenido de las Cápsulas al vacío, sobre pentóxido de fósforo, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 5 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.

ValoraciónOiluyente, Fase móvil y Solución de resolución-Preparar según se indica en la Valoración en Lansoprazol. Solución de estándar interno-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de 4'-etoxiacetofenona en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 7,5 mg por ml. Pr~paración estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactrtud, de ER Lansoprazol USP en una mezcla de hidróxido de sodio O, 1 M y acetonitrilo (3:2) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,0 mg por ml. Transferir 25,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de ER Lansoprazol USP por m l. Preparación de va/oración-Transferir el contenido de no menos de 1 O Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 300 mg de lansoprazol, a un matraz Erlenmeyer de 300 ml que contenga 60,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 M y someter a ultrasonido hasta su desintegración completa. Agregar 20,0 ml de acetonitrilo y 20,0 ml de Solucion de estándar interno, agitar bien y centrifugar una porción de la suspensión. Diluir cuantitativamente un volumen del sobrenadante con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de lansoprazol por ml y pasar a través de un filtro de membrana de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. ~a velocidad de flujo es de aproximadamen!e 1 ml por mrnuto. Inyectar en el cromatografo la Solucion de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos principales no es menor de 5. Inyectar en el cromatografo la Preparación están~a~ y registrar e_l c~c;>mato_grama seg_ún se indica en el Proced1m1ento: la desvJac1on estandar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Monografías Oficiales 1 Leflunomida 4077

USP 35

Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de lansoprazol (C,&H14F3N302S) en cada Cápsula tomada, por la fórmula: (LC/D)(Ru 1 Rs) en donde L es la cantidad declarada, en mg, de lansoprazol en cada Cápsula tomada, Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lansoprazol USP en la Preparación estándar; D es la concentración, en mg por mL, de lansoprazol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada de lansoprazol en las Cápsulas tomadas y en el grado de dilución; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Leflunomida -N\

(l/~'

FyY F

o

o

CHJ

F

C12H9F3N202 270,21 4-1 soxazoleca rboxa m id e, 5 -methyl- N-[ 4-( trifl uoromethyl)phenyl]-; a, a, a- Trifl u oro- 5 -m e ti 1-4-isoxazolca rbox i-p- tol u idida [75706-12-6). DEFINICIÓN

La Leflunomida contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C12H9hN202, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Muestra: Secar la sustancia durante 1 O minutos a 130°. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70:1 :130). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4. Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Leflunomida USP en acetonitrilo y Fase móvil (1 :9). [NOTA-Disolver primero en acetonitrilo. Proteger las soluciones de la luz] Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Leflunomida USP, O, 15 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP y 0,05 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP en Fase móvil. LNOTA-Disolver los Estándares de Referencia en acetonitrilo y diluir con Fase móvil.] Soluc1ón muestra: 0,5 m_g/mL de Leflunomida en acetonitrilo y Fase móvil (1 :9). LNOTA-Disolver primero en acetonitrilo. Proteger las soluciones de la luz.] Sistema cromato~ráfico (\/er Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4 mm x 12,5 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado B de leflunomida y compuesto rela-

cionado C de leflunomida son 0,2 y 0,9, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,O entre los picos de leflunomida y compuesto relacionado e de leflunomida Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C12H9F3N 202 en la porción de Leflunomida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

Solución muestra Solución estándar

concentración de ER Leflunomida USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de Leflunomida en la

=

Cu

Solución muestra

(m~/mL)

Criterios de aceptación: 98,0 Yo-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0 1 o/o • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm Impurezas Orgánlc~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE LEFLUNOMIDA

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución madre del estándar: O, 125 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP en acetonitrilo y Fase móvil (1 :19) ' Solución estándar: 0,5 ¡.¡g/mL de ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP, a partir de Solución madre del estándar en Fase móvil Solución muestra: 2,5 mg/mL de Leflunomida en acetonitrilo y Fase móvil (1 :9) ' Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de leflunomida en la porción de Leflunomida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= área del pico de compuesto relacionado A de

leflunomida de la Solución muestra del pico de compuesto relacionado A de leflunomida de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Leflunomida en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: No más de 0,02% con respecto a la sustancia seca rs

= área

• PROCEDIMIENTO 2

Fase móvil, Solución muestra, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,5 ¡.¡g/mL de ER Leflunomida USP a partir de Solución estándar de la Valoración en Fase '

móvil Solución de sensibilidad: 0,25 ¡.¡g/mL de Leflunomida ' a partir de Solución estándar en Fase móvil Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de

sensibilidad

Resolución: No menos de 1,O entre leflunomida y compuesto relacionado e de leflunomida Relaoón señal-ruido: No menos de 1 O Solución de

sensibilidad

'

4078 Leflunomida

1 Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-No tomar en cuenta los picos con una área menor que el pico de leflunomida de la Solución de aptitud del sistema. Continuar la elución durante el ..-J....,.hl.,..... .....J,..I .f.;,...,_.. .......... ..J .... __ ..., ___ :_.:::::_

...J_I

..._.,__.......,,,_

UC:I

.._......_,

'-l'--11 ljJ\J

U\...

i\....\.\...1 1\.....IVII

._! __ t-JILU

-'UC:

leflunomida.] Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado y de cualquier impureza desconoctda (ver la Tabla de Impurezas 7) en la porción de Leflunomida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= área del pico de cada impureza de la

Solución

muestra

rs

= área del pico de leflunomida de la Solución

Cs

= concentración

estándar

de ER Leflunomida USP en la

Solución estándar (mg/ml)

Cu

= concentración de Leflunomida en la

Solución

muestra (mg/ml) Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Ácido 5-metilisoxazolcarboxnico

0,05

1,0

0,1

Compuesto relacionado B de leflunomida N-(2'- Trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol4-carboxamida (4'-Trifluorometil)-anilida del ácido 2-cianoacético Compuesto relacionado e de leflunomida Cualquier otra impureza individual Impurezas totales, excluyendo el compuesto relacionado B de leflunomida y el compuesto relacionado e de leflunomida lmourezas totales

0,22

1,0

0,3

0,29

1,0

0,1

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Leflunomida, Tabletas DEFINICIÓN

1 ~e;; TrthiPt;)<;; ,;p 1 Pfl11nnmirl.::::. rnntionon

nA

monr"l.c- rf,.,.,

01""\

AOL

o;o% de ·¡a -¿~~tiC!;(!· d~ci~~~·d;- d~-~~f~~~~~

y no más de 11 mida (C2H9F3N202).

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Intervalo de longitud de onda: 220-360 nm Solución muestra: 0,01 mg/ml en metano! • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (70: 1:1 30). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Solución de aptitud del sistema A: 1 O ¡lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP y 100 )lg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP en una canttdad mínima de acetonitrilo y diluida con Fase móvil Solución de aptitud del sistema B: Transferir 100,0 mg de ER Leflunomida USP a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Disolver en 2 ml de acetonitrilo, agregar 1 ml de Solución de aptitud del sistema A y 80 ml de Fase móvil, y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Diluir con Fase móvil a volumen. Solución estándar: 1 mg/ml de ER Leflunomida USP en un volumen mínimo de acetonitrilo y diluida con Fase

móvil 0,36

1,0

0,1

0,94

1,0

0,1

-

-

0,1

-

-

0,2

Solución muestra: Equivalente a 100 mg de leflunomida, a partir de Tabletas (reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas), en un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 20 ml de acetonitrilo, diluir con Fase móvil a volumen, y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Pasar a través de un filtro de membrana. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O )ll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sis-

tema 8 -

-

04

PRUEBAS ESPECÍFICAS • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 164°-168° • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío sobre pentóxido de difósforo a 60° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en un envase bien cerrado. Almacenar a una temperatura que no exceda de 30°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado B de leflunomida, compuesto relacionado A de leflunomida, compuesto relacionado C de leflunomida y leflunomida son 0,2; 0,4; O, 9 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado e de leflunomida y leflunomida Factor de asimetría: No más de 3,0 para leflunomida Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,2H9F3N202 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la =

Solución muestra Solución estándar

concentración de ER Leflunomida USP en la Solución estándar (mg/ml)

USP 35 Cu

Monografías Oficiales

= concentración nominal de leflunomida en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 Medio Para Tabletas que declaran contener 10 ó 20 mg: Agua, 1 000 ml, desgasificada Para Tabletas que declaran contener 100 mg: Agua que contenga 0,6% de éter polioxietilén laurOico; 1 000 ml, desgasificada Aparato 2: 1 00 rpm T1empo: 30 min Determinar la cantidad disuelta de C12H9F3N202 usando aiQuno de los métodos siguientes. Metodo espectrométrico (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 262 nm Solución estándar: ER Leflunomida USP en Medio. [NOTA-Se puede usar un volumen de metano! gue no exceda de 2% del volumen final de la Solucion estándar para disolver la leflunomida.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Diluir con Medio hasta una concentración que sea similar a la Solución estándar, si fuera necesario. Método cromatográfico Fase móvil: Acetonitrilo y agua (1: 1) Solución estándar: Transfem 22 mg de ER Leflunomida USP a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 40 ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Agregar 40 ml de agua y enfriar a temperatura ambiente. Diluir con agua a volumen. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Usar porciones de la solución en análisis pasada a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 40 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de C12H9hN202:

Resultado ru rs C5 L V

= (ru/rs) x (Cs/L) x V x

1 Letrozol 4079

Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2H9F3N202. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido Fase móvil, Soluciones de aptitud del sistema, Solución estándar y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoracion. Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico adecuado y preparar una solución con una concentración de 1 mg/ml de leflunomida. Agregar Fase móvil en una cantidad equivalente al 50% del volumen final y agitar hasta desintegrar la Tableta. Una vez que la Tableta se haya desintegrado por completo, agregar acetonitrilo en una cantidad equivalente al 20% del volumen, diluir con Fase móvil a volumen, y agitar nuevamente. Pasar a través de un filtro de membrana. Análisis: Proceder según se indica en la Valoración. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Fase móvil, Soluciones de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru rT

=(ru/rT)

x 1 00

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = suma de las respuestas de los picos de todos

los compuestos relacionados y de leflunomida de la Solución muestra Criterios de aceptación Compuesto relacionado A de leflunomida: No más de O, 1% Compuesto relacionado B de leflunomida: No más de 3,5% Compuesto relacionado C de leflunomida: No más de 0,2% Impurezas individuales: No más de 0,2% Impurezas totales: No más de 4,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y la humedad. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado A de Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado B de Leflunomida USP ER Compuesto Relacionado C de Leflunomida USP

100

= respuesta

del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Leflunomida USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada por Tableta (mg) = volumen de Medio (ml), 1000

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C12H9F3N202. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato 2, Tiempo, Método espectrométrico y Método cromatográfico: Proceder según se indica en la Prueba 1.

Letrozol

C11H11Ns 285,31 Benzonitrile, 4,4'-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ylmethylene)bis-;

4080 Letrozol

1 Monografías Oficiales

USP 35

4,4' -(1 H-1 ,2,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo [112809-51-5]. DEFINICIÓN El Letrozol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C11H,,N,, calculado con rf>.mPrtn ;¡ l;¡ ~~~~t;¡n_ cia anhidra. · IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Agua Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mlnj

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

70

30

25

30

70

Diluyente: Acetonitrilo y agua (3: 7) Solución estándar: 1 O )lg/mL de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetonitrilo, luego diluir con agua.] Solución muestra: 1O 11g/mL de Letrozol en Diluyente. [NOTA-Disolver Letrozol en acetonitrilo, luego diluir con agua.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 )lm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 )lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: 0,8-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de C11H,,N 5 en la porción de Letrozo! tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r5 C5

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Letrozol USP en la

Cu

= concentración nominal de letrozol en la Solución muestra (m~/mL)

Solución estándar (mg/mL)

Criterios de aceptación: la sustancia anhidra

98,0 Vo-l 02,0% con respecto a

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): 10 ppm

Solución estándar: 1 11g/mL de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver ER Letrozol USP en acetonitrilo, luego diluir con agua.] Solución muestra: Transferir 25 mg de Letrozol a un matraz volumétrico de 250 ml. Disolver en 75 mL de OLC:~Lú11;i..1 ;:u y Jiiuir Lurr dyua a voiumen. Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de letrozol y letrozol, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 1 0,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Letrozol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

r5

= respuesta del pico de letrozol de la

individual de la Solución muestro

Solución

estándar C5

= concentración de ER Letrozol USP en la

Cu

= concentración de Letrozol en la

Solución estándar (mg/mL) Solución

muestra (mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas no especificadas totales: No más de 0,3% Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado A de letrozol• Letrozol 4,4',4"Metanotriiltribenzonitrilo Cualquier impureza no especificada

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

0,67

0,3

1

o

2,4

0,2

-

0,1

• 4,4' -(1 H- 1, 3,4-Triazol- 1-ilmetilen)dibenzonitrilo.

[NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1(921 ): 0,3%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Letrozol USP ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP 4,4'-(1 H-1 ,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. C,7HnNs 285,31

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A, Solución B, Fase móvil, Sistema cromatográfico y Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 2 )lg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP y 1 O 11g/mL de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver Letrozol y ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP en acetonitrilo, luego diluir con agua.]

Letrozol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Letrozol contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de letrozol (C11Hn Ns).

Monografías Oficiales

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solu~ión

muestra: Equivalente a 2 mg/ml de letrozol, a part1r de Tabletas reducidas a polvo en metanol. [NOTAAgita~ bien, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, y centnfugar.] Volumen de aplicación: 5 ¡.¡L Fase móvil: Acetato de etilo y metanol (9: 1) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y agua (12: 13) Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7) Solución madre del estandar: 0,2 mg/ml de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver letrozol en acetonitrilo y luego diluir con agua.] Solución estándar: 1 O ¡.¡g/ml de ER Letrozol USP en Fase móvil, a partir de So{ución madre del estándar Solución madre de la muestra: Equivalente a 50 mg de letrozol, a partir de Tabletas, en un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 20 ml de agua y agitar durante 5 minut~s para disolver las Tabletas. Agregar 75 ml de aceton1tnlo, agitar durante 30 minutos, y diluir con agua a volumen. Centrifugar una porción de la solución. Solución muestra: 1 O 1-lg/ml de letrozol en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: 0,8-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H,,Ns en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Letrozol USP en la Solución estándar (¡.¡g/ml) = concentración nominal de letrozol en la Solución muestra (¡.¡g/ml)

Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'4 (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml Aparato 2: 100 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: Transferir 50 mg de ER Letrozol USP a un matraz volumétrico de 1 L, disolver en 100 ml de acetonitrilo, y diluir con Medio a volumen. Diluir esta solución con Medio hasta obtener una concentración final de 0,005 mg/ml. Solución muestra: Centrifugar una porción de la solución en análisis a 4000 rpm durante 5 minutos. Fase móvil y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un volumen de inyección de 200 ¡.¡L. Análisis: Inyectar en el cromatógrafo una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma, y medir las respuestas de los picos principales.

1 Letrozol 4081

Calcular el porcentaje disuelto de letrozol: Resultado = (ru/rs) x (C,/L) x V x 100 ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 500 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,7H,,Ns. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: Agua Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (min)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

70 30

30 70

25

Diluyente: Proceder según se indic'l en la Valoración. Solución de aptitud der sistema: 2 1-lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP y 1 O ¡.¡g/ml de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver letrozol y compuesto relacionado A de letrozol en acetonitrilo, luego diluir con agua.] Solución estándar: 1 ¡.¡g/ml de ER Letrozol USP en Diluyente. [NOTA-Disolver letrozol en acetonitrilo luego diluir con agua.] ' Solución muestra: Equivalente a O, 1 mg/ml de letrozol, a partir de tabletas enteras disueltas en Diluyente. LNOTA-Agitar las Tabletas durante aproximadamente 15 minutos en una porción de Diluyente para facilitar la disolución; centrifugar y usar el sobrenadante.] Sistema cromato!;,Jráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 1-LL Aptitud del sistema Mue,stras: Solución de aptitud del sistema y Solución estandar

Requisitos de aptitud Resol~;~ción: No menos de 2,0 entre compuesto rela.c1onado A de letrozol y letrozol, Solución de aptttud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 10,0% para letrozol, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru rs Cs Cu

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 1 00

= respuesta

del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de letrozol de la Solución estándar = concentración de ER Letrozol USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de Letrozol en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación: [NOTA-No tomar en cuenta los valores obtenidos menores de 0,05%.]

4082 Letrozol 1 Monografías Oficiales

USP 35

Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas no especificadas totales: No más de 0,3%

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Criterios de Retención Aceptación, Relativo No más de(%) Nombre Compuesto relacionado A o 67 de letrozol' Letrozol 1o 4,4',4"Metantriiltribenzonitrilo 24 Cualquier impureza no especificada o1 '4,4'-(1 H- 1,3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. [NoTA-El compuesto relacionado A de letrozol y 4,4',4"-metantriiltribenzonitrilo son impurezas del proceso y monitoreadas en la monografía del fármaco.]

-~~~-~-

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im(?ermeables a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Letrozol USP ER Compuesto Relacionado A de Letrozol USP 4,4'-(1 H-1, 3,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo. C11HnNs 285,31

C6H11N02 L-Leucine L-Leucina [61-90-5].

131,17

DEFINICIÓN La Leucina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01,5% de L-leucina (C6H1JN02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 1 30 mg de Leucina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración direct,a Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de leucina (C5H13N02) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Va) x N x f]/W} x 100

V8

= normalidad real de la Solución volumétrica

F W

= factor de equivalencia, 1 31,2 mg/mEq = peso de la Muestra (mg)

(mEq/mL) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a :a

~u~i.diiLid ~eLd

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de Leucina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Leucina Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-Leucina USP y de ER L-Valina USP en ác1do clorhídrico 0,1 N Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Leucina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: 1 O mg/ml de Leucina en ácido clorhídrico O, 1 N Sistema cromatográfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Leucina

V5

N

= volumen

de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡.J.L Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1:1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra

Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 osa durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 40 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N Criterios de aceptación: + 14,9° a + 17,3° • PH (791) Solución muestra: 1O mg/ml de solución Criterios de aceptación: 5,5-7,0 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales

USP 35 • ESTÁNDARES DE REFERENCIA

USP (11)

ER L-Leucina USP ER L-Valina USP

Leucovorina Cálcica DCI:

Folinato Cálcico

C2oH21CaN107 511,50 L-Giutamic acid, N-[4-[[(2-amino-5-formyl-1 ,4,5,6,7,8-hexahyd ro-4-oxo-6-pteridinyl)methyl]a mino] benzoyl]-, calcium salt (1: 1 ). N-[p-[[[ ( 6 RS)-2 -Ami no-5-form i1-5,6, 7,8-tetrah idro-4-hidroxi-6-pteridinil]metil]amino ]benzoii]-L-glutamato de calcio (1:1) [1492-18-8]. »

La Leucovorina Cálcica contiene no menos de

95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de

Preparación de valoración-Disolver aproximadamente 20

n:<;J de Lt:;uco;'orina Cálcica, pesados, c'?n exactitud, en SoluC/on de dtluCion en un matraz volumetnco de 100 m l. Diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver ácido fólico en Solución de dilución para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 75 Jlg por ml. Mezclar 1 parte de esta solución con 4 partes de la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de 1 ml a 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para la leucovorina y el ácido fólico son 1 ,O y aproximadamente 1,6, respectivamente; la resolución, R, entre los picos de la leucov
C2oH21CaN707, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )-

1 Leucovorina 4083

O, 1 C(ru / rs) en donde Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Leucovorina Cálcica USP anhidra en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

ER Leucovorina Cálcica USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las muestras. Agua, Método 1 (921 ):

no más de 17,0%. 0,005%. Valoraclón-[NOTA-Usar sólo agua desionizada recién obtenida cuando se especifica el uso de agua durante todo el procedimiento. Utilizar material de vidrio con protección actínica para las soluciones que contengan leucovorina cálcica y, de otra manera, proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la luz. Completar la valoración sin interrupciones prolongadas.] Solución de hidróxido de tetrabutilamonio-Disolver el hidróxido de tetrabutilamonio en metano! para obtener una solución que contenga 0,25 g por ml. Solución de fosfato monobásico de sodio 2 N-Disolver fosfato monobásico de sodio monohidrato en agua para obtener una solución que contenga 276 mg por ml. Fase móvil-Mezclar 15 ml de Solución de hidróxido de tetrabutilamonio con 835 ml de agua. Agregar 125 ml de acetonitrilo, ajustar con Solución de fosfato monobásico de sodio 2 N para obtener un pH aparente de 7,5 ±O, 1, mezclar, diluir con agua hasta 1000 ml y filtrar. Ajustar la concentración de acetonitrilo si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Mezclar 15 ml de Solución de hidróxido de tetrabutilamonio con 900 ml de agua y ajustar con Solución de fosfato monobásico de sodio 2 N a un pH de 7,5 ±O, l. Diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Leucovorina Cálcica USP en Solución de dilución, y diluir cuantitativamente con Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 175 Jlg de ER Leucovorina Cálcica USP anhidra por ml.

Metales pesados, Método 11 (231):

Leucovorina Cálcica, Inyección La Inyección de Leucovorina Cálcica es una solución estéril de Leucovorina Cálcica en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de leucovorina (C2oH23N707). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Leucovorina Cálcica USP Identificación-Transferir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 6 mg de leucovorina cálcica, a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón de vidrio, agregar aproximadamente 40 ml de acetona, mezclar, centrifugar durante algunos minutos, decantar y desechar la fase líquida. Repetir el proceso de lavado con otros 40 ml de acetona. Secar el precipitado así obtenido con una corriente de nitrógeno seco: el residuo responde a la prueba de Identificación en Leucovorina Cálcica. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1, 95 Unidades USP de Endotoxina por mg de leucovorina cálcica. pH (791 ): entre 6,5 y 8,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). Valoración-[NOTA-Usar sólo agua desionizada recién obtenida cuando se especifica el uso de agua durante todo el procedimiento. Usar material de vidrio con protección actínica para soluciones que contengan leucovorina cálcica y,

4084 Leucovorina

1 Monografías Oficiales

de otra forma, proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la luz. Completar la valoración sin interrupciones prolongadas.] Solución de hidróxido de tetrabuti!amonio, Solución de fosfato monobásico de sodio 2 N, Fase móvil, Solución de dilución, n-------·..::._ ,.... '"' , ... , . . _. , 'cfJu'uuv'' t.)LUtluut/ rtt:putuuurl ue uput.uu ue1 s¡srema y Sistema cromatográfico--Preparar como se indica en la Valoración en Leucovorina Cálcica. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de ln--~.::-'

yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 9 mg de leucovorina, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir a un separador de 60 ml, agregar 25 ml de cloruro de metileno, agitar la mezcla, dejar que las capas se separen y descartar er extracto de cloruro de metileno. Repetir la extracción con dos porciones más de 25 ml de cloruro de metileno, descartando los extractos de cloruro de metileno. Filtrar la capa acuosa, descartando los primeros 5 ml del filtrado y recoger el filtrado restante en un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio. Procedimiento--Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Leucovorina Cálcica. Calcular la cantidad, en mg, de leucovorina (C2oHnN107) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (473,45 1 511 ,50)( 50( 1 V)(ru / rs) en donde 473,45 y 511,50 son los pesos moleculares de leucovorina y leucovorina cálcica anhidra, resEectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER eucovorina Cálcica USP anhidra en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

un vaso de precipitados. Evaporar bajo una corriente de aire hasta sequedad y secar el residuo a 50° durante 30 minutos: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación ;;,,;:ao éí\ Lt:ULUVUI Ílld Ccíicica uSIJ. B: El tiempo de retención del pico de leucovorina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2oH21CaN707 a partir de la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 284 nm, utilizando las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Leucovorina Cálcica USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2oH21CaN10 7 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Utilizando Tabletas intactas individuales, preparar soluciones en agua con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 O Jlg de leucovorina cálcica por ml. Preparar una Solución estándar de ER Leucovorina Cálcica USP en agua con una concentración conocida de aproximadamente 1 O Jlg por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 284 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH21CaN7Ü7 en cada Tableta tomada, por la fórmula:

ue

>-

Leucovorina Cálcica, Tabletas » Las Tabletas de Leucovorina Cálcica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de leucovorina (C2oH23N107 ).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. Est~ndares

de referencia USP (11

ER Acido 1 0-Formilfólico USP ER Leucovorina Cálcica USP

>-

(T 1 D)C(Au /As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de leucovorina cálcica en la Tableta; O es la concentración, en Jlg por ml, de la solución obtenida de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Leucovorina Cálcica USP en la Solución estandar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Pureza cromatográfica-Calcular el porcentaje de cada pico, que no sea el del pico de leucovorina, en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de valoración, por la fórmula:

IdentificaciónA: Transferir a un matraz Erlenmeyer una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de leucovorina cálcica, agregar 1 O ml de agua, agitar vigorosamente, someter a ultrasonido durante 1O minutos y filtrar. Transferir el filtrado a un tubo de centrífuga con tapón, agregar aproximadamente 125 mg de oxalato de amonio, agitar vigorosamente y centrifugar hasta obtener un sobrenadante transparente. Transferir el sobrenadante a otro tubo de centrífuga con tapón, agregar 1 ml de metano! y 3 gotas de ácido clorhídnco y agitar vigorosamente. Si la preparación es turbia, agregar metano! hasta obtener una solución transparente y filtrar, de ser necesario, para eliminar todo el material no disuelto. Enfriar la preparación a oo hasta que se forme un precipitado y centrifugar durante 1 o 2 m1nutos. [NOTA-De ser necesario, se pueden repetir los pasos de enfriado y centrifugado para aumentar la cantidad de precipitado recogida.] Decantar el sobrenadante, agregar 2 ml de metano! al tubo, agitar vigorosamente para disolver el precipitado y transferir el contenido a

1 OO(r; 1 r,) en donde r, es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de 2,5% de cualquier impureza individual ni más de 4,0% del total de impurezas.

ValoraciónDisolvente de dilución-Preparar una mezcla de agua y metano! (80:20). Fase móvil-Preparar una solución de fosfato de tetrabutilamonio 0,005 M en Disolvente diluyente. Ajustar el pH de esta solución a 7,5 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v), filtrar y desgasificar. Preparación estándar-Disohter en agua cantidades de ER Leucovorina Cálcica USP y ER Acido 1 0-Formilfólico USP pesadas con exactitud para obtener una solución que contenga concentraciones conocidas de aproximadam_ente 500 Jlg de ER Leucovorina Cálcica USP y 1 O Jlg de ER Acido 1 0-Formilfólico USP por m l.

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de leucovorina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 50 mL de agua, someter a ultrasonido durante 30 minutos, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la leucovorina y el ácido 1 0-formilfólico no es menor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas y tiempos de retención no es más de 2,0% para el pico de leucovorina. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a las áreas de los picos. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 2,3 para ácido 10-formilfólico y 1,0 para leucovorina. Calcular la cantidad, en m9, de C2oH23N101 en la porción de Tabletas tomada, por la formula:

(473,45 / 511,50)(L 1 D)(C)(ru 1 rs) en donde 473,45 y 511,50 son los pesos moleculares de leucovorina y leucovorina cálcica anhidra, respectivamente; L es la cantidad declarada, en mg, de leucovonna en cada Tableta; Des la concentración, en mg por mL, de leucovorina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de disolución; C es la concentración, en mg por mL, de ER Leucovorina Cálcica USP anhidra en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de fa Preparación estándar, respectivamente.

Acetato de Leuprolida

C59 Hs4N16012 · (C2H402)n, n = 1 ó 2 1209,41 (como base libre) Luteinizing hormone-releasing factor, 6-o-leucine-9-(N-ethyiL-prolinamide)-1 0-deglycinamide acetate (salt); Acetato (sal) de 5-oxo-L-prolii-L-histidii-L-triptofii-L-serii-L-tirosi 1-o-1 eu ei1-L-leuci 1-L-a rg in i 1-N-eti 1-L-p rol in ami da [74381-53-6]. DEFINICIÓN El Acetato de Leuprolida es un análogo agonista nonapéptido sintético del factor liberador de hormona luteinizante. Contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de leuprolida (Cs9Hs4N16012), calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido acético. [NOTA-Debido a la naturaleza higroscópica de este material, los análisis se realizan inmediatamente después de abierto el envase en una cámara cerrada con guantes bajo una purga de nitrógeno seco.]

1 Leuprolida

4085

[PRECAUCIÓN-El Acetato de Leuprolida es un potente manipulador hormonal. Evitar el contacto con la piel y la inhalación de polvos y nieblas.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 15,2 mg/mL de trietilamina en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Solución B: Acetonitrilo y alcohol n-propílico (3:2) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (17:3) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Acetato de Leuprolida USP en Fase móvil Solución estándar: 50 ¡.¡g/mL. Diluir 5,0 mL de Solución madre del estándar con Fase móvil hasta 100,0 m l. Solución estándar de degradación: Diluir 5,0 mL de Solución madre del estándar con agua hasta 50,0 m l. Transferir 5 mL de la solución a un vial de centelleo. Agregar 100 ¡.¡L de solución de hidróxido de sodio 1 N, tapar herméticamente, y agitar vigorosamente. Colocar en una estufa a 1ooa durante 60 minutos. Retirar, dejar que se enfríe, agregar 50 ¡.¡L de ácido fosfórico 1 M, volver a tapar, y agitar vigorosamente para mezclar. Solución muestra: 50 ¡.¡g/mL de Acetato de Leuprolida en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1-1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Fase móvil, Solución estándar y Solución estándar de degradación [NOTA-Cromatografiar la Fase móvil y verificar que no haya picos extraños.] [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el producto de degradación y leuprolida son aproximadamente 0,90 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Tiempo de retención: 41-49 minutos para leuprolida, Solución estándar de degradación Resolución: No menos de 1,5 entre leuprolida y el producto de degradación, Solución estándar de degradación Factor de asimetría: 0,8-1,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1,5% para acetato de leuprolida, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de leuprolida (Cs9Hs4N160 12 ) en la porción de Acetato de Leuprolida tomada: Resultado= [(ru!rs) x (Cs!Cu) x P x M x 100]/(1 00- ACWC) ru rs Cs Cu

P M AC

WC

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Acetato de Leuprolida USP en la Solución estándar (¡.tg/mL) = concentración de Acetato de Leuprolida en la Solución muestra (J.lg/mL) = pureza designada de ER Acetato de Leuprolida USP (%) = (1 00 - H)/1 00, en donde H es igual al contenido de agua de ER Acetato de Leuprolida USP = contenido de ácido acético (%) = contenido de agua (%)

4086 Leuprolida 1 Monografías Oficiales Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido acético OTROS COMPONENTES • CONTENIDO DE ÁCIDO AcÉTICO Diluyente: Metanol. aiustarlo ron ~rirln fmfórirn " 1m pHde 2,5 Solución estándar: Pipetear y transferir 2,0 ml de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar_ Transferir 4,0 ml de la solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar_ Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg/mL Solución muestra: Transferir aproximadamente 100 mg de Acetato de Leuprolida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver, y diluir con Diluyente a volumen, Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar, de sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m; recubierta con una película de 1,2 ¡.tm de fase G35 Temperatura Columna: 1 ooo Inyector: 200° Detector: 250° Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 1 O ml/min Volumen de inyección: 1,O ¡.tl Tipo de inyecoón: No dividida Aptitud del sistema Muestras: Diluyente y Solución estándar Requisitos de aptitud Blanco: Cromatografiar el Diluyente y verificar que no haya picos que interfieran. Eficiencia de la columna: No menos de 15 000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: 0,8-1 ,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para ácido acético glacial, en inyecciones repetidas de

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido acético (C2H402) en la porción de Acetato de Leuprolida tomada: Resultado = (ru/r5) x (839,2/Wu)

ru r5

Wu

USP 35 en una estufa a 1 00° durante 60 minutos. Retirar, dejar que se enfríe, agregar 50 ¡.tl de ácido fosfórico 1 M, volver a tapar, y agitar vigorosamente para mezclar. Solución muestra: Transferir aproximadamente 1 00 mg de Acetato de Leuprolida a un matraz volumétrico de i GG ¡-,-,L, J;~u:ve•, y Uiiui1 LUII Fu::,e rnúvii d voiumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡.tm Velocidad de flujo: 1-1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Fase móvil, Solución estándar, Solución

estándar de degradación y Solución muestra [NOTA-Cromatografiar la Fase móvil y verificar que no se observen picos extraños.] Re9uisitos de aptitud T1empo de retención: 41-49 minutos para leuprolida, Solución estándar de degradación Resolución: No menos de 1,5 entre leuprolida y el producto de degradación, Solución estándar de

degradación Factor de asimetría: 0,8-1 ,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 ,5% para acetato de leuprolida, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Registrar los cromatogramas durante 90 minutos.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de acetato de leuprolida [Cs9Hs4N,6012 · (C2H402)n] tomada: Resultado = (ru/r5) x (C5/Cu) x P x M

r5

= respuesta Solución = respuesta

C

= concentración de ER Acetato de Leuprolida

Cu

= concentración de Acetato de Leuprolida en la

P

= pureza designada de ER Acetato de Leuprolida

M

= (1 00 - H)/1 00, en donde H es igual al

ru

USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml) USP (%) contenido de agua de ER Acetato de Leuprolida USP Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. Tabla 1

Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = peso de Acetato de Leuprolida tomado para

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERApÓN (281): No más de 0,3% • PUREZA CROMATOGRAFICA Solución A: 15,2 mg/ml de trietilamina en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 antes de la disolución final. Solución B: Acetonitrilo y alcohol n-propílico (3:2) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (1 7:3) Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Acetato de Leuprolida USP en Fase móvil Solución estándar: Diluir 1,O ml de Solución madre del estándar con Fase móvil hasta 100,0 m l. Solución estándar de degradación: Diluir 5 ml de Solución madre del estándar con agua hasta 50,0 m l. Transferir 5 ml de la solución a un vial de centelleo. Agregar 1 00 ¡.tl de solución de hidróxido de sodio 1 N, tapar herméticamente, y agitar vigorosamente. Colocar

muestra del pico de leuprolida de la Solución

estándar

= área del pico de la

preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: 4,7%-9,0%

del pico de cada impureza de la

Nombre Acetil-leuprolida o-His-leuprolida L Leu 6 -leuprolida o-Ser-leuprolida Leuprolida Cualquier otra impureza Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

15 09 12 08 1o

1o 05 05 05

-

0,5

-

25

-

PRUEBAS ESPECÍFICAS • CONTENIDO DE AMINOÁCIDOS [NOTA-Usar un procedimiento validado, adecuado (ver

Artículos Obtenidos por Biotecnología-Análisis de Aminoácidos (1 052)).] Soluciones estándar: Preparar una solución con cantidades equimolares conocidas de L-alanina, L-arginina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, glicina,

Monografías Oficiales 1 Levalbuterol 4087

USP 35 L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-tirosina y L-valina con la mitad de la cantidad equimolar de L-cistina. Para la validación del método, usar un estándar interno apropiado, como norleucina. Preparar por separado una solución equimolar de L-triptófano. Solución muestra: Transferir 64 mg de Acetato de Leuprolida a un recipiente adecuado. Disolver en 1,0 ml de agua. Transferir 0,1 O ml de esta solución a un tubo de hidrólisis al vacío. Agregar 2,0 ml de ácido clorhídrico 6 N, aplicar vacío al tubo, y calentar a 120° durante 16 horas. Transferir 0,1 O ml del hidrolizado así obtenido a un recipiente adecuado, agregar 1 ml de agua, y liofilizar. Disolver y diluir a un vofumen adecuado en una solución amortiguadora adecuada para análisis de aminoácidos. Análisis: Inyectar en el analizador de aminoácidos volúmenes iguales de las Soluciones estándar y de la Solución muestro, y registrar y medir las respuestas de cada pico de aminoácido. Expresar el contenido de cada aminoácido en moles. Calcular las proporciones relativas de los aminoácidos en la Solución muestro, tomando la séptima parte de la suma del número de moles de histidina, ácido glutámico, leucina, prolina, tirosina y arginina como igual a uno. Criterios de aceptación: 0,85-1,1 moles de ácido glutámico, de prolina, de tirosina, de histidina y de arginina por mol de Acetato de Leuprolida; 1,8-2,2 moles de leucina por mol de Acetato de Leuprolida; tambi~n s~ encuentran presentes serina y triptófano. • ROTACION 0PTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 1O mg/ml, en ácido acético al 1% Criterios de aceptación: -38,0° a -42,0° expresada con respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido acetico. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921): No más de 8,0% • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 166,7 Unidades USP de Endotoxina/mg de acetato de leuprolida. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura que no exceda de 30°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acetato de Leuprolida USP ER Endotoxina USP

IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Solución 1 en 1000 de ácido fosfórico en agua Solución B: Acetonitrilo, metanol, ácido fosfórico y agua (350:350:1 :300) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

HC!

Solución B

o

(%) 91 5 91 5

(%) 85 85 100 100 85 85

15 15 01 20 20 01 30

o o 91 5 91 5

Diluyente: Solución A Solución estándar: 1 00 ¡.¡g/ml de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP en Diluyente Solución muestra: 100 ¡.¡g/ml de Clorhidrato de Levalbuterol en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatogrof1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: Mayor de 5500 platos teóricos Factor de asimetría: Menos de 2,3 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de Cl3Hz,NO, · HCI en la porción de Clorhidrato de Levalbuterol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

Cs

•

Solución A

(mi~)

rs

Clorhidrato de Levalbuterol

Tiempo

= respuesta del pico de clorhidrato de levalbuterol de la Solución muestro = respuesta del pico de clorhidrato de levalbuterol de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP en la Solución estándar

(¡.¡g/ml) Cu = concentración de la Solución muestro (¡.¡g/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

C 13 H2 ,N0 3 • HCI 275,77 ( R)-a 1 -[ ( tert-Butylam in o)methyl]-4-hydroxy-m-xylene-a, a'-diol hydrochloride [50293-90-8]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Levalbuterol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C13H21N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 10 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1 Solución A, Solución B, Diluyente y Solución muestra: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: [NOTA-Preparar una solución que contenga lo siguiente en Diluyente.] ER Clorhidrato de Levalbuterol USP, 100 ug/ml ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP, 0,05 119/ml ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP, 0,05 ¡.¡g/ml

4088 Levalbuterol

1 Monografías Oficiales

USP 35

ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP, 0,05 ¡..¡g/ml ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP, 0,05 ¡..¡g/ml ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP 0.05 ' ¡..¡g/ml ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP o 05 ' ¡..¡g/ml ER Compuesto Relacionado H de Levalbuterol USP, 0,05 ¡..¡g/ml Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cmi~)

Solución A

o

100 70 28

30 72

o o

100

100 100

o o

30 50 50 01 55 55 01 70

(%)

Solución 8 (%)

o lOO

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 45° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,9 entre levalbuterol y compuesto relacionado A de levalbuterol; no menos de 1 ,5 entre compuesto relacionado B de levalbuterol y compuesto relacionado e de levalbuterol Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos teóricos para levalbuterol Factor de asimetría: No más de 4,0 para leva 1buterol Desviación estándar relativa: Menos de 20% a partir de cualquiera de los seis picos de compuestos relacionados Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Integrar todos los picos con un área mayor de 0,05% del área correspondiente al pico de levalbuterol.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Levalbuterol tomada: Resultado = (ru/rT) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rT F

= suma de las respuestas de todos los picos = factor de respuesta relativa para cada

Solución muestra

impureza (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 1.

Tabla de lmpun:zas 1 Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Compuesto relacionado A de levalbuterol

1,2

1,0

0,1

Compuesto relacionado H de levalbuterol

1,3

1,0

O, 15

Compuesto relacionado B de levalbuterol Compuesto relacionado e de levalbuterol Compuesto relacionado D de levalbuterol Compuesto relacionado E de levalbuterol Compuesto relacionado F de levalbuterol Cualquier impureza desconocida Impurezas desconocidas totales Impurezas totales

1,5

1,0

0,10

1,6

1,0

0,15

1,7

3,0

0,05

2,1

1,0

0,1

3,5

1,2

0,10

-

-

0,10

-

-

0,1

Nombre

(%)

05

• PROCEDIMIENTO 2: PUREZA ENANTIOMÉRICA E IDENTIDAD QUIRAL

Fase móvil: Acetonitrilo, metano!, ácido acético y trietilamina (500:500:3:1) Diluyente: Fase móvil Solución de aptitud del sistema A: O, 1 O mg/ml de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP y 0,40 ¡.tg/ml de ER Albuterol USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema B: 1,5 mg/ml de ER Albuterol USP en Diluyente Solución muestra: 0,8 mg/ml de Clorhidrato de Levalbuterol en Diluyente Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L63 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema A Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre levalbuterol y (S)-albuterol Eficj~ncia de la columna:. No menos de 4000 platos t~oncos, calculada a part1r de cualquiera de los dos piCOS

Factor de asimetría: No más de 2,2 para levalbuterol y (S)-albuterol Desviación estándar relativa: No más de 20% para (S)-albuterol, inyectada 3 veces Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema 8 y Solución muestra

Calcular el porcentaje de (S)-albuterol en la porción de Clorhidrato de Levalbuterol tomada: Resultado = (ru/rT) x 100

Monografías Oficiales 1 Levalbuterol 4089

USP 35 ru rT

= respuesta del pico de (S)-albuterol = suma de las respuestas de los picos de

levalbuterol y de (S)-albuterol Criterios de aceptación: No más de 0,2% de (S)-albuterol PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MISROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de

microorganismos aerobios es menos de 1O ufc/g. El recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras es menos de 1 O ufc/g. Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonel/a spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli y

Pseudomonas aeruginosa. • PH (791 ): 4,5-5,5, en una solución de 1O mg/ml • DETERMINACION DE AGUA,

Método le (921): No más de

0,3% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a terl)peratura ambiente controlada.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Albuterol USP ER Clorhidrato de Levalbuterol USP Clorhidrato de (R)-a 1 -[(terc-butilamino )metil]-4-hidroxim-xileno-a, a' -dio l. ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP 4-(2-terc-Butilamino-etil)-2-hidroximetil-fenol. ER Comfuesto Relacionado B de Levalbuterol USP a [{(1, -Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3-metilbencenometanol. ER Comr.uesto Relacionado C de Levalbuterol USP a [{(1, -Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3(metoximetil)-bencenometanol. ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP 5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-hidroxibenzaldehído. ER Comfuesto Relacionado E de Levalbuterol USP a [{(1, -Dimetiletil)amino}metil]-3-(etoximetil)-4hidroxi-bencenometanol. ER Comfuesto Relacionado F de Levalbuterol USP a [{(1, -Dimetiletil)amino}metil]-4-(fenilmetoxi)-1 ,3bencenodimetanol. ER Compuesto Relacionado H de Levalbuterol USP 4-[ 2-( terc-Butilamino )-1-metoxietil]-2-(hid roxi metil)fenol. C,4H23N03 253,34

Levalbuterol, Solución para Inhalación » La Solución para Inhalación de Levalbuterol es una solución acuosa estéril de Clorhidrato de Levalbuterol preparada con Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de levalbuterol (C13H21 N03 · HCI).

y almacenamiento-Conservar en ampollas unitarias de polietileno de baja densidad con una envoltura laminar multicapa. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-La etiqueta externa indica la dosis y que las ampollas deben desecharse si la solución no es incolora. Envasado

4-(2-terc-Butilamino-etil)-2-hidroximetil-fenol. ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP ex [t(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3-metilbencenometanol. ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP a [t(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-hidroxi-3-(metoximetil)-bencenometanol. ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP 5-[2-{(1, 1-Dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-2-hidroxibenzaldehído. ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-3-(etoximetil)-4-hidroxi-bencenometanol. ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP a [{(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4-(fenilmetoxi)-1, 3bencenodimetanol. ER Compuesto Relacionado G de Levalbuterol USP ex [t(1, 1-Dimetiletil)amino}metil]-4,5-dihidroxi-1, 3bencenodimetanol. Identificación-

A: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Color (631 ): no más de 20 unidades APHA de platinocobalto. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. pH (791): entre 3,3 y 4,5. Partículas (788): no más de 250 partículas mayores o iguales a 1 O Jlm; no más de 25 partículas mayores o iguales a 25 Jlm; no más de 2 partículas mayores o iguales a 100 Jlm; y no más de 1 partícula mayor o igual a 300 Jlm. Osmolalldad (785): entre 280 y 320 mOsmol por kg. Compuestos relacionados-

Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Compuestos relacionados en Clorhidrato de Levalbuterol. Diluyente-Disolver aproximadamente 9,0 ± 0,05 g de cloruro de sodio en 950 ml de agua. Ajustar con áodo sulfúrico diluido a un pH de 4,0 y diluir con agua a 1000 ml. Mezclar y pasar a través de un filtro de 0,45 Jlm. Solución estándar-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado B de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado C de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado D de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado E de Levalbuterol USP, ER Compuesto Relacionado F de Levalbuterol USP y ER Compuesto Relacionado G de Levalbuterol USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,05 Jlg por ml de cada compuesto relacionado y 100 Jlg por ml de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Determinar el área del pico de levalbuterol e integrar todos los picos con un área que exceda de 0,05% del área correspondiente a clorhidrato de levalbuterol. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución para Inhalación tomada, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 ) -

ER Albuterol USP ER Clorhidrato de Levalbuterol USP Clorhidrato de (R)-a 1-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroxim-xileno-a, a-diol. ER Compuesto Relacionado A de Levalbuterol USP

1OO(r; 1 r,)(1 1F) en donde Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza y es igual a 1,O para los compuestos relacionados A, B, C, E, G y todos los picos desconocidos, 3,0 para el com-

4090 Levalbuterol

1 Monografías Oficiales

puesto relacionado D y 1,2 para el compuesto relacionado F; r, es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1O% del compuesto relacionado G; no se encuentra más de o OROAJ rlPI rnmnl JP~tn rPIO'lrinn;¡rJn n Pn r;,n;, ;,mnr.ll;, ( ol contenido total'del compuesto relacionado D ~o 'd~b~ ~~r más de 1,O ¡.¡g por ampolla); no se encuentra más de 0,25% de impurezas totales desconocidas; no se encuentra más de O, 10% de cual~uier impureza desconocida; y no se encuentra más de 0,70 Yo de impurezas totales.

Pureza enantlomérlc:a e Identidad quiraiFase móvil, Solución de sensibilidad y Solución estándarProceder según se indica en Pureza enantiomérica e identidad quiral en Clorhidrato de Levalbuterol. Solución de prueba--Las muestras se inyectan sin diluir. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L63 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. El tiempo de corrida mínimo es de 30 minutos. Inyectar 1 O 11L de la Solución de sensibilidad. La resolución, R, entre levalbuterol y (5)-albuterol no es menor de 3,0; y los factores de asimetría para levalbuterol y (5)-albuterol no son mayores de 1,6 y 2,0, respectivamente. Inyectar la Solución de sensibilidad tres veces; y la desviación estándar relativa calculada a partir del área del pico de (5)albuterol no es más de 20%. Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales de la Solución estándar y de la Solución de prueba de forma que se inyecten aproximadamente 4,2 11g de levalbuterol. El porcentaje de (S)-albuterol se calcula mediante la siguiente ecuación:

1OO(r; 1 r,) en donde r; es la respuesta del pico para (5)-albuterol y r, es la suma de las respuestas de los picos de levalbuterol y (5)albuterol. La Solución de prueba contiene no más de 2,50% de (S)-albuterol.

Valorac:lónSolución A, Solución 8, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Levalbuterol. Diluyente-Disolver aproximadamente 9,0 ± 0,05

9 de cloruro de sodio en 950 mL de agua. Ajustar con ác1do sulfúrico diluido a un pH de 4,0 y diluir con agua a 1 000 ml. Mezclar y pasar a través de un filtro de 0,45 11m. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una porción, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 100 11g por m L. Preparación de valoración-Transferir un volumen, medido con exactitud, de Solución para Inhalación a un matraz volumétrico adecuado y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 100 ¡.¡g de clorhidrato de levalbuterol por m L. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la concentración, en 11g por mL, de C13H21 N03 · HCI por ampolla, por la fórmula: OC(ru 1 rs)

en donde O el es factor de dilución; C es la concentración de ER Clorhidrato de Levalbuterol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Clorhidrato de Levamisol •

HC!

C11H12N2S · HCI 240,75 lmidazo[2, 1-b]thiazole, 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-, monohydrochloride, (5)-. Monoclorhidrato de (-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo [16595-80-5]. [2, 1-b]tiazol » El Clorhidrato de Levamisol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento de e,, H,2N2S · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, protegido de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Levamisol USP

Totalidad de la dlsoludón (641 )-Una solución de prueba de 500 mg de Clorhidrato de Levamisol disueltos en 1 O mL de agua cumple con los requisitos. Color de la solución-La solución de prueba preparada para el análisis de Totalidad de la disolución es incolora o su color no es más intenso que el de un líquido de comparación que se prepara mezclando 2,5 mL de Líquido de Comparación F (ver Color y Acromatismo (631 )) y 97,5 ml de ácido clorhídrico O, 12 N.

IdentificaciónA: El espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio previamente secado presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una preparación similar de ER Clorhidrato de Levamisol USP. B: El color, tamaño y valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba 8 obtenida en la prueba para Pureza cromatográfica, cuando se examina bajo luz UV de longitud de onda corta, corresponden a las características respectivas de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de referencia A obtenida en la prueba para Pureza cromatográfica. C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión (741): entre 226° y 23P. Absorción de luz-Su absorbancia (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) a 31 O nm, determinada en una solución de ácido clorhídrico metanólico 0,2 N que contenga 1 mg por mL, con una celda de 1 cm, no es mayor de 0,20. Rotación espec:íflc:a (781 S): entre -121,5° y -128,0°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por sec:ado (731 ): Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001%. Pureza c:romatográflc:a-Preparar una solución de la sustancia en metanol que contenga 50 mg por mL (Solución de prueba A). Diluir 1 ,O mL de la Solución de prueba A con metanol a 1 O mL y mezclar (Solución de prueba 8). Preparar una solución de ER Clorhidrato de Levamisol USP en metano! con una concentración de 5 mg por ml (Solución de referencia A). Diluir 1,0 mL de la So7ución de prueba 8 con metanol a 20 mL y mezclar (Solución de referencia 8). Aplicar por separado porciones de 1 O 11L de las cuatro soluciones en la línea de partida de una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con

Monografías Oficiales

USP 35 una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, acetona e hidróxido de amonio ( 60:40:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente los tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y dejar que se seque a 105° durante 15 minutos. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: toda mancha obtenida a partir de la Solución de prueba A, excepto la correspondiente a levamisol, no excede en tamaño ni intensidad, la mancha principal obtenida a partir de la Solución de referencia 8, correspondiente a no más de 0,5% de toda impureza individual. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante 15 minutos y localizar las manchas en la placa: toda mancha obtenida a partir de la Solución de prueba A, excepto la correspondiente a levamisol, no excede en tamaño o intensidad la mancha principal obtenida a partir de la Solución de referencia 8, correspondiente a no más de 0,5% de toda impureza individual, y las impurezas totales encontradas no exceden de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Clorhidrato de Levamisol, pesados con exactitud, en 30 ml de alcohol. Agregar 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV, determinando potenciométricamente los dos puntos de inflexión. Determinar el volumen, en ml, de hidróxido de sodio 0,1 N consumido entre los dos puntos de inflexión. Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N consumido equivale a 24,08 mg de CnH12N2S · HCI.

Clorhidrato de Levamisol, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Levamisol contienen una cantidad de Clorhidrato de Levamisol equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de levamisol (C11H12N2S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando tanto el contenido de la parte activa como el de la sal usadas en su formulación.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Levamisol USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal de levamisol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: El valor Rr de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba 8 en la prueba de Pureza cromatográfica se corresponde con el de la Solución estándar A. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de levamisol (C 11 H12 N 2S), empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 214 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución si fuera necesario, en comparación con una. Solución están~ar de concentra~ión conocida de ER Clorh1drato de Levam1sol USP en el m1smo

>-

Medio.

1 Levamisol 4091

Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Cn H12N2S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográficaSolución de prueba A-Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, equivalente a 100 mg de levamisol, a un tubo de ensayo de vidrio. Agregar 5,0 ml de metano!, agitar durante 2 minutos y filtrar. Solución de prueba 8-Diluir 1,0 ml de Solución de prueba A con metanol hasta 1 O ml y mezclar. Solución estándar A-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Levamisol USP en metano! con una concentración de 2,4 mg por ml (equivalente a 2,0 mg de levamisol por ml). Solución estándar 8-Diluir 1,0 ml de Solución estándar A con metano! hasta 20 ml y mezclar. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 1 O 11L de las Soluciones de prueba A y 8 y de las Soluciones estándar A y 8 en la línea de partida de una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, acetona e hidróxido de amonio ( 60:40:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y secarla a 1oso durante 15 minutos. Ubicar las manchas en la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: toda mancha obtenida de la Solución de prueba A, a excepción de la correspondiente al levamisol, no excede en tamaño ni en intensidad a la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8, correspondiendo a no más de 0,5% de cualquier impureza individual. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante 15 minutos y ubicar las manchas en la placa: toda mancha obtenida de la Solución de prueba A, a excepción de la correspondiente al levamisol, no excede en tamaño ni en intensidad a la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8, correspondiendo a no más de 0,5% de cualquier impureza individual.

ValoraciónSolución A-Preparar una solución de fosfato monobásico de amonio al 0,75% en agua y ajustar con diisopropilamina a un pH de 7. Solución 8---Usar acetonitrilo. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Levamisol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de agua y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con metanol y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg de ER Clorhidrato de Levamisol USP por ml. Solución de resolución-Disolver 20 mg de Clorhidrato de Levamisol en 5 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y calentar a 1 ooo en un vial cerrado durante 5 horas. Dejar que se enfríe y diluir 1 ml de la solución con metanol hasta 25 ml. Preparación de valoración-Transferir un número de Tabletas contadas con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de levamisol (CnH1 2N 2S), a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 25 ml de agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y

4092 Levamisol

1 Monografías Oficiales

USP 35

una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

.... ____

··--···y"""

........

.

..,~-·---l..C........ _._ ,....

r-•·--'~-

..,.., . . . . . . . . . . . . . .

(minutos)

(%)

(%)

0-5 5-7 7-8 8-12

80--*20 20 20--*80 80

20--*80 80 80--*20 20

Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :19) Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

n

Al

Tiempo

Solución A

Solución B

\IUUII

'-¡oJ

\"/O)

Elución

o

gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

3 20

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son 1,O para levamisol y aproximadamente 1, 3 para el producto de degradación principal; y la resolución, R, entre el levamisol y el producto de degradación principal no es menor de 6,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 3,0; el factor de asimetría no es mayor de 1,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas dé los picos principales. Calcular la cantidad, en m~, de levamisol (C,, H,2N 2S) en las Tabletas tomadas, por la formula: (204,29 1 240,75)(1 OOOC)(ru 1 rs) en donde 204,29 y 240,75 son los pesos moleculares de levamisol y de clorhidrato de levamlsol, respectivamente; e es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Levamisol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de levamisol obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Levetiracetam

100 100 71

o o 29

Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/mL de ER Levetiracetam USP y 0,08 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP en Solución A. Preparar disolviendo primero la cantidad requerida de ER Levetiracetam USP en un matraz volumétrico adecuado. Agregar un volumen de hidróxido de potasio O, 1 N equivalente a 1 Oo/o del volumen del matraz. Dejar que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y luego neutralizar agregando un volumen de ácido clorhídrico O, 1 N equivalente a 1 Oo/o del volumen del matraz. Agregar la cantidad requerida de ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP, someter a ultrasonido hasta disolver, diluir con Solución A a volumen y mezclar. Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Levetiracetam USP en Solución A Solución muestra: O, 1 mg/mL de Levetiracetam en Solu-

ción A Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,9 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos se proporcionan en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Desviaci.ón estándar relativa: No más de 1 ,Oo/o [NOTA-SI no se puede cumplir con los requisitos de aptitud del sistema, se recomienda mantener la temperatura de la columna a 20° para estabilizar el sistema.] Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH,4N202 en la porción de Levetiracetam tomada: Resultado = [(ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00] - F

CsH14N202 170,21 1-Pyrrolidineacetamide, a-ethyl-2-oxo-, (aS)-; (-)-(S)-a-Etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida [1 02767-28-2].

ru

= respuesta del pico de levetiracetam de la

rs

= respuesta del pico de levetiracetam de la

El Levetiracetam contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de CsH,4N202, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Cs

= concentración de ER Levetiracetam USP en la

Cu

= concentración

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

F

DEFINICIÓN

(197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de levetiracetam de la Solución muestra corresponde al del S-enantiómero de levetiracetam de la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba de Límite de

Enantiómero R de Levetiracetam. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato mono básico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de potasio acuoso al 2% (p/v) a un pH de 5,5.

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/mL) de Levetiracetam en la Solución

muestra (mg/mL)

= porcentaje de enantiómero R de levetiracetam

de la prueba de Límite de Enantiómero R de

Levetiracetam Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERAC~ON (281 ): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Metodo 11 (231): 20 ppm Impurezas Orgánic~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE LEVETIRACETAM

Monografías Oficiales

USP 35 [NOTA-Realizar esta prueba únicamente si el compuesto relacionado B de levetiracetam es una impureza conocida del proceso.] Solución amortiguadora: 1,22 g de 1-decanosulfonato de sodio en 1 L de agua que contenga aproximadamente 1,3 ml de ácido fosfórico. Ajustar con hidróxido de potasio al 20% (p/v) a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:17) Solución de aptitud del sistema: 2 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en

1 Levetiracetam

4093

totales en la prueba de Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2.] • PROCEDIMIENTO 2

Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución estándar: O,OOS mg/ml de ER Levetiracetam USP en Solución A Solución muestra: S mg/ml de Levetiracetam en

Solución A

Fase móvil Solución estándar: 0,002 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en Fase móvil Solución muestra: 2,0 mg/ml de Levetiracetam en

Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 200 nm Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección Aptitud del sistema: 1 O ¡.tl Análisis: SO Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-El tiempo de retención del compuesto relacionado B de levetiracetam es 9 minutos.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 3,0 [NOTA-Si se observa una asimetría significativa del pico de compuesto relacionado B de levetiracetam (mayor de 3,0), se recomienda mantener la temperatura de la columna a 2r para estabilizar el sistema.] Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de levetiracetam en la porción de Levetiracetam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,jM,2) x 100 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

r5

= respuesta del pico de compuesto relacionado

B de levetiracetam de la Solución muestra B de levetiracetam de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Levetiracetam en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecufar de la base libre del compuesto relacionado B de levetiracetam, 102,1 M, 2 = peso molecular de compuesto relacionado B de levetiracetam, 138,6 Criterios de aceptación: No más de O, 1 0% [NOTA-La cantidad de compuesto relacionado B de levetiracetam medida se debe incluir en las impurezas

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Levetiracetam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de levetiracetam de la

Cs

= concentración de ER Levetiracetam USP en la

Cu

= concentración de Levetiracetam en la

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/ml) Solución

muestra (mg/ml) F

= factor de respuesta relativa (ver la

Tabla de

Impurezas 1) [NOTA-No tomar en cuenta los picos con un tiempo de retención relativo de O, 19 o menor.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,4% Tabla de Impurezas 1

Nombre Piridin-2-ol' Levetiracetam ácidob Levetiracetam Compuesto relacionado A de levetiracetam'

Tiempo de Retención Relativo o 37 o 62 1 00

Factor de Respuesta Relativa 1o 12

-

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

o 025 o3 -

0,05 1,25

Cualquier impureza individual no esoecificada

0,35 0,05

-

1,0

' No se incluye en el límite de Impurezas totales. b Ácido (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoico. Incluido en el límite de Impurezas totales.

' (5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Se incluye en el límite de Impurezas totales únicamente si el compuesto relacionado B de levetiracetam es una impureza conocida del proceso.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Método la (921 ): No más de

O,S% R DE LEVETIRACETAM Fase móvil: n-Hexano y alcohol deshidratado (4:1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP en Fase móvil Solución estándar: O,OS mg/ml de ER Levetiracetam USP en Fase móvil Solución muestra: 1 O mg/ml de Levetiracetam en Fase

• LÍMITE DE ENANTIÓMERO

móvil Sistema cromato!)ráfico (Ver Cromatografm (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 S nm Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno LS 1 de 1 O ¡.tm

4094 Levetiracetam

1 Monografías Oficiales

Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 20 J1L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos de enantiómf'ro R rlf' lf'vf'tirarPtam v PnantinmPrn 'i rlP levetiracetam son 0,55 y 1 ,0, res'pectivamente.) Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los enantiómeros Ry S [NOTA-Si se observa una pérdida de resolución (menos de 4,0), se recomienda mantener la temperatura de la columna a 25° para estabilizar el sistema.) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de enantiómero R de levetiracetam en la porción de Levetiracetam tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de enantiómero R de levetiracetam de la Solución muestra

r5

= respuesta del pico de levetiracetam de la

Cs Cu

Solución estándar = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Levetiracetam en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación:

No más de 0,8%

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien ceryados. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levetiracetam USP ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP La mezcla consiste en 50% de enantiómero S de levetiracetam y 50% de enantiómero R de levetiracetam. El enantiómero S es: (25)-2-(2oxopirrolidin-1-il)butanamida. El enantiómero R es: (2R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida. ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP (5)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. CsH,4CINO, 207,65 ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP Clorhidrato de (5)-2-aminobutanamida. C4H,oN20 · HCI 1 38,6

USP 35 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (8:92) Diluyente: Acetonitrilo y agua (20:80) Solución estándar: 0,35 mg/mL de ER Levetiracetam USP en Diluyente. Se puede someter a ultrasonido para facilitar la disolución. C\nlurión muPctr;:r¡·

1\lnminAirru:::.nta. () L1 rnn /mi

~o

IP\Ioti_

racetam, a partir de no menos de 2ó Tabfétas~ fi~a~~~te trituradas, en Diluyente. Se puede someter a ultrasonido para facilitar la disolución. S1stema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 J.lm Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de levetiracetam en la Solución muestra (m~/mL)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • Disolución (711) •Prueba 1. (BR Dl·may-2011) Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: Ver la Tabla 7. Tabla 1

Levetiracetam, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Levetiracetam contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de levetiracetam (CsH14N202). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobásico de potasio y 0,6 g/L de 1-heptanosulfonato de sodio, ajustado con ácido fosfórico a un pH de 2,8.

Contenido por Tableta ( mq/Tableta)

Tiempo (m in)

250 500 750 1000

15 15 15 30

Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio, ajustado con hidróxido de potasio diluido a un pH de 5,6 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (15:85) Solución estándar: (L/1 000) mg/mL en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 )lm. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 )lm Velocidad de flujo: 1,2 mL/min Volumen de inyección: 1 O J1L

Monografías Oficiales 1 Levetiracetam 4095

USP 35 Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202) disuelto: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ L) x V x 100

ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V =volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de levetiracetam (CsH14N202) en 15 minutos para Tabletas que declaran contener 250, 500 ó 750 mg; no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de levetiracetam (CsH14N202) en 30 minutos para Tabletas que declaran contener 1000 mg. •rrueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 ml, desgasificada, si fuera necesario. Aparato 2: 50 rpm T1empo: 15 min Solución amortiguadora: 1,36 g/L de fosfato monobásico de potasio, ajustado con hidróxido de potasio al 1 0% a un pH de 5,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (10:90) Solución estándar: 54 119/mL de ER Levetiracetam USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir una alícuota con Medio hasta obtener una concentración similar a la de la Solución estándar. Sistema cromatográfico 0/er Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPlC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar el porcentaje de levetiracetam (CsH14N202) disuelto: Resultado

ru rs Cs L

O V

= (ru!rs)

x (Cs!L) x D x V x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta) = factor de dilución de la Solución muestra = volumen de Medio, 900 ml

•

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de levetiracetam (CsH1 4N202) Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución estándar, Soluclón muestra, Sistema cromatográfico, Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba 1. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de levetiracetam (CsH14N20¡)e(sR ol-may-2011) UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE OOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio y 0,85 g/L de 1-heptanosulfonato de sodio, ajustado con ácido fosfórico a un pH de 2,8. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (5:95) Solución de aptitud del sistema: 3,6 119/ml de ER Levetiracetam USP y 3,6 Jlg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en Fase móvil Solución estándar: 3,6 Jlg/ml de ER Levetiracetam USP en Fase móvil Solución muestra: Equivalente a 1,2 mg/ml de levetiracetam, a partir de no menos de 20 Tabletas, finamente trituradas, en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido, si fuera necesario, Y. centrifugar la solución antes de pasar a través de un filtro adecuado.] Sistema cromatográfico 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 200 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado B de levetiracetam y levetiracetam, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra rs = respuesta del pico de levetiracetam de la Solución estándar Cs = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de levetiracetam en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

4096 Levetiracetam

Nombre Compuesto relacionado B de levetiracetam•.b Levetiracetam

1 Monografías Oficiales Tabla 2 Tiempo de Factor de Retención Respuesta Relativo Relativa

o 54 1o

USP 35

Criterios de Aceptación, No más de (%)

-

-

-

-

-

-

Compuesto relacionado A de levetiracetam'·' Levetiracetam ácidod

21

Cualquier impureza individual no especificada Impurezas totales

-

1

-

-

17

o 79 o

03

o1 06

• Estas impurezas se listan sólo para fines informativos. Son impurezas del proceso, las cuales se controlan en el fármaco. b Clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida. '(S)-N-(1 -Ami no-1 -oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. " Ácido (S)-2-(2-oxopirrolidin- 1-il)butanoico.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Agregar lo· siguiente: •• ETIQUETADO: : Cuando se especificamás de una prueba de Disolución; el etiquetado indica la prueba de Disolución usada~ sólo si no. se usa la Prueba 1. • (sR ot-may-2o1n

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levetiracetam USP ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP Clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida. CH,oNzO 102,13

Levmetanfetamina

C,oH,sN 149,24 Benzeneethanamine, N, a-dimethyl-, (R)-. (-)-(R)-N, a-Dimetilfenetilamina [33817-09-3]. » La Levmetanfetamina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C1oH1sN.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Levmetanfetamina USP ER Clorhidrato de Metanfetamina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Soluoón de aptitud del sistema, según se obtiene en la prueba para Límite de metanfetamina. Rotación específica (781 S): entre -18,5° y -21,5°. Solución de prueba: 16 mg por mL, en ácido clorhídrico 1,2 N.

Límite de metanfetaminaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexano, alcohol isopropílico y acetonitrilo (98:1 ,5:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). )olución de resolución-Mezclar cantidades adecuadas de una solución de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en cloroformo y ER Levmetanfetamina USP en cloroformo para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,025 mg y 2,5 mg de clorhidrato de metanfetamina y levmetanfetamina por mL, respectivamente. Transferir 2,0 mL de esta solución a un recipiente adecuado, agregar 1 O mg de 2-naftil cloroformato '! 2,0 mL de cloroformo, mezclar con un mezclador por vortice y dejar reposar durante 5 minutos. A esta soluc1ón, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 1 N, mezclar con un mezclador por vórtice, dejar en reposo durante 5 minutos y desechar la capa acuosa. Lavar la capa orgánica dos veces con 2 mL de hidróxido de sodio 1 N, desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 1 N, mezclar con un mezclador por vórtice y desechar la capa acuosa. Lavar la capa orgánica dos veces con 2 mL de ácido clorhídrico 1 N, desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar 2 mL de agua, mezclar con un mezclador por vórtice y desechar la capa acuosa. Lavar la capa orgánica dos veces con 2 mL de agua, desechando la capa acuosa. A la capa orgánica, agregar aproximadamente 1,O g de sulfato de sodio anhidro y mezclar con un mezclador por vórtice. Transferir 1 ,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 62,5 mg de levmetanfetamina, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un envase adecuado y proceder como se indica en Solución de resolución comenzando con "agregar 1 O mg de 2-naftil cloroformato y 2 mL de cloroformo". Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L36. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,9 para metanfetamina y 1,O para levmetanfetamina. La resolución, R, entre metanfetamina y levmetanfetamina no es menor de 1,4. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 J.!L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de metanfetamina en la porción de Levmetanfetamina tomada, por la fórmula: 1 OOrM 1(rM + rt)

en donde rM es la respuesta del pico de metanfetamina obtenida a partir de la Solución de prueba y r1 es la respuesta del pico de la levmetanfetamina obtenida a partir de la Solución de prueba: no se encuentra más de O, 1 %. Límite de residuo no volátil-Calentar aproximadamente 1,O g, pesados con exactitud, a 150° hasta peso constante: el límite no es más de 0,5%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: cloroformo. Solución estándar: cloroformo. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ciclohexano y dietilamina (5:4:1 ).

USP 35

Monografías Oficiales

Visualización: 1. Límites-Ninguna impureza excede de O, 1% y el total no excede de 0,5%. Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Levmetanfetamina a un recipiente adecuado, agregar 50 O mL de ácido acético glacial y mezclar. Agregar dos gotas' de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O 1 N ' equivale a 14,92 mg de C10H1sN.

Clorhidrato de Levobunolol •

1 Levobunolol

4097

velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minut?. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedim_iento: la efi~iencia de la columna, determinada a partir del p1co del a na lito( no es, menos de 1 000 platos teóricos; el factor de capa.c1dad1 k, de lev
1OOC(ru 1 rs)

HCI

e~

C,1H2sN03 · HCI 327,85 1 (2H)-Naphthalenone, 5-[3-[(1, 1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-, hydrochloride, (-)-. Clorhidrato de (-)-5-[3-(terc-butilamino )-2-hidroxipropoxi]3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona [27912-14-7]. » El Clorhidrato de Levobunolol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de Cl7HzsN03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Levobunolol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O J.lg por m L. Medio: alcohol. Intervalo de fusión (741 ): entre 206° y 211°, dentro de un intervalo de 3°, determinado después de secado. Rotación específica (781 S): entre -19° y -20°. Solución de prueba: 30 mg por mL, en metano!. pH (791 ): entre 4,5 y 6,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g en un tubo de secado adecuado al vacío sobre pentóxido de fósforo a 11 oo durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 %.

ValoraciónFose móvil-Disolver 990 mg de 1-heptanosulfonato de sodio en 890 mL de agua, agregar 1 O mL de ácido acético glacial y 11 00 mL de metano!, mezclar, pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 J.lm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Levobunolol USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Levobunolol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La

donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Levobunolol USP en laPreparaci[m estándar; y ru y rs s~n las respuestas co_r~espond1entes_ al area de los picos obtemdos de la Preparacton de valoraC/on y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Levobunolol, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Levobunol?l contiene no m~nos de 90,0 por ciento y no mas de 11 0,0 por c1ento de la cantidad dedarada de C17H2sN03 · HCI.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Levobunolol USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde c~m el 9e1 pico p~incipal en el cromatograma de la Preparacton estandar, segun se obtienen en la Valoración. Eflc~c:la antlmlcroblana (51): cumple con los requ1s1tos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Valoraclón~ose móvil-Disolver 990 mg de 1-heptanosulfonato de sod1? en 890 mL de agua, agregar 1 O mL de ácido acético glaoal y 1100 mL de metano!, mezclar, pasar a través de un filtro a9~cuado con ~n tam~ño de poro de 1 J.lm o menor y desgas1f1car. Hacer aJUStes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Levobunolol USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. . P~eparación ~e vo/c?ración-Diluir cuantitativamente y en diluc1ones suces1vas s1 fuera necesario un volumen exactamente medido de. ~olución Oftálmica con. fose móvil para obtener una soluc1on con una concentraoon de aproximadamente O, 1 mg de clorhidrato de levobunolol por m L. Sistema _cromatogr~ficC? (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de l1qu1dos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 . La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y

4098 Levobunolol

1 Monografías Oficiales

registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de capacidad, k', de levobunolol está entre 1 ,O y 1 ,4; ~.1_ f'!_c~or -~~ ~.s!~~t~!~ p~r~ ,el_rico ~~! a na lito _no es :nayor U l.:

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repetidas no es más de 1,So/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 J1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2 5 N01 · HCI en cada ml de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula: (L 1 D)(C)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de levobunolol en cada ml de la Solución Oftálmica; O es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de levobunolol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por ml y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Levobunolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Levocabastina

do O

(j

OH

~N

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O

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CH,

HCl

NC

C26H29FN202 · HCI 456,98 4-Piperidinecarboxylic acid, 1-[ 4-cyano-4-( 4-fluorophenyl)cyclohexyl]-3-methyl-4-phenyl-, monohydrochloride, (-)-[1 (cis),3a,4¡3]-; Monoclorhidrato del ácido (-)-trans-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)ciclohexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico [79547-78-7]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Levocabastina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01 ,So/o de C26H29FN202 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN

• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):

Cumple c,on Jos requisitos • C. ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S): Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Disolver 1 75 mg de Clorhidrato de Levocabastina en 50 ml de alcohol y agregar 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541)) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Hidróxido de sodio O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis Muestra: Solución muestra El volumen de solución volumétrica necesario para valorar el Clorhidrato de Levocabastina es la diferencia entre el primer y el tercer punto final. Realizar una determinacían con un blanco y hacer las correcciones necesarias.

USP 35

Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N SV equivale a 22,85 mg de C26H29FN202 · HCI. Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca

-··--... ---

llll.niiDI: 7 A t:'

...........

Impurezas Inorgánicas

• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ):

No más de 0,1% basándose en un peso de muestra de aproximadamente 1,000 g Impurezas Orgánicas

• PROCEDIMIENTO

[NOTA-Preparar las soluciones inmediatamente antes de usar.] Diluyente: 2 mg/ml de hidróxido de sodio en agua Solución A: Disolver 1,39 g de ácido bórico en agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,0. Diluir con agua hasta 100 m l. Solución amortiguadora de corrida: Disolver 1,08 g de dodecil sulfato de sodio y 650 mg de hidroxipropil-f}-ciclodextrina en 5 ml de alcohol isopropílico, y luego diluir con Solución A hasta 50 ml. Solución de aptitud del sistema: 12,5 J.lg/ml de ER Clorhidrato de Levocabastina USP y 12,5 Jlg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Levocabastina USP en Diluyente

Solución estándar: Diluir 5,0 ml de Solución muestra con Diluyente hasta 100 m l. Diluir 1 ,O ml de esta solución con Diluyente hasta 1 O ml para obtener una solución que contenga 12,5 J.lg/ml de Clorhidrato de Levoca basti na. Solución muestra: 2,5 mg/ml de Clorhidrato de Levocabastina en Diluyente Sistema de electroforesis capilar Detector: UV 214 nm Columna: Capilar de sílice fundida, de 75 11m x 50 cm, sin recubrimiento Temperatura de la columna: 50° Corriente: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (min)

Corriente CuA)

o

o

017 15 40 60

75 130 130 200

[NOTA-Antes de realizar la Aptitud del sistema, equilibrar la columna capilar con Diluyente durante 2 minutos, después equilibrar con Solución amortiguadora de corrida durante al menos 5 minutos.] Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de migración relativos para levocabastina y compuesto relacionado A de !evocabastina son aproximadamente 1 ,O y 1 ,07, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4 entre levocabastina y compuesto relacionado A de levocabastina [NOTA-Si fuera necesario, ajustar el gradiente de corriente para lograr la resolución requerida.] Análisis Muestras: Diluyente (blanco), Solución estándar y Solución muestra

Inyectar por separado volúmenes iguales (presión de 3450 Pa durante 5 segundos) de las Muestras y registrar las respuestas de fos picos. [NOTA-No tomar en cuenta los picos debidos al Diluyente. No tomar en cuenta los picos con un área menor de O, 1 veces el área del pico principal de la Solución estándar (0,05%).]

Monografías Oficiales 1 Levocarnitina 4099

USP 35 Criterios de aceptación: El área de cualquier pico en la Solución muestra, diferente del pico principal, no es mayor que el área del pico principal de la Solución estándar (0,5%); y la suma de las áreas de todos los picos en la Solución muestra, excepto el pico principal, no es mayor que el doble del área del pico principal de la Solución estándar (1,0%). PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación

Específica (781 S): -102° a

-106° a 20° S9luciÓn muestra:

1O mg/mL, en meta.nol Secar aproximadamente 1,000 g de la muestra a 1oso hasta peso constante: pierde no más de 0,5% de su peso.

• PERDIDA POR SECADO (731 ):

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. Proteger de la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Levocabastina USP ER Compuesto Relacionado A de Levocabastina USP

Levocarnitina

C1H1sN03 161,20 (R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium, inner salt; Sal interna de (R)-(3-carboxi-2-hidroxipropil)trimetilamonio [ 541 -1 5-1]. DEFINICIÓN

La Levocarnitina contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de levocarnitina (C1H1sN03), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Análisis: Secar la muestra y el ER Levocarnitina USP al vacío a 50° durante 5 horas. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 100 mg de Levocarnitina Blanco: Una mezcla de 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de ácido acético ~lacial. Sistema volumétnco (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de ácido acético glacial. Agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final verde esmeralda. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de levocarnitina (C1H1sN03) en la porción de Levocarnitina tomada: Resultado= {[(Vs- VB) x N x f]!W) x 100

V5 V8 N F

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) =factor de equivalencia, 161,2 mg/mEq

W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,5% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221)

Estándar: 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,090 g de Levocarnitina Criterios de aceptación: No más de 0,4% • ~ETALES PESADOS (231 ): No más de 20 ppm • LIMITE DE POTASIO

[NOTA-La Solución estándar y las Soluciones muestra se pueden modificar, si fuera necesario, para obtener soluciones con concentraciones adecuadas que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Solución estándar: 31,25 Jlg/mL de potasio en agua, preparada a partir de cloruro de potasio previamente secado a 1 oso durante 2 horas Solución madre de la muestra: 0,625 mg/mL de Levocarnitina en agua Solución muestra A: Transferir 20,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 500 ¡.¡g/mL de Levocarnitina y O Jlg/mL de potasio agregado a partir de la Solución estándar. Solución muestra B: Transferir 20,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 2,0 mL de Solución estándar y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 500 ¡.¡g/mL de Levocarnitina y 2,5 Jlg/mL de potasio agregado a partir de la Solución estándar. Solución muestra C: Transferir 20,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 4,0 mL de Solución estándar y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 500 Jlg/mL de Levocarnitina y 5,0 Jlg/mL de potasio agregado a partir de la Solución estándar. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: 766,7 nm Lámpara: Potasio, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Solución muestra A, Solución muestra B,

Solución muestra C y Blanco

Determinar las absorbancias de las soluciones en función del Blanco. Graficar las absorbancias corregidas de las tres Soluciones muestra en función de sus concentraciones de potasio, en ¡.¡g/ml. Trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos y extrapolar la línea hasta su intersección con el eje de concentración. A partir de la intersección, determinar la concentración, en ¡.¡g/mL, de potasio en la Solución

muestra A. Calcular el porcentaje de potasio en la porción de Levocarnitina tomada: Resultado = (CKICu) x 100 = concentración de potasio en la Solución muestra A (¡.¡g/mL), determinada a partir de la intersección de la línea de regresiÓn lineal Cu = concentración de Levocarnitina en la Solución muestra A (Jlg/mL) CJiterios de aceptación: No más de 0,2%

CK

• LIMITE DE SODIO

[NOTA-La Solución estándar y las Soluciones muestra se pueden modificar, si fuera necesario, para obtener soluciones con concentraciones adecuadas que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.]

41 00 Levocarnitina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución estándar: 250 ¡.¡g/mL de sodio en agua, preparada a partir de cloruro de sodio previamente secado a 1 oso durante 2 horas Solución madre de la muestra: 40,0 mg/mL de Levocarnitina en agua e-loor:..,:;...,._... •• ,..,. .... _

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diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocarnitina y O ¡.tg/mL de sodio agregado a partir de la Solución estándar. Solución muestra B: Transferir 20,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 2,0 mL de Solución estándar y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocarnitina y 20 ¡.tg/mL de sodio agregado a partir de la Solución estándar. Solución muestra C: Transferir 20,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 4,0 mL de Solución estándar y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 32 mg/mL de Levocarnitina y 40 ¡.¡g/mL de sodio agregado a partir de la Solución estándar. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: 589,0 nm Lámpara: Sodio, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis: Muestras: Solución muestra A, Solución muestra 8, Solución muestra C y Blanco Determinar las absorbancias de las soluciones en función del Blanco. Graficar las absorbancias de las tres Soluciones muestra en función de sus concentraciones de sodio, en ¡.tg/ml. Trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos y extrapolar la línea hasta su intersección con el eje de concentración. A partir de la intersección, determinar la concentración, en ¡.¡g/mL, de sodio en la Solución muestra A. Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Levocarnitma tomada: Resultado = (CNa!Cu) x 100 CNa

= concentración de sodio en la Solución muestra

A (¡.tg/mL), determinada a partir de la intersección de la línea de regresión lineal Cu = concentración de Levocarnitina en la Solución muestra A (¡.tg/mL) Criterios de aceptación: No más de O, 1%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781S)

Solución Criterios • PH (791) Solución Criterios

muestra: 100 mg/mL en agua de aceptación: -29° a -32°

muestra: 50 mg/mL de solución de aceptación: 5,5-9,5 • DETERMINACIÓN DE AGUA (921 ): No más de 4,0%

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA

USP (11)

ER Levocarnitina USP

Levocarnitina, Inyección » La Inyección de Levocarnitina es una solución estéril de Levocarnitina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más

de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de

C7H1sN03. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar por debaJO de LY. No congelar. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Levocarnitina USP ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-2-propen-1-aminio. CH,4CINOz 179,65 IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir 2 mL de la Inyección a un tubo de ensayo, agregar 5 mL de ácido clorh1drico 1 N y algunas gotas de reineckato de amonio SR: se produce un precipitado de color violeta rojizo. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 Unidades USP de Endotoxina por mg de levocarnitina. pH (791 ): entre 6,0 y 6,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato O, 05 M-Disolver 6,805 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 mL de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M (65:35). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Levocarnitina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantidades pesadas con exactitud de ER Levocarnitina USP y ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP para obtener una solución con concentraciones de aproximadamente 5,0 mg por mL y 0,024 mg por mL, respectivamente. Preparación de valoración-Combinar los contenidos de diez envases y diluir cuantitativamente en agua un volumen medido con exactitud de la Inyección para obte:-~er una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg de levocarnitina por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L8. La velocidad de flujo se mantiene aproximadamente a 1 mL por minuto. Programar el sistema para suministrar mezclas variables de acetonitrilo, Fase móvil y agua. Eluir inicialmente 50 mL de acetonitrilo, después cambiar linealmente la composición durante los 20 mmutos siguientes hasta bombear una mezcla de 65% de acetonitrilo y 35% de agua. Eluir 100 mL de esta mezcla, después cambiar linealmente la composición durante los 20 minutos siguientes hasta 1 00% de Fase móvil, y dejar que el cromatógrafo continúe durante aproximadamente 3 horas. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se ind1ca en el Procedimiento: la resolución, R entre el compuesto relacionado A de levocarnitina y levocarnitina no es menor de 1 ,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Monografías Oficiales

USP 35 Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 JlL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de levocarnitina (C1H1sNOJ) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (CL/ O)(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Levocarnitina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada de levocarnitina, en mg, en cada envase; O es la concentración, en mg por mL, de levocarnitina en la Preparación de valoración, con respecto a la cantidad declarada por envase y el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos de levocarnitina obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Levocarnitina, Solución Oral DEFINICIÓN La Solución Oral de Levocarnitina es una solución de levocarnitina en agua y contiene agentes antimicrobianos adecuados. Puede contener un saborizante adecuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de levocarnitina (C1H1sNOJ). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, ambos relativos al estandar interno, según se obtienen en la

Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M, de pH 2,4, que se prepara mezclando 11,5 mL de ácido fosfórico, 1900 mL de agua y aproximadamente 1 00 mL de hidróxido de sodio 1 N Fase móvil: Disolver, mezclando, 555 m9 de 1-heptanosulfonato de sodio en 980 mL de Solucion amortiguadora. Agregar 20 mL de metanol y mezclar. Solución de estándar interno: 0,02 mg/mL de ácido paminobenzoico en agua Solución estándar: Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Levocarnitina USP a un matraz volumétrico de 5 mL, agregar 1,O mL de la Solución de estándar Interno y diluir con agua a volumen. Solución madre de la muestra: Equivalente a 1 O mg/mL de levocarnitina en agua a partir de un volumen medido con exactitud de Solución Oral. Solución muestra: Lavar una columna desechable de 1 O mm x 4 cm que contenga 500 mg de relleno L1, en orden, con dos volúmenes de columna de cloruro de metileno, dos volúmenes de columna de metanol y tres volúmenes de columna de agua. Pipetear y transferir 5,0 mL de la Solución madre de la muestra a la columna desechable lavada y enjuagar la columna dos veces con porciones de 6,0 mL de agua. Recoger el filtrado y los lavados en un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno y diluir con agua a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O 11m Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 40 flL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar (NOTA-Los tiempos de retención relativos para levocar-

1 Levocarnitina

41 01

nitina y ácido p-aminobenzoico son 0,56 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,5 entre los picos de levocarnitina y estándar interno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para levocarnitina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levocarnitina (C1H1sNOJ) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

Ru

= cociente entre las áreas de los picos de levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la

Rs

= cociente entre las áreas de los picos de levocarnitina y ácido p-aminobenzoico de la

Solución muestra Solución estándar = concentración de ER Levocarnitina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de levocarnitina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

Cs

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 4,0-6,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP ( 11) ER Levocarnitina USP

Levocarnitina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Levocarnitina no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de levocarnitina (C7H1sN03). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se o!;>tienen en la Valoración. • B. REACCION DE COLOR Análisis: Disolver 1 Tableta en 5 mL de agua, filtrar y agregar 5 mL de ácido clorhídrico 1 N. Colocar 2 mL del fiftrado en un tubo de ensayo y agregar unas pocas gotas de reineckato de amonio SR. Criterios de aceptación: Se produce un precipitado de color violeta rojizo. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M, de pH 4,5, gue se prepara disolviendo 6,805 g de fosfato monobás1co de potasio en 1 L de agua Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (65:35) Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,7 y mezclar. Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo (mln)

Acetonitrilo (%)

Solución A (%)

Agua (%)

o

100 lOO 65

o o o

o o

50 70

35

41 02 Levocarnitina 1 Monografías Oficiales

USP 35 r5

Tab!a 1 (Continuación) Tiempo (miñ) 170

Acetonitrilo

Solución A

Agua

(%)

(%)

(%)

65

,.,

o

,,.,,.,

35

370

o

100

o

,,.,,.,

,.,

Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de ER Levocarnitina USP y 7 J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP en agua Solución estándar: 3 mg/ml de ER Levocarnitina USP en a~ua SoluCIÓn muestra: Transferir 1 O Tabletas, pesadas con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml y agregar agua a volumen. Agitar hasta que las Tabletas se hayan desintegrado por completo y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Diluir cuantitativamente una porción del filtrado con agua hasta obtener una concentración nominal de aproximadamente 3 mg/ml de levocarnitina. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L8 de 1 O 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

= área del pico de levocarnitina en la Solución estándar

= concentración de ER Levocarnitina USP en la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 900 ml u = tactor de d11uc1on de la )o/ucion muestra L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de levocarnitina (C1H 1sN03)., • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Cs

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levocarnitina USP ER Compuesto Relacionado A de Levocarnitina USP Cloruro de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-2-propen-1-aminio. C7H14CIN02 179,65

Levodopa

HO:aXO / OH HO ::::-.._

1

:\

H NH 2

estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,O entre compuesto relacionado A de levocarnitina (crotonoilbetaína) y levocarnitina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para levocarnitina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levocarnitina (C7H1sN03) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= área del pico de levocarnitina de la Solución

rs

= área del pico de levocarnitina de la Solución

muestra estándar

C5

= concentración de ER Levocarnitina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de levocarnitina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 30 min Solución estándar: Concentración conocida de ER Levocarnitina USP en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio si fuera necesario. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Proceder según se indica en la Valoración, realizando las modificaciones necesarias. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de levocarnitina (C7H1sN03) disuelta: Resultado= (ru!rs) x (Cs x O x VIL) x 100 ru

= área del pico de levocarnitina en la Solución muestra

C9Hn N04 197,19 L-Tyrosine, 3-hydroxy-. (-)-3-(3,4-Dihidroxifenii)-L-alanina

[59-9 2-7].

» La Levodopa contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C9H11 N04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, almacenar en un lugar seco y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Levodopa USP ER 3-Metoxitirosina USP ER L-Tirosina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 40 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 280 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre -160° y -16r. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 500 mg de Levodopa, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 1 N para disolver el sólido, luego agregar 5 g de metenamina, agitar el contenido por rotación moderada para disolver la metenamina, agregar ácido clorhídrico 1 N a volumen y mezclar. Dejar en reposo en la oscuridad a 25° durante 3 horas y medir la rotación. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Monografías Oficiales

USP 35 Residuo de incineración (281): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Compuestos relacionados-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a 1 oo hasta inyectarlas en el cromatógrafo.] Diluyente, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

mas y medir las áreas de los picos. Cafcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Levodopa tomada, por la fórmula: (1 O OOOF)(C/VV)(r¡ 1 rs) en donde Fes el factor de respuesta relativa de cada impureza según la tabla que aparece a continuación; C es la concentraCión, en mg por mL, de ER Levodopa USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Levodopa, con respecto a la sustancia seca, utilizada para preparar la Solución de prueba; r¡ es el área del pico de cualqu1er impureza en la Solución de prueba; y rs es el área del pico de levodopa en la Solución estándar: las impurezas cumplen con los requisitos establecidos en la siguiente tabla.

Nombre del Compuesto Compuesto relacionado A de levodopa Levodopa L-Tirosina 3-Metoxitirosina 1-Veratrilglicina Impureza individual desconocida Total

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite (%)

aprox. 0,9 1 ,O aprox. 1,3 aprox. 1,6 aprox. 2,7

2,4

0,1

2,7 1,2 1,3 1,0

0,1 0,5 0,1 0,1 11

Valoración-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a 1 oo hasta inyectarlas en el cromatógrafo.] Diluyente-Preparar una mezcla de ácido trifluoroacético y agua (1 en 1 000). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Diluyente y tetrahidrofurano (97:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Levodopa USP, ER 3-Metoxitirosina USP y ER L-Tirosina USP en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O )lg de cada sustancia por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Levodopa USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 40 mg de Levodopa, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 con recubrimiento exhaustivo doble (double-endcapped). La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por mi-

1 Levodopa

41 03

nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 ,O para levodopa, 1,3 para L-tirosina y 1,6 para 3-metoxitirosina; la resolución, R, entre levodopa y L-tirosina no es menor de 3,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 para levodopa; y la desviación relativa estándar determinada a partir de la levodopa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en m9, de C9H,, N04 en la porción de Levodopa tomada, por la formula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Levodopa USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Levodopa, Cápsulas » Las Cápsulas de Levodopa contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de levodopa (C9H11N04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar seco y protegerlos de la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Levodopa USP ER Compuesto Relacionado A de Levodopa USP 3-(3,4,6-Trihidroxifenil)alanina. C9H,,NOs 213,19 ER 3-Metoxitirosina USP Identificación-Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de levodopa, con 25 mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Ajustar la acidez del filtrado a un pH de 3 agregando, gota a gota y revolviendo, hidróxido de amonio 6 N; y luego dejar en reposo, protegido de la luz, durante varias horas. Filtrar, lavar el precipitado con agua y secar a 105°: el residuo cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Levodopa.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H,,N04 empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 280 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con el Medio, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Levodopa USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C9H,N04 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Compuestos relacionadosSolución de cloruro férrico-ferricianuro de potasio-Preparar la solución inmediatamente antes de usarla mezclando 2 volúmenes de solución de cloruro férrico (1 en 1 O) con 1 volu-

41 04 Levad opa

1 Monografías Oficiales

men de solución de ferricianuro de potasio (1 en 20) para obtener aproximadamente 1 00 mL de solución. Solución de metabisulfito de sodio -Disolver 1 00 mg de metabisulfito de sodio en 1 O mL de ácido clorhídrico 1,2 N y diluir con acetona hasta 1 00 m l. )o/ucJon estandar A-l.NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica.] Disolver 2,5 mg de ER Compuesto Relacionado A de Levodopa USP en Solución de metabisulfito de sodio para obtener 25,0 ml. Pipetear 1 mL de esta solución, transferirlo a un matraz volumétrico de 1 O mL que contenga 100 mg de ER Levodopa USP y diluir a volumen con Sofución de metabisulfito de sodio. Mezclar esta solución inmediatamente antes de aplicarla. Solución estándar 8-[NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica.] Disolver 2,5 mg de ER 3-Metoxitirosina USP en Solución de metabisulfito de sodio para obtener 25,0 mL. Pipetear 5 mL de esta solución, transferirlos a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir a volumen con Solución de metabisulfito de sodio. Preparar esta solución inmediatamente antes de aplicarla. Solución de prueba-[NOTA-Utilizar material de vidrio con protección act1nica.] Disolver 1 00 mg del residuo obtenido en la prueba de Identificación en 1 0,0 mL de Solución de metabisulfito de sodio inmediatamente antes de aplicar. Fase móvil-Preparar una mezcla de 150 mL de alcohol butílico, 75 mL de ácido acético glacial, 75 ml de agua y 15 mL de metanol. Placas cromatográficas--Utilizar placas para cromatografía en capa delgada adecuadas (ver Cromatografía (621 )) recubiertas con una capa de celulosa microcristalina de 0,25 mm de espesor. Desarrollar previamente una placa en la Fase móvil hasta que el frente de disolvente haya recorrido no menos de 18 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara y secar bajo una corriente de aire durante aproximadamente 1 O minutos. [NOTA-La placa puede dejarse desarrollando durante la noche: el desbordamiento del disolvente durante el pre-desarrollo no produce consecuencias.] Procedimiento--Aplicar 1 O ¡.¡L de la Solución de Prueba y 1 O ¡.¡L de cada una de las Soluciones estándar A y 8 en puntos separados ubicados aproximadamente a 3 cm del borde inferior de la placa. Secar las aplicaciones con una corriente de nitrógeno y desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada con protección actínica, equilibrada durante 5 minutos con una porción recién mezclada de Fase móvil, hasta que el frente del disolvente haya recorrido aproximadamente 15 cm desde la línea de aplicación. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla con una corriente de aire durante aproximadamente 1 O minutos. Rociar la placa con Solución de cloruro férrico-ferricianuro de potasio. El compuesto relacionado A de levodopa produce una mancha a un valor Rr de aproximadamente 0,25 y la 3-metoxitirosina produce una mancha a un valor Rr de aproximadamente 0,5. Las manchas obtenidas a partir de la Solución de prueba con valores Rr entre 0,25 y 0,5, no son de mayor tamaño ni más intensidad que las manchas a los valores Rr respectivos producidas por las Soluciones estándar A y 8, correspondientes a no mas de O, 1% del compuesto relacionado A de levodopa ni a más de 0,5% de 3-metoxitirosina, respectivamente. (El desarrollo de la Solución de metabisulfito de sodio puede producir una mancha blanqueada a un valor Rr de aproximadamente 0,6.) Valoración-Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas, mezclar y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 175 mg de levodopa, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 50 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar la mezcla mecánicamente durante 5 minutos. Agregar a volumen ácido clorhídrico O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Diluir 2,0 mL del filtrado subsiguiente con ácido clorhídrico O, 1 N hasta 100 m L. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Levodopa USP, preparada de forma si-

USP 35 milar, con una concentración conocida de aproximadamente 35 WJ por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxrma absorción, aproximadamente a 280 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, "'" "''::1' ut: :~::vuuutJd (C9i·ini~v4) err id JJOrción ciei comenicio de las Cápsulas tomada, por la fórmula: 5C(Au 1 As) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Levodopa USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución del contenido de las Cápsulas y de la Solución estándar, respectivamente.

Levodopa, Tabletas » Las Tabletas de Levodopa contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de levodopa (C9H11N04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar seco. Proteger de la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )-ER Levodopa USP ER Compuesto Relacionado A de Levodopa USP 3-(3 ,4, 6-Trihidroxifen il)alanina. 213,19 C9HnNOs ER 3-Metoxitirosina USP Identificación-Agitar con 25 mL de ácido clorhídrico 3 N una cantidad de Tabletas pulverizadas que equivalga aproximadamente a 500 mg de levodopa y filtrar. Ajustar la acidez del filtrado con hidróxido de amonio 6 N, agregado gota a gota mientras se mezcla, y dejarlo en reposo y protegido de la luz durante varias horas. Filtrar, lavar el precipitado con agua y secar a 105°: el residuo cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Levodopa. Disolución (711 )-Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H11 N04 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 280 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Levodopa USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C9HnN04 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Compuestos relacionados-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a 10° hasta inyectarlas en el cromatógrafo.] Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de

Monografías Oficiales

USP 35 cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (1 O OOOF)(Wr /Ws)(C/O)(r; 1 rs) en donde Fes el factor de respuesta relativa de la impureza según la tabla citada a continuación; Wr es el peso promedio, en mg, de las Tabletas; Ws es el peso, en mg, de la muestra tomada para preparar la Solución de prueba; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Levodopa USP en la Solución estándar; O es la cantidad declarada, en mg, de levodopa, por tableta; r; es el área de los picos de toda impureza en la Solución de prueba; y r5 es el área del pico de levodopa obtenido de la Solución estándar: las impurezas cumplen con los requisitos establecidos en la siguiente tabla.

Nombre del Com~uesto

Compuesto relacionado A de Levodopa Levodopa 3-Metoxitirosina Ácido 5,6-dihidroxi-indol-2-carboxílico Impurezas deseonacidas Total

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite(%)

aprox. 0,9 1,0 aprox. 2,8

1,2

0,1

1,2

0,5

aprox. 6,0

0,4

0,1 O, 1 individuales 0,3 desconocidas totales 11

cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg por mL, de levodopa (C9HnN04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Levodopa USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Levofloxacino ~/"',

H3 C,

N

/-,,

')

Valoraclón-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz y mantenerlas a 1 0° hasta inyectarlas en el cromatógrafo.] Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,01 M, ajustar con una mezcla de ácido fosfórico y acetonitrilo (97:3) a un pH de 2,0 y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Levodopa USP,ER 3-Metoxitirosina USP y Compuesto Relacionado A de Levodopa para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O J.lg por mL. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Levodopa USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una porción del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 40 mg de levodopa, agre$lar 50 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 5 mmutos, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,7 para el compuesto relacionado A de levodopa, 1,O para levodopa y de 2,8 para la 3-metoxitirosina; la resoluc1ón, R, entre la levodopa y el compuesto relacionado A de levodopa no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa de la levodopa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

O

.

1

CHJ

L"),U'" Nfnl F'

1,0

1 Levofloxacino 41 05

/

OH

.

o

o

C,sH2oFN304 · 1hH20 370,38 7 H-Pyrido[l ,2,3-de]-1 ,4-benzoxazine-6-carboxylic a cid, 9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1 0-(4-methyl-1-piperazinyl)-7, oxo-hydrate (2:1 ), (S)-; Acido (-)-(S)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7 -oxo-7 H-pirido[l ,2, 3-de]-1 ,4-benzoxazin-6-carboxílico, hemihidrato [138199-71-0]. Anhidro [1 00986-85-41].

DEFINICIÓN El Levofloxacino contiene no menos de 98,5% y no más de 1 02,0% de C,sH2oFN304, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 8,5 g/L de acetato de amonio, 1,25 g/L de sulfato cúprico, pentahidrato, y 1,3 g/L de L-isoleucina en agua Fase móvil: M etanol y Solución A (3: 7) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Levofloxacino USP en Fase móvil Solución muestra: 1 mg/mL de Levofloxacino en Fase móvil

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 360 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 45o Velocidad de flujo: 0,8 mL/min Volumen de inyección: 25 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: 0,5-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,sH2oFN304 en la porción de Levofloxacino tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de Levofloxacino de la Solución muestra

41 06 Levofloxacino 1 Monografías Oficiales rs

USP 35

= respuesta del pico de levofloxacino de la

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Solución estándar Cs

= concentración de ER Levofloxacino USP en la

Solución estándar (mg/ml) Cu

= concentración de Levofloxacino en la muP~tm (mnlml)

Solución

Criterios de aceptaéióií: 9B,5%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

Isómero D' Cualquier impureza desconocida

IMPUREZAS

Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281):

No más de 0,2%. Usar

un crisol de platino.

Método 11 (231): No más de 10 ppm Impurezas Orgánicas

• METALES PESADOS, • PROCEDIMIENTO

Solución A, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Levofloxacino USP en Fase móvil Solución de sensibilidad: 0,3 J.lg/ml de ER Levofloxacino USP en Fase móvil Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de

sensibilidad Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1,0%,

Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido:

Nombre Levofloxacino

No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Levofloxacino tomada:

Tiempo de Retención Relativo 1

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o

1 23

-

o

08

1,0

0,1

1

'Acido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 O-(piperazin-1-il)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico. b Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(2-(metilamino)etilamino]-7oxo-7 H-pirido[1 ,2, 3-de][ 1,4]benzoxazin-6-carboxílico. ' (5)-4-(6-Carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7 -oxo-7 H-pirido-[ 1,2,3-de] [1 ,4]benzoxazin-1 0-il)-1-metil-piperazin-1-óxido. d Ácido (5)·2,3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-?H-pirido [1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico. 'Ácido (R)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7Hpirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación

Específica (781 S) Disolvente: Metano! Solución muestra: 5 mg/ml en Disolvente Criterios de ,aceptación: -92° a -106°, a 20° • DETERMINACION DE AGUA, Método la (921): 2,1 o/o-2,7% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a terl)peratura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levofloxacino USP

Resultado = (ru/rs) x (1 /F) x 100 == área del pico de cada impureza = área del pico de levofloxacino = factor de respuesta relativa (ver la

ru rs

F

Agregar lo siguiente: Tabla de

Impurezas 1)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5%. [NOTA-No incluir el isómero D en el cálculo de Impurezas

totales.]

DEFINICIÓN

La Solución Oral de Levofloxacino contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de levofloxacino (C,sH2oFN304). IDENTIFICACIÓN

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

N-Desmetil levofloxacino•

0,47

1,0

0,3

Derivado de diaminab

0,52

0,9

0,3

N-Óxido de levofloxacino'

0,63

1,1

0,3

Levofloxacino 9desfluorod

0,73

1,0

0,3

Nombre

•Levofloxaclno, Solución Oral

• Acido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 O-(piperazin-1-il)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2, 3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxnico. b Ácido (5)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-[2-(metilamino)etilamino]-7oxo-7 H-pirido[1 ,2, 3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico. ' ( 5)-4-( 6-Ca rboxi-9-fluoro-2, 3-dihidro- 3-metil-7 -oxo-7 H-pirido-[ 1,2, 3-de] [1 ,4]benzoxazin-1 0-il)-1-metil-piperazin-1-óxido. d Ácido (5)-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2, 3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico. • Ácido (R)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7Hpirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico.

• A. El ~iempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la luz.] Diluyente: Acetonitrilo y agua (18:82) Fase móvil: Diluyente que contiene 1 ml de ácido trifluoroacético en cada 1000 ml de solución. Solución estándar: 102,5 ¡.tg/ml de ER Levofloxacino USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 1 02,5 ¡.tg/ml de ER Levofloxacino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Levofloxacino USP en Diluyente Solución muestra: 1 02,5 ¡.tg/ml de levofloxacino en Diluyente, basándose en la cantidad declarada. [NOTAMezclar bien la solución después de equilibrarla durante 4 horas a temperatura ambiente, protegiendo de la luz.]

Monografías Oficiales

USP 35

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 294 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 3,5 ¡.tm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 0,7 ml/min Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención del pico de levofloxacino Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del s1stema Requisitos de aptitud R~solución: No menos de 1,9 entre compuesto relaCionado A de levofloxacino y levofloxacino Solución de aptitud del sistema ' Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcula_r el porcentaje de la cantidad declarada de levofloxaCJno (C,sH2oFN304) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado = (ru/r5) x (C5/Cu) x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra

=respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración de ER Levofloxacino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu concentración. nominal de levofloxacino en la Solución muestra (mo/ml) Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0%

=

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger las soluciones de levofloxacino de la luz.] Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromato!;¡ráfico y Aptitud del sistema: Proceder se9.ún se mdica en la Valoración. Anallsis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Solución Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/f) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra rs = respuesta del pico de levofloxacino de la Solución estándar Cs = concentración de ER Levofloxacino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de levofloxacino en la Solución muestra (mg/ml) F factor de respuesta relativa para cada impureza (ver la Tabla de 1mpurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1.

1 Levonordefri na 41 O7

Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

Factor de Respuesta Relativa

. .

(%)

9-Desfluoro levofloxacino•

o 64

1

o

-

Derivado de diaminab

o 75

1

o

-

Compuesto relacionado A de levofloxacino' Levofloxacino

o 91 1o

o 81

05

N-Óxido de levofloxacinod

1 55

o 93

05

Cualquier otra impureza individual

-

1

o

02 1 .. • Ac1do (S)-2,3-dlhldro-3-metli-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2, 3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxnico. b Ácido (5):9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-[2-(metilamino)etilamino]-7oxo-7 H-pmdo(1 ,2, 3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico. 'Ácido (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 O-(piperazin-1-il)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carbocnico. d 1-Óxido de ( S)-4-(6-carboxi-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil- 7-oxo-7 H-pirido[1 ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-1 0-il)-1-metilpiperazina. • No tomar en cuenta este pico debido a que se trata de una impureza del proceso y se controla en la monografía del fármaco.

o

Impurezas totales

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos ae~obios no excede de 1 ufc/ml, y el recuento total combmado de hongos filamentosos y levaduras no_ ~xcede de 10 1 ufc/ml. Cumple también con los requ1s1tos de las pruebas para determinar la ausencia de Escherichia coli. • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos. • PH (791): 5,0-6,0

oz

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura am,biente controlada. Proteger de la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) E~ Levofloxacino USP Acido 7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxnico 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-' ,7:oxo-hidrato (2:1 ), (S)-; Ac!do (-)-(S)-9-fluoro-2,?:dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1plperazlml)-7-oxo-7 H-p1ndo[1,2,3-de]-1 4-benzoxazin6-carboxílico, hemihidrato. ' Anhidro C1sHzoFN304 · 1/2Hz0 370,38 E~ Com~uesto Relacionado A de Levofloxacino USP Acido (S)-9-f!~oro-2,3-dihidro-3-metil-1 0-(piperazin-1-il)7-oxo-7H-p1ndo[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbocílico. C11H1sFN304 347,34..,usP35

=

Levonordefrina DCI:

Corbadrina

C9H13N03 183,20 1,2-Benzenediol, 4-(2-amino-1-hydroxypropyl)-, [R-(R*,S*)]-.

41 08 Levonordefrina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Alcohol (-)-cx-(1-aminoetil)-3,4-dihidroxibencílico [18829-78-2; 829-74-3].

cionados y ninguna impureza individual corresponde a más de 0,5%. Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Levonordefrina, previamente secada y pesada con exactitud, a un matraz pequeño, disolver en 50 ml de ácido acético g!:~::!; ~~:c;--;~~í, .:!e :;~¡- I.CLé5éúiü, a~~-c~a. 1 yvi.a Ue Ll i~i.ai violeta SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 18,32 mg de C9H13NOJ.

» La Levonordefrina, secada al vacío a 60° durante 15 horas, contiene no menos de 98,0 por ri,::lntn ~·-·

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C9Hl3N03. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Levonordefrina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Rotación específica (781 S): entre -28° y -31°. Solución de prueba: 50 mg por ml, previamente secados, en ácido clorhídrico 0,3 N. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 15 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Pureza cromatográflcaSoluciones estándar-Disolver una cantidad de ER Levonordefrina USP, pesada con exactitud, en una mezcla de metanol y ácido acético glacial (96:4) para obtener una Solución madre del estándar con una concentración conocida de 5 mg por ml. Diluir esta solución cuantitativamente con una mezcla de metanol y ácido acético glacial (96:4) para obtener Soluciones estándar, designadas a continuación por una letra, con las siguientes composiciones:

Solución estándar A 8

e D

Dilución (1 (1 (1 (1

en 1 O) en 20) en 50) en 100)

Concentración ([.lg ER por ml)

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de ~rueba)

500 250 100 50

1 ,O 0,5 0,2 0,1

Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Levonordefrina en una mezcla de metanol y ácido acético glacial (96:4) para obtener una solución que contenga 50 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 5 11L de la Solución de prueba y 5 11L de cada Solucion estándar en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-butílico, agua y ácido acético glacial (70:20:1 O) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore bajo una corriente de aire tibio. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Exponer la placa a vapores de yodo y examinarla nuevamente. Comparar las intensidades, observadas por ambas visualizaciones, de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 1,0% de compuestos rela-

Levonorgestrel H,CJ fH-c=CH 1 H

o

C21 HzsOz 312,45 18, 19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one, 1 3-ethyl-1 7-hydroxy-, (17a)-(-)-. (-)-13-Etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17a-pregn-4-en-20in-3-ona [797-63-7].

El Levonorgestrel contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21 H2s02, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Levonorgestrel USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cumplimiento de los requisitos de las pruebas de Rotación específica y de Intervalo de fusión provee una identificación que lo distingue del norgestrel. Intervalo de fusión (741): entre 232° y 239°, pero el intervalo entre el principio y el final de la fusión no excede de 4°. Rotación específica (781 S): entre -30° y -35°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 5 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,3%. Límite del grupo etlnllo-Disolver 200 mg en aproximadamente 40 ml de tetrahidrofurano. Agregar 1 O ml de una solución de nitrato de plata (1 en 1 O) y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV, empleando un sistema de electrodos de vidrio-calomel o de plata-cloruro de plata, conteniendo solución de nitrato de potasio. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 2,503 mg del grupo etinilo (-C=CH). No se encuentra menos de 7,81% y no más de 8, 18o/o del grupo etinilo. Pureza cromatográfica-Proceder según se indica en la rueba de Pureza cromatográfica en Norgestrel, usando el ER Eevonorgestrel USP en lugar del ER Norgestrel USP. Se cumplen con los requisitos de la prueba si la suma de las impurezas en la Preparación de prueba no excede de 2,0% y ninguna impureza es mayor de 0,5%. Valoración-Usando ER Levonorgestrel USP, proceder según se indica en Valoración en Norgestrel, excepto que debe reerse "Levonorgestrel" en lugar de "Norgestrel."

Monografías Oficiales 1 Levonorgestrel 41 09

USP 35

Levonorgestrel y Etinil Estradiol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Levonorgestrel y Etinil Estradiol contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de levonorgestrel (Cz, HzsÜz) y no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cant1dad declarada de etinil estradiol (CzoHz40z).

IDENTIFICACIÓN • A. Los tiempos de retención de los dos picos principales de la Solución muestra corresponden a los de levonorgestrel y etinil estradiol de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • B. Reducir a polvo fino 20 Tabletas y transferir una porción del polvo, equivalente a 4 mg de levonorgestrel a un recipiente adecuado. Agregar 250 mL de una mezcla de disolventes constituida por isooctano y cloroformo (3:1 ). Someter la mezcla a ultrasonido durante 3 minutos y luego mezclarla mecánicame~te durante 30 minutos. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotatorio de vacío. Disolver el residuo en 3 mL de cloroformo y transferir con una pipeta a un separador de 60 mL que contenga 18 mL d~ ]sooc~a.no. Enjuagar el matraz evaporador con una porCion adiCional de 3 mL de cloroformo y agregar el enjuague al separador. Agregar 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N, agitar vigorosamente, y dejar que las capas se separen: Desechar la fase acuosa inferior y filtrar la fase orgán1ca a través de 3 g de sulfato ~e. sodio anhidro soor~ papel de filtro en un vaso de prec1p1tados de 50 ml. EnJuagar el filtro con varias porciones pequeñas de la m~zcla de isooctano y cloroformo (3:1 ), agregando al filtrado los enjuagues pasado~ a través d.el filtro, y .ev31porar en un baño de vapor baJO una comente de mtrogeno hasta sequedad. Disolver el residuo .en 1-2 mL ~e tolu~n~ caliente y transf~rir con una p1peta a un .~1al de v1dr1o pequeño. Reduc1r el volumen de la soluCion hasta O, 1 mL bajo nitrógeno y entibiando. [NOTA-Durante este paso, es necesario desprender todos los cristales que se depositen en la pared del vial para que caigan al fondo y se redisuelvan.] Almacenar el vial que contenga la solución transparente de tolueno a 4° durante toda la noche para permitir que cristalice. Retirar Y. desechar el licor m.adre con una pipeta, enjuagar los cnstales con dos l?orc1ones de 0,5 mL de éter anhidro, y desechar los enJuagues. Secar el vial que contenga los cristales enjuagados en un desecador de vacío a 60° durante 4 horas. Criterios de aceptación: El punto de fusión de los cristales secos del levonorgestrel así obtenidos no es inferior a 220°, usando el procedimiento descrito en Temperatura o Intervalo de Fusion (741), Clase l.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (35:15:45) Solución estándar: 15 Jlg/mL de ER Levonorgestrel USP y 3 w;¡/mL de ER Etinil Estr~diol U~P en Fase móvil Solucion muestra: Transfenr un numero de Tabletas, equivalente a 3 mg de. l~vonorgestrel, _a .un matraz volumétrico de 200 ml. DilUir con Fase movtl a volumen, someter a ultrasonido para desintegr~r las Tableta.s, luego agitar mecánicamente durante 20 mmutos. Centrifugar y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 a 7 Jlm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 50 JlL

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil estradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre los dos picos principales Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C21 H2802 y CzoH24Ü2 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico del analito correspondiente de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico del analito correspondiente

C5

de la Solución estándar = concentración del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar

Cu

= concentración nominal del analito

(Jlg/mL)

correspondiente en la Solución muestra (!lg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de Cz, HzsÜz y 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de CzoH24Ü2

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711 ):

Determinar la cantidad disuelta de C21HzsÜ2 y CzoH24Ü2 emflleando el siguiente método. Medio: Polisorbato 80 (5 Jlg/g) en agua; 500 mL Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 60 min Fase móvil: Acetonitrilo y agua (6:4) Solución estándar: Preparar una solución de ER Levonorgestrel USP y ER Etinil Estradiol USP en Medio con concentraciones conocidas correspondientes aproximadamente a las concentraciones que se obtendrían disolviendo 1 Tableta en 500 mL de Medio. [NOTA-Se puede usar un volumen de alcohol que no exceda de 2% del volumen total final de la solución para ayudar a disolver los Estándares de Referencia.] Solución muestra: Retirar porciones de 15 ml de líquido de cada recipiente y pasar a través de un filtro de polivinilideno, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 247 nm (para el análisis de levonorgestrel); un detector espectrofluorométrico (para el análisis de etinil estradiol), con una longitud de onda de excitación de 285 nm y una longitud de onda de emisión de 31 O nm Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 00 !lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil estradiol y levonorgestrel son aproximadamente 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de Cz, HzsÜ2 y CzoH24Ü2 disueltos: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico del analito correspondiente de la Solución muestra

411 O Levonorgestrel

r5

1 Monografías Oficiales

= respuesta

del pico del analito correspondiente de la Solución estándar C5 = concentración del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar (¡.¡g/mL) Cu = concentración nominal del analito correspondiente en la Solución muestra (¡.¡g/mL) Tolerancias Tabletas sin Cubierta: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21H2B02, y 75% (Q) de la cantidad declarada de C2oH2402. Tabletas con Cubierta: No menos de 60% (Q) de las cantidades declaradas de C21 H2~02 y <;2oH2402. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos SoluciÓn muestra: Colocar 1 Tableta en un tubo de centrífuga de 40 mL, agregar 10,0 mL de Fase móvil, y proceder según se indica en la Valoración. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Etinil Estradiol USP ER Levonorgestrel USP

USP 35 B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 130 ¡.¡g por mL. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 279 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. Kotacion especifica (781 S): entre -14,7° y -16,3°. Solución de prueba: 30 mg por mL, en agua. Calentar en un baño de agua o someter a ultrasonido para disolver 750 mg en 20 mL de agua en un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Agua, Método 1 (921 ): entre 7,0% y 9,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 %. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: agua. Solución estándar: agua. Fase móvil: una mezcla de hexanos, alcohol deshidratado e hidróxido de amonio (80:25:1 ). Visualización: 17; luego examinar inmediatamente bajo luz UV de longitud de onda corta. Valoración-Disolver aproximadamente 900 mg de la muestra, pesados con exactitud, en 85 mL de ácido acético glacial, entibiando ligeramente si fuera necesario. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N consumido por la muestra equivale a 40,75 mg de C17H23NO · C4H606.

Tartrato de Levorfanol Tartrato de Levorfanol, Inyección

C1H23NO · C4H606 · 2H20 443,49 Morphinan-3-ol, 17-methyl-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1: 1) (salt), dihydrate. Tartrato (sal) de 1 7-metilmorfinan-3-ol (1 :1 ), dihidrato [5985-38-6]. Anhidro 407,47 [125-72-4]. »

El Tartrato de Levorfanol contiene no menos de

99,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C11H 23 NO · C4H606, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Levorfanol USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra de prueba de la siguiente manera. Disolver 50 mg en 25 mL de a$lua en un separador de 125 ml. Agregar 2 ml de hidroxido de amonio 6 N, extraer con 25 mL de cloroformo y filtrar el extracto clorofórmico a través de una capa de 4 g de sulfato de sodio anhidro granulado colocado sobre lana de vidrio en un matraz Erlenmeyer de 125 mL. Evaporar el extracto clorofórmico en un baño de vapor con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el residuo en 1 mL de acetona y evaporar hasta sequedad. Secar al vacío a 90° durante 1 hora. Proceder según se indica con el levorfanol seco así obtenido y una preparación similar de ER Tartrato de Levorfanol USP.

» La Inyección de Tartrato de Levorfanol es una solución estéril de Tartrato de Levorfanol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C11HnNO · CH606 · 2H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Agregar a 1 mL de la Inyección 1 gota de ácido clorhídrico 3 N y 2 gotas de cloruro férrico SR. Calentar hasta ebullición y agregar 1 mL de solución de ferricianuro de potasio (1 en 200): se desarrolla un color verde azulado. B: La r9tación angular de la Inyección es levógira (ver Rotación Optica (781 )). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 125,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de tartrato de levorfanol. pH (791 ): entre 4,1 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 40 mg de tartrato de levorfanol, a un separador de 125 ml. Agregar 5 g de cloruro de sodio y suficiente bicarbonato de sodio para que la solución se vuelva alcalina al papel tornasol, agregar 100 mg más de bicarbonato de sodio y extraer el levorfanol con cinco porciones de 20 mL de una mezcla de 3 volúmenes de éter y 1 volumen de cloroformo. Pasar los extractos combinados a través de una capa de aproximadamente 1O g de sulfato de sodio anhidro granulado en un matraz Erlenmeyer de 500 mL y evaporar hasta un volumen de aproximadamente 30 ml. Agregar 50 ml de cloroformo y 1 gota de rojo de metilo metanólico SR y valorar con ácido perclórico 0,01 N en

USP 35 dioxano SV hasta un punto final rojo. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico 0,01 N equivale a 4,435 mg de C17H23NO · C4H606 · 2H20.

Tartrato de Levorfanol, Tabletas Las Tabletas de Tartrato de Levorfanol contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de tartrato de levorfanol (C17HnNO · CH606 · 2H20). >>

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Levorfanol USP

IdentificaciónA: Reducir a polvo fino una cierta cantidad de Tabletas. A una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 mg de tartrato de levorfanol, agregar 1 mL de agua, 1 gota de ácido clorhídrico 3 N y 2 gotas de cloruro férrico SR y calentar a ebullición. A la solución caliente agregar 1 ml de solución de ferricianuro de potasio (1 en 200): se desarrolla un color azulado. B: Pulverizar una cierta cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 60 mg de tartrato de levorfanol, y transferir la mezcla a un separador pequeño. Agregar 1 O mL de agua, disolver el polvo tanto como sea posible, agregar aproximadamente 400 mg de bicarbonato de sodio y extraer con una porción de 50 mL de cloroformo. Evaporar el extracto clorofórmico filtrado en un baño de vapor hasta un volumen pequeño, diluir con cloroformo hasta 1 O mL y determinaJ la rotación angular: La solución es levógira (ver Rotación Optica (781 )). Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 17 H23 NO · C4H606 · 2H20 empleando las absorbancias en el UV a la longitud de onda de absorción máxima, aproximadamente a 279 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Tartrato de Levorfanol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C 17 H23NO · C4H606 · 2H20 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz con tapón de vidrio, agregar 25,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y dejar que la Tableta se desintegre. Agitar bien y filtrar a través de un pequeño papel de filtro, desechando la primera porción del filtrado. Diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una porción del filtrado para obtener una solución que contenga aproximadamente 80 1-lg de tartrato de levorfanol por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Tartrato de Levorfanol USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 80 !-lg por mL de tartrato de levorfanol anhidro, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de absorbancia máxima, aproximadamente a 279 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N

Monografías Oficiales

1 Levotiroxina

4111

como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C17 H23 NO. CHGO" · 2Hz0 en la Tableta tomada, por la fórmula: (443,49 / 407,47)(TC / O)(Au /As) en donde 443,49 y 407,47 son los pesos moleculares de las formas hidratada y anhidra del tartrato de levorfanol, respectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de tartrato de levorfanol en la Tableta; C es la concentración, en 1-lg por mL, de ER Tartrato de Levorfanol USP, con respecto a la sustancia anhidra, en la Solución estándar; O es la concentración, en 1-lg por mL, de tartrato de levorfanol en la solución de la Tableta, de acuerdo a la cantidad declarada por Tableta y al grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar una porción del polvo con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de levorfanol, transferir a un separador de 125 mL, agregar 20 mL de agua y suficiente bicarbonato de sodio para que la suspensión se vuelva alcalina al tornasol y proceder según se indica en la Valoración en Tartrato de Levorfanol, Inyección, comenzando donde dice "agregar una cantidad adicional de 100 mg de bicarbonato de sodio".

Levotiroxina Sódica N•"

Ho,r(J"¡

,),,;;A

'··¡()IJ.0 0

/y

NH,

1

C1sH1014NNa04 · xH20 (anhidra) 798,85 L-Tyrosine, 0-( 4-hydroxy- 3, 5-diiodophenyl)- 3, 5-diiodo-, monosodium salt, hydrate; L-Tiroxina monosódica hidrato [25416-65-3]. Anhidra [55-03-8]. DEFINICIÓN La Levotiroxina Sódica es la sal sódica de L-3, 3',5,5'-tetrayodotironina. Contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de CsH1oi4NNa04, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A.

Muestra: 50 mg Análisis: Incinerar la Muestra en una cápsula de platino sobre una llama. Criterios de aceptación: Se descompone y libera vapores de yodo. [NOTA-Enfriar el residuo y reservarlo para su uso en la prueba de Identificación D.] • 8. Solución ácida de cloruro de sodio: Alcohol, hidróxido de sodio 1 N, ácido clorhídrico y agua (25:1 0:1 0:30) Muestra: 0,5 mg Análisis: Agregar 7,5 mL de Solución ácida de cloruro de sodio y 1 mL de solución de nitrito de sodio de 1 O mg/ml a la Muestra. Dejar en reposo en la oscuridad durante 20 minutos y agregar 1,25 mL de hidróxido de amonio. Criterios de aceptación: Se produce un color rosado. • C. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • D. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191 ): La solución cumple con los requisitos de la prueba a la llama. Solución muestra: Agregar gota a gota al residuo reservado de la prueba de Identificación A una solución de

4112 Levotiroxina

1 Monografías Oficiales

hidróxido de potasio 1 N hasta que el residuo se disuelva. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y agua (4:6) que contiene 0,5 ~!...de ~ciGv fv.;f(,¡-;\:0 c.-, LaJa IVGU ,,,t_ Solución A: 400 mg de hidróxido de sodio en 500 ml de a~ua. Enfriar y agregar 500 ml de metano!. Soluc1ón madre de fevotiroxina: 0,4 mg/ml de ER Levotiroxina USP en Solución A Solución madre de liotironina: 0,4 mg/ml de liotironina, a partir de ER Liotironina USP ~~ Solución A. Realizar una dilución 1 :100 de esta soluCion usando Fase móvil.

Solución estándar:

1 O ¡.tg/ml de levotiroxina, a partir de

Solución madre de levotiroxina, y 0,2 11g/ml de liotironina, a partir de Solución madre de liotironina, en Fase móvil

Solución muestra: Preparar una solución de Levotiroxina Sódica en Fase móvil con una concentración conocida de 1 O ¡.tg/ml. [NOTA-Se puede usar una pequeña cantidad de hidróxido de sodio metanólico 0,01 M para facilitar la disolución de la muestra.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O Velocidad de flujo: 1,5 m L/ m in Volumen de inyección: 1 00 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos _de aptitud . . . Resolucion: No menos de 5,0 entre l1ot1ronma y levotiroxina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para levotiroxina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de levotiroxina sódica (C 15 H10 14NNa04) en la porción de Levotiroxina Sódica tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100 ru

= respuesta del pico de levotiroxina de la Solución muestra

r5

= respuesta del pico de levotiroxina de la Solución estándar

= concentración de ER Levotiroxina USP en la Solución estándar (¡.tg/ml) Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la Solución muestra (¡.tg/mL) Mr~ = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85 M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87 Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia anhidra ( 5

IMPUREZAS [NOTA-Basándose en la ru~a ~e síntesis usada, realizar ,el_ Procedimiento 7 o el Proced1m1ento 2 de Impurezas Orgamcas. Se recomienda el Procedimiento 2 cuando los compuestos relacionados provistos en la Tabla 3 pueden estar presentes.] • IMPUREZAS ORGÁNICAS, Procedimiento 1 Diluyente: Acetonitrilo y agua (1: 1) Solución A: Diluir 5 ml de ácido fosfórico con Diluyente hasta 100,0 m l. Fase móvil: Disolver 1,O g de 1-heptanosulfonato de sodio en 200 ml de agua. Agregar 200 ml de acetonitrilo, 400 ml de metanof y 1 ,O ml de ácido fosfórico. Diluir con agua hasta 1 L. Solución madre del estándar 1: Transferir 25 mg de ER Levotiroxina USP a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 50 ml de Diluyente y 1 gota de hidróxido de

USP 35 sodio 1 O N, y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Diluyente a vofumen. Solución madre del estándar 2: Transferir 25 mg de ER Liotironina USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Aoreoar 50 ml dP OiluvPntP v 1 oflt;, riP hirlrAvir10 eJe:> sodio 1 O N, y someter 'a ultrásonido hasta que se disuelva. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Diluyente a volumen. . Solución de aptitud d~l sistema: Transfem 5,0 .f!~L de Solución madre del estandar 1 y 5,0 ml de Soluoon madre del estándar 2 a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Diluyente a volumen. Solución estándar: Pipetear 4,0 ml de la Solución de aptitud del sistema y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 7 ml de Solución A y diluir con Diluyente a volumen. Solución blanco: Transferir 7 ml de Solución A a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: Transferir 25 mg de Levotiroxina Sódica a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 50 ml de Diluyente y someter a ult~~sonido _ha_sta que se disuelva. Agregar 7 ml de Soluoon A y dliu1r con Diluyente a vofumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 11m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 15 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos _de aptitud . . Resolucion: No menos de 5,0 entre levot1roxma y liotironina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de levotiroxina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar, Solución blanco y Solución muestra

[NOTA-Registrar los cromatogramas durante al menos seis veces el tiempo de retención del pico de levotiroxina. Verificar que ningún pico eluya en la Solución blanco a los tiempos de retención esrerados para levotiroxina y compuestos relacionados. Calcular el porcentaje de área para cada compuesto relacionado en la porción de Levotiroxina Sodica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x (Mr~/Mr2) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

r5

= respuesta del pico de levotiroxina de la

Solución muestra Solución estándar

Cs

= concentración de levotiroxina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la Solución muestra (mg/ml) M, 7 = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85 M,2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87 [NOTA-El factor de respuesta relativa para las impurezas listadas en la Tabla 7 es 1,OO. Se debe asignar a todos los picos de impurezas no especificadas un factor de respuesta relativa de 1 ,OO.] No tomar en cuenta los picos correspondientes a los de la Solución blanco ni los picos correspondientes a menos de 0,03%. Criterios de aceptación Ver la Tabla 1.

USP 35

Monografías Oficiales

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

Nombre Liotironina /3-Hidroxi-T4' Levotiroxina Ácido T4-hidroxiacéticob

o 65-0 70 o 71-0 76 1o

1o o 15

1 13-1 28

015

N-Formii-T4' y T4Acetamidad

1,47-1,53

0,15

N-Acetii-T4•

1 50 1 86 2 42 2 51

o 20 o 30

Ácido T4-acético 1 T 4-Aidehídog Ácido T4-benzoicoh

3 17 3 45

015

3 46 3 70

015

Impurezas individuales no esoecificadas

0,10

-

Impurezas totales 20 ' 0-( 4-H idroxi- 3,5 -diyodofenil)- 3, 5-diyodo-fl-hid roxi-L- tirosina. b Ácido 2-hidroxi-2-(4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil)acético. ' N-Formil- 0-( 4-hidroxi- 3, 5-diyodofen i1)- 3,5-diyodo-L -tirosina. d 2-( 4-( 4-Hidroxi- 3,5-diyodofenoxi)- 3, 5-diyodofenil) aceta mida. 'N-Acetil-0-(4-hidroxi-3,5-diyodofenil)-3,5-diyodo-L-tirosina. 1 Ácido 2-( 4-( 4-hidroxi- 3, 5-diyodofenoxi)- 3, 5-diyodofenil)acético. g 4-( 4-Hidroxi- 3,5-diyodofenoxi)- 3,5-diyodobenzaldehído. h Ácido 4-( 4-hidroxi- 3, 5-diyodofenoxi)- 3,5-diyodobenzoico.

• IMPUREZAS ORGÁNICAS, Procedimiento

2

Solución A: Disolver 9,7 g de ácido sulfámico en 2000 ml de agua. Agregar 1,5 g de hidróxido de sodio, mezclar hasta disolver, y ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 2,0. Solución B: Acetonitrilo Diluyente 1: Meta nol y Solución A (90: 1 O) Diluyente 2: Acetonitrilo y Solución A (30:70); mezclar con Diluyente 7 (1 :1 ). Fase móvil: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo Cmln)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

70

30

10

70

40

20

30 80

50

20

80

53

70

30

75

70

30

Solución blanco: Usar Diluyente 2. Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Levotiroxina USP y de ER Liotironina USP en Diluyente 7 Solución estándar: 0,002 mg/ml de ER Levotiroxina USP y de ER Liotironina USP; preparada usando la Solución madre del estándar en Diluyente 2 Solución de sensibilidad: 0,0002 mg/ml de ER Levotiroxina USP y de ER Liotironina USP, preparada usando la Solución estándar en Diluyente 2 Solución de identificación: Disolver 5,0 mg de ER Identificación de Picos de Levotiroxina USP en 4,5 ml de metano!. Agregar 0,5 ml de Solución A. Diluir adicionalmente una porción de esta solución con Diluyente 2 para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg/ml. Solución muestra: Disolver una cantidad de Levotiroxina Sódica en Diluyente 7 para obtener una solución con una

1 Levotiroxina

411 3

concentración conocida de aproximadamente 1 O mg/~,L. Diluir adicionalmente una porción de e~ta solue~on con Diluyente 2 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/ml. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 25 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5 entre levotiroxina y liotironina, Solución estándar Relació.n señal-ruido: No menos de 5 para cada pico a partir de la Solución de sensibilidad, calculada según se indica a continuación: Resultado = (2H)/h

H h

= altura medida del pico = amplitud promedio medida del ruido de la línea base

Análisis Muestras: Solución blanco, Solución estándar Solución de identificación y Solución muestra ' [NOTA-Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos provistos en la Tabla 3.] Calcular el porcentaje de liotironina sódica en la porción de Levotiroxina Sódica tomada:

Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (Mr~/M,2 ) x lOO = respuesta del pico de liotironina de la Solución muestra rs = respuesta del pico de liotironina de la Solución estándar Cs = concentración de liotironina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la Solución muestra (mg/ml) Mr1 = peso molecular de liotironina sódica 672 96 M,2 = peso molecular de liotironina, 650,9'8 ' Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Levotiroxina Sódica tomada:

ru

Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2 ) x 100 = respuesta del pico de cualquier impureza de la Solución muestra rs = respuesta del pico de levotiroxina de la Solución estándar Cs = concentración de levotiroxina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Levotiroxina Sódica en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de levotiroxina sódica 798 85 M,2 = peso molecular de levotiroxina 776 3'7 ' [~OTA-EI factor de respuesta relativa para l~s impurezas listad.as en la. Tabla 3 es 1,OO. Se debe asignar a todos los picos de impurezas no especificadas un factor de respuesta relativa de 1,OO.] No tomar ~~ cuenta los pic~s correspondientes a los de la Soluoon blanco y los picos correspondientes a menos de 0,03%. Criterios de aceptación Ver la Tabla 3. ru

4114 Levotiroxina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 3

Nombre 1 ~~!~;~;::~.:!

Monoclorotriyodo tironina•

Tiempo de Retención Relativo A

/r

V

VJ

Criterios de Aceptación, No más de (%) •v

o 94

015

o 97 1o

015

Levotiroxina Ácido triyodotiroacético o ácido T3-acético'

1 57

015

0-(4-Hidroxi-3,5diyodofenil)tiroxina o T6ct

1 61

o 50

0-Metiltetrayodotiroetilamina u 0-Metil T4-amina•

1 76

Ácido T 4-acético'

1 79

o 30 o 30

Levotiroxina Nmetilamidab

-

Impurezas individuales no especificadas

-

010

Impurezas totales

-

20

'Ácido ( S)-2 -a m in o- 3-( 3-cloro-4-(4-hid roxi- 3, 5-diyodofenoxi)-5yodofenil)propanoico. b ( S)-2 -Ami no- 3-[ 4-( 4-hid roxi- 3, 5-diyodofenoxi)- 3,5-diyodofenil]- Nmetil propa na mida. 'Ácido [ 4-( 4-hidroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenil]acético. d Ácido ( S)-2 -a m in o- 3-[ 4-[ 4-( 4-hid roxi- 3, 5-diyodofenoxi)- 3, 5-diyodofenoxi]3,5-diyodofenil]propanoico. • 2-[4-(3,5-Diyodo-4-metoxifenoxi)-3,5-diyodofenil]etanamina. 1 Ácido 2-(4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil)acético.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): -5° a -6° Solución muestra: Equivalente a 30 mg/mL de Levotiroxina Sódica anhidra en alcohol e hidróxido de sodio 1 N (2:1) • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 11,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar de acuerdo con las instrucciones del etiquetado. • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica la pr4eba con la que cumple el artículo. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levotiroxina USP 0-( 4-H idroxi- 3, 5-d iyodofen i1)-3,5-diyodo-L -tirosina. C,sH1114N04 776,87 ER Liotironina USP 0-( 4-Hidroxi- 3-yodofen i 1)-3,5-diyodo-L-tirosina. C,sH12hN04 650,98 ER Identificación de Picos de Levotiroxina USP Mezcla de liotironina, ácido T3-acético y ácido T4acético en una matriz de levotiroxina sódica.

Levotiroxina Sódica, Polvo Oral » El Polvo Oral de Levotiroxina Sódica contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de levotiroxina sódica (C,sH,oi4NNa04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP fll '1-ER Levotiroxina USP · ' Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde má~ de 2,0% de su peso. ValoraciónFase móvil--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (65:35) que contenga 1 mL de ácido fosfórico por cada 1000 m L. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Hidróxido de sodio metanólico 0,07 M-Disolver 400 mg de hidróxido de sodio en 500 mL de agua. Enfriar, agregar 500 mL de metanol y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Levotiroxina USP, pesada con exactitud, en Hidróxido de sodio metanólico 0,0 7 M y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Hidróxido de sodio metanólico O, O7 M hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 11g por ml. Preparación de valoración-Transferir una porción de Polvo Oral pesada con exactitud, gue equivalga aproximadamente a 5 mg de levotiroxina sodica, a un matraz volumétrico de 250 mL. Diluir a volumen con Hidróxido de sodio metanólico O, O7 M, mezclar y dejar en reposo durante 4 horas, mezclando ocasionalmente. Pasar una porción de esta mezcla a través de un filtro que no absorba levotiroxina. Transferir 10,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Hidróxido de sodio metanólico 0,07 M y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.t.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de levotiroxina sódica (C,sH1014NNa04) en la porción de Polvo Oral tomada, por la fórmula: (798,85 / 776,87)(1 ,25C)(ru 1 r5) en donde 798,85 y 776,87 son los pesos moleculares de la levotiroxina sódica y la levotiroxina, respectivamente; Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Levotiroxina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas con la Preparaoón de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

Levotiroxina Sódica, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Levotiroxina Sódica contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de levotiroxina sódica (C,sH10I4NNa04).

USP 35

Monografías Oficiales

IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al del pico de levotiroxina de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar la Solución muestra 2 para Tabletas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 3. Para todos los demás productos, usar la Solución

muestra.] Fase móvil: Mezcla de acetonitrilo y agua (4:6) que contenga 0,5 ml de ácido fosfórico en cada L de la mezcla Solución A: Disolver 400 mg de hidróxido de sodio en 500 ml de agua. Enfriar y agregar 500 ml de metanol. Diluyente: Mezcla de metanol y agua (6:4), que contenga 0,5 ml de ácido fosfórico en cada L de la mezcla Solución madre de levotiroxina: 0,4 mg/ml de ER Levotiroxina USP en Solución A Solución madre de liotironina: 0,4 mg/ml de ER Liotironina USP en Solución A. Hacer una dilución 1 :100 de esta solución usando Fase móvil. Solución estándar: 1 O ¡.tg/ml de levotiroxina, a partir de Solución madre de levotiroxina, y 0,2 ¡.tg/ml de liotironina, a partir de Solución madre de liotironina, en Fase

móvil Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo equivalente aproximadamente a 1 00 ¡.tg de levotiroxina sódica a un tubo de centrífuga, agregar dos perlas de vidrio, pipetear y transferir 1 O ml de Fase móvil al tubo, y mezclar usando un mezclador por vórtice durante 3 minutos. Centrifugar hasta obtener un sobrenadante transparente, filtrando si fuera necesario. Solución muestra 2 (Para Tabletas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 3): Colocar el número apropiado de Tabletas (ver la Tabla 1 a continuación) en un recipiente adecuado, agregar 1 00,0 ml de Diluyente, y agitar mecánicamente durante al menos 30 minutos, o hasta que las Tabletas se desintegren por completo. Pasar a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Tabla 1 Contenido de la Tableta ().lq/Tableta de Levotlroxina Sódica)_ Menos de 100 Al menos 1 00 pero menos de 200 200 o más

Número de Tabletas 20 15 10

Sistema cromato!Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 100 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5,0 entre liotironina y levotiroxina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de levotiroxina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH10I4NNa04 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr,/Mr2) x 100 ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la

Solución estándar

Cs

1 Levotiroxina 411 5

concentración de ER Levotiroxina USP en la Solución estándar (¡..tg/ml) Cu = concentración nominal de levotiroxina sódica en la Solución muestra (¡..tg/ml) Mr, = peso molecular de levotiroxina sódica, 798,85 Mr2 = peso molecular de levotiroxina, 776,87 Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

[NOTA-Todos los recipientes que estén en contacto con soluciones que contengan levotiroxina sódica deben ser de vidrio.] Prueba 1 , Medio: Acido clorhídrico 0,01 N que contenga lauril sulfato de sodio al 0,2%; 500 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Determinar la cantidad disuelta de C1sH¡oi4NNa0 4 usando el siguiente método. Fase móvil: Metanol y ácido fosfórico al O, 1% (6:4) Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Levotiroxina USP en metanol Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio para obtener una solución con una concentración que sea similar a la esperada en la

Solución muestra. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. [NOTA-Antes de usar, verificar que los filtros no provoquen pérdida por absorción del fármaco.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 800 ¡..tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 4,0% para levotiroxina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de C, 5H,o14NNa04. Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,oi4NNa04. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato, Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en Prueba 1. Tiempo: 15 min Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de C 15 H10 I4NNa04. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,sH1oi4NNa04. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio, Aparato, Tiempo, Solución estándar y Solución muestra: Proceder se<;¡ún se indica en Prueba 1. [NOTA-Filtrar la Solucion estándar de manera idéntica a la Solución muestra.] Determinar la cantidad disuelta de C,sHJOI4NNa04 empleando el siguiente método. Fase móvil: Acetonitrilo y agua (35:65) que contenga 0,5 ml/L de ácido fosfórico Sistema cromato!Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

4116 Levotiroxina

1 Monografías Oficiales

Modo: HPLC DetECtor: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O de 5 11m Temperatura: 30° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 00 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 4,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de CsH10l4NNa04. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsH¡oi4NNa04. Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. [NOTA-No usar agitadores de paletas con recubriiJliento sintético.] Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 500 ml para Tabletas que declaran contener entre 25 y 175 11g de levotiroxina sódica; y 900 ml para Tabletas que declaran contener 200 ó 300 11g de levotiroxina sódica Aparato 2: 75 rpm T1empo: 45 min Determinar la cantidad disuelta de CTsH10l4NNa04 usando el siguiente método. Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido fosfórico (500:700:2) Solución madre del estándar: Transferir aproximadamente 100 mg de ER Levotiroxina USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 80 ml de alcohol y 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, someter a ultrasonido durante 2 minutos, diluir con alcohol a volumen, y mezclar. Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con una mezcla de alcohol y agua (1 :1) para obtener una solución con una concentración de 0,01 mg/ml de levotiroxina. Diluir esta solución resultante con Medio para obtener una concentración final que sea similar a la esperada en la Solución muestra. Soluc1ón muestra: Muestrear según Disolución (711 ). Centrifugar la solución en análisis. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 500 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 4,0% para levotiroxina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de C¡sH10l4NNa04. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C¡sH10l4NNa04. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas

Orgán~cas

,

• PROCEDIMIENTO: LIMITE DE LIOTIRONINA SODICA [NOTA-Usar la Solución muestra 2 para Tabletas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 3. Para todos los demás productos, usar la

Solución muestra.]

USP 35 Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis: Calcular el porcentaje de C1sHni3NNa04 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/Mr2) x 100 ru

= respuesta del pico de liotironina de la Solución

rs

= respuesta del pico de liotironina de la Solución

muestra estándar Cs

= concentración de ER Liotironina USP en la Solución estándar (!lg/ml) Cu = concentración nominal de levotiroxina sódica en la Solución muestra (!lg/mL) M,1 =peso molecular de liotironina sódica, 672,96 M,2 = peso molecular de liotironina, 650,98 Criterios de aceptación: No más de 2,0% de liotironina REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la f.rueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba . • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Levotiroxina USP ER Liotironina USP

Lidocaína

C14H22N20 234,34 Acetamide, 2-(dieth¡lamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-; 2-(Dietilamino)-2',6 -acetoxilidida [1 37-58-6]. DEFINICIÓN La Lidocaína contiene no menos de 97,5% y no más de 102,5% de C14HnN20. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Previamente secada al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :4), de forma tal que el tiempo de retención de lidocaína sea de 4-6 minutos. Solución estándar: Disolver 85 mg de ER Lidocaína USP, entibiando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fase móvil a volumen. Solución madre de aptitud del sistema: 220 119/ml de metilparabeno en Fase móvil Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de Solución madre de aptitud del sistema y 20 ml de Solución

estándar. Solución muestra: Disolver 85 mg de Lidocaína, entibiando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido clorhídrico

Monografías Oficiales

USP 35 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fose móvil a volumen.

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromotogrof!o (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC . Detector: UV 254 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 j.!L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metilparabeno, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de (¡4HnNzO en la porción de Lidocaína tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r5 C5

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración

de ER Lidocaína USP en la

Solución estándar (mg/ml)

Cu

= concentración de Lidocaína en la Solución muestro (mg/mL)

Criterios de aceptación: 97,5%-102,5% IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221): Disolver 1,0 g en

una mezcla de 3 ml de ácido nítrico 2 N y 12 ml de agua, y agregar 1 ml de nitrato de plata SR: la turbidez no excede la producida por 50 j.!L de ácido clorhídrico 0,020 N (0,0035%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221): Disolver 100 mg en una mezcla de 1 ml de ácido nítrico 2 N y 1O ml de agua. Filtrar si fuera necesario y agregar 1 ml de cloruro de bario SR. La turbidez no excede la producida por 0,1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de O, 1 %). • METALES PESADOS, Método 1 (231) Pre.r.aración de prueba: 1,0 e;¡ Analisis: Disolver la Preporocion de pruebo en una mezcla de 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y 1O ml de agua. Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y d1solver el residuo en 25 ml de agua. Criterios de aceptación: 20 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741):

66°-69°

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lidocaína USP

1 Lidocaína 411 7

85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de c,4H22N20. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de

aerosol no reactivos equipados con válvulas dosificadoras. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Lidocaína USP Identificación-

A: A aproximadamente 5 ml de rocío de Aerosol, recolectados en un separador, agre9ar aproximadamente 1O ml de agua y 3 ml de ácido clorh1drico diluido (1 en 2), lavar con dos porciones de 15 ml de cloroformo y desechar los lavados de cloroformo. Alcalinizar la solución en el separador con 5 a 6 ml de hidróxido de amonio y extraer con tres porciones de 20 ml de cloroformo, filtrar los extractos de cloroformo a través de un trozo de algodón previamente humedecido con cloroformo. Evaporar los extractos de cloroformo combinados con ayuda de calor moderado hasta sequedad y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas: una dispersión de bromuro de potasio de la lidocaína así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que la de una preparación similar de ER Lidocaína USP. B: A aproximadamente 2 ml de rocío de Aerosol, recolectados en un tubo de ensayo, agregar 1 O a 15 gotas de cloruro cobaltoso SR y agitar durante aproximadamente 2 minutos: se desarrolla un color verde brillante y se forma un precipitado fino (lidocaína). C: A aproximadamente 2 ml de rocío de Aerosol, recolectados en un tubo de ensayo, agregar 5 ml de agua, 1 ml de ácido nítrico 2 N 'j 3 ml de mtrato mercúrico SR: se desarrolla un color amanllo claro (lidocaína). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de Stophylococcus oureus y Pseudomonos oeruginoso. Otros requisitos-Cumple con los reguisitos para Número Total de Descargos por Envase y Uniformidad de lo Dosis Liberoda para Aerosoles Tópicos en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco

(601 ). Valoración-Pesar con exactitud 1 envase de Aerosol y disparador. Transferir un número contado de no menos de 1 O dosis a un matraz Erlenmeyer de 125 ml descargando las dosis de forma tal que se evite la fuga de material, y tomar precauciones para proteger la muestra para que no absorba la humedad atmosférica. Pesar con exactitud el envase y el disparador para obtener el peso de la muestra. Agregar a la muestra 20 ml de cloroformo, mezclar y agregar 1 O ml de dioxano y 2 gotas de cristal violeta SR. Valorar con ácido perclórico O, 1 N en dioxano SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 23,43 mg de C,4HnNzO.

Lidocaína, Solución Tópica Oral

La Solución Tópica Oral de Lidocaína contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de lidocaína (C,4H22N20). Contiene un saborizante adecuado_

»

Lidocaína, Aerosol Tópico » El Aerosol Tópico de Lidocaína es una solución de Lidocaína en un vehículo de sabor adecuado con propelentes apropiados en un envase presurizado equipado con una válvula dosificadora. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C14 H22 N20, y libera por pulsación no menos de

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Lidocaína USP

4118 Lidocaína

1 Monografías Oficiales

Identificación-Transferir a un separador con 20 mL de agua una cantidad de Solución Tópica Oral, que equivalga aproximadamente a 250 mg de lidocaína, y extraer con 20 mL de cloroformo. Lavar el extracto cloroformico con 20 mL de agua y evaporarlo con ayuda de una corriente de aire tibio. Disolver el residuo en hexano, evaporar con ayuda de u,-,.;. .:_.:,, ie11cc ...;" ai1 e ciuiu y ~eLdl ei 1e~iciuo ai vacío sobre gel de sílice durante 24 horas: el precipitado cristalino así obtenido responde a la prueba de Identificación A en

Lidocaína. Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 mL un volumen de Solución Tópica Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de lidocaína, y proteger de la humedad atmosférica con un tapón equipado con un tubo que contenga gel de sílice. Agregar 20 mL de ácido acético glacial y 2 gotas de cristal v1oleta SR. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 23,43 mg de C,4HnNzO.

Lidocaína, Ungüento

El Ungüento de Lidocaína es Lidocaína en una base hidrófila de ungüento adecuada. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de lidocaína (C,4H22N20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lidocaína USP Identificación-Mezclar una cantidad de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 300 mg de lidocaína con 20 mL de agua, transferir a un separador y extraer con dos porciones de 30 mL de éter de petróleo. Lavar con 1 O mL de agua los extractos de hexano combinados, evaporar con ayuda de una corriente de aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas: el precipitado cristalino así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Lidocaína. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y de Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lidocaína, Gel. Cada mL de ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 2,343 mg de C,4H22N20.

Lidocaína y Prilocaína, Crema

La Crema de Lidocaína y Prilocaína contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de lidocaína (C,4H22N20) y prilocaína (C13H2oN20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. No almacenar a una temperatura superior a 30°. No congelar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lidocaína USP ER Clorhidrato de Prilocaína USP

USP 35

ER Compuesto Relacionado B de Prilocaína USP ( RS)- N-( 4-Meti lfen i1)-2 -(propi lamino )propanamida. C13H2oN20 220,31 Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresoonden con los rlPI rromrttonrrtmrl rlP '" Pr~mnración estándar, según se obtienen en la Valoración. ' Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc por g. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 8, 7 y 9,7, determinado en una solución (1 en 1 O) o en la Crema sin diluir.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en Solución A cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lidocaína USP y de ER Clorhidrato de Prilocaína USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por mL de cada compuesto. Almacenar esta solución inmediatamente a 1 oo o menos. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos se especifican en la Tabla 1; y la resolución, R, entre prilocaína y el compuesto relacionado B de prilocaína no es menor de 1 ,4. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar como mínimo seis veces y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 )lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de la Crema tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)(V / VV)(1 00/L)(1 /F)(220,31 /256,77) en donde Ces la concentración individual, en mg por mL, de ER Lidocaína USP o de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la Solución estándar; ru es la respuesta del pico individual de las impurezas obtenidas a partir de la Solución de prueba; rs es la respuesta del pico individual de lidocaína o prilocaína obtenido a partir de la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; W es el peso, en mg, de la Crema tomada para preparar la Solución de prueba; L es la cantidad individual declarada, en porcenta/·e, de lidocaína o prilocaína; Fes el factor de respuesta re ativa para cada compuesto relacionado según se especifica en la Tabla 1; y 220,31 y 256,77 son los pesos moleculares de priloca~na y clorhidrato de prilocaína, respectivamente (estos sólo se usan para los cálculos que involucran compuestos relacionados de prilocaína). Los porcentajes de compuestos relacionados de lidocaína y prilocaína se calculan usando la concentración y la respuesta del pico de ER Lidocaína USP y de ER Clorhidrato de Prilocaína USP, respectivamente. La denominación que indica si una impureza es un compuesto relacionado de lidocaína o priloca1na se especifica en la Tabla 7. El porcentaje de cualquier compuesto relacionado individual desconocido se determina usando la concentración y la res-

Monografías Oficiales

USP 35

1 Lidocaína 4119

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo•

Factor de Respuesta Relativa (f)

límite

o-Toluidina n-Cioroacetil-2,6-xilidina

0,38 0,54

2,3 (P)b

no más de 2,0%

1,O (L)'

no más de 0,1%

2,6-Dimetilanilina

0,67

3,3 (L)'

no más de 0,1%

Prilocaína 2-Dietilaminoaceto-2,4-xilidina

1,00 0,8 (L)'

no más de 0,1%

Lidocaína n-Dicloroacetil-2,6-xilidina Cualquier otro compuesto relacionado individual

2,14 2,2 (L)'

no más de 0,1%

1,0 (P)"

no más de 0,2%

Compuesto Relacionado

1,33 2,98

no más de 1,0%

Compuestos relacionados totales, excluyendo o-toluidina 'Relativo al pico de prilocaína. "P designa un compuesto relacionado de prilocaína. ' L designa un compuesto relacionado de lidocaína.

puesta del pico de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la

Tiempo (minutos)

Solución A

Solución estándar.

(%)

(%)

Valoración-

11,0-22,0

67->100

33->0

Solución A-Disolver aproximadamente 2,73 g de fosfato monobásico de potasio en 630 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,20 ± 0,02. Diluir con acetonitrilo a 1 L. Solución S-Disolver aproximadamente 2,73 g de fosfato monobásico de potasio en 900 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,20 ± 0,02. Diluir con acetonitrilo a 1 L. Fase móvil-Usar mezclas variables, filtradas y desgasificadas de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Solución A cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lidocaína USP y de ER Clorhidrato de Prilocaína USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml de cada compuesto. Almacenar esta solución inmediatamente a 1 0° o menos. Solución de aptitud del sistema-Disolver en la Preparación estándar una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado B de Prilocaína USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la Preparación estándar para obtener una solución con una concentración conooda de aproximadamente 0,08 mg por ml del compuesto relacionado B de prilocaína. Preparación de valoración-Transferir una porción de la Crema, que equivalga aproximadamente a 20 mg de lidocaína y de prilocaína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 5 ml de hidróxido de sodio 5 N para dispersar la Crema y mezclar. Agregar 5 ml de ácido clorhídrico 5 N, diluir a volumen con Solución A y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,2 ¡.tm o menor, desechando el primer 1 ml y usar el filtrado. Almacenar de inmediato esta solución a 1 0° o menos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 232 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Mantener las muestras a 1 oo o menos. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

22 0-32

100

o

Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

67

33

equilibrio

0-11,0

67

33

isocrática

Eluclón

o

Solución 8

Eluclón gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son 1,00 para prilocaína, 1,09 para el compuesto relacionado B de prilocaína y 2,1 4 para lidocaína; y la resolución, R, entre prilocaína y el compuesto relacionado B de prilocaína no es menor de 1 ,4. Inyectar en el cromatógrafo como mínimo cinco veces la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 5000 platos teóricos, basado en el pico de prilocaína; el factor de asimetría no es mayor de 1,5, basado en el pico de prilocaína; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de lidocaína y prilocaína. Calcular el porcentaje declarado de lidocaína (C,4H22N20) y de prilocaína (C13H2oN20) en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 1OOC(ru / rs)(V/ W)(1 00/ L)(220, 31 /256,77) en donde Ces la concentración individual, en mg por ml, de ER Lidocaína USP o de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la Preparación estándar; ru y rs son las respuestas de los picos individuales de lidocaína o prilocaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; V es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; W es el peso, en mg, de la Crema tomada para preparar la Preparación de valoración; L es la cantidad Individual declarada, en porcentaje, de lidocaína o prilocaína; y 220,31 y 256,77 son los pesos moleculares de prilocaína y de clorhidrato de prilocaína, respectivamente (éstos sólo se usan para calcular el porcentaje de prilocaína en la Crema).

Clorhidrato de Lidocaína C,4H22N20 · HCI · H20 288,81 Acetamide, 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-, monohydrochloride, monohydrate; Monoclorhidrato de 2-(dietilamino)-2',6'-acetoxilidida, monohidrato [61 08-05-0]. Anhidro 270,80 [73-78-9].

41 20 Lidocaína

1 Monografías Oficiales

DEFINICIÓN El Clorhidrato de Lidocaína contiene no menos de 97,5% y no más de 102,5% de c,4H22N20 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICA<;IÓN

\1:::; lí\) Estándar: Preparar según se indica en (197K), usando ER Lidocaína USP. Muestra: Disolver 300 mg en 5-1 O ml de agua en un separador, agregar 4 ml de hidróxido de amonio 6 N, y extraer con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos, evaporar con ayuda de una corriente de aire tibio, y secar el residuo al vacío sobre gel de snice durante 24 horas. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos. •

;;.., ÁI):>UK\..IUr.l ~N ~L Ml'ltKAKKUJU

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Agua y ácido acético glacial (930:50). Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :4), de forma tal que el tiempo de retención de lidocaína sea de 4-6 minutos. Solución estándar: Disolver 85 mg de ER Lidocaína USP, entibiando si fuera necesario, en 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fase móvil a volumen (1,7 mg/ml de lidocaína). Solución madre de aptitud del sistema: 220 ¡lg/ml de metilparabeno en Fase móvil Solución de aptitud del sistema: Mezclar 2 ml de Solución madre de aptitud del sistema y 20 ml de Solución

USP 35

IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca,s , • RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,1 o/o • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221 ): Disolver 100 mg en 1 O ml de agua y agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N. Mezclar v aareaar 1 ml de cloruro de hario SR. 1 a turbidez- no -excede la producida por 0,1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de O, 1 o/o). • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): 20 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 74°-79° [NOTA-Se omite el tratamiento de secado preliminar.] • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 5,0%-7,0% • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Lidocaína es esteril, cumple con los requisitos. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Lidocaína es esteril o debe someterse a algún proceso adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 1,1 Unidades USP de Endotoxina/mg de clorhidrato de lidocaína. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas iny~ctables

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Lidocaína USP

estándar. Solución muestra: 2 mg/ml de Clorhidrato de Lidocaína en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre lidocaína y metilparabeno, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1,5%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de c,4H22N20 · HCI en la porción de Clorhidrato de Lidocaína tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la

= respuesta

Solución muestra

del pico de la Solución estándar = concentración de ER Lidocaína USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Lidocaína en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de clorhidrato de lidocaína, 270,80 M, 2 = peso molecular de lidocaína, 234,34 Criterios de aceptación: 97,5%-102,5% con respecto a la sustancia anhidra

Clorhidrato de Lidocaína, Gel » El Gel de Clorhidrato de Lidocaína es Clorhidrato de Lidocaína en una base hidrosoluble adecuada, estéril y viscosa. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína

(C,4H22N20 · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lidocaína USP Identificación-Colocar en un separador que contenga de 1 O a 15 ml de agua, una cantidad de Gel, que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato de lidocaína, mezclar para asegurar la dilución total del Gel, agregar 4 ml de hidróxido de amonio 6 N y extraer con cuatro porciones de 15 ml de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos y evaporar hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire tibio. Redisolver los cristales en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas: la lidocaína así obtenida responde a la prueba de Identificación A en Lidocaína. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. Valoración-Pesar con exactitud una cantidad de Gel equivalente a entre 20 mg y 30 mg de clorhidrato de lidocaína y transferir a un separador que contenga de 1 O a 15 ml de agua, mezclar para asegurar la dilución total del Gel, agregar 1 ml de hidróxido de amonio 6 N y extraer agitando con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo. Combinar

Monografías Oficiales 1 Lidocaína 4121

USP 35 los extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una corriente de aire tibio, agregando 25,0 mL de ácido sulfúrico 0,01 N SV hasta justo antes de eliminar la última traza de cloroformo. Completar la evaporación del cloroformo y valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,01 N SV, determinando potenciométricamente el punto final (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 2,708 mg de C,4H22N20 · HCI.

Clorhidrato de Lidocaína, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína es una solución estéril de Clorhidrato de Lidocaína en Agua para Inyección o una solución estéril greparada a partir de Lidocaína con ayuda de Acido Clorhídrico en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína (C14H22NzO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferiblemente de vidrio Tipo l. La inyección puede envasarse en envases multidosis de 50 ml. Etiquetado-Las Inyecciones que tienen una concentración tal que no están destinadas para inyección directa en los tejidos deben etiquetarse indicando que se deben diluir antes de su administración. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Lidocaína USP Identificación-Colocar en un separador un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo, desechando los extractos de clorofórmicos. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2 N a la solución acuosa restante en el separador y extraer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo. Combinar los extractos de clorofórmicos y evaporar hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire tibio. Disolver los cristales as1 obtenidos en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sí11ce durante 24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Lidocaína. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1,1 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de lidocaína. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de clorhidrato de lidocaína en Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección.

Clorhidrato de Lidocaína, Solución Tópica Oral La Suspensión Tópica Oral de Clorhidrato de Lidocaína contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína »

(C4H22NzO · HCI). Contiene un agente saborizante y/o edulcorante adecuado. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lidocaína USP Identificación-Colocar en un separador un volumen de Solución Tópica Oral, que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato de lidocaína y extraer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo, desechando los extractos clorofórmicos. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2 N a la solución acuosa remanente en el separador y extraer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una corriente de aire tibio hasta sequedad. Disolver los cristales así obtenidos en éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Lidocaína. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. ValoraciónFose móvil, Preparación estándar y Preparación de resolución-Preparar según se indica en la Valoración de clorhidrato de lidocama en CTorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solu-

ción Tópica Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración de clorhidrato de lidocaína en Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de lidocaína (C,4H22N20 · HCI) en cada mL de Solución Tópica Oral tomado, por la fórmula: (270,80 1 234,34)(50)(C 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en mL, de Solución Tópica Oral tomado, y los otros términos son los definidos en el mencionado Procedimiento.

Clorhidrato de Lidocaína, Solución Tópica » La Solución Tópica de Clorhidrato de Lidocaína contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína (C14H22NzO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lidocaína USP Identificación-Una porción de Solución Tópica que equivalga aproximadamente a 200 mg de clorhidrato de lidocaína responde a la prueba de Identificación en Clorhidrato de Lidocaína, Inyección.

pH (791 ):

entre 5,0 y 7,0. ValoraciónFose móvil, Preparación estándar

y

Preparación de resolu-

ción-Preparar según se indica en la Valoración de clorhidrato de lidocama en Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 50 mL un volumen de Solución Tópica medido con

4122 Lidocaína

1 Monografías Oficiales

exactitud que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de clorhidrato de lidocaína en Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Calcular la cantidad, en ma. de clorhidrato de lidocaína (C14H22N20 · HCI) en cada ml de la Solución Tópica tomada, por la fórmula: (270,80 1 234,34)(50)(C 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen tomado de Solución Tópica, en ml; y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Clorhidrato de Lidocaína y Dextrosa, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y Dextrosa es una solución estéril de Clorhidrato de Lidocaína y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de lidocaína (C,4H22NzO · HCI) y dextrosa (C6H,z06 · HzO). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Lidocaína USP IdentificaciónA: Colocar en un separador un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato de lidocaína, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2 N y extraer con cuatro porciones de 15 mL de cloroformo. Combinar los extractos clorofórmicos y evaporar con ayuda de una corriente de aire tibio hasta sequedad. Disolver los cristales así obtenidos en el éter de petróleo, evaporar con ayuda de aire tibio y secar el residuo al vacío sobre gel de sllice durante 24 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Lidocaína. B: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,1 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de lidocaína. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de clorhidrato de lldocaína-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de clorhidrato de lidocaína en Lidocaína y Epinefrina, Inyección. Valoración de dextrosa-Determinar la rotación angular d,e la ln)'ección con un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular el porcentaje (en g por 100 mL) de dextrosa (C6H1206 · H20) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (1 00/52, 9)(198, 1 7/180, 16)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de la dextrosa anhidra, en grados; 198,17 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 1 00 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

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Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y Epi''eír irrd e~ Ulld ~oiución eslérii ae Ciorniaraw de ~idocaína y Epinefrina preparada con ayuda de Acido Clorhídrico en Agua para Inyección, o una solución estéril de Li,docaína y Epinefrina preparada con ayuda de Acido Clorhídrico en Agua para Inyección, o una solución estéril de Clorhidrato de Lidocaína y Bitartrato de Epinefrina en Agua para Inyección. El contenido de epinefrina no excede de 0,002 por ciento (1 en 50 000). La Inyección de Clorhidrato de Lidocaína y Epinefrina contiene el eguivalente a no menos de 95,0 por ciento y no mas de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de lidocaína (C,4H22Nz0 · HCI) y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de epinefrina (C9H13N03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado o si presenta un color rosado o más oscuro que amarillo tenue. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Epinefrina USP ER Lidocaína USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder tal como se indica en Color y transparencia en Epinefrina, Inyección. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de lidocaína. pH (791 ): entre 3,3 y 5,5. Otros requisitos-Responde a la prueba de Identificación en Clorhidrato de Lidocaína, lnyeccion. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de clorhidrato de lldocaínaFase móvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacial y 930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Mezclar aproximadamente 4 volúmenes de esta solución con 1 volumen de acetonitrilo de forma tal que el tiempo de retención de la lidocaína sea aproximadamente de 4 a 6 minutos. Pasar a través de un filtro de membrana que tenga un tamaño de poro de 1 ¡1m o menor, y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver, en 0,5 mL de ácido clorhídrico 1 N, aproximadamente 85 mg de ER Lidocaína USP, pesados con exactitud, calentando si fuera necesario, en un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1,7 mg de lidocaína por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de lidocaína, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de resolución-Preparar una solución de metilparabeno en Fase móvil que contenga aproximadamente 220 ¡1g por mL. Mezclar 2 mL de esta solución y 20 mL de la Preparación estándar.

USP 35

Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 11L de la Preparación de resolución y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre lidocaína y metilparabeno no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de lidocaína (C14HnN20 · HCI) en cada mL de Inyección tomado, por la fórmula: (270,80/234,34)(50)(C/V)(ru / rs) en donde 270,80 y 234,34 son los pesos moleculares de clorhidrato de lidocaína y lidocaína, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lidocaína USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de lidocaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de eplnefrlnaFase móvil-Mezclar 50 ml de ácido acético glacial y 930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Disolver 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en esta solución, agregar 1 ,O mL de edetato disódico O, 1 M y mezclar. Mezclar aproximadamente 9 volúmenes de esta solución con 1 volumen de metano! de forma tal que el tiempo de retención de la epinefrina sea aproximadamente de 4 a 6 minutos. Pasar a través de un filtro de membrana que tenga un tamaño de poro de 1 ¡.tm o menor, y desgasificar. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Bitartrato de Epinefrina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 9 11g de bitartrato de epinefrina por ml. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 1,8 ¡.tg de bitartrato de epinefrina por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 ¡.tg de epinefrina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de acero inoxidable de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1, un detector electroquímico mantenido a un potencial de +650 mV, un controlador capaz de regular la corriente de fondo y un registrador adecuado. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se mdica en el Procedimiento: la desv1ación estándar rerativa de las respuestas de los picos para inyecciones sucesivas de la Preparación estándar no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar por medio de una microjeringa o válvula de muestreo adecuada, ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros de funcionamiento para obtener cromatogramas y respuestas de los picos satisfactorios. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular

1 Lincomicina 4123

la cantidad, en 11g, de epinefrina (C9H13N01) en cada mL de Inyección tomado, por la fórmula: (183,20/333,29)(50)(C/V)(ru 1 rs) en donde 183,20 y 333,29 son los pesos moleculares de epinefrina y bitartrato de epinefrina, respectivamente· C es la concentración, en 11g por mL, de ER de Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen en mL, de Inyección tomada; y ru y r5 son las respuestas d~ los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Lincomicina, Inyección » La Inyección de Lincomicina contiene una cantidad de Clorhidrato de Lincomicina en Agua para Inyección equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de lincomicina (C 8 H 34N 2 065). Contiene alcohol bencílico como conservante.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Lincomicina USP Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de lincomicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de

Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): ~artícula~

entre 3,0 y 5,5.

en l!'yectables (788):

cumple con los requiSitos para myecc1ones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lincomicma. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 600 mg de lincomicina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Calcular la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH34N 2 0 6 S) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

0,625(CP / V)(ru / rs) en donde V es el volumen de Inyección tomado, en ml, y los demás términos son los definidos en el citado

Procedimiento.

Lincomicina, Solución Oral » La Solución Oral de Lincomicina contiene una cantidad de clorhidrato de lincomicina (C1sH34N206S · HCI · H20) equivalente a no me-

4124 Lincomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

nos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de lincomicina (C1sH34N206S), y uno o más colorantes, saborizantes, conservantes y edulcorantes adecuados en agua.

» El Clorhidrato de Lincomicina tiene una potencia equivalente a no menos de 790 ¡..tg de lincomicina (CsH34N206S) por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas

impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Lincomicina USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3 y 5,5.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lincomicma. Preparación de valoración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, recién mezclado y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 100 mg de lincomicina, a un envase adecuado. Agregar 0,5 mL de solución de carbonato de sodio (3 en 1O) y agitar por rotación moderada durante 30 segundos, y observar la formación de un precipitado. Agregar 1,O mL de hidróxido de sodio 0,2 N, agitar por rotación moderada durante 30 segundos, agregar 10,0 mL de cloroformo y agitar mecánicamente durante 1O minutos. Centrifugar y retirar la capa acuosa superior por succión. Transferir 1,O mL de la capa clorofórmica transparente a un recipiente adecuado y evaporar hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Agregar 10,0 mL de Fase moví/ al residuo y disolver agitando por rotación suave, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina, registrando el cromatograma durante un período igual a siete veces el tiempo de retención de la lincomicina. Calcular la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH34N206S) en cada mL de la Solución Oral tomado, por la fórmula: (CP

/1 OV)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en mL, de la Solución Oral tomada; y los demás términos son los definidos en la citada Valoración.

Clorhidrato de Lincomicina

C1sH34N206S · HCI · H20 461,02 D-erythro-a-D-galacto-Octopyranoside, methyl 6,8-dideoxy-6[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1thio-, monohydrochloride, monohydrate, (2S-trans)-. Monoclorhidrato de metil 6,8-dideoxi-6-(1-metil-trans-4-propii-L-2-pirrolidinacarboxamido)-1-tio-D-erítro-a-D-ga/acto-octopiranósido, monohidrato [7179-49-9]. Anhidro 443,01 [859-18-7].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases imnPrmP.:::thlPc;;: 1 - · ·--·

farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Lincomicina USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Rotación específica (781 S): entre+ 135° y+ 150°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en agua. Crlstalinldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 5,5 en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): entre 3,0% y 6,0%. Límite de llncomicina 8-Usar el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración en Valoración: el área del pico de lincomicina B no es más de 5,0% de la suma de las áreas de los picos de lincomicina B y de lincomicina. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Lincomicina es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Lincomicina, Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Lincomicina debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Lincomicina, Inyección.

ValoraciónFase móvil-Agregar 1 3,5 mL de ácido fosfórico a 1000 mL de agua y ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,0. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución, acetonitrilo y metano! (780:150:150). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Lincomicina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por m L. Si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver. Preparación de valoración-A aproximadamente 12 mg de Clorhidrato de Lincomicina, pesados con exactitud, agregar 10,0 mL de Fase móvil. Agitar mecánicamente durante 5 minutos y, si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 )lm, y mantener a una temperatura de 46°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico principal de lincomicina no es mayor de 1,3, la eficiencia de la columna determinada a partir del pico principal de lincomicina no es menos de 4000 platos teoricos, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,5 para la lincomicina B y 1,O para la lincomicina. Calcular la cantidad, en )lg, de lincomicina

Monografías Oficiales 1 Lindano 4125

USP 35 (CsH¡.Nz06S) en cada mg de Clorhidrato de Lincomicina tomado, por la fórmula: 1O(CP 1 W)(ru 1 r,)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Lincomicina USP en la Preparación estándar; Pes la potencia especificada, en 11g de lincomicina por mg, de ER Clorhidrato de Lincomicina USP; W es el peso, en mg, de la porción de Clorhidrato de Lincomicina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rl son las respuestas de los picos de lincomicina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Lincomicina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Lincomicina contienen una cantidad de C,sH34Nz06S · HCI · HzO equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de lincomicina (C,sH34Nz06S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Lincomicina USP Disolución (711 Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Filtrar una porción de aproximadamente 20 ml de la solución en análisis. Transferir aproximadamente 5 ml del eluyente a un tubo de ensayo pequeño y agregar 250 11L de solución de estándar interno de sulfato de sodio 0,01 M. Evaporar hasta sequedad usando una centrífuga de vacío. Agregar 1 0,0 11L de agua al precipitado y colocar sobre un mezclador por vórtice hasta que todo el material sólido se haya disuelto. Transferir esta solución a un tubo capilar, colocarlo en un espectrómetro Raman y obtener el espectro Raman empleando condiciones instrumentales adecuadas (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )). Integrar la intensidad Raman, aplicando correcciones de línea de base, entre 660 cm- 1 y 720 cm- 1. Dividir este resultado entre la intensidad integrada entre 966 cm- 1 y 994 cm- 1. Determinar la cantidad de CsH¡.Nz06S disuelta en comparación con una Solución estándar acuosa con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Lincomicina USP. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C1sH34Nz06S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,0%.

>-

Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Calcular

la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH3.N206S) en la porción del contenido de las Cápsulas tomada, por la fórmula: (CP 1 20)(ru 1 rl)

en donde los términos son los definidos en el mencionado Procedimiento.

Clorhidrato de Lincomicina, Polvo Soluble » El Polvo Soluble de Clorhidrato de Lincomicina contiene una cantidad de Clorhidrato de Lincomicina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lincomicina (C,sH34Nz06S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etlq~:~et~do-Etiquetar indicando que es sólo para uso veten nano. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Lincomicina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%.

ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Lincomicina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por m l. Preparación de va/oración-Retirar tanto contenido como sea posible de no menos de 5 envases. Pesar y mezclar los contenidos combinados, transferir una porción pesada con exactitud del Polvo Soluble, que equivalga aproximadamente a 400 mg de lincomic1na (C1sH34Nz06S), a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 80 ml de Fase móvil y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 25,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml diluir ' a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lincomicina. Calcular la cantidad, en mg, de lincomicina (C1sH34N206S) en la porción de Polvo Soluble tomada, por la fórmula: 0,4CP(ru 1 rl)

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Lincomicma. Preparación de va/oración-Retirar, tanto como sea posi-

ble, el contenido de no menos de 1O Cápsulas, procurando evitar que fragmentos de los cuerpos de las cápsulas se combinen con el contenido de las mismas, y eliminar cualquiera de estos fragmentos que pudiera estar presente en el contenido. Pesar y mezclar los contenidos combinados y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de lincomicina, a un recipiente adecuado. Agregar 50,0 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Usar la solución así obtenida como Preparación de valoración.

en donde los términos son los definidos en esa Valoración.

Lindano

. 0 ~'

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4126 Lindano

1 Monografías Oficiales

Cyclohexane, 1 ,2, 3,4,5,6-hexachloro-, (1 a,2a, 3f3,4a,5a,6f3)-. y-1 ,2, 3,4,5,6-Hexaclorociclohexano [58-89-9]. » El Lindano es el isómero gamma de hexaclorociclohexano. Contiene no menos de 99,0 por ciento v no más de 101 .O oor ciento de linda no . (y-C6H¿CI6).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

USP 35 cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de y-C6H6CI6 en la porción de Lindano tomado, por la fórmula:

5C(Ru! Rs) e11 uurH.ie Ce> ia concermación, en rng por rni.., cie tK i..indano USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de lindano y de n-actadecano obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lindano USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Temperatura de solidificación (651 ): no menos de

Lindano, Crema

112,0°.

Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Ión cloruro-Colocar aproximadamente 1 00 mg en un tubo de ensayo con 1 O mL de agua, agitar y filtrar. Agregar 1 mL de ácido nítrico y 3 mL de nitrato de plata SR al filtrado: no se produce turbidez.

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver n-octadecano en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg por mL. Preparación estándar-Disolver en Solución de estándar interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lindano USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Preparar soluciones de hexacloruro de a-benceno (BHC) de 1000 11g por mL en metano!, [3-BHC de 1 000 11g por mL en acetona y 8-BHC de 1 000 11g por mL en metanol. Transferir 1 00 11L de cada una de las soluciones de a-BHC, {3-BHC y 8-BHC a un vial cónico de 4 mL, y evaporar a sequedad ba¡o una corriente de nitrógeno. A~regar al vial una alícuota de 1 00 11L de la Preparación estandar. Insertar el tapón y agitar vigorosamente para disolver el residuo. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Linda no, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 ml. Disolver y diluir a volumen con Solución

de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Cromatographía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de sílice fundida de 0,32 mm x 30 m recubierta con fase G46 de 1 11m. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Mantener la temperatura inicial de la columna a 120° durante 1 minuto. Luego, aumentarla a una velocidad de 20° por minuto hasta 150° e incrementarla luego a una velocidad de 1 oo por minuto hasta 280°, y mantenerla a esa temperatura durante 4 minutos. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 300°. La relación de partición de inyección es 50:1. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para n-octadecano y linda no son aproximadamente 0,85 y 1 ,0, respectivamente. [NOTA-Los tiempos de retención típicos para a-BHC, [3-BHC, y-BHC, 8-BHC y n-octadecano son 15,7; 1 7,8; 16,5; 18,8 y 13,9 minutos, respectivamente.] La resolución, R, entre n-octadecano y a-BHC no es menor de 21, entre lindano (y-BHC) y a-BHC no es menor de 9, entre {3-BHC y lindano no es menor de 14, y entre 8-BHC y {3-BHC no es menor de 8; los factores de asimetría para n-octadecano y lindano son menores de 1,5 y 1 ,2, respectivamente; y la desviación estándar relativa de los cocientes entre las areas de los picos de lindano y de n-octadecano para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 1,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

» La Crema de Lindano es Lindano en una base de crema adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6C16).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lindano USP Identificación-Enrollar una tira de tela de cobre de malla 20, de 1,5 cm de ancho y 5 cm de longitud, alrededor del extremo de un alambre de cobre. Calentar la tela en la llama no luminosa de un mechero Bunsen hasta que brille sin colorear la llama de verde. Dejar que la tela se enfríe y repetir el paso de calentamiento y enfriamiento varias veces hasta que se forme un recubrimiento grueso de óxido. Aplicar una cantidad pequeña de Crema a la tela fría, incinerar y dejar que se queme libremente en el aire. Sostener la tela en el borde exterior de la llama del quemador, a una altura de aproximadamente 4 cm: le confiere un color verde brillante a la llama. pH (791 ): entre 8,0 y 9,0 en una dilución 1 en 5.

ValoraciónSolución de estándar interno-Preparar una solución en cloruro de metileno que contenga 1 mg de n-docosano por m L. Preparación estándar-Disolver en cloruro de metileno una cantidad de ER Lindano USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un tubo de centrífuga graduado, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, mezclar y evaporar con ayuda de calor moderado y una corriente de aire seco hasta 3 ml. [NOTA-Evitar que evapore hasta sequedad. Si la mezcla se evapora hasta sequedad inadvertidamente, desecharla y comenzar otra Preparación estándar.] Soporte sólido-Usar silicato de magnesio de malla 60 a 1 00, previamente calentado a 300° durante 2 horas. Fase móvil-Mezclar 1 8 mL de éter etílico anhidro con 280 mL de éter de petróleo para cromatografía. Preparación de valoración--Colocar un trozo de algodón en una placa porosa desmontable en la base de un tubo cromatográfico de 25 mm x 200 mm equipado con una llave de paso de teflón. Agregar 50 mL de Fase móvil y 1 O g de Soporte sólido y revolver la mezcla para expulsar las burbu¡·as de aire. Agregar 1,5 g de sulfato de sodio anhidro a la co umna y eluir hasta que la superficie del líquido esté aproximadamente 4 cm por encima del Soporte sólido y desechar el eluato. Transferir a un vaso de precipitados de 150 mL una porción de Crema pesada con exactitud, que corresponda aproximadamente a 1 O mg de lindano, y agregar 1 O g de Soporte sólido. Mezclar con una espátula, agregando éter de petróleo para cromatografía según sea necesario para producir una mezcla homogénea, y continuar mezclando hasta producir un polvo que fluya con facilidad.

Monografías Oficiales

USP 35 Transferir esta mezcla a la columna cromatográfica con ayuda de tres porciones de 5 ml de Fase movil y eluir la columna con 225 ml de la Fase móvil a una velocidad de flujo de 2 ml a 3 ml por minuto, recogiendo el eluato en un vaso de precipitados de 250 ml. Retirar la columna cromatográfica, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno al eluato y evaporar con ayuda de calor moderado y una corriente de aire seco hasta aproximadamente 5 ml. Transferir esta solución a un tubo de centrífuga graduado con ayuda de 1 ml de cloruro de metileno y evaporar con ayuda de calor moderado y una corriente de aire seco hasta aproximadamente 3 ml. [Ver Nota en Preparación estándar.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 1,8 m x 2 mm rellena con fase líquida G3 al 3% sobre soporte 51 A. Mantener la temperatura de la columna a 195° y mantener el inyector y el detector a 250°. Usar nitrógeno seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 40 ml por minuto. Cromatografiar entre seis y diez inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y el factor de resolución entre lindano y n-docosano no es menor de 5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de C6H6CI6 en la Crema tomada, por la fórmula: SOO(C/W)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lindano USP en la solución preparada, antes de agregar Solución de estándar interno, para la Preparación estándar; W es el peso, en mg, de Crema tomada; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de lindano y los picos de n-docosano obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Liotironina 4127

ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6CI6). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Lindano USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Lindano, Crema.

pH (791 ): entre 6,2 y 7,0. Valoración-Proceder con el Champú como se indica en la Valoración en Lindano, Crema, usando "Champú" en lugar de "Crema" en todo el proceso.

Liotironina Sódica

HOnlo-y ~NH, o

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1

)l ONa

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n

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C,sHnhNNa04 672,96 0-( 4-hydroxy-3-iodophenyl)-3,5-diiodo-, monosodium salt. L- 3-[ 4-( 4-H idroxi- 3-yodofenoxi)-3 ,5-diyodofenil]alanina monosódica [55-06-1]. L- Tyrosine,

» La Liotironina Sódica es la sal sódica de la L-3,3',5-triyodotironina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C,sH11I3NNa04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Levotiroxina USP ER Liotironina USP

Lindano, Loción La Loción de Lindano es Lindano en un vehículo acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de lindano (y-C6H6CI6). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lindano USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Lindano, Crema.

pH (791 ): entre 6,5 y 8,5. Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en Lindano, Crema, utilizando "Loción" en lugar de "Crema" en todo el procedimiento.

Champú de Lindano El Champú de Lindano es Lindano en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 90,0 por »

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV de una solución 1 en 1 O 000 en ácido clorhídrico diluido (1 en 50) en alcohol al 80 por ciento presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Liotironina USP, medidos concomitantemente; y las absortividades respectivas, calculadas con respecto a la sustancia seca en términos del ácido, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 297 nm, no difieren en más de 5,0%. B: Calentar aproximadamente 50 mg con algunas gotas de ácido sulfúrico en un crisol de porcelana: se producen vapores de yodo de color violeta. C: El residuo de incineración del artículo cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191 ). D: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre + 18° y +22°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en una mezcla de alcohol y ácido clorhídrico 1,2 N (4:1 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 4,0% de su peso.

Límite de levotiroxina sódicaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración.

USP 35

4128 Liotironina 1 Monografías Oficiales Solución estándar-Proceder según se indica en Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Proceder según se indica en Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógra!? volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ¡lL) de la SoluCion e:Jl.~ 1 ,Jut y Ue :a Jv/uu'l:n 1 tlt:: pt ut::Úu,_ 1 e~Í~i.1 eH iu~ .LJ U~ Ildi.Uyl amas y medir las respuestas de los p1cos de levot1roxma. Calcular el porcentaje de levotiroxina sódica (C,sH1014N~a04) en la porción de Liotironina Sódica tomada, por la formula:

1 00(798,85/776,87)(Cs / C¡)(ru 1 rs) en donde 798,85 y 776,87 son los pesos moleculares de levotiroxina sódica y de levotiroxina, respectivamente; Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Levotiroxina USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en ¡lg por mL, de Liotironina Sódica en la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respues!~s de los picos de levo.t!roxin~ obtenidos a partir de la SoluC/on de prueba y la SoluCion estandr;Jr, r.espectivamente: no se encuentra mas de 5,0% de levot1roxma sódica. Contenido de cloruro-Pesar con exactitud 1 00 mg de la sustancia, previamente secado~, y transf.erir a una _cápsula de platino. Incinerar con llama baJa proteg1end
concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de liotironina por mL. Solución madre de /evotiroxina-Disolver en Hidróxido de sodio metanólico O O1 M una cantidad, pesada con exactitud, de ER Levotiroxin~ USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de le·v·ct:;-c;~;;--;~

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ción usando Fase móvil. Preparación estándar-Transferir volúmenes apropiados de Solución madre de liotironina y Solución madre de /evotiroxina a un recipiente adecuad.o y diluir ~uantitativa~ente con Fase móvil, y si fuer~ necesano en dilu.Ciones suce~1vas, para ob~e­

ner una solucion con concentraciones conoc1das de aproximadamente 1 O ¡lg de liotironina por mL y 0,5 JJg de levotiroxina por ml. Preparación de va/orac~ón-Preparar una soluci5>n de Li~ti­ ronina Sódica en Fase moví/ con una concentraCion conoc1da de aproximadamente 1 ~ 11g por ':lLJ~OTA-Se puede en;~ plear una pequeña cant1dad de H1drox1do de sod1o metanoilco O, O1 M para facilitar la disolución de la muestra.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de ap~oximadamente 1 '.~ mL J?Or minuto. Inyectar en el cromatog;afo 1~ P~eparaoon estan~ar y registrar el crom~tograma segun ~e 1~d1ca ~n .el P:ocedlmiento: la resolucion, R, entre levot1roxma y l1ot1ronma no es menor de 5,0; y la desvia,ción estándar rel~ti~a p~ra inyecciones repetidas no es mas de 2,0% para hot1ronma. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima~~mente 1 00 p_L) de ~a Preparación estándar y de la PreparaC/on de valoraC/on, reg1strar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C,sHn13NNa04 en la porción de Liotironina Sódica tomada, por la fórmula:

1 00(672,96/650,97)(Cs 1 Cr)(ru 1 rs) en donde 672,96 y 650,97 son los pesos moleculares de liotironina sódica y de liotironina, respectivamente; Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Liotironina USP en la Preparación estándar; C1 es la concentración, en 119 por mL, de Liotironina Sódica en la Preparación de valoracion; y ru y r5 son las respuestas (;Je los picos ~~ liotironina ob~~nidos, a partir de la PreparaC/on de valoraoon y la PreparaC/on estandar, respectivamente.

Liotironina Sódica, Tabletas » Las Tabletas de Liotironina Sódica contienen una cantidad de C,sH11hNNa04 equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de liotironina (C,sH12hN04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (1 1 ) ER Levotiroxina USP ER Liotironina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde c?n el pico de lio,tironina ~n el cromatogram~, de la Preparacion estandar, segun se obt1enen en la ValoraC/on. Disolución (711 )-[NOTA-Todos los recipientes que estén en contacto con soluciones que contengan liotironina sódica deben ser de vidrio.]

Monografías Oficiales

USP 35

1 Liotrix 4129

Medio: solución amortiguadora alcalina de borato de pH 1 0,0 ± 0,05 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 250 ml. Aparato 3: 30 inmersiones por minuto, usando un tamiz de malla 20 en la parte superior y un tamiz de malla 40 en el fondo del cilindro oscilante de vidrio. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad de liotironina sódica (C,sH,ziJN04) disuelta empleando el siguiente método. Solución amoniacal-Agregar 0,05 ml de hidróxido de amonio a 200 ml de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (55:45) que contenga 1 ml de ácido fosfórico por cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía

nina (C,sH,ziJ N04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(621 )).

» Las Tabletas de Liotrix contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de Levotiroxina Sódica (C,sH,oi4NNa04) y Liotironina Sódica (C,sH11I3NNa04), en una relación en peso de 4 a 1, respectivamente.

Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Liotironina USP pesada con exactitud en Solución amoniacal y di-

luir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución amoniacal para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g de ER Liotironina USP por ml. Diluir una porción de esta solución cuantitativamente con agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 11g de ER Liotironina USP por ml. Solución de prueba-Transferir 20 ml de la solución en análisis a un tubo de centrífuga y centrifugar hasta obtener un sobrenadante transparente. Solución de resolución-Preparar una solución de ER Liotironina USP y ER Levotiroxina USP en Solución amoniacal con concentraciones conocidas de aproximadamente 1O 11g de cada Estándar de Referencia USP por ml. Diluir con agua para obtener una concentración de aproximadamente 0,5 11g de cada Estándar de Referencia USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre liotironina y levotiroxina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 11L) de Solución estándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad de C,sH,ziJN04 disuelta. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C, 1 H,ziJN04 declarada en la etiqueta se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Liotironina Sódica. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 11g de liotironina sód1ca, agregar 2 perlas de vidrio, pipetear 1 O ml de Fase móvil y transferirlos al tubo, y mezclar usando un mezclador por vórtice durante 3 minutos. Centrifugar para obtener un sobrenadante transparente, filtrando si fuera necesario. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Liotironina Sódica. Calcular la cantidad, en 11g, de liotiro-

1 OC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Liotironina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de liotironina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Liotrix, Tabletas

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Levotiroxina USP ER Liotironina USP Identificación-El tiempo de retención de los dos picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con los picos de levotiroxina y liotironina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (65:35) que contenga 2 ml de ácido trifluoroacético por cada 1000 ml de solución. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Hidróxido de sodio metanólico 0,01 M-Disolver 400 mg de hidróxido de sodio en 500 ml de agua. Enfriar, agregar 500 ml de metano! y mezclar. Solución madre de levotiroxina-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Levotiroxina USP en Hidróxido de sodio metanólico O, O1 M para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de levotiroxina por mL. Solución madre de liotironina-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Liotironina USP en Hidróxido de sodio metanólico O, O1 M para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de liotironina por m l. Hacer una dilución 1:1 O de esta solución usando Fase móvil. Preparación estándar-Transferir volúmenes adecuados de Solución madre de /evotiroxina

y Solución

madre de liotironina

a un recipiente adecuado y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1O 11g de levotiroxina por ml y 2,5 11g de liotironina por ml. Preparación de va/oración-Transferir 20 Tabletas a un matraz volumétrico de 200 rnl, agregar 180 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 15 minutos, agitando ocasionalmente el matraz por rotación moderada para acelerar la desintegración de las Tabletas. Enfriar a temperatura ambiente y diluir a volumen con Fase móvil. Transferir una porción de la solución a un tubo de centrífuga y centrifugar durante 1 O minutos a 5000 rpm. Diluir cuantitativamente

41 30 Liotrix

1 Monografías Oficiales

una porción del sobrenadante transparente con Fase móvil para obtener concentraciones de aproximadamente 10,0 ).lg de levotiroxina sódica por mL y 2,5 ¡.¡g de liotironina sódica por ml. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Levotiroxina Sódica. ,~roc~uilfli~uiu-"Fi uLeLÍel ~e~Ú11 ~e Í11LÍÍLd en ei Froceciimiento de la Valoración en Levotiroxina Sódica. Calcular la cantidad, en ¡.¡g, de C1sH1014NNa04 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (798,86 1 776,87)(1 OC)(ru 1 rs) en donde 798,86 y 776,87 son los pesos moleculares de levotiroxina sódica y levotiroxina, respectivamente; e es la concentración, en 119 por mL, de ER Levotiroxina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de levotiroxina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en ¡.tg, de C1sHni3NNa04 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (672,96 1 650,98)(1 OC)(ru 1 rs) en donde 672,96 y 650,98 son los pesos moleculares de liotironina sódica y liotironina, respectivamente; e es la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Liotironina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de l1otironina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectiva mente.

Lípidos, Emulsión Inyectable » La Emulsión Inyectable de Lípidos utilizada en la nutrición parenteral total es una emulsión estéril al 1 O (0,1 O g por mL), 20 (0,20 g por mL) o 30 (0, 30 g por mL) por ciento p/v en un vehículo acuoso. La fase acuosa contiene 0,6 por ciento a 1,8 por ciento p/v de Fosfolípidos de Huevo parenterales en Agua para Inyección y contiene, si fuera necesario, un agente osmotico tal como glicerina en cantidades de 1,7 por ciento a 2,5 por ciento p/v, o un estabilizante adecuado, tal como una sal de ácido graso. El aceite presente más frecuentemente utilizado es el Aceite de Soja, que provee un suministro amplio de ácidos grasos esenciales: ácido linoleico y ácido linolénico. El Aceite de Soja se puede mezclar con otros aceites, como el Aceite de Cártamo, Triglicéridos de Cadena Media, Aceite de Oliva, Aceite de Pescado u otros aceites adecuados. Por lo tanto, el Aceite de Soja puede ser el único aceite o parte de una mezcla con estos otros aceites. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de aceite(s) total(es). No contiene agentes antimicrobianos. Los productos finales se someten a esterilización terminal.

Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase adecuado (ver Inyectables (1 )). Usar tapones elastoméricos que sean compatibles tanto con la fase de aceite como con la fase acuosa de la Emulsión. Almacenar a una temperatura

USP 35 no menor de 4o (proteger contra la congelación) ni mayor de 30° (píüteger contra el calor excesivo). Etiquetado-La etiqueta declara la identidad y las cantidades de los aceites específicos de la Emulsión. La etiqueta declara la concentración osmolar total (u osmolaridad) en müsm por L. El etiquetado proporciona la siguiente infor-- -

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gación, si hay un exceso visible de gotitas de aceite libres o si hay otros indicios de que la integridad está comprometida, como crecimiento microbiano, presentes en el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Composición de ácidos grasos-Transferir un volumen de la Emulsión, equivalente aproximadamente a 200 mg de lípidos, a un vaso de extracción con tapón, agregar 1 O mL de éter y mezclar. Agregar 5 g de sulfato de sodio anhidro, mezclar y dejar la mezcfa en reposo hasta que terminen de separarse las capas. Humedecer con unos pocos mL de éter el relleno de un cartucho cromatográfico de sílice, transferir aproximadamente 5 mL de la capa de éter del vaso de extracción al reservorio de la columna y eluir a una velocidad de 5 a 1O gotas por minuto en un recipiente adecuado. Evaporar el éter del eluyente y disolver el residuo en 5,0 mL de tolueno. Transferir 1,O mL de solución de tolueno a un vial de reacción y agregar 0,4 mL de hidróxido de (m-trifluorometilfenil) trimetilamonio en metanol. Cubrir, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Inyectar aproximadamente 1 ¡.tL de esta solución en un cromatógrafo de gases equipado con una columna macrocapilar de sílice fundida de 0,53 mm x 50 m recubierta con una capa de fase líquida G16 de 2,0 ¡.tm de espesor y mantenida a una temperatura de 200°. La columna está conectada a un detector de ionización a la llama. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 1 O mL por minuto. Medir las áreas de los picos principales de los ésteres metílicos de los ácidos grasos. Las áreas relativas de los picos expresadas como porcentaje de los picos principales se encuentran en los intervalos conocidos para el aceite (p.ej., Aceite de Soja, USP; Aceite de Cártamo, USP) según se especifica en la etiqueta. Para las mezclas de aceites, debe hacerse el análisis de cada aceite para identificar los picos conocidos antes de la emulsificación, tal como se indica en la etiqueta. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mL. pH (791 ): entre 6,0 y 9,0. Límites del tamaño de los glóbulos-La Emulsión Inyectable de Lípidos cumple con requisitos de los límites especificados en Método 1 y Método 11, según se indica en Distribución del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de Lípidos (729). Límite de los diámetros medios de las gotitas de aceite (Ver Método /-Método de Dispersión de la Luz en Distribución del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de Lípidos

(729))-Determinar el diámetro medio de las gotitas (MDD, por sus siglas en inglés) mediante el método de dispersión de la luz: la muestra cumple con los requisitos. El d1ámetro medio de las gotitas (MDD) ponderado por intensidad para la Emulsión Inyectable debe ser ~500 nm o 0,5 11m, independientemente de la concentración de la fase lípida dispersa. Límite del volumen-diámetro de los glóbulos grandes (Ver Método JI-Método de Obstrucción o Extinción de Luz en Distribución del Tamaño de Glóbulos en Emulsiones Inyectables de Lípidos (729))-Usando el método de obstrucción de la luz,

determinar la distribución de tamaño de los glóbulos en la cola de la curva de distribución correspondiente al mayor tamaño de gota de la dispersión (umbral de detección 2:2,0 11m). Calcular la masa de lípido ponderada por volumen en la forma de glóbulos con diámetros de más de 5,0 11m por 100 mL de la Emulsión Inyectable. Los límites de la fase dispersa para los glóbulos de grasa de diámetro mayor pon-

Monografías Oficiales

USP 35 derado por volumen, expresados como el porcentaje de grasa en glóbulos mayores de 5 ¡.tm (PFAT5) para una Emulsión Inyectable dada, no deben exceder de 0,05%.

Límite de ácidos grasos libresDisolvente-Preparar una mezcla de heptano, isopropanol y agua (400:400:200) en un embudo de separación. Dejar que las fases se separen y desechar la fase inferior. Filtrar la fase superior (solución de heptano) a través de 40 g de sulfato de sodio anhidro. Almacenar en un recipiente de vidrio bien tapado y usar dentro de 1 semana. Columna cromatográfica-Preparar una suspensión espesa de heptano y gel de sílice para cromato9rafía con un tamaño de poro promedio de 6 nm, y actrvar a una temperatura de 11 oo durante no menos de 1 hora antes de usar. Transferir la suspensión espesa a un tubo cromatográfico de 2,3 cm (ver Cromatografía en Columna en Cromatografía (621 )) y empacar hasta una altura de lecho de 5 cm a 6 cm. Lavar la columna con aproximadamente 40 mL de heptano y escurrir el heptano a través de la columna hasta obtener un nivel de aproximadamente 0,5 cm por encima del lecho de gel de sílice. Procedimiento-Transferir 20,0 mL de la Emulsión Inyectable a un matraz, congelar y liofilizar. Disolver el residuo en 30 mL de Disolvente y transferir la solución a la columna. Enjuagar el matraz con tres porciones de 30 mL de Disolvente y transferir los lavados a la columna, permitiendo que cada enjuague escurra hasta la parte superior del lecho de la columna antes de aplicar el siguiente enjuague. Recoger un total de 120 mL de efluente. Agrec;¡ar 1 O gotas de fenolftaleína SR al efluente, burbujear nitrogeno a través de la solución y valorar con hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N SV hasta que la solución quede de color rosado pálido después de mezclar durante 1O segundos. Valorar un blanco usando 120 mL de Disolvente. Calcular la cantidad, en mEq, de ácidos grasos libres por g de aceite en la Emulsión Inyectable, por la fórmula: (Vu- Va)N 1 20C en donde Vu es el volumen, en mL, de hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N consumido por el eluyente; Va es el volumen, en mL, de hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N consumido por el blanco; N es la normalidad del hidróxido de potasio alcohólico 0,02 N; y Ces la concentración declarada, en g por mL, de aceite(s) total(es) en la Emulsión Inyectable: no se encuentra más de 0,07 mEq de ácidos grasos libres por g de aceite. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de isopropanol, acetato de etilo y ácido acético glacial (179:20:1 ). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una porción, pesada con exactitud, de Aceite de Soja (u otros aceites pertinentes usados en la Emulsión) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 8 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir una porción de Emulsrón, medida con exactitud, equivalente aproximadamente a 800 mg de aceite a un matraz volumétrico de 1 00 mL con la ayuda de porciones de Fase móvil. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución que contenga aproximadamente 8 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 4,1 mm x 25 cm rellena con material L21. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto, ajustada de forma que el pico debido al aceite eluya aproximadamente a 6,5 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 1 ,0; el factor de asimetría para

1 Lisi na 41 31

el pico de aceite no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de aceite en la porción de Emulsión tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de Aceite de Soja u otros aceites pertinentes usados en la Emulsión en la Preparación estándar; y ru y r1 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Lipresina, Solución Nasal » La Solución Nasal de Lipresina es una solución, en un diluyente adecuado, de la hormona polipeptídica preparada sintéticamente y exenta de proteínas extrañas, que tiene las propiedades de causar la contracción del músculo vascular y de otros músculos lisos y de producir antidiuresis, y que está presente en el lóbulo posterior de la glándula pituitaria de cerdos sanos. Contiene conservantes adecuados y está envasada en una forma adecuada para la administración nasal, de modo que la dosificación necesaria se pueda controlar según se requiera. Cada ml de Solución Nasal de Lipresina posee una actividad presora de no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la actividad declarada en Unidades USP de Glándula Pituitaria Posterior.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases adecuados para administrar el contenido, mediante atomización dentro de las cavidades nasales, en una dosificación individualizada controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Vasopresina USP Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para administración intranasal. Etiquetar indicando asimismo que es necesario consultar las instrucciones del prospecto adjunto para regular la dosificación de acuerdo con los síntomas. pH (791 ): entre 3,0 y 4,3. Límite de actividad oxitócica-Proceder con la Solución Nasal como se indica en la prueba para Actividad oxitócica en Vasopresina. Valoración-Proceder con la Solución Nasal como se indica en la Valoración en Vasopresina, Inyección.

Acetato de Lisina o

o

H2N~ '-.,/~-'-.._./ -~' ()l" 01-i H,C

ll

01-l

NH,

C6H14N202 · CzH40z L-Lysine monoacetate Monoacetato de L-lisina [57282-49-2].

206,24

41 32 Lisina 1 Monografías Oficiales DEF~NICIÓN El Acetato de Lisina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de acetato de L-lisina (C6H14N202 · C2H402), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 100 mg de Acetato de Lisina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de acetato de lisina (C6H14N202 · C2H402) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Vs) x N x F]!VV} x 100 = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) V8 = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) F =factor de equivalencia, 103,1 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca V5

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra Secar la placa a una temperatura entre 1 ooo y 1oso hasta que el amoníaco desaparezca por completo. Rociar con Solución reveladora y calentar a una tomncr;:atl IrA ontrt:l____ ·¡- - · - - - - · -·

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..................... ''-""''-" ..... .

Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 1 00 mg/ml en agua

Criterios de aceptación: +8,4° a +9,9° Secar una muestra a 80° durante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.

• PERDIDA POR SECADO (731 ):

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Arginina USP ER Acetato de L-Lisina USP

Clorhidrato de Lisina

1

H,N, /'.. /'.. ~~~'OH

•

HCt

NH,

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221)

Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de Acetato de Lisina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Acetato de Lisina Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS

Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Acetato de L-Lisina USP en agua [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.]

Solución muestra: 1 O mg/ml de Acetato de Lisina en agua Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Acetato de L-Lisina USP y de ER Clorhidrato de Arginina USP Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡1L Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (7:3) Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema presenta dos manchas claramente separadas.

C6H14N202 · HCI L-Lysine hydrochloride Clorhidrato de L-Lisina [657-27-2].

182,65

DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Lisina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01 ,So/o de clorhidrato de L-lisina (C6HHN202 · HCI), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 90 mg de Clorhidrato de Lisina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y valorar con Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de clorhidrato de lisina (C6H14N202 · HCI) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs - Vs) x N x F]!VV} x 100 Vs VB N

F

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) = factor de equivalencia, 91,33 mg/mEq

Monografías Oficiales

USP 35

W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca

OTROS COMPONENTES • CONTENIDO DE CLORUROS Muestra: 350 mg de Clorhidrato de Lisina Blanco: 140 ml de agua Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Nitrato de plata O, 1 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a una cápsula de porcelana y agregar 140 ml de agua y 1 ml de diclorofluoresceína SR. Valorar con Solución volumétrica hasta que el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosado pálido. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de cloruro (CI) en la Muestra tomada: Resultado = {[(V5

-

N

F

= factor de equivalencia,

Va

(mEq/mL)

35,45 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 19,0%-19,6% IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Clorhidrato de Lisina Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241 ): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de L-Lisina USP en agua. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: 1 O mg/ml de Clorhidrato de Lisina en a~ua Soluoón de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Clorhidrato de L-Lisina USP y de ER Clorhidrato de Arginina USP Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡.¡L Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (7:3) Solución reveladora: 0,2 g de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema

y

Solución muestra

Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 80 mg/ml, en ácido clorhídrico 6 N Criterios de aceptación: +20,4° a +21 ,4° • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,4% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Arginina USP ER Clorhidrato de L-Lisina USP

Va) x N x F]!W} x 100

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) = normalidad real de la Solución volumétrica

Vs

1 Lisinopril 4133

Secar la placa a una temperatura entre 1 ooo y 105° hasta que el amoníaco desaparezca por completo. Rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 105° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca.

Lisinopril

CNH,

OH

C) H

O

o·y H

OH.

O

C21 H3, N30s · 2H20 441,52 L-Proline, 1-[N2 -(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-Iysyl]-, dihydrate, (S)-. 1-[N2 -[(S)-1-Carboxi-3-fenilfropii]-L-Iisil]-L-prolina, dihidrato [83915-83-7 . » El Lisinopril contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21 H31 N30s, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Lisinopril USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención delpico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion. Rotación específica (781 S): entre -115,3° y -122,5° (A= 405 nm). Solución de prueba: 1 O mg por ml, acetato de cinc 0,25 M. Preparar la solución de acetato de cinc 0,25 M de la siguiente manera. Mezclar 600 ml de agua con 150 ml de ácido acético glacial y 54,9 g de acetato de cinc y agitar hasta disolver el acetato de cinc. Mientras se agita, agregar 150 ml de hidróxido de amonio, enfriar a temperatura ambiente y a/·ustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,4. Transferir a solución a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Agua, Método 1 (921 ): entre 8,0% y 9,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. ValoraciónSolución de fosfato-Disolver 2,76 g de fosfato monobásico de sodio en aproximadamente 900 ml de agua, en un matraz volumétrico de 1 000 ml y ajustar con hidróxido de

41 34 Lisinopril 1 Monografías Oficiales sodio 1 N a un pH de 5,0. Diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de fosfato y acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparacíon estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lisinopril USP en agua y diluir cuantitativamente con agua, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 30 mg de Lisinopril, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm y que se mantiene a una temperatura de 50°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 180 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,7 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21HJ,NJOs en la porción de Lisinopril tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lisinopril USP en la Preparación estándar, calculada con respecto a la sustancia anhidra; y ru y rs son las respuestas de los picos de lisinopril obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Lisinopril, Tabletas » Las Tabletas de Lisinopril contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H31 N30s.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Lisinopril USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de lisinopril usando el siguiente método. Fase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Determinar la cantidad disuelta de lisinopril mediante uno de los siguientes procedimientos.

USP 35 PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA COMBINADA-Proceder según se indica para Procedimiento en Aparato 1 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata en Disolución (711 ). Combinar volúmenes iguales de las soluciones filtradas de las 6 ó 12 muestras individuales extraídas y emplear la muestra combinada como solución de prueba. Inyectar en e: LtUittalú~,a~u u11 vuiuttJeiJ Ue id ttlue::,i.ta LUIItUillctlÍct, le-

gistrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C21 H31 N,Os en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Lisinopril USP en el mismo Medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21 HJ1 N JOs en las Tabletas se disuelve en 30 minutos: se cumplen los requisitos si las cantidades de ingrediente activo disueltas a partir de la muestra combinada se ajustan a la Tabla de Aceptación para Muestra Combinada que se adjunta. Continuar con las tres etapas de prueba a menos que los resultados se ajusten a la S1 o a la S2. La cantidad, Q, es la cantidad de ingrediente activo disuelta especificada, expresada como porcentaje del contenido declarado. Tabla de Aceptación para Muestra Combinada

Etapa

N° de Unidades Analizadas

s,

6

s,

6 12

Criterios de Aceptación La cantidad disuelta promedio no es menor que Q + 1 Oo/o. La cantidad disuelta promedio (S, + S2 ) es igual o mayor que Q + 5o/o. La cantidad disuelta promedio (S, + s, + S,) es igual o mayor que Q.

PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA INDIVIDUAL-Proceder según se indica para Procedimiento en Aparato 1 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata en Disolución (711 ). Inyectar en el cromatógrafo un volumen de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C21H3,NJOs en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Lisinopril USP en el Medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21HJ1NJOs se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenidoSolución de fosfato, Fase móvil y Sistema cromatográficoPreparar según se indica en la Valoración. Diluyente-Disolver 2,72 g de fosfato monobásico de potasio en 800 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Lisinopril USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de prueba-Colocar una Tableta en un matraz volumétrico de tamaño adecuado, basándose en la cantidad declarada de lisinopril en mg por Tableta, para obtener una solución que contenga 0,2 mg de lisinopril por mL. Llenar el matraz hasta aproximadamente 50% del volumen con Diluyente, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y filtrar. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la

Monografías Oficiales

USP 35

cantidad, en mg, de C21 HJ, N JOs en la Tableta tomada, por la fórmula: ( TC 1 D)(ru rs)

en donde Tes la cantidad declarada de lisinopril, en mg, en la Tableta, Ces la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Lisinopril USP en la Preparación estándar, O es la concentración de lisinopril, en mg por mL, en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución, y ru y r5 son las respuestas de los picos de lisinopril obtenidos con la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente.

Compuestos relacionadosSolución de fosfato, Fase móvil, Diluyente y Sistema cromatográfico----Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 j.lg por mL. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Medir las respuestas del pico de lisinopril obtenido de la Solución estándar, y de todos los picos que no sean de lisinopril obtenidos con la Solución de prueba. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados en cada Tableta tomada, por la fórmula:

1 OO(V 1 1 O)(C 1 L)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; C es la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Lisinopril USP en la Solución estándar; L es la cantidad, en mg, de lisinopril en cada Tableta, tomada como se determina en la Valoración; ru es la suma de todas las respuestas de los picos que no sean de lisinopril obtenidos de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de lisinopril obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de 2,0%, calculada con respecto a la cantidad de lisinopril, en mg, en la porción de Tabletas tomada, según se determina en la Valoración.

ValoraciónSolución de fosfato-Disolver 4,1 g de fosfato monobásico de potasio en aproximadamente 900 mL de agua, en un matraz volumétrico de 1 000 mL y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0. Diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Disolver 1 ,O g de 1-hexanosulfonato de sodio en 820 mL de Solución de fosfato. Agregar 180 mL de acetonitrilo, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de agua y metanol (4:1 ). Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad de ER Lisinopril USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un ma~raz volumétrico de tamaño adecuado 1 O Tabletas que, al disolverlas y diluirlas con Diluyente produzcan una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg por ml. Agregar Diluyente y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agitar mecánicamente el matraz durante 20 minutos, diluir a volumen con Diluyente, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L7 y mantenerla a una temperatura de 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 700 platos teóricos; el factor de asimetría para el

1 Lisinopril

41 35

pico del analito no es mayor de 2,0; el factor de capacidad, k', para el pico del a na lito es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 j.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2,HJ,NJOs en cada Tableta tomada, por la fórmula: (L

1 D)C(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada de lisinopril, en mg, en cada Tableta, O es la concentración, en mg por mL, de lisinopril en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Lisinopril USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos de lisinopril obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Usinopril e Hidroclorotiazida, Tabletas » Las Tabletas de Lisinopril e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lisinopril (C21 H31 N30s) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2)Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba usada sólo si no se emplea la Prueba 7.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lisinopril USP ER Hidroclorotiazida USP ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73 ER C9mpuesto Relacionado A de Lisinopril USP Acido (S)-2-{(3S,8a5)-3-(4-aminobutil)-1 ,4-dioxohexahidropi rrolo[1, 2-a] pi razi n-2(1 H)-il}-4-fenilbutanoico. C2,H29N304 387,47 Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )PRUEBA 1 -

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 45 minutos para hidroclorotiazida; 30 minutos

para lisinopril. Determinar la cantidad disuelta de C21 H3, N30 5 y de C7HsCINJ04S2, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar de lisinoprii-Disolver en Solución amortiguadora una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lisinopril USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Solución estándar de hidroc/orotiazida-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Hidroclorotiazida USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,12 mg por m l. Transferir 7

41 36 Lisinopril 1 Monografías Oficiales

USP 35

ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con metanol. Solución estándar de trabajo-Transferir una alícuota apropiada de Solución estándar de lisinopril y de Solución estándar de hidroc/orotiazida a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Medio para obtener una solución con LUIJLeJJLi dLiUJ 1e~ conocicias cie iisinoprii e ÍllciroclorotlaZida según se indica en la Tabla 7. Tabla 1 Contenido de las Tabletas (mg por Tableta de Lislnoprll/ Hldroclorotlazlda) 10/12,5 20/12,5 20/25

Cs

(mg por ml de Llslnoprll/ Hldroclorotlazlda) 0,01/0,013 0,02/0,013 0,02/0,026

Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en

análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 J..Lm, desechando los primeros ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo fa Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida es menor de 2; el recuento de platos teóricos para el pico de hidroclorotiazida es mayor de 6000; la resolución, R, entre los picos de lisinopril e hidroclorotiazida es mayor de 4,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para los picos de lisinopril y de hidroclorotiazida. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J..LL) de la Solución estándar de trabajo y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, medir la respuesta de los picos principales y determinar la cantidad disuelta, en porcentaje, de C21H3,N30s o de C7HsCIN304S2, por la fórmula:

1(1 xCs

x900x100

r,, xL en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar de trabajo, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de hsinopril e hidroclorotiazida mencionada en la Tabla 7; y L es la cantidad declarada de lisinopril o hidroclorotiazida, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21 H3, N30s se disuelve en 30 minutos. No menos de 80% (Q) de C?HsCIN304S2 se disuelve en 45 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 30 minutos para lisinopril e hidroclorotiazida. Solución amortiguadora-Transferir 2,76 g de fosfato monobásico de sodio a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver en aproximadamente 900 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0, y diluir a volumen con agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (94:6). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar 7 (para Tabletas que declaran contener 1 O mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg de lisinopril/hidroclorotiazida)-Transferir aproximadamente 22 mg de ER Lisinopril USP y 28 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados

con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 3 ml de acetonitrilo, someter a ultrasonido hasta disolver y diluir a volumen con Medio. Solución madre del estándar 2 (para Tabletas que declaran contener 20 mg/12,5 mg de lisinopril/hidroclorotiazida)Transferir aproximadamente 44 mq de ER Lisinooril USP y Ll) mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 3 ml de acetonitrilo, someter a ultrasonido hasta disolver y diluir a volumen con Medio. Solución estándar de trabajo-Transferir una alícuota apropiada de Solución madre del estándar 7 o de Solución madre del estándar 2 a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Medio para obtener soluciones con concentraciones conocidas de lisinopril e hidroclorotiazida, según se describe en la Tabla 2. Tabla 2 Contenido de las Tabletas (mg por Tableta de Llslnopril/ Hidroclorotlazlda) 10/12,5 20/12,5 20/25

Cs

(mg por ml de Llslnoprll/ Hldroclorotlazlda) 0,011/0,014 0,022/0,014 0,022/0,028

Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 J..Lm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 )-Equipar un cromatógrafo con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L7 de 5 J..Lm. Mantener la temperatura de la columna a 50°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de lisinopril no es mayor de 1,8 y para el pico de hidroclorotiazida no es mayor de 1 ,5; la resolución, R, entre los picos de lisinopril e hidroclorotiazida no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J..LL) de la Solución estándar de trabajo y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, medir la respuesta de los picos principales, y determinar las cantidades disueltas, en porcentaje, de lisinopril e hidroclorotiazida, por la fórmula:

ru xCs x900x 100 r,, xL en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar de trabajo, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de lisinopril o hidroclorotiazida según se describe en la Tabla 2; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada de lisinopril e hidroclorotiazida, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2,H3,N30s se disuelve en 30 minutos. No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 7HsCIN304 S2 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestós relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar del compuesto relacionado A de benzotiadiazina y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar 7-Usar la Preparación estándar combinada, preparada según se indica en la Valoración.

Monografías Oficiales

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Solución estándar 2-Transferir 2 ml de la Preparación estándar del compuesto relacionado A de benzotiadiazina a un matraz volumetrico de 25 ml y diluir con Solución amortiguadora a volumen. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar por separado en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1O 11L) de la Solución estándar 1 y de la Solución estándar 2, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de lisinopril y del compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(MW, / MW2) en donde C5 es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Lisinopril USP en la Solución estándar 1 o de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en la Solucion estándar 2; Cu es la concentración, en mg por ml, de lisinopril o de hidroclorotiazida en la Solución de prueba; ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de lisinopril o del compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar 1 o la Solución estándar 2, respectivamente; y MW, es el peso molecular de lisinopril (405,5) [usar para calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de lisinopril] o de hidroclorotiazida (297,74) [usar para calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de benzotiadiazina]; MW2 es el peso molecular del compuesto relacionado A de lisinopril (387,5) o del compuesto relacionado A de benzotiadiazina (285,74). No se encuentra más de 2o/o del compuesto relacionado A de lisinopril y no se encuentra más de 1o/o del compuesto relacionado A de benzotiadiazina. Valoraclón-[NOTA-Las Tabletas se deben valorar dentro de las 24 horas desde el momento en que se prepara su solución.] Solución amortiguadora-Disolver 4,08 g de fosfato monobásico de potasio en 800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5; diluir con agua hasta 1 L y mezclar bien. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada de agua, acetonitrilo, ácido fosfórico y trietilamina (1480: 280:15:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar de lisinoprii-Disolver en Solución amortiguadora una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lisinopril USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación estándar de hidroclorotiazida-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Hidroclorotiazida USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,12 mg por m l.

Preparación estándar del compuesto relacionado A de lisinoprii-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Lisinopril USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml.

Preparación estándar del compuesto relacionado A de benzotiadizina-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,016 mg por ml. Preparación estándar combinada-Diluir cuantitativamente cantidades apropiadas de cada una de las preparaciones estándar mencionadas anteriormente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortiguadora para obtener una Solución estándar combinada con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml de ER Lisinopril USP; O, 125 mg por ml de ER Hidroclorotiazida USP; 0,002 mg por ml de ER Compuesto Relacionado A de Lisinopril USP; y 0,001 3 mg por ml de ER Compuesto Relacio-

1 Litio 41 3 7

nado A de Benzotiadiazina USP. [NOTA-En el caso de Tabletas con contenidos de 20/12,5 de lisinopril e hidroclorotiazida, la concentración de lisinopril y compuesto relacionado A de lisinopril en la Solución estándar combinada es de 0,2 y 0,004 mg por ml, respectivamente.] Preparación madre de va/oración-Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado, agregar Solución amortiguadora (0,25 ml por mg de lisinopril total), someter a ultrasonido durante 5 minutos y después agregar metanol (0,5 ml por mg de lisinopril total). Someter a ultrasonido durante otros 1O minutos. Agregar más Solución amortiguadora (0,75 ml por mg de lisinopril total) y mezclar usando un agitador mecánico durante 20 minutos. Diluir con agua a volumen para obtener una solución con una concentración conocida de 0,4 mg por ml de lisinopril y 0,5 mg por ml de hidroclorotiazida para Tabletas con contenidos de 1O /12,5 y 20/25 de lisinopril e hidroclorotiazida. En el caso de Tabletas con contenidos de 20/12,5 de lisinopril e hidroclorotiazida, diluir con agua para obtener una concentración de lisinopril y de hidroclorotiazida de 0,4/0,25 mg por ml. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente la Preparación madre de valoración con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente O, 1 mg por ml de lisinopril y O, 12 mg por ml de hidroclorotiazida para Tabletas con contenidos de 10/12,5 y 20/25 de lisinopril e hidroclorotiazida. En el caso de Tabletas con contenidos de 20/12,5 de lisinopril e hidroclorotiazida, la concentración de lisinopril y de hidroclorotiazida es de 0,2/0,125 mg por ml. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto y el tiempo de corrida es de aproximadamente 1O minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar combinada y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre lisinopril y el compuesto relacionado A de benzotiadiazina es mayor de 3,0; y entre hidroclorotiazida y el compuesto relacionado A de benzotiadiazina es mayor de 4,0; el factor de asimetría para los picos de lisinopril e hidroclorotiazida es menor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0o/o para los picos de lisinopril e hidroclorotiazida. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de la Preparación estándar combinada y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de lisinopril (C21 H31 N30s) y de hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2) basado en la cantidad declarada, en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 00( Cs

/ Cu)( ru / rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Lisinopril USP o de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar combinada; Cu es la concentración, en mg por ml, de lisinopril o de hidroclorotiazida en la Preparacion de valoración basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Litio, Solución Oral » La Solución Oral de Litio se prepara a partir de Citrato de Litio o Hidróxido de Litio al cual se ha agregado un exceso de Ácido Cítrico. Contiene

41 38 Litio

1 Monografías Oficiales

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no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de litio (Li). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. r-a..::..--1--~--

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ER Carbonato de Litio USP

IdentificaciónA: Cuando se diluye con un volumen igual de ácido clorhídrico 3 N proporciona un color carmesí Intenso a una llama no luminosa. B: Cumple con los requisitos de la prueba para Citrato (191). pH (791 ): entre 4,0 y 5,0.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Citrato de Litio. Determinar el pH. Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de litio, a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a vofumen con agua y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 1000 mL, agre9ar aproximadamente 950 mL de agua, 2 mL de ácido clorh1drico 1 N y 20 mL de una solución de agente tensoactivo y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N al mismo pH (± O, 1 unidades de pH) que el de la Preparación estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado y calibrar el instrumento con la solución de agente tensoactivo. Introducir mediante aspiración la Preparación estándar y la Preparación de valoración en el fotómetro y medir la emisión aproximadamente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de litio en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula: (1 3,88 1 73,89)(50C 1 V)(A 1 S) en donde 1 3,88 es dos veces el peso atómico del litio; 73,89 es el peso molecular del carbonato de litio; Ces la concentración, en Jlg por mL, de ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución Oral tomada; y A y S son las lecturas del fotómetro de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Carbonato de Litio LbCO¡ 73,89 Carbonic acid, dilithium salt. Carbonato de dilitio [554-1 3-2]. »

El Carbonato de Litio contiene no menos de

99,0 por ciento de Li2C03, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

IdentificaciónA: Es efervescente al agregar un ácido y produce un gas incoloro que al pasarlo por hidróxido de calcio SR inmediatamente hace que se forme un precipitado blanco. B: Al humedecerse con ácido clorhídrico le proporciona un color carmesí intenso a una llama no luminosa. Reacción-Una solución saturada es alcalina al tornasol. Pérdida por secado (731 )-Secar a 200° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.

Sustancias insolubles-Transferir 1O g a un vaso de precipitados de 250 mL y awegar 50 mL de agua, luego agregar lentamente 50 mL de acido clorhídrico 6 N. Cubrir con un vidrio de reloj y calentar a ebullición la solución durante 1 hora. Filtrar la solución, succionando, a través de un crisol de filtración tarado y seco, equipado con un disco de filtro ue ~¡L_,," u e viu1 iu. LClVdl ei íiiLro con agua caiieme nasta que el último lavado de la solución esté exento de cloruros al probarse con nitrato de plata SR. Secar el crisol en un horno a 11 oo durante 1 hora: el peso del residuo no es mayor que 0,02% del peso del Carbonato de Litio tomado. Cloruros (221 )-A 500 mg agregar 1,2 mL de ácido nítrico, diluir con agua hasta 50 mL y agregar 1 mL de nitrato de plata SR: toda turbidez formada no es mayor que la producida en una solución control tratada de forma similar que contenga 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,07%). Sulfatos (221 )-Disolver 1,O g en 1O mL de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta 40 mL y agregar 1 mL de cloruro de bario SR. Preparar un volumen egu1valente de solución estándar que con ten<;~ a 1,O mL de acido sulfúrico 0,020 N, 1 mL de ácido clorh1drico 3 N y 1 mL de cloruro de bario SR. La turbidez que se forma en la solución de prueba, después de 3 minutos, no es mayor que la producida en la solución estándar (0, 1%). Aluminio y hierro-Disolver 500 mg en 1O mL de agua, agregando ácido clorhídrico gota a gota y agitando. Calentar a ebullición la solución y fuego enfriarla; a 5 mL de esta solución agregar hidróxido de amonio 6 N hasta alcalinizar la reacción: no se observa turbidez ni precipitado. Caldo-Suspender 5,0 g en 50 mL de agua y agregar un ligero exceso de ácido clorhídrico 3 N. Someter a ebullición la solución transparente para expulsar el dióxido de carbono, agregar 5 mL de oxalato de amonio SR, alcalinizado con hidróxido de amonio 6 N, y dejarlo reposar durante 4 horas. Filtrar a través de un crisol de filtración y lavar con agua tibia hasta que el último lavado no produzca turbidez con el cloruro de calcio SR. Colocar el crisol en un vaso de precipitados y cubrirlo con agua, agregar 3 mL de ácido sulfúrico, calentar a 70° y valorar con permanganato de potasio O, 1O N hasta un color rosado pálido persistente durante 30 segundos. No se consume más de 3,76 mL de permanganato de potasio O, 1O N (0, 15%).

SodioPreparación estándar-Disolver en agua 1,271 g de cloruro de sodio previamente secado a 1 30° hasta peso constante en un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL contiene 500 ¡.tg de Na. Solución madre-Suspender 20,0 g de Carbonato de Litio en 100 mL de agua, agregar cuidadosamente 50,0 mL de ácido clorhídrico, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de prueba-Pipetear 5 mL de Solución madre y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Solución control-Pipetear 5 mL de la Solución madre y 1 mL de la Preparación estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-A¡·ustar un fotómetro de llama adecuado para que produzca a máxima emisión aproximadamente a 589 nm, utilizando la Solución control. Medir las intensidades de emisión de la Preparación de prueba a 580 nm y 589 nm. La diferencia observada entre las intensidades a 580 nm y 589 nm para la Preparación de prueba no excede la diferencia observada entre las intensidades a 589 nm para la Preparación de prueba y la Solución control, respectivamente. El límite de sodio es de O, 1%. Metales pesados (231 )-Disolver 1 g en 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua a 25 mL: el límite es 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 1 g de Carbonato de Litio, pesado con exactitud, en 50,0 mL de ácido sulfúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valorar el

USP 35

Monografías Oficiales

exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido sulfúrico 1 N equivale a 36,95 mg de Li2CO,.

Carbonato de Litio, Cápsulas Las Cápsulas de Carbonato de Litio contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de Li2C03.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Carbonato de Litio USP Identificación-Una porción del contenido de las Cápsulas responde a las pruebas de Identificación en Carbonato de

Litio. Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad de Li2C0 3 disuelto en porciones filtradas de la solución en análisis con un fotómetro de llama adecuado, según se indica en la Valoración. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de Li2CO, se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que se disuelva, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar aproximadamente 800 mL de agua y 20 mL de una solucion de un tensioactivo adecuado, diluido adecuadamente, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Vaciar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 600 mg de carbonato de litio, y transferir a un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar 40 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que la muestra esté bien desintegrada, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 1000 mL, agre~ar aproximadamente 800 mL de agua y 20 ml de la solucion de tensoactivo, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado y ajustar el instrumento con la solución de tensioactivo. Introducir en el fotómetro, por aspiración, la Preparación estándar y la Preparación de valoración y medir la emisión aproximadamente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de Li 2C0 3 en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOC(A 1 S) en donde C es la concentración, en ¡..tg por mL, de ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estándar, y A y S son las lecturas del fotómetro correspondientes a la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Litio 41 39

Carbonato de litio, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Carbonato de Litio contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de Li2C0 3 • IDENTIFICACIÓN Una porción de las Tabletas reducidas a polvo cumple con los requisitos de las siguientes pruebas. • A. Es efervescente al agregar un ácido y produce un gas incoloro que al pasarlo por hidróxido de calcio SR inmediatamente hace que se forme un precipitado blanco. • B. Al humedecerse con ácido clorhídrico le proporciona un color carmesí intenso a una llama no luminosa. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución estándar: Transferir 30 mg de ER Carbonato de Litio USP a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 20 mL de agua y 0,5 ml de ácido clorhídrico. Agitar hasta que se disuelva y diluir con agua a volumen. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 800 mL de agua y 20 mL de una solución de agente tensoactivo adecuada, y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Reducir a polvo no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción de polvo, nominalmente equivalente a 600 mg de carbonato de litio, a un matraz volumétrico de 1 000 m L. Agregar 40 mL de a~ua y 5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que los solidos estén bien desintegrados y diluir con agua a volumen. Pipetear 1 O mL de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 800 mL de agua y 20 mL de la solución de agente tensoactivo, y diluir con agua a volumen. Condiciones espectrométricas Modo: Fotómetro de llama Longitud de onda analítica: Aproximadamente 671 nm [NOTA-Ajustar el instrumento con la solución de a9ente tensoactivo.] Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de Li2CO, en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 100 respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) concentración nominal de carbonato de litio en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% ru rs Cs Cu

= = = =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 30 min Solución de agente tensoactivo: Nonoxinol-9 en agua (1:1)v/v Solución estándar: Transferir 30 mg de ER Carbonato de Litio USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que se disuelva, y diluir con agua a volumen. Pipetear 20 ml de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 800 mL de agua y 20 mL de una solución de agente tensoactivo adecuada, y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Diluir 900 mL de la solución en análisis con Medio hasta 1 000 m l. Pasar a través de un filtro adecuado. Transferir 20,0 mL del filtrado a un

4140 Litio 1 Monografías Oficiales

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matraz volumétrico de 1000 m L. Agregar 500 mL de agua, 1 gota de ácido clorhídrico y 20 mL de Solución de agente tensoactivo. Diluir con agua a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar el porcentaje disuelto de Li2C0 3: Resultado

= (ru/rs)

x (C 5/Cu) x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Carbonato de Litio USP

Cu

= concentración nominal de la

en la Solución estándar (mg/mL)

Solución muestra

(mg/mL) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Li2C03. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Carbonato de Litio USP

Carbonato de Litio, Tabletas de Liberación Prolongada Las Tabletas de Liberación Prolongada de Carbonato de Litio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de carbonato de litio (LbC03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Carbonato de Litio USP Identificación-Una porción de las Tabletas pulverizadas responde a las pruebas de Identificación en Carbonato de

Litio. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Disolución (711 )PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Medio: ácido clorhídrico diluido (7 en 1000); 800 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempos: 15; 45; 90 y 120 minutos. Procedimiento-A cada Tiempo, retirar 8,0 mL de la solución en análisis y pasar por un filtro con un tamaño de poro de 35 J.Lm o menor. Usando el filtrado como la Preparación de valoración, adecuadamente diluida con Medio si fuera necesario, y utilizando el Medio para preparar la Preparación estándar, determinar la cantidad de Li2C03 disuelta empleando un fotómetro de llama, según se indica en la

Valoración. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de Li 2C0 3 disueltos en los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (minutos) 15

45

Cantidad disuelta entre 2% y 16% entre 25% y 45%

Tiempo (minutos)

90 120

Cantidad disuelta entre 60% y 85% no menos de 85%

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el eti,n,. .~·ctc Ce [;,=:;c/;_,¡c,=é;l 2 L!c:

0.'~et?d.~ ~:!d~c::! s¡~~ ~~~~!2 :~~ !~

la USP.

Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Medio: agua; 900 ml. Tiempos: 1; 3 y 7 horas. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de Li2C03 disueltos en los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1

3 7

Cantidad disuelta no más de 40% entre 45% y 75% no menos de 70%

PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: agua; 250 mL. Aparato 3: 6 inmersiones por minuto, malla 20 en la parte superior y malla 100 en la parte inferior. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7. Tiempos y Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de LbC03 disueltos en los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1

2 6

Cantidad disuelta entre 1 0% y 4 5o/o entre 25% y 75% no menos de 70%

PRUEBA 4-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio, Aparato, Tiempos y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-los porcentajes de la cantidad declarada de Li2C03 disueltos en los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (minutos)

15 45

90

120

Cantidad disuelta no más de 15% entre 20% y 45% entre 50% y 80% no menos de 70%

PRUEBA 5-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempos: 30, 90 y 150 minutos. Procedimiento-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de ésteres de celulosa mixtos con un tamaño de poro de 0,8J.lm, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Usando el resto del filtrado como la Preparación de valoración, adecuadamente diluida con Medio si fuera necesario y, utilizando Medio para preparar la Preparación estándar, determinar la cantidad de L12C0 3 disuelta empleando un fotómetro de llama, según se indica en la

Valoración.

Monografías Oficiales

USP 35 Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de Li 2C03 disuelta en los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2.

1 Litio

4141

C6Hsli307, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Tiempo (minutos) 30 90 150

Cantidad disuelta entre 10% y 30% entre 55% y 75% no menos de 85%

Valoración-[ NOTA-La Preparación estándar y la Preparación de valoración se pueden diluir cuantitativamente, si fuera necesario, con Acido clorhídrico diluido (1 en 200), para obtener soluciones de concentraciones adecuadas, adaptables al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Ácido clorhídrico diluido (1 en 200)-Diluir 5 mL de ácido clorhídrico con agua para obtener 1000 mL de solución. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta su disolución, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 300 Jlg de ER Carbonato de Litio USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir un número de Tabletas, contado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1200 mg de carbonato de litio, a un m,atraz con tapa de rosca de 250 m l. Agregar 100,0 mL de Acido clorhídrico diluido (1 en 200), agitar hasta la disolución de las Tabletas y filtrar, descartando los primeros 25 mL del filtrado. Transferir 5,0 ml del filtrad9 a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Acido clorhídrico diluido (1 en 200) y mezclar. Procedimiento-Emplear un, fotómetro de llama adecuado y ajustar el instrumento con Acido clorhídrico diluido (1 en 200). Succionar con el instrumento primero la Preparación estándar y a continuación la Preparación de valoración y medir la em1sión aproximadamente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de carbonato de litio (LizC03) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

L( C/ D)(A/ S) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de carbonato de litio en cada Tableta; O es la concentración, en 11g por mL, de carbonato de litio en la Preparación de valoración basada en el número de Tabletas tomado, en la cantidad declarada, en mg, de carbonato de litio por Tableta y en el grado de diluc1ón; y A y S son las lecturas fotométricas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Citrato de Litio

impermeables.

Estándares de referencia USP ( 11 ) ER Carbonato de Litio USP

IdentificaciónA: Al humedecerse con ácido clorhídrico, proporciona un color carmesí intenso a una llama no luminosa. B: Responde a la prueba de Citrato (191 ). pH (791 ): entre 7,0 y 10,0 en una solución (1 en 20). Agua, Método /JI (921 )-Secar a 150° durante 3 horas: pierde entre 24,0% y 28,0% de su peso. Carbonato-Agregar aproximadamente 0,5 g a 5 mL de ácido acético 6 N: no se produce más que una ligera efervescencia. Metales pesados (231 )-Disolver 2,0 g en 2 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y diluir con agua a 25 mL: el límite es 0,001%.

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Carbonato de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 20 mL de agua y 0,5 mL de ácido clorhídrico, agitar hasta que se disuelva, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar aproximadamente 800 mL de agua y 20 mL de una solucion de agente tensoactivo apropiado, diluida adecuadamente, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 800 mg de Citrato de Litio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 m l. Disolver en agua, agregar 0,5 mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 20 mL de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 1000 mL, agre$lar aproximadamente 800 mL de agua y 20 mL de la solucion de agente tensoactivo, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado y calibrar el instrumento con la solución de agente tensoactivo. Succionar la Preparación estándar y la Preparación de valoración con el instrumento y medir la emisión aproximadamente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C6HsLi307 en la porción de Citrato de Litio tomada, por la fórmula:

(419,84 1 221 ,67)(50C)(A /S) en donde 419,84 es dos veces el peso molecular del citrato de litio anhidro; 221,67 es tres veces el peso molecular del carbonato de litio; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estandar; y A y S son las lecturas del fotómetro para la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Hidróxido de Litio C6Hsli307 · 4Hz0 281,98 1,2, 3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-trilithium salt tetrahydrate. Citrato de trilitio, tetrahidrato [6080-58-6]. Anhidro 209,93 [919-16-4].

El Citrato de Litio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de

»

LiOH · HzO 41,96 Lithium hydroxide monohydrate. Hidróxido de litio, monoh1drato [131 0-66-3]. Anhidro 23,95 [131 0-65-2]. »

El Hidróxido de Litio contiene no menos de

98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de LiOH, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

4142 Litio

1 Monografías Oficiales

Precaución-Tener gran cuidado al manipular el Hidróxido de Litio, ya que destruye rápidamente los tejidos. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Carbonato de Litio USP Identificación-Al humedecerse con ácido clorhídrico, le proporciona un color carmesí intenso a una llama no lum1nosa. Agua, Método 111 (921 )-Secar a 135° y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 1 hora: pierde entre 41,0% y 43,5% de su peso. Carbonato-[NOTA-Durante el pipeteado y durante las valoraciones volumétricas posteriores, mantener el contenido de los matraces en una atmósfera con una corriente de aire sin dióxido de carbono.] Al matraz que contiene la Valoración volumétrica final completa obtenida de la Valoración, agregar 1 gota de anaranJado de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV hasta que se produzca un color anaranjado persistente y no quede carbonato de bario sin disolver. Realizar una volumetría con un blanco para determinar el volumen de ácido clorhídrico O, 1 N consumido desde el punto final de la fenolftaleína hasta el punto final del anaranjado de metilo. A 100 mL de agua exenta de dióxido de carbono en un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 3 gotas de Preparación de valoracion, 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 gotas de fenolftaleína SR y dejar en reposo durante 2 minutos. Valorar volumétricamente esta solución con ácido clorhídrico O, 1 N. Al descargar el color rosado del indicador, agregar 1 $JOta de anaranjado de metilo SR y valorar con ácido clorh1drico O, 1 N hasta que se produzca un color anaranjado persistente. La volumetría no presenta más C02 que el correspondiente a 1,5 mL de ácido clorhídrico O, 1O N (0,7%). Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 1,O mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,05%). Calcio-Disolver 3,33 g en 50 mL de ácido clorhídrico 3 N y proceder según se indica en la prueba de Calcio en Carbonato de Litio, comenzando donde dice "Calentar a ebullición la solución transparente". No se consume más de 3,34 mL de permanganato de potasio O, 1O N (0,20%). Metales pesados Método 1 (231 )-Disolver 1,O g en 15 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua a 25 mL: el límite es 0,002%. Contenido de litioPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Citrato de Litio. Determinar el pH. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 400 mg de Hidróxido de Litio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 m L. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 20 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar aproximadamente 950 mL de agua, 2 mL de ácido clorhídrico 1 N y 20 mL de una solución de agente tensoactivo y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N al mismo pH (±0, 1 unidades de pH) como el de la Preparación estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Emplear un fotómetro de llama adecuado y calibrar el instrumento con la solución de agente tensoactivo. Aspirar la Preparación estándar y la Preparación de valoración con el instrumento y medir la emisión aproximada-

USP 35 mente a 671 nm. Calcular la cantidad, en mg, de Li en la porción de Hidróxido de Litio tomada, por la fórmula: (13,88 1 73,89)(50C)(A 1 S) en donde 1 3,88 es dos veces el peso atómico del litio, 7") 0() '.J 1

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concentración, en J.lg por mL, de ER Carbonato de Litio USP en la Preparación estándar y A y S son las lecturas del fotómetro de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. El contenido de litio oscila entre 28,4% y 29,1 o/o calculado con respecto a la sustancia anhidra. ValoraciónPreparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Hidróxido de Litio, que equivalga aproximadamente a 1O g de hidróxido de litio anhidro, a un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver y diluir con agua libre de dióxido de carbono y mezclar. Valoración volumétrica preliminar-Pipetear 50 mL de la Preparación de valoración y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Comenzar la volumetría agregando 35 mL de ácido clorhídrico 0,5 N SV agitando vigorosamente en forma continua. Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 gotas de fenolftaleína SR, mezclar y dejar en reposo durante 2 minutos. Continuar la volumetría con ácido clorhídrico 0,5 N SV y, cuando desaparezca el color rosado del indicador, registrar el volumen de solución ácida consumida. Valoración volumétrica final-Pipetear 50 mL de la Preparación de valoración y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. [NOTA-Durante el pipeteado y durante las valoraciones volumétricas posteriores, mantener el contenido del matraz en una atmósfera con una corriente de aire sin dióxi~o ~~ carbono.] S:pm~nzar la volum~tría agregando, con ag1taoon por rotaoon v1gorosa y cont1nua, un volumen de ácido clorhídrico 0,5 N SV que es 0,50 mL menor que el consumido en la volumetría preliminar. Agregar 20 mL de cloruro de bario 1 N y 3 gotas de fenolftaleína SR, mezclar y dejar en reposo durante 2 minutos. Enjuagar las paredes del matraz con agua libre de dióxido de carbono y continuar la volumetría con ácido clorhídrico O, 1 N SV. Al descargar el color rosado del indicador, registrar el volumen de solución ácida consumida. Cada mL de ácido clorhídrico 0,5 N y O, 1 N e.quivale a 11,975 mg y 2,395 mg de álcali total, respectivamente, calculados como LiOH.

Clorhidrato de Loperamida HO

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HCI

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C29HBCIN202 · HCI 513,50 1-Piperidinebutanamide, 4-( 4-chlorophenyl)-4-hydroxy-N Ndimethyl~a,a-diphenyl-, monohydrochloride. ' Monoclorh1drato de 4-(p-clorofenll)-4-hidroxi-N,N-dimetil-a a-difenil-1-piperidinbutiramida [34552-83-5]. ' » El Clorhidrato de Loperamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C29H33CIN202 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales 1 Loperamida 4143

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Loperamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Transferir aproximadamente 40 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en aproximadamente 50 ml de alcohol isopropílico, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar: el espectro de absorción UV entre 250 y 300 nm de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Loperamida USP, medido concomitantemente. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residl!lo de incineración (281): no más de 0,2%. Metale$ pesados, Método 11 (231): 0,002%. Pureza cromatográfica-Preparar una solución de prueba en cloroformo que contenga 1 O mg por m l. Aplicar 1O ~L de esta solución y 1 O ~L de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Loperamida USP en cloroformo (1 O mg por ml) a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! y ácido fórmico (85: 10:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Localizar las manchas en la placa exponiéndola a vapores de yodo: la mancha obtenida de la solución de prueba se corresponde en el valor R1, color e intensidad con la obtenida de la Solución estándar y no se observan manchas secundarias. Contenido de cloruros-Utilizando aproximadamente 13 mg, pesados con exactitud, proceder según se indica en Combustión en Matraz con Oxígeno (471 ), utilizando como líquido de absorción una mezcla de 1 O ml de hidróxido de sodio 0,02 N y 2 gotas de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento. Cuando se haya completado la combustión y los gases se hayan absorbido; en¡·uagar el tapón, el portamuestras y las paredes internas de matraz con 50 ml de alcohol isopropílico. Agregar 4 ml de ácido nítrico O, 1 N y valorar con nitrato mercurico 0,01 N SV, utilizando difenilcarbazona SR como indicador. Cada ml de nitrato mercúrico 0,01 N equivale a 0,3545 mg de cloro: se encuentra entre 13,52% y 14,20%.

ValoraciónÁcido acético neutralizado-Disolver 1 O mg de a-naftolbenceína en 1 00 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N hasta un punto final verde, sin importar la cantidad de solución volumétrica consumida. Procedimiento-Disolver aproximadamente 375 mg, pesados ,con exactitud, de Clorhidrato de Loperamida en 25 ml de Acido acético neutralizado. Agregar 1 O ml de solución de acetato mercúrico (p~eparada al disolver 1 g de acetato mercúrico en 33 ml de Acido acético neutralizado) y valorar con á,cido perclórico O, 1 N SV hasta el color verde original del Acido acético neutralizado. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 51,35 mg de C29H33CIN202 · HCI.

Clorhidrato de Loperamida, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Loperamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad decla-

rada de clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Loperamida USP

IdentificaciónA: La Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201

>-

Solución de prueba-Transferir una cantidad del contenido

de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de loperamida, a un vial con tapón de 37 ml, agregar 1 O ml de metano!, agitar durante S minutos y filtrar. Solución estándar: una solución de ER Clorhidrato de Loperamida USP en metano! que contenga aproximadamente 1 O mg por m l. Volumen de aplicación: 1 O ~L de la Solución de prueba y ~L de la Solución estándar. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metano! y ácido fórmico (85:1 0:5). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Visualizar las manchas mediante la exposición a vapores de yodo. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,7, preparada mediante la mezcla de 200 ml de ácido acético 1 N con 600 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 4, 70 ± 0,05; diluir a 1000 ml con agua, y mezclar; 500 ml. Aparato 1: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de !operamida empleando el método siguiente. Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 ~L) de una porción filtrada de la solución de prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad de C29HJJCIN202 · HCI disuelto en comparación con una solución estándar de concentración conocida de ER Clorhidrato de Loperamida USP en el mismo medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C29H3JCIN202 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Transferir 500 ml de acetonitrilo a un matraz volumétrico de 1000 ml Diluir a volumen con agua, agregar 20 gotas de ácido fosfórico, mezclar y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Loperamida USP en una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 0,5 N (1: 1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1: 1) y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ~g por m L.

4144 Loperamida

1 Monografías Oficiales

USP 35

Preparación de va/oración-Transferir, tan completamente como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente tarado adecuado y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar los contenidos combmados y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximada................... +- ......... , , ,...._, ,.._....._

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ximadamente 35 mL de ácido clorh1drico 0,5 N y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Agregar 35 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 15 minutos adicionales. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 0,5 N (1 :1 ), mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1 O de 1 O J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, N, determinada a partir del pico del analito no es menos de 1900 platos teóricos, el factor de capacidad, K, no es menor de 3,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.LL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C29HJJCIN202 HCI en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparacion estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Loperamida, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Loperamida contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI).

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Almacenar a una temperatura inferior a 40°, preferentemente entre 15° y 30°, a menos que el fabricante especifique algo diferente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Loperamida USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 24 mg de clorhidrato de loperam1da, a un separador que contenga aproximadamente 1 00 mL de agua y 1 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 2), y agitar el contenido por rotación suave. Agregar 50 mL de doruro de metileno, agitar suavemente en forma manual, liberando la presión con frecuencia, y luego agitar mecánicamente durante 20 minutos. Dejar que las capas se separen. Transferir la capa inferior de cloruro de metileno a un separador que contenga 100 mL de agua. Agitar suavemente en forma manual, liberando la presión con frecuencia, y luego agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Dejar que las capas se separen. Transferir

la capa inferior de cloruro de metileno a un vaso de precipitados de 250 mL y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Agregar 1 O mL de metanol y 500 mg de bromuro de potasio a un vaso de precipitados y mezclar. Evaporar hasta sequedad en un b.año -~e vapor, con ayuda de una corriente de aire, y usar el

le~IUUO.

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL DISPENSADA EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL DISPENSADA EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

pH (791 ): entre 2,7 y 6,5. Contenido de alcohol, Método 11 (611) (si estuviera presente): se encuentra entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 3,0 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguodora y acetonitrilo (63:37) y ajustar con ácido fosfórico O, 9 M hasta un pH de 3,0. Mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Loperamida USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Diluir cuantitativamente esta solución con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Diluir adicionalmente esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.¡g de clorhidrato de loperamida por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen, medido con exactitud, de Solución Oral que equivalga aproximadamente a 1 ,O mg de clorhidrato de loperamida a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,0 mm x 8,0 cm rellena con material L7 de 5 J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Prff!poración estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de loperamida (C29HJJCIN202 · HCI) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

1OO(CIV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Solución Oral tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Clorhidrato de Loperamida, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Loperamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de loperamida (C29H33CIN202 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Loperamida USP

IdentificaciónA: Transferir a un tubo de ensayo una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de loperamida, agregar 20,0 mL de alcohol isopropílico, agitar mecánicamente durante 1 minuto y dejar que sedimente. Pipetear 9,0 mL del sobrenadante, transferirlos a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N. La solucion así obtenida cumple con los requisitos de la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Loperamida. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C29HJJCINzOz · HCI mediante el método siguiente. Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la respuesta correspondiente al pico principal. Calcular la cantidad disuelta de Cz9HJJCINzOz · HCI en comparación con una Solución estánda.rt cromat?grafiada de manera similar, con una concentrac1on conoCida de ER Clorhidrato de Loperamida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C29 H33 CINz0 2 • HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 3,0 g de clorhidrato de trietilamina y 1 ,O mL de ácido fosfórico a un matraz de 1 litro, agregar 550 mL de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (45:55). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una canti~ad de ER Clorhidrato de Loperamida USP pesada con exactitud para obtener una solución con una co':lc~ntració.n C?nocida de aproximadamente 2 mg por mL. Diluir cuant1tat1vamente con agua hasta obtener una solución .con una concentración conocida de 0,2 mg por m l. Transfenr 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 5,0 mL de solución de ácido fosfórico al So/o y 25 mL de metano!, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 2000 mL una porción del polvo pesada con ex.actitud que equivalga aproximadamente a 16 r:;g de c_l~rh1drato_ ~e loperamida. Agregar 40 mL de soluc1on de ac1do fosfonco al

1 Lopinavir

4145

So/o y 200 mL de metanol, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4 mm x 8 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de loperamida (Cz9HJJCINzÜz · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Loperamida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Lopinavir

C37H4sN4Üs 628,80 [1 S-[1 R*(R*), 3R*,4R*]]-N-[ 4[[(2, 6-Dimethylphenoxy)acetyl] ami no]- 3-hydroxy-5-phenyl-1-(phenylmethyl)pentyl]-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1 (2H)-pyrimidmeacetamide; (aS)- Tetrahidro-N-[ (aS)-a-[ (2 S, 3 5)-2-h id roxi-4-fenil- 3[2 -(2, 6-xililoxi)acetam ido] butil]fenetil]-a-isoprofi 12-oxo-1 (2H)-pirimidinacetamida [192725-17 -0 . DEFINICIÓN El Lopinavir contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C37H4sN40s calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (1975) Solución muestra: Disolver 50 mg en 1 ,O mL de cloroformo deuterado. • B. El tiempo de retención del pico de lopinavir de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato monobásico de potasio y 0,9 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (9:11) Fase móvil: Solución A Solución estándar: 0,025 mg/mL de ER Lopinavir USP en Diluyente

4146 Lopinavir 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: 0,025 mg/mL en Diluyente Sistema cromatooráfico (Ver Cromatogratra (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 11m T----~--,...··--

1"-lllt'..._IU~UIY

...1-

.._..,_;:

1--•-·------ • IUI "'-VIUIIII~a

rAn

.JV

Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.tL Tiempo de corrida: 60 min Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 8000 platos teóricos Factor de capacidad: No menos de 15 Factor de as1metría: 0,8-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C31H4sN40s en la porción de Lopinavir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de lopinavir de la Solución

rs

= respuesta del pico de lopinavir de la

Cs

= concentración de ER Lopinavir USP en la

Cu

muestra

Solución

estándar

Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en

Diluyente Solución estándar: 0,005 mg/mL de ER Lopinavir USP en Diluyente Solución muestra: 0,5 mg/mL en Diluyente 5i~ierna cromaw9ráiico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 J.lm Temperatura de la columna: 50° Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 J.lL Tiempo de corrida: 100 m in [NOTA-La recolección de datos es únicamente para los primeros 60 minutos. Las etapas de gradientes remanentes eluyen las impurezas de elución tardía y reequilibran la columna.] Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,2 entre lopinavir N-formilfenoxiacetamida y lopinavir N-acetilfenoxiacetamida, Solución de aptitud del

sistema Factor de capacidad:

Solución estándar (mg/mL) = concentración de Lopinavir en la

Solución

Eficiencia de la columna:

muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: la sustancia anhidra

No menos de 8000,

Solución estándar

98,0%-1 02,0% con respecto a

Factor de asimetría: 0,8-1 ,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 3,0%,

Solución estándar

IMPUREZAS

Impurezas

No menos de 15, Solución

estándar

lnorgánic~s

,

• RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,2% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1 [NOTA-Para impurezas de elución temprana.] Solución amortiguadora, Diluyente y Solución A: Proceder según se indica en la Valoración. Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Análisis Muestras:

Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra

Calcular el porcenta¡e de cada impureza relacionada de lopinavir e impurezas no identificadas en la porción de Lopinavir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de lopinavir de la

Solución muestra Solución

estándar

Tiempo (miñ)

Solución A (%)

Solución B (%)

Cs

= concentración de ER Lopinavir USP en la

o

100 100

o o

Cu

= concentración

o o

100 100

F

= factor de respuesta relativa (ver la

100 100

o o

60 61 81 82 100

Solución estándar (mg/mL) de Lopinavir en la Solución

muestra (mg/mL) Impurezas 1)

Tabla de

Monografías Oficiales

USP 35 Tabla de Impurezas 1 Criterios de Aceptaciór , No más de (%)

Tiempo de Retención Relativoo

Factor de Respuesta Relativa

0,03

0,61

0,1

o 80 o 65 o 76

02

Sulfolooinavird

o 07 o 10 o 13

Lopinavir fenoxiacetamida"

o 25

o 96

o1

Lopinavir Nformilfenoxiacetamida'

o 59

1 3

o1

o 62 o 90

12

o1 o1

Nombre Lopinavir como amina libre' Lopinavir Nformilaminoalcohol" Looinavir divalinato'

Lopinavir Nacetilfenoxiacetamidag Looinavir oxazinah

11

o1 o1

-

-

Looinavir

1 00

lsolooinavir'

1 10

o 99

02

Isómero 2,4-fenoxi de lopinavir<

113

o 97

o1

Diaestereómero Dleucina de looinavir'

1 25

11

Z-Diaciletenodiamina'

1 28

14

o1 o1

Diaestereómero (2R,4R) de looinavirm

1 32

1

o

o1

0,97

0,1

o

o1

Epímero (4R) de lopinavir" Cualquier otra impureza individual

1,38

Solución muestra: 0,5 mg/ml en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 4 ~m Temperatura de la columna: 50" Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Tiempo de corrida: 50 min Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la Tabla de Impurezas 2.] Requisitos de aptitud Factor de capacidad: No menos de 1,5 Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: 0,8-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra

Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada e impureza no identificada de lopinavir en la porción de Lopinavir tomada: Resultado ru rs

Cs -

1

'(5)-N-[(25,45,55)-5-Amino-4-hidroxi-1 ,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-[2oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida. b (5)-N-[(25,45,55)-5-Formamido-4-hidroxi-1 ,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. ' (25,2' 5)-N,N' -[(25, 35,55)-3-Hidroxi- 1,6-difenilhexano-2,5-diil]bis{ 3-metil2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida}. d Sulfato ácido de (25,35,55)-2-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamido]-5-{(5)-3metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamido }-1 ,6-difenilhexan-3il. ' N-[(25, 35,55)-5-Amino-3-hidroxi-1 ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6dimetilfenoxi)acetamida. ' 2-(2,6-Dimetilfenoxi)-N-[(25, 35,55)-5-formamido-3-hidroxi- 1,6difenilhexan-2-il]acetamida. g N-[(25,35,55)-5-Acetamido-3-hidroxi-1 ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6dimetilfenoxi)acetamida. h N-{(5)-1-[(45,65)-4-Bencil-2-oxo-1 ,3-oxazinan-6-il]-2-feniletil}-2-(2,6dimetilfenoxi)acetamida. ' (5)-N-{ (25, 35,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-3-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (21-1)-il]butanamida. i (5)-N-{(25,45,55)-5-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2 -il }- 3-metil-2-[ 2 -oxotetrahidropirimidin-1(2 H)-il]buta namida. ' (R)-N-{ (25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi- 1,6difenilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. '(Z)-N,N' -(Eteno-1 ,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]. m (5)-N-{ (2R,4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. n (5)-N-{ (25,4R,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido]-4-hidroxi-1 ,6d ifenilhexa n-2 -il }- 3-metil-2 -[ 2 -oxotetrahidropirimidin-1(2/-1)-il] butanamida. n (Ver Cromatografía (621 ), Interpretación de Cromatogramas.)

• PROCEDIMIENTO 2

[NOTA-Para impurezas de elución tardía.] Solución amortiguadora, Diluyente y Solución A: Proceder según se indica en la Valoración. Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (3:7) Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP en Diluyente

Solución estándar: 0,005 mg/ml de ER Lopinavir USP en Diluyente

1 Lopinavir 4147

Cu F

=(ru/rs) x

(Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de lopinavir de la Solución estándar = concentración de ER Lopinavir USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Lopinavir en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 2) Tabla de Impurezas 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo•

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación No más de (%)

Looinavir

1 00

0-Acil looinavir'

1 49

077

o1

Epímero (2R) de looinavirb

1 91

11

Looinavir diamida'

4 39

14

N-Acil looinavird

6 01

1 3

o1 o1 o1

0-Fenoxiactil looinavir'

7 14

11

o1

-

' ( 5)-{ (25, 35, 5 5)-2 -[ 2 -(2, 6- Dimetilfenoxi)aceta m ido ]-5 -[ ( 5)- 3-metil-2 -(2oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il)butanamidoj-1 ,6-difenilhexan-3-il} 3-metil2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanoato. u (5)-N-{ (2R,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il]butanamida. ' N,N' -[(25, 35,55)-3-Hidroxi-1 ,6-difenilhexano-2,5-diil]bis[2-(2,6dimetilfenoxi)acetamida]. " (5)-N-{ (25,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2 -il) -2 -{ 3-[ 2 -(2, 6-dimetilfenoxi)acetil]-2oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)-il }-3-metilbutanamida. e 2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetato de (25,35,55)-2-[2-(2,6dimetilfenoxi)acetamido]-5-{(S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-1)il]butanamido }-1 ,6-difenilhexan-3-ilo. 'N,N'-(25,2' 5,35,3' 5,55,5' 5)-5,5'-Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1 ,6difenilhexano-5,2-diil)bis[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]. g (Ver Cromatografía (621 ), Interpretación de Cromatogramas.)

4148 Lopinavir

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla de Impurezas 2 (Continuación)

Nombre Lopinavir aminoalcohol urea' Cualquier otra impureza individual

Criterios de Aceptación No más de

Tiempo de Retención Relativo•

Factor de Respuesta RPI3tlv"

8 46

13

o1

o

o1

-

1

{0/n\

'(5)-{ (25,3S,55)-2-[2-(2,6-Dimetiltenoxi)acetamido)-5-((5)-3-metil-2-(2oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanamido)-1 ,6-ditenilhexan-3-il} 3-metil2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanoato. b (5)-N-[ (2R,45,55)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido)-4-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2-il}-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il]butanamida. ' N, N' -[(25, 35,55)-3-Hidroxi-1 ,6-ditenilhexano-2,5-diil]bis[2-(2,6dimetiltenoxi)acetamida]. d (5)-N-{ (25,45,5 5)-5-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetamido ]-4-hidroxi-1 ,6difenil hexan- 2-i 1} -2-{ 3-( 2-(2, 6-dimeti lfenoxi)aceti 1)-2oxotetrahid ropirimidin- 1(2 H)-il }- 3-metilbutanam ida. • 2-(2,6-Dimetilfenoxi)acetato de (25,35,55)-2-[2-(2,6dimetiltenoxi)acetamido)-5-{ (S)-3-metil-2-[2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)il]butanamido }-1 ,6-difenilhexan-3-ilo. 'N, N' -(25,2' 5,35,3' 5,55,5' 5)-5,5'-Carbonilbis(azanediil)bis(3-hidroxi-1 ,6d ifen i1he xa no-5, 2 -dii 1) bis [ 2 -( 2, 6-di me ti ltenoxi)ac eta mida] . o (Ver Cromatografía (621 ), Interpretación de Cromatogramas.)

Criterios de aceptación Impurezas totales: No más de 0,7% [NOTA-Impurezas totales del Procedimiento 1 y Procedimiento 2.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 4,4%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lopinavir USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir USP La Mezcla de Aptitud del Sistema de Lopinavir contiene lopinavir N-formilfenoxiacetamida, lopinavir Nacetilfenoxiacetamida y varios otros componentes menores. El Lopinavir N-formilfenoxiacetamida es (2-(2,6dimetilfenoxi)-N-[(2S, 3S,55)-5-formamido-3-hidroxi-1 ,6difenilhexan-2-il]acetamida. C29H34N204 474,59 El Lopinavir N-acetilfenoxiacetamida es (N-[(2S,3S,55)-5acetamido-3-hidroxi-1 ,6-difenilhexan-2-il]-2-(2,6dimetilfenoxi)acetamida. C3oHJ6Nz04 488,62

Loracarbef

C,6H,6CIN304 · HzO 367,79 1-Azabicyclo[4.2.0][oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(aminophenylac¡l):l)amino ]-3-chloro-8-oxo-, monohydrate, [ 6R-

, l6a,7{3(R )J]-. Acido ( 6R,7 S)-7 -[(R)-2-amino-2-fenilacetamido ]-3-cloro-8-oxo-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, monohidrato [121961-22-6]. 349,78 Anhidro

» El Loracarbef contiene no menos de 960 !19 y no más de 1020 !19 de loracarbef anhidro (C16H16CIN304) por m9, calculado con respecto a la sustancia anhidra. r ______ _._ -· -•---- - - - - - ·--•.. ,...... ~~o.uv-.>t.IIUIV 1 UltllliU'-.::IIalln.:'IIILU-\._.UII:)el Val impermeables.

el 1 t:IIVd.)e.)

Estándares de referencia USP (11 ) ER Cefaclor USP ER Loracarbef USP ER L-lsómero de Loracarbef USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico de loracarbef en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +2Jü y +33°, calculado con respecto a la sustancia anhidra, determinado en una solución en ácido clorhídrico O, 1 N que contiene 1 O mg en cada ml. Cristallnldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 5,5, en una suspensión (1 en 10). Agua, Método 1 (921 ): entre 3,5% y 6,0%. Compuestos relacionadosSolución A-Disolver 6, 9 g de fosfato mono básico de amonio en 1960 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5, agregar 40 ml de acetonitrilo y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente y desgasificar. Solución 8-Disolver 6, 9 g de fosfato monobásico de amonio en 600 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5, agregar 1400 ml de acetonitrilo y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente y desgasificar. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. NOTA-Al preparar la Solución de aptitud del sistema, la Solución estándar y la Solución de prueba, si fuera necesario, someter a ultrasonido y mezclar en un mezclador por vórtice para ayudar en la disolución. Usar la solución Inmediatamente después de preparada o refrigerar y usar dentro de las 24 horas. Solución de fenilglicina-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de fenilglicina en la Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0075 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Loracarbef USP y ER Cefaclor USP en Solución A para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,01 mg de cada uno por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Loracarbef USP en Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Loracarbef, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar aproximadamente 8 ml de Solución A y disolver. Diluir a volumen con Solución A y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es aproximadamente 2 ml por minuto y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 40°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Inicialmente, equilibrar con Solución A; luego incrementar la proporción de Solución B en forma lineal de

USP 35

Monografías Oficiales

0% a 14,5% durante 9,5 minutos; luego incrementar de 14,5% a 100% durante 7,5 minutos y mantener a 100% durante 1,5 minutos más. Finalmente, cambiar la composición de la Fase móvil a 100% de la Solución A y dejar que se equilibre durante aproximadamente 4 minutos o hasta obtener una línea base estable. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencien relativos son aproximadamente 0,9 para cefaclor y 1,O para loracarbef; la resolución, R, entre el pico de cefaclor y el pico de loracarbef está entre 4,0 y 8,0 y el factor de asimetría para el pico de loracarbef no es mayor de 1 ,3. Calcular la recuperación del loracarbef de la Solución de aptitud del sistema, por la fórmula: 1 00( C 1 L)(r¡ 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Solución estándar; L es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Solución de aptitud del sistema; y rL y rs son las respuestas del loracarbef en los cromatogramas obtenidas a partir de la Solución de aptitud del sistema y la Solución estándar, respectivamente: la recuperación se encuentra entre 95% y 105%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 !ll) de la Solución A, de la Solución de fenifglicina, de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Descartar cualquier respuesta de los picos en los cromatogramas que se correspondan con aquellos en el cromatograma obtenidos a partir de la Solución A e identificar cualquier pico en el cromatograma de la Solución de prueba que se corresponda con el pico para fenilglicina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de fenilglicina. Calcular por separado el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Loracarbef tomada, por la fórmula: 1 00( e 1 Y)(rr 1 rs)

1 Loracarbef

4149

de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el L-isómero de loracarbef y 1 ,O para loracarbef; y la resolución, R, entre el pico de L-isómero de loracarbef y el pico de loracarbef no es menor de 6,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad para el pico de loracarbef no es menor de 5 y no es mayor de 8; el factor de asimetría no es menor de 0,8 y no es mayor de 1 ,3; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de loracarbef, no es menor de 2500 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en 11g, de loracarbef anhidro (C16H16CIN304) en cada mg de Loracarbef tomado, por la fórmula: (WP 1 w)(ru 1 r1)

en donde W es la cantidad, en mg, de ER Loracarbef USP tomada para preparar la Preparación estándar; P es la potencia asignada, en 11g, de loracarbef anhidro (C16H1 6 CIN 304) en cada mg de ER Loracarbef USP; w es la cantidad, en mg, de Loracarbef tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de loracarbef obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Loracarbef, Cápsulas

en donde Y es la concentración, en mg por ml, de Loracarbef en la Solución de prueba; rr es la respuesta de cualquier compuesto relacionado en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba; y C y rs son los definidos anteriormente: no se encuentra más de O, 15% de fenilglicina, se encuentra no más de 0,5% de cualquier otro compuesto relacionado y la suma de todos los otros compuestos relacionados no es mayor de 2,0%.

Las Cápsulas de Loracarbef contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de loracarbef anhidro (Cl6H,6CIN304).

Valoración-

Estándares de referencia USP (11 )-

Fase móvil-Disolver 2,0 g de 1-pentanosulfonato de so-

dio en 1560 ml de a~ua, agregar 20 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosforico a un pH de 2,5. Agregar 440 ml de metanol, mezclar, pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Loracarbef USP, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil, someter a ultrasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Loracarbef, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil, someter a ultrasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,2 mg de ER Loracarbef USP y 0,2 mg de ER L-lsómero de Loracarbef USP en cada ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. ER Cefaclor USP ER Loracarbef USP ER L-lsómero de Loracarbef USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal de loracarbef en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de lora-

carbef anhidro (C6H16CIN3Ü4) a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 260 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con el Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Loracarbef USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de loracarbef anhidro (C6H16CIN3Ü4) se disuelve en 30 minutos.

4150 Loracarbef

1 Monografías Oficiales

Ur;iformidad de unidades de dosificación <905)-cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 <921 ):

no más de 8,5%.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema. Solución estándar v SistPmn rrnmntnnrrífirn-PrnrPder según se indica para lá prueba de Compuestos relacionados en Loracarbef. Solución de prueba-Retirar tanto contenido como sea

posible de no menos de 5 Cápsulas. Pesar el contenido y determinar el peso promedio del contenido de cada Cápsula. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a 1 25 mg de loracarbef, basada en la cantidad declarada por Cápsula a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar aproximadamente 20 ml de Solución A al matraz, mezclar, someter a ultrasonido y mezclar en un mezclador por vórtice para ayudar a la disolución. Diluir a volumen con Solución A y mezclar. Filtrar y utilizar el filtrado de inmediato como Solución de prueba o refrigerar y usar dentro de las 24 horas. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la prueba de Compuestos relacionados en Loracarbef, excepto que se debe omitir la inyección de Solución de fenilglicina. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de contenido de las Cápsula tomada, por la fórmula: 1 OO(C/Y)(r;/ rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Solución estándar; Y es la concentración, en mg por ml, de loracarbef en la Solución de prueba; r¡ es la respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a partir de la Solucion de prueba; y rs es la respuesta de loracarbef obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individual y la suma de todos los compuestos relacionados no es más de 3,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Loracarbef. Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como

sea posible de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de loracarbef, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente 40 ml de Fase móvil y disolver con la ayuda de agitación suave y sometiendo a ultrasonido. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con tamaño de poro de 0,5 ¡1m o menor y utilizar el filtrado como Preparacion de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Loracarbef. Calcular la cantidad, en mg, de loracarbef (C16H16CIN304) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: (CP/20)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en ¡1g de loracarbef anhidro (C16H16CIN304) por mg, de ER Loracarbef USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de loracarbef obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Loracarbef para Suspensión Oral » Loracarbef para Suspensión Oral es una mezcla seca de Loracarbef y uno o más agentes de sus-

USP 35

pensión, conservantes, agentes colorantes, agentes antiespumantes, saborizantes y edulcorantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de loracarbef anhidro (C ,6H,6Cii'\1304)· Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP <11 )ER Cefaclor USP ER Loracarbef USP ER L-lsómero de Loracarbef USP Identificación-El tiempo de retención del pico de loracarbef en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega <698): cumple con los requisitos. pH <791 ): entre 3,0 y 5,5 en Loracarbef para Suspensión Oral reconstituida segun se indica en el etiquetado. Agua, Método 1 <921 ): no más de 2,0%.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la prueba de Compuestos relacionados en Loracarbef. Solución de prueba-Reconstituir un envase de Loracarbef

para Suspension Oral según se indica en el etiquetado. Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml una porción de la Suspensión así obtenida, medida con exactitud, equivalente a 100 mg de loracarbef, basada en la cantidad declarada por ml de la Suspensión. Agregar aproximadamente 20 ml de Solución A al matraz, mezclar, someter a ultrasonido y mezclar en un mezclador por vórtice para disolver. Diluir a volumen con Solución A y mezclar. Filtrar y utilizar el filtrado de inmediato como Solución de prueba o refrigerar y usar dentro de las 24 horas. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la prueba de Compuestos relacionados en Loracarbef, excepto que se debe omitir la inyección de Solución de Fenilglicina. Calcular el porcentaje tomado de cada compuesto relacionado en la Suspensión, por la fórmula: 1 00( C/ Y)(r¡ 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Solución estándar; Y es la concentración, en mg por ml, de loracarbef en la Solución de prueba; r¡ es la respuesta de cualguier compuesto relacionado obtenida a partir de la Solucion de prueba; y r5 es la respuesta de loracarbef obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de cualquier compuesto individual y la suma de todos los compuestos relacionados no es más de 4,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Loracarbef. Preparación de va/oración-Reconstituir 1 envase de Lora-

carbef para Suspensión Oral según se indica en el etiquetado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volumen medido con exactitud de Loracarbef para Suspensión Oral, recién mezclado y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 200 mg de Loracarbef, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta

Monografías Oficiales

USP 35 solución a través de un filtro con tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor y utilizar el filtrado como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Loracarbef. Calcular la cantidad,

en mg, de loracarbef anhidro (C,6H,6CIN304) en cada ml de Loracarbef para Suspensión Oral, por la fórmula: (CP 1 V)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loracarbef USP en la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en ll9, de loracarbef anhidro (C16H,6CIN304) por mg de ER Loracarbef USP; V es el volumen, en ml, de Loracarbef para Suspensión Oral tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de loracarbef obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Loratadina

C22H23CIN202 382,88 1-Piperidinecarboxylic acid, 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 Hbenzo[5,6]cyclohepta[l ,2-b]pyridin-11-ylidene)-, ethyl ester. 4-(8-Cioro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo [79794-75-5]. » La Loratadina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de C22 H23 CIN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

1 Loratadina 4151

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Compuestos relacionadosNOTA-Basándose en la ruta sintética, realizar la Prueba 1 o la Prueba 2. Se recomienda realizar la Prueba 2 si 4,8dicloro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin11-ona es un compuesto relacionado posible. PRUEBA 1 -

Fase móvil y Diluyente-Preparar según se indica en Valoración. Solución madre del estándar-Preparar según se indica para Preparación estándar en la Valoración. Solución estándar-Pipetear 5,0 ml de la Solución madre del estándar, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario hacerlo en diluciones

sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡.!m. Mantener la temperatura de la columna entre 2SU y 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,79 para 4-(8-cloro-11-fluoro-6, 11-dihidro-5Hbenzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo y 1 ,O para loratadina. Cromatografiar la Solución estándar y registrar el área del pico principal según se indica en Procedimiento: la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución de prueba y la Solucion estándar, registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos de la Solución de prueba y el área del pico principal de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Loratadina tomada, por la fórmula:

1 O OOO(C!F)(r¡ 1 rs)!W

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a una temperatura entre 2° y 30°. Etiquetado-Si se usa una prue~a de Con:pu~stos relacionados diferente de la Prueba 7, el et1quetado 1nd1ca la prueba de Compuestos relacionados con la que cumple el artículo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Loratadina USP ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP 8-Cioro-6, 11-dihidro-11 (4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6] ciclohepta[l ,2-b] piridina. C,9H19CIN2 310,83 ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP 8-Cioro-6, 11-dihidro-11 (N-metil-4-piperiniliden)-5Hbenzo[5,6]ciclohepta[l ,2-b] piridina. C2oH2,CIN2 324,88

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741 ): entre 132° y 137°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 100° hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso.

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loratadina USP en la Solución estándar, Fes el factor de respuesta relativa de cada impureza, si se conoce (Fes 0,25 para 4-(8-cloro-11-fluoro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo); r¡ es la respuesta del área del pico para cada impureza en la Solución de prueba; rs es la respuesta del área del pico de loratadina en la Solución estándar; y W es la cantidad, en mg, de Loratadina tomada para preparar la Solución de prueba: no se encuentra mas de 0,2% de 4-(8-cloro-11fluoro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo; ni más de O, 1% de ninguna otra impureza individual; ni más de 0,3% de impurezas totales. PRUEBA 2 -

Solución A-Disolver O, 96 g de sal sódica del ácido 1-pentanosulfónico en 900 ml de agua. Ajustar con solución de ácido fosfórico (1 en 1 O) a un pH de 3,00 ± 0,05, diluir con agua hasta 1 L y desgasificar. Solución 8-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en metanol cantidades pesadas con exactitud de ER Loratadina USP, ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP y ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP, diluir cuantitativamente con metanol, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obte-

4152 Loratadina

1 Monografías Oficiales

USP 35

ner una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de cada compuesto por m l. Transferir 1 ,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 2 mL de Solución A, diluir a volumen con metano! y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg de cada una por ml. 5uíuciúu u'~:: ptueuu-11 a11~Íe1 ¡, dfJI uxÍIIli:H.idntetne í úú rng de Loratadina pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 O mL y disolver en 2 mL de metano!. Agregar 2 mL de Solución A, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll de 5 Jlm. La velocidad de fluj·o es de ~proximada_me.nte 1,2 mL por minuto. Programar e cromatografo del s1gu1ente modo: Tiempo (m in)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

25

0-20 20-30 30-35 35-45

75 75-->50 50-->40 40--130 30

25-->50 50-->60 60-->70 70

45-50

30-->75

70-->25

Elución isocrático gradiente lineal gradiente lineal gradiente lineal isocrático gradiente escalonado

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el según se indica en Procedimiento: los. tie~pos de retencion relat1vos y los factores de respuesta se 1nd1can en la tabla. La resolución, R, entre el compuesto relacionado A de loratadina y el compuesto relacionado B de loratadina no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa de la respuesta del pico de loratadina a partir de las inyecciones repetidas no es más de 1 0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 JlL) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Loratadina tomada, por la fórmula: cromatogr~ma

(1 00/F)(Cs 1 Cr)(r¡/ rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Loratadina USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por mL, de la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta relativa seg~n se indica en la tabla (F =, 1 ,O para impure~as desco~oCJ~~s); r; es la respu~_sta del area del pico para la 1mpureza md1v1dual en la So!uCJon de prueba; y rs es la respuesta del pico de loratadina en la Solución estandar: no se encuentra más de O, 1% de compuesto relacionado A de loratadina; ni más de O, 1% de compuesto relacionado B de loratadina; se encuentra menos de O, 1% de

Compuesto Relacionado

cada impureza individual desconocida; y no se encuentra más de 0,3% de impurezas totales.

ValoraciónFosfato dibásico de potasio 0,07 M-Transferir 1,74 g de fosfato dibásico de potasio anhidro a un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver y diluir a volumen con aqua y mezclar. Fosfato dibásico de potasio 0,6 M-Transferir 105 9. d.e fosfato dibásico de potasio anhidro a un matraz volumetnco de 1 000 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasific~d~ de Fosfato dibásico de potasio O, O7 M, m etanol y aceton1tnlo (7:6:6). Ajustar con solución de ácido fosfórico al 1 0% hasta un pH aparente de 7,2. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Ácido clorhídrico 0,05 N-Transferir 500 mL de agua a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 83 mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 50 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y me,zclar. Diluyente-Transferir 400 mL de Acido clorhídrico 0,05 N y 80 mL de Fosfato dibásico de potasio 0,6 M a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con una mezcla de metano! y acetonitrilo (1 :1) y mezclar. Preparación estándar--Disolver un~ cantidad pe~ada con exactitud de ER Loratadina USP en Diluyente y dilUir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 40 mg de Loratadina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna entre 25° y 35°. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 JlL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principa.l~s. Calcular la cantidad, en mg, de CnH23CINzOz en la porc1on de Loratadina tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Loratadina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas del área de los picos obtenidos a partir de la Prepa-

Tiempo de Retención Relativo con respecto a Loratadlna

Factor de Respuesta Relativa (F) con respecto a Loratadlna

Compuesto relacionado A de loratadina Compuesto relacionado B de loratadina 8-Cioro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]riclohepta-[1 ,2-b]piridin-11-ona 8-Cioro-6, 11-dihidro-11-[N-metil-4-piperidinil]11-hidroxi-5H-benzo[5, 6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina 4,8-dicloro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1 ,2-b]piridin-11ona 8-Cioro-6, 11-dihidro-11-[N-etoxi carbonil-4-piperidinil]-11-hidroxi5 H-benzo[ 5,6]ciclohepta-[ 1,2-b]pi rid i na 4,8-Dicloro-6, 11-dihidro-11-[N-etoxi carbonil-4-piperidiliden]-5Hbenzo[5,6]ciclohepta-[1 ,2-b]piridina

0,50

1,00

0,53 0,70 0,75

0,89 0,60 0,46

1,23

0,92

1,60

0,42

1,83

1,08

Loratadina

1,00

1,00

USP 35

ración de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Loratadina, Solución Oral

Monografías Oficiales

1 Loratadina 4153

Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de loratadina (CnHnCIN202) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

DEFINICIÓN La Solución Oral de Loratadina contiene no menos de 94,0% y no más de 1 05,0% de la cantidad declarada de loratadina (CnH23CIN202). IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 5 mg/ml de ER Loratadina USP en diclorometano Solución muestra: Colocar un volumen de Solución Oral, equivalente a 1 O mg de loratadina, en un tubo de centrífuga. Agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 0,2 N y 2,0 mL de diclorometano. Rotar el tubo de centrífuga durante 1 O minutos, centrifugar y desechar la fase acuosa. Fase móvil: Éter etílico y dietilamina (40:1 ), en una cámara con recubrimiento interno de papel Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, l. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7) Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7) Solución de estándar interno: 0,3 mg/ml de butilparabeno en Diluyente Solución madre del estándar: 1 ,O mg/mL de ER Loratadina USP en acetonitrilo Solución estándar: Transferir 5,0 mL de Solución de estándar interno, 5,0 mL de Solución madre del estándar y 12 mL de agua a un matraz volumétrico de 50 ml. DIluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: Transferir una porción de Solución Oral, nominalmente equivalente a 5 mg de loratadina, a un matraz volumétrico de 50 ml. Pipetear 5,0 mL de Solución de estándar interno al matraz y diluir con Diluyente a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L11 de 1 O Jlm Temperatura de la columna: 20-30° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para butilparabeno y loratadina son aproximadamente 0,78 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1, 9 entre loratadina y butilparabeno. Factor de asimetría: No más de 1,6 para los picos de loratadina y butilparabeno

Ru

= cociente de respuesta entre los picos de loratadina y estándar interno de la Solución

Rs

= cociente de respuesta entre los picos de loratadina y estándar interno de la Solución

muestra estándar Cs

= concentración de ER Loratadina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu "' concentración nominal de loratadina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 94,0%-105,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • VOLUMEN DE ENTREGA (698):

Cumple con los requisitos.

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Fase móvil: 4,3 g/L de dodecil sulfato de sodio en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,6 ± O, l. Diluyente: Fase móvil y a9ua (2:1) Solución de aptitud del s1stema 1: 2 Jlg/mL de ER Loratadina USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema 2: 0,2 Jlg/ml de ER Loratadina USP en Diluyente, a partir de Solución de aptitud del sistema 7 Solución de aptitud del sistema 3: Transferir un volumen de Solución Oral, equivalente a 20 mg de loratadina, a un recipiente de vidrio con tapa de rosca. Agregar 1 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 3% y mezclar. Tapar y calentar a 65° durante 18-24 horas. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y luego diluir 5 ml con Diluyente hasta 25 ml. Solución muestra: 0,2 mg/ml de loratadina, a partir de un volumen de Solución Oral en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Temperatura de la columna: 30-40° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 50 Jll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema 7 Solución de

aptitud del sistema 2 y Solución de aptitud del sistema 3 [NOTA-Ver la Tabla 7 para tiempos de retención relativos.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre loratadina y 2-hidroximetil loratadina, Solución de aptitud del

sistema 3 Factor de asimetría: 0,7-1,1, Solución de aptitud del sistema 7 Desviación estándar relativa: No más de 1 O%

Solución de aptitud del sistema 2

'

Análisis Muestra: Solución muestra 91c~l!'lr el porcentaje_ ?e cada compuesto relacionado md1v1dual en la porc1on de Solucion Oral tomada: Resultado = (ru! r1) x 100 ru

= respuesta del pico de cada compuesto relacionado individual de la Solución muestra

4154 Loratadina

1 Monografías Oficiales

USP 35

= suma de las respuestas de todos los picos de

r¡

la Solución muestra, excluyendo los picos de excipientes Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. Tabla 1

Nombre 4-Hidroximetil loratadina• 2-Hidroximetil loratadinab Loratadina

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

o 70

o3

o 84 1o

o3

Cualquier otra impureza individual

-

Impurezas totales

-

02

05

'4-[8-Cioro-5,6-dihidro-4-(hidroximetil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b] piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo. b 4-[8-Cioro-5,6-dihidro-2-(hidroximetil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b] piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MISROBIANO ( 61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de

microorganismos aerobios es no más de 1 0 2 ufc/ml y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras es no más de 5 x 10 1 ufc/ml. Cumple con los requisitos para determinar la ausencia de Salmonella spp.

y Escherichia coli.

Cambio en la redacción: • PH (791 ):

•2,2e(BR 01-may-2011¡-3, 1

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 2o y 25°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Loratadina USP

Loratadina, Tabletas » Las Tabletas de Loratadina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de loratadina (C22H23CINz02).

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a una temperatura entre 2o y 30°. Proteger de la humedad excesiva si están envasadas en blísteres.

Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Loratadina USP Identificación-

Volumen de aplicación: 5 J.ll. Fase móvil: éter etílico y dietilamina (40:1 ), en una cá-

mara con recubrimiento interno de papel. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatoqrama de la Preparación estándar, seqún se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnHnCIN202 a partir de la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 280 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente, si fuera necesario, con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Loratadina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de CnH2JCIN202 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-

plen con los requisitos. Compuestos relacionados-

Fosfato di básico de potasio O, O7 M, Fosfato di básico de potasio O, 6 M, Fase móvil, Acido clorhídrico O, 05 N y DiluyenteProceder según se indica para la Valoración en Loratadina. Solución madre del estándar-Preparar según se indica para Preparación estándar en la Valoración en Loratadina. Solución estándar-Pipetear 5,0 ml de la Solución madre del estándar, transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir a volumen con Diluyente. Diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario en diluciones sucesi-

vas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 11g por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,79 para 4-(8-cloro-11-fluoro-6, 11-dihidro-5Hbenzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo y 1 ,O para loratadina. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡ll) de la Solución de prueba y la Solucion estándar, registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos de la Solución de prueba y el área del pico principal de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2500( C/ L)(r, 1 rs)

A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas,

pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de loratadina, a un tubo de centrífuga. Agregar 5,0 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1 ), rotar durante 30 minutos y centrifugar. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de aproximadamente 20 mg de ER Loratadina USP en 5 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (1:1) y mezclar.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Loratadina USP en la Solución estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de loratadina en cada Tableta tomada; r, es la respuesta correspondiente al área del pico de cada impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al área del pico de loratadina en la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2% de 4-(8-cloro-11-fluoro-6, 11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo; no se encuentra más de O, 1 o/o de cualquier otra impureza individual; y la suma de todas las impurezas, diferentes de 4-(8-cloro-11-fluoro-6, 11-dihidro-

Monografías Oficiales

USP 35 5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo, no es más de O, 1%. ValoraciónFosfato dibásico de potasio O, O7 M, Fosfato dibásico de potasio 0,6 M, Fase móvil, Acido clorhídrico 0,05 N, Diluyente y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valoración en Loratadina. Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tableta~ a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 100 ml de Acido clorhídrico 0,05 N y agitar durante 40 minutos o hasta que las

Tabletas se hayan desintegrado totalmente. Agregar 75 ml de una mezcla de metanol y acetonitrilo (1 :1) y mezclar. Agregar 20 ml de Fosfato dibásico de potasio 0,6 M y mezclar durante 5 minutos. Diluir a volumen con una mezcla de metanol y acetonitrilo (1 :1) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración en Loratadina. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 3,5; el factor de asimetría no es mayor de 1,7; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡.LL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de loratadina (C 22 H23 CIN 20 2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

sonido durante 1O minutos y mezclar durante otros 1 O minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen y mezclar. Diluir una alícuota de la solución resultante con Diluyente hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg/ml, basándose en la cantidad declarada. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡.Lm y desechar los primeros 5 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.Lm Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.LL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de loratadina en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

250C(ru 1 rs)

r5

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Loratadina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtemdos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Cs

Agregar lo .siguiente:

•Loratadina, Tabletas de Desintegración Oral DEFINICIÓN Las Tabletas de Desintegración Oral de Loratadina contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de loratadina (C22HnCINzOz).

IDENTIFICAéiÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la. Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN [NOTA-Se ha observado que los efectos de la matriz afectan la extracción de loratadina. Dependiendo de la composición de la Tableta, usar el Procedimiento 7 o el Procedimiento 2 de la Valoración.] • PROCEDIMIENTO 1

Solución amortiguadora: 2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio 5 N a un pH de 6,50 ± 0,05 y filtrar. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (70:30) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (40:60) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Loratadina USP en Fase móvil

Solución muestra: Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de acetonitrilo y mezclar durante 1 O minutos. Someter la solución a ultra-

1 Loratadina 4155

Cu

= respuesta del pico de loratadina de la Solución muestra = respuesta del pico de loratadina de la Solución estándar = concentración de ER Loratadina USP en la Solución estándar (mg/ml)

= concentración nominal de loratadina en la

Solución muestra (mq/ml) Criterios de aceptación: 95,0o/o-105,0% • PROCEDIMIENTO 2

Solución amortiguadora: 2,28 g/L de fosfato dibásico de potasio trihidrato Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (6:6:7), ajustada con ácido fosfórico al 1 0% a un pH aparente de 7,2. Diluyente: Metano! y agua (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 0,8 J.Lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP, de ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP y de ER Compuesto Relacionado C de Loratadina USP en Diluyente

Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Loratadina USP en Diluyente. [NOTA-La soluc1ón se puede someter a ultrasonido durante 5 minutos para facilitar la disolución.] Solución muestra: Transferir un número de Tabletas a un matraz volumétrico de 250 mL de modo que la concentración final sea 0,4 mg/mL, basándose en la cantidad declarada. Agregar 50 mL de agua y someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta dispersar las Tabletas. Agregar 50 mL de metano! y agitar hasta disolver. Diluir con Diluyente a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.Lm Velocidad de flujo: 1,0 mL/min Volumen de inyección: 15 J.LL para la Solución estándar y la Solución muestra; 50 ~LL para la Solución de aptitud del sistema

Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de loratadina, compuesto

4156 Loratadina

1 Monografías Oficiales

relacionado C de loratadina, compuesto relacionado B de loratadina y loratadina son aproximadamente 0,26; O, 31; 0,42 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto relacionado A de loratadina y compuesto relacionado L U~ ÍUidldUÍIIdj y IIU III~IIU!> ue Í ;:2 erlÍ:re compuesm relacionado C de loratadiria y compuesto relacionado B de loratadina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar · · Análisis . .. . . Muestras: Solución estándar y Solución muestra ... _ Calcular el porcentaje de la_ cantidad declarada de loratadina en la porción de Tabletas. tomada: Resultado ,;, (rulrs) X: (CsiCu) x 100 ru

= respuesta del pko de lorai:adina de la Solución muestra rs = respuesta del pico dé loratadina de la Solución estándar Cs = concentración de ER Loratadiña llSP en.lá Solución estándar (rriglml) · · .· Cu = concentración nominal de loratadina en la Solución muestra (m~lml) . Cr!terios de. aceptación: 95,0 Vo-l 05,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DESINTEGRACIÓN (701) .

Prueba 1 . Etapa·1: Las 6 Tabletas se desi11tegrari por completo en 1 minuto. Etapa 2: No menos de 16 éle las 18- Tabletas se desintegran por completo en l m in oto: .,rueba 2: Si el productó cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Desintegración 2 de la USP. . Análisis: Colocar un clip de alambre de aceró inoxidable en cada Tableta para evitar que la Tableta flote; Criterio,s de aceptación: No más de 30 segundos • DISOLUCION (711) Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas; 900 ml, desgasificado Aparato 1: 50 rpm T1empo: 6 min Solución estándar: Preparar una solución de ER Loratadina USP en Med1o a una concentración similar a la esperada en la Solución muestra. . Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. · · · Análisis Detector: UV 218 nm Longitud de la celda: .1. cm Blanco: Medio Calcular el. porcentaje de la cahtidad declarada de loratadina (CzzH23CINzOz) disuelta:

USP 35

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

[NOTA-Usar el Procedimiento 1 de Impurezas Orgánicas si se usa el Procedimiento 1 de la Valoración.] Solución amortiguadora, Fase móvil y DiluyentE!: ~rocecier según se inciica en ia vaioraoón, i'roceatrmenw 1.

Solución de sensibilidad del sistema: 0,05 ¡.Lglml de ER Loratadina USP en Fase móvil Solución estándar: 0,5 ¡.Lg/ml de ER Loratadina USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de acetonitrilo y mezclar durante aproximadamente 1O minutos. Someter la solución a ultrasonido durante 1O minutos y mezclar durante otros 1O minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen y mezclar. Diluir una alícuota de la solución resultante con Diluyente hasta obtener una solución con una concentracion de aproximadamente O, 1 mglml, basándose en la cantidad declarada. Centrifugar la solución durante aproximadamente 1 O minutos y usar el sobrenadante. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.Lm Velocidad de flujo: 1 ,O mllmin Volumen de inyección: 50 ¡.LL Aptitud del sistema Muestras: Solución de sensibilidad del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución sensibilidad del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (rulrs) x (CsiCu) x (11f) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución estándar C5 = concentración de ER Loratadina USP en la Solución estándar (mglml) .· Cu = concentración nominal de loratadina en la Solución muestra (mglml) F = factor de re~uesta relativa (ver la Tabla 1) Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 1. Tabla 1

Resultado= (AulAs) >.
absorbimcia.de la SoluCión muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mglml) cantidad declarada (mg/Tableta) volumen de Medio, 900 ml . .. Toler~ncias: Nó menos de 80% (Q) de la cantidad declarada· de loratadina = = = = =

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICA<;IÓN (~()S):

Cumplen con los requisitos.

Nombre Compuesto relacionado e de loratadina lorátadina Impureza individual no esoecificada lmourezas totales

Criterios de Aceptación, No más de

nempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

os 1o

o 64 -

02

o

o1

-

-

1

-

(%\

03

Monografías Oficiales 1 Lorazepam 415 7

USP 35

• PROCEDIMIENTO 2 [NOTA-Usar el Procedimiento 2 de Impurezas Orgánicas si se usa el Procedimiento 2 de la Valoración.] Solución amortiguadora, Fase móvil, Diluyente, Solución muestra y Solución de apti~i;!d del sis~er:na: Proceder según se 1ndica en la Valoraoon, Procedtmtento

2.

Solución de sensibilidad del sistema: 0,04 f..lg/ml de ER Loratadina USP en Diluyente Solución estándar: 0,8 f..l9/ml de ER Loratadina USP en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 f..lm Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.t.L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución de sensibili~qd del sfstema [NOTA-Los tiempos de retenCion relat1vos para compuesto relacionado ~ de loratadina, coml?uesto relacionado ( de loratad1na, COmpuesto relaCIOnado B de loratadina y loratadina son aproximadamente 0,26; 0,31; 0,42 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de ap~itud Resolución: No menos de 1,2 entre compuesto relacionado A de loratadina y compuesto relacionado C de loratadina; y no menos de 1,2 entre compuesto relacionado C de l?ratadina Y, compuesto relacio11ado B de loratadma, Solucton de aptitud del sistemq . . , ., Factor de asimetna: No mas de 2,0, Soluoon estándar·· · , Desviación estándar relativa: No mas de 4,0o/o, Solución éstándar Relación señal-ruido: No menos de 3,0, Solución sensibilidad del sistema Análisis , Muestras: Solución estándar y Solucion muestra . , Calcular el porcentaje de cada impureza en la pore~on de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra rs = respuesta del pico de loratadina de la Solución estándar Cs = concentración de ER Loratadina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de loratadina en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

ru

Tabla 2

Nombre Compuesto relacionado A de loratadina Compuesto relacionado B de loratadinai Impureza no especificada•

Criterios de Aceptación, No más de

nempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 26

09

o1

-

-

-

-

o 42 o 76

(%)

'. • Estas impurezas se controlan .en el farmaco y ~e hstan uniCamen~e con propósitos informativos. Estas Impurezas no se 1ncluyen al determinar las Impurezas totales.

Tabla 2 (Continuación)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Loratadina 1o Impureza no especificada• 15 Impureza individual no especificada 1o o1 lmourezas totales o1 • Estas impurezas se controlan en el fármaco y se l1stan umcamen~e con propósitos informativos. Estas impurezas no se incluyen al determmar las 1mpurezas totales.

-

-.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 20° y 25°. • ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento diferente del Procedimiento 1, el etiquetado indica el procedimiento de Impurezas Orgánicas y Valoración con el que cumple el artículo. Cuando se indica más de una prueba de Desintewación, el etiquetado indica la prueba de Disoluoón usada, sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Loratadina USP ER Compuesto Relacionado A de Loratadina USP 8-Cioro-6, ll-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6] ciclohepta[1 ,2-b]piridina. c,9H19CINz 310,83 ER Compuesto Relacionado B de Loratadina USP 8-Cioro-6 11-dihidro-11-(N-metil-4-piperidiliden)-5Hbenzo[5;6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina. C2oHz1CINz 324,88 ER Compuesto Relacionado C de Loratadina USP 8-Cioro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b] piridin-11-ona. C,4H,oCINO 243,69.t.usP35

Lorazepam

CIV:}OH &CI C,sH10CizNzOz 321,16 2H-1 ,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)1, 3-dihydro-3-hydroxy-, (±)-. (±)-7 -Cloro-S-( o-clorofenil)-1, 3-dihidro-3-hidroxi-2H1,4-benzodiazepin-2-ona [846-49-1 ]. » El Lorazepam contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C, 5 H10 CbN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11) ER Lorazepam USP ER Compuesto Relacionado A de Lorazepam USP 7-Cioro-5-(o-clorofenil)-1 ,3-dihidro-3-acetoxi-2H-1 ,4benzodiazepin-2-ona. C17H,zCizNzOJ 363,20

41 58 Lorazepam 1 Monografías Oficiales

USP 35

ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP 2 -Am in o-2', 5 -diclorobenzofenona. C13H9CINO 266,1 3 ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP 6-Cloro-4-( o-clorofen il)-2 -quinazol incarboxaldehído. C,H"CI,N,O 303.15 ER C9mpuesto Relacionado D de Lorazepam USP Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. CsHsCizNzOz 319,15 ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metano!. C1sH1oCbNzO 305,16

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 3%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%.

Compuestos relacionadosFase móvil y Diluyente-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración, y si fuera necesano en diluciones

sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,032 mg por mL de lorazepam. Solución para identificación de picos-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado A de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP y ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 3,2 mg por mL de lorazepam y 0,032 mg por mL del compuesto relacionado A de lorazepam, del compuesto relacionado B de lorazepam, del compuesto relacionado C de lorazepam, del compuesto relacionado D de lorazepam y del compuesto relacionado E de lorazepam. Solución de prueba-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de Lorazepam y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,2 mg por mL de lorazepam. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución para identificación de picos, registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento e identificar los picos, usando los tiempos de retención indicados en la Tabla 7. Tabla 1

Identificación de Picos Lorazepam Compuesto relacionado D de lorazepam 1

Tiempo de Retención Relativo Aproximado 1,0 1,4

Factor de Respuesta Relativa 1,0 1,0

Límite

(%) 0,15

Ácido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. 7-Cioro-5-(o-clorofenil)-1 ,3-dihidro-3-acetoxi-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona. l 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metano!. 4 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxaldehído. 5 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. 1

2

Tab!~

1 (Continuación)

Tiempo de Retención Relativo Aproxima-

Factor de Respuesta

uo

11\.. ~IIIIJ.I.IVQ

\-,o,

Compuesto relacionado A de lorazepain'

1,7

1,0

0,10

Compuesto relacionado E de lorazepam 3

1,9

1,3

0,15

Compuesto relacionado C de lorazepam 4

2,1

1,0

0,30

Compuesto relacionado B de lorazepam 5

5,5

1,0

0,01

1,0

0,10

. . -. .... . IU-=:1 1 LM

~

lll~j,..""II,..IUII

11

U~

1~

llro..UI:Io

Cualquier impureza individual no especificada

Límite

0,75 Impurezas totales 1 Ácido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. ' 7-Cioro-5-(o-clorofenil)-1 ,3-dihidro-3-acetoxi-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona. '6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metano!. 4 6-Cioro-4-( o-clorofenil)-2-qui nazolincarboxaldehído. 5 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.

La resolución, R, entre el compuesto relacionado A de lorazepam y el compuesto relacionado E de lorazepam no es menor de 1 ,2. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría de forazepam no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5% para lorazepam. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 J.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, recolectar los datos durante al menos 50 minutos y medir las respuestas para todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Lorazepam tomada, por la fórmula: 1 00(1 1F)( Cs 1Cu)(r, 1 rs) en donde F es el factor de respuesta relativa para cualquier impureza indicada en la Tabla 7; Cs y Cu son las concentraciones de lorazepam en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; r, es la respuesta del pico para cada impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de lorazepam obtenido a partir de la Solucion estándar. El límite para cada compuesto relacionado se indica en la Tabla 7.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (50:50:1 ,2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (75:25). Preparación estándar-Disolver en Diluyente, una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lorazepam USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de lorazepam por m L. Preparación de valoración-Disolver en Diluyente, una cantidad, pesada con exactitud, de Lorazepam y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por mL de lorazepam. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un compartimiento enfnador de la muestra mantenido a 4°, un detector UV ajustado a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 5°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en

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Monografías Oficiales

el Procedimiento: el factor de asimetría de lorazepam no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para lorazepam. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, recolectar los datos durante al menos 50 minutos y medir las respuestas para todos los picos. Calcular el porcentaje de Lorazepam en la porción de la muestra tomada, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs y Cu son las concentraciones de lorazepam en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos de lorazepam obten1dos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Lorazepam

4159

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos a excepción del pico de lorazepam. No incluir como impureza ningún pico observado en el cromatograma de la Solución de prueba que tenga un tiempo de retención más corto que el del pico del compuesto relacionado O de lorazepam en la Solución estándar. Calcular los porcentajes de compuesto relacionado B de lorazepam, compuesto relacionado C de lorazepam y compuesto relacionado relacionado D de lorazepam tomados, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

El Concentrado Oral de Lorazepam contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lorazepam

en donde Cs es la concentración, en ¡.¡g por ml, del componente correspondiente en la Solución estándar; Cu es la concentración, en ¡.¡g por ml, de lorazepam en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico de compuesto relacionado B de lorazepam, compuesto relacionado C de lorazepam o compuesto relacionado D de lorazepam en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico del componente correspondiente en la Solución estándar. No se encuentra más de O, 1% de compuesto relacionado B de lorazepam, ni más de 4,0% de la suma de compuesto relacionado C de lorazepam y compuesto relacionado D de lorazepam.

(C,sH10CbN202).

Valoración-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (55:45:0,2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver 1 O mg de Lorazepam y 1 O mg de ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP en 1 00 ml de metano l. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Lorazepam USP en metanol y diluir cuantitativamente con metano!, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Concentrado Oral, equivalente a 5 mg de lorazepam, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir a volumen con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,05 mg de lorazepam por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 . La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,6 para lorazepam y 1 ,O para compuesto relacionado E de lorazepam; y la resolución, R, entre lorazepam y compuesto relacionado E de lorazepam no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lorazepam (C,sH,oCbN202) en la porción tomada de Concentrado Oral, por la fórmula:

Lorazepam, Concentrado Oral »

cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lorazepam USP ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. C13H9CINO 266,1 3 ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP 6-Cioro-4-( o-clorofen il)-2-qu inazol incarboxaldehído. C,sHsCbN20 303,15 ER C9mpuesto Relacionado D de Lorazepam USP Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. C,sHsCbN202 319,15 ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metanol. C,sH10CbN20 305,16 Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla de metanol y fosfato monobásico de amonio 0,05 M (64:36). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Proceder según se indica en la Valoracion en Lorazepam, Inyección. Solución estándar-Preparar una solución en Fase móvil con concentraciones conocidas de aproximadamente 3,2 ¡.¡g de ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP, 3,2 ¡.tg de ER Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP y O, 16 ¡.¡g de ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP por ml. Solución de prueba-Transferir un volumen medido con exactitud de Concentrado Oral, que equivalga aproximadamente a 4 mg de lorazepam, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 16 mg por m l. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Lorazepam, Inyección, excepto que la velocidad de flujo debe ser de 0,7 ml por minuto.

1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Lorazepam USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de lorazepam obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4160 Lorazepam

1 Monografías Oficiales

Lorazepam, Inyección » La Inyección de Lorazepam es una solución estéril de Lorazepam en un medio adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lorazepam (C1sH10CizN202).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Lorazepam USP ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona. C, JH9CINO 266,1 3 ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP 6-Cioro-4-( o-clorofenil)-2 -qu inazoli ncarboxaldeh ído. C,sHsCbN20 303,15 ER C9~puesto Relacionado D de Lorazepam USP Ac1do 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. C,sHsCbN202 319,15

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. ' B: Disolver ER Lorazepam USP en alcohol para obtener una soll!ción con una concentración de 1 mg por ml. Transfer!r 1 O mL de esta sol.u~ión a un recipiente adecuado. Transfenr a un segundo reCipiente un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 1 O mg de lorazepam. A$Jr~gar por separado a cada recipiente 5 mL de ácido clorhidnco, calentar cada una de las soluciones en un baño de vapor durante 20 minutos y enfriar. Transferir las soluciones a .dis,ti~tos separa_dores y agregar a cada separador 8 mL de h_1drox1do de sod1o 19 N. Ex.traer cada solución con dos porclones de 25 mL de eter y filtrar los extractos de éter en recipientes adecuados a través de torundas de algodón. Evaporar los dos extractos de éter hasta aproximadamente 2 mL y agregar a cada uno de ellos 8 mL de metano!. Aplicar p_~r sep~rado 1 O 11L de la solución de prueba y de la SoluCion estandar en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de O 25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar l~s cromatogramas en tolueno hasta que el frente de la fase móvil haya r~corrido aproximadamente 15 cm. Retirar la placa de la car_nara de de~arrollo, marcar el frente de la fase móvil y de¡ar. gue el d1solvent~ s~ evapore .. Rocia; la placa con una solue~on 1 en 80 de n1tnto de sod1o en acido clorhídrico O,? N, reciéf! prepar~da. Cal~ntar la placa a 1 ooo durante 5 m1nutos, de¡arla enfnar y roc1arla con una solución 1 en 1 000 de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en alcoho~:, el valor de Rr de la mancha principal obtenida con la soluc1on de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solucion estándar. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1 00,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de lorazepam.

Compuestos relacionadosA: Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en la Valoración. Preparación estándar-Preparar una solución en Fase móvil

que tenga concentraciones conocidas de aproximadamente 3,2 llg por mL de ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP y de ER Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP.

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Preparación de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v?]úme~es iguales (aproxima~~mente 20 ¡.¡L) de la PreparaCID'! estandar y de 1.~ ~reparac10n de prueba, registrar los cro'"'"~':l' di, Id~ y 111eu11 Id~ 1e~¡.¡ue~Ld~ corre~¡.>on01entes a toa os

los p1cos observados. No incluir como impureza ningún pico del ~romatrograma ~~ la Preparación de prueba que tenga un t1empo ~e retenc1on menor que el del pico del compuesto relacionado D de lorazepam en la Preparación estándar. <:;alcular el por~entaje de 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazollncarboxaldehldo (compuesto relacionado C de loraz~pam~ y el po~~entaje de ácido 6-cloro-4-(o-clorofenil)2-qulnazohncarboxlhco (compuesto relacionado D de lorazepam), por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en 119 por mL, del componente corr~~pondiente en la Preparacion estándar; Cu es la co,ncentrae~on, en 11g por mL, de Lorazepam en la PreparaClan de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico del compuesto relacionado C de lorazepam o del compuesto relacionado D de lorazepam en el cromatograma obtenido c<;>n la Prep_aración de prueba; y rs es la respuesta correspondier:te al p1co del componente pertinente en la Preparación estandar. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza observada en el cromatograma de la Preparación de prueba por la fórmula: ' 1 OO(r, 1 rr) en donde r; es la respuesta del pico de la impureza individual; y rr es la respuesta del pico de lorazepam obtenido a partir de la Preparación de prueba. La suma de todas las 1mpurezas observadas no es más de 4,0%. B: Transferir 5,0 mL de Inyección a un separador adecuado y agregar 50 mL de hidróxido de sodio O, 1 N. Extraer con tres porciones de 1 O mL de cloroformo y recoger los extractos clorofórmicos en un segundo separador. Lavar los extractos clorofór,micos con 1 O mL de agua y transferirlos a un tubo de centnfuga. Evaporar los extractos clorofórmicos con ayud.a de una corriente de aire hasta sequedad y disolver el res1duo en acetona P.a;a obtener una Preparación de prueba con una concentrac1on de 1 O mg por m l. Disolver ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP en acetona para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de. 9,1 mg por m l. Aplicar por separado 50 11L de la Preparaoon de prueba y 5 ¡.¡L de la Preparación estándar en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatowafía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogramas usando una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, n-heptano y alcohol (1 0:10:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido n? menos de 1 O cm desde el origen. Retirar la placa de la car_nara de de~arrollo, marcar el frente de la fase móvil y de¡ar que el disolvente se evapore. Rociar ligeramente la placa con ácido sulfúrico 2 N, secar a 1 05° durante 15 minutos y rociar sucesivamente con solución de nitrito de sodio (1 en 1 0_~0), sol~ción ~e sulfamato de amonio (1 en 200) y soluc1on de d1clorh1drato de N-(1-naftil)etilendiamina (1 en 1 000) y secar la placa con una corriente de aire después de cada rociado. Observar la placa bajo luz visible: la mancha prod~cida por la Preparación de prueba no es mayor en tamano o mtens1dad que la mancha principal producida al valor Rr correspondient~, por la Preparación estándar, la ' cual corresponde a no mas de O, 1% de 2-amino-2',5-diclorobenzofenona (compuesto relacionado B de lorazepam). Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ).

USP 35

Monografías Oficiales

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de metanol y fosfato

monobásico de amonio 0,05 M (50:50). Ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 6,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Lorazepam USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Transferir 4,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 16 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de lorazepam, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de Lorazepam en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,04 mg de lorazepam por ml y aproximadamente 0,032 mg por ml del compuesto relacionado C de lorazepam y del compuesto relacionado D de lorazepam. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O a 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre cualquiera de los picos principales no es menor de 1 ,2; y los t1empos de retencion relativos son aproximadamente 0,7 para el ácido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico (compuesto relacionado D de lorazepam), 1 ,O para el lorazepam y 2,7 para el 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2quinazolincarboxaldehído (compuesto relacionado e de lorazepam). Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lorazepam (C,sH1oCbN202) por cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 25(C 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Lorazepam USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Lorazepam, Tabletas » Las Tabletas de Lorazepam contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lorazepam (C1sH10CI2N202).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Lorazepam USP ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.

1 Lorazepam 4161

C13H9CINO 266,13 ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP 6-Cioro-4-( o-clorofen i1)-2 -qu inazolincarboxa Id eh ído. C,sHaCI2N20 303,15 ER C9mpuesto Relacionado D de Lorazepam USP Acido 6-cloro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxílico. 319,1 5 C, sHaCI2N202 ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metanol. C1sH10CI2N20 305,16

IdentificaciónA:

Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Agitar durante 5 minutos en 40 ml

de acetona una porción de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 15 mg de lorazepam. Filtrar .e,l polvo con u': papel de filtro con alta capac1dad de retenc1on lavado previamente con acetona. Evaporar el filtrado hasta sequedad en un baño de vapor, con ayuda de una corriente de aire. Disolver el residuo en 1 ml de acetona Y. agregar 20 ml de 2,2,4-trimetilpentano. Calentar la soluc1ón sobre una placa de calentamiento hasta ebullición moderada y evaporar hasta obtener un volumen aproximado de 1 O m l. Retirar la solución de la placa de calentamiento y evaporar hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire. Secar el residuo al vacío a 60° durante 1 hora. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempos: 30 minutos; 60 minutos. Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen medido con exactitud (aproximadamente 50 ¡.tl) de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C1sH10CI2N202 en comparación con la respuesta del pico obtenido a partir de una Solución estándar, cromatografiada de manera similar, que tenga una concentra~ión conocida de ER Lorazepam USP en agua. [NOTAPara d1solver el ER Lorazepam USP, emplear inicialmente un volumen de alcohol que no supere el 1 0% del volumen final de la Solución estándar.] Tolerancias-El porcentaje disuelto en 30 minutos de la cantidad declarada de C1sH10CbN202 no es menos de 60% (Q) y el porcentaje disuelto en 60 minutos no es menos de 80% (Q). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Diluyente, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar como se indica para la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba--Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico de tamaño adecuado, basado en la cantidad, en mg, de lorazepam por Tableta declarada, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de lorazepam por ml. Agregar un volumen de Diluyente aproximadamente igual al 50% del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y centrifugar una porción de la solución durante 1 O minutos a 2000 rpm. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 pl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

41 62 Lorazepam 1 Monografías Oficiales

USP 35

mas y medir las rPspuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lorazepam (C,sH,oCbNzOz) en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC/D)(ru! rs)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de lorazepam contenida en la Tableta; C es la concentración, en mg por mL, de ER Lorazepam USP en la Solución estándar; O es la concentración, en mg por mL, de lorazepam en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos de lorazepam obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (50:50: 1,2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora-Disolver 67,7 g de acetato de sodio trihidrato en 1 L de agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,0 ± 0,05. Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y Solución amortiguadora (75:25). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lorazepam USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0016 mg por mL de lorazepam. Solución de identificación de picos-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado A de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado B de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado C de Lorazepam USP, ER Compuesto Relacionado D de Lorazepam USP y ER Compuesto Relacionado E de Lorazepam USP para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente O, 1 6 mg por mL de lorazepam y 1,6 ¡.tg por mL del compuesto relacionado A de lorazepam, del compuesto relacionado B de lorazepam, del compuesto relacionado C de lorazepam, del compuesto relacionado D de lorazepam y del compuesto relacionado E de lorazepam. Solución de prueba-Triturar el número de Tabletas necesario para obtener una cantidad total de lorazepam de aproximadamente 25 mg en el polvo compuesto final. Pesar con exactitud una cantidad de polvo que equivalga aproximadamente a 21,3 mg de lorazepam y transferir a un matraz volumétrico de 25 ml. Pipetear 20 mL de Diluyente, transferir al matraz y mezclar durante 15 minutos. No diluir a volumen. Centrifugar durante 15 minutos a 2000 rpm. Pasar el sobrenadante a través de un filtro de membrana de polietersulfona con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluir cuantitativamente el filtrado con Diluyente para obtener una solución final con una concentración conocida de aproximadamente O, 16 mg por mL de lorazepam, basándose en la cantidad declarada. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un compartimiento enfnador de la muestra mantenido a 4°, un detector UV ajustado a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. Mantener la temperatura de la columna a 5°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de identificación de picos, registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento e identificar los picos, usando los tiempos de retención en la Tabla 7.

Tab!a 1

Tiempo de Retención Relativo Identificación de Picos

A~roxl_r11_ado

_

Factor de Respuesta Relativa

Límite ( 0 /n)

Lorazepam

1,0

1,0

Compuesto relacionado D de lorazepam 1

1,4

1,0

0,5

Compuesto relacionado A de lorazepam*' Compuesto relacionado E de lorazepam 3

1,7

N/A

N/ A

1,9

1,3

0,5

Compuesto relacionado C de lorazepam• Compuesto relacionado B de lorazepam 5

2,1

1,0

3,0

5,5

1,0

O, 1

1,0

0,2

Cualquier producto de degradación individual no especificado lm¡:¡urezas totales

4,0

*El compuesto relacionado A de lorazepam se incluye sólo a efectos de la identificación de picos. No está cuantificado y no se debe incluir en el cálculo de las impurezas totales. 1 Ácido 6-cloro-4-(o·clorofenil)-2-quinazolincarboxnico. 2 7-Cioro·S-(o-clorofenil)-1 ,3-dihidro-3-acetoxi·2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona. 3 6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolín metanol. '6-Cioro-4-(o-clorofenil)-2-quinazolincarboxaldehído. 5 2-Amino-2',5-diclorobenzofenona.

La resolución, R, entre el compuesto relacionado A de lorazepam y el compuesto relacionado E de lorazepam no es menor de 1,2. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para lorazepam no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5% para lorazepam. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, recolectar los datos durante no menos de 50 minutos y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 100( 11 F)( Cs 1 Cu)( r;/ rs)

en donde F es el factor de respuesta relativa para cualquier impureza especificada en la Tabla 7; Cs es la concentración de lorazepam en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de lorazepam en la Solución de prueba, basándose en la cantidad declarada; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de lorazepam obtenido a partir de la Solucion estándar. La Tabla 7 presenta los cnterios de aceptación para cada impureza.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua

(17:3). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido acético glacial (60:40:0,4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Lorazepam USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente O, 1 O mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir 20 Tabletas a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar aproximadamente 50 mL de Diluyente, someter a ultrasonido durante 1O minutos y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con el Diluyente, mezclar y centrifugar una porción de la solución durante 1O minutos a 2000 rpm. Diluir cuantita-

Monografías Oficiales

USP 35 tivamente con Diluyente un volumen del sobrenadante transparente, medido con exactitud, para obtener una solución que contenga 0,1 mg de lorazepam por mL aproximadamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente.~ mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparacmn estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lorazepam (C, 5 H, 0 CbN202) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

1 OO(C 1 20)(Vu 1 V)(ru 1 r1) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lorazepam USP en la Preparació.n_ estándar; Vu_es el volumen final en mL, de la Preparacmn de valoraoon; V es el volumen', en mL, del sobrenadante transparente utilizado para preparar la Preparación de '(aloración; y ru y rs son las ~~s­ puestas de los picos obtenidos a part1r de la Preparacmn de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Losartán Potásico Cl

HoJ~r--_/"'

K•

&o¡

CnHnCIKN60 461,00 1 H-lmidazole-5-methanol, 2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(IH-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-, .monopot.assium salt. 2-Butil-4-cloro-1-lp-(o-IH-tetrazol-5-dfend)bencd] lmldazol-5-metanol, sal monopotásica [124750-99-8]. » El Losartán Potásico contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C22 H22 CIKN 60, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Losartán Potásico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metano!. C: Cumple con los requisitos de la prueba para Potasio (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%.

Pureza cromatográficaSolución A-Preparar una solución al 0,1% de ácido fosfórico en agua.

1 Losartán 4163

Solución 8- Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pe-

sada con exactitud de ER Losartán Potásico USP y trifenilmetanol en metano! y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,3 mg por mL y 0,002 mg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 30 mg de Losartán Potásico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

75 75---tlO 10 10---t75 75

25 25---t90 90 90---t25 25

0-25 25-35 35-45 45 50

Elución equilibrio gradiente lineal isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1,0 para el losartán y 1,9 para el trifenilmetanol, y el factor de asimetría para el losartán no es mayor de 1,6. [NOTA-El tiempo de retención típico para trifenilmetanol es aproximadamente 20 minutos.] Procedimiento-inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O IJL) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Losartán Potasico tomada, por la fórmula:

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual, ni más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución A y Solución 8-Proceder como se indica en la prueba de Pureza cromatográfica. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Solución A y de la Solución 8 (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER Losartán Potásico USP pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente, y en diluoones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Losartán Potásico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el

41 64 Losartán 1 Monografías Oficiales

USP 35

Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 5600 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo . --1.'.

vu¡u-

Solución madre de la muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 500 mL. Agregar Solución A hasta completar aproximadamente 50% del volumen final y someter a ultrasonido con agitación intermitente durante 15 minutos. Someter a ultrasonido durante 1 O ,_..,:,....,,o~--

..... ,. ....

111111\..Al.VJ

meneS iguales (aproximadamente 1 O ¡..¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnHnCIKN 60 en la porción de Losartán Potásico tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru

/ rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Losartán Potásico USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las áreas de los picos de losartán obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

-.1:..-:-..-~1.--

UI..._.I>.....IVI IUII\....J.

n:l..:- - - - C'-1..-:.::._

l....'IIUII

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JVJULIV/1

A

- . __ .. ___ ---

r1 U

VUIUIIICII

Y

mezclar bien. Solución muestra: 0,25 mg/mL de losartán potásico en Solución A, a partir de Solución madre de la muestra. Mezclar bien. Pasar una alícuota de la solución a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 11m y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de S 11m Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 O JlL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de losartán, del dímero 1 H y del dímero 2H; Solución

Losartán Potásico, Tabletas

de aptitud del sistema

DEFINICIÓN Las Tabletas de Losartán Potásico contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de losartán potásico (CnHnCIKN60).

Resolución: No menos de 2,0 entre el dímero 1 H y el dímero 2H, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 1,25 mg/mL de fosfato monobásico de potasio y 1 ,S mg/mL de fosfato di básico de sodio en agua. El pH resultante es aproximadamente 7,0. Pasar la sorución a través de un filtro de PTFE o un filtro equivalente con un tamaño de poro de 0,45 ¡..¡m y desgasificar antes de usar. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:17) Solución B: Usar acetonitrilo. Fase móvil: Ver la Tabla 7.

estándar Desviación estándar relativa:

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de losartán potásico (CnHnCIKN60) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de losartán de la Solución

rs

= respuesta del pico de losartán de la

muestra

Tiempo Cmiñ)

o 10 11 15

Solución A (%) 80 40 80 80

Solución B (%) 20 60 20 20

Solución madre de aptitud del sistema: Disolver 12 mg de ER Losartán Potás1co USP en un matraz volumétrico de 50 mL, usando primero S mL de agua, seguidos de S mL de ácido clorhídrico O, 1 N. Colocar el matraz en un horno a 105° durante 1-2 horas y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear 5 mL de hidróxido de sodio O, 1 N, transferir al matraz y diluir con agua a volumen. Ajustar con ácido clorhídrico O, 1 N o hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 6,0. [NOTA-La solución resultante contiene el dímero 1 H y el dímero 2H, y puede presentar turbidez.] Solución de aptitud del sistema: Agregar 3 ml de acetonitrilo a 7 mL de Solución madre de aptitud del sistema para clarificar la solución turbia y mezclar bien. Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Losartán Potásico USP en Solución A. Pasar a través de un filtro de PTFE o un filtro equivalente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm.

Solución

estándar Cs

Tabla 1

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar

= concentración de ER Losartán Potásico USP en

la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de losartán potásico en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%

Cu

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • DISOLUCIÓN (711)

•Prueba le (BR 01-iul-2011) Medio: Agua; 900 mL, desgasificada Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: (L/1 000) mg/mL de ER Losartán Potásico USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Análisis: Determinar la cantidad de losartán potásico (CnHnCIKN60) disuelta, usando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 256 nm, en porciones de la Solución muestra en comparación con la Solución estándar, usando Medio como blanco. Usar el tamaño de celda adecuado, según se indica en la Tabla 2, o

preparar diluciones adecuadas de las soluciones con Medio para ajustarlas al intervalo de linealidad del

espectrofotómetro.

01·jUI·2011)

Tamaño de Celda (cm) 1o 05 02

Calcular el porcentaje de losartán potásico (CnHnCIKN60) disuelto: Resultado = (A u! As) x ( Cs/ L) x V x 1 00

L V

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Losartán Potásico USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta) volumen de Medio, 900 ml

=

Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de losartán potásico (CzzHzzCIKN60) •Prueba 2; Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 30 min . Solución amortiguadora: 1,4 g/L de fosfato monobásico de potasio anhidro en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,3 ±O, 1, Fase móvil: Metimol, acetonitrilo y Solución amortiguadora (20:20:60) Solución estándar: 0,028 mg/mL de ER Losartán Potásico USP en Medio Solución muestra Para Tabletas que declaran contener 25 mg: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Para Tabletas que declaran contener 50 y 100 m!): Pasar una porción de la solución en análisis a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluir adicionalmente el filtrado con Medio para preparar una solución de 0,028 mg/ml. Sistema cromató9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1O de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 4SO Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1O ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de losartán potásico (CnH22CIKN60) disuelto: Resultado = (ru!rs) x (Cs/L) x V x 100 ru rs Cs

L V

Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de losartán potásico (CzzHzzCIKN60)•
(905) Procedimiento para uniformidad de contenido Solución amortiguadora: Disolver 1, 36 mg/ml de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Diluyente: Disolver 1 7,42 g de fosfato dibásico de potasio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 8,0. Diluir con agua hasta un volumen de 1 000 ml y mezclar bien. Preparar una dilución en agua (1 en 1 O) y mezclar bien. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:2) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Losartán Potásico USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 65 ml de Diluyente y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar bien. Solución muestra: 0,05 mg/ml de losartán potásico en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra. Filtrar una alícuota de la solución y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1 O ¡.tm Velocidad de flujo: 1,4 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Reguisitos de aptitud Ef1ciencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de losartán potásico (CnHnCIKN60) en la porción de la Tableta tomada:

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION Tabla 2

Contenido por Tableta (mg/Tableta) 25 50 100

Au As Cs

1 Losartán 41 65

Monografías Oficiales

USP 35

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Losartán Potásico USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 900 ml

Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

C5 Cu

= respuesta del pico de losartán de la Solución muestra = respuesta del pico de losartán de la Solución estándar = concentración de ER Losartán Potásico USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de losartán en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración.

Solución madre del estándar: Usar la Solución estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución estándar: 2,5 ¡.¡g/ml de ER Losartán Potásico USP en Solución A, a partir de Solución madre del estándar Solución de límite cuantitativo: Diluir Solución estándar en Solución A (1 en 1 0). Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución de limite cuantitativo

Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de losartán, a partir de la primera inyección. Si esto no se cumple, la Relación señal-ruido debe ser mayor de 3 con una desviación estándar relativa de las areas

4166 Losartán 1 Monografías Oficiales

USP 35

de menos de 25% para tres inyecciones repetidas, Solución de límite cuantitativo. Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de losartán, del dímero 1 H y del dímero 2H; Solución _de apti~l!d del sistema . __ .. 1\t!SOJUCJon: 1'\IU rnenos ue L,u enue e1 01mero 1 H y e1 dímero 2H, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Identificar los picos, usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla 3.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100

cantidades declaradas de losartán potásico (CnHnCIKN60) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304Sz). IDENTIFICACIÓN

• L~s ,tie~pos de_ retención de ,los pi~os pri~cip~les__de la , ..>VIULIV/1 IIIUt:.)l/U LUIIt::')tJUIIUell d

IU~

Ut! Id .)UfUUUfl f::.)LUfl-

dar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora A: 2,76 g/L de fosfato monobásico de sodio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Solución amorti$Juadora B: 1,25 g/L de fosfato monobásico de potas1o y 1,5 g/L de fosfato dibásico de sodio en agua. El pH de la solución resultante es aproximadamente 7,0-7,5. Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora A (3:2) Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 8 (7:93) Solución B: Usar acetonitrilo. Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de losartán de la Solución estándar Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de losartán potásico en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. Tabla 3

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

o

Criterios de Aceptación, No más de(%)

-

Losartán

1

Dímero 1 H•

24

05

Dímero 2f1b

29

05

Impurezas totales'

-

1

o

'Sal potásica de 5-(4'-((2-butil-5-[(5-{4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1 Himidazol-1-il)metil]bifenil-2-il}-1 H-tetrazol-1-il)metil]-4-cloro-1 H-imidazol-1il}metil)bifenil-2-il]tetrazol. b Sal potásica de 5-[4'-((2-butil-5-((5-(4'-[(2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1 Himidazol-1-il)metil]bifenil-2-ii}-2H-tetrazol-2-il)metil]-4-cloro-1 H-imidazol-1il}metil)bifenil-2-il]tetrazol. 'Las impurezas totales incluyen la suma de todas las impurezas especificadas y la suma de todas las impurezas no especificadas que sean iguales o mayores que O, 1o/o.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Almacenar en envases cerrados herméticamente a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz.

Agregar lo siguiente: •. ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba usada, sólo si no se ,usa la Prueba l. e (BR oJ-iul-2011) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Losartán Potásico USP

Losartán Potásico e Hidrodorotiazida, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Losartán Potásico e Hidroclorotiazida contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de las

Tiempo Cmin)

Solución A (%)

Solución B (%)

o

o

100

12

92

8

28

38

62

30

100

35

lOO

o o

Solución estándar: Transferir ER Losartán Potásico USP y ER Hidroclorotiazida USP a un matraz volumétrico adecuado y disolver en Diluyente (50% del volumen del matraz). Diluir con Solución amortiguadora A a volumen para obtener una solución con concentraciones según se indican en la tabla siguiente. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de PTFE o equivalente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Contenido de la Tableta Losartán Potásico/ Hidroclorotiazida Cmo)

Concentración de ER Losartán Potásico USP (mo/ml\

50112 5

04

100/12 5

04

100/25

04

Concentración de ER Hidroclorotiazida USP (mq/ml)

o1 o 05 o1

Solución madre de la muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyente según se indica en la tabla siguiente. Mezclar bien y agitar mecánicamente o mezclar hasta que el sólido se disperse. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen y someter a ultrasonido. Contenido de la Tableta Losartán Potásico/ Hidroclorotiazida (mq)

Volumen de Matraz Cml)

Volumen de Diluyente (ml)

50/12 5

250

210

100/12 5

500

420

100/25

500

420

Solución muestra: Diluir una porción de la Solución madre de la muestra primero con acetonitrilo (20% del volumen del matraz) y luego con Solución amortiguadora A, para obtener una solución con concentraciones nominales según se indica en la tabla siguiente. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de PTFE o

Monografías Oficiales

USP 35

equivalente con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm y usar el filtrado. Contenido de la Tableta losartán Potásico/ Hidroclorotiazida lma) 50/12 5 100112 5 100/25

Concentración de ER losartán Potásico USP (mq/ml) 04 04 04

Concentración de ER Hidroclorotiazida USP (ma/ml.) o1 o 05 o1

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: Menos de 2,5 para el pico de losartán Desviación estándar relativa: Menos de 2,0% para los picos de hidroclorotiazida y losartán Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHnCIKN60 o C1HsCINJ04S2 en la porctón de Tabletas tomada: Resultado ru rs

=(ru/rs)

Contenido de la Tableta losartán Potásico/ Hidroclorotiazida (ma) 50/12 5 100112 5 100/25

= respuesta

del pico de losartán o htdroclorotiazida de la Solución estándar Cs = concentración de ER Losartán Potásico USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu =concentración nominal de losartán potásico o hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Medio: Agua; 900 ml, desgasificado Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 30 min para losartán e hidroclorotiazida Solución amortiguadora: Disolver 1, 36 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (2:3) Solución madre de losartán potásico: 0,44 mg/ml de ER Losartán Potásico USP en Medio Solución madre de hidroclorotiazida: O, 14 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP que se prepara disolviendo en metanol (1 0% del volumen del matraz). Diluir con Medio a volumen. Solución estándar: Transferir volúmenes apropiados de Solución madre de losartán potásico y Solución madre de hidroclorotiazida a un matraz volumétrico de 1 00 ml

según los esquemas de dilución en la tabla siguiente. Diluir con Medio a volumen.

Alícuota de Solución madre de hidroclorotlazida (ml) 10 o 10 o 20 o

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1 O ¡.tm Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 2,3 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2 entre los picos de hidroclorotiazida y losartán Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de hidroclorotiazida y losartán Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHnCIKN60 o C1H 8 CINJ04S2 disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00

x (Cs/Cu) x 1 00

= respuesta del pico de losartán o htdroclorotiazida de la Solución muestra

Alícuota de Solución madre de losartán potásico (ml) 12 5 25 o 25 o

1 Losartán 4167

ru rs

= respuesta del pico de losartán o htdroclorotiazida de la Solución muestra = respuesta del pico de losartán o htdroclorotiazida de la Solución estándar

= concentración de ER Losartán Potásico USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) V =volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de CnHnCIKN60 y no menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C7HsCIN304S2. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905) Procedimiento para uniformidad de contenido Solución amortiguadora A: Preparar según se indica en la Valoración. Solución amort!g.uadora B: _Disolver 1,36 g/L de fosfato monobastco de potasto en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Diluyente: Preparar una mezcla de acetonitrilo y Solución amortiguadora A (3:2). Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 8 (2:3) Solución madre del estándar 1: 0,46 mg/ml de ER Losartán Potásico USP que se prepara disolviendo en Diluyente (50o/o del volumen total del matraz). Agitar mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se disuelva. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen. So~ución m~dr.e del estándar 2: 0,35 mg/ml de ER Htdroclorottaztda USP que se prepara disolviendo en Diluyente (50o/o del volumen total del matraz). Agitar mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se disuelva. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen. Solución estándar: Transferir alícuotas de Solución madre del estándar 7 y Solución madre del estándar 2 a un matraz volumétrico adecuado, y agregar Diluyente, hasta 42% del volumen total del matraz. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen, mezclar bien, y someter a ultrasonido durante 2 minutos para obtener una solución con concentraciones basadas en el contenido de la Tableta según se indica en la tabla

Cs

4168 Losartán 1 Monografías Oficiales

USP 35

siguiente. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de PTFE o equivalente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y usar el filtrado. Contenido de 1~

--

1

T"""l..l.n.•os

-------

Losartán Potásico/ Hidroclorotiazlda (ma) 50/12 5 100/12 5 100/25

..--

Concentración _

Concentración de 1

ER Losartán Potásico USP (mo/ml) o 06 o 06 o 06

Hldroclorotiazida USP (ma/ml) o 014 o 007 o 014

rn

Solución madre de la muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico adecuado y agregar Diluyente según se indica en la tabla siguiente. Mezclar bien y ag1tar mecánicamente durante 30 minutos o hasta que el sólido se disperse finamente. Diluir con Solución amortiguadora A a volumen y mezclar bien. Contenido de la Tableta Losartán Potásico/ Hldroclorotlazlda (mo) 50112 5 100/12 5 100/25

Volumen de Matraz (ml) 100 200 200

Volumen de Diluyente _iml) 50 100 100

Solución muestra: Diluir 1 O ml de la Solución madre de la muestra en un matraz volumétrico de 1 00 ml, con 45 ml de Diluyente, y luego diluir con Solución amorti;Juadora A a volumen. Pasar una alícuota de la solucion a través de un filtro de PTFE o equivalente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y usar el filtrado. Sistema cromato~ráfico 0Jer Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1 O Jlm Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 2,3 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2 entre los picos de hidroclorotiazida y losartán Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de hidroclorotiazida y losartán Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHnCIKN60 o C7HsCIN304S2 en la Tableta tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de losartán o

rs

= respuesta del pico de losartán o

C5

= concentración de ER Losartán Potásico USP o

h1droclorotiazida de la Solución muestra h1droclorotiazida de la Solución estándar ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de losartán potásico o hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora A, Solución amorti9uadora B, Diluyente, Solución A, Solución B, Fase movil,

Solución e~tándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar de clorotiazida: O, 1 mg/ml de ER Clorotiazida USP que se prepara disolviendo en {)i/uvPntP (<;OO!n rlPI \ilol11mPn rlPI m"tr:n) !Jilo_oir r0r>

SoiLÍción amortiguadora A a volumen y someter a ultrasonido. Solución estándar de compuesto relacionado A de benzotiadiazina: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP que se prepara disolviendo en Diluyente (50o/o del volumen del matraz). Diluir con Solución amortiguadora A a volumen y someter a ultrasonido. Solución de degradación de losartán: [NOTA-Esta solución contiene los productos de degradación 1-Hdímero, 2-H-dímero y losartán potásico.] Pesar 12 mg del ER Losartán Potásico USP en un matraz de 50 ml. Disolver en 5 ml de agua. Pipetear y transferir 5,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N a esta solución, y colocar en un horno a 1 oso durante 1-2 horas. Retirar del horno y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Pipetear y transferir 5,0 ml de hidroxido de sodio O, 1 N al matraz, y diluir con agua a volumen. Solución estándar diluida: Diluir porciones de la Solución estándar y Solución estándar de compuesto relacionado A de benzotiadiazina primero con acetonitrilo (30% del volumen del matraz) y luego con Solución amortiguadora A para obtener una soluc1ón con concentraciones nominales basadas en el contenido de la Tableta según se indican en la tabla siguiente. Contenido de la Tableta Losartán Potásico/ Hldroclorotlazlda (ma) 50112 5 100112 5 100/25

Concentración Concentración de de ER Losartán ER Potásico HidrocloroUSP tlazida USP (ua/mL) (ua/m!-}_ 4 1 4 05 4 1

Concentración de ER Compuesto Relacionado A de Benzotladiazlna USP (ua/ml) 1 1 1

Solución de aptitud del sistema: Disolver cantidades pesadas de ER Losartán Potásico USP y ER Hidroclorotiazida USP en un matraz volumétrico adecuado en Diluyente (50% del volumen del matraz). Agregar la Solucion de degradación de losartán, aproximadamente 25% del volumen del matraz, al mismo matraz. Transferir cantidades apropiadas de Solución estándar de c/orotiazida y Solución estándar de compuesto relacionado A de benzotiadiazina al mismo matraz, y diluir con Solución amortiguadora A a volumen para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg/ml de losartán, O, 1 mg/ml de hidroclorotiazida y 0,001 mg/ml de compuesto relacionado A de benzotiadiazina y de clorotiazida. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 y mezclar bien. Pasar una alícuota de la solución a través de un filtro de PTFE o equivalente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y usar el filtrado. Solución de límite de cuantificación: Pipetear y transferir 5,0 ml de la Solución estándar diluida a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 15 ml de acetonitrilo, diluir con Solución amortiguadora A a volumen, y mezclar bien. Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución estándar diluida, Solución de aptitud del sistema y Solución de límite de cuantificación Requisitos de aptitud Resolución: Más de 1,5 entre clorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina y más

USP 35

Monografías Oficiales ru

= respuesta del pico de cada impureza

Solución de aptitud del sistema

rs

= respuesta del pico de hidroclorotiazida de la

Cs

= concentración de ER Hidroclorotiazida USP en

Cu

= concentración nominal de hidroclorotiazida

Solución de límite de cuantificación Análisis Muestras:

individual de la Solución muestra

Solución estándar diluida la Solución estándar diluida (mg/ml) en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 2,0%. [NOTA-Las Impurezas totales incluyen la suma de todas las impurezas especificadas y la suma de todas las impurezas no especificadas que son iguales o mayores de O, 1 %.]

Solución muestra y Solución estándar

Tabla de Impurezas 1

diluida [NOTA-El tiempo de corrida es aproximadamente 1,6 veces el tiempo de retención del pico de losartán. Identificar los picos usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla de Impurezas 7.] Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina (expresado como el equivalente a hidroclorotiazida) en la porción de Tabletas tomada: Resultado

rs

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 1 00

= respuesta del pico de compuesto relacionado A de benzot1adiazina de fa Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado A de benzotiadiazina de fa Solución estándar

diluida

Cs

= concentración

de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en la Solución estándar diluida (mg/ml) Cu = concentración de hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de hidroclorotiazida, 298 M, 2 = peso molecular de compuesto relacionado A de benzotiadiazina, 286 Calcular el porcentaje de cada impureza especificada en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

rs

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de losartán de la Solución

Cs

= concentración de ER Losartán Potásico USP en

ru

4169

de 1,5 entre el compuesto relacionado A de benzotiadiazina y el pico de hidroclorotiazida, Factor de asimetría: Menos de 2,5 para el pico de losartán, Solución estándar Desviación estándar relativa: Menos de 2,0% para los picos de hidroclorotiazida y losartán, Solución estandar; y menos de 1 0,0% para los picos de hidroclorotiazida y losartán, Solución estándar diluida Relación señal-ruido: No menos de 1 O para cada componente de la primera inyección. Si esto no se cumple, la relación señal-ruido debe ser mayor de 3 con una desviación estándar relativa de las áreas de menos de 25% para tres inyecciones repetidas,

ru

1 Lovastatina

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Clorotiazida•

o 57

-

Compuesto relacionado A de benzotiadiazina

0,69

1,0

o

Hidroclorotiazida

1

Losartán 1-H-Dímerob

27

-

33

05

-

2-H-Dímero' 35 05 • Esta impureza de proceso (no un producto de degradación) se relaciona con hidroclorotiazida y se controla en el fármaco. b Relacionado con losartán potásico: 5-[4'-([2-butil-5-[(2-butil-4-cloro-5hidroximetil-1 H-imidazol- 1-ll)metil]bifenil-2-il]-1 H-tetrazol-1-il]metil]-4cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio. 'Relacionado con losartán potásico: 5-[4'-([2-butil-5-[(2-butil-4-cloro-5hidroximetil-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-ii]-2H-tetrazol-2-il]metil]-4cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]bifenil-2-il]tetrazol, sal de potasio.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases cerrados herméticamente. Proteger de la luz. Almacenar a t~mperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73 ER Clorotiazida USP ER Hidroclorotiazida USP ER Losartán Potásico USP • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

estándar diluida la Solución estándar diluida (mg/ml) nominal de losartán potásico en la Solución muestra (mg/ml) Para Tabletas con un contenido de 50/12,5 y 100/25 para losartán potásico/hidroclorotiazida, respectivamente, calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Tabletas tomada:

Cu

= concentración

Lovastatina

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de losartán de la Solución

estándar diluida Cs

= concentración de ER Losartán Potásico USP en

Cu

= concentración nominal de losartán potásico

la Solución estándar diluida (mg/ml) en la Solución muestra (mg/ml) Para Tabletas con un contenido de 100/12,5 para losartán potásico/hidroclorotiazida, calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

C24H360s 404,54 Butanoic acid, 2-methyl-, 1 ,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7 -dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethylj-1-naphthalenyl ester, [1 S[1 a(R*), 3a, 7[3,8[3(25* ,4S*),8af3])-. (S)-2-Acido metilbutírico, 8-éster con (4R,6R)-6-[2[(1 S,2S,6R,8S,8aR)-1 ,2,6,7,8,8a-hexahidro-8-hidroxi2,6-dimetil-1-naftil]etil]tetrahidro-4-hidroxi-2Hpiran-2-ona [75330-75-5].

41 70 Lovastatina

1 Monografías Oficiales

» La Lovastatina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C24H36Üs, calculado con respecto a la sustancia seca. ::;;w-u.iü~ü

y-

il:íiiA'-~•ii.t•u;liCui.u-CuJJ:)eJ V di e11 eriVd)e) ir n-

permeables bajo nitrógeno en un lugar frío.

Estándares de referencia USP (11 )ER Lovastatina USP ER Compuesto Relacionado A de Lovastatina USP [Dihidro-lovastatina] [éster 2-metil-, 1 ,2,3,4,4a,7,8,8aocta hidro- 3, 7-di me ti 1-8-[ 2(tetra hid ro-4-h id roxi-6-oxo2H-piran-2-il)-etil]-l-naftalenílico del ácido butanoico [1 S-[1 a.(R*), 3a.,7 f3,8,8(2S*,4S*),-8a.,B]]]-. C24H3sOs 406,56

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m L. Medio: acetonitrilo.

Rotación específica (781 S): entre +324° y +338°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en acetonitrilo.

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%.

Límite de compuesto relacionado A de lovastatlnaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y ácido fosfórico 0,01 M (13:7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lovastatina USP y ER Compuesto Relacionado A de Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga 2,0 11g de cada uno por mL. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,0 11g por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 11m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 ,O para la lovastatina y 1,3 para el compuesto relacionado A de lovastatina; y la resolución, R, entre la lovastatina y el compuesto relacionado A de lovastatina no es menor de 6,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

USP 35 mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de lovastatina en la porción de Lovastatina tomada, por la fórmula: 2,5F(C!W)(ru 1 r1)

en donde Fes el factor de respuesta para el compuesto relacionado A de lovastatina y es igual a 1 ,6; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Lovastatina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Lovastatina en la Solución de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico de compuesto relacionado A de lovastatina obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de lovastatina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más del 0,5% de compuesto relacionado A de lovastatina.

Pureza cromatográflcaSolución A-Preparar una solución de ácido fosfórico 0,001 M, ajustada con hidróxido de sodio 1 M a un pH de 4,0. Solución 8-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo cantidades, pesadas con exactitud, de ER Lovastatina USP y compactina, y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga 2,0 11g de cada uno por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lovastatina USP en acetonitrilo y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,0 11g por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 4 11m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

0-2 2-5 5-8 8-16 16-25 25-27 27-35

60 60---?45 45 45---710 10 10---?60 60

40 40---?55 55 55---?90 90 90---?40 40

Eluclón isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,00 para la lovastatina y 0,85 para la compactina; la resolución, R, entre la lovastatina y la compactina no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Cal-

y la

USP 35

Monografías Oficiales

cular el porcentaje de cada impureza en la porción de Lovastatina tomada, por la fórmula: 2,5(CIW)(r; 1 rs)F

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Lovastatina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Lovastatina en la Solución de prueba; r; es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; r5 es la respuesta correspondiente al pico de lovastatina obtenido a partir de la Soluc1ón estándar; y F es el factor de respuesta para cada impureza y es igual a 1,4 para la impureza con un tiempo de retención relat1vo de aproximadamente 0,73 y 1,0 para todas las demás impurezas. Descartar cualquier pico con menos de 0,04%: no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales.

ValoraciónÁcido fosfórico diluido-Transferir 1 mL de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 1 L y diluir a volumen con agua. Fase móvii-Pn;parar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Acido fosfórico diluido (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Lovastatina USP, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 30 mg de Lovastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,4 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C24 H36 0 5 en la porción de Lovastatina tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Lovastatina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtemdos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Lovastatina, Tabletas Las Tabletas de Lovastatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lovastatina (C24H360s).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Proteger de la luz y almacenar en un lugar fresco o a temperatura ambiente controlada.

1 Lovastatina 41 71

Estándares de referencia USP (11 )ER Lovastatina USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201) Solución de prueba: PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 1O MG DE LOVASTATINA-Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga, agregar 0,4 mL de agua y 1,6 mL de acetonitrilo. Mezclar en un mezclador por vortice hasta que la tableta se desintegre y someter a ultrasonido durante 4 minutos. Centrifugar durante 4 minutos y utilizar el sobrenadante transparente. PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 20 MG O 40 MG DE LOVASTATINA-Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga, agregar

1 mL de agua y 4,0 mL de acetonitrilo. Mezclar en un mezclador por vórtice hasta que la tableta se desintegre y someter a ultrasonido durante 4 minutos. Centrifugar durante 4 minutos y utilizar el sobrenadante transparente. Solución estándar-Preparar una solución de ER Lovastatina USP en acetonitrilo que contenga 8 mg por mL. Volumen de aplicación: 5 ¡.tL de la Solución de prueba, 3 ¡.tL de la Solución estándar para Tabletas de 1 O mg y de 20 mg, 5 ¡.tL de la Solución estándar para Tabletas de 40 mg. Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, cloroformo y alcohol isopropílico (5:2:1 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio-Disolver 1, 38 g de fosfato monobásico de sodio y 20 g de lauril sulfato de sodio en 900 mL de agua. Ajustar a un pH de 7,0 con hidróxido de sodio 1 N, dilu1r con agua hasta 1000 mL y mezclar; 900 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 44 mg de ER Lovastatina USP en un matraz volumétrico de 500 mL y disolver en no más de 20 mL de metanol. Diluir a volumen con Medio y mezclar bien. Diluir aún más esta solución con Medio para obtener una solución que contenga L/900 mg por mL, en donde L es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Solución de prueba-Pasar la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1 de 5 f.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', es mayor de 2,0; el factor de asimetría es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O f.LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de lovastatina disuelto, por la fórmula: li.

X

e, r,

X

x

900 L

X ]

00

en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; y L es la cantidad declarada, en mg, por Tableta.

41 7 2 Lovastatina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C24HJ60s se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de loxapina (C,sH,sCIN30).

Valoración-

impermeables.

~c!;,_,;c/é:t üi~ICi"t/guuC.:v;-u-Di5v:vcl·

3,..tJ ~ Je Íu::>Íai.u IJIUIIUbásico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0, diluir con agua hasta 1 000 mL y mezclar. Disolvente de disolución-Agregar 3,0 mL de ácido acético glacial a un vaso de precipitados de 1 L que contenga 900 mL de agua, ajustar a un pH de 4,0, determinado erectrométricamente, agregando una solución de hidróxido de sodio (20%) y mezclar. Transferir el contenido del vaso de precipitados a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar una mezcla de acetonitrilo y la solución resultante (80:20). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, Solución amortiguadora y metano! (5:3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Lovastatina USP en el Disolvente de disolución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡.tg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de lovastatina. Agregar aproximadamente 150 mL del Disolvente de disoluctón y someter a ultrasonido durante 20 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y dejar la solución en reposo durante 30 minutos. Diluir a volumen con Disolvente de disolución y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución, transferir 5,0 mL del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Disolvente de disolución y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 y mantenerla a 45°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de ra columna es más de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C24 H36 0 5 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)( ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Lovastatina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración de lovastatina, en ¡.tg por mL, en la Preparación de valoración, basándose en lo declarado en la etiqueta; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Loxapina, Cápsulas » Las Cápsulas de Loxapina contienen una cantidad de succinato de loxapina (C,sH,sCIN30 · C4H6 04) equivalente a no menos de 90,0 por

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases Estándares de referencia USP (11 )ER Succinato de Loxapina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 18 H18 CIN 30 a partir de las absorbancias UV a 254 nm, usando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas con agua si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Succinato de Loxapina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH1 8 CINJO se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Fase móvil-Disolver 4 g de cloruro de tetrametilamonio en 800 mL de agua, agregar 200 mL de acetonitrilo y 1 mL de ácido fosfórico, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en ácido clorhídrico 0,01 N una cantidad pesada con exactitud de ER Succinato de Loxapina USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 136 mg (equivalente a O, 1 mg de loxapina base) por ml. Preparación de valoración-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL una porción pesada con exactitud del contenido de las Cápsulas, que equivalga a 50 mg de laxapina, agregar 50 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, agitar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, filtrar y desechar los primeros 8 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 1 5 cm rellena con material L1 O de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,6 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 1500 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH, 8 CINJO en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

(327,82 1445,91 )(500C)(ru 1 r1) en donde 327,82 y 445,91 son los pesos moleculares de loxapina base y succinato de loxapina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Succinato de Loxapina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las

Monografías Oficiales

USP 35 áreas de los picos del analito obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Succinato de Loxapina 445,90

Butanedioic acid, compd. with 2-chloro-11-( 4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f)[1 ,4]oxazepine (1 :1 ); Succinato de 2-cloro-11-( 4-metil-1-piperazinil)dibenzo[b,f) [1 ,4] oxazepina (1 :1) [27833-64-3].

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 2,7 11m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de succinato de loxapina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre succinato de loxapina y compuesto relacionado A de loxapina Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porc1ón de Succinato de Loxapma tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

DEFINICIÓN

ru

El Succinato de Loxapina contiene no menos de 98,5% y no más de 101 ,Oo/o de C,sH,sCINJO · C4H604, calculado con respecto a la sustancia seca.

rs

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)

Solución muestra:

20 J.lg/ml en ácido clorhídrico 0,01 N

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 400 mg de Succinato de Loxapina Análisis: Disolver en 80 ml de ácido acetico glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541) ). Calcular el porcentaje de C1sH1sCINJO · C4H604 en la porción de Succinato de Loxapina tomada: Resultado = [(V - B) x N x F x 1 00]/W V

= volumen de solución volumétrica consumido por la muestra (ml) B = volumen de solución volumétrica consumido por el blanco (ml) N = normalidad de la solución volumétrica (mEq/mL) F =factor de equivalencia, 22,29 mg/mEq W = peso de la muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método /1 (231): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 3,9 g/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con ácido acético al 20% en agua o hidróxido de amonio 6 N a un pH de 7,3. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:3) Solución estándar: 1 O J.lg/ml de ER Succinato de Loxapina USP y 1,5 11g/ml de ER Amoxapina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Loxapina USP en Diluyente. [NOTA-La amoxapina ha sido incluida en la Solución estándar únicamente para fines de identificación de los picos.] Solución muestra: 1 mg/ml de Succinato de Loxapina en Diluyente

1 Loxapina 41 73

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

= respuesta del pico de succinato de loxapina de la Solución estándar Cs = concentración de ER Succinato de Loxapina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Succinato de Loxapina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1 Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Amoxaoina•

019

1 3

015

Clorodibenzoxazeoinona

o 45 1o

o 70

015

12

12

o 15

o

010

Nombre

Succinato de loxaoina Compuesto relacionado A de loxaoina' Cualquier impureza individual no esoecificada

(%_)_

-

1 '2-Cioro-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,l][1 ,4]oxazepina. b 2-Ciorodibenzo[b,l]-1 ,4-oxazepin-11-ona. ' 3-Cioro- 11-( 4-metilpiperazin- 1-il)dibenzo[b, 1][1 ,4]oxazepina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra a 1 05° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Amoxapina USP ER Compuesto Relacionado A de Loxapina USP 3-Cioro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b, f)[1 ,4] oxazepina. C1sH1sCINJO 327,81 ER Succinato de Loxapina USP

41 7 4 Mafenida

1 Monografías Oficiales

USP 35 Solución de identificación-Diluir cuantitativamente u¡-¡a porción de la Solución de prueba con metano! para obtener una solución que contenga 500 J.,lg por ml. Solución de ninhidrina-Disolver 300 mg de ninhidrina en 100 ml de alcohol butílico, agregar 3 ml de ácido acético

Acetato de Mafenida \:~

H 0N'

o

[l ~j ~

• '-/

'-
....... 1-...-: .... 1 .. ~1 ..... '-.-1._.1

C7H,oN202S · C2H•02 246,28 Benzenesulfonamide, 4-(aminomethyl)-, monoacetate. Monoacetato de a-amino-p-toluenosulfonamida [1 3009-99-9]. » El Acetato de Mafenida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C1HwN202S · C2H402, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Acetato de Mafenida USP ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP 4-Formilbencenosulfonamida. C7H7NOJS 185,20

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197Kj. B: El valor Rr de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de identificación se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar A, según se obtienen en la prueba de Pureza cromatográfica. Intervalo de fusión (741 ): entre 162° y 171°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 4°. pH (791 >: entre 6,4 y 6,8 en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 j: no más de 1 ,0%. Residuo de incineración (28lj: no más de 0,2%. Selenio (291 j: 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (23lj: 0,002%.

Pureza cromatográflcaSoluciones estándar-Disolver ER Acetato de Mafenida USP en metano!; mezclar para obtener una Solución estándar A con una concentración conocida de 500 J.,lg por ml, disolver ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP en metano! y mezclar para obtener una Solución estándar O con una concentración conocida de 500 J.,lg por ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP es 4-formilbencenosulfonamida.] Diluir cuantitativamente porciones de estas soluciones con metano! para obtener Soluciones estándar con las siguientes composicrones:

Solución estándar

Dilución

A

(no diluida)

B

E

5 en 10 1 en 5 (no diluida) 5 en 10

F

1 en 5

e o

Concentración (J.!9 ER por ml) 500 250 100 500 250 100

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de ~rueba)

1,0 0,5 0,2 1,0 0,5 02

Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad de Acetato de Mafenida pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 50 mg por ml.

j

---""'--1-~ 111'-.-L\...IlAio

Procedimiento-Aplicar por separado 5 ¡..tl de la Solución de prueba, 5 ¡..tl de la Solución de identificación y 5 J..!L de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromato9rafía (621 j) recubierta

con una capa de mezcla de gel de sílrce para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, metano! e isopropilamina (77:20:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore en aire tibio en circulación. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las rntensidades de toda mancha secundaria observc:da en el cromatograma de la Solución de prueba a un valor Rr correspondiente al de las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar O, E y F. Rociar la placa con la Solución de ninhidrina, calentar a 1 oso durante 5 minutos y examinarla. Comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar A, 8 y C. Ninguna mancha secundaria, observada en ambas visualizaciones, del cromatograma de la Solución de prueba es mayor o de más intensidad que las manchas principales obtenrdas a partir de la Solución estándar 8 (0,5%) y la Solución estándar E (0,5%); y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba corresponde a no más de 1 ,0%. Valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml aproximadamente 1 00 mg de Acetato de Mafenida pesados con exactitud, disolver en aproximadamente 20 ml de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml que contenga 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Disolver en ácido clorhídrico 0,01 N una cantidad de ER Acetato de Mafenida USP pesada con exactitud, diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente para obtener una Solución estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 200 ¡..tg por ml. Determinar concomitantemente la absorbancia de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 267 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando ácido clorhídrico 0,01 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C7H10N202S · C2H•02 en la porción tomada de Acetato de Mafenida, por la fórmula: 0,5C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en ¡..tg por ml, de ER Acetato de Mafenida USP en la Solución estándar; y Au y A5 son las absorbancias de la solución de Acetato de Mafenida y de la Solución estándar, respectivamente.

Acetato de Mafenida, Crema » La Crema de Acetato de Mafenida es Acetato de Mafenida en una base de crema de aceite en agua, miscible con agua, y con conservantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de acetato de mafe-

USP 35

Monografías Oficiales

nida (C7H,oN202S · C2H402) en términos de la cantidad declarada de mafenida (C7H,oN202S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Mafenida USP

1 02,0 por ciento de acetato de mafenida (C7H10N202S · C2H402), calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz y a temperatura ambiente controlada. Usar las soluciones preparadas dentro de las 48 horas de su preparación.

Estándares de referencia USP (11 )-

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: Preparación de valoración. B: Colocar aproximadamente 1 g en un embudo de se-

paración de 60 ml y agregar 20 ml de cloroformo para disolver. Agregar 20 ml de agua, agitar durante 2 minutos, dejar que las capas se separen por completo y desechar la capa clorofórmica inferior. Repetir este lavado con otra porcion de 20 ml de cloroformo y desechar el lavado clorofórmico. Centrifugar la fase acuosa. El sobrenadante transparente responde a la prueba para Acetato en IdentificaciónPruebas Generales (191 ), cuando se usa una alícuota de 1 ml del sobrenadante con 2 ml de agua para la prueba de nitrato de lantano y una alícuota de 3 ml del sobrenadante para la prueba de cloruro férrico.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Mafenida USP en ácido clorhídrico 0,01 N y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 200 ¡.¡g por ml. Preparación de valoración-Transferir a un separador de 60 ml una cantidad de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de acetato de mafenida, y agregar 20 ml de cloroformo para disolverla. Agregar 20 ml de agua, agitar durante 2 minutos, dejar que las capas se separen completamente y desechar la capa clorofórmica inferior. Repetir este lavado con dos porciones separadas de 20 ml de cloroformo y desechar los lavados de cloroformo. Filtrar la fase acuosa a través de un filtro seco, recogiendo el filtrado en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Enjuagar el separador y el filtro con agua, pasando todos los enjuagues a través del filtro, agregar agua a volumen y mezclar. Centrifugar aproximadamente 30 ml de la Preparación de valoración, pipetear 20 ml del sobrenadante transparente y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 267 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando ácido clorhídrico 0,01 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C7H10N202S · C 2H4 0 2 en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 0,5e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en 11$} por ml, de ER Acetato de Mafenida USP en la Preporacion estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estondor, respectivamente.

Acetato de Mafenida para Solución Tópica El Acetato Mafenida para Solución Tópica contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de

»

1 Mafenida 4175

ER Acetato de Mafenida USP ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP 4-Formilbencenosulfonamida. C1H7NOJS 185,20

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración.

Pureza cromatográflcaSolución de por iónico y Fose móvil-Proceder según se

indica en Valoración. Solución estándar concentrado-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP en Fose móvil con una concentración conocida de aproximadamente 25 ¡.¡g por ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP es 4-formil-bencenosulfonamida.] Solución estándar de trabajo-Pipetear 10,0 ml de la Solución estándar concentrado y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, aproximadamente 1 O mg de ER Acetato de Mafenida USP pesados con exactitud y disolver por ultrasonido en aproximadamente 2 ml de Fose móvil. Pipetear 4,0 ml de la Solución estándar concentrada, transfenr al mismo matraz volumétrico, diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Solución estándar-Pipetear 10,0 ml de la Solución estándar de trabajo y transfenr a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el acetato de mafenida y el compuesto relacionado A de mafenida no es menor de 3,0 y el factor de asimetría no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: ajustar los parámetros de integración de modo que la respuesta se encuentre entre 5% y 15% de la deflexión a escala completa. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i$Juales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Fose móvil, la Solucion estándar de trabajo y la Solución de pruebo, dejando que la Solución de pruebo eluya durante un período no menor de tres veces el tiempo de retención del acetato de mafenida; re9istrar los cromatogramas y medir las respuestas de los p1cos principales, sin tener en cuenta los picos correspondientes a los obtenidos de la Fose móvil. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de la Solución Tópica reconstituida, por la formula:

1 00 e(r, 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Mafenida USP en la Solución estándar de trabajo; r, es la respuesta del pico de cada impu-

41 76 Mafenida

1 Monografías Oficiales

reza obtenido de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico del compuesto relacionado A de mafenida obtenido de la Solución estándar de trabajo: no se encuentra más de 0,5% de ninguna impureza individual, ni más de 1,0% de impurezas totales. CnntPnitln flp árltln ;or.>tl,-n-

Solución de estándar interno-Disolver 0,5 ml de ácido propiónico en 100,0 ml de agua. Solución estándar-Transferir aproximadamente 50 ml de agua a un matraz volumétrico de 1 00 ml, tapar el matraz y pesar. Agregar 0,5 ml de ácido acético glacial al matraz, tapar, pesar y calcular por diferencia la cantidad de ácido acético agregado. Diluir a volumen con agua y mezclar. Agregar 10,0 ml de esta solución y 10,0 ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 200 mg de ácido oxálico. Diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución final con una concentración de aproximadamente 530 )lg de ácido acético por ml. Solución de prueba-Reconstituir la Solución Tópica según se indica en el etiquetado. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 200 mg de ácido oxálico, un volumen, medido con exactitud, de la Solución Tópica reconstituida, que equivalga aproximadamente a 200 mg de acetato de mafenida. Pipetear 10,0 ml de la Solución de estándar interno y transferir al matraz, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de snice fundida de 0,25 mm x 60 m recubierta con una capa de fase G35 de 0,5 Jlm desactivada para ácidos. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 40 cm por segundo. Programar la temperatura de la columna del siguiente modo: mantener a 150° durante 11 minutos, luego aumentar a una velocidad de 25° por minuto hasta 240°, mantener durante 1 O minutos, después disminuir a una velocidad de 25° por minuto hasta 150° y mantener durante 1 minuto antes de la siguiente inyección. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 250°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre ácido acético y ácido propiónico no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa de los cocientes entre las respuestas de los picos para inyecciones repetidas no es más de 6,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 Jll) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de ácido acético en la porción tomada de la Solución Tóp1ca reconstituida, por la fórmula: 200C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ácido acético en la Solución estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las respuestas de los picos de acido acético y ácido propiónico obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: se encuentra entre 22,0% y 26,8% de ácido acético. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de pH y Agua en Acetato de Mafenida. Valoración. Solución d~ par iónico-Disolver 6,8 g de fosfato monobáSico de potas1o y 1,O g de 1-hexanosulfonato de sodio en aproximadamente 800 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5, diluir a 1000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Solución de par iónico y acetonitrilo (9:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

USP 35 Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml aproximadamente 25 mg de ER Acetato de Mafenida USP pesados con exactitud. Agregar aproximadamente 12 ml de Fase Móvil y disolver por ultrasonido. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. n ............ .- ...

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sec;¡ún se indica en la etiqueta. Transferir a un matraz volumetrico de 25 ml un volumen medido con exactitud de la Solución Tópica reconstituida que equivalga aproximadamente a 25 mg de acetato de mafenida. Empleando ultrasonido, disolver en aproximadamente 12 ml de Fase móvil. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 267 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente ~,0 ml por m1nuto. Inyectar en el cromatografo la Preparacion estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de mafenida (C7H10N202S · C2H402) en la porción tomada de la Solución Tópica reconstituida, por la fórmula: 25C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Acetato de Mafenida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Magaldrato Aluminum magnesium hydroxide sulfate (AI 5 Mg, 0 (0H) 31 (S04)2 · xH20). Sulfato de hidróxido de magnesio y aluminio, hidrato [74978-16-8]. Anhidro 1097,38 » El Magaldrato es una combinación química de hidróxidos de magnesio y aluminio y sulfato correspondiente aproximadamente a la fórmula:

AlsMg,o(OH)3,(S04)2.xH20. Contiene el equivalente a no menos de 90 O por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de ' AlsMg,~(OH)3,(S04)2 calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Magaldrato USP Identificación, . A: Disol~er. aproxima?an:ente 600 mg ~n 20 ml de ac1do _clorh1dnco 3 N, anad1r 3 gotas de roJO de metilo SR y aproximadamente 30 ml de agua y calentar hasta ebullición. Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color se torne amarillo, continuar la ebullición durante 2 minutos y filtrar: el filtrado responde a las pruebas de Magnesio (191). ~; Lavar el precipitado ob~~nido en la prueba de ldentificacton A con 50 ml de soluc1on de cloruro de amonio caliente (1 en 50), disolver luego el precipitado en 15 ml de

USP 35 ácido clorhídrico 3 N: la solución responde a las pruebas de Aluminio (191 ). C: Su patrón de difracción de rayos X (ver Difracción de royos X (941 )) en la región de espacios d por deba¡· o de 0,257 nm (2,57 unidades de ángstrom) se ajusta a de ER Magaldrato USP. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba de ausencia de Escherichia coli. Pérdida por secado (731 )-Secar a 200° durante 4 horas: pierde entre 10,0% y 20,0% de su peso. Cloruro soluble-Calentar a ebullición 1 g, pesado con exactitud, con 50,0 ml de agua durante 5 mmutos, enfriar, agregar agua para restaurar el volumen original, mezclar y filtrar. Agregar O, 1 ml de cromato de potasio SR a 25,0 ml del filtrado y valorar con nitrato de plata O, 1 O N hasta obtener un color rosado persistente: no se requiere más de 5,0 ml de nitrato de plata O, 1 O N (3,5%). Sulfato soluble (221 )-Una porción de 2,5 ml del filtrado obtenido en la prueba para Cloruro soluble no presenta más sulfato que el correspondiente a 1,O ml de ácido sulfúrico 0,020N (1,9%). Sodio-Transferir 2 g, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, colocar en un baño de hielo, añadir 5 ml de ácido nítrico y agitar por rotación moderada para disolver. Dejar que se caliente a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente. Diluir 10,0 ml del filtrado con agua hasta 1 00,0 ml: la intensidad de la emisión de esta solución, determinada con un fotómetro de llama apropiado a 589 nm y corregido para transmisión de fondo a 580 nm, no es mayor que la producida por un estándar que contenga 2,2 ¡.¡g de Na por ml, medidos de forma similar (0, 11 o/o). Arsénico, Método 1 (211 ): 8 ppm. Metales pesados (231 )-Disolver 330 mg en 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N, filtrar si es necesario para obtener una solución transparente y diluir con agua a 25 ml: el límite es 0,006%. Contenido de hidróxido de magnesio-Disolver aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en 3 ml de ácido clorhídrico difuido (1 en 1 O) y diluir con agua a 200 ml aproximadamente. Agregar, revolviendo, 1 g de cloruro de amonio, 20 ml de trietanolamina, 1 O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR; O, 1 ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta obtener un color azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH) 2 : se encuentra entre 49,2% y 66,6% de Mg(OH)z, calculado con respecto a la sustancia seca. Contenido de hidróxido de aluminioSolución volumétrica de edetato disódico-Preparar y normalizar según se indica en la Valoración en Alumbre de

Amonio. Procedimiento-Disolver aproximadamente 1 00 mg de Magaldrato, pesados con exactitud, en 3 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O) y diluir con agua a 30 ml aproximadamente. Agregar, revolviendo, 25,0 ml de Solución volumétrica de edetoto disódico, mezclar y dejar reposar durante 5 minutos. Agregar luego 20 ml de solución amortiguadora de ácido acético-acetato de amonio SV, 60 ml de alcohol, 2 ml de ditizona SR y valorar con sulfato de cinc 0,05 M hasta un color rosado brillante. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de Solución volumétrica de edetato disódico 0,05 M equivale a 3,900 mg de AI(OH)J: se encuentra entre 32,1 o/o y 45,9% de AI(OHh calculado con respecto a la sustancia seca. Contenido de sulfatoColumna cromatogrófica-Transferir 15 ml de resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno de tamaño

Monografías Oficiales

1 Magaldrato 41 77

de malla 50 a 1 00 fuertemente acídica a una columna de vidrio de 1 cm de diámetro interno. Lavar la resina con 30 ml de agua. Solución indicadora-Preparar una solución en agua que contenga 2 mg de alizarinsulfonato de sodio por ml. Solución de acetato de magnesio-Disolver 26,8 g de acetato de magnesio en 500 ml de agua. Cloruro de bario 0,05 M-Disolver 12,2 g de cloruro de bario en aproximadamente 900 ml de agua, ajustar con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 3,0, diluir con agua a 1000 ml y mezclar. Normalizar esta solución del siguiente modo: transferir 10,0 ml de ácido sulfúrico SV O, 1 N a un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Ajustar agregando Solución de acetato de magnesio a un pH de 3,0. Agregar 25 ml de metanol y 3 ó 4 gotas de Solución indicadora. Desde una bureta, agregar un volumen, medido con exactitud, entre 8 y 9 ml de cloruro de bario 0,05 M. Agregar 4 gotas adicionales de Solución indicadora y de a poco valorar volumétricamente hasta que desaparezca el color amarillo y aparezca un tinte rosáceo. Calcular la molaridad de la soluc1ón volumétrica de cloruro de bario tomada, por la fórmula: 5(N /V)

en donde N es la normalidad del ácido sulfúrico y V es el volumen de solución volumétrica consu.nido, en ml. Preparación de pruebo-Transferir aproximadamente 875 mg de Magaldrato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 m l. Disolver en 1O ml de agua y 5 ml de ácido acético glacial, diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a la columna cromatográfica y lavar la columna con 15 ml de agua, recolectando el eluato en un matraz Erlenmeyer de 125 ml (Preparación de

prueba). Procedimiento-Agregar a la Preparación de prueba 5 ml de Solución de Acetato de magnesio, 32 ml de metanol y 3 ó 4 gotas de Solución indicadora. Agregar desde una bureta un

volumen, medido con exactitud, entre 5,0 y 5,5 ml de cloruro de bario 0,05 M. Agregar 3 gotas adic1onales de Solución indicadora y valorar poco a poco hasta que desaparezca el color amarillo y aparezca un tmte rosáceo. Cada ml de cloruro de bario 0,05 M equivale a 4,803 mg de sulfato (504): se encuentra entre 16,0% y 21 ,Oo/o de S04 calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración-Transferir aproximadamente 3 g de Magaldrato, pesados con exact1tud, a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 1 00,0 ml de ácido clorhídrico 1 N SV y mezclar hasta que la solución se vuelva transparente. Valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541)). Cada ml de ácido clorhídrico 1 N equivale a 35,40 mg de AI 5 Mg, 0(0H) 3,(S04)z.

Magaldrato, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Magaldrato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de magaldrato [AisMg10(0H)3, (S04)z]. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Magaldrato USP IdentificaciónA: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 ml de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproxi-

41 78 Magaldrato 1 Monografías Oficiales madamente 50 mL, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Magaldrato, comenzando donde dice "y calentar hasta ebullición". B: Responde a la prueba de Identificación B en

USP 35 exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido clorhídrico 1 N equivale a 35,40 mg de AlsMg10(0H)31(S04)2.

Mnnn/rlrntn

C: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 mL una cantidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 mL de agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la suspensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del residuo con tres porciones de agua de 60 mL. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de 250 mL y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el¡atrón de difracción de rayos X (ver Difracción de Rayos (941)) en la región de espacios d por debajo de 2,57 unidades ángstrom del residuo así obtenido se ajusta al de ER Magaldrato USP. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por mL y cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli. Capacidad neutrallzante de ácido (301 )-La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado, por la fórmula: 0,8(0,0282M) en donde 0,0282 es la capacidad teórica de neutralización de ácido, en mEq por mg, de magaldrato y M es la cantidad declarada, en mg, de la cantidad de magaldrato.

Contenido de hidróxido de magnesioPreparación de prueba-Transferir una cantidad medida con exactitud de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 30 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O), agitar para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba a un vaso de precipitados de 400 mL y proceder según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de magnesio [Mg(OH) 2] por g de la cantidad declarada de magaldrato.

Magaldrato, Tabletas Las Tabletas de Magaldrato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de magaldrato [AlsMg10(0H)31 (S04)z]. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando si se deben tragar o masticar. Estándares de referencia USP (11 )ER Magaldrato USP

Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 2 g de magaldrato, a un tubo de centrífuga de 1 00 m L. Agregar aproximadamente 60 mL de agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la suspensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado con tres porciones más de 60 mL de agua. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de 250 mL y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Magaldrato. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen con los requisitos de la prueba para ausencia de Escherichia coli.

Desintegración (701 ): 2 minutos, para Tabletas etiquetadas como destinadas para tragarse. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Capacidad neutrallzante de ácld0;--Proceder según se indica en Capacidad Neutralizan te de Acido (301 ). La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado por la fórmula:

Contenido de hidróxido de aluminioSolución volumétrica de edetato disódico-Preparar y normalizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amonio. Preparación de prueba-Preparar según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitados de 250 mL y proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato,

comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 mL de Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de aluminio [AI(OHh] por g de la cantidad declarada de magaldrato. Otros requisitos-Evaporar un volumen de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 5 g de ma9aldrato, en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo as1 obtenido cumple con los requisitos de las pruebas para Arsénico y Metales pesados en Magaldrato. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados una cantidad de Suspensión Oral medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3 g de magaldrato. Agregar 1 00,0 mL de ácido clorhídrico 1 N SV y mezclar, utilizando un mezclador magnético para lograr la disolución. Valorar el

0,8(0,0282M) en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad declarada, en mg, de magaldrato.

Contenido de hidróxido de magnesioPreparación de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 30 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0), agitar durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba a un vaso de precipitados de 400 mL y proceder según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de magnesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magaldrato.

Contenido de hidróxido de aluminioSolución volumétrica de edetato disódico-Preparar y normalizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amonio.

Monografías Oficiales 1 Magaldrato 41 79

USP 35

Preparación de prueba-Preparar según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitados de 250 mL y proceder según se indica en el Procedimiento en la prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato, comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 mL de Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de aluminio [AI(OH) 3] por g de la cantidad declarada de magaldrato. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magaldrato, a un matraz volumétrico de 200 m l. Agregar 1 00,0 mL de ácido clorhídrico 2 N SV y agitar por rotac1ón moderada mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar. Transferir 100,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados. Valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de ácido clorhídrico 2 N equivale a 70,80 mg de AlsMg10(0H)J1(S04)2.

ción de rayos X (ver Difracción de rayos X (941)) en la región de espacios por debajo de 2,5 7 unidades ángstrom del residuo así obtenido se ajusta al de ER Magaldrato USP. D: Haciendo la determinación en una celda de O, 1 mm, se observa que, en la región comprendida entre 7 ¡.tm y 15 ¡.tm, el espectro de absorción en el infrarrojo de la Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoración de polidimetilsiloxano, sólo presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración de polidimetilsiloxano. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62>-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por mL y cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Escherichia coli. Capacidad neutralizante de ácido (301 >-La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado, por la fórmula:

O, 8(0, 0 282M) en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido teórica, en mEq por mg, de magaldrato; y M es la cantidad declarada, en mg, de magaldrato.

Contenido de hidróxido de magnesioPreparación de prueba-Transferir una cantidad de Sus-

Magaldrato y Simeticona, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Magaldrato y Simeticona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de magaldrato [AisMg10(0H)3,(S04)2] y una cantidad de polidimetilsiloxano [-(CH3)2SiO-]n que no sea inferior al 85,0 por ciento ni superior al 115,0 por ciento de la cantidad declarada de simeticona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y proteger del congelamiento.

Estándares de referencia USP (11 ER Magaldrato USP ER Polidimetilsiloxano USP

>-

IdentificaciónA: Disolver una cantidad de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 800 mg de magaldrato, en 20 mL de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta aproximadamente 50 mL, agregar 3 gotas de rojo de metilo SR y proceder según se indica en la prueba de Identificación A para Magaldrato, comenzando donde dice "y calentar hasta ebullición". B: Lavar el precipitado obtenido en la prueba de Identificación A con una solución de cloruro de amonio caliente (1 en 50) y disolver el precipitado en ácido clorhídrico. Dividir esta solución en dos porciones: después de agregar gotas de hidróxido de amonio 6 N a una de las porciones, se forma un precipitado blanco gelatinoso, que no se disuelve en un exceso de hidróxido de amonio 6 N. Después de agregar gotas de hidróxido de sodio 1 N a la otra porción, se forma un precipitado blanco gelatinoso, que se disuelve en un exceso de hidróxido de sodio 1 N, y deja algo de turbidez. C: Transferir a un tubo de centrífuga de 1 00 mL una cantidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato. Agregar aproximadamente 60 mL de agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la suspensión y desechar el sobrenadante. Repetir el lavado del residuo con tres porciones de agua de 60 ml. Transferir el residuo a un vaso de precipitados de 250 mL y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el patrón de difrac-

pension Oral, medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 30 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0), agitar para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba a un vaso de precipitados de 400 mL y proceder según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir con agua aproximadamente a 200 mL". No se encuentra menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de magnesio [Mg(OH)2] por g de la cantidaa declarada de magaldrato.

Contenido de hidróxido de aluminioSolución volumétrica de edetato disódico-Preparar y normalizar según se indica en la Valoración en Alumbre de amonio. Preparación de prueba-Preparar según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de Preparación de prueba y 20 mL de agua a un vaso de precipitados de 250 mL y proceder según se indica en el Procedimiento en la prueba de Contenido ~e hidróxido de aluminio en Magaldrato, comenzando donde d1ce "Agregar, mezclando, 25,0 mL de Solución volumétrica de edetato disódico". No se encuentra menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de aluminio [AI(OH)J] por g de la cantidad declarada de magaldrato. Otros requisitos-Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad un volumen de Suspensión Oral, que equival~:¡a aproximadamente a 5 g de magaldrato: el residuo as1 obtenido cumple con los requisitos de las pruebas para Arsénico y Metales pesados en Magaldrato. Valoración de magaldrato-Transferir a un vaso de precipitados una cantidad de Suspensión Oral medida con exactitud que equivalga aproximadamente a 3 g de magaldrato. Agregar 1 00,0 mL de ácido clorhídrico 1 N SV y mezclar, utilizando un mezclador magnético para lograr la disolución. Valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (54 1)). Cada mL de ácido clorhídrico 1 N equivale a 35,40 mg de magaldrato [AisMg1o(OH)31(S04)2].

41 80 Magaldrato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Valoración de polid!meti!siloxano-~ransferir a un . , frasco de centrífuga de 200 ml una canttdad de Suspenston Oral medida con exactitud, que equivalga aproximadamen'te a 250 mg de simeticona. Agr~9ar un volumen igu~l de ácido clorhídrico, agitar por rotacton moderada para dtsolver la StJmPnsiéin Orill_

;¡~rP~ilr

7'\,0 mi ,;,

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cerrar de inmediato el frasco con una tapón con revestimiento inerte. Agitar el frasco durante 30 minutos y centrifugar la mezcla hasta que se forme una capa sobrenadante transparente (Preparación de valoración). Preparar una Preparación estándar de ER Polidimetilsiloxano USP en hexanos que tenga una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por mL Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración '1. de la Preparación estándar en celdas de O, 1 mm a la longttud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 7,9 J.lm, y a las longitudes de onda de mínima absorción, aproximadamente a 7 5 ¡1m y 8 3 J.lm, con un espectrofotómetro IR adecuado, e~pleando' hexanos como blanco. Trazar una línea base entre los dos mínimos y determinar las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración con respecto a la línea base, haciendo las correcciones necesarias para el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de l-(CH 3) 2 Si0-]n en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 25C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Polidimetilsiloxano USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Magaldrato y Simeticona, Tabletas Mastica bies Título Anterior: Magaldrato y Simeticona, Tabletas

Las Tabletas Masticables de Magaldrato y Simeticona contienen no menos de 90,0 por c1ento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de magaldrato [AisMg10(0H)3,(S04)2] y una cantidad de polidimetilsiloxano [-(CH3)2Si0-]n que no es menos de 85,0 por ciento y no es más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de simeticona. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Etiquetar las Tabletas Masticables indicando que deben masticarse antes de tragarlas. Estándares de referencia USP (11 )ER Magaldrato USP ER Polidimetilsiloxano USP

IdentificaciónA: Transferir a un tubo de centrífuga de 100 ml una cantidad de Tabletas Masticables pulverizadas que equi_valga aproximadamente a 2 g de magaldrato. Agregar aproxtmadamente 60 ml de agua, tapar y agitar durante 3 minutos. Centrifugar la suspensión y desec~a_r el sobrenadante. Repetir el lavado con tres porctones adtctonales de 60 ml de agua. Transferir el restduo a un vaso de precipitados de 250 ml y calentar en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo así obtenido cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación en Magaldrato. B: El esrectro de absorción IR en la región comprendida entre 7 y 1 J.lm, determinado en una celda de 0,5 mm, de la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración de polidimetilsiloxano, presenta máximos sólo a las

mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar, la cual contiene aproximadamente 2 n;g de _ER _Polidimetilsiloxano USP por ml y se prepara segun se tndtca en la Valoración de polidimetilsiloxano.

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de 111=~~-üüii-~i.t•l:::.ulu~ t::~tp-:t..ÍÍÍt..u:. \ó2}-Ld~ ldlJÍei.d~

iviasticables cumplen con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso con respecto al magaldrato. Capacidad neutrallzante de ácid0;-Proceder según se indica en Capacidad Neutralizante de Acido (301 ). La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado por la fórmula:

0,8(0,0282M) en donde 0,0282 es la capacidad neutralizante de ácido teórica, en mEq por mg, de magaldrato, y M es la cantidad declarada, en mg, de magaldrato.

Contenido de hidróxido de magnesioPreparación de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de magaldrato, agregar 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0), agitar durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir 10,0 ml de la Preparación de prueba a un vaso de precipitados de 400 ml y proceder según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio en Magaldrato, comenzando donde dice "y diluir con agua aproximadamente a 200 ml". No se encuentra menos de 492 mg ni más de 666 mg de hidróxido de magnesio [Mg(OH)2] por g de la cantidad declarada de magaldrato.

Contenido de hidróxido de aluminioSolución volumétrica de edetato disódico-Preparar y estandarizar según se indica en Valoración en Alumbre de Amonio. Preparación de prueba-Preparar según se indica en la prueba de Contenido de hidróxido de magnesio. Procedimiento-Transferir 10,0 ml de la Preparación de prueba y 20 ml de agua a un vaso de precipitados de 250 ml y proceder según se indica en Procedimiento en la prueba de Contenido de hidróxido de aluminio en Magaldrato, comenzando donde dice "Agregar, mezclando, 25,0 ml de Edetato disódico". No se encuentra menos de 321 mg ni más de 459 mg de hidróxido de aluminio [AI(OH)J] por g de la cantidad declarada de magaldrato. Valoración de magaldrato-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 6 g de magaldrato. A9regar 1 00,0 ml de ácido clorhídrico 2 N SV y agitar mecanicamente por rotación moderada durante 30 minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir 100,0 ml del filtrado a un vaso de precipitados. Valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un pH de 3,0 determinado potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de ácido clorhídrico 2 N equivale a 70,80 mg de AlsMg1o(OH)31(S04)2. Valoración de polldimetllsiloxano-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un separador de 60 ml una porción del polvo, pesada con exactttud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de simeticona. Agregar 10,0 ml de hexanos y 25 ml de ácido clorhídrico 6 N, tapar el separador y agitar mecánicamente durante no menos de 2 horas. Dejar en reposo durante 1 O minutos aproximadamente y escurrir tanto como sea posible

USP 35 la capa inferior acuosa sin eliminar ninguna porción de la interfase que no se haya separado. Agregar al separador 25 mL de hidróxido de sodio 4 N, taparlo y agitar mecánicamente durante 1 hora. Transferir la mezcla del separador a un tubo de centrífuga de 50 mL, taparlo y centrifugar para obtener capas transparentes. Transferir no menos de 5 mL de la capa superior transparente de hexanos a un tubo de ensayo que contenga aproximadamente 0,5 g de sulfato de sodio anhidro. Tapar el tubo, agitar vigorosamente y dejar en reposo hasta obtener un sobrenadante transparente (Preparación de valoración). Preparar tres Preparaciones estándar en hexanos que tengan una concentración conocida de aproximadamente 1,6; 2,0 y 2,4 mg de ER Polidimetilsiloxano USP por mL, respectivamente. Determinar concomitantemente con un espectrofotómetro IR las absorbancias de la Preparación de valoración y de las Preparaciones estándar en una celda de 0,5 mm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 1260 cm- 1 , empleando hexanos como blanco. [NOTA-Entre una y otra medición, enjuagar la celda con heptano, vaciarla y secarla.] Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en mg por mL, de ER Polidimetilsiloxano USP y trazar la recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir de la grafica obtenida, determinar la concentración, e, en mg por mL, de polidimetilsiloxano en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de [(CH3)2Si0-]n en la porción de Tabletas Masticables tomada multiplicando e por 1 o.

Magnesia, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Magnesia contienen no menos de 93,0% y no más de 1 07,0% de la cantidad declarada de hidróxido de magnesio [Mg(OH)z]. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191)

Solución muestra: Triturar varias Tabletas y disolver 1 g del polvo en 20 mL de ácido clorhídrico 3 N. Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 250 mg de hidróxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua a volumen. Filtrar, si fuera necesario, y transferir 25,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados que contenga 75 mL de agua. Análisis: Ajustar la reacción de la solución con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador de pH; ver Reactivos, Indicadores y Soluciones-Papeles Indicadores y de Prueba) y agregar 5 mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH)z. Criterios de aceptación: 93,0%-1 07,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701)

Tiempo: No más de 1 O minutos, en la prueba se usa fluido gástrico simulado SR en lugar de agua en la prueba , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

Monografías Oficiales

1 Magnesia 4181

PRUEBAS ESPECÍFICAS • CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDO (301)

Análisis: La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado por la fórmula: Resultado = (FM x M) x 0,8 = capacidad neutralizante de ácido teórica de

M

Mg(OH)z, 0,0343 mEq de Mg(OH)2 en la muestra analizada basándose en la cantidad declarada (mg)

= cantidad

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados.

Leche de Magnesia Mg(OH)2 58,32 Magnesium hydroxide. Hidróxido de magnesio

[1 309-42-8].

La Leche de Magnesia es una suspensión de Hidróxido de Magnesio. La Leche de Magnesia, la Leche de Magnesia de doble concentración, y la Leche de Magnesia de triple concentración contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de Mg(OH)2, siendo ésta de 80, 160 y 240 mg de Mg(OH)2 por mL, respectivamente. No puede contener más de 0,05 por ciento de ningún aceite volátil, ni de una mezcla de estos aceites, utilizados como saborizantes. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda de 35°. Evitar su congelación. Etiquetado-La Leche de Magnesia de doble o triple concentración se etiqueta como tal, o puede etiquetarse como Leche de Magnesia Concentrada x2 o x3, respectivamente. Identificación-Una solución del equivalente a 1 g de Leche de Mac;nesia de concentración normal en 2 mL de ácido clorh1drico 3 N cumple con los requisitos de las pruebas para Magnesio (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por mL y cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de Escherichia coli.

Capacidad neutrallzante de ácido (301 )-La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado, por la fórmula: 0,8(0,0343M) en donde 0,0343 es la capacidad neutralizante de ácido teórica, en mEq, de Mg(OH)z; y M es la cantidad, en mg, de Mg(OH)2 en la muestra sometida a prueba, basada en la cantidad etiquetada. Álcalis solubles-Centrifugar aproximadamente 50 mL de Leche de Magnesia. Diluir 5,0 mL del sobrenadante transparente con 40 mL de agua. Agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar la solución volumétricamente con ácido sulfúrico O, 1 O N hasta obtener un color rosado persistente: no se requiere más de 1 ,O mL del ácido. Cuando la muestra es de Leche de Magnesia de doble o triple concentración, no se necesita más de 2,0 mL o 3,0 mL del ácido, respectivamente.

4182 Magnesia

1 Monografías Oficiales

Carbonatos y materia insoluble en ácido-Al equivalente de 1 g de Leche de Magnesia de concentración normal, agregar 2 mL de ácido clorhídrico 3 N: no se produce más que una leve efervescencia y la solución es sólo apenas turbia. Valoración-Tr;:¡nc:;.fPrir 11nr1 r.:::.ntiri.:::trl Pv.:::.rt:::.mAnh:::l nocArL=-

de Leche de Magnesia, previamente agitada ~~· s-~ ~~~a~~ ori9inal, que equivalga aproximadamente a 800 mg de hidroxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 250 mL. Disolver en 30 mL de ácido clorhídrico 3 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, si es necesario, transferir 25,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados con 75 mL de agua y mezclar. Ajustar la reacción de la solución con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador de pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos, en la sección Reactivos, indicadores, y soluciones), agregar 5 mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 mL de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH) 2 .

Carbonato de Magnesio Carbonic acid, magnesium salt, basic; or, Carbonic acid, magnesium salt (1: 1 ), hydrate; Carbonato básico de magnesio o Carbonato de magnesio (1 :1) hidrato [23389-33-5]. Anhidro 84,31 [546-93-0]. DEFINICIÓN

El Carbonato de Magnesio es un carbonato básico de magnesio hidratado o un carbonato de magnesio hidratado normal. Contiene el equivalente a no menos de 40,0% y no más de 43,5% de oxido de magnesio (MgO). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,

Magnesio (191 ): Cuando se trata con ácido clorhídrico 3 N, se disuelve con efervescencia y la solución resultante cumple con los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 1 g Análisis: Disolver la Muestra en 30,0 mL de ácido sulfúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valorar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar la determinación con un blanco. Calcular el volumen, Vs, de ácido sulfúrico 1 N, en mL, consumido por la

Muestra: Resultado = (Va- VA) x

NNaOH

VB

= volumen de hidróxido de sodio 1 N consumido por el blanco (mL) VA =volumen de hidróxido de sodio 1 N consumido por la Muestra (mL) NNaOH = normalidad exacta de la solución de hidróxido de sodio Calcular el volumen de ácido sulfúrico 1 N, Vea, en mL, consumido por el calcio, que está presente en la porción de Carbonato de Magnesio tomada para la

Valoración: Resultado = (W x Lea)I(Fea x 1 00)

w Lea Fea

= peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg) = contenido de calcio según se determina en la prueba de Límite de Calcio (o/o) = peso de Ca que equivale a cada mL de ácido sulfúrico 1 N, 20,04 mg

USP 35 Calcular el porcentaje de óxido de magnesio (MgO) en la porción de Carbonato de Magnesio tomada: Resultado Vs

= (Vs -

Vea) x FM 9 o/ W x 1 00

= volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido

por la Muestra, según se calculó anteriormente (mL) Vea = volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido por el calcio, según se calculó anteriormente (mL) FM9o = peso de MgO que equivale a cada mL de ácido sulfúrico 1 N, 20,15 mg W = peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg) Criterios de aceptación: 40,0%-43,5% de MgO IMPUREZAS • SALES SOLUBLES

Muestra: 2,0 g Análisis: Mezclar la Muestra con 100 mL de una mezcla de volúmenes iguales de alcohol n-propílico y agua. Calentar la mezcla al punto de ebullición mezclando constantemente, enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua hasta 100 mL y filtrar. Evaporar 50 mL del filtrado en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 1 oso durante 1 hora. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 1 O mg (no más de 1 ,Qo/o). • SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ACIDO

Muestra: 5,0 g Análisis: Mezclar la Muestra con 75 mL de agua, agregar ácido clorhídrico en pequeñas porciones, con agitación, hasta que el carbonato de magnesio no se disuelva más y calentar a ebullición durante 5 minutos. Si queda un residuo insoluble, filtrar, lavar bien con agua hasta que el último lavado esté exento de cloruros, e incinerar. Criterios de aceptación: El peso del residuo incinerado no ,excede ~e 2,5 mg (no más de 0,05%). • ARSENICO, Metodo 1 (211) Preparación de prueba: 750 mg en 25 mL de ácido clorhídrico 3 N Criterios de aceptación: No más de 4 ppm • LIMITE DE CALCIO

[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio para absorción atómica disponible comercialmente cuando se describe a continuación la preparación de una solución madre del estándar de calcio. Las concentraciones de las Soluciones estándar y la Solución muestra se pueden modificar para que se adapten al , intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Acido clorhídrico diluido: Diluir 1 00 mL de ácido clorhídrico con agua hasta 1000 m l. Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a 58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta que se disuelva y diluir con agua hasta 1 000 m l. Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato de calcio, previamente secados a 300° durante 3 horas y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en una cantidad mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solución madre a sendos matraces volumétricos de 1 000 mL, conteniendo cadjl uno, 20 mL de Solución de lantano y 40 mL de Acido clorhídrico diluido. Diluir con agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 1 O· 5,0; 10,0 y 15,0 Jlg/mL de calcio, respectivamente. ' ' Solución blan_!:o: Transferir 4 mL de Solución de lantano y 1 O mL de Acido clorhídrico diluido a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Transferir 250 mg de Carbonato de ryl~gnesio ~ u_n vaso de precipitados, agregar 30 mL de ACido clorh1dnco dliwdo y mezclar hasta que se disuelva, calentando, si fuera necesario. Transferir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 mL que

Monografías Oficiales

USP 35 contenga 4 mL de Solución de lantano y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica lámpara:, Calcio, de cátodo hueco llama: Oxido nitroso-acetileno longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm Análisis , Muestras: Soluciones estándar, Solución blanco y Solucion muestra

Usando la Solución blanco como blanco, determinar la concentración, C, en ¡1g/mL, de calcio en la Solución muestra usando la gráfica de calibración. Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Carbonato de Magnesio tomada: Resultado = (V/W

X

eX

F)

X

100

volumen de la Solución muestra (mL) peso de Carbonato de Magnesio tomado (mg) e según se definió anteriormente F factor de conversión de ¡1g/mL a mg/mL, 0,001 Criterios de aceptación: No más de 0,45% • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Disolver 0,67 g en 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N en un crisol adecuado y evaporar la solución en un baño de vapor hasta sequedad. Incinerar a 550 ± 25° hasta que se consuma todo el material carbonoso. Disolver el residuo en 15 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico. y evaporar hasta sequed~d. Hacia el final de la evaporae1on, mezclar con frecuenCia para desintegrar el residuo hasta obtener un polvo seco. Disolver el residuo en 20 mL de agua y evaporar de la misma manera que antes, hasta sequedad. Rediso!ver el residuo en 20 mL de agua, filtrar, SI fuera necesano, y agregar al filtrado 2 mL de ácido acético 1 N y agua hasta obtener 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 30 ppm • HIERRO (241) .. , Preparación de prueba: Calentar a ebulhCI~>n 50 mg . con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 m1nuto. Enfnar, diluir con agua hasta 45 mL, agregar 2 mL de ácido clorhídrico y mezclar. Criterios de aceptación: No más de 200 ppm V

W

= = = =

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS (62): Cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados.

Carbonato de Magnesio y Ácido Cítrico para Solución Oral » El Carbonato de Magnesio y Ácido Cítrico para Solución Oral contiene 1,1na mezcla seca de Carbonato de Magnesi? y A~id
1 Magnesio

4183

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-La etiqueta contiene instruccione~ para la reconstitución del polvo y declara la cant1dad equ1valente de citrato de magnesio (C2H10M~,o,4) en un vo!um~n dado de Solución Oral obtenido despues de la reconst1tuc1on.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Ácido Cítrico USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheri· chia coli y Salmonella spp. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Contenido de ácido cítrico anhidroFase Móvil, Preparación Estándar 7 y Sistema Cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración de Acido C1trico/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoració!7-Transferir u~ V?lumen med!do con exactitud de la Soluc1on Oral reconst1tu1da, que equivalga aproximadamente a 9 g de ácido cítrico anhidro, a un matraz volumétrico adecuado, y proceder según, se indica en Preparación de Valoracjón para Valoración de Acido Cítrico/ Citrato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345). Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en (345) y calcular la cantidad, en mg,. 9e ácido cítrico. a~­ hidro (C 6H8 0 7) en el volumen de SoluCion Oral reconst1tu1da tomado, por la fórmula: 0,001 (192, 12/189,1 O)Cs D(ru / rs) en donde 192,12 es el peso molecular del ácido cítrico anhidro; 189,1 O es el peso molecular del citrato (C6Hs0?); Cs ~-s la concentración, en ¡1g por mL, de citrato en la Preparac10n estándar 1; O es el factor de dilución; y ru y rs son los picos de citrato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar 7, respectivamente. El contenido de ácido cítrico anhidro está entre 76,6% y 1 07,8% de la cantidad declarada de citrato de magnesio. c;>tros requisitos-Rec?!lstituir Car~onatc;> d~ Magnesio_ y Acido Cítrico para SoluCion Oral segun se 1nd1ca en la etiqueta: responde a las pruebas de ld?n_tificaciór¡ y cumple con los requisitos de Cloruros, Sulfato y ACido Tartanco en Solución Oral de Citrato de Magnesio.

Valoración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral reconstituida, que equivalga aproximadamente a 18,7 $l de citrato de magnesio (C,2H10Ng,014), a un matraz volumetrico de 1000 m L. Agregar 200 mL de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Mezclar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Transferir 10,0 mL de esta solución a un vaso de precipitados de 250 m L. Agregar 1 O mL de solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR, 5 mL de trietanolamina, 0,3 mL de negro de eríocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta que desaparezca el último vestigic;> 9e. color violeta Crunto final azul). Cada mL de edetato d1sOd1co 0,05 M equ1vale a 7,520 mg de citrato de magnesio (C,2H10Mg,0,4).

Carbonato de Magnesio y Bicarbonato de Sodio para Suspensión Oral » El Carbonato de Magnesio y Bicarbonato de Sodio para Suspensión Oral contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de MgC03 y NaHC03.

41 84 Magnesio

1 Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

USP 35 bonato de Sodio para Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

IdentificaciónA: Colocar aproximadamente 1 g en un matraz equipado con un taoón v un tuho cie vicirio v s11mPrnir lil n1mtil rlPI tubo en u"n tubo de ensayo que cóntenga hidróxido de calcio SR. Agregar 5 mL de ácido clorhídrico 3 N en el matraz y tapar inmediatamente: se produce gas dentro del matraz y se forma un precipitado en el tubo de ensayo. B: La solución que queda en el matraz responde a las pruebas para Magnesio (191) y para Sodio (191 ). Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Capacidad neutrallzante de ácido. (301 )-La dosis mínima individual recomendada en el et1quetado consume no menos de 5 mEq de ácido y no menos del número de mEq calculado, por la fórmula: 0,8(0,024M) + 0,8(0,0119S) en donde 0,024 y 0,0119 son las capacidades neutralizan~es de ácido teóricas, en mEq, de MgC03 y NaHC03, respectivamente; y M y S son las cantidades, en mg, de MgC.03 y NaHC0 3 en la muestra examinada, en base a las cant1dades declaradas. Valoración de carbonato de magnesio-Transferir una porción pesada con. exactitud de C~;bonato de Magr:'esio y Bicarbonato de Sod1o para Suspens1on Oral, que eqUivalg~ aproximadamente a 4,2 g de MgCOJ, a un matraz volumetrico de 500 ml. Agregar 200 mL de ácido clorhídrico 1 N y mezclar. Cuando esté disuelto, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución madre a un envase adecuado, diluir con agua hasta 1 00 mL, agregar 1 O mL de solución amorti9uadora de amoníaco-cloruro de amonio SR, 5 mL de tnetanolamina y 0,3 mL de negro de eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,0~ ~ .sv hasta un punto final azul. Cada mL de edetato d1sod1co 0,05 M consumido equivale a 4,216 mg de MgC03.

Valoración de bicarbonato de sodioPreparaciones estándar-Disolver una cantidad adecuada de cloruro de sodio, secado previamente a 125° durante 30 minutos y pesado con exactitud, en agua y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 600 11g por ml. El mismo día de uso, diluir esta solución, cuantitativamente con agua, para obtener tres soluciones q~e contengan 6,0 11g, 12,0 11g y 18,0 11g de cloruro de sod1o por mL, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medid_o con exactitud de la solución madre restante de la Va/oraCion de carbonato de magnesio, que equivalga aproximadamente a 180 mg de NaHCOJ, a un matraz volumétri.co de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transfem 10,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de emisión de sodio a 589,0 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) equipado co~ una lámpara de sodio de cátodo hueco y una ll~ma de alre-acetileno, utilizando agua como, blanco. Graf!~ar las absorbancias de las Preparaciones estandar en func1on de la concentración, en 11g de cloruro de sodio por mL y ~razar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graf1cados. A partir del gráfico así .obteni.do, determinar la concentracion de cloruro de sod1o equivalente, en 11g por mL, en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en g, de NaHC0 3 en la porción de Carbonato de Magnesio y Bicar-

(84,01 1 58,44)(5C 1 V) o4,vl y 50,44 >UII iu:> pt=>U) lllUi~Luiart=> ue ui<..dlbonato de sodio y cloruro de sodio, respect1vam.ente; ~ es la concentración, en ¡.1g por mL, de cloruro de sod1o equivalente en la Preparación de valoración; y V es el V?_lumen, en mL de la solución madre restante de la ValoraCion de carbonato de magnesio tomada. ell UUIIUe

Carbonato de Magnesio, Acido Cítrico y Citrato de Potasio para Solución Oral » El Carbonato de Magnesio, Ácido Cítrico y Citrato de Potasio para Solución Oral contie.Jle una mezcla seca de Carbonato de Magnesio, Acido Cítrico y Citrato de Potasio que, cuando se reconstituye según se indica en el etiquetado, produce una solución que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por cie~to de la cantidad declarada de citrato de magnes1o (C,2H1oMg3014). envas~s monodosis impermeables. Almacenar a temperatura amb1ente controlada. Etiquetado-Etiquetar con inst~uccione~ para la reco.nstitución del polvo y declarar la cant1dad equivalente de Citrato de magnesio (C12H1oMg3014).

Envasado y almacenamiento-Conservar en

Estándares de referencia USP (11 )ER Ácido Cítrico USP

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc por g, y el recuento total combinado de hongos y levaduras no excede de 1 00 ufc por g. Cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3, 3 y 4,3, determinado en una solución reconstituida según se indica en el etiquetado.

Contenido de ácido cít•·lco anhidroFase Móvil y Sistema c:;romatográfico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345). Preparación estándar-Diso.lver ER Ácido Cítrico USP en hidróxido de sodio 1 mM recientemente preparado para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg de ácido cítrico anhidro por ml. Preparación de va/oración-Reconstituir la Solución Oral según ,se indica en el .eti.quetado. Tra.nsferir la car:'tidad de Solucion Oral reconst1tu1da, que equ1valga aproximadamente a 500 mg de citrato de magnesio, a un matraz volumétrico adecuado, diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con hidróxido de sodio 1 mM recientemente preparado, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,02 mg de citrato de magnesio por mL, basada en la cantidad declarada. Pasar la solución resultante a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado. Procedimiento-;-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345) y calcu-

Monografías Oficiales

USP 35

lar el contenido, en g, de ácido cítrico anhidro (C6Hs0¡), por la fórmula: 0,001 (Cs DVr /V)(ru 1 rs) en donde 0,001 es el factor de conversión de mg a g; Cs es la concentración, en mg por mL, de ácido cítrico annidro en la Preparación estándar; D es el factor de dilución de la Preparación de valoración; Vr es el volumen total de Solución Oral reconstituida, medido una vez se reconstituye según lo indicado; V es el volumen, en mL, de la Solución Oral reconstituida tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las áreas correspondientes a los picos de citrato obtenidos de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. El contenido de ácido cítrico anhidro está entre 126,1 o/o y 154,4% de la cantidad declarada de citrato de magnesio. Otros requisitos-Reconstituir según se indica en el etiquetado: cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación, Cloruros, Sulfatos y Acido tartárico en Citrato de Magnesio, Solución Oral.

Valoración-Transferir un volumen, medido con exactitud, de la Solución Oral reconstituida, que equivalga aproximadamente a 0,5 g de óxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un vaso de precipitados. Mientras se mezcla, agregar 1 O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR, 5 mL de trietanolamina, 0,3 mL de negro de eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta que desaparezca el último indicio de color violeta (punto final azul). Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio (C,2H,oMg3014).

Citrato de Magnesio

Mg'" r:Mo'Y: o~ bH 'ro o

o

'

C12H,oMg3014 451,11 1 ,2,3-Propanetricarboxylic acid, hydroxy-, magnesium salt (2:3); Citrato de magnesio (2:3) [3344-18-1]. DEFINICIÓN El Citrato de Magnesio contiene no menos de 14,5% y no más de 16,4% de magnesio (Mg), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN PRUEBAS-GENERALES, Muestra: 1 O mg/mL Criterios de a<;eptación: Cumple con • 8. IDENTIFICACION PRUEBAs-GENERALES, Muestra: 80 mg/mL Criterios de aceptación: Cumple con

Magnesio (191) l~s

requisitos.

(¡tratos (191)

los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 400 mg Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de ac;¡ua. Agregar 20 mL de solución amortiguadora de amon1aco-cloruro de amonio SR y O, 1 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (541)) y hacer las correcciones necesarias. Al volumen de edetato disódico 0,05 M consumido, restar el volumen de edetato disódico 0,05 M correspondiente a

1 Magnesio

4185

la cantidad de calcio en la porción de Citrato de Magnesio tomada, basándose en la cantidad de calcio encontrada en la prueba de Límite de Calcio. Cada mg de Ca equivale a 0,25 mL de edetato disódico 0,05 M. La diferencia es el volumen de edetato disódico 0,05 M consumido por el magnesio. Cada mL de edetato disódico 0,05 M equivale a 1,215 mg de Mg. Criterios de aceptación: 14,5%-16,4% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Muestra: 300 mg Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,05%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Muestra: 100 mg Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,2%). • ARSÉNICO, Método 1 (211): No más de 3 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Disolver 0,4 g en 25 mL de agua y proceder según se indica en el capítulo, excepto que se debe usar ácido acético c;¡lacial para ajustar el pH. Criterios de aceptación: No mas de 50 ppm • HIERRO (241) Preparación de prueba: Calentar a ebullición 50 mg con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. Enfriar, diluir con agua hasta 45 mL y agregar 2 mL de ácido clorhídrico. C,riterios de aceptación: No más de 200 ppm • LIMITE DE CALCIO [NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio para absorción atómica disponible comercialmente cuando se describe una solución madre del estándar de calcio en el procedimiento siguiente. Se pueden modificar las concentraciones de las Soluciones estándar y de la Solución muestra para ajustarse al intervalo lineal o de , trabajo del instrumento.] Acido clorhídrico diluido: Diluir 100 mL de ácido clorhídrico con agua hasta 1 000 m l. Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a 58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta disolver y diluir con agua hasta 1000 m l. Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato de calcio, previamente secado a 300° durante 3 horas y enfriado en un desecador durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 100 m L. Disolver en una cantidad mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir 1,0; 5,0; 1 0,0 y 15,0 mL de esta solución madre a sendos matraces volumétricos de 1000 mL, que contengan, cada uno, 20 mL de Solución de lantano y 40 mL de Acido clorhídrico diluido. Diluir con agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 11g/mL de calcio, respectivamente. Solución muestra: Transferir 250 mg de Citrato de Magnesio a un vaso de precipitados, agregar 30 mL de Ácido clorhídrico diluido y mezclar hasta disolver. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 200 mL que contenga 4 mL de Solución de Lantano y diluir con agua a volumen. Solución blanco: T~ansferir 4 mL de Solución de lantano y agregar 1 O mL de Acido clorhídrico diluido a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm

41 86 Magnesio

1 Monografías Oficiales

USP 35

Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco Llama: Oxido nitroso-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solución blanco

ÜeLerrnirrar ia coru:. emración, C, en !lg/mi..., cíe caiCio en la Solución muestra usando la gráfica de calibración. Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Citrato de Magnesio tomada: Resultado = (V/W

X

eX

F)

X

100

W C

= volumen de la Solución muestra (ml) = peso de Citrato de Magnesio tomado (mg) = concentración de calcio en la Solución muestra

F

= conversión de ¡1g/ml a mg/ml, 0,001

V

(!lg/ml)

Criterios de aceptación: a la sustancia seca

No más de 1,0% con respecto

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• Pl:l

(791 ): 5,0-9,0, en una suspensión (50 mg/ml) Secar 1 g en un horno de convección mecánica a 135° durante 1 6 horas y luego hasta peso constante: pierde no más de 29% de su peso, excepto cuando se declara que es anhidro, pierde no más de 2,0% de su peso.

• PERDIDA POR SECADO (731 ):

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: El Citrato de Magnesio que pierde no más de 2,0% de su peso en la prueba de Pérdida por Secado se puede etiquetar como Citrato de Magnesio Anhidro.

Disolver el Ácido Cítrico anhidro en 150 mL de Agua Purificada caliente en una cápsula adecuada, agregar lentamente el Carbonato de Magnesio, previamente mezclado con 100 mL de Agua Purificada y revoiver hasta que este disuelto. Luego agregar el jarabe, calentar los líquidos mezclados hasta el punto de ebullición, agregar inmediatamente el Aceite de Limón, previamente triturado con el Talco, filtrar la mezcla mientras está caliente y transferir a un frasco fuerte (previamente enjuagado con Agua Purificada en ebullición) de capacidad adecuada. Agregar Agua Purificada hervida para que el producto tenga un volumen de 350 ml. Usar Algodón Purificado como tapón para el frasco, dejar que se enfríe, agregar el Bicarbonato de Potasio e inmediatamente tapar el frasco de forma segura. Finalmente, agitar la solución ocasionalmente hasta que el Bicarbonato de Potasio esté disuelto, tapar el frasco y esterilizar o pasteurizar la solución. NOTA-En la fórmula anterior, se puede utilizar una cantidad (30 g) de ácido cítrico que contenga 1 molécula de agua de hidratación, equivalente a 27,4 g de ácido cítrico anhidro. En este proceso, los 2,5 g de bicarbonato de potasio se pueden reemplazar por 2,1 g de bicarbonato de sodio, preferentemente en forma de tabletas. La Solución Oral se puede carbonatar aún más utilizando dióxido de carbono a presión. Envasado y almacenamiento-Conservar a temperatura

Citrato de Magnesio, Solución Oral

ambiente controlada o en un lugar frío, en botellas que contengan no menos de 200 ml. Est~ndares

de referencia USP (1 1) -

ER Acido Cítrico USP Identificación-

C2HroMg30r4 451,11 1,2,3-Propanetricarboxylic acid, hydroxy-, magnesium salt (2:3). Citrato de magnesio (2:3) [3344- 18-1 ].

La Solución Oral de Citrato de Magnesio es una solución esterilizada o pasteurizada que contiene, por cada 100 mL, no menos de 7,59 g de ácido cítrico anhidro (C6Ha07) y una cantidad de citrato de magnesio equivalente a no menos de 1,55 g y no más de 1,9 g de óxido de magnesio (MgO). La Solución Oral de Citrato de Magnesio se puede preparar del siguiente modo: »

Carbonato de Magnesio ....... . Ácido Cítrico Anhidro ......... . jarabe ...................... . Talco ...................... . Aceite de Limón .............. . Bicarbonato de Potasio ........ . Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener ............... .

15 27,4 60 5 0,1 2,5

g g mL

g mL

g

350 mL

A: Responde a las pruebas para Magnesio (1 91 ). B: A 5 ml de Solución Oral, agregar 1 ml de permanganato de potasio SR y 5 ml de sulfato mercúrico SR, y calentar la solución: se forma un precipitado blanco. Cloruros (221 )-Una porción de 2,0 ml no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,30 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,01 %). Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 ml no presenta más sulfato que el correspondiente a O, 30 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,01 So/o). Ácido tartárico-A 1 O ml en un tubo de ensayo, agregar 1 ml de ácido acético glacial y 3 ml de una solución de acetato de potasio (1 en 2), agitar la mezcla vigorosamente, luego raspar suavemente la pared interna del tubo de ensayo con una varilla de vidrio durante unos minutos y dejar en reposo durante 1 hora: no se forma precipitado blanco, cristalino, soluble en hidróxido de amonio 6 N. Valoración de ácido cítrico anhidroFase Móvil, Preparación Estándar 7 y Sistema Cromatowáfico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cttrico/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoración-Medir con exactitud 1 O ml de

Solución Oral, de la cual previamente se haya eliminado el exceso de dióxido de carbono vertiéndola repetidamente, transferir a un matraz volumétrico adecuado y proceder según, se indica en Preparación de Valoración para la, Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345).

Monografías Oficiales

USP 35 Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedímiento en (345), y calcular la cantidad, en mg, de ácido

cítrico anhidro (C6Hs07) en el volumen de Solución Oral reconstituida tomado, por la fórmula:

cítrico anhidro (C 6H8 01) en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula: 0,001 (192, 12 / 189,1 O)CsO(ru 1 rs) en donde 192,12 es el peso molecular del ácido cítrico anhidro; 189,1 O es el peso molecular del citrato (C6Hs01); Cs es la concentración, en ¡Jg por ml, de citrato en la Preparación Estándar 7; O es el factor de dilución; y ru y rs son las áreas de los picos de citrato obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectivamente. Valoración de óxido de magnesio-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, 50,0 ml de Solución Oral, de la cual se ha eliminado previamente el exceso de dióxido de carbono vertiéndola repetidamente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un vaso de precipitados que contenga 1 50 ml de agua calentada de 70° a 80°, agregar 1 ml de cloruro de amonio SR y luego 3 ml de hidróxido de amonio. Mezclar y agregar, lentamente y revolviendo, 8 ml de 8-hidroxiquinolina SR. Después de dejar en reposo durante 30 minutos, filtrar a través de un crisol de vidrio sinterizado, previamente secado y pesado, y lavar el precipitado con diez porciones de agua de 1O m l. Secar el crisol y su contenido a 1 oso durante 3 horas, enfriar y pesar. Determinar el equivalente de MgO en 1 00 ml de Solución Oral multiplicando el peso de C1sH12MgN202 · 2H20 así obtenido por 4,624.

Citrato de Magnesio para Solución Oral » El Citrato de Magnesio para Solución Oral, cuando se reconstituye según se indica en el etiquetado, produce una solución que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de citrato de magnesio (C,2H10Mg30,4).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-La etiqueta contiene instrucciones para la reconstitución del polvo e indica la cantidad equivalente de citrato de magnesio ((¡2H1oMg¡014) en un volumen determinado de la Solución Oral obtenida después de la reconstitución. Estándares de referencia USP (11 )ER Ácido Cítrico USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escheríchía colí y ialmonella spp. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Contenido de ácido cítrico anhidroFose Móvil, Prepqrociór: E~tándar 7 y Sís.t,ema Cro.matow.áfíco--Proceder segun se 1nd1ca en ValoroC/on de AC!do C1tnco/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoroción-Tra~sferir a un matraz volumétrico adecuado un volumen med1do con exactitud de la Solución Oral reconstituida, que equivalga aproximadamente a 9 g de ácido cítrico an~idro, y proced~,r com9 se in?i~a en Preparocion de ValoroC/qn paro Valorac10n de AC!do Cltnco/Citroto en Valoración de Acído Cítrico/Citrato y Fosfato (345). Procedimiento-Proceder según de indica en Procedímiento en (345) y calcular la cantidad, en mg, de ácido

1 Magnesio 4187

0,001 (192, 12 1 189,1 O)Cs O(ru / r1) en donde 192,12 es el peso molecular del ácido cítrico anhidro; 189,1 O es el peso molecular del citrato (C6Hs01); Cs es la concentración, en ¡Jg por ml, de citrato en Preparación Estándar 7; O es el factor de dilución; y ru y r 5 son las áreas de los picos de citrato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectivamente. El contenido de ácido cítrico anhidro oscila entre 76,6% y 93,7% de la cantidad declarada de citrato de magnesio. Otros requisitos-Reconstituir el Citrato de Magnesio para Solución Oral como se indica en la etiqueta: responde a las pruebas de ldef)tífícación y cumple con los requisitos de Cloruro, Sulfato y Acído Tartaríco en Solución Oral de Citrato de Magnesio.

Valoración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral reconstituida que equivalga aproximadamente a 18,7 9 de citrato de magnesio (C¡zH¡oMgJOJ4) a un matraz volumetrico de 1000 m l. Agregar 200 ml de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante aproximadamente 1O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Mezclar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un vaso de precipitados de 250 m l. Agregar 1 O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR, 5 ml de trietanolamina, 0,3 ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta que desaparezca el último indicio de color violeta (punto final azul). Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 7,520 mg de citrato de magnesio (C,2H1oMg¡0¡4).

Cloruro de Magnesio MgCI2 · 6H20 Magnesium chloride, hexahydrate. Cloruro de magnesio hexahidrato [7791-18-6]. Anhidro [7786-30-3].

203,30 95,21

DEFINICIÓN El Cloruro de Magnesio contiene no menos de 98,0% y no más de 1 01,0% de MgCiz · 6Hz0. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) Solución mue~tra: 50 mg/ml • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) Solución muestra: 50 mg/ml [NOTA-Acidificar la Solución muestro con ácido nítrico diluido antes de agregar hidróxido de amonio 6 N.] VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 450 mg Análisis: Disolver la Muestro en 25 ml de agua, agregar 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 1 ml de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 1 O, 17 mg de MgCI2 · 6Hz0. Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% IMPUREZAS • MATERIA INSOLUBLE Muestra: 20 g Análisis: Disolver la Muestro en 200 ml de agua, calentar a ebullición y digerir en un vaso de precipitados cu-

USP 35

4188 Magnesio 1 Monografías Oficiales bierto en un baño de vapor durante 1 hora. Filtr?r a través de un crisol de filtración tarado, lavar meticulosamente secar a 115° y determinar el peso del residuo. Criteri~s de aceptación: No más de 0,005% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Muestra: 1u g Criterios de aceptación: No pr_e~enta m~s. sulfato que el correspondiente a 0,50 mL de aCJdo sulfunco 0,020 N (0,005%). • BARIO

Muestra: 1 g Análisis: Disolver la Muestra en 1 O mL de agua y agregar 1 mL de ácido sulfúrico 2 N. Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de las 2 horas. • LÍMITE DE CALCIO

[NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio para absorción atómica disponible comercialmente cuando se describe a continuación la preparación de una solución madre del estándar de calcio. Las concentraciones de las Soluciones estándar y la Soluc!ón muestra se pueden modi!icar p~ra que se adapten al 1ntervalo lineal o de trabaJO del Instrumento.] Ácido clorhídrico diluido: Diluir 1 00 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 1 000 m l. Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a 58 65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y m~zclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta que se disuelv~ y diluir con ag_ua hasta 1000 m l. Soluciones estandar: Transfenr 249,7 mg de carbonato de calcio, previamente secados a 300° durante 3 horas y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Disolver en una cantidad mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a vol~men. Transferir 1,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta soluCJon madre a sendos matraces volumétricos de 1 000 mL, conteniendo cada uno, 20 mL de Solución de lantano y 40 mL de Ácido clorhídrico diluido. Diluir con agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 1 ,0; 5,0; 10,0 y 15,0 ¡1g/mL de calcio, respecti~amente. ., Solución blanco: Transfenr 4 mL de Soluoon de lantano y 1 O mL de Ácido cl~rh_ídrico diluido a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Transferi_r 10,0 g de Cloruro de Magnesio a un matraz volumetnco de 200 mL y agregar agua hasta disolver. Agregar 4 mL de Solución de lantano y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Lámpara:, Calcio, de cátod_o hueco Llama: Oxido nitroso-acetileno Longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm Análisis , ., ., Muestras: Soluciones estandar, Soluoon blanco y Soluoon muestra

Determinar la concentración, e, en ¡1g/mL, de calcio en la Solución muestra usando la gráfica de calibración. Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Cloruro de Magnesio tomada: Resultado = (V/W V

W C F

X

eX

F)

X

100

= volumen de la Solución muestra (mL) = peso de Cloruro de Magnesio tomado (mg)

= según

se definió anteriormente

= factor de conversión de ¡1g/mL a mg/mL,

0,001 Criterios de aceptación:

No más de 0,01%

• POTASIO

Solución muestra: 5 g Análisis: Disolver la Muestra en 5 mL de agua y agregar 0,2 mL de bitartrato de sodio SR.

Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de los 5 minutos. • ALUMINIO (206) (cuando se declara que está destinado para uso en hemodiálisis) , . . Preparación de prueba: Preparar segun se 1nd1ca en el capitulo, usando L,U ~Criterios de aceptacion: No más de 1 ppm • METALES PESADOS (231) Preparación de prueba: Disolver 2 g en agua y diluir con agua hasta 25 mL. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791) Solución muestra: 50 mg/mL en agua exenta de dióxido de carbono Criterios de aceptación: 4,5-7,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Cuando el Cloruro de Magnesio está destinado para su uso en hemodiálisis, así lo indica el etiquetado.

Fosfato de Magnesio Mg 3(P0 4 )2 · 5H 2 0 352,93 Phosphoric acid, magnesium salt (2:3), pentahydrate; Fosfato de magnesio (2:3), pentahidrato [1 0233-87-1]. Mg 3(P0 4 )2 262,86 [7757-87-1]. DEFINICIÓN

El Fosfato de Magnesio, incinerado a 425° hast31 peso constante, contiene no menos de 98,0% y no mas de 101 ,So/o de Mg3(P04)2. IDENTIFICACIÓN

• A. Muestra: 200 mg , . , . Análisis: Disolver la Muestra en 1O mL de ac1do n1tnco 2 N y agregar, gota a gota, molibdato de ~~onio SR. . Criterios de aceptación: Se forma un prec1p1tado amanllo verdoso de fosfomolibdato de amonio que es soluble en hidróxido de amonio 6 N. • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) Solución muestra: Disolver O, 1 g en 0,7 mL de ácido acético 1 N y 20 mL de agua. Agregar ~ mL de ~loruro férrico SR, dejar en reposo durante 5 m1nutos y filtrar. Usar 5 mL del filtrado. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 200 mg, previamente incinerados a 425° hasta peso constante Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 25 mL de agua y 1O mL de á_ci~o nítrico 2 N. Fil~r~r, si f~era, ~ece­ sario. Lavar el prec1p1tado, agregar suf~CJente hJ~r
USP 35 agua y 40,0 mL de hidróxido de sodio 1 N SV y agitar hasta que el precipitado se disuelva. Agregar fenolftaleína SR y luego valorar el exceso de álcali con ácido sulfúrico 1 N SV. Cada mL de hidróxido de sodio 1 N equivale a 5,716 mg de Mg¡(P04)2. Criterios de aceptación: 98,0%-101,5% con respecto a la sustancia previamente incinerada IMPUREZAS , • SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ACIDO

[NOTA-Realizar si en la prueba de Carbonato queda un residuo insoluble.] Análisis: Filtrar la solución, lavar bien con agua caliente hasta que el último lavado esté exento de cloruro, e incinerar el residuo. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 4 mg (no más de 0,2%). • SUSTANCIAS SOLUBLES

Muestra: 2,0 g Análisis: Digerir la Muestra con 100 mL de agua en un baño de vapor durante 30 minutos. Enfriar, agregar suficiente agua para restablecer el volumen original, mezclar y filtrar. Evaporar 50 mL del filtrado hasta sequedad e incinerar suavemente hasta peso constante. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 15 mg (no más de 1,5%). • CARBONATO

Muestra: 2,0 g Análisis: Mezclar la Muestra con 20 mL de agua y agregar ácido clorhídrico, gota a gota, hasta disolver. Criterios de aceptación: No se produce efervescencia cuando se agrega el ácido. • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Muestra: 0,50 g Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de ácido nítrico 2 N y agregar 1 mL de nitrato de plata SR. Criterios de aceptación: La turbidez no es mayor que la producida por 1,O mL de ácido clorhídrico 0,020 N (no más de O, 14%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Muestra: 0,50 g Análisis: Disolver la Muestra en la menor cantidad posible de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua hasta 48 mL y agregar 2 mL de cloruro de bario SR. Criterios de aceptación: La turbidez no es mayor que la producida por 3,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de 0,6%). • LÍMITE DE NITRATO

Muestra: 0,20 g Análisis: Mezclar la Muestra con 5 mL de agua y agregar ácido clorhídrico apenas suficiente para disolver. Diluir con agua hasta 1 O mL, agregar O, 1 mL de índigo carmín SR, luego agregar, mezclando, 1 O mL de ácido sulfúrico. Criterios de aceptación: El color azul persiste durante no menos de 5 minutos. • ARSÉNICO, Método 1 (211) Preparación de prueba: Preparar según se indica en el capítulo, usando 1,O g y disolviendo primero en una cantidad suficiente de ác1do clorhídrico 3 N (aproximadamente 9 mL). Criterios de aceptación: No más de 3 ppm • BARIO

Muestra: 2,0 g Análisis: Mezclar la Muestra con 40 mL de agua. Calentar, agregar ácido clorhídrico, gota a gota, hasta disolver y luego agregar 1 mL de ácido en exceso. Enfriar, diluir con agua hasta 50 mL y filtrar. Agregar 1 mL de sulfato de potasio SR a 5 mL del filtrado. Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de los 15 minutos. • CALCIO

Muestra: 0,50 g Análisis: Mezclar la Muestra con 15 mL de agua. Calentar y agregar suficiente ácido clorhídrico, en pequeñas

Monografías Oficiales

1 Magnesio

4189

porciones, para disolver. Enfriar, agregar hidróxido de amonio 6 N, en pequeñas porciones, para producir un precipitado leve permanente, luego agregar 2 mL de ácido acético 6 N. Diluir con agua hasta 25 mL y filtrar. Agregar 2 mL de oxalato de amonio SR a 1 O mL del filtrado. Criterios de aceptación: Se produce no más que una ligera t,urbidez pentro de los 5 minutos. • SAL DIBASICA Y OXIDO DE MAGNESIO

Muestra: Incinerar aproximadamente 2,5 g hasta peso constante y usar 2 g de sal incinerada. Análisis: Disolver la Muestra entibiando con 50,0 mL de ácido clorhídrico 1 N SV. Enfriar, agregar 1 ó 2 gotas de anaranjado de metilo SR y valorar rentamente el exceso de ácido clorhídrico 1 N SV con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un color amarillo, agitando vigorosamente la mezcla durante la valoración. Criterios de aceptación: Se consumen 14,8-15,4 mL de ácido clorhídrico 1 N por cada g de sal incinerada. • PLOMO (251) Preparación de prueba: Disolver 1,O g en 20 mL de ácido clorhídrico 3 N, evaporar en un baño de vapor hasta 1 O mL, diluir con agua hasta 20 mL y enfriar. Análisis: Proceder se~ún se indica en el capítulo, usando 5 mL de Solución Estandar de Plomo Diluida (5 11g de Pb). Criterios de aceptación: No más de 5 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Disolver 0,67 g en 4,5 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 mL. Criterios de aceptación: No más de 30 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requi-

sitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli.

(733): Incinerar una muestra a 425° hasta peso constante; pierde 20,0%-27,0% de su peso.

• PÉRDIDA POR INCINERACIÓN

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados.

Gluconato de Magnesio Mg"

lHOJ~0-] OH

OH

2

414,60 C,2HnMg0,4 · 2H20 450,64 D-Giuconic acid, magnesium salt (2:1 ), hydrate; D-Giuconato de magnesio (2:1) hidrato. D-Giuconato de magnesio (2:1) dihidrato [59625-89-7]. Anhidro [3632-91-5 J. DEFINICIÓN

El Gluconato de Magnesio contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de gluconato de magnesio anhidro (C,2HnMg0,4), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio ( 191 ):

Una solución de, 100 mg/mL cumple con los requisitos. • B. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA

Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Potasio USP

4190 Magnesio 1 Monografías Oficiales So!ución muestra: 1O mg/mL de Gluconato de Magnesio, calentando en un baño de agua a 60°, si fuera necesario, hasta disolver Sistema cromato9ráfico (V!r. Cr~m,atografta (621 ), Cromatografía en Capa UI:I!;JUUU.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 J.!L Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de amonio y agua (50:1 0:1 0:30) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1,O g de sulfato cérico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir con ácido sulfúrico 2 N a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 11 oo durante 20 minutos. Dejar que se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la placa a 11 oo durante aproximadamente 1 O minutos. Criterios de aceptación: La mancha principal de la Solución muestra corresponde en color, tamaño y valor RF a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 800 mg de Gluconato de Magnesio Blanco: 20 mL de agua Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en 20 mL de agua. Agregar 5 mL de solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR y O, 1 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con Solución volumétrica hasta un punto final azul. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de gluconato de magnesio (C12H22Mg014) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Ve) x M x F ]/VIl} x 100) = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) VB = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) M = molaridad de la Solución volumétrica (mmol/mL) F =factor de equivalencia, 414,6 mg/mmol W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra V5

IMPUREZAS • CLORUROS V SULFATOS, Cloruros

(221) Solución estándar: 0,7 mL de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 1 ,O g Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS V SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: 1 ,O mL de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 2,0 g Criterios de aceptación: No más de 0,05% • METALES PESADOS (231) Preparación de prueba: 1 ,O g en 1 O mL de agua. Agregar 6 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 mL.

USP 35 Criterios de aceptación:

No más de 20 ppm

• SUSTANCIAS REDUCTORAS

Muestra: 1,O g de Gluconato de Magnesio Blanco: 1 O mL de agua Sistema volumétrico ,.. . .. , ...... ' ' ~

Vt:l

VU/U/1/f:li/U \ Y t 1 ).)

Modo: Valoración residual Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O, 1 N

sv

Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, disolver en 1 O mL de agua y agregar 25 mL de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados con exactitud, y enfriar rápidamente a temperatura ambiente. Agregar 25 mL de ácido acetico 0,6 N, 1 0,0 mL de Solución volumétrica y 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N, y valorar con Solución de retrova/oración, agregando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como dextrosa) en la Muestra tomada: Resultado= {[(VB- V5) X N x F)/W} x 100

Ve

= volumen de Solución de retrovaloración consumido por el Blanco (mL) Vs = volumen de Solución de retrovaloración consumido por la Muestra (mL) N = normalidad de la Solución de retrova/oración (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq W = peso de la Muestra (m<;¡) Criterios de aceptación: No mas de 1,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791) Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de aceptación: 6,0-7,8 (921) Preparación de Prueba: Proceder según se indica en el capítulo. Esperar 30 minutos para la solubilización de Gluconato de Magnesio y para que se complete la reacción. Blanco: Usar el mismo volumen de Reactivo usado en la Preparación de Prueba pero sin la muestra. Análisis Muestras: Preparación de Prueba y Blanco Calcular el contenido de agua, en mg, del Gluconato de Magnesio tomado:

• DETERMINACIÓN DE AGUA, Método lb

Resultado = F x (XB - X) x R

Xe

= volumen de Solución de Agua estandarizada necesario para Reactivo no consumido en la con el Blanco (mL) Los otros términos son los definidos en Agua, Método lb (921 ). Criterios de aceptación: 3,0%-12,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO:

ER Gluconato de Potasio USP

neutralizar el determinación Determinación de

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP

en Metano/

(11)

Monografías Oficiales 1 Magnesio 4191

USP 35

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de gluconato de magnesio (C12HnMg014) en la porción de Tabletas tomada:

Gluconato de Magnesio, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Gluconato de Magnesio contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de gluconato de magnesio (C,2HnMg0,4). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio

(191)

Solución muestra: Una solución filtrada en agua, a partir de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 1 00 mg/mL de gluconato de magnesio Criterios de aceptación:, Cumplen con los reguisitos. • B. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA

Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Potasio USP Solución muestra: Equivalente a 1 O mg/mL de gluconato de magnesio, a partir de una dilución de la Solución muestra obtenida para la prueba de Identificación A Sistema cromatográfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 iJ.L Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de amonio y agua (50:1 0:1 0:30) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1,O g de sulfato cérico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir con ácido sulfúrico 2 N a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 110° durante 20 minutos. Dejar que se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la placa a 11 oo durante aproximadamente 1 O minutos. Criterios de aceptación: La mancha principal de la Solución muestra corresponde en color, tamaño y valor Rr a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Una porción del polvo, a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a 800 mg de gluconato de magnesio Blanco: Proceder según se indica en Análisis sin la Muestra.

Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un crisol e incinerar, suavemente al principio, hasta que esté exento de carb_o~o. Enfriar el crisol, agregar 25 mL de agua y 5 mL de aodo clorhídrico y mezclar. Calentar en un baño de vapor durante 5 minutos. Filtrar, enjuagando el filtro con varias porciones de agua. Diluir el filtrado y los lavados combinados con agua hasta 150 ml. Agregar solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR hasta que la solución se torne neutra al tornasol. Agregar un exceso de 5 mL de solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR y O, 1 mL de negro de eriocromo SR, y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final azul. Realizar una determinación con el Blanco.

Resultado= {[(Vs- Va) x M x F]/W} x 100 = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) = volumen de Solución volumétrica consumido Va por el Blanco (mL) = molaridad real de la Solución volumétrica M (mmol/mL) = factor de equivalencia, 414,6 mg/mmol F w = cantidad nominal de gluconato de magnesio en la Muestra tomada (mg) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%

Vs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: Solución con una concentración conocida de magnesio en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio si fuera necesario Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: 285,2 nm Lámpara: Magnesio, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar la concentración de magnesio (Mg) en la Solución muestra en comparación con la Solución estándar.

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de gluconato de magnesio (C,2HnMg0,4) disuelto: Resultado= (C x O x VIL) x (M,/A,) x 100

C O V L

M,

= concentración determinada de magnesio en la Solución muestra (mg/mL) = factor de dilución de la Solución muestra = volumen de Medio, 900 mL = cantidad declarada de gluconato de magnesio (mg/Tableta) = peso molecular de gluconato de magnesio,

414,60 = peso atómico de magnesio, 24,31 Tolerancias: No menos de 80,0% (Q) de la cantidad declarada de gluconato de magnesio (<;::,2HnMg0,4) A,

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE OOSIFICACION (905):

Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Gluconato de Potasio USP

Hidróxido de Magnesio Mg(OH)2 58,32 Magnesium hydroxide. Hidróxido de magnesio

[1309-42-8).

» El Hidróxido de Magnesio, secado a 1oso durante 2 horas, contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de Mg(OH)2.

4192 Magnesio

1 Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Una solución 1 en 20 en ácido clorhídrico 3 N responde a las pruebas de Magnesio (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos especi'iicos \bL)-Lumple con los requisitos de la prueba para ausencia de Escherichia coli. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Pérdida por Incineración (733)-lncinerar la sustancia a 800°, aumentando gradualmente el calor, hasta peso constante: pierde entre 30,0% y 33,0% de su peso. Sales solubles-Calentar a ebullición 2,0 g con 100 ml de agua durante 5 minutos en un vaso de precipitados cubierto, filtrar en caliente, enfriar y diluir el filtrado con agua a 100 m l. Valorar vol u métricamente 50 ml del filtrado diluido con ácido sulfúrico O, 1 O N, usando rojo de metilo SR como indicador: no se consume más de 2,0 ml del ácido. Evaporar 25 ml del filtrado diluido hasta sequedad y secar a 1 oso durante 3 horas: no queda más de 1O mg de residuo. Carbonatos-Calentar a ebullición una mezcla de O, 1O g con 5 ml de agua, enfriar y agregar 5 ml de ácido acético 6 N: no se observa más de una leve efervescencia. Límite de calcio-

Ácido clorhídrico diluido, Solución de lantano, Preparaciones estándar y Solución blanco-Preparar según se indica en la prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio. Preparación de prueba-Transferir 250 mg de Hidróxido de Magnesio, previamenJe secados, a un vaso de precipitados, agregar 30 ml de Acido clorhídrico diluido y mezclar hasta disolver, calentando si fuera necesario. Transferir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 ml con 4 ml de Solución de lantano, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio: el límite es 1,5%. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 1,O g en 15 ml de ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución en un baño de vapor hasta sequedad. Hacia el final de la evaporación, mezclar el residuo frecuentemente, desintegrarlo de tal manera, que al final se obtenga un polvo seco, disolver el residuo en 20 ml de agua y filtrar. Al filtrado, que debe ser neutro al papel tornasol, agregar 2 ml de ácido acético 1 N y diluir con agua a 25 ml: el límite es de 20 ¡1g por g. Límite de plomo-[NOTA-Cuando se especifica agua como diluyente, usar agua ultra filtrada desionizada.] Solución blanco-Transferir 3,0 ml de ácido nítrico a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. Estándar interno de talio 20 ppb-{NOTA-Usar esta solución sólo si se usa un instrumento de ICP-MS. Este estándar interno se agrega en línea a través de un blogue mezclador entre la sonda de muestra y la cámara de roe~o.] Diluir 20,0 ml de una solución estándar de talio ICP (1 000 ppb) preparada comercialmente con agua hasta 1 L. Ácido nítrico diluido-Diluir 2,0 ml de ácido nítrico con agua hasta 1 00 m l. Solución madre del estándar 700 ppb-Preparar esta solución nuevamente cada dos meses. Diluir cuantitativamente con Ácido nítrico diluido un volumen, medido con exactitud, de un estándar de plomo ICP (1 000 ppm), preparado comercialmente, para obtener una solución gue contenga 1 O ppm de plomo. Diluir aún más esta solucion con Acido nítrico diluido para obtener una solución que contenga 1000 ppb de plomo. Transferir 10,0 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de ácido nítrico y diluir a volumen con agua. Soluciones estándar-Preparar estas soluciones nuevamente cada semana. [NOTA-Se recomiendan las concentraciones que se especifican a continuación si se usa un instrumento de ICP-MS. Si se usa un instrumento de ICP-AES, las concentraciones de

USP 35 las Soluciones estándar se pueden modificar para adaptarlas al intervalo de trabajo del instrumento.] Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar 700 ppb a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 3,0 ml de acido nítrico y diluir a volumen con agua (Solución estándar de plomo 7O ppb).

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matraz volumétrico de 50 ml, agregar 3,0 ml de ácido nítrico y diluir a volumen con agua (Solución estándar de plomo 7 ppb). Solución de prueba-{NOTA-Se recomienda la concentración especificada a continuación si se usa un instrumento ICP-MS. Si se usa un instrumento ICP-AES, la concentración de la Solución de prueba se puede modificar para adaptarla al intervalo de trabajo del instrumento.] Pesar con exactitud aproximadamente 0,25 g de Hidróxido de Magnesio. Agregar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta que la muestra se disuelva. Transferir con exactitud esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. Procedimiento (ver Espectroquímica de Plasma (730))Equipar un espectrómetro de masas de plasma inductivamente acoplado (ICP-MS, por sus siglas en inglés), con un espectrómetro de masas cuadrupolo y un detector de iones mantenido al vacío. El instrumento debe leer todos los isótopos del plomo (206, 207 y 208 uma) y el estándar interno de talio (205 uma), y debe informar el contenido total de plomo usando el isótopo natural más abundante a 208 uma. Como alternativa, se puede determinar el plomo usando un espectrómetro de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (ICP-AES, por sus siglas en inglés), midiendo la emisión a 220,353 nm, con los ajustes optimizados según las instrucciones del fabricante. [NOTA-Se recomienda usar el método de estándar agregado para minimizar la interferencia de la matriz cuando se use un instrumento ICP-AES.] Se debe verificar el desempeño del instrumento para cumplir con las especificaciones del fabricante con respecto a la resolución y la sensibilidad. Antes de analizar las muestras, el instrumento debe pasar una prueba de verificación del desempeño adecuada. Generar la curva de calibración usando la Solución blanco, la Solución estándar de plomo 7 ppb y la Solución estándar de plomo 7O ppb: el coeficiente de regresión linear no es menor de 0,999. Aspirar la Solución de prueba, al menos por duplicado, y calcular la cantidad de plomo usando la curva de calibración. Informar la lectura promedio como el contenido de plomo de la muestra. Calcular el contenido de plomo en la porción de Hidróxido de Magnesio tomada: no se encuentra más de 0,00015% (1 ,5 ppm). Valoración-Transferir aproximadamente 75 mg de Hidróxido de Magnesio, previamente secados y pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer. Agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y disolver por rotación suave. Agregar 1 00 ml de agua, ajustar la reacción de la solución a un pH de 7 (usando papel indicador del pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos en la sección React1vos, Indicadores y Soluciones) con hidróxido de sodio 1 N, agregar 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 ml de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto fmal azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de Mg(OH) 2 •

Hidróxido de Magnesio, Pasta La Pasta de Hidróxido de Magnesio es una pasta acuosa de Hidróxido de Magnesio. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de hidróxido de magnesio [Mg(OH)2], siendo la cantidad declarada no menos de 28,0 por ciento y no »

USP 35

más de 70,0 por ciento de hidróxido de magnesio. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Identificación-Un g de Pasta disuelto en 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N responde a las pruebas para Magnesio (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 400 ufc por g y cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de

Escherichia coli. Álcalis solubles-Pesar con exactitud una porción de Pasta, equivalente aproximadamente a 7,75 g de hidróxido de magnesio y mezclar con 75,0 ml de agua. Transferir aproximadamente 25 ml de esta Pasta diluida a un filtro, descartando los primeros 5 ml del filtrado. [NOTA-Conservar la Pasta diluida remanente para las pruebas de Carbonatos y materia insoluble en ácido y Metales pesados.] Diluir 5 ml del filtrado transparente con 40 ml de agua. Agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar la solución volumétricamente con ácido sulfúrico O, 1 O N hasta obtener un color rosado persistente: no se requiere más de 1,O ml del ácido. Sales solubles-A 5,0 rJlL del filtrado transparente obtenido en la prueba para Alcalis solubles, agregar 3 gotas de ácido sulfúrico, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor e incinerar suavemente hasta peso constante: el residuo no pesa más de 12 mg. Carbonatos y materia Insoluble en ácld,o-A 1 ml de la Pasta diluida obtenida en la prueba para Alcalis solubles, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N: no se produce más que una leve efervescencia y la solución es sólo apenas turbia.

Límite de caldoÁcido clorhídrico diluido, Solución de lantano, Preparaciones estándar y Solución blanco-Preparar según se indica en la prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio. Preparación de prueba-Transferir una porción de la Pasta, equivalente a 250 mg d~ Mg(OH)z a un vaso de precipitados, agregar 30 ml de Acido clorhídrico diluido y mezclar hasta que se disuelva, calentando si fuera necesario. Transferir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 ml con 4 ml de Solución de lantano, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Límite de calcio en Carbonato de Magnesio: el límite es 1,5o/o. Metales pesados, Método 1 (231)--;-A 4,0 ml de la Pasta diluida obtenida en la prueba para Alcalis solubles, agregar 6 ml de ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución hasta sequedad en un baño de vapor, agitando frecuentemente. Disolver el residuo en 20 ml de agua y evaporar hasta sequedad de la misma manera que antes. Redisolver en 20 ml de agua, filtrar si fuera necesario y diluir con agua a 25 ml: el límite es 5 ppm, basado en la cantidad de Pasta diluida tomada.

Límite de plomoSolución blanco, Estándar interno de talio 20 ppb, Ácido nítrico diluido, Solución madre del estándar 700 ppb y Soluciones estándar-Proceder según se indica en la prueba de Límite de plomo en Hidróxido de Magnesio. Solución de prueba-Pesar con exactitud una cantidad de Pasta equivalente a 0,25 g de hidróxido de magnesio. Agregar cuidadosamente 3,0 ml de ácido nítrico y mezclar hasta que la muestra se haya disuelto. Transferir con exactitud esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. [NOTA-Se recomienda esta concentración si se usa un instrumento de ICP-MS. Si se usa un instrumento de ICP-AES, se puede modificar la concentración de la Solución de prueba para adaptarse al intervalo de trabajo del instrumento.]

Monografías Oficiales

1 Magnesio 4193

Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Límite de plomo en Hidróxido de Magnesio. Calcular el contenido de plomo en la porción de Pasta tomada basándose en el contenido de hidróxido de magnesio en la Pasta, según se determina en la Valoración: no se encuentra más de 0,00015% (1 ,5 ppm). Valoración-Transferir una porción de la Pasta pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de hidróxido de magnesio, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, si es necesario, transferir 25,0 ml del filtrado a un vaso de precipitados con 75 ml de a$lua y mezclar. Ajustar la reacción de la solución con hidroxido de sodio 1 N a un pH de 7 (usando un papel indicador de pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), agregar 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 2,916 mg de hidróxido de magnesio [Mg(OH) 2 ].

Oxido de Magnesio 4~30

MgO Magnesium oxide [1309-48-4].

DEfiNICIÓN El Oxido de Magnesio, después de la incineración, contiene no menos de 96,0% y no más de 1 00,5% de MgO.

IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191): Una solución en ácido clorhídrico diluido cumple con los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Incinerar 500 mg de Óxido de Magnesio hasta peso constante en un crisol de platino tarado.

Análisis: Disolver la Muestra en 30,0 ml de ácido sulfúrico 1 N SV, agregar anaranjado de metilo SR y valorar el ácido en exceso con hidróxido de sodio 1 N SV. Realizar la determinación con un blanco. Calcular el volumen, Vs, de ácido sulfúrico 1 N, en ml, consumido por la

Muestra:

Vs

= (VB-

VA) X NNaOH

Va

= volumen de hidróxido de sodio 1 N

VA

= volumen de hidróxido de sodio 1 N

consumido por el blanco (ml) consumido por la Muestra (ml) NNaoH = normalidad exacta de la solución de hidróxido de sodio Calcular el volumen de ácido sulfúrico 1 N, Vea, en ml, consumido gor el calcio, que está presente en la porción de Oxido de Magnesio tomada: Vea = (W

X

Lea)/(Fea

X

1 00)

W Lea

= peso de Óxido de Magnesio tomado (mg) = contenido de calcio según se determina en la

Fea

= peso de calcio equivalente a cada ml de ácido

prueba de Límite de Calcio (o/o) sulfúrico 1 N, 20,04 mg Calcular el porc~ntaje de óxido de magnesio (MgO) en la porción de Oxido de Magnesio tomada: Resultado = (Vs - Vea) x (FMgo/ W) x 100

Vs

= volumen de ácido sulfúrico 1 N consumido

por la muestra (mL)

4194 Magnesio 1 Monografías Oficiales Vea FM 9 o

W

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USP 35 Usando la gráfica de calibración, determinar la concentración, e, en 11g/mL, de calcio en la Solución

= volumen de ácido sulfC1rico 1 r\1 consumido

por el calcio (mL) = peso de óxido de magnesio equivalente a cada m~ de ácido sulfúrico 1 N, 20,15 mg = peso de Oxido de Magnesio (mg) •• ! - -

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Resultado = (V/W

incineración IMpUREZAS • ALCALI LIBRE Y SALES SOLUBLES: Calentar a ebullición 2,0 g con 100 mL de agua durante 5 minutos en un vaso de precipitados cubierto y filtrar mientras esté caliente. Dejar que se enfríe. Agregar rojo de metilo SR a 50 mL del filtrado enfriado y valorar con ácido sulfúrico O, 1 O N. Se consume no más de 2,0 mL del ácido. Evaporar 25 mL del filtrado remanente hasta sequedad y secar a 105° durante 1 hora. Queda no más de 1 O mg de residuo (no más de 2,0%). , • SUSTANCIAS INSOLUBLES EN ACIDO Muestra: 2 g Análisis: Mezclar la Muestra con 75 mL de agua, agregar ácido clorhídrico en pequeñas porciones, con agitación, hasta que no se disuelva más y calentar a ebullición durante 5 minutos. Si queda un residuo insoluble, filtrar, lavar bien con agua hasta que el último lavado esté exento de cloruros e incinerar. Criterios de aceptación: El peso del residuo incinerado ~s no más de 2 mg (no más de O, 1 %). • LIMITE DE CALCIO [NOTA-Se puede usar una solución estándar de calcio para absorción atómica disponible comercialmente cuando se describa a continuación la preparación de una solución madre del estándar de calcio. Las concentraciones de las Soluciones estándar y la Solución muestra se pueden modificar para que se adapten al , intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Acido clorhídrico diluido: Diluir 1 00 mL de ácido clorhídrico con agua hasta 1 000 m L. Solución de lantano: Agregar 400 mL de agua a 58,65 g de óxido de lantano y agregar, gradualmente y mezclando, 250 mL de ácido clorhídrico. Mezclar hasta que se disuelva y diluir con agua hasta 1000 m L. Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato de calcio, previamente secados a 300° durante 3 horas y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en una cantidad mínima de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Transferir 1 ,0; 5,0; 10,0 y 15,0 mL de esta solución madre a sendos matraces volumétricos de 1 000 mL, conteniendo cad,a uno, 20 mL de Solución de lantano y 40 mL de Acido clorhídrico diluido y diluir con agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 1,0; 5,0; 1 0,0 y 15,0 ¡..tg/mL de calcio, respectiyamente. Solución muestra: Transferir 250 mg de Oxido de Magnesio, recientemente incinergdos, a un vaso de precipitados. Agregar 30 mL de Acido clorhídrico diluido y mezclar hasta que se disuelva, calentando si fuera necesario. Transferir la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 200 mL que contenga 4 mL de Solución de lantano y diluir con agua a volumen. Solución blanco: Transferir 4 mL de Solución de lantano y 1 O mL de Ácido clorhídrico diluido a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm lámpara:, Calcio, de cátodo hueco llama: Oxido nitroso-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solución blanco

.

m~~

Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Oxido de Magnesio tomada:

V

W

e

X

eX

F)

X

100

= volumen pe la Solución muestra (mL) = peso de Oxido de Magnesio (mg) = concentración de calcio en la Solución muestra

(flg/mL) F = conversión de ¡..tg/mL a mg/mL, 0,001 Criterios de aceptación: No más de 1,1 o/o • METALES PESADOS (231) Preparación de prueba: Disolver 2,0 g en 35 mL de ácido clorhídrico 3 N y evaporar la solución en un baño de vapor hasta sequedad. Hacia el final de la evaporación, mezclar con frecuencia para desintegrar el residuo hasta obtener un polvo seco. Disolver el residuo en 20 mL de agua y evaporar hasta sequedad de la misma manera que antes. Disolver nuevamente el residuo en 20 mL de agua, filtrar si fuera necesario y diluir con agua hasta 40 mL. Agregar agua a 20 mL hasta obtener 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 20 ppm • HIERRO (241) Preparación de prueba: Calentar a ebullición 40 mg con 5 mL de ácido nítrico 2 N durante 1 minuto. Enfriar, diluir con agua hasta 50 mL y mezclar. Diluir 25 mL de esta solución con agua hasta 45 mL y agregar 2 mL de ácido clorhídrico. Criterios de aceptación: No más de 0,05% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733): Transferir 500 mg a un crisol de platino tarado e incinerar a 800 ± 25° hasta peso constante: pierde no más de 10,0% de su peso. • DENSIDAD APARENTE Y DENSIDAD POR ASENTAMIENTO, f.(tétodo 1 (616): Determinar la densidad aparente del Oxido de Magnesio empleando el procedimiento especificado en el capítulo. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando su densidad aparente. La densidad indicada puede expresarse en forma de intervalo.

Óxido de Magnesio, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Óxido de Magnesio contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de óxido de magnesio (MgO). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula a un vaso de precipitados. Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR y calentar a ebullición. Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color de la solución se torne amarillo intenso, luego continuar calentando a ebullición durante 2 minutos y filtrar. Usar el filtrado. Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución indicadora de negro de eriocromo: Disolver 200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de 15 mL de trietanolamina y 5 mL de alcohol deshidratado.

Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: Mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de precipitados. Agregar 20 mL de agua y a9regar mezclando lentamente 40 mL de ácido clorh1drico 3 N. Calentar la mezcla a ebullición, enfriar y filtrar en un matraz volumétrico de 200 ml. Lavar el vaso de precipitados con agua, agregando los lavados al filtro. Agregar agua a volumen. Análisis: Transferir 20,0 mL de la Solución muestra a un vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 mL de agua y 20 mL de trietanolamina y mezclar. Agregar 1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y 3 gotas de Solución indicadora de negro de eriocromo. Enfriar la solución a 3-4° por inmersión del vaso de precipitados en un baño de hielo. Retirar y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco, utilizando 20 mL de agua en lugar de la Solución muestra, y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de edetato disódico 0,05 M consumido equivale a 2,015 mg de MgO. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!II (71 1) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 1: 100 rpm T1empo: 45 min Análisis: Usando espectrofotometría de absorción atómica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar la cantidad disuelta de MgO, usando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una solución estándar con una concentración conocida de magnesio en el mismo Medio. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de MgO. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. PRUEBAS ESPECÍFICAS • CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDO (301): La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y se obtiene no menos de 85,0% del valor en mEq esperado que se calcula a partir de los resultados de la Valoración. Cada mg de MgO tiene una capacidad neutralizante de ácido esperada de 0,0492 mEq. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

Conservar en envases bien

Óxido de Magnesio, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Óxido de Magnesio contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de óxido de magnesio (MgO). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) Solución muestra: Reducir a polvo fino 1 Tableta. Transferir el polvo a un vaso de precipitados, agregar 1O mL de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR y calentar a ebullición. Agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color de la solución se torne amarillo intenso, luego continuar calentando a ebullición durante 2 minutos y filtrar. Usar el filtrado.

Criterios de aceptación:

1 Magnesio 419 5

Cumplen con los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución indicadora de negro de eriocromo: Disolver 200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de 15 mL de trietanolamina y 5 mL de alcohol deshidratado. Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 500 mg de óxido de magnesio, a un vaso de precipitados. Agregar 20 mL de agua y agregar lentamente 40 mL de ácido clorhídrico 3 N, mezclando. Calentar la mezcla a ebullición, enfriar y filtrar en un matraz volumétrico de 200 mL. Lavar el vaso de precipitados con agua, agregando los lavados al filtro. Agregar agua a volumen. Análisis: Transferir 20,0 mL de la Solución muestra a un vaso de precipitados de 400 ml. Agregar 180 mL de agua y 20 mL de trietanolamina y mezclar. Agregar 1O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y 3 gotas de Solución indicadora de negro de eriocromo. Enfriar la solución a 3-4° por inmersión del vaso de precipita~o;; ~n un baño de hielo. Retirar y valorar con edetato d1sod1co 0,05 M SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco, utilizando 20 mL de agua en lugar de la Solución muestra, y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541) ). Cada mL de edetato disódico 0,05 M consumido equivale a 2,015 mg de MgO. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!II (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 45 min Análisis: Usando espectrofotometría de absorción atómica a una longitud de onda de 285,2 nm, determinar la cantidad disuelta de MgO, usando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio si fuera necesario, en comparación con una solución estándar con una concentración conocida de magnesio en el mismo Medio. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de MgO. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. PRUEBAS ESPECÍFICAS • CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDO (301) (cuando se declara que las Tabletas están destinadas para uso como antiácido): La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido y se obtiene no menos de 85,0% del valor en mEq esper~?o que se calcula a pa~ir de los result~dos de la ValoraC/on. Cada mg de MgO t1ene una capac1dad neutralizante de ácido esperada de 0,0492 mEq. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

Conservar en envases bien

Salicilato de Magnesio

C14H1oMg06 · 4H20 370,59 Magnesium, bis(2-hydroxybenzoato-0 1, Q2)-, tetrahydrate. Salicilato de magnesio (2:1 ), tetrahidrato [18917-95-8]. Anhidro 298,54 [1891 7-89-0].

4196 Magnesio 1 Monografías Oficiales » El Salicilato de Magnesio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C14H1oMg06 · 4H20. Envasado v almacenamiento-Almacenar en envases

impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER ~alicilato de Magnesio USP ER Acido Salicílico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): secada previamente a

1 oso durante 4 horas.

B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡.tg por ml. Medio: agua. C: Responde a la prueba de Magnesio (191 ). Agua, Método 1 (921 ): entre 17,5% y 21,0%. Metales pesados, Método 1 (231): 0,004%.

Contenido de magnesio-Transferir aproximadamente 800 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. ~ezclar la solución :esultant~ continuamente durante aproXImadamente 15 m1nutos y filtrar, descartando los primeros 1 O ml del filtrado, en un matraz. Transferir 50,0 ml del filtrado a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 50 ml de agua, 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y ~~] s. ml de negro de eriocromo SR y valorar con edetato d1sod1co 0,05 M SV hasta punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 1 215 mg de magnesio: se encuentra entre 6,3% y 6,7% de ' magnesio. Valoración-Transferir 3,0 ml del filtrado preparado en la prueba de Contenido de magnesio a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantement~ las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Acido Salicílico USP en agua con una concentración conocida de aproximadamente 18 ¡.¡g por ml en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 296 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H10Mg06 · 4H20 en el Salicilato de Magnesio tomado en la prueba de Contenido de magnesio por la fórmula: ' (370,59 1 276,24)(33,3C)(Au 1 As) en donde 370,59 es el peso molecular del salicilato de magnesio tetrahidrato; 276,24 es dos veces el peso molecular del ficido salicílico; Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Acido Sali~ílico USP en 1~ _Solución estándar; y Au y A~ son las ~bsorbanc1as ~e la soluCion de prueba y de la Solucion estandar, respectivamente.

Salicilato de Magnesio, Tabletas Las Tabletas de Salicilato de Magnesio contienen una cantidad de salicilato de magnesio (C14H10Mg06 · 4H20) que equivale a no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C4H10Mg06. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER ~alicilato de Magnesio USP ER Acido Salicílico USP

USP 35 identificaciónA: El espectro de absorción IR de una dispersión en bromu.ro de potasio de ~n~ cantidad d~ Tabletas finamente pulvenzadas presenta max1mos a las m1smas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Salicilato de MagneSIO U)P. B: Una solución de Tabletas filtrada, equivalente a una solución de salicilato de magnesio (1 :20), responde a la prueba para Magnesio (191 ). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 120 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,4H,oMg06 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 296 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, adecuadame~te diluidas con agua, en .c,omparación con u11a Solución estandar con una concentraCion conocida de ER Acido Salicílico USP en el mismo medio, usando agua como blanco. Calcular la cantidad disuelta de salicilato de magnesio (C,4H,oMg06), por la fórmula: (298,54 1 276,24)(900C)(Au 1 As) en donde los términos son los definidos en la Valoración. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,4H10Mg06 se disuelve en 120 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabl.etas. Pesar ~on exactitud una porción del polvo que equ.1valga apro~1madamente a 500 n;g. de salicilato de magnesio y transfenr a un matraz volumetnco de 250 ml. Diluir con agua a volumen, mezclar, filtrar y desechar los 20 primeros ml del filtrado. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, una porción del filtrado medida con exactitud, para obtener una concentración final de aproximadanJe~te 20yQ por ml. Disolver en agua una can~1dad d~ E~ Ac1do Salicílico ~SP! pesada con exactitud, y dilu1r cuant1tat1vamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con a9ua para obtener una Solución estándar con una concentraci~:>n conocida .de aproximadamente 1 8 Jlg por ml. Determinar concom1tantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 296 nm, con un espectrofotóme~ro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la cant1dad, en mg, de c,4H10Mg06 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (298,54 1 276,24)(L 1 D)(C)(Au 1 As) ~onde. 298,54 es el peso molecular del salicilato de mag~e.slo anh1d.ro; 276,24 es d?s veces el peso molecular del

en

aCido sal1cí11co; .L es la cant1dad declarada, en mg, de salicilato de magnes1o en cada Tableta; O es la concentración, en mg por ml, de salicilato de magnesio en la solución de las Tabletas, basa.da ~-n la cantidad declarad~ por Tableta y en el gradp .de dilu.c~~n; Ces la concentra,cion, en mg por ml, de ER Ac1do SahCihco USP en la Solucion estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Sulfato de Magnesio MgS04 · xH20 Sulfuric acid magnesium salt (1 :1 ), hydrate; Sulfato de magnesio (1 :1) monohidrato [141 68-73-1]. Sulfato de magnesio (1 :1) heptahidrato

138,36 246,47

Monografías Oficiales

USP 35 [1 0034-99-8]. Anhidro [7487-88-9].

1 Magnesio

4197

Solu~ión madr~, del e~tándar:

120,37

diluido

DEFINICIÓN El Sulfato de Magnesio, transformado en anhidro mediante incineración, contiene no menos de 99,0% y no más de 1 00,5% de MgS04. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Magnesio (191) y Sulfatos (191) Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 250 mg del Sulfato de Magnesio incinerado obtenido en la prueba de Pérdida por Incineración Sistema volumétrico Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Edetato sódico 0,05 M SV Detección del punto final: Calorimétrica Análisis: Disolver la Muestra en 1 00 mL de agua y la cantidad mínima de ácido clorhídrico 3 N requerida para obtener una solución transparente. Ajustar la reacción de la solución (usando papel indicador de pH; ver Reactivos Indicadores y Soluciones-Reactivos-Papeles Indicadores de Prueba) con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,

1 ,O ¡.¡g/nJL de hierro, a part1r de SoluCJon Estandar de Hierro en Acido clorhídrico

Soluci?_nes estándar: }ransferir 2,0; 5,0 y 10,0 mL de SoluCJon madre del estandar a sendos matraces voluf!lé~ricos ~e 50 mL y diluir cada matraz con Ácido clorhtdnco dt!wdo hasta 35 ml. Estas soluciones contien_en 2,0; 5,0 y 1 0,0 ¡.¡g de hierro, respectivamente. Solución. muestra: Transferir 1 0,0 g de Sulfato de ty1agnes1o a un matraz volumétrico de 50 mL agregar Acido cl~rhídri_co diluido hast~ 35 mL y somete'r a ultrasonido, s1 fuera necesano> hasta disolver. Blanco: Transferir 35 mL de Acido clorhídrico diluido a un matraz volumétrico de 50 mL. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis lonSJitud de onda analítica: 594 nm AnáliSIS Muestras: Soluciones estándar, Blanco y Solución muestra

Agregar 5 mL de Solución By 5 mL de Reactivo colorante a cada uno de los matraces que contienen la~ ~oluciones est~_ndar, la ,Solución muestra y el Blanco. DilUir cada soluc1on con Acido clorhídrico dtluido a v~lumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O mmutos. Graficar los valores de absorbancia de las Soluciones estándar en función de sus contenidos de hierro en ¡.¡g y trazar la recta que mejor se ajuste a los tres puntos g~aficados: A partir de la gráfica, determinar el contemdo de h1erro, C, en 11g, de la Solución

y

agregar 5 mL de solución amortiguadora de amoníaco-doruro de amonio SR y O, 15 mL de negro de eriocromo SR, y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final azul. Calcular el porcentaje de MgS0 4 en la porción de Sulfato de Magnesio incinerado tomada:

muestra.

Calcular el contenido, en ¡.¡g/g, de hierro en la porción de Sulfato de Magnesio tomada:

Resultado = [V x N x F x 1 00]/W V

= volumen de solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) N = molaridad de la solución volumétrica (mmol/mL) F =factor de equivalencia, 120,36 mg/mmol W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 99,0%-1 00,5% con respecto a la sustancia anhidra obtenida por incineración IMPUREZAS • LÍMITE DE CLORUROS (221) Muestra: 1 ,O g Criterios de aceptación: La Muestra no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido s:lorhídrico 0,020 N (0,014%). • LIMITE DE HIERRO (241) Sulfato de Magnesio destinado para uso en la preparación de formas farmaceuticas no parenterales Solución muestra: Disolver 0,50 g en 40 mL de agua. Análisis: Proceder según se indica en la prueba de Hierro (241 ). Criterios de aceptación: No más de 20 11g/g Sulfato de Magnesio destinado para uso en la preparación de formas farmaceuticas parenterales [NOTA-Enjuagar tqdo el material de vidrio usado en , esta prueba con Acido clorhídrico diluido.] Acido clorhídrico diluido: 1 mL de ácido clorhídrico diluido con agua hasta 1000 mL Solución A: 500 mg/mL de acetato de amonio en agua Solución B: 13,4 mg/mL de ácido ascórbico en agua. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Reactivo colorante: 3,8 mg/mL de la sal disódica del ácido 3-(2-piridil)-5, 6-d i-(2 -fu ril)-1 ,2,4-triazin-5 ', 5" -di su !fónico en Solución A. A9itar mecánicamente si fuera necesario. Usar esta solucion el mismo día de su preparación.

Resultado = C/W

C

= contenido de hierro de la Solución muestra en 11g, determinado a partir de la gráfica W = peso de Sulfato de Magnesio en la Solución muestra (g) Criterios de aceptación: No más de 0,5 ¡.¡g/g • SELENIO (291) Solución de prueba: 200 mg en 50 mL de ácido nítrico 0,25 N Criterios de aceptación: No más de 30 ¡.¡g/g • METALES PESADOS (231) Solución muestra: 2 g en 25 mL de agua Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de aceptación: 5 0-9 2 • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Seca'r una muestra a 1 oso durante 2 horas: la forma anhidra pierde no más de 2% qe su peso. , • PERDIDA POR INCINERACION (733) Muestra: 1 g Análisis: Pesar la Muestra en un crisol, calentar a 1 oso durante 2 horas, luego incinerar en una mufla a 450 ± 25° hasta peso constante. Criterios de aceptación Monohidrato: . Pierde 13,0%-16,0% de su peso. Forma seca: P1erde 22,0%-28,0% de su peso. Heptahidrato: Pierde 40,0%-52,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: La etiqueta indica si es monohidrato heptahidrato, o la forma seca. Cuando el Sulfato de Magnesio está destinado para uso en la preparación de

4198 Magnesio

1 Monografías Oficiales

formas farmacéuticas farenterales, así lo indica el etiquetado. Cuando e Sulfato de Magnesio no está destinado para uso en la preparación de formas farmacéuticas parenterales, así lo indica el etiquetado. Asimismo, se puede etiquetar indicando que está destinado para uso en la preparación de formas farmacéuticas no parenterales.

Sulfato de Magnesio, Inyección » La Inyección de Sulfato de Magnesio es una solución estéril de Sulfato de Magnesio en Agua para Inyección. Contiene sulfato de magnesio equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de MgS04 · lH20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menor de 100 ml, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyección no es para administrar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Magnesio (191) y para Sulfato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,09 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sulfato de magnesio. pH (791 ): entre 5,5 y 7,0, cuando se diluye a una concentración de 5% (p/v). Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir a un vaso de precipitados un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de sulfato de magnesio anhidro, y diluir con agua hasta 1 00 m l. Ajustar la reacción de la solución con hidróxido de sodio 1 N hasta un pH de 7 (usando papel indicador de pH; ver Papeles Indicadores y de Prueba en Reactivos, en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), agregar 5 ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 ml de negro de eriocromo SR, y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 12,32 mg de MgS04 · 7Hz0.

Sulfato de Magnesio y Dextrosa, Inyección » La Inyección de Sulfato de Magnesio y Dextrosa es una solución estéril de Sulfato de Magnesio y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de magnesio (MgS04 · lH20) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de

USP 35

la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monnrln<;;i<: riP virlrin n

nl~<:tirf"'l

1 nc;: ~n\IA«::P<: ....lo \lirlrin c::nn nrofo_

rentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.. . . . .

. - . - - ... ,.... -

Estándares de referenda USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa y a las pruebas para Magnesio (191 ). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,039 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sulfato de magnesio. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5. Límite de 5-hldroxlmetilfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 1 ,O g de CH1z06 · HzO, con agua a 500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm con un espectrofotómetro, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de sulfato de magnesio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración en Sulfato de Magnesio, Inyección.

Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración en Dextrosa, Inyección.

Trisilicato de Magnesio 2Mg0 · 3Si0z · xHzO(anhydrous) 260,86 Silicic acid (H4Si 30a), magnesium salt (1 :2), hydrate. Silicato de magnesio, hidrato (MgzSi30s · xHzO) [39365-87 -2]. Anhidro [14987-04-3]. >>_ El Trisilicato de Magnesio es un compuesto de Oxido de Magnesio y dióxido de silicio con proporciones variables de agua. Contiene no menos de 20,0 por ciento de óxido de magnesio (MgO) y no menos de 45,0 por ciento de dióxido de silicio (Si02).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. IdentificaciónA: Mezclar aproximadamente 500 mg con 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N, filtrar y neutralizar el filtrado al papel tornasol con hidróxido de amonio 6 N: el filtrado neutralizado responde a las pruebas de Magnesio (191 ). B: Preparar una perla fundiendo algunos cristales de fosfato amónico de sodio en un ansa de platino en la llama de un mechero Bunsen. Colocar la perla caliente transparente en contacto con el Trisilicato de Magnesio y fundir nuevamente: la sílice flota en la perla y, al enfriarse, produce una perla opaca con estructura parecida a una telaraña. Agua, Método /11 (921 )-Pesar con exactitud aproximadamente 1 g en un crisol de platino tarado provisto con una tapa. Aplicar calor al crisol, gradualmente en un principio, y después incinerar fuertemente hasta peso constante: pierde entre 1 7,0% y 34,0% de su peso. Sales solubles-Calentar a ebullición 10,0 g con 150 ml de agua durante 15 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, dejar reposar la mezcla durante 15 minutos, filtrar con ayuda de succión, transferir el filtrado a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Evaporar 50,0 ml de esta solución, que representa 2,5 g del Trisilicato, en una cápsula de platino hasta sequedad e inci-

Monografías Oficiales

USP 35 nerar suavemente hasta peso constante: el peso del residuo no excede de 38,0 mg (1 ,5%). Cloruros (221 )-Una porción de 20 mL del filtrado diluido preparado en la prueba de Sales solubles, gue representa 1 g de Trisilicato de Magnesio, no presenta mas cloruro que el correspondiente a 0,75 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,055%). Sulfatos-Tratar el residuo obtenido en la prueba de Sales solubles con 2 mL de ácido fluorhídrico y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor. Mezclar el residuo con agua, transferir a un filtro y lavar, empleando aproximadamente 50 mL de agua para todo el procedimiento. Calentar el filtrado a ebullición y agregar O, 1 mL de ácido clorhídrico y 5 mL de cloruro de bario SR. Mantener la mezcla cerca de su punto de ebullición durante 1 hora, filtrar, lavar el precipitado abundantemente con agua, secar e incinerar hasta peso constante: el peso del res1duo no excede de 30 mg (0,5%). Álcali libre-Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 20 mL del filtrado diluido preparado en la prueba de Sales solubles, que representa 1 g del Trisilicato: si se produce un color rosa, no se requiere más de 1 ,O mL de ácido clorhídrico O, 1 O N para eliminarlo. Arsénico, Método 1 (211 ): 8 ppm. Metales pesados (231 )-Calentar a ebullición 2,67 9 con una mezcla de 50 mL de agua y 5 mL de ácido clorh1drico durante 20 minutos, agre_gando agua para mantener el volumen durante la ebullicion. Agregar hidróxido de amonio hasta que la mezcla sea sólo ligeramente ácida al papel tornasol. Filtrar con ayuda de succión, lavar con 15 a 20 mL de agua y combinar el lavado con el filtrado original. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y después agregar un pequeño exceso de hidróxido de amonio 6 N. Eliminar el color rosado con ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y luego agregar 8 mL del ácido clorhídrico diluido (1 en 100). Diluir con agua hasta 100 mL y emplear 25 mL de la solución para la prueba: el límite es 0,003%. Capacidad de consumo de ácido-Pesar con exactitud 200 mg en un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio. Agregar 30,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 N SV y 20,0 mL de agua. Colocar el matraz en un baño mantenido a 3r y agitar la mezcla ocasionalmente durante un periodo de 4 horas, pero dejar la mezcla en reposo durante los últimos 15 minutos del período de calentamiento. Enfriar a temperatura ambiente. A 25,0 mL del sobrenadante, agregar rojo de metilo SR y valorar volumétricamente el exceso de ácido con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Un g de Trisilicato de Magnesio, calculado con respecto a la sustancia anhidra, consume no menos de 140 mL y no más de 160 mL de ácido clorhídrico O, 1 O N. Valoración de óxido de magnesio-Pesar con exactitud 1,5 g y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 m l. Agregar 50,0 mL de ácido sulfúrico 1 N SV y digerir en un baño de vapor durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, agregar anaranjado de metilo SR y valorar el exceso de ácido con hidroxido de sodio 1 N SV. Cada mL de ácido sulfúrico 1 N equivale a 20,15 mg de MgO. Valoración de dióxido de silicio-Transferir aproximadamente 700 mg de Trisilicato de Magnesio, pesados con exactitud, a una cápsula de platino pequeña. Agregar 1 O mL de ácido sulfúrico 1 N y calentar hasta sequedad en un baño de vapor con la cápsula sin tapar. Tratar el residuo con 25 mL de agua y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos. Decantar el sobrenadante a través de un papel de filtro sin cenizas con ayuda de succión y lavar el residuo tres veces, por decantación, con agua caliente y pasar los lavados por el papel de filtro. Finalmente transferir el residuo al filtro y lavar abundantemente con a9ua caliente. Transferir el papel de filtro y su contenido a la capsula de platino usada previamente. Calentar hasta sequedad, incinerar, encender

1 Magnesio 4199

fuertemente durante 30 minutos, enfriar y pesar. Humedecer el residuo con agua y agregar 6 mL de ácido fluorhídrico y 3 gotas de ácido sulfúrico. Evaporar hasta sequedad, incinerar durante 5 minutos, enfriar y pesar: la pérdida de peso representa el peso del Si02. Cociente entre Si02 y MgO-Dividir el porcentaje de Si02 obtenido en Valoración de dióxido de silicio por el porcentaje de MgO obtenido en Valoración de óxido de magnesio: el cociente obtenido está entre 2,10 y 2,37.

Trisilicato de Magnesio, Tabletas Las Tabletas de Trisilicato de Magnesio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Mg2Si30s.

»

E111vasado y almacemnmiento-Conservar en envases bien cerrados. IdentificaciónA: Pulverizar 1 Tableta, agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de rojo de metilo SR, calentar hasta ebullición, agregar hidróxido de amonio 6 N hasta que el color de la solución cambie a amarillo intenso, luego continuar la ebullición durante 2 minutos y filtrar: el filtrado así obtenido responde a las pruebas para Magnesio (191 ). B: Lavar el sólido obtenido en el filtro en la prueba de Identificación A con solución de cloruro de amonio caliente (1 en 50), agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar. Transferir el papel de filtro y su contenido a una pequeña cápsula de platino, incinerar, enfriar en un desecador y pesar. Humedecer el residuo con agua y agregar 6 mL de ácido fluorhídrico. Evaporar hasta sequedad, incinerar durante 5 minutos, enfriar en un desecador y pesar: una pérdida de más del 1 0% con relación al peso del residuo de la incineración inicial indica Si0 2 • Desintegración (701 ): 1O minutos, empleando para la prueba fluido gástrico simulado SR en vez de agua. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado no consume menos de 5 mEq de ácido. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de trisilicato de magnesio, a un vaso de precipitados, agre_gar 20 mL de agua y, lentamente, 40 mL de ácido clorh1drico 3 N, mezcfando. Calentar la mezcla hasta ebullición, enfriar, filtrar y recoger en un matraz volumétrico de 200 ml. Lavar el vaso de precipitados con agua, agregando los lavados al filtro. Agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 20,0 mL de esta solución a un vaso de precipitados de 400 mL, agregar 180 mL de agua y 20 mL de trietanolamina y mezclar. Agregar 1 O mL de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y 3 gotas de una solución indicadora de negro de eriocromo que se prepara disolviendo 200 mg de negro de eriocromo T en una mezcla de 15 mL de trietanolamina y 5 mL de alcohol deshidratado, y mezclar. Enfriar la solución hasta una temperatura entre 3o y 4o por inmersión del vaso de precipitados en un baño de hielo, retirar y valorar con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco, utilizando 20 mL de agua en lugar de la solución de valoración, y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de edetato disódico 0,05 M consumido equivale a 6,521 mg de Mg 2 Si,0 8 •

4200 Malatión 1 Monografías Oficiales

USP 35 Solución de estándar interno-Disolver propilparabeno en Fase móvil para obtener una solución con una concentración

Malatión

C,oH,906PS2 330,36 Butanedioic acid, [(dimethoxyphosphinothioyl)-thio], diethyl ester, (±)-. Dietil (±)-mercaptosuccinato, S-éster con O, 0-dimetil fosforoditioato [121-75-5]. » El Malatión contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de

C10H,906PS2. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER lsomalatión USP CwH1906PS2 330,37 ER Malatión USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197F). Peso específico (841 ): entre 1,220 y 1 ,240. Agua, Método 1 (921 ): no más de O, 1%. Límite de isomalatiónFase móvil-Preparar una solución desgasificada adecuada de metano! y agua (50:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER lsomalatión USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de prueba-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de Malatión para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 20 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para isomalatión y 1,O para malatión; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las resfuestas correspondientes a los picos principales. Calcular e porcentaje de isomalatión en el Malatión tomado, por la fórmula: (Cs 1 Cu)(P)(ru / rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER lsomalatión USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de muestra en la Preparación de prueba; P es la pureza establecida, en porcentaje, de ER lsomalatión USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de isomalatión obtenidos de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% de isomalatión.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada adecuada de metano! y agua (50:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

de aproximadamente 0,6 mg por mL. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mq de ER Malatión USP, pesados con exactitud. a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 1,O mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 500 m$} de Malatión, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para propilparabeno y 1,O para malatión; la resolución, R, entre los picos de propilparabeno y malatión no es menor de 4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C10H,906PS2 en la porción de Malatión tomada, por la fórmula: 50C(Ru 1Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Malatión USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de malatión y de propilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

Malatión, Loción » La Loción de Malatión es Malatión en un vehículo de alcohol isopropílico adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de malatión

(C10H,906PS2). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio impermeables. Etiquetado-El etiquetado indica el porcentaje (v/v) de alcohol isopropílico en la Loción. Estándares de referencia USP (11 ) ER Malatión USP ld~~tlflcaci_ón-EI _crom~tograma

de la Prep~ración de valoraoon obten1do segun se md1ca en la Valoracion presenta un pico principal para malatión, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, ambos relativos al estándar interno, obtenido como se indica en la Valoración.

Contenido de alcohol lsopropílicoSo/ución de estándar interno-Mezclar 4 volúmenes de acetato de etilo y 1 volumen de alcohol deshidratado. Preparación estándar-Transferir 2,0 mL de alcohol isopropílico y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con acetato de etilo y mezclar. Preparación de prueba-Transferir un volumen de Loción de Malatión medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,0 mL de alcohol isopropílico, a un matraz volu-

Monografías Oficiales

USP 35 métrico de 200 ml. Agregar 5,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con acetato de etilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena con soporte 52 de malla 11 O a 120. Mantener las temperaturas de la columna, el inyector y el detector a 130°, 200° y 220°, respectivamente. Usar nitrógeno seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 7 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa del cociente entre la respuesta del pico de alcohol isopropílico y la respuesta del pico del estándar interno para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo de gases volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de alcohol isopropílico (C3Hs0) en la Loción, por la fórmula:

1 Mangafodipir

4201

(C10H,906PS2) en cada mL de Loción tomada, por la fórmula: 25(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Malatión USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Loción tomada; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de malatión y paratión obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mangafodipir Trisódico

(200 1 V)(Ru 1 Rs) en donde V es el volumen, en mL, de Loción tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol isopropílico y estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente: se encuentra entre 90% y 11 0% de la cant1dad declarada de C3HsO.

ValoraciónMezcla de disolventes-Mezclar 4 volúmenes de metil etil cetona y 1 volumen de n-hexano. Solución de estándar interno-Preparar una solución de paratión en Mezcla de disolventes que contenga aproximadamente 2 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Malatión USP en la Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Loción medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de malatión, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena con fase líquida G6 al 5% sobre un soporte 51 A de malla 11 O a 120. Mantener las temperaturas de la columna, el inyector y el detector a 190°, 230° y 250°, respectivamente. Usar nitrógeno seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 15 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O para malatión y 1,3 para paratión; la resolución, R, entre malatión y paratión no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de malatión

C22H21MnN4Na30,4P2 757,33 Trisodium trihydrogen (OC-6-13)-[[N,N'-1 ,2-ethanediylbis[N[[3-hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyljmethyl]glycinato ]](8-)] manganate( 6-). ( OC-6-1 3)-[[N, N' -Etilenbis[N-[[3-hidroxi-5-(hidroximetil)2-metil-4-piridi l]metil]glici na] 5 ,5'-bis(fosfato) ](8-) ]manganato(6-) triácido trisódico [140678-14-4]. » El Mangafodipir Trisódico contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C22H27MnN4Na3Ü14P2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar en un lugar frío. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Co~p~esto Relacionado A de Mangafodipir USP D1pmdoxal monofosfato de manganeso(ll) sal de sodio. ER Compuesto Relacionado B de Mangafodipir USP Dip1ridoxal difosfato mono sobrealquilado de manganeso(ll) sal de sodio. ER Compuesto Relacionado C de Mangafodipir USP Dip1ridoxal difosfato de manganeso(ll) sal de sodio. ER Mangafodipir Trisódico USP Dipiridoxal difosfato de manganeso(ll)].

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191) y Manganeso (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no es más de 500 ufc por g. Endotoxinas bacterianas (85): no más de O, 13 Unidad USP de Endotoxina por mg. pH (791 ): entre 5,5 y 7,0 en una solución (1 en 100). Agua, Método 1 (921 ): no más de 20%.

Límite de disolventes residualesSolución de estándar interno-Transferir 600 ¡..tL de metil etil cetona a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 5 mg por mL. Transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l.

4202 fVIangafodipir

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 1 g de alcohol deshidratado y 1 g de acetona, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml y

diluir a volumen con agua. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen .................................. , ...- .............. 1... .._..._,, 1

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Solución \'olumétrica de edetato-Transferir aproximadamente 37 g de edetato disódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 36 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y •••eLL;a, 1-'a' a uuLe11e1 u11a >uiuLiÚrl Lüll una concentración de 0,0036 mol~s por L. , ,

centración conocida de aproximadamente 1 mg de alcohol y 1 mg de acetona por ml. Soluciones estándar-Transferir 10,0 ml de Solución de estándar interno a cada uno de cuatro matraces volumétricos de 1 00 m l. Agregar por separado O ml, 1,O ml, 5,0 ml y 10,0 ml de Solución madre del estándar a los matraces volumétricos y diluir cada solución a volumen con agua para obtener soluciones con concentraciones conocicfas de 0,0 J.lg por ml y de aproximadamente 1 O J.lg por ml, 50 J.lg por ml y 100 J.lg por ml de alcohol y de acetona, respectivamente. Agregar 7,0 ml de cada Solución estándar en sendos viales para muestreo de cámara gaseosa y tapar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de Mangafodipir Trisódico, pesado con exactitud, a un vial para muestreo, agregar 7,0 ml de la Solución estándar que contenga una concentración de 0,0 J.lg por ml, tapar y agitar por rotación moderada para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de sílice fundida de 0,32 mm x 30 m recubierta con fase estacionaria G43 de 1,8 J.lm. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 1,5 ml por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del horno a 150° y 50°, respectivamente. Mantener la temperatura del baño para los viales para muestreo de cámara gaseosa a 90°, y mantener la temperatura de la válvula/bucle a 1 30°; el tiempo de termostatizado de muestra es de 15 minutos. Inyectar en el cromatógrafo las Soluciones estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre alcohol y acetona no es menor de 5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar con una concentración de 100 11g por ml, determinada a partir de los cocientes de respuesta de los picos entre el analito y el estándar interno, no es más de 2,0%. Calcular los cocientes de respuesta de los picos entre el analito y el estándar interno y graficar los resultados. Determinar la ecuación de regresión rineal de los estándares utilizando el método del cuadrado medio y registrar la ecuación de regresión lineal y el coeficiente de correlación. Un sistema adecuado es aquel que produce una línea con un coeficiente de correlación no menor de 0,990. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) de la fase gaseosa de cada una de las Soluciones estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular los porcentajes (p/ p) de alcohol y acetona en la porción de Mangafodip1r Trisódico tomada, por la fórmula:

en donde 1 00,09 es el peso molecular de carbonato de calcio; W es el peso, en mg, del carbonato de calcio tomado; y V es el volumen de valoración final, en ml, de la Solución volumétrica de edetato. Procedimiento-Transferir aproximadamente 1 g de Mangafodipir Trisódico, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados adecuado, agregar aproximadamente 100 ml de agua, 1 ,O ml de Solución de ácido ascórbico, 1O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR, O, 1 ml de negro de eriocromo SR y 1,0 ml de Solución de manganeso y registrar el color. Si el color fuera entre amarillo y verde, agregar incrementos adicionales de 1,0 ml de Solución de manganeso hasta que el color sea rojo. Re9istrar el volumen agregado. Valorar con la Solución volumetrica de edetato, determinando el punto final fotométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Calcular el porcentaje de manganeso libre en la porción de Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula:

(7 /1 O OOO)(C/W)

5,49V(M/W)

en donde C es la concentración, en 119 por ml, de alcohol o acetona en la Solución de prueba, segun se determina a partir de la línea de respuesta del estándar pertinente; y W es el peso, en g, de Mangafodipir Trisódico tomado: no se encuentra más de O, 1 o/o de alcohol y no se encuentra más de 0,01% de acetona, ambos calculados con respecto a la sustancia anhidra.

Límite de maa1ganeso libre y fodlplr libreSolución de ácido ascórbico-Disolver 0,5 g de ácido ascórbico en 1 O ml de agua. Solución de manganeso-Transferir aproximadamente 3,6 g de cloruro de manganeso, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir 1 00,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar.

NORMALIZACION DE LA SOLUCION VOLUMETRICA DE EDETATO 0,0036 M-Pesar con exactitud aproximadamente 200 mg

de carbonato de calcio estándar para quelatometría, previamente secado a 11 oo durante 2 horas y enfriado en un desecador, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, y agregar 1 O ml de agua y a¡roximadamente 4 ml de ácido clorhídrico diluido. Agitar e matraz por rotación moderada hasta disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un vaso de precipitados mientras se mezcla, preferentemente con un mezclador magnético; y agregar aproximadamente 15 ml de hidróxido de sodio SR y suficiente indicador azul de hidroxinaftol para alcanzar aproximadamente 95% de transmitancia, utilizando un titulador automático a una longitud de onda de 620 nm, calibrado al 100% de transmitancia con agua. Agregar 20,0 ml de Solución volumétrica de edetato y continuar valorando hasta que se hayan agregado 3 ml de la solución volumétrica a partir del pronunciado punto de inflexión, determinado en la curva de valoración que se obtiene al graficar la transmitancia relativa en función del volumen, en ml, de la solución volumétrica agregada. Determinar el volumen del punto final usando la curva de valoración. El volumen final de valoración es la suma del volumen del punto final y los 20,0 ml de la Solución volumétrica de edetato agregados inicialmente. Calcular la molaridad de la Solución volumétrica de edetato por la fórmula:

(5/1 00,09)(W)/(1 OOV)

en donde V es el volumen, en ml, de la Solución volumétrica de edetato; M es la molaridad de la Solución volumétrica de edetato; y W es el peso, en g, de Mangafodipir Trisódico tomado. Calcular el porcentaje de fodipir libre en la porción de Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula:

63,85 V(M/W) en donde V, M y W son según se definieron anteriormente: no se encuentra más de 0,03% de manganeso libre; y no se encuentra más de 0,5% de fodipir libre, ambos calculados con respecto a la sustancia anhidra.

Compuestos relacionadosSolución de ácido ascórbico-Disolver 0,4 g de ácido ascórbico en 100 ml de agua.

USP 35 Solución amortiguadora de fosfato-Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. [NOTA-Si se aumenta la proporción de acetonitrilo, los tiempos de retención disminuirán.] Solución madre de aptitud del sistema-Preparar según se indica para la Preparación madre del estándar en la Valoración. Solución de aptitud del sistema 7-Preparar una solución

de ER Mangafodipir Trisódico USP con una concentración conocida de aproximadamente 4,0 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de la Solución madre de aptitud del sistema, 5,0 mL de la Solución amortiguadora de fosfato y 5,0 mL de la Solución de ácido ascórbico. Diluir a volumen con agua purgada con nitrógeno y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,4 mg de ER Mangafodipir Trisódico USP y aproximadamente 0,01 mg de ER Compuesto Relacionado A de Mangafodipir USP y 0,01 mg de Compuesto Relacionado B de Mangafodipir USP por mL. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al calor, el aire y la luz.] Solución de aptitud del sistema 2-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Compuesto Relacionado C de Mangafodipir USP a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar 5,0 mL de Solución amortiguadora de fosfato. Solución de prueba-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Mangafodipir Trisódico, que equivalga aproximadamente a 100 mg de mangafodipir trisódico, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 mL de Solución amortiguadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al calor, el aire y la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 2 y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: observar el tiempo de elución para identificar el pico del compuesto relacionado C de mangafodipir, si estuviera presente, en el cromatograma de la Solución de aptitud del sistema 1. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 1 y registrar el cromatograma se.9ún se indica en el Procedimiento: el tiempo de retencion para el mangafodipir está entre 18 y 30 minutos. El área del pico para el compuesto relacionado C de mangafodipir es menor de O, 1%. [NOTASi el área del pico es mayor de O, 1% del total de todas las áreas de picos, preparar cantidades nuevas de Solución de ácido ascórbico y de la Solución de aptitud del sistema 1, y repetir la prueba. Si el área del pico del compuesto relacionado C de mangafodipir todavía es mayor de O, 1 %, repetir la prueba utilizando otra columna. Una columna contaminada puede ocasionar la oxidación de Mn(ll) a Mn(lll), formando el compuesto relacionado C.] El factor de asimetría para el pico de mangafodipir no es mayor de 2,3; la eficiencia de la columna no es menor de 1000 platos teóricos; la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de mangafodipir y el mangafodipir no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar refativa para inyecciones repetidas no es más de 10% para cada pico. [NOTA-Si la resolución es menor de 1 ,5, ajustar la Fase móvil aumentando la concentración de sulfato ácido de tetrabutilamonio.] Procedimiento-Inyectar aproximadamente 1 O ¡.1L de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las áreas correspondientes a todos los picos principales. Los tiempos de retención relativos para el ácido ascórbico, el compuesto relacionado A de mangafodipir, el Mn(ll)-5-metil dipiridoxal monofosfato Mn(ll)-5-metil DPMP si estuviera presente, el compuesto relacionado C de mangafodipir, el compuesto relacionado B de mangafodipir y el

Monografías Oficiales

1 Mangafodipir

4203

mangafodipir son de aproximadamente O, 1; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8 y 1 ,0, respectivamente. Calcular los porcentajes del compuesto relacionado A de mangafodipir, el compuesto relacionado B de mangafodipir, el compuesto relacionado C de mangafodipir y del Mn(ll)-5-metil DPMP en la porción de Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula: 1 OO(r;/ r,)

en donde r, es el área del pico de cada impureza; y r, es la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de compuesto relacionado A de mangafodipir ni de compuesto relacionado B de mangafodipir; no se encuentra más de 0,6% de compuesto relacionado C de mangafodipir; no se encuentra más de 0,3% de Mn(ll)-5-metil DPMP; no se encuentra más de 0,3% de cualquier otra impureza; no se encuentra un total de más de 0,5% de otras 1mpurezas; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Transferir aproximadamente 26,8 g de fosfato dibásico de sodio a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agre$lar 900 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N o acido clorhídrico 1 N a un pH de aproximadamente 8,0. Diluir a volumen con agua, filtrar y desgasificar. Fase móvil-Transferir aproximadamente 0,61 g de ácido bórico y 9,2 g de sulfato acido de tetrabutilamonio a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 640 mL de agua y mezclar. Ajustar con hidróxido de sodio 3 N a un pH de aproximadamente 9,3; agregar 250 mL de aceton1trilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico 3 N o hidróxido de sodio 3 N a un pH de aproximadamente 1 0,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Compuesto Relacionado A de Mangafodipir USP y 1 O mg de ER Compuesto Relacionado B de Mangafodipir USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Mangafodipir Trisódico USP a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Preparación madre del estándar y 5,0 mL de Solución amorti9uadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrogeno para evitar la exposición excesiva al calor, al aire o la luz.] Preparación de valoración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Mangafodipir Trisódico, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de mangafodipir trisódico, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución amortiguadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar en un refrigerador y bajo nitrógeno para evitar la exposición al calor, al aire o la luz excesivos.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 31 O nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L21 de 5 ¡.1m. Mantener el cromatógrafo aproximadamente a 20°. La velocidad de flujo es de 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de mangafodipir y el compuesto relacionado B de mangafodipir no es menor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menor de 1 000 platos teóricos; y el factor de asimetría no es mayor de 2, 3. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

4204 Mangafodipir

1 Monografías Oficiales

cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de CnH27MnN4Na30,4P2 en la porción de Mangafodipir Trisódico tomada, por la fórmula: ?<; ()()()fr!IM\fr .. 1 r.\

--

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en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mangafodipir Trisódico USP en la Preparación estándar, W es el peso, en mg, de Mangafodipir Trisódico tomado; y ru y r1 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración en Mangafodipir Trisódico. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es

menos 111ayv1

~e

] ~00 platos teóricos y el factor de asimetría no es

ue L 1 ..:J.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg de mangafodipir trisódico (CnH27MnN4Na3Ü14P2) en cada ml de Inyección, por la fórmula:

250( C/ V)(ru 1 rs)

Mangafodipir Trisódico, Inyección » La Inyección de Mangafodipir Trisódico es una solución estéril de Mangafodipir Trisódico en Agua para Inyección. Contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 1 06,0 por ciento de la cantidad declarada de mangafodipir trisódico (C22H27MnN4Na3014P2). Puede contener estabilizantes y amortiguadores. No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada, con los envases en las cajas originales, apoyados sobre un lateral. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Mangafodipir Trisódico USP Dip1ridoxal difosfato de manganeso(ll). IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Manganeso (191 ). Endotoxlnas bacterianas (85): no más de 0,66 Unidades USP de Endotoxinas por mg de mangafodipir trisódico. pH (791 ): entre 8,4 y 9,2. Osmolaridad (785): entre 244 y 330 mOsmol por kg de agua. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato y Fose móvil-Proceder según se indica en Valoración en Mangafodipir Trisódico. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mangafodipir Trisódico USP en agua con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución amortiguadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al aire y a la luz.] Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de mangafodipir trisódico, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución amortiguadora de fosfato, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Almacenar bajo nitrógeno para evitar la exposición excesiva al aire y a la luz.]

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mangafodipir Trisódico USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de mangafodipir obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Cloruro de Manganeso MnCI2 · 4H20 197,90 Manganese chloride (MnCI2) tetrahydrate; Cloruro de Manganeso (2+) tetrahidrato [1 3446-34-9]. Anhidro 125,84 [7773-01-5]. DEFINICIÓN El Cloruro de Manganeso contiene no menos de 98,0% y no más de 101,0% de MnCI2, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Produce un precipitado blanco y grumoso de cloruro de plata con nitrato de plata SR, que es insoluble en ácido nítrico. Después de lavarlo con agua, este precipitado es soluble en un )igero exceso de hidróxido de amonio 6 N. • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Manganeso (191): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 425 mg Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados de 400 ml, disolver en 25 ml de agua, agregar 300 mg de cloruro de amonio y 0,5 g de clorhidrato de hidroxilamina y agitar por rotación suave hasta disolver. Entibiar ligeramente en una placa de calentamiento y diluir con agua hasta 100 m l. Agregar 3 ml de trietanolamina y mezclar la solución, preferentemente usando un agitador magnético. Comenzar la valoración agregando 25 ml de edetato disódico 0,05 M SV, luego agregar 1 O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y 1 ml de negro de eriocromo SR. Continuar valorando con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 6,292 mg de MnCb. Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% de MnCI 2 con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221)

Muestra: 2,0 g Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que el correspondiente a O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,005%).

Monografías Oficiales

USP 35 • HIERRO (241)

Solución muestra: 2,0 g en 40 ml de agua Criterios de aceptación: No más de 5 ppm • CINC

Solución muestra: Disolver 1 ,9 en una mezcla de 48 ml de agua y 2 ml de ácido sulfurico. Análisis: Agregar a la Solución muestra, lentamente y agitando constantemente, 1 ml de solución de ferrocianuro de potasio (1 en 1 00). Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de los 5 minutos. • METALES PESADOS, Método 1 (231) Solución muestra: Disolver 6,0 g en 30 ml de agua. [NOTA-Usar 25 ml de esta solución para preparar la Preparación de Prueba y usar los 5,0 ml remanentes para preparar la Preparación Estándar.] Criterios de aceptación: No más de 5 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • MATERIA INSOLUBLE

• SUSTANCIAS NO PRECIPITADAS POR SULFURO DE AMONIO

Solución muestra: Disolver 2,0 g en 90 ml de agua, agregar 5 ml de hidróxido de amonio y entibiar la solución a 80°. Pasar una corriente de sulfuro de hidrógeno a través de la solución durante 30 minutos. Diluir con agua hasta 1 00 ml, mezclar y dejar que el l?recipitad? sedimente. Decantar el sobrenadante a traves de un filtro con un tamaño de poro fino y transferir 50,0 ml a una cár.sula de evaporación previamente incinerada y_tarada. Analisis: Evaporar el filtrado hasta sequedad, enfnar, agregar 0,5 ml de ácido sulfúrico, calentar suavemente para eliminar el exceso de ácido e incinerar a 800 ± 25° durante 15 minutos. Criterios de aceptación: El peso del residuo es no más de 2,0 mg (no más de 0,2% como sulfato). • PH (791) Solución muestra: 1 O g en 200 ml agua exenta de dióxido de carbono y de amoníaco Criterios de aceptación: 3,5-6,0 • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 50° durante 2 horas, luego elevar la temperatura a 150° durante 24 horas: pierde 36,0%-38,5% de su peso. Conservar en envases

impermeables.

Cloruro de Manganeso, Inyección » La Inyección de Cloruro de Manganeso es una solución estéril de Cloruro de Manganeso en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de manganeso (Mn).

y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Envasado

Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe diluirse con Agua Estéril para Inyección u otro líquido adecuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de su administración. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP Identificación-La Preparación de valoración, preparada se-

gún se indica en la Valoración, presenta un máximo de absorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza según se indica en el Procedimiento en Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,45 Unidades USP de Endotoxina por ¡.¡g de manganeso. pH (791 ): entre 1,5 y 2,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Solución muestra: Transferir 1 O g a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 150 ml de agua, cubrir el vaso de precipitados y calentar a ebullición. Análisis Digerir la Solución muestra caliente en un baño de vap_or durante 1 hora y pa~ar a través ~e un ~riso! de filtrac1on tarado con un tamano de poro fmo. EnJuagar el vaso de precipitados con agua caliente, pasando los enjuagues a través del filtro y, finalmente, lavar el filtro con más agua caliente. Secar el filtro a 1 OSO. Criterios de aceptación: El residuo pesa no más de 0,5 mg (0,005%).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

1 Manganeso 4205

Valoración-

Solución de cloruro de sodio-Disolver 1,8 g de cloruro de sodio en agua, diluir con agua a 2000 ml y mezclar. Solución madre de manganeso-Transferir 1,000 g de manganeso a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver en 20 ml de ácido nítrico, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Esta solución contiene 1 000 11g de manganeso por ml. Almacenar en un frasco de polietileno. Preparaciones estándar-Pipetear 1 O ml de la Solución madre de manganeso y transferir a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 4,0; 5,0 y 6,0 ml, respectivamente, de esta solución a matraces volumétricos separados de 50 ml, que contengan 1 O ml de Solución de cloruro de sodio, diluir el contenido de cada matraz a volumen con agua y mezclar. Estas Preparaciones estándar contienen 1,6; 2,0 y 2,4 11g de manganeso por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. A partir de la cantidad declarada de cloruro de sodio, si hubiera, en la Inyección, calcular la cantidad, en mg, de cloruro de sodio en la dilución inicial y agregar suficiente Solución de cloruro de sodio para obtener un contenido total de cloruro de sodio de 9 mg en este matraz. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración en la línea de emisión de manganeso a 279 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), equipado con una lámpara de manganeso de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, utilizando una dilución de Solución de cloruro de sodio (1 :5) como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en ¡.¡g por ml, de manganeso y trazar la línea recta que mejor se aJuste a los tres puntos graficados. A partir del gráfico así obtenido, determinar la concentración de manganeso, en ¡.¡g por ml, en la Preparación de valoración. Calcular la cantidacf de manganeso, en mg, en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

0,5C 1 V en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de manganeso en la Preparación de valoración; y V es el volumen, en ml, de Inyección tomado.

4206 Manganeso

1 Monografías Oficiales

USP 35

Cloruro de Manganeso para Solución Oral » Fl Clnn~ro

rlP M;:mn;:¡npo;o n;:¡r;:¡ <\nli 1riAn nr;:¡l

contiene no menos de 90,0 'por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de manganeso (Mn). Puede contener uno o más saborizantes, edulcorantes, espesantes y estabilizantes adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, impermeables y resistentes a la luz. Etiquetado-La etiqueta contiene instrucciones para la reconstitución del polvo e indica la cantidad de manganeso en un volumen determinado de la Solución Oral obtenida después de la reconstitución. Identificación-Cumple con los re<:]uisitos de las pruebas para Cloruro (191) y Manganeso (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA POLVO EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA POLVO EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, cuando se reconstituye a 300 mL con agua. Osmolarldad (785): 230 mOsmol pH 6,0 a 8,0. ValoraciónSolución de cloruro de sodio, Solución madre de manganeso

y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en Valoración en Cloruro de Manganeso, Inyección. Preparación de va/oración-Reconstituir el Cloruro de Manganeso para Solución Oral según se indica en el etiquetado. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL aproximadamente 25 mL, medidos con exactitud, de Cloruro de Manganeso para Solución Oral reconstituido, diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder según se indica en Preparación de valoración en la Valoración en Cloruro de Manganeso, Inyección, comenzando donde dice "Pipetear 1 O mL de esta solución". Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Cloruro de Manganeso, Inyección. Calcular la cantidad, en J.lg, de manganeso en cada mL del Cloruro de Manganeso reconstituido para Solución Oral tomada, por la fórmula: 50 0C/V en donde C es la concentración, en 11g por mL, de manganeso en la Preparación de valoración; y V es el volumen tomado, en mL, de Cloruro de Manganeso reconstituido para Solución Oral.

98,0% y no m¿s de 102,0% de gluconatc de manganeso (C,2Hntv1nO,.), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓ~ ~ fl.... ~~=~~~==-~:::,.:::=~~ ~::~::::~:; ~~;.;~;"~~;;::;, t'v:Cii9'Cii/CSV \~ ';:'~ /. Una solución de, 50 mg/mL cumple con los requisitos.

-

• 8. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Potasio USP Solución muestra: 1 O mg/mL de Gluconato de Manganeso, calentando en un baño de agua a 60°, si fuera necesario, hasta disolver Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 11L Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de amonio y agua (50:10:10:30) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agregar 1,O g de sulfato cérico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir con ácido sulfúrico 2 N a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 110° durante 20 minutos. Dejar que se enfríe y rociar con Solución reveladora. Calentar la placa a 11 oo durante aproximadamente 1 O minutos. Criterios de aceptación: La mancha principal de la Solución muestra corresponde en color, tamaño y valor Rr a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 700 mg de Gluconato de Manganeso Blanco: 50 mL de agua Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Edetato disódico 0,05 M SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de agua. Agregar 1 g de ácido ascórbico y 1 O mL de solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR y O, 1 mL de negro de eriocromo SR. Valorar con Solución volumétrica hasta que la solución se torne de color azul intenso. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de gluconato de manganeso (C,2HnMnO,.) en la Muestra tomada: Resultado == {[(Vs- VB) x M x F]/\.11} x 100

Gluconato de Manganeso

Vs

== volumen de Solución volumétrica consumido

VB

== volumen de Solución volumétrica consumido

M

== molaridad real de la Solución volumétrica

F W

== factor de equivalencia, 445,2 mg/mmol == peso de la Muestra (mg)

por la Muestra (mL) por el Blanco (mL) (mmol/mL)

C,2HnMnO,. C12HnMn014 · 2H20 Bis(D-gluconato-01, 0 2) manganese; D-Giuconato de manganeso (2: 1 ). Anhidro [6485-39-8].

445,23 481,26

DEFINICIÓN

El Gluconato de Manganeso es anhidro o contiene dos moléculas de agua de hidratación. Contiene no menos de

Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

USP 35

IMPUREZAS • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Estándar: 0,70 mL de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 1 ,O g de Gluconato de Manganeso Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Estándar: 4,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 2,0 g de Gluconato de Manganeso Criterios de aceptación: No más de 0,2% • METALES PESADOS (231) Preparación de prueba: Disolver 1 g de Gluconato de Manganeso en 1 O mL de agua, agregar 6 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua !lasta 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 20 ppm • PLOMO [NOTA-Para preparar todas las soluciones acuosas y para enjuagar el material de vidrio antes de su uso, usar agua que haya sido pasada a través de una resina de intercambio iónico de lecho mixto, de ácido fuerte y de base fuerte. Seleccionar todos los reactivos de forma que tengan un contenido de plomo lo más bajo posible y almacenar todas las soluciones reactivo en recipientes de vidrio de borosilicato. Limpiar el material de vidrio antes de su uso sumergiendo en ácido nítrico 8 N tibio durante 30 minutos y enjuagando con agua desionizada.] Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio: 1 00 mg/mL de ácido ascórbico y 192,5 mg/mL de yoduro de sodio Solución de óxido de trioctilfosfina: 50 mg/mL de óxido de tr!octilfosfina en 4-metil-2-pentanona [PRECAUCION-Esta solución causa irritación. Evitar el contacto con los ojos, la piel y la ropa. Adoptar precauciones especiales para eliminar las porciones no utilizadas de soluciones a las que se agregue este reactivo.] Solución estándar: Transferir 5,0 mL de Solución Madre de Nitrato de Plomo, preparada según se indica en Metales Pesados (231 ), a un matraz volumétrico de 100 ml. Diluir con agua a volumen. Transferir 2,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 9 N y 1 O mL de agua. Agregar 20 mL de Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio y 5,0 mL de Solución de óxido de trioctilfosfina. Agitar durante 30 segundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen. La capa orgánica es la Solución estándar y contiene 2,0 ¡.tg/mL de plomo. Solución muestra: Agregar a un matraz volumétrico de 50 mL 1 ,O 9 de Gluconato de Manganeso, 1 O mL de ácido clorh1drico 9 N, 1 O mL de agua, 20 mL de Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio y 5,0 mL de Solución de óxido de trioctilfosfina. Agitar durante 30 segundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen. La capa orgánica es la Solución muestra. Blanco: Agregar a un matraz volumétrico de 50 mL 1 O mL de ácido clorhídrico 9 N, 1O mL de agua, 20 mL de Solución de ácido ascórbico-yoduro de sodio y 5,0 mL de Solución de óxido de trioctilfosfina. Agitar durante 30 segundos y dejar que las fases se separen. Agregar agua hasta llevar la capa de disolvente orgánico al cuello del matraz, volver a agitar y dejar que las capas se separen. La capa orgánica es el Blanco y contiene O ¡.tg/mL de plomo. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)

Monografías Oficiales

1 Manganeso 4207

Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: 283,3 nm Lámpara: Plomo, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Blanco Requisitos de aptitud: La absorbancia de la Solución estándar y la absorbancia del Blanco son significativamente diferentes. Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Determinar concomitantemente las absorbancias del Blanco, la Solución estándar y la Solución muestra. Usar el Blanco para ajustar el instrumento a cero. Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución muestra no excede la de la Solución estándar (no más de 1 O ppm). • SUSTANCIAS REDUCTORAS Muestra: 1,O g de Gluconato de Manganeso Blanco: Proceder según se indica en Análisis, omitiendo la Muestra. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración residual Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O, 1 N

sv

Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, disolver en 1 O mL de agua y agregar 25 mL de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados con exactitud, y enfriar rápidamente a temperatura ambiente. Agregar 25 mL de ácido acetico 0,6 N, 10,0 mL de SoluCIÓn volumétrica y 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N, y valorar con Solución de retrovaloración, agregando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como dextrosa) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Va- Vs) x N x F]!Vv') x 100 Va Vs N

= volumen de Solución de retrovaloración consumido por el Blanco (mL) = volumen de Solución de retrovaloración consumido por la Muestra (mL) normalidad de Solución de retrovaloración

=

(mEq/mL) F W

= factor de equivalencia, 27 mg/mEq = peso de la Muestra (m~)

Criterios de aceptación:

No mas de 1,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921) Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Mantener la mezcla que contenga la Preparación de Prueba a 50° y mezclar durante 30 minutos antes de valorar con el Reactivo. Criterios de aceptación Cuando se declara que es la forma anhidra: 3,0%-9,0% Cuando se declara que es la forma dihidrato: 6,0%-9,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si se trata de la forma anhidra o dihidrato. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Gluconato de Potasio USP

4208 Manganeso

1 Monografías Oficiales

Sulfato de Manganeso MnS04 · H20 169,02 Sulfuric acid, manqanese(2+) salt (1: 1) monohvdrate: )Uitato ( 1: 1) de manganeso(2+ ), monohidrato· [1 0034-96-5]. Anhidro 151 ,00 [7785-87-7]. DEFINICIÓN El Sulfato de Manganeso contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de MnS04 · H20. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Solución muestra: 100 mg/ml Criterios de ac;eptación: Cumple con • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Solución muestra: 100 mg/ml Criterios de aceptación: Cumple con

Manganeso (191)

los requisitos. Sulfatos (191)

los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 350 mg Análisis: Disolver la Muestra en 200 ml de agua. Agregar 1 O mg de ácido ascórbico. Iniciar la valoración agregando 25 ml de edetato disódico 0,05 M SV usando una bu reta adecuada, luego agregar 1 O ml de solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio SR y O, 15 ml de negro de eriocromo SR. Completar la valoración con edetato disódico 0,05 M SV hasta un punto final azul. Cada ml de edetato disódico 0,05 M equivale a 8,451 mg de MnS04 · H20. Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% IMPUREZAS • SUSTANCIAS NO PRECIPITADAS POR SULFURO DE AMONIO Muestra: 2,0 g Análisis: Disolver la Muestra en 90 ml de agua, agregar 5 ml de hidróxido de amonio, entibiar la solución y pasar sulfuro de hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 30 minutos. Diluir con agua hasta 100 ml, mezclar y dejar que el precipitado sedimente. Decantar el sobrenadante a través de un filtro, transferir 50 ml del filtrado transparente a una cápsula tarada, evaporar hasta sequedad e incinerar, primero suavemente y por último a 800 ± 25°. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 5 mg (no más de 0,5%). PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733) Análisis: Incinerar una muestra a 450° hasta peso constante: pierde 10,0%-1 3,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Sulfato de Manganeso, Inyección » La Inyección de Sulfato de Manganeso es una solución estéril de Sulfato de Manganeso en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de manganeso (Mn).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.

USP 35 Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe diluirse con Agua Estéril para Inyección, u otro líquido adecuado hasta obtener la concentración apropiada, antes de su administración. ~::

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ER Endotoxina USP Identificación-La Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración, presenta un máximo de absorción aproximadamente a 279 nm cuando se analiza según se indica en el Procedimiento de la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,45 Unidades USP de Endotoxina por ¡.tg de manganeso. pH (791 ): entre 2,0 y 3,5. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución de cloruro de sodio, Solución madre de manganeso

y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoraoón en Cloruro de Manganeso, Inyección. Preparación de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de manganeso, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiente>---Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Manganeso, Inyección.

Manitol

C6H,406 182,1 7 D-Mannitol. D-Manitol [69-65-8]. » El Manito! contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C6H,40 6, calculado con respecto a la sustancia seca. Las cantidades de azucares totales, otros alcoholes polihídricos y cualquier anhídrido hexitol, en caso de que se detecte, no se incluyen en los requisitos ni en la cantidad calculada en Otras

Impurezas. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Manito! USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741 ): entre 164° y 169°. Rotación específica (781 S): entre +137° y+ 145°. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de Manito!, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y agregar 40 ml de solución de molibdato de amonio (1 en 1 0), previamente filtrado si fuera necesario. Agregar 20 ml de acido sulfúrico 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Acidez-Disolver 5,0 g en 50 ml de agua libre de dióxido de carbono, agregar 3 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N hasta un punto final rosado

USP 35

Monografías Oficiales

nítido: para la neutralización no se requiere más de 0,30 mL de hidróxido de sodio 0,020 N. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Cloruros (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,007%). Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 mL de acido sulfúrico 0,020 N (0,01 %). Arsénico, Método 11 (211 ): 1 ppm. Azúcares reductores-A 5 mL de citrato cúprico alcalino SR, agregar 1 mL de una solución saturada de Manito! (aproximadamente 200 mg). Calentar durante 5 minutos en un baño de agua en ebullición: no se forma más que un precipitado muy ligero. La cantidad determinada en esta prueba no está incluida en la cantidad calculada en Otras Impurezas.

ValoraciónFase móvil-Utilizar agua desgasificada. Solución de resolución-Disolver sorbitol y ER Manito! USP en agua para obtener una solución con concentraciones de aproximadamente 4,8 mg por mL de cada uno. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Manito! USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 4,8 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 0,24 g de Manito!, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en 1 O mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción que se mantiene a una temperatura constante y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L19. Mantener la temperatura de la columna entre 30° y 85°, controlada dentro de un margen de ±2° de la temperatura seleccionada, y la velocidad de flujo aproximadamente a 0,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. De modo similar, cromatograflar la Solución de resolución: la resolución, R, entre los picos de sorbitol y manito! no es menor de 2,0. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6 H,40 6 en el Manito! tomado, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Manito! USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

1 Manito! 4209

dad declarada de manito! (C6H,406). No contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de 100 mL, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyección no es para administrar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. La etiqueta también indica que debe entibiarse antes de su uso, para disolver los cristales que se pueden haber formado. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Manito! USP IdentificaciónA: Evaporar una porción de la Inyección hasta sequedad en un baño de vapor y secar el residuo a 1 oso durante 4 horas. A 3 mL de solución recién preparada de catecol en agua (1 en 1 0), agregar 6 mL de ácido sulfúrico con enfriamiento. Colocar 3 mL de esta solución en cada uno de dos tubos de ensayo. A un tubo, agregar 0,3 mL de agua (blanco de reactivo) y al otro, agregar 0,3 mL de una solución de manito! en agua (1 en TO). Calentar los tubos sobre una llama abierta durante aproximadamente 30 segundos: la solución en el tubo que contiene manito! es de color rosado oscuro o rojo vino y la solución en el tubo que contiene el blanco de reactivo es de color rosado claro. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 )-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de manito! según se determina en la Valoración: cumple con los requisitos de la prueba de Rotación específica en Manito/. Endotoxinas bacterianas (85)-Contiene no más de 0,04 Unidades USP de Endotoxinas por mg de manito! cuando la cantidad declarada de manito! en la Inyección es 1 O% o menos y no más de 2,5 Unidades USP de Endotoxinas por g de manito! cuando la cantidad declarada de manito! en la Inyección es más de 10%. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0, determinado potenciométricamente, en una porción a la cual se ha agregado 0,30 mL de una solución de cloruro de potasio saturada cada 1 00 mL y que previamente se ha diluido con agua, si fuera necesario, para obtener una concentración de no más de 5% de manito!. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográ-

Manitol, Inyección » La Inyección de Manito! es una solución estéril de Manito! en Agua para Inyección, la cual puede estar sobresaturada. Puede requerir calentamiento o autoclavado antes de usar si hubo cristalización. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la canti-

fico-Proceder según se indica en Valoración en Manito/. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Manito! USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de manito!, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento--Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Manito/. Calcular la cantidad, en mg, de

421 O Manito!

1 Monografías Oficiales

manito! (C,H,406) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: 1 OO(C / V)(ru;rJ) Pn rlonrlP \1 P<\ PI \tnh JmPn, Pn r0L, de !~)'~Cc!6!: !C'~2~8 '/

los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Manitol y Cloruro de Sodio, Inyección La Inyección de Manito! y Cloruro de Sodio es una solución estéril de Manito! y Cloruro de Sodio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de C6H,406 y NaCI. No contiene agentes antimicrobianos. »

Etiquetado-La etiqueta indica la concentración osmolar total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de 100 mL, o en caso de que la etiqueta indique que la Inyección no es para administrar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Manito! USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Evaporar hasta sequedad una porción de Inyección en un baño de vapor y secar el residuo a 1 oso durante 4 horas: el residuo responde a la prueba de Identificación A en Manito/, Inyección. B: Responde a las pruebas para Sodio (191 > y para Cloruro

(191). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,04 Unidades USP de Endotoxinas por mg de manito!. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Envasado y almacenamiento en Manito!, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de manltol-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración en Manito!, Inyección. Valoración de cloruro de sodio-Proceder con la Inyección se$JÚn se indica en la Valoración en Cloruro de Sodio, lnyeccion.

Clorhidrato de Maprotilina

CzoH23N · HCI 313,86 9,1 0-Ethanoanthracene-9(1 OH)-propanamine, N-methyl-, hydrochloride. Clorhidrato de N-metil-9,1 0-etanoantraceno-9(1 OH)-propilamina [10347-81-6].

El Clorhidrato de Maprotilina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por

»

USP 35

ciento de la cantidad declarada de C2oHnN · HCt calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Maprotilina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 100 Jlg por m l. Medio: metano!. Las absortividades a 266 nm y 272 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 200) responde a las pruebas de Cloruro (191 > cuando se realizan según lo indicado para clorhidratos de alcaloides. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,001 %. Pureza cromatográflcaSoluciones estándar-Disolver cuantitativamente ER Clorhidrato de Maprotilina USP en metano! y mezclar para obtener una solución madre del estándar con una concentración conocida de 20 mg por ml. Diluir cuantitativamente con metano! para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de O, 1O mg por m l. Diluir cuantitativamente con metano! hasta obtener las Preparaciones estándar, identificadas mediante letras, con las composiciones que a continuación se mencionan:

Solución estándar A B

e D

E

Dilución (sin diluir)

(4 (3 (2 (1

en 52 en 5) en 5) en 52

Concentraclón (J19 ER ~or ml) 100 80 60 40 20

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de ~rueba)

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad de Clorhidrato de Maprotilina, pesada con exactitud, para obtener una solución que contenga 20 mg por ml. Procedimiento-En una cámara cromatográfica adecuada (ver Cromatografía (621 )), colocar un volumen suficiente de fase móvil, constituida por una mezcla de alcohol butílico secundario, acetato de etilo e hidróxido de amonio 2 N (6:3:1 ), para desarrollar un cromatograma. Colocar un vaso de precipitados que contenga 25 mL de hidróxido de amonio en el fondo de la cámara y dejar equilibrar durante 1 hora. Aplicar porciones de 5 JlL de la Solución de prueba, la solución madre del estándar y de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm, previamente lavada con cloroformo (dejando que el cloroformo recorra toda la longitud de la placa y secando a 1 ooo durante 30 minutos), y dejar que las aplicaciones se sequen. Desarrollar los cromatogramas hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el solvente se evapore. Exponer la placa a vapor de cloruro de hidrógeno durante 30 minutos, exponerla a un irradiador de luz UV de alta intensidad (1 000 a 1600 vatios) [Precaución-Los irradiadores de UV emiten radiación UV que es nociva para los ojos y la piel.] hasta que la mancha en el ero-

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USP 35 matograma de la Solución estándar E sea claramente visible y comparar los cromatogramas bajo luz UV de longitud de onda larga: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido de la solución madre del estándar, y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba, comparada con las de las manchas principales obtenidas de las Soluciones estándar, corresponde a no más de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Clorhidrato de Maprotilina, pesados con exactitud, en 25 mL de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente mediante el empleo de un electrodo de vidrio y un electrodo de calomel que contenga cloruro de litio saturado en ácido acético glacial (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,39 mg de C2oH23N · HCI.

1 Maprotilina 4211

el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico diluido (7 en 1 000); 900 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C20 H23 N · HCI a partir de las absorbancias UV, usando la diferencia entre la absorbancia máxima, aproximadamente a 272 nm, y la absorbancia mínima, aproximadamente a 268 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con ácido clorhídrico diluido (7 en 1 000), en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Maprotilina USP en el mismo Medio. Tolerancias--No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2oH 23 N · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valoración-

Clorhidrato de Maprotilina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Maprotilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de maprotilina (CzoH23N · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Maprotilina USP

IdentificaciónA: Solución estándar-Disolver en 1 ,O mL de metanol 20 mg de ER Clorhidrato de Maprotilina USP. Solución de prueba-Transferir a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de maprotilina. Agregar al tubo 5,0 mL de metanol, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, agitar mecánicamente durante 1 O minutos y centrifugar. Procedimiento-En una cámara cromatográfica adecuada (ver Cromatografía (621 )), colocar un volumen de fase móvil, constituida por una mezcla de alcohol butílico secundario, acetato de etilo e hidróxido de amonio 2 N (6:3:1 ), suficiente pa~a desarrollar un cromatograma. ~ol?~ar un vaso de precipitados que co~tenga 25 ~L de h1drox1~? de amonio en el fondo de la camara y de¡ar que se equilibre durante 1 hora. Aplicar porciones de 5 J1L de la Solución de prueba y de la Solucion estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada, recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor, prelavada con cloroformo, de modo tal que el cloroformo recorra toda la longitud de la placa, y secada a 1 ooo durante 30 minutos, y dejar que las aplicaciones se sequen. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Exponer la placa a vapor de clorl!ro de hidrógeno durante minutos, exponerla ~ un rad1ado~ ,de luz UV de alta intensidad (1 000 a 1600 vat1os) [PrecaucJOn-

3?

Fase móvil-Disolver 4 g de cloruro de tetrametilamonio en 495 mL de agua, agregar 500 mL de acetonitrilo y 1 mL de ácido fosfórico, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico adecuado una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Maprotilina USP y preparar una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,75 mg por mL en una mezcla de agua, metanol y ácido clorhídrico O, 1 N (80:1 0:1 0), sometiendo a ultrasonido el Estándar de Referencia en el metanol y ácido clorhídrico O, 1 N durante 5 minutos hasta que se disuelva, diluyendo a volumen con agua y mezclando. Preparación de va/oración-Transferir no menos de 15 Tabletas a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 100 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, someter a ultrasonido y agitar ocasionalmente durante 5 minutos para desintegrar las Tabletas. Agregar 100 mL de metanol, agitar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, una porción del sobrenadante para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,75 mg por ml. [NOTA-La utilización de filtros disponibles comúnmente puede provocar una adsorción indeseada del fármaco.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 272 nm y una columna de 8 mm x 1 O cm rellena con material L1 O de 1 O Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1500 platos teóricos, el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa de la respuesta del pico pnncipal en inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2oHnN · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Los radiadores de UV emiten radiación UV que es nociva para los ojos y la piel.] durante 5 minutos y comparar los croma-

(L 1 D)C(ru 1 rs)

togramas bajo luz UV de longitud de onda larga: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solu·

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de maprotileno en cada Tableta; O es la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de maprotileno en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Maprotilina USP en la Preparación

ción estándar.

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con

4212 Maprotilina

1 Monografías Oficiales

estándar; y ru y r 5 son las respuestas de los picos de maprotileno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Matriz Dérmica Acelular Bovina » La Matriz Dérmica Acelular Bovina es un armazón de colágeno remodelable obtenido de la piel de feto o neonato bovino. Se ofrece a los médicos como una lámina blanca plana que se corta del tamaño adecuado y se hidrata con solución salina estéril a temperatura ambiente antes de su implantación. Se utiliza como armazón estructural en procedimientos ortopédicos, neuroqUirurgicos, uroginecológicos, dermatológicos, plásticos y otros procedimientos reconstructivos para contribuir a la reparación, el refuerzo y la regeneración del tejido. El material estéril se fija, se aplica y/o se introduce quirúrgicamente en tejidos blandos deficientes como piel, tendones, músculos y dura madre. La piel original del feto o neonato bovino se procesa mecánica y químicamente para aislar la dermis y quitar las células y los componentes celulares. Para evitar la transmisión de enfermedades infecciosas, el proceso de fabricación ha sido validado para inactivar los virus potencialmente presentes en el material de origen. Para evitar la propagación de encefalopatías espongiformes transmisibles, el material de origen se obtiene de ubicaciones geográficas apropiadas de conformidad con las pautas pertinentes sujetas a supervisión gubernamental. El producto se inspecciona y analiza para garantizar que cumple con las especificaciones.

r

Envasado almacenamiento-El envase es una bolsa laminada (foi pouch) sellada, que proporciona una eficaz barrera de esterilidad, humedad, luz y gas. Almacenar en un lugar limpio y seco entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que el artículo es de origen bovino. Etiquetar indicando ~1 uso clínico al c¡ue e~tá destinado el producto. Et1quetar mcluyendo las dimensiones del producto, la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento requeridas, el número de lote, el número de parte y el nombre y la dirección del fabricante. La etiqueta mdica que el producto es estéril y apirógeno, y que está diseñado para un único uso en un solo paciente. El etiquetado advierte al usuario que debe inspeccionarse el envase para detectar cualg~ier tipo de d.año y desecha~_el pro~ucto si el envase no esta mtacto. El et1quetado tamb1en advierte al usuario que el producto debe hidratarse sólo con solución salina estéril a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Referencias Visuales Auténticas USP (1 1 )-Microfotografías de Referencia de Matriz Dérmica Acelular Bovina USP. Estas Microfotografías muestran el aspecto histológico del material de origen rechazado que contiene células (Microfotografías 1 y 2) y del material aprobado, procesado y descelularizado (Microfotografías 3 y 4). Las muestras se prepararon según se indica en la prueba de Evaluación histológica.

USP 35 Endotoxinas bacterianas (85)-Cumple con los requisitos según se indica en Equipos para Transfusión e Infusión y Dispositivos Médicos Similares (1 61 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Evaluación hldnln!!'""""'PREPARACIÓN DE SOLUCIONESAlcohol ácido al 7%-A 99 mL de alcohol etílico al 70% agregar 1 mL de ácido clorhídrico (37,5%). Solución de alumbre de potasio-Disolver 100 g de alumbre de potasio en 1000 mL de agua destilada con ayuda de calor y un mezclador magnético. Solución de hematoxilina-alcohol-Disolver 5 g de hematoxilina (ver Especificaciones de Reactivos en Reactivos, Indicadores y Soluciones) en 50 mL de alcohol etílico al 100% a temperatura ambiente. Solución de hematoxilina-Combinar lentamente los 1000 mL de la Solución de alumbre de potasio con los 50 mL de la Solución de hematoxilina-alcohol. Calentar hasta ebullición lo más rápidamente posible. Retirar del calor y agregar lentamente 2,5 g de óxido mercúrico. Volver a calentar la solución hasta que adquiera color púrpura oscuro, retirar del calor y enfriar en un baño de agua fría. Solución de eosina-Disolver 1,0 g de eosina Y, soluble en agua, en 100 mL de agua destilada. Disolver 1,0 g de floxina B en 100,0 mL de agua destilada. Combinar 100 mL de solución de eosina Y con 1O mL de solución de floxina B, 780 mL de alcohol etílico al 95% y 4,0 mL de ácido acético glacial. [NOTA-Filtrar diariamente antes de usar.] Agente de azulado-Disolver 1,54 g de carbonato de litio en 100 mL de agua destilada. Formalina amortiguada neutra al 70%-A 6,5 g de fosfato dibásico de sodio (anhidro) y 4,0 g de fosfato monobásico de sodio, agregar 900 mL de agua destilada y 100 mL de formaldehído (37% a 40%). PREPARACIÓN Y TINCIÓN DE LA MUESTRA-Extraer una muestra del producto terminado con un punzón para biopsias de 8,0 mm. Colocar la muestra en un casete para tejido etiquetado y f~ar durante 24 horas en Formalina amortiguada neutra al 70%. Deshidratar la muestra sumergiéndola secuencialmente en lo siguiente: alcohol etílico al 70% (45 minutos), alcohol etílico al 80% (45 minutos), alcohol etílico al 95% (90 minutos), alcohol etílico al 1OOo/o (180 minutos) y xileno (90 minutos). Incluir la muestra en parafina fundida, enfriar y cortar secciones de 5 Jlm de espesor con un micrótomo. Colocar los cortes sobre portaobjetos. Desparafinar el portaobjetos con xileno e hidratar con agua destilada. Teñir en Solución de hematoxilina durante 6 a 15 minutos. Lavar en agua corriente durante 2 a 5 minutos. Teñir en Solución de eosina durante 1 a 2 minutos. Lavar en agua corriente durante 2 a 5 minutos. Sumergir dos veces en Alcohol ácido al 7%. Lavar brevemente en agua corriente. Colocar en Agente de azulado hasta que los cortes se tiñan de azul brillante. Lavar en agua corriente durante 1O minutos. Colocar en alcohol etílico al 80% durante 1 a 2 minutos. Deshidratar y decolorar mediante dos cambios de 2 minutos cada uno de alcohol etílico al 95%, alcohol etílico al 100% y xileno. Fijar un cubreobjetos sobre el tejido usando un medio de montaje resinoso apropiado. El núcleo se tiñe de azul, el citoplasma se tiñe de rosado a rojo y las fibras de colágeno se tiñen de rosado a rojo. CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS Y MORFOLÓGICAS-Las fibras de colágeno de la Matriz Dérmica Acelular Bovina se tiñen de rojo rosáceo y no se advierte ninguna evidencia de núcleos celulares o citoplasma en las secciones histológicas preparadas según se muestra en las Microfotografías de Matriz Dérmica Acelular Bovina USP de productos con aspecto histológico aceptable. Determinación de proteínas-Usar el método de determinación de nitrógeno (proteínas) de Kjeldahl para calcular el porcentaje de proteínas del producto final según se indica en la Determinación de Nitrógeno (461) con los detalles si-

USP 35 guientes. Los procedimientos y el equipo adecuados se consiguen fácilmente. 1 Oi9estión-Preparar una gradilla de 15 a 20 tubos de digestion de Kjeldahl. En cada uno, colocar 2,0 a 2,2 g de producto final, 0,2 ± 0,05 g de sulfato de amonio, una tableta de catalizador metálico/ y perlas de ebullición.J Preparar un tubo de blanco con tabletas de catalizador y perlas de ebullición (blanco de reactivos). A cada tubo agregar 15 mL de ácido sulfúrico concentrado y, luego, muy lentamente, 3 mL de peróxido de hidrógeno (30% a 35%). Colocar los tubos de digestión en un bloque de digestión y calentar hasta 410°. Digerir durante 60 ± 5 minutos. La mezcla en los tubos debe ser verde transparente. Destilación-Agregar un exceso de base (hidróxido de sodio al 50%). Generalmente, por cada 5 mL de ácido sulfúrico concentrado usados en la digestión, se requieren 20 mL de hidróxido de sodio al 40% (p/p) para hacer al digerido fuertemente alcalino (pH > 11 ). Mezclar cada tubo y dejar enfriar a temperatura ambiente. Destilar cada tubo para recolectar aproximadamente 125 mL de destilado total en un matraz que contenga 25 mL de ácido bórico al 4%. Se hace una corrida con un blanco de reactivos con cada serie de tubos. Volumetría-Valorar el destilado obtenido con ácido sulfúrico 0,2 N estandarizado hasta un punto final neutro de color gris. Registrar el volumen de ácido sulfúrico usado. Cálculos-Calcular el porcentaje de proteínas, por la fórmula: % de proteínas = [mL de ácido sulfúrico- mL de blanco) x N del ácido sulfúrico x 1,4007 x 6,25] 1 peso de la muestra (g) donde 1,4007 es el peso en miliequivalentes de N x 1 00(%); y 6,25 es el factor proteico para la carne. El porcentaje de proteínas en 2,0 a 2,2 g de muestra de Matriz Dérmica Acelular Bovina se encuentra entre 90,0% y 95,0%. Análisis de lípidos-Se requiere un aparato de extracción Soxhlet estándar. Secar matraces en un horno/desecador y pesar, registrar el peso con una aproximación de 0,0001 g. Moler o cortar en trozos pequeños 3,0 a 4,0 g de material de prueba y colocar en un dedal. Registrar el peso del material de prueba con una aproximación de 0,0001 g. Colocar el dedal con material y 80 a 90 mL de éter de petróleo en un matraz de extracción y colocar dentro del tubo de extracción Soxhlet. Calentar a reflujo durante 4 horas. Recolectar todo el éter dentro del matraz y evaporar. Pesar el matraz registrando el peso con una aproximación de 0,0001 g. Cálculos-Para obtener el peso de lípidos, restar el peso del matraz limpio del peso final del matraz. Calcular el porcentaje de lípidos en base al peso del material inicial. El porcentaje de lípidos en 3,0 a 4,0 g de muestra de Matriz Dérmica Acelular Bovina se encuentra entre 0% y 1 ,5%. Contenido de humedad-Proceder según se indica en Pérdida por Secado (731) para calcular el contenido de humedad, con los siguientes detalles. Picar aproximadamente 5,0 g de Matriz Dérmica Acelular Bovina; colocar en una cápsula de aluminio. Secar la muestra en un horno de aire entre 100° y 102° durante 16 a 18 horas. 1 Un dispositivo adecuado y los procedimientos asociados pueden obtenerse de Labconoco, 8811 Prospect Ave., Kansas City, MO. 2 Un catalizador adecuado es Pro-Pac CT-37, Alfie Packers, 8901 J St., Omaha, NE. 'Comúnmente denominadas gránulos de Henger.

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1 Matriz 4213

Cálculos-Calcular el porcentaje de humedad en la muestra tomada, por la fórmula: % de materia seca = [(peso de muestra seca y bandeja colectora (g) - peso de bandeja colectora (g)) 1 g de muestra] x100 % de humedad = 1 00 - (% de materia seca). La pérdida de humedad no es menos de 1 0,0% y no es más de 12,0% del peso original de la muestra. Deter~inación ~e cenizas-Colocar una muestra del producto fmal, aproximadamente 5,0 g, en un crisol de porce~~~a secado en horno. Registra~ el peso con una aproximacJon de 0,0001 g. Colocar el cnsol que contiene la muestra en un horno a 125° durante 2 a 4 horas. Luego colocar el crisol que contiene la muestra en una mufla fría. Calentar el horno ~ 350° y mantener la tempe~atura hasta que deje de produc1rse humo (en general aproximadamente 20 minutos). Calentar el horno a 550° Mantener la temperatura durante 2 horas. Enfriar el crisol en un desecador. Pesar el crisol y registrar el peso con una aproximación de 0,0001 g. _Cálcul~s-Calcular el porcentaje de cenizas, por la sigUJente formula: % de cenizas = [(¡eso del crisol y el residuo (g) - peso del criso (g)) 1 g de muestra] x 1 00 El porcentaje de cenizas se encuentra entre O% y 0,3%.

CarbohldratosCálculos-EI porcentaje de carbohidratos se determina por la siguiente fórmula:

% de carbohidratos = 100% - (% de lípidos + % de proteínas + % de humedad + % de cenizas) El P?rcentaje de carbohidratos es menor o igual a 0,0%. Deb1do a que se trata de un valor calculado, influido por los ~r~ores i__n~erentes a l?s métodos de prueba anterio~es (Análtsts de ltptdos, Contemdo de humedad y Determinacion de cenizas), un valor calculado de menos de 0,0% es aceptable. Electroforesls en gel-Usar el método de determinación p~x electro~oresis según s~ indica en Artí~ulo_s Obtenidos por Btotecnologta-Eiectroforests en Gel de Poltacnlamida (1 056) con los sigu]entes detalles. PREPARACION DE SOLUCIONES-

~o!ución cj~ extracción de colágeno-~reparar una solución de aodo acet1co 0,5 M que contenga acido etilendiaminotetraacético (EDTA) 2 mM. Solución amortiguadora de muestra de Tris-glicina 2X-Preparar una solución 2X que contenga Tris-HCI 63 mM de pH 6,8, glicerol al 10%, dodecil sulfato de sodio (SDS) al 2%, 2-mercaptoetanol al 0,05% y azul de bromofenol al 0,25%.4 . , Solución amortiguadora de muestra 7X-;-Preparar una solucJon que contenga una mezcla de Solucion amortiguadora de muestra de Tris-glicina 2X y agua (1 :1 ). Solució_n_ amortiguadora de ~orrida de SOS-PAGf-Preparar una soluoon que contenga Tns 25 mM de pH 8,3, glicina 192 mM y SDS al 0,1%.s Gel de poliacri/amida-Preparar un gel de poliacrilamida Tris HCI con un gradiente de 4% a 20%.6 Marcador de peso molecular-Usar un marcador de peso molecular adecuado que contenga bandas de proteínas entre 1 O y 250 kilodaltons (kDa). Solu_ción de tinción----;-Preparar una solución que contenga azul bnllante Coomass1e R-250 al 0,25% (p/v) (ver Especifi'Una solución amortiguadora de muestra adecuada puede obtenerse de lnvitrogen Corporation, 1600 Faraday Ave., P.O. Box 6482, Carlsbad, CA 92008. 5 Una solución amortiguadora de corrida en gel adecuada puede obtenerse de Bio-Rad Laboratories, 1 000 Alfred Nobel Dr., Hercules, CA 9454 7. 6 Un gel de acrilamida moldeado previamente adecuado puede obtenerse de Bio-Rad Laboratories, 1000 Al! red Nobel Dr., Hercules, CA 94547.

4214 Matriz

1 Monografías Oficiales

caciones de Reactivos en Reactivos, Indicadores y Soluciones) en ácido acético al 1 0% y n-propano! al 10%. Solución de decoloración-Preparar una mezcla de agua, ácido acético y n-propano! (8: 1 :1 ). PREPARACIONES DE COLÁGENO-Picar 0,5 g de producto final ue iviau iL üérmica Áceiuiar t>ovina. rJesar una muestra de Matriz Dérmica Acelular Bovina picada y agregarla a un volumen de Solución de extracción de colágeno para obtener una concentración de 5 mg por mL (peso seco de Matriz Dérmica Acelular Bovina). Extraer sobre una plataforma oscilante a temperatura ambiente durante 72 horas. Procedimiento-Diluir muestras de colágeno extraídas con ácido en Solución amortiguadora de muestra de Tris-glicina 2X hasta una concentración de 0,5 mg por mL e incubar durante 5 minutos a 100°. Cargar el Gel de poliacrilamida en el aparato de electroforesis y agregar Solucion amortiguadora de corrida de SOS-PACE a los reservorios de la parte superior e inferior. Cargar 1 O ¡.tL de Marcadores de peso molecular en el primer pocillo del Gel de poliacrilamida y 1 O fl.L de Solucion amortiguadora de muestra 7X en el segundo pocillo. Cargar 1 O fl.L (5 ¡.tg) de cada muestra de colágeno en pocillos de gel contiguos. Conectar el cátodo y el ánodo a las terminales apropiadas, y aplicar 11 O V al gel. Correr el gel hasta que el azul de bromofenol alcance la parte inferior del gel. Retirar el gel del aparato de electroforesis y colocarlo en una bandeja que contenga suficiente Solución de tinción para cubrir el gel. Incubar el gel durante 3 horas en una plataforma oscilante a temperatura ambiente. Extraer completamente la Solución de tínción de la bandeja, cubrir el gel con Solución de decoloración y hacer oscilar el gel lentamente durante 20 minutos. Extraer la Solución de decoloración y repetir el procedimiento de decoloración tres veces. Inspeccionar el gel en busca de bandas que hayan migrado desde el origen. Aptitud del sistema-Todas las bandas de entre 20 y 200 kDa están presentes. La calle que contiene Solución amortiguadora de muestra 7X no contiene bandas. Análisis de datos-Cuando aparece una banda de proteína en el gel, el peso molecular de esta proteína se determina comparando la posición de la banda con la del Marcador de peso molecular conocido. Especificidad-Las calles del Gel de poliacrilamida que corresponden a la Matriz Dérmica Acelular Bovina presentan cuatro bandas principales de proteínas. Al compararlas con el Marcador de peso molecular, dos de las bandas aparecen a 96 y 94 kDa. Estas dos bandas corresponden a las cadenas monoméricas alfa 1 y alfa 2 de colágeno Tipo 1, respectivamente. Las otras dos bandas aparecen muy juntas a 200 kDa, y corresponden a los dímeros de colágeno alfa 1 y alfa 1 /alfa 2. Resistencia a la tensión-Cortar muestras de prueba de 5 mm de ancho x 50 mm de longitud a partir de trozos representativos de lotes del producto final. Medir el espesor de la muestra. Analizar las muestras con un sistema de prueba de materiales comercialmente disponible.? Montar y alinear la muestra sujetando 1 cm de la muestra de prueba en ambos extremos para asegurar una longitud calibrada de la muestra de prueba de 3 cm. Tirar de los sujetadores a 30 mm por minuto mientras se mide simultáneamente la fuerza ejercrda sobre la muestra. Registrar la fuerza máxima (N) medida durante la prueba. Cálculos-Calcular la resistencia a la tensión, por la fórmula: Resistencia a la tensión (N/mm 2 ) =fuerza máxima (N)/5 (mm) x espesor (mm) La resistencia a la tensión medida para cada lote no es menor de 5 N por mm 2 • Fuerza de retención de sutura-Cortar muestras de prueba representativas de 1 x 1 cm de lotes del producto Un sistema de prueba de materiales adecuado puede obtenerse de lnstron Corporation, 825 University Ave., Norwood, MA. 1

USP 35 final. Usando un material de sutura apropiado ( p.ej., sutura de polipropileno de 4-0), suturar a 3 mm del borde de la muestra en el centro y jalar. Sujetar aproximadamente 5 mm del extremo opuesto, sin suturar, de la muestra de prueba con el sujetador neumático superior de un sistema ,..J,...,

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colas de la sutura cuelgan libremente. Sujetar las colas de sutura con el sujetador inferior. Tirar de los sujetadores a 20 mm por minuto mientras se mide simultáneamente la fuerza ejercida. Registrar la fuerza máxima (N) medida. La fuerza de retención de sutura medida para cada lote no es menor de 5 N para una muestra de prueba de 1 x 1 cm de Matriz Dérmica Acelular Bovina. Análisis térmico-Calentar a 2° por minuto desde 30° a 90° una muestra del producto final de aproximadamente 1 O a 20 mg, hidratar con agua y medir las características térmicas de cada piel procesada con un calorímetro de barrido diferencial según se indica en Análisis Térmico (891 ). La Matriz Dérmica Acelular Bovina presenta un solo pico de transición térmica de entre 58° y 6r. lnspecdón visual-Inspeccionar visualmente cada trozo de producto final bajo una luz blanca a una distancia de 30 a 45 cm para controlar el color, la presencia de partículas y orificios. La Matriz Dérmica Acelular Bovina es blanca y no contiene partículas ni orificios visibles. Velocidad de hidratación-Cortar una muestra del lote del producto terminado de aproximadamente 1 x 1 cm. La muestra se hidrata totalmente, según lo indica un cambio de color de blanco a gris, en menos de 3 minutos cuando se coloca en solución salina a temperatura ambiente.

Matriz para Heridas Pre~arada con Submucosa de Intestino Delgado » La Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado es un producto derivado biológicamente para el tratamiento de heridas con base de colágeno, translúcido y de color casi blanco. Se obtiene de la capa submucosa del intestino delgado del cerdo (Sus scrofa L). Esta capa es separada mecánicamente de las capas adyacentes del intestino para eliminar los elementos serosos, mucosos y musculares. Esta submucosa aislada se limpia químicamente, se descelulariza, se liofiliza y se somete a esterilización terminal. La Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado también se somete a inactivación viral; el método de inactivación es validado utilizando parvovirus, reovirus, virus de la pseudo-rabia y retrovirus de la leucemia como virus de prueba. La Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado consiste en aproximadamente 70 por ciento de proteínas, aproximadamente 20 por ciento de carbohidratos y aproximadamente 7 por ciento de lípidos, en peso seco. El componente proteico es principalmente colágeno tipo 1 (aproximadamente 90 por ciento), con cantidades menores de elastina y colágeno tipo 111, colágeno tipo IV y colágeno tipo VI. Además de estos componentes, también se conservan componentes adicionales de la matriz extracelular, como 'Un sistema de prueba de materiales adecuado puede obtenerse de lnslron Corporation, 825 University Ave., Norwood, MA.

USP 35

por ejemplo glicosaminoglicanos y factor de crecimiento básico de fibroblastos. Envasado y almacenamiento-Envasar en bolsas unitarias despegables (peel-open pouches) que sean permeables al gas para fines de esterilización. Almacenar en un lugar limpio y seco a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar el envase indicando las dimensiones de la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado contenida, la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento requeridas y el número de lote. Indicar en la etiqueta que la Matriz para Heridas es estéril si el envase se encuentra intacto y que la Matriz para Heridas está diseñada para un único uso en un sólo paciente. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Referencias visuales auténticas USP-Microfotografías de Referencia de Cultivo de Feocromocitoma de Ratas USP. Estas

microfotografías representan ejemplos de células normales y diferenciadas de feocromocitoma de ratas y se utilizan para ayudar a determinar la bioactividad. Endotoxlnas bacterianas (85)-Sumergir 70 cm 2 de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado en 40 mL de Agua Reactivo para LAL. Extraer agitando durante 60 minutos a 37°. Extraer una alícuota de 100 J.!L para determinar la cantidad de endotoxinas bacterianas. No contiene más de 20,0 Unidades USP de Endotoxinas cada 70 cm 2 • Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.

Contenido de factor 2 de crecimiento de flbroblastosSolución de PBS estéril-Preparar una solución estéril que contenga 8065,0 mg y 200,0 mg de cloruro de sodio y de cloruro de potasio, respectivamente, por L de solución amortiguadora de fosfato de sodio 0,01 M, pH 7,4. Solución de prueba-Obtener una muestra de 1 cm 2 de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Del9ado, pesar y sumergir en 400 J.!L de Solución de PBS esteril. Pulverizar el tejido durante 90 segundos utilizando un triturador de tejidos, comprobando intermitentemente que el tejido permanezca sumergido en la Solución de PBS estéril y que sea homogéneo. Centrifugar a 12 000 x g durante 5 minutos a 4°. Usar inmediatamente después de su preparación. [NOTA-La Solución de prueba puede almacenarse durante períodos breves a 4° o en hielo.] Procedimiento-Examinar alícuotas duplicadas de la Solución de prueba según un método ELISA adecuadamente sensible:1 el análisis se considera válido si el equipo ELISA genera una curva estándar lineal con el cuadrado del coeficiente de correlación (r2 ) no menor de 0,95, y si las alícuotas duplicadas de la Solución de prueba producen resultados que no difieren más de 20% entre sí. El contenido promedio de Contenido de factor 2 de crecimiento de fibroblastos es no menos de 1 O 000 pg por g de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado.

Contenido de glicosaminogllcanosSolución de azul de 7, 9-dimetilmetileno-Mezclar 95 mL de ácido clorhídrico O, 1 M en 500 mL de agua. Agregar 16 mg de azul de 1 ,9-dimetilmetileno, 3,04 g de ácido aminoacético y 2,37 g de cloruro de sodio. Diluir con agua hasta 1 L y ajustar a un pH de 3,0 usando soluciones estériles de hidroxido de sodio 1 ,O M o de ácido clorhídrico 1 ,O M. Almacenar en recipientes de vidrio con protección actínica. , Un equipo de prueba ELISA adecuadamente sensible para la cuantificación se puede obtener de R&D Systems lnc., 614 McKinley Place N.E., Minneapolis, MN (www.bioscience.org/company/r&d.htm); como número de producto DFBSO.

Monografías Oficiales

1 Matriz para Heridas 4215

Solución de PBS estéril-Preparar según se indica en Contenido de factor 2 de crecimiento de fibroblastos. Solución de proteinasa K-Preparar una solución de proteinasa K de Tritirachium album en agua con una actividad de

600 unidades por mL. Solución madre del estándar de heparina-Preparar una solución que contenga 1 mg de heparina por mL de agua. Soluciones de la curva estándar de heparina-Usando la Solución madre del estándar de heparina, preparar tres soluciones que contengan 20 11g por mL, 50 11g por mL y 100 11g por mL de heparina, respectivamente. Solución blanco-Usar agua. Solución de prueba-Preparar muestras de prueba por duplicado. Pesar con exactitud aproximadamente 25 mg de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado y cortar en trozos pequeños (aproximadamente de 2 mm x 2 mm). Transferir a un tubo de microcentrífuga de 1,5 mL y agregar 180 J.!L de Solución de PBS estéril y 20 11L de Solución de proteinasa K. Mezclar e incubar la muestra a 56° durante 1 5 minutos; durante la incubación mezclar intermitentemente en un mezclador por vórtice. Enfriar la muestra a temperatura ambiente. Diluir con agua para obtener una concentración de 12,5 mg de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado digerida por ml. Solución control de colágeno-Pesar con exactitud aproximadamente 25 mg de colágeno bovino, tipo 1, que contenga menos de 1 11g de glicosaminoglicano por mg. Transferir a un tubo de microcentrífuga de 1,5 mL y agregar 180 J.!L de Solución de PBS estéril y 20 11L de Solución de proteinasa K. Mezclar e incubar la muestra a 56° durante 15 minutos; durante la incubación mezclar intermitentemente en un mezclador por vórtice. Enfriar la muestra a temperatura ambiente. Diluir con agua para obtener una concentración de 12,5 mg de colágeno bovino digerido por ml. Procedimiento (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851))-Agregar 2,5 mL de Solución de azul de 7,9-dimetilmetileno a alícuotas triplicadas de 1 00 J.!L de Soluciones de la curva estándar de heparina, de la Solución blanco, de la Solución de prueba y de la Solución control de colágeno. Mezclar en un mezclador por vórtice durante 1 segundo y leer inmediatamente la absorbancia a 525 nm. Generar una curva estándar de absorbancia en función de la concentración usando los promedios de cada Solución de la curva estándar de heparina, haciendo correcciones por el blanco, y calcular la línea de regresión y el coeficiente de regresión. La concentración de glicosaminoglicano en la Solución de prueba y en la Solución control de colágeno se determina directamente a partir de la línea de regresión. Si la absorbancia de la Solución de prueba es mayor que la de la Solución de la curva estándar de heparina máxima, diluir la Solución de prueba apropiadamente y repetir el Procedimiento comenzando donde dice "Agregar 2,5 mL de Solución de azul de 7,9-dimetilmetileno a alícuotas triplicadas de 1 00 J.!L ". La prueba se considera válida si el cuadrado del coeficiente de correlación (r2 ) de la curva de regresión es no menor de 0,95; las alícuotas triplicadas de la Solución de prueba y de la Solución control de colágeno producen resultados que no difieren más de 20% entre sí, respectivamente; y el contenido promedio de glicosaminoglicano de la Solucion de prueba es estadísticamente mayor que el de la Solución control de colágeno empleando la prueba t unilateral, suponiendo varianzas desiguales, a a = 0,05. El contenido promedio de glicosaminoglicano de la Solución de prueba no es menor de 2 11g por mg.

Evaluación de la actividad metabólicaMedio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dul-

becco-Preparar una solución que contenga los componentes incluidos en la Tabla 7 que figura a continuación:

4216 Matriz para Heridas 1 Monografías Oficiales Tabla 1 Componente Nitrato de calcio, tetrahidrato t...l:t--~t--

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Cloruro de potasio Sulfato de magnesio, anhidro Cloruro de sodio Bicarbonato de sodio Fosfato dibásico de sodio (anhidro) Glucosa Glutationa (reducida) Rojo de fenol Piruvato de sodio L-Arginina (base libre) L-Asparagina, monohidrato Ácido L-Aspártico Diclorhidrato de L-Cistina Ácido aminoacético L-Histidina (base libre) Hidroxi-L-prolina L-lsoleucina L-Leucina Clorhidrato de L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Prolina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina disódica, dihidrato L-Valina D-Biotina Pantotenato de o-Calcio Cloruro de colina Ácido fólico lnositol Nicotinamida Ácido p-Aminobenzoico Clorhidrato de piridoxina Riboflavina Clorhidrato de tiamina Cianocobalamina

Contenido (mq por l) 100,0 400,0 48,840 6000,0 1500,0 800,0 4500,0 1,0 5,0 110,0 200,0 56,620 20,0 65,20 10,0 15,0 20,0 50,0 50,0 40,0 15,0 15,0 20,0 30,0 20,0 5,0 28,830 20,0 0,20 2,50 3,0 1,0 35,0 1,0 1,0 1,0 0,20 1,0 o 0050

USP 35 dio a 3JG durante 5 minutos para eliminar los desechos intestinales. Utilizando tijeras, abrir la sección de yeyuno para formar una lámina. Extraer tres secciones circulares de yeyuno de 12 mm de diámetro, utilizando un punzón para biopsias del tamaño apropiado. Sumergir cada sección en ¡.JUciiios in<.iiviciuaies cie una piaca para cuilivo ceiuiar cie 1 L pocillos, que contenga, cada uno, 1 ml de Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dulbecco. Tratar estos pocillos de control positivo de la misma manera que los pocillos de prueba. Preparar una solución blanco utilizando 1 ml de Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dulbecco.

Dejar que las secciones se hidraten durante 5 minutos, agregar 50 ¡.tl de Reactivo MTT a cada una de las secciones y al blanco y mezclar. Incubar durante 3 horas a 3JO en una atmósfera que contenga dióxido de carbono al 5%. Agregar a cada pocillo 1 00 ¡.tl de Reactivo detergente y mezclar. Dejar las muestras a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. Medir la absorbancia de la solución resultante a 5 70 nm, realizando ajustes por el blanco. Para que la prueba sea válida, la absorbancia promedio en los pocillos de control positivo es mayor de O, 1 OO. La lectura de absorbancia promedio para los pocillos de la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado es menor de 0,1 OO. Bloactlvldad-[NOTA-Se deben emplear técnicas de cultivo celular asépticas durante toda la realización de esta prueba.] Medio de cultivo RPMI-1 640 modificado-Preparar una solución estéril que contenga los componentes incluidos en la Tabla 2 que figura a continuación: Tabla 2 Componente Cloruro de calcio Nitrato férrico, nonahidrato Cloruro de potasio Sulfato de magnesio, heptahidrato Cloruro de sodio Bicarbonato de sodio Fosfato monobásico de sodio, monohidrato Glucosa Rojo de fenol Piruvato de sodio Clorhidrato de L-Arginina L-Cistina Ácido aminoacético

Reactivo MTT--Utilizar una solución adecuada de bro-

muro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio.2 Reactivo detergente-Utilizar una solución detergente de dodecilsulfato de sodio adecuada. 3 Procedimiento-Extraer tres secciones circulares de 12 mm de diámetro de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado, utilizando un punzón para biopsias del tamaño apropiado. Sumergir cada sección en los pocillos individuales de una placa para cultivo celular de 12 pocillos (la dimensión de cada pocillo es de aproximadamente 22 mm a 23 mm de diametro y de aproximadamente 1 7 mm a 18 mm de profundidad), que contenga, cada uno, 1 ml de Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dulbecco. Preparar un control positivo cosechando una sección de grosor completo de yeyuno porcino inmediatamente después de sacrificar el animal. Enjuagar la sección de yeyuno en una solución isotónica de cloruro de so' Se puede obtener una solución adecuada de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio de American Type Culture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org). 3 Se puede obtener un reactivo detergente de dodecilsulfato de sodio adecuado de American Type Culture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org).

Clorhidrato de L-Histidina, monohidrato L-lsoleucina L-Leucina Clorhidrato de L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina L-Valina Pantotenato de L-Calcio Cloruro de colina Ácido fólico lnositol Nicotinamida Clorhidrato de piridoxina Riboflavina

Contenido (mq por l) 264,9 0,10 400,0 200,0 6400,0 3700,0 125,0 4500,0 15,0 110,0 84,0 48,0 30,0 42,0 104,8 104,8 146,2 30,0 66,0 42,0 95,2 16,0 72,0 93,6 4,0 4,0 4,0 7,0 4,0 4,0 0,40

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USP 35 Tabla 2 (Continuación) Componente Clorhidrato de tiamina Ácido 1-heptanosulfónico, sal de sodio

Contenido (mq por L)

4,0 2383,0

Solución de penicilina y estreptomicina-Preparar una solución amortiguadora adecuada que contenga 1 O 000 Unidades USP de Penicilina por ml y 1 O mg de estreptomicina por ml. 4 Medio de cultivo de línea celular PCI 2-Mezclar 420 ml de Medio de cultivo RPMI-7 640 modificado, 50 ml de suero de caballo, 5 25 ml de suero fetal bovino, 6 y 5 ml de Solución de penicilina y estreptomicina. Esterilizar pasándolo a través de un filtro de 0,22 11m. Solución de PBS estéril-Preparar según se indica en Contenido de factor 2 de crecimiento de fibroblastos. Solución de colágeno de cola de rata--Preparar una sus-

pensión en agua estéril que contenga 0,2 mg por mg de colágeno tipo 1 extraído a partir de cola de rata. Aparato para cultivo celular-Preparar agregando un volumen suficiente de Solución de colágeno de cola de rata para cubrir por completo el fondo de cada pocillo de una placa para cultivo celular de 12 pocillos (la dimensión de cada pocillo es de aproximadamente 22 mm a 23 mm de diámetro y de aproximadamente 1 7 mm a 18 mm de profundidad). Incubar en condiciones estériles durante 2 horas a 3JC o durante la noche a temperatura ambiente. Extraer la Solución de colágeno de cola de rata por succión. Enjuagar con Solución de PBS estéril que se ha precalentado a 37°. Células PCI 2--Utilizar células cultivadas de feocromocitoma de rata (ATCC CRL-1721 ). Cultivo de células PCI 2-Comenzando a partir de un cultivo congelado, precalentar el Medio de cultivo de línea celular PCI 2 a 37°. Agregar a un matraz de cultivo T-75, 15 ml de Medio de cultivo de línea celular PCI 2 precalentado. Colocar un único vial que contenga las células PCI 2 congeladas en un baño de agua a 3JC con agitación suave hasta que comiencen a descongelarse (aproximadamente 1 minuto). Completar el procedimiento de descongelación rotando el vial lentamente entre las manos. Enjuagar el exterior del vial con alcohol al 70 por ciento. Transferir el contenido del vial al matraz T-75 y mezclar. Incubar las células durante la noche a 3JC en una atmósfera con 5% de dióxido de carbono. Transferir el contenido del matraz de cultivo T-75 a un tubo de centrífuga estéril, centrifugar a 200 x g durante 5 minutos a 37° y desechar el sobrenadante. Resuspender las células en 15 ml de Medio de cultivo de línea celular PCI 2 y transferir el contenido nuevamente al matraz de cultivo T-75. Incubar las células a 37° en una atmósfera con 5% de dióxido de carbono durante 3 días. Alimentación de las células-Al concluir los 3 días, será necesario proporcionar nutrientes a las células para obtener un crecimiento óptimo. Para proporcionar nutrientes a las células, retirar un matraz de células de la incubadora, ajustando la tapa en el proceso. Examinar el matraz T-75 en el microscopio y verificar la confluencia y la ausencia de contaminación microbiana. En caso de contaminación microbiana, desechar el matraz. Si hay confluencia celular, seguir las instrucciones dadas a continuación para perpetuar la línea celular PC12 (ver Perpetuación d~ cultivos). De lo con_trario, cosechar las celulas del matraz pipeteando el contenido del matraz varias veces por el fondo del matraz. Transferir la suspensión de células a un tubo de centrífuga estéril de 50 ml. Centrifugar las células a 200 x g durante 5 minutos a 37" y desechar el sobrenadante. Resuspender las células en < Se puede obtener una soludón amortiguadora adecuada de Sigma-Aidrich Corp, St. Louis, MO (www.s1gma-aldnch.com), que contenga 1 O 000 Unidades USP de Penidlina por ml y 1 O mg de estreptom1cma por m l. s Se puede obtener un suero de caballo adecuado de American Type Culture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org). ' Se puede obtener un suero fetal bovino adecuado de American Type Culture Collection, P.O. Box 1549, Manassas, VA (www.atcc.org).

1 Matriz para Heridas 421 7

1 3 ml de Medio de cultivo de línea celular PC 72, precalentado a 37". Transferir la suspensión de células nuevamente al matraz T-75 y mezclar. Aflojar la tapa del matraz y volver a colocarlo en la incubadora; incubar las células a 3JC en una atmósfera con So/o de dióxido de carbono durante 3 a 7 días adicionales. Perpetuación de cultivos-Para perpetuar una linea de células PCI 2 para cultivo, examinar en el microscopio un matraz T-75 que contenga células y verificar la confluencia y la ausencia de contaminación microbiana. En caso de contaminación microbiana, desechar el matraz y usar otro. Si no parece haber confluencia celular, seguir las instrucciones precedentes para proporcionar nutrientes a la línea celular PC12 (ver A!tmentacion de las células), comenzando donde dice "De lo contrario, cosechar las células del matraz pipeteando el contenido del matraz varias veces por el fondo del matraz". Si las células son confluentes y no hay contaminación, cosechar las células del matraz pipeteando el contenido del matraz varias veces por el fondo del matraz para aflojar las células de su adhesión al fondo del matraz y para romper los grupos de células. Controlar en el microscopio antes de proceder para verificar que la mayoría de las células se hayan despegado del plástico. Transferir la suspensión de células a un tubo de centrífuga estéril de 50 ml y centrifugar las células a 200 x g durante 5 minutos a 37". Desechar el sobrenadante y resuspender las células con 1 O ml de Medio de cultivo de línea celular PCI 2, precalentado a 37". Dispensar una cantidad igual de la suspensión de células a cada uno de los tres a cinco matraces T-75; cada matraz contiene 1 O ml de Medio de cultivo de línea celular PCI 2, precalentado a 37°, y mezclar. Colocar nuevamente en la incubadora las células pasadas, asegurándose de aflojar la tapa de los matraces. Incubar las células a 37" en una atmosfera con 5% de dióxido de carbono. Alimentar las células después de 3 días como se indica anteriormente, comenzando donde dice "Para proporcionar nutrientes a las células, retirar un matraz de células de la incubadora, ajustando la tapa en el proceso". [NOTA-Para realizar la prueba de Bioactividad, no se deben usar células que se hayan sometido a más de 15 pasajes después de obtenidas de ATCC] Solución de control positivo-Preparar una solución que contenga aproximadamente 1 O ng de factor de crecimiento de fibroblastos 2 por ml de Medio de cultivo de línea celular PC72. Solución de control negativo--Utilizar Medio de cultivo de línea celular PCI 2. Solución de prueba-Sumergir 70 cm 2 de Matriz para He-

ridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado en agua estéril durante 5 minutos. Retirar la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado y secar el exceso de agua usando gasa estéril. Pesar la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado rehidratada con una aproximación de O, 1 g y a'1regar Medio de cultivo RPMI-7 640 modificado en una relacion de 7,5 ml de Medio de cultivo RPMI-7 640 modificado por cada 1 ,O g de Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado. Incubar durante 24 horas a 37o con agitación constante. Retirar la Matriz para Heridas Preparada con Submucosa de Intestino Delgado y pasar la solución a través de un filtro de 0,22 11m. Agregar cantidades suficientes de suero de caballo estéril y de suero fetal bovino estéril a concentraciones de 1 0% y 5%, respectivamente, y agregar una cantidad suficiente de Solución de penicilina y estreptomicina de manera que haya 100 Unidades USP de Penicilina y O, 1 mg de estreptomicina por ml. Ajustar el pH de la Solución de prueba a 7,4, utilizando una solución estéril de hidróxido de sodio 1 ,O M o de ácido clorhídrico 1 ,O M. Procedimiento-Cosechar células de un matraz de células PCI 2 confluentes centrifugando a 200 x g durante 5 minutos. Retirar el sobrenadante por succión y resuspender el pellet para obtener una concentración de aproximadamente 1 x 10 6 células por ml de Medio de cultivo de línea celular PCI 2. Agregar a cada uno de los tres pocillos del Aparato

4218 Matriz para Heridas

1 Monografías Oficiales

para cultivo celular 1 ,O mL de Solución de control negativo. En

un segundo set de tres pocillos agregar a cada uno 1 ,O mL de Solución de control positivo y en un tercer set de tres pocillos agregar a cada uno 1,0 mL de Solución de prueba. Agreaar a cada pocillo aproximadamente 20 000 células, -~~--i~-

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bar durante 48 horas a 3r. Para cada pocillo, contar aleatoriamente tres campos microscópicos de células utilizando un microscopio con un lente ocular de 1 Ox y un objetivo de 20x. Cada campo debe tener al menos 20 células; evitar grupos grandes de células en los que no es posible determinar cuerpos celulares individuales. Determinar el número total de celulas en el campo y, utilizando Microfotografías de Referencia de Cultivo de Feocromocitoma de Ratas USP de células normales y diferenciadas de feocromocitoma de ratas con fines comparativos, determinar el número total de células que han formado, como mínimo, una prolongación tipo neurita con un diámetro de al menos el doble que el de un cuerpo celular normal no diferenciado. Para cada grupo experimental, registrar el número total de células contadas y el número total de células diferenciadas en los tres pocillos y calcular el porcentaje total de células que se han diferenciado. Para que una prueba sea válida, se debe cumplir con los siguientes criterios: (1) que ninguno de los pocillos presente contaminación microbiana; (2) que el porcentaje ponderado de células diferenciadas en los pocillos con Solución de control negativo sea menos de 5%; (3) que el porcenta,·e ponderado de células diferenciadas en los pocillos con So ución de control positivo sea más de 6%; y (4) que el porcentaje ponderado de células diferenciadas en los pocillos con Solución de control negativo sea estadísticamente menor que el porcentaje ponderado de células diferenciadas en los pocillos con Solución de control positivo, utilizando una prueba unilateral de dos muestras para proporciones de a = 0,05. El porcentaje ponderado de células diferenciadas incubadas en los pocillos con Solución de prueba es estadísticamente mayor que el de células incubadas en los pocillos con Solución de control negativo, utilizando una prueba unilateral de dos muestras para proporciones de a= 0,05.

Mazindol

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ctto-CI OH

C,6Hl3CIN20 284,74 3H-Imidazo[2, 1-a]isoindol-5-ol, 5-( 4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-, (±)-. (±)-5-(p-Ciorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazol[2, 1-a]isoindol5-ol [22232-71-9]. » El Mazindol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C16HnCINzO, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

USP 35 !d!eir!!tifka!d<Ó>Ir!!A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. ,A,......J:.-..

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Las absorti~id~d;~v~ '272~~~,'~~kuladas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Sulfatos (221 )-Triturar una porción de 500 mg con 1 O mL de agua en un mortero. Filtrar la suspensión a través de un filtro lavado con agua y enjuagar el mortero y el filtro con 30 mL de agua, recolectando el filtrado y el lavado combinados en un tubo de comparación de color de 50 mL. El filtrado no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,04%). Pureza cromatográflca-Disolver 1 O mg en 2,0 mL de una mezcla de cloroformo y metanol (9: 1) para obtener la solución de prueba. Disolver una cantidad adecuada de ER Mazindol USP en una mezcla de cloroformo y metanol (9:1) para obtener una Solución estándar que contenga una concentración de 5,0 mg por ml. Diluir cuantitativamente porciones de esta solución y hacerlo en diluciones sucesivas con la mezcla de cloroformo y metanol (9:1) para obtener una serie de soluciones estándar diluidas que contengan concentraciones de O, 100 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 m_g por mL, respectivamente. Aplicar por separado una porcion de 20 flL de la solución de prueba y porciones de 20 ¡.LL de la Solución estándar y cada solución estándar diluida en una placa cromatográfica de capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, alcohol e hidróxido de amonio (80:20: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente los tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y permitir que el disolvente se evapore. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: los cromatogramas presentan manchas principales aproximadamente al mismo valor de Rr. Estimar la concentración de cualquier mancha secundaria presente en el cromatograma de la solución de prueba por comparación con las soluciones estándar diluidas: las manchas principales de las diluciones de O, 1 00 mg; 0,050 mg; 0,025 mg y 0,0125 mg por mL son equivalentes al 2,0%; 1,0%; 0,50% y 0,25% de impurezas, respectivamente. Ninguna impureza individual es mayor ~ue 1,0% y la suma de las impurezas no es mayor que 2,0 Yo. Valoración-Transferir a un matraz adecuado aproximadamente 230 m9 de Mazindol, pesados con exactitud, disolver en 40 mL de acido acético glacial, agregar 3 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV hasta un punto final verde esmeralda. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 28,47 mg de C,6Hl3CIN20.

impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mazindol USP

Transparencia y color de la solución-Una solución 1 en 1 00 de Mazindol en una mezcla de cloroformo y metano! (9:1) es transparente y no más oscura que una solución preparada a partir de la mezcla de volúmenes iguales de Líquido de Comparación C (ver Color y Acromatismo (631 )) y agua.

Mazindol, Tabletas » Las Tabletas de Mazindol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mazindol

(C 16H13CINzO).

Monografías Oficiales

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a una temperatura que no exceda de 25°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mazindol USP

Identificación-Colocar en un matraz adecuado una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 mg de mazindol. Agregar 40 mL de metanol, agitar mecánicamente durante no menos de 5 m1nutos y calentar durante varios minutos en un baño de vapor hasta ebullición. Enfriar, diluir con metanol aproximadamente a 100 mL y filtrar. Separar el filtrado en do,s porcione~ aproximadamen~e iguales, agregar 2 gotas de ac1do ~~orh1dnco a una porcion y mezclar: los espectros sJe. absorc1o~ _UV de las soluciones as1 obtenidas presentan max1mos y mm1mos a las mismas longitudes de onda que los de soluciones similares preparadas a partir de ER Mazindol USP, medidos concomitantemente. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 120 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C,6H13CIN20 empleando el método siguiente. Fase móvil-Mezclar 11 ,50_g _d_e fosfato mo_nobásico de amonio y 1,32 g de fosfato d1oas1co t;Je amom_o con agua para obtener 1000 mL de una solucion amort1guadora de fosfato de amonio. La Fase móvil es una mezcla adecuadamente filtrada y desgasificada 9e_la solución amortiQuadora. de fosfato de amonio y acetomtnlo (55:45). Hacer a¡us!es SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf10 (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 271 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repeti_das de la Solución estánd~r y registrar el_ cn?;natowama seg~n se indica en el Proced1m1ento: la desv1aC1on estandar relat1va no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromató9rafo un volumen adecuado (50 11L a 500 11L) de una porcion filtrada d~ la solución en análisis, registrar el cromatogran:a y m_ed1r la respuesta del pico principal. Calcular la cant1dad d1suelta de C 16 H13 CIN 20 en comparación _con una Solu<;ión estándar con una concentracion conoCida de ER Mazmdol USP en el mismo Medio y cromatografiada de modo similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 16 H13 CIN 20 se disuelve en 120 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO ESPECIAL PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Solución colorante-Disolver 1 00 mg de púrpura de bromocresol en 1000 mL de ácido acético 0,33 N y mezclar. Solución estándar-Disolver en ácido acético 0,33 N una cantidad pesada con exa~tit~d de ER M_azindol t¿S~, y dil_uir cuantitativamente y en diluc1ones s~_ces1vas con ae~do acetico 0,33 N para obtener una solue1on con una concentración conocida de aproximadamente 20 11g por ml. Solución de prueba-Mezclar 1 Tablet~ finame~t~ pulv~ri­

zada con un volumen medido con exactitud de ac1do acetico O, 33 N, suficiente para proporcionar una solución <;on una concentración de aproximadamente 20 ~g de ma~mdol por mL, agitar mecánicamente du_rante 30 m1nutos y filtrar, desechando los primeros mL del filtrado. Procedimiento-Transferir 25,0 mL de la Solución estándar, 25,0 mL de la Solución de prueba y 25,0 mL de ácido acé-

1 Mazindol 4219

tico 0,33 N para usar como blanco, a separadores individuales de 125 mL. Agregar 30 mL de Solución colorante y 50,0 mL de cloroformo a cada uno y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar que las capas se separen y filtrar las capas clorofórmicas. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones filtradas obtenidas de la Solución de prueba y de la Solución estándar a la longitud de onda de máxima absorbancia a aproximadamente 420 nm, usando el b!anco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de mazindol (C,6HllCIN20) en la Tableta, por la fórmula: (TC 1 O)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de mazindol en la Tableta; Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Mazindol USP en la Solución estándar; O es la concentración, en ¡1g por mL, de mazindol en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver 50 mg de clorhidrato de amitriptilina en 250 mL de metanol y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 32 mg de ER Mazindol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 50 mL de Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz adecuado una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 8 mg de mazindol, agregar 25,0 mL de Solución de estándar intecno y agit~r mecáni_ca~e~te d_urante 30 minutos. Pasar a traves de un filtro de v1dno smtenzado de tamaño de poro pequeño, desechando los primeros mL del filtrado. Fase móvil-Transferir 200 mL de fosfato dibásico de amonio 0,01 M acuoso a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Pasar a través de un filtro de teflón con un tamaño de poro de 0,5 11m y desgasificar al vacío. Proteger esta solucion de la luz. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 O. Inyectar tres porciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el croma_t?grama según se indica en el Proce«i- . , miento: la resolue1on, R, no es menor de 2,0, y la desv1ac1on estándar relativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de mazindol y de clorhidrato de amitriptilina. Calcular la cantidad, en mg, de mazindol (C,6HBCIN20) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 25C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Mazindol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de mazindol y de clorhidrato de amitriptilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4220 Mebendazol

1 Monografías Oficiales

de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mebendazol (C,6HnN303)Envasado v almacenamiento-Conservar en envases im-

Mebendazol o

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USP 35

J--ocH, o

C16H13N303 295,29 Carbamic acid, (5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl), methyl ester. 5-Benzoil-2-benzimidazolcarbamato de metilo [31431-39-7]. » El Mebendazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,6HnN303, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mebendazol USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 05° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-Disolver 50 mg en 1,O mL de ácido fórmico al 96 por ciento en un matraz volumétrico de 1O mL, agregar cloroformo a volumen y mezclar. De manera simifar, preparar una solución de ER Mebendazol USP en el mismo medio con una concentración de 5 mg por m L. Transferir 1,O mL de esta Solución estándar a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar a volumen una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al 96 por ciento (9: 1) y mezclar (Solu~~ón estándar diluida). Aplicar porciones de 1O }lL de la Soluc1on de prueba, la Soluc1on estandar y la Solucion estándar diluida a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol y ácido fórmico al 96 por ciento (90:5:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la fase móvil se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar; ninguna otra mancha en el cromatograma de la solución de prueba, excepto la mancha principal, es más grande o más intensa gue la mancha principal obtenida a partir de la Solución estandar diluida. Valoración-Disolver aproxi_madamente 225 m9 de Mebendazol, pesados con exactitud, en 30 mL de acido acético glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 29,53 mg de C 6H13 N 30 3 •

Mebendazol, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Mebendazol es Mebendazol en un vehículo acuoso. Contiene no menos

permeables- a temperatura ambiente controlada. Etiq~:~et~do-Etiquetar indicando que es sólo para uso veten nano.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mebendazol USP Identificación-Mezclar una cantidad de Suspensión Oral que equivalga aproximadamente a 200 mg de mebendazo( con 20 mL de una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al 96 por ciento (19:1 ). Proceder como se indica en Identificación en Mebendazol, Tabletas, comenzando donde dice "Entibiar la suspensión en un baño de agua durante algunos minutos". Se obtiene el resultado especificado. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0.

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 1O mg de ER Mebendazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 90 mL de cloroformo, 7 mL de alcohol isopropílico y 2 mL de ácido fórmico al 96 por ci~nto. Agitar hasta la disolución del sólido, agregar alcohol lsorr_opílico a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solue~on a un segundo matraz volumétrico de 100 mL diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 ¡.tg por mL. Preparación de valoración 7-Transferir una cantidad de S~spensión Oral, medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1000 mg de mebendazol, a un matraz volumétrico de 100 mL, dilu1r a volumen con ácido fórmico al 96 por ciento y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta mezcla a un ~egund_? n:atraz volumét~ico de 100 mL, agregar 40 mL de ae~do form1co al 96 por c1ento y calentar en un baño de agua a una temperatura de 50° durante 15 minutos. Enfriar, agregar agu~ a :volu~en, mezclar y pasar a través de un f1ftro de v1dno s1ntenzado de porosidad media. Transferir 10,0 mL del filtrado a un separador de 250 mL y agregar 50 mL de agua y 50 mL de cloroformo. Agitar durante aproximadamente 2 minutos, dejar que las fases se separen y transferir la capa de cloroformo a un segundo separador de 250 m l. Lavar la capa acuosa con dos porciones de 1 O mL de cloroformo, agregar los lavados de cloroformo al segundo separador y descartar la capa acuosa. Lavar las soluciones combinadas de cloroformo con una mezcla de 4 mL de ácido clorhídrico 1 N y 50 mL de una solución 1 en 1O de ácido fórmico al 96 por ciento en agua y transferir la capa de cloroformo a un matraz volumétrico de 100 m l. Extraer el lavado acuoso con dos porciones de 1O mL de cloroformo, agregar estos extractos de cloroformo a la solució~ ~lorof?rn:ica en el matr~z volumétrico, agregar 2 mL d~- aCid~ fc;>rmiCo al 96 por Ciento y 7 mL de alcohol isopropillco, dilUir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a otro matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Prepara~ió'} de valoración 2 (cuan~o la Suspensión Oral se e~:vasa en Jenngas calibradas para dispensar porciones espec_l~lcadas de mebendazoi)-Ex~ulsar una porción de SuspenSion Oral en un matraz volumetrico de un volumen nominal apropiado de forma tal que cuando se diluya a volumen con ácido fórmico al 96 por ciento se obtenga una mezcla que contien~ aproximadamente 1 O mg de mebendazol por m L. Transfenr 10,0 mL de esta mezcla a un matraz volumétrico d_e 100 mL, agregar 40 mL de ácido fórmico al 96 por c1ento y calentar en un baño de agua a una temperatura de 50°__durante 15 ':;inutos. Proceder como se indica en Preparacton de valoraoon 7, comenzando donde dice "Enfriar y agregar agua a volumen". Procedimiento-Mezclar 90 mL de cloroformo con 2 mL de ácido fórmico al 96 por ciento en un matraz volumétrico

Monografías Oficiales

USP 35 de 100 ml, agregar alcohol isopropílico a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar para obtener un blanco de reactivos. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración pertinente y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 247 nm, con un espectrofotómetro, usando el blanco de reactivos para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de mebendazol (C,6HllNJOJ) en la porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración 7, por la fórmula: 200C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Mebendazol USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración 7 y de la Preparación estándar, respectivamente. Cuando sea apropiado, calcular la cantidad, en mg, de mebendazol (C,6Hl3NJOJ) en la porción de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración 2, por la fórmula: 20 OOO(C 1 V)(Au 1 As) en donde V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico donde se expulsó la porción de Suspensión Oral; Au es la absorbancia de la Preparación de valoración 2; y los otros términos son los definidos más arriba en este Procedimiento.

Mebendazol, Tabletas Las Tabletas de Mebendazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mebendazol »

(C,6Hl3N303). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mebendazol USP Identificación-Reducir a polvo fino una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de mebendazol, y mezclar el polvo con 20 ml de una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al 96 por ciento (19:1 ). Calentar la suspensión en un baño de agua durante algunos minutos, enfriar y pasar por un filtro de vidrio sinterizado de porosidad med1a. Aplicar 1 O ¡.1L de esta solución y 1 O ¡.1L de una Solución estándar de ER Mebendazol USP en una mezcla de cloroformo y ácido fórmico al 96 por ciento (19:1) que contenga 1 O mg por ml en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatol)rafía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sllice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol y ácido fórmico al 96 por ciento (90:5:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la fase móvil se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor de RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N que contenga 1 ,Oo/o de lauril sulfato de sodio; 900 ml.

1 Mebendazol

4221

Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 1 20 minutos.

Determinar la cantidad de C,6Hl3NJOJ disuelto utilizando el siguiente método. Solución amortiguadora-Disolver 8,0 g de hidróxido de sodio en 2 L de agua, agregar 3,0 g de lauril sulfato de sodio y mezclar; luego agregar 20 ml de ácido fosfórico y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (3: 7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir 25 mg de ER Mebendazol USP a un matraz volumétrico de 50 ml; agregar 1 0,0 ml de ácido fórmico y disolver; diluir a volumen con metanol y mezclar. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas una porción de esta solución con Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración similar a la concentración esperada en la solución en análisis. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 3 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estandar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de porciones filtradas de la Solución estándar y de la solución en análisis, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,6Hl3Nl0l se disuelve en 120 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Mebendazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 4 ml de ácido fórmico al 96 por ciento y mezclar para disolver. Agregar alcohol isopropílico a volumen y mezclar. Pipetear 0,5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Preparación de prueba-Mezclar 1 Tableta con 20 ml de ácido fórmico al 96 por ciento en un matraz volumétrico de 100 ml y calentar en un baño de vapor durante 15 minutos. Enfnar, agregar alcohol isopropíl1co a volumen, mezclar y pasar por un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media. Transferir una porción del filtrado, medida con exactitud, equivalente a 1 mg de mebendazol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro adecuado, empleando una solución 1 en 500 de ácido fórmico al 96 por ciento en alcohol isopropílico como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,6H,JNJOJ en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de mebendazol por Tableta; Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Mebendazol USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en [lg por ml, de mebendazol en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

4222 Mebendazol

1 Monografías Oficiales

ValoriildÓilFase móvil-Preparar una mezcla de metanol y fosfato

monobásico de potasio 0,05 M (60:40), ajustar con ácido fosfórico O, 1 M o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,5, ~i.ltra.r y .d~.s9asificar. _!:lacer .ajust~s ~¡-~~~~a necesario (ver ApuLuu ue1 ..)l)lt:IIIU e11

\....IUIIIULUYIUIIU \ULIJ)•

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg

de ER Mebendazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 1 O mL de ácido fórmico y calentar en un baño de agua a 50° durante 15 minutos. Agitar mecánicamente durante 5 minutos, agregar 90 mL de metanol y dejar que se enfríe. Diluir a vofumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con la Fase móvil, mezclar y filtrar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de mebendazol, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agregar 50 mL de ácido fórmico y calentar en un baño de agua a 50° durante 15 minutos. Agitar mecánicamente durante 1 hora, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con una solución de ácido fórmico en metanol (1 :9) y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 247 nm, una precolumna rellena con material L1 y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 y mantener aproximadamente a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 2500 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mebendazol (Cl6HnNJOJ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 O OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Mebendazol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de mebendazol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Mebrofenina

USP 35

La tviebrofenina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,sH,9BrN20s, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeabies. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mebrofenina USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). lntervi!!o de fusión, Clase 1 (741): entre 185° y 200°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 4°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 ooo durante 3 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.

Límite de ácido nitrilotrlacétlcoFose móvil-Agregar 1 O mL de una solución 1 en 4 de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol a 200 mL de agua y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 7,5 ±O, 1. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 90 mL de metanol, diluir con agua a volumen, mezclar, pasar por un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de nitrato cúprico-Preparar una solución que contenga aproximadamente 1 O mg de nitrato cúprico por

m L. Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente

25 mg de ácido nitrilotriacético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con hidróxido de amonio (1 en 20) y mezclar. Solución estándar-Transferir 1 O mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con Solución de nitrato cúprico a volumen. [NOTA-Preparar una solución nueva el día que se usa.] Solución de pruebo-Transferir aproximadamente 250 mg de Mebrofenina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución de nitrato cúprico y mezclar. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, para lograr la disolución completa. [NOTA-Preparar una solución nueva el día que se usa.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico principal y cualquier otro pico no es menor de 1 ,7. [NOTA-Puede haber picos que contengan cobre.] La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo y registrar los cromatogramas. Medir las respuestas para los picos en cada cromatograma en el sitio del ácido nitrilotriacético de cobre. Calcular la cantidad, en mg, de ácido nitrilotriacético en la porción de mebrofenina tomada, por la fórmula: 25C(ru 1 rs)

CsH19BrN20s 387,23 Glycine, N-[2-[(3-bromo-2,4,6,-trimethylphenyl)amino]-2, oxoeth):'I]-N-( carboxymethyl)-. Acido [[[(3-bromomesltil)carbamoil]metil]imino]diacético [78266-06-5].

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ácido nitrilotriacético en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1 %.

Monografías Oficiales 1 Mecamilamina 4223

USP 35 Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla de volúmenes iguales de

fosfato monobásico de potasio 0,025 M y fosfato dibásico de sodio 0,025 M. Agregar 600 mL de metanol a 400 mL de esta solución. Ajustar el volumen a 1 000 mL con agua y ajustar con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 5,0 ±O, 1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm y desgasificar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 12,5 mg de Mebrofenina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 ¡.tL de la Solución de prueba y registrar el cromatograma. El factor de capacidad, k', no es menor de 1 ,2; y la eficiencia de la columna es no menos de 200. El factor de asimetría no es mayor de 4,0 y la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos de mebrofenina para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Cromatografiar aproximadamente 20 IJL de la Solución de prueba, correr el cromatógrafo durante dos veces el tiempo de elución del pico de mebrofenina y registrar la respuesta de los picos de las impurezas individuales y la respuesta total para todo el cromatograma. Calcular el porcentaje de impurezas cromatográficas, por la fórmula: 1OO(r, 1 r,)

en donde r, es la suma de las respuestas de los picos de las impurezas individuales; y r, es el total de las respuestas de todos los picos en el cromatograma: no se encuentra más de 3%. Valoración-Disolver aproximadamente 1 00 mg de Mebrofenina, pesados con exactitud, en aproximadamente 40 mL de dimetilformamida en un matraz Erlenmeyer, con ayuda de ultrasonido si fuera necesario. Agregar 3 gotas de azul de timol SR y valorar con metóxido de sodio O, 1 N SV (en tolueno) hasta un punto final azul mientras se hace pasar una corriente suave de nitrógeno al matraz. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 19,36 mg de C,sH19BrN20s.

Clorhidrato de Mecamilamina rN"-~~H, ~~CH~

•

HCI

CH,

CnH21N · HCI 203,75 Bicyclo[2.2.l]heptan-2-amine, N,2,3, 3-tetramethyl-, hydrochloride. Clorhidrato de N,2,3, 3-tetrametil-2-norbornanamina [826-39-1].

EL Clorhidrato de Mecamilamina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C 11 H21 N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Mecamilamina USP

ER Compuesto Relacionado A de Mecamilamina USP N, 1, 7, 7-Tetrametilbiciclo [2.2.1] heptan-2-amina. CnH21N 167,29

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

Acidez-Disolver 5,0 g en 100 mL de metanol y valorar potenciométricamente con hidróxido de potasio alcohólico O, 1 O N hasta un pH aparente de 5,5, utilizando un sistema de electrodos de calomel-vidrio y un potenciómetro previamente estand~rizado con una solución amortiguadora de ftalato neutral1zada de pH 5,0 (ver Soluciones en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones): después de la corrección para el volumen de álcali consumido por 1 00 mL de metano!, no se requieren más de 0,55 mL de hidróxido de potasio alcohólico O, 1 O N. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 1 oso durante 1 hora: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 400 mg en 20 mL de agua, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua a 25 mL: el límite no es más de 50 ppm.

límite de disolventes residualesDiluyente-Preparar una mezcla de dimetil sulfóxido y agua (2:1 ). Solución de estándar interno-Preparar una solución de alcohol absoluto en Diluyente con una concentración conocida de aproximadamente 15 ¡.tL por ml. Solución madre del estándar-Transferir 50 mL de Diluyente a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 0,64 mL de alcohol isopropílico, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución estándar-Pipetear 1,O mL de la Solución madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar (Solución 7). Transferir aproximadamente 500 mg de cloruro de sodio, pesados con exactitud, a un vial con cámara gaseosa superior, agregar 1,5 mL de la Solución 7 y 1,5 mL de la Solución de estándar interno y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 150 mg de c.lorhidra,to de Mecamilamina, pesados con exactitud, a un v1al de camara gaseosa superior, agregar aproximadamente 500 mg de cloruro de sodio, 1,5 mL de Diluyente, 1,5 mL de la Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,53 mm x 30 m cuya pared interna está recubierta con una película de 1,0 11m de fase líquida Gl6. Esta columna está unida a una columna capilar de 0,53 mm x 25 m cuya pared interna está recubierta con una película de 5,0 11m de fase líquida G l. La co~umna G 16 está conectada al detector y la columna Gl, al myector. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 1 ooo y la del detector aproximadamente a 210°. La temperatura de la columna se mantiene a soo durante 1 O minutos, luego se aumenta a una velocidad de so por minuto hasta 11 0°, después a una velocidad de 30° por minuto hasta 21 oo y, finalmente se mantiene durante 5 minutos a 210°. Usar nitrógeno como gas transportador, a una velocidad de aproximadamente 6,5 mL por minuto. La velocidad de flujo en el sistema de inyección dividida es 15 mL por minuto. Procedimiento-Dejar la Solución estándar, la Solución de están~ar interno y la Solución de prueba en reposo durante 20 mmutos a 90°. Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 1 mL) de la camara gaseosa supenor de la _Solución estándar, la Soluc!ón de estándar interno y la Soluoon de prueba en el cromatografo de gases, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos del estándar interno y del alcohol isopropílico. Calcular la canti-

4224 Mecamilamina

1 Monografías Oficiales

dad, en ppm, de alcohol isopropí!ico en la porción de Clorhidrato de Mecamilamina tomada, por la formula: 150(Ru)(Ws) 1 (Rs)(Wu) en donde w, es la cantidad. en oom. de alcohol isoorooílim en la Solución estándar; Wu es el· peso, en mg, del Clorhidrato de Mecamilamina tomado para preparar la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol isopropílico y del estándar interno obtenidos a partir de la Soluoón de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentran más de 2000 ppm de alcohol isopropílico. Compuestos relacionadosSolución de estándar interno-Proceder como se indica en

Valoración. Solución 7-Preparar una solución de dl-canfeno y ER Compuesto Relacionado A de Mecamilamina USP en Solución de estándar interno que contenga 625 11g de cada sustancia por ml.

Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 125 mg de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 ml de la Solución 7, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la mecamilamina y el compuesto relacionado A de mecamilamina no es menor de 5; la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar un volumen (aproximadamente 1 11L) de la Solución de prueba en el cromatografo, registrar el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porc1ón de Clorhidrato de Mecamilamina tomada, por la fórmula: 1OO(r, 1 r,) en donde r¡ es la respuesta del pico de cada impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% del compuesto relacionado A de mecamilamina, no se encuentra mas de 0,5% de dl-canfeno y no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales. Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, en 5 ml de agua. Agregar 5 ml de ácido acético glacial, 50 ml de metanol y una gota de eosina Y SR; valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl: el contenido está entre 1 7,0% y 17,8%. ValoraciónSolución de estándar interno--Transferir aproximadamente 600 mg de hidróxido de sodio en pellets a un matraz volumétrico de 1 L, disolver en aproximadamente 800 ml de metanol. Agregar al matraz una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 1,7 g de bifenilo y diluir a volumen con metanol. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP en la Solución de estándar interno y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de Mecamilamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621/)-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama conectado a una columna capilar de 0,53 mm x 30 m recubierta con una película de 1,5 11m de fase líquida G27. Mantener la temperatura del inyector aproximadam,:lntt:l ~ J{)()O ··-··--

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temperatura de la columna se mantiene a 120° durante 1 5 minutos, luego se aumenta a 25° por minuto hasta 250° y se mantiene durante 7 minutos a 250°. Usar nitrógeno como gas transportador a una velocidad de 7,4 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos, el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es menos de 2,0%. Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación de valoración y la Preparación estándar en el cromatógrafo de gases, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11 H2, N-HCI en la porción de Clorhidrato de Mecamilamina tomada, por la fórmula:

50C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP, en mg por ml, en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de clorhidrato de mecamilamina y del estándar interno de bifenilo obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Mecamilamina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Mecamilamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de mecamilamina (C11 H21 N · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11!ER Clorhidrato de Mecamilamina USP IdentificaciónA: A una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 75 mg de clorhidrato de mecamilamina, agregar 50 ml de cloroformo y triturar la mezcla durante 5 m1nutos. Filtrar y evaporar el filtrado en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de una porción del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP. B: Una porción del residuo obtenido en la prueba de Identificación A responde a las pruebas para Cloruro (191/. Disolución (711/Medio: agua; 750 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C, 1H21 N · HCI, mediante el procedimiento siguiente. Diluyente-Preparar una solución de trietilamina en alcohol (1 :1 00). Solución de estándar interno-Preparar una solución de bifenilo en Diluyente con una concentración de 82,5 11g por ml.

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Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP y bifenilo en Diluyente con concentraciones de 8,25 ¡.¡g por mL de cada uno. Solución de prueba-{NOTA-Acondicionar la columna de extracción de fase sólida especificada en este procedimiento de la siguiente manera. Lavar la columna con 5 mL de agua, luego con 5 mL de Diluyente y, finalmente, con dos porciones de 5 mL de agua.] Utilizando una pipeta transferir 25,0 mL de la solución en análisis a través de una columna de extracción de fase sólida recién acondicionada rellena con material L1, con una relación de masa de adsorbente con respecto al volumen de columna de 360 mg por cada 5 mL, o equivalente. Lavar la pipeta y la columna de extracción de fase sólida con dos porciones de 5 mL de agua. Desechar el filtrado. Eluir la columna de extracción de fase sólida con dos porciones de 4 mL de Diluyente y recolectar el eluato en un matraz volumétrico de 1O mL que contenga 1,O mL de Solución de estándar interno. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un sistema de inyección sin división del flujo y una columna analítica de 0,53 mm x 30 m recubierta con una capa de 1 ¡.¡_m a 5 ¡.¡_m de fase G27. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 5,2 mL por minuto. Mantener la temperatura del detector y de la columna a 250° y 150°, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromató~rafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.¡_L) de la SoluCIÓn estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de CnH21N HCI, por la fórmula:

0,3C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhidrato de Mecamilamina USP en la Solución estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de clorhidrato de mecamilamina y del estándar interno obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CnH21N · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1 Tableta en el matraz de digestión y proceder como se indica en Determinación de Nitrógeno, Metodo 11 (461 ). Cada mL de ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 2,038 mg de clorhidrato de mecamilamina. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 30 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de mecamliamma a un matraz Erlenmeyer de 125 mL con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 25 mL de agua, tapar el matraz y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Transferir el contenido del matraz a un separador de 250 mL con ayuda de pequeñas porciones de agua. Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N y 5 g de cloruro de sodio, y extraer la mezcla sucesivamente con dos porciones de éter de 50 mL y tres de 25 mL. Lavar los extractos de éter combinados con tres porciones de 1O mL de agua y lavar, a su vez, los lavados de agua combinados con una porción de 1 O mL de éter y agregarla a los extractos de éter combinados lavados. Transferir la fase de éter a un matraz Erlenmeyer de 250 mL que contenga 25,0 mL de ácido sulfúrico 0,02 N SV y evaporar el éter en un baño de vapor.

1 Meclizina 4225

Enfriar la solución, agregar rojo de metilo SR y valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,02 N SV. Cada mL de ácido sulfúrico 0,02 N equivale a 4,075 mg de clorhidrato de mecamilamina (CnH21N · HCI).

Clorhidrato de Meclizina DCI:

Clorhidrato de Meclozina

C2sHuCIN2 · 2HCI · H20 481,88 Piperazine, 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]-, dihydrochloride, monohydrate. Diclorhtdrato de 1-(p-cloro-a-fenilbencil)-4-(m-metilbencil)piperazina, monohidrato [31884-77 -2]. 463,88 [11 04-22-9]. Anhidro » El Clorhidrato de Meclizina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C2sH27CIN2 · 2HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Meclizina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So!ución: 1O ¡.¡_g por m l. Medio: ácido clorhídrico diluido (1 en 100). C: Disolver 25 mg en una mezcla de 3 mL de ácido nítrico 2 N y 5 mL de alcohol: la solución cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruros (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 5,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%.

Pureza cromatográficaFase móvil-Disolver 1,5 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 300 mL de agua y mezclar esta solución con 700 mL de acetonitrilo. Ajustar con ácido sulfúrico O, 1 N a un pH de 4, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Meclizina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesiva, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 ¡.¡g por mL. Solución de prueba-Preparar una solución de Clorhidrato de Meclizina en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,01 mg de ER Clorhidrato de Meclizina USP y 0,01 mg de 4-clorobenzofenona por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1, 3 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se in-

4226 Meclizina

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dica en el Procedimiento: el orden de elución es meclizina, seguido de 4-clorobenzofenona; y la resolución, R, entre 4-clorobenzofenona y clorhidrato de meclizina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromató~rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el ProcedimiPntn·

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mayor de 1 ,5; la eficiencia de,-1~ ~olu~~~' ·,::;, d~t~r-~i·~~d-¡; a partir del pico del analito no es menos de 1800 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de tres veces el tiempo de retención de clorhidrato de meclizina. Registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Meclizina tomada, por la fórmula: 1 00(1 /F)(0,001 Cs / Cu)(ru / rs) en donde Fes el factor de respuesta relativa, el cual es igual a 0,72 para el pico de 4-clorobenzofenona y 1 ,O para todos los otros picos; Cs es la concentración, en 11g por ml, de clorhidrato de meclizina en la Solución estándar y 0,001 es el factor de conversión de 119 por ml a mg por ml; Cu es la concentración, en mg por ml, de Clorhidrato de Meclizina en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de meclizina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual y no se encuentra más de 1,Oo/o de impurezas totales. Valoración-Disolver aproximadamente 350 mg de Clorhidrato de Meclizina, pesados con exactitud, en aproximadamente 50 ml de cloroformo. Agregar 50 ml de ácido acético glacial, 5 ml de anhídrido acético y 1 O ml de acetato mercúrico SR, valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar potenciométricamente el punto final con un s1stema de electrodos de vidrio-calomel (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 23,19 mg de CzsHuCIN2 · 2HCI.

Clorhidrato de Meclizina, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Meclizina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de meclizina (CzsH27CINz · 2HCI). »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Meclizina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para

cromatografía de 0,5 mm de espesor. Solución de prueba-Extraer una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 125 mg de clorhidrato de meclizina, agitando durante 15 minutos con 50 ml de metanol.

Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Meclizina USP en metanol que contenga 2,5 mg por ml. Volumen de aplicación: 50 11L. Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, tolueno y dietilamma (1.)::\:L). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo, excepto que se debe colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga Fase móvil y haya sido equilibrada con ella. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad disuelta de CzsHz7CIN2 · 2HCI empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasificada, de agua y metanol (55:45) que contenga 0,69 g de fosfato monobásiCo de sodio por cada 100 ml y ajustada, si fuera necesario, con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento---Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 100 11L de una porción filtrada de la solución en análisis, diluida apropiadamente con Fase móvil, si fuera necesario, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Determinar la cantidad disuelta de CzsHnCIN2 · 2HCI a partir de la respuesta del pico obtenido en comparación con la respuesta del pico obtenido a partir de una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Meclizina USP en una mezcla de Medio y de Fase móvil (1 :1) cuyo cromatograma se haya obtenido de manera similar. Se puede utilizar una cantidad de alcohol que no exceda del 1 o/o del volumen total de la Solución estándar para disolver el ER Clorhidrato de Meclizina USP antes de la dilución. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2sH27CIN2 · 2HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Zolocar 1 Tableta en un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 50 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), agitar mecánicamente durante 30 minutos, agregar el ácido diluido a volumen y filtrar desechando los primeros 20 ml del filtrado. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo ácido hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 15 11g de clorhidrato de meclizina por ml. De manera similar, preparar una Solución estándar de ER Clorhidrato de Meclizina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) con una concentración conocida de aproximadamente 15 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución a partir de la Tableta y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 232 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de meclizina (C2sHnCIN2 · 2HCI) en la Tableta tomada, por la fórmula:

>-

(T 1 D)C(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de meclizina contenida en la Tableta; D es la concentración, en )lg por ml, de clorhidrato de meclizina en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el

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grado de dilución; C es la concentración, en Jlg por ml, de ER Clohidrato de Meclizina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución a partir de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Compuestos relacionadosFase móvil y Solución amortiguadora de pH 7,5-Preparar según se indica en la Valoracion. Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Meclizina USP, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos o hasta la disolución del material, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg por ml. [NOTA-Esta solución es estable durante 72 horas cuando se almacena a temperatura ambiente controlada y protegida de la luz.] Solución de sensibilidad-Diluir una alícuota de la Solución estándar con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 1,25 ¡.tg por m l. [NOTA-Preparar esta solución en el día de su uso.] Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de meclizina basada en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 50 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante no menos de 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar, dejar sedimentar durante aproximadamente 1 5 minutos y pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: ra eficiencia de la columna, N, no es menos de 1 200 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido, S/N, no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Dejar eluir la Solución de prueba durante no menos de dos veces el tiempo de retención de clorhidrato de meclizina. Registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza relativa al contenido declarado de clorhidrato de meclizina en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 00(1 / F)(Cs 1 Cr)(r; 1 rs) en donde F es el factor de respuesta relativa, el cual es igual a 0,72 para el pico de 4-clorobenzofenona que eluye a un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,23 e igual a 1,O para todos los otros p1cos; Cr es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de meclizina en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada; Cs es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de meclizina en la Solución estándar; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de meclizina obtenido a partir de la SoluCIÓn estándar: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 1,Oo/o de impurezas totales. El informe de nivel de impurezas es 0,1%. ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7,5-Disolver 1,32 g de fosfato dibásico de amonio en 1 000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de pH 7,5, metano! y acetonitrilo (350:325:325). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

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Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Meclizina USP, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos o hasta la disolución del material, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 125 mg por m l. [NOTA-Esta solución es estable durante 72 horas cuando se almacena a temperatura ambiente controlada y protegida de la luz.] Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 2,5 mg de clorhidrato de meclizina basada en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 50 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante no menos de 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar a través de un filtro de nailon de 0,45 Jlm, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 232 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 1 de 5 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedímiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de meclizina (C2sH21CIN2 · 2HCI) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

1 OO(CV / W)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de meclizina en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; W es la cantidad, en mg, de clorhidrato de meclizina basada en la cantidad declarada, tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfosalicilato de Meclociclina

CnH2,CIN20s · C1H606S 695,05 2-Naphthacenecarboxamide, 7-chloro-4-( dimethylamino )1,4,4a,5,5a,6, 1 1,1 2a-octahydro-3,5, 1 O, 1 2,1 2a-pentahydroxy-6-methylene-1,1 1 -dioxo-, [4S(4a,4aa,5a.,5aa, 1 2aa)]-, mono(2-hydroxy-5-sulfobenzoate) (salt). Mono(5-sulfosalicilato) (sal) de (4S,4aR,5S,5aR, 1 2aS)-7-cloro4-(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 1 1, 12a-octahidro-3,5, 1 O, 12,1 2a-pentahidroxi-6-metileno-1,1 1-dioxo2-naftaceno carboxamida [7381 6-42-9]. » El Sulfosalicilato de Meclociclina tiene una potencia equivalente a no menos de 620 ¡.,tg de meclociclina (CnHz,CINzOs) por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz.

4228 Meclociclina 1 Monografías Oficiales

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Estánda1es de 1eferenda USP (11 )-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP

permeables. Proteger de la luz.

Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Cristallnldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 3,5 en una solución aue contenaa 10 mg por ml. · Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,0%. Valoraciónfdetato de amonio 0,007 M-Transferir 293 mg de ácido edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 1 mL de metanol y 7 mL de hidróxido de amonio y agitar para disolver el ácido edético. Agregar 900 mL de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,6, dilu1r a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Edetato de amonio O, 00 7 M y tetrahidrofurano (85: 1 5). Filtrar y desgasificar la solución antes de usarla. Preparación madre del estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg de meclociclina por ml. Preparación estándar-Inmediatamente antes de la inyección, diluir cuantitativamente la Preparación madre del estándar Y. si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase mó~J! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 60 ¡.tg de meclociclina por ml. Preparación madre de valoración-Transferir 36 mg de Sulfosalicilato de Meclociclina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Preparación de va/oración-Inmediatamente antes de la inyección, transferir 3,0 mL de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración nominal de aproximadamente 60 11g de meclociclina por ml. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato~rama según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa del pico de meclociclina para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y medir las respuestas del pico de meclociclina. Calcular la cantidad en ¡.tg de CnH21CIN20s en cada mg de Sulfosalicilato de Meclociclina tomado, por la fórmula: ( C1 1 Cu)(ru 1 r1) en donde C5 es la concentración, en ¡.tg por mL, de meclociclina en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, d~ _Sulfosalicilato de Meclociclina en la ~repara­ cían de valoraoon; y ru y rs son las respuestas de los p1cos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfosalicilato de Meclociclina, Crema » La Crema de Sulfosalicilato de Meclociclina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de meclociclina (C22H2,CIN20s).

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP

Valoraciónfdetato de amonio 0,007 M-Transferir 293 mg de ácido edético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 1 mL de m etanol y 7 mL de hidróxido de amonio y agitar para disolver el ácido edético. Agregar 900 mL de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,6, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Edetato de amonio 0,007 M y tetrahidrofurano (85: 15). Filtrar y desgasificar la solución antes de usarla. Preparación madre del estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfosalicilato de Meclociclina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg de meclociclina por ml. Preparación estándar-Inmediatamente antes de la inyección, diluir cuantitativamente la Preparación madre del estándar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.tg de meclociclina por m l. Preparación madre de valoración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Crema que equivalga aproximadamente a 5 mg de meclociclina, a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio de 50 ml. Agregar 20 mL de metanol y 20 mL de ácido sulfúrico 0,025 N y agitar vigorosamente durante 15 minutos. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 50 mL, enjuagar el tubo de centrífuga con dos porciones de 5 mL de metanol y agregar los enjuagues al matraz. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Preparación de va/oración--Centrifugar una porción de la Preparación madre de valoración durante 5 minutos. Inmediatamente antes de la inyección, transferir 5 mL del sobrenadante a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar para obtener una solución con una concentración nom1nal de aproximadamente 1 O 11g de meclociclina por m L. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 340 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato~rama según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa del pico de meclociclina para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico de meclociclina. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C22H21CIN20s en la porción de Crema tomada, por la fórmula:

( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(l 00) en donde Cs es la concentración, en ¡.tg por mL, de meclociclina en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal, en ¡.tg por mL, de meclociclina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

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Meclofenamato Sódico

Ct4H10CbNNa02 · H20 336,15 Benzoic acid, 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]-, monosodium salt, monohydrate. N-(2,6-Dicloro-m-tolil)antranilato monosódico monohidrato [6385-02-0]. Anhidro 318,1 3 » El Meclofenamato Sódico contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,4H10CbNNa02, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meclofenamato Sódico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta 1 (197U)Solución: 25 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,01 N en metanol.

Las absortividades a 242 nm, 279 nm y 336 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. C: Absorción en el Ultravioleta 2 (197U)Solución: 1 en 40 000. Medio: hidróxido de sodio O, 1 N. Las absortividades a 279 nm y 317 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. Agua, Método 1 (921 ): entre 4,8% y 5,8%.

CobreSolución estándar de cobre-Disolver 1000 mg de alambre de cobre en 6 mL de ácido nítrico en un matraz volumétrico de 1 L. Agregar 8 mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Solución estándar de cobre con una concentración conocida de 0,6 11g por ml. Solución de prueba-Transferir 2 g de Meclofenamato Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 1 gota de hidróxido de amonio. Disolver en agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución estándar de cobre y de la Preparación de prueba en la línea de emisión del cobre aproximadamente a 325 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), equipado con una lámpara de cobre de cátodo hueco, utilizando agua como el blanco. Ajustar las condiciones de funcionamiento para obtener una respuesta del detector a escala completa de aproximadamente 70% con la Solución estándar de cobre. La respuesta del detector obtenida con la Solución de prueba no es mayor que la obtenida con la Solución estándar de cobre (0,003%).

Pureza cromatográflcaSoluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Meclofenamato Sódico USP en metanol para obtener una solución que contenga 20 mg por mL (Solución estándar A). Diluir 1 ,O mL de la Solución estándar A con metanol suficiente para completar 200 mL de solución (Solución estándar 8).

1 Meclofenamato

4229

Solución de prueba-Disolver 200 mg de Meclofenamato Sódico en 10,0 mL de metano l. Procedimiento-Aplicar porciones de 1 O 11L de Solución estándar A, Solución estándar B y de la Solución de prueba en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloruro de metileno, metil etil cetona y ácido acético glacial (50:48:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: los cromatogramas muestran una mancha principal aproximadamente al mismo valor R1 y toda mancha secundaria, si estuviera presente en el cromatograma de la Solución de prueba, no es más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar B (0,5%). Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Meclofenamato Sódico, pesado co:1 exactitud, a un separador de 125 mL, agregar 1O mL de agua y mezclar para disolver. A esta solución agregar 3 mL de ácido clorhídrico 3 N, agitar, extraer con tres porciones de 30 mL de cloroformo, y recoger los extractos clorofórmicos en un matraz de evaporacion. Evaporar los extractos clorofórmicos hasta sequedad. Disolver el residuo en 5 mL de dimetil sulfóxido y 25 mL de metanol. Mezclar, a9regar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar la mezcla volumetricamente con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 31,81 mg de Ct4H1oCbNNa02.

Meclofenamato Sódico, Cápsulas Las Cápsulas de Meclofenamato Sódico contienen una cantidad de c,4H10CbNNa02 que equivale a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido meclofenámico (C,4H,CbN02). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meclofenamato Sódico USP Identificación-Preparar una solución del contenido de la Cápsula en metanol que contenga 20 mg por mL y filtrar. El filtrado transparente así obtenido cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), con una fase móvil constituida de cloruro de metileno, metil etil cetona y ácido acético glacial (50:48:2). Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de ácido meclofenámico (Ct4H11CbN02) disuelto, a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 279 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solucion estándar con una concentración conocida de ER Meclofenamato Sódico USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de Ct4H11CI2N02 se disuelve en 45 minutos.

4230 Meclofenamato

1 Monografías Oficiales

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Retirar tan completamente como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar con exactitud. Mezclar los contenidos combinados y transferir a un llldlldL vuiUIIIétiÍLU ue 200 IIIL Ulld ldllli<.Ídci ciei poivo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de ácido meclofenámico. Agregar ácido clorhídrico 0,01 N en metanol a volumen y mezclar. Filtrar, descartando los 20 primeros mL del filtrado. Transferir 10,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar ácido clorhídrico 0,01 N en metanol a volumen y mezclar: Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Meclofenamato Sódico USP en ácido clorhídrico 0,01 N en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 27 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 336 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido clorhídrico 0,01 N en metanol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ácido meclofenámico (C,4H,,C12N02) en la porción del contenido de la Cápsula tomada, por la fórmula:

USP 35 intervalo de fusíón (7 41 ): entre '108° y 111 u. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 500). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,4%. Contenido de Iones cloruro-Disolver aproximadamente ~O mn

nP,rtrl()<: r()n P)(;:trtit•ui An ~() mi·-· rlo ~n••:::. rf"'\ntonirl:lo ... , --·· •;:t•••• - - · · · - · · · - -

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en un vaso de precipitados. Agregar 5 mL de acido nítrico y mezclar. Valorar con nitrato de plata 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un electrodo combinado de plata. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (541)) y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata 0,02 N equivale a 0,709 mg de cloruro iónico: no se encuentra menos de 18,0% ni más de 19,3% de iones cloruro. Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Mecloretamina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 1 00 mg de bicarbonato de sodio y 20,0 mL de tiosulfato de sodio O, 1 N SV. Dejar en reposo durante 2 1/2 horas, agregar 3 mL de almidón SR y valorar el exceso de tiosulfato de sodio con yodo O, 1 N SV. Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 9,626 mg de CsH,CbN · HCI.

2C(296, 15 / 318, 13)(Au 1 As) en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Meclofenamato Sódico USP en la Solución estándar; 296,15 y 318,1 3 son los pesos moleculares del ácido meclofenámico y el meclofenamato sódico, respectivamente; y Au y As son las absorbancias de la solución a partir del contenido de la Cápsula y la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Mecloretamina DCI:

Clorhidrato de Clormetina

CsH,, CbN · HCI 1 92,51 Ethanamine, 2-chloro-N-(2-chloroethyi)-N-methyl-, hydrochloride. Clorhidrato de 2,2'-dicloro-N-metildietilamina [55-86-7]. » El Clorhidrato de Mecloretamina contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 100,5 por ciento de CsH11CbN · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado--La etiqueta advierte que se debe tener much cuidado para evitar la inhalación de partículas de Clorhidrato de Mecloretamina y la exposioón de la piel a dicha sustancia. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Mecloretamina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Transferir 100 mg a un tubo de ensayo que contenga 1 mL de solución de tiosulfato de sodio (esta solución se prepara disolviendo 1 g de tiosulfato de sodio y 1 00 mg de carbonato de sodio en 40 mL de agua), agitar, dejar en reposo durante 2 horas, después agregar l gota de yodo SR: permanece el color del yodo libre.

Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección » El Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección es una mezcla estéril de Clorhidrato de Mecloretamina con Cloruro de Sodio u otro diluyente adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de mecloretamina (CsH11CbN · HCI).

Envasado y almacenamiento--Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado en Inyectables (1 ). La etiqueta lleva una advertencia que indica que se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección y la exposición de la piel a dicha sustancia. Estándares de referencia USP (11 )-ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Mecloretamina USP Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de O, 1 O g se disuelve en 1 O mL de agua exenta de dióxido de carbono para producir una solución transparente. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1). Identificación-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación en Clorhidrato de Mecloretamina. Endotoxinas bacterianas (85)--No contiene más de 12,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de mecloretamina. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 50). Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y Uniformidad de Unidades de Dosificación (905). ValoraciónPreparación de valoración-Seleccionar un número de no menos de 1 O envases de Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de mecloretamina. Disolver el contenido de cada

Monografías Oficiales 1 Medroxiprogesterona 4231

USP 35 envase en agua y transferir las soluciones resultantes a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Procedimiento-De inmediato, proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Mecloretamma, comenzando donde dice "Agregar 100 mg de bicarbonato de sodio". Calcular el contenido promedio, en mg, de clorhidrato de mecloretamina (C 5 HnCI2N · HCI) por envase de Clorhidrato de Mecloretamina para Inyección tomado, por la fórmula: 9,626(V 1 N)

en donde V es el volumen, en mL, de tiosulfato de sodio O, 1 N consumido y N es el número de envases seleccionados para preparar la Preparación de valoración.

Acetato de Medroxiprogesterona

nado A de Acetato de Medroxiprogesterona USP en cloruro de metileno que contenga 20 mg por mL y O, 1 mg por mL, respectivamente. Volumen de aplicación: 1 O ¡..Ll. Fase móvil: una mezcla de hexanos, terc-butil metil éter y tetrahidrofurano (45:45:1 0). Reactivo para rociado-Preparar una solución de 20 g de ácido p-toluensulfónico en 100 mL de alcohol. Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm. Dejar que la placa se seque al aire y desarrollar nuevamente el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm. De¡ar que la placa se seque a 120° durante 1 O minutos. Roc1ar la placa con el Reactivo para rociado. Calentar la placa durante 1 O minutos a 120° y examinarla bajo luz UV a 365 nm. Cualquier mancha azul fluorescente con un valor RF mayor que el de la mancha principal debida al acetato de medroxiprogesterona en el cromatograma obtenido a partir de la Solucion de prueba no es más intensa que la mancha azul fluorescente correspondiente en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5%.

Pureza cromatográfica-

c24H34o4 386,53 Pregn-4-ene-3,20-dione, 17-(acetyloxy)-6-methyl-, (6a)-. Acetato de 17-hidroxi-6a-metil pregn-4-en-3,20-diona [71-58-9].

El Acetato de Medroxiprogesterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por cient~ de C24H34Ü4, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Medroxiprogesterona USP ER Compuesto Relacionado A de Acetato de Medroxiprogesterona USP Acetato de 4,5,8-dihidromedroxiprogesterona. c24H36o4 388,54

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡..Lg por m L. Medio: alcohol. Las absortividades a 241 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,0%. Rotación específica (781 S): entre +45° y +51 o. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.

Límite del compuesto relacionado A de acetato de medroxiprogesteronaAdsorbente: una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una

capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Acetato de Medroxiprogesterona en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 mg por ml. Solución estándar-Preparar una solución de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP y de ER Compuesto Relacio-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en Fase móvil, diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡..Lg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de acetato de megestrol y ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 40 ¡..Lg de cada sustancia por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 62,5 mg de Acetato de Medroxiprogesterona, pesados con exactitucf, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 ¡..LL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acetato de Medroxiprogesterona tomada, por la fórmula: 2500(CIVV)(r, 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Acetato de Medroxiprogesterona tomado para preparar la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico principal obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de ninguna impureza individual, ni más de 1,5% de impurezas totales.

4232 Medroxiprogesterona

1 Monografías Oficiales

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con ,....,~,-...-+-i+-.,.....1

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acetonitrilo para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL. Preparación de valoración-Disolver aproximadamente 25 mg de Acetato de Medroxiprogesterona, pesados con exactitud, en 25,0 mL de acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minut.o. Inyectar en el cromatógr_afo la. Pr~paración estándar y reg1strar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimtento: el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O pL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracic:n en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C24H34Ü4 en la porcion de Acetato de Medroxiprogesterona tomada, por la fórmula: 25 C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP de la Preparación estándar; y Ru y Rs son las respuestas de los picos obtenidas a P?rtir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Acetato de Medroxiprogesterona, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Acetato de Medroxiprogesterona es una suspensión estéril de Acetato de Medroxiprogesterona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de medroxiprogesterona (Cz4H34Ü4).

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11)ER Acetato de Medroxiprogesterona USP Identificación-Transferir un volumen de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona, a un tubo de centrífuga, centrifugar, decantar el sobrenadante y lavar los sólidos con dos poroones de 15 mL de agua, desechando los lavados de agua. Disolver los sólidos en 1 O mL de cloroformo, transferir a un vaso de precipitados pequeño, evaporar el cloroformo en un baño de vapor y secar a 1 05° durante 3 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Acetato de Medroxiprogesterona. pH (791): entre 3,0 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil-Mezclar 700 mL de cloruro de butilo, 300 mL de hexano, ambos saturados previamente con agua, y 80 mL de acetonitrilo. La concentración de acetonitrilo

USP 35

puede variar para cumplir con los requisitos de aptitud del sistema y proporcionar tiempos de elución de aproximadamente 12 minutos y 15 minutos para la progesterona y el acetato de medroxiprogesterona, respectivamente. Pasar la solución a través de un filtro de membrana (1 11m o menor tilmilño rlP !'oro) Solución de estándar interno-Preparar una solución de progesterona en Fase móvil que contenga 0,25 mg por mL. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 8 mg

de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP, pesados con exactitud, en 20,0 mL de Solución de estándar interno. Preparación de va/oración-Transferir a un recipiente adecuado un volumen de Suspensión Inyectable medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona. Pipetear 25 mL de cloroformo y transferir al recipiente, agitar durante aproximadamente 20 minutos y centrifugar. Pipetear 4 mL de la capa clorofórmica, transferir a un recipiente adecuado y evaporar hasta sequedad. Pipetear 20 mL de Solución de estándar interno y transferir al recipiente para disolver el residuo. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 2 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 11m. Mantener la Fase móvil a una presión y velocidad de flujo que proporcionen la resolución requerida y un tiempo de eluoón adecuado. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución de progesterona y medroxiprogesterona no es menor de 5,0, y la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de medroxiprogesterona (C24H34Ü4) en cada mL de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula: 125(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg, de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Suspensión Inyectable tomado, en mL; y Ru y R5 son los cocientes entre las áreas de los picos de acetato de medroxiprogesterona y de estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Acetato de Medroxiprogesterona, Tabletas Las Tabletas de Acetato de Medroxiprogesterona contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de medroxiprogesterona (Cz4H34Ü4). »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Acetato de Medroxiprogesterona USP Identificación-Triturar un número de Tabletas, equivalente a 25 mg de acetato de medroxiprogesterona aproximadamente, con 15 mL de cloroformo, filtrar, evaporar el cloroformo en un baño de vapor y secar el residuo a 1 oso durante 3 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Acetato de Medroxiprogesterona.

USP 35

Monografías Oficiales

Disolución (711 )Medio: lauril sulfato de sodio al 0,5%; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C24H34Ü4 empleando el método siguiente. Solución madre de lauril sulfato de sodio-Transferir 180,0 g de lauril sulfato de sodio a un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar 1500 ml de agua y revolver hasta disolver. [NOTA-Es necesario revolver durante varias horas.] Diluir a volumen con agua. Solución madre del estándar-Disolver aproximadamente 70 mg de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP, pesados con exactitud, en 140 ml de Solución madre de lauril sulfato de sodio y diluir con agua hasta 250 ml. [NOTA-Puede ser necesario someter la solución a ultrasonido para que el Estándar de Referencia se disuelva antes de diluir con agua. Preparar esta Solución madre del estándar a diario.] Solución estándar--Pipetear una alícuota de 20 ml de la Solución madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 1 L. Agregar 40 ml de la Solución madre de lauril sulfato de sodio y diluir a volumen con agua. Esta solución se mantiene estable durante 7 días como máximo. Solución de prueba-Retirar 15 ml de la solución en análisis y filtrarla desechando los primeros 5 ml del filtrado. Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 8 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1 ,2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡ll) de Solución estándar y de Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular el porcentaje de C24H1404 disuelto a partir de las respuestas de los picos así obtenidos. Tolerancias-No menos de 50% (Q) de la cantidad declarada de Cz4HJ404 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Disolver

una porción de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP pesada con exactitud en una mezcla de alcohol y agua (3:1) para obtener una solución con una concentración conocida de 15 ¡lg por ml aproximadamente. Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico, agregar una mezcla de alcohol y agua (3:1) a volumen y agitar durante 15 minutos. Filtrar y diluir cuantitativamente una porción del filtrado según sea necesario hasta obtener una solución final que contenga aproximadamente 15 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 242 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C 24H14Ü4 en la Tableta tomada, por la fórmula: (T!D)e(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad, en mg, de acetato de medroxiprogesterona que contiene la Tableta según lo declarado en la etiqueta; O es la concentración, en 11g por ml, de acetato de medroxiprogesterona en la solución de la Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las

1 Mefenámico

4233

absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFose móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Acetato de Medroxiprogesterona. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción de este polvo, que equivalga aproximadamente a 25 mg de acetato de medroxiprogesterona, en un tubo de centrífuga de vidrio de 50 ml. Pipetear y transferir al tubo 25 ml de acetonitrilo, agitar para humedecer totalmente el polvo, someter a ultrasonido durante 1 O minutos por lo menos y cen_ty·ifugar. Usar.~! sobrenadante transparente como PreparacJOn de valoraoon. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Va!oración en Acetato de Medroxiprogesterona.

Calcular la cant1dad, en mg, de acetato de medroxiprogesterona (Cz4HJ404) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 25e(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Medroxiprogesterona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Acido Mefenámico

C,sH,sNÜz 241,29 ~enzoic acid, 2-(2,3-dimethylphenyl)amino-. Acido N-(2, 3-xilil)antranílico [61-68-7]. » El Ácido Mefenámico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C1sH1sNOz, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Est~ndares

de referencia USP (11 )-

ER Acido Mefenámico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográflcaSolución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográ-

fico-Proceder como se indica en la Valoración Solución estánqar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Acido Mefenámico USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O !19 por m l. Splución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Acido Mefenámico, pesados con exactitud, a un matraz

4234 Mefenámico 1 Monografías Oficiales volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11-L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas v medir las resouestas corresoonciiente~ ;¡ In~ nirm nrincipales. <;:alcular el porcentaje de "cada impureza en la porción de Acido Mefenámico tomada, por la fórmula:

1 00( (¡ 1 Cu)( r; 1 rs) ~n donde (¡es la concentración, en 11g por ml, de ER Acido Mefenámico USP en la Splución estándar; Cu es la concentración, en 11g por ml, de Acido Mefenámico en la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenida de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico del ácido mefenámico obtenida de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1 o/o de ninguna impureza individual, ni más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora-Preparar una solución de fosfato monobásico de amonio 50 mM y ajustar con hidróxido de amonio 3 M hasta un pH de 5,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, Solución amortiguadora y tetrahidrofurano (23:20:7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estpndar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Acido Mefenámico USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por m l. Preparacióp de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Acido Mefenámico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menos de 8200 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,6; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11-L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. ,Calcular la cantidad, en mg, de C,sH1sN02 en la porción de Acido Mefenámico tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs) ~n donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Acido Mefenámico USP en la Preparación estándar y ru y rs son las respuestas de los picos del ácido mefenámico obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

por ciento de la cantidad declarada de ácido mefenámico (C,sH1sN02). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Est~ndares

de referencia USP (11 )-

ER Acido Mefenámico USP

IdentificaciónA: Colocar en un matraz volumétrico de 250 ml una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de ácido mefenámico, agregar aproximadamente 100 ml de una mezcla de cloroformo y metanol (3:1 ), y agitar vigorosamente. Diluir a volumen con una mezcla de cloroformo y metanol (3:1 ), mezclar y filtrar: el filtrado así obtenido responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), utilizando una fase móvil compuesta por una mezcla de cloroformo, acetato de etilo y ácido acético glacial (75:25:1) y la técnica de visualización 1 7 de Impurezas Comunes (466). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en Valoración. Disolución (711 )Solución amortiguadora de Tris 0,05 M-Disolver 60,5 g de tris(hidroximetil)aminometano en 6 L de agua y diluir con agua hasta 1 O L. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 9,0 ± 0,05. A un segundo recipiente, transferir aproximadamente 6 litros de esta solución, agregar 100 g de lauril sulfato de sodio y mezclar hasta disolver el material sólido. Transferir esta solución nuevamente al primer recipiente y mezclar. Medio: Solución amortiguadora de Tris 0,05 M; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sH1sN02, empleando el procedimiento establecido en Valoración, haciendo los ajustes volumétricos necesarios. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,sN02 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema crofl)atográfico-Proceder según se indica en Valoración en Acido Mefenámico. Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como

sea posible de no menos de 20 Cápsulas. Pesar el contenido y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar el contenido combinado y transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una cantidad del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 100 mg de ácido mefenámlco. Agregar 1 0,0 ml de tetrahidrofurano y someter a ultrasonido cfurante 5 minutos mezclando ocasionalmente. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ácido Mefenámico. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH,sN02 en la porción de Cápsulas tomada, mediante la fórmula: 500C(ru 1 rs)

Acido Mefenámico, Cápsulas Las Cápsulas de Ácido Mefenámico contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0

»

en donde los términos son los que se definen en el citado Procedimiento.

USP 35

Monografías Oficiales

Mefenitoína

C,2H14N202 218,26 2,4-lmidazolidinedione, 5-ethyl-3-methyl-5-phenyl-, (±)-. (±)-5-Etil-3-metil-5-fenilhidantoína [50-12-4]. » La Mefenitoína contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,zH,4NzOz, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mefenitoína USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 mg por ml. Medio: metano!. Intervalo de fusión (741 ): entre 136° y 140°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.

1 Mefenitoína 4235

ultrasonido y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 mg por ml. Solución de valoración-Transferir aproximadamente 125,0 mg de Mefenitoína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en Fase móvil, someter a ultrasonido, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 25 7 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 ,O para la mefenitoína y 1,5 para la propiofenona; la eficiencia de la columna no es menor de 4000 platos teóricos para el pico de mefenitoína; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para el pico de mefenitoína no es mayor de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,2H14N202 en la porción de Mefenitoína tomada, por la fórmula: 25C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mefenitoína USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidas en la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pureza cromatográficaFase móvil

y

Solución de aptitud del sistema-Proceder

como se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración excepto que se debe usar un detector a 225 nm. Procedimiento--Inyectar un volumen (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, re-

gistrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Mefenitoína tomada, por la fórmula: 1 00( Fr, 1 r,) en donde F es el factor de respuesta relativa que es 1,16 para los picos con un tiempo de retención relativo de 0,66, 0,37 para la propiofenona y 1 ,O para todos los demás picos; r; es la respuesta del pico para cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, ajustada con el factor de respuesta relativa: no se encuentra más de 1 ,Oo/o de cualquier impureza individual, ni más de 1 ,5o/o del total de las impurezas.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metanol y acetonitrilo (52:38:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 7,5 mg de propiofenona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar aproximadamente 15 mg de Mefenitoína, disolver en Fase móvil, someter a ultrasonido, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Mefenitoína USP pesada con exactitud en Fase móvil, someter a

Mefenitoína, Tabletas Las Tabletas de Mefenitoína contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mefenitoína (C, zH14N20z). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mefenitoína USP

Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

c,2H14N202 empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 257 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente, si fuera necesario, con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mefenitoína USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 70o/o (Q) de la cantidad declarada de c,2H14N202 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográficaFase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder se-

gún se indica en la Valoracion en Mefenitoína.

4236 Mefenitoína

1 Monografías Oficiales

Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Mefenitoína excepto que se debe emplear un

detector a 225 nm. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente

1 O U L) df' la PrPnnmrínn rfp nnJPhn Pn PI rrnm:.tAnr:.fr> ro_ g!st"rar el crom~tograma y medir las respuestas ~-o=;.~espo·n-­ dientes a los p1cos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 00( Fr; 1 r,) en donde Fes el factor de respuesta relativa que es 1,16 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0~66, 0,37 para la propiofenona y 1,0 para todos los demás p1cos; r; es la respuesta para cada pico de impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, ajustada por el factor de respuesta relativa: no se encuentra más de 1,Oo/o de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% de impurezas totales. Valoración, Fase m~vil, Solución de aptjtud del sistema, Preparación estandar y Sistema cromatograf1co-Proceder según se indica en la Valoración en Mefenitoína. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de mefenitoína, a un matraz volumétrico de 1 00 ml agregar aproximadamente 60 ml de Fase móvil, someter' a ultrasonido durante 1 O minutos y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil mezclar y filtrar, desechando una porción adecuada del fiiÚado. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a l~s J?icos principales. Calcular la c:antidad, en mg, de mefenltoma (C12H14 NzOz) en la porcion de Tabletas tomada por la fórmula: ' 25C(ru/ rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mefenitoína USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas. ?e los picos obteni.~os a partir de la Preparación de valoraoon y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCiÓN ~N EL iNFRARROJO (197K) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Suiución A: i ,:>g/ L a e sulrato ac1do de sodiO en agua Fa~e móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamonlo en una mezcla de 1000 ml de acetonitrilo metanol y Solución A (2:1 :2). ' Solución de aptitud del sistema: 4 ¡..tg/ml de ER Clorhidrato de Mefloquina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Mefloquina USP en Fase móvil Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,2 mg/ml de Clorhidrato de Mefloquina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Guarda columna: 4 mm x 3 cm; C18 (recomendado) Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 25° Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son aproximadamente 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud R~solución: No menos de 2,0 entre compuesto relaCionado A de mefloquina y mefloquina, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría:

'

Desviación estándar relativa:

No más de 1 Oo/o Solu-

ción estándar

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de mefloquina (C17H16F6N20 · HCI) en la porción de Clorhidrato de Mefloquina tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

Clorhidrato de Mefloquina

No más de 2,0 Solución

estándar

Cs

= respuesta del pico de mefloquina de la Solución muestra = respuesta del pico de mefloquina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu •

HCI

C11H16F6NzO · HCI 414 77 4-Quinolinemethanol, a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluoro' methyl)-, monohydrochlonde, (R*,S*)- (±)-; Monoclorhidrato de DL-eritro-a-2-piperidil-2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolinametanol [51773-92-3]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Mefloquina contiene no menos de 98 Oo/o y no más de 102,0% de C17H16F6N 20 · HCI, calculado' con respecto a la sustancia anhidra.

= concentración de Clorhidrato de Mefloquina en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: la sustancia anhidra

98,0%-1 02,0% con respecto a

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0 1 o/o • METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm • IMPUREZAS ORGANICAS Fase móvil: Disolver 1 g de bromuro de tetraheptilamonio en una mezcla de 1 L de una solución de 1,5 g/L de sulfato ácido de sodio, acetonitrilo y metanol (2:2:1 ). Solución de aptitud del sistema: 4 ¡..tg/ml de ER Clorh_idrato de Mefloquina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Mefloquina USP en Fase móvil. [NOTAEl compuesto relacionado A de mefloquina es treo-mefloquina.] Solución madre de la muestra: 4 mg/ml de Clorhidrato de Mefloquina en Fase móvil

USP 35 Solución muestra: 4 ¡.¡g/mL, a partir de Solución madre de la muestra en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Guarda columna: 4 mm x 2,5 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L. [NOTA-Equilibrar la columna con Fase móvil a una velocidad de flujo de 0,8 mL/min durante 30 minutos.] Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de mefloquina y mefloquina son aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de mefloquina y mefloquina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución madre de la muestra y Solución muestra

Registrar el cromatograma durante un tiempo que sea 1 O veces el tiempo de retención del pico principal. Criterios de aceptación: La respuesta del p1co de compuesto relacionado A de mefloquina en la Solución madre de la muestra es no más de dos veces el área del pico principal de la Solución muestra (0,2%). La respuesta de cualquier otro pico individual, diferente del pico principal de la Solución madre de la muestra, es no mayor que la del pico principal de la Solución muestra (0, 1o/o); y la suma de las respuestas de tales picos de la Solución madre de la muestra es no más de cinco veces la respuesta del pico principal de la Solución muestra (0,5%). [NOTA-Excluir el pico principal y cualquier otro pico que produzca una respuesta de menos de 0,2 veces (0,02%) el pico principal de la Solución muestra.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 50 mg/mL en metanol Criterios de aceptación: -0,2° a +0,2° • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 3,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar entre 15° y 3,0°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Mefloquina USP ER Compuesto Relacionado A de Mefloquina USP Treo-mefloquina. C11H16F6N20 · HCI 414,78

Monografías Oficiales 1 Mefloquina 4237 Blanco:

Diluyente

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, l. Diluyente: Metanol y agua (23:27) Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 3:1 0:27) Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en Diluyente Solución de sensibilidad: 0,025 ¡.¡g/mL de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Transferir un número adecuado de Tabletas a un matraz volumétrico, diluir con metanol (un volumen equivalente a aproximadamente 80% del volumen total), agitar durante 30 minutos, dejar en reposo durante 1 hora, y diluir con metanol a v~l~men para obtener una so~ución con una concentraCion de 2,5 mg/mL de Clorhidrato de Mefloquina. Solución muestra: 0,05 mg/mL de Clorhidrato de Mefloquina en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 222 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 1,5, Solución estándar

Relación señal-ruido: No menos de 5, Solución de sensibilidad

Desviación estándar relativa:

DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Mefloquina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de mefloquina (C11H16F6N20 · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se ob!ienen en la Valoración. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Diluyente, Solución estándar y Solución muestra: Proceder según se indica en la Valoración.

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H16F6N20 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en la Solución estándar

Cu

= concentración nominal de Clorhidrato de Mefloquina en la Solución muestra (mg/mL)

(mg/mL) Criterios de aceptación:

Clorhidrato de Mefloquina, Tabletas

No más de 2 O% Solu-

ción estándar

90,0%-110,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en Medio. [NOTA-Usar un volumen de metanol equivalente al 5% del volumen del matraz rara facilitar la disolución antes de solubilizar con Medio. Solución estándar: 0,04 mg/mL de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar Sol~c;ic~>n muestra:

Diluir una porción de la solución en anal!s1s con Med1o (1 :5) y pasar una porción a través de un f1ltro adecuado con un tamaño de poro de 0,8 ¡.¡m.

4238 Mefloquina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectroscopía de absorción UV Longitud de onda analítica: UV 285 nm Longitud de celda: 1 cm Blanco: Medio

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Nombre Clorhidrato de "

1"\lldll:>l:>

Calcular el porcentaje de Cl7H,6F6N20 · HCI disuelto: Resultado = (Au/As) x (Cs/L) x D x V x 100 Au

= absorbancia de mefloquina de la Solución muestra = absorbancia de mefloquina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en la Solución estándar

As Cs

(mg/mL) D = factor de dilución de la Solución muestra L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C17H16F6N20 · HCI. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora, Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución de sensibilidad, Solución madre de la muestra, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder se~ún se indica en la Valoración. Analisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de clorhidrato de mefloquina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Mefloquina USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu

= concentración nominal de Clorhidrato de Mefloquina en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No incluir el isómero treo, una impureza del proceso monitoreada en el fármaco, en el cálculo de Impurezas totales. No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 0,50% Tabla de Impurezas 1

Nombre Especificadas (no identificadas) Especificadas (no identificadas) treo-Mefloquina (DLtreo-a-2-piperidil-2,8bis(trifluorometil)-4auinolinmetanol) Especificadas (no identificadas)

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

o 67

015

o 70

015

o 75

-

o 84

o 25

Cualquier otra impureza individual desconocida

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

-IV

015

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Mefloquina USP

Mefobarbital DCI:

Metilfenobarbital

C13H14N203 246,26 2,4,6(1 H,3H,51-1)-Pyrimidinetrione, 5-ethyl-1-methyl-5, phenyl-. Acido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico [115-38-8]. » El Mefobarbital contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C13H14N203, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Mefobarbital USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Calentar a ebullición aproximadamente 200 m$) con 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N: se produce amon1aco. C: A9itar aproximadamente 60 mg con 5 mL de solución de hidroxido de sodio (1 en 500) y fíltrar. A una porción de 1 mL del filtrado agregar 3 gotas de nitrato mercúrico SR: se forma un precipitado blanco que es soluble en hidróxido de amonio 6 N. A otra porción de 1 ml del filtrado agregar gota a gota nitrato de plata SR: se forma un precipitado blanco que se disuelve fácilmente en hidróxido de amonio 6N. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 176° y 181°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1 ,Oo/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Mefobarbital, pesados con exactitud, en 50 ml de dimetilformamida en un matraz de 200 ml. Agregar 4 gotas de timolftaleína SR, valorar con metóxido de litio O, 1 N en tolueno SV, utilizando un agitador magnético y una tapa para proteger el matraz de la absorción de dióxido de carbono ambiental. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido de litio O, 1 N equivale a 24,63 mg de C13H,4N203.

Monografías Oficiales

USP 35

Mefobarbital, Tabletas Las Tabletas de Mefobarbital contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mefobarbital (C13H14N203). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mefobarbital USP

Identificación-El mefobarbital obtenido en la Valoración funde a una temperatura entre 174° y 181 o (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)) y cumple con los requisitos para la prueba de ldentificacion A en Mefobarbital. Disolución (711 Medio: una solución al 1% de propanosulfonato de 3-(dodecildimetilamonio) en solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 (que se prepara disolviendo 10,0 g de propanosulfonato de 3-(dodecildimetilamonio) en 400 ml de agua tibia y agregando 250 ml de fosfato monobásico de potasio 0,2 M y aproximadamente 220 ml de hidróxido de sodio 0,2 M; luego, enfriar la solución a temperatura ambiente y ajustar con hidróxido de sodio 0,2 M a un pH de 8,0; diluir con agua hasta 1 000 ml, mezclar y desgasificar); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 75 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C13H,4N20J empleando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 244 nm, en porciones de la solución en análisis pasadas a través de filtros de nailon de 0,45 11m, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mefobarbital USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de c,JH,4N20 3 se disuelve en 75 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

PROCEDIMIENTO ESPECIAL PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Solución alcalina de borato-Disolver 6,2 g de ácido bórico y 7,45 g de cloruro de potasio en 500 ml de agua, agregar 21 O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 25) y mezclar. Agregar agua para obtener 2000 ml de solución y mezclar. Solución estándar-[NOTA-Preparar la Solución estándar y la Solución de prueba concomitantemente.] Disolver una cantidad de ER Mefobarbital USP, pesada con exactitud, en Solución alcalina de borato para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg por ml y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,5 mg por m l. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio, triturar la tableta y agregar 25,0 ml de Solución alcalina de borato. Tapar, agitar durante 1 O minutos y centrifugar hasta que sea transparente, filtrando el sobrenadante si fuera necesario. Diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una porción del líquido resultante con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,5 mg de mefobarbital por ml. Procedimiento-Transferir 3,0 ml tanto de la Solución estándar como de la Solución de prueba a distintos matraces volumétricos de 200 ml, diluir cada una a volumen con una solución 1 en 3 de Solución alcalina de borato en agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de

1 Megestrol

4239

las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 245 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando una solución 1 en 3 de Solución alcalina de borato en agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de e, JH14N203 en la Tableta tomada por la fórmula: ' (TC/D)(Au /As)

en donde Tes la cantidad, en mg, de mefobarbital contenida en la Tableta; C es la concentración, en mg por ml, de ER Mefobarbital USP en la Solución estándar; O es la concentración, en mg por ml, de mefobarbital en la Solución de prueba, bas_ada ~n la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dlluc1on; y Au y As son las absorbancias de las solucio':es de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de mefobarbital, a un dedal de extracción. Extraer con 15 ml de éter de petróleo, dejar que se escurra el dedal, transferir a un aparato de extracción continua provisto de un matraz tarado y extraer el mefobarbital con cloroformo durante 2 horas. Evaporar el cloroformo en un baño de vapor con la ayuda de una corriente de aire, enfriar, disolver el residuo en _aproximadamente 1 O ml de alcohol, evaporar, secar el res1duo a 1 oso durante una hora, enfnar y pesar. El peso del residuo representa el peso de mefobarbital (C 13 H,4N20 3) en la porción de Tabletas tomada.

Acetato de Megestrol

c24H32o4 384,51 Pregna-4,6-diene-3,20-dione, 17-(acetyloxy)-6-methyl-. Acetato de 1 7-hidroxi-6-metil pregna-4,6-dien-3,20-diona [595-33-5]. » El Acetato de Megestrol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C24H32Ü4, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, protegido de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Megestrol USP

Totalidad de la disolución (641 ):

cumple con los requisitos, 500 mg disueltos en 1 O ml de acetona. Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741): entre 213° y 220°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°. Rotación específica (781 S): entre +8,8° y + 12,0° (t = 20°). Solución de prueba: 20 mg por ml, en cloroformo. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%, utilizando una cápsula de platino, con incineración a 600 ± 25°.

4240 Megestrol

1 Monografías Oficiales

l'v1etales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de acetonitrilo y agua (55:45), mezclar y desgasificar. La concentración de acetonitrilo puede modificarse un poco para cumplir con los reouisrtos de la prueba de aptitud del sistema y proporcionar un tiempo de elución adecuado. Mezcla de disolventes-Mezclar 60 volúmenes de agua y 40 volúmenes de acetonitrilo. Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 80 mg de propilparabeno a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en acetonitrilo, agregar acetonitrilo a volumen y mezclar. Preparación estándar--Usar una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Megestrol USP y preparar una solución en acetonitrilo que contenga aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 4,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. La Preparación estándar tiene una concentración conocida de aproximadamente 80 11g de acetato de megestrol por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Acetato de Megestrol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Disolver en acetonitrilo, agregar acetonitrilo a volumen y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector UV que registre la absorción a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,4 para el propilparabeno y de 1,O para el acetato de megestrol; el factor de resolución, R (ver Cromatografía (621 )), entre los picos de propilparabeno y acetato de megestrol no es menor de 8,0; y la desviación estándar relativa del cociente de respuesta del pico, Rs, para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C24H3204 en la porción de Acetato de Megestrol tomada, por la fórmula: 1 ,25 C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Acetato de Megestrol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de acetato de megestrol entre la respuesta del pico de propilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Acetato de Megestrol, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Acetato de Megestrol contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de acetato de megestrol (C24H3204). IDENTIFICACIÓN • PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 4,0 mg/mL de ER Acetato de Megestrol USP en cloroformo

USP 35

Solución muestra: Transferir Suspensión Oral, equivalente a 160 mg de acetato de megestrol, a un embudo de separación, agregar 50 mL de agua y 40 mL de cloroformo, y agitar. Dejar que las fases se separen y desechar la capa acuosa. ra:>l:' IIIÚvii: Ciuruíurmo y acetato cíe etrio ~4: IJ

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo y agua (11 :9) Solución estándar: 80 11g/mL de ER Acetato de Megestrol USP en Fase móvil Solución muestra: Un volumen de Suspensión Oral diluido con Fase móvil para obtener nomrnalmente 80 11g/mL de acetato de megestrol Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 25 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2500 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1 ,4 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H3204 en la porción de Suspensión Oral tomada: Resultado ru rs Cs

= respuesta

= (ru/rs) x (Cs/Cu)

x 1 00

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la

Solución estándar

= concentración de ER Acetato de Megestrol USP en la Solución estándar (11g/mL) Cu = concentración nominal de la Solución muestra (11g/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua; 900 mL Aparato 2: 25 rpm T1empo: 30 min Detector: UV 292 nm Solución estándar: 45 m.9. de ER Acetato de Megestrol USP en un matraz volumetrico de 250 ml. Agregar 12 mL de metano! y colocar el matraz en un baño de agua tibia hasta que el sólido se disuelva. Diluir con Medio a volumen. La concentración final es 180 11g/mL de acetato de megestrol. Diluir con Medio, si fuera necesario. Solución muestra: Transferir un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Oral, recientemente mezclado y exento de burbujas de aire, equivalente a 160 mg de acetato de megestrol, a la superficie del Medio en el vaso de disolución. En el tiempo de muestreo, retirar un volumen de la solución en análisis y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Diluir con Medio, si fuera necesario. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado: Resultado

Au As Cs V

= (Au/As)

= absorbancia

x (Cs/V) x Vo x (1 00/L)

de la Solución muestra

= absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = volumen de Suspensión Oral tomada (mL)

Monografías Oficiales

USP 35 Vo = volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/ml) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C24H3204. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua; 900 ml Aparato 2: 25 rpm Tiempo: 30 min Detector: UV 292 nm, usando celdas de 0,5 cm de longitud de paso Solución estandar: 45 m9 de ER Acetato de Megestrol USP en un matraz volumetrico de 250 ml. Agregar 5 ml de metano!. Diluir con Medio a volumen. Transferir 1 O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Medio a volumen. La concentración final es 18 ¡.¡g/ml. Solución muestra: [NOTA-Usar una jeringa separada para cada vaso.] Retirar más de 1 O ml de la Suspensión Oral, usando una jeringa de 1 O ml con una cánula larga. Eliminar las burbujas de aire de la ¡·eringa. Ajustar el volumen hasta la marca de 1 O ml de a jeringa y retirar la aguja. Secar la punta de la jeringa y pesar (peso bruto). Poner en funcionamiento el aparato y rápidamente dispensar la Suspensión Oral por la pared del vaso arroximadamente en la mitad de éste desde el fondo. De mismo modo, dispensar la Suspensión Oral en otros vasos. Pesar cada jeringa después de dispensar la muestra (peso de tara). Registrar los pesos de las muestras. Después de finalizar la disolución, pasar una alícuota a través de un filtro de nailon adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡,tm y diluir 2,0 ml del filtrado con Medio hasta 50,0 ml para obtener una solución con una concentración teorica de aproximadamente 18 ¡,tg/ml. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado: Resultado = (Au/As) x (Cs/W) x Vo Au As Cs W V0

= absorbancia

X

d

X

(1 00/L)

de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) = peso de la Suspensión Oral tomada (mg) = volumen de Medio en el vaso de disolución, 900 ml d = densidad de la Suspensión Oral (mg/ml), obtenida dividiendo el peso de Suspensión Oral tomada por 1 O ml L = cantidad declarada (mg/ml) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C24H3204. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en agua desgasificada; 900 ml. [NOTA-:-Usar lauril sulf~to de sodio ultrapuro con un contemdo de Valoraoon de no menos de 99,0%.] Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Determinar la cantidad disuelta de C24H3204 usando el siguiente método. Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,46 mg/ml de ER Acetato de Megestrol USP en Fase móvil Solución muestra: Proceder según se indica en la Prueba 2, introduciendo la muestra en el vaso durante un período de 1 O a 15 segundos (aproximadamente 1 ml/s).

1 Megestrol 4241

Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H3204 liberado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/W) x Vo x d x (1 00/L) ru rs Cs W V0

= respuesta

del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) peso de la Suspensión Oral tomada (mg) volumen de Medio en el vaso de disolución, 900 ml d = densidad de la Suspensión Oral (mg/ml), obtenida dividiendo el peso de Suspensión Oral tomada por 1 O ml L = cantidad declarada (mg/ml) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C24H3204. • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos = = = =

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791 ): 3,0-4,7 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Acetato de Megestrol USP

Acetato de Megestrol, Tabletas » Las Tabletas de Acetato de Megestrol contienen

no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de acetato de megestrol (C24H32Ü4). NOTA-Las Tabletas de Acetato de Megestrol etiquetadas sólo para uso veterinario están exentas de los requisitos de la prueba de Disolución. Envasado

y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados. EtiCJ.uetado-La etiqueta debe indicar si las tabletas están

destinadas exclusivamente para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Acetato de Megestrol USP Identificación-Triturar una cantidad adecuada de Table-

tas en un volumen conocido de cloroformo, no menos de 1 O ml, para obtener una solución que contenga aproximadamente 4 mg de acetato de megestrol por ml. Filtrar y transferir a un vaso de precipitados. Transferir 0,6 ml del filtrado, empleando una pipeta de transferencia, a un vial para molienda de acero inoxidable que contenga 500 mg de bromuro de potasio, secar con una corriente de aire, moler, granular y registrar el espectro IR: el espectro de absorción IR de la dispersión en bromuro de potasio así obtenida presenta máximos solamente a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Acetato de Megestrol USP. Desintegración (701 ): Tabletas etiquetadas sólo para uso veterinario; proceder según se indica para las Tabletas recubiertas con película, 30 minutos.

4242 Megestrol 1 Monografías Oficiales !JI!so!m:i!Í-n (711 )Medio: lauril sulfato de sodio al 1 o/o; 900 m L. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta rle C24H, 204 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 292 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con lauril sulfato de sodio al 1 o/o, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Acetato de Megestrol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C24H32Ü4 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento especial para uniformidad de contenido-Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico de un tamaño adecuado de manera que la concentración final de la solución oscile entre 0,2 mg y 1 ,O mg de acetato de megestrol por mL. Agregar 1 mL de agua y agitar suavemente hasta que la Tableta se haya desintegrado. Llenar el matraz hasta tres cuartos de su capacidad nominal con metanol y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con metanol, mezclar, filtrar desechando los primeros 15 mL del filtrado. Diluir 5,0 mL del filtrado posterior cuantitativamente con metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O 11~ de acetato de megestrol por mL. Preparar una Solución estandar de ER Acetato de Megestrol USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Registrar las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm frente a un blanco de metanol, barriendo desde 350 nm a 260 nm. Medir las absorbancias a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 288 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C 24H32Ü4 en la Tableta tomada, por la fórmula:

(TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de acetato de megestrol por Tableta; Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Acetato de Megestrol USP en la Solución estándar; D es la concentración, en 11g por mL, de la solución extraída de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil, Mezcla de disolventes, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Acetato de Megestrol. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 80 mg de acetato de megestrol, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agre9ar aproximadamente 1 O mL de agua y agitar durante 1 O m1nutos. Agregar 75 mL de acetonitrilo y agitar durante 30 minutos, luego diluir a volumen con acetomtrilo y mezclar. Colocar una alícuota de 25 ml en un tubo de centrífuga de 35 mL con tapón de vidrio, tapar y centrifugar durante 1 O minutos. Transferir 5,0 mL del sobrenadante y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Acetato de Megestrol. Calcular la

USP 35

cantidad, en mg, de acetato de megestrol (C24H.1204) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: C(Ru 1 Rs) en rlnnrlP In~ tf'>rminn~ n <>n ,¡ rit:.rlr>

Procedimiento.

'

Meglumina

C7H,1NOs 195,21 D-Giucitol, 1-deoxy-1-(methylamino)-. 1-Deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (6284-40-8). » La Meglumina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C7H17NOs, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Totalidad y color de la disolución-Una solución (1 en 5) es transparente y su absorbancia, determinada en una celda de 1 cm a 420 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando agua como blanco, no es mayor de 0,030. Identificación-Transferir aproximadamente 250 mg a un tubo de centrífuga seco de 50 mL, agregar 500 mg de metaperyodato de sodio y luego 5 mL de agua rápidamente en una sola porción. Dejar en reposo sin perturbar: la solución se pone amarilla instantáneamente y produce calor. Luego, el color cambia de amarillo intenso a marrón anaranjado (color óxido) y, después de 20 minutos, la solución de color óxido se torna turbia. Luego, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 2,5 N: la mezcla adopta un color amarillo intenso y se torna transparente. Intervalo de fusión (741): entre 128° y 132°. Rotación específica (781 S): entre -15,r y -17,3°. Solución de prueba: 100 mg, sin secar, por mL, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g a 105° hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados (231 )-Disolver 1 g en 20 mL de agua, agregar fenolftaleína SR, neutralizar con ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua a 25 ml. El límite es 0,002%. Ausencia de sustancias reductoras-A 5 mL de una solución (1 en 20) agregar 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR y calentar a punto de ebullición: el color de la solución no cambia. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Meglumina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, disolver en aproximadamente 40 mL de agua, agregar 2 gotas de rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 19,52 mg de C7H11NOs.

Monografías Oficiales 1 Melengestrol 4243

USP 35

dar, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento [NOTA-El acetato de melengestrol y el compuesto

Acetato de Melengestrol

C2sHJ204 396,52 Pregna-4,6-diene-3,20-dione, 1 7 -(acetyloxy)-6-methyl-16methylene-. Acetato de 1 7-hidroxi-6-metil-16-metilenpregna-4,6-dien3,20-diona [2919-66-6]. » El Acetato de Melengestrol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C2sH32Ü4, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etlquetado-:Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso vetennano.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Acetato de Melengestrol USP ER Compuesto Relacionado A de Acetato de Melengestrol USP 17-Acetato de 16-metilen-1 7a-hidroxi-4-pregnen-3,20diona. ER Compuesto Relacionado B de Acetato de Melengestrol USP 17-Acetato de 17a-hidroxi-6, 16-dimetilenprogna-4-en3,20-diona.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K>. B: Absorción en el Ultravioleta (197U>Solución: 1 O 11g por m l. Medio: alcohol. C: El tiempo de retención del pico de acetato de melengestrol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de acetato de melen$lestrol en el cromatograma de la Preparación estándar, segun se obtienen en la Valoración. Temperatura de fusión (741): entre 219° y 226°. Rotación específica (781 S>: entre -132,0° y -122,0°, a 20°. Solución de prueba: 1 0,0 mg por mL, en cloroformo. Pérdida por secado (731 >-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,001 o/o.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua

(50: 50). Solución estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Melengestrol USP, ER Compuesto Relacionado A de Acetato de Melengestrol USP y ER Compuesto Relacionado B de Acetato de Melengestrol USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,005 mg por mL de cada uno de los compuestos. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de múltiples longitudes de onda ajustado a 240 y 262 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución están-

relacionado B de melengestrol generarán áreas de pico mayores a 262 nm que las correspondientes a 240 nm; el compuesto relacionado A de acetato de melengestrol generará un área de pico mayor a 240 nm que la correspondiente a 262 nm]: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,78; 1,O y 1,05 para el compuesto relacionado A de acetato de melengestrol, el acetato de melengestrol y el compuesto relacionado B de acetato de melengestrol, respectivamente; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de acetato de melengestrol y el compuesto relacionado B de acetato de melengestrol no es menor de 5,0; la eficiencia de la columna del pico del compuesto relacionado A de acetato de melengestrol es más de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !lL) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, identificar los picos y determinar a qué longitud de onda del detector se genera la mayor área de pico para cada impureza. Utilizando la mayor área de pico, calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Acetato de Melengestrol, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)( r; 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, del compuesto relacionado A de melengestrol o del compuesto relacionado B de melengestrol en la Solución estándar [NOTA-Si se utiliza el área del pico de impureza generado a 240 nm, Cs es la concentración del compuesto relacionado A de melengestrol; si se utiliza el área del pico de impureza generado a 262 nm, Cs es la concentración del compuesto relacionado B de melengestrol]; Cu es la concentración, en mg por mL, de acetato de melengestrol en la Solución de prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenido de la Solución de prueba; y rs es el área del pico del compuesto relacionado A de melengestrol o del compuesto relacionado B de melengestrol obtenidos de la Solucion estándar [NOTASi se utiliza el área del pico de impureza generado a 240 nm, rs es el área del pico del compuesto relacionado A de melengestrol; si se utiliza el área del pico de impureza generado a 262 nm, Cs es el área del pico del compuesto relacionado B de melengestrol]: no se encuentra más de 0,5% de nin~una impureza identificada; no se encuentra más de 0,2 Yo de ninguna impureza no identificada y la suma de todas las impurezas no es más de 1 ,Oo/o.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua

(50:50). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER Acetato de Melen$lestrol USP pesada con exactitud para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL aproximadamente 50 mg de Acetato de Melengestrol pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con metano!. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 287 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado y por duplicado en el cromatógrafo volumenes iguales (aproximadamente 20 !lL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración,

4244 Melengestrol

1 Monografías Oficiales

registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH 3204 en la porcion de Acetato de Melengestrol tomada, por la fórmula: 2CW(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de la Preparación estándar; W es el peso de Acetato de Melengestrol, en me;¡, usado para preparar la Preparación de valoración; ru es el area promedio del pico de acetato de melengestrol obtenido de la Preparación de valoración y rs es el area promedio del pico de acetato de melengestrol obtenido de la Preparación estándar.

Melfalán

C13H1sCI2N202 305,20 L-Phen)'lalanine, 4-bis(2-chloroethyl)amino ]-. L- 3-[p-lBis(2-cloroetil)amino ]fenil]alanina [148-82-3].

El Melfalán contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C13H1sCbN202, calculado con respecto a la sustancia exenta de cloro ionizable y seca. »

Precaución-Manejar el Me/faJan con sumo cuidado ya que es un agente muy potente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio impermeables y resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Melfalán USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.¡g por ml. Medio: metanol. B: A 1 ml de una solución 1 en 1 O 000 en alcohol en un tubo de ensayo con tapón de vidrio añadir 1 ml de solución amortiguadora de ftalato ácido de pH 4,0 (ver en Soluciones en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), 1 ml de una solución 1 en 20 de 4-(p-nitrobencil)piridina en acetona y 1 ml de solución salina SR. Calentar en un baño de a9ua a 80° durante 20 minutos y enfriar rápidamente. Añadir 1 O ml de alcohol y 1 ml de hidróxido de potasio 1 N: se produce un color entre violeta y violeta rojizo. C: Calentar 1 00 mg con 1 O ml de hidróxido de sodio O, 1 N en un baño de agua durante 1 O minutos: la solución resultante, tras la acidificación con ácido nítrico 2 N, responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Rotación específica (781 S): entre -30° y -36°. Solución de prueba: 7 mg por ml, en metanol, preparar con ayuda de un calentamiento moderado. Pérdida por secado (731 ): Secar al vacío a 1 oso hasta peso constante: no pierde más de 7,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,3%. Cloro ionlzable-Disolver aproximadamente 500 mg de Melfalán, pesados con exactitud, en una mezcla de 75 ml de agua y 2 ml de ácido nítrico, dejar reposar durante 2 minutos y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente: no consume más de 1,O ml de nitrato de plata O, 1 N por cada 500 mg de la muestra de prueba.

USP 35 Contenido de nitrógeno (461 )-Determinar el contenido de nitrógeno según se indica en Método /1, utilizando aproximadamente 325 mg de Melfalán, pesados con exactitud, y ácido sulfúrico O, 1 N SV para la volumetría: no se encuentra menos de 8,90% y no más de 9,45% de N, calculado LUII 1e>fJeLLU d ia SUSLdncia SeCa. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados aproximadamente 200 mg de Melfalán, pesados con exactitud, y disolver en 20 ml de hidróxido de sodio 0,5 N. Cubrir el vaso de precipitados con un vidrio de reloj y calentar a ebullición la solución durante 30 minutos, añadiendo agua si fuera necesario para mantener el volumen. Enfriar, neutralizar frente a la fenolftaleína SR con ácido acético y agregar 1 ml de ácido acético en exceso. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente y utilizando electrodos de plata y calomel, este último modificado para contener solución saturada de sulfato de potasio. A partir de los resultados obtenidos en la prueba de Cloro ionizable, calcular el volumen, en ml, de nitrato de plata O, 1 N equivalente al cloro ionizable en la cantidad de Melfalán tomado para la Valoración y restarlo del volumen de volumetría de la Valoración. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 15,26 mg de CllH1sCI2N202.

Melfalán, Tabletas » Las Tabletas de Melfalán contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de melfalán (CnH,sCI2N202).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio bien cerrados y resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Melfalán USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Agitar con 20 ml de alcohol una porción de Tabletas finamente pulverizadas que equival_ga aproximadamente a 2 m~ de melfalán y filtrar: una porcion de 1 ml de la solución as1 obtenida responde a la prueba de Identificación 8 en Melfalán.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C13H1sCbN202, empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo, acetato de amonio, ácido acético glacial y trietilamina (1500:500:2:2:0,4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Soluc1ón estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 ¡.¡L) de una porción filtrada de la solución de prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de CllH1sCI2N202, en comparación con una Solución estándar

USP 35

Monografías Oficiales

con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Melfalán USP en el mismo Medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13H,sCI2N202 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico de 200 mL, agregar 1 O mL de agua y 1 O mL de alcohol, someter a ultrasonido para disolver ros componentes solubles en la mezcla, diluir a volumen con alcohol, mezclar y filtrar para obtener una solución transparente. Disolver en alcohol una cantidad de ER Clorhidrato de Melfalán USP pesada con exactitud para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de la TabletaJ de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitu de onda de máxima absorción, aproximadamente a 260 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de melfalán (C 13 H,sCI2N202) en la Tableta tomada, por la fórmula:

1 Meloxicam

4245

tándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de melfalán (C13H1sCbN202) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(305,20/341 ,67)(0, 1 C)(ru 1 rs) en donde 305,20 y 341,67 son los pesos moleculares de melfalán y clorhidrato de melfalán, respectivamente; C es la concentración, en 11g por mL, de clorhidrato de melfalán en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Meloxicam

(305,20/341 ,66)(T/ O)C(Au 1 As) en donde 305,20 y 341,66 son los pesos moleculares de melfalán y clorhidrato de melfalán, respectivamente; T es la cantidad declarada, en mg, de melfalán en la Tableta; O es la concentración, en 11g por mL, de melfalán en la solución de la Tableta, en base a la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en }lg por mL, de ER Clorhidrato de Melfalán USP en la Solucion estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de dietilamina 0,025 M

en una mezcla de metanol y agua (1 :1 ), ajustar con ácido clorhídrico 3,5 N a un pH de 5,5; filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud de{ Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en alcohol una cantidad de ER Clorhidrato de Melfalán USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con alcoho para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,9 mg de clorhidrato de melfalán por m l. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 75 mL de alcohol y 2,0 mL de ácido acético glacial, diluir a volumen con alcohol y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 90 11g de ER Clorhidrato de Melfalán USP por mL (que equivalga aproximadamente a 80 11g de melfalán por mL). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga a 8 mg de melfalán anhidro, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar al matraz aproximadamente 75 mL de alcohol y 2,0 mL de ácido acético glacial y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Enfriar, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Filtrar a través de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media, desechar los primeros mL del filtrado y usar el resto del filtrado como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (entre 1 O y 20 11L) de la Preparación es-

c,4H13N304S2 351,40 4-Hydroxy-2-methyi-N-(5-methyl-2-thiazolyi)-2H-1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxide [71125-38-7]. DEFINICIÓN El Meloxicam contiene no menos de 99,0% y no más de 100,5% de c,4H13N304S2, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCI{>N EN EL INFRARROJO (197K) • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Intervalo de longitud de onda: 240-450 nm Solución muestra: 1 O 11g/mL en metanol VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Mezcla de una solución de acetato de amonio al O, 1% (p/v) ajustada con solución de amoníaco al 10% a un pH de 9,1 Fase móvil: Metano! y Solución A (21 :29) Diluyente: Metanol e hidróxido de sodio 1 N (250:1) Solución de aptitud del sistema: Disolver 4 mg de ER Meloxicam USP y de ER Compuesto Relacionado A de Meloxicam USP en 25 mL de Diluyente y diluir con agua hasta 50 ml. Solución estándar: Disolver 20 mg de ER Meloxicam USP en 50 mL de Diluyente y diluir con agua hasta 100 ml. Solución muestra: Disolver 20 mg de Meloxicam en 50 mL de Diluyente y diluir con agua hasta 1 00 m L. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 360 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 45o Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de meloxicam y meloxicam son 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto relacionado A de meloxicam y meloxicam Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de meloxicam

4246 Meloxicam 1 Monografías Oficiales

USP 35

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de (¡4H,3N304S2 en la porción de Meloxicam tomada:

Sistema cromato;;¡ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260-350 nm (detector de longitud de onda variable o múltiple) (olumn;~·

ru

= respuesta Solución = respuesta Solución

r5 Cs

del pico de Meloxicam de la muestra

del pico de meloxicam de la estándar

,

Desviación estándar relativa:

Impurezas Orgánicas [NOTA-Realizar el Procedimiento 7 o Procedimiento 2, dependiendo del proceso de fabricación usado.] Solución A: Solución de fosfato monobásico de potasio al O, 1% (p/v) ajustada con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,0 Solución B: Metanol Diluyente: Metano! e hidróxido de sodio 1 N (50:3) Fase móvil: Usar la tabla de gradientes siguiente.

60

40

2 10

60

40

15

30 30

70 70

151

60

40

18

60

40

11 rlP

<;11m

No más de 1 0%,

Solución estándar

• PROCEDIMIENTO 1

o

rPIIPnn

aptitud del sistema

• RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 1 O ppm

Solución A (%)

1 <; rm·

[NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto relacionado A de meloxicam y meloxicam a 350 nm, y no menos de 3,0 entre compuesto relacionado B de meloxicam y meloxicam a 260 nm, Solución de

IMPUREZAS

Tiempo (miñ)

Y

sistema

concentración de ER Meloxicam USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto a la sustancia seca =

Impurezas lnorgánlca,s

4 f.. mm

Temperatura de la columna': 45° - - - - '- -· Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 5 J..LL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Meloxicam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x(1 /F) x 100 ru rs Cs

Solución B (Ofe>)

Cu F

Solución de aptitud del sistema: Disolver 4 mg de ER Meloxicam USP, de ER Compuesto Relacionado A de Meloxicam USP y de ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP en 5 ml de Diluyente y diluir con metano! hasta 50 ml. Solución estándar: Disolver 12 mg de ER Meloxicam USP en 5 ml de Diluyente, diluir con metano! hasta 20 ml y diluir 2 ml con metanol hasta 1 00 m l. Solución muestra: Disolver 80 mg de Meloxicam en 5 ml de Diluyente y diluir con metano! hasta 20 m l.

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de meloxicam a 350 nm de la Solución estándar = concentración de ER Meloxicam USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Meloxicam en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7)

[NOTA-Para las impurezas especificadas, calcular el contenido porcentual de cada impureza, usando las respuestas de los picos de la Solución muestra registradas a la longitud de onda de detección determinada en la Tabla de Impurezas 7. Para una impureza desconocida, calcular el contenido porcentual, usando las respuestas de los picos registradas a la longitud de onda que produzca la mayor respuesta.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,3%

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Longitud de onda (nm)

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Compuesto relacionado B de meloxicam•

0,4

260

1,0

0,1

Meloxicam Compuesto relacionado A de meloxicamb

1

-

-

1,4

350

0,5

o, 1

o o o

o 05 o 05 o1

Nombre

o

260/350

Metil-meloxicam•

1 7

350

1

Etil-meloxicamd

19

350

lmoureza individual desconocida

-

1 1

260/350

• 2-Amino-5-metil-tiazol. b Etil éster del ácido 4-hidroxi-2-metii-2H-1 ,2-benzotiazina-3-carboxílico 1, 1-dióxido. ' N-(3,5-Dimetilltiazol-2(3/-i)-ilideno)-4-hidroxi-2-metiii-2H-benzo[e][1 ,2]tiazina-3-carboxamida 1, 1-dióxido. d N-(3-Etil-5-metilltiazoi-2(3H)-ilideno)-4-hidroxi-2-metiii-2H-benzo[e][l ,2]tiazina-3-carboxamida 1, 1-dióxido.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Meloxicam 4247

Si un artículo cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con los requisitos en

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2.

rs

= respuesta del pico del compuesto relacionado

Solución A, Solución B y Fase móvil: Proceder según se indica en Procedimiento 7. Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Cs

= concentración del ER Compuesto Relacionado

• PROCEDIMIENTO 2:

Tiempo (mhl)

Solución A (%)

Solución B (%}

o

45 45

55 55

30 40

30

70

30

70

45

45 45

55 55

25

50

Diluyente A: Diluyente 8 e hidróxido de sodio 0,4 N (50:3) Diluyente B: Metano! y agua (2:3) Solución madre del estándar A: 50 !Jg/ml de ER Meloxicam USP en Diluyente A. Diluir 2 ml de esta solución con Diluyente 8 hasta 1 O m l. Solución madre del estándar B: Transferir 5 mg de ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP, de ER Compuesto Relacionado C de Meloxicam USP y de ER Compuesto Relacionado D de Meloxicam USP a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 6 ml de hidróxido de sodio 0,4 N y someter a ultrasonido durante 2 minutos. Agregar 40 ml de metanol a la solución resultante, someter a ultrasonido durante 2 minutos, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: Transferir 1 ml de Solución madre del estándar Ay de Solución madre del estándar 8 a un matraz volumetrico de 1 O ml, diluir con Diluyente 8 a volumen, y mezclar. Solución madre de aptitud del sistema: 2 mg/ml de ER Meloxicam USP en Diluyente A Solución de aptitud del sistema: Transferir 5 ml de Solución madre de aptitud del sistema y 1 ml de Solución madre del estándar 8 a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir con Diluyente 8 a volumen, y mezclar. Solución muestra: Disolver 20 mg de Meloxicam en 1 O ml de Diluyente A, Y. diluir con Diluyente 8 hasta 20 ml. Sistema cromato9rafico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV, detector de longitud de onda variable o múltiple a 260 nm y 350 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 45o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 iJL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la Tabla de Impurezas 2.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5,0 entre compuesto relacionado D de meloxicam y meloxicam a 350 nm, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para compuesto relacionado C de meloxicam y para compuesto relacionado D de meloxicam a 350 nm y no más de 5,0% para compuesto relacionado B de meloxicam a 260 nm, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Meloxicam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Solución muestra correspondiente de la Solución estándar USP correspondiente en la Solución estándar (mg/ml). lNOTA-Usar la concentración del ER Meloxicam USP para impurezas desconocidas.] Cu = concentración de Meloxicam en la Solución muestra (mg/ml) [NOTA-Usar la respuesta del pico y la concentración del ER Meloxicam USP para impurezas desconocidas; para las impurezas especificadas, calcular el contenido porcentual de cada impureza usando las respuestas de los picos de la Solución muestra registradas a la longitud de onda de detección determinada en la Tabla de Impurezas 2. Para una impureza desconocida, calcular el contenido porcentual, usando las respuestas de los picos registradas a la longitud de onda que produzca la mayor respuesta.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Impurezas totales: No más de 0,3% Tabla de Impurezas 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

o

Longitud de onda lnm)

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Meloxicam

1

Compuesto relacionado B de meloxicam•

0,8

260

0,1

Compuesto relacionado meloxicamb

3,2

350

0,1

2,4

350

0,1

e de

Compuesto relacionado D de meloxicam'

260/350

Impureza 260/350 0,1 individual desconocida • 2-Amino-5-metil-tiazol. b lsopropil-4-hidroxi-2-metii-2H-1 ,2-benzotiazina-3-carboxi/ato-1, 1-dióxido. '4-Metoxi-2-meti/-N-(5-meti/-1 ,3-tiazol-2ii)-2H-1 ,2-benzotiazina-3carboxamida-1, 1-dióxido.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731):

Secar una muestra a 105° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: El etiquetado indica el Procedimiento en Impurezas Orgánicas con el que cumple el artículo si se usa, una prueba diferente del Procedimiento 7. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Meloxicam USP E~ Compuesto Relacionado A de Meloxicam USP Acido de 4-hidroxi-2-metii-2H-1 ,2-benzotiazina-3carboxílico éter etílico 1, 1-dióxido. ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP 2-Amino-5-metil-tiazol. ER Compuesto Relacionado C de Meloxicam USP lsopropil-4-hidroxi-2-metii-2H-1 ,2-benzotiazina-3carboxilato-1, 1-dióxido. ER Compuesto Relacionado D de Meloxicam USP 4-Metoxi-2-metii-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2ii)-2H-1 ,2benzotiazina-3-carboxamida-1, 1-dióxido.

4248 Meloxicam

1 Monografías Oficiales

Meloxicam, Suspensión Oral »

L.a Suspensión Oral de Meloxicam contiene no

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cam (C,4H13N304S2). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meloxicam USP ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP 2-Amino-5-metil-tiazol.

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba- Transferir un volumen de Suspensión Oral, equivalente aproximadamente a 2,5 mg de meloxicam, a un matraz volumétrico de 1 O m l. Diluir a volumen con acetona y mezclar durante 1 O minutos. Si fuera necesario, pasar a través de papel de filtro plegado. Solución estándar: 0,25 mg por ml, preparada disolviendo ER Meloxicam USP en 1 ml de agua y diluyendo a volumen con acetona. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (80:20:1) Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Después de retirar la placa de la cámara y secar, examinar los cromatogramas bajo luz UV a 254 nm: el valor RF (aproximadamente 0,45) de la mancha oscura principal obtenido a partir de la Solución de prueba se corresponde con el de la

Solución estándar. 8: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 3,5 y 4,5. VIscosidad (911 )-Determinar usando un viscosímetro rotacional con velocidad de cizallamiento programable: entre 40 y 100 centipoises, determinada a 20°. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5; 900 ml. Aparato 2: 25 rpm. Tiempo: 15 minutos. Determinar la cantidad de C,4HllNl04S2 disuelta, empleando el siguiente método. Solución estándar-Transferir aproximadamente 20,83 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en 5 ml de metanol y 1 ml de hidróxido de sodio O, 1 M, y diluir a volumen con Medio. Diluir con Medio hasta una concentración final de aproximadamente 8,3 !lg de meloxicam por ml. Solución de prueba-Agitar cada muestra durante 15 minutos. Pesar seis porciones, equivalentes a 7,5 mg de la Suspensión Oral, en sendos vasos de precipitados tarados de 1 O ml y registrar cada peso. Introducir cada una de las muestras en el centro de los vasos de disolución y enjuagar cada vaso de precipitados con aproximadamente 20 ml del Medio tomado del vaso. Bajar la paleta con cuidado hasta la altura apropiada e iniciar la rotación. Después de completar la disolución, pasar una alícuota de 20 ml a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Procedimiento-Determinar la cantidad de C,4H,JNJ04S2 disuelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 362 nm, en la So-

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lución de prueba en comparación con la Solución estándar, usando Medio como blanco. Calcular el porcentaje de C,4Hl3Nl04S2 liberado, por la fórmula:

AL' xC1 x900xdxl00 A1 x~.xLC

en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; des la densidad, en g por ml, de la Suspensión Oral; Wu es el peso, en mg, de la Suspensión Oral tomada; 900 es el volumen, en ml del Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg por ml. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,4H13N 304S2 se disuelve en 15 minutos. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g o 1 00 ufc por m l. El recuento total de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc por g o 50 ufc por ml. Cumple con los requisitos de la prueba de ausencia de Es-

cherichia coli. Pureza cromatográficaSolución amortiguadora, Fase móvil y Diluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar del compuesto relacionadoProceder según se indica en la Preparación madre del estándar del compuesto relacionado en la Valoración. Solución de sensibilidad-Diluir la Solución madre del estándar del compuesto relacionado con Diluyente hasta una concentración final de aproximadamente 0,08 11g por ml. Solución estándar del compuesto relacionado-Diluir la Preparación madre del estándar del compuesto relacionado con Diluyente hasta una concentración final de aproximadamente 0,5 11g por ml. Solución de prueba-Proceder según se indica en la Preparación de valoración en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad (aproximadamente 1 O 11L) y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento a 260 nm: la desviacion estándar relativa de tres inyecciones repetidas no es más de 1 0% para el compuesto relacionado B de meloxicam. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar del compuesto relacionado (aproximadamente 1 O 11L) y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento a 260 nm: el factor de asimetría para el compuesto relacionado B de meloxicam no es mayor de 2,0. Procedimiento----lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar del compuesto relacionado y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y registrar las áreas de los picos a 260 nm y 360 nm. El tiempo de corrida es de aproximadamente 20 minutos o dos veces el tiempo de retención del meloxicam. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado B de meloxicam en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (5000/ L)( C/ V)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada, en mg por ml; C es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP en la Solución estándar del compuesto relacionado; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada para preparar la Solución de prueba; ru es el área del pico obtenida para el compuesto relacionado B de meloxicam en la Solucion de prueba a 260 nm; y rs es el área del pico para el compuesto relacionado B de meloxicam en

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Monografías Oficiales

la Solución estándar del compuesto relacionado a 260 nm. Calcular el porcentaje de cada producto de degradación desconocido en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es el área de cualquier producto de degradación desconocido a 360 nm; r, es la suma de las áreas de meloxicam y todas las impurezas en la Solución de prueba a 360 nm. No se encuentra más de O, 15% del compuesto relacionado B de meloxicam; no se encuentra más de 0,2% de cualquier producto de degradación individual desconocido; y no se encuentra más de 0,5% de productos de degradación totales.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 2 g de ácido cítrico monohidrato y 2 g de ácido bórico en 1 000 ml de agua, y ajustar con citrato trisódico dihidrato a un pH de 2,9. Fase móvil-Mezclar 565 ml de Solución amortiguadora, 260 ml de metano! y 200 ml de acetonitrilo. Desgasificar la solución y luego disolver 200 mg de dodecilsulfato de sodio en 1 000 ml de la solución resultante. Diluyente-Disolver 3 g de ácido bórico y 1 ,5 g de citrato trisódico dihidrato en 1 000 ml de agua, y ajustar con hidróxido de sodio 2M a un pH de 8,3. Mezclar 420 ml de la solución amortiguadora resultante con 420 ml de metano! y 160 ml de acetonitrilo. Preparación madre del estándar-Transferir aproximadamente 67 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Agregar 15 ml de metanol. Diluir con Diluyente apenas por debajo del volumen. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y mezclar hasta disolver. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Diluyente. Preparación estándar-Diluir la Preparación madre del estándar con Diluyente hasta una concentración final de aproximadamente 0,27 mg por ml.

1 Meloxicam 4249

y dejar sedimentar las partículas. Pasar a través de un filtro de membrana de 0,45 Jlm con un prefiltro de fibra de vidrio. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector programable de doble longitud de onda, un detector de una única longitud de onda en serie, o un detector de arreglo de fotodiodos capaz de detectar longitudes de onda de 1 90 nm a 400 nm, o equivalente, y .una columna analítica de 4 mm x 12,5 cm rellena con maten al L1 de 5 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. El tiempo de corrida es de aproximadamente 20 minutos o dos veces el tiempo de retención del meloxicam. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema (aproximadamente 1 O Jll) y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento a 360 nm y 260 nm: a 360 nm la resolución, R, entre meloxicam y cualguier otro pico adyacente no es menor de 1 ,5. El factor de as1metría para el pico de meloxicam no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatówafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se~un se indica en el Procedimiento a 360 nm: la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 1 ,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y registrar las áreas de los picos a 360 nm. Calcular la cantidad de meloxicam (C14H 13 N 304S2), en mg por ml, en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 50(C/V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Meloxicam USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoracion; ru es el área del pico obtemda para meloxicam en la Preparación de valoración a 360 nm; y rs es el área del pico de meloxicam en la Solución estándar a 360 nm.

Preparación madre del estándar del compuesto re/ocio-

nado-Transferir aproximadamente 21 mg de ER Compuesto Relacionado B de Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida, 15 ml de metano! y aproximadamente 60 ml de Diluyente. Someter a ultrasonido y mezclar hasta disolver. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Diluyente. Diluir aún más con Diluyente hasta una concentración de aproximadamente 8,4 Jlg por ml. Solución de aptitud del sistema-Transferir un volumen de Suspensión Oral, equivalente aproximadamente a 15 m_g de meloxicam, pesados con exact1tud, a un matraz volumetrico de 50 ml. Agregar 3,0 ml de Preparación madre del estándar del compuesto relacionado. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Agregar 15 ml de metanol. Diluir con Diluyente apenas por debajo del volumen. Someter a ultrasonido durante 30 minutos, mezclando el matraz vigorosamente aproximadamente cada 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Diluyente. Mezclar y dejar sedimentar las partículas. Pasar a través de un filtro de membrana de 0,45 Jlm con un prefiltro de fibra de vidrio. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Suspension Oral, medido con exactitud, equivalente aproximadamente a 15 mg de meloxicam, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 3,0 ml de dimetilformamida. Agitar el matraz por rotación suave y dejar en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Agregar 15 ml de metanol. Diluir con Diluyente apenas por debajo del volumen. Someter a ultrasonido durante 30 minutos, mezclando el matraz vigorosamente aproximadamente cada 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con Diluyente. Mezclar

Meloxicam, Tabletas Las Tabletas de Meloxicam contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de meloxicam (C14H13N304S2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Meloxicam USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Hidróxido de sodio metanólico O, 7 N-Diluir 100 ml de

hidróxido de sodio 1 N con m etanol hasta 1000 m l. Solución de prueba-Transferir una porción de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 50 mg de meloxicam, a un matraz adecuado. Agregar 5 ml de Hidróxido de sodio metanólico O, 7 N y mezclar. Agregar 20 ml de metano! y mezclar durante aproximadamente 15 minutos. Filtrar la mezcla para separar el material insoluble y usar el filtrado. Solución estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver en 2 ml de Hidróxido de sodio metanólico O, 7 N, diluir a volumen con metano! y mezclar.

4250 Meloxicam

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Fase móvil-Preparar una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (25%) (80:20:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de 1a t-'reparac10n esranaar, segun se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de pH 7,5 (preparada disolviendo 6,81 g de fosfato diácido de potasio en 800 ml de agua, ajustando con hidróxido de sodio 0,5 N a un pH de 7,5 y diluyendo con agua hasta 1 L); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad de meloxicam disuelta empleando el siguiente método. Solución estándar-

PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER 7,5 MG-Transferir aproximadamente 33,3 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 5,0 ml de metanol, 1 ,O ml de hidróxido de sodio O, 1 N, diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 5,0 ml a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 25,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar. PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER 15 MG-Transferir aproximadamente 33,3 mg de ER Meloxicam USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 5,0 ml de metanol, 1 ,O ml de hidróxido de sodio O, 1 N, diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 5,0 ml a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en análisis pasada a través de un filtro adecuado de 1 O J.lm, desechando los primeros ml. Procedimiento-Determinar el porcentaje de la cantidad declarada de meloxicam disuelta empleando absorción UV con un espectrofotómetro adecuado, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 362 nm, usando cubetas de 1 cm, en la Solución de prueba en comparición con la Solución estándar usando Medio como blanco. Calcular el porcentaje de meloxicam disuelta, por la fórmula:

Ac xC5 x900x 100 A5 xLC en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de lOo/o (Q) de la cantidad declarada de meloxicam se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8 y Fase móvil-Proceder según se

indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar de la Valoración. Solución de sensibilidad del sistema-Transferir 4 ml de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir

a volumen con metanol y mezclar. Transferir 5 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y diluir a volumen con metano l.

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Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se deben cromatografiar la Solución estándar y la Solución de sensibilid~d del sistema: el fa~to! _9e, asimetría_ para ~! pi,co d~ ~elo"''La''' JIU CJ IIIOJUI

Ut::' L 1 V 1 lQ Ut:JVIQLIUII LJLOIIUQI

1 C:IUUVQ

para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 2,0%; y la relación señal-ruido del pico de meloxicam en el cromatograma de la Solución de sensibilidad del sistema no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Determinar los tiempos de retencion relativos para los picos de impurezas con respecto al pico de meloxicam. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: (5000/3)(1 !F)(C!W)(A/L)(r¡j rs) en donde Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza y es igual a 2,7 para la impureza con un tiempo de retencion relativo de aproximadamente 0,5 (compuesto relacionado B de meloxicam [2-amino-5-metiltiazolj) y 1 ,O para todas las otras impurezas; C es la concentración, en mg por ml, de ER Meloxicam USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Tabletas reducidas a polvo tomadas para preparar la Solución de prueba; A es el peso promedio de una Tableta; L es la cantidad declarada, en mg, de meloxicam en cada Tableta; r; es la respuesta del pico obtenido para cada impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de meloxicam en la Solución estándar: no se encuentra más de O, 15% del compuesto relacionado B de meloxicam; no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual desconocida; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución A-Disolver 2,0 g de fosfato dibásico de amonio en 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0±0,1. Solución 8-Mezclar 650 ml de metanol y 1 00 ml de alcohol isopropílico. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución A y Solución 8 (63:37). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-[NOTA-La Preparación madre del estándar se prepara de modo que la concentración final de meloxicam, en mg por ml, sea aproximadamente equivalente a la concentración de la Preparación madre de valoración.] Transferir una cantidad adecuada de ER Meloxicam USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en 1 ml de hidróxido de sodio 1 N y 30 ml de metanol, y diluir a volumen con metanol. Transferir 1 O ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y diluir a volumen con metanol. Preparación estándar-Transferir 15 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir a volumen con agua. Preparación madre de va/oración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar aproximadamente 100 ml de hidróxido de sodio 1 N, agitar para dispersar las Tabletas y agregar 800 ml de metanol. Someter la solución a ultrasomdo durante aproximadamente 15 minutos y luego mezclar durante 30 minutos. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Filtrar la solución resultante y utilizar el filtrado. Preparación de va/oración-Transferir 15 ml de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir a volumen con agua.

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Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna rellena con material L1 y una columna de 4 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de meloxicam no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 lll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico de meloxicam. Cafcular la cantidad, en mg, de meloxicam (C1.H13N304S2) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 5000(C/3)(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Meloxicam USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Difosfato Sódico de Menadiol OP0 0 N~:,

""

.

OP0 3Na2

C 11 HsNa40sP2 · 6H20 5 30,1 7 1 ,4-Naphthalenediol, 2-methyl-, bis(dihydrogen phosphate), tetrasodium salt, hexahydrate. Bis(dihidrógeno fosfato) de 2-metil-1 ,4-naftalendiol, sal tetrasódica, hexahidrato [6700-42-1]. Anhidra 422,09 [131-13-5].

El Difosfato Sódico de Menadiol contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C11 HsNa40sPz, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar frío.

IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 200 mg de Difosfato Sódico de Menadiol en 1 O ml de agua, awegar 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N, 1 O ml de sulfato cerico O, 1 N y 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento, previamente diluido con 5 ml de agua, y extraer la solución con dos porciones de 1 O ml de cloroformo. Evaporar suavemente la solución clorofórmica transparente en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo a 80° durante 1 hora: la menadiona así obtenida se funde entre 104° y 1OJO. B: Agregar 5 ml de agua a 50 mg del residuo seco obtenido en la prueba de Identificación A, luego agregar 75 ~g de bisulfito de sodio y calentar en un baño de vapor, agitando vigorosamente, hasta que la sustancia se disuelva y la solución sea prácticamente incolora. Diluir con agua hasta 50 ml y mezclar. Agregar 2 ml de amoníaco alcohólico (este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un color azul violáceo oscuro, que cambia a verde y luego a amarillo al agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 3).

1 Menadiol 4251

C: Colocar aproximadamente 20 mg en un vaso de precipitados pequeño, agregar 1 ml de agua, 2 gotas de acido n1trico y 1 ml de ácido sulfúrico y calentar lentamente hasta la apanción de humos blancos. Enfriar, diluir cuidadosamente con agua hasta aproximadamente 1 O ml y filtrar si no es transparente. Alcalinizar ligeramente el filtrado al tornasol con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificar con ácido nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a la solución tibia: al cabo de unos minutos se forma un precipitado amarillo. Agua, Método 1 (921 ): entre 19,0% y 21 ,5%. Valoración-Disolver af.roximadamente 1 00 mg de Difosfato Sódico de Menadio, pesados con exactitud, en 25 ml de agua y agregar 25 ml de ácido acético glacial y 25 ml de ácido clorhídrico 3 N. Valorar volumétricamente la solución con sulfato cérico 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de platino-calomel. Cada ml de sulfato cérico 0,02 N equivale a 4,221 mg de C 1HsNa40sP2.

Difosfato Sódico de Menadiol, Inyección » La Inyección de Difosfato Sódico de Menadiol es una solución estéril de Difosfato Sódico de Menadiol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C11HsNa40sPz · 6Hz0 .

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Menadiona USP

IdentificaciónA: Transferir a un separador un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 100 mg de difosfato sódico de menadiol, agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N y extraer con seis porciones de 25 ml de éter, desechando los extractos de éter. Agregar a la solución acuosa 1 ml de sulfato cérico 0,5 N y 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento, y extraer con dos porciones de 1 O ml de cloroformo. Evaporar los extractos de cloroformo combinados en un baño de vapor hasta sequedad y secar a 80° durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio de la menadiona así obtemda presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Menadiona USP. El sólido también responde a la prueba de Identificación 8 en Difosfato Sódico de Menadiol. B: Si fuera necesario, ajustar un volumen de Inyección,

que equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfato sódico de menadiol, por evaporación o dilución con agua, según se requiera, a 2 ml: la solución responde a la prueba de Identificación C en Difosfato Sódico de Menadiol. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 25,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de difosfato sódico de menadiol. pH (791 ): entre 7,5 y 8,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir a un separador de 125 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de difosfato sódico de menadiol, y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo; desechando los extractos de cloroformo. Transferir la solución

4252 Menadiol

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acuosa a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 25 ml de ácido acético glacial y 2S ml de ácido clorhídrico 3 N, hacer burbujear vigorosamente nitrógeno a través de esta solución durante no menos de 1 S minutos y valorar con sulyato, c~rico 0,01 N SV,, deterr:ninand~ el punto .final. f-lULeiiLIUITieUILdllleiiLe U)diiUU Ull )I)Lt!ll Id u e ereLU UUU) U e

calomel-platino. Cada ml de sulfato cérico 0,01 N equivale a 2,6S1 mg de C, HsNa4ÜsP2 · 6H20.

Difosfato Sódico de Menadiol, Tabletas » Las Tabletas de Difosfato Sódico de Menadiol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Cn HsNa40sP2 · 6H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Menadiona USP

IdentificaciónA: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de difosfato sódico de menadiol con una mezcla de 1 O ml de agua y 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N, centrifugar la mezcla y filtrar el sobrenadante. Agregar al filtrado 1 ml de sulfato cérico O,S N, mezclar, extraer con 1 O ml de cloroformo y centrifugar. Evaporar el extracto clorofórmico hasta sequedad en un baño de vapor y después secar a 80° durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de menadiona así obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Menadiona USP. B: Agregar 5 ml de agua a SO m~ de la menadiona obtenida en la prueba de ldentificacion A, agregar después 75 mg de bisulfito de sodio y calentar en un baño de vapor agitando vigorosamente hasta que la sustancia se disuelva y la solución sea casi incolora. Agregar a_gua para obtener SO ml y mezclar. Agregar 2 ml de amomaco alcohólico (este reactivo se prepara mezclando volúmenes iguales de alcohol e hidróxido de amonio) a 2 ml de la solución, agitar y agregar 3 gotas de cianoacetato de etilo: se produce un color púrpura intenso que se torna verde y luego amarillo al agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 3). C: Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas que equivalga aproximadamente a 20 mg de difosfato sódico de menadiol con 1 O ml de agua, centrifugar la mezcla, filtrar el sobrenadante y evaporar hasta obtener un volumen de aproximadamente 2 ml. Agregar 2 gotas de ácido nítrico y 1 ml de ácido sulfúrico y calentar lentamente hasta la aparición de humos blancos. Enfriar, diluir cuidadosamente con agua hasta aproximadamente 1 O ml y, si no es transparente, filtrar. Alcalinizar ligeramente el filtrado al tornasol con hidróxido de amonio 6 N, luego acidificar con ácido nítrico y agregar 3 ml de molibdato de amonio SR a la solución tibia: al cabo de unos minutos se forma un precipitado amarillo. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,,HsNa40sP2 · 6H20, a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 227 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una solución estándar que se prepara disol-

USP 35 viendo en el mismo Medie una cantidad, pesada con exactitud, de Difosfato Sódico de Menadiol, previamente secado al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas, y cuya muestra seca trene una concentración conocida determinada por valoración con sulfato cérico 0,01 N SV, según se indica err ia Vuiuwciún. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,,HsNa40sP2 · 6H20 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-{NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio, agregar 2S ml de solución amort~uadora de fosfato de pH 8,0 (ver en Soluciones en la seccion Reactivos, Indicadores y Soluciones) y agitar vigorosamente durante varios minutos. Filtrar y recoger en un matraz volumétrico de 50 ml; enjuagar el tubo de centrífuga con tres porciones de S ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0, filtrar y agregar los enjuages al matraz volumétrico; diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 y mezclar. Diluir una porción de esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 para obtener una solución que contenga aproximadamente 40 )lg de difosfato sódico de menadiol por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de Difosfato Sódico de Menadiol previamente secada al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas, en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 40 )lg por ml, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 297 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,,NsNa40sP2 · 6H20 en la Tableta tomada, por la fórmula: ( TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de difosfato sódico de menadiol en la Tableta; C es la concentración, en )lg por ml, de e,, HsNa40sP2 · 6H20 en la solución estándar; D es la concentración, en )lg por ml, de difosfato sódico de menadiol en la solución de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un vaso de precipitados de 2SO ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a SO mg de difosfato sódico de menadiol. Humedecer el polvo con algunos ml de ácido acético glacial y agregar después una cantidad suficiente de ácido para obtener 25 ml. Agregar 2S ml de ácido clorhídrico 3 N y 25 ml de agua, mezclar y valorar con sulfato cérico 0,01 N SV, determinando potenciométricamente el punto final con un sistema de electrodos de calomel-platino. Cada ml de sulfato cérico 0,01 N equivale a 2,6S1 mg de C,,HsNa40sP 2 6H20.

Menadiona

C,,Hs02 172,18 1 ,4-Naphthalenedione, 2-methyl-. 2-Metil-1 ,4-naftoquinona [58-27 -5].

USP 35

» La Menadiona contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de Cn Hs02, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-El polvo de Menadiona es irritante para el tracto respiratorio y la piel y una solución de la sustancia en alcohol es vesicante. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Menadiona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.lg por ml. Medio: alcohol.

Las absortividades a 250 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 105° y 1 or. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: cloroformo. Visualización: 1 . Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 150 mg de Menadiona y transferir a un matraz de 150 ml. Agregar 15 ml de ácido acético glacial y 15 ml de ácido clorh1drico 3 N y rotar el matraz hasta disolver la Menadiana. A continuación, agregar aproximadamente 3 g de polvo de cinc, cerrar el matraz con un tapón que tenga una válvula de Bunsen, agitar y dejar reposar en la oscuridad durante 1 hora con agitación frecuente. Decantar rápidamente la solución a través de un pequeño trozo de algodón en otro matraz, lavar inmediatamente el matraz de reducción con tres porciones de 1 O ml de agua recientemente hervida y enfnada, agregar O, 1 ml de ortofenantrolina SR y valorar de inmediato el filtrado y lavados combinados con sulfato cérico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de sulfato cérico O, 1 N equivale a 8,609 mg de CnHs02.

Menadiona, Inyección » La Inyección de Menadiona es una solución estéril de Menadiona en aceite. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Cn Hs02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Menadiona USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 58,3 Unidades USP de Endotoxinas por mg de menadiona.

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-[NOTA-Evitar la exposición de la Menadiona y sus soluciones a la luz durante toda la Valoración.]

Monografías Oficiales 1 Menotrofinas 4253 Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Menadiona USP pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y éter, diluir a volumen con la misma mezcla y mezclar. Mantener la solución herméticamente cerrada en un lugar oscuro y fresco, y usarla dentro de los 7 días siguientes. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de menadiona, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con una mezcla de volúmenes iguales de éter y alcohol, y mezclar. Procedimiento-Transferir 1,O ml de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración a sendos matraces volumétricos de 50 ml, agregar a cada uno 4 ml de alcohol y mezclar. Agregar después a cada matraz 1,O ml de una solución que se prepara disolviendo 50 mg de 2,4-dinitrofenilhidrazina en 20 ml de una mezcla de 2 volúmenes de ácido clorhídrico 3 N y 1 volumen de agua. Colocar los matraces en un baño de agua mantenido entre 70° y 75o durante 15 minutos, agitando vigorosamente cada 2 ó 3 minutos. Inmediatamente despues del calentamiento, enfriar los matraces hasta aproximadamente 25°; agregar después a cada uno 5 ml de amoníaco alcohólico, que se prepara mezclando volúmenes iguales de alcohol e hidróxido de amonio. Agitar bien los matraces, agregar alcohol para obtener 50,0 ml, mezclar, dejar en reposo durante 15 minutos y decantar todo el aceite separado. Determinar las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 635 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando un blanco de reactivos para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de CnHs02 en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

(0, 1 C 1 V)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en J.lg por ml, de ER Menadiona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Menotrofinas » Las Menotrofinas conforman un extracto de orina humana post-menopáusica que contiene a las hormonas folículo estimulante y luteinizante; tienen la propiedad de estimular el crecimiento y la maduración de los folículos ováricos en las mujeres y, en el caso de los hombres, la propiedad de mantener y estimular las células intersticiales testiculares (tejido de Leydig), relacionadas con la producción de testosterona y responsables del desarrollo completo y la maduración de los espermatozoides en los túbulos seminíferos. Tienen una potencia no menor de 40 Unidades USP de Hormona Folículo Estimulante y no menor de 40 Unidades USP de Hormona Luteinizante por mg y contienen no menos de 80 por ciento y no más de 125 por ciento de cada una de las potencias declaradas de las hormonas. La relación entre Unidades de Hormona Folículo Estimulante y Unidades de Hormona Luteinizante es de aproximadamente 1. Cuando sea necesario, para lograr esta relación, se puede agregar Gonadotrofina Coriónica obtenida a partir de la orina de muje-

4254 Menotrofinas

1 Monografías Oficiales

res gestantes. La Gonadotrofina Coriónica contribuye no más de 30 por ciento de la actividad de la hormona luteinizante, determinada mediante un método validado. i:.nvasaoo y aintacencuniern:o-CurJ~ervdr err erwd~e~ irrrpermeables, preferentemente de vidrio de Tipo 1 y almacenar en un refrigerador.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Gonadotrofina Coriónica Humana USP ER Menotrofinas USP Endotoxinas bacterianas (85j-No contiene más de 2,5 Unidades de Endotoxinas por Unidad USP de Hormona Folículo Estimulante. Seguridad-Preparar una solución de prueba de Menotrofinas en una Inyección de Cloruro de Sodio que contenga 75 Unidades USP de Hormona Folículo Estimulante por ml. Seleccionar cinco ratones sanos, con un peso entre 18 g y 22 g cada uno. Inyectar por vía intravenosa una dosis de 1 ,O mL de la solución de prueba a cada uno de los ratones. Observar los animales durante las 48 horas posteriores a la inyección. Se cumplen los requisitos de la prueba si, al final de las 48 horas, no más de 1 animal presenta síntomas externos de una reacción tóxica. Si mueren 1 ó 2 de los animales, repetir la prueba con 1 O animales adicionales similares; si todos los animales sobreviven 48 horas y no presentan síntomas de una reacción tóxica, se cumplen los requisitos de la prueba. Agua, Método 1 (921 j: no más de 5,0%.

Valoración de la hormona luteinizanteDi/uyente-Disolver 1 O, 75 g de fosfato di básico de sodio, 7,6 g de cloruro de sodio y 1 ,O g de albúmina sérica bovina en 1 L de a9ua recientemente destilada. Ajustar con hidróxido de sodro 1 N o diluir con ácido fosfórico al 20% hasta un pH de 7,2 ± 0,2. Preparaciones estándar-Disolver una cantidad de ER Menotrofinas USP, pesada con exactitud, en el Diluyente para obtener soluciones con concentraciones conocidas de aproximadamente 8,75; 1 7,5 y 35,0 Unidades USP de Ho;mona Luteinizante por ml. Preparaciones de va/oración-Siguiendo el procedimiento que se indica en Preparaciones estándar, usar Menotrofinas en lugar del Estándar de Referencia USP para obtener soluciones similares. Solución control-Usar el Diluyente como solución control. Almacenar todas las soluciones a 5 ± 3o durante toda la valoración y desechar adecuadamente todas las porciones no utilizadas. Animales de prueba-Seleccionar ratas macho de 20 a 21 días de edad con pesos dentro de un intervalo de 1 O g entre sí. Alojar los animales bajo condiciones uniformes de temperatura, luz, comida y agua. Marcar los animales para su identificación y dividirlos al azar en 7 grupos de igual número, con no menos de 6 animales por grupo. Asignar un grupo para cada Preparación estándar, un grupo para cada Preparación de Valoración y un grupo para la Solución

control. Prueba de determinación de dosis-Usar el método descrito en Procedimiento para determinar un intervalo de 3 dosis en el que la dosis más baja produce una respuesta definida en alguna de las ratas del grupo de dosis baja (en comparación con el grupo control) y la dosis más alta produce una respuesta submáxima a máxima en el grupo de dosis alta. Las dosis se deben establecer en una progresión geométrica. El intervalo de respuesta de dosis normal estará en una dosis total por rata entre 3,5 y 28 Unidades USP de Hormona Luteinizante. Los intervalos de dosis útiles variarán dependiendo de la sensibilidad de la cepa de ratas seleccionada.

USP 35

Procedimiento-inyectar o cada rata de cada grupo, por vía subcutánea en el área dorsal, 0,2 mL de la solución asignada. Sólo para la Prueba de determinación de dosis, inyectar de manera similar a cada rata del grupo control 0,2 mL de la Solución control. Repetir estas inyecciones aproximadamente a la misma hora del día en intervalos de 24; 48 v 72 horas. Veinticuatro horas después de la última inyección, pesar cada rata, sacrificar los animales y diseccionar cuidadosamente la vesícula seminal de cada rata, retirando toda la grasa y el tejido fibroso. Secar minuciosamente las vesículas presionándolas contra papel absorbente, evitando dañar las vesículas y pesarlas inmediatamente con una aproximación de 0,2 mg, usando una balanza apropiada. Cálculo-Tabular los pesos observados de las vesículas seminales (y) para cada grupo de dosificación de f ratas. Para pesos de vesícula seminal aparentemente aberrantes, se puede intentar corregir la masa del órgano con relación a la masa de la rata de la cual se extrajo. Para el valor y en cuestión, calcular para cada una de las f ratas en el grupo apropiado el cociente entre el peso de vesícula seminal y el peso corporal total. Rechazar el valor y si su correspondrente cociente difiere del resto del grupo en más de 1,5 desviaciones estándar. Si faltan los datos de una o más ratas, ajustar a los valores a grupos de igual tamaño por medios adecuados (ver Reemplazo de Valores Faltantes (111 >). Sumar los valores y de cada grupo y llamar a cada total T, usando subíndices de 1 a 3 para los tres niveles de dosificación sucesivos y usando subrndices de S y U para el Estándar y el material sometido a prueba, respectivamente. Analizar tanto la concordancia entre la pendiente de las líneas de dosis-respuesta para el Estándar y para el material de prueba como la falta de curvatura segun se indica para una valoración equilibrada de 3 dosis (ver Pruebas de validez de valoración en Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111 >). Si la discrepancia combinada medida por F3 excede el valor tabular indicado en la Tabla 9, repetrr la valoración. Determinar el logaritmo de la potencia de hormona leutinizante en las Menotrofinas tomadas, por la fórmula: M= (4iTA 1 3 Ts) + log R, en donde TA = "L(Tu- Ts); Ts = "L(T3 - T,); i es el intervalo entre logaritmos de dosis sucesivas de la Preparación estándar y la Preparación de valoración; y R = Vs 1 Vu es el cociente entre la dosis alta del Estándar en Unidades USP de Hormona Luteinizante (vs) y la dosis alta de Menotrofinas en mg (vu). Calcular el intervalo de confianza del logaritmo (ver Diseño y Análisis de Valoraciones Biológicas (111 >). Determinaciones repetidas-Repetir la determinación completa por lo menos una vez. Analizar la concordancia entre las dos o más determinaciones independientes y calcular el peso para cada una de ellas (ver Combinación de valoraciones independientes (111 >). Calcular el logaritmo de la potencia media ponderada M y su intervalo de confianza, Le (ver Intervalos de Confianza para Valoraciones Individuales (111 >). La potencia, P·, es satisfactoria si p. = antilog M no es menor de 80% y no es mayor de 125% de la potencia declarada y si el intervalo de confianza no excede O, 18.

Valoración de la hormona folículo estimulanteSolución de dilución-Usando el Diluyente indicado en la Valoración de la hormona luteinizante, disolver una cantidad de ER Gonadotrofina Coriónica Humana USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración de 70 Unidades USP de Gonadotrofina Coriónica por mL, reajustando el pH, si fuera necesario, a 7,2 ± 0,2. Preparaciones estándar-Disolver una cantidad de ER Menotrofinas USP pesada con exactitud en la Solución de dilución para obtener soluciones con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,5; 5,0 y 1 0,0 Unidades USP de Hormona Folículo Estimulante por ml. Preparaciones de valoración-Siguiendo el procedimiento que se indica en Preparaciones estándar, usar Menotrofinas

Monografías Oficiales

USP 35

en lugar de Estándar de Referencia USP para obtener soluciones similares. Solución control-Usar la Solución de dilución como solución control. Almacenar todas las soluciones a 5 ± 3o durante toda la valoración y desechar adecuadamente todas las porciones no utilizadas. Animales de prueba-Seleccionar ratas hembra de 20 a 21 días de edad con pesos dentro de un intervalo de 1 O g entre sí. Proceder según se indica en Animales de prueba en la Valoración de hormona luteinizante comenzando en "Alojar los animales". Prueba de determinación de dosis-Usar el método descrito en Procedimiento para determinar un intervalo de 3 dosis en el que la dosis más baja produce una respuesta definida en alguna de las ratas del grupo de dosis baja (en comparación con el grupo control) y la dosis más alta produce una respuesta submáxima a máxima en el grupo de dosis alta. Las dosis se deben establecer en una progresión geométrica. El intervalo de respuesta de dosis normal estará en una dosis total por rata entre 0,5 y 6,0 Unidades USP de Hormona Folículo Estimulante. Los intervalos de dosis útiles variarán dependiendo de la sensibilidad de la cepa de ratas seleccionada. Procedimiento-lnyectar a cada rata de cada grupo, por vía subcutánea en el área dorsal, 0,2 mL de la solución asignada. Sólo para la Prueba de determinación de dosis, inyectar de manera similar a cada rata del grupo control 0,2 mL de la Solución control. Repetir estas inyecciones aproximadamente a la misma hora del día en intervalos de 24 y 48 horas. Veinticuatro horas después de la última inyección, pesar cada rata, sacrificar los animales y diseccionar cuidadosamente los ovarios de cada rata, retirando toda la grasa y el tejido fibroso. Secar minuciosamente los ovarios presionándolos contra papel absorbente, evitando dañar los folículos de la superficie ovárica, y pesarlos inmediatamente con una aproximación de 0,2 mg, usando una balanza apropiada. Cálculo--Tabular el peso observado de los pares de ovarios por cada rata denominándolos mediante el símbolo (y) para cada grupo de dosificación de f ratas. Para aumentos de peso de ovarios aparentemente aberrantes, se puede intentar corregir la masa del órgano con relación a la masa de la rata de la cual se tomaron. Para el valor y en cuestión, calcular para cada f ratas en el grupo apropiado el cociente entre peso ovárico y peso corporal total. Rechazar el valor y si su correspondiente cociente difiere del cociente del resto del grupo en más de 1,5 desviaciones estándar. Si faltan los datos de una o más ratas, ajustar a los valores a grupos de igual tamaño por medios adecuados (ver Reemplazo de valores faltantes en Diseño y Análisis de Valoraciones Biológicas (111 )). Sumar los valores y de cada grupo y llamar a cada total T, usando subíndices de 1 a 3 para los tres niveles de dosificación sucesivos y usando subíndices de S y U para el Estándar y el material sometido a prueba, respectivamente. Analizar tanto la concordancia entre la pendiente de las líneas de dosis-respuesta para el Estándar y el material sometido a prueba como la falta de curvatura según se indica para una valoración equilibrada de 3 dosis (ver Pruebas de validez de valoración en Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111 )). Si la discrepancia combinada medida por F3 excede el valor tabular indicado en la Tabla 9 (ver Combinación de valoraciones independientes en Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111 )), considerar estos datos como preliminares y repetir la valoración. Determinar el logaritmo de la potencia de la hormona folículo estimulante en las Menotrofinas tomadas, por la fórmula: M= (4iTAI 3Ts) + log R,

en donde TA = "L(Tu- Ts); Ts = "L(TJ - T1); i es el intervalo entre logaritmos de dosis sucesivas de la Preparación estándar y la Preparación de valoración; y R = Vs 1 vu es el cociente entre la dosis alta del Estándar en Unidades USP (vs) y la dosis alta de Menotrofinas en mg (vu). Calcular el intervalo

1 lvlenotrofinas

4255

de confianza del logaritmo (ver Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111) ). Determinaciones repetidas-Repetir la determinación completa por lo menos una vez. Calcular la concordancia entre dos o más determinaciones independientes y calcular los pesos/media del logaritmo de la potencia M y su intervalo de confianza, Le (ver Intervalos de confianza para valoraciones individuales en Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111 )). Si excede O, 18, repetir la valoración hasta que el intervalo de confianza de los resultados combinados sea O, 18 o menor. La potencia p. es satisfactoria si p. = antilog M no es menor de 80% y no es mayor de 125% de la potencia declarada y si el intervalo de confianza del logaritmo no excede O, 18.

Menotrofinas para Inyección » Las Menotrofinas para Inyección son una mezcla estéril liofilizada de menotrofinas y excipientes adecuados. Tiene una potencia no menor de 80 por ciento y no mayor de 125 por ciento de cada una de las potencias declaradas de la Hormona Folículo Estimulante y de la Hormona Luteinizante. Puede contener un agente antimicrobiano.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Gonadotropina Coriónica Humana USP ER Menotrofinas USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,5 Unidades USP de Endotoxinas por Unidad USP de Hormona Folículo Estimulante. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Uniformidad de unidades de dosificación (905)-Abrir 1 O envases y pesar con exactitud cada envase individual y su contenido, teniendo cuidado de preservar la identidad de cada uno. Retirar el contenido de cada envase enjuagando bien con agua, secar a 1 oso hasta peso constante y volver a pesar. Calcular el peso neto del contenido de cada envase restando el peso del envase vacío y seco al peso bruto inicial. Determinar el peso promedio de los contenidos y la desviación estándar relativa (ver Cálculo de la Desviación Estándar Relativa en Uniformidad de Unidades de Dosificación (905)). Se cumplen los requisitos si el peso del contenido de cada envase no se desvía del peso promedio en más de un 5,0% y la desviación estándar relativa de los 1 O envases no es más de 3,0%. Si no se cumplen los requisitos de la prueba, probar otros 20 envases. Los requisitos se cumplen si el peso neto de no más de 1 envase de los 30 se desvía en más de 7,5% del peso promedio del contenido de los 30 envases y la desviacion estándar relativa de los 30 envases no es más de 3, 3%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) y de Etiquetado en Inyectables (1 ). Valoración-Empleando una Preparación de valoración obtenida mediante la dilución de una porción de la solución reconstituida según se indica en la etiqueta, proceder con las Menotrofinas para Inyección según se indica en la Valoración de hormona luteinizante y en la Valoración de hormona folículo estimulante en Menotrofinas.

4256 Menta

1 Monografías Oficiales

USP 35 Et19u~tado-Etiquetar

Menta, Alcoholado DEFINICIÓN

El Alcoholado de Menta contiene, en cada 100 ml, no menn<= rk11 Q () mi --

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indicando si es levorrotatorio o racem1co. Identificación-Cuando se tritura con un peso aproximadamente igual de alcanfor, de hidrato de cloral, o de fenal, la mezcla se licúa. 1-oiL-.---11111111~-·"-IV

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Intervalo de solidificación de di-Mentol (651 )-[NOTA100 ml 10 a

Aceite de Menta Menta en polvo arueso Alcohol, cantidad suficiente para obtener

1000 ml

Macerar las hojas de menta, en polvo grueso y con la menor cantidad posible de ramas, durante 1 hora en 500 ml de agua purif1cada y luego exprimirlas enérgicamente. Agregar las hojas maceradas y húmedas a 900 ml de alcohol y dejar la mezcla en reposo durante 6 horas agitando frecuentemente. Filtrar, agregar el aceite al filtrado, y luego agregar alcohol hasta obtener 1000 ml de producto. VALORACIÓN • CONTENIDO DE ACEITE DE MENTA

Muestra: 5,0 ml de Alcoholado Análisis: Transferir la Muestra a un frasco Babcock graduado a 8%. Agregar 1,O ml de queroseno y mezclar. Agregar una solución saturada de cloruro de calcio, acidificada con ácido clorhídrico, hasta casi llenar el bulbo del frasco. Rotar el frasco vigorosamente para asegurar que se mezcle bien, y luego agregar una cantidad suficiente de solución de cloruro de calcio hasta llevar el aceite separado al cuello del frasco. Centrifugar aproximadamente a 1500 rpm durante 5 minutos y leer el volumen de aceite en e vástago. Restar cinco divisiones correspondientes al queroseno agregado y multiplicar el número restante de divisiones por 4,2 para obtener el volumen, en ml, de aceite de menta en 1 00 ml de Alcoholado. Criterios de aceptación: 9,0-11 ,O ml PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 11 (611):

79,0%-85,0% de CzHsOH REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im-

permeables. Proteger de la luz.

Mentol

r-(H

CH, 1

H 3 C~

CH,

C10HzoO 156,27 Cyclohexanol, 5-methyl-2-(1-methylethyi)Ciclohexanol, 5-metil-2-(1-metiletil)- l1490-04-6]. » El Mentol es un alcohol obtenido de diversos aceites de menta o preparado sintéticamente. El Mentol puede ser levorrotatorio (/-Mentol), de fuentes naturales o sintéticas, o racémico (di-Mentol).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, preferiblemente a temperatura ambiente controlada.

Realizar esta prueba preferiblemente en un ambiente con una temperatura inferior a 30° y una humedad relativa inferior a 50%.] Colocar aproximadamente 1O g de Mentol racémico, previamente secado en un desecador sobre gel de sílice durante 24 horas, en un tubo de ensayo seco de 18 a 20 mm de diámetro interno y fundir el contenido a una temperatura de aproximadamente 40°. Suspender el tubo de ensayo en agua a una temperatura de 23° a 25° y revolver su contenido continuamente con un termómetro, manteniendo el bulbo del termómetro sumergido en el líquido. El Mentol racémico se solidifica a una temperatura entre 27" y 28°. Poco después de estabilizarse la temperatura en el punto de solidificación, agregar algunos mg de Mentol racémico secado a la masa solidificada y mezclar: después de algunos minutos la temperatura de la masa se eleva rápidamente de 30,5° a 32,0°. Rotación específica (781 S): entre -45° y -51 o para /-Mentol; entre -2° y +2° para di-Mentol. Solución de prueba: 100 mg por ml, en alcohol. Límite de residuo no volátil-Evaporar 2 g, pesados con exactitud, en una cápsula de porcelana abierta tarada en un baño de vapor y secar el residuo a 1 oso durante 1 hora: el residuo no pesa más de 1 mg (0,05%). Pureza cromatográficaPreparación de aptitud del sistema-Disolver decano! y

Mentol en éter para obtener una solución con concentraciones de aproximadamente 0,05 mg de cada uno por ml. Preparación de prueba-Disolver 1 O mg de Mentol en 50 ml de éter y mezclar. Diluir 25 ml de esta solución con éter hasta 1 00 ml y mezclar. Sistema cromatográfico-Eguipar un cromatógrafo de gases con un detector de iomzación a la llama y una columna de 1,8 m x 2 mm rellena con fase G16 al 1 Oo/o sobre soporte 51 AB. Mantener la columna aproximadamente a 1 70°, mantener el inyector aproximadamente a 260° y mantener el bloque detector aproximadamente a 240°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención del mentol es aproximadamente 0,7 en relación con el tiempo de retención del decano!. En un cromatograma adecuado, la resolución, R, de los 2 picos no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa del cociente entre la respuesta pico de mentol y la del decano! no es más de 2%. Procedimiento-inyectar en el cromatógrafo de gases aproximadamente 2 11L de la Preparación de prueba y medir las respuestas correspondientes a los picos. La respuesta pico debido a mentol no es menos de 97% de la suma de todas las respuestas de los picos, excluyendo cualquier respuesta debida al éter. Sustancias fácilmente oxidables en di-Mentol- Colocar 500 mg de di-Mentol en un tubo de ensayo limpio y seco, agregar 1 O ml de una solución de permanganato de potasio, preparada diluyendo 3 ml de permanganato de potasio 0,1 N con agua hasta 100 ml y colocar el tubo de ensayo en un vaso de precipitados de agua a una temperatura entre 45° y so o. Retirar el tubo del baño a intervalos de 30 segundos y mezclar rápidamente por agitación: después de 5 minutos aún se observa el color púrpura del permanganato de potasio.

USP 35

Monografías Oficiales

1 Meperidina

Mentol, Tabletas de Disolución Bucal

Clorhidrato de Meperidina

» Las Tabletas de Disolución Bucal de Mentol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de C,oH2oO, en una base moldeada adecuada.

DCI:

425 7

Clorhidrato de Petidina

•

HCI

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mentol USP

Identificación-El tiempo de retención del pico de mentol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de mentol en el cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en Valoración.

ValoraciónSolución de cloruro de sodio-Disolver en agua 250 g de cloruro de sodio para obtener 1000 m l. Solución de estándar interno-Disolver en hexanos cantidades adecuadas de anetol hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en Solución de estándar interno una cantidad pesada con exactitud de ER Mentol USP hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,20L mg por ml, en donde L es la cantidad declarada, en mg, de mentol por cada Tableta de Disolución Bucal. Preparación de va/oración-Transferir 20 Tabletas de Disolución Bucal a un matraz Erlenmeyer de 1 litro con tapa de rosca. [NOTA-Usar tapas con revestimientos de caucho blanco inerte.] Agregar 200 ml de agua, 260 ml de Solución de cloruro de sodio y 100,0 ml de Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Permitir que las fases se separen y transferir una porción de la fase de hexanos a un recipiente adecuado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un sistema de inyección dividida con una relación de partición de aproximadamente 10:1 y una columna de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta con una capa de 1 ¡.tm de fase estacionaria Gl6. Mantener la columna isotérmicamente aproximadamente a 125° y mantener el inyector y el bloque detector aproximadamente a 250°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 1 O ml por minuto. Inyectar en el cromatówafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para el mentol y 1 ,O para el anetol, la resolución, R, entre los picos de mentol y anetol no es menor de 15, el factor de asimetría para los picos de mentol y anetol no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, y medir las respuestas correspondientes a los picos de mentol y anetol. Calcular la cantidad, en mg, de C,oHzoO en la Tableta de Disolución Bucal tomada, por la fórmula: 5C(Ru 1 Rs)

C,sH21NOz · HCI 283,79 4-Piperidinecarboxylic acid, 1-methyl-4-phenyl- ethyl ester hydrochloride. ' ' Clorhidrato de 1-metil-4-fenilisonipecotato de etilo [50-13-5].

El Clorhidrato de Meperidina contiene no men.os de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por Ciento de C,sH21 N02 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Meperidina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ).

B: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas de Cloruro (191 ).

C: El tiempo de retención del pico principal en el cromade 1~ P~eparación de valoración se corresponde con el del pico pnncipal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741 ): entre 186° y 189° determinado después de secar al vacío a 80° durante horas. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío, a una presión entre 20 y 40 mm de mercurio, a 80° durante 4 horas: no pierde más de 1 ,Oo/o de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Pureza cromatográflca-Disolver en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O mg por mL. Inyectar 2,0 ¡.tl ~e la solución en un cromatógrafo de gases adecuado equipado con un detector de ionización a la llama. En condiciones típicas, equipar el cromatógrafo con una columna de vidrio de 2 mm x 2 m rellena con fase G3 al 10% sobre soporte 51 A. Mantener la temperatura de la columna a 190°, la del inyector a 255° y la del detector a 280°. Usar helio como gas transportador a una velocidad de flujo de 2~ ml por minuto. Calcular el porcentaje del área de cada pico .obserya~o en el cromatog.rama. Ningún pico, diferente al pico pnncipal (excepto el pico del disolvente) es más del 1,Oo/o del área total. ' Con~enido de cloruros-Pesar con exactitud 500 mg, previamente secados, y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 15 ml de agua, 5 ml de ácido acético glacial, 50 ml de metano! y 0,2 ml de eosina Y SR· valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta un punto final de color rosa. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. Se encuentra no menos de 12,2% y no más de 12,7% de Cl. togram~

4

Valoraciónen donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mentol USP en la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre los picos de mentol y aneto! obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Solución amortiguadora-Transferir aproximadamente 6,8 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 1000 m l. Disolver y diluir a volumen con agua. Agregar 1 O ml de trietilamina y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico hasta un pH de 7,0 y filtrar.

4258 Meperidina

1 Monografías Oficiales

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg f"',:¡, I=R

rlnrhirh~tn riA ~Aona.rirlin:::. II~P

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tud, a un matraz voiumétric¿ d~ SO ~[, -dis-~l~e~-y. diÍ~¡;-~on agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 30 mg de Clorhidrato de Meperidina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de meperidina no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH2,N02 · HCI en la porción de Clorhidrato de Meperidina tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar y ru y r5 son las respuestas de los picos de meperidina obtenrdos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 V
So/ución amortiguadora, Fase móvil, Sistema cromatográfico

y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Meperidina. Pr
mente a 300 mg, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Jos picos. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH21 N02 · HCI en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: 2500Cru 1 rs

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de meperidina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Meperidina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Meperidina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de meperidina (C,sHz, NOz · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Meperidina USP

Identificación-Transferir un volumen de Solución Oral,

Clorhidrato de Meperidina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Meperidina es una solución estéril de Clorhidrato de Meperidina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sHz, NOz · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Meperidina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el obtenido con la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,4 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de meperidina. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables

(1 ).

que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de meperidina, a un separador de 125 mL, agregar 40 mL de agua y 3 mL de hidróxido de sodio 1 N y extraer con tres porciones de 25 mL de n-hexano. Lavar los extractos combinados con dos porciones de agua de 20 mL, descartar el agua y luego extraer con tres porciones de 25 mL de ácido clorhídrico O, 1 N. Transferir los extractos a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar: el espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Meperidina USP, medido concomitantemente. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con Jos requisitos. Volumen de _entrega (698)PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,5 y 4, l. Valoración-Transferir un volumen de la Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de meperidina, a un separador y agregar 3 mL de hidróxido de sodio 1 N. Extraer con cinco porciones de 20 mL de cloroformo y filtrar los extractos a través de un trozo de algodón a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Lavar el algodón con 5 mL de cloroformo y agregar el lavado a los filtrados combinados. Agregar 1 O mL de ácido acético glacial y 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones

USP 35 necesarias. Cada m L de ácido perclórico O, 1 N equivale a 28,38 mg de clorhidrato de meperidina (C,sH2,N02 · HCI).

Monografías Oficiales

1 Mepivacaína 4259

lar la cantidad, en mg, de C,sH21 N02 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

Clorhidrato de Meperidina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Meperidina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sH2,N02 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Meperidina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de meperidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mepiramina-ver Pirilamina

btándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Meperidina USP

IdentificaciónA: Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de meperidina, a un separador, agregar 1 O ml de agua y agitar. Agregar 5 ml de solución saturada de cloruro de sod1o y 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 25). Extraer con tres porciones de 20 ml de cloroformo, filtrar los extractos a traves de algodón recubierto con sulfato de sodio anhidro. Evaporar el cloroformo en un baño de vapor y disolver el residuo en 4 ml de disulfuro de carbono. En un segundo separador, preparar una solución similar, usando 50 mg de ER Clorhidrato de Meperidina USP. Proceder según se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), comenzando donde dice "Determinar el espectro de absorción". B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el obtenido en la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C, 5 H21N0 2 HCI, empleando el procedimiento establecido en la Valoración, utilizando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Meperidina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH21N02 · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905)-cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Sistema cromatográfico

y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Meperidina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de clorhidrato de meperidina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproximadamente 70 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 1 O minutos agitando ocasionalmente. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 ml de la solución filtrada a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Meperidina. Calcu-

Clorhidrato de Mepivacaína

C,sH22N20 · HCI 282,81 2-Piperidinecarboxamide, N-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-, monohydrochloride, (±)-. Monoclorhidrato de (±)-1-metil-2',6' -pipecoloxilidida [1722-62-9]. » El Clorhidrato de Mepivacaína contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,sHnN20 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Mepivacaína USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Disolver aproximadamente 250 mg en 1 O ml de agua, alcalinizar ligeramente con carbonato de sodio SR, extraer el precipitado con éter, evaporar el extracto etéreo en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo al vacío a 60° durante 1 hora: la mepivaca1na así obtenida funde entre 149° y 153°. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Pureza cromatográfica-Mezclar aproximadamente 500 mg con 1 O ml de agua para obtener una solución de prueba. Inyectar aproximadamente 1 ¡..tl de esta solución en un cromatógrafo de gases adecuado (ver Cromatografía (621 )), equipado con un detector de ionización a la llama. En condiciones típicas, el instrumento está equipado con una columna de vidrio de 1,8 m x 4 mm rellena con fase G19 al 3% sobre soporte 51 A. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 230° y utilizar helio seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 40 ml por minuto. Inyectar de modo similar aproximadamente 1 ¡.tl de Solución estándar de ER Clorhidrato de Mepivacaína USP en agua, con una concentración de aproximadamente 5 mg por ml. Localizar el pico de mepivacaína en cada cromatograma. El área total de los picos extraños (excepto el área correspondiente al pico del disolvente) registrados con la solucion de prueba, durante

4260 Mepivacaína

1 Monografías Oficiales

USP 35

un período no inferior a 1,3 veces el tiempo de retención de la mepivacaína, expresada como la relación al área total de todos los picos, no excede de 0,4%. Valoración-Transferir aproximadamente 550 mg de Clorhidrato de Mepivacaína pesados con exactitud a un vaso de ____ :,_: ... _..J _ _ _¡_ '"""'"' _¡: __ l.·-·· __ rn

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glacial y calentar si fuera necesario. Agregar 1 O mL de acetato mercúrico SR y 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 28,28 mg de C,sHnN20 · HCI.

Clorhidrato de Mepivacaína, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Mepivacaína es una solución estéril de Clorhidrato de Mepivacaína en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de mepivacaína (C,sH22N20 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. La inyección, cuya etiqueta declara un contenido de 2% o inferior de clorhidrato de mepivacaína, puede envasarse en envases multidosis de 50 ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Mepivacaína USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). B: Extraer un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 200 mg de mepivacaína, con dos porciones de 1 O mL de éter y descartar los extractos de éter: la solución restante cumple con los requisitos para la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Mepivacaína. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de mepivacaína. pH (791 ): entre 4,5 y 6,8. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 6,3-Disolver 3,40 g de fosfato monobásico de potasio y 4,35 g de fosfato di básico de potasio en 1000 mL de agua y ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de potasio o con ácido fosfórico a un pH de 6,3. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato pH 6,3 y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de metilparabeno y ER Clorhidrato de Mepivacaína USP en un volumen apropiado de Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,05 mg por mL y 1,O mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Mepivacaína USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m l. Pr<;Paración de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion, que equivalga aproximadamente a 100 mg de

Clorhidrato de Mepivacaína, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 263 nm y una columna de 4,6 mm x 25,0 cm rellena con material L1 u e J ¡.illl. ., Ld veiuLiuctu u e íiujo e~ u e aproximaciameme i ,V mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Cromatografiar la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,4 para el metilparabeno y 1,O para mepivacaína; la resolución, R, entre metilparabeno y mepivacaína no es menor de 2,0; el factor de capacidad, k', para el pico de mepivacaína no es menor de 1 ,0; el factor de asimetría para el pico de mepivacaína no es menor de 2,0. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de mepivacaína. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de mepivacaína (C, 5 HnN20 · HCI) en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: 1OOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Mepivacaína USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Mepivacaína y Levonordefrina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Mepivacaína y Levonordefrina es una solución estéril de Clorhidrato de Mepivacaína y Levonordefrina en Agua para lnyeccion. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de mepivacaína (C,sH22N20 · HCI) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de levonordefrina (C9HnN03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contuviera un precipitado o si presentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Levonordefrina USP ER Clorhidrato de Mepivacaína USP Color y transparenciaSolución estándar-Transferir 2,0 mL de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la Inyección (Solución de prueba) en un tubo de ensayo de vidrio transparente adecuado contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si se observa un color amarillo en la Solución de prueba, determinar concomí• Se ha demostrado que una columna L1 marca Whatman Partisphere RTF Cl8 es una columna apropiada.

USP 35

Monografías Oficiales

tantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede la de la Solución estándar.

1 Meprednisona 4261

Meprednisona

IdentificaciónA: Extraer un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 200 mg de mepivacaína, con dos porciones de 1 O mL de éter y desechar los extractos de éter. Alcalinizar ligeramente con carbonato de sodio SR, extraer el precipitado con éter, evaporar el extracto etéreo hasta sequedad en un baño de vapor y secar el residuo al vacío a 60° durante 1 hora: la mepivacaína así obtenida se funde entre 149° y 153°. B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de mepivacaína. pH (791 ): entre 3, 3 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de clorhidrato de mepivacaína-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Mepivacaína, Inyección.

Valoración de levonordefrinaSo/ución Ferro-Cítrica y Solución Amortiguadora-Preparar según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ). Preparación estándar-Con la ayuda de 20 mL de solu-

ción de bisulfito de sodio (1 en 50), transferir aproximadamente 25 mg de ER Levonordefrina USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con solución de bisulfito de sodio (1 en 500) y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. [NOTA-Hacer la dilución final en el momento de llevar a cabo la valoración.] Preparación de valoración--Usar la Inyección, diluyendo, si fuera necesario, para obtener una concentración de aproximadamente 50 11g de levonordefrina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración de Epinefrina (391 ), excepto que debe decir levonordefrina donde dice epinefrina (base). Cuando se mezcla la Solución Ferro-cítrica y la Solución Amortiguadora con la Preparación de valoración, puede formarse un precipitado fino. Eliminar este precipitado mediante centrifugado o pasándolo por papel de filtro seco antes de efectuar las mediciones colorimetricas. Calcular la cantidad, en mg, de levonordefrina (C 9 H13 N0 3) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: C(Vr 1 Vr)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Levonordefrina USP en la Preparación estándar; Vr es el volumen final de la Preparación de valoración después de la dilución; Vr es el volumen de Inyección tomado para obtener la Preparación de valoración; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente. [NOTA-Cuando no es necesario diluir la Inyección, Vr 1 Vr es igual a 1.]

o

CnH280s 372,45 Pregna-1 ,4-diene-3, 11 ,20-trione, 17,21-dihydroxy-16methyl-, (16{J)-. 1 7,21-Dihidroxi-16¡3-metilpregna-1 ,4-dien-3, 11 ,20-triona [1247 -42-3].

La Meprednisona contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,5 por ciento de C22H2sÜs, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meprednisona USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1O 11g por m l. Medio: metano!. Las absortividades a 238 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba: 20 mg por mL, en una mezcla de tolueno y alcohol (1: 1). Reactivo para rociado: ácido sulfúrico al 1 Oo/o (v/v) en una solución de alcohol. Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Para localizar las manchas en la placa, rociarla con el Reactivo para rociado y calentarla a 105° durante 1 O minutos. Rotación específica (781 S): entre + 180° y + 188°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o.

ValoraciónPreparación estándar-Proceder según se indica en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), utilizando ER Mepredni-

sona USP. Preparación de va/oración-Pesar con exactitud, aproximadamente 20 mg de Meprednisona previamente secada, disolver en una cantidad suficiente de una mezcla de alcohol y cloroformo (1 :1) hasta completar 10,0 mL y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), usando una fase móvil constituida por cloroformo, metano! y agua (180:15:1 ), y continuar a partir de la cuarta oración del segundo párrafo en Procedimiento. Luego centrifugar los tubos durante 5 minutos y determinar las absorbancias de los sobrenadantes en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 238 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la

4262 Meprednisona

1 Monografías Oficiales

USP 35

cantidad, en mg, de CnH2sOs en la porción de Meprednisona tomada, por la fórmula:

1OC(Au 1 As) Pn rlnnrlP [

P~

l;1 rnnrPntr;Jrinn Pn mn nnr mi

rlA I=R ~J1,_

prednisona USP en la PreparaciÓn estándar; y Au, y A 5 ~on l~s absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Meprobamato

C9H,sN204 218,25 1 ,3-Propanediol, 2-methyl-2-propyl-, dicarbamate. Dicarbamato de 2-metil-2-propil-1, 3-propanodiol [57-53-4].

El Meprobamato contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C9H,aNz04, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Meprobamato USP IdentificaciónA: El espectro de absorción en el IR de una dispersión en bromuro de potasio (aproximadamente 1 mg en 200 mg) previamente secado, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Meprobamato USP. Si aparece una diferencia, disolver porciones de la muestra de prueba y del Estándar de referencia en acetona, a una concentración de 8 mg por ml. Diluir porciones de O, 1 ml de las soluciones en acetona con 1 ml de n-heptano y eliminar los disolventes por evaporación bajo nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 30°. Secar los residuos al vacío a temperatura ambiente durante 30 minutos y repetir la prueba con los residuos. B: El valor Rr de la mancha principal en el cromatograma de la Preparación de identificación corresponde al de la Preparación estándar A obtenida en la prueba de Pureza cromatográfica.

Intervalo de fusión (741): entre 103° y 107", pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Pureza cromatográflcaPreparaciones estándar-Disolver ER Meprobamato USP en alcohol y mezclar para obtener una Preparación estándar A con una concentración conocida de 1 ,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con alcohol hasta obtener las Preparaciones estándar descritas a continuación con las siguientes composiciones:

Preparación estándar A 8

Dilución (sin diluir) (4 en 5)

Concentración (mg ER 2or ml)

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de 2rueba)

1,0 0,8

1,0 0,8

Preparación estándar

e D

E

Dilución \:;en S¡

Concentración (mg ER 2or mL) u,o

(2 en 5) (1 en 5)

0,4 0,2

Porcentaje (o;.,, para comparación con la muestra de 2rueba) U,b

0,4 0,2

Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Meprobamato en alcohol hasta obtener una solución que contenga 1 00 mg por m l. Preparación de identificación-Diluir una porción de la Preparación de prueba cuantitativamente con alcohol para obtener una solución que contenga 1 ,O mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 2 J.!L de la Preparación de prueba, 2 Jll de la Preparación de identificación y 2 J.!L de cada Preparación estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de hexano, acetona y piridina (7:3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa al aire durante 15 minutos. Calentar la placa a 1 ooo durante 15 minutos, enfriar y rociar con una solución preparada a partir de la disolucion de 1 g de vainillina en una mezcla enfriada de ácido sulfúrico y alcohol (160:40). Calentar la placa a 11 oo durante 15 a 20 minutos, enfriar y dejar que la placa desarrolle manchas color púrpura azulado a temperatura ambiente. [NOTA-El desarrollo del color requiere aproximadamente 30 a 60 minutos.] Examinar la placa y comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar. Ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Preparación estándar A (1,0%), y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 2,0%. Límite de carbamato de metiloFase móvil-Usar agua filtrada y desgasificada. Preparación estándar-Disolver una cantidad exactamente pesada de carbamato de metilo en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Preparación de prueba-Transferir 1 ,O g de Meprobamato finamente pulverizado, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados, agregar 5,0 ml de agua y revolver hasta humedecer el polvo completamente. Filtrar la suspensión espesa a través de un pequeño tapón de lana de vidrio en el vástago de un embudo de vidrio. Usar el filtrado transparente como Preparación de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 3,9 a 4,6 mm x 25 a 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado, volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de carbamato de metilo: la respuesta del pico obtenida de la Preparación de prueba no es mayor que la obte-

USP 35 nida de la Preparación estándar, correspondiente a no más de 0,5% de carbamato de metilo. Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Meprobamato, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agregar 40 ml de ácido clorhídrico y varias perlas de ebullición, y someter a reflujo durante 90 minutos. Retirar el condensador y continuar la ebullición hasta que el volumen se reduzca hasta menos de 1O ml pero no menos de 5 ml. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, agregar 50 ml de agua y 1 gota de rojo de metilo SR. Mientras el matraz se enfría continuamente, neutralizar el ácido con cuidado con hidróxido de sodio 1 O N hasta que el indicador comience a cambiar de color. Si fuera necesario, agregar ácido clorhídrico 1 N para restaurar el color rosado y neutralizar con cuidado con hidróxido de sodio 0,1 N SV. Agregar una mezcla de 15 ml de formaldehído SR y 15 ml de agua, previamente neutralizada con hidróxido de sodio 0,1 N SV a fenolftaleína SR, y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta un punto final amarillo. Agregar 0,2 ml de fenolftaleína SR y continuar la valoración con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta obtener un color rosado definido. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml del volumen total de hidróxido de sodio 0,1 N consumido después de agregar el formaldehído SR equivale a 10,91 mg de C9H,sN204.

Meprobamato, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Meprobamato contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C9H1sN204. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Identificación-Mezclar 2 ml de Suspensión Oral con 2 ml de acetona y 2 ml de una solución 1 en 100 de furfural en ácido acético glacial, agregar 5 ml de ácido clorhídrico y agitar: se produce un color púrpura y cuando se deja en reposo, cambia a azul, después a negro azulado y finalmente a marrón-negro. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

Valoración-Transferir a un separador un volumen medido con exactitud de la Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 400 mg de meprobamato y extraer completamente el meprobamato con porciones de 20 ml de cloroformo, filtrar los extractos a través de un trozo de algodón contenido en lana de vidrio humedecido previamente con cloroformo. Recolectar el filtrado en un matraz Erlenmeyer, agregar varias perlas de vidrio al matraz y evaporar en un baño de vapor hasta sequedad. Agregar al residuo 20 ml de agua, calentar en un baño de vapor durante varios minutos, después agregar 40 ml de ácido clorhídrico y someter a reflujo durante 90 minutos. Retirar el condensador y continuar el calentamiento a ebullición hasta que el volumen se reduzca hasta aproximadamente 20 ml. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 50 ml de agua y enfriar en un baño de hielo. Agre$lar 1 gota de rojo de metilo SR y mientras continúa enfriandose, neutralizar con cuidado con una solución de hidróxido de sodio (4 en 1O) hasta que el indicador comience a cambiar de color. Si es necesario, agregar ácido clorhídrico para restaurar el color rosado, después neutralizar con cuidado con hidróxido de sodio 0,1 N SV. Agregar 30 ml de solución neutra de formaldehído (18% p/p) y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV hasta que la solu-

Monografías Oficiales

1 Meprobamato 4263

ción se torne amarilla. Agregar 0,2 ml de fenolftaleína SR y continuar la volumetría con hidróxido de sodio 0,1 N SV hasta obtener un color rosado definido. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml del volumen total de hidróxido de sodio O, 1 N consumido después de la adición de la solución de formaldehído equivale a 10,91 mg de C9H1sN204.

Meprobamato, Tabletas Las Tabletas de Meprobamato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C9H1sN204. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meprobamato USP

IdentificaciónA: A una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 800 mg de meprobamato, agregar 5 ml de alcohol deshidratado y calentar casi a temperatura de ebullición durante aproximadamente 5 minutos, agitando ocasionalmente. Enfriar, filtrar recogiendo el filtrado en 15 ml de éter de petróleo y mezclar. Con ayuda de succión, filtrar los cristales que se forman y secar a 60°. Los cristales de meprobamato así obtenidos funden entre 1 03° y 1 or, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°. B: Una porción de los cristales obtenidos en la prueba para Identificación A responde a la prueba de Identificación A en Meprobamato. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua desgasificada; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H,sN204 empleando el método establecido en la Valoración, haciendo todos los ajustes volumétricos necesarios. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C9H1sN204 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada y filtrada de agua y acetonitrilo (7:3), hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre de fenacetina-Disolver fenacetina en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 125 11g por ml. Pipetear 20 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 30 ml de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Meprobamato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1O ml, agregar 3 ml de acetonitrilo y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 5 mg de ER Meprobamato USP por ml. Solución de resolución-Transferir 25 mg de meprobamato a un matraz volumétrico de 5 ml, agregar 1 ml de acetonitrilo y agitar hasta disolver. Agregar 1 ml de Solución madre de fenacetina, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pe-

4264 Meprobamato

1 Monografías Oficiales

USP 35

sada con exactitud, que equivalga a 250 mg de meprobamato, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 15 mL de acetonitrilo y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los primeros 1 O mL del filtrado. (":-~~~-~ J I ..H L I I I U

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un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 3,9 mm a 4,6 mm x 25 cm a 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de meprobamato y de fenacetina no es menor de 2,0 y el área del pico de fenacetina no es menor de 65,0% y no es mayor que el 100,0% del área del pico de meprobamato. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para meprobamato y 1 ,O para fenacetina. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H,sN204 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50e(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Meprobamato USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de meprobamato obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Meradimato

C,1H2sN02 275,39 rylenthyl-0-aminobenzoate. Ester p-ment-3-il del ácido antranílico

[134-09-8).

» El Meradimato contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de

C11H2sN02. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Meradimato USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5,0 11g por ml. Medio: alcohol. Las absortividades, calculadas con respecto a la sustancia tal como se encuentra, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (7815): entre -4° y +4°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en alcohol. Índice de refracción (831 ): entre 1,540 y 1,544 a 20°. Acidez-Transferir 50 mL de alcohol a un recipiente adecuado, agregar 1 mL de fenolftaleína SR y suficiente hidró-

xido de sodio O, 1 hl hasta obtener un color rosado persistente. Transferir 50 mL de esta solución a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 5,0 mL de Meradimato, pesados con exactitud, mezclar y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N: no se requiere más de 0,2 mL de solu.... :..( .... '-''-'''

,,~1.,-_:::¿__:-11\.JIUIII\...LII\..U

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JVI'CIQUIIIIQlU.

Pureza cromatográflcaSolución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento- Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 J1L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Meradimato tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r, es la respuesta del pico para cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1 o/o de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 2,0o/o de impurezas totales.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en terc-butil metil éter una cantidad de ER Meradimato USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con terc-butil metil éter para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20,0 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 2 g de Meradimato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con terc-butil metil éter y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,32 mm x 25 m recubierta con una película de O, 1 11m de fase G1. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 6 mL por minuto. La relación de partición es 30:1. [NOTA-La relación de partición puede modificarse para optimizar el desempeño.) Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 60°, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 8° por minuto hasta 240° y mantener a 240° durante 1 O minutos. Mantener la temperatura del inyector a 240° y la del detector a 260°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre el pico de meradimato y cualquier otro pico no es menor de 1 ,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 J1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H 25 N02 en la porción de Meradimato tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Meradimato USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Monografías Oficiales

ru rs Cs

Mercaptopurina

4265

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración de ER Mercaptopurina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Mercaptopurina en la Solución muestra (m~/mL) ... usm Criterios de aceptación: 97,0 Yo-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

170,19 C5 H4N 4S 6H-Purine-6-thione, 1,7 -dihydro-, monohydrate; Purin-6-tiol, monohidrato [6112-76-1]. Anhidra [50-44-2].

1 52,18

DEFINICIÓN La Mercaptopurina contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de mercaptopurina (CsH4N4S), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN

Cambio en la redacción: • A. •ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K).~o.usm

Cambio en la redacción: • ~· •El tiempo de retención del pico princip_al de la S~lu­ cion muestra corresponde al de la So/uc1ón estandar, segun se obtienen en la Va/oración.....usP3S VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO •Solución A: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Metano! y Solución A (25:75) Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ER Mercaptopurina USP en una mezcla de metanól y agua (1 :1 ). Transferir ER Mercaptopurina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un _volume!' de meta~ol equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecámcamente hasta disolver y diluir con agua a volumen. Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Mercaptopurina USP en Fase móvil, a pártir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: Transferir 25 mg de Mercaptopurina a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 25 ml de metano!, agitar mecánicamente durante al menos 45 minutos y diluir con agua a volumen. Transferir 20 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con Fase móvil a volumen: . Solución muestra: 0,02 mg/ml de Mercaptopunna en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 325 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 20 J.LL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de mercaptopurina (CsH4N4S) en la porción de Mercaptopurina tomada: Resultado

1 Mercaptopurina

= (ru/ rs) x

( Csl Cu) x 100

IMPUREZAS

Agregar lo siguiente:

•Impurezas lnorgánlc,as • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1 o/oAusm

Agregar lo siguiente:

•Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A y Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar A: Usar la Solución madre del estándar de la Valoración. Solución mad~e del estándar B: 0,026 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A. de Didanosina. USP en una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Transfenr ER Compuesto Relacionado A de Didanosina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metano! equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecánicamente hasta disolver y diluir con agua a volumen. Solución de aptitud del sistema: 4,0 J.LQ/ml de ER Mercaptopurina USP y O, 1 J.Lg/ml de ER Compuesto Relacionado A dé Didanosina USP en Fase móvil, a partir d~ Solución madre del estándar A y Solución.madredel estándar B Solución estándar: 4,0 J.Lg/ml de ER Mercaptopurina USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar A Solución de sensibilidad: 0,2 J.L9/ml de ER Mercaptopurina USP en Fase moví/, a partir de Solución estándar Solución muestra: Transferir 20 mg de Mercaptopurina a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 12,5 ml de metano!, agitar mecánicamente hasta disolver y diluir con agua a volumen. [NOTA-Inyectar la Solución muestra dentro de la primera hora de su preparación.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L68 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 50 J.LL Tiempo de corrida: No menos de 7 veces el tiempo de retención del pico de mercaptopurina Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre los picos de mercaptopurina y compuesto relacionado A de didanosina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1O, Solución de sensibilidad Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de mercaptopurina, Solución de aptitud del sistema

4266 Mercaptopurina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Mercaptopurina tomada: Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra rs = respuesta del pico de mercaptopurina de la Solución estándar C5 = concentración de ER Mercaptopurina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Mercaptopurina en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa de cada impureza individual (ver la Tabla 1) Criterios de aceptacion: Ver la Tabla 1. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.] ru

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 80

71

1 00

-

-

514

29

015

-

1o

o 10

Cualquier impureza no especificada lmoúrezas totales • Hipoxantina. b 1,2-Di(9H-pUrin-6-il)disulfano.

Mupo;trao;:

~nlurinn p~fnnrinr

\nluririn muoctrn " Rlnnrn

Criterios de aceptación: La absorbancia de la Sofució~ muestra es no mayor que la de la Solución estándar (no más de 1 00, ppm). , • DETERMINACION DE AGUA, Metodo 1 (921 ): No más de 12,0% REQUISITOS ADICIONALES

Cambio en la redacción: • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: •Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente .... uSPJs

Cambio en la redacción:

Tabla 1

Compuesto relacionado A de didanosina• Mercaotoourina Mercaptopurina disulfurob

Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis longitud de onda analítica: 750 nm Análisis

-

(%)

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) •ER Compuesto Relacionado A de Didanosina USP Hipoxantina. CsH4N40 1 36,11 .t.USP35 ER Mercaptopurina USP

015

05

Mercaptopurina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Mercaptopurina contienen no menos de 93,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de mercaptopurina (CsH4N4S · H20). IDENTIFICACIÓN

A.U5P35

PRUEBAS ESPECÍFICAS • FÓSFORO Solución estándar de fosfato: 43,96 ¡.tg/mL de fosfato monobásico de potasio seco (equivalente a 1O ¡.tg de P) Solución estándar: Agregar 2 mL de Solución estándar de fosfato a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL de ácido nítrico, 0,75 mL de molibdato de amonio SR y 1 mL de ácido aminonaftolsulfónico SR, luego diluir con agua a volumen y mezclar. Dejar en reposo durante 5 minutos. Solución muestra: Digerir 200 mg con 2 mL de ácido sulfúrico 15 N en un tubo de ensayo grande, agregando periódicamente ácido nítrico, gota a gota, y con precaución. Continuar calentando hasta que prácticamente todo el líquido se haya evaporado y el residuo sea incoloro. Transferir el residuo, con ayuda de pequeñas porciones de agua, a un matraz volumétrico de 25 ml. A9regar 1 mL de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL de ácido nítnco, 0,75 mL de molibdato de amonio SR y 1 mL de ácido aminonaftolsulfónico SR, luego diluir con agua a volumen. Dejar en reposo durante 5 minutos. Blanco: Agregar 2 mL de ácido sulfúrico 15 N a un tubo de ensayo grande, agregando periódicamente ácido nítrico, gota a gota, y con precaución. Continuar calentando hasta que prácticamente todo el líquido se haya evaporado y el residuo sea incoloro. Transferir el residuo, con ayuda de pequeñas porciones de agua, a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 15 N, 0,5 mL de ácido nítnco, 0,75 mL de molibdato de amonio SR y 1 mL de ácido aminonaftolsulfónico SR, luego diluir con agua a volumen. Dejar en reposo durante 5 minutos.

Cambio en la redacción: • A. El espectro de absorción UV presenta un máximo a 325 ± 2 nm y el cociente A255 /A325 no excede de 0,09. Muestra: •5 flg/ml de mercaptopurina en una mezcla de metanol y agua (1 :1), a part1r de Solución muestra de la Valoración.t.usPJS

Cambio en la redacción: • B. ..:El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración ..t.usm VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO •Solución A: 0,77 g/l de acetato de amonio en agua Solución B: Metanol y Solución A (5:95) Solución C: Metano! y Solución A (30:70) Fase móvil: Solución 8 y Solución C (80:20) Diluyente: Metanol y agua (1 :1) Solución estándar: 0,25 mg/ml de ER Mercaptopurina USP en una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Transferir ER Mercaptopurina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de metanol equivalente al 50% del volumen final. Agitar mecánicamente hasta disolver y diluir con agua a volumen. Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml de mercaptopurina en Diluyente, a partir de no menos de 5 Table-

Monografías Oficiales

USP 35 tas. Colocar las Tabletas en un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de metanol equivalente al 50% del volumen final y agitar mecánicamente durante un mínimo de 30 minutos. Diluir con agua a volumen. Pasar a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡..Lm y desechar los primeros 3 ml del filtrado. Solución muestra: 0,25 mg/ml de mercaptopurina en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromatográfico 0Jer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡..Lm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de mercaptopurina (C5H4N4S · H20) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/Mr2) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Mercaptopurina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de mercaptopurina en la Solución muestra (mg/ml) M, 7 = peso molecular de mercaptopurina, 170,19 M,2 = peso molecular de mercaptopurina anhidra, 152, 18.A.USP35 Criterios de aceptación: 93,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 , Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 60 l)lin Fase móvil: Acido acético al O, 1 o/o en agua Solución estándar: ER Mercaptopurina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar, si fuera necesario. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención para mercaptopurina es no menos de 4 minutos.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsH4N4S · .A.H20.A.usr3s

1 Mercaptopurina 4267

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato 2, Sistema cromatográfico y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba 1. Tiempo: 120 min Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsH4N4S · H20 • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Agregar lo siguiente: .A.Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: Solución B: Solución C: Fase móvil:

Ácido fórmico al O, 1% (v/v) en agua Metanol y Solución A (2:98) Metanol y Solución A (1 :1) Ver la Tabla 1. Tabla 1

Tiempo Cmln)

o 8

20 25 27 30

Solución B {%) 100 100

Solución C (%)

o o

100 100

100 100

o

o o

o

Solución madre del estándar: 0,06 mg/ml de ER Mercaptopurina USP en Solución A. [NOTA-Usar un volumen de metanol equivalente al 2,5% del volumen final para facilitar la disolución.] Solución estándar: 1,2 ¡.tg/ml de ER Mercaptopurina USP en Solución 8, a partir de Solución madre del estándar Solución de sensibilidad: 0,06 ¡.tg/ml de ER Me~captopurina USP en Solución 8, a partir de Solución estandar Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml de mercaptopurina en una mezcla de metano! y Solución A (1 :9), a partir de no menos de 5 Tabletas. Colocar las Tabletas en un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de metanol equivalente al 10% del volumen final y agitar mecánicamente durante un mínimo de 30 minutos. Diluir con agua a volumen. Pasar a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm y desechar los primeros 3 ml del filtrado. Solución muestra: O, 12 mg/ml de mercaptopurina en Solución A. Transferir 6,0 ml de Solución madre de la muestra en un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con Solución A a volumen. Pasar a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡..Lm y desechar los primeros 5 ml del filtrado. [NOTA-Inyectar la Solución muestra dentro de la primera hora de su preparación.] S1stema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.)

4268 Mercaptopurina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡Jm Temperatura Columna: 30° Muestra: 4° Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 50 j.J.L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de .1 O, Solución de sensibilidad Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar · · · ··· Análisis Mue.stras: Solución estándar y Solueión muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: · Resultado= (ru/rs),X (Cs/Cu) x (1/F) x 100

= respuesta

ru

del pico de cada impureza de la Solución muestra rs respuesta del pico de mercaptopuriria de la Solución estándar Cs = concentración de ER Mercaptopurina USP en la Solución estgndar (mg/ml) . Cu = concentración .nominal de mercaptopurina en la Solución muestra (m9/mL) · F = factor de respuésta relat1va para cada impureza individual (ver la Tabla 2) Criterios de. aceptación Impurezas individuales: Ver la tá610 2. (No'rA.:..:...No tomar en cuenta los.picos de hnpureza.~ menores de 0,05%.]

=

Tablá i

Nombre Comp~:~estó

[1 0124-48-8].

» El Mercurio Amoniacal contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de

Hg(NH2)CI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. IdentificaciónA: Una porción de O, 1 g es soluble, con la evolución de amoníaco, en una solución fría de 1 g de tiosulfato de sodio en 2 ml de agua. Cuando esta solución se calienta suavemente, se forma una mezcla color óxido, de la que se obtiene un precipitado rojo por centrifugación. Si la solución se calienta fuertemente, se forma una mezcla negra. B: Cuando se calienta con hidróxido de sodio 1 N, se torna amarilla y se produce amoníaco. C: Una solución en ácido acético tibio con yoduro de potasio SR produce un precipitado rojo que es soluble en un exceso de reactivo. La solución produce un precipitado blanco con nitrato de plata SR. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Compuestos mercurlosos-Disolver 2,5 g en 25 ml de ácido clorhídrico tibio, filtrar a través de un crisol para filtración tarado, lavar con agua y secar a 60° hasta peso constante: el peso del residuo no excede de 5 mg (0,2%). Valoración-Mezclar aproximadamente 0,25 g de Mercurio Amoniacal, pesados con exactitud, en 1 O ml de agua. Agregar 3 g de yoduro de potasio, mezclar ocasionalmente hasta que se disuelva y agregar aproximadamente 40 ml de agua. Agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 12,60 mg de Hg(NH 2)CI.

Meropenem Criterios de Aceptación, No más de

iie.11podé Retención Relativo

.Factor 'de Respuesta Relativa

o 54

63

03

1 00

"""'

-

2 90

44

04

1o

02 06

l%\

.

relacionado A de didanosinai MercaptÓpurina Disulfurci de mercaptopurinab

-

Impureza no esQecificada lmourezas ·totales • Hipoximtina.

Cloroamiduro de mercurio

-

-

,

b 1.~2-Di(9H-purin-6-il)dJsulfano.

AUSP35

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Mercaptopurina USP

Mercurio Amoniacal Hg(NH2)CI 252,07 Mercury amide chloride.

C11HzsN30sS · 3H20 437,52 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 3-[[5-[(dimethylam in o )carbonyl]- 3-pyrrolidi nyl jthio ]-6-(1 -hyd roxyethyl)-4-methyl-7-oxo, trihydrate, [4R, [3(3S*,5S*),4a,5,B,6f3(R*)]]-. Acido (4 R, 5 S, 65)- 3-[[ (3 5,5 S)-5-(dimetilca rbamoil)- 3-pirrol idinil]tio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo [3.2.0]hept-2-en-carboxnico, trihidrato [119478-56-7]. Anhidro 383,47 [96036-03-2]. » El Meropenem contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C11H2sN30sS, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar el polvo seco a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Meropenem USP

USP 35 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 30 ¡.¡g por ml. Medio: agua. Rotación específica (781): entre -1 r y -2P, medidos a 20°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en agua. pH (791 ): entre 4,0 y 6,0, en una solución (1 en 1 00). Agua, Método le (921 ): entre 11,4% y 1 3,4%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %, incinerando a 500 ± 50°, en lugar de a 800 ± 25°. Usar un desecador que contenga gel de sílice.

Metales pesadosReactivo de sulfuro de sodio-Disolver 5 g de sulfuro de sodio en una mezcla de 1 O mL de agua y 30 mL de glicerina. Conservar en frascos completamente llenos, resistentes a la luz y utilizar dentro de los 3 meses de preparada. Solución de prueba-Transferir 1,0 g de Meropenem a un crisol de cuarzo o porcelana, cubrir con una tapa sin apretar, y carbonizar mediante incineración suave. Después de enfnar, añadir 2 mL de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico, calentar con precaución hasta que surja un gas blanco e incinerar a 500° a 600°. Enfriar, agregar 2 mL de ácido clorhídrico y evaporar en un baño de agua hasta sequedad. Humedecer el res~duo con 3 gotas de ácido cl?rhídrico y 1 O mL de agua caliente y calentar durante 2 mmutos. Añadir 1 gota de fenolftaleína SR, añadir amoníaco SR, gota a gota, hasta que la solución se torne de un color rojo y añadir 2 mL de ácido acé.t!co 1 N. Filtrar, si fuera nece~a­ rio, para obtener una soluCJon transparente, lavando el filtro con 1 O mL de agua. Transferir el filtrado y el lavado a un tubo de comparación de color de 50 mL y añadir agua para obtener un volumen de 50 mL. , Solu~ió!'l estándar-Evap
Límite de acetonaSolución de estándar interno-Preparar una solución en dimetilformamida que contenga 0,05 ¡.tL de acetato de etilo por ml. Solución estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de acetona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. A 1,0 mL de esta solución, añadir 10,0 mL de la Solución de estándar interno y mezclar. Solución de prueba-Disolver 1 00 mg de Meropenem, pesados con exactitud, en 0,2 mL de dimetilformamida y 2,0 mL de Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 3 mm x 2 m con soporte 52 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 150°. La temperatura ,del inyector se mantiene aproximadamente a 1 70°. El n1trogeno es el gas transportador, ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo de re-

Monografías Oficiales

1 Meropenem

4269

tención para la acetona sea de aproximadamente 3 minutos. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al pico de la acetona y al pico del estándar interno. Calcular el porcentaje de acetona en la porción de Meropenem tomada, por la fórmula: (WA/5 Wu)(Ru / Rs) en donde WA es el peso, en mg, de acetona en la Solución estándar; Wu es la cantidad, en mg, de Meropenem en la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes de absorbancias de las areas de los picos de la acetona y el estándar interno obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,05%.

Pureza cromatográficaÁcido fosfórico diluido-Diluir 1 O mL de ácido fosfórico con agua para hacer 100 mL de solución. Disolvente-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz volumétrico <;le 1000 mL que contenga 900 mL de agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ± 0,1; diluir con agua a volumen y mezclar. Fase móvil-Transferir 1,0 mL de trietilamina a un matraz volumétrico <;le 1000 mL que contenga 900 mL de agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ±O, 1; diluir con agua a volumen y mezclar. Mezclar esta solución con 70 mL de acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Preparar una solución de ER Meropenem USP en Disolvente con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg de ER Meropenem USP por ml. LNOTA-Inmediatamente después de la preparación, almacenar esta solución en un refrigerador y utilizar dentro de las 24 horas.] Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Meropenem en Disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 mg por mL. Usar esta Solución de prueba inmediatamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L1 de 5 ¡.tm y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 40°. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1,6 mL por minuto y ajustar de modo que el tiempo de retención para el meropenem esté entre 5 y 7 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, empleando un periodo de cromatografía para la Solución de prueba que es aproximadamente 3 veces el tiempo de retención del meropenem y medir las respuestas de los picos. Los picos de las impurezas principales se pueden observar a tiempos de retención de aproximadamente 0,45 y 1,9 en relacion con el tiempo de retención del meropenem. Calcular el porcentaje de cada impureza en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba por la fórmula:

( Cs / Cu)(P)(r, 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Meropenem USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Meropenem en la Solución de prueba; P es el porcentaje indicado, calculado con respecto

4270 Meropenem

1 Monografías Oficiales

a la sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem USP; r, es la respuesta del pico de cualquier impureza individual obtenida de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico del meropenem obtenida de la Solución estándar. No se encuentra más de 0,3% de cualquiera de las dos impurezas principales, calculado con respecto a la sustancia anhidra; no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza, calculado con respecto a la sustancia anhidra; y la suma de otras impurezas no es mayor de 0,3%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Meropenem es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad (71) y Endotoxinas Bacterianas en Meropenem para Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Meropenem debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas Bactenanas en Meropenem para inyección. ValoraciónÁcido fosfórico diluido-Diluir 1 O ml de ácido fosfórico con agua para hacer 100 ml de solución. Disolvente-Transferir 1 ,O ml de trietilamina a un matraz volumétrico 9e 1 000 ml que contenga 900 ml de agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido hasta un pH de 5,0 ±O, 1; diluir con agua a volumen y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Disolvente y metano! (5:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Meropenem USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, añadir Disolvente, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. [NOTA-Inmediatamente después de la preparaciÓn, almacenar la solución en un refrigerador. Puede utilizarse dentro de las 24 horas.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Meropenem, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, añadir Disolvente, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Usar esta solución inmediatamente después de su preparación. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. Ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo de retención para el meropenem sea de aproximadamente entre 6 y 8 minutos. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado, volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2sN30sS en la porción de Meropenem tomada, por la fórmula: (Ws/Wu)(P)(ru

1 rs)

en donde Ws es el peso, en mg, de ER Meropenem USP tomado para preparar la Preparación estándar, calculado con respecto a la sustancia anhidra; Wu es el peso, en mg, de Meropenem tomado para preparar la Preparación de valoración; P es el porcentaje indicado, calculado con respecto a la sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem USP y ru y rs son las respuestas de los picos de meropenem obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Meropenem para Inyección » El Meropenem para Inyección es una mezcla seca estéril de Meropenem y Carbonato de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de meropenem (C11H2sN30sS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles impermeables según se describe en Inyectables (1 ). Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado en Inyectables (1 ). Etiquetar indicando la cantidad, en mg, de sodio (Na) en una dosificación determinada de meropenem.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Meropenem USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El tiempo de retención del pico de meropenem en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 125 Unidades USP de Endotoxinas por mg de meropenem. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 7, 3 y 8,3 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65° durante 6 horas: pierde entre 9,0% y 12,0% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Pureza cromatográflcaÁcido fosfórico diluido, Disolvente, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Meropenem. Solución estándar-Preparar una solución de ER Meropenem USP en Disolvente con una concentración conocida

de aproximadamente 0,029 mg de ER Meropenem USP por ml. LNOTA-Inmediatamente después de la preparación, almacenar esta solución en un refrigerador. Puede utilizarse dentro de las 24 horas.] Solución de prueba-Transferir una porción de Meropenem para Inyección, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de meropenem, basada en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Usar esta Solución de prueba inmediatamente. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Meropenem. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

1O(CP/m)(r; 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Meropenem USP en la Solución estándar; P es el porcentaje declarado, calculado con respecto a la sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem USP; m es la cantidad, en mg, de meropenem en la porción de Inyección tomada para preparar la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada; r; es la respuesta del pico de cualquier impureza individual obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de meropenem obtenido a partir de la

USP 35

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Solución estándar. No se encuentra más de 0,8% de la impureza, si la hubiera, con un tiempo de retención de aproximadamente 0,45 con respecto al de meropenem; y no se encuentra más de 0,6% de la impureza, si la hubiera, con un tiempo de retención de aproximadamente 1,9 con respecto al del meropenem. Contenido de sodioSolución de cloruro de potasio-Transferir 38,1 g de cloruro de potasio a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar de sodio-Disolver cuantitativamente en agua 25,42 mg de cloruro de sodio, secad_os previamente a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, para obtener una solución con una concentración de 25,42 11g de cloruro de sodio por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de cloruro de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir un volumen, medido con exactitud, de la solución madre utilizada para preparar la Preparación de valoración 1 o la Preparación de valoración 2, según corresponda, que equivalga aproximadamente a 25 mg de meropenem, a un matraz volumétrico _de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transfenr 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de cloruro de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución blanco-Transferir 5,0 ml de la Solución de cloruro de potasio a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución estándar de sodio y la Solución de prueba en la línea de emisión del sodio a 589,6 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica (ver Espectrofotometna y Dispersión de Luz (851 )) equipado co~ una lámpa_r~ de sodio de cátodo hueco y un quemador umranurado utilizando una llama de aire-acetileno, y la Solución blanco como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de sodio (Na) en el volumen de Meropenem para Inyección reconstituido, por la fórmula:

(22,99/58,44)(C)(2000V/vM)(Au 1 As) en donde 22,99 y 58,44 son el peso atómico del sodio y el peso molecular del cloruro de sodio, respectivame~te; Ces la concentración, en 11g por ml, de cloruro de sod1o en la Solución estándar de sodio; V es el volumen, en ml, de la solución madre obtenida en la Preparación de valoración 1 o la Preparación de valoración 2, según corresponda; ves el volumen, en ml, de la porción de solución mad~e tomada para preparar la Solución de prueba; M es la cantidad total, en mg de meropenem en la solución madre obtenida en la Prepar~ción de valoración 1 o la Preparación de valoración.?' según corresponda, basado en el resultado de la ValoraCton; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar de sodio, respectivamente: contiene entre 80% y 120% de la cantidad declarada de sodio. ValoraciónFase móvil-Diluir 15 ml de solución de hidróxido de tetrabutilamonio (25% en agua) con agua hasta 750 ml. Ajustar con ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) a un pH de 7,5 ±O, 1. Agregar 150 ml de aceton!trilo y _1 00 ml de m~­ tanol, mezdar y desgasificar. Hacer a¡us,tes SI fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf1a (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en Fase móvil una porción, pesada con exactitud, de ER Meropenem USP para obtener una solución con una concentración c~-­ nocida de aproximadamente O, 11 m9 por m~. Esta soluc1on contiene aproximadamente una cant1dad equivalente a O, 1 mg de meropenem por ml. [NOTA-Inmedia~~mente des- . pués de la preparacion, almacenar esta soluc1on en un refrigerador y utilizar dentro de las 24 horas.] Preparación de valoración 1 (cuando se presenta en un envase monodosis)-Reconstituir un envase de Meropenem

1 Mesalamina 4271

para Inyección con un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente a la cantidad de disolvente especificada en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraíble, utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y transferir a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente con Fase móvil un volumen, medido con exactitud, de esta solución madre para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de meropenem por m l. Mantener esta Preparación de valoración 1 durante 2 horas a 25 ± 1 o antes de realizar la prueba. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de meropenem en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir un envase de Meropenem para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente a la cantidad de disolvente especificada en el etiquetado. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml un volumen, medido con exactitud, de la solución reconstituida que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de meropenem y diluir a volumen con agua. Transferir 5,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Mantener esta Preparación de valoración 2 durante 2 horas a 25 ± 1 o antes de realizar la prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Ajustar la ve ocidad de flujo de modo que el tiempo de retención para el meropenem sea de aproximadamente 6 a 8 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar, de la Preparación de valoración 1 y de la Preparación de valoración 2, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de meropenem (C11H2sN30sS) retirada del envase o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula:

1OO(L/D)(CP)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada, en mg, de meropenem en el envase o en el volumen tomado de solución reconstituida; O es la concentración, en mg por ml, de meropenem en la Preparación de valoración 1 o la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada en el envase o en la porción tomada de solución reconstituida, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Meropenem USP en la Preparación estándar, calculada con respecto a la sustancia anhidra; P es el porcentaje declarado, calculado con respecto a la sustancia anhidra, de meropenem en ER Meropenem USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de meropenem obtenidos a partir de la Preparación de valoración 1 o la Preparación de valoración 2, según corresponda, y a partir de la Preparación estándar, respectivamente.

Mesalamina DCI:

Mesalazina

HN~I = ?

1

OH

OH

USP 35

4272 Mesalamina / Monografías Oficiales

!}enzoic acid, 5-amino-2-hvdroxy-. Acido 5-Aminosalicílico (89-57-6]. » La Mesalamina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de

r . . 1--J . . f\.1{) ... -¡

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seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mesalamina USP

Transparencia de la solución-Una solución recién preparada de 0,25 g en 1 O mL de ácido clorhídrico 1 N es transparente.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 12 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 230 nm no difieren en más de 3,0%. C: Disolver aproximadamente 1 00 mg en 5 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color violeta purpúreo. pH (791 ): entre 3,5 y 4,5 en una suspensión (1 en 40). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 OSO durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Cloruros (221 )-Dispersar 500 mg en 40 mL de agua, someter a ultrasonido durante 5 minutos y filtrar la dispersión. Agregar 1 mL de ácido nítrico al filtrado: la solución no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,7 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0, 1 %). Metales pesados, Método 1/ (231): 0,002%. Sulfuro de hidrógeno y dióxido de azufre-Disolver aproximadamente 500 mg en 5 mL de hidróxido de sodio 1 N, agregar 6 mL de ácido clorhídrico 3 N y mezclar vigorosamente. Un trozo de papel de prueba de acetato de plomo humedecido mantenido sobre la mezcla no se colorea. Sulfatos-Proceder según se indica en la prueba de Sulfatos (221 ): una porción de 500 mg no presenta más sulfato que el correspondiente a 1 ,O mL de ácido sulfúrico 0,02 N (0,2%).

Compuestos relacionadosPRUEBA 1 (para ácido 3-aminosalicílico y otras impurezas relacionadas)-JNOTA-Emplear la Prueba 1 para determinar la cantidad de acido 3-ammosalicílico y otras impurezas relacionadas no medidas en la Prueba 2.] Fase móvil-Disolver 1, 36 g de fosfato monobásico de potasio y 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en 890 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Agregar 80 mL de metano! y 30 ml de acetonitrilo al filtrado. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver cuantitativamente cantidades pesadas con exactitud de ER Mesalamina USP y ácido 3-aminosalicílico en la Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 ¡.tg de cada uno por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Mesalamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 75 mL de Fase móvil y someter brevemente a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7

de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para mesalamina; 1,3 para el ácido 3-aminn,rllirí1irn " 1?' r'?~0!•_!c10~, P., ~~!~~ ~~ ~~e~ ~~ ;:;~~:!!.::!~::--:.::. y· el pico de á'cido 3-aminosalicílico no es menor de 2. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas por un período que sea tres veces el tiempo de retención de la mesalamina y medir las respuestas correspondientes al área de los picos. Calcular el porcentaje de ácido 3-aminosalicílico, por la fórmula: 0,2CJ(rJ 1 rsJ) en donde CJ es la concentración, en 11g por mL, de ácido 3-aminosalicílico en la Solución estándar; rl es la respuesta del pico del ácido 3-aminosalicílico en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs 3 es la respuesta del pico del ácido 3-aminosalicílico en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de cada una de las demás impurezas por la fórmula: 0,2Cm(r; 1 rsm)

en donde Cm es la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Mesalamina USP en la Solución estándar; r; es la respuesta del pico de la impureza individual en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba; y rsm es la respuesta del pico de mesalamina en el cromatograma obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2% de ácido 3-aminosalicílico; no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza, expresada en términos de mesalamina equivalente; el total de todas las impurezas no es más de 1,0%.

y 4-aminofenoi)Solución estándar-Preparar una solución de anilina,

PRUEBA 2 (para anilina, 2-aminofenol,

2-aminofenol y 4-aminofenol en metano! con concentraciones de 0,05; 2 y 2 mg por mL, respectivamente y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con cloruro de metileno para obtener una solución con concentraciones conocidas de 0,5; 20 y 20 11g por mL respectivamente. Solución de prueba-Mezclar 1 ,O g de Mesalamina con 10,0 mL de cloruro de metileno. Dejar sedimentar y utilizar la solución transparente en cloruro de metileno como la Solución de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 1 O m recubierta por una película de 2,65 ¡.tm de fase estacionaria G27. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 15 mL por minuto. Mantener el inyector y el detector a aproximadamente 280° y 300°, respectivamente. Programar la temperatura de la columna según los pasos siguientes: fijar la temperatura inicial de la columna en 70°, después de la inyección mantener a 70° durante 2 minutos, luego aumentar a 150° a una velocidad de 30° por minuto y a continuación mantener durante 1 minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para la anilina; 0,9 para 2-aminofenol y 1 ,O para 4-aminofenol; los picos se separan hasta la línea de base. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas del área de los picos. Identificar mediante el tiempo de retención los picos presentes en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba que correspondan a los del cromatograma obtenido de la Solución estandar. Calcular las cantidades, en ¡.tg por g, de anilina,

Monografías Oficiales

USP 35 2-aminofenol y 4-aminofenol en la porción de Mesalamina tomada, por la fórmula: 1 OC( ro 1 rsa)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, del analito relevante en la Solución estándar; ro es la respuesta del analito relevante en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba; y rsa es la respuesta del analito relevante en el cromatograma obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de 5 11g de anilina, 200 11g de 2-aminofenol y 200 11g de 4-aminofenol por g.

ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 7,1 g de fosfato dibásico de sodio anhidro y 6,9 g de fosfato monobásico de sodio a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agregar 500 ml de agua y agitar por rotación moderada para d1solver. Agregar 7,5 ml de una solución de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol (1 en 4), diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla apropiada y desgasificada de Solución amortiguadora y metanol (85:15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,25 mg de ácido 4-aminosalicílico y 0,4 mg de ER Mesalamina USP por ml. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Mesalamina USP en la Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,4 mg de ER Mesalamina USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Mesalamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógr_afo la_ So!ución de resoluc!ón y re9istrar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del ácido 4-aminosalicílico y de mesalamina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromat?grama según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 7H7N0 3 en la porción de Mesalamina tomada, por la fórmula:

125 C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mesalamina USP en la Preparación estándar y ru y rs son las respuestas correspo~<;Jientes a los picos de mesala~ina o~te­ nidos de la Preparaoon de valoraoon y la Preparac10n estandar, respectivamente.

1 Mesalamina

4273

Mesalamina, Cápsulas de Liberación Prolongada » Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Mesalamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C7H1N03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mesalamina USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K): el contenido en polvo y sin secar de las Cápsulas y los espectros registrados en el intervalo comprendido entre 2000 cm- 1 y 1240 cm- 1 • Disolución (711 )Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5 preparada disolviendo 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 1 g de hidróxido de sodio en agua para obtener 1000 ml de solución, y ajustando con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 7,50 ± 0,05; 900 m l. Aparato 2: 100 rpm. Tiempos: 1; 2; 4 y 8 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad de C7H7NOJ disuelta a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 330 nm en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio si fuera necesario, en comparacion con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mesalamina USP en el mismo Medio. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de C7H7N03 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 8

Cantidad disuelta entre 5% y 25% entre 30% y 50% entre 60% y 90% no menos de 85%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 1,65 9 de hidróxido de sodio en 800 ml de agua, ajustar con hidroxido de sodio 1 N a un pH de 7,5, diluir con agua a 1000 ml y mezclar. Fase móvil A-Disolver 3,4 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio y 1,4 g de acetato de sodio trihidrato en 1 000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,6. Agregar 200 ml de acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-Si se aumenta la proporción de acetonitrilo, disminuyen los tiempos de retención. Preparar a diario.] Fase móvil 8-Disolver 4,6 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio y 1,9 g de acetato de sodio trihidrato en 1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,6. Agregar 650 ml de acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-Preparar a diario.] Solución de estándar interno-Preparar una solución en Solución amortiguadora con aproximadamente 35 mg de benzoato de sodio por ml.

4274 Mesalamina 1 Monografías Oficiales Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Mesalamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 4,0 ml de Solución de estándar interno, mezclar, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml. diltJir a vnltJmPn ron 'inlurinn amortiguadora y mezclar. Preparación de valoración-Transferir, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente tarado adecuado y determinar el peso promedio del contenido de una Cápsula. Reducir a polvo fino el contenido de las Cápsulas de modo que el polvo así obtenido pase a través de un tamiz No 40 (ver Finura de Polvos (811 )). Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de mesalamina, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno y aproximadamente 300 ml de Solución amortiguadora y agitar mecánicamente durante 1 hora. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora, mezclar y pasar aproximadamente 1 O ml de esta solución a través de un filtro de 0,5 ¡.¡.m o menor tamaño de poro. Usar el filtrado como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡.m y programarlo para proporcionar mezclas variables de Fase móvil A y Fase móvil B. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Equilibrar el sistema con Fase móvil A. Cinco minutos después de la inyección de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, incrementar linealmente la proporción de Fase móvil B, de 0% a 100% durante un período de 2 minutos, y mantener durante 8 minutos. A continuación, incrementar linealmente la proporción de Fase móvil A, de 0% a 100% durante un período de 2 minutos, y mantener durante 3 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para mesalamina y 1,O para benzoato de sodio; la resolución, R, entre mesalamina y benzoato de sodio no es menor de 2,5; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C7H7N0 3 en la porcion tomada del contenido de las Cápsulas, por la fórmula: 2500C(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mesalamina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las respuestas de los picos de mesalamina y de benzoato de sodio obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mesalamina, Suspensión Rectal » La Suspensión Rectal de Mesalamina es una suspensión de Mesalamina en un vehículo acuoso apropiado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesalamina (C7H1N03). Contiene uno o más conservantes adecuados.

Envasado y a!mace111amiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

USP 35 l!.:stándac-es de c-efer~nda USe' (11 )ER Mesalamina USP ldentificadó!11-EI tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de 1.., ,....,

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Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DEL CONTENIDO-

Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico---Proceder como se indica en la Valoración en Mesa/omina. Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Mesalamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de ácido clorhídrico 2 N y disolver a;:¡itando por rotación suave. Diluir a volumen con ácido clorh1drico 2 N y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 5 ml de hidróxido de sodio 2 N diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro adecuado de 0,5 ¡.¡.m o menor tamaño de poro. Solución de prueba-Transferir, con la ayuda de ácido clorhídrico 2 N, el contenido de un envase de Suspensión Rectal, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar ácido clorhídrico 2 N para obtener aproximadamente 160 ml de solución y agitar durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 2 N y mezclar. Transferir un volumen medido con exactitud de esta solución madre, que equivalga aproximadamente a 40 mg de mesalamina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar un volumen de ácido clorhídrico 2 N igual al volumen de la solución madre agregado, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro adecuado de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Calcular la cantidad, en g, de C7H7N03 en el envase de la Suspensión Rectal tomada, por la fórmula:

20(C 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en ml, de la solución madre tomada para preparar la Solución de prueba y los otros términos son los que se definen en la citada Valoración. pH (791 ): entre 3,5 y 5,5, cuando se diluye 1 en 1 O con agua. Compuestos relacionadosFose móvil, Solución estándar y Sistema cromatográficoProceder según se indica en Prueba 7 para Compuestos relacionados en Mesa/omina. Solución de prueba-Transferir un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Rectal, bien agitada previamente, equivalente a 100 mg de mesalamina, a un vaso de precipitados, agregar agua para obtener un volumen de aproximadamente 80 ml, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0, someter brevemente a ultrasonido para disolver, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Mesa/omina. Calcular el porcentaje de cada impureza en la Suspensión Rectal tomada, por la fórmula:

en donde los términos son los que se definen en el citado Procedimiento. No se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual, y no más de 1,0% del total de impurezas. Contenido de benzoato de sodio (si estuviera presente)Fase móvil-Transferir 390 mg de acetato de amonio a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 1 00 ml de agua y disolver agitando por rotación suave. Agregar 6 ml de ácido

Monografías Oficiales

USP 35 acético glacial y 300 ml de metano!, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de 0,5 J.lm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de benzoato de sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml de metano!, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de 0,5 J.lm o menor tamaño de poro. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 5 g de Suspensión Rectal bien agitada, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 40 ml de metano!, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de 0,5 Jlm o menor tamaño de poro. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar la Solución estándar en el cromatógrafo y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató9rafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 fll) de Solucion estándar y de Solución de prueba, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje (p/p) de benzoato de sodio en la Suspensión Rectal tomada, mediante la fórmula:

1 O(C 1 VV)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de benzoato de sodio en la Solución estándar; W es el peso tomado, en g, de la Suspensión Rectal; y ru y rs son las respuestas obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: contiene entre 0,05% y O, 125% de benzoato de sodio. ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Mesa/omina. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad medida

con exactitud y bien agitada de Suspensión Rectal, que equivalga aproximadamente a 100 mg de mesalamina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 55 ml de Fase Móvil y disolver con agitación durante aproximadamente 1 O minutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado como la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Mesa/omina. Calcular la cantidad, en mg, de mesalamina

(C 7 H7 N0 3) en la porción de Suspensión Rectal tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

Mesalamina, Tabletas de Liberación Retardada Las Tabletas de Liberación Retardada de Mesalamina contienen no menos de 90,0 por ciento y

»

1 Mesalamina 4275

no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesalamina (C1H7N03). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Mesalamina USP ER Ácido Salicílico USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-A aproximadamente 50 ml de agua, agregar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 800 mg de mesalamina. Calentar la mezcla a ebullición durante aproximadamente 5 minutos, mezclando constantemente. Filtrar la solución caliente y dejar que el filtrado se enfríe. Recoger los cristales precipitados y secar aproximadamente a 110°. Disolución (711 Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 -Transferir aproximadamente 43,35 g de fosfato monobásico de potasio y 1,65 g de hidróxido de sodio a un matraz volumétrico de 2 litros. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o ácido fosfórico a un pH de 6,0 y mezclar. Solución de hidróxido de sodio-Transferir 133,6 g de hidróxido de sodio a un matraz volumétrico de 2 litros, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Medios: Ácido clorhídrico O, 1 N, 500 ml para la Etapa ácida; Solución amortic¡¡uadora de fosfato de pH 6,0, 900 ml para las Etapas amortiguadas. Aparato 2: 100 rpm para la Etapa ácida y la Etapa amortiguada 1; 50 rpm para la Etapa amortiguada 2. Tiempos: 2 horas para la Etapa ácida; 1 hora para la Etapa amortiguada 1; 90 minutos para la Etapa amortiguada

>-

2. ETAPA ÁCIDA-Después de 2 horas de funcionamiento, retirar una alícuota del líquido, descartar la solución restante y conservar las Tabletas en un orden adecuado de forma que posteriormente cada una pueda ser devuelta a su correspondiente vaso. Secar las Tabletas con una toalla de papel y proceder inmediatamente según se indica para la Etapa amortiguada 1. Procedimiento-Determinar la cantidad de C1H1N03 di-

suelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 302 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar de ER Mesalamina USP en el mismo Medio, con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 1 o/o de la cantidad declarada de C1H7N03. Tolerancias-El porcentaje disuelto de la cantidad declarada de C1H7NOJ en las unidades analizadas se ajusta a la Tabla de Aceptación presentada más adelante. Continuar con todos los niveles de prueba a menos que se cumpla con los resultados en un nivel previo. ETAPA AMORTIGUADA 1-[NOTA-Utilizar solución amortiguadora equilibrada a una temperatura de 37 ± 0,5°.] Transferir Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 a cada uno de los vasos de disolución y colocar cada Tableta de la Etapa ácida en su respectivo vaso. Después de 1 hora, extraer una alícuota de 50 ml y proceder inmediatamente según se indica para la Etapa amortiguada 2. Procedimiento-Determinar la cantidad de C7H1N03 disuelto empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 330 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar de ER Mesalamina USP en el mismo Medio, con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 1 o/o de la cantidad declarada de C¡H¡NOJ.

4276 Mesalamina 1 Monografías Oficiales Tolerancias-El porcentaje disuelto de la cantidad declarada de C 7H7I'\IOJ en las unidades analizadas se ajusta a la Tabla de Aceptación presentada más adelante. Continuar con todos los niveles de prueba a menos que se cumpla con los resultados en un nivel previo. Tabla de Aceptación

Nivel L,

N° de Unidades Anallzadas 6 6

12

Criterios Ningún valor individual excede el 1o/o disuelto. El promedio de las 12 unidades (L, + L2 ) no es más del 1o/o disuelto y ninguna unidad individual es mayor del 1Oo/o disuelto. El promedio de las 24 unidades (L, + L, + L,) no es más del 1o/o disuelto y no más de una unidad individual es mayor del 1 Oo/o disuelto.

ETAPA AMORTIGUADA 2-Agregar 50 ml de Solución de hidróxido de sodio a cada vaso de disolución para ajustar el pH a

7,2 y continuar la determinación. Procedimiento-Determinar la cantidad de C1H7NOJ disuelta utilizando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 332 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, comparando con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Mesalamina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No se disuelve menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de C1H7NOJ. Cumple con los requisitos si las cantidades disueltas del producto se ajustan a la Tabla de Aceptación 4. Continuar con todos los niveles de prueba a menos que se cumpla con los resultados en un nivel previo. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación de aptitud del sistema, la Preparación madre del estándar y la Preparación estándar preparadas como se indica en la Valoración. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no me-

nos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una porción de polvo, pesada con exactitud, equivalente a aproximadamente 400 mg de mesalamina. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y someter a ultrasonido para disolver. Agitar mecánicamente durante 1 O minutos, diluir a volumen con agua, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. [NOTAUtilizar una alícuota de esta solución para la Preparación de valoración.] Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 11L) de la Solución de prueba, registrar

el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

USP 35 ValoradónFase móvil-Disolver 4, 3 g de 1-octanosulfonato de sodio en 1 litro de agua. A¡·ustar con ácido fosfórico a un pH de 2, 15, pasar por un fi tro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y desgasificar. ,~"=1-'w uLiÚu J~:: Uf-'iiiuJ J~::i ;i;it::IIIU-Ir arr;Í erir aproxirnacial)lente 20 mg de ácido 3-aminosalicílico y 20 mg de ER Acido Salicílico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml. Disolver en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, someter a ultrasonido para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, la solución así obtenida con agua y mezclar para obtener una solución con con~~ntracion~s con_o~!das de aproximadamente 0,01 mg de ac1do 3-am~nosahe~hco y 0,01 mg de ácido salicílico por ml. Preparación madre del estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Mesalamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Disolver en 5 ml de ácido clorhídrico 0,25 N, someter a ultrasonido para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de la Preparación madre del estándar y 5,0 ml de la Preparación de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua, mezclar y pasar por un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Preparación de valoración-Pipetear una alícuota de 25,0 ml de la Solución de prueba, obtenida como se indica para la prueba de Pureza cromatográfica y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 1-1m o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm, una columna analítica de 4,6 mm x 3,3 cm rellena con material L1 desactivado para bases de 3 ¡.Lm y dos precolumnas de 4,6 mm x 3,0 cm rellenas con material de L1 de 1 O ¡.Lm y que estén situadas entre la bomba y el inyector. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la mesalamina y el ácido salicílico o el ácido 3-aminosalicílico no es menor de 2; el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mesalamina (C7H7N01) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mesalamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de mesalamina obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mes na

1OO(r¡ 1 r,) en donde r¡ es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: el p1co secundario mayor no es más de 1,0% del área total; no se encuentra más de 0,5% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 2,0% de la suma total de impurezas.

C2HsNa01S2 Ethanesulfonic acid, 2-mercapto-, monosodium salt; 2-Mercaptoetanosulfonato de sodio; 2-Sulfanl!etanosulfonato de sodio [19767-45-4].

164,18

USP 35 DEFINICIÓN

La Mesna contiene no menos de 96,0% y no más de 1 02,0% de C2HsNa03S2, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K) • 8. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio

(191): Una solución cumple con los requisitos de la prueba a la llama.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 120 mg de Mes na en 1 O ml de agua Análisis: Agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 1 M y 1 O ml de yodo O, 1 N SV a la Solución muestra. Valorar cor: t~o­ sulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 1 ml de alm1don SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541)). Cada ml de tiosulfato de sodio equivale a 16,42 mg de C2HsNa03S2. Criterios de aceptación: 96,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • LIMITE DE CLORUROS

Solución estándar de cloruro: 8,24 ¡lg/ml de cloruro de sodio en agua · Solución muestra: 200 mg/ml de Mesna en agua exenta de dióxido de carbono Análisis: Agregar 1 ml de ácido nítrico 2 M a 1 ml de la Solución muestra y 15 ml de agu~., Agregar la solución resultante a 1 ml de una soluCJon de n1trato de plata (17 g en 1000 ml) y dejar en reposo durante 5 minutos, prote9ida de la luz. Agregar 5 ml ~~ agu~ y 1 ml de ácido mtrico 2 M a 1 O ml de la Soluoon estandar de cloruro. Agregar 1 ml de solución de nitrato de plata (1 7 g en 1000 ml) a esta solución y dejar en reposo durante 5 minutos, protegida de la luz. Cuando se observa contra un fondo oscuro, la Solución muestra no es más turbia que la Solución estándar de cloruro. ~riterios de aceptación: No más de 250 ppm • LIMITE DE SULFATOS

Solución estándar de sulfato: 1,81 mg/ml de sulfato de potasio en alcohol. Inmediatamente antes de usar, diluir con alcohol hasta 1 00 veces su volumen y mezclar. Solución muestra: Agregar 5,0 ml de la Solución muestra preparada según se indica en la prueba de Límite de Cloruros a un matraz volumétrico de 30 ml, y diluir con ag_ua .a volumen. ., AnaliSIS: Agregar 3 ml de una soluCJon de cloruro de bario de 250 g/L a 4,5 ml de Solución est~ndar de sulfato. Agitar y dejar en reposo durante 1 mmuto. Agregar 15 ml de la Solución muestra y 0,5 ml de ácido acético a 2 5 ml de esta solución. Usar 15 ml de esta mezcla par~ comparar con 15 ml de la Solución estándar de sulfato, preparada de la misma manera, pero usando la Solución estándar de sulfato en lugar de la Solución muestra. Después de 5 minutos, cualquier opalescencia en la Solucion muestra no es más intensa que la de la Solución estándar de sulfato. Criterios de aceptación: No más de 300 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): 1 0 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 2,94 g de fosfato diácido de potasio, 2,94 g de fosfato ác!do dipotási.co y 2,6 g de sulfato ácido de tetrabutilamomo en aproximadamente 600 ml de agua en un matraz volumétrico de 1000 m l. Ajustar a un pH de 2,3 con ácido fosfórico, agregar 335 ml de metano!, y diluir con agua a volumen.

Monografías Oficiales

1 Mesna 4277

Solución de aptitud del sistema: O, 18 mg/ml y 0,004 mg/ml de ER Mesna USP y ER Compuesto Relacionado A de Mesna USP, respectivamente, en Fase móvil Solución estándar 1: 8 ¡lg/ml y 120 11g/mL de ER Compuesto Relacionado A de Mesna USP y ER Compuesto Relacionado B de Mesna USP, respectivamente, en Fase móvil Solución estándar 2: 12 11g/ml de ER Mesna USP en Fase móvil

Solución muestra: 4 mg/ml de Mesna en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1 O 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Tiempo de corrida: Cuatro veces el tiempo de elución de mesna Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para mesna y compuesto relacionado A de mesna son aproximadamente 1 ,O y 1,4, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre mesna y compuesto relacionado A de mesna Análisis Muestras: Solución estándar 7, Solución estándar 2 y Solución muestra

[NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla de Impurezas 7.] Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de mesna en la porcion de Mesna tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r5 Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado A de mesna de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado A de mesna de la Solución estándar 7 = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Mesna USP en la Solución estándar 7

(mg/ml)

Cu

= concentración

nominal de Mesna en la

Solución muestra (mg/ml)

Calcular el porcent~e de compuesto relacionado B de mesna en la porcion de Mesna tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru r5 Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado B de mesna de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de mesna de la Solución estándar 7 = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Mesna USP en la Solución estándar 7

(mg/ml) Cu

= concentración nominal de Mesna en la Solución muestra (mg/ml)

Calcular el porcentaje de cualquier impureza especificada (ácido 2-(carbamimidoilsulfanil)etanosulfónico; ácido 2[[ (guanidi no )(i mi no )meti l]su lfan il]etanosu !fónico; ácido 2-( 4,6-diamino-1, 3,5-triazin-2-il)sulfaniletanosulfónico) y cualquier impureza no especificada en la porción de Mesna tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x F x 100 ru

= respuesta

del pico de cualquier impureza individual especificada o no especificada de la Solución muestra

4278 Mesna 1 Monografías Oficiales

USP 35

= respuesta del pico de mesna de la Solución estándar 2 = concentración de ER Mesna USP en la Solución estándar 2 (mg/ml) = concentración nominal de Mesna en la

rs Cs Cu

e,...¡,

.r-:r::.,.., .................... ~ . . . . .

...J'-'IUI\....1"-'11

F

IJIUI\....-'LI lA

t .............. /,_...,

Besilato de Mesoridazina

1 '

\lll~fllll-)

= factores de respuesta relativa (ver Tabla de Impurezas 7)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

Nombre Ácido (2-(carbamimidoilsulfanil)etanosulfónico Ácido 2-[[(guanidino)(imino)metil]sulfanil]etanosulfónico Ácido 2-(4,6-diamino1, 3,5-triazin-2-il)sulfaniletanosulfónico

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

i'actor de Respuesta Relativa

0,6

100

0,3

0,6

100

0,3

_10/<>)_

» El Besilato de Mesoridazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21 H26N20S2 · C6H603S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. 0,8

100

0,3

1o 1,4

-

-

-

0,2

Compuesto relacionado B de mesnab

2,3

-

3,0

Impurezas individuales no esoecificadas

-

-

0,1

-

0,3

Mes na Compuesto relacionado A de

C21H26N20S2 · C6H60JS 544,75 1OH-Phenothiazine, 1 0-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-2(methylsulfinyl)-, (±)-, monobenzenesulfonate. Monobencenosulfonato de (±)-1 0-[2-(1-metil-2-fiperidil)etil]-2-(metilsulfinil)fenotiazina [32672-69-8 .

mesnaa

Impurezas totales no especificadas • Ácido 2-(acetisulfanil)etanosulfónico. b 2,2-(Disulfanodiil)bis(ácido etanosulfónico).

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO: Secar 1 g al vacío a una presión que no exceda de 1 mm de mercurio a 60° sobre pentóxido de fósforo durante 2 horas: pierde no más de 1 ,0% de su peso. • PH (791): 4,5-6,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imlJermeables y almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Mesna USP E~ Compuesto Relacionado A de Mesna USP Acido 2-(acetisulfanil)etanosulfónico. C4Hs04S2 184,23 ER Compuesto Relacionado B de Mesna USP Ácido 2,2-(disulfano diil)bis(etanosulfónico). C4Hlo06S4 282,38

Estándares de referencia USP (11 )ER Besilato de Mesoridazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por ml. Medio: metanol. Las absortividades a 263 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. pH (791 ): entre 4,2 y 5,7, en una solución recién preparada (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de Prueba, preparada con 100 mg de Besilato de Mesoridazina y 100 mg de óxido de magnesio, no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución Estándar (0,003%). Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una solución en metanol con una concentración conocida de 14,1 mg por ml equivalente a 1 O mg de mesoridazina por m l. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (87:12:1 ). Visualización: 3, rociado después con 3% (v/v) de peróxido de hidrógeno acuoso. Volumen de aplicación: 1 O 11L Límite: 3,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 150 mg de Besilato de Mesoridazina, pesados con exactitud, en 70 ml de anhídrido acético y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N equivale a 27,24 mg de C21H26N20S2 · C6H60JS.

Monografías Oficiales

USP 35

Besilato de Mesoridazina, Inyección La Inyección de Besilato de Mesoridazina es una solución estéril de Besilato de Mesoridazina en Agua para Inyección. Contiene besilato de mesoridazina (C21 H26N20S2 · C6H603S) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesoridazina (C21 H26N20Sz). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Besilato de Mesoridazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Diluir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de besilato de mesoridazina, con ácido clorhídrico 0,01 N a 25 ml y proceder según se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), comenzando donde dice "Transferir el líquido a un separador": la Inyección cumple con los requisitos de la prueba. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de besilato de mesoridazina. pH (791 ): entre 4,0 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de exposición a la luz.] Proceder con la Inyección según se indica en Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas (501 ), excepto que se debe usar 1,0 ml de Preparación Estándar y 1,0 ml de Preparación de Valoración en el Procedimiento y determinar las absorbancias a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 262 nm. Calcular la cantidad, en mg, de CnH26N20S2 en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula: (386,59

1 544,75)(0,05( 1 V)(Au 1 As)

en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de mesoridazina y besilato de mesoridazina, respectivamente; C es la concentración, en ¡Jg por ml, de ER Besilato de Mesoridazina USP en la PreparaCIÓn Estándar; y V es el volumen, en ml, de Inyección tomado.

Besilato de Mesoridazina, Solución Oral » La Solución Oral de Besilato de Mesoridazina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesoridazina (C21 Hz6N20Sz).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y almacenar a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Etiquetar la Solución Oral indicando que, antes de su administración, debe diluirse con agua u otro líquido apropiado hasta obtener la concentración adecuada.

1 Mesoridazina 4279

Estándares de referencia USP (11 )ER Besilato de Mesoridazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. ldentificación-[NOTA-Realizar esta prueba sin exposición a la luz diurna y con la mínima exposición necesaria a la luz artificial.] Solución estándar-Preparar una solución de ER Besilato de Mesoridazina USP en metanol que contenga 14 mg por ml. Solución de prueba-Transferir 4,0 ml de la Solución Oral a un embudo de separación, agregar 6 ml de hidróxido de sodio 1 N y 1 O ml de cloroformo, a9itar durante 2 minutos y filtrar la capa de cloroformo a traves de sulfato de sodio anhidro en un matraz Erlenmeyer pequeño con tapón de vidrio. Fase móvil-Agregar a un embudo de separación benceno, alcohol e hidróxido de amonio (1 0:2:1 ), agitar y dejar que las capas se separen. Utilizar la capa superior. Procedimiento--Colocar en una cámara adecuada para cromatografía en capa delgada un volumen de Fase móvil suficiente para desarrollar el cromatograma y dejar que se equilibre. Aplicar por separado porciones de 1 O ¡JL de la Solución de prueba y de la Solución estándar en un placa adecuada para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore en una campana de extracción. Rociar la placa con una solución preparada diluyendo 15 ml de ácido perclórico con agua hasta 100 ml y calentar a 80° durante 2 minutos: la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde en valor Rr y color con la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Contenido de alcohol, Método 1 (611 ): entre 0,25% y 1,0% de C2HsOH. Uniformidac} de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de, entrega (698), PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos. Valoración-[NOTA-Realizar este rrocedimiento con la mínima exposición necesaria a la luz. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 14 mg de ER Besilato de Mesoridazina USP pesados con exactitud a un embudo de separación de 125 ml que contenga 30 ml de agua. Alcalinizar la solución con 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y extraer con tres porciones de 30 ml de cloroformo. Filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhidro en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Lavar el filtro con pequeñas porciones de cloroformo y recoger los enjuagues en el matraz volumétrico, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Diluir 1 0,0 ml de esta solución con cloroformo hasta 100,0 ml y mezclar. Preparación de va/oración-Pipetear un volumen de la Solución Oral que equivalga aproximadamente a 100 mg de mesoridazina y transferirlo a un embudo de separación que contenga 30 ml de agua. Proceder según se indica para la Preparación estándar, comenzando donde dice "Alcalinizar la solución". Pipetear 1 0,0 ml de esta solución y transferir a un tercer matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de má-

4280 Mesoridazina 1 Monografías Oficiales xima absorbancias, aproximadamente a 267 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de mesoridazina (C 21 H26 N20S2) por cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

USP 35

Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de mesoridazina. Awegar aproximadamente 150 mL de metano!, agitar me........ ""':,.. ...................... +- .... ..J ......................................... :__.. .... ...J ..... .... 1 t: ........ =-· ........... ...J:I. .:_ volumen con metano! y mezclar. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y dejar que el material dispersado se sedimente. Filtrar a través de un disco de 0,25 11m, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Preparación de aptitud del sistema-Disolver una cantidad apropiada de clorhidrato de tioridazina en una porción de la Preparación estándar y mezclar para obtener una solución que contenga 0,025 mg de clorhidrato de tioridazina por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del s1stema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el besilato de mesoridazina y el clorhidrato de tioridazina no es menor de 1,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 750 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mesoridazina (C21 H26N20S 2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: ~,.....~+-

...._ .... , ""'-""'' ' ' " - ' ' ' - ' -

(386,59/544,75)(1 OC/\I)(Au /As) en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de la mesoridazina y del besilato de mesoridazina, respectivamente; Ces la concentración, en jlg por ml, de ER Besilato de Mesoridazina USP en la Preparacion estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución Oral tomada; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Besilato de Mesoridazina, Tabletas Las Tabletas de Besilato de Mesoridazina contienen besilato de mesoridazina (C21 H26N20S2 · C6H603S) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesoridazina (C21 H26N20S2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Conservar las Tabletas con un recubrimiento opaco en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Besilato de Mesoridazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, bajo luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos establecidos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 1 000 m l. Aparato 2: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C21 H26N20S2 disuelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 261 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Besilato de Mesoridazina USP en el mismo Medio. [NOTA-Para preparar la Solución estándar puede utilizarse un volumen de metano! que no exceda de 1% del volumen total final.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21 H26N20S2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y trietilamina (850:150:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Besilato de Mesoridazina USP y diluir cuantitativamente con metano!, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,35 mg por ml.

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(386,59 1 544,75)(200C)(ru 1 rs) en donde 386,59 y 544,75 son los pesos moleculares de mesoridazina y besilato de mesoridazina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Besilato de Mesoridazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mestranol H,C

~H =eH

.. H3CO

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c21H2602 31 o,43 19-Norpregna-1 ,3,5(1 0)-trien-20-yn-17-ol, 3-methoxy-, (1 7a)-. 3-Metoxi-19-nor-17a-pregna-l ,3,5(1 0)-trien-20-in-17-ol [72-33-3]. » El Mestranol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21 H2602, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mestranol USP

Monografías Oficiales

USP 35

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 00 11g por m l. Medio: metano!. C: Preparar una solución en cloroformo que conten9a 1 mg de mestranol por m l. Aplicar 1 O 11L de esta solucion y 1 O 11L de una solución de ER Mestranol USP en cloroformo, que contenga 1 mg por ml en una línea paralela trazada a una distancia aproximada de 2,5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara de desarrollo equilibrada con una mezcla de 29 volúmenes de cloroformo y 1 volumen de alcohol deshidratado. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 15 cm más allá de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar que el disolvente se evapore y rociar con Metanol-ácido sulfúrico preparado como se describe en la Valoración. Calentar la placa en un horno a 1 oso durante 5 minutos y observar bajo una luz UV de longitud de onda larga: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Intervalo de fusión (741): entre 146° y 154°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 4°. Rotación específica (781 S): entre +2° y +8°. Solución de prueba: 20 mg, previamente secados, por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.

ValoraciónM etanol-ácido sulfúrico-Pipetear 30 ml de metanol y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml colocado en un baño de hielo. Agregar lentamente, con cuidado y revolviendo continuamente aproximadamente 65 ml de acido sulfúrico, procurando que la temperatura permanezca por debajo de 15°. Dejar que la solución se entibie a temperatura ambiente y diluir con ácido sulfúrico hasta 100 m l. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Mestranol USP en cloroformo y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloroformo hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 11g por ml. Preparación de valoración--Pesar con exactitud aproximadamente 20 mg de Mestranol, disolver en cloroformo hasta completar 200,0 ml y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Procedimiento-Pipetear 4 ml de la Preparación estándar y 4 ml de la Preparación de valoración y transferir a dos matraces distintos de 25 ml, con tapón de vidrio. Evaporar las soluciones bajo una corriente de aire suave, sin calor, hasta sequedad. Disolver el residuo en 0,3 ml de metano!. Colocar los matraces en un baño de agua que se mantiene a temperatura de 25°, transferir a cada uno de ellos 1O ml de Metanol-ácido sulfúrico con pipeta y mezclando constantemente por rotación suave. Insertar los tapones en los matraces. A los 6 minutos exactos de agregar Metanol-ácido sulfúrico, determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 545 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando Metanol-ácido sulfúrico como

1 Metaciclina 4281

blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H26 0 2 en el Mestranol tomado, por la fórmula: 4C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Mestranol USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metaciclina NH, •

HCI

CnHnN20s · HCI 478,88 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,5, 1O, 12, 12a-pentahydroxy-6-methylene-1, 11-dioxo-, monohydrochloride, l4S(4cx,4acx,5cx,5acx, 12acx)]-. Monoclorhidrato de 4-(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12aoctahidro-3,5, 1O, 12, 12a-pentahidroxi-6-metilen-1, 11-dioxo-2-naftacenocarboxamlda [3963-95-9]. » El Clorhidrato de Metaciclina tiene una potencia equivalente a no menos de 832 119 y no más de 970 119 de metaciclina (CnHnN20 8 ) por m9. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hiclato de Doxiciclina USP ER Clorhidrato de Metaciclina USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)-Solución: 20 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico en metanol (1 en 1200).

La absortividad a 345 nm, calculada con respecto a la sustancia seca, está entre 88,4% y 96,4% de la de ER Clorhidrato de Metaciclina USP, teniendo en cuenta la potencia del Estándar de Referencia. Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0 en una solución que contenga 1O mg de metaciclina por m l. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%.

ValoraciónFase móvil--Preparar una mezcla de oxalato de amonio 0,2 M, dimetilformamida y edetato disódico O, 1 M (11 :5:4), ajustar con hidróxido de tetrabutilamonio al 40 por ciento en agua, a un pH de 7,0 y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Metaciclina USP y ER Hiclato de Doxiciclina USP en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,5 mg de cada uno por ml. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Metaciclina USP en Fase Móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Metaciclina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 354 nm y

4282 Metaciclina 1 Monografías Oficiales una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 3,5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para metaciclina y 1 ,O para doxiciclina; y la resolución, R, entre metaciclina y doxiciclina no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jl.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en Jl.g, de metaciclina (CnHnN20s) en cada mg de Clorhidrato de Metaciclina tomado, por la fórmula:

1OO(CE 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Metaciclina USP en la Preparación estándar; E es el contenido de metaciclina, en Jl.g por mg, de ER Metaciclina Clorhidrato USP; W en la cantidad, en mg, de Clorhidrato de Metaciclina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos de metaciclina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Metaciclina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Metaciclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de metaciclina (CnHnN20s).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 >ER Hiclato de Doxiciclina USP ER Clorhidrato de Metaciclina USP Identificación-Agitar mezclando con metanol una cantidad adecuada del contenido de las Cápsulas para obtener una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a 1 mg de metaciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como Solución de prueba, proceder según se indica en Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnHnN20s · HCI, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, a aproximadamente 345 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una SoluCIÓn estándar con una concentracion conocida de ER Clorhidrato de Metaciclina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de CnHnN20s · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

USP 35

Agua, Método 1 (921 ): Valoración-

no más de 7,5%.

Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Clorhidrato de Metaciclina. ,...

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de ER Clorhidrato de Metaciclina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 O ml de agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Colocar no menos de 5 Cápsulas en un mezclador de vidrio de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de agua y mezclar durante 3 a 5 minutos para obtener una solución madre con una concentración de aproximadamente 2,5 mg de metaciclina CCnH 22 N20s) por m l. Filtrar, transferir 10,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 O ml de agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Metaciclina. Calcular la cantidad, en mg, de metaciclina (CnHnN20s) en cada Cápsula tomada, por la fórmula: 5(CE 1 1 OOO)(V 1 N)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen de agua utilizado, en ml, para preparar la solución madre para la Preparación de valoración; N es el número de Cápsulas tomadas para preparar la solución madre de la Preparación de valoración; y los demás términos son los definidos en la citada Valoración.

Clorhidrato de Metaciclina, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Clorhidrato de Metaciclina contiene el eguivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de metaciclina (CnH22N20s). Contiene uno o más amortiguadores del pH, colorantes, diluyentes, dispersantes, saborizantes y conservantes adecuados e inocuos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hiclato de Doxiciclina USP ER Clorhidrato de Metaciclina USP Identificación-A un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metaciclina, agregar 50 ml de metanol, agitar y dejar que la mezcla se sedimente. Usando el sobrenadante transparente como la Solución de Prueba, proceder como se indica para Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193). Uniformidad de unidades de dosificación (905>PARA SUSPENSIONES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. entre 6,5 y 8,0. pH (791 ):

ValoraciónFase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatogrófico--Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Metaciclina. Preparaci?n estándar-Tr~n~ferir aproximadamente 28 mg

de ER Clorhrdrato de Metacrclrna USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 O ml de agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una cantidad de Suspensión Oral medida con exactitud, recién mezclada y exenta de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metaciclina (C 22 HnNzOs); diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Metaciclina. Calcular la cantidad, en m_g, de metaciclina (CnHnNzOs) en cada ml de la Suspension Oral tomada, por la fórmula:

1 00( CE 1 1 000 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen de Suspensión Oral tomado, en ml, para preparar la Preparación de valoración; y los demás términos son los definidos en la citada Valoración.

Cloruro de Metacolina

CsH,sCINOz 195,69 1-Propanaminium, 2-(acetyloxy)-N,N,N-trimethyl-, chloride, (±)-. (±)Cloruro de 2-0-acetil-(2-hidroxipropil)trimetilamonio [62-51-1].

El Cloruro de Metacolina, secado a 1 oso durante 4 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CsH1sCIN02. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

IdentificaciónA: B:

Absorción en el Infrarrojo (197M). Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Cloruros (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 osa durante 4 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Cloruro de acetilcolina-A 2 ml de una solución (1 en 1 O) agregar 3 ml de una solución de perclorato de sodio (1 en 5), agitar y sumergir en agua helada durante 5 minutos: no se forma precipitado. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer aproximadamente 400 mg de Cloruro de Metacolina, previamente secado y pesado con exactitud (puesto que es muy higroscópico, almacenar el material secado en un desecador de vacío), disolver en 50 ml de ácido acético glacial, agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y 1 gota de cristal v1oleta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclorico O, 1 N equivale a 19,57 mg de CsH,sCINOz.

1 Metadona 4283

» El Metacresol contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C 7 H8 0.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Transparencia de la soluciónA: Agregar 1 O ml de Metacresol a 1 O ml de éter de petróleo y mezclar: se obtiene una solución transparente. B: Agregar 1 ,O ml de Metacresol a 20 ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar: se obtiene una solución transparente. Identificación-Agitar 1 O ml de Metacresol con 30 ml de agua en un separador y dejar que se separen. La capa inferior es transparente y la capa superior se torna transparente lentamente. A 5 ml de la capa superior agregar una gota de cloruro férrico SR: se produce un color azulado. A una porción separada de 5 ml de la capa superior agregar bromo SR gota a gota: se obtiene un precipitado blanco. Valoración-Transferir aproximadamente 1 O gotas de Metacresol a un matraz volumétrico de 1 00 ml tarado con exactitud y pesar para determinar la cantidad agregada, en mg. Agregar aproximadamente 50 ml de hidróxido de sodio 1 N, agitar hasta disolver, diluir a volumen con hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz para yodo, agregar aproximadamente 50 ml de agua y ácido sulfúrico 18 N suficiente para neutralizar la solucion frente al tornasol y enfriar a 20°. Agregar 25,0 ml de bromo O, 1 SV y 15 ml de ácido clorhídrico e insertar el tapón inmediatamente. Agitar el matraz y enfriar bajo agua corriente. Dejar en reposo en un lugar fresco y oscuro durante 30 minutos, agitando cada 1 O minutos. Enfriar a 20°, agregar rápidamente 5 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 5) al cuello del matraz, levantar suavemente el tapón por un momento y dejar que la solución se transfiera en el matraz, agitar bien, retirar el tapón; enjuagar el tapón y la parte interna del cuello del matraz con una pequeña cantidad de agua de modo que el líquido de lavado fluya al interior del matraz. Agregar 1 ml de cloroformo, agitar y valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de bromo O, 1 N equivale a 1,802 mg de C 7H8 0.

Clorhidrato de Metadona /, H1 C H 3C

~

_...CH 3

•

HCI

CH~

Cz,HnNO · HCI 345,91 3-Heptanone, 6-( di methylam in o )-4 ,4-diphenyl-, hydrochloride. Clorhidrato de 6-(dimetilamino)-4,4-difenil-3-heptanona [1 095-90-5]. » El Clorhidrato de Metadona contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C21 H21NO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Metacresol

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases imC1HsO 1 08,14 3-Methylphenol. 3-Hidroxitolueno

permeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. [1 08-39-4].

Estándares de referencia UISP (11 )ER Clorhidrato de Metadona USP

4284 Metadona 1 Monografías Oficiales IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución de la sustancia responde a las pruebas de Cloruro (191 ). ~H (791 ): entre 4.5 v 6.5 en una solución (1 en 1om. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, a 1 OSO durante 1 hora: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: alcohol. Solución estándar: alcohol. Fase móvil: una mezcla de metano! e hidróxido de amonio (1 00:1 ,5). Visualización: 3. Límites-La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a Eartir de la Solución de prueba corresponde a no más de 1 ,OVo. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Metadona, pesados con exactitud, en una mezcla de 1O mL de ácido acético glacial y 1O mL de acetato mercúrico SR, entibiando ligeramente si fuera necesario para lograr la disolución. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente, agregar 1 O mL de dioxano, luego agregar cristal violeta SR y valorar de inmediato con acido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 34,59 mg de C21H21NO · HCI.

Clorhidrato de Metadona, Concentrado Oral » El Concentrado Oral de Clorhidrato de Metadona contiene, en cada ml, no menos de 9,0 mg y no más de 11 ,O mg de clorhidrato de metadona (C21 H21NO · HCI). Contiene un conservante adecuado y puede contener agentes colorantes, saborizantes y tensoactivos adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que antes de su administraciÓn debe ser diluido con agua o con otro líquido hasta 30 mL o más. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metadona USP IdentificaciónA: Agitar un volumen de Concentrado Oral, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de metadona, con 5 mL de carbonato de sodio SR y extraer con 5 mL de cloroformo: el extracto así obtenido responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada

(201 ), utilizando una fase móvil formada por alcohol, ácido acético glacial y agua (5:3:2) para el desarrollo, y yodoplatinato SR para VIsualizar las manchas. B: Responde a las pruebas para Cloruro (1 91 ). pH (791 ): entre 1,O y 6,0. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de fosfato monobásico de potasio 0,033 M y acetonitrilo (60:40), ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

USP 35 Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Metadona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz voluméuiLu LÍe 50 ITIL Ull vuiurnerl LÍe LUIILellUiH.iu 0rdi nreLÍiciu con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de metadona, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O IJL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metadona (C21H21NO · HCI) en cada ml de Concentrado Oral tomado, por la fórmula:

125(C 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metadona USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Concentrado Oral tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metadona, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Metadona es una solución estéril de Clorhidrato de Metadona en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml, no menos de 9,5 mg y no más de 10,5 mg de clorhidrato de metadona (C21 H21NO · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de Vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Metadona USP Identificación-Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (1 81 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 8,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de metadona. pH (791 ): entre 3,0 y 6,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de estándar interno-Pesar aproximadamente 1 00 mg de procaína y disolver en 20 mL de cloruro de metileno. Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 1 O mg de ER Clorhidrato de Metadona USP, transferir a un separador de 60 mL, agregar 1 ml de agua y 2 ml

Monografías Oficiales

USP 35 de hidróxido de sodio 0,5 N y proceder según se indica en la Preparación de valoración, comenzando con "extraer con tres porciones de 1 O mL de cloruro de metileno grado cromatográfico". Preparación de va/oración-Transferir 1 ,O mL de Inyección, equivalente a 1 O mg de clorhidrato de metadona, a un separador de 60 mL, agregar 2 mL de hidróxido de sodio 0,5 N y extraer con tres porciones de 1 O mL de cloruro de metileno grado cromatográfico, combinando los extractos en un vaso que contenga aproximadamente 3 g de sulfato de sodio anhidro. Transferir 2,0 mL de Solución de estándar interno al vaso que contiene los extractos, tapar y mezclar. Decantar aproximadamente 15 mL de la solución de cloruro de metileno en un tubo de ensayo y evaporar hasta un volumen de 2 a 3 mL, usando vaCio o una corriente de nitrógeno. Procedimiento--Usar un cromatógrafo de gases adecuado equipado con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 1,2 m de longitud y 4 mm de diámetro, rellena con G2 al 3% sobre un soporte 51 A de malla 1 00 a 200. Mantener la temperatura de la columna a 1 70°, la del inyector a 225° y la del detector a 240°. Usar helio seco como gas transportador, a una velocidad de flujo de aproximadamente 55 mL por minuto. En un cromatograma adecuado, seis inyecciones repetidas de la Preparación estándar muestran un coeficiente de variación de no más de 1% en los cocientes de las áreas de los picos de metadona con respecto al área de los picos de procaína, y el factor de resolución no es menor de 5. Inyectar por separado volúmenes adecuados de la Preparación de valoración, que contenga aproximadamente 5 J.lg de metadona, y de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metadona (C21 H21NO · HCI) en cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula: W(Ru 1 Rs)

en donde W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Metadona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de las áreas de los picos de metadona con respecto al área de los picos de procaína en la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metadona, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Metadona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de metadona (C21 H21NO · HCI).

Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Metadona USP

>-

IdentificaciónA: Agitar un volumen de la Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de metadona, con 5 mL de carbonato de sodio SR y extraer con 5 mL de cloroformo: el extracto así obtenido responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), utilizando una mezcla de disolventes formada por alcohol, ácido acético glacial y agua (5:3:2) para el desarrollo y yodoplatinato SR para VIsualizar las manchas. B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos.

cum-

ple con los requisitos. pH (791 ): entre 1,O y 4,0.

Contenido de alcohol, Método /1 (611) (si estuviera presente): entre 90,0% y 115,0% de la cantidad declarada de C2HsOH, determinado por el procedimiento cromatografía de gases, empleando acetona como el estándar interno.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga aproximadamente 40 volúmenes de acetonitrilo y 60 volúmenes de fosfato monobásico de potasio 0,033 M, ajustado, gota a gota, con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Solución de estándar interno-Preparar una solución de maleato de pirilamina en agua que contenga 250 11g por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Metadona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de metadona, a un separador de 125 ml. Extraer la muestra con dos porciones de 50 mL de éter, recolectando los extractos de éter en un segundo separador. Lavar los extractos de éter combinados con 2 mL de agua y desechar el extracto etéreo. Transferir el lavado acuoso y la muestra acuosa a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar la solución a través de un filtro de 5 J.lm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1, 3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar, y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los cromato9ramas y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 5,5 m1nutos para el estándar interno y 9 minutos para el clorhidrato de metadona. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metadona (C21 H27 NO · HCI) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula: 25(CIV)(Ru 1 Rs)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, protegidos de la luz, a temperatura ambiente controlada.

1 Metadona 4285

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metadona USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en mL, de la Solución Oral; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de clorhidrato de metadona con respecto al estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metadona, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Metadona contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de metadona (C21 H21NO · HCI).

»

4286 Metadooa 1 Monografías Oficiales Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Metadona USP Identificación-Una cantidad de Tabletas oulverizadas. que equivalga aproximadamente a 5 mg de· clorhidrato de metadona, responde a la prueba de Identificación A en Clorhidrato de Metadona, Solución Oral.

Disolución (711

>-

Medio: agua; 500 mL. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Filtrar una porción de la solución en análi-

sis, pipetear un volumen del filtrado que equivalga aproxi':ladamente a 400 ¡1g de clorhidrato de metadona y transfenrlo a un separador adecuado. Agregar 1 mL de ácido acético glacial y 20 mL de una solución de púrpura de bromocresol, que se prepara disolviendo 200 mg de púrpura de bromocresol en 1 000 mL de ácido acético glacial (1 en 50), mezclar y extraer con 20,0 mL de cloroformo. Determinar la cantidad d!s.uelta de C21 ~nNO · HCI a partir de las absorbanc1as al VISible a la long1tud de onda de máxima absorbción, aproximadamente a 405 nm, del extracto clorofómico así obtenido en comparación con un extracto clorofómico preparado de forma similar a partir de una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Metadona USP en agua. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21HnNO · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvii-Prep~rar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobas1co de potasio 0,03 M y acetonitrilo (60:40). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Pr~paración estándar-Disolver una cantidad pesada con exact1tud de ER Clorhidrato de Metadona USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1O mg de clorhidrato de metadona, a un matraz volumétrico de 25 m l. Agregar 1 O mL de Fase móvil y someter a ultrasonido brevemente. Agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mmuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo V?_lúme~es iguales (aproxima~~mente 1O de la PreparaClan estandar y de la P~eparac10n de valoraoon, registrar los crom.atogra.ma.s y med1r las respuest~s correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Calcular la cant1dad, en mg, de clorhidrato de metadona (C21HnNO · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

119

25C(ru 1 rs) e~

donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metadona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a P?rtir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

USP 35

Clorhidrato de Metadona, Tabletas para Suspensión Oral » Las Tabletas para Suspensión Oral de Clorhic:iraw c:ie ivie1:ac:iona comienen no menos c:ie 93 O por ciento y no más de 107,0 por ciento de la' cantidad declarada de clorhidrato de metadona (C21 H27NO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. E~iquetado-Etiquetar las Tabletas para Suspensión Oral indicando que están destinadas para su dispersión en un líquido antes de la administración oral de la dosis prescrita.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Metadona USP Identificación-Una cantidad de Tabletas para Suspensión Oral pulverizadas que equivalga aproximadamente a 5 mg d.e c1.?rh1drato de ~etadona responde a la prueba de ldentiflcaoon A en Clorhidrato de Metadona, Solución Oral. Desintegración (701 ): 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,03 M y acetonitrilo C?0:40) .. Ajustar con ác.ido fosfórico a un pH de 3,2. Hacer a¡ustes s1 fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Metadona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas para Suspensión Oral. Transferir una porci~n del polvo pesada con exacti~ud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de metadona a un matraz volumétrico de 25 m l. Agregar 1O mL de Fade móvil y someter a ultrasonido brevemente. Agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con Fase móvil mezclar y filtrar. ' Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por m1nu~o. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v?Júme~es iguales (aproximad~mente 1 O ¡1L) de la PreparaClan estandar y de la Preparacion de valoración, registrar los crom_atogra_ma_s y medir las respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metadona (C21 HnNO · HCI) en la porción de Tabletas para Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 25C(ru! rs) e~

donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metadona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son .las respuestas c<;>;respondiente~ a los picos obtenidos a part1r de la Preparaoon de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Monografías Oficiales

Clorhidrato de Metanfetamina ~'

CH~

•

1 Metanfetamina 4287

los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1oH1sN · HCI en la porción de Clorhidrato de Metanfetamina tomada, por la fórmula: 1OOC(ru 1 rs)

HCI

CH,

C1oH1sN · HCI 185,70 Benzeneethanamine, N, a-dimethyl-, hydrochloride, (S)-. Clorhidrato de (+)-(S)-N, a-dimetilfenetilamina [51-57-0].

El Clorhidrato de Metanfetamina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 100,5 por ciento de CoH1sN · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metanfetamina, Tabletas

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Metanfetamina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión (741 ): entre 171 o y 175°. Rotación específica (781 S): entre + 16° y+ 19°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar a lOSo durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: cloroformo. Solución estándar: cloroformo. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ciclohexano y dietilamina (5:4:1 ). Visualización: 1.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada de 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de agua, metano y ácido acético glacial diluido (7 en 50) (5 75:400:25). En caso necesario, ajustar a un pH de 3,3 ±O, 1 agregando ácido acético. Filtrar a través de un disco de 0,5 ¡.tm. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en ácido fosfórico O, 12 M una cantidad de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP pesada con exactitud. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido fosfórico O, 12 M, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de Clorhidrato de Metanfetamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con ácido fosfórico O, 12 M y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 257 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--1nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a

» Las Tabletas de Clorhidrato de Metanfetamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de metanfetamina (C10H1 5 N · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metanfetamina USP

Identificación-El espectro de absorción UV de la Preparación de prueba, preparada según se describe en Procedimiento para uniformidad de contenido en Uniformidad de unidades de dosificación, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar, medido concomitantemente.

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C10H1sN . HCI mediante el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ácido perclórico diluido (1 en 20) y acetonitrilo (7:3). Solución estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP para obtener una solución con una concentración conocida simi- . lar a la esperada en la Solución de prueba. Diluir 2:1 con ácido perclórico O, 15 M. Solución de prueba-Emplear alícuotas filtradas de la solución en análisis. Diluir 2:1 con ácido perclórico O, 15M. Procedimiento-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 211 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solución estándar (aproximadamente 100 11L), registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5 y la desviación estándar relativa rara inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Inyectar en e cromatógrafo un volumen igual de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C1oH1sN . HCI por comparación con la Solución estándar. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C10H1sN · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Ácido sulfúrico O, 1 N saturado con cloroformo-Agitar 250

rnL de ácido sulfúrico O, 1 N con 25 mL de cloroformo durante 1 O minutos. Dejar en reposo durante 1 hora, agitando

4288 Metanfetamina 1 Monografías Oficiales

USP 35

ocasionalmente. Drenar el cloroformo y conservar el ácido sulfúrico saturado con cloroformo en un matraz tapado. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada <;on exactitud de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en Acido ~~lfúri~? O, ,1 N_ _saturado con clorof~rmc: y mezcla.r ya~a obtei ICI

UIICA JUIULIVII LVII

UIIQ LUII\...t::llll QLIUII LUIIULIUd Ut::

dfJJU-

Ximadamente 0,5 mg por mL. Preparación de prueba-Colocar 1 Tableta en un separador de 125 mL, agregar 15 mL de agua y agitar mecánicamente durante 15 minutos para disolver. Agregar 2,5 mL de hidróxido de sodio 1 N y agitar. Extraer la metanfetamina liberada con cuatro porciones de 1 O mL de cloroformo, recolectando las porciones de cloroformo en un segundo separador,de 125 m l. Transferir al segundo separador 10,0 mL de Acido sulfúrico O, 7 N saturado con cloroformo y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Dejar que las capas se separen y recolectar la capa acuosa. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a ~57 nm, con un espectrofotómetro adecuado, empleando Acido sulfúrico O, 7 N saturado con cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1oH1sN · HCI en la Tableta tomada, por la fórmula:

1 OC(Au 1 A1) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar

y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Metanfetamina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de metanfetamina. Agregar 20 mL de ácido fosfórico O, 12 M y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con ácido fosfórico O, 12 M, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metanfetamina (C10H1sN · HCI) en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula:

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Metaproterenol

y [
•

H,so,

CH 3

OH

,

CCnH17N03)2 · H2S04 520,59 1, 3-Benzenediol, 5-[1-hydroxy-2-(1-methylethyl)amino]ethyl-, (±)-, sulfate (2: 1) (salt).

Sulfato (sal)(1 :2) del alcohol (±)-3,5-dihidroxi-a-[(isopropilamino)metil]bencílico [5874-97-5].

El Sulfato de Metaproterenol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de (C11ri17i-.iü3)2 · i-bS04, caicuiado con respecto a la sustancia anhidra exenta de alcohol isopropílico y de metanol. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfato de Metaproterenol USP

>-

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: A una solución de 1 O mg en 1 mL de agua agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color violeta. C: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ). D: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta un pico principal de metaproterenol, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estandar obtenido según se indica en la Valoración. pH (791 ): entre 4,0 y 5,5 en una solución que contiene 1 00 mg por m l. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Hierro (241 )-Disolver 2,0 g en 45 mL de agua, agregar 2 mL de ácido clorhídrico y mezclar: el límite es 5 ppm. Límite de sulfato de metaproterenona-La absortividad (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )) a 328 nm, determinada en una solucion acuosa que contiene 9,0 mg por mL, no es mayor de 0,009 (0, 1 o/o).

Alcohol lsopropíllco y metanoiSolución estándar de alcohol isopropílico--Transferir aproximadamente 0,3 g de alcohol isopropílico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contiene 1 O mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O mL de la solución resultante, transfenr a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 85 mL de piridina, mezclar y dejar en reposo durante una hora. Diluir a volumen con piridina y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con piridina a volumen y mezclar. La solución así obtenida cont1ene aproximadamente 30 ¡.tg de alcohol isopropílico por ml. Solución estándar de metanoi-Preparar según se indica para la Solución estándar de alcohol isopropílico, utilizando aproximadamente O, 1 g de metano!, pesado con exactitud. La solución resultante contiene aproximadamente 1 O 11g de metano! por ml. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de Sulfato de Metaproterenol, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en aproximadamente 2 mL de agua, diluir a volumen con piridina y mezclar. Sistema cromatográfico--Eguipar un cromatógrafo de gases con un detector de ion1zación a la llama y una cofumna de 2 m x 2 mm rellena con fase líquida G25 al O, 1 o/o en soporte 57 con un tamaño de malla que oscile entre 80 y 1 OO. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 150° y la del detector aproximadamente a 250°; programar la columna a 40° durante 2 minutos, luego aumentar la temperatura a 15° por minuto hasta alcanzar 200° y mantenerla a 200° durante 1 O minutos. Usar helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 15 mL por minuto. Procedimiento-Inyectar sucesivamente en el cromatógrafo de gases volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.tL)

Monografías Oficiales 1 Metaproterenol 4289

USP 35 de la Preparación de prueba, de la Solución estándar de alcohol isopropílico y de la Solución estándar de metano/. Medir en cada cromatograma las respuestas correspondientes a los picos de alcohol isopropílico y de metanol. Determinar las cantidades, en mg, de alcohol isopropílico y de metanol en 1~ porción de Sulfato de Metaproterenol tomada, por la formula:

O, 1 C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en 119 por ml, de alcohol isopropílico o de metanol en la Solucion estándar de alcohol isopropílico o en la Solución estándar de metano/; y ru y rs son las respuestas de los analitos respectivos obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Solución estándar de alcohol isopropílico o de la Solución estándar de metano!, según corresponda: no se encuentra más de O, 3% de alcohol isopropíhco ni más de O, 1 o/o de metanol.

ValoraciónFase móvil-Disolver 11,9 g de fosfato di básico de sodio

anhidro en agua hasta compfetar 1000 ml de solución y mezclar (Solución A). Disolver 9,1 g de fosfato monobásiCo de potasio en agua hasta completar 1 000 ml de solución y mezclar (Solucion 8). Mezclar 735 ml de Solución A y 140 ml de Solución B, agregar 125 ml de metanol y mezclar. Filtrar y desgasificar esta solución antes de usarla. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Sulfato de Metaproterenol USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Sulfato de Metaproterenol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm relleno con material L7 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 1 O ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromató~rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menor de 500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (CnH17N03)2 · H2S04 en la porción de Sulfato de Metaproterenol tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Metaproterenol, Aerosol para Inhalación » El Aerosol para Inhalación de Sulfato de Metaproterenol es una suspensión de Sulfato de Metaproterenol microfino en propelentes fluoroclorohidrocarbonados en un envase presurizado.

Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de metaproterenol [(Cn H17N0 3) 2 • H2 S0 4 ]. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con válvulas dosificadoras y provistos con disparadores para inhalación oral.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Metaproterenol USP

Identificación-El espectro de absorción UV de la solución de la Preparación de valoración, obtenida según se indica en la_ Valoración, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración.

Uniformidad de la dosis liberada en todo el contenido: cumple con los requisitos para Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

Preparación estándar-Utilizando una cantidad apropiada de ER Sulfato de Metaproterenol USP, pesada con exactitud, preparar una solución en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de O 05 mg por ml. ' Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima recomendada _dentr_o d_el apa~ato de muestreo y _separar el inhalador segun se 1nd1ca. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 5,0 ml de ácido clorhídrico O 01 N y tra,ns!erir cuantitativa~~nte los enjuagues_ a. un matr;z volumetnco de 25 ml. Dilu1r a volumen con ac1do clorhídrico 0,01 N y mezclar. P~ocedimiento-Transferir a sendos tubos de centrífuga p~re~ones de 20,0 ~~ de la Pr~p~ración estándar, la Preparaoon de prueba y el ae1do clorh1dnco 0,01 N para utilizar como blanco. Agregar 10,0 ml de cloroformo a cada uno agitar mecánicamente durante 5 minutos y separar las capas centrifugando durante 5 minutos. Determmar las absorbancías de fas respectivas capas acuosas en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadam~nte a 276 nm, con un espe~trofotómetro apropiado, frente al blanco. Calcular la cant1dad, en mg, de sulfato de metaproterenol [(CnH11N03)2 · H2S04] contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula: 12,5CN(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar· N es el n_úm~rC? de descargas de rocío necesarias para obte~er la dos1s m1mma; y A~ y As son las absorbancias de las soluciones de _la Preparaoon de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. Tamaño de partícula-Cebar la válvula de un envase de Aerosol para Inhalación agitando y disparando alternadamente varias veces y después disparar un rocío medido sob~e un portaobjetos para microscopio, limpio y seco, mantemdo a 5 cm del extremo del disparador para Inhalación oral y ~n sentido perpendicular .a la dirección del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 ml ~e cloro~ormo y _dejar q~e se s~que. Examinar el portaobjetos baJO un m1croscop1o equ1pado con un micrómetro ocular calibrado, con un aumento de 450x. Enfocar las partículas de 25 campos cerca del centro del patrón de la muestra de prueba y observar el tamaño de la gran mayoría de las partículas individuales: tienen menos de 5 11m de acuerdo al eje más largo. Registrar el número y tamaño de todas la~ partículas cristalinas individuales (no aglomerados) de long1tud mayor de 1 O J.lm medida junto al eje más largo: no se observan más de 1 O de dichas partículas. ~gua-Tra~sferir el contenido de un ~nvase cuyo peso ha s1do determmado al vaso de volumetna sujetando el vástago

4290 Metaproterenol 1 Monografías Oficiales de la válvula a un tubo de entrada. Pesar el envase vacío y determinar el peso de la muestra tomada. El contenido de agua, determinado por el Método 1 en Determinación de Agua (921 ), no es más de 0,075%. Valoración-Enfriar un envase de Aerosol para Inhalación, pesado con exactitud, ciurame 1u m1nuws en un bano constituido por una mezcla de acetona y dióxido de carbono sólido. Cortar la válvula del envase de aerosol y dejar entibiar el envase a temperatura ambiente. Una vez que la mayoría de los propelentes se hayan evaporado, transferir el res1duo del envase a un separador de 250 mL con ayuda de 30 mL de cloroformo y 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N. Conservar la válvula y el envase vacío. Agitar el separador durante 1 minuto y dejar que las fases se separen. Transferir la fase clorofórmica a un segundo separador de 250 mL y la fase acuosa a un matraz volumétrico de 250 ml. Lavar la fase clorofórmica con dos porciones de 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, agregar los lavados al matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Transferir un volumen medido con exactitud de esta solución madre, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de sulfato de metaproterenol, a un matraz volumétrico de 100 mL; diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Disolver en ácido clorhídrico 0,01 N una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Metaproterenol USP y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 100 Jlg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 276 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando ácido clorhídrico 0,01 N como blanco. Enjuagar con agua el envase vacío de aerosol y la válvula y secarlos a 1 oso durante 1 O minutos, dejar que se enfríen y pesar. Restar el peso así obtenido del peso original del envase de Aerosol para Inhalación para obtener el peso de Aerosol para Inhalación tomado. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol [(C11H17N03)2 · H2S04] en cada mL del Aerosol para Inhalación tomado, por la fórmula:

25(C/ V)(d! W)(Au! As) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Sulfato de Metaproterenol USP en la Solución estándar; V es el volumen de solución madre tomado, en mL; W es el peso, en g, de Aerosol para Inhalación tomado; y Au y As son las absorbancias de la solución del Aerosol para Inhalación y la Solución estándar, respectivamente. [La densidad, d, se determina del siguiente modo: Pesar un volumen conocido (v) de Aerosol para Inhalación en una jeringa adecuada de 5 mL impermeable a los gases equipada con una válvula lineal. Calibrar el volumen de la jeringa llenando a la marca de 5 mL con diclorotetrafluoroetano extraído de un vial de vidrio recubierto con plástico, sellado con un tapón multidosis de goma de neopreno y un sello de aluminio, usando 1,456 g por mL como la densidad del líquido de calibración. Mantener el diclorotetrafluoroetano, la muestra de Aerosol para Inhalación y la jeringa (protegida contra la humedad) a 25° en un baño de agua. Obtener la muestra, equivalente al mismo volumen que el obtenido durante el procedimiento de muestreo, del Aerosol para Inhalación mediante un dispositivo de muestreo que conste de un septo de goma desechable encajado en la rosca en un extremo de un adaptador roscado, cuyo extremo opuesto contiene un tubo afilado capaz de perforar el envase del aerosol, y una junta de goma elástica alrededor del tubo para evitar la fuga del

USP 35 contenido del envase tras su perforación.* Calcular la densidad tomada, por la fórmula: W /V ,.........., "-''

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Inhalación tomado.]

Sulfato de Metaproterenol, Solución para Inhalación La Solución para Inhalación de Sulfato de Metaproterenol es una solución estéril de Sulfato de Metaproterenol en Agua Purificada. Puede contener Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de metaproterenol [(C,, H17N03)2 · HzS04]. »

Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases pequeños impermeables, completamente llenos o protegidos de alguna otra forma de la oxidación. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución para Inhalación no se debe usar si su color es rosado o más oscuro que un color ligeramente amarillo o si contiene un precipitado. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Metaproterenol USP

Color y transparenciaSolución estándar-Transferir 2,0 mL de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo blanco: no es rosada y no contiene precipitado. Si se observa un color amarillo en la Solución de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm, con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede a la de la Solución estándar.

IdentificaciónA: Aplicar 4 JlL de la Solución para Inhalación y 4 JlL de una solución acuosa de ER Sulfato de Metaproterenol USP que contiene aproximadamente 50 mg por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromalograma con una fase móvil constituida por la capa superior de una mezcla recién preparada de alcohol butílico, agua y ácido fórmico (50:25:7) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Solución para Inhalación se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar.

B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en Valoración muestra un pico principal de metaproterenol, cuyo tiempo de retención corresponde con el del pico principal de metaproterenol que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en Valoración. • Un sistema de muestreo apropiado es comercializado por Alltek Associates, P. O. Box 498, Arlington Heights, IL 60006.

USP 35

Monografías Oficiales

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,8 y 4,0. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 ml un volumen de Solución para Inhalación, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de sulfato de metaproterenol, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol [(CnH17NO¡)z · HzS04] en cada ml de Solución para Inhalación tomado, por la fórmula: 1 OO(C!V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen de Solución para Inhalación tomado, en ml; y C, ru y rs son como se definen en el citado Procedimiento.

Sulfato de Metaproterenol, Solución Oral » La Solución Oral de Sulfato de Metaproterenol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de metaproterenol [(C,, H11N03)2 · H2S04].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. ER Sulfato de Metaproterenol USP

terenol aproximadamente y extraer con cuatro porciones de 30 ml de éter, desechando los extractos de éter. Aplicar por separado 1 O ¡.tl de la porción extraída de Solución Oral en el ángulo inferior derecho de una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por la capa inferior de una mezcla bien agitada de dioxano, cloruro de metileno, alcohol e hidróxido de amonio (4:4:1 :1 ). Dejar que el frente de la fase móvil recorra tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar al vacío a una temperatura comprendida entre 3SO y 40° durante 30 minutos. Rotar la placa 90°. En un punto ubicado aproximadamente a cuatro quintas partes de la distancia entre la aplicación original del extracto de Solución Oral y el frente de la fase móvil, aplicar 1 O ¡.tl de una Solución estándar de ER Sulfato de Metaproterenol USP en agua que contenga 2 mg por ml aproximadamente. Proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Sulfato de Metaproterenol, Solución para Inhalación, comenzando donde dice "Dejar que las aplicaciones se sequen": el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Solución Oral se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal de metaproterenol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

4291

pH (791 ): entre 2,5 y 4,0, en una solución obtenida mezclando 1 volumen de Solución Oral en 4 volúmenes de agua.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 1 O ml de ácido fórmico y agua hasta 1000 ml de solución. Filtrar y desgasificar esta solución antes de usarla. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Metaproterenol USP hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 20 mg de sulfato de metaproterenol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm, una guarda columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L2 y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. [NOTA-Después de usarla, enjuagar la columna analítica con agua y guardarla con agua en su interior.] La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol [(CnH17N03) z · HzS04] por ml de Solución Oral tomado, por la fórmula:

lOO(C/ V)(ru/rs)

Estándares de referencia USP (11 )IdentificaciónA: Transferir a un embudo de separación una porción de la Solución Oral equivalente a 1 O mg de sulfato de metapro-

1 Metaproterenol

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Metaproterenol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la porción de Solución Oral tomada; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obteni?os a partir de la Preparación de valoración y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

Sulfato de Metaproterenol, Tabletas » Las Tabletas de Sulfato de Metaproterenol contienen no menos de 92,0 por ciento y no más de 1 08,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de metaproterenol [(C, H,1N03)z · HzS04].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Metaproterenol USP

IdentificaciónA: Pulverizar una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfato de metaproterenol, agregar 1 O ml de agua, agitar durante aproximadamente 3 minutos y centrifugar. Emplear la solución transparente así obtenida como Solución de prueba. Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Sulfato de Metaprotereno/ USP para obtener una Solución estándar con una concentración de 1 O mg por m l. Aplicar por separado porciones de 1 O ¡.tl de la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa cromatográfica de capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatogra-

4292 Metaproterenol

1 Monografías Oficiales

fía de 0,25 mm de espesor. Proceder según se indica en la prueba de ldentificacion A en Sulfato de Metaproterenol, Solución para Inhalación, comenzando donde dice "Dejar que las aplicaciones se sequen": el valor RF de la mancha principal o_btenida. a parti~ ~e la Sol_ucic}n. de_p:ue~_a se c~m~s1-'urrue LVII er uuLer11uu a J-'dl ur ue Id .)üiUUorJ esLdnaar. B: Mezclar con 5 ml de agua una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de sulfato de metaproterenol y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Sulfato (191 ). C: El cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido según se indica en la Valoración, muestra un pico principal para metaproterenol, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, obtenido según se indica en la Valoración.

USP 35

ciento de C9H13N02 · CH606, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Bitartrato de Metaraminol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: A 0,5 ml de una solución (1 en 2000) agregar 1 ml de Folin-Ciocalteu para fenoles SR, después agregar 5 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 1 0), mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos: aparece un intenso color azul (presencia de un fenal).

Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

(CnH17N03)2 · H2SO. a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 276 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfato de Metaproterenol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de (C 11 H17 NOJ)2 · H2SO. se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Preparar como se indica en la Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Preparación de valoración-Transferir 20 Tabletas a un ma-

traz Erlenmeyer de 500 ml. Agregar un volumen medido con exactitud de ácido clorhídrico 0,01 N, suficiente para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg de sulfato de metaproterenol por ml, agitar mecánicamente durante 30 minutos y filtrar. Emplear el filtrado así obtenido como la Preparación de valoración. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Sulfato de Metaproterenol. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de metaproterenol [(CnH17NOJ)2 · H2SO.] en cada Tableta tomada, por la fórmula:

en donde V es el volumen agregado de ácido clorhídrico 0,01 N, en ml; y C, ru y rs son los que se definen en la citada Valoración.

Bitartrato de Metaraminol H

1

::::......

•

H

n· 0 HO

HOdx. CH, • /'" ,NH

4

HO

H

OH

•

HO

fenilefrina).

Intervalo de fusión (741 ): entre 1 71" y 175°. Rotación específica (781 S): entre -31,5° y -33,5° (A= 405 nm). Solución de prueba: 100 mg por ml, en ácido clorhídrico 0,5 N. pH (791 ): entre 3,2 y 3,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 1,Oo/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Bitartrato de Metaraminol, pesados con exactitud, en 20 ml de ácido acético glacial, calentando ligeramente para lograr una completa disolución. Enfriar la solución a temperatura ambiente, agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un color verde esmeralda. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,73 mg de C9H13N02 · c.H606.

Bitartrato de Metaraminol, Inyección

( CV 1 20)(ru 1 rs)

HO

C: A 4 ml de una solución (1 en 2000) agregar 5 ml de solución amortiguadora de borato alcalino de pH 9,6 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), después agregar aproximadamente 5 mg de ¡3-naftoquinona-4-sulfonato de sodio, mezclar hasta que se disuelva y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 0,2 ml de solución de cloruro de benzalconio (1 en 1 00), mezclar, agregar 5 ml de tolueno y agitar: la capa de tolueno se torna inmediatamente púrpura (diferenciación de la

,H

La Inyección de Bitartrato de Metaraminol es una solución estéril de Bitartrato de Metaraminol en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml, una cantidad de bitartrato de metaraminol equivalente a no menos de 9,0 mg y no más de 11,0 mg de metaraminol (C9H13N02). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

O

Estándares de referencia USP (11 )C9H13N02 · C4H606 317,29 Benzenemethanol, a-(1-aminoethyl)-3-hydroxy-, [R-(R*,S*)]-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1 :1) (salt). Tartrato (sal) del alcohol (-)-a-(1-aminoetil)-m-hidroxibencílico (1 :1) [33402-03-8].

El Bitartrato de Metaraminol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por

»

ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Metaraminol USP

IdentificaciónA: Evaporar una porción de 1 ml hasta sequedad: el residuo así obtenido cumple con los requisitos para la prueba de Identificación A en Bitartrato de Metaraminol.

Monografías Oficiales 1 Metazolamida 4293

USP 35

B: Cumple con los requisitos para las pruebas de Identificación B y C en Bitartrato de Metaraminol.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metaraminol.

Aceta mide, N-[ 5-( ami nos u lfonyl)- 3-methyl-1 , 3,4-th iadiazoi2(3H)-ylidene]-. N-( 4-Metil-2-sulfamoii-LV- 1, 3,4-tiadiazolin-5-iliden)-acetamida [554-57-4].

pH (791 ): entre 3,2 y 4,5. Partículas en Inyectables (788):

La Metazolamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CsHsN4Ü3S2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Valoración-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Solución amortiguadora de hexanosulfonato 0,0032 M-

Mezclar 600 mg de 1-hexanosulfonato de sodio con agua para obtener 1000 mL de solución, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ± 0,05 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de metanol y Solución amortiguadora de hexanosulfonato 0,0032 M (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Bitartrato de Metaraminol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg de metaraminol por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Inyección medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 20 mg de metaraminol, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de propilparabeno en alcohol que contenga 0,4 mg por ml. Mezclar 1 volumen de esta solución con 99 volúmenes de la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 264 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2600 platos teóricos; la resolución, R, entre los picos de bitartrato de metaraminol y propilparabeno no es menor de 3,0, eluyendo en primer lugar el propilparabeno; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metaraminol (C9H13N02) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

1OO(C 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de metaraminol representado por el ER Bitartrato de Metaraminol USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metazolamida

»

Estándares de referencia USP (11 )ER Metazolamida USP

Identificación-

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1O ¡..¡g por m L. Medio: solución de hidróxido de sodio en agua (1 en

250).

Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 1,80 g de acetato de sodio anhidro en 1 litro de agua. Si fuera necesario, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5 ± 0,2. Fase ~óvii-Pr~parar una mezcla. fi!trada y desgasificada de Soluoon amort1guadora y aceton1tnlo (86: 14). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver aproximadamente 20 mg de ER Metazolamida USP pesados con exactitud en 20 mL de acetonitrilo contenidos en un matraz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución, medido con exactitud, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡..¡g de ER Metazolamida USP por ml. Solución de resolución-Preparar una solución de acetaminofeno y ER Metazolamida USP en acetonitrilo que contenga 0,3 mg de acetaminofeno y 0,5 mg de metazolamida por ml. Dilu1r cuantitativamente un volumen de esta solución, medido con exactitud, con Solución amortiguadora hasta obtener una solución que contenga 30 ¡..¡g de acetaminofeno y 50 ¡..¡g de metazolamida por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Metazolamida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver en 20 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución, medido con exactitud, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡..¡g por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 3,9 mm x 15,0 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y ~egistrar el. cromatograma s~9ún se .indica en el Procedimiento: los t1empos de retenc1on relat1vos son aproximadamente 0,6 para acetaminofeno y 1,O para metazolamida; la resolución, R, entre el pico de acetaminofeno y el de metazolamida no es menor de 4,0 y el factor de asimetría no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el

4294 Metazolamida

1 Monografías Oficiales

Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de Preparación estándar y de Preoaración de valoración en el cromatóarafo. reaistrar los cro'matogramas y medir las áreas de las -respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C5 HaN403S2 en fa porción de Metazolamida tomada, por la fórmula: 2C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Metazolamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtemdos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metazolamida, Tabletas Las Tabletas de Metazolamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metazolamida (CsHsN403S2).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metazolamida USP

IdentificaciónA: Extraer con aproximadamente 50 ml de acetona una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de metazolamida. Filtrar y agregar éter de petróleo hasta que se forme un precipitado blanco abundante. Recolectar el sólido en un filtro y secar: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de la metazolamida así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Metazolamida USP. B: Disolver aproximadamente 1 00 mg del sólido secado obtenido en la prueba de Identificación A en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N, agregar 5 ml de una mezcla de 1 g de clorhidrato de hidroxilamina y 500 mg de sulfato cúprico en 100 ml de agua. Calentar la solución en un baño de vapor durante 15 minutos: la solución se torna ámbar oscuro y después se forma un precipitado negro. C: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, que se prepara mezclando 2,99 g de acetato de sodio y 1,66 ml de ácido acético glacial con agua para obtener 1000 ml de una solución con un pH de 4,5; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C5 H8 N403S2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 252 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Metazolamida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CsHaN40JS2 se disuelve en 45 minutos.

USP 35 Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 2,5-Transferir 16,8 ml de rlih,.til-:.,...,...,in":\ -:. ~

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de agua. Ajustar con ácido fosforico hasta un pH de 2,5, diluir con agua a 1 00 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, metanol y Solución amortiguadora de pH 2,5 (375:15:6). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5-Disolver en agua 2,99 g de acetato de sodio y 1,66 ml de ácido acético glacial, diluir con agua a 1 000 ml y mezclar. Ajustar, si fuera necesario, con ácido acético glacial o hidróxido de sodio a un pH de 4,5. Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad pesada con exactitud de ER Metazolamida USP hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metazolamida, agregar 65 ml de Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 y someter a ultrasonido para disolver. Agregar 65 ml de metanol y someter a ultrasonido nuevamente hasta que se disuelva. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, mezclar y filtrar. Diluir un volumen del filtrado, medido con exactitud, con Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 50 ¡.¡g de metazolamida por ml. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm y una columna de 8 mm x 1 O cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedímiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metazolamida (CsHaN403S2) en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Metazolamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metdilazina C,sH2oN2S · HCI 332,89 1 OH-Phenothiazine, 1 0-[(1-methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 1 0-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]fenotiazina [1229-35-2].

El Clorhidrato de Metdilazina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por

»

USP 35

Monografías Oficiales

ciento de C,sH2oN2S · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metdilazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 5 11g por ml. Medio: agua. C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 184° y 190°. pH (791 ): entre 4,8 y 6,0 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65° durante 16 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,5%. Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de Prueba, preparada con 1 00 mg de Clorhidrato de Metdilazina y 1 00 mg de óxido de magnesio, no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución Estándar (0,003%). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Volumen de aplicación: 1 O 11L. Fase móvil: una mezcla de tolueno, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (70:29:1 ), en una cámara sin equilibrar. Visualización: 5. Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Metdilazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Metdilazina USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 5 11g por ml en celdas de 1 cm, a 252 nm y 275 nm, con un espectrofotómetr_o adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cant1dad, en mg, de C, 8 H20 N 2S · HCI en la porción de Clorhidrato de Metdilazina tomada, por la fórmula: 20C(A252 - Am)u 1 (A252 - Am)s

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Metdilazina USP en la solucion estándar, y las expresiones entre paréntesis son las diferencias de absorbancia de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices correspondientes, para la solución de Clorhidrato de Metdilazina (U) y para la Solución estándar (S), respectivamente.

1 Metdilazina 4295

Clorhidrato de Metdilazina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Metdilazina contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de metdilazina (C, 8 H2oN2S · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metdilazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Transferir un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y extraer con 1 O ml de éter, descartando el extracto. Agregar 1 O ml de solución de bicarbonato de sodio (1 en 1 O) al separador y extraer con 3 ml de cloroformo. Filtrar el extracto a través de un trozo de algodón. Evaporar el cloroformo, retirando cuidadosamente la última traza de disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio de la metdilazina así obtemda presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Metdilazina USP que ha sido tratado de la misma manera. pH (791 ): entre 3,3 y 4, 1. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 6,5% y 7,5% de C2HsOH.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Metdilazina USP, pesada con exactitud, en cloroformo y diluir cuantitativamente con cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 400 11g por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de metdilazina, a un separador de 60 ml, agregar 1 O ml de solución saturada de cloruro de sodio y extraer con tres porciones de 1 O ml de cloroformo, transfiriendo los extractos a un matraz volumétrico de 100 m l. Procedimiento-Transferir 10,0 ml de Preparación estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml y agregar 20 ml de cloroformo. A este matraz y al matraz que contiene la Preparación de valoración, agregar 4,0 ml de cloruro de paladio amortiguado SR, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 460 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando una mezcla de 30 ml de cloroformo, 4 ml de cloruro de paladio SR y 66 ml de alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metdilazina (C,sH2oN2S · HCI ) en cada ml de la Solución Oral tomado, por la fórmula:

(0,01 C 1 V)(Au 1 As) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Metdilazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4296 Metdilazina

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Metdilazina, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Metdilazina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de ia cantidad declarada de clorhidrato de metdilazina (CsH2oN2S · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

USP 35 de metdilazina (C,sH2oN2S · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,2C(Au 1 As)

»

en donde Ces la concentración. en ua oor ml. rJe FR Clorhidrato de Metdilazina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metdilazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Transferir a un separador de 60 ml una porción de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 8 m~ de clorhidrato de metdilazina, agregar 1 O ml de solucion de bicarbonato de sodio (1 en 1 O) y extraer con 3 ml de cloroformo. Filtrar el extracto a través de un trozo de algodón. Evaporar el cloroformo, eliminando cuidadosamente hasta la última traza de disolvente en un pequeño matraz de vacío: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de la metdilazina así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Metdilazina USP tratada y medida de forma similar. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sH2oN2S · HCI, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 252 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Metdilazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C, 8 H2oN2S · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en cloroformo una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Metdilazina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 400 ¡.tg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas y transferir una porción del polvo, pesada con exactitud y que equivalga aproximadamente a 80 mg de clorhidrato de metdilazina, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 60 ml de cloroformo, agitar durante 20 minutos, dilu1r a volumen con cloroformo y mezclar. Filtrar y desechar los primeros 15 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente según se indica en el Procedimiento. Procedimiento-A cada uno de tres matraces volumétricos de 1 00 ml, transferir, respectivamente, 10,0 ml de la Preparación estándar, 10,0 ml de la Preparación de valoración y 10,0 ml de cloroformo para proporcionar el blanco. A cada matraz agregar 20 ml de cloroformo y 4,0 ml de cloruro de paladio amortiguado SR, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 460 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato

Metenamina

C6H12N4 140,19 1,3,5,7-Tetraazatricyclo[3.3.1.1 3.7]decane. Hexametilentetramma [1 00-97 -0]. >> La Metenamina, secada sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas, contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C6H12N4.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metenamina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Calentar una solución (1 en 1 O) con ácido sulfúrico 2 N: se libera formaldehído, reconocible por su olor y por el oscurecimiento de papel humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Se libera amoníaco con la posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio 1 N a la solución. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Cloruros (221 )-Una porción de 1,0 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). Sulfatos-A 1 O ml de una solución (1 en 50), acidificada con 5 gotas de ácido clorhídrico, agregar 5 gotas de cloruro de bano SR: no se produce turbidez dentro de 1 minuto. Sales de amonio-A 1 O ml de una solución (1 en 20) agregar 1 ml de yoduro de potasio mercúrico alcalino SR: la mezcla no tiene un color más oscuro que una mezcla de 1 ml del reactivo y 1 O ml de agua. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 2 g en 1 O ml de agua, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 25 ml. Proceder como se indica, excepto que se debe usar ácido acético glacial para ajustar el pH: el límite es 0,001%.

ValoraciónSolución de ácido cromotrópico para prueba a la manchaSuspender 100 mg de ácido cromotrópico en 2 ml de agua y agregar con cuidado 3 ml de ácido sulfúrico. Dejar que se enfríe. Agregar 25 ml de ácido sulfúrico y mezclar. [NOTASi se genera calor excesivo durante el mezclado causando la aparición de un color violeta en la solución, descartar la solución y preparar otra tomando precauciones para evitar el exceso de calor.] Procedimiento-Transferir aproximadamente 1 g de Metenamina, previamente secada y pesada con exactitud, a un vaso de precipitados. Agregar 40,0 ml de ácido sulfúrico 1 N SV y calentar a ebullición suave, agregando agua ocasionalmente si fuera necesario, hasta que se haya expulsado

Monografías Oficiales 1 Metenamina 4297

USP 35 el formaldehído. Verificar la ausencia de formaldehído, agregando una gota de la solución de valoración a un disco de filtro de fibra de vidrio, sobre un vidrio de reloj, sobre el cual previamente se han colocado 3 ó 4 gotas de Solución de ácido cromotrópico para prueba a la mancha. El formaldehído produce un color violeta con este reactivo; repetir la prueba hasta que no se obtenga un color violeta sobre el disco de filtro de prueba tibio al compararlo con un disco de filtro en blanco al que no se le ha agregado ninguna muestra. Enfriar, agregar 20 ml de agua, luego agre$lar rojo de metilo SR y valorar el exceso de ácido con hidróx1do de sodio 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de ácido sulfúrico 1 N equivale a 35,05 mg de C6H12N4.

Metenamina, Solución Oral La Solución Oral de Metenamina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 1 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metenamina (C6H12N4).

ner la solución madre. Transferir una porción de 2,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 25 ml de la Solución de ácido cromotrópico y 50 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 2) y mezclar. Transferir otra porción de 2,0 ml de la solución madre a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml para obtener un blanco, agregar 75 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 2) y mezclar. Colocar los dos matraces de 1 00 ml en un baño de agua hirviendo durante 30 minutos, cronometrados con exactitud, luego retirarlos del baño, enfriar inmediatamente a temperatura ambiente, agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 2) hasta volumen y mezclar. Procedimiento--Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 570 nm, con un espectrofotómetro apropiado, usando ácido sulfúrico diluido (1 en 2) para ajustar el Instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de metenamina (C6H12N4) en cada ml de la Solución Oral tomado, por la fórmula:

(1250C/\I)[(Au- Bu)/ (As- Bs)]

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

en donde C es la concentración, en ).lg por ml, de ER Metenamina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; Au y As son las absorbancías de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y Bu y Bs son las absorbancias de los blancos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Metenamina USP Identificación-Calentar un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 g de metenamina, con 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N: se libera formaldehído, que se reconoce por su olor y por el oscurecimiento de papel humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio 1 N a la solución, se produce amoníaco.

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos.

Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. Contenido de alcohol, Método 1 (611 ): entre 90,0% y 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de C2HsOH.

ValoraciónSolución de ácido cromotrópico-Mezclar 1 00 mg de ácido cromotrópico con 50 ml de agua en un matraz volumétrico de 100 m l. Enfriar en un baño de hielo y, mientras se enfría, agregar lentamente y con cuidado 50 ml de ácido sulfúrico y mezclar. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente y agregar ácido sulfúrico diluido (1 en 2) hasta volumen. [NOTA-Si el calor excesivo generado durante la mezcla produce un color violeta en la solución, desecharla y preparar otra, tomando precauciones para evitar la generación de calor excesivo.] Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Metenamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder según se indica para la Preparación de, valoración, comenzando d~nde dice "Transferir una por-, cion de 2,0 ml de esta soluc1on madre a un matraz volumetrico de 1 00 ml". La concentración de ER Metenamina USP en la Preparación estándar es aproximadamente 1 ).lg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,5 g de metenamina, a un matraz volumétrico de 500 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obte-

Metenamina, Tabletas Las Tabletas de Metenamina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de metenamina (C6H12N4). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metenamina USP Identificación-Disolver aproximadamente 500 mg de Tabletas pulverizadas en 1 O ml de agua, agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N y calentar: se libera formaldehído, reconocible por su olor y por el oscurecimiento de papel humedecido con nitrato de plata amoniacal SR. Con la posterior adición de un exceso de hidróxido de sodio 1 N a la solución, se produce amoníaco. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C6H12N4, empleando el procedimiento establecido en la Valoración, hac1endo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C6H12N4 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución de ácido cromotrópico y Preparación estándarPreparar según se indica en Valoración en Metenamina, Solución Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de metenamina, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, desechando los

4298 Metenamina

1 Monografías Oficiales

primeros 20 ml del filtrado. Transferir 25,0 ml del filtrado subsiguiente a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder según se indica en Preparación de valoración en la Valoración en Metenamina, Solución Oral, comenzando donde dice "Transferir una porción de 2.0 ml de esta solución milrlrP" Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Metenamina, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de metenamina (C6H12N4) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 500C[(Au- Bu)/(As - Bs)]

en donde Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Metenamina USP en la Preparación estándar y Au, As, Bu y Bs son los definidos en el citado Procedimiento.

USP 35

1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de hipurato de metenamina (C6H12N4 · C9H9N03). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. i:iiqueiac:io-Cuan<.io se espeCifica mas de una prueba de Disolución, etiquetar indicando la prueba de Disolución utilizada, sólo si no se usa la Prueba 7. Estándares de referencia USP (11 )ER Hipurato de Metenamina USP Identificación-Una porción de Tabletas finamente pulverizadas responde a la prueba de Identificación en Hipuroto de Metenamina.

Disolución (711 )PRUEBA 1-

Hipurato de Metenamina

C6H12N4 · C9H9N03 319,36 Glycine, N-benzoyl, compd. with 1,3,5,7-tetraazatricyclo [3.3.l.ll.7)decane (1 :1 ). Monohipurato de hexametilentetramina [5714-73-8]. »

El Hipurato de Metenamina, secado al vacío a

60° durante 1 hora, contiene no menos de 95,5 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de

C6H12N4 · C9H9N03 y contiene no menos de 54,0 por ciento y no más de 58,0 por ciento de ácido hipúrico (C9H9N03). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Hipurato de Metenamina USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 1 hora: no pierde más de 1,Oo/o de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Sulfatos-Disolver 200 mg en 1 O ml de agua y agregar 5 gotas de ácido clorhídrico 3 N y 5 gotas de cloruro de bario SR: no aparece turbidez dentro de 1 minuto. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,0015%. Contenido de ácido hipúrlco-Transferir aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml y agregar 50 ml de agua. Cuando se haya completado la disolución, agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 17,92 de C9H9NOJ. Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Hipurato de Metenamina, pesados con exactitud, en 50 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,94 mg de C6Hl2N4 · C9H9N03.

Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Hipurato

de Metenamina USP, pesada con exactitud, en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 22 Jlg por ml. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C6H12N4 · C9H 9NOJ empleando la absorción UV, con un espectrofotómetro adecuado, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 227 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua, si fuera necesario, en comparaCIÓn con la Solución estándar. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad de C6H12N4 · C9H9NOJ se disuelve en 30 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Solución estándar y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H12N4 · C9H9N03 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 700 mg de hipurato de metenamina, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 50 ml de alcohol, luego agregar timolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco en una mezcla de 50 ml de alcohol y 20 ml de a9ua y realizar las correcciones necesarias. Cada ml de hidroxido de sodio 0,1 N equivale a 31,94 mg de hipurato de metenamina (C6H12N4 · C9H9N03).

Mandelato de Metenamina

. HOiüOH"' o

Hipurato de Metenamina, Tabletas

)) Las Tabletas de Hipurato de Metenamina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de

1

....,;

C6Hl2N4 · CsHsOJ 292,33 Benzeneacetic acid, a-hydroxy-, (±)-, compd. with 1,3,5,7tetraazatricyclo[3.3.l.l 3.7]decane (1 :1 ). Mono-(±)-mandelato de hexametilentetramina [587-23-5].

USP 35

Monografías Oficiales

1 Metenamina 4299

»

El Mandelato de Metenamina contiene no menos de 95,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C6H12N4 · CsHs03; y contiene no menos de 50,0 por ciento y no más de 53,0 por ciento de ácido mandélico (CsHs03), calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar el Mandelato de Metenamina para Solución Oral que contiene ingredientes insolubles indicando que la Solución Oral acuosa reconstituida contiene mandelato de metenamina disuelto pero puede permanecer turbia debido a la presencia de sustancias agregadas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Estándares de referencia USP (11 )-

cerrados.

ER Mandelato de Metenamina USP

Estándares de referencia USP (11 ) -

Identificación-Una porción finamente pulverizada, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de mandelato de

ER Mandelato de Metenamina USP

Identificación, Absorción en e/ Infrarrojo (197K). Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 18 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Cloruros (221 )-Disolver 1,0 g en 1O ml de agua y agregar gradualmente 500 mg de carbonato de sodio anhidro. Evaporar hasta sequedad e incinerar el residuo al rojo vivo. Agregar 20 ml de ácido nítrico 2 N, mezclar suavemente y filtrar: el filtrado no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,01 %). Sulfatos-Disolver 0,20 g en 1 O ml de agua y agregar 5 gotas de ácido clorhídrico 3 N y 5 ~otas de cloruro de bario SR: no aparece turbidez despues de 1 minuto. Metales pesados (231 )-Disolver 1,3 g en 1O ml de agua, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua a 25 ml: el límite es 0,0015%. Contenido de ácido mandéllco-Transferir aproximadamente 90 mg, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml que contenga 50 ml de agua. Cuando la disolución esté completa, valorar por volumetría la solución mezclada magnéticamente con nitrato cérico amónico 0,05 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato cérico amóntco 0,05 N equivale a 3,804 mg de CsHsO¡.

ValoraciónNitrato de plata 0,05 N en alcohol deshidratado-Disolver

por agitación, aproximadamente 8,5 g de nitrato de plata en 1000 ml de alcohol deshidratado. Transferir aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, de cloruro de sodio, previamente secados a 110° durante 2 horas, a un vaso de precipitados de 1 00 ml y disolver en 50 ml de agua. Valorar con la solución de nitrato de plata hasta el punto final potenciométrico, usando un electrodo indicador de plata y un electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato de potasio. Calcular la normalidad de la solución volumétrica. Procedimiento-Transferir aproximadamente 60 mg Mandelato de Metenamina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 15 ml de alcohol deshidratado, mezclar para disolver y agregar 40 ml de cloroformo. Valorar con Nitrato de plata O, 05 N en alcohol deshidratado, determinando el punto final potenciométricamente, usando un electrodo indicador de plata y un electrodo de referencia de doble junta de plata-cloruro de plata con un puente salino de nitrato de potasio. Cada ml de nitrato de plata 0,05 N equivale a 7,308 mg de C6H12N4 · CsHsOJ.

metenamina, responde a la prueba de Identificación en Mande/ato de Metenamina, Suspensión Oral.

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA POLVO EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos.

Volumen de entrega (698) PARA POLVO EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 4,5, en una mezcla de 1 g con 30 ml de agua. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Valoración-Pesar con exactitud el contenido de no menos de 1 O envases de Mandelato de Metenamina para Solución Oral y reducir a polvo fino. Transferir a un vaso de precipitados de 150 ml una porción del polvo pesada con exactttud, que equivalga aproxtmadamente a 60 mg de mandelato de metenamina. Agregar 15 ml de alcohol deshidratado, agitar para que se disuelva y proceder según se indica en la Valoración en Mande/ato de Metenamina, comenzando donde dice "agregar 40 ml de cloroformo".

Mandelato de Metenamina, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Mandelato de Metenamina es Mandelato de Metenamina suspendido en aceite vegetal. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 · CsHs03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

Mandelato de Metenamina para Solución Oral

ER Mandelato de Metenamina USP Identificación-Triturar una cantidad, que equivalga aproximadamente a 100 mg de mande lato de metenamina, con 1 O ml de cloroformo y pasar a través de un filtro de membrana de 0,45 ¡.tm. Evaporar el disolvente, lavar el residuo con 5 porciones pequeñas de éter y dejar que se seque al aire: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una dispersión en bromuro de potasio de ER Mandelato de Metenamina USP. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volume111 de entrega (698)-

El Mandelato de Metenamina para Solución Oral contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 · CsHs03).

cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,1 %. Valoración-Agitar la Suspensión Oral, luego pipetear con una pipeta calibrada "para contener" una cantidad equivalente a 1 g de mandelato de metenamina y transferir a un

»

PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

4300 Metenamina

1 Monografías Oficiales

matraz volumétrico de 1 00 ml. Aoregar 5,0 ml de alcohol deshidratado, mezclar y agregar doruro de metileno a volumen. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 15 ml de alcohol deshidratado y proceder como se ind1ca en la Valoración en Mandelato de Metenamina, comenzando donde dice "aareaar 40 ml de clorotormo". - -

USP 35 E~tánda~es

de referencia USP (11 )ER Mandelato de Metenamina USP Desintegración (701 ): 2 horas y 30 minutos, determinada según se indica en Tabletas de Liberación Retardada (recubrimiento entérico). ~i..u:o r"''t"""i"iiu:o-l..d~

lduieL<ü cie i_ioeración Ketaraaaa responden a la prueba de Identificación y cumplen con los requisitos para Uniformidad de unidades de dosificación y Valoración en Mande/ato de Metenamina, Tabletas.

Mandelato de Metenamina, Tabletas » Las Tabletas de Mandelato de Metenamina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de mandelato de metenamina (C 6 H12N4 · CaHs03).

Bromuro de Metescopolamina N •

~z11"

o:v

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Mandelato de Metenamina USP Identificación, Absorción en el infrarrojo (197)-0btener las muestras de prueba como se indica a continuación. Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 5,0 mg de mandelato de metenamina, con 5 ml de cloroformo y pasar a través de un filtro de membrana de 0,45 ¡.Lm. Evaporar el disolvente y dejar que el residuo se seque al aire. Disolución (711 )PARA TABLETAS SIN CUBIERTA O CON CUBIERTA SIMPLE-

Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

C6H12N4 · CsHs03 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 257 nm, en porciones de la solución en análisis, si fuera necesario filtradas a través de un filtro de 0,45 ¡.Lm y diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mandelato de Metenamina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 7 5o/o (Q) de la cantidad declarada de C6H12N4 · CsHs03 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 60 mg de mandelato de metenamina y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Proceder según se indica en la Valoración en Mande/ato de Metenamina, comenzando donde dice "Agregar 15 ml de alcohol deshidratado".

Mandelato de Metenamina, Tabletas de Liberación Retardada Las Tabletas de Liberación Retardada de Mandelato de Metenamina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de mandelato de metenamina (C6H12N4 · CsHs03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

lHJ

HJC\

Be

~OH

C1sH24BrN04 398,29 3-0xa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0 2·4]nonane, 7-(3-hydroxy-1oxo-2-phenylpr<2_Poxy)-9, 9-dimethyl-, bromide, [7(S)(1 a,2{3,4{3,5a,7 fjJ-. Bromuro de 6{3,7 [3-epoxi-3a-hidroxi-8-metil-1 aH,5aH-tropanio (-)-tropato [155-41-9].

El Bromuro de Metescopolamina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,sH24BrN04, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Metescopolamina USP ER Bromhidrato de Escopolamina USP IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Una solución (1 en 20) cumple con los requisitos de las pruebas para Bromuro (191 ). Rotación específica (781 ): entre -21 o y -25°, determinada en una solución que contenga 500 mg por cada 1 O ml. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográficaSo/ución amortif¡uadora, Solución A, Solución 8 y Fase móvil-Proceder segun se indica en Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica para la Preparación estándar en Valoración. Solución estándar diluida-Diluir 5 ¡.LL de la Solución estándar con Solución A a 1 0,0 m l. Solución de prueba-Preparar según se indica en Preparación de valoración. Solución de bromhidrato de escopolamina-Disolver un

cantidad pesada con exactitud de ER Bromhidrato de Escopolamina USP en Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 50 mg de ER Bromuro de Metescopolamina USP en Solución A, agregar 1 ,O ml de Solución de bromhidrato de escapo/omina y diluir con Solución A a 50,0 ml. Esta solución contiene aproximadamente O, 1% de bromhidrato de escopolamina.

Monografías Oficiales 1 Metescopolamina 4301

USP 35 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Procese~ún se indica en Valoración. Además, cromatografiar la Solucion de aptitud del sistema y registrar las respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: la resolución, R,

der

Tiempo (minutos) 0-3 3-10 10-10,1 1 O, 1-13

Solución A (%) 100 100485 854100 100

Solución 8 (%)

o 0415 1540

Elución isocrática gradiente lineal gradiente lineal re-equilibrio

entre metescopolamina y escopolamina no es menor de 1,5; y el factor de asimetría para el pico de metescopolamina no es mayor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de la Soluoón estándar diluida y de la Solución de Frueba, registrar el cromatograma durante cuatro veces e tiempo de retención de metescopolamina y medir las respuestas de los picos principales. Descartar todos los picos con un área menor que el área del pico de metescopolamina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar diluida y descartar todos los picos obtenidos a partir de la Solución A. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Bromuro de Metescopolamina tomada, por la fórmula:

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 1 %. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de las áreas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH24BrN04 en la porción de Bromuro de Metescopolamina tomada, por la fórmula:

1 OOF(r, 1 rs)

50C(ru 1 rs)

en donde F es el factor de respuesta relativa para las impurezas de bromuro de metescopolamina (ver Tabla 7); r; es el área del pico de toda impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es el área del pico de metescopolamina obtenido a partir del cromatograma de la Solución de prueba: no se encuentra más de O, 1% de ninguna impureza individual, ni más de 0,5% de impurezas totales.

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de Metescopolamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de las áreas de los picos de metescopolamina obtenidos a partir de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tabla 1

Nombre Ácido trópico Bromhidrato de escopolamina Bromuro de metilatropina Bromuro de apometescopolamina Cualquier otra impureza

nempo de Retención Relativo 0,4 0,9

Factor de Respuesta Relativa (f)

0,4 1,0

o

Bromuro de Metescopolamina, Tabletas » Las Tabletas de Bromuro de Metescopolamina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de bromuro de metescopolamina (C,sH24BrN04).

1,2

1,0

3,5

0,6

permeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

1,0

Estándares de referencia USP (11 )-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

ER Bromuro de Metescopolamina USP

Valoración-

Identificación-

Solución amortiguadora-Preparar una solución que contenga 5,16 g de 1-hexanosulfonato de sodio monohidrato y 3,40 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 2,8, y mezclar. Solución A-Mezclar 850 ml de Solución amortiguadora y 150 ml de acetonitrilo, filtrar y desgasificar. Solución 8-Mezclar 500 ml de Solución amortiguadora y 500 ml de acetonitrilo, filtrar y desgasificar. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8, según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bromuro de Metescopolamina USP en Solución A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Bromuro de Metescopolamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Solución A y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 50°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución amortiguadora con colorante de pH 7,3-Preparar

una solución que contenga, por cada 500 ml, 200 mg de azul de bromotimol, 3,2 ml de hidróxido de sodio O, 1 N, 577,5 mg de ácido cítrico monohidrato y 6,3 mg de fosfato dibásico de sodio anhidro. Solución de prueba-Reducir a polvo fino 1 Tableta y transferir a un recipiente adecuado una cantidad que equivalga aproximadamente a 0,5 mg de bromuro de metescopolamina. Agregar 20 ml de agua, calentar durante 5 minutos en un baño de vapor agitando frecuentemente y centrifugar para obtener un sobrenadante transparente. Transferir 1 O ml del sobrenadante a un vaso que contenga 1 O ml de cloroformo y 1 O ml de Solución amortiguadora con colorante de pH 7,3. Agitar vigorosamente durante 3 minutos, centrifugar y transferir 8 ml de la capa clorofórmica a un recipiente adecuado. Evaporar hasta sequedad y disolver el residuo en 1 ml de cloroformo. Solución estándar-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 0,025 mg de ER Bromuro de Metescopolamina USP por ml y tratar según se indicó anteriormente, comenzando donde dice "Transferir 1 O ml del sobrenadante". Volumen de aplicación: 50 11L. Fase móvil-En un recipiente adecuado, mezclar agua, alcohol butílico y ácido acetico glacial (5:4:1 ), luego transferir

1 Monografías Oficiales

4302 Metescopolamina

un volumen medido de la capa orgánica superior a un recipiente adecuado y mezclar con un volumen de alcohol equivalente al 20% del volumen de la capa orgánica. Procedimiento-Dejar que el frente de la fase móvil recorra aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, rPfirrtr (;::¡ nfrtrrt f"'ip

(;:::¡ r~m;::¡r;:¡ rfp. f"'~Pc::Arrrdln

m~rr::::ar o( fronta

de la fase móvil y secar la placa bajo ~~~ 'co~~ie-~te -d~· ~-¡~~­ durante 30 minutos. Rociar uniformemente la placa con yoduro de bismuto-potasio SR: el cromatograma de la Solución de prueba muestra una mancha anaranjada brillante sobre un fondo amarillo correspondiente en el valor RF (aproximadamente 0,25) al del cromatograma obtenido de la Solución estándar. [NOTA-El azul de bromotimol produce una mancha de color amarillo oscuro en un valor RF de aproximadamente 0,8.] B: Pulverizar una cantidad de Tabletas que equivalga aproximadamente a 5 mg de bromuro de metescopolamina, digerir con 5 ml de agua durante 1 O minutos y filtrar: una porción de la solución transparente así obtenida responde a la prueba para Bromuro (191 ). Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar el porcentaje de la cantidad indicada en la etiqueta de bromuro de metescopolamina disuelta usando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato de pH 3, O-Disolver 5,44 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico 1 N a un pH de 3,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de pH 3, O y metano! (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Medio una cantidad de ER Bromuro de Metescopolamina USP pesada con exactitud, diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario con Medio para obtener una solución con una concentración conocida similar a la esperada en la Solución de prueba. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en aná-

lisis previamente pasadas a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 ¡lm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 204 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de bromuro de metescopolamina disuelto, por la fórmula:

r1

X

CS

X

500

X

)

00

rs x LC

USP 35 Uniformidad de unidades de dasifkadó;-; (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga 2,6 g de decil sulfato de sodio en 450 ml de agua. Agregar 550 ml Je tllt::Lallui, aju>Lal LUII .;LÍLÍu >UÍÍÚIÍLü í i-.i d un pri cie .5,::,; mezclar, filtrar y desgasificar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Bromuro de Metescopolamina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml; disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-

PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 2,5 MG DE BROMURO DE METESCOPOLAMINA-Colocar 1 O Tabletas en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de Fase móvil y someter a ultrasontdo durante 30 minutos. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro PTFE de 0,45 11m y desechar los primeros 2 a 3 ml del filtrado. PARA TABLETAS QUE CONTIENEN 5 MG DE BROMURO DE METESCO· POLAMINA-Colocar 1 O Tabletas en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximadamente 100 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 30 minutos. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro PTFE de 0,45 11m y desechar los primeros 2 a 3 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 )ll) de la Preparacion estándar y de la Preparación de valoración, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de bromuro de metescopolamina (C,aH24BrN04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de Metescopolamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de bromuro de metescopolamina obtenidos a partir de la Preparación de valoracían y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metformina NH

H,c,

/~'

7

NH

~

),

•

HCI

NH2

CH,

C4Hn Ns · HCI 165,62 lmidodicarbonimidic diamide, N,N-dimethyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 1, 1-dimetilbiguanida [1115-70-4).

El Clorhidrato de Metformina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CHn Ns · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de Metescopolamina USP en la Solución estándar; 500 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad de tableta, en mg. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,aH24BrN04 se disuelve en 30 minutos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metformina USP

Monografías Oficiales 1 Metformina 4303

USP 35

ER Compuesto Relacionado A de Metformina USP 1-Cianoguanidina.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 5 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001%.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una solución en agua que contenga 1 7 g de fosfato monobásico de amonio por L, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución en agua de ER Compuesto Relacionado A de Metformina USP con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-El compuesto relacionado A de metformina es 1-cianoguanidina.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Metformina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml; disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba diluida-Transferir 1 ,O ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 0,25 mg de clorhidrato de metformina y aproximadamente O, 1 mg de melamina por m l. Transfenr 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 218 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml a 1,7 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre melamina y metformina no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución de prueba, de la Solución estándar y de la Solución de prueba diluida, registrar los cromatogramas durante al menos dos veces el tiempo de retención de la metformina y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de metformina en la porción de Clorhidrato de Metformina tomada, por la fórmula:

1OC/W(ru / rs) en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Metformina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Metformina tomado para preparar la Solución de prueba; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos del compuesto relacionado A de metformina obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,02% del compuesto relacionado A de metformina. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Clorhidrato de Metformina tomada, por la fórmula:

en donde r, es la respuesta correspondiente al pico de una impureza individual obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta correspondiente al pico de met-

formina obtenido a partir de la Solución estándar diluida: no se encuentra m~s de O, 1 o/o de cualquier otra impureza; y no se encuentra mas de 0,5% de impurezas totales. Valoración-[NOTA-Para evitar un recalentamiento del medio de rea.cción,. mezclar bien du~ante toda la volumetría y detene:la mmed1at~mente despues de alcanzar el punto final.] D1s
Clorhidrato de Metformina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Metformina contienen no ~enos de 95,0 .por ciento y no más de 105,0 por c1ento de clorhidrato de metformina

(C4Hn Ns · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. E~ique.~ado-<;:uando. se. especifica más de una prueba de D1soluoon, la et1queta 1nd1ca la prueba de Disolución con la que cumple el producto sólo si no fuera la Prueba 7.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metformina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). Muestra de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de metformina, a un matraz adecuado, agregar 20 ml de alcohol deshidratado y agitar. Filtrar, evaporar el filtrado hasta sequedad sobre un baño de agua y secar el residuo a 1 oso durante 2 horas. ~: Triturar un.a cantidad de las Tabletas pulverizadas, que equ1valg~ aproximadamente a 50 m.g de clorhidrato de metformma, con 1 O ml de agua y f1ltrar. A 5 ml del filtrado, agregar 1,5 ml de solución de hidróxido de sodio 5 "!y 1 ml de una solución de 1-naftol, preparada por disoluclo.n d,e .1 g de 1-n.aftol en una solución que contenga 6 g de h1drox1do de sod1o y 16 g de carbonato de sodio anhidro en ~ 00 ml d~ agua. Agregar, gota a gota, 0,5 ml de hipoclonto de sod1o SR y agitar: se produce un color rojo anaranjado que se oscurece en reposo. e;:: Triturar un.a cantidad de las Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de metformina, con 1 O ml de agua y filtrar. El filtrado cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). Disolución (711 )PRUEBA 1 -

Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6 8·

1000 m l.

' '

Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CHnNs · HCI empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 233 nm en porciones filtradas de la solución en análisis si fuera n~­ cesario diluida~, adec~adamente con Medio, en' comparación con una Soluc1on estandar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Metformina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de CH,, Ns · HCI se disuelve en 45 minutos.

4304 Metformina

1 Monografías Oficiales

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de USP. PARA PRODUCTOS QUE DECLARAN CONTENER 500 MG DE METFORMINA-

."~1~:1!:;:

:;c;!:...:c:é;-;

~;T,c~;güudvlü

USP 35 mas y medir las respuestas de los picos principales. Calculor el porcentaje de metformina liberada, por la fórmula: li.

X ( 1 X ,-_,

X

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9()0 X

X

JOO

LC

c.!c fu5falu Je tJ¡ i ú,O;

1000 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de C4H11Ns · HCI se disuelve en 30 minutos. PARA PRODUCTOS QUE DECLARAN CONTENER 850 MG O 1000 MG DE METFORMINA-

Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8;

1000 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-

rada de C4H11Ns · HCI se disuelve en 30 minutos. PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1000 ml Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C4H11Ns · HCI empleando el siguiente método. Solución de fosfato de sodio O, 05 M con ácido 7-pentanosulfónico-Disolver 1,38 g de fosfato monobásico de sodio en aproximadamente 1800 ml de a~ua. Agregar 3,484 g de sal sódica del ácido 1-pentanosulfón1co y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico diluido a un pH de 3,00 ± 0,05. Agregar agua para obtener 2000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de fosfato de sodio O, 05 M con acido 1-pentanosulfónico y acetonitrilo (19: 1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 25 mg, pesados con exactitud, de ER Clorhidrato de Metformina USP a un matraz volumétrico de 100 ml y agregar aproximadamente 50 ml de Medio. Someter a ultrasonido hasta disolver y diluir a volumen con Medio. Solución estándar-Transferir 10,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Medio. Solución de prueba-Retirar una porción de la solución en análisis y pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 Jlm. Diluir con Medio, si fuera necesario, para obtener una concentración similar a la de la Solución estándar. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de metformina en la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; D es el factor de dilución de la Solución de prueba; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C4H11Ns · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Compuestos relacionadosFase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Clorhidrato de Metformina. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de metformina, disolver en Fase móvil, agitando, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar y utilizar el filtrado. Solución de prueba diluida-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Clorhidrato de Metformina, excepto que se debe usar la Solución de prueba preparada según se indica en esta monografía. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución de prueba y de la Solución de prueba diluida, registrar los cromatogramas durante no menos del doble del tiempo de retención de la metformina y medir las áreas de los picos. Calcular el porcenta¡·e de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por a fórmula:

O, 1 (r, 1 rs) en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza individual obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de metformina obtenido a partir de la Solución de prueba diluida: no se encuentra mas de O, 1% de cualquier impureza, y el total de impurezas no es más de 0,6%. ValoraciónPreparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Metformina USP en agua con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡1g por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de metformina. Agregar 70 ml de agua, agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Diluir 10,0 ml del filtrado con agua a 100,0 ml y diluir 1 0,0 ml de la solución resultante con agua a 100,0 m l. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 232 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metformina

USP 35

Monografías Oficiales

(CH,,Ns · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OC(Au /As) en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, de ER Clorhidrato de Metformina USP en la Preparación estándar; y A11 y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metformina, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Metformina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de metformina (C4H,, Ns · HCI). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 0,5 g/L de heptanosulfonato de sodio y 0,5 g/L de cloruro de sodio en agua. Antes de la dilución final, ajustar con ácido fosfórico 0,06 M a un pH de 3,85. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :9). [NOTA-Para mejorar la separación, ta composición de acetonitrilo y Solución amortiguadora se puede cambiar a 1:19, si fuera necesario.] Diluyente: Solución de acetonitrilo al 1,25% en agua Solución estándar: (L/4000) mg/mL de ER Clorhidrato de Metformina USP en Diluyente, en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de metformina en cada Tableta Solución madre de aptitud del sistema: 12,5 ¡1g/mL de ER Compuesto Relacionado B de Metformina USP y de ER Compuesto Relacionado C de Metformina USP en

Diluyente Solución de aptitud del sistema: Diluir 0,5 mL de la Solución madre de aptitud del sistema con Solución estándar hasta 50 mL. Solución madre de la muestra: Reducir a polvo fino no menos de 1 O Tabletas. Transferir el polvo, equivalente al peso promedio de una Tableta, a un recipiente de homogeneización y agregar exactamente 500 mL de solución de acetonitrilo al 10%. Alternativamente, homogeneizar y dejar que se empape hasta que la muestra se haya homogeneizado por completo. [NOTA-Una secuencia de homogeneización sugerida es la siguiente. Homogeneizar la muestra usando cinco pulsos, de 5 segundos cada uno, aproximadamente a 20 000 rpm, y dejar que se empape durante 2 minutos. Repet1r estos pasos dos veces más.) Solución muestra: Pasar una porción de la Solución madre de la muestra a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m, desechando los primeros 3 mL del filtrado. Transferir 25 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir con agua a volumen. Sistema cromato9ráfico r.yer Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

1 Metformina

4305

Modo: HPLC Detector: UV 218 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O ¡.¡m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Tiempo de corrida: Hasta después del sitio de elución de compuesto relacionado C de metformina Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado B de metformina, metformina y compuesto relacionado C de metformina son 0,86; 1,O y 2, 1-2,3, respectivamente. El compuesto relacionado e de metformina puede tener un tiempo de retención variable. La composición de la Fase moví/ se puede cambiar a 1 :19, si eluye a un tiempo de retención relativo menor de 2, 1.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre los picos debidos a compuesto relacionado B de metformina y metformina Factor de asimetría: No menos de 0,8 y no más de 2,0 para el pico de metformina Desviación estándar relativa: No más de 1 ,5% para el pico de metformina y no más de 1 O% para cada uno de los picos debidos a compuesto relacionado B de metformina y compuesto relacionado C de metformina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C4Hn N5 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Metformina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de clorhidrato de metformina en la Solución muestra Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL de agua; ajustar con hidróxido de sodio 0,2 N a un pH de 6,8 ±O, 1 ); 1000 mL Aparato 1: 1 00 rpm para Tabletas que declaran contener 750 mg Aparato 2: 1 00 rpm para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 3 y 1 O h Detector: UV 232 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar. Análisis: Calcular el porcentaje de C4HnN 5 • HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado= [(AulAs) x Cs x (V- Vs) + (C6o x Vs) + (C,so X Vs) x 1 00)/L Au As Cs V

= = = =

absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) volumen inicial de Medio en el vaso (mL)

4306 Metformina 1 Monografías Oficiales Vs

USP 35

= volumen retirado del vaso en los muestreos

previos (mL) C60 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a la hora (mg/mL) C 180 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 3 horas (mq/mL) ¡__ = canuciaa cieclaraaa tmg/ lableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H11 N 5 . HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Cantidad Disuelta, Tableta de 500 m~:~ 20%-40% 45%-65% No menos de 85%

Tiempo

Ch) 1 3 10

V n Vs

= volumen

C

= como C,, C2, CJ, ... Cn-1, el contenido de

de tiempo (mL) clorhidrato de metformina en Medio en cada intervalo de tiempo (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H,, N5 · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Cantidad Disuelta, Tableta de 750 mq 22%-42% 49%-69% No menos de 85%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Preparar según se indica en Prueba 7; 1000 mL Aparato 2: 100 rpm T1empos: 1, 2, 6 y 10 h Detector: UV 232 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de polietileno adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡.m. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar. Análisis: Calcular, en mg/mL, el contenido de C4H,, Ns · HCI, C,, en Medio en cada tiempo de muestreo, t:

Tiempo

Prueba 2:

Resultado = [Au x Cs x Du]/As Au Cs

= absorbancia

de la Solución muestra

= concentración de clorhidrato de metformina

en la Solución estándar (mg/mL) Du = factor de dilución de la solución en análisis As = absorbancia de la Solución estándar Calcular el porcentaje de C4H,,Ns · HCI disuelto en cada tiempo de muestreo por las siguientes fórmulas. Porcentaje disuelto en el primer tiempo de muestreo (1 hora): Resultado = [C, x V x 1 00]/L

e,

de clorhidrato de metformina en Medio en el primer intervalo de tiempo (mg/mL) V = volumen de Medio, 1 000 mL L = cantidad declarada (mg/Tableta) Porcentaje disuelto en el segundo tiempo de muestreo (2 horas):

C2

X

(V- SV,) +

e, X sv,

X

1 00]/L

= contenido de clorhidrato de metformina en

Medio en el segundo intervalo de tiempo (mg/mL) V = volumen de Medio, 1000 mL sv, = volumen de la muestra retirada a la hora (mL) e, = contenido de clorhidrato de metformina en Medio a la hora (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) Porcentaje disuelto en el tiempo de muestreo n:

Resultado = {Cn Cn

X

Ch)

Cantidad Disuelta

1 2 6 10

20%-40% 35%-55% 6 5 o/o-8 5o/o No menos de 85%

Prueba 3:

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio, Aparato 1, Aparato 2 y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos: 1, 2, 5 y 12 horas para Tabletas que declaran contener 500 mg; y 1, 3 y 1 O horas para Tabletas que declaran contener 750 mg Detector: UV 232 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡.m. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar. Análisis: Calcular el porcentaje de C4H,,Ns · HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado X

= {[(AulAs) x Cs x (V- Vs) + (C6o x Vs) + (C12o Vs) + (CJoo x Vs) + (C720 x Vs)] X 1 00}/L

Au As Cs V Vs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = volumen retirado del vaso en los muestreos

C 60

= concentración de clorhidrato de metformina

C, 20

= concentración de clorhidrato de metformina

C 300

= concentración de clorhidrato de metformina

C 720

= concentración de clorhidrato de metformina

=

volumen inicial de Medio en el vaso (mL) previos (mL)

= contenido

Resultado = [C2

de Medio, 1 000 mL

= intervalo de tiempo de interés = volumen de muestra retirado en cada intervalo

[V- (n - 1 )Vs] + (C, + c2 + ... + Cn-1) X Vs x 100}/L

= contenido de clorhidrato de metformina en

Medio en el intervalo de tiempo n (mg/mL)

en Medio determinada a la hora (mg/mL) en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL) en Medio determinada a las 5 horas (mg/mL) en Medio determinada a las 12 horas (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H11N5 · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Par., Tabletas que Declaran Contener 500 mg Tiempo (h) 1 2 5 12

Cantidad Disuelta 20%-40% 35%-55% 60%-80% No menos de 85%

Monografías Oficiales 1 Metformina 4307

USP 35

Para Tabletas que Declaran Contener 750 mg Tiempo (h) 1 3 10

Cantidad Disuelta 22%-42% 49%-69% No menos de 85%

Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba~ el . , etiquetado indica que cumple con la Prueba de D1soluoon 4 de la USP. Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7; 1000 ml. Aparato 2: 1 00 rpm Tiempos: 1, 3, 6 y 1 O h Detector: UV 250 nm (hombro) Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución_ en análisis a través de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,45 J.lm. Diluir,. ~i fu~r~ necesario, con Medio hasta una concentraCion s1m1lar a la de la Solución estándar.

Análisis: Calcular, en mg/mL, el contenido de CH,Ns · HCI, C, en Medio en cada tiempo de muestreo, t, por las fórmulas especificadas en la Prueba 2. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H 11 N 5 • HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h) 1 3 6 10

Cantidad Disuelta 20%-40% 45%-65% 65 o/o-8 5o/o No menos de 85%

Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba~ el . , etiquetado indica que cumple con la Prueba de D1soluoon 5 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL de agua; ajustar con hidróxido de sodio 0,2 N a un pH de 6,8 ±O, 1 ); 900 mL, desgasificado Aparato 1: 1 00 rpm, con el portamuestras vertical que se describe en la Figura 7 y la Figura 2 Tiempos: 2, 8 y 1 6 h Detector: UV 250 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución_ en análisis a través de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,45 J.l.m. Diluir,. ~i fu~r~ necesario, con Medio hasta una concentrac1on s1milar a la de la Solución estándar.

Análisis: Colocar un portamuestras vertical en cada canastilla (ver las Figuras 7 y 2). Colocar 1 Tableta dentro del portamuestras, asegurándose que las . Tabletas queden verticales en el fondo de las canastillas. Calcular, en mg/mL, el contenido de C4H,Ns · HCI, C, en Medio en cada tiempo de muestreo, t, por las fórmulas especificadas en la Prueba 2. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de CH 11 N 5 · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo

(hl 2 8 16

Cantidad Disuelta, Tableta de 500 ma No más de 30% 60% 85% No menos de 90%

Cantidad Disuelta, Tableta de 1000 ma No más de 30% 65%-90% No menos de 90%

Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL de agua; ajustar con hidróxido de sodio 0,2 N a un pH de 6,8 ± 0,05); 1000 mL, desgasificado Tiempos: 1, 3 y 10 h Aparato 2: 100 rpm, con dispositivo de sumersión USP, si fuera necesario Detector: UV 233 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de polietileno hidrófilo adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar. Análisis: Calcular el porcentaje de C4H11Ns · HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado= {[(Au/As) x Cs x (V- Vs) + (CGo x Vs) + (Cso x Vs) + (C60o x Vs)] x 1 00}/L Au As Cs V V5

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = volumen inicial de Medio en el vaso (mL) =volumen retirado del vaso en los muestreos previos (mL) C60 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a la hora (mg/mL) C 180 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL) C6oo = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 1 O horas (mg/mL) L = cant1dad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H,,Ns · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo

Ch) 1 3 10

Cantidad Disuelta, Tableta de 500 mu 20%-40% 45%-65% No menos de 85%

Cantidad Disuelta , Tableta de 750 mq 20%-40% 45%-65% No menos de 85%

Prueba 7: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7; 1000 m L. Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran contener 750 mg Aparato 2: 50 rpm, con dispositivo de sumersión USP, para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 3 y 1 O h Detector: UV 232 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.l.m. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar.

Análisis: Calcular el porcentaje de C4H11Ns · HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado= {[(Au/As) x Cs x (V- Vs) + (C6o x Vs) + (C1so X Vs) + (C6oo x Vs)] x 1 00}/L Au As

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar

4308 Metformina 1 Monografías Oficiales Cs V V5

= concentración de la Solución estándar (mg/mL) = volumen inicial de Medio en el vaso (mL) = volumen retirado del vaso en los muestreos

C60

= concentración de clorhidrato de metformina en MPdin rletermini!rlil ;¡ li! hnr;¡ (mn/ml)

previos (mL) (180

=concentración de clorhidrato de met(ormina en Medio determinada a las 3 horas (mg/mL) C6oo = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 1 O horas (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H11 N5 • HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

(h)

Cantidad Disuelta, Tableta de 500 mq

Cantidad Disuelta, Tableta de 750 mq

1 3 10

20o/o-40o/o 4So/o-6So/o No menos de 8S%

20°/o-40% 40°/o-60% No menos de 80%

Tiempo

Prueba 8: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 8 de la USP. Medio: Preparar según se indica en la Prueba 7; 1 000 ml. Aparato 1: 100 rpm para Tabletas que declaran contener 750 mg Aparato 2: 100 rpm, con dispositivo de sumersión, para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 2, 6 y 10 h Detector: UV 232 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J-Lm. Diluir, si fuera necesario, con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar.

Análisis: Calcular el porcentaje de C4H11 Ns · HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado = {[(Au/As) x Cs x (V- Vs) + (C6o x Vs) + (C12o X Vs) + (C360 X Vs) + (C6oo X Vs)] X 1 00}/L

= absorbancia

Au As Cs V Vs

de la Solución muestra de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = volumen inicial de Medio en el vaso (ml) = volumen retirado del vaso en los muestreos previos (mL) C60 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a la hora (mg/mL) ( 120 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 2 horas (mg/mL) C 36o = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 6 horas (mg/mL) C60o = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada a las 1 O horas (mg/mL) L = canttdad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C.H11 Ns · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

= absorbancia

(h)

Cantidad Disuelta, Tableta de 500 m~

Cantidad Disuelta, Tableta de 750 mo

1 2 6 1o

20%-40% 30%-SOo/o 6S%-8So/o No menos de 8So/o

20%-40% 3So/o-SS% 7So/o-9So/o No menos de 8So/o

Tiempo

USP 35 Prueba 9: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 9 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8; 1000 mL An!:llr:~r~'tn

-

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contener 750 mg Aparato 2: 100 rpm, para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 5, 12 y 20 horas rara Tabletas que declaran contener 500 mg; y , 4, 1 O y 24 horas para Tabletas que declaran contener 750 mg Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J-Lm. Detector: UV 232 nm Longitud de paso: 0,01 cm, celda de flujo Blanco: Medio Análisis: Calcular el porcentaje de C.H11Ns · HCI liberado en cada tiempo de muestreo: Resultado = [(Au/As) x Cs x (V- Vs) + (C1 x Vs) + (C2 x Vs) + (C3 x Vs) + (C4 x Vs)] x 1 00/L Au As Cs V Vs

absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) volumen inicial de Medio en el vaso (mL) volumen retirado del vaso en los muestreos previos (mL) e, = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada en el primer tiempo de muestreo (mg/mL) C2 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada en el segundo tiempo de muestreo (mg/mL) C3 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada en el tercer tiempo de muestreo (mg/mL) C4 = concentración de clorhidrato de metformina en Medio determinada en el cuarto tiempo de muestreo (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4H11Ns · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. = = = = =

Para Tabletas que Declaran Contener 500 mg Tiempo (h)-

Cantidad Disuelta

1 S 12 20

2 Oo/o-4 Oo/o 4 S o/o-6 So/o 70%-90% No menos de 8So/o

Para Tabletas que Declaran Contener 750 mg Tiempo (h)

1 4 10 24

Cantidad Disuelta 20o/o-4So/o 4So/o-70o/o 70o/o-9So/o No menos de 8So/o

Prueba 10: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 70 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M (que se prepara disolviendo 6,8 g de fosfato diácido de potasio en 250 mL de agua, agregando 77 mL de

USP 35

Monografías Oficiales 1 Metformina 4309

/

0,216 DI

/

NOM TI P

J

11

~

0,017 RAD

0,542 DI¡__

0,250

t¡-

1~

tITt-

1,200

0,576

NOTAS: 1. MATERIAL: MALLA VERTICAL DE ALAMBRE DE 0,017 DE A.l. 316 O EQUIV. TEJIDO CUADRADO CON ABERTURAS DE 0,039 2. TODAS LAS DIMENSIONES SE EXPRESAN EN PULGADAS. LAS TOLERANCIAS SON DE+/- 0,010 Figura 1 hidróxido de sodio 0,2 N y 500 ml de agua, ajustando con hidróxido de sodio 2 N o ácido clorhídrico 2 N a un pH de 6,8, y diluyendo con agua hasta 1000 ml), pH 6,8; 1000 ml Aparato 1: 1 00 rpm para Tabletas que declaran contener 750 mg Aparato 2: 100 rpm para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 3 y 10 h Solución estándar: L/1 00 000 mg/ml de ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio, donde Les la cantidad declarada por Tableta en mg. Esta solución es estable durante 72 horas a temperatura ambiente. Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar 1 O ml de la solución en análisis y reemplazar con 1 O

ml de Medio previamente equilibrado a 37,0 ± 0,5°. Centrifugar a 2500 rpm durante 1 O minutos. Diluir una porción del sobrenadante con Medio para obtener una concentración teórica de L/1 00 000 mg/ml, donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg. Detector: UV 233 nm Longitud de paso: 1 cm Blanco: Medio Análisis: Calcular la concentración (mg/ml) de clorhidrato de metformina (C) en cada tiempo de muestreo:

e = (Au/As) Au As

= absorbancia de la = absorbancia de la

X

Cs

Solución muestra Solución estándar

431 O Metformina 1 Monografías Oficiales

USP 35 Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de CHnNs · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Calcular el porcentaje acumulado de clorhidrato de metformina disuelto (Q,) en cada tiempo de muestreo (i): A i = 1: r\ '-<,1

~

1r

"\lfl\

\'-1

/"

'IIJL..)

/-.

Tiempo

IVV

A i = 3:

Q3 = [CJ(V- Vs) + (C1 x Vs)] x 1 00/L

V Vs L

X

Cantidad Dl
1 3 10

2 5 o/o--4 5o/o 50o/o-70o/o No menos de 85%

Prueba 11: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 7 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1000 ml Aparato 1: 1 00 rpm para Tabletas que declaran contener 750 mg

A i = 10:

01o = [C1o(V- 2Vs) + (C1 + C3)Vs]

Ch)

1 00/L

= volumen inicial de Medio, 1 000 ml = volumen de muestreo, 1O ml = cantidad declarada (mg/Tableta)

0,017 RAD NOM TIP / 0,404 DI

f

-l

~

0.555 DI

0,438

.

r-

.

-

i.

-

1,200

-r--

r-

1 1 r-

. :·-r-

r--

rr-

r-

~

0,589

-

1

¡-

NOTAS: 1. MATERIAL: MALLA VERTICAL DE ALAMBRE DE 0,017 DE A.l. 316 O EQUIV. TEJIDO CUADRADO CON ABERTURAS DE 0,039 2. TODAS LAS DIMENSIONES SE EXPRESAN EN PULGADAS. LAS TOLERANCIAS SON DE +/- 0,01 O Figura 2

USP 35

Monografías Oficiales

Aparato 2: 1 00 rpm para Tabletas que declaran contener 500 mg Tiempos: 1, 3 y 1 O h Solución estándar: 7,5 ¡.¡g/mL de ER Clorhidrato de Metformina USP en Medio Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar 1 O mL de la solución en análisis y pasarla a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m, desechando los primeros 3 ml. Diluir 3,0 mL del filtrado con Medio hasta 200 mL. Para Tabletas que declaran contener 750 mg, diluir 2,0 mL del filtrado con Medio hasta 200 ml. Reemplazar el volumen de Medio tomado con el mismo volumen de Medio precalentado a 37,0 ± 0,5°. Detector: UV 232 nm Longitud de paso: 1 cm Blanco: Medio Calcular el porcentaje de clorhidrato de metformina disuelto en cada tiempo de muestreo: Qi = (Au/As)

X

(Cs/L)

X

V X D x 100

1 Meticlotiazida 4311

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de disolución, el etiquetado indica la Prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Metformina USP ER Compuesto Relacionado B de Metformina USP Clorhidrato de 1-metilbiguanida. C3H9NsHCI 151,60 ER Compuesto Relacionado C de Metformina USP N, N-Dimetil-[1, 3, 5 ]triazina-2,4, 6-tria mi na. CsH1oN6 154,1 7

Meticlotiazida

A 1 h: Resultado = Q1

A 3 h: Resultado = Q3 + [(Q1 x 1 0)/V]

A 10 h: Resultado = Q1 O + {[(Q1 x 1 O) /V] + [(Q3 x 1 0)/V]} Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 1 000 mL V D = factor de dilución de la Solución muestra Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C4HnNs · HCI disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Cantidad Disuelta 25%-45% 50%-70% No menos de 80%

Tiempo (h)

1 3 10

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración.

Análisis: A partir del cromatograma de la Solución muestra obtenida en la Valoración, calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rT) x 100 ru = respuesta del pico de cada impureza rT = suma de las respuestas de todos los picos Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de O, 1% Impurezas totales: No más de 0,6% [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,05% y no tomar en cuenta los picos observados en el blanco.]

C9Hn CbN304S2 360,24 2H-1 ,2,4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-3-(chloromethyl)-3,4-dihydro-2-methyl-, 1, 1-dioxide, (±)-. (±)-6-cloro- 3-( clorometil)- 3,4-dihid ro-2-metii-2H1 ,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dióxido [135-07 -9].

La Meticlotiazida contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C9H,, CI2N304S2, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado

y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Meticlotiazida USP ER Compuesto Relacionado A de Meticlotiazida USP 4-amino-6-cloro-N3-metil-m-bencenodisulfonamida. C7H1oCIN304S2 299,76 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡.¡g por ml. Medio: metano!.

C: Fundir aproximadamente 1 00 mg con un pellet de hidróxido de sodio: con los vapores de amoníaco producidos, el papel tornasol de color rojo humedecido cambia a azul. La mezcla fundida responde a la prueba de Sulfito (191). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Cloruros (221 )-Agitar 750 mg con 25 mL de agua durante 2 minutos, filtrar a través de un filtro de membrana adecuado y agregar 4 ó 5 gotas de ácido nítrico 2 N: el filtrado acidificado no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,02%). Selenio (291 ): 0,003%. Metales pesados, Método 11 (2 31 ): O,002%. Sustancias diazotablesPreparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg

de ER Compuesto Relacionado A de Meticlotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Pipetear 25 mL

4312 Meticlotiazida

1 Monografías Oficiales

de la solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Cada mL de la Preparación estándar contiene aproximadamente 50 J.lg del Estándar de Referencia. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 500 mg de Meticlotiazida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Procedimiento-Pipetear 2 mL de la Preparación estándar y 2 ml de la Preparación de prueba y transferir a dos matraces volumétricos de 50 ml. Pipetear 2 ml de acetonitrilo y transferir a un tercer matraz volumétrico de 50 mL para usar como blanco. Agregar 4 mL de ácido clorhídrico O, 1 N a cada matraz y mezclar. Agregar 3,0 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 200) a cada matraz, mezclar y colocar los matraces en un baño de hielo durante 5 minutos, agitando ocasionalmente. Agregar 3,0 mL de solución de sulfamato de amonio (1 en 50) a cada matraz, mezclar y dejar los matraces en el baño de hielo durante 1 minuto adicional. Retirar los matraces del baño de hielo, agregar 1 ,O mL de solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etllendiamina (1 en 1 000) y mezclar. Dejar los matraces en reposo a temperatura ambiente durante 1 minuto, luego diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las a0sorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en celdas de 1 cm a 525 nm, con un espectrofotómetro adecuado, ajustando el instrumento con el blanco de reactivos. La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Preparación de prueba no excede la absorbancia de la solución obtenida a partir de la Preparación estándar, que corresponde a no más de 1 ,Oo/o de sustancias diazotables. Valoración-Transferir aproximadamente 350 mg de Meticlotiazida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 40 mL de una solución 1 en 20 de hidróxido de potasio en metano!, y someter a reflujo durante 1 hora. Enfriar, enjuagar las paredes internas del condensador con 20 mL de agua y dos porciones de 20 mL de m etanol, agregar 1 O mL de ácido acético glacial y 2 gotas de eosina Y SR, y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta la primera aparición de un color rosado definido. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 36,02 mg de C9H,, ClzN304Sz.

Meticlotiazida, Tabletas Las Tabletas de Meticlotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de meticlotiazida (C9H,, CbN304S2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Meticlotiazida USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)5olución-Pulverizar un número de Tabletas que equivalga aproximadamente a 50 mg de meticlotiazida y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL con ayuda de metano!. Agregar aproximadamente 60 mL de metano! y agitar el matraz durante 1 hora. Diluir a volumen con metano!, mezclar y centrifugar una porción de la solución. Pipetear 2 ml del sobrenadante transparente y transferir a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar: el espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos solamente a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Meticlotiazida USP.

USP 35

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Froceciimienw-ueterminar ia camiaaci ciisueita cie C9H,CizN304Sz utilizando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, a aproximadamente 270 nm, en porciones filtradas de la solucion en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Disolución en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Meticlotiazida USP en el mismo Medio. Puede utilizarse una cantidad de alcohol que no exceda el 1 o/o del volumen total de la Solución estándar para disolver el ER Meticlotiazida USP antes de diluir con Medio de Disolución. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-

rada de C9H,CizN304Sz se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de metano! y agitar mecánicamente durante 1 hora. Diluir a volumen con metano!, mezclar y centrifugar una porción de la mezcla. Diluir cuantitativamente con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O J.lg por mL de meticlotiazida. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Meticlotiazida USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 O )lg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 267 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C9HnCizN304S2 en la Tableta tomada, por la fórmula:

( TC 1 O)(Au 1 As) en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de meticlotiazida, por Tableta; C es la concentración, en J.lg por mL, de ER Meticlotiazida USP en la Solución estándar; O es la concentración, en J.lg por mL, de meticlotiazida en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Meticlotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar metano! a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un vaso de precipitados de 150 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 mg de meticlotiazida, agregar 2,0 mL de metano!, mezclar, dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos tomando precauciones para evitar la pérdida de disolvente, agregar 2,0 mL de bicarbonato de sodio O, 1 M y mezclar. Procedimiento--{NOTA-Utilizar disolventes saturados en agua durante este procedimiento.] Mezclar aproximadamente 3 g de tierra silícea para cromatografía con 2,0 mL de bicarbonato de sodio O, 1 M en un vaso de precipitados de 150 ml. Rellenar con la mezcla una columna cromatográfica de 25 mm x 200 mm. Agregar 4 g de tierra silícea para cromatografía a la PreparaCión de vaforación, mezclar, transferir la mezcla a la columna y rellenar. Lavar en seco el vaso de precipitados con 1 g de la tierra silícea mezclada con 3 gotas de agua y transferir a la columna. Colocar una pequeña almohadilla de lana de vidrio sobre el relleno de la columna, pasar 75 mL de una mezcla de isooctano y éter

Monografías Oficiales

USP 35

(9: 1) a través de la columna y desechar el el u ato. Utilizando un matraz volumétrico de 200 mL como receptor, pasar 1 00 mL de cloroformo a través de la columna, lavar la punta de la columna con éter, agregar 10,0 mL de metano!, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, a aproximadamente 268 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de meticlotiazida (C9HnCbN 3 04S 2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,2C(Au 1 As)

1 Metilbencetonio

4313

rillo claro. Realizar una determinación con un blanco usando ~O mL de agua como muestra de prueba (v~r Volumetna (541 ), Valoraciones Volumétricas Residuales). Cada mL de yodato de potasio 0,05 M equivale a 46,21 mg de C2BH44CIN02. Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (281 ):

No más de 0 1 o/o

Impurezas Orgánjcas

'

• PROCEDIMIENTO: LIMITE DE COMPUESTOS DE AMONIO

en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, de ER Meticlotiazida USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Análisis: Agregar 3 mL de hidróxido de sodio 1 N a 5 mL de una solución (1 en 50) y calentar a ebullición. Criterios de aceptación: No se percibe olor a amoníaco. PRUEBAS ESPECÍFICAS • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741):

159°-163°, Sfcando previamente la muestra • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 4 horas: pierde no más de 5,0% de su peso.

Cloruro de Metilbencetonio

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Cloruro de Metilbencetonio USP 480,12 C28H44CIN02 462,12 Benzenemethanaminium, N,N-dimethyi-N-[2-[2-[methyl-4(1, 1 ,3,3-tetramethylbutyl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-, chloride, monohydrate; Cloruro de bencildimetil[2-[2-[[4-(1, 1 ,3,3-tetrametilbutil)tolil]oxi]etoxi]etil]amonio, monohidrato [1320-44-1 ]. Anhidro [25155-18-4]. DEFINICIÓN

El Cloruro de Metilbencetonio contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de C2sH44CJN02, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. PROCEDIMIENTO

Análisis: Agregar 2 mL de alcohol, 0,5 mL de ácido nítrico 2 N y 1 mL de nitrato de plata SR a 1 mL de solución (1 en 1 00). Criterios de aceptación: Se forma un precipitado blanco, que es msoluble en ácido nítrico 2 N y soluble en hidróxido de amonio 6 N. • B. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Transferir el equivalente a 500 mg de cloruro de metilbencetonio seco, con ayuda de 35 mL de agua, a un separador cónico de 250 mL con tapón de vidrio que contenga 25 mL de cloroformo. Agregar 10,0 mL de solución de yoduro de potasio preparada recientemente (1 en 20), tapar el separador, agitar, dejar que las capas se separen, y desechar la capa clorofórmica. Lavar la capa acuosa con tres porciones de 1 O mL de cloroformo y desechar los lavados. Transferir la capa acuosa a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapón de vidrio y enjuagar el separador con tres porciones de 5 mL de agua, agregando los lavados al matraz. Agregar 40 mL de ácido cforhídrico frío al matraz y mezclar. Análisis: Valorar con yodato de potasio 0,05 M SV hasta que la solución se torne de color marrón claro. Agregar 5 mL de cloroformo, tapar el matraz, y agitar vigorosamente. Continuar la valoración, gota a gota, agitando después de cada adición, hasta que la capa clorofórmica se torne incolora y la capa acuosa se torne de color ama-

Cloruro de Metilbencetonio, Loción DEFINICIÓN

La Loción de Cloruro de Metilbencetonio es una emulsión que conti~ne no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la canttdad declarada de cloruro de metilbencetonio (C2sH44CIN02 · H20). IDENTIFICACIÓN • A.

Muestra: Suspender 0,5 mL de loción de cloruro de metilbencetonio en 20 mL de agua Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 mL de azul de bromofenol SR y 1 O mL de cloroformo a la Muestra, y agitar la mezcla. Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución madre del estándar: 4,446 mg/mL de ER Docusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a 0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día de su uso. Solución estándar 44,46 ¡Jg/mL de ER Docusato Sódico USP en agua, a partir de Solución madre del estándar (equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP) Solución muestra: Transferir una cantidad de Loción equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbencetonio,' a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar 5 mL de cloroformo (purificado recientemente agitando 1 00 mL co~ 1 O g de gel de sílice, dejando que sedimente y rettrando el sobrenadante), 5 mL de solución de ácido fosfórico (1 en 1 O) y 1 mL de solución de safranina O de 0,05 mg/mL. Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución estándar hasta 1 mL del punto final, luego agitar vigorosamente el tubo tapado durante aproximadamente 2 minutos y continuar la valoración en incrementos de O 1 mL, agitando vigorosamente después de cada adiciÓn, hasta que aparezca un color rosado en la capa clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco y hacer

4314 Metilbencetonio 1 Monografías Oficiales las correcciones necesarias (ver \lolumetría (541 )). Cada ml de Solución estándar equivale a 48,01 ¡.¡g de cloruro de metilbencetonio (C28H44CIN02 · HzO). Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (7'::11): 5,2-6,0

• ESTÁNDARES

oe

RE!'ERENC!A USP (11)

ER Docusato Sódico USP

Cloruro de Metilbencetonio, Ungüento

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im[;Jermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Docusato Sódico USP

Cloruro de Metilbencetonio, Polvo Tópico DEFINICIÓN El Polvo Tópico de Cloruro de Metilbencetonio contiene no menos de 85,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de cloruro de metilbencetonio (C2BH44CINOz · H2 0) en una base de polvo fino adecuada y exenta de partículas arenosas. IDENTIFICACIÓN • A. Muestra: Suspender O, 1 g de polvo tópico de cloruro de metilbencetonio en 1O ml de agua Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 ml de azul de bromofenol SR y 1 O ml de cloroformo a la Muestra, y agitar la mezcla. Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución madre del estándar: 4,446 mg/ml de ER Docusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a 0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día de su uso. Solución estándar: 44,46 ¡.¡g/ml de ER Docusato Sódico USP en agua, a partir de Solución madre del estándar (equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP) Solución muestra: Transferir una cantidad de Polvo Tópico, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbencetonio, a una probeta de 50 ml con tapón de vidrio. Agregar 5 ml de cloroformo (purificado recientemente agitando 100 ml con 1O g de gel de sílice, dejando que sedimente y retirando el sobrenadante), 5 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1O) y 1 ml de solución de safranina O de 0,05 mg/ml. Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución estándar hasta 1 ml del punto final, luego agitar vigorosamente el tubo tapado durante aproximadamente 2 minutos y continuar la valoración en incrementos de O, 1 ml, agitando vigorosamente después de cada adición, hasta que aparezca un color rosado en la capa clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541) ). Cada ml de Solución estándar equivale a 48,01 )lg de cloruro de metilbencetonio (C2BH44CINOz · HzO). Criterios de aceptación: 85,0%-115,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 9,0-1 0,5, en una dispersión de 1 O mg/ml de la muestra en agua exenta de dióxido de carbono • FINURA DE POLVOS (811): No menos de 99% pasa a través de un tamiz N° 200. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

USP 35

Conservar en envases bien

DEFINICIÓN El Ungüento de Cloruro de Metilbencetonio contiene no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de cloruro de metilbencetonio (C28H44CINOz · H20). IDENTIFICACIÓN • A. Muestra: Suspender 0,5 g de ungüento de cloruro de metilbencetonio en 1O ml de agua. Análisis: Agregar O, 1 g de carbonato de sodio, 1 ml de azul de bromofenol SR y 1 O ml de cloroformo a la Muestra, y agitar la mezcla. Criterios de aceptación: La capa clorofórmica es azul. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución madre del estándar: 4,446 mg/ml de ER Docusato Sódico USP en alcohol isopropílico (equivalente a 0,01 M de ER Docusato Sódico USP). Almacenar esta solución en un recipiente de vidrio con tapón cerrado herméticamente. Preparar la Solución estándar en el día de su uso. Solución estándar 44,46 )lg/ml de ER Docusato Sódico USP en agua, a partir de Solución madre del estándar (equivalente a O, 1 mM de ER Docusato Sódico USP) Solución muestra: Transferir una cantidad de Ungüento, equivalente a 0,5 mg de cloruro de metilbencetonio, a una probeta de 50 ml con tapón de vidrio. Agregar 5 ml de cloroformo (purificado recientemente agitando 1 00 ml con 1 O g de gel de sílice, dejando que sedimente y retirando el sobrenadante), 5 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 O) y 1 ml de solución de safranina O de 0,05 mg/ml. Análisis: Valorar la Solución muestra con la Solución estándar hasta 1 ml del punto final, luego agitar vigorosamente el tubo tapado durante aproximadamente 2 minutos y continuar la valoración en incrementos de O, 1 ml, agitando vigorosamente después de cada adición, hasta que aparezca un color rosado en la capa clorofórmica. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de Solución estándar equivale a 48,01 ¡.¡g de cloruro de metilbencetonio (CzsH44CINOz · HzO). Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 5,0-7,0, en una dispersión de 1O mg/ml de la muestra en agua exenta de dióxido de carbono REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en tubos depr~sibles o en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Docusato Sódico USP

Metilcelulosa Atributos Definición Etiquetado Identificación A Identificación B

EP + + + +

IP + + + +

USP + + + +

Monografías Oficiales

USP 35

Atributos Identificación C Identificación D Identificación E Viscosidad Aparente Método 1 Viscosidad Aparente Método 2 oH Metales Pesados Pérdida oor Secado Residuo de Incineración Valoración

EP

IP

USP

+ + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

leyenda: + adoptará e implementará; - no estipula~~En EP, Viscosidad y Valoración se tratar~n en. la secc1on ~a­ racterísticas Relacionadas con la Funcionalidad no obligatorias. No se incluyen los límites de valoración en la Defi. nición (EP). Atributos no armonizados: Envasado y Almacenamiento Atributos locales específicos: Aspecto de la solución (EP), Descripción (JP), L1mite de glioxal (EP). <";ellulose, methyl ether; Eter metílico de celulosa [9004-67 -5].

DEFINICIÓN La Metilcelulosa es un éter metílico de celulosa. Cuando se seca a 1 oso durante 1 hora, contiene no menos de 26,0% y no más de 33,0% de grupos metoxilo (OCH¡). IDENTIFICACIÓN • A. PROCEDIMIENTO

Análisis: Distribuir uniformemente 1 ,O g sobre la superficie de 100 mL de agua en un vaso de precipitados, golpeteando suavemente la parte superior ~el vaso _de pr~_ci­ pitados, si fuera necesario, para conseguir una d1spers1on uniforme sobre la superficie, y dejar en reposo durante 1-2 minutos. Criterios de aceptación: El material en polvo forma agregados sobre la superficie. • B. PROCEDIMIENTO Análisis: Distribuir uniformemente 1 ,O g en 100 mL de agua hirviendo y mezclar usando un agitador magnético con una barra de 25 mm de longitud: se forma una suspensión espesa y las partículas no se disuelven. Dejar que la suspensión espesa se enfríe a 5° y mezclar con un a~itador magnético .. , ., Cnterios de aceptac1on: Se forma una soluCion transparente o levemente turbia con una consistencia que depende del grado de viscosidad. • C. PROCEDIMIENTO

Análisis: Agregar 9 mL de ácido sulfúrico diluido (9 en 1 O) a O, 1 mL de la solución muestra obtenida en la_ prueba de Identificación 8, agitar, calentar en un bano de agua durante exactamente 3 minutos, enfriar inmediatamente en un baño de hielo, agregar cuidadosamente 0,6 mL de ninhidrina SR, agitar, y dejar en reposo a 25°. Criterios de aceptación: Se desarrolla inmediatamente un color rojo y no se torna púrpura dentro de los 100 minutos. • D. PROCEDIMIENTO

Análisis: Agregar 2-3 mL de la solución ob~enida en _la prueba de Identificación ~ sobre un portao~jetos de VIdrio para formar una pel1cula delgada y deJar que el a~ua se evapore. , , . Cnterios de aceptacion: Se forma una pehcula cohes1va y transparente sobre el portaobjetos de vidrio. • E. PROCEDIMIENTO Análisis: Agregar exactamente 50 mL d~ _la s_()lución muestra obtenida en la prueba de ldentlfJCaclon 8 a exactamente 50 ml de agua en un vaso de precipitados. Colocar un termómetro dentro de la solución. Mezclar la solución en un agitador magnético con placa de calentamiento y comenzar a calentar a una velocidad de 2°/min

1 Metilcelulosa

4315

a so /m in. Determinar la temperatura a la que la turbidez comienza a aumentar y designar esta temperatura como temperatura de floculación. Criterios de aceptación: La temperatura de floculación es mayor de 50°.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[PRECAUCIÓN-;Realizar cuidadosamente todos los pasos que involucren Acido yodhídrico, en una campana bien ventilada. Usar lentes de protección, guantes resistentes a los ácidos y otros equipos de seguridad adecuados. Manipular los viales calientes con sumo cuidado, ya que se encuentran a presión. En caso de exposición al ácido yodhídrico, lavar con abundante agua y llamar inmediatamente al médico.] Aparato Vial de reacción: Un vial de 5 mL para suero con cierre a presión, con un diámetro externo de 20 mm, una altura de 50 mm, y una boca de 20 mm de diámetro externo y de 13 mm de diámetro interno, equipado con un septo de cierre a presión de goma butílica recubierta de politetrafluoroetileno y un precinto de aluminio o cualquier sistema de sellado que proporcione una hermeticidad adecuada. Calentador: Un módulo de calentamiento con un bloque de aluminio de forma cuadrada con orificios de 20 mm de diámetro y 32 mm de profundidad, en el que se coloca el vial de reacción. Se equipa también el módulo de calentamiento con un agitador magnético capaz de mezclar el contenido del vial o se usa un agitador que realice un movimiento de vaivén de aproximadamente 1 00 oscilaciones/minuto. Ácido yodhídrico: Usar un reactivo con un peso específico de por lo menos 1 ,69, equivalente a 55%-57% de Hl. Solución de estándar interno: 30 mg/mL de n-octano en o-xileno Solución estándar: En un vial para suero adecuado, pes,ar 60-100 mg de ácido adípico, agregar 2,0 mL de Acido yodhídrico, luego pipetear y transferir 2,0 mL de Solución de estándar interno al vial y cerrar el mismo de forma segura con un tapón con septo adecuado. Pesar el vial y el contenido, agregar 45 ¡.LL de yoduro de metilo con una jeringa a través del septo, volver a pesar y calcular por diferencia el peso del yoduro de metilo agregado. Agitar y dejar que las capas se separen. Usar la capa superior como la Solución estándar. Solución muestra: Transferir 0,065 g de Metilcelulosa a un vial de reacción de paredes gruesas de 5 mL equipado con un septo de cierre a presión, agregar 60-1 00 mg de ácido adípico, pipetear y transferir 2,0 mL de So1ución de estándar intrrno al vial. Pipetear con cuidado y transferir 2,0 mL de Acido yodhídrico a la mezcla, asegurar inmediatamente el cierre, y pesar. Usando un agitador magnético provisto en el modulo de calentamiento o agitador de vaivén, mezclar el contenido del vial continuamente durante 60 minutos mientras se caliente el bloque para que la temperatura del contenido se mantenga a 1 30 ± 2°. Si no se puede usar un agitador de vaivén o agitador magnético, agitar bien el vial manualmente en mtervalos de 5 minutos durante los primeros 30 minutos del tiempo de calentamiento. Dejar que el vial se enfríe y volver a pesar. Si la pérdida de peso es menor de 0,50% del contenido y SI no presenta signos de fuga, usar la capa superior de la mezcla como la Solución muestra.

Sistema cromatográfico Modo: Cromatografía de Gases Detector: Conductividad térmica o ionización a la llama de hidrógeno Columna: 3 a 4 mm x 1,8 a 3 m rellena con fase líquida G1 al 1 Oo/o-20%, 125-150 ¡.Lm de diámetro sobre soporte S1A de malla 1 00 a 1 20

4316 Metilcelulosa

1 Monografías Oficiales

Temperatura de la co!~mna: 1 ooo Gas transportador: Helio para el detector de conductividad térmica y helio o nitró9eno para el detector de ionización a la llama de hidrogeno Velocidad de flujo: Ajustar para que el tiempo de retención ciei e~tánciar imerno sea aproximaciameme í ú minutos. Volumen de inyección: 1 o 2 ¡.1L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje del grupo metoxilo en la Metilcelulosa tomada: Resultado = 21,864 x (Ru/Rs) x (Ws/W)

21,864= cociente entre los pesos de la fórmula del grupo metoxilo y yoduro de metilo multiplicando por 100% Ru = cociente entre las áreas de los picos de yoduro de metilo y estándar interno de la Solución

muestra Rs

= cociente entre las áreas de los picos de yoduro

de metilo y estándar interno de la Solución

estándar Solución

W5

= peso de yoduro de metilo en la

W

= peso de Metilcelulosa calculado con respecto

estándar (mg)

a la sustancia seca tomado para la Valoración (mg) Criterios de aceptación: 26,0%-33,0% IMPUREZAS lnorgánlc~s , • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 1,5% • METALES PESADOS, Método 111 (231 ): Para la Preparación

Impurezas

Estándar, agregar la Solución Estándar de Plomo antes de la di<;]estión. Omitir la Preparación Control. Critenos de aceptación: El color de la solución de prueba es no más oscuro que el de la solución control (no más de 20 ppm). PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra a 1 OSO durante 1 hora: pierde no más de 5,0% de su peso. • VISCOSIDAD (911) [NOTA-La densidad es 1,00 g/mL; como resultado no es necesario la determinación de la densidad a cada medición en el caso de tener los datos de confirmación.] Método 1: Este método se aplica a las muestras con una viscosidad menor de 600 mPa · s. Pesar una cantidad de Metilcelulosa, equivalente a 4,000 g, calculados con respecto a la sustancia seca, transferir a un frasco con boca ancha, y agregar agua caliente para obtener un peso total de la muestra y agua de 200,0 g. Tapar el frasco y mezclar mecánicamente a 400 ±50 rpm durante 1 O o 20 minutos hasta que las partículas se dispersen y humedezcan completamente. Raspar las paredes del frasco con una espátula, si fuera necesario, para asegurar que no quede ningún material sin disolver en las paredes del frasco, y continuar mezclando en un baño de agua de enfriamiento equilibrado a una temperatura por debajo de so durante otros 20--40 minutos. Ajustar el peso de solución, si fuera necesario, a 200,0 g usando agua fría. Centrifugar la solución, si fuera necesario, para expulsar todo el aire atrapado. Usar una espátula para retirar la espuma, si estuviera presente. Realizar la prueba con esta solución a 20 ±O, 1 o para obtener la viscosidad cinemática, v. Determinar por separado la densidad, p, de la solución y calcular la viscosidad, ll, como ll = pv. Método 2: Este método se aplica a las muestras con una viscosidad de 600 mPa · s o mayor. Pesar una cantidad de Metilcelulosa, equivalente a 1 0,00 g, calculados con respecto a la sustancia seca, transferir a

USP 35

un frasco con boca ancha, y agregar agua caliente para obtener un peso total de la muestra y agua de 500,0 g. Tapar el frasco y mezclar mecánicamente a 400 ±50 rpm durante 1 0-20 minutos hasta que las partículas se dispersen y humedezcan completamente. Raspar las parecies cieí frasco con una esparUia, s1 ruera necesano, para asegurar que no quede ningún material sin disolver en las paredes del frasco, y continuar mezclando en un baño de agua de enfriamiento equilibrado a una temperatura por debajo de so durante otros 20--40 minutos. Ajustar el peso de la solución, si fuera necesario, a 500,0 g usando agua fría. Centrifugar la solución, si fuera necesario, para expulsar todo el aire atrapado. Usar una espátula para retirar la espuma, si estuviera presente. Determinar la viscosidad de esta solución a 20 ± 0,1 o usando un viscosímetro rotatorio adecuado de cilindro simple. Aparato: Tipo Brookfield modelo LV o equivalente. No de Rotor, revolución y multiplicador para el cálculo: aplicar las condiciones especificadas en la tabla siguiente. Multiplicador VIscosidad para el Declarada• N" de Revolución lrom) Cálculo CmPa·s) Rotor 60 20 600 o más y menos 3 de 1400 100 1400 o más y menos 3 12 de 3500 4 60 100 3500 o más y menos de 9500 1000 4 6 9500 o más y menos de 99 500 4 2000 99 500 o más 3 • La viscosidad declarada se basa en las especificaciones del fabricante.

Operación del aparato: De¡·ar rotar el huso durante 2 minutos antes de realizar a medición. Dejar en reposo durante 2 minutos entre mediciones subsiguientes. Repetir dos veces la operación para rotar el huso según se especifica anteriormente y calcular el promedio de las tres lecturas. Criterios de aceptación: 80,0%-120,0% del valor indicado en la etiqueta para tipos de viscosidad menores de 600 mPa · s y 75,0%-140,0% del valor indicado en la etiqueta para tipos de viscosidad de 600 mPa · s o mayor • PH: Med1r el pH de la solución preparada en la prueba de Viscosidad a 20 ± 2°. Leer el valor de pH indicado después de sumergir la sonda durante durante 5 ± 0,5 minutos. Criterios de aceptación: 5,0-8,0 REQUISITOS ADICIONALES • •ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados .• • ETIQUETADO: Etiquetar indicando el tipo de viscosidad nominal [viscosidad de una solución (1 en 50)) en miliPasea! por segundo (mPa · s).

Metilcelulosa, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Metilcelulosa es una solución estéril de Metilcelulosa. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa. Puede contener agentes antimicrobianos, amortiguadores y estabilizantes adecuados.

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Monografías Oficiales

1 Metildopa 4 31 7

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Identificación-

impermeables.

A: Agregar con cuidado aproximadamente 250 mg del residuo obtenido en la Valoración sobre 25 mL de agua en un vaso de precipitados y dejar que se disperse por la superficie, golpeando suavemente la parte superior del recipiente para conseguir una dispersión homogénea de la muestra de prueba. DeJar el vaso de precipitados en reposo hasta que la muestra se torne transparente y mucilaginosa (afroximadamente 5 horas), agitar por rotación moderada e vaso de precipitados para humedecer la sustancia restante, introducir una barra mezcladora y revolver hasta completar la disolución: la mezcla permanece estable cuando se agrega igual volumen de hidróxido de sodio 1 N o de ácido clorhídrico 1 N. B: Calentar algunos mL de la solución preparada para la prueba de Identificación A: la solución se enturbia y aparece un precipitado en escamas que se redisuelve cuando se enfría la solución. C: Verter algunos mL de la solución preparada para la prueba de Identificación A sobre una placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una película fina autoadherente. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo que equivalga aproximadamente a 500 mg de metilcelulosa y transfem a un crisol de 30 ml poco profundo, tarado, de vidrio sinterizado con un tamaño de poro pequeño y equipado con tapa. Agregar 20 mL de alcohol y macerar el sólido durante aproximadamente 5 minutos, mezclando de manera intermitente con una varilla de vidrio. Repetir la extracción con diez porciones consecutivas de 1 O mL de alcohol. Comprobar que la extracción es total evaporando el último extracto de alcohol en un baño de vapor hasta sequedad, disolviendo el residuo en aproximadamente 1 mL de agua y agregando éste a 5 mL de tartrato cúprico alcalino SR caliente (no se forma un precipitado rojo de óxido cuproso al cabo de 5 minutos). Si se forma un precipitado, continuar con las extracciones con alcohol hasta que la prueba sea negativa. Lavar el residuo completamente extraído con una porción de 1O mL de éter utilizando succión para drenar el liquido. Secar el residuo en el crisol en un horno de secado a 1oso hasta peso constante. Pesar el crisol con la tapa colocada. El peso del residuo es el peso de metilcelulosa presente en la porción tomada de Tabletas pulverizadas.

IdentificaciónA: Calentar unos pocos mL de la Solución Oftálmica: la solución se torna turbia y se forma un precipitado escamoso que se redisuelve al enfriarse la solución. B: Verter unos pocos mL de la Solución Oftálmica en una placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una película delgada autoadherente. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,8. Valoración-Pipetear y transferir a un matraz para ebullición A, según se describe en Determinación de Grupos Metoxi/o (431 ), una cantidad de Solución Oftálmica que equivalga a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo, agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y proceder según se indica en Determinación de Grupos Metoxilo (431 ). Cada mL de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a 1,753 mg de metilcelulosa.

Metilcelulosa, Solución Oral » La Solución Oral de Metilcelulosa es una solución saborizada de Metilcelulosa. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Proteger de la exposición a la luz solar directa y al calor excesivo. Evitar su congelación.

IdentificaciónA: Calentar unos pocos mL de la Solución Oral: la solución se torna turbia y se forma un precipitado escamoso que se redisuelve al enfriarse la solución. B: Verter unos pocos mL de la Solución Oral en una placa de vidrio y dejar que el agua se evapore: se forma una película delgada autoadherente. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por mL y cumple con los reguisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Eschenchia co/i. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 3,5% y 6,5% de C2HsOH. Valoración-A un matraz de ebullición A, según se describe en Determinación de Grupos Metoxilo (431 ), transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud, equivalente a 50 mg de metilcelulosa. Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor, enfriar el matraz en un baño de hielo, agregar la cantidad de ácido yodhídrico especificada y proceder según se indica en Determinación de Grupos Metoxilo (431). Cada mL de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a 1,753 mg de metilcelulosa.

Metilcelulosa, Tabletas Las Tabletas de Metilcelulosa contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de metilcelulosa. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Metildopa o HO

OH

•

3/2Hp

HO

C10H13N04 L-Tyrosine, 3-hydroxy-a-methyl-, sesquihydrate; L-3-(3,4-Dihidroxifenil)-2-metilalanina sesquihidrato [41372-08-1]. Anhidro [555-30-6].

238,24 211,22

DEFINICIÓN La Metildopa contiene no menos de 98,0% y no más de 101,0% de C1oH13N04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

4318 Metildopa

1 Monografías Oficiales

USP 35

!DENT!f!CAC!ÓN

ácido acético sea imperceptible. Colocar la placa en posición vertical y rociar uniformemente con Solución reveladora 7 hasta que la capa adsorbente quede empapada de manera uniforme hasta el vidrio (no rociar en exceso). Colocar la placa en posición horizontal y secar tanto como sea oosible con un corriente de aire seco y tibio (no se percibe olor a ácido clorhídrico). Colocar la placa en posición vertical y rociar uniformemente con Solución reveladora 2 hasta que la placa quede empapada de manera uniforme (no rociar en exceso). La mancha principal de metildopa es negra sobre un fondo rosado o anaranjado pálido a un valor Rr de 0,50, y la mancha de 3-0-metilmetildopa es oscura sobre un fondo similar a un valor Rr de 0,65. Criterios de aceptación: Ni el área y ni la intensidad de las manchas de 3-0-metilmetildopa de la Solución muestra son mayores que las de la Solución estándar (0,5%).

Cambio en la redacción: • A. ABSORCI9N EN EL ~~FRARROJO •(1.~?~9~uSP35 • D. AIS)ORCION EN tL UL 1KA VIOLE 1A \ 1:n U/ Longitud de onda analítica: 280 nm Solución muestra: 40 ¡1g/mL en ácido clorhídrico O, 1 N Criterios de aceptación: Las absortividades, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%.

• c.

Muestra: 1 O mg Análisis: Agregar O, 15 mL de una solución de ninhidrina en ácido sulfúrico (1 en 250) a la Muestra: se produce un color púrpura oscuro dentro de los 5-1 O minutos. Agre9ar O, 15 mL de agua. Critenos de aceptación: El color cambia a amarillo amarronado pálido. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Disolver 200 mg de Metildopa en 25 mL de ácido acético glacial, con ayuda de calor. Enfriar a temperatura ambiente y agregar O, 1 mL de cristal violeta SR y 50 mL de acetonitrilo. Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 21,12 mg de C10H13N04. Criterios de aceptación: 98,0%-1 01 ,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 10 ppm • LÍMITE DE 3-0-METILMETILDOPA Solución estándar: 100 ¡1g/mL de ER 3-0-Metilmetildopa USP en metanol Solución muestra: 1 O mg/mL de Metildopa en metano! Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (65:15:25). [NOTA-Preparar esta mezcla en el momento de su uso.] Adsorbente: Placa para cromatografía en capa delgada con un grado adecuado de celulosa, de 250 ¡1m de espesor, prelavada con la Fase móvil. Lavar la placa colocándola en una cámara que contenga la Fase móvil y dejando que la fase móvil ascienda hasta la parte superior de la placa. Secar con ayuda de una corriente de aire seco. Solución A: 3 mg/mL de p-nitroanilina en ácido clorhídrico 1 O N. [NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de su uso.J Solución B: 50 mg/mL de nitrito de sodio. [NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de su uso.] Solución reveladora 1: Solución A y Solución B (9:1) [NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de rociar.] Solución reveladora 2: 250 mg/mL de carbonato de sodio. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Aplicar 20 ¡.¡L de la Solución muestra en dos incrementos de 1 O ¡..t.L y 1 O ¡1L de la Solución estándar de manera que el diametro de las aplicaciones no sea mayor de 0,5 cm. Desarrollar usando la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde el origen. Retirar la placa y secar con una corriente de aire seco hasta que el olor a

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): -25° a -28° Solución muestra: 44 mg/mL, en un disolvente que está compuesto por una solución de cloruro de aluminio en agua (2 en 3), previamente tratado con carbón activado, filtrado y ajustada con hidróxido de sodio 0,25 N a un pH de 1,5 • ACIDEZ: Disolver 1 ,O g en agua exenta de dióxido de carbono con ayuda de calor, agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N hasta un punto final amarillo: Se requiere no más de 0,50 ml. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 10,0%-13,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Metildopa USP ER 3-0-Metilmetildopa USP

Metildopa, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Metildopa es una suspensión acuosa de Metildopa. Contiene uno o más saborizantes, agentes humectantes y conservantes adecuados y puede contener Sacarosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de »

CoH13N04. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y almacenar a una temperatura que no exceda de 26°. Estándares de referencia USP (11 )ER Metildopa USP Identificación-Aplicar porciones de 1 O ¡1L de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, preparadas según se indica en Valoración, a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que se seque y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constitu1da por volúmenes iguales de acetona, alcohol butílico, ácido acético glacial, tolueno y agua hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas tiñendo la placa con vapor de yodo durante aproximadamente 50 minutos, luego visualizar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la Preparación de valoración se corres-

Monografías Oficiales 1 Metildopa 4319

USP 35 ponde con el de la mancha obtenida de la Preparación estándar.

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los

requisitos.

Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0; entre 3,2 y 3,8 si contiene sacarosa. ValoraciónFase móvil-A 6,8 g de fosfato monobásico de potasio, agregar 750 ml de agua y mezclar hasta que se disuelva por completo. Ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,5, diluir con agua hasta 1000 ml, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 1 O ¡.tm o menor. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metildopa USP en ácido sulfúrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de metildopa anhidra por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, y recientemente mezclado, que equivalga aproximadamente a 250 mg de metildopa; diluir a volumen con ácido sulfúrico O, 1 N y mezclar para disolver la metildopa. Pasar la solución a través de un filtro de membrana de 0,45 ¡.tm antes de usar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 mm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar rerativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración empleando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 10 H13 N0 4 en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 250(CIV)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Metildopa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Suspensión Oral tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

B: A aproximadamente 1 O mg de Tabletas finamente molidas, agregar 2 ml de ácido sulfúrico O, 1 N y 2 ml de Solución de tartrato ferroso preparada según se indica en la Valoración, luego agregar 0,25 ml de hidróxido de amonio 6 N y mezclar: se produce de inmediato un color púrpura oscuro. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,oHllN04 a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 280 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente, si fuera necesario, con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metildopa USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C10H1JN04 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

ValoraciónSolución de tartrato ferroso-Disolver 1 g de sulfato ferroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio y 1 00 mg de bisulfito de sodio en agua para obtener 1 00 m l. Preparar esta solución en el momento de su uso. Solución amortiguadora-Disolver 50 g de acetato de amonio en 1000 ml de alcohol al 20 por ciento. Ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 8,5. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Metildopa USP en ácido sulfúrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de metildopa anhidra por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de metildopa, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de ácido sulfúrico O, 1 N, agitar mecánicamente durante 15 minutos, agregar el ácido diluido a volumen y mezclar. Filtrar la solución, y desechar los primeros 20 ml del filtrado. Procedimiento-Pipetear 5 ml de la Preparación de valoración y 5 ml de la Preparación estándar y transferirlos a sendos matraces volumétricos de 100 m l. A un tercer matraz volumétrico de 100 ml agregar 5 ml de agua para obtener un blanco. Agregar a cada matraz 5 ml de Solución de tartrato ferroso y diluir a volumen con Solución amortiguadora. Determinar las absorbancias de ambas soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando el blanco en la celda de referencia. Calcular la cantidad, en mg, de CoH13N04 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOC(Au 1 As)

Metildopa, Tabletas Las Tabletas de Metildopa contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C10HnN04. »

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metildopa USP en la Solución estándar; y Au y A5 son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ER Metildopa USP

>-

IdentificaciónA: A aproximadamente 1 O mg de ~~bletas ~ina_m~nte molidas, a_gregar 3 gotas de una soluc1on de n1nh1dnna en ácido sulfurico (1 en 250): se produce un color púrpura oscuro dentro de 5 a 1O minutos. Agregar 3 gotas de agua: el color se torna amarillo amarronado pálido.

Metildopa y Clorotiazida, Tabletas Las Tabletas de Metildopa y Clorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de metildopa (CoHnN04) y clorotiazida (C7H6CIN3Ü4S2). »

4320 Metildopa 1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorotiazida USP FR MPtilrlnn'l II<;P

Identificación-Transferir el contenido finamente molido de 1 Tableta a un tubo de ensayo, agregar 1O mL del alcohol diluido (1 en 2), agitar durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de prueba. Preparar una solución de alcohol e hidróxido de sodio O, 1 N (1 :1) que co~tenga en cada mL aproximadamente 1O mg de ER Metildopa USP y 1O mg de ER Clorotiazida USP. Aplica~ 20 ~L de la Solucion de prueba en línea paralela y aproximadamente a 2 cm del borde inferior de una placa para cromato$lrafía en capa delgada de 20 cm x 1O cm (ver Cromatograf1a (621 )) recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatografía, y aplicar 20 ~L de la Solución estándar en forma separada en la línea de partida. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma co_n. una fa_s~ móvil ~onstituida por volúmen,es 1guales de ae~do acet1co glac1al, acetona, alcohol butilico, tolue~o y agua hasta que el fre~te de la fase móvil haya recorndo tres cuartos de la long1tud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y dejar que el disolvente se evapore. Exan:'~nar la pl~~a. bajo luz UV de longitud de onda corta: la soluc1on en anal1s1s presenta dos manchas principales con valores RF que corresponden a los de las dos manchas principales obtenidas con la Solución estándar. Disolución (711 )PROCEDIMIENTO PARA METILDOPA-

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metildopa USP en Medio y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 275 ~g de metildopa anhidro por ml. Solución de tartrato ferroso-Disolver 1 g de sulfato ferroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio, 100 mg de bisulfito de sodio en agua para obtener 100 mL y mezclar. Usar una solución recién preparada. Solución amortiguadora-Disolver 50 g de acetato de amonio en 1000 mL de alcohol diluido (1 en 5). Ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 8,5. Procedimiento-Filtrar 35 mL de la solución en análisis y transferir una alícuota, con una cantidad estimada entre 2 mg y 3 mg de metildopa, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Ajustar el volumen final, si fuera necesario, con Medio a 1 O m l. A un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 1 O~ O _mL de Preparación estándar y a un tercer matraz volumet_nco de 100 mL, agregar 10,0 mL de Medio para proporcionar un blanco. P1petear 5,0 mL de Solución de tartrato ferroso y transferir a cada matraz, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Determinar concomitantement_e, las absorbancias de la_ Preparación estándqr y de la soluc1on de prueba a la long1tud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotómetro adecuado, frente al blanco de reactivo. Calcular la cantidad disuelta de C1oHnN04, en mg, por la fórmula:

9( C 1 V)(Au 1 As)

en donde C es la conct:;ntración, en Jlg de metildopa anhidra por mL, de ER Metildopa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de la alícuota de la solución de prueba usada; y_ Au y As son las absorbancias de las soluciones de _la soluc1on de prueba y de la Preparación estándar, res pect1va m ente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C10H13N04 se disuelve en 30 minutos.

PROCEDIMIENTO PARA CLOROTIAZIDA-

Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 8,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) que contenga sulfito de sodio (1 en 5000); 900 ml. ilparaw L: h rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1H6CIN304S2 a partir de las absorbancias UV de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 317 nm, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorotiazida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C1H6CIN304S2 se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos con respecto a metildopa y a clorotiazida. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada fosfato m,o~obasic9 ~e sodio 0,08 M y metanol (95:5). A¡ustar con a~1do fosfon_co a un pH de 2,8. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Apt1tud del S1stema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL cantidades pesadas con exactitud de ER Metildopa USP y de ER Clorotiazida USP, equivalente a un quinto de las cantidades declaradas, en mg, por Tableta. Agregar 15 mL de agua y 5 mL de ácido clorhídrico 1 N y someter a ultrasonido durante aproximadamente 3 minutos. Agregar 1O ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 2 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 1O Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente al peso de 1 Tableta a un matraz vol~11_1étrico d~ 5_00 ml. Agregar 75 mL de agua y 25 mL de a~1do clorh1dnco 1 N y someter a ultrasonido duran~e _aproximadamente 5 minutos. Agregar 50 mL de acetomtnlo y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar por un filtro de membrana de 0,45 a 2,0 ~m y descartar los primeros 1O m L. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minut?. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedin:lento: la efici_en~ia de la columna determinada a partir del p1co de clor_ot1az1?a no ~s menos de 1 300 platos teóricos; el factor de as1_11_1etna del p1co d~ clorotiazida no es mayor de 2; la resolue1on, R, entre los p1cos de clorotiazida y metildopa no es menor de 7; y la desviación relativa estándar para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (aprox1n:~damente 1O_ JlL) de la Prepar?ción estándar y de la Preparaoon de valoraCJ?n en el cromatografo, regi~trar los crom_atogra!lla.s y med1r las respuestas correspondientes a los p1cos pnne1pales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,~ para metildopa y 2,5 para clorotiaZida. Calcular la cant1dad, en mg, de clorotiazida (C6H6CIN304S2) que contiene la porción de Tabletas tomada por la fórmula: ' d~

500C(ru 1 rs)

en _do_nde C es la concentraci_ón, en mg por mL, de ER Clorot1az1da USP en la. Preparacion estándar; y ru y r 5 son las respuestas de los p1cos del pico de clorotiazida obtenidos de la Pr~paración de valoración y ~e la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cant1dad, en mg, de metildopa

Monografías Oficiales

USP 35 (C10H,3N04) tomada, por la misma fórmula, excepto que debe decir "metildopa" en lugar de "clorotiazida."

Metildopa e Hidroclorotiazida, Tabletas » Las Tabletas de Metildopa e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de metildopa (C10H13N04) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados.

1 Metildopa 4321

PROCEDIMIENTO PARA HIDROCLOROTIAZIDA-Determinar la cantidad disuelta de C7HsCIN304S2, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 31 7 nm, en celdas de 1 cm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Hidroclorotiazida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de metildopa (C,oHl3N04) se disuelve en 30 minutos y no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2) se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos con respecto a metildopa e hidroclorotiazida. Procedimiento para uniformidad de contenido-Proceder

Estándares de referencia USP (11 )-

según se indica en Valoración, excepto que debe utilizarse la siguiente Preparación de prueba en lugar de la Preparación de

ER Hidroclorotiazida USP ER Metildopa USP

valoración. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz

Identificación-

volumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua, agitar suavemente, si fuera necesario, para desintegrar la tableta. No someter a ultrasonido. Después de que la tableta esté completamente desintegrada, agregar 25 ml de acetonitrilo y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar 13 ml de ácido clorhídrico 1 N y agitar mecánicamente durante 5 minutos adicionales. Diluir a volumen con agua y mezclar.

A: Los tiempos de retención de los 2 picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoracion se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Una porción de Tabletas trituradas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de metildopa, responde a la prueba de Identificación C en Metí/dopa. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 30 minutos; 60 minutos. PROCEDIMIENTO PARA METILDOPAPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metildopa USP en Medio y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 275 11g de metildopa anhidra por ml. Solución de tartrato ferroso-Disolver 1 g de sulfato ferroso, 2 g de tartrato de sodio y potasio y 100 mg de bisulfito de sodio en agua para obtener 1 00 m l. Usar una solución recién preparada. Solución amortiguadora-Disolver 50 g de acetato de amonio en 1000 ml de alcohol diluido (1 en 5). Ajustar con hidróxido de amonio 6 N hasta un pH de 8,5. Procedimiento-Filtrar 35 ml de la solución en análisis a través de papel y transferir una alícuota cuyo contenido de metildopa se estime entre 2 mg y 3 mg a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Ajustar el volumen final, si fuera necesario, con Medio a 1 O m l. A un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 10,0 ml de Preparación estándar y a un tercer matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de Medio para proporcionar un blanco. Tratar cada matraz del siguiente modo: Pipetear 5 ml de Solución de tartrato ferroso, agregarlos a cada matraz y diluir a volumen con Solución amortiguadora. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la solución de prueba tratadas en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco de reactivo. Calcular la cantidad disuelta de C10H13N04, en mg, por la fórmula: 9( e 1 V)(Au 1 Al)

en donde Ces la concentración, en 11g de metildopa anhidra por ml, de ER Metildopa USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la alícuota de la solución de prueba usada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones preparadas a partir de la solución de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución de fosfato de sodio de pH 2,8--Disolver 11,04 g de fosfato monobásico de sodio en 950 ml de agua. Ajustar esta solución con ácido fosfórico a un pH de 2,8. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 1 L, agregar agua a volumen y mezclar. Filtrar a través de un filtro de membrana. Fase móvil-Preparar una solución que contenga 95 volúmenes de Solución de fosfato de sodio de pH 2,8 y 5 volúmenes de metano!. Preparación estándar-Transferir una cantidad adecuada de ER Metildopa USP a un matraz volumétrico de 100 ml para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de metildopa anhidra por ml. Agregar una cantidad pesada con exactitud de ER Hidroclorotiazida USP que corresponda al cociente entre hidroclorotiazida y metildopa en las Tabletas. Disolver en 1 O ml de agua, 1 O ml de acetonitrilo y 5 ml de ácido clorhídrico 1 N. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de metildopa, a un matraz volumétrico de 250 ml y agregar 50 ml de agua, 25 ml de acetonitrilo y 1 3 ml de ácido clorhídrico 1 N. Agitar el matraz durante 5 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Ajustar la velocidad de flujo, aproximadamente a 2 ml por minuto, hasta que los tiempos de retención relativos para metildof.a e hidroclorotiazida sean de aproximadamente 0,38 y ,0, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre metildopa e hidroclorotiazida no es menor de 6. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente de 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una válvula de muestreo o una microjeringa adecuadas. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,

4322 Metildopa 1 Monografías Oficiales de metildopa (C10H13NO.) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Metlldopa u::.l' en la 1-'reparaCJon estcinaar; y ru y r, son las respuestas de los picos de metildopa obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de .la Preparación está.ndar, res-. pectivamente. Calcular la cant1dad, en mg, de h1droclorot1azida (C 7 H8CIN30.Sz) en la porción de Tabletas tomada por la misma fórmula, leyendo "hidroclorotiazida" en lugar de "metildopa."

Clorhidrato de Metildopato o HO

HO

:;.--

""'

H3

C NH 2

O~CH 3

.

HCI

C1zH17NO• · HCI 275,73 L-Tyrosine, 3-hydroxy-a-methyl-, ethyl ester, hydrochloride. Clorhidrato del éster etoico de L-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilalanina [5123-53-5; 2508-79-4].

USP 35

Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Metildopato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil. Procedimiento-Introducir por separado porciones de 20 11 1 rlf' la PrPnnración dP valoración v de la Prmaración estándar en un cromatógrafo de líquidós de alta r'esolución (ver Cromatografía (621 )) que funcione a una temperatura de 25°, emplear una microjeringa o válvula de muestreo adecuada y ajustar los parámetros de funcionamiento de modo que el pico obtenido de la Preparación estándar sea el 1 00% de la escala completa. Equipar típicamente el aparato con una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1, un detector UV capaz de controlar la absorción a 280 nm y un re$Jistrador adecuado; el aparato puede funcionar a una presion de columna entre 700 y 1700 psi. En un cromatograma adecuado, tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar muestran una desviación estándar relativa de no más de 1,5%. Determinar las áreas de los picos, a tiempos de retención equivalentes, obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, y calcular la cantidad, en mg, de C1 2 H11NO. · HCI en la porción de Clorhidrato de Metildopato tomada, por la formula:

50C(Au /As)

»

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Metildopato USP en la Preparación estándar; y Au y As son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre l5°y30°.

Clorhidrato de Metildopato, Inyección

El Clorhidrato de Metildopato contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de C,zH17N04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metildopato USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,1 N. Las absortividades a 280 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Responde a la prueba de Identificación C en Metí/dopa. D: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ), excepto que al agregar un leve exceso de hidróxido de amonio 6 N se forma un precipitado marrón. Rotación específica (781 S): entre -13,5° y -14,9° (A= 405 nm). Solución de prueba: 40 mg por ml, en ácido clorhídrico 0,1 N. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1ooo y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución adecuada de fosfato monobásico de sodio 0,02 M y ácido fosfórico 0,015 M en una solución de agua y metano! (aproximadamente 15,5:4,5) de modo que el tiempo de retención de clorhidrato de metildopato sea de aproximadamente 6,5 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Metildopato USP en la Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg por ml.

La Inyección de Clorhidrato de Metildopato es una solución estéril de Clorhidrato de Metildopato en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de metildopato (C,zH17N04 · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Metildopato USP

IdentificaciónA: Diluir un volumen de Inyección con una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1 ), SI fuera necesario, hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 5 mg de clorhidrato de metildopato por m l. Aplicar por separado 1 O ¡.tl de esta solución y 1 O ¡.tl de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Metildopato USP en una mezcla de disolventes de cloroformo y metano! (1 :1 ), que contenga 5 mg por ml, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara saturada con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol butílico, agua y ácido fórmico (7:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las manchas en la placa rociando ligeramente con Folin-Ciocalteu para Fenoles SR y después rociando con solución de carbonato de sodio (1 en 1 0): el valor de Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar.

USP 35

Monografías Oficiales

B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ), salvo que se omite el hidróxido de amonio 6 N. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de metildopato. pH (791 ): entre 3,0 y 4,2. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ).

Valoración-

(C 1 V)(Au 1 As) en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Metildopato USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4323

Azul de Metileno DCI:

Cloruro de Metiltioninio

C,6H,sCIN,S · 3Hz0 Phe~othiazin-5-ium,

Solución amortiguadora-A 214 g de fosfato monobásico de potasio agregar 700 mL de agua y mezclar. Agregar cuidadosamente 75 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 2) y mezclar hasta completar la disolución. Ajustar con solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 8,0 y diluir con agua hasta 1000,0 m l. Fosfato de tributilo saturado con agua-Mezclar 800 mL de fosfato de tributilo con 1 00 mL de agua y descartar la fase acuosa inferior. Filtrar la fase superior. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Clorhidrato de Metildopato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar ácido sulfúrico O, 1 N a volumen y mezclar. Usar una solución recién preparada. La Preparación estándar contiene aproximadamente 50 11g por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL un volumen medido con exactitud de Inyección que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de metildopato, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir una alícuota de 5,0 mL de la solución a un embudo de separación de 60 mL, agregar 15 mL de Solución amortiguadora y 1 O mL de Fosfato de tributilo saturado con agua y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Dejar que las fases se separen y transferir la capa acuosa inferior a un segundo embudo de separación de 60 mL. A este embudo de separación agregar una segunda porción de 1 O mL de Fosfato de tributilo saturado con agua, agitar durante aproximadamente 1 minuto, dejar que las fases se separen, descartar la fase acuosa inferior y agregar la fase superior de fosfato de tributilo a la fase reservada en el primer embudo de separación. Enjuagar el segundo embudo de separación con aproximadamente 2 mL de Fosfato de tributilo saturado con agua y agregar el líquido de enjuague al primer embudo de separación. Extraer la fase contenida en el primer embudo de separación con dos porciones de 25 mL de ácido sulfúrico O, 1 N. Recoger los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 100 mL, agregar ácido sulfúrico O, 1 N a volumen y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 283 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de metildopato (C,2H11N04 · HCI) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

1 Metileno

373,90 3,7 -bis( dimethylamino )-, chloride,

tnhydrate. C.l. Azul Básico 9, trihidrato [7220-79-3]. Anhidro 319,86 [61-73-4].

El Azul de Metileno contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C,6H,sCIN3S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15°y30°. Estándares de referencia USP (11 ) ER Azul de Metileno USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Pérdida por secado (731)-Secar a 75o y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 4 horas: pierde entre 8,0% y 18,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 1,2%. Arsénico, Método 1 (211 )-Preparar la Preparación de Prueba mezclando 0,375 g con 1 O mL de agua en el matraz generador de arsina. Agregar 15 mL de ácido nítrico y 5 mL de ácido perclórico, mezclar y calentar cuidadosamente hasta que se produzca humo irritante de ácido perclórico. Enfriar, lavar las paredes del matraz con agua y volver a calentar hasta que se produzca humo irritante. Volver a enfriar, lavar las paredes del matraz y calentar hasta que se produzca humo. Enfriar, diluir con agua hasta 52 mL y agregar 3 mL de ácido clorhídrico: la solución resultante cumple con, l?s requi~i~os de la prue~~' omitiendo el agregar 20 mL de aCido sulfunco 7 N espec1f1cado para el Procedimiento. El límite es 8 ppm. Cobre o cinc-Incinerar 1,O g en un crisol de porcelana, a una temperatura lo más baja posible, hasta que todo el cart;>~no s~ ~aya oxidado. Enfriar el resi~_uo, agregar 15 mL de aCido n1tnco 2 N y calentar a ebulhc1on durante 5 minutos. Filtrar la solución enfriada y lavar el residuo con 1 O mL de agua. A la mezcla del filtrado y el lavado agregar un exceso de hidróxido de amonio 6 N; F.iltrar la solución y recoger el filtrado en un matraz volumetnco de 50 mL. Lavar el precipitado con pequeñas porciones de agua agregando los lavados al filtrado, diluir la solución a volumen con agua y mezclar. A 25 mL de la solución agregar 1 O mL de sulfuro de hidrógeno SR: no se produce turbidez en un período de 5 minutos (ausencia de cinc). Si se produce color oscuro no es de mayor intensidad que el de un control preparado calentando a ebullición una cantidad de sulfato cúprico, equivalente a 200 11g de cobre, con 15 mL de ácido nítrico 2 N durante 5 minutos y tratando esta solución como se indicó anteriormente, comenzando donde dice "Filtrar la solución enfriada" (0,02% de cobre). Pureza cromatográfica-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de Azul de Metileno en metano! para obt~ner una Solución de prueba que contenga 1,O mg por ml. D1solver una cantidad adecuada de ER Azul de Metlieno USP en metano! hasta obtener una Solución estándar con una concentración de 100 11g por m l. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con metano! hasta obtener una Solución estándar diluida con una concentración de 1 O 11g por m l. Aplicar 5 J.lL de la Solución de prueba, 5

4324 Metileno

1 Monografías Oficiales

~L

de la Solución estándar y 5 ~L de la Solución estándar diluida a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el rrnm;~tnnr<~m<~ Pn 1m;~ r~m<~r<~ rrnm;~tonrMir;~ rnn 1m;~ f;¡~p

móvil constituida por una mezcla de la capa superior separada de una mezcla bien agitada de agua, n-butanol y ácido acético glacial (1 00:80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, dejar que la fase movil se evapore y localizar visualmente las manchas en la placa: el valor Rr de la mancha principal del cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar y otras manchas, si las hubiera en el cromatograma de la Solución de prueba, consisten en una mancha secundaria que no supera en tamaño o intensidad a la mancha principal obtenida de la Solución estándar (1 0%), y no hay más de otras dos manchas, ninguna de las cuales excede en tamaño o intensidad a la mancha principal de la Solución estándar diluida (1 %). Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Azul de Metileno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver y diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 2 ~g por ml. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Azul de Metileno USP en alcohol diluido y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con alcohol diluido hasta obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 2 ~g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 663 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando alcohol diluido como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C16H1sCIN3S en el Azul de Metileno tomado, por la fórmula: 50C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en ~g por ml, de azul de metileno anhidro en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Azul de Metileno y de la Solución estándar, respectivamente.

Azul de Metileno, Inyección » La Inyección de Azul de Metileno es una solución estéril de Azul de Metileno en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml, no menos de 9,5 mg y no más de 10,5 mg de azul de metileno (C,6H,sCIN3S · 3Hz0).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Azul de Metileno USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción visible de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Solución estándar empleada en la Valoración, medidas concomitantemente.

USP 35 B: Diluir una f.orción de la Inyección con un volumen igual de metano . Disolver 5 mg de ER Azul de Metileno USP en 1 ml de una mezcla de volúmenes iguales de metano! y agua. Aplicar 1 ¡.¡L de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de O 7 'l mm riP npl riP ~ílirP n<~r<~ nnm<~tonr<~fÍ<~ rlPi<~r n11P l;~~ aplicaciones se sequen y desarrollar el croma.to$lrama utilizando una mezcla de agua, alcohol y ácido acetico (4:3:3) como fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde la línea de aplicación. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y dejar que el disolvente se evapore: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir del Azul de Metileno se corresponde con el obtenido a partir del Estándar de Referencia. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 2,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Diluir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de azul de metileno trihidrato, en un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con alcohol diluido y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 2,4 ~g de azul de metileno trihidrato (2 11g de azul de metileno anhidro) por ml. Preparar una Solución estándar de ER Azul de Metileno USP según se indica en la Valoración en Azul de Metileno. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 663 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando alcohol diluido como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de azul de metileno (C16H1 8CINJS · 3Hz0) en cada ml de fa Inyección tomada, por la fórmula: (373,90 / 319,86)(40( 1 V)(Au 1 As) en donde 373,90 y 319,86 son los pesos moleculares del azul de metileno trihidrato y del azul de metileno anhidro, respectivamente; C es la concentración, en 11g por ml, de ER Azul de Metileno USP en la Solución estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenidas a partir de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Azul de Metileno, Inyección para Uso Veterinario DEFINICIÓN La Inyección de Azul de Metileno para Uso Veterinario es una solución estéril de Azul de Metileno en Agua para Inyección. Contiene no menos de 9,5 mg/ml y no más de 10,5 mg/ml de azul de metileno tri hidrato (C 16H1sCINJS · 3Hz0). Preparar la Inyección de Azul de Metileno para Uso Veterinario del s1guiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones Estériles (797)): Azul de Metileno Agua Estéril para Inyección o Inyección de Cloruro de Sodio (0,9%), cantidad suficiente oara obtener

5 a

500 ml

Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Azul de Metileno en Agua Estéril para Inyección o Inyección de Cloruro de Sodio (0, 9%), y diluir a volumen mientras se

mezcla. Esterilizar mediante un método adecuado, como filtración estéril o autoclavado. IDENTIFICACIÓN • A. El espectro de absorción visible de la Solución muestra

presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Solución estándar, medidos concomitantemente según se indica en la Valoración. , • B. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA (201) Diluyente: Metanol y agua (1 :1)

Solución estándar: 5 mg/ml de ER Azul de Metileno USP en Diluyente Solución muestra: Diluir una porción de la Inyección con un volumen igual de metanol. Volumen de aplicación: 1 11L Fase móvil: Alcohol, ácido acético y agua (3:3:4) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Dejar que las manchas se sequen y desarrollar hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa de la cámara y dejar que la fase móvil se evapore. Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha principal de la Solucion muestra corresponde al de la Solución estándar.

Solución estándar: 2 11g/ml de ER Azul de Metileno USP en alcohol diluido Solución muestra: Diluir un volumen de Inyección con alcohol diluido para obtener una solución con una concentración nominal de aproximadamente 2,4 11g de azul de metileno trihidrato (2 11g de azul de metileno anhidro)/ml. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis Detector: 663 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar concomitantemente la absorbancia de ambas soluciones, usando alcohol diluido como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,6H,sCIN3S · 3H20 en cada ml de Inyección tomada: Resultado

= (Au/ As) x (Cs/Cu) x L x (M,,/M,2)

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar

= concentración

de azul de metileno trihidrato en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de azul de metileno trihidrato en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de azul de metileno trihidrato (373,90) M, 2 = peso molecular de azul de metileno anhidro (319,86) L = cantidad declarada de azul de metileno en la Inyección (1 0,0 mg/ml) Criterios de aceptación: 9,5-10,5 mg/ml de C,6H,sCIN3S · 3H20 PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791 ): 3,0-4,5 • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

No más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxina/mg de azul de metileno • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

4325

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio ámbar Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente. Proteger de la luz. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe desechar después de su fecha límite de uso, especificando que debe mantenerse fuera del alcance de los niños, e indicando el contenido nominal de azul de metileno en la Inyección y si se preparó en Agua Estéril para Inyección o en lnyeccion de Cloruro de Sodio (0,9%). Etiquetar indicando que la dosis no debe exceder 30 mg de azul de metileno/kg de peso corporal/hora. Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario y especifi,cando la Fecha Límite, de Uso. , , • FECHA LIMITE DE Uso: No mas de 365 d1as despues de la fecj1a en que se preparó • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Endotoxina USP ER Azul de Metileno USP

Maleato de Metilergonovina DCI:

Maleato de Metilergometrina

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Au As Cs

1 Metilergonovina

Monografías Oficiales

USP 35

•

HOI[I(OH

o

o

C2oH25N302 · C4H404 455,50 Ergoline-8-carboxamide, 9,1 0-didehydro-N-[1-(hydroxymethyl)propyl]-6-methyl-, [8/3(5)]-, (Z)-2-butenedioate (1 :1) (salt). Maleato (sal) de 9,1 0-didehidro-N-[(5)-1-(hidroximetil)propil]-6-metilergolina-8¡3-carboxamida (1 :1) [7054-07 -1 ].

El Maleato de Metilergonovina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C2oH2sN302 · C4H404, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar frío. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Maleato de Metilergonovina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Los valores RF de la mancha fluorescente principal y de la mancha azul principal obtenidas a partir de fa Preparación de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Preparación estándar A en el cromatograma preparado como se mdica en la prueba de Alcaloides relacionados. Rotación específica (781 S): entre +44° y +50°. Solución de prueba: 5 mg por ml, en agua.

pH (791 ):

entre 4,4 y 5,2 en una solución (1 en 5000).

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° hasta

peso constante: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Alcaloides relacionados-Proceder según se indica en Alcaloides relacionados en Maleato de Ergonovina, utilizando

Maleato de Metilergonovina en lugar de Maleato de Ergonovina. Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con mínima exposición a la luz.]

4326 Metilergonovina 1 Monografías Oficiales Fose móvil-Preparar una rnezcia filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,015 M y acetonitrilo (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezclo de disolventes-Transferir 2,5 g de ácido tartárico a u11 TTidtraL voiuméuico cie iüüü mi..., agregar 500 mL cie agua y mezclar con agitación. Diluir a volumen con metano! y dejar que la mezcla se enfríe antes de usar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Maleato de Metilergonovina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 150 mL de Mezclo de disolventes y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir a volumen con Mezclo de disolventes y mezclar. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con Mezclo de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 11g de ER Maleato de Metilergonovina USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Maleato de Metilergonovina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 300 mL de Mezclo de disolventes y agitar mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se disuelva por completo. Diluir a volumen con Mezclo de disolventes y mezclar. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con Mezclo de disolventes para obtener la Preparación de valoración con una concentración conocida de aproximadamente 4 11g de MaJeato de Metilergonovina por ml. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector fluorométrico ajustado a una longitud de onda de excitación de 315 nm y una longitud de onda de emisión ajustada a cero, usando un filtro de corte que permita el paso de luz desde aproximadamente 418 a 700 nm, y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 y mantenida a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH2sN302 · C.H404 en el Maleato de Metilergonovina tomado, por la fórmula: 25C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER MaJeato de Metilergonovina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de intensidad de fluorescencia obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

• B. PIWCEO!M!ENTO

Solución muestra: 0,67 mg/mL de maleato de metilergonovina, a partir de Inyección en agua Análisis: La Solución muestro presenta una fluorescencia azulad~ b~jo l~z ~Y·, Agr~g_ar a ~st? .solución 2 m~ de .. UIIQ JUIULIUII Ut:: OLIUU OLt:'LlLU

~lclUcH

t::ll aLt:'lc.HU Ut: eUIU

(1 :2) y, utilizando una pipeta, estratificar 2 mL de ácido sulfúnco debajo de la solución. Criterios de aceptación: Aparece un anillo púrpura azulado en la interfase de los dos líquidos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de exposición a la luz.] Fase móvil: Acetonitrilo y una solución de fosfato monobásico de potasio 0,015 M (1 :4) Diluyente: 5 mg/mL de ácido tartárico en agua y metano! (1: 1 ). Dejar que se enfríe la mezcla antes de usar. [NOTA-Disolver ácido tartárico con agua, luego agregar un volumen igual de metano!.] Solución estándar: 100 11g/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP en Diluyente. [NOTA-Agitar mecánicamente durante 15 minutos o hasta que se disuelva completamente.] Solución muestra: 100 11g/mL de maleato de metilergonovina, a partir de Inyección en Diluyente Sistema cromatográfiCo (Ver Cromotogrof10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L7 Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de C2oH2sN302 · C4H404 en cada mL de Inyección tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Maleato de

Metilergonovina USP en la Solución estándar (!lg/mL) Cu = concentración nominal de la Solución muestro (11g/mL) Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0%

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas

Maleato de Metilergonovina, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de Maleato de Metilergonovina es una solución estéril de Maleato de Metilergonovina en Agua para Inyección. Cada mL contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de maleato de metilergonovina (C2oH2sN302 · C4H404). IDENTIFICACIÓN • A. Los valores Rr de la mancha fluorescente principal y de la mancha azul principal de la Solución muestro corresponden a los de la Solución madre del estándar, según se obtienen en el procedimiento de Impurezas Orgámcos, Alcoloides Relacionados.

• PROCEDIMIENTO: ALCALOIDES RELACIONADOS

[NOTA-Realizar esta prueba inmediatamente sin exposición a la luz diurna y con una exposición mínima a la luz artificial.] Diluyente: Alcohol e hidróxido de amonio (9:1) [NOTA-Preparar todas las soluciones inmediatamente antes de usar.] Solución madre del estándar: 1 O mg/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP en Diluyente Solución estándar A: 0,50 mg/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente Solución estándar B: 0,20 mg/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente

Monografías Oficiales

USP 35 Solución estándar C: O, 1 O mg/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente Solución estándar D: 0,05 mg/mL de ER Maleato de Metilergonovina USP, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente Solución muestra: Transferir el equivalente a 5 mg de maleato de metilergonovina, a partir de Inyección, a un separador, y extraer con tres porciones de 5 mL de cloroformo. Desechar los extractos clorofórmicos. Alcalinizar al tornasol con hidróxido de amonio 6 N y extraer con tres porciones de 5 mL de cloroformo. Evaporar los extractos combinados con ayuda de una c
Delgada.) Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 !lL Fase móvil: Cloroformo, metano! y agua (75:25:3), equilibrada durante 30 minutos Solución reveladora: 1 O mg/mL de p-dimetilaminobenzaldehído en una mezcla enfriada de alcohol y ácido clorhídrico (1 :1) Análisis Muestras: Solución madre del estándar, Solución estándar A, Solución estándar 8, Solución estándar C

Solución estándar O y Solución muestra

'

Proceder según se indica en el capítulo. Localizar las manchas en la placa rociando en forma minuciosa y uniforme con Solución reveladora. Secar de inmediato bajo una corriente de nitrógeno durante 2 minutos. Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución madre del estándar. Estimar la concentración de toda mancha observada en la banda de la Solución muestra por comparación con Solución estándar A, Solución estándar 8, Solución estándar C y Solución estándar 0: las manchas correspondientes a las diluciones de 0,50; 0,20; O, 1 O y 0,05 mg/mL son equivalentes a 5,0%; 2,0%; 1,0% y 0,50% de impurezas, respectivamente. La suma de las impurezas es no más de 5,0%. PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791): 2,7-3,5 • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

No más de 1,7 Unidades USP de Endotoxina/¡lg de maleato de metilergonovina • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en

Inyectables (1 ). REQUISITOS ADICIONALES

Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipp l. Almacenar en un refrigerador. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Maleato de Metilergonovina USP • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Maleato de Metilergonovina, Tabletas » Las Tabletas de Maleato de Metilergonovina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de maleato de metilergonovina (C2oH2sN302 · CH404).

1 Metilergonovina 4327

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Metilergonovina USP IdentificaciónA: Los valores Rr de la mancha fluorescente principal y de la _mancha azul principal en el cromatograma de la PreparaCion de prueba se corresponden con los de las manchas en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la prueba de Alcaloides relacionados en Maleato de Ergonovina, utilizando las Tabletas en lugar de Maleato de Ergonovina. B: Transferir a un separador una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 4 mg de m~leato de metilergonovina, agreg_ar 20 mL de agua y alcaltntzar frente al tornasol con soluCton de carbonato de sodio (1 en 1q). Extraer con tres porciones de 20 mL de cloroformo, filtrar los extractos clorofórmicos combinados transferir a una cápsula de evaporación pequeña y evapo~ar hasta sequedad en un baño de vapor. Disolver el residuo en un? mez~la de 6 mL de agua y 0,3 mL de ácido clorhídrico y filtrar st fuera necesario: la solución así obtenida presenta una fluorescencia azulada bajo luz UV. A esta solución agregar 2 mL ~e una solución de. ~cido acético glacial en ~ce­ tato de etilo (1 en 2) y estrattftcar 2 mL de acido sulfúrico utjlizando una pipeta, ~ajo la solución: se produce un aniiÍo purpura azulado en la tnterfase de los dos líquidos. Disolución (711 )Medio: solución de ácido tartárico (1 en 200); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. . Proced!t;Jiento-Filtrar una porción de la solución en análiSIS, recogtendola en un matraz. Determinar concomitantemente, en un fluorómetro, la intensidad de fluorescencia de esta solución en comparación con una Solución estándar de ER Maleato de Metilergonovina USP en el mismo medio con una concentración ~onocida de aproximadamente 0,22 ll9 por mL, a una longttud de o':lda de excitación de aproximadamente 327 nm y una longttud de onda de emision de aproximadamente 428 nm, utilizando solución de ácido tartarice (1 en 200) como blanco. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C2oH2sN302 · CH404 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Alcal~l-~es relacio~ados-[NOTA-Realizar esta prueba sin expostcton a la luz dturna y con exposición mínima a la luz artificial.] Mezcla de disolventes-Mezclar 75 volúmenes de cloroformo, 25 volúmenes de metano! y 1 volumen de hidróxido de amonio. Reactivo de detección-Disolver con cuidado 800 mg de p-dimetilaminobenzaldehído en una mezcla de alcohol y ácido sulfúrico (1 01 :11 ). Preparación ~e prueba-Transfe_rir a un recipiente adecua~o una canttdad de Tabletas ftnamente pulverizadas, que eqwvalga a 5,0 mg de maleato de metilergonovina agregar 50 mL de Mezcla, ~e disolventes y m~zclar con ayud~ de un mezclador ma9net1co durante 40 mtnutos. Filtrar, enjuagan~o el reciptente con dos porciones de 1 O mL de Mezcla de disolventes. Evaporar al vacío los filtrados combinados a una temperatura entre 25° y 30°, y disolver el residuo en 2,0 mL de Mezcla de disolventes. Solución madre del estándar-Transferir 25 mg de ER Maleato de Metilergonovtna USP a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar Mezcla. ~e disolventes a volumen y mezclar para obtener una solucton con una concentración conocida de 2,5 mg por ml. Preparaciones estándar A, 8, C y O-Diluir cuantitativamente volúmenes medidos con exactitud de Solución madre

4328 Metilergonovina

1 Monografías Oficiales

del estándar con Mezcla de disolventes (descritas a continuación como partes por volumen de Solución madre del estándar en partes totales por volumen de Preparación estándar terminada) para obtener las Preparaciones estándar, designadas a continuación con una letra, con las siguientes concentr~rinnPc -· - - J\1 -·--~-

A: 8:

(1 (1 (1 (1

USP 35

Clorhidrato de Metilfenidato Oy.C)CH~

-

nnrrontAi¡(:lc:· ,- · _______ J __ _

en en en en

20); 125 11g por ml (5,0%). 33); 75 11g por ml (3,0%). C: 1 00); 25 11g por ml (1 ,0%). 0: 200); 1 2,5 11g por ml (0,5%). Procedimiento-Aplicar por separado 20 11L de la Preparación de prueba y 20 11L de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Secar la placa con ayuda de una corriente de aire frío. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas usando la Mezcla de disolventes como Fase móvil hasta que el frente de la misma haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore en una corriente de aire frío. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga. Marcar las manc.has principales y tod~ mancha sec~n­ daria fluorescente. RoCJar la placa con Reactwo de detecoon y marcar las manchas azules principales y secundarias. Comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Preparación de prueba corresponde a no más de 5,0% de compuestos relacionados. Valoraclón-[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de exposición a la luz.] Fase móvil, Mezcla de disolventes, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración en Maleato de Metilergonovina. Preparación de valoración-Colocar 1 O Tabletas en 1 matraz volumétrico de 500 ml, agregar 400 ml de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 15 minutos o

hasta que se desintegren por completo. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Dejar que la solución sedimente durante no menos de 30 minutos antes de usar y luego filtrar para obtener la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de maleato de metilergonovina (C2oH2sN302 · C4H404) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (L 1 D)(C)(ru 1 rs)

en donde Les la cantidad declarada de maleato de metilergonovina, en mg, en cada Tableta; D es la concentración, en 11g por ml, de maleato de metilergonovina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Maleato de Metilergonovina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1

"

C,4H19N02 · HCI 269,77 2-Piperidineacetic acid, a-phenyl-, methyl ester, hydrochloride, (R*, R*)-(±)-; Clorhidrato de a-fenil-2-piperidinacetato de metilo [298-59-9]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Metilfenidato contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C,4H19N02 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):

Cumple con los requisitos de la prueba de precipitación con nitrato de plata para cloruro. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato monobásico de potasio Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (1 :2). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,6 ±O, l. Solución de aptitud del sistema: 0,005 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP y 0,5 m~/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Fase moví/

Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Fase móvil Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metilfenidato en Fase móvil Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 209 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de metJifenidato Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 3,0 para el pico de metilfenidato Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto relacionado A de metilfenidato y metilfenidato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de metilfenidato Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,4H19N02 · HCI en la porción tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

=

ru rs Cs

respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en la Solución estándar

Cu

= concentración

(mg/ml)

nominal de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0%, calculado con respecto a la sustancia seca

Monografías Oficiales 1 Metilfenidato 4329

USP 35 IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 10 ppm

Impurezas Orgánicas [NOTA-Se recomienda el Procedimiento 2 si el etilfenidato o bis-metilfenidato es una impureza del proceso conocida.] • PROCEDIMIENTO 1 Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder se~ún se indica en la Valoración. Ana lisis Muestra: Solución muestra Identificar cada impureza usando los tiempos de retención relativos en la Tabla de Impurezas 1. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Metilfenidato tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza en la Solución muestra

rr

= suma de las respuestas de los picos de todas las impurezas incluyendo el pico de metilfenidato en la Solución muestra Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,0% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Isómero eritro( R. 5)•

o 58

015

Compuesto relacionado A de metilfenidatob

0,85

0,5

Nombre

Metilfenidato

1

Cualquier impureza individual no especificada

-

o

0,10

' (RS,SR)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de metilo. b Ácido (RS,R5)2-fenil-2-(piperidin-2-il)acético. [NOTA-También conocida como ácido a-fenil-2-piperidinacético.]

• PROCEDIMIENTO 2 [NOTA-Realizar esta prueba solo si el etilfenidato o bis1,2-(carboximetilbencil) piperidina es una impureza del proceso conocida.] Solución amortiguadora A: 5,7 g de fosfato monobásico de amonio y 1,6 g de 1-octanosulfonato de sodio en 1 L de agua Solución amortiguadora B: Agregar 4 ml de trietilamina a 1 L de Solución amortiguadora A. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,9. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B (7:43) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora A (4:1) Solución estándar: 0,5 J.lg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Solución A Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP; y 3 J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP, de

ácido fenilacético y de ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP en Solución A Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Metilfenidato en Solución A. [NOTA-Dejar la solución en reposo durante al menos 2 horas.] Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. (Ver también Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema). Tiempo Cmin)

Solución A {%)

Solución 8 (%)

o

90

10

7 10 12

65 50

50

13

90

50 10

16

90

10

50

35

[NOTA-Se recomienda equilibrar el sistema cromatográfico en las condiciones iniciales durante un mínimo de 30 minutos antes de la primera inyección.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2,8 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema. [NOTAIdentificar los picos usando los tiempos de retención relativos en la Tabla de Impurezas 2.J Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,7 entre compuesto relacionado A de metilfenidato y ácido fenilacético; no menos de 3,6 entre ácido fenilacético e isómero eritro Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de metilfenidato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de metilfenidato; no más de 5,0% para compuesto relacionado A de metilfenidato, ácido fenilacético y clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcenta¡·e de cualquier impureza individual en la porCIÓn de e orhidrato de Metilfenidato tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de metilfenidato de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu

F

= concentración de Clorhidrato de Metilfenidato en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 2)

4330 Metilfenidato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación de impurezas Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Impurezas totales:

No más de 0,5%

Tabla de Impurezas 2

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Compuesto relacionado A de metilfenidato•

0,55

1,1

0,2

Ácido fenilacético

1

Metilfenidato

o 67 o 80 1o

-

-

Etilfenidato'

1 22

09

Bis-metilfenidatod

1 80

26

o1 o1

1,0

0,1

Nombre

Isómero eritro(R 5)b

Cualquier impureza individual no especificada

1

-

o o

o1 02

• Acido (R5,5R)2-fenil-2-(piperidin-2-il)acético. [NOTA-También conocida como ácido a-fenil-2-piperidinacético.] b (R5,5R)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de metilo. '(RR,55)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il)acetato de etilo. " 1,2-Bis(carboximetilbencil)piperidina. [NOTA-También conocida como 1,2-(a-carboximetilbencil)piperidina.]

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra al vacío a 60° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica el prqcedimiento con el que cumple el artículo.

• ETIQUETADO:

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP Esta solución contiene 0,5 mg de clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato por mL en metanol. ER Clorhidrato de Metilfenidato USP ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP Clorhidrato del ácido cx-fenil-2-piperidinacético. 255,75 c,3H17N02. HCI

Clorhidrato de Metilfenidato, Tabletas

la mezcla a través de un embudo peque/ 10 de vidrio sinterizado. Lavar los cristales con 2 mL adicionales de acetonitrilo y secarlos mediante succión. Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. 0

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 1,6 g de acetato de sodio anhidro en 900 mL de agua. Ajustar con ácido acético a un pH de 4,0. Diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (4:3:3) Solución de estándar interno: 0,4 mg/mL de clorhidrato de fenilefrina en Fase móvil Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Fase móvil Solución estándar: Mezclar 10,0 mL de Solución madre del estándar con 5,0 mL de Solución de estándar interno Solución madre de la muestra: 0,2 mg/mL de clorhidrato de metilfenidato, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20 Tabletas), preparada según se indica a continuación. Disolver en Fase móvil usando un volumen equivalente al 70% del volumen final. Someter a ultrasonido durante 15 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Diluir con Fase móvil a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de membrana adecuado, desechando la primera porción del filtrado. Evitar el uso de filtros de vidno. Los filtros de polipropileno son adecuados. Solución muestra: Mezclar 1 0,0 mL del filtrado transparente, a partir de Solución madre de la muestra con 5,0 mL de Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para clorhidrato de fenilefrina y clorhidrato de metilfenidato son 0,8 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos del analito 't el estándar interno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a partir del cociente de respuesta entre los picos del analito y el estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de metilfenidato (C,4H19N02 · HCI ) en la porción de Tabletas tomada:

DEFINICIÓN

Las Tabletas de Clorhidrato de Metilfenidato contienen no menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de metilfenidato (C 14 H 19 N0 2 . HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

Muestra: Equivalente a 50 mg de clorhidrato de metilfenidato, a partir de una porción de Tabletas reducidas a polvo, en un tubo de centrífuga de 40 m l. Agregar 1O mL de cloroformo, agitar y centrifugar. Filtrar el extracto transparente a través de un embudo de vidrio sinterizado de tamaño medio y recogiendo en un vaso de precipitados. Repetir la extracción con una porción adicional de 1O mL de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combinados hasta sequedad en un baño de vapor. Agitar el residuo secado con 2 mL de acetonitrilo y filtrar

Resultado= (Ru!Rs) x (Cs!Cu) x 100

Ru

= cociente de respuesta entre los picos del analito y el estándar interno de la Solución

Rs

= cociente de respuesta entre los picos del analito y el estándar interno de la Solución

muestra estándar

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Metilfenidato en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 93,0%-107,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711 ), Procedimiento

Combinada

para una Muestra

Monografías Oficiales

USP 35

Medio: Agua; 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 45 min Análisis: Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de metilfenidato (C14H19N02 · HCI) usando el procedimiento en la Valoración, realizando los ajustes volumétricos necesarios. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C14H19N02 · HCI • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Metilfenidato USP

Clorhidrato de Metilfenidato, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Metilfenidato contienen no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de clorhidrato de metilfenidato (C14H19N02 · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO Muestra: Colocar una porción de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 100 mg de clorhidrato de metilfenidato, en un vaso de precipitados de 1 00 m l. Agregar 20 mL de cloroformo, mezclar durante 5 minutos, y filtrar, recogiendo el filtrado. Evaporar el filtrado hasta aproximadamente 5 ml. Agregar lentamente éter etílico, mezclando, hasta que se formen cristales. Filtrar los cristales, lavar con éter etílico, y secar a 80° durante 30 minutos. Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral de los cristales así obtenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 1,64 g de acetato de sodio anhidro en 900 mL de agua. Ajustar con ácido acético a un pH de 4,0 y diluir con agua hasta 1000 m l. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (4:3:3) Solución de estándar interno: 0,4 mg/mL de clorhidrato de fenilefrina en Fase móvil Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Fase móvil Solución estándar: Transferir 10,0 mL de Solución madre del estándar a un matraz Erlenmeyer de 25 mL con tapón de vidrio, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, y mezclar. Solución madre de la muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de clorhidrato de metilfenidato en Fase móvil. Preparar según se indica a continuación: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad adecuada del polvo a un matraz volumétrico adecuado para obtener la concentración nominal. Agregar un volumen de Fase móvil equivalente a 70% del volumen del matraz y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Enfriar hasta temperatura ambiente, diluir con Fase móvil a volumen, y mezclar. Pasar una porción de esta solución a

1 Metilfenidato 4331

través de un filtro de membrana adecuado, desechando la primera porción del filtrado. [NOTA-Evitar el uso de filtros de vidrio. Los filtros de pol~ropileno son adecuados.] Solucion muestra: Transferir 10,0 mL del filtrado transparente a un matraz Erlenmeyer de 25 mL con tapón de vidrio y agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L10 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 J.lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para clorhidrato de fenilefrina y clorhidrato de metilfenidato son 0,8 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de analito '( estándar interno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a partir de los cocientes de respuesta entre los picos de analito y estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C14H19N02 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru

= cociente

Rs

= cociente

Cs Cu

= concentración de la Solución = concentración nominal de la

de respuesta entre los picos de analito y estándar interno de la Solución

muestra

de respuesta entre los picos de analito y estándar interno de la Solución

estándar estándar (mg/mL) Solución muestra

(mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN, (711) Prueba 1 Medio: Agua; 500 mL Aparato 2: 50 rpm T1empo: 1; 2; 3,5; 5 y 7 h Solución muestra: Usar porciones de la solución en análisis pasada a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. [NOTA-No usar filtros de fibra de vidrio.] Análisis: Determinar la cantidad disuelta de C14H 19 N0 2 · HCI, usando el procedimiento de la Valoración, haciendo los ajustes volumétricos necesarios. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C14H19N02 · HCI disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h)

1

2 35 5 7

Cantidad Disuelta 25%-45% 40%--65% 55%--80% 70%--90% No menos de 80%

Prueba 2 (para productos que declaran administrarse cada 24 horas): Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua acidificada. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3; 50 mL, a 37 ± 0,5°.

4332 Metilfenidato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Aparato 7 (ver Liberación de Fármacos (724)): 30 ciclos/min; 2-3 cm de amplitud. Usar Preparación de Muestra A usando un portamuestras de bobina metálica (Figura 4d). Colocar 1 Tableta en el portamuestras con el orificio de la Tableta hacia abajo y cubrir la parte ~tlnPrinr

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cada intervai'o de prueba especificado, los siste~as~s~e transfieren a la la próxima fila de tubos de ensayo nuevos que contienen 50 ml de Medio recientemente preparado. Tiempos: Intervalos de 1 hora durante 1 O horas Determinar los porcentajes de la cantidad declarada de C 14 H19 N0 2 . HCI disuelto usando el siguiente método. Medio de dilución: Mezcla de acetonttrilo y Medio (1 :3)

Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en Medio de dilución Soluciones estándar: Preparar al menos seis soluciones haciendo diluciones en serie de la Solución madre del estándar en Medio de dilución para abarcar el intervalo esperado de concentración del fármaco. Solución A: Disolver 2,0 g de sal sódica del ácido 1octanosulfónico en 700 ml de agua, mezclar bien, y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7) Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,2 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡..tl Aptitud del sistema Muestra: correspondiente a la concentración media del intervalo de la Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2 Factor de capacidad: No más de 2 Desviación estándar relativa: No más de 2% a partir de la respuesta del pico del analito; no más de 2% del tiempo de retención del analito Análisis Muestras: Soluciones estándar y la solución en análisis Construir una curva de calibración graficando la respuesta del pico en función de la concentración de las Soluciones estándar. Determinar la cantidad de C14H19N02 · HCI en cada intervalo mediante análisis de re9resión lineal de la curva estándar. Toleranc1as: Los porcentajes de la cantidad declarada de (¡4H 19 N0 2 • HCI disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h)~

1 4 10 Promedio de 3 a 6 horas

Cantidad Disuelta 12%-32% 40%-60% No menos de 85% 9%-15%/h

Calcular el porcentaje promedio liberado de 3 a 6 horas:

IMPURfZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 2 g de sal sódica de ácido 1octanosulfónico en 730 ml de agua. Ajustar con ácido ff"\cfArirf"\

= liberación acumulada del fármaco de O a 6

horas X = liberación acumulada del fármaco de O a 3 horas • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos

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Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Resultado = (Y - X)/3 Y

'::11

·~~·~'''-'-'..,....

acetonitrilo, Solución A: Agua acidificada. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3. Diluyente A: Acetonitrilo y Solución A (1: 3) Diluyente B: Acetonitrilo y metano! (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 80 ¡..tg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP, 1 ¡Jg/ml de clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato a partir de ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP y 2 ¡..tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP, en Diluyente A Solución estándar: 0,2 ¡..tg/ml de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP, 0,5 ¡..tg/ml de clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato a partir de ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP y 1,5 ¡..tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP, en Diluyente A Solución madre de la muestra: Disolver 1O Tabletas en un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración nominal de 1 mg/ml de clorhidrato de metilfenidato que contenga un volumen de Diluyente 8 equivalente al 20% del volumen total del matraz. [NOTA-Como alternativa, un número adecuado de Tabletas pueden reducirse a polvo y suspenderse en Diluyente B.] Mezclar durante 4 horas. Diluir con Solución A a volumen. Solución muestra: O, 1 mg/ml de clorhidrato de metilfenidato en Solución A, a partir de Solución madre de la muestra. [NOTA-Centrifugar antes del análisis cromatográfico.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡..tl Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de metilfenidato Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de metilfenidato Resolución: No menos de 6,0 entre los picos de metilfenidato e isómero eritro Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de metilfenidato y no más de 4,0% para los picos de compuesto relacionado A de metilfenidato y de isómero eritro Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de metilfenidato o isómero eritro en la porción de Tabletas tomada:

ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

A de metilfenidato o isómero eritro de la rs

Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado

A de metilfenidato o isómero eritro de la Cs

Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Metilfenidato USP o clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato en la Solución estándar (mg/ml)

USP 35

Cu

Monografías Oficiales 1 Metilprednisolona 4333

concentración nominal de clorhidrato de metilfenidato en la Solución muestra (mg/mL) Calcular el porcentaje de cualquier producto de degradación no especificado en la porción de Tabletas tomada: =

Metilprednisolona

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru r5 Cs

o

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Metilfenidato USP en la Solución estándar

(mg/mL) Cu

= concentración nominal de clorhidrato de metilfenidato en la Solución muestra

(mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 2,5%

C22HJoÜs 374,48 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 11,1 7,21-trihydroxy-6-methyl-, (6a., 11 fJ)-. 11/3, 17,21-Trihidroxi-6cx-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona [83-43-2]. » La Metilprednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CnH3oOs, calculado con respecto a la sustancia seca.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

Envasado Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Compuesto relacionado A de metilfenidato•

0,47

1,5

Nombre

Isómero eritrob

o 65

os

Clorhidrato de metilfenidato

1,0

-

Cualquier producto de degradación no especificado

-

0,2

• Ácido a-fenil-2-piperidinacético. b (RS,SR)-2-Fenil-2-(piperidin-2-il) acetato de metilo.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la que cumple el producto si es distinta de la Prueba

1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Metilfenidato USP ER Solución de Clorhidrato de Isómero Eritro de Metilfenidato USP Esta solución contiene 0,5 mg de clorhidrato de isómero eritro de metilfenidato por mL en metanol. ER Compuesto Relacionado A de Metilfenidato USP Clorhidrato del ácido a-fenil-2-piperidinacético. C13H11N02 · HCI 255,75

Metilfenobarbital-ver Mefobarbital

Estándares de referencia USP (11 ) -

ER Metilprednisolona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1O J.lg por m l. Medio: alcohol.

Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Disolver aproximadamente 5 mg en 2 mL de ácido sulfúrico: se produce un color rojo. Rotación específica (781 S): entre +79° y +86°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 1, 0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Pureza cromatográflcaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de agua, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido y butano! (149:40:1 0:1 ). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Preparar una mezcla filtrada de agua, tetrahidrofurano y ác1do acético glacial (72:25:3). Solución estándar-Disolver en Solución de dilución una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metilprednisolona USP. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Metilprednisolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Solución de dilución, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 800 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento- Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O J.lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcen-

4334 Metilprednisolona 1 Monografías Oficiales taje de cada impureza en la porción de Metilprednisolona tomada, por la fórmula: 1 OO(C 1 Cu)(r; 1 rs) Pn rlnnriP (, v ( ,

~nn l
rnnrPntr;winnP< Pn mn nr.r mi

de Metilprednisolona en la Solución estándar y la" s';tuciÓ¡;· de prueba, respectivamente; r, es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico para metilprednisolona en la Solución estándar: no se encuentra más de 1 ,Oo/o de cualquier impureza individual y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga una mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial (475:475:70:35:30). Solución de estándar interno-Disolver prednisona en una solución 3 en 1 00 de ácido acético glacial en cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en la Solución de estándar interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metilprednisolona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración--Utilizando aproximadamente 1 O mg de Metilprednisolona, pesados con exactitud, proceder según se indica en Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de metilprednisolona y el del estándar interno no es menor de 4,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para prednisona y 1,O para metilprednisolona. Calcular la cantidad, en porcentaje, de CnH3oOs en la porción de Metilprednisolona tomada, por la fórmula:

1 OO(C 1 Cu)(Ru 1 Rs)

USP 35

ldeni:ificación-Reducir a polvo fino una cantidad de Tabletas que equivalgan aproximadamente a 40 mg de metilprednisolona y digerir con 25 ml de éter de petróleo durante 15 minutos. Filtrar y descartar el filtrado. Digerir el residuo con 25 ml de cloroformo durante 15 minutos. Fil+.- ........ ._,.....,,

1

,..,.,,....., ..................... .... 1 -4=:1+.--....J.'-"Uot-'"-''.._.' '-' llll-1\A"-'4\J

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rante 2 horas: el residuo así obtenido responde a pruebas para Identificación A y C en Metilprednisolona. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Medir la absorción UV, en celdas de 1 cm a 246 nm, de alícuotas filtradas tomadas del Medio de Disolución y diluidas adecuadamente si fuera necesario, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco y una curva estándar de calibración, que represente la absorbancia en función de la concentración de ER Metilprednisolona USP. [NOTA-Disolver aproximadamente 20 mg de ER Metilprednisolona USP, pesados con exactitud, en 1 ml de alcohol, diluir a volumen con agua en un matraz volumétrico de 1 000 ml y mezclar. Preparar diluciones cuantitativas de esta solucion para obtener la curva estándar de calibración.] Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C22H3oÜs se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO ESPECIAL PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Metilprednisolona. Preparación de prueba-Colocar 1 Tableta en un recipiente adecuado. Para tabletas de contenido declarado de 1 O mg o menor, agregar 0,5 ml de agua. Para tabletas de contenido declarado mayor de 1 O mg, agregar 1 ,O ml de agua. Dejar la tableta en reposo durante aproximadamente 2 minutos, luego agitar el recipiente por rotación moderada para dispersar la tableta. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno por cada mg de contenido declarado, agitar durante 15 minutos y filtrar o centrifugar una porción de la muestra de prueba. Analizar la solución transparente como se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de Cz2H3oÜs en la Tableta tomada, por la fórmula:

(FWs)(Ru / Rs) en donde Cs es la concentración de metilprednisolona, en m9 por ml, en la Preparación estándar; Cu es la concentracion nominal, en mg por ml, de Metilprednisolona en la Preparación de valoración; Y. Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de metllprednisolona y la del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Metilprednisolona, Tabletas Las Tabletas de Metilprednisolona contienen no menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por ciento de la cantidad declarada de metilprednisolona (CnH3oOs).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metilprednisolona USP

en donde F es el cociente entre el volumen de Solución de estándar interno, en ml, en la Preparación de prueba y el volumen, en ml, de la Solución de estándar interno en la Preparación estándar; Ws es el peso, en mg, de ER Metilprednisolona USP tomado para la Preparación estándar; y los demás términos son los definidos para el Procedimiento de la Valoración en Metilprednisolona.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Metilprednisolona. Preparación de valoración-Pesar con exactitud 20 Tabletas y moler con mano y mortero hasta obtener un polvo fino. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de metilprednisolona, y transferir a un recipiente adecuado. Agregar 2,5 ml de agua al material molido y agitar por rotación moderada para formar una suspensión fina. Agregar 50,0 ml de Solución de estándar interno y agitar durante 15 minutos. Filtrar o centrifugar una porción del líquido así obtenido, si fuera necesario, y analizar la solución transparente como se indica en el

Procedimiento.

Monografías Oficiales 1 Metilprednisolona 4335

USP 35

Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de CnHJoÜs en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(Ru / Rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Acetato de Metilprednisolona tomada, por la fórmula: 2000(C/W)(r; 1 rs)

Acetato de Metilprednisolona c24H32o6 416,51 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-11, 1 7 -dihydroxy-6-methyl-, (6a., 11 fJ)-. 21-acetato de 11 {3, 1 7,21-trihidroxi-6a.-metilpregnal ,4-dien-3,20-diona [53-36-1).

El Acetato de Metilprednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por cient~ de (z4H3z06, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases i.mpermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con vanaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Metilprednisolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 1 O 11g por m l. Medio: alcohol. Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (7815): entre +97° y +105°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%.

Pureza cromatográflcaFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y .desgas~ficada de agua y tetrahidrofurano (149:51 ). Hacer a¡ust~s SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf1a (621 )). Solución de di/uci?n-:-Prep~rar un,a .mezcla .de agua, tetrahidrofurano, aceton1tnlo y ae~do acet1co glac1al (499:250:250:1 ). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Metilprednisolona USP, someter a ultrasonido si fuera necesario, en Solución de dilución y diluir cuantitativamente con Solución de dilución, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 11g por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Acetato de Metilprednisolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétnco de 20 mL, disolver en Solución de dilución, someter a ultrasonido si fuera necesario, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromató9rafo .la ~olución estánda: Y. registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Proced1m1ento:

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Metilprednisolona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Acetato de Metilprednisolona tomado en la Solución de prueba; r, es la respuesta de pico para cada impureza; y r5 es la respuesta del pico de metilprednisolona en la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de ninguna impureza individual, ni más de 2,0% del total de las impurezas.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla de cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acético glacial (475:475:70:35:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Preparar una solución que contenga aproximadamente 6 mg por mL de prednisona en una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (97: 3), agregando primero toda la cantidad de ácido acético glacial a la prednisona contenida en un matraz volumétrico de 100 mL y luego sometiendo a ultrasonido. Después agregar lentamente el cloroformo, sometiendo a ultrasonido y agitando para disolver el material. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Acetato de Metilprednisolona USP, pesados con exactitud, y 5,0 mL de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con cloroformo y agitar para disolver la muestra. Preparación de va/oración-Preparar una solución de Acetato de Metilprednisolona según se indica en la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,3 para prednisona y 1,O para acetato de metilprednisolona; la resolución, R, entre el pico de analito y el pico del estándar interno no es menor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Cz4HJzÜ6 en la porción de Acetato de Metilprednisolona tomada, por la fórmula:

1 OOC(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de altura de pico entre el pico de acetato de metilprednisolona y el pico del estándar interno obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

4336 Metilprednisolona

1 Monografías Oficiales

Acetato de Metilprednisolona, Crema » La Crema de Acetato de Metilprednisolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 1u, u por ciento de la cantidad declarada de acetato de metilprednisolona (C24H32Ü6).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )-

USP 35

a 525 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de metilprednisolona (C24H3206) en la porc1ón de Crema tomada, por la fórmula: n n1

-'- ·

rr 11.

- , · •u

1 A.\ 1

'

'JI

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Acetato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ER Acetato de Metilprednisolona USP

Identificación-En el cromatograma en capa delgada, preparado según se indica en Valoración, el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de valoración se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación estándar, preparada según se indica en Valoracion. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Metilprednisolona USP en una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 11g por ml. Preparación de valoración-Transferir a un separador de 125 mL una cantidad de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de acetato de metilprednisolona, agregar 50 mL de éter de petróleo y mezclar. Extraer con tres porciones de 1 O mL de acetonitrilo y evaporar los extractos combinados casi hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Transferir el residuo a un matraz volumétrico de 1 O mL con ayuda de una porción de 5 mL y dos porciones de 2 mL de una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Procedimiento-Dividir en tres secciones iguales el área de una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,5 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y utilizar las secciones izquierda y derecha para la Preparacion de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; y la sección central para el blanco. Aplicar 250 11L de la Preparación de valoración y 250 11L de la Preparación estándar en franjas a 2,5 cm del fondo de la sección designada de la placa y secar las franjas con ayuda de una corriente de aire. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y cloroformo (7:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las bandas principales ocupadas por la Preparación estándar y la Preparación de valoracion (ver también la prueba de Identificación) observando bajo luz UV de longitud de onda corta. Marcar estas bandas y la banda correspondiente en la sección de la placa que representa el blanco. Extraer cuantitativamente el gel de sílice que contiene estas bandas y transferir a sendos tubos de centrífuga de 50 mL con tapón de vidrio. Agregar 25,0 mL de alcohol a cada tubo, agitar durante 2 minutos y centrifugar a aproximadamente 1500 rpm durante 5 minutos. Transferir 20,0 ml de cada sobrenadante a sendos matraces Erlenmerer de 50 mL con tapón de vidrio, agregar 2,0 ml de azu de tetrazolio SR a cada solución, mezcfar y agregar a cada matraz 2,0 mL de una mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetrametilamonio SR y 9 volúmenes de alcohol. Mezclar y dejar las soluciones en reposo en un lugar oscuro durante 90 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente

Acetato de Metilprednisolona, Suspensión Inyectable La Suspensión Inyectable de Acetato de Metilprednisolona es una suspensión estéril de Acetato de Metilprednisolona en un medio acuoso apropiado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de metilprednisolona (C24H320 6). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Metilprednisolona USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra de prueba del siguiente modo. Filtrar un volumen de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de acetato de metilprednisolona, a través de papel. Lavar el residuo con varias porciones de 5 mL de agua y secar a 105° durante 3 horas. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0. Tamaño de partícula-Transferir 1 gota a un portaobjetos y distribuir uniformemente, diluyendo con agua, si fuera necesario, para disminuir la densidad del campo. Examinar el portaobjetos bajo un microscopio equipado con un micrómetro ocular calibrado, empleando un aumento aproximado de 400x. Explorar todo el portaobjetos y anotar el tamaño de las partículas individuales: no menos de 99% de las partículas t1enen una longitud inferior a 20 11m, cuando se miden a lo largo del eje más largo, y no menos de 75% de las partículas son inferiores a 1 O 11m. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ).

ValoraciónFose móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Acetato de Metilprednisolona. Preparación de valoración---Agitar la Suspensión Inyectable

por rotación moderada antes de realizar e análisis para asegurar la uniformidad. Transferir un volumen de Suspensión Inyectable medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de acetato de metilprednisolona, a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y agitar durante aproximadamente 15 minutos o hasta que la capa acuosa sea transparente. Transferir 4,0 mL de la capa de cloroformo a un vial apropiado, agregar 30 mL de cloroformo y una peq~eña c~ntidad .(aproximadame~te 400 mg) de sulfato de sod1o anh1dro, ag1tar durante 5 m1nutos y utilizar la solución transparente. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Acetato de Metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg,

Monografías Oficiales 1 Metilprednisolona 4337

USP 35

de acetato de metilprednisolona (C24H,206) en cada mL de la Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula: (200C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde V es el volumen, en mL, de Suspensión Inyectable tomado y los otros términos son los definidos en el mencionado Procedimiento.

Hemisuccinato de Metilprednisolona c26H,4os 474,54 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)11, 1 7-dihydroxy-6-methyl-, (6a, 11 {J)-. 21-(Hidrógeno succinato) de 11 [3, 1 7,21-trihidroxi-6a-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona [2921-57 -5]. » El Hemisuccinato de Metilprednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C26H34Üs, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fluorometolona USP ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡.tg por ml. Medio: alcohol.

Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre +8J0 y +95°. Solución de prueba: 1O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.

Pureza cromatográficaDi/uyente-Preparar una mezcla de agua, tetrahidrofurano, acetonitrilo y ácido acético (47:25:25:3). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, tetrahidrofurano y ácido fórmico (745:255:1 ). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 0,02 mg por ml. Solución de prueba-Preparar una solución de Hemisuccinato de Metilprednisolona en Diluyente que contenga aproximadamente 1 mg por mL. Agitar o someter a ultrasonido para ayudar a la solubilización. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 de 5 ¡Jm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromato~rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de hemisuccinato de metilprednisolona no es menos de 5000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡JL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a todos los picos.

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Hemisuccinato de Metilprednisolona tomada, por la fórmula: 100( Cs 1 Cu)(r; 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Hemisuccinato de Metilprednisolona en la Sofución de prueba; r; es el área del pico para cada impureza obtenida de la Solución de prueba y rs es el área del p1co de hemisuccinato de metilprednisolona obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver ER Fluorometolona USP en tetrahidrofurano para obtener una solución que contenga aproximadamente 6 mg por ml. Fase móvil-Preparar una solución que contenga una mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial (4 75:4 75:70:35: 30). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno. Diluir a volumen con cloroformo que contenga ácido acético glacial al 3% y mezclar para disolver el polvo. Preparación de va/oración-Utilizando aproximadamente 40 mg de Hemisuccinato de Metilprednisolona, pesados con exactitud, preparar según se indica en Preparacion estándar. Procedimiento--Con una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, inyectar por separado porciones adecuadas, entre 4 ¡.tL y 8 ¡JL, de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en un cromatógrafo de líquidos de alta presión del tipo general (ver Cromatografía (621 )), equipado con un detector para controlar la absorción UV aproximadamente a 254 nm, con un registrador adecuado, capaz de proporcionar una presión de columna de hasta aproximadamente 1 000 psi y con una columna de acero inoxidable de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. En un cromatograma adecuado, la resolución, R, entre el hemisuccinato de metilprednisolona y el estándar interno no es menor de 2,0; y seis inyecciones repetidas de la Preparación estándar presentan un coeficiente de variación de no más de 2,0%. Calcular la cantidad, en mg, de C26H,40s en la porción de Hemisuccinato de Metilprednisolona tomada, por la fórmula:

1OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de los picos de hemisuccinato de metilprednisolona y del estándar mterno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Succinato Sódico de Metilprednisolona C26H3,NaOs 496,53 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)11, 17-dihydroxy-6-methyl-, monosodium salt, (6a, 11 {J)-. 21-(succinato sódico) de 11 [3, 17,21-trihidroxi-6a-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona [2375-03-3]. » El Succinato Sódico de Metilprednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C26H33NaOs, calculado con respecto a la sustancia seca.

4338 Metilprednisolona

!EI!l:va~J:~do

y

1 Monografías Oficiales

~~m~ccr.,¡amiew.to-Conservar

en envases im-

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP A: Transferir aproximadamente 1 00 mg a un separador, disolver en 1 O ml de agua, agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N y extraer inmediatamente con 50 ml de cloroformo. Filtrar el extracto clorofórmico a través de algodón, evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y secar al vac1o a 60° durante 3 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solucíón: 20 ¡.tg por ml. Medio: metanol. Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Rotación específica (781 S): entre +96° y+ 104°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en alcohol. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Contenido de $Odio-Disolver, calentando suavemente, aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, en 75 ml de ácido acético glacial. Agregar 20 ml de dioxano, después agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 2,299 mg de Na. Se encuentra no menos de 4,49% y no más de 4,77%, calculado con respecto a la sustancia seca.

ValoraciónPreparación estándar-Proceder según se indica en Valoración de Esteroides (351 ), utilizando ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 12,5 ¡.tg por ml. Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 100 mg de Succinato Sódico de Metilprednisolona, disolver en alcohol para obtener 200,0 ml y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución, y transferirla a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar alcohol a volumen y mezclar. Pipetear 20 ml de la solución resultante y transferirla a un matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón de vidrio. Procedimiento-A cada uno de los matraces que contiene la Preparación de valoración y la Preparación estándar y a un matraz similar que contenga 20,0 ml de alcohol para proporcionar el blanco, agregar 2,0 ml de una soluCión que se prepara disolviendo 50 mg de azul de tetrazolio en 1 O ml de alcohol, y mezclar. Después agregar a cada matraz 4,0 ml de una mezcla de 1 volumen de hidróxido de tetrametilamonio SR y 9 volúmenes de alcohol. Mezclar, dejar en reposo en la oscuridad durante 90 minutos, agregar 1 ,O ml de ácido acético glacial y proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de Esteroides (351 ), comenzando donde dice "Determinar concomitantemente las absorbancías". Calcular la cantidad, en mg, de C26H33NaOs en la porción de Succinato Sódico de Metilprednisolona tomada, por la fórmula:

8,37C(Au 1 As).

USP 35

Succinato Sódico de Metilprednisolona para Inyección El Succ:inato Sórliro rlP MPtilnrprfnic;nlnn;:¡ r:';;¡r;;¡ Inyección es una mezcla estéril de Succinato Sódico de Metilprednisolona con amortiguadores adecuados. Puede prepararse a partir de Succinato Sódico de Metilprednisolona o de Hemisuccinato de Metilpredmsolona con ayuda de Hidróxido de Sodio o Carbonato de Sodio. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metilprednisolona (C22H3oÜs) en el volumen de solución reconstituida declarado en la etiqueta. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP Fluorometolona USP Metilprednisolona USP Hemisuccinato de Metilprednisolona USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Succinato Sódico de Metílprednisolona. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metilprednisolona. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0, en una solución que contenga aproximadamente 50 mg de succinato sódico de metilprednisolona por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 osa durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Partículas en inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Metilprednisolona libre-Emplear los cromatogramas obtenidos en la Valoración y medir las áreas de los p1cos del estándar interno y de metilprednisolona libre. Calcular el cociente entre el área del pico de metilprednisolona libre y el área del estándar interno en el cromatograma obtenido de la Preparación estándar, Ss, y el mismo cociente en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración, Su. Calcular la cantidad, en mg, de metilprednisolona libre en la Preparación de valoración tomada por la fórmula:

1 OOC(Su 1 Ss) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Su y Ss son los cocientes definidos anteriormente. La cantidad de metilprednisolona libre no es más de 6,6% de la cantidad declarada de metilprednisolona. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de estándar interno-Preparar una solución de ER Fluorometolona USP en tetrahidrofurano que contenga aproximadamente 3 mg por ml. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial (95:95:14:7:6). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

Monografías Oficiales 1 Metiltestosterona 4339

USP 35 Preparación estándar-Pesar con exactitud 32,5 mg de ER Hemisuccinato de Metilpredniso\ona USP y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar con una pipeta 5,0 mL de Solución de estándar interno y 5,0 mL de una solución de ácido acético glacial en cloroformo (3 en 1 00) que contenga en cada mL una cantidad conocida con exactitud de aproximadamente 0,30 mg de ER Metilprednisolona USP. Diluir a volumen con ácido acético glac1al en cloroformo (3 en 1 00) y mezclar. Preparación de va/oración-Mezclar las soluciones reconstituidas preparadas con el contenido de 1 O viales de Succinato Sódico de Meti\prednisolona para Inyección. Transferir un volumen medido con exactitud de la solución reconstituida resultante, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metilprednisolona, a un matraz adecuado que contenga 10,0 mL de Solución de estándar interno y diluir con ácido acético glacial en cloroformo (3 en 1 00) a 1 00,0 m L. Agitar bien durante 5 minutos, dejar que las fases se separen y desechar la fase superior. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: e\ orden de elución de los picos es el pico del estándar interno, el pico de hemisuccinato de metilprednisolona y picos sucesivos más pequeños de prednisolona libre y 17-hemisuccinato de metlipredniso\ona. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 6 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del estándar interno, hemisuccinato de metilprednisolona y 17-hemisuccinato de metilprednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de metilprednisolona (C 22 H3o0s) en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: 0,789(1 OOC)(Ru 1 Rs) en donde 0,789 es el cociente entre el peso molecular de metilprednisolona y el del hemisuccinato de metilprednisolona; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Hemisuccinato de Metilprednisolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre la suma de las áreas de los picos de hemisuccinato de metilprednisolona y 17-hemisuccinato de metilprednisolona y el área del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparacion estándar y de la Preparación de valoración, respectivamente. A esta cantidad, agregar la cantidad, en mg, de metilprednisolona libre encontrada en la prueba de Metilpredniso!ona libre.

Metilrosanilinio Cloruro-ver Violeta de Genciana

Androst-4-en-3-one, 17-hydroxy-17-methy\-, (17/3)-. 17/3-Hidroxi-17-meti\androst-4-en-3-ona [58-18-4]. » La Metiltestosterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C2oH3oÜ2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metiltestosterona USP ER Testosterona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 1 O 11g por m L. Medio: alcohol. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 62° y 167°. Rotación específica (781 S): entre +79° y +85°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en alcohol. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso.

Pureza cromatográflcaSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano\ y agua (55:45). Solución 8-Usar metano\. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Diluir cuantitativamente un volumen de la Solución de prueba con metano\, y si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,005 mg de metiltestosterona por ml. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Metiltestosterona en metano\ para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de 1 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

100

o

0-20

100---?60

0---?40

20-40

60---?0

40--> 1 00

40-45

o

100

45-60

0--> 100

1 00-->0

Eluclón equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocrática reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna

Metiltestosterona

no es menor de 33 000 platos teóricos; la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para el pico de metiltestosterona en el cromatograma de la Solución de prueba no es más de 2,0%; y la relación señal ruido del pico de metiltestosterona en el cromatograma de la Solución de aptitud del sistema no es menos de 1 OO. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 5 ¡.tL) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas correspondientes a los

4340 Metiltestosterona 1 Monografías Oficiales picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Metiltestosterona tomada, por la fórmula:

1OO(r¡ 1 r,)

USP 35 Enva~ado

y

alma~enamlento-Conservar

en envases bien

cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metiltestosterona USP

en donde r¡ es la respuesta de cada pico de imoureza v r, es la suma de las respuestas de todos los picos, descartañdo toda impureza que tenga un pico menor de 0,05%. No se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni más de 1,0% del total de las impurezas.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud deT Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Metiltestosterona USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Pipetear 8 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener la Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 20 11g por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Metiltestosterona pesados con exactitud a un matraz volum.étrico de 100 ml, diluir a .v_olumen con metanol y mezclar. P1petear 8 ml de esta soluc1on, transferir a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de testosterona en metanol que contenga aproximadamente 250 ¡lg por ml. Diluir 4 ml de esta solución con la Preparación estandar a 50 ml y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 241 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para testasterana y 1,O para metiltestosterona; la resolución, R, entre testosterona y metiltestosterona no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,7; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡ll) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH1o02 en la porción de Metiltestosterona tomada por la fórmula: ' 2500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metiltestosterona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Metiltestosterona, Cápsulas Las Cápsulas de Metiltestosterona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metiltestosterona (C2oH3oÜ2). »

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Valoración: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Metiltestosterona USP. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad en solución en porciones filtradas del Medio, diluidas en forma adecuada cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O ¡lg de metiltestosterona por ml, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 248 nm, con un esr.e_ctrofotómetrc? adecuado, en comparación con una soluCJon de ER Metiltestosterona USP en el mismo medio y a la misma concentración, usando agua como blanco. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C2oH1oÜ2 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de metanol y agitar mecánicamente durante 60 minutos .. Diluir a volumen con metanol y filtrar, d.e,sechan~o los pnm~ro~ 20 ml del filtrado. Diluir una porcJon del filtrado subs1gu1ente con metanol, cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario para obtener u !la solución que contenga aproximadame~te 1 O 11g de metiltestosterona por ml. Determinar concomitanteme~te las absorbancias de esta solución y de una Solución estandar de ER Metiltestosterona USP, en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡lg por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 241 nm con un espectrofotómetro adecuado, usando metanol cor{,o blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2oHJo02 en la Cápsula tomada, por la fórmula: (T 1 D)C(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de metiltestosterona. en la Cápsula; O es la concentración, en ¡lg por ml de me~iltestosterona en la s~lución de la Cápsula, basada e~ la cantidad declar~<;Ja por Capsula y en el grado de dilución; Ces la concentrac1on, en ¡lg por ml, de ER Metiltestosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente. Val.oración-Retirar tanto co,mo sea posible y pesar el contenido d~ _no menos de 20 Capsulas y mezclar. Transferir una P.orc1on del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de metiltestosterona, a un separador de 125 ml con ayuda de aproximadamente 5 ml de agua. Extraer con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo filtrando cada porción a través de algodón lavado con cloro~ formo. Evaporar hasta sequedad los extractos combinados e~ un baño d~ vapor con ayuda de una corriente de aire. D1solver el res1duo en alcohol, transferir a un matraz volu~étrico de 50 ~L, agregar alcohol a volumen y mezclar. Pipetear una aiJcuota de 5 ml y transferir a un matraz volumétrico. de 1 00 ml,. agregar alcohol a volumen y mezclar. Determmar concom1tantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Metiltestosterona USP, en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡lg por ml, en celdas de 1 cm, a la

USP 35

Monografías Oficiales

longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de metiltestosterona (CzoHJoOz) en la porción de contenido de Cápsulas tomada, por la fórmula: e(Au /As)

en donde e es la concentración, en flg por mL, de ER Metiltestosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Cápsulas y de la Solución estándar, respectivamente.

dón lavado con cloroformo. Evaporar hasta sequedad los extractos combinados en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Disolver el residuo en alcohol, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar alcohol a volumen y mezclar. P~etear una alícuota de 5 mL y transferir a un matraz volumetrico de 1 00 mL, agregar alcohol a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Metiltestosterona USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 O f19 por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máx1ma absorbancia, a aproximadamente 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de metiltestosterona (C2oHJo0 2 ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Metiltestosterona, Tabletas Las Tabletas de Metiltestosterona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de metiltestosterona (C2oH3oÜ2). »

1 Metimazol 4341

e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en flg por mL, de ER Metiltestosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución preparada a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metiltestosterona USP Identificación-Evaporar hasta sequedad 25 mL de la primera solución alcohólica de metiltestosterona obtenida en Valoración: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Metiltestosterona USP. Desintegración (701 ): 30 minutos. Las Tabletas destinadas a la administración bucal cumplen con los requisitos de Tabletas Bucales. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 100 mL, agre~ar 50 mL de metano! y agitar mecánicamente durante 60 m1nutos. Diluir a volumen con metano! y filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Diluir cuantitativamente con metano!, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una porción del filtrado posterior para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O flg de metiltestosterona por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Metiltestosterona USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 O flg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancía, a aproximadamente 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH 3o02 en la Tableta tomada, por la fórmula: (T 1 D)C(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de metiltestosterona, en la Tableta; D es la concentración, en flg por mL, de metiltestosterona en la solución preparada a partir de la Tableta, basada en la cantidad declarada, por Tableta, y en el grado de dilución; es la concentración, en flg por mL, de ER Metiltestosterona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de metiltestosterona y transferir a un separador de 125 mL con ayuda de aproximadamente 5 mL de agua. Extraer con cuatro porciones de 25 mL de cloroformo, filtrando cada una a través de algo-

e

Metimazol DCI:

Tiamazol

C4H6N2S 114,17 2H-Imidazole-2-thione, 1 ,3-dihydro-1-methyl-. 1-Metilimidazol-2-tiol [60-56-0]. » El Metimazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C4H6N2S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Metimazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cloruro mercúrico SR produce un precipitado blanco en una solución (1 en 200), pero no se produce precipitación por trinitrofenol SR. La solución se colorea intensamente de azul con molibdofosfotungstato SR. Intervalo de fusión (741): entre 143° y 146°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: acetato de etilo. Solución estándar: acetato de etilo. Fase móvil: una mezcla de tolueno, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (70:29:1 ), en una cámara sin equilibrar. Visualización: 2. Valoración-Disolver aproximadamente 250 mg de Metimazol, pesados con exactitud, en 75 mL de agua. Agregar con bu reta 15 mL de hidróxido de sodio O, 1 N SV, mezclar y agregar con agitación aproximadamente 30 mL de nitrato de plata O, 1 N. Agregar 1 mL de azul de bromotimol SR y continuar la volumetría con hidróxido de sodio O, 1 N SV

4342 Metimazol 1 Monografías Oficiales hasta que se produzca un color verde azulado permanente. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 11,42 mg de C4H6N2S.

USP 35

equivalga aproximadamente a 120 mg de metimazol y colocar en un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 80 ml de agua, tapar y agitar mecánicamente, o manualmente de forma ocasional, durante 30 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y transferir 50,0 mi

rlol

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Metimazol, Tabletas » Las Tabletas de Metimazol contienen no menos de 94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento de la cantidad declarada de metimazol (C4H6N2S).

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con bu reta 3,5 ml de hidróxido de sodio O, 1 N SV, mezclar y agregar con agitación aproximadamente 7 ml de nitrato de plata O, 1 N. Agregar 1 ml de azul de bromotimol SR y continuar la volumetría con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta que se produzca un color verde azulado permanente. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 11,42 mg de CH6N2S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Metimazol USP Identificación-Digerir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de metimazol, con 1 O ml de cloroformo tibio durante 20 minutos, filtrar y evaporar el filtrado hasta sequedad en un baño de vapor: el residuo responde a las pruebas de Identificación en Metimazol.

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Disolución (711 Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C4H6N2S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 252 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario adecuadamente diluidas con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metimazol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C4H6N2S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1

Tableta, previamente triturada o finamente pulverizada, en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Diluir con agua cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, una porción del filtrado subsiguiente de modo que la concentración supuesta de metimazol sea aproximadamente de 5 11g por ml. Disolver en agua una cantidad de ER Metimazof USP pesada con exactitud y diluir con agua cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 5 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 252 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de metimazol (C4H6N2S) en la Tableta tomada, por la fórmula: (T 1 5)C(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada de metimazol, en mg, en la Tableta; Ces la concentración, en 1-1g por ml, de ER Metimazol USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que

Metionina o

H;C/S~OH NH,

CsH,,N02S L-Methionine L-Metionina [63-68-3].

149,21

DEFINICIÓN La Metionina contiene no menos de 98,5% y no más de 101 ,5o/o de L-metionina (CsH,, N02S), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 140 mg de Metionina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial, y valorar con la Solución volumétrica.

Calcular el porcentaje de metionina (C 5 H,,N02S) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs - Vs) x N x f]! VV} x 1 00 Vs

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) Ve = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) =factor de equivalencia, 149,2 mg/mEq F W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N

USP 35

•

• • •

Muestra: 0,73 g de Metionina Criterios de aceptación: No más de 0,05% CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Metionina Criterios de aceptación: No más de 0,03% HIERRO (241): No más de 30 ppm METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 15 ppm COMPUESTOS RELACIONADOS Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-Metionina USP y de ER L-Serina USP en ácido clorhídrico O, 3 N Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Metionina USP en ácido clorhídrico 0,3 N. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: 1 O mg/ml de Metionina en ácido clorhídrico O, 3 N Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 !ll Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptttud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra Después de secar al aire la placa, rociar con Solución reveladora y calentar entre 1 00° y 105° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 20 mg/ml en ácido clorhídrico 6 N Criterios de aceptación: +22,4° a +24,7° • PH (791) Solución muestra: 1 O mg/ml de solución Criterios de aceptación: 5,6-6,1 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Metionina USP ER L-Serina USP

Metirapona

C14H14N20 226,27 1-Propanone, 2-methyl-1 ,2-di-3-pyridinyl-. 2-Metil-1 ,2-di-3-piridil-1-propanona [54-36-4].

Monografías Oficiales

1 Metirapona 4343

» La Metirapona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C14H14NzO, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger del calor y de la luz. Estándares de refer"encia USP (11 )ER Metirapona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: ácido sulfúrico 1 N. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a temperatura ambiente durante 6 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Pureza cromatográficaSoluciones estándar-Disolver ER Metirapona USP en metano! y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de 0,2 mg por ml. Diluir cuantitativamente con metano! para obtener una Solución estándar A que contenga 40 11g del Estándar de Referencia por ml y una Solución estándar B que contenga 20 11g del Estándar de Referencia por ml. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Metirapona en metano! para obtener una solución que contenga 20 mg por ml. Procedimiento-Aplicar 5 11L de la Solución de prueba y 5 !ll de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida For una mezcla de cloroformo y metanol (48:3) hasta que e frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla en una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1 O minutos. Colocar la placa seca una vez más en la misma cámara cromatográf1ca y nuevamente desarrollar los cromatogramas hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla en una corriente de aire caliente durante aproximadamente 15 minutos. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A (0,2%) y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 1 ,0%. Valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Metirapona pesados con exactitud a un matraz volumetrico de 100 m l. Disolver en ácido sulfúrico 1 N, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido sulfúrico 1 N a volumen y mezclar. Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metirapona USP en ácido sulfúrico 1 N y diluir, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con ácido sulfúrico 1 N para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1

4344 Metirapona 1 Monografías Oficiales cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 260 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H14N20 en la porción de Metirapona tomada, por la fórmula: 5e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Metirapona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Metirapona y de la Solución estándar, respectivamente.

Metirapona, Tabletas Las Tabletas de Metirapona contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de metirapona (C,4H,4N20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metirapona USP

IdentificaciónA: Transferir a un tubo de centrífuga una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de metirapona, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Extraer con 1 O ml de cloroformo, centrifugar y filtrar: el espectro de absorción IR de esta solución, determinado en una celda de 0,5 mm en comparación con el cloroformo, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Metirapona USP. B: Transferir a un tubo de centrífu~a 1 ml del filtrado obtenido en la prueba de /dentificacion A, agregar 20 ml de cloroformo y extraer con 30 ml de ácido sulfúrico 1 N, centrifugando y filtrando la capa de ácido sulfúrico a través de un trozo de algodón. Diluir 1 ml de esta solución con ácido sulfúrico 1 N hasta 100 ml: el espectro de absorción UV de la solución resultante presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Metirapona USP, medido concomitantemente. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de c,4H14N20 a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 259 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metirapona USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 60% (Q) de la cantidad declarada de C,4H,4N20 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valoración2,4-Dinitrofenilhidrazina en metanoi-Agitar mecánicamente aproximadamente 1 g de 2,4-dinitrofenilhidrazina con 75 ml de metano! en un matraz de 100 ml durante aproximadamente 15 minutos y filtrar a través de papel. Preparar a diario.

USP 35 Clorhidrato de 2,4-diniirofeni/hidrazina-rviezclar 2 ml de ácido clorhídrico con 23 ml de 2,4-Dinitrofeni/hidrazina en metano/. Hidróxido de potasio en metanoi--Disolver 5 g de hidró-

xido de potasio en 1 00 ml de metano! y filtrar. JJreparaoón estandar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metirapona USP en cloroformo y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 11g por m l. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de metirapona, con ayuda de 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N. Ag1tar suavemente y extraer con tres porciones de 15 ml de cloroformo. Centrifugar cada extracto, filtrando a través de un trozo de algodón, previamente lavado con cloroformo, y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Procedimiento-Pipetear 3 ml de la Preparación estándar, 3 ml de la Preparación de valoración y 3 ml de cloroformo para obtener un blanco y transferirlos a matraces volumétricos separados de 50 ml. A cada matraz agregar 1 ml de Clorhidrato de 2,4-dinitrofeni/hidrazina y ag1tar levemente. Evaporar las soluciones en un baño de vapor casi hasta sequedad. Lavar las paredes del matraz con 1 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1) y evaporar nuevamente las soluciones casi hasta sequedad. Calentar los matraces en una estufa mantenida a una temperatura que oscile entre 11 oo y 120° durante 30 minutos. Retirar los matraces, pipetear 1 O ml de Hidróxido de potasio en metano/ transferirlos a cada matraz y calentar nuevamente en el baño de agua en ebullición durante 1 minuto. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, tapar, agitar mecánicamente durante 5 minutos, agregar metano! a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones contra el blanco en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 450 nm, con un espectrofotómetro apropiado. Calcular la cantidad, en mg, de metirapona (C,4H,4N20) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 250e(Au /As)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Metirapona USP presente en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Metirosina o 1

/

HO

~

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OH

H3C NH 2

C,oH13N03 195,22 L-Tyrosine, a.-methyl-, (-)-. (-)-a.-Metii-L-tirosina [672-8 7 -7]. » La Metirosina contiene no menos de 98,6 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C10H13N03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Metirosina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 15 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 224 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre + 185° y+ 195° (t = 30°; A;: 546 nm; 1 = 0,5 dm). Solución de prueba: 5 mg por ml, en Diluyente, con ayuda de ultrasonido, si fuera necesario. Preparar el Diluyente del siguiente modo: Solución A-Disolver 20,0 g de acetato de sodio anhidro en aproximadamente 150 ml de agua en un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 50,0 ml de ácido acético glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución 8-Disolver 62,5 g de sulfato cúprico en agua en un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluyente-Mezclar la Solución A y la Solución 8 en un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 1 ooo durante dos horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.

Pureza cromatográflcaSoluciones estándar-Disolver ER Metirosina USP en una mezcla de disolventes constituida por metanol e hidróxido de amonio (7:3) hasta obtener una solución con una concentración de 1 O mg por ml (Solución estándar A). Pipetear 1 ml de la Solución estándar A y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la misma mezcla de disolventes y mezclar (Solución estándar 8). Pipetear 5 ml de la Solución estándar 8 y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con la misma mezcla de disolventes y mezclar (Solución estándar C). Pipetear 5 ml de la Solución estándar C y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con la misma mezcla de disolventes y mezclar (Solución estándar 0). Solución de prueba-Disolver Metirosina en la mezcla de disolventes de metanol e hidróxido de amonio (7:3) hasta obtener una solución con una concentración de 1 O mg por ml. Procedimiento-Aplicar 1 O 11L de las Soluciones estándar A, 8, C y O y de la Solución de prueba sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y prev_iamente lavada con metanol. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase movil constituida por una mezcla de alcohol n-propílico e hidróxido de amon1o (7:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa. Exponer la placa a vapores de yodo y examinarla bajo luz UV de longitud de onda corta: los cromatogramas presentan manchas prin~ipales aproximadament~. del mismo valor Rr. Calcular el n1vel de toda mancha adiCIOnal observada en el cromatograma de la Solución de prueba en comparación con las manchas principales que aparecen en los cromatogramas de las Soluciones estándar 8, C y 0: la suma de las intensidades de todas las manchas observadas no es mayor que la de la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8, lo que corresponde a no más de 1 %. Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Metirosina, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético glacial, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5

1 Metirosina 4345

minutos y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final con un potenciómetro y usando un electrodo de anillo de platino y un electrodo de calomel con perclorato de litio O, 1 N en ácido acético glacial en la camisa (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 19,52 mg de C10H13N0 3 •

Metirosina, Cápsulas Las Cápsulas de Metirosina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metirosina (C,oHnN03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metirosina USP

Identificación-El espectro de absorción UV de una solución 1 en 1 O 000 del contenido de las Cápsulas en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Metirosina USP, medidos concomitantemente. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 750 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C10H13NOJ, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio si fuera necesario, en comparaCIÓn con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metirosina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C10 H, 3 N03 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Metirosina USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 11g por m l. Preparación de valoración-Combinar el contenido de no menos de 20 Cápsulas y transferir una porción del contenido combinado pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de metirosina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), agitar mecánicamente durante 45 minutos, diluir a volumen con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), mezclar y filtrar. Transferir 10,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con solución de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 274 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando solución de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de metirosina (CoH13N03) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Metirosina USP en la Preparación estándar, y Au y A1 son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Prepara-

4346 Metirosina

1 Monografías Oficiales

ción de valoración y de la Preparación estándar,

respectivamente.

lviaieato oe lvietisergioa

USP 35 lmpu!'"eZ
Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Maleato de Metisergida, pesados con exactitud, en 30 ml de ácido acético glacial, agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con áCido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 46,95 mg de C21H21N302 · CH404. C21H21N302 · C4H404 469,53 Ergoline-8-carboxamide, 9,1 0-dideh):'dro-N-[1-(hydroxymethyl)propyl]-1 ,6]-dimethyl-, (8/J)-, (Z)-2-butenedioate (1 :1) (salt). Maleato de 9,1 0-didehidro-N-[1-(hidroximetil)propil-1 ,6]-dimetilergolina-8,6-carboxamida (1 :1) (sal) [129-49-7].

El Maleato de Metisergida contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C21H27N30z · C4H404, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar frío.

Maleato de Metisergida, Tabletas Las Tabletas de Maleato de Metisergida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de maleato de metisergida (Cz1 H21N302 · C4H404). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )-

Estándares de referencia USP (11 ) -

ER Maleato de Metisergida USP

ER Maleato de Metisergida USP

Identificación-A una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de ma-

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: [NOTA-Conducir esta prueba sin exponer a la luz solar y con exposición mínima a la luz artificial.] En una cámara cromatográfica adecuada, preparada para cromatografía en capa delgada, (ver Cromatografía (621 )), colocar un volumen de fase móvil, que consista de una mezcla de cloroformo y metano! (20: 1 ), suficiente para desarrollar el cromatograma. Colocar un vaso de precipitados que contenga 25 ml de hidróxido de amonio en la cámara, cubrir y dejar equilibrar durante 30 minutos. Preparar una solución de prueba con Maleato de Metisergida en metano! gue contenga 5 mg por ml. Aplicar 25 J.ll de esta solucion y 25 ).IL de una Solución estándar de ER Maleato de Metisergida USP en metano!, que contenga 5 mg por ml, a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente una solución preparada mediante la disolución de 800 mg de p-dimetilaminobenzaldehído en una mezcla enfriada de 80 ml de alcohol y 20 ml de ácido sulfúrico, dejar que el plato se seque y después exponerla brevemente a los humos de una mezcla de ácido nítrico y ácido clorhídrico: el valor RF de la mancha principal obten1da a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Rotación específica (781 S): entre +35° y +45°. Solución de prueba: 2,5 mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 3,7 y 4,7 en una solución 1 en 500 de agua libre de dióxido de carbono. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 120° durante 2 horas: no pierde más de 7,0% de su peso.

leato de metisergida, agregar 50 ml de solución de ácido tartárico (1 en 1 00) y 4 gotas de solución de cloruro de benzalconio (1 en 1 O) y agitar vigorosamente por medios mecánicos durante 30 minutos. Filtrar la mezcla. A 5 ml de este filtrado agregar 1 O ml de p-dimetilaminobenzaldehído SR: se produce un color azul violáceo. Disolución (711 )Medio: solución de ácido tartárico (1 en 200); 900 ml. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Filtrar una porción de la solución en análisis, recogiendo en un matraz. Determinar concomitantemente la intensidad de fluorescencia de esta solución en comparación con una Solución estándar de ER Maleato de Metisergida USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 2,2 ).lg por ml, empleando un fluorómetro a una longitud de onda de excitación de aproximadamente 327 nm y una longitud de onda de emisión de aproximadamente 428 nm, utilizando solución de ácido tartárico (1 en 200) como blanco. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C21H21N302 · C4H404 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTA-Realizar este procedimiento con un mínimo de exposición a la luz.] Fase móvil-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 700 ml de a~ua, agregar 300 ml de acetonitrilo y mezclar. Filtrar a traves de una membrana de 0,45 ).lm y desgasificar al vacío. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Disolver 1 O g de ácido tartárico en litro de agua, agregar 1 litro de metano! y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Maleato de Metisergida USP, pesada con exactitud, en Mezcla de disolventes con ayuda de ultrasonido y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l.

Monografías Oficiales

USP 35 Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de maleato de metisergida. Agregar 75 mL de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 60 minutos. Agregar Mezcla de disolventes a volumen, mezclar y filtrar a través de una membrana de 0,45 Jlm, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 318 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del a na lito no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,5; la resolución, R, entre el pico del analito y el pico adyacente más cercano no es menor de 1 ,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de maleato de metisergida (C21 HJ1NJOz · C4H404) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(1 OOC)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Maleato de Metisergida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metocarbamol OH

~o~o[(H' ~ OCH

o 3

C,H, 5 NOs 241,24 1 ,2-Propanediol, 3-(2-methoxyphenoxy)-, 1-carbamate, (±)-. (±)-3-(o-Metoxifenoxi)-1 ,2-propanediol 1-carbamato [532-03-6].

El Metocarbamol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,5 por ciento de C11H 15 N0 5, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Guaifenesina USP ER Metocarbamol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 40 ¡.¡g por mL. Medio: alcohol. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

1 Metocarbamol 4347

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 1 ,O gen una mezcla de 7 mL de metano! y 3 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 mL. El límite es 0,002%.

Pureza cromatográficaSolución amortiguadora de pH 4,5-Disolver 6,8 g de fosfato mono básico de potasio en 1000 mL de agua. Ajustar con ácido fosfórico 18 N o hidróxido de potasio 1 O N a un pH de 4,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una solución debidamente filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de pH 4,5 y metano! (aproximadamente 75:25) (ver Aptitud del sistema). Solución de guaifenesina-Transferir 20,0 mg de ER Guaifenesina USP a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver en metano!, diluir con metano! a volumen y mezclar. Solución estándar-Transferir 20,0 mg de ER Metocarbamol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar 1 ,O mL de solución de guaifenesina y 2,0 mL de metano! para disolver el metocarbamol. Diluir con Solución amortiguadora de pH 4,5 a volumen y mezclar. Usar esta solución dentro de las 24 horas. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de metocarbamol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 3 mL de metano! para disolver, diluir con Solución amortiguadora de pH 4,5 a volumen y mezclar. Usar esta solucion dentro de las 24 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. Ajustar las condiciones operativas para que se cumplan los requisitos de Aptitud del sistema. Aptitud del sistema-Cromatografiar tres porciones repetidas de 20 JlL de la Solución estándar como se indica para la Solución de prueba en el Procedimiento. El sistema analítico resulta apto para su uso si el porcentaje de área para el pico de guaifenesma es 2,4 ± 1 ,0, la desviación estándar relat1va para el área porcentual de los picos no es mayor de 4,0% y la resolución, R, entre guaifenesina y metocarbamol no es menos de 2,0. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 JlL de la Solución de prueba en el cromatógrafo, utilizando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas. Determinar las áreas del pico del metocarbamol y de todos los picos extraños que tengan un tiempo de retención mayor de 0,5 veces el tiempo de retención del metocarbamol. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para la guaifenesina y 1 ,O para el metocarbamol. Calcular el porcentaje de las impurezas relacionadas, por la fórmula:

1 00(2,4 1 G)(PE / Pr) en donde G es el porcentaje de área correpondiente al pico de guaifenesina en el cromatograma de la Solución estándar determinado según se indica en Aptitud del sistema; Pr es el área de todos los picos extraños y Pr es la suma de las áreas de todos los picos extraños más la correspondiente al metocarbamol. El límite es 2,0%. Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de metocarbamol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar metano! a volumen y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir con m etanol a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución, y la de una Solución estándar de ER Metocarbamol USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por mL, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm, en celdas de 1 cm y utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad,

4348 Metocarbamol 1 Monografías Oficiales

USP 35

en mg, de C 11 H 1 ,,i'~Os en la porción de metocarbamol tomada, por la fórmula: 2,5C(Au 1 As) Pn rlonrlP

r p~

lil ronrPntrilrión. Pn 110 nor mi

rlP FR MPto-

carbamol USP en la Solución estÓnda'r; ~y' Au y A; son las absorbancias de la Solución de valoración y de la Solución estándar, respectivamente.

Metocarbamol, Inyección » La Inyección de Metocarbamol es una solución estéril de Metocarbamol en una solución acuosa de Polietilenglicol 300. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de metocarbamol (C,,H,sNOs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Metocarbamol USP Identificación-Mezclar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 500 mg de metocarbamol, con 40 ml de agua en un pequeño separador. Extraer con 1 O ml de acetato de etilo y secar la capa de acetato de etilo sobre sulfato de sodio anh1dro. Evaporar hasta sequedad el acetato de etilo utilizando un baño de agua mantenido a 40° bajo una corriente de nitrógeno: el residuo así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Metocarbamol. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metocarbamol. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Aldehídos-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml un volumen de Inyección, medido con exactitud, equivalente a 400 mg de metocarbamol, agregar 2,0 ml de una solución filtrada 1 en 100 de clorhidrato de fenilhidrazina en alcohol diluido (1 en 5) y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar 1 ml de solución de ferricianuro de potasio (1 en 1 00) y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 4 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximad;mente a 515 nm, con un espectrofotómetro adecuado utilizando un blanco de reactivo para ajustar el instrume~to: la absorbancia no es mayor que la producida por 4 ml de una solución de formaldehído (1 en 1 00 000) tratada de la misma forma que la porción de Inyección tomada y medida de forma similar, correspondiente a no más de O 01% como formaldehído, basado en el contenido de é, H15 N0 5 determinado en la Valoración. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de pH 4,5-Disolver 6,8 g de fosfato mono básico de potasio en 1000 ml de a9ua. Ajustar con ácido fosfórico 18 N o hidróxido de potas1o 1 O N a un pH de 4,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una solución debidamente filtrada y desgasificada de Solución amortigua_dora de pH 4,5 y metano! (aproximadamente 70:30) (ver Apt1tud del S1stema en Cromatografía (621)).

Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Metocar~~mol US~ para obtener una solución con una concentrac1on conoc1da de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé....

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exactitud, equivalente a 1 00 mg de metocarbamol. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 274 nm y una columna de 4,6 mm x 1O cm rellena con material L1 de 3 ¡.tm o 5 ¡.tm, operada a 30°. La velo_cidad de flujo es ?,e 1 ml por minuto. Inyectar en el cromato~rafo !a ~reparaoon estándar y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, reg_istrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en_ ~g, de metocarbamol (C 11 H1 5 NOs) en cada ml de lnyecc1on tomada, por la fórmula: (1 OOCIV)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metocarbamol USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en ml; y ru y rs son las respuestas de lo~ picos de m~~ocarbamol obtenidps a ~artir de la Preparacían de valoraoon y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

Metocarbamol, Tabletas Las Tabletas de Metocarbamol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de metocarbamol (C,,H,sNOs).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Metocarbamol USP Identificación-Mezclar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g de metocarbamol, con 25 ml de agua en un separador y extraer con 25 ml de cloroformo. Filtrar el extracto y evaporar hasta sequedad: el residuo de_ ~et~carbamol así obtenido responde a la prueba de /denMcaoon A en Metocarbamol. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

C11 H15 N0 5, empleando el procedimiento establecido en la Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,H,sNOs se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora de pH 4,5, Fase móvil y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica para la Valoración en Metocarbamol, Inyección.

Monografías Oficiales 1 Metoclopramida 4349

USP 35 Solución de estándar interno-Preparar una solución de cafeína en metanol que contenga aproximadamente 3 mg por mL. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Metocarbamol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en aproximadamente 50 mL de Solución amortiguadora de pH 4,5 y 25 mL de metanol. Agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 4,5 y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y pulverizar no menos de 1 O Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga a 100 mg de metocarbamol. Agregar aproximadamente 50 mL de Solución amortiguadora de pH 4,5, 25 mL de metanol y 5,0 mL de Solución de estándar interno. Agitar vigorosamente durante 1 O minutos, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 4,5 y mezclar. Filtrar, descartando los primeros 20 mL del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración en Metocarbamol, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de metocarbamol (CnH,sNOs) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Metocarbamol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de metocarbamol y de cafeína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metoclopramida, Inyección » La Inyección de Metoclopramida es una solución estéril de Clorhidrato de Metoclopramida en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de metoclopramida (C,4HnCIN302).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. [NOTA-La inyección que contiene un agente antioxidante no requiere protección de la luz.]

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Metoclopramida USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

B: Mezclar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metoclopramida, con 5 mL de agua y 5 mL de una solución 1 en 1 00 de p-dimetilaminobenzaldehído en ácido clorhídrico 1 N: se produce un color anaranjado amarillento. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de metoclopramida. pH (791 ): entre 2,5 y 6,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 2,7 g de acetato de sodio en 500 mL de agua, a9regar 500 mL de acetonitrilo, 2 mL de solución de hidróx1do de tetrametilamonio en metano! (1 en 5), mezclar, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, pesada con exactitud, en ácido fosfórico 0,01 M para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,9 mg de clorhidrato de metoclopramida anhidro por ml. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución madre con ácido fosfórico 0,01 M, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 45 ).lg de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la sustancia anhidra, por mL (equivale aproximadamente a 40 ¡.¡g de metoclopramida anhidra por mL). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 12,5 mg de bencenosulfonamida a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 15 mL de metanol y agitar para disolver. Diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y 5 mL de la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar y transferirlos a un matraz volumétrico de 1 00 mL, dilu1r a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de metoclopramida, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención rerativos son aproximadamente 0,7 para la bencenosulfonamida y 1,O para la metoclopramida y la resolución, R, entre el pico de bencenosulfonamida y el pico de metoclopramida no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de metoclopramida no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,4HnCIN302 en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

(299,80 1 336,26)(C 1 V)(ru 1 rs) en donde 299,80 y 336,26 son los pesos moleculares de la metoclopramida y el clorhidrato de metoclopramida anhidro, respectivamente; C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de metoclopramida obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4350 Metoclopramida

1 Monografías Oficiales

Metoclopramida, Solución Oral La Solución Oral de Metoclopramida contiene una cantidad de Clorhidrato de Metoclopramida (C,4H22CIN302 · HCI · H20) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metoclopramida (C,4H22CIN302).

USP 35

(Cl4H 22 CIN,0 2 ) en cada ml de Solución Oral tomada, por la fórmula: (299,80/336,26)(25(/V)(ru 1 rs)

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Proteger contra la congelación.

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metoclopramida /clorhidrato de metoclopramida anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Solución Oral; y ru y rs son las respuestas de los picos de metoclopram1da obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metoclopramida USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de _entrega (698), PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 5,5.

ValoraciónFose móvil-Disolver 2,7 g de acetato de sodio en 600 ml de agua, agregar 400 ml de acetonitrilo, y 4 ml de solución de hidróxido de tetrametilamonio en metanol (25%) y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, pesada con exactitud, en ácido fosfórico 0,01 M hasta obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 9 mg de clorhidrato de metoclopramida anhidro por ml. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 125 mg de bencenosulfonamida a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 15 ml de metanol y agitar para disolver. Diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Pipetear 15 ml de esta solución y 5 ml de la Solución madre del estándar y transferirlos a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Preparación estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 180 ¡.tg de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la sustancia anhidra, por ml (que equivale aproximadamente a 160 11g de metoclopramida anhidra por ml). Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de metoclopramida, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración en Metoclopramida, Inyección. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para bencenosulfonamida y 1,O para metoclopramida. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metoclopramida

Metoclopramida, Tabletas » Las Tabletas de Metoclopramida contienen una cantidad de clorhidrato de metoclopramida (C,4H22CIN302 · HCI · H20) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de metoclopramida (C,4H22CIN302).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metoclopramida USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

B: Transferir una cantidad de Tabletas finamente molidas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metoclopramida, a un matraz adecuado, agregar 5 ml de agua, agitar mecánicamente y filtrar. Agregar al filtrado 5 ml de una solución 1 en 100 de p-dimetilaminobenzaldehído en ácido clorhídrico 1 N: se produce un color anaranjado amarillento. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C4HnCINJ02 a partir de la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 309 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C14H22CINJ02 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFose móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Metoclopramida, Inyección. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de metoclopramida, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproximadamente 70 ml de ácido fosfórico 0,01 M y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Filtrar la solución a través de un filtro de

Monografías Oficiales

USP 35 0,45 ~1m, descartando la primera porción del filtrado. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con ácido fosfórico 0,01 M y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metoclopramida, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de metoclopramida (CJ4HnCINl02) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (299,80 1 336,26)C(ru 1 rs) en donde 299,80 y 336,26 son los pesos moleculares de la metoclopramida y del clorhidrato de metoclopramida anhidro, respectivamente; C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Metoclopramida USP, con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de metoclopramida obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Metoclopramida

C14HnCIN302 · HCI · H20 354,27 Benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2methoxy-, monohydrochloride, monohydrate. Monoclorhidrato de 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-o-anisamida, monohidrato [54143-57 -6].

El Clorhidrato de Metoclopramida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,4H22CIN302 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metoclopramida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Disolver 50 mg en 5 ml de agua y agregar 5 ml de una solución 1 en 100 de p-dimetilaminobenzaldehído en ácido clorhídrico 1 N: se produce un color anaranjado amarillento. C: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Preparación de identificación se corresponde con el de la Preparación estándar A, según se obtienen en la prueba de Pureza cromatográfica.

1 Metohexital 4351

Concent~a-

Preparación estándar A

8

e

dón (Jlg ER

Dilución (1 en 4) (3 en 20) (1 en 20)

~or

ml) 250 150 50

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de ~rueba) 0,5 0,3 0,1

Preparación de prueba-Disolver en metano! una cantidad de Clorhidrato de Metoclopramida, pesada con exactitud, para obtener una solución que contenga 50 mg por

ml. Preparación de identificación--Diluir cuantitativamente con metano! una porción de la Preparación de prueba para obtener una solución que contenga 250 ¡.tg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.tl de la Preparación de prueba, 1 O ¡.tl de la Preparación de identificación y 1 O ¡.tl de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano!, tolueno e hidróxido de amonio (140:60:20:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar. [NOTA-Ignorar todas ras manchas observadas en los orígenes de los cromatogramas.] Nin_guna mancha secundaria del cromatos¡rama de la Preparacion de prueba es más grande o mas intensa que la mancha principal obtenida de ra Preparación estándar A (0,5%), y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 1,0%. Valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 125 ml, con tapón, aproximadamente 300 mg de Clorhidrato de Metoclopramida, pesados con exactitud, agre9.ar 1 O ml de acetato mercúrico SR y 2 ml de anhídrido acetico, y dejar en reposo durante 3 horas. Agregar 80 ml de ácido acetico glacial, valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 33,63 mg de C14HnCIN302 · HCI.

Metohexital

Agua, Método 1 (921 ): entre 4,5% y 6,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográficaPreparaciones estándar-Disolver en metano! ER Clorhidrato de Metoclopramida USP y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de 1 mg por ml. Diluir cuantitativamente con metano! hasta obtener tres Preparaciones estándar, denominadas a continuación con letras, con las siguientes composiciones:

C14H1sN203 262,30 2,4,6(1 H,3H,5/-I)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(1-methyl-2, pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-. Acido (±)-5-alil-1-metil-5-(1-metil-2-pentinil)barbitúrico [18652-93-2]. » El Metohexital contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de c,4H,sNz03, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

4352 Metohexital

1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

cantidad declarada de metohexital sódico (C14H11N2Na03).

Estándares de referencia USP (11 )ER Metohexital USP Identificación. Ahmrción Pn Pllnfrarmjn (197C:.>-Solución: 1 en 1 OO. Medio: cloroformo. Intervalo de fusión (741 ): entre 92o y 96°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Cloruros (221 )-Disolver 200 mg en una mezcla de 75 ml de éter y 25 ml de agua, agitar y dejar que se separe: la solución acuosa no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 7 ml de ácido clorhídrico 0,01 O N (0,03%). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y acetona (7:3). Visualización-Exponer la placa al gas de cloro durante 1 minuto y secarla al aire a temperatura ambiente durante 2 minutos. Preparar una solución de 0,5 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua y preparar una solución de 1,5 g de almidón soluble en 50 ml de agua caliente. Mezclar 1 O ml de cada solución con 4 ml de alcohol para obtener el Reactivo de detección. [NOTA-El Reactivo de detección así obtenido puede utilizarse en un plazo de hasta 3 ó 4 días.] Rociar la placa con Reactivo de detección. Valoración-Disolver en cloroformo aproximadamente 1 00 mg de Metohexital, pesados con exactitud, y diluir con cloroformo, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg por m l. Disolver en cloroformo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metohexital USP y diluir con cloroformo, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de O, 1 mm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 5,93 flm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C14H,sN203 en la porción de Metohexital tomada, por la fórmula:

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles impermeables según se describe en lnyecta-

1OC(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metohexital USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Metohexital y de la Solución estándar, respectivamente.

Metohexital Sódico para Inyección C,4H17N2Na03 284,29 2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 1-methyl-5-(1-methyl-2pentynyl)-5-(2-propenyl)-, (±)-, monosodium salt. 5-Aiil-1-metil-5-(1-metil-2-pentinil)barbiturato sódico [309-36-4; 22151-68-4J.

El Metohexital Sódico para Inyección es una mezcla liofilizada y estéril de metohexital sódico y Carbonato de Sodio anhidro como un amortiguador, preparada a partir de una solución acuosa de Metohexital, Hidróxido de Sodio y Carbonato de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la »

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Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Metohexital USP Totalidad de la disolución-Mezclar 1 g con 20 ml de agua libre de dióxido de carbono: después de 1 minuto, !a solución es transparente y no tiene sólidos sin disolver. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 500 mg en 1 O ml de agua en un separador, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N y extraer el metohexitalliberado con dos porciones de 25 ml de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combinados hasta sequedad, agregar 1 O ml de éter, evaporar nuevamente y secar el residuo al vacío a 80° durante 4 horas. Disolver 50 mg del residuo así obtenido en 5 ml de cloroformo: la solución presenta máximos de absorción IR a las mismas longitudes de onda que la de una preparación similar de ER Metohexital USP. B: El metohexital obtenido y secado según se indica en la prueba de Identificación A se funde entre 92° y 96°. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metohexital sódico. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenidoSolución estándar-Transferir aproximadamente 23 mg de ER Metohexital USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua; 0,5 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) y 1,5 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 1 000), y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir el contenido de 1 vial de Metohexital Sodico para Inyección con ayuda de agua a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir un volumen de esta solución medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de metohexital sódico, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agrec;1ar aproximadamente 200 ml de agua y 2,0 ml de solucion de hidróxido de sodio (1 en 1 0), mezclar, diluir a volumen con agua y mezclar nuevamente. Transferir 20,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución estándar y de la Solución de prueba en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancía, aproximadamente a 247 nm, con un espectrofotómetro apropiado y usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H17N2Na03 en el Metohexital Sódico para Inyección tomado, por la fórmula: (284,29/262,30)(TC/O)(Au /As) en donde 284,29 y 262,30 son los pesos moleculares de metohexital sódico y metohexital, respectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de metohexital sódico en Metohexital Sódico para Inyección; C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Metohexital USP en la Solución estándar; O es la concentración, en ¡.tg por ml, de metohexital sódico en la Solución de prueba basada en la cantidad declarada por en-

Monografías Oficiales 1 Metolazona 4353

USP 35

vase y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancías de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. pH (791 ): entre 10,6 y 11 ,6, en la solución preparada en la prueba de Totalidad de la disolución. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1osa durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver aprobarbital en cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,35 mg por m L. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metohexital USP en cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,46 mg por ml. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 230 11g por ml. Preparación de va/oración-Combinar y mezclar las soluciones reconstituidas preparadas a partir del contenido de 5 viales de Metohexital Sódico para Inyección. Transferir un volumen de la solución resultante medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de metohexital sódico, a un separador de 125 mL que contenga 25 mL de agua, X mezclar. Agregar 0,2 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 2) y mezclar. Extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo, agitando cada extracción durante 2 minutos y filtrando los extractos a través de aproximadamente 15 g de sulfato de sodio anhidro previamente lavados con aproximadamente 5 mL de cloroformo y recolectando en un matraz volumétrico de 100 m l. Lavar el sulfato de sodio con varias porciones pequeñas de cloroformo, recolectando los lavados en el matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 1,2 m x 4 mm rellena con fase G 1 O al 3% sobre soporte S1 AB. Mantener la columna aproximadamente a 230°, el inyector aproximadamente a 265° y el detector aproximadamente a 265°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 60 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre metohexital y aprobarbital no es menor de 4,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 2 11L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en el cromatógrafo y medir las respuestas correspondientes al pico princ1pal. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para metohexital y 1 ,O para aprobarbital. Calcular la cantidad, en mg, de metohexital sódico (C,4H11N2Na03) en la porción de Metohexital Sódico para Inyección tomada, por la fórmula:

(284,29/262,30)(0,2C)(Ru / Rs) en donde 284,29 y 262,30 son los pesos moleculares de metohexital sódico y metohexital, respectivamente; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Metohexital USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metolazona

c,6H16CIN303S 365,84 6-Quinazolinesulfonamide, 7-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-. 7 -Clora-l ,2, 3,4-tetrahidro-2-metil-4-oxo-3-o-tolil-6-quinazolinsulfonamida [17560-51-9]. » La Metolazona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,6H,6CIN303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metolazona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 11g por ml. Medio: metano!. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,0015%. Pureza cromatográfica-[NOTA-Proteger de la luz las soluciones de Metolazona.] Prepara_ciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metolazona USP en tetrahidrofurano y mezcla~ para obt~ner la Preparación estándar A con una concentraclon cono~!da de 0,50 mg_ por ~L. Diluir cuantitativamente una pore1on de Preparac10n estandar A con tetrahidrofurano para obtener la Preparación estándar 8 con una concentración conocida de 0,25 mg por mL. Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Metolazona en tetrahidrofurano para obtener una solución que contenga 50 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Preparación de prueba y de cada una de las dos Preparaciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de mezcla de gel de sírice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acetato de etilo y ácido fórmico (55:40:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fa~e móvil, secar al aire, examinar la placa bajo luz UV de long1tud de onda corta y comparar las Intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal o~tenid_a de la Preparación estándar 8 (0,5%) y la suma de las mtens1dades de las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 1,0%. Valoraclón-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en toda la Valoración.]

4354 Metolazona 1 Monografías Oficiales

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Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER rvletolazona USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 flg por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de 700 ml de metano!, 300 ml de agua, 1,5 g de acetato de amonio y1 ml de diisopropilamina. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Croma-

trir() rlP 100 mi ;oJnr()xim;oJn;oJmPntP '\0 mn rlP f\t1Pt()l;oJ7()n;oJ

t()nrnfín (¡; ?1\)

pesados con exactitud, diluir a volumen con metano! '/ mezclar. Pipetear 20 ml y transferir a un matraz volumétnco de 250 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 343 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C6H,6CINJOJS en la porción de Metolazona tomada, por la fórmula: 1,25C(Au /As)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER rvletolazona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metolazona, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Metolazona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metolazona (C,6H16CIN303S). Preparar la Suspensión Oral de Metolazona de 1 mg por ml del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

-'

'

¡¿

Preparación estándar-Disolver en agua ER Metolazona USP para obtener una solución con una concentración conocida de 1 ,O flg por m l. Preparación de valoración-Agitar el envase de Suspensión Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar con un mezclador por vórtice durante 30 segundos. Pipetear 1 ,O ml de la muestra, transferir a un matraz volumetrico de 1 000 ml y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L3 de 5 f.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención para metolazona es aproximadamente 6,0 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 fll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metolazona (C,6H,6CINJOJS) en el volumen de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 1 OOO(C/\I)(ru

Metolazona ................. . Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener ................... .

100 mg

/ rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Metolazona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomado, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

100 ml

Si se usan Tabletas, colocar las Tabletas de Metolazona en un mortero adecuado y triturar hasta polvo fino, o agregar Metolazona en polvo al mortero. Agregar aproximadamente 20 ml del Vehículo y mezclar hasta formar una pasta uniforme. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas y transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo en porciones para enjuagar el mortero, agregar suficiente Veh1culo para llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada, o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien y especificando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metolazona USP pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó.

Metolazona, Tabletas » Las Tabletas de Metolazona contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de metolazona (C,6H16CIN303S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz y almacenar a una temperatura inferior a 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metolazona USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solucíón-Pipetear 3 ml de Preparación de valoración y transferir a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en toda la Valoración.] Fase móvil-Disolver 1, 38 g de fosfato monobásico de potasio monohidrato en aproximadamente 900 ml de agua, ajustar con ácido fosfónco a un pH de 3,0 y diluir con agua hasta 1000 m l. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución amortiguadora, metano! y acetonitrilo

Monografías Oficiales

USP 35

(65:28:7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Metolazona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 ).lg por ml. Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 200 ml y agregar 3 ml de agua y aproximadamente 100 ml de metano l. Someter a ultrasonido durante 30 minutos. Si la desintegración no es total, someter a ultrasonido durante 30 minutos más. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml un volumen medido con exactitud de esta solución madre, que equivalga aproximadamente a 0,25 mg de metolazona, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al pico de metolazona. Calcular la cantidad, en mg, de metolazona (C,6H,6CIN303S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metolazona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Metoprolol

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recorrido aproximadamente las tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, secar a 11 oo durante 30 minutos y rociar la placa con púrpura de bromocresol SR. Examinar los cromatogramas: el valor Rr de la mancha amarilla obtenida de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Intervalo de fusión (741): entre 145° y 148°. pH (791 ): entre 5,5 y 6,5 en una solución (1 en 1 O). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001 %.

Pureza cromatográflcaDi/uyente--Preparar una mezcla de metano! y agua (1 0:1 ). Diluciones estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Fumarato de Metoprolol USP, pesada con exactitud, en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener soluciones con concentraciones conocidas de 1,0; 0,5; 0,2 y 0,1 mg por ml, respectivamente. Solución de prueba-Disolver una cantidad de Fumarato de Metoprolol en Diluyente para obtener una solución que contenga 100 mg por m l. Sámar9 ccomatográfica y Reactivo de detección-P~eparar segun se tndtca en la prueba para Pureza cromatografica en Tartrato de Metoprolol. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento para la prueba Pureza cromatográfica en Tartrato de Metoprolol: se obtienen los resultados especificados.

Valoración-Disolver aproximadamente 325 mg de Fumarato de Metoprolol, pesados con exactitud, en 20 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, usando un electrodo de vidrio y un electrodo de calomel que contengan ácido acético glacial saturado con cloruro de litio (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 32,54 mg de (C,sHzsN03)z · C4H404.

Fumarato de Metoprolol (C,sHzsN03)z · C4H404 650,80 2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-, (±)-, (E)-2-butanedioato (2:1) (salt). Fumarato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)-fenoxi]-2-propanol (1 :2) (sal) [119637-66-0].

El Fumarato de Metoprolol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de (C,sH2sN03)2 · CH404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Succinato de Metoprolol o

JL

HO"

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fumarato de Metoprolol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Preparar una solución de prueba en metano! que contenga 1 O mg por m l. Aplicar por separado 20 J.ll de la solución de prueba y 20 J.ll de una Solución estándar de ER Fuma rato de Metoprolol USP que contenga 1 O mg por ml sobre una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografta. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara no saturada con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol, agua e hidróxido de amonio (8:1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya

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(C,sHzsN03)z · C4H604 652,81 2-Propanol, 1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-, (±)-, butanedioate (2:1) (salt). Succinato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)fenoxi]-2-propanol (1 :2) (sal) [98418-4 7 -4]. » El Succinato de Metoprolol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de (C,sH2sN03)2 · C4H604, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Metoprolol USP (±)1-Etilamino)-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-propan-2-ol. C14H23N03 253,34 ER Compuesto Relacionado B de Metoprolol USP (±)1-Cioro-2-hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-propano.

4356 Metoprolol

1 Monografías Oficiales

C,2H17CIOJ 244,71 ER Compuesto Relacionado C de Metoprolol USP (±)4-[2-Hidroxi-3-(1-metiletil)aminopropoxi] benzaldehído. Cl3Ht9N03 237,29 FR

ínmniiP~tn

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(±) 'N, N-Bis[2-hidroxi-3-[ 4-(2-meto~ietil)fenoxi]propil](1metiletil)amina. C21H41 N06 475,62 ER Succinato de Metoprolol USP Transparencia y color de la solución-Una solución de Succinato de Metoprolol con una concentración de 20 mg por mL no es menos transparente que un volumen igual de agua en un tubo de ensayo de tamaño similar. La absorbancía de la solución determinada a 440 nm en una celda de 5 cm, utilizando agua como blanco, no excede de O, 1. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). pH (791 ): entre 7,0 y 7,6 en una solución que contenga 65 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 0,2% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001%.

Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Adsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de Succinato de Metoprolol para obtener una solución que contenga 50 mg por mL. Solución estándar-Diluir cuantitativamente la Solución de prueba con metano!, hacerlo en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta obtener una solución con una concentración de O, 1 mg por m l. Volumen de aplicación: 1 O Jll. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y metano! (80:20). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Colocar dos vasos de precipitados de 50 mL, con 30 mL de hidróxido de amonio cada uno, en el fondo de una cámara cromatográfica revestida con papel de filtro y que contenga la Fase móvil y dejar que se equilibren durante 1 hora. Colocar la placa en la cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente dos tercios de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa durante 3 horas en una corriente de aire tibio. Colocar la placa en una cámara que contenga vapores de yodo y dejar que reaccione durante al menos 15 horas. Comparar las intensidades de las manchas marrones que aparecen en el cromatograma: ninguna mancha secundaria obtenida de la Solución de prueba es más intensa que la mancha correspondiente obtenida de la Solución estándar. No se encuentra más de 0,2%. PRUEBA 2-

Solución de dodecil sulfato de sodio, Fase móvil y Solución de resolución-Preparar como se indica en Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Succinato de Metoprolol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones suce-

sivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O Jlg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromató-

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grafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de metoprolol y el compuesto relacionado B de metoprolol no es menor de 2,5; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de metoprolol y Al rnmni!Actn robri(')nArlti r rlo rnotr\nrrdnl nn oc monnr Ho i ,5. [No-fi_:__:l.os tie~p~~ r~te~~¡¿~·- ~el a-ti~~~ ~~~- ~-p·r~x~madamente 0,6 para el compuesto relacionado C de metoprolol, 0,7 para el compuesto relacionado B de metoprolol, 0,8 para el compuesto relacionado A de metoprolol, 1 ,O para el metoprolol, y 5,0 y 5,2 para los dos diastereómeros de compuesto relacionado D de metoprolol.] Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Succinato de Metoprolol, por la fórmula:

de

1 OO(Cs / Cr)(r, 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Succinato de Metoprolol USP en la Solución estándar; Cr es la concentración de succinato de metoprolol en la Solución de prueba; r, es la respuesta correspondiente a cada pico de impurezas relacionadas; y r5 es la respuesta del pico obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual y la suma total de impurezas no es más de 0,5%. [NOTA-La suma de las respuestas de los picos de los dos diastereómeros del compuesto relacionado D de metoprolol se utiliza en el cálculo anterior para informar la cantidad de compuesto relacionado D de metoprolol.]

ValoraciónSolución de dodecil sulfato de sodio-Agre$lar 1,3 g de dodecil sulfato de sodio a 1 litro de ácido fosforico acuoso, O, 1% (p/v). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de dodeci/ sulfato de sodio y acetonitrifo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 5 ¡.1g de ER Succinato de Meto¡rolol USP, de ER Compuesto Relacionado A de Metoprolo USP, de ER Compuesto Relacionado B de Metoprolol USP, de ER Compuesto Relacionado C de Meto¡rolol USP y de ER Compuesto Relacionado D de Metoprolo USP, por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Succinato de Metoprolol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg por ml. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 80 mg de Succinato de Metoprolol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 223 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de 4 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minut?. Inyectar en el cromatógr_afo la_ So[ución de resolución y reg1strar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de metoprolol y el compuesto relacionado B de metoprolol

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no es menor de 2,5; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de metoprolol y el compuesto relacionado C de metoprolol es no menor de 1,5. [NOTA-Los tiemfos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para e compuesto relacionado C de metoprolol, 0,7 para el compues_to relacionado B de metoprolol, 0,8 ¡ara el compuesto relaCionado A de metoprolol, 1,0 para e metoprolol, y 5,0 y 5,2 para los dos diastereómeros del compuesto relacionado D de metoprolol.] Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas durante un mínimo de 1,5 veces el tiempo de retención del pico de metoprolol y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de (C1sH2sN03)2 · C4H604 en la porción tomada de Succinato de Metoprolol, por la fórmula:

1 OOOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Succinato de Metoprolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas C?~respondientes a los picos ob~~nidos a partir de la Preparaoon de prueba y de la Preparaoon estándar, respectivamente.

Las Tabletas de Liberación Prolongada de Succinato de Metoprolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de succinato de metoprolol [(C,sHzsN03)z · C4H604]. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de succinato de metoprolol y su equivalente, expresado como tartrato de metoprolol (C1sH2sN03)2 · C4H606. Estándares de referencia USP (11 )ER Succinato de Metoprolol USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir una o más Tabl~tas, que equivalgan aproximadamente a 200 mg de succ1nato de metoprolol, a un tubo de centrífuga con tapón. Agregar aproximadamente 40 mL de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y 40 mL de cloruro de metileno y agitar durante 5 minutos. Centrifugar, filtrar y usar la fase acuosa como Solución de prueba. Transferir 3 mL de la Solución de prueba a un separador, agregar 2 mL de hidróxido de amonio y extraer con 20 mL de cloruro de metileno. Filtrar la fase de cloruro de metileno. Triturar 1 mL del filtrado con 300 mg de bromuro de potasio, secar en una corriente de aire tibio y preparar un disco: el espectro IR de la Muestra de prueba presenta n;áximos s~lo a las mismas longitudes de onda que el obten1do a part1r de una preparación similar de ER Succinato de Metoprolol USP (presencia de metoprolo0. B: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transfe~ir 5 mL de la Soluci?n de. prueba preparada como se ind1ca en, la Pru~ba. de Identificación A a un tubo de ensayo con tapon de v1dno, agregar 2

4357

mL de ácido clorhídrico 5 N y extraer con 5 mL de éter. Filtrar la fase de éter. Triturar 2 mL del filtrado con 300 mg de bromuro de potasio, secar en una corriente de aire tibio y preparar un disco: el espectro IR de la Muestra de prueba presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el obtenido a partir de una preparación similar de ácido succínico (presencia de succinato). Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 4; 8 y 20 horas. Determinar la cantidad disuelta de (C1sH2sN03)2 · C4H604 empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato de pH 3, O, Fase móvil y Solución estándar-Proceder según se indica en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación, excepto que se deben utilizar 5,0 mL de una porción filtrada de la solución en análisis como Solución de prueba, y Medio como blanco, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Succinato de Metoprolol USP en el mismo Medio. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de (CsH2sN03)2 · C.H604 disuelta a los tiempos especificados cumplen con la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

Succinato de Metoprolol, Tabletas de Liberación Prolongada

1 Metoprolol

1

4 8 20

Cantidad disuelta no más de 25% entre 20% y 40% entre 40% y 60% no menos de 80%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDOSolución amortiguadora de fosfato de pH 3, O-Mezclar 50 mL de fosfato monobásico de sodio 1 M y 8,0 mL de ácido fosfórico 1 M y diluir con agua a 1000 m l. Ajustar, si fuera necesario, con fosfato monobásico de potasio 1 M o ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato pH 3,0 y acetonitrilo (375:125). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Succinato de Metoprolol USP, pesada con exactitud, en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL. Solución madre de pruebo-Transferir 1 Tableta, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de capacidad adecuada para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por mL de succinato de metoprolol. Agregar aproximadamente 5 mL de agua y dejar que la Tableta se desintegre. Agregar un volumen de alcohol cuya concentración, al diluirlo a volumen, sea de 30%. Agitar durante 30 minutos. Agregar una porción de ácido clorhídrico 0,1 N que equivalga aproximadamente a la mitad del volumen del matraz y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,1 N y mezclar. Solución de prueba-Filtrar la Solución madre de prueba, desechando los primeros 1O mL del filtrado. Diluir el filtrado cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,05 mg por mL de succinato de metoprolol. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L7.

4358 Metoprolol 1 Monografías Oficiales

USP 35

La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromató_grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. n ...... ,_....,,.¡;....,,..,;,... ..... l-.....

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volúmenes iguales (aproximadamente 40 ¡.tl) de Solucion estándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de succinato de me!oprolol (CsH2sN03)2 · C4H604 en la Tableta tomada, por la formula: 20CV (ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en m_g por ml, de ER Succinato de Metoprolol USP en la Solucion estándar; V es el volumen de la Solución madre de prueba usada para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Determinar el valor medio de la cantidad, en mg, de succinato de metoprolol [(C1sH2sN03)2 · C4H604] en las Tabletas analizadas en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación.

Tartrato de Metoprolol

1_X

HOXH

•

HO'

HO

H

.OH

lí o

(C1sH2sN03)2 · C4H606 684,81 2-Propanol, 1-[ 4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino ]-, (±)-, [R-(R*, R*)]-2, 3-dihydroxybutanedioate (2:1) (salt). Tartrato de (±)-1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)fenoxi]2-propanol L-(+)-(2:1) (sal). Dextro-tartrato de 1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metioxietil)fenoxi]-2-propanol (2:1 ), sal [56392-17-7]. » El Tartrato de Metoprolol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de (C,sH2sN03)2 · CH606, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Solución de prueba-Disolver en metanol una cantidad de Tartrato de Metoprolol para obtener una solución que contenga 100 mg por m l. Cámara cromatográfica-Recubrir una cámara adecuada (ver Cromatografía (621 )) con papel absorbente y verter en ..... 11 ....

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horas antes de usar. Reactivo de detección-Preparar por separado soluciones de yoduro de potasio (1 en 1 00) y de almidón soluble (preparada triturando 3 g en 1 O ml de agua fría y agregando la mezcla a 90 ml de agua en ebullición mezclando constantemente). justo antes de utilizarla, mezclar 1 O ml de cada solución con 3 ml de alcohol. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 ¡.tl de la Solución de prueba y de cada una de las Diluciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en la Cámara cromatográfica, sellar la cámara y dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa y secar en una corriente de aire tibio hasta que el olor del amoníaco deje de percibirse (aproximadamente 45 minutos). Colocar en una cámara un vaso de precipitados que contenga 0,5 g de permanganato de potasio. Agregar 5 ml de ácido clorhídrico 6 N al vaso de precipitados y dejar que se equilibre durante 5 minutos. Colocar la placa en la cámara durante 5 minutos. Retirar la placa de la cámara, dejar en reposo en una corriente de aire frío durante 1 hora y rociar con Reactivo de detección. Si se observan otras manchas aparte de la mancha principal en la línea de la Solución de prueba, estimar la concentración de cada una de ellas comparándolas con las Diluciones estándar: las manchas a partir de las Diluciones estándar de 1 ,0; 0,5; 0,2 y O, 1 mg por ml se corresponden con los porcentajes de impurezas de 1 ,0%; 0,5%; 0,2% y O, 1%, respectivamente; y la suma de todas las impurezas observadas en la Solucion de prueba no es más de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 280 mg de Tartrato de Metoprolol, pesados con exactitud, en 20 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente mediante un electrodo de vidrio y un electrodo de calomel que contenga ácido acético glacial saturado con cloruro de litio (ver Volumetría (541)). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 34,24 mg de (C1sH2sN01)2 · C4H606.

Estándares de referencia USP (11)ER Tartrato de Metoprolol USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Rotación específica (781 S): entre +6,5° y + 10,5° (t

Tartrato de Metoprolol, Inyección

=

20°). Solución de prueba: 20 mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0 en una solución (1 en 1 0). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,001 %. Pureza cromatográficaSolución estándar y Diluciones estándar-Disolver en metanol una cantidad adecuada de ER Tartrato de Metoprolol USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol hasta obtener soluciones con concentraciones conocidas de 1 ,0; 0,5; 0,2 y O, 1 mg por ml, respectivamente.

» La Inyección de Tartrato de Metoprolol es una solución estéril de Tartrato de Metoprolol en agua para inyección. Contiene Cloruro de Sodio como agente de ajuste de la tonicidad. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tartrato de metoprolol [(C,sH2sN03)2 · CH606].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo o Tipo 11.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tartrato de Metoprolol USP ER Clorhidrato de Oxprenolol USP

1

Monografías Oficiales 1 Metoprolol 4359

USP 35

Identificación-Colocar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de metoprolol, en un separador, agregar 4 mL de hidróxido de amonio diluido (1 en 3) y extraer con 20 mL de cloroformo, filtrando el extracto clorofómico con sulfato de sodio anhidro enjuagado previamente con cloroformo. Evaporar el cloroformo hasta sequedad y colocar en un congelador para solidificar el residuo: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Tartrato de Metoprolol USP. Endotoxlnas bacterianas (85>-No contiene más de 25,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de tartrato de metoprolol. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,0 y 8,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada disolviendo 961 mg de sal sódica de ácido 1-pentanosulfónico (monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol y 470 mL de agua, y agregando 0,57 mL de ácido acético glacial. Solución de estándar interno-Disolver ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en Fase móvil recién preparada para obtener una solución que contenga aproximadamente 720 11g por

ml. Solución de cloruro de sodio-Disolver 9,0 g de cloruro de sodio en agua para obtener 1 000 m L. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tartrato de Metoprolol USP pesada con exactitud en Solución de cloruro de sodio para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 1000 11g por mL. Mezclar volúmenes iguales, medidos con exactitud, de esta solución madre y de la Solución de estándar interno. Preparación de va/oración-Diluir un volumen de Inyección medido con exactitud, si fuera necesario, cuantitativamente con la Solución de cloruro de sodio para obtener una solución madre con una concentración de aproximadamente 1 000 11g por m L. Mezclar volúmenes iguales, medidos con exactitud, de esta solución madre y de la Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre el tartrato de metoprolol y el clorhidrato de oxprenolol no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el tartrato de metoprolol y 1,O para el clorhidrato de oxprenolol. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol [(C1sHzsN03)2 · CH606] en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

(L 1 O)(C)(Ru 1 Rs) en donde L es la cantidad declarada, en mg, de tartrato de metoprolol; O es la concentración, en 11g por mL, de tartrato de metoprolol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en cada mL de Inyección tomada y

en el grado de dilución; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Preparacion estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de tartrato de metoprolol y de clorhidrato de oxprenolol obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tartrato de Metoprolol, Solución Oral » La Solución Oral de Tartrato de Metoprolol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tartrato de metoprolol [(C15H2sN03)2 · CH606]Preparar la Solución Oral de Tartrato de Metoprolol de 1O mg por ml del siguiente modo (ver

Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795). Ver también Tartrato de Metoprolol, Suspen-

sión GraO: Tartrato de Metoprolol en polvo . . . . Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF, cantidad suficiente para obtener . . . . . . . . . .

1g

100 ml

Agregar Tartrato de Metoprolol en polvo y aproximadamente 20 ml de Vehículo a un mortero, y mezclar. Agregar el Vehículo en porciones pegueñas casi hasta volumen y mezclar bien despues de cada adición. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar especificando que se debe agitar bien y especificando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Metoprolol USP pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución filtrada y des~asificada adecuada disolviendo 961 mg de sal sódica del áCido 1-pentanosulfónico, monohidrato, y 82 mg de acetato de sod1o anhidro en una mezcla de 550 mL de metanol, 470 mL de agua y 0,57 mL de ácido acético glacial. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua ER Tartrato de Metoprolol USP para obtener una solución con una concentración conocida de 100 11g por m l. Preparación de valoración-Agitar el envase de Solución Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 mL y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mezclador por vórtice durante 30 segundos. P~etear 1 ,O mL de la muestra, transferir a un matraz volumetrico de 1 00 mL y diluir a volumen con Fase móvil.

4360 Metoprolol 1 Monografías Oficiales

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 )lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatoqrama seqún se tndtca en el 1Jroced1m1ento: el ttempo de retención para tartrato de metoprolol es aproximadamente 7,3 minutos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,3%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol [(C, 5 H2sNOJ)2 · C4H606] en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula: 1 00( C 1 V)( ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en J.Lg por mL, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oral tomado, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tartrato de Metoprolol, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Tartrato de Metoprolol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Tartrato de Metoprolol [(C,sH2sN03)2 · CH606]. Preparar la Suspensión Oral de Tartrato de Metoprolol de 1 O mg por ml del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795). Ver también Tartrato de Metoprolol, Solución Ora():

Tartrato de Metoprolol . . . . . . . . . . . Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener . . .

1g

100 ml

Si se usan Tabletas, colocar las Tabletas de Tartrato de Metoprolol en un mortero adecuado y triturar las Tabletas, o agregar Tartrato de Metoprolol en polvo. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas y mezclar bien. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar el Vehículo en porciones para enjuagar el mortero. Agregar Vehículo a la preparación para llevar al volumen final y mezclar b1en.

pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada Ui:>u:vie11Uu 9úl JIJY Ue :>ai :>ÚUiLct Uei dLiUu i -~elli.ctiiU)UÍÍÚ­ nico, monohidrato, y 82 mg de acetato de sodio anhidro en una mezcla de 550 mL de metano!, 470 mL de agua y 0,57 mL de ácido acético glacial. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua ER Tartrato de Metoprolol USP para obtener una solución con una concentración conocida de 1 00 )lg por m L. Preparación de valoración-Agitar el envase de Suspensión Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 mL y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar con un mezclador por vórtice durante 30 segundos. Pipetear 1 ,O mL de la solución de muestra, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con ma~ terial L1 de 5 J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención para tartrato de metoprolol es aproximadamente 7,3 minutos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,3%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol [(C1sH2sNOJh · C4H606] en el volumen de Suspensión Oral tomado, por la fórmula:

1 00( C/ V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en )lg por mL, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Suspensión Oral tomado, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tartrato de Metoprolol, Tabletas » Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tartrato de metoprolol [(C,sH2sN03)2 · CH606].

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Metoprolol USP ER Clorhidrato de Oxprenolol USP

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases im-

Identificación-

permeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada, o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien y especificando la fecha límite de uso.

A: Colocar en un embudo de separación una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 40 mg de tartrato de metoprolol, agregar 25 mL de agua y 4 mL de hidróxido de amonio diluido (1 en 3), y extraer con 20 mL de cloroformo, filtrando el extracto a través de sulfato de sodio anhidro previamente lavado con cloroformo. Evaporar el cloroformo hasta sequedad y colo-

Estándares de referencia USP (11 ) ER Tartrato de Metoprolol USP

USP 35

Monografías Oficiales

car en un congelador para solidificar el residuo: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Tartrato de Metoprolol USP. B: Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una porción de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 50 mg de tartrato de metoprolol, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar una porcion de esta solución a través de un filtro con tamaño de poro de 1 11m o menor: el espectro UV del filtrado presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución de ER Tartrato de Metoprolol USP en agua con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por ml. C: El tiempo de retención del pico de metoprolol en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la PrEparación estándar, según se obtienen en la Valoracion.

Disolución (711 )Medio:

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para metoprolol y 1 ,O para oxprenolol, y la resolución, R, entre los picos de metoprolol y oxprenolol no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 30 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol [(CsHzsN03)2 · C4H606] en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

fluido gástrico simulado SR (sin enzima); 900

O, 1 C(ru 1 rs)

m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C,sHzsN03)2 · C4H606 en porciones filtradas de la solución en análisis a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 275 nm, en comparación con una Solucion estándar con una concentración conocida de ER Tartrato de Metoprolol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de (C,sHzsN03)2 · C4H606 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónMezcla de disolventes~reparar una mezcla de metano! y ácido clorhídrico O, 1 N (1 :1 ). Fase móvil-Preparar una solución apropiada y desgasificada mediante la disolución de 961 mg de sal sódica de ácido 1-pentanosulfónico (monohidrato) y 82 mg de acetato de sodio anhidro en una mezcla de 550 ml de metano! y 470 ml de agua, y agregar 0,57 ml de ácido acético glacial. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tartrato de Metoprolol USP en Mezcla de disolventes hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 000 11g por m l. Transferir 25,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución de clorhidrato de oxprenolol en Mezcfa de disolventes para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 720 11g por m l. Preparar una mezcla 1:1 de esta solución y de la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar. Preparación de valoración~esar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml una porción pesada con exactitud del polvo, que equivalga aproximadamente a 50 mg de tartrato de metoprolol, agregar 30 ml de Mezcla de disolventes, agitar mecánicamente durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos y calentar en un baño de vapor durante 1 O minutos. Dejar que se enfríe la solución a temperatura ambiente, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Centrifugar una porción de la solución y transfenr 25,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y descartar los primeros ml del filtrado.

1 Metoprolol 4361

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la PreFaración estándar, y ru y r5 son las respuestas de los picos de metoprolol obten1das a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tartrato de Metoprolol e Hidroclorotiazida, Tabletas » Las Tabletas de Tartrato de Metoprolol e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de tartrato de metoprolol [(C,sH2sN03)2 · CH606] e hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304Sz 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Tartrato de Metoprolol USP ER Clorhidrato de Oxprenolol USP

IdentificaciónA: Transferir una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de tartrato de metoprolol, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente 30 ml de hidróxido de sodio O, 1 N, agitar durante 20 minutos, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Filtrar una porción de esta mezcla, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 25 ml del filtrado a un separador y extraer con tres porciones de 15 ml de cloroformo, filtrando los extractos clorofórmicos a través de sulfato de sodio anhidro prelavado con cloroformo y combinando los extractos en un recipiente adecuado. [NOTA-Retener la capa acuosa restante después de la extracción para la prueba de Identificación B.] Evaporar el cloroformo hasta sequedad y colocar en un congelador para solidificar el residuo: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Tartrato de Metoprolol USP.

4362 Metoprolol

1 Monografías Oficiales

B: Pasar la capa acuosa de la pr~e~a _de Identificación A a través de algodón prelavado con h1d_rox_1do de sod1o O, 1_ N. Diluir una porción del ~iltr~d_o, cuant1tat1vamente y en diluciones sucesivas, con h1drox1do de sod1o O, 1 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente ~ 8~ ¡-¡-¡y d\: ~;~¡-vc:v•v~iüLi~ü tJüi- ¡-.-.:_. c: C.)tJc:Lllu Uc: aU;)u•dón UV de esta solución presenta máximos y mínimos a ~~s mismas longitudes de onda _que el espectr? de una Soluoon estándar preparada del s1gu1ente modo. _D1s_ol:'er 25 mg. de ER Hidroclorotiazida USP en 50 ml de h1drox1do de sod1o O 1 N en un separador y extraer con tres porciones de 15 ~L de cloroformo. Desechar los extractos clorofórmicos y pasar la solución acuosa a través de algodón prelavado con hidróxido de sodio O, 1 N. P1petear 2 ml del filtrado y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado SR (sin enzima); 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinación de tartrato de metoprolol disuelto-Retirar

aproximadamente 125 ml de esta solución en análisis, dejar que se enfríe a temperat~ra ambiente y filtrar, desech~ndo los primeros 25 ml del filtrado. [NOTA-Reten.~r aproX1f!1~?a­ mente 30 ml del filtrado restante de la soluoon en anal1s1s para la Determinación de ~idroclorotiazida di~u_elta.] S! fuera necesario, diluir cuantitativamente una poroon del filtrado con Medio de Disolución recién preparado para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,05 mg de tartrato de metoprolol por ml. Transferir a sendn del blanco para ajustar el instrumento. Calcular la _cantidad d1suelta, en mg, de (C1sH2sN03)z · C4H606, por la formula: 900Cf (A u 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Solución estándar; fes el factor de dilución de la solución del filtrado; y Au y As son las absorbancias de la solución del filtrado y de la Solución estándar, respectivamente. Determinación de hidroclorotiazida disuelta-Filtrar una porción del filtrado reservadp en la D~terminación de ta!!rato de metoprolol disuelto a traves de un filtro con un tamano de poro de 0,8 )lm o menor, d_esec~a~do los _pri~eros 5 ml del filtrado. Si fuera necesano, dilu1r cuant1tat1vamente una porción del filtrado con Medio de Disolución recién preparado para obtener una solución ~on una c~:>n~entración de aproximadamente q,o3 n;g de h1drocl
USP 35

la cantidad disuelta, en mg, de C7HsC!N304S2, por la fórmula: 900Cf(Au 1 As)

~;;~~~;~~a~id~ :Üsrv~~cl'~c'so/~~i6n'"~s~Ó~da~' f ~~' eYta~~o~i~e dilución de la solución del filtrado; y Au y As son las absorbancias de la solución del filtrado y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de tartrato de metoprolol (C1sH2sN03)2 · C4H606 y no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de hidroclorotiazida (C 7H8 CIN304S2) se disuelven en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida. Procedimiento para uniformidad de contenido de tqrt_rato de metoproloi-Transfer]r 1 Tablet~ a_ un matraz volumetn~o

adecuado, agregar acido clorh1dnc
en donde Tes la cantidad declarada, en m9, de tartrato de metoprolol por Tableta; C es la concentracion, en )lg por ml de ER Tartrato de Metoprolol USP en la Solución estánda~ y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Procedimiento para uniformidad de contenido eje _hidroclorotiazida-Transferir 1 Tableta a un matraz volumetnco de 100 ml que contenga 15 ml de agua y agitar mecánicamente

durante 15 minutos. Agregar aproximadamente 60 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar 40 ml de esta ~~spensión. Diluir cuantitativamente con metano! una poroon del sobrenadante medida con exactitud para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,05 mg de hidroclorotiazida por ml. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 )lm, desechanc:!.o los primeros ml del_ filtrado: Usar el filtrado como la solucion de prueba. Transfenr aprox1mada11_1ente 25 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exact1tud, a un matraz volumétrico de 100 ml que contenga 15 ml de agua, diluir a volumen con metano! y mezcla~. Transferir 1 O O ml de esta solución a un matraz volumetnco de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar (Solución _estándar). Determinar concomitantemente las absorbanc1as de la solución de prueba y la Solución estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 316 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metano!

USP 35

Monografías Oficiales

como blanco. Calcular la cantidad en mg de hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2) en la Tableta tomada, por la fórmula:

(LC/ D)(Au 1 A1) en donde L es la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida por Tableta; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar; O es la concentración, en mg por mL, de hidroclorotiazida en la solución de prueba, basada en la cantidad declarada en la Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Sustancias diazotablesSolución estándar-Pesar con exactitud 5 mg de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP y disolver en 2 mL de metanol contenidos en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 20 mL de metanol, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de la Solución estándar contiene 5 ¡.¡g del Estándar de Referencia. Solución de prueba-Transferir una porción de las Tabletas pulverizadas preparadas para la Valoración, pesada con exactitud y equivalente a 50 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga una mezcla de 20 mL de metanol y 20 mL de agua. Agitar continuamente durante 5 a 1O minutos, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como Solución de prueba inmediatamente después de la preparación. Procedimiento-Pipetear 5 mL de la Solución estándar y 5 mL de la Solución de prueba, y transferirlos a sendos matraces volumétricos de 50 mL. Pipetear 5 mL de agua y transferirlos a un tercer matraz volumétrico de 50 ml para proporcionar un blanco. Agregar a cada matraz 1 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) recién preparada y 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0), y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 2 mL de soluc1ón de sulfamato de amonio (1 en 50), dejar en reposo durante 5 minutos agitando frecuentemente por rotación suave, después agregar 2 mL de solución de cromotropato disódico (1 en 1 00) recién preparada y 1O mL de acetato de sodio SR. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones obtenidas de la Solución estándar y de la Solución de prueba a 500 nm, utilizando un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. La absorbancia de la solución obtenida de la Solución de prueba no excede la absorbancia de la solución obtenida de la Solución estándar, que corresponde a no más de 1,0% de las sustancias diazotables.

Valoración de tartrato de metoproloiFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Tartrato de Metoprolol, Inyección. Solución de estándar interno-Disolver ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en Fase móvil recién preparada para obtener una solución que contenga aproximadamente 360 ¡.¡g por

ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tartrato de Metoprolol USP en ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 1000 ¡.tg por m L. Transferir 1 0,0 mL de esta solución madre a un separador adecuado, agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 2,5 N y extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo. Pasar los extractos clorofórmicos a través de lana de vidrio prelavada con cloroformo, transferir a un matraz de fondo redondo y evaporar al vacío hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno al matraz, someter a ultrasonido durante 3 minutos y agitar por rotación moderada para disolver el residuo en el matraz. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00

1 Metoprolol 4363

mg de tartrato de metoprolol, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 60 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, calentar en un baño de vapor durante 3 minutos y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agitar durante 30 minutos. Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Filtrar una porción de esta solución, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir 10,0 mL del filtrado a un separador, agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 2,5 N y extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo. Pasar los extractos clorofórmicos a través de lana de vidrio prelavada con cloroformo, transferir a un matraz de fondo redondo y evaporar al vacío hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno al matraz, someter a ultrasonido durante 3 minutos y agitar por rotación moderada para disolver el residuo en el matraz. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor, desechando los primeros mL del filtrado. Usar el filtrado como la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tartrato de Metoprolol, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de tartrato de metoprolol [(C1sH2sNOJ)2 · CH606] en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Tartrato de Metoprolol USP en la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de tartrato de metoprolol y clorhidrato de oxprenolol obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de hidroclorotiazidaFase móvii-[NOTA-Pasar el metanol y el agua a través de filtros con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm antes de usar.] Disolver 1, 38 g de fosfato monobásico de sodio en 780 mL de agua, agregar 220 mL de metanol y mezclar. Desgasificar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad de sulfanilamida en metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,4 mg por mL. Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en Solución de estándar interno para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg por ml. Mezclar 1 mL de esta solución con 4 mL de metanol. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL; agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, gue equivalga aproximadamente a 25 mg de hidroclorotiaz1da, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, 20 mL de metanol y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, diluir a volumen con metanol y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución y pasar una porción del sobrenadante a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm, desechando los primeros mL del filtrado. Usar el filtrado como la Preparación de

valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,6 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para sulfanilamida y 1 ,O para el compuesto relacionado A de benzotiadia-

4364 Metoprolol

1 Monografías Oficiales

USP 35

zina; y la resolución, R, entre los picos no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Procedimiento-lnvectar

nor ~po;¡r;¡cJo Pn PI rromilttlnr;¡fn

volúmenes iguales (áproximadam'ente 4 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para sulfanilamida y 1,0 para hidroclorotiazida. Calcular la cantidad en mg de hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2) que contiene la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

50C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de hidroclorotiazida y sulfanilamida obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metotrexato

C2oHnNsOs 454,44 L-Giutamic acid, N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl], methylamino]benzoyl]-; Acido L-(+)-N-[p-[[ (2,4-diamino-6-pteridi nil)meti l]metilamino] , benzoil] glutámico; Acido ( 5)-2 -( 4-{[ (2,4-diam in o pteridin -6-il )metil] ( metil)am ino}benzamido)pentanodioico [59-05-2]. DEFINICIÓN El Metotrexato es una mezcla de ácido 4-amino-1 0-metilfólico y compuestos estrechamente relacionados. Contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C2oHnNsOs, calculado s:on respecto a la sustancia anhidra. [PRECAUCION-Se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Metotrexato y la exposición de la piel a la sustancia.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): No secar las muestras. • 8. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 1 O )lg/ml, en ácido clorhídrico 0,1 N VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 3,4 mg/ml de fosfato monobásico de sodio anhidro en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,0. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :19) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (m In)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

lOO

o

30 34

50 50

50 50

Tiempo

$oiP.!dón A

So!udón B

(m In)

(%) 100 100

(%)

35 40 ~oluriñn

m;,rlr<> rl .. l ad:Ónrbr·

o o 1

n

mrt /mi

rla ~D

U atA

trexato USP que se prepar·a-segú~- se i~di~~ ~- c~~Ú~~~~­ ción. Transferir una cantidad conocida de ER Metotrexato USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en dimetil sulfóxido equivalente a 5% del volumen final, y diluir con Solución A a volumen. Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Metotrexato USP en Solución A, a partir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: Transferir 200 mg de Metotrexato a un matraz volumétrico de 200 ml y disolver en 1 O ml de dimetil sulfóxido, sometiendo a ultrasonido durante 5 minutos. Agregar 150 ml de Solución A y someter a ultrasonido de nuevo durante 5 minutos. Diluir con Solución A a volumen hasta obtener 1,0 mg/ml de Metotrexato. [NOTA-Someter a ultrasonido según sea necesario.] Solución muestra: 0,2 mg/ml de Metotrexato en Solución A, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 )lm Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,6 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2oHnNsOs en la porción de Metotrexato tomada: Resultado

= (ru/rs) x (C 5/Cu)

x 1 00

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Metotrexato USP en la

Cu

= concentración de Metotrexato en la

Solución estándar (mg/ml) Solución

muestro (mg/ml) Criterios de aceptación: la sustancia anhidra

98,0%-102,0% con respecto a

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1: COMPUESTOS RELACIONADOS Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar A: Usar la Solución estándar de la Valoración. Solución estándar A: O, 1 J.Lg/ml de ER Metotrexato USP en Solución A, a partir de Solución madre del

estándar Solución madre del estándar B: Transferir cantidades conocidas de ER Compuesto Relacionado C de Metotrexato USP, ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP y ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en dimetil sulfóxido equivalente a 1% del volumen final, y diluir con Solución A a volumen hasta obtener O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP, 0,2 mg/ml de ER Compuesto

Monografías Oficiales 1 Metotrexato 4365

USP 35

Relacionado C de Metotrexato USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP. Solución estándar B: 0,4 ¡1g/mL de ER Compuesto Relacionado C de Metotrexato USP, 0,2 ¡1g/mL de ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP y 0,2 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP en Solución A, a partir de Solución madre del

estándar 8 Solución de aptitud del sistema: Transferir una cantidad conocida de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Metotrexato USP a un matraz volumétrico adecuado y disolver en dimetil sulfóxido equivalente aproximadamente a 1 o/o del volumen final. Agregar Solución madre del estándar 8 equivalente a 0,2% del volumen final y diluir con Solución A a volumen para preparar O, 1 mg/ml de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Metotrexato USP, 0,2 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP, 0,4 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado C de Metotrexato USP y 0,2 ¡1g/mL de ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP. Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar A y Solución de aptitud

y cualquier impureza no especificada en la porción de

Metotrexato tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru r,

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de metotrexato de la

Cs

= concentración de ER Metotrexato USP en la

Cu

= concentración de Metotrexato en la

Solución estándar A Solución estándar A (mg/ml)

= factor de

F

respuesta relativa de cada impureza individual (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 1,Oo/o Tabla de Impurezas 1

del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,7 entre compuesto relacionado B de metotrexato y compuesto relacionado C de metotrexato, no menos de 1 0,0 entre compuesto relacionado C de metotrexato y metotrexato, y no menos de 5,0 entre compuesto relacionado 1 de metotrexato y compuesto relacionado H de metotrexato; Solución de aptitud

del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 5,0%,

Solución estándar A Análisis Muestras: Solución estándar A, Solución estándar 8 y

Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de metotrexato y compuesto relacionado C de metotrexato en la porción de Metotrexato tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r, Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar 8 = concentración del compuesto relacionado de

metotrexato correspondiente en la Solución estándar 8 (mg/ml) Cu = concentración de Metotrexato en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de compuesto relacionado E de metotrexato, ácido libre, en la porción de Metotrexato tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 ru r5 C5

= respuesta

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar 8 = concentración de ER Compuesto Relacionado

E de Metotrexato USP en la Solución

estándar 8 (mg/ml) Cu

= concentración de Metotrexato en la

Solución

muestra (mg/ml) M,,

= peso molecular de compuesto relacionado E

de metotrexato, ácido libre, 325,33 M, 2 = peso molecular de ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP, 343,56 [NOTA-El ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP es hemiclorh1drato de ácido 4-{ [(2,4-diaminopteridin-6-il)metil] (metil)amino}benzoico.] Calcular el porcentaje de compuesto relacionado H de metotrexato, compuesto relacionado 1 de metotrexato

Solución

muestra (mg/ml)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Compuesto relacionado B de metotrexato•

071

03

Compuesto relacionado e de metotrexatob

o 75

05

Metotrexato

1 00

Compuesto relacionado E de metotrexato, ácido libre'

1 39

-

03

Dimetilamida de metotrexatod y Compuesto relacionado 1 de metotrexato•

1 55

o 71

o 2'

Compuesto relacionado H de metotrexato9

1 68

o

02

Cualquier impureza no em_ecificada

1

o

1 010 • Acido (5)-2-{4-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metilamino] benzamido)pentanodioico b Ácido (5)-2-{4-[(2-amino-4-oxo-1 ,4-dihidropteridin-6-il)metilamino]-Nmetilbenzamido)pentanodioico. 'Ácido 4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino)benzoico. d Ácido 2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino)benzamido)-5(dimetilamino)-5-oxopentanoico. 'Ácido (5)-4-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino)benzamido)5-metoxi-5-oxopentanoico. ' Si estuvieran presentes, dimetilamida de metotrexato y Compuesto relacionado 1 de metotrexato pueden no haber sido resueltos completamente mediante el método. Estos picos se integran juntos para determinar el cumplimiento. 9 Ácido (5)-2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino)benzamido)5-metoxi-5-oxopentanoico. • PROCEDIMIENTO 2: PUREZA ENANTIOMÉRICA

Solución A: 7,1 g/L de fosfato di básico de sodio anhidro en agua Solución B: 6,9 g/L de fosfato monobásico de sodio en agua Solución C: Solución A y Solución 8 (5:6). Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 6,9. Fase móvil: n-Propano! y Solución C (2:23) Solución de aptitud del sistema: 0,02 mg/ml de ER Metotrexato USP y de ER R-Metotrexato USP en Fase

móvil

4366 Metotrexato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: 0,2 mg/ml de Metotrexato en Fase

móvil Solución muestra diluida: 2 )lg/ml de Metotrexato en Fase móvil, a partir de Solución muestra Sistema cromato~ráfico fVPr [mmntnnmfln (t=;)l) Antituri rfpf \i
= área

del pico de R-metotrexato de la Solución

muestra

rs

= área del pico de Metotrexato de la

Solución

muestra diluida Criterios de aceptación: PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

No más de 3,0%

Método 1 (921): No más de

12,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

• ESTANCARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Metotrexato USP ER Compuesto Relacionado B de Metotrexato USP ER Compuesto Relacionado C de Metotrexato USP ER Compuesto Relacionado E de Metotrexato USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Metotrexato USP Contiene Metotrexato, Clorhidrato de Dimetiléster de Metotrexato Clorhid.rato de (5)-dimetil-2-(4-{[(2,4-diaminopteridin-6il)metil](metil)amino}benzamido) pentanodioato. C22 H26N 80 5 • HCI 518,95 y una cantidad pequeña de Compuesto relacionado 1 de metotrexato Ácido (S)-4-( 4-{[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil] ( metil)am in o} benzamido )-5-metoxi-5-oxopentanoico. C21H24NsOs 468,47 y Compuesto relacionado H de metotrexato Ácido (S)-2 -( 4-{[(2,4-diam inopteridi n-6-il)metil] (metil)amino}benzamido)-5-metoxi-5-oxopentanoico. C21H24NsOs 468,47 E~ R-Metotrexato USP Acido (R)-2 -( 4-{[(2,4-diam inopteridin-6-il)meti 1] (metil)amino}benzamido)pentanodioico. C2oHnNsOs 454,44

Metotrexato, Inyección » La Inyección de Metotrexato es una solución estéril de Metotrexato en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Hidróxid~ de Sodio. , Contiene no menos de 90,0 por c1ento y no mas

de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metotrexato (C2oHnNsOs). y almacenamiento-Conserva_r e_n enva:;es monodosis o multidosis, preferentemente de v1dno de T1po l. "·--'------ -'-l.: ,_ '-·-

Envasado 1 1 UU::::~CI

U

IU

IUL.. •

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP ER Metotrexato USP Identificación-Diluir con agua, si fuera necesario, un vo-

lumen de Tnyección que equivalga aproximadamente a 25 mg de metotrexato para obtener una solución con _una concentración de aproximadamente 2,5 mg por ml. A¡ustar con ácido clorh1drico O, 1 N a un pH de 4,0. Colocar la suspensión en un tubo de centrífuga de 50 ml y centrifugar. Decantar el sobrenadante, agregar 25 ml de acetona, agitar y filtrar a través de un filtro de membrana resistente a los disolventes con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Se_car al aire el precipitado filtrado: el metotrexato as1 obten1do responde a la prueba de Identificación A en Metotrexato. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxina por mg de metotrexato sódico. pH (791 ): entre 7,0 y 9,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-

Solución amortiguadora de pH 6, O, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Prueba de aptitud del sistema y Preparación estándar-Proceder según se indica en la Valoración en Metotrexato. Preparación de valoración-Transferir ~n volumen _de lnyeccion medido con exactitud, que equ1valga aproximadamente a 25 mg de metotrexato, a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metotrexato. Calcular la cantidad, en m9, de metotrexato (C2oH22NsOs) en cada ml de la lnyeccion tomada, por la fórmula:

250(C!V)(Pu!Ps) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Metotrexato USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección to~ado; y Pu y Ps son la:; respuestas correspondientes a los p1cos obtemdos a part1r de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metotrexato para Inyección » El Metotrexato para Inyección es una preparación estéril y liofilizada de metotrexato sódico con o sin la adición de sustancias, sustancias amortiguadoras y/o diluyentes adecuados. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de metotrexato (C2oHnNsOs). Precaución-Deberá tenerse extremo cuidado para evitar la inhalación de partículas de metotrexato sódico y la exposición de la piel a dicha sustancia.

y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger

Envasado

de la luz.

Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Metotrexato USP Solución reconstituida--En el momento de uso cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en /~yectables (1 ).

Identificación-Disolver en agua una cantidad suficiente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2,5 mg por ml. Ajustar con ácido clorhídnco O, 1 N a un pH de 4,0. Colocar la susrensión espesa en un tubo de centrífuga de 50 ml y centnfugar. Decantar el sobrenadante, agregar 25 ml de acetona, agitar y filtrar a través de un filtro de membrana resistente a los disolventes con un tamaño de poro de 0,45 ~m. Secar al aire el precipitado filtrado: el metotrexato así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Metotrexato. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 4 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metotrexato ' sódico. pH (791 ): entre 7,0 y 9,0, en una solución reconstituida según se indica en la etiqueta, excepto que se debe usar agua como diluyente. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Etiquetado en Inyectables (1 ), para las Pruebas de Esterilidad (71) y para Uniformidad de Untdades de Dosificación (905). ValoraciónSolución amortiguadora de pH 6, O, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Prueba de aptitud del sistema y Preparación estándar-Proceder según se indica en la ValoraCIÓn en Metotrexato. Preparación de va/oración-Disolver el contenido de 1 en-

vase de Metotrexato para Inyección en un volumen medido con exactitud de Fase móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por m l. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metotrexato. Calcular la cantidad, en mg, de metotrexato (C2oHnNsOs) en el envase de Metotrexato para Inyección tomado, por la fórmula: e( L/ O)(ru! rs)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Metotrexato USP, corregida por el contenido de agua, en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada de Metotrexato en el envase; O es la concentración, en mg por ml, de Metotrexato en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en el envase y en el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Metotrimeprazina 4367

Identificación-Disolver 1 Tableta en 1 00 ml de ácido clorhídric<;>, diluido (1 ~n 1 00) y filtrar la_ solución: el espectro de a~sorcion U~ del filtrado muestra maximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución que contenga aproximadamente 2,5 mg de ER Metotrexato USP en 100 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 100). Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2oHnNsOsS a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 306 nm de porciones filtradas de la solución en análisis adecuada: mente diluidas con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metotrexato USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2oH22NsOs se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración~o/ución ~mortiguadora de pH 6, O, Fase móvil, Solución de ap_tttud eje/ ststema, Prueba d~ aptitud del sistema y Preparacton estandar-Proceder segun se indica en la Valoractón en Metotrexato. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 25 mg de metotrexato y transferirla a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar aproximadamente 200 ml de Fase móvil y disolver el metotrexato con un agitador mecánico o baño ultrasónico. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metotrexato. Calcular la cantidad, en mg, de metotrexato (C2oHnNsOs) en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula: 250C(Pu / Ps)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Metotrexato USP en la Preparación estándar; y Pu y Ps son las respuestas ~-orrespondie~~es a los picos o~tenidos a partir de la Prep~raCton de valoraCton y la Preparacion estándar, respectivamente.

Metotrimeprazina

Metotrexato, Tabletas Las Tabletas de Metotrexato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metotrexato (CzoH22NsOs). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Un envase de unidad de uso contiene una cantidad de Tabletas suficiente para proporcionar la terapia de una semana como se indica en el etiquetado. Etiquetado-Cuando se envasa en un envase de unidad de uso, indicar en la etiqueta la cantidad total de metotrexato presente para una semana de tratamiento. Estándares de referencia USP (11 )ER Metotrexato USP

C,9H24N20S 328,4 7 1 OH-Phenothiazine-1 0-propanamine, 2-methoxy-N,N,/3-trimeth_xl-, (-)-. (-)-1 O-L3-(Dimetilamino )-2-metilpropil]-2-metoxifenotiazina [60-99-1 ]. » La Metotrimeprazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de C,gHz4NzOS, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25° con variaciones permitidas entre 15° y 30°. '

4368 Metotrimeprazina

1 Monografías Oficiales

Estándares de a-eferenda USP (11 )ER Metotrimeprazina USP NOTA-Durante los procedimientos siguientes, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los nrnrPrlimiPntn<;; ¡;;;jn rhlomnr~, t:-0~ !r_~~ !~~~~' (:' ~~~;:d~ ;:;.::t2

rial de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 7 ¡..tg por ml. Medio: alcohol. Las absortividades a 255 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre -15° y -18°. Solución de prueba: 50 mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 100° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de Prueba, p~eparada con 1 O~ mg de Metotrimepraz1na y 100 mg de ox1d.o de magnes!?' no ~s mayor que la mitad de la absorbanCia de la SoluC!on Estandar (0,003%). Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Metotrimeprazina, pesados con exactitud, en 1 00 mL de cloroformo, agregar 1 gota de una solucic;)~ 1 en 509 .de cristal violeta en cloroformo y valorar con ac1do perclonco O, 1 N SV hasta la prim~ra desaparición del matiz violeta. Re.alizar una determmacion con ~n. blanco Y, ~acer las corre.cCiones necesarias. Cada mL de aCido perclonco O, 1 N equ1vale a 32,85 mg de C9H24N20S.

Metotrimeprazina, Inyección » La Inyección de Metotrimeprazina es una solución estéril de Metotrimeprazina en Agua para Inyección p_reparada con ayuda de ácido. clorhídrico. Contrene no menos de 90,0 por crento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metotrimeprazina (C,9Hz4NzOS), como clorhidrato.

Envasado y almacenamiento-Conserva.r e:n enva~es monodosis o multidosis, preferentemente de v1dno de T1po l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Metotrimeprazina USP NOTA-Durante los procedimientos siguientes, proteger las muestras de prueba o valoración, el .Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimie:ntos sin demo_r~, con, l~z tenue, o usando material de vidno con protecc1on actmiCa. Identificación-Colocar 1 ml de Inyección en un separador de 125 ml y agre$lar gota a gota hidróxido de sodio 1 N hasta que la soluc1ón se torne color blanco opaco. Extraer con 50 mL de éter, lavar el extracto etéreo con 25 mL de a_gua y desechar el lavado. Filtrar el extracto etéreo a traves de una capa de sulfato de sodio anhidro en un vaso de precipitados, evaporar el filtrado hasta sequedad completa mediante una corriente de nitrógeno y secar a 1 00° durante 3 horas: la metotrimeprazina así obtenida responde a la prueba de Identificación A en Metotrimeprazina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de metotrimeprazina.

USP 35 pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónÁrido fmfnrirn ni

;¡noh.-Tr;,nrir

23,5 ~1_ e!~ ?.c~c!-:; fc~f::':

rico al 85% a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga agua y diluir a volumen con agua. Fase móvil-Preparar una me~~la filtrada y d~sg.asifi~ada de agua, acetonitnlo, Acido fosfonco al 20% y tnetilamma aplicando el siguiente procedimiento. Agregar 20 mL.sJe Acido fosfórico al 20% a 450 mL de agua; a esta soluCion, a$lregar 5 mL de trietilamina y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,0. Agregar 5qo ml ~e acetonitrilo y diluir con agua a 1000 m l. Hacer a¡ustes SI fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar:-Disolv.er una cantidad pe_s~da c~m exactitud de ER Metotnmeprazma USP en Fase movl! y dilu1r cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de aptitud del sistema-Disolver o agregar cantidades adecuadas de alcohol bencílico al 1% en Fase móvil y ER Metotrimeprazina USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 2,0 y O, 1 mg por mL, respectivamente. Preparación de valoració.n-Transferir ~na cantida~ de lnyeccion medida con exact1tud, que equ1valga aproximadamente a 20 mg de metotrimeprazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el.~romatograma según se indj~a en el Procedimiento: la resoluc1on, R, entre el alcohol benci11co y la metotrimeprazina no es menor de 4,0 y el factor de asimetría no es mayor de 1,2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la canti~_ad, en mg, ~~ metotrimeprazlna (C19H24N20S) en la porc1on de lnyecc1on tomada, por la fórmula: 200C(ru!rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Metotrimeprazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metoxiflurano

C3H4CI2hO 164,97 Ethane, 2,2-dichloro-1, 1-difluoro-1-methoxy-. 2,2-Dicloro-1, 1-difluoroetil metil éter (76-38-0]. » El Metoxiflurano contiene no menos de 99,9 por ciento y no más de 100,0 por ciento de

USP 35

C3H4C12FzO. Puede contener un estabilizante adecuado. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Metoxiflurano USP identificaciónA: El espectro de absorción IR de una solución 1 en 20 en cloroformo presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Metoxiflurano USP. B: A 1 mL en un tubo de ensayo, agregar 1 mL de ácido sulfúrico: la muestra forma una capa sobre el ácido (diferenciación del halotano).

C: Calentar con cuidado el contenido del tubo de ensayo de la prueba de Identificación B, con agitación: la interfase desaparece y se produce ácido fluorhídrico (diferenciación del cloroformo, tricloroetileno y halotano). Peso específico (841 ): entre 1,420 y 1 ,425. Acidez-Agitar 25 mL con 25 mL de agua exenta de dióxido de carbono durante 2 minutos y dejar que las capas se separen. Agregar 1 gota de rojo de metilo SR al extracto acuoso, cafentar a ebullición durante 1 minuto y valorar con hidróxido de sodio 0,01 O N: no se requiere más de 0,50 mL de hidróxido de sodio 0,01 O N para producir un color amarillo nítido. Agua, Método 1 (921 ): no más de O, 1%. Límite de residuo no volátil-Dejar evaporar a temperatura ambiente 50 mL en una cápsula para evaporación tarada y secar el residuo a 105° durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 1 mg. Valoración-Inyectar un volumen de Metoxiflurano (30 ¡lL o menos) en un cromatógrafo de gases adecuado (ver Cromatografía (621)) equipado con un detector de conductividad térmica. En condiciones normales, el instrumento contiene una columna de acero inoxidable de 4 mm x 3 m rellena con fase líquida Gll sobre soporte SlA; la columna se mantiene a una temperatura de 1 ooo a 11 0°, la del inyector se mantiene aproximadamente a 150° y se usa helio seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 60 mL por minuto. Calcular el porcentaje de pureza multiplicando por 100 el área del pico de metoxiflurano y dividiendo esta cantidad entre la suma de todas las áreas en el cromatograma.

Metoxisaleno

C,2Hs04 216,19 7 H-Furo[3,2-g][l ]benzoEyran-7 -one, 9-methoxy-. 9-Metoxi-7 H-furo[3,2-gJ[l ]benzopiran-7-ona [298-81-7].

El Metoxisaleno contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,2HsÜ4, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Precaución-Evitar el contacto con la piel. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Monografías Oficiales

1 Metoxisaleno

4369

Estándares de referencia USP (11 )ER Metoxisaleno USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión, Clase 1 (741): entre 143" y 148°. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1% usando una muestra de 1 g. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas cromatográficas-Preparar una solución de la sustancia en cloroformo que contenga aproximadamente 20 mg por mL (Solución A). Diluir 1,O mL de esta solución con cloroformo hasta 100,0 mL (Solución 8). Aplicar porciones de 5 11L a ambas soluciones en forma de punto sobre una línea situada a aproximadamente 2,5 cm de uno de los bordes de una placa cromatográfica de capa delgada, recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a y previamente secada a 1 oso durante 30 minutos. Desarrollar la placa en una cámara adecuada, sin equilibrarla previamente, empleando una mezcla de 9 volúmenes de benceno y 1 volumen de acetato de etilo, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa de la cámara, secar al aire y observar bajo una luz UV de longitud de onda larga: ninguna mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución !1, con excepción de la mancha principal, es de mayor intensidad que la mancha obtenida a partir de la Solución B (1 ,0%). ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de acetonitrilo en agua (35 en 1 00). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de estándar interno-Disolver trioxisaleno en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación estándar--Usando una cantidad exactamente pesada de ER Metoxisaleno USP, preparar una solución en alcohol con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 4 11g de ER Metoxisaleno USP por ml. Pasar a través de un disco de 0,45 11m antes de usar. Preparación de va/oración-Empleando 20 mg pesados con exactitud de Metoxisaleno, proceder según se indica para la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico del analito y el del estándar interno no es menor de 4,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 2,1 para el trioxisaleno y 1 ,O para el metoxisaleno. Calcular la cantidad, en mg, de C12Hs04 en la porción de Metoxisaleno tomada, por la fórmula: 5C(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en ¡lg por mL, de ER Metoxisaleno USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre la respuesta del pico de Metoxisaleno y la del pico del estándar interno, obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4370 Metoxisaleno 1 Monografías Oficiales

USP 35 de ER Metoxisaleno USP por ml. Pipetear 2,0 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

Las Cápsulas de Metoxisaleno contienen no ~-e_n~:.?L~ ~~~9_P?_r_~!~nt~ y n,o m,ás ?e 110,0.

Preparación de valoración-

»

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LQIILIUaU UeUal aUá Ue IJielUXISd-

lenO (C12Hs04). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas indicando que las Cápsulas de Gelatina Dura de Metoxisaleno pueden no ser intercambiables con las Cápsulas de Gelatina Blanda de Metoxisaleno sin una nueva evaluación del paciente.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Metoxisaleno USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del metoxisaleno en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del metoxisaleno en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Colocar una Cápsula en el vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad, que contenga 50 ml de alcohol, y mezclar hasta que la cubierta se haya dispersado por completo. Diluir cuantitativamente una porcion con alcohol para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 4 ¡.¡g por ml: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Metoxisaleno USP, medido concomitantemente. Disolución (711 ) PARA CÁPSULAS DE GELATINA BLANDAMedio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 2H8 0 4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 300 nm, usando porciones filtradas de la solución en análisis, adecuadamente diluidas con agua, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metoxisaleno USP en el mismo Medio. [NOTASe puede utilizar una cantidad de alcohol que no exceda de 1 o/o del volumen total de la Solución estándar para disolver el Estándar de Referencia antes de diluirlo con el Medio.] Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 12Hs04 se disuelve en 45 minutos. PARA CÁPSULAS DE GELATINA DURAMedio: agua; 900 ml. Aparato 1: 150 rpm. Tiempo: 90 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 12 H8 0 4 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 252 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Metoxisaleno USP preparada en alcohol y diluida con agua. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 12 Hs04 se disuelve en 90 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución en alcohol con una concentración, conocida con exactitud, de 0,2 mg

PARA CÁPSULAS DE GELATINA DURA- Colocar no menos de 1 0 e~~:::~!:::; :::--: ~;--; "v·.::;c. d~ ·"·;c::;-;c, ~~ u¡-. ¡-.-•.:.¿c:a~út ~e a:l
1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Metoxisaleno USP en la Preparación estandar; Cu es la concentración nominal, en mg por ml, de metoxisaleno en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Metoxisaleno, Solución Tópica La Solución Tópica de Metoxisaleno es una solución de Metoxisaleno en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 9,2 mg y no más de 10,8 mg de metoxisaleno (C12Hs04) por ml. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Metoxisaleno USP

Identificación-Transferir un volumen de Solución Tópica a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol para obtener

USP 35

Monografías Oficiales

una concentración de aproximadamente 8 ¡.¡g por mL: el espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el espectro de una solución similar de ER Metoxisaleno USP, medido concomitantemente. Contenido de alcohol (si estuviera presente) (611 ): entre 66,5% y 77,0% de C2HsOH.

ValoraciónFose móvil, Preparación de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromotográfico--Preparar según se indica en la Valoración en Metoxisaleno. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen medido con exactitud de Solución Tópica, que equivalga aproximadamente a 20 mg de metoxisaleno. Diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución y 2,0 mL de Preparación de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar a través de un filtro de 0,45 ¡.¡m antes de usar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Metoxisaleno. Calcular la cantidad, en mg, de metoxisaleno (C12Hs04) en cada mL de Solución Tóptca tomado, por la fórmula: 5(C/V)(Ru /Rs)

en donde V es el volumen de Solución Tópica tomado, en mL, y los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento.

1 Metrifonato

4371

Procedimiento-Proceder como se indica en el capítulo. Después de de¡·ar que la placa se seque al aire, rociarla con una solución a 5% de 4-(p-nitrobencil)piridina en acetona y calentar a 120° durante 15 minutos. Antes de que se enfríe la placa, rociarla con una solución al 1 0% de tetraetilenpentamina en acetona y examinarla inmediatamente: la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde en valor RF, tamaño y color azul con la del cromatograma obtenido de la Solución estándar. C: Disolver 20 mg de Metrifonato en 1 mL de hidróxido de sodio 2 N, agregar 1 mL de piridina, agitar y calentar en un baño de agua durante 2 minutos: se desarrolla un color rojo en la capa de piridina. D: A 1 00 mg de Metrifonato, agregar 0,5 mL de ácido nítrico, 0,5 mL de una solución de nitrato de amonio al 50% y O, 1 mL de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento y calentar en un baño de agua durante 1 O minutos. Calentar hasta ebullición y agregar 1 mL de molibdato de amonio SR: se forma un precipttado de color amarillo. Acidez-Disolver 2,5 g de esta solución en agua libre de dióxido de carbono, diluir hasta 50 mL con agua libre de dióxido de carbono y agregar O, 1 mL de rojo de metilo SR. No se requiere más de 1 ,O mL de hidróxido de sodio O, 1 N para cambiar el color del indicador. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,3%. Metales pesados (231 ): 0,001%. Límite de cloruro libre-Disolver 5,0 g de Metrifonato en 30 mL de alcohol y agregar una mezcla de 1 00 mL de agua y 15 mL de ácido nítrico. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un electrodo de plata. No se consume más de 0,7 mL de nitrato de plata O, 1 N (0,05%).

Pureza cromatográfica-

Metrifonato Cl

O

Clj..___ c1·

1

J..-OCH 3 'ocH 3

OH

CHsCI304P 257,44 Phosphonic acid, (2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl)-, dimethyl ester. Fosfonato de dimetil (2,2,2-tricloro-1-hidroxietilo) [52-68-6]. » El Metrifonato contiene no menos de 98,0 por

ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C4H8 CI 3 04P, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinano. Estándares de referencia USP (11 )ER Metrifonato USP Triclorfón.

Totalidad de la disolución (641 ):

cumple con los requisitos, disolviéndose 0,5 g de la disolución en metano!. Color de la solución (631 )-La solución obtenida en la prueba de Totalidad de la disolución no tiene más color que el Líquido de Comparación F.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba: Disolver 1 O mg de Metrifonato en m etanol y dilutr con metano! hasta 10,0 m l. Fase móvil: una mezcla de tolueno, dioxano y ácido acético glacial (70:25:5)

So/ución A-Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de potasio en a9ua y diluir con agua hasta 1 000 m l. Ajustar con ácido fosforico a un pH de 3,0. Solución B-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B, según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua

(1 :1 ). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Metrifonato USP en Diluyente que contenga 20 mg por ml. Solución de pruebo-Transferir 500 mg de Metrifonato,

pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. Mantener la columna a una temperatura constante de aproximadamente 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

90

10

0-5

90

5

90--785

10 10--715

5-25

85

15

gradiente escalonado isocrático

25

85--745

15--755

gradiente escalonado

25-final*

45

55

Elución equilibrio (1 O minutos) isocrático

isocrático *La elución concluye a tres veces el tiempo de retención del metrifonato.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución

4372 Metrifonato 1 Monografías Oficiales estándar y ~e la ~olución de prl:'eba, registrar los cromatogra-

mas y medrr las areas de los prcos. Calcular el porcentaje de cada impureza, por la fórmula: 1 OOF(r; 1 rs) e~

donde Fes ~n fac~or de respue~ta que es 0,38 para el prco de d.e,smetrlmetrrfonato, sr esta presente, a un tiempo de retencron de 0,5 con respecto al de Metrifonato· de O 03 para el pico de diclorvós, si está presente, a un tierr',po d~ retencion d~ 1,9 co~ respecto al de Me_trifonato y de 1,O para cualc¡urer otra rmpureza; y r, es el area del pico de cada rmpureza rndividual obtenida a partir de la Solución de prueba y rs es el área del pico de Metrifonato obtenido a partir de la Solución estándar: se encuentra no más de 1 O% de desmetilmetrifonato, 0,2% de diclorvós O 5% de cu~l­ quier otra impureza y un total de no más de '1 ,0% de impurezas, a excepción de desmetilmetrifonato y diclorvós. Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Metrifonato, pesados con exactitud, en 30 ml de alcohol. Agregar 1 O ml de monoetanolamina y dejar en reposo durante 1 hora a 21 ± 1°. Enfriar mientras se agrega una mezcla de 1 00 ml de agua y 15 ml de ácido nítrico. Mientras mantiene la temperat~ra a 21 ± 1°, valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determrnando el punto final potenciométricamente con un electrodo de plata. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N es equivalente a 25,74 mg de C4H 8CI 30 4P.

Metronidazol

C6H9NJOJ 171,15 1 H-lmidazole-1-ethanol, 2-methyl-5-nitro-. 2-Metil-5-nitroimidazol-1-etanol [443-48-1].

El Metronidazol contiene no menos de 99 O por ciento y no más de 101,0 por ciento d~ C6H9N303, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Metronidazol USP ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP 2-Metil-5-nitroimidazol. C4HsN302 127,1 O

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. ' Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en Fase móvil cantidades ade-

cuadas de ER t:-1etronidazol USP y de ER Compuesto Relacionado A de Tinrdazol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por

USP 35 ml de metronidazol y aproximadamente 0,002 mg por ml del compuesto relacionado A de tinidazol. Solución de prueba-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud, de Metronidazol para obtener una ' solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,o mg por m l. · Siste;na cromc:tográfico (ver C~~matografía (621 ))-Preparar segun se rn_drca e_n la Valora.Cion. Inyectar en el cromatógra.fo ~a SoluCion estan_da_r y regrstrar el cromatograma según se rndrca ~n el Proced1m1ento: los tiempos de retención relativos aproxrmados para el compuesto relacionado A de tinidazol y_ metronidazol son ap,roximadamente 0,75 y 1,0, respectrvamente. La resolucron, R, entre el compuesto relacionado A de tinidazol y metronidazol no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 para el pico de me~ronidazol; y la desviaci~n estándar relativa para seis rnyeccrones repetrdas no es mas de 6,0% para los picos de metronrdazol y de compuesto relacionado A de tinidazol. ~rocedimjento-lnyecta_r por separado en el cromatógrafo volumenes rguales (aproxrmadamente 30 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante aproximadamente 30 minutos y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de tinidazol en la porción de Metronidazol tomado, por la fórmula: 1 00 ( Cs 1 Cu)(r, 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml de metronidazol ~n la Solución de prueba; y r, y r5 son las ~espuestas de los prcos del compuesto relacionado A de tinidazol obtenido a partir de la Solución de prueba_ y la Solución estándar, respectrvamente: no se encuentra mas de O, 1%. Calcular el porcentaje de cualquier impureza no especificada en la porción de Metronidazol tomado, por la fórmula: 100 (Cs 1 Cu)(r, 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Metronidazol USP en la Solución estándar· Cu es la concentración, en mg por ml, de metronidazol 'en la Solución de prueba; r, es. !a respuesta. del pico para cualguier producto de degradacron no especrfrcado en 1~ Solucion deprueba; y rs es la respuesta del prco de metronrdazol obtenrdo a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O 1% de cualquier ir:npureza individual no especificada; y n~ se encuentra mas de 0,2% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano! (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metronidazol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg por ml. Preparación de valoración-Disolver en Fase móvil una cantidad, pes~?a con exactitud, de M~tronidazol para obtener una solucron con una concentracion conocida de aproximadamente 0,03 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 319 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 )lm. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por mrnuto. Mantener la temperatura de la columna a 30o: Inyectar en el cromatógra!o la ~ref!aración estándar y regrstrar el cromatograma segun se rndrca en el Procedifr!1ef!~O: el f_actor de a~imetría no es mayor de 2,0; y la desvracr~n estandar relatrva para cinco inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 )ll) de la Prepara-

Monografías Oficiales

USP 35

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas durante aproximadamente dos veces el tiempo de retención de metronidazol y medir las respuestas del pico de metronidazol. Calcular la cantidad, en porcentaje, de C 6H9N 303 en la porción de Metronidazol tomado, por la fórmula:

100 ( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en m9 por ml, de ER Metronidazol USP en la Preparación estandar; Cu es la concentración nominal, en mg por ml, de metronidazol en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Metronidazol, Cápsulas Las Cápsulas de Metronidazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metronidazol (C6H9N303). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Metronidazol USP ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP 2-Metil-5-nitroimidazol. C4HsN302 127,1 O

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-EI contenido de las cápsulas presenta máximos solo a las mismas longitudes de onda que las de ER Metronidazol USP preparado de manera similar, entre 1600 cm- 1 y 1000 cm-1. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C6H9N303 usando el siguiente procedimiento. Solución estándar-Pesar con exactitud una cantidad adecuada de ER Metronidazol USP en un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml de metronidazol. Agregar al matraz una cantidad de Medio que equivalga aproximadamente al 60% del volumen del matraz y someter a ultrasonido para disolver si fuera necesario. Diluir a volumen con Medio. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en

análisis a través de un filtro de na1lon con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando los primeros ml. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C6H9N 30 3 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 278 nm, en porciones de la Solución de prueba en comparación con la Solución estándar, usando una celda de 0,05 cm y Medio como blanco. Calcular el porcentaje disuelto de C6H9N303, por la fórmula:

A1 . xC_1. x 900x 100 A,xL

1 Metronidazol 4373

en donde Au y As son las absorbancias obtenidas con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Metronidazol USP en la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por Cápsula. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C6H9N303 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en Fase móvil cantidades ade-

cuadas de ER Metronidazol USP y ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por ml de metronidazol y aproximadamente 0,002 mg por ml del compuesto relacionado A de tinidazol. Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: Jos tiempos de retención relativos para el compuesto relacionado A de tinidazol y metronidazol son aproximadamente 0,75 y 1,0, respectivamente; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de tinidazol y metronidazol no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 para el pico de metronidazol; y la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 6,0% para el pico de metronidazol y el pico del compuesto relacionado A de tinidazol. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 !ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de tinidazol en la porción de Cápsulas tomadas, por la fórmula: 1 00 ( Cs

1 Cu)(r; 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP en la Solución estándar; Cu es la concentración nominal de metronidazol, en mg por ml, basada en la cantidad declarada, en la Preparación madre de valoración; y r; y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de tinidazol obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de O, 1 %. Calcular el porcentaje de cualquier producto de degradación no especificado en la porción de Cápsulas tomadas, por la fórmula:

1 00 ( Cs 1 Cu)(r; 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Metronidazol USP en la Solución estándar; Cu es la concentración nominal de metronidazol, en mg por ml, basada en la cantidad declarada, en la Preparación madre de valoración; r; es la respuesta del pico para cualquier producto de degradación no especificado en la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de metronidazol obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1% de cualquier producto de degradación individual no especificado; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metanol (4:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metronidazol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg por ml.

4374 Metronidazol

1 Monografías Oficiales

Preparación madre de valoración-Mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de metronidazol, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 80 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos con agitación inter,,ii.e,i.e. A~ii.a1 ei llldLidL IJJeLcÍJJiLaJJJellle ciurame 5U mmutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Centrifugar una porción de la solución. El sobrenadante resultante tiene una concentración nominal de 1 mg por ml de metronidazol. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente la Preparación madre de valoración con Fase móvil para obtener una solución final con una concentración nominal de aproximadamente 0,03 mg por ml de metronidazol. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m o menor, desechar los primeros 1 O ml del filtrado y usar el resto. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 319 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas durante aproximadamente dos veces el tiempo de retención de metronidazol y medir las respuestas del pico de metronidazol. Calcular la cantidad, como porcentaje de la cantidad declarada, de metronidazol (C 6H9N303) en la porción de Cápsulas tomadas, por la fórmula:

100 (Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en m9 por ml, de ER Metronidazol USP en la Preparación estandar; Cu es la concentración nominal, en mg por ml, basada en la cantidad declarada, de metronidazol (C6H9N303) en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Metronidazol, Gel El Gel de Metronidazol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de metronidazol (C6H9N303). »

USP 35 trozo de lana de vidrio en la partes inferior y superior de la resina, y recoger el eluato en un vial apropiado. Solución estándar: 0,5 mg por ml. Volumen de aplicación: 5 ¡1L. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metano! e hidrór

-. ., '

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B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 )-El pH aparente, determinado potenciométricamente, es de 4,0 a 6,5. ValoraciónFase móvil-Disolver 1 ,5 .9 de fosfato mono básico de potasio y 1,3 g de fosfato dibasico de sodio en 350 ml de agua, agregar 650 ml de metano!, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metronidazol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,075 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una cantidad pesada con exactitud de Gel, equivalente a 7,5 mg de metronidazol, agregar 50 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución hasta obtener una solución transparente y usar el sobrenadante para inyectar en el cromatógrafo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.¡.m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las alturas de los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de metronidazol no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡.L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar las alturas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metronidazol (CGH9N301) en la porción de Gel tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metronidazol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las alturas de los picos de metronidazol obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles laminados a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Metronidazol USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada de Gel, equivalente a 7,5 mg metronidazol, a un matraz apropiado, agregar 15 ml de agua, agitar para dispersar y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos. Eluir una porción de esta solución a través de una columna cromatográfica de 1 O mm x 15 cm que contenga una longitud de resina de intercambio iónico de 1 O cm con un

Metronidazol, Inyección » La Inyección de Metronidazol es una solución amortiguada, estéril e isotónica de Metronidazol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de metronidazol (C6H9N303).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o en envases de plástico adecuados. Proteger de la luz.

Monografías Oficiales

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Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Metronidazol USP

nidazol (C6H9NJOJ) en cada ml de la Inyección tomada por la fórmula: ' 125C 1 V(ru 1 r1)

IdentificaciónA: Aplicar un volumen medido de Inyección que contenga 0,025 mg de metronidazol y un volumen medido de una solución de ER Metronidazol USP que contenga O 025 mg de metronidazol a una placa adecuada para crom~to­ grafía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una ~ezcla de cloroformo, metanol, agua e hidróxido de amon1_o (70:28:4:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorndo aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Loca!1zar las manchas en la placa observando bajo luz UV de long1tud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de 1~ S?lución d~ prueba s~ corresponde con el de la mancha pnnc1pal obten1da a part1r de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal obtenido a partir_ de la. Pr~paración de valora_sión se, corresponde con el del p1co pnnc1pal de la Preparaoon estandar, obtenidos según se indica en Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 35 Unidades USP de Endotoxinas por mg de metronidazol. ' pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. ~artículas (788~: cumple con los requisitos para inyecCIOnes de pequeno volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

adecuada de fosfato monobásico de potasio, disolviendo 0,68 g de fosfato monobásico de potasio en 930 ml de agua y metanol (930:70), y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 4,0 ± 0,5. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Metronidazol USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en metanol, diluir a volumen con metanol y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml que contenga 2 ml de agua, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, ql!e _equivalga aproximadamente a 25 mg de metronidazol, dilUir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1O ml que contenga 2 ml de metanol, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 /)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 320 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de asimetría no es mayor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metro-

1 Metronidazol 4375

en d_onde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Metromdazo~ _USP en la Preparación estándar; V es el volumen de lnyecc1on tomad?, en ml; y ru y rs son las respuestas de los p1co~ de metron1dazol o,bteni9os de la Preparación de valoraoon y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

Metronidazol, Tabletas Las Tabletas de Metronidazol contienen no men_os de 90,0 por ~iento y no más de 110,0 por c1ento de la cant1dad declarada de metronidazol »

(C6H9N303). Envasé:ido y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metronidazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U/ Solf!ción madre de la m_uestra: 15 mg/ml de metronidazol a .P~rtlr de Tabletas. reduc1das a polvo en ácido clorhídrico dilu1do (1 :1 00). Ag1tar durante varios minutos y filtrar. Medio: ácido sulfúrico en metano! (1 en 350) Solución muestra: 20 )lg/ml en Medio, a partir de Solución madre de la muestra

B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Pr:~paracjón de val~ración se corresponde con el de la Preparaoon estandar, segun se obtienen en la Valoracion.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C6H9NJOJ a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de m~xima _absorción, aproximadar{,ente a 278 nm, en las porc1ones f1ltradas de la solución en análisis diluidas a~,ecuadamente co~, ácido, clorhídrico O, 1 N, en cbmparaCion con una Soluc1on estandar con una concentración conocida de ER Metronidazol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C6H9NJOJ se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905/: cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir una T~bleta a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aprox1ma~amente 1 00 ml ?e ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y ag1tar durante 30 mmutos. Diluir con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) a volumen y mezclar. Filtrar, desechando los pnmeros 15 ml del filtrado. Diluir el filtrado cuantitativamente con ~~ido clorhídrico diluido ,Cl en 1 00), para obtener una soluc1on con una concentracion de aproximadamente 0,2 n;g de metronidazol por m l. Pipetear 1 O ml de esta soluc1on y transfenrlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y mezclar. Determinar concomitantemente la absorbancia de esta solución y la de una Solución estándar de ER Metron!c;Jazol US~ preparada de forma similar, con una concentraclon conoc1da de aproximad~mente 20 )lg por ml, en celdas pareadas de 1 cm, a la long1tud de onda de máxima a?sorción, aproximadament~ a 278 nm, con un espectrofotometro adecuado, usando ac1do clorhídrico diluido (1 en

4376 Metronidazol

1 Monografías Oficiales

1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C6H9N303 en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC 1 O)(Au 1 As) Pn rlnnrlP T P~ l;oo r;oontirl;oorl rlPrl;oor;oorl;,

<>n rnn

rl<> rnotrrm;rl~-

zol en la Tableta; Ces la concentrac(ó~,e~""~g- po~ ~L,- d~­ ER Metronidazol USP en la Solución estándar; O es la concentración, en J-l-g por mL, de metronidazol en la solución de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (80:20), realizando ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metronidazol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de tamaño adecuado 1 O Tabletas enteras o molidas que, al diluirlas con metano!, produzcan una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg por ml. Agregar metano! y agitar mecánicamente durante 30 minutos o hasta que las Tabletas se hayan desintegrado. Diluir a volumen con metano! y dejar la solución en reposo hasta que el material insoluble haya sedimentado. Pipetear 5,0 mL del sobrenadante transparente y transferirlos a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar la solución. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandor y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J-l-L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de metronidazol (C6H9N303) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1O(L 1 D)C(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de Metronidazol por Tableta; O es la concentración, en mg por mL, de Metronidazol en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Metronidazol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de metronidazol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Benzoato de Metronidazol

C13H13N304 275,3 2-(2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl benzoate [13182-89-3].

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El Benzoato de rvletronidazol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de CnHnN304, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Metronidazol USP ER Benzoato de Metronidazol USP ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP 2-Metil-5-nitroimidazol. CHsN302 127,1 O

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: La mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con la del cromatograma de la Solución estándar A, según se obtienen en la prueba para Compuestos relacionados.

Acidez-Neutralizar 40 mL de una mezcla de dimetilformamida y agua (1: 1) con ácido clorhídrico o con hidróxido de sodio 0,02 M, agregar 0,2 mL de rojo de metilo SR y 2,0 g de Benzoato de Metronidazol, mezclar para disolver y valorar con hidróxido de sodio 0,02 M: no se requieren más de 0,25 mL para producir un cambio de color. Pérdida por secado (731 )-Secar a 80° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Compuestos relacionadosAdsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,2 mm de espesor. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Benzoato de Metronidazol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con acetona y mezclar. Solución estándar A-Disolver una cantidad de ER Benzoato de Metronidazol USP, pesada con exactitud, en acetona y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetona para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por mL. Solución estándar B-Transferir 4,0 mL de Solución estándar A a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con acetona y mezclar. Solución estándar (-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Metronidazol USP y 1O mg de ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con acetona y mezclar. [NOTA-ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP es 2-metil-5-nitroimidazol.] Volumen de aplicación: 1 O J-l-l. Fase móvil: acetato de etilo. Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgado en Cromatografía (621 ). Examinar la placa ba¡·o luz UV de longitud de onda corta: la prueba sólo es vá ida si las manchas de metronidazol y del compuesto relacionado A de tinidazol obtenidas de la Solución estándar C están nítidamente separadas, ninguna de las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar A (0,5%) y no más de tres manchas, excluida la mancha principal, obtenidas de la Solución de prueba son más grandes o más intensas que la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8 (0,2%). Valoración-Transferir aproximadamente 250 mg de Benzoato de Metronidazol, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado y disolver mezclando en 50,0 mL de ácido

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acético glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N y determinar el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 27,53 mg de C13H13N304.

Metsuximida DCI:

Mesuximida

~ H,C-Ny u o

C1zH13NOz 203,24 2,5-Pyrrolidinedione, 1 ,3-dimethyi-3-Rhenyl-, (±)-. (±)-N,2-Dimetil-2-fenilsuccinimida l77-41-8].

La Metsuximida contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C12 H13 NOz, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Metsuximida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 350 11g por ml. Medio: alcohol. Intervalo de fusión (741 ): entre 50° y 56°, determinado mediante un procedimiento Clase 1, excepto que la muestra de prueba se inserta en el baño aproximadamente a temperatura ambiente. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Límite de cianuro-Disolver 1 ,O g en 1 O mL de alcohol y agregar 3 gotas de sulfato ferroso SR, 1 m~ ~e hidróxid.o .de sodio 1 N y unas pocas gotas de cloruro fernco SR. Entibiar suavemente y acidificar finalmente con ácido sulfúrico 2 N: no se produce un precipitado azul ni un color azul dentro de los 15 minutos.

1 Metsuximida

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el porcentaje de cada impureza en la porción de Metsuximida tomada, por la fórmula: 0,1 (Cs 1 Cu)(r; 1 rs) en donde Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Metsuximida USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Metsuximida en la Solución de prueba; r; es la respuesta correspondiente a cada pico de impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de metsuximida obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1 o/o de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% del total de las impurezas.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (11 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metsuximida USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por m L. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 120 mg de Metsuximida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 5800 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C12H13NOz en la porción de Metsuximida tomada, por la fórmula: 200Cs(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en m9 por mL, de ER Metsuximida USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Pureza cromatográflcaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación estándar como se preparó en la Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metsuximida USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 6,0 11g por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 300 mg de Metsuximida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los. cromatogramas y medir todas las respuestas de todos los picos. Calcular

Metsuximida, Cápsulas Las Cápsulas de Metsuximida contienen no menos de 92,0 por ciento y no más de 108,0 por ciento de la cantidad declarada de metsuximida (C,zHnNOz). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metsuximida USP

IdentificaciónA: Mezclar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de metsuximida, con 25 mL de agua en un separador, extraer con 50 mL de éter y desechar fa capa acuosa. Lavar el extracto etéreo con 25 mL de agua y desechar el agua. Filtrar el extracto, eva-

4378 Metsuximida 1 Monografías Oficiales porar hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire tibio y secar la metsuximida sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Metsuximida. B: El tiempo de retención de la metsuximida que aparece en el cromatoarama de la Preoaración de valnmrión ~P rorresponde con- el de la metsuximida en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 120 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1 2H1JNOz, empleando el procedimiento establecido en la Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C12HllN02 se disuelve en 120 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metsuximida USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación de valoración-Colocar 1 O Cápsulas en un matraz volumétrico de 500 mL y agregar 280 mL de agua. Someter a ultrasonido en un baño de agua entre 40° y 50°, agitando ocasionalmente, hasta 9ue las Cápsulas se hayan roto y enfriar a temperatura amb1ente. Diluir a volumen con acetonitrilo, mezclar y filtrar. Transferir un volumen medido con exactitud de esta solución de muestra, que equivalga aproximadamente a 30 mg de metsuximida, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 2100 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de metsuximida (C12H13N02) por Cápsula tomada, por la fórmula:

2500(C 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Metsuximida USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de solución de muestra tomado para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de metsuximida obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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Clorhidrato de Mexiletina

C11H11NO · HCI 215,72 2-Propanamine, 1-(2,6-dimethylphenoxy)-, hydrochloride, (±)-. Clorhidrato de (±)-1-metil-2-(2,6-xililoxi)etilamina [5370-01-04]. » El Clorhidrato de Mexiletina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de Cn H11NO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Mexiletina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Preparar una solución de prueba disolviendo una cantidad adecuada de clorhidrato de mexiletina en metanol para obtener una concentración de aproximadamente 1 O mg por ml. Preparar de manera similar una Solución estándar usando ER Clorhidrato de Mexiletina USP. Aplicar por separado porciones de 5 ¡..tL de la solución de prueba y la Solución estándar en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica adecuada saturada a la mitad con vapor de fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (425:70:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con una solución de Sal de Fast Blue BB en metanol (1 en 500) y secar la placa a 1 oso durante 15 minutos. Localizar las manchas que se formen sobre la placa rociándola con una solución de hidróxido de potasio en metanol (1 en 5): el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. C: A 3 mL de una solución (1 en 60), agregar 1 mL de hidróxido de amonio 6 N, filtrar y acidificar el filtrado con 2 mL de ácido nítrico. Luego agregar 1 mL de nitrato de plata SR: se forma un precipitado blanco y grumoso, soluble en un exceso de hidróxido de amonio 6 N (presencia de cloruros).

pH (791 ): entre 3,5 y 5,5 en una solución (1 en 1 0). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Pureza cromatográflcaFase móvil, Preparación estándar y Solución de resoluciónPreparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir 10,0 mL de la Preparación estándar, preparada como se indica en la Valoración, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,2 mg de ER Clorhidrato de Mexiletina USP por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Mexiletina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

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USP 35 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración, con la excepción de que la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 3,0%. Procedimiento-Proceder como se indica en Procedimiento en Valoración. Calcular el porcentaje de cada impureza observada, por la fórmula:

500(C 1 W)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en m9 por mL, de ER Clorhidrato de Mexiletina USP en la Solucion estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Mexiletina utilizado para preparar la Solución de prueba; ru es la respuesta correspondiente al pico de la impureza particular observada en el cromatograma de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de la Mexiletina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 1% de impurezas individuales, ni más de 1,5% para la suma de las impurezas.

ValoraciónSolución amortiguadora de acetato de sodio-Disolver 11,5 g de acetato de sodio anhidro en 500 mL de agua, agregar 3,2 mL de ácido acético glacial, mezclar y dejar que se enfríe. Ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 4,8 ± 0,1, diluir con agua hasta 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de metano! y Solución amortiguadora de acetato de sodio (600:400). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Mexiletina USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución de clorhidrato de 2-feniletilamina en la Preparación estándar que contenga aproximadamente 1 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Mexiletina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna rellena con material L1 y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar aproximadamente 20 ¡.tL de la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de 2-feniletilamina y mexiletina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la 2-feniletilamina y 1,0 para la mexiletina. Calcular la cantidad, en mg, de C 11 H17 NO · HCI en la porción de Clorhidrato de Mexiletina tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Mexiletina USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de mexiletina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Mexiletina

4379

Clorhidrato de Mexiletina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Mexiletina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de mexiletina (C11 H17NO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Mexiletina USP

IdentificaciónA: Transferir a un tubo de ensayo adecuado una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de mexiletina, agregar 1 O mL de metano! y mezclar en un mezclador por vórtice durante 1 minuto. Filtrar la mezcla, evaporar el filtrado hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno y secar el residuo al vacío a 60° durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo seco así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Mexiletina USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de Cn H11NO · HCI a partir de la diferencia entre los valores de la primera derivada, a las longitudes de onda de máxima y mmima derivación, en el intervalo entre 230 nm y 290 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Mexiletina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Cn H11NO · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográflcaFase móvil, Preparación estándar y Solución de resoluciónPreparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Mexiletina. Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 1 000 mL, 10,0 mL de la Preparación estándar, preparada según se indica en Valoración en Clorhidrato de Mexiletina, diluir a volumen con Fase Móvil y mezclar. Esta solución

contiene aproximadamente 20 11g de ER Clorhidrato de Mexiletina USP por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en Valoración en Clorhidrato de Mexiletina, excepto que la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es mas de 3,0%. ~rocedimjento-lnyecta_r por separado en el cromatógrafo volumenes 1guales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas usando una calibración de alta sensibilidad para el re-

4380 Mexiletina 1 Monografías Oficiales

USP 35

gistrador, y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza observada, por la fórmula: 1 00( C/L)(ru 1 rs) Pn rlnnrlP í

P~ lil rnnrPntrilrinn

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hidrato de Mexiletina USP en la· Solución' estándéw L es la cantidad, en mg, de clorhidrato de mexiletina en' cada ml de la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada en la porción de co':l!enido de las ,Cápsulas empleada para preparar la Preparaoon de valoraoon y en el grado de dilución; ru es el área del pico obtenido de una impureza individual observada en el cromatograma de la Solución de prueba; y r5 es el área del pico de mexiletina obtenido a partir de la ~ol~:~cjón estándar: no se encuentra más de 1% de impurezas md1v1duales y el total de todas las impurezas observadas no es más de 1 ,5%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Mexiletina. Preparación de valoración--Pesar los contenidos de no

menos de 20 Cápsulas y calcular el peso promedio por Cápsula. M~zclar los C?,ntenidos combinad~s de las Cápsulas y transf~nr una porc1on pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de mexiletina a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón. Agregar 25,'0 ml de Fase móvil, tapar y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Centrifugar y utilizar el sobrenadante transparente C?,mo Preparación .efe valoración. [NOTA-Rese;var una porCion de esta soluc1on para usar como Solucion de prueba en la prueba de Pureza cromatográfica.] Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Mexiletina. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de mexiletina (CnH,7NO · HCI) en la porción del contenido de las Cápsulas tomada, por la fórmula:

Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple ~?n lo~ ~equisitos .~e Rotación específica, pH y Agua en Mezloolma Sod1ca. Tamb1en cumple con los requisitos de :.;11;Íu~r11Íu'uU u't: U11íúuJe:l u'e Cu)iíicuciúu (7VJ) y Ue éiir...¡uetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Mezlocilina Sódica. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en envase monodosis)-Reconstituir la Mezlocilina para Inyección

en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Re.tirar todo. el. contenido extraíble. con una aguja hipodérmiCa y una Jennga adecuadas, y diluir con agua cuantitativamente para obtener una solución con aproximadamente 0,5 mg de mezlocilina por ml. Pr:eparación de vC!I~ración 2 (cuando la etiqueta indica la cant1dad de mezloe~ilna en un volumen determinado de so~~~ión reconstituida)-Reconstituir !a Mezlocilina para lnyecCion en un volumen de agua, med1do con exactitud, corresPnstituida, m~dida con exactitud, para obtener una soluc1on con aproximadamente 0,5 mg de mezlocilina por ml. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximad~,mente 20 Jl~~ de la P~eparación estándar y de la Preparaoon de valoraoon 7, reg1strar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos fnncipales. Calcular la cantidad, en m9, de mezlocilina en e envase o en la porción de solucion reconstituida tomada, por la fórmula: (L 1 O)(C 1 1 OOO)(ru 1 rs)

25C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Mexiletina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de mexiletina obtenidos a P?rtir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Mezlocilina para Inyección » La Mezlocilina para Inyección contiene una cantidad de Mezlocilina Sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de mezlocilina (C21 H2sNsOsS2).

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de mezlocilina del envase o en el volumen de solución reconstituida tomado; O es la concentración de mezlocilina, en mg por mL· en e! caso de la Preparación de valoración 7, basada en la ' cant1dad declarada por envase y el grado de dilución; en el caso de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada para la porción de solución reconstituida tomada y el grado. ~e dilución; Ces la concentración, en Jlg por ml, de mezloci11na (C2, H2sNsOsS2) en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de mezlocilina ob.t~nidos a pa~~r de la Preparación es~ándar y de la Preparaoon de valoraoon 7 o de la Preparacion de valoración 2, según corresponda.

Mezlocilina Sódica

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para

0

Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Mezlocilina Sódica USP

Solución re.c~nstltuida-~n el momen~o de uso, cumple con los requ1s1tos para Soluoones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 06 Unidades USP de Endotoxina por mg de mezlocilina. ' Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

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C21H24NaNsOsS2 561,57 4-Thia-1-azabicxclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-di-

methyi-6-_[[[[L3-(methylsulfon~l)-2-oxo-1-imidazolidinyl]car­

bonyl]amlno]phenylacetyl]amlno]-7-oxo-, monosodium salt, [2S-[2a,Sa,6¡'j(S*)]]-. (2S,SR, 6R)-3, 3-Dimetii-6-[(R)-2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido ]-2-fenilacetamido ]-7 -oxo-4-tia-1 -a-

Monografías Oficiales

USP 35 zabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de sodio [59798-30-0]. Monohidrato 579,58

La Mezlocilina Sódica contiene el equivalente a no menos de 838 119 y no más de 978 119 de mezlocilina (C21 H2sNsOsS2) por m9, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )-

A: Preparar una solución de prueba que contenga el equivalente a 4 mg de mezlocilma por ml. Preparar una Solución estándar de ER Mezlocilina Sódica USP que contenga 4 mg por m l. Usar dentro de los 1 O minutos desde su preparacion. Aplicar por separado 5 JlL de cada solución en una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor (ver Cromatografía (621 )). Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de metanol, cloroformo, agua y piridina (90:80:30:1 O) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la lon~itud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar ba¡o una corriente de aire tibio durante 1 O minutos. Localizar las manchas en la placa exponiéndola a vapores de yodo en una cámara cerrada durante aproximadamente 30 segundos: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. B: Responde a las pruebas para Sodio (191 ). Rotación específica (781 S): entre + 175° y +195°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en agua. pH (791 ): entre 4,5 y 8,0 en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Mezlocilina Sódica es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas Bacterianas en Mezlocilina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Mezlocilina Sódica debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Mezlocilina para Inyección.

ValoraciónFase móvil-Disolver 4,9 g de fosfato monobásico de potasio y 0,54 g de fosfato dibásico de potasio en aproximadamente 500 mL de agua, diluir con agua hasta 1 000 mL y mezclar. Prerarar una mezcla apropiada de esta solución y acetonitrilo (855:145) y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Mezlocilina Sódica USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 11g de mezlocilina (C21H2sNsOsS2) por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 11 O mg de Mezlocilina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir con agua a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y

4381

una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5 11m y mantener a una temperatura de 40 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.j Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en 11g por mg, de mezlocilina (C21 H2sNsOsS2) en cada mg de Mezlocilina Sódica tomada, por la fórmula:

ER Endotoxina USP ER Mezlocilina Sódica USP

Identificación-

1 Mibolerona

200(C 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en 11g por mL, de mezlocilina (C21 H2sNsOsS2) en la Preparación estándar; W es el peso, en mg, de la porción de Mezlocilina Sódica tomada para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de mezlocilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mibolerona H C OHCH, H

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C2oH3oÜ2 302,46 Estr-4-en-3-one, 17-hydroxy-7,17-dimethyl-, (7a.,l7fJ)-. 17f3-Hidroxi-7a.,l7-dimetilestr-4-en-3-ona [3704-09-4]. » La Mibolerona contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 06,0 por ciento de C2oH3oÜ2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Mibolerona USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Rotación específica (781 S): entre +34° y +40°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, tetrahidrofurano y metanol (60:25:15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de progesterona en metanol que contenga 0,6 mg por mL. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mibolerona USP en Solución de estándar interno con una concen-

4382 Mibolerona

1 Monografías Oficiales

tración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Mezclar y someter a ultrasonido, si es necesano, para lograr la disolución completa. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Mibolerona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. diluir a volumen con la Solución dP estándar interno y mezclar. Someter a ultrasonido, si es necesario, para lograr la disolución completa. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedímiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la mibolerona y 1 ,O para la progesterona y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH3o02 en la porción de Mibolerona tomada, por la fórmula:

USP 35 metileno y recoger en un matraz Erlenmeyer de 50 ml. Evaporar hasta sequedad bajo corriente de aire. Extraer nuevamente la capa acuosa restante en el separador con una porción adicional de 30 ml de cloruro de metileno, drenar el extracto filtrado de cloruro de metileno, recoger en un matraz Erlenmeyer de 50 ml y evaporar hasta sequedad. Aqregar 2,0 ml de Solución de estándar interno y disolver por rotación suave. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 3 mm x 61 cm rellena con fase líquida G6 al 1% sobre soporte Sl AB. Mantener la columna aproximadamente a 175° y el detector entre 195° y 225°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 60 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se$]Ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son de aproximadamente 0,6 para el estándar interno y 1,O para la mibolerona, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡.tg, de mibolerona (C 20 H 30 0 2) por cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

25C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mibolerona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de mibolerona y la del pico de progesterona, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

2000(C 1 Wu)(D)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mibolerona USP en la Preparación estándar; Wu es el peso, en g, de Solución Oral tomado para preparar la Preparación de valoración; D es el peso específico de la Solución Oral; y Ru y Rs son los cocientes entre las repuestas del pico de mibolerona y el pico del estándar interno, obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mibolerona, Solución Oral La Solución Oral de Mibolerona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de mibolerona (C2oH3o02).

»

Miconazol

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables protegidos de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mibolerona USP

Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración presenta un pico principal de mibolerona cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Peso específico (841 ): entre 1,030 y 1,045. ValoraciónSolución de estándar interno-Preparar una solución de 1 ,3,5-trifenilbenceno en cloroformo, que contenga aproximadamente 0,25 mg por ml. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mibolerona USP en Solución de estándar interno, con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Solución Oral pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1000 ¡.tg de mibolerona, a un separador de 125 ml que contenga 60 ml de agua y dispersar por rotación suave. Agregar 30 ml de cloruro de metileno, agitar suavemente durante aproximadamente 5 minutos y dejar que las fases se separen. Escurrir la capa inferior de cloruro de metileno a través de un trozo de algodón lavado con cloruro de

CI~CI

CIUCI

C1sH14CI4N20 416,13 1 H-lmidazole, 1-2-[(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)]methoxy]ethyl]-, (±)-. (±)-1-[2,4-Dicloro-¡3-[(2,4-diclorobencil)oxi]fenetil]imidazol [22916-47-8]. » El Miconazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CsH,4CI4N20, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Miconazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Transferir 40 mg a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en 50 ml de alcohol isopropílico, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar: el espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes

Monografías Oficiafes

USP 35

de onda que el de una solución similar de ER Miconazol USP, medido concomitantemente. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Pureza cromatográfica-Disolver 30 mg en 3,0 ml de cloroformo para obtener la Preparación de prueba. Disolver una cantidad adecuada de ER Miconazol USP en cloroformo para obtener una Solución estándar con una concentración de 10,0 mg por m l. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con cloroformo para obtener una Solución estándar diluida con una concentración de 1 00 11g por m l. Aplicar por separado porciones de 5 11L de las tres soluciones a la línea de origen de una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada con una fase móvil recién preparada constituida por una mezcla de n-hexano, cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (60:30:1 0:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara y dejar que ef disolvente se evapore. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante aproximadamente 30 minutos y localizar las manchas: el valor Rr de la mancha princi¡al obtenida de la Solución de prueba se corresponde con e valor obtenido de la Solución estándar, y cualquier otra mancha obtenida de la Solución de prueba no excede, en tamaño o intensidad, la mancha principal obtenida de la Solución estándar diluida (1 ,0%). Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Miconazol, pesados con exactitud, en 40 ml de ácido acético glacial, agregar 4 gotas de p-naftolbenceína SR y valorar con acido perclóricó O, 1 N SV hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 41,61 mg de C1sH14CI4NzO.

Miconazol, Inyección » La Inyección de Miconazol es una solución estéril de Miconazol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de miconazol (C,sH,4CI4NzO). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Miconazol USP

IdentificaciónReactivo de Dragendorff-Disolver 0,85 g de subnitrato de bismuto en una mezcla de 40 ml de agua y 1 O ml de ácido acético glacial (Solución A). Disolver 8 g de yoduro de potasio en 20 ml de agua (Solución 8). Transferir 5 ml de Solución A, 5 ml de Sofución 8 y 20 ml de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de miconazol, diluir a volumen con metanol y mezclar. Disolver una cantidad adecuada de ER Miconazol USP en metanol para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 5 mg por ml. Aplicar por separado porciones de 5 ¡.tl de las dos soluciones en la línea de origen de una placa adecuada para

1 Miconazol 4383

cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada con una fase móvil recién preparada constituida por una mezcla de n-hexano, cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (60:30: 10:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las manchas en la placa rociando con Reactivo de Dragendorff: el valor Rr de una de las manchas principales obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 O Unidades USP de Endotoxina por mg de miconazol. pH (791 ): entre 3,7 y 5,7. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 5,0 g de acetato de amonio en 200 ml de agua, agregar 300 ml de acetonitrilo y 500 ml de metanol, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Miconazol USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Solución de resolución-Disolver cantidades adecuadas de ER Miconazol USP y ftalato de dibutilo en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 50 11g de cada sustancia por ml. PrfJJaración de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de miconazol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de ftalato de dibutilo y de miconazol no es menor de 5,0, el factor de asimetría del pico de miconazol no es más de 1,3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es mayor de 2,0%. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para ftalato de dibutilo y 1 ,O para miconazol. Procedimiento-{NOTA-Mantener la corrida durante al menos 16 a 18 minutos entre inyecciones para permitir la elución de todos los componentes asociados al Vehículo de la inyección.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de miconazol (C1sH14CI4NzO) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(C 1 V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Miconazol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en

4384 Miconazol

1 Monografías Oficiales

mL, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuest¿¡s de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

dividua!, distinto del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba, no es mayor que la del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba diluida (0,25%), y la suma de las respuestas de todos los picos, distintos del pico principal en el cromatograma de la SoluriAn riP nn 1Phn nn

Nitrato de Miconazol C,sH,4CI4N20 · HN03 479,14 1 H-lmidazole, 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-, mononitrate. Mononitrato de 1-[2,4-dicloro-,B-[(2,4-diclorobencil)oxi]fenetil]imidazol [22832-87-7]. » El Nitrato de Miconazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de

pe;: m;:n1nr riP

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pico pri'ncipal en el cromatograma de la Solución de prueba diluida (0,5%). Valoración-Disolver aproximadamente 350 mg de Nitrato de Miconazol, pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial, y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente mediante el empleo de un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 47,92 mg de C,sH,4CI4N20 · HN0 3.

C,sH14CI4N20 · HN03, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz.

Nitrato de Miconazol, Crema

Estándares de referencia USP (11 )-

»

ER Nitrato de Econazol USP ER Nitrato de Miconazol USP

IdentificaciónAbsorción en el Infrarrojo (197K). Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 400 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N en alcohol isopropílico (1 en 1 0).

A: B:

Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetato de amonio 0,2 M, metanol y acetonitrilo (38: 32:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Nitrato de Miconazol USP y ER Nitrato de Econazol en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 25 11g por

m L. Solución de prueba-Transferir 100 mg de Nitrato de Miconazol a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar Fase móvil a volumen y mezclar. Solución de prueba diluida-Diluir cuantitativamente con Fase móvil, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen medido con exactitud de la Solución de prueba para obtener una solución que contenga 25 11g de nitrato de miconazol por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para econazol y 1,O para miconazol; la resolución, R, entre econazol y miconazol no es menor de 1 O y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución de prueba y la Solucion de prueba diluida, registrar los cromatogramas durante un tiempo igual a 1,2 veces el tiempo de retención del pico principal y medir las respuestas de todos los picos, excluyendo el pico que representa al ión nitrato y todo pico con una respuesta menor de 0,2 veces la respuesta del pico principal. La respuesta de cualquier pico in-

La Crema de Nitrato de Miconazol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nitrato de miconazol (C,sH14CI4N20 · HN03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-La Crema envasada y etiquetada como preparacion para uso vaginal debe etiquetarse como Nitrato de Miconazol, Crema Vaginal.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Miconazol USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 1 O mL de trietilamina a un matraz adecuado, diluir con 1 000 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de aproximadamente 2,5 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora, metanol, acetomtrilo y tetrahidrofurano (8:5:4:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Nitrato de Miconazol USP y ácido benzoico en Fase móvil, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,28 y 0,02 mg por mL de nitrato de miconazol y ácido benzo1co, respectivamente. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 14 mg de nitrato de miconazol, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Someter a ultrasonido en un baño de agua de 40° a 45o hasta que la muestra esté completamente dispersa y mezclar. Enfriar la solución hasta una temperatura inferior a la temperatura ambiente, mezclar, pasar una porción de la solución a través de un filtro de teflón de 0,45 11m y recoger en un vial para HPLC. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 45°. In-

Monografías Oficiales 1 Miconazol 4385

USP 35 yectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna para el pico de nitrato de miconazol no es menos de 7500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de nitrato de miconazol no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de nitrato de miconazol no es más de 2,0%. La resolución entre nitrato de miconazol y ácido benzoico no es menor de 1 3.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de nitrato de miconazol (C,sH,4CI4N20 · HN03) en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Nitrato de Miconazol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Nitrato de Miconazol, Polvo Tópico » El Polvo Tópico de Nitrato de Miconazol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nitrato de miconazol (C,sH14CI4N20 · HN03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

una concentración conocida de nitrato de miconazol de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón una cantidad de Polvo Tópico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de nitrato de miconazol. Agre9ar aproximadamente 25,0 mL de metanol y agitar mecanicamente durante 30 minutos para disolver el nitrato de miconazol. Centrifugar para obtener un sobrenadante transparente. Transferir 5,0 mL de esta solución a un tubo de ensayo, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno y evaporar a una temperatura no mayor de 40° con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el residuo en 2,0 mL de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 1,2 m x 2 mm rellena con fase G32 al 3 por ciento sobre soporte S1A. Mantener las temperaturas del inyector, el detector y la columna a 250°, 300° y 250°, respectivamente. Usar helio como gas transportador, a una velocidad de flujo de aproximadamente 50 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de colestano y de nitrato de miconazol no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos de colestano y de nitrato de miconazol son aproximadamente 0,5 y1 ,0, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de n1trato de miconazol (C,sH14CI4N20 · HN03) en la porción de Polvo Tópico tomado, por la fórmula:

cerrados.

1OC(Ru 1 Rs)

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Miconazol USP

Identificación-Transferir a un vaso de precipitados de 50 mL una porción de Polvo Tópico, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de nitrato de miconazol, dispersar en 40 mL de metanol y mezclar durante 5 minutos como mínimo. Dejar que sedimente entre 5 y 1 O minutos y filtrar, recogiendo el filtrado en un vaso de precipitados de 100 m l. Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor. Secar el residuo a 105° durante 1 O minutos: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Nitrato de Miconazol USP. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento bacteriano total no excede de 1 00 microorganismos por g y las pruebas de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa son negativas. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver colestano en cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Nitrato de Miconazol USP en una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un tubo de ensayo, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno y evaporar a una temperatura no mayor de 40° con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el residuo en 2,0 mL de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) y mezclar para obtener una Preparación estándar con

en donde C es la concentración, en m9 por mL, de ER Nitrato de Miconazol USP en la PreparaCIÓn estándar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta entre el pico de nitrato de miconazol y el de colestano obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Nitrato de Miconazol, Supositorios Vaginales Los Supositorios Vaginales de Nitrato de Miconazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nitrato de miconazol (C,sH,4CI4N20 · HN03).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Miconazol USP Identificación-Colocar en un vaso de precipitados de 50 mL una porción de la solución madre, preparada como se indica en la Valoración, que contenga aproximadamente 25 mg de nitrato de miconazol, y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire filtrado. Secar el residuo a 1 oso durante 1 O minutos: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Nitrato de Miconazol USP.

4386 Miconazol

1 Monografías Oficiales

USP 35

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver una cantidad adecuada de colestano en una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Drnl"''nrnri;:;,

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Midazolam

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exactitud, de ER Nitrato de Miconazol USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 11g por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución a un tubo de ensayo y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire filtrado. Disolver el residuo en 2,0 ml de la Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2500 ]lg por ml. Preparación de va/oración-Transferir 1 Supositorio a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón. Agregar 30 ml de pentano y agitar mecánicamente durante 20 minutos para disolver la base del supositorio y dispersar el nitrato de miconazol. Centrifugar para obtener un sobrenadante transparente. Succionar y desechar el líquido transparente. Lavar el residuo con tres porciones de 20 ml de pentano; agitar, centrifugar y succionar de la misma forma. Desechar los lavados de pentano. Evaporar el pentano residual del residuo con ayuda de una comente de aire filtrado. Empleando porciones pequeñas de metano!, transferir el residuo a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir a un reCipiente adecuado un volumen, medido con exactitud, de esta solución madre, que equivalga aproximadamente a 5 mg de nitrato de miconazol, y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire filtrado. Disolver el residuo en 2,0 ml de Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 1,2 m rellena con fase G32 al 3% sobre soporte SlA. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Mantener las temperaturas del inyector, del detector y de la columna a 250°, 300° y 250°, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,44 y 1,O para col esta no y nitrato de miconazol, respectivamente; la resolución, R, entre colestano y nitrato de miconazol no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de nitrato de miconazol (C 18 H,4CI4Nz0 · HN03) en la porción de Supositorio tomada, por la fórmula: (0,2( / V)(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Nitrato de Miconazol USP en la Preparacion estándar; V es el volumen, en ml, de la solución madre usada para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes entre los picos de nitrato de miconazol X colestano obtenidos a partir de la Preparación de valoraoón y la Preparación estándar, respectivamente.

C,sH13CIFN3 325,77 4-H-Imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepine, 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl; 8-Cioro-6-(o-fluorofenil)-l-metii-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepina [59467-70-8]. DEFINICIÓN El Midazolam contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de C,sH13CIFN3, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestro corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 7,7 g/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,5 ±o, l. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :2) Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Midazolam USP en Fase móvil Solución muestra: 0,04 mg/ml de Midazolam en Fase

móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 25 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 O 000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH13CIFN3 en la porción de Midazolam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Midazolam USP en la

Solución estándar (mg/ml) concentración de Midazolam en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca Cu

=

USP 35

Monografías Oficiales

IMPUREZAS

1 Midazolam 4387

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (281 ):

No más de 0,1 o/o

Tiempo de Retención Relativo 2 48

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución estándar y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de control de sensibilidad: Diluir la Solución estándar con Fase móvil para obtener una solución de

0,2 119/ml. Solucion muestra:

0,2 mg/ml de Midazolam en Fase

móvil Aptitud del sistema Muestras: Solución

estándar y Solución de control de

sensibilidad Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 O 000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Cociente de respuesta de los picos: El cociente entre las áreas de los picos de midazolam de la Solución estándar y de la Solución de control de sensibilidad debe estar entre 160-240. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Midazolam tomada: Resultado = (ru/F)/[I.(ru/F) ru rr

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de Midazolam de la = factor de respuesta relativa (ver la

Ver la

Tabla de

Tabla de Impurezas 1.

Tabla de Impurezas 1

Nombre Midazolam reducido• Midazolam reducido reducidob Compuesto amínico' Óxido de midazolamd Compuesto nitrometilénico• Dihidromidazolam' Midazolam Desfluoromidazolamg

Nombre (%) Isómero 6/i" o1 Impureza 0,1 desconocida Impurezas totales 05 • 8-Cioro-3a,4-dihidro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-3H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepina. b8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1-metii-3H-imidazo[1 ,5-a] [ 1,4]-benzodiazepina. '2-Aminometil-7-cloro-2,3,-dihidro-5-(2-fluorofenil-1 H-1 ,4-benzodiazepina. 0 8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]-benzodiazepina5-óxido. '7-Cioro-1 ,3-dihidro-2-nitrometilen-5-(2-fluorofenii)-2H-1 ,4benzodiazepina-4-óxido. 1 8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidro-1-metii-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepina. Y 8-Cioro-6-fenil-1-metii-4H-imidazo-[1 ,5-a][1 ,4]-benzodiazepina. "8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-6H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]-benzodiazepina. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imp,ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Midazolam USP

Midazolam, Inyección

Impurezas 7) Criterios de aceptación:

Criterios de Aceptación, No más de

+ rr] x 100

Solución muestra F

Factor de Respuesta Relativa o7 1,0

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo 0,20

Factor de Respuesta Relativa 1,0

0,24

1,0

0,1

0,25

0,5

0,1

0,46

1,3

0,1

0,76

1,0

0,1

o 83 1o

05

o1

-

-

1 14

1o

02

(%) 0,1

• 8-Cioro-3a,4-dihidro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-3H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepina. · "8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1-metii-3H-imidazo[ 1,5-a] [1 ,4]-benzodiazepina. '2-Aminometil-7-cloro-2,3,-dihidro-5-(2-fluorofenil-1 H-1 ,4-benzodiazepina. '' 8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]-benzodiazepina5-óxido. ,. 7-Cioro-1 ,3-dihidro-2-nitrometilen-5-(2-fluorofenii)-2H-1 ,4benzodiazepina-4-óxido. 1 8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidro-1-metii-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepina. g 8-Cioro-6-fenil-1-metii-4H-imidazo-[1 ,5-o][1 ,4]-benzodiazepina. '' 8-Cioro-6-(2-fluorofenil)-1-metii-6H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]-benzodiazepina.

DEFINICIÓN La Inyección de Midazolam es una solución estéril de Clorhidrato de Midazolam en Agua para Inyección o de Mida;solam en Agua para Inyección preparada con ayuda de Acido Clorhídrico. Contiene el equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de midazolam (C1sH13CIFN3). Puede contener Cloruro de Sodio, Alcohol Bencílico y/o un agente quelante. IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN [NOTA-Proteger de la luz todas las Soluciones estándar y muestra preparadas.] • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 6, 7 g/L de fosfato di básico de sodio heptahidrato en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,0 ±O, l. Solución A: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y Solución amorttguadora (8:3:9). Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cm in)

o 15 20 35 37 45

Solución A (%) 100 100

Solución B (%)

o o

lOO lOO

lOO 100

o o

o o

4388 Midazolam 1 Monografías Oficiales Solución estándar: Disolver ER Midazolam USP en aproximadamente 2 mL de metano!, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución A para obtener una solución de 0,2 mg/ml. Solución muestra: [NOTA-El midazolam presente en la Inyección se convierte de la forma de anillo abierto a la torma de anillo cerrado cuando se diluye con Solución A. La potencia de midazolam se determina basándose en el área del pico de la forma de anillo cerrado. Tarda aproximadamente 60 minutos a 40° o 2-3 horas a temperatura ambiente para completar la conversión. La Solución estándar no está sujeta a este proceso de conversión.] Transferir un volumen de Inyección a un matraz volumétrico adecuado y diluir con Solución A para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg/mL de midazolam. Transferir la solución resultante a viales con precintos adecuados, sellar herméticamente, y calentar aproximadamente a 40° durante 60 minutos. Dejar que esta solución se enfríe a temperatura ambiente antes de su inyección. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 50 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C,sH13CIFN3 en la porción de Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs C5 Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra Solución estándar = concentración de ER Midazolam USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de Midazolam en la

= respuesta del pico de la

Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas [NOTA-Proteger de la luz todas las Soluciones estándar y muestra preparadas.] • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar: Usar la Solución estándar de la Valoración. Solución estándar: 0,5 11g/mL de ER Midazolam USP en Solución A, a partir de Solución madre del estándar Solución control: O, 1 119/mL de ER Midazolam USP en Solución A, a partir de Solución estándar Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución control Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de midalozam, Solución estándar Eficiencia de la columna: No menos de 5500 platos teóricos, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución

control Desviación estándar relativa:

Solución estándar

No más de 8,0%,

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de midalozam de la

Cs

= concentración de ER Midazolam USP en la

Cu

= concentración nominal de Midalozam en la

F

= factor de respuesta relativa; 0,51 para el pico

individual de la Solución muestra

Solución estándar Solución estándar (mg/mL) Solución muestra (mg/mL) que eluye a un tiempo de retención relativo entre 0,79 y 0,97 con respecto a midazolam; 1 ,O para todos los demás picos Criterios de aceptación Impureza individual conocida: No más de 0,5% Impureza individual desconocida: No más de O, 1% Impurezas totales: No más de 1,0% [NOTA-No tomar en cuenta todos los picos relacionados con los disolventes y los excipientes.]

PRUEBAS ESPECÍFICAS • CONTENIDO DE ALCOHOL BENCÍLICO (si estuviera Solución amortiguadora: 3,4 ~/L de fosfato

presente) monobásico de sodio en agua. Ajustar con acido fosfórico a un pH de 3,5. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:13) Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de ER Midazolam USP y 0,5 mg/mL de ER Alcohol Bencílico USP en Fase móvil Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Alcohol Bencílico USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir un volumen medido de Inyección a un matraz volumétrico adecuado. Diluir con Fase móvil para obtener una concentración de aproximadamente 0,5 mg/mL de alcohol bencílico, basándose en el contenido declarado de alcohol bencílico en la Inyección. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; L1 relleno Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 50 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre alcohol bencílico y midazolam Factor de asimetría: No más de 2,0 para alcohol bencílico Desviación esJándar relativa: No más de 2,0% para alcohol bencllico Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de alcohol bencílico en el volumen de Inyección tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de alcohol bencílico de la

rs

= respuesta del pico de alcohol bencílico de la

Cs

= concentración de ER Alcohol Bencílico USP en

Cu

= concentración nominal de alcohol bencílico en

Solución muestra Solución estándar la Solución estándar (mg/mL) la Solución muestra (mg/mL)

Monografías Oficiales 1 Midodrina 4389

USP 35

• •

• • •

Criterios de aceptación: El contenido de alcohol bencílico cumple con los requisitos de Sustancias Agre_gadas en Inyectables (1 ). PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pequeño volumen, cumple con los requisitos PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 8,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de midazolam. PH (791 ): 2,5-3,7 PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar entre 15° y 30°. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando el vehículo usado y el nombre, y la concentración de cualguier conservante agregado. Indicar si el producto esta exento de conservantes. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Alcohol Bencílico USP ER Endotoxina USP ER Midazolam USP

Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ~m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,2H1sN204 · HCI en la porción de Clorhidrato de Midodrina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de midodrina de la

muestra rs

= respuesta del pico de midodrina de la

Solución Solución

estándar Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Midodrina

Cu

= concentración de Clorhidrato de Midodrina en

USP en la Solución estándar (mg/ml) la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra

Clorhidrato de Midodrina

IMPUREZAS

Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281): •

HCI

No más de 0,2%. Se usa

una muestra de 1 g.

Método 11 (231): No más de 10 ppm Impurezas Orgánicas

• METALES PESADOS, • PROCEDIMIENTO

C,2H1sN204 · HCI 290,74 Acetamide, 2-amino-N-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-, monohydrochloride, (±)-; Monoclorhidrato de (±)-2-amino-N-(¡3-hidroxi-2,5-dimetoxifenetil)acetamida [3092-1 7-9]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Midodrina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de clorhidrato de midodrina (C, 2H, 8 N204 · HCI), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Una solución de 1O mg/ml de Clorhidrato de Midodrina en agua cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 13,6 g/L de fosfato monobásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,00 ± 0,05. Fase ~óvil: _Acetonitrilo y Solución amortigua1ora (3:22) Solucion estandar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de Midodrina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,05 mg/ml de Clorhidrato de Midodrina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico 0Jer Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 1,0 ¡.Lg/ml de ER Clorhidrato de Midodrina USP y 2,0 ¡.Lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Midodrina USP en Fase móvil Solución muestra: 1,0 mg/ml de Clorhidrato de Midodrina en Fase móvil Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto por lo siguiente: Volumen de inyeccion: 50 ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de midodrina y compuesto relacionado A de clorhidrato midodrina Factor de asimetría: No más de 2,0 para clorhidrato de midodrina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para clorhidrato de midodrina y compuesto relacionado A de midodrina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de midodrina en la porción de Clorhidrato de Midodrina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta

del pico de compuesto relacionado A de midodrina de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado A de midodrina de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Midodrina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Clorhidrato de Midodrina en la Solución muestra (mg/ml)

4390 Midodrina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porción de Clorhidrato de Midodrina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de midodrina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Midodrina USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu

= concentración de Clorhidrato de Midodrina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabra de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado A de midodrina• Clorhidrato de midodrina

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,8

0,2%

1

-

Impureza individual no especificada

-

O, 1 o/o

Impurezas totales • 1 -(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol.

-

05%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ):

No más de

0,5%

• PH (791): 4,0-5,0. Usar 50 mg/ml de la muestra de clorhidrato de midodrina. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im¡;>ermeables y almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Midodrina USP ER Compuesto Relacionado A de Midrodina USP 1-(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol. C,oH1sN03 197,23

Clorhidrato de Midodrina, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Clorhidrato de Midodrina contienen no menos de 90,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de Clorhidrato de Midodrina (C,2H1sN204 · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Pesar una cantidad, a partir de Tabletas reduci-

das a polvo fino (no menos de 20), equivalente a 15 mg de clorhidrato de midodrina, a un tubo de centrífuga desechable de 50 ml. Agregar 20 ml de agua y mezclar durante 2 minutos usando un mezclador de vórtice. Pasar la mezcla a través de un papel de filtro en un vaso de precipitados de 50 ml y calentarla a ebullición hasta que queden aproximadamente 2 ml de la solución. Evaporar la solución final en un horno a 1 oso durante 1 hora. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓI'~ • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 1 3,6 g/L de fosfato monobásico de potasio. Ajustar con ácicfo fosfórico a un pH de 4,00 ± 0,05. ~;:H;;:,::ll

rnn\IÍI•

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SoÍ~ción ~stánda~: .. o,Os" ~9i~C d~. ER. Cf¿rhid~~t~- d~-¡ Midodrina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,05 mg/ml de clorhidrato de midodrina en Fase móvil, a partir de no menos de 5 Tabletas (para Tabletas con un contenido de 1 O mg) o no menos de 1 O Tabletas (para Tabletas con un contenido de 5 mg y 2,5 mg). Agregar inicialmente Fase móvil hasta completar el 80% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos, mezclar durante 15 minutos, y luego diluir a volumen, mezclar, y dejar en reposo durante 1O minutos. Pasar a través de un filtro de PVDF adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y desechar los primeros 5 ml. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de midodrina (C12H1sN204 · HCI) en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) concentración nominal de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-1 05,0% = = = =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: HCI O, 1 N; 900 ml, desgasificado Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 15 min Solución amortiguadora: Proceder según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3: 1 7) Solución estándar: L/900 mg/ml de ER Clorhidrato de Midodrina USP en Medio, donde L es la cantidad

declarada en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 45 Jlm. S1stema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos

USP 35

Monografías Oficiales

Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de midodrina disuelto: Resultado

=

(ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00

ru = área del pico de la Solución muestra rs = área del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de midodrina. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar 1: 25 J.lg/ml de ER Clorhidrato de Midodrina USP en Fase móvil Solución madre del estándar 2: 25 J.lg/ml de ER C~~puesto Relacionado A de Midodrina USP en Fase

m ovil Solución estándar: 1,25 J.lg/ml de ER Clorhidrato de Midodrina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Midodrina USP en Fase móvif, a partir de Solución madre

del estándar 1 y Solución madre del estándar 2 Solución muestra: 0,25 mg/ml en Fase móvil, a partir de no menos de 5 Tabletas (para Tabletas con un contenido de 1 O mg) y no menos de 1 O Tabletas (para Tabletas con un contenido de 5 mg y 2,5 mg). Agregar inicialmente Fase móvil hasta completar aproximadamente el 80% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos, mezclar durante 15 minutos, y luego diluir a volumen. Pasar a través de un filtro de PVDF adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m y desechar los primeros 5 ml. Sistema cromato!;]ráf1co (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Proceder según se indica en la Valoración, excepto por lo siguiente: Volumen de inyección: 40 J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de midodrina y clorhidrato de midrodrina son 0,83 y 1, respectivamente.] Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de midodrina y compuesto relacionado A de midodrina Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos para el pico de midodrina Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de midodrina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de midodrina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de midodrina en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

r5

= respuesta

A de midodrina de la Solución muestra del pico de compuesto relacionado A de midodrina de la Solución estándar

Cs

1 Milrinona 4391

= concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Midodrina USP en la Solución estándar (J.lg/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de midodrina en la Solución muestra (J.lg/ml) Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza desconocida en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de cualquier otra impureza

rs

= respuesta del pico de midodrina de la

desconocida de la Solución muestra

estándar Cs

Solución

= concentración de ER Clorhidrato de

Midodrina USP en la Solución estándar (¡.tg/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de midodrina en la Solución muestra (J.lg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,5% de compuesto relacionado A de midodrina; no más de 0,2% de cualquier otra impureza individual Impurezas totales: No mas de 1,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Midodrina USP ER Compuesto Relacionado A de Midrodina USP 1-(2,5 Dimetoxifenil)-2-aminoetanol. C,oH,sN03 197,23

Milrinona

C,2H9N30 211,22 [3,4'-Bipyridine]-5-carbonitri le, 1 ,6-di hyd ro-2 -methyl-6-oxo-. 1 ,6-Dihidro-2-metil-6-oxo[3,4'-bipiridina]-5-carbonltrilo [78415-72-2). » La Milrinona contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de c,2H9N30, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Precaución-La Milrinona es un agente cardiotónico.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Milrinona USP ER Compuesto Relacionado A de Milrinona USP 1 ,6-Dihidro-2-metil-6-oxo-(3,4'-bipiridin)-5carboxamida. C,2HnN302 229,23 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar, según se obtiene en la prueba de Pureza cromatográfica.

4392 Milrinona

1 Monografías Oficiales

Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica5uiuciún UfTIUI LÍ!J.UUUOIU Úe iu~lUW cie pH 1,.)-UISOIVer 2,7 g de fosfato dtbásico de potasio en 800 ml de agua, agregar 2,4 ml de trietilamina, ajustar con ácido fosfórico a un pH de aproximadamente 7,5 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver una cantidad de ER Milrinona USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml, calentar en un baño de agua aproximadamente a 80° o someter a ultrasonido, de ser necesario. Solución estándar-Diluir cuantitativamente un volumen apropiado de Solución madre del estándar, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de 0,006 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de ER Compuesto Relacionado A de Milrinona USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Calentar en un baño de agua aproximadamente a 80° o someter a ultrasonido, de ser necesario, para disolver. Transferir 10,0 ml de esta solución y 1 ,O ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Milrinona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Calentar en un baño de agua aproximadamente a 80°, de ser necesario. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el compuesto relacionado A de milrinona y 1 ,O para la milrinona; la resolución, R entre el compuesto relacionado A de milrinona y la milrinona no es menor de 4,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de milrinona no es más de 5,0%. Procedimiento--Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡.L) de la Solución de prueba y la Solución estándar en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Milrinona tomada, por la fórmula: 5000( C/ lt)(r; 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Milrinona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de milrinona tomada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenida de la Soluoón de prueba y rs es la respuesta del pico obtenida de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual, ni más de 1,0% del total de las impurezas. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 1 00 ml aproximadamente 200 mg de Milrinona, pesados con exactitud, y revolver en 50 ml de ácido acético glacial para disolver. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesa-

USP 35

rias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N SV es equivalente a 21,12 mg de C,2H9N30.

Aceite Mineral El Aceite Mineral es una mezcla purificada de hidrocarburos líquidos obtenidos del petróleo. Puede contener un estabilizante adecuado.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. No se especifican requisitos de almacenamiento. Etiquetado-Etiquetar indicando el nombre y la cantidad de cualquier sustancia agregada como estabilizante.

Estándares de referencia USP (11 )ER Aceite Mineral USP ER Naftaleno USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Viscosidad. Peso específico (841 ): entre 0,845 y O, 905. Viscosidad (911 )-Realizar la prueba a 40,0 ±O, 1°, usando un viscosímetro capilar adecuado: la viscosidad cinemática está entre 34,5 y 150,0 mm 2 . s·l. Acidez-Agregar 20 ml de agua en ebullición a 1O ml de Aceite Mineral y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Dejar enfriar y retirar el agua separada. A 1 O ml de la capa acuosa filtrada, agregar O, 1 ml de fenolftaleína SR: la solución no produce un color rosado. No se requiere más de 1 ,O ml de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color a rosado. Sustancias fácilmente carbonizables-Colocar 5 ml en un tubo de ensayo con tapón de vidrio previamente enjuagado con ácido nítrico caliente (ver Limpieza de Aparatos de Vidrio (1 051 )), luego enjuagado con agua y secado. Agregar 5 ml de ácido sulfúrico que contenga de 94,5% a 94,9% de H2S04 y calentar en un baño de agua en ebullición durante 1 O minutos. Una vez que el tubo de ensayo haya estado en el baño durante 30 segundos, retirarlo rápidamente y, mientras se sostiene el tapón en su lugar, agitar el tubo de ensayo vigorosamente tres veces en dirección vertical y con una amplitud de aproximadamente 5 pulgadas. Repetir cada 30 segundos. No dejar el tubo de ensayo fuera del baño durante más de 3 segundos en cada período de agitación. Retirar el tubo de ensayo del baño de agua cuando hayan transcurrido 1o minutos desde que se ro introdujo por primera vez: el Aceite puede volverse turbio, pero sigue siendo incoloro o presenta un leve color rosado o amarillo, y el ácido no se torna más oscuro que el color estándar que se produce al mezclar 3 ml de cloruro férrico se, 1,5 ml de cloruro cobaltoso se y 0,5 ml de sulfato cúprico se en un tubo de ensayo similar, cubriendo esta mezcla con 5 ml de Aceite (ver Prueba de Sustancias Fácilmente Carbonizables (271 )).

Límite de hidrocarburos aromáticos policíclicosDimetil sulfóxido--Utilizar dimetil sulfóxido de grado espectrofotométrico. Solución estándar-Disolver en 2,2,4-trimetilpentano (isooctano), una cantidad de ER Naftaleno USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con 2,2,4-trimetilpentano para obtener una solución con una concentración de 7,0 ¡.1g por ml. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 275 nm, empleando 2,2,4-trimetilpentano como blanco. Procedimiento-Transferir 25,0 ml de Aceite Mineral y 25 ml de n-hexano a un separador de 125 ml y mezclar.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Mineral

4393

[NOTA-Usar solamente n-hexano lavado previamente agitando dos veces con un quinto de su volumen de Dimetil sulfóxido. No emplear lubricantes aparte del agua en la llave de paso o usar un separador equipado con una llave de paso polimérica adecuada.] Agregar S,O mL de Dimetil sulfóxido y agitar la mezcla vigorosamente durante 1 minuto. Dejar en reposo hasta que la capa inferior se torne transparente, transferir la capa inferior a otro separador de 12S mL, agregar 2 mL de n-hexano y agitar vigorosamente. Separar la capa inferior y determinar su absorbancia en una celda de 1 cm, en el intervalo de 260 nm a 3SO nm, usando como blanco Dimetil sulfóxido previamente agitado vi$Jorosamente durante 1 minuto con n-hexano, en una relacion de S mL de Dimetil sulfóxido a 2S mL de n-hexano. La absorbancia a cualquier longitud de onda en el intervalo especificado no es mayor que un tercio de la absorbancia, a 27S nm, de la

se pueden usar como conservante en lugar del Alcohol. Para otras modificaciones permisibles, ver Emulsiones (1151 ).

Solución estándar.

»

Parafina sólida-Llenar un frasco de vidrio estandarizado para muestras de aceite, que sea incoloro, alto y cilíndrico, de unos 1 20 mL de capacidad, con Aceite Mineral previamente secado en un vaso de precipitados a 1 oso durante 2 horas y enfriado a temperatura ambiente en un desecador sobre gel de sílice. Tapar y sumergir el frasco en una mezcla de hielo y agua durante 4 horas: la muestra de prueba es transparente a tal punto que se puede divisar con claridad una línea negra de O,S mm de ancho, trazada sobre un fondo blanco sostenido en forma vertical detrás del frasco. Límite de compuestos de azufre-Preparar una solución saturada de óxido de plomo (11) en solucion de hidróxido de sodio (1 en S) y mezclar 2 gotas de la solución saturada transparente con 4,0 mL de Aceite Mineral y 2 mL de alcohol deshidratado. Calentar la mezcla a 70° durante 1 O minutos con agitación frecuente y enfriar. No se produce color marrón oscuro.

Aceite Mineral, Emulsión » Preparar la Emulsión de Aceite Mineral del siguiente modo:

Aceite Mineral ............... . Goma Arábiga, en polvo muy fino jarabe ...................... . Vainillina .................... . Alcohol ..................... . Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener ............... .

500 mL 125 g 100 mL 40 mg 60 mL 1000 mL

Mezclar el Aceite Mineral con la Goma Arábiga en Polvo en un mortero seco, agregar 250 mL de Agua Purificada de una sola vez y emulsionar la mezcla. Luego, a$Jregar en porciones divididas y triturando despues de cada adición, una mezcla de jarabe, 50 mL de Agua Purificada y la Vainillina disuelta en el alcohol. Finalmente agregar Agua Purificada obtener 1000 mL de producto y mezclar. La Vainillina se puede reemplazar por no más de 1 por ciento de cualquier otra sustancia saborizante oficial o cualquier mezcla de sustancias saborizantes oficiales. Sesenta mL de tintura de cáscara de naranja dulce o 2 g de ácido benzoico

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Contenido de alcohol, Método 1 (611 ): entre 4,0% y 6,0% de C2HsOH.

Aceite Mineral Liviano Tópico El Aceite Mineral Liviano Tópico es Aceite Mineral Liviano envasado adecuadamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. No se especifican requisitos de almacenamiento. Etiquetado-Etiquetar indicando el nombre y la cantidad de cualquier sustancia agregada como estabilizante y etiquetar los envases destinados para uso directo del público indicando que no está destinado para uso interno. Estándares de referencia USP (11 )ER Aceite Mineral USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Viscosidad. Peso específico (841): entre 0,818 y 0,880. Viscosidad (911 )-Realizar la prueba a 40,0 ±O, 1 o usando un viscosímetro capilar adecuado: la viscosidad cinemática está entre 3,0 y 34,4 mm2. s-1. Acidez-Agregar 20 mL de agua en ebullición a 1 O mL de Aceite Mineral Tópico Liviano y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Dejar enfriar y retirar el agua separada. A 1 O mL de la capa acuosa filtrada agregar O, 1 mL de fenolftaleína SR: la solución no produce un color rosado. No se requiere más de 1,O mL de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color a rosado. Parafina sólida-Llenar un frasco estándar para muestreo de aceite, alto, cilíndrico, de vidrio incoloro de aproximadamente 120 mL de capacidad con Aceite Mineral Tópico Liviano que haya sido secado previamente en un vaso de precipitados a 1 oso durante 2 horas y enfriado a temperatura ambiente en un desecador sobre gel de sílice. Tapar, sumergir el frasco en una mezcla de hielo y agua durante 4 horas: la muestra de prueba es lo suficientemente transparente para visualizar claramente una línea negra de O,S mm de ancho sobre un fondo blanco que se sostiene en posición vertical detrás del frasco.

Aceite Mineral Rectal » El Aceite Mineral Rectal es Aceite Mineral que ha sido envasado adecuadamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases unitarios impermeables y resistentes a la luz. No se especifican requisitos de almacenamiento. Estándares de referencia USP (11 )ER Aceite Mineral USP

4394 Mineral 1 Monografías Oficiales IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Viscosidad. Peso específico (841): entre 0,845 y 0,905. Viscosidad (911 )-Realizar la prueba a 40,0 ±O, 1 o usando un viscosímetro capilar adecuado: la viscosidad cinemática está entre 34,5 y 150,0 mm2. s·l. Acidez-Agregar 20 ml de agua en ebullición a 1 O ml de Aceite Mineral Rectal y agitar vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Dejar enfriar y retirar el agua separada. A 1 O ml de la capa acuosa filtrada, agregar O, 1 ml de fenolftaleína SR: la solución no produce un color rosado. No se requiere más de 1,O ml de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color a rosado.

Minociclina para Inyección La Minociclina para Inyección es Clorhidrato de Minociclina estéril, liofilizado, adecuado para el uso parenteral. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de minociclina (C23H21N307). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Minociclina USP ER Endotoxina USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,25 Unidades USP de Endotoxinas por mg de minociclina. pH (791 ): entre 2,0 y 3,5 en una solución que contiene el equivalente a 1 O mg de minociclina por m l. A9ua, Método 1 (921 ): no más de 3,0%, cuando la Preparacion de prueba se prepara según las indicaciones para muestras higroscópicas. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Límite de epiminoclclina-Usando el cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de epiminociclina en la porción de Minociclina para Inyección tomada, por la fórmula:

1OOr, 1 rt en donde r, es el área de cualquier pico en el cromatograma de la Preparación de valoración que tenga un tiempo de retención de aproximadamente 0,86 con respecto al de la minociclina, y r1 es el área total de las respuestas de todos los picos del cromatograma: no se encuentra más de 6,0% de epiminociclina. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Minocic/ina.

USP 35 Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en un envase monodosis)-Reconstituir la Minocrclina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Retirar todo el contenido extraíble utilizando una ~ni Ji.::~

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con' agua para obténer u rÍa soluéiÓn. q~e ~~~t~~g~. ~pr~;i-­ madamente la cantidad equivalente a 0,5 mg de minociclina (C23HnN307) por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de minociclina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir la Minociclina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con agua una porción medida con exactitud de la solución reconstituida para obtener una solución que contenga aproximadamente la cantidad equivalente a 0,5 mg de minociclina (C23HnN307) por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Minocic/ina. Calcular la cantidad, en mg, de minociclina (C23HnN307) contenida en el envase, o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: 0,001 C(L / D)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada de minociclina, en mg, contenida en el envase o en el volumen de solución reconstituida tomado; O es la concentración, en mg por ml, de minociclina en la Preparación de valoración 7 o en la Preparación de valoración 2, sobre la base de la cantidad declarada del envase, o en la porción de solución reconstituida tomada, respectivamente, y el grado de dilución y los otros términos son los definidos en esa Valoración.

Minociclina, Sistema Periodontal DEFINICIÓN El Sistema Periodontal de MinoC:iclina es una formulación de Clorhidrato de Minociclina de liberación prolongada que contiene el equivalente a no menos de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de minociclina (CnHnN307 ). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)

Intervalo de longitud de onda: 250-450 nm Solución madre del estándar: Transferir ER Clorhidrato de Minociclina USP a un matraz volumétrico adecuado. Disolver primero en dimetilformamida, usando aproximadamente 20% del volumen final, luego diluir a volumen con agua, y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,48 mg/ml de minociclina. Solución estándar: 0,024 mg/ml de clorhidrato de minociclina, a partir de Solución madre del estándar en agua Solución madre de la muestra: Transferir Sistema Periodontal de Minociclina equivalente a 12 mg de clorhidrato de minociclina a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5,0 ml de dimetilformamida y mezclar para disolver. Diluir con agua a volumen y filtrar. Solución muestra: 0,024 mg/ml de clorhidrato de minociclina, a partir de Solución madre de la muestra en a9ua. d ., L S1 " C ntenos e aceptacron: a o ucton muestra presenta máximos a las mismas longitudes de onda que la Solución estándar, medidos concomitantemente. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

USP 35

Monografías Oficiales

VALORACIÓN

Cu

= concentración nominal de minociclina en la

P

= potencia de minociclina en ER Clorhidrato de

Solución muestra (mg/mL)

• PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Dimetilformamida, oxalato de amonio 0,2 M y edetato disódico O, 1 M (25:55:20), ajustada con solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M a un pH de 6,3 ± 0,2 Diluyente: Dimetilformamida y metano! (1 :1) Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución en agua que contenga 2 mg/mL de ER Clorhidrato de Minociclina USP. Calentar en un baño de vapor durante 60 minutos. Agregar cuatro partes de Fase móvil a una parte de esta solución y mezclar. Refrigerar la solución Inmediatamente después de su preparación y durante el análisis, usando un muestreador automático refrigerado. Solución estándar: 0,4 mg/mL de minociclina, a partir de ER Clorhidrato de Minociclina USP en Diluyente. Refrigerar la solución inmediatamente después de su preparación y durante el análisis, usando un muestreador automático refrigerado. [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Solución muestra: Mezclar el contenido de no menos de 1 O unidades de dispensación del Sistema Periodontal de Minociclina. Transferir una porción de la mezcla, equivalente a 1 O mg de minociclina, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar Diluyente y someter a ultrasonido durante 2-5 minutos, o hasta que la muestra se disuelva. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar para obtener una solución con una concentración nominal de 0,4 mg/mL de minociclina, basándose en la cantidad declarada. Refrigerar la solución inmediatamente después de su preparación y durante el análisis, usando un muestreador automático refrigerado. [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Guarda columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 de 1 O 1-lm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flu¡·o: 2 mL/min Temperatura de muestreador automático: so Volumen de inyección: 1 O 1-lL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos de epiminociclina y minociclina son 0,81 y 1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre epiminociclina y minociclina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de minociclina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de minociclina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de minociclina (C21H21NJ0 7) en la porción de Sistema Periodontal de Minociclina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x F x 1 00 ru

= respuesta del pico de minociclina de la

rs

= respuesta

Solución muestra del pico de minociclina de la

Solución estándar

Cs

1 Minociclina 4395

= concentración de ER Clorhidrato de

Minociclina USP en la Solución estándar (mg/mL)

Minociclina USP ()lg/mg) F = factor de conversión, 0,001 mg/)lg Criterios de aceptación: 90,0%-120,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN

Medio: 6, 9 g/L de fosfato monobásico de sodio monohidrato en agua, ajustado con ácido fosfórico a un pH de 4,2. Esta solución es estable durante 1 O días. Aparato: Rotador de tubos. [NOTA-Un equipo adecuado disponible es el rotador de tubos Labquake® con número de catálogo 40011 O.] ' Edetato disódico O, 1 M: 37,2 g/L de edetato disódico en agua Oxalato de amonio 0,2 M: 28,4 g/L de oxalato de amonio en agua Fase móvil: Mezclar 31 O mL de Edetato di sódico O, 7 M y 500 mL de Oxalato de amonio 0,2 M, ajustar con solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M a un pH de 6,2, y agregar 175 mL de dimetilformamida. La solución de lavado del inyector es una mezcla de dimetilformamida y agua (25:75). Solucic~m madre d_el e~t~ndar: O, 11 mg/mL de ER Clorhidrato de MmoCichna USP en Medio Soluciones estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio hasta obtener soluciones con concentraciones finales de 0,088 mg/mL, 0,0528 mg/':;L, 0,0352. mg/mL, ~,022 mg/mL y 0,0176 mg/ml. Solue~on de apt1tud del s1stema: Transferir 1 O mg de ER Clorhidrato de Minociclina USP a un vaso de precipitados de 50 ml. Agregar 5 mL de agua y calentar en un baño de vapor durante 60 minutos. Agregar 20 mL de Medio o Fase móvil y mezclar bien. Almacenar a

so.

Solución muestra: Usar tubos de vidrio de borosilicato con diámetro externo de 25 mm y 15 cm de largo. ' C_errar los tub?s con una cel~a tipo broche a presión con d1ente de teflon, el cual cons1ste en una cámara y una tapa que se abrochan, dos mallas de acero inoxidable de 25 jlm, 9os sellos de silicona y un espaciador de teflón (ver _la F1g~;a 7). Preparar seis tubos según se indica a contmuaCion: ensamblar parcialmente un tubo de escape y tarar su peso; dispensar una dosis de Sistema Periodontal de Minociclina en la celda de liberación parcialmente ensamblada (ver la Figura 7); registrar el peso de la muestra en mg; ensamblar la celda de modo que la muestra quede contenida entre las dos mallas de 25 11m; cerrar las celdas y colocar cada una de ellas en tubo_s de vi_drio separad?.s que contengan 1 O mL de Med1o previamente eqwl1brado a 3JG; agregar el diente de tefl?n. y tap~r el tubo con tapas de teflon con recubnm1ento Interno de goma· sellar con cinta de teflón. Colocar los tubos en el (atador de tubos. Colocar el rotador de tubos en una incubadora de convección que se mantiene a 3JG. Dejar que los tubos roten durante 4 horas. Retirar la solución en análisis y agregar 1 O mL de Medio previamente equilibrado a 37°. Volver a colocar los tubos en el aparato y rotar durante 20 horas (total de 24 horas). Repetir el procedimiento de muestreo después de 24 horas (total de 48 horas) y después de otras 24 horas (total de 72 horas).

4396 Minociclina 1 Monografías Oficiales

USP 35 Tolerancias

Recipiente de Liberación de Teflón

Tiempo (h) "

1<

1

11

il

1

Junta de silicona

"'-

A

'~"-'

----• 1

-•,.._,,v-> '-""-

"")r

1

L..J

No menos de 1 O No menos de O 2 No menos de O 05

4-24 24-48 48-72

Cierre de teflón Espaciador de teflón

Velocidad de Liberación (llg/h) Promedio de 6 Mediciones

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Malla de 25

~m

Muestra Malla de 25¡Jm

Junta de silicona Base de teflón

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porc1ón de Sistema Periodontal de Minociclina tomada: Resultado = (ru/rr) x 100

Figura 1. Configuración de la Extracción de la Muestra Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Guarda columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 de 1 O ¡.tm Columna: 4,6 mm x 3,3 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Temperatura del muestreador automático: 5o Volumen de inyección: 20 ¡.tl para los tiempos de muestreo de 4 y 24 horas; 50 ¡.tl para los tiempos de muestreo de 48 y 72 horas Requisitos de aptitud Muestras: Solución de aptitud del sistema y Soluciones

estándar Resolución: No menos de 2,0 entre epiminociclina y minociclina. Inyectar 20 ¡.tl de la Solución de aptitud del

sistema. Factor de asimetría: No más de 2,0. Inyectar 20 ¡.tl de la Solución de aptitud del sistema. Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de minociclina, cualquiera de las Soluciones

estándar Análisis: Construir una curva de calibración para cada intervalo de muestreo graficando la concentración de las Soluciones estándar en función del área del pico. Calcular las pendientes y las intersecciones en el eje y usando análisis de regresión lineal. Calcular la velocidad de liberación de minociclina:

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rr

= suma de las respuestas de los picos de la

Solución muestra Solución muestra. [NOTA-Excluir los picos que eluyen en el frente de la fase móvil.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 6,0% de epiminociclina Impurezas totales (excluyendo epiminociclina): No más de 3,5% PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 5,0% • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc/g; el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc/g; y el producto cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Escherichia coli. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Minociclina USP

Resultado; = [(ru; -y;)/ S;] x 1 0/( i x W x A) = tiempo de muestreo, 4, 24, 48 y 72 h

ru;

S;

w A

= respuesta

del pico de cada una de las Soluciones estándar en el tiempo i = intersección en el eje y de la curva de calibración en el t1empo de muestreo i = pendiente de la curva de calibración en el tiempo de muestreo i = peso de la muestra (mg) = cantidad de minociclina en la muestra (mg/mg de muestra) según se determina en la Valoración

Clorhidrato de Minociclina

•

HCI

C21H27N307 · HCI 493 94 2-Naphthacenecarboxamide, 4,7-bis(dimethylamino)' 1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3, 1 O, 12, 12a-tetrahydroxy1, 11 dioxo-, monohydrochloride, [4S-(4o:,4ao:,5ao:, 12ao:)J-; Monoclorhidrato de 4,7-bis(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3, 1 O, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacenocarboxamida [1 3614-98-7].

Monografías Oficiales 1 Minociclina 4397

USP 35 DEFINICIÓN El Clorhidrato de Minociclina contiene el equivalente a no menos de 890 11g y no más de 950 pg de minociclina (C23HvN307) por mg, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Secar el Estándar y la Muestra a 1 ooo durante 2 horas antes de usar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger la Solución estándar y la Solución muestra de la luz, almacenar en un refrigerador, y utilizar dentro de las 3 horas.] Fase móvil: Dimetilformamida, tetrahidrofurano, oxalato de amonio 0,2 M, y edetato disódico 0,01 M (120:80:600: 180). Ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 7,2. Solución de aptitud del sistema: Disolver 1 O mg de ER Clorhidrato de Minociclina USP en 20 ml de oxalato de amonio 0,2 M. Calentar en un baño de agua a 60° durante 3 horas, dejar que se enfríe, y diluir con agua hasta 25,0 ml. Solución estándar: Equivalente a 500 11g/ml de minociclina (C 23 H27 N30 7), a partir de ER Clorhidrato de Minociclina USP en agua Solución muestra: Equivalente a 500 11g/ml de minociclina (C 23 H27 N¡0 7), a partir de Clorhidrato de Minociclina en agua Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para epiminociclina y minociclina son 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,6 entre epiminociclina y minociclina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: 0,9-2,0 para el pico de analito,

Solución estándar Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad, en 11$)/mg, de minociclina (C 23 HvN 307) en la porcion de Clorhidrato de Minociclina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P ru r5 C5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de minociclina en la Solución

Cu P

= concentración de la Solución muestra (pg/ml) = potencia de ER Clorhidrato de Minociclina USP

estándar (11g/ml)

(pg/mg) Criterios de aceptación: 890-950 pg/mg con respecto a la sustancia anhidra

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,15% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 50 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Fase móvil y Solución de aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. [NOTA-Proteger las Soluciones muestra de la luz, almacenar en un refrigerador, y usar dentro de las 3 horas.] Solución muestra 1: 0,25 mg/ml de Clorhidrato de Minociclina Solución muestra 2: 5 11g/ml de Clorhidrato de Minociclina en agua Solución muestra 3: 3 119/mL de Clorhidrato de Minociclina en agua Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Tiempo de corrida: 2,6 veces el tiempo de retención de minociclina, Solución muestra 7 Análisis Muestras: Solución muestra 7, Solución muestra 2 y

Solución muestra 3 Calcular el porcentaje de epiminociclina en la porción de Clorhidrato de Minociclina tomada: Resultado = (rEdrMJ) x D1 x 100 rEl

= respuesta del pico de epiminociclina de la

rMJ

= respuesta

Solución muestra 7 del pico de minociclina de la

Solución muestra 3

D1 = factor de dilución de la Solución muestra 3 Calcular el porcentaje total de impurezas diferentes de epiminociclina en la porción de Clorhidrato de Minociclina tomada: Resultado = (rT!rM2) x 0 2 x 100 rT

= suma de las respuestas de los picos de todas

rM2

las impurezas diferentes de epiminociclina de la Solución muestra 7 = respuesta del pico de minociclina de la

Solución muestra 2

D2 = factor de dilución de la Solución muestra 2 Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 1,2% de epiminociclina Impurezas totales (excluyendo epiminociclina): No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • CRISTALINIDAD (695): Cumple con los requisitos. • PH (791): 3,5-4,5, en una solución equivalente a 1 O mg/ml de minociclina • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 4,3%-8,0% • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Minociclina es estéril, cumple con los requisitos. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Minociclina es esteril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 1,25 Unidades de Endotoxina USP/mg de minociclina. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. • ETIQUETADO: Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

4398 Minociclina 1 Monografías Oficiales • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11>

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Minociclina USP

USP 35

uno o más diluyentes, saborizante<>, conservantes

y agentes humectantes adecuados en un vehículo acuoso. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases imf-'"'''''eauie>, oe>i>LeooLe> d

Clorhidrato de Minociclina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Minociclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de minociclina (C23H27N307).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Minociclina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Va/oracion. Disolución (711 >Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C23 H27 N 307 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 348 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Minociclina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C23 H21N 307 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921): no más de 12,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Clorhidrato de Minocic!ina. Preparación de valoración-Pesar el contenido de no me-

nos de 20 Cápsulas y calcular el peso promedio por Cápsula. Mezclar el contenido de las Cápsulas combinado, transferir una porción pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 50 mg de minociclina (C23H27N307), a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de agua y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Minocic!ina. Calcular la cantidad, en mg, de minociclina (C23H27N307) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(ru 1 rs)

ia iuz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Minociclina USP ldentificitclón-EI tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion. Uniformidad de unidades de dosificación (905>PARA SUSPENSIONES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698>: cumple con los requisitos. pH (791 >: entre 7,0 y 9,0.

ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Minocic!ina. Preparación estándar--Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Minociclina USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 ).lg de minociclina (C23H 27 N 30 7) por ml. Usar esta solución dentro de 1 hora de preparada. Solución de resolución--Preparar una solución en agua que contenga 2 mg de ER Clorhidrato de Minociclina USP por ml. Transferir 5 ml de esta solución a un vaso de precipitados pequeño y calentar en un baño de vapor durante 60 minutos. Evaporar hasta sequedad, disolver el residuo en aproximadamente 25 ml de Fase móvil y filtrar. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad medida con exactitud de la Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 50 mg de C23H21N 307, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Usar esta solución dentro de 1 hora de preparada. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Minocic!ina. Calcular la cantidad, en mg, de C23H27N307 en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

O, 1 (C 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Clorhidrato de Minociclina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Minociclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de minociclina (C23H27N307).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Clorhidrato de Minociclina, Suspensión Oral

Estándares de referencia USP (11 >-

La Suspensión Oral de Clorhidrato de Minociclina contiene el eguivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de minociclina (C23H27N307) y

en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion.

»

ER Clorhidrato de Minociclina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal

USP 35

Disolución (711

Monografías Oficiales

>-

Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 23 H21 N 301 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 348 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Minociclina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C23H 27 NJ01 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 12,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Minociclina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de minociclina (C23H 27 NJ01), agregar aproximadamente 50 mL de agua y agitar durante aproximadamente 1 minuto. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Minocic/ina. Calcular la cantidad, en mg, de C23HvN301 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(ru 1 rs).

Minoxidil

C9H1sNsO 209,25 2,4-Pyrimidinediamine, 6-(1-piperidinyl)-, 3-oxide. 2,4-Diamino-6-piperidinopirimldina, 3-óxido [38304-91-5].

El Minoxidil contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C 9 H,sNsO, calculado con respecto a la sustancia seca. »

1 Minoxidil

4399

Solución de prueba-Preparar una solución de Minoxidil en Fase móvil con una concentración de aproximadamente 0,25 mg por ml. Procedimiento-Inyectar un volumen de aproximadamente 1 O J.lL de Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir la respuesta del pico de cada componente. Calcular el porcentaje total de impurezas cromatográficas mediante la fórmula:

1OOS 1 (S + A)

en donde S es la suma de las áreas de los picos detectados para los componentes menores y A es el área para el componente principal. El total de impurezas detectadas no es más de 1,5%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución constituida por una mezcla de metano!, agua y ácido acético glacial (700:300:10), agregar 3,0 g de docusato sódico por litro de solución y mezclar. Ajustar con ácido perclórico a un pH de 3,0; filtrar y desgasificar. Solución de estándar interno--Preparar una solución de acetato de medroxiprogesterona en Fase móvil con una concentración de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Minoxidil USP en Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 mg de Minoxidil pesados con exactitud a un recipiente, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar no menos de cuatro inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y la resolución, R, entre el estándar interno y el minoxidil no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar Jos cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para el estándar interno y 1,O para el m~noxidil. Calcular la cantidad, en mg, de C9H15 N5 0 en la porción de Minoxidil tomada, por la fórmula: 20C(Ru 1 Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Minoxidil USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son Jos cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos, a partir de la_ Preparación de valoración y la Preparación estandar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ER Minoxidil USP

>-

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M)-No secar las muestras.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 50° y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográficaFase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la Valoración.

Minoxidil, Solución Tópica La Solución Tópica de Minoxidil contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de minoxidil »

(CgH,sNsO).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Minoxidil USP

4400 Minoxidil 1 Monografías Oficiales ldent:lfkadónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Evaporar 1 mL de la Solución Tópica bajo una corriente de nitrógeno mientras se calienta a S0°. B: El tiempo de retención del pico orincioal de minoxidil en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Minoxidtl. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 1 O mL un volumen de Solución Tópica medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 100 mg de minoxidil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir O,S mL de esta solución a un vial adecuado, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Minoxidil. Calcular la cantidad, en m.9, de minoxidil (C9H,sNsO) en cada mL de la Solución Topica tomada, por la fórmula:

USP 35 Solución estándar con una concentración conocida de ER Minoxidil USP en el mismo medio. Para Tabletas que contienen hasta 1 O mg de minoxidil, la medición se realiza aproximadamente a 231 nm; para Tabletas que contienen más de 1O mg, la longitud de onda utilizada es de aproximada- - " " - "ln-, ·--III...._IIL\.... ~U/ 11111,

Tolerancias-No menos de 7S% (Q) de la cantidad declarada de C9H,sNsO se disuelve en 1S minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Minoxidil. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 1 O Tabletas. A un porción de este polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a S mg de minoxidil, agregar 20,0 mL de la Solución de estándar interno, agitar durante S minutos y centrifugar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Minoxidil. Calcular la cantidad, en mg, de minoxidil (C9H,sNsO) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(400C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Minoxidil USP en la Preparación estándar, V es el volumen de Solución Tópica tomado, en mL, para la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes del pico de minoxidil entre el pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparaoón de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Minoxidil, Tabletas » Las Tabletas de Minoxidil contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de minoxidil

(C9H,sNsO). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Minoxidil USP Identificación-Transferir una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de minoxidil, a un separador. Agregar 2S mL de agua y extraer con tres porciones de 1S mL de cloroformo. Combinar los extractos de cloroformo y evaporar con ayuda de una corriente de nitrógeno. Lavar el interior del envase con aproximadamente 5 mL de alcohol, agregar 300 mg de bromuro de potasio y evaporar al vacío a sao hasta sequedad: el espectro de absorcion IR de una dispersión en bromuro de potasio preparada con el residuo así obtenido presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Minoxidil USP. Disolución (711 Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (ver en Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 7: 7S rpm. Tiempo: 1S minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H, 5 Ns0 a partir de las absorbancias en el UV, a la longitud de onda de máxima absorción, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario, adecuadamente diluidas con Medio de disolución, en comparación con una

>-

20C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

Mirra » La Mirra es una resina óleo-gomosa que se obtiene de los tallos y las ramas de Commiphora molmol Engler y de otras especies afines del género Commiphora, excepto la Commiphora mukul (Fam. Burseraceae).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un lugar seco a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando la especie de Commiphora de la cual se obtuvo la resina. Etiquetar indicando que está destinada para uso tópico o bucofaríngeo exclusivamente. Características botánicas-La Mirra se presenta en gotas redondeadas o irregulares, o en cúmulos de gotas aglutinadas de diversos tamaños; de color amarillo parduzco a marrón rojizo, cubiertas externamente por algo de polvo grisáceo o amarillento; internamente son de color marrón rojizo intenso, a veces con manchas o líneas blancas; astillas finas traslúcidas o casi transparentes; frágil; de textura cerosa granular; fractura concoidal; olor aromático característico· sabor aromático amargo y acre. '

IdentificaciónA: Triturar 0,4 g de Mirra machacada con 1 g de arena lavada, agitar durante algunos minutos con 1O mL de éter etnico y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad en una c~p~ula de porcel~na y a<;¡regar unas pocas gotas de ácido n1tnco al res1duo: mstantaneamente aparece un color violeta purpúreo. B: Transferir O, 1 g de Mirra pulverizada a un tubo de ensayo y agregar 1 mL de ácido nítrico: se produce un color rojo. Al agregar un cristal de vainillina, el color rojo se hace más intenso. El color rojo no disminuye cuando se agrega agua. C: Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 Solución de prueba-Transferir O,S g de Mirra finamente pulverizada a un tubo de centrífuga de 1 O mL, agregar 2

>-

·

Monografías Oficiales

USP 35 ml de alcohol, agitar durante 1 minuto, centrifugar y filtrar. Aplicar 2 ¡.¡L del filtrado a la placa. Solución estándar-Disolver en tolueno cantidades pesadas con exactitud de (E)-anetol, linalol, acetato de (-)-bornilo y (R)-(-)-carvona y diluir cuantitativamente con tolueno, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 7 ¡.¡g por ml de (E)-anetol, 8 ¡.¡g por ml de linalol y 1 O ¡.¡g por ml de acetato de (-)-bornilo y de (R)-(-)-carvona. Aplicar 1 ¡.¡L a la placa. Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetato de etilo (93:7). Reactivo de rociado-Disolver 0,5 ml de p-anisaldehído en 1O ml de ácido acético glacial, agregar 85 ml de m etanol y mezclar. Agregar cuidadosamente 5 ml de ácido sulfúrico mezclar. [NOTA-Preparar inmediatamente antes de su uso. Procedimíento--{NOTA-Precorrer la placa en Fase móvil y secar al aire antes de usar.] Proceder según se indica en el capítulo. Rociar la placa con el Reactivo de rociado, calentar en estufa a 1ooa durante 5 minutos y examinar bajo luz blanca. El cromatograma de la Solución estándar presenta cuatro manchas nítidas: una mancha de color marrón oliváceo correspondiente al (E)-anetol a un valor RF de 0,6 aproximadamente; una mancha de color marrón anaranjado correspondiente al acetato de (-)-bornilo a un valor RF de 0,5 aproximadamente; una mancha de color marrón rojizo correspondiente a la (R)-(-)-carvona a un valor RF de 0,4 aproximadamente y una mancha de color gris intenso correspondiente al linalol a un valor RF de 0,2 aproximadamente. El cromatograma de la Solución de prueba presenta una mancha de color rojo purpúreo intenso a un valor RF de 0,7 aproximadamente y dos manchas de color rojo purpúreo moderadamente intenso a valores RF de 0,5 y 0,4 aproximadamente. El cromatograma de la Solución de prueba puede presentar otras manchas de diversa intensidad, incluso una mancha en el origen. D: Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 )Solución de prueba-Transferir 0,5 g de Mirra finamente pulverizada a un tubo de ensayo que contenga 5,0 ml de alcohol y calentar la mezcla en un baño de agua durante 2 ó 3 minutos. Enfriar y filtrar. Solución estándar--Disolver cantidades pesadas con exactitud de (E)-anetol y timol en alcohol y diluir cuantitativamente con alcohol, si es necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 4 ¡.¡g de (E)-anetol por ml y 1 mg de timol por ml. Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetato de etilo (98:2). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Dejar secar la placa al aire y examinar bajo luz UV a 365 nm. El cromatograma de la Solución de prueba no presenta zonas fluorescentes de color violeta en su tercio inferior (au-

r

sencia de Commiphora mukuf).

Pérdida por secado (731 )-Secar 1,O g de Mirra pulverizada a temperatura entre 1 00° y 105° durante 2 horas: no pierde más de 15,0% de su peso. Materia orgánica extraña (561 ): no más de 2%. Cenizas totales (561 ): no más de 1 O,Oo/o. Cenizas insolubles en ácido (561 ): no más de 5,0%. Extractos solubles en alcohol, Método 2 (561 ): no menos de 40% y no más de 70%. Extractos hidrosolubles, Método 2 (561 ): no menos de 50%. Contenido de aceites volátiles (561 ): no menos de 6,0%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

1 Mirtazapina 4401

Mirra, Solución Tópica » Preparar la Solución Tópica de Mirra como se indica a continuación:

Mirra ................. . Mezcla de Alcohol y Agua (85:15) ........ . Alcohol, cantidad suficiente para obtener ......... .

200 g 900 ml 1000 ml

Dejar macerar aproximadamente 200 g de Mirra molida grueso en una mezcla de alcohol y agua durante 48 horas a temperatura ambiente, en un recipiente adecuado provisto de tapa y agitador mecánico, agitando la mezcla con este. Dejar la mezcla resultante en reposo durante la noche. Decantar la mezcla, filtrar, diluir el filtrado con Alcohol a 1000 ml y mezclar. Etlquetado-Etiguetar indicando que está destinada solamente para uso topico y bucofaríngeo. Identificación-Empleando la Solución Tópica como Solución de prueba, proceder según se indica en las pruebas de Identificación C y O en Mirra. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH. Otros requisitos-Cumple los requisitos de Envasado y Almacenamiento y de Etiquetado para Tinturas en Extractos Botánicos (565).

Mirtazapina

C11H19N3 265,35 Pyrazino[2, 1-a]pyrido[2, 3-c][2]benzazepine, 1,2,3,4, 1 O, 14bhexahydro-2-methyl-benzazepine. 1,2,3,4, 1 O, 14b-Hexahidro-2-metilpirazino[2, 1-a]pirido[2, 3-c] [2]-benzazepina [85650-52-8J. » La Mirtazapina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C11H19N3, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando si es anhidra o hemihidrato.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mirtazapina USP ER Mezcla de Resolución de Mirtazapina USP Esta mezcla de resolución contiene aproximadamente O, 1% p/p de cada uno de los siguientes compuestos: Impureza A: 2-óxido de 14bRS-2-metil-1 ,2, 3,4, 1 O, 14bhexahidropirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c]benzazepina.

4402 Mirtazapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Impureza 8: [2-((2RS)-4-metil-2-fenilpiperazin-1-il]piridin-

3-il]metanol. Impureza C: (14bRS)-2-metil-3,4, 1 O, 14b-tetrahidropirazinol[2, 1-a]piridol[2, 3-c][2]benzazepin-1 (2H)-ona. Impureza F: (14bRS)-2-metil-1, 3,4, 14b-tetrahidropirazino ¡2, 1-ajp1ncio[L, .:S-qoenzazepln-1 U(LH)-ona. Impureza E: 0,2% p/p de (2RS)-4-metil-1-(3-metilpiridin2-il)-2-fenilpiperazina. Impureza D: 0,5% p/p de (14bRS)-1 ,2,3,4, 1 O, 14b-hexahidropirazino(2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +2° y -2°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en alcohol desnaturalizado. Agua, Método 1 (921 ): no más de 3,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o.

Compuestos relacionadosDiluyente, Solución amortiguadora y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente una

cantidad adecuada de ER Mezcla de Resolución de Mirtazapina USP para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 1,5 mg por m l. Solución estándar-Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de la Preparación estándar, según se prepara en la Valoración, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0015 mg por mL (1,5 11g por mL). Solución de prueba-Proceder según se indica en la Preparación madre de valoración, según se prepara en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Cromatografiar la Solución de aptitud del sistema. Identificar los picos de las impurezas usando los valores de tiempo de retención relativo (TRR) indicados en la Tabla 7. La resolución entre los picos debidos a la impureza E y F no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 10,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volú-menes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante aproximadamente dos veces el tiempo de retención de mirtazapina y medir las respuestas de los picos principales. Identificar los picos de impurezas usando los valores de tiempo de retención relativo indicados en la Tabla 7.

Tabla 1 Nombre de la Impureza

TRR Aproximado

F

Límite(%)

A'

0,2

0,8

0,1

b'

0,3

U,ts

0,"1

o

0,35

1,0

0,1

D'

0,4

1,0

0,1

Mirtazapina

1,0 1,3

1,0

0,1

1,35

5

0,1

E' F• Impureza individual no especificada

0,10

Impurezas totales

0,5

1

2-Óxido de (14bR5)-2-metil-l ,2,3,4, 1O, 14b-hexahidropirazino[2, 1-a]pirido [2, 3-c] [2] benzazepina. 2 [2-[(2R5)-4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il]piridin-3-il]metanol. 3 (14bR5)-2-Metil-3,4, 1O, 14b-tetrahidropirazinol[2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-1 (2H)-ona. 4 (14bR5)-1 ,2,3,4, 1O, 14b-Hexahidropirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina. '(2R5)-4-Metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-fenilpiperazina. 6 (14bR5)-2-Metil-1 ,3,4, 14b-tetrahidropirazino[2, 1-a]pirido[2,3-c]benzazepin10(2H)-ona.

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Mirtazapina tomada, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(r; 1 rs)(1 1 F) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Mirtazapina USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Mirtazapina en la Solución de prueba; r¡ es la respuesta del pico de cualquier impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; r5 es la respuesta del pico de mirtazapina obtenido a partir de la Solución estándar; y Fes el factor de respuesta relativa correspondiente para la 1m pureza obtenida de la Tabla 7. [NOTA-Descartar cualquier pico con un resultado de 0,05% o menos, según se calcula usando la fórmula anteriormente especificada.]

ValoraciónDiluyente: una mezcla de acetonitrilo y agua (50:50). Solución amortiguadora-Transferir aproximadamente

36,0 g de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato a un matraz volumétrico de 2000 mL y disolver en aproximadamente 1900 mL de agua. Mientras se mezcla, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,4, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora, acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano (65:15:12,5:7,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mirtazapina USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 0,3 mg por mL. Preparación madre de valoración-Disolver una cantidad adecuada de Mirtazapina con Diluyente para obtener una solución con una concentración final conocida de aproximadamente 1,5 mg por m l. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de la Preparación madre de valoración con Di/urente para obtener una solución con una concentración fina de aproximadamente 0,3 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 7000 platos teóricos;

Monografías Oficiales

USP 35 el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C17H19N, en la porción de Mirtazapina tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs

1 Cu)(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Mirtazapina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentraCIÓn, en mg por mL, de Mirtazapina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mirtazapina, Tabletas Las Tabletas de Mirtazapina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mirtazapina (C11H,9N3). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mirtazapina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). Mezcla para extracción: una mezcla de agua y n-hexano (1 :1 ). Muestra de prueba-Transferir a un tubo de centrífuga adecuado, una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 30 mg de mirtazapina. Agregar Mezcla para extracción para obtener una solución de aproximadamente 1 mg de mirtazapina por mL de nhexano. Agitar durante 5 minutos y centrifugar. Decantar y evaporar el sobrenadante. Muestra estándar--Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Mirtazapina USP en Mezcla para extracción para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de mirtazapina por mL de nhexano. Agitar durante 5 minutos y centrifugar. Decantar y evaporar el sobrenadante. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 15 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C17H,9NJ empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 315 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mirtazapina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C17H19N3 se disuelve en 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido.

1 Mirtazapina 4403

Pureza cromatográficaDiluyente, Solución amortiguadora y Fase móvil-Proceder como se indica en la Valoración en Mirtazapina. Solución madre del estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar en la Valoración en Mirtazapina. Solución estándar-Transferir 5,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz Erlenmeyer adecuado, una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente al peso de 1 Tableta. Agregar Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,5 mg de mirtazapina por mL de Diluyente. Agitar vigorosamente durante 1 O minutos, centrifugar una alícuota y utilizar el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mmuto. Mantener la temperatura de la columna a 40". Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el c~om~tograma según se indica en el Procedimiento: la ~fi­ c1enc1a de la columna no es menos de 7000 platos teoricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 10,0%. ~rocedimjento-lnyecta~ por separado en el cromatógrafo vol u menes 1guales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante aproximadamente dos veces el tiempo de ret~nción de la l'!lirtazapin.a y medir las respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Mirtazapina tomada por la fórmula: ' 5(FV)(CIW)(W2o 1 L)(r; 1 rs)

en donde ~es el ~actor de. respuesta relativa para las impurezas de m1rtazapma y es 1gual a 0,24 para 4-metil-1-(3metil-piridin-2-il)-2-fenil-piperazina a un tiempo de retención rel~tivo de. aproximadamente 1, 3 e igual a 1 ,O para cualqUier otra 1mpureza; V es el volumen total de la Solución de prueba, en mL; C es la concentración, en mg por mL, de ER Mirtazapina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de las Tabletas pulverizadas tomadas para preparar la Solución de prueba; W2o es el peso de las 20 Tabletas tomad~s; L es .la cantidad indicada en la etiqueta, en mg, de m1rtazapma en cada Tableta; r, es la respuesta del pico de cualquier impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de mirtazapina obtenida a partir de la Solucion estándar: no se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% de impurezas totales. [NOTA-Ignorar todo pico que represente menos del 0,05% del pico principal y todo pico causado por el Diluyente.]

ValoraciónDiluyente, Solución amortiguadora, Fase móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Mirtazapina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz Erlenmeyer una porción del polvo pesada con exactitud, equ1valente al peso de 1 Tableta. Agregar Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,3 mg de mirtazapina por mL de Diluyente. Agitar vigorosamente durante 1 O minutos, centrifugar una alícuota y utilizar el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inade~uado,

4404 Mirtazapina

1 Monografías Oficiales

yectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 7000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación ~s~~~dar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 / J /U.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mirtazapina (C11H19NJ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: VC(ru / rs)

en donde V es el volumen de la Preparación de valoración, en mL; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mirtazapina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de mirtazapina empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 316 nm, en la Solución de prueba en comparación con la Solución estándar, usando una celda de 0,5 cm y Medio como blanco. Calcular ei porcentaje cie mirtazapma disuelta, por la tormula: A,xC, x900x!OO .4, XL

en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de mirtazapina se disuelve en 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valoración-

Mirtazapina, Tabletas de Desintegración Oral Las Tabletas de Desintegración Oral de Mirtazapina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Mirtazapina (C11H19N3).

»

Envasado y almacenamiento-Almacenar a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz y la humedad. Estándares de referencia USP (11 ER Mirtazapina USP

>-

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga a aproximadamente a 30 mg de mirtazapina, a un embudo de separación que contenga 30 ml de agua y agregar aproximadamente 30 ml de n-hexano. Agitar vigorosamente durante 5 minutos y dejar que la solución se separe en dos capas. Filtrar la capa de n-hexano a través de lana de vidrio y evaporar hasta sequedad. Muestra estándar-Disolver aproximadamente 30 mg de ER Mirtazapina USP en un embudo de separación que contenga 30 ml de agua y agregar aproximadamente 30 ml de n-hexano. Agitar vigorosamente durante 5 minutos y dejar que la solución se separe en dos capas. Filtrar la capa de n-hexano a través de lana de vidrio y evaporar hasta sequedad. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Desintegración (701 ): no más de 60 segundos. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 15 minutos. Determinar la cantidad de mirtazapina disuelta empleando el siguiente método. Solución estándar-Preparar una solución en Medio que contenga aproximadamente 33 ¡.tg de mirtazapina por ml. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 Jlm, desechando los primeros 5 ml.

>-

Diluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1 ). Ácido fosfórico diluido-Preparar una mezcla de agua y ácido fosfórico (1 000:3). Solución amortiguadora de fosfato-Disolver aproximadamente 1 g de fosfato monobásico de potasio y aproximadamente 1,7 g de sal sóc;lica del ácido pentanosulfonico en 1 L de agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido a un pH de 4,7 ±O, 1 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (75:25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mirtazapina USP, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 6,0 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Esta solución contiene 0,036 mg de mirtazapina por ml. Preparación de valoración-Moler a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud el equivalente de aproximadamente 60 mg de mirtazapina, basado en la cantidad declarada, en un matraz volumétrico de 200 ml y agregar aproximadamente 120 ml de Diluyente. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos, mezclando ocasionalmente por rotación suave. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos y diluir con Diluyente a volumen. [NOTA-Alternativamente, disolver 1 O Tabletas en un volumen, medido con exactitud, de una mezcla de acetonitrilo y agua (9:1) para obtener una solución que contenga aproximadamente 1,5 mg por ml de Mirtazapina. Agitar o mezclar hasta que el extracto esté libre de grumos.] Transferir aproximadamente 40 ml de esta solución a un tubo de centrífuga y centrifugar aproximadamente a 3000 RPM durante aproximadamente 1 O minutos. Transferir 6,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Usar la porción filtrada a través de una membrana de polipropileno de 0,45 11m y desechar al menos los primeros 5 ml del filtrado antes del análisis. Esta solución contiene aproximadamente 0,036 mg de mirtazapina por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo 20 ¡.tl de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es ma-

Monografías Oficiales 1 Misoprostol 4405

USP 35 yor de 2,0; y la desviación estándar relativa del pico de mirtazapina para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de mirtazapina. Calcular el porcentaje de C11H19N3 en la muestra, por la fórmula:

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnH3sOs en la porción de Misoprostol tomada:

1 00( Cs / Cu)(ru / rs)

Cu = Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Mirtazapina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de mirtazapina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Misoprostol

CnH3sOs 382,53 Prost-13-en-1-oic acid, 11, 16-dihydroxy-16-methyl-9-oxo-, methyl ester, (1 R*,2R*,3R*,E)-; (±)-Metil (1 R,2R, 3R)-3-hidroxi-2-[(E)-(4RS)-4-hidroxi-4metil-1-octenil]-5-oxociclopentanoheptanoato [59122-46-2].

DEFINICIÓN El Misoprostol contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de CnH3sOs, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197S) Solución muestra: 30 mg/ml Medio: Cloroformo • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: 2,2,4-Trimetilpentano, dioxano y acetonitrilo (78:21 ,5:0,5) Solución estándar: 5,0 mg/ml de ER Misoprostol USP en Fase móvil Solución muestra: 5,0 mg/ml de Misoprostol en Fase móvil

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 )lm Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Identificar las impurezas basándose en los tiempos de retención que se muestran en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,2, entre el segundo pico de diastereómero que corresponde al 12-epimisoprostol y el pico de Misoprostol Desviación estándar relativa: No más de 1 ,0%, en tres inyecciones repetidas

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) concentración de la Solución muestra (mg/ml)

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas a PROCEDIMIENTO 1 Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar el cromatograma durante al menos 3 veces el tiempo de retención del pico de Misoprostol y medir las respuestas de los picos. Identificar las impurezas basándose en los tiempos de retención que se muestran en la Tabla de Impurezas 7. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Misoprostol tomada: Resultado

= (ru/rs)

= respuesta

ru

x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00

del pico de cada impureza de la

Solución muestra

rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Misoprostol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Misoprostol en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,5%

Tabla de Impurezas 1

Nombre Misoprostol tipo A• Misoprostol tipo Bb Norprostol< 8-Epimisoprostol" 12-Epimisoprostol'

nempo de Retención Relativo

o 22 o 33 o 51 o 71 0 86 V 0 92 1

Misoprostol

1

Cualquier otra imoureza individual

-

o

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

os

o1 o1 o1 o3

1 08

1 01

78

o 80 84 1

1

o

o1

• Metil 7-{(1 11*,25*)-2-[(E)-4-hidroxi-4-metiloct-1-enil]-5-oxociclopent-3enil)heptanoato. b (E)-Metil 7-[2-(4-hidroxi-4-metiloct-1-enil)-5-oxociclopent-1-enil] heptanoato. ' Metil 7-(3-hidroxi-5-oxociclopent- 1-enil)heptanoato. d Metil (1 5*,2R*,3R*)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-5oxociclopentanoheptanoato. 'Metil (1 5*,2R*,35*)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-5oxociclopentanoheptanoato. 112-Epimisoprostol consiste en dos diastereómeros que se separan en estas condic1ones; integrar ambos picos para los cálculos de 1mpurezas.

• PROCEDIMIENTO 2: CONTENIDO DE DIASTEREÓMEROS Fase móvil: Hexano, etanol y alcohol isopropílico (94:4:2)

4406 Misoprostol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: 1,O mg/ml de Misoprostol en Fase móvil

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Uetector: uv LV.) nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 pm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución muestra [NOTA-Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos que son aproximadamente 0,92 para el pico del primer diastereómero y 1,O para el pico del segundo diastereómero.J Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0, entre los dos picos de diastereómeros Desviación estándar relativa: No más de 2,0% a partir del área del pico del primer diastereómero Análisis Muestra: Solución muestra Calcular la fracción del primer diastereómero en la porción de Misoprostol tomada: Resultado = r1/(r1+ rz) r1 = respuesta del pico del primer diastereómero r2 = respuesta del pico del segundo diastereómero Criterios de aceptación Fracción del primer diastereómero: 0,51-0,56 PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921):

No más de

0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;>ermeables y almacenar en un congelador. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Misoprostol USP

Mitomicina

(¡sH¡sN.Os 334,33 Azirino[2', 3': 3, 4] pyrrolo[ 1,2 -a]i ndole-4, 7 -dione, 6-a mi no-8[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-1, 1 a,2,8,8a,8b-hexahydro8a-methoxy-5-methyl-, [1 aR-(1 ao:,8,B,8ao:,8bo:)]-. Carbamato (ester) de 6-amino-1, 1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metilazirino[2',3': 3,4]-pirrol [1 ,2-a]indol-4,7-diona. Mitomicina C [50-07-7]. » La Mitomicina tiene una potencia no inferior a 970 119 de C15H,sN40s por mg.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es Envasado

estéril o que debe someterse a procesamiento posterior durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP(11 ) -

ER Mitomicina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)-No secar las

muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 pg por ml. Medio: metano!.

La absortividad a 357 nm no es menos de 95,0% y no es más de 105,0% de la absortividad de la ER Mitomicina USP, calculada con respecto a la sustancia anhidra. Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5, en una suspensión acuosa que contiene 5 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,5%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Mitomicina es estéril, cumple con los requisitos de las pruebas de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Mitomicina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Mitomicina debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de la prueba para Endotoxinas bacterianas en Mitomicina para Inyección. ValoraciónFase móvil-Disolver 1,54 g de acetato de amonio en 250

mL de metano!, agregar 5,0 mL de ácido acético 0,83 N y agua hasta completar un volumen de 1 000 mL y mezclar. Pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 ¡1m o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad de ER Mitomicina USP, pesada con exactitud, en N,N-dimetilacetamida para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución de resolución-Disolver cantidades adecuadas de ER Mitomicina USP y 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído en N, N-dimetilacetamida para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg y 7,5 mg por ml, respectivamente. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Mitomicina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con N,N-dimetilacetamida y mezclar hasta disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de mitomicina y de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído no es menor de 1,8. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,O para la mitomicina y de 1,4 para el 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para la mitomicina no es mayor de 1, 3 y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los pi-

USP 35

Monografías Oficiales

cos principales. Calcular la cantidad, en ¡.tg, de C,sH,sN40s por mg de Mitomicina tomada, por la fórmula: 50(CP!VV)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mitomicina USP en la Preparación estándar; P es la potencia declarada, en ¡.tg por mg, de la ER Mitomicina USP; W es el peso en mg, de la porción de Mitomicina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las areas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mitomicina para Inyección La Mitomicina para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de mitomicina »

(C,sH,sN40s).

1 Mitotano 4407

tomicina para Inyección para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg de mitomicina por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O f.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de mitomicina (C,sH,sN40s) en el envase de Mitomicina para Inyección tomado, por la fórmula: (CP/1 OOO)(L/D)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Mitomicina USP en la Preparación estándar; P es la potencia declarada, en [lg por mg, de ER Mitomicina USP; L es la cantidad declarada de mitomicina en el envase, en mg; D es la concentración, en mg por ml, de mitomicina en la Preparación de valoración, sobre la base de la cantidad declarada y el grado de dilución; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger de la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Mitotano

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Mitomicina USP

Solución reconstituida-En el momento de usar, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-Disolver una cantidad en agua y diluir con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg de mitomicina por ml. Aplicar 2 ¡.tl de esta solución y 2 ¡.tl de una Solución estándar de ER Mitomicina USP, preparada de forma similar, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), r~cubierta con una cap_a de ?,25 mm de m~z­ cla de gel de sdice para cromatograf1a. De¡ar se_car las aplicaciones Y. desarrollar el cromatograma en un s1stema de fase móvil constituido por una mezcla de alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (4:2:1 ). Retirar la placa ,d~ la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase movli y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con una solución de ninhidrina en alcohol 1 en 1 OO. Secar la placa en una estufa a 110° durante 15 minutos: La mitomicina se presenta como una mancha de color rosado: el valor Rr de la mancha principal obtenida con la solución en análisis corresponde con la obtenida de la Solución estándar. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 10,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de mitomicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): en la solución reconstituida_ según s~ indica en la etiqueta, entre 6,0 y 8,0 cuando cont1ene man1tol, y entre 5,5 y 8,5 cuando contiene hidroxipropil betadex. Agua, Método la (921 ): no má~ de ~,OO(o, cuando la Preparación de prueba se prepara segun se md1ca para muestras higroscópicas utilizando el contenido combinado de 5 envases. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1) y Uniformidad de unidades de dosificación (905). ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Mitomicina. Preparación de valoración-Agregar un volumen medido

con exactitud, de N,N-dimetilacetamida a un envase de Mi-

c,4H10CI4 320,04 Benzene, 1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-( 4-chlorophenyl)ethyl]-, (±)--

(±)-1, 1 -Dicloro-2-( o-clorofenil)-2-(p-clorofenil)etano [53-19-0). » El Mitotano contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,4H10CI4, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-Manejar el Mitotano con sumo cuidado, ya que es un agente muy potente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP(ll )ER Mitotano USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 200 [lg por ml. Medio: metanol. Intervalo de fusión (741 ): entre 75o y 81°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,5%. Valoración-Disolver en metanol aproximadamente O, 1 g de Mitotano, pesado con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 200 [lg por ml. De modo similar, preparar una solución en metanol de ER Mitotano USP, diluyendo cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 200 ¡.tg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 268 nm, con un espectrofotóme-

4408 Mitotano 1 Monografías Oficiales tro apropiado, utilizando metanol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C14H10CI4 en la porción de Mitotano tomada, por la fórmula:

0,5C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Mitotano USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Mitotano y de la Solución estándar, respectivamente.

USP 35

ciento de la cantidad declarada de mitoxantrona (CnH28N406). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. ii::.'-;qu..,ie~Üu-éLiyueLal ia j¡¡yeccÍÚii ÍllliicallUU L<:lllLU ei CUII-

tenido de la parte activa como el nombre de la sal usada en la formulación del artículo. Etiquetar la Inyección de Mitoxantrona indicando que es necesario diluirla a la concentración apropiada con agua u otro vehículo adecuado antes de su administración.

Estándares de referencia USP (11 )--

Mitotano, Tabletas » Las Tabletas de Mitotano contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mitotano (C4H10CI4).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mitotano USP

Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de mitotano, con 1 O ml de agua, filtrar con un embudo de vidrio sinterizado y lavar el residuo con porciones de 5 ml de agua. Transferir el residuo a un vaso de precipitados pequeño, agregar 4 ml de alcohol, calentar a ebullición y filtrar de inmediato. Dejar enfriar el filtrado, filtrar los cristales de mitotano, lavar una vez con 2 ml de alcohol y secar al vacío a 60° durante 2 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del mitotano así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Mitotano USP. Desintegración (701 ): 15 minutos, omitiendo el uso de discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar--Disolver en metanol aproximada-

mente 50 mg de ER Mitotano USP, pesados con exactitud, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metanol, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 200 11g por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de mitotano, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 100 ml de metanol y agitar ocasionalmente durante 5 minutos; después diluir a volumen con metanol y mezclar. Filtrar descartando la primera porción del filtrado, transferir 25,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Mitotano, comenzando donde dice "Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones".

Mitoxantrona, Inyección » La Inyección de Mitoxantrona es una solución estéril de Clorhidrato de Mitoxantrona en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por

ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP Mezcla de clorhidrato de 8-amino-1 ,4-dihidroxi-5[[2-[(2hidroxietil)amino]etil]amino]-9, 1 0-antracenodiona (C1sH19N30s · HCI 393,83) y ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP. Identificación-Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 2 mg de mitoxantrona, agregar 100 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar: el espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP. Endotoxinas bacterianas (85)--No contiene más de 5 Unidades de Endotoxinas por mg de mitoxantrona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, utilizando todo el contenido de cada envase. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Pureza cromatográfica-Utilizando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de cada impureza en la Inyección tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 rs) en donde r, es la respuesta de cualquier pico individual, excluyendo el pico principal de mitoxantrona; y rs es la suma de las respuestas de todos los picos en el cromatograma, incluida la del pico ~rincipal de mitoxantrona: no se encuentra más de 1,5 J-6 de cualquier impureza individual y el total de impurezas no es más de 3,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de 1-heptanosulfonato de sodio, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Mitoxantrona. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 23 mg

de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 40 ml de Fase móvil y disolver sometiendo a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. La solución contiene la cantidad que equivalga aproximadamente a 0,4 mg de mitoxantrona (CnH2sN406) por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de mitoxantrona (CnHzsN406), diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Mitoxantrona. Cal-

Monografías Oficiales 1 Mitoxantrona 4409

USP 35 cular la cantidad, en mg, de mitoxantrona (C22HzsN406) en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula: (444,49 1 517,40)(1 OC/ V)(ru 1 rs) en donde 444,49 y 517,40 son los pesos moleculares de mitoxantrona y clorhidrato de mitoxantrona, respectivamente; V es el volumen, en ml, de la porción de Inyección tomada; y los otros términos son los definidos en el citado Procedimtento.

Clorhidrato de Mitoxantrona

C22HzsN406 · 2HCI 517,40 9,1 0-Anthracenedione, 1,4-dihydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino ]ethyl]a mi no]-, dihydrochloride. Diclorhidrato de 1 ,4-dihidroxi-5,8-bis[[2-[(2-hidroxietil)amino ]etil]amino]antraquinona [704 76-82-3].

El Clorhidrato de Mitoxantrona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C22HzsN406 · 2HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP Mezcla de clorhidrato de 8-amino-1 ,4-dihidroxi-5[[2-[(2hidroxietil)amino]etil]amino]-9, 1 0-antracenodiona (C1sH19N30s · HCI 393,83) y ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%.

tener la columna a soo durante 5 minutos y aumentar luego la temperatura a una velocidad de 30° por minuto. Una vez alcanzados los 140°, mantener la temperatura durante 20 minutos. Mantener el inyector a 200° y el bloque detector a 250°. Emplear helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 15 ml por minuto. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándr;tr y registrar. el cromatogram~ _según se indica en el Procedtmtento: los t1empos de retenCion relativos son aproximadamente 0,5 para el alcohol y 1 ,O para el alcohol npropnico; la resolución, R, entre los picos de alcohol y alcohol n-propílico no es menor de 6,0; y los factores de asimetría de los dos picos no son mayores de 2,0. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 1 fll) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las res¡uestas correspondientes a los picos principales. Calcular e porcentaje de alcohol (CzHsOH) en la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada, por la fórmula:

SOO(C/\!V)(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de alcohol (C2HsOH) en la Preparación estándar; W es el peso, en mg, de la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de alcohol y el pico de alcohol n-propíl1co obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 ,So/o. Metales pesados (231 )-Proceder como se indica en Método 11, excepto que en el Procedimiento las soluciones finales se deben filtrar a través de un filtro de membrana resistente a los ácidos adecuado que tenga un tamaño de poro de 0,22 J.lm o menor, en lugar de observarlas sobre una superficie oscura: el precipitado obtenido de la Preparación de prueba que queda en el filtro no es más oscuro que el que se obtiene de la Preparación estándar. El límite es 0,002%. Pureza cromatográfica-Usando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido como se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada, por la fórmula:

1OO(r; 1 r,)

AlcoholSolución estándar-Transferir 5,0 ml de alcohol deshidra-

tado a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de estándar interno-Transferir 5,0 ml de alcohol n-propnico a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 10,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 0,063 mg de alcohol (CzHsOH) por ml. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Mitoxantrona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 ml, agregar 2,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua)' mezclar. Someter a ultrasonido durante 2 minutos y ag1tar durante 2 minutos, repitiendo estas acciones hasta que la muestra se disuelva por completo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 3 m rellena con fase G1 al 20% y fase G39 al O, 1% sobre soporte S1 A silanizado. Man-

en donde r; es la respuesta de cualquier pico individual, que no sea el pico principal de mitoxantrona, y r, es la suma de las respuestas de todos los picos en el cromatograma, incluida la del pico principal de mitoxantrona: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual ni más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónSolución de 7-heptanosulfonato de sodio-Disolver 22,0 g de 1-heptanosulfonato de sodio en aproximadamente 150 ml de agua, pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y transferir el filtrado a un matraz volumétrico de 250 ml. Lavar el filtro con aproximadamente 50 ml de agua y agregar el filtrado al matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 32,0 ml de ácido acético glacial al matraz volumétrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada adecuada de agua, acetonitrilo y Solución de 7-heptanosulfonato de sodio (750:250:25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Mitoxantrona USP en un volumen adecuado de Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato de 8-amino-1 ,4-dihidroxi-5[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]

441 O Mitoxantrona

1 Monografías Oficiales

amino]-9,1 0-antracenediona (compuesto relacionado A. de !a mitoxantrona) y 0,1 mg de clorhidrato de mitoxantrona por m l. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP, pesados con exactlwd, a un matraz volumetnco de )U ml, agregar 4U ml de Fase móvil y disolver sometiendo a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir 20 mg de Clorhidrato de Mitoxantrona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 40 ml de Fase móvil y disolver sometiendo a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la mitoxantrona y 1,0 para el compuesto relacionado A de mitoxantrona; la resolución, R, entre la mitoxantrona y el compuesto relacionado A de mitoxantrona no es menor de 3,0; y el factor de asimetría del pico de mitoxantrona no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', de la mitoxantrona no es menor de 3,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. [NOTA-Después de usar, lavar la columna con una mezcla de acetonitrilo y agua (50:50) y guardar en esta mezcla.] Calcular la cantidad, en mg, de CnHzsN406 · 2HCI en la porción de Clorhidrato de Mitoxantrona tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de mitoxantrona anhidro en la Preparación estándar, determinada a partir del contenido de ER Clorhidrato de Mitoxantrona USP corregido por el contenido de agua mediante una determinación volumétrica de agua; y ru y r5 son las áreas de los picos de mitoxantrona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Modafinilo

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Modafinilo USP rn Ll\

Á-=-'- r-1:_:"1:-- 11rn

r\'-..1\..AV

.JUII\...111\..V

V-JI

Identificación-Absorción en el infrarrojo (197K). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,2%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Metales pesados, Método 1 (2 31 )-Disolver la muestra en una solución de metano! y agua (60:40): no más de 0,002%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil y Preparación de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Va/oracion. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos

de retención relativos se indican en la tabla siguiente; la resolución, R, entre ácido salicílico y modafinilo no es menor de 1,3; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% basada en el pico de modafinlio.

Impureza Ácido salicílico* Modafinilo ácido [ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético] Modafinilo sulfona [2-[( difenilmetil)sulfonil]acetamida] Modafinilo éster [éster metílico del ácido 2-[(difenilmetil)sulfi nil]acético]

Tiempo de Retención Relativo (con respecto a modaflnllo) 1,1 1,4 1,7

3,0

*El ácido salicílico se usa para calcular la resolución y no es una impureza potencial.

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 ¡_¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Modafinilo tomada, por la fórmula:

1 00(1 1F)(r, 1 r,) en donde Fes el factor de respuesta relativa para una impureza (Fes 0,90 para modafinilo sulfona; Fes 1 para todas las otras impurezas conocidas y desconocidas); r, es la respuesta del pico individual de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual conocida, no se encuentra más de 0,05% de cualquier impureza individual desconocida y no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales.

Valoración-

C,sH1sNOzS 273,35 Aceta m id e, 2-[ (diphenyl methyl)su lfi nyl]-. 2-[(Difenilmetil)sulfinilj-acetamida [68693-11-8]. » El Modafinilo contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de CsH,sN02S, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Solución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato diácido de potasio en 500 ml de agua en un matraz de 1 000 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,3. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla que contenga agua y acetonitrilo (65:35), y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver en Qiluyente

cantidades adecuadas de ER Modafinilo USP y ER Acido Salicílico USP para obtener una solución que contenga aproxi-

USP 35

Monografías Oficiales 1 IVlodafinilo 4411

madamente 0,005 mg por ml y 0,05 mg por ml, respectivamente. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Modafinilo USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 m9 de Modafinilo, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Diluir 5,0 ml de esta solución con Diluyente hasta 50 ml y mezclar bien. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.!m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,1 para acido salicílico y 1 ,O para modafinilo; la resolución, R, entre modafinilo y ácido salicílico no es menor de 1, 3; el factor de asimetría del pico de modafinilo no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% basada en el pico de modafinilo. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de modafinilo. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH,sNOzS en la porción de Modafinilo tomada, por la fórmula:

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad de C,sH, 5 N0 2 S disuelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 222 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, adecuadamente diluidas con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Modafinilo USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,sNOzS se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil y Preparación de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoracion en Modafinilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos

de retención relativos se presentan en la tabla siguiente; la resolución, R, entre modafinilo y ácido salicílico no es menor de 1 ,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% basada en el pico de modafinilo.

1OOOC(ru 1 rs) en donde 1 000 es el factor de dilución para la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por ml, de ER Modafinilo USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Impureza Ácido salicílico• Modafinilo ácido [ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil] acético] Modafinilo sulfona [2-[(difenilmetil)sulfonil]acetamida]

Tiempo de Retención Relativo (con respecto a modafinllo) 1,1 1,4 1,7

Modafinilo, Tabletas

*El ácido salicílico se usa para calcular la resolución y no es una impureza potencial.

» Las Tabletas de Modafinilo contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de modafinilo (C,sH1sN02S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 5 ¡.!L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 00(1 1F)(r; 1 r,)

permeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Modafiroilo USP ER Ácido Salicílico USP

Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K)-Moler 1 Tableta y agregar 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. Agitar la mezcla y dejar que las capas se separen. Filtrar una porción de la capa inferior (diclorometano) y evaporar hasta sequedad, usando una corriente de nitrógeno si fuera necesario. Preparar un pellet de bromuro de potasio con el residuo. Para preparar la dispersión en bromuro de potasio del Estándar de Referencia, transferir una cantidad (en mg) de ER Modafinilo USP, equivalente a la cantidad declarada de modafinilo, a un recipiente adecuado y proceder según se indica anteriormente comenzando donde dice "agregar 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua."

en donde Fes el factor de respuesta relativa para una impureza (Fes 0,90 para modafinilo sulfona; Fes 1 para todas las otras impurezas conocidas y desconocidas); r; es la respuesta del pico para cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual, no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual desconocida y no se encuentra más de 1,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil y Preparación de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoracion en Modafinilo.

Diluyente-Preparar una mezcla que contenga agua, acetonitrilo y ácido acético (65:35:1), y mezclar. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Modafinilo USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con

4412 Modafinilo

1 Monografías Oficiales

USP 35

Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 100 t"Y"',..,

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agregar 200 ml de Diluyente y someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos con agitación manual de forma intermitente. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,1 para acido salicOico y 1,O para modafinilo; la resolución, R, entre modafinilo y ácido salicílico no es menor de 1,3; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% basada en el pico de modafinilo. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 !ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de modafinilo. Calcular la cantidad, en mg, de modafinilo (C,sH1 5 N02S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

250C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Modafinilo USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:13) Solución estándar: 1,O mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrifo Solución muestra: 1 mg/ml de Micofenolato de Mofetilo en acetonitrilo Si~tema

cromatooráfico

(Ver CromatografTa (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 Temperatura: 45° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: f\lo menos de 8000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C23 H3 ,N07 en la porción de Micofenolato de Mofetilo tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo

Cu

= concentración de Micofenolato de Mofetilo en

USP en la Solución estándar (mg/ml) la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca,s

,

• RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 1/ (231): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Micofenolato de Mofetilo

C23H31N07 433,49 4-Hexenoic acid, 6-(1 ,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7methyl- 3-oxo-5-isobenzofu ranyl)-4-methyl-, 2 -( 4-morpholinyl)ethyl ester, (E); ( E)-6-( 4-Hid roxi-6-metoxi-7 -metil- 3-oxo-5-ftalanil)-4-metil4-hexenoato de 2-morfolinoetilo [115007-34-6]. DEFINICIÓN

El Micofenolato de Mofetilo contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de CnH3, NO?, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Trietilamina y agua (1 :325). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,3.

Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 1 O 11g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP y de ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Temperatura: 45o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O !ll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto relacionado B de micofenolato de mofetilo Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Micofenolato de Mofetilo tomada: Resultado = (ru/rT) x 100 = respuesta del pico de cada impureza

= suma

de las respuestas de todos los picos

USP 35

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,70% Tabla de Impurezas 1

Nombre Ácido micofenólico•

Tiempo de Retención Relativo o 33

Criterios de Aceptación No más de (%)

o 50

Compuesto relacionado A de micofenolato de mofetilo"

0,45

0,10

Compuesto relacionado B de micofenolato de mofetilo'

0,49

0,10

Análooo N-óxidod

o 60 o 86 1o

010

Análooo O-metilo'

12

010

Micofenolato de metilo9

15

o 10

Cualquier impureza individual no especificada

-

0,10

Análooo 1-morfolinoetoxi• Micofenolato de mofetilo

010

-

'Acido (E)-6-(1, 3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico. b (E)-6-(1 , 3-Dihidro-4, 6-dihidroxi-7 -meti 1- 3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil4-hexenoato de 2-morfolinoetilo. ' ( RS)-7 -Hid roxi- 5-metoxi-4- me ti 1-6-[ 2-( 5 -me ti 1-2 -oxo-tetra hidro fu ra n-5il)etii]-3H-isobenzofuranil-1-ona. d (E)-6-(1, 3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil- 3-oxo-5-isobenzofuranil)-4meti/-4-hexenoato de 2-morfolinoeti/ N-óxido. • (RS)-(E)-6-(1 ,3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-1-(2-morfo/inoetoxi)-3oxo-5-isobenzofurani/)-4-meti/-4-hexenoato de 2-morfo/inoeti/o. 1 ( E)-6-(1 , 3-Dihidro-4 ,6-dimetoxi-7 -metil- 3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-meti/4-hexenoato de 2-morfo/inoeti/o. g ( E)-6-(1, 3-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil- 3-oxo-5-isobenzofurani/)-4meti/-4-hexenoato de metilo.

[NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,03%.]

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 60° durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases iml?ermeables y almacenar a temperatura ambiente.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Micofenolato de Mofetilo USP ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP ( f)-6-(1, 3-Dihid ro-4, 6-dihidroxi-7 -metil- 3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de amorfolinoetilo. 419,47 CnH31N01 ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofetilo USP ( RS)-7 -Hidroxi-5-metoxi-4-metil-6-[2-( 5-metil-2 -oxotetrahid ro fu ran-5-il)etil]- 3H-isobenzofuran il-1 -o na. C11H2o06 320,34

Micofenolato de Mofetilo, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Micofenolato de Mofetilo contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnH31N01).

1 Mofetilo 441 3

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución estándar y Solución muestra: Usar la Solución estándar y Solución muestra preparadas según se indica en la prueba de Disolución. Criterios de aceptación: Los espectros de absorción UV de la Solución estándar y la Solución muestra presentan máximos y mínimos a la misma longitud de onda con una aproximación de ±3 nm. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución de ácido fosfórico: Ácido fosfórico y agua (3:50) Solución de trietilamina: Transferir 3 mL de trietilamina a 1000 mL de agua. Ajustar el pH a 5,3 con Solución de ácido fosfórico. . Fase ~óvil: _Acetonitrilo y Solución de trietilamina (11 :9) Soluoon estandar: O, 125 mg/mL de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Solución muestra: Abrir una cantidad de Cápsulas, equivalente a ~ ,25 g de micofenolato de mofetilo, basándose en la cant1dad declarada, y transferir el contenido, incluyendo las cubiertas de las Cápsulas, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 50 mL de agua y agitar mecánicamente durante un mínimo de 15 minutos. Agregar 350 mL de acetonitrilo, someter a ultrasonido durante 15 minutos, y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen. Transferir 5 O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 'mL y diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Temperatura Columna: 45° Muestreador automático: 1O± so Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2 Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnH31N01) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado == (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 == respuesta del pico de la Solución muestra == respuesta del pico de la Solución estándar == concentración de micofenolato de mofetilo en la Solución estándar (mg/mL) Cu == concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ~ (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 40 rpm, con dispositivos de sumersión T1empo: 20 min Solución estándar: 0,278 mg/mL de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Medio

4414 Mofetilo

1 Monografías Oficiales

USP 35

Sol~':ión mue~tra:

Pas~r una porción de la solución en anal1s1s a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Detector: UV 250 nm ~?_n_~i~~d .~:yaso: O, 1 cm

.................. '->•

Nombre

Factor de Respuesta Relativa

lVI'-\AIV

Criterios de Aceptación, No más de

(%) •1,Üe(BR01-

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnH 31 N0 7) disuelta:

Árirln

m"

'.

'

Análogo N-óxido de micofenolatob

Resultado = (Au! As) x ( Cs/ L) x V x 1 00

Au As Cs V

•

Tiempo de Retención Relativo

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) =volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnHJ1N0 7) UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS

Micofenolato de mofetilo

O f..

1 4

08

1

1

Cualquier impureza individual no especificada

o

mav.)01

o

02 ~

~

~

1

o

Productos de

o1 •l,Se(BR 01-

~

~

rlPnrerlerinn tnt"IP<

mav-)01

'Acido (é)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico. b N-Óxido de (é)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.

• LÍMITE DE Z-MICOFENOLATO DE MOFETILO

Cambio en lo redoccl6n: • LÍMITE DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN

Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de sensibilidad: 0,0625 jlg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2 O%

Solución estándar

'

'

Análisis [NOTA-El tiempo de corrida de la Solución muestra es tres veces el tiempo de retención del pico de micofenolato de mofetilo.] Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra rs = respuesta del pico de micofenolato de mofetilo de la Solución estándar Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa para cada impureza individual (ver la Tabla 1) Criterios de aceptación Productos de degradación individuales: Ver la Tabla 1.

[NOTA-No tomar en cuenta los ficos a tiempos de retención relativos de 1,45 y 2, 5. No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.]

[NOTA-El Z-Micofenolato de mofetilo es (Z)-6-(4-hidroxi6-metoxi-7 -metil- 3-oxo-5-ftalan il)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.] Solución de trietilamina: Proceder según se indica en la

Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (7: 1 3) Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Sol~ción de sensibilidad: 1,25 ¡.¡g/ml de ER M1cofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Solu~ión muestra: Abrir u~a cantidad de Cápsulas, equ1valente a 1,25 g de m1cofenolato de mofetilo, basándose en la cantidad declarada, y transferir el contenido, incluyendo las cubiertas de las Cápsulas a un matraz volumétrico de 500 mL Agregar 50 ml de 'agua y agitar mecánicamente durante un mínimo de 15 minutos. Agregar 350 ml de acetonitrilo someter a ultrasonido durante 15 minutos y agitar ;,ecánicamente durante 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y desechar los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5 Jlm Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Tiempo de corrida: 1,7 veces el tiempo de retención del pico de micofenolato de mofetilo Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad [NOTA-Los tiempos de retención relativos para micofenolato de mofetilo y Z-micofenolato de mofetilo son 1 ,O y 1,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad Factor de asimetría:

No más de 2,0, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

No más de 5 O%

Solución estándar

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de Z-micofenolato de mofetilo en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

USP 35

ru

Monografías Oficiales = respuesta del pico de Z-micofenolato de

mofetilo de la Solución muestra rs = respuesta del pico de micofenolato de mofetilo de la Solución estándar Cs = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo USP en la_ ~olución estándar (mg/ml) Cu = concentrac1on nom1nal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Z-Micofenolato de mofetilo: No más de O, 1 O% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Micofenolato de Mofetilo USP

Micofenolato de Mofetilo para Inyección DEFINICIÓN El Mic<;>fenolato de ~ofetilo par~ Inyección contiene una cant1dad de Clorhidrato de M1cofenolato de Mofetilo equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 O Oo/o de la cantidad declarada de micofenolato de mofetil~ (C23H3, N01 ). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Solución amortiguadora 1: Transferir 1 O ml de trietilamina a un matraz volumétrico de 1000 ml que cont~nga aprox~~adame~t~ 9SO ml de agua y mezclar. A¡ustar con ae1do fosfonco a un pH de 7,2 y diluir con agua a volumen. Solución amortiguadora 2: Transferir 1 O ml de trietilamina a un matraz volumétrico de 1000 ml que cont~nga aprox~~adame~t~ 9SO ml de agua y mezclar. Ajustar con ac1do fosfonco a un pH de 3,0 y diluir con agua a volumen. Solución A: Solución amortiguadora 1 y agua (4:9) Diluyente: Acetonitrilo, Solución amortiguadora 2 y agua (7:4:9) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7) Solución madre del estándar: Transferir una cantidad conocida de ER Micofenolato de Mofetilo USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar una cantidad de acetonitrilo equivalente a aproximadamente 1 Oo/o del volumen final, y someter a ultrasonido durante aproximadamente S minutos o hasta que los sólidos se disuelvan. Diluir con Diluyente a volumen hasta obtener una solución que contenga una concentración conocida de 1,O mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP. Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente, a partir de Solución madre del

estándar Solución muestra: Reconstituir cada uno de los envases de Micof~~olato de Mofetilo para Inyección con 14 ml de lnyecc1on de Dextrosa al So/o. Transferir cuantitativament~ el contenido d~ todos los viales, cuyos contenidos com~mados sean equ1vale_ntes a aproximadamente 2 g de m1cofenolato de mofetlio, a un matraz volumétrico de 200 ml, y diluir con agua a volumen. Transferir 4,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Diluyente a volumen.

1 Mofetilo

4415

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 249 nm Columna: 4,6 mm x 2S cm; relleno L11 de S !Jm Temperatura Columna: 4So Muestreador automático: so Velocidad de flujo: 1 ,S ml/min Volumen de inyección: 1 O !JL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2 O Desviación estándar relativa: No 'más de 2 Oo/o Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Cal~ular el porcentaje d~ C23 H3, N01 en la porción de M1cofenolato de Mofetlio para Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de micofenolato de mofetilo en

la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de micofenolato de o o mofetilo ~~ la Solución muestra (mg/ml) Cntenos de aceptae~on: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (90S): Cumple con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas [NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] • PROCEDIMIENTO Fa~e móvil, Solución, eostándar, Solución muestra y S1stema cromatograf~eo: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP y 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Mic~f~nolato de o~C?fetilo USP en Diluyente Soluc10n de sens1b1hdad: 0,2 Jlg/ml en Diluyente a partir de Solución estándar ' Aptitud del sistema M~estras:

Solución estándar, Solución de aptitud del ststema y Solución de sensibilidad

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto relacionado B de micofenolato de ~ofetilo son 0,40 y 0,46, respectivamente, med!~os con respecto a micofenolato de mofetilo.] Requ1s1tos de aptitud Resol~ción: No me~os de 2,0 entre compuesto relacionado A d~ m1cofenolato de mofetilo y compuesto relacionado B de micofenolato de mofetilo, Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O Solución de

sensibilidad

Factor de asimetría:

estándar

'

No más de 2 O Solución

' '

Desviación estándar relativa: No más de 2 Oo/o

Solución estándar

'

'

Análisis Muestras: ~olución estándar y Solución muestra [NOTA-El t1empo de corrida para la Solución muestra es no_ menos ~e 1,S veces el tiempo de retención del p1co de m1cofenolato de mofetilo.] Calcul~r el porcentaje de cada impureza en la porción de M1cofenolato de Mofetilo para Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5 /Cu) x (1 /F) x 1 00

4416 Mofetilo 1 Monografías Oficiales

USP 35

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs Cs

= respuesta del pico de micofenolato de mofetilo de fa Solución estándar = concentración de micofenolato de mofetilo en

Cu

= concentración nominal de micofenolato de

individual de la Solución muestra

id JUÍuLiÚu t:>iÚmÍut (111'::j/IIILJ

mofetilo en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa para cada impureza individual (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 1, 35% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Ácido micofenólico•

012

14

Micofenolato de mofetilo

1 00

-

Nombre

Cualquier impureza no esoecificada

o

Criterios de Aceptación, No más de

1 'Ac1do (f)-6-(1 ,3-dihldro-4-hldroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico.

(%) 11

o1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 0 4 Unidades USP de Endotoxina/mg de micofenolato de ' mofetilo • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad del Producto,a Examinar, Filtración por Membrana • DETERMINACION DE AGUA, Método la (921 ): No más de 1,0% • PH (~91 ): Entre 2,7 y 4,1, en una solución reconstituida • PARTIC~LAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de peque,no volumen, cumple con los requisitos. • SOLUCION REC_O~STITUIDA: Al momento de su uso, cumple con los requ1s1tos en Inyectables (1 ), Soluciones Reconstituidas REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Micofenolato de Mofetilo USP ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP (E)-6-(1,3-Dihidro-4,6-dihidroxi-7 -metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2morfolinoetilo. C23H31N07 419,47 ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofetilo USP ( RS)-7 -H id roxi- 5-metoxi-4-metil-6-[ 2-(5-metil-2 -oxotetrahidrofuran-5-il)etii]-3H-isobenzofuranil-1-ona. C 1H2o06 320,34

Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral nrrJII.III"'Ift.._.

--· ····-·-·"" El Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral es una mezcl~ seca de micofenolato c:Je mofetilo y uno o más amortiguadores, colorantes, diluyentes y saborizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de m1cofenolato de mofetilo (CnHJ, N01 ).

IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Solución amortiguadora 1: Pipetear 1O ml de trietilamina y transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga aproximadamente 950 ml de agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,2 y diluir con ~$lua a vol~men. . Soluc1on amortiguadora 2: P1petear 1O ml de trietilamina y transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga aproximadamente 950 ml de agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y diluir con a$lua a volumen. S?lucion A: Solución amortiguadora 7 y agua (4:9) Disolvente de extracción: Acetonitrilo, Solución amortiguadora 2 y agua (13:4:9) Diluyente: Acetonitrilo, Solución amortiguadora 2 y agua (7:4:9) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:7) Solución madre del estándar: 4 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Disolvente de extracción. Someter a ultrasonido para facilitar la disolución. Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: Reconstituir Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral según se indica en el etiquetado. Preparar una muestra compuesta mezclando no menos de 4 frascos de Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral reconstituidos. Transferir un volum~n de la muestra compuesta así obtenida, eqUivalente a 800 mg de micofenolato de mofetilo a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir con Disolve~te de extracción a volumen. Solución muestra: Transferir 5,0 ml de la Solución madre de la f!1Uestra a un matraz volumétric~ de 50 ml y diluir con Dtluyente a volumen. Pasar a traves de un filtro con un tamaño de poro de 45 ¡.tm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 249 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 45° Temperatura del muestreador automático: so Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Solución estándar ' '

USP 35

Monografías Oficiales

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnH3,N01 en la porción de Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (C)Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de micofenolato de mofetilo en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

[NOTA-Preparar todas las soluciones en material de vidrio c9n protección actínica.] .. Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL, desgas1f1cado Aparato 2: 40 rpm Tiempo: 20 min Solución estándar: 0,278 mg/mL de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Medio Solución muestra: Reconstituir Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral de acuerdo con la instrucciones del etiquetado. Agitar bien. Usar_una jeringa de 3 mL., diferente para cada vaso. Ret1rar 2 mL de suspens1on. Eliminar las burbujas de aire de la jeringa. Ajustar el volumen a 1,2 mL y pesar con exactitud la Jeringa llena. Poner en funcionamiento el aparato, manteniendo la jeringa sobre la superficie del medio, en un punto que esté a la mitad entre el aspa del eje y la pared del vaso. Introducir cuidadosamente la muestra en el vaso durante un periodo de 5-1 O segundos. Pesar la jeringa vacía y determinar el peso de la muestra (g). En el t1empo especificado, retirar una alícuota y pasar inmediatamente a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O ¡.tm, desechando los primeros m l. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 304 nm Celda: 0,2 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada disuelta de micofenolato de mofetilo: Resultado = (Au/As) x (Cs/L) x (V1/V2) x 100 = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de micofenolato de mofetilo en la Solución estándar (mg/mL) L = cantidad declarada de la suspensión de micofenolato de mofetilo (mg/mL) V1 = volumen de Medio, 900 (mL) =volumen de muestra (mL), peso (g) de la V2 muestra dividido por la densidad de la suspensión (g/mL) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo., • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumple con los requisitos • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos

Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP y 0,01 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente. [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto relacionado B de micofenolato de mofetilo son 0,40 y 0,46, respectivamente, medidos con respecto a micofenolato de mofetilo.] Solución de sensibilidad: 0,2 ¡.tg/mL en Diluyente, a partir de Solución estándar Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de micofenolato de mofetilo y compuesto relacionado B de micofenolato de mofetilo, Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad

Factor de asimetría:

IMPUREZAS

[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] • PROCEDIMIENTO

Fase móvil Solución estándar, Solución muestra y Sistema c~omatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

No más de 2,0, Solución

estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-El tiempo de corrida para la Solución muestra es no menos de 1,5 veces e tiempo de retención del pico de micofenolato de mofetilo.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Micofenolato de Mofetilo para Suspensión Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 = respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de micofenolato de rs mofetilo de la Solución estándar = concentración de micofenolato de mofetilo en Cs la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de micofenolato de Cu mofetilo en la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas no especificadas que sean menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 3,8% ru

Tabla de Impurezas 1

Au As Cs

Impurezas Orgánicas

1 Mofetilo 441 7

Criterios de Aceptación No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Ácido micofenólico'

012

14

33

Sorbitol éster del ácido micofenólicob

0,24

0,77

0,2

Nombre

'Ácido (E)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7 -metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico. b Sorbitol (E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-1 ,3dihidroisobenzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoato.

(%)

441 8 Mofetilo

1 Monografías Oficiales

T~:!J!a

Nombre Micofenolato de mofetilo

de

!mp::.::-e;::;;:~

USP 35

1 (Continuación)

Criterios de Aceptación No más de

Tiempo de Retención Relativo 1,00

Factor de Resouesta Relativa

-

-

-

1,0

0,1

Cualquier impureza individual no esoecificada

(%)

'Acido (E)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico. b Sorbital (E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-1 ,3dihidroisobenzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoato.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): Entre 6,0 7,0, en la suspensión reconstituida

f

según se indica en e etiquetado

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Micofenolato de Mofetilo USP ER Compuesto Relacionado A de Micofenolato de Mofetilo USP ( E)-6-(1 , 3-Dihidro-4, 6-dih idroxi-7 -metil- 3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2morfolinoetilo. C23H31 N07 419,47 ER Compuesto Relacionado B de Micofenolato de Mofetilo USP ( RS)-7 -H idroxi-5-metoxi-4-metil-6-[2 -( 5-metil-2 -oxotetrahidrofu ran-5-il)etil]- 3H-isobenzofuranil-1-ona. C,7H2o06 320,34

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

dese en la cantidad declarada, en un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar 100 mL de agua y agitar mecánicamente durante un mínimo de 15 minutos. Agregar 700 mL de acetonitrilo, someter a ultrasonido durante 15 minutos, y agitar mecánicamente durante 20 minuLu~. uiiuil LVII aLeLUIIÍLriiu a vuÍUIIIt:ll. llaiJ>ÍerÍI :5,0 IIIL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡.m y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡.m Temperatura de la columna: 45o Temperatura del muestreador automático: 1oo ± 5° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo (C23H3,N07) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-1 10,0% ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (71 1)

Micofenolato de Mofetilo, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Micofenolato de Mofetilo contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnH3,N01).

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución estándar y Solución muestra: Usar la Solución estándar y la Solución muestra según se preparan en la prueba de Disolución. Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV de la Solución estándar y la Solución muestra presentan máximos y mínimos a la misma longitud de onda con una aproximación de ±3 nm. • B. El tiempo de retención del pico principal en la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución de ácido fosfórico: Ácido fosfórico y agua (3:50) Solución de trietilamina: Transferir 3 mL de trietilamina a 1000 mL de agua. Ajustar con Solución de ácido fosfórico a un pH de 5,3. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (1 1 :9) Solución estándar: O, 125 mg/mL de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Solución muestra: Colocar una cantidad de Tabletas, equivalente a 2,5 g de micofenolato de mofetilo basán-

Prueba 1 Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempos: 5 y 15 m in Solución estandar: 0,55 mg/mL de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡.m. Detector: UV 304 nm Longitud de paso: O, 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo (CnH3, N07) disuelto: Resultado = (A u/ As) x ( Csl L) x V x 100

Au As Cs L V

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = cantidad declarada (mg/Tableta) =volumen de Medio, 900 mL Factor de corrección = (v x P5 )/V

v Ps

= volumen de solución en análisis retirado (mL) = porcentaje de micofenolato disuelto a los 5 minutos Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos: Resultado = Factor de corrección + porcentaje disuelto a los 15 minutos

Monografías Oficiales

USP 35

Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempos: 5 y 15 min Solución estandar: 0,011 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en anáiisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Diluir 2 ml del filtrado con Medio hasta 1 00 m l. Detector: UV 250 nm longitud de paso: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo (CnHJ1N01) disuelto:

Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnHJl N01) se disuelve en 5 minutos y no menos de 85% de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnHJl N01) se disuelve en 15 minutos. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, desgasificado Aparato 2: 50 rpm Tiempos: 5 y 15 min Acido fosfórico diluido: Transferir 5 ml de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir con agua a volumen. Solución amortigu~dora: 3,0 ml/L de trietilamina en agua. Ajustar con Acido fosfórico diluido a un pH de 5,3. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (45:55) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (20:80) Solución madre del estandar: 0,56 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Medio Solución estándar: O, 11 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en Diluyente, preparada a partir de

Resultado= (AulAs) x (Cs/L) x V x 100 Au As

Cs L V

Solución madre del estándar

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Transferir 5 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con Diluyente a volumen. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de micofenolato de mofetilo (CnHJ1N01) disuelto: Resultado ru r5 C5

L

V

= = = = =

= (ru!rs)

x (Cs/L) x V x 100

área del pico de la Solución muestra área del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar cantidad declarada (mg/Tableta) volumen de Medio, 900 ml

P5

= volumen de solución en análisis retirado (ml)

= porcentaje de

micofenolato disuelto a los 5 minutos Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos: Resultado = Factor de corrección + porcentaje disuelto a los 15 minutos

Tolerancias: No menos de 60% (Q) de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnHJ1N01) se disuelve en 5 minutos y no menos de 80% de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (C 23 H31 N01) se disuelve en 15 minutos. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP.

= absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) cantidad declarada (mg/Tableta) volumen de Medio, 900 ml

= = = =

Factor de corrección = ( v x P5 )/ V v Ps

= volumen de solución en análisis retirado (ml) = porcentaje de micofenolato disuelto a los 5

minutos Corrección del porcentaje disuelto a los 15 minutos: Resultado = Factor de corrección + porcentaje disuelto a los 15 minutos Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (C 23 H31N0 7) se disuelve en 5 minutos y no menos de 85% de la cantidad declarada de micofenolato de mofetilo (CnHJ1N01) se disuelve en 15 minutos. •

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • LÍMITE DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN

Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de sensibilidad: 0,0625 )lg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de sensibilidad

Factor de asimetría: No más de 2, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Factor de corrección = (v x Ps)/V v

1 Mofetilo 4419

Solución estándar

Análisis [NOTA-El tiempo de corrida para la Solución muestra es tres veces el tiempo de retención del pico de micofenolato de mofetilo.] Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1 !f) x 100 ru

Cu

= respuesta

del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de micofenolato de mofetilo de la Solución estándar = concentración de ER Micofenolato de Mofetilo USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/ml)

4420 Mofetilo F

1 Monografías Oficiales

USP 35

= factor de respuesta relativa para cada

impureza individual (ver la Tabla 7) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos a tiempos de retención relativos de 1,45 y 2, 15. No tomar en cuenta los picos ---~---

t ll...._lt\....ll\,.......1

..J-

U'-

n v

f\cn/ 1

v.J

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra . Calcular el porcentaje de Z-micofenolato de mofetilo en la porción de Tabletas tomada: n.,...,. ..

lo~- ...... ..J...... '''--..>'-'">'-U."-"'-'-

1

/V-J

Tabla 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Ácido micofenólico•

06

14

1o

Análogo N-óxido de micofenolatob

08

1

o

02

o

-

1

-

-

1

o

o1

Productos de degradación 15 totales • Acido (f)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxl-7-metll-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoico. b N-Óxido de (f)-6-(1 ,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5isobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.

• LÍMITE DE Z-MICOFENOLATO DE MOFETILO [NOTA-El Z-Micofenolato de mofetilo es (Z)-6-(4-hidroxi6-metox i-7- me ti 1-3 -oxo-5-fta la ni 1)-4-meti 1-4-hexenoato de 2-morfolinoetilo.] Solución de trietilamina: Proceder según se indica en la Valoración.

Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de trietilamina (7:1 3) Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Solución de sensibilidad: 1,25 11g/ml de ER Micofenolato de Mofetilo USP en acetonitrilo Solución muestra: Colocar una cantidad de Tabletas, equivalente a 2,5 g de micofenolato de mofetilo basándose en la cantidad declarada, en un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar 1 00 ml de agua y agitar mecánicamente durante un m_ín!mo de 15 minutos. Agregar 700 mL_ de acetomt_nlo, somet.er a ultrasonido durante 15 m1nutos, y ag1tar mecamcamente durante 20 minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m y desechar los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Tiempo de corrida: 1, 7 veces el tiempo de retención del pico de micofenolato de mofetilo Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad [NOTA-Los tiempos de :etención_ relativos para . micofenolato de mofetilo y Z-miCofenolato de mofetilo son 1 ,O y 1,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de sensibilidad

Factor de asimetría:

No más de 2,0, Solución

estándar

Desviación estándar relativa: Solución estándar

1 .. \

,, ''

rr tr \ ,,

\'-.H '-UJ

''

1 "" t vv

ru

= respuesta del pico de Z-micofenolato de

r5

= respuesta del pico de micofenolato de

mofetilo de la Solución muestra Criterios de Aceptación, No más de (%)

Micofenolato de mofetilo Cualquier impureza individual no especificada

t ...

\•UJI))

No más de 5,0%,

mofetilo de la Solución estándar de ER Micofenolato de Mofetilo USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de micofenolato de mofetilo en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de O, 1 Oo/o C5

= concentración

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Micofenolato de Mofetilo USP

Clorhidrato de Molindona

o

~CH,

LlJ-CH,

o

HCI

H

c,6H24N202 · HCI 312,83 4H-Indol-4-one, 3-ethyl-1 ,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-(4morpholinylmethyl)-, monohxd:ochloride._ . Monoclorhidrato de 3-etil-6,7-dihldro-2-metil-5-(morfolinometil)indoi-4(5H)-ona [15622-65-8]. » El Clorhidrato de Molindona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,5 por ciento de C16H24N202 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Molindona USP IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). No secar las muestras. B: Preparar una solución en metano! que contenga 1 O mg de clorhidrato de molindona por ml. Aplicar por separado 1 ¡.¡.L de esta solución y 1 11L de una Solución estándar que contenga 1 O mg por ml de ER Clorhidrato de Molindona USP en metano! en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y dejar que se sequen las aplicaciones. Proteger de la fuz y desarrollar en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol, metano! y ácido clorhídrico 1 N (90:5:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con una. solución recién. preparada que contenga 1 00 ,n;g de ferriCianuro de potas1o disueltos en 20 ml de soluc1on de cloruro férrico al 1 Oo/o: la intensidad y el valor R1 de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se

USP 35 corresponden con los de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,0 y 5,0 en una solución (1 en 1 00). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,25%. Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,003%.

Pureza cromatográficaFase móvil-Disolver 1,1 g de octanosulfonato de sodio en 600 mL de agua, agregar 400 mL de metano!, 1 mL de ácido acético glacial y 0,5 mL de trietilamina. Mezclar, pasar a través de un filtro con tamaño de poro de 0,45 11m o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Proceder como se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Molindona USP en Mezcla de disolventes con una

Monografías Oficiales 1 Molindona 4421 entre los picos de molindona y de butilparabeno no es menor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la molindona y 1,0 para el butilparabeno. Calcular la cantidad, en mg, de C6H24N202 · HCI en la porción de Clorhidrato de Molindona tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Molindona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta del pico de clorhidrato de molindona en relación con el pico de butilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por

m L. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Molindona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Mezcla de disolventes. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11. Mantener la temperatura de la columna a 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos: a excepcion del pico de molindona, ningún pico obtenido a partir de la Solución de prueba es mayor que el pico de molindona obtenido a partir de la Preparación estándar (0,5%) y la suma de todos los picos de impurezas no es más de 2,0%.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,1 g de octanosulfonato de sodio en 480 mL de agua, agregar 520 mL de metano!, 2 mL de ácido acético glacial y 0,4 mL de trietilamina. Mezclar, pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,45 11m y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico 0,01 N y metano! (60:40). Solución de estándar interno-Disolver 200 mg de butilparabeno en 40 mL de metano! en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 .mg de ER Clorhidrato de Molmdona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Molindona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11. Mantener la temperatura de la columna a 35°. La velocidad de flujo es de 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R,

Clorhidrato de Molindona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Molindona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de molindona (C,6H24N202 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Molindona USP

Identificación-Disolver una porción de Tabletas finamente pulverizadas en metano[ para obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 2,5 mg de clorhidrato de molindona por ml. Aplicar por separado 5 ¡1L de la solución de prueba y 5 ¡1L de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Molmdona USP en metano!, que contenga 2,5 mg por mL, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromato9/afía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de silice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que se sequen las manchas, proteger el cromatograma de la luz y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol y ácido clorhídrico 1 N (95:5). Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y de¡·ar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en a placa rociando con reactivo de Dragendorff, preparado como se indica en la Técnica de Visualización 3 en Impurezas comunes (466): el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Disolvente A-Mezclar 300 mL de metano! y 700 mL de ácido clorhídrico 0,1 N. Disolvente 8-Mezclar 75 mL de metano! y 25 mL de ácido clorhídrico 0,1 N. Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Clorhidrato de Molindona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL y disolver y diluir a volumen con Disolvente A. Pipetear 5,0 mL de esta solución madre, transferir a un matraz volumétrico de 250 mL y diluir a volumen con Disolvente A. Pipetear 15,0 mL de la

4422 Molindona 1 Monografías Oficiales solución madre diluida, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Disolvente A. Solución de prueba-Retirar una porción de la solución en análisis y filtrar, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Pipetear 15,0 ml de esta solución, transferir a un matraz volumemco de L) mL y d11u1r a volumen con U/solvente 13. Fase móvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio en 480 ml de agua. Agregar 520 ml de metano!, 2,0 ml de ácido acético y 0,4 ml de trietilamina y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector UV a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las alturas de los picos. Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de molindona (C16H24N202 HCI). Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C16H24N202 · HCI se disuelve en 30 minutos. ValoraciónFase móvil, Mezcla de disolventes, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Molindona. Preparación de valoración-Pesar con exactitud no menos

de 20 Tabletas, triturar las Tabletas hasta obtener una mezcla homogénea y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml una porción pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de molindona. Agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno y 90,0 ml de Mezcla de disolventes, agitar durante 30 minutos y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Molindona. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de molindona (C6H24N202 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Molindona USP en la Preparación estándar, y Ru y R5 son los cocientes de la respuesta del pico de molindona entre la de buti~arabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

Furoato de Mometasona

o

C27H3oCI206 521,43 Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 9,21-dichloro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-, (11 [3,16a)-. 1 7 -(2-Furoato) de 9,21-dicloro-11 [3, 1 7 -dihidroxi-1 6a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona [83919-23-7]. » El Furoato de Mometasona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21H3oCb06, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35 Enva~ado

y a!macenamEento-ConserJ<:r en env<:ses bien

cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Furoato de Mometasona USP roentlnc:ac:•onA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar interno, según lo obtenido en la Valoración. Rotación espec:ífica (781 S): entre +56° y +62°. Solución de prueba: 5 mg por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 30 ppm. Pureza cromatográficaSoluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Furoato de Mometasona USP y diluir cuantitativamente con diclorometano para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Diluir porciones de esta solución con diclorometano para obtener Soluciones estándar A, 8, C, O y E que contengan 0,5 (5%) mg por ml; 0,2 (2%) mg por ml; 0,1 (1 %) mg por ml; 0,02 (0,2%) mg por ml; y 0,01 (0, 1%) mg por ml, respectivamente. Solución de prueba-Preparar una solución de Furoato de Mometasona en diclorometano que contenga 1 O mg por

m l. Procedimiento-Aplicar por separado 40 J.1L de la Solución de prueba y de las Soluciones estándar A, 8, C, O y E a una placa cromatográfica de capa delgada (ver Cromatografía

(621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Desarrollar el cromatograma en una cámara equilibrada previamente con un sistema de fase móvil constituido por una mezcla de cloroformo y acetato de etilo (3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla al aire. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar las mtensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Solución de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundana en el cromatograma de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar C y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba no es más de 2,0%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y agua (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Preparar una solución consistente en una mezcla de metano!, agua y ácido acético (65:35:0,2). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 40 mg de dipropionato de beclometasona a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la Solución de dilución y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Furoato de Mometasona USP en metano! y diluir cuantitativamente con la Solución de dilución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Pipetear cantidades iguales de esta solución y de la Solución de estándar interno y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml de furoato de mometasona y 0,08 mg por ml de dipropionato de beclometasona.

Monografías Oficiales

USP 35

Preparación de valoración-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Furoato de Mometasona USP en metano! y diluir cuantitativamente con la Solución de dilución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Pipetear 10,0 mL de esta solución y 10,0 mL de la Solución de estándar interno, transferir a un matraz volumétrico de 50 ~' diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1,6 para el dipropionato de beclometasona y 1,O para el furoato de mometasona; la resolución, R, entre el furoato de mometasona y el dipropionato de beclometasona no es menor de 4,0; el factor de asimetría para el furoato de mometasona no es mayor de 1,8 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 27 H30 CI206 en la porción de Furoato de Mometasona tomada, por la fórmula: 1 OOOC(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Furoato de Mometasona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre el pico de furoato de mometasona y el pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Furoato de Mometasona, Crema DEFINICIÓN La Crema de Furoato de Mometasona es Furoato de Mometasona en una base de crema adecuada. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de furoato de mometasona (CvHJoCiz06). IDENTIFICACIÓN

• A_ El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, ambos relativos al estandar interno, según se obtienen en la Valoración. , , • 8. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Furoato de Mometasona USP en acetonitrilo Solución muestra: 0,2 mg/mL de furoato de mometasona, a partir de Crema en acetonitrilo Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (3:1) Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha principal de la Solucion muestra corresponde al de la Solución

estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger de la luz.] Diluyente A: Tetrahidrofurano y ácido acético glacial (1 00:1)

Diluyente B: (50:50:1) Solución A: Solución B: Fase móvil:

1 Mometasona

4423

Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial Agua Acetonitrilo Ver la Tabla 7. Tabla 1

Tiempo (mln}

Solución A

Solución B

_(%}

(%)

o

70 70 45 70 70

30 30 55 30 30

2

45 46 50

Solución de estándar interno: 1 ,4 mg/mL de ftalato de dietilo en acetonitrilo Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Furoato de Mometasona USP en Diluyente A Solución estándar: 0,05 mg/mL de furoato de mometasona y O, 35 mg/mL de ftalato de dietilo a partir de cantidades iguales de Solución madre del estándar y de Solución de estándar interno, en Diluyente B Solución muestra: Transferir una porción de Crema, equivalente a 1 ,O mg de furoato de mometasona, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agregar 5,0 mL de Diluyente A y unas pocas perlas de vidrio, y mezclar en un mezclador de vórtice. Agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Agregar 1 0,0 mL de Diluyente B, mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto, y centrifugar durante 1 O minutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipropileno con un tamaño de poro de 0,2 Jlm, desechando los primeros 1-2 mL del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 J.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para ftalato de dietilo y furoato de mometasona son 0,4 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de furoato de mometasona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de furoato de mometasona (C27HJoCiz06) en la porción de Crema tomada: Resultado = (Ru! Rs) x ( Cs/ Cu) x 100 Ru Rs

Cs Cu

= cociente de respuesta entre los picos de

furoato de mometasona y ftalato de dietilo de la Solución muestra = cociente de respuesta entre los picos de furoato de mometasona y ftalato de dietilo de la Solución estándar = concentración de ER Furoato de Mometasona USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de furoato de mometasona en la Solución muestra (mg/mL)

4424 Mometasona 1 Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%

T~bl~

2 rronUnuarión) '-

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos. Nombre

IMPUREZAS •••-•·--- a,. ..... __ • .,,,_ •.,.. ,............. ,..,.., ,.... ....

...................

.......

[NOTA-Proteger de la luz.] Diluyente A, Solución A, Solución B, Fase móvil y Solución madre del estándar: Preparar según se indica en la Valoración. Diluyente C: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (30:70:1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 Jlg/mL de ER Furoato de Mometasona USP, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente e Solución blanco: Diluyente e y Diluyente A (3:1) Solución muestra: Transferir una porción de Crema, equivalente a 2,0 mg de furoato de mometasona, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agregar 5,0 mL de Diluyente A y unas pocas perlas de vidrio, y mezclar en un mezclador de vortice. Agregar 15,0 mL de Diluyente e y mezclar. Centrifugar durante 1 O minutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipropileno de 0,2 Jlm, desechando los primeros 1-2 mL del filtrado. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 25 ±5° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 50 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1 Oo/o Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución

blanco y Solución muestra [NOTA-Excluir los picos con áreas menores a los de la Solución de aptitud del sistema. Excluir también los picos con el mismo tiempo de retención que el observado en la Solución blanco. Los picos con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,04 ó 1,1 3 se controlan en la monografía de Furoato de Mometasona, y por lo tanto no se mcluyen en el límite total de impurezas especificadas y no especificadas.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Crema tomada: Resultado = (ru/rr) x 100

ru

= respuesta

del pico de cada impureza de la

Solución muestro

rr

= suma de las respuestas de todos los picos de

la Solución muestra Criterios de aceptación Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre 17-(2-Furoato) de 9a-cloro11 fJ, 17,21-trihidroxi-16a-metiloreana-1 4-dieno-3 20-diona 9a,21-Dicloro-11 /3, 17-dihidroxi16a-metilpregna-1 ,4dieno-3 20-diona 17-(2-Furoato) de 21-cloro-17hidroxi-16o:- metilpregna1 4-dieno-3 11 20-triona

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,56

0,1

0,73

0,1

0,88

0,1

1Í-\L-"Uiuaw) ue L 1-uuro9f3, 11 f3-epoxi-17-hidroxi-16o:-metilorenna-1 4-dieno-3 20-diona Furoato de mometasona Impureza individual no esoecificada Impurezas totales especificadas y no esoecificadas

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

V,~4

I,U

1

o

-

-

0,2

-

1,0

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO Mu;:ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los

requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Salmone/la spp. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Furoato de Mometasona USP

Furoato de Mometasona, Solución Tópica DEFINICIÓN

La Solución Tópica de Furoato de Mometasona es Furoato de Mometasona en un vehículo acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de furoato de mometasona (C27HJoCb06)IDENTIFICACIÓN

El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, am-

• A.

bos relativos al estandar interno, según se obtienen en la

Valoración.

,

,

• B. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA (201)

Solución estándar: 1 mg/mL de ER Furoato de Mometasona USP en una mezcla de cloroformo y metanol (4:1) Solución muestra: Transferir el equivalente a 2 mg de furoato de mometasona, a partir de Solución Tópica, a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 1 O mL de agua. Extraer la solución acuosa con 20 mL de cloroformo. Retirar la capa clorofórmica, secar sobre sulfato de sodio anhidro, y filtrar a través de un trozo de algodón. Repetir la extracción con cloroformo y combinar los extractos secos. Evaporar la solución clorofórmica hasta sequedad en un baño de vapor bajo una corriente de nitrógeno. Dejar que la muestra se enfríe a temperatura ambiente. Disolver el residuo en una mezcla de cloroformo y metanol (4:1) hasta obtener una Solución muestro de 1 mg/ml. Volumen de aplicación: 20 11L Fase móvil: Cloroformo y acetato de etilo (3:1) Criterios de aceptación: El valor Rr de la mancha principal de la Solucion muestro corresponde al de la Solución

estándar.

Monografías Oficiales

USP 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Proteger de la luz.] Diluyente: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (50:50:1) Solución A: Agua Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la Tabla 1. Tabla 1 Tiempo cmln)

Solución A {%)

Solución B (%)

o

70 70 45 70 70

30 30 55 30 30

2 45 46 50

Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Furoato de Mometasona USP en Solución B Solución muestra: Transferir una porción de Solución Tópica, equivalente a aproximadamente 2,5 mg de furoato de mometasona, a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de polipropileno con un tamaño de poro de 0,2 11m, desechando los primeros 1-2 ml del filtrado. S1stema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 11m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 50 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud: Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de furoato de mometasona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de furoato de mometasona (C 27 H30 CI 2 06) en la porción de Solución Tópica tomada: Resultado ru r5 Cs

= (ru!rs) x

(Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Furoato de Mometasona USP en la Solución estándar (mg/ml)

= concentración

nominal de furoato de mometasona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% Cu

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

[NOTA-Proteger de la luz.] Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: O, 1 11g/ml de ER Furoato de Mometasona USP, a partir de Solución estándar en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)

1 Mometasona 4425

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 11m Temperatura de la columna: 25 ±5o Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 50 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 10% Análisis Muestras: Diluyente, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra.

[NOTA-Excluir los picos con áreas menores a las de la Solución de aptitud del sistema. Además, excluir los picos con los mismos tiempos de retención que los observados en el Diluyente. Los picos con un tiempo de retención relativo de 1,04 ó 1,13 se controlan en la monografía de Furoato de Mometasona, y por lo tanto no se mcluyen en el límite de impurezas totales especificadas y no especificadas.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución Tópica tomada: Resultado = (ru!rr) x 100 = respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra rr = suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2.

ru

Tabla 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,56

0,3

0,73

0,1

0,88

0,1

0,94

1,0

17-(2-Furoato) de 9a-cloro11 {3, 17,21-trihidroxi-16a-metilpreqna-1 4-dieno-3 20-diona 9a,21-Dicloro-11 {3, 17-dihidroxi16a-metilpregna-1 ,4-dieno3 20-diona 17-(2-Furoato) de 21-cloro-17hidroxi-16a- metilpregna1 4-dieno-3 11 20-triona 17-(2-Furoato) de 21-cloro9{3, 11 {3-epoxi-17-hidroxi16a-metilpregna-1 ,4-dieno3 20-diona Furoato de mometasona Impureza individual no especificada Impurezas totales especificadas v no especificadas

1

o

-

-

0,5

-

2,0

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los

requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Salmonella spp.

• PH (791): 4,0-5,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Furoato de Mometasona USP

4426 Mometasona 1 Monografías Oficiales

USP 35

Furoato de Mometasona, Ungüento DEFINICIÓN El Ungüento de Furoato de Mometasona es Furoato de Momot::::.c:f'ln::::. On

- --- ..

-

llnA hA<:"O ~a llni'"1Í'u::.ntf"'\ -:::~or-iarll':lrl-:::to

-

-

-

.

rnntinnn

.. -?-· -· --- ---------· --· --·-· ·-

no menos de 90,0% y no mas de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de furoato de mometasona (C 27 H30 Cb0 6). IDENTIFICACIÓN • A._, El tiempo de retención del pico principal de la Soluoon mue;;tra correspond~ al de la Sol~ción estándar, ambos relatrvos al estandar rnterno, segun se obtienen en la Valoración.

• B. CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delc¡ada.)

Solucrón estándar: 0,6 mg/ml de ER Furoato de Mometasona USP en metano! Solución muestra: Transferir el equivalente a 3 mg de furoato de m<;metasona, a partir de Ungüento, a un tubo de centrrfuga de 50 ml con tapa de rosca. Pipetar y transferir 5,0 mL_ de metano! al tubo, y colocar la tapa. Calentar en un bano de vapor hasta que el Ungüento funda completamente y agi~ar vigorosamente hasta que el Unguento vuelva a solrdifrcarse. Colocar en un baño de agua-~]elo durante 1 O minutos. Centrifugar y filtrar una porcron del sobrenadante. Extraer 1 ml del filtrado con 1 ml de hexano y usar la fase inferior. Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O 11L Fase móvil A: Metano! Fase móvil B: Cloroformo y acetato de etilo (3:1) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatogr_ama en Fase m_óvil A, hasta que el frente de la fase movrl haya, recorrrdo 2 cm desde el origen. Retirar la placa de la camara de desarrollo y secar al aire. Desarrollar el cromatograma en la Fase móvil 8 hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuart~s de la longitud de la placa. Retirar la placa de la camara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar gue las manchas se sequen al aire. Observar la' placa baJO luz UV de longitud de onda corta. Criterios de ac~ptación: Ef valor RF de la mancha principal de la Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger de la luz.] Diluyente A: Tetrahidrofurano y ácido acético glacial (1 00:1) Diluyente B: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (50:50:1) Solución A: Agua Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la Tabla 1. Tabla 1 Tiempo

(mi~)

o 2 45 46 50

Solución A

Solución B

(%) 70 70 45 70 70

(%) 30 30 55 30 30

Solución de estándar interno: dietilo en acetonitrilo

1,4 mg/ml de ftalato de

Solución madre del estándar: 0,2 mg/ml de ER Fureato de Mometasona USP en Diluyenie A Solución estándar: 0,05 mg/ml de furoato de mometasona y 0,35 mg/ml de ftalato de dietilo, a partir de cantidades iguales de Solución madre del estándar y Solución de estándar interno, en Diluyente B :::>olu~ion muestra: 1ransterir una porción de Ungüento, equrvalente a 1,O mg de furoato de mometasona a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapa de rosca. Ágregar 5,0 ml de Dtluyente A y unas pocas perlas de vidrio, y mezclar en un mezclador de vórtice. Agregar 5 O ml de Soluc!ón de estándar interno y mezclar. Agregar'1 0,0 ml de Dtluyente B, mezclar en un mezclador de vórtice durante 1 minuto, y centrifugar durante 1 O minutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipropileno con un tamaño de poro de 0,2 11m, desechando los primeros 1-2 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 11m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para ftalato de diet~lo y furoato de mometasona son 0,4 y 1,0, respectrvamente.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de furoato de mometasona Desviación estándar relativa: No más de 2 Oo/o Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de furoato de mometasona (CnH3oCb06) en la porción de Ungüento tomada: Resultado== (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

Ru

== cociente de respuesta entre los picos de furoato de mometasona y ftalato de dietilo de la Solución muestra Rs == cociente de respuesta entre los picos de furoato de mometasona y ftalato de dietilo de la Solución estándar Cs == concentración de ER Furoato de Mometasona USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu == concentración nominal de furoato de mometasona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS [NOTA-Proteger de la luz.] Diluye~Je A, Solución A, _Solución B, Fase m~vil y Solucron madre del estandar: Preparar segun se indica en la Valoración. Diluyente C: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (30:70:1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 11g/mL de ER Furoat<; de Mometasona USP, a partir de Solución madre del estandar en Diluyente C Solución muestra: Transferir una porción de Ungüento equivalente a 2,0 mg de furoato de mometasona a un' tubo de cent~ífuga de 50 ml con tapa de rosca. Ágregar 5,0 ml de Dtluyente A y unas pocas perlas de vidrio, y m_ezclar en un mezclador de. vortice. Agregar 15,0 ml de Dtluyente C y mezclar. Centrrfugar durante 1 O minutos. Pasar la fase acuosa a través de un filtro de polipropileno co_n un tamaño de poro de 0,2 11m, desechando los prrmeros 1-2 ml del filtrado. Solución blanco: Diluyente C y Diluyente A (3:1) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales 1 Monensina 4427

USP 35 Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L60 de 5 JJm Temperatura de la columna: 25 ±so Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 50 JJL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1 Oo/o Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución muestra y Solución blanco [NOTA-Excluir los picos con áreas menores a las del cromatograma de la Solución de aptitud del sistema. Excluir también los picos con el mismo tiempo de retención que el observado en el cromatograma de la Solución blanco. Los picos con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,04 ó 1,13 se controlan en la monografía de Furoato de Mometasona, y por lo tanto no se incluyen en el límite de impurezas totales especificadas y no especificadas.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Ungüento tomada: Resultado

ru

=(ru/rr)

x 100

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra rr

= suma de las respuestas de todos los picos de

la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre 17-(2-Furoato) de 9o:-cloro11 {3, 17,21-trihidroxi-16ametilpregna-1 ,4-dieno-3,20diona 9a,21-Dicloro-11 {3, 17-dihidroxi-16a-metilpregna-1 ,4dieno-3 20-diona 17-(2-Furoato) de 21-cloro-17hidroxi-16a- metilpregna1 4-dieno- 3 11 20-triona 17-(2-Furoato) de 21-cloro9{3, 11 {3-epoxi-17-hidroxi16a-metilpregna-1 ,4-dieno3 20-diona Furoato de mometasona Impureza individual no especificada Impurezas totales especificadas y no especificadas

Tiempo de Retención Relativo 0,56

Criterios de Aceptación, No más de 0,2

0,2

0,88

0,2

0,94

1,0

o

-

-

0,2

-

1,0

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Salmonella spp.

Monensina HO HO

OH

o

OH

C36H62011(monensin A) 670,87 C3sH6o011(monensin B) 656,84 C37H64011(monensin C) 684,90 Monensin. Estereoisómero del ácido 2-[2-etiloctahidro-3'-metil-5' -[tetrahidro-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3,5-dimetii-2H-pirano-2-i] [2,2' -bifu ran-5-i 1]]-9-h idroxi-j3-metoxi-a, y,2,8-tetrameti 11 ,6-dioxaspiro[4,5]decano-7 -butanoico [17090-79-8].

La Monensina es una mezcla de sustancias antibióticas producidas por el crecimiento de Streptomyces cinnamonensis. Tiene una potencia de no menos de 11 O ¡..tg de monensina por mg.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Etiquetar también indicando que es para fabricación, procesamiento o reenvasado.

J%)

0,73

1

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Furoato de Mometasona USP

Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP Identificación-El cromatosrama de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para la monensina A y un pico menor para la monensina B, cuyos tiempos de retención corresponden a los del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 2 horas: no pierde más de 1 Oo/o de su peso. Contenido de actividad de monensina A y B-Usando los resultados de los cálculos de la Valoración, calcular el porcentaje de actividad de monensina A en la Monensina analizada, por la fórmula:

1 OOA 1 P en donde A es la potencia, en JJg por mg, de monensina A en la Monensina analizada, determinada en la Valoración y P es la potencia, en JJg de monensina, en cada mg de la Monensina analizada, determinada en la Valoración: no se encuentra menos de 90%. Calcular el porcentaje de actividad de la monensina A más la actividad de la monensina B en la Monensina analizada, por la fórmula:

1OO(A + 8) 1 P en donde 8 es la potencia, en JJg por mg, de la monensina B en la Monensina analizada, determinada en la Valoración y los otros términos son los definidos anteriormente: no se encuentra menos de 95%. ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, agua y ácido acético glacial (94:6:0, 1 ). Hacer

4428 Monensina 1 Monografías Oficiales ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Metano/ neutralizado--Agregar 1 g de bicarbonato de sodio a 4 litros de metanol, mezclar y filtrar. Diluyente--Preparar una mezcla de metanol y agua (9: 1 ). Ronrtivf'l r/o rlorhtnti7nrir.n_nicnl\lor :t, rla \f':linilli,......'::J nn

una rn~zcl-a de. 9s ~l. d~ -~et;n;l y -2 ~t d~ á~id~·-~~lf~r,ico. [Precaución-Para evitar salpicaduras, agregar el ácido sulfúrico con cuidado y lentamente utilizando una pipeta; no verter. Dejar que la mezcla de metano/ y ácido sulfúrico se enfríe antes de agregar la vainillina.] Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una

cantidad pesada con exactitud de ER Monensina Sódica USP en metanol para obtener una solución que contenga la cantidad equivalente a 1 000 11g de monensina por m l. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de esta solución madre con Diluyente para obtener una solución que contenga 20,0 11g de monensina por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Monensina, pesados con exactitud, a un matraz de 250 ml, agregar 200,0 ml de Diluyente y agitar mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud del sobrenadante con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 11g de monensina por ml. Solución de resolución--Preparar una solución en Metano/ neutralizado gue contenga aproximadamente 1 mg de ER Monensina Sodica USP y 3 m9 de ER Narasina USP por ml. Transferir 2 ml de esta solucion a un matraz volumetrico de 200 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 4,6-mm x 25 cm rellena con material Ll. A la salida de la columna se conecta un tubo en T, cuyo brazo opuesto se conecta a un tubo desde el que se bombea el Reactivo de derivatización y cuya salida debe estar conectada a un espiral de reacción postcolumna de 2 ml mantenida a 98°. La salida del espiral de reacción está conectada a un detector ajustado a 520 nm. La Fase móvil y el Reactivo de derivatización fluyen a una velocidad de aproximadamente 0,7 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para monensina B, 1 ,O para monensina A, 1, 3 para narasina A y 1 ,5 para narasina 1; la resolución, R, entre el pico de monensina B y el pico de la monensina A no es menos de 1 ,25, y entre los picos de monensina A y narasina A no es menos de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatowama según se indica en Procedimiento: el factor de asimetna no es mayor de 1,4 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. [NOTA-Después de usar, lavar el sistema con metanol.] Procedimiento--[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indique las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales, incluyendo un pico para monensina C/D, si estuviera presente, a un tiempo de retención de aproximadamente 1,1 en relación con el pico principal de monensina A en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en 11g, de monensina A en cada mg de Monensina tomada, por la fórmula: (CFD /100 OOOIN)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de la actividad de la monensina en la Preparación estándar, basada en la cantidad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia especificada, en ¡.tg por mg, y al grado de dilución; Fes

USP 35 el porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina Sódica USP; O es el factor de dilución utilizado para preparar la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de Monensina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos de monensina A obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación e~Lúnciur, respecuvameme. La1cu1ar por la m1sma rormula la cantidad, en 11g, de monensina B en cada mg de la Monensina tomada, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina B obtenida de la Preparación de valoración y rs es la respuesta del pico de monensina A obtenida de la Preparación estándar. Calcular por la misma fórmula la cantidad, en 11g, de monensina C/D en cada mg de la Monensina tomada, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina C/D obtenida de la Preparación de valoración. Calcular la potencia, en 11g de monensina, en cada mg de Monensina tomada, por la fórmula: A + o,28B + 1,se 1 o en donde A es la cantidad, en 11g, de monensina A en cada mg de la Monensina tomada, como se calculó anteriormente, y B es la cantidad, en 11g, de monensina B en cada mg de la Monensina tomada y CID es la cantidad, en 11g, de monensina C/D en cada mg de Monensina tomada, como se calculó anteriormente.

Monensina Granulada La Monensina Granulada contiene Monensina mezclada con diluyentes, transportadores e ingredientes inactivos apropiados preparada en una forma granulada que fluye con facilidad y es exenta de agregados. Puede contener Monensina Sódica adicionada. Contiene no menos de 140 mg de monensina por g. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Etiquetar también indicando que es para fabricación, procesamiento o re-envasado. Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta un pico principal para monensina A y un pico menor para monensina B, cuyos tiempos de retención se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 2 horas: no pierde más de 1 0% de su peso. Contenido de actividad de monensina A y 8--Usando los resultados de los cálculos de la Valoración, calcular el porcentaje de actividad de monensina A en la Monensina Granulada en análisis, por la fórmula:

1 OOA 1 P en donde A es la potencia, en 11g por mg, de monensina A en la Monensina Granulada en análisis, según se determina en la Valoración y P es la potencia, en 11g de monensina, en cada mg de la Monensina Granulada en análisis, determinada en la Valoración: no se encuentra menos de 90%. Calcular el porcentaje de actividad de la monensina A más la

Monografías Oficiales 1 Monensina 4429

USP 35 actividad de la monensina B en la Monensina Granulada en análisis, por la fórmula: 1 OO(A + 8) 1 P

en donde 8 es la potencia, en 11g por mg, de la monensina B en la Monensina Granulada en análisis, determinada en la Valoración y los otros términos son los definidos anteriormente: no se encuentra menos de 95%. ValoraciónFase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de derivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Monensina. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 5 g de Monensina Granulada, pesados con exactitud, a un matraz de 250 ml, agregar 200,0 ml de Diluyente y agitar

mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud del sobrenadante con Diluyente hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 20 11g de monensina por ml. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad, en mg, de monensina A en cada g de Monensina Granulada tomada, por la fórmula: (CFD 1 100 OOOVV)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de actividad de monensina en la Preparación estándar, basada en la cantidad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia especificada, en 11g por mg, y el grado de dilución; F es el porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina Sódica USP; D es el factor de dilución usado para preparar la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de Monensina Granulada tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de monensina A obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Monensina Granulada tomada, por la misma fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina B obtenido a partir de la Preparación estándar y r1 es la respuesta del pico de monensina A obtenido a partir de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Monensina Granulada tomada, por la misma fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina C/D obtenido a partir de la Preparación de valoración. Calcular la potencia, en 11g de monensina, en cada mg de Monensina Granulada tomada, por la fórmula: A+ 0,288 + 1,5C/D

en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada g de Monensina Granulada tomada, como se calculó anteriormente; 8 es la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Monensina Granulada tomada; y CID es la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Monensina Granulada tomada, como se calculó anteriormente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Imprimir en la etiqueta la leyenda "No administrar sin diluir". Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP Identificación-El cromato9rama de la Prf!Jaración de valoración obtenido según se ind1ca en Valoracion presenta un pico principal para la monensina A y un pico menor para la monensina B, cuyos tiempos de retención se corresponden a los de los picos del cromatograma de la Preparación estándar obtenidos según se indica en Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 2 horas: no pierde más de 1 0% de su peso. ValoraciónFase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de derivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración en Monensina. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

5 g de Premezcla, pesados con exactitud, a un matraz de 250 ml, agregar 200,0 ml de Diluyente y agitar mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen del sobrenadante transparente, medido con exactitud, para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 11g de monensina por ml. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad, en mg, de monensina A en cada g de Premezcla tomado, por la fórmula: (CFD 1100 OOOVV)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de actividad de monensina en la Preparación estándar, basada en la cantidad de ER Monensina Sódica USP tomada, su potencia declarada, en 11~ por mg, y el grado de dilución; Fes el porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina Sódica USP; D es el factor de dilución utilizado para preparar la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de Premezcla tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de monensina A obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular por la misma fórmula la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Premezcla tomado, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina B obtenido de la Preparación de valoración y rs es la respuesta del pico de monensina A obtenido de la Preparación estándar. Calcular por la misma fórmula la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Premezcla tomado, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina C/D obtenido de la Preparación de valoración. Calcular la potencia, en mg, de monensina, en cada g de Premezcla tomado, por la fórmula: A+ 0,288 + 1,5C / D

Monensina, Premezcla » La Premezcla de Monensina contiene Monensina Granulada mezclada con diluyentes apropiados e ingredientes inactivos. Contiene el equivalente de no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de monensina.

en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada g de Premezcla tomado, como se calculó anteriormente; 8 es la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Premezcla tomado; y C/D es la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Premezcla tomado, como se calculó anteriormente.

4430 Monensina

1 Monografías Oficiales

USP 35 en mg, de monensina A en cada g de Monensina Sódica

Monen!!na Sódica C36H6,Na011 (monensin A sodium) 692,88 C 3sHs9NaO,, (monensin B sodium) 678,85 C37H63NaO,, (monensin C sodium) 706,91 Monensin, sodium salt. Sal sódica del estereoisómero de ácido 2-[2-etiloctahidro3'-metil-5' -[tetrah id ro-6-h id roxi-6-(hid roximetil)- 3, S-dim e ti 1-2 H- piran-2-i1] [2, 2'- bifu ra n-5 -i 1]] -9-h id rox i- f3- metox i-cx, y,2,8-tetrametil-1 ,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-butanoico [22373-78-0).

La Monensina Sódica tiene una potencia de no menos de 800 ¡..tg por mg.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Etiquetar también indicando que es para fabricación, procesamiento o reenvasado. Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP ldent!fludón-EI cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal de monensina A y un pico menor de monensina B, cuyos tiempos de retención se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 4% de su peso. Contenido de actividad de monensina A y 8-Usando los resultados de los cálculos obtenidos en la Valoración, calcular el porcentaje de actividad de monensina A en la Monensina Sódica en análisis, por la fórmula:

1OOA 1 P en donde A es la potencia, en m~ por g, de monensina A en la Monensina Sódica en análiSIS, según se determina en la Valoración, y Pes la potencia, en m9 de monensina, en cada g de la Monensina Sódica en analisis, determinada en la Valoración: no se encuentra menos de 90%. Calcular el porcentaje de actividad de la monensina A más la actividad de la monensina B en la Monensina Sódica en análisis, por la fórmula:

1OO(A + 8) / P en donde 8 es la potencia, en mg por g, de la monensina B en la Monensina Sódica en análisis, determinada en Valoración, y los otros términos son los definidos anteriormente: no se encuentra menos de 95%.

ValoraciónFase móvil, Metano/ neutralizado, Diluyente, Reactivo de derivatización, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración en Monensina. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

100 mg de Monensina Sódica pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con metano!. Si fuera necesario, para lograr una disolución completa, someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 minuto y mezclar. Diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen medido con exactitud de esta solución para obtener una solución que contenga 20 Jlg de monensina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Monensina. Calcular la cantidad,

tomado, por la fórmula:

( CFD / 1 00 000 \IV)(ru / rs) en donde C es la concentración, en f.ig por ml, de la activi....J ... ...J

..J_

-------=·-- __ •-

n ____________·.!'.-

__ .._.:- __ /.

1..

1

'

~;~tid~d· d~ ''E'R"'M~~~·n·~~; '-{ldic~vüs'-r>''t~~~da~~~~~t~~~~a declarada, en Jlg por mg, y el grado de dilución; Fes el porcentaje especificado de monensina A en ER Monensina Sódica USP; O es el factor de dilución utilizado para la Preparación de valoración; W es la cantidad, en g, de Monensina Sódica tomada para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de monensina A obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Monensina Sódica tomado, por la misma fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina B obtenido de la Preparación estándar y rs es la respuesta del pico de monensina A obtenido de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de monensina C/ D en cada g de Monensina Sódica tomado, por la misma fórmula, excepto que ru es la respuesta del pico de monensina C/D obtenido de la Preparación de valoración. Calcular la potencia, en mg, de monensina, en cada g de Monensina Sódica tomado, por la fórmula: A + 0,288 + 1,se 1 o

en donde A es la cantidad, en mg, de monensina A en cada g de Monensina Sódica tomado, como se calculó anteriormente; 8 es la cantidad, en mg, de monensina B en cada g de Monensina Sódica tomado; y CID es la cantidad, en mg, de monensina C/D en cada g de Monensina Sódica tomado, como se calculó anteriormente.

Monobenzona

C13H1202 200,24 Phenol, 4-(phenylmethoxy)-. p-(Benzilox1)fenol [1 03-16-2].

La Monobenzona, secada a 1 oso durante 3 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CBH1202.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y evitar la exposición a temperaturas superiores a 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Monobenzona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O f.!g por m l. Medio: metano!. Las absortividades a 292 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Transferir aproximadamente 500 mg de Monobenzona, secada previamente, a un matraz de 150 ml equipado con un condensador de reflujo, empleando una junta de vidrio apropiada. Agregar 5 ml de piridina y 3 ml de anhídrido acético, someter a reflujo durante 1 O minutos y enfriar. Agregar 100 ml de agua y 6 ml de acetona al matraz y tapar. Enfriar el contenido del matraz en un refrigerador durante 1 hora, recoger el precipitado en un crisol

USP 35

Monografías Oficiales

de vidrio sinterizado y lavar el precipitado con agua hasta eliminar totalmente el olor a piridina. Secar el precipitado durante 16 horas en un desecador de vacío sobre pentóxido de fósforo. El acetato de monobenzona así obtenido funde entre 11 oo y 11 3° cuando se determina según se indica para la Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 117° y 120°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER Monobenzona USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 Jlg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Monobenzona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Pipetear 4 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento--Con un espectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco, determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 292 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C,3H1202 en la porción de Monobenzona tomada, por la fórmula: 2500C(Au 1 As)

1 Morantel 4431

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Monobenzona. Preparación de valoración-Transferir una porción de la

Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de monobenzona, a un recipiente adecuado, agregar 100 ml de metano! y agitar durante aproximadamente 30 minutos. Transferir la mezcla a un matraz volumétrico de 200 ml. Enjuagar el recipiente con dos porciones de 25 ml de metano! y agregar los enjuagues al matraz volumétrico de 200 mL. Diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Pipetear 4 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Monobenzona, pero se debe usar la Preparación de valoración en Monobenzona, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de monobenzona (C13H1202) en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 5000C(Au

1As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Monobenzona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tartrato de Morantel

1 J:lí

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Monobenzona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

HO'

,OH

~

OH

O

C,2H16N2S · C4H606 370,42 Pyrimidine, 1 ,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]-, (E)-,[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate

Monobenzona, Crema » La Crema de Monobenzona contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 1 06,0 por ciento de la cantidad declarada de monobenzona (C13H1zÜz).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición a temperaturas superiores

a 30°.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Monobenzona USP

Identificación-Transferir a un frasco de centrífuga una cantidad de Crema que equivalga aproximadamente a 500 mg de monobenzona, agregar 100 ml de agua y agitar hasta que la crema esté completamente dispersa. Centrifugar la suspensión, decantar el sobrenadante, lavar el residuo con agua, centrifugar nuevamente y decantar el agua. Transferir el residuo a un separador con la ayuda de agua y ajustar el volumen aproximadamente a 100 m l. Extraer con cuatro porciones de 25 ml de cloroformo, filtrar los extractos a través de un trozo de algodón y transferir a un matraz de 150 ml. Evaporar el cloroformo con la ayude de una corriente de aire tibio y agregar al residuo seco 5 ml de piridina y 3 ml de anhídndo acético. Conectar el matraz a un condensador de reflujo, someter a reflujo durante 1 O minutos, enfriar y proceder según se indica en la prueba de Identificación C en Monobenzona, comenzando donde dice "Agregar 100 ml de agua". Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación C en Monobenzona.

(1 :1 ).

Tartrato de (E)-1 ,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-[2-(3-metil-2-tienil)vinil]pirimidina (1 :1) [26155-31-7]. Morantel [205 74-50-9]. » El Tartrato de Morantel contiene no menos de 96,4 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de CzH16NzS · C4H606, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado--:Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso vetennano. Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Morantel USP

Transparencia y color de la solución-Disolver y diluir 0,25 g a 25,0 ml en agua exenta de dióxido de carbono. La solución es transparente y de color amarillo a amarillo verdoso.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Tartrato (191 ). C: El tiempo de retención del pico de morant~ en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la SoluCIÓn estándar 7, según se obtienen en la prueba de Compuestos relacionados.

4432 Morantel

1 Monografías Oficiales

Tempei"atura de fusión (741 ): 16Jü a 172°. pH (791 ): entre 2,8 y 3,9. Solución-Disolver y diluir 0,25 g a 25,0 mL en agua exenta de dióxido de carbono. Pérdida por secado (731 )-Secar a una temperatura de 100° a 1 oso hasta peso constante: no oierde más de 1 .5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o. Metales pesados, Método 11 (231 )-no más de 20 ppm. Compuestos relaclonados-[NOTA-Realizar esta prueba sin exposición a la luz diurna y con el tiempo mínimo necesario de exposición a la luz artificial.] Fase móvil-Mezclar 3,5 mL de trietilamina y 850 mL de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Agregar 50 mL de tetrahidrofurano y 100 mL de metano!, y mezclar. Solución de tartrato-Preparar una solución que contenga aproximadamente O, 15 mg de ácido tartárico por mL en Fase móvil. Solución estándar 7-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Tartrato de Morantel USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 ).l.g por mL. Solución estándar 2-Diluir con Fase móvil 2,0 mL de Solución estándar 7 hasta 1 00,0 m l. Solución de aptitud del sistema-Exponer 1 O mL de Solución estándar 7 a luz diurna durante 15 minutos antes de la inyección. Solución de prueba-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de Tartrato de Morantel para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 226 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ).l.m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,75 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de tartrato, la Solución estándar 7 y la Solución de aptitud del sistema, y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: utilizando la Solución de aptitud del sistema, la resolución, R, entre morantel y el pico que lo precede (isómero (Z)) no es menor de 2. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8, 1 ,O y 1,2 para el isómero (Z) de morantel, morantel y el isómero 4-metilo de morantel (1-metii-2-[(E)-2-(4-metiltiofen-2-il)etenil] -1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina), respectivamente. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ).l.L) de la Solución de tartrato, de la Solución estándar 7, de la Solución estándar 2 y de la ~olución de prl!eba, r~gi~trar los cromatogramas.y medir las areas de los p1cos pnnCipales. Descartando el p1co de tartrato y cualquier pico en el cromatograma de la Solución de prueba cuya área sea menor que la del pico principal en el cromatograma de la Solución estándar 2, calcular el porcentaje del área de cada impureza, con respecto al morantel, en la porción de Tartrato de Morantel tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)(r; 1 rs) en donde Cs y Cu son las concentraciones de tartrato de morantel, en mg por mL, de la Solución estándar 7 y de la Solución de prueba! respectivam.e~te; y r; y rs son las áreas ~e los picos de cada impureza individual y de morantel obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar 7, respectivamente: no se encuentra más de 3?-'o del isómero 4-metilo de morantel; no se encuentra mas de 0,5% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 1% de otras impurezas individuales totales.

ValoraciónDisolver 0,280 g en 40 mL de ácido acético anhidro. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto

USP 35 final potenciométricamente (ver Volumetría (541 )). Un mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 37,04 mg de C,2H16N2S · C4H606.

Sulfato de Morfina

(C,1H,9NÜ3)2 · H2S04 · SH20 758,83 Morphinan-3,6-diol, 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methyl, (5a,6a)-, sulfate (2:1) (salt), pentahydrate. Sulfato de 7,8-dideshidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan3,6a-diol (2: 1) (sal) pentahidrato [6211-15-0]. Anhidro 668,77 [64-31-3]. »

El Sulfato de Morfina contiene no menos de

98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de (C17H19N0 3) 2 · H2S04, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a una temperatura de hasta 40°, según lo permitido por el fabricante.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Morfina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): Secar a 145° durante 1 hora. B: A 1 mg, colocado en un crisol o cápsula pequeña de porcelana, agregar 0,5 mL de ácido sulfúrico que contenga 1 gota de formaldehído SR por mL: de inmediato se genera un color púrpura intenso, que luego cambia a un violeta azulado intenso (distinción de la codeína, la cual produce de inmediato un color azul violáceo intenso, y de la hidromorfona, que produce primero un color amarillo a marrón que luego cambia a rosado y, más tarde, a rojo purpúreo). C: A una solución de 5 mg en 5 mL de ácido sulfúrico en un tubo de ensayo, agregar 1 gota de cloruro férrico SR, mezclar y calentar en agua en ebullición durante 2 minutos: se produce un color azul, que cambia a marrón rojizo cuando se le agrega 1 gota de ácido nítrico (la codeína y la etilmorfina producen los mismos colores, pero la hidromorfona y la papaverina no dan origen a este cambio de color). D: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Rotación específica (781 S): entre -107° y -109,5°. Solución de prueba: la cantidad equivalente a 20 mg por mL, en agua. Acidez-Disolver 500 mg en 15 mL de agua, agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar con hidróx1do de sodio 0,020 N: no se requiere más de 0,50 mL para producir un color amarillo. Agua, Método 1 (921 ): se encuentra entre 10,4% y 1 3,4%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%, en 500 mg. Cloruros-A 1 O mL de una solución (1 en 1 00) agregar 1 mL de ácido nítrico 2 N y 1 mL de nitrato de plata SR: no se produce turbidez ni precipitado de inmediato. Sales de amonio-Calentar 200 mg con 5 mL de hidróxido de sodio 1 N en un baño de vapor durante 1 minuto: no se percibe olor a amoníaco. Límite de alcaloides extraños-Disolver 1,00 g en 1O mL de hidróxido de sodio 1 N en un separador y agitar la

Monografías Oficiales

USP 35

solución con tres porciones sucesivas de 15; 1 O y 1 O mL de cloroformo, hac1endo pasar prev1amente las soluciones de cloroformo por un pequeño filtro humedecido con cloroformo. Agitar las soluciones combinadas de cloroformo con 5 I}'L de agua, separar la capa de cloroformo y evaporar cuidadosamente a sequedad en un baño de vapor. Agregar al residuo 10,0 mL de ácido sulfúrico 0,020 N y calentar moderadamente hasta la disolución. Enfriar, agregar 2 gotas de rojo de metilo SR y valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,020 N. No se requieren menos de 7 5 mL (1 ,5%). '

ValoraciónFase móvil-Disolver 0,73 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 720 mL de agua, agregar 280 mL de metanol y 1 O mL de ~cido a~ético glacial, r:nezclar, fil~rar y desgasificar. Hacer aJustes s1 fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Pr~paración estándar-Disolver una cantidad pesada con exact1tud de ER Sulfato de Morfina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de 0,24 mg por mL aproximadamente. Preparar esta solución el mismo día de su uso. Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Sulfato de Morfina USP y fenal en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,24 mg y O, 15 mg por mL, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 24 mg de Sulfato de Morfina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 284 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del s1stema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,7 para el fenal y 1 ,O para el sulfato de morfina; la resolución, R, entre el fenol y el sulfato de morfina no es menor de 2 O· el factor de asimetría para el pico de sulfato de morfina n~ ~s mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C17H19N03)2 · H2S04 en la porción de Sulfato de Morfina tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de sulfato de morfina anhidro en la Preparación estándar, determinada a partir de la concentración de ER Sulfato de Morfina USP corregida por el contenido húmedo mediante determinación volumétrica de agua y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Morfina 4433

IDENTIFICACIÓN • A. ABSC?RCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B .. , El t1empo de retención del pico principal de la So/uc/on muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,6. Solución amortiguadora: 1 3,8 mg/mL de fosfato monobásico de sodio Solución A: Acetonitrilo, trietilamina, Solución amortiguadora y agua (25: 0,5: 100: 874,5). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,6. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (min)

Solución A (%)

Solución B (%)

o

100 100 85 85

o o

33

44 54 55 65

15 15

o o

lOO

100

Solución de aptitud del sistema: 400 ¡..tg/mL de ER Sulfato de Morfina USP, 1 O ¡..tg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Morfina USP y 1 O ¡..tg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Morfina USP (pseudomorfina) en Diluyente Solución estándar: 1 ,O mg/mL de ER Sulfato de Morfina USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Transferir una porción pes~da del contenido de no menos de 20 Cápsulas, equ1valente a 250 mg de sulfato de morfina a un matraz volun:étrico de 100 m~. Agregar_ 5 mL de metanoJ y mezclar b1en du_rante 30 m1nutos,_ ag1tando por rotacion suave cada 5 mmutos. Agregar Dliuyente hasta la mitad del volumen del matraz y someter a ultrasonido durante 5 mi!lytos para disolver. Diluir con Diluyente a volumen. Solue~on muestra: 1 ,O mg/mL de sulfato de morfina a partir ?e Solució_n madre de la muestra en Diluyente. Pasar a traves de un filtro adecuado y usar el filtrado transparente. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 245 nm Guarda columna: Relleno L1 Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O ¡..tm Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 40 JlL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de compuesto relacionado A de morfina y sulfato de morfina Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa:

'

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar

Sulfato de Morfina, Cápsulas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Sulfato de Morfina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de sulfato de morfina pentahidrato [(C17H19N03)2 · H2S04 · 5H20].

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de sulfato de morfina pentahidrato ((C17H19N0 3)2 . H2S0 4 . 5H20) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

4434 Morfina

Cs Cu

1 Monografías Oficiales

= concentración de ER Sulfato de Morfina USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de la Solución muestra

(mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

Valoración.

Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5: 6,8 mg/mL de fosfato monobásico de potasio y 1,6 mg/mL de hidróxido de sodio. Ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 2 N a un pH de 7,5. Medio: Proceder según se indica en el Procedimiento del Método 8 en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, con )as siguientes excepciones. Realizar la prueba de Etapa Acida, usando 500 mL de ácido clorhídrico O, 1 N durante 1 hora; y realizar la prueba de Etapa Amortiguada, usando 500 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 durante no menos de 8 horas. Aparato 1: 100 rpm Trempos: 1, 4, 6 y 9 h Determinar la cantidad disuelta de (C17H19N03)2 · H2S04 · 5H 20 usando el siguiente método. Fase móvil: Metano!, ácido acético glacial y agua ·'{280:1 0:720), ... usP35 que contenga 0,73 g de 1-heptanosulfonato de sodio •por cada 1,01 L de la mezcla de disolventes... usP35 Solución de aptitud del sistema: O, 1 m9/mL de fenol y de ER Sulfato de Morfina USP en Fase movil Solución estándar: ER Sulfato de Morfina USP en Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 hasta obtener una solución con una concentración conocida correspondiente a la de la Solución muestra. Solucion muestra: Muestrear según Disolución (711 ). Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 284 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O ¡.¡m Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 25 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para fenol y sulfato de morfina son aproximadamente 0,8 y 1 ,0, respectiva mente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de fenol y sulfato de morfina Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de sulfato de morfina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de (C17H19N0 3)2 · H2S04 · SH20 disuelta en 1 hora cumple con Disolución (711 ), Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada, Tabla de Aceptación 3. Los porcentajes de la cantidad declarada de (C17H19N03)2 · H2S04 · 5H20 disuelta en los otros tiempos especificados cumplen con Disolución (711 ), Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada, Tabla de Aceptación 2. Tiempo

6

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas ~·-----

• DISOLUCIÓN (711)

9

(905):

Cumplen con los requisitos.

c-1,,,.:~~ 1\ (',...1 •• -:~ ..... ..J ......... _...-~.: ..... ...J ..J~I -n:J.,"onf-.n ··-·J -· .._ __ , ................ '-"'-"" ...., ............... ,_ ......... . . . , __ L
Cambio en la redacción:

1 4

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

• PROCEDIMIENTO

PRUERA~ OE OF't.FMPFÑO

Ch)

USP 35

Cantidad Disuelta No más de 10% 25%-50% 50%-90% No menos de 85%

Solución de sensibilidad: 0,5 ¡.¡g/mL de ER Sulfato de Morfina USP en Diluyente Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de compuesto relacionado A de morfina y sulfato de morfina, Solución de aptitud del sistema Sensibilidad: Se detecta el pico de morfina, Solución de sensibilidad

Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar

Análisis Muestras: Diluyente y Solución muestra [NOTA-No tomar en cuenta los picos correspondientes a los obtenidos en el cromatograma del Diluyente.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (1 /F) x 1 00 ru rs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

= respuesta

del pico de sulfato de morfina de la

Solución estándar

F

= factor de respuesta relativa a partir de la Tabla de Impurezas 7

Criterios de aceptación Cualquier impureza individual: Ver la Tabla de Impurezas 7.

Impurezas totales:

No más de 1,5o/o

Tabla de Impurezas 1 Criterios de Aceptación, No más de

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Compuesto relacionado A de morfina•

14

1

Sulfato de morfina

1

o

-

-

Compuesto relacionado B de morfinab

2 3

21

05

Cualquier impureza no especificada

Factor de Respuesta Relativa

o

t%)

05

02

• N-Óxido de 7,8-dideshidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-3,6a-diol. b 2,2' -Bimorfina.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Morfina USP N-Óxido de 7,8-dideshidro-4,5a-epoxi-17metilmorfinan-3,6a-diol. C17H19N04 301,34

Monografías Oficiales

USP 35 ER Compuesto Relacionado B de Morfina USP 2,2'-Bimorfina. Cl4Hl6N206 568,66 ER Sulfato de Morfina USP

Sulfato de Morfina, Inyección La Inyección de Sulfato de Morfina es una solución estéril de Sulfato de Morfina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de morfina pentahidrato [(C11H,9N03)2 · H2S04 · SH20]. La inyección para administración intramuscular o intravenosa puede contener cloruro de sodio como un agente de ajuste de la tonicidad, y antioxidantes y agentes antimicrobianos adecuados. La inyección para uso intratecal o epidural puede contener cloruro de sodio como agente de ajuste de la tonicidad, aunque no contiene ninguna otra sustancia agregada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Conservar la Inyección en envases monodosis con una etiqueta que declare "Sin conservantes". Etiquetado-Cumple con los requisitos de Etiquetado en Inyectables (1 ). Declarar también en la etiqueta que la Inyección no debe usarse si presenta un color más oscuro que amarillo pálido, u otro cambio en su coloración, o si contiene un precipitado. La Inyección que no contiene antioxidantes o agentes antimicrobianos lleva en el etiquetado la leyenda "Sm conservantes", mostrada en forma prominente, incluye las vías de administración e indica que no debe esterilizarse con calor. La Inyección que contiene antioxidantes o agentes antimicrobianos indica en la etiqueta las vías de administración y que no está destinada para uso intratecal o epidural. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfato de Morfina USP

IdentificaciónA: Diluir con metanol, si fuera necesario, un volumen de Inyección para obtener una solución que contenga 500 11g por mL. Aplicar, 20 11L de esta solución y 20 11L de una solución de ER Sulfato de Morfina USP en una mezcla de metanol y agua (1 :1) que conten<;¡a 500 11g por mL, a una placa adecuada para cromatograf1a en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 250 ¡.Lm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona, metano! e hidróxido de amon1o (50:50:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las manchas en la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el va!or Rr de la mancha principal obtenida a parti~ de la lnxeccion se corresponde con el de la mancha obtenida a part1r de la Solución estándar. B: Responde a la prueba de cloruro de bario en Sulfato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de sulfato de morfina; si la etiqueta indica que es para uso intratecal, contiene no

1 Morfina 4435

más de 14,29 Unidades USP de Endotoxina por mg de sulfato de morfina. pH (791 ): entre 2,5 y 6,5. Partículas (788)-cumple con los requisitos para Inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración en Sulfato de Morfina. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 24 mg de sulfato de morfina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Sulfato de Morfina. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de morfina pentahidrato (C11H19NOJ)2 · H2S04 · 5H20] en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (758,85 1 668,77)(1 OOC 1 V)(ru 1 rs) en donde 758,85 y 668,77 son los pesos moleculares del sulfato de morfina pentahidrato y del sulfato de morfina anhidro, respectivamente; V es el volumen de Inyección tomado, en mL, y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Sulfato de Morfina, Supositorios Los Supositorios de Sulfato de Morfina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de morfina pentahidrato [(C17H19N03)2 · H2S04 · SH20]. , »

SUPOSITORIOS PREPARADOS EN UNA BASE DE ACIDOS GRASOS

Preparar los St.!positorios de Sulfato de Morfina en una Base de Acidos Grasos del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones

No Estériles (795)):

Sulfato de Morfina ............ . Gel de Sílice ................. . Base de Ácidos Grasos, cantidad suficiente para preparar un supositorio

50 mg 25 mg

Calibrar los moldes reales con la Base de Ácidos Grasos usada para preparar los Supositorios y ajustar la fórmula consecuentemente. Mezclar bien el Sulfato de Morfina y el Gel de Sílice para gbtener un polvo uniforme. Calentar la Base de Acidos Grasos lenta y uniformemente hasta que funda. Agregar lentamente, mezclando, el polvo a la base fundida. Mezclar bien y verter en moldes. Enfriar, recortar y envolver. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un refrigerador. Etiquetado--Etiquetar los Supositorios indicando que son Supositorios de Sulfato de Morfina en una Base de Acidos Grasos e indicando que son sólo para uso rectal. Etiquetar

4436 Morfina 1 Monografías Oficiales los Supositorios indicando que se deben almacenar en un refrigerador (2° a 8°). La etiqueta también lleva una advertencia que establece que los Supositorios poseen una concentración especialmente formulada para el uso exclusivo por parte de pacientes a los que se les ha prescrito y que los envoltorios deben quitarse antes de usar.

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfato de Morfina USP

>-

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Fecha límite de uso-Noventa días a partir del día de su preparación.

Valoración de cumplimiento de supositorios preparados en una base de ácidos grasosFase móvil-Disolver 5,5 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 700 mL de agua. Agregar 300 mL de metano! y 1O mL de ácido acético glacial, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Morfina USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. [NOTA-Preparar esta solución el día de su uso.] Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución en Fase móvil que contenga, en cada mL, aproximadamente 0,24 mg de ER Sulfato de Morfina USP y O, 15 mg de fenol. Preparación de va/oración-Transferir 1 Supositorio a un separador de 60 mL gue contenga 20 mL de cloroformo y 20 mL de ácido clorh1drico 0,01 N y agitar para disolver el Supositorio. Transferir la capa clorofórmica a un separador de 250 ml. Extraer la capa acuosa con una segunda porción de 20 mL de cloroformo y combinar los extractos clorofórmicos en un separador de 250 ml. Lavar los extractos clorofórmicos con dos porciones adicionales de 20 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, combinar las capas acuosas en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de 0,45 J.lm o menor tamaño de poro desechando los primeros 4 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 284 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para el fenol y 1,O para la morfina; la resolución, R, entre el fenol y la morfina no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de morfina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de morfina pentahidrato [(C11H,9N03)2 · H2S04 · 5H20] en el Supositorio tomado, por la fórmula:

(758,83/668, 77)(1 OOC)(ru 1 rs) en donde 758,83 y 668,77 son los pesos moleculares del sulfato de morfina pentahidrato y del sulfato de morfina anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por

USP 35 mL, de sulfato de morfina anhidro en la Preparación estándar, determinada a partir de la concentracion de ER Sulfato de Morfina USP corregida por el contenido de humedad mediante una determinación volumétrica de agua; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. SUPOSITORIOS PREPARADOS EN UNA BASE DE POLIETILENGLICOL

Preparar los Supositorios de Sulfato de Morfina en una Base de Polietilenglicol del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Sulfato de Morfina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gel de Sílice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Base de Polietilenglicol, cantidad suficiente para preparar un supositorio

50 mg 25 mg

Calibrar los moldes reales con la Base de Polietilenglicol usada para preparar los Supositorios y ajustar la fórmula consecuentemente. Mezclar bien el Sulfato de Morfina y el Gel de Sílice para obtener un polvo uniforme. Calentar la Base de Polietilenglicol lenta y uniformemente hasta que funda. Agregar lentamente el polvo a la base fundida, revolviendo. Mezclar bien y verter en moldes. Enfriar, recortar y envolver. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un refrigerador. No dispensar o almacenar los supositorios preparados con base de polietilenglicol en envases de poliestireno. Etiquetado-Etiquetar los Supositorios indicando que son Supositorios de Sulfato de Morfina en una Base de Polietilenglicol e indicando que son sólo para uso rectal. Etiquetar los Supositorios indicando que se deben almacenar en un refrigerador (2° a 8°). La etiqueta también lleva una advertenCia que indica que los Supositorios tienen una concentración especialmente formulada para el uso exclusivo por parte de pacientes a los que se les haya prescrito y que los envoltorios deben quitarse antes de usar.

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfato de Morfina USP

>-

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Fecha límite de uso-Noventa días a partir del día de su preparación. Valoración de cumplimiento de supositorios preparados con una base de polletilenglicoiFase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración de cumplimiento de supositorios preparados en una base de ácidos grasos. Preparación de valoración-Transferir 1 Supositorio a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar aproximadamente 70 mL de Fase móvil. Someter a ultrasonido durante 15 minutos para disolver el Supositorio, enfriar, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de 1O mL de la solución a traves de un filtro de 0,45 J.lm o menor tamaño de poro desechando los primeros 4 mL del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración de cumplimiento de supositorios preparados en una base de ácidos grasos. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de morfina pentahidrato [(C11H,9N03)2 · H2S04 · 5H20] en el Supositorio tomado, por la fórmula:

(758,83/668,77)(1 OOC)(ru / rs) en donde los términos son los definidos en esa Valoración.

USP 35

Monografías Oficiales

Clorhidrato de Moricizina

• HCI

CnH2sN304S · HCI Carban:ic. acid, [1 0-[3-( 4-morpholinyl)-1-oxopropyl]-1 OH-phenothJazm-2-yl]-, ethyl ester, hydrochloride. Clorhidrato de 10-(3-morfolinoprofionil)fenotiazina-2-il-carbamato de etilo [29560-58-8 . » El Clorhidrato de Moricizina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CnHzsN304S · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de alcohol.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Moricizina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 8 ¡.¡.g por ml. Medio: metanol. C: Preparar una solución de prueba en metano! que contenga 20 mg de Clorhidrato de Moricizina por ml. Preparar de modo similar una Solución estándar en metano! que contenga 20 mg de ER Clorhidrato de Moricizina USP. Aplicar por separado 5 ¡.¡.L de cada una de estas soluciones a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatowáfica revestida con papel de filtro saturada con una fase movil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! y dietilamina (91 :7:2). Desarrollar el cromatograma, al resguardo de la luz, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara. Rociar la placa con una solución de cloruro férrico recientemente preparada por agregado de 20 mL de solución de cloruro férrico al 1Oo/o a 200 mg de ferricianuro de potasio disuelto en 20 ml de agua: el valor Rr de la mancha azul en el cromatograma obtemdo de la solución de prueba cor~esponde al del cromatograma obtenido de la Solución estandar. Transparencia de la solución-Disolver 1 g en 30 mL de metano!, y someter a ultrasonido durante 5 minutos si fuera necesario. La solución no es menos transparente que un volumen igual de metano! contenido en un vaso similar y examinado de la misma manera. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,Oo/o de su peso. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método JI (231): 10 ¡1g por g.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y trietilamina (580:420:1) que contenga 1-octano sulfonato de sodio 0,005 M y ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,2. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico 0,02 N y acetonitrilo (58:42).

1 Moricizina

4437

Soluc~ón de estándar interno-Preparar una solución de butamben en Diluyente que contenga aproximadamente O, 1 mg por ml. Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Moricizina USP en Diluyente con una concentración conocida de aproxima.~amente O, 1O mg por !lll. Transferir 10,0 mL de esta solue~on a un matraz volumetrico de 500 mL, agregar 25,0 mL de Solución de estándar interno diluir a volumen con Diluyente y mezclar para obtener una s'olución que contenga aproximadamente 0,0020 mg de ER Clorhidrato de Moricizina USP por ml. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Soluci?n de prueba-:-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Monc1zma, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 100 mL agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno diluir a' volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger 'esta solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L7 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 35°. La. velocidad de flujo es aproximadamente de 2,5, ml por m1_nuto. Inyectar en el croma!ógrafo la Solución estandc:r y reg1strar. el cromatograma segun se indica en el Proced1m1ento: los t1empos de retención relativos son aproximadame~~e 0,6 para la M?ricizina y 1,O para el butambén; la resolue~on, R, entre el p1co de Moricizina y el butambén n.o es meno~ de 2; la desviación estándar relativa para inyecCiones repet1das no es mayor de 5o/o. Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (apro~Jmadamente 20 ¡.¡.L) de la _Solución estándar y de la Soluoon de prueba _en el cromatografo, registrar los cromatogramas por un penado que sea cinco veces el tiempo de e~ución de la ~oricizina y medir las respuestas correspondientes a los p1cos excepto para el pico de disolvente. Calcular el porcentaje del p!c? de cada impureza en la porción de Clorhidrato de MonCizma tomada, por la fórmula:

1 OOC(R; / Rs) e~ donde Ces !a. ~oncentración, en m9 por ,mL, de ER Clor-

hidrato de Monc1z1na USP en la Solucion estandar R es el

cocie~te entre las ár~as de ca~a pico de impurez~ i~dividual

y el p1co d~ butamben ob!emdo de la Solución de prueba, y Rs es el coc~ente ent~e las areas de l?,s pic~s de Moricizina y ~e butamben obten1dos de la Soluoon estandar. Cualquier 1mpureza que eluye antes del pico de Moricizina no es más de 0,25%, cualquier impureza que eluye después del pico de Moricizina no es más de 0,20% y el total de todas las impurezas no es más de 1,5o/o, ignorando cualquier impureza menor de O, 1o/o. Límite de alcohol (C 2 H50H)So/ución estándar-Transferir 6,0 ml de alcohol deshidratado a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un tercer matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene O, 1184 mg de C2HsOH por ml. So~ución de prue~a.-:-Transferir aproximadamente 1 g de Clorhidrato de Monc1zma, pesado con exactitud, a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio de 50 mL, agregar 19,0 mL de agua y S?f"!leter a ultras.onido hasta disolver. Transferir 1,0 mL de h1drox1do de amon1o 3 N al tubo insertar el tapón y agitar el tubo mecánicamente dura~te 30 minutos. Centrifugar, ret~rar la por~ión de sobrenadante transparente y pasarla a traves de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡.m o menor. Sistema _cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1,8 m con

4438 Moricizina

1 Monografías Oficiales

soporte 52. Mantener la columna a 150° y el inyector y el bloque detector a 1 70°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no ,....,... ...,....,...,,,....,.... ..-1...., 'JOL --

•

1

'""'J '-''

.._.. __

...... ;

USP 35 los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Cc2H2sl'h04S · HCI en la porción de Clorhidrato de Moricizina tomada, por la fórmula: 50C(Ru 1 Rs) ,.J,.... .... ..J ..... r ..... ,. 1-. --.----~---=::.- -- ---· ·--·- ___ , _¡_ rn r-1. u..._: hidrato de Moricizina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las áreas de los picos de Moricizina y butambén obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar respectivamente. ,....,....

'-' 1

v.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de C 2 H50H en la porción de Clorhidrato de Moricizina tomada, por la fórmula: 2(CIW)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de C2HsOH en la Solución estándar; W es el peso, en g, de Clorhidrato de Moricizina tomado para preparar la Solución de prueba; y ru y r 5 son las respuestas del pico de alcohol obtenidas de la Solución de prueba y de la Solución estándar respectivamente. No se encuentra más de 0,25%. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 400 mg de Clorhidrato de Moricizina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agregar 75 ml de metanol y agitar por rotación moderada para disolver. A~regar 5 ml de ácido acético glacial y tres gotas de eosma Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 SV hasta un punto final rosado. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,546 mg de Cl. No se encuentra menos de 7,49% y no más de 7,80% calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de alcohol.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo, ácido acético glacial y trietilamina (580:420:20:1) que contenga 1-octanosulfonato de sodio 0,005 M. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Diluyente-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico 0,02 N y acetonitrilo (58:42). Solución de estándar interno-Preparar una solución de butambén en Diluyente que contenga aproximadamente 5 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Clorhidrato de Moricizina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 25 ml, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 mg por ml de Clorhidrato de Moricizina, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 50 ml, agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L7 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 35°. La velocidad de flujo es aproximadamente de 2,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la Moricizina; 1,7 para el producto de la reacción de Mannich inversa; 2,0 para el producto de hidrólisis de la amida y 1,0 para el butambén; la resolución, R, entre el pico de Moricizina y el pico de butambén no es menor de 2; la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a

"-"-..JI'"""'-

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11 IL/

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Clorhidrato de Moricizina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Moricizina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de moricizina (C22H2sN304S · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Moricizina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución de prueba-Transferir una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de moncizina, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aproximadamente 1 00 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Filtrar una porción de esta solución y desechar los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 1 O ml del filtrado a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Solución estándar: 8 ¡.¡g por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,1 N. B: Agitar una Tableta con 1 O ml de metanol hasta que se desintegre y filtrar: el filtrado responde a la prueba de Identificación C en Clorhidrato de Moricizina. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de moricizina (C22H2sN304S · HCI), a partir de las absorbancias UV, aproximadamente a 267 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Moricizina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de moricizina (C 22 H25 N 304S · HCI) se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Límite de productos de degradaciónFase móvil-Disolver 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio en 580 ml de agua, agregar 420 ml de acetonitrilo, 20 ml de ácido acético glacial y 1 ml de trietilamina. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N hasta un pH aparente de 4,5. Mezclar y filtrar a través de un filtro de 0,5 ¡.¡m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico 0,02 N y acetonitrilo (58:42).

Monografías Oficiales 1 Morruato 4439

USP 35

Solución de estándar interno--Preparar una solución de butambén en Diluyente que contenga aproximadamente 0,2 mg por ml. Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Moricizina USP en Diluyente que contenga O, 1 O mg por mL. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 20,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Solución de prueba-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 500,0 mL de Diluyente, someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se desintegren y después agitar mecánicamente durante 30 minutos. Filtrar esta solución y desechar los primeros 1 O mL del filtrado. Transferir 25,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 20,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para moricizina y 1 ,O para butambén; la resolución, R, entre el pico de moricizina y el butambén no es menor de 2; la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante un período que sea cinco veces el tiempo de elución de la moricizina y medir las respuestas de los picos, excepto de aquellos que eluyan antes que la moricizina. Calcular el porcentaje de cada pico de impureza que eluya después del butambén en la porción de Clorhidrato de Moricizina tomada, por la fórmula: 1 OOO(C 1 L)(R; 1 Rs) en donde Ces la concentración, en m$1 por ml, de ER Clorhidrato de Moricizina USP en la Solucion estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de moricizina en cada Tableta; R, es el cociente entre las áreas de los picos de una impureza individual y de butambén obtenidos a partir de la Solución de prueba; y Rs es el cociente entre las áreas de los picos de moricizina y butambén obtenidos a partir de la Solución estándar. La primera impureza que eluye después del pico de butambén no es más de 0,50% y la segunda impureza que eluye después del butambén no es más de 0,25%.

ValoraciónFase móvil, Diluyente, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Moricizina. Preparación de va/oración-Transferir un número de Tabletas contado con exactitud, que equivaga aproximadamente a 4000 mg de clorhidrato de moncizina, a un matraz volumétrico de 2000 mL, agregar 1000,0 mL de Diluyente y someter a ultrasonido hasta que se hayan desintegrado las Tabletas. Agitar mecánicamente durante 30 minutos. Filtrar una porc1ón de esta solución y desechar los primeros 1 O mL del filtrado. Tapar el embudo de filtración con un vidrio de reloj para minimizar la evaporación del disolvente. Transferir 25,0 mL del filtrado y 20,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Moricizina. Calcular

la cantidad, en mg, de clorhidrato de moricizina (C22HzsN304S · HCI) en cada Tableta, por la fórmula: (4000C 1 N)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Moricizina USP en la Preparación estándar; N es el número de Tabletas tomado; y Ru y R5 son los cocientes de las respuestas entre las áreas de los picos de moricizina y de butambén obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Morruato Sódico, Inyección » La Inyección de Morruato Sódico es una solución estéril de las sales sódicas de los ácidos grasos del Aceite de Hígado de Bacalao. Cada mL contiene no menos de 46,5 mg y no más de 53,5 mg de morruato sódico. Se puede agregar un agente antimicrobiano adecuado, en una concentración que no exceda de 0,5 por ciento, y alcohol etílico o alcohol bencílico, en una concentración que no exceda de 3,0 por ciento. NOTA-La Inyección de Morruato Sódico, por reposo, puede presentar separación de materia sólida. No usar el material si dicho sólido no se disuelve por completo al entibiarlo.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferiblemente de vidrio Tipo l. Puede envasarse en envases multidosis de 50 ml.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Evaporar aproximadamente 5 mL de la solución clorofqrmica de los ácidos grasos obtenida en la prueba para lndice de yodo de los ácidos grosos en un baño de vapor casi hasta sequedad, disolver er residuo en 1 mL de cloroformo y agregar 1 gota de ácido sulfúrico: se forma un color rojo transitorio que cambia a rojo amarronado. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1,4 Unidades USP de Endotoxinas por mg de morruato sódico. Acidez y alcalinidad-A 5 mL de Inyección, agregar 5 mL de alcohol y 2 gotas de fenolftaleína SR. Si no se forma un color rojo, no se requiere más de 0,50 mL de hidróxido de sodio O, 1 O N para producir un color rojo nítido. Si. se forma un color rojo, no se requiere más de 0,30 mL de ácido O, 1 O N para que desaparezca. Para concentraciones de morruato sódico distintas de 5%, no se requieren volúmenes de álcali o ácido mayores que los proporcionales. Índice de yodo de los ácidos grasos-Transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 mL tarado la solución de éter de petróleo de los ácidos grasos obtenida en la Valoración. Evaporar aproximadamente a 60° hasta sequedad, secar el residuo al vacío sobre gel de sílice durante 18 horas y pesar. Disolver el residuo en cloroformo para obtener 100,0 mL de solución y determinar el índice de yodo (ver Grosos y Aceites Fijos (401 )) en una alícuota de 25,0 mL de la solución: el índice de yodo no es menor de 1 30. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), excepto que en ocasiones puede presentar precipitado o turbidez leves. Valoración-Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de morruato sódico, a un separador pequeño que contenga 30,0 mL de ácido sulfúrico O, 1 N SV, agregar 25 mL de éter de petróleo, agitar suavemente y dejar que se separe. Retirar la capa acuosa y colocarla en un vaso de precipitados o

4440 Morruato

1 Monografías Oficiales

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matraz, lavar la capa de éter de petróleo con dos porciones de 1 O ml de agua, agregando los lavados a la solución acuosa prins:ipal. Conservar la solución de hexano para la prueba de lndice de yodo de los ácidos grasos. Agregar anaranjado de metilo SR y valorar el exceso de ácido en la solución acuosa con hidróxido de sodio 0.1 N SV. Cada ml de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 32,4 mg de morruato sódico.

ner una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por ml. Solución de sensibilidad-Diluir un volumen, medido con exactitud, de la Solución estándar con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conr.rirl::a ~o ~nr,;vim":)rl::~monto f'l

.. -

Moxifloxacino, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Moxifloxacino es una solución acuosa, estéril, autoconservada de Clorhidrato de Moxifloxacino. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de moxifloxacmo (C21 H24FN304).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar entre 2o y 25°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP ER C9mpuesto Relacionado A de Moxifloxacino USP Acido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7 -[(4aS, 7a5)octahidro-6H-p1rrolo[3,4-b)piridin-6-il)-4-oxo-3quinolincarboxílico. C2oH21 F;N303 389,40 Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en

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Velocidad de Flujo (ml/mlnuto) 0,5 0,5 0,9 0,9 0,5

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Tabla 2. PRUEBA 2-Compuestos relacionados de elución tardía (tiempo de retenc1ón relativo igual o mayor de 1,8). Solución amortiguadora-Usar la Solución amortiguadora preparada según se indica en la Valoración. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metanol (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)).

Solución amortiguadora (%) 69 69--760 60 60--769 69

'' .

en donde 401,43 y 437,89 son los pesos moleculares de moxifloxacino base libre y clorhidrato de moxifloxacino, respectivamente; Cs es la concentración, en mg ror ml, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP en la Soluoón estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Solución de prueba basada en la cantidad declarada; F es el factor de respuesta relativa para el compuesto relacionado individual; r, es la respuesta del pico de cada impureza individual en la Solución de prueba; rs es la respuesta del pico de moxifloxacino en la Solución estándar; y 1 00 es el factor de conversión a porcentaje. Se cumplen los límites según se muestran en la

Tabla 1 Tiempo (minutos) 0-30 30-31 31-36 36-37 37-42

ff\.ltlTi\

l' . -

(401 ,43/437,89)( Cs !Cu)( 1!F)(r, / rs)(1 00)

Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791): entre 6,3 y 7,3. Osmolalldad (785): entre 260 y 320 mOsmol por kg. Compuestos relaclonados-[NOTA-Proteger las soluciones efe la luz. Analizar la Solución de prueba inmediatamente después de su preparación.] PRUEBA 1-Compuestos relacionados de elución temprana (tiempo de retenciÓn relativo menor de 1 ,8). Solución amortiguadora-Usar la Solución amortiguadora preparada según se indica en la Valoración. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución amortiguadora y metanol según se indica en la Tabla 1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución blanco-Usar la Solución amortiguadora. Solución de resolución-Usar la Solución de resolución preparada según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 6 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la Solución amortiguadora para obte-

-

cenar la Solución de sensibilidad refrigerada y protegida de la luz.] Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 293 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L11 de 5 ).lm. Programar el cromatógrafo según se indica en la Tabla 7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre moxifloxacino y el compuesto relacionado A de moxifloxacino no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Además, inyectar en el cromatografo la Solución de sensibilidad y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Confirmar que la relación señal-ruido de moxifloxacino no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Solución blanco, de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos, descartando cualquier pico que se corresponda con los obtenidos a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Solución Oftálmica tomada, por la fórmula:

Metano! (%) 31 31--740 40 40--731 31

Eluclón isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal reequilibrio

USP 35

Monografías Oficiales

Solución blanco-Usar la Solución amortiguadora. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada

con exactitud, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 6 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por ml. Solución de sensibilidad-Diluir un volumen, medido con exactitud, de la Solución estándar con Solución amortif]uadora para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 0,05 ¡.tg por ml. [NOTA-Almacenar la Solución de sensibilidad bajo refrigeración y protegida de la luz.] Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. [NOTA-El compuesto 8-Hidroxi es inestable en soluciones acuosas diluidas. Analizar la Solución de prueba inmediatamente después de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 293 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L11 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Además, inyectar en el cromatografo la Solución de sensibilidad y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Confirmar que la relación señal-ruido de moxifloxacino no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tl) de la Solución blanco, de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los

1 Moxifloxacino

4441

picos, descartando cualquier pico que se corresponda con los obtenidos a partir de la Solución blanco. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Solución Oftálmica tomada, por la fórmula: (401 ,4 3/4 3 7,89)( Cs 1Cu)( 7/f)(r; 1 rs)(1 00) en donde 401,43 y 437,89 son los pesos moleculares de moxifloxacino base libre y clorhidrato de moxifloxacino, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Solución de prueba basada en la cantidad declarada; F es el factor de respuesta relativa para el compuesto relacionado individual; r, es la respuesta del pico de cada impureza individual en la Solución de prueba; rs es la respuesta del pico de moxifloxacino en la Solución estándar; y 1 00 es el factor de conversión a porcentaje. Se cumplen los límites según se muestran en la Tabla 3.

ValoraciónSolución amorti9uadora-Disolver 0,5 g de sulfato ácido de tetrabutilamon1o y 1 ,O g de fosfato mono básico de potasio en 1000 ml de agua, agregar 2 ml de ácido fosfórico, filtrar y desgasificar. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución amortiguadora y metano! según se indica en la Tabla 7. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de resolución-Disolver en Solución amortiguadora cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Moxifloxacino USP para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por mg y 0,001 mg por mg, respectivamente. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP para obtener una solución que contenga aproximadamente

Tabla 2

Compuesto Relacionado Impureza desconocida especificada N° 1 Descarboxi 1 Impureza desconocida especificada N° 2 Cualquier impureza especificada e identificada Otras impurezas individuales

F 1,0 0,13 1,0 1,0 1,0

Tiempo de Retención Relativo al Moxifloxacino 0,3 0,4 0,9

*Compuesto relacionado A de moxitloxacino

1,1

**8-Hidroxi 2

1 8

Límite(%) 0,2 0,3 0,3 1,0 0,1

'1 -Ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7 ·[ (4aS, 7a5)-octahidro-pi rrolo[3, 4-b ]piridin-6-il]- 1H-quinolin-4-ona. 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-hidroxi· 7·[ ( 4a5, 7a5)-octahidro-6H-pi rrolo[ 3,4-b ]piridin-6-il]-4-oxo- 1,4-dih idroquinolin- 3-carboxílico. *Descartar este pico porque es una impureza del proceso que se controla en el fármaco. **Descartar este pico porque se cuantifica usando la Prueba 2.

2 Ácido

Tabla 3

Compuesto Relacionado 8-Hidroxi Impureza desconocida especificada No 3

F 0,29 1,0

Impureza especificada N° 4*

0,42

Otras impurezas individuales

1,O

Impurezas totales (suma de Prueba 1 y Prueba 2) *Ácido 7-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico.

Tiempo de Retención Relativo al Moxifloxacino 1,8

3,4 3,9

Límite(%) 0,2 0,2 0,2

0,1 1,5

4442 Moxifloxacino

1 Monografías Oficiales

6 mg por ml. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen, medido rr.n nv-:~rtih

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trico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 293 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L11 de 5 11m. Programar el cromatógrafo según se indica en la Tabla 7. Mantener la temperatura de la columna a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre moxifloxacino y el compuesto relacionado A de moxifloxacino no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C21 H2.FN 30. en la porción de Solución Oftálmica tomada, por la fórmula: (401 ,43/437,89)(Cs /Cu)/(ru /rs)(1 00) en donde 401,43 y 437,89 son los pesos moleculares de moxifloxacino base libre y clorhidrato de moxifloxacino, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada; ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; y 100 es el factor de conversión a porcentaJe.

Clorhidrato de Moxifloxacino

C21 H24FN304 · HCI 43 7,89 ( 4aS-cis)-1-Cyclopropyl-6-fluoro-1 ,4-dihydro-8-methoxy-7( octahydro-6H-pyrrolo[ 3,4-b] pyridin-6-yl)-4-oxo- 3-qu i nolinecarboxylic acid, monohydrochloride. Monoclorhidrato del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro8-metoxi-7 -[( 4aS, 7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico [186826-86-8].

El Clorhidrato de Moxifloxacino contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21 H24FN304 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP ER Compuesto Relacionado A de Moxifloxacino USP

USP 35 ..&.cido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-[(4aS,7a5)octahidro-6H-pirrolo[3 ,4-b] pi ridi n-6-il]-4-oxo- 3quinolincarboxílico. C2oH21 F2N303 389,40 IdentificaciónM. H.ÚJUIU.(J/1 t::ll e/ 1/Jr/UJ/Uju \1 '71 "!· B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: A una solución (1 en 160) agregar ácido nítrico diluido y filtrar. El filtrado cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruros (191 ). Rotación específica (781 S): entre -125° y -1 38° a 20°. Solución de prueba: 1O mg por ml, en una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1 ). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1000 ufc por g y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc por g. pH (791 ): entre 3,9 y 4,6, en una solución (0,2 en 100). Agua, Método la (921 ): no más de 4,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Sulfatos (221 )-Una porción de 0,6 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,25 ml de acido sulfúrico 0,020 N (0,04%). Compuestos relacionados-[NOTA-Proteger las soluciones efe la luz.] Fase móvil y Diluyente-Preparar según se indica en la 1

Valoración. Solución blanco-Usar el Diluyente. Solución de resolución-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de sensibilidad-Diluir un volumen, medido con exactitud, de la Solución estándar con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,05 ¡.¡g por ml. [NOTA-Almacenar la Solución de sensibilidad refrigerada y protegida de la luz.] Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar el Sistema cromatográfico según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre moxifloxacino y el compuesto relacionado A de moxifloxacino no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna usando el pico de moxifloxacino no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Además, inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Confirmar que la relación señal-ruido del pico de moxifloxacino no es menor de 10. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Solución blanco, de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante al menos 2 veces el tiempo de retención de moxifloxacino, y medir las respuestas de los picos, descartando cualquier pico correspondiente a los obtenidos a partir de la Solución blanco. Calcular el

Monografías Oficiales

USP 35 porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Moxifloxacino tomado, por la fórmula: (Cs 1 Cu)(1 /f)(1 OO)(r, 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Clorhidrato de Moxifloxacino en la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta relativa para el compuesto relacionado individual; r, es la respuesta del pico de cada impureza individual; rs es la respuesta del pico de moxifloxac1no en la Solución estándar; y 100 es el factor de conversión a porcentaje. Cumple con los siguientes límites indicados en la Tabla 7. Tabla 1

Compuesto Relacionado Compuesto relacionado A de moxifloxacino'

F 1,0

Tiempo de Retención Relativo a Moxifloxaclno

Límite (%)

1,15

0,1 0,1

0,71

1,32

8-Etoxi'

1,0

1,48

o, 1

6-Metoxi-8-fluoro'

1,0

1,71

0,1

0,29

1,83

0,1

6,8-Dimetoxi 2

8-Hidroxi 5

0,1 1,0 Otras impurezas individuales Impurezas totales 0,5 1 Ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-[(4a5,7a5)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico. 'Ácido 1-ciclopropil-6,8-dimetoxi-7-[(4a5,7a5)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico. J Ácido 1-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-7-[( 4a5, 7a5)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b] piridin-6-il]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxnico. 4 Ácido 1-ciclopropil-8-fluoro-6-metoxi-7 -[( 4aS, 7a5)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico. s Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-hidroxi-7-[(4a5,7a5)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxnico.

1 lvlupirocina

4443

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 293 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L11 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución según se indica en el Procedimiento e identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos (aproximadamente 1,O para moxifloxacino y 1,2 para el compuesto relacionado A de moxifloxacino). La resolución, R, entre moxifloxacino y el compuesto relacionado A de moxifloxacino no es menor de 1,5. Inyectar en el cromató~rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna usando el pico de moxifloxacino no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C21 H24FN 30, · HCI en la porción de Clorhidrato de Moxifloxacino tomado, por la fórmula:

100( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde 100 es el factor de conversión a porcentaje; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Clorhidrato de Moxifloxacino en la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mupirocina

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 0,5 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio y 1,O g de fosfato monobásico de potasio en agua, agregar 2 mL de ácido fosfórico, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,45 Jlm. Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de Solución amortiguadora y metano! (18:7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Agre~ar 20 mg de sulfito de sodio anhidro a 1000 mL de Solucion amortiguadora, mezclar suavemente y pasar a través de un filtro de 0,45 Jlm. Solución de resolución-Disolver en Diluyente cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Moxifloxacino USP para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por mL y 0,001 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Moxifloxacino USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en .~ilu­ ciones sucesivas, con Dt!uyente para obtener una soluCJon con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de valoración-~ransfe~ir aproximadamente . 50 mg de Clorhidrato de Moxtfloxac1no, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1O mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 1,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar.

c26H44o9 500,62 Nonanoic acid, 9-[[3-methyl-1-oxo-4-[tetrahydro-3,4-dihydroxy-5-[[3-(2-hydroxy-1-methylpropyl)oxiranyl]methyl]2H-pyran-2 -yl]-2 -butenyl]oxy ]-, [ 2 S-2a( E), 3{3, 4fj, 5a[ 2 R*, , 3R*(1 R*,[2R*)]]]-. Acido ( E)-(2S, 3 R,4 R, 5 5)-5-[ (2S, 3S,4S, 5 S)-2, 3-epoxi-5-h id roxi4-metilhexil]tetrahidro-3,4-dihidroxi-f3-metii-2H-piran2-crotónico, éster con ácido 9-hidroxinonanoico [12650-69-0].

La Mupirocina contiene no menos de 920 119 y no más de 1020 119 de mupirocina (C26H44Ü9) por m9, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Mupirocina USP ER Mupirocina de Litio USP Identificación-El espectro de absorción en el IR de una dispersión en aceite mineral de esta sustancia sólo presenta maximos a las mismas longitudes de onda que una preparación similar de ER Mupirocina USP.

4444 Mupirocina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Cr!sta!!nidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,5 y 4,5 en una solución acuosa saturada. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%. ValoraciónSolución amortiauadora de fosfato de oH 6.3-Preoarar fosfato monobásico de sodio 0,05 M y ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 6,3 ± 0,2. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de solución amortiguadora de fosfato de pH 6, 3 y acetonitrilo (750:250), pasarla por un filtro adecuado de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 11 mg de ER de Mupirocina de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 25 mL de acetonitrilo y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3 y mezclar. Solución de resolución-Ajustar 1O mL de la Preparación estándar con ácido clorhídrico 6 N hasta un pH de 2,0, dejar en reposo durante 2 horas y ajustar con hidróxido de sodio 5 N hasta un pH de 6,3 ± 0,2. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 11 mg de Mupirocina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 25 mL de acetonitrilo y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3 y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 constituido por partículas esféricas de sílice. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente O, 9 para el producto de la hidrólisis ácida de la mupirocina y de 1,O para la mupirocina, y la resolución R, entre la mupirocina y el producto de su hidrólisis ácida no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2 y la eficiencia de la columna no es menor de 1500 platos teóricos cuando se la calcula mediante la fórmula:

en donde los términos son los que se definen en ese procedimiento. La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-{NOTA -Usar las áreas de los picos cuando se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡1g, de mupirocina (C26H44Ü9) por cada mg de Mupirocina tomado, por la fórmula: (Ms E1 Mu)(ru 1 rs)

en donde Ms es el peso, en mg, de ER Mupirocina de Litio USP tomado para preparar la Preparación estándar; E es el equivalente de mupirocina, en ¡1g por mg, de ER Mupirocina de Litio USP; Mu es el peso, en mg, de la porción de mupirocina tomada para preparar la Preparacion de valoración, y ru y rs son las respuestas de los picos de mupirocina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Mupirodna, Crema » La Crema de Mupirocina contiene una cantidad de Mupirocina Cálcica equivalente a no menos de YO,O por ciento y no más de 1LO,O por ciento de la cantidad declarada de mupirocina (C26H44Ü9). Puede contener uno o más amortiguadores, dispersantes y conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con excursiones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que contiene Mupirocina Cálcica y su contenido equivalente de mupirocina. Estándares de referencia USP (11 )ER Mupirocina de Litio USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por g. Compuestos relacionadosAcetato de amonio O, 7 M, Solución A, Solución B, Fase móvil y Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3- Proceder según se indica en la Valoración. Solución de acetato de sodio-Agregar 5,8 mL de ácido acético glacial a 900 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio SR a un pH de 4,0, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Solución de tetrahidrofurano-Mezclar 750 mL de tetrahidrofurano y 250 mL de agua. Solución de acetato de sodio y tetrahidrofurano-Preparar

una mezcla de Solución de acetato de sodio y Solución de tetrahidrofurano (50:50). Solución de aptitud del sistema-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución madre de prueba-Transferir a un tubo de centrífuga con tapa de rosca una cantidad de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de mupirocina. Agregar 5,0 mL de Solución de tetrahidrofurano, tapar y dispersar la Crema mezclando en un mezclador por vórt1ce y agitando. Agregar 5,0 mL de Solución de acetato de sodio, tapar y mezclar. Centrifugar durante aproximadamente 15 minutos. Retirar la capa inferior del tubo, pasarla a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y usar el filtrado. Solución de prueba-Transferir 1 ,O mL de la Solución madre de prueba a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Solución de acetato de sodio y tetrahidrofurano, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución madre de prueba y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento. Identificar los picos basandose en los tiempos de retención relativos de mupirocina y de las sustancias relacionadas indicadas en la Tabla 7: la resolución, R, entre el ácido pseudomónico D y mupirocina no es menor de 3. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la co-

Monografías Oficiales 1 Mupirocina 4445

USP 35 lumna para el pico de mupirocina no es menos de 7000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de mupirocina no es mayor de 1 ,75; y la desviación estándar relativa del pico de mupirocina para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-[NOTA-Asegurarse de que los amortiguadores, dispersantes o conservantes de la formulación no interfieran con la cuantificación de las impurezas o los productos de degradación.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J-LL) de la Solución madre de prueba y de la Solución de prueba, y medir la respuesta de todos los picos que no correspondan a amortiguadores, dispersantes o conservantes. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado y producto de degradación en relación con la mupirocina en la porción de Crema tomada, por la fórmula: (r~

1 rM)(1 00 1 50)

en donde r1 es la respuesta del pico de cada compuesto relacionado o producto de degradación obtenido a partir de la Solución madre de prueba; rM es la respuesta del ptco de mupirocina obtenido a partir de la Solución de prueba; y 50 es el factor de dilución para la Solución de prueba. Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Nombre

Límite (%)

Ácido pseudomónico F'

0,36

no más de 1,2

Impureza de mupirocina 1' Impureza de mupirocina 2'

0,6 0,63

no más de 8,5

0,75

no más de 3,0

Ácido pseudomónico B'

0,9

no más de 1,2

Mupirocina

1,0

Ácido pseudomónico

o·

no más de 16

Impureza de mupirocina 3' Impureza de mupirocina 4'

1'15 1,23

no más de 1,2

Ácido pseudomónico C'

2,03

no más de 1,2

Ácido pseudomónico E'

2,24

no más de 1,2

Cualquier otra impureza no especificada Impurezas totales

no más de 1,2

no más de 1,2 no más de 30

' Ácido {( E)-4-[ (2 S, 3R,4 R,5 S)- 3,4-dihidroxi-5-( {(2 S, 3 S)- 3-[ (2 S, 3 S)- 3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-metilbut-2-enoiloxl}heptano1co. 'Ácido 9-{(E)-4-[(2R,3aS,6S,7S, SaRS)-2-{(1 RS,2S, 3S)-1 ,3-dihidroxi-2-metilbutil}-7-hidroxihexahidro-2H-furo[3,2-c]piran-6-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}nonanoico. ' Ácido 9-{ ( E)-4-[ (2R, 3RS,4aS, 7S!8S,8a R)- 3,8-dih idroxi-2 -{ (2S, 35)- 3-hid ~oxibu­ tan-2-il}octahidropirano[3,2-c]p1ran-7-11)-3-metllbut-2-enolloxl}nonano1Co. 'Ácido (E)-9-{(E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-({(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}non-4-enoico. 'Ácido 9-{(E)-3-metii-4-[(2S, 3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-5-( {(2S, 3S)-3[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]but-2enoiloxi}nonanoico. 'Ácido 9-((E)-4-{(2S,3R,4R,5S)-3,4~dihidroxi-5-[(3~hidroxi-4,5-dimetiltetrahi­ drofuran-2-il)metil]tetrahidro-2H-p1ran-2-11}-3-metllbut-2-enolloxl)nonanolco. 'Ácido 9-((E)-4-{(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-[(4R,5S,E)-5-hidroxi-4-metilhex-2-enil]tetrahidro-2H-piran-2-il}-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico. s Ácido 11 -{(E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-({(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahldro-2H-p1ran-2-11]-3-metllbut-2-enolloxl}undecanoico.

ValoraciónAcetato de amonio O, 7 M-Disolver aproximadamente 7 7 g de acetato de amonio en aproximadamente 900 mL d~ agua en un matraz volumétrico de 1000 mL, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,7 y diluir a volumen con agua.

Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Acetato de amonio O, 7 M y tetrahidrofurano (75:25). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Acetato de amonio O, 7 M y tetrahidrofurano (70:30). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B, según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3-Disolver 69 g de fosfato monobásico de sodio en 800 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio SR a un pH de 6,3, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Preparación estándar-Disolver una porción, pesada con exactitud, de ER Mupirocina de Litio USP en Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de esta solución con el mismo disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de mupirocina por mL. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de mupirocina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 50 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3 y 25 mL de tetrahidrofurano. Tapar el matraz, mezclar en un mezclador por vórtice y agitar durante un período de 1 a 3 minutos. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3. Dejar en reposo hasta que se separe la capa de aceite, luego diluir a volumen la capa acuosa con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3. Repetir 2 ó 3 veces hasta que se haya separado la mayor cantidad posible de la capa de aceite. Después de la dilución final, pasar la solucion final (capa inferior) a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 J-Lm o menor. Esta solución tendrá una concentración nominal de O, 1 mg por mL de mupirocina basada en la cantidad declarada. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 J-Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la columna a una temperatura constante hasta 35°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o 0-6

100 100

o o

6-35

100~0

0~100

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal

35-55

o

100

isocrática

55-55,01

0~100

100~0

inmediata

55 01-65

100

o

isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. [NOTA-El ácido pseudomónico D es un componente menor que siempre esta presente en la mupirocina cálcica.] Identificar los picos mediante sus tiempos de retención que son aproximadamente 0,75 para el ácido pseudomónico D y 1,O para mupirocina: la resolución, R, entre el ácido pseudomónico D y mupirocina no es menor de 3; la eficiencia de la columna para el rico de mupirocina no es menos de 7000 platos teoricos; e factor de asimetría para el pico de mupirocina no es mayor de 1 ,75; y la desviación estándar relativa del pico de mupirocina para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.

4446 Mupirocina

1 Monografías Oficiales

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mupirocina en la porción de Crema tomada, por la fórmula: (P 1 1 OOO)(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(1 00)

en donde P 1 1000 es la potencia de mupirocina, convertida de )lg por mg a mg por mg, en ER Mupirocina de Litio USP; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Mupirocina de Litio USP en la Preparación estandar; Cu es la concentración nominal, en mg por mL, de Crema en la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos de mupirocina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Estánd.!!l!"'es de referenciª USP (11 )-

ER Mupirocina de Litio USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con -'

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obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1O ufc por g. Cumple con los requisitos de las pruebas para ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

Mupirocina, Ungüento » El Ungüento de Mupirocina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de mupirocina (C25H4409). Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-

presibles o en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Mupirocina de Litio USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para mupirocina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que aparece en el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Vaforación.

Llenado mínimo (755): Valoración-

cumple con los requisitos.

Solución amortiguadora de fosfato de pH 6, 3, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Mupirocina. Preparación de valoración-Disolver en 25 mL de acetoni-

trilo una cantidad de Ungüento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de mupirocina. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, con ayuda de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3, diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato de pH 6,3 y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Mupirocina. Calcular la cantidad, en mg, de mupirocina (C26H44Ü9) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): ple con los requisitos. Compuestos relacionados-

cum-

Solución amortiguadora de acetato de amonio, Fase móvil, Solución amortiguadora de acetato de sodio, Diluyente A, Diluyente By Sistema cromatográfico-Preparar segun se indica en la Valoración. Solución de prueba-Transferir una porción, pesada con

exactitud, de Ungüento Nasal de Mupirocina, que equivalga aproximadamente a 50 mg de mupirocina, a un matraz Erlenmeyer adecuado con tapón, agregar 5 mL de Diluyente A y agitar vigorosamente en un agitador mecánico a máxima velocidad durante 1 hora para dispersar el ungüento. Agregar 5 mL de Solución amortiguadora de acetato de sodio y agitar vigorosamente en un agitador mecánico a máxima velocidad durante 15 minutos. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m. Solución de prueba diluida-Diluir cuantitativamente con Diluyente B una porción de la Solución de prueba, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración nominal de aproximadamente O, 1 mg de mupirocina por mL, basada en la cantidad declarada. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Solución de prueba y de la Solución de prueba diluida, y medir las áreas de todos los picos. Identificar los picos mediante los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo de

Nombre

Retención Relativo

Límite(%)

Ácido pseudomónico F1

O, 32

1,O

Impureza de mupirocina 1 2

0,56

5,0

Impureza de mupirocina 2 3

0,60

5,0

Ácido 7 -{ ( E)-4-[ (2 S, 3 R,4R,5 5)- 3,4-dih id roxi- 5-( {(2 S, 3 5)- 3-[(2 S, 3 5)- 3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}heptanoico. 1

(Ms E 11 OOO)(ru 1 rs) en donde los términos son los que se definen en la citada Valoración.

2 Ácido 9-{(E)-4-[(2R, 3aS,6S, 7 S, BaRS)-2-{(1 RS,2S,3S)-1 ,3-dihidroxi-2-metilbutil}-7-hidroxihexahidro-2H-furo[3,2-c]piran-6-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}nonanoico. 3 Ácido 9-{(E)-4·[(2R, 3RS,4aS,7 S,8S,8aR)-3,8-dihidroxi-2-{(2S, 35)-3-hidroxibutan-2-il}octahidropirano[3,2-c]piran-7 -il]-3-metilbut-2-enoiloxi}nonanoico.

Mupirocina, Ungüento Nasal El Ungüento Nasal de Mupirocina contiene una cantidad de Mupirocina Cálcica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de mupirocina (C26H44Ü9). »

4 Ácido (E)-9-{(E)-4-[(2S, 3R,4 R,55)-3,4-dihidroxi-5-({(2S, 35)-3-[(2S, 35)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}non-4-enoico.

5 Ácido 9-{(E)- 3-metii-4-[(2S, 3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-5-( {(2S, 3S)-3[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]but-2enoiloxi}nonanoico. 6 Ácido 9-((E)-4-{(2S,3R,4R,55)-3,4-dihidroxi-5-[(3-hidroxi-4,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil]tetrahidro-2H-piran-2-il}-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico. 7

Ácido 9-(( E)-4-((2 S, 3 R,4 R,5 S)-5-( ( 4 S, 5 5)-2 -cloro- 3, 5-dih idroxi-4-metilhexil)-3,4-dihidroxitetrahidro-2H-piran-2il)-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico.

8

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Ácido 9-(( E)-4-{ (2 S, 3 R,4 R, 5 S)· 3, 4-dihidroxi-5-[ ( 4 R,5 S, E)- 5-h id roxi-4-metilhex-2-enil]tetrahidro-2H-piran-2-il}-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico.

Monografías Oficiales

USP 35 Tabla 1 (Continuación)

Tiempo de Retención Relativo

Nombre Ácido pseudomónico D 4

0,72

Ácido pseudomónico B'

0,88

Límite(%) 4,0 1,0

1,0

Mupirocina Impureza de mupirocina 3 6

1,24

Impureza de mupirocina 4'

1,36

Impureza de mupirocina 5' y ácido pseudomónico

2,80

e•

1,0 1,0 1,0

Cualquier impureza individual no especificada

0,5

Impurezas totales

10,0

' Ácido 7-{ (f)-4-[ (2 S, 3 R,4 R, 5 S)- 3, 4-dih idroxi- 5-( {( 2S, 3S)- 3-[ (25, 3 S)- 3-hidroxi butan-2-il)oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-metilbut-2-enoiloxi}heptanOICO.

'Ácido 9-{(E)-4-[(2R, 3aS,6S,7 S, 8aRS)-2-{(l RS,25,3S)-l ,3-dihidroxi-2-metilbutil}-7-hidroxihexahidro-2H-furo[3,2-c)piran-6-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}nonanoico. 'Ácido 9-{(f)-4-[(2R, 3R5,4aS, 7S,8S,8aR)-3,8-dihidroxi-2-{(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il}octahidropirano[3,2-c)piran-7-il)-3-metilbut-2-enoiloxi}nonanoico. Ácido (E)-9-{(E)-4-[(2S, 3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-({(2S, 3S)-3-[(2S, 3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-metilbut-2-enoiloxi}non-4-enoico. s Ácido 9-{(E)-3-metii-4-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-5-({(25,3S)-3l(25,3S)-3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]but-2enoiloxi}nonanoico.

4

'Ácido 9-((E)-4-{(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-[(3-hidroxi-4,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil]tetrahidro-2H-piran-2-il}-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico. 7 Ácido 9-((f)-4-((2S,3R,4R,5S)-5-((4S,5S)-2-cloro-3,5-dihidroxi-4-metilhexil)-3,4-dihidroxitetrahidro-2H-piran-2il)-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico.

• Ácido 9-((f)-4-{(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-[(4R,5S,E)-5-hidroxi-4-metilhex-2-enil]tetrahidro-2H-piran-2-il}-3-metilbut-2-enoiloxi)nonanoico.

Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Ungüento Nasal de Mupirocina tomado, por la fórmula: (1 00 x r) 1 (Dxrs) en donde r; es la respuesta del pico de cualquier impureza en la Solución de prueba; O es el factor de dilución usado para convertir la Solución de prueba en la Solución de prueba diluida; y r 5 es la respuesta del pico de mupirocina en la Solución de prueba diluida. Las impurezas especificadas y no especificadas cumplen con los límites indicados en la Tabla 7.

ValoraciónSolución amortiguadora de acetato de amonio-Disolver en agua aproximadamente 7,7 g de acetato de amonio y_ diluir con agua a 1000 m l. Mezclar y ajustar con ácido acetico a un pH de 5,7. Filtrar esta solución antes de la preparación de la Fase móvil. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de acetato de amonio y tetrahidrofurano (75 : 25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). La Fase móvil es extremadamente sensible a los cambios en la concentración de tetrahidrofurano. Desgasificar la Fase móvil mediante burbujeo de helio o sometiendo a ultrasonido antes de usar. Solución amortiguadora de acetato de sodio-Disolver en agua aproximadamente 1 3,6 g de acetato de sodio y diluir con agua hasta 1000 m l. Mezclar y ajustar con ácido acético a un pH de 4,0. Diluyente A: una mezcla de tetrahidrofurano y agua (75:25). Diluyente 8: una mezcla de Diluyente A y Solución amortiguadora de acetato de sodio (1 :1 ).

1 Mupirocina

4447

Preparación estándar-Preparar una solución de ER Mupirocina de Litio USP en Diluyente 8, que contenga aproximadamente O, 1 mg por mL de mupirocina. Preparación de valoración-Transferir una porción, pesada con exactitud, de Ungüento Nasal de Mupirocina, que equivalga aproximadamente a 1O mg de mupirocina, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50,0 mL de Diluyente A y agitar vigorosamente en un agitador mecánico a máxima velocidad durante 1 hora para dispersar el ungüento. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de acetato de sodio y agitar vigorosamente en un agitador mecánico a máxima velocidad durante 15 minutos. Antes de usar, pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ~m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 7 ~m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. [NOTA-La velocidad de flujo puede ajustarse, si fuera necesario, para obtener un tiempo de retención de aproximadamente 13 minutos para el pico de mupirocina.] Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de ácido pseudomónico D y mupirocina no es menor de 3,5; la eficiencia de la columna para el pico de mupirocina no es menos de 3000 platos teoricos; el factor de asimetría para el pico de mupirocina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa del pico de mupirocina para cinco inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mupirocina en la porción de Ungüento Nasal de Mupirocina tomada, por la fórmula: (P 1 1 OOO)(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(1 00)

en donde (P 1 1000) es la potencia, convertida de ~g por mg a mg por mg, de muprocina en ER Mupirocina de Litio USP; Cs es la concentracion, en mg por mL, de mupirocina en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal, en mg por mL, de mupirocina en la Preparación de valoración; y ru y r 5 son las respuestas de los picos de mupirocina en la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mupirocina Cálcica •

2ti 10

Cs2Hs6CaO,s · 2H20 1075,34 hJonanoic acid, 9-[[3-Methyl-1-oxo-4-[tetrahydro-3,4-dihydroxy-5-[[3-(2-hydroxy-1-methylpropyl)oxiranyl]methyl]2H-pyran-2-yl]-2-butenyl]oxy-, calcium salt (2:1 ), dihy, drate, [2S-[2a(E),3,8,4,8,5a[2R*,3R*(1 R*,2R*)]]]-. Acido (aE,2S,3R,4R,5S)-5-[(2S, 3S,4S,5S)-2, 3-epoxi-5-hidroxi4-metilhexil]tetrahidro-3,4-dihidroxi-f3-metii-2H-piran2-crotónico, éster con ácido 9-hidroxinonanoico, sal cálcica (2:1 ), dihidrato [115074-43-6]. » La Mupirocina Cálcica contiene el equivalente a no menos de 865 J.l9 y no más de 936 119 de mupirocina (C26H44Ü9) por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con excursiones permitidas entre 15° y 30°.

4448 Mupirocina

1 Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Mupirocina Cálcica USP ER Mupirocina de Litio USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)-[NOTA-No secar ni +-r;h ,,....,,. ...... v+.n,....,..;,,~~,..,,.,.t,... 1 .............. , ................................... ''"'-•j

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Al humedecer con ácido clorhídrico, cumple con los requisitos de la prueba a la llama para Calcio (191 ). Rotación específica (7815): entre -16° y -20°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en metano!. Agua, Método 1 (921 ): no menos de 3,0% y no más de 4,5%. Cloruros (221 )-Disolver 50 mg en una mezcla de 1 mL de ácido nítrico 2 N y 15 mL de metano!. Agregar 1 mL de nitrato de plata SR: la turbidez no excede la producida por 0,70 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,5%).

Compuestos relacionadosAcetato de amonio O, 7 M-Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Acetato de amonio O, 7 M y tetrahidrofurano (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora de acetato de pH 4-Transferir aproximadamente 13,6 g de acetato de sodio a un matraz volumétrico de 1 000 mL y disolver en aproximadamente 900 mL de agua. A¡·ustar con ácido acét1co glacial a un pH de 4,0 y diluir a vo umen con agua. Diluyente-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de acetato de pH 4 y metano! (1 :1 ). Solución estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Mupirocina de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Mupirocina Cálcica, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Solución de resolución-Ajustar 1 O mL de la Solución estándar con ácido clorhídrico 6 N a un pH de 2,0, dejar en reposo durante 20 horas y ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 4,0. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 flm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: se observan dos picos en los tiempos de retención de aproximadamente 0,63 y 0,67 con respecto a mupirocina. Estos picos se corresponden a los productos de reordenamiento de mupirocina. La resolución, R, entre el segundo de estos dos picos y el pico correspondiente a mupirocina no es menor de 7,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna para el pico de mupirocina no es menos de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de mupirocina no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa del pico de mupirocina para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto

USP 35 relacionado en la porción de Mupirocina Cálcica tomada, por la fórmula:

(Cs 1 Cu)(r, 1 rs)(P/1 000)(1 00) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Mup1rocma de Litio U)l-' en la ~o/uoón estandar; lu es la concentración, en mg por ml, de Mupirocina Cálcica en la Solución de prueba; r; es el área del pico para cualquier impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es el área del pico de mupirocina obtenida a partir de la Solución estándar; y P/1 000 es la potencia de mupirocina, convertida a mg por mg, de ER Mupirocina de Litio USP. Descartar cualquier pico con un área menor de 0,05 veces el área del pico de mupirocina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar.

Identificación de Picos Ácido pseudomónico 0 1 Mupirocina Cualquier otra impureza no especificada Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo 0,75 1,0

Límite (%, p/p) No más de 2,5

No más de 1 No más de 4,5

Ácido ( f)-9-{ (E)-4-[(2S, 3R,4 R,5 5)- 3,4-dihidroxi-5-( {(2 S, 35)- 3-[ (2 S, 3 5)- 3-hidroxibutan-2-il]oxiran-2-il}metil)tetrahidro-2H-piran-2-il]-3-metilbut-2-enoiloxi}non-4-enoico. 1

ValoraciónAcetato de amonio O, 7 M-Transferir aproximadamente 7,7 g de acetato de amonio a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver en aproximadamente 900 ml de agua, ajustar con ácido acético glacial a pH de 5,7 y diluir a volumen con agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Acetato de amonio O, 7 M y tetrahidrofurano (68:32). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Mupirocina de Litio USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver en 5 mL de metano!, diluir a volumen con Acetato de amonio O, 7 M y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Mupirocina Cálcica, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 200 ml, disolver en 5 ml de metano!, diluir a volumen con Acetato de amonio O, 7 M y mezclar. Solución de resolución-Ajustar 1O ml de la Preparación estándar con ácido clorhídrico 6 N a un pH de 2,0 y dejar en reposo durante 20 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 f.!m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el segundo de los dos picos correspondientes a los productos de reordenamiento de mupirocina y el pico correspondiente a mupirocina no es menor de 7,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡.¡g,

USP 35

Monografías Oficiales

de mupirocina (C26H44Ü9) en cada mg de Mupirocina Cálcica tomada, por la fórmula: P(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde P es la potencia, en ¡.tg, de mupirocina en cada mg de ER Mupirocina de Litio USP; Cs es la concentración,

1 Mupirocina 4449

en mg por mL, de ER Mupirocina de Litio USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Mupirocina Cálcica en la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos de mupirocina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

4450 Nabumetona 1 Monografías Oficiales

eficiencia de la columna no es menos de 3600 platos teóricos; el factor de asimetría determinado a partir del pico de nabumetona está comprendido entre 0,8 y 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Nabumetona

PmrPriimiPntn-lnvPrti'lr 1 O 111 rlP li'l '\nluriñn riP nrtJPhn Pn

el cromatógrafo, reghtrar el cromatograma y medi'r las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Nabumetona tomada, por la fórmula:

C1sH1602 228,29 2 -Butanone, 4-( 6-methoxy-2 -naphthalenyl)-. 4-( 6-Metoxi-2-naftil)-2-butanona [429 24-5 3-8].

1OOFr, /(rN + I.Fr,)

» La Nabumetona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C, 5 H,602, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Nabumetona USP ER Compuesto Relacionado A de Nabumetona USP 1-(6-Metoxi-2-naftil)-but-1-en-3-ona. C1sH1402 226,27 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método le (921 ): no más de 0,2%, determinado en una muestra de 1 g. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8 y Fase móvil-Proceder según se indica en Valoración. Solución de aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo cantidades pesadas con exactitud de ER Nabumetona USP y ER Compuesto Relacionado A de Nabumetona USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 mg por mL y 1 11g por mL, respectivamente. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en Valoración, excepto que se debe cromatografiar la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma como se indica en Procedimiento: fos tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado A de nabumetona y de 1 ,O para nabumetona; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de nabumetona y la nabumetona no es menor de 1,5; la

Compuesto Nabumetona 6-Metoxi-2-naftaldehído 4-( 6' -Metoxi-2' -naftil)-buta n-2-ol 1-(6'-Metoxi-2'-naftil)-but-1-en-3-ona (compuesto relacionado A de nabumetona) 5-(6'-Metoxi-2'-naftil)-3-metilciclohex-2-en-1-ona 5-( 6' -Metoxi-2'-naftil)-3-metilciclohexan-1-ona 1,S-Di-( 6'-metoxi-2' -naftil)-pentan- 3-ona 6,6-Dimetoxi-2,2'-binaftil Impureza individual desconocida Total de lm urezas

en donde Fes el factor de respuesta relativo para cada impureza (ver los valores en la tabla adjunta); r; es la respuesta del pico para cada impureza; y rN es la respuesta del pico de nabumetona. Los límites de impurezas se especifican en la tabla adjunta. ValoraciónSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y ácido acético glacial (999:1 ). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y tetrahidrofurano (7:3). Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Nabumetona USP, pesada con exactitud, en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Nabumetona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1, 3 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

60 60 60-?20 20-760

40

0-12 12-28 28-29 29-30

40 40-?80 80-?40 40

60

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedi-

Tiempo de Retención Relativo Aproximado 1,0 0,73 0,85 0,93 1,2 1,9 2,6 2,7

Factor de Respuesta Relativa 0,12 0,94 0,25 0,42 1,02 0,91 0,10

Límite (p/p, %) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,1 08

USP 35

Monografías Oficiales

miento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de nabumetona. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH,602 en la porción de Nabumetona tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Nabumetona USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

a volumen con metano!, mezclar durante otros 15 minutos y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 8 mm xl O cm rellena con material L1 de 1 O ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de nabumetona (C, 5 H16 0 2 ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs)

Nabumetona, Tabletas Las Tabletas de Nabumetona contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de nabumetona (C,sH,602). »

1 Nadolol 4451

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Nabumetona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados a temperatura ambiente controlada.

Nadolol

Estándares de referencia USP (11 )ER Nabumetona USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución de lauril sulfato de sodio (2 en 1 00); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C15 H160 2 a partir de la diferencia entre las absorbancias UVa las longitudes de onda de máxima y mínima absorción, aproximadamente a 270 nm y 296 nm, respectivamente, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Nabumetona USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,602 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase Móvil-Preparar una solución de 6 ml de ácido acé-

tico glacial en 350 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,7 y diluir con agua para obtener 400 ml. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y acetonitrilo (3:2). Hacer ajustes s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Nabumetona USP pesada con exactitud en una mezcla de metano! y agua (9:1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de nabumetona, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agregar aproximadamente 100 ml de agua y mezclar con ayuda de un mezclador magnético durante 5 minutos. Diluir

HO

H OH "./

H··t;yO~~-....¿'CH, 1

1

......:::

'eH,

CH 3

C17H27N04 309,40 2,3-Naphthalenediol, 5-[3-[(1, 1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-1 ,2,3,4-tetrahydro-, m-. 1-(terc-Butilamino)-3-[(5,6, 7,8-tetrahidro-cis-6, 7 -dihidroxi1-naftil)oxi]-2-propanol [42200-33-9]. » El Nadolol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C,1H27N04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Nadolol USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso.

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%. Composición racémlca-Preparar una dispersión de Nadolo! en aceite mineral, previamente secado, ajustando la consistencia de la pasta para que la lectura de absorbancia sea de 0,6 ±O, 1 a 6,3 ¡1m. Registrar el espectro de 6 a 9 ¡.tm, usando aceite mineral en el haz de referencia. Calcular el porcentaje de racemato A en la porción de Nadolol tomada, mediante la fórmula: (50 1 0,9)(Aal Ab) en la cual O, 9 es el valor promedio de (Aal Ab) en una mezcla de racematos A y B (1 :1 ), Aa es la absorbancia no corregida a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 7,90 ¡1m, correspondiente al racemato A y Abes la absorbancia no corregida a la longitud de onda de máxima

4452 Nadolol 1 Monografías Oficiales

USP 35

absorbancia aproximadamente a 8,00 f!m, correspondiente al racemato B: el contenido del racemato A está entre 40% y 60%. Pureza cromatográflca-Preparar la solución de prueba disolviendo aproximadamente 500 mg de Nadolol en 10,0 mi

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un-a s~l~ción d~ Ú Nad~l~l LJSP ~n u-n~. ~~z~i~ de ~~t~~-¿1 y cloroformo (1 :1) que contenga aproximadamente 50 mg por ml. [NOTA-Esta Solución estándar se usa sólo para 1dentificar la zona de nadolol.] Dividir una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a en cuatro secciones iguales. La primera sección será utilizada para la Solución estándar, las dos secciones siguientes serán utilizadas para la solución de prueba y la última sección para el blanco. Aplicar, en franjas, 100 J.ll de la Solución estándar, dos porciones de 1 00 J.ll de la solución de ~rueba y 1 00 J.ll de la mezcla de metano! y cloroformo (1 :1) para suministrar el blanco a las secciones correspondientes de la placa, y, a medida que se aplica, secar cada solución con una corriente de aire fresco. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona, cloroformo e hidróxido de amonio 2 M (8:1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, secar al aire y ubicar las bandas por observación bajo luz UV de onda corta. Identificar las zonas de nadolol por comparación de los cromatogramas de la solución de prueba con el cromatograma de la Solución estándar. Marcar las zonas de nadolol y las zonas de impureza separadas en los cromatogramas de la solución de prueba, y las zonas correspondientes en la sección del blanco de la placa. Retirar el gel de sílice de la zona de nadolol en cada cromatograma de la solución de prueba y transferirlo a tubos de centrífuga de 50 ml separados; asimismo, transferir el gel de sílice retirado de la zona correspondiente del cromatograma del blanco a un tercer tubo de centrífuga de 50 ml. Retirar el gel de sílice de las zonas de impureza combinadas en cada cromatograma de la solución de prueba y transferirlo a tubos de centrífuga de 50 ml separados; asimismo, transferir el gel de sílice retirado de la zona correspondiente del cromatograma del blanco a un sexto tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar 30,0 ml de alcohol a cada uno de los 2 tubos que contienen las mezclas de las zonas de nadolol y al tercer tubo que contiene la porción correspondiente de la mezcla del blanco, y agregar 1 0,0 ml de alcohol a cada uno de los 2 tubos que contienen las mezclas de las zonas de impureza y al sexto tubo que contiene la porción correspondiente a fa mezcla del blanco. Agitar durante 60 minutos y centrifugar hasta obtener soluciones transparentes. Determinar concomitantemente las absorbancias de los sobrenadantes a la longitud de onda de máxima absorbancía de aproximadamente 278 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando alcohol como blanco espectrofotométnco. Calcular el porcentaje de impurezas en la porción de Nadolol tomada, mediante la fórmula: 1OOA, / (A + 3Au)

en la cual A; es la absorbancia promedio de los eluatos de la zona de impureza corregidos por el blanco correspondiente y Au es la absorbancia promedio de los eluatos de la zona de nadolol corregidos por el blanco correspondiente: no se encuentra más de 2,0%.

ValoraciónSolución volumétrica de ácido perclórico-Mezclar 8,5 ml de ácido perclórico con 500 ml de ácido acético glacial, enfriar, diluir con ácido acético glacial a 1 000 ,ml y mezclar. Estandarizar esta solución cqmo se indica en Acido Perclórico, Décimo-Normal (0, 7 N) (en Acido Acético Glacia0 en la sección Soluciones Volumétricas en Reactivos, lndicadoresy Soluciones.

Procedimiento-Transferir aproximadamente 280 mg de Nadolol, pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 m l. Agregar 1 00 ml de ácido acético glacial y colocarlo en un baño de ultrasonido hasta disolver completamente. Agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con Solución volumétrica de ácido nerílórim a un ntmto final

verde esmeralda. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 30,94 mg de C11H27N04.

Nadolol, Tabletas » Las Tabletas de Nadolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de nadolol (C11HnN04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nadolol USP

Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de nadolo!, a un matraz Erfenmeyer. Agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N, revolver durante 30 minutos con un mezclador magnético y colocar en un baño ultrasónico durante otros 30 minutos. Centrifugar y usar el sobrenadante como solución de prueba. Aplicar en bandas de 1 00 J.ll de la solución de prueba y 1 00 J.ll de una Solución estándar de ER Nadolol USP en ácido clorhídrico O, 1 N, con una concentración de aproximadamente 5 mg por ml, en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona, cloroformo e hidróxido de amonio 2 N (8:1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, dejar que la fase móvil se evapore y examinar el cromatograma bajo la luz UV de longitud de onda corta: el valor de RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 50 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C11H27N04 disuelto empleando el procedimiento establecido en la Valoración, excepto que para preparar la Fase Móvil deben usarse 560 ml de metano! y 1440 ml de solución acuosa en lugar de 700 ml y 1 300 ml, respectivamente, y ajustar con áCido clorhídrico O, 1 N a un pH de 2,5. Usar porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, comparando con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Nadolo! USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C11H27N04 se disuelve en 50 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y des;¡asificada de 700 ml de metanol y 1 300 ml de una solucion en agua que contenga 5,84 g de cloruro de sodio y 1 ,O ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Nadolo! USP pesada con exactitud en la Fase móvil para obtener

USP 35

Monografías Oficiales

una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadam~nt_e a 20 mg de nadolo!, y transferirla a un matraz volumetnc~ de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 75 mL d_e Fase Mo_vli, colocar en_ un baño ultrasónico durante 15 m1nutos, ag1tando Intermitentemente, agregar Fase Móvil a volumen y mezclar. Clarificar la solución mediante filtrado o centrifugado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 6 mm x 25 cm rellena con material L16. La velocidad de fl~jo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas, de la Preparación estándC!r y registrar _el ~;omat?grama segun se indica en el Procedimtento: la desv1ac1on estandar relat1va no es más de 2,0% y el factor de asimetría para el pico de nadolol no es mayor de 3. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima~~mente 20 ¡.J._L) de la_ Preparación estándar y de la Preparacton de valoraoon, reg_1strar los cromatogramas y medir las respuest~s correspondientes a los picos principales. Calcular la cant1dad, en mg, de nadolol (C 17 H27 N04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Nadolo! USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nadolol

y

Bendroflumetiazida, Tabletas

» Las Tabletas de Nadolol y Bendroflumetiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 O O por ciento de las cantidades declaradas de nadolol (C,7H27N04) y bendroflumetiazida (C,sH14F3N304S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Bendroflumetiazida USP ER 2,4-Disulfamil-5-trifluorometilanilina USP C1HsF3N304S2 319,29 ER Nadolol USP Identificación-Los tiempos de retención de _l,os picos principales en el cromatograma de la Prepa~~oon ~e valoración se corresponden con los de la Preparacton estandar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )[NOTA-Proteger las soluciones de la luz durante esta prueba.] Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de C 17 H27 N0 4 y C,sH,4F3N30~Sz empleando ~1 proc~dimiento establecido en la Valoracion, usando porc1ones filtradas de la solución en análisis, si fuera nec~Jario diluidas apr?piada-, mente con Medio, en comparaoon con una Soluoon estandar con concentraciones conocidas de ER Nadolol USP y ER Bendroflumetiazida USP, que se prepara disolviendo en la

1 Nadolol 4453

cantidad mínima de metano! y diluyendo a las concentraciones deseadas con Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de nadolol (C11H27N04) y bendroflumetiazida (C,sH,4F3N304Sz) se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos de Uniformidad de contenido con respecto al nadolol y la bendroflumetiazida. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica para la Preparación de valoración y la Preparación estándar.] Fase móvil-Disolver 5,62 g de cloruro de sodio y 1, 97 g

de acetato de sodio anhidro en 1 000 mL de agua en un matraz volumétrico de 2 litros. Agregar 4,0 mL de ácido acético glacial y 800 mL de metano!, diluir a volumen con agua, mezclar, filtrar¡ desgasificar. Hacer ajustes ,si fuera necesario (ver Aptitu del Sistema en Cromatografta (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! cantidades de ER Nadolol USP y ER Bendroflumetiazida USP pesadas con exactitud y diluir cuantitativamente con metano!, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,4 mg de ER Nadolol USP por mL y aproximadamente 0,4} mg de ER Bendroflumetiazida USP por mL, siendo j el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de bendroflumetiazida y la cantidad declarada, en mg, de nadolo!, por Tableta. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de nadolol, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar metano! y someter a ultrasonido durante 15 minutos agitando ocasionalmente. Diluir a volumen con metano!, mezclar y centrifugar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución en metano! que contenga aproximadamente 0,4 mg de ER Nadolol USP y de ER 2,4-Disulfamil-5-trifluorometilanilina USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indi~a en el Procedifr!iento: l_a res<;>lución, R, entre los picos de disolvente y 2,4-dlsulf~,mll-5-tnfluoro­ metilanilina no es menor de 1 ,4; la resoluoon, R, entre los picos de 2,4-disulfamil-5-trifluorometilanilina y nadolol no es menor de 1 ,4; y la resolución, R, entre los picos de n~,dolol y bendroflumetiazida no es menor de 1 ,7. La desviac1on estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,3 para el nadolol y 1,O para la bendroflumetiazida. Calcular la cantidad, en mg, de nadolol (C 17 H27 N0 4) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Nadolo! USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de nadolol obtenidos de la Preparactón de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de bendroflumetiazida (C, 5 H,4F3N304Sz) en la porción de Tabletas tomada, por la misma fórm~la,_ cambiando los términos para referirse a la bendroflumet1az1da.

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4454 Nafazolina 1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Nafazolina •

HCI

minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviariAn oct=.;n~~r rol::.ti\t::l n::.r::. in\lorrif"\nac ronotirl~c rla 1~ Drnnrw

ració;;~~tá~dar-n~-~; ::n·á;¡j~"i,o-%:

C14H14N2 · HCI 246,74 1 H-lmidazole, 4,5-dihydro-2-(1-naphthalenylmethyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(1-naftilmetil)-2-imidazolina [550-99-2]. » El Clorhidrato de Nafazolina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,4H14N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

-- ·-,------ --

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Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C14H14N2 · HCI en la porción de Clorhidrato de Nafazolina tomada, por la fórmula: 4000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nafazolina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 Jlg por ml. Medio: metano!. Las absortividades a 280 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 6,6 en una solución 1 en 100 en agua exenta de dióxido de carbono, y la solución es transparente e incolora. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de metano!, ácido acético glacial y agua (8:1:1). Visualización: 2.

ValoraciónSolución amortiguadora-En un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver 3,0 g de fosfato mono básico de potasio, pesados con exactitud, en 800 mL de agua. Agregar 3,0 mL de trietilamina, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Nafazolina USP y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración de 0,05 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 200 mg de Clorhidrato de Nafazolina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver y diluir a volumen con agua. Transferir 5,0 mL de esta soluc1ón a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por

Clorhidrato de Nafazolina, Solución Nasal » La Solución Nasal de Clorhidrato de Nafazolina es una solución de Clorhidrato de Nafazolina en agua, ajustada a un pH y una tonicidad adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Clorhidrato de Nafazolina (C,4H14N2 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Nafazolina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en aproximadamente 400 mL de agua. Agregar 250 mL de acetonitrilo y 1 O mL de ácido acético glacial, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos, filtrar y desgasificar para obtener una solución con un pH de aproximadamente 3,5. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en agua y diluir cuantitativamente con agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 250 ¡.1g por ml. Preparación de va/oración-Pipetear un volumen de Solución Nasal, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de nafazolina y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría para el pico de clorhidrato de

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Monografías Oficiales

nafazolina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ).lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H,4N 2 · HCI en cada mL de la Solución Nasal tomado, por la fórmula: O, 1 (C 1 V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ).lg por mL, de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Nasal tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Nafazolina, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Nafazolina es una solución amortiguada, estéril de Clorhidrato de Nafazolina en agua, ajustada a una tonicidad conveniente. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de Clorhidrato de Nafazolina (C,4H,4Nz · HCI). Contiene un conservante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nafazolina USP Identificación-Colocar en un separador un volumen de Solución Oftálmica que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de nafazolina, agregar 5 mL de hidróxido de sodio 1 N, saturar con cloruro de sodio y extraer con dos porciones de éter de 25 ml. Lavar la solución etérea con 5 mL de agua, hacer pasar el éter por un pequeño filtro de papel, evaporar el filtrado hasta que queden aproximadamente 5 mL, transferir la solución residual a un vaso de precipitados de 1O a 15 mL, dejar evaporar espontáneamente y secar el residuo a 80° durante 1 hora: la nafaz<;>lina así obtenida funde entre 115° y 120° cuando la determinación se realiza según se indica en Clase la en Intervalo o Temperatura de Fusión (741 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 7,0. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Transferir 3 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver en 1 000 mL de agua y 3 mL de trietilamina, y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-l?isolver en agua una canti~ad de ER Clorhidrato de Nafazol1na USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5,0 mg de clorhidrato de nafazolina, a un

1 Nafazolina 4455

matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 5000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ).lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H,4Nz · HCI en la porción de Solución Oftálmica tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Nafazolina y Maleato de Feniramina, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Nafazolina y Maleato de Feniramina es una solución amortiguada estéril de Clorhidrato de Nafazolina y Maleato de Feniramina en agua ajustada a una tonicidad adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de nafazolina (C,4H,4Nz · HCI) y maleato de feniramina (C,6HzoNz · C4H404). Contiene un conservante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura entre 20° y 25°. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nafazolina USP ER Maleato de Feniramina USP IdentificaciónA: Proceder según se indica en el siguiente procedimiento de cromatografía en capa delgada. Solución estándar de clorhidrato de nafazolina-Disolver

una cantidad de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 1,5 mg por ml. Solución estándar de maleato de feniramina-Disolver una cantidad de ER Maleato de Feniramina USP en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 6,0 mg por ml. Solución de prueba-Diluir, si fuera necesario, un volumen de Solución Oftálmica con agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,25 mg de clorhidrato de nafazolina por mL y 3 mg de maleato de feniramina por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 5 JlL de la Solución estándar de clorhidrato de nafazolina, 1O JlL de la Solución estándar de maleato de feniramina y 30 JlL de la Solución de

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1 Monografías Oficiales

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prueba a una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver Cromalografla (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice. Dejar que las aplicaciones se sequen, luego colocar la placa en una cámara cromatográfica saturada y desarrollar en una fase móvil compuesta por metanol, agua y ácido acético (8:1 :1) hasta que ...,.1 .f,..,...,....,+..-. ..-J,... 1-.. ¡..., ... ,....

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... ,... L-. ..... , .... ...J ........... I ..... -.-....J~

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de nafazolina (C,4H,4N2 · HCI) en cada mL de la Solución Oftálmica tomado, por la fórmula:

-----··=---1-

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placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Rociar con ninhidrina SR y colocar en un horno a 105° para visualizar las manchas. Las manchas de nafazolina y feniramina son de color gris purpúreo. Los valores Rr de las manchas obtenidas a part1r de la Solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar de clorhidrato de nafazolina y de la Solución estándar de maleato de feniramina. B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 5,7 y 6,3.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 14,2 g de fosfato dibásico de sodio anhidro y 20 mL de trietilamina en 1900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,6 ± 0,1, diluir con agua para obtener 2000 mL de solución y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar madre de clorhidrato de nafazolina-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,75 mg por mL. Solución estándar madre de maleato de feniramina-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Feniramina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,00 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 1,0 mL de Solución estándar madre de clorhidrato de nafazolina y 3,0 mL de Solución estándar madre de maleato de feniramina a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con concentraciones conocidas de clorhidrato de nafazolina y maleato de feniramina de 0,03 y 0,36 mg por mL, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,75 mg de clorhidrato de nafazolina y a 9,0 mg de maleato de feniramina, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de nafazolina y el pico de feniramina no es menor de 2; la eficiencia de la columna, determinada a partir de los picos de nafazolina y feniramina, no es menos de 750 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,5 para feniramina; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 JlL) de la Prepara-

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en donde Ces la concentración en mg por mL de ER Clorhidrato de Nafazolina USP en la Pre;,aración estándar; V es el volumen, en mL, de Solución oftalmica tomada; y ru y r5 son las respuestas del pico de nafazolina obtenido a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de maleato de feniramina (C,6H2oN2 · C4H404) en cada mL de la Solución Oftálmica tomada, por la misma fórmula, cambiando los términos para referirse al maleato de feniramina.

Nafcilina, Inyección » La Inyección de Nafcilina es una solución estéril isosmótica de Nafcilina Sódica y una o más sustancias amortiguadoras en Agua para Inyección. Contiene dextrosa como agente de ajuste de la tonicidad. Contiene una cantidad de nafcilina sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de nafcilina (C21 HnN20sS). No contiene conservantes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento--Conservar en Envases para Inyecciones según se describe en Inyectables (1 ). Mantener en estado de congelación. Etiquetado--Cumple con los requisitos para Etiquetado en Inyectables (1 ). La etiqueta declara que se debe descongelar inmediatamente antes de usar, describe las condiciones adecuadas de almacenamiento de la solución resultante e indica que la solución no se debe volver a congelar.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Nafcilina Sódica USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal de nafcilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con ef del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,13 Unidades USP de Endotoxina por mg de nafcilina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 6,0 y 8,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

ValoraciónSolución de ácido acético, Acetato de sodio 0,05 M, Diluyente, Fase móvil, PreRaración estándar, Solución de resolución y Sistema cromatografico-Proceder según se indica en la Valoración en Nafcilina Sódica. Preparación de valoración-Dejar que un envase de Inyección se descongele y mezclar. Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de nafcilina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Nafcilina Sódica. Calcular la canti-

Monografías Oficiales 1 Nafcilina 4457

USP 35 dad, en mg, de nafcilina (C21 HnN20 5 S) en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula: O, 1 (C 1 V)(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de nafcilina en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de nafcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Nafcilina para Inyección » La Nafcilina para Inyección contiene una cantidad de Nafcilina Sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de nafcilina (Cz1H22NzOsS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para

una solución con una concentración de aproximadamente 0,4 mg de nafcilina (C21 HnN20sS) por m l. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedímiento en la Valoración en Nafcilina Sódica. Calcular la cantidad, en mg, de nafcilina (C21HnN20sS) en la porción de Nafcilina para Inyección reconstituida tomada, por la fórmula: (C 1 1 OOO)(L 1 D)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de nafcilina en la porción de Nafcilina para Inyección tomada; D es la concentración, en mg por ml, de nafcilina en la Preparación de valoración 7 o en la Preparación de valoración 2, según corresponda, basada en el volumen de Nafcilina para Inyección reconstituida tomado y en el grado de dilución; y los otros términos son los definidos en la citada Valoración. Realizar el procedimiento anterior en 1 O envases cuando se presenta en envases monodosis y, si es necesario, en 1 O envases cuando la etiqueta indica la cantidad de nafcilina en un volumen determinado de solución reconstituida. Usar los resultados individuales para determinar la Uniformidad de unidades de dosificación y su promedio como el valor de la Valoración.

Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Nafcilina Sódica USP

Nafcilina Sódica

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones reconstituidas en Inyectables (1 ). Identificación-El tiempo de retención del pico principal de nafcilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con er del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 3 Unidades USP de Endotoxina por mg de nafcilina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 6,0 y 8,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): entre 3,5% y 5,3%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros re~uisitos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de Untdades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de ácido acético, Acetato de sodio 0,05 M, Diluyente, Fase móvil, Prep_aración estándar, Solución de resolución y Sistema cromatografíco--Proceder como se indica en la Valoración en Nafcilína Sódica. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en en-

vase monodosis)-Reconstituir la Nafcilina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Retirar todo el contenido extraíble, utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,4 mg de nafcilina (C21 HnN20sS) por m l. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de nafcilina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir la Nafcilina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Diluir cuantitativamente un volumen de la solución reconstituida, medido con exactitud, con Diluyente para obtener

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C21H21N2NaOsS · H20 454,48 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-[[(2ethoxy-1-naphthalenyl)carbonyl]amino ]-3, 3-dimethyl-7oxo-, monosodium salt, monohydrate, [2S-(2a,5a,6j3)]. (2S,5R,6R)-6-(2-Etoxi-1-naftamido)-3,3-dimetil-7 -oxo4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato monosódico, monohidrato [7177-50-6]. Anhidro 436,47 [985-16-0]. » La Nafcilina Sódica tiene una potencia equivalente a no menos de 820 ¡.tg de nafcilina (Cz, H22NzOsS) por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento posterior durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nafcilina Sódica USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 11g por ml. Medio: agua. B: El tiempo de retención del pico principal de nafcilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtiene en la Valoración. C: Responde a las pruebas para Sodio (191 ). Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0 en una solución que contiene 30 mg por ml.

4458 Nafcilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Agua, Método 1 (921 ): entre 3,5% y 5,3%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la Nafcilina Sódica es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas de esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en Nafcilina para inyección. Cuando la etigueta declara que la Nafcilina Sódica debe someterse a al_gun otro proceso durante la pre~--~~:;:

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ro~· ~~qv~¡s~~s· p~~~UJE~d~t;;;~~~·¡;;ct·~;i~~;su~c;;' N~f~i!i~~ ~~;a inyección. ValoraciónSolución de ácido acético-Preparar una solución de ácido acético glacial y agua 1 en 20. Acetato de sodio 0,05 M-Disolver 6,8 g de acetato de sodio en 800 ml de agua aproximadamente, a¡·ustar hasta un pH de 7,5 con la Solución de ácido acético, di uir con agua a 1 000 ml y mezclar. Fase móvil- Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasificada de Acetato de sodio O, 05 M y acetonitrilo (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Disolver 6,9 g de citrato de sodio en 800 ml de agua aproximadamente, ajustar con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 7,0, diluir con agua a 1000 ml y mezclar. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Nafcilina Sódica USP en el Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de 400 ¡.¡g de nafcilina (C21 H22N20sS) por ml aproximadamente. Solución de resolución-Preparar una solución de orcinol en agua que contenga aproximadamente 35 mg por ml. Agregar 0,5 ml de esta solución a 25 ml de la Preparación estándar para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,7 mg de orcinol y 400 ¡.¡g de nafcilina por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 88 mg de Nafcilina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para el orcinol y 1,O para la nafcilina, y la resolución entre los picos de orcinol y de nafcilina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡.¡~, de nafcilina (C21H22N20sS) por cada mg de Nafcilina Sodica tomada, por la fórmula: 200(C 1 \t\l)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de nafcilina (C2, HnN20sS) en la Preparación estánaar; W es el peso, en mg, de la porción de Narcilina Sódica tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de nafcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nafdlina Sódica, Cápn!!as Las Cápsulas de Nafcilina Sódica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0

»

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nafcilina Sódica USP

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de nafcilina (C21 HnN20sS) mediante un análisis espectrofotométrico validado adecuado de una porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar en el mismo medio, con una concentración conocida de ER Nafcilina Sódica USP. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21 H22N20sS se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 5,0%. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando no menos de 5 Cápsulas mezcladas durante 4 ± 1 minutos en el vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de Solución Amortiguadora No 7. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Solución Amortiguadora No 7 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Nafcilina Sódica para Solución Oral La Nafcilina Sódica para Solución Oral contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de nafcilina (C21 H22N20sS). Contiene uno o más amortiguadores de pH, colorantes, diluyentes, dispersantes, saborizantes y conservantes adecuados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nafcilina Sódica USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los

requisitos.

Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5, en la solución reconstituida como se indica en el etiquetado. no más de 5,0%. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81) usando Nafcilina Sódica para Solución Oral reconstituida según se indica en la etiqueta.

Agua, Método 1(921 ):

Monografías Oficiales 1 Naftifina 4459

USP 35 Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de la solución con Solución Amortiguadora No 1 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

de C2, H21 N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Naftifina USP

Nafcilina Sódica, Tabletas Las Tabletas de Nafcilina Sódica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de nafcilina (C21 HnN20sS). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741): entre 175° y 179°. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre pentóxido de fós-

foro a 1 oso durante 4 horas: no pierde mas de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.

permeables, resistentes a la luz.

Pureza cromatográflca-

Estándares de referencia USP (11 )-

fico-Proceder como se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 15 J.1L) de la Preparación de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Naftifina tomada, por la fórmula:

Fase móvil, Preparación estándar

ER Nafcilina Sódica USP

Disolución (711 )Solución amortiguadora de pH 4,0-Transferir a un matraz volumétrico de 1 litro) ~,94 9 ~e fosfato ~ibásico 9e sodio anhidro y 12,92 g de ae~do c1tnco monoh1drato, d1solver en agua y diluir a volumen con agua y mezclar. Medio: solución amortiguadora de pH 4,0; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de nafcilina (C 21 H22 N2 0 5 S) a p~rtir de las abs<:Jrbancias. UV, a la longitud de onda de max1ma absorbanCia, aproximadamente a 280 nm, de porciones filtradas de la solución en anál.isis convenientemente diluida con Medio si fuera necesano, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Nafcilina Sódica USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de nafcilina (CzJHnNzOsS) se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921): no más de 5,0%. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando no menos de 5 Tabletas mezcladas durante 4 ± 1 minutos en un mezclador de alta velocidad con jarra de vidrio que contenga un volumen medido con exactitud de Solución Amortiguadora N° 1. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Solución Amortiguadora No 1 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Naftifina e

HCI

y Sistema cromatográ-

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r5 es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual, y la suma de las impurezas totales no es más de 1 ,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de n-hexano, alcohol, dimetilformamida y ácido fórmico (200:60:40:2), cubrir herméticamente con una película a prueba de humedad y dejar en reposo durante 12 horas a temperatura ambiente. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Naftifina USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Clorhidrato de Naftifina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 J.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H21 N. HCI en la porción de Clorhidrato de Naftifina tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

C 21 Hz, N · HCI 323,86 1-Naphthalenemethanamine, N-methyl-N-(3-phenyl-2-pro. . penyl)-, hydrochlori9e (EJ-. Clorhidrato de (E)-N-cmamli-N-metli-1-naftalenemetliamina [65473-14-5]. >> El Clorhidrato de Naftifina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Naftifina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4460 Naftifina

1 Monografías Oficiales

USP 35

La Crema de Clorhidrato de Naftifina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Contenido de alcoholSolución de estándar interno-Transferir 10,0 ml de alcohol n-propílico a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir

nnr ri<=>ntn rl<=> rlnrhirlr::>tn rlo 1\.l::>ftifin"' f r .... 1-L.I\.1 -· -·-··--·.............. • .. ,.,.,._.,,.,,,_,. \ ' - L I ' • L I ' "

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Clorhidrato de Naftifina, Crema »

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HCI) en una base miscible con agua. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Naftifina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y de Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 6,0. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Naftifina. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 ml, aproximadamente 1 000 mg de Crema pesados con exactitud, disolver en 60 ml de metano!, mezclar vigorosamente durante 2 minutos y diluir a volumen con metano!. Calentar a 45o durante 5 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 15 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2, H21 N · HCI en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Naftifina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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Solución estándar-Preparar una mezcla que contenga

una cantidad pesada con exactitud de alcohol en agua y con una concentración conocida de aproximadamente 10,0 mg de alcohol por ml. Transferir 3,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir con la solución de alcohol y mezclar. Solución de pruebo-Transferir aproximadamente 250 mg del Gel, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado. Agregar 14,0 ml de agua y 6,0 ml de la Solución de estándar interno, y agitar durante 15 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 3,2 mm x 1,5 m rellena con soporte 53 de malla 80 a 1 OO. Mantener la temperatura de la columna a 1 70° y mantener las temperaturas del inyector y del detector a 200°. Usar nitrógeno como gas transportador, a una velocidad de flujo de aproximadamente 45 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el alcohol y el estándar interno no es menor de 2,0; el factor de capacidad, k', está entre 2,0 y 3,5 para alcohol y entre 6,0 y 8,0 para el estándar interno; el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2H 5 0H en la porción de Gel tomada, por la fórmula: 5,6C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de C2H 50H en la Solución estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de alcohol y los de la solución de estándar interno, obtenidos con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: el contenido de C2HsOH está entre 40% y 45%. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-

Clorhidrato de Naftifina, Gel » El Gel de Clorhidrato de Naftifina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de Clorhidrato de Naftifina (C21 H21 N · HCI), en una base miscible con agua.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Naftifina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

drato de Naftifino. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

1000 mg del Gel, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en 60 ml de metanol, mezclar vigorosamente durante 2 minutos y diluir a volumen con metano!. Calentar a 45° durante 5 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21H2,N · HCI en la porción de Gel tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Naftifina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Acido Nalidíxico (H'

H,CWN N 1

"

OH

1

o

1( o

C,2H12N203 232,24 1,8-Naphthyridine-3-carboxylic acid, 1-ethyl-1 ,4-dihydro-7methyl-4-oxo-. Ácido 1-etil-1 ,4-dihidro-7 -metil-4-oxo-1 ,8-naftiridina-3-carboxílico [389-08-2].

El Ácido Nalidíxico contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C 12 H12 N 20 3, calculado con respecto a la sustancia seca.

1 Nalidíxico

4461

ción de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria es más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar A (0,5%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba no excede de 1 ,Oo/o. Valoración-DisoLver aproximadamente 250 mg, pesados con exactitud, de Acido Nalidíxico en 30 ml de dimetilformamida previamente neutralizada frente a la timolftaleína SR y valorar con metóxido de litio O, 1 N SV en metano!, usando un mezclador magnético y tomando las precauciones necesarias para impedir la absorción de dióx1do de carbono de la atmósfera. Cada ml de metóxido de litio O, 1 N equivale a 23,22 mg de C,2H12N203.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Ácido Nalidíxico USP

Identificación-

Estándares de referencia USP (11 )ER Ácido Nalidíxico USP

Las absortividades a 258 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741): entre 225° y 23P. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográficaSo/us:iones estándar-Preparar en cloroformo una solución de ER Acido Nalidíxico USP que contenga 1,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con cloroformo para obtener Soluciones estándar con las composiciones siguientes:

8

e

Dilución 1 en 10 1 en 25 1 en 50

Concentración (mg ER ~or ml} 0,1 0,04 o 02

» La Suspensión Oral de Ácido Nalidíxico contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido nalidíxico C1zH1zNz03 en un vehículo acuoso adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.¡g por ml. Medio: hidróxido de sodio 0,01 N.

Solución estándar A

Acido Nalidíxico, Suspensión Oral

Porcentaje (%, para comparaclón con la muestra de ~rueba}

0,5 0,2 o1

Solución de prueba-Disolver en cloroformo una cantidad de Ácido Nalidíxico pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 20 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.¡L de la Solución de prueba y 1 O ¡.¡L de cada Solución estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma en una fase m?vil, c~:mstituida p~r una mezcla de alcohol cloroformo e h1drox1do de amomo 5 M (70:20:1 O) hasta q'ue el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fas.e móvil y dejar que el disolvente se evarore con ayuda d~ aire cálido circulante. Examinar la placa baJO luz UV de long1tud de onda corta. Comparar las intensidades de todas las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la So/u-

Identificación-El tiempo de retención del pico del ácido nalidíxico en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de 784 mg de fosfato dibásico de potasio en 325 ml de agua. A esta solución, agregar una solución de 2,62 g de bromuro de hexadeciltrimetilamonio en 350 ml de metano!. A la solución combinada, agregar 325 ml de metano!, mezclar, filtrar y desgasificar. Esta solución tiene un pH aparente de aproximadamente 1 O. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de ácido sulfanílico en Fase móvil que contenga aproximadamente 0,8 mg por ml. Preparación estándar-Preparar una solución con una concentracjón conocida de aproximadamente O, 18 mg por ml de ER Acido Nalidíxico USP en metano!. Transferir 5,0 ml de esta solución y 1,O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral recientemente mezclada, que equivalga aproximadamente a 150 mg de ácido nalidíxico, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 400 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 30 minutos. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, someter de nuevo a ultrasomdo durante aproximadamente 30 minutos, diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar. Transferir 3,0 ml del filtrado transparente y 1 ,O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir con metano! a volumen y mezclar.

4462 Nalidíxico

1 Monografías Oficiales

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Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se5Jún se indica en el Procedi......,...: ......... ,.,..,. 1...... ~

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mente 0,7 para el ácido sulfanílico y 1 ,O para el ácido nalidíxico; la resolución, R, entre el ácido sulfanílico y el ácido nalidíxico no es menor de 1; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ácido nalidíxico (C,zH,zN 2 0 3) en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (12 500/3)((/1/)(Ru / Rs) ~n donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acido Nalidíxico USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Suspension Oral tomada para preparar la Preparación de valoraCión; y Ru y Rs son los cocientes de las áreas de los picos para el ácido nalidíxico y el ácido sulfanílico en los cromatogramas obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con !os requisitos.

Valoración-

Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema c¡omatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Acido Nalidíxico. Susoensión Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de ácido nalidíxico, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 400 ml de metano! y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, someter de nuevo a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos, diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar. Transferir 3,0 ml del filtrado transparente y 1,O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir con metano! a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ácido Nalidíxico, Suspensión Oral. Calcular la cantidad, en mg, de C,zH,zNzOJ en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (12 500 / 3)(C)(Ru / Rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

Clorhidrato de Nalorfina Acido Nalidíxico, Tabletas » Las Tabletas de Ácido Nalidíxico contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de J 07,0 por ciento de la cantidad declarada de Acido Nalidíxico (C12H12N203).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido Nalidíxico USP Identificación-El tiempo de retención del pico de ácido nalidíxico en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: Solución amortiguadora de pH 8,60, preparada mezclando 2,3 volúmenes de hidróxido de sodio 0,2 M con 2,5 volúmenes de fosfato monobásico de potasio 0,2 M y 2,0 volúmenes de metano!, enfriando, mezclando con agua para obtener 1 O volúmenes de solución, y ajustando, si fuera necesario, mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N a un pH de 8,60 ± 0,05. El volumen inicial para la prueba es 900 ml. Aparato 2: 60 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,zH,zNzOJ a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con hidróxido de sodio 0,01 N, en comparación con una Sqlución estándar con una concentración conocida de ER Acido Nalidíxico USP en hidróxido de sodio 0,01 N, usando como blanco una mezcla de Medio de disolución e hidróxido de sodio 0,01 N en las mismas proporciones que en la solución de prueba. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C, 2 H, 2 NzOJ se disuelve en 30 minutos.

H

~\~~eH,

~ HO

o'

oHCI

'oH

C,9H2,N01 · HCI 347,84 Morphinan-3,6-diol, 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)-( 5a, 6a)-, hyd roch loride. Clorhidrato de 1 7-alll-7,8-didehidro-4,5a-epoximorfinan-3,6a-diol [57-29-4]. » El Clorhidrato de Nalorfina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C9H21N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nalorfina USP IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)5ofución: 100 J.lg por m l. Medio: agua. C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Rotación específica (781 S): entre -122° y -125°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 ooo durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Clorhidrato de Nalorfina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver y diluir a volumen con agua y

USP 35

Monografías Oficiales

mezclar. Determinar concomitantemente, con un espectrofotómetro adecuado, las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Nalorfina USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 100 ¡.Lg por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción de aproximadamente 28S nm, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C, 9 H21N0 3 • HCI en el Clorhidrato de Nalorfina tomado, por la fórmula: 0,2SC(Au 1 As)

1 Naloxona

4463

la cantidad, en mg, de c,9H21 NOJ · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(0, 1 C 1 V)(Au 1 As) en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomado, y C, Au y As se definen en esa Valoración.

Clorhidrato de Naloxona

en donde C es la concentración, en ll$1 por ml, de ER Clorhidrato de Nalorfina USP en la Solucion estándar y Au y As son las absorbancias de la solución de Clorhidrato de Nalorfina y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Nalorfina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Nalorfina es una solución estéril y adecuadamente amortiguada de Clorhidrato de Nalorfina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por Ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Clorhidrato de Nalorfina (C,9H21N03 · HCI).

C,9H21NO. · HCI 363,84 Morphinan-6-one, 4,S-epoxy-3, 14-dihydroxy-17 -(2-propenyl)-, hydrochloride, (Sa)-. Clorhidrato de 1 7 -alii-4,Sa-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-ona [3S7-08-4]. Dihidrato 399,87 [S1481-60-8].

nodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l.

» El Clorhidrato de Naloxona es anhidro o contiene una o dos moléculas de agua de hidratación. Contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de c,9H 2 ,N04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Estándares de referencia USP (11)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Nalorfina USP Identificación-Aplicar 1S ¡.LL de Inyección y 1S ¡.LL de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Nalorfina USP en metanol que contenga S mg por ml, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,2S mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara equilibrada que contenga metanol, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y larga: el valor RF de la mancha principal obtenida con la Inyección se corresponde con el obtenido con la Solución estándar. Endotoxinas bacterianas (8S)-No contiene más de 11,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de nalorfina. pH (791 ): entre 6,0 y 7,S. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de nalorfina, a un separador de centrífuga de 2S ml, agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua aproximadamente a 1 O m l. Extraer con cinco porciones de S ml de cloroformo, separando las capas por centrifugación antes de retirar cada extracto clorofórmico y desechar los extractos clorofórmicos. Transferir la capa acuosa a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder según se indica para la Valoración en Clorhidrato de Nalorfina, comenzando con "Determinar concomitantemente las absorbancias." Calcular

permeables resistentes a la luz. Almacenar a 2S ciones permitidas entre 1S 0 y 30°.

0

,

con varia-

Estándares de referencia USP (11 )ER Naloxona USP ER Clorhidrato de Noroximorfona USP

Identificación, Absorción en e/ Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Disolver aproximadamente 1SO mg en 2S ml de agua en un separador pequeño, agregar lentamente algunas gotas de hidróxido de amonio 6 N hasta que deje de formarse precipitado. Extraer con tres porciones de S ml de cl~roformo,. pasar los extractos a través de un filtro seco, recogiendo el filtrado en un matraz pequeño. Evaporar el filtrado en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo a 1 oso durante una hora. Rotación específica (781 S): entre -1 70° y -181°. Solución de prueba: 2S mg por ml, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar a lOSo hasta peso constante: la forma anhidra pierde no más de O,S% de su peso y la forma hidratada pierde no más de 11,0% de su peso.

Clorhidrato de noroximorfona [Clorhidrato de (-)-4,Sa-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-ona] y otras impurezas-Transferir aproximadamente 40 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de S ml, disolver completamente en 2,0 ml de agua, agregar metanol a volumen y mezclar para obtener la solución de prueba. Preparar una solució~ de ER Naloxona USP en cloroformo, que contenga aproximadamente 7,6 mg por ml. Preparar una solución de ER Clorhidrato de Noroximorfona USP en metanol diluido (3 en ?) que contenga 0,084 mg por ml. Aplicar S ¡.LL de la soluCión de prueba y de las dos Soluciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatogra!(a (621 )) recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de Silice para cromatografía previamente activada por calor durante 15 minutos a 1 OS 0 • Inmediatamente colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada que contenga una solución de metanol 1 en 20 en butanol amoniacal, preparada previamente agitando 1 00 ml de alcohol butílico con 60 ml de una solución de hidróxido de amonio (1 en 1 00) y desechando la capa inferior. Desarrollar el croma-

1 Monografías Oficiales

4464 Naloxona

to~rama,

protegido de la luz, hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde el punto de aplicación. Retirar la placa, secar bien y rociar con reactivo de cloruro férrico-ferricianuro de potasio preparado inmediatamente antes de usar, por disolución de 100 mg de ferricianuro de potasio en 20 mL de una solución de cloruro f6.rrirn (1 --

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de R1 corresponde al de ER Naloxona USP y la mancha en el origen (cloruro de amonio), ninguna otra mancha es más intensa que la que corresponde a ER Clorhidrato de Noroximorfona USP (1 ,0%). Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, en 50 mL de metanol en un matraz Er!enmeyer de 125 mL, agregar 5 mL de ácido acético glacial y 2 gotas de eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV !lasta un punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: Se encuentra no menos de 9,54% y no más de 9,94%, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Clorhidrato de Naloxona, previamente secados y pesados con exactitud, en una mezcla de 40 mL de ác1do acético glacial y 1 O mL de anhídrido acético; agregar 1 O mL de acetato mercúrico SR, agregar 1 gota de violeta de metilo SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 36,38 mg de C19H21N04 · HCI.

Clorhidrato de Naloxona, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Naloxona es una solución isotónica estéril de Clorhidrato de Naloxona en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Clorhidrato de Naloxona (C,9H21N04 · HCI). Puede contener conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis de Vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Naloxona USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 500 Unidades USP de Endotoxina por mg de Clorhidrato de Naloxona. pH (791 ): entre 3,0 y 6,5. Límite de 2,2'-bisnaloxonaFase móvil, Disolvente de disolución, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de cloruro férrico-Transferir 4 mL de cloruro férrico SR a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de identificación-Disolver 1 O mg de naloxona en 100 mL de ácido clorhídrico O, 1 N. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 0,5 mL de Solución de cloruro férrico. Calentar en un baño de vapor durante 1 O minutos, enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar-Transferir 2,0 mL de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración, a un

USP 35 matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Disolvente de disolución y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Solución de identificación, de la Solución estándar v de la Solución dr> prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de las respuestas de los picos para naloxona y 2,2'-bisnaloxona. Los tiempos de retencion relativos son de aproximadamente 2,8 para el dímero de naloxona y 1,O para naloxona. Calcular el porcentaje de 2,2'-bisnaloxona en el volumen de lnyeccion tomado, por la fórmula: (1 001 L)(363,84 1 327,38)(C 1 1,8)(Vb 1 V)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada, en 11g por mL, de clorhidrato de naloxona (C19H21N04 · HCI), en la Inyección tomada; 363,84 y 327,38 son los pesos moleculares de clorhidrato de naloxona anhidro y de naloxona, respectivamente; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Naloxona USP en la Solución estándar; 1,8 es el cociente de absortividad UV de 2,2'-bisnaloxona con respecto a la del clorhidrato de naloxona; Vb es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; ru es la respuesta correspondiente al pico de 2,2'-bisnaloxona obtenido a part1r de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta correspondiente al pico de naloxona obtenido a partir de la Solución estándar. No se encuentra más de 4,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 1,36 g de 1-octanosulfonato de sodio, 1,O g de cloruro de sodio, 580 mL de agua, 420 mL de m etanol y 1,O mL de ácido fosfórico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Disolvente de disolución-Transferir 150 mg de edetato disódico a un matraz volumétrico de 2000 mL y agregar 0,9 mL de ácido clorhídrico. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Naloxona USP en Disolvente de disolución y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Disolvente de disolución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Preparación de valoración 1 (para la Inyección cuya etiqueta indica que no contiene más de 100 11g de clorhidrato de naloxona por mL)-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 11g de clorhidrato de naloxona, a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar Disolvente de disolución a volumen y mezclar. Preparación de valoración 2 (para la Inyección cuya etiqueta indica que contiene más de 100 11g de clorhidrato de naloxona por mL)-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2000 11g de clorhidrato de naloxona, a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar Disolvente de disolución a volumen y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución en Disolvente de disolución que contenga aproximadamente 20 11g de ER Naloxona USP y aproximadamente 2,5 11g de acetaminofeno por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar (aproximadamente 100 11L) y la Preparación de aptitud del sistema (aproximadamente 20 11L) y registrar los cromato-

Monografías Oficiales

USP 35 gramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de acetaminofeno y el pico de naloxona no es menor de 8 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es mayor de 1,5%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración adecuada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,5 para acetaminofeno y 1,O para naloxona. Calcular la cantidad, en Jlg, de C19H21N04 · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (363,84 / 327,38)Va(C 1 \l)(ru / rs) en donde 363,84 y 327,38 son los pesos moleculares del clorhidrato de naloxona anhidro y de la naloxona, respectivamente; Va es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Naloxona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Naltrexona

~t;"' HO

O

O

C2oHnN04 · HCI 377,86 Morphinan-6-one, 17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3, 14dihydroxy-, hydrochloride, (5a)-. Clorhidrato de 17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-ona [16676-29-2].

El Clorhidrato de Naltrexona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C2oHnN04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Naltrexona USP ER Compuesto Relacionado A de Naltrexona USP Clorhidrato de N-(3-butenil)-noroximorfona. C2oH23N04 · HCI 377,87 Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de 650 mg disuelta en 1 O ml de agua produce una solución transparente. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Disolver aproximadamente 150 mg en 25 ml de agua en un embudo de separación pequeño, agregar unas pocas gotas de hidróxido de amonio 6 N lentamente hasta que no se forme más precipitado blanco. Extraer con tres porciones de 5 ml de cloroformo, filtrar los extractos a través de un filtro seco y recolectar los filtrados en un pequeño matraz. Evaporar el filtrado en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo a 1 osa durante una hora.

1 Naltrexona 4465

Rotación específica (781 S):

entre -18Jü y -19Jü, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente. Solución de prueba: 25 mg por ml, en agua. Agua, Método 1 (921 )-Determinar el contenido de agua según se indica. [NOTA-El resultado de esta prueba se usa para el cálculo del Límite de disolventes totales.] Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%.

Límite de disolventes totalesSolución madre del estándar interno-Transferir 6,0 ml de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-El alcohol isopropílico debe estar exento de impurezas del alcohol.] Solución de estándar interno-Transferir 5,0 ml de la Solución madre de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución de metano! y alcohol (C2HsOH) en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 16 mg de cada uno por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Solución madre de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 75 mg de Clorhidrato de Naltrexona, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y agitar para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1,8 m rellena con un soporte 53 de malla 80 a 1 OO. Mantener la temperatura de la columna a 150° y mantener las temperaturas del inyector y del detector a 170°. Inyectar en el cromatógrafo la Solucion estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,24 para el metano!; 0,53 para el alcohol y 1 ,O para el alcohol isopropílico. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular los porcentajes de metano! y de alcoho en la porción de Clorhidrato de Naltrexona tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(Ru 1 Rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de metano! o alcohol (C2HsOH) en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Clorhidrato de Naltrexona en la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de metano! o alcohol y el pico de alcohol isopropílico obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. A la suma de los porcentajes de metano! y alcohol, sumar los porcentajes de agua según determinados en la prueba de Agua: la suma de agua y disolventes alcohólicos no es mayor de 5,0% para la forma anhidra, ni mayor de 11,0% para la forma dihidratada. Compuestos relacionados-Proceder según se indica en la Valoración. A partir del cromatograma de la Preparación de valoración, calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en el Clorhidrato de Naltrexona tomado, por la fórmula: 1 OF(C/W)(ru / rs) en donde F es el factor de respuesta relativa para cada impureza; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Naltrexona USP en la Preparación estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Naltrexona tomado para la Preparación de

4466 Naltrexona

1 Monografías Oficiales

valoración; ru es la respuesta del pico del compuesto relacionado relevante obtenido a partir de la Preparación de valoración; y r5 es la respuesta del pico de naltrexona obtenido a partir de la Preparación estándar. [NOTA-El factor de respuesta relativa es 0,43 para 2,2'-bisnaltrexona, 0,25 para 1 0-cetonaltrexona y 1 ,O para todos los otros picos de compu¿~~ü~ ¡·c:in:;úi-.á~ü5.j ~~0 .:)¿ c:I.ILUtliÍ..Ia 111~.::, ~e G,J7ó LÍe cualquier compuesto relacionado individual y el total de todos los compuestos relacionados no es más de 1 ,5%. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 50 ml de metanol, 50 ml de agua y 3 ml de ácido nítrico y mezclar para disolver. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: entre 9,20% y 9,58%, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente.

ValoraciónSolución A--Disolver aproximadamente 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio y aproximadamente 23,8 g de acetato de sodio en 800 ml de agua. Agregar 1 ,O ml de trietilamina y 200 ml de metanol y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5 ±O, l. Filtrar y desgasificar antes de su uso. Solución S-Disolver aproximadamente 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio y aproximadamente 23,8 g de acetato de sodio en 400 ml de agua. Agregar 1 ,O ml de trietilamina y 600 ml de metanol y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,5 ±O, l. Filtrar y desgasificar antes de su uso. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 22,5 mg, pesados con exactitud, de ER Naltrexona USP a un matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar 1,5 ml de metanol y 0,6 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Disolver agitando por rotación moderada el matraz y diluir a volumen con acido fosfórico O, 1 M. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 3,0 mg pesados con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Naltrexona USP a un matraz volumetrico de 1 O m l. Agregar 3,0 ml de metanol y disolver agitando por rotación suave. Diluir a volumen con ácido fosfónco O, 1 M, y mezclar. Transferir 0,5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 5,0 ml de la Preparación estándar, diluir a volumen con ácido fosfórico O, 1 M y mezclar. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Clorhidrato de Naltrexona de aproximadamente 25 mg a un matraz volumétrico de 1 O m l. Disolver y diluir a volumen con ácido fosfórico O, 1 M diluido, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material Ll y programarlo para proporcionar, a una velocidad de flujo de aproximadamente 1 ml por minuto, una mezcla variable de Solución A y Solución B. En el momento en que se inyecta la muestra en el cromatógrafo, el porcentaje de Solucion A es 1 00%; durante los siguientes 35 minutos, aumentar linealmente la proporción de Solución B hasta 1 00%, y después, durante el siguiente minuto, disminuir linealmente hasta 100% de Sofución A. Dejar que el sistema se equilibre hasta que se observe el último pico de elución, aproximadamente 1 7 minutos después. Inyectar en el cromatografo aproximadamente 20 ¡.¡L de la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,55 para la noroximorfona; 0,70 para la 1 0-hidroxinaltrexona; 1 ,O para la naltrexona; 1,26 para el compuesto relacionado A de naltrexona; 1,80 para la 2,2'-bisnaltrexona y 1, 99 para la 1 0-cetonaltrexona; la resolución, R, entre naltrexona y compuesto relacionado A de naltrexona no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de naltrexona no es

USP 35 mayor de 1 ,4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH23NO. · HCI en la porción de Clorhidrato de Naltrexona tomada, por la fórmula: (377,86/341 ,41 )1 OC(ru 1 rs) en donde 3 77,86 y 341,41 son los pesos moleculares de clorhidrato de naltrexona y naltrexona, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Naltrexona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas del pico de naltrexona obtenido de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Naltrexona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Naltrexona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de naltrexona (C2oH23N04 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Naltrexona USP ER Compuesto Relacionado A de Naltrexona USP Clorhidrato de N-(3-butenil)-noroximorfona. C2oH23NO. · HCI 377,87 Identificación-El tiempo de retención del pico principal de naltrexona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C2oH2JNO. · HCI, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora 0,05 M-Disolver 7,0 g de fosfato monobásico de sodio en 1 L de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla de 600 ml de Solución amortiguadora 0,05 M, 1,1 g de 1-octano sulfonato de sodio monohidrato y 400 ml de metanol. Ajustar con hidróxido de sodio diluido a un pH de 6,7 ± 0,05, si fuera necesario, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 mantenida a 45°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Soluoón estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromató~rafo un volumen (aproximadamente 100 ¡.¡L) de una porcion filtrada de la solución de prueba, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C2oH23NO. · HCI en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Naltrexona USP en el mismo Medio cromatografiada de modo similar.

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USP 35 Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oHnN04 · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Naltrexona. Preparación de va/oración-Transferir no menos de 20 Ta-

bletas a un recipiente tarado y determinar el peso promedio de las Tabletas. Moler las Tabletas hasta obtener una mezcla homogénea. Transferir una porción pesada con exactitud, equivalente a 250 mg de clorhidrato de naltrexona, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agregar aproximadamente 80 mL de ácido fosfórico O, 1 M y agitar o someter a ultrasonido durante al menos 30 minutos. Diluir a volumen con ácido fosfórico O, 1 M, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Naltrexona. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de naltrexona (C 20 H23 N04 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (377,86/341 ,40)1 OOC(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Decanoato de Nandrolona

C2sH44Ü3 428,65 Estr-4-en-3-one, 17-[(1-oxodecyl)oxy]-, (17[3)-. Decanoato de 1 7,8-hidroxiestr-4-en-3-ona [360-70-3].

El Decanoato de Nandrolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C2sH44Ü3, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un refrigerador.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nandrolona USP ER Decanoato de Nandrolona USP

Totalidad y transparencia de la solución-Una solución en dioxano (1 en 50) es transparente.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: alcohol. Las absortividades a 239 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Preparar un solución en acetona que contenga 5 mg por m l. Aplicar 1 O J.lL de esta solución y 1 O J.lL de una solución de ER Decanoato de Nandrolona USP en acetona que contenga 5 mg por mL en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por

1 Nandrolona 4467

una mezcla n-heptano y acetona (3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente con una solución de ácido sulfurico en alcohol (1 en 50) y calentando en un horno a 11 oo durante 15 minutos: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Intervalo de fusión (741 ): entre 33o y 37°. Rotación específica (781 S): entre +32° y +36°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, previamente secada en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de n-heptano y alcohol n-propílico para cromatografía (grado HPLC) (97:3). Hacer aJustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Decanoato de Nandrolona USP, ftalato de dimetilo y ER Nandrolona USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,25 mg por mL, 0,25 mg por mL y O, 16 mg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 13 mg de Decanoato de Nandrolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,67 para ftalato de di metilo y 1 ,O para decanoat.o de nandrolona; la resolución R, entre ftalato de dimetilo y decanoato de nandrolona no es menor de 9,0, y el pico de nandrolona eluye antes de 4,5 veces el tiempo de elución del decanoato de nandrolona; el factor de asimetría no es mayor de 1,3 para los picos de decanoato de nandrolona y ftalato de dimetilo; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento--Inyectar un volumen (aproximadamente 20 J.lL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Decanoato de Nandrolona tomada por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r, es la respuesta correspondiente al pico para cada de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los ~icos: la suma de todas las impurezas no es más de 3,0Vo. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en todo este procedimiento.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y agua (95:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad pesada con exactitud de ER Decanoato de Nandrolona USP a un matraz volumétrico adecuado y diluir cuantitativamente con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 20 mg de Decanoato

4468 Nandrolona

1 Monografías Oficiales

de Nandrolona a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en metanol, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna analítica de 8 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuLo. inyectar en ei cromaLógraio la l"reparaoon estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 1, 3; la eficiencia de la columna no es menos de 8000 platos teóricos; el factor de asimetría no es menor de 0,9 ni mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---jnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 28 H44Ü 3 en la porción de Decanoato de Nandrolona tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Decanoato de Nandrolona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Decanoato de Nandrolona, Inyección La Inyección de Decanoato de Nandrolona es una solución estéril de Decanoato de Nandrolona en Aceite de Sésamo, con un conservante adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de decanoato de nandrolona (C2sH44Ü3). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nandrolona USP ER Decanoato de Nandrolona USP Identificación-Diluir un volumen de Inyección con acetona hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 5 mg de decanoato de nandrolona por ml. Esta solución responde a la prueba de ldentificacion C en Decanoato de Nandrolona, usando porciones de 5 ¡.LL de la solución de prueba y de la Solución estándar.

Límite de nandrolonaPreparación estándar-Disolver 25,0 mg de ER Nandrolona USP en 50,0 ml de acetona. Diluir 5,0 ml de esta solución con acetona hasta 50,0 ml y mezclar. Preparación de prueba-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de decanoato de nandrolona, a un matraz volumétrico de 1O ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Procedimiento-Aplicar 1O J.ll de la Preparación estándar y 1 O 11L la Preparación de prueba a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla n-heptano y acetona (3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la

USP 35 placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que e! disolvente se evapore. Volver a colocar la placa seca en la cámara de desarrollo con la misma fase movil y desarrollar nuevamente el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido la misma distancia desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y t1c:ja• yuc: c:i ui)uiveiJLe )e evapore. i..uc.aiiL.ar ias manc.i•a~ en la placa rociando suavemente con una solución 4 en 1 O de ácido sulfúrico en metano! y calentando aproximadamente a 1 ooo durante 1 O minutos. Enfriar y examinar bajo luz UV de longitud de onda larga: cualquier mancha amarilla fluorescente de la Preparación de prueba en un valor Rr de aproximadamente 0,2 no es mayor en tamaño ni en intens1dad que la producida por la Preparación estándar en el mismo valor RF, correspondiente a no más de 1 ,Oo/o de nandrolona. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de acetato de amonio 0,02 M-Transferir aproximadamente 1,6 g de acetato de amonio a un matraz volumétrico de 1 litro. Disolver y diluir a volumen con agua. Fase móvii-Prerarar una mezcla filtrada y desgasificada de alcohol y Soluoón de acetato de amonio 0,02 M (66:34). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Decanoato de Nandrolona USP, pesada con exactitud, con tetrahidrofurano y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con tetrahidrofurano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 400 mg de decanoato de nandrolona, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con tetrahidrofurano y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con tetrahidrofurano y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para el decanoato de nandrolona no es menor de 5,3; el factor de asimetría del pico de Decanoato de Nandrolona no es mayor de 1 ,4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.LL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en m~, de C2sH44Ü3 en cada ml de Inyección tomada, por la formula:

2000(C/\I) (ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Decanoato de Nandrolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la inyección tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Fenpropionato de Nandrolona C21H34Ü3 406,56 Estr-4-en-3-one, 17-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-, (17/I)-. Hidrocinamato de 17¡3-hidroxiestr-4-en-3-ona [62-90-8].

Monografías Oficiales

USP 35

» El Fenpropionato de Nandrolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C27H34Ü3, calculados con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fenpropionato de Nandrolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.tg por m l. Medio: alcohol. Las absortividades a 239 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Preparar una solución en acetona que contenga 5 mg por m l. Aplicar 1 O JlL de esta solución y 1 O ¡.tL de una solución de ER Fenpropionato de Nandrolona USP en acetona que contenga 5 mg por mL a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de n-heptano y acetona (2: 1) hasta que el frente haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociándola ligeramente con una mezcla de 1 en 50 de ácido sulfúrico en alcohol y calentando a 11 0° durante 15 minutos: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Intervalo de fusión (741): entre 95o y 99°. Rotación específica (781 S): entre +48° y +51 o. Solución de prueba: 20 mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar en un tubo adecuado para secado al vacío, usando pentóxido de fósforo como desecante, a 80° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), usando ER Fenpropionato

de Nandrolona USP. Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 20 mg de Fenpropionato de Nandrolona, secados previamente, d1solver en una cantidad suficiente de una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo para obtener 1 0,0 mL y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), empleando una fase móvil constituida por una mezcla de n-heptano y acetona (3:1 ), hasta la cuarta oración del segundo párrafo en Procedimiento. Luego centrifugar los tubos durante 5 minutos y determinar las absorbancias de los sobrenadantes en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 239 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C27HJ40J en la porción de Fenpropionato de Nandrolona tomada, por la fórmula:

1OC(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Fenpropionato de Nandrolona USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Nandrolona 4469

Fenpropionato de Nandrolona, lnyeccion » La Inyección de Fenpropionato de Nandrolona es una solución estéril de Fenpropionato de Nandrolona en un aceite adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Fenpropionato de Nandrolona (C21H34Ü3).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nandrolona USP Identificación-Diluir la Inyección con acetona para obtener una solución que contenga 5 mg de fenpropionato de nandrolona por cada mL. Proceder según se indica en la prueba de Identificación C en Fenpropionato de Nandrolona, comenzando donde dice "Aplicar 1 O JlL de esta solución".

Límite de nandrolonaPreparación estándar-Preparar según se indica en la prueba de Límite de nandrolona en Decanoato de Nandrolona, Inyección. Preparación de prueba-Transferir a un matraz volumé-

trico de 1 O mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de fenpropionato de nandrolona, diluir a volumen con acetona y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Límite de nandrolona en Decanoato de Nandrolona, Inyección.

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónReactivo de isoniazida-Disolver 500 mg de isoniazida en aproximadamente 250 mL de metano!, agregar 0,63 mL de ácido clorhídrico, diluir con metano! hasta 500,0 mL y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Fenpropionato de Nandrolona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en cloroformo, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de fenpropionato de nandrolona, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Transferir 5,0 mL de la Preparación estándar, 5,0 mL de la Preparación de valoración y 5,0 mL de cloroformo para froporcionar el blanco, a sendos matraces volumétricos de O mL, diluir a volumen cada matraz con Reactivo de isoniazida y mezclar. Dejar los matraces en reposo durante 1 hora agitando ocasionalmente. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 380 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21HJ403 en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

(2C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en Jlg por mL, de ER Fenpropionato de Nandrolona USP en la Preparación estándar; V

4470 Nandrolona

1 Monografías Oficiales

es el volumen de Inyección tomado, en mL; y Au y A5 son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Prepara.ción de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Naproxeno, pesados con exactitud, en una mezcla de 75 mL de metano! y 25 mL de agua neutralizada previamente en el punto final de fenolftaleína con hidróxido de sodio O, 1 N. Disolver calentando suavemente, si es necesario, agregar fenolftaleína SR, y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. --

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Naproxeno

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de C14H14Ü3.

Naproxeno, Suspensión Oral C4H1403 230,26 4-Naphthaleneacetic acid, 6-methoxy-cx-methyl-, (5)-. Acido (+)-(5)-6-metoxi-cx-metil-2-naftalenacético (22204-53-1]. » El Naproxeno contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de c,4H,403, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Naproxeno USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 11g por mL. Medio: metanol. Las absortividades a 271 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3%. Rotación específica (781 S): entre +83,0° y +89,5°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en metil isobutil cetona. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-Disolver 100 mg de Naproxeno en metano) y diluir con metano! hasta 5,0 mL para obtener la Solución de prueba. Disolver una cantidad adecuada de ER Naproxeno USP en metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml. Diluir, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una porción de esta solución con metano) para obtener tres Soluciones de comparación que contengan concentraciones de 20 ¡..tg ~or mL, 60 l-l9 por mL y 1 00 ¡..tg por mL (0, 1 o/o; 0,3% y 0,5 Yo de la SoluCión estándar), respectivamente. Aplicar por separado porciones de 1 O ¡..tl de las cinco soluciones a la línea de partida de una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, tetrahidrofurano y ácido acético glacial (30:3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, secarla con aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal, obtenida en el cromatograma de la Solución de prueba, se corresponde co~ el de la Soluc[~n estándar y cualquier otra mancha obten1da de la SoluCJon de prueba, no excede el tamaño ni la intensidad de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de comparación de 1 00 ¡..tg por mL (0,5%) y la suma de las intensidades de cualquier mancha secundaria comparada en forma similar, no excede de 2,0%. '

La Suspensión Oral de Naproxeno contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de naproxeno (C,4H,403). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Naproxeno USP Identificación-Preparar una mezcla de la Preparación está,ndar y d~ la Preparación «~ valoración (1 :1 ), preparada segun se 1nd1ca en la ValoraCJon, y cromatografiar según se indica en la Valoración: el cromatograma así obtemdo muestra _dos pi.cos principales correspondientes a naproxeno y al estandar mterno. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698), PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos.

pH (791): entre 2,2 y 3,7. ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla de 500 mL de metano!, 500 ml de agua y 2,46 g de acetato de sodio anhidro y mezclar hasta disolver. A¡ustar con ácido acético glacial a un pH de 5,8. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de etilparabeno en metano! que contenga aproximadamente 1,1 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 62,5 mg de ER Naproxeno USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétnco de 50 ml, agregar aproximadamente 30 ml de metano! y someter a ultrasonido para disolver. Agregar 5,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con metano) y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 50 ¡..tg de ER Naproxeno USP y 4,4 ¡..tg de etilparabeno por ml. Preparación de valoración-Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral, bien mezclado previamente y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 125 mg de naproxeno, a un matraz volumétrico de 1 ~O ml, u.tilizando una pipeta "para contener". Enjuagar la p1peta vanas v_ec.es con metano) y agregar los lava~os al matraz volumetnco. Agregar 10,0 ml de la Solucion de estándar interno, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico ~e 50 ml, dilui~ a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar, s1 fuera necesano, para obtener una solucion transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por mi-

USP 35

Monografías Oficiales

nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,6 para etilparabeno y 1 ,O para naproxeno; la resolución, R, entre etilparabeno y naproxeno no es menor de 3,0; el factor de asimetría para el pico de naproxeno no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 35 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de naproxeno (C14H140J) en cada ml de la Suspensión Oral tomado, por la fórmula: 2,5(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Naproxeno USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la Suspensión Oral tomada para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta para naproxeno en relación a etilparabeno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Naproxeno, Tabletas Las Tabletas de Naproxeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Naproxeno »

c,4H,4o3.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Naproxeno USP Identificación-Preparar una mezcla de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración (1 :1 ), preparadas según se indica en Valoración y cromatografiar según se indica en Valoración: el cromatograma así obtenido muestra dos picos principales correspondientes a naproxeno y al estándar interno. Disolución (711 )Solución amortiguadora de fosfato O, 7 M de pH 7,4-Disolver 2,62 g de fosfato monobásico de sodio y 11,50 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 1 000 ml de agua y mezclar. Medio: Solución amortiguadora de fosfato O, 1 M de pH 7,4; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 14Hl40l a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 332 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Solución amortiguadora de fosfato O, 7 M de pH 7,4, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Naproxeno USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C14H1403 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (50:49:1 ). Hacer ajustes si

1 Naproxeno

4471

fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Se puede obtener una resolución mayor aumentando la proporción de agua en la Fase móvil. Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (90: 1 0). Solución de estándar interno-Diluir 5 ml de butirofenona con acetonitrilo para obtener 100 m l. Diluir 1 ml de la solución resultante con acetonitrilo para obtener 1 00 m l. Cada ml de esta solución contiene aproximadamente 0,5 11L de butirofenona. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Naproxeno USP pesada con exactitud en Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por m l. Transferir 1 ,O ml de la solución resultante y 2,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 25 11g de ER Naproxeno USP por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de naproxeno, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 1 O ml de agua y someter a ultrasonido durante 1 O minutos hasta que el material se disperse por completo. Agregar aproximadamente 80 ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante otros 5 minutos. Dejar que el matraz se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Dejar sedimentar el material insoluble y transferir luego 1 ,O ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 2,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de analito, no es menos de 4000 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula: 5,545(t 1 wh/2) 2 la resolución entre el pico del analito y del estándar interno no es menor de 11,5 cuando se calcula por la fórmula: 2(t2- t1) 1 [1,699(W1h!2+ w2h!2)]

y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para naproxeno y 1 ,O para el estándar interno. Calcular la cantidad, en mg, de (¡4H140 3 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Naproxeno USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre la respuesta del pico de naproxeno y la del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4472 Naproxeno 1 Monografías Oficiales

Naproxeno, Tabletas de Liberación Retardada Las Tabletas de Liberación Retardada de Naoroxeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de naproxeno (C,4H14Ü3).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Naproxeno USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución de prueba-Emplear la solución en análisis según se obtiene en la Etapa amortiguada de la prueba de Disolución. Solución estándar-Emplear la Solución estándar preparada según se indica en la Etapa amortiguada de la prueba de Disolución B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, Método B (711 )ETAPA ACIDA-

Medio de la etapa ácida: ácido clorhídrico O, 1 N; 1 000

m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 2 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

c,4H 14 0 3 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 332 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de la etapa ácida, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Naproxeno USP en el mismo Medio de la etapa ácida. Tolerancias-No más del 1 Oo/o (Q) de la cantidad decla-

rada de c,4H,40l se disuelve en 2 horas. ETAPA AMORTIGUADA-

Medio de la etapa amortiguada: solución amortiguadora de fosfato 0,2 M de pH 6,8; 1000 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de c,4H 14 0 3 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 332 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de la etapa amorti9uada, si fuera necesario, en comparación con una Solucion estándar con una concentración conocida de ER Naproxeno USP en el mismo Medio de la etapa amortiguada. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad decla-

USP 35

Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 200 ml y a<;lregar aproximadamente 140 ml de Diluyente B. Agitar mecanicamente durante 15 minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir a volumen con Diluyente By mezclar. Pasar una porción de esta solu,-¡;;,"

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o 2,5 ml si la tableta es de 375 mg, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de solución de ácido acético al 1% y acetonitrilo (11 :9). Diluyente A-Emplear acetonitrilo y agua (9:1 ). Diluyente B-Emplear acetonitrilo y agua (1 :1 ). Preparación madre del estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml aproximadamente 12,5 mg, pesados con exactitud, de ER Naproxeno USP. Disolver y diluir a volumen con Diluyente A, y mezclar. Preparación estándar-Transferir con exactitud 10,0 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo 20 Tabletas. Pesar con exactitud una cantidad de polvo, que equivalga aproximadamente a 250 mg de naproxeno, en un matraz volumétrico de 1 00 ml y agregar aproximadamente 70 ml de Diluyente B. Agitar mecánicamente durante 15 minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir a volumen con Diluyente By mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m, transferir 2,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: el factor de asimetría del pico de naproxeno no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de naproxeno. Calcular la cantidad, en mg, de naproxeno (C 14 H14 0 3) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 2500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Naproxeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

rada de c,4H,40J se disuelve en 45 minutos.

Naproxeno Sódico

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-

C,4Hl3Na03 252,24 2-Naphthaleneacetic acid, 6-methoxy-cx-methyl-, sodium salt, (5)-. (5)-6-Metoxi-a-metil,2-naftalenacetato (-)-sódico [26159-34-2].

plen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil, Diluyente A, Diluyente B y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml aproximadamente 12,5 mg, pesados con exactitud, de ER Naproxeno USP, diluir a volumen con Diluyente A y mezclar bien. Transferir 1 O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Diluyente By mezclar.

» El Naproxeno Sódico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,4H13Na03, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35

Monografías Oficiales

1 Naproxeno 4473

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Naproxeno Sódico, Tabletas

Estándares de referencia USP (11 )-

Las Tabletas de Naproxeno Sódico contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Naproxeno Sódico (C,4H13Na03). »

ER Naproxeno Sódico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 11g por ml. Medio: metano!. Las absortividades a 272 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3%. Rotación específica (781 S): entre -15,3° y -17,0°. Solución de prueba: 50 mg por ml, en hidróxido de sodio O, 1 N. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Metales pesados Método 1 (231 )-Disolver 1,0 g en 20 ml de agua en un' separado~, agregar s. ml de ácido clorhídrico 1 N y extraer con porc1ones suces1vas de 20 ml, 20 ml y 1 O ml de cloruro de metileno. Descartar los extractos de cloruro de metileno y utilizar la capa acuosa para la prueba: el límite es 0,002%. Naproxeno libre-Disolver aproximadamente 5,0 g en 25 ml de agua en un separador y extraer la solución con tres porciones de 15 ml de cloroformo. Evaporar los extr~ctos combinados en un baño de vapor hasta sequedad. D1solver los residuos en 1 O ml de una mezcla de metano! y agua (3:1) previamente neutralizada con hidróxido de sodio, 0,1 N hasta el punto final de fenolftaleína. Agregar fenolftalema_ SR y valorar con hidróxido de sodio 0,1 O N: no consume mas de 2,2 ml (1,0%). Pureza cromatográflca-Disolver 1 00 mg en 5 ml de metano!. Disolver una cantidad adecuada de ER Naproxeno Sódico USP en metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml. Diluir cuantitativamente una por~ión de esta solución con metano! para obtener tres Soluoones de comparación que contengan concentraciones de 20 11g por ml, 60 11g por ml y 100 11g por f!1L (0,1 %; O, 3.% y 0,5% de la Solución estándar), respectivamente. f\pllcar por sepa~ado porciones de 1 O 11L de las cinco soluciones sobr~ la lmea de origen de una placa adecuada para cromatograf1a en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de O 25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desa'rrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, tetrahidrofurano y ácido acético glacial (30:3:1) hasta que el frente de la fase móvil. haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la long1tud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, rl!arcar el frente de la fase móvil, secarla al aire y observar ba¡o l~z de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha pnnclpal en el cromatograma de la solución en análisis se corresponde con el de la Solu_ci~n ~s~ándar, la intensidad de cualquier r:nancha secund~na 1nd1v1dual no excede la d.e la Solucion de comparaoon de 100 11g por ml (0,5%)1 Y la suma de las intensidades de las manchas secundanas, comparadas de forma similar, no excede de 2,0%. Valoración-Disolver aproxima~amente 200 mg d_e .Naproxeno Sódico, pesados con exact1tud, en 50 ml de aCIC;Jo acético glacial que c_onteng~ 2 gotas de p~naftolb~n.ce1na SR previamente neutralizada, ~~ .fuera nec_e~ano, con ac1do perclórico O, 1 N. Valorar con ac1do perclonco O, 1 N SV. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 25,22 mg de c,4H13Na03.

yv

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Naproxeno Sódico USP

IdentificaciónA: Transferir a un tubo de centrífuga una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente que equivalga aproximadamente a 250 mg de naproxeno sódico, agregar 12 ml de agua y 1 ml de ácido clorhídrico: se forma un precipitado blanco y denso. Centrifugar la mezcla: el sobrenadante transparente responde a las prueba de identificación para Sodio (191 ). B: Preparar una m~~cla de la Preparac!ón .estándar y de la Preparacion de valo~acton (] :1 ), seg:;n se 1nd1ca en la ya/oración, y cromatograf1ar segun se 1nd1ca en esa Valoraoon: el cromatograma así obtenido presenta dos picos principales, que corresponden al naproxeno y al estándar interno. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato O, 1 M (pH 7,4), preparada al disolver en agua 2,~2 9 .de fosfato. mono.básico de sodio y 11,50 g de fosfato d1bas1co de sod1o anhidro, para obtener 1000 ml; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Naproxeno Sódico USP, pesada con exactitud, en el Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Procedimiento--Diluir cuantitativamente una porción filtrada de la solución en análisis con el Medio, tanto como sea necesario para obtener una solución con una concentración de aprox1mad.amente 50 11g por m~ de c,4H13N~03. Determinar la cant1dad de C,4HllNa03 disuelta a part1r de las absorbancias en el UV, a la longitud de onda de n:,áxima absorción, aproximadamente a 332 nm de esta soluc1on en comparación con la Preparación estándar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,4H 13 Na03 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil Mezcla de disolventes, Solución de estándar interno y Sist~ma cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Naproxeno, Tabletas. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Naproxeno Sódico USP en la Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentrac.ión

conocida de aproximadamente 2,75 mg por ml. Transfenr 1 O ml de la solución resultante y 2,0 ml de la Solución de e~tándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 27,5 11g de ER Naproxeno Sódico USP por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 275 mg de naproxeno sódico, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 1 O ml de agua Y. agitar hasta que el materi~l se disperse completamente. Dilu1r a v.olumen con .acetonltrilo y mezclar. Dejar que el matenal Insoluble sedimente y luego transferir 1,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de la So/u-

4474 Naproxeno

1 Monografías Oficiales

ción de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

USP 35 la Valoración, calcular el porcentaje de narasina A, por la fórmula:

Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Naproxeno, Tabletas. Calcular la cantidad, en mg, de C14H13Na03 en la porción de Tabletas Lurrr<:H.ia, fJUr ia íúrr1ruia: 1 OC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en jlg por mL, de ER Naproxeno Sódico USP en la Preparacion estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de naproxeno y el pico del estándar interno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Narasina Granulada

1 OOA 1 [A + (O + 1)] On riAnrlo

/.1

OC

/j. n .J.. / se ~n'cuentra

~~ r'\Atonri:::. hil"'\lf..r1ir~ rlo n~r~<:in;:::a

~s 1~ ·p¿t~nci~- bioiÓg·i~a -de n~r~~na Ó + /. menos de 85% de narasina A.

N()

\1

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (9:1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de metano!, agua y ácido acético glacial (94:6:0, 1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Metano/ neutralizado-Agregar 1 g de bicarbonato de sodio a 4 L de metano!, mezclar y filtrar. Reactivo de derivatización-Disolver 30 g de vainillina en una mezcla de metano! y ácido sulfúrico (950:20) en un recipiente protegido de la luz. [Precaución-Para evitar salpi-

caduras, awegar el ácido sulfúrico con cuidado y lentamente con una p1peta, sin verterlo. Permitir que la mezcla de metano/ y ácido sulfúrico se enfríe antes de agregar la vainillina.] No filtrar.

H,c

C43H72011 (narasina A) 765,03 C4;H71011 (narasina B) 763,01 C4H14Ün (narasina D) 779,07 C4H14Ün (narasina 1) 779,07 Narasin. 2 H-Pyran-2 -acetic a cid, a.-ethyl-6-[ 5-[ 2-( 5-ethyltetrahydro-5hydroxy-6-methyi-2H-pyran-2-yl)-15-hydroxy-2, 1 O, 12-trimethyl-1 ,6,8-trioxadisprro[4.1.5.3]pentadec-13-en-9-yl]-2hydroxy-1 ,3-dimethyl-4-oxoheptyljtetrahydro-3,5-dimethyl-. Ácido a.-etil-6-[5-[2-(5-etiltetrahidro-5-hidroxi-6-metii-2Hpiran-2-il)-15-hidroxi-2, 1 O, 12-trimetil-1 ,6,8-trioxadispiro [4.1.5.3]pentadec-13-en-9-il]-2-hidroxi-1 ,3-dimetil-4-oxoheptil]tetrahidro-3,5-dimetii-2H-piran-2-acético [551 34-1 3-9]. » La Narasina Granulada contiene narasina mezclada con transportadores e ingredientes inactivos adecuados preparada en forma de gránulos que fluyen con facilidad y sin aglomerados. Contiene no menos de 1 00 mg y no más de 160 mg de narasina por g.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para su uso en animales. Etiquetar indicando también que es para fabricación, procesamiento o re-envasado. Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal de narasina A en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1 Oo/o de su peso. Finura del polvo (811 )-No menos de 99% pasa por un tamiz N° 30 y no más de 15% pasa por un tamiz No 140. Contenido de naraslna A-Empleando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indrca en

Solución de resolución-Preparar una solución en Metano/ neutralizado que contenga aproximadamente 3 mg de ER Narasina USP y 1 mg de ER Monensina Sódica USP por ml. Transferir 2 ml de esta solución a un matraz volumetrico de 200 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Preparaciones estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Narasina USP en Metano/ neutralizado para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por m l. Transferir 1 ,O ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 200 mL, y transferir por separado 2,0 mL y 4,0 mL de la solución madre a dos matraces volumétricos de 1 00 mL, diluir cada uno a volumen con Diluyente y mezclar. Estas soluciones contienen aproximadamente 5 !Jg, 20 !Jg y 40 !Jg de ER Narasina USP por ml. Utilizar el porcentaje especificado de narasina A en el ER Narasina USP para calcular la concentración exacta de narasina A, en /Jg por mL, en cada una de las Preparaciones

estándar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 5 g de Narasina Granulada, pesada con exactitud, a un recipiente adecuado, agregar 200,0 mL de Diluyente y agitar mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen de sobrenadante, medido con exactitud, para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 !Jg de narasina por ml. Pasar una porcion de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 !Jm o menor y emplear el filtrado como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La salida de la columna está conectada a un tubo en T, el brazo opuesto está conectado a un tubo desde el que se bombea el Reactivo de derivatización y la salida está conectada a un espiral de reacción postcolumna de 2 mL mantenido a 98°. La salida del espiral de reacción está conectada a un detector ajustado a 520 nm. La Fase móvil y el Reactivo de derivatización fluyen a una velocidad de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para monensina B, 0,75 para monensina A, 1 ,O para narasina A y 1,1 para narasina D + 1; y la resolución, R, entre el pico de monensina B y el pico de monensina A no es menor de 1,25, y entre el pico de monensina A y el pico de narasina A no es menor de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo las Preparaciones estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico

USP 35

Monografías Oficiales

de narasina A no es mayor de 1,4 cuando se calcula por la fórmula: Wo,l / 2f

en donde Wo,, es el ancho del pico al 10% de su altura y f es la distancia desde el punto máximo del pico hasta el borde frontal del pico, midiendo la distancia en un punto sobre la línea base en donde se alcanza el 1Oo/o de altura del pico. La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 10%. [NOTA-Después de usar, lavar el sistema con metano!.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i,9uales (aproximadamente 200 11L) de las Preparaciones estandar y de la Preparación de valoración y medir las áreas de los picos de narasina A y de narasina D + 1 [NOTA-La narasrna D y narasina 1 eluirán conjuntamente en este sistema cromatográfico.] Graficar las tres respuestas del pico de narasina A en los cromatogramas obtenidos a partir de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en 11g por mL, de narasina A, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir del gráfico así obtenido y de la respuesta del pico de narasina A en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración, determinar la concentración C, en 11g por mL, de narasina A en la Preparación de valoración. A partir del mismo gráfico y de la respuesta de la narasina D + 1 en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de valoración, determinar la concentración Co+l, en 11g por mL, de narasina D + 1 en la Preparación de valoración. Calcular la potencia biológica, en mg por g, en la porción de Narasina Granulada tomada, por la fórmula:

1 Naratriptán 4475

Identificación-El tiempo de retención del pico principal de narasina A en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 12% de su peso. ValoraciónDiluyente, Fase móvil, Metano/ neutralizado, Reactivo de derivatización, Solución de resolución, Preparaciones estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Narasina Granulada. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente

5 g de Premezcla de Narasina, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, agregar 200,0 mL de Diluyente y agitar mecánicamente durante 1 hora. Dejar que los sólidos sedimenten y diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen de sobrenadante, medido con exactitud, para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 ¡1g de narasina por mL. Pasar una porcion de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡1m o menor y emplear el filtrado como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica para el Procedimiento en la Valoración en Narasina Granulada. Calcular la potencia biológica, en mg por g, en la porción de la Premezcla de Narasina tomada, por la fórmula: (0,001 )(CA FA+ Co +1 Fo +I)(VE /M) en donde M es el peso, en g, de Premezcla de Narasina tomada para preparar la Preparación de valoración; y los otros términos son los definrdos en dicha Valoración.

(0,001)(CAFA + Co+1Fo+1)(VE/M) en donde FA es 1,077, gue representa el factor de conversión de potencia biológrca para narasina A; Fo +1 es el factor de conversión de potencia biológica para narasina D + 1; V es el volumen de extracción, en mL; E es el factor de dilución utilizado para diluir el extracto hasta la concentración final estimada de 20 11g por mL; y M es el peso, en g, de Narasina Granulada tomada para preparar la Preparación de valoración. Calcular el factor de bioconversión, Fo +1, para la narasina D + 1, por la fórmula: (1 ,5100 + 0,0121) 1 (O + /) en donde O e 1 son los porcentajes especificados de narasina D y narasina 1, respectivamente, en el ER Narasina USP; 1,51 O es el factor para convertir la narasina D en potencia biológica de narasrna D; y 0,012 es el factor para convertir la narasina 1 en potencia biológica de narasina l.

Narasina, Premezcla » La Premezcla de Narasina contiene Narasina Granulada mezclada con diluyentes e ingredientes inactivos adecuados. Contiene no menos de 90 por ciento y no más de 11 O por ciento de la cantidad declarada de narasina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso en animales. La etiqueta incluye la leyenda "No administrar sin diluir". Estándares de referencia USP (11 )ER Monensina Sódica USP ER Narasina USP

Naratriptán, Tabletas » Las Tabletas de Naratriptán contienen una cantidad de Clorhidrato de Naratriptán equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de naratriptán (C17H2sN302S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Naratriptán USP ER Mezcla de Resolución de Naratriptán USP Una mezcla de clorhidrato de naratriptán con aproximadamente O, 1o/o de cada uno del compuesto relacionado A de naratriptán [Clorhidrato de 3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol] y al O, 1o/o del compuesto relacionado B de naratriptán [Metilamida oxalato del ácido 2-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]etanosulfónico]. IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)-

0iluyente-Preparar una mezcla de cloruro de metileno y metanol (1 :1 ). Adsorbente: gel de sílice para cromatografía en capa delgada de alta resolución. Solución de prueba-Transferir a un matraz de 25 mL un número de Tabletas que equivalga a 5 mg de naratriptán; agregar 1,O mL de agua para humedecer las Tabletas y agitar suavemente para retirar la cubierta de la Tableta. Agregar aproximadamente 4,5 mL de Diluyente y agitar durante 5 minutos o hasta disolver las Tabletas. Centrifugar a 3000 rpm durante 1O minutos y pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor.

4476 Naratriptán

1 Monografías Oficiales

Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno, alcohol y trietilamina (1 0:2:1 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde _con el -~el pico _pr~nci_r:a~ .:~_e~ _c_ro_~a~~~~~~~~--de la PreparaCIÓn t"JLU/IUUII

JCYUII

..)C.:

VULI\....11~11

~11

rUIVI U\...IVI J.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 ml, desgasificado. Aparato 1: 1 00 rpm. Tiempos: 15 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 7 H25 N 30 2S a partir de las diferencias entre los primeros valores de absorbancia de derivación a las longitudes de onda máxima y mínima en el intervalo de longitud de onda de 226 nm a 236 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Naratriptán USP en el mismo Medio. [NOTA-No someter a ultrasonido la Solución estándar para disolver. Disolver el Estándar de Referencia USP con Medio aproximadamente a 3JC.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 17 H25 N302S se disuelve en 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pureza cromatográficaSolución amortiguadora de fosfato de amonio O, 05 M y Solución de resolución-Preparar según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Clorhidrato de Naratriptán. Solución A-Utilizar Solución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M filtrada y desgasificada. Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución de prueba-Transferir 5 Tabletas a un matraz ám-

bar adecuado. Agregar 20,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y dejar en reposo durante 1 O minutos. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos agitando el matraz con movimiento de rotación. Agregar 30,0 ml de Solución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M y mezclar bien. Centrifugar una porción de esta solución a 3500 rpm durante aproximadamente 1 O minutos y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 j.lm o menor, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

Nombre del Compuesto Metilamida del ácido 2-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]etanosulfónico Metilamida del ácido 2,2-bis-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il] etanosulfónico Cloruro de 1-metil-4-[5-(2-metilsulfamoil-etil)-1 H-indol3-il]-piridinio Metilamida del ácido 2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-(2-metilsulfamoiletil)-indol-1-il]etanosulfónico Cloruro de 4-[1 ,5-bis-(2-metilsulfamoil-etil)-1 H-indol-3-il]-1metil iridinio

USP 35

Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución B (%}

0-35,0 35,0-40,0 40,0-41,0 41,0 51,0

97-->80 80 80-->97 97

3-->20 20 20-->3 3

Elución gradiente lineal isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 07 para la metilamida del ácido 2-[3-(1-metil-1 ,2, 3,6-tetrahÍdropiridin-4-il)-1 H-i~do}-5-il]etanosulfónico (compue,sto relacionado B de naratnptan) y de 1,O rara el naratnptan; y la resolución, R, entre el naratriptán y e compuesto relacionado B de naratriptán no es menor de 1,5. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (que equivalga aproximadamente a 5 j.lg de clorhidrato de naratriptán) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1F)l[rN +

~(r,

1F)]

en donde F es el factor de respuesta relativa (ver los valores en la tabla adjunta) correspondiente a cada impureza; r; es la respuesta del pico correspondiente a cada impureza; y rN es la respuesta del pico de naratriptán (ver en la tabla adjunta los valores límite). Además de no exceder los límites indicados en la tabla adjunta, no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 1,5% de impurezas totales. ValoraciónSolución amortigyadora de fosfato de trietilamina O, O1 M, Fase móvil X SoluCIÓn de resolución-Preparar según se indica en ValoraCión en Clorhidrato de Naratriptán. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-

drato de Naratriptán USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Diluir en Solución amortiguadora de fosfato de trietilamina 0,01 M un volumen de esta solución, medido con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 j.lg por ml. Preparación de valoración-Transferir 5 Tabletas a un matraz volumétrico ámbar de 250 ml, agregar 30 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y agitar en un agitador de movimiento tipo muñeca (wrist action) durante al menos 30 minutos. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos con agitación regular y vigorosa por rotación del matraz. Agregar aproximadamente 170 ml de Solución amortiguadora de fosfato de trietilamina O, O1 M y mezclar bien. Dejar enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con la Solución amortiguadora de fosfato de trietilamina O, O1 M y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución a 3500 rpm durante aproximadamente 1 O minutos y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 j.lm o menor, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (F)

aprox. 1,07

0,6

0,2

aprox. 1,26

0,6

0,2

aprox. 1,33

0,4

0,3

aprox. 1,44

0,6

0,2

aprox. 1,62

0,5

0,2

Límite(%)

USP 35

Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 224 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L11 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para 3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol (compuesto relacionado A de naratriptán), 1,O para naratriptán, y 1,1 para el compuesto relacionado B de naratriptán; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de naratriptán y naratriptán y entre el compuesto relacionado B de naratriptán y naratriptán no es menor de 1,5. Cromatografiar la Preparación estándar, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 1,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i9uales (aproximadamente 1 ¡1g de clorhidrato de naratriptan) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de naratriptán (C11H2sNJ02S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (3 35,47/371,93 )1 00( C/ D)(ru / rs) en donde 335,47 y 371,93 son los pesos moleculares de naratriptán y clorhidrato de naratriptán, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Naratriptán USP en la Preparación estándar; D es la concentración, en mg por mL, de naratriptán en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada de naratriptán en la porción de Tabletas tomada y el grado de dilución; y ru y r5 son la respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Naratriptán

•

HCI

C11H2sNJ02S · HCI 371,93 1 H-lndole-5-ethanesulfonamide, N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de N-metil-3-(1-metil-4-piperidil)indol-5etanosulfonamida [143388-64-1 ].

El Clorhidrato de Naratriptán contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C17H2sN302S · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra exenta de disolventes. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura inferior a 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Naratriptán USP ER Mezcla de Resolución de Naratriptán USP Una mezcla de clorhidrato de naratriptán con aproximadamente O, 1 o/o de cada uno del compuesto relacionado A de naratriptán [Clorhidrato de 3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol] y al O, 1 o/o del compuesto relacionado B de naratriptán [Metilamida oxalato del

1 Naratriptán

4477

ácido 2-[3-(1-metil-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]etanosulfónico]. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Cumple con los requisitos de la prueba de cloruros anhidros en Cloruro (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográflcaSolución amortiguadora de fosfato de amonio O, 05 M-Disolver 5,75 g de fosfato monobásico de amonio en 1 000 mL de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,00 ± 0,05. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M y acetonitrilo (97:3). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M y acetonitrilo (4:1). Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8, según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Ststema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mezcla de Resolución de Naratriptán USP para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente O, 11 mg por m l. Solución de prueba-Disolver en agua una cantidad de Clorhidrato de Naratriptán, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg por m L. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 ¡1m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos) 0-35,0 35,0-40,0 40,0-41,0 41,0-51,0

Solución A

Solución B

(%)

(%)

1oo-.,o

o-., 1oo

o o-., 1 oo

100 1oo-.,o

100

o

Eluclón gradiente lineal isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,04 para la metilamida del ácido 2-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]etanosulfónico (compuesto relacionado B de naratriptán) y de 1,O para el naratriptán; y la resolución, R, entre el naratriptán y el compuesto relacionado B de naratriptán no es menor de 1,5. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Clorhidrato de Naratriptán, por la fórmula:

1 OO(r; !f)l[rN + :L(r; /f)] en donde Fes el factor respuesta relativo (ver los valores en la tabla adjunta) correspondiente a cada impureza; r, es la respuesta del pico correspondiente a cada impureza; y rN es la respuesta del pico de naratriptán (ver en la tabla adjunta

4478 Naratriptán 1 Monografías Oficiales Nombn: del Compüesto

USP 35

TI~mj)O

de

Retención Relati-

f'<:ctor de

Respuesta Relativa (F) Límite %

vo

aprox. 0,93 aprox. 1,04

1,0 0,6

0,2 0,1

Metilamida del ácido 2,2-bis-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il] etanosulfónico Cloruro de 1-metil-4-[5-(2-metilsulfamoil-etil)-1 H-indol3-il]-piridinio Metilamida del ácido 2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-(2-metilsulfmoil-etil)-indol-1-il]etanosulfónico Cloruro de 4-[1 ,5-bis-(2-metilsulfamoil-etil)-1 H-indol-3-il)-1metilpiridinio Metil-(2-metilsulfamoil-etil)amida del ácido 2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il]etanosulfónico 5-Etil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol

aprox. 1,18

0,6

0,2

aprox. 1,25

0,4

0,2

aprox. 1,36

0,6

0,3

aprox. 1,44

0,5

0,1

aprox. 1,48

1,0

0,2

aprox. 1,90

1,00

0,2

los valores límite). Además de que no se exceden los límites indicados en la tabla adjunta, no se encuentra más de O, 1% de ninguna otra impureza individual y el total de impurezas no es más de 1 ,5%.

Calcular la cantidad, en mg, de c,?HzsNJOzS · HCI en la porción de Clorhidrato de Naratriptán tomada, por la fórmula:

3-(1-Metilpiperidin-4-il)-1 H-indol Metilamida del ácido 2-[3-(1-Metil-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-inaoi-:J-rijeLar-to.)uir-ónicu

ValoraciónSolución amortÍfluadora de fosfato de trietilamina O, O7 M-

Diluir 0,6 mL de acido fosfórico con agua a 900 mL y ajustar con trietilamina a un pH de 2,5. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de trietilamina 0,01 M y alcohol isopropnico (9:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mezcla de Resolución de Naratriptán USP para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,7 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Naratriptán USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml aproximadamente 11 mg de Clorhidrato de Naratriptán, pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L11 de 3 ¡.¡m. Mantener la temperatura de la columna a 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de naratriptán y naratriptán, y entre el compuesto relacionado B de naratriptán y naratnptán no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. [NOTA-A los efectos de la identificación, los tiempos de retención relativos aproximados son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado A de naratriptán, 1,O para naratriptán y 1,1 para el compuesto relacionado B de naratriptán.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.

1 OOC(ru 1 rl) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Naratriptán USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Naratriptán, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Clorhidrato de Naratriptán contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% del contenido declarado de clorhidrato de naratriptán (C,7H2sNJ02S . HCI). Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Naratriptán (0,55 mg/mL) equivalente a 0,5 mg de Naratriptán por ml del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)). Naratriptán (como Clorhidrato) Vehículo: Una mezcla de Vehículo para Solución Oral, NF (regular o exento de azúcar), y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener

50 mq (55 mq)

100 mL

Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para preparar la cantidad total. Si se usan tabletas, colocar el número requerido de tabletas en un mortero adecuado y triturar las tabletas hasta un polvo fino o agregar Clorhidrato de Naratriptán en polvo. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas y triturar para obtener una pasta homogénea. Agregar volumenes crecientes del Vehículo para obtener una suspensión de clorhidrato de naratriptán que se pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezclar bien.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: 2-Propanol y solución amortiguadora de fosfato de trietilamina 12 mM (1 :1 0). Hacer ajustes si fuera necesario. Solución madre del estándar: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Naratriptán USP en Fase móvil Solución estándar: Transferir 1 ,O mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir con Fase móvil a volumen para obtener una solución que contenga 20 ¡.¡g/mL de clorhidrato de naratriptán, y pa-

Monografías Oficiales

USP 35 sar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡..tm. Solución muestra: Agitar bien la Suspensión Oral manualmente. Pipetear y transferir 0,4 ml a un matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar con una pipeta 1 ml de solución de hidróxido de sodio O, 1 N y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y mezclar para obtener una concentración nominal de 20 ¡..tg/ml de clorhidrato de naratriptán. Centrifugar y pasar la solución de clorhidrato de naratriptán a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡..tm. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 ¡..tm Velocidad de flujo: 1,4 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡..tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Reguisitos de aptitud T1empo de retención: 9,7 minutos para el pico de naratriptán Desviación estándar relativa: No más de 4,9% en inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C17H2sNJ02S · HCI en el volumen de Suspensión Oral tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

Cu

= concentración nominal de clorhidrato de naratriptán en la Solución muestra (¡.tg/ml)

= concentración de clorhidrato de naratriptán en la Solución estándar (¡..tg/ml), con respecto a

la sustancia anhidra Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791): 4,0-4,5 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada o temperatura fría controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la Fecha Límite de Uso. • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 7 días después de la fecha en que se preparó, cuando se almacena a temperatura ambiente controlada, y no más de 90 días después de la fecha en que se preparó, si se almacena a tell)peratura fría controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Naratriptán USP

Natamicina OH OH

~' O

OH

1 Natamicina 4479

CJJH47N01l 665,73 Estereoisómero del ácido 22-[(3-amino-3,6-didesoxi¡3-D-mannopiranosil)oxi]-1,3,26-trihidroxi-12-metil-1 0oxo-6,11,28-trioxatriciclo [22.3.1.0 5.7)octacosa8, 14, 16, 18,20-pentaeno-25-carboxílico [7681-93-8]. » La Natamicina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C33H47N013, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Natamicina USP Identificación-Transferir 50 mg, pesados con exactitud a

un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 5,0 ml de a9~a y humedecer la muestra. Agregar 100 ml de una solucion 1 en 1 ~00 de ~c!do acético glac_ial en metano! y agitar por med1os mecan1cos en la oscundad hasta que se disuelva. Diluir a volumen con la solución de ácido acético-metano! y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la solución de ácido acético-metano! y mezclar. El espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Natamicina USP, medida concomitantemente. Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una suspensión acuosa que contiene 1 O mg por m l. Agua, Método 1 (921 ): entre 6,0% y 9,0%. Valoraclón-[NOTA-Durante la Valoración, proteger de la luz directa todas las soluciones que contengan natamicina.] Fase móvi/-Disol~er 3,0 g de acetato de amonio y 1,0 g de cloruro de amon1o en 760 ml de agua y mezclar. Agregar 5,0 ml de tetrahidrofurano y 240 ml de acetonitrilo y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡..tm o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Natamicina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 5,0 ml de tetrahidrofurano y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar 60 ml de metano! y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 25 ml de agua y mezclar. Dejar enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de membrana apropiado con un tamaño de poro de 0,5 ¡..tm o menor. Solución de resolución-Disolver 20 mg de Natamicina en una mezcla de 99 ml de metano! y 1 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y dejar en reposo durante 2 horas. [NOTA-Usar esta solución dentro del plazo de 1 hora.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de Natamicina pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 100 m l. Proceder según se indica en la Preparación estándar, comenzando donde dice "agregar 5,0 ml de tetrahidrofurano". Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 303 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. [NOTA-Se puede utilizar una pre-columna de 3,9 mm x 20 mm para prolongar la vida útil de la columna analítica.] La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de analito, no es menor de 3000 platos teóricos, el factor de asimetría no es menor de 0,8 y no es mayor de 1,3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se

4480 Natamicina

1 Monografías Oficiales

indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la natamicina y su éster metílico no es menor de 2,5. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la natamicina y 1 ,O para su éster metílico. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se se hace referencia a las respuestas de los picos.llnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima?,amente 20 ~~) de 1~ Preparación estándar y de la Preparaoon de valoraeton, reg1strar los cromatogramas y medir las respuestas ~orrespondi~n.tes a los picos principales. C~lcular el porcentaJe de natam1c1na (C33H41NOll) en la porcion de Natamicina tomada, por la fórmula:

USP 35 Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Natamicina. Calcular la cantidad, en mg, de C33H41N013 en cada ml de la Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula:

0,25C(Ps 1 V)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Natamicina USP en la Preparación estándar; Ps es el contenido declarado, en ¡..tg por mg, de ER Natamicina USP; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oftálmica tomado; y ru y r 5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

O, 1 (WlPs 1 Wu)(ru 1 rs) en donde Ws es el peso, en mg, de ER Natamicina USP tomado para preparar la Preparación estándar; Ps es el contenido indicado, en ¡..tg por mg, de ER Natamicina USP; Wu es el peso, en mg, de Natamicma tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas de la Preparación de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

Nateglinida

Natamicina, Suspensión Oftálmica La Suspensión Oftálmica de Natamicina es una suspensión estéril de Natamicina en un vehículo acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de C33H47N013· Contiene uno o más conservantes adecuados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Natamicina USP Identificación-Transferir un volumen de Suspensión Oftálmica que equivalga aproximadamente a 50 mg de natamicina, a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar agua para obtener un volumen de 5 ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Natamicina, empezando donde dice "Agregar 100 ml de una solución 1 en 1000 de ácido acético glac1al en metano):" se obtiene el resultado especificado. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos según se indica para Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, usando 0,25 ml de la Suspensión Oftálmica tomada de cada envase. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Valoración-[NOTA-Durante la Valoración, proteger de la luz directa todas las soluciones que contengan natamicina.] Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Natamicina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen exactamente medido de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 50 mg de natamicina, a un matraz volumétrico de 250 mL. Agregar 12,5 ml de tetrahidrofurano y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar 150 ml de metano) y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 60 ml de agua y mezclar. Dejar enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro de membrana apropiado con un tamaño de poro de 0,5 ¡..tm o menor.

C,9H27N03 . 317,42 D-Phenylalanme, N-[[trans-4-(1-methylethyl)cyclohexyl] carbonyl]-; (-)-N-[ ( trans-4-lsopropilciclohexil)ca rbon i1-D-fenilalan in a [1 05816-04-4]. DEFINICIÓN La Nate~linida contiene no menos de 98,0% y no más de 102,016 de c,9H27N03, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-

ción muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 8,5 g/L de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase móvil: Metano) y Solución amortiguadora (1 :1) Solución madre de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Co~puE7sto Relacionado C de Nateglinida USP y de DL-fenllalanma en metano). [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesario.] Solución de aptitud del sistema: Transferir ER Nateglinida USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero en metano), usando 45% del volumen final, agregar Solución madre de aptitud del sistema equivalente a 5% del volumen final, y luego diluir con Solución amortiguadora a volumen para obtener una solución que contenga_ aproximadamente 1 ,O mg/ml de nateglinida y aproximadamente 0,01 mg/ml de compuesto relacionado C de nateglinida y DL-fenilalanina. Soluc~ón_ estándar: 1 ,O mg/_mL de nateglinida preparada del s1gu1ente modo: transfenr ER Nateghnida USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero en metano), usando 50% del volumen final, y luego diluir con Solución amortiguadora a volumen. Solución ~u.estra: Transferir aproxjm_adamente 1 00 mg de Nategl1n1da a un matraz volumetnco de 100 ml, disolver en 50 ml de metano), y diluir con Solución amortiguadora a volumen.

Monografías Oficiales 1 Nateglinida 4481

USP 35 Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 6 mm x 15 cm; relleno L71 de 6 Jlm (ver Columnas Cromatográficas en Reactivos, Indicadores y Soluciones)

Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 0,9 entre compuesto relacionado C de nateglinida y nateglinida, Solución de

Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 3,9 mm x 5 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 1 00 Jll Tiempo de corrida: 5 veces el tiempo de retención de nateglinida Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre compuesto relacionado A de nateglinida y nateglinida, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa:

Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de nateglinida (C,9H27N03) en la porción de Nateglinida tomada:

ru rs

C5

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Nateglinida tomada: Resultado = (ru/ rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / F) x 1 00

Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

rs

= concentración

de ER Nateglinida USP en la

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

= respuesta

= concentración de Nateglinida en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • N}ETALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 1 0 ppm • LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE NATEGLINIDA Y OTRAS IMPUREZAS

Solución amortiguadora: 7,8 ~/L de fosfato monobásico de sodio en agua. Ajustar con acido fosfórico a un pH de 2,5. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:13) Solución madre de aptitud del sistema: Disolver ER Compuesto Relacionado A de Nateglinida USP en acetonitrilo para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg/ml. Volver a diluir esta solución con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga aproximadamente O, 12 mg/ml. Solución de aptitud del sistema: Transferir una cantidad de ER Nateglinida USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero en acetonitrilo usando 10% del volumen final, luego agregar Solución madre de aptitud del sistema equivalente a 10% del volumen final, y diluir con Fase móvil a volumen para obtener una solución que contenga aproximadamente 6 mg/ml de nateglinida y aproximadamente 0,012 mg/ml de compuesto relacionado A de nateglinida. SoluciÓn estándar: Disolver ER Nateglinida USP en acetonitrilo para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 0,3 mg/ml. Volver a diluir esta solución con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg/ml. Soluc1ón muestra: Transferir 60 mg de Nateglinida a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver en una cantidad mínima de acetonitrilo, y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

del pico de nateglinida de la

Solución estándar

Cs

Solución estándar (mg/ml) Cu

No más de 2,0%,

Solución estándar

aptitud del sistema

Cu F

= concentración de ER Nateglinida USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Nateglinida en la Solución muestra (mg/ml) factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7.)

=

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Compuesto relacionado A de natealinida•

05

Análoao etílicob

06

o 015 1o

Natealinida

1

Impureza IPP'

31 41

Nombre

Impureza éster" Cualquier otra impureza individual

-

o

Criterios de Aceptación, No más de (%)

02

o1

1o o 94

o

o1 o1 o

1 1 • Acido trans-4-isopropilciclohexilcarboxílico. b N-(trans-4-Etilciclohexilcarbonii)-D-fenilalanina. 'N-(trans-4-lsopropilciclohexilcarbonii)-D-fenilalanina-D-fenilalanina. d Éster etnico de N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonii)-D-fenilalanina.

• LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE NATEGLINIDA

Fase móvil: 0,77 g/L de acetato de amonio en metanol. [NOTA-Las siguientes soluciones son estables hasta 48 horas cuando se almacenan en un refrigerador.] Solución de aptitud del sistema: 1 O mg/ml de ER Nateglinida USP y 0,02 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Nateglimda USP en metano! Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Nateglinida USP en metano!. [NOTACompuesto relacionado B de nateglinida es N-(trans-4isopropil-ciclohexilcarbonii)-L-fenilalanina.] Solución muestra: 1 O mg/ml de Nateglinida en metano!

4482 Nateglinida 1 Monografías Oficiales

USP 35

Sistema cromato9ráfico (Ver Cmmatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4 mm x 25 cm o 4,6 mm x 25 cm; relleno L72 de 5 ¡_¡.m (ver Columnas Cromatográficas en Keacuvos, 1nwcaaores y )OÍuciones.)

Temperatura de la columna: 40° Veloci~ad de flujo: . 0,8 mL/~in. [NOTA-La velocidad de flu¡o se puede a¡ustar segun sea necesario para obtener un tiempo de retención recomendado de compuesto relacionado B de nateglinida aproximadamente a 25 minutos.] Volumen de inyección: 1O ¡_¡.L Aptitud del sistema [NOTA-El orden de elución es compuesto relacionado B de nateglinida, seguido por el pico de nateglinida.] Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resol';lción: No menos de 0,8 entre compuesto relac1onado B de nateglinida y nateglinida Solución de aptitud del sistema

'

Desv1ación estándar relativa:

No más de 5%

Solución estándar

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de nateglinida en la porción de Nateglinida tomada: Resultado = (rulrs) x (Cs!Cu) x 100 ru rs

Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado B de nateglinida de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de nateglinida de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Nateglinida USP en la Solución estándar

(mg/mL) Cu

= concentración de Nateglinida en la Solución muestra (mg/mL)

C,riterios de aceptación:

No más de 0,2%

Tabla 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

~':_';.:!:!!::~:~~

Isómero cis de nateglinida' (compuesto relacionado C)

(\.,

09

Criterios de Aceptación, No más de

Factor de Respuesta Relativa 1

(%)

<

(\?

o 97

02

1 o Natealinida 'N-(cis-4-lsopropilciclohexilcarbonil)-o-fenilalanina.

Impurezas totales: La suma de todas las impurezas encontradas en las prueb~s para Límite de Compuesto Relaoonado A de Nategl1mda y Otras Impurezas, Límite de Compuesto Relacionado 8 de Nateglinida y Límite de Compuesto Relacionado C de Nateglinida y Fenilalanina es

no más de 0,5%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731):

Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;>ermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nateglinida USP (-)-N-[ ( trans-4-lsopropilciclohexil)carbon i 1-D-fenilalan i na C,9H27N03 317,42 E~ Compuesto Relacionado A de Nateglinida USP Acido trans-4-isopropilciclohexilcarboxílico. C,oH1s02 170,2 ER Compuesto Relacionado B de Nateglinida USP N-(trans-4-lsopropilciclohexilcarbonii)-L-fenilalanina. C,9H21N03 317,4 ER Compuesto Relacionado C de Nateglinida USP Isómero cis de nateglinida, N-(cis-4isopropilciclohexilcarbonii)-D-fenilalanina. C,9H21N03 317,4

• LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO (DE NATEGLINIDA Y FENILALANINA

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Solución estándar diluida: Diluir la Solución estándar con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O 01 mg/mL de nateglinida. ' Analisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar diluida Calcular el porcentaje de cada impureza especificada en la Tabla 2 en la porción de Nateglinida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x (1 !F) x 100 ru rs

Cs Cu

F

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de nateglinida de la Solución estándar diluida = concentración de nateglinida en la Solución estándar diluida (mg/mL) = concentración de Nateglinida en la Solución muestra (mg/mL)

= factor de respuesta relativa de cada impureza individual ~ver la Tabla 2.) Criterios de aceptacion Impurezas individuales: Ver la Tabla 2.

Nateglinida, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Nateglinida contienen no menos de 95 O% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de nateglinida (C,9H21N0 3). IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico principal de la Solución mu~stra corresponde al,de la Solución estándar, según se obt1enen en la Valoracion. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Acetonitrilo y agua (11 :9) Fase móvil: Acetonitrilo y solución de ácido trifluoroacético al 0,05% (23:27) Solución estándar: 0,72 mg/mL de ER Nateglinida USP preparada según se indica a continuación. Transferir ER Nateglinida USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar acetonitrilo hasta 40% del volumen del matraz. [NOTA-S?meter a ultrasonido hasta disolver.] Agregar agua equ1valente a 30% del volumen final mezclar enfriar la solución a temperatura ambiente, diluir co'n Diluyente a volumen. Solución muestra: Colocar 20 Tabletas en un matraz volum_étrico de 500 mL y agregar 60 mL de agua para desmteg:ar ~as Tabl~tas. [NOTA-Someter a ultrasonido con enfnam1ento, s1 fuera necesario.] Agregar 280 mL de

y

Monografías Oficiales 1 Nefazodona 4483

USP 35 acetonitrilo y agitar mecánicamente durante al menos 30 minutos. Diluir con Diluyente a volumen. Pasar una porción a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0,45 11m, desechando los primeros 1 O ml del filtrado o usar centrifugación para obtener una solución transparente. Diluir una alícuota de esta solución con Diluyente para obtener una solución con una concentración de 0,72 mg/ml basándose en la cantidad declarada. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,8 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C,9H27NO, en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru r5 Cs Cu

=

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nateglinida USP • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Clorhidrato de Nefazodona

(ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

=

respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de la Solución muestra

(mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!Ii (711)

Medio: Acido clorhídrico 0,01 N que contenga lauril sulfato de sodio al 0,5% (p/v); 1000 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Determinar la cantidad disuelta de C,9H27N03 empleando el siguiente método. Solución A: 6,9 mg/ml de fosfato monobásico de sodio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Fase móvil: Acetonitrilo y SolucionA (45:55) Solución madre del estándar: 0,3 mg/ml de ER Nateglinida USP preparada según se indica a continuación. Transferir ER Nateglinida USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en un pequeño volumen de acetonitrilo que no exceda de 5% del volumen final, y diluir con Medio a volumen. Solución estándar: O, 12 mg/ml de ER Nateglinida USP en Medio, a partir de Solucion madre del estándar Solución muestra: Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de r.oro de 0,7 ¡.tm. Sistema cromato9rafico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,9H27NO, disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs x V) x (1 00/L) ru r5

Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 1 000 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,9H27N03. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

CzsH,zCINsOz · HCI 506,47 3H-1 ,2,4-Triazol-3-one, 2-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1 -piperazinyl)]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-, monohydrochloride; Monoclorhidrato de 1-[3-[4-(m-clorofenil)-1-piperazinil]propil]- 3-etil-4-(2-fenoxieti 1)-t-.2 - 1,2,4-triazolin-5 -o na l82752-99-6].

DEFINICIÓN El Clorhidrato de Nefazodona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de CzsH,zCINsOz · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN

• A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ):

Cumple con los requisitos Soluc1ón muestra: 1 O mg/ml en metanol

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 800 mg de Clorhidrato de Nefazodona en 50 ml de ácido acético glacial. Agregar 15 ml de acetato mercúrico al 3% en ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) , Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una valoración con un blanco. Calcular el porcentaje de CzsH,zCINsOz · HCI en la porción de Clorhidrato de Nefazodona tomada: Resultado = ((V- B) x N x F/W) x 100 V

= volumen de solución volumétrica consumido

B

= volumen de solución volumétrica consumido

N

= normalidad de la solución volumétrica

por la muestra (ml) por el blanco (ml) (mEq/mL) F = 506,5 (mg/mEq) W = peso de la muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca

4484 Nefazodona

1 Monografías Oficiales

USP 35

IMPUREZAS

Cs

= concentración del Estándar de Referencia USP

Cu

= concentración de la

pertinente en la Solución estándar (mg/ml)

Impurezas lno;gánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 1 O ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Ulluyente: Aceton1tr11o y agua ll: 1) Solución A: O, 77 g/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con trietilamina a un pH de 7,1 O± 0,05 y desgasificar. Solución B: Acetonitrilo (desgasificado) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (min)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

50 45 35 35 50 50

50 55 65 65 50 50

10 16 25 26 35

Solución madre de impurezas: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP y ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP en

Diluyente Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Nefazodona USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 5 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP y de ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP, a partir de Solución madre de impurezas en Solución madre del

estándar Solución estándar: 1 ).lg/ml de Clorhidrato de Nefazodona, de ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP y de ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP, a partir de Solución madre del estándar y Solución madre de impurezas en Diluyente Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Nefazodona en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Velocidad de flujo: 1,7 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡..tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

Solución muestra

(mg/ml) [NOTA-Usar el área del pico de clorhidrato de nefazodona de la Solución estándar como rs para calcular cua1qu1er 1mpureza aesconoc1da.j Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Compuesto relacionado A de nefazodona

1,2

0,2

Compuesto relacionado B de nefazodona

0,94

0,2

Nombre

Nefazodona

1o

-

Cualquier otra impureza individual no identificada

-

0,1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra al vacío a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. , • TOTALIDAD DE LA DISOLUCION (641): Cumple con los requisitos Solución muestra: 25 mg/ml en metano! REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar entre 15° y 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Nefazodona USP ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP 1 -(3-Cioropropyl)-4-( clorofen il)pi perazi na. C13H1sCbN2 273,20 ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP 2-(3-( 4-(Ciorofenil)-1-piperazinil)propil)-5-etil-2,4dihidro-4-(2-fenoxietii)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona. 470,01 C2sH32CINs02

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre compuesto relacionado A de nefazodona y clorhidrato de nefazodona; no menos de 1,5 entre clorhidrato de nefazodona y compuesto relacionado B de nefazodona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relat1va: No más de 5,0% para compuesto relacionado A de nefazodona y compuesto relacionado B de nefazodona, Solución

estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcenta¡·e de cada compuesto relacionado de nefazodona en a porción de Clorhidrato de Nefazodona tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= área

rs

= área del pico del compuesto relacionado de

del pico del compuesto relacionado de nefazodona correspondiente de la Solución

muestra nefazodona correspondiente de la Solución

estándar

Clorhidrato de Nefazodona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Nefazodona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de nefazodona (C2sH32CINs02 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nefazodona USP ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP 1-(3-Cioropropyl)-4-(clorofenil)piperazina. C13H1sCI2N2 273,20 ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP 2-(3-( 4-( Clorofen il)- 1-pi perazinil) propil)-5-etil-2,4-d ihidro-4-(2-fenoxietii)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona. C2sH3¡CINs02 470,01

USP 35

Monografías Oficiales

IdentificaciónA: Absorción en e/ infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 70 mg de ER Clorhidrato de Nefazodona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL. Agregar 2,5 mL de metanol, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución estándar-Diluir la Solución madre del estándar con Medio de tal modo que la concentración final sea similar a la esperada en la Solución de prueba. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en análisis pasadas a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡lm, descartando los primeros 5 ml. Procedimiento-Determinar el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de nefazodona disuelta empleando absorción UV, con un espectrofotómetro adecuado, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 246 nm, en la Solución de prueba, en comparación con la Solución estándar, usando Medio como blanco. Calcular el porcenta/·e disuelto de clorhid,rato de nefazodona (C2sH32C Ns02 · HCI), por la formula:

Au xC1. x900x!OO A5 xLC en donde Au y A5 son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en m9 por mL, de ER Clorhidrato de Nefazodona USP en la Solucion estándar; 900 es el volumen, en mL, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C25 H32 CIN 502 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosÁcido acético diluido, Solución amortiguadora

y Fase mó-

vil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del compuesto relacionado A de nefazo-

dona-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado A de Nefazodona USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 80 ¡.J.g por ml. Solución madre del compuesto relacionado 8 de nefazo-

dona-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado B de Nefazodona USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 80 ¡lg por ml. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Clorhidrato de Nefazodona USP a un matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar 2,0 mL de Solución madre del compuesto relacionado A de nefazodona y 2,0 mL de Solución madre del compuesto relacionado 8 de nefazodona y mezclar para disolver el clorhidrato de nefazodona. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución d~ aptitud del sistema y registrar. las respuest.as de los _p1cos segun se indica en el Procedimiento. ldent1f1car los p1cos mediante los tiempos de retención relativos proporcionados en la Tabla 7:

1 Nefazodona 4485

la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de nefazodona y clorhidrato de nefazodona no es menor de 2,0; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de nefazodona y clorhidrato de nefazodona no es menor de 1 ,5. [NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados se proporcionan en la Tabla 7 únicamente con fines informativos.] Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de compuestos relacionados individuales de la nefazodona en la porc1ón de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OO(ru 1 rs)(Cs / Cr)(1 /F) en donde ru es la respuesta del pico individual para cada compuesto relacionado de la nefazodona obtenido a partir de la Solución de prueba; rs es la respuesta del pico correspondiente en la Solución estándar; Cs y Cr son las concentraciones, en mg por mL, de clorhidrato de nefazodona en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; y Fes el factor de respuesta relativa obtenido a partir de la Tabla 7. Los requisitos del compuesto relacionado se indican en la Tabla 7. Tabla 1

Compuesto Relacionado Compuesto relacionado A de nefazodona Compuesto relacionado B de nefazodona Cualquier impureza individual desconocida Total conocidas y desconocidas

Tiempo de Retención Relativo

Límite

1,4

Factor de Respuesta Relativa (F) 1,2

0,9

1,0

0,2

1,0

0,2 cada una 0,5

(%) 0,2

ValoraciónÁcido acético diluido-Preparar una mezcla de ácido acético y agua (1 :1 ). Solución amortiguadora-Disolver 0,77 g de acetato de amonio en 1 L de agua. Agregar 1,O mL de trietilamina y mezclar bien. Ajustar con Acido acético diluido a un pH de 7,1 O± 0,05 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (58:42). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Nefazodona USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación madre de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente a aproximadamente 250 mg de clorhidrato de nefazodona, basada en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar aproximadamente 125 mL de Fase móvil y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos agitando ocasionalmente. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg de clorhidrato de nefazodona por mL. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m o menor y usar el filtrado, que tiene una concentración de aproximadamente 1 mg de clorhidrato de nefazodona por ml. Preparación de va/oración-Transferir 5,0 mL de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 50 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener

4486 Nefazodona

1 Monografías Oficiales

USP 35

una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de clorhidrato de nefazodona por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 250 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1

Desintegración (701 ): 60 minutos. Valoración-Proceder según se indica para la valoración de neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), preparando la Dilución de Prueba del siguiente modo. Mezclar un número de Bolos (no menos de 2), contados con

~p '\ 11m

PY?IrtÍtJ In

J ?1 \/PJr.rÍ~?I~ nP fh IÍrl P< nP ?lnrrlYÍm?l~?lmPntP 1 0

ml por minuto. Mantener la' temperatura de la columna á 30°. Inyectar la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas es no más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje declarado, de clorhidrato de nefazodona (C2sH32CINs02 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 00( C

1 Cu)(ru 1 rs)

en donde C5 y Cu son las concentraciones, en mg por ml, de clorhidrato de nefazodona en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pn 1In mP?rJ?I~r.r nP ?lit?l \/PJr.rÍn?ln rr.n 1In \/rllJ 1-

men sufiéiente, medido con exactitud, de Solución Amortiguadora No 3 para obtener una solución madre con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas esta solución madre con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Neomicina para Inyección » La Neomicina para Inyección contiene una cantidad de Sulfato de Neomicina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 ) -

Neomicina, Bolos

ER Endotoxina USP ER Sulfato de Neomicina USP

» Los Bolos de Neomicina contienen una cantidad de Sulfato de Neomicina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina.

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1, 30

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Unidades USP de Endotoxinas por mg de neomicina.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Otros requisitos-Cumple con los requisitos de pH y Pér-

impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que son sólo para uso veterinario.

dida por secado en Sulfato de Neomicina y de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )-

Valoración-

ER Sulfato de Neomicina USP Identificación-Mezclar un Bolo con 250 ml de agua. Filtrar una porción de la suspensión obtenida. Si fuera necesario, diluir una porción del filtrado con agua hasta obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 2 mg de neomicina por ml. Disolver una cantidad de ER Sulfato de Neomicina USP en agua para obtener una Solución estándar que contenga aproximadamente 2 mg de neomicina por ml. Aplicar por separado 1 ¡.tl de cada una de estas soluciones a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de snice para cromato~rafía. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de agua, alcohol butílico, ácido acético glacial y piridina (35:30:22:6) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar aproximadamente a 110° durante aproximadamente 5 minutos. Rociar la placa de manera uniforme con una solución de ninhidrina (2 mg por ml) y secar la placa aproximadamente a 100° durante aproximadamente 5 minutos. Localizar las manchas en la placa: el valor Rr de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la Solución estándar. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos para Variación de Peso.

Preparación de valoración 7 (cuando se envasa para dispensar)-Reconstituir Neomicina para Inyección como se indica en el etiquetado. Retirar todo el contenido posible, utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y diluir cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución con una concentración adecuada. Preparación de valoración 2 (cuando se envasa para dispensar y cuando el etiquetado indica la cantidad de neomicina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir Neomicina para Inyección como se indica en el etiquetado. Diluir cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 3 un volumen de la solución reconstituida medido con exactitud hasta obtener una solución con una concentración adecuada. Procedimiento-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas \81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Preparación de valoración diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Monografías Oficiales

USP 35

Sulfato de Neomicina Neomycin sulfate. Sulfato de neomicina

[1405-1 0-3).

El Sulfato de Neomicina es el sulfato de un tipo de neomicina, una sustancia antibacteriana producida por el crecimiento de Streptomyces fradiae Waksman (Fam. Streptomycetaceae), o una mezcla de dos o más de dichas sales. Tiene una potencia equivalente a no menos de 600 )19 de neomicina por mg, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles.

1 Neomicina 4487

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Crema pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 1,75 mg de neomicina, agitada en un separador con aproximadamente 50 ml de éter y extraída con cuatro porciones de 20 ml de Solución Amortiguadora No 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre de concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora No 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfato de Neomicina USP

Sulfato de Neomicina, Solución Oral

Identificación-

» La Solución Oral de Sulfato de Neomicina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina. Puede contener uno o más colorantes, saborizantes y conservantes adecuados.

A: Cumple con los requisitos para neomicina en la Prueba de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

(201 BNP). B: Disolver aproximadamente 1 O mg en 1 ml de agua, agregar 5 ml de ácido sulfúrico 15 N y calentar a 1 ooo durante 1 00 minutos. Dejar que se enfríe, agregar 1 O ml de xileno y agitar durante 1 O minutos. Dejar que las capas se separen y decantar la capa de xileno. A la capa de xileno agregar 1O ml de p-bromoanilina SR y agitar: al dejar en reposo, se genera un color rojo rosáceo intenso. C: Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sulfato (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución que contenga 33 mg de neomicina por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 8,0% de su peso. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Neomicina es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Neomicina para Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Sulfato de Neomicina debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Neomicina para Inyección. Cuando esté destinado a la preparación de formas farmacéuticas estériles no parenterales, está exento de los requisitos para Endotoxinas bacterianas. Valoración-Proceder con el Sulfato de Neomicina según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ).

Sulfato de Neomicina, Crema La Crema de Sulfato de Neomicina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los

requisitos.

Volumen de _entrega (698)-

,

PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cum-

ple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen de Solución Oral medido con exactitud, diluido cuantitativamente con Solución Amortiguadora N°. 3 para obtener una solución con una concentración conveniente de neomicina. Diluir esta solución madre cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Sulfato de Neomicina, Tabletas

»

» Las Tabletas de Sulfato de Neomicina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina.

4488 Neomicina

1 Monografías Oficiales

~nvasado y almacenamiento--Conservar en envases 1m permeables.

Estándares de referencia USP (11 ) -

USP 35

Sulfato de Neomicina, Ungüento Oftálmico

ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de Identificación por cromatoqrafía en capa delgada (201 BNP)Solución de prueba-Agitar con 5 ml de agua una por-

ción de polvo de Tabletas molidas, que equivalga aproximadamente a 70 mg de neomicina (base) y filtrar. Diluir una porción de esta solución con ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución con el equivalente a 3,5 mg de neomicina (base) por ml. Cumple con los requisitos. Desintegración (701 ): 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg de Tabletas pulverizadas pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío, a 60° durante 3 horas a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio: no pierde más de 1 O,Oo/o de su peso. Valoración-Proceder como se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), empleando no menos de 5 Tabletas mezcladas a alta velocidad en un mezclador con jarra durante 3 a 5 minutos, con un volumen suficiente, medido con exactitud, de Solución Amortiguadora N° 3, para obtener una solución madre con una concentración adecuada. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora N° 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Sulfato de Neomicina, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )-

»

El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomi-

cind es Ufld prepdrdción estérii

ue Suirdlü ue

Neomicina en una base de ungüento adecuada. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina. Envasado y almacenamiento--Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de Identificación por cromato~rafía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,Oo/o, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (7 51). Valoración-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento.

Sulfato de Neomicina y Bacitracina, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Bacitracina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y bacitracina.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables resistentes a la luz, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

ER Sulfato de Neomicina USP

Estándares de referencia USP (11 ) -

Prueba de Identificación por cromato~rafía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requ1sitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,Oo/o, utilizando 20 ml

ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP

de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Ungüento, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3,5 mg de neomicina, agitada en un separador con aproximadamente 50 ml de éter y extraída con cuatro porClones de 20 ml de Solución Amortiguadora No 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre de concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Prueba de Identificación por cromato~rafía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraoón. Valoración de neomlcina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neom1cina, Ungüento.

Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Bacitracina, Ungüento.

Sulfato de Neomicina y Bacitracina Cinc, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Bacitracina Cinc contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de

USP 35

Monografías Oficiales

las cantidades declaradas de neomicina y bacitracina.

1 Neomicina 4489

90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de

presibles o en envases bien cerrados.

la cantidad declarada de neomicina y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de flurandrenolida (C24H33F06).

Estándares de referencia USP (11 )-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-

ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de identificación por cromato!Jrafía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requ1sitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7: 3) en lugar de m etanol en el vaso de valoraciÓn.

Valoración de neomicina y Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoracion de bacitracina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida, Crema La Crema de Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de flurandrenolida (C24H33F06). Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de»

presibles o en envases impermeables. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Flurandrenolida USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografla en Capa Delgada (201 BNP). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Flurandrenolida, Crema. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. Valoración de flurandrenolida-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Flurandrenolida, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de C24H33F06 en la porción de Crema tomada, por la fórmula:

1OC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en m9 por mL, de ER Flurandrenolida USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

permeables. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Flurandrenolida USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografw en Capa Delgada \201 BNP). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Flurandrenolida, Crema. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y de Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Loción pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3,5 mg de neomicina, mezclada durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con jarra de vidrio que contenga un volumen medido con exactitud de Solución Amortiguadora N° 3 suficiente para obtener una solución madre con una concentración conveniente de neomicina. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de esta solución madre con la Solución Amortiguadora No 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de neomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de flurandrenollda-Proceder con la Loción de Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida según se indica en la Valoración en Flurandrenolida, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de C24H33F06 en la porción de Loción tomada, por la fórmula: 1OC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en m9 por mL, de ER Flurandrenolida USP en la Preparación estandar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida, Ungüento

y Flurandrenolida contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de flurandrenolida (C24H33F06). » El Ungüento de Sulfato de Neomicina

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. Proteger de la luz.

Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida, Locion La Loción de Sulfato de Neomicina y Flurandrenolida contiene el equivalente a no menos de

»

Estándares de referencia USP (11 )ER Flurandrenolida USP ER Sulfato de Neomicina USP

4490 Neomicina 1 Monografías Oficiales IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba

USP 35

tasona (CnH 3 oFO~P) en la porción de Crema tomada, por la fórmula:

de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

(201 BNP). B: Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Flurandrenolida, Crema. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración de neomiclna-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neom1cina, . Ungüento.

Valoración de flurandrenollda-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Flurandrenolida, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de C24H 33 F0 6 en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: 1OC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en m9 por mL, de ER Flurandrenolida USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 de la cantidad declarada de fosfato de dexametasona (C22H3oFOaP).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dexametasona USP ER Fosfato de Dexametasona USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

(201 BNP). B: La Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración de fosfato de dexametasona, cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valorac:ión de neomldna-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Crema.

Valorac:ión de fosfato de dexametasonaSo/ución amortiguadora de fosfato hidroalcohólica, Solución amortiguadora de fosfato O, 05 M, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Preparación de va/oración-Empleando una porción de

Crema pesada con exactitud, preparar según se indica en la ValoraCIÓn en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de fosfato de dexame-

O, 1 C(ru 1 rs).

Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona es una solución estéril acuosa de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de fosfato de dexametasona (C22H3oFOsP). Puede contener uno o más amortiguadores, dispersantes y conservantes adecuados. NOTA-Cuando se prescriba Solución Oftálmica de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona, sin referencia a la cantidad de neomicina o fosfato de dexametasona, se dispensará un producto que contenga 3,5 mg de neomicina y 1,0 mg de fosfato de dexametasona por m l.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referenc:ia USP (11 )ER Dexametasona USP ER Fosfato de Dexametasona USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la Prueba de Identificación por Cromatografw en Capa Delgada

(201 BNP). B: La Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoracion de fosfato de dexametasona, cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Crema de Fosfato Sódico de Dexametasona.

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Valoración de neomlclna-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 ,O ¡.lg de neomicina por mL).

Valoración de fosfato de dexametasonaSo/ución amortiguadora de fosfato 0,002 M-Disolver en agua 0,57 g de fosfato dibásico de sodio para obtener 2000 mL de solución. Solución amortiguadora de fosfato O, 7O M-Disolver en agua 13,80 g de fosfato monobásico de sodio para obtener 1 000 mL de solución. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada adecuada de solución amortiguadora de fosfato O, 7O M y acetonitrilo ( 690:31 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Fosfato de Dexametasona USP pesada con exactitud en Solución amortiguadora de fosfato O, 002 M para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 125 11g por mL. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato 0,002 M, mezclar y filtrar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 11m o menor. Esta solución contiene aproximadamente 25 11g por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de fosfato de dexametasona, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen lentamente con Solución amortiguadora de fosfato O, 002 M , mezclar y filtrar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 11m o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y medir las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de capacidad, k', para el pico de fosfato de dexametasona no es menor de 1,05; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir el área de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de fosfato de dexametasona (CnH3oFOsP) en cada mL de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula: O,l(C!V)(ru! r¡)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Fosfato de Dexametasona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oftalmica tomado; y ru y rl son las respuestas de los picos de fosfato de dexametasona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona, Ungüento Oftálmico El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 de la cantidad declarada de fosfato de dexametasona (C22H3oFOsP). NOTA-Cuando se receta el Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Dexametasona sin indicar la cantidad de neomicina o de fosfato de dexametasona que este debe contener, dispensar un producto que contenga 3,5 mg de neomicina y 0,5 mg de fosfato de dexametasona por gramo. »

1 Neomicina 4491

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Dexametasona USP ER Fosfato de Dexametasona USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada

(201 BNP). B: La Preparación de valoración, preparada según se indica para la Valoración de fosfato de dexametasona, cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema.

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 mL

de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos.(? 51). Valoración de neomiclna-Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), empleando una porción de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud y agitada en un separador con aproximadamente 50 mL de éter, y extraída con cuatro porciones de 20 mL de Solución Amortiguadora No 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora No 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de fosfato de dexametasonaSo/ución amortiguadora de fosfato hidroalcohólica, Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Preparación de va/oración-Empleando una porción de

Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, proceder según se indica en la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Crema. Calcular la cantidad, en mg, de fosfato de dexame-

tasona (CnH3oFOsP) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula:

O, 1 C(ru 1 r¡).

Sulfato de Neomicina y Acetónido de Fluocinolona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina y Acetónido de Fluocinolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de fluocinolona (C24H3oF206).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables.

4492 Neomicina 1 Monografías Oficiales Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Fluocinolona USP ER Sulfato de Neomicina USP

USP 35 adecuada". Calcular la cantidad, en mg, de CnH29F04 en la poíción de Ungüento tomada, por la fórmula:

20C(Ru 1 Rs)

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de /dentifirarión nor Cmmatonmfm Pn lana DPianrfn

(201 BNP). . . ~ B: Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Acetónido de Fluocinolona, Crema. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Crema. Valoración de acetónido de fluocinolona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetónido de Fluocinolona, Crema.

Sulfato de Neomicina y Fluorometolona, Unguento El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Fluorometolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de fluorometolona (CnH29F04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fluorometolona USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada

(201 BNP). B: Los cocientes de los tiempos de retención entre el pico principal y el pico del estandar interno obtenidos a partir de la Preparación estándar y la Preparación de valoración según se indica en la Valoración de fluorometolona no difieren en más de 2,0%. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neom1cina, Ungüento.

Valoración de fluorometolonaSolución de estándar interno, Fase móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Fluorometolona, Crema. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Un-

güento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de fluorometolona, a un recipiente adecuado, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Procedimiento-Tratar 20,0 ml de la Preparación estándar y 20,0 ml de la Preparación de valoración de la siguiente manera. A cada preparación, agregar 10,0 ml de hexano, agitar durante aproximadamente 15 minutos, después dejar que las capas se separen, y centrifugar si fuera necesario. Usando la capa inferior (acetonitrilo), proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en F!uorometolona, Crema, comenzando donde dice "Usando una microjeringa

en donde los términos son los definidos en el Procedimiento alllt:~

lllt:IIUUiidUU.

Sulfato de Neomicina y Gramicidina, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Gramicidina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y gramicidina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Gramicidina USP ER Sulfato de Neomicina USP

Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml

de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neom1cina, Ungüento.

Valoración de gramicidina-Proceder según se indica para gramicidina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando una porción de Ungüento pesada con exactitud disuelta en 50 ml de hexanos en un separador y extraída con cuatro porciones de 20 ml de alcohol al 80 por ciento. Combinar los extractos en un matraz volumétrico adecuado, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Diluir esta solución con alcohol, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de gramicidina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona (C21 H3oÜs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografw en Capa Delgada

(201 BNP).

Monografías Oficiales

USP 35 B: El tiempo de retención del pico principal de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de hidrocortisona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. Valoración de hidrocortisona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico.

Sulfato de N~omicina e Hidrocortisona, Suspensión Otica La Suspensión Ótica de Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona es una suspensión estéril que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la caf1_tidad declarada de hidrocortisona. Contiene Acido Acético y puede contener una o más sustancias amortiguadoras, dispersantes y conservantes adecyados. NOTA-Cuando se receta la Suspensión Otica de Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona sin hacer referencia a la cantidad de neomicina o de hidrocortisona contenidas en ella, se debe dispensar un producto que contenga 3,5 mg de neomicina y 1 O mg de hidrocortisona por m l. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 6,0. Valoración de neomicina-Utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Ótica, recién mezclada y libre de aire atrapado, proceder según se indica en la Valoración de neomicina en Sulfato de N~omicina, Sulfato de Polimixina 8 e Hidrocortisona, Solución Otica.

Valoración de hidrocortisonaFase móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración de contenido de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico. Preparación de valoración-Transferir 3,0 ml de Suspen-

sión Otica recién mezclada y libre de aire atrapado a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con una mezcla de metanol y agua (1 :1) y mezclar. Filtrar la solución, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración del contenido de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico. Calcular la cal)tidad,

en mg, de C21HJoOs en cada ml de la Suspensión Otica tomado, por la fórmula: (66,67C)(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en m<;¡ por ml, de ER Hidrocortisona USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las

1 Neomicina 4493

respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina e Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona (C21 H3oÜs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 ) ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografta en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Va7oración de hidrocortisona.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,Oo/o, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraCión. Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomtcina, Ungüento.

Valoración de hidrocortisona-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 ) ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografta en Capa Delgada (201 BNP).

B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la

4494 Neomicina

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. \/alnr;a":l~~ ~~ ~~.r:'~~~~ ~~ ~~~~~~~~~~~~~-!J!"C'C~d~!'"

con la Crema según se indica en la Valoración en Acetato de

Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona, Loción » La Loción de Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento ni más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (C23H3206).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba

de Identificación por Cromatograf10 en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de

acetato de hidrocortisona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando durante 3 a 5 minutos un volumen de Loción, medido con exactitud, en un mezclador de alta velocidad con jarra de vidrio que contenga un volumen medido con exactitud de Solución Amorti9uadora N° 3. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida con Solución Amortiguadora No 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de neomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de acetato de hldrocortisona-Proceder con la Loción según se indica en la Valoración en Acetato de

Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona es una suspensión acuosa estéril que contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3z06).

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso. ~!t?n~a.res, d~ .. r~fere~cia lo!~~- (11 )LI\ 1""'\LCLQLU UC 1 IIUI ULVI U::>UIIGI

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ER Sulfato de Neomicina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración de acetato de hidrocortisona presenta un pico principal de acetato de hidrocortisona, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Va/oracion de acetato

de hidrocortisona. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para la neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Oftálmica recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 3 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de i!!Cetato de hidrocortisonaFase móvil--Preparar una solución que contenga una mezcla de cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial (95:95:14: 7:6). Solución de estándar interno--Preparar una solución de fluoximesterona en cloroformo que contenga 0,8 mg por ml. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 1 O mg de ER Acetato de Hidrocortisona USP, pesados con exactitud, en 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, diluir con aproximadamente 40 mL de cloroformo y mezclar. Preparación de valoración-Transferir a un recipiente adecuado un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de acetato de hidrocortisona. Agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y aproximadamente 40 mL de cloroformo, agitar vigorosamente durante aproximadamente 5 minutos y dejar que las fases se separen. Emplear la capa de cloroformo transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico del analito y el del estándar interno no es menor de 3,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 15 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,7 para acetato de hidrocortisona y 1,O para fluoximesterona. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de hidrocortisona (CnH3206) en cada mL de la Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula: (W 1 V)(Ru 1 Rs)

en donde W es la cantidad tomada, en mg, de ER Acetato de Hidrocortisona USP para la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en mL, de Suspensión Oftálmica; y Ru y Rs son los cocientes de la respuestas del pico de acetato de hidrocortisona entre la del estándar interno obtenidos a par-

USP 35 tir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

1 Neomicina 4495

valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba

Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

(201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Sulfato de Neom1cina, Ungüento.

Valoración de acetato de hidrocortisona-Proceder con el Ungüento se_gún se indica en Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Locion.

de Esterilidad del Producto a Examinar.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751). Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento.

Valoración de acetato de hidrocortisona-Proceder con Ungüento Oftálmico como se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Metilprednisolona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina y Acetato de Metilprednisolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de metilprednisolona (C24H3206).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Metilprednisolona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206).

(201 BNP). B: En el cromatograma en capa delgada, preparado según se indica en la Valoración de acetato metilprednisolona, el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de valoración se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración de acetato de metilprednisolona.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. Valoración de acetato de metilprednisolona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetato de Metilprednisolona, Crema.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatografm en Capa Delgada

(201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de

Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina 8, Crema La Crema de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y poli»

4496 Neomicina 1 Monografías Oficiales

mixina B. Puede contener un anestésico local adecuado. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )-

USP 35

pH (791 ): entre 4,5 y 6,0.

Valoración de neomicina y Valoración de poiimixlna 8-Proceder con la Solución para Irrigación de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B según se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoración de polimixina B en Sulfato de. Neomicina, Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona. Solución Otica.

ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomlcina-Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,75 mg de neomicina, agitar en un separador con aproximadamente 50 ml de éter y extraer con cuatro porciones de 20 ml de Solución Amortiguadora N° 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre de concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmixina 8-Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Crema, pesada con exactitud; agitar con aproximadamente 50 ml de éter en un separador y extraer con cuatro porciones de 25 ml de Soluoón Amortiguadora N° 6. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una solución madre. Diluir esta solución madre cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 O Unidades de Polimixina B por ml). Agregar a cada dilución de prueba del Estándar una cantidad de ER Sulfato de Neom1cina USP, disuelta en Solución Amortiguadora N° 6, para obtener la misma concentración de neomicina presente en la Dilución de Prueba.

Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina 8, Solución para Irrigación La Solución para Irrigación de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B es una solución acuosa y estéril que contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y de polimixina B. Puede contener un conservante adecuado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es necesario diluirlo para usarlo en irrigación de la vejiga urinaria e indicar que no está destinado para inyección. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina 8, Solución Oftálmica »

La Solución Oftálmica de Sulfato de Neomicina

y Sulfato de Polimixina B contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B. Puede contener uno o más amortiguadores del pH, dispersantes, irrigadores y conservantes adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.

Valoración de neomlcina y Valoración de pollmlxlna 8-Proceder con la Solución Oftálmica según se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoración de polimixina B en Sulfato de, Neomicina, Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona, Solución Otica.

Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina 8, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón.

Monografías Oficiales

USP 35 Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751).

Valoración de neomicina y Valoración de polimixina S-Proceder con el Ungüento Oftálmico como se indica en Valoración de neomicina y en Valoración de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 Cinc, Ungüento Oftálmico.

y 8acitracina

Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona, SuspensiÓn Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de prednisolona (CnH3o06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Preparación de va/oración-Transferir a un recipiente adecuado un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de acetato de prednisolona, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno y aproximadamente 100 mL de cloroformo saturado con agua, y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Dejar que las capas se separen durante aproximadamente 15 minutos y usar la capa clorofórmica transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con materiai L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico del analito y el del estándar interno no es menor de 3,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,6 para betametasona y 1 ,O para acetato de prednisolona. Calcular la cantidad, e:1 mg, de acetato de prednisolona (C2lHJa06) en cada mL de la Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula:

0,1(C/ V)(Ru! Rs)

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetato de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Filtrar una porción de Suspensión Oftálmica recién mezclada pero sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 60 mg de acetato de prednisolona, y desechar el filtrado. Lavar el filtro con aproximadamente 1 O mL de agua y secar a 1 oso durante 3 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo seco en el filtro así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Acetato de Prednisolona USP. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración de acetato de predniso/ona presenta un pico principal de acetato de prednisolona, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración de acetato de prednisolona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Valoración de neomlcina-Proceder con la Suspensión Oftálmica según se indica en Valoración de neomicina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 nisolona, Suspensión Oftálmica.

1 Neomicína 4497

y Acetato de Pred-

Valoración de acetato de prednisolonaFase móvil-Preparar una solución que contenga cloruro

de n-butilo, cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acético glacial (95:95:14:7:6). Solución de estándar interno-Preparar una solución de betametasona en tetrahidrofurano que contenga 1 O mg por ml. Diluir esta solución con cloroformo saturado con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por mL. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 5 mg de ER Acetato de Prednisolona USP pesados con exactitud, en 10,0 mL de Solución de estándar interno. Someter a ultrasonido si fuera necesario, diluir con cloroformo saturado con agua hasta 200,0 mL y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 25 ¡..tg por mL.

en donde Ces la concentración, en ¡..tg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Suspensión Oftálmica tomado, en mL; y Ru y R5 son los cocientes de la respuesta del pico de acetato de prednisolona entre la de betametasona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednlsolona, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de prednisolona (CnH3o06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetato de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la Prueba de Identificación por Cromatograf10 en Capa Delgada

(201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de prednisolona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de acetato de prednisolona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración.

4498 Neomicina 1 Monografías Oficiales V~lora~ió!" de neomicina_-Proceder con el Ungüento segun se rndrca en la Valoraoon en Sulfato de Neomicina,

Ungüento. Valoración de acetato de prednisolonaFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estánrlnr v <:i<:ft>mn rrnmntnnrñfirn-DrPn~r:::tr <::An(•n <"O in~ir::ll on b

USP 35

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno '1 metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoracrón. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la nn .oh -:::t. rolo 1-·~·~·-~·

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(751).

y Acetato de Predniso/ona, Suspensión Oftálmica. Preparación de valoración-Transferir a un recipiente ade-

~al~ración_ de neomicina-Proced~_r

cua~o una porci_ón de Ungüento pesada con exactitud, que equrvalga aproxrmadamente a 1 mg de acetato de prednisolona, agregar 2,0 ml de Solución de estándar interno, diluir con cloroformo saturado con agua hasta aproximadamente 35 ml y agitar para disolver el ungüento. Transferir aproximadamente 5 ml de esta solución a un recipiente apropiado y evaporar hasta sequedad. Agregar 5 ml de cloroformo saturado con agua y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Filtrar y utilizar la solución transparente como Pre-

cina, Ungüento. Valoración de acetato de prednlsolonaFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración de acetato de predniso/ona en Sulfato de Neomicina y Acetato de Predniso/ona, Suspensión Oftálmica. Preparación de va/oración-Utilizando Ungüento Oftálmico, proceder se9ún se indica en la Preparación de valoración e~ _la Valoracion de acetato de predmso/ona en Sulfato de Neom1cma y Acetato de Predniso/ona, Ungüento. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimient~ ~n Valoración de acetato de predniso/ona en Sulfato de Neom1cma y Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica.

paración de valoración. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de acetato de prednisolona en Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de prednisolona (C23H3o06) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

con el Ungüento Oftalmrco segun se rndrca en la Valoraoon en Sulfato de Neomi-

Calcular la cantidad, en mg, de acetato de prednisolona (C23H3o06) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada por la fórmula: '

0,04C(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en J.Lg por ml, de ER Acetato de Predn~solona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocrentes de la respuestas del pico de acetato de prednisolona entre la de betametasona obtenidos a partir de la Prepf!ración de valoración y de la Preparación estándar, respectrvamente.

Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35 O por ciento de la cantidad declarada de neomidna y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de prednisolona (C23H 3o06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetato de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la

Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El t~empo de retención del pico principal de acetato de prednrsolona en el cromatograma de la Preparación de valo;ación se _corresponde con ,el de la Preparación estándar, segun se obtrenen en Va/oracion de acetato de prednisolona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba

de Esterilidad del Producto a Examinar.

0,04C(Ru 1 Rs) en donde Ce~ la concentración, en J.Lg por ml, de ER Acetato de Predn!solona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son_ los cocrentes de la respuesta del pico de acetato de prednrsolona entre la de betametasona obtenidos a partir de la Prepf!ración de valoración y de la Preparación estándar, respectrvamente.

Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Prednisolona, Ungi.lento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Prednisolona es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Prednisolona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115 O de la cantidad declarada de fosfato de predni~olona (Cz, HzgOsP). NOTA-Cuando se receta el Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Fosfato Sódico de Prednisolona sin indicar la cantidad de neomicina o de fosfato de prednisolona que éste debe contener, se disp_e~sa un producto que contenga 3,5 mg de neom1c1na y 2,5 mg de fosfato de prednisolona por gramo.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Prednisolona USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba en Identificación en Sulfato de

Neomicina, Crema.

USP 35

B: Agitar durante 2 minutos una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 40 mg de fosfato de prednisolona, con 25 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 20) y 25 ml de cloruro de metileno. Transferir la capa de cloruro de metileno a un segundo separador que contenga 15 ml de cloruro de sodio (1 en 20). Agitar durante 1 minuto y desechar la capa de cloruro de metileno. Repetir la operación con una segunda porción de 25 ml de cloruro de metileno. Combinar fa fase acuosa del segundo separador con la fase acuosa del primero. Agregar 1 O ml de Solución de fosfatasa alcalina, preparada como se indica en la Valoración de fosfato de predniso/ona y agregar 50 ml de cloruro de metileno. Tapar y dejar en reposo durante 2 horas, invirtiendo suavemente el matraz de vez en cuando (aproximadamente 1 vez cada 15 minutos). Filtrar la capa de cloruro de metileno con un papel seco y evaporar 25 ml del filtrado hasta sequedad: el residuo así obten1do responde a la prueba de Identificación A en Prednisolona. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751). Valoración de neomicina-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Ungüento Oftálmico, pesada con exactitud. Transferir a un separador que contenga aproximadamente 50 ml de éter, agitar y extraer con cuatro porciones de 20 ml de Solución Amortiguadora N° 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas la solución madre con Solución Amortiguadora No 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de fosfato de prednisolonaSo/ución amortiguadora de pH 9 con magnesio-Preparar según se indica en la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona. Solución de fosfatasa alcalina-Preparar según se indica en la Valoración en Fosfato Sódico de Dexametasona, Inyección. Preparación estándar-Preparar como se indica en Preparación Estándar en Valoración de Esteroides (351 ), usando ER

Prednisolona USP. Preparación de va/oración-Transferir a un separador de

125 ml, una porción de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3 mg de fosfato de prednisolona. Agregar 25 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 20) y 25 ml de cloruro de metileno, y agitar durante no menos de 2 minutos para dispersar la muestra de valoración. Transferir a un segundo separador la capa de cloruro de metileno que contenga 15 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 20). Agitar durante 1 minuto y desechar la capa de cloruro de metileno. Repetir la operación con una segunda porción de 25 ml de cloruro de metileno. Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml las fases acuosas de los dos separadores y enjuagar el primer separador con la fase acuosa del segundo. Enjuagar los dos separadores con los mismos 5 ml de solucion de cloruro de sodio (1 en 20) y agregar el enjuague al matraz volumétrico. Agregar solución de cloruro de sodio (1 en 20) a volumen y mezcfar. Pipetear 5 ml de la solución resultante, transferir a un separador de 125 ml, agregar 8,0 ml de Solución de fosfatasa alcalina, mezclar y dejar en reposo durante 2 horas. Extraer la solución con dos porciones de 25 ml de cloruro de metileno, filtrando los extractos a través de un algodón

Monografías Oficiales

1 Neomicina 4499

lavado con cloruro de metileno y recoger el filtrado en un vaso de precipitados pequeño. Evaporar el cloruro de metileno hasta casi sequedad en un baño de vapor y luego evaporar con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad. Disolver el residuo en 25,0 ml de alcohol. Preparar un blanco evaporando 50 ml de cloruro de metileno hasta sequedad y disolviendo el residuo en 25 ml de alcohol. Procedimiento-Pipetear 20 ml de la Preparación de valoración, 20 ml de la Preparación estándar y 20 ml de la solución blanco, transferir a sendos matraces con tapón de vidrio y proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de Esteroides (351 ), comenzando donde dice "agregar 2,0 ml de una solución que se prepara disolviendo 50 mg de azul de tetrazolio". Calcular la cantidad, en mg, de fosfato de prednisolona (C21 H290sP) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 0,25C(Au 1 As)(440,43

1 360,45)

en donde C es la concentración, en ~g por ml, de ER Prednisolona USP en la Preparación estándar, Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente, y 440,43 y 360,45 son los pesos moleculares de fosfato de prednisolona y prednisolona, respectivamente.

Sulfato de Neomicina y Acetónido de Triamcinolona, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina y Acetónido de Triamcinolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H34F06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina en Prueba de Identificación por Cromatograf1a en Capa Delgada

(201 BNP). B: Colocar 2 g de Crema en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos más. Fiftrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 ~9 de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder segun se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O ~L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomicina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Crema. Valoración de acetónido de triamcinolona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema.

4500 Neomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Sulfato de Neomidna y Acetónido de Triamcinolona, Ungüento Oftálmico El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomi-

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equivalente a no menos de 90,0 por ciento ni más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 y no más de 11 0,0 por c1ento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06). Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para neomicina de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: Colocar en un matraz Erlenmeyer 2 g de Ungüento Oftálmico, agregar 5,0 mL de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 mL de alcohol y agitar durante 1 O minutos más. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 )lg de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O )lL de esta solución": se observa el resultado especificado. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos

(7 51).

Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. Valoración de acetónldo de trlamcinolona-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que deberá decir "Ungüento Oftálmico" en lugar de "Crema" en todo el texto.

Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B con Dexametasona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfatos de Neomicina y Polimixina B con Dexametasona contiene el equivalente a no menos 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y de polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de dexametasona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Dexametasona USP ER Sulfato de Neomicina USP tK Suiiato cie 1joi1m1x1na ~ uw

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico princ~al de dexametasona en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de dexametasona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método lb (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraCIÓn. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos.(751 ). Valoración de neomlcina y de pollmixina S-Proceder con el Ungüento Oftálmico como se indica para la Valoración de neomicina y para la Valoración de polimixina 8 en Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina y Polimixina 8 con 8acitracina Cinc.

Valoración de dexametasonaFase móvil-Preparar una solución acuosa de acetonitrilo adecuada, aproximadamente 1 en 3, de modo que el tiempo de retención de dexametasona sea de aproximadamente 5 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Dexametasona USP en una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 60 )lg por m L. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Ungüento Oftálmico, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3 mg de dexametasona, a un tubo de ensayo adecuado, agregar aproximadamente 15 mL de ciclohexano y calentar en un baño de agua a 75° ±so durante 1 O minutos. [NOTA-Si el ungüento no se disuelve totalmente, calentar en un baño de vapor durante aproximadamente 30 segundos, tapar el tubo de ensayo y colocarlo en un mezclador por vórtice hasta que se haya disuelto toda la materia sólida.] Filtrar con succión a través de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media. Enjuagar el tubo de ensayo dos veces con porciones de 1 O mL de ciclohexano filtrando los enjuagues y desechando los filtrados. Lavar el filtro con aproximadamente 1 O mL de una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1 ), y recoger el filtrado en un vaso de precipitados de 50 m l. Lavar er tubo de ensayo y el filtro con varias porciones de 1 O mL del mismo disolvente y combinar los lavados en el vaso de precipitados de 50 ml. Transferir el contenido del vaso de precipitados a un matraz volumétrico de 50 mL con la ayuda de una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1 ), diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 a 1 O )lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%.

Monografías Oficiales 1 Neomicina 4501

USP 35 Procedimiento---lnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29FOs en la porcion de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: SOC(ru / rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Dexametasona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Acetato de lsoflupredona y Clorhidrato de Tetracaína, Polvo Tópico

Solución estándar, Volumen de aplicación, Fase móvil, Reactivo para rociado y Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Sulfato de Neomicina, Acetato de lsoflupredona y Clorhidrato de Tetracaína, Ungüento (presencia de neomicina).

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 2 g al

» El Polvo Tópico de Sulfato de Neomicina, Acetato de lsoflupredona y Clorhidrato de Tetracaína contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de las cantidades declaradas de acetato de isoflupredona (C 23 H2 9F06) y de clorhidrato de tetracaína (C,sHz4NzOz · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de lsoflupredona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP

Identificación_: A: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba-Agregar 20 ml de cloroformo a 1 g de Polvo Tópico, agitar de 5 a 1 O minutos y centrifugar.

Evaporar hasta sequedad una porción de 1 O ml de la solución transparente y disolver el residuo en 1 ml de una mezcla de cloroformo y alcohol (1 :1 ). Solución estándar: 0,5 mg de ER Acetato de lsoflupredona USP por ml, en una mezcla de cloroformo y alcohol (1 :1 ). Volumen de aplicación: 30 11L Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno

Solución de prueba-A 1 g de Polvo Tópico en un tubo de centrífuga agregar 5 ml de agua y agitar hasta disolver. Preparar una suspensión de 1 O g de resina de intercambio catiónico en 1 O ml de agua, agregar 5 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 en 2), mezclar y lavar la resina con agua hasta que el pH del lavado sea aproximadamente 9. Agregar 0,3 g de esta suspensión a la solución de Polvo Tópico y agitar durante 1 O segundos. Centrifugar durante 1 minuto y desechar el sobrenadante. Lavar la resina en el tubo con 1 O ml de agua, centrifugar y desechar el sobrenadante. Agregar 2 ml de hidróxido de amonio 1 M, agitar durante 1 O segundos y filtrar. Usar el filtrado.

y me-

tano! (180:16), en una cámara cromatográfica con recubrimiento interno de papel. Reactivo para rociado: una solución de ácido sulfúrico en m etanol (70 en 1 00). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo, excepto que se debe usar una placa que se ha activado por calentamiento en un horno a 105° durante 60 minutos. Dejar que la placa se enfríe antes de usar. Ubicar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta y longitud de onda lar~a. Rociar la placa con Reactivo para rociado, calentar a 90 durante 30 minutos y ubicar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta y longitud de onda larga (presencia de acetato de isoflupredona). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)-

vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 8,0% de su peso. Valoración de neomicina-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), preparando la Dilución de Prueba del siguiente modo. Usar una cantidad de Polvo Tópico pesada con exactitud, diluida cuantitativamente con Solución Amortiguadora No 3 para obtener una solución con una concentración adecuada de neomicina. Diluir esta solución madre cuantitativamente con Solución Amortiguadora N°. 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de acetato de lsoflupredonaFase móvil, Diluyente, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Acetato de /soflupredona. Preparación de va/oración-Transferir a un recipiente ade-

cuado una porción pesada con exactitud de Polvo Tópico, que equivalga aproximadamente a 4 mg de acetato de isoflupredona. Agregar 8,0 ml de Solución de estándar interno, 32,0 ml de Diluyente y aproximadamente 1 O perlas de vidrio. Agitar durante aproximadamente 15 minutos, centrifugar y usar la porción de cloroformo transparente. Procedimiento-Proceder como se indica en Valoración en Acetato de /soflupredona. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de isoflupredona (C23H29F06) en la porción de Polvo Tópico tomada, por la fórmula: Ws(Ru / Rs)

en donde los términos son como se definen en la citada Valoración.

Valoración de clorhidrato de tetracaínaPreparación estándar-Preparar una solución con una concentración conocida de 5,5 11g de ER Clorhidrato de Tetracaína USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del Polvo Tópico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5,5 mg de clorhidrato de tetracaína, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar aproximadamente 30 ml a través de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad fina. Transferir 1 0,0 ml del filtrado transparente a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando agua para ajustar el instrumento a cero. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetra-

4502 Neomicina 1 Monografías Oficiales caína (C 15 H2 4N202 · HCI) en la porción de Polvo Tópico tor.oada, por la fórmula: 1OOOC(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER ClorÍIÍUiaLu leLidLdÍIId üSr: t:ll ia PrtpUiuliÚn e:>tÚIILÍW; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ue

USP 35 3 minutos, agitar hasta que el Ungüento se disuelva, centrifugar, extraer y desechar el cloroformo. Agregar 15 ml de cloroformo, agitar, centrifugar, extraer y desechar el cloroformo. Agre9ar 5,0 ml de agua y 15 ml de n-heptano para cromatograf1a, agitar, centrifugar, extraer y desechar la capa de n-heptano. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exacmud de la capa de agua con :'!o/uoon Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de neomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de acetato de lsoflupredona-

Sulfato de Neom!cina, Acetato de lsoflupredona y Clorhidrato de Tetracaína, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Acetato de lsoflupredona y Clorhidrato de Tetracaína contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina, y no menos de 92,5 por ciento y no más de 11 7,5 por ciento de las cantidades declaradas de acetato de isoflupredona (C23H29F06) y clorhidrato de tetracaína (CsHz4NzOz · HCI) en una base de ungüento adecuada.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de lsoflupredona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP

IdentificaciónA: Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 )Solución de prueba-A 2 g de Ungüento en un tubo de

centrífuga, agregar 25 ml de cloroformo y calentar a 60° durante 5 minutos agitando ocasionalmente. Centrifugar, desechar la capa de cloroformo, agregar 5 ml de agua, agitar y filtrar. Usar el filtrado. Solución estándar-Preparar una solución que contenga 2 mg de ER Sulfato de Neomicina USP por ml. Volumen de aplicación: 1 ¡.tl. Fose móvil: una mezcla de agua, alcohol butílico, ácido acético glacial y piridina (35:30:22:6). Reactivo para rociado: una solución de hidrato de tricetohidrindeno en alcohol butílico (2 en 1000). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo, excepto que se deben localizar las manchas rociando la placa con Reactivo para rociado y calentando a 1 ooo durante 5 minutos. B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de isoflupredona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de acetato de isoflupredona.

Llenado mínimo (755): Agua, Método 1 (921 ):

cumple con los requisitos. no más de 1 ,0%, utilizando una mezcla de metano! y cloroformo (3:2) en lugar de metano! en el recipiente de valoración y calentando este último a una temperatura entre 45o y 55°. Valoración de neomlcina-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Colocar una porción de Ungüento pesada con exactitud en un tubo de centrífuga con 25 ml de cloroformo. Calentar a 60° durante

Fose móvil, Diluyente, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromotográfico-Proceder según se indica en Valoración en Acetato de lsoflupredona. Preparación de va/oración-Transferir a un recipiente ade-

cuado una porción medida con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 4 mg de acetato de isoflupredona. Agregar 8,0 ml de Solución de estándar interno, 32,0 ml de Diluyente y aproximadamente 1 O perlas de vidrio. Agitar durante aproximadamente 15 minutos, centrifugar y usar la porción de cloroformo transparente. Procedimiento-Proceder como se indica en Valoración en Acetato de lsoflupredona. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de isoflupredona (CnH29F06) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: Ws(Ru

1 Rs)

en donde los términos son los que se definen en la citada Valoración.

Valoración de clorhidrato de tetracaínaPreparación estándar- Preparar una solución en cloroformo con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 ¡.tg de ER Clorhidrato de Tetracaína USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción pesada con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 1,25 mg de clorhidrato de tetracaína, agregar aproximadamente 1 00 ml de cloroformo y calentar en un baño de vapor durante aproximadamente 3 minutos para disolver el Ungüento. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución blanco-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción de la base de ungüento pesada con exactitud, que equivalga al peso usado en la Preparación de valoración. Agregar 1 00 ml de cloroformo, calentar en un baño de vapor durante aproximadamente 3 minutos y dejar en reposo hasta que la solución se haya equilibrado a temperatura ambiente. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar bien. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar, la Solución blanco y la Preparación de valoración con un espectrofotómetro adecuado a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, utilizando cloroformo para ajustar el instrumento a cero. Calcular la absorbancia de la Solución blanco, AB, ajustada por la diferencia de peso entre la Preparación de valoración y la Solución blanco, por la fórmula: A(Wr IWB)

en donde A es la absorbancia de la Solución blanco; Wr es el peso, en mg, de Ungüento tomado para la Preparación de valoración; y WB es el peso, en mg, de la base de ungüento tomado para preparar la Solución blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetracaína (C, 5 H24N 20 2 · HCI) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

250( [(Au- AB)I As] en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; A8 es la obtenida más arriba; y Au y As son las absorbancias de la

USP 35 Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina. Puede contener un anestésico local adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoractón.

Valoración de neomicina y Valoración de polimixina S-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoración de polimixina B en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico. Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Bacitracina, Ungüento.

Monografías Oficiales 1 Neomicina 4503

Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751). Valoración de neomicina y de polimixina B-Proceder con el Ungüento Oftálmico como se indica para la Valoración de neomicina y para la Valoración de polimixina B en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico. Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en Valoración de bacitracina en Bacitracina, Ungüento.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina. Puede contener un anestésico local adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoractón.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoractón.

Valoración de neomlcina, Valoración de polimlxina B y Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento se$JÚn se indica en la Valoración de neomicina, en la Valoracion de polimixina B, y en la Valoración de bacitracina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüentos oftálmicos. Estándares de referencia USP (11 ) ER Bacitracina Cinc USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos.

4504 Neomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7: 3) en lugar de metano! en el vaso de titulacion. ... __ ..... ::- ___ • __ --&..!.11--..

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prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751).

Valoración de neomlcina-Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Ungüento Oftálmico, pesada con exactitud. Transferir a un separador que contenga aproximadamente 50 ml de éter, agitar y extraer con cuatro porciones de 20 ml de Solución Amortiguadora No 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener la solución madre. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas esta solución madre con Solución Amortiguadora N° 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmlxlna B-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Ungüento Oftálmico, pesada con exactitud. Transferir a un separador que contenga aproximadamente 50 ml de éter, agitar y extraer con cuatro porciones de 25 ml de Solución Amortiguadora No 6. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una solución madre. Diluir esta solución madre cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 O Unidades de Polimixina B por ml). Agregar a cada dilución de prueba del Estándar una cantidad de Estándar de Neomicina, disuelta en Solución Amortiguadora N° 6, para obtener la misma concentración de neomicina presente en la Dilución de Prueba.

tiguadores del pH, e~tabilizantes, conservantes y agentes de suspension adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz en un lugar fresco o a temperatura ambiente controlada. Los envases o caias individuales se encuentran selladas contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso. Estándares de referencia USP (11 ) ER Dexametasona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Identificación-Transferir una cantidad de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de dexametasona, a un tubo de ensayo adecuado, agregar 5 ml de cloroformo, mezclar y centrifugar. Aplicar 25 ]1L de la capa clorofórmica inferior y 25 ]1L de una Solución estándar de ER Dexametasona USP en cloroformo que contenga 500 ]lg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y dietilamina (2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Ubicar las manchas en la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Dexametasona, Suspensión Oftálmica

pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmlxlna S-Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. A cada dilución de prueba del Estándar, agregar una cantidad de ER Sulfato de Neomicina USP, disuelto en Solución Amortiguadora N° 6, para obtener la misma concentración de neomicina que la que está presente en la Dilución de Prueba. Valoración de dexametasonaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración de dexametasona en Sulfato de Neomi-

La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina By Dexametasona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neom1cina y de polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de dexametasona. Puede contener uno o más amor-

ner una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 12 mg por m l. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica recién mezclada con Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 12 mg de dexametasona por

Valoración de bacitracina-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Ungüento Oftálmico, pesada con exactitud. Transferir a un separador que contenga aproximadamente 50 ml de éter, agitar y extraer con cuatro porciones de 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Combinar los extractos ácidos y diluir a un volumen apropiado con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución madre. Diluir esta solución madre cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 7 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1,0 Unidades de Bacitracina por ml). [NOTA-Si la solución madre tiene una concentración de menos de 100 Unidades de Bacitracina por ml, agregar ácido clorhídrico adicional a cada dilución de prueba del Estándar para obtener la misma concentración de ácido clorhídrico que la Dilución de Prueba.]

»

cina, Sulfato de Polimixina B y Dexametasona, Ungüento Oftálmico. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Dexametasona USP en Fase móvil para obte-

m l.

USP 35

Monografías Oficiales

Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración de dexametasona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Dexametasona, Ungüento Oftálmico. Calcular la cantidad, en mg por mL, de CnH29FOs

en la Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: (CL/ O)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por mL, de dexametasona en la Suspensión Oftálmica; O es la concentración, en mg por mL, de dexametasona en la Preparación de valoración con respecto a la cantidad declarada en la Suspensión Oftálmica y al grado de dilución; y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de P,olimixina B e Hidrocortisona, Solución Otica » La Solución Ótica de Sulfatos de Neomicina y de Polimixina B e Hidrocortisona es una solución estéril que contiene el equivalente a no menos 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona. Puede contener uno o más amortiguadores del pH, dispersantes y disolventes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

1 Neomicina

4505

, Preparación de va/oración-Transferir 3,0 mL de Solución Otica a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con una mezcla de metano! y agua (1: 1) y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico. Calcular la s:antidad, en mg, de

C21H3oOs en cada mL de la Solución Otica tomado, por la fórmula: (66,67C)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en m<;¡ por mL, de ER Hidrocortisona USP en la Preparación estandar, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona, Suspensión Oftálmica La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona es una suspensión acuosa estéril que contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y de polimixina B. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables resistentes a la luz. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas y son a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

permeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )-

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 4,5. Valoración de neomicina-Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ),, utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Otica diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 ,O Jlg de neomicina por mL). Valoración de pollmixina B-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ),, utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Otica diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se SUf)One igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 O Unidades de Polimixina B por mL). Agregar a cada dilución de prueba del Estándar una cantidad de Estándar de Neomicina, disuelta en Solución Amortiguadora N° 6, para obtener la misma concentración de neomicina presente en la Dilución de Prueba.

ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Valoración de hidrocortisonaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración de hidrocortisona en Sulfatos de Neomicina y de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico.

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,1 y 7,0. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para la neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmixina S-Proceder según se indica para la polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. A cada dilución de prueba del Estándar, agregar una cantidad de ER Sulfato de Neomicina, disuelto en Solución Amortiguadora N° 6, para producir la misma concentración de neomicina que la que contiene la Dilución de Prueba.

Valoración de hidrocortisonaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según las indicaciones en la Valoración de hi-

4506 Neomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

drocortisona en Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina de Cinc e Hidrocortisona. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 200 ml un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica recién mezclada y libre de burbujas de ~iro

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S¿~~' dil~i~a V~~~~~~ C~-~-~~a-~ez~la de ~etanoÍ y- agu~ (1 :1) y mezclar. Filtrar la solución, y descartar los primeros 1 O ml del filtrado. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración de hidrocortisona en Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, Bacitracina de Cinc e Hidrocortisona. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H3 0 0 5 en cada ml de la Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula:

mezcla de metanol y agua (1: 1) y mezclar. Filtrar la solución, y descartar los primeros 1 O ml del fiitrado. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina de Cinc e Hidrocorti(;nnn

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C2,Hl~Os e'n cada -mL ele-fa S~sp~~sión Óti~a to'mada, po~ la fórmula: (66,67C)(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en me;¡ por ml, de ER Hidrocortisona USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

200(C/V)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en me;¡ por ml, de ER Hidrocortisona USP en la Preparación estandar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oftálmica tomada y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfatos de Neomicina y PoliJ11ixina 8 e Hidrocortisona, Suspensión Otica »

La Suspensión Ótica de Sulfatos de Neomicina

y Polimixina B e Hidrocortisona es una suspensión estéril que contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y de polimixina B. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona. Puede contener uno o más amortiguadores del pH adecuados, dispersantes y conservantes. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0. Valoración de neomlclna y Valoración de pollmixlna S-Utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Otica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, proceder según se indica en la Valoración de neomicina y la Valoracion de polimixina B en Sulfato de_ Neomicina, Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona, Solución Otica.

Valoración de hldrocortlsonaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromato9ráfico-Preparar según las indicaciones para la Valoracion de hidrocort1sona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina de Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico. Preparación de va/oración-Transferir 3,0 ml de Suspen-

sión Otica recién mezclada y libre de burbujas de aire a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con una

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y Acetato de Hidrocortisona, Crema La Crema de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (C23H32Ü5). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP).

B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomlcina y Valoración de polimixlna B-Proceder con la Crema se_gún se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoracion de polimixina B en Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B, Crema. Valoración de acetato de hidrocortlsona-Proceder

con la Crema según se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Hidrocortisona es una suspensión estéril de Acetato de Hidrocortisona en una solución acuosa de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de las canti-

USP 35

dades declaradas de neomicina y de polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206). Puede contener amortiguadores del pH, conservantes y agentes de suspensión adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0.

Monografías Oficiales

1 Neomicina

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ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y gramicidina. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso. Estándares de referencia USP (11 ) ER Gramicidina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se ana-

presibles o en envases bien cerrados.

liza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 4,7 y 6,0. Valoración de neomicina-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de polimixina 8-Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Agregar a cada dilución de prueba del Estándar una cantidad de ER Sulfato de Neomicina USP disuelta en Solución Amortiguadora No 6 para obtener la misma concentración de neomicina presente en la Dilución de Prueba. Valoración de gramicidina-Proceder según se indica para gramicidina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Gramicidina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Lidocaína, Crema

Valoración de neomicina y Valoración de polimixina 8-Proceder con la Suspensión Oftálmica como se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoración de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y 8acitracina Cinc, Ungüento Oftálmico. Valoración de acetato de hidrocortisona-Proceder con la Suspensión Oftálmica como se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Inyectable.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Pollmixina B y Gramicidina, Crema La Crema de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Gramicidina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y gramicidina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos de-

Valoración de neomicina y Valoración de polimixina 8-Proceder con la Crema se_gún se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoracion de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y 8acitracina Cinc, Ungüento Oftúlmico. Valoración de gramicidina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración de gramicidina en Sulfato de Neomicina y Gramicidina, Ungüento.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Gramicidina, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Gramicidina es una solución acuosa isotónica estéril de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Gramicidina. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por

»

La Crema de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Lidocaína contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lidocaína (C 14 HnN20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Lidocaína USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP).

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B: El tiempo de retención del pico principal de la lidocaína en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de lidocaína. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. \l~l..,. .. !:~o,l.n.n

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i~-~ii~~ -~-~ ~~- v~lo~~~~¿~--¿¡~--,;eomici~; -e~ s~!fato de -N~omici~; y Sulfato de Polimixina 8, Crema. Valoración de pollmixlna B-Proceder con Crema según se indica en la Valoración de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina 8, Crema.

Valoración de lidocaínaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración de lidocaína en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina y Lidocaína, Ungüento. Preparación de va/oración-Empleando la Crema, proceder según se indica en la Preparación de valoración en Valoración de lidocaína en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina y Lidocaína, Ungüento. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración de lidocaína en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina y Lidocaína, Ungüento.

Calcular la cantidad, en mg, de lidocaína (C14HnN20) en la porción de Crema tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lidocaína USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de lidocaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina By Clorhidrato de Pramoxina, Crema » La Crema de Sulfato de Neomicina, Sulfato Polimixina B y Clorhidrato de Pramoxina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina y polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de pramoxina (C17H21N03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP ER Clorhidrato de Pramoxina USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Dispersar una cantidad de Crema

que equivalga aproximadamente a 25 mg de neomicina, con 20 ml de cloroformo en un separador de 60 ml. Agregar 0,2 ml de ácido clorhídrico_ 2,5 N y agitar. Dejar que las capas se separen durante aproximadamente 30 mmutos. Desechar la capa clorofórmica inferior y centrifugar la capa acuosa superior. Usar una porción de la capa acuosa centrifugada. Solución estándar-Disolver cantidades adecuadas de ER Sulfato de Neomicina USP y ER Sulfato de Polimixina B USP

en ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución que contenga, aproximadamente, 1~ cantidad equival_en~e. a 3,5 mg de neomicina y 1O 000 Unidades USP de Pollm1xma B por ml. Fase móvil-Disolver O, 1 g de cloruro de benzalconio en una mezcla de alcohol isooroonico. aqua e hidróxido de amonio (60:40:1 0). · Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Colocar la placa en una cámara cromatográfica saturada con Fase móvil y desarrollar el cromatograma. Secar la placa a 1 oso durante aproximadamente 1 O minutos, rociar con una solución de ninhidrina en alcohol butílico (1 en 200) y calentar la placa a 1 oso durante aproximadamente 15 minutos. Los valores RF de las dos manchas principales en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba se corresponden con los de las dos manchas principales en el cromatograma obtenido de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de clorhidrato de pramoxina.

pH (791 )-Transferir 1 g de Crema a un vaso de p~~c~pita­ dos pequeño, agregar 1O ml de agua exenta de d1ox1do de carbono y mezclar: el pH está entre 3,3 y 6,0. Valoración de neomlclna-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Mtcrobiofógicas (81 ), usando una porción de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3,5 mg de neomicina, mezclada durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con 249 ml de Solución Amortiguadora No 3 y 1 ml de polisorbato 80. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de esta solución con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de neomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 ¡.1g de neomicina por ml). Valoración de polimixina-Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O 000 Unidades USP de Polimixina B, mezclada durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con 199 ml de Solución Amortiguadora N° 6 y 1 ml de polisorbato 80. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de esta solución con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (1 O Unidades USP de Polimixina B por ml). Valoración de clorhidrato de pramoxinaFase móvil-Disolver 3,5 g de fosfato dibásico de potasio en 1000 ml de agua. Preparar una mezcla de esta solución, acetonitrilo y trietliamina (700:300:2), y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0 ±O, 1. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar--Preparar una solución de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir una porción de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de pramoxina, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 5 ml de cloroformo y someter a ultrasonido aproximadamente a 40° para dispersar la Crema. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de fibra de vidrio y un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m y desechar los primeros ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm,

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una 9.uarda columna rellena con material L7 y una columna anal1tica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. Mantener la columna a una temperatura constante de aproximadamente 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pramoxina (C11H21NOJ · HCI) en cada g de Crema tomado, por la fórmula:

50(C/W)(ru 1 rl) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en la Preparación estándar; W es el peso, en g, de Crema tomado para preparar la Preparacían de valoración; y ru y rl son las áreas de los picos de pramoxina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Prednisolona es una suspensión esteril de Acetato de Prednisolona en una solución acuosa de Sulfato de Neomicina y Sulfato de Polimixina B. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de las cantidades declaradas de neom1cina y polimixina B y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de prednisolona (CnH3o06). Puede contener amortiguadores del pH, conservantes y agentes de suspensión adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP ER Acetato de Prednisolona USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración de acetato de prednisolona presenta un pico principal para acetato de prednisolona, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración de acetato de

prednisolona. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. Valoración de neomidna-Proceder según se indica para la neomicina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Oftálmica recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una Dilución de

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Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de polimixlna S-Proceder según se indica para la polimixina B en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Oftálmica recién mezclada y libre de burbujas de aire, diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. A cada dilución de prueba del Estándar, agregar una cantidad de ER Sulfato de Neomicina, disuelta en Solución Amortiguodora N° 6, para obtener la misma concentración de neomicina que la que contiene la Dilución de Prueba. Valoración de acetato de prednisolonaFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración de acetato de prednisolona en Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica. Preparación de va/oración-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, medido con exactitud, de Suspensión Oftálmica recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de acetato de prednisolona, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno y aproximadamente 100 mL de cloroformo saturado con agua y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Dejar que las capas se separen durante aproximadamente 15 minutos y usar la capa clorofórmica transparente como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de acetato de prednisolona en Sulfato de Neomicina y Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de prednisolona (C 23 H30 0 6) en cada mL de Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula:

O, 1 (C 1 V)(Ru 1 Rl) en donde Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Suspensión Oftálmica tomado, en mL; y Ru y R5 son los cocientes de la respuesta del pico de acetato de prednisolona entre la de betametasona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfacetamida Sódica y Acetato de Prednisolona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfacetamida Sódica y Acetato de Prednisolona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de neomicina y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfacetamida sódica (CsH9NzNa03S · HzO) y acetato de prednisolona (CnH3o06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Neomicina USP ER Acetato de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Disolver en 100 mL de éter en un separador, una cantidad de Ungüento Oftálmico que equivalga aproxima-

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damente a 1 g de sulfacetamida sódica y extraer la mezcla con 25 mL de agua. Lavar el extracto con 25 mL de éter y entibiar el extracto de agua en un baño de vapor para retirar las últimas trazas de éter. Ajustar con ácido acetico 6 N a un pH entre 4 y 5, y filtrar. Lavar el precipitado con agua y secar a 1 oso durante 2 horas: la sulfacetamida obtenida de este modo se funde a una temperatura entre 180° y 1 84° y responde a las pruebas de Identificación 8, D y E en Sulfacetamida Sódica. B: Agregar 15 mL de agua a una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 25 mg de acetato de prednisolona, extraer con dos porciones de 1 O mL de éter exento de peróxidos, desechar los extractos de éter y extraer con dos porciones de 1O mL de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos transparentes combinados hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Acetato de Prednisolona. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751 ). Valoración de neomicina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Ungüento. Valoración de sulfacetamida sódica-Pesar con exactitud una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfacetamida sódica, y transferir a un separador de 125 mL. Disolver el ungüento en 50 mL de éter y extraer la mezcla con seis porciones de 25 mL de agua. Entibiar los extractos combinados en un baño de vapor para retirar las últimas trazas de éter, agregar 20 mL de ácido clorhídrico y proceder según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "enfriar a 15°". Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 25,42 mg de CsH9N2Na03S · H20.

Valoración de acetato de prednisolonaPreparación estándar---Preparar según se indica en la Preparación estándar en Valoración de Esteroides (351 ), usando ER Acetato de Prednisolona USP. Preparación de valoración-Transferir a un matraz adecuado una cantidad de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de acetato de prednisolona, y agregar 30 mL de alcohol. Calentar en un baño de vapor para fundir la base del ungüento y mezclar. Enfriar para solidificar la base del ungüento, filtrar la solución de alcohol y recogerla en un matraz volumétrico de 100 m l. Repetir la extracción con tres porciones de 20 mL de alcohol, agregar alcohol a volumen y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta solución, y transferirla a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar alcohol a volumen y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferir a un matraz Erlenmeyer de 50 mL con tapón de vidrio. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento en Valoración de Esteroides (351 ). Calcular la cantidad, en mg, de CnH3o06 en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: C(Au /As).

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Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Acetato de Hidrocortisona, Ungüento » ti ünyüemu ue Suiídi.U ue i-..ieullliUIIct, Suiíai.u de Polimixina B, Bacitracina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona, en una base de ungüento adecuada.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Bacitracina Cinc USP Acetato de Hidrocortisona USP Sulfato de Neomicina USP Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraoón.

Valoración de neomicina y Valoración de polimlxina S-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de neomicína y en la Valoración de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y 8acitracina Cinc, Ungüento Oftálmico. Valoración de badtracina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en 8acitracina, Ungüento. Valoración de acetato de hidrocortisona-Proceder con el Ungüento como se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Acetato de Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona, en una base para ungüento adecuada.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Monografías Oficiales 1 1\leomicina 4511

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Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

Bacitracina Cinc USP Acetato de Hidrocortisona USP Sulfato de Neomicina USP Sulfato de Polimixina B USP

de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el recipiente de valoración volumétrica.

Valoración de neomlcina y Valoración de polimixina

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de acetato de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metanol en el vaso de valoraciÓn. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (7 51). Valoración de neomlcina y de polimixlna 8-Proceder con el Ungüento Oftálmico como se indica para la Valoración de neomicina y para la Valoración de pofimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 Cinc, Ungüento Oftálmico.

y 8acitracina

Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en Valoración en 8acitracina, Ungüento.

Valoración de acetato de hldrocortisona-Proceder con Ungüento Oftálmico como se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Loción.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Lidocaína, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Lidocaína contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lidocaína (C,4HzzNzO).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

8-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración de neomicina y en Valoración de polimixina 8 en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 güento Oftálmico.

y 8acitracina Cinc, Un-

Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración en 8acitracina, Ungüento.

Valoración de lidocaínaFase móvil-Disolver 4,44 g de docusato sódico en 1000 ml de una mezcla de metanol y agua (4:1 ), agregar 1 ml de ácido sulfúrico O, 1 N y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Lidocaína USP, pesada con exactitud, en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Ungüento, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de lidocaína, a un separador, agregar 50 ml de n-hexano y agitar hasta gue la muestra esté en solución. Agregar 30 ml de Fase moví/, agitar durante 1 minuto y dejar que las capas se separen. Escurrir la capa inferior en un matraz volumetrico de 100 ml y extraer la capa de n-hexano remanente en el separador con dos porciones de 30 ml de Fase móvil, combinando las capas inferiores en el matraz volumétrico. Diluir a volumen los extractos combinados en el matraz volumétrico de 1 00 ml con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ).ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lidocaína (C14HnN20) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lidocaína USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Bacitracina Cinc USP Lidocaína USP Sulfato de Neomicina USP Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Oelgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de la lidocaína en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de lidocaína.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento » El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona contiene el eguivalente a no menos 90,0 por ciento y no mas de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina; y no menos de 90,0 por ciento ni

4512 Neomicina 1 Monografías Oficiales

más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Bacitracina Cinc USP ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de htdrocortisona. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraoón. Valoración de neomicina, Valoración de pollmhdna B y Valoración de bacitracina-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración de neomicina, en Valoración de polimixina 8 y en Valoración de bacitracina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y 8acitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de hidrocortisona-Proceder con el Ungüento como se indica en Valoración de hidrocortisona en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona es un ungüento estéril que contiene Sulfato de Neomicma, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Bacitracina Cinc USP ER Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de hidrocortisona en el cromatograma de la Preparación de valoración se

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corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de htdrocortisona. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml __._ ···-- -----•- -•- . . . _ .. ____ .. __ . . . ___ • ¡-,_..., . . -- ···---

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tanol en el vaso de valoración. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (7 51). Valoración de neomicina, Valoración de pollmixina B y Valoración de bacitracina-Proceder según se indica en la Valoración de neomicina, en Valoración de polimixina 8 y en Valoración de bacitracina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8 y 8acitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de hidrocortisonaFase móvil-Preparar una solución adecuada de aproximadamente 500 volúmenes de metano!, 500 volúmenes de agua y 1 volumen de ácido acético glacial, de modo que el tiempo de retención de la hidrocortisona esté entre 6 y 1 O minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Hidrocortisona USP en metanol y agua (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir a un separador aproximadamente 1,5 g, pesados con exactitud, de Ungüento Oftálmico. Agregar 3 ml de n-hexano y entibiar moderadamente en un baño de vapor con agitación suave hasta que se disuelva. Agregar 7 ml de n-hexano, mezclar por rotación moderada y extraer con cuatro porciones de 15 ml de metano! y agua (1 :1 ). Recoger los extractos en un matraz volumétnco de 100 ml, diluir a volumen con metanol y agua (1 :1) y mezclar. Filtrar la solución, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion por medio de una microjeringa o válvula de muestreo adecuada, ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros de funcionamiento para que el pico obtenido a partir de la Preparación estándar sea de aproximadamente 0,6 de la escala completa. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg por g, de C21H3oOs en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: (1 OOC/\t\l)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en m9 por ml, de ER Hidrocortisona USP en la Preparación estandar; W es el peso, en g, de la porción de Ungüento Oftálmico tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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Monografías Oficiales

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc y Acetato de Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc y Acetato de Hidrocortisona es un ungüento esteril que contiene Sulfato de Neomicina, Sulfato d_e Polimixina B, Bacitracina Cinc y Acetato de Hldrocortisona. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 ER ER ER ER

Bacitracina Cinc USP Acetato de Hidrocortisona USP Sulfato de Neomicina USP Sulfato de Polimixina B USP

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IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de ac~~ato de hidrocortisona en el cromatograma de la PreparaCJon de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetato de hidrocortisona.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

1 Neomicina 451 3

más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de lidocaJna (C,4H22N20). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Bacitracina Cinc USP Lidocaína USP Sulfato de Neomicina USP Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 BNP). B: El tiempo de retención del pico principal de lidocaína en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de lidocaína.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Valoración de neomlclna-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de neomicina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de polimixina B-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de polimixina B en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de bacltracina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de bacitracina en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de lldocaínaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en Valoración de lidocaína en

de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos.(7 51).

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Lidocaína, Ungüento. Preparación de va/oración-Empleando el Ungüento, proceder se9ún se indica en la Preparación de valoración en la Va/oracion de lidocaína en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina y Lidocaína, Ungüento. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración de lidocaína en Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, Bacitracina y Lidocaína, Ungüento.

Valoración de neomlcina, Valoración de pollmlxlna B y Valoración de bacltraclna-Proceder con Ungüento

Calcular la cantidad, en mg, de lidocaína (C,4H22N20) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml

Oftálmico como se indica en la Valoración de neomicina, en la Valoración de polimJxina B y en la Va!or~~ión de bac!trac!na en Sulfato de Neomicma, Sulfato de PoltmiXIna B y BaCJtracma

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Loción de Acetato de Hidrocortisona.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Lidocaína USP en la Preparación estándar; y ru y r 5 son las respuestas de los picos de lidocaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, 8acitracina Cinc y Lidocaína, Ungüento

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina 8, Gramicidina y Acetato de Hidrocortisona, Crema

de Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de acetato de hidrocortisona-Proceder con Ungüento Oftálmico como se indica en la Valoración en

» El Ungüento de Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc y Lidocaína contiene el eq~ivalente a no me_nos de 90,0 por. ciento y no mas de 1 30,0 por c1ento de las cantidades declaradas de neomicina, polimixina B y bacitracina, y no menos de 90,0 por ciento y no

» La Crema de Sulfato de Neomicina, Sulfato de

Polimixina B, Gramicidina y Acetato de Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, polimi-

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1 Monografías Oficiales

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xina By gramicidina, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206). -

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Bromuro de Neostigmina, Tabletas »

Las Tabletas de Bromuro de Neostigmina conP?: c.ie~to. y n? n:'ás de

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Estándares de referencia USP (11 )ER Gramicidina USP ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de neomlcina y Valoración de pollmixina B-Proceder con la Crema se.9ún se indica en la Valoración de neomicina y en la Valoracion de polimixina B en Sulfato de

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Ungüento Oftálmico.

Valoración de gramicidlna-Proceder con la Crema según se indica en Valoración de gramicidina en Sulfato de Neomicina y Gramicidina, Ungüento.

Valoración de acetato de hidrocortlsona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetato de Hidrocortisona, Loción.

Bromuro de Neostiqmina

C,2H19BrN202 303,20 Benzenaminium, 3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethyl-, bromide. Bromuro de (m-hidroxifenil)trimetilamonio dimetilcarbamato [114-80-7]. » El Bromuro de Neostigmina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,2H,9BrN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Neostigmina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Bromuro (191 ). Intervalo de fusión (741 ): entre 171 o y 1 76°, con descomposición. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 15%. Sulfatos-Disolver 250 mg en 1O ml de agua y agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N y 1 ml de cloruro de bario SR: no se produce turbidez de inmediato. Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Bromuro de Neostigmina, pesados con exactitud, en una mezcla de 70 ml de ácido acético glacial y 20 ml de acetato mercúrico SR, a;¡regar 4 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 30,32 mg de C2H19BrN202.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Neostigmina USP Identificación-Extraer una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 300 mg de bromuro de neostigmina, con tres porciones de 1 O ml de alcohol y filtrar cada extracto. Evaporar hasta sequedad los filtrados combinados bajo una corriente de nitrogeno. Disolver el residuo en 1O ml de agua, transferir a un separador de 125 ml con ayuda de 5 ml de agua, extraer con 15 ml de éter y proceder con las pruebas siguientes. A: Evaporar hasta sequedad 3 ml de la capa acuosa en un baño de vapor bajo una corriente de nitrogeno. Disolver el residuo, calentando si fuera necesario, en 1 ml de alcohol. Agregar 5 ml de cloroformo, filtrar, evaporar el filtrado hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno y secar el residuo a 1 05° durante 30 minutos: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo de bromuro de neostigmina así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Bromuro de Neostigmina USP. B: Una porción de la capa acuosa responde a las pruebas para Bromuro (1 91 ). Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (71 1)Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-En el intervalo de tiempo especificado, extraer 30 ml de la solución en análisis y filtrar. Pipetear 1 O ml de la solución de prueba filtrada, 1 O ml de una Solución estándar con una concentración conocida de ER Bromuro de Neostigmina USP y 1 O ml de agua para proporcionar un blanco, y transferir a sus respectivos separadores de 1 25 m l. Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración, comenzando donde dice "Agregar 15 ml de una solución". Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C12H19BrN202 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónPreparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Bromuro de Neostigmina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 40 11g por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de bromuro de neostigmina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproxtmadamente 50 ml de agua, agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, agregar agua a volumen, mezclar y filtrar. Pipetear 4 ml del filtrado transparente y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Pipetear 1 O ml de Preparación de valoración y 1O ml de Preparación estándar y transferirlos a sendos separadores de 125 ml y tratar cada solución del siguiente modo. Agregar 1 5 ml de una solución que se prepara disolviendo 25 mg de hexanitrodifenilamina en cloruro de meti-

Monografías Oficiales 1 Neostigmina 4515

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leno para obtener 250 ml, sin moler el sólido ni calentar la soluc1ón. Agregar después 1 O ml de hidróxido de sodio 5 N y agitar vigorosamente durante 30 segundos. Colectar la capa de cloruro de metileno en un matraz volumétrico de 1 00 ml, extraer la capa acuosa con tres porciones de 15 ml de cloruro de metileno y colectar los extractos de cloruro de metileno en cada matraz respectivo. Agregar cloruro de metileno a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 420 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando cloruro de metileno como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 12 H,9BrN202 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 ,25C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Bromuro de Neostigmina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Metilsulfato de Neostigmina C13H22N206S 334,39 Benzenaminium, 3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethyl-, methyl sulfate. Metilsulfato de dimetilcarbamato de (m-hidroxifenil)trimetilamonio [51-60-5].

El Metilsulfato de Neostigmina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C13HnN206S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Metilsulfato de Neostigmina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Colocar aproximadamente 1 mg en una pequeña cápsula de porcelana, agregar 2 ml de agua y 0,5 ml de solución de hidróxido de sodio (2 en 5) y evaporar en un baño de vapor hasta sequedad. Transferir el residuo a un tubo de ensayo pequeño, calentar rápidamente en un baño líquido adecuado hasta los 250°, y continuar a esa temperatura durante aproximadamente 30 se~undos. Enfriar, disolver el residuo en 0,5 ml de agua, enfnar en agua helada y agregar 1 ml de ácido diazobencenosulfónico SR: se produce un color rojo cereza. C: Mezclar aproximadamente 20 mg con 500 mg de carbonato de sodio y calentar la mezcla en un crisol pequeño hasta la fusión. Uevar a ebullición la masa fundida con 1 O ml de agua hasta que se desintegre y filtrar. Agre9ar algunas gotas de bromo SR al filtrado, calentar a ebullición, acidificar con ácido clorhídrico y expulsar el exceso de bromo mediante la ebullición: la solución resultante responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Intervalo de fusión (741): entre 144° y 149°, determinado después de secar a 1 oso durante 3 horas. Pérdida por secado (731 ): Secar aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Cloruros-A 1 O ml de una solución (1 en 50) agregar 1 ml de ácido nítrico 2 N y 1 ml de nitrato de plata SR: no se produce opalescencia de inmediato.

Ión sulfato-A 1 O ml de una solución (1 en 50) agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N y 1 ml de cloruro de bario SR: no se produce turbidez de inmediato. Valoración-Colocar aproximadamente 100 mg de Metilsulfato de Neostigmina, pesados con exactitud, en un matraz Kjeldahl de 500 ml, disolver en 150 ml de agua y agregar 40 ml de hidróxido de sodio 2,5 N. Conectar el matraz por medio de una trampa de destilación a un condensador bien frío que se sumerja en 25 ml de una solución de ácido bórico (1 en 25), destilar aproximadamente 150 ml del contenido del matraz, agregar púrpura de metilo SR a la solución del recipiente receptor y valorar con ácido sulfúrico 0,02 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido sulfúrico 0,02 N equivale a 6,688 mg de C,3H22N206S.

Metilsulfato de Neostigmina, Inyección » La Inyección de Metilsulfato de Neostigmina es una solución estéril de Metilsulfato de Neostigmina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H22N206S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Metilsulfato de Neostigmina USP Identificación-Transferir a una pequeña cápsula de porcelana un volumen de Inyección que contenga el equivalente a 1 mg de metilsulfato de neostigmina. Evaporar hasta 2 ml si fuera necesario, agregar 0,5 ml de solución de hidróxido de sodio (2 en 5) y proceder según se indica en la prueba de Identificación B en Metí/sulfato de Neostigmina, comenzando donde dice "evaporar en un baño de vapor". pH (791 ): entre 5,0 y 6,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Metilsulfato de Neostigmina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 )lg por ml. Preparación de valoración-Pipetear un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 mg de metilsulfato de neostigmina y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Bromuro de Neostigmina, Tabletas. Calcular la cantidad, en mg, de CnH22N206S en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

0,05(( 1 V)(Au /As) en donde Ces la concentración, en )lg por ml, de ER Metilsulfato de Neostigmina USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en ml; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

451 6 Netilmicina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Sulfato de Netilmicina

es la respuesta para el pico de netilmicina en el cromatograma obtenido de la Solución de referencia: no se encuentra más de 1% de ninguna impureza individual, ni más de 5% del total de las impurezas.

ValoraciónÁ _:..J_ ~--~~-:-- ..J:t .. :-1-

(C2,H41Ns07)2 · SH2S04 1441,56 D-Streptamine, 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-~L­ arabinopyranosyl-(l--76)-0-[2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-a.-D-glycero-hex-4-enopyranosyl-(l--74) ]-2-deoxy-N 7ethyl-, sulfate (2:5) (salt). Sulfato (2:5) de 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)-~L-ara­ binopiranosil-(l--74)-0-[2,6-diamino-2,3,4,6-tetradesoxi-a.-D-glicero-hexa-4-enopiranosil-(l--76)]-2-desoxiNJ-etii-L-estreptamina (sal) l56391-57 -2]. » El Sulfato de Netilmicina tiene una potencia que equivale a no menos de 595 !19 de netilmicina (C21H4,Ns07) por mg, calculada con respecto a la sustancia seca. [NOTA-El Sulfato de Netilmicina es extremadamente higroscópico. Evitar la exposición a la humedad.J

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Netilmicina USP ER Sulfato de Sisomicina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Rotación específica (781 S): entre +88° y +96°. Solución de prueba: 30 mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 3,5 y 5,5 en una solución que contenga 40 mg de netilmicina por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 110° durante 3 horas: no pierde más de 15,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 1 ,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico.

Pureza cromatográflcaÁcido fosfórico diluido, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación de valoración y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Solución de referencia-Transferir 1 ,O ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución de prueba y de la Solución de referencia y medir las áreas de

todos los ficos, excepto de aquellos debidos al disolvente. Calcular e porcentaje de cada impureza en la porción de Sulfato de Netilmicina tomada, por la fórmula: (r; 1 rs)

en donde r, es la respuesta para el pico de cada impureza en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba y rs

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..J-

Fase móvil-Disolver en Ácido fosfórico ,diluido 20,22 g de 1-heptanosulfonato de sodio, diluir con Acido fosfórico diluido hasta 1 000 ml y mezclar. A 620 ml de esta solución agregar 380 ml de acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 1 mg de ER Sulfato de Netllmicina USP y 1 mg de ER Sulfato de Sisomicina USP por mL. Preparación estándar-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfato de Netilmicina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir aproximadamente 50 mg de Sulfato de Netilmicina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico-(ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo con un detector a 205 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre sisomicina y netilmicina no es menor de l. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 %. Procedimiento----jnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡.tg, de netilmicina (C2,H41Ns07) por mg de Sulfato de Netilmicina tomado, por la fórmula: (Ws PIWu)(ru 1 rs)

en donde Ws es el peso seco, en mg, de ER Sulfato de Netilmicina USP tomado para preparar la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en ¡.tg de netilmicina (C 2,H4 1N507) por mg, de ER Sulfato de Netilmicina USP; Wu es el peso seco, en mg, de Sulfato de Netilmicina tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de netilmicina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Netilmicina, Inyección » La Inyección de Sulfato de Netilmicina es una solución estéril de Sulfato de Netilmicina en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de netilmicina (C21 H4, Ns01). Puede contener uno o más amorti-

Monografías Oficiales 1 Nevirapina 451 7

USP 35

guadores del pH adecuados, agentes quelantes y conservantes. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfato de Netilmicina USP ER Sulfato de Sisomicina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación A en Sulfato de Netilmicina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,25 Unidades USP de Endotoxinas por mg de netilmicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónÁcido fosfórico diluido, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Sulfato de Netilmicina. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL con protección actínica, un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de netilmicina. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Sulfato de Netilmicina. Calcular la cantidad, en mg, de netilmicina (C21H41Ns01) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

O, 1 (Ws P/50V)(ru / rs) en donde V es el volumen de Inyección tomado, en mL, para preparar la Preparación de valoración, y los demás términos son los que se definen en la citada Valoración.

Nevirapina

C1sH14N40 266,30 6H-Dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1 ,4]diazepin-6-one, 11-cyclopropyl-5, 11-dihydro-4-methyl-; 11-Ciclopropil-5, 11-dihidro-4-metii-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1 ,4]dlazepin-6-ona [129618-40-2]. Hemihidrato 275,31 DEFINICIÓN La Nevirapina es anhidra o contiene media molécula de agua de hidratación. Contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C1sH14N40, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN

(197K): No secar las muestras. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de amonio 0,025 M en agua preparada según se indica a continuación. Disolver 2,9 g de fosfato monobásico de amonio en 800 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,0 y diluir con agua hasta 1000 m l. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución madre del estándar A: 0,24 mg/mL de ER Nevirapina Anhidra USP preparada según se indica a continuación. Disolver una cantidad de ER Nevirapina Anhidra USP en Acetonitrilo y Fase móvil (1 :20). Someter a ultrasonido durante al menos 15 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Fase móvil a volumen. lNOTA-No usar después de 78 horas.] Solución madre del estándar B: 0,24 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP preparada según se indica a continuación. Disolver una cant1dad de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP en un volumen de una mezcla de acetonitrilo y Fase móvil (1 :3). Someter a ultrasonido durante al menos 15 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Fase móvil a volumen. Solución madre del estándar C: 0,06 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP preparada según se indica a continuación. Disolver una cant1dad de ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP en un volumen de una mezcla de acetonitrilo y Fase móvil (1 0:22). Someter a ultrasonido durante al menos 30 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Fase móvil a volumen. Solución de aptitud del sistema: 0,03 mg/mL de ER Nevirapina Anhidra USP y de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP y 0,015 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP, a partir de volúmenes adecuados de Solución madre del estándar A, Solución madre del estándar 8 y Solución madre del estándar C, respectivamente, en Fase móvil. [NOTA-No usar después de 78 horas.] Solución estándar: 0,03 mg/mL de ER Nevirapina Anhidra USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar A. [NOTA-No usar después de 78 horas.] Solución madre de la muestra: 0,24 mg/mL de Nevirapina en Fase móvil preparada según se indica a continuación. Transferir la cantidad requerida de Nevirapina a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de acetonitrilo equivalente al 4% del volumen final y un volumen de Fase móvil equivalente al 80% del volumen final. Someter a ultrasonido durante al menos 15 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: 0,03 mg/mL de nevirapina anhidra en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L60 de 5 11m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 25 J.lL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican en la Tabla 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5,0 entre compuesto relacionado B de nevirapina y nevirapina, y no menos de 7,4 entre nevirapina y compuesto relacionado A de nevirapina; Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Solución estándar

'

4518 Nevirapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de nevirapina (C,sH,4N40) en la porción de Nevirapina tomada:

Tabla t

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Compuesto relacionado B de neviraoina

07 1

13 1o

02

Neviraoina Compuesto relacionado A de neviranina

15

1

o

02

Impureza C de neviraoina

28

1

o

02

1

o

o1

Nombre

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Nevirapina Anhidra USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Nevirapina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra ru r5

IMPUREZAS , • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 10 ppm • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Solución madre del estándar A: Proceder se~ún se indica en la Valoración.. . . Solución estandar: 0,2 ¡.¡.g/mL de ER Newapma Anhidra USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar A Solución muestra: 0,24 mg/mL de Nevirapina en Fase móvil preparada .según se in?ica a cont.inu~ción. Transferir la cantidad requenda de Nevirapma a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de acetonitrilo equivalente al 4% del vorumen final y un volumen de Fase móvil equivalente al 80% del volumen final. Someter a ultrasonido durante al menos 15 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, con la excepción del Tiempo de corrida y el Volumen de inyección.

Tiempo de corrida:., Al menos 80 minu~os . Volumen de inyecCion: 25 iJL para Apt1tud del s1stema; 50 ¡JL para Análisis Aptitud del sistem31 . . ., Muestras: Solucion de aptitud del s1stema y Soluoon estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos se indican en la Tabla 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5,0 entre compuesto relacionado B de nevirapina y nevirapina, y no menos de 7 4 entre nevirapina y compuesto relacionado A de n~virapina; Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Nevirapina tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

r5

= respuesta del pico de nevirapina de la Solución

Solución muestra estándar

C5

= concentración de ER Nevirapina Anhidra USP en la Solución estándar (¡Jg/mL) Cu = concentración de nevirapina anhidra en la Solución muestra (¡Jg/mL) F = factor de respuesta relativa para cada impureza (ver la Tabla 7) Criterios de aceptación Ver la Tabla 7.

Criterios de Aceptación, No más de

o

Cualquier otra impureza individual no esnecificada lmourezas totales

(u/o)

-

06

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método

1 (921) Para Nevirapina anhidra: No más de 0,2% Para Nevirapina hemihidrato: 3,1%-3,9%

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es anhidra o hemihidrato. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nevirapina Anhidra USP ER Nevirapina Hemihidrato USP ER Compuesto Relacion.ado A ~e ~~v.irapina US~ , 5, 11-Dihidro-6H-11-etil-4-metil-dipindo[3,2-b:2, 3 -e] [1 ,4]diazepin-6-ona. C,4H,4N40 254,29 ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP 5, 11-Dihidro-4-metii-6H-dipirido[3,2-b:2', 3'-e][1 ,4] diazepin-6-ona. C,2H1oN40 226,23

Nevirapina, Suspensión Oral DEFINICIÓN

La Suspensión Oral de Nevirapina contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de nevirapina (C,sH,4N40). IDENTIFICACIÓN • A. CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201)

Solución estándar: 5 mg/mL de ER Nevirapina Anhidra USP en cloroformo Solución muestra: Transferir un volumen de Suspensión Oral, equivalente a 1 O mg de nevirapina, a un tubo de 8 mL con tapón de vidrio. Pipetear y transferir 2,0 mL de cloroformo al tubo. Agitar la solución y dejar que las dos fases se separen; luego, usando una pipeta Pasteur desechable de vidrio, retirar una porción de la capa orgánica del fondo y transferir a otro recipiente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía 60 F254 de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡.¡.L Fase móvil: Acetato de etilo, isopropanol e hidróxido de amonio concentrado (18:2:0, 1)

Monografías Oficiales

USP 35 Solución reveladora: 1,35 g de cloruro férrico en 25 mL de agua y 1,64 g de ferricianuro de potasio en 25 mL de agua. Mezclar las dos soluciones mmediatamente antes de usar. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar en una cámara saturada con fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 6-7 cm desde el punto de aplicación. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, y secar. Observar bajo luz UV a 254 nm y delinear las manchas con un lapiz blando. Rociar la placa con Solución

reveladora. Criterios de aceptación: El valor RF (aproximadamente 0,4-0,5) de la mancha principal azul de la Solución muestra, bajo luz UV después de rociarla, corresponde al de la

Solucion estándar. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

• B.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Metano! y agua (1 :4) Solución A: 13,6 g de fosfato monobásico de potasio en 1900 mL de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 y diluir con agua hasta 2000 ml. Solución B: Acetonitrilo y Solución A (3:97) Solución C: Acetonitrilo y Solución A (24:76) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cmlñ)

o 1 31 32 42

Solución B (%) 100 100

Solución C

o

100

100 100

o o

(%)

o o

Solución madre del estándar: Disolver 50 mg de ER Nevirapina Anhidra USP en 20 mL de metanol en un matraz volumétrico de 50 ml. Someter a ultrasonido agitando por rotación suave intermitentemente hasta que la muestra se disuelva. Agregar agua hasta 1 cm por debajo del menisco, enfnar a temperatura ambiente, y diluir con agua a volumen. La concentración es 1 mg/mL de nevirapina. Solución estándar: 0,3 mg/mL, de nevirapina, a partir de Solución madre del estándar diluida con Diluyente Solución madre de impurezas: 3 mg de ER Compuesto Relacionado A de Newapina USP y 3 mg de ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP en 20 mL de m etanol en un matraz volumétnco de 100 m L. Someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Agregar agua hasta 1 cm por debajo del menisco, enfriar a temperatura ambiente, y diluir con agua a volumen. Solución de aptitud del sistema: Transferir 15,0 mL de Solución madre del estándar y 2,0 mL de Solución madre de impurezas a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Diluyente a volumen. Determinación del peso: Usando una pipeta de desplazamiento positivo de 1 a 1 O mL y una punta adecuadas, retirar 5,0 mL de la Suspensión Oral. La muestra debe estar exenta de burbu¡·as de aire. Verter en un vial tarado y registrar el peso de a Suspensión Oral con una aproximaciÓn de ± 0,1 mg. Solución muestra: Usando una pipeta de desplazamiento positivo de 1 a 1 O mL y una punta adecuadas, retirar un volumen de Suspensión Oral equivalente a 60 mg de nevirapina. La muestra debe estar exenta de burbujas de aire. Eliminar el exceso de Suspensión Oral limpiando la parte exterior de la punta con cuidado para no tocar la abertura de la punta y verter la muestra en un matraz volumétrico tarado de 200 ml. Registrar el peso

1 Nevirapina 4519

de la muestra con una aproximación de ± 0,1 mg. Agregar 40 mL de metano! y someter a ultrasonido durante 5 minutos agitando por rotación suave en forma intermitente. Agregar agua hasta 1 cm por debajo del menisco. No agitar el matraz. Dejar que la solución adquiera temperatura ambiente y diluir con agua a volumen. Agitar el matraz suavemente y dejar en reposo durante 5 minutos. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O de 3,5 11m Guarda columna: 4,6 mm x 12,5 mm; relleno L1 O de 5 11m Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 f1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre nevirapina y compuesto relacionado A de nevirapina; no menos de 1,7 entre nevirapina y compuesto relacionado B de nevirapina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de nevirapina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Medir las respuestas del pico de nevirapina. Calcular el porcentaje de C,sH14N40 en la porción de Suspensión Oral tomada: Resultado ru rs Cs

= respuesta

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 100

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Nevirapina Anhidra USP

en la Solución estándar (mg/mL) nominal de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% Cu

= concentración

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I (711)

Medio: Acido clorhídrico 0,1 N; 900 mL Aparato 2: 25 rpm Tiempo: 45 min Análisis: Determinar la cantidad disuelta de C 15 H14 N 40 usando el siguiente método. Diluyente: Alcohol deshidratado y agua (1 :1) Fase móvil: Acetonitrilo y agua (23:77) Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 O mg de ER Nevirapina Anhidra USP y 15 mg de metilparabeno a un matraz volumétrico de 250 mL, disolver en 2 mL de Diluyente, y diluir con Medio a volumen. Solución estándar: Transferir 28 mg de ER Nevirapina Anhidra USP a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 2 mL de Diluyente, y someter a ultrasonido durante 1 minuto. El Estándar no se disolverá por completo en este punto. Diluir con Medio a volumen y examinar visualmente la solución para asegurar que el Estándar se disuelva completamente. La concentración final es 0,056 mg/mL de nevirapina. Solución muestra: Para mezclar la muestra, agitar suavemente el frasco durante aproximadamente 1 O segundos invirtiéndolo lentamente y rotándolo de un lado a otro. La muestra debe estar exenta de burbujas de aire. No someter a ultrasonido la muestra. Usando una pipeta de desplazamiento positivo adecuada de 1-10 mL ajustada a 5 mL, retirar el equivalente a 50 mg de nevirapina. Eliminar el exceso de Suspensión Oral limpiando la parte exterior de la punta con cuidado para

4520 Nevirapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

no tocar la abertura de la punta. Introducir la muestra en el vaso de disolución durante un período de 1-2 segundos sumergiendo la punta de la pipeta en el punto medio entre la paleta y la pared del vaso, aproximadamente 1 cm por debajo del menisco. Del mismo modo, dispensar la Suspensión Oral en los otros vasos. A los 4) m1nutos, reurar ) mL de la so1uc1on en análisis y pasarla a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando los primeros 2 ml. Sistema cromato!Jráfico (Ver Cromatogrof10 (621 >, Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 214 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Guarda columna: 3,9 mm x 20 mm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 5,0 entre nevirapina y metilparabeno, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,8, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas durante al menos 14 minutos y medir las respuestas de los picos de nevirapina. Calcular el porcentaje de C,sH14N40 disuelta: Resultado = (ru ru Cs

X

Cs

X

V,)/(rs

X

v2

X

L)

X

100

= respuesta del pico de la Solución muestra = concentración de ER Nevirapina Anhidra USP

en la Solución estándar (mg/mL) V1 = volumen de Medio, 900 mL rs = respuesta del pico de la Solución estándar V2 = volumen de Suspensión Oral tomada (ml) L = cantidad declarada (mg/mL) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,sH14N40. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Solución A, Solución B, Solución C y Fase movil: Preparar según se indica en la Valoracion. Solución madre del estándar: Usar la Solución madre del estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,3 Jl_g/mL de nevirapina, a partir de Solución madre del estandar diluida con Diluyente Solución de aptitud del sistema: Preparar según se indica en la Valoración. Determinación del peso: Usar el peso obtenido según se indica en Determinación del peso en la Valoración. Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración.

Sistema cromatográfico Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O de 3,5 11m Temperatura de la columna: 3SO Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre nevirapina y compuesto relacionado A de nevirapina; no menos

de 1,7 entre nevirapina y compuesto relacionado B de nevirapina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,5 para nevirapina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%, Solución estándar

Ana lisis

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza desconocida en la porc1ón de Suspensión Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de nevirapina de la Solución estándar = concentración de ER Nevirapina Anhidra USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de nevirapina en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación Impurezas individuales desconocidas: No más de 0,1% Impurezas desconocidas totales: No más de 0,2% [NOTA-Los excipientes y sus productos de degradación no se deben incluir en la determinación de impurezas.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MIS:ROBIANO (61> y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62>: Cumple con los

requisitos de las rruebas para determinar la ausencia de Escherichia coli. E recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc/mL, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc/ml. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 2Y, con variaciones permitidas en~re 15° y 30°.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11>

ER Nevirapina Anhidra USP ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP 5, 11-Dihidro-6H-11-etil-4-metil-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4)diazepin-6-ona. C,4H,4N40 254,29 ER Compuesto Relacionado B de Nevirapina USP 5, 11-Dihidro-4-metii-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona. C,2H10N40 226,23

Nevirapina, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabl~tas de Nevirapina contienen no menos de 90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad declarada de nevirapina (C,sH14N40). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

(197K> Muestra: Transferir una porción de Tabletas reducidas a polvo equivalente a 25 mg de nevirapina a un matraz volumétrico de 50 m L. Disolver en 1 O mL de cloruro de metileno. Agitar por rotación suave la solución durante 30-60 segundos y pasar a través de un embudo para filtración al vacío de vidrio sinterizado de porosidad media. Con una jeringa de vidrio, pasar el filtrado a través de un filtro de teflón con un tamaño de poro de 0,45 11m. Secar el extracto a 1 05° durante un mínimo de 1 hora.

USP 35

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

• B.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y agua (23:77) Diluyente: Alcohol deshidratado y agua (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 0,025 mg/ml de ER Nevirapina Anhidra USP y 0,025 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP en Diluyente Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Nevirapina Anhidra USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Nominalmente 1 mg/ml de nevirapina en Diluyente preparada según se indica a continuación. Transferir nevirapina, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), a un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de Diluyente equivalente al 75% del volumen final. Someter a ultrasonido la solución durante 20 minutos y luego agitar durante 20 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con Diluyente a volumen. Centrifugar una porción de la solución resultante a 1500 rpm durante 5 minutos. Solución muestra: Nominalmente 0,025 mg/ml de nevirapina en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra. Filtrar una porción de la solución resultante y desechar los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 214 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡..¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre nevirapina y compuesto relacionado A de nevirapina, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nevirapina (C,sH,4N40) en la porción de Tabletas tomada: Resultado

ru r5

= respuesta

= (ru!rs)

x (Cs/Cu) x 100

del pico de nevirapina de la Solución

muestra

= respuesta del pico de nevirapina de la

Solución

estándar C5

= concentración de ER Nevirapina Anhidra USP

Cu

= concentración nominal de nevirapina en la

en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra

(m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Vo-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Solución madre del estándar A: 0,054 mg/ml de ER Nevirapina Anhidra USP. Agregar un volumen de alcohol equivalente al 1 0% del volumen final y un volumen de Medio equivalente al 50% del volumen final. Someter a ultrasonido durante 20 minutos para disolver, dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Medio a volumen. Solución madre del estándar B: 0,028 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP. Agregar un volumen de Diluyente equivalente al 0,8% del volumen final, someter a ultrasonido hasta que se disuelva por completo y diluir con Medio a volumen. Solución estándar: 0,014 mg/ml de ER Nevirapina Anhidra USP, a partir de Solución madre del estandar A en

Medio Solución de aptitud del sistema: 0,014 mg/ml de ER Nevirapina Anhidra USP, a partir de Solución madre del estándar A y 0,014 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP, a partir de Solución madre del estándar B en Medio Solución muestra: Pasar 20 ml de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de nailon o de fibra de vidrio con un tamaño de poro de 0,45 ¡..¡m y diluir con Medio hasta obtener una solución con una concentración final de 0,014 mg/ml de nevirapina. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar el porcentaje de la cantidad declarada de nevirapina (C,sH,4N40) disuelta: Resultado = (ru! rs) x (Cs! Du) x V x (1 00/ L)

Valoración.

= respuesta

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Nevirapina Anhidra USP

Du V

= factor de dilución de la Solución = volumen de Medio, 900 ml

del pico de la Solución muestra

en la Solución estándar (mg/ml)

muestra

L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de nevirapina (C,sH,4N40) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución madre de la muestra y Solución muestra: Proceder se~ún se indica en la Valoración. Solución estandar: O, 125 ¡..¡g/ml de ER Nevirapina Anhidra USP, a partir de Solución madre del estándar A en

Diluyente Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un tiempo de corrida de al menos 13 minutos. Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre nevirapina y compuesto relacionado A de nevirapina, Solución de

aptitud del sistema

• DISOLUCIÓN (711)

Medio: Solución amortiguadora de fosfato O, 1 M de pH 2 O (transfiriendo 3,9 ml/L de ácido fosfórico c~ncentrado y 5,73 g/L de fosfato monobásico de sodio monohidrato en agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0 ± 0,02); 900 ml Aparato 2: 50 rpm. [NOTA-Usar únicamente paletas de acero inoxidable. No usar paletas recubiertas con politetrafluoroetileno.] Tiempo: 60 min Fase móvil, Diluyente, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la

1 Nevirapina 4521

Desviación estándar relativa:

No más de 5,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta

rs

= respuesta del pico de nevirapina de la

del pico de cada impureza de la

Solución muestra

estándar

Solución

4522 Nevirapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

= concentración de ER Nevirapina Anhidra USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de nevirapina en la Solución muestra (mg/ml)

Au As Cs

[NOTA-No tomar en cuenta los picos debidos al disolvente o excipientes ni los picos de impurezas l!!ei!U!eS Ue V, j C;o.j Criterios de aceptación Impureza individual desconocida: No más de 0,1 o/o Impurezas totales desconocidas: No más de 0,2%

Cu

Cs Cu

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerpdos. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nevirapina Anhidra USP ER Compuesto Relacionado A de Nevirapina USP 5,11-Dihidro-6H-11-etil-4-metil-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-ona. C,4H,4N40 254,29

Niacina DCI:

Ácido Nicotínico

123,11

C6HsN02

~-Pyridinecarboxylic

acid; Acido nicotínico [59-67 -6]. DEFINICIÓN La Niacina contiene no menos de 99,0% y no más de 1 01,0% de niacina (C6HsN02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Intervalo de longitud de onda: 200-300 nm Solución muestra: 20 ¡.¡g/ml en Solución amortiguadora, preparada según se indica en la Valoración Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos en el capítulo. El cociente de absorbancias Ami A262 es 0,46-0,50. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 7,0. Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Niacina USP en Solución amortiguadora

Solución muestra:

0,02 mg/ml de Niacina en Solución

amortiguadora

Blanco: Solución amortiguadora Condiciones instrumentales 0fer Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 262 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Determinar las absorbancias de las soluciones contra el Blanco.

Calcular el porcentaje de niacina (C6HsN02) en la porción de Niacina tomada: Res u Ita do = (A u! As) x ( Cs! Cu) x 1 00

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Niacina USP en la Solución estándar (¡.¡g/ml) = concentración de Niacina en la Solución muestra (¡.¡g/ml)

Lriterios áe aceptacton: la sustancia seca

'>''>',U'Yo-1

u

l,vv;o

con respecto a

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Estándar: 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,50 g de Niacina Criterios de aceptación: No más de 0,02% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Estándar: 0,1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,50 g de Niacina Criterios de aceptación: No más de 0,02% • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Mezclar 1 g con 4 ml de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 ml. Calentar suavemente hasta completar la disolución y enfriar. Criterios de aceptación: No más de 20 ppm • IMPUREZAS COMUNES (466) Soluciones estándar y Solución de prueba: Usar agua como disolvente. Fase móvil: Una mezcla de metano! y ácido clorhídrico 0,1 N (9:1) Visualización: 1 Análisis: Proceder se9ún se indica en el capítulo. Criterios de aceptacion: No más de 2,0% de impurezas comunes totales PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 1 hora: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Niacina USP

Niacina, Inyección » La Inyección de Niacina es una solución estéril de Niacina y niacina sódica en Agua para Inyección, preparada con la ayuda de Carbonato de Sodio o Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6HsN02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Niacina USP Identificación-A un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 100 mg de niacina, agregar 0,3 ml de ácido clorhídrico 3 N, evaporar, si fuera necesario, en un baño de vapor aproximadamente a 2 ml y dejar en reposo durante 1 hora en un lugar fresco. Filtrar mediante succión, lavar con pequeños volúmenes de agua muy fría hasta que el último lavado no produzca la reacción de cloruros y secar a 1 05° durante 1 hora: la niacina así obtenida responde a las pruebas de Identificación A y B en Niacina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de niacina.

Monografías Oficiales 1 Niacina 4523

USP 35

pH (791 ): entre 4,0 y 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). Valoración-Proceder con la Inyección como se indica en Método Químico en Valoración de Niacina o Niacinamida (441 ), usando Preparación Est~n~ar de Niacina co_mo la P~e­ paración Estándar en el Pr?_cedtmtento d~- Valoraoon,_ y la SIguiente como la Preparacton de Valoraoon. Transfenr. un volumen de Inyección medido con _ex?ctitud, que equ1valga , aproximadamente a 50 mg de macma, a un matraz volumetrico de 500 ml, dilUir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Ca_l~ular la cantidad, en mg, de C6H,N02 en cada ml de lnyecc1on tomada, por la fórmula: (50/ V)(Au /As) en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomado.

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 262 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,3 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 000 platos teóricos para el pico del analito Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico del analito Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de niacina (C 6HsN02) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

Niacina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Niacina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de niacina (C6HsN02). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) Muestra: Calentar una porción de Tabl_et~s reducidas a polvo fino, equivalente a 500 mg de macma, con 25 ml de alcohol en un baño de vapor durante unos pocos minutos. Filtrar y lavar el residuo con unos pocos ml de alcohol caliente. Agregar al filtrado 30 ml de agua y evaporar hasta 25 ml .e~ un baño de vapor. Enf~iar, filtrar si se separa matena Insoluble y evaporar el filtrado hasta 1 O m l. Enfriar y colocar en un r~frigerad~r d~;ante 1 hora. Filtrar la niacma separada med1ante asp1rae~on, lavar con unos pocos ml de alcohol frío y secar a 1 oso durante 1 hora. Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. • B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Medio: 6,8 mg/ml de fosfato monobásico d~ _potasio_ en agua, ajustado a un pH de 7,0 con una soluc1on de hidróxido de sodio al 50% Solución muestra: 20 ¡.Lg/ml en Medio,_~ p~~tir de la Muestra obtenida en la prueba de ldenttftcaoon A Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos en el capítulo. El cociente de absorbancias Ami A262 es 0,46-0,50. • C. El tiempo de retención del pico prin~]pal d~ la Solución muestra corresponde al de la Soluoon estandar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Solución 5 mM de 1-hexanosulfonato de sodio en a~ua Fase móv1l: Metano!, acetonitrilo, ácido acético glacial y Solución A (14:7:1 :78) . . Solución estándar: 0,050 mg/ml de ER N1ac1na USP en agua. Disolver con ayuda de calentamiento en un baño de vapor. . . Solución muestra: Transfenr el equ1valente a 500 f\lg de Niacina, a partir de no menos de 20 Tabletas reduCidas a polvo fino a un matraz adecuado. Agregar 50 ml d~ agua y calentar en un baño de vapor d~rante 30 _minutos. Someter a ultrasonido durante 2 mmutos, ag1tar mecánicamente durante 15 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Diluir con agua hasta 0,050 mg/ml y filtrar.

r5 C5 Cu

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Niacina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de niacina en la Solución muestra (m~/ml)

Criterios de aceptación: 90, O Yo-11 O, 0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'J (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm T1emp?: 60, m in . . Solucion estandar: 0,02 mg/ml de ER N1acma USP en el Medio

Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con el Medio si fuera necesario Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: Máximo aP.roximadamente a 260 nm Analisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar la concentración de niacina en la Solución muestra en comparación con la Solución estándar. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de niacina (C6HsN02) disuelta: Resultado = (C x D x VIL) x 100 C

= concentración determinada de niacina en la Solución muestra (mg/ml) O = factor de dilución de la Solución muestra V = volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 65% (Q) de la cantidad declarada de niacina (C6HsN02) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Niacina USP

4524 Niacinamida

1 Monografías Oficiales

USP 35 IMPUREZAS • RESIDUO OE INCINERACiÓN (281/: No más de 0,1% • METALES PESA_DOS, Método 11 (231): No más de 30 ppm • SUSTANCIAS FACILMENTE CARBONIZARLES (271) Solución muestra: Disolver 200 mg de Niacinamida en 5 ml de ácido sulfúrico. Lriterios de aceptacion: La )o/ucion muestra no t1ene un color más intenso que el Líquido de Comparación A.

t'lliadnamida DCI:

Nicotinamida

C6H6N20 3-Pyridinecarboxamide; Nicotinamida [98-92-0].

122,1 2

DEFINICIÓN La Niacinamida contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de niacinamida (C6H6N20), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCI§N EN EL INFRARROJO (197K) • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 20 ¡..tg/ml en agua Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos en el capítulo y el cociente de absorbancias A245 / A2 62 es 0,63-0,67. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metanol y 1-heptanosulfonato de sodio 0,005 M (30:70) Solución estándar: Transferir 50 mg de ER Niacinamida USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 3 ml de agua para disolver y diluir con Fase móviT a volumen. Diluir con Fase móvil hasta 0,04 mg/ml. Solución estándar de niacina: Preparar según se indica en Solución estándar, usando ER Niacina USP en lugar de ER Niacinamida USP. Solución muestra: Preparar según se indica en Solución estándar, usando Niacinamida en lugar de ER Niacinamida USP. Solución de aptitud del sistema: Mezclar volúmenes iguales de Solución estándar y Solución estándar de

niacina. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡..tl Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre niacina y niacinamida, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de niacmamida (C6H6N 20) en la porción de Niacinamida tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 r5 C5

ru

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Niacinamida USP en la

Cu

= concentración de Niacinamida en la

Solución estándar (mg/ml) Solución

muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: la sustancia seca

98,5%-1 01,5% con respecto a

PRUEBAS ESPECÍFICAS • IN,TERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN (741): 128°-131° • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra sobre gel de sílice durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Niacina USP ER Niacinamida USP

Niadnamida, Inyección » La Inyección de Niacinamida es una solución estéril de Niacinamida en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H6N20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 ) ER Niacinamida USP ER Endotoxina USP Identificación-Diluir con agua una cantidad de la Inyección, que equivalga aproximadamente a 200 mg de niacinamida, hasta obtener aproximadamente 1O m l. Agregar 1 ml de hidróxido de sodio 2,5 N, evaporar en un baño de vapor hasta sequedad, agregar 5 ml de agua y evaporar de manera similar hasta que quede aproximadamente 1 ml: durante la evaporación inicial se percibe el olor a amoníaco. Neutralizar al papel tornasol con ácido clorhídrico 3 N, agregar 1 ml de ácido en exceso y colocar la solución en un refrigerador durante 2 horas. Filtrar, lavar la niacina precipitada con pequeñas porciones de agua helada hasta que se haya liberado todo el cloruro y secar a 1oso durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Niacinamida USP. En~otoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de niacinamida. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). Valoración-Proceder con la Inyección según se indica en Método Químico en Valoración de Niacina o Niacinamida (441 ), empleando la Preparación Estándar de Niacinamida como Preparación Estándar en el Procedimiento de Valoración, y usando como Preparación de Valoración la preparación que se describe a continuación. En un matraz volumétrico, diluir con agua un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de niacinamida, hasta 500 ml y mezclar. Pipetear 1O ml de la solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Calcular la cantidad, en mg,

USP 35

Monografías Oficiales

de C6H6N20 por cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (50/ V)(Au /As) en donde V es el volumen tomado, en ml, de la Inyección.

Niacinamida, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Niacinamida contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de niacinamida (C6H6N20). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Muestra: Extraer una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 500 mg de niacinamida, con dos porciones de 1 O ml de alcohol, evaporar los extractos alcohólicos filtrados en un baño de vapor y secar a 80° durante 2 horas. Criterios d~ aceptación: Cumplen con los requisitos. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 20 ¡1g/ml de niacinamida en agua, a partir de Muestra obtenida en la prueba de Identificación A Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos en el capítulo. El cociente de absorbancias A245/A262 es 0,63-0,67. VALORACIÓN • VALORACIÓN DE NIACINA O NIACINAMIDA, Método Químico (441)

Preparación estándar de niacinamida: Preparar según se indica en el capítulo. Preparación de valoración: Transferir el equivalente a 25 mg de niacinamida, a partir de no menos de 1 O Tabletas reducidas a polvo fino, a un matraz adecuado. Agregar 50 ml de agua y calentar, si fuera necesario, hasta que no se disuelva más. Enfriar, diluir con agua hasta 1 O ¡1g/mL, mezclar y filtrar. Análisis: Proceder según se indica en el capítulo en Procedimiento.

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de niacinamida (C6H6N20) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (AulAs) x (Cs/Cu) x 100 Au As

= absorbancia de la Preparación de valoración = absorbancia de la Preparación estándar de niacinamida

= concentración de la Preparación estándar de niacinamida (¡1g/mL) Cu = concentración nominal de niacinamida en la Preparación de valoración (¡.Lg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN, Procedimiento para una Muestra Combinada (711)

Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 45 min Solución estándar: Concentración conocida de ER Niacinamida USP en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio si fuera necesario Fase móvil: Una mezcla de metano!, ácido acético glacial y agua (27:1:73) que contenga 140 mg de 1-hexanosulfonato de sodio cada 100 ml Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

1 Nicotina 4525

Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de niacinamida (C6H6N20) disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs x D x VIL) x 100 ru

= área del pico de niacinamida de la Solución

rs

= área del pico de niacinamida de la Solución

muestra estándar

= concentración de ER Niacinamida USP en la Solución estándar (mg/ml) D = factor de dilución de la Solución muestra V = volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de niacinamida (C6H6N20) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. Cs

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Niacinamida USP

Nicotina

C10H14Ü2 162,23 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine. ,B-Piridil-a-N-metilpirrolidina [54-11-5]. » La Nicotina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C1oH14N2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Almacenar bajo nitró-

geno, en envases bien cerrados a menos de 25°. Proteger de la luz y de la humedad. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Soluciones-Preparar una solución de Nicotina en agua

que tenga una concentración aproximada de 1 mg por ml. Transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar para obtener la solución de prueba. Transferir una cantidad de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP, que equivalga aproximadamente a 50 mg de nicotina, a un tubo de 25 ml con tapón de vidrio. Agregar 5 ml de hidróxido de amonio 6 N, 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y 20 ml de n-hexano. Agitar durante 5 minutos, dejar que las fases se separen, transferir la capa superior de n-hexano a un vial y evaporar con una corriente de gas de nitrógeno. [NOTAEvitar el secado excesivo para prevenir la pérdida de nico-

4526 Nicotina

1 Monografías Oficiales

tina.] Disolver el residuo de la nicotina así obtenido en agua para obtener una solución que contenga una concentraoón aproximada de 1 mg por ml. Diluir 1,0 ml de esta solución con ácido clorhídrico O, 1 N hasta los 50,0 ml y mezclar para obtener la Solución estándar. Rotación esoecíflca 081 S): entre -130° y -143°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en alcohol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%. Pureza cromatográficaSolución de prueba-Disolver aproximadamente O, 1 3 g de nicotina, pesados con exactitud, en diclorometano, diluir con diclorometano hasta 25,0 ml y mezclar. Soluciones de referencia-Diluir cuantitativamente volúmenes pesados con exactitud de la Solución de prueba, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con diclorometano para obtener la Solución de referencia A y la Solución de referencia 8 con concentraciones aproximadas de 26 11g por ml y 52 11g por ml, respectivamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama que se mantiene a una temperatura de 270° y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta internamente con una capa de fase G1 de 1,5 ¡.tm. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 20 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 50° durante 6 segundos, luego programarla para que aumente de 50° a 250° a razón de 6° por minuto y, finalmente, mantenerla isotérmicamente a 250° durante 3 minutos. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tl) de la SoluCIÓn de prueba, de la Solución de referencia A y de la Solución de referencia 8 y dejar que eluya la Solución de prueba durante no menos de 2,5 veces el tiempo de retenciÓn de la nicotina. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. La suma de las respuestas de los picos de la Solución de prueba, excluyendo la correspondiente a nicotina, no es mayor que la de la respuesta de nicotina obtenida con la Solución de referencia 8 (1,0%) y la respuesta de ningún pico es mayor que la de la respuesta de la nicotina de [a Solución de referencia A (0,5%). Valoración-Disolver aproximadamente 60 mg de Nicotina, pesados con exactitud, en 40 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente (ver Volumetría (541) ). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 8,11 mg de C10H14N2.

Nicotina, Sistema Transdérmlco » El Sistema Transdérmico de Nicotina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de nicotina (C10H14N2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en bolsas de dosis únicas impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Liberación de Fármacos con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

USP 35

Liberación de fármacos (724)PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 7 de Liberación de Fármacos de la USP. Medio: Solución de ácido fosfórico (1 en 1 000); 250 mi

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Aparato 7-Proceder según se indica en el capítulo, utili-

zando el portamuestras del sistema transdérmico-cilindro (ver Figura 4b). Centrar el Sistema Transdérmico sobre una pieza de membrana para diálisis Cuprophan de 1 O cm x 1 O cm, que no haya sido usada, con el lado adhesivo contra la membrana, teniendo cuidado de eliminar las burbujas de aire entre la membrana y la superficie de liberación. Unir la membrana al cilindro utilizando dos anillos de goma, de modo que uno de los bordes del sistema transdérmico quede alineado con la ranura y se envuelva alrededor del cilindro. Pesar y preequilibrar a 32,0° ± 0,3° los vasos de precipitados llenos, antes de sumergir la muestra de prueba. Hacerlos oscilar a una frecuencia de aproximadamente 30 ciclos por minuto con una amplitud de 2,0 ± 0,1 cm. Al final de cada intervalo de tiempo, transferir la muestra de prueba a un vaso de precipitados nuevo que contenga el volumen adecuado de Medio, pesado y preequilibrado a 32,0° ± 0,3°. Al final de cada intervalo de liberación, permitir que los vasos de precipitados se enfríen a temperatura ambiente, compensar las pérdidas por evaporación mediante la adición de agua para obtener el peso original y mezclar. Esta solución es la Solución de prueba final. Tiempos: 2; 12 y 24 horas. Determinar la cantidad de C10H14N2 liberada empleando el siguiente método. Fase móvil-Transferir 0,2 ml de N,N-dimetiloctilamina a un matraz volumétrico de 1 L, agregar 220 ml de acetonitrilo y mezclar. Agregar 300 ml de agua, 0,2 ml de ácido acético glacial, 0,20 g de acetato de sodio anhidro y 0,55 g de 1-dodecanosulfonato de sodio, y diluir a volumen con agua. Mezclar durante 1 hora hasta clarificar. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-El equilibrio de la columna puede tardar hasta 3 horas.] Solución estándar-Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 142 mg por ml de bitartrato de nicotina (o 0,046 mg por ml de nicotina como base libre ). [NOTA-Se necesitan aproximadamente 80 ml de esta solución para preparar la Solución de aptitud del sistema.] Solución de aptitud del sistema-Transferir 8 mg de nico-

tina (base libre) a un matraz volumétrico de 100 ml y disolver en 1 O ml de acetonitrilo. Agregar 5 ml de peróxido de hidrógeno al 30o/o y dejar transcurrir 15 minutos para su reacción. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 20 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución estándar y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de nicotina y cualquier producto de degradación no es menor de 1,1; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de porciones filtradas de la Solución estándar y de la solución en análisis, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales.

USP 35

Monografías Oficiales

Tolerancias-La cantidad de C10H14N2 liberada, como porcentaje de la cantidad declarada de la dosis absorbida in vivo, en los tiempos especificados, se ajusta a la siguiente Tabla de Aceptación 7. Tiempo (horas) 0-2 2-12 12-24

Cantidad disuelta entre 31% y 87% entre 62% y 191% entre 85% y 261 o/o

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 2 de Liberación de Fármacos de la USP. Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 40,0 g de cloruro de sodio, 1 ,O g de cloruro de potasio, 8,66 g de fosfato dibásico de sodio y 1 ,O g de fosfato monobásico de potasio en 5 L de agua. Medio: Solución amortiguadora de fosfato; 500 ml. Aparato 6: 50 rpm, usar cinta adhesiva doble para unir el Sistema Transdérmico al cilindro. Tiempos: 6 y 24 horas. Determinar la cantidad de c,oH14N2 liberada empleando el siguiente método. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Transferir 1 ,O mL de la Solución de aptitud del sistema, preparada según se indica en la Valoración, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución estándar-Pipetear 6,0 mL de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración, y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Medio para obtener una concentración final adecuada. Solución de prueba-En cada uno de los tiempos de prueba, retirar una alícuota de 2 mL de la soluciÓn en análisis. [NOTA-Sustituir las alícuotas retiradas para su análisis con porciones frescas de Medio.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 260 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar utilizada durante el intervalo de 6 horas y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre 4,4 -dipiridilo y nicotina no es menor de 5,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 JlL) de la porción filtrada de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Tolerancias-La cantidad de C10H14N2 liberada, como porcentaje de la cantidad declarada de la dosis absorbida in vivo, en los tiempos especificados, se ajusta a la Tabla de Aceptación 7. Tiempo (horas) 6

24

Cantidad disuelta entre 71 o/o y 157% entre 156% y 224%

PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 3 de Liberación de Fármacos de la USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 5: 50 rpm, sustituir el montaje de disco de acero inoxidable por un vidrio de reloj de 5 cm para un

1 Nicotina 4527

Sistema Transdérmico de 11 mg y un vidrio de reloj de 8 cm para un Sistema Transdérmico de 22 mg. Tiempos: 1; 2 y 4 horas. Solución estándar-Preparar una solución de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP en agua con una concentración conocida de nicotina similar a la de la solución en análisis. Procedimiento-Determinar la cantidad de C10H14N 2 liberada empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 259 nm, en comparación con la Solucion estándar, utilizando agua como blanco. Tolerancias-La cantidad de C10H14N2 liberada, como porcentaje de la cantidad declarada de la dosis absorbida in vivo, en los tiempos especificados, se ajusta a la siguiente Tabla de Aceptación. Tiempo (horas)

Cantidad disuelta entre 35% y 75% entre 55% y 95% no menos de 73%

1

2 4

Tabla de Aceptación

Nivel

No de Unidades Analizadas 6

6

12

Criterios Ningún valor individual se encuentra fuera de los intervalos especificados y ningún valor individual es inferior a la cantidad especificada al momento final de la prueba. El valor promedio de las 12 unidades (L, + L,) se encuentra dentro de cada intervalo especificado y no es menor que la cantidad especificada al momento final de la prueba; ningún valor representa más del 5% del contenido declarado por fuera de cada uno de los intervalos especificados; y ningún valor representa más del 5% del contenido declarado por debajo de la cantidad especificada al momento final de la prueba. El valor promedio de las 24 unidades (L, + L, + LJ) se encuentra dentro de los intervalos especificados y no es menor que la cantidad especificada al momento final de la prueba; no más de 2 de las 24 unidades presentan más del 5% del contenido declarado fuera de los intervalos establecidos; no más de 2 de las 24 unidades presentan más del 5% del contenido declarado por debajo de la cantidad especificada al momento final de la prueba; y ninguna de las unidades presenta más del 1 0% del contenido declarado fuera de los intervalos especificados ni presenta más del 1 0% del contenido declarado por debajo de la cantidad especificada al momento final de la prueba.

PRUEBA 4-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 4 de Liberación de Fármacos de la USP. Medio: ácido clorhídrico 0,025 N; 600 mL. Aparato 5: 50 rpm; se utiliza una pantalla convexa para sostener el Sistema Transdérmico en su posición durante la prueba.

4528 Nicotina

1 Monografías Oficiales

Tiempos: 4 y 16 horas. Solución estándar y Procedimiento-Proceder según se indica en Prueba 3. Tolerancias--La cantidad de C10H14N2 liberada, como por-

centaje de la cantidad declarada de la dosis absorbida in vivo, en los tiempos especificados. se aiusta a la Tahla dP Aceptación 7. · Tiempo (horas) 4 16

Cantidad disuelta entre 36% y 66% entre 72% y 112%

PRUEBA 5-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 5 de Liberación de Fármacos de la USP. Solución amortiguadora de fosfato, Medio y Aparato-Proceder según se indica en Prueba 2. Tiempos: 3; 6 y 24 horas. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución de prueba y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en Prueba 2. Procedimiento-Proceder según se indica en Prueba 2 ex-

cepto que se debe inyectar aproximadamente 30 ¡.¡L. Tolerancias--La cantidad de C,oH,4N2 liberada, como porcentaje de la cantidad declarada de la dosis absorbida in vivo, en los tiempos especificados, se ajusta a la Tabla de Aceptación 7. Tiempo (horas) 3 6 24

Cantidad disuelta entre 79% y 112% entre 108% y 141% entre 156% y 202%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 300 mL de acetonitrilo, 700 mL de agua y 1 mL de trietilamina, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP, pesada con exactitud, para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 26,87 mg por ml. Diluir cuantitativamente un volumen de la solución madre con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,37 mg de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP por ml. [NOTA-Esta solución contiene 1,75 mg de nicotina por m L.] Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 8 mg de 4,4'-dipiridilo a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 5,0 mL de la Preparación estándar, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de valoración--Cortar un número, contado con exactitud, de Sistemas Transdérmicos que equivalga aproximadamente a 175 mg de nicotina, basándose en la cantidad declarada, en tiras de 5 cm 2 de área. Retirar las cubiertas de protección de las tiras, si las hubiera, y desecharlas. Transferir las tiras a un matraz de 250 mL y agregar 100,0 mL de metano!. Insertar el tapón en el matraz y agitar mecánicamente durante aproximadamente 3 horas. Filtrar y utilizar el filtrado transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 260 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud

USP 35 del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre nicotina y 4,4'-dipiri-

dilo no es menor de 5,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,Oo/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nicotina (C,oHl4N2) en cada Sistema Transdérmico tomado, por la fórmula: 1 00(162,23/462,41 )(Cs / Cu)(ru / rs) en donde 1 62,23 y 462,41 son los pesos moleculares de nicotina y de bitartrato de nicotina anhidro, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal de nicotina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada; y ru y r5 son las respuestas de los picos de nicotina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectiva mente.

Nicotina Polacrilex

» La Nicotina Polacrilex es una resina de intercambio catiónico carboxílico débil preparada a partir de ácido metacrílico y divinilbenceno en complejo con nicotina. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de nicotina (C,oH,4N2), calculada con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (1 1) ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP ER Resina Polacrilex USP

IdentificaciónA:

Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir una cantidad pesada con

exactitud de Nicotina Polacrilex, que equivalga aproximadamente a 100 mg de nicotina, a un tubo de 1 00 mL con tapón de vidrio. Agregar 20 ml de hidróxido de amonio 1 M, 5 mL de hidróxido de sodio 1 O M y 20 ml de n-hexano. Agitar durante 5 minutos y dejar que las fases se separen. Transferir la fase superior de hexano a una cápsula de evaporación y evaporar en un baño de vapor. Muestra estándar-Usar ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP y proceder según se indica para Muestra de prueba.

B: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba--Usar el residuo obtenido de la Preparación de valoración. Decantar la solución de amoníaco restante en cada residuo y lavar el residuo agitándolo con tres volúmenes de 1 O mL de agua, decantando la fase acuosa después de cada agitación. Lavar con 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N, decantar el líquido y secar el residuo aproximadamente a 105°.

Monografías Oficiales

USP 35 Muestra estándar-Transferir una porción pesada con exactitud de ER Resina Polacrilex USP, equivalente a la cantidad de nicotina polacrilex en la Preparación de valoración, a un tubo con tapón de vidrio. Agregar 1O ml de hidróxido de amonio 1 M. Proceder según se indica para la Muestra de prueba, comenzando donde dice "Decantar la solución de amoníaco". Liberación de nicotina-Transferir una cantidad de Nicotina Polacrilex pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de nicotina, a un tubo de ensayo con tapón de vidrio, agregar 1 0,0 ml de una solución de cloruro de sodio (0, 9 en 1 00) calentada a 3JO y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Pasar inmediatamente el líquido a través de un papel de filtro seco, descartando el primer ml del filtrado. Transferir 1,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Determinar las absorbancias de la solución en una celda de 1 cm a 236 nm y 282 nm y a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 259 nm, usando 1 ,O ml de solución de cloruro de sodio (0,9 en 1 00) diluida a 25 ml con ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular el porcentaje de nicotina liberada, por la fórmula:

(77 400 1 CW)(Am - 0,5A236 - 0,5A2B2) en donde 77 400 es una absorbancia específica y un factor de dilución; C es el porcentaje de nicotina en la Nicotina Polacrilex basado en la cantidad determinada en la Valoración; W es el peso, en mg, de la Nicotina Polacrilex tomado; y A259, A236 , y A282 son las absorbancias de la solución en análisis, corregidas por las absorbancias del blanco, a las longitudes de onda indicadas por los subíndices: no se libera menos de 70% en 1 O minutos. Agua, Método 1 (921 )-Transferir aproximadamente 1 ,O g de Nicotina Polacrilex, pesado con exactitud, a un tubo de ensayo de 50 ml con tapón de vidrio, agregar 20,0 ml de metano!, agitar durante 30 minutos y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Usar una porción de 1O ml de la capa de m etanol para la volumetna: no se encuentra más de 5,0%.

Pureza cromatográflcaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir 1 ,O ml de la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase Móvil y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por sepa-

rado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y dejar que los cromatogramas se desarrollen durante no menos de dos veces ef tiempo de retención del pico principal. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Nicotina Polacrilex tomada, por la fórmula: (162,23/462,41 )(1 00/3)(1 OOC 1 W)(r; 1 rs) en donde 162,23 y 462,41 son los pesos moleculares de la nicotina y del bitartrato de nicotina anhidro, respectivamente, C es la concentración, en mg por ml, de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP con respecto a la sustancia anhidra en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de nicotina en la Nicotina Polacrilex tomada; y r, y rs son las respuestas de los picos para la impureza individual y para el bitartrato de nicotina dihidrato obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es más de 1 ,0%.

1 Nicotina 4529

ValoraciónOodecil sulfato de sodio 0,25 M-Disolver 18,02 g de dodecilsulfato de sodio en 25 ml de ácido acético glacial y agua suficiente como para obtener 250 ml y mezclar. Fase móvil-Mezclar 640 mL de agua, 50 ml de acetato de sodio 1 M y 40 ml de Dodecil sulfato de sodio 0,25 M y filtrar. Agregar 270 ml de acetonitrilo, mezclar y desgasificar. Ajustar la cantidad de agua si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP en hidróxido de amonio 1 M para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 6 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1O ml, agregar 3 ml de ácido acético 1 M, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Nicotina Polacrilex pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de nicotina, a un tubo de ensayo con tapón de vidrio. Agregar 10,0 ml de hidróxido de amonio 1 M, agitar durante 1 O minutos y centrifugar. Transferir 3,0 ml de la solución transparente a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 3 ml de ácido acético 1 M y diluir a volumen con agua. [NOTA-Retener el residuo de resina del centrifugado para usar en la prueba de Identificación B.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de nicotina (C, 0 H14 N 2) en la porción de Nicotina Polacrilex tomada, por la fórmula:

1 00(162,23 / 462,41 )(1 OOC 1 3 W)(ru 1 rs) en donde 162,23 y 462,41 son los pesos moleculares de la nicotina y del bitartrato de nicotina anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP con respecto a la sustancia anhidra en la Preparación estándar; W es el peso, en mg, de la porción de Nicotina Polacrilex tomada; y ru y r5 son fas áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nicotina Polacrilex, Goma de Mascar » La Goma de Mascar de Nicotina Polacrilex contiene una cantidad de Nicotina Polacrilex [(CH602)x(C10H10)y](C10H,4N2) equivalente a no menos de 90 por ciento y no más de 120 por ciento de la cantidad declarada de nicotina (C,oH14N2).

Estándares de referencia USP (11 )ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP ER Resina Polacrilex USP

IdentificaciónA: Fase móvil-Preparar una mezcla de cloroformo, acetona y dietilamina (40:5:5).

4530 Nicotina 1 Monografías Oficiales

Solución de prueba--Cortar con unas tijeras varios trozos de la Goma de Mascélr en pequeñas porciones y pesarlas. Transferir a un tubo de centrífuga una porción de Goma de Mascar que equivalga aproximadamente a 4 mg de nicotina. Agregar 5 mL de cloroformo, someter a ultrasonido durante 30 minutos para disolver la nicotina y centrifugar ciurame í 0 m1nuws aprox1maoameme. tnmar aproximadamente a 15° y agregar dos porciones de 3 mL de ácido clorhídrico 0,5 N mezclando con suavidad y liberar el exceso de presión, de ser necesario. Mezclar el contenido del tubo agitando y centrifugar la mezcla durante aproximadamente 1O minutos. Transferir 5 mL de la capa acuosa superior a un embudo de separación y ajustar con solución de hidróxido de sodio 0,5 N a un pH superior a 1 0,0. Agregar 3 mL de cloroformo y agitar con suavidad. Usar la capa de cloroformo como Solución de prueba. Solución estándar-Transferir 1 O mg de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP a un embudo de separación, agregar 1 O mL de agua y mezclar para disolver. Ajustar con hidróxido de sodio 0,5 N a un pH superior a 1 0,0. Agregar 3 mL de cloroformo agitando con suavidad y emplear la capa de cloroformo como Solución estándar. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.tL de la Solución de prueba y de la Solución estándar aproximadamente a 1,5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )). Secar al aire, colocar la placa en una cámara cromatográfica saturada con Fase móvil y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 7 cm. Retirar la placa de la cámara y dejarla secar al aire. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar (presencia de nicotina). B: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Emplear ER Resina Polacrilex USP y una muestra de prueba preparada como se indica a continuación. Cortar con tijeras un trozo de Goma de Mascar en porciones pequeñas. Colocar los trozos en un tubo de centrífuga de 50 mL, agregar aproximadamente 20 mL de n-hexano y colocar en un baño de ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos. Centrifugar aproximadamente a 2500 rpm durante aproximadamente 5 minutos. Decantar la fase de hexano y agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 2 N. Agitar el tubo con cuidado y destapar apenas para liberar el exceso de presión. Agregar 1 O mL de alcohol y agitar con cuidado el tubo, con el tapón levemente levantado. Centrifugar de nuevo tal como se indicó y dejar decantar el líquido cuidando evitar la contaminación del precipitado con la goma. Agregar de 1 mL a 3 mL de agua, mezclar con suavidad para volver a suspender el precipitado y filtrar. Lavar el residuo sobre el filtro primero con agua y luego con alcohol. Secar el filtro y el residuo a 1 oso durante aproximadamente 1 hora (presencia de polacrilex). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de acetato-Preparar una mezcla que contenga 13,6 g de acetato de sodio y 57,2 mL de ácido acético glacial en 1 000 mL de agua. Disolvente--Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo, 1-decanosulfonato de sodio 0,25 M y Solución amortiguadora de acetato (785:150:40:25). Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo, Solución amortiguadora de acetato y 1-decanosulfonato de sodio 0,25 M (685:200:75:40). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP en el Disolvente para obtener una Solución madre del estándar con una concentración conocida de 1,25 mg por mL aproximadamente. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución con el Disolvente hasta obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 125 Jlg por mL (40 Jlg de nicotina por mL).

USP 35

Preparación de valoración--Colocar una pieza de Goma de Mascar, pesado con exactitud, en un matraz provisto de tapón, agregar aproximadamente 50 mL de n-hexano y transferir 50,0 mL de Disolvente. Agregar una barra de agitación, tapar el matraz y revolver vigorosamente durante aproximadamente 30 minutos, o hasta que la muestra de prueba se haya dispersado. Retirar del dispositivo de agitación y dejar reposar durante aproximadamente 30 minutos, o hasta que las fases se hayan separado. Retirar una alícuota de la capa inferior, cuidando de no retirar una gran cantidad de excipientes no solubles, y filtrar desechando los primeros mL del filtrado. Utilizar el filtrado transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de acero inoxidable de 4 mm x 30 cm reflena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Lievar a cabo el procedimiento descrito a continuación con 1 O piezas individuales de Goma de Mascar y emplear el promedio de los valores calculados como valor de valoración. Usar las áreas de los picos cuando se se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de nicotina (C,oH,4N2) en la porción de Goma de Mascar tomada, por la fórmula: 50C(162,23 1 462,41 )(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Bitartrato de Nicotina Dihidrato USP, calculada con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; 162,23 y 462,41 son los pesos moleculares de la nicotina y del bitartrato de nicotina anhidro, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obten1dos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nifedipino OCH, CH,

NH

CH, OCH~

C,1H,sN206 346,33 3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2nitrophenyl)-, dimethyl ester. Dimetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(o-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxilato [21829-25-4]. » El Nifedipino contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de Cl7H,sN206, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nifedipino USP

USP 35 ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de di metilo. C17H16N206 344,33 ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrosofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de di metilo. C11H16N20s 328,33 [NOTA-Cuando el Nifedipino se expone a la luz del día y a ciertas longitudes de onda de luz artificial, se convierte fácilmente en un derivado nitrosofenilpiridínico. La exposición a luz UV lleva a la formación de un derivado nitrofenilpiridínico. Realizar las valoraciones y pruebas en la oscuridad o bajo luz fluorescente dorada u otra luz con protección actínica. Utilizar material de vidrio con protección actínica.]

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)/nterva/o espectral: 450 a 200 nm. Solución-A un matraz volumétrico de 1O mL que contenga 14 mg de Nifedipino, agregar 1,O mL de cloroformo, dilu1r a volumen con metanol y mezclar. Pipetear una alícuota de 1,O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Medio: metanol. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión, Clase la (741 ): entre 171 o y 175°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o, cuando se usa una temperatura de incineración de 600°. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Valoración volumétrica con ácido perclórico-Transferir aproximadamente 4 g de Nifedipino, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL y disolver en 160 mL de ácido acético glacial con ayuda de un baño ultrasónico. Agregar 3 gotas de p-naftolbenceína SR y valorar volumétricamente hasta un punto final verde con ácido perclórico O, 1 N SV: no se consume más de O, 12 mL de ácido perclórico O, 1 N por cada g de Nifedipino. Cloruros y Sulfatos-A 5,0 g de Nifedipino contenidos en un vaso de precipitados de 140 ml, agregar 4,0 mL de ácido acético 6 N y 46 mL de agua. Llevar cuidadosamente hasta ebullición en una placa de calentamiento, enfriar y filtrar a través de papel libre de cloruro y sulfato. Utilizar este filtrado de Nifedipino para las pruebas que se indican a continuación. Cloruros-Pipetear 2,5 mL de filtrado de Nifedipino y transferir a un tubo de comparación de color de 50 mL y agregar 12,5 mL de agua. Pipetear 1O mL de una Solución estándar que contenga 8,2 ¡.tg de cloruro de sodio por mL que corresponden a 5 11g de cloruro por mL y transferir a un tubo de comparación de color, agregar 5,0 mL de agua y mezclar. Agregar a cada tubo O, 15 mL de ácido nítrico 0,3 M y 0,3 mL de nitrato de plata SR y mezclar: la opalescencia que muestra el filtrado de Nifedipino no excede la de la Soluc1ón estándar (0,02%). Su/fatos-Pipetear y transferir a cada uno de dos tubos para comparación de color de 50 mL, 1,5 mL de solución de sulfato compuesta por suficiente sulfato de potasio disuelto en agua para obtener una concentración de sulfato de 1O 11g por m L. Agregar a cada tubo, sucesivamente y con a<;¡itación continua, 0,75 mL de alcohol, 0,5 mL de una solucion acuosa al 6,1 o/o de cloruro de bario y 0,25 mL de ácido acético 6 N. Agitar durante 30 segundos adicionales. Pipetear y transferir a un tubo, denominado tubo Estándar,

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1 Nifedipino 45 31

15 mL de la solución de sulfato. Pipetear y transferir al otro tubo, denominado tubo Muestra, 3 mL del filtrado de Nifedipino y 12 mL de agua: la turbidez mostrada por el tubo Muestra no excede la del tubo Estándar (0,05%). Compuestos relacionados-[NOTA-Proteger la Solución de nifedipino estándar y la Preparación de prueba de la luz actínica. Realizar esta prueba rápidamente después de la preparación de la Solución de nifedipino estándar y la Solución de prueba.] Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de nifedipino estándar-Disolver en agua una

cantidad pesada con exactitud de ER Nifedipino USP en metano! (aproximadamente 1 mg por mL) y diluir cuantitativamente con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por m L. Solución de referencia 7-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP en metanol (aproximadamente 1 mg por mL) y diluir cuantitativamente con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 ¡.tg por mL. Solución de referencia 2-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP en metanol (aproximadamente 1 mg por mL) y diluir cuantitativamente con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 ¡.tg por ml. Solución estándar-Transferir 5,0 mL de cada una de las dos Soluciones de referencia a un recipiente, agregar 5,0 mL de Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Mezclar volúmenes iguales de la Solución de nifedipino estándar y de cada una de las dos Soluciones de referencia. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del análogo nitrofenilpiridínico y del análogo nitrosofenilpiridínico no es menos de 1,5; la resolución, R, entre los picos del análogo nitrosofenilpiridínico y de nifedipino no es menos de 1,O y la desviación estándar relativa de la respuesta para cada análogo en inyecciones repetidas no es más de 1Oo/o. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el análogo nitrofenilpiridínico, aproximadamente 0,9 para el análogo nitrosofenilpiridínico y 1,O para el nifedipino. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de cada compuesto relacionado en la porción de Nifedipino tomada, por la fórmula: 250C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Análogo de Nifedipino USP apropiado, en la Solución estándar y ru y rs representan las respuestas de los picos del compuesto relacionado correspondiente obtenido de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: No se encuentra más de 0,2% de dimetil 4-(2-nitrofenil)-2,6-dimetilpiridina-3,5-dicarboxilato ni más de 0,2% de dimetil- 4-(2nitrosofenil)-2,6-dimetilpiridina-3,5-dicarboxilato, que corresponden al Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino y al Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino, respectivamente. Valoración-[NOTA-Proteger la Preparación estándar y la Preparación de valoración de la luz actínica. Realizar la Valora-

4532 Nifedipino 1 Monografías Oficiales cíón rápidamente después de preparar la Preparación estándar y la Preparación de valoración.] Fase móvíi-Prefarar una mezcla adecuada de agua, acetonitrilo y metano (50:25:25) y desgasificar. Realizar ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nifedipino USP en metanol (aproximadamente 1 mg por mL) y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Nifedipino, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml. Disolver en 25 mL de metanol, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentracion de aproximadamente O, 1 mg por mL. Sistema cromatográfíco (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y regi~trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C17 H 18 N 20 6 en la porción de Nifedipino tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Nifedipino USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nifedipino, Cápsulas » Las Cápsulas de Nifedipino contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nifedipino (C17H1sN206). Envasado y almacenamiento--Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz y a una temperatura entre 15° y 25°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nifedipino USP ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de di metilo. C11H,6N206 344,33 ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrosofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo. C,1H,6N20s 328,33 [NOTA-Cuando el Nifedipino se expone a la luz del día y a ciertas longitudes de onda de luz artificial, se convierte fácilmente en un derivado nitrosofenilpiridínico. La exposición a luz UV lleva a la formación de un derivado nitrofenilpiridínico. Realizar las valoraciones y pruebas en la oscuridad

USP 35 o bajo luz fluorescente dorada u otra luz con protección actínica. Utilizar material de vidrio con protección actínica.]

IdentificaciónA: Solución de visualización-En un matraz volumétrico de 100 mL disolver 3 g de subnitrato de bismuto y 30 g de \tnrll rrn

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fu ir a vol~~~n co-n -a-g~a m~z~la~.-A.~t~~ -d~ ~~·;r: tr~~·sf~~ir 10,0 mL de solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1O mL de ácido clorhídrico 3 N, diluir con agua a volumen y mezclar. Solución estándar-Preparar una Solución estándar de ER Nifedipino USP en cloruro de metileno que contenga aproximadamente 1,2 mg por m L. Solución de prueba-Usar la técnica descrita en el Procedímiento para uniformidad de contenido en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación para transferir el contenido de 3 Cápsulas a un tubo de centrífuga y enjuagar las tijeras con aproximadamente 20 mL de hidróxido de sodio O, 1 N. Pipetear 25 mL de cloruro de metileno y transferir al tubo, insertar un tapón, invertirlo varias veces y liberar cuidadosamente la presión del tubo. Insertar nuevamente el tapón con firmeza y agitar suavemente durante 1 hora. Centrifugar el tubo durante 1O minutos entre 2000 y 2500 rpm. Separar la fase acuosa sobrenadante mediante aspiración con una jeringa y transferir 5,0 mL de la capa inferior clarificada a un vial apropiado. Procedimiento--Mezclar porciones iguales de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Aplicar por separado porciones de 500 ¡.tL de la Solución estándar, de la Solución de prueba y de la mezcla de ambas, a una placa apropiada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,5 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se seguen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma, proteg1endo de la luz, en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa al aire hasta que no se detecte ningún olor. Examinar la placa inmediatamente bajo luz UV de onda corta: cada solución exhibe una banda principal azul oscuro al mismo valor Rr de aproximadamente 0,3. Rociar la placa con la Solución de visualización: cada solución exhibe una banda compacta color anaranjado claro sobre un fondo amarillo. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado SR (sin pepsina); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nifedipino USP, en una cantidad de metano! que no exceda el 2% del volumen final y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con Medio de disolución para obtener una solución con una concentración conocida apropiada. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C11H,sN206 a partir de la absorción en el UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 340 nm de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesano diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con la Solución estándar. [NOTA-Se deben controlar los filtros para determinar si hay pérdida de absorción de nifedipino.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C11H,sN206 se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

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USP 35 Procedimiento para uniformidad de contenido-Hacer un pequeño agujero en el extremo de 1 Cápsula con la punta de una tijera afilada. Exprimir la mayor parte del contenido en un matraz volumétrico de 200 mL, cortar la cápsula por la mitad y colocarla en el matraz. Enjuagar las tijeras con aproximadamente 20 mL de metanol, recogiendo cuantitativamente el enjuague en el matraz. Diluir a volumen con metanol y mezclar¡ara obtener la solución de prueba. Disolver una cantida pesada con exactitud de ER Nifedipino USP en metanol y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 350 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metanol como blanco. Calcul~r la cantidad, ~n mg, de nifedipino (C1H1sN206) en la Capsula, por la formula:

(T 1 D)C(Au 1 As) en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de nifedipino en la Cápsula; O es la concentración, en 11g por mL, de nifedipino en la solución extraída de la Cápsula, sobre la base de la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilución; Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Nifedipino USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Cápsula y la Solución estándar, respectivamente. Compuestos relaclonados-[NOTA-Proteger la Solución estándar de nifedipino y la Solución de prueba de la luz actínica. Realizar esta prueba rápidamente después de la preparación de la Solución de nifedipino estándar y la Solucion de prueba.] Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Nifedipino. Solución estándar de nifedipino-Preparar según se indica para la Solución estándar de nifedipino en la prueba para Compuestos relacionados bajo Nifedipino. Solución de referencia 7-Preparar como se indica para la Solución de referencia 7 en la prueba para Compuestos relacionados en Nifedipino, excepto por la concentración final conocida que sera de aproximadamente 6 11g por ml. Solución de referencia 2-Preparar como se indica para la Solución de referencia 2 en la prueba para Compuestos relacionados en Nifedipino, excepto por la concentración final conocida que sera de aproximadamente 1,5 11g por m l. Solución estándar-Transferir 5,0 mL de cada una de las dos Soluciones de referencia a un recipiente, agregar 5,0 mL de Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Mezclar volúmenes iguales de la Solución de nifedipino estándar y de cada una de las dos Soluciones de referencia. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los p1cos del análogo nitrofenilpiridínico y del análogo nitrosofenilpiridínico no es menor de 1,5; la resolución, R, entre los picos del análogo nitrosofenilpiridínico y de nifedipino no es menor de 1,O y la desviación estándar relativa determinada a partir de la respuesta para cada análogo en inyecciones repetidas no es más de 1 0%. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el análogo nitrofenilpiridínico, aproximadamente 0,9 para el análogo nitrosofenilpiridínico y 1,O para el nifedipino. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 iJL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de cada compuesto

1 Nifedipino 4533

relacionado que contiene la porción de las Cápsulas tomada, por la fórmula: (V 1 5)C(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba, Ces la concentración, en mg por mL, del ER Análogo de Nifepidino USP apropiado en la Solución estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos del compuesto relacionado correspondiente obtenidos de la Solucion de prueba y de la Solución estándar respectivamente: no se encuentra más de 2,0% de dimetil 4-(2-nitrofenil)-2,6-dimetilpiridina-3,5-dicarboxilato, correspondiente al análogo nitrofenilpiridínico de nifedipino y no más de 0,5% de dimetil 4-(2-nitrosofenil)2,6-dimetilpiridina-3,5-dicarboxilato, correspondiente al análogo nitrosofenilpiridínico de nifepidino, ambos relativos al contenido de nifepidino. Valoraclón-[NOTA-Proteger la Preparación estándar y la Preparación de valoración de luz de actividad actínica. Realizar la Valoración rápidamente después de prefarar la Preparación estándar y la Preparación de valoración. Fase móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Nifedipino. Preparación de valoración-Transferir el contenido de 5 Cápsulas a un matraz volumétrico con la ayuda de una pequeña cantidad de metanol, diluir cuantitativamente con Fase móvil hasta obtener un volumen total, V mL, de solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg def nifedipino por ml. Pasar a través de un filtro resistente a los disolventes. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m y una guarda columna rellena con material L1. La velocidad de flu¡o es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de nifedipino (C11H1sN206) en cada Cápsula tomada, por la fórmula: (V 1 5)C(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en mL, de la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por mL, de ER Nifedipino USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar respectivamente.

Nifedipino, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Nifedipino contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de nifedipino (C11H1sN206). [NOTA-El Nifedipino, cuando se expone a la luz diurna y a ciertas longitudes de onda de luz artificial, se convierte fácilmente en un derivado nitrosofenilpiridínico. La exposición a la luz UV lleva a la formación de un derivado nitrofenilpiridínico. Realizar las valoraciones y pruebas en la oscuridad o bajo luz fluorescente dorada u otra luz con protección actínica. Usar material de vidrio con proteccion actínica.]

4534 Nifedipino 1 Monografías Oficiales IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la

Valoración. • B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución madre del estándar y Solución madre de la liiUt.)i..la. rlt:t-Jc.llal .:;,e~Ú11 ::>e i11UiLa t::IJ id 'v'uÍUIUlÍÚfl. Solución estándar: 0,02 mg/ml en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar Solución muestra: 0,02 mg/ml en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Llevar a cabo la Valoración inmediatamente después de la preparación de la Solución estándar y la Solu-

ción muestra.] Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (25:25:50) Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Nifedipino USP en metano! Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Nifedipino USP, a partir de Solución madre del estándar en Fase móvil Solución madre de la muestra: Disolver una cantidad equivalente a 420 mg de nifedipino, a partir de Tabletas reducidas a polvo en 1 30 ml de agua en un matraz volumétrico de 250 ml; o transferir las Tabletas intactas a un vaso de 400 ml de un mezclador de alta velocidad que contenga 130 ml de agua. Homogeneizar hasta que se obtenga una suspensión uniforme (aproximadamente 2 minutos) y, con ayuda de una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1 ), transferir la suspensión a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir con una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1) a volumen y mezclar durante 30 minutos. Centrifugar la suspension resultante hasta obtener un sobrenadante transparente. Solución muestra: O, 1 mg/ml de nifedipino preparado según se indica a continuación. Transferir 3,0 ml de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir con Fase móvil a volumen, y filtrar. [NOTAReservar una porción de esta solución para usar como Solución muestra en la prueba de Impurezas Orgánicas.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Guarda columna: 2,1 mm x 3 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1 ,5 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nifedipino (C,7H1sN206) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs Cs

Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Nifedipino USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de nifedipino en la

Solución muestra

(m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Vo-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución

USP 35 7 de la USP. Medio: Agua; 50 ml Aparato 7: (Ver Liberación de Fármacos (724).) 15-30 ciclos/min. No usar el disco oscilante; usar una varilla de plexiglas de 25 cm, fijando el perímetro de las Tabletas a la varilla con pegamento insoluble en agua. i..o~ r ecipiemes cie ié:l ~oiución ~on tui:Jm cie e mayo a e 25 mm, de 150-200 mm de longitud, y el baño de agua se mantiene a 37 ± 0,5°. Al final de cada intervalo de prueba especificado, se transfieren los sistemas a la siguiente fila de tubos de ensayo nuevos que contienen ?O ml de Medio recientemente preparado. T1empos: 4, 8, 12, 16, 20 y 24 h Diluyente: Metano! y agua (1 :1) Solución estándar: Transferir 50 mg de ER Nifedipino USP a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en 50 ml de metano! y diluir con agua a volumen. Diluir cuantitativamente esta solución con Diluyente hasta obtener soluciones con concentraciones conocidas adecuadas. Solución muestra: Usar porciones de la solución en análisis, pasadas a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,4 ¡lm, diluidas adecuadamente con metano!, y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, con Diluyente para obtener una mezcla final que consista en partes iguales de metano! y de agua. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 338 nm Celda: 0,5 cm Análisis: Determinar la cantidad de nifedipino (C17H1sN206) liberado en la Solución muestra a intervalos de 4 horas a partir de las absorbancias UV. [NOTA-Para el período de 4 horas, determinar la absorbancia a 456 nm y usar esta determinación para corregir por la interferencia de excipientes.] Tolerancias: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo (h) Cantidad Disuelta• 4 5%-17% 8 12 43%-80% 16 20 24 No menos de 80% 'La cantidad disuelta se expresa en términos del contenido declarado por Tableta en lugar de en términos del contenido total declarado.

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C17H1sN206) liberado a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2 en Disolución (711 ). Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Solución A: Disolver 330,9 mg de fosfato de sodio y 38 g de ácido cítrico en agua, en un matraz volumétrico de 1 L. Agregar 1 O ml de ácido fosfórico y diluir con agua a volumen. Medio: Mezclar 125,0 ml de Solución A y 1 L de solución de lauril sulfato de sodio al 10% y diluir hasta 1 O L. Ajustar, si fuera necesario, a un pH de 6,8; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión (ver Figura 2a en Disolución (711 ).) Tiempos: 3, 6 y 12 h Fase móvil: Acetonitrilo y agua (7:3) Solución madre del estándar: 1,11 mg/ml de ER Nifedipino USP en metano!

USP 35

Monografías Oficiales 1 Nifedipino 4535

Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Nifedipino USP, a partir de Solución madre del estándar en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 350 nm Columna: 4,0 mm x 125 mm; relleno L1 de 3 ¡.¡m Temperatura: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar la cantidad disuelta de nifedipino (C,7H,sN206). Tolerancias: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo (h) 3 6 12

Cantidad Disuelta 1 Oo/o-30% 40o/o-65% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de nifedipino (C17H,sN206) liberado y disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Para tabletas que declaran contener 30 mg de nifedipino: Fase 1 Med1o: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M, pH 7,5; 900 mL Aparato 2: 100 rpm Tiempo: 1 h Solución estándar: 0,034 mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio. [NOTA-Si fuera necesario, para ayudar a solubilizar el nifedipino puede usarse un volumen de metano! que no exceda del 1 Oo/o del volumen final.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ),) Modo: UV Longitud de onda analítica: 238 nm Celda: 0,5 cm Análisis: [NOTA-Después de la prueba, sacar la Tableta del vaso de disolución, adaptarle un dispositivo de sumersión, y transferir la Tableta con el dispositivo de sumersión al vaso de disolución que contenga el Medio para la Fase 2.] Determinar la cantidad de nifedipino (C,7H,sN206) liberado en la Fase 7, usando porciones filtradas de la Solución muestra, en comparación con la Solución estándar, usando el Medio como blanco. Para tabletas que declaran contener 30 mg de nifedipino: Fase 2 Med1o: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en fluido gástrico simulado sin enzima, pH 1,2; 900 mL Aparato 2: 1 00 rpm Tiempos: 1, 4, 8 y 12 h Solución estándar: 0,034 mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio. [NOTA-Si fuera necesario, para ayudar a solubilizar el nifedipino puede usarse un volumen

de metano! que no exceda del 1 0% del volumen final.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 238 nm Análisis: Determinar la cantidad de nifedipino (C,7H,sN206) liberado en la Fase 2, usando porciones filtradas de la Solución muestra, en comparación con la Solución estándar, usando el Medio como blanco. Tolerancias: Ver la Tabla 3. Tabla 3 Tiempo (h) 1 4

8 12

Cantidad Disuelta• No más de 30% 30%-55% No menos de 60% No menos de 80%

'Para cada un1dad de doSificación, agregar la cantidad disuelta en solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 de la Fase 1 a la cantidad disuelta en cada tiempo de muestreo en la Fase 2.

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C,7H,sN206) liberado y disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Para tabletas que declaran contener 60 mg de nifedipino: Fase 1 Med1o: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M, pH 7,5; 900 mL Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 238 nm Análisis: [NOTA-Después de la prueba, sacar la Tableta del vaso de disolución, adaptarle un dispositivo de sumersión, y transferir la Tableta con el dispositivo de sumersión al vaso de disolución que contenga el Medio para la Fase 2.] Determinar la cantidad de nifedipino (Cl7H, 8 N20 6) liberado en la Fase 7, usando porciones filtradas de la Solución muestra, en co~paración con la Solución estándar, usando el Med1o como blanco. Aparato 2: 1 00 rpm T1empo: 25 min Solución estándar: 0,067 mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio. [NOTA-Si fuera necesario, para ayudar a solubilizar el nifedipino puede usarse un volumen de metano! que no exceda del 1 Oo/o del volumen final.] Para tabletas que declaran contener 60 mg de nifedipino: Fase 2 Med1o: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en fluido gástrico simulado sin enzima, pH 1,2; 900 mL Aparato 2: 1 00 rpm T1empos: 1, 4, 8 y 12 h Solución estándar: 0,067 mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio. [NOTA-Si fuera necesario, para ayudar a solubilizar el nifedipino puede usarse un volumen de metano! que no exceda del 1 0% del volumen final.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 238 nm Análisis: Determinar la cantidad de nifedipino (Cl7H,sN206) liberado en la Fase 2, usando porciones

4536 Nifedipino

1 Monografías Oficiales

filtradas de la Solución muestra, en comparación con la Solución estándar, usando el Medio como blanco. Tolerancias: Ver la Tabla 4. Tabla 4 Tiempo_(_!!) Cantidad Disuelta• 1 No más de 30% 4 40o/o-70% 8 No menos de 70% 12 No menos de 80% 'Para cada unidad de dosificación, agregar la cantidad disuelta en solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 de la Fose 1 a la cantidad disuelta en cada tiempo de muestreo en la Fose 2.

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C17H,sN206), liberado y disuelto a los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en fluido gástrico simulado sin enzima, pH 1 ,2; 900 mL Aparato 2: 1 00 rpm Tiempos: 1, 4 y 12 h Solución estándar: 0,067 mg/mL de ER Nifedipino USP para Tabletas que declaran contener 60 mg, y 0,034 mg/mL de ER Nifedipino USP para Tabletas que declaran contener 30 mg, en Medio. [NOTA-Si fuera necesario, para ayudar a solubilizar el nifedipino puede usarse un volumen de metano! que no exceda del 1 0% del volumen final.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: UV 238 nm Celda: 0,5 cm Análisis: Determinar la cantidad de nifedipino (C 17 H,sN206) liberado usando porciones filtradas de la Solución muestra, en comparación con la Solución estándar, usando el Medio como blanco. Tolerancias: Ver la Tabla 5 y la Tabla 6. Tabla 5 Para Tabletas que Declaran Contener 30 mq de Nlfedlplno Tiempo (h) Cantidad Disuelta 1 12o/o-35% 44%-67% 4 12 No menos de 80%

Tabla 6 Para Tabletas que Declaran Contener 60 mq de Nlfedlplno Tiempo (h) Cantidad Disuelta 10%-30% 1 4 40°/o-63% 12 No menos de 80%

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C,¡H,sN206), liberado a los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptacion 2 en Disolución (711 ). Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio: Agua; 50 mL Aparato 7: (Ver Liberación de Fármacos (724).) Usar una varilla de plexiglas de 25 cm, fijando el perímetro de las

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Tabletas a la varilla, con pegamento insoluble en agua; 30 inmersiones/min. Los recipientes para la solución son tubos de ensayo de 25 mm, de 150-200 mm de longitud y el baño de agua se mantiene a 37 ± 0,5°. Tiempos: 4, 12 y 24 h Diluvente A: Mf'tanol v acetonitrilo (1 :1) Diluyente B: Diluyente' A y agua (1 :1) Solución madre del estándar: 50 mg de ER Nifedipino USP en Diluyente A y agua (50:50) Soluciones estándar: 0,01; 0,05 y 0,20 mg/mL, a partir de Solución madre del estándar en Diluyente 8, que se usan a las 4, 12 y 24 horas de muestreo Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 238 nm Celda: 0,5 cm Análisis: [NOTA-Para el período de tiempo de 4 horas, filtrar la solución en análisis y determinar la absorbancia a 456 nm. Usar este valor de absorbancia para corregir por la interferencia de excipientes en los otros tiempos de muestreo.] Determinar la cantidad de nifedipino liberado a cada intervalo, en porciones de la Solución muestra pasada a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, diluido adecuadamente, si fuera necesario, con Diluyente A y agua para obtener una mezcla final de agua, metano! y acetonitrilo (2: 1 :1 ), en comparación con ra Solución estándar apropiada, usando Diluyente 8 como blanco. Tolerancias: Ver la Tabla 7. Tabla 7 Tiempo (h) 4 12 24

Cantidad Disuelta No más de 14% 39%-75% No menos de 75%

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C17H,sN206), liberado y disuelto a los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en fluido gástrico simulado sin enzima, pH 1,2; 900 mL, desgasificado Aparato 1: 100 rpm Tiempos: 1, 4 y 12 h Solución madre del estándar: 0,33 mg/mL de ER Nifed~ino USP en metano! Solucion estándar: Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar con Medio para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,033 mg/ml. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Detector: UV 329 nm Longitud de paso: 0,5 cm Blanco: Medio Tolerancias: Ver la Tabla 8. Tabla 8 Tiempo (h) 1 4 12

Cantidad Disuelta No más de 15% 20%-40% No menos de 80%

Monografías Oficiales 1 Nifedipino 4537

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Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C,7H,sN206), disuelto a los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 7: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,5% en fluido gástrico simulado sin enzima, pH 1 ,2; 900 mL Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivo de sumersión de tres puntas Tiempos: 1, 4 y 12 h Solución estándar: (L/900) mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio, donde L es la cantidad declarada, en mg/Tableta, de nifedipino. Pued~ usarse una cantidad pequeña de metanol, que no exceda de 6-7% del volumen final de la primera dilución, para solubilizar el nifedipino. Solucion muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Detector: UV 238 nm longitud de paso: 1 mm, celda de flujo Blanco: Medio Tolerancias: Ver la Tabla 9.

D, = (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100 A 2 horas: D = (ru!rs) x (Cs/L) x V x 100

A 8 horas:

Tabla 9 Tiempo (h) 1 4 12

Modo: HPLC Detector: UV 338 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura: 30° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,7 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis: Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nifedipino disuelta en cada tiempo de muestreo. A 1 hora:

Cantidad Disuelta No más de 15% 25%-50% No menos de 80%

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C,7H,sN206), disuelto a los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 8: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 8 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 3% en fluido gástrico s1mulado sin enzima, pH 1 ,2; 250 mL Aparato 3: 20 dpm, malla 20 de polipropileno en la parte inferior; 1 minuto de tiempo de goteo. El aparato transfiere la Tableta automáticamente a la siguiente fila de vasos para cada tiempo de muestreo. Tiempo: 1 h Medio de la etapa amortiguada: Polisorbato 80 al 3% en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0,01 M de pH 6,8, (disolver 8,3 g de fosfato monobásico de sodio y 1 g de hidróxido de sodio en 6 L de agua, ajustar con hidróxido de sodio diluido o ácido fosfórico a un pH de 6,8 ± 0,05, y agregar 180 g de polisorbato 80); 250 mL Tiempos: 2, 8, 12, >' 24 h Fase móvil: Acetomtrilo, metanol y agua (35:35:30) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Nifedipino USP en Medio de la etapa amortiguada. Para ayudar a disolver el nifedipino se puede usar una cantidad de metanol, aproximadamente equivalente al 40% del volumen final. Solución estándar: (L/1 000) mg/mL en Medio de la etapa amortiguada, a partir de Solución madre del estándar, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografm (621 ), Aptitud del Sistema.)

D = (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100

A 12 horas:

D = (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100

A 24 horas:

D = (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100

ru rs Cs L V

= respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 250 mL

=

Tolerancias Etapa ácida: No más de 5% de la cantidad declarada de nifedipino se disuelve en 1 hora. Etapa amortiguada: Ver la Tabla 7O. Tabla 10 Tiemuo Ch) 1 2 8 12 24

Cantidad Disuelta No más de 5% 0%-10% 25%-60% 45% 85% No menos de 80%

Los porcentajes acumulativos de la cantidad declarada de nifedipino (C11H,sN206) disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos.

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1 Monografías Oficiales

eM PUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS [NOTA-Realizar esta prueba inmediatamente después de la preparación de la Solución estándar de nifedipmo y la Solución muestra.] J:;o~,

mn"il·

An>tnnitriln

mpt;,nnl ";,n11;, ()'\·)'\·'\())

Solución madre de límite cuantitátivo A:' 1 mg/nÍL de ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP en metanol Solución de límite cuantitativo A: 6 ¡.¡g/ml de ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP, a partir de Sofución madre de límite cuantitativa A en Fase móvil Solución madre de límite cuantitativo B: 1 mg/ml de ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP en m etanol Solución de límite cuantitativo B: 1,5 ¡.¡.g/ml de ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP, a partir de Solución madre de límite cuantitativo B en Fase movil Solución madre del estándar de nifedipino: 1 mg/ml de ER Nifedipino USP en metanol Solución estandar de nifedipino: 0,3 mg/ml de ER Nifedipino USP, a partir de Solución madre del estándar de nifedipino en Fase móvil Solución de aptitud del sistema: Solución de límite cuantitativo A, Solución de límite cuantitativo B y Solución estándar de nifedipino (1 :1 :1) Solución estándar: Fase móvil, Solución de límite cuantitativo A y Solución de límite cuantitativo B (1 :1:1 ). [NOTA-Cada ml de esta solución contiene aproximadamente 2 ¡.¡g de ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP y 0,5 ¡.¡g de ER Análo9o Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP.] Solucion muestra: Usar una porción de la Solución muestra preparada según se indica en la Valoración. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf¡a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Guarda columna: 2,1 mm x 3 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de análogo nitrofenilpiridínico y análogo nitrosofenilpiridínico; no menos de 1,O entre los picos de análogo nitrosofenilpiridínico y nifedipino Desviación estándar relativa: No más de 1 0% para cada análogo Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada análogo en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico del análogo correspondiente de la Solución muestra rs = respuesta del pico del análogo correspondiente de la Solución estándar C5 = concentración del Estándar de Referencia USP del análogo apropiado en la Solución estándar (¡.¡.g/ml) Cu = concentración nominal de nifedipino en la Solución muestra (¡.¡g/ml) Criterios de aceptación: No más de 2,0% de análogo nitrofenilpiridínico de nifedipino y no más de 0,5% de análogo nitrosofenilpiridínico de nifedipino, ambos con respecto al contenido de nifedipino

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P.EQU!S!TOS AOICIONAlES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución rnn l;, nriP n1mniP PI nrnrl11rtn

• EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nifedipino USP ER Análogo Nitrofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo. C17H16N206 344,33 ER Análogo Nitrosofenilpiridínico de Nifedipino USP 4-(2-Nitrosofenil)-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo. C17H16N20s 328,33

Nimodipino

C21 H26N207 41 8,44 3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4(3-nitrophenyl)-, 2-methoxyethyl 1 -methylethyl ester. lsopropil 2-metoxietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenilo )-3,5-piridindicarboxilato [ 66085-59-4 ]. » El Nimodipino contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C21 H26N207, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (1 1) ER Nimodipino USP ER Compuesto Relacionado A de Nimodipino USP 2,6-Dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5-dicarboxilato de 2metoxietil- 1 -metiletilo. C21 H24N207 41 6,42 NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, los Estándares de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora con luz tenue o utilizando material de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (1 97K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar 1, según se obtienen en la prueba para Compuestos relacionados. Rotación específica (781 S): entre -1 oo y+ 10°. Solución de prueba: 50 mg por ml, en acetona. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metanol y tetrahidrofurano (3:1 :1 ). Solución estándar 7-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Nimodipino USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen de tetrahidrofurano equi-

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Monografías Oficiales

valente aproximadamente a 1 0% del volumen del matraz volumétrico, y diluir a volumen con Fase móvil fara obtener una solución que contenga aproximadamente ,6 mg por ml. Diluir una alícuota de esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,2 !Jg por ml. Solución estándar 2-Transferir cantidades, pesadas con exactitud, de ER Nimodipino USP y ER Compuesto Relacionado A de Nimodipino USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver en un volumen de tetrahidrofurano equivalente aproximadamente a 10% del volumen del matraz volumetrico, y diluir a volumen con Fase móvil para obtener una solución que contenga 0,8 mg por ml de ER Nimodipino USP y de ER Compuesto Relacionado A de Nimodipino USP. Diluir una alícuota de esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,6 11g por ml de cada uno de los estándares de referencia, ER Nimodipino USP y ER Compuesto Relacionado A de Nimodipino USP. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 40 mg de Nimodipino, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en 2,5 ml de tetrahidrofurano, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar 2 y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de nimodipino y nimodipino no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-A los efectos de la identificación, los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado A de nimodipino y 1 ,O para nimodipino.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar 7, de la Solución estándar 2 y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. [NOTA-Registrar el cromatograma de la Solución de prueba durante un período de tiempo equivalente a cuatro veces el tiempo de retención de nimodipmo.] Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de nimodipino en la porción de Nimodipino tomada, por la fórmula: (1 00/1 OOO)(Cs 1 Cr)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en 11g por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Nimodipino USP en la Solución estándar 2; Cr es la concentración, en mg por ml, de Nimodipino en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de nimodipino obtenidos a partir de la Solución de prueba y Solución estándar 2, respectivamente: no se encuentra más de O, 1 o/o de compuesto relacionado A de nimodipino. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Nimodipino tomada, por la fórmula: (1 00/1 OOO)(Cs 1 Cr)(r; 1 rs) en donde C5 es la concentración, en 11g por ml, de ER Nimodipino USP en Solución estándar 1; Cr es la concentración, en mg por ml, de Nimodipino en la Solución de prueba; r; es la respuesta de los picos de cada impureza obtenidos a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de nimodipino obtenido a partir de Solución estándar 7: no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales. Valoración-Transferir aproximadamente 180 mg de Nimodipino, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 1 00 m l. Disolver, calentando suavemente y mezclando

1 Nistatina 4539

en una mezcla de 25 ml de alcohol butílico terciario y 25 ml de ácido perclórico SR. Agregar O, 1 ml de ferroína SR. Valorar con sulfato cérico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las ccorrecciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de sulfato cérico O, 1 N equivale a 20,92 mg de C21H26N207.

Nistatina Nystatin. Nistatina

[1400-61-9].

» La Nistatina es una sustancia, o una mezcla de dos o más sustancias, producida por el crecimiento de Streptomyces noursei Brown et al. (Fam. Streptomycetaceae). Tiene una potencia de no menos de 4400 Unidades USP de Nistatina por mg o, cuando se destina a la preparación extemporánea de suspensiones orales, no menos de 5000 Unidades USP de Nistatina por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando se envasa para usar en la preparación extemporánea de suspensiones orales, así lo indica la etiqueta.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.Lg por ml, preparada según se indica a continuación. Transferir aproximadamente 50 mg a un matraz volumétrico de 1 00 ml con tapón de vidrio, agregar 25 ml de metano! y 5 ml de ácido acético glacial para disolver la muestra, diluir a volumen con metano! y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Cociente de absorbancias: el cociente (A 23 al Amr>h!) está entre 0,90 y 1 ,25.

ComposiciónSolución A-Preparar una mezcla de acetato de amonio 0,05 M y acetonitrilo (71 :29). Solución 8-Preparar una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio 0,05 M (60:40). Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y de la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Soluciones estándar-Disolver una cantidad de ER Nistatina USP, pesada con exactitud, en dimetil sulfóxido para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. [NOTA-Proteger la solución de la luz y usar dentro de las 24 horas si se almacena en el refrigerador.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Nistatina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica, disolver y diluir a volumen con dimetil sulfóxido y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 24 horas si se almacena en el refrigerador.] Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 20 mg de Nistatina en 25 ml de metano!, diluir con agua hasta 50 ml y mezclar. A 1 0,0 ml de esta solución, agregar 2,0 ml de ácido clorhídrico diluido y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621/)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 304 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 !Jm desactivado para bases con recubrimiento exhaus-

4540 Nistatina

1 Monografías Oficiales

USP 35

tivo ( end-capped). Mantener la columna a una temperatura constante de aproximadamente 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo: ""'-"""k"" .....

ft'-···-''"'-__ ...... ...........•

-............................

(minutos)

(%)

(%)

0-25 25-35 35-40 40-45 45-50

100 100-70

,_

o 0-> 100 100

r-lu-1..{- D

o 0-7100 100 100-70

o

Eluclón isocrático gradiente isocrático gradiente equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos principales no es menor de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: el pico principal efe nistatina A1 eluye aproximadamente a 14 minutos. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 JlL de Solución de prueba, registrar el cromatograma, medir las áreas de todos los picos sin tener en cuenta los picos que eluyen en menos de 2 minutos. Calcular el porcentaje de cada pico, por la fórmula: 1 OOr, 1 rr

en donde r, es la respuesta de un pico individual; y rr es el total de todas las respuestas, sin tener en cuenta los picos que eluyen en menos de 2 minutos. No se encuentra menos de 85,0% de nistatina A1; ni más de 4,0% de ningún otro componente individual. Capacidad de suspensión (cuando se envasa para usar en la preparación extemporánea de suspensiones orales)Transferir aproximadamente 200 mg, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 mL que contenga 200,0 mL de agua y dispersar revolviendo moderadamente con una varilla mezcladora. Dejar en reposo durante 2 minutos y observar la suspensión: el material está en suspensión, y no hay o hay poco sedimento en el fondo del vaso de precipitados. Si se encuentra algo de sedimento, valorar la suspensión inalterada que resultó del reposo según se indica para nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81) usando un volumen de suspensión, medido con exactitud, mezclado en un mezclador de alta velocidad de 3 a 5 minutos con un volumen suficiente de dimetilformamida, medido con exactitud, para obtener una concentración de aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por mL Diluir esta solución madre cuantitativamente con Solución amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone que es igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar: no se encuentra menos de 90,0% del número esperado de Unidades USP de Nistatina, basándose en la potencia obtenida en la Valoración. Cristallnidad (cuando se envasa para usar en la preparación extemporánea de suspensiones orales) (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, en una suspensión acuosa al 3%. Pérdida por secado (73 1 )-Secar al vacío aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Proceder con la Nistatina según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ).

Nistatina, Crema » La Crema de Nistatina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de ia cantidad deciarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en otros envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (1 1)ER Nistatina USP

Llenado mínimo (755):

cumple con los requisitos. Valoración-Proceder según se indica para Nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando en un mezclador de alta velocidad, durante 3 a 5 minutos, una porción adecuada de la Crema pesada con exactitud con un volumen suficiente de dimetilformamida medido con exactitud, para obtener una concentración de aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por mL Diluir esta solución madre cuantitativamente con Solución Amortiguadora N°. 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Nistatina, Loción » La Loción de Nistatina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (1 1) ER Nistatina USP pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Valoración-Proceder con la Loción según se indica en la Valoración en Nistatina, Crema.

Nistatina, Insertos Vaginales Los Insertos Vaginales de Nistatina contienen Nistatina y aglutinantes, diluyentes y lubricantes adecuados. Los Insertos Vaginales contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un refrigerador cuando así lo indique la etiqueta.

Estándares de referencia USP (1 1) ER Nistatina USP

Desintegración (701 ): 60 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, de Insertos Vaginales en polvo en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.

USP 35 Valoración-Proceder con los Insertos Vaginales según se indica en la Valoración en Nistatina, Tabletas.

Nistatina, Polvo Tópico » El Polvo Tópico de Nistatina es un polvo seco compuesto de Nistatina y Talco. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Monografías Oficiales

un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Diluir cuantitativamente con metano! un volumen de esta solución, medido con exactitud, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 25 Unidades USP de Nistatina por ml. Asimismo, preparar una Solución estándar de ER Nistatina USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 25 Unidades USP de Nistatina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 304 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad que contiene el envase, en Unidades USP de Nistatina, por la fórmula:

cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP

Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Valoración-Proceder con el Polvo Tópico según se indica en la Valoración en Nistatina, Crema.

Nistatina, Supositorios Vaginales Los Supositorios Vaginales de Nistatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz y a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )-

1 Nistatina 4541

(CL/ D)(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en Unidades USP de Nistatina por ml, que contiene la Solución estándar; L es la cantidad declarada en Unidades USP de Nistatina que contiene el envase; O es la concentración, en Unidades USP de Nistatina, que contiene la solución de prueba, basada en la cantidad declarada del envase y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 6,0; o, si contiene glicerina, entre 5,3 y 7,5. Valoración-Proceder según se indica para la Nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), mezclando un volumen adecuado, medido con exactitud, de la Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad, con un volumen suficiente de dimetilformamida, medido con exactitud, para obtener una solución de una concentración adecuada. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida una porción de esta solución, medida con exactitud, para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir esta solución madre cuantitativamente con la Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentracion que se supone igual a la dosis mediana del Estándar.

ER Nistatina USP

Agua, Método 1 (921 ):

no más de 1,5%. Valoración-Proceder con los Supositorios Vaginales según se indica en la Valoración en Nistatina, Tabletas.

Nistatina, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Nistatina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina. Contiene dispersantes, saborizantes, conservantes y agentes de suspensión adecuados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS: cumple

con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-(NOTA-Uti-

lizar material de vidrio con protección actínica.] Transferir el contenido bien agitado de 1 envase de la Suspensión Oral a

Nistatina para Suspensión Oral » La Nistatina para Suspensión Oral es una mezcla seca de Nistatina con uno o más colorantes, diluyentes, agentes suspensores, saborizantes y conservantes adecuados. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA POLVO EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos.

Volumen de entrega (698)PARA POLVO EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,9 y 5,5 en la suspensión reconstituida según se indica en el etiquetado.

4542 Nistatina 1 Monografías Oficiales Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,0%. Valoración-Reconstituir la Nistatina para Suspensión Oral como se indica en el etiquetado y proceder según se indica en la Valoración en Nistatina, Suspensión Oral.

Nistatina, Tabletas » Las Tabletas de Nistatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando que están destinadas únicamente para uso oral (para diferenciarlas de las Tabletas Vaginales).

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Nistatina USP Desintegración (701 ): si tienen cubierta simple, 120 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, de Tabletas pulverizadas en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio y a 60° durante 3 horas: si tienen cubierta simple, no pierden más de 5,0% de su peso y si están recubiertas con película no pierden más de 8,0% de su peso. Valoración-Proceder como se indica para Nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), mezclando no menos de 5 Tabletas durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con un volumen suficiente, medido con exactitud, de dimetilformamida para obtener una solución con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida una porción de esta solución, medida con exactitud, para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir esta solución madre cuantitativamente con Solución Amortiguadora N°. 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Nistatina, Tabletas de Disolución Bucal » Las Tabletas de Disolución Bucal de Nistatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP Desintegración (701 ): 90 minutos, determinada según se establece en Tabletas sin Cubierta. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución que se prepara disolviendo 1 Tableta de Disolución Bucal en 100 ml de agua a 37" y dejando que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Valoración-Proceder según se indica para Nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando no menos de 5 Tabletas de Disolución Bucal de 18 a 20 minutos en el vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga 1 00,0 ml de agua. Agregar 400,0 ml de dimetilfor-

USP 35

mamida y mezclar durante 1 O minutos adicionales. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución con una mezcla de dimetilformamida y agua (4:1) para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solucion madre con jofucion Amortiguadora f\Jv 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. [NOTA-La Dilución de Prueba de la muestra y las diluciones de prueba del Estándar contienen la misma cantidad de dimetilformamida (aproximadamente 4%).]

Nistatina, Ungüento » El Ungüento de Nistatina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Nistatina, Crema.

Nistatina y Acetónido de Triamcinolona, Crema La Crema de Nistatina y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Nistatina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Crema en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos más. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 11g de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcino/ona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O 11L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de nistatlna-Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), mezclando una porción adecuada de Crema, pesada con

USP 35

exactitud, en un mezclador de alta velocidad durante 3 a 5 minutos con un volumen de dimetilformamida medido con exactitud para obtener una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente con la Solución Amortiguadora N° 6 un volumen medido con exactitud de esta solución madre hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de acetónldo de trlamcinolona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema.

Nistatina y Acetónido de Triamcinolona, Ungüento El Ungüento de Nistatina y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Nistatina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Ungüento en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 ¡.lg de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O 11L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración volumétrica. Valoración de nlstatlna-Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando una porción adecuada de Ungüento, pesada con exactitud, en un mezclador de alta velocidad durante 3 a 5 minutos con un volumen suficiente de dimetilformamida, medido con exactitud, para obtener una concentración adecuada. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente con la Solución amortiguadora No. 6 un volumen medido con exactitud de esta solución madre para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina gue se supone igual a la mediana del nivel de dosis del Estandar. Valoración de acetónido de triamcinolona-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que debe leerse "Ungüento" en lugar de "Crema" en todo el texto.

Monografías Oficiales

1 Nistatina

4543

Nistatina, Sulfato de Neomicina, Gramicidina y Acetónido de Triamcinolona, Crema » La Crema de Nistatina, Sulfato de Neomicina, Gramicidina y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de nistatina, neomicina y gramicidina, y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Gramicidina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Nistatina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Crema en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de doroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrifuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residu_o en alcohol para obtener u~a _solución _que contenga aproximadamente 250 Jlg de aceton1do de tnamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O Jll de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de nistatina-Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81) mezclando una porción adecuada de Crema, pesada con' exactitud, en un mezclador de alta velocidad durante 3 a 5 minutos con un volumen de dimetilformamida medido con exactitud para obtener una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida con dimetilformamida para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Solución amortiguadora No. 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de neomlcina-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Sulfato de Neomicina, Crema. Valoración de gramlcldina-Proceder según se indica para gr~~icidina en Antif?!óticos----:Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando una porCion med1da con exactitud de Crema disuelta en 50 ml de hexanos en un separador y extraída con cuatro porciones de 20 ml de alcohol al 80%. Combinar los extractos en un matraz volumétrico adecuado diluir a volumen con alcohol y mezclar. Diluir un volumen ' medido con exactitud de la solución así obtenida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de gramicidina que se supone igual a la mediana de los niveres de dosis del Estándar. Valoración de acetónido de triamcinolona-Proceder con la Crema según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema.

4544 Nistatina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Nistatina, Sulfato de Neomicina, Gramicidina y Acetónido de Triamcinolona, Ungüento

Nistatina, Sulfato de Neomicina, Tiostreptón y Acetónido de Triamcmolona, Crema

» ti unguento cie 1'\Jistatlna, Suifato cie 1'\Jeomicina, Gramicidina y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de nistatina, neomicina y gramicidina y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06).

» La Crema cie hiistatina, Suiraw cie i-..ieornicina, Tiostreptón y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de nistatina, neomicina y tiostreptón, y no menos de 90,0 ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H31 F06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Gramicidina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Nistatina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Ungüento en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 11g de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O 11L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Valoración de nistatina-Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81), mezclando una porción adecuada, pesada con exactitud, de Ungüento en un mezclador de alta velocidad durante 3 a 5 minutos con un volumen de dimetilformamida suficiente, medido con exactitud, para obtener una concentración adecuada. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de la solución así obtenida con dimetilformamida para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de esta solución madre con la Solución amortiguadora No. 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de neomiclna-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Ungüento de Sulfato de Neomicina.

Valoración de gramicldina-Proceder según se indica para gramicidina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando una porción pesada con exactitud de Ungüento disuelta en 50 ml de hexanos en un separador y extraída con cuatro porciones de 20 ml de alcohol al 80%. Combinar los extractos en un matraz volumétrico adecuado, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Diluir un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de gramicidina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de acetónldo de triamclnolona-Proceder con Ungüento según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que deberá leerse "Ungüento" en lugar de "Crema" en todo el texto.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Nistatina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Tiostreptón USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Crema en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 ml de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 11g de acetónido de triamcinolona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1O 11L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de nistatlna-Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando una porción adecuada de Crema, pesada con exactitud, en un mezclador de alta velocidad durante 3 a 5 minutos, con un volumen de dimetilformamida medido con exactitud para obtener una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente con la Solución amortiguadora No. 6 un volumen medido con exactitud de esta solución madre para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar. Valoración de neomlcina-Proceder según se indica para la valoración turbidimétrica de neomicina en AntibióticosValoraciones Microbiológicas (81 ), colocando en un matraz Erlenmeyer de 250 ml, una cantidad de Crema pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 2,5 mg de neomicina, y tratándola del siguiente modo. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y agitar para dispersar la Crema. Transferir la mezcla a un tubo de centrífuga de 1 00 m l. Lavar el matraz con 40 ml de hexanos, con agitación, y transferir el lavado al tubo de centrífuga. Tapar el tubo de centrífuga, agitar y centrifugar durante 5 mmutos. Extraer la capa acuosa Inferior y transferirla a un matraz volumétrico de 250 ml. Repetir la extracción de la capa de hexanos restante en el tubo de centrífuga con dos porciones de 50 ml de ácido clorhídrico 0,01 N, combinando los extractos acuosos en el matraz volumétrico de 250 ml. Diluir el contenido del matraz volumétrico a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 3 para obtener una Dilución de Prueba con una caneen-

USP 35

tración que se supone igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar. Valoración de Tiostreptón-Proceder según se indica para tiostreptón en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando una porción adecuada de Crema, pesada con exactitud, en un mezclador de alta velocidad con un volumen suficiente, medido con exactitud, de dimetil sulfóxido para obtener una concentración conveniente, y filtrar. Diluir cuantitativamente con dimetil sulfóxido un volumen medido con exactitud del filtrado así obtenido para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de tiostreptón que se supone igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar. Valoración de acetónido de triamcinolona-Proceder con la Crema según se indica en Valoración en Acetónido de

Triamcinolona, Crema.

Nistatina, Sulfato de Neomicina, Tiostreptón y Acetónido de Triamcmolona, Ungüento » El Ungüento de Nistatina, Sulfato de Neomicina, Tiostreptón y Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de nistatina, neomicina y tiostreptón, y no menos de 90,0 por ciento ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetónido de triamcinolona (C24H3, F06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP ER Sulfato de Neomicina USP ER Tiostreptón USP ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Ungüento en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 ml de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 mL de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrífuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 250 ¡.tg de acetónido de triamcinolona por mL. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema, comenzando donde dice "Aplicar 1 O ¡.t L de esta solución": se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración de nistatina-[NOTA-Proteger de la luz ambiental las soluciones que contengan nistatina.] Solución amortiguadora de acetato de amonio-Disolver 10,8 g ± 1 ,O ;1 de acetato de amonio en 2500 mL de agua. Ajustar con acido acético a un pH de 6,50 ± 0,05. Fase móvil-Mezclar 2500 mL de Solución amortiguadora de acetato de amonio, 1000 mL de acetonitrilo y 500 mL de metano!. Pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 ¡.tm. Solución de BHT-Pesar aproximadamente 1 ,O g de butil hidroxitolueno y transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar-Por duplicado, disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nistatina USP en Solución de BHT para obtener una solución con u~a concentración_ conocida de aproximadamente 5400 Unidades USP de N1s-

Monografías Oficiales 1 Nistatina 4545 tatina por mL. Almacenar en recipientes de vidrio con protección actínica. Solución de aptitud del sistema-Pesar aproximadamente 50 mg de ER Nistatina RS y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL con protección actínica. Agregar 0,5 mL de hidróxido de sodio 0,01 N y dejar en reposo durante 1 minuto. Agregar 5 mL de Solución amortiguadora de acetato de amonio. Agregar aproximadamente 25 mL de metano! y someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con metano! y almacenar en recipientes de vidrio con protección actínica. Preparación de valoración-Mezclar bien el Ungüento antes del muestreo. Por duplicado, pesar con exact1tud aproximadamente 1,O g de Ungüento con una densidad conocida y transferir a un frasco para muestras con protección actínica. Agregar 20,0 mL de Solución de BHT e insertar una barra magnética revestida de teflón de aproximadamente 12,7 mm x 7,9 mm. Sujetar los frascos con pinzas a un mezclador triturador1 y mezclar durante un mínimo de 5 minutos, aproximadamente a 30 Hz. Centrifugar aproximadamente a 1 350 x g durante 5 minutos o hasta que el sobrenadante esté transparente. Transferir el sobrenadante a un recipiente de vidrio con protección actínica. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 304 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 ¡.tm. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo aproximadamente a 2,0 mL por minuto. [NOTA-Las soluciones que contienen nistatina deben almacenarse a 8° hasta que puedan inyectarse en el cromatógrafo.] Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y ra Solución de aptitud del sistema y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: usando la Solución de aptitud del sistema, los tiempos de retención relativos de los picos de nistatina A1 y nistatina A2 son aproximadamente 1 ,O y 1 ,4, respectivamente; la eficiencia de la columna, usando el pico de nistatina A1, no es menos de 1200 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. [NOTA-Finalizada la corrida, enJuagar la columna con una mezcla de acetonitrilo y agua (85:15) hasta obtener una línea base estable y almacenar en esta solución. Al comienzo de la siguiente corrida, enjuagar con Fase móvil hasta obtener una lmea base estable.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración duplicadas, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de nistatina A1 y nistatina A2. Calcular la cantidad, en Unidades USP, de nistatina en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

20(Cs 1 Wu)(ru 1 r,) en donde Cs es la concentración de ER Nistatina USP, en Unidades USP de Nistatina por mL, de la Preparación estándar; Wu es el peso, en g, de Ungüento tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y r, son las areas promedio de la suma de los picos de nistatina A1 y nistatina A2 obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de neomicina-Proceder según se indica en la valoración turbidimétrica de neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81) colocando en un matraz Erlenmeyer de 250 mL una porción de Ungüento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de neomicina. Tratar dicha porción de Ungüento como se indica a continuación. Agregar 50 mL de hexanos y agitar para dispersar el Ungüento. Transferir la mezcla a un separador de 250 ml. Lavar el matraz con 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, con agitación, y transferir el lavado al separa1Se puede obtener un mezclador triturador adecuado de Retsch lnc., 74 Walker lane, Newtown, PA 18940 (www.retsch-us.com; 267-757-0351), número de producto MM 301.

4546 Nistatina

1 Monografías Oficiales

dor. Tapar el separador, agitar y dejar que las capas se separen. Retirar la capa inferior acuosa y recogerla en un matraz volumétrico de 250 mL. Repetir la extracción de la capa de hexanos que queda en el separador con dos o más porciones de 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N y combinar 1m Pxtrartos acuosos en el matraz volumétrico de 250 ml. Diluir el contenido del matraz volumétrico a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N°3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar. Valoración de tiostreptón-Proceder según se indica para tiostreptón en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando en un mezclador de alta velocidad una porción adecuada de Ungüento, pesada con exactitud, con un volumen suficiente de dimetil sulfóxido, medido con exactitud para obtener una concentración conveniente, y filtrar. Diluir con dimetil sulfóxido, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, un volumen medido con exactitud del filtrado así obtenido para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de tiostreptón que se supone igual a la mediana de la dosis del Estándar. Valoración de acetónido de trlamcinolona-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que debe leerse "Ungüento" en lugar de "Crema".

USP 35 Solución estándar: 0,56 mo/mL de ER Nitrofurantoína USP preparada según se indica a continuación. Disolver 50 mg de ER Nitrofurantoína USP en 40,0 mL de dimetilformamida y agregar 50,0 mL de Solución de estándar interno.

Solución muestra: 0,56 mq/mL de Nitrofurantoína preparada según se indica en Solución estándar. S1stema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de modo que el tiempo de retención del pico de nitrofurantoína sea de aproximadamente 8 minutos y las alturas de los picos sean aproximadamente la mitad de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Volumen de inyección: 5-1 O flL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre los picos de acetanilida y nitrofurantoína Desviacion estándar relativa: No más de 2,0% determinada a partir del cociente entre las respuestas de los picos Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de nitrofurantoína (CsH6N 40 5 ) en la porción de Nitrofurantoína tomada: Resultado = (Ru/ Rs) x ( Cs! Cu) x 100

Nitrofurantoína Ru

= cociente de respuesta entre los picos de

nitrofurantoína y el estándar interno de la Solución muestra

Rs

= cociente de respuesta entre los picos de

nitrofurantoína y el estándar interno de la Solución estándar

238,16 CsH6N40s · H20 256,18 2,4-lmidazolidinedione, 1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene] ami no]-; 1-[(5-Nitrofurfuriliden)amino]hidantoína [67-20-9]. Monohidrato [17140-81-7]. DEFINICIÓN La Nitrofurantoína es anhidra o contiene una molécula de agua de hidratación. Contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de CsH6N40s, calculado con respecto a la sustancia anhidra. [NOTA-La Nitrofurantoína y sus soluciones se decoloran por la acción de álcalis y exposición a la luz, y se descomponen en contacto con metales, excepto con acero inoxidable y aluminio.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) Muestra: Previamente secada a 140° durante 30 minutos Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 500 mL de agua. Agregar aproximadamente 30 mL de hidróxido de sodio 1,O N, suficiente para ajustar a un pH de 7,0, y diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (12:88) Solución de estándar interno: 1 mg/mL de acetanilida en agua

C Cu

= concentración de ER Nitrofurantoína USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Nitrofurantoína en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • LÍMITE DE DIACETATO DE NITROFURFURAL Solución estándar: 1 00 11g/mL de ER Diacetato de Nitrofurfural USP en dimetilformamida y acetona (1: 1 O) Solución muestra: Disolver 1 00 mg de Nitrofurantoína en 1 mL de dimetilformamida y diluir con acetona hasta 10,0 m L. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O f.J.L Fase móvil: Cloroformo y metano! (9:1) Solución reveladora: Disolver 0,75 g de clorhidrato de fenilhidrazina en 50 mL de a~ua y decolorar con carbón activado. Agregar 25 mL de acido clorhídrico y mezclar con agua hasta obtener 200 ml. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Proceder según se indica en el capítulo. Desarrollar en la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa, de¡·ar que seque al aire durante 5 minutos y calentar la paca a 1 oso durante 5 minutos. Mientras aún está tibia, localizar las manchas en la placa mediante el rociado de Solución reveladora.

USP 35 Criterios de aceptación: Ninguna mancha producida por la Solución muestra, a un valor RF de 0,7, es mayor en tamaño o intensidad que la producida por la Solución estándar al mismo valor RF: se encuentra no más de 1,0% de di acetato de nitrofurfural. • LÍMITE DE NITROFURAZONA Solución amortiguadora: Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil: Tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (1 0:90) Solución madre de aptitud del sistema: 5,0 11g/ml de ER Nitrofurazona USP y de ER Nitrofurantoína USP en dimetilformamida Solución de aptitud del sistema: 0,5 11_9/ml de ER Nitrofurazona USP y de ER Nitrofurantoma USP en Fase móvil, a partir de Solución madre de aptitud del sistema Solución madre del estándar: 5,0 11g/ml de ER Nitrofurazona USP en dimetilformamida Solución estándar: 0,5 11g/ml de ER Nitrofurazona USP en a9ua, a partir de Solución madre del estándar SoluciÓn muestra: Disolver 100 mg de Nitrofurantoína en 2,0 mL de dimetilformamida y agregar 20,0 mL de agua. Mezclar y dejar en reposo durante 15 minutos para permitir que se forme un precipitado. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de nailon adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de modo que el tiempo de retención del pico de nitrofurazona sea de aproximadamente 10,5 minutos y la altura del pico sea aproximadamente O, 1 de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 375 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,6 mL/min Volumen de inyección: 60-1 00 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de nitrofurazona y nitrofurantoína, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% determinada a partir de la altura del pico, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La altura de cualquier pico que aparezca en la Solución muestra al tiempo de retención correspondiente al del pico principal de la Solución estándar no es mayor que la altura del pico principal de la Solución estándar (no más de 0,01 %). PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1/1 (921) Análisis: Secar una muestra a 140° durante 30 minutos. Criterios de aceptación: La forma anhidra pierde no más de 1,0% de su peso y la forma hidratada pierde ,entre 6,5% y 7,5% d~ su peso. • AREA SUPERFICIAL EsPECIFICA (846) (cuando se declara que se encuentra en forma de macrocristales) Muestra: Desgasificar una porción del polvo que se analizará a 150° durante 1 O minutos a presión ambiental con nitrógeno. Criterios de aceptación: 0,045-0,20 m 2 /g REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es hidratada o anhidra. La Nitrofurantoína en forma de macrocristales,

Monografías Oficiales 1 Nitrofurantoína 4547

así lo indica el etiquetado. El etiquetado indica el área supE:rficial específica y el método utilizado, especificado en ,Area Superficial Específica (846). • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitrofurantoína USP ER Nitrofurazona USP ER Diacetato de Nitrofurfural USP C9H9N01 243,1 7

Nitrofurantoína, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Nitrofurantoína contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de nitrofurantoína (CsH6N40s). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO Muestra: Agregar 1O ml de ácido acético 6 N a una cantidad de contenido de Cápsulas equivalente a 1 00 mg de nitrofurantoína. Calentar la solución a ebullición durante unos pocos minutos y filtrar mientras esté caliente. Enfriar a temperatura ambiente, recoger el precipitado de nitrofurantoína, y secar a 105° durante 1 hora. Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de una dispersión del precipitado así obtenido en aceite mineral presenta máximos sólo a la misma longitud de onda que el de una solución similar de ER Nitrofurantoína USP. • B. El tiempo de retención de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 500 ml de agua. Agregar un volumen de hidróxido de sodio 1,O N (aproximadamente 30 mL) suficiente para ajustar a un pH de 7,0, y diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:22) Solución de estándar interno: 1 mg/mL de acetanilida en a9ua Soluc1ón estándar: Disolver 50 mg de ER Nitrofurantoína USP en 40,0 mL de dimetilformamida y agregar 50,0 mL de Solución de estándar interno. Solución muestra: Transferir, tanto como sea posible, el contenido de 20 Cápsulas a un matraz de 500 ml. Colocar las Cápsulas vae~as en un vaso de precipitados, agregar 25 mL de dimetilformamida, y agitar durante 1 minuto. Decantar en un matraz que contenga el contenido de las Cápsulas. Enjuagar las Cápsulas vacías con otras dos rorciones de 25 mL de dimetilformamida y decantar en e matraz. Agregar suficiente dimetilformamida para llevar el volumen hasta aproximadamente 250 ml. Tapar el matraz y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir con dimetilformamida a volumen y mezclar. Si fuera necesario, la muestra puede homogeneizarse usando un dispersor. Pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media a un matraz adecuado. Transferir una alícuota, equivalente a 50 mg de nitrofurantoína, al matraz. Agregar un volumen medido con exactitud de dimetilformamida para llevar el volumen del matraz hasta 40,0 ml. Agregar 50,0 mL de Solución de estándar interno al matraz, mezclar, y enfriar a temperatura ambiente. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m, desechando los primeros mL del filtrado.

4548 Nitrofurantoína

1 Monografías Oficiales

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno Ll Volumen de invección: 5-1 O u L Aptitud del sistéma Muestra: Solución estándar [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de manera que el tiempo de retención del pico de nitrofurantoína sea de aproximadamente 8 minutos y las alturas de los picos estén a la mitad de la escala completa.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre acetanilida y nitrofurantoína Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, determinada a partir de los cocientes de respuesta de los picos en inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH6N40s en la porción de polvo incluido en la alícuota de muestra:

USP 35

monohidrato): Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la prueba de Disolución 2 de la USP. Medio ácido: Ácido clorhídrico 0,01 N durante 1 hora; 900 mL Medio de solución amortiauadora de oH 7.5: Preparar un concentrado efe solución amortiguadora de pH 7,5 disolviendo 62,2 g de hidróxido de potasio y 129,3 g de fosfato monobásico de potasio en agua, diluir con agua hasta 1 L, y mezclar. Después de 1 hora, camb1ar el Medio áCido a Medio de solución amortiguadora de pH 7,5 agregando 50 mL de concentrado de solución amortiguadora de pH 7,5, y efectuar la prueba durante 6 horas adicionales. Aparato 2: 100 rpm, con dispositivos de sumersión de alambre de acero recubierto con teflón, preparados formando una bobina de aproximadamente 22 mm de largo a partir de un alambre de calibre 20, de 13 cm de long1tud (ver Figura 7) máx1mo: 4 mm

Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru

= cociente de respuesta de los picos de la

R5

= cociente de respuesta de los picos de la

C5

= concentración

Solución muestra Solución estándar

de ER Nitrofurantoína USP en la

Solución estándar (mg/mL)

Cu

= concentración nominal de la Solución muestra

(mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0o/o-ll 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

22mm

• DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 (cuando se declara que contienen macrocristales de nitrofurantoína) Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (± 0,05); 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm Tiempos: 1, 3 y 8 h Solución estándar: ER Nitrofurantoína USP en Medio Condiciones espectrométricas Modo: UV Lon!}itud de onda analítica: 375 nm Solucion muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio si fuera necesario. Blanco: Medio Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de C8 H6N40s disuelta al tiempo de muestreo de 1 hora se ajusta a la Tabla de Aceptación 2 y los porcentajes disueltos en los tiempos de muestreo de 3 y 8 horas se ajustan a los criterios para el momento final de la prueba en la Tabla de Aceptación 2.

Figura l. Dispositivo de inmersión. Tiempos: 1, 3 y 7 h Solución estándar de la etapa ácida: 0,025 mg/mL de ER Nitrofurantoína USP en Medio ácido Solución estándar de la etapa amortiguada: 0,075 mg/mL de ER Nitrofurantoína USP en Medio de solución amorti9uadora de pH 7,5

CondiCiones espectrométricas Modo: UV Longitud de onda analítica: 375 nm Análisis: Determinar la cantidad disuelta de CsH 6N40 5 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda 1sosbéstica aproximadamente a 375 nm en porciones filtradas de cada solución en análisis, diluidas adecuadamente, si fuera necesario, con Medio ácido o Medio de solución amortiguadora de pH 7,5 ruando corresponda, en comparación con la Solución estándar apropiada. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de CsH6N40s disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la siguiente Tabla de Aceptación.

Tiempo (h)-

1 3 8

Cantidad Disuelta 20%-60% No menos de 45% No menos de 60%

Prueba 2 (cuando se declara que contienen ambas formas de nitrofurantoína, macrocristalina y

Tiempo (h)

1 3 7

Cantidad Disuelta (Individual) 2%-16% 27%-69% No menos de 68%

Cantidad Disuelta (Promedio) 5%-13% 39%-56% No menos de 81 o/o

Monografías Oficiales 1 Nitrofurantoína 4549

USP 35 Tabla de Aceptación

Nivel L,

L,

Número de Unidades Analizadas 12

12

Criterios El porcentaje promedio de la cantidad declarada disuelta se encuentra dentro del intervalo de los promedios para cada intervalo y es no menor que la cantidad declarada al momento final de la prueba. Todos los valores individuales se encuentran dentro de los intervalos de los valores individuales para cada intervalo y son no menores que la cantidad declarada al momento final de la prueba. El porcentaje promedio de la cantidad declarada disuelta se encuentra dentro del intervalo de los promedios para cada intervalo y es no menor que la cantidad declarada al momento final de la prueba. No más de 2 de los 24 valores individuales se encuentran fuera de los intervalos especificados de los valores individuales para cada intervalo, y no más de 2 de los 24 son menores que la cantidad declarada al momento final de la prueba.

Prueba 3 (cuando se declara que contienen ambas formas de nitrofurantoína, macrocristalina y monohidrato): Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio ácido Medio de solución amortiguadora de pH 7,5, Ap~rato 2, Tiempos, Solución estándar de la etapa ácida, Solución estándar de la etapa amortiguada y Análisis: Proceder según se indica en Prueba 2.

Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C8 H6 N4 0s disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

_il!l

Cantidad Disuelta (Individual)

Cantidad Disuelta (Promedio)

1 3 7

2o/o-16% 50% 80% No menos de 85%

5o/o-13% 55°/o-75% No menos de 90%

Tiempo

Prueba 4 (cuando se d~clara que c~nti~nen ambas formas de nitrofuranto1na, macrocmtalma y monohidrato): Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio ácido: Ácido clorhídrico 0,01 N durante 1 hora; 900 mL, desgasificado Medio de solución amortiguadora de pH 7,5: Preparar un concentrado de sol_uci?~ amortiguad_ora de pH 7,5 disolviendo 62,2 g _d~ hidrox1do ?e potas1o y 129,3 g de fosfato monobas1co de potas1o e_n agua, diluir con agua hasta 1 ~' y mezclar: Despues .~e 1 hora, cambiar el Medio oC/do a Med1o de soluCion amortiguadora de pH 7,5 agregando 50 mL de concentrado de solución amortiguadora de pH 7,5, y efectuar la prueba durante 9 horas adicionales. Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión helicoidal

Tiempos: 1, 3 y 10 h Solución madre del estándar: Transferir 25 mg de ER Nitrofurantoína USP a un matraz volumétrico de 1 O m L. Agregar 7,5 mL de dimetilformamida y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con dimetilformamida a volumen. Solución estándar de la etapa ácida: Diluir 2,0 mL de la Solución madre del estándar con Medio ácido hasta 200 ml. Solución estándar de la etapa amortiguada: Transferir 3,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con Medio de solución amortiguadora de pH 7,5 a volumen. Blanco madre de la cubierta de las cápsulas: Colocar 1O Cápsulas vacías y limpias en un matraz volumétrico de 900 mL y agregar 800 mL de Medio ácido. Calentar suavemente a 37 ± 0,5° y mezclar hasta que todas las Cápsulas se d_is~elvan. Dejar gue se enfríe a temperatura ambiente y diluir con Med1o oC/do a volumen. Blanco de la cubierta de las cápsulas para la etapa amortiguada: Tra_nsferir 1 00,0 mL del 8/anc? n:odre de la cubierta de las capsulas a un matraz volumetnco de 1 000 ml. Agregar 56 mL de Medio de solución amortiguadora de pH 7,5, diluir con Medio ácido a volumen y mezclar. Filtrar usando el mismo filtro que para 1? Solución muestra. . ., Solucion muestra: Pasar porciones de la soluc1on en análisis a través de un filtro combinado de vidrio de 1,2 ¡.tm/polietersulfona de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros ml. Condiciones espectrométricas Modo: UV-V1s Lon~itud de onda analítica: 375 nm Anális1s: Determinar la cantidad disuelta de CsH6N40s a , . partir de P?rciones de la ~?lució'! muestra en comparacion con la Soluc10n estandar de la etapa OC/da o Solución estándar de la etapa amortiguada apropiada. Corregir por la absorbancia del blanco apropiado de la cubierta de las cápsulas, usando una celda de O, 1 cm y el medio apropiado como blanco. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C8 H6 N40s disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h)

Cantidad Disuelta

1 3 10

No más de 25% 25°/o-50% No menos de 80%

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido Solución A, Fase móvil, Solución de estándar interno, Solución estándar, Sistema cromatográfico y Análisis: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz adecuado y agregar un volumen de dimetilformamida para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,2 mg/mL de nitrofurantoína. Agitar el matraz durante 15 minutos. [NOTA-Si fuera necesario, la muestra puede homo~eneizarse, usando un dispersor.] En el caso de una Capsula de 50 ó 1 00 mg, transferir 40,0 mL de esta solución a un matraz adecuado, agregar 50,0 mL de Solución de estándar interno, mezclar, y enfriar a temperatura ambiente. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de O 45 J.lm, desechando los primeros mL del filtrado. En eÍ caso de una Cápsula de 25 mg, transferir 20,0 mL de la solución a un matraz adecuado y agregar 25,0 mL de Solución de estándar interno en lugar de 50,0 mL.

4550 Nitrofurantoína

1 Monografías Oficiales

USP 35

IMPUREZAS

IDEtHaFDCACIÓt..J

Impurezas Orgán!cas

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO Solución muestra: 1 O mL de Suspensión Oral en 15 mL de acetona Análisis: Entibiar la Solución muestra a 50°, mezclando

• PROCEDIMIENTO: LIMITE DE NITROFURAZONA Solución A: Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil: Tetrahidrofurano y Solución A (1 :9) C'-1 •• ,.:~- _... ... ,.,1.,....., ,.,1...,1 .nr+.;..,,.,t-:t.r•

... .._. ............ ,., ............................. ._. ____ , ................

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Nitrofurazona USP en dimetilformamida Solución estándar: Transferir 2,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz con tapón de vidrio, agre9ar 20,0 mL de agua,¡ mezclar. Soluc1ón madre de aptitu del sistema: 5,0 ¡.¡g/mL de nitrofurazona y de nitrofurantoína en dimetilformamida Solución de aptitud del sistema: Solución madre de aptitud del sistema y Fase móvil (1 :1 O) Solución muestra: Transferir una porción de contenido de Cápsulas equivalente a 100 mg de nitrofurantoína a un matraz de 25 mL con tapón de vidrio. Agregar 2,0 mL de dimetilformamida y agitar durante 5 minutos. Agregar 20,0 mL de agua, mezclar, '1 dejar en reposo durante 15 minutos. Pasar una porc1ón de la mezcla a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 375 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,6 mL/min Volumen de inyección: 60-100 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de manera que el pico de nitrofurazona en el cromatograma de la Solución estándar tenga un tiempo de retención de aproximadamente 1 0,5 minutos y una altura que sea aproximadamente O, 1 de la escala completa.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de nitrofurazona y nitrofurantoína, Solución de aptitud

del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La altura de cualguier pico de la Solución muestra a un tiempo de retencion correspondiente al del pico principal de la Solución estándar es no mayor que la altura del pico principal de la Solución estándar. Se encuentra no más de 0,01% de nitrofurazona. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Las Cápsulas que contienen la forma macrocristalina de nitrofurantoína se etiquetan como tales. Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la f.rueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba . • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitrofurantoína USP ER Nitrofurazona USP

Nitrofurantoína, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Nitrofurantoína es una suspensión de Nitrofurantoína en un vehículo acuoso apropiado. Contiene, en cada 100 mL, no menos de 460 mg y no más de 540 mg de nitrofurantoína (CsH6N40s).

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casi hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire tibio, agregar 1 O mL de ácido acético, calentar a ebullición y filtrar mientras esté caliente. Enfriar el filtrado a temperatura ambiente. Filtrar el precipitado de nitrofurantoína y secar a 1 05° durante 1 hora. Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del precipitado obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Nitrofurantoína USP. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 500 mL de agua. Agregar aproximadamente 30 mL de hidróxido de sodio 1 ,O N, suficiente para ajustar a un pH de 7,0, y diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (12:88) Solución de estándar interno: 0,065 mg/mL de acetanítida en Fase móvil Solución madre del estándar: 0,25 mg/mL de ER Nitrofurantoína USP preparada según se indica a continuación. Transferir fa cantidad requerida a un matraz volumétrico adecuado y disolver en un volumen de dimetilformamida equivalente al 50% del volumen final y una cantidad de agua equivalente al 20% del volumen final. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con dimetilformamida a volumen. Solución estándar: Transferir 4,0 mL de Solución madre del estándar a un matraz con tapón de vidrio y agregar 15,0 mL de Solución de estándar interno. Solución madre de la muestra: Nominalmente 0,25 mg/mL de nitrofurantoína preparada según se indica a continuación. Transferir un volumen de Suspensión Oral a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de agua equivalente al 20% del volumen final y mezclar. Agregar un volumen de dimetilformamida equ1valente al 50% del volumen final y agitar el matraz durante 20 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con dimetilformamida a volumen. Centrifugar una porción de la solución y usar el sobrenadante para preparar la Solu-

ción muestra. Solución muestra: Transferir 4,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz con tapón de vidrio, agregar 15,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de teflón con un tamaño de poro de 5 ¡.¡m, desechando los primeros mL del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de forma que el tiempo de retención del pico de nitrofurantoína sea de aproximadamente 8 minutos y la altura de su pico sea aproximadamente la mitad de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 15 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,5 entre los picos de acetanilida y nitrofurantoína

Monografías Oficiales 1 Nitrofurantoína 4551

USP 35

Desviación estándar relativa: No más de 2 O% determinada a partir del cociente entre las respuestas de los picos Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad por volumen, en mg/1 00 ml, de la cantidad declarada de nitrofurantoína (C 8 H6N40s) en la Suspensión Oral tomada: Resultado = (Rul Rs) x Cs x O

Ru

= cociente de respuesta entre los picos de

nitrofurantoína y el estádar interno de la

Solución muestra Rs

= cociente de respuesta entre los picos de

nitrofurantoína y el estándar interno de la

Solución estándar Cs

= concentración de ER Nitrofurantoína USP en la

O

= factor de dilución,

Solución estándar (mg/ml) Solución madre de la muestra a Solución muestra, 9500

Criterios de aceptación: 460-540 mg/1 00 ml de CsH6N40s PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905) Para Suspensión Oral en envases unitarios: Cumple con los requisitos. • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para Suspensión Oral en envases de unidades múltiples: Cumple con los requisitos. IMPUREZAS • LÍMITE DE N-(AMINOCARBONIL)-N-[([5-NITR0-2FURANIL]METILEN)-AMINO]GLICINA (NF 250) Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: 2,5 ¡lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Nitrofurantoína USP en Fase móvil Solución muestra: Nominalmente 0,05 mg/ml de nitrofurantoína en Fase móvil a partir de Suspensión Oral. Centrifugar una porción de esta solución. Pasar una porción del sobrenadante a través de un filtro de teflón con un tamaño de poro de 5 Jlm, desechando los primeros ml. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de forma que el pico de NF 250 tenga un tiempo de retención entre 3 y 6 minutos y su altura sea aproximadamente O, 1 de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 375 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 30-60 J.!L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La altura de cualquier pico de la Solución muestra a un tiempo de retención correspondiente al del pico principal de la Solución estándar no es mayor que la altura del pico principal de la Solución estándar (no más de 5,0%). PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): 4,5-6,5 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imr>ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitrofurantoína USP ER Compuesto Relacionado A de Nitrofurantoína USP (N-(Aminocarbonii)-N-[([5-nitro-2-furanil]metilen) amino]glicina).

Nitrofurantoína, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Nitrofurantoína contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de nitrofurantoína (CsH6N40 5). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO Muestra: Agregar 1 O ml de ácido acético 6 N a una cantidad equivalente. a 100 mg de nitrofurantoína, a partir de Tabletas reducidas a polvo. Calentar a ebullición durante unos minutos y filtrar mientras está caliente. Enfriar a temperatura ambiente, recolectar el precipitado de nitrofurantoína y secar a 1 oso durante 1 hora. Criterios de aceptación: El espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del precipitado de la Muestra presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Nitrofurantoína USP. • B.. , El tiempo de retención del pico principal de la SoluC/On muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Soluc!~n amortigu~dora: Disolver 6,8 g de fosfato monobaslco de potas1o en ~oo, ~L de agu~. Agregar aproxi-

madamente 30 ml de h1drox1do de sod1o 1 O N suficiente para ajustar a un pH de 7,0, y diluir ~on ~gua hasta 1 L. Fase ~óvil: Ac~tonitri!o y Solución amortiguadora (12:88) Soluc1on de estandar mterno: 1 mg/ml de acetanilida en a~ua Soluc1ón estándar: 0,56 mg/ml de ER Nitrofurantoína USP preparada según se indica a continuación. Disolver 50 mg <;ie ER Nitrofurantoína USP en 40,0 ml de dimetilformamlda y agregar 50,0 ml de Solución de estándar

interno. Solució'"! muestra: Nominalmente 0,56 mg/ml de nitrofuranto~na preparada según se indica a continuación. Mezclar una cantidad equivalente a 50 mg de nitrofurantoína, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no menos de 20), con 40,0 ml de dimetilformamida y agitar mecánic~,mente d~rante. 15 minutos. Agregar 50,0 ml de SoluCion de _estandar mterno, mezclar y enfriar a temperatura amb1ente. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de nailon c_on un tamaño de poro de 0,45 Jlm, desechando los pnmeros ml del filtrado. Sistema cromato9ráf1co (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de forma que el tiempo de retención del pico de nitrofurantoína sea de aproximadamente 8 minutos y la altura del pico sea de aproximadamente la mitad de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Volumen de inyección: 5-1 O J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre acetanilida y nitrofurantoína Desviación estándar relativa: No más de 2 O% determinada a partir del cociente entre las respues'tas de los picos

4552 Nitrofurantoína

1 Monografías Oficiales

Análisis

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nitrofurantoína (C 8 H6N40s) en la porción de Tabletas reducidas a polvo tomada: n .......... ,,I._ ... ....J....,

tn

I n \ " IF I r \ , ,

,,....__..._...,.._....,.._..,__.-\''U/".)/''\'-)/ "-Uj / '

Ru

11"\/'\

1 VV

= cociente de respuesta entre los picos de

nitrofurantoína y el estándar interno de la

Solución muestra

Rs

= cociente

Cs

= concentración de ER Nitrofurantoína USP en la

Cu

= concentración nominal de nitrofurantoína en

de respuesta entre los picos de nitrofurantoína el estándar interno de la

Solución estándar Solución estándar (mg/ml) la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2

(ver Reactivos, Indicadores y Soluciones-Soluciones Amortiguadoras); 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm T1empos: 60 y 120 min Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Nitrofurantoína USP preparada según se indica a continuación. Disolver la cantidad requerida de ER Nitrofurantoína USP en un volumen de dimetilformamida equivalente a 5% del volumen final. Diluir a volumen final con Medio. Solución estándar: 1 O J.lg/ml de ER Nitrofurantoína USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra longitud de onda analítica: 375 nm Blanco: Medio Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de nitrofurantoína (CsH6N40s) disuelta: Resultado = (A u/ As) x ( Cs/ L) x V x 1 00

Au

= absorbancia

As

= absorbancia de la

USP 35

Solución estándar: Transferir 2,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz con tapón de vidrio y agregar 20,0 ml de agua. Solución muestra: Transferir el equivalente a 1 00 mg de nitrofurantoína, a partir de Tabletas reducidas a polvo, a un matraz con tapón de vidrio de 25 ml. Agregar 2,0 ,,¡_ Ut: uÍIItt:LiiíulllldlltÍUd y d'::JÍLal UUidlllt: 5 IIIÍIIULU~. Agregar 20,0 ml de agua, mezclar y dejar en reposo durante 15 minutos. Pasar una porción de la mezcla a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) [NOTA-Ajustar los parámetros operativos de modo que el tiempo de retención del pico de nitrofurazona sea de aproximadamente de 1 0,5 minutos y su altura sea de aproximadamente O, 1 de la escala completa.] Modo: HPLC Detector: UV 375 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,6 ml/min Volumen de inyección: 60-1 00 J.!L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de nitrofurantoína y nitrofurazona, Solución de aptitud del

sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La altura de cualguier pico de la Solución muestra a un tiempo de retencion correspondiente al del pico principal de la Solución estándar no es mayor que la altura del pico principal de la Solución estándar (no más de 0,01 %). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitrofurantoína USP ER Nitrofurazona USP

de la Solución muestra

Solución estándar

Cs

= concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 25% (Q) de la cantidad declarada de nitrofurantoína (CsH6N40s) se disuelve en 60 minutos y no menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de nitrofurantoína (CsH6N40s) se disuelve en 120 minutos. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • LÍMITE DE NITROFURAZONA Solución amortiguadora:

Proceder según se indica en la

Valoración. Fase móvil: Tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (1 0:90) Solución madre de aptitud del sistema: 5,0 J.lg/ml de ER Nitrofurazona USP y de ER Nitrofurantoína USP en dimetilformamida Solución de aptitud del siste!lla: 0,5 J.!.9/mL de ER Nitrofurazona USP y de ER N1trofurant01na USP en Fase móvil, a partir de Solución madre de aptitud del sistema Solución madre del estándar: 5,0 J.lg/ml de ER Nitrofurazona USP en dimetilformamida

Nitrofurazona DCI:

Nitrofural

C6H6N404 198,14 Hydrazinecarboxamide, 2-[(5-nitro-2-furanyl)methylene]-. 5-Nitro-2-furaldehído semicarbazona [59-87-0]. » La Nitrofurazona, secada a 105° durante 1 hora, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C6H6N404. NOTA-Evitar en todo momento la exposición de las soluciones de nitrofurazona a la luz del sol directa, al calor excesivo, a la iluminación fluorescente intensa y a los materiales alcalinos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz y protegerlos de la exposición a la luz solar directa y al calor excesivo.

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrofurazona USP ER Compuesto Relacionado A de Nitrofurazona USP 5-N itro-2 -fu rfu raldazi na. C10H6 N406 278,18

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 8 11g por ml, preparada como se indica en la

Monografías Oficiales

1 Nitrofurazona

4553

cular la cantidad, en mg, de C6H6N404 en la porción de Nitrofurazona tomada, por la fórmula: 12,5C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en ¡Jg por ml, de ER Nitrofurazona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Nitrofurazona y de la Solución estándar, respectivamente.

Valoración. Cociente de absorbancias: A3o6 1 Am no excede de 0,25.

C: Disolver 400 mg de hidróxido de potasio en 1O ml de alcohol. Inmediatamente antes de usar, diluir esta solución con dimetilformamida hasta 100 m l. A 1O ml de la solución preparada agregar unos cristales de Nitrofurazona: resulta una solución purpura. pH (791 )-Suspender 1 g en 100 ml de agua, agitar durante 15 minutos, dejar que la suspensión sedimente y filtrar: el pH del filtrado está entre 5,0 y 7,5. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 1 hora: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: dimetilformamida. Solución estándar: dimetilformamida. Volumen de aplicación: 1 O 11L Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e hidró-

xido de amonio (60:24:3), en una cámara no equilibrada. Visualización: 1 .

Límite de 5-nitro-2-furfuraldazlnaAdsorbente: capa de gel de sílice para cromatografía de 0,5 mm de espesor. Solución de prueba-Transferir 2,0 g a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en 60 ml de dimetilformamida, diluir a volumen con acetona y mezclar. Solución estándar-Transferir 50,0 mg de ER Compuesto Relacionado A de Nitrofurazona USP a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con dimetilformamida, y mezclar. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Nitrofurazona USP es 5-nitro-2-furfuraldazina.] Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1O ml de dimetilformamida, diluir a volumen con acetona y mezclar. Volumen de aplicación: 5 j.ll. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (4:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Con un densitómetro adecuado, equipado con un filtro de una transmitancía máxima de aproximadamente 254 nm, localizar y barrer la mancha producida por la Solución estándar y cualquier mancha de la Solución de prueba que ten$la el mismo R¡que el producido por la Solución estándar: el area y la intensidad de cualquier mancha de la Solución de prueba no son mayores que el área e intensidad producidas por la mancha de la Solución estándar (0,5%). Valoración-Transferir aproximadamente 100 mg de Nitrofu razona, previamente secada y pesada con exact1tud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver en 50 ml de dimetilformamida, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Nitrofurazona USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 8 ¡Jg por ml, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 375 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Cal-

Nitrofurazona, Solución Tópica » La Solución Tópica de Nitrofurazona contiene

no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento (p/p) de la cantidad declarada de C6H6N404. NOTA-Evitar en todo momento la exposición a la luz solar directa, el calor excesivo y los materiales alcalinos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Evitar la exposición a la luz solar directa y el calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Nitrofurazona USP Identificación-Disolver 400 mg de hidróxido de potasio en una mezcla de 9,5 ml de alcohol y 0,5 ml de metanol. Inmediatamente antes de usar, diluir con dimetilformamida a 100 ml. Agregar 1 gota de Solución Tópica a 1O ml de esta solución: se desarrolla una solución púrpura. Valoración-[NOTA-Proteger de la luz todas las soluciones que contengan nitrofurazona.] Solución amortiguadora de trietilamina, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Nitrofurazona, Ungüento. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 ml, con protección actínica, una porción medida con exactitud de Solución Tópica, que equivalga aproxi_mad_amente ~ 1 mg de r:itrofurazona. Agregar 0,2 ml de d1metilformam1da y aproximadamente 25 ml de alcohol tibio (entre 40° y 50°). Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Nitrofurazona, Ungüento. Calcular la cantidad, en mg, de C6H6N404 en la porción tomada de Solución Tópica, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Nitrofurazona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de nitrofurazona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nitrofurazona, Ungüento » El Ungüento de Nitrofurazona es Nitrofurazona en una base adecuada miscible con agua. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nitrofurazona (C6H6N404). NOTA-Evitar en todo momento la exposición a la luz solar directa, al calor excesivo, iluminación fluorescente intensa y materiales alcalinos.

4554 Nitrofurazona

1 Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Evitar la exposición a la luz solar directa, iluminación fluorescente intensa y calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )I=R f\.1~~~0f'. ·~~?0n? U5P Totalidad de la disolución-Un g se disuelve en 9 mL de agua y produce una solución transparente. Identificación-Disolver 400 mg de hidróxido de potasio en una mezcla de 9,5 mL de alcohol y 0,5 mL de metano!. Inmediatamente antes de usar, diluir con dimetilformamida a 1 00 m l. A 1 O mL de esta solución, agregar una cantidad de Ungüento que equivalga aproximadamente a 1 O J-Lg de nitrofurazona y mezclar: resulta una solución púrpura. Valoración-[NOTA-Proteger de la luz todas las soluciones que contengan nitrofurazona.] Solución amortiguadora de trietilamina-Transferir 100 mL de trietilamina a un matraz volumétrico de 1 000 m l. Agregar aproximadamente 800 mL de agua y agregar cuidadosamente 80 mL de ácido fosfórico. Mezclar, dejar enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua, mezclar, y pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,5 J-Lm o menor. Fase móvi/-Prer.arar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y Solución amortiguadora de trietilamina (790:200:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Nitrofurazona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 50 mL, agregar 1 O mL de dimetilformamida y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico con protección actínica de 100 mL, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico con protección actínica de 100 mL que contenga 15 mL de alcohol, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,01 mg de ER Nitrofurazona USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir una porción pesada con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 1 mg de nitrofurazona, a un matraz volumétrico con proteccion actínica de 100 m l. Agregar 0,2 mL de dimetilformamida y aproximadamente 25 mL de alcohol y someter a ultrasonido durante aproximadamente 35 minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y pasar a través de un filtro de nailon con tamaño de poro de 0,5 J-Lm o menor. Usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de nitrofurazona no es menor de 1500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J-LL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de nitrofurazona (C6H6N404) en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: 1OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Nitrofurazona USP en la Preparación estándar;ru y rs son las respuestas de los picos de nitrofurazona obtenidas a partir

USP 35

de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

» La Inyección de Amoníaco N 13 es una solución estéril de 13 NH3 en Inyección de Cloruro de Sodio, adecuada para administración intravenosa, en donde una porción de las moléculas están marcadas con 13 N radioactiva (ver Radiofármacos para Tomografía de Emisión de Positrones-Preparación Magistral (823)). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 13 N expresada en MBq (o mCi) por ml en el momento indicado en el etiquetado.

Actividad específica: sin transportador añadido. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis que estén adecuadamente blindados. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración, la cantidad de 13 N como amoníaco expresado en MBq (mCi) totales por mL, en el momento de la calibración; la hora y fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del 13 N es de 9,96 minutos. La etiqueta también incluye la leyenda "No usar si presenta turbidez o si contiene partículas". Estándares de referencia USP (11 )ER Cloruro de Amonio USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Identidad radionucléidica-Su vida media, determinada usando un sistema detector adecuado (ver Radioactividad (821 )) está entre 9,5 y 10,5 minutos. B: Identidad radioquímica-EI tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Pureza radioquímica. Endotoxlnas bacterianas (85) (ver Esterilización y Garantía de Esterilidad en Radiofármacos para Tomografía de Emisión de Positrones-Preparación magistral (823))-No contiene más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, en donde V es la dosis total administrada máxima, en mL, a la fecha de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5. Pureza radioquímicaFose móvil-Agregar 0,25 mL de ácido nítrico concentrado a 1000 mL de una mezcla de agua y metanol (7:3), filtrar y desgasificar. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Cloruro de Amonio USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Solución de pruebo-Emplear la Inyección. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 4,1 mm x 25 cm rellena con material L17 de 1 O J-Lm. Equiparlo con un detector de rayos gamma y un detector de conductividad. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y

Monografías Oficiales 1 Nitroglicerina 4555

USP 35

registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%.

Nitroglicerina Diluida

Procedimiento-Preparar una mezcla de la Solución estándar y la Solución de prueba (1 :1) e inyectar aproximadamente 20 11L de la mezcla en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Las áreas del pico principal radioactiva y del pico princ_ipal no radioac_tivo son iguales. [NOTA-El volumen de lnyecc1on se puede a¡ustar para obtener un sistema de detección de sensibilidad adecuado.] La radioactividad del pico principal no es menor del 95% de la radioactividad total medida. El tiempo de retención de la Solución de prueba se corresponde con el tiempo de retención de la Solución estándar. Pureza radionucléidica-Empleando un espectrómetro de rayos gamma adecuado (ver Selección de un Equipo de C?nteo en Radioactividad (821 )), realizar el conteo de una allcuota apropiada de Inyección durante un período suficiente para obtener un espectro gamma. El espectro gamma resultante se debe analizar para la presencia de fotopicos identificables que no sean característicos de las emisiones del 13 N. No menos de 99,5% de las emisiones gamma observadas deben corresponder a los picos de 0,511 MeV, de 1,022 MeV, o de dispersión Compton del 1 lN. Pureza química-Este artículo se puede sintetizar mediante diferentes métodos y procesos y, por lo tanto, contiene diferentes impurezas. Se debe controlar la presencia de ingredientes, reactivos y subproductos no etiquetados específicos del proceso y se deben tener en cuenta sus efectos fisiológicos o farmacológicos potenciales. ALUMINIO (a determinar si se empleó aleación de Devarda para reducir 1 lN nitrato/nitrito)Solución estándar de aluminio-Transferir 35,17 mg de sulfato de potasio y aluminio 9o~ecahidrato, pesad~s ~on exactitud a un matraz volumetnco de 1000 mL y dilUir a volumen 'con a~ua para obtener una solución que contenga una concentraCIÓn conocida de 2 11g de aluminio por mL Procedimiento-Pipetear 1O mL de Solución estándar de aluminio y transferir a dos matraces volumétricos de 50 mL. Agregar a cada matraz 3 gotas de anaranjado de metilo SR y 2 gotas de hidróxido de amonio 6 N, agregar despué~­ ácido clorhídrico 0,5 N, gota a gota, hasta qu~ la ~oluc1on se torne roja. Agregar a un matraz 25 mL de t1ogl1co!a~o _de sodio SR y al otro matraz agregar 1 mL de edetato d1sod1co SR. Agregar a cada matraz 5 mL de cianina de eriocromo SR y 5 mL de solución amortiguadora de acetato SR y agregar agua a volumen. Determinar inmediatamente la absorbancia de la solución que contiene el tioglicolato de sodio SR a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 535 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizan_do la solución con edetato disódico SR como blanco. Repet1r el procedimiento usando dos alícuotas de Inyección de 1,O mL. Calcular la cantidad, en 11g por mL, de aluminio en la Inyección tomada, por la fórmula: 20(Tu / Ts) en donde Tu y Ts son las absor.~ancias de las s~l_ucion~s obtenidas a partir d~ la lnyecCion y de la So!~c1on ~s,tandar de aluminio, respectivamente. La concentraCion de 10n aluminio en la Inyección no es mayor de 1O 11g por m L. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1) excepto que la l_nyección se puede distri~~ir o dispensar antes de la finalizaCion de la prueba de Estenlidad (71 ), que empieza dentro de, las. 24 horas posteriores ~ la fabricación final, y que no esta su¡eta a las recomendaciones en Volu-

men en Envase. Valoración de radioactividad-Emplear un sistema calibrado adecuadamente según se indica en Radioactividad (821) y determinar la radioactividad de la Inyección en MBq (o mCi) por ml.

227,09

CJHsNJ09 1,2,3-Propanetriol, trinitrate; Nitroglicerina [55-63-0).

DEFINICIÓN La Nitroglicerina Diluida es una mezcla de nitroglicerina (C1HsNJ09) con lactosa, dextrosa, alcohol, propilenglicol u otro excipiente inerte adecuado para permitir su manipulación segura. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de CJHsNJ09. Por lo general contiene no más de 10% de nitroglicerina (C 3 H5 N 309). [PRECAUCIÓN-Considerando la concentración y la cantidad de nitroglicerina (C 3 HsN109) en la Nitroglicerina Diluida, tomar las precauciones adecuadas cuando se manipule este material. La nitroglicerina es un explosivo potente y puede detonar por percusión o calor excesivo. No aislar la nitroglicerina (CJHsNJ09).] IDENTIFICACIÓN • A. El valor RF de la mancha principal de la Solución muestra A corresponde al de la Solución estándar, se~ún se obtienen en el Procedimiento para Impurezas Organicas. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metano! y agua (1 :1) Solución estándar: 0,075 mg/mL de nitroglicerina, a partir de ER Nitroglicerina Diluida USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir una porción de Nitroglicerina Diluida, equivalente a 7,5 mg de nitroglicerina, a un matraz volumétrico de 100 mL y disolver en 75 mL de Fase móvil. Si fuera necesario, someter a ultrasonido durante 2 minutos o hasta que el sólido se haya dispersado por completo y luego agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y filtrar. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1. [NOTA-Si fuera necesario puede usarse una precolumna corta que contenga relleno L1.] Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico del ana lito Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C 3HsNJ09 en la porción de Nitroglicerina Diluida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

Solución muestra Solución estándar

4556 Nitroglicerina

Cs

1 Monografías Oficiales

= concentración de nitroglicerina en la Solución

esiándar (mg/ml)

Cu

= concentración nominal de la Solución muestra

(mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% IMPIIAF7A~

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución estándar: 400 11g/ml de nitroglicerina, a partir de ER Nitroglicerina Diluida USP en metanol Solución muestra A: Preparar una solución transparente que contenga 400 11g/ml de nitroglicerina, a partir de Nitroglicerina Diluida en m etanol. Solución muestra B: 20 mg/ml de nitroglicerina en metanol, a partir de Nitroglicerina Diluida. Centrifugar una porción, si fuera necesario, para obtener una fase líquida transparente. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgado.)

Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 20 11L de Solución muestra A y de Solución muestra B; 5, 1 O, 1 5 y 20 11L de Solución estándar

Fase móvil: Tolueno y acetato de etilo (4:1) Solución reveladora: Difenilamina en metanol (1 en 1 00) Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra A y Solución muestra B

Aplicar las Muestras a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada. Desarrollar los cromatogramas en la Fose móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, y dejar que la fase móvil se evapore. Rociar la placa con Solución reveladora e irradiar la placa con luz UV de longitud de onda corta y larga durante 15 minutos. Criterios de aceptación: Ninguna mancha de la Solución muestra B, diferente de la mancha principal, es más intensa que la mancha en el cromatograma de la aplicación de 20 11L de la Solución estándar. Comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas a partir de la Solución muestra B con las de las manchas principales de la Solución estándar (correspondientes a 0,5%; 1 ,0%; 1,5% y 2,0%, respectivamente): la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución muestra B es no más de 3%. [NOTA-Los nitratos de glicerina por lo general tienen valores RF de 0,21; 0,37 y 0,61 para glicerinas monosustituidas, disustituidas y trisustituidas, respectivamente.]

USP 35

de Nitroglicerina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Nitroglicerina (C3HsN309). y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. preferentemente de vidrio Tioo 1 o Tipo 11. · Etiquetado-Cuando fuera necesario, indicar en la etiqueta que debe diluirse antes de usar. Envasado

Estándares de referencia USP (1 1 )-

ER Nitroglicerina Diluida USP ER Endotoxina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 Unidades USP de Endotoxina por 11g de nitroglicerina. pH (791 ): entre 3,0 y 6,5, determinado potenciométricamente en una solución preparada agregando 5 ml de agua y 1 gota de solución saturada de cloruro de potasio a 5 ml de la Inyección. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Contenido de alcohol, Método 11 (611): entre 90,0% y 11 0,0% de la cantidad declarada de CzHsOH usando alcohol isopropílico como estándar interno. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Nitroglicerina Diluido. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de la ln-

yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 7,5 mg de nitroglicerina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C3HsN309 en la porcion de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de nitroglicerina en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de nitroglicerina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y evitar la exposición al calor excesivo. Almacenar a 25°, con variaciones pe~mitidas entre 15° y 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitroglicerina Diluida USP

Nitroglicerina, Inyección » La Inyección de Nitroglicerina es una solución estéril preparada a partir de Nitroglicerina Diluida; el disolvente puede contener Alcohol, Propilenglicol y Agua para Inyección. La Inyección

Nitroglicerina, Tabletas Sublinguales » Las Tabletas Sublinguales de Nitroglicerina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de nitroglicerina (C3HsN309).

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente de vidrio. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Cada envase contiene no mas de 100 Tabletas Sublinguales. Etiquetado-El etiquetado indica que las Tabletas Sublinguales son para uso sublingual e indica que se dispensan en el envase original, sin que haya sido abierto, con la siguiente Envasado

Monografías Oficiales 1 Nitroglicerina 4557

USP 35 leyenda destinada al paciente. "Advertencia: Para evitar la pérdida de potencia, conservar las tabletas en el envase original o en otro envase para productos de nitroglicerina etiquetado indicando específicamente que es adecuado para Tabletas Sublinguales de Nitroglicerina. Cerrar herméticamente de inmediato después de cada uso."

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitroglicerina Diluida USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba-Transferir a un recipiente con tapa de

vidrio, una cantidad de Tabletas Sublinguales finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 mg de nitroglicerina, agregar 1 ml de acetona, agitar mecánicamente durante 30 minutos y filtrar. Solución estándar: 1 mg por ml, en acetona. Fase móvil: una mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético glacial (16:4:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Rociar con una solución de difenilamina en metano! (1 en 1 00) e irradiar la placa con luz UV de longitud de onda corta y larga durante aproximadamente 1 O minutos. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Desintegración (701 ): 2 minutos, determinado según se indica para Tabletas Sublinguales. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Nitroglicerina Diluida. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta Sublin$Jual a un recipiente adecuado, disolver y diluir con Fase moví/ para

obtener una solución que contenga aproximadamente 0,075 mg de nitroglicerina por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de nitroglicerina (C 3 H5 N309) en la porción de Tabletas Sublinguales tomada, por la fórmula: VC(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Fase móvil usada para preparar la Preparación de prueba; C es la concentración, en m$) por ml, de ER Nitroglicerina Diluida USP en la Preparacían estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de nitroglicerina obtenidos a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. El conten1do de cada una de las 1 O Tabletas Sublinguales se encuentra en el intervalo comprendido entre 75,0% y 135,0% de la cantidad declarada. Si el contenido de no más de 1 Tableta Sublingual está fuera del intervalo comprendido entre 75,0% y 1 35,0% y si el contenido de ninguna de las Tabletas Sublinguales está fuera del intervalo comprendido entre 60,0% y 150,0%, analizar otras 20 Tabletas. Se cumplen los requisitos si el contenido de cada una de las 20 Tabletas adicionales se encuentra entre el 75,0% y el 1 35,0% de lo declarado en la etiqueta.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Preparar según se indica en la Valoración en Nitroglicerina Diluida.

Preparación de va/oración-Disolver no menos de 20 Tabletas Sublinguales en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,075 mg de nitroglicerina por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad de nitroglicerina (C3HsN309), en mg, en cada Tableta Sublingual tomada, por la fórmula:

100 1 (TDC)(ru 1 r1) en donde Tes la cantidad de Tabletas Sublinguales tomada; O es el factor de dilución de la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por ml, de ER Nitroglicerina Diluida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de nitroglicerina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nitroglicerina, Ungüento » El Ungüento de Nitroglicerina es Nitroglicerina Diluida en una base para ungüento adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de Nitroglicerina (C3HsN309).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar los envases multidosis indicando cerrar con firmeza, inmediatamente después de cada uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nitroglicerina Diluida USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal obtenido en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal obtenido en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Homogeneidad-Cuando se trate de envases monodosis, realizar la Valoración en muestras de cada uno de 1 O envases. Cuando se trate de envases multidosis, realizar la Valoración en una muestra extraída de la parte superior y en una extraída de la parte inferior de cada uno de 5 envases. Cada muestra contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% del valor medio.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Nitroglicerina Diluida. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz Erlen-

meyer de 50 ml con tapón de vidrio una porción de Ungüento, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,0 mg de nitroglicerina, y agregar 25,0 ml de Fase móvil. Sumergir durante 1 O minutos en un baño de agua mantenido a 50°, agitando de modo intermitente hasta que la muestra se disperse. Retirar del baño y agitar vigorosamente durante 1 minuto para obtener un sólido coagulado. Repetir una vez más los pasos de calentamiento y agitación, y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular

4558 Nitroglicerina

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la cantidad, en mg, de CJHsN309 en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: 2SC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de nitrogli..-1"'\ .. ;n..., ..-..n 1......

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de los picos de nitroglicerina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Nitromersol 0-Hg

HC

H

NO

'\d'

C7HsHgN03 351 ,71 7-0xa-8-mercurabicyclo[ 4.2.0]octa-1 ,3,S-triene, S-methyl-2nitro-. 5-Meti 1-2 -n itro-7 -oxa-8-mercu rabiciclo[ 4.2. O] octa-1,3,S-trieno [133-S8-4].

El Nitromersol, secado a 105° durante 2 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C7HsHgN03. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: Una solución (1 en 1 000) en hidróxido de sodio 1 N posee un color anaranjado rojizo. El agregado de ácido clorhídrico 3 N a esta solución hace que el color desaparezca y se forme un precipitado amarillento y floculento. B: A una solución que se prepara disolviendo 2SO mg de Nitromersol en 2,S mL de hidróxido de sodio 1 N y diluida con agua hasta 20 mL, agregar aproximadamente 3 ml de ácido clorhídrico 3 N: se forma un precipitado amarillento. Después de la filtración, el filtrado es prácticamente incoloro o ligeramente amarillo. Reservar el filtrado para la prueba de Iones de mercurio. Disolver el precipitado en 20 mL de agua a la que previamente se le agregaron 2,S mL de hidróxido de sodio 1 N, agregar O,S g de hidrosulfito de sodio y calentar a punto de ebullición: se forma un depósito pesado de mercurio metálico. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Iones de mercurio-Al filtrado obtenido en la prueba de Identificación 8, agregar un volumen igual de sulfuro de hidrógeno SR: no se oscurece el color, aunque puede formarse una pequeña cantidad de un precipitado amarillo claro, floculento. Sustancias Insolubles en álcalis-Agregar 7 mL de hidróxido de sodio 1 N a 1 ,O g de Nitromersol, lue9o diluir con agua a 20 ml. La solución resultante, despues de reposar en la oscuridad en un recipiente con tapón de vidrio durante 24 horas, no presenta más que una leve cantidad de material insoluble. Recoger el residuo insoluble, si hubiera, en un filtro de crisol tarado, lavar el residuo con agua tibia y secar a 1 oso durante 1 hora: el peso del material insoluble no excede de 1 mg (0, 1 %). Nitrocresol no combinado-Agitar 500 mg de Nitromersol con 50 ml de benceno, filtrar, evaporar el filtrado en una cápsula tarada hasta sequedad y secar el residuo a 80° durante 2 horas: el peso del residuo no excede de S mg (1%).

Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 200 mg de Nitromerso!, previamente molido a polvo fino y secado, y transferir a un matraz de Kjeldahl de 500 ml. Agregar 1S ml de ácido sulfúrico, digerir con cuidado agitando ocasionalmente, por rotación suave, sobre una llama, hasta que la solución se torne transparente, color marrón amari::etti..u L:at u, ett~l i
y ayt eyat, ~u la

a ~u la, ~uÍiLietlle ~el Ú-

xido de hidrógeno al 30 por ciento para decolorar la solución. Digerir durante 2 ó 3 minutos, de ser necesario agregar más peróxido de hidrógeno para producir una solución incolora. Enfriar, diluir con agua aproximadamente a 1 00 mL y agregar permanganato de potasio SR hasta que persista un color rosado al calentar. Luego agregar peróxido de hidrógeno SR, gota a gota, hasta que el color desaparezca por completo. Enfriar y agregar S mL de ácido nítrico previamente diluido con 1 O mL de agua. Agregar S mL de sulfato férrico amónico SR y valorar con tiocianato de amonio O, 1 N SV. Cada ml de tiocianato de amonio O, 1 N equivale a 1 7,59 mg de C7HsHgNOJ.

Nitromersol, Solución Tópica » La Solución Tópica de Nitromersol contiene, cada 100 ml, no menos de 180,0 mg y no más de 220,0 mg de Nitromersol (C7HsHgN03).

Nitromersol ................. . Hidróxido de Sodio ........... . Carbonato de Sodio, Monohidrato Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener . . . . . . .

2g 0,4 g 4,25 g

1000 ml

Disolver el Hidróxido de Sodio y el Carbonato de Sodio Monohidrato en 50 ml de Agua Purificada, agregar el Nitromersol y mezclar hasta que se disuelva. Agregar gradualmente Agua Purificada para obtener 1 000 m l. NOTA-Preparar diluciones de Solución Tópica de Nitromersol según sea necesario, dado que tienden a precipitar en reposo. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: A 100 mL agregar 3 mL de ácido clorhídrico 3 N: se forma un precipitado amarillento. Filtrar y retener tanto el filtrado como el precipitado. B: Agregar el precipitado de la prueba de Identificación A a 20 mL de agua y 2,S mL de hidróxido de sodio 1 N. Agregar SOO mg de hidrosulfito de sodio y calentar a ebullición: se forma un depósito pesado de mercurio metálico. Peso específico (841 ): entre 1,OOS y 1,01 O. Iones de mercurio-Al filtrado obtenido en la prueba de Identificación A, agregar un volumen igual de sulfuro de hidrógeno SR: no se oscurece el color, aunque puede formarse una pequeña cantidad de un precipitado amarillo claro, floculento. Valoración-Transferir SO,O mL de Solución Tópica a un matraz Kjeldahl de SOO mL, agregar algunas perlas de vidrio y evaporar hasta aproximadamente S ml. Proceder según se indica en la Valoración en Nitromersol, comenzando donde dice "Agregar 1S mL de ácido sulfúrico".

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Oxido Nitroso N20 44,01 t)litrogen oxide (N20). Oxido de nitrógeno (N20)

[1 0024-97 -2].

El Óxido Nitroso contiene no menos de 99,0 por ciento, en volumen, de N20.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en cilindros. NOTA-Las s[guientes pruebas están diseñadas para reflejar la calidad del Oxido Nitroso, tanto en fase gaseosa como en fase líquida presentes en los cilindros que no han sido abiertos anteriormente. Reducir la presión del envase mediante un regulador. Retirar las mue~tras para las pruebas con la menor liberación posible de Oxido Nitroso en concordancia con el purgado adecuado del aparato de muestreo. Medir los gases con un caudalímetro colocado a continuación de los tubos detectores a fin de reducir al mínimo la contaminación o la alteración en las muestras. Realizar las pruebas en el orden en que se enumeran. Los diferentes tubos detectores requeridos en las pruebas respectivas están enumerados en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores

y Soluciones.

IdentificaciónA: Manteniendo los envases a la misma temperatura, entre 15° y 25°, tomar co_ncomitantemente la lectura de la presión del envase de Oxido Nitroso y la de un envase de estándar certificado de óxido nitroso (ver Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones). [NOTA-No utilizar el estándar certificado de óxido nitroso si el contenido del envase se ha consumido hasta menos deJa mitad de su capacidad total.] La presión del envase de Oxido Nitroso esta dentro de 50 psi de la presión del estándar certificado de óxido nitroso. B: Pasar 1 00 ± 5 mL del material Jiberado de la fase de vapor del contenido del envase de Oxido Nitroso a través de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: no se observa ningún cambio de color (a diferencia del dióxido de carbono). C: Recoger aproximadamente 1 00 mL del gas en análisis en un tubo de 100 mL equipado con una llave de paso en la parte superior. Abrir la llave de paso y agregar rapidamente una solución recién preparada de 500 mg de pirogalol en 2 mL de agua y una solución recién preparada de 12 g de hidróxido de potasio en 8 mL de agua. Cerrar inmediatamente la llave de paso y mezclar: el gas no es absorbido y la solución no se torna marrón (a diferencia del

1 Nizatidina 4559

de la muestra vaporizada más cualquier exceso necesario para asegurar un lavado adecuado de aire del sistema. Pasar 550 ±50 mL de este gas a través de un tubo detector de óxido nítrico-dióxido de nitrógeno a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 1 ppm. Halógenos-Pasar 1 000 ±50 mL del material liberado de la fase de vapor del contenido del envase a través de un tubo detector de cloro a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 1 ppm. Dióxido de carbono-Pasar 1000 ±50 mL del material liberado de la fase de vapor del contenido del envase a través de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,03%. Aire-No más de 1,0% de aire está presente, determinado según se indica en Valoración. Valoración-:;-lntroducir en un cromatógrafo de gases una muestra de Oxido Nitroso tomada de la fase líqu1da, según se indica en la prueba de Dióxido de nitrógeno, mediante una válvula para muestreo de gases. Seleccionar las condiciones de funcionamiento del cromatógrafo de gases de manera que la respuesta del pico resultante del siguiente procedimiento corresponda a no menos de 70% de la lectura de la escala completa. Preferentemente, usar un aparato correspondiente al tipo general con una columna que tenga una longitud de 6 m y un diámetro interno de 4 mm y rellena con perlas porosas de polímero que permitan una separación total del N2 y el 02 con respecto al N20, aunque el N2 y el 02 no puedan ser separados entre sí. Emplear como gas transportador helio de grado industrial (99, 99%), con un detector de conductividad térmica, y controlar la temperatura de la columna: la respuesta del pico producido por la muestra de valoración presenta un tiempo de retención que se corresponde con el del un estándar certificado de aire-helio (ver Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), y equivale a no más de 1,0% de aire cuando se compara con la respuesta del pico del estándar certificado de aire-helio, indicando no menos de 99,0%, en volumen, de N20.

Nizatidina

oxígeno).

Agua-Cumple con los requisitos de la prueba para Agua en Dióxido de Carbono. Límite de amoníaco-Proceder con el Óxido Nitroso según se indica en la prueba de Monóxido de carbono, excepto que se debe usar un tubo detector de amoníaco: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,0025%. Límite de óxido nítrico-Pasar 500 ±50 mL del material liberado de la fase de vapor del contenido del envase a través de un tubo detector de óxido nítrico-dióxido de nitrógeno a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 1 ppm. Monóxido de carbono-Pasar 1000 ±50 mL del material liberado de la fase gaseosa de los contenidos del envase a través de un tubo detector de monóxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,001 o/o. Dióxido de nitrógeno-Disponer un envase de modo que, cuando se abra la válvula, se libere una porción de la fase líquida del contenido a través de un trozo de tubo lo suficientemente largo como para dejar que todo el líquido se vaporice durante el paso y para evitar que la escarcha llegue hasta la entrada del tubo detector. Liberar dentro del tubo un flujo de líquido suficiente para suministrar 550 mL

C,2H21 Ns02S2 331,46 1, 1-Ethenediamine, N-[2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]-4-thiazoly:l] methyl]thio ]ethyi]-N' -methyl-2 -nitro-. N-[2 -[l[ 2 -[ (Dimetilam ino )metil]-4-tiazolil] metil]tio ]etii]-N' -metil-2-nitro-1, 1-etenodiamina [76963-41-2]. » La Nizatidina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,2H21 Ns02S2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nizatidina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

4560 Nizatidina

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Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 2 g,

pesados con exactitud, a 1ooa durante 1 hora: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. (7)••ro7.:. rrnrna•nnr~f'll"a-- ----·---Wiil--·-·----~-·-

Solución A-Usar la Solución amortiguadora preparada como se indica en la Valoración. Solución 8-Usar metanol. Diluyente-Preparar una mezcla de Solución A y Solución B

(76:24). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Soluciones estándar-Disolver cuantitativamente una can-

tidad pesada con exactitud de ER Nizatidina USP, si es necesario hacerlo en diluciones sucesivas, en Diluyente y someter a ultrasonido si es necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de 50 ¡J.g por mL (Solución estándar 7). Diluir cuantitativamente porciones de la Solución estándar 7 con Diluyente para obtener Solución estándar 2 y Solución estándar 3 con concentraciones conocidas de 25 ¡J.g por mL y 15 ¡.rg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Preparar una solución de Nizatidina en Diluyente con una concentración de aproximadamente 5 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡J.m. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1 mL por minuto. Programar e cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

0-3 3-20 20--45 45-50 50-70

Solución A

Solución 8

(%) 76 76--->50 50 50--->76 76

(%) 24 24--->50 50 50--->24 24

si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nizatidina USP en Fase móvil, someter a ultrasonido de ser necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mq por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de 15 mg de Nizatidina a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en Fase móvil, someter a ultrasonido de ser necesario, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡J.m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar '1 registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡J.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,2H21Ns02S2 en la porción de Nizatidina tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Nizatidina USP en la Preparación estándar y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Eluclón isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

De ser necesario, hacer ajustes a la composición de la Fase Móvil para obtener un tiempo de retención de aproximadamente 12 minutos para el pico principal de nizatidina (ver

Nizatidina, Cápsulas » Las Cápsulas de Nizatidina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Nizatidina (C,2H21 Ns02S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar 7 y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el factor de asi-

permeables resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

metría no es mayor de 2,0.

Estándares de referencia USP (11 ) -

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 IJ.L) de la Solución estándar 7, Solución estándar 2, Solución estándar 3 y de la Solución de prueba y dejar que eluya la Solución de prueba

durante no menos de tres veces el tiempo de retención de la nizatidina. Registrar los cromatogramas y medir las áreas para todos los p1cos. La suma de las áreas de los picos, excluyendo el area del pico de nizatidina, obtenido de la Solución de prueba no es más de tres veces el área del pico principal obtenido de la Solución estándar 2 y ningún pico obtenido de la Solución de prueba tiene un área mayor que el área del pico principal obtenido de la Solución estándar 3: no se encuentra más de 0,3% de ninguna impureza individual, ni más de 1,5% del total de las impurezas.

ValoraciónSolución amortiguadora-Preparar una solución O, 1 M disolviendo 5,9 g de acetato de amonio en 760 mL de agua. Agregar 1 mL de dietilamina y ajustar con ácido acético hasta un pH de 7,5. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metanol (76:24). Hacer ajustes

ER Nizatidina USP

IdentificaciónA: Vaciar el contenido de 2 Cápsulas en un vaso de precipitados, agregar 20 mL de metanol y agitar por rotación moderada durante aproximadamente 2 minutos. Filtrar a través de un papel de filtro y evaporar la solución de metano! con una corriente de aire fresco hasta sequedad: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Nizatidina USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar interno, según lo obtenido en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,2H2,Ns02S2 a partir de las absorbancias UVa la longitud

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de onda de máxima absorción, aproximadamente a 314 nm, usando porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Nizatidina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C 12H21 Ns02S2 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pureza cromatográfica-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Solución amortiguadora y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Nizatidina. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nizatidina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Retirar tan completamente como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de nizatidina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 50 mL de Fase Móvil y someter a ultrasonido durante aproximadamente 3 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de nizatidina y fenol en Fase móvil que contenga 40 ¡.¡g de cada una por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de nizatidina y fenol no es menor de 1,5, el factor de asimetría del pico de nizatidina no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Cromatografiar aproximadamente 1 O ¡.¡L de la Solución estándar y la Solución de prueba, correr el cromatógrafo durante dos veces el tiempo de elución de nizatidina. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcenta¡·e de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada, por a fórmula: 2(r; 1 r,)

en donde r, es la respuesta de cada pico de impureza en la Solución de prueba y r, es la respuesta del pico de nizatidina en la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni más de 1,5% de impurezas totales. Valoración-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Solución amortiguadora y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Nizatidina. Solución de estándar interno-Preparar una solución de fenol en Fase móvil con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nizatidina USP en la Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de O, 1 mg por m L. Preparación de valoración-Pesar con exactitud no menos de 1 O cápsulas. Retirar tan completamente como sea posible el contenido de las Cápsulas y mezclar los contenidos combinados. Limpiar y pesar con exactitud la cubierta de las Cápsulas y calcular el peso neto del contenido de las Cápsulas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL una porción pesada con exactitud del contenido de las Cápsulas mezcladas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de

1 Nonoxinol 4561

nizatidina, agregar 200 mL de Solución de estándar interno y someter a ultrasonido durante algunos minutos. Enfriar, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Filtrar una porción de la solución, transferir 1,O mL de la solución filtrada a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre nizatidina y el estándar interno de fenol no es menor de 3, el factor de asimetría, T, para el pico de nizatidina no es mayor de 1,6 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡..tL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para fenol y 1,O para nizatidina. Calcular la cantidad, en mg, de C12H21Ns02S2 en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

5000C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Nizatidina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta del pico de nizatidina con referencia al pico del estándar interno para la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Nonoxinol 9 H,c,~" _.....:;

_./"...... l_.-QH

O

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a -(p-N onyl ph enyl)-ffi-hyd roxynon a (oxyethylen e) [26027-38-3]. » El Nonoxinol 9 es una mezcla líquida anhidra que consiste principalmente en éteres monononilfenílicos de polietilenglicoles correspondientes a la fórmula:

C9H19C6H4(0CH2CH2)n0H en donde el valor promedio de n es aproximadamente 9. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de nonoxinol 9. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Nonoxinol 9 USP

IdentificaciónA: Su espectro de absorción IR, obtenido al extender una película capilar de esta mezcla entre placas de cloruro de sodio, muestra máximos a 1117 cm- 1 (intenso); a 1512; 1582 y 161 O cm- 1 (medianos, agudos); a 2871; 2928 y 2956 cm- 1 (intensos, no resueltos); a 831 cm- 1 (medio, ancho); y a 1250 cm- 1 (mediano, agudo). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con

4562 Nonoxinol

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el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Punto de turbidez-Transferir 1,O g a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 99 g de agua y mezclar para disolver. Verter aproximadamente 30 mL de la solución en un tubo de ensayo de 70 ml. Colocar el tubo de ensavo en un baño de aguá caliente y revolver constantemente el contenido con un termómetro hasta que la solución se torne turbia, luego retirar inmediatamente el tubo de ensayo del baño para que la temperatura no aumente más de 2o más y continuar mezclando. El punto de turbidez es la temperatura a la que la solución se torna lo suficientemente transparente para que se pueda ver fácilmente el bulbo completo del termómetro: está entre 52° y 56°. Índice de acidez (401 ): no más de 0,2. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Polietilenglicol-Transferir aproximadamente 1 O g, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 mL. Agregar 1 00 mL de acetato de etilo y meclar en un agitador magnético para lograr la disolución. Transferir, con la ayuda de 100 mL de cloruro de sodio 5N, a un separador con forma de pera, de 500 mL con un tapón de vidrio. Insertar el tapón y agitar vigorosamente durante 1 minuto. Retirar el tapón con cuidado para liberar la fresión. Sumergir un termómetro en la mezcla y colocar e separador de modo que quede sumergido parcialmente en un baño de agua que se mantiene a 50°. Agitar el separador por rotación moderada mientras la temperatura interna se eleva de 40° a 45°, luego retirar inmediatamente el separador del baño, secar la superficie externa, escurrir la capa (inferior) de solución salina a otro separador con forma de pera, de 500 ml. Del mismo modo, extraer la capa de acetato de etilo una segunda vez con 1 00 mL de cloruro de sodio 5 N recién preparado y combinar los dos extractos acuosos. Desechar la capa de acetato de etilo. Lavar las capas acuosas combinadas con 1 00 mL de acetato de etilo, usando la misma técnica y escurrir la capa (inferior) de solución salina a un separador limpio de 500 mL con forma de pera. Desechar la capa de acetato de etilo. Extraer la capa acuosa con dos porciones sucesivas de 1 00 mL de cloroformo, drenando las capas (inferiores) de cloroformo a través de un filtro de papel plegado Whatman 2V y combinarlas en un vaso de precipitados de 250 ml. Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y continuar el calentamiento hasta que ya no se perciba olor a cloroformo. Dejar que el vaso de precipitados se enfríe. Agregar 25 mL de acetona y disolver el residuo en un agitador magnético. Filtrar a través de un filtro de papel plegado Whatman 2V a un vaso de precipitados tarado de 250 mL y enjuagar con dos porciones de 25 mL de acetona. Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad. Secar al vacío a 60° durante 1 hora. Dejar que el vaso de precipitados se enfríe y pesar: no se encuentra más de 1 ,Oo/o de polietilenghcol.

Óxido de etlleno libreNonoxinol 9 purificado-Mantener el Nonoxinol 9 a una temperatura de 150° mezclando constantemente en un recipiente abierto hasta que ya no muestre un pico para el óxido de etileno cuando se cromatografía como se indica a continuación. Soluciones estándar-{NOTA-EI óxido de etileno es tóxico e inflamable. Preparar estas soluciones en una campana bien ventilada, con sumo cuidado.] Enfriar todos los aparatos y reactivos usados en la preparación de las soluciones estándares en un refrigerador o congelador antes de usarlos. Llenar un frasco a presión enfriado con óxido de etileno líquido desde un cilindro pequeño conteniendo el gas normalizado (lecture bottle) y almacenar en un congelador cuando no se usa. Usar un trozo pequeño de película de polietileno para evitar que el líquido entre en contacto con la junta de goma. Transferir aproximadamente 100 mL de alcohol isopropílico frío a un matraz volumétrico de 500 ml. Usando una probeta graduada enfriada, transferir 25 mL de óxido de etileno al alcohol isopropílico y mezclar por rotación mo-

USP 35 derada. Diluir a volumen con más alcohol isopropílico enfriado, colocar el tapón y mezclar por rotación moderada. Esta solución madre contiene aproximadamente 43,6 m~ de óxido de etileno por ml. Pipetear 25 mL de ácido clorhldrico alcohólico 0,5 N, preparado mediante la mezcla de 45 mL de ácido clorhídrico con 1 litro de alcohol, y transferir a un matraz t:rlenmeyer de .':>UU mL que contenga 4U g de cloruro de magnesio hexahidrato. Agitar la mezcla para lograr la saturación. Pipetear 1 O mL de la solución de óxido de etileno, transferir al matraz y agregar 20 gotas de verde de bromocresol SR. Si la solución no es amarilla (ácida), agregar un volumen adicional, medido con exactitud, de ácido clorhídrico alcohólico 0,5 N para obtener un exceso de aproximadamente 1 O m L. Registrar el volumen total de ácido clorhídrico alcohólico 0,5 N agregado. Insertar el tapón en el matraz y dejar en reposo durante 30 minutos. Valorar volumétricamente el exceso de ácido con hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV. Valorar un blanco, usando 10,0 mL de alcohol isopropílico en lugar de solución de óxido de etileno, agregando el mismo volumen total de ácido clorhídrico alcohólico 0,5 N y registrar la diferencia de volúmenes requerida. Cada mL de diferencia entre los volúmenes de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N consumido equivale a 22,02 mg de óxido de etileno. Calcular la concentración, en mg por mL, de óxido de etileno en la solución madre. Estandarizar diariamente. Almacenar en un refrigerador. Preparar una solución estándar de 1 000 ppm del siguiente modo: transferir a un recipiente, un volumen calculado de solución madre fría (aproximadamente 2 mL) que contenga 88,6 mg de óxido de etileno, basándose en la estandarización, y agregar 87,0 g de Nonoxinol 9 purificado. Preparar estándares de 1 O; 5 y 0,5 ppm diluyendo cuantitativamente el estándar de 1 000 ppm con más Nonoxinol 9 purificado. Preparaciones estándar-Transferir 5 ± 0,01 g de cada Solución estándar a viales para suero adecuados equipados con

septos de cierre a presión diseñados para aliviar presiones excesivas y sellarlos. Preparación de prueba-Transferir 5 ± 0,01 g de Nonoxinol 9 a un vial para suero del mismo tipo que los viales usados para las Preparaciones estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama. Normalmente, el instrumento contiene una columna de níquel de 6,4 m x 2,1 mm rellena con soporte 59 de malla 60 a 80, la columna se mantiene a 100°, el inyector se mantiene a 160°, el detector se mantiene a 200° y se usa helio como gas transportador a una velocidad de flujo de 30 mL por minuto. La resolución, R, entre óxido de etileno y acetaldehído, al cromatografiar una solución que contiene 1 O J.lg por mL de cada uno en Nonoxinol 9 purificado, no es menor de 1 ,5. Ninguno de los puntos empleados para construir la línea recta de la curva de Calibración se desvía de la línea en más de 1 Oo/o. Calibración-Colocar en un horno el vial que contiene la Preparación estándar de óxido de etileno de 1 O ppm y calentar a 90° durante 30 minutos. Retirar el vial del horno. Usando una jeringa hermética a los gases, inyectar inmediatamente en el cromatógrafo una alícuota de 1 00 11L del gas del vapor confinado en el espacio superior. Obtener el área para el pico del óxido de etileno (tiempo de retención de aproximadamente 8 minutos). Elevar la temperatura de la columna a 200° después de la elución del óxido de etileno para volatilizar los componentes pesados. Reequilibrar la columna a 100°. Repetir los pasos anteriores, usando los viales que contienen 5 y 0,5 ppm de la Preparación estándar. Graficar las unidades de área en función de las ppm de óxido de etileno para las preparaciones estándares en papel de escala lineal y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los puntos. Procedimiento-Colocar en un horno el vial que contiene la Preparación de prueba y calentar a 90° durante 30 minutos. Retirar el vial del horno. Inmediatamente, inyectar en el cromatógrafo de gases una alícuota de 100 )lL del vapor

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confinado en el espacio superior y obtener el área para el pico del óxido de etileno. Calcular la concentración de óxido de etileno en la muestra, en ppm, por la fórmula:

ruS en donde ru es el área del pico obtenido a partir de la Preparación de prueba y S es la pendiente de la curva estándar, en ppm por unidad de área. No se encuentra más de 1 ppm.

Límite de dioxanoAparato-Ensamblar un aparato de destilación al vacío de sistema cerrado, empleando llaves de paso para vacío de vidrio (A, 8 y C), como se muestra en el diagrama adjunto. El tubo concentrador (O)* está hecho de vidrio de borosilicato o cuarzo (no sílex), está graduado con suficiente precisión para medir los 0,9 mL o más de destilado recogido y está marcado de modo que el analista pueda diluir con exactitud a 2,0 mL. Solución estándar-Preparar una solución de dioxano en agua con una concentración conocida de aproximadamente 100 Jlg por m L. Usar una solución recién preparada. Solución de prueba-Transferir 20,0 g a un matraz de fondo redondo de SO mL (E) con un junta 24/40 de vidrio esmerilado. Agregar 1 ,O mL de agua. Colocar una barra magnética recubierta de teflón en el matraz, insertar el tapón y mezclar. Sumergir el matraz en un baño de hielo y enfriar durante aproximadamente 1 minuto. Envolver el tubo que conecta el tubo concentrador (O) y el matraz de fondo redondo con una cinta térmica y aplicar aproximadamente 1 O V a la cinta. Aplicar un recubrimiento liviano de grasa de silicona para alto vacío a las juntas de vidrio esmerilado y conectar el tubo concentrador a la junta 10/30 y el matraz de fondo redondo a la junta 24/40. Sumergir la trampa de vacío en un vaso Dewar lleno de nitrógeno líquido, cerrar las llaves de paso A y 8, abrir la llave de paso C y comenzar a vaciar el sistema con una bomba de vacío. Preparar un baño con una suspensión espesa de hielo seco pulverizado y metanol y elevar el baño hasta el cuello del matraz de fondo redondo. Después de congelar el contenido del matraz durante aproximadamente 1 O minutos, y una vez que el sistema de vacío se encuentre operando a una presión de O,OS mm o menor, abrir la llave de paso A durante 20 segundos y luego cerrarla. Eliminar el baño de suspensión espesa y dejar que el matraz se entibie en aire caliente durante aproximadamente 1 minuto. Sumergir el matraz en un baño de agua mantenido a una temperatura entre 20° y 2S y después de aproximadamente S minutos entibiar el baño de agua hasta 3So a 40° (suficiente para licuar la mayoría de las muestras) mientras se mezcla de modo lento pero constante con una barra magnética. Refrescar el agua del baño con hielo y enfriar durante aproximadamente 2 minutos. Remplazar el baño de agua por un baño con la suspensión espesa, congelar el contenido del matraz de fondo redondo durante aproximadamente 1 O minutos, abrir la llave de paso A durante 20 segundos y luego cerrarla. Retirar el baño de suspensión espesa y repetir los pasos de calentamiento como antes, y alcanzar en esta oportunidad a una temperatura final de 4SO a soo o la temperatura necesaria para fundir la muestra por completo. Si hubiera condensación en el tubo que conecta el matraz de fondo redondo al tubo concentrador, incrementar lentamente el voltaje aplicado a la cinta térmica y calentar hasta que la condensación desaparezca. Agitar con un agitador magnético durante todos los pasos sigu1entes. Muy lentamente, sumergir el tubo concentrado en un vaso Dewar que contenga nitrógeno líquido. [Precau0

,

ción-Cuando hay un destilado líquido en el tubo concentrador, sumergir el tubo en el nitróc;¡eno líquido muy lentamente o el tubo se romperá.] Comenzara a destilar agua en el tubo concentrador. A medida que se forma hielo en el tubo concentrador, elevar el vaso Dewar para mantener el nivel del • Un tubo adecuado es el Tubo concentrador Chromaflex, de Kontes Glass Co., Vineland, NI (Nljmero de catálogo K42560-0000).

1 Nonoxinol 4563

nitrógeno líquido ligeramente por debajo del nivel del hielo en el tubo. Cuando comience a congelarse el agua en el cuello de la junta 1 0/30, o cuando el nitrógeno líquido alcanza la graduación de 2,0 mL en el tubo concentrador, retirar el vaso Dewar y dejar que el hielo se funda sin calentarlo. Después de que el hielo se funda, verificar el volumen del agua que destiló y repetir la secuencia de enfriar y licuar hasta que se recojan no menos de 0,9 mL de agua. Congelar el tubo una vez más durante 2 minutos y liberar el vacío abriendo primero la llave de paso 8 y luego la llave de paso A. Retirar el tubo concentrador del aparato, cerrarlo con un tapón lubricado y dejar que el hielo se funda sin calentar. Mezclar el contenido del tubo concentrador agitando por rotación suave, registrar el volumen de destilado y diluir con agua a 2,0 mL si fuera necesario. Al manómetro

Mcleod

Aparato de Destilación al Vacío de Sistema Cerrado para Dioxano

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama. En condiciones normales, equipar el instrumento con una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m que contiene soporte S1 O. La columna se mantiene a una temperatura de aproximadamente 140°, el inyector a 200° y el detector a 2S0°. El gas transportador es helio o nitrógeno, que fluyen a una velocidad de aproximadamente 3S mL por minuto. Instalar un depurador de oxígeno entre la línea de gas transportador y la columna. Acondicionar la columna durante aproximadamente 72 horas a 230° con un flujo transportador de 30 a 40 mL por minuto. [NOTA-El soporte S1 O es sensible al oxígeno. Cada vez que se instala una columna, lavar con un chorro de gas transportador durante 30 a 60 minutos antes de calentar.] Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 2 a 4 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba. La altura del pico en el cromatograma de la Solución de prueba no es mayor que la del cromatograma de la Solución estándar; no se encuentra más de 1 O Jlg por g. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada que contenga una mezcla de metanol y agua (80:20), hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver octoxinol 9 y ER Nonoxinol 9 USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 2S mg de cada uno por mL. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de .SR Nonoxinol 9 USP en Fase móvi! para obtener una soluc1on que contenga una concentrac1on conocida de aproximadamente 2S mg por ml. Preparación de valoración-Disolver aproximadamente 2,S g de Nonoxinol 9, pesado con exactitud, en Fase móvil en un matraz volumétnco de 1 00 mL, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar.

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Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 25 cm rellena con material L1 de 1 O ¡lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la SoluCión de resolución: la resolución, R, no es menor de 2,0. Cromatografiar inyecciones repetidas de la neparación estánuur: ios oiiyórneros cie nonoxinoi eiuyen como un pico principal, por lo general con hombros y pequeños picos. Incluir éstos en la respuesta del pico de Nonoxinol 9. La desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al Nonoxinol 9, incluyendo los hombros y los pequeños picos. Calcular la cantidad, en mg, de Nonoxinol 9 en la porción de la muestra tomada, por la fórmula:

1 OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Nonoxinol 9 USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de Nonoxinol 9 obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Bitartrato de Norepinefrina H

OH

HO~" NH, /

HO

1

Análisis: Agregar 2 gotas de cristal violeta SR a la Solución muestra y valorar con ácido perclórico O, 1 1'~ SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,93 mg de CsH,, N03 · C4H606. Lrn:enos ae aceptaCion: Sl/,00-o-iúL,Ü'Yo, con respecLO a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,1 %, a partir de 200 mg Impurezas Orgán!cas • PROCEDIMIENTO: LIMITE DE ARTERENONA Solución muestra: 2 mg/mL en agua Análisis: Determinar la absortividad de la Solución muestra (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) a 310nm. Criterios de aceptación: No más de 0,2

PRUEBA~ E~PECÍFICAS • ROTACION 0PTICA, Rotación Específica (781 S): -10° a -12° Solución muestra: 50 mg/mL en agua • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 4,5%-5,8% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Bitartrato de Norepinefrina USP

O

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HO

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H o

Bitartrato de Norepinefrina, Inyección 337,28

CsH,,NOz · CH606 319,27 1 ,2-Benzenediol, 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-, (R)-,[R-(R*, R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1 :1) (salt), monohydrate; Tartrato (sal) de (-)-a-(aminometil)-3,4-dihidroxibencil alcohol (1 :1 ), monohidrato [ 69815-49-2]. Anhidro [51-40-1). DEFINICIÓN El Bitartrato de Norepinefrina contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de CsH,,N03 · C4H606, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. PROCEDIMIENTO Solución muestra: 5 mg/mL en agua. Análisis: Agregar 1 gota de cloruro férrico SR a 2 mL de Solución muestra. Criterios de aceptación: Se desarrolla un color verde intenso. • C. PROCEDIMIENTO Solución muestra: 0,01 ¡lg/mL Análisis: Agregar 1,O mL de yodo O, 1 O N a 1 O mL de Solución muestra. Dejar en reposo durante 5 minutos y a~re~ar 2,0 mL de tlosulfato de sodio O, 1 O N. Cntenos de aceptación: La solución es incolora o tiene a lo sumo un leve color rosado o violáceo (la epinefrina y el isoproterenol al mismo pH, de aproximadamente 3,5, producen un intenso color marrón rojizo o violeta). VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: 25 mg/mL de Bitartrato de Norepinefrina en ácido acético glacial. Si fuera necesario, entibiar levemente hasta disolver.

La Inyección de Bitartrato de Norepinefrina es una solución estéril de Bitartrato de Norepinefrina en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de norepinefrina (CsH,, N03). »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado--Etiquetar la Inyección en términos de mg de norepinefrina por mL y, si fuera necesario, etiquetar indicando que se debe diluir antes de usar. La etiqueta indica que la Inyección no se debe usar si el color es rosado o más oscuro que ligeramente amarillo o si contiene un precipitado. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Norepinefrina USP Color y transparenciaSolución estándar-Transferir 2,0 mL de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la Inyección (Solución de prueba) en un tubo de ensayo de vidrio transparente adecuado contra un fondo blanco: la solución no es de color rosado y no contiene precipitado. Si se observa un color amarillo en la Solución de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede la de la Solución estándar.

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1 Noretindrona

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IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación B en Bitartrato de Norepmefrina. B: Diluir la Inyección con agua hasta una concentración de 1 mg en 5 m L. A 1O mL de la dilución, agregar 2,0 mL de yodo O, 1O N, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 3,0 mL de tiosulfato de sodio O, 1O N: la solución es incolora o, como máximo, presenta un leve color rosado o violeta (la epinefrina y el isoproterenol al mismo pH, aproximadamente 3,5, producen un color marrón rojizo o violeta). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 83,4 Unidades USP de Endotoxina por mg de norepinefrina. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 800 mL de agua. Agregar 200 mL de metanol y ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0 ±O, 1. Pasar a través de un filtro de membrana. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Bitartrato de Norepinefrina USP, pesada con exactitud, en ácido acético diluido recién preparado (1 en 25) y diluir cuantitativamente, si fuera necesano hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg de bitartrato de norepinefrina monohidrato por mL. PrEparación de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de norepinefrina, a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar ácido acético diluido (1 en 25) a volumen y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver una cantidad adecuada de clorhidrato de isoproterenol en la Preparación estándar para obtener una solución que contenga, en cada mL, 0,4 mg de ER Bitartrato de Norepinefrina USP y 0,4 mg de clorhidrato de isoproterenol. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,5; la resolución, R, entre los picos de norepinefrina e isoproterenol no es menor de 4,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de norepinefrina (CsH11 NO¡) en cada mL de la Inyección, por la fórmula:

(169, 18 1 337,29)(25( 1 V)(ru 1 rl) en donde 169,18 y 337,29 son los pesos moleculares de la norepinefrina y del bitartrato de norepinefrina monohidrato, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Bitartrato de Norepinefrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomada; y ru y rl son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Noretindrona DCI:

Norestisterona

H,f '"=CH '

o

_.-;

C2oH2602 298,42 19-Norpregn-4-en-20-yn-3-one, 1 7-hydroxy-, (1 7a.)-. 17-Hidroxi-19-nor-17a.-pregn-4-en-20-in-3-ona [68-22-4].

La Noretindrona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C2oH2602, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Noretindrona USP

Totalidad de la disolución-La solución requerida para la prueba de Rotación Específica es transparente y está exenta de sólidos sin disolver. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (7 41 ): entre 202° y 208°. Rotación específica (781 S): entre -30° y -38°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Grupo etinllo-Disolver 200 mg en aproximadamente 40 mL de tetrahidrofurano. Agregar 1 O mL de una solución de nitrato de plata (1 en 1 O) y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV, empleando un sistema de electrodos de vidrio-calomel o uno de plata-cloruro de plata, relleno con solución de nitrato de potasio. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 2,503 mg del grupo etinilo (-C=CH). No se encuentra menos de 8,18% ni más de 8,43% del grupo etinilo.

Pureza cromatográflcaSolución de Prueba-Preparar una solución de Noretindrona en cloroformo que contenga 1 O mg por m l. Soluciones estándar-Preparar una solución de ER Noretindrona USP en cloroformo que contenga 1 O mg por mL (Solución madre del estándar). Diluir volúmenes medidos con exactitud de la Solución madre del estándar con cloroformo para obtener las Soluciones estándar A, B, C y O que tengan una concentración conocida de 150 ¡.tg, 50 11g, 30 11g y 1 O 11g por mL, respectivamente. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Solución de prueba y 1O 11L de cada Solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de snice para cromatografía. Desarrollar los cromatogramas con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metano! (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con una mezcla de metano! y ácido sulfúrico (7:3) y luego calentar la placa a 1ooo durante 5 minutos: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A. Comparar la intensidad de todas las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Solución de prueba con la intensidad de

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las manchas principales observadas en los cromatogramas de !a Solución estándar: ninguna mancha secundana del cromatograma correspondiente a la Solución de prueba es más

grande ni más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar B (0,5%), y la suma de las intensidades correspondientes a las manchas secundarias obtenidas de la -

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pal obtenida de la Solución estándar A (1 ,5%). Valoración-Disolver en alcohol aproximadamente 1 00 mg de Noretindrona pesados con exactitud y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con alcohol para obtener una solución que contenga 1 O 11g por m l. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Noretindrona USP en alcohol y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 240 nm, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 20 H26 02) en la porción de Noretindrona tomada, por la fórmula:

1OC(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Noretindrona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Noretindrona y de la Solución estándar, respectivamente.

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 35 mg, pesados con exactitud, de ER Noretindrona USP a un matraz volumétrico de 500 m L. Agregar aproximadamente 100 mL de metanol y someter a Ultrason1ao nasta que se a1~Ue1va por completo. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con metano! y mezclar bien. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 200 mL. Diluir a volumen con Medio y mezclar bien. Solución de prueba-Pasar la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 11m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de noretindrona disuelto, por la fórmula:

ru

X

es ~'

Noretindrona, Tabletas Las Tabletas de Noretindrona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Noretindrona »

CzoHz60z. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 7. Estándares de referencia USP (11/ER Noretindrona USP Identificación-Mezclar una porción de Tabletas pulverizadas que equivalga aproximadamente a 50 mg de noretindro~a, con 15 mL de éter de petróleo y revolver ocasionalmente durante 15 minutos. Centrifugar la mezcla, después decantar y desechar el éter de petróleo. Extraer el residuo con dos porciones de 1 O mL de éter de petróleo, centrifugando y decantando como antes, y desechar el éter de petróleo. Agregar 25 mL de cloroformo al residuo, mezclar agitando durante 1 o 2 minutos y filtrar. Evaporar el filtrado hasta aproximadamente 3 mL, agregar algunos mL de éter de petróleo para inducir la cristarización y evaporar hasta sequedad: ef espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Noretindrona USP. Disolución (711/PRUEBA 1 -

Medio: lauril sulfato de sodio al 0,09% en ácido clorhídrico O, 1 N; 500 mL, desgasificado. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad de C2oH2602 disuelta, empleando el siguiente método

X

X

500

X

lOO

LC

en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de noretindrona en la Solución estándar; 500 es el volumen, en mL, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH26Ü2 se disuelve en 30 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: lauril sulfato de sodio al 0,09% en ácido clorhídrico O, 1 N; 500 mL, desgasificado. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad de C2oH2602 disuelta, empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de solución amortiguadora de fosfato 0,02 M de pH 6,0 y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 14 mg, pesados con exactitud, de ER Noretindrona USP a un matraz volumétrico de 100 m L. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución de prueba-Pasar la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 11m o centrifugar al menos 1 O mL de la solución en análisis y usar el sobrenadante. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Usar uno de los siguientes sistemas cromatográficos: Sistema cromatográfico 7-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Sistema cromatográfico 2-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6

Monografías Oficiales 1 Noretindrona 4567

USP 35

mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 J.lm o 3,5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Usando el Sistema cromatográfico 7 o Sistema cromatográfico 2, inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Calcular el porcentaje de noretindrona disuelta, por la fórmula: 'í

X

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500

X

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Noretindrona y Etinil Estradiol, Tabletas » Las Tabletas de Noretindrona y Etinil Estradiol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de noretindrona (C2oH2602) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de etinil estradiol (C2oH2402).

r1 x LC

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de noretindrona en la Solución estándar; 500 es el volumen, en mL, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH2602 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. ValoraciónReactivo de isoniazida-Disolver 1,O g de isoniazida en 1000 mL de metanol anhidro, agregar 1,3 mL de ácido clorhídrico y mezclar. Procedimiento--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,7 mg de noretindrona, a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar metanol anhidro a volumen. Mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos, mezclando ocasionalmente. Filtrar una porción de la mezcla para aclarar la solución y transferir 1 0,0 ml del filtrado a un recipiente adecuado. Agregar 2,0 mL de Reactivo, de isoniazida, mezclar, sellar el recipiente y dejar en reposo durante 30 minutos. Esta es la Preparacion de valoración. Transferir una segunda porción de 10,0 mL del filtrado a un recipiente adecuado, agregar 2,0 mL de metanol y mezclar. Esta es la Preparación de blanco de valoración. Transferir 10,0 mL de metanol a un recipiente adecuado, agregar 2,0 mL de Reactivo de isoniazida, mezclar, sellar el recipiente y dejar en reposo durante 30 minutos. Esta es la Preparación de blanco de reactivo. Preparar una Preparación estándar transfiriendo 10,0 mL de una solución de ER Noretindrona USP en metanol con una concentración de aproximadamente 14 ).lg por mL a un recipiente adecuado. Agregar 2,0 ml de Reactivo de isoniaztda, mezclar, sellar el recipiente y dejar en reposo durante 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de estas soluciones en celdas de 1 cm, aproximadamente a 380 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metanol como referencia para la Preparación de blanco de valoración y utilizando la Preparación de blanco de reactivo como referencia para la Preparación de valoración y la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH2602 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 )ER Etinil Estradiol USP ER Noretindrona USP Identificación-Triturar 1 Tableta en 1 mL de alcohol en un tubo de centrífuga ~ónico de 15 m~ y entibiar a soo durante 1O m1nutos ag1tando por rotac1on suave. Enfriar y centrifugar para ob~~ner una solución transparente. Apli~ar 20 ¡..tL de esta soluc1on de prueba y 20 ¡..tl de una solucion de alcohol que contenga, por cada mL, aproximadamente 1 mg de ER Noretindrona USP y aproximadamente 50 ).lg de ER Etinil Estradiol USP en puntos equidistantes a lo largo de una línea aproximadamente a 2,5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografta (621 ))_recubierta con una capa de gel de sílice para cromatograf1a de 0,25 mm de espesor y previamente activada por calentamiento a 1 oso durante 30 minutos. Desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada equilibrada previamente con una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno y acetato de etilo (4:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm. Retirar la placa y secar al aire. Rociar la placa con una mezcla de ácido sulfúrico y metanol, preparada agregando cuidadosamente 70 mL de ácido sulfurico en incrementos pequeños a 30 ml de metanol enfriado en un baño de hielo y mezclar: las manchas obtenidas a partir de la solución de prueba tienen los mismos valores Rr que las manchas obtenidas a partir de ER Etinil Estradiol USP y de ER Norentindrona USP Dls~lución (711 ~[NOTA-Tomar precauciones al filtrar y m~n1pular _las. soluCiones qu~, conten9an etinil estradiol para ev1tar la perd1da por adsorCJon del farmaco. Se puede centrifugar en lu$Jar de filtrar con filtros de membrana no adsorbe.ntes. Re~1rar las alí.cu?tas de disolución con P!petas de vidno o teflon, o con Jenngas probadas contra perdida por adsorción. Utilizar vasos de disolución de vidrio y paletas de teflón o recubiertas de teflón.] Medio: dodecil sulfato de sodio al 0,09% en ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar las cantidades disueltas de noretindrona (C~oH2602) y de etinil estradiol (C2oH2402), empleando el sigUiente metodo. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y solución amortiguadora de fosfato 0,02 M de pH 6,0 (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 5 mm x 8,3 cm rellena con material L1 de 3 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por r:r!inu.to. Cromatografiar i.nyecci~nes repetidas de una porc1on filtrada de una Soluc1on estandar de ER Noretindrona USP y ER Etinil Estradiol USP en Medio de Disolución con concentraciones similares a las esperadas en la solución en análisis. [NOTA-Puede utilizarse un volumen de metanol

0,05C(Au- As)/ As

en donde Ces la concentración, en ).lg por mL, de la Preparación estándar, y Au, As y As son las absorbancias de la Preparación de valoración, la Preparación de blanco de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

4568 Noretindrona 1 Monografías Oficiales

USP 35

que no exceda del 4% del volumen total final de la Solución estándar para preparar la Solución estándar.] Registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, para noretindrona y etinil estradiol no es menor de 1 ,5; el número mínimo de platos teóricos para el pico de ..... t-il'"'\il oc-tr~r4i.-.l n.-. OC' rn.annr rfo 7()()(). ol f:::.rtAr

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;:t~t:imPtrÍ~

~~- ~-x~~d~~d~· 2)> p-a~; -ni~g~-~~ d~ -~~s-pie~~; y-~~ de~vi~·ciÓn estándar relativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡..LL) de la Solución estándar y una porción filtrada de la solución en análisis y registrar las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para noretindrona y 1,O para etinil estradiol. Calcular las cantidades disueltas de noretindrona (C2oH2602) y de etinil estradiol (C2oH2402), comparando las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución estándar y de la solución en análisis. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de C2oH2602 y de C2oH2402 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a noretindrona y etinil estradiol.

miento: la resolución, R, entre los picos de noretindrona y etinil estradiol no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del estándar interno no es menos de 8000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 2,0% (;,mhn< nirn<) '

'

'

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los t1empos de retención relativos son de aproximadamente 0,9 para etinil estradiol y 1 ,O para noretindrona. Calcular las cantidades, en mg, de noretindrona (C2oH2602) y etinil estradiol (C2oH2402) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

20C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Preparación estándar mixta; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos, a los tiempos de retención correspondientes, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 1 5 mg de valerofenona a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 125 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución madre del estándar de etinil estradioi-Disolver en acetonitrilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Etinil Estradiol USP y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,09 mg por m L. Solución madre del estándar de noretindrona-Usando una cantidad, pesada con exactitud, de ER Noretindrona USP, preparar una solución en acetonitrilo con una concentración conocida de aproximadamente 1,25 mg por m l. Preparación estándar mixta-Transferir 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar volúmenes, medidos con exactitud, de Solución madre del estándar de etinil estradiol y Solución madre del estándar de noretindrona de manera que las concentraciones finales conocidas, en mg por mL, de los Estándares de Referencia correspondan numéricamente a aproximadamente una vigésima parte de las cantidades declaradas de los ingredientes correspondientes de las Tabletas. Agregar (26 - X) mL de acetonitrilo, en donde X es el volumen total de la solución madre del estándar tomado. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (45 en 100) y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 20 mL de agua y agitar mecánicamente hasta que las Tabletas se desintegren por completo. Agregar 10,0 mL de Solución de estándar mterno y 60 mL de acetonitrilo, y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Dejar que las partículas sólidas sedimenten o centrifugar, si fuera necesario, para obtener una solución ligeramente turbia. Diluir 5,0 mL de esta solución con una mezcla de acetonitrilo y agua (45 en 1 00) hasta 1 0,0 mL y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedí-

Noretindrona y Mestranol, Tabletas » Las Tabletas de Noretindrona y Mestranol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de noretindrona (C2oH2602), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mestranol (C21 H2602).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mestranol USP ER Noretindrona USP Identificación-Triturar 1 Tableta en un tubo de centrífuga cónico de 15 mL que contenga 1 mL de alcohol y centrifugar brevemente. Tomar 1 O ¡..LL de esta solución de prueba y 1O ¡.¡L de cada una de las siguientes soluciones, una solución que contenga aproximadamente 1 mg por mL de ER Noretmdrona USP en alcohol y otra que contenga aproximadamente 50 ¡.¡g por mL de ER Mestranol USP en alcohol y aplicarlos en puntos equidistantes sobre una recta que diste unos 2,5 cm de la parte inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografla (621 )) recubierta con una capa de gel de snice para cromatografía de 0,25 mm de espesor activada previamente por calentamiento a 1 oso durante 30 minutos. En una cámara adecuada equilibrada previamente con la fase móvil, desarrollar el cromatograma en una mezcla de volúmenes iguales de acetato de etilo y ciclohexano hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa, secar al aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: la mancha principal de la solución de prueba aparece al mismo valor Rr que la mancha principal de ER Noretindrona USP, aproximadamente a un Rr 0,6. Rociar la placa con una mezcla de ácido sulfúrico y metano! preparada agregando y mezclando con precaución pequeños incrementos de ácido sulfúrico a 30 mL de metano! anhidro enfriado contenidos en un matraz volumétrico de 100 m L. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido sulfúrico y mezclar. Calentar esta solución a 1 oso durante 1 O minutos: la mancha de color rosado correspondiente a la solución de prueba aparece al mismo valor Rr

USP 35 que la mancha de color rosado de ER Mestranol USP (aproximadamente a Rf 0,8). Disolución (711 )-[NOTA-Proceder con precaución al filtrar soluciones que contengan mestranol p~ra evitar pérdidas del fármaco por adsorción. Se puede centnfugar en lugar de filtrar con filtros de membrana no adsorbentes. Ret1rar las alícuotas de disolución con pipetas de vidrio o teflón, o con jeringas probadas contra pérdida por adsorción. Utiliz~r vasos de d1solución de vidrio y paletas de teflón o recubiertas de teflón.] Medio: solución de lauril sulfato de sodio al 0,09% en ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m L. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de noretindrona (C 20 H2602) y de mestranol (C21 H2602) empleando el método siguiente. Fase móvil-Preparar una mezcla filt~ada y c;Jesgasificada de agua y acetonitrilo (60:40). Hacer aJustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y una columna de 4 6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de fi~Jo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatograf1ar inyecciones repetidas de una porción filtrada de una Solución estándar de ER Noretindrona USP y ER Mestranol USP en el Medio de disolución, que tengan una concentración conocida similar a la que se prevé para la solución en análisis, y registr_ar _las respuest~s ~~ los p_icos según se indica ~n el Procedimien_to: la de~vl.aCion estandar refativa no es mas de 3,0%. El numero m1mmo de platos teóricos para el pico de mestranol es 4000 y lo_s factores de asimetría correspondientes a los picos de noretmdrona y mestranol no son mayores de 1 ,5. Procedimiento-Inyectar por separad?, volún;enes iguales (aproximadamente 200 J.!L~ ,de la So~u.c~on estandar y ~na porción filtrada de la soluCion en an~hs1s en el cr<;>matogra~o y registrar las respuestas correspondientes a los p1cos prinCIpales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,4 para la noretindrona y de 1 ,O para el mestranol. Calcular la cantidad disuelta de noretindrona y de mestranol en comparación. con las corr_espondientes. ~espues­ tas de los picos que se obt1enen a part1r de la Soluc1on estándar y de las soluciones de prueba. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C20 H26 0 2 y no menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21 H26 02 se disuelven en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a la noretindrona y el mestranol.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filt~ada y c;Jesgasificada

de acetonit~ilo y agu_a (50:50). Hacer a¡ust~s s1 fuera necesario (ver Aptitud de{ Sistema en Cromatograf1a (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 80 mg de progesterona a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 50 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución madre del estándar de mestranoi-Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Mestranol USP, pesada con

Monografías Oficiales 1 Noretindrona 4569 exactitud, y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL. Solución madre del estándar de noretindrona-Empleando

una cantidad pesada con exactitud de ER Noretindrona USP, preparar una solución en acetonitrilo con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 2,0 mL de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agregar volúmenes medidos con exactitud de la Solución madre del estándar de mestrano/ y de la Solución madre del estándar de noretindrona de modo que las concentraciones finales conocidas, en mg por mL, de los Estándares de Referencia correspondan numéricamente a una cincuentava parte de la cantidad de los ingredientes correspondientes en la Tabletas, según lo declarado en la etiqueta. Agregar 50 mL de agua, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 50 mL de agua y agitar mecánicamente hasta que las Tabletas se desintegren totalmente. Agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y 165 mL de acetonitrilo, y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Dejar que las partículas sólidas sedimenten, o centrifugar si fuera necesario, para obtener una solución ligeramente turbia. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 1 ,O mL de acetonitrilo, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a p~rtir del pico de mestranol, no es menos de 6000 platos teoncos; la resolución, R, entre los picos de progesterona y de mestranol no es menor de 5,0; y la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 2,0% (para ambos picos). Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los t1empos de retención relativos son aproximadamente 2,5 para el mestranol y 1 ,O para la noretindrona. Calcular la cantidad, en mg, de noretindrona (C2oH2602) y de mestranol (C21 H2602) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

50C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta entre los picos, a los tiempos de retención correspondientes, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4570 Noretindrona

1 Monografías Oficiales

Acetato de Noretindrona CnH280l 340,46 19-Norpregn-4-en-20_-yn-3-one, 1 7-(acetyloxy)-, (1 7a). Acetato de 1 7-hldroxl-19-nor-1 7a-oreqn-4-en-20-in-3-ona [51-98-9]. » El Acetato de Noretindrona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento d_e C22HzsÜ3, calculado con respecto a la sustanCia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de Referencia USP (11 )ER Acetato de Noretindrona USP Totalidad de la disolución-La soiución preparada para la determinación de la Rotación Específica es transparente y libre de sólidos no disueltos. Identificación-Absorción en el Infrarrojo (197K). Rotación específica (781 S): entre -32° y -38°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Límite del grupo etlnllo-Proceder según se indica en la prueba para Grupo etinilo en Noretindrona. No se encuentra menos de 7,13% ni más de 7,57% de grupo etinilo. Pureza cromatográficaPRUEBA 1 -

,. Adsorbente: una car:a de 0,25 mm de mezcla de gel de

sli1ce para cromatografía. Solución de prueba-Preparar una solución de Acetato de Noretindrona en cloroformo con una concentración de 1 O mg por ml. Solución madre del estándar--Preparar una solución de ER Acetato de Noretindrona USP en cloroformo con una concentración conocida de 1 O mg por m l. Soluciones estándar-Diluir volúmenes, medidos con exactitud, de la S~lución mqdre del estándar con cloroformo para obtener Soluoones estandar A, B, C y D con concentraciones conocidas de 150 11g por ml, 50 11g por mL, 30 11g por mL y 1 O 11g por ml, respectivamente. Volumen de aplicación: 1 O fll, en dos porciones de 5 fll. Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1 :1 ). Procedimiento-Proceder según se indica para Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ), excepto que se deben aplicar las so!uciones en una línea a 2,5 cm del borde de la placa. Rooar la placa con una mezcla de metano! y ácido sulfúrico (7: 3) y luego calentar a 1 ooo durante 5 minutos: La Solución de prueba presenta una mancha principal ,al m1smo valor .Rr que la mancha principal de la Solución es~an_dar A. Cualqu1er mancha secundaria individual no es mas_mtensa que 1~ man,cha en el cromatograma obtenido a part1r de la Soluc10n estandar 8: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual y no se encuentra más de 1,5% de impurezas totales. PRUEBA 2 -

Fase móv!I-Preparar una mezcla ~iltrada y desgasificada

de aceton1tnlo y agua (6:4). Hacer aJUStes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver cuantitativamente en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de acetato de desoxicorticosterona y_de ER Acetato de Noretindrona USP para obtener una soluc1on con concentraciones de aproximadamente 80 ).lg de cada una por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 62 5 mg de Acetato de Noretindrona, pesados con exactitud, a' un

USP 35 matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba diluida-Transferir 1,O ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ' :'llstema cromawgranco ~ver Lromawgroiíu (o L. í ))-t.yuipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minut_o. Inyectar en el cromatógr_afo la_ So!ución de resolución y reg1strar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,83 para_ acetato de desoxicorticosterona y 1,O para acetat_o de_ noret1ndrona; y la resolución, R, entre acetato de desox1cort1costerona y acetato de noretindrona no es menor de 3,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes ig~ales (aproximad_a_mente 20 flL) de la Solución de prueba dilwda y de la Soluoon de prueba, registrar los cromatogramas durante dos veces el tiempo de retención d~l acetato de noretindrona y medir las áreas de todos los p1cos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acetato de Noretindrona tomado, por la fórmula:

r; 1 r, en donde r, es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de todos los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba diluida. lNOTA-Excluir cualquier pico con una respuesta que sea menos de 0,025%.] No se encuentra más de 0,5% de cualqui~r impureza individual y no se encuentra más de 1,0% de 1mpurezas totales. Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Acetato de Noretindrona, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar alcohol a v~lumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétr~co de 250 mL, _diluir a volumen con alcohol y mezclar. Disolver una cant1dad pesada con exactitud de ER Acetato de Noretindrona USP en alcohol y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol, hasta obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximada~ente a 240 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando alcohol como blanc?,· Calcular la cantidad, en mg, de C22H2s03 en la poroon de Acetato de Noretindrona tomada por la fórmula: '

1 OC(Au 1 As) en donde C e~ la concentración, en 11g por ml, de ER Acetato de Noretmdrona USP en la Solución estándar y Au y As son las absorbancias de la solución de Acetato de 'Noretmdrona y de la Solución estándar, respectivamente.

Acetato de Noretindrona, Tabletas » Las Tabletas de Acetato de Noretindrona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Acetato de Noretindrona (C22H2s03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Noretindrona USP

Monografías Oficiales 1 Noretindrona 4571

USP 35 Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Noretindrona, Tabletas, usando ER Acetato de Noretindrona USP para preparar la Preparación estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) con 0,02% de lauril sulfato de sodio; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnH2s03 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 248 nm, medido desde una línea de base trazada entre 350 nm y 31 O nm y que se extiende más allá del punto máximo del pico, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Acetato de Noretindrona USP en el mismo medio. [NOTA-La Solución estándar puede prepararse disolviendo el Estándar de Referencia en un volumen de metanol, que no exceda de 0,5% del volumen final de la solución, y diluyendo cuantitativamente con Medio de Disolución.] Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-

rada de C22H2BOJ se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para la uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 1 00 ml con ayuda de aproximadamente 75 ml de alcohol. Calentar el alcohol hasta ebullición y permitir que la mezcla permanezca a una temperatura apenas inferior al punto de ebullición durante aproximadamente 15 minutos, agitando ocasionalmente por rotación suave. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con alcohol, mezclar y centrifugar una porción de los contenidos aproximadamente a 2000 rpm hasta que la solución quede transparente. Diluir una porción del sobrenadante y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O 11g de acetato de noretindrona por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Acetato de Noretindrona USP, en alcohol con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml en celdas de 1 cm, a la longrtud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 240 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C22 H2sOJ en la Tableta tomada, por la fórmula: (Te/ D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de acetato de noretindrona en la Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Acetato de Noretindrona USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de la solución preparada a partir de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un separador una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de acetato de noretindrona, agregar 1 O ml de agua y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo, filtrando cada extracto a través de algodón lavado con cloroformo. Evaporar los extractos de cloroformo combinados en un baño a vapor hasta sequedad, reduciendo el calor a medida que se alcanza la sequedad. Disolver el residuo en alcohol, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir una alícuota de 5,0 ml a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a vol u-

men con alcohol y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Acetato de Noretindrona USP en alcohol, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 119 por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 240 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C22H2303 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2C(Au /As)

en donde e es la concentración, en 11g por mL, de ER Acetato de Noretindrona USP en la Solución estándar; y Au y Al son las absorbancias de la solución preparada a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Acetato de Noretindrona y Etinil Estradiol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Acetato de Noretindrona y Etinil Estradiol contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de acetato de noretindrona CCnH2sOJ), y no menos de 88,0% y no más de 112,0% de la cantidad declarada de etinil estradiol (CzoHz40 2 ). IDENTIFICACIÓN A. Los tiempos de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y agua (40:5:55) Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución estándar: 90 11g/ml de ER Acetato de Noretindrona USP y 1,76 11g/mL de ER Etinil Estradiol USP en Diluyente

Solución muestra: Transferir un número apropiado de Tabletas, no menos de 20, a un matraz volumétrico, de modo que la concentración final sea 100 11g/mL de acetato de noretindrona, basándose en la cantidad declarada. Llenar el matraz con Diluyente hasta aproximadamente 75% del volumen y desintegrar las Tabletas medi~!lte agita~i~n mecánica y ultrasoni~o. Dejar que la solucron se equrlrbre a temperatura ambrente y diluir con Diluyente a volumen. Centrifugar una porción de la solución usando tubos de centrífuga de vidrio y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato~ráfico (Ver eromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 200 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 00 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil estradiol y acetato de noretindrona son aproximadamente 0,28 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 0,0 entre etinil estradiol y acetato de noretindrona Factor de asimetría: No más de 2,0 para etinil estradiol y acetato de noretindrona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para etinil estradiol y acetato de noretindrona

4572 Noretindrona

1 Monografías Oficiales

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de acetato de noretindrona (CnH2803) y etinil estradiol (C 2oH2402) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico del analito correspondiente

de la Solución muestra r5 = respuesta del pico del analito correspondiente de la Solución estándar C5 = concentración del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar (¡.tg/ml) Cu = concentración nominal del analito correspondiente en la Solución muestra (¡.tg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de acetato de noretindrona (C22H2B03); 88,0%-112,0% de la cantidad declarada de etinil estradiol (C2oH2402) PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Solución amortiguadora de acetato 0,025 M: Transferir 5,22 g de acetato de sodio anhidro y 2,2 g de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 4 L, agregar 3,5 ml de agua, y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,0 ± 0,2. Diluir con agua a volumen. Medio: Solución amortiguadora de acetato 0,025 M con lauril sulfato de sodio al O, 15%, preparado pesando 6 g de lauril sulfato de sodio en un matraz volumétrico de 4 L, agregando 1,5 L de Solución amortiguadora de acetato 0,025 M, mezclando, y diluyendo con Solución amortiguadora de acetato 0,025 M a volumen; 600 ml Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 60 r;nin Fase móvil: Acido fosfórico al 0,2%, acetonitrilo y tetrahidrofurano (540:380:80) Solución estándar: ER Acetato de Noretindrona USP y ER Etinil Estradiol USP disueltos en una cantidad mínima de acetonitrilo y diluidos con Medio hasta obtener una solución con concentraciones conocidas equivalentes a las esperadas en concentraciones de la solución en análisis Solución muestra: Retirar una alícuota de 2 ml usando una pipeta de vidrio o una jeringa y centrifugar aproximadamente a 2000 rpm durante aproximadamente 5 minutos. Usar el sobrenadante como la Solución muestra. Sistema cromatográfico 0./er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Detector a 242 nm y un detector de fluorescencia con una longitud de onda de excitación ajustada a 21 O nm, y una longitud de onda de emisión ajustada a 31 O nm Columna: 6 mm x 40 mm; relleno L1 de 3 ¡.tm Guarda columna: 4 mm x 12,5 mm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 200 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 500 platos teóricos para etinil estradiol y no menos de 1400 platos teóricos para acetato de noretindrona Factor de asimetría: No más de 2,0 para acetato de noretindrona y etinil estradiol Desviación estándar relativa: No más de 2,5% para acetato de noretindrona y etinil estradiol

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de acetato de noretindrona (CnH2s03) y etinil estradiol (C2oH2402) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Etinil Estradiol USP ER Acetato de Noretindrona USP

Norfloxacino

C,6H,sFN303 319,33 3-Quinolinecarboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-1 ,4-dihydro-4, oxo-7 -(1-piperazinyl)-. Acido 1-etil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7 -(1-piperazinil)3-quinolinocarboxílico [70458-96-7]. » El Norfloxacino contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C16H1sFN303, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Norfloxacino USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en este procedimiento.] Solución: 5 ¡.tg por ml. Medio: hidróxido de sodio O, 1 N. Las absortividades a 273 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 1 ooo hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%, utilizando un crisol de platino. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,0015%. Pureza cromatográflca-Disolver una cantidad de norfloxacino en una mezcla de metano! y cloruro de metileno (1 :1) para obtener una solución de prueba que contenga 8,0 mg por ml. Disolver 4,0 mg de ER Norfloxacino USP en 1 ml de ácido acético glacial, agregar 4 ml de metano! y mezclar. A 1 ml de esta Solución madre del estándar añadir 9 ml de la mezcla de metano! y cloruro de metileno (1 :1) para obtener la Solución de comparación A. Diluir una parte de esta solución con un volumen igual de la mezcla de metano! y cloruro de metileno (1 :1) para obtener la Solución de comparación B. Aplicar por separado 5 ¡.tl de la solución de prueba, 1; 1,5 y 2 ¡.tl de la Solución de comparación A y 5 ¡.tl de la Solución de comparación B a una placa de cromatografía en capa delgada de alta resolución adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de

Monografías Oficiales

USP 35

mezcla de gel de sílice, previamente lavad.a con metanol y secada con aire. Las manchas de las SoluCiones de comparación A y 8 equivalen a 0,2; 0,3; 0,4 y 0,5% _de impurezas, res.f.lectivamente. Colocar la placa .en una cam?~a cromatografica revestida con papel y prevramente equrlrbrada con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol, tolueno, dietilamina y agua (40:40:20:14:8). Sellar la cámara y dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente nueve décimos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de .la fase móvil, . de¡ar que el disolvente se evapore y examrnar la placa ba¡o una luz UV de longitud de onda corta y larga. Comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la solución de prueba con las de. las manchas principales de los cromatogra.mas ~e las SoluCiones de comparacion A y 8: la suma de las rntensrdades de las manchas secundarias obtenidas en la solución de prueba corresponde a no más de 0,5% de impurezas. Valoración-Disolver aproximadamente 460 ~g de nc;r:floxacino, pesados COn e~act~tu.d, en 1 00 mL ?~ acrdo ase~ICO glacial. Valorar potencrometrrcamente con acrdo perclorrco O 1 N SV utilizando un sistema adecuado de electrodos anhidros (ver Volumetría (541 )). [NOTA-Retirar toda solución acuosa de los electrodos, anhidrizarlos y llenarlos con perclorato de litio O, 1 N en anhídrido acético.] Re.alizar una determinación con un blanco y hacer las correccrones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,93 mg de C,6H,sFN303.

Norfloxacino, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Norfloxacino es una solución acuosa estéril de Norfloxacino. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de norfloxacino (C,6H,sFN303). permeables, resistentes a la luz, almacenados a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )-

4573

rico diluido con concentraciones conocidas de aproximada-

mente 0,06 mg de cada uno por mL. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen exactamente medido de Solución Oftálmica con Solución de ácido fosfórico diluido para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,06 mg de norfloxacino por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 50°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Preacondicionar la columna durante aproximadamente 8 horas con solución amortiguadora de fosfato monobásico de sodio 0,01 M ajustada con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para ácido pipemídico y 1,O para norfloxacino; y la resolución, R, entre el pico de ácido pipemídico y el pico ~e norfloxacino no es menos de 1 ,2. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de norfloxacino no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-{NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de norfloxacrno (C16H, 8 FN303) en cada ml de la Solución Oftálmica tomado, por la fórmula: (L

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

1 Norfloxacino

1 D)(C)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por mL, de norfloxacino en la Solución Oftálmica; O es la concentración, en mg por ml, de norfloxacino en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada de norfloxacino en cada mL de la Solución Oftálmica y en el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, ae ER Norfloxacino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de norfloxacino obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ER Norfloxacino USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: aproximadamente 0,06 mg de norfloxacino por ml. Diluyente: ácido clorhídrico O, 1 N. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 5,4.

» Las Tabletas de Norfloxacino contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada Norfloxacino (C,6H,sFN303).

Valoración-

Estándares de referencia USP (11 )-

Solución de ácido fosfórico diluido-Preparar una solución

de ácido fosfórico en agua (1 en 1 000). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de ácido fosfórico diluido y acetonitrilo (850:150). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Norfloxacrno USP en Solución de ácido fosfórico diluido con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución de ER Norfloxacino USP y ácido pipemídico en Solución de ácido fosfó-

Norfloxacino, Tabletas

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. ER Norfloxacino USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion. B: Agitar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, equivalentes aproximadamente a 75 mg d_e norfloxacino, con 50 mL de una mezcla de metanol acrdrco (preparado mediante la mezcla de 1000 mL de metanol y 9 mL de ácido clorhídrico) y cloruro de metileno (1: 1 ). Centrifugar una porción de la suspensión obtenida de esta manera y

4574 Norfloxacino

1 Monografías Oficiales

emplear el sobrenadante transparente como solución de prueba. Aplicar 50 11L de la solución de prueba y de la solución estándar de ER Norfloxacino USP en el mismo disolvente con 1,5 mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recuh; ..... .-+- .... ,- ...... n ••n-:. r-:.n-:. rlo mo7rl:::t~ rlo ncl ~o <ílir,:::~. n~r:::t rrnm;¡_ ....... ,_ ..................... -··'-"' -·- ···------- ------- ·-- ¡· ~~-~~~-

=.~·-

tografía de 0,25 mm. Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada que contenga una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano!, tolueno, dietilamina y agua (40:40:20:14:8), y haya sido equilibrada con ella, y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar. Disolución (711 )Solución amortiguadora de pH 4,0-A 900 ml de agua contenida en un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 2,86 ml de ácido acético glacial y 1,O ml de una soluc1ón de hidróxido de sodio al 50% (p/p), diluir a volumen con agua y mezclar. Si fuera necesario, ajustar con ácido acético glacial o solución de hidróxido de sodio a un pH de 4,0. Medio: Solución amortiguadora de pH 4,0; 750 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 16 H, 8 FN 3 0 3 a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 278 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con el Medio de disolución, en comparacion con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Norfloxacino USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,6H,sFN,O, se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de solución de ácido fosfórico (1 en 1 000) y acetonitrilo (850:150). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Norfloxacino USP en la Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con la Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de norfloxacino, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 80 ml de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, diluir a volumen con solución de ácido fosfórico (1 en 1 000) y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con la Fase móvil, mezclar y filtrar a través de un filtro de tamaño de poro de 1 11m o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 y operar a 40° ± 1,0°. Preacondicionar la columna con fosfato monobásico de sodio 0,01 M desgasificado ajustado con ácido fosfórico a un pH de 4,0, que fluye a una velocidad de 0,5 ml por minuto durante 8 horas. Para la valoración, emplear una velocidad de flujo de la Fase móvil de aproximadamente 2 ml por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y re-

USP 35 gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2; la eficiencia de la columna no es menor de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de norfloxacino no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetir!,~ nn P~ m;,vnr rlP 7 .OD/n. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,6H,sFNJO> en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 500C(ru / rl)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Norfloxacino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de norfloxacino obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Norgestimato

C23H,, N03 369,50 18, 19-Dinor-1 7 -pregn-4-en-20-yn-3-one, 1 7-(acetyloxy)-1 3ethyl-, oxime, (17a)-(+)-. Acetato de (+)-13-etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17rx-pregn-4en-20-in-3-ona oxima (éster) [35189-28-7].

El Norgestimato es una mezcla de los isómeros (E) y (Z) con una relación del isómero (E) al isómero (Z) entre 1,27 y 1,78 y contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C23H31 N03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Norgestimato USP ER Compuesto Relacionado A de Norgestimato USP ER Desacetilnorgestimato USP Mezcla de sin-17-desacetilnorgestimato y anti-17desacetilnorgestimato.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Utilizar una dispersión en bromuro de potasio preparada mezclando la muestra con bromuro de potasio en una relación de 1 a 1 OO. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781S): entre +40° y +46°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Monografías Oficiales 1 Norgestimato 4575

USP 35

Residuo de incineración (281 ): no más de 0,3%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de disolventes residualesSolución de estándar interno-Preparar una solución de alcohol isobutílico en dimetilformamida que contenga 2 J1L de alcohol isobutílico por 100 mL de soluc1ón. Solución estándar-Preparar una solución en Solución de estándar interno que contenga 5 JlL de cada uno de los, siguientes componentes: acetona, alcohol, cloroformo, eter diisopropílico y metano! por 100 mL de solución. Solución de aptitud del sistema-Diluir una porción de la Solución estándar con Solución de estándar interno para obtener una solución que contenga 0,05 JlL de cada uno de_ los siguientes componentes: acetona, alcohol, cloroformo, eter di1sopropílico y metano! por 100 mL de solución. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 40 mg de Norgestimato y 2 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumetrico de 5 mL o a un vial adecuado y agitar bien para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta internamente con una capa de 1 Jlm de fase G16 y un sistema de inyección dividido. La temperatura del detector se mantiene a aproximadamente 250° y la temperatura del inyector se mantiene a aproximadamente 180°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 65° durante 2,5 minutos, luego aumentar a una velocidad de 3SO por minuto hasta 1 00°, mantener a 1 ooo durante 2 minutos, luego incrementar a una velocidad de 30° por minuto hasta 160° y mantener a 160° durante 2,5 minutos. El gas transportador es helio que fluye a una velocidad de 6 mL por minuto y la relación de partición del flujo es de aproximadamente 16 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de estándar interno, la Solución estándar y la Solución de aptitud del sistema y ~egistrar los cr~matogramas s_egún se indica en el Proced1m1ento: no hay p1cos que mterf1eran debido a la dimetilformamida; el tiempo de retención del alcohol isobutnico en el cromatograma de la Solución de estándar interno está entre 4 y 5 minutos; la relación señalruido del alcohol obtenido de la Solución de aptitud del sistema no es menor de 2,0; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar, determinada a partir de los cocientes de respuesta del pico para cada disolvente con respecto al estándar interno, no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cro~atog~a­ mas y medir las respuestas correspondientes a los p1cos pnncipales. Calcular el porcentaje de cada disolvente en la porción de Norgestimato tomada, por la fórmula:

Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Solución de resolución-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Norgestimato USP, de ER Compuesto Relacionado A de Norgestimato USP y de ER Deacetilnorgestimato USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg de cada uno por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 244 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,50 para (Z)-1 7 -deacetilnorgestimato, aproximadamente 0,56 para (E)-17-deacetilnorgestimato, aproximadamente 0,72 para el compuesto relacionado A de norgestimato, 0,86 para (Z)-norgestimato y 1,O para (f)-norgestimato; la resolución, R, entre (Z)-17-deacetilnorgestimato y (f)-17-deacetilnorgestimato no es menor de 1,5; y la resolución, R, entre (E)-1 7-deacetilnorgestimato y el compuesto relacionado A de norgestimato no es menor de 1,5; el factor de asimetría para (E)-norgestimato y para (Z)norgestimato no es más de 1,5; y la desviación estándar para inyecciones repetidas, determinada a partir del cociente entre las áreas de los picos de (E)-norgestimato y (Z)-norgestimato, no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido para (Z)-norgestimato no es menor de 3,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Cafcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Norgestimato tomada, por la fórmula: 5000(CP/W)(r; 1Frs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Norgestimato USP en la Solución estándar; P es la fracción de (E)-norgestimato en ER Norgestimato USP; W es el peso, en mg, del Norgestimato tomado para preparar la Solución de prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza; y rs es el área del pico de (E)norgestimato eluyendo aproximadamente a 1 3,5 minutos, obtenida a partir de la Solución estándar. Las impurezas cumplen con los requisitos especificados en la siguiente tabla.

200(CO/W)(Ru 1 Rs)

en donde C es la concentración, en mL por mL, de cada disolvente en la Solución estándar; O es la densidad, en mg por mL, de cada disolvente; W es el peso_,, en mg, del Norgestimato tomado para preparar la Soluoon de prueba; Y. Ru y Rs son los cocientes de respuesta para el anahto aprop1ado en relación al estándar interno, obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Opción 7: no se encuentra más de 0,5% de acetona y de alcohol; no se encuentra más de 0,05% de éter diisopropílico; no se encuentra más de 0,006% de cloroformo y no se encuentra más de 0,3% de metano!; u Opción 2: cumple con los requisitos. Pureza cromatográficaPRUEBA 1 -

0iluyente, Fase móvil y Solución de sensibilidad-Proceder según se indica en la Valoración.

lm~urezas

(Z)-17-Deacetil-norgestimato•

Tiempo de Respuesta Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite (no más de}

0,50

0,83

0,3%

(f)-Deacetil-norgestimato• 0,56 1,13 0,3% Compuesto relacionado A de 0,72 0,85 0,3% norgestimato (acetato de levonorgestrel) Cualguier otra im12ureza 1 ,o 0,1% *Provista como mezcla llamada ER Deacetilnorgestimato USP; sus límites combinados no son más de O, 3%. PRUEBA 2-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ciclohexano y alcohol absoluto (50:1 ). Hacer ajustes si

4576 Norgestimato

1 Monografías Oficiales

fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Norgestimato USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesano en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente l ,U mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Diluir cuantitativamente una porción de la Solución estándar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 ¡.tg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 O mg de Norgestimato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L20 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señaf-ruido para (E)-norgestimato no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo fa Solución estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es aproximadamente 18,6 minutos para (E)-norgestimato; los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para (E)-norgestimato y 1,1 para (Z)-norgestimato; la resolución, R, entre (Z)-norgestimato y (E)-norgestimato no es menor de 1 ,5; el factor de asimetna no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir del área entre los picos de (Z)-norgestimato y (E)-norgestimato, no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Norgestimato tomada, por la fórmula: 1 OOO(CP/VV)(r; 1 Frs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Norgestimato USP en la Solución estándar; P es la fracción de (E)-norgestimato en ER Norgestimato USP; W es el peso, en mg, de Norgestimato tomado para preparar la Solución de prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; F es el factor de respuesta relativa equivalente a 1,4 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,74; 1,5 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,78 y 1,2 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,91; y r5 es el area del pico de (E)-norgestimato obtenida a partir de la Solución estándar. No se encuentra más de 0,2% de la impureza con un tiempo de retención relativo de 0,74; y no se encuentra más de O, 1% de cada una de las impurezas con tiempos de retención relativos de 0,78 y 0,91. No se encuentra más de 1,0% de impurezas totales, sumando los resultados de la Prueba 7 y la Prueba 2.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (4:1). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de agua, tetrahidrofurano y acetonitrilo (30:11 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Norgestimato USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución de sensibilidad-Diluir cuantitativamente una porción de la Preparación estándar, y si fuera necesario en dilu-

USP 35 ciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 ¡.¡g por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Norgestimato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Ulluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 244 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 ¡.tm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1,2 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido para (Z)norgestimato no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar los cromatogramas se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,86 para (Z)-norgestimato y 1 ,O para (E)-norgestimato; la resolución, R, entre (Z)norgestimato y (E)-norgestimato no es menor de 1 ,5; el factor de asimetría para (E)-nor9estimato y (Z)-norgestimato no es mayor de 1 ,5; la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir del cociente del área del pico de (E)-norgestimato en relación al (Z)-norgestimato, no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 23 H31N0 3 en la porción de Norgestimato tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Norgestimato USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las sumas de las áreas de los picos de (Z)-norgestimato y (E)norgestimato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular el porcentaje de los isómeros (Z) y (E), Uz y UE, respectivamente, en la porción de Norgestimato tomada, por la fórmula: 5000(CP/VV)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Norgestimato USP en la Preparación estándar; P es la fracción de (E)-norgestimato o (Z)-norgestimato en ER Norgestimato USP; W es el peso, en mg, de Nor~estimato tomado para preparar la Preparación de valoracion; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos del isómero de norgestimato apropiado obtenidos de la Preparación de valoraoón y la Preparacion estándar, respectivamente. Calcular el cociente entre (E)-norgestimato y (Z)-norgestimato, es decir, el cociente entre UE y Uz.

Norgestimato y Etinil Estradiol, Tabfetas DEFINICIÓN Las Tabletas de Norgestimato y Etinil Estradiol contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades declaradas de norgestimato (C23H31 N03) y etinil estradiol (C2oH2402). IDENTIFICACIÓN • A. Los tiempos de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

USP 35

Monografías Oficiales

VALORACIÓN

RuA

= cociente de respuesta entre los picos de (t)norgestimato y ftalato de dibutilo de la

RsA

= cociente de respuesta entre los picos de (t)norgestimato y ftalato de dibutilo de la

Ps

= fracción de (Z)-norgestimato en ER Norgestimato USP = cociente de respuesta entre los picos de (Z)norgestimato y ftalato de dibutilo de la

• PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Tetrahidrofurano, metanol y agua (5:2:13) Solución de estándar interno: 0,05 mg/mL de ftalato de dibutilo en metanol Solución estándar: Disolver cantidades apropiadas de ER Etinil Estradiol USP y ER Norgestimato USP en un volumen de Solución de estándar interno equivalente al 80% del volumen final. Agregar un volumen de agua equivalente al 20% del volumen final y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 7 ¡.tg/mL de etinil estradiol y una concentración conocida de norgestimato similar a la esperada en la Solución muestra. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Solución muestra: Agregar un número de Tabletas equivalente a 0,35 mg de etinil estradiol, a un recipiente de vidrio adecuado. A~ regar 1 O mL de agua y mezclar con un mezclador de vortice hasta que las Tabletas se desintegren por completo. Agregar 40 mL de Solución de estándar interno y mezclar con un mezclador de vórtice durante al menos 23 minutos. Someter a ultrasonido la muestra durante al menos 5 minutos, pasar una alícuota a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 2,1 mL/min Volumen de inyección: 25 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil estradiol, (Z)-norgestimato, (t)-norgestimato y ftalato de dibutilo son aproximadamente 0,5; 1,0; 1,2 y 1,5, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,5 entre (Z)-norgestimato y (t)-norgestimato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el cociente de respuesta del pico de etinil estradiol, (Z)-norgestimato y (f)-norgestimato con respecto al ftalato de dibutilo Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de etinil estradiol (C 20 H2402) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (Rut!Rst) x (Cst!Cut) x 100

Rut

= cociente de respuesta entre los picos de etinil estradiol y ftalato de dibutilo de la Solución

Rst

= cociente de respuesta entre los picos de etinil estradiol y ftalato de dibutilo de la Solución

muestra

Solución muestra Solución estándar Rus

Solución muestra Rss

Solución estándar

Cz!Ct = [(CsN

= concentración de ER Norgestimato USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de norgestimato en la Solución muestra (mg/mL) = fracción de (t)-norgestimato en ER Norgestimato USP

X

Ps)

X

(Rus/Rss)]![Cst(RudRst)]

Los términos son los definidos anteriormente. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% para etinil estradiol y para norgestimato

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701 ): 15 m in • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Sistema cromatof)ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 254 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 50 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para etinil estradiol, (Z)-norgestimato y (t)-norgestimato son aproximadamente 0,5; 1 ,O y 1,2, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre (Z)-norgestimato y (t)-norgestimato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de (Z)-norgestimato y (t)-norgestimato Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza que tenga un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,2 ó 0,4, en relación con el pico de (Z)-norgestimato, y detectado a 254 nm en la porción de Tabletas tomada:

estándar

Resultado= (CsNICuN) x [PA(RuAIRsA) + Ps(Rus!Rss)] x 100

= cociente de respuesta entre los picos de (Z)norgestimato y ftalato de dibutilo de la

Calcular el cociente de contenido entre (Z)-norgestimato y etinil estradiol en la porción de Tabletas tomada, para usar en la prueba de Impurezas Orgánicas:

Resultado = (rulrz) x (Cz!Ct) x F x 100

Cst

= concentración de ER Etinil Estradiol USP en la Solución estándar (mg/mL) Cut = concentración nominal de etinil estradiol en la Solución muestra (mg/mL) Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de norgestimato (C23H31 N03) en la porción de Tabletas tomada:

1 Norgestimato 4577

ru = respuesta del pico de cada impureza rz = respuesta del pico de (Z)-norgestimato Cz!Ct = cociente de contenido entre (Z)-norgestimato y etinil estradiol, según se definieron en la Valoración F

= factor de respuesta relativa de estas impurezas, 1,54 Criterios de aceptación: La suma de las impurezas con tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,2 y 0,4 es no más de 4,0%.

4578 Norgestimato

1 Monografías Oficiales

REQUISITOS ADICIONALES

= ENVASADO

Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Etinil Estradiol USP ER Norgestimato USP

Norgestrel

c2, H28o2 312,45 18, 19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one, 1 3-ethyl-1 7-hydroxy-, (17a)-(±)-. (±)-13-Etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17a-pregn-4-en-20in-3-ona [6533-00-2]. » El Norgestrel contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de Cz, Hzs02, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Norgestrel USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-Si aparece alguna diferencia, disolver porciones de la muestra de prueba y del Estándar de Referencia en acetato de etilo, evaporar las soluciones hasta sequedad en un baño de vapor y repetir las pruebas. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 205" y 212°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 4 o. Rotación óptica (781 A): entre -0, P y +0, 1°. Solución de prueba: 50 mg, previamente secada, por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,3%. Pureza cromatográflcaReactivo de ácido fosfomolíbdico-Agregar 1 O g de ácido fosfomolíbdico a 1 00 ml de alcohol y revolver la mezcla durante no menos de 30 minutos. Filtrar antes de usar. Preparación de prueba-Preparar una solución de Norgestrel en cloroformo que contenga 10,0 mg por m l. Solución estándar y Diluciones estándar-Preparar una solución de ER Norgestrel USP en cloroformo que contenga 1 O mg por ml (Solución estándar). Preparar una serie de diluciones de la Solución estándar en cloroformo que contengan 0,20 mg; O, 1 O mg; 0,05 mg; 0,02 mg y 0,01 mg por ml (Diluciones estándar). Procedimiento-Aplicar volúmenes de 1 O ¡.LL de la Solución estándar, de la Preparación de prueba y de cada una de las cinco Diluciones estándar en puntos equidistantes ubicados sobre una línea que esté a 2,5 cm de uno de los bordes de una placa para cromato9rafía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver Cromatograf1a (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y previamente activada por calentamiento a 1 00° durante 15 minutos. Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada, que contenga una mezcla de 96 volúmenes de cloroformo y 4 volúmenes de alcohol, y que haya sido equi-

USP 35

librada con la mezcla, sellar la cámara y dejar que se desarrolle el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar que se evapore el disolvente, lue~o rociar uniformemente con el Reactivo de ácido fosfomoilbdico y calentarla a 105° durante 1 O a 15 minutos. El cromato<:Jidllld ue ia r/lof..IUIULÍÚII Uf: fJIUf:UU ¡Jit::>t:llla UIIQ IIIQIILÍia principal en el mismo valor de Rr que la mancha principal de la Solución estándar. Si se observan otras manchas, aparte de la principal, para la banda de la Preparación de prueba, estimar la concentración de cada una de ellas comparándolas con las Diluciones estándar. Las manchas correspondientes a las diluciones de 0,20 mg; 0,1 O mg; 0,05 mg; 0,02 mg y 0,01 mg por ml equivaren a 2,0%, 1,0%, 0,5%, 0,2% y O, 1% de impurezas, respectivamente. Se cumplen los requisitos de la prueba si la suma de las impurezas correspondientes a la Preparación de prueba no excede de 2,0%. Grupo etlnilo-Proceder según se indica en la prueba de Grupo etinilo en Noretindrona. No se encuentra menos de 7,81% ni más de 8,18% del grupo etinilo. Valoración-Disolver en alcohol aproximadamente 100 mg de Norgestrel, pesados con exactitud, y diluir con alcohol cuantitativamente y en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O ¡.Lg por ml. Disolver en alcohol una cantidad de ER Norgestrel USP, pesada con exactitud, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.Lg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21H 28 0 2 en la porción de Norgestrel tomada, por la fórmula: 1OC(Au /As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Norgestrel USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Norgestrel y de la Solución estándar, respectivamente.

Norgestrel, Tabletas » Las Tabletas de Norgestrel contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Norgestrel

(Cz1H2s02). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Norgestrel USP Identificación-Reducir a polvo fino 20 Tabletas, triturar el polvo con 5 ml de cloroformo y dejar que el sólido sedimente. Aplicar 60 ¡.LL del extracto y 60 11L de una solución en cloroformo que contenga aproximadamente 300 11g de ER Norgestrel USP por ml en puntos aproximadamente a 3 cm del borde de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de cloroformo y alcohol (96:4) a una profundidad de 2 cm, habiendo equilibrado previamente la cámara con la fase móvil. Retirar la placa cuando la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm desde la línea de aplicación, secar a temperatura ambiente, rociar con una mezcla de 80 volúmenes de ácido sulfúrico y 20 volúmenes de alcohol y calentar a 1 osa durante varios minutos: la mancha de la solución en análisis muestra un valor Rr idéntico al de la mancha de una Solución estándar y, cuando se observa

USP 35

Monografías Oficiales

bajo luz UV de longitud de onda larga, exhibe una fluorescencia roja similar a la obtenida a partir de la Solución estándar. Desintegración (701 /: 15 minutos, omitiendo el uso de discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905/: cumple con los requisitos.

ValoraciónReactivo de isoniazida-Disolver 0,25 g de isoniazida y 0,3 mL de ácido clorhídrico en 500 mL de alcohol deshidratado. Procedimiento-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a 75 11g de norgestrel, a un separador de 30 mL que contenga 5 mL de agua. Extraer con tres porciones de 5 mL de cloroformo, agitar durante aproximadamente 1 minuto cada vez, filtrar los extractos clorofórmicos a través de lana de vidrio, previamente humedecida con cloroformo, y recoger en un tubo de ensayo con tapón de vidrio. Agregar 1 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 12) a la fase acuosa restante y extraer con una cuarta porción de 5 mL de cloroformo, recolectando este extracto clorofórmico como antes y combinándolo con los tres anteriores. A otro tubo de ensayo con tapón de vidrio, transferir 20,0 mL de una solución de ER Norgestrel USP, en cloroformo, con una concentración conocida de aproximadamente 3,75 11g por ml. Evaporar el contenido de ambos tubos en un baño de agua con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad. Agregar 5,0 mL de Reactivo de isoniazida a cada tubo, tapar cada tubo y mezclar por rotación moderada ocasionalmente durante 1 hora. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 380 nm, utilizando un espectrofotómetro adecuado y usando Reactivo de isoniazida como blanco. Calcular la cantidad, en 119, de C21 H2s02 en la porción de Tabletas tomada, por la formula: 20C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Norgestrel USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

1 Norgestrel 45 79

Disolución (711 !Medio: 0,0005% (p/v) polisorbato 80; 500 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de C21 H28 0 2 y C2oH2.02 utilizando el siguiente método. [NOTA-No usar plásticos durante la preparación de las soluciones.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 /). Solución estándar [NOTA-Se puede usar un volumen de alcohol que no exceda de 2% del volumen final de la solución para ayudar a disolver los Estándares de Referencia USP.]-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Norgestrel USP y de ER Etinil Estradiol USP en Medio de Disolución y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Medio de Disolución para obtener una solución con concentraciones conocidas similares a las esperadas en la Solución de prueba. Solución de prueba-Usar una porción de la solución en análisis filtrada a través de un filtro de microfibra de borosilicato de 0,7 11m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 /)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de 247 nm (para análisis de norgestrel) y un detector espectrofluorométrico (para análisis de etinil estradiol) con una longitud de onda de excitación de aproximadamente 285 nm y una longitud de onda de emision de 31 O nm, y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para etinil estradiol y 1 ,O para norgestrel, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0% para los picos de et1nil estradiol y de norgestrel. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades disueltas, en mg, de norgestrel (C21 HzsÜ2) y de etinil estradiol (CzoHz.0 2), por la fórmula: (500C)(ru / rs)

Norgestrel y Etinil Estradiol, Tabletas » Las Tabletas de Norgestrel y Etinil Estradiol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de norgestrel (Cz, HzsÜz) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de etinil estradiol (CzoHz40z).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 / ER Etinil Estradiol USP ER Norgestrel USP

Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración.

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar;y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21 H2B02y de CzoH24Ü2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905/: cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de agua, acetonitrilo y metano! (45:35:15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 /). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Norgestrel USP y de ER Etinil Estradiol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 100 11g de norgestrel por ml y 1 O 11g de etinil estradiol por ml. Preparación de valoración-Transferir un número de Tabletas contado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de norgestrel, a un matraz vorumetrico de 200 m l. Agregar 1 00,0 ml de Fase móvil, medidos con exactitud, someter a ultrasonido durante 1 O minutos para desintegrar las Tabletas y agitar mecánicamente durante 20 minutos.

4580 Norgestrel

1 Monografías Oficiales

Centrifugar la porción transparente de la solución aproximadamente a 2000 rpm durante 1 O minutos y filtrar el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y 11n;, rr.h 1mn;,

riP 4 f'.

mm Y 1 '\ rm rPIIPn;, ron m;,tpri;,l 1 7

de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para etinil estradiol y 1,5 para norgestrel; la resolución, R, entre los dos picos principales no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de etinil estradiol (C2oH2402) y de nor~estrel (C21 H2B02) en la porción de Tabletas tomada, por la formula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP pertinente en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Nortriptilina

C19H21N · HCI 299,84 1-Propanamine, 3-(1 O, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N-methyl-, hydrochloride. Clorhidrato de 1 O, 11-dihidro-N-metii-SH-dibenzo[a,d]ciclohepten-65, y-propilamina [894-71-3].

El Clorhidrato de Nortriptilina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de c,9H21 N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35

Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Pureza cromatográficaAdsorbente: mezcla de gel de Slllce para cromatograt1a. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg

de Clorhidrato de Nortriptilina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O m L. Disolver en metano!, diluir a volumen con metano! y mezclar. Soluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en metano! y diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas con metano!, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 25,0 mg por mL (Solución estándar A). Diluir porciones apropiadas de esta solución con metano! para obtener Soluciones estándar B, C, O, E y F con concentraciones conocidas de 125; 75; 50; 25 y 12,5 11g por mL, respectivamente. Las concentraciones finales de las Soluciones estándar B, C, O, E y F representan el 0,5%, 0,3%, 0,2%, O, 1% y 0,05% de la concentración de Solución estándar A, respectivamente. Volumen de aplicación: 5 11L. Fase móvil: una mezcla de acetonitrilo, metano! e hidróxido de amonio (1 0:1 :1 ). Procedimiento-Aplicar volúmenes iguales de la Solución de prueba y de Soluciones estándar A, B, C, O, E y F según se indica en Impurezas Comunes (466). Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta, después rociar la placa con Dragendorff SR, secar la placa con un corriente de nitrógeno y después rociar con peróxido de hidrógeno SR: toda mancha secundaria con un valor Rr de 0,78 con respecto a la mancha de nortriptilina en la Solución de prueba no es mayor que la mancha principal de la Solución estándar O; cualquier otra mancha secundaria en la Solución de prueba no es más de O, 1% y la suma de todas las manchas secundarias no es más de 0,5%. Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Clorhidrato de Nortriptilina, pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial, agregar 1 O mL de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciometricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N equivale a 29,98 mg de (¡9H21N · HCI.

»

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nortriptilina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197S)Solución: 50 mg por ml. Medio: cloroformo. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metanol.

Las absortividades a 239 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191) cuando se prueba según lo especificado para clorhidratos de alcaloides. Intervalo de fusión, Clase 1 (741): entre 215° y 220°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°.

Clorhidrato de Nortriptilina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Nortriptilina contienen clorhidrato de nortriptilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nortriptilina (C,9H21N).

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Nortriptilina USP

IdentificaciónA: Transferir el contenido de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de nortriptnina, a un matraz adecuado. Agregar 15 mL de cloroformo, tapar el matraz y agitar durante 15 minutos. Transferir la mezcla a un tubo de centrífuga adecuado y centrifugar aproximadamente a 2900 rpm durante aproximadamente 5 minutos. Pasar por un filtro de papel adecuado que contenga una pequeña cantidad de sulfato de sodio anhidro. Evaporar el

USP 35

Monografías Oficiales

filtrado hasta sequedad y disolver el residuo en 0,5 ml de cloroformo: el espectro de absorción IR de esta solución presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una Solución estándar preparada al disolver 50 mg de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en 0,5 ml de cloroformo. B: Una solución filtrada del contenido de Cápsulas en agua, equivalente a una solución de clorhidrato de nortriptilina (1 en 20), responde a las pruebas para Cloruro (191 ), cuando se prueba como se especifica en clorhidratos de alcaloides. Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C,9H21 N disuelta, empleando el procedimiento establecido en la Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C, 9H21N se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 1,63 g de fosfato monobásico de potasio en 1 litro de agua y ajustar con hidróxido de potasio 1 N a un pH de 6,7. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora de fosfato (40:43:17). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en metano! y diluir cuantitativa~ente con metano!, en dil~~iones sucesivas si fuera necesano, hasta obtener una soluc1on con una concentración conocida de aproximadamente 0,38 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar, vaciar y combinar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 76 mg de clorhidrato de nortriptilina, a un matraz volumétrico de 200 ml, y disolver en aproximadamente 150 ml de metano!. Agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 239 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O. La velocidad de flujo es de ap~oximadamente 2,.~ ml ~or minuto. Inyectar en el cromatog;afo 1~ P~eparaoon estan~ar y registrar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuest~s correspondientes a los picos principales. Calcular.l,a cantld,ad, en mg, de nortriptilina (C 19 H21 N) en la porc1on de Capsulas tomada, por la fórmula: (263,38 1 299,84)(200C)(ru / rs)

en donde 263,38 y 299,84 son los pesos moleculares de nortriptilina y clorhidrato de nortriptilina, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, d~ ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en la Prepart:_Jción estan.dar; y ru y rs son. !as respuestas ~e los picos obtem.~os a part1r de la Pr~paraoon de valoracion y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

1 Nortriptilina 4581

Clorhidrato de Nortriptilina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Nortriptilina contiene clorhidrato de nortriptilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nortriptilina (C19H21N).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referenda USP (11 )ER Clorhidrato de Nortriptilina USP IdentificaciónA: Transferir a un separador adecuado un volumen medido de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de nortriptilina, y alcalinizar la solución totalmente (a un pH de 11 o mayor según lo indique el papel indicador de pH) agregando hidróx1do de sodio 1 N gota a gota. Extraer con 15 ml de cloroformo y filtrar el extracto clorofórmico a través de aproximadamente 2 g de sulfato de sodio anhidro lavado previamente con cloroformo. Evaporar hasta sequedad el extracto clorofórmico con ayuda de calor y de una corriente de aire, y disolver el residuo en 0,5 ml de cloroformo: el espectro de absorción IR de esta solución presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una Solución estándar obtenida disolviendo 50 mg de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en 25 ml de agua y procediendo según se indica para la muestra de prueba. B: Responde a las pruebas para Cloruro (191) cuando se analiza según lo especificado para clorhidratos de alcaloides. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 4,0. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 3,0% y 5,0% de C2HsOH. Valoración-Transferir a un separador de 125 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de nortriptilina. Agregar 20 ml de agua, mezclar y alcalinizar la solución totalmente (a un pH de 11 o mayor según lo indique el papel indicador de pH) agregando solución de hidróxido de sodio (1 en 2) gota a gota. Extraer la nortriptilina con cuatro porciones de 25 ml de cloroformo, filtrando cada extracto a través de aproximadamente 12 g de sulfato de sodio anhidro lavado previamente con 25 ml de cloroformo y colocarlos en un vaso de precipitados de 250 ml. Enjuagar el sulfato de sodio con cuatro porciones de 5 ml de cloroformo y recoger los enjuagues en el vaso de precipitados. Evaporar la solución clorofórmica combinada con ayuda de calor y una corriente de aire hasta aproximadamente 1 O m l. Transferir el contenido del vaso de precipitados, con ayuda de cloroformo, a un matraz volumétrico de 200 ml. Evaporar el cloroformo sólo con ayuda de aire hasta sequedad. [Precaución-No usar calor.] Disolver el residuo en 1,7 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Preparación de valoración. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en agua con una concentración conocida de aproximadamente 11,4 ¡..tg por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 239 nm, con un espec-

4582 Nortriptilina

1 Monografías Oficiales

trofotómetro adecuado y usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H21N en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: (263,38/299,84)(C)(Au /As) en donde 263,38 y 299,84 son los pesos moleculares de la nortriptilina y del clorhidrato de nortriptilina, respectivamente; Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Clorhidrato de Nortriptilina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Solución estándar, respectivamente.

Noscapina

USP 35 Impurezas comunes ( 466)Solución de prueba: cloroformo. Solución estándar: cloroformo. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y éter (80:20). Visualización: 1 7; examinar la placa inmediatamente. Límites-La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas con la Solución de prueba corresponde a no más de 1,Oo/o. Valoración-Disolver aproximadamente 1,_5 .9 de "!~sea­ pina, pesados con exactitud( en 25 mL de aCido acet1co. glacial. Agregar 25 mL de d1oxano y 5 gotas de cnstal VIOleta SR, y valorar con ácido perclórico O, 1 N VS hasta punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 41,34 mg de CnH23N01.

o


Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Noscapina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 60 ¡.tg por mL. Medio: metano!. C: Colocar aproximadamente 100 mg en una cápsula de porcelana pequeña, agregar unas gotas de ácido sulfúrico y mezclar: se desarrolla un color amarillo verdoso que al calentar se torna rojo y luego violeta. Intervalo de fusión (741): entre 174° y176°. Rotación específica (781 S): entre +42° y +48°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en ácido clorhídrico 0,1 N. Agua, Método 1 (921): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Cloruros (221 )-Una porción de 700 mg no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de acido clorhídrico 0,020 N (0,02%). Límite de morfina-Disolver 1 00 mg en 1 O mL ácido clorhídrico O, 1 N. A 1,O mL de esta solución agregar 5,0 mL de reactivo de ferricianuro diluido (preparado mediante la disolución de 0,50 g de ferricianuro de potasio en 50 mL de agua, el agregado de 0,50 mL de cloruro férrico SR, y la dilución de 5,0 mL de la solución resultante a 25,0 mL): no se desarrolla color azul o verde oscuro al cabo de 1 minuto.

CJ,H3sN2NaO,, 634,61 Benzamide, N-[ 7-[[ 3- 0-( a mi noca rbonyl)-6-deoxy-5-C-methyl4- 0-methyl- {3-L-Iyxo-h ex o pyra n osyl]oxy] -4-hyd roxy-8methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-hydroxy-3-(3methyl-2-butenyl)-, monosodium salt. Novobiocina, sal monosódica [1476-53-5]. » La Novobiocina Sódica tiene una potencia equivalente a no menos de 850 119 de novobiocina (C3, H36N2011) por mg, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Novobiocina USP IdentificaciónA: Preparar una solución de prueba disolviendo una cantidad de Novobiocina en metano! para obtener una concentración de aproximadamente 1 mg de Novobiocina por ml. Preparar de modo similar una Solución estándar, empleando ER Novobiocina USP. Aplicar por separado porciones de 1 ¡.tL de la Solución de prueba y de la Solucion estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografm (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y dejar que las manchas se sequen. Colocar la placa en una cámara cromatografica equilibrada con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (75:25:1) y desarrollar el cromatograma. Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara y dejar que se seque. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor de RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida a partir de la Solución estandar. B: El residuo obtenido por incineración responde a las pruebas para Sodio (1 91 ). Rotación específica (781 S): entre -50° y -58°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en una mezcla de metano! y ácido clorhídrico (1 00:1 ). Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,5 y 8,5 en una solución que contenga 25 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesado con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5

USP 35

mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 6,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): entre 10,5% y 12,0% humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido sulfúrico e incinerándolo a una temperatura de 550 ± 50°. Valoración-Disolver una cantidad adecuada de Novobiocina Sódica, pesada con exactitud, en un volumen medido con exactitud de la Solución Amortiguadora No 3 que sea suficiente para obtener una solución madre que tenga una concentración adecuada. Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución madre diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con Solución Amortiguadora No 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual al nivel mediano de las dosis del Estándar.

Novobiocina Sódica, Infusión lntramamaria » La Infusión lntramamaria de Novobiocina Sódica es una suspensión de Novobiocina Sódica en un vehículo oleoso de origen vegetal adecuado. Contiene agentes conservantes y suspen-

Monografías Oficiales 1 Novobiocina 4583

sores adecuados. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de novobiocina (C3,H36N20n). Envasado y almacenamiento-Conservar en jeringas desechables que sean envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Novobiocina USP Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,Oo/o, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno '1 metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Valoración-Proceder según se indica en novobiocina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), expulsando el contenido de una jeringa de Infusión lntramamaria dentro del vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga 1,O ml de polisorbato 80 y 499,0 ml de Solución Amortiguadora N° 3 '1 mezclar de 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante 1 O mmutos y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de novobiocina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

4584 Octinoxato 1 Monografías Oficiales

Odinoxato

LH~

C1sH26Ü3 290,40 , 2-Ethylhexyl 3-(4-methoxyphenyl)-2 -propenoate. Es ter 2-Etilhexílico del ácido 3-( 4-metoxifenii)-2(E)-propenoico. [5466-77-3]. » El Octinoxato contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de C, 8 H2603, calculado con respecto a la sustancia tal como se encuentra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, en un lugar fresco. Estándares de referencia USP (11 )ER Octinoxato USP Metoxicinamato de octilo. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 11g por ml. Medio: alcohol. Peso específico (841 ): entre 1,005 y 1,01 3. Índice de refracción (831): entre 1,542 y 1,548 a 20°. Acidez-Transferir 5 ml de Octinoxato a un recipiente adecuado, agregar 50 ml de alcohol y mezclar. Agregar 4 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sod1o O, 1 N: no consume más de 0,8 ml. Pureza cromatográflcaSo/ución de prueba-Transferir aproximadamente 5 ml de Octinoxato a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento---jnyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 )ll) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Octinoxato tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r, es el área del pico de cada impureza; y r, es la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales. ValoraciónSolución de estándar interno-Transferir aproximadamente 25 ml de benzoato de bencilo a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Preparación estándar-Diluir cuantitativamente una cantidad, medida con exactitud, de ER Octinoxato USP, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 ml de Octinoxato, medidos con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,32 mm x 25 m con recubrimiento G1 y un sistema de inyección dividida con una relación de partición de aproximadamente 85:1. El gas trans-

USP 35 portador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 2 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 80°, luego aumentar la temperatura a 300° en un período de 1 O minutos y mantener a 300° durante 1 O minutos. Mantener la temperatura del inyector a L:>Uv y la del detector a JUUV. Inyectar en el cromatograto la Preparación estándar y registrar las áreas de los picos según se 1ndica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,68 para benzoato de bencilo y 1,O para octinoxato; la resolución, R, entre benzoato de bencilo y octinoxato no es menor de 20; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---jnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH2601 en la poroón de Octinoxato tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Octinoxato USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de área entre los picos de octinoxato y benzoato de bencilo obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Octisalato CsHn03 250,33 4-Ethylhexyl salicylate. Acido benzoico, 2-hidroxi-, 2-etilhexil éster

[118-60-5].

» El Octisalato contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de C,sH2203.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Octisalato USP Salicilato de octilo. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5,0 11g por ml. Medio: alcohol. La absortividad a 305 nm, calculada con respecto a la sustancia tal como se encuentra, no difiere en más de 3,0%. Peso específico (841 ): entre 1,011 y 1 ,016. Índice de refracción (831 ): entre 1,500 y 1,503 a 20°. Acidez-Transferir 50 ml de alcohol a un envase adecuado, añadir 1 ml de rojo fenol SR y suficiente hidróxido de sodio O, 1 N para obtener un color rosado persistente. Transferir 50 ml de esta solución a un envase adecuado, añadir aproximadamente 5,0 ml de octisalato, medido con exactitud, mezclar y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N: no se requiere más de 0,2 ml de hidróxido de sodio O, 1 N por ml de octisalato para su neutralización. Pureza cromatográflcaSo/ución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación estándar de la Valoración. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 1 )ll) de la Solución de prueba en el cromatografo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos.

Monografías Oficiales 1 Octocrileno 4585

USP 35

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Octisalato tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% del total de las impurezas. ValoraciónPreparación estándar-Disolver en terc-butil metil éter una cantidad, pesada con exactitud, de ER Octisalato USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con terc-butil metil éter para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20,0 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 2 g de Octisalato, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con terc-butil metil éter y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,32 mm x 25 m recubierta con una película de fase G1 de 0,1 ¡.¡m. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 6 mL por minuto. La relación de partición es 50:1. [NOTA-La relación de fartición puede modificarse para optimizar el desempeño. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 60°, luego aumentar la temperatura a una velocidad de so por minuto hasta 240° y mantener a 240° durante 1 O minutos. Mantener la temperatura del inyector a 240° y la del detector a 260°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre el pico de octisalato y cualquier otro pico no es menor de 1,0; y la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mc;¡, de C,sH2203 en la porcion de Octisalato tomado, por la formula:

1OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Octisalato USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Octocrileno C24H21N02 361,4S 2-Propenoic acid, 2-cyano-3,3-diphenyl, 2-ethylhexyl ester. 2-Etilhexil 2-ciano-3,3-difenil acrilato [6197-30-4]. » El Octocrileno contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de

C24H27N02. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Octocrileno USP Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 Jlg por ml. Medio: metanol.

Las absortividades, calculadas con respecto a la sustancia tal como se encuentra, no difieren en más de 3,0%. Peso específico (S41 ): entre 1,045 y 1,055. Índice de refracción (S31): entre 1,561 y 1,571 a 20°. Acidez-Transferir 60 mL de alcohol a un envase adecuado, añadir 1 mL de fenolftaleína SR y suficiente hidróxido de sodio O, 1 N para obtener un color rosa persistente. Transferir 60 mL de esta solución a un envase adecuado, agregar aproximadamente 6 g de Octocrileno, pesados con exactitud, mezclar y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N: no se requiere más de 0,1S mL de solución volumétrica por g de Octocrileno para obtener un punto final rosado persistente. Pureza cromatográfica-Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación estándar preparada según se indica en Valoración. Procedimiento--Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 J1L) de la Solución de prueba, registrar

el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Octocrileno tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de ninguna impureza individual y la suma de todas las impurezas no es más de 2,0%. ValoraciónPreparación estándar-Disolver en acetona una cantidad, pesada con exactitud, de ER Octocrileno USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetona para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 21,0 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 2,1 g de Octocrileno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,32 mm x 60 m recubierta con una película de fase G 1 de 0,25 Jlm de espesor. El gas transportador es helio, gue fluye a una velocidad de aproximadamente 6 mL por mmuto. La relación de partición es 30:1. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicia[mente a sao, después de la inyección aumentar la temperatura a una velocidad de 4o por minuto hasta 2SOo y mantener a 2SOo durante 1 O minutos. Mantener la temperatura del inyector a 300° y la temperatura del detector a 300°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de octocrileno y cualquier otro pico no es menor de 1,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C24H21N02 en la porción de Octocrileno tomada, por la fórmula: 100C(ru/ rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Octocrileno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

4586 Ofloxacino

1 Monografías Oficiales

Ofloxacino

C,sH2oFN304 361,38 7 H-Pyrido[1 ,2,3-de]-1 ,4-benzoxazine-6-carboxylic a cid, 9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1 0-(4-methyl-1-piperazinyl)-7, oxo-, (±)-. Acido (±)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7 -oxo-7 H-pirido[1 ,2,3-de]-1 ,4-benzoxacina-6-carboxílico [82419-36-1 ]. » El Ofloxacino contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C,sH2oFN304, calculado con respecto a las sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a 2S 0 , con variaciones permitidas entre 1So y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Ofloxacino USP ER C9mpuesto Relacionado A de Ofloxacino USP Acido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-1 0-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-7 H-pirido[1 ,2,3-des]-1 ,4-benzoxazina-6-carboxílico.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 6,7 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.

Rotación específica (781 S): entre +1 o y -1°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en cloroformo.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,2% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Arsénico, Método 11 (211 ): 1 11g por g. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. Compuestos relacionadosDiluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo

(6: 1 ). Fase móvil-Disolver 4,0 g de acetato de amonio y 7,0 g de perclorato de sodio en 1300 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2 y mezclar. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y 240 ml de acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Transferir 10,0 mg de ER Compuesto Relacionado A de Ofloxacino USP y 10,0 mg de ER Ofloxacino USP a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Diluir 1 0,0 ml de esta solución con Diluyente hasta SO,O ml. Diluir 1 ,O ml de esta solución con Diluyente hasta SO,O m l. Solución estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Ofloxacino USP en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,0004 mg por ml de ofloxacino. Solución de prueba-Disolver cuantitativamente una cantidad, pesada con exactitud, de Ofloxacino en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg por ml. . Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de 294 nm y una columna de 4,6 mm x 1S cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 4S 0 • La velocidad

USP 35 de flujo es de aproximadamente O,S ml por minuto. Inyectar en el cíOmatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre ofloxacino y el compuesto relacionado A de ofloxacino no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más cie j,(Jv;o. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar los cromatogramas durante un período igual a 2,S veces el tiempo de retención del pico de ofloxacino y medir las áreas de todos los picos, excepto del pico de disolvente. Calcular el porcentaje de cada impureza con un área mayor a O, 1 vez el área promedio del pico de ofloxacino obtenido de la Solución estandar, por la fórmula: 1 OO(C/Cr)(r, 1 r¡) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ofloxacino USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por ml, de Ofloxacino en la Solución de prueba; r, es el área pico para una impureza individual; y r5 es el área promedio del pico de ofloxacino obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas encontradas no es más de O,S%.

Límite de metanol y etanolSolución de estándar interno-Preparar una solución en hidróxido de sodio (1 en 1 00) que contenga 0,7 11L de alcohol n-propOico por ml. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 2SO ml, diluir a volumen con la misma solución de hidróxido de sodio (1 en 1 00) y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución en Solución de estándar interno que contenga 10,0 119 de metano! y de alcohol deshidratado por ml. Transfenr 2,0 ml de esta solución a un vial equipado con septo y tapa precintada, y sellar. Calentar el vial sellado a 90° durante 2 minutos y agitar durante 6 minutos. Solución de prueba-Transferir 40 mg de Ofloxacino, pesados con exactitud, a un vial equipado con septo y tapa precintada, agregar 2,0 ml de Solución de estándar interno y sellar el vial. Calentar el vial sellado a 90° durante 2 minutos y agitar durante 6 minutos. Blanco-Transferir 2,0 ml de la Solución de estándar interno a un vial equipado con septo y tapa precintada, y sellar. Calentar el vial sellado a 90° durante 2 minutos y agitar durante 6 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, una columna de sílice fundida de O,S3 mm x 30 m recubierta con una película de 3,0 11m de fase estacionaria G43 y una precolumna de sílice fundida. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 7 ml por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector aproximadamente a 170° y 2S0°, respectivamente. Acondicionar la columna con el helio fluyendo a 200° durante 2 horas o hasta obtener una línea base estable. Para el análisis, programar la temperatura de la columna como se indica a continuación. Mantener la temperatura de la columna a 3So durante 3 minutos, después Incrementar a 90° a una velocidad de 20° por minuto, posteriormente incrementar a 200° a una velocidad de 40° por minuto y mantener durante 2 minutos. Cromatografiar los gases de la Solución estándar y registrar el cromatograma se$JÚn se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente O,S para metano!, 0,6 para etanol y 1 ,O para alcohol n-propílico; la resolución, R, entre los picos de metano! y etanol no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de So/o. Procedimiento-Usar una jeringa hermética previamente calentada para inyectar los gases de la cámara superior en el

Monografías Oficiales

USP 35 cromatógrafo. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) de los gases de la cámara superior de la Solución estándar, el Blanco y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de metanol y etanol en el Ofloxacino tomado, por la fórmula: (2/W)(Ru- Rs)/(Rs- Rs)

en donde W es el peso, en mg, de Ofloxacino tomado para preparar la Solución de prueba; y Ru, Rs y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos del alcohol correspondiente y del estándar interno obtenidos de la Solución de prueba, del Blanco y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,005% de metanol, ni más de 0,05% de etanol. Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Ofloxacino, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 400 ml; agregar 275 ml de anhídrido acético y mezclar hasta disolver. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, usando un sistema de electrodos de vidrio-cloruro de plata (ver Volumetría (541 )). Usar el primero de los dos puntos de inflexión. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 36,138 mg de C1sH2oFN304.

Ofloxacino, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Ofloxacino es una solución acuosa estéril de Ofloxacino. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ofloxacino (C,sH2oFN304). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Ofloxacino USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Diluir una porción de Solución Oftálmica con una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,3 mg de ofloxacino por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Ofloxacino USP en una mezcla de cloroformo y m etanol (1 :1) para obtener una solución con una concentración de 3,0 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz vorumétrico de 50 ml, agregar 5 ml de agua, diluir a volumen con una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) y mezclar. Volumen de aplicación: 2 11L Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol y una

solución (1 en 30) de hidróxido de amonio (150:75:15). Saturar con esta mezcla una cámara cromatográfica con recubrimiento interno de papel. B: El tiempo de retención del pico de ofloxacino en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

1 Ofloxacino 4587

pH (791 ): entre 6,0 y 6,8. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de dodecilsulfato de sodio (solución acuosa al 0,24%), acetonitrilo y ácido acético glacial (580:400:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Ácido clorhídrico 0,05 N-Agregar 4,0 ml de ácido clorhídrico a 500 ml de agua, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución de aproximadamente O, 1 mg de ER Ofloxacino USP y aproximadamente 2,4 mg de propilparabeno en cada ml de acetonitrilo. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ofloxacino USP en Ácido clorhídrico O, 05 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3 mg de ofloxacino, a,un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Acido clorhídrico 0,05 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 294 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. La temperatura se mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre propilparabeno y ofloxacino no es menor de 2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, re$Jistrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos pnncipales. Calcular la cantidad, en mg, de ofloxacino (C1sH2oFN304) en cada mL de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula:

50(C 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Ofloxacino USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oftálmica tomado para preparar la Preparación de valoración, y ru y rs son las áreas de los picos de ofloxacino obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ofloxacino, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Ofloxacino contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de ofloxacino (C 1sH2oFN304). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Disolver 2,72 mg/mL de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido a un pH de 3,3±0,1.

4588 Ofloxacino 1 Monografías Oficiales Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:22) Diluyente 1: Metano! y ácido acético glacial (3: 1) Diluyente 2: Acetonitrilo y agua (1 :9) Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Ofloxacino USP en Diluyente 1 Solución estándar: 20 ¡.tg/ml de ER Ofloxacino USP, a partir de la :'Jo/uoon madre del estandar en Diluyente 2 Solución muestra: Transferir el equivalente a 100 mg de ofloxacino, a partir de Tabletas reducidas a polvo a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 70 ml de Diluyente 7 y someter a ultrasonido durante 20 minutos. Diluir con Diluyente 7 a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm o menor y recoger el filtrado. Diluir 2,0 ml del filtrado con Diluyente 2 hasta 100 m l. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 294 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,sH2oFN304 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración de ER Ofloxacino USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de la Solución muestra

(mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'i (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm T1empo: 30 min Solución madre del estándar: 0,44 mg/ml de ER Ofloxacino USP en metano! Solución estándar: 8,8 ¡.tg/ml de ER Ofloxacino USP, a partir de la Solución madre del estándar diluida con Medio Solución muestra: Pasar una porción de esta solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.tm. Diluir una porción del filtrado con Medio para obtener una concentración final teórica de 8,8 ¡.tg/ml, suponiendo la disolución completa de la cantidad declarada. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis longitud de onda analítica: 294 nm Celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,sH2oFN304 disuelto: Resultado = (Au/ As) x Cs x D x V x (1 00/L) Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ofloxacino en la Solución

estándar (mg/ml)

USP 35 D

= factor de dilución de la Solución muestra = volumen de Medio, 900 ml

V

L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,sH2oFN304. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Solución amortiguadora de fosfato: 2,72 mg/ml de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido a un pH de 3,3 ±O, l. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (3:22) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (3:2) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (min)

Solución A (%)

Solución B (%)

o

100 100 40 100 100

o o

8 25

26 40

60

o o

Solución estándar: 4 ¡.tg/ml de ER Ofloxacino USP en metano! Solución muestra: Transferir el equivalente a 100 mg de ofloxacino, a partir de Tabletas reducidas a polvo a un matraz volumétrico de 100 ml. Agregar 70 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 20 minutos. Diluir con metano! a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm o menor, desechando los primeros 5 ml. Usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 294 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de la impureza de la

rs

= respuesta del pico de ofloxacino de la

Cs

= concentración de ER Ofloxacino USP en la

Cu

= concentración nominal de ofloxacino en la

F

= factor de respuesta relativa de cada impureza

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml)

(ver la Tabla de Impurezas 7)

Monografías Oficiales 1 Olanzapina 4589

USP 35 Criterios de aceptación: Ver Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1 Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Impureza A•

05

1

03

Impureza Bb

36

o 22

03

Cualquier otra imoureza

-

1

0,2

Nombre

(%)

o

1 lmourezas totales • (Ácido 2,3-dihidro-3-metil-1 0-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido [1 ,2, 3-de]-1 ,4-benzoxacina-6-carboxnico). b (Ácido 9,1 O-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1 ,2,3-de]-1 ,4benzoxacina-6-carboxílico).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de olanzapina y olanzapina Factor de asimetría: 0,8-1,5 para el pico de olanzapina Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para el pico de olanzapina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de olanzapina (C17H2oN4S) en la porción de Olanzapina tomada: Resultado= (ru!rs) x (C 5/Cu) x 100

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Ofloxacino USP

Olanzapina

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Olanzapina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Olanzapina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes ru r5

IMPUREZAS , , • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 0,1% • METALES PESADC?S, Método 11 (231 ): No más de 1 0 ppm • IMPUREZAS 0RGANICAS

C17H2oN4S 312,43 1 OH-Thieno[2,3-b)[1 ,5]benzodiazepine, 2-methyl-4-(4methyl-1-piperazinyl)-; 2-Metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-1 OH-tieno [2,3-b)[1 ,5]benzodiazepina [132539-06-1].

Solución amortiguadora: Disolver 1 3 g de dodecil sulfato de sodio en 1500 ml de agua. Agregar 5 ml de ácido fosfórico y luego ajustar con una solución de hidróxido de sodio a un pH de 2,5. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (48:52) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (70:30) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1

DEFINICIÓN

La Olanzapina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C 17 H20 N4S, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 6,_9 g de fosf_at_o monobásico de sodio en 1 L de agua. A¡ustar con ae1do fosfórico a un pH de 2,5 y luego disolver 12 g de dodecil sulfato de sodio en la solución resultante. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (47:53) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Olanzapina USP y 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Olanzapina USP en Fase móvil Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Olanzapina USP en Fase móvil

Solución muestra: O, 1 mg/ml de Olanzapina en Fase móvil

Tiempo (mh1)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

100

10

100

o o

20

o o

100

25 27

100

35

100

o o

100

Solución de edetato disódico: 37 mg/L de edetato disódico en Solución amortiguadora Diluyente: Acetonitrilo y Solución de edetato disódico (40:60) Solución de aptitud del sistema: 20 11g/ml de ER Olanzapina USP y 2 11g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Olanzapina USP y de ER Compuesto Relacionado B de Olanzapina USP en Diluyente Solución estándar: 2 11g/mL de ER Olanzapina USP en Diluyente

Solución muestra: 0,4 mg/ml de Olanzapina en Diluyente

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)

4590 Olanzapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡..tm Temperatura Columna: 35o Muestra: SO Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡..tL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Identificar los picos usando los valores de Tiempo de Retención Relativo provistos en la Tabla 2.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto relacionado A de olanzapina y olanzapina Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de olanzapina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en 4 inyecciones repetidas para el pico de olanzapina AnálisiS Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Olanzapina tomada:

Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

r1

= respuesta del pico de olanzapina de la Solución

Solución muestra estándar

= concentración de ER Olanzapina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Olanzapina en la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa de cada impureza de la Tabla 2 Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. C1

Tabla 2 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Compuesto relacionado B de olanzaoina•

o3

23

o 10

Compuesto relacionado A de olanzaoinab

08

1

o

010

Olanzapina

1o

-

Cualquier impureza individual no especificada

-

-

Nombre

Impurezas totales • 2-Metil-1 OH-tieno-[2,3-b][1 ,5] benzodiazepin-4(5H]-ona. b 5-Metil-2-((2-nitrofenil)amino)-3-tiofencarbonitrilo.

-

010 04

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1(921 ): No más de 1,0% [NOTA-Se recomienda usar un sistema disolvente adecuado para la determinación de agua en cetonas y aldehídos (p.ej., Hydranal composite 5K-working medium K o Aquastar composite 5K-solvent KC o equivalente).] REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Olanzapina USP ER Compuesto Relacionado A de Olanzapina USP 5-Metil-2 -( (2-nitrofen il)am ino)- 3-tiofenca rbonitri lo. C12H9N302S 259,28 ER Comouesto Relacionado B de Olanzaoina USP 2-Metil-1 OH-tieno-[2, 3-b][1 ,5] benzodiazepin-4[5/-i]-ona. C12HwN20S 230,29

Olanzapina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Olanzapina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de alanzapina (C17H2oN4S). IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197S) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Olanzapina USP en cloroformo Solución muestra: Disolver una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 30 mg de olanzapina, en 30 mL de cloroformo y filtrar. Evaporar completamente hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire. Disolver nuevamente el residuo en 1 mL de cloroformo. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amorti9uadora 1: 6, 9 g/L de fosfato monobásico de sodio. A¡ustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Solución amorti_9uadora 2: 12 g/L de dodecil sulfato de sodio en Solucion amortiguadora 7 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 2 (1: 1) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Olanzapina USP y 0,01 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Olanzapina USP en Fase móvil Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Olanzapina USP en

Fase móvil Solución muestra: Transferir una cantidad conocida de Tabletas, equivalente a no menos de 25 mg de alanzapina, a un matraz volumétrico adecuado. Diluir con Fase móvil a volumen, mezclar, y someter a ultrasonido durante 1O minutos. Centrifugar una porción de esta solución y diluir el sobrenadante transparente con Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg/mL de olanzapina. [NOTA-Puede ser necesario agitar el matraz antes de someter a ultrasonido para evitar que las Tabletas se adhieran al matraz, lo cual dificultaría tanto la desintegración como la disolución.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡..tm Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡..tL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de olanzapina y olanzapia son 0,89 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre olanzapina y compuesto relacionado A de olanzapina, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría:

No más de 1,8, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

ción estándar

No más de 2,0%, Solu-

Monografías Oficiales 1 Olanzapina 4591

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H2oN4S en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Olanzapina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de olanzapina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% r1, rs Cs

=

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Fase móvil: 1 O g/L de acetato de amonio en una mezcla de metano( y agua (2:3). Ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 4,0. Solución estándar: Una cantidad, en mg, correspondiente a la cantidad declarada por Tableta, de ER Olanzapina USP en 1 000 ml de Medio. Transferir 5,0 ml de esta solución a un tubo y agregar 2,0 ml de Fase

Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 3 (2:3) Solución de aptitud del sistema: 20 ¡1g/ml de ER Olanzapina USP y 2 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Olanzapina USP y de ER Compuesto Rela~i?nado, C de Olanzapina USP en Diluyente Soluc10n estandar: 2 ¡1g/ml de ER Olanzapina USP en

Diluyente Solución de sensibilidad: 0,4 ¡1g/ml de ER Olanzapina USP en Diluyente, a partir de Solución estándar Solución muestra: Transferir una cantidad conocida de Ta.bletas a un matraz volumétrico adecuado y diluir con Diluyente a volumen para obtener una solución que contenga 375 ó 500 ¡1g/mL de olanzapina (basándose en la cantidad declarada). Centrifugar una porción de esta solución y usar el sobrenadante. [NOTA-Puede ser necesario agitar el matraz inmediatamente para evitar que las Tabletas se adhieran al matraz, lo cual dificultaría tanto la desintegración como la disolución. [Precaución-No someter a ultrasonido.] La Solución muestra es estable durante 12 horas a temperatura ambiente y durante 48 horas si se refrigera.] Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (miñ)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

100 100

o o

o o

100 100

100 100

o o

móvil. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m. Transferir 5,0 ml del filtrado a un tubo y agregar 2,0 ml de Fase móvil. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 260 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Calcular el porcentaje de olanzapina disuelta: Resultado = (ru/r,) x (Cs x V/L) x 1 00 ru rs C5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Olanzapina USP en la

Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de olanzapina. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora 1: 3,3 ml/L de ácido fosfórico. Ajustar con NaOH al 50% a un pH de 2,5. Solución amortiguadora 2: 8,7 g/L de dodecil sulfato de sodio en Solución amortiguadora 7 Solución amortiguadora 3: 18,6 mg/L de edetato disódico (EDTA) en Solución amortiguadora 2 Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 2 (12:13) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 2 (7:3)

10 20 25 27 35

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡1m Temperatura: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución

estándar y Solución de sensibilidad

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre olanzapina y compuesto relacronado C de olanzapina Solución de

aptitud del sistema

'

Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de olanzapina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2 O%

Solución estándar Relación señal-ruido:

sensibilidad

'

'

No menos de 1 O Solución de

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 respuesta del pico de cada impureza de la

ru

=

rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Olanzapina USP en la

Solución muestra

Cu

F

Solución estándar (¡1g/ml) concentración de olanzapina en la Solución muestra (¡1g/mL) = factor de respuesta relativa de cada impureza listada en la Tabla de Impurezas 7 =

4592 Olanzapina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retenc:lón Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptac:lón No más de (%)

Olanzaoina lactámica• Compuesto relacionado B de olanzapinab

o 26

1

o

o 50

0,30

2,3

0,20

Olanzapina tiolactámica' Compuesto relacionado e de olanzaoinad

0,34

1,0

0,50

0,83

1,0

0,50

1o Olanzaoina Cualquier impureza 1,0 0,20 individual no especificada • (Z)-4-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-(2-oxopropilideno)-1 H-benzo[b][1 ,4] diazepin-2(3H)-ona. h 2-Metil-1 OH-tieno-[2,3-b][1 ,5] benzodiazepin-4[5H)-ona. '(Z)-1-{4-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-tioxo-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin-3(2H)iliden)propan-2-ona. d 4'-N-Óxido de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 OH-benzo[b]tieno[2,3-e] [1 ,4]diazepina.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y almacenar a tell)peratura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Olanzapina USP ER Compuesto Relacionado A de Olanzapina USP 5-Metil-2 -( (2-nitrofenil)a m in o)- 3-tiofencarbonitrilo. ER Compuesto Relacionado B de Olanzapina USP 2-Metil-1 OH-tieno-[2,3-b][1 ,5] benzodiazepin-4[5H]-ona. ER Cor1;1puesto Relacionado C de Olanzapina USP 4'-N-Oxido de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1 OHbenzo[b]tieno[2, 3-e][1 ,4]diazep1na). C11H2oN40S 328,43

Solución muestra: 0,06-0,18 mg/mL de olanzapina y 0,25-0,5 mg/mL de fluoxetina en Fase móvil, a partir de un número contado de Cápsulas Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 227 nm Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L7 de 3,5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 1 O JlL Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención de olanzapina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para alanzapina y fluoxetina son 1 ,O y 1 ,5, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre olanzapina y fluoxetina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de olanzapina y fluoxetina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C 1H2oN4S en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de olanzapina de la Solución

rs

= respuesta del pico de olanzapina de la Solución

muestra estándar

Cs

= concentración de ER Olanzapina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de olanzapina en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de C11H1shNO en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico de fluoxetina de la Solución

rs

= respuesta del pico de fluoxetina de la Solución

muestra estándar

Cs

Olanzapina y Fluoxetina, Cápsulas DEFINICIÓN

Las Cápsulas de Olanzapina y Fluoxetina contienen una cantidad de olanzapina y clorhidrato de fluoxetina equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de olanzapina (C11H2oN4S) y de fluoxetina (C11H1sFJNO). IDENTIFICACIÓN

• Los tiempos de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 37 mg/L de etilendiaminotetraacetato disódico en agua. Agregar 3,3 mL de ácido fosfórico y ajustar con hidróxido de sodio al 50% a un pH de 2,5. Disolver 8,7 g de dodecil sulfato de sodio en la solución resultante. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Solución estándar: O, 12 mg/mL de ER Olanzapina USP y 0,45 ms/mL de ER Clorhidrato de Fluoxetina USP en Fase moví/

= concentración de ER Clorhidrato de Fluoxetina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de fluoxetina en la Solución muestra (mg/ml) M,1 =peso molecular de fluoxetina, 309,33 M,2 = peso molecular de clorhidrato de fluoxetina, 345,79 Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ~ (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, des_gasificado [NOTA-Se recomienda burbujear con helio.J Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión de 3 puntas Tiempo: 30 minutos para olanzapina y fli.Joxetina Solución estándar: ER Olanzapina USP y ER Clorhidrato de Fluoxetina USP en Medio para obtener una concentración final de L/1 000 mg/ml de cada uno, donde L es la cantidad declarada por Cápsula, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Solución amortiguadora, Fase móvil, Sistema cromatográfico, Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se 1ndica en la Valoración. Calcular el porcentaje de olanzapina disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00

Monografías Oficiales

USP 35

= respuesta del pico de olanzapina de la Solución

ru

muestra rs

= respuesta del pico de olanzapina de la

Solución

estándar Cs

= concentración de ER Olanzapina USP en la

L

= cantidad declarada de olanzapina

Solución estándar (mg/mL) (mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 mL Calcular el porcentaje de fluoxetina disuelta:

=

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Los picos que eluyen antes de un tiempo de retención relativo de 0,63 y después de un tiempo de retención relativo de 1,O se relacionan con olanzapina.] Calcular el porcentaje de cada producto de degradación relacionado de olanzapina en la porción de Cápsulas tomada:

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de olanzapina de la

Cs

=

individual de la Solución muestra

respuesta del pico de fluoxetina de la Solución

muestra rs

= respuesta del pico de fluoxetina de la

4593

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00

Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x M,¡JM,2 x V x 100 ru

1 Olanzapina

Solución estándar

Solución

estándar Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Fluoxetina

L M, 1 M. 2

= cantidad declarada de fluoxetina (mg/Cápsula) = peso molecular de fluoxetina, 309,33 = peso molecular de clorhidrato de fluoxetina,

USP en la Solución estándar (mg/mL)

345,79 V = volumen de Medio, 900 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de olanzapina (C11H2oN4S) y fluoxetina (C11H,sF3NO). , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas

concentración de ER Olanzapina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de olanzapina en la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa para compuesto relacionado B de olanzapina, 1,73; para todas las demás impurezas de olanzapina, 1,O [NOTA-Los picos que eluyen entre un tiempo de retención relativo de 0,63 y 1,O se relacionan con fluoxetina.] Calcular el porcentaje de cada producto de degradación relacionado de fluoxetina en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100

• PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 2 11g/mL de ER Olanzapina USP y 8 11g/mL de ER Clorhidrato de Fluoxetina USP en Fase

móvil Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Olanzapina USP, O, 11 mg/mL de ER Clorhidrato de Fluoxetina USP, 0,002 mg/mL de alcohol a[(2-metilamino)etil]bencílico, de trifluoro-p-cresol, de ER Compuesto Relacionado B de Fluoxetina USP y de ER Co,~puesto Relacionado B de Olanzapina USP en Fase

mov1 Solución muestra: Transferir la muestra a un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración de 0,2 mg/mL de olanzapina y 0,27-1,7 mg/mL de fluoxetina en Fase móvil. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Temperatura Columna: 35° Muestreador automático: so Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 J1L Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención de ffuoxetina Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud [NOTA-Identificar los picos usando la Tabla de Impurezas 1.] Resolución: No menos de 1,9 entre alcohol a[(2metilamino)etil]bencílico y compuesto relacionado B de olanzapina Factor de asimetría: No más de 1,8 para olanzapina y fluoxetina

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

individual de la Solución muestra del pico de fluoxetina de la Solución

estándar

Fluoxetina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de fluoxetina en la Solución muestra (mg/mL) M,, = peso molecular de fluoxetina, 309,33 M,z = peso molecular de clorhidrato de fluoxetina, 345,79 Criterios de aceptación Impurezas individuales Producto de degradación relacionado de fluoxetina: No más de 0,25% Producto de degradación relacionado de olanzapina: No más de 0,20% Impurezas totales Productos de degradación relacionados de fluoxetina: No más de 0,40% Productos de degradación relacionados de olanzapina: No más de 0,8% Tabla de Impurezas 1

Nombre Alcohol a[(2-metilamino)etil) bencílico Compuesto relacionado B de olanzaoina•

Tiempo de Retención Relativo

o 22

Trifluoro-o-cresol

o 24 o 30

Compuesto relacionado B de fluoxetinab

o 31

'2-Metil-1 OH-tieno-[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-4[5H]-ona. b N-Metil-3-fenilpropilamina.[NOTA-Los nombres de los picos se proporcionan únicamente para fines de identificación.]

4594 Olanzapina

1 Monografías Oficiales

Tabla de lmourezas 1 (Continuación) -·

Olanzaoina

Tiempo de Retención Relativo o 63

~luoxetina

1,o

Nombre

'2-Metil-1 OH-tieno-[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-4[5H]-ona. b N-Metil-3-fenilpropilamina.[NOTA-Los nombres de los picos se proporcionan únicamente para fines de identificación.]

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Fluoxetina USP Clorhidrato de ±N-metil-y-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencenopropanamina. C7H,sF,NO · HCI 345,79 ER Compuesto Relacionado B de Fluoxetina USP N-Metil-3-fenilpropilamina. C10H,,N 149,23 ER Olanzapina USP 2-Metil-4-(4-metil-1-piperazinil)1 OH-tieno[2,3-b][1 ,5] benzodiazepina. C,1H2oN•S 312,43 ER Compuesto Relacionado B de Olanzapina USP 2-Metil-1 OH-tieno-[2, 3-b][1 ,5]benzodiazepin-4[5H]-ona. C2H10NzOS 230,29

Oleovitaminas A y D DEFINICIÓN Las Oleovitaminas A y D son una solución de vitamina A y vitamina D en aceite de hígado de pescado o en un aceite vegetal comestible. La vitamina D ~stá prese~te como ergocalciferol o colecale~fer?l obten1dos med1ant~ la activación de ergosterol o 7-deshldrocolesterol o a part1r de fuentes naturales. Las Oleovitaminas A y D contienen no menos de 90,0% de las cantidades declaradas de vitaminas A y D. VALORACIÓN • VITAMINA A Análisis: Proceder según se indica en Valoración de Vitamina A (571 ). Criterios de aceptación: No menos de 90,0% de la cantidad declarada • VITAMINA D Análisis: Pesar una cantidad de Oleovitaminas A y D que se espera contenga ~1 equivalente a 1 ?5-2_50 11g de vitamina D,, pero no_ mas de ?,5 mg d_e ;;1tamma A, y proceder segun se ind1ca. en Metodo Qutmtco en Vr:!oraoon_ de Vitamina D (581 ). S1 la muestra de la valoraCion cont1ene menos que la cantidad equivalente a 2,5 11g/g de vitamina D, o si la relación entre vitamina A y vitamina D excede de 300:1, proceder según se indica en Método Biológico en Valoración de Vitamina D (581 ). Criterios de aceptación: No menos de 90,0% de la cantidad declarada REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables, protegidos de la luz y del aire, preferible-

USP 35 mente bajo una atmósfera de gas inerte. Almacenar en un lugar seco. . . . . • ETIQUETADO: Etiquetar 1nd1cando el conten1do de VItamina A en términos de retinol por g. El contenido de vitamina A también se puede expresar en Unidades USP de Vitamina A por a. Etiquetar indicando si contiene ergocalciferol, colecalciferol o vitamina D de una fuent_e natural. Etiquetar indicando ta_mbién el contenido de VItamina D, en 11g, de ergocalc1ferol o colecalc1ferol P?r g. El contenido de vitamina D se puede expresar tamb1en en Unidades USP de Vitamina D por g. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Colecalciferol USP ER Ergocalciferol USP

Oleovitaminas A y D, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Oleovitaminas A y D contiene_n n~ menos de 90,0% de las cantidades declaradas de v1tammas A y D. El aceite en las Cápsulas de Oleovitaminas A y D es una solución de vitamina A y vitamina D en aceite de hígado de pes~ado o en un aceite veget_al comestible. L_a vitamina D esta presente como ergocalc1ferol o colecalclferol obtenidos mediante la activación de ergosterol o 7deshidrocolesterol o a partir de fuentes naturales. VALORACIÓN • VALORACIÓN DE VITAMINA A (571) Muestra: Transferir no menos de 5 Cápsulas a un matraz de saponificación, agregar 1 0-20 mL de agua y calentar durante 1 O minutos. Triturar los sólidos que hayan quedado con la punta roma de una varilla de vidrio. Análisis: Proceder según se indica en Método Químico en Procedimiento, en el segundo párrafo, comenzando donde dice "Someter a reflujo en un aparato que sea completamente de vidrio de borosilicato". Criterios de aceptación: No menos de 90,0% de la cantidad declarada • VALORACIÓN DE VITAMINA D (581) Muestra: Transferir no menos de 5 Cápsulas a un matraz de saponificación, agregar 1 0-20 mL de agua y calentar durante 1 O minutos. Triturar los sólidos que hayan quedado con la punta roma de una varilla de vidrio. Análisis: Proceder según se indica en Método Químico. La Preparación Muestra debe contener no más del equivalente a 7,5 mg de vitamina A ni menos de 125 11g de vitamina D. Proceder según se indica en Método Biológico si el cociente entre vitamina A y vitamina D excede de 300:1. Criterios de aceptación: No menos de 90,0% de la cantidad declarada REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un lugar seco. • ETIQUETADO: Etiquetar las Cápsulas indicando el contenido, en mg, de vitamina A por Cápsula. El contenido de vitamina A por Cápsula también puede expresarse en Unidades USP de Vitamina A. Etiquetar indicando si las Cápsulas contienen ergocalciferol! colecalcifer?l o vita_- . mina D de una fuente natural. Et1quetar las Capsulas Indicando también el contenido, en 11g, de vitamina D por Cápsula. El contenido de vita~ina D por Cáp~ula ~am­ bien puede expresarse en Unidades USP de V1tamma D.

Monografías Oficiales 1 Olopatadina 4595

USP 35 • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Colecalciferol USP ER Ergocalciferol USP ER Vitamina A USP

• • •

Olmo

•

DEFINICIÓN El Olmo es la corteza interna seca de U/mus rubra Muhl. (U/mus fu/va Michx.) (Fam. Ulmaceae).

•

IDENTIFICACIÓN • A. SUSTANCIA MUCILAGINOSA Muestra: 1 g de Olmo reducido a polvo fino , Análisis: Macerar la Muestra con 40 mL de agua frra durante 1 hora. Criterios de aceptación: La mezcla resultante, es de consistencia mucilaginosa espesa y de color marron , , amarillento. • B. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Solución estándar: Rutina al 0,025% en metanol Solución muestra: Extraer 1 g de Olmo reducido a polvo con 1 O mL de metano! al 60% en un baño de agua durante 15 minutos. Enfriar, filtrar y concentrar el filtrado hasta 2,5 mL. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm, normalmente de 20 cm de longitud (placas para TLC) Volume!l de aplicación: ~O 11~ . , . . Fase movil: Acetato de ettlo, actdo formtco anhtdro, . . . ácido acético glacial y agua (1 00:11 :11 :2?) Solución reveladora: Solucion al 1 o/o de ester dtfentlbonnato de 2-aminoetilo en metano!, seguida de una solución al 5% de polietilenglicol 4000 en alcohol Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar los cromato_gramas en la Fase móvil hasta que el frente de la fase movil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa d~ la cá~ara cromatográfica y dejar que se seque al atre. RoCiar l_a placa con Soluoón reveladora y observar la placa ba¡o luz UV a 366 nm. Criterios de aceptación: Los valores RF de las manchas principales correspondientes a rutina son 1,05 (azul) y 0,8 (anaranjada). PRUEBAS ESPECÍFICAS • CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS Macroscópicas Olmo sin Moler: El Olmo sin Moler se presenta como piezas anchas, planas y oblongas con un espesor ~e 1-4 mm. La superficie externa es de color anaran¡ado amarillento con algunas capas a?heridas de _la. c?rteza externa o interna de color marron; la superftcte tnterna, de color amarillo pálido, está ligeramente. marcada con líneas estriadas de floema. La fractura es ftbrosa con , . proyecciones de cinco haces de líber. . Olmo en Polvo: Color anaran¡·ado amanllento debtl con un olor característico similar a fenogreco Microscópicas Olmo en Polvo: Las fibras de líber son numerosas, muy largas generalmente quebradas, de hasta 25 11m de diam~tro con paredes gruesas, sin lignificar o solamente c¿n una delgada cubierta exte~na de la pared lignificada; prismas de oxaJato de c_alcto de 10-:-35 11m de largo· granos de almidon esferotdales o poltgonales, por lo g~neral, de 3-1 5 11m de diámetro, ocasionalmente de hasta 25 11m de longitud; y numerosos frag-

mentos de mucílago, frecuentemente !amelares. Hay pocas células suberosas o están ausentes. CORTEZA EXTERNA: Contiene no más de 2% de corteza externa adherente. ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Materia Orgánica Extraña (561 ): No más de 2% PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar 2 g a 105° hasta peso COI}Stante: pierde no más, de 1 2% de su peso. ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Totales (561 ): No,más de 10% con resP,ecto a la materia seca , . ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Insolubles en Aodo (561): No más de 0,65% con respecto a la materia seca

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar en un lugar fresco y seco.

Clorhidrato de Olopatadina

•

HCI

C21HnNOJ · HCI 373,87 Dibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid, 11-[3-(dimethyl~ amino)propyl!d~ne]-6, 11-dihyd_ro-, ~ydr_ochlond~~ (Z)-; Clorhidrato de actdo 11-[(Z)-3-(dtmettlamtno)proptltdeno]6, 11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético [140462-76-6]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Olopatadina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C2, HnNOJ · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico prin~Jpal d~ la Solución muestra corresponde al de la So/uoon estandar, según se obtienen en la Valoración. • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Solución amortiguadora: Disolver 1 3,6 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua, agregar 1 mL de trietilamina, y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:18) Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Olopatadina USP en Fase móvil Solución muestra: O, 1 mg/mL de Clorhidrato de Olopatadina en Fase móvil Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 299 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡Jm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 30 flL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos basándose en el pico de Olopatadina

USP 35

4596 Olopatadina 1 Monografías Oficiales Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2,H23NOJ · HCI en la porción de Clorhidrato de Olopatadina tomada:

Criterios de aceptación impurezas individuales: Ver la Tabla de impurezas í. Impurezas totales: No más de 0,25% Tabla de Impurezas 1

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

a-Hidroxi Olopatadina•

0,4

1,0

0,2

Isómero E de olopatadinat

0,7

1,3

0,1

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Olopatadina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Olopatadina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas lnorgánlca,s

,

• RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 10 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución blanco: Fase móvil Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/mL de ER Clorhidrato de Olopatadina USP y 0,02 mg/mL de ER Co_~puesto Relacionado B de Olopatadina USP en Fase mov1

Solución muestra: 0,2 mg/mL de Clorhidrato de Olopatadina en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 299 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 30 J.!L Tiempo de corrida: Al menos 2,5 veces el tiempo de retención del pico principal Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para olopatadina y compuesto relacionado B de olopatadina son 1 ,O y 1,2, respectivamente.] Requ•sitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre olopatadina y compuesto relacionado B de olopatadina Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos, pico de olopatadina Factor de asimetría: No más de 2,0, pico de olopatadina Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, pico de olopatadina Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Olopatadina tomada: Resultado = (ru/rT) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

individual de la Solución muestra = suma de las respuestas de todos los picos de

F

la Solución muestra = factor de respuesta relativa de cada impureza individual (ver la Tabla de Impurezas 1)

[NOTA-No tomar en cuenta los picos correspondientes a los de la Solución blanco.]

Nombre

o

1 0,1 1,0 Cualquier otra imoureza individual • Acido (Z)-2-{11-[3-(dimetilamino)propilideno]-6, 11-dihidrodibenz[b,e] oxepin-2-il}-2-hidroxiacético. t Ácido 11-[(E)-3-(dimetilamino)propilideno]-6, 11-dihidrodibenz[b,e] oxepin-2-acético. Olopatadina

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• Pl:l

(791 ): Entre 2,0 y 4,0, en una solución (1 en 1 00) Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso.

• PERDIDA POR SECADO (731):

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Olopatadina USP ER Compuesto Relacionado B de Clorhidrato de Qlopatadina USP Oxido de (Z)-3-{2-(carboximetil)dibenzo[b,e]oxepin11 (6/-1)-ilideno}-N,N-dimetilpropan-1-amina. C2, H23N04 353,41

Clorhidrato de Olopatadina, Solución Oftálmica DEFINICIÓN

La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Olopatadina es una solución acuosa estéril de Clorhidrato de Olopatadina. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de olopatadina (C2, H23NOJ). Puede contener agentes antimicrobianos adecuados. IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Proteger las soluciones de la luz.] Solución amortiguadora: Disolver 1 3,6 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua, agregar 1 mL de trietilamina, y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:18) Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Olopatadina USP en Fase móvil Solución muestra: Equivalente a O, 1 mg/mL de olopatadina en Fase móvil, a partir de Solución Oftálmica de Clorhidrato de Olopatadina Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales 1 Olopatadina 4597

USP 35 Modo: HPLC Detector: UV 299 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 30 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C21 HnN03 en la porción de Solución Oftálmica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

ru

= respuesta Solución = respuesta Solución

rs

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas ~oluciones de la luz.] , • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE IMPUREZAS DE ELUCION TEMPRANA

[NOTA-Proteger las

Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución blanco: Fase móvil Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Olopatadina USP y 0,02 mg/ml de ER Co,~puesto Relacionado B de Olopatadina USP en Fase m ovil

Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Olopatadina USP en Fase móvil Solución muestra: Equivalente a 0,2 mg/ml de olopatadina en Fase móvil, a partir de Solución Oftálmica de Clorhidrato de Olopatadina Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 299 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 30 ¡.tl Tiempo de corrida: Al menos 1,6 veces el tiempo de retención del pico principal Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud . Resolución: No menos de 2,0 entre olopatadma y compuesto relacionado B de olopatadina, Solución de aptitud del sistema

Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar

Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución Oftálmica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x (1 /F) x 100

muestra

del pico de olopatadina de la estándar

= concentración de clorhidrato de olopatadina

Cs Cu M,, M, 2 F

en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de olopatadina en la Solución muestra (mg/ml) = peso molecular de olopatadina, 337,41 = peso molecular de clorhidrato de olopatadina, 373,87 = factor de respuesta relativa de cada impureza individual (ver la Tabla de Impurezas 1)

[NOTA-No tomar en cuenta los picos correspondientes a la Solución blanco ni los picos con tiempos de retención relativos, medidos con respecto a olopatadina, mayores de 1,5.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Tabla de Impurezas 1

= concentración

de clorhidrato de olopatadina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de olopatadina en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de olopatadina, 337,41 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de olopatadina, 373,87 Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%

del pico de cada impureza de la

Nombre Isómero E de olopatadina• Olopatadina

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,7

1,3

0,5

-

-

1

o

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

Compuesto relacionado B de olooatadina

1,2

1,0

2

Olopatadina carbaldehídob

1,3

4,5

0,5

Cualquier impureza no esoecificada

-

1,0

0,5

• Ácido 11-[(E)-3-(dimetilamino)propilideno]-6, 11-dihidrodibenz[b,e] oxepin-2-acético. b (Z)-11-[3-(Dimetilamino)propilideno]-6, 11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2carbaldehído.

• PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE IMPUREZAS DE ELUCIÓN TARDÍA

Solución amortiguadora: Proceder según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Solución blanco: Fase móvil Solución de aptitud del sistema: 0,02 mg/ml de ER Clorhidrato de Olopatadina USP y 0,01 mg/ml de ER Co,~puesto Relacionado C de Olopatadina USP en Fase m ovil

Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Olopatadma USP en Fase móvil Solución muestra: Usar la Solución muestra de la prueba de Límite de Impurezas de Elución Temprana. Srstema cromato!]ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 299 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 30 ¡.¡L Tiempo de corrida: Al menos 3 veces el tiempo de retención del pico de compuesto relacionado C de olopatadina Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para olopatadina y compuesto relacionado C de olopatadina son 0,3J 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitu Resolución: No menos de 7,0 entre olopatadina y compuesto relacionado C de olopatadina, Solución de aptitud del sistema

4598 Olopatadina

1 Monografías Oficiales

Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Ana liSIS

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución Oftálmica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado C de olopatadina de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado C de Olopatadina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de olopatadina en la Solución muestra (mg/mL) [NOTA-No tomar en cuenta los picos correspondientes a la Solución blanco ni los picos con tiempos de retención relativos, medidos con respecto al compuesto relacionado C de olopatadina, menores de 0,7.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Se encuentra no más de 1% de compuesto relacionado C de olopatadina; y se encuentra no más de 0,5% de cualquier otra impureza individual. Impurezas totales: No más de 3%. [NOTA-Las impurezas totales son la suma de compuesto relacionado B de olopatadina, compuesto relacionado C de olopatadina, !somero E de olopatadina, Olopatadina carbaldehído y todas las demás impurezas encontradas en las pruebas de Límite de Impurezas de Elución Temprana y Límite de Impurezas

de Elución Tardía.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71):

USP 35 cesos de purificación subsiguientes que incluyen el fraccionamiento con urea seguido por destilación molecular. El contenido de éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPAee, por sus siglas en inglés) más el contenido de éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHAee, por sus siglas en inglés) es no menos de 800 mg/g y no más de 880 mg/g, con no menos oe 4jU mg¡g y no má~ de 4~) mg¡ g de EPAee y no menos de 347 mg/g y no más de 403 mg/g de DHAee. Contiene no menos de 90% (p/p) de la suma de éster etílico del ácido alfa-linolénico (C18:3 n-3, EE), éster etílico del ácido moróctico (C18:4 n-3, EE), éster etílico del ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3, EE), éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPAee) (C20:5 n-3, EE), éster etílico del áe~do heneicosapentaenoico (C21 :5 n-3, EE), éster etnico del ácido docosapentaenoico (C22:5 n-3, EE) y éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHAee) (C22:6 n-3, EE). Se puede agregar tocoferol como antioxidante. IDENTIFICACIÓN

• Los tiempos de retención de los picos de éster etílico del ácido e1cosapentaenoico y éster etílico del ácido docosahexaenoico en la Solución de prueba corresponden a los compuestos correspondientes en la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN , , , • CONTENIDO DE EPAEE, DHAEE V ESTERES ETILICOS DE ACIDOS OMEGA-3 TOTALES

(Ver Grasas y Aceites Fijos, Determinación y Perfil de Ácidos Grasos Omega-3 (401 ).) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución de prueba Calcylar el contenido d,e EPAee y DHAee en la porción de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 tomada: Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) Ru

= cociente entre las áreas de los picos de EPAee o DHAee y estándar interno de la Solución de

Rs

= cociente entre las áreas de los picos de EPAee o DHAee y estándar interno de la Solución

prueba 3 Cumple con los requisitos

• PH (791 ): Entre 5,0 y 8,0 • 0SMOLALIDAD Y 0SMOLARIDAD (785):

Entre 260 y 320

mOsmol/kg REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a una tell)peratura entre 4o y 25°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Olopatadina USP ER Compuesto Relacionado B de Clorhidrato de Qlopatadina USP Oxido de (Z)-3-{2-(carboximetil)dibenzo[b,e]oxepin11 (6H)-ilideno}-N,N-dimetilpropan-1-amina. C21H23N04 353,41 ER Compuesto Relacionado C de Clorhidrato de Olopatadina USP Ácido 11-oxo-6, 11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il acético. 268,26 c,6H,2o4

Ésteres Etílicos de Ácidos Omega-3 DEF~NICIÓN , Los Esteres EtOicos de Acidos Omega-3 se obtienen mediante la transesterificación del aceite obtenido del cuerpo de pescados de familias tales como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae y pro-

estándar 1

,

,

= concentración de ER Ester Etílico del Acido ~icosapentaenoico USP o ER Éster Etílico del Acido Docosahexaenoico USP en la Solución estándar 1 (mg/rl)L) , Cu = concentración de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 en la Solución de prueba 3 (g/ml) Calcular el contenido de ésteres etíljcos de ácidos qmega-3 totales en la porción de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 tomada: Cs

Resultado = rFAn-Jee [(EPAee + DHAee)/(rEPAee + roHAee)] + EPAee + DHAee rFAn-Jee = suma de las áreas de los picos de éster etílico del ácido alfa-linolénico (C18:3 n-3, EE), éster etílico del ácido moróctico (C18:4 n-3, EE), éster etílico del ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3, EE), éster etílico del ácido heneicosapentaenoico (C21 :5 n-3, EE) y éster etnico del ácido docosapentaenoico (C22:5 n-3, EE) en la Solución de prueba 4 EPAee = contenido de EPAee (mg/g) DHAee= contenido de DHAee (mg/g) rEPAee = área del pico de EPAee en ra Solución de

prueba 4 roHAee

= área del pico de DHAee en la Solución de

prueba 4 Criterios de aceptación: Cumple con los criterios de aceptación en la Tabla 1.

Monografías Oficiales 1 Omega-3 4599

USP 35

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo Nombre

Criterios de Aceptación, No menos de

Criterios de Aceptación, No más de

o 585 C18:3 n-3 EE' C18:4 n-3 EEb o 608 C20:4 n-3 EE' o 777 C20:5 n-3, EE 495 molo (EPAetid o 796 430 mala C21 :5 n-3 EE• o 889 C22:5 n-3 EE' o 977 C22:6 n-3, EE (DHAee)9 1 000 347 mala 403 mala EPAee + DHAee 800 mala 880 mala Ésteres etílicos de ácidos omega-3 90% (plp) totales ' Éster etílico del ácido alfa-linolénico. b Éster etílico del ácido moróctico. ' Éster etílico del ácido eicosatetraenoico. d Éster etnico del ácido eicosapentaenoico. ' Éster etílico del ácido heneicosapentaenoico. 'Éster etnico del ácido docosapentaenoico (éster etílico del ácido clupanodónico). g Éster etílico del ácido docosahexaenoico.

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • GRASAS Y ACEITES FIJOS (401), TRAZAS DE METALES:

No

más de O, 1 ppm de Pb, de Cd, de As y de Hg

calentamiento. Enfriar durante aproximadamente 1 O minutos. Agregar 6 ml de agua al tubo y agitar durante 1 minuto. Extraer la solución cuatro veces con porciones de 2,5 ml de éter etílico, usando un mezclador de vórtice o un agitador adecuado durante 1 minuto para cada extracción. Transferir y combinar los extractos en un tubo de centrífuga grande, y lavar con 5 ml de agua, mezclando completamente mediante inversión suave. Retirar la fase acuosa y agregar 5 ml de hidróxido de potasio 0,5 M a la fase etérea, mezclando cuidadosamente para evitar que se emulsione. Eliminar el hidróxido de potasio y agregar otros 5 ml de agua mezclando suavemente. Transferir la fase etérea a un tubo de centrífuga pequeño. [NOTA-Si se forma una emulsión, se puede agregar una pequeña cantidad de cloruro de sodio para separar las fases.] Evaporar la fase etérea hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno calentando cuidadosamente. Disolver la muestra en 600 ¡.tl de acetato de etilo y mezclar bien. Transferir 200 ¡.tl de esta solución a un vial de muestreo y diluir con acetato de etilo hasta aproximadamente 2 ml. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar, de 0,25 mm x 30 m, recubierta con una fase G27 de 0,25 ¡.tm de espesor Temperatura Inyector: 320° Detector: 300° C<:>lu'!'na: Ver la tabla del programa de temperatura s1gwente.

Impurezas Orgánicas

Rampa de Temperatura l 0 -lmln\

Temperatura Final (ü)

Tiempo de Espera (Hold Time) a la Temperatura Final (min)

o

170 320

1 15

• COLESTEROL

Solución madre del estándar interno: 3 mg/ml de 5a-colestano en n-heptano Solución de estándar interno: 0,3 mg/ml de 5acolestano en n-heptano. [NOTA-Preparar inmediatamente antes de su uso.] Solución madre del estándar: Preparar una solución de 3,0 mg/ml de colesterol en n-heptano. [NOTA-Esta solución es estable durante 6 meses almacenada en un congelador.] Transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 10,0 m l. Diluir con n-heptano a volumen. [NOTA-Preparar esta solución en el d1a de su uso.] Solución estándar: Transferir 1 ,O ml de Solución madre del estándar y 1 ,O ml de Solución de estándar interno a un tubo de centrífuga de 15 ml. Proceder según se indica en Solución muestra comenzando donde dice "Evaporar hasta sequedad". Soluc1ón madre de alfa tocoferol: 1,5-2,0 mg/ml de ER Alfa Tocoferol USP en n-heptano. [NOTA-Esta solución es estable durante 12 meses almacenada en un congelador.] Solución de aptitud del sistema: Mezclar 1,O ml de la Solución madre del estándar, 1 ,O ml de la Solución madre del estándar interno y 2,0 ml de Solución madre de alfa tocoferol en un matraz volumétrico de 50 ml. Evaporar hasta sequedad con ayuda de calor y diluir con acetato de etilo a volumen. Diluir 1 ,O ml de esta solución con acetato de etilo hasta 10,0 m l. [NOTAEsta solución es estable durante 6 meses almacenada en un congelador.] , Solw;ión muestra: Transferir 100 mg de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 a un tubo de centrífuga de 15 ml. Agregar 1 ,O ml de Solución de estándar interno. Evaporar hasta sequedad aproximadamente a 50° con una corriente suave de nitrógeno. Agregar 0,5 ml de hidróxido de potasio al 50% y 3 ml de alcohol, llenar el tubo con nitrógeno, y tapar. Calentar la muestra a 1 ooo durante 60 minutos usando un bloque de

Temperatura Inicial (O)

170 170

4

Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 1, 3 ml/min Volumen de inyección: 1 ¡.tl Tipo de inyección: Sistema de inyección no dividida Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,2 entre alfa tocoferol y colesterol Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcylar el contenido d,e colesterol total en la porción de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 tomada: Resultado = (Ru/Rs) x (Ms/Mu) Ru

= cociente entre los picos de colesterol y

Rs

= cociente entre los picos de colesterol y

Ms

= peso de colesterol en la

estándar interno de la Solución muestra estándar interno de la Solución estándar Mu Crit~rios

Solución estándar

(mg) , , = peso de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 en la Solución muestra (g) de aceptación: No más de 3,0 mg/g

• OLIGOMEROS

Fase móvil: Tetrahidrofurano S<;>lución muestra 1: 5,0 mg/ml de Ésteres Etílicos de Acidos Omega-3 en tetrahidrofurano Solución muestra 2: [NOTA-Usar la Solución muestra 2 cuando los resultados de esta prueba usando la Solución

4600 Omega-3 1 Monografías Oficiales muestro 7 excedan los Criterios de aceptación debic;lo a la presenciq de monoglicéridos.] Pesar 50 mg de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 en un tubo de cuarzo, agregar 1,5 mL de una solución de 20 g/L de hidróxido de sodio en metano!, cubrir con nitrógeno, tapar hPrmPtir:o~mPntP

ron

11n:o~ t:o~nil

y

ron rPn 1hrimiPnto

interno de teflón, mezclar, calentar en un baño de agua durante 7 minutos. Dejar que se enfríe. Agregar 2,0 mL de solución de tricloruro de boro-metano!, cubrir con nitrógeno, tapar herméticamente, mezclar y calentar en un baño de agua durante 30 minutos. Enfriar a 40°-50°, agregar 1 mL de isooctano, tapar, y agitar vigorosamente durante no menos de 30 segundos. Agregar inmediatamente 5 mL de solución de cloruro de sodio saturada, cubrir con nitrógeno, tapar, y agitar bien durante no menos de 15 segundos. Transferir la capa superior a un tubo diferente. Agitar la capa metanólica con 1 mL de isooctano. Lavar los extractos isooctánicos combinados con 2 cantidades de agua, cada una de 1 ml. Evaporar cuidadosamente el disolvente bajo una corriente de nitrógeno y luego agregar 10,0 mL de tetrahidrofurano al residuo. Agregar una pequeña cantidad de sulfato de sodio anhidro y filtrar. Solución de aptitud del sistema: Monodocosahexaenoína, didocosahexaenoína y tridocosahexaenoína en Fase móvil, con concentraciones de aproximadamente 0,5; 0,3 y 0,2 mg/mL, respectivamente. [NOTA-Se pueden obtener grados adecuados de monodocosahexaenoína, didocosahexaenoína y tridocosahexaenoína de Nu-Chek Prep.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Refractómetro diferencial Columnas: Tres columnas concatenadas, de 7,8 mm x 30 cm, con relleno L21 de 7 Jlm, con tamaños de poro en el intervalo de 5-50 nm, ordenadas por tamaño de poro decreciente desde el inyector hasta el detector para cumplir con los requisitos de aptitud del sistema. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min Volumen de inyección: 40 JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Orden de elución: Tridocosahexaenoína, didocosahexaenoína y monodocosahexaenoína Resolución: No menos de 2,0 entre monodocosahexaenoína y didocosahexaenoína y no menos de 1,O entre didocosahexaenoína y tridocosahexaenoína Análisis Muestra: Solución muestro Medir las áreas de los picos principales. Calcl}lar el porcentaje 9e oligómeros en la porción de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 tomada para preparar la

Solución muestra 7: Resultado = (r1/rT) x 1 00 r1

= suma de las áreas de los picos con un tiempo

de retención menor que el de los picos de los ésteres etílicos rT = suma de la áreas de todos los picos Cfllcular el porcentaje de oligómeros en la porción de Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 tomada para preparar la Solución muestro 2: Resultado r1

= suma

= (r1/rT) x

1 00

de las áreas de todos los picos con tiempos de retención menores que los de los ésteres metílicos

USP 35

rT = suma de las áreas de todos los picos Criterios de aceptación: No más de 1,0% de , oligómeros • LIMITE DE DIOXINAS, FURANOS Y BIFENILOS POLICLORINADOS (PCB, POR SUS SIGLAS EN INGLÉS): Determinar el

contenido de dibenzo-oara-dioxinas ooliclorinadas (PCDD, por sus siglas en inglés) y dibenzofuranos policlorinados (PCDF, por sus siglas en inglés) mediante la revisión B del método N°. 1613 de la Environmental Protection Agency (Agencia de Protección del Medio Ambiente del Gobierno de los Estados Unidos). Determinar el contenido de bifenilos policlorinados (PCB) mediante la revisión A del método N°. 1668 de la Environmental Protection Agency (Agencia de Protección del Medio Ambiente del Gobierno de los Estados Unidos). Criterios de aceptación: La suma de PCDD y PCDF es no más de 1 pg/g de equivalentes tóxicos de la OMS. La suma de PCB (bifenilos policlorinados, fármacos similares IUPAC PCB-28, PCB-52, PCB-1 01 y PCB-118, , PCB-13&, PCB-15~, PCB-18Q) es no más de 0,5 ppm. • LIMITE DE ESTERES ETILICOS DE ACIDOS GRASOS NO IDENTIFICADOS TOTALES: A partir del cromatograma p~ueba 4 en la Valo¡ación de Contenido de EPAee, DHAee y Esteres Etílicos de Acidos Omega-3 Totales, determinar el área del pico del pico

obtenido con la Solución de

individual más grande no identificado con un tiempo de retención relativo diferente de los listados en la tabla siguiente. Éster Etílico Identificado Ácido Fitánico C16:3 n-4 C16:4 n-1 C18:3 n-6 C18:3 n-4 C18:3 n-3 C18:4 n-3 C18:4 n-1 Ácido furánico 5 (19:5 C20:3 n-6 C20:4 n-6 Ácido furánico 7 C20:4 n-3 Ácido furánico 8

EPA Ácido furánico 9 C21 :5 n-3 C22:4 Ácido furánico 1O C22:5 n-6 Ácido furánico 11 C22:5 n-3 DHA

Tiempo de Retención Relativo

o 416 o 431 o 468 o 557 o 574 o 585 o 608 o 618 o 691 o 710 o 720 o 736 o 744 o 777 o 783 o 796 o 867 o 889 o 917 o 922 o 939 o 963 o 977 1 000

Calcular el contenido de ésteres etílicos de ácidos grasos no identificados como área porcentual: Resultado = 100 - (1 00 x :E Aiee/rT) Aiee

= área del pico de cada éster etílico identificado

rT

= suma de las áreas de todos los picos excepto

en la tabla anterior los disolventes, BHT y estándar interno Criterios de aceptación: El área del pico individual más grande no identificado es no más de 0,5% del área total. El área total de los picos no identificados según se calculó anteriormente es no más de 2%.

USP 35 PRUEBAS ESPECÍFICAS • GRASAS Y ACEITES FIJOS, (401), Índice de Acidez: No más de 2,0 mg de KOH/g , • GRASAS Y ACEITES FIJOS (401), lndice de Anisidina: No más de 15 • GRASAS Y ACEITES FIJOS (401 ), Índice de Peróxido: No más de 10,0 • ABSORBANCIA Solución muestra: Transferir 300 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir inmediatamente con isooctano a volumen. Pipetear 2,0 ml y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con isooctano a volumen. Criterios de aceptación: No más de 0,55, determinada a 233 nm, usando isooctano como blanco REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz bajo una atmósfera de nitrógeno. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: La etiqueta indica el contenido de éster etílico de DHA y éster etílico de EPA en mg/g, la suma de los contenidos de ésteres etílicos de EPA y DHA en mg/g, y el contenido de ésteres etílicos de ácidos omega-3 totales como porcentaje (p/p). También indica el nombre de ,cualquier antioxidante agregado. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Alfa Tocoferol USP ER Éster Etílico del Ácido Docosahexaenoico USP Éster etílico del ácido todo cis-4,7, 1 O, 13, 16,19docosahexaenoico. C21H36Ü2 356.55 E~ Ester Etílico del Acido Eicosapentaenoico USP Ester etílico del ácido todo cis-5,8,11,14,17eicosapentaenoico. C22H3402 330,51 ER Tricosanoato de Metilo USP Éster metílico del ácido tricosanoico. C24H4sÜ2 368,64

Omeprazol

C11H19N303S 345,42 1 H-Benzimidazole, 5-methoxy-2 -[[ (4-methoxy- 3,5-dimethyl2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-. 5- Metox i-2-[[(4-m etox i- 3, 5 -di me ti 1-2 -pi rid in i1) m e ti l]su lfi ni 1] bencimidazol [73590-58-6]. » El Omeprazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de Cl7H,9N303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un lugar frío. Proteger de la humedad. Estándares de referencia USP (11 )ER Omeprazol USP IdentificaciónA: El valor Rr de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución de identificación se corresponde con el de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución estándar que contiene O, 15 mg de ER

Monografías Oficiales 1 Omeprazol 4601 Omeprazol USP por ml, obtenida se..9ún se indica en la prueba de Pureza cromatográfica, Metodo 7. B: Absorción en el infrarrojo (197K). Totalidad de la disolución (641 ): cumple con los requisitos, utilizando una solución de cloruro de metileno que contenga 20 mg por ml. Color de la solución-Determinar la absorbancia de la solución preparada para la prueba de Totalidad de la disolución a 440 nm, en celdas de 1 cm, utilizando cloruro de metileno como blanco: la absorbancia no es mayor de O, 1 O. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográficaMÉTODO 1 Disolvente-Preparar una mezcla de cloruro de metileno y metano! (1 :1 ). Soluciones estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Omeprazol USP en Disolvente y mezclar para obtener Solución estándar A con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Diluir esta solución cuantitativamente con Disolvente para obtener Solución estándar 8 y Solución estándar C con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 15 mg por ml y 0,05 mg por ml, respectivamente. Solución de prueba-Preparar una solución de Omeprazol en Disolvente que contenga 50 mg por ml. Solución de identificación-Diluir cuantitativamente un volumen de la Solución de prueba con Disolvente para obtener una solución que contenga 0,25 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.tl de la Solución de prueba, de la Solución de identificación y de cada una de las Soluciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloruro de metileno saturado con amon1aco, cloruro de metileno y alcohol isopropílico (2:2:1) hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. [NOTA-Preparar la solución de cloruro de metileno saturado con amoníaco como se indica a continuación. Mezclar 100 ml de cloruro de metileno con 30 ml de hidróxido de amonio en un embudo de separación, agitar, dejar que las capas se separen y usar la capa inferior.] Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la fase móvil se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: los cromatogramas presentan manchas principales aproximadamente al mismo valor Rr. Estimar la intensidad de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba comparándola con las manchas en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria en el cromatograma de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8 (0,3%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba no es mayor que la intensidad de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A (1 ,O~o). METODO 2Diluyente-Empiear Fase móvil. Solución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Omeprazol en Diluyente para obtener una so-

lución que contenga aproximadamente O, 16 mg por m l. [NOTA-Preparar esta solución en el momento de su uso.]

4602 Omeprazol 1 Monografías Oficiales

USP 35

ProcPdimiento-inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 ¡.LL) de la Solución de prueba y del Diluyente y dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de dos veces el tiempo de retención del omepra-

Omeprazol, Cápsulas de Liberación Retardada

~_o:· -~:~~st;:_a:, ~?~ ~:r~,n;_~t~~~.~~s 1, ~,eJ~r;~~.r.:~~~e;~a~~ dneAr t-'""'''-'-' J-... ,__,,_ _ ..... _. ...,, "''!-'-•'--"'• '-'' ''-"'

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ción de Omeprazol tomada, por la fórmula:

1 OO(r; 1 r5) en donde r; es la respuesta correspondiente al pico para cada impureza y r5 es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 3% de cualquier impureza tndividual y la suma de todas las impurezas no es mas de 1,0%.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 0,725 g de fosfato monobásico de sodio y 4,472 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 300 ml de agua, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Diluir 250 ml de esta solución con agua hasta 1000 m l. Si fuera necesario, ajustar el pH con ácido fosfórico a 7,6. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de borato de sodio 0,01 M y acetonitrilo (3:1). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Omeprazol USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 mQ de Omeprazol, pesado con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 ml, disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solucion a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Diluir un volumen de Preparación estándar con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de ER Omeprazol USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 6,0; la eficiencia de la columna no es menor de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C17H,9N303S en la porción de Omeprazol tomada, por la fórmula: 500C(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Omeprazol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Las Cápsulas de Liberación Retardada de Omeprazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de omeprazol (C,7H,9N303S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando se realiza más de una Prueba de Disolucion, en la etiqueta se indica la Prueba de Disolución usada sólo si no se emplea la Prueba 7.

Estándares de referencia USP (11 )ER Omeprazol USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )PRUEBA 1 ETAPA DE RESISTENCIA ACIDA-

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 2 horas. Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,6; Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Etapa amortiguada. Solución estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Omeprazol USP, pesados con exactitud, a un matraz vo-

lumétrico de 250 ml, disolver en 50 ml de alcohol, diluir a volumen con una solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20 ml de alcohol, diluir a volumen con una solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Solución de prueba-Después de 2 horas, filtrar el Medio de Disolución que contiene los pellets a través de un tamiz con orificios de no más de 0,2 mm. Recoger los pellets en el tamiz y enjuagarlos con agua. Empleando aproximadamente 60 ml de solución de borato de sodio 0,01 M, transferir cuidadosamente los pellets de forma cuantitativa a un matraz volumétrico de 100 m l. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos hasta que los pellets se rompan. Agregar al matraz 20 ml de alcohol, diluir a volumen con solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Diluir una cantidad apropiada de esta solución con solución de borato de sodio 0,01 M para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. En el nivel L,, probar 6 unidades. Probar 6 unidades adicionales en el nivel L2, y en el nivel b, se prueban 12 unidades adicionales. Continuar la prueba a través de las tres etapas a menos que se cumplan los requisitos en los niveles L, o L2. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H,9N303S) disuelta en el Medio por la fórmula: T- CD(ru / rs)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de omeprazol en la cápsula; C es la concentración, en mg por ml, de ER Omeprazol USP en la Solución estándar; O es el factor de dilución empleado en la preparación de la Solución de prueba y ru y rs son las respuestas de los picos de omeprazol

USP 35 obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-Nivel L, ningún valor individual excede el 15% de omeprazol disuelto. Nivel L2 el promedio de 1 2 unidades no es mayor de 20% de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual es mayor que 35% de omeprazol disuelto. Nivel L, el promedio de 24 unidades no es mayor de 20% de omeprazol disuelto, no más de 2 unidades son mayores que 35% de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual es mayor que 45% de omeprazol disuelto. ETAPA AMORTIGUADA-

Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 900 m L. Proceder según se indica para la Etapa de resistencia ácida con un nuevo conjunto de cápsulas de la misma partida. Después de 2 horas, agregar 400 mL de fosfato dibásico de sodio 0,235 M al medio de ácido clorhídrico O, 1 N de 500 mL en el vaso. Ajustar, si fuera necesario, con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N a un pH de 6,8 ± 0,05. Aparato 2: 100 rpm. Al finalizar los 30 minutos, determinar la cantidad de Cl7H,9N303S disuelta en la solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 empleando el método siguiente. Fosfato dibásico de sodio 0,2 35 M de pH 70,4-Disolver 33,36 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 1000 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 10,4 ±o, l. Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8-Agregar 400 mL de ácido clorhídrico O, 1 N a 320 mL de Fosfato dibásico de sodio 0,2 35 M de pH 70,4 y ajustar con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N, si fuera necesario, a un pH de 6,8 ± 0,05. Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,6-Disolver 0,718 g de fosfato monobásico de sodio y 4,49 g de fosfato di básico de sodio en 1000 mL de agua. Ajustar, si fuera necesario, con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N a un pH de 7,6 ±O, l. Diluir 250 mL de esta solución con agua hasta 1000 m l. Fase móvil-Transferir 340 mL de acetonitrilo a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,6 y pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar 7 (para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 1O mg)-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Omeprazol USP en alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por ml. Agregar inmediatamente 2 mL de hidróxido de sodio 0,25 M a 1O mL de esta solución y mezclar. [NOTANo dejar le solución en reposo antes de agregar la solución de hidróxido de sodio.] Solución estándar 2 (para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 20 mg y 40 mg)-Proceder según se indica para la Solución estándar 7, pero obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por mL antes de mezclar con 2 mL de hidróxido de sodio 0,25 M. Solución de prueba 7 (para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 1O mg y 20 mg)-Transferir inmediatamente 5,0 mL de la solución en análisis a un tubo de ensayo que contenga 1,O mL de hidróxido de sodio 0,25 M. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana con tamaño de poro de 1,2 ¡.tm o menor. Proteger de la luz.

Monografías Oficiales

1 Omeprazol

4603

Solución de prueba 2 (para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 40 mg)-Transferir inmediatamente 5,0 mL de la solución en analisis a un tubo de ensayo que contenga 2,0 mL de hidróxido de sodio 0,25 M y 5 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana con tamaño de poro de 1,2 ¡.tm o menor. Proteger de la luz. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna analítica de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar apropiada y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar apropiada y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C,7H,9N303S) disuelta por la fórmula: VCD(ru 1 r,)

en donde V es el volumen del Medio en cada vaso; C es la concentración, en mg por mL, de ER Omeprazol USP en la Solución estándar apropiada; O es el factor de dilución empleado para preparar la Solución de prueba apropiada y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de omeprazol obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar apropiadas, respectivamente. Tolerancias-Para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 1O mg y 20 mg, en 30 minutos, se disuelve no menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de Cl7H, 9N 30 3S. Para Cápsulas cuya etiqueta indica que contienen 40 mg, en 30 minutos, se disuelve no menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C17H,9N303S. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas a partir del producto se ajustan a la Tabla de Aceptación 7. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. ETAPA DE RESISTENCIA ÁCIDA-

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 2 horas. Procedimiento-Después de transcurridas 2 horas, retirar cada muestra de la canastilla y transferir cuantitativamente a matraces volumétricos separados para obtener una solución que tenga una concentración final de aproximadamente 0,2 mg por ml. Proceder se9ún se indica para la Preparación de valoración en la Valoracion, comenzando donde dice "Agregar aproximadamente 50 mL de Diluyente". Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H,9N303S) disuelta en el Medio por la fórmula: T- CD(ru 1 r,)

en donde T es la cantidad, en mg, de omeprazol por cápsula obtenida en la Valoración; C es la concentración, en mg por mL, de ER Omeprazol USP en la Solución estándar; O es el factor de dilución empleado en la preparación de la Solución de prueba y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de omeprazol obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente.

4604 Omeprazol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tolerancias-Cumple con la siguiente Tabla de aceptación:

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (F)

Límite(%)

el promedio de las 6 unidades no es mayor de 10% de omeprazol disuelto

Producto de conversión . . ...

0,33

1,6

0,5

el promedio de las 12 unidades no es mayor de 1 0% de omeprazol disuelto

5-metoxi-1 H-ben-zimidazol-2-tiol

0,64

3,1

0,5

el promedio de las 24 unidades no es mayor de 1 0% de omeprazol disuelto

Cualquier otra impureza individual

1,0

0,5

Tabla de Aceptación Nombre

Criterio

Nivel

ETAPA AMORTIGUADAMedio; solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8; 900 ml (ver Reactivos, Indicadores y Soluciones). Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento--Proceder según se indica para la Etapa de resistencia ácida con un nuevo conjunto de cápsulas de la

misma partida. Después de transcurridas 2 horas, reemplazar el medio ácido con el medio de la solución amortiguadora y continuar la prueba durante 45 minutos más. Determinar la cantidad de Cl7H,9N30JS disuelta, a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 305 nm, de porciones de las soluciones en análisis, pasadas a través de un filtro de nylon de 0,2 11m, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Omeprazol USP en el mismo Medio. Tolerancias-Cumple con la Tabla de Aceptación 1 en Disolución (711 ). No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,7H,9N303S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

Pureza cromatográficaDiluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !ll) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas

y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 O( C/A)( 1/F)(r, 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Omeprazol USP en la Solución estándar; A es la cantidad, en mg, de omeprazol en la porción de Cápsulas tomada, según se determina en la Valoración; F es el factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1 para los valores); r; es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza obtenida de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de omeprazol obtenido de la Solución estándar. Además de no exceder los límites para cada impureza en la Tabla 1 no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

.

Ut: liU.X.U ..JIIIUU'

1 Formado en la solución de dos isómeros: 1,3-dimetil-8-metoxi-12-tioxopirido[1 ',2':3,4]imidazo[l ,2-a]bencimidazol-2(121-1)-ona y 1,3-dimetil-9-metoxi-12-tioxopirido[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-a]bencimidazol-2(121-1)-ona.

ValoraciónDiluyente--Disolver 7,6 g de borato de sodio decahidrato en aproximadamente 800 ml de agua. Agregar 1,O g de edetato disódico y ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 11 ,O± O, 1. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 2000 ml, agregar 400 ml de alcohol deshidratado y diluir a volumen con agua. Solución A-Preparar una solución filtrada y desgasificada de 6,0 g de 9licina en 1500 ml de agua. Ajustar con solución de hidroxido de sodio al 50% a un pH de 9,0 y diluir con agua a 2000 ml. Solución B--Usar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y metano! (85:15). Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver, sometiendo a ultrasonido, una cantidad pesada con exactitud de ER Omeprazol USP en Diluyente, y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, una porción pesada con exactitud de una mezcla, que equivalga aproximadamente a 20 mg de omeprazol, agregar aproximadamente 50 ml de Diluyente y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Enfriar, diluir a volumen con Diluyente, mezclar y pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡..tm o menor. [NOTA-Es posible que se formen burbujas justo antes de llevar la solución a volumen. Agregar unas gotas de alcohol deshidratado para disipar las burbujas si éstas persisten durante más de algunos minutos.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 305 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 11m desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución 8 0/o

0-20

Solución A 0/o 88 ..... 40

20-21

40 ..... 88

60 ..... 12

21-25

88

12

12..... 60

Eluclón gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 20 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es menor de 0,8 y no es más de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

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USP 35 cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C 17 H19 N 30 3S) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: DC(ru 1 rs)

donde O es el factor de dilución de la Preparación de valoración; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Omeprazol USP en la Preparación estándar, y Ru y Rs son las respuestas correspondientes a los picos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Omeprazol Magnésico

C34H36MgN606S2 713,12 (RS)-5-Methoxy-2-[[ (4-methoxy- 3,5-di methyl-2 -pyridi nyl)methyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazole, magnes1um salt (2:1 ). Sal magnésica de (RS)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]benzimidazol, (1 :2) [95382-33-5].

El Omeprazol Magnésico contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C 34 H36MgN606Sz, calculado con respecto a la sustancia anhidra. permeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Omeprazol USP ER Omeprazol Magnésico USP ER Compuesto Relacionado A de Omeprazol USP Omeprazol sulfona, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]sulfonil]-1 H-benzimidazol. C 17 H1 9N 304S 361,42 [CAS-88546-55-8].

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: La Solución de prueba, preparada y analizada según se indica en la prueba de Contenido de ma9nesio, presenta una absorción significativa en la línea de em1sión del magnesio a 285,2 nm. Color de la solución-Preparar una solución de Omeprazol Magnésico en metanol con una conc~ntración de 20__mg por mL y filtrar. Determinar la absorbanc1a de esta solue1on a 440 nm, en celdas de 1 cm, usando metanol como blanco: la absorbancia no es mayor de O, 1 . Agua, Método 1 (921 ): entre 7% y 10%. Rotación específica (781 S): entre +0,5° y -0,5°, medida a 20°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en metanol.

Pureza cromatográficaSolución amortiguadora de fosfato de pH 7,6-Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasifica_d~ de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7, 6 y aceton1tnlo (72,5:27,5). Hacer ajust~s si fuera necesario (ver ~ptitud del Sistema en Cromatografla (621 )). [NOT~-:-:;-Para meJora~ la resolució~, puede cambiarse la compos1clon a 75:25, SI fuera necesano.J

4605

Solución de prueba-Disolver aproximadamente 4 mg de Omeprazol Magnésico en 25 mL de la Fase móvil. [NOTAPreparar esta solución en el momento de usar.] Solución de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 1 mg de ER Omeprazol USP y 1 mg de ER Compuesto Relacionado A de Omeprazol USP en aproximadamente 25 mL de Fase móvil. [NOTA-El compuesto relacionado A de omeprazol es omeprazol sulfona.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,0 mm x 12,5 cm o 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. (Alternativamente, se puede usar una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 ¡.¡m). La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL a 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para el compuesto relacionado A de omeprazol y omeprazof son aproximadamente 0,8 y 1,O respectivamente; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de omeprazol y omeprazol no es menor de 3. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma durante al menos 4,5 veces el tiempo de retención del omeprazol y medir las respuestas de los picos. Identificar las impurezas basándose en los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 1. Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Límite

0,45

0,1

Omeprazol sulfona 2 (Compuesto relacionado A de omeprazol)

0,8

0,1

Omeprazol

1,0

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

1 Omeprazol

Nombre N-óxido de omeprazol'

(%)

' 1-Óxido de 4-metoxi-2-[[(RS)-(5-metoxi-1 H-benzimidazol-2-il)sulfinil]metil] -3,5-dimetilpiridina ' 5-Metoxi-2-[[ (4-metoxi- 3,5-dimetilpiridi n-2-il)metil]sulfonil]-1 H-benzimidazol

Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porción de Omeprazol Magnésico tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta del pico de cualquier impureza individual; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: además de no exceder los límites indicados en la Tabla 1, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales.

Contenido de magnesioSolución de lantano-Transferir 58,7 g de óxido de lantano a un matraz volumétrico de 1 000 mL, humedecer la sustancia con un poco de agua y disolver mediante la adición con precaución de 250 mL de ácido clorhídrico en porciones de 20 a 30 mL, enfriando entre adiciones. Agregar agua mientras se mezcla, enfriar a temperatura ambiente y d1luir a volumen con agua. [NOTA-Almacenar la solución en un frasco de plástico.] Solución madre del estándar de magnesio-Diluir cuantitativamente una cantidad adecuada de una solución estándar de absorción atómica para magnesio preparada comercialmente con agua, para obtener una soluc1ón que contenga 1 000 ¡.tg de magnesio por m L. [NOTA-Almacenar la solución en un frasco de plástico.] Solución estándar intermedia de magnesio-Transferir 10,0 mL de Solución madre del estándar de magnesio a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 50 mL de ácido clorhídrico 1 N y diluir a volumen con agua. Transferir 20,0 mL de esta

4606 Omeprazol

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solución a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir a volumen con agua. Esta solución contiene 2 11g de magnesio por ml. Soluciones estándar-Transferir 5,0; 1 0,0; 15,0; 20,0 y 25,0 ml de Solución estándar intermedia de magnesio a senrlr.c m:>tr:>re>c Hnlllrn.>trir()<

ml

riP 1 ()()

rnl

A

r;o~rl;o~ m;o~tr;o~7 ;o~nrP-

g~r 4,0 de Solución de lantano y diluir a volumen coñ agua. Estas Soluciones estándar contienen O, 1; 0,2; O, 3; 0,4 y 0,5 11g de magnesio por ml, respectivamente. [NOTA-Las concentraciones de las Soluciones estándar y la Solución de prueba se pueden modificar para adaptarse al intervalo lineal o de trabajo del instrumento. Cuando se usen instrumentos con una gráfica de calibración lineal, el número de Soluciones estándar puede reducirse.] Solución blanco-Transferir 4,0 ml de Solución de lantano a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir a volumen con agua. Solución de pruebo-Transferir aproximadamente 250 mg de Omeprazol Magnésico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 20 ml de ácido clorhídrico 1 N, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir a volumen con agua. Dejar en reposo durante 30 m1nutos. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir a volumen con agua. Transferir 10,0 ml de la solucion así obtenida a otro matraz volumétrico de 100 ml, agregar 4,0 ml de Solución de lantano y diluir a volumen con agua. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Soluciones estándar, la Solución blanco y la Solución de prueba en la línea de emisión del magnesio a 285,2 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851) ), utilizando una llama de aire-acetileno. Determinar la concentración, C, en 11g por ml, de magnesio en la Solución de prueba utilizando la gráfica de calibración. Calcular el contenido de magnesio, en porcentaje, en la porción de Omeprazol Magnésico tomada, por la fórmula:

USP 35 Esta solución contiene aproximadamente 0,05 mg de omeprazol magnésico por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,0 mm x 12,5 cm o 4,6 mm x 1 5 cm rPIIPn<~ ron material L7 de 5 um. (Alternativamente, se puede usar una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 11m). La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C, 4 HJ6MgN606S2 en la porc1ón de Omeprazol Magnésico tomada, por la fórmula: 1 00[(713, 12 1 (2 x 345,42)](Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde 713,12 y 345,42 son los pesos moleculares de omeprazol maSJnésico y omeprazol, respectivamente; Cs es la concentracion, en mg por ml, de omeprazol en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de omeprazol magnésico en la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Ondansetrón

1 00(0,001 CD 1 W)[1 00 1 (1 00 - L)] en donde 0,001 es el factor de conversión de 11g por ml a mg por ml; Ces según se definió anteriormente; O es el factor de dilución para la Solución de prueba; W es la cantidad de Omeprazol Magnésico, en mg, tomada para preparar la Solución de prueba; y L es el contenido de agua, en porcentaje, según se determina en la prueba de Agua. El contenido de magnesio, calculado con respecto a la sustancia anhidra, está entre 3,30% y 3,55%.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 7,6-Disolver 0,725 g de fosfato monobásico de sodio y 4,472 g de fosfato ·dibásico de sodio anhidro en 300 ml de agua, diluir con agua a 1000 ml y mezclar. Diluir 250 ml de esta solución con agua a 1000 m l. Si fuera necesario, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,6. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,6 y acetonitrilo (650:350). Solución amortiguadora de fosfato de pH 77-Mezclar 11 ml de fosfato tribásico de sodio 0,25 M con 22 ml de fosfato di básico de sodio 0,5 M y diluir con agua a 100 m l. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Omeprazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml y disolver en aproximadamente 1 O ml de m etanol. Agregar 1 O ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 11 y diluir a volumen con agua. Esta solución contiene aproximadamente 0,05 mg de omeprazol por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Omeprazol Magnésico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver en aproximadamente 1 O ml de metano!, agregar 1 O ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 11 y diluir a volumen con agua.

C1sH19N,O 293,36 4H-Carbazol-4-one, 1 ,2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2methyl-1 H-imidazol-1-yl)methylj- (±)-. (±)-2,3-Dihidro-9-metil-3-[(2-metilimidazol-1-il)metil]carbazol-4(1 H)-ona [99614-02-5].

El Ondansetrón contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CsH19N30, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz, a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP 1,2, 3, 9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP 1 ,2,3, 9-Tetra hidro-9-metil- 3-metilen-4 H-carbazol-4-ona.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método la (921 ): no más de 3,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Cloruros (221 )-A 1 g de la sustancia en análisis, agregar de 30 a 40 ml de agua y entibiar moderadamente, si fuera necesario, hasta que no se disuelva más sustancia. Mezclar bien y pasar a través de un papel de filtro que dé un resul-

Monografías Oficiales 1 Ondansetrón 4607

USP 35 tado negativo a la prueba de cloruro. Agregar 1 mL de ácido n1trico y 1 mL de nitrato de plata SR. Diluir con agua hasta 50 ml. Mezclar bien y dejar en reposo durante 5 minutos protegido de la luz solar directa: la turbidez formada no es mayor que la producida en una solución control tratada de forma similar que contenga 0,3 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,02%).

Límite de compuesto relacionado D de ondansetrónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver aproximada-

mente 2,72 g de fosfato monobásico de potasio en 900 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o hidróxido de sodio 0,5 N a un pH de 5,4, diluir a 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP en Fase móvil y diluir con Fase móvil, en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 11g por mL. Solución de resolución-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP y ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 11g por mL y de 1,O 11g por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Ondansetron, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 328 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado C de ondansetrón y 1,O para el compuesto relacionado D de ondansetrón; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de ondansetrón y el compuesto relacionado D de ondansetrón no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 8000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de ondansetrón en el ondansetrón tomado, por la fórmula: 1 O(C!W)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de ondansetrón tomado para preparar la Solucion de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado D de ondansetrón obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 10%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográficoPreparar según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración.

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O 1-'L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los_picos. Calcular el porcenta1e de cada Impureza en la porcion de Ondansetrón tomada, por la fórmula:

1OO(r; 1 r,) en donde r; es el área del pico para cada impureza y r, es la suma de las áreas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual y el total de impurezas no es más de 0,5%, incluido el compuesto relacionado D de ondansetrón. [NOTA-Descartar el pico correspondiente al compuesto relacionado D de ondansetrón a un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,4.]

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver aproximadamente 2,72 g de fosfato monobásico de potasio en 900 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o hidróxido de sodio 0,5 N a un pH de 5,4, diluir a 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (52:48). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución de ER Ondansetrón USP y ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproxi~adamente 0,09 mg por mL y 0,05 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Ondansetrón USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,090 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 45 mg de Ondansetrón, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 5,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 216 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por m1nuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1,1 para el compuesto relacionado A de ondansetrón y 1,O para el ondansetrón; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de ondansetrón y el ondansetrón no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de ondansetrón. Calcular la cantidad, en mg, de (¡ 8 H19 N 3 0 en la porción de Ondansetrón tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ondansetrón USP en la Preparación estándar y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4608 Ondansetrón 1 Monografías Oficiales

Ondansetrón, Inyección » La Inyección de Ondansetrón es una solución estéril de Clorhidrato de Ondansetrón en Agua

f.Jdl ct ¡,_,~eLLiÚII u ue VIIUctll::>t:Í.I Úll t:ll A~uct pala

lnye_CCIOn preparado con la axuda de Acido Clorhldnco. Puede contener soluc1ones amortiguadoras y/o agentes de ajuste de la tonicidad adecuados. Contiene una cantidad de Clorhidrato de Ondansetrón equivalente a no menos de 95 O por ciento y no más de 105,0 por ciento de' la cantidad declarada de ondansetrón (C,sH 19 N 3 0). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, a una temperatura entre 2° y 30°. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP 3[(Dimetilamino)metil]-1 ,2, 3,9-tetrahidro-9-metii-4Hcarbazol-4-ona. ER Compuesto Rel~cionado B de O~dansetrón. USP 6,6 -Metilen bis-[(1 ,2,3,9-tetrahldro-9-metd-3-[(2-metil1 H-imidazol-1-il)-metii]-4H-carbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP 1 ,2, 3, 9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP 1 , 2, 3, 9-Tetrah idro-9-meti 1- 3-metilen-4H-carbazol-4-ona. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde ~~:m el ?el pico p~incipal e~ el cromatograma de la PreparaCJon estandar, segun se obt1enen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 9 9 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de ' ondansetrón. pH (791 ): entre 3, 3 y 4,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Límite de compuesto relacionado D de ondansetrónFase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la prueba para Límite de compuesto relacionado O de ondansetrón en Clorhidrato de Ondansetrón. S?lución de pru~ba-Transferir un volumen de Inyección med1do con exactitud, que equ1valga aproximadamente a 1 O mg de ondansetrón, a un matraz volumétrico de 25 ml diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ' Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (apro?<}madamente 20 11L) de la _Solución estándar y de la Soluoon de pru_eba en el cromatografo, registrar los cromatogr~m.as y med1r las respues~as correspondientes a los picos pnnCipales. Calcular la cant1dad de compuesto relacionado D de ondansetrón en la porción de Inyección tomada por la fórmula: ' (2,5 1 V)(Cs

1 C)(ru 1 rs)

en donde V es e_l _volumen, en ml, de Inyección tomada; Cs es la concentraCion, en 11g por ml, de compuesto relacionado D de. c;mdansetrón en la Preparación estándar; CA es la concentrac1on, en mg por ml, de ondansetrón en la Inyección, según lo determinado en la Valoración y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 12%.

USP 35 Pureza cromatográficaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Usar la Solución de aptitud del sistema preparada según se indica en la prueba de Límite rfo/ rnmnuo
Ondansetrón. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-inyectar aproximadamente 20 11L de la ~o/uc!~n de apti~ud del s!stema, registrar el cromatograma e 1dent1f1car los p1cos deb1dos al compuesto relacionado C de ondansetrón y al compuesto relacionado D de ondansetrón basándose en sus tiempos de retención relativos aproximados de 0,35 y 0,37, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo un volume':l (aproximadamente 1 O 11L) de la Soluoon de prueba, reg1strar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. [NOTA-Descartar el pico debido al comp_uesto relacionado D de ondansetrón.] Calcular el porcentaJe de cada 1mpureza en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: 1 OO(r, / rs) en donde r, es la respuesta del pico para cada impureza; y rs es la suma, de las respuestas de todos los picos: no se encuentra mas de 0,2% de cualquier impureza individual y el total de todas las impurezas, incluyendo el porcentaje del compuesto relacionado D de ondansetrón determinado en la prueba de Límite del compuesto relacionado O de ondansetron no es más de 0,5%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato ':1'0!1~basico de potasio 0,02 M (previamente ajusta.da con h1drox1do d.e sod1o. 1 M a un pH .de 5,4) y acetonitnlo (50:50). Hacer aJustes SI fuera necesano (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,1 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades apropiadas de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP y ER Comp~esto Rela.cio~ado A de Ondansetr~'m USP en Fase móvil y dilu1r cuant1tat1vamente con Fase moví/, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución que co':ltenga aproximadamente 0,1 mg y 50 11g por ml, respectivamente. P~eparació.n de va/oració~-Transferir un volumen de lnyecclon med1do con exact1tud, que equivalga a aproximadamente 2 mg de ondansetrón, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))--Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 216 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 O. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mm~to. Inyectar. en el cromatógrafo la Solución de aptitud ~el_s1stema y reg1st~ar. las respuestas de los picos según se 1nd1ca en el Proced1m1ento: los tiempos de retención relativos son de aproximada.mente 1,0 para ondansetrón y 1,1 para el compuesto relac1onado A de ondansetrón; y la resolución, R, entre, el compuesto relacionado A de ondansetrón y ondansetron ':!.? es ~enor de 115. Inyectar en el cromatógrafo ~a ~reparaoon esta'!dCfr y reg1strar el cromatograma según se md1ca en el Proced1m1ento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 1 ,So/o. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Prepara-

USP 35

Monografías Oficiales

ción estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ondansetrón (C,sH,90JO) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (293, 36 1 329,82)(25( 1 V)(ru 1 rs) en donde 293,36 y 329,82 son los pesos moleculares de ondansetrón y clorhidrato de ondansetrón anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml y con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y ru y rs son las repuestas de los picos obtenidas de la Preparación de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

Ondansetrón, Solución Oral » La Solución Oral de Ondansetrón es una solución de Clorhidrato de Ondansetrón en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de ondansetrón (C,sH,9N30).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP 3[(Dimetilamino)metil]-1 ,2, 3, 9-tetrahidro-9-metii-4Hcarbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP 1 ,2, 3, 9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP 1,2, 3, 9-Tetrahid ro-9-metil- 3-metilen-4 H-carbazol-4-ona.

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)-Solución de prueba-Diluir una porción de Solución Oral con una mezcla de metanol y agua (50:50) para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg de ondansetrón por ml. Solución estándar: 0,25 mg por ml, en metanol. Fase móvil: cloroformo, acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (90:50:40:1 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de fa Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)--Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Escherichia coli. El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g, el recuento de Enterobacteriaceae no excede de 1 O ufc por g, y el recuento combinado total de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc por g. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,3 y 4,0.

Límite de compuesto relacionado D de ondansetrónFase móvil-Proceder según se indica en la prueba de Límite de compuesto relacionado O de ondansetron en Clorhidrato de Ondansetrón. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Compuesto Relacionado D de

1 Ondansetrón

4609

Ondansetrón USP y ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 11g por ml y 2 11g por ml, respectivamente. Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 11g por ml. Solución de prueba-Diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario, un volumen exactamente medido de la Solución Oral para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,8 mg de ondansetrón por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 328 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado D de ondansetrón y el compuesto relacionado C de ondansetrón no es menor de 2,0; el factor de asimetría del compuesto relacionado D de ondansetrón no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,0%. Procedimiento-jnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de ondansetrón en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula: 1 OOO(Cs 1 q(ru 1 rs) en donde O es el factor de dilución de la Solución Oral en la Solución de prueba; Cs es la concentración, en J.lg por ml, de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP en la Solución estándar; CA es la concentración, en 11g por ml, de ondansetrón en la Solución Oral, según se determina en la Valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos del compuesto relacionado D de ondansetrón obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de O, 1%.

Compuestos relacionadosFase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder se9un se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ondansetron. Solución estándar-Preparar según se indica para la Preparación estándar en la Valoración en Clorhidrato de Ondansetrón. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula: (293,36/329,82)1 O 000(1 /F)(1 /V)(Cs / CA)(r; / rs) en donde 293,36 y 329,82 son los pesos moleculares de ondansetrón y clorhidrato de ondansetrón anhidro, respectivamente; Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza conocida y desconocida (los valores de los factores de respuesta relativa [FRR] y los límites pueden obtenerse de la Tabla 7); V es el volumen, en ml, de Solución Oral tomado; Cs es la concentración, en mg por ml, con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la Solución estándar; CA es la concentración, en mg por ml, de ondansetrón en la Solución Oral; r, es la respuesta

461 O Ondansetrón

1 Monografías

USP 35

Oficiales

correspondiente al pico de cualquier compuesto relacionado obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de ondansetrón obtenido a partir de la Solución estándar. Tahla 1

Com~uesto

Relacionado

Compuesto relacionado D de ondansetrón* lmidazol 2-Metilimidazol Clorhidrato de des-C-metil ondansetrón Maleato de N-desmetil ondansetrón Compuesto relacionado A de ondansetrón Desconocido Total (incluye compuesto relacionado D de ondansetrón) *Cuantificado a partir de la Prueba de límite

TRR Al!rox.

Límite FRR

(%)

0,34 0,40 0,53 0,62

0,46 0,54 0,76

0,1 0,2 0,2 0,2

0,83 1,2

0,73 0,81

0,2 0,2

1,0

0,1 0,5

de compuesto relacionado O

Valoración-

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ondansetrón. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 9 m9 de ondansetrón, a un matraz volumétrico de 100 mL, dilUir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 216 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minu_to. Inyectar. en el cromatógrafo la Solu~ión de aptitud del s1stema y reg1strar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,1 para el compuesto relacionado A de ondansetrón y 1,O par~ el ondansetrón; y la resolución, R, entre el compuesto relac1onado A de ondansetrón y el ondansetrón n? es m,enor de 1,~. Inyectar en el cromatógr~fo la Preparaoon estandar y reg1strar el cromatograma segun se indica en el Proc~dir!'Jento: ,el factor d_e asimet~ía no es mayor de 2,0 y la desv1ac1on estandar relat1va para myecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ondansetrón (C1sH19NJO) en cada ml de la Solución Oral tomada por la fórmula '

(293,36/329,82)1 OO(C/V)(ru / rs) en donde 293,36 y 329,82 son los pesos moleculares de ondansetrón y clorhidrato de ondansetrón anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la Preparación estándar; V es el volumen en ml, de Solución Oral tomado; y ru y rs son las respu~stas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación eje valoración y la Preparación estándar, respect1va mente.

Ondansetrón, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Ondansetrón contienen Clorhidrato de OnnilmPtrón PnttiviliPntP ;¡ no mf'nos dP 90.0% v no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de ondansetrón . (CsH19N10). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Transferir una porción del polvo, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a 100 mg de clorhidrato de ondansetrón, a un matraz Erlenmeyer adecuado. Agregar 50 ml de alcohol y agitar por rotación suave. Pasar el líquido a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm a un vaso de precipitados de 50 ml. Evaporar el disolvente en un evaporador rotatorio. Secar el precipitado en un horno de aire a 1 oso durante 1 hora. Preparar una dispersión adecuada del residuo en bromuro de potasio y registrar los espectros de la Muestra y el estándar en el intervalo espectral de 3800-650 cm- 1. [NOTA-Se recomienda preparar una solución de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en alcohol a una concentración de 2 mg/mL antes de la evaporación, seguida de los pasos de secado.] Criterios de aceptación: La Muestra presenta bandas fuertes a 1621, 1481, 1281 y 758 cm-1, similares a las de la dispersión de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en bromuro de potasio. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 2, 7 g/L de fosfato monobásico de potasio. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,4. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ondansetrón (base libre) en Diluyente, a partir de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP S
USP 35

Monografías Oficiales

Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 ¡.1m Velocidad de flujo: 1,5 mllmin Volumen de inyección: 1 O !JL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ondansetrón (C1sH19N30) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (CsiCu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de ondansetrón (base libre) en la Solución estándar (mglml) Cu = concentración nominal de ondansetrón en la Solución muestra (mqlml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% ru rs

Pr~eba

3: ~i el_ producto cumple con esta prueba, el et1quetado 1nd1ca que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 500 mL, desgasificado Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: Concentración conocida de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Medio, cercana a la concentración esperada de la Solución muestra Sol~~i
Resultado= (AulAs) x (CsiL) x (M,¡IM,2) x V x 100

Au As

Cambio en la redacción:

L

Cs

Prueba 1 Medio: Agua; 500 mL, desgasificada Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 15 m in Solución estándar: ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Medio, en una concentración similar a la esperada en la Solución muestra. Sol~~i
Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 31 O nm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ondansetrón (C1sH19N 30) disuelto: Resultado= (AulAs) x (CsiL) x (M,1IM,2) x V x 100

Au

absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mglml) cantidad declarada (mg/Tableta) peso molecular de ondansetrón, 293,36 peso molecular de clorhidrato de ondansetrón 0 (anhidro), 329,83o (BR01-iui-2011) V = volumen de Medio, 500 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1sH19N30 Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato 2, Solución estándar, Solución muestra, Condiciones instrumentales y Análisis: Proceder según se indica en Prueba 7. Tiempo: 30 min Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1sH19N30 As Cs L

= = = = = =

'

Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 248 nm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ondansetrón (C 16 H19 N 30) disuelto:

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DISOLUCIÓN (711)

1 Ondansetrón 4611

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mglml)

= cantidad declarada (mgiTableta) = peso molecular de ondansetrón, 293,36 = peso molecular de clorhidrato de ondansetrón 0 (anhidro), 329,83o (BR 01-¡ul-2011) V = volumen de Medio 500 mL Tolerancias: No menos de' 80% (Q) de la cantidad declarada de C1sH19N30 Pr~eba 4: ~i el_ producto cumple con esta prueba, el et1quetado md1ca que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 500 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución madre del estándar: 450 11glml de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Medio Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Medio hasta obtener una co~centración final de aproximadamente (LI500) mglmL donde L es la ca_n,tidad declarada, en mg, por Tableta.' Sol~c.1
Au As

Cs

L M,¡ M,2

V

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mglmL)

= cantidad declarada (mgiTableta) =peso molecular de ondansetrón, 293,36 = peso molecular de clorhidrato de ondansetrón 0 (anhidro), 329,83o (BR 01-iul-2011) = volumen de Medio, 500 mL

4612 Ondansetrón

1 Monografías Oficiales

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de ondansetrón Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio, Aparato 2, Solución estándar, Solución muestra, Condiciones instrumentales y Análisis: Proceder según se indica en Prueba 1. Tiempo: 30 min Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de ondansetrón •Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio: Agua; 500 ml, desgasificada Aparato 2: 50 rpm Tiempo:· 30 min Solución amortiguadora: 3,12 g/L de fosfato monobásico de sodio dihidrato. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,4. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (40:60) Solución estándar Para Tabletas que declaran contener 4 ó 24 mg: 0,01 mg/ml de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Medio Para Tabletas que declaran contener 8 mg: 0,02 mg/ml de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Medio

Solución muestra Para Tabletas que declaran contener 4 ú 8 mg: Pasar una porc1ón de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm; . . . . Para Tabletas que declaran contener 24 m~:· . Pasar una porción de la solución en análisis a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.l.m. Diluir adicionalmente 4,0 ml de esta solución con Medio hasta 25,0 ml. Sistema cromatográfico (yer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1O de 5 J..lm Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.t.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ondansetrón (C1sH19N 30) disuelto: Resultado

= (rulrs) x (Cs/L) x (M,¡/M,§x V x O x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar rs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Cs cantidad declarada (mg/Tableta) L M,¡ =peso molecular de ondansetrón, 293,36 = peso molecular de clorhidrato de ondansetrón Mr2 (anhidro), 329,83 V = volumen de Medio, 500 ml D = factor de dilución de la Solución muestra Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de ondansetróne(sR o1-lui-2011l , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE OOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. ru

=

USP 35 IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 0,05 y O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP y ER Clorhidrato de Ondansetrón USP, respectivamente, en Fase móvil

Solución madre del estándar: Usar la Solución estándar de la Valoración. Solución estándar: 1,5 Jlg/ml de ondansetrón en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar Solución muestra: Pesar y triturar no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad de polvo, equivalente a 50 mg de ondansetrón, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 70 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen. Centrifugar la solución. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de nailon adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y usar el filtrado. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Tiempo de corrida: Al menos 45 minutos para la Solución muestra

Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de ondansetrón y ondansetrón, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa:

No más de 5,0%,

Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100 ru

rs

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de ondansetrón de la Solución estándar

= concentración de ondansetrón (base libre) en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de ondansetrón en la Solución muestra (mg/ml) F =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. C5

Tabla 1

Nombre 2-Metil imidazol• Compuesto relacionado e de ondansetrónb

Tiempo de Retención Relativo o 22

Factor de Respuesta Relativa

o 53

02

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

040

1 2

02

Compuesto relacionado D de ondansetrón<

o 47

1 3

o1

Compuesto relacionado A de ondansetrónd

o 87

o 90

02

' No debe ser incluido en impurezas totales. b 1,2, 3, 9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. '1 ,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-metilen-4H-carbazol-4-ona. d 3-[(Dimetilamino)metil]-1 ,2, 3, 9-tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. '1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[1 H-imidazol-1-il)metii]-4H-carbazol-4-ona.

Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 1 (Continuación)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o 91

02

Desmetilondan-

setróna.e Ondansetrón

o 90 1o

Cualquier otro producto de degradación individual no esoecificado

-

lmourezas totales

-

-

-

1 Ondansetrón

4613

Solución muestra: 40 !Jg/mL de ondansetrón en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1O Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O !JL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema 1 -

o

02

1

o

' No debe ser incluido en impurezas totales. "1 ,2,3,9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ' 1,2, 3, 9-Tetrahidro-9-metil-3-metilen-4H-carbazol-4-ona. d 3-((Dimetilamino)metil)-1 ,2, 3,9-tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ' 1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-(1 H-imidazol-1-il)metii]-4H-carbazol-4-ona.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP 3-[(Dimetilamino )metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metii-4Hcarbazol-4-ona.

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ondansetrón y compuesto relacionado A de ondansetrón son 1,0 y 1,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de ondansetrón y ondansetrón, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de ondansetrón, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ondansetrón (C1sH19N30) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100

ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Ondansetrón USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de ondansetrón en la

Solución muestra

Ondansetrón, Tabletas de Desintegración Oral DEFINICIÓN Las Tabletas de Desintegración Oral de Ondansetrón contienen el equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de ondansetrón (C,sH19N30). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Ácido clorhídrico 0,01 N , Solución amortiguadora: 2,72 g/L de fosfato monobasico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o hidróxido de sodio 0,5 N a un pH de 5,4. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (48:52) Solución estándar: 40 !Jg/mL de ER Ondansetrón USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 0,02 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP y 0,006 mg/mL de ER Ondansetrón USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Equivalente a 400 !Jg/mL de ondansetrón. Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Diluyente hasta llenar aproximadamente 60% de la capacidad del matraz: Agitar mecánicamente durante aprox1~adamente 5 .f!11nutos y diluir con Diluyente a volumen. Filtrar una porc1on de esta solución a través de una membrana de polipropileno con un tamaño de poro de 0,45 !Jm, desechando los primeros 5 mL del filtrado.

(m~/mL)

Criterios de aceptación: 90,0 Vo-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEG~CIÓN (701 ): No más de 10 segundos • DISOLUCIO!'I (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 mL, desgasificado Aparato 2: 50 rpm T1empo: 1 O m in Detector: UV 31 O nm Celda: 1 cm para Tabletas de 4 mg y 8 mg; 0,5 cm para Tabletas de 16 mg; 0,2 cm para Tabletas de 24 mg Solución estándar: (L/500) mg/mL de ER Ondansetrón USP en Medio, donde L es la cantidad declarada en mg Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ondansetrón liberado:

Resultado= (AulAs) x (C;/L) x V x 100

Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Ondansetrón USP en la Solución estándar (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 500 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,sH19N30 • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución amortiguadora:

Preparar según se indica en la

Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución estándar: 2 !Jg/ml de ER Ondansetrón USP en

Fase móvil

4614 Ondansetrón

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución de aptitud del sistema: 2 ¡..tg/ml de ER Compuesto Relacionado D de O~dansetrón USP, d~ ?metilimidazol y de ER Ondansetron USP en Fase movJ!. [NOTA-Disolver primero en acetonitrilo, después diluir con Fase móvil a volumen.] <:,....1,,,.¡):.,- rlo t;'L'lt.ru·ihilirl·::u.¡ rlol

ll'"Ítt-orn-:~•

(\? 11rt/ml

Tiibla 1 (Continuación)

Nombre Impureza individual desconocida Impurezas totales

rl.o J:O

-O~d~-~~etrÓ~-ÚSP~ -~-P~-~ti~ de-·s;!u~ió~ e·;¡ó~J~r -~~ -F;s~ móvil

Solución muestra: Equivalente a 400 ¡..tg/ml de ondansetrón. Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Fase móvil hasta llenar aproximadamente 60% de la capacidad del matraz. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 5 minutos y diluir con Fase móvil a volumen. Centrifugar una porción de esta solución a 3000 rpm durante 1 O minutos. Usar el sobrenadante. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ).ll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad del sistema Requisitos de aptitud . Resolución: No menos de 1,5 entre los p1cos de ondansetrón y cualquier pico adyacente, Solución de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

-

1o

-

-

Criterios de Aceptación, No más de (0/e>}_

02 05

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado A de Ond~nsetrón U?P 3[(Dimetilamino)metil]-1 ,2, 3, 9-tetrahldro-9-metii-4Hcarbazol-4-ona. ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP 1, 2, 3, 9-Tetra hidro-9-metil- 3-metilen-4H-ca rbazol-4-ona.

Clorhidrato de Ondansetrón

aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 8000 platos teóricos para ondansetrón, Solución de aptitud del

sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de ondansetrón, Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 15, Solución de

sensibilidad del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 5,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / F) x 1 00

ru

= área del pico de cualquier impureza de la

rs

= área del pico de ondansetrón de la

Solución muestra Solución

estándar

Cs

= concentración de ER Ondansetrón USP en la

Cu

= concentración nominal de la

Solución estándar ().lg/ml) Solución muestro

(!lg/ml) F = factor de respuesta relativa de cada impureza (ver la Tabla 7) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-El tiempo de corrida es aproximadamente 60 minutos.] Tabla

Nombre 2-Metilimidazol Compuesto relacionado D de ondansetrón Ondansetrón

1

Tiempo de Retención Relativo 016

Factor de Respuesta Relativa 05

o 45 1o

12 -

Criterios de Aceptación, No más de (%)

02 012 -

CsH,9N30 · HCI · 2H20 365,86 4H-Carbazol-4-one, 1,2, 3, 9-tetrahydro-9-met~yl- 3-(2-methyl1 H-imidazol-1-yl)methyl-, monohydrochlonde, (±)-, dihydrate. . . . .. . Monoclorhidrato de (±)-2, 3-dlhldro-9-metll- 3-(2-metillmldazol-1-il)metilcarbazol-4(1 H)-ona, dihidrato [1 03639-04-9].

El Clorhidrato de Ondansetrón contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C,sH,9N30 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ondansetrón USP ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP 3[(Dimetilamino )metil]-1 ,2, 3, 9-tetrahidro-9-metii-4Hcarbazol-4-ona. ER Mezcla de Resolución de Ondansetrón USP Clorhidrato de ondansetrón con aproximadamente 0,4% p/p tanto del compuesto relacionado A de ondansetrón, como de 6,6'-metilen bis-[(1 ,2, 3, 9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-metii]-4H-carbazol-4-ona)]. ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP 1 2 3 9-Tetrahidro-9-metii-4H-carbazol-4-ona. ER co'm'p~esto Relacionado D de Ondansetrón USP 1 ,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-metilen-4H-carbazol-4-ona. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Disolver 20 mg en 2 ml de agua, agregar 1 ml de ácido nítrico 2 M y filtrar: el filtrado responde a la prueba para Cloruro (191 ).

USP 35

Monografías Oficiales

Agua, Método la (921 ): entre 9,0% y 1 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Límite de compuesto relacionado D de ondansetrónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,02 M (previamente ajustado con hidróxido de sod1o 1 M a un pH de 5,4) y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 ¡1g por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP y ER Compuesto Relacionado C de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,6 ¡1g por ml y 1 ¡1g por ml, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Ondansetrón, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 328 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado C de ondansetrón y 1 ,O para el compuesto relacionado D de ondansetrón; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de ondansetrón y el compuesto relacionado D de ondansetrón no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: ra eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 400 platos teóncos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de ondansetrón en la porcion de Clorhidrato de Ondansetrón tomada, por la fórmula:

1O 000( Cl VV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado D de Ondansetrón USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Ondansetrón tomado para preparar la Solución de prueba; y ru y r5 son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 10%.

Pure,za cromatográflcaMETODO 1-

Solución de resolución-Disolver en metanol una cantidad de ER Mezcla de Resolución de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de 12,5 mg por ml. Soluciones estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Ondansetrón

1 Ondansetrón 4615

USP y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Diluir cuantitativamente esta solución con metano! hasta obtener las Soluciones estándar, designadas a continuación con una letra, con las siguientes composiciones:

Concentraclón Solución estándar A 8

e

(¡.¡g ER

Dilución (1 en 5) (1 en 10) (1 en 20)

I!Or ml} 50 25 12,5

Porcentaje ( 0 /o, para comparación con la muestra de l!rueba} 0,4 0,2 0,1

Solución de prueba-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de Clorhidrato de Ondansetrón para obtener una solución que contenga 12,5 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 20 ¡1L de la Solución de prueba, 20 ¡1L de cada una de las Soluciones estándar y 20 ¡.LL de la Solución de resolución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (90:50:40:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: se observa una resolución completa de los tres componentes de la Solución de resolución. Comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: cualquier mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba con un valor RF que se corresponda con el de la mancha secundaria superior de la Solución de resolución no es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A (0,4%); y ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha princ]pal obtenida a partir de la Solución estándar 8 (0,2%). METODO 11-

Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Ondansetrón tomada, por la fórmula: 50 000( Cl V\1)(1 1F)(r; 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la SoluCión estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Ondansetrón tomado para preparar la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta relativa de las impurezas según se describe en la tabla adjunta; r; es el área del pico de cada impureza en la Solución de prueba; y rs es el área del pico de ondansetrón obtenido a partir de la Solución estándar: cumple con los requisitos establecidos en la tabla adjunta.

461 6 Ondansetrón

1 Monografías Oficiales

Nombre del Compuesto Compuesto relacionado e de ondansetrón ,.-- .. - ·- -

- -~ -

' - V I l lt-'U"-->~'-'

-- ·- -.- - -

Tiempo de Retención Relativo aprox. 0,32

.J-

USP 35

ración de valoración

factor de Respuesta Relativa

Límite (%)

1,2

0,2 v,'

1 '-ll-0\...IVII ..... U V

D de ondansetrón* aprox. 0,49 lmidazol 0,3 0,2 aprox. 0,54 0,4 0,2 2-metilimidazol 1,0 Ondansetrón Compuesto relacionado aprox. 1,1 O 0,8 0,2 A de ondansetrón 1,0 Desconocido 0,1 Total 05 *Cuantificado en la prueba de Límite de compuesto relacionado D de ondametrón.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de sodio 0,02 M (previamente ajustado con hidróxido de sodio 1 M a un pH de 5,4) y acetonitrilo (50:50). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 90 J.lg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP y ER Compuesto Relacionado A de Ondansetrón USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente 90 J.lg por ml y 20 ¡.tg por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 45 mg de Clorhidrato de Ondansetrón, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 5,0 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 216 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención refativos son aproximadamente 1,O para ondansetrón y 1,1 para el compuesto relacionado A de ondansetrón; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de ondansetrón y ondansetrón no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatóg rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH 19 N30 · HCI en la porción de Clorhidrato de Ondansetrón tomada, por la fórmula: SOOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Prepa-

y de !a

Preparación estándar,

respectivamente.

t.Jorhldrato de Ondansetrón, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Clorhidrato de Ondansetrón es una suspensión de Clorhidrato de Ondansetrón. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ondansetrón (C,sH,9N30), calculada con respecto a la sustancia anhidra. Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Ondansetrón de 1,0 mg de Clorhidrato de Ondansetrón (dihidrato) equivalente a 0,8 mg de Ondansetrón por ml del siguiente modo (ver Preearación Magis-

tral-Preparaciones No Estériles (795)):

Ondansetrón (como Clorhidrato dihidrato) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vehículo: una mezcla de Vehículo para Suspensión Oral, NF y Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener . . . . . . . . .

80 mg

100 ml

Si se usan Tabletas, colocar las Tabletas en un mortero de vidrio adecuado y triturar bien, o agregar Clorhidrato de Ondansetrón en polvo. Agregar 50 ml del Vehículo mezclado en porciones de 5 ml y mezclar bien después de cada adición. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar la preparación al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada, o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la fecha límite de uso. Etiquetar el contenido como: Cada ml de Suspensión Oral de Clorhidrato de Ondansetrón contiene 1 mg de Clorhidrato de Ondansetrón (dihidrato) equivalente a 0,8 mg de Ondansetrón. Estándares de referencia USP (1 1) ER Clorhidrato de Ondansetrón USP pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Fecha límite de uso: 42 días después del día en que se preparó. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de solución amortiguadora de fosfato monobásico de potasio 43 mM ajustada con una mezcla de hidróxido de sodio 1 N y acetonitrilo (85:1 5) a un pH de 5,4. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 ¡.¡g por ml. Preparación de valoración-Después de llevar cada vial ámbar de plástico con Suspensión Oral que esté almace-

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Monografías Oficiales

nado a 4o a temperatura ambiente, pipetear 500 ~L de Suspensión Oral de cada frasco, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir a volumen con Fase móvil. Pasar a través de un filtro de 0,45 ~tm y mantener congelada a -70° hasta su valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 216 nm, una guarda columna de 3,9 mm x 20 mm rellena con material L1 O de 4 ~m y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena de material L1 O de 5 ~m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es aproximadamente 30 minutos para el clorhidrato de ondansetrón; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 80 ~L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de ondansetrón (C, 8 H19 N 3 0 · HCI · 2H20) en el volumen de Suspensión Oral tomado, por la fórmula: 200(C/V)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en ~g por mL, de ER Clorhidrato de Ondansetrón USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomado, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Opio 461 7

la disolución una o dos veces hasta que el opio quede disuelto (a excepción de pequeños fragmentos de hojas, partículas del tamaño de granos de arena, materiales gelatinosos, etc.). Enjuagar el vaso de precipitados y transferir el residuo al matraz con la ayuda de agua. Diluir con agua hasta aproximadamente 90 mL y mezclar. De ser necesario, agregar 1 gota de alcohol para eliminar la espuma. Enfriar a temperatura ambiente, ajustar con agua a volumen y mezclar. Filtrar la solución resultante con papel de filtro de porosidad media descartando los primeros 20 mL del filtrado. Columnas cromatográficas~olocar un trozo de lana de vidrio en la base de cada uno de los tres tubos y rellenar con un adsorbente preparado según se indica a continuación, usando tierra silícea para cromatografía como base y apisonar firmemente. Rellenar la Columna 1 en dos capas, la inferior de 3 g de tierra silícea para cromatografía mezclada con 2 mL de Solución amortiguadora de citrato y la superior de 3 g de tierra silícea para cromatografía mezclada con 2,0 mL de la Preparación de valoración y 0,5 mL de la Solución amortiguadora de citrato. Lavar en seco el vaso de precipitados en el cual se mezclaron los componentes de las dos capas, con 1 g de tierra silícea para cromatografía y agregarlo también a la parte superior de la Columna /. Rellenar la Columna 11 con 3 g de tierra silícea para cromatografía mezclada con 2 mL de solución de fosfato dibásico efe potasio (1 en 5,75). Rellenar la Columna 111 con 3 g de tierra silícea para cromatografía mezclada con 2 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 50). Colocar una pequeña almohadilla de lana de vidrio sobre cada relleno de la columna. Procedimiento---Proceder como se indica en la Valoración en Paregórico. Calcular el porcentaje de morfina anhidra en la muestra de Opio tomada, por la fórmula: 0,25(C 1 VV)(Au 1 As)

Opio » El Opio es el exudado lechoso secado al aire que se obtiene haciendo una incisión en las cápsulas verdes de Papaver somniferum L. o de la variedad album De Candolle (Fam. Papaveraceae). Produce no menos de 9,5 por ciento de morfina anhidra.

Características botánicas-Masas más o menos redondeadas y algo aplanadas de forma oval, alargadas o con forma de ladrillo, que tienen habitualmente unos 8 cm a 15 cm de diámetro y pesan aproximadamente 300 g a 2 kg cada una. El exterior es de color marrón oliváceo o gris oliváceo, de superficie áspera y recubierta por una capa fina constituida por fragmentos de hojas de amapola y, a veces, tiene adheridos frutos de una especie de Rumex que provienen del empaque; es relativamente plástico cuando está fresco pero se torna duro o áspero con el almacenamiento. El interior es de color marrón rojizo y textura granular áspera. ValoraciónTubos cromatográficos, Solución amortiguadora de citrato y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Paregórico. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

2 g de Opio, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 mL, agregar 20 mL de dimetil sulfóxido y calentar durante 20 minutos en baño de vapor, dispersando cada tanto la sustancia con una varilla de agitación de extremo plano. Dejar reposar durante 15 minutos para que sedimente el material no disuelto y decantar cuidadosamente el sobrenadan te en un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar otros 20 mL de dimetil sulfóxido al residuo, enjuagando con este solvente las paredes del vaso de precipitados. Dispersar y calentar la sustancia como se indicó anteriormente, dejar reposar y decantar en un matraz volumétrico. Repetir

en donde C es la concentración, en ~g por mL, de morfina anhidra en la Preparación estándar; W es el peso, en g, de la porción de Opio tomada, y Au y As son las absorbancias corregidas de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Opio en Polvo » El Opio en Polvo es Opio secado a una temperatura que no exceda de 70° y reducido a un polvo muy fino. El Opio en Polvo rinde no menos de 1 0,0 por ciento y no más de 10,5 por ciento de morfina anhidra. Puede contener cualquiera de los diluyentes, salvo almidón, permitidos para extractos en polvo en Extractos (1151 ).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Características botánicas-Consta principalmente de fragmentos de látex de color marrón amarillento a amarillo, mas o menos irregulares y granulares, con un diámetro que varía de 15 a 150 ~m; algunos fragmentos de células epidérmicas fuertemente lignificadas, de pared gruesa, con 4 a 5 lados o alargadas y estrechas, de cápsula de amapola; muy pocos fragmentos de tejidos de hojas de amapola, cápsulas de amapola y, ocasionalmente, frutos de Rumex. Además, a esto se añadirán las características microscópicas del diluyente, si se ha utilizado alguno para la preparación del polvo. Valoración-Proceder con el Opio en Polvo como se indica en la Valoración en Opio.

4618 Opio

1 Monografías Oficiales

Opio, Tintura

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Orbifloxacino

La Tintura de Opio contiene, por cada 1 00 mL, 0,90 g y no más de 1,1 O g de mornna ann1ara. La Tintura de Opio puede prepararse del siguiente modo: Colocar 100 g de Opio granulado o en rebanadas en un recipiente adecuado. [NOTA-No usar Opio en Polvo.] Agregar 500 mL de agua hirviendo y dejar en reposo durante 24 horas, agitando con frecuencia. Transferir la mezcla a un percolador, drenar, percolar con agua como disolvente para completar la extracc1ón y evaporar el percolado a un volumen de 400 ml. Calentar a ebullición enérgica durante no menos de 15 minutos y dejar en reposo durante la noche. Calentar la mezcla a 80°, agregar 50 g de parafina y calentar hasta fundir la parafina. Batir bien la mezcla y enfriar. Retirar la parafina y filtrar el concentrado, lavar la parafina y el filtro con suficiente agua para que el filtrado alcance un volumen de 750 ml. Agregar 188 mL de alcohol al filtrado, mezclar y valorar una porción de 1 O mL de la solución resultante, según se indica en la Valoración. Diluir la solución restante con una mezcla de 1 volumen de alcohol y 4 volúmenes de agua para obtener una Tintura que contenga 1 g de morfina anhidra en cada 1 00 ml. Mezclar. »

~o me':l<_:>~ de

C,gHzoF¡N¡Ü¡ 395,38 1-Cyclopropyl-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-5,6,8-trifluoro-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid [113617-63-3]. » El Orbifloxacino contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de c,9H2oF3N303, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Orbifloxacino USP

IdentificaciónA:

Absorción en el infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Difracción de Rayos X (941 )-El patrón de difracción de rayos X se ajusta al de ER Orbifloxacino USP, determinado

de manera similar.

permeables y resistentes a la luz. Proteger de la exposición a la luz solar directa y calor excesivo. Contenido de alcohol (611): entre 17,0% y 21,0% de C2HsOH, determinado por el procedimiento de gas-líquido, utilizando acetona como estándar interno.

Límites microbianos (61)-EI recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1 00 ufc por g. pH (791 ): entre 6,5 y 7,8, en una solución que contiene 1 O mg por ml. Agua, Método le (921 ): entre 1,5o/o y 2, 9%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método JI (231 ): no más de 20 ppm.

Valoración-

Compuestos relacionados-

Tubos cromatográficos, Solución amortiguadora de citrato, Preparación estándar, y Columnas cromato9ráficas-Preparar según se indica en la Valoración en Paregorico. Preparación de va/oración-Transferir 10,0 ml de la Tin-

Solución amortiguadora, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema, Preparación estándar y Sistema cromatográficoPreparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora la Preparación estándar para obtener una so-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

tura a un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 10,0 ml de alcohol, agregar agua purificada a volumen y mezclar. Transferir una alícuota de 2,0 ml de la solución, que equivalga aproximadamente a 4 mg de Morfina, a un vaso de precipitados de 50 ml y agregar 0,5 ml de Solución amortiguadora de citrato. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Paregórico. Calcular el peso de la

morfina anhidra, en g por 100 ml de Tintura tomada, por la fórmula: 0,250W(Au /As)

en donde W es el peso, en mg, de morfina anhidra en los 50 ml de Preparación estándar; y Au y As son las absorbancías corregidas de la solución de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lución con una concentración conocida de aproximadamente 0,00004 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 40 mg de Orbifloxacino, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromato9rafía (621 ))-Inyectar la Solución amortiguadora según se 1ndica en el Procedimiento para verificar que no existan picos que interfieran. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !JL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de los compuestos relacionados en la porción de Orbifloxacino tomado, por la fórmula: 20 000( Cs)(r; 1 rs)(1 1 F) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de orbifloxacino en la Solución estándar; r, es el área del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; r5 es el área del pico de orbifloxacino obtenido a partir de la So/u-

Monografías Oficiales

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1 Orbifloxacino

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Tabla 1

Componente/Impureza Ácido cis, cis-1-ciclopropil-5, 7-bis(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico cis-1-Ciclopropil-7 -(3,5-dimetil-1-piperazinil)-5,6,8-trifluoro-4(1 fi)-quinolinona Ácido 7-[(2-aminopropil)amino]-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo3-quinolinacarboxílico Orbifloxacino Ácido 1-ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo3-quinoli nacarboxílico Ácido cis-1-ciclopropil-7 -(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro5-hidroxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico Ácido cis-1-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6, 7,8-trifluoro-1 ,4-dih idro-4-oxo- 3-q u inol inacarbox ílico Ácido 1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico

Tiempo de Retención Relativo Aproximado

Factor de Respuesta Relativa (f)

Límite%

0,5

0,36

no más de 0,2

0,65 0,75

0,27 0,49

no más de 0,2 no más de 0,2

1,0 1,4

1,00 0,84

no más de 0,2

2,7

0,73

no más de 0,2

3,6

O, 11

no más de 0,2

6,8

O, 16 1,0

no más de 0,2

Desconocidas Conocidas y desconocidas totales

ción estándar; y F es el factor de respuesta relativa para cada impureza, según se presenta en la Tabla 7.

ValoraciónSolución amortiguadora-En un matraz de 2 L, disolver aproximadamente 11,8 g de citrato de sodio en 1600 ml de agua y mezclar. Agregar 180 ml de ácido acético y mezclar. Ajustar con hidróxido de sodio 6 N a un pH de 3,5, diluir con agua hasta aproximadamente 2 L y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora, metanol y dioxano (86:11 :4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver en Solución amortiguadora una cantidad, pesada con exactitud, de ER Orbifloxacino USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir con exactitud una cantidad de Preparación madre del estándar y diluir con Solución amortiguadora para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. Preparación de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 40 mg de 4-aminobenzoato de metilo en 2 ml de metanol y difuir con Solución amortiguadora hasta 200 ml. Pipetear 10,0 ml de esta solución y 10,0 ml de Preparación madre del estándar y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 40 mg de Orbifloxacino, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver Y. diluir a volumen con Solución amortiguadora, y mezclar. Diluir con Solución amortiguadora una alícuota de la solución resultante para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 3,0 cm rellena con material L1 de 3 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Antes de inyectar la Preparación de aptitud del sistema, enjuagar la columna con aproximadamente 50 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (9:1 ). Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de apt1tud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,3 para 4-aminobenzoato de metilo y 1 ,O para orbifloxacino; la resolución, R, entre 4-aminobenzoato de metilo y orbifloxacino no es menor de 2; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Prepara-

no más de 0,4

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H2oF3N303 en la porción de Orbifloxacino tomado, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Orbifloxacino USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Orbifloxacino, Tabletas Las Tabletas de Orbifloxacino contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de orbifloxacino (C,9H2oF3N303). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura entre 2o y 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Orbifloxacino USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ). Absorbente: gel de sílice. Diluyente: una mezcla de cloroformo, metanol y ácido

acético glacial (8:1 :1 ). Solución de prueba-Triturar 1 Tableta y transferir a un tubo de centrífuga. Agregar cuantitativamente Diluyente y mezclar para obtener una concentración final de aproximadamente 0,56 mg por ml de orbifloxacino. Centrifugar la solución. Solución estándar-Preparar una solución de ER Orbifloxacino USP en Diluyente con una concentración de aproximadamente 0,56 mg por ml. Volumen de aplicación: 5 fll. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol, agua e hidróxido de amonio (18:7:1 :0,02). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

4620 Orbifloxacino

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USP 35 vas, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,22 mg por ml. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de 0,8 11m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-lnyec-

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 1000 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Determinar la cantidad de C,9H2ohNJOJ disuelta, em-

trtr 1.::~ \nlurirln nmnrtinunrlnrn <::Pn(ln <:~ 1nrlir;:¡ Pn PI Prnror/i_

fllc:alluu c:l ~ÍIJUÍC:IILC: fll ULc:uÍIIlÍC:lllU.

Solución estándar-Preparar una solución de ER Orbifloxacino USP en Medio con una concentración final de aproximadamente L/1 00, donde L es la cantidad declarada, en

mg, por Tableta. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,8 11m, desechando los primeros 3 ml. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,9H 20 F3 NJOJ, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 291 nm, en porciones de la Solución de prueba en comparación con la Solución estándar usando Medio como blanco. Calcular la cantidad disuelta de orbifloxacino, por la fórmula: 1 00 OOO(Au 1As)( Cs 1L)

en donde Au y As son las absorbancias obtenidas con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentraCIÓn, en mg por ml, de orbifloxacino en la Solución estándar; y L es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,9H2oFJNJOJ se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método le (921 ): entre 3,5% y 7,0%. Preparación de prueba-Pesar con exactitud 5 Tabletas y transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar 25 ml de metanol anhidro y tapar. Blanco: 25 ml de metanol anhidro en un tubo de centrífuga de 50 ml. Procedimiento-Rotar la Preparación de prueba y el Blanco durante 16 horas. Centrifugar. Valorar volúmenes iguales de la Preparación de prueba y del Blanco de modo que la cantidad de agua valorada sea aproximadamente de 1 000 11g a 1500 ¡..tg.

Pureza cromatográficaSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográficoPreparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente la Preparación estándar con Solución amortiguadora para obtener una solu-

ción con una concentración conocida de aproximadamente 0,00004 mg por ml. Solución de prueba-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico. Agregar Solución amortiguadora para llenar el matraz hasta aproximadamente el 70%, agitar durante 2 horas y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-

miento para verificar que no existan picos que interfiera-n. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

mas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de los compuestos relacionados en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cr)(r; 1 rs)(1 1 F) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Orbifloxacino USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por ml, de la Solución de prueba; r; es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; rs es el área del pico de orbifloxacino obtenido a partir de la Solución estándar; y Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza, según se presentan en la Tabla 7.

ValoraciónSolución amortiguadora-En un matraz de 2 L, disolver aproximadamente 11,8 g de citrato de sodio en 1600 ml de agua y mezclar. Agregar 180 ml de ácido acético glacial y mezclar. Ajustar con hidróxido de sodio 6 N a un pH de 3,5, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora, metanol y dioxano (91 :6:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación madre del estándar-Disolver en Solución amortiguadora una cantidad, pesada con exactitud, de ER Orbifloxacino USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir con exactitud una cantidad de Preparación madre del estándar y diluir cuantitativamente, y s1 fuera necesario en diluciones sucesivas, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentraciÓn conocida de aproximadamente 0,02 mg por m l. Preparación de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 40 mg de 4-aminobenzoato de metilo en 2 ml de metanol y diluir con Solución amortiguadora hasta 200 ml. Pipetear 10,0 ml de esta solución y 10,0 ml de la Preparación madre del estándar y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Preparación de valoración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico. Agregar Solución amortiguadora para llenar el matraz hasta aproximadamente el 70%, agitar durante 2 horas y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesi-

Tabla 1 Componente cis-1-Ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-5,6,8-trifluoro4(1 H)-quinolinona Orbifloxacino Ácido cis-1-ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6,8-difluoro-1, 4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-quinolincarboxnico Todos los otros compuestos relacionados e impurezas Conocidos y desconocidos totales

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (f)

Límite(%)

0,57 1,0

0,29

no más de 0,5

2,9

0,71 0,11

1,00 no más de 0,5 no más de 0,5 no más de 1

Monografías Oficiales 1 Orfenadrina 4621

USP 35 vas, con Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por mL. Pasar una porción de la solución a través de un filtro de 0,8 1-1m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 3 cm rellena con material L1 de 3 1-1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1, 3 para 4-aminobenzoato de metilo y 1 ,O para orbifloxacino; la resolución, R, entre 4-aminobenzoato de metilo y orbifloxacino no es menor de 2; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O llL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de orbifloxacino (C,9H2oF3N303) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: C(Du)(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Orbifloxacino USP en la Prep_aración estándar; Du es el factor de dilución de la PreparaCIÓn de valoración, en mL; y ru y rs son las áreas de los p1cos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato de amonio O, 05 M, Fase móvil, Solución de sensibilidad del sistema y Sistema cromatográfico--Preparar como se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada como se indica en la Valoración. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 1-1L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar el cromato-

grama durante al menos 2,5 veces el tiempo de retención del citrato de orfenadrina y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Citrato de Orfenadrina tomada, por la fórmula: 5000F(C/VV)(r; /rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Citrato de Orfenadrina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de la muestra tomada para preparar la solución de prueba; F es el factor de respuesta relativa descrito en la tabla siguiente; r, es el área del pico de cada impureza en la Solución de prueba y rs es el área del pico de Citrato de Orfenadrina en la Solucion estándar: no se encuentra más de 0,5% del total de las impurezas.

Nombre del compuesto

Citrato de Orfenadrina 0

HO 0 HO¿OH o

o

Cloruro de etildimetil [2-(2-metilbencidriloxi)etil] amonio 2-Metilbencihidrol Citrato de Orfenadrina N, N-dimeti 1-2 -( o-tol il-o-xil iloxi)etilamina Otros

Tiempo de Retención Relativo 0,25

Factor de Respuesta Relativa 0,75

0,51 1,0 1,54

0,41 0,52 1

o

Contenido de IsómeroC,sHnNO · C6Hs01 461,50 Ethanamine, N,N-dimethyl-2-[(2-methylphenyl)phenylmethoxy]-, (±)-, 2-hydroxy-1 ,2,3-propanetricarboxylate (1 :1 ). Citrato de (±)-N,N-dimetil-2-[(o-metil-a-fenilbencil)oxi]etilamina (1 :1) [4682-36-4]. » El Citrato de Orfenadrina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,5 por ciento de C,sH23NO · C6Hs07, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Citrato de Orfenadrina USP

Transparencia y color de la solución-Mezclar 1 g de esta sustancia con 1 O mL de una solución de ácido clorhídrico en alcohol 1 en 28: la solución es transparente y su absorbancia a 436 nm no es mayor de 0,050.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 500 1-1g por mL. Medio: alcohol. Las absortividades a 264 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741 ): entre 134° y 138°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Disolvente-Utilizar tetracloruro de carbono. Referencia de RMN-Usar tetrametilsilano. Preparación de prueba-Colocar aproximadamente 1 g de

Citrato de Orfenadrina y 1 O mL de agua en un separador de 60 mL, agregar con lentitud aproximadamente 20 gotas de solución de nidróxido de sodio (1 en 2), agitando por rotación suave, para obtener una solución con un pH de aproximadamente 1 O y extraer con tres porciones de 15 mL de éter. Combinar los extractos etéreos en un vaso de precipitados, desechando la fase acuosa, y dejar evaporar hasta aproximadamente la mitad del volumen calentando en un baño de vapor bajo una corriente de nitrógeno. Transferir a un separador de 60 mL, lavar con tres porciones de 20 mL de agua y secar la solución etérea con aproximadamente 15 g de sulfato de sodio anhidro en un matraz Erlenmeyer de 125 mL durante 1 hora, agitando por rotación moderada en forma intermitente. Decantar la solución etérea seca a través de un trozo de lana de vidrio en un vaso de precipitados pequeño. Enjuagar el sulfato de sodio con dos porciones de 1 O mL de éter y agregar los enjuagues en el vaso de precipitados. Dejar evaporar la mayor parte del éter por calentamiento bajo una corriente de nitrógeno y eliminar las últimas trazas de éter mediante secado a una presión que no exceda de 2 mm de mercurio a 60°. Transferir 400 mg de la orfenadrina así obtenida a un frasco para pesada pequeño, agregar 0,5 mL de tetracloruro de carbono y 1 gota de tetrametilsilano y agitar por rotación moderada hasta disolución. Procedimiento-Proceder como se indica en Método Relativo de Cuantificación en Resonancia Magnética Nuclear (761) usando la fórmula de cálculo dada, en donde A, es la suma'

4622 Orfenadrina

1 Monografías Oficiales

de las áreas promedio de los picos de metino combinados asociados con los isómeros meta- y para-metilbencilo, que aparecen aproximadamente a 5,23 ppm, y A2 es el área del pico de metino asociado con el isómero orto-metilbencilo, que aparece aproximadamente a 5,47 ppm, con referencia al sinqulete de tetrametilsilano a O ppm, y tanto n1 como n2 son iguales a 1: el limite de isomeros combinados meta- y para-metilbencilo es 3,0%. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M-Disolver 5,8 g de fosfato monobásico de amonio en 1 000 ml de agua y ajustar con hidróxido de amonio o ácido fosfórico a un pH de 7,9 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, Solución amortiguadora de fosfato de amonio 0,05 M y acetonitrilo (9:8:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Citrato de Orfenadrina USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,9 mg por ml. Solución de sensibilidad del sistema-Diluir un volumen de la Preparación estándar cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,00045 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 45 mg de Citrato de Orfenadrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 4500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa fara inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en e cromatógrafo la Solución de sensibilidad del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido no es menorde10. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos del citrato de orfenadrina. Calcular la cantidad, en mg, de C1sHnNO · C6Hs07 en la porción de Citrato de Orfenadrina tomada, por la fórmula: SOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Citrato de Orfenadrina USP en la Preparación estándar y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoraoón y la Preparacion estándar, respectiva mente.

USP 35

cantidad declarada de citrato de orfenadrina (CsHnNO · C6Hs01). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteaer de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Citrato de Orfenadrina USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Unas pocas gotas de Inyección responden a las pruebas para Citrato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de citrato de orfenadrina. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0. Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato de amonio O, 05 M, Fase móvil, Solución de sensibilidad del sistema y Sisterna cromato-

gráfico-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada como se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar, registrar el cromatograma durante al menos 2,5 veces el t1empo de retención del citrato de orfenadrina y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (1 O OOOF)(C/V)(1 /O)(r; /rs)

en donde Fes el factor de respuesta relativa indicado en la siguiente tabla; C es la concentración, en mg por ml, de ER Citrato de Orfenadrina USP en la Solución estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado para preparar la Solución de prueba; O es la dosis declarada de Inyección; r; es el área del pico de cada impureza en la Solución de prueba y rs es el área del pico de Citrato de Orfenadrina en la Solución estándar: no se encuentra más de 4,0% de impurezas totales.

Nombre del compuesto Cloruro de etildimetil [2-(2metilbenzhidriloxi)etil] amonio 2-Metilbenzhidrol Citrato de Orfenadrina N,N-Dimetil-2-(o-tolil-oxililoxi)etilamina Otros

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,25

0,75

0,51 1,0

0,41

1,54

0,52 1o

Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ).

Citrato de Orfenadrina, Inyección

Valoración-

La Inyección de Citrato de Orfenadrina es una solución estéril de Citrato de Orfenadrina en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la

Solución amortiguadora de fosfato de amonio O, 05 M-Disolver 5,8 g de fosfato monobásico de amonio en 1 000 ml de agua y ajustar con hidróxido de amonio o ácido fosfórico hasta un pH de 7,9 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, Solución amortiguadora de fosfato de amonio

»

Monografías Oficiales

USP 35 0,05 M y acetonitrilo (9:8:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Citrato de Orfenadrina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,9 mg por mL. Solución de sensibilidad del sistema-Diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, un volumen de la Preparación estándar, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,00045 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 90 mg de citrato de orfenadrina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 flm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las áreas de los ptcos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Cromatografiar la Solución de sensibilidad del sistema y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del citrato de orfenadrina. Calcular la cantidad, en mg, de citrato de orfenadrina (C,sH23NO · C6Hs07) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: 1OO(CIV)(ru /rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Citrato de Orfenadrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Citrato de Orfenadrina, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Citrato de Orfenadrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de citrato de orfenadrina (C1sH23NO · C6Hs01).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Cuando se indica más de una prueba de Disolución, el etiquetado declara la prueba de Disolución usada sólo si no se emplea la Prueba 7. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Citrato de Orfenadrina USP ER Compuesto Relacionado B de Orfenadrina USP Cloruro de N-etii-N,N-dimetil-[2-2(metilbenzhidriloxi)etil]amonio. C2oH2sCNO 333,90

1 Orfenadrina

4623

ER Compuesto Relacionado C de Orfenadrina USP Clorhidrato de N-metil [2-(2-metilbenzhidriloxi)etil] amina. C11HnCNO 291,82

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711

>-

PRUEBA 1 -

Medio: agua; 900 mL, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 2, 6 y 12 horas.

Determinar la cantidad disuelta de C,BH 23 NO · C6Hs01 empleando el siguiente procedimiento. Fosfato de amonio 0,05 M-Transferir 5,75 g de fosfato monobásico de amonio a un matraz volumétrico de 1 000 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar bien. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Fosfato de amonio O, 05 M y acetonitrilo (3:2), y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2 ±O, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 25 mg, pesados con exactitud, de ER Citrato de Orfenadrina USP a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar aproximadamente 1 O mL de Fase móvil y someter a ultrasonido hasta disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución de prueba-Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 f.1m y desechar los primeros mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f.lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad disuelta de C,sHnNO · C6Hs01, por las siguientes fórmulas. El porcentaje disuelto después de 1 hora se determina por la fórmula:

A

=

r¡ x C1 x 9oo x 1oo r, xLC

El porcentaje disuelto después de 2 horas se determina por la fórmula:

V

B+Ax-1900 donde

8

=

1;.

x C 1 x (900- 1/~) x 1oo

r, xLC

4624 Orfenadrina 1 Monografías Oficiales

USP 35

El porcentaje disuelto después de 6 horas se determina por !a fórmula:

e+ ( A x - V1-

900

) +( B x

2

V

900-

~~

J

porcentaje de C1sHnNO · C6Hs07 disuelto en cada tiempo de muestreo. Tolerancias-Los porcentajes de la cantidad declarada de citrato de orfenadrina disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

donde C'

lí 1 xC, x[900-(J~; + V2 )jxJ 00 r8 xLC

El porcentaje disuelto después de 12 horas se determina por la fórmula:

/) +

~1

(.

X -

V.1-

1+ (fJ

900)

X

J (e

+ V2 900-V1

X

T''

900-(V¡+~~)

J

donde

En las fórmulas anteriores, ru y r5 son las respuestas de los picos de la Solución de prueba X la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentrac1on, en mg por ml, de .la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Med1o; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta; V1 es el volumen, en ml, de la muestra retirada en la primera hora; Vz es el volumen, en ml de la muestra retirada en la segunda hora; y VJ es el vol~men, en ml, de la muestra retirada en la sexta hora. Tolerancias-los porcentajes de la cantidad declarada de C18 H23 NO · C6H80 7 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 6 12

entre 1 0% y 40%

4

entre 40%

12

no menos de 80o/o

entre 30% y 50% entre 50% y 80% no menos de 80%

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1, 4 y 1 2 horas. Determinar la cantidad disuelta de C1sH23NO · C6Hs07, empleando el siguiente procedimiento. Solución estándar-Transferir aproximadamente 50 mg, pesados con exactitud, de ER Citrato de Orfenadrina USP a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Medio. Transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Medio. Solución de prueba-Re~irar 1 O ml de la solución .e.n análisis de cada vaso en cada t1empo de muestreo espec1flcado. Volver a introducir 1 O ml de Medio en cada vaso. Pasar la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Transferir 1,O ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con

Medio. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 18 H23 NO. C6H80 7 empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 21 O nm, en porciones de la Solución de prueba en comparaci?n con la Solución estándar, usando una celda con una long1tud de paso de 1 cm y usando Medio como blanco. Calcular el

y 70o/o

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración . Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de ER Citrato de Orf~na­ drina USP, de ER Compuesto Relacionado B de Orfe~adnna USP y de ER Compuesto, Relacionado C de Orf~~adnna USP para obtener una solucion con una concentra~1on conoCida de aproximadamente O, 1 mg por ml de ER Citrato de Orfenadrina USP y aproximadamente 0,01 mg por ml de ER Compuesto Relacionado B de Orfenadrina USP y de ER Compuesto Relacionado C de Orfenadrina USP. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la S9lución d~ aptitud del sistema y registrar el ~~omatograma. segun se 1nd1ca ~n el Procedimiento: la resoluCJon, R, entre c1trato de orfenadnna y el compuesto relacionado C de orfenadrina no es menor de 1 ,2; y entre citrato de orfenadrina y el compuest<;> relacionado B de orfenadrina no es menor de 2,0. ldent1f1car los picos usando los tiempos de retención relativos aproximados que se presentan en la tabla.

Cantidad disuelta entre 1 0% y 40o/o

Cantidad disuelta

1

Identificación del Pico

Tiempo de Retención Relativo (TRR)

Factor de Respuesta Relativa (F)

Límite (%)

Ácido cítrico

0,4

Compuesto relacionado de orfenadrina 1

0,9

1,5

5 0,5

Compuesto relacionado B de orfenadrinal

1,3

1,3

5 0,5

2-Metil benzhidrol 2-Metil benzofenona

2,1

2,1

5 0,5

4

1,0 1,0

5 0,10

e

Citrato de orfenadrina

Cualquier otra impureza individual

Total de todos los compuestos relacionados 1 Clorhidrato de N-metil [2-(2-metilbenzhidriloxi)etil]amina. 1 Cloruro de N-etii-N,N-dimetil[2-2(metilbenzhidriloxi)etil]amonio.

5 0,5

5 1,5

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 Jll) de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada uno de los compuestos relacionados individuales de citrato de orfenadrina (conocidos y desconocidos) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: (1 00/ F) (ru 1 rs)

en donde Fes el factor de respuesta relativa apropiado indicado en la tabla; ru es la respuesta del pico individual de cada uno de los compuestos relacionados en la Solución de

USP 35

Monografías Oficiales

prueba; y rs es la respuesta del pico de citrato de orfenadrina en la Solución de prueba. ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 5,75 g de fosfato monobásico de amonio en 1 000 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2 ± 0,1. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (6:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Citrato de Orfenadrina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de valoración-f'esar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de citrato de orfenadrina, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 100 ml de Fase móvil, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado de tipo PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm o menor. Transferir aproximadamente 1 O ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatogrófico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el citrato de orfenadrina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje, basado en la cantidad declarada, de citrato de orfenadrina (C,sH23NO · C6Hs07) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu) (ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Citrato de Orfenadrina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg¡or ml, de citrato de orfenadrina, basada en la cantida declarada, en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Orlistat 4625

L-Leucine, N-formyl-, 1-[(3-hexyl-4-oxo-2, oxetanyQmethyl]dodecyl ester, [2S-[2a(R*), 3t3]]-; Ester de N-formii-L-Ieucina con (3S,45)-3-hexil-4-[(25)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona [96829-58-2].

DEFINICIÓN El Orlistát contiene no menos de 98,0% y no más de 1 01,5% de orlistat (C29Hs3NOs), calculado con respecto a la sustanc!a anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según seobtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Evitar el uso de matraces de plástico ~Jara preparar o contener las soluciones de este análisis.] Fase móvil: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua (860: 0,05: 140) Solución estándar: 0,5 m~/ml de ER Orlistat USP en Fase móvil. Inyectar inmediatamente después de su preparación Q almacenar a 5°. . Solución muestra: . 0,5. mg/ml de Orlistat en Fase móvil. Inyectar inmediatamente aespués de su preparación o almacenar a 5°. Sistema cromatográfico (Ver. (/qm ... atografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo:· HPLC oet~ctor: uv 19s Col~!)l'na: , 3,9 mil) x] 5 cm; relleno L1 de 4 ¡.tm Ve.IO:~!dad de flujo: } ,O mL/min · Vo!liiT~en de inyeccion: 20 11L Aptitud del sistema Múestra: Solución estándar Requisitos de a¡:>titud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de orlistat (Cz9Hs3N0s) en la porción de Orlistat tomada: Resultado ~ (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del piCo de la Solución estándar = concentración de ER Orlistat USP en la . Solución estándar (mg/ml) Cu concentración de Orlistat en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0o/o-1 01,5% con respecto a la süstáncia anhidra y exenta de disolventes

ru rs Cs

=

IMPUREZAS

Impurezas ·Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • METAW PESADOS, Método /1 (231): 20 ppm

Impurezas Orgánlc'!ls . • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO OltistAT .. . .

Agregar lo siguiente:

RELACIONADO A DE

Solución .estándár: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A dé Orlistat USP en acetona SoluCión muestra: 50 mg/ml de Orlistat en acetona Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa

"'0rllstat

Delgada.)

495,73

Modo: TLC Adsórbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Volumen de aplicación: 1 O 11L Fase móvil: Tolueno y acetato de etilo (4:1) Solución de detección: Transferir 2,5 g de ácido fosfomolíbdico y 1 g de sulfato cérrico a un matraz

4626 Orlistat 1 Monografías Oficiales

USP 35

volumétrico de 100 ml, disolver y diluir con metano! a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Retirar la placa y secar al aire completamente. Rociar la placa seca con Solución de deteCCIÓn y colocar la placa en un horno a 120° durante 30 minutos. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra correspondiente a compuesto relacionado A de orlistat es más intensa que la mancha correspondiente sJe la Solución estándar (0,2%). . • PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO B DE ORLISTAT

Solución estándar: 0,025 mg(ml de ER Compuesto Relacionado B de Orlistat USP en cloruro de metileno Solución muestra: 50 mg/ml de Orlistat en cloruro de metileno Solución muestra con una cantidad conocida agregada: 50 mg/ml de Orlistat en Solución estándar Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: smce fundida, de 0,32 mm X 30 m, recubierta con una fase estacionaria G27 de 0,25 ¡.tm Temperatura de la columna: Ver la tabla de programa de temperatura siguiente.

(•)

Rampa de Temperatura c•/mln)

50 170

4 30

Temperatura Inicial

Temperatura Final (•)

Tiempo de Espera (Hold . Time) a la Temperatura Final Cmln)

170

-

300

30

Temperatura Inyector: 270° Detector: 280° Gas transpórtador: Helio Velocidad de flujo: 30 ml/min Relación de partición: 10:1 Volumen de inyección: 2 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1O,Oo/o Análisis Muestras: Solución muestra y Solución muestra con una cantidad conocida agregada

Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de orlistat en la porcion de Orlistat tomada: Resultado= [ru/(rsp- ru)] x (Cs/Cr) x100 ru rsp

= respuesta del pico de compuesto relacionado B de orlistat de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de orlistat de la Solución muestra con una cantidad conocida agregada .

C5

eT

·

= concentración de ER Compuesto Relacionado B de Orlistat USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Orlistat en la Solución

muestra con una cantidad conocida agregada

(mg/ml) Criterios de aceptación: Se encuentra no más de 0,05% de compuesto relacionado B de orlistat. • PROCEDIMIENTO 3

[NOTA-Evitar el uso de matraces de plástico para preparar o contener todas las soluciones de este análisis.]

Fase móvil, Solución estándar y Solución muestr<~: Preparar según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 1O ¡.tg/ml de ER Orlistat USP, O, 1 11g/ml de ER Compuesto Relacionado C de Orlistat USP y 0,25 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe cromatografiar la Solución de aptitud del sistema.

Aptitud del sistema Muestra:. Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 3 para los picos de compuesto relacionado C de orlistat y de compuesto relacionado D de orlistat Desviación estándar relativa: No más de 1O,Oo/o para el pico de orlistat Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Orlistat tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

individual de la Solución muestra = respuesta del pico de ER Orlistat USP de la Solución estándar

Cs

= concentración

de ER Orlistat USP en la

Solución estándar (mg/ml)

= concentración de Orlistat en la Solución muestra (mg/ml) · F = factor de respuesta relativa, según se proporciona en la Tabla de Impurezas .1 Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7.

Cu

Tabla de Impurezas 1

Nombre Formilleudna• Compuesto relacionado de orlistat Epímero de orlistat de anillo abiertob

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

010

40

02

013

33

o 05

o 44

1

e

Compuesto relacionado D de orlistat•

-

o 90

Amida de orlistat de anillo abierto*'

o 90

Orlistat

o

02 Calculado en el

Procedimiento 4 Calculado en el

Procedimiento 4

1 00

• Coeluye en este sistema HPLC, determinado mediante el Procedimiento 4. • N-Formii-L-Ieucina. b Ácido(2S,3R,5S)-5-[(S)·2-formilamino-4-metil-pentanoiloxi]-2·hexil-3hidroxi-hexadecanoíco. e Éster (S)·1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[1·fenii-R-etilcarbamoil]nonil]·dodecflico de N-formii-L-Ieucina. d Éster (S)-1-[[(25,35)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil)dodecílico de N-formilo-leucina o enantiómero.

USP 35

Monografías Oficiales

Tabla de Impurezas 2

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Nombre D-Leucina orlistatd Impureza individual no identificada

nempo de Retención Relativo 1 18

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o

02

Compuesto relacionado D de orlistat

o 94

1

o

o1

Orlistat

1 00

* Coeluye en este sistema HPLC, determinado mediante el Procedimiento 4. • N-Formii-L-Ieucina. b Ácido(2 S, 3 R, 5 S)-5-[ (S)- 2 -formila mi no-4-metil-penta noi loxi)-2 -hex il- 3hidroxi-hexadecanoico. 'Éster (S)-1-[(2S,35)-2-hidroxi-3-[1-fenii-R-etilcarbamoil]nonil)-dodec0íco de N-formii-L-leucina. d Éster (S)-1-[[(2S,35)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecílico de N-formiiD-leucina o enantiómero.

• PROCEDIMIENTO 4: LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO D DE ORLISTAT

Fase móvil: Metanol y agua (83:17) Solución de aptitud del sistema: 4 mg/ml de ER Orlistat USP y 2,4 J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP en acetonitrilo, respectivamente Solución estándar: 5,0 mg/ml de ER Orlistat USP en acetonitrilo Solución muestra: 5,0 mg/ml de Orlistat en acetonitrilo Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 205 nm Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 J.lm Velocidád de flujo: 0,6 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 3 para el pico de compuesto relacionado D de orlistat Desviación estándar relativa: No más de 10,0% para el pico de orlistat Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Orlistat tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de ER Orlistat USP de la

Solución estándar = concentración de ER Orlistat USP en la Solución estándar (J.l$}/ml) Cu = concentración de Orhstat en la Solución muestra (J.lg/ml) F = factor de respuesta relativa, según se obtiene en la Tabla de Impurezas 2 Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 2.

Cs

Nombre

nempo de Retención Relativo

1

-

1 Orlistat 4627

Factor de Respuesta Relativa

1

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o

02

Amida de orlistat de anillo abierto•

o

1 25 4 3 1 'Ester (S)-1-[(25,35)-2-hidroxi-3-(1-fenii-R-etilcarbamoil]nonil]-dodecílico de N-formil-L-leucina.

• PROCEDIMIENTO 5: LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO E DE ORLISTAT

Solución amortiguadora: Solución de borato 0,4 N, ajustada a un pH de 10,2. Reactivo de derivatización: Solución de o-ftaldehído (OPA). [NOTA-Si no es posible obtener el Reactivo de derivatización comercialmente, se puede preparar como 1% de ácido 3-mercaptopropiónico y de oftaldialdehído en solución amortiguadora de borato 0,4 M.] Solución A: Transferir 4,1 g de acetato de sodio trihidrato y 40 mg de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a un matraz volumétrico de 1 L. Disolver en 950 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 7,2. Diluir con agua a volumen, agregar 2,5 ml de tetrahidrofurano y mezclar. Filtrar y desgasificar. Solución B: Transferir 2,7 g de acetato de sodio trihidrato y 40 mg de EDTA a un matraz volumétrico de 1 L. Disolver en 200 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 7,2. Agregar 800 ml de acetonitrilo, filtrar y desgasificar. Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. nempo lmin)

Solución A

Solución B

l%)

(%)

o

96 7

33

20

60

40

24

100

38

o o

38

96 7

33

45

96 7

33

100

Solución estándar: Transferir una cantidad pesada de aproximadamente 0,2 mg de ER Compuesto Relacionado E de Orlistat USP a un vial para muestreo de cámara gaseosa superior de 20 m l. Agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 4 N y cerrar el vial. Calentar el vial a 100° durante 1 hora, lue!;lo dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Transfenr 2 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con a9ua a volumen. Agregar 2,0 ml de Solución amorttguadora y 0,5 ml de Reactivo de derivatización a 0,5 ml de esta solución. Solución muestra: Proceder según se indica en Solución estándar, pero usar 25 mg de Orlistat en lugar de los 0,2 mg de ER Compuesto Relacionado E de Orlistat USP. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Fluorescencia, 340 nm (excitación); 450 nm (emisión) Columnas Guarda columna: 2,1 mm x 2 cm; relleno L1 de 50 J.lm

4628 Orlistat

1 Monografías Oficiales

Columna analítica: 2,1 mm x 20 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,5 ml/min Volumen de. inyección: 20 J1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para el pico de compuesto relacionado E de orlistat Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de esta impureza en la porción de Orlistat tomada: Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu) x·1 00

= respuesta del pico dé compuestO!eladonado E de orlistat de la Solución muestra rs = respuesta del picó de ER Conip!Jesto .. Relacionado E de Orlis~tt)~P en 1a $ofución estándar Cs :::.concentración de ER Compi:i~stO ~eladonado E de Orlistat, USP en la Sofuciói'J. é~tándar (mg/ml) . . . . . . . . . . .. . ,., Cu = concentración de Orlistat en la Solucion . muestra (mg/ml) · Criterios de aceptación . ·. . . . . . . , . Impureza indtvidual: Se encuentra no rnas de 0,2% de compuesto relacionado E de orlistat., . . . . Impurezas totales: Se encuentra no mas de 1,0% de impurezas totales, sumando los resultados ci.e los Procedimientos 1, 2, 3, 4 y 5.

ru

PRUEBAS ES,PECÍFICAS • ROTACIÓN OmCA, Rotación Específica (781) . . .•. Solución muestra: 30 mg/ml en. alcohol deshidratado Criterios de,aceptación: · E~tre. -:48,0° y ..:...5l,0°, ~ 20° • DETERMINACION DE AGUA, Metodo le (921 ): No mas de 0,2% REQUISITOS ADICIONALES. . _ • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cer¡ados a una temperatura entre 2° y go. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11} ER Orlistat USP ER Compuesto Relacionado A de Orlistat USP ER Compuesto Relacionado B de Orlistat USP ER Compuesto Relacionado. C de Orlistat USP ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP ER Compuesto Relacionado Ede Orlistat USP•usPJS

Agregar lo slgulen_te: ·

•Orllstat, Cápsulas .-.·•·. · DEFINICIÓN las Cápsulas de Orlistat contienen no menos de 90,0% y no más de .110,9% eje 1~ cantidad.decl.arada de orlistat (C29H53NOs): IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua (860: 0,05: 140) Solución estándar: 0,6 mg/ml de ER Orlistat USP en Fase móvil

USP 35 Solución muestra: Transferir el contenido de no menos de 1O Cápsulas a un recipiente adecuado, pesar y mezclar. Transferir una forcion del polvo pesada con exactitud, equivalente a 20 mg de orlistat, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 140 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 1 minuto. Aqitar mecánicamente la solución resultante durante 15 minutos y diluir con Fase móvil a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 (.Lm o menor, desechando los primeros ml del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografí.a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 195 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 20 J1l Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: . No más de 2,0% Análisis Muestras: Sofudon estándar y Solución muestra . Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de orlistat (C29Hs3NOs) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del piéo de. la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Orlistat USP en la _ Solución estándar (mg/ml) ·. Cu = concentración hominal de orlistat en la Solución muestra (m~/ml) Criterios de aceptación: 90,0 Jlo-11 0,0%

ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711): Medio: lauril sulfató de sodio al 3% y cloruro de sodio al 0,5% en agua. Agregar .1-2 gotas de n-octanol por cada 1O L de medio y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0; 900 ml. . Aparato 2: 75 rpm, con dispositivo de sumersión de espiral de alambre Tiempo: • 45 min Fase móvil: Acetonitrilo y a9ua (860:140) Solución estándar: Transfenr aproximadamente 1 3 mg de ER Orlistat USP a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en 2 mL de acetonitrilo y diluir con Medio a volumen. Solución muestra: Pasar Una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 ¡.Lm. . Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo; Detector y Columna: Proceder segun se indica en la. Valoración. Velocidad de flujo: ·2,0 ml/min Volume.11 de inyección: · 50 (.Ll Aptitüd •del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de orlistat (C29Hs3NOs) disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru rs Cs L V

= respuesta del pico de la Solución muestra = concentración de la Solución estándar (mg/ml)

=' respuesta del pico de la Solución estándar =cantidad declarada (mg/Cápsula) = volumen de Medio, 900 ml

Monografías Oficiales

USP 35

Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de orlistat • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. • Solución de aptitud del sistema: 0,025 mg/ml de ER Comf.uesto Relacionado D de Orlistat USP en Fase móvi. Transferir 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Solución estándar a volumen. Sistema cromatográfico 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud del sistema Resolución: No menos de 1,4 entre ER Orlistat USP y ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de orlistat Anáhsis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado

=(ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

= respuesta del pico de. cada impureza individual de la Solución muestra rs = respuesta del pico· de orlistat de la Solución estándar Cs = concentración de ER Orlistat USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de orlistat en la Solución muestra (mg/ml) . F =factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 1.

ru

Tabla de Impurezas 1 Tiempo dé Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

C%) Nombre Epfmero de orlistat de 1S 04S 1o anillo abierto• Orlistat de anillo 1o 03 os abiertob Compuesto relacionado D de 1o 1o 09 orlistat 1o Orlistat Hexil undecil 02 20 1o oiranona< 03 47 23 Henicosenil leucinatod Cualquier otra 03 impureza identificada • Ácido (25,3R,5S)-5-[(N-formii-L-Ieucil)oxi]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico. b Ácido (25;35,55)-5-[(N-formii-L-Ieucil)oxi]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico. '(S)-3-Hexil-5,6-dihidro-6-undecii-2H-piran-2-ona. dN-Formii-L-Ieucinato de (S)-((S,E)-henicos-7-en-1 0-ilo] .

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

1 Oro 4629

(Continuación)

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

(%) Nombre Impureza individual no identificada 1o 02 lmourezas totales 30 • Ácido (2S,3R,5S)-5-[(N-formil-L-Ieucil)oxi)-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico. b Ácido (2S,3S,5S)-5-{(N-formii-L-Ieucil)oxi]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico. '(S)-3-Hexil-5,6-dihidro-6-undecii-2H-piran-2-ona. dN-Formii-L-Ieucinato de (S)-[(S,E)-henicos-7-en-1 0-ilo) .

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Orlistat USP ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP.~~o.usPJs

Aurotiomalato Sódico AuS

>Na:(2->)H'

O

o¡(Jo

o

CHAuNaz04S plus C4H4AuNa04S 368,09 ~utanedioic acid, mercapto-, monoc;¡old(1 +) sodium sal t. Acido mercaptosuccínico, sal monoaurea(1 +) de sodio [12244-57-4]. » El Aurotiomalato Sódico es una mezcla de sales mono y disódicas de ácido aurotiomálico. Contiene no menos de 44,8 por ciento y no más de 49,6 por ciento de Au. Contiene no menos de 49,0 por ciento y no más de 52,5 por ciento de Au con respecto a la sustancia seca, libre de alcohol y glicerina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. IdentificaciónA: A 2 ml de una solución (1 en 1O), agregar 1 ml de solución de nitrato de calcio (1 en 1 0): se forma un precipitado blanco que se disuelve en ácido nítrico 2 N y reaparece luego de agregar acetato de amonio SR. B: A 2 ml de una solución (1 en 10), agregar 4 ml de nitrato de plata SR: se forma un precipitado amarillento que se disuelve completamente en un exceso de hidróxido de amonio 6 N. C: A 2 ml de una solución (1 en 10), a9regar 1 ml de hidróxido de amonio 6 N y 1 ml de peróxtdo de hidrógeno al 30 por ciento, evaporar en una cápsula de porcelana e incinerar. Agregar 20 ml de agua al residuo incinerado y filtrar: quedan partículas de oro en el filtro. Porciones separadas del filtrado cumplen con los requisitos de las pruebas para Sodio (191) y de Sulfato (191 ). pH (791 ): entre 5,8 y 6,5 en una solución (1 en 10). Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 2 horas: no pierde más de 8,0% de su peso.

4630 Oro 1 Monografías Oficiales Límite de alcoholSolución estándar-Transferir 50 mg de alcohol deshidratado a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezcla~. "Transferir 5,0 ml a un matraz volumétnco de 50 ml y dilu1r a volumen con agua. Esta solución rnntiPnP ;mrnximilrlilmPntP O 07') mo rlP ;¡lrnhnl nnr mi

Soluci?~ de prue~a-:-Transferir apr~ximadamente 50 mg de Aurot1omalato Sod1co, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con agua. Sistema crorr;atográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de O 53 mm x 30 m recubierta con una película de 3,0 ¡..tm de 'tase G43. Mantener la temperatura de la columna a 40° durante 8,5 minutos, luego incrementarla a una velocidad de 30° por minuto hasta 240°. El tiempo cromatográfico total es de aproximadamente 15 minutos. Mantener las temperaturas del inyect<;>r y del bloque detector _a 150°. El gas transportador es he~1o, que fluye a una :velocidad de 2 ml por minuto, y la veloCidad de flu¡o en el Sistema de inyección dividida es de aproximadamente 20 ml por minuto. Inyectar en el cromat?graf<;> la_ Solución estándar y registrar el cromato9rama segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,6%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡..tl) de la Soluoón estándar y ?e la Solución de prueba, registrar los cromatogram_as y med1r las respuestas de los picos. Calcular el porcentaJe de alcohol (C2HsOH) en la porción de Aurotiomalato Sodico tomada, por la fórmula:

en donde Ca es la c?,ncent;ación, en mg por ml, de C2HsOH en la Soluoon estandar; Cb es la concentración en mg por ml, de Aurotiomalato Sódico en la Solución de' prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de alcohol obt!'nidas a parti_r de la Solución de prueba y de la Solución estandar, respectivamente. No se encuentra más de 4,0%. Límite de gllcerina-[NOTA-Este procedimiento se basa e~ las característ_icas de abso~c;ión de un complejo de sodio-cobr~-ghc~nn_a. La estabilidad de este complejo, preparado segun .s~ md1ca en este procedimiento, es tal que todas las med1c1ones d~ben realizarse dentro del plazo de 1 hora; E!l¡uag~r minuciosamente con agua todo el material de v1dno utilizado en este procedimiento para evitar errores de blanco importantes.] Solución de hidróxido de sodio-Disolver 23 6 g de hidróxido de sodio en agua para obtener 1 00 ml de solución. . Solución de cloruro cúprico-Disolver 3,8 g de cloruro cúpnco en agua para obtener 1 00 ml de solución. S?luciones e:táf!dar de glicerina-Disolver en agua una cantidad ?,e ghcenna, pesada con. ,exactitud, para obtener una soluc10n con una concentrac1on conocida de aproximadamente 8 m9 por m l. Pipetear 1 ,O ml; 2,0 ml y 3,0 ml de esta soluCion y transfenrlos a una serie de matraces volumétricos de 1_0 ml, seguido de 4,0 ml; 3,0 ml y 2,0 ml de agua, respectivamente. Blanco de reactivos-Pipetear 5,0 ml de agua y transferirlos a un matraz volumétrico de 1 O m l. Soluci?n de pruebp¿isolver aproximadamente 400 mg de Aurot1omalato Sod1co, pesados con exactitud en 5 O ml de agua en un matraz volumétrico de 1 O m l. ' ' Procedimiento-A cada una de las Soluciones estándar de Glicerina, el Blanco d~, reactivos y _la Solució'! de prueba, agregar 1,O ml de Soluoon de h1drox1do de sodto y mezclar. Agitando ,vigorosament~, Y. en. increm_entos de O, 1 ml, agregar Soluc10n de cloruro cupnco, InspecCionando para verificar la

USP 35 presencia de turbidez luego de cada agregado. Después de que las ~oluc.iones se enlur bien levemente, agregar un exceso de O, 1 ml de Solución de cloruro cúprico, tapar y agitar duran_te 1 minuto. ~iluir a volumen con agua y mezclar. Centnfugar las soluCione? ~n tubos de centrífuga de 15 ml qraduados y de fondo con1co. Se observa la presencia de 1 mm a 4 mm de precipitado de hidróxico de cobre. Con un espt:;c;trofotómetro adecuado equipado con celdas de 1 cm y ut1hzando agua corno referencia, medir la absorbancia del sobrenadante transparente a una longitud de onda de 635 nm. Restar el valor de absorbancia del Blanco reactivo, que es 0,040 o menos, de los valores de absorbancia de las Soluciones estándar de glicerina y de la Solución de prueba. Graficar las lecturas de absorbancia corregidas de las Soluciones están?ar de glicerina en función del peso de glicerina correspondiente: A partir_ de la curva est~ndar así obtenida y de la absorbanCia correg1da de la Solucion de prueba determinar el peso de glicerina en la muestra de prueba: ~o se encuentra más de 5,5%. Vaioracl_ón-Disol--:er. en agua aproximadamente 600 mg de AurotiOI)la_lato Sod1co, pesados con exactitud, en un matraz volumetnco de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar la totalidad de la solución a través de un filt_ro s~co y limpio de 0,5 Jlm, a un recipiente receptor seco y l1mp1o. P1petear 20,0 rnl del filtrado transferirlos a un matraz Kjeldahl de 300 ml, agregar 20 ml de ácido nítrico y mezclar. Agregar lentamente 15 ml de ácido sulfúrico a esta solución, mientras se mezcla. Calentar sobre una llama baja, suavemente al principio, y luego incrementar el calor hasta que se produzcan gases de trióxido de azufre. Dejar q~e el matraz y el contenido se enfríen a temperatura ambiente, agregar lentamente 30 ml de agua, mientras se mezcla, y 20 ml de peróxido de hidrógeno SR, calentar nuevamente hasta que se produzcan gases de trióxido de azuf~e, enfriar y diluir con 30 ml de agua. Pasar la mezcla a traves de un crisol ?e filtrado incinerado y tarado, lavar con agua, calentar el cnsol y el contenido sobre una llama baja para secar el precipitado e incinerar a 650 ± 50° hasta peso constante. El peso del residuo así obtenido, multiplicado por 1,25, es el peso de Au en el Aurotiomalato Sódico tomado.

Aurotiomalato Sódico, Inyección » La Inyección de Aurotiomalato Sódico es una solución estéril de Aurotiomalato Sódico en Agua p_ara Inyección; Contiene no menos de 95,0 por Ciento y no mas de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de Aurotiomalato Sódico.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis o rnultidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 y almacenar protegidos de la luz. Identificación-Responde a las pruebas de Identificación A y B en Aurotiomalato Sódico. pH (791 ): entre 5,8 y 6,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir a un matraz Kjeldahl de 300 ml un volu~en de Inyección medido con exactitud, que equivalga aprox1ma~amer:te ~ 500 mg de au~<;>tiomalato sódico y proceder segun se 1nd1ca en la Valoraoon en Aurotiomalato Sódico, comenzando donde dice "agregar 20 ml de ácido nítrico". El peso del o~o así obte~ido, multiplicado por 2, 116, e~, el peso del Aurot1omalato Sodico en la porción de lnyecCion tomada.

Monografías Oficiales 1 Oseltamivir 4631

USP 35

IMPUREZAS

Fosfato de Oseltamivir

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS

(231 ): No más de 1 0 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

C16H2BNz04 · H3P04 410,40 [3 R-(3cx,4j3,5cx)]-Ethyl 4-(acetylamino )-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate phosphate (1 :1 ); Fosfato de etil (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato (1: 1) [204255-11-8).

Solución A, Fase móvil, Diluyente, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Fosfato de Oseltamivir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

=

rs

=

Cs

=

Cu

=

F

=

DEFINICIÓN

El Fosfato de Oseltamivir contiene no menos de 98,0% y no más de 101,5% de C16H2 8 N2 04 · HJP04, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

(197M) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato diácido de potasio en 980 ml de agua. Ajustar con solución de hidróxido de potasio 1 M a un pH de 6,0 y diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución A (245:135:620) Diluyente: Metanol, acetonitrilo y agua (245:135:620) Solución estándar: 1 mg/ml de ER Fosfato de Oseltamivir USP en Diluyente Solución muestra: 1 mg/ml de Fosfato de Oseltamivir en Diluyente Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 207 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Temperatura de la columna: 50° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 15 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C16H2BNz04 · HJP04 en la porción de Fosfato de Oseltamivir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Fosfato de Oseltamivir

Cu

= concentración de Fosfato de Oseltamivir en la

USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 01 ,5o/o con respecto a la sustancia anhidra

respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra respuesta del pico de fosfato de oseltamivir de la Solución estándar concentración de ER Fosfato de Oseltamivir USP en la Solución estándar (mg/ml) concentración de Fosfato de Oseltamivir en la Solución muestra (mg/ml) factor de respuesta relativa de la Tabla de

Impurezas 7 Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,7% Tabla de Impurezas 1

Nombre Ácido oseltamivir• Oseltamivir fenólicob Fosfato de oseltamivir Impureza no especificada Impurezas no especificadas totales

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo 017 0,51

Factor de Respuesta Relativa 14 2,7

0,1

1,00

1,0

-

-

1,0

0,1

-

-

0,4

_{%)_

o3

' Acido (3R,4R,55)-4-acetilamino-5-amino-3-(l-etilpropoxi)-1-ciclohexen-lcarboxílico. b Éster etílico del ácido 4-acetilamino-3-hidroxibenzoico.

• PROCEDIMIENTO 2: COMPUESTO RELACIONADO A DE 0SELTAMIVIR

Solución amortiguadora: 1,54 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Acetonitrilo, agua y Solución amortiguadora (3:6:1) Solución madre A: 50 f.lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Oseltamivir USP, preparada según se indica a continuación: Disolver en alcohol, usando 5% del volumen final y diluir con agua a volumen. Solución A: 1 ¡.¡.g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Oseltamivir USP en agua, a partir de Solución madre A Solución estándar: 1 O m<;¡/ml de ER Fosfato de Oseltamivir USP en Solucion A Solución muestra: 1 O mg/ml de Fosfato de Oseltamivir en agua Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

4632 Oseltamivir 1 Monografías Oficiales Modo: HPLC üetectores: UV 21 O nm y espectrómetro de masas Columna: 3,0 mm x 5 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 ¡.tl Temperatura: 40° Usar ionización (+) por electrospray, un modo de control del ión seleccionado con m/z de 356,2 Da (compuesto relacionado A de oseltamivir protonado). Ajustar el tiempo de permanencia, el voltaje de fragmentación, temperatura de gas secante, flujo de gas secante, presión del nebulizador y voltaje del capilar, según corresponda para una respuesta óptima. [NOTA-Se usa un sistema de división de flujo postcolumna con una relación de partición de aproximadamente 3:1.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención relativo para compuesto relacionado A de oseltamivir en función de oseltamivir es aproximadamente 2,6.] Requisitos de aptitud Resolución: El pico de compuesto relacionado A de oseltamivir (detectado por el modo MD-SIM) y el pico de oseltamivir (detectado por UV) se resuelven en la línea base. [NOTA-El requisito de resolución de los dos componentes minimiza los efectos del ruido de fondo y de la supresión iónica ocasionados por la matriz de oseltamivir sobre las trazas de compuesto relacionado A de oseltamivir.] Desviación estándar relativa: No más de 15,0%, pico de compuesto relacionado A de oseltamivir Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de oseltamivir en la porción de Fosfato de Oseltamivir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

respuesta del pico de compuesto relacionado A de oseltamivir de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de compuesto relacionado A de oseltamivir de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Oseltamivir USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu == concentración de fosfato de oseltamivir en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de acep~ación: [)Jo más de 0,01% =

• PROCEDIMIENTO 3: LIMITE DE OXIDO DE TRIBUTILFOSFINA

Blanco: Transferir 1,O ml de reactivo de derivatización adecuado 1 a un vial. Cerrar el vial, agitar, y calentar durante 20 minutos a 60°. Centrifugar el precipitado de sal de piridinio. Sqlución madre del estándar 1: 21 mg/ml de ER Oxido de Tributilfosfina USP en piridina Solución madre del estándar 2: 21 mg/ml de ER Fosfato de Oseltamivir USP en reactivo de derivatización adecuado. Cerrar el vial, mezclar, y calentar durante 20 minutos a 60°. Centrifugar el precipitado de sal de piridinio. Solución estándar: 21 [.lg/ml de ER Óxido de Tributilfosfina USP y de ER Fosfato de Oseltamivir USP en piridina, a partir de Solución madre del estándar 7 y Solución madre del estándar 2, respectivamente Solución muestra: Transferir 15 mg de Fosfato de Oseltamivir a un vial. Agregar 1,O ml de reactivo de derivatización adecuado. Cerrar el vial, mezclar, y calentar durante 20 minutos a 60°. Centrifugar el precipitado de sal de piridinio. 'Se puede obtener Tri-Sil Reagent (número de producto: 48999 0049001) de Pierce: www.piercenet.com.

USP 35

Sistema cromatoaráfico (Ver CrurnalugrafÍa (ó21 ), Aplitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar; de 0,32 mm x 30 m recubierta con fase G1 de 0,25 ¡.1m Relación de partición: 1:50 Flujo en el sistema de inyección dividida: 64 ml/min Volumen de inyección: 1 ¡.tl Temperatura Detector: 260° Inyector: 260° Columna: Ver la siguiente tabla de programa de temperatura.

Temperatura Inicial (o)

Rampa de Temperatura 0 ( /mln)

Temperatura Final

o

180 250

180 180

8

CO)

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final Cmln) 2 10

Velocidad lineal: 27 cm/s Gas transportador: Helio Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para óxido de tributilfosfina y fosfato de oseltamivir son aproximadamente 0,54 y 1 ,00, respectivamente.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 10,0% para los picos de óxido de tributilfosfina y fosfato de oseltamivir Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de óxido de tributilfosfina en la porción de Fosfato de Oseltamivir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de óxido de tributilfosfina

rs

= respuesta del pico de óxido de tributilfosfina

de la Solución muestra de la Solución estándar concentración de óxido de tributilfosfina en la Solución estándar (mg/ml) Cu == concentración de Fosfato de Oseltamivir en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de O, 1% Cs

==

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

0,5%,

Método 1 (921 ): No más de

,

Rotación Específica (781S) Solución muestra: 1 O mg/ml en agua Criterios de aceptación: Entre -30,7 y -32,6

• ROTACION OPTJCA,

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 2SO, con variaciones permitidas enve 15° y 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fosfato de Oseltamivir USP ER Compuesto Relacionado A de Oseltamivir USP (3S,4R,55)-Etil 4-acetamido-5-amino-2-azido-3-(pentan3-iloxi)ciclohexanocarboxilato. C,q.H29Ns04 355,43 ER Oxido de Tributilfosfina USP C,2HvOP 218,32

Monografías Oficiales

USP 35

Fosfato de Oseltamivir, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Fosfato de Oseltamivir contienen Fosfato de Oseltamivir equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de oseltamivir (C16H2BN204). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponde a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • 0SELTAMIVIR Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato diácido de potasio en 980 mL de agua. Ajustar con solución de hidróxido de potasio 1 M a un pH de 6,0 y diluir con agua hasta 1 L. Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución A (245:1 35:620) Diluyente: Metanol, acetonitrilo y ácido fosfórico 0,01 N (245:135:620) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Fosfato de Oseltamivir USP en Diluyente Solución muestra: Pesar el contenido de 20 Cápsulas y mezclar. Preparar el equivalente a aproximadamente 1 mg de fosfato de oseltamivir por mL, basándose en la cantidad declarada, dispersando primero una porción adecuada del polvo en un volumen de Diluyente equivalente aproximadamente al 40% del volumen del matraz, usando un baño ultrasónico durante aproximadamente 20 minutos y diluyendo con Diluyente a volumen. Centrifugar una alícuota de esta solución y usar el sobrenadante. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 207 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Temperatura de la columna: 50° Velocidad de flujo: 1,2 mL/min Volumen de inyección: 15 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de oseltamivir (C16H2sN204) en la porción de Cápsulas tomada:

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!II (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 20 min Detector: UV 240 nm Solución estándar: Preparar una solución en Medio con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg/ml de ER Fosfato de Oseltamivir USP. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con Medio hasta obtener una solución con una concentración conocida similar a la concentración esperada en la solución en análisis. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 ¡.tm. Solución de excipientes: Suspender una cantidad de la mezcla del. placebo eqyivai~!Jte al peso de los excipientes en una un1dad de dos1f1cac1on y una cubierta de la Cápsula vacía en 900 mL de Medio. Calentar a 3r y filtrar. Análisis Muestras: Medio, Solución estándar, Solución muestra y Solución de excipientes

Determinar la cantidad disuelta de fosfato de oseltamivir (C16H2sN204 · H3P04) midiendo la absorbancia, apro~i,madame~~e a 240 nm, de la .~olución muestra y la Soluoon de exctp1entes en comparaCion con la Solucion estándar, usando el Medio como blanco. Calcular el porcentaje de fosfato de oseltamivir disuelto: Resultado = [(Au - AE) x Cs x V x 1 00]/(A1 x L) = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución de excipientes Cs = concentración de ER Fosfato de Oseltamivir USP en la Solución estándar V = volumen de Medio, 900 mL As = absorbancia de la Solución estándar L = cantidad declarada de fosfato de oseltamivir (mg/Cápsula) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de fosfato de oseltamivir. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos Au AE

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución A, Fase móvil, Diluyente, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de impurezas individuales en la porción de Cápsulas tomada:

Resultado = (ru/r5) x (Cs/Cu) x (M,¡/ M,¡) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Fosfato de Oseltamivir USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de oseltamivir en la Solución muestra (mg/mL) M, 1 =peso molecular de oseltamivir, 312,40 M,2 = peso molecular de fosfato de oseltamivir, 410,40 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru rs Cs

1 Oseltamivir 4633

Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x

(Mr~/M, 2 )

x 100

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de ER Fosfato de Oseltamivir USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de oseltamivir en la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa de la Tabla 7 Mr1 = peso molecular de oseltamivir, 312,40 M,¡ = peso molecular de fosfato de oseltamivir, 410,40 Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. ru

4634 Oseltamivir

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla l

pH (791): entre 6,0 y 8,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Valoración-

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

lmoureza A' Impureza Bb

u lb

14

LU

1/ClJ--t'l OCeUel >eyUII !>e IIIUILd e11 la

o 49

27

03

Fosfato de oseltamivir

1,00

1,0

-

Sódica. Preparación de valoración-Dejar que un envase de Inyec-

Impureza C<

1 45

09

05

Nombre

Impureza individual no identificada

-

1,0

0,2

Impurezas no identificadas totales

-

1,0

0,5

Impurezas totales

-

1

o

30

'Ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1carboxílico. b bter etílico del ácido 4-acetilamino-3-hidroxibenzoico. 'Éster etílico del ácido (3R,4R,55)-4-amino-5-acetilamino-3-(1-etilpropoxi)1-ciclohexen-1-carboxílico.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fosfato de Oseltamivir USP

-

Fas_e móv[l, PrepqraciÓf! e_stánda~ y _Sis,tema_ poma!ográ:. V U/U/ UUU/1 e11 UXUU/1/IU

ción se descongele y mezclar. Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de oxacilina, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Usar esta Preparación de valoración el mismo día de su preparación.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxacilina Sódica. Calcular la cantidad, en mg, de oxacilina (C,9H,9N 3 0sS) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 0,5(CE 1 \l)(ru

1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Oxacilina Sódica USP en la Preparación estandar; E es la cantidad eguivalente de oxacilina, en 11g por mg, en ER Oxacilina Sodica USP; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de oxacilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxacilina, Inyección » La Inyección de Oxacilina es una solución isoosmótica estéril de Oxacilina Sódica en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de oxacilina (C 19 H,9N30sS). Contiene dextrosa como agente de ajuste de la tonicidad y uno o más amortiguadores del pH adecuados. No contiene conservantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones según se describe en Inyectables (1 ). Mantener en estado de congelación. Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado en Inyectables (1 ). La etiqueta declara que se debe descongelar inmediatamente antes de usar, describe las condiciones correctas de almacenamiento de la solución resultante e indica que la solución no se debe volver a congelar. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxacilina Sódica USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para oxacilina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, obtemdas según se indica en la Valoración.

Pirógenos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Pirógenos (151 ), siendo la dosis de prueba un volumen de Inyección no diluida que proporciona el equivalente a 20 mg de oxacilina por kg. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Oxacilina para Inyección » La Oxacilina para Inyección contiene una cantidad de Oxacilina Sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de oxacilina (C,9H,9N30sS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1 ), a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Oxacilina Sódica USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El tiempo de retención del pico de la oxacilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,2 Unidades USP de Endotoxina por mg de oxacilina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto que Debe Examinarse.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Procedimiento para Uniformidad de Contenido-Llevar

a

cabo la Valoración en recipientes individuales empleando la Preparación de valoración 7 o la Preparación de valoración 2, o ambas, según corresponda. pH (791 ): entre 6,0 y 8,5, en la solución constituida según se indica en la etiqueta.

USP 35

Monografías Oficiales

1 Oxacilina

4635

Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Valoración-

La Oxacilina Sódica contiene el equivalente a no menos de 815 !19 y no más de 950 !19 de oxacilina (C,9H,9N30sS) por m9.

Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Oxacilina

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado--Cuando está destinada a la preparación de forf!l~S farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estenl o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Sódica. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en en-

vase monodosis)-Reconstituir la Oxacilina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Retirar el contenido total con una aguja hipodérmica y una jeringa, y diluir con agua cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de oxacilina por ml. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de oxacilina en un volumen determmado de solución reconstituida)-Reconstituir la Oxacilina para Inyección con un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con agua un volumen, medido con exactitud, de solución reconstituida, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de oxacilina por ml (C,9H,9N30sS). [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Procedimiento--Proceder como se indica en la Valoración en Oxacilina Sódica. Calcular la cantidad, en mg, de oxacilina (C,9H,9N30sS) en la solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L

1 O)( CE 1 1 OOO)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de oxacilina en el envase o en el volumen de solución reconstituida tomada; O es la concentración, en mg por ml, de oxacilina en la Preparación de valoración 7 o en la Preparación de valoración 2, con respecto a la cantidad declarada del envase o el volumen de solución reconstituida tomada, respectivamente; C es la concentración, en m_g por ml, de ER Oxacilina Sódica USP en la Preparación estandar; E es el equivalente de oxacilina, en ¡.¡g por mg, de la ER Oxacilina Sodica USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de oxacilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Cuando la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación se haya llevado a cabo aplicando el Procedimiento para Uniformidad de Contenido, utilizar el promedio de estas determinaciones como valor de Valoración.

Oxacilina Sódica

C,9H,sN3Na0sS · H20 441,43 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimethyl-6-[[(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)carbonyl] amino]-7-oxo-, monosodium salt, monohydrate, [2S(2a,5a,6¡'3)]-. (2 S, 5 R, 6R)- 3, 3-d ime ti 1-6-(5-metil-3-feni 1-4-isoxazolcarboxam ido)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato monosódico, monohidrato [7240-38-2]. [1173-88-2]. Anhidro 423,43

»

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Oxacilina Sódica USP IdentificaciónA: El cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido según se indica en la Valoración, presenta un pico principal para oxacilina, cuyo tiempo de retención corresponde al exhibido en el cromatograma de la Preparación estándar, obtenido según se indica en la Valoración. B: Responde a las pruebas para Sodio (191 ). Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5 en una solución que contenga 30 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): entre 3,5% y 5,0%. ~~ros ~e~uisitos-;-~uando la etiqueta dec.l~ra que la OxaCIIina Sod1ca es estenl, cumple con los requ1s1tos de Esterilidad y de Endotoxinas bacterianas en Oxacilina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Oxacilina Sódica debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación .d.e formas farma.céuticas inyectables, cumple con los requ1s1tos de Endotoxmas bactenanas en Oxacilma para Inyección.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,9 g de fosfato monobásico de potasio en 700 ml de agua. Agregar 300 ml de acetonitrifo y 100 ml de metano! y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro ~e 0,5 Jlm o menor t~maño de poro y desgasificar. Hacer a¡ustes SI fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Oxacilina Sódica USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg por m l. [NOTA-Usar esta Preparación estándar el mismo día de su preparación.] Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 11 5 mg de Oxacilina Sódica, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar agua a vol~men y mezclar. Mezclar con ayuda de un mezclador magnético durante 5 minutos para asegurar la disolución de la muestra. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTAUsar esta Preparación de valoración el mismo día de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minut?. Inyectar en el cromatógr,afo la. Pr~paración estándar y reg1strar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos ~eó.r!cos; e} factor de asimetría no es mayor de 1 ,6; y la desv1aC1on estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamen~~ 1 O ¡.¡~) de Preparación estándar y de Preparación de valorac10n, reg1strar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la can-

4636 Oxacilina 1 Monografías Oficiales tidad, en [lg, de oxacilina (C,gH,9N30sS) en cada mg de Oxacilina Sódica tomado, por la fórmula:

USP 35 dad, en mg, de oxacilina (C,9H,9N30 5 S) en la porción de contenido de Cápsulas tomada, po; la fó;mula:

1 000( CE 1 W)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER OxaCIIina Sódica U~P en la Preparaoon estanaar; t es el equivalente de oxacilina, en [lg por mg, de ER Oxacilina Sódica USP; W es el peso, en mg, de la porción de Oxacilina Sódica tomada; y ru y r5 son las respuestas de los picos de oxacilina obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxacilina Sódica, Cápsulas » Las Cápsulas de Oxacilina Sódica contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de (C,9H19N30sS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxacilina Sódica USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta un

pico principal para oxacilina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de oxacilina (C, 9H, 9NJOsS) mediante un análisis espectrofotométrico adecuadamente validado de una porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxacilina Sódica USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,9H,9N30sS se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Oxacilina Sódica. Preparación de va/oración-Retirar, tanto como sea posi-

ble, el contenido de no menos de 1O Cápsulas y pesar. Mezclar y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de oxacilina (C,9H,9N30sS), a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar agua a volumen y mezclar durante 1 O minutos con ayuaa de un agitador magnético. Filtrar aproximadamente 25 ml de la solución resultante, descartando los primeros 5 ml del filtrado. Transferir 1 0,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Usar esta Preparación de valoración el mismo día de su preparación.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxacilina Sódica. Calcular la canti-

CE(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en el Procedimiento ames menCionauo.

Oxacilina Sódica para Solución Oral » La Oxacilina Sódica para Solución Oral contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxacilina (C,9H,9N30sS). Contiene uno o más amortiguadores del pH, colorantes, saborizantes, conservantes y estabilizantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxacilina Sódica USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en Valoración presenta un pico principal de oxacilina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del pico principal de oxacilina en el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS DISPENSADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%.

ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Oxacilina Sódica. Diluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (700:300). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Oxacilina Sódica USP en Diluyente con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg por ml. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml un volumen, medido con exactitud, de Oxacilina Sódica para Solución Oral reconstituida como se indica en el etiquetado, que equivalga aproximadamente a 250 mg de oxacilina (C,9H,9NJOsS), diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Filtrar aproximadamente 5 ml de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor desechando los primeros 2 ml del filtrado. Usar el filtrado transparente como Preparación de valoración. [NOTA-Usar esta Preparación de valoración el mismo día de su preparación.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxacilina Sódica. Calcular la cantidad, en mg, de oxacilina (C,9H,9N30sS) en cada ml de la Oxacilina Sódica para Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula:

2,5( CE 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen tomado, en ml, de Oxacilina Sódica para Solución Oral reconstituida, y los otros términos son los que se definen en el citado Procedimiento.

Monografías Oficiales 1 Oxaliplatino 4637

USP 35

Oxaliplatino

CsH14N204Pt 397 29 [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Cyclohexanediamine-N,N')[ ethane~ dioato(2- )-0, O']platinum; cis-[(1 ~,2R)-1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N'][oxalato(2- )-0,0'] plat1no [61825-94-3]. DEFINICIÓN El Oxaliplatino contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de CaH,4N204Pt, calculado con respecto a la sustancia seca. [PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado en la manipulación_ del_ qxaliplatino, dado que es un agente potencialmente c1totox1co.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente hasta disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Deben usarse viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Solución amortiguadora: Pesar 2,72 g de fosfato monobásico de potasio (anhidro) y 1,80 g de sal sódica del ácido 1-pentanosulfónico en un recipiente adecuado. Agregar 2000 mL de agua y mezclar bien hasta disolver completamente todos ros sólidos. Transferir 0,5 mL de trietilamina a la solución amortiguadora y mezclar bien. Ajustar el pH de la solución a 4,30 ± 0,05 mediante la adición gota a gota de ácido fosfórico. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (3:17) Solución madre del estándar de oxaliplatino: 0,5 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en agua Solución madre del estándar del compuesto relacionado B de oxaliplatino: Transferir ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de metanol equivalente a 25% del volumen final, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos para dispersar los sólidos. Agregar un volumen de ácido nítrico 0,001 M equivalente aproximadamente a 65% del volumen final y someter a ultrasonido durante 30 minutos adicionales hasta disolver los sólidos. Dejar que se enfríe si fuera necesario. Diluir con ácido nítrico 0,001 M a volumen y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de O, 125 mg/ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP se convierte en (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N'] platino al preparar la solución.] Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de oxaliplatino: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP en agua Solución de aptitud del sistema: 2 mg/mL de Oxaliplatino en hidróxido de sodio 0,005 M. Dejar esta solución en reposo a temperatura ambiente durante al menos 5 días. Transferir 1 O mL de esta solución, 1 O mL de Solución madre del estándar del compuesto relacionado 8 de oxaliplatino y 5 mL de Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de oxaliplatino a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con agua a volumen. [NOTA-La preparación de la Solución de aptitud del sistema forma el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino.]

Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en agua, a partir de Solución madre del estándar de oxaliplatino Solución muestra: O, 1 mg/mL de Oxaliplatino en agua Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 50 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos, medidos con respecto a oxaliplatino, de los compuestos relacionados C y B de oxaliplatino y el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino son 0,8; 2,7 y 6, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No !llenos de 2,0 entre oxaliplatino y compuesto relacionado C de oxaliplatino Solución de ' aptitud del sistema Factor de asimetría: Entre 0,8 y 2,0 para el pico de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relat1va: No más de 2,0% para el pico de oxaliplatino, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C 8 H14 N204Pt en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Oxaliplatino en la Solución muestra (mg/mL) Criterios d_e aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca ru rs Cs

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • LIMITE DE PLATA Solución madre de la muestra: Disolver 1 00 mg de Oxaliplati~_o, pesados, en 50 mL ~-e agua para obtener una ~9luc1on con una concentraCion de 2 mg/ml. SoluCion muestra: 1 mg/mL de Oxaliplatino en ácido nítrico 0,5 M, a partir de Solución madre de la muestra Solución madre del estándar: Diluir cuantitativamente con ácido nítrico 0,5 M, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, una solución estándar de nitrato de plata para absorción atómica, disponible ~o.merci,al!llente, que contenga 1 000 ppm de plata en aCido mtnco 0,5 M, para obtener una solución de 1 O ppb de plata. Solución estándar 1: Mezclar 20 ¡.¡L de Solución madre de la muestra y 8 JlL de Solución madre del estándar y diluir con ácido n1trico 0,5 M hasta 40 ¡.¡L. ' Solución estándar 2: Mezclar 20 ¡.¡L de Solución madre de la muestra y 16 ¡.¡L de Solución madre del estándar y diluir con ácido nítrico 0,5 M hasta 40 ¡.¡L. ' Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotómetro de absorción atómica equipado con un horno de grafito y una lámpara de plata de cátodo hueco Longitud de onda analítica: Línea de emisión de plata de }28, 1 nm Blanco: Acido nítrico 0,5 M Análisis Muestras: Solución muestra, Solución estándar 7 y Solución estándar 2

4638 Oxaliplatino

1 Monografías Oficiales

Graficar las absorbancias de la Solución muestra, Solución estándar 7 y Soluciún eslúndar 2 en función de sus concentraciones, en ppb, de plata, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. La intersección de la línea de regresión extendida con el eje x indica la concentración de plata en la Solución muestra. Calcular la plata, en ppm, en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado = (C/W) x 100

e

= valor absoluto de la intersección, en ppb de

plata, en el eje x peso de Oxaliplatino tomado para la preparación de la Solución madre de la muestra (mg) Criterios de aceptación: No más de S ppm W

USP 35 ppm y registrar las respuestas de cada elemento: las desviaciones estándaí íEiativas pura coríidas repetidas son no más de 5,0%; y la recuperación contra la curva de calibración está entre 95% y 1 OSo/o. Después de analizar las muestras, el instrumento debe pasar la misma prueba de verificación de desempeño adecuado para asegurar que la ca11oraC1C.in ~1gue ~1emio vciiiua. Análisis Muestra: Solución muestra Registrar las respuestas de cada elemento y determinar la concentracion de cada elemento, usando la gráfica de calibración. Calcular el contenido de elementos totales, en ppm, en la porción de Oxaliplatino tomada:

=

• METALES PESADOS

Solución madre del estándar: Transferir 1 mL de soluciones estándar de 1000 ppm de cadmio, de cromo, de cobre, de hierro, de níquel y de plomo (disponibles comercialmente) a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 5 mL de ácido nítrico y diluir con agua a volumen. Solución de estándar interno: Transferir 1 mL de una solución estándar de 1O 000 ppm de itrio (disponible comercialmente) a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con ácido nítrico al So/o a volumen. Soluciones estándar: Transferir 0,2; 2,0 y 20,0 ml de Solución madre del estándar a sendos matraces volumétricos de 100 ml. Agregar 1,0 mL de Solución de estándar interno y 5,0 mL de ácido nítrico a cada matraz, y diluir con agua a volumen. Las concentraciones de estas soluciones son 0,02; 0,20 y 2,00 ppm, respectivamente. Solución blanco: Transferir 1 ,O mL de Solución de estándar interno y 5,0 mL de ácido nítrico a un matraz volumétrico de 1 00 mL, y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Pesar 1 g de Oxaliplatino en un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 80 mL de agua. Mezclar vigorosamente durante varios minutos con un agitador magnético hasta que no se disuelva más muestra. Agregar 5 mL de ácido nítrico y mezclar de nuevo hasta que la muestra se disuelva por completo. Retirar la barra mezcladora del matraz, enjuagándola antes de retirar. Agregar 1,O mL de Solución de estándar interno y diluir con agua a volumen. Condiciones espectrométricas (Ver Espectroquímica de Plasma (730).) Medir las respuestas de los elementos cadmio, cromo, cobre, hierro, níquel, plomo e itrio (estándar interno), usando un espectrómetro de emisión atómica óptica de plasma inductivamente acoplado (ICP-OES, por sus siglas en inglés), midiendo las emisiones a 226,502; 283,563; 327,395; 259,940; 221 ,648; 220,353 y 371,029 nm, respectivamente. Optimizar el ajuste del instrumento segun las indicaciones del fabricante. Aptitud del sistema Antes de analizar las muestras, el instrumento debe pasar una prueba de verificación de desempeño adecuado. Generar la curva de calibración, usando la Solución blanco y las Soluciones estándar, y correr estas soluciones en el siguiente orden: la Solución blanco, luego las soluciones de 0,02; 0,20 y 2,00 ppm. El coeficiente de regresión lineal es no menos de 0,99; la respuesta de la Solución blanco está entre -5,0 y 5,0 ppb para cada elemento; y las respuestas de itrio obtenidas a partir de las Soluciones estándar varían en no más de 5,0% de la respuesta obtenida a partir de la Solución blanco. Correr la Solución estándar de 0,20

Resultado

= [(LC)/W]

x 100

e

= concentración de cada elemento en la

W

= peso de Oxaliplatino tomado para preparar la

Solución muestra (ppm) Solución muestra (g)

Criterios de aceptación:

No más de 20 ppm

• CONTENIDO DE PLATINO

Muestra: Incinerar un crisol de porcelana vacío provisto con una tapa en un horno a 800° durante 30 minutos. Enfriar en un desecador y pesar. Agregar 200 mg del Oxaliplatino, pesados, al crisol e incinerar en un horno mediante incrementos sucesivos del siguiente modo: introducir en el horno y aumentar la temperatura hasta 200° dentro de 15 minutos, luego hasta 400° dentro de 15 minutos, luego hasta 600° dentro de 15 minutos, y finalmente hasta 800° dentro de 15 minutos. Dejar en reposo en el horno a 800° durante 30 minutos. Retirar, enfriar en un desecador, y volver a pesar. Calcular el porcentaje de platino en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado = (W2/W,) x 100 w2 w,

= peso de residuo luego de la incineración (mg) = peso de oxaliplatino antes de la incineración

(mg) Criterios de aceptación: 48,1 o/o-50, 1 o/o del oxaliplatino tomado, con respecto a la sustancia seca Orgánlc~s , , • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE ACIDO OXALICO

Impurezas

[NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente hasta disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Deben usarse viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Solución amortiguadora: Agregar 1,36 g de fosfato diácido de potasio a 1 O mL de hidróxido de tetrabutilamonio al 10% en agua y diluir con agua hasta 1 000 m l. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución madre del estándar: 0,06 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplat1no USP en agua Solución estándar: 15 J..Lg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en agua, a partir de

Solución madre del estándar Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de nitrato de sodio en agua. Transferir 2 mL de esta solución y 25 mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con agua a volumen Solución de sensibilidad: 1,5 J..Lg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en agua, a partir de

Solución estándar Solución muestra: 2 mg/mL de Oxaliplatino en agua Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

USP 35

Monografías Oficiales

Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad [NOTA-El orden de elución es nitrato de sodio, seguido de ácido oxálico.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ácido oxálico y nitrato de sodio, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para el pico de ácido oxálico, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido oxálico en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/(Cu) x (M,¡/M,z) x 1 00 ru

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

rs

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

Solución muestra Solución estándar de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de ácido oxálico anhidro, 90,03 M,z = peso molecular de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP, 126,07 Criterios de acep~ación: No más de O, 1 o/o Cs

= concentración

• PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE (SP-4-2)-DIACUA [(1 R,2R)-CICLOHEXAN0-1 ,2-DIAMINA-N, N'] PLATINO, COMPUESTO RELACIONADO ( DE OXALIPLATINO E IMPUREZAS NO ESPECIFICADAS

[NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente hasta disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Deben usarse viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Fase móvil, Solución madre del estándar de oxaliplatino, Solución madre del estándar del compuesto relacionado B de oxaliplatino, Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,01 m$1/ml de oxaliplatino, 0,01 mg/ml de compuesto relacionado B de oxaliplatino y 0,004 mg/ml de compuesto relacionado C de oxaliplatino en agua, a partir de Solución madre del estándar de oxaliplatino, Solución madre del estándar del compuesto relacionado 8 de oxaliplatino y Solución madre del estándar del compuesto relaoonado C de oxaliplatino, respectivamente Solución muestra: 2 mg/ml de Oxaliplatino en agua Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre oxaliplatino y compuesto relacionado C de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: Entre 0,8 y 2,0 para el pico de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relat1va: No más de 3,0% para los picos de oxaliplatino, compuesto

1 Oxaliplatino

4639

relacionado B de oxaliplatino y compuesto relacionado C de oxaliplatino, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de (SP-4-2)-diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N']platino en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,z) x 100 ru

= respuesta del pico de (SP-4-2)-diacua

[(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N'] platino de la Solución muestra rs = respuesta del pico de (SP-4-2)-diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N'] platino de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de (SP-4-2)-diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N'] platino, 345,30 M,z = peso molecular de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP, 433,28 [NOTA-El ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP se convierte en (SP-4-2)-diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N']platino al preparar la solución.] Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de oxaliplatino en la porción de Oxaliplatino tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

C de oxaliplatino de la Solución muestra C de oxaliplatino de la Solución estándar de ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje del dímero diacuodiaminociclohexanoplatino en la porción de Oxaliplatino tomada: Cs

= concentración

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M, 2) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de dímero diacuodiami-

nociclohexanoplatino de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado B de oxaliplatino de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de (SP-4-2)-diacua [(1 R1 2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N'] platmo, 345,30 M,z = peso molecular de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP, 433,28 F = factor de respuesta relativa para el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino, medido con respecto al ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP, 2,5 Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza no especificada en la porción de Oxaliplatino tomada: rs

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cualquier otra impureza

no especificada de la Solución muestra

4640 Oxaliplatino 1 Monografías Oficiales

USP 35

r5

= respuesta del pico de oxaliplatino de la

Cs

= concentración de oxaliplatino en la

Sistema cromato
Solución esiándar

(Veí Cíomatograf1a (621 )1 Aptitud del Sistema.)

Solución

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L70 de 5 ¡.J.m Temperatura de la columna: 40° ve1oc1ciaci cie úujo: 0,5 111L/n1i11 Volumen de inyección: 20 11L Tiempo de corrida: 30 min Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar de 0,9 11g/mL y Solución

estándar (mg/mL) Cu

= concentración de Oxaliplatino en la

Solución

muestra (mq/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,30%. [NOTA-Las impurezas totales incluyen ácido oxálico (del Procedimiento 7) y todas las impurezas del Procedimiento 2 provistas en la Tabla de Impurezas 7.]

de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre oxaliplatino y compuesto relacionado D de oxaliplatino, Solucion

Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado e de oxaliolatino Oxaliolatino (SP-4-2)-Diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N N'lolatino Dímero diacuodiaminociclohexanoolatino Cualquier impureza individual no esoecificada

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

08

-

o1

o

-

-

27

-

o1

25

o1

1

6

-

-

de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para el cociente entre las alturas de los picos de compuesto relacionado D de oxaliplatino y la suma de oxaliplatino y compuesto relacionado D de oxaliplatino; Solución estándar de 0,9 11g/mL Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Graficar una curva de calibración para las Soluciones estándar con los cocientes entre las respuestas de los picos del compuesto relacionado D de oxaliplatino y la suma de oxaliplatino y compuesto relacionado D de oxaliplatino en el eje y y las concentraciones de comruesto relacionado D de oxaliplatino, en ¡.J.g/mL, en e eje x. Leer la concentración del compuesto relacionado D de oxaliplatino, en 11g/mL, en la Solución muestra a partir de la curva de calibración obtenida. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de oxaliplatino en la porción de Oxaliplatino tomada:

010

• PROCEDIMIENTO 3: LÍMITE DEL COMPUESTO RELACIONADO D DE OXALIPLATINO

[NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente hasta disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Deben usarse viales de rolipropileno para muestreadores automáticos de HPLC. Fase móvil: Metanol y etanol (7:3) Solución madre del estándar del compuesto relacionado D de oxaliplatino: 0,05 mg/mL de ER Compuesto Relacionado D de Oxaliplatino USP en metanol Solución estándar del compuesto relacionado D de oxaliplatino: 15 ¡.J.g/mL de ER Compuesto Relacionado D de Oxaliplatino USP en metanol, a partir de Solución

Resultado = (C/W) x 5 C

de oxaliplatino en la Solución muestra (J.lg/mL) W = peso de Oxaliplatino tomado para preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: No más de O, 1% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ACIDEZ

madre del estándar del compuesto relacionado D de oxaliplatino Solución madre del estándar de oxaliplatino: 0,75 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en metanol Solución estándar de oxaliplatino: 37,5 ¡.J.g/mL de ER Oxaliplatino USP en metanol, a partir de Solución madre

• •

del estándar de oxaliplatino Soluciones estándar: Transferir 40 mL de Solución madre del estándar de oxaliplatino a sendos matraces volumétricos de 50 mL. Agregar 1 ,0; 3,0 y 5,0 mL de

•

Solución estándar del compuesto relacionado D de oxaliplatino a cada matraz, respectivamente, y diluir con metanol a volumen. La concentración de oxaliplatino en estas soluciones es 0,6 mg/ml. Las concentraciones de compuesto relacionado D de oxaliplatino en estas soluciones son 0,3; 0,9 y 1,5 ¡.J.g/mL, respectivamente. Solución de aptitud del sistema: Transferir 5,0 mL de Solución estándar de oxaliplatino y 4,0 ml de Solución

madre del estándar del compuesto relacionado D de oxaliplatino a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con metanol a volumen. Solución muestra: Transferir 30 mg de Oxaliplatino a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con metanol a volumen.

= concentración de compuesto relacionado D

•

Solución muestra: Disolver 100 mg en 50 ml de agua exenta de dióxido de carbono y agregar 0,5 mL de fenolftaleína SR. Criterios de aceptación: La solución es incolora y se requiere no más de 0,6 mL de hidróxido de sodio 0,01 M para cambiar el color a rosado. PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1,.,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de oxaliplatino PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar 1 g a una temperatura de 100° a 1 oso durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. PRUEBAS DE RECUENTO MISROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 20 ufc/g, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 5 ufc/g. ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): Entre +74,5° y +78,0°, medida a 20° Solución muestra: 5 mg/mL, en agua

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente.

Monografías Oficiales 1 Oxaliplatino 4641

USP 35 • EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Oxaliplatino USP E~ Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP Acido oxálico dihidrato. C2H204 · 2H20 126,07 ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N') dinitratoplatino(ll). C6H,4N406Pt 433,28 ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP [1 R-trans-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N')]-transdihidroxido-[ oxalato(2-)-0, O']platino(IV). 431,30 CsH16N206Pt ER Compuesto Relacionado D de Oxaliplatino USP cis-[(1 S,25)-1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N'][oxalato(2-)-0 O')platino. ' 397,29 CsH,4N204Pt

Oxaliplatino, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de Oxaliplatino es una solución estéril de Oxaliplatino en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de oxaliplatino (CsH,4N204Pt). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 1 00 Jlg/mL Medio: Agua • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN [NOTA-Todos los viales para muestreador automático para HPLC deben ser de polipropileno.] • PROCEDIMIENTO Agua acidificada: Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Agua acidificada (1 :99) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP y O, 1 mg/mL de ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP en agua. [NOTA-ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP es [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoplatino(ll).] Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en a~ua Soluc1ón muestra: O, 1 mg/mL de oxaliplatino en agua, a partir del contenido combinado de no menos de tres viales de Inyección Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 20 J.l.L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP y oxaliplatino son 0,9 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP y oxaliplatino Factor de asimetría: No más de 2,0, pico de oxaliplatino Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, pico de oxaliplatino

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH,4N204Pt en la porción de Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxaliplatino USP en la

Cu

= concentración nominal de oxaliplatino en la

Solución estándar (mg/mL) Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% IMPUREZAS

Impurezas Orgánlc¡u

,

,

• PROCE.DIMIENTO 1: LIMITE DE ACIDO OXALICO [NOTA-Todos los v1ales para muestreador automático para HPLC deben ser d~ polipropi.leno.] SoluCI~>n A: D1solver 1 ,36 9 .de fosfato monobásico de potas1o en 1 O mL de h1drox1do de tetrabutilamonio al 10%, diluir con agua hasta 1 L, y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (1 :4) Solución estándar: 35 Jlg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en agua. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Oxalipfatino USP está disponible como ácido oxálico dihidrato.] Solución de aptitud del sistema: O 1 mg/mL de ácido succínico en Solución estándar ' Soluci?n de sensibilida.d: ?,5 Jlg/mL de ER Compuesto Relaoonado A de Oxahplat1no USP en agua a partir de

Solución estándar

'

Solución muestra: Combinar el contenido de no menos de tres viales de Inyección Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 1 O J.l.L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del

sistema y Solución de sensibilidad

[NoT~-:-Los ti_ef!lpos ~e. retención relativos para ácido

suconiCo y aodo oxal1co son 0,8 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ácido succínico y ácido oxálico, Solución de aptitud del sistema Fac~~r de asin:'~tría: Entre 0,5 y 2,0, pico de ácido oxahco, Soluoon de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O Solución de

sensibilidad

Desviación estándar relativa:

Solución estándar

'

No más de 3 O%

'

'

Análisis Muestra: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M, 1/M, 2) x 100 ru

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

rs

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado

Solución muestra Solución estándar

Cu

A de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/mL)

4642 Oxaliplatino

1 Monografías Oficiales

USP 35

= peso molecular de ácido oxálico anhidro,

M,,

90,03 M, 2 = peso molecular de compuesto relacionado A de oxaliplatino, 126,07 CriJerios de aceptación Acido oxálico: _No más de 0,6% • PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE (l~-4-2)-0IACUAÜIK,:Út')­ CICLOHEXAN0-1,2-DIAMINA-N,N']PLATINO E IMPUREZAS No ESPECIFICADAS [NOTA-Todos los viales para muestreador automático para HPLC deben ser de polipropileno.] Solución A: Disolver 1, 36 g de fosfato mono básico de potasio y 0,55 g de heptanosulfonato de sodio en 1 L de a~ua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Soluc1ón B: Metano! y Solución A (19:81) Solución C: Metano! y Solución A (50,5:49,5) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. nempo (mln)_

Solución B

o

100

o

45 o 45 5 53 o

o

100

100 100

o o

_{_'Y~)

Factor de asimetría: No más de 2,0, pico de (SP-42)-diacua[(l .R,2R)-cic!ohexano-1,2-diamina-N,f\/'] platino, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0%, Solución estándar

Análisis lVIUt:!:!)Lfd~:

Resultado ru

Solución de aptitud del sistema: 2 mg/ml de ER Oxaliplatino USP en hidróxido de sodio 0,005 M. Dejar esta solución en reposo a temperatura ambiente durante al menos 5 días. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con agua a volumen. [NOTA-La preparación de la Solución de aptitud del sistema forma (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)ciclohexano-1 ,2-diamina-N, N']platino y dímero de diacuodiaminociclohexanoplatino.] Solución madre del estándar: Transferir una cantidad pesada de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de metano! equivalente aproximadamente a 25% del volumen final, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos para dispersar los sólidos. Agregar un volumen de ácido nítrico 0,01 M equivalente aproximadamente a 65% del volumen final, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos para disolver. Dejar gue se enfríe si fuera necesario y diluir con ácido mtrico 0,01 M a volumen para obtener una solución con una concentración de O, 125 mg/ml. Solución estándar: 31,25 ¡lg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP en ácido nítrico 0,01 M, a partir de Solución madre del estándar. [NOTAEl ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP se convierte en (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2diamina-N,N']platino en la preparación de la Solución estándar.]

Solución muestra: Combinar el contenido de no menos de tres viales de Inyección Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 11m Temperatura de la columna: 1 oo Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 8,0 entre los picos de (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N, N']platino y dímero de diacuodiaminociclohexanoplatino, Solución de aptitud del sistema.

tltu¿;)¡_, "U

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x (M,,/M,2) x (1 /F) x 100

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra respuesta del pico de (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-

=

rs

ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N']platino de la Cs

Solución C J%)

SuíuciÚt 1 t'.JlÚJiu'ut y ~u/uu·~,,

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada:

Cu M,,

Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) peso molecular de (SP-4-2)-diacua[(l R,2R)-

=

ciclohexano-1 ,2-diamina-N,N']platino, 345,30 M,2 = peso molecular de compuesto relacionado B de oxaliplatino, 433,28 F = factor de respuesta relativa para cada impureza individual (ver la Tabla de Impurezas 7.) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 2,45%, a partir del Ltmite de ácido oxálico y Límite de (SP-4-2)-Diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-7 ,2-diamina-N,N']platino e Impurezas No Especificadas Tabla de Impurezas 1

Nombre (SP-4-2)-Diacua [(1 R,2R)ciclohexano-1 ,2diamina-N,N'] _platino Dímero de diacuodiaminociclohexanoplatino' Cualquier impureza individual no especificada '(5P-4-2)-di-~-Oxobis[(1

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

1,0

1,0

0,65

1,4

2,5

0,50

-

4,0

0,20

(%)

R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-kN,kN']diplatino.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 1 ,O Unidades USP de Endotoxina/mg de oxaliplatino • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

• PH (791): Entre 4,0 y 7,0 usando un electrodo com,binado de polímero • PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pequeño volumen, cumple con los requisitos. • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

USP 35 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. No congelar. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe diluir con solución de dextrosa al 5%. La Inyección de Oxaliplatino no se debe diluir en soluciones de cloruro de sodio ni en sol~ciones que contengan cloruros. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Oxaliplatino USP E~ Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP Acido oxálico dihidrato. C2H204 · 2H20 126,07 ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N') dinitratoplatino(ll)]. C6H14N406Pt 433,28 ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoplatino(ll). C6H14CI2N2Pt 380,1 7

Monografías Oficiales

1 Oxaliplatino

4643

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP y oxaliplatino son aproximadamente 0,9 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP y oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relat1va: No más de 1,0%, Solu-

ción estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de oxaliplatino (CsH 14N204Pt) en la porción de Oxaliplatino para Inyección tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs Cs

Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de oxaliplatino en la

Solución muestra

(m~/mL)

Criterios de aceptación: 90,0 Vo-11 0,0%

Oxaliplatino para Inyección DEFINICIÓN El Oxaliplatino para Inyección es una mezcla estéril y liofilizada de Oxaliplatino y Lactosa Monohidrato. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de oxaliplatino (CsH14N204Pt). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente para disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Usar viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Agua acidificada: Ajustar el agua con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Agua acidificada (1 :99) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP y de ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP en agua. [NOTA-El ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP es el compuesto [SP-4-2-(1 R-trans)](1 ,2-ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoplatino(ll).] Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en a9ua Soluc1ón muestra: Reconstituir un número adecuado de viales de Oxaliplatino para Inyección con la cantidad apropriada de agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg/mL de oxaliplatino, basándose en la cantidad declarada. Sistema cromato!;.Jráfico (Ver Cromatograf¡a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,2 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumple con los requisitos. IMPUREZAS • LÍMITE DE ÁCIDO OXÁLICO [NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente para disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Usar viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Solución amortiguadora: Agregar 1, 36 g de fosfato di ácido de potasio a 1O mL de hidróxido de tetrabutilamonio al 10% en agua y diluir con agua hasta 1000 m l. Ajustar con ácido fosfórico a un pH efe 6,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución madre del estándar: 0,06 m9/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatmo USP t;n agua. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP está disponible como ácido oxálico dihidrato.] Solución estandar: 15 11g/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en agua, a partir de

Solución madre del estándar Solución madre de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de nitrato de sodio en agua Solución de aptitud del sistema: 1,O ¡1g/mL de nitrato de sodio y 15 Jlg/mL de compuesto relacionado A de oxaliplatino en agua, a partir de Solución madre de aptitud del sistema y Solución madre del estándar, respectivamente Solución de sensibilidad: Hacer una dilución 1 en 1O de la Solución estándar en agua. Solución muestra: 2,0 mg/mL de oxaliplatino en agua, a partir de Oxaliplatino para Inyección Sistema cromato!;.Jráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad [NOTA-Los tiempos de retención relativos para nitrato de sodio y ácido oxálico son aproximadamente 0,6 y 1,0, respectivamente.]

4644 Oxaliplatino

1 Monografías Oficiales

USP 35

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ácido oxálico y nitrato de sodio, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para el pico de ácido oxálico, Solución estándar Sensibilidad: La relación señal-ruido del pico, aproximadamente al mismo tiempo de retención que el de la Solución estándar es no menos de 1 O, Solución

Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

de sensibilidad.

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para (SP-42)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino y el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino son aproximadamente 1,0 y 1,5, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre (SP-4-2)-diacua [(1 R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino y el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino, Solución de

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido oxálico en la porción de Oxaliplatino para Inyección tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x

(Mr~/Mr2)

x 100

ru

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

r5

= respuesta del pico de ácido oxálico de la

Solución muestra

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

Solución estándar

Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/mL) M,¡ = peso molecular de ácido oxálico anhidro, 90,03 M,2 = peso molecular de ER Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP, 126,07 CJiterios de aceptacion: No más de 0,5%

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de (SP-4-2)-diacua[(l R,2R)ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino en la porción de Oxaliplatino para Inyección tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100

ru

= respuesta del pico de (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino de la

rs

= respuesta del pico de (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino de la

Solución muestra

• LIMITE DE (SP-4-2)-DIACUA((1R,2R)-CICLOHEXAN0-1,2DIAMINA-N,N']PLATINO

[NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente para disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Usar viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Solución amortiguadora: Disolver 1,36 g de fosfato diácido de potasio y 1 g de 1-heptanosufonato de sodio en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución de aptitud del sistema: 2 mg/mL de ER Oxaliplatino USP en hidróxido de sodio 0,005 M. Dejar esta solución en reposo a temperatura ambiente durante al menos 5 días. [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesario.] Transferir 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con agua a volumen. [NOTA-La preparación de la Solución de aptitud del sistema forma el dímero diacuodiaminociclohexanoplatino y (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1,2diamina-N,N']platino.] Solución estándar: Transferir ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de metano! equivalente a 25% del volumen final, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos para disolver. Dejar que se enfríe si fuera necesario y diluir con agua a volumen para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0125 mg/ml. [NOTA-Cuando se prepara la solución, el ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP se convierte en (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino.] Solución mue~tra: Usar la Solución muestra de la prueba de Límite de Acido Oxálico. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

No más de 3,0%,

Solución estándar

Solución estándar Cs

•

= concentración de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/mL) M,¡ = peso molecular de (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)ciclohexano-1,2-diamina-N,N']platino, 345,30 M,2 = peso molecular de ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP, 433,28 CJiterios de aceptacion: No más de 0,5% LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO C E IMPUREZAS No ESPECIFICADAS

[NOTA-Usar agitación vigorosa y someter a ultrasonido muy brevemente para disolver la sustancia a examinar. Inyectar la Solución muestra dentro de los 20 minutos de su preparación. Usar viales de polipropileno para muestreador automático de HPLC.] Fase móvil: Proceder se_,gún se indica en la Valoración. Solución madre del estandar: O, 1 mg/mL de ER Oxaliplatino USP y de ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP en agua Solución estándar: 0,01 mg/mL de ER Oxaliplatino USP y de ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP en a~ua, a partir de Solución madre del estándar SoluCión madre de aptitud del sistema: Disolver ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP en metano! y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos para obtener una solución con una concentración de O, 1 mg/ml. Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 O mL de la Solución madre del estándar y de la Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con agua a volumen. Solución mue~tra: Usar la Solución muestra de la prueba de Límite de Acido Oxálico.

Monografías Oficiales 1 Oxaliplatino 4645

USP 35 Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, a excepción del Volumen de inyección. Volumen de inyección: 1O f.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre [SP-4-2-(1 Rtrans)]-(1 ,2-ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoplatino(ll) y oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de oxaliplatino, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para los picos de oxaliplatino y compuesto relacionado C de oxaliplatino, Solución estándar. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de oxaliplatino en la porción de Oxaliplatino para Inyección tomada: Resultado = (rulrs) x (C 5/Cu) x 100

= respuesta

del pico de compuesto relacionado C de oxaliplatino de la Solución muestra rs = respuesta del pico de compuesto relacionado C de oxaliplatino de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de cada impureza no especificada en la porc1ón de Oxaliplatino para Inyección tomada: ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de oxaliplatino de la

Cs

Solución estándar = concentración de ER Oxaliplatino USP en la Solución estándar (mg/ml)

= concentración nominal de oxaliplatino en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Ver la Tabla 7. Cu

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Compuesto relacionado C de oxaliolatino•

0,6

0,3

[SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2Ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoolatino(ll)b

0,8

-

Nombre

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

o

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

Oxaliplatino

1

Cualquier impureza individual no especificada

-

0,2

Impurezas totales'

-

15

-

'[1 R-trans-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N')]-trons-dihidróxido-[oxalato(2-)0, O']platino(JV). b El tiempo de retención relativo de [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2ciclohexanodiamina-N,N') dic\oridoplatino(\1) se incluye sólo a efectos de la aptitud del sistema. 'Incluye ácido oxálico, (5P-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1 2-diamina-N N']platino, compuesto relacionado e de oxaliplatino y el tot~l de ' impurezas no especificadas.

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791): 4,0-7,0 usando un electrodo combinado de polímero, determinado en una solución reconstituida segt¿n se indica en el etiquetado • PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de peque,ño volumen, cumple con los requisitos. • SOLUCION RECONSTITUIDA: En el momento de su uso, cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones Reconstituidas. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

No más de 1,O Unidad USP de Endotoxina/mg de oxaliplatino • PRUEBAS DE ~STERILJDAD (71): Cum~le con los requisitos. • DETERMINACJON DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 4,0% • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se indica en Inyectables (1 ).

Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

Tabla 1 (Continuación)

• [1 R-trons-(1 ,2-eiclohexanodiamina-N,N")]-trans-dihidróxido-[oxalato(2-)0,0"]platino(IV). b El tiempo de retención relativo de [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2ciclohexanodiamina-N,N') dicloridoplatino(IJ) se incluye sólo a efectos de la aptitud del sistema. 'Incluye ácido oxálico, (SP-4-2)-diacua[(1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina-N, N'] platino, compuesto relacionado e de oxaliplaf1no y el total de impurezas no especificadas.

Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetar indicando que se debe diluir con un vehículo parenteral adecuado antes de la infusión intravenosa. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Oxaliplatino USP [SP-4-2-(~ R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N') [ etanod1oato(2-)-0, O']plati no. CsH14N204Pt 397,29 E~ Compuesto Relacionado A de Oxaliplatino USP Acido oxálico dihidrato. C2H204 · 2H20 126,07 ER Compuesto Relacionado B de Oxaliplatino USP [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N N') dinitratoplatino(ll)]. ' C6H14N406Pt 433,28 ER Compuesto Relacionado C de Oxaliplatino USP [1 R-trans-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N,N')]-transdih idróxido-[ oxalato(2-)-O, O']plati no( IV). CsH16N206Pt 431,30 ER Aptitud del Sistema de Oxaliplatino USP [SP-4-2-(1 R-trans)]-(1 ,2-Ciclohexanodiamina-N N') dicloridoplatino(ll). ' C6H14CbN2Pt 380,17 • ETIQUETADO:

4.646 Oxandrolona

1 Monografías Oficiales

Oxandrolona

C,9H3a03 306,44 2-0xaandrostan-3-one, 1 7-hydroxy-17 -methyl-, (S a, 1 7{J)-. 1 7fj-Hidroxi-1 7 -metil-2-oxa-5a-androstan-3-ona [53-39-4].

La Oxandrolona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de . (¡ 9 H 30 0 3, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxandrolona USP ER Compuesto Relacionado A de Oxandrol_ona ':JSP . (7,8-Didehidro-oxandrolona) o (1 7,B-h1drox1-1 7a-metll2-oxa-5a-androst-7 -en-3-ona). ER Compuesto Relacionado B de Oxandrolona USP (Isómero 4-oxa) o (1 7fj-hidroxi-17a-metil-4-oxa-5a-androstan-3-ona). ER Compuesto Relacionado C de Oxandrolona USP Anhidro-oxandrolona o (17, 1 7-dimetll-18-nor-2-oxa-Saandrost-13-en-3-ona). IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde .son el del pico principal en el cromatograma ~e la Preparaoon estándar, según se obtienen en la Valoraoón. Rotación específica (781 S): entre -18° y -24°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 2%. Compuestos relacionadosSolución A: acetonitrilo. Solución 8: agua. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución blanco-Preparar una mezcla de Solución A y Solución B (50:50). Solución madre del estándar-Disolver en acetonitrilo cantidades pesadas con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A' de Oxandrolona USP, ER Compuesto Relacionado B de Oxandrolona USP, ER Compuesto Relacionado C de Oxandrolona USP y ER Oxandrolona USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en dil_~ciones sucesivas, ~on acetonitrilo para obtener una soluc1on con concentraciones conocidas de aproximadamente 4 11g de ER Compuesto Relacionado A de Oxandrolona USP por ml, 120 11g de ER Compuesto Relacionado B de Oxandrolona USP por ml, 4 11g de ER Compuesto Relacionado C de Oxandrolona USP por ml y 200 11g de ER Oxandrolona USP por ml. [NOTA-Si fuera necesario, someter a ultrasonido hasta disolver.] Solución estándar-Diluir 1 ,O ml de la Solución madre del estándar con 4,0 ml de acetonitrilo y 5,0 ml de agua, y mezclar. Solución de prueba-Pesar con exactitud 40 mg de Oxandrolona en un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver en 5,0

USP 35 ml de acetonitrilo usando un baño ultrasónico, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Preparar la Solución de prueba, Solución estándar y Solución blanco e inyectar inmediatamente.] Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de línllirln~ rnn 1m r!PtPrtnr il 71 O nm v 1ma columna de 4.6 mm X 25 cm rellena con material [1 de 5 11m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 ml por minuto. Programar el cromatografo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

50

50

0-30 30-32 32-40

50"""""'100 100"""""'50 50

50"""""'0 0"""""'50 50

Elución equilibrio gradiente lineal gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de oxandrolona y el compuesto relacionado B de oxandrolona no es menor de 1 5· la resolución R entre el compuesto relacionado B de o~;ndrolona y o;an'drolona no es menor ~e ?~O; el ~actor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desv1ac1on estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatóg~~fo volúmenes iguales (aproxjmadamente 50 11~~ de la Soluoon blanco, de la Solucion estandar y de la Soluoon de prueba, registrar los cromatogram~s y medir las respuest~s de los picos. Calcular el porcentaJe del compuesto relacionado A de oxandrolona en la porción de Oxandrolona tomada, por la fórmula:

(C/\.V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en 11g por ml, del compuesto relacionado A de oxandrolona en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Oxandrol?na toma9a para preparar la Solución de prueba; ru es el area del p1co del compuesto relacio~ado A de oxandrolona ,en el cro~ato­ grama de la Solucion de prueba; y rs es el area del p1co obtenida del compuesto relacionado A de oxandrolona en el cromatograma de la Solución estándar. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado C de oxandrolona, metiltestosterona, 61-mestalona, impureza desconocida 1 especificada y cada impureza que eluye a un tiempo de retención relativo i9ual o mayor de 2,2 (en relación con el tiempo de retencion de oxandrolona), por la fórmula:

(1 1F)( C/ \.V)(ru 1 rs) en donde F es el factor de respuesta relativa (ver los valores en la tabla adjunta); Ces la concentración, en 11g por ml!, del compuesto relacionado C de oxandrolona en la Soluoon estándar; W es el peso, en mg, de Oxandrolona tomada para preparar la Solución de prueba; ru es el área del pico del compuesto relacionado C de oxandrolona, metiltestosterona, 61-mestalona, impureza desconocida 1 especificada o cada impureza que eluye a un tiempo de retención rel?tivo igual o mayor de 2,2 en el cromatograma de la Soluoon de prueba; y r5 es el área del pico obtenida del compuesto relacionado C de oxandrolona en el cromatograma de la Solu-

ción estándar. Calcular el porcentaje de cada impureza, excepto el compuesto relacionado A de oxandrolona, compuesto relacionado C de oxandrolona, metiltestosterona, 61-mestalona, impureza desconocida 1 especificada u otras impurezas que

Monografías Oficiales 1 Oxandrolona 4647

USP 35 eluyen a tiempos de retención relativos igual o mayor de 2,2, por la fórmula: (1/F)(CIW)(ru 1 rs)

en donde F es el factor de respuesta relativa para cada impureza (ver los valores en la tabla adjunta); Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Oxandrolona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Oxandrolona tomado para preparar la Solución de prueba; ru es el á re~ _del pico de cada 1mpureza, en el cromatograma de la Soluoon de prueba, diferente de las áreas de los picos de! compuesto relacionado A de oxandrolona, compuesto relacionado C de oxandrolona, metiltestosterona, L'l 1-mestalona, impureza desconocida 1 especificada u otras impurezas que eluyen a tiemp?s de retención rel~tivos iguales o mayores de 2,2; _y rs es el area del pico obtemda de oxandrolona en la Soluoon estándar. Descartar cualquier pico observado en el cromatograma obtenido a partir de la Solución blanco. Descartar cualquier pico de impureza que ~~a menos ~~ 0,05%. Las impurezas cumplen con los requ1s1tos espec1f1cados en la tabla adjunta.

Compuesto Ácido secodicarboxnico 1 7,8-Didehidro-oxandrolona' (Compuesto relacionado A de oxandrolona) 4-0xa-isómero 3 (Compuesto relacionado B de oxandrolona) Oxandrolona Éster metílico de lactona abierta de oxandrolona' Anhídrido secoácido 5 Metiltestosterona 6 1 7-epi-Oxandrolona' !'> 1 -Mestalona 8 4-0xa-isómero (beta epímero)9

Tiempo de Retención Relativo 0,46 0,90

Factor de Respuesta Relativa (f)

4,1

Límite (%) 0,1 0,1

Preparación estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxandrolona USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 3 mg por mL. [NOTA-Si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver.] Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico adecuado una cantidad, pesada con exactitud, de Oxandrolona, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 3 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 iJL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,9H3o03 en la porcion de Oxandrolona tomada, por la fórmula: VC(ru 1 rs)

0,94

1,4

0,3

1,00 1,09

1,5

0,1

2,5

0,1 0,1 0,3 0,1 0,3

1,12 1,25 1,33 1,48 1,52

0,8' 1,0 1,3' 1,4

1,63 Impureza desconocida 1 especificada 2,14 1,9 Oxandrolona-1 7-acetato 10 3,29 Anhidro-oxandrolona 11 (Compuesto relacionado C de oxandrolona) 1,0 Impureza individual desconocida Impurezas totales 1 Ácido 17¡J-hidroxi-17a-metil-2-nor-5a-androstan-1 ,3-dioico. > 17¡J-Hidroxi-17a-metil-2-oxa-5a-androst-7-en-3-ona. J 17.f3-Hidroxi-17a-metil-4-oxa-5a-androstan-3-ona. • Metil-(1, 1 7¡J-dihidroxi-17a-metil-1 ,3-seco-2-nor-Sa-androstan-3-oato.

0,1 0,1 0,5

en donde V es el volumen final, en mL, de la Preparación de valoración; Ces la concentración, en m$] por mL, de ER Oxandrolona USP en la Preparación estandar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Oxandrolona, Tabletas Las Tabletas de Oxandrolona contienen no menos de 92,0 por ciento y no más de 108,0 por ciento de la cantidad declarada de oxandrolona (C 19H3o03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Etiquetado-Cuando se especifica más de una Prueba de 0,1

Disolución, el etiquetado ind1ca la Prueba de Disolución usada sólo si no se utiliza la Prueba 7.

1,0

Estándares de referencia USP (11 )-

s 1 7¡J-Hidroxi-17a-metil-2-oxa-5a-androstan-1 ,3-diona. • 1 7¡J-Hidroxi-1 7a-metil-5a-androst-4-en-3-ona. ' 1 7a-Hidroxi-1 7¡J-metil-2-oxa-Sa-androstan-3-ona. s 1 7¡J-Hidroxi-1 7a-metil-5a-androst-1-en-3-ona. 9 1 7¡J-Hidroxi-1 7a-metil-4-oxa-5¡J-androstan-3-ona. 10 1 7-Acetato de 17¡J-hidroxi-17a-metil-2-oxa-5a-androstan-3-ona. 11 1 7,1 7-Dimetil-18-nor-2-oxa-Su-androst-13-en-3-ona. 'Valores F relativos al compuesto relacionado C de oxandrolona.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filt~ada y ~esgasificada de agua y acetonitril? (50:50). Hacer a¡ust~s s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf10 (621 )).

ER Oxandrolona USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución estándar: 5 mg por mL en cloroformo. Solución de prueba-Transferir una porción de Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente aproximadamente a 20 mg de oxandrolona, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón, agregar 4 mL de cloroformo, agitar mecánicamente durante 1 O minutos, centrifugar durante aproximadamente 15 minutos y filtrar una porción de la capa clorofórmica. Volumen de aplicación: 1 O ¡.tl. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metanol (19:1 ). Procedimiento--Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente con ácido sulfúrico diluido (1 en 2) y calentando en una placa de calentamiento o bajo una lámpara hasta que aparezcan manchas: el valor Rr de la mancha

4648 Oxandrolona

1 Monografías Oficiales

principal obtenida a partir de la Solución deprueba se corresponde con la obtenida a partir de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se ..... t-. ... : ............................... 1-. '-"'Oo.J'-''-'''-''

'-''

\/,-yJ,..,.,....,-;;:;..,..,

................................... .

Disolución (711 )PRUEBA 1 -

Medio: una solución de agua e isopropanol (7:3); 500

ml.

Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad de C9H3o03 disuelta empleando el siguiente método. Solución de estándar interno--Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de 1 7a-metiltestosterona y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg por ml (para Tabletas con una canttdad declarada de 2,5 mg) y aproximadamente 0,8 mg por ml (para Tabletas con una cantidad declarada de 1 O mg). Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxandrolona USP y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Solución estándar de trabajo--Para Tabletas gue declaran contener 2,5 mg: combinar 100 JlL de la Soluoón estándar, 400 JlL de la Solución de estándar interno y 1500 JlL de acetonitrilo. Para Tabletas que declaran contener 1 O mg: combinar 100 JlL de la Solución estándar, 1 00 11L de la Solución de estándar interno y 1800 JlL de acetonitrilo. Solución de prueba-Retirar del vaso 25 ml de la solución en análisis. Pasar a través de un filtro de teflón de 0,45 Jlm. Transferir 20 mL del filtrado a un embudo de separación, agregar 400 Jll de la Solución de estándar interno, 40 ml de una solución de cloruro de potasio al 1 Oo/o y 8 mL de cloroformo. En sendos embudos de separación, preparar un blanco de extracción y un blanco de estándar interno de manera similar, usando 20 mL de Medio filtrado en lugar de la solución en análisis y excluyendo la Solución de estandar interno del blanco de extracctón. Agitar los embudos de separación y dejar que las capas se separen. Recolectar la capa clorofórmica inferior. Repetir el procedimiento de extraccción una vez más. Evaporar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno a 45° apenas hasta sequedad. Reconstituir el residuo seco con 2 mL de acetonitrilo (para Tabletas con una cantidad declarada de 2,5 mg) o con 8 ml de acetonitrilo (para Tabletas con una cantidad declarada de 1 O mg) y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,53 mm x 30 m recubierta con una capa de 0,5 11m de fase G27. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 16,8 mL por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 190° y 320°, respectivamente. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Inicialmente, mantener la temperatura de la columna a 180°. Después de la inyección, aumentar la temperatura de la columna a una velocidad de 25° por minuto hasta 280° y mantener a 280° durante 3 minutos. Luego aumentar la temperatura de la columna a una velocidad de 1 0° por minuto hasta 320° y mantenerla a 320° durante 3 minutos. Inyectar en el cromatógrafo el acetonitrilo, el blanco de extracción y el blanco de estándar interno, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5. Realizar dos inyecciones de la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma. La relación porcentual de las áreas promedio de los picos de oxandrolona/ Solución de es-

USP 35 tándar interno se encuentra entre 98,0% y 102,0%. La resolución, R, entre el pico de oxandrolona y el pico de elución más cercano es igual o mayor de 1,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (0,5 JlL) de la Solución estándar de trabajo \t

r4n

1?1

(",....J,,r;~,.,

rln nr11nhn

ra,-,ictr-::.r 11"\c rrl"'\m~tt"'\nr:::r.m:::r.c

\1

í'n~di~~l;s~~~~-p~e~ta~-d~'í~~ .pi~¿~· p.ri~~¿ip~~~~~-(:~fc~lar ~(porcentaje de C19H 30 03 liberado, por la fórmula: el. X

Coc. Muestra Coc. Estándar

X VL'F X

500 X 100

x Vl.;f x LC

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de oxandrolona en la Solución estándar; Coc. Muestra es el cociente de área entre los picos de oxandrolona y de 1 7a-metiltestosterona en la inyección de la muestra de cada Solución de prueba; VuF es el volumen final, en mL, de la muestra después de reconstituir el residuo seco; 500 es el volumen, en mL, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; Coc. Estándar es el cociente de área promedio entre los picos de oxandrolona y de 17a-metiltestosterona en todas las inyecciones de la Solución estándar; Vu, es el volumen inicial de la muestra, en mL, usado en la extracción; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de oxandrolona (C19H3oÜ3) se disuelve en 60 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: polisorbato 80 en agua al 1 o/o; 500 ml, desgasificado. Aparato 2: 1 00 rpm. Tiempo: 120 minutos. Determinar la cantidad de (¡9H3oÜ3 disuelta empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Oxandrolona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL. Agregar aproximadamente 20 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución estándar de trabajo-Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar con Medio para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 5 jlg por mL para Tabletas con una cantidad declarada de 2,5 mg, o una concentración final de aproximadamente 20 jlg por ml para Tabletas con una cantidad declarada de 1 O mg. Solución de prueba-Retirar del vaso aproximadamente 1 O mL de la soluetón en análisis. Centrifugar en un tubo de vidrio a 2000 rpm durante 1 O minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 4,6 mmx 25 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. Mantener la temperatura de la columna a 30° y mantener la temperatura del detector a 50°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 JlL) de la Solución estándar de trabajo y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-

USP 35

Monografías Oficiales

l~s. Calcular el porcentaje de C19H 30 0 3 liberado, por la formula:

'i; xC~xDx500 x 100

rsxLC en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar de trabajo, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar de trabajo; Des el factor de dilución de la Solución de prueba; 500 es el volumen, en mL, del Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Tolerancias-No menos de 65% (Q) de la cantidad declarada de C19H3oÜ3 se disuelve en 120 minutos. PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. ~edio: ácido clorhídrico O, 1 N que contenga 0,75% de launl sulfato de sodio; 500 mL para Tabletas que declaran contener 2,5 mg, 900 mL para Tabletas que declaran contener 1 O mg, desgasificado con helio. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 90 minutos. Determinar la cantidad de (¡9H3oÜ3 liberada empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 20 mg, pesados con exactitud, de ER Oxandrolona USP a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en aproximadamente 5 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución estándar de trabajo--Transferir 8,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución de prueba--Pasar la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡..Lm. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1 de 5 ¡..Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Mantener las temperaturas del detector y de la columna a 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de trabajo y registrar el cromato~rama según se indica en el Procedimiento: el factor de as1metría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 ¡..LL) de la Solución estándar de trabajo y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de C19H3oÜ3 disuelto, por la fórmula: T(f X

C5

X

500x 100

r5 x LC en donde ru y rs son las respuestas de los picos de la Solución de prueba y la Solución estándar de trabajo, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de oxandrolona en la Solución estándar de trabajo; 500 es el volumen, en mL, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de (¡9H3oÜ3 se disuelve en 90 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

1 Oxaprozina 4649

Valoración~e

Fase móvii-Pr~p~rar una mezcla filtrada y desgasificada

agua y aceton1tnlo (62:38). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptttud del Ststema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1 ). Preparación est_ándar-Disoiver en Diluyente una cantidad, p~sada con exactitud, de ER Oxandrolona USP y diluir con Dtluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tab!etas. Tra~sferir una cantidad del polvo, pesada con exact1tud, equ1valente aproximadamente a 50 mg de oxandrolona, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 50 mL de Diluyente, someter a ultrasonido durante 30 minu~o.s con frecuente agitación y agitar durante 15 minutos ad1c1onales usando un agitador mecánico. Diluir a volumen con Diluyente y centrifugar. Usar el sobrenadante como la Preparación de valoractón. Sistema ,cromatogr~fic? (ver Cromatografía ( 621 j )--Equipar un cromatografo de l1qu1dos con un detector de mdice de refracción y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..Lm. Mantener la temperatura de la columna a 30° y la temperatura del detector a 50°. La velocidad de flujo es de apr?ximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la c?)umn~ no es me_nos de 5_000 p~atos teóricos; y la desviae~on estandar relat1va para myecc1ones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo v?)úme'3es iguales (aproxima~~mente 50 llL) de la Preparacton estandar y de la P~eparacton de valoracion, registrar los cromatogramas y med1r _las respuestas de los picos de oxandrolona. Calcular la cant1dad, como porcentaje de la cantidad declarada, de oxandrolona (C19H3o0 3) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

100( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la con~~ntración, en mg por mL, de oxandrolona en la Preparacton estandar; Cu es la concentración, en mg por mL, de oxandrolona en la Preparación de valoración, basada en ~a cantidad declarada; y ru y r5 son las respuesta~ ,de los p1cos ob~~nido~ a partir de la Preparación de valoracton y la Preparacton estandar, respectivamente.

Oxaprozina

~0JrCH 2CH 2 COOH ~N

C1sH1sN03 293,32 4-0xazolepropanoic acid, 4,5-diphenyl-. Acido 4,5-difenil-2-oxazolpropiónico [21256-18-8].

».La Oxaprozi~a contiene no menos de 98,5 por oento y no mas de 101 ,5 por ciento de C,sH1sN03, calculado con respecto a la sustancia seca. NOTA-D~bido a la sensibilidad a la luz, proteger de la m1sma a todas las muestras de oxaprozina y Soluciones estándar.

4650 Oxaprozina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resislenles a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Tiempo (minutos) 21-60 60-61 61-70

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Oxaprozina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): secada previamente a 1 oso durante 2 horas. B: Absorción en el Ultravioleta (197U): secada previamente a 1 oso durante 2 horas. La absorbancia de la muestra a 28S nm está entre 0,4SS y 0,49S. Solución: 1 O 11g por m L. Medio: metanol. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de 0,3%. Arsénico, Método 11 (211 ): 1 11g por g. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Pureza cromatográficaSolución A: ácido fosfórico al O, 1% ajustado con ácido fosfórico a un pH de 2,00 ± 0,1. Solución B-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente A: una mezcla de acetonitrilo, cloruro de metileno y agua (48:1 :1 ). Diluyente B: una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ). Solución madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxaprozina USP en acetonitnlo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 200 J.lg por mL. Solución estándar-Transferir S,O mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 200 mL y diluir a volumen con Diluyente A. Solución de bencilo: 200 J.lg de bencilo por mL en acetonitrilo. Solución de resolución-Transferir S,O mL de Solución de bencilo y S,O mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir a volumen con Diluyente A para obtener una solucion con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 O 11g de cada uno por m L. Solución de prueba A-[NOTA-La Solución de prueba A se usa para controlar todas las impurezas conocidas y desconocidas, excepto ácido imidazólico y oximida.] Transferir aproximadamente 100 mg de Oxaprozina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL; agregar 2 mL de cloruro de metileno, 2 mL de agua y 7S mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido después del agregado de cada disolvente. Diluir a volumen con acetonitrilo. Solución de prueba B-[NOTA-La Solución de prueba B se usa para controlar sólo el ácido imidazólico y la oximida.] Transferir aproximadamente 100 mg de Oxaprozina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL; agregar 7S mL de Diluyente B para disolver la Oxaprozina; y diluir a volumen con Diluyente B. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 1S cm rellena con material L7 de S 11m. La velocidad de flujo es de 1,0 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

o

70 70

(%) 30 30

0-20

Eluclón equilibrio isocrática

Solución A

Solución 8

í"'"' 70---tO

(%) 30---t 100 100---730 30

O--t70 70

Eludón gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,1 para el bencilo y 1,0 para la oxaprozina; y la resolución, R, entre la oxaprozina y el bencilo no es menor de 3,0. Cromatografiar la SoluCIÓn estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de S,O%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo 20 ¡.¡L de Solución de prueba A y Solución de prueba B, registrar el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Oxaprozina tomada, por la fórmula: 1 00( Fr; 1 r,) en donde Fes el factor de respuesta relativa y equivale a 1,1S para el pico correspondiente al ácido imidazólico con un tiempo de retención relativo de O, 14; a 1,21 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,42; a 0,91 para el pico de oximida con un tiempo de retención relativo de 0,73; a 0,8S para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,84; a 1,29 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 1,08; a 1,46 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 1,SO; y a 2,09 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 1,S7; r; es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,1% de cualquier impureza individual y no se encuentra más de O,So/o de impurezas totales. [NOTA-Los valores de F para todas las impurezas conocidas, excepto el ácido imidazólico y la oximida, se encontraron usando la Solución de prueba A, y los valores de F para el ácido imidazólico y la oximida se encontraron usando la Solución de prueba B.] Valoración-Disolver aproximadamente 400 mg de Oxaprozina, secados previamente a 1 oso durante 2 lloras y pesados con exactitud, en aproximadamente 1 00 ml de alcohol en un recipiente de boca estrecha y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente (ver Volumetría (S41)). Cada mL de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 29,332 mg de oxaprozina.

Oxaprozina, Tabletas Las Tabletas de Oxaprozina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de oxaprozina (C,sH,sN03). NOTA-Debido a la sensibilidad a la luz, proteger de la misma a todas las muestras de oxaprozina y Soluciones estándar. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxaprozina USP

Monografías Oficiales 1 Oxazepam 4651

USP 35

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba: 2 mg por mL de oxaprozina en

los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de oxaprozina (C,sH,sN03) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

acetona. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y ácido acético glacial (99:1 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato monobásico de potasio 0,05 M de pH 7,4; 1000 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sH,sN03 empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 286 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente, si fuera necesario, con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxaprozina USP en el mismo Medio (se puede agregar una cantidad de metano! que no exceda del 5% del volumen final para facilitar la disolución del Estándar de Referencia USP). Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,sN03 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método la (921 ): no más de 3,5%.

ValoraciónÁcido fosfórico al O, 7% de pH 2, 00 ± O, 7O-Agregar al agua, ácido fosfórico concentrado, gota a gota, para obtener un pH de 2,00 ±O, 1 O. F9se móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de Acido fosfórico al O, 7% de pH 2, 00 ± O, 7O y acetonitrilo (55:45). Preparación estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxaprozina USP para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 12 11g de oxaprozina por mL. Preparación madre de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de oxaprozina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar aproximadamente 1 O mL de agua y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar aproximadamente 40 mL de acetonitrilo, someter a ultrasonido durante 30 minutos, agitar mecánicamente durante 30 minutos adicionales, agregar aproximadamente 30 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con acetonitrilo. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente la Preparación madre de valoración con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 12 ¡.Lg de oxaprozina por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a

en donde C es la concentración en mg por mL de ER Oxaprozina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxazepam

C,sH,1CIN202 286,71 2H-1 ,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-, (±)-. (±)-?-Cioro-1 ,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenii-2H-1 ,4-benzodiazep~n-2-ona [604-75-1 ]. » El Oxazepam contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C1sHnCIN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxazepam USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 4 11g por mL. Medio: alcohol. Las absortividades a 229 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. pH (791 ): entre 4,8 y 7,0, en una suspensión acuosa (1 en 50). Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión inferior a 5 mm de mercurio a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,3%. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados aproximadamente 400 mg de Oxazepam, pesados con exactitud, disolver en 100 mL de dimetilformamida y valorar con hidróxido de tetrabutilamonio O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente mediante un sistema de electrodos de calomel-vidrio, tomando precauciones para impedir la absorción de dióxido de carbono atmosférico. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de hidróxido de tetrabutilamonio O 1 N ' equivale a 28,67 mg de C,sH,,CIN202.

Oxazepam, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cáp~ulas de Oxazepam contienen no menos de 90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad declarada de C,sH11CIN202.

4652 Oxazepam

1 Monografías Oficiales

IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Metanol y agua (9:1) Solución amortiguadora: 8,5 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,5. Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (3:2) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Oxazepam USP en

Diluyente Solución muestra: O, 1 mg/ml de oxazepam en Diluyente, a partir del contenido de no menos de 20 Cápsulas. [NOTA-Someter a ultrasonido durante 15 minutos y agitar durante 15 minutos. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 232 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Tiempo de corrida: Al menos 1,7 veces el tiempo de retención de oxazepam Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,sHnCIN202 en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxazepam USP en la

Cu

= concentración nominal de oxazepam en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra

USP 35 Modo: HPLC Detector: UV 232 nm Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aotitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 ,5 para el pico de oxazepam Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,,CIN202. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder se9ún se indica en la Valoración. Solución estandar: 2 11g/mL de ER Oxazepam USP en

Diluyente Solución muestra: 0,2 mg/ml de oxazepam en Diluyente, a partir del contenido de no menos de 20 Cápsulas. [NOTA-Someter a ultrasonido durante 15 minutos y agitar durante 15 minutos. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m.] Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Tiempo de corrida: 3,5 veces el tiempo de retención de oxazepam Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 ,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado

(m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ~ (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml Aparato 2: 75 rpm T1empo: 60 min Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Oxazepam USP en metanol [NOTA-Preparar no más de 30 minutos antes de usar.] Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Oxazepam USP en Medio, a partir de la Solución madre del estándar. [NOTA-Mantener a una temperatura de aproximadamente 6° para el Análisis. Esta solución es estable durante 72 horas si se mantiene refrigerada.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Mantener a una temperatura de aproximadamente 6° para el Análisis. · Fase móvil: Metano!, agua y ácido acético glacial (60:40:1) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x 1 00

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de oxazepam de la

individual de la Solución muestra

Solución

estándar Cs

= concentración de ER Oxazepam USP en la

Cu

= concentración nominal de oxazepam en la

Solución estándar (!lg/ml) Solución muestra (!lg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 0,5%, sin incluir 2-amino-5-clorobenzofenona Tabla de Impurezas 1

Nombre Oxazepam 2-Amino-5-clorobenzofenona Cualquier producto de degradación individual no especificado

Tiempo de Retención Relativo

1

o

2 7 -

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

05 0,1

Monografías Oficiales 1 Oxcarbazepina 4653

USP 35

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Oxazepam USP

de C1sH11CIN 202 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 12,5C(Au /As) en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, de ER Oxazepam USP en la Solución estándar; y Au y A1 son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Oxazepam, Tabletas » Las Tabletas de Oxazepam contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sHnCIN202.

Oxcarbazepina

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxazepam USP Identificación-La solución preparada para medir la absorbancia en la Valoración muestra un máximo a 229 ± 2 nm. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 1 000 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 232 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L7. La fase móvil es una mezcla desgasificada de metanol, agua y ácido acético glacial (60:40:1) y la velocidad .de flujo es de aproximad.a~~nte 2 mL por minuto. En un SIStema adecuado, la desv1ae1on estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento--lnyectar en el cromatógrafo, con u~a microjeringa o válvula de muestreo,. un volumen (ap~~XI~ada­ mente 1 O ¡1L), medido con exact1tud, de una pore~on filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. ~~lcular la cantida~, disuelta de C15 H11 CIN202 en comparae~on con una Soluc1on están,dar cromatografiada de forma similar ~o.n una co,nc~n­ tracion conocida de ER Oxazepam USP en ae~do clorh1dnco O 1 N. [NOTA-Puede utilizarse un volumen de alcohol que n~ exceda de 1 O% del volumen final de la Solución estándar para disolver el Estándar de Referencia.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 15 H11 CIN 202 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo gesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 5 mg de oxazepar{,, a un embudo de vidrio sinter!~ado de p_?rosidad media colocado en un matraz de succ1on pequeno. Agregar 25 mL de alcohol, mezclar con ayuda de una yarilla me~cla­ dora, y después de aproximadamente 5 .mmutos apl.1~ar succión suave para retirar el extracto. Repetir la extrace~on con otras cuatro porciones de alcohol, transferir los extractos a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir con alcohol a volumen, y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir con alcohol a volumen, y mezclar. Det~r,minar concomit.a,ntem~nte las absorbancias de esta soluc1on y de la Soluc1on estandar de ER Oxazepam USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 flg por mL en ~eldas d.e 1 cm a la longitud de onda de max1ma absorbanCia aproximadamente a 229 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando alcohol como blanco. Calcular la cantidad, en mg,

C1sH12N202 252,27 5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide, 1 O, 11-dihydro-1 0oxo-· 1 0,11-Dihidro-1 O-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamida [28721 -07-5]. DEFINICIÓN La Oxcarbazepina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C1sH12N202, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) [NOTA-Si el espectro obtenido presenta diferencias, disolver la sustancia a examinar en cloroformo y evaporar hasta sequedad. Comparar el espectro del residuo con el de ER Oxcarbazepina USP preparado de manera similar.] • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Por cada L preparado agregar 2 mL de trietilamina y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0 ±O, 1. Fase móvil: Metanol, acetonitrilo y Solución amortiguadora (11 :8:31) Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Oxcarbazepina USP en Fase móvil Solución muestra: O, 1 mg/mL de Oxcarbazepina en

Fase móvil Sistema cromato9ráfico 0Jer Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 5 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 50° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud: Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C1sH12N202 en la porción de Oxcarbazepina tomada: Resultado == (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs

== respuesta del pico de la == respuesta del pico de la

Solución muestra Solución estándar

4654 Oxcarbazepina

1 Monografías Oficiales

C5

= concentración de ER Oxcarbazepina USP en la

Cu

= concentración de Oxcarbazepina en la

Su/u(ÍÚn esiúndur (rng/ml)

Solución de prueba-Disolver 25 mg de Oxfendazol en

y mezcla;. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 20 11L de la Solución estándar 7, la Solución estándar 2, la Solución estándar 3 y la Solución de prueba a una placa para cromatomafía en caoa delaada (ver Cromatoarafw (621 )) recubierta con una capa de 6,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y ácido acético (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica y dejar que se seque al aire. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3 muestra dos manchas principales claramente separadas. En el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba, ninguna mancha correspondrente al fenbendazol es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 2 (1 %) y ninguna mancha además de la principal ni ninguna mancha correspondiente al fenbendazol es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7 (2%). Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Oxfendazol, pesados con exactitud, en 3 ml de ácido fórmico anhidro. Agregar 40 ml de anhídrido acético y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 31,54 mg de C,sHnNJOJS. Diluyente, diluir con Diluyente a 5 mL

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 1/ (231 ): 1 0 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921):

USP 35

No más de

0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Oxcarbazepina USP

Oxfendazol

C1sHnNJOlS 315,35 Carbamic acid, 5-(phenylsulfinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-, methyl ester. Metil 5-(fenilsulfinil)-2-bencimidazol carbamato [53716-50-0]. » El Oxfendazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CsH13N303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP ( 11 )-

ER Fenbendazol USP ER Oxfendazol USP Identificación-

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: La apariencia de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con la del cromatograma de la Solución estándar 7, según se obtienen en la prueba para Compuestos relacionados. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Compuestos relacionados-

Diluyente-Preparar una mezcla de acetato de etilo y ácido acético glacial (4:1 ). Solución estándar 7-Disolver una cantidad de ER Oxfendazol USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración de O, 1 mg por m l. Solución estándar 2-Disolver una cantidad de ER Fenbendazol USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración de 0,05 mg por ml. Solución estándar 3-Preparar una mezcla de Solución estándar 7 y Solución estándar 2 (1 :2).

Oxfendazol, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Oxfendazol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de oxfendazol (CsH13N303S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables y proteger del calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar la Suspensión indicando que está destinada sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 ) -

ER Oxfendazol USP Identificación-El tiempo de retención relativo del pico de

oxfendazol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791): entre 4,3 y 4,9. Valoración-

Fase móvil-Preparar una solución de acetato de sodio en agua que contenga 2,5 mg por ml y ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,75 ±O, l. Preparar una mezcla de esta solución y acetonitrilo (800:225). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución en Fase móvil que contenga por cada ml aproximadamente 1,2 11g de metilparabeno, 12 ~tg de sulfabemamida y 72 pg de ER Oxfendazol USP. Solución de estándar interno-Preparar una solución de sulfabenzamida en Fase móvil que contenga 0,3 mg por ml. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Oxfendazol USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 900 11g por ml. Transferir 20,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 4,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 180 11g de ER Oxfendazol USP por ml.

Monografías Oficiales

USP 35

Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL un volumen medido con exactitud de la Suspensión, bien mezclada previamente y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 450 mg de oxfendazol. Agregar aproximadamente 30 mL de agua y agitar por rotación moderada para dispersar. Agregar aproximadamente 300 mL de metano! y disolver con ayuda de ultrasonido. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 4,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna rellena con material L2 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para sulfabenzamida, 0,8 para metilfarabeno y 1 ,O para oxfendazol; la resolución, R, entre e pico de metilparabeno y el pico de oxfendazol no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de oxfendazol no es menos de 2000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa de inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. [NOTA-La sensibilidad del detector puede cambiarse entre los picos para mantener las respuestas en escala.] Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de oxfendazol (C1sH13NJOJS) en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

2,5(e 1 V)(Ru 1 Rs)

en donde e es la concentración, en Jlg por mL, de ER Oxfendazol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Suspensión tomada para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de oxfendazol entre la del pico de sulfabenzamida obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

1 Oxibutinina

4655

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 1 O Jlg por m L. Medio: metano!.

Las absortividades a 287 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Temperatura de solidificación (651): no inferior a 62,0°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 40° durante 2 horas: no pierde más de 2,0% de su peso.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Oxibenzona USP en metano! y diluir cuantitativamen.t~ con metano!, si fuera. _necesari~, para obtener una solue1on con una concentracion conocida de aproximadamente 1 O Jlg por m L. Preparación de va/oración-Disolver aproximadamente 100 mg de Oxibenzona, pesados con exactitud, en metano! en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Agitar suavemente, si fuera necesario, para acelerar la disolución. Pipetear 1 mL de la solución así obtenida y transferir a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con m etanol y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 287 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C14H120J en la porción de Oxibenzona tomada, por la fórmula:

1Oe(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en Jlg por mL, de ER Oxibenzona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las a~sorba~cias de la Pr~paración de valoración y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

Oxibuprocaína -ver Benoxinato

Oxibenzona Cloruro de Oxibutinina •

HCI

C14H12N03 228,24 Methanone, (2-hydroxy-4-methoxyphenyl)phenyl-. 2-Hidroxi-4-metoxibenzofenona [1 31-57 -7].

La Oxibenzona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de c,4H,z03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxibenzona USP

CnH31N03 · HCI 393,95 Benzeneacetic acid, a-cyclohexyl-a-hydroxy-, 4-(diethylamino)-2-butynyl ester hydrochloride, (±)-. Clorhidrato de 4-(dietilamino)-2-butinil (±)-a-fenilciclohexanoglicolato [1508-65-2]. » El Cloruro de Oxibutinina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C22~31 N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Cloruro de Oxibutinina USP ER Compuesto Relacionado B de Oxibutinina USP

4656 Oxibutinina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Éster metílico del ácido fenilciclohexil~licólico, o

Tabla 1

CH!V1!'v1E (éster metílico de! ácido cic.ohexil

mandélico). ER Compuesto Relacionado C de Oxibutinina USP Análogo metil-etílico de cloruro de oxibutinina, o (clor~i?~~to ~e~ ~-(e.~ilm~ti.la~ino) but-2-inil (±) 2-ciclohexii-

Tiempo de RPf"Pnrlñn

L-IIIUI VAI-L-It:IIIIGILt:lalU )•

Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (7 41 ): entre 124 o y 129°. Pérdida por secado (731 ): Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto

Relacionado B de Oxibutinina USP y ER Compuesto Relacionado C de Oxibutinina USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 00 ¡.tg de cada Estándar de Referencia USP por ml. Solución madre del estándar--Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Cloruro de Oxibutinina USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Transferir 10,0 ml de la Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 10,0 ml de la Solución madre del estándar y diluir a volumen con Fase móvil. Solución estándar-Transferir 15,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir a volumen con Fase móvil. Transferir 5,0 ml de la solución obtenida a otro matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir a volumen con Fase móvil. Esta solución contiene aproximadamente 7,5 ¡.tg de ER Cloruro de Oxibutinina USP por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Cloruro de Oxibutinina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de oxibutinina y el compuesto relac1onado C de oxibutinina no es menor de 1,1; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir del pico de oxibutmina, no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas por un tiempo total no menor al doble del tiempo de retención del pico de oxibutinina y medir las respuestas de los picos (ver Impurezas conocidas en Tabla 7). Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cloruro de Oxibutinma tomada, por la fórmula: (C/W)(l !F)(ru / rs) en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Cloruro de Oxibutinina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Cloruro de Oxibutinina tomado para preparar la Solución de prueba; F es el factor de respuesta relativa para cada impureza (ver valores en Tabla 7); y ru y r5 son las respuestas de los picos de cada impureza obtenidos a partir de la Solución de prueba y del pico de oxibutinina en la Solución estándar, respectivamente. LNOTA-Para impurezas desconocidas, usar el factor de respuesta relativa de 1 ,0.]

Nombre del com2uesto

Factor de Respuesta DAI;~~~•Iv.a

1 í""'l•~~~~~o

Relativo

CD.

(%)

Compuesto relacionado A de oxibutinina 1

0,08

1,4

0,5

Análogo difenílico de cloruro de oxibutinina 2

0,37

2,7

0,1

Compuesto relacionado B de oxibutinina'

0,65

1,3

1 ,O

Compuesto relacionado C de oxibutinina'

0,79

1,O

1 ,O

Análogo ciclohexenílico de cloruro de oxibutinina'

1,8

0,4

1 ,O

Análogo etilpropílico de cloruro de oxibutinina'

1,9

1,O

O, 1

Ácido fenilciclohexilglicólico (ácido ciclohexilmandélico o CHMA) 4-(Dietilamino)but-2-inil 2-hidroxi-2,2-difenilacetato 3 Éster metílico de ácido fenilciclohexilglicólico (éster metnico de ácido ciclohexilmandélico o CHMME) 'Análogo metiletílico de cloruro de oxibutinina (4-(etilmetilamino) but-2-inil (±)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetato) 5 4-(Dietilamino)but-2-inil (±)-2-(ciclohex-3-enil)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetato 6 4-(Etilpropilamino)but-2-inil (±)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetato 1

2

Además de no exceder los límites de cada impureza indicados en Tabla 7, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual y no se encuentra más de 1 ,Oo/o de 1mpurezas totales. c.ontenido de cloruro-Disolver en 100 ml de agua aproXImadamente 600 mg de cloruro de oxibutinina, previamente secados y pesados con exactitud, y agregar 5 ml de ácido nítrico. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV (ver Volumetría (541 )), determinando el punto final potenciométricamente y utilizando un sistema de electrodos de cloruro de plata-platino. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl: el contenido está entre 8% y 1 0%.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato--Disolver en 1 L de agua aproximadamente 6,67 g de fosfato monobásico de potasio y 8,55 g de fosfato dibásico de potasio y mezclar. Fase ~óvi/-Pr~parar una mezcla filtrada y desgasificada de Soluoon amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (51 :49). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar--Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Cloruro de Oxibutinina USP pesada con exactitud y luego diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml aproximadamente 50 mg de Cloruro de Oxibutinina pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L7 de 3 ¡.tm o 3,5 ¡.tm. Mantener la temperatura de la columna a 45°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml P?r minuto .. Inyectar en el cromatógraf? la Preparación estandar y reg1strar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la

Monografías Oficiales

USP 35 Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C22HJ,NOJ · HCl en la porción tomada de Cloruro de Oxibutinina, por la fórmula: CD(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Cloruro de Oxibutinina USP en la Preparacion estándar; O es el factor de dilución de la Preparacion de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Cloruro de Oxibutinina, Solución Oral » La Solución Oral de Cloruro de Oxibutinina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH31 N03 · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Cloruro de Oxibutinina USP Identificación-Colocar un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 50 mg de cloruro de oxibutinina, en un separador, y extraer con 1O mL de cloroformo. El extracto así obtenido responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), usando metano! como fase móvil y usando vapor de yodo para visualizar las manchas. ValoraciónSolución amorti9uadora de fosfato de pH 4-Colocar 38 mL de fosfato dibasico de sodio 0,2 M en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Diluir a volumen con ácido cítrico O, 1 M y mezclar. Ajustar el pH, si fuera necesario, con la solución de fosfato dibásico de sodio o con la solución de ácido cítrico. Solución amorti9uadora de fosfato de pH 5,6 -Colocar 58 mL de fosfato dibasico de sodio 0,2 M en un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con ácido cítrico O, 1 M y mezclar. Ajustar el pH, si fuera necesario, con la solución de fosfato dibásico de sodio o con la solución de ácido cítrico. Solución de verde de bromocreso/-Transferir 125 mg de verde de bromocresol a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver en 3,5 mL de hidróxido de sodio 0,05 N, diluir con agua a volumen y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Cloruro de Oxibutinina USP, pesada con exactitud, en ácido sulfúrico 0,05 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 100 11g por m l. Preparación de va/oración-Transferir_~ un matraz .volumétrico de 1 00 mL, un volumen de Soluoon Oral med1do con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de cloruro de oxibutinina, diluir con agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Transferir por separado 10,0 mL de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración a dos separadores de 125 ml. Agregar 20 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 4 a cada separador y extraer cada solución con una porción de 25 mL de cloroformo. [NOTA-

1 Oxibutinina

4657

Esperar al menos 1 O minutos para que las capas se separen.] Recoger los extractos de cloroformo en los respectivos separadores de 125 mL, conteniendo cada uno una mezcla de 2 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 5,6 y 1 mL de Solución de verde de bromocreso/. Agitar los separadores y filtrar los extractos de cloroformo a través de trozos de rayón, recogiendo los respectivos extractos en los matraces volumétricos de 100 m L. Repetir las extracciones dobles con porciones de 25 mL de cloroformo. Lavar los trozos de rayón con cloroformo, recogiendo los lavados en los respectivos matraces volumétricos de 1 00 m L. Diluir ambas soluciones a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbanoas de ambas soluciones a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 415 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra un blanco preparado usando 1 O mL de ácido sulfúrico 0,05 N tratado del mismo modo que la Preparación estándar y la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de C22HJ,NOJ · HCI en cada mL de Solución Oral tomada, por la fórmula: (0, 1 C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Cloruro de Oxibutinina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oral tomada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Cloruro de Oxibutinina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Cloruro de Oxibutinina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de C22HJ, NOJ · HCI. IDENTIFICACIÓN • PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201)

Solución muestra: Agregar una porción de Tabletas reducidas a polvo, equivalente aproximadamente a 50 mg de cloruro de oxibutinina, a 1 O mL de cloroformo. Mezclar durante 2 minutos y centrifugar. Usar la capa sobrenadante. Fase móvil: Metano! Visualización: Vapor de yodo VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Metano!, agua y trietilamina (800:3200:0,9). Ajustar con ácido fosfónco a un pH de 3,5 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solucion A (1 :4) Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo (a partir de no menos de 20 Tabletas) nominalmente equivalente a 50 mg de cloruro de oxibutinina a un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar aproximadamente 400 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, agitar mecánicamente durante aproximadamente 45 minutos, y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)

4658 Oxibutinina 1 Monografías Oficiales Modo: HPLC Detector: üV 203 wn Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1O Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra ., Calcular el porcentaje de CnHJ1N03 · HCI en la porCion de Tabletas tomada: Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu)

x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Cloruro de Oxibutinina

Cu

= concentración nominal de la

USP 35 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de ia Solución estándar = concentración de cloruro de oxibutinina en la

Solución estándar L = cantidad declarada por Tableta (mg) V = volumen de Medio (mU. 900 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (1 1) ER Cloruro de Oxibutinina USP

USP en la Solución estándar (mg/mL)

Solución muestra

(mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 m in ., ., Solución muestra: Pasar una porCion de la soluc1on en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡.¡.m. Diluir con Medio si fuera necesario. Análisis: Determinar la cantidad disuelta de CnHJ,NOJ · HCI usando el método indicado en la Valoración, realizando las modificaciones necesarias a la concentración de la Solución estándar para que corresponda a la de la solución en analisis e inyectando 100 111 de ambas soluciones. . Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cant1dad declarada de C22HJ1 NOJ · HCI. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba~ el . , etiquetado indica que cumple con la Prueba de Dtsoluoon 2 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución estándar: 5 11g/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en Medio. Esta solución es estable durante 5 días bajo condiciones ambientales. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 Jlm, desechando los primeros ml. Fase móvil: Agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (760:240:1) Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 203 nm Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L7 de 3,5 11m Temperatura de .la columna: .40° Velocidad de flu¡o: 1,5 m L/ mm Volumen de inyección: 100 ¡ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cloruro de oxibutinina disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100

Cloruro de Oxibutinina, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorur? de Oxibutinina contienen no menos de 90,0% y no mas de 11 O O% de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinin; (CnH 3,NOJ · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197) Estándar: Disolver 15 mg de ER Cloruro de Oxibutinina USP en 5 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio O 1 N a un pH entre 7 y 8. Extraer la solución dos veces c~n 1 O mL de éter. Combinar los extractos, evaporar el éter y secar al vacío sobre gel de sílice durante al menos 30 minutos. Redisolver el residuo seco en una pequeña cantidad de acetona, transferir la solución a una placa de sal para IR y evaporar hasta obtener una película delgada. Muestra: Agregar una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a aproximadamente 15 mg de cloruro de oxibutinina, a 5 mL de agua por Tableta. Mezclar durante 1 minuto. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH entre 7 y 8. Extraer la solución dos veces con 1 O mL de éter. Combinar los extractos, evaporar el éter y secar al vacío sobre gel de sílice durante al menos 30 minutos. Redisolver el residuo seco en una pequeña cantidad de acetona, transferir la solución a una placa de sal para IR y evaporar hasta obtener una película delgada. • B. El tiempo de retención del pico prin~]pal d~ la Solución muestra corresponde al de la Solucton estandar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Usar agua ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,5. Solución A: Metano! y acetonitrilo (1 :1) Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (700:3:1 300). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,9. Solución madre de impurezas: O, 11 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxibutinina USP en acetonitrilo Solución madre del estándar: 0,37 mg/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en acetonitrilo Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 O mL de Solución madre del estándar y 1 mL de Solución madre de impurezas a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con Diluyente a volumen.

USP 35

Monografías Oficiales

Solución estándar:

O, 1 mg/mL en Diluyente, a partir de

Solución madre del estándar Solución muestra Para Tabletas que declaran contener 5 mg de cloruro de oxibutinina: Colocar 1 O Tabletas en un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 150 mL de Solución A y mezclar durante al menos 4 horas o hasta que se disuelvan. Diluir con Diluyente a volumen. Mezclar meticulosamente, centrifugar y usar el sobrenadante transparente. Para Tabletas que declaran contener 1O mg o más de cloruro de oxibutinina: Colocar 1 O Tabletas en un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 300 mL de Solución A y mezclar durante al menos 4 horas o hasta que se disuelvan. Diluir con Diluyente a volumen. Si fuera necesario, diluir adicionalmente con Diluyente hasta obtener una solución con una concentración final equivalente a O, 1 mg/mL de cloruro de oxibutinina. Mezclar meticulosamente, centrifugar y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato!;Jráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 ¡..tL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para oxibutinina y compuesto relacionado A de oxibutinina son aproximadamente 1,O y 1,6, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre oxibutinina y compuesto relacionado A de oxibutinina Factor de asimetría: Más de 0,75 y no más de 2,5 para cada pico Desviación estándar relativa: No más de 3% para cada compuesto en seis inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina (CnHJ,NOJ · HCI) en la porción de Tabletas tomada:

1 Oxibutinina 4659

Soluciones estándar: Preparar una serie de diluciones de las Soluciones madre del estándar en Solución 8 con concentraciones finales similares a las esperadas en la

Solución muestra. Solución de aptitud del sistema: Usar una Solución estándar de ER Cloruro de Oxibutinina USP de concentración intermedia. Solución muestra: Usar porciones de la solución en análisis. Si la solución está turbia, centrifugar a 2000 rpm durante 1 O minutos y usar el sobrenadante. Sistema cromato!;Jráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L11 Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 J.lL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Factor de asimetría: Más de 0,5 y menos de 2,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Trazar una curva de calibración graficando la respuesta del pico en función de la concentración de las Soluciones estándar. Se aplica un factor de corrección, 1 /x, a la línea de regresión de la curva de calibración para incrementar la exactitud de las concentraciones bajas del estándar. Determinar el porcentaje de cloruro de oxibutinina (CnH 3, N0 3 · HCI) disuelto en cada intervalo a partir de un análisis de regresión lineal de la curva de calibración. Tolerancias: Ver las Tablas 7 y 2. Tabla l. Para Tabletas que declaran contener 5 ó 10 mg de cloruro de oxibutinlna Tiempo (h) 4 10 24

Cantidad Disuelta No más de 20% 34 5%-59 5% No menos de 80%

Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100

ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Cloruro de Oxibutinina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de cloruro de oxibutinina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción:

Tabla 2. Para Tabletas que declaran contener 15 mg de cloruro de oxibutlnina Tiempo (h)

4 10 24

Cantidad Disuelta No más de 20% 34 5%-59 5% No menos de 75%

Los porcentajes de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina (C22H3,NOJ · HCI) disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en

Disolución (711 ).

• DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas; 50 mL Aparato 7: Ver Liberación de Fármacos (724), 30 ciclos/min; 2 a 3 cm de amplitud, a 37,0° ± 0,5° Tiempos: 4, 1 O y 24 h Solución A: 4,83 g/L de fosfato monobásico de sodio en agua. Agregar 2,3 mL/L de trietilamina y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2 ± 0,2. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (7:13) Solución B: Agregar ácido fosfórico a 1 L de agua, gota a gota, hasta un pH de 3,5 Y. mezclar bien. Soluciones madre del estánaar: 250, 300 y 350 J.lg/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en acetonitrilo

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio de la etapa ácida: Fluido gástrico simulado, sin enzimas, pH 1,2 ± 0,05; 250 mL (primera fila) Medio de la etapa amortiguada: Fluido intestinal simulado, sin enzimas, pH 6,8 ±O, 1; 250 mL (filas 2-4) Aparato 3: 25 inmersiones/min; malla 20 de polipropileno en la parte superior e inferior; 30 segundos de tiempo de goteo Tiempos: 2 h en el • Medio de la etapa ácidae(BR o1-may· 2011) (primera fila); 4, 8 y 16 h •(correspondientes a 2, 6 ~ 14 h después del cambio de medio)e(BR 01-may-2011) en el Medio de la etapa amortiguadae(BR01-may-Z011) (filas 2-4).

4660 Oxibutinina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución A: Transferir 1 mL de trietilamina a 1 000 mL de agüa. Ajustar con ácido fosfórico a ün pH de

3,50 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (4:1) Solución madre del estándar: 0,2 mg/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en Medio de la etapa ácida ::>o1uc1on estandar de trabaJo: 1ranstenr .),U mL de Solución madre del estándar para las Tabletas que declaran contener 5 mg, o transferir 1O mL para las Tabletas que declaran contener 1 O mg, a un matraz volumétrico de 100 m L. Diluir con Medio de la etapa amortiguada a volumen. Solución muestra: Centrifugar una porción de la solución en análisis a aproximadamente 3000 rpm durante 1 O minutos. Usar el sobrenadante. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 203 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 25 J..LL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar de trabajo Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar de trabajo y Solución muestra

Calcular el porcentaje de cloruro de oxibutinina (C 22 H3,NOJ · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Cr;, Cr4, Crs, Cn6):

•e, = (ru!rs)

x

(Cs/L) x'Vx 100. csR01-~ay-2011l

ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar de

C

= concentración de la Solución estándar de trabajo (mg/mL) = cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 250 mL = porcentaje disuelto a las 2 h, C2 = porcentaje disuelto a las 4 h, C2 + = porcentaje disuelto a las 8 h, C2 + + Cs = porcentaje disuelto a las 16 h, c2 + + CB +

trabajo

L V

Cr; Cr4

Cr8 Cn6

c,6

e e e

Tolerancias: Ver las Tablas 3 y 4. Tabla 3. Para Tabletas que declaran contener 5 ó 10 mg (h)

Cantidad Disuelta

2 4 8 16

Oo/o-1 Oo/o 1 Oo/o-30% 4 Oo/o-6 5o/o No menos de 80%

nempo

Tabla 4. Para Tabletas que declaran contener 15 mg (h)

Cantidad Disuelta

2 4 8 16

0%-10% 10%-30% 35%-65% No menos de 7 So/o

nempo

Los porcentajes de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina (C22H3,N03 · HCI) disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).

Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el pi'oducto curnple con la Prueúa de Disolución 3 de la USP.

Medio: Fluido gástrico simulado sin enzimas; 50 mL Aparato 7: Ver Liberación de Fármacos (724). Usar varillas acrílicas. 30 inmersiones/min, 37,0 ± 0,5°, 1 O segundos de t1empo de goteo. 11empo de 1nmers16n: fila 1, 1 hora; fila 2, 3 horas; fila 3, 6 horas; fila 4, 5 horas; fila 5, 9 horas. Tiempos: 4, 1 O y 24 h Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,3: 3,4 mg/mL de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de potasio 2 N a un pH de 2,30 ± 0,05. Solución estándar: (L/200) mg/mL de ER Cloruro de Oxibutinina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros

ml. Fase móvil: Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,3 y acetonitrilo (7:3) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad, en mg, de cloruro de oxibutinina (CnHJ,NOJ · HCI) disuelta en cada intervalo de tiempo: Resultado= (ru!rs) x (Cs/L) x V = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de la Solución estándar (mg/mL) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 50 mL Calcular el porcentaje de oxibutinina disuelto:

ru rs

Resultado = :E(cantidad disuelta al intervalo de tiempo actual + cantidad disuelta a intervalos de tiempo previos) x 100/ L Tolerancias: Ver la Tabla 5. Tabla 5 Tlempo (h)-

Cantidad Disuelta

4 10 24

No más de 25% 40%-65 o/o No menos de 75%

Los porcentajes de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina (CnHJ,NOJ · HCI) disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio de la etapa ácida: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL

Monografías Oficiales 1 Oxicodona 4661

USP 35 Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,0 con 0,2% de lauril sulfato de sodio; 900 ml Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión. LNOTA-Se puede obtener un dispositivo de sumersión adecuado en www.QLA-LLC.com con número de catálogo CAPWHT-25.] Tiempos: 2 horas en el Medio de la etapa ácida; 4, 6 y 14 horas (correspondientes a 2, 4 y 12 horas después de cambiar el medio) en el Medio de la etapa

Tolerancias: Ver la Tabla 6. Tabla 6 Tiempo (h)-

2 4 6

14

amortiguada.

Solución estándar: (L/1 000) mg/ml de ER Cloruro de Oxibutinina USP en Medio de la etapa amortiguada, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,5: 6,94 mg/ml de fosfato monobásico de potas1o en agua. Ajustar con ácido fosfórico diluido a un pH de 3,50 ± 0,05. Fase móvil: Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,5 y acetonitrilo (1: 1) Sistema cromato!}ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la concentración (mg/ml) de cloruro de oxibutinina (C22H31N03 · HCI) (C) a cada tiempo de muestreo:

e= (ru!rs)

X

Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Calcular el porcentaje acumulativo de cloruro de oxibutinina (C 22 HJ1N03 · HCI) disuelto (Q;) a cada tiempo de muestreo (1): Ai=1

ru r5

Q¡ = ((¡

X

VIL)

X

100

Ai=2an n-1

(C, x900)+

Icy, +Cn x[900-(n-2)V,]x100 ¡o2

L

n =2, 3, ... , n-1 =volumen de muestreo (ml) = concentración de cloruro de oxibutinina en la Solución muestra al tiempo de muestreo i (mg/ml) = concentración de cloruro de oxibutinina en la Solución muestra desde el tiempo de muestreo 2 hasta n-1 (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta)

= 1, 2, ... ,

j Vs

e

L

Cantidad Disuelta No más de 10% 10%-40% 40%-75% No menos de 85%

Los porcentajes de la cantidad declarada de cloruro de oxibutinina (CnHJl NOJ · HCI) disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Diluyente, Solución A, Fase móvil, Solución madre de impurezas, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder se$JÚn se indica en la Valoración. Solución estándar de Impurezas: 1 Jlg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Oxibutin1na USP en Diluyente, a partir de Solución madre de impurezas Análisis Muestras: Solución estándar de impurezas y Solución muestra

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (C5/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de la Solución estándar de

Solución muestra impurezas

= concentración de ER Compuesto Relacionado A de Oxibutinina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,1%.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Se encuentra no más de 1o/o de compuesto relacionado A de oxibutinina. Impurezas totales: No más de 2% Cs

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la f.rueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba . • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Cloruro de Oxibutinina USP E~ Compuesto Relacionado A de Oxibutinina USP Acido fenilciclohexilglicólico. C14H1s03 234,30 • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Oxicodona y Acetaminofeno, Cápsulas » Las Cápsulas de Oxicodona y Acetaminofeno contienen Clorhidrato de Oxicodona y Acetaminofeno, o Clorhidrato de Oxicodona, Tereftalato de Oxicodona y Acetaminofeno. Las cápsulas contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades decla-

4662 Oxicodona 1 Monografías Oficiales

radas de clorhidrato de oxicodona o clorhidrato de oxicodona y tereftalato de oxicodona, calculadas como oxicodona total (C,sH21N04), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetaminofeno (CsH9N02). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Acetaminofeno USP ER Oxicodona USP

IdentificaciónA: Agregar a una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de oxicodona, 5 mL de una mezcla de m etanol y agua (4:1 ), someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar que sedimente y usar el sobrenadante transparente como solución de prueba. Preparar una Solución estándar de ER Oxicodona USP en la mezcla de metano! y agua (4:1) que contenga 0,5 mg por mL, y una segunda Solución estándar de ER Acetaminofeno USP en el mismo disolvente que contenga 0,5} mg por mL, donde j es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de acetaminofeno y de oxicodona por Cápsula. Aplicar por separado porciones de 20 JlL de la solución de prueba y de las Soluciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con u~a fase móvil constituida por una mezcla de alcohol butíllco, agua y ácido acético glacial (4:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire durante aproximadamente 30 minutos. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada y localizar las manchas: los valores Rr de las manchas principales obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los de las manchas principales obtenidas a partir de las Soluciones estándar respectivas. B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos principales en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de oxicodona (C,sH21N04) y acetaminofeno (CsH9N02), empleando el rrocedimient9 ~stablecido ~n Vqloración, haciendo los a¡ustes volumetncos necesanos, Incluyendo el ajuste de la solución en análisis a un pH de aproximadamente 5,5 antes de inyectarla. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de C,sH21N04 y CsH9N02 se disuelven en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a la oxicodona y de Variación de Peso con respecto al acetaminofeno.

ValoraciónMezcla de disolventes-Preparar una mezcla adecuada de

fosfato di básico de potasio 0,05 M y metano! (9:1) y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fase móvil-Agregar 950 mg de fosfato monobásico de potasio a 1 000 mL de agua. Agregar 1 mL de ácido fosfó-

USP 35 rico y mezclar hasta que se disuelva. Agregar mezclando, 1 rnL de n-noniiarnina y mezclar hasla obtener una soiució11 transparente. Ajustar con hidróxido de potasio SR a un pH de 4,9 ±O, l. Mezclar 9 volúmenes de esta solución con 1 volumen de metano!. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatoqrafía (621 )). Solución madre del estándar de oxicodona-Disolver en la Mezcla de disolventes una cantidad pesada con exactitud de ER Oxicodona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,075 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 0,75} mg de ER Acetaminofeno USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL; donde j el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de acetaminofeno y la de oxicodona equivalente; agregar aproximadamente 1 O mL de Mezcla de disc;>lventes y mezcl~r para disolver. Agrega: 1 0,0 mL de Solucion madre del estandar de oxtcodona, dilu1r a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ~sta solución contiene aproximadamente 0,003 mg de ER Ox1codona USP y 0,003} mg de ER Acetaminofeno USP por ml. Preparación de valoración--Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar los contenidos y transferir a un recipiente adecuado una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a ~,5 mg de oxicodona. Agregar 150,0 mL de Mezcla de dtsolventes y agitar mecánicamente durante 1 hora. Transferir 5,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar la solución resultante a través de un filtro de membrana de 0,5 Jlm o menor tamaño de poro, desechando los primeros 1O mL del filtrado. Usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la oxicodona y 1 ,O para el acetaminofeno; la resolución, R, entre el acetam1nofeno y la oxicodona no es menor de 2,4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de oxicodona (C, 8 N21 N04) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de oxicodona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (C 8 H9N0 2) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetaminofeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de acetaminofeno obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Oxicodona 4663

USP 35

Oxicodona y Acetaminofeno, Tabletas Las Tabletas de Oxicodona y Acetaminofeno contienen Clorhidrato de Oxicodona y Acetaminofeno. Las Tabletas contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de oxicodona (CsHz,N04), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetaminofeno (CsHgNÜz). »

(C,sN21N04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1500C(ru 1 r;)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de oxicodona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminof~no (CsH9N02) en la porción de Tabletas tomada, por la formula: 1500C(ru 1 rs)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Las Tabletas se pueden etiquetar indicando el contenido equivalente de clorhidrato de oxicodona (C1sH21N04 · HCI). Cada mg de oxicodona equivale a 1,116 mg de clorhidrato de oxicodona.

Estándares de referencia USP (11 ER Acetaminofeno USP ER Oxicodona USP Identificación-

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetaminofeno USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de acetaminofeno obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

>Oxicodona y Aspirina, Tabletas

A: Usando una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de oxicodona, proceder según se indica para la prueba de Identificación A en Oxicodona y Acetaminofeno, Cápsulas: se obtienen los resultados especificados. B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de oxicodona (C1sH2,N04) y acetaminofeno (CsH9N02), empleando el procedimiento establecido en la Valoración, haciendo los ajustes volumétricos necesarios, incluyendo el ajuste del pH de la solución en análisis aproximadamente a 5,5 antes de inyectarla. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de CsH2,N04 y CsH9N02 se disuelven en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a oxicodona y de Variación de Peso con respecto a acetaminofeno.

>-

ValoraciónMezcla de disolventes, Fase móvil, Solución madre del estándar de oxicodona, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Oxicodona y Acetaminofeno, Cápsula~. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un recipiente adecuado una porción de polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de oxicodona (C,sH21N04). Agregar 150,0 mL de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 1 hora. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar la solución resultante a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Usar el filtrado como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxicodona y Acetaminofeno, Cápsulas. Calcular la cantidad, en mg, de oxicodona

» Las Tabletas de Oxicodona y Aspirina contienen Clorhidrato de Oxicodona y Aspirina o bien Clorhidrato de Oxicodona, Tereftalato de Oxicodona y Aspirina. Las Tabletas contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de oxicodona (C 8 H21 N0 4) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de aspirina (C9Hs04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando tanto el contenido de la parte activa de oxicodona como el contenido de la sal o sales de oxicodona usadas en la formulación del artículo.

Estándares de referencia USP (11 ER Aspirina USP ER Qxicodona USP ER Acido Salicílico USP

>-

Identificación-Los tiempos de retención del pico de oxicodona y del pico de aspirina en los cromatogramas de las respectivas Preparaciones de valoración se corresponden con los de los analitos correspondientes de las respectivas Preparaciones estándar, según se obtienen en Valoración de oxicodona y en Valoración de aspirina, respectivamente. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 >Medio: _solución amortiguadora de acetato 0,05 M, preparada mediante la mezcla de 2,99 g de acetato de sodio tri hidrato y 1,66 mL de ácido acético glacial con agua hasta 1 000 mL de solución con un pH de 4,50 ± 0,05; 500 ml. Aparato 1: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CsH21N04 empleando el método de la Valoración de oxicodona y hacer los ajustes volumétricos necesarios. Determinar la cantidad disuelta de C9Hs04 a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda del punto isosbéstico de la aspirina y el ácido salicílico, aproximadamente a 265 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Aspirina USP en el mismo medio. [NOTA-Preparar la Solución estándar en el momento de su uso. Se puede usar una cantidad de alcohol que no exceda

4664 Oxicodona

1 Monografías Oficiales

el 1% del volumen total de la Solución estándar para disolver el Estándar de Referencia antes de diluir con fv1edio de

Disolución.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de C,sH21 N04 se disuelve en 30 minutos y no menos de 7S% (0) de la cantidad declarada de CoHRO. se disuelve

en 30 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos.

Ácido salicílicoFase móvil-Disolver 2 g de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de 8SO mL de agua y 1 SO mL de acetonitrilo y ajustar con ácido acético glacial a un pH de 3,4. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución--Preparar una mezcla de acetonitrilo y ácido fórmico (99:1 ). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Ácido Salicílico USP, pesada con exactitud, en Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,008 mg por ml. Preparación de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 380 mg de aspirina, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 20 mL de Solución de dilución y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 S minutos. Diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Centrifugar una porción de esta mezcla y usar el sobrenadante transparente como Preparación de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 299 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 4,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 llL) de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de ácido salicílico. Calcular el porcentaje de ácido salicílico en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 O OOO(C 1 a)(ru 1 rs) E;n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Salicílico USP en la Preparación estándar; a es la cantidad, en mg, de aspirina en la porción de Tabletas tomada, según se determina en Valoración de aspirina; y ru y r5 son las respuestas de los picos de ácido salicílico obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 3,0%. Valoración de aspirlna-[NOTA-Secar los matraces volumétricos a 1 oso durante no menos de 1 hora y enfriarlos en un desecador antes de usar.] Fase móvil-Preparar una mezcla de n-heptano y ácido acético glacial (96:4) y filtrar a través de un filtro de O,S 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno--Preparar una solución de 1naftol en cloroformo que contenga aproximadamente 1 mg por mL. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.] Preparación estándar-Transferir aproximadamente 163 mg de ER Aspirina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de SO ml. Agregar 2,S mL de ácido acético glacial y agitar por rotación suave. Agregar 2S mL de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar S,O mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. [NOTA-Proteger esta solución de la luz.]

USP 35

Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no iT1enos de 20 Tabletas. Transferir üna porción del polvo pe-

sada con exactitud, equivalente aproximadamente a 32S mg de aspirina, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar S mL de ácido acético glacial y agitar por rotación suave. Agregar SO mL de cloroformo y agitar durante 1 O mmutos. Agregar 1u,u mL de la )OIUCion ae esranaar 1merno, diluir a volumen con cloroformo, mezclar y filtrar. [NOTAPreparar la Preparación de valoración y la Preparación estándar concomitantemente y proteger de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 300 nm y una columna de 4,6 mm x 2S cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 4 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de 1 -naftol y el pico de aspirina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--{NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 llL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiemfos de retención relativos son aproximadamente 0,6S para -naftol y 1 ,O para aspirina. Calcular la cantidad, en mg, de Aspirina (C9Hs04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1OOC(Ru 1 Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Aspirina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de aspirina y de 1-naftol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de oxicodonaFase móvil-Disolver 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en 740 mL de agua, agregar 260 mL de metanol, 1 O mL de ácido acético glacial y O, 1 mL de trietilamina. Mezclar y ajustar con hidróxido de sodio S N a un pH de 6,S ±O, l. Filtrar a través de un filtro adecuado de O,S 11m o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Usar ácido clorhídrico O, 1 N. Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente SO mg de etilparabeno a un matraz volumetrico de SOO mL, a9regar 1 O mL de metanol y agitar por rotación suave para disolver. Diluir a volumen con Soluoón de dilución y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Oxicodona USP pesada con exactitud en Solución de dilución y diluir cuantitativamente con Solución de dilución para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,75 mg por m l. Transferir 1 S,O mL de esta solución madre a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente O, 112 mg de ER Oxicodona USP por ml. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 11,2 mg de oxicodona, a un matraz Erlenmeyer adecuado con tapón de vidrio, agregar SO,O mL de Solución de dilución y agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Filtrar esta solución, transferir 2S,O mL del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Usar esta solución como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y

Monografías Oficiales 1 Oxicodona 4665

USP 35

una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 y mantener a una temperatura de 50° ± 1,0°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de oxicodona, no es menos de 1 800 platos teóricos; la resolución, R, entre el pico de oxicodona y el de etilparabeno no es menor de 6; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 J1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para oxicodona y 1,O para etilparabeno. Calcular la cantidad, en mg, de oxicodona (C,sH21 N04) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru

/ Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de las respuestas entre los picos de oxicodona y de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oxicodona

Solución estándar: 0,9 mg/mL de ER Oxicodona USP en

Fase móvil Solución muestra: 1 mg/mL de Clorhidrato de Oxicodona en Fase móvil. [NOTA-Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 Jlm o menor y usar el filtrado como la Solución mues-

tra.]

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 206 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 4 Jlm Temperatura de la columna: soo Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O JlL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para codeína y oxicodona son aproximadamente 0,8 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre codeína y oxicodona, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: 0,75-1 ,25, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Registrar los cromatogramas durante un período que sea dos veces el tiempo de retención del pico principal de oxicodona.] Calcular el porcentaje de C,sH 21 N0 4 . HCI en la porción de Clorhidrato de Oxicodona tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (M, 1/M,2) x 100

C,sH21N04 · HCI 351,82 Morphinan-6-one, 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17methyl-, hydrochloride, (5a)-; Clorhidrato de 4,5a-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17 -metilmorfinan-6-ona [124-90-3]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Oxicodona contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de C,sH21N04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Disolver 250 mg en 25 mL de agua. Análisis: Alcalinizar los 25 mL de Solución muestra con hidróxido de amonio 6 N. Dejar la mezcla en reposo hasta que se forme un precipitado. Filtrar, lavar el precipitado con 50 mL de agua fría y secar durante 2 horas a 105°. Criterios de aceptación: El precipitado así obtenido funde entre 218° y 223°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fus1ón no excede de 2° (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)). • B. ABSORCION EN EL INFRARROJO (197K): Usar una porción del precipitado seco obtenido en la prueba de Identifica-

ción A. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: 1-Hexanosulfonato de sodio 0,005 M, metano!, trietilamina y ácido fosfórico (900:1 00:2:5). Ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 2,5 ±O, 1 y filtrar. Solución de aptitud del sistema: 13 Jlg/mL de fosfato de codeína y 9 ¡.1g/mL de oxicodona en Fase móvil

ru rs

Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxicodona USP en la

Cu

= concentración de Clorhidrato de Oxicodona

Solución estándar (mg/mL)

en la Solución muestra (mg/mL) = peso molecular de clorhidrato de oxicodona, 351,82 M,2 = peso molecular de oxicodona base, 315,37 Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes

M,¡

IMPUREZAS Impurezas lnorgánlc~s • RESIDUO DE INCINERACION

(281): No más de 0,05%. [NOTA-Se omite el uso de ácido sulfúrico.]

Impurezas Orgánlc~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE ALCOHOL

Solución madre del estándar interno: Transferir 6,0 mL de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con agua a volumen. [NOTA-El alcohol isopropnico debe estar exento de impurezas de alcohol.] Solución de estándar interno: Transferir 5,0 mL de Solución madre del estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con agua a volumen. Solución madre del estándar: 16 mg/mL de alcohol (C2HsOH) en agua Solución estándar: Pipetear y transferir 3,0 mL de Solución madre del estándar y 5,0 mL de Solución madre del estándar interno a un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir con agua a volumen. Soluc1ón muestra: Transferir aproximadamente 240 mg de Clorhidrato de Oxicodona a un tubo de centrífuga de 15 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, y mezclar hasta disolver. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)

4666 Oxicodona

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a ia ilama Columna: Vidrio; de 4 mm x 1,8 m; rellena con soporte 53 de malla 80 a 1 00 Gas transportador: Helio Temoeratura Columna: 150°. [NOTA-Acondicionar la columna durante toda la noche a 235° con un flujo lento de gas transportador.] Inyector: 1 70° Detector: 1 70° Volumen de inyección: 5 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2 entre alcohol isopropílico y alcohol Factor de as1metría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de alcohol (C 2 H5 0H) en la porción de Clorhidrato de Oxicodona tomada:

Resultado

=(Ru!Rs)

x (Cs/Cu) x 100

Ru

= cociente de respuesta entre los picos de

Rs

= cociente de respuesta entre los picos de

alcohol y alcohol isopropílico de la Solución

muestra alcohol y alcohol isopropílico de la Solución

estándar = concentración de alcohol en la

Solución

estándar (mg/mL)

=concentración

de Clorhidrato de Oxicodona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: No más de 1,0% Cu

• PROCEDIMIENTO 2

Análisis: Usar el cromatograma de la Solución muestra en la Valoración para calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Oxicodona tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

rr

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Las impurezas cumplen con los requisitos listados en la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 2,0% Tabla de Impurezas 1

Nombre Oximorfona Noroximorfona 1 0-Hidroxioxicodona 6-a-Oxicodol 7,8-Dihidro-8./}-14-dihidroxicodeinona Hidrocodona Impureza individual no especificada

o 31 o 33 o 53 o 67 0,71 1 19

-

(9:1).

Fase móvil: Preparar una mezcla de acetonitrilo, metano! y Solución A (15,8:12,0:72,2), y ajustar con Solución 8 a un pH de 7,80 ± 0,01. Solución estándar: 50 mg/ml de ER Clorhidrato de Oxicodona USP y 0,5 ¡.¡g/mL de ER Compuesto Relacionado A de Oxicodona USP y de ER Compuesto Relacionado C de Oxicodona USP en Diluyente Solución de clorhidrato de oxicodona sin agregados: 50 mg/mL de ER Clorhidrato de Oxicodona USP en

Diluyente Solución de Clorhidrato Compuesto Compuesto

aptitud del sistema: 100 ¡.¡g/mL de ER de Oxicodona USP y 5 ¡.¡g/mL de ER Relacionado A de Oxicodona USP y de ER Relacionado C de Oxicodona USP en

Diluyente Solución muestra: 50 mg/mL de Clorhidrato de Oxicodona en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 J..Lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 0,7 mL/min Volumen de inyección: 5 J..LL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado C de oxicodona, compuesto relacionado A de oxicodona y oxicodona son aproximadamente 0,44; 0,85 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4 entre compuesto relacionado A de oxicodona y compuesto relacionado C de oxicodona, Solución de aptitud del

sistema

= respuesta del pico de cada impureza = suma de las respuestas de todos los picos

Tiempo de Retención Relativo

sulfato de sodio y mezclar. Filtrar y ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) a un pH de 7,50 ± 0,05. Solución B: Agua y ácido fosfórico (9:1) Diluyente: Preparar una mezcla de agua y Solución 8

Criterios de Aceptación, No más de (%) 015 015 015 o 25 o, 15

Factor de asimetría:

Desviación estándar relativa: No más de 20% para compuestos relacionados A y C de oxicodona,

Solución estándar Análisis Muestras:

Diluyente, Solución estándar, Solución de clorhidrato de oxicodona sin agregados y Solución muestra

Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de oxicodona y compuesto relacionado C de oxicodona en la porcion de Clorhidrato de Oxicodona tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

rs

A de oxicodona o compuesto relacionado C de oxicodona de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado A de oxicodona o compuesto relacionado C de oxicodona menos la respuesta de la

015 0,10

• PROCEDIMIENTO 3: LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE OXICODONA (14-HIDROXICODEINONA) Y COMPUESTO RELACIONADO ( DE OXICODONA (CODEINONA)

Solución A: Disolver 3,45 g de fosfato monobásico de sodio en 1 000 mL de agua. Agregar 5,41 g de dodecil

No más de 2,0, Solución de

aptitud del sistema

Solución de clorhidrato de oxicodona sin agregados de la Solución estándar Cs

Cu

= concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Oxicodona USP o ER Compuesto Relacionado C de Oxicodona USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Clorhidrato de Oxicodona en la Solución muestra (mg/mL)

USP 35

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Tabla de Impurezas 2

Nombre Compuesto relacionado A de oxicodona' Compuesto relacionado C de oxicodonab Oxicodona

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,85

0,001

0,44

0,001

1

o

-

' 14-Hidroxicodeinona (C,,H, NO,). "Codeinona (C"H,NO,).

(El Procedimiento 3 ha sido pospuesto indefinidamente.) PRUEBAS ESPECÍFICAS • CONTENIDO DE CLORUROS Solución muestra: 6 mg/mL en metano! Análisis: Agregar 5 ml de ácido acético glacial a 50 ml de Solución muestra y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final poten~iométricamente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equ1vale a 3,545 mg de Cl. Criterios de aceptación: 9,8%-10,4% calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): -13JD a -149° Solución muestra: 25 mg/ml de Clorhidrato de Oxicodona, en agua, con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): No más de 7,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Oxicodona USP ER Clorhidrato de Oxicodona USP ER Compuesto Relacionado A de Oxicodona USP 14-Hidroxicodeinona. ER Compuesto Relacionado C de Oxicodona USP Codeinona.

1 Oxicodona 4667

clorhídrico 0,01 N y desechar la capa de cloroformo. Combinar el lavado ácido con la solucion acuosa restante en el primer separador y ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 9,5 ± 0,5. Extraer con una porción de 50 ml y dos porciones de 20 ml de cloroformo y filtrar los extractos de cloroformo a través de algodón lavado con cloroformo, recogiendo el filtrado en un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua y mezclar (solución de prueba). Preparar en forma similar una Solución estándar usando aproximadamente 12 mg de ER Oxicodona USP y 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N, y proceder según se indica anteriormente, comenzando donde dice "extraer con cuatro porciones de 40 ml de cloroformo". El espectro de absorción UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Solución estándar, medidas concomitantemente. B: Evaporar por separado 5 ml de la solución de prueba y 5 ml de la Solución estándar obtenidas en la prueba de Identificación A sólo hasta sequedad. Disolver cada residuo en 1 ,O ml de cloroformo. Aplicar por separado porciones de 20 11L de la solución obtenida a partir de la solución de prueba y de la solución obtenida a partir de la Solución estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona, tolueno, éter e hidróxido de amonio (6:4:1 :0,3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el disolvente se evapore y rociar con yodoplatinato SR: la mancha principal obtenida a partir de la solución preparada a part1r de la solución de prueba se corresponde en color, tamaño y valor Rr con la obtenida a partir de la solución de la Solución estándar, y no se observan otras manchas. C: El tiempo de retención del pico de oxicodona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de oxicodona en el cromatograma de la Preparación estandar, obtenidos según se indica en Valoración.

» La Solución Oral de Clorhidrato de Oxicodona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de oxicodona (C,sH21 N04 · HCI).

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 1,4 y 4,0. Contenido de alcohol, Método 11 (611) (si estuviera preentre 85,0% y 115,0% de la cantidad declarada de sente): C2HsOH, determinado por el método de cromatografía de gases, utilizando acetona como estándar interno. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

de Oxicodona, Tabletas. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

Clorhidrato de Oxicodona, Solución Oral

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxicodona USP IdentificaciónA: Transferir a un separador una cantidad de Soluci?n Oral que equivalga aproximadamente a 15 mg de oxlcodon~, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 0,01 N y e~traer con cuatro porciones de 40 ml de cloroformo, recog1endo los extractos de cloroformo en un segundo separador. Lavar los extractos combinados de cloroformo con 5 ml de ácido

trico de 100 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de oxicodona, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta mezcla a través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro y emplear el filtrado transparente como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Oxicolona, Tabletas. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de oxicodona

4668 Oxicodona

1 Monografías Oficiales

(C, 8 Hn N04 · HCI) en cada mL de la Solución Oral tomado, por la fórmüla: (351 ,82/315,37)(1 OOCIV)(ru / rs) en donde V es el volumen de Solución Oral tomada, en mL; y ios cie111~s térrni11os so11 ios LÍeÍÍitiuos e11 ei LÍLauo Procedimiento.

Clorhidrato de Oxicodona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Oxicodona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de oxicodona (C,sHz, N04 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxicodona USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de oxicodona en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Transferir una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de oxicodona, a un tubo adecuado con tapa de rosca, agregar 5 mL de cloroformo, someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 segundos, agitar durante varios minutos y centrifugar. Emplear el sobrenadante transparente. Solución estándar: 0,9 mg de ER Oxicodona USP por mL de cloroformo. Volumen de aplicación: 20 ¡.1L. Fase móvil: una mezcla de acetona, tolueno, éter e hidróxido de amonio (6:4:1 :0,3). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Rociar con yodoplatinato SR: el valor Rr, el color, y el tamaño de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar y no se observa ninguna otra mancha. Disolución (711)Medio: agua; 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 18 H21 N04 · HCI empleando la absorción en el UV aproximadamente a 225 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con el Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Oxicodona USP en ácido clorhídrico O, 1 N. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C,aH 2,N04 · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil--Preparar una mezcla adecuada de 1-heptanosulfonato de sodio 0,01 M, acetonitrilo y ácido acético glacial (74:25:1 ). Ajustar esta mezcla con hidróxido de socfio 5 N a un pH de 3,5. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Filtrar y desgasificar esta solución antes de usarla.

USP 35 Prp_aración estándar-Disolver cuantitativamente una cantiuud pesada con exactitud de ER Oxicodon3 USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,045 mg por ml. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de oxicodona, a un matraz voiumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 50 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar una porción de esta mezcla a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.1m o menor y emplear el filtrado transparente como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1, 7 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indtca en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de oxicodona no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de oxicodona. Calcular la cantidad, en mg, del clorhidrato de oxicodona (C,aH2,04 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(351 ,82/ 315,37)(1 OOC)(ru 1 rs) en donde 351,82 y 315,37 son los pesos moleculares de clorhidrato de oxicodona y oxicodona base, respectivamente, Ces la concentración, en mg por mL, de ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de oxicodona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oxicodona, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Oxicodona contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de oxicodona (C,aH21N04 · HCI).

IDENTIFICACIÓN • A.

El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 2 g/L de heptanosulfonato de sodio en agua. Agregar 13,3 mL/L de ácido acético glacial y ajustar con solución de hidróxido de sodio 5 N a un pH de 3,50 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :3) Solución estándar: 0,036 mg/mL de ER Oxicodona USP en Fase móvil Solución madre de la muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen de una mezcla de metanol y acetomtrilo (1 :1 ), equivalente al 50% del volumen del matraz volumétrico, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, y mezclar durante

Monografías Oficiales

USP 35 20 minutos. Diluir con Solución amortiguadora a volumen. Solución muestra: 0,04 mg/ml de clorhidrato de oxicodona, a partir de Solución madre de la muestra, diluidos con Fase móvil a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf¡a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 4000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C1sH21N04 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Oxicodona USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de clorhidrato de oxicodona, 351,82 M,2 =peso molecular de oxicodona base, 315,37 Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 1, 2, 4, 6 y 8 horas para Tabletas que declaran contener 1O, 20 ó 40 mg; 1, 2, 4 y 6 horas para Tabletas que declaran contener 80 mg. Solución madre del estándar Tabletas que declaran contener 10 mg: 398 ¡.¡g/ml de ER Oxicodona USP en Medio Tabletas que declaran contener 20, 40 u 80 mg: 796 J.lg/ml de ER Oxicodona USP en Medio Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar correspondiente con Medio hasta obtener soluciones que contengan L/900 mg/ml, siendo L la cantidad declarada de oxicodona, en mg, por Tableta. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: Aproximadamente 226 nm (hombro) Celda Para Tabletas que declaran contener 10, 20 ó 40 mg: 1,0 cm

1 Oxicodona 4669

Para Tabletas que declaran contener 80 mg: 0,5 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Para Tabletas que declaran contener 1 O, 20 ó 40 mg, calcular la cantidad de CsH21N04 disuelta: Resultado= [C x (Au/As) x (V- Vs) + (C1 x Vs) + (C 2 x Vs) + (C4 x Vs) + (C6 x Vs) + (Ca x Vs)] x (1 00/L) C

= concentración de la Solución estándar correspondiente (mg/ml) Au = absorbancia de la solución en análisis As = absorbancia de la Solución estándar correspondiente V = volumen inicial de Medio en el vaso (ml) Vs = volumen tomado del vaso en los muestreos previos (ml) C1 =concentración de oxicodona en el Medio determinada a la hora (mg/ml) C2 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 2 horas (mg/ml) e4 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 4 horas (mg/ml) e6 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 6 horas (mg/ml) es = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 8 horas (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) Para ~abletas que declaran_ contener 80 mg, calcular la cantidad de CsH21N04 d1suelta: Resultado = (e x (Au/As) x (V- Vs) + (e1 x Vs) + (e2 x Vs) + (e4 x Vs) + (e6 x Vs)] x (1 00/L) e

= concentración de la Solución estándar correspondiente (mg/ml) Au = absorbancia de la solución en análisis As = absorbancia de la Solución estándar correspondiente V = volumen inicial de Medio en el vaso (ml) Vs =volumen tomado del vaso en los muestreos previos (ml) e1 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a la hora (mg/ml) e2 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 2 horas (mg/ml) e4 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 4 horas (mg/ml) e6 = concentración de oxicodona en el Medio determinada a las 6 horas (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de e1sH21N04 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Para Tabletas que Declaran Contener 1 O, 20 ó 40 mg Tiempo (h)-

1 2 4 6

8

Cantidad Disuelta 20%-40% 35o/o-55o/o 55% 75% 70% 90% No menos de 80%

Para Tabletas que Declaran Contener 80 mg Tiempo (h)-

1 2

Cantidad Disuelta 25%-45% 45%-65%

4670 Oxicodona 1 Monografías Oficiales

Para Tabletas que

Deda~an

USP 35

Contener- 80 mg (Continuación) ---·~-~

_(h)-

4 --

6

Para Tabletas oue

Declar~n

Contener 1 O mg

---~

Tiempo

Tiempo Cantidad Disuelta 65%-85% No menos de 80%

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Fluido gástrico simulado (sin enzimas); 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm 1iempo: 1_, 4 y 12 h , . , . Acido fosforico al 0,85%: 1 O ml/L de ac1do fosfonco en a~ua SoluciÓn madre del ~stándar: 0,9 mg/ml de ER Oxicodona USP en Acido fosfórico al 0,85% Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con Medio hasta obtener una solución con una concentración de 40% de la cantidad declarada por Tableta. [NOTA-Esta solución se mantiene estable durante 2 semanas a temperatura ambiente.] ., ,. . , Solución muestra: Pasar la soluc1on en anahs1s a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ~m. , . Fase móvil: Pesar 23,1 g de fosfato monobas1co de potasio en un matraz de 4 L y disolver con 3400 l)ll de agua. Agregar 4 ml de trietilamina y ajustar con Acido fosfórico al 0,85% a un pH de 3,0 ±O, l. Agregar 600 ml de metanol y 20 ml de terc-butil metil éter y mezclar bien. Sistema cromato9ráfico 0Jer Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O ~m Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de capacidad: No menos de 0,5 Factor de as1metría: 0,75-1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad de c,sH21 N04 disuelta: Resultado = [C x (ru/rs) x (V- Vs) + (C, x Vs) + (C4 x Vs) + (C,2 x Vs)] x (1 00/L) C

= concentración de la Solución estándar

ru rs

= respuesta del pico de la solución en análisis = respuesta del pico de la Solución estándar

V

= volumen inicial de Medio en el vaso en análisis

Vs

= volumen tomado del vaso en los muestreos

e,

= concentración de oxicodona en el Medio

(4

= concentración de oxicodona en el Medio

C, 2

= concentración de oxicodona en el Medio

correspondiente (mg/ml) correspondiente (ml) previos (ml) determinada a la hora (mg/mL) determinada a las 4 horas (mg/ml)

determinada a las 12 horas (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C 18 H21 N0 4 disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

(h)

1 4 12

Cantidad Disuelta 29%-49% 58%-78% No menos de 8.'>%

Para Tabletas que Declaran Contener 20 mg Tiempo (h)

1 4 12

Cantidad Disuelta 33%-5 3 o/o 63%-83% No menos de 85%

Para Tabletas que Declaran Contener 40 mg Tiempo (h_l

1 4 12

Cantidad Disuelta 3 7%-5 7% 6 8 o/o-8 8 o/o No menos de 85%

Para Tabletas que Declaran Contener 80 mg Tiempo (h)

1 4 12

Cantidad Disuelta 31%-51% 61 o/o-81 o/o No menos de 85%

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

(905):

Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgán¡cas • PROCEDIMIENTO: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE OXICODONA (N-ÓXIDO DE OXICODONA)

Diluyente: 1 O ml/L de ácido fosfórico en agua Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio. Agregar 1,2 ml de trietilamina y ajustar con Diluyente a un pH de 3,0 ±O, 1. Fase móvil: Metanol, terc-butil metil éter y Solución . amortiguadora (30:1 :170) Solución estándar: O, 18 mg/ml de ER Ox1codona USP y 0,002 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B ~e. Oxicodona USP en Diluyente. [NOTA-Preparar a d1ano.] Solución madre de la muestra: Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 50 ml de Diluyente y 50 ml de alcohol, y so~eter a. ultrason!do durante 90 minutos para extraer el mgred1ente act1vo. Diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: 0,2 mg/ml de clorhidrato de oxicodona, a partir de Solución madre de la muestra en Diluyente. Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 1 O ~m Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 50 ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisito~ de aptitud . Resolucion: No menos de 4,5 entre los p1cos de oxicodona y compuesto relacionado B de oxicodona Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para compuesto relacionado B de oxicodona

Monografías Oficiales 1 Oxicodona 4671

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de oxicodona en la porción de las Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= área del pico de la Solución muestra área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Oxicodona USP en la Solución estándar

Cu

= concentración nominal de oxicodona en la Solución muestra (mg/ml)

=

(mg/ml) Criterios de aceptación:

No más de 1%

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una Prueba de Disolución, el etiquetado indica la Prueba de Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Oxicodona USP ER Compuesto Relacionado B de Oxicodona USP N-Óxido de 4,5a-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17metilmorfinan-6-ona. C,sH21NOs 331,36

Tereftalato de Oxicodona

l

~~CHj ~~O

~

3

CO

o'

0

HO

o .

OH

'

(C,sH21N04)2 · CsH604 796,86 Morphinan-6-one, 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17methyl-, 1 ,4-benzenedicarboxylate (2:1 salt), (5a). 1 ,4-Bencendicarboxilato (sal) de 4,5a-epoxi-14-hidroxi3-metoxi-17-metilmorfinán-6-ona (1 :2) [64336-55-6]. » El Tereftalato de Oxicodona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de (C,sH21 N04)2 · CsH604, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Oxicodona USP Identificación-

A: Transferir 50 ml del filtrado retenido en la prueba de Contenido de ácido tereftálico a un matraz Erlenmeyer de 125

ml. Alcalinizar la solución con hidróxido de amonio 6 N. Dejar la mezcla en reposo hasta que se forme un precipitado. Filtrar, lavar el precipitado con 50 ml de agua fna y secar durante 2 horas a 1 oso: el precipitado así obtenido funde entre 218° y 223°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2° (ver Intervalo de Fusión o Temperatura (741 )). B: Absorción en el Infrarrojo (197K): usando una porción del precipitado seco obtenido en la prueba de Identificación A y el ER Oxicodona USP.

C: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 150 ~g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Presenta un máximo a 280 nm. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 1%. Compuestos relacionadosSolución A-Disolver 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio

en 850 ml de agua y agregar 150 ml de metano!, 20 ml de ácido acético glacial y 1 ,O ml de trietilamina. Mezclar, pasar a través de un filtro de 0,5 ~m o menor tamaño de poro y desgasificar. Solución 8-Disolver 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en 500 ml de agua y agregar 500 ml de metano!, 20 ml de ácido acético glacial y 1 ,O ml de trietilamina. Mezclar, pasar a través de un filtro de 0,5 ~m o menor tamaño de poro y desgasificar. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Realizar ajustes a cualquiera de las Soluciones si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Usar ácido clorhídrico O, 1 N. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en Solución de dilución una cantidad de ER Oxicodona USP pesada con exactitud para obtener una solución madre del estándar con una concentración conocida de aproximadamente O, 9 mg por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 20 ml de metano!, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Solución de resolución-Disolver en metano! una cantidad de éster isopropílico del ácido 4-hidroxibenzoico para obtener una solucion con una concentración de aproximadamente 0,05 mg por ml. Transferir 20 ml de esta solución y 1 O ml de la solución madre del estándar usada para preparar la Preparación estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar . Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 11 O mg de Tereftalato de Oxicodona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 8 ml de metano! y agitar mecánicamente durante aproximadamente 20 minutos para disolver. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1, mantenida a 45 ± 1 o y programado para suministrar mezclas variables de Fase móvil. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Equilibrar el sistema con una fase móvil constituida por una mezcla de 90% de Solución A y 1 0% de Solución B. Después de cada inyección de Preparación estándar, Solución de resolución y Preparación de prueba, se modifica linealmente la composición de la fase móvil durante los siguientes 30 minutos de modo que, una vez transcurridos los 30 minutos, esté constituida por 80% de Solución A y 20% de Solución 8, y luego se modifica linealmente durante los siguientes 20 minutos de modo que, una vez transcurridos los 20 minutos, esté constituida por 100% de Solución B, la cual se mantiene durante 5 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de oxicodona y el pico de éster isopropílico del ácido 4-hidroxibenzoico no es menor de 8. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 25 ~L de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en

4672 Oxicodona

1 Monografías Oficiales

relación al componente de oxicodona tomado, por la fórmula: · · 1 000(398,43/315, 37)(C/M)(r; 1 rs) on rlr.nrlo

ClQR .1. 'l O<

lrt mibrl rlPI nP
lato- de -~~i~od.ona; 315,37 es el peso molecular de la oxicodona; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; M es la cantidad, en mg, de Tereftalato de Oxicodona tomada para preparar la Preparación de prueba; r, es el área del pico de una impureza individual obtenido a partir de la Preparación de prueba; y r5 es el área del pico de oxicodona obtenido a partir de la Preparación estándar. Si se encuentra alguna 1mpureza con un tiempo de retención de aproximadamente 2 en relación con el del pico de oxicodona, dividir su porcentaje aparente por 4,8: ninguna impureza individual excede de 1,0% y la suma de todas las impurezas no excede de 2,0%. Contenido de ácido tereftállco-Transferir aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 50 mL. Agregar 25 mL de ácido clorhídrico 0,2 N y calentar hasta ebullición mezclando continuamente. Cubrir el vaso de precipitados con un vidrio de reloj y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Pasar la suspensiÓn a través de un crisol de filtración de porosidad fina tarado. Transferir al crisol el material que queda en el vaso de precipitados con ayuda de pequeñas porciones de ácido clorhídrico 0,2 N frío. Lavar el material del crisol con varias porciones de ácido clorhídrico 0,2 N frío. [NOTA-Reservar los filtrados combinados para usar en la prueba de Identificación A.] Secar el material en el crisol a 105° durante 1 hora, dejar que se enfríe y volver a pesar. El material en el crisol es ácido tereftálico. Determinar el peso del ácido tereftálico y calcular el porcentaje de ácido tereftálico: en el Tereftalato de Oxicodona se encuentra entre 20,2% y 21,5% de CsH604, calculado con respecto a la sustancia seca. ValoraciónFase móvil-Disolver 2,2 g de 1-octanosulfonato de sodio en 740 mL de agua, agregar 260 mL de metano!, 1 O mL de ácido acético glacial y O, 1 mL de trietilamina. Mezclar y ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 6,5 ±O, 1. Pasar a través de un filtro adecuado de 0,5 ¡..tm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de dilución-Usar ácido clorhídrico O, 1 N. Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 50 mg de etilparabeno a un matraz volumetrico de 500 mL, agregar 1 O mL de metano! y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Preparación estándar-Disolver en Solución de dilución una cantidad de ER Oxicodona USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con Solución de dilución para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,75 mg por ml. Transferir 15,0 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente O, 1125 mg de ER Oxicodona USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 142 mg de Tereftalato de Oxicodona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Filtrar esta solución, desechando los primeros 5 mL del filtrado. Transferir 1 0,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución '1 mezclar. Usar esta solución como Preparación de valoraoón. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 y

USP 35

mantener a una temperatura de 50± 1,0°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de oxicodona, no <'< m<'n(")< rl" 1 R()() nl;,t,-,< tP<'irir,-,<· lrt rP
R PntrP lil

oxicodona y el etilparabeno no es menor de 6; y la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 ¡..tL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas durante un período de tiempo equivalente al doble del tiempo de retención del pico principal de oxicodona y medir las respuestas de los picos de etilparabeno y oxicodona. Calcular la cantidad, en mg, de (C1sH21 N04)2 · CsH604 en la porción de Tereftalato de Oxicodona tomada, por la fórmula: (398,43/315,37)(1 OOOC)(Ru 1 R1) en donde 398,43 es la mitad del peso molecular del tereftalato de oxicodona; 315,37 es el peso molecular de la oxicodona; C es la concentración, en mg por mL, del ER Oxicodona USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las respuestas de los picos de oxicodona y de etilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxígeno 02 32,00 Oxygen. Oxígeno [7782-44-7]. » El Oxígeno contiene no menos de 99,0 por ciento, en volumen, de 02. [NOTA-El Oxígeno producido por el proceso de licuefacción del aire está exento de los requisitos de las pruebas de

Dióxido de carbono y Monóxido de carbono.] Envasado y almacenamiento-Conservar en cilindros o en un tanque de almacenamiento presurizado. Los envases utilizados para Oxígeno no se deben tratar con ningún compuesto tóxico, somnífero o narcótico ni con compuestos que pudieran causar irritación en las vías respiratorias al utilizar Oxígeno. NOTA-Reducir la presión del envase mediante un regulador. Medir los gases con un caudalímetro colocado a continuación del tubo detector a fin de reducir al mínimo la contaminación o los cambios en las muestras. Etiquetado-Etiquetarlo de modo que se indique si se lo ha obtenido mediante el proceso de licuefacción del aire. En aquellos casos en que se conduce por tuberías directamente desde el cilindro o tanque de almacenamiento hasta el lugar de uso, etiquetar cada boca de salida "Oxígeno." [NOTA-Los diferentes tubos detectores requeridos en las pruebas respectivas se encuentran enumerados en Reactivos en la sección Reactivos, indicadores y soluciones.] IdentificaciónA: Cuando se realiza la prueba según se indica en Valoración, no queda más de 1,O mL de gas. B: Pasar 100 ± 5 ml del material liberado de la fase de vapor del contenido del envase de Oxígeno a través de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: no se observa ningún cambio de color (diferencia con dióxido de carbono).

Olor-Abrir con cuidado la válvula del envase para producir un flujo de gas moderado. No dirigir el flujo de gas directamente a la cara sino desviar una parte del flujo hacia la nariz: no se percibe ningún olor.

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Dióxido de carbono-Pasar 1000 ±50 mL a través de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,03%. Monóxido de carbono-Pasar 1000 ±50 mL a través de un tubo detector de monóxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,001%. Valoración-Colocar una cantidad suficiente de solución de cloruro de amonio-hidróxido de amonio, preparada con volúmenes iguales de agua e hidróxido de amonio y saturada con cloruro de amonio a temperatura ambiente, en un dispositivo de prueba compuesto por una bu reta de 1 00 mL calibrada, con una llave de paso bidireccional, una pipeta de absorción de gases y un bulbo de nivelación, de capacidad adecuada y debidamente interconectados. Llenar la pipeta de absorción de gases con cobre metálico en forma de espirales de alambre, malla u otra configuración adecuada. Eliminar todas las burbujas de gas en el líquido del dispositivo de prueba. Activar la solución de prueba realizando dos o tres pruebas sin fines de registro. Llenar con líquido la bureta calibrada, todos los tubos de interconexión, ambas aberturas de la llave de paso y el tubo de entrada. Extraer 1 00,0 mL de Oxígeno hacia la bureta bajando el bulbo de nivelación. Abrir la llave de paso a la pipeta de absorción y forzar Oxígeno hacia su interior subiendo el bulbo de nivelación. Agitar la pipeta para permitir el contacto íntimo y frecuente entre el l1quido, el gas y el cobre. Continuar agitando hasta que deje de disminuir el volumen. Extraer el gas residual nuevamente hacia la bureta calibrada y medir el volumen: no queda más de 1 ,O mL de gas.

Monografías Oficiales

1 Oxígeno

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No dirigir el flujo de gas directamente a la cara sino desviar una parte del flujo hacia la nariz: no se percibe ningún olor. Dióxido de carbono-Pasar 1 000 ±50 mL a través de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,03%. Monóxido de carbono-Pasar 1000 ±50 mL a través de un tubo detector de monóxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: el cambio del indicador corresponde a no más de 0,001 %. Valoración-Colocar una cantidad suficiente de solución de cloruro de amonio-hidróxido de amonio, preparada con volúmenes iguales de agua e hidróxido de amonio y saturada con cloruro de amonio a temperatura ambiente, en un dispositivo de prueba compuesto por una bu reta de 100 mL calibrada, con una llave de paso bidireccional, una pipeta de absorción de gases y un bulbo de nivelación, de capacidad adecuada y debidamente interconectados. Llenar la pipeta de absorción de gases con cobre metálico en forma de espirales de alambre, malla u otra configuración adecuada. Eliminar todas las burbujas de gas del líquido en el dispositivo de prueba. Activar la solución de prueba realizando dos o tres pruebas sin fines de registro. Llenar la bureta calibrada, todos los tubos de interconexión, ambas aberturas de la llave de paso y el tubo de entrada con líquido. Extraer 100,0 mL de Oxígeno al 93 por Ciento hacia la bu reta bajando el bulbo de nivelación. Abrir la llave de paso a la pipeta de absorción y forzar el Oxígeno al 93 por Ciento hacia su interior subiendo el bulbo de nivelación. Agitar la pipeta para permitir el contacto íntimo y frecuente entre el líquido, el gas y el cobre. Continuar agitando hasta que deje de disminuir el volumen. Extraer el gas residual nuevamente hacia la bureta calibrada y medir el volumen: quedan no más de 10,0 mL y no menos de 4,0 mL de gas.

Oxígeno al 93 por Ciento » El Oxígeno al 93 por Ciento es Oxígeno extraído del aire mediante un proceso de tamizado molecular. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de _96,0 por ciento, en volun;en, de 0 2 y el resto esta compuesto en su mayona por argón y nitrógeno.

Envasado y almacenamiento-Conservar en cilindros o en un tanque de recolección de baja presión. Los envases utilizados para el Oxígeno al 93 por Ciento no se deben tratar con ningún compuest? tóxico, son.m.ífer?, o narcót~co ni con compuestos que pud1eran causar 1rntae1on a las v1as respiratorias al utilizar Oxígeno al 93 por Ciento. Eti9uetado-En aquellos casos en que se conduce por tubenas directamente desde el tanque de recolección hasta el lugar de uso, etiquetar cada boca de salida "Oxígeno al 93 por Ciento". NOTA-Los diferentes tubos detectores requeridos en las pruebas respectivas se encuentran enumerados en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones. Si se conserva en cilindros, reducir la presión mediante un regulador. Medir los gases con un .caudalímet~o colo_c~do a continuación del tubo detector a f1n de reduc1r al m1111mo la contaminación o los cambios en las muestras. IdentificaciónA: Cuando se realiza la prueba según se indica en Valoración, no queda más de 10,0 mL ni menos de 4,0 mL de gas. B: Pasar 1 00 ± 5 mL del material liberado en la fase de vapor del contenido del er:vase de Oxígeno al 93 por , Ciento o de la boca de salida en el lugar de uso a traves de un tubo detector de dióxido de carbono a la velocidad especificada para el tubo: no se observa ningún cambio de color (diferenciación del dióxido de carbono). Olor-Abrir con cuidado la válvula del envase o la boca de salida del sistema para producir un flujo de gas moderado.

Agua O 15, Inyección · » La Inyección de Agua O 15 es una solución estéril de H2 15 0 en una Inyección de Cloruro de Sodio apta para inyección intravenosa, en donde una parte de las moléculas está marcada con 15 0 radioactiva (ver Radiofármacos para Tomografía de

Emisión de Positrones-Preparación Magistral

(823)). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 1 50 expresada en MBq (o mCi) por ml en el momento indicado en la etiqueta. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis protegidos adecuadamente. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 15 0 como agua expresada en MBq (mCi) por mL, en el momento de la calibración; actividad total en el momento de la calibración; fecha y hora de caducidad; y la leyenda "PrecauciónMaterial Radioactiva". El etiquetado indica que, para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 1so es 2,03 minutos. El etiquetado también incluye la leyenda, "No utilizar si se observa turbidez o contiene partículas."

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP · Pendiente de asignación de un nombre oficial USAN.

467 4 Oxígeno

1 Monografías Oficiales

!dentific:aciónA: Identidad radionucléidica-Su vida media, determinada mediante un sistema detector apropiado (ver Radioactividad (821 )), se encuentra entre 1,83 y 2,08 minutos. B: Identificación radioquímica-EI tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la !:Jo/uoon ae prueoa se corresponde con el del cromatograma del agua contenida en la formulación del producto, según se obtienen en la prueba de Pureza radioquímica. Endotoxlnas bacterianas (85) (ver Esterilización y Garantía de Esterilidad en Radiofármacos para Tomografía de Emisión de Positrones-Preparación Magistral (823))-No contiene más de 1 75/V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección, en donde V es la dosis _máxima total administrada, en ml, a la fecha de caduc1dad. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 8,0. Pureza radioquímica-Equipar un cromatógrafo de gases (ver Cromatografía (621 )) con detectores de conductividad térmica y radioactividad~ una columna de _ü,53 _mm x 30 m recubierta con una pellcula de fase estac1onana G16. Mantener la temperatura de la columna a 40° y mantener las temperaturas del inyector y del detector a 250° y 200°, respectivamente. El gas _transportador es helio, qu~ fluye a una velocidad de aproximadamente 1O ml por m muto. Inyectar en el cromatógrafo aproximadament~ 50 J.!L de la inyección, registrar er cr<;>matogra':la y med1r las resp~estas correspond_ientes a los p1cos pnnc1pales para a_f!!bos_ s1stemas de deteccion (ajustando el volun:e~. de lnyece~on, ~~fuera necesario, para obtener una sens1bi11dad d~ detecc1on ?decuada): la eficiencia de la columna determmada a, partir del pico del a na lito no es menor de 1 O 000 platos teoncos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyeccic:mes _r~peti­ das no es más de 5%. No menos de 95% de rad1oact1V1dad es Agua O 15 y el tiempo de retenci~~ del Agua O 15 se_ corresponde con el tiempo de retene~on del agua conten1da en la formulación del producto. Pureza radionucléidica-Utilizar un espectómetro de rayos gamma (ver Selección de un Equip? de Conteo ~n Radioactividad (821 )) para contar una allcuota aprop1ada de la Inyección durante un período de tiempo suficiente para obtener un espectro de rayos gamma. El espectro de rayos gamma resultante debe analizarse ,P?ra detectar la_ presencia de fotopicos que no sean caractenst1cos de las em1s1ones de 1so. No menos del 99,5% de las emisiones de rayos gamma observadas corresponde a 0,511 Me V, 1,022 MeV o picos de difusión de Compton de 15 0. Pureza química-Este artículo puede sintetizarse mediante métodos y procesos variados y, por lo tanto, puede c~nte­ ner impurezas dife~entes. Se debe controlar ~a presencia de ingredientes, reactivos y subproductos no et1quetados específicos del proceso y se deben tener en cuenta sus efectos fisiológicos o farmacológicos potenciales. Metales pesados, Método 1 (231 ): 5 ppm. Otros requisitos-Cumple los requisitos de Inyectables (1) excepto que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Estenfldad (71 ), que empieza dentro d<: las. 24 horas posteriores ~ la fabricación final, y que no esta sujeta a las recomendaciones de Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad-Utilizar un sistema calibrado adecuado según se indica en Radioactividad (821 ), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o mCi) por mL.

USP 35

Clorhidrato de Oximetazolina

C16H24N20 · HCI 296,84 Phenol, 3-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)methXI]-6-(1, 1-dimethylethyl)-2,4-dimethyl-, ~ono~yd_rochlon~e. Monoclorhidrato de 6-terc-butll-3-(2-lmldazol-2-llmetil)-2,4-dimetilfenol [2315-02-8]. » El Clorhidrato de Oximetazolina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de c,6H24N20 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oximetazolina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 00 ¡1g por m L. Medio: agua. Las absortividades a 279 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: A una solución de aproximadamente 50 mg en 3 mL de agua, agregar 1 mL de hidróxido de ~monio 6 N, filtrar y acidificar er filtrado con ácido nítrico: el filtrado responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,0 y 6,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,001%. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución adecuada y desgasificada de agua, metano!, acetato de sodio 1 M y ácido acético glacial (46:40:1 0:4 ). Preparación estándar-Preparar una solución en Fase móvil de ER Clorhidrato de Oximetazolina USP con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Clorhidrato de Oximetazolina, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en Fase móviÍ, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 0,25 m rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡_1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir la respuesta correspondiente al pico principal. Calcular la cantidad, en mg, de C,6H24N20 · HCI

Monografías Oficiales 1 Oximetolona 4675

USP 35 en la porción de Clorhidfato de Oximetazolina tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 r1)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Oximetazolina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oximetazolina, Solución Nasal » La Solución Nasal de Clorhidrato de Oximetazolina es una solución de Clorhidrato de Oximetazolina en agua ajustada a una tonicidad adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,6Hz4Nz0 · HCI.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oximetazolina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5. ValoraciónFase móvil-Preparar según se indica en Valoración en Clorhidrato de Oximetazolina. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Oximetazolina USP en Fase móvil con una concen-

tración conocida, aproximadamente igual a la concentración declarada de la Solución Nasal. Preparación de valoración-Usar la Solución Nasal. Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Oximetazolina, excepto que se debe calcular la cantidad, en mg, de C, 6 H24N20 · HCI en cada ml de Solución Nasal tomado, por la fórmula:

C(ru / rs) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Clorhidrato de Oximetazolina, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Oximetazolina es una sqlución amortiguada, estéril, de Clorhidrato de Oximetazolina en agua, ajustada a una tonicidad conveniente. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C16 Hz4Nz0 · HCI. Contiene un conservante adecuado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oximetazolina USP Identificación-Un volumen de Solución Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de oximetazolina, responde a la prueba de Identificación en Clorhidrato de Oximetazolina, Solución Nasal.

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,8 y 6,8. ValoraciónFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Oximetazolina. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Oximetazolina USP en Fase móvil, con una concen-

tración conocida aproximadamente igual a la concentración declarada de la Solución Oftálmica. Preparación de valoración-Usar Solución Oftálmica. Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Oximetazolina, excepto que se debe calcular la cantidad, en m$1, de c,6H24N20 · HCI en cada ml de la Solución Oftalmica tomada, por la fórmula:

C(ru 1 r1) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Oximetolona H,C

fHCH 3

HO.....,_ H

o

' H

c21H32o3 332,48 Androstan-3-one, 17-hydroxy-2-(hydroxymethylene)-17methyl-, (5a, 1 7/3)-. 1 7¡3-Hidroxi-2-(hidroximetilén)-17-metii-Sa-androstan-3-ona [434-07-1].

La Oximetolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de Cz, H32Ü3, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Oximetolona USP Totalidad de la disolución-Disolver 1 00 mg en 5 ml de dioxano: la solución es transparente y no presenta sólidos sin disolver. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡lg por m l. Medio: hidróxido de sodio metanólico 0,01 N. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 72o y 180°. Rotación específica (781 S): entre +34° y +38°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.

4676 Oximetolona

1 Monografías Oficiales

Va!~~ra!:!Ón-

Preparación estándar-Preparar según se indica en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), usando ER Oximetolona

USP. Preoaración de valoración--Pesar con exactitud aproxima-

damente 20 mg de Oximetolona, secados previamente, disolver en una cantidad suficiente de una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo para obtener 10,0 ml y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de un Esteroide Aislado (511 ), con una fase móvil que consista de una mezcla de benceno y alcohol (98:2), hasta la cuarta oración del segundo párrafo en Procedimiento. Luego centrifugar los tubos durante 5 minutos y determinar las absorbancias de los sobrenadantes en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 315 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. [NOTA-Usar hidróxido de sodio alcohólico 0,01 N , en lugar de alcohol, para eluir las bandas de gel de sílice.] Calcular la cantidad, en mg, de C21H320 3 en la porción de Oximetolona tomada, por la fórmula: 1 OC(Av 1 As) en donde e es la concentración, en mg por ml, de USP Oximetolona RS en la Preparación estándar, y Av y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oximetolona, Tabletas Las Tabletas de Oximetolona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H32Ü3. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oximetolona USP Identificación-Mezclar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de oximetolona, con 15 ml de éter de petróleo y agitar ocasionalmente durante 15 minutos. Centrifugar la mezcla, decantar y desechar el éter de petróleo. Extraer el residuo con dos porciones de 1 O ml de éter de petróleo, centrifugando y decantando como antes, y desechar el éter de petróleo. Agregar 25 ml de cloroformo al residuo, mezclar agitando durante 1 o 2 minutos y filtrar. Evaporar el filtrado hasta aproximadamente 3 ml, agregar algunos ml de éter de petróleo para inducir la cristalización y evaporar hasta su secado: el espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio preparada a partir de la oximetolona así obtenida y previamente secada, muestra máximos sólo a las mismas longitudes de onda que una preparación similar de ER Oximetolona USP, cristalizada a partir de la misma mezcla de disolventes.

Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de borato alcalino de pH 8,5; 0,05 M (ver Soluciones en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2, H32 0¡ a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 313 nm en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Oximetolona USP en el mismo medio.

USP 35 rNoTA-Se ouede usar una cantidad de acetonitrilo aue no exceda de 's% del volumen total de la Solución estándar para disolver el Estándar de Referencia, antes de diluir con Medio de Disolución.] Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declaraud Ue L21n32VJ >e LÍÍ>ueive err ._¡_:; IIIÍIIULU>.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento paro la uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de

100 ml con ayuda de aproximadamente 75 ml de metanol. Calentar el metano! hasta ebullición y permitir que permanezca a una temperatura apenas inferior al punto de ebullición durante 15 minutos, agitando ocasionalmente por rotación suave. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar una porción de la mezcla a aproximadamente 2000 rpm hasta que la solución quede transparente. Transferir una porción del sobrenadante, que equivalga aproximadamente a 1 mg de oximetolona, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 1O ml de una solución 1 en 250 de hidróxido de sodio en metano! y diluir a volumen con metano!. Inmediatamente, determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar recién preparada de ER Oximetolona USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 315 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando como blanco una solución de hidróxido de sodio en metano! (1 en 2500). Calcular la cantidad, en mg, de C2,H32Ü3 en la Tableta tomada, por la fórmula: (Te 1 D)(Av 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de oximetolona en la Tableta; e es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Oximetolona USP en la Solución estándar; D es la concentración, en ¡.tg por ml, de oximetolona en la solución extraída de la Tableta, basándose en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; y Av y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un separador una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de oximetolona, agregar 1 O ml de agua y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo, filtrando cada extracto a través de algodón lavado con cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combinados en un baño a vapor hasta sequedad, reduciendo la aplicación de calor a medida que se alcanza la sequedad. Disolver el residuo en metano!, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de una solución 1 en 250 de hidróxido de sodio en metano!, diluir a volumen con metano! y mezclar. Inmediatamente, determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar recién preparada de ER Oximetolona USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 1-1~ por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 31 5 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando una solución de hidróxido de sodio en metano! (1 en 2500) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21H32Ü3 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2C(Av 1 As)

en donde e es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Oximetolona USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

USP 35

Clorhidrato de Oximorfona

C17H,9N04 · HCI 337,80 Morphinan-6-one, 4,5-epoxy-3, 14-dihydroxy-17-methyl-, hydrochloride, (5a)-. Clorhidrato de 4,5a-epoxi-3, 14-dihidroxi-1 7-metilmorfinan-6-ona [-357-07-3]. » El Clorhidrato de Oximorfona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,7H19N04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Oximorfona USP

Monografías Oficiales

1 Oximorfona

4677

filtrado hasta sequedad. Secar el vaso de precipitados y el residuo a 1oso durante 1 hora y pesar: el residuo así obtenido no excede de 15 mg. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de alcohol deshidratado, ciclohexano e hidróxido de amonio (1 0:5:1 ). Visualización: l. Contenido de cloruro-Disolver aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, en 50 mL de metano! en un matraz con un tapón de vidrio, agregar 5 mL de ácido acético glacial y 3 gotas de eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 SV. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl: contiene entre 1 0,2% y 10,8% calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración-Transferir aproximadamente 700 mg de Clorhidrato de Oximorfona, pesados con exactitud, a un matraz de tapón de vidrio que contenga 50 mL de ácido acético glacial y 1O mL de acetato mercúrico SR. Agregar 3 mL de anhídrido acético y 1 gota de violeta de metilo SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta que se produzca un color azul claro. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 33,78 mg de Cl7H,9N0 4 · HCI.

IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 250 mg en 25 mL de agua y alcalinizar con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Extraer la oximorfona liberada con dos porciones de 15 mL de cloroformo. Reservar los extractos de cloroformo, combinados en un segundo separador, para la prueba de Identificación 8: la fase acuosa, acidificada con ácido nítrico 2 N, responde a las pruebas para Cloruro (191 ). B: Lavar los extractos de cloroformo combinados de la prueba de Identificación A con 5 mL de agua y filtrar. Evaporar la solución clorofórmica en un baño de vapor hasta casi sequedad, luego agregar algunos mL de éter y continuar la evaporación mezclando hasta eliminar el disolvente: el espectro de absorción IR de una solución 1 en 50 en cloroformo exento de alcohol de la oximorfona así obtenida, determinado en una celda de 0,5 mm, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una solución similar de ER Oximorfona USP. C: El espectro de absorción UV de una solución 1 en 6500 en ácido clorhídrico O, 1 N presenta máximos y mínimos en las mismas longitudes de onda que el espectro de una solución de ER Oximorfona USP, preparada por disolución de aproximadamente 20 mg de Estandar de referencia en 1O mL de ácido clorhídrico 1 N y por disolución con agua hasta 100,0 m L. El cociente A2s1 1 A264 es 1,75 ± 0,2. D: Disolver 1O mg en 1 mL de agua y agregar unas pocas gotas de cloruro férrico SR: se produce color azul de m mediato. Rotación específica (781 S): entre -14SO y -155°. Solución de prueba: 100 mg por mL, en agua. Acidez-Disolver 300 mg en 1O mL de agua, agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N: no se requiere más de 0,30 mL para producir un color amarillo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 18 horas: no pierde más de 8,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,3%. límite de sustancias no fenóllcas-Disolver 1 g en 15 mL de agua, agregar 5 mL de solución de hidróxido de sodio (2 en 25) y extraer con tres porciones de 1O mL de cloroformo. Filtrar los extractos combinados a través de un pequeño papel de filtro humedecido con cloroformo y lavar el filtrado con 5 mL de agua. Filtrar la capa clorofórmica a través de papel de filtro humedecido con cloroformo y recoger en un vaso de precipitados tarado de. 50 mL y evapo~ar en baño de vapor con ayuda de una comente suave de a1re

Clorhidrato de Oximorfona, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Oximorfona es una solución estéril de Clorhidrato de Oximorfona en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C17H19N04 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Oximorfona USP

Identificación-La solución preparada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos a las mismas lon$Jitudes de onda que la Preparación estándar preparada segun se indica en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 238,1 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de oximorfona. pH (791): entre 2,7 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 45 mg de ER Oximorfona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en aproximadamente 1O mL de cloroformo, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 15,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. La concentración de ER Oximorfona USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 1 35 ¡.¡g por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 15 mg de clorhidrato de oximorfona, a un separador de 125 mL y agregar agua, si fuera necesario, hasta llegar a un volumen de 15 ml. Ajustar agregando ácido clorhídrico a un pH de menos de 2, extraer con cinco porciones de 15 mL de cloroformo y desechar los extractos de cloroformo. Ajustar la fase acuosa con hidróxido de amonio a un pH de 9,5 y extraer con cuatro porciones de 20 mL de

4678 Oximorfona

1 Monografías Oficiales

cloíoformo. Fi!tr3r !os extractes de c!oroformo a través de

un trozo de algodón humedecido con cloroformo y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la 1ong1tud de onda de máxima absorción aproximadamente a 282 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 17 H19N04 · HCI en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (337,80 / 301,34)(0,1 C/ V)(Au/ As) en donde 337,80 y 301,34 son los pesos moleculares de clorhidrato de oximorfona y oximorfona, respectivamente; C es la concentración, en ¡1g por mL, de ER Oximorfona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oximorfona, Supositorios » Los supositorios de Clorhidrato de Oximorfona contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H19N04 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar en un congelador. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Oximorfona USP Identificación-Colocar un número de Supositorios, equivalente a 5 mg de clorhidrato de oximorfona, en un separador de 125 m L. Agregar 25 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar sin calentar hasta disolver la muestra. Lavar la solución con cinco porciones de 25 mL de cloroformo, agitar el separador suavemente para prevenir la formación de emulsiones y desechar los lavados clorofórmicos. Ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de aproximadamente 9,5 utilizando un papel indicador de pH de intervalo corto, extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo, filtrar los extractos a través de un trozo de lana de vidrio humedecida con cloroformo, recogiendo los filtrados en un matraz de fondo redondo de 200 ml. Evaporar los extractos combinados hasta sequedad usando un evaporador rotatorio. Agregar 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, tapar y disolver el residuo agitando por rotación suave: el espectro de absorción en el UV de esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el una soluCión similar de ER Oximorfona USP medida concomitantemente.

ValoraciónFase móvil-Borato de sodio 0,05 M ajustado a un pH de aproximadamente 9,1.

Solución de estándar interno-Preparar una solución de clorhidrato de procaína en ácido clorhídrico 0,01 N con una concentración de aproximadamente 3 mg por ml. Preparación estándar-Usando una cantidad de ER Oximorfona USP, pesada con exactitud, preparar una solución en ácido clorh1drico 0,01 N con una concentración conocida de aproximadamente 4,5 mg por mL y someter a ultrasonido, si fuera necesario, para disolver. Transferir 10,0 mL de esta solución, 1 0,0 mL de la Solución de estándar interno y 5,0 mL de ácido clorhídrico 0,01 N a un separador de 125 ml. Extraer con cuatro porciones de 25 mL de cloroformo desechando la capa clorofórmica cada vez. Transferir la capa acuosa a un matraz apropiado y burbujear aire filtrado a través de la solución por 1 O m in. para eliminar las últimas

USP 35 trazas de cloroformo. La concentración de ER. Oximorfona USP en la Preparación estándar es aproximadamente 1,8 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un separador de 125 mL una cantidad de Supositorios, contada con exactitud, que eqUIValga aproximadamente a .)u mg t.ie ciori lid rato de oximorfona. Agregar 15,0 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, 10,0 mL de Solucion de estándar interno y 25 ml de cloroformo. Agitar hasta que los supositorios se disuelvan. Desechar la capa clorofórmica. Extraer la capa acuosa con tres porciones de 25 mL de cloroformo, desechando el cloroformo cada vez. Transferir la capa acuosa a un matraz apropiado y eliminar las últimas trazas de cloroformo haCiendo burbujear aire filtrado durante 1 O minutos a través de la solución. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 2,1 mm x 1 00 cm rellena con material L12. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre el clorhidrato de oximorfona y el clorhidrato de procaína no es menor de 1 ,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiemfos de retención para el clorhidrato de oximorfona y para e clorhidrato de procaína son de aproximadamente 5 minutos y 7,5 minutos, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de C11H19N04 · HCI en cada Supositorio tomado, por la fórmula:

(337,80 / 301,34)(25C/N)(Ru/ Rs) en donde 337,80 y 301,34 son los pesos moleculares del clorhidrato de oximorfona y de la oximorfona, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Oximorfona USP en la Preparación estándar; N es el número de Supositorios tomado; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de clorhidrato de oximorfona y clorhidrato de procaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxitetraciclina

C22H24N209 · 2H20 496,47 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahydroxy-6-methyl-1, 11-dioxo-, [4S(4aAaa,5a,5aa,6f3, 12aa)]-, dihydrate. 4-(Dimetilamino)-1 ,4Aa,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftaceno-carboxamida dihidrato [6153-64-6]. Anhidro 460,44 [79-57-2].

La Oxitetraciclina tiene una potencia equivalente a no menos de 832 119 de C22H24N209 por

»

mg. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Monografías Oficiales 1 Oxitetraciclina 4679

USP 35 Etiquetado-Si se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Oxitetraciclina USP IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 Jlg por mL. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. La absortividad a 353 nm, calculada con respecto a la sustancia anhidra, está entre 96,0% y 104,0% de la correspondiente a ER Oxitetraciclina USP, teniendo en cuenta la potencia del Estándar de Referencia. B: A 1 mg, agregar 2 mL de ácido sulfúrico: se produce un color rojo claro. Crlstallnidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0, en una suspensión acuosa que contiene 1 O mg por m l. Agua, Método 1 (921 ): entre 6,0% y 9,0%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Oxitetraciclina es estéril, cumple con los requisitos para Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Oxitetraciclina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Oxitetraciclina debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Oxitetraciclina para Inyección.

ValoraciónSolución de sulfato ácido de tetrabutilamonio-Disolver 1 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio en 100 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,5. Solución de edetato disódico-Disolver 0,04 ~ de edetato di sódico en 100 mL de agua. Ajustar con hidroxido de sodio 1 N a un pH de 7,5. Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5--Preparar una mezcla de fosfato dibásico de potasio 0,33 M y fosfato monobásico de sodio 0,33 M (85:15). Ajustar el pH, si fuera necesario, mediante la adición del componente adecuado, a fin de lograr un pH de 7,5. Fase móvil-Transferir, con ayuda de 200 mL de a.9.ua, 50 g de alcohol butílico terciario a un matraz volumetrico de 1000 m l. Agregar 60 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, 50 mL de Solución de sulfato ácido de tetrabutilamonio y 1 O mL de Solución de edetato disódico, diluir a volumen con a9ua. Desgasificar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Oxitetraciclina USP en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de tetraciclina en ácido clorhídrico 0,01 N que contenga aproximadamente 0,2 mg por mL. Mezclar 3 mL de esta solución y 1,5 mL de la Preparación estándar, diluir con agua hasta 25 mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 44 mg de Oxitetraciclina a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar aproximadamente 25 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L21 y mantener a 60 ± 2°. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en e cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos relativos de

retención son aproximadamente 0,6 para oxitetraciclina y 1,O para tetraciclina; la resolución, R, entre el pico de oxitetraciclina y el pico de tetraciclina no es menor de 5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,25; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en Jlg, de CnH24N209 en cada mg de Oxitetraciclina tomada, por la fórmula: 200(CP 1 W)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Oxitetraciclina USP en la Preparación estándar; P es la potencia asignada, en ¡Jg por mg, de ER Oxitetraciclina USP; W es el peso, en mg, de la Oxitetraciclina tomada para preparar la Preparación de valoración; ru y rs son las respuestas de los picos de oxitetraciclina obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Oxitetraciclina, Inyección » La Inyección de Oxitetraciclina es una solución estéril de Oxitetraciclina con o sin uno o más anestésicos, antioxidantes, amortiguadores, agentes complejantes, conservantes y disolventes adecuados. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Oxitetraciclina (C22H24N209).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Oxitetraciclina USP Identificación-Agregar 50 mL de metanol a un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de oxitetraciclina, y agitar. Usando la solución transparente así obtenida como Solución de prueba, proceder segun se indica en Método 11 en ldentificaciónTetraciclinas (193). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxinas por mg de oxitetraciclina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ):

entre 8,0 y 9,0. ValoraciónSolución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 500 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de oxitetraciclina, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxitetraciclina. Calcular la canti-

4680 Oxitetraciclina

1 Monografías Oficiales

dad, en mg, de C22H24N209 en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 0,5( CP 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración. en ma oor ml. de ER Oxitetraciclina USP en la Preparación están-dar; V es el volumen de Inyección tomado, en ml, para preparar la Preparación de valoración y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Oxitetracldina para Inyección » La Oxitetraciclina para Inyección contiene una cantidad de Clorhidrato de Oxitetraciclina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Oxitetraciclina USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxinas por mg de oxitetraciclina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, usando Líquido O en lugar de Líquido A. pH (791 ): entre 1,8 y 2,8 en una solución que contenga 25 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio y a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Oxitetracic/ina. También cumple con los requisitos de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en envase monodosis)-Reconstituir la Oxitetraciclina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en el etiquetado. Extraer todo el contenido posible mediante una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas y diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg de oxitetraciclina por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de oxitetraciclina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir la Oxitetraciclina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico

USP 35 0,01 N un volumen medido con exactitud de la solución reconstituida para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg de oxitetraciclina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxitetraciclina. Calcular la canti.....~

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vase o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L 1 D)(CP)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de oxitetraciclina (C22H24N209) en el envase o en la porción de solución reconstituida tomada; O es la concentración, en mg por ml, de oxitetraciclina en la Preparación de valoración 7 o en la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en la porción de solución reconstituida tomada, respectivamente, y en el grado de dilución; y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Oxitetraciclina, Tabletas » Las Tabletas de Oxitetraciclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de C22H24N209.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Oxitetraciclina USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada de Tabletas finamente pulverizadas con metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg de oxitetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como la Solución de Prueba, proceder según se indica para Método 1/ en Identificación- Tetraciclinas (193). Disolución (711 ) Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C22H24N209 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 353 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxitetraciclina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C22H24N209 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,5%. ValoraciónSolución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de oxitetraciclina, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Pasar una porción de esta solución a

USP 35

Monografías Oficiales

través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro y usar el filtrado como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxitetracic!ina. Calcular la cantidad, en mg, de CnH24N209 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,5(CP)(ru 1 rs)

1 Oxitetraciclina

4681

cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209). Contiene uno o más amortiguadores del pH, colorantes, saborizantes, conservantes, estabilizantes y agentes de suspensión adecuados. Además, puede contener N-acetilglucosamina. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Oxitetraciclina USP en la Preparación estándar y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Oxitetraciclina Cálcica C44H46CaN401s 958,93 2-Naphthacenecarboxamide, 4-( dimethylamino )1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahydroxy-6-methyl-1, 11-dioxo-, calcium salt, [4S(4a,4aa,5a,5aa,6p, 12aa)]-. 4-(Dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo 2-naftacencarboxamida, sal cálcica [15251-48-6]. » La Oxitetraciclina Cálcica tiene una potencia equivalente a no menos de 865 ¡.lg de oxitetraciclina (C22H24N209) por mg, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y almacenar en un lugar fresco.

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP Identificación-Mezclar una cantidad adecuada de Suspensión Oral con met~mol p~r~ obtener una solución que contenga 1 mg de ox.J!etracJciJna por ml y filtrar._ Usando el filtrado como ra Soluoon de Prueba, proceder segun se indica en Método 11 en !dentificación-Tetracic!inas (193). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 8,0. Valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml una cantidad de Suspensión Oral medida con exactitud recién. mezclada y exenta de burbujas de aire, que equivalg'a aproximadamente a 150 mg de oxitetraciclina, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Proceder según se. indi~a p~ra oxitetrac.i~lina en Antibióticos-Valoraciones Mlcroblolog¡cas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución madre diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con agua hasta producir una Di/~­ ción de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP Identificación-Disolver una cantidad adecuada en metano! para obtener una Solución de Prueba que contenga 1 mg de oxitetraciclina por ml y proceder según se indica en el Método 11 en ldentificación-Tetracic!inas (193). Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, en una suspensión acuosa que contiene 25 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): entre 8,0% y 14,0%. Contenido de caldo-Proceder según se indica en Residuo de incineración (281), excepto que se debe incinerar a 550 ± 50° en lugar de hacerlo a 800 ± 25°: el peso del residuo así obtenido, multiplicado por 0,2944, da el equivalente de calcio en la Oxitetraciclina Cálcica tomada. El contenido de calcio se encuentra entre 3,85% y 4,35%, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Valoración-Disolver una cantidad de Oxitetraciclina Cálcica, pesada con exactitud, en un volumen medido con exactitud de ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución madre con una concentración de aproximadamente 1 000 119 de oxitetraciclina por m l. Proceder según se indica para ox1tetraciclina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen medido con exactitud de la solución madre diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una Dilucion de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Oxitetraciclina Cálcica, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Oxitetraciclina Cálcica contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 120,0 por ciento de la

Oxitetraciclina y Nistatina, Cápsulas » Las Cápsulas de Oxitetraciclina y Nistatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209), y no menos de 90 O por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de' la cantidad declarada de Unidades de Nistatina USP).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP ER Oxitetraciclina USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada del contenido de ~~~ Cápsulas m~zclando con metano! para obtener una soluc1on con aproximadamente 1 mg de oxitetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como Solución de prueba proceder según se indica en Método 11 en Identificación- ' Tetracic!inas (193). Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de oxitetraciclina (CnH24N209) a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 353 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar

4682 Oxitetraciclina

1 Monografías Oficiales

con una concentración conocida de ER Oxitetraciclina USP en el iTiiSiTIO ¡r,edio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-

rada de C22H24N209 se disuelve en 45 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): n•mnlon r()n lnc rorn1icitAc ~CI \/nrinrirln rlo Pocn rnn rocnortn -· - . . . - . - ·1 • . - - --. . - - 1. . .~

a la oxitetraciclina. Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,5%. Valoración de oxitetraciclina-Colocar no menos de 5 Cápsulas en el vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen, medido con exactitud, de ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar durante 3 a 5 minutos, de modo tal que la solución madre así obtenida contenga no menos de 1 50 )lg de oxitetraciclina (CnH24N209) por m l. Proceder según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen, medido con exactitud, de esta solución madre diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para producir una Dilución de Prueba con una concentración de oxitetraciclina que se supone es igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar. Valoración de nlstatlna-Proceder como se indica en Nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando no menos de 5 Cápsulas durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta veloc1dad con un volumen suficiente medido con exactitud de dimetilformamida para obtener una solución con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida una porción de esta solución, medida con exactitud, para obtener una solución madre que contenga 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente esta solución madre con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone es igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

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USP 35

Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (79 i): entre 4,5 y 7,5 en ia suspensión reconstituida según se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Valoración de oxltetraciclina-Reconstituir la Oxitetraci_,; __ ...... :_ ... _¿_: __ ·---- r .. _. _____ ;:;._ /""'\ __ ,

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~Í1i1~~~t~~~T~;~1S1f~iiru~un J:;ru~·~~·¿x~~t~~~nut·~ ;~dJd~u d~· ·~~u suspensión así obtenida, recién mezclada y sin burbujas de aire, a un matraz volumétrico adecuado, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N de modo que la solución madre así obtenida contenga no menos de 150 Jl9 de oxitetraciclina por ml y mezclar. Proceder según se Indica para oxitetraciclina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de la solución madre diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de nlstatlna-Reconstituir la Oxitetraciclina y Nistatina para Suspensión Oral según se indica en la etiqueta. Transferir un volumen medido con exactitud de la suspensión así obtenida, recién mezclada y sin burbujas de aire, a un mezclador con un volumen suficiente de dimetilformamida medido con exactitud para obtener una solución con una concentración adecuada y mezclar a alta velocidad durante 3 a 5 minutos. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida un volumen exactamente medido de esta solución para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Proceder según se indica para nistatina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución madre diluida cuantitativamente con Solución Amortiguadora No 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Oxitetraciclina Nistatina para Suspensión Ora La Oxitetraciclina y Nistatina para Suspensión Oral es una mezcla seca de Oxitetraciclina y Nistatina con uno o más amortiguadores del pH, colorantes, diluyentes, saborizantes, agentes de suspensión y conservantes adecuados. Cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta, contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209) y no menos de 90,0 por ciento ni más de 135,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades USP de Nistatina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz y a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Nistatina USP ER Oxitetraciclina USP Identificación-A una cantidad de Oxitetraciclina y Nistatina para Suspensión Oral (polvo), que equivalga aproximadamente a 50 mg de oxitetraciclina, agregar 50 ml de metano!, agitar y deJar que la mezcla sedimente. Usando el sobrenadante transparente como la Solución de Prueba, proceder como se indica para Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS DISPENSADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a la oxitetraciclina y nistatina.

Clorhidrato de Oxitetraciclina CnH24N209 · HCI 496,90 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahydroxy-6-methyl-1, 11-dioxo-, monohydrochloride, [4S(4a,4aa,5a,5aa,6f3, 12aa)]-. Monoclorhidrato de 4-(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12aoctahidro-3,5,6, 1 O, 12, 12a-hexahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo2-naftacenocarboxamida [2058-46-0]. » El qorhi~rato de Oxitetraciclina tiene una potencia equivalente a no menos de 835 ¡..tg de oxitetraciclina (C22H24N209) por mg, calculada con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u oftálmicas, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables u oftálmicas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Oxitetraciclina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 )lg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N.

La absortividad, calculada con respecto a la sustancia seca, a 353 nm está entre 88,2% y 96,8% de la correspon-

Monografías Oficiales 1 Oxitetraciclina 4683

USP 35 diente a ER Oxitetraciclina USP, teniendo en cuenta la potencia del Estándar de Referencia. B: A 1 mg, agregar 2 ml de ácido sulfúrico: se produce un color rojo claro. Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0 en una solución que contiene 1 O mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar a una presión que nc_> exceda_ de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no p1erde mas de 2,0% de su peso. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Oxitetraciclina es estéril, cumple con los requisitos para Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Oxitetraciclina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Oxitetraciclina debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bactenanas en Oxitetraciclina para Inyección. Cuando está destinado a la preparación de formas farmacé~ticas oftálmicas, está exenta de los requisitos para Endotoxmas

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnH2.N209 empleando las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 273 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxitetraciclina USP en el mismo medio, utilizando 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N para disolver el Estándar. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de CnH24N209 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 100 mg del contenido de las Cápsulas, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.

bacterianas.

Valoración-

Valoración-

Solución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar.

Solución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 1,5, Fase móvil, Preparación estqndar, Solución de aptitu~ de! sistema y Sistema cromatografico-Proceder segun se 1nd1ca en la Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de valoración~Trans!e~ir aproximadamente

44 mg de Clorhidrato de Ox1tetrac.1clina a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximadamente 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Oxitetraciclina. Calcular la cantidad, en Jlg, de oxitetraciclina (C 22 H2.N 20 9) en cada mg de Clorhidrato de Oxitetraciclina tomado, por la fórmula: 200(CP 1 W)(ru 1 rs)

Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de oxitetraciclina, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 50 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y agitar por rotación moderada hasta disolver. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar una porción de la solución a través de un filtro de 0,5 Jlm o menor tamaño de poro. Usar el filtrado como la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxitetraciclina. Calcular la cantidad, en mg, de oxitetraciclina (CnH2.N209) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

en donde los términos son los que se definen en esa

0,5(CP)(ru 1 rs)

Valoración.

donde los términos son los definidos en el Procedimiento mencionado.

Clorhidrato de Oxitetraciclina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Oxitetraciclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraCiclina (C22H24N209).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada del conte.-, nido de las Cápsulas con metano! para obtener una soluc1on que contenga 1 mg de oxitetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como la Solución de prueba, proceder según se indica en el Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193).

Clorhidrato de Oxitetraciclina, Polvo Soluble » El Polvo Soluble de Clorhidrato de Oxitetraciclina es una mezcla seca de Clorhidrato de Oxitetraciclina y uno o más excipientes apropiados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de oxitetraciclina (C22H24N209 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario oral. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP

IdentificaciónA: Agitar una cantidad de Polvo Soluble con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg de clorhidrato de oxitetraciclina por ml. Filtrar, si

4684 Oxitetraciclina

1 Monografías Oficiales

fuera necesario, para obtener una solución transparente. 0

0

~~~-~~e i~~f~~;·~~ ef~~~oJo ~7~~¡1~e~fl;~~~~, P~~t~~~i~~i~~~

(193). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatoarama de la Preoaración de valoración se corresoonde con el del cromatogra"ma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 1,5 y 3,0, en la solución obtenida como se indica en la etiqueta. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio y a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución de sulfato ácido de tetrabutilamonio, Solución de edetato disódico, Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en la Valoración en Oxitetraciclina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen del Polvo Soluble pesado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de oxitetraciclina, a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Usar el filtrado como la Preparación de

valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxitetraciclina. Calcular la cantidad, en g, de clorhidrato de oxitetraciclina (CnHz4Nz09 · HCI) en cada g de Polvo Soluble tomado, por la fórmula: 0,5(496,90 1460,44)(CP 1 VV)(ru 1 rs) en donde 496,90 y 460,44 son los pesos moleculares de clorhidrato de oxitetraciclina y oxitetraciclina, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Oxitetraciclina USP en la Preparación estándar; P es la potencia asignada, en 11g de oxitetraciclina por mg, de ER Oxitetraciclina USP; W es el peso, en g, de Polvo Soluble tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de oxitetraciclina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

USP 35 Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración de oxitetraclclina-Transferir a un separador 11n:::. r:::.ntirl-::.rl :::~~rlor••:::.rl:::. r!o 1 lnni.1ontr1 noc:::.rl:::. rnn ov:::.rtih 1rl

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Recoger la capa ácida y repetir la extraccion con tres porciones adicionales de 20 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Combinar los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con ácido clorhídrico O, 1 N de modo que la solución así obtenida contenga no menos de 1 50 11g de oxitetraciclina por ml. Proceder según se indica para oxitetraciclina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud efe esta solución diluida cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con agua para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de hidrocortisona-Proceder con el Ungüento según se indica en Valoración de hidrocortisona en

Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Bacitracina Cinc e Hidrocortisona, Ungüento Oftálmico.

Clorhidrato de Oxitetraciclina y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Acetato de Hidrocortisona es una suspensión estéril de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Acetato de Hidrocortisona en un vehículo oleoso adecuado con uno o más agentes suspensores adecuados. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3z06).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Clorhidrato de Oxitetraciclina e Hidrocortisona, Ungüento El Ungüento de Clorhidrato de Oxitetraciclina e Hidrocortisona contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP ER Hidrocortisona USP

permeables resistentes a la luz. Los envases se encuentran sellados contra alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP ER Oxitetraciclina USP Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar utilizando una muestra de 0,25 ml. Agua, Método 1 (921): no más de 1,0%, utilizando 60 ml de una mezcla de metanol y cloroformo (2:1) en lugar de metanol en el vaso de valoración. Valoración de oxitetraciclina-Transferir a un separador un volumen de la Suspensión Oftálmica medido con exactitud, agregar 50 ml de éter y agitar. Agregar 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, agitar y dejar que las capas se separen. Recoger la capa ácida y repetir la extracción con tres porciones adicionales de 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Combinar los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Proceder según se indica para oxitetraciclina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando un vo-

Monografías Oficiales

USP 35 lumen medido con exactitud de esta solución diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que, se supone, es 1gual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de acetato de hidrocortlsonaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de agua y metano] (50:50). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con

exactitud de ER Acetato de Hidrocortisona USP en una mezcla de Fase móvil y alcohol (80:20) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir a un separador que contenga 25 mL de solución amortiguadora alcalina de borato de pH 9,0 (ver en Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) un volumen de Suspensi~n Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de acetato de hidrocortisona. Extraer con cuatro porciones de 25 mL de cloroformo, filtrar cada extracto clorofórmico a través de una capa delgada de sulfato de sodio anhidro lavado con cloroformo y recoger en un matraz volumétrico de 250 ml. Lavar el sulfato de sodio con cloroformo y recoger el filtrado en el matraz volumétrico, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 25,0 mL de la solución resultante a un matraz Erlenmeyer de 50 mL y evaporar lentamente con la ayuda de calor moderado hasta que queden aproximadamente 5 ml. Agregar aproximadamente 15 mL de alcohol y evaporar lentamente hasta que queden aproximadamente 5 ml. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con una mezcla de Fase móvil y alcohol (80:20) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 235 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1 ,7 y la desviación estándar relativa de inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C23H3206) en cada ml de la Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: 500( e 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Hidrocortisona USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Suspensión Oftálmica tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina 8, Insertos Vaginales Los Insertos Vaginales de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de las cantidades decla»

1 Oxitetraciclina

4685

r~das de oxitetraciclina (CnH24N209) y de polimixma B.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, de Insertos Vaginales en polvo. ~n un frasco con tapón con perforación capifar a una pres1on que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Valoración de oxltetracicllna-Colocar no menos de 5 Insertos Vaginales en el vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de áci~o clorhíd~ico O, 1 N, de modo que la solución madre obtemda despues de mezclar durante 3 a 5 minutos contenga no r:neno~ d~ 150 ¡.tg de oxite.tr~ciclina por ml. Proceder s~gun se. 1nd1ca p~ra ox1tetrac1clina en Antibióticos-ValoraClones M1crobJOiog1cas (81 ), usando un volumen, medido con exac~itud, de es~a solución diluida cuantitativamente y en dlluc1ones sucesivas con agua para obtener una Dilución de Pruebe: con una con~entración de oxitetraciclina que se supone 1gual a la med1ana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmlxina B-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 5 Insertos Vaginales. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 000 Unidades USP de Polim1xina B a un embudo equipado con un filtro de membrana resistente al disolvef!te (tama~o de poro de 1 ¡.tm o menor). Lavar el polvo con cmco por~1ones de 20 ml de acetona, aplicando vacío, y desechar el filtrado acumulado. [NOTA-Si fuera necesario laya~ el polvo con por~iones adicionales de acetona para ' el1m1nar el color amanllo.] Transferir cuidadosamente el filtro y el P?lvo lavado a un vaso de precipitados que contenga aproximadamente 400 mL de Solucion Amortiguadora N° 6 (ver Antibióti~os-Valora~iones Microbiológicas (81)) y mezclar. Transfem ,el. contemdo del vaso de precipitados a un matraz volumetnco de 500 mL con ayuda de Solución Amortiguadora N° 6, diluir ~ volu~e~ con el mis.mo ~isolvente y ~~z.clar. Procede:r segun. se 1~d~ca para pollmixma B en Antiblotlcos-Val.oraCJones M1c~ob1ologicas (81 ), utilizando un volumen, med1do con exactitud, de esta solución diluida cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 6 para producir una Dilución de Prueba cor: una concent~ación de pol!mixina B que se supone que es 1gual a la med1ana de los n1veles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B, Polvo Tópico » El Polvo Tópico de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 120,0 por ciento de fas cantidades declaradas de oxitetraciclina (CnH24N 20 9) y polimixina B, en una base adecuada de polvo fino.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con

4686 Oxitetraciclina 1 Monografías Oficiales

USP 35

y desechando

perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de

gar durante 1O minutos, decantando

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transparente. Lavar el residuo con vanas porciones de 1O mL

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de 2,0% de su peso. Valoración de oxltetraciclina-Transferir una cantidad de Polvo Tópico pesada con exactitud a un vaso de vidrio para mezcladora que contenga un volumen suficiente, medidO con exactitud, de ac1do clorhldnco u, 1 1\1 para producir una solución madre que contenga no menos de 150 )lg de oxitetraciclina por ml y mezclar a alta velocidad durante 3 a 5 minutos. Proceder según se indica para oxitetraciclina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen medido con exactitud de esta solución diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de oxitetraciclina que, se supone, sea igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de pollmlxlna 8-Transferir una cantidad de Polvo Tópico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1O 000 Unidades USP de Polimixina B, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar 15 ml de acetona y 0,05 ml de ácido clorhídrico y revolver. Agregar 20 ml de acetona y centrifugar durante 1 O minutos. Decantar y desechar el l1quido transparente. Agregar 15 ml de acetona y 0,05 ml de ácido clorhídrico al residuo, mezclar, agregar 20 ml de acetona y centrifugar durante 1 O minutos, decantando y desechando el líquido transparente. [NOTA-Tener cuidado de no desechar ningún residuo con el líquido transparente.] Agregar 5 ml de Solución amortiguadora N° 6 al residuo y mezclar. Transferir la mezcla a un matraz volumétrico de 1 00 ml con ayuda de la Solución Amortiguadora N° 6, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Proceder según se indica para polimixina B en AntibióticosValoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución madre diluida cuantitativamente con Solución Amortiguadora No 6 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que, se supone, sea igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina 8, Ungüento El Ungüento de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina (C22H24N209), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de polimixina B. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 1 O ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración de oxltetraciclina-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración de oxitetraciclina en

el éter

de acetona, centrifugando, decantando y desechando cada lavado hasta que desaparezca el color amarillo del residuo. [NOTA-Tener cuidado de no eliminar residuo con los lavad.os.l_Agre.9a: ~1 residu.o 0,2 ml de polis.orb~~~ 80 y ~~~Lial.

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ml con ayuda de la Solución Amortiguadora N° 6, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiologicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución diluido cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 6 para producir una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que se supone que es igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Oxitetraciclina Y. Sulfato de Polimixina 8, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B es un ungüento esteril que contiene Clorhidrato de Oxitetraciclina y Sulfato de Polimixina B. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oxitetraciclina; y no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de polimixina B.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitetraciclina USP ER Sulfato de Polimixina B USP Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751 ). Valoración de oxltetraclclina-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración de oxitetraciclina en Clorhidrato de Oxitetracic!ina e Hidrocortisona, Ungüento.

Valoración de pollmlxlna B-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración de polimixina 8 en Clorhidrato de Oxitetrocic!ina y Sulfato de Polimixina 8, Ungüento.

Oxitocina CYIQNCPLG c43H66N12012s2

1 oo7, 19

Clorhidrato de Oxitetraciclina e Hidrocortisona, Ungüento.

Oxytocin. Oxitocina

Valoración de polimixina B-Transferir una cantidad de Ungüento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O 000 Unidades USP de Polimixina B, a un tubo de centrífuga de 15 ml, agregar 1 O ml de éter, mezclar y centrifugar durante 1 O minutos. Decantar y desechar el éter transparente. Lavar el residuo con 1 O ml de éter, centrifu-

» La Oxitocina es una hormona nonapeptídica que tiene la propiedad de provocar la contracción del músculo liso uterino y de las células mioepiteliales de la glándula mamaria. Se prepara

[50-56-6].

USP 35

por síntesis. Su actividad oxitócica no es menos de 400 Unidades USP de Oxitocina por mg. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente de vidrio Tipo 1, en un refrigerador.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitocina USP ER Identificación de Oxitocina USP

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento bacteriano total no excede de 200 ufc por g. Para productos de origen animal, cumple también con los requisitos de las pruebas de ausencia de Salmonel/a spp y Escherichia co/i.

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de oxitocina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Realizar una de las siguientes pruebas: B: Resonancia Magnética Nuclear-[NOTA-Las concentraciones de Oxitocina en la Solución estándar y la Solución de prueba deben ser las mismas (dentro de 5%) pero se pueden ajustar basándose en la calidad del espectro obtenido. Se deben obtener los espectros bajo las mismas condiciones tanto para la Solución estándar como para la Solución de prueba. Los espectros obtenidos son de suficiente calidad para permitir la cuantificación de los integrales de las resonancias que se especifican a continuación. Los integrales y espectros de la Solución estándar y la Solución de prueba se pueden repetir y promediar.] Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 5, ODisolver 27,6 g de fosfato monobásico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 5,0 ±O, 1, diluir a 1000 mL con agua y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución (aproximadamente 1 mL) de 1 O mg por mL de ER Identificación de Oxitocina USP en So/ucion amortiguadora de fosfato de sodio de pH 5,0. Liofilizar hasta sequedad, volver a disolver en óxido de deuterio, volver a liofilizar, disolver de nuevo en óxido de deuterio y liofilizar una vez más, (para reemplazar hidrógenos intercambiables con deuterio). Disolver en 1 mL de óxido de deuterio que contenga 0,5% v/v de sal sódica del ácido (2,2, 3, 3-(d4)-3-(trimetilsilil)propiónico (TSP, por sus siglas en inglés) como una referencia de desplazamiento químico. Solución de pruebo-Preparar una solución (aproximadamente 1 mL) de 1 O mg por mL de Oxitocina en Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 5,0. Proceder según se indica para la Solución estándar. Procedimiento-Obtener un espectro RMN de protones de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Los espectros de ambas soluciones son cualitativamente y cuantitativamente similares, y todas las resonancias a partir del espectro de la Solución estándar están presentes en el espectro de la Solución de prueba y tienen los mismos valores de desplazamiento químico (±0, 1 ppm). Identificar cualquier otra resonancia en el espectro de la Solución de prueba que no esté presente en el espectro de la Solución estándar. Los integrales de los picos de acetato y óxido de deuterio a 1, 9 ppm y 4,9 ppm pueden diferir cuantitativamente en los espectros de la Solución estándar y de la Solución de prueba. C: Contenido de aminoácidos-Usar un procedimiento validado, adecuado (ver Artículos Obtenidos por BiotecnologíaAnáfisis de Aminoácidos (1 052)). Soluciones estándar-Preparar una solución con cantidades equimolares conocidas de L-alanina, L-arginina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-tirosina y L-valina con la mitad de la

Monografías Oficiales

1 Oxitocina 4687

cantidad equimolar de L-cistina. Para la validación del mét?do, usar un estándar interno apropiado, tal como norleuCina. Preparar por separado una solución equimolar de L-triptófano. . Sf!l~~ión de prueba-:-[NOTA-Las siguientes condiciones de h!drol1s1s y co~centrac1one_ss_e pueden modificar dependiendo del metodo de anal1s1s empleado.] Transferir a un recipiente adecuado aproximadamente 64 mg de Oxitocina pe~ados con exactitud, y d_i~olver en 1 ,O mL de agua. Trans: fem O, 1 O mL de esta soluc1on a un tubo de hidrólisis al vacío, agregar 2,0 mL de ácido clorhídrico 6 N, evacuar el tubo y calentar durante 16 horas a 120°. Transferir O 1 O mL del hidrolisado así obtenido a un recipiente adecuad~, agregar 1 mL de agua y liofilizar. Disolver y diluir a un volumen adecuado en una solución amortiguadora adecuada para el análisis de aminoácidos. Procedimiento-inyectar en el analizador de aminoácidos volúmenes iguale~ de las_ Soluciones estándar y de la Solución de pru~ba,, Y. med1r y reg1strar las r~spuestas para cada pico de am111oaC1do. Expresar el contenido de cada aminoácido en moles. Calcular las proporciones relativas de los aminoácidos, tomando 1/6 de la suma del número de moles de ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, glicina isoleucina y leucina como igual a 1. Los valores caen dentr~ de los siguientes límites: ácido aspártico: 0,90 a 1,1 O; ácido glutámlc?: 0,90 a 1,10; pr?lina: ~,90 a 1,10; glicina: 0,90 a 1,10; leuc1na: 0,90 a 1,1 O; 1Soleuc111a: 0,90 a 1,1 O; tirosina: O 7 a 1,05; media cistina: 1,4 a 2, l. Se encuentran no más q~e trazas de otros aminoácidos. Contenido de ácido acético (503): entre 6% y 10%. So!uci~n de Prueba-Transferí~ aproximadamente 15 mg de Ox1toC1na, pesados con exact1tud, a un matraz volumétrico de 1O mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Impurezas comunes-La suma de las respuestas de impurezas en el cromatograma de la Preparación de valoración obtenidas en la Valoración no es mayor de 5% del área del pico de oxitocina.

ValoraciónFose móvil A-Preparar una solución amortiguadora de fosfato monobásico de sodio O, 1 M. Fase móvil B-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de aceton1tnlo en agua (1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Disolver 5,0 g de clorobutanol en 5 O mL ácido acético glacial, agregar 5,0 g de alcohol 1 Í g de acetato de sodio y 1000 mL de agua, y mezclar. ' ' P~eparación es_tán1ar-Disoiver el contenido completo de un v1al de ER Ox1toc111a USP en un volumen conocido de Diluyente. [NOTA-Se puede diluir la solución, en la medida que sea necesario, hasta un intervalo de concentración de trabajo para la valoración.] . Preparación de va/oración-Disolver en Diluyente una cantidad~ yesada con exact1tud, ?e Oxitocina para obtener una soluCion que contenga aproximadamente 1 O Unidades USP de Oxitoc111a por ml. Sistema _cromatogr~fic? (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de ilqUidos con un detector de longitud de onda variable ajustado a 220 nm y una columna de 12,0 cm x 4,6. rellena con m_aterial L1 de 5 11m, programado pa~a sum1n1strar mezclas van~bles de Fase móvil A y Fase Mov1/ B.. La colum~a se ma_nt1ene a temperatura ambiente y la veloe~d~d de fiUJC? aproximadamente a 1,5 ml por minuto. Equilibrar el s1stema con una mezcla de 70% Fase móvil A y 3~ro Fas~ móvil B. Después ?,e cada inyecc_ión de PreparaC/on estandar y de PreparaC/on de valoracion la composición de la fase móvil se modifica linealmente durante los siguientes 20 minutos para quedar compuesta por una mezcla de 50% Fase móvil A y 50% Fase móvil B. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar los cromatogramas según se indica en .~1 Procedimiento., Ajustar la velocidad de flu¡o o la compos1C10n de la Fase movil de modo que

n:m

4688 Oxitocina

1 Monografías Oficiales

oxitocina tenga un tiempo de retención de aproximadamente 1 O minutos v clorobutanol entre 1 S v 1 7 minutos_ 1a resolución, R, entre- el pico de oxitocina y e( pico más cer-cano no es menor de 1 ,S; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para oxitocina. I':'IULr::._;¡lll¡c:IIÍu-:llyt:LLCll t-JUI ~t:fJClldUU t:ll t:Í LIUIIIdLÚ91dÍO

USP 35

Oxitodna, Solución Nasal » La Solución Nasal de Oxitocina, es una solución de Oxitocina en un diluyente adecuado. Conti.ona rnncor\1-:::an+nr '"''"-' ' ' -

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I,A

tres volúmenes iguales (aproximadamente 100 Jll) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, y registrar los cromatogramas según se describe en Sistema cromatográfico. Identificar los picos y determinar el área del pico de oxitocina. Calcular la potencia de oxitocina en Unidades USP de Oxitocina por mg, por la fórmula:

una forma adecuada para la administración nasal. Cada mL de Solución Nasal de Oxitocina posee una actividad oxitócica de no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la actividad declarada en Unidades USP de Oxitocina.

C(ru 1 rs)( V 1 W')

Envasado y almacenamiento-Preservar en envases adecuados para administrar el contenido por rocío dentro de las cavidades nasales con el paciente en posición vertical o por instilación en forma de gota. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para administracrón intranasal. Etiquetar indicando el origen del producto (animal o sintético) y el animal usado, si fuera de origen animal.

en donde e es la concentración, en Unidades USP de Oxitocina por ml, de la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas promediadas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; V es el volumen de la solución de muestra en la que se disuelve la muestra; y W es la cantidad, en mg, de oxitocina disuelta en la solución de muestra.

Oxitocina, Inyección » La Inyección de Oxitocina es una solución estéril de Oxitocina en un diluyente adecuado. Cada mL de Inyección de Oxitocina posee una actividad oxitocica de no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la actividad declarada en Unidades USP de Oxitocina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o en envases de plástico adecuados. Etiquetado-Etiquetar indicando su actividad oxitócica en Unidades USP de Oxitocina por ml. Etiquetar indicando también el origen animal si es de origen natural, o indicando que es sintética.

Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP ER Oxitocina USP

>-

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 35,7 Unidades USP de Endotoxinas por Unidad USP de Oxitocina. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Proceder según se indica en Oxitocina excepto que se debe usar Inyección no diluida como Preparación de valoración y dejar que transcurran no menos de 25 minutos entre las inyecciones. Calcular la potencia en Unidades USP de Oxitocina por ml, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxitocina USP ER Vasopresina USP pH (791 ): entre 3,7 y 4, 3. Actividad vasopresora (cuando la etiqueta del producto indica que es de origen animai)-Proceder según se indica en Valoración en Vasopresina, pero usar una Solución estándar de ER Vasopresina USP que contenga O, 1 Unidades USP de Vasopresina por ml y una solución de prueba, preparada diluyendo un volumen de Solución Nasal a una concentración de 1 O Unidades USP de Oxitocina por m l. La actividad vasopresora de la solución de prueba no es más de O, 1 Unidades USP de Oxitocina por ml.

ValoraciónFase móvil A, Fase móvil 8, Diluyente, Preparación estándar

y Sistema cromatográfico---Proceder como se indica en Valoración en Oxitocina. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente en Diluyente un volumen medido con exactitud de Solución Nasal para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O Unidades USP de Oxitocrna por m l. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo tres volúmenes iguales (aproximadamente 100 Jll) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la potencia, en Unidades USP de Oxitocina por ml, en la porción de Solución Nasal tomada, por la fórmula: e(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en Unidades USP de Oxitocina por ml, de ER Oxitocina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas medias de los picos obtenidos a partir de la oxitocina con la Preparación de valoración y con la Preparación estándar, respectrvamente.

e(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en Unidades USP de Oxitocina por ml, de la Preparación estándar; y ru y r5 son los valores medios de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Oxprenolol

C,sHnNO, · HCI 301,81 2-Propanol, l.-( o-allyloxyphenoxy)- 3-isopropyla mi no-, hydrochlorrde.

USP 35 Clorhidrato de 1-(o-aliloxifenoxi)-3-isopropilamino-2-propanol [6452-73-9].

El Clorhidrato de Oxprenolol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de C, 5 H23 N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales

1 Oxprenolol 4689

Valoración-Disolver aproximadamente 450 mg de Clorhidrato de Oxprenolol, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético glacial. Agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR, y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente mediante un sistema de electrodos de vidrio-calomel (con un puente salino de una solución saturada de cloruro de litio en ácido acético glacial). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 30,18 mg de C1sHnNOJ · HCI.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oxprenolol USP

Transparencia de la solución-Disolver 1 g en 1 O ml de agua: la solución es transparente.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución de la sustancia responde a las pruebas de Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,0 y 6,0 en una solución (1 en 1 0). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 3 g al vacío a 60° durante 6 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%.

Pureza cromatográficaDisolvente de dilución-Preparar una mezcla de cloroformo y alcohol deshidratado (1: 1 ). Solución estándar A-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en Disolvente de dilución que contenga 20 mg por ml. Solución estándar 8-Diluir un volumen medido con exactitud de Solución estándar A cuantitatiyamente y si. fu~~a necesario en diluciones sucesivas con Disolvente de dliuoon hasta obtener una solución que contenga 0,08 mg por ml. Solución de prueb~-Transferir .200 mg a u~ m.a,traz y~lu­ métrico de 1 O ml, d1solver en Disolvente de dliuoon, dilu1r a volumen con Disolvente de dilución y mezclar. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 J.!L de la Solución de prueba y de las Soluciones estándar spbre la línea inicial de una placa adecuada para cromatograf1a de capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, previamente lavada con meta.nol hasta que el frente del disolvente alcance la parte supenor de la placa, secada primero al aire y luego a 1 00~ .durante 20 minutos y enfriada en un desecador. Perm1t1r que las manchas se sequen. Recubrir una cámara para cromatografía adecuada con p_a-. pel de filtro, saturar el papel con 100 ml de. un~ f.ase m'?vil constituida por una mezcla de a.cetato de etilo, ac1do acetico glacial y agua (15:5:5) y deJar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en la cámara y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido apr?ximadamente tres ,cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la camara y secar a 1 ooo durante 15 minutos. Rociar la placa uniformemente con un reactivo de detección constituido por una mezcla recién preparada de volúmenes iguale.s, de solución d~ f~rri­ cianuro de potasio (1 en 1 00) y solue1on de cloruro femco (1 en 5). Secar la placa en una corriente de aire tibio durante aprox~mada;nente 5 min~tos o hasta ver una mancha de la Solucion estandar B. Exammar los cromatogramas en luz común: el valor RF de la mancha principal de la Solución de prueba corresponde a! de la mancha o~t~nida a partir de la Solución estándar. A. Nmguna m~_ncha d1st1nta de la mancha principal obten1da de la Soluc1?n ~e prueba .excede en tamaño o intensidad la mancha pnnCipal obtemda de la Solución estándar 8 (0,4%, correspondiente a 0,2% de compuestos relacionados, cuyos factore~ de respuesta son aproximadamente el doble del de clorhidrato de oxprenolol).

Clorhidrato de Oxprenolol, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Oxprenolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 de la cantidad declarada de clorhidrato de oxprenolol (C1sH23N03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oxprenolol USP Identificación-Transferir una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de oxprenolol, a un tubo de ensayo adecuado que contenga aproximadamente 5 ml de agua. Agitar la mezcla durante aproximadamente 1 minuto y dejar que sedimente. Usar el sobrenadante transparente como solución de prueba. Preparar una Solución estándar que contenga 20 mg de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP por ml. Aplicar por separado porciones de 1 J.!L de la solución de prueba y de la Solución estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Recubrir con papel de filtro una cámara adecuada para cromatografía, saturar el papel con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, ácido acético glacial y agua (15:5:5) y dejar en reposo durante aproximadamente 30 minutos. Colocar la placa en la cámara y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara y secar a 1 ooo durante 15 minutos. Rociar la placa uniformemente con un reactivo de detección constituido por una mezcla recién preparada de volúmenes iguales de solución de ferricianuro de potasio (1 en 1 00) y solución de cloruro férrico (1 en 5). Secar la placa con una corriente de aire tibio durante aproximadamente 5 minutos. Examinar los cromatogramas en luz común: el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C15 H23 N0 3 • HCI, a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 272 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1sHnNOJ · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

4690 Oxprenolol

1 Monografías Oficiales

Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 80 mg de clorhidrato de oxprenolol. Agregar 80 ml de un Disolvente de dilución constituido por una mezcla de metano! y ácido clorhídrico O, 1 N (9:1) y a~ii..at 1\I'CL~ttiLattlt:ltle UuJa11lt:: i ituta. Liiiui1 a vuiulllt=ll LUII Disolvente de dilución y mezclar. Filtrar, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 25,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Disolvente de dilución y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución de valoración y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en el mismo disolvente, con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm, y también a 300 nm, utilizando Disolvente de dilución como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH23N03 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en la Soluc1ón estándar; y Au y As son las diferencias entre las absorbancias a 274 nm y a 300 nm de la solución de valoración y de la Solución estándar, respectivamente.

USP 35 Reemplazar las alícuotas retiradas para análisis con porciones recién preparadas de ~..,1cdio de disolución.] Tolerancias--Las cantidades disueltas de CsH23N03 · HCI como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1, en Medio 1, en Medio 3, en Medio 7 en Medio

ácido de disolución de disolución de disolución

Cantidad disuelta entre 15% y 45% entre 30% y 60% entre 50% y 80% no menos de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Proceder como se indica en el Procedimiento para uniformidad de contenido en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación en Clorhidrato de Oxprenolol, Tabletas. Valoración-Determinar el valor medio de los contenidos de CsH23N03 · HCI de las Tabletas según se indica en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación en Clorhidrato de Oxprenolol, Tabletas.

Oxtrifilina DCI:

Teofilinato de Colina

Clorhidrato de Oxprenolol, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Oxprenolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de oxprenolol (CsHnN03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Oxprenolol USP Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación en Clorhidrato de Oxprenolol, Tabletas. Disolución (711 )Medio ácido: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Medio de disolución: fluido intestinal simulado RS (sin enzima); 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempos: 1 hora en Medio ácido; 1, 3 y 7 horas en Medio de disolución.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sH23N03 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 272 nm, de la primera solución en análisis, adecuadamente diluida con Medio ácido, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en el mismo medio. Transferir rápidamente la canastilla que contiene la Tableta al Medio de disolución. Después de 1; 3 y 7 horas, respectivamente, extraer 9,0 ml de la solución de prueba y determinar la cantidad disuelta de C,sH23N03 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 272 nm, de la solución en análisis, adecuadamente diluida con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Oxprenolol USP en el mismo medio. [NOTA-

C12H21Ns03 283,33 Ethanaminium, 2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-, salt with 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1 H-purine-2,6-dione. Sal de colina con teofilina (1 :1) [4499-40-5]. » La Oxtrifilina contiene no menos de 61,7 por ciento y no más de 65,5 por ciento de teofilina anhidra (C1HsN402), calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxtrifilina USP Identificación-Disolver aproximadamente 1 g en 20 ml de agua y utilizar la solución para las pruebas siguientes. A: Agregar 5 ml de yodomercuriato de potasio SR a 1 O ml de la solución de prueba: se forma un precipitado amarillo pálido (presencia de colina). B: Agregar 5 gotas de hidróxido de amonio 6 N y 5 ml de nitrato de plata SR a 1 O ml de la solución de prueba: se forma un precipitado gelatinoso que coagula por calentamiento (presencia de teofilina). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 185° y 189°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 80° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,3%. Cloruros (221 )-Una¡orción de 0,50 g no presenta más cloruro que la cantida correspondiente a 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,02%). Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de cloroformo, alcohol y ácido fórmico (88:1 0:2).

Monografías Oficiales

USP 35

1 Oxtrifilina 4691

Solución estándar: una mezcla de cloroformo, alcohol y ácido fórmico (88:1 0:2). Fase móvil: una mezcla de cloroformo, alcohol y ácido fórmico (88: 1 0:2). Visualización: l. Contenido de colina-Disolver aproximadamente 900 mg de Oxtrifilina, pesados con exactitud, en 50 ml de agua, agregar 4 gotas de una solución preparada mediante disolución de 30 mg de rojo de metilo en 100 ml de metano! con el agregado de 15 ml de solución de azul de metileno (1 en 1 000) y mezclar. Mezclar y valorar con ácido sulfúrico O, 1 N SV hasta un punto final púrpura. Cada ml de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 12,12 mg de CsH1sN02. El contenido de colina (CsH1sN02) se encuentra entre 652 mg y 693 mg por g de C1HsN402 encontrado en la Valoración. Conservar la solución final para la Valoración de teofilina. Valoración de teofllina-Agregar 35 ml de nitrato de plata SR a la solución reservada en Contenido de colina, agitar por rotación moderada para favorecer la precipitación completa y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta un punto final verde. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 18,02 mg de C1HsN402.

Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de oxtrifilina, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Oxtrifilina, Tabletas de Liberación Retardada. Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN40 2 en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

Oxtrifilina, Solución Oral

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando el contenido de oxtrifilina y el contenido de teofilina anhidra.

» La Solución Oral de Oxtrifilina contiene una cantidad de oxtrifilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar la Solución Oral indicando el contenido de oxtrifilina y el contenido de teofilina anhidra.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxtrifilina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención que presenta la teofilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el que presenta la teofilina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoracion.

B: Colocar un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de oxtrifilina, en un separador de 60 ml que contenga 1 ml de ácido acético glacial y 40 ml de cloroformo. Ag1tar durante 1 minuto, dejar que las fases se separen, filtrar la fase inferior a través de algodón seco y recoger en un vaso de precipitados de 1 00 m l. Transferir una porción de la solución clorofórmica, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de oxtrifilina, a una cápsula de porcelana y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con la ayuda de una corriente de aire seco. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico y 1 00 mg de clorato de potasio, evaporar en un baño de vapor hasta sequedad e invertir la cápsula sobre un vaso que contenga unas gotas de hidróxido de amonio 6 N: el residuo adquiere un color púrpura. pH (791 ): entre 6,4 y 9,0. Contenido de alcohol (si estuviera presente), Método 1 (611 ): entre 90,0% y 115,0% de la cantidad declarada, siendo esta cantidad no más de 20,0% de C2HsOH.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Oxtrififina, Tabletas de Liberación Retardada.

(180, 17 1 283,33)(C 1 V)(ru

1 rs)

en donde V es el volumen tomado en ml de la Solución oral para preparar la Preparación de valoración y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Oxtrifilina, Tabletas » Las Tabletas de Oxtrifilina contienen una cantidad de Oxtrifilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402).

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxtrifilina USP

Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración presenta un

pico principal para teofilina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1HsN402 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 270 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxtrifilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1H 8 N402 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en agua para obtener 1 000 ml y ajustar con hidróxido de potasio O, 1 N hasta un pH de 5,8 ±O, l. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y metano! (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades apropiadas de ER Oxtrifilina USP y teobromina en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 y 0,3 mg por ml, respectivamente. Diluir esta solución cuantitativamente con agua, en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 60 11g de ER Oxtrifilina USP por ml y aproximadamente 30 11g de teobromina por ml. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxtrifilina USP y diluir cuantitativamente con agua, en diluciones sucesivas si fuera necesa-

4692 Oxtrifilina 1 Monografías Oficiales rio, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración-Colocar 1 O Tabletas en un ma-

traz volumétrico de 1000 mL y agregar aproximadamente 700 mL de agua. Calentar en un baño de vapor con agitación ocasional, hasta que se hayan desinteqrado las Tabletas. Entriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, un volumen de esta solución medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de Oxtrifilina, diluir con agua a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención rerativos son aproximadamente 0,7 para teobromina y 1,O para teofilina, y la resolución, R, entre los picos de teobromina y teofilina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. [NOTA-Los picos principales registrados en los cromatogramas representan la parte de teofilina de la oxtrifilina.] Calcular la cantidad, en mg, de C1HaN402 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

USP 35

~n/r~~~ad~ee7~~~?;r:C~~~~~a~o~;{ g;~frfl~,e; s~agb~;t;se ~~dLi~~r~~ cion Retardada, comenzando donde dice "agregar 1 O mL de

metanol".

Disoludón (711 )PRIII=RA 1 (nrlr;t nrnrl11rtA<:: Ptin1 u::::~.t.1rfn<:: rnmf"\ t~hiAtAc:

Tiempos y Toleranciasnempo (horas) 1 3 5 7

(180, 17 1 283,33)(20( 1 V)(ru 1 rs) en donde 180,17 y 283,33 son los pesos moleculares de teofilina anhidra y oxtrifilina, respectivamente; Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Oxtrifilina USP en la Preparación estándar; V es el volumen de solución tomado, en mL, para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de teofilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Oxtrifilina, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Oxtrifilina contienen una cantidad de oxtrifilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando el contenido de oxtrifilina y el contenido de teofilina anhidra. El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto.

Estándares de referencia USP (11 )ER Oxtrifilina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención de la teofilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la teofilina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir una cantidad de Tabletas finamente molidas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de oxtrifilina, a

rlt:l

400 mg)-Si el producto cumple con -est~ prueb~, ~1 etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Proceder según se indica en Método 8 en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, excepto que se debe usar la Tabla de Aceptación 2. Solución amortiguadora de pH 7,5-Transferir 27,22 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 4 litros, agregar 1 litro de agua y 816 mL de hidróxido de sodio 0,2 N, y diluir con agua para obtener aproximadamente 3800 ml. Ajustar con h1dróxido de sodio 0,2 N o ácido fosfórico a un pH de 7,5 y diluir a volumen con agua. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N para la primera hora, después solución amortiguadora de pH 7,5; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Procedimiento-Determinar la cantidad de C,2H21Ns03 disuelta a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas con Medio de disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Oxtrifilina USP en el mismo Medio.

Cantidad disuelta entre 5% y 30% entre 50% y 70% entre 65% y 85% no menos de 75%

PRUEBA 2 (para productos etiquetados como tabletas de 600 mg)-S1 el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Proceder según se indica en Método 8 en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, excepto que se debe usar Tabla de Aceptación 2. Solución amortiguadora de pH 7,5, Medio, Aparato y Procedimiento--Proceder según se mdica en la Prueba 7. Tiempos y ToleranciasTiempo (horas) 1 3 7

Cantidad disuelta entre 1 5% y 40% entre 50% y 70% no menos de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Proceder según se indica en la Valoración en Oxtrifilina, Tabletas de Liberación Retardada, empleando Oxtrifilina, Tabletas de Liberación Prolongada.

Oxtrifilina, Tabletas de Liberación Retardada Las Tabletas de Liberación Retardada de Oxtrifilina contienen una cantidad de oxtrifilina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1H8N402). »

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas para declarar el contenido de oxtrifilina y el contenido de teofilina anhidra. La etiqueta indica que las Tabletas tienen recubrimiento entérico. Estándares de referencia USP (11 )ER Oxtrifilina USP IdentificaciónA: El tiempo de retención de la teofilina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la teofilina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir una cantidad de Tabletas finamente molidas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de oxtrifilina, a un tubo de ensayo adecuado, a9regar 1 O mL de metano!, agitar en un mezclador por vórt1ce durante varios minutos y filtrar para obtener la solución de prueba. Aplicar 1 O ¡.tL de la solución de prueba y 1O ¡.tL de fa solución estándar de ER Oxtrifilina USP en metano! que contenga 1 O mg por mL a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, alcohol y ácido fórmico (88:1 0:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Observar la placa bajo luz UV de onda corta: la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde en color, tamaño y valor RF con la producida por la Solución estándar. Desintegración (701 )-Probar las Tabletas según se indica para Tabletas con Recubrimiento Entérico (ver Desintegración (701 )): las tabletas no se desintegran después de 30 minutos de agitación en fluido gástrico simulado SR; continuar la agitación en fluido gástrico simulado SR durante 30 minutos adicionales: las tabletas pueden desintegrarse durante este periodo; si todas las tabletas no se han desintegrado, colocar la canastilla en fluido intestinal simulado SR y poner en funcionamiento el aparato: todas las tabletas se desintegran dentro de los 90 minutos (2,5 horas de tiempo total de desintegración). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en agua para obtener 1000 mL y ajustar con hidróxido de potasio O, 1 N hasta un pH de 5,8 ±O, l. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y metano! (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

Monografías Oficiales 1 Oxtrifilina 4693 Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Oxtrifilina USP y diluir cuantitativamente con agua, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de valoración--Colocar 1 O Tabletas en un matraz volumétrico de 1 000 mL y agregar aproximadamente 700 mL de agua. Calentar en un baño de vapor con agitación ocasional, hasta que se hayan desintegrado las Tabletas. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir un volumen de esta solución de muestra medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de Oxtrifilina, a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades aprop1adas de ER Oxtrifilina USP y teobromina en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg y 0,3 mg por mL, respectivamente. Diluir esta solución cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas con agua, para obtener una solución que contenga aproximadamente 60 Jlg de ER Oxtrifilina USP por mL y aproximadamente 30 ¡.tg de teobromina por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de teobromina y teofilina no es menor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para teobromina y 1,O para teofilina. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. [NOTA-Los picos principales registrados en los cromatogramas representan la parte de teofilina de la oxtrifilina.] Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN402 por Tableta tomada por la fórmula: '

(180, 17 1 283,33)(20( 1 V)(ru 1 rs)

en donde 180,17 y 283,33 son los pesos moleculares de teofilina anhidra y oxtrifilina, respectivamente; Ces la concentración, en Jlg por mL, de ER Oxtrifilina USP, en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de solución de muestra tomado para la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos de teofilina obtenidas a partir de la P~eparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4694 Paclitaxel

1 Monografías Oficiales

USP 35

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4

PolJditolJxel

Unidades USP de Endotoxinas por mg de paclitaxe!.

Agua, Método le (921 ): no más de 4,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. ___ • __ , ____ _. __ '----~--.&.--

,_...,IIIIIIIIJi-~.;¡,

C47Hs,N0,4 853,91 Benzenepropanoic acid, ,8-(benzoylamino)-a-hydroxy-, 6, 12b-bJs(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9, 1 O, 11, 12, 12a, 12b-dodecahydro-4, 11-dihydroxy-4a,8, 13,1 3-tetramethyl-5-oxo-7, 11-methano-1 H-cyclodeca[3,4]benz[1 ,2-b] oxet-9-yl ester, [2aR-[2aa,4f3,4af3,6f3,9a(aR*,f3S*), 11 a, 12a, 12aa, 12ba]]-. (2aR,4S,4aS,6R,9S, 11 S, 12S, 12aR, 12bS)-1 ,2a,3,4,4a,6,9, 1 O, 11, 12, 12a, 12b-Dodecahidro-4,6,9, 11, 12, 12b-hexahidroxi-4a,8, 1 3,1 3-tetrametil-7, 11-metano-SH-ciclodeca[3,4]-benz[1 ,2-b]oxet-5-ona 6, 12b-diacetato, 12-benzoato, 9-éster con (2R, 35)-N-benzoil-3-fenilisoserina [33069-62-4]. » El Paclitaxel contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C1Hs, N0,4, calculado con respecto a la sustancia anhidra, exenta de disolvente. Precaución-El Paclitaxel es citotóxico. Se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Paclitaxel y la exposición de la piel a dicha sustancia.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-El etiquetado indica el tipo de proceso usado para producir el material y la prueba de Compuestos relacionados con la que cumple el material.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Paclitaxel USP ER Compuesto Relacionado A de Paclitaxel USP Cefaloma ni na. ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP 1 0-Deacetil-7-epipaclitaxel. ER Mezcla de Impurezas de Paclitaxel USP Es una mezcla de paclitaxel y los siguientes compuestos relacionados: análogo propílico, cefalomanina, análogo sec-butílico, análogo n-butnico, análogo bencílico, baccatin VI, análogo pentílico y 7 -epipaclitaxel.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Rotación específica (781 S): entre -49,0° y -55,0° a 20°, calculada con respecto a la sustancia anhidra, exenta de disolvente. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en metanol. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g. Cumple con los requisitos de las pruebas para determ1nar la ausencia de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp y Escherichia coli.

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11 ..o;II.,.¡.._IIIVIIIII .... ú....,,;.,---

PRUEBA 1 (PARA MATERIAL QUE DECLARA ESTAR AISLADO DE FUENTES NATURALES)-Si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 1 de Compuestos relacionados de la USP. Diluyente-Preparar según se indica en la Valoración. Solución A-Preparar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Solución 8-Preparar agua filtrada y desgasificada. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en metanol cantidades, pesadas con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Paclitaxel USP y ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 O ¡.¡g de cada uno por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución estándar-Disolver en Diluyente con ayuda de ultrasonido, una cantidad, pesada con exactitud, de ER Paclitaxel USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L43 de 5 J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,6 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

0-35 35-60 60-70 70-80

35 35-780 80-735 35

65 65-720 20-765 65

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente O, 78 para el compuesto relacionado A de paclitaxel y 0,86 para el compuesto relacionado B de paclitaxel (relativo al tiempo de retención de paclitaxel obtenido a partir de la Solución de prueba); y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de paclitaxel y el compuesto relacionado B de paclitaxel no es menor de 1 ,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 15 ¡.¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada, por la fórmula: 1 OO(Fr, 1 ru) en donde F es el factor de respuesta relativa de cada pico de impureza (ver Tabla 1 para los valores); r, es el área del pico de cada impureza individual; y ru es el área del pico de paclitaxel.

Monografías Oficiales 1 Paclitaxel 4695

USP 35

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (F!

0,24 0,53 0,57 0,78

1,29 1,00 1,00 1,26

Límite Nombre

{%} Baccatin 111 0,2 10-Desacetilpaclilaxel 0,5 7-Xilosilpaclitaxel 0,2 Cefalomanina (compuesto a,' relacionado A de paclitaxel) a,, 1,26 2", 3" -Dihidrocefalomanina 0,78 0,86 1,00 10-Deacetil-7 -epipaclitaxel 0,5 (compuesto relacionado B de paclitaxel) b,, 1,10 Análogo bencílico 3 1,00 1,10 1,00 3",4"-Dehidropaclitaxel C b,' 1,40 1,00 7-Epicefalomanina 0,3 1,85 7-E¡::¡i¡::¡aclitaxel 0,5 1,00 1 La resolución puede estar incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de a, y a, no es más de 0,5%. 2 La resolución puede estar incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de b, y b, no es más de 0,5%. ' Al compuesto relacionado, análogo bencílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-éster con ácido (2R, 35)-2-hidroxi-3-fenil-3-(2fenilacetilamino)propanoico. Además de no exceder los límites de impurezas relacionadas de paclitaxel en la Tabla 1, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales. PRUEBA 2 (PARA MATERIAL QUE DECLARA PRODUCIRSE POR UN PROCESO SEMISINTÉTICO)-Si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 2 de Compuestos relacionados de la USP.

Diluyente-Usar acetonitrilo. Solución A-Usar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo

(3:2).

Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Paclitaxel USP y ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP, agitando y sometiendo a ultrasonido, si fuera necesario, para obtener una solución con concentraciones conocidas de 0,96 mg por ml y 0,008 mg por ml, respectivamente.

Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 O mg de Paclitaxel, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente, agitando y sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L 1 de 3 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo {minutos} 0-20 20-60 60-62 62 70

Solución A

Solución 8

{%} 100 100_,10 10_,100 100

{%}

o o_,9o 90_,0 o

Elución isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma s~~ún se _indica en el P~ocedi­ miento: los tiempos de retenc1on relat1vos son aproximada-

mente 0,94 para el compuesto relacionado B de paclitaxel y 1 ,O para paclitaxel; la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de paclitaxel y paclitaxel no es menor de 1 ,2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i_guales (aproximadamente 15 ¡.tl) del Diluyente y de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos. Descartar cualquier pico debido al Diluyente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada, por la fórmula: 1 OO(Fr, 1 r,) en donde Fes el factor de respuesta relativa de cada impureza (ver la Tabla 2 para los valores); r, es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las áreas de todos los picos obtenidas a partir de la Solución de prueba.

Tabla 2 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (F! 1,24 1,29 1,39 1,00 1,00

Límite Nombre

{%} 10-Deacetilbaccatin 111 0,1 Baccatin 111 0,2 Fotodegradante 2 0,1 10-Deacetilpaclitaxel 0,5 2-Debenzoilpaclitaxel-20,7 pentenoato 1,00 0,92 1 Oxetano de anillo abierto, x, acetilo y benzoilo migrado 2 0,92 1 1,00 10-Acetoacetilpaclitaxel x, 0,94 1 1,00 10-Deacetil-7-epipaclitaxel XJ (compuesto relacionado B de paclitaxel) 1,37 1,00 7-Epipaclitaxel 0,4 1,45 1,00 1O, 13-Bis paclitaxel de ca0,5 dena lateral' 1,54 1,00 7-Acetilpaclitaxel 0,6 1,80 1,75 13-Tes-baccatin 111 O, 1 2,14 1,00 7-Tes-¡::>aclitaxel 0,3 1 La resolución puede estar incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de x,, x2 y x3 no es más de 0,4%. 2 A los compuestos relacionados Fotodegradante, Oxetano de anillo abierto, acetilo y benzoilo migrado y 1O, 13-Bis paclitaxel de cadena lateral, se les asignan los siguientes nombres químicos: Eo1ockgradante (1 R,2R,4S,55,7R, 105,11 R, 125,135,155, 165)-2, 10-diacetiloxi-5, 13-dihidroxi4, 16, 17, 17-tetrametil-8-oxa-3-oxo-12-fenilcarboniloxipentaciclo [11.3.1.01.1'.0'-''.0'·'o]heptadec-15-ii(2R, 35)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoato Qxela_llQ__Q_e___y_ benzoil_o._migrado (15,25,3R,45,55, 75,85, 1OR, 135)-5, 10-diacetiloxi-1 ,2,4, 7-tetrahidroxi8, 12, 15, 15-tetrametil-9-oxo-4-(fenilcarboniloximetil)triciclo[9.3.1.0'·']pentadec-11-en-13-ii(2R,35)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoato lQ,ll:Bis_p_a<;_l[ta)
Además de no exceder los límites de impurezas relacionadas de paclitaxel en la Tabla 2, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales. PRUEBA 3 (PARA M~TERIAL 9UE DECLARA PRODUCIRSE POR UN PROCESO DE FERMENTACION DE CELULAS VEGETALES)-Si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 3 de Compuestos relacionados de la USP.

Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2).

4696 Paclitaxel 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución 8-Preparar acetonitri!o filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). r.1 _•!'. JUIULIVIJ

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ER Mezcla de Impurezas de Paclitaxel USP, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Paclitaxel USP, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1O mg de Paclitaxel, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1O m l. Disolver y diluir a volumen con acetonitrilo, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 3 ¡.tm. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Programar e cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos) 0-28 28-33 33-58 58-60 60-63 63-70

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

100

o

100....;98

0->2

o

2->90

1 0->1 00

90 90....;0

100

o

98....;1 10

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre paclitaxel y el análogo bencílico no es menor de 1 ,8. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-A los efectos de la identificación de los picos, los tiempos de retención relativos aproximados se indican en la Tabla 3. Se miden los tiempos de retención relativos con respecto a Paclitaxel.] Tabla 3

Nombre Análogo propnico 1 Cefalomanina (Compuesto relacionado A de paclitaxel) Análogo sec-butnico 2 Análogo n-butnico 3 Análogo bencnico Baccatin VI

Tiempo de Retención Relativo 0,54 0,76

Límite

(%) 0,2 0,5

0,81

0,2

0,89

0,1

1,10

0,4

1,23

0,2

' Al compuesto relacionado, Análogo propílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-éster con ácido (2R,35)·3;butanoi[amino-2-hidroxi- 3-fenilpropanoico. Al compuesto relacionado, Análo~o sec-butnico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 1 3-ester con ácido (2R,35)-2-hidroxi-3-(2-metilbutanoilamino)-3-fenilpropanoico.

2

; Al compuesto relacionado, Análogo n-butílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 1 3-éster con ácido (25,35)-2-hidroxi-3-(pentanoilamino)-3-fenilpropanoico. Al compuesto relacionado, Análogo pentílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 1 3-éster con ácido (2R,35)-3-(hexanoilamino)-2-hidroxi- 3-fenilpropanoico. ·

4

Tabla 3 (Continuación) Tiempo de Retención Relativo

Límite (%) Nombre Análogo pentílico 4 0,2 0,4 7-Epipaclitaxel ' Al compuesto relacionado, Análogo propílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-éster con ácido (2R,35)-3-butanoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropanoico. 2 Al compuesto relacionado, Análo~o sec-butílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-ester con ácido (2R,35)-2-hidroxi-3-(2-metilbutanoilamino)-3-fenilpropanoico. 'Al compuesto relacionado, Análogo n-butílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-éster con ácido (25,35)-2-nidroxi-3-(pentanoilamino)-3-fenilpropanoico. 'Al compuesto relacionado, Análogo pentílico se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatin 111 13-éster con ácido (2R,35)-3-(hexanoilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico.

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 12 ¡.tL) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada, por la fórmula:

1 OO(r¡ 1 ru) en donde r¡ es la respuesta de cada impureza individual; y ru es la suma de las áreas de todos los picos obtenidas a partir de la Solución de prueba. Además de no exceder los límites de las impurezas relacionadas de paclitaxel en la Tabla 3, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metano! y ácido acético (200:1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (11 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver, usando ultrasonido si fuera necesario, una cantidad pesada con exactitud de ER Paclitaxel USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Paclitaxel pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1O m L. Disolver en Diluyente sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L43 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatowama según se ind1ca en Procedimiento: el factor de asimetna está entre O, 7 y 1,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en m9, de C7Hs,N0,4 en la porción de Paclitaxel tomada, por la formula:

1 OC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Paclitaxel USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas de los picos para paclitaxel obtenidos a partir de la

Monografías Oficiales 1 Paclitaxel 4697

USP 35

Preparación de valoración y de la Preparación estándar,

respectivamente.

Paclitaxel, Inyección La Inyección de Paclitaxel es una solución estéril y estabilizada de Paclitaxel, adecuada para dilución de administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de paclitaxel (C7Hs,N014). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo 1, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe diluirse con un veh1culo parenteral adecuado antes de la infusión intravenosa. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Paclitaxel USP ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP 1 0-Deacetil-7-epipaclitaxel. IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la SoluCión estándar, según se obtienen en la prueba para Límite de productos de degradación. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,67 Unidades USP de Endotoxina por mg de paclitaxel. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0 en una solución (1 en 1 0). Límite de productos de degradaciónSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2). Solución 8-Utilizar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Paclitaxel USP y ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP en acetonitrilo y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener soluciones con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,2 mg por ml y 0,006 mg por ml respectivamente. Solución de prueba-Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de Inyección con acetonitrilo para obtener una solución que contenga aproximadamente 1,2 mg de paclitaxel por ml y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 3 ¡.Im. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

0-26 26-66 66-67 67-75

100 100--> 17

o

17-->1 00 100

0-->83 83-->0

o

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución! R, entre el compuesto relacionado B de paclitaxel y el paclitaxel no es menor de 1,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. ~rocedim_iento-lnyecta! por separado en el cromatógrafo volumenes 1guales (aproximadamente 1 O ¡.IL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del analito. Calcular el porcentaje de cada producto de degradación en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: 1 00( Cs

1 Cu)(r, 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de paclitaxel en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada de paclitaxel por ml de Inyección; r, es el área correspondiente al pico para cada producto de degradación obtenido d.e la Solución de prueba y rs es el área correspondiente al p1co del compuesto relac1onado B de paclitaxel obtenido de la Solución estándar. Además de no exceder los límites indicados en la Tabla 1, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otro producto de degradación de paclitaxel y no se encuentra más de 2,0% del total de productos de degradación de paclitaxel. Tabla 1 Tiempo de retención relativo 0,19 0,21 0,50 0,95

1,40

Nombre Baccatin 111 Cadena lateral del éster etílico 10-Diacetilpaclitaxel 10-Diacetil-7-epipaclitaxel (compuesto relacionado B de paclitaxel) 7-Epipaclitaxel

Límite(%) 0,8 0,4 0,8 0,5

0,6

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónDiluyente-Transferir 200 ¡.IL de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 1 litro que contenga aproximadamente 500 ml de metanol, mezclar y diluir con metanol a volumen. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (11 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Paclitaxel USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen de Inyección, medido con exactitud, con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg de paclitaxel por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 227 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L43 de 5 ¡.Im. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por mmuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Pro~edimtento: ~1 tiempo de retención del pico de paclitaxel esta comprendido entre 6,0 y 10,0 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo v?]úme~es iguales (aproximad~ mente 1 O 11L) de la PreparaC/on estandar y de la Preparac10n de valoracion, registrar los

4698 Paclitaxel

1 Monografías Oficiales

cromaloaramas v medir las respuestas de los picos de pacli. taxel. Calcular lá cantidad, en mg, de paclitaxel (C41H 51 N014) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de paclitaxel en cada mL de Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de paclitaxel en la Preparación de valoración, basacfa en la cantidad declarada; C es la concentración, en mg por mL, de ER Paclitaxel USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Padimato O, Loción » La Loción de Padimato O contiene no menos de 90,0 por ciento v no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C17H21N02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Padimato O USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Valoración-

Padimato O

C11HnN02 277,40 Benzoic acid, 4-(dimethylamino)-, 2-eth_xlhexyl ester. 2-Etilhexil p-(dimetilamino)benzoato L21245-02-3]. » El Padimato O contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,8 por ciento de

C,7H21N02. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Padimato O USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (1 97F). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.¡g por ml. Medio: alcohol. Las absortividades a 312 nm no difieren en más de 4,0%. Peso específico (841): entre 0,990 y 1,000. Índice de refracción (831): entre 1,5390 y 1,5430. Índice de acidez (401 ): no más de 1,0. Índice de saponificación (401 ): entre 195 y 215, manteniendo la temperatura del reflujo durante 4 horas.

Pureza cromatográfica5istema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de acero inoxidable de 3 mm x 1,8 m rellena con fase líquida G9 al 1 O por ciento sobre soporte 51 A. Programar la temperatura de la columna a una velocidad de 1 0° por minuto desde 150° a 250°, luego mantener a 250° durante 1 O minutos y usar helio como gas transportador. Procedimiento-Cromatografiar 2 JlL de una solución 1 en 1 00 de Padimato O en cloroformo: la respuesta para el padimato O no es menos de 98,0% de la suma de las respuestas del cromatograma, excluyendo el pico del cloroformo. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Padimato O, pesado con exactitud, en 75 mL de anhídrido acético y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 27,74 mg de C17HnN02.

Fase móvil-Preparar una solución apropiada, filtrada y desgasificada que contenga metanol, agua y ácido acético glacial (85:15:0,5). Preparación estándar-Disolver en alcohol isopropílico una cantidad, pesada con exactitud, de ER Padimato O USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con alcohol isopropílico, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 ¡..¡g por m l. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una cantidad pesada con exactitud de Loción, que equivalga aproximadamente a 100 mg de Padimato O, y agregar aproximadamente 75 mL de alcohol isopropílico. Calentar moderadamente agitando por rotación moderada hasta que se disperse la muestra. Enfnar a temperatura ambiente, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Pipetear 10,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 308 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H 27 N02 en la porción de Loción tomada, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por mL, de ER Padimato O USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de padimato O obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pamabrom

Monografías Oficiales 1 Pamabrom 4699

USP 35

8-Bromo-3,7-dihydro-1 ,3-dimethyi-1-H-purine-2,6-dione compound with 2-amino-2-methyl-1-propanol (1 :1 ). Compuesto de 8-bromoteofilina con 2-amino-2-metil-1-pro[606-04-02]. panol (1 :1)

cipales. Calcular el porcentaje de teofilina en la porción de Pamabrom tomada, por la fórmula:

» El Pamabrom contiene no menos de 72,2 por ciento y no más de 76,6 por ciento de 8-bromoteofilina (C7H1BrN402), calculado con respecto a la sustancia anhidra; y no menos de 24,6 por ciento y no más de 26,6 por ciento de 2-amino-2-metil-1-propanol (CH,, NO), calculado con respecto a la sustancia anhidra.

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Teofilina USP en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de Pamabrom tomado, y ru y rl son las respuestas de los picos de teofilina obtenidos con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,5%.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER 8-Bromoteofilina USP 8-Bromo-3,7-dihidro-1 ,3-dimetil-1 H-purina-2,6-diona. C1H7N402Br 259,06 ER Teofilina USP Identificación-Responde a la Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 ), utilizando una fase móvil constituida por una mezcla de xileno, metano! y ácido acético glacial (11 :2:1) y una Solución estándar y una Solución de prueba preparadas como se indica a continuación: el valor Rr de la mancha principal, que aparece como una mancha oscura en un fondo verde, de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución estándar. Solución estándar-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 20 mg de ER 8-Bromoteofilina USP a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 25 ml de agua, 50 ml de metano! y una pequeña cantidad de hidróxido de amonio diluido. Agitar el matraz por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Solución de prueba-Transferir una cantidad de aproximadamente 25 mg de Pamabrom, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 25 ml de agua y agitar for rotación moderada para disolver. Diluir a volumen e contenido del matraz con metano! y mezclar. Agua, Método 1 (921 ): no más de 3%. Metales pesados, Método 11 (231): 20 )lg por g.

Límite de teofilinaSolución de dilución, Fase móvil, y Sistema cromatográficoProceder según se indica en la Valoración de 8-bromoteofilina. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Teofilina USP en Solución de dilución, agregar unas pocas gotas de hidróxido de amonio, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de ER Teofilina USP por ml. Diluir cuantitativamente un volumen de esta soluc1ón, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 )lg por ml. Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 200 mg de Pamabrom a un matraz volumetrico de 200 ml. Agregar aproximadamente 50 ml de Solución de dilución y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos prin-

20(C 1 Vv)(ru 1 rl)

Valoración de 8-bromoteofllinaSolución de dilución-Preparar una mezcla de metano! y agua (70:30). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial (69:30:1), filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de cafeína en Solución de dilución y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 125 ¡.¡g de cafeína por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER 8-Bromoteofillina USP en Solución de dilución, agregar unas pocas gotas de hidróxido de amonio, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,75 mg de ER 8-Bromoteofilina USP por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 200 mg de Pamabrom a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximada~ente 50 ml .de Solución de dilución y dos gotas de hidróXido de amon1o y someter a ultrasomdo durante 5 minutos. [NOTA-Si se produce una solución turbia después de 5 minutos de someter a ultrasonido, agregar 1 gota adicional de hidróxido de amonio.] Enfriar, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de Solución de.estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y f1ltrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo 20 )ll de la Preparación estándf!r y registrar. el cromatogram~ _según ~e indica en el Procedtmtento: los t1empos de retenc1on relat1vos son aproximadame~~e 0,6 para la cafeí~a y 1,O para 8-bromoteofilina; la resoluc1on, R, entre la cafema y 8-bromoteofilina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para las inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de 8-bromoteofilina (C¡H¡BrN402) en la porción de Pamabron tomada, por la fórmula:

4000C(Ru 1 Rl) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER 8Bromo~eofilina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los coc1entes en.tre la respuesta del pico de 8-bromoteofilina y la correspondiente al p1co del estandar 1nterno obtenidos con la ~reparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de 2-amino-2-metil- 1-propanoi-Disolver aproximadamente 1 g de Palmabron, pesado con exactitud, en 1O ml de agua, calentando suavemente en un baño de

4700 Pamabrom

1 Monografías Oficiales

vapor hasta que la solución se torne transparente. Enfriar, agregar anaranjado de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico 0,5 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de ácido clorhídrico 0,5 N equivale a 44,57 mg de

r

USP 35

pH (791 ): entre 7,8 y 8,8 en una solución (1 en 1 00).

Agua, Método 1 (921 ): entre 23,0% y 25,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 20 ¡.tg por g. Compuestos relacionadosPRUEBA 1-

.H,.I\Jn

una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Solución de prueba-Transferir 30 mg de Pamidronato Disódico a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Solucióf! estándar-Disolver ~n agua un~ cantidad, pesada con exact1tud, de ER Beta Alamna USP y diluir con agua cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para .obtener una solución que contenga 0,006 mg de beta alanma por ml. Volumen de aplicación: 1 O ¡.tl. Fase móvil: una mezcla de metanol, éter diisopropílico y amoníaco al 25% (9:8:4). Reactivo para rociado-Disolver 0,2 g de ninhidrina en 1 00 ml de una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5). Procedimiento--Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Secar la placa a una temperatura entre 100° y 1 oso hasta que el amoníaco desaparezca por completo. Rociar con Reactivo para rociado y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 oso durante aproximadamente 15 minutos. Examinar la placa bajo luz blanca. La mancha obtenida a partir de la Solución de prueba con u_n val?r Rr <;Je aproximadamente 0,5 no es de mayor tamano o 1ntens1dad que la mancha correspondiente obtenida a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2% de beta alanina. Analizar toda mancha adicional observa_da en el croma~ograma de la Solución ,de prueba y determmar el porcentaJe del total de las demas impurezas (excluyendo la beta alanina). Adsorbente:

Pamidronato Disódico Na

.

-

x<

o

O....._w

HO/

o

w/0-

Na·

'oH

HO

NH,

C3H9NNa207P2 · SH20 369,11 Phosphonic acid, (3-amino-1-hydroxypropylidene)bis-, disodJum salt, pentahydrate. (3-Amino~ 1-hidroxipropiliden)difosfonato diácido de sodio, pentah1drato [1 09552-15-0]. Anhidro 279,06 [57248-88-1]. » El Pamidronato Disódico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C3H9NNa207P2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura que no exceda de 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Beta Alanina USP Ácido 3-aminopropiónico. ER Pamidronato Disódico USP

Transparencia y color de la soluciónPreparación de prueba )-Disolver 1 ,O g en 50 ml de

agua, con calentamiento moderado. Enfriar a temperatura ambiente. Preparación de prueba 2-Disolver 1 ,O g en 25 ml de solución de hidróxido de sodio 2 N, con calentamiento moderado. Enfriar a temperatura ambiente. Procedimiento--Examinar la Preparación de prueba 1 y la Preparación de prueba 2: las soluciones son transparentes. Medir por separado la absorbancia de cada una de las soluciones a 420 nm en celdas de 4 cm, utilizando agua como blanco para la Preparación de prueba 7 y solución de hidróxido de sodio 2 N como blanco para la Preparación de prueba 2: la absorbancia de cada solución no es mayor de 0,1 O.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Cumple con los requisitos de la prueba de precipitado de piroantimoniato para Sodio (191 ). Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aero~ios no excede de 1 000 ufc por g, y el recuento total combinado de levaduras y hongos no excede de 100 ufc por g.

PRUEBA 2-

Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre de impurezas 7-Transferir aproximada-

mente 300 mg de ácido orto-fosfórico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Solución madre d!? !mpurezas 2-Transferir aproximadamente 250 mg de ac1do fosforoso, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1000 ml, disolver y diluir a vol~­ men con agua, y mezclar. Solución estándar de impurezas-Transferir 2 O ml de la Solución madre de impurezas 1 y de la Solución' madre de impurezas 2 a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Preparar según se indica en la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar de impurezas y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el orden de

elución e~ ,el pico de fosfato seguido por el pico de fosfito; la resoluCJon, R, entre los dos picos no es menor de 2 5· la desviación estándar relativa para inyecciones repetida~ determin~d~ ,a part!r del pico. de fosfa~o, no _es más de 1Oo/o; y la desvJ_aCJon estan~ar rela~1va para myecCJones repetidas, determmada a part1r del p1co de fosfito, no es mas de 20%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo vol~menes iguales (aproximadamente 100 ¡.tl) de la Solución estandar de 1mpurezas y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de fosfatos

USP 35

Monografías Oficiales

como ácido orto-fosfórico en la porción de Pamidronato Disódico tomada, por la fórmula:

1 Pamidronato

4701

C 3 H9NNa201P2 en la porción de Pamidronato Disódico tomada, por la fórmula:

0,2(W1 1 W)(ru 1 rs)

SOC(ru 1 rs)

en donde W1 es el peso, en mg, de ácido orto-fosfórico tomado para preparar la Solución madre de impurezas 7; W es el peso, en mg, de Pamidronato Disódico tomado para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas correspondientes al pico de fosfato obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar de impurezas, respectivamente: no se encuentra más de O,S% de fosfato, determinado como ácido orto-fosfórico. Calcular los porcentajes de fosfitos como ácido fosforoso en la porción de Pamidronato Disódico tomada, por la fórmula:

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pamidronato Disódico USP en la Preparacion estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

0,2(W2 1 W)(ru 1 rs) en donde W2 es el peso, en mg, de ácido fosforoso tomado para preparar la Solución madre de impurezas 2; W es lo definido anteriormente; y ru y rs son las respuestas correspondientes al pico de fosfito obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar de impurezas, respectivamente: no se encuentra más de O,S% de fosfito, determinado como ácido fosforoso; y no se encuentra más de 0,5% de la suma de fosfato y fosfito. Calcular el porcenta¡e de cualquier otra impureza en la porción de Pamidronato Disódico tomada, por la fórmula: 0,2(W1 1 W)(r; 1 rs) en donde W1 y W son los definidos anteriormente; r; es la respuesta correspondiente al pico de cualquier otra impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de fosfato obtenido de la Solución estándar de impurezas: no se encuentra más de 0,5% del total de las demás impurezas (excluyendo beta alanina, fosfato como ácido orto-fosfórico y fosfito como ácido fosforoso), incluyendo los resultados para la Prueba 7 y la Prueba 2.

ValoraciónFase móvil-Agregar 0,47 mL de ácido fórmico anhidro a 2SOO mL de agua, ajustar con solución de hidróxido de sodio 2 N a un pH de 3,S, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatol)rafía (621 )). [NOTA-Las pequeñas cantidades de ácido formico ejercen una fuerte influencia en los tiempos de retención.] Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pamidronato Disódico USP y diluir con agua cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Pamidronato Disódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L23. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 3S 0 • Inyectar en el cromatóg;afo 1~ P~eparación están~ar y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimiento: el factor de asimetría no es menor de 0,3 ni mayor de 1,2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de

Pamidronato Disódico para Inyección El Pamidronato Disódico para Inyección es una mezcla estéril liofilizada de Pamidronato Disódico y excipientes adecuados. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 108,0 por ciento de la cantidad declarada de pamidronato disódico (C3H9NNa201P2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles, según se describe en Inyectables (1 ). Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Beta Alanina USP Ácido 3-aminopropiónico. ER Endotoxina USP ER Pamidronato Disódico USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (8S)-No contiene más de 3,88 Unidades USP de Endotoxinas por mg de pamidronato disódico anhidro. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumple con los requisitos en Variación de Peso. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0, determinado en una solución reconstituida según se indica en el etiquetado. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Agua, Método la (921 ): no más de S%.

Límite de beta alaninaAdsorbente, Volumen de aplicación, Fase móvil y Reactivo de rociado-Proceder según se indica en Compuestos relacionados, Prueba 7 en Pamidronato Disódico. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada

con exactitud, de ER Beta Alanina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución que contenga 0,0075 mg de beta alanina por ml. Solución de prueba-Reconstituir el vial con la cantidad adecuada de agua para obtener una solución con una concentración de 3 mg de pamidronato disódico anhidro por mL, basada en la cantidad declarada. Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Secar la placa a una temperatura entre 1 ooo y 1oso hasta que el amoníaco desaparezca por completo. Rociar con Reactivo para rociado y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 oso durante aproximadamente 1S minutos. Examinar la placa bajo luz blanca. La mancha obtenida a partir de la Solución de prueba con un valor RF de aproximadamente O,S no es de mayor tamaño o intensidad que la mancha correspondiente obte-

4702 Pamidronato

1 Monografías Oficiales

nida a partir de !a Solución estándar: no se encuentra más de 0,25% de beta alanina. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) y de Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil y ~1stema cromatograt1co-1Jroceder segun se indica en Valoración en Pamidronato Disódico. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pamidronato Disódico USP y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Calcular la concentración, e, de pamidronato disódico anhidro, siendo 279,06 y 369,11 los pesos moleculares de pamidronato disódico anhidro y pentahidrato, respectivamente. Preparación de va/oración-Reconstituir un número adecuado de viales de Pamidronato Disódico para Inyección con la cantidad apropiada de agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg de pamidronato disódico anhidro por ml, basada en la cantidad declarada. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C3H9NNa201P2 en la porción de Pamidronato Disódico para Inyección tomada, por la fórmula: 1 OO(C 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es como se define en la Preparación estándar; es la concentración, en mg por ml, de pamidronato disódico anhidro en la Preparacion de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

e

Pancreatina Pancreatin. Pancreatina

[8049-47-6].

La Pancreatina es una sustancia que contiene enzimas, principalmente amilasa, lipasa y proteasa, obtenida del páncreas del cerdo Sus scrofa Linné var. domesticus Gray (Fam. Suidae) o del buey Bos taurus Linné (Fam. Bovidae). La pancreatina contiene, por cada mg, no menos de 25 Unidades USP de actividad de amilasa, no menos de 2,0 Unidades USP de actividad de lipasa y no menos de 25 Unidades USP de actividad de proteasa. La pancreatina con mayor poder de digestión puede etiquetarse como un múltiplo entero de las tres actividades mínimas o puede diluirse mezclándola con lactosa o con sacarosa que contenga no más de 3,25 por ciento de almidón o con pancreatina con menor poder de digestión. NOTA-La cantidad de pancreatina que descompone el almidón a una velocidad inicial tal que hidroliza O, 16 ¡.t Eq de enlace glicosídico por minuto en las condiciones de la Valoración de actividad de ami/asa contiene 1 Unidad USP de actividad de amilasa. La cantidad de pancreatina que libera 1,O ¡.tEq de ácido por minuto a un pH de 9,0 y 3r en las »

USP 35

condiciones de la Valoración de actividad de !ipasa contiene 1 Unidad USP de actividad de lipasa. La cantidad de pancreatina que en las condiciones de la Valoración de actividad de proteasa hirlrnli?;¡ J;¡ r;¡c;pÍn;¡ ;¡ llni'l vPinrirl
y Escherichia coli.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Grasa-Colocar 2,0 g de Pancreatina en un matraz de aproximadamente 50 ml, agregar 20 ml de éter, introducir el tapón y dejar reposar durante 2 horas, mezclando por rotación a intervalos frecuentes. Decantar el éter sobrenadante mediante una varilla guía sobre un filtro sencillo de aproximadamente 7 cm de diámetro, previamente humedecido con éter, y recoger el filtrado en un vaso de precipitados tarado. Repetir la extracción con una porción de 1 O ml de éter, procediendo como se indicó con anterioridad, después con otra porción de 1 O ml de éter y transferir el éter y el resto de la Pancreatina al filtro. Dejar escurrir, evaporar el éter espontáneamente y secar el residuo a 1 OSO durante 2 horas: el residuo de grasa obtenido de la Pancreatina que posee tres o más veces las tres actividades mínimas tiene un peso no mayor de 120 mg (6,0%); el residuo obtenido de la Pancreatina que posee menos de tres veces las tres actividades mínimas tiene un peso no mayor de 60 mg (3,0%). Valoración de actividad de amllasa (Poder de digestión de almidón)Solución amortiguadora de fosfato a pH 6, 8-EI día que se

utiliza, disolver 13,6 g de fosfato monobásico de potasio en agua para preparar 500 ml de solución. Disolver 14,2 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua para preparar 500 ml de solución. Mezclar 51 ml de solución de fosfato monobásico de potasio con 49 ml de solución de fosfato dibásico de sodio. Si es necesario, ajustar a un pH de 6,8 mediante la adición gota a gota de la solución apropiada. Solución de sustrato-El día que se utiliza, mezclar una porción de almidón soluble purificado equivalente a 2,0 g de sustancia seca con 1 O ml de agua y agregar esta mezcla a 160 ml de agua hirviendo. Enjuagar el vaso de precipitados con 1 O ml de agua, agregarla a la solución caliente y calentar hasta ebullición, mezclando continuamente. Enfriar a temperatura ambiente y agregar agua para preparar 200 ml. Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 20 mg de ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP en un mortero apropiado. Agregar aproximadamente 30 ml de solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 y triturar durante 5 a 1 O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 y mezclar. Calcular la actividad, en Unidades USP de actividad de amilasa por ml, de la solución resultante partiendo de la potencia declarada del Estándar de Referencia USP.

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Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Para la Pancreatina que tenga aproximadamente la misma ac~ividad de ami lasa que la. ER Amilasa y Proteasa de Pancreatma USP, pesar con exactitud aproximadamente 40 mg de Pancr~atina en un mortero .. apropiado. (NOTA-Para la Pancreat1na qu~ tenga una actiVIdad de amilasa diferente, pesar con exact1tud la cant1dad necesaria para obtener una Preparación de valo.ración que . tenga actividad de amilasa por ml correspondiente aproximadamente a la de la Preparación estándar.] Agregar aproximadamente 3 ml de solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 y triturar durante 5 a 1O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 y mezclar. Procedimiento-Preparar cuatro matraces Erlenmeyer de 250 ml con tapón y marcarlos con S, U, BS y BU. Colocar en cada matraz, mediante una pipeta, 25 ml de Solución de sustrato, 1O ml de solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8 y 1 ml de solución de cloruro de sodio (11 ,7 en 1 000), introducir los tapones y mezclar. Colocar los matraces en un baño de agua a 25° ± O, 1 o y dejar gue se equilibren. A los matraces BU y BS agregar 2 ml de acido clorhídrico 1 N, mezclar y regresar los matraces al baño de agua. Agregar a los matraces U y BU porciones de 1,O ml de la Preparación de valoración, y agregar a los matraces S y BS 1,O ml de la Preparación estándar. ~ezclar ca~a matraz y regresarlos al baño de agua. Despues de 1 O m1nutos, cronometrados con exactitud a partir de la adición de la enzima, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 1 N a los matraces S y U y mezclar. Agregar a cada matraz, mezclando continuamente, 10,0 ~L de yodo O, 1 N SV e inmediatamente agregar 45 ml de ~~­ dróxido de sodio O, 1 N. Colocar los matraces en la oscundad a una temperatura entre 15° y 2SO durante 15 minutos. A cada matraz agreg~r 4 ml de ácido sulfúrico 2 .~y valorar con tiosulfato de sod1o O, 1 N SV hasta la desapanCion del color azul. Calcular la actividad de amilasa, en Unidades USP por mg, de la Pancreatina tomada, mediante la fórmula: 1 OO(Cs 1 Wu)(VBU- Vu)

1(Vss- Vs)

en donde Cs es la actividad de la amilasa de la Preparación estándar, en Unidades USP por ml, Wu es la cantidad, en_ mg, de Pancreatina tomada y Vu, Vi, Vsu y Vss son l~s volumenes, en ml, de tiosulfato de sod1o O, 1 N consum1do en la volumetría de las soluciones en los matraces U, S, BU y BS, respectivamente. Valoración de actividad de la llpasa (Poder de digestión de grasa)Solución de goma arábiga--Centrifugar una so!ución de goma arábiga (1 en 1 O) hasta aclarar. Emplear solo la solución transparente. Sustrato de aceite de oliva-Mezclar 165 ml de Solución de goma arábiga, 20 ml d~ aceite de _oliv:a y 15 e;¡ de hielo picado en el vaso de una licuadora electn~a. Enfnar la me.zcla en un baño de hielo a so y homogeneizar a alta velocidad durante 15 minutos, enfriando intermitentemente en un baño de hielo para evit~r que la temperatura ~up~re 30°. Realizar la prueba de apt1tud de la mezcla del s1gu1ente modo. Colocar una gota del homogenado en un portaobjetos y colocar encima un cubreobjetos presionando suavemente para esparcir el líquido. Analizar todo el ca~po con gran aumento (objetivo de 43;>< y_ ocular de. 5x), ut11izando un ocular equipado con un m1crometro c_alibrado. El sustrato es satisfactorio si el 90% de las part1culas no excede 2 ¡.¡m de diámetro y ninguna excede 1O ¡.¡m de diámetro. Solución amortiguadora-Disolver 60 mg de tr!s(hidroximetil)aminometano y 234 mg de cloruro de sod1o en agua para preparar 1 00 m l. Solución de sales biliares-Preparar una solución que contenga 80,0 mg de ER Sales Biliares USP por ml. Dilución de prueba del estándar-Suspender aproximadamente 200 mg de ER Lipasa de Pancreatina USP, pes~dos con exactitud, en aproximadamente 3 ml de agua fna en

1 Pancreatina

4703

un mortero, triturar durante 1 O minutos y agregar agua fría al volumen necesario para producir una concentracion de 8 a 16 Unidades USP de actividad de lipasa por ml, según la potencia declarada del Estándar de Referencia USP. Mantener la suspensión a 4° y mezclar antes de usar. Para cada determinación extraer de 5 ml a 1O ml de la suspensión fría y de¡·ar que la temperatura aumente a 20° antes de pipetear e volumen exacto. Dilución de la prueba de valoración-Suspender aproximadamente 200 mg de Pancreatina, pesados con exactitud, en aproximadamente 3 ml de agua fría en un mortero, triturar durante 1 O minutos y agregar agua fría para completar el volumen necesario para obtener una concentración de 8 a 1 6 Unidades USP de actividad de lipasa por ml, de acuerdo a la potencia estimada del material de prueba. Mantener la suspensión a 4° y mezclar antes de usar. Para cada determinación extraer de 5 ml a 1O ml de la suspensión fría y de¡·ar que la temperatura aumente a 20° antes de pipetear el vo umen exacto. Procedimiento-Mezclar 10,0 ml del Sustrato de aceite de oliva, 8,0 ml de Solución amortiguadora, 2,0 ml de Solución de sales biliares y 9,0 ml de agua en un vaso de vidrio con camisa de 50 mi aproximadamente y conectar su cámara externa a un baño de agua controlado con termostato. Cubrir la mezcla y revolver continuamente con un dispositivo de agitación mecánica. Mantener la mezcla a una temperatura de 37o ± O, 1°, y agregar hidróxido de sodio O, 1 N SV, mediante una microbureta introducida por una abertura en la tapa hasta ajustar potenciométricamente el pH a 9,20 con un s1stema de electrodos vidrio-calomel. Agregar 1,O ml de la Dilución de prueba de valoración y luego continuar agregando hidróxido de sodio O, 1 N SV durante 5 minutos para mantener el pH en 9,0. Determinar el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N SV agregado después de cada minuto. De la misma manera, valorar 1,O ml de Dilución de prueba del estándar. Cálculo de la potencia-Graficar el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N SV usado en la volumetría en función del tiempo. Utilizando sólo los puntos que caen en el segmento lineal de la curva, calcular la acidez media liberada por minuto por la muestra de prueba y el Estándar. Tomando en consideración los factores de dilución, calcular la actividad de lipasa, en Unidades USP, de la Pancreatina tomada comparándola con la actividad del Estándar, usando la actividad declarada de lipasa de ER Lipasa de Pancreatina USP. Valoración de actividad de proteasa (Poder de digestión de caseína)Sustrato de caseína--Colocar 1,25 g de caseína finamente pulverizada en un matraz Erlenmeyer de 100 ml que contenga 5 ml de agua, agitar hasta formar una suspensión, agregar 1O ml de hidroxido de sodio O, 1 N, agitar durante 1 minuto, agregar 50 ml de agua y agitar durante aproximadamente 1 hora hasta disolver la caseína. La solución resultante debe tener un pH aproximado a 8. Si es necesario, ajustar el pH aproximadamente a 8, usando hidróxido de sodio 1 N o ácido clorhídrico 1 N. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Usar este sustrato el día que se prepara. Solución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 1,8 g de hidróxido de sodio en 950 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 000 ml, ajustar a un pH de 7,5 ± 0,2; usando hidróxido de sodio 0,2 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Almacenar esta solución en un refrigerador. Solución de ácido tricloroacético-Disolver 50 g de ácido tricloroacético en 1000 ml de agua. Almacenar esta solución a temperatura ambiente. Papel filtro-Determinar la aptitud del papel filtro filtrando una porción de 5 ml de la Solucion de ácido tricloroacético a través del papel y midiendo la absorbancia del filtrado a 280 nm, utilizando una porción sin filtrar de la misma Solución de ácido tricloroacético como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,04. Si la absorbancia es mayor

4704 Pancreatina

1 Monografías Oficiales

de 0,04, el papel de filtro puede lavarse repetidamente con Solución de ácido tricloroacético hasta que ia absorbancia del filtrado, determinada según se indicó anteriormente, no sea mayor de 0,04. Dilución de prueba del estándar-Agregar aproximada............... ,......+ .... 1 ()() rnn rlo ~O J\mil::toc::to '' Drn.toA<::\ rlo DAnrrP.::ltin;t

-m de

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemenle a una Lernperatura que no exceda de 30°. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas para indicar el mínimo poder de digestión de grasa de la pancreatina, es decir, simnl<> rnnr<>ntr;;,rinn rlnhTP ronrPntrilción o triole

Üs~F.; -pe·s;d~~-~0-~- ¡~~~tii~¿Ca /100,0 l. Solu~iÓ~ amortiguadora y mezclar agitando intermitentemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 25 minutos. Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora para obtener una concentración de aproximadamente 2,5 Unidades USP de actividad de proteasa por ml, de acuerdo a la potencia declarada del Estándar de Referencia. Dilución de prueba de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 1 00 mg de Pancreatina en un mortero. Agregar aproximadamente 3 ml de Solución amortiguadora y triturar durante 5 minutos a 1 O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de Solución amortiguadora a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora para obtener una dilución que coincida con la actividad de la Dilución de prueba del estándar. Procedimiento-Etiquetar tubos de ensayo por duplicado como 5,, Sz y 53 para la serie del estándar y U para la muestra. Agregar con pipeta a los tubos 5, 2,0 ml, a 52 y U 1,5 ml y a 53 1 ,O ml de Solución amortiguadora. Agregar con pipeta a los tubos 5, 1 ,O ml, a Sz 1,5 ml y a 53 2,0 ml de la Dilución de prueba del estándar. Agregar con pipeta a los tubos U 1,5 ml de la Dilución de prueba de valoración. Agregar con pipeta en los tubos 5,, S2, 53 y U 5,0 ml de Solución de ácido tricloroacético y mezclar. Designar estos tubos como S,s, 52s, 53s y Us, respectivamente. Preparar un blanco mezclando 3 ml de Solución amortiguadora y 5 ml de Solución de ácido tricloroacético en un tubo de ensayo marcado como B. Colocar todos los tubos en un baño de agua a 40°, introducir una varilla mezcladora de vidrio en cada tubo y dejar que la temperatura se equilibre. Al tiempo cero, agregar a cada tubo, en intervalos cronometrados, 2,0 ml del Sustrato de caseína, precalentado a la temperatura del baño y mezclar. Al cronometrar 60 minutos de la adición del Sustrato de caseína detener la reacción en los tubos 5,, S2, 53 y U agregando 5,0 ml de Solución de ácido tricloroacético en los intervalos de tiempo correspondientes, mezclar y retirar todos los tubos del baño. Dejar en reposo durante 1 O minutos a temperatura ambiente para la precipitación completa de prote1nas y filtrar. Los filtrados deben estar libres de turbidez. Determinar las absorbancias de los filtrados, en celdas de 1 cm, a 280 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando el filtrado del blanco (tubo 8) para ajustar el instrumento. Cálculo de la potencia--Corregir los valores de absorbancía para los filtrados de los tubos 5,, Sz y 53 restando los valores de absorbancia de los filtrados de los tubos S,s, 52s y 538, respectivamente, y graficar los valores de absorbancia corregidos contra los volúmenes correspondientes de la Dilución de prueba del estándar utilizada. A partir de la curva, usando el valor de absorbancia corregido (U - Us) de la Pancreatina tomada y tomando en consideración los factores de dilución, calcular la actividad de proteasa, en Unidades USP, de la Pancreatina utilizada comparándola con la del Estándar, utilizando la actividad declarada de proteasa del ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP.

ER Sales Biliares USP ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP ER Lipasa de Pancreatina USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Salmonella spp y Escherichia coli. Desintegración (701 ): 60 minutos. Valoración de actividad de amllasa (Capacidad de digestión de almidón)-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas, evitando la producción de calor durante el proceso. Proceder como se mdica en la Valoración de actividad de ami/asa en Pancreatina, usar como preparación de valoración una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente a 40 mg de pancreatina. (Usar una cantidad de polvo inversamente proporcional si la etiqueta declara que las Tabletas contienen un múltiplo entero del requisito mínimo de actividad digestiva de la pancreatina). Valoración de actividad de lipasa (Capacidad de digestión de grasa)Solución de goma arábiga, Sustrato de aceite de oliva, Solución amortJ$Juadora, Solución de sales biliares, y Dilución de prueba estandar--Preparar según se indica en la Valoración de actividad de lipasa en Pancreatina. Dilución de prueba de valoración-Proceder según se indica para la DJ/ución de prueba de valoración en la Valoración de actividad de lipasa en Pancreatina, usar como preparación de valoración una porción del polvo, pesada con exactitud, preparada según se indica en la Valoración de actividad de ami/asa, que equivalga aproximadamente a 200 mg de pancreatina. Procedimiento y Cálculo de potencia-Proceder según se indica en la Valoración de actividad de lipasa en Pancreatina. Valoración de actividad de proteasa (Poder de digestión de caseína)Sustrato de caseína, Solución amorti9.uadora, Solución de ácido tricloroacético, Papel de filtro y Dilución de prueba estándar-Preparar según se indica en la Valoración de actividad de proteasa en Pancreatina. Dilución de prueba de valoración-A 100,0 ml de Solución amortiguadora, agregar una porción del polvo, pesada con exactitud, preparada según se indica en la Valoración de actividad de ami/asa, que equivalga aproximadamente a 100 mg de pancreatina, y mezclar por agitación intermitente a temperatura ambiente durante 25 minutos. Diluir cuantitativamente con Solución amorti9uadora hasta obtener una dilución que corresponda en actividad a la de la Dilución de prueba estándar. Procedimiento y Cálculo de potencia-Proceder según se indica en la Valoración de actividad de proteasa en Pancreatina.

Pancreatina, Tabletas

Pancreolipasa

Las Tabletas de Pancreatina contienen no menos de 90,0 por ciento de la cantidad declarada de pancreatina.

» La Pancreolipasa es una sustancia que contiene enzimas, principalmente lipasa, con amilasa y proteasa y se obtiene del páncreas del cerdo Sus scrofa L. var. domesticus Gray (Fam. Suidae). Contiene no menos de 24 Unidades USP de actividad

»

concentración.

.

.

Estándares de referencia USP (11 )-

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de lipasa, no menos de 1 00 Unidades USP de actividad de amilasa y no menos de 100 Unidades USP de actividad de proteasa por mg. NOTA-Una Unidad USP de actividad de amilasa está contenida en la cantidad de pancreolipasa que descompone al almidón a una velocidad inicial tal que hidroliza O, 16 )lEq de enlace glucosídico por minuto en las condiciones de la Valora-

ción de actividad de ami/asa. Una Unidad USP de actividad de lipasa está contenida en la cantidad de pancreolipasa que libera 1 ,O )lEq de ácido por minuto a un pH de 9,0 y 3r bajo las condiciones de la Valoración de

actividad de lipasa. Una Unidad USP de actividad proteasa está contenida en la cantidad de pancreolipasa que, bajo las condiciones de la Valoración de actividad de proteasa, hidroliza caseína a una velocidad inicial tal que se libera por minuto una cantidad de péptidos no precipitados por el ácido tricloroacético que produce la misma absorbancia a 280 nm que 15 nmol de tirosina. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda los 25°. Etiquetado-Etiquetar indicando la actividad de lipasa en unidades USP.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sales Biliares USP ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP ER Lipasa de Pancreatina USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas de ausencia de Salmonela spp y de Escherichia coli.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Grasa-Colocar 2,0 g de pancreolipasa en un matraz de aproximadamente 50 ml de capacidad, agregar 20 ml de éter, tapar y dejar reposar durante 2 horas, mezclando por rotación a Intervalos frecuentes. Decantar el éter sobrenadante mediante una varilla guía sobre un filtro simple de aproximadamente 7 cm de diámetro, previamente humedeCido con éter, y recoger el filtrado en un vaso de precipitados tarado. Repetir la extracción con una porción de 1 O ml de éter, luego con otros 1 O ml de éter y transferir el éter y el resto de fa Pancreolipasa al filtro. Dejar escurrir, evaporar el éter espontáneamente y secar el residuo a 105° durante 2 horas: el residuo de grasa no pesa más de 1 00 mg (5,0%).

Valoración de actividad de amilasa (Poder digestivo de almidón)Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8-En el día de

uso, disolver 13,6 g de fosfato monobásico de potasio en agua para preparar 500 ml de solución. Disolver 14,2 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua para preparar 500 ml de solución. Mezclar 51 ml de solución de fosfato monobásico de potasio con 49 ml de solución de fosfato dibásico de sodio. Si es necesario, ajustar el pH a 6,8 mediante la adición gota a gota de la solución apropiada. Solución de sustrato-El día de su uso, mezclar una porción de almidón soluble purificado equivalente a 2,0 g de sustancia seca con 1 O ml de agua y agregar esta mezcla a 160 ml de agua en ebullición. Enjuagar el vaso de precipitados con 1 O ml de agua, agregarla a la solución caliente y calentar hasta ebullición, mezclando continuamente. Enfriar a temperatura ambiente y agregar agua para obtener 200 mL.

Monografías Oficiales 1 Pancreolipasa 4705 Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 20 mg de ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP en un mortero apropiado. Agregar aproximadamente 30 ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 y triturar durante 5 a 1 O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con la misma solución amortiguadora y mezclar. Calcular la actividad, en Unidades USP de actividad de amilasa por ml, de la solución resultante considerando la potencia declarada del Estándar de Referencia. Preparación de valoración-Para la Pancreolipasa que tenga aproximadamente 4 veces la actividad de amilasa de la ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP, pesar con exactitud 1 O mg de pancreolipasa en un mortero apropiado. [NOTA-Para la Pancreolipasa que tenga una actividad de amilasa diferente, pesar con exactitud la cantidad necesaria para obtener una Preparación de valoración que tenga una actividad de amilasa por ml correspondiente aproximadamente a la de la Preparación estándar.] Agregar aproximadamente 3 ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 y triturar durante 5 a 1 O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con la misma solución amortiguadora y mezclar. Procedimiento-Preparar cuatro matraces Erlenmeyer de 250 ml con tapón e identificarlos con S, U, BS y BU. Pipetear en cada matraz 25 ml de Solución de sustrato, 1 O ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 y 1 ml de solución de cloruro de sodio (11 ,7 en 1 000), tapar y mezclar. Colocar los matraces en un baño de agua a 25° ± O, 1 o y dejar que se equilibren. A los matraces BU y BS agregar 2 ml de ácido clorhídrico 1 N, mezclar y regresar los matraces al baño de agua. A los matraces U y BU agregar 1,O ml de la Preparación de valoración y a los matraces S y BS agregar 1,O ml de la Preparación estándar. Mezclar cada matraz y regresar! os al baño de agua. Después de 1 O minutos, cronometrados con exactitud a partir de la adición de la enzima, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 1 N a los matraces S y U y mezclar. Agregar a cada matraz, mezclando continuamente, 10,0 ml de yodo O, 1 N SV e inmediatamente agregar 45 ml de hidróxido de sodio O, 1 N. Colocar los matraces en la oscuridad a una temperatura entre 15° y 25° durante 15 minutos. A cada matraz agregar 4 ml de ácido sulfúrico 2 N y valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV hasta la desaparición del color azul. Calcular la actividad de amilasa, en Unidades USP por mg, de la Pancreolipasa tomada, por la fórmula:

1OO(Cs 1 Wu)(VBu- Vu) 1 (VBs- Vs) donde Cs es la actividad de amilasa de la Preparación estándar, en unidades USP por ml, Wu es la cantidad, en mg, de Pancreolipasa tomada y Vu, Vs, VBU, y VBs son los volúmenes, en ml, de tiosulfato de sodio O, 1 N consumidos al valorar las soluciones de los matraces U, S, BU y BS, respectivamente.

Valoración de actividad de llpasa (Poder digestivo de grasa)Solución de goma arábiga-Centrifugar una solución de goma arábiga (1 en 1 O) hasta que se torne transparente. Emplear sólo la solución transparente. Sustrato de aceite de oliva-Mezclar 165 ml de Solución de goma arábiga, 20 ml de aceite de oliva y 15 g de hielo picado en el vaso de un mezclador eléctrico. Enfriar la mezcla en un baño de hielo a 5° y homogeneizar a alta velocidad durante 15 minutos, enfriando intermitentemente en un baño de hielo para evitar que la temperatura supere 30°. Probar la aptitud de la mezcla del siguiente modo. Colocar una gota del homogenato en un portaobjetos y colocar encima un cubreobjetos presionando suavemente para esparcir el líquido. Analizar todo el campo con gran aumento (lente objetivo de 43x y ocular de 5x), utilizando un ocular equipado con un micrometro calibrado. El sustrato es satis-

4706 Pancreolipasa

1 Monografías

USP 35

Oficiales

factoría si el 90% de las partículas no excede 2 ¡.¡m de diámetro y ninguna excede 1 O J..liYJ de diárnetro. Solución amortiguadora-Disolver 60 mg de tris(hidroximetil)aminometano y 234 mg de cloruro de sodio en agua para preparar 1 00 m l. r..-.1, ,,..;_.<,_, r/,... -''-''..,'-''-'''

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tenga 80,0 mg de ER Sales Biliares USP por ml. Dilución de prueba estándar-Suspender aproximadamente 200 mg de ER Lipasa de Pancreatina USP, pesada con exactitud, en aproximadamente 3 ml de agua fría en un mortero, triturar durante 1 O minutos y a_gregar el agua fría necesaria para obtener una concentracion de 8 a 16 Unidades USP de actividad de lipasa por ml, basada en la potencia declarada del Estándar de referencia. Mantener la suspensión a 4o y mezclar antes de usar. Para cada determinación extraer de 5 ml a 1 O ml de la suspensión fría y de¡·ar que la temperatura aumente a 20° antes de pipetear el vo umen exacto. Dilución de la prueba de va/oración-Suspender aproximadamente 200 mg de Pancreolipasa, pesados con exactitud, en aproximadamente 3 ml de agua fría en un mortero, triturar durante 1 O minutos y agregar agua fría para obtener una concentración de 8 a 16 Umdades USP de actividad de lipasa por ml, de acuerdo a la potencia estimada del material de prueba. Mantener la suspensión a 4° y mezclar antes de usar. Para cada determinacion extraer de 5 ml a 1O ml de la suspensión fría y dejar que la temperatura aumente a 20° antes de pipetear el volumen exacto. Procedimiento-Mezclar 10,0 ml del Sustrato de aceite de oliva, 8,0 ml de Solución amortiguadora, 2,0 ml de Solución de sales biliares y 9,0 ml de agua en un vaso de vidrio con camisa de aproximadamente 50 mi y conectar su cámara externa a un baño de agua controlado con termostato. Cubrir la mezcla y revolver continuamente con un dispositivo de agitación mecánica. Manteniendo la mezcla a una temperatura de 37 ±O, 1°, agregar hidróxido de sodio O, 1 N SV mediante una microbureta mtroducida por una abertura en la tapa, hasta ajustar potenciométricamente el pH a 9,20 utilizando un sistema de electrodos de vidrio calomel. Agregar 1,O ml de la Dilución de prueba de valoración y luego continuar agregando hidróxido de sodio O, 1 N SV durante 5 minutos para mantener el pH en 9,0. Determinar el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N SV agregado después de cada minuto. De la misma manera, valorar 1,O ml de la Dilución de

prueba estándar. Cálculo de la potencia-Grafícar el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N SV usado en la volumetría en función del tiempo. Utilizando sólo los puntos que caen en el segmento lineal de la curva, calcular la acidez media liberada por minuto por la muestra de prueba y el Estándar. Tomando en consideración los factores de dilución, calcular la actividad de lipasa, en unidades USP, de la Pancreolipasa tomada en comparación con la actividad del Estándar de Referencia, utilizando la actividad declarada de la lipasa de ER Lipasa de Pancreatina USP.

Valoración de actividad de proteasa (Poder digestivo de caseína)Sustrato de caseína--Colocar 1,25 g de caseína finamente pulverizada en un matraz Erlenmeyer de 100 ml que contenga 5 ml de agua, agitar hasta formar una suspensión, agregar 1O ml de hidroxido de sodio O, 1 N, agitar durante 1 minuto, agregar 50 ml de agua y agitar durante aproximadamente 1 hora hasta disolver la caseína. Si es necesario, ajustar el pH a aproximadamente 8, utilizando hidróxido de sodio 1 N o ácido clorhídrico 1 N. Transferir cuantitativamente la solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Usar este sustrato el día que se prepara. Solución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 1,8 g de hidróxido de sodio en 950 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 000 ml, ajustar a un pH de 7,5 ± 0,2 usando hidróxido de sodio 0,2 N, diluir a

volumen con agua y mezclar. Almacenar esta solución en un ---~-:,_

........... ....J ......

IC:III~C:IQUVI.

Solución de ácido tricloroacético-Dísolver 50 9 de ácido tricloroacético en 1000 ml de agua. Esta solucion puede almacenarse a temperatura amb1ente. Pnnt>l rlt> filtrn-nPtPrmin;¡r l;¡ ;¡ntitJ JCi rlPI nanel filtro filtrando una porción de 5 ml de la' Solución de acido tricloroacético a través del papel y midiendo la absorbancia del filtrado a 280 nm, utilizando una porción sin filtrar de la misma Solución de ácido tricloroacético como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,04. Si la absorbancia es mayor que 0,04, lavar el papel de filtro repetidamente con Solución de ácido tricloroacetico hasta que la absorbancia del filtrado, determinada según se indicó, no sea mayor que 0,04. Dilución de prueba estándar-Agregar aproximadamente 1 00 mg de ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP, pesados con exactitud, a 100,0 ml de Solución amortiguadora y mezclar agitando intermitentemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 25 minutos. Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora para obtener una concentración de aproximadamente 2,5 Unidades USP de actividad de proteasa por ml, partiendo de la potencia declarada del Estándar de Referencia. Dilución de prueba de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 100 mg de Pancreolipasa y colocar en un mortero apropiado. Agregar aproximadamente 3 ml de Solución amortiguadora y triturar durante 5 minutos a 1O minutos. Transferir la mezcla con ayuda de Solución amortiguadora a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora hasta obtener una dilución que corresponda en actividad a la de la Dilución de prueba estándar. Procedimiento-Identificar tubos de ensayo por duplicado como S,, S2 y 53 para la serie del estándar y U para la muestra. Pipetear en los tubos S, 2,0 ml, en los S2 y U 1,5 ml y en los 53 1,O ml de Solución amortiguadora. Pipetear en los tubos S, 1,O ml, en los S2 1,5 ml y en los 53 2,0 ml de la Dilución de prueba estándar. Pipetear en los tubos U 1 ,5 ml de la Dilución de prueba de vaforación. Pipetear en los tubos S,, S2, 53 y U 5,0 ml de Solución de ácido tricloroacético y mezclar. Designar estos tubos como S,s, S2s, 53s y Ua, respectivamente. Preparar un blanco mezclando 3 ml de Solución amortiguadora y 5 ml de Solución de ácido tricloroacético en un tubo de ensayo identificado como B. Colocar todos los tubos en un baño de agua a 40°, introducir una varilla mezcladora de vidrio en cada tubo y dejar que la temperatura se equilibre. Al tiempo cero, agregar a cada tubo, en intervalos cronometrados, 2,0 ml del Sustrato de caseína, precalentado a la temperatura del baño, y mezclar. Al cronometrarse 60 minutos desde la adición del Sustrato de caseína detener la reacción en los tubos s,, S2, 53 y U agregando 5,0 ml de Solución de ácido tricloroacético en los intervalos de tiempo correspondientes, mezclar y retirar todos los tubos del baño. Dejar en reposo a temperatura ambiente durante 1 O minutos para lograr la precipitación completa de las proteínas y filtrar. Los filtrados deben estar libres de turbidez. Determinar las absorbancias de los filtrados, en celdas de 1 cm, a 280 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando el filtrado del blanco (tubo 8) para ajustar la lectura del instrumento. Cálculo de potencia--Corregir los valores de absorbancia para los filtrados de los tubos S,, S2 y 53 restando los valores de absorbancia de los filtrados de los tubos S,s, 528 y 538, respectivamente, y graficar los valores de absorbancia corregidos contra los volúmenes correspondientes de la Dilución de prueba estándar utilizada. A partir de la curva, usando el valor de absorbancia corregido (U- Us) de la Pancreolipasa tomadaJ considerando los factores de dilución, calcular la activida de proteasa, en Unidades USP, de la Pancreolipasa tomada comparándola con la del Estándar, utilizando la actividad declarada de proteasa del ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP.

USP 35

Monografías Oficiales

1 Pancreolipasa 4707

Disolución (711 )-

Pancreolipasa, Cápsulas Las Cápsulas de Pancreolipasa contienen una cantidad de Pancreolipasa que equivale a no menos de 90,0 por ciento y no más de 150,0 por ciento de la actividad declarada de lipasa expresada en Unidades USP, siendo la actividad declarada no menos de 8000 Unidades USP por Cápsula. Contienen, en cada Cápsula, el equivalente de pancreolipasa de no menos de 30 000 Unidades USP de actividad de amilasa y no menos de 30 000 Unidades USP de actividad de proteasa. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente con un desecador, a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas indicando la actividad de l1pasa en Unidades USP.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sales Biliares USP ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP ER Lipasa de Pancreatina USP Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Cápsulas cumplen con los requisitos de las pruebas para la ausencia de Salmonella spp y de Escherichia co/i. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío el contenido de 1 O Cápsulas a 60° durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Pesar el contenido de no menos de 1 O Cápsulas y determinar el peso promedio por Cápsula. Mezclar el contenido combinado y proceder según se indica en la Valoración de actividad de ami/asa, Valoración de actividad de tipasa y Valoración de actividad de proteasa en Pancreo!ipasa.

Pancreolipasa, Cápsulas de Liberación Retardada » Las Cápsulas de Liberación Retardada de Pancreolipasa contienen una cantidad de Pancreolipasa equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 165,0 por ciento de la cantidad declarada de lipasa. Contiene no menos de 90,0 por ciento de las actividades declaradas de amilasa y proteasa expresadas en las Unidades USP respectivas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas indicando las actividades de lipasa, amilasa y proteasa en Unidades USP. La etiqueta también indica que el contenido de las Cápsulas tiene recubrimiento entérico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sales Biliares USP ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP ER Lipasa de Pancreatina USP Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Cápsulas cumplen con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp. y de Escherichia co/i.

PARTE 1-

Medio:

fluido gástrico simulado SR, sin enzima; 800

ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. PARTE 2-

So/ución amortiguadora de fosfato de pH 6, O--Disolver 8 g de cloruro de sodio y 36,8 g de fosfato monobásico de potasio en 4000 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 6,0 ±O, l. Medio: Solución amortiguadora de pH 6,0; 800 ml. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución estándar-Proceder según se indica en Dilución de Prueba estándar en Valoración de actividad de fipasa en Pancreofipasa, excepto que se debe usar el Medio de Disolución en lugar de agua fría. Solución de prueba-Vaciar el contenido de 1 O Cápsulas y transferir al Aparato 7 una porción del contenido, pesada con exactitud, equivalente a la concentración de Unidades USP de actividad de lipasa por ml en la Solución estándar (entre 8 y 16 Unidades por ml). Procedimiento-Proceder según las condiciones de la Parte 7. Después de 1 hora, retirar las cestas y dejar que se escurra el exceso de Medio de Disolución. Transferir el contenido de cada cesta a los vasos de disolución en la Parte 2 con ayuda de algunos ml de Medio de Disolución. Proceder según las condiciones de la Parte 2. Después de 30 minutos, retirar una porción de 1 O ml de la solución en análisis, transferir a un tubo de ensayo y enfriar a 4°. Proceder según se indica en Valoración de actividad de fipasa en Pancreolipasa. Tolerancias-Se disuelve no menos de 75% (Q) de las

Unidades USP de actividad de lipasa declaradas por Cápsula.

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío el contenido de 1 O Cápsulas a 60° durante 4 horas: la muestra de prueba no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Pesar el contenido de no menos de 1 O Cápsulas y calcular el peso promedio por Cápsula. Triturar el contenido, mezclar el contenido combinado y proceder según se indica en Valoración de actividad de lipasa, Valoración de actividad de ami/asa y Valoración de actividad de proteasa en Pancreofipasa.

Pancreolipasa, Tabletas » Las Tabletas de Pancreolipasa contienen una cantidad de Pancreolipasa equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 150,0 por ciento de la actividad declarada de lipasa expresada en Unidades USP, siendo la actividad declarada no menos de 8000 Unidades USP porTableta. Contienen, en cada Tableta, el equivalente de pancreolipasa de no menos de 30 000 Unidades USP de actividad de amilasa y de no menos de 30 000 Unidades USP de actividad de proteasa.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente con un desecador, a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando la actividad de l1pasa en Unidades USP.

4708 Pancreolipasa 1 Monografías Oficiales Estándares de referenda USP (11 )ER Sales Biliares USP · · ER Amilasa y Proteasa de Pancreatina USP ER Lipasa de Pancreatina USP Pruebas de rec:uento mic:roblano (61) y Pruebas de microor-yani~n•o~ t:lilltc'-í;-¡;'-o!J \ú2/-La:::, laU:c:la;:, LUIIltJ:c:ll con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Salmonella spp y Escherichia coli. Deslntegradón (701 ): 75 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 5 g de Tabletas pulverizadas finamente, pesados con exactitud, a 60° durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas, evitando la producción de calor durante el proceso, y proceder segun se indica en Valoración de actividad

y

de ami/asa, Valoración de actividad de /!pasa actividad de proteasa en Pancreolipasa.

Valoración de

Bromuro de Pancuronio

2

s,

C3sH6oBr2N20• 732,67 Piperidinium, 1, 1'-[(2¡3,3a,5a, 16¡3, 1 7fJ)-3, 1 7 -bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl]bis[1-methyl]-, dibromide. Di bromuro de diacetato de 1,1'-(3a,17¡3-dihidroxi-5a-androstan-2¡3,16¡3-ilen)bis[1-metilpiperidinio]. Dimetobromuro de diacetato de 2¡3,16f-dipiperidin-5a-androstano-3a, 17¡3-diol [15500-66-0 . » El Bromuro de Pancuronio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C3sH6oBrzN204, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almac:enamlento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz y de la humedad. Almacenar entre 15° y 25°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Pancuronio USP ER Bromuro de Vecuronio USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha en el cromatograma de la Solución estándar 2, según se obtienen en la prueba de Compuestos relacionados. C: Una solución (1 en 1 O) cumple con los requisitos de las pruebas para Bromuro (191 ).

Transparencia de la soludónSo/ución de sulfato de hidrazina-Transferir 1,0 g de sulfato de hidrazina a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Dejar en reposo durante 4 a 6 horas antes de usar. Solución de metenamina-Transferir 2,5 g de metenamina a un matraz de 100 mL con tapón de vid no, agregar 25 ml de agua, colocar el tapón de v1drio y mezclar hasta disolver. Suspensión primaria opalescente-[NOTA-Esta suspensión es estable durante 2 meses, siempre que se almacene en un recipiente de vidrio sin defectos en su superficie. La suspen-

USP 35

sión no debe adherirse al vidrio y debe mezclarse bien antes de usarse.] Transferir 25,0 mL de Solución de sulfato de hidrazina a la Solución de metenamina en el matraz de 1 00 mL con tapón de vidrio. Mezclar y dejar en reposo durante 24 horas. r_.:::: _ -'-··- _,_ ----'----·--:-

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debe usarse después de transcurridas 24 horas desde su preparación.] Transferir 15,0 mL de la Suspensión primaria opalescente a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Suspensiones de referencia-Transferir 5,0 ml del Estándar de opalescencia a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Suspensión de referencia A. Transferir 1 0,0 mL del Estándar de opalescencia a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Suspensión de referencia B. Solución de prueba-Disolver 50 mg de Bromuro de Pan-

curonio en aproximadamente 20 mL de agua, diluir con agua a 25 mL y mezclar. Procedimiento-Transferir una porción de la Solución de prueba a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente, de fondo plano y diámetro interno de 15 a 25 mm, suficiente para obtener una altura de líquido de 40 mm. Transferir de modo similar porciones de la Suspensión de referencia A, de la Suspensión de referencia B y de agua a sendos tubos de ensayo de comparación. Comparar la Solución de prueba, la Suspensión de referencia A, la Suspensión de referencia B y el agua bajo luz diurna difusa, observando los tubos de ensayo verticalmente contra un fondo ne$lro (ver Comparación Visual en Espectrofotometría y Dispersion de Luz (851 )). [NOTA-La difusión de la luz debe ser tal que la Suspensión de referencia A pueda distinguirse fácilmente del a$lua y que la Suspensión de referencia B pueda distinguirse facilmente de la Suspensión de referencia A.] La Solucion de prueba muestra la misma o más transparencia que la Suspensión de referencia A.

Color de la soluciónSolución madre del estándar-Preparar una solución de cloruro férrico se, cloruro cobaltoso es, sulfato cúprico es y una solución de ácido clorhídrico de 1 O g por L (3:3:2,4:1,6). Solución estándar-[NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de su uso.] Transferir 1 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con una solución de ácido clorhídrico (1 O g por L) y mezclar. Solución de prueba-Usar la Solución de prueba preparada según se indica en la prueba de Transparencia de la solución. Procedimiento--Transferir una porción de la Solución de prueba a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente, de fondo plano y diámetro externo de 15 mm a 25 mm, suficiente para obtener una altura de líquido de 40 mm. Transferir de modo similar una porción de la Solución estándar y de agua a sendos tubos de ensayo de comparación. Comparar la Solución de prueba (ver Comparación Visual en Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )): la Solución de prueba no presenta un color más intenso que el de la Solución estándar o el agua. Rotación específica (781 S): entre +39° y +43°. Solución de prueba: 30 mg por ml, en agua. Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o.

Compuestos relaclonadosAdsorbente: una capa de 0,2 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Solución de prueba-Preparar una solución de Bromuro de Pancuronio en cloruro de metileno que contenga 1 O mg por ml. Solución de prueba diluida-Diluir 1,0 mL de la Solución de prueba con cloruro de metileno hasta 50 ml y mezclar. Di-

USP 35

luir 1,O mL de la solución resultante con cloruro de metileno hasta 20 mL y mezclar. Solución estándar 7-Preparar una solución en cloruro de metileno que contenga O, 1 mg de ER Bromuro de Vecuronio USP y 1O mg de ER Bromuro de Pancuronio USP por ml. Solución estándar 2-Preparar una solución de ER Bromuro de Pancuronio USP en cloruro de metileno que contenga 1O mg por m l. Fase móvil: una mezcla de alcohol isopropílico, acetonitrilo y una solución de yoduro de sodio de 400 g por L (85:1 0:5). Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 ¡.¡L de Solución de prueba, de Solucion de prueba diluida, de Solución estándar 7 y de Solución estándar 2 a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 )). Desarrollar en una cámara no saturada y sin recubrimiento interno hasta un recorrido de 8 cm. Rociar la placa con una solución de nitrito de sodio de 20 g por L y dejar secar durante 5 minutos. Rociar la placa con reactivo de Dragendorff SR y cubrir la placa con un vidrio transparente. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba debida al bromuro de vecuronio no es de mayor intensidad que la mancha correspondiente en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7: equivalente a no más de 1,0% de bromuro de vecuronio. Cualquier otra mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba, con excepción de la mancha principal y cualquier mancha debida al bromuro de vecuronio, no es de mayor intensidad que la mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar diluida: equ1valente a no más de O, 1o/o de cualquier impureza individual. La prueba es válida si el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7 presenta dos manchas claramente separadas. Los valores RF de bromuro de pancuronio y bromuro de vecuronio son aproximadamente 0,5 y 0,64, respectivamente. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 100 mL aproximadamente 200 mg de Bromuro de Pancuronio, pesados con exactitud, y mezclar en 50 mL de anhídrido acético para disolver. Valorar volumétricamente con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541)). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 36,63 mg de C3sH6oBrzNz04.

Pantenol

Monografías Oficiales

1 Pantenol

4709

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

• B. Solución muestra: 100 mg/mL de Pantenol Análisis: Agregar 5 mL de hidróxido de sodio 1 N y 1 gota de sulfato cúprico SR a 1 mL de la Solución muestra, y agitar vigorosamente. Criterios de aceptación: Se desarrolla un color azul intenso.

• c.

Solución muestra: 1O mg/mL de Pantenol Análisis: Agregar 1 mL de ácido clorhídrico 1 N a 1 mL de la Solución muestra y calentar en un baño de vapor durante 30 minutos. Enfriar, agregar 100 mg de clorhidrato de hidroxilamina y agregar 5 mL de hidróxido de sodio 1 N. Dejar en reposo durante 5 minutos, luego ajustar con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 2,5-3,0, y a$lre~ar 1 gota de cloruro férrico SR. Cntenos de aceptación: Se desarrolla un color rojo purpúreo. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Biftalato de potasio O, 1 M: Transferir 20,42 g de biftalato de potasio a un matraz volumétrico de 1000 mL y agregar suficiente ácido acético glacial hasta disolver. Si fuera necesario, entibiar la mezcla en un baño de vapor hasta lograr la disolución completa, tomando precauciones para evitar la absorción de humedad. Enfriar hasta temperatura ambiente y diluir con ácido acético glacial a volumen. Muestra: 400 mg de Pantenol Blanco: Proceder según se indica en el Análisis, omitiendo la Muestra. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración residual Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Solución de retrovaloración: Biftalato de potasio O, 1 M Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz de 300 mL acoplado a un condensador de reflujo mediante una junta de vidrio cónica estándar, agregar 50,0 mL de Solución volumétrica y someter a reflujo durante 5 horas. Enfriar tomando precauciones para evitar que la humedad atmosférica entre en el condensador y enjuagar el condensador con ácido acético glacial, recogiendo los enjuagues en el matraz. Agregar al matraz 5 gotas de cristal violeta SR y valorar con la Solución de retrovaloración hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de pantenol (C 9H19 N04) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Ve - Vs) x M x F]!W} x 100

VB

C9H19N04 205,25 Butanamide, 2,4-d ihyd roxy-N-( 3-hydroxypropyl)- 3, 3-dimethyl-, (±)-; (±)-2,4-Dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida. Alcohol (±)-pantotenílico [16485-1 0-2]. DEFINICIÓN El Pantenol es una mezcla racémica de los isómeros dextrógiro y levógiro del pantenol. Contiene no menos de 99,0% y no más de 102,0% de pantenol racémico (C9H19N04), calculado con respecto a la sustancia seca.

= volumen de Solución de retrovaloración consumido por el Blanco (mL) Vs = volumen de Solución de retrovaloración consumido por la Muestra (mL) M = molaridad real de la Solución de retrovaloración (mmol/mL) F =factor de equivalencia, 205,3 mg/mmol W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 99,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • R,ESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): • LIMITE DE AMINOPROPANOL Muestra: 1O g de Pantenol Blanco: 25 mL de agua

No más de 0,1%

471 O Pantenol

1 Monografías

USP 35

Oficiales

se verá comprometida por la presencia de salpicaduras de

Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Ácido sulfúrico 0,01 N SV Detección del punto final: Visual r\ic-1"'\IH.c::u· b

A .... .;lic-ir•

· ~~-~~-d-~

AA,,octrn an ?' mi rlt:lo ::111"111::11 \/

material de color oscuro.] VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO ::~~nn:llnAr

b~~~~tim¿-1 SR. ·v~l~r~r Z~n la Solució~ ' volumétrica hasta un punto final amarillo. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de aminopropanol en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- VB) x N x f]/W} x 100

Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) V8 = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 75,11 mg/mEq W = peso de la Muestra (m9) Criterios de aceptación: No mas de O, 1 Oo/o V5

= volumen de

PRUEBAS ESPECÍFICAS • INTERV~LO pE FUSIÓN, Clase 1 (741): 64,S0-68,5° • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781S)

Solución muestra: 50 mg/ml en agua Criterios de aceptación: -0,05° a +0,05° • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra al vacío sobre pentóxido de fósforo a 56° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Pantenol Racémico USP

Pantoprazol, Suspensión Oral DEFINICIÓN

La Susceensión Oral de Pantoprazol contiene no menos de 90,0 Vo y no más de 11 O,Oo/o del contenido declarado de pantoprazol sódico. Preparar la Suspensión Oral de Pantoprazol, 2 mg/ml, según se indica a continuación (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)). 1 Pantoprazol Sódico Inyección de Bicarbonato de Sodio al B,4%, cantidad suficiente para obtener

200 mq 100 ml

Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para la cantidad total que se va a preparar. Retirar la impresión de la marca registrada de las tabletas frotando suavemente con una toalla de papel empapada con Alcohol, USP. Dejar que las tabletas se sequen al aire durante unos pocos minutos. Triturar las tabletas hasta polvo grueso usando un mortero y transferir a un frasco calibrado. Agregar 50 ml de Inyección de Bicarbonato de Sodio al 8,4% y agitar hasta que el recubrimiento se disuelva. Agregar suficiente Inyección de Bicarbonato de Sodio al 8,4% para llevar el volumen final hasta 100 ml y mezclar bien hasta que el polvo se suspenda uniformemente. [NOTA-Si la impresión no se elimina adecuadamente, la presentación de la forma farmacéutica del producto final 1 Esta fórmula se usa frecuentemente para pacientes que han sido dados de alta de hospitales y que reciben cuidados de la salud en sus viviendas mediante tubos de alimentación. El objetivo del fármaco es neutralizar la acidez estomacal.

Fase móvil: Acetonitrilo v fosfato dibásico de potasio 50 mM (2:3). Ajustar con ácido fostórico a un pH de 7,0. Realizar los ajustes necesarios. Solución madre del estándar: 1,0 mg/ml de ER Pantoprazol Sódico USP en agua Solución estándar: Transferir 1,5 ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con agua a volumen para obtener una solución que contenga aproximadamente 15 ¡.tg/ml de pantoprazol sódico. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Solución muestra: Agitar bien manualmente cada frasco de Suspensión Oral. Pipetear con exactitud 3,75 ml de Suspensión Oral y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 25 ml de agua al matraz y colocar en un agitador orbital durante 20 minutos. Diluir con agua a volumen. Tomar una porción de 5 ml de la muestra diluida y diluir más con agua hasta 50 ml para obtener una solución con una concentración nominal de 15 ¡.tg/ml de pantoprazol sódico. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1,6 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención del fico de pantoprazol es aproximadamente 2,6 minutos. Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1,0% en inyecciones repetidas Anális1s Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de c,6H14F2N3Na04S · 1 1/2 H20 en el volumen de Suspensión Oral tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

Solución muestra Solución estándar

= concentración de pantoprazol sódico en la Solución estándar (¡..tg/ml) Cu = concentración nominal de pantoprazol sódico en la Solución muestro (¡.tg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): Entre 7,9 y 8,3 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Envasar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura fna controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de su uso e indicando la Fecha Límite de Uso. • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 14 días después de la fecha en que se preparó cuando se almacena a tell)peratura fría controlada • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Pantoprazol Sódico USP

Monografías Oficiales

USP 35

Pantoprazol Sódico

C,6H14hN3Na04S · 1,5H20 432,37 1 H-Benzimidazole, 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-, sodium salt, hydrate (2: 3). Sal sódica de 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-benzimidazol, sesquihidrato [164579-32-2]. » El Pantoprazol Sódico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,6H,4F2N3Na04S, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-Si se usa una prueba para Compuestos relacionados diferente de la Prueba 7, el etiquetado indica la prueba con la cual cumple el artículo.

Solución estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Pantoprazol Sódico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en 5 a 1 O ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ), y diluir con Diluyente a volumen. Diluir aún más con Diluyente cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0004 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Pantoprazol Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétnco de 50 ml, disolver en 5 a 1 O ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ), diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos (Tabla 7): la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado A de pantoprazol y pantoprazol no es menor de 1 0,0. Tabla 1

Estándares de referencia USP (11 )ER Pantoprazol Sódico USP · ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP 5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfonil]-1 H-benzimidazol. C,6H,sF2N30sS 399,37 ER Compuesto Relacionado B de Pantoprazol USP 5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol. c,6H,sF2N303S 367,37 ER Compuesto Relacionado C de Pantoprazol USP 5-(Difluorometoxi)-1 H-benzimidazol-2-tiol. CsH6F2N20S 216,21 ER Mezcla de Compuestos Relacionados D y F de Pantoprazol USP Una mezcla de 5-(difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil-1 H-benzimidazol y 6(difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil] sulfinil]-1-metil-1 H-benzimidazol C,7H11F2N304S 398,40 ER Compuesto Relacionado E de Pantoprazol USP Una mezcla de estereoisómeros de 6,6'-bis(difluorometoxi)-2,2'-bis[[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]1 H, 1'H-5,5'-bibenzimidazolil C32H28F4N50sS2 764,74

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Cumple con los requisitos de la prueba de precipitado de piroantimoniato para Sodio (191 ). Agua, Método 1 (921): entre 5,0% y 8,0%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): no más de 0,002%. Compuestos relacionados-[NOTA-Basándose en la ruta sintética, realizar la Prueba 7 o la Prueba 2. Se recomienda la Prueba 2 cuando las impurezas C, D, E y F son potenciales compuestos relacionados.] PRUEBA 1-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz y usar viales para muestreador automático color ámbar y vidrio con protección actínica.] Diluyente, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración.

1 Pantoprazol 4711

Nombre Compuesto relacionado A de pantoprazoi'

Tiempo de Retención Relativo 0,52

Límite

(%) 0,20

Pantoprazol sódico

1,0

NA

Compuesto relacionado B de pantoprazol>

1,7

0,15

Cualquier otra impureza individual Impurezas totales 1

2

0,10 0,5

5-(Difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfonil]-1 H-benzimidazol. 5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]tio]-1 H-benzimidazol.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 1-LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Pantoprazol Sódico tomado, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cr)(r, 1 rs) en donde Cs y Cr son las concentraciones, en mg por ml, de pantoprazol sódico en la Solución estándar y ra Solución de prueba, respectivamente; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de pantoprazol obtenido a partir de la Solución estándar. El nivel de informe de impurezas es 0,05%. PRUEBA 2Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y solución de hidróxido de sodio 0,001 N (50:50). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pantoprazol Sódico USP y diluir cuantitativamente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg por ml. Solución de prueba-Preparar una solución de Pantoprazol Sódico en Diluyente con una concentración conocida de aproximadamente 0,46 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente cantidades adecuadas de ER Pantoprazol Sódico USP, ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP, ER Compuesto Relacionado B de Pantoprazol USP, ER Compuesto Relacionado C de Pantoprazol USP, ER Mezcla de Compuestos Relacionados D y F de Pantoprazol USP y ER Compuesto Relacionado E de Pantoprazol USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,46 mg de pantoprazol

4712 Pantoprazol

1 Monografías Oficiales

USP 35

sódico por ml y aproximadamente 1,3 f.!g de cada uno de los compuestos relacionados A, B, C y E por ml, y aproximadamente 1, 3 f.lg de la mezcla de D y F por m l. Solución A-Preparar una solución de fosfato dibásico de potasio (1 ,74 g/L) ajustada con una solución de ácido fosfó.. : ............

o,.._.._..

1~:>1"\

,.../1 \.., ............ u

\.J..,JV

'::JI"-}

.....

.._.., 1

,..J,...

7

{"\(\_J.../)

t"''' .....,.._ ',._,,_,-

f'\C.

un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de onda variable programable o con dos detectores diferentes capaces de monitorear a 290 nm y a 305 nm, y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5 f.!.m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Solución A

Tiempo de Retención ¡:.¡un•Ü..-.: u.:

'-'1'-'-' •

Solución 8-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica a continuación para el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes según sea necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

Tiempo (minutos)

Tabla 2

Solución 8

(%)

(%)

0-40

80-420

20-480

gradiente lineal

40-45

20-480

80-420

gradiente lineal

45-55

80

20

Eluclón

IICI

nu~an t~::La

n.c•auvo

Factor de Respuesta Relativa ~r

l

Límite ~

-,..,l

0,9

1,0

Compuesto relacionado B

1,5

1,0

O, 15

Compuesto relacionado C 1

0,6

3,3

0,10 2

Compuestos relacionados 0 3

1,2

1,0

0,20 4

1,3

1,0

0,10

Compuesto relacionado A

0,20

yP Compuesto relacionado E6 Cualquier otra impureza individual

0,10

lm[:!urezas totales

0,5

' 5-(Difluorometoxi)-1 H-benzimidazol-2-tiol. 'A 305 nm. '5-(Difluorometoxi)-2-[(R5)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1·metil-1 Hbenzimidazol. ' Las impurezas D y F no se resuelven completamente y deben integrarse juntas. s 6-(Difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil-1 Hbenzimidazol. 6 Mezcla de los estereoisómeros de 6,6'-bis(difluorometoxi)-2,2'-bis[[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil)-1 H, 1'H-5,5'-bibenzimidazolilo.

reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema

y registrar el cromatograma a 290 nm según se indica en el Procedimiento. Identificar los componentes basándose en los tiempos de retención relativos (Tabla 2): la resolución, R, entre el compuesto relacionado E de pantoprazol y los compuestos relacionados D y F de pantoprazol no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar registrar el cromatograma a 290 nm según se indica en e Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 j.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas a 290 nm y 350 nm y medir las respuestas de los picos princirales. [NOTA-El Compuesto relacionado e de pantoprazo se monitorea utilizando una longitud de onda de 305 nm y todos los otros compuestos se monitorean a 290 nm.] Calcular el rorcentaje de cada impureza en la porción de Pantoprazo Sódico tomado, por la fórmula:

r

1 00 (1 1 F)( Cs 1 Cu)(r¡ / rs) en donde C5 es la concentración, en mg por ml, de pantoprazol sódico en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Pantoprazol Sódico en la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta de un compuesto relacionado de pantoprazol individual con respecto a la respuesta de pantoprazol sódico (Tabla 2); r¡ es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de pantoprazol obtenido a partir de la Solucion estándar. El nivel de informe de impurezas es 0,05%.

Valoración-[NOTA-Proteger todas las soluciones de la luz

y usar viales para muestreador automático color ámbar y vidrio con protección actínica.] Solución amortiguadora de fosfato de amonio-Disolver 1, 32 g de fosfato di básico de amonio en 1 000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Mezcla de acetonitrilo-metanoi-Preparar una mezcla de acetonitrilo y metano! (7:3). Solución A-Usar una mezcla filtrada y desgasificada de

Solución amortiguadora de fosfato de amonio y Mezcla de acetonitrilo-metanol (85:15). Solución 8-Usar Mezcla de acetonitrifo-metanol. Diluyente-Transferir 25 ml de hidróxido de amonio a un

recipiente adecuado y diluir con agua hasta 500 ml. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Pantoprazol Sódico USP, ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP y ER Compuesto Relacionado B de Pantoprazol USP en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) para obtener una solución con aproximadamente 0,5 mg de cada componente por ml. Transferir 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Diluyente a volumen. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Pantoprazol Sódico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en 5 a 1 O ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y diluir con Diluyente a volumen. Diluir aún más con Diluyente cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de Pantoprazol Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétnco de 50 ml, disolver en 5 a 1 O ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y diluir con Diluyente a volumen. Diluir aún más con Diluyente cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,06 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1

USP 35

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de 4 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30° y la temperatura del muestreador automático a 4°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos) 0-10 10-35 35-36 36-46

Solución A (%)

Solución 8 (%)

86

14 14--458 58--414 14

86~42

42--486 86

!:lución isocrática gradiente lineal gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos (Tabla 7): la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado A de pantoprazol y pantoprazol no es menor de 1 0,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C16H14hN3Na04S en la porción de Pantoprazol Sódico tomado, por la fórmula: 1 00( Cs

1 Cu)(ru 1 r s)

en donde Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL, de pantoprazol sódico en la Preparación estándar y la Preparaoón de valoración, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pantoprazol Sódico, Tabletas de Liberación Retardada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Retardada de Pantoprazol Sódico contienen una cantidad de Pantoprazol Sódico equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de pantoprazol (C16H1sF2N304S). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Disolver 3,85 g de acetato de amonio y 1,1 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio en 1 L de agua, y ajustar con solución de hidróxido de amonio diluida 1 :1 con agua a un pH de 7,9. Diluyente: Mezcla de acetonitrilo e hidróxido de sodio 0,02 N (1:1) Fase móvil: Preparar una mezcla de acetonitrilo y Solución A (35:65). Solución estándar: Transferir una cantidad pesada de ER Pantoprazol Sódico USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar hidróxido de sodio 0,02 N hasta aproximadamente 60% del volumen final, someter a ultrasonido durante 5 minutos para disolver, agregar aproximadamente 2% de acetonitrilo, y diluir con hidróXIdo de sodio 0,02 N a volumen para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/mL de pantoprazol sódico. Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución en hidróxido de sodio 0,02 N, usando ultrasonido si

1 Pantoprazol 471 3

fuera necesario, que contenga aproximadamente 0,2 mg/mL de pantoprazol sódico y aproximadamente 0,0004 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP y de ER Compuesto Relacionado B de Pantoprazol USP. Solución muestra: Transferir 5 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado. [NOTA-Usar matraces volumétricos de 50 mL o 1 00 mL para Tabletas que contengan 20 ó 40 mg de pantoprazol por Tableta, respectivamente.] Agregar Diluyente hasta aproximadamente 60% del volumen final, agitar mecánicamente durante aproximadamente 60 minutos, y diluir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado y diluir el filtrado con hidróxido de sodio 0,02 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/mL de pantoprazol, basándose en la cantidad declarada. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 J.lL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre pantof.razol y compuesto relacionado A de pantoprazo, Solución de

aptitud del sistema

Factor de asimetría:

tud del sistema

No más de 2,0, Solución de apti-

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C16H1 5 F2N30 4S en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100 ru rs Cs

= respuesta

Cu

= concentración nominal de pantoprazol en la

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Pantoprazol Sódico USP

en la Solución estándar (mg/mL)

Solución muestra (mg/mL) M,1 = peso molecular de pantoprazol, 383,37 M,2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1: Proceder según se indica en Aparato 7 y

Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, Método B, Procedimiento. Etapa ácida Medio de la etapa ácida: Ácido clorhídrico O, 1 N; 1000 mL Aparato 2: 75 rpm T1empo: 120 mm Determinar la cantidad disuelta de pantoprazol en la Etapa ácida usando el siguiente procedimiento. Solución muestra: Después de 120 minutos, retirar una alícuota, pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm, y diluir inmediatamente una porción del filtrado por un factor de 2 con hidróxido de sodio 0,5 N. Transferir las Tabletas a los vasos que contengan el Medio de la

etapa amortiguada. Diluyente: Preparar una mezcla de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 e hidróxido de sodio 0,5 N (1 :1 ).

4714 Pantoprazol

1 Monografías Oficiales

Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y agua (40:1 :60). Ajustar cün ácido fosfóiico a ün pi l de 7,0 ± 0,05. Solución madre del estándar: Transferir aproximadamente 20 mg ER Pantoprazol Sódico USP a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente jU mL de h1arox1do de sodiO 0,02 N y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Agregar 2 ml de acetonitrilo y diluir con hidróxido de sodio 0,02 N a volumen. Solución estándar: Transferir 1,O ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 20 ml y diluir con Diluy_ente a volumen. Sistema cromatografico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 7,5 cm; relleno L1 de 3 Jlm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular la cantidad de pantoprazol liberado, como porcentaje, en la Etapa ácida: Resultado = (ru/rs) x Cs x (M,,/M,z) x V x (1 00/L) ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de pantoprazol sódico en la

Solución estándar (mg/ml) M,, = peso molecular de pantoprazol, 383,37 M, 2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 V = volumen de Medio, 1 000 ml L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: No más de 10% de la cantidad declarada de pantoprazol. Etapa amortiguada Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1 000 ml Aparato 2: 75 rpm T1empo: 30 min Análisis: Después de 30 minutos, retirar una alícuota, pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm y diluir inmediatamente una porción del filtrado por un factor de 2 con hidróxido de sodio 0,5 N. Determinar la cantidad disuelta de pantoprazol en la Etapa amortiguado usando el mismo procedimiento que en la Etapa ácida. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Pruebo de Disolución 2 de la USP. Proceder según se indica en Aparato 1 y Aparato 2, Formas Formaceuticos de Liberación Retardada, Método 8, Procedimiento. Etapa ácida Medio de la etapa ácida: Ácido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml Aparato 2: 1 00 rpm Tiempo: 2 h Solución madre del estándar: Transferir una cantidad de ER Pantoprazol Sódico USP a un matraz volumétrico adecuado. Disolver primero en hidróxido de sodio O, 1 N, usando 1 0% del volumen final, luego diluir con solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 a volumen, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,46 mg de pantoprazol sódico por ml. Mezclar bien

USP 35 hasta obtener una solución transparente. Calcular la concentración en mg de pantopíazol poí mL, los pesos moleculares de pantoprazol y pantoprazol sódico son 383,37 y 405,35, respectivamente. Solución estándar de la etapa ácida: Diluir un volumen apropiado de la Solución madre del estándar hasta 1 L con IVJeCI/o ele la erapa acwa ae manera que se obtenga una concentración final de aproximadamente 10% de la cantidad declarada de la Tableta por L. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O J.! m. Análisis: Determinar la cantidad disuelta de pantoprazol usando absorción UV a la longitud de onda de aproximadamente 305 nm en porciones de la Solución muestra en comparación con la Solución estándar de la etapa ácida usando una celda de longitud de paso de 4 cm y Medio de la etapa ácida como blanco. Drenar el Medio de la etapa acida de cada vaso y reemplazar con Medio de lo etapa amortiguado. Calcular la cantidad disuelta de pantoprazol: Resultado

= (Au/As) x

Cs x V x (1 00/L)

Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestro = absorbancia de la Solución estándar = concentración de pantoprazol de la

V L

=

Solución estándar de la etapa ácida (mg/ml) = volumen de Medio, 1 000 ml

cantidad declarada de pantoprazol por Tableta (mg) Tolerancias: No más de 10% (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. Etapa amortiguada Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1 000 ml Aparato 2: 1 00 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar de la etapa amortiguada: Diluir un volumen apropiado de la Solución madre del estándar según se indica en Etapa ácida hasta 250 ml con Medio de la etapa amorth;¡uada de manera que se obtenga una concentración fmal de aproximadamente 1 00% de la cantidad 9eclarada de la Tableta por L. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O Jlm. Análisis: Determinar la cantidad disuelta de pantoprazol usando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 288 nm en porciones de la Solución muestra en comparación con la Solución estándar de lo etapa amortiguada usando una celda de longitud de paso de 0,5 cm y Medio de lo etapa amortiguada como blanco. Calcular la cantidad disuelta de pantoprazol: Resultado

= (AulAs) x

Cs x V x (1 00/L)

Solución muestro Solución estándar de la etapa

Au As

= absorbancia de la = absorbancia de la

Cs

= concentración de pantoprazol de la

amortiguado V

Solución estándar de la etapa amortiguado (mg/ml) = volumen del Medio de lo etapa amortiguado,

1000 ml declarada por Tableta (mg) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Pruebo de Disolución 3 de la USP. Proceder según se indica en L

= cantidad

Monografías Oficiales 1 Pantoprazol 4715

USP 35 Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, Método B, Procedimiento. Etapa ácida Medio de la etapa ácida: Ácido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml Aparato 2: 1 00 rpm Tiempo: 2 h Solución de amoníaco diluida: Transferir 40 ml de solución de amoníaco concentrado a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volumen. Solución amortiguadora: Transferir 1,5 g de acetato de amonio a un matraz volumétrico de 1000 m l. Disolver y diluir con agua a volumen. Ajustar con Solución de amoníaco diluida a un pH de 7,0 ±O, 1. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (2:3) Solución estándar: 0,4 mg/ml. Transferir una cantidad de ER Pantoprazol Sódico USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar 10% del volumen final de metano!, someter a ultrasonido, y diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: Después de 2 horas en el Medio de la etapa ácida, decantar el medio del vaso, retirar la Tableta del vaso, y secarla con toalla de papel. Transferir la Tableta a un matraz volumétrico adecuado, agregar 20% del volumen final de metano!, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen para obtener una concentración final de aproximadamente 0,4 mg/ml de pantoprazol. Mezclar bien, centrifugar, y usar el sobrenadante. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 IJ.m Temperatura Columna: Ambiente Muestreador automático: 4o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1O ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 7500 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad de pantoprazol liberado, como porcentaje, en la Etapa ácida: Resultado = A - [(ru/rs) x Cs x Du x (M,,/M,2) x (1 00/L)] A

= porcentaje de pantoprazol según se determina

en la Valoración = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de pantoprazol sódico en la Solución estándar (mg/ml) Du = factor de dilución de la Solución muestra M,, =peso molecular de pantoprazol, 383,37 M, 2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: No más de 10% (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. Etapa amortiguada Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1000 ml Aparato 2: 1 00 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar: Diluir adicionalmente un volumen apropiado de la Solución estándar preparada en la Etapa ácida con Medio de la etapa amortiguada para

ru rs C5

obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg/ml. Solución muestra: Transferir una Tableta a un vaso que contenga Medio de la etapa ácida y proceder según se indica en la Etapa ácida. Después de 2 horas, decantar el Medio de la etapa ácida, agregar el Medio de la etapa amortiguada, y poner el aparato en funcionamiento en las condiciones especificadas. Después de 45 minutos, retirar 1 O ml de la solución en análisis y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 IJ.m. Análisis: Determinar la cantidad de pantoprazol liberado en el Medio de la etapa amortiguada usando el mismo procedimiento cromatográfico según se indica en la Etapa ácida excepto que se deben inyectar aproximadamente 50 ¡1L de la Solución estándar y de la Solución muestra. Calcular la cantidad disuelta de pantoprazol: Resultado = (ru/rs) x Cs x (M,,/M, 2) x V x (1 00/L) = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de pantoprazol sódico en la Solución estándar (mg/ml) M,, = peso molecular de pantoprazol, 383,37 M,2 =peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 V = volumen del Medio, 1000 ml L = cantidad declarada por Tableta (mg) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de fa cantidad declarada de pantoprazol. Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Proceder se<;¡ún se indica en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmaceuticas de Liberación

ru rs Cs

Retardada, Método B, Procedimiento. Etapa ácida , Medio de la etapa ácida: Acido clorhídrico O, 1 N; 1000 ml, desgasificado Aparato 2: 100 rpm, con dispositivos de sumersión Tiempo: 2 h Determinar la cantidad de pantoprazol remanente en la Tableta, usando el siguiente procedimiento. Diluyente: Agua y acetonitrilo (7:3) Solución amortiguadora: 771 mg/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con ácido acético o hidróxido de amonio a un pH de 8,5 ±O, l. Solución A: Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3) Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mi~)

o 6

17 18 22

Solución A (%) lOO

100 27 lOO

100

Solución B (%)

o o 73

o o

Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución que contenga 0,0068 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP en Diluyente. Transferir 1 O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 23 mg de ER Pantoprazol Sódico USP, y diluir con Diluyente a volumen. Solución estándar de la etapa ácida: 0,23 mg/ml de ER Pantoprazol Sódico USP en Diluyente Solución muestra: Después de 2 horas en el Medio de la etapa ácida, retirar cuidadosamente la Tableta del vaso y transferir a un matraz volumétrico adecuado. Agregar 50% del volumen final de Diluyente y someter a ultrasonido durante 20 minutos (pero no más de 60 minutos), agitando por rotación suave el matraz cada

4716 Pantoprazol

1 Monografías

varios minutos. Diluir con Diluyente a volumen para obtener una concentración finai de aproximadamente 0,2 mg/mL de pantoprazol. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura Columna: 30° Muestreador automático: 4o Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar de la etapa ácida Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de pantoprazol y pantoprazol, Solución

de aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar de la etapa ácida Calcular el porcentaje de pantoprazol liberado: Resultado =A- [(ru/rs) x (Cs/L) x Du x (M,,/M,2) x 100] A ru r5

USP 35

Oficiales

= porcentaje de pantoprazol según se determina en la Valoración = área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar de la

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de ia Solución estándar de ia etapa

Au As

amortiguada = concentración de la Solución estándar de la etapa amortiguada (mg/mL) L = cant1dad declarada oor Tableta (ma) M,, =peso molecular de pantoprazol, 38-3,37 M,2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 V = volumen de Medio de la etapa amortiguada, 1000 mL Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. , UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos Cs

•

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,0004 mg/ml. Diluir la Solución estándar, preparada según se indica en la Valoración, con hidróxido de sodio 0,02 N. Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud [NOTA-Identificar los componentes basándose en sus tiempos de retención relativos provistos en la Tabla

etapa ácida

= concentración de la Solución estándar de la etapa ácida (mg/mL) L = cant1dad declarada por Tableta (mg) Du = factor de dilución de la Solución muestra M,, = peso molecular de pantoprazol, 383,37 M,2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 Tolerancias: No más de 1 Oo/o (Q) de la cantidad declarada de pantoprazol. Etapa amortiguada Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (76,0 g/L de fosfato tribásico de sodio dodecahidrato en agua. Agregar 250 mL de esta solución a 750 mL de Medio de la etapa ácida, ajustar con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio a un pH de 6,80 ± 0,05); 1000 mL, desgasificado. Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión Tiempo: 45 min Solución estándar de la etapa amortiguada: 1,6 mg/mL de ER Pantoprazol Sódico USP en metanol. Esta solución es estable durante 5 días a temperatura ambiente y 7 días cuando se mantiene refrigerada. Diluir esta solución con Medio de la etapa amortiguada para obtener una concentración de L/1 000 mg/mL, donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg. Solución muestra: Transferir una Tableta con el dispositivo de sumersión al vaso que contenga Medio de la etapa ácida y proceder según se indica en la Etapa ácida. Después de 2 horas, retirar el Medio de la etapa ácida, agregar el Medio de la etapa amortiguada, y poner el aparato en funcionamiento en las condiciones especificadas. Después de 45 minutos, retirar 1 O mL de la solución en análisis y pasarla a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Longitud de onda analítica: UV 289 nm Longitud de paso de la celda: 1 cm Blanco: Medio de la etapa amortiguada Calcular el porcentaje de pantoprazol liberado: Cs

Resultado = (Au/As) x (Cs/L) x (M,,/M,2) x V x 100

de Impurezas 7.] Resolución: No menos de 3 entre pantof.razol y compuesto relacionado A de pantoprazo, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para pantoprazol, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas durante al menos tres veces el tiempo de retención del pico de pantoprazol. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/Mr2) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Pantoprazol Sódico USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de pantoprazol en la Solución muestra (mg/mL) M,, = peso molecular de pantoprazol, 383,37 M,2 = peso molecular de pantoprazol sódico, 405,35 Criterios de aceptación: Los límites se indican en la Tabla de Impurezas 7. El nivel de informe de impurezas es 0,1%. rs Cs

USP 35

Monografías Oficiales 1 Papaína 471 7

Tabla de Impurezas 1

Nombre Pantoorazol Compuestos relacionados

D' y

Tiempo de Retención Relativo 1o 1,2

Criterios de Aceptación, No más de (%) -

0,5'

Fb

0,5 Compuesto relacionado A de 1,3 oantoorazoJd 2,7 0,3 Compuesto relacionado B de pantoprazol• 0,2 Cualquier otra impureza individual Impurezas totales 1o '5-(Difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil1H-bencimidazol. b 6-(Difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil1H-bencimidazol. ' Las impurezas Dy F no se resuelven completamente y deben integrarse juntas. d5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfonil}-1 Hbencimidazol. • 5-(Difluorometoxi)-2-[[ (3 ,4-dimetoxi-2-piridi l)metil}tio}-1H-benci midazol. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar las Tabletas indicando que no deben partirse, masticarse o triturarse antes de su administración. Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Pantoprazol USP 5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil] sulfonil]-1 H-benzimidazol. C,6H1sF2NJOsS 399,37 ER Compuesto Relacionado B de Pantoprazol USP 5-(Difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol. C16H,sF2NJOlS 367,37 ER Pantoprazol Sódico USP

Papaína Papain. Papaína

[9001-73-4].

» La Papaína es una sustancia proteolítica purificada obtenida de Carica papaya L. (Fam. Caricaceae). La papaína, cuando se valora según se indica en la presente monografía, contiene no menos de 6000 unidades por mg. La Papaína con una mayor potencia digestiva puede reducirse al estándar oficial mezclándola con papaína de actividad menor, lactosa u otros diluyentes adecuados. Una unidad USP de actividad de Papaína es la actividad que libera el equivalente a 1 ¡.tg de tirosina de un sustrato de caseína especificado en las condiciones de la Valoración, utilizando una concentración de enzima que libera 40 ¡.tg de tirosina por mL de la solución de prueba.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar fresco.

Estándares de referencia USP (11 )ER Papaína USP pH (791 ): entre 4,8 y 6,2, en una solución (1 en 50). Pérdida por secado (731 )-Secar en una estufa al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 7,0% de su peso. Valoración (Potencia digestiva de la caseína)Fosfato dibásico de sodio 0,05 M-Disolver 7,1 g de fosfato di básico de sodio anhidro en agua para obtener 1000 ml. Agregar 1 gota de tolueno como conservante. Ácido cítrico O, 05 M-Disolver 10,5 g de ácido cítrico monohidrato en agua para obtener 1000 m l. Agregar 1 gota de tolueno como conservante. Sustrato de caseína-Dispersar 1 g de caseína tipo Hammersten en 50 ml de Fosfato dibásico de sodio 0,05 M. Colocar en un baño de agua hirviendo durante 30 minutos agitando de, vez en cuando. Enfriar a temperatura ambiente y agregar Acido cítrico O, 05 M para ajustar a un pH de 6,0 ± 0,1. Agitar la sqlución de forma rápida y continua durante la adición del Acido cítrico O, 05 M para evitar que la caseína se precipite. Diluir con agua hasta 1 00 m l. Preparar a diario. Solución amortiguadora (Solución amortiguadora de fosfato-cisteína etilendiam inotetraacetato disódico )-Disolver 3,55 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 400 ml de agua en un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 7,0 g de edetato disódico y 3,05 g de clorhidrato de cisteína monohidrato. Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,0 ±O, 1, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparar a diario. Solución de ácido tricloroacético-Disolver en agua 30 g de ácido tricloroacético grado reactivo y diluir con agua hasta 1 00 m l. Esta solución puede conservarse a temperatura ambiente. Preparación estándar-Pesar con exactitud 1 00 mg de ER Papaína USP en un matraz volumétrico de 1 00 ml y añadir Solución amortiguadora para disolver. Diluir con Solución amortiguadora a volumen y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora X mezclar. Usar dentro de los 30 minutos desde su preparac1ón. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Papaína pesada con exactitud gue equivalga aproximadamente a 100 mg de ER Papa1na USP a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Procedimiento-En cada uno de 12 tubos de ensayo (18 x 150 mm) pipetear 5,0 ml de Sustrato de casema. Colocar en un baño de agua a 40° y esperar 1O minutos para que alcance la temperatura del baño. En cada uno de dos tubos (las pruebas se realizan por duplicado salvo para los blancos) etiquetados S,, pipetear 1,0 ml de la Preparación estándar y 1,O ml de la Solución amortiguadora, mezclar agitando por rotación suave, anotar el tiempo cero, insertar el tapón y volver a colocar en el baño. En cada uno de los otros 2 tubos, etiquetados S2, pipetear 1,5 ml de la Preparación estándar y 0,5 ml de la Solución amortiguadora y continuar como se ha indicado anteriormente. Repetir este procedimiento con otros 2 tubos, etiquetados 53, a los cuales se les agrega 2,0 ml de la Preparación estándar, y con otros 2 tubos, etiquetados U2, a los cuales se les agrega 1,5 ml de la Preparación de valoración y 0,5 ml de la Solución amortiguadora. Al cabo de 60 minutos, cronometrados con exactitud, agre~ar a los 12 tubos 3,0 ml de Solución de ácido tricforoacetico y agitar vigorosamente. Con los 4 tubos a los que no se les ha agregado Preparación estándar o Preparación de valoración preparar blancos pipeteando 1,O ml de Preparación estándar y 1,O ml de Solución amortiguadora; 1,5 ml de Preparacion estándar y 0,5 ml de Solución amortiguadora; 2,0 ml de Preparación estándar; y 1,5 ml de Preparación de valoración y 0,5 ml de Solución amortiguadora, res-

4718 Papaína 1 Monografías Oficiales

USP 35

pectivamente. Colocar de nuevo todos los tubos en el baño de agua a 40n durante 30 a 40 iTrinutüs

y esperar a que la

proteína precipitada se coagule por completo. Filtrar a través de un papel de filtro de porosidad intermedia, desechando los primeros 3 mL del filtrado (los filtrados utilizados son transparentes). Leer las absorbancias, a 280 nm, de los tlltrados de todas las so1uc1ones trente a sus respect1vos blancos. Graficar las lecturas de la absorbancia de 51, 52 y 53 frente a la concentración de enzima de cada nivel correspondiente. Mediante interpolación en esta curva y teniendo en cuenta los factores de dilución, calcular la potencia en Unidades, en el peso de Papaína tomado, por la fórmula: (50 000 1 3)CA en donde 50 000/3 es un factor que se ha obtenido mediante la expresión 1 00(50/2)(1 0/1 ,5), Ces la concentración, en mg por mL, obtenida de la curva estándar y A es la actividad del Estándar de referencia en Unidades por mg.

Papaína, Tabletas para Solución Tópica Las Tabletas de Papaína para Solución Tópica contienen no menos del 1 00,0 por ciento de la potencia declarada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar fresco. Estándares de referencia USP (11 )ER Papaína USP Totalidad de la disolución (641 )-Preparar una solución de 50 Tabletas en 500,0 mL de agua, de¡ar reposar durante 4 horas, filtrar a través de 2 filtros de membrana superpuestos del mismo peso, de porosidad 0,8 ¡.¡.m y 47 mm de diámetro, y lavar el residuo enjuagando el matraz por las caras del soporte con agua. Secar ambos filtros en un desecador al vacío, sobre pentóxido de fósforo, entre 6 a 18 horas, pesar los filtros por separado y restar el peso del filtro inferior al del filtro superior: la diferencia en los pesos no es más de 50 mg (1 mg por Tableta). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

Desintegración (701 ): no más de 15 minutos a 23 ± 2°. pH (791 ): entre 6,9 y 8,0 determinado en una solución de 1 Tableta en 1 O m l. ValoraciónFosfato dibásico de sodio, 0,05 M; Ácido cítrico, 0,05 M; Sustrato de caseína; Solución amortiguadora; Solución de ácido tricloroacético y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Papaína. Preparación de valoración-Colocar un número contado

con exactitud de Tabletas de Papaína para Solución Tópica, que equivalga aproximadamente a 600 000 Unidades USP de Papaína, en un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en Solución amortiguadora, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Solución amortiguadora y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Papaína. Por interpolación de la curva estándar, calcular la potencia, en Unidades, en el número de Tabletas tomado, por la fórmula: (50 000 1 3)CA en donde los factores son los definidos en el citado Procedimiento.

Clorhidrato de Papavetina OCH~

II,CO~·

l~ 1 ~ ~

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OCH. o

IICI

OCH 3

C2oH2,N04 · HCI 375,85 lsoquinoline, 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6, 7 -dimethoxy-, hydrochloride. Clorhidrato de 6,7 -dimetoxi-1-veratrilisoquinolina [61-25-6].

El Clorhidrato de Papaverina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C2oH21 N04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Papaverina USP Totalidad de la disolución-Una solución 1 en 15 en cloroformo es transparente y no presenta sólidos sin disolver. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)5olución: 2,5 ¡.¡.g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 251 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas de Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 3,0 y 4,5 en una solución (1 en 50). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Límite de criptopina, tebaína u otras Impurezas orgánicas-Disolver 50 mg en 2 mL de ácido sulfúrico en un tubo de ensayo pequeño: la solución resultante no presenta un color marrón amarillento más intenso que el Líquido de Comparación S (ver Prueba de Sustancias Facilmente Carbonizables (271 )), y si presenta color rosado, éste no es más intenso que un estándar de igual volumen preparado diluyendo 3,0 mL de permanganato de potasio O, 1 N con agua hasta 1000 m l. Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Clorhidrato de Papaverina, pesados con exactitud, en 80 mL de ácido acético glacial, agregar 1 O mL de acetato mercúrico SR y 1 gota de cristal v1oleta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 37,59 mg de C2oH2,N04 · HCI.

Clorhidrato de Papaverina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Papaverina es una solución estéril de Clorhidrato de Papaverina en Agua para Inyección. Contiene no menos del 95,0 por ciento y no más del 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C2oH21 N04 · HCI. »

Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Papaverina USP IdentificaciónA: Agregar 2 ml de alcohol a 1 ml de Inyección y evaporar a sequedad en baño de vapor, con la ayuda de una corriente de nitrógeno. Secar el residuo a 1 05° durante 2 horas: responde a la prueba de Identificación A en Clorhidrato de Papaverina. B: Responde a la prueba de Identificación e en Clorhidrato de Papaverina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de papaverina. pH (791 ): no menos de 3,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir 1 ,O ml de Inyección a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir a volumen con agua. Pipetear 3 ml de esta solución y transferirlos a un separador, agregar 1 O ml de agua y alcalinizar con hidróxido de amonio 6 N. Extraer el alcaloide con porciones sucesivas de 5 ml de cloroformo y evaporar los extractos hasta sequedad. Disolver el residuo en ácido clorhídrico O, 1 N y diluir con el mismo medio a 1 00,0 m l. Con un espectrofotómetro adecuado y utilizando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco, determinar concomitantemente en celdas de 1 cm las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Papaverina USP en ácido clorhídrico O, 1 N con una concentración conocida de aproximadamente 4,5 11g por ml, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 251 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C20 H21 N04 · HCI en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 6,67e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Papaverina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Papaverina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Papaverina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C2oH2,N04 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Papaverina USP Identificación-Agregar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 30 mg de clorhidrato de papaverina, a 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N en un separador. Extr~er 1~ mezcla ~on 1 O ml de cloroformo! filtrar la fase cloroform1ca a traves de papel, evaporar el disolvente en un baño de vapor y secar el residuo a 105° durante 2 horas: responde a la prueba de Identificación A en Clorhidrato de Papaverina.

1 Paracetamol 4719

>-

Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2oH21 N04 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 250 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con ácido clorhídrico O, 1 N en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Papaverina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH21 N04 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 50 ml de agua y 3 ml de ácido clorhídrico, mezclar y dejar en reposo durante 15 minutos agitando ocasionalmente. Dilu1r con agua, mezclar y filtrar, desechando los 20 primeros ml del filtrado. Diluir con agua cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, una porción del filtrado posterior para obtener una solución que contenga aproximadamente 2,4 11g de clorhidrato de papaverina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Clorhidrato de Papaverina USP, en el mismo medio a una concentración de aproximadamente 2,4 11g por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 250 nm, con un espectrofotómetro adecuado usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH21N04 · HCI en la Tableta, por la fórmula: (Te/ D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de papaverina en la Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Papaverina USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de la solución de la Tableta basada en la cantidad declarada por Tableta y al grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de clorhidrato de papaverina, a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, agregar aproximadamente 100 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y ag1tar mecánicamente durante 15 minutos. Filtrar la mezcla, transferirla a un matraz volumétrico de 200 ml y agregar ácido clorhídrico 0,1 N a volumen. Proceder segun se indica en la Valoración en Clorhidrato de Papaverina, Inyección, comenzando donde dice "Pipetear 3 ml de esta solución y transferir a un separador". Calcular la cantidad, en mg, de C2oH21N04 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 6,67e(Au 1As)

en donde e es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Papaverina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Paracetamol-ver Acetaminofeno

4720 Paraclorofenol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Paradorofenol Alcanforado

Paradorofenol ~OH

Cl~

El Paraclorofenol Alcanforado es una mezcla triturada que contiene no menos de 33,0 por

»

LiertLU

C6HsCIO 128,56 Phenol, 4-chloro-. p-Ciorofenol [1 06-48-9]. » El Paraclorofenol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C6HsCIO.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Transparencia y reacción de la solución-Una solución 1 en 1 00 es transparente y es ácida al papel tornasol. IdentificaciónA: A una solución 1 en 1 00, agregar bromo SR gota a gota: se forma un precipitado blanco que al principio se redisuelve pero después se hace permanente por la adición de un exceso del reactivo. B: Agregar 1 gota de cloruro férrico SR a 1 O ml de una solución 1 en 1 00: la solución adquiere un color azul violáceo. C: Calentar algunos cristales, sostenidos en un alambre de cobre, en el borde de una llama no luminosa: le confieren un color verde a la llama. D: A una mezcla de 1 g de muestra y 5 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 3), agregar 1,5 g de ácido monocloroacético. Agitar y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Enfnar, diluir con 15 ml de agua y acidificar con ácido clorhídrico. Extraer con 50 ml de éter, lavar la solución de éter con 1 O ml de agua fría y luego extraer la solución de éter con 25 ml de una solución de carbonato de sodio (1 en 20). Acidificar la solución con ácido clorhídrico, recoger el precipitado resultante en un filtro y recristalizarlo en agua caliente: el ácido paraclorofenoxiacético resultante se funde entre 154° y 158°. Temperatura de solidificación (651): entre 42° y 44°. Límite de residuo no volátil-Calentar aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, en un recipiente tarado sobre un baño de vapor hasta que se volatilice y secar a 1 oso durante 1 hora: no queda más de O, 1% de residuo. Cloruros-Acidificar 1 O ml de una solución 1 en 100 con ácido nítrico 2 N y agregar unas gotas de nitrato de plata SR: no se produce turbidez ni opalescencia. Valoración-Transferir aproximadamente 1 g de Paraclorofenol, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir una porción de 25,0 ml de la solución a un matraz para yodo, enfriar en un baño de hielo hasta aproximadamente 4o y agregar 20,0 ml de bromo O, 1 N SV. Agregar 5 ml de ácido clorhídrico e insertar el tapón inmediatamente. Mantener el matraz a una temperatura de 4o durante 30 minutos y agitar a intervalos frecuentes. Dejar en reposo durante 15 mmutos, retirar el tapón lo justo para introducir rápidamente 5 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 5), cuidando que no se escape nada del vapor de bromo, y en seguida insertar el tapón en el matraz. Agitar bien, retirar el tapón y enjuagar el tapón y el cuello del matraz con una pequeña porción de agua; dejar que el lavado fluya dentro del matraz. Agitar la mezcla y valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, empleando 3 ml de almidón SR como indicador. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada ml de bromo O, 1 N equivale a 3,214 mg de C6HsCIO.

y IIU

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3/,v fJUI ciertLU ue fJdldLiUIU-

fenol (C6HsCIO) y no menos de 63,0 por ciento y no más de 67,0 por ciento de alcanfor (C,oH,60). La suma de los porcentajes de paraclorofenol y alcanfor no es menor de 97,0 y no es mayor de 1 03,0. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Valoración de paraclorofenol-Transferir aproximadamente 1 g de Paraclorofenol Alcanforado, pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de boca ancha y a9regar algunas perlas de vidrio, 6 ml de solución de h1droxido de sodio (1 en 2) y 1 30 ml de agua. Calentar la solución hasta ebullición, agregar 70 ml de solución de permanganato de potasio (3 en 50) y mantener en ebullición durante 20 minutos. A la solución caliente, agregar 40 ml de nitrato de plata O, 1 N. Agregar 50 ml de ácido sulfúrico 18 N y cristales de sulfito de sodio en porciones divididas y agitando por rotación moderada hasta que el color del permanganato desaparezca y no quede dióxido de manganeso. Calentar a ebullición hasta que los vapores ya no sean ácidos al tornasol y mantener el volumen casi constante con la adición de agua. Agregar 5 ml de ácido nítrico y mantener en ebullición durante 5 minutos. Enfriar y recoger el precipitado en un crisol de filtración tarado, lavar bien con agua, luego con 1O ml de alcohol, secar a 1 oso durante 1 hora, enfriar y pesar. Cada 1,000 g del cloruro de plata así obtenido equivale a 897,0 mg de C6HsCIO. Valoración de alcanfor-Transferí r aproximadamente 300 mg de Paraclorofenol Alcanforado, pesados con exactitud, a un frasco resistente a la presión de 200 ml que contenga 50 ml de dinitrofenilhidrazina SR recién preparada. Cerrar el frasco resistente a la presión, sumergirlo en un baño de agua y mantenerlo aproximadamente a 75o durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente, luego transferir el contenido a un vaso de precipitados con ayuda de 1 00 ml de ácido sulfúrico 3 N y dejar en reposo toda la noche. Recoger el precipitado en un crisol de filtración tarado, lavar con 1 00 ml de ácido sulfúrico 3 N y luego con 75 ml de agua fría, en porciones divididas, para retirar el ácido. Secar a 80° durante 2 horas, enfriar y pesar. El peso del precipitado así obtenido, multiplicado por 0,4581, representa el peso de C1oH160 en la muestra tomada.

Paraldehído

C6H1203 1 32,16 1,3,5-Trioxane, 2,4,6-trimethyl-. 2,4,6-Trimetil-s-trioxano [123-63-7]. » NOTA-El Paraldehído se oxida y forma ácido acético. Puede contener un estabilizante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, completamente llenos, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, que contengan no más de 30 ml, a una temperatura que no exceda los 25°. El Paraldehído puede ser enviado a granel en envases que con-

Monografías Oficiales 1 Paregórico 4721

USP 35

tengan un mínimo de 22,5 kg (50 lb) únicamente a envasadores de productos elaborados por terceros. Etiquetado-La etiqueta de todos los envases de Paraldehído, incluso de aquellos preparados en farmacias, incluye una leyenda que indica que el usuario debe desechar las porciones no utilizadas remanentes en el envase que haya estado abierto durante más de 24 horas. NOTA-La etiqueta de los envases de Paraldehído a granel indica que el envasador de productos elaborados por terceros debe demostrar que el Paraldehído cumple con las pruebas de pureza determinadas por la USP inmediatamente antes de reenvasarlo, y advierte que no se debe reenvasar el contenido de un envase que haya estado abierto durante más de 24 horas. Identificación-Calentar con una pequeña cantidad de ácido sulfúrico 2 N: se produce acetaldehído, sustancia reconocible por su olor acre. Temperatura de solidificación (651 ): no inferior a 11 o. Intervalo de destilación, Método 1 (721 )-Destila por completo entre los 120° y los 126°; de ser necesario, se aplica un factor de corrección de 0,050° por mm. Acidez-Agregar 5 gotas de SR fenolftaleína a una solución de 6,0 mL en 100 mL de agua y valorar con hidróxido de sodio 1,O N: son necesarios no más de 0,50 mL para que aparezca un color rosado (0,5% como ácido acético). Cloruros-A 5 mL de una solución (1 en 1 O) agregar 1 gota de ácido nítrico y 3 gotas de nitrato de plata SR: no se produce opalescencia de inmediato. Sulfatos-A 5 mL de una solución (1 en 1 O) a~ regar 1 gota de ácido clorhídrico y 3 gotas de cloruro de bano SR: no se produce turbidez. Límite de residuo no volátil-Calentar 5,0 mL en una pequeña cápsula tarada de evaporización dentro de un baño de vapor: no se percibe ningún olor desagradable mientras se evaporan las últimas porciones y, cuando se la seca a 1 oso durante 1 hora, no quedan más de 3 mg de residuo (0,06%). Límite del acetaldehído-Colocar 100 mL de agua en un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 5,0 mL de Paraldehído y agitar la mezcla suavemente hasta gue la disolución sea completa. Agregar 5 mL de una solucion de clorhidrato de hidroxilamina (3,5 en 100). Agitar la mezcla suavemente durante 30 segundos, agregar naranja de metilo SR y valorar de inmediato volumetricamente con hidróxido de sodio 0,50 N. Realizar una valoraación con un blanco: la diferencia existente entre los valores no excede de 1 mL de hidróxido de sodio 0,50 N (0,4%).

Paregórico El Paregórico produce, por cada 1 00 ml, no menos de 35 mg y no más de 45 mg de morfina anhidra. El Paregórico puede prepararse del siguiente modo: »

Opio en Polvo ............... . Aceite(s) esencial(es) apropiado(s) Ácido Benzoico .............. . Alcohol Diluido .............. . Glicerina .................... . Para preparar aproximadamente ................... .

4,3 g

3,8 g 900 ml 38 ml 950 ml

, Macerar durante 5 días el Opio en Polvo, el Acido Benz?ico y el(los) aceite(s) esencial(es), agitando ocasionalmente, en una mezcla de 900 ml de Alcohol Diluido y 38 ml de Glicerina. Luego, filtrar y pasar suficiente Alcohol Diluido a través del filtro para obtener 950 ml de filtrado total. Valorar una porción de este filtrado, tal como se indica aquí, y diluir el resto con una cantidad suficiente de Alcohol q_¡luido que contenga, cada 1 00 ml, 400 mg de Acido Benzoico, 4 ml de Glicerina y aceite(s) esencial(es) suficiente(s) como para producir una solución que contenga, cada 1 00 ml, 40 mg de morfina anhidra. NC?~A-EI Pare9óric~ también puede prepararse utilizando Op1o o T1ntura de Opio en vez de Opio en Polvo, ajustando el contenido de morfina anhidra a 40 mg cada 100 ml y ajustando el contenido de alcohol a 45 por ciento. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases imP.~rmeables y resist~ntes a la luz y protegerlos de la exposiCion a la luz solar d1recta y del calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Morfina USP ~lcohol (611 ): entre 43,0% y 47,0% de C2_~sOH, determinado por el, procedimiento de gas-líquido, ut1hzando acetona como estandar interno.

Contenido de Valoración-

Tubos cromatográficos-Preparar tres tubos similares cada uno de aprox_i~adamente. 260 mm de longitud y que tengan una sece~on de aproximadamente 200 mm con diámetro de 25 mm y una sección de aproximadamente 6 cm con un diámetro de 6 mm. En cada uno de los tubos colocar un trozo de lana de vidrio en un punto en el que 'el tubo de 6 mm se contraiga levemente, aproximadamente a 2 cm de la unión. Solución amortiguadora de citrato-Mezclar volúmenes iguales de citrato de sodio O, 1 M y de ácido cítrico O, 1 M. Preparación estándar-Preparar una solución disolviendo una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Morfina USP, que equivalga aproximadamente a 40 mg de morfina anhidra, en 0,5 mL de trietilamina contenida en un matraz volumétrico de 100 mL ~_agregar metano! a volu,men. Pipetear 1 O mL de esta soluc1on en un matraz volumetrico de 50 mL, agregar 1 mL de trietilamina y 1 mL de ácido clorhídrico y agregar cloroformo saturado de agua a volumen. . Preparación_ de valoracic?n-Evaporar 10,0 mL de Paregónco (que _equ1valga apro~1madamer:'te a 4 mg de morfina) e~ un bano de vapor ba¡o_ una comente de aire hasta aproXImadamente 2 mL y enfnar. [NOTA-Evitar reducir el volumen a meno~ de 2 mL.] Agregar 0,5 mL de Solución amortiguadora de otrato. Columnas cromatográficas-Lienar los tres tubos con ad-

sorbente prepa_r~do del siguiente modo, utilizando tierra silícea cromatograf1ca como base del adsorbente y apisonar firmemente. Rellenar la Columna 1 en dos cap;s, de las cuales la inferior consiste de 3 g _<;le tierra silícea cromatográfica mezclada con 2 mL de Soluoon amort1guadora de citrato y la superior de 3 g de tierra silícea cromatográfica mezclada con la Preparación de valoración. Lavar en seco el vaso de precipitados en el cual se mezclaron los componentes de las dos capas con 1 g de tierra silícea cromatográfica y agregarlo también a la parte superior de la Columna l. Rellenar la Columna 11 con 3 g de tierra silícea cromatográfica mezclada con 2 mL de solución de fosfato dibásico de potasio (1 en 5,75~ .. Rellenar la Columna 111 con 3 g de tierra silícea cromatograflca mezclada con 2 mL de solución de hidróxido de

4722 Paregórico 1 Monografías Oficiales sodio (1 en 50). Colocar un pequeño trozo de lana de vidrio sobre cada relleno de la columna. Procedimiento--[NOTAS-(1) Utilizar disolventes saturados con agua en este procedimiento; (2) preparar eluyentes a diario; y (3) evitar que las soluciones entren en contacto con -...~.J.-11

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i'o-¿~,;:,t -d~ ~~~~~of~~;;;~;-e~j~~·ga·rvl~ p~-nta- d~~~·~ ~;rc-~;a ~~ con cloroformo y desechar los disolventes. En las siguientes operaciones, enjuagar cada punta de columna antes de desechar la columna o de cambiar los receptores. Montar las tres columnas verticalmente de modo que el efluente de la Columna 1 entre en la Columna 11 y que el efluente de ésta entre en la Columna 111. Pasar por las tres columnas 5 mL de una solución 1 en 5 de trietilamina en cloroformo, seguida de cuatro porciones de 1O mL de una solución 1 en 100 de trietilamina en cloroformo, permitiendo que cada porción pase completamente antes de seguir agregando. Desechar la Columna l. Pasar tres porciones de 5 mL de la solución 1 en 100 de trietilamina en cloroformo a través de las dos columnas restantes. Desechar la Columna 11. Lavar la Columna 111 sucesivamente con 1O mL de la solución 1 en 100 de trietilamina en cloroformo, 50 mL de cloroformo, 2 mL de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en cloroformo y 50 mL de una solución 1 en 100 de ácido acético glacial en cloroformo. Desechar todos los lavados. Disponer para recolectar el eluato de la Columna 111 en un matraz volumétrico de 50 mL que contenga 1O mL de m etanol y 1 mL de ácido clorhídrico. Eluir la columna con 5 mL de un solución 1 en 5 de trietilamina en cloroformo, seguido de 33 mL de una solución 1 en 100 de trietilamina en cloroformo. Diluir con cloroformo a volumen y mezclar. Registrar concomitantemente los espectros de esta solución y la Preparación estándar en celdas de 1 cm, con un espectrofotómetro adecuado, entre 255 nm y 360 nm, utilizando cloroformo como blanco y graficar las curvas de absorbancia longitud de onda correspondientes. Corregir la absorbancia de cada solución, a la longitud de onda del máximo de absorbancia de aproximadamente 285 nm, extrapolando la porción de la curva de la línea de base entre 340 nm y 31 O nm a esta longitud de onda. Calcular el peso de la morfina anhidra, en mg por 100 mL de Paregórico, tomada por la fórmula:

1OW(Au /As) en donde W es el peso, en mg, de la morfina anhidra en los 50 mL de la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias corregidas de la solución de la Valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Paricalcitol <;:H3

~~OH H3 C

CH3

C21H4403 416,64 19-Nor-1-a,25-dihydroxyvitamin D2. (1 a, 3{3, 7 f,22f)-19-Nor-9, 1 0-secoergosta-5, 7,22-trieno1 ,3,25-triol. (7 f,22f)-19-Nor-9, 1 0-secoergosta-5, 7,22-trieno-1a,3f3,25-triol [131918-61-1]. » El Paricalcitol contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C27H44Ü3, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35

Precaución-Manejar el Paricalcitol con sumo cuidado debido a que es muy potente. Deberá tenerse cuidado para evitar la inhalación de partículas de Paricalcitol y la exposición de la piel a dicha -CIH:tnnrin -·-- -- .. -- --.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar bajo argón en un congelador.

Estándares de referencia USP (11 )ER Paricalcitol USP ER Solución de Paricalcitol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (ver Análisis Térmico (891 ))-Determinar el porcentaje de sustancias volátiles mediante análisis termogravimétrico con un instrumento calibrado adecuadamente, usando aproximadamente 8 mg de Paricalcitol, pesados con exactitud. Calentar a una velocidad de so por minuto entre temperatura ambiente y 150° en una atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de flujo de 40 mL por minuto. A partir del termograma, determinar la pérdida de peso acumulada: no pierde más de 2,0% de su peso. Pureza cromatográflca-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica para preparar soluciones de Paricalcitol.] Diluyente-Preparar una mezcla de agua y alcohol deshidratado (1 :1 ). Solución de butilparabeno-Transferir aproximadamente 25 mg de butilparabeno a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar Solución A-Usar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (95:5), y agregar 1 gota de ácido fosfórico por L de solución. Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Diluir ER Solución de Paricalcitol USP en Diluyente a una concentración conocida de aproximadamente O, 1 ¡.lg de paricalcitol por m L. Solución estándar de control-Transferir 3,0 mL de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 1 0,0 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución madre de prueba-Preparar una solución de Paricalcitol en alcohol deshidratado con una concentración conocida de aproximadamente 200 ¡.lg por ml. Solución de resolución-Transferir 1 mL de la Solución de butilparabeno y 1 mL de la Solución madre de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de prueba-Preparar una mezcla de Solución madre de prueba y agua (1 :1 ). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

USP 35 Tiempo (minutos)

0-10 10-30 30-40 40-45 45-50 50-51 51-60

Monografías Oficiales Solución A (%) 100 1 00-?47 47 47-?0

o 0--->1 00 100

Solución 8 (%)

o 0-?53 53 53-?100 100 1 00-?0

o

Elución isocrática

gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre paricalcitol y butilparabeno no es menor de 12,0. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y la Solución estándar de control, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el cociente entre las áreas de los picos de paricalcitol obtenidos a partir de la Solución estándar y de la Solución estándar de control está entre 1,8 y 4,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es mas de 10,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i_guales (aproximadamente 100 ¡.tl) del Diluyente, de la Solucion estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos, descartando cualquier pico obtenido a partir del Diluyente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Paricalcitol tomada, por la fórmula:

1 Paricalcitol

4723

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de CnH440 3 en la porción de Paricalcitol tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cuy Cs son las concentraciones, en ¡lg por ml, de paricalcitol en la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de paricalcitol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Paricalcitol, Inyección » La Inyección de Paricalcitol es una solución estéril de Paricalcitol en una mezcla de Agua para Inyección, Propilenglicol y Alcohol. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de paricalcitol (C27H44Ü3). No contiene agentes antimicrobianos.

1 00( Cs 1 Cu)(r; 1 rs)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

en donde C5 y Cu son las concentraciones, en 11g por ml, de paricalcitol en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de paricalcitol obtenido a partir de la Solución estándar. no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales. Valoraclón-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica para preparar soluciones de paricalcitol.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y agua (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Preparación estándar-Transferir una cantidad de ER Paricalcitol USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado, disolver en una cantidad mínima de alcohol deshidratado y diluir a volumen con Diluyente. Diluir adicionalmente esta solución cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 ¡lg por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Paricalcitol, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado, disolver en una cantidad mínima de alcohol deshidratado y diluir a volumen con Diluyente. Diluir adicionalmente esta solución cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 ¡lg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡ll) de la Prepara-

Estándares de referencia USP (11 >ER Endotoxina USP ER Solución de Paricalcitol USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxlnas bacterianas (85>-No contiene más de 1 O Unidades USP de Endotoxina por ¡lg de paricalcitol. Partículas (788>: cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Límite de aluminio (206>Diluyente de ácido nítrico-Diluir con agua 4 ml de ácido nítrico a 2000 ml. Solución modificadora de la matriz-Disolver 1,5 g de nitrato de magnesio en 1 000 ml de agua. Solución madre del estándar-Proceder como se indica en el capítulo en Preparaciones estándar, comenzando con "Tratar alambre de aluminio" y finalizando con "Enfriar y transferir la solución, con ayuda de agua, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar." Transferir 2 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2 ml de esta solución a un tercer matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,4 11g de aluminio por m l. Soluciones estándar-Diluir porciones medidas con exactitud de la Solución madre del estándar con Diluyente de ácido nítrico para obtener soluciones con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,5; 5,0; 1 O; 20 y 50 ng de aluminio por ml. Solución de prueba-Diluir 4,0 ml de Inyección con 6,0 ml de Diluyente de ácido nítrico o usar una dilución apropiada para obtener una solución con una concentración no mayor a 0,02 ¡lg de aluminio por ml. Solución de aptitud del sistema-Diluir 9,5 ml de la Solución de prueba con 0,5 ml de la Solución madre del estándar. Si la solución resultante contiene más de 0,04 ¡lg de aluminio por ml, preparar una dilución alterna con una concen-

4724 Paricalcitol

1 Monografías Oficiales

tración entre aproximadamente 0,02 y 0,04 11g de aluminio por mL. Procedimiento--Determinar concomitantemente las absorbancias de las Soluciones estándar, la Solución de aptitud del sistema, y la Solución de prueba en la línea de emisión del ,.¡,,mini() "

~()Q ~

nm r()n

11n

P
ción atómica adecuado (ver Esp'ectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con una lámpara de aluminio de cátodo hueco y un horno eléctrico sin llama. En condiciones típicas, el volumen de muestra es 20 11L, el volumen de la Solución modificadora de la matriz es de 5 11L, la temperatura de inyección es 100° y las condiciones del horno son las siguientes [NOTA-Estas condiciones pueden optimizarse para cada instrumento]: Temperatura 11 oo

Paso Secado 1 Secado 2 Secado 3 Pirólisis Lectura Limpieza

130° 200° 1100° 2300° 2450°

Graficar las absorbancias de las Soluciones estándar en función del contenido de aluminio, en ng por ml, trazando la recta que mejor se ajuste a los cinco puntos graficados: el coeficiente de correlación es no menos de 0,995; la recuperación para la Solución de aptitud del sistema está entre 80% y 120%; y las dos inyecciones repetidas deben coincidir dentro de 0,0024 11g por ml. A partir del gráfico obtenido de este modo, determinar la concentración de aluminio, C, en 11g, encontrada en cada ml de la Solución de prueba. Calcular la cantidad, en 11g, de aluminio que contiene cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

CD, en donde Ces como se definió anteriormente; y O es el factor de dilución usado para preparar la Solución de prueba: no se encuentra más de 0,5 11g por ml.

Compuestos relacionadosDiluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1 ). Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (85: 15). Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Preparar una solución de ER Solución de Paricalcitol USP en Diluyente con una concentración conocida de paricalcitol igual a aproximadamente 0,5% de la concentración declarada de la Inyección. Solución estándar de control-Transferir 5,0 ml de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 25,0 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución madre de degradación--Diluir con exactitud aproximadamente 1 ml de ER Solución de Paricalcitol USP con Diluyente hasta 5 ml. Solución de degradación 7-Transferir aproximadamente 1 ml de la Solución madre de de9radación y O, 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por c1ento en un recipiente de 1O ml y dejar reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Diluir con Diluyente a 1O ml y mezclar. Solución de degradación 2-Colocar aproximadamente 1 ml de la Solución madre de degradación y 1 ml de ácido clorhídrico O, 1 N en un recipiente de 1O m l. Mezclar y calentar a 70° durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con Diluyente a 1 O ml y mezclar.

USP 35

Solución de prueba-Emplear la Inyección. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 252 nm, una guarda columna de 4,6 mm x 7,5 cm relleno con material L1 y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con m;¡tpri;¡J 1 1 rlP " 11m 1 ;¡ vPinrirl;¡rl rlP fl11in P< rlP ;mrnximil-

damente 1 ml por minuto. Programar ef cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

0-25 25-45

Solución A (%) 65-->5 5

Solución 8 (%) 35-->95 95

Elución gradiente lineal isocrático

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y la Solución estándar de control, y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: el cociente entre el área del pico de paricalcitol de la Solución estándar y el de la Solución estandar de control está comprendido entre 4,0 y

6,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 5,0%. Procedimiento-Cromatografiar la Solución de degradación 1 e identificar el pico de paricalcitol y los picos de los compuestos relacionados que se indican en la Tabla 1. Tabla 1 Límite en la Tiempo de Retención Relativo

0,63 0.79

Nombre Compuesto relacionado A Compuesto relacionado B

Solución de prueba, (%) 1,0 1,0

Cromatografiar la Solución de degradación 2 e identificar el pico de paricalcitol y los picos de los compuestos relacionados que se indican en la Tabla 2. La resolución, R, entre el pico de paricalcitol y el pico del compuesto relacionado D no es menor de 1,0. Tabla 2 Límite en la Tiempo de Retención Relativo

Solución de prueba, (%) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Nombre

0,89 Compuesto relacionado C 0,95 Compuesto relacionado D Compuesto relacionado E* 1,32 1,57 Compuesto relacionado F 1,66 Compuesto relacionado G 1,74 Compuesto relacionado H 1,79 Compuesto relacionado 1 *NOTA-Este pico es muy pequeño (aproximadamente 3 a 5 veces la relación señal-ruido).

Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 a 200 11L) del Diluyente y de la Solución de pruebo, por duplicado, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos, sin tener en cuenta los picos correspondientes al Diluyente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 00( C/ L)(r; 1 rs) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de paricalcitol en la Solución estándar, calculada en base al contenido de paricalcitol en ER Solución de Paricalcitol USP; L es la cantidad declarada, en !19 por ml, de paricalcitol en la Inyección; r; es la respuesta correspondiente al pico para cada impureza de la Solución de pruebo; rs es la respuesta correspondiente al pico de paricalcito obtenido de la Solución

l

Monografías Oficiales 1 Paromomicina 4725

USP 35

estándar: además de no exceder los límites para impurezas en las Tablas 7 y 2, no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

Contenido de propilengllcol y alcoholFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de solución de ácido sulfúrico 0,01 N. Solución estándar de alcohol-Transferir 2,0 ml de alcohol deshidratado a un matraz volumétrico de 1O ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Solución estándar de propilenglicoi-Transferir 3,0 ml de propilenglicol a un matraz volumétrico de 1O ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Solución estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución estándar de alcohol y de la Solución estándar de propilenglicol a un matraz volumetrico de 50 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Solución de prueba-Transferir 5,0 ml de Inyección a un matraz volumetrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 7,8 mm x 30 cm rellena con material L17. Mantener la temperatura de la columna a 60°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y re~istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el orden de elución es propilenglicol, seguido por alcohol; la resolución, R, entre el propilenglicol y el alcohol no es menor de 4,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para cada pico. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató9rafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O )ll) de Solucion estándar y de Solución de prueba, registrar los cro.matog.ra':las y medir las respuestas correspondientes a los p1cos pnnCipales. Calcular el porcentaje de propilenglicol y alcohol en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en porcentaje, de alcohol o propilenglicol en la Solución estándar de alcohol o la Solución estandar de propilenglicol, respectivamente; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: se encuentra entre 16% y 24% de alcohol deshidratado; y se encuentra entre 26% y 34% de propilenglicol. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

Paromomicina, Solución Oral La Solución Oral de Paromomicina contiene una cantidad de Sulfato de Paromomicina que equivale a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de paromomicina (CnH4sNs0,4). Puede contener uno o más amortiguadores del pH, colorantes, saborizantes, conservantes y disolventes adecuados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Paromomicina USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con Jos requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791): entre 7,5 y 8,5. Valoración-Proceder con la Solución Oral según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), diluyendo un volumen de Solución Oral medido con exactitud con Solución Amortiguadora N° 3 para producir una solución madre con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente esta solución madre con la misma solución amortiguadora para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Sulfato de Paromomicina

"~"

ij . "\~~~OO 0

ValoraciónDiluyente, Fase móvil, y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Paricalcitol. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Solución de Paricalcitol USP en Diluyente con una concentración

conocida de paricalcitol similar a la concentración de la Inyección. Preparación de va/oración-Emplear la Inyección. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmene;_s iguc.:Jes (aproximadament~, 100 a 200 ~9 de 1~ Preparacion estandar y de la PreparaCJon de valoraCJon, registrar Jos cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Jos picos principales. Calcular la cantida~,, en )lg, de paricalcitol (C 27 H4403) en cada ml de la lnyecc1on tomada, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en )lg por ml, de paricalcitol en la Prepara_ción estándar, calc.~lada en ~ase .al contenido de pancalc1tol en la ER Soluc1on de PancalCitol USP y ru y rs son las respuestas .9e los picos 9~ paricalcitol obte~i,dos a partir de la PreparaCJon de va/oraCJon y de la PreparaCJon estándar, respectivamente.

NH,

,H,so,

NH, OH

OH C23H4sNs014 · xH2S04 D-Streptamine, [0-2-amino-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl(1 ---74 )-0-[ 0-2, 6-dia mino-2, 6-dideoxy-¡:i-L -idopyranosyl(1---73)-,B-D-ribofuranosyl-(1---75)]-2-deoxy-, sulfate (salt). Sulfato (sal) de 0-2,6-diamino-2,6-didesoxi-/3-L-idopiranosi1-(1 ---7 3)-0-¡3-D-ribofuranosil-(1---75 )-0-[2 -a mi no-2-desoxi-a-D-glucofiranosil-(1---74)]-2-desoxistreptamina [1263-89-4 . Base 615,64 [59-04-1; 7542-37-2]. » El Sulfato de Paromomicina es el sulfato de una sustancia o sustancias antibióticas producidas mediante cultivos de Streptomyces rimosus var. paromomycinus, o una mezcla de dos o más de estas sales. Tiene una potencia equivalente a no menos de 675 ).19 de paromomicina (CnH4sNs0,4) por mg, calculada con respecto a la sustancia seca.

4726 Paromomicina

1 Monografías Oficiales

IE:1va~ado y alma!:enamienta-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Paromomicina USP ldon•lf'l,.:arlftn_ ---------- -- ----

A: Preparar una solución de prueba en agua que contenga 1 O mg de paromomicina por m l. Aplicar 25 ¡.¡L de la solución de prueba y 25 ¡.¡L de la solución estándar de ER Sulfato de Paromomicina USP que contenga 1 O m$} de paromomicina por ml a una placa para cromatograf1a en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa en una cámara de desarrollo y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de solución de acetato de amonio recién preparado (4 en 1 00), alcohol n-propílico e hidróxido de amonio (30:1 0:6) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y secar al aire durante 1 O minutos. Calentar la placa a 105° durante 1 hora, dejar que se enfríe y rociar con una solución de ninhidrina en butanol (1 en 1 00). Calentar esta solución a 1 oso durante 5 minutos: la paromomicina aparece como una mancha roja, y el valor RF de la mancha principal de la solución de prueba corresponde a la obtenida con la Solución estándar. B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Sulfato (191 ). Rotación específica (781 S): entre +50° y +5S0. Solución de prueba: 50 mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución (3 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de 2,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Valoración-Proceder según se indica para el Sulfato de Paromomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ).

Sulfato de Paromomicina, Cápsulas » Las Cápsulas de Sulfato de Paromomicina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de paromomicina (CnH4sNs014).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Paromomicina USP Identificación-Mezclar el contenido de 1 Cápsula con agua para obtener una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a 20 mg de paromomicina por ml. Esta solución de prueba responde a la prueba de Identificación en Sulfato de Paromomicina. Desintegración (701 ): 15 minutos, omitiendo el uso de discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 7,0% de su peso.

USP 35 Va!orªdón-Proceder con las Cápsulas según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (8 i ), mezclando no

menos de 5 Cápsulas durante 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con Solución Amortiguadora No 3 suficiente para obtener una solución madre de concentración conveniente. Diluir cuantitativamente esta solución madre con la misma solución amortiguadora hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Paroxetina, Tabletas » Las Tabletas de Paroxetina contienen una cantidad de Clorhidrato de Paroxetina que equivale a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de paroxetina (C,9H2oFN03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

E1tándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Paroxetina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir a un matraz adecuado una

cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino que equivalga aproximadamente a 90 mg de paroxetina, agregar 100 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar durante 1 hora. Transferir la mezcla a un embudo de separación y agregar 1,5 ml de hidróxido de amonio para alcalinizar la solución. Agregar 100 ml de éter etílico al embudo y agitar durante 2 minutos. Transferir la capa orgánica a la cantidad de tubos de centrífuga que sean necesarios y centrifugar durante 1 O minutos. Recombinar los extractos clarificados, agregar 1 gota de agua y 0,5 ml de ácido clorhídrico, mezclar y evaporar hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Secar el residuo en un horno a 90° durante 1 hora. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: fluido gástrico simulado sin enzima; 900 ml. Aparato 2: 60 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de c,9H2oFN03 empleando el siguiente método. Solución amorti9uadora y Fase móvil-Preparar según se indica en Valoracion. Solución madre del estándar--Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Paroxetina USP pesada con exactitud en una cantidad de metanol que no exceda el 5% del volumen de la solución final y diluir con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,63 mg por mL. Solución estándar-Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar con Medio para obtener una solución con una concentración que se supone se corresponde con la de la solución en análisis filtrada. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración, excepto que se debe cromatografiar la Solución

>-

estándar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo

volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de una porción de la solución en análisis, previamente pasada por un filtro de membrana de 0,45 ¡.¡m adecuado, y la Solución es-

USP 35

Monografías Oficiales

tándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad disuelta de c,9H2oFN03 basándose en las respuestas de los picos obtenidos de la solución en análisis y de la Solución estándar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,9H2oFN03 se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba--Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico adecuado y agregar un volumen de una solución de ácido clorhídrico (7 en 1 000) que equivalga aproximadamente al 25% del volumen del matraz. Dejar que la Tableta se desintegre, diluir a volumen con metanol y mezclar para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg d.<: paroxetina por ml. Centrifugar una porción de la soluCion. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Calcular la cantidad, en mg, efe c,9H2oFN03 en la Tableta tomada, por la fórmula:

VCs (329,37 /365,83)(ru / rs) en donde V es el volumen del matraz utilizado; C5 es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP en la Solucion estándar; 329,37 y 365,83 son los pesos moleculares de paroxetina y de clorhidrato de paroxetina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguadora-Preparar una mezcla de agua, ácido fosfórico y trietilamina (1 00:0,6:0,3). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Clorhidrato de Paroxetina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con metano], y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de paroxetina, disolver y diluir a volumen con metanol, y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución durante 6 minutos. Transferir 20 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 4,6 mm x 3,3 cm rellena con material L7 de 3 f..lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menos de 750 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 4; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje de la cantidad decla-

1 Paroxetina

4727

rada por tableta, de paroxetina (C,9H2oFN0 3) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(329, 37 /365,83)(ru / rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal de paroxetina, en mg por ml, basada en la cantidad declarada por tableta, en la Preparación de valoración; 329,37 y 365,83 son los pesos moleculares de paroxetina y de clorhidrato de paroxetina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Paroxetina

•

HCI

c,9H2oFN03 · HCI 365,83 Piperidine, 3-[(1 ,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-, hydrochloride, (3S-trans)-. Clorhidrato de (-)-(3S,4R)-4-(p-fluorofenil)-3-[(3,4-metilendioxi)fenoxi]metil]piperidina [78246-49-8). Hemihidrato 374,83 » El Clorhidrato de Paroxetina es anhidro o contiene media molécula de agua de hidratación. Contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C,9H2oFN0 3 • HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra exenta de disolvente.

Envasado y almacenamiento-Conservar la forma anhidra en envases impermeables. Conservar la forma hemihidrato en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando si se trata de anhidro o de hemihidrato. Etiquetar indicando las pruebas de impurezas con las que cumple el artículo. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Paroxetina USP ER Mezcla A de Aptitud del Sistema de Paroxetina USP Una mezcla de aproximadamente 1% de compuesto relacionado A de paroxetina [clorhidrato de (35-trans) 3[(1, 3-benzodioxol-5-iloxi)meti 1]-4-( 4-metoxifen i1)-pi peridina] y 1% de compuesto relacionado B de paroxetina [clorhidrato de (35-trans) 3-[(1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-fenil)-piperidina] en una matriz de clorhidrato de paroxetina. ER Compuesto Relacionado B de Paroxetina USP Clorhidrato de trans-4-fenil-3-[(3,4-metilendioxi)fenoxi] metilpiperidina. ER Compuesto Relacionado C de Paroxetina USP Clorhidrato de (+)-trans-paroxetina. ER Mezcla de Compuesto Relacionado E de Paroxetina USP Clorhidrato de paroxetina al que se le ha agregado una cantidad conocida de 1-metil-4-(p-fluorofenil)-1 ,2, 3,6tetrahid ropiridina. ER Compuesto Relacionado F de Paroxetina USP trans(-)-1-Metil-3-[1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4(fluorofenil)piperidina. C2oH22FN03 343,39 ER Compuesto Relacionado G de Paroxetina USP

4728 Paroxetina

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de (±)trans-3-r(l, 3-benzodioxol-5-iloxi)meti 1]-4-( 4" -fl uorofenil-4' -fen il)piperidina. C2sH24FN03 405,46 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Disolver una porción adecuada de Clorhidrato de Paroxetina en una solución de agua en alcohol isopropílico (1 en 1 0), calentar a 70° hasta disolver, recristalizar y secar el residuo al vacío a 50° durante 3 horas. Muestra estándar: una preparación similar de ER Clorhidrato de Paroxetina USP. B: Una solución (1 en 1 00) en una mezcla de metano! y agua (1 :1) cumple con los requisitos de la prueba para Cloruro (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,5% para la forma anhidra y entre 2,2% y 2,8% para la forma hemihidrato. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de compuesto relacionado eFase móvil-Preparar una mezcla de n-hexano, alcohol absoluto, agua y ácido trifluoroacético (900:1 00:2:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente: una mezcla de alcohol absoluto y n-hexano (1 :1 ). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de Paroxetina USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de Paroxetina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Diluir con Diluyente volúmenes conocidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 1 mg por mL de Clorhidrato de Paroxetina y O, 1 mg por mL de ER Compuesto Relacionado C de Paroxetina USP. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L51. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto y la temperatura de la columna se mantiene a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos para paroxetina y el compuesto relacionado C de paroxetina son 1,O y aproximadamente 0,6, respectivamente; la resolución, R, entre paroxetina y el compuesto relacionado C de paroxetina no es menor de 2,0; y el factor de asimetría para el compuesto relacionado C de paroxetina no es mayor de 2,5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 10,0% para el compuesto relacionado C de paroxetina. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.iL) de Solución estándar y de Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de paroxetina en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cr)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado C de Paroxetina USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por mL, de Clorhi-

USP 35 drato de Paroxetina con respecto a la sustancia anhidra en la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de ios picos dei compuesto relacionado C de paroxetina en la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1% de compuesto relacionado C de r';:)rnxPtin;:)

Límite de 1-metll-4-(p-fluorofenil}-1,2,3,6-tetrahldroplrldlnaSolución A-Disolver aproximadamente 30 g de perclorato de sodio en aproximadamente 900 mL de agua. Agregar 3,5 mL de ácido fosfórico y 2,4 mL de trietilamina. Diruir a volumen con agua a 1000 mL y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico o trietilamina a un pH de 2,0. Solución 8: acetonitrilo, filtrado y desgasificado. Diluyente: una mezcla de agua y acetonitrilo (4:1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes a cualquiera de las dos soluciones según sea necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mezcla de Compuesto RelaCionado E de Paroxetina USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 42 ng por mL de 1-metil-4-(p-fluorofenil)-1 ,2,3,6tetrahidropiridina. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 420 mg de Clorhidrato de Paroxetina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL y disolver en aproximadamente 7 mL de Diluyente, sometiendo a ultrasonido. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo {minutos)

o 0-20 20-27 27-36 36-38 38-45

Solución A

Solución 8

{%)

(%)

85 85....,80 80....,55 55 55....,85 85

15 1 5_,20 20....,45 45 45_, 15 15

Eluclón equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención de 1-metil-4-(p-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina con respecto a paroxetina es aproximadall!ente 0,6; Y. la desviac1ó~ estándar relativa para tres inyecCiones repet1das no es mas de 15,0% para el pico de 1metil-4-(p-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 75 ¡.iL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de 1-metil-4-(p-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomada por la fórmula: ' 1 OO(Cs 1 Cr)(r; 1 rs)l en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Mezcla de Compuesto Relacionado E de Paroxetina USP en la Soluci~n estándar; Cr es _la concentración, en mg por mL, de Clorh1drato de Paroxetma con respecto a la sustancia anhidra en la Solución de prueba; r, y rs son las áreas de los picos de 1-metil-4-(p-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; e 1 es la fracción, en peso, de 1-

Monografías Oficiales

USP 35

metil-4-(p-fluorofenil)-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridina en ER Mezcla de Compuesto Relacionado E de Paroxetina USP: no se encuentra más de 0,0001 o/o de 1-metil-4-(p-fluorofenil)1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. Pureza cromatográfica-[NOTA-Basándose en la ruta sintética usada, realizar la Prueba 7 o la Prueba 2. Se recomienda la Prueba 2 si el compuesto relacionado F de paroxetina o el compuesto relacionado G de paroxetina es un posible compuesto relacionado.] PRUEBA 1 -

So/ución A--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de agua, tetrahidrofurano y ácido trifluoroacético (1 80:20:1 ). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, tetrahidrofurano y ácido trifluoroacético (180:20:1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente: una mezcla de agua y tetrahidrofurano (9:1 ). Solución estándar--Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoCida de aproximadamente 1 Jlg por ml. Solución de aptitud del sistema--Disolver, por ultrasonido si fuera necesario, una cantidad adecuada de ER Mezcla A de Aptitud del Sistema de Paroxetina USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Clorhidrato de Paroxetina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en 20 ml de Diluyente, someter a ultrasonido, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 285 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

80 80 80--.20 20 20--.80

20 20 20--.80 80 80-->20

0-30 30-50 50-60 60-70

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento e identificar los picos usando los tiempos de retención relativos que se indican en la Tabla 7: la resolución R, entre el compuesto relacionado A de paroxetina y el compuesto relacionado B de paroxetina no es menor de 2,0; el factor de asimetría del pico del compuesto relacionado A de paroxetina está entre 0,8 y 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para el compuesto relacionado A de paroxetina.

1 Paroxetina

4729

Tabla 1

Compuesto Relacionado Compuesto relacionado A de paroxetina 1 Compuesto relacionado B de paroxetina' Paroxetina 2 Cualquier impureza no especificada Impurezas totales

Tiempo de Retenclón Relativo 0,66 0,73 1,0

Límite

(%) 0,1 0,3 O, 1 1,0

1 Clorhidrato de (3 5-trans) 3-[(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-metoxifenil)-piperidina. 2 Clorhidrato de trans-4-fenil-3-[(3,4--metilenedioxi)fenoxi]metilpiperidina.

~rocedimjento-lnyecta! por separado en el cromatógr~fo volumenes 1guales (aproximadamente 20 Jll) de la Solucion estándar, de la Solución de_ prueba y del Diluyente, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cr)(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por ml, de Clorhidrato de Paroxetina con respecto a la sustancia anhidra en la Solución de prueba; ru es el área del pico de cada impureza en la Solución de prueba, excluyendo los picos obtenidos a partir del cromatograma del Diluyente; y rs es el área del pico de paroxetina obtenido a partir de la Solución estándar. PRUEBA 2 -

So/ución amortiguadora de fosfato-Disolver 3,4 g de fosfato monobásico de potasio y 3,4 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio en 1,O L de agua. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (98:2). Solució_n 8--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Soluoon amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (6:4). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Sol~ción 8 ~egún se indic~ en el Sistema cromatográfico. Hacer a¡ustes SI fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente: una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (9:1 ). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Paroxetina ÚSP, de ER Compuesto Relacionado B de Paroxetina USP, de ER Compuesto ~elacionado F de Paroxetina USP y de ER Compuesto Relac1onado G de Paroxetina USP, y diluir cuantitativamente con Diluyente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 4 ¡.¡g por ml, 1 O Jlg por ml, 1 O Jlg por ml y 4 ¡.¡g por ml, respectivamente. Solución de identificación-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP, de ER Compuesto Relacionado B de Paroxetina USP de ER Compuesto Relacionado F de Paroxetina USP y de ER' Compues~? Relacionado G d~ Paroxetina_ USP para obtener una soluoon con concentraciones conoc1das de aproximadamente 2 mg po! ml, 1 O Jlg por ml, 1 O Jlg por ml y 4 Jlg por ml, respectivamente. Soluci?n de prueba-Tr~nsferir aproximadamente 25 mg de Clorhidrato de Paroxetma, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a vol~men con Diluyente, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material Ll.

4730 Paroxetina 1 Monografías Oficiales

USP 35

La velocidad de f!ujo es de é!pro)l.imadamente 1 ,O ml pnr minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A _(%)

Solución 8

o

100 100

o o

70-90

100440 4040

0460 604100

90-95

o

100

gradiente lineal isocrática

95-95,1 95,1-110

04100

10040

gradiente lineal

0-5 5-70

(%)

o

100

Eluclón

~.-.

"-''

equilibrio gradiente lineal

reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de identificación, registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento e identificar los picos usando los tiempos de retención relativos que se indican en la Tabla 2. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 10,0% para los picos del compuesto relacionado B de paroxetina, del compuesto relacionado F de paroxetina, de clorhidrato de paroxetina y del compuesto relacionado G de paroxetina. Tabla 2

Compuesto Relacionado

Límite

(%)

Compuesto relacionado B de paroxetina 1 Compuesto relacionado F de paroxetinaz

0,91

0,5

0,96

0,2

Paroxetina 3 Compuesto relacionado G de paroxetina 3

1,0 1,34

r-.-. .......... ,..~o-.-. ........ ,..,¡:,.. /t:....,1 \\ ..... ovooo....., ..

v~•.._.,.,._,

, .......

~'ti·

Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantida-

isocrática

Tiempo de Retenclón Relativo

mina (70:30:1 ). [NOTA-Se puede variar :a relación de Solución amortiguadora de acetato-acetonitrilo-trietilamina entre 70:40:1 y 75:25:1 para cumplir con los requisitos de aptitud del sistema.] Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,5. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema

0,2

Cualquier impureza no especificada

0,1

Impurezas totales

1,0

' Clorhidrato de trons-4-fenil-3-[(3,4-metilendioxi)fenoxi]metil piperidina. ' trom( -)-1-Metil- 3-[1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(fluorofenil)piperidina]. 'Clorhidrato de ±trons-3-[(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi(metil]-4-(4'-fluorofenil-4'-fenil)piperidina.

des adecuadas de ER Compuesto Relacionado B de Paroxetina USP y ER Clorhidrato de Paroxetina USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,5 mg de cada Estándar de Referencia USP por ml. Preparación estándar--Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Paroxetina USP y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Paroxetina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de paroxetina y paroxetina no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de paroxetina no es mayor de 2,0; y la desviac1ón estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-Para fines informativos, los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado B de paroxetina y 1,O para paroxetina.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de (¡9H2oFN03 · HCI en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomado, por la fórmula: 1 00( C 1 Cu)(ru 1 rs)

Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 !lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de paroxetina, de compuesto relacionado F de paroxetina y de compuesto relacionado G de paroxetina en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomado, por la fórmula:

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de paroxetina en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal, en mg por mL, de Clorhidrato de Paroxetina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1OO(Cs 1 Cr)(r; 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por mL, Clorhidrato de Paroxetina con respecto a la sustancia anhidra en la Solución de prueba; y r; y rs son las áreas de los picos de la impureza correspondiente en la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: Calcular el porcentaje de cualquier impureza no especificada en la porción de Clorhidrato de Paroxetina tomada usando la formula que se indica anteriormente, en donde r; es el área del pico para cualquier impureza no especificada en la Solución de prueba; y rs es el área del pico de paroxetina en la Solución estándar.

ValoraciónSolución amortiguadora de acetato-Preparar una solución de acetato de amonio 0,05 M en agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5, mezclar y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de acetato, acetonitrilo y trietila-

Pectina

R=H

o

CH3

Pectin [9000-69-5].

DEFINICIÓN La Pectina es un polímero hidrocarbonado purificado constituido principalmente por una cadena lineal de unidades de ácido D-galacturónico parcialmente metoxilado unidas por enlaces alfa (1-4). Se obtiene a partir del extracto ácido diluido de la cáscara de los frutos cítricos o de la pulpa de la manzana. No se emplean durante la producción disolventes orgánicos diferentes de metano!, etanol e isopropanol. La Pectina produce no menos de 74,0% de

USP 35

Monografías Oficiales

ácido galacturónico (C6HJoÜ7), calculado con respecto a la sustancia seca. [NOTA-La pectina comercial para la producción de productos alimenticios gelatinosos se estandariza por conveniencia a "grado 150 de gelatinización" mediante la adición de dextrosa u otros azúcares y algunas veces contiene citrato de sodio u otras sales amortiguadoras. Esta monografía se refiere a la pectina sin el agregado de tales sustancias.]

IDENTIFICACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución madre de la muestra: Transferir una cantidad de Pectina, equivalente a 0,05 g con respecto a la sustancia seca, a un recipiente adecuado, y humedecer con 250 J.ll de 2-propanol. Agregar 50 ml de agua al recipiente y mezclar la solución usando un agitador magnético. Ajustar el pH de la solución a 12 con hidróxido de sodio 0,5 N, detener el agitador, y dejar la solución en reposo sin mover a temperatura ambiente durante 15 minutos. Ajustar el pH de la solución hasta 7,0 con ácido clorhídrico 0,5 N. Diluir con a~ u a hasta 100 m l. Solución amortiguadora de tns: Transferir 6,055 g de Tris(hidroximetil)aminometano y O, 147 g de cloruro de calcio (CaCb · 2Hz0) a un matraz volumétrico de 1 000 ml que contenga 950 ml de agua. Ajustar el pH de la solución hasta 7,0 con ácido clorhídrico 1 N. Diluir con agua a volumen. Solución de enzima: Mezclar pectato liasa 1 con Solución amortiguadora de Tris para obtener una solución (1 en 1 00). Blanco de muestra: Mezclar 0,5 ml de Solución amortiguadora de tris, 1,O ml de Solución madre de la muestra y 1,O ml de agua en una cubeta de cuarzo. Blanco de enzima: Mezclar 0,5 ml de Solución amortiguadora de tris, 1,5 ml de agua y 0,5 ml de Solución de enzima en una cubeta de cuarzo. Solución muestra: Mezclar 0,5 ml de Solución amortiguadora de tris, 1,O ml de Solución madre de la muestra, 0,5 ml de agua y 0,5 ml de Solución de enzima en una cubeta de cuarzo. Análisis Muestras: Blanco de enzima, Blanco de muestra y Solución muestra

Realizar la prueba con las Muestras usando un espectrofotómetro ultravioleta/visible adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) y usando agua como blanco. Medir la absorbancia a 235 nm inmediatamente después de mezclar las soluciones bien y registrar el valor al tiempo cero para el Blanco de enzima, Ao.Es; para el Blanco de muestra, Ao.Ts; y para la Solución muestra, Ao.Ts- Después de la incubacion a temperatura ambiente durante 1 O minutos, determinar la absorbancia nuevamente a 235 nm para el Blanco de enzima, A10Es; para el Blanco de muestra, AJO.Ts; y para la Solución muestra, A1oTs- Calcular la absorbanc1a corregida Ao al tiempo cero y la absorbancia corregida A1o a los 1 O minutos:

VALORACIÓN • GRADO DE ESTERIFICACIÓN

Muestra: 5,0 g Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados adecuado y mezclar durante 1 O minutos con una mezcla de 5 ml de ácido clorhídrico y 100 ml de alcohol al 60%. Transferir a un filtro de vidrio sinterizado (crisol de 30 a 60 ml o tipo Büchner, poro grueso) y lavar con seis porciones de 15 ml de la mezcla de ácido clorhídrico-alcohol al 60%, seguida de alcohol al 60% hasta que el filtrado esté exento de cloruros. Finalmente, lavar con 20 ml de alcohol, secar durante 1 hora a 105°, enfriar, y pesar. Transferir exactamente un décimo del peso neto total de la Muestra seca (que representa 500 mg de la Muestra original sin lavar) a un matraz Erlenmeyer de 250 ml y humedecer con 2 ml de alcohol. Agregar 100 ml de agua exenta de dióxido de carbono, tapar, y agitar por rotación suave ocasionalmente hasta que la Pectina se haya disuelto por completo. Agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxicfo de sod1o O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Registrar los resultados como título inicial, V1 (ml). Agregar 20,0 ml de hidróxido de sodio 0,5 N SV, tapar, agitar vigorosamente, y dejar en reposo durante 15 minutos. Agregar 20,0 ml de ácido clorhídrico 0,5 N SV y agitar hasta que el color rosado desaparezca. Agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta un color rosado pálido que persista después de agitar vigorosamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Registrar este valor como el título de saponificación, Vs (ml). Calcular el grado de esterificación: Resultado = [Vs/(VI + Vs)] x 100 Criterios de aceptación: El valor del Grado de Esterificación está dentro del intervalo indicado en la ,etiqueta. , • ACIDO GALACTURONICO: Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N usado en la valoración total (el título inicial más el título de saponificación) en la Valoración de Grado de Esterificación equivale a 19,41 mg de C 6 H1oÜ?. Calcular el porcentaje de acido galacturónico en la porción de Pectina tomada: Resultado = 19,41 x [(V1 + Vs)/W] x 100 W

Calcular la cantidad de producto no saturado producido: Resultado = (A1o- Ao)/(Em x L) Em

= coeficiente de extinción molar del producto

L

= longitud de paso de la cubeta de reacción, 1

de reacción (4600 Ml . cm·l) cm Criterios de aceptación: La cantidad de producto no saturado es no menos de 0,5 x 1 0· 5 M. ' Se puede obtener una enzima pura adecuada de Megazyme lnternational lreland Lld., Bray Business Park, Bray, Co. Wicklow, lreland (www.rnegazyme.com).

= peso de la Pectina original sin lavar calculado

con respecto a la sustancia seca tomado para preparar la solución para la valoración (mg) Criterios de aceptación: No menos de 74,0% • GRUPOS METOXILO: Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N usado en el título de saponificación en la Valoración de Grado de Esterificación equivale a 3,1 O mg de -OCH 3 • Calcular el porcentaje de grupos metoxilo en la porción de Pectina tomada:

Ao = Ao. TS - (Ao.EB + Ao TB) A1o = A,o.Ts - (AJO.EB + AJO.TB)

1 Pectina 4 7 31

Resultado W

= 3,1 O x

(Vs/W) x 100

= peso de la Pectina original sin lavar calculado

con respecto a la sustancia seca tomado para preparar la solución para la valoración (mg) Criterios de aceptación: El porcentaje de grupos metoxilo está dentro del intervalo indicado en la etiqueta.

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • ARSÉNICO, Método 11 (211): • PLOMO

No más de 3 ppm

Solución madre del estándar: 1000 J.lg/ml de plomo. [NOTA-Usar una solución certificada disponible comercialmente.]

4732 Pectina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución estándar: 2 [lg/ml de plomo, que se prepara inmediatamente antes de usar pipeteando y transfiriendo O, 1O ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 30 ml de agua, 4 ml de ácido clorhídrico al 20% y 4 ml de FnTA O 1 M 11ilttir con aaua a volumen v mezclar. Solución de referencia: 0,4 ¡.tg/mL de plomo, que se prepara pipeteando y transfiriendo 5,0 mL de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 25 mL que contenga 1 O mL de agua, 2 mL de ácido clorhídrico al 20% y 2 mL de EDTA O, 1 M. Diluir con agua a volumen y mezclar. Solución blanco: Agregar 30 mL de agua, 4 mL de ácido clorhídrico al 20% y 4 mL de EDTA O, 1 M a un matraz volumétrico de 50 mL. Diluir con agua a volumen y mezclar. Solución muestra: Transferir 2,0 g de Pectina a un vaso de precipitados limpio de vidrio de 100 mL, agregar 25 mL de ácido nítrico al 70%, cubrir con un vidrio de reloj, y calentar a un calor bajo a moderado sobre una placa de calentamiento en una campana de extracción durante 2 horas. Retirar el vidrio de reloj y continuar calentando hasta que la muestra esté seca sin humos visibles. Agregar 0,5 mL de ácido nítrico al 70% y calentar hasta sequedad. Enfriar a temperatura ambiente y agregar 2 mL de ácido clorhídrico al 20% y 2 ml de EDTA O, 1 M. Transferir cuantitativamente la solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir con agua a volumen, y mezclar. Análisis: Se determina el plomo usando un espectrómetro de emisión atómica por plasma inductivamente acoplado (ICP-AES, por sus siglas en inglés) (ver Espectroquímica de Plasma (730)) midiendo la emisión a 220,35 nm con los ajustes optimizados según las instrucciones del fabricante. Se debe verificar el desempeño del instrumento para cumplir con las especificaciones del fabricante con respecto a la resolución y la sensibilidad. Antes de analizar las muestras, el instrumento debe pasar una prueba de verificación del desempeño adecuada. Calibrar el instrumento con la Solución blanco y la Solución estándar. Luego analizar la Solución de referencia y la

Solución muestra.

•

Criterios de aceptación: La concentración en la Solución muestra es no mayor que en la Solución de referencia, correspondiente a no más de 5 ppm de glomo. DIOXIDO DE AZUFRE, Método V (525) Muestra: 1 00 g Análisis: Suspender la Muestra en 500 mL de metano!, luego transferir esta mezcla al matraz (C). Preparar una mezcla de 20 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de agua y transferirla al embudo de separación (B). Agregar 1 O mL de solución de peróxido de hidrógeno al vaso (G). Someter a reflujo durante 2 horas antes de retirar el vaso (G). Criterios de aceptación: No más de 50 ppm

Impurezas Orgánicas,

,

,

• PROCEDIMIENTO 1: AZUCARES Y ACIDOS 0RGANICOS

Muestra: 1 g Análisis: Colocar la Muestra en un matraz de 500 mL, humedecer con 3-5 ml de alcohol, verter rápidamente en 1 00 mL de agua, agitar, y dejar en reposo hasta disolver completamente. Agregar a esta solución 1 00 mL de alcohol que contenga 0,3 mL de ácido clorhídrico, mezclar, y filtrar rápidamente. Medir 25 ml del filtrado en una capsula tarada, evaporar el líquido en un baño de vapor, y secar el residuo en una estufa al vacío a 50° durante 2 horas. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 20 mg, correspondiente a no más de 16% de azúcares y ácidos orgánicos. , • PROCEDIMIENTO 2: METANOL (ALCOHOL METILICO), ETANOL (ALCOHOL) E ISOPROPANOL (2-PROPANOL)

[NOTA-Los alcoholes residuales son volátiles. Deben aimacenar~e ert un lugar fresco y seco. Cwmdo se preparan la Solución madre del estándar, las Soluciones estandar y la Solución madre de estándar interno para los alcoholes residuales, mezclar bien y mantener las soluciones a 20° cuando se diluyen con agua a volumen.] Solución madre del estándar: 5000 ¡.tg/ml de ER Alcohol Metílico USP, de ER Alcohol USP y de ER 2Propanol USP Solución madre de estándar interno: 5000 ¡.tg/ml de ER 2-Butanol USP. [NOTA-Esta solución se puede almacenar a 5°-8° durante 3 meses.] Solución estándar: Agregar 2,5 mL de Solución madre del estándar y 2,5 mL de Solución madre de estándar interno a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir con agua a volumen y mezclar. Esta solución contiene 50 ¡.tg/ml de ER Alcohol Metílico USP, de ER Alcohol USP, de ER 2-Propanol USP y de ER 2-Butanol USP. [NOTAEsta solución se puede almacenar a 5°-8° durante 3 meses.] Transferir 1 ,O g de esta solución a un vial para muestreo de fase gaseosa de 1O m L. Solución muestra: Transferir 1 ,O g de Pectina y 5 g de sacarosa a un matraz Erlenmeyer de 1 00 mL con tapón que contenga 90 mL de agua, agregar 1,O mL de Solución madre de estándar interno, y diluir con agua hasta 100 m l. Mezclar la solución usando un agitador magnético. Continuar mezclando hasta que toda la Pectina se haya disuelto por completo; por lo 9eneral tarda aproximadamente 1-2 horas. Esta solucion contiene 50 ¡.tg/ml de ER 2-Butanol USP. Transferir 1 ,O g de esta solución a un vial para muestreo de fase Slaseosa de 1 O m L. S1stema cromatográfico (yer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases con muestreador de cámara gaseosa (Headspace GC) Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar; de 0,32 mm x 30 m; capa de 1,8 ¡.tm de fase G43. [NOTA-Se puede usar una columna alternativa capilar de 0,32 mm x 25 m unida con una capa de fase 53 de 5 ¡.tm siempre y cuando se cumpla con los requisitos de aptitud del sistema.] Temperatura Detector: 280° Columna: 70° Inyector: 200° Gas transportador: Nitrógeno Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Gas de compensación: Nitrógeno Velocidad de flujo en el sistema de inyección dividida: 30 ml/min Volumen de inyección: 1 ml (fase gaseosa) Relación de partición: 20:1 Muestreador automático de fase gaseosa de presión equilibrada Tiempo de equilibrio: 1 O m in Temperatura de equilibrio: 70° Velocidad de agitación: 500 rpm Tiempo de agitación en modo encendido: 5 s Tiempo de agitación en modo apagado: 90 s Temperatura de la jeringa: 80° Volumen de la jeringa: 2,5 ml Velocidad de llenado: 100 ¡.tL/s Demora para retirar la jeringa (pull-up delay): 2,0 S

Tiempo de corrida de la Cromatografía de Gases: 10,5 min [NOTA-Estas condiciones de cromatografía de gases deben optimizarse según los instrumenos utilizados.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Ver la tabla siguiente de los tiempos de retención relativos.]

Monografías Oficiales 1 Penbutolol 4733

USP 35

Componente M etanol Etanol 2-Prooanol 2-Butanol

Tiempo de Retención Relativo 05 06 07 1o

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5, entre cada par de analitos Desviación estándar relativa: No más de 10%, determinada a partir de cada analito Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de metano!, etanol y 2-propanol en la porc1ón de Pectina tomada: Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/W) x F x V x 100 Ru

= cociente de respuesta entre los ricos del

alcohol residual pertinente y e estándar interno de la Sofución muestra Rs = cociente de respuesta entre los ricos del alcohol residual pertinente y e estándar interno de la Sofución estándar Cs = concentración del alcohol residual respectivo (metano!, etanol o 2-propanol) en la Solución estándar (¡.tg/ml) W = peso de Pectina tomado para preparar la Solución muestra (g) F = factor de conversión (1 0- 6 g/¡.tg) V = volumen de la Solución muestra, 100 ml Criterios de aceptación: No más de 1% de m etanol, etanol e isopropanol totales PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MIC;ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios es no más de 1000 ufc/g y el recuento total de hongos filamentosos y levaduras es no más de 100 ufc/g. • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 10,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar en un lugar fresco y seco. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si proviene de manzana o de cítricos. Etiquetar indicando el intervalo del grado de esterificación y el intervalo del porcentaje de grupos metoxilo. El etiquetado también indica la presencia de dióxido de azufre si la concentración de dióxido de azufre residual es mayor de 1O ppm. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Alcohol USP ER 2-Butanol USP ER Alcohol Metílico USP ER 2-Propanol USP

Sulfato de Penbutolol

Sulfato de (S)-1-(ter-butilamino)-3-(o-ciclopentilfenoxi)2-propanol (2:1) (sal) [38363-32-5]. » El Sulfato de Penbutolol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de (C,sHz9NOz)z · Hz504, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Penbutolol USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Una solución (1 O mg por ml) responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Rotación específica (781 S): entre -22° y -26°, determinada a 20°. Solución de prueba: 1O mg por ml, en metanol. Pureza cromatográficaFase orgánica-Preparar una mezcla de metano! y acetonitrilo (61 0:390). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fase acuosa-Disolver 11 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 1000 ml de a9ua, agregar 5,0 ml de trietilamina, ajustar con ácido fosforico a pH 2,70 ± 0,05 y filtrar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de Fase orgánica y Fase acuosa (600:400). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Sulfato de Penbutolol a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Solución de prueba diluida-Transferir 1,O ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 271 nm, una guarda columna de preinyección rellena con material L4 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1, mantener la columna a una temperatura constante entre temperatura ambiente y 40° y programar el cromatógrafo para proporcionar mezclas variables de Fase orgánica y Fase acuosa. Antes de cada inyección, equilibrar el sistema con una fase móvil constituida por una mezcla de 60% de Fase orgánica y 40% de Fase acuosa. Después de cada inyección, mantener esta composición de la fase móvil durante 15 minutos e incrementar linealmente la proporción de Fase orgánica durante los siguientes 20 minutos de modo que la fase móvil consista en 80% de Fase orgánica y 20% de Fase acuosa. A continuación, reducir la proporción de Fase orgánica al 60% durante 1 minuto. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba diluida y reg1strar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el p1co de penbutolol y el pico de cualquier impureza no es menor de 1,5 y el factor de asimetría no es mayor de 2, al calcularlo por la fórmula: Wo,l /

(C,sH29N02)2 · H2S04 680,94 2-Propanol, 1-(2-cyclopentylphenoxy)-3-[(1, 1-dimethylethyl) amino]-, (S)-, sulfate (2:1) (salt).

2f

en donde Wo,, es el ancho del pico al 10% de la altura del pico. Procedimiento-[NOTA -Usar las áreas de los picos cuando se se hace referencia a las respuestas de los picos.]

4734 Penbutolol

1 Monografías Oficiales

lnyeclar por separado en el cromatógrafo volúmenes iquales (aproximadamente 20 f!L) de la Fase móvil, de la Solución de pruebo y de la Solución de pruebo diluido y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular el porcentaje ~e~S~d~~~p~uiz::!~~-ividual en el Sulfato de Penbutolol to• ............ \..;, t-''-'' .......

~

.. '.

USP 35

oor ciento de la cantidad declarada de CC1sH29N02)2 · H2S04). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz .

-·~··

r, 1 ro

en donde r, es la respuesta correspondiente al pico de una impureza individual en el cromatograma de la Solución de pruebo y ro es la respuesta correspondiente al pico de penbutolol obtenido a partir de la Solución de prueba diluido: no se encuentra más de 1,2% de cualquier impureza. ValoraciónFose orgánico-Preparar una mezcla de metanol y acetonitrilo (61 0:390). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fose acuosa-Disolver 1 1 g de 1 -heptanosulfonato de sodio en 1 000 mL de a~ua, agregar 5,0 mL de trietilamina, ajustar con ácido fosforico a pH 2,70 ± 0,05 y pasar por un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fase móvil-Preparar una mezcla de Fose orgánico y Fase acuosa (650:350). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de 3,4-dimetilbenzofenona en Fose móvil que contenga aproximadamente 0,01 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 24 mg de ER Sulfato de Penbutolol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 24 mg de Sulfato de Penbutolol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con la Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 271 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estondor y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente O, 9 para penbutolol y 1 ,O para 3,4-dimetilbenzofenona; la _reso~ución, R, entre el pico de penbutolol y el pico de 3,4-dlmetllbenzofenona no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C,sH29N02)2 · H2S04 en la porción de Sulfato de Penbutolol tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfato de Penbutolol USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta entre los picos de penbutolol y el estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (1 1) ER Sulfato de Penbutolol USP Identificación, Absorción en el Ultravioleta (1 97U)Solución: Someter a ultrasonido un porción pesada de Tabletas molidas en suficiente metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,4 mg de sulfato de penbutolol por mL. Filtrar esta solución y diluir una porción del filtrado con metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,06 mg de sulfato de penbutolol por ml. Disolución (71 1 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Fase móvil-Disolver 2 g de acetato de amonio en 250 mL de agua, agregar 750 mL de acetonitrilo, mezclar y ajustar con acido acét1co glacial a un pH de 6,0. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Penbutolol USP en a~ua para obtener una solución madre con una concentracion conocida de aproximadamente 0,01 8 mg por m l. Mezclar 10,0 mL de esta solución y 10,0 mL de acetonitrilo y pasar por un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Solución de pruebo-Filtrar aproximadamente 30 mL de la solución en análisis. Mezclar 10,0 mL del filtrado y 10,0 mL de acetonitrilo y pasar por un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 272 nm y una columna de 4,6 mm x 1 5 cm rellena con material L1 O de 5 ¡.tm de diámetro. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: fa desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de So/ucion estándar y de Solución de prueba y medir las áreas de las respuestas correspondientes a los picos de penbutolol. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de (C,sH29N02)2 · H2S04, por la fórmula: 1 800C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfato de Penbutolol USP en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de penbutolol obtenidas con la Solucion de pruebo y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de (C,sH29N02h · H2S04 se disuelve en 30 minutos. Pureza cromatográflca-Examinar el cromatograma de la Preparación de valoración obtenida en la Valoracion. Si se observa un pico de impureza a un tiempo de retención de 0,8 en relacion al del penbutolol, calcular el porcentaje de esa impureza, por la fórmula: 1 OOr; 1 r,

Sulfato de Penbutolol, Tabletas Las Tabletas de Sulfato de Penbutolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0

»

en donde r; es la respuesta del pico de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos. Si el porcentaje excede de 1,2%, realizar la siguiente prueba.

Monografías Oficiales 1 Penicilamina 4735

USP 35

Fase orgánica, Fase acuosa, Mezcla de disolventes y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Sulfato de Penbutolol. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de

50 ml una porción de las Tabletas pulverizadas, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfato de penbutolol, diluir a volumen con Mezcla de disolventes, mezclar y filtrar. Solución de prueba diluida-Transferir 1 ,O ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la prueba de Pureza cromatográfica en Sulfato de Penbutolol. Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

r, 1 ro en donde los términos son los que se definen en el mencionado Procedimiento: no se encuentra más de 1,2% de cualquier impureza.

ValoraciónFase orgánica, Fase acuosa y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Penbutolol. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Penbutolol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución de 3,4-dimetilbenzofenona en Preparación estándar que contenga aproximadamente 0,01 mg de 3,4-dimetilbenzofenona por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de sulfato de penbutolol, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos y filtrar una porción a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 ).lm o menor, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Utilizar el filtrado transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m de diámetro. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para el penbutolol y 1 ,O para la 3,4-dlmetilbenzofenona, y el factor de asimetría no es mayor de 1 ,4, cuando se calcula por la fórmula: Wo,l 1 2f en donde Wo,, es el ancho del pico al 10% de la altura del mismo; la resolución, R, entre el pico de penbutolol y el pico de 3,4-dimetilbenzofenona no es menor de 5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡.L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C,sH29N02)2 · H2S04 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Penbutolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs

son las respuestas de los picos de penbutolol obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Penicilamina

CsH 11 N02S 149,21 D-Valine, 3-mercapto-. D-3-Mercaptovalina [52-67-5].

La Penicilamina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CsHn N02S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilamina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Disulfuro de Penicilamina USP C 10H2oN204S2

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M) (50 mg en 300 mg). B: Disolver 1 O mg en 5 ml de agua, agregar 1 gota de hidróxido de sodio 5 N y 20 mg de ninhidrina: se produce inmediatamente un color azul o azul violáceo. C: Disolver 20 mg en 4 ml de agua, agregar 2 ml de solución de ácido fosfotúngstico (1 en 1 O) y calentar casi hasta ebullición: se produce inmediatamente un color azul intenso. Rotación específica (781 S): entre -60,5° y -64,5°. Solución de prueba: 50 mg por ml, en hidróxido de sodio 1,0 N. pH (791 ): entre 4,5 y 5,5 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%.

Límite de actividad de penicilinaSolución amortiguadora de pH 2,5-Disolver 1 00 g de fosfato monobásico de potasio en agua, agregar 0,2 ml de ácido clorhídrico, diluir con agua hasta 1 000 ml y mezclar. Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico o con hidróxido de potasio 1 O N hasta un pH de 2,5. Preparación estándar-Preparar según se indica en la Tabla 1 para Penicilina G en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), excepto que se debe preparar una solución madre final que contenga 100 unidades de Penicilina G por ml y seis diluciones de prueba que varían de 0,005 Unidades de Penicilina G por ml a 0,2 Unidades de Penicilina G por ml y utilizar una dosis media del Estándar de 0,050 Unidades de Penicilina G por ml. Preparación de prueba-Disolver 1 ,O g en agua para obtener 18,0 ml, transferir 9,0 ml de esta solución a un separador, agregar 20 ml de acetato de amilo y 1 ml de Solución amortiguadora de pH 2,5 y agitar. Dejar que las capas se separen y retirar la capa acuosa a un segundo separador,

4736 Penicilamina

1 Monografías Oficiales

manteniendo el extracto de acetato de amilo en el primer separador. Comprobar el pH de la capa acuosa, y si es mayor de 3,0 ajustarlo hasta un pH de 2,5 con ácido clorhídrico y extraer con 20 ml de acetato de amilo. Desechar la capa acuosa y agregar el extracto de acetato de amilo al nrimAr c<>n:>r:>rJt"'r

1 '"'"r In< Plltr;,rtn< rnmhin;,rln< rlP ilíPtiltn

de a~il~ ~on 1 O ml de Solución amortiguadora de pH 2,5 diluida (1 en 1 O) y descartar la capa acuosa. Extraer el acetato de amilo con 10,0 ml de Solución Amortiguadora N°1 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato y Otras Soluciones en la sección Medios y Diluyentes en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 )). Utilizar una porción del extracto de la solución amortiguadora como Solución de prueba A. A una porción de 5 ml del extracto, agregar O, 1 ml de solución de penicilinasa e incubar entre 36° y 37,SO durante 60 minutos (Solución de prueba 8). Preparación de inócu/o-Preparar según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando Micrococcus luteus (ATCC 9341) como el organismo de prueba y un inóculo que proporcione zonas claras definidas de inhibición con un diámetro de 1 7 mm a 21 mm con el nivel de dosis media del Estándar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Método en Placa-Cilindro en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando 1 O ml del Medio 1 para la capa base y 4 ml del Medio 4 inoculado para la capa de siembra e incubar las placas entre 29° y 31 o, excepto que en cada placa de prueba se debe llenar 2 cilindros con Solución de prueba A, 2 cilindros con Solución de prueba 8 y 2 cilindros con la dosis media del Estándar. Si la Solución de prueba A no presenta ninguna zona de inhibición, la prueba es negativa para la penicilina. Si la Solución de prueba A presenta una zona de inhibición pero la Solución de prueba 8 no la presenta, hay penicilina. Determinar su nivel a partir de la curva estándar: no se encuentra más de 0,01 Unidades de Penicilina G en cada ml de Solución de prueba A (0,2 unidades de Penicilina G por g).

MercurioNOTA-El ditizonato mercúrico es fotosensible. Realizar esta prueba en un lugar con luz tenue. Solución madre de ditizona-Disolver 40 mg de ditizona en 1 000 ml de cloroformo. Solución volumétrica de ditizona-Diluir 30,0 ml de Solución madre de ditizona con cloroformo hasta 1 00,0 m l. Esta solución contiene aproximadamente 12 mg de ditizona por litro. Solución estándar-Transferir 135,4 mg de cloruro mercúrico a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agre~ar ácido sulfúrico 0,25 N a volumen y mezclar. Esta solucion contiene la cantidad equivalente a 100 mg de Hg en 1 00 m l. Solución estándar diluida-f'ipetear 2 ml de Solución estándar en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido sulfúrico 0,25 N a volumen y mezclar. Cada ml de esta solución contiene el equivalente a 20 J.lg de Hg. Estandarización-f'ipetear 1 ml de Solución estándar diluida en un separador de 250 ml, agregar 100 ml de ácido sulfúrico 0,25 N, 90 ml de agua y 1 O ml de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 5). A continuación agregar 1 ml de solución de edetato disódico (1 en 50), 1 ml de ácido acético glacial y 5 ml de cloroformo, agitar durante 1 minuto, dejar que se separen las fases y descartar la capa clorofórmica. A la solución agregar Solución volumétrica de ditizona, en porciones de 0,3 ml a 0,5 ml, desde una bu reta de 1 O m l. Después de cada adición, agitar la mezcla 20 veces, dejar que la capa clorofórmica se separe y descartarla. Continuar hasta que una adición de Solución volumétrica de ditizona permanezca verde después de agitarla. Calcular la cantidad, en f.tg, de mercurio equivalente a 1 ml de Solución volumétrica de ditizona dividiendo 20 por el número de ml de Solución volumétrica de ditizona agregada. Procedimiento-Transferir 500 mg de Penicilamina a un matraz Kjeldahl de 650 ml que contenga unas pocas perlas de vidrio, inclinar el matraz en un ángulo de aproximada-

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mente 45°, agregar 2,5 ml de ácido nítrico con un embudo pequeiio colocado en ia boca dei matraz. Dejar en reposo ia mezcla a temperatura ambiente hasta que se produzcan vapores de óxido nitroso y haya terminado la reacción enérgica (de 5 a 30 minutos). Agregar 2,5 ml de ácido sulfúrico a través del embudo v calentar. suavemente al principio hasta que se produzcan vapores de trióxido de azufre, y luego enfriar. Agregar con cuidado 2,5 ml de ácido nítrico, calentar de nuevo hasta la producción de vapores de trióxido de azufre y enfriar. Repetir el tratamiento con ácido nítrico y calentar, después enfriar y agregar cuidadosamente 50 ml de agua, lavando el embudo y recolectando los lavados en el matraz. Retirar el embudo, llevar la solución a ebullición hasta que su volumen se reduzca aproximadamente a la mitad (aproximadamente 25 ml) y enfriar a temperatura ambiente. Transferir a un separador de 250 ml con la ayuda de agua y agregar agua hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. Agregar 1 ml de solución de edetato disódico (1 en 50) y 1 ml de ácido acético glacial. Extraer con pequeñas porciones de cloroformo hasta que el último extracto cloroformico permanezca incoloro. Desechar el extracto clorofórmico, agregar 50 ml de ácido sulfúrico 0,25 N, 90 ml de agua y 1 O ml de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 5). Agregar Solución volumétrica de ditizona, en porciones de 0,3 ml a 0,5 ml desde una bureta de 1 O m l. Después de cada adición, agitar la mezcla 20 veces, dejar que la capa clorofórmica se separe y descartarla. Continuar hasta que la adición de Solución volumétrica de ditizona permanezca verde después de agitarla. Calcular la cantidad presente de mercurio: el límite es 1 O f.tg (0,002%).

Límite de dlsulfuro de penlcllaminaDi/uyente, Fase móvil y Solución de resolución-Preparar según se indica en Valoración. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Disulfuro de Penicilamina USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg por ml. Preparación de prueba -Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y resistrar el cromatograma del disulfuro de penicilamina segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-(NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos del disulfuro de penicilamina. Calcular el porcentaje de disulfuro de penicilamina (C,oH2oN204S2) en la porción de Penicilamina tomada, por la fórmula:

1OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Disulfuro de Penicilamina USP en la Preparación estándar, Cu es la concentración, en mg por ml, de Penicilamina en la Preparación de prueba; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de disulfuro de penicilamina obtenidas a partir de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1,0% de disulfuro de penicilamina.

ValoraciónDiluyente-Disolver 1,0 g de edetato disódico en agua para hacer 1000 ml de sofución. Fase móvil-Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de sodio y 0,20 g 1-hexanosulfonato de sodio en agua para obtener 1000 ml de solución. Ajustar con ácido fosfórico hasta un pH de 3,0 ±O, 1 y filtrar a través de un filtro adecuado de 1 f.tm o de menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

Monografías Oficiales 1 Penicilamina 4737

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Solución de resolución-Preparar una solución en Diluyente que tenga aproximadamente 1 mg de ER Penicilamina USP y O, 1 mg de ER Disulfuro de Penicilamina USP por m L. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Penicilamina USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 ,25 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 125 mg de Penicilamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1,6 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la penicilamina y 1 ,O para el disulfuro de penicilamina; la resolución, R, entre el pico de penicilamina y el pico de disulfuro de penicilamina no es menos de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento--{NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de penicilamina CCsHnN02S) en la porción de Penicilamina tomada, por la fórmula:

Reactivo de sulfanilamida-cloruro mercúrico-Disolver 100 mg de ~ulfanilamida y 1 00 mg de cloruro mercúrico en 1 00 mL de Acido clorhídrico diluido. Reactivo de nitrito de sodio-Disolver 200 mg de nitrito de sodio en 100 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en 50). Preparar a diario. Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Penicilamina USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 250 11g por ml. Procedimiento-Pipetear y transferir una alícuota de la solución de prueba filtrada, que contenga aproximadamente 278 11g de penicilamina, a un matraz de 100 m L. Pipetear y transferir a un matraz similar un volumen equivalente de ácido clorhídrico O, 1 N para utilizar como blanco de reactivo y, a un tercer matraz volumétrico de 1 00 mL, pipetear y transferir 1 mL de Solución estándar. Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar con la pipeta 3 mL de Reactivo de nitrito de sodio y mezclar agitando por rotación moderada ocasionalmente. Después de 5 minutos, agregar 1 O mL de Reactivo de sulfamato de amonio, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante otros 5 minutos. Agregar 5 mL de Reactivo de sulfanilamida-cloruro mercúrico, agitar por rotación moderada e inmediatamente agregar 1 O mL de Reactivo de diclorhidrato de N-( 7-naftiDetilendiamina. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 540 nm, con un espectrofotómetro apropiado, frente al blanco de reactivo. Calcular el porcentaje disuelto de cada Cápsula tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Penicilamina USP en la Solución estándar; W es la cantidad declarada, en mg, de penicilamina en la Cápsula; V es el volumen, en mL, de la alícuota de solución de prueba usada; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsHnN02S se disuelve en 30 minutos.

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Penicilamina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Penicilamina, Cápsulas Las Cápsulas de Penicilamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de CsH11 N02S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilamina USP ER Disulfuro de Penicilamina USP C,oH2oN204S2 Identificación-El contenido de las Cápsulas responde a la prueba de Identificación A en Penicilamina, Tabletas y a la prueba de Identificación C en Penicilamina. Disolución ( 711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA COMBINADA -

Ácido clorhídrico diluido-Diluir 37 mL de ácido clorhídrico con agua hasta obtener 1 L. Reactivo de sulfamato de amonio-Qisolver 250 mg de sulfamato de amonio en 1 00 mL de Acido clorhídrico diluido. Reactivo de diclorhidrato de N-( 7-naftiDetilendiamina-Di-

solver 100 mg ge diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en 1 00 mL de Acido clorhídrico diluido.

90(C/WV)(Au /As)

PROCEDIMIENTO PARA MUESTRA INDIVIDUAL-

Solución amortiguadora-Preparar una solución amorti-

guadora de fosfato monobásico de potasio 50 mM, pH 3,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metanol (97:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución estándar-Preparar una solución de ER Penicilamina USP en ácido clorh1drico O, 1 N con una concentración conocida que corresponda al contenido de 1 Cápsula disuelta en 900 mL de Medio. Solución de resolución-Preparar una solución de ER Disulfuro de Penicilamina USP en ácido clorhídrico O, 1 N con una concentración conocida de aproximadamente 0,002 mg por ml. Solución de prueba-Proceder como se indica en Procedimiento para Capsulas, Tabletas sin Cubierta y Tabletas con Cubierta Simple en Disolución (711 ). Des pues de 30 minutos,

retirar aproximadamente 1 O mL de la solución de cada recipiente y pasar de inmediato cada alícuota a través de un papel de filtro de difluoruro de polivinilideno de 0,45 Jlm. Desechar los primeros 2 mL de la solución filtrada y cromatografiar el filtrado restante. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el

4738 Penicilamina 1 Monografías Oficiales Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre la penicilamina y el dic,.Jf,,r,., rlP ¡>Pniril?tmin;o, nn

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rlP 7 .0.

USP 35

Vol!!loraciónDiluyente, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penicilamina. ___ ~~e?~;o__c!~?-~~_,v_al~~a~~n- -~~~ir_x

1111._.11\..'C

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 ¡ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromato-

gramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de CsH11 N02S liberado, por la fórmula:

'i; xc,\. x900x 100 r~xLC

en donde ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de conversión con respecto al porcentaje; y LC es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg, para cada Cápsula. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsH11 N02S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg del contenido de las Cápsulas, pesado con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de S mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1 ,0% de su peso.

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con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado con un volumen tal que, al tratarse según se describe a continuación, se obtenga una solución que contenga aproximadamente 1,2S mg de penicilamina por m l. Agregar al matraz las cubiertas vacías de las Cápsulas y agregar suficiente Diluyente al matraz para llenarlo aproximadamente hasta tres cuartos de su capacidad. Agitar durante 1 minuto y dejar la mezcla en reposo durante 90 minutos. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 11m o menor, y emplear el filtrado transparente como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilamina. Calcular la cantidad,

en mg, de penicilamina (CsHll N02S) en cada Cápsula tomada, por la fórmula: C(V/N)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Penicilamina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico usado para preparar la Preparación de valoración; N es el número de Capsulas usado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de penicilamina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Límite de disulfuro de penlcllaminaDiluyente, Fase móvil

y

Solución de resolución-Proceder

según se indica en la Valoración en Penicilamina. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Disulfuro de Penicilamina USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02S mg por ml. Preparación de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromato9.ráfico-Proceder según se indica en la Valoración en Peniolamina. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y re~istrar el cromatograma del disulfuro de penicilamina segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar las respuestas correspondientes a los picos del disulfuro de penicilamina. Calcular el porcentaje de disulfuro de penicilamma (C,oH2oN204S2) en las Cápsulas tomadas, por la fórmula: 1 00( C/L)( V!N)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Disulfuro de Penicilamina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad, en mg, de penicilamina en cada Cápsula basada en la cantidad declarada; V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico usado para preparar la Preparación de valoración en la Valoración; N es el número de Cápsulas usado para preparar la Preparación de valoración en la Valoración; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de disulfuro de penicilamina obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,0% de disulfuro de penicilamina.

Penicilamina, Tabletas Las Tabletas de Penicilamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CsHn N02S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Penicilamina USP ER Disulfuro de Penicilamina USP C 10H2oN204S2

IdentificaciónA: Transferir una porción de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 100 mg de penicilamina, a un matraz volumétrico de 1 O ml, dilu1r a volumen con metanol, agregar 2 gotas de ácido clorhídrico 3 N, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como la solución de prueba. Preparar una Solución estándar disolviendo 100 mg de ER Penicilamina USP en 1 O ml de metanol, agregar luego 2 gotas de ácido clorhídrico 3 N y mezclar. Aplicar por separado porciones 1 O ¡.¡L de la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,2S mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, calentar a 1 oso durante 30 minutos y dejar enfriar antes de usar. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (8:2:2), hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa, marcar el frente de la fase móvil, dejar evaporar el disolvente y colocar la placa en una atmósfera de vapores de yodo. Después de unos minutos, rociar la placa con una solución 1 en 300 de ninhidrina en alcohol deshidratado, calentar a 1 oso durante 1 O

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4739

USP 35

minutos aproximadamente, dejar enfriar y examinar: los colores, los valores Rr y las intensidades de las manchas principales obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los de las manchas obtenidas a partir de la Solución estándar. B: Una porción de Tabletas pulverizadas responde a la prueba de Identificación C en Penicilamina. Disolución (711 )Medio: edetato disódico al 0,5o/o y solución de lauril sulfato de sodio al 0,05%; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de fosfato dibásico de sodio 0,01 M y fosfato monobásico de potasio 0,01 M (60:40). De ser necesario, ajustar la solución agregando fosfato dibásico de sodio 0,01 M o fosfato monobásico de potasio 0,01 M hasta obtener un pH de 7,0 ±O, l. Solución estándar-P~eparar una solución de ER ~-enicila­ mina USP en edetato d1sod1CO al 0,5o/o y una soluoon de lauril sulfato de sodio al 0,05%, con una concentración conocida con exactitud de aproximadamente 0,28 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0o/o y el factor de resolución entre el pico de la fase móvil y el pico de penicilamina no es menor de 1 ,5. Procedimiento~nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 80 ¡.tl) de la Solución estándar y de una porción filtrada _de la solució~ en a~áli~is, registrar las respuestas correspondientes a los p1cos pnnopales y calcular la cantidad de CsHn N02S disuelta por Tableta. Tolerancias-No menos de 80o/o (Q) de la cantidad declarada de C5 H11 N0 2S se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío, a 60° dur~nte 3 horas, aproximadamente 100 mg, pesados con exastltud, de Tabletas finamente trituradas en un frasco con tapon con perforación capilar, a una presión ~ue no exceda de 5 mm de mercurio: no pierde mas de 3,0 Vo de su peso.

disulfuro de penicilamina (C10H2oN204S2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Disulfuro de Penicilamina-

Penicilina G, Neomicina, Polimixina B, Acetato de Hidrocortisona y Succinato Sódico de Hidrocortisona, Suspensión Tópica

Diluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Fase móvil, Solución de resolución, y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penicilamina. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Disulfuro de Penicilamina USP pesada con exactitud en Diluyente

para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg por ml. Preparación de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromato9.ráfico-Proceder según se indica en la Valoración en Peniolamina. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación .e~tán~ar y re9istrar. el _cromatograma de! disulfuro de pen1cilamma segun se 1nd1ca en el Procedu:llento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0o/o. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 20 j.1L) de la Preparación estándar y de la Preparacióf! de prueba, registrar las respuestas correspondientes a l?s picos del disulfuro de penicilamina. Calcular el porcenta¡e de

20 OOO(C 1 L)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Disulfuro de Penicilamina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad, en mg, de penicilamina en cada Tableta, según lo declarado en la etiqueta; y ru y rs son las respuestas de los picos de disulfuro de penicilamina obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encontró más de 3,0o/o de disulfuro de penicilamina.

ValoraciónDiluyente-Disolver 5,0 g de edetato disódico en agua para obtener 1 000 ml de solución. Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penicilamina. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Penicilamina USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener

una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,25 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de penicilamina, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximadamente 150 ml de Diluyente, agitar durante 5 minutos y dejar la mezcla en reposo durante 90 minutos. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 1-1m o menor, y emplear el filtrado transparente como Preparación de valoraoón. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilamina. Calcular la cantidad, en mg, de penicilamina (CsH 11 N02S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Penicilamina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

» La Suspensión Tópica de Penicilina G, Neomicina, Polimixina B, Acetato de Hidrocortisona y Succinato Sódico de Hidrocortisona es una suspensión de Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B, Acetato de Hidrocortisona y Succinato Sódico de Hidrocortisona en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de las cantidades declaradas de neomicina, penicilina G, y polimixina B, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de acetato de hidrocortisona (C 23 H3206) y succinato sódico de hidrocortisona (C2sH33NaOs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

4740 Penicilina

1 Monografías Oficiales

Etiquetado-Etiquetar la Suspensión Tópica indicando que está" destinada sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Hidrocortisona USP FR HPmi
np

Hirlrororti~nn;,

l JSP

ER Sulfato de Neomicina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Agitar una cantidad de Suspensión Tópica, equivalente aproximadamente a 50 000 Unidades de Polimixina B USP, con 20 ml de cloroformo, agregar 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, agitar vigorosamente, centrifugar y usar el líquido sobrenadante transparente como la Solución muestra. Aplicar por separado 1 O J.1L de la Solución muestra y 1 O Jll de una Solución estándar de ER Sulfato de Polimixina B USP en ácido clorhídrico 0,1 N que contenga 1 O 000 Unidades de Polimixina B USP por ml a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice dimetilsilanizada para cromatografía de 0,25 mm de espesor (ver Cromatografía (621 )). Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar el cromatograma en una fase móvil que conste de una mezcla de alcohol isopropílico, agua e hidróxido de amonio (24:17:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 105° durante 5 minutos. Rociar la placa con una solución de ninhidrina en alcohol butílico (1 en 200) y calentar la placa a 105° durante 15 minutos: el valor Rr de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución muestra corresponde con el de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar. B: Responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Procaínica, Infusión lntramamaria. C: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración de acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona muestra picos

principales para acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, cuyos tiempos de retención, en relación con los del estándar interno, se corresponden con los de acetato de hidrocortisona y hemisuccinato de hidrocortisona presentes en el cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en la Valoracion de acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Valoración de penicilina G-Proceder con la Suspensión Tópica según se indica en la Valoración de penicilina G en Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Poli-

y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Tópica. Valoración de neomicina-Proceder con la Suspensión mixina 8

Tópica según se indica en la Valoración de neomicina en Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Tópica.

Valoración de pollmixina B-Proceder con la Suspensión Tópica según se indica en la Valoración de polimixina B en Penicilina G Procaínico, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina By Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Tópica.

USP 35 Solución de estándar interno-Preparar una solución en tetrahidrofurano que contenga aproximadamente 1,4 mg de metilprednisolona por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 7,5 mg de ER Acetato de Hidrocortisona USP, pesados con exac+:+o • ...J

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USP, fesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, donde j es e cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de succinato sódico de hidrocortisona y de acetato de hidrocortisona, en la Suspensión Tópica. Agregar 5,0 ml de la Solución de estándar interno y aproximadamente 95 ml de la Solución de extracción y mezclar. Solución de resolución-Disolver aproximadamente 3,7 mg de penicilina G procaínica en 1 O ml de Preparación estandar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz Erlen-

meyer una porción medida con exactitud de Suspensión Tópica bien mezclada, que equivalga aproximadamente a 7,5 m$1 de acetato de hidrocortisona. Agregar 5,0 ml de So/ucían de estándar interno y aproximadamente 95 ml Solución de extracción y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Centrifugar una porción de esta mezcla y usar el sobrenadante transparente como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una ..9uarda columna rellena con material L3 y una columna anal1tica de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y medir las respuestas de los p1cos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para penicilina G procaínica, acetato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona y metilprednisolona son aproximadamente O, 3; 0,4; 0,7 y 1,0 respectivamente, y la resolución, R, entre penicilina G procaínica y acetato de hidrocortisona no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromato9rama según se indica en el Procedimiento: la desviacion estándar relativa entre los cocientes del pico de acetato de hidrocortisona y el pico del estándar interno, y entre el pico de succinato sódico de hidrocortisona y el pico del estándar interno no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de hidrocortisona en la porción de Suspensión Tópica tomada, por la fórmula:

W(Ru 1 Rs) en donde W es la cantidad, en mg, de ER Acetato de Hidrocortisona USP tomada para preparar la Preparación estándar, y Ru y R5 son los cocientes entre la respuesta del pico de acetato de hidrocortisona y la respuesta del pico del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de succinato sódico de hidrocortisona en la porción de Suspensión Tópica tomada, por la fórmula:

Valoración de acetato de hidrocortlsona y succlnato sódico de hldrocortlsona-

(484,52 1462,54)(W)(Ru 1 Rs,)

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acético glacial (544:544:58:29:25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de extracción-Preparar una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (1 000: 30).

en donde 484,52 y 462,54 son los pesos moleculares del succinato sódico de hidrocortisona y del hemisuccinato de hidrocortisona anhidro, respectivamente; W es la cantidad, en mg, de ER Hemisuccinato de Hidrocortisona USP tomada para preparar la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de hemisuccinato de hidrocortisona y la respuesta del pico del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Penicilina G Benzatínica DCI:

Bencilpenicilina Benzatínica

(C,6H1sN204S)2 · c,6H2oN2 · 4H20 981,19 4-Thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimethyl-7 -oxo-6-[(phenylacetyl)amino-], 2[S-(2o:,5o:,6p)]-, compd. with N, N -bis(phenylmethyl)-1 ,2-ethanediamine (2:1 ), tetrahydrate. Compuesto de ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico con N,N'-dibenciletilendiamina (2: 1 ), tetra hidrato [41372-02-5]. Anhidro 909,15 [1538-09-6]. » La Penicilina G Benzatínica tiene una potencia de no menos de 1090 Unidades de Penicilina G y no más de 1272 Unidades de Penicilina G por

mg. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Benzatínica USP ER Penicilina G Potásica USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 500 11g por ml. Medio: metano!.

La absortividad a 263 nm oscila entre 85,0% y 110,0% de la de ER Penicilina G Benzatínica USP. Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Benzatínica es estéril o que debe someterse a algún proceso adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 0,01 Unidades de Endotoxina USP por 100 Unidades de Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Benzatínica es estéril, cumple los requisitos cuando se prueba según se indica en la sección Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que se debe utilizar Medio Líquido de Tioglicolato y Medio de Digerido de Caseína y Soja que contenga una solución de polisorbato 80 (1 en 200) y una cantidad de penicilinasa estéril suficiente para inactivar la penicilina G en cada tubo, y agitar los recipientes una vez al día. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5, en una solución que se prepara disolviendo 50 mg en 50 mL de alcohol deshidratado, agregando 50 mL de agua y mezclando. Agua, Método 1 (921 ): entre 5,0% y 8,0%. Contenido de benzatina-A aproximadamente 1 g de Penicilina G Benzatínica, pesado con exactitud, agregar 30 mL de una solución saturada de cloruro de sodio y 1 O mL de hidróxido de sodio 5 N y extraer con cuatro porciones de 50 mL de éter. Lavar los extractos etéreos combinados con tres porciones de 1 O mL de agua. Extraer los lavados acuo-

Monografías Oficiales

1 Penicilina

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sos combinados con 25 mL de éter y agregar el extracto etéreo a los extractos etéreos combinados lavados con agua. Evaporar esta solución etérea combinada a un volumen de aproximadamente 5 mL, agregar 2 mL de alcohol deshidratado y evaporar hasta sequedad. Disolver el residuo en 50 mL de ácido acético glacial, agregar 1 mL de p-naftolbenceína SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 12,02 m~ de benzatina (C, 6H20 N 2): se encuentra entre 24,0% y 27,0Yo de benzatina en la Penicilina G Benzatínica, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato O, 05 M de pH 6, O-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 900 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,0; diluir con agua hasta 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadoro de fosfato 0,05 M, pH 6,0 y acetonitrilo (4:1), pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 5 11m o menor, y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Penicilina G Potásica USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 O mL de acetonitrilo y 5 mL de metano! y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir inmediatamente con solución amortiguadoro de fosfato 0,05 M, pH 6,0 a volumen y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de penicilina V potásica en Fase móvil que conten~a 1 mg por ml. Mezclar volúmenes iguales de esta solucion y de la Preparación estándar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

53 mg de Penicilina G Benzatínica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 O mL de acetonitrilo y 5 mL de metano!, y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir inmediatamente con solución amortiguadoro de fosfato 0,05 M, pH 6,0 a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la penicilina G y 1 ,O para la penicilina V; la resolución, R, entre la penicilina G y la penicilina V no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 600 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 1,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O iJ.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la potencia, en Unidades de Penicilina G por mg, de la Penicilina G Benzatínica tomada, por la fórmula: 50(CP 1 W)(ru

1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Penicilina G Potásica USP en la Preparación estándar; P es la potencia declarada, en Unidades de Penicilina G por mg, de ER Penicilina G Potásica USP; W es la cantidad, en mg, de Penicilina G Benzatínica tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de penicilina G obtenidas a partir de la Preparación de valorocion y de la Preparación estándar, respectivamente.

4742 Penicilina

1 Monografías Oficiales

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Penicilina G Benzatínica, Suspensión Inyectable >> 1 ;:¡ S11mPnsión lnvectable de Penicilina G Benzatínica es' una suspénsión estéril de Penicilina G Benzatínica en Agua para Inyección y uno o más amortiguadores del pH, dispersantes, conservantes y agentes suspensores adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo Tipo 11, en un refrigerador.

1o

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Benzatínica USP ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación en Penicilina G Benzatínica, Suspensión Oral. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de O 01 Unidades de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades de Pen(cilina G. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto q1;1e s~ deben usa; Medio Líquido de Tio9_licolato y Medio D1gendo de Case1na-Soya con una soluCion de polisorbato 80 (1 en 200) y una cantidad de penicilinasa estéril suficiente para inactivar la penicilina G en cada recipiente, y agitar los recipientes una vez al día. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Empleando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica para la Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). . PreparC!ción de va/oración-Utilizando una jeringa y aguja h1poderm1cas adecuadas, extraer un volumen medido con exactitud de la Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 300 000 Unidades de Penicilina G, y diluir cuantitativamente, con hidróxi~? de sodio 1 ,O N para obtener una Preparaoon de valorac10n que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear 2 O ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Preparación del blanco-Utilizando una jeringa y aguja hipodérmicas adecuadas, extraer un volumen medido con exactitud de la Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 300 000 Unidades de Penicilina G, y diluir cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 1 para obtener una suspensión que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Procedimiento--Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), excepto que para realizar la lnactivación y Valoración Volumétrica, se debe omitir la adición de hidróxido de sodio 1 ,O N a la Preparación de valoración y, para realizar la Determinación con un blanco, s~. debe usar 1~ _Preparación del bla_nco en lugar de la Preparac10n de valoraoon. Calcular la cant1dad, en Unidades

de Penicilina G, en cada ml de la Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (L

1 2D)(F)(B

- /)

<>n rlnnrl<> 1 <>~ l
la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada de la Su~pensió_n Inyectable y en el grado de dilución, y los demas térmmos son los definidos en el Procedimiento citado.

Penicilina G Benzatínica, Suspensión Oral >> La Suspensión Oral de Penicilina G Benzatínica contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina G. Contiene uno o más amortiguadores, colorantes, dispersantes, saborizantes y conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina G Benzatínica USP ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Mezclar una porción con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 3000 l!':idades de Penicilina G por ml. Aplicar 20 J.ll de esta soluCion de prueba y 20 J.ll de una Solución estándar de ER Penicilina G Benzatínica USP en metano! gue contenga 2,5 mg por ml a una placa para cromatograf1a en capa delgada adecuada (~~r Cromatografía (62~)) recubierta con una capa de gel de s11ice para cromatograf1a de 0,25 mm y dejar que las manchas se sequen. Utilizando una cámara de desarrollo sin_ r~vestim_ier:to, desarrollar el cromatograma con una fase movll const1tu1da por una mezcla de metano! acetonitrilo e hidróxido de amonio (70:30:3) hasta que el f~ente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la long1tud d_e la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y de¡ar que se seque al a1re. Rociar la placa uniformemente c~n un reactivo p~u.a rociad_o_ preparado del siguiente modo. D1solver 20 g de ac1do tartanco y 1,7 g de subnitrato de bi~!lluto en 80 ml de a~ua. Agregar 2,5 ml de esta soluc1on, 2,5 ml de solucion de yoduro de potasio (4 en 1 O) y _1 O g de ácido tartárico a 50 ml de agua y mezclar. Exam1nar los cromatogramas: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el valor obtenido de la Solución estándar. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIÓN DISPENSADA EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0.

ValoraciónPreparación estándar-Utilizando Penicilina G Potásica SR preparar según se indica para Preparación Estándar en Anti-' bióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido _de Suspensión Oral, recién me~clada y exenta de burbu¡as de aire, con hidróxido de sod1o 1 ,O N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear 2 ml de esta solución y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Preparación del blanco-Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de Suspensión Oral, recién mez-

USP 35

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4743

ciada y sin burbujas de aire, con Solución Amortiguadora No 7 para obtener una suspensión con aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear 2 ml de esta solución y transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), excepto que al realizar la lnactivación y volumetría se debe omitir la adición de hidróxido de sodio 1,0 N a la Preparación de valoración, y al realizar la Determinación con un blanco se debe usar la Preparación del blanco en lugar de la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en cada ml de la Suspensión Oral tomado, por la fórmula: (L

1 2D)(F)(B

el agregado de hidróxido de sodio 1 ,O N y de ácido clorhídrico 1,2 N, y en la Determinación con un blanco se debe utilizar la Preparación del blanco en lugar de la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (T 1 2D)(F)(B- {)

en donde Tes la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, en cada Tableta y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración calculada con respecto a la cantidad declarada en cada Tableta y al grado de dilución.

- {)

en donde L es la cantidad declarada, de Unidades de Penicilina G por ml, en la Suspensión Oral tomada, y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración de acuerdo a la cantidad declarada en la Suspensión Oral y al grado de dilución.

Penicilina G Benzatínica y Penicilina G Procaínica, Suspensión Inyectable

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

» La Suspensión Inyectable de Penicilina G Benzatínica y Penicilina G Procaínica es una suspensión estéril de Penicilina G Benzatínica y Penicilina G Procaínica o, si la etiqueta indica que es sólo para uso veterinario, de Penicilina G Benzatínica y penicilina G procaínica, en A~ua para Inyección. Puede contener uno o mas amortiguadores del pH, conservantes y agentes de suspensión adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de las cantidades declaradas de penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica.

Estándares de referencia USP (11 )-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

ER Penicilina G Benzatínica USP ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada de Tabletas finamente pulverizadas con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 3000 Unidades de Penicilina G por ml y filtrar: el filtrado así obtenido responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Benzatínica, Sus-

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo 1 o Tipo 111. Etiquetado-Indicar en la etiqueta si estuviera destinada sólo para uso veterinario.

Penicilina G Benzatínica, Tabletas Las Tabletas de Penicilina G Benzatínica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina G.

»

pensión Oral.

Desintegración (701 ): 60 minutos, usando fluido gástrico simulado SR en lugar de agua como medio de prueba. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,0%. ValoraciónPreparación estándar-Utilizando Penicilina G Potásica SR, preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo, pesada con. exactitud, qu_e_ equivalga aproximadament~ a ,2~0 000 Un1_dades de PemcJIina G, agregar 1 O ml de h1drox1do de sod1o 1,0 N y mezclar. Dejar en reposo durante 15 minutos, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 1,2 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Preparación del blanco-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción pesada con exactitud de las Tabletas pulverizadas sobrantes de la Preparación de ~alora­ ción, que equivalga aproximadamente a 200 000 Un1dades de Penicilina G, diluir a volumen con Solución Amortiguadora N° 1 y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425), excepto que al realizar la /nactivación y valoración volumétrica se debe omitir

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP Penicilina G Benzatínica USP Penicilina G Potásica USP Clorhidrato de Procaína USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Benzatínica, Suspensión Oral: la mancha obtenida de la solución de prueba, correspondiente en valor Rr a la obtenida de la Solución estándar, se resuelve completamente a partir de una segunda mancha debida a la penicilina G procaínica. B: Responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Procaínica.

Crlstallnidad (695) (cuando se prepara a partir de penicilina G procaínica y se etiqueta sólo para uso veterinario)Diluir con agua una porción de la Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 300 000 Unidades de Penicilina G, para obtener un volumen de 1 O ml y luego centrifugar. Extraer y desechar el líquido sobrenadante. Resuspender el residuo en 1 O ml de agua y centrifugar. Extraer y descartar el líquido sobrenadante. Secar el residuo en un desecador de vacío. El residuo seco cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Límite de penicilina G y procaína solubles (cuando se prepara a partir de penicilina G procaínica y la etiqueta indica que es sólo para uso veterinario)Fase móvil-Disolver 4.9 de 1-hexanosulfonato de sodio y 5,44 g de fosfato monobasico de potasio en 760 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5, diluir con acetonitrilo hasta 1000 ml y mezclar. Pasar a través de un filtro de un tamaño de poro de 0,5 ).lm o menor y desgasifi-

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1 Monografías Oficiales

car. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (62í )). Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0-Disolver 1 6 g de fosfato monobásico de potasio y 4 g de fosfato dibásico de sodio en aqua, diluir con agua hasta 200 ml, ::.i11ct::.r rf'\n ~rirln fncfñrir_-0 0 hi0rénl'i00 0P <('H~Í0 1 f\.1 ::=t 11n pH-de 6,0. Diluyente-Transferir 60 ml de alcohol butílico, 100 ml de acetonitrilo y 1 O ml de Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar-Transferir aproximadamente 24 mg de ER Penicilina G Potásica USP, pesados con exactitud, y aproximadamente 8 mg de ER Clorhidrato de Procaína USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 12 n:'L de alcohol butílico y 20 ml .<;le aceto':itrilo y agitar para d1solver. Agregar 2 ml de Soluoon amortiguadora de fosfato de pH 6,0, mezclar y llevar a volumen con agua. Solución de prueba-Centrifugar aproximadamente 20 ml de la Suspensión. Extraer el líqu1do sobrenadante y pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 5 ¡.tm o menor. Transferir 5,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 204 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el crom~tógr~fo !a Solución está~dar y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de O, 3%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Soluoón estándar y de la Solución de prueba, registrar los cro~otag~a­ mas y medir las respuestas ~orrespon~i~.ntes a los p1cos pnncipales. Calcular el porcenta¡e de pen1ci11na G (C16H1sN204S) en la Solución de prueba, por la fórmula: (334,40 1 372,48)(C)(ru 1 rl) en donde 334,40 y 372,48 son los pesos moleculares de penicilina G,Y penicilina G potásica, resp~c~i;;amente; ,c. es la concentracion, en mg por ml, de ER Pen1cilma G Potas1ca USP en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de penicilina G en los cromatogramas de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 o/o. Calcular el porcentaje de procaín a (C 13 H20 N202) en la Solución de prueba, por la fórmula: (236,32 1 272,78)(C)(ru 1 rl) en donde 236,32 y 272,78 son los pesos moleculares de procaína y clorhidrato de procaína, respectivamente; e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Procaína USP en la Solución estándar; y ru y rl son las respuestas de los picos de procaína en los cromatogramas de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 o/o. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Endotoxinas bactenanas y Esterilidad en Penicilina G Procaínica, Suspensión ln>:ectable. También cumple con los requisitos en Inyectables ( 1).

Valoración de penicilina G procaínlcaPreparaciones estándar-Transferir aproximadamente 14k mg de ER Clorhidrato de Procaína USP, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 500 ml y disolver en 2 ml de hidróxido de sodio 0,5 N, en donde k es el cociente entre el número declarado en la etiqueta de Unidades de Penicilina G Procaínica y el número declarado en la etiqueta de Unidades de Penicilina G Benzatínica en la Suspension Inyectable. Después de transcurridos 15 minutos, agregar 1 ml de ácido clorhídrico 1,2 N, diluir a volumen con agua y

USP 35

mezclar. Esta solución madre contiene aproximadamente 28k ¡.tg de ER Ciorhidrato de Procaína üSP por mL. Transferir 1 ,0; 2,0; 3,0; 4,0 y 5,0 ml, ~espectivamente, de ~st~ solución madre a cada uno de c1nco matraces volumetncos de 25 m l. Transferir 4,0; 3,0; 2,0 y 1 ,O ml de agua a los primeros cuatro matraces. respectivamente. Preparación de valoración-Cuando la Suspensión Inyectable se presenta en un envase monodosis, retirar todo el contenido extraíble utilizando una. aguja hipodérmica y ~na jeringa adecuadas. Cuando la et1queta declara las cantidades de penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica en un volumen determinado de Suspensión Inyectable, extraer un volumen de la Suspensión Inyectable medido con exactitud. Por cada 300 000 Unidades de Penicilina G Benzatínica en la muestra de Suspensión Inyectable tomada, agregar 20 ml de hidróxido de sodio 0,5 N y mezclar. Después de 15 minutos, agrec,Jar 0,5 ml d.e ácido clorhídrico. 1 '.2 N po~ ca.da ml de h1droxido de sod1o 0,5 N usado y dilu1r cuantitativamente con agua para obtener una solución que contenga 36 Unidades de Penicilina G Procaínica por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml. Procedimiento--A cada uno de los matraces que contenga las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración, y a un séptimo matraz volumétrico de 50 ml que contenga 5,0 ml de agua para proporcionar el blanco, agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 4 N, 1 ,O ml de solución de nitrito de sodio (1 en 1 000), 1 ,O ml de solución de sulfamato de amonio (1 en 200) y 1 ,O ml de solución de diclorhidra~o de N-(1-naftil)etilendiamina (1 en 1 000), mezclando y de¡ar reposar 2 minutos después de cada adición. Diluir el contenido de cada matraz a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbanCias de las soluciones obteni<;ias a partir ~~ las PreparC!ciones estándar y d_e .la Preparacían de valoraoon a la long1tud de onda de max1ma absorción, aproximadamente a 550 nm, con un espectrofotómetro adecuad.o, usando el blanco para aju.star el instrumento a cero. Graf1car los valores de absorbanc1a de las soluciones obtenidas a partir de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de procaína en las soluciones obtemdas a partir de las Preparacio_nes estándar y tr.azar la línea r~cta que n;~jor s~ ajuste a los Cinco puntos graf1cados. A partir de la graf1ca as1 obtenida, determinar la concentración (C), en mg por ml, de clorhidrato de procaína en la solución obtenida a partir de la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G Procaínica en cada envase o en cada ml de la Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (588,73 1 272,78)(1 009,1 )(CL/ O) en donde 588,73 y 272,78 son los pesos moleculares de penicilina G procaínica monohidrato y clorhidrato de procaína, respectivamente; 1009,1 es la potencia teórica, en Unidades de Penicilina G, en cada mg de penicilina G procaínica; L es la cantidad declarada en Unidades de Pemcilina G Procaínica en cada envase o en cada ml de la Suspensión Inyectable tomada; y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G Procaímca por ml, de la solución de la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en cada envase o en cada ml de Suspensión Inyectable tomada y en el grado de dilución.

Valoración de penicilina G benzatínlcaPreparación estándar-Utilizando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica en la Preparación Estándar en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425). Preparación de valoración-Cuando la Suspensión Inyectable se presenta en un envase monodosis, retirar todo el contenido extraíble utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas. Cuando la etiqueta declara las cantidades de penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica en un volumen determinado de Suspensión Inyectable, extraer un volumen de Suspensión Inyectable medido con exactitud, recién mezclado y desgasificado. Diluir cuantitativamente la muestra de Suspensión Inyectable tomada con hidróxido de

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4745

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sodio 1 N para obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Preparación del blanco-Preparar según se indica en la Preparación de valoración, excepto que se debe usar Solución Amortiguadora N° 7 en lugar de hidróxido de sodio 1 ,O N. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), excepto que al realizar la /nactivoción y Valoración volumétrica se debe omitir la adición de hidróxido de sodio 1,O N a la Preparación de valoración y que al realizar la Determinación con un Blanco se debe usar la Preparación del blanco en lugar de la Preparación de valoracion. Calcular la cantidad total, T, en Unidades de Penicilina G, en cada ml de la Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (L

1 2D)(F)(B

- f)

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a la prueba a la llama de Potasio (191 ). Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución que contiene 60 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 1,5o/o de su peso. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Potásica es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas en Penicilina G Potásica para Inyección. Cuando la etiqueta indica que la Penicilina G Potásica debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Penicilina G Potásica para Inyección.

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, de cada envase, o por ml, en la Suspensión Inyectable tomada, y O es la concentración, en Un1dades de Penicilina G por ml, en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en la Suspensión Inyectable y en el grado de dilución. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G Benzatínica, en cada envase o en cada ml de la Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:

T- p en donde P es la cantidad, en Unidades de Penicilina G Procaínica, en cada envase, o en cada ml, de Suspensión Inyectable tomada, según se determina en la Valoración de penicilina G procaínica.

Penicilina C Potásica DCI:

Bencilpenicilina Potásica

KO~O

Qt u· '/""

O

O

~-

-,

l

H

H

S

,H

CH, CH 3

Cl6H,7KN204S 372,48 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimeth_xl-7 -oxo-6-[ (phenylacetyl)amino-], monopotassiu m salt, L2S-(2a,5a,6/3)]-. ( 2 S,5 R,6 R)- 3, 3-Dimetil-7 -oxo-6-(2 -fenilacetamido )-4tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potasio [113-98-4].

La Penicilina G Potásica tiene una potencia de no menos de 1440 Unidades de Penicilina G y no más de 1680 Unidades de Penicilina G por

»

mg. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina G Potásica USP

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de fosfato monobásico de potasio 0,01 M y metanol (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de reso/u~ión-Preparar una solución en agua que conten~a aproximadamente O, 1 mg por ml de ER Penicilina G Potasica USP y O, 1 mg por ml de 2-fenilacetamida. Prepara_ci.ó.n estánda;--:-Transferir aproximadamente 5 mg de ER Peme~lma G Potas1ca USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 45 ml de agua y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene la cantidad que equivalga aproximadamente a 160 Unidades de Penicilma G por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 mg de Penicilina G Potásica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 45 ml de agua y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para 2-fenilacetamida y 1,O para penicilina G y la resolución, R, entre 2-fenilacetamida y penicilina G no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menor de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la potencia, en Unidades de Pen!cilina G por mg, de la Penicilina G Potásica tomada, por la formula: (PWs 1 Wu)(ru 1 rs)

en donde Pes la potencia especificada, en Unidades de Penicilina G por mg, de ER Penicilina G Potásica USP; W5 y Wu son los pesos, en mg, de ER Penicilina G Potásica USP y la Penicilina G Potásica tomadas para preparar la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos de penicilina G obten1dos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4746 Penicilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

contenga aproximadamente 200 Unidades de Penicilina G

Penidlina G Fotásiea, ;nyeedón

..... ,... ... ,_J tJUI IIIL.

La Inyección de Penicilina G Potásica es una solución isosmótica estéril de Penicilina G Potá»

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amortiguadores adecuados y un agente de ajuste de la tonicidad. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento del número de Unidades de Penicilina G declarado en la etiqueta. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis según se describe en Inyectables (1 ). Mantener en estado de congelación. Etiquetado-Cumple con los requisitos de Etiquetado en Inyectables (1 ). La etiqueta declara que se debe descongelar inmediatamente antes de usar, describe las condiciones adecuadas de almacenamiento de la solución resultante e indica que la solución no se debe volver a congelar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP Identificación-El cromato9rama de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para penicilina G, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromato<¡Jrama de la Preparación estándar que tiene una concentracion de 200 Un1dades de Penicilina G por mL, obtenida según se indica en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades USP de Endotoxina por cada 100 Unidades de Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ):

entre 5,5 y 8,0. cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Partículas (788):

ValoraciónSolución amortiguadora de citrato de sodio-Disolver 0,8 g de citrato de sodio (dihidrato) en 150 mL de agua aproximadamente, ajustar con ácido clorhídrico O, 1 N a un pH de 6,8; diluir con agua hasta 200 mL y mezdar. Solución amortiguadora de fosfato de potasio-Disolver 1 O g de fosfato monobásico de potasio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4, 15; diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Fase móvil--Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora de fosfato de potasio y metanol (550:450), pasar por un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparaciones estándar-Preparar una solución madre de estándar de ER Penicilina G Potásica USP en Solución amortiguadora de citrato de sodio que contenga una concentración conocida de aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por m l. A tres matraces volumétricos separados de 100 mL, transferir 5,0; 10,0 y 15,0 mL de la solución madre del estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Estas soluciones contienen aproximadamente 100 Unidades de Penicilina G por mL, 200 Unidades de Penicilina G por mL y 300 Unidades de Penicilina G por mL, respectivamente. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en un envase monodosis)-Dejar que 1 envase de Inyección se descongele y mezclar. Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución que

Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de penicilina G en un volumen de Inyección dado)-Dejar que 1 envase de Inyección se descongele y mezclar. Diluir cuantitativamente con aqua un volumen de Inyección exactamente medido hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 200 Unidades de Penicilina G por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar que tiene una concentración de aproximadamente 200 Unidades de Penicilina G por ml y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de penicilina G no es mayor de 2 y la desviac1ón estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de las Preparaciones estánaar y de la Preparación de valoración apropiada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Graficar las respuestas de los picos obtenidos a partir de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en Unidades de Penicilina G por mL, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir del gráfico así obtenido, determinar el número, N, de Unidades de Penicilina G por cada ml de la Preparación de valoración correspondiente. Calcular el número de Unidades de Penicilina G en el envase o en cada ml de la Inyección tomado, por la fórmula: (NL

1 O)

en donde L es el número de Unidades de Penicilina G declarado en la etiqueta presente en el envase o en cada ml de la Inyección tomada, y O es el número de Unidades de Penicilina G en cada mL de la Preparación de valoración 7 o de la Pr_eparación de .valoración 2, s.e9.ún corresponda, en base al numero de Un1dades de Pemdhna G declarado en la etiqueta presente en el envase, o en cada mL de la Inyección tomada, y al grado de dilución.

Penicilina G Potásica para Inyección » Penicilina G Potásica para Inyección es Penicilina G Potásica estéril o una mezcla seca estéril de Penicilina G Potásica con no menos de 4,0 por ciento y no más de 5,0 por ciento de Citrato de Sodio, del cual no má~ de O, 15 por ciento puede reemplazarse por Acido Cítrico. Tiene una potencia de no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G. Además, si contiene Citrato de Sodio, tiene una potencia de no menos de 1335 y no más de 1595 Unidades de Penicilina G por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

USP 35

Identificación-Preparar una solución de Penicilina G Potásica que contenga aproximadamente 12 000 Unidades de Penicilina G por ml en una mezcla de disolventes constituida por acetona, ácido cítrico O, 1 M y citrato de sodio O, 1 M (2:1 :1 ). Preparar una Solución estándar de ER Penicilina G Potásica USP que contenga aproximadamente 12 000 Unidades de Penicilina G por ml en la misma mezcla de disolventes. Aplicar por separado 20 11L de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografta (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, dioxano y ácido acético glacial (90:25:4) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Rociar la placa con almidon SR y luego con yodo SR diluido (1 en 1 0). La Penicilina G se presenta como una mancha blanca sobre un fondo de color púrpura: el valor Rr de la mancha de penicilina G obtenido a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades de Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución que contenga 60 mg por ml o, cuando esté envasada para dispensación, en la solución reconstituida según se ind1ca en la etiqueta, excepto si la etiqueta declara que contiene citrato de sodio, en cuyo caso es entre 6,0 y 8,5. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 1 ,5% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de umdades de dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables ( 1 ) .

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Penicilina G Potásica. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en en-

vase monodosis)-Reconstituir Penicilina G Potásica para Inyección según se indica en la etiqueta. Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodérmica y jeringa, X diluir cuantitativamente con agua hasta obtener una soluc1ón que contenga aproximadamente 160 Unidades de Penicilina G por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de penicilina G en un volumen dado de solución reconstituida)-Reconstituir Penicilina G Potásica para Inyección según se indica en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con agua un volumen exactamente medido de la solución reconstituida hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 160 Unidades de Penicilina G por ml. Preparación de valoración 3 (si contiene Citrato de Sodio)-Transferir aproximadamente 50 mg de Penicilina G Potásica para Inyección, pesados con exactitud, a un matraz volumétnco de 500 ml, agregar aproximadamente 400 ml de agua y agitar hasta disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilina G Potásica. Calcular el

Monografías Oficiales

1 Penicilina 4747

número de Unidades de Penicilina G en el envase o en la porción de la solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L/O)(PWs 1 50)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G en el envase o en el volumen de solución reconstituida tomado; O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de Preparación de valoración 7 o Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en la porción de solución reconstituida tomada y en el grado de dilución; P es la potencia especificada, en Unidades de Penicilina G por mg, de ER Penicilina G Potásica USP; Ws es el peso, en mg, de ER Penicilina G Potásica USP tomado para preparar la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de penicilina G obteni<;Jos a partir de la P~eparación de valoración y de .la Preparaeton estandar, respectivamente. Calcular la potencia, en Unidades de Penicilina G por mg, de Penicilina G Potásica para Inyección tomada, por la fórmula: 1 O(Ws 1 Wu)(P)(ru 1 rs) en donde Ws y Wu son los pesos, en mg, de ER Penicilina G Potásica USP y Penicilina G Potásica para Inyección tomados para preparar la Preparación estándar y la Preparación de valoración 3, respectivamente, y los otros términos son los definidos en la Valoración en Penicilina G Potásica. Realizar el procedimiento arriba descrito en 1 O envases (cuando se indica que está contenida en un envase monodosis) y, si fuera necesario, en 1 O envases (cuando la etiqueta declara la cantidad de Penicilina G en un determinado volumen de solución reconstituida). Usar los resultados individuales para determinar la Uniformidad de unidades de dosificación y su promedio como el valor de la Valoración.

Penicilina G Potásica para Solución Oral La Penicilina G Potásica para Solución Oral es una mezcla seca de Penicilina G Potásica y uno o más amortiguadores del pH, colorantes, diluyentes, saborizantes y conservantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento del número declarado en la etiqueta de Unidades de Penicilina G reconstituidas como se indica en el etiquetado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Agitar una porción que equivalga aproximadamente a 100 000 Unidades de Penicilina G, con 8 ml de una mezcla de disolventes formada por acetona, ácido cítrico O, 1 M y citrato de sodio O, 1 M (2:1 :1 ): la solución así obtenida responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Potásica para Inyección. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS ENVASADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425),

usando ER Penicilina G Potásica USP.

4748 Penicilina

1 Monografías Oficiales

Preparación de va/oración-Diluir un volumen medido con

USP 35

Uniformidad de unidades de dosificación (905):

exdcliluu ue Penicilina G Potásica para Solución Oral, re-

curnplen con los requisitos.

constituida como se indica en el etiquetado, cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 7 (ver Medios y Diluyentes en Antibióticos-Va/oraciones Microbio/óqicas (81 )) hasta obtener una solución que contenga aproximadamente LOOO Unidades de Penicilina lJ por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en cada ml de la solución reconstituida de Penicilina G Potásica para Solución Oral tomada, por la fórmula:

Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100

(L/ 2D)(F)(B - {)

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G por ml en la solución reconstituida de Penicilina G Potásica para Solución Oral, y O es la concentración, en Unidades por ml, de Penicilina G en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en la solución reconstituida de Penicilina G Potásica para Solución Oral y en el grado de dilución.

mg de las Tabletas pulverizadas, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° más de 1 .0% de su oeso. .v durante 3 horas: no oierde ' '

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), usando ER Penicilina G Potásica USP.

Preparación de valoración-Colocar no menos de 5 Tabletas en el vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de Solución Amortiguadora No 7 y mezclar durante 4 ± 1 minutos. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Solución Amortiguadora No 7 para obtener una Preparación de valoración que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. P1petear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en cada Tableta tomada, por la fórmula: (L

Penicilina G Potásica, Tabletas Las Tabletas de Penicilina G Potásica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G. »

12D)(F)(B - {)

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, en cada Tableta y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada de cada Tableta y en el grado de dilución.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Penicilina G Procaínica

Estándares de referencia USP (11 )-

DCI:

ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Agitar una cantidad de polvo de Tableta molida, que equivafga aproximadamente a 100 000 Unidades de Penicilina G, con 8 ml de una mezcla de disolventes constituida por acetona, ácido cítrico O, 1 M y citrato de sodio O, 1 M (2:1 :1 ), y filtrar: el filtrado así obtenido responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Potásica para

Inyección. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Penicilina G Potásica USP en Medio de Disolución y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 400 Unidades de Penicilina G por ml. Procedimiento-Filtrar la solución en análisis, diluir con Medio de Disolución, si fuera necesario, y proceder según se indica en el Procedimiento en la sección Antibióticos-Valoración con Hidroxilamina, en Métodos Automatizados de Análisis (16). Calcular la cantidad de Unidades de Penicilina G en cada ml de la solución tomada, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación estándar. Tolerancias-No menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G se disuelve en 60 minutos.

Bencilpenicilina Procaínica

C,6H,sN20.S · CnH2oN202 · H20 588,72 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimethyl-7 -oxo-6-[(phenylacetyl)amino-], 2S-(2a.,5a.,6/3)-, compd. with 2-(dlethylamino)ethyl 4-aminobenzoate (1 :1) monohydrate. Compuesto de ácido (2S,5R,6R)-3,3-Dimetil-7 -oxo-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico con 2-(dietilamino)etil p-aminobenzoato (1 :1 ), monohidrato [61 30-64-9]. [54-35-3]. Anhidro 570,71 » La Penicilina G Procaínica tiene una potencia de no menos de 900 Unidades de Penicilina G y no más de 1050 Unidades de Penicilina G por

mg. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Clorhidrato de Procaína USP Identificación-Preparar una solución de Penicilina G Procaínica que contenga aproximadamente 12 000 Unidades de Penicilina G por mL en una mezcla de disolventes móvil e<;mstituida por acetona, ácido cítrico 9,1 M y citrato de sodio O, 1 M (2:1 :1 ). Preparar una Solucion estandar de ER Penicilina G Potásica USP que contenga aproximadamente 12 000 Unidades de Penicilina G por mL, en la misma mezcla de disolventes (Solución estándar A). Preparar una Solución estándar de ER Clorhidrato de Procaína USP que contenga aproximadamente 5 mg por mL en la misma mezcla de disolventes (Solución estándar 8). Aplicar por separado 20 ~L de cada solución a una placa adesuada para cromatografla en capa delgada (ver Cromatograf1a (621 )) recubierta con una capa_ de 0,25 mm de mezcla de ~el de sílice para sromatografla. Colocar la placa en una camara cromatografica adecuada y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil c_onstitui~a por una mezcla de tolueno, dioxano y ácido acético glac1al (90:25:4) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire_. Examinar 1~ placa bajo luz UV de onda corta y larga y reg1strar las pos1c1ones de las manchas. Rociar la placa con almidón SR y luego con yodo SR diluido (1 en 1 0). La Penicilina G se presenta como una mancha blanca sobre un fondo de color púrpura: el valor RF de la mancha de penicilina G obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el valor obtenido a partir de la Solución estándar A. Rociar los lugares en los cuales se hicieron visibles las manchas bajo luz UV con una solución 1 en 20 de p-dimetilaminobenzaldehído en metanol. La Procaína se presenta como una mancha de color amarillo brillante: el valor RF de la mancha de procaína obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el valor obtenido a partir de la Solución estándar B. Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Procaínica es estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 0,01 Unidades de Endotoxma USP por cada 100 Unidades de Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Procaínica es estéril, cumple con los requisitos de la prueba de esterilidad llevada a cabo según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar, excepto que se debe usar L1quido A al cual se haya agregado una cantidad suficiente de penicilinasa para mactivar la penicilina G, y que, antes de filtrar, también se debe agitar por rotación moderada el recipiente hasta que la disolucion sea total. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución (saturada) que contiene 300 mg por mL. Agua, Método 1 (921 ): entre 2,8% y 4,2%.

Contenido de Penicilina G y de procaínaFase móvil-Disolver 14 g de fosfato monobásico de potasio y 6,5 g de solución de hidróxido de tetrabutilamonio (4 en 1 O) en aproximadamente 700 mL de agua, ajustar con hidróxido de potasio 1 N a un pH de 7,0, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Mezclar 500 mL de esta solución, 250 mL de acetonitrilo y 250 mL de agua. Ajustar con hidróxido de potasio 1 N o con ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) a un pH de 7,5 ± 0,05, filtrar a través de un filtro de membrana con tamaño de poro de 5 ¡.¡.m o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Empleando cantidades pesadas con exactitud de ER Penicilina G Potásica USP y de ER Clorhi-

1 Penicilina 4749

drato de Procaína USP, preparar una solución en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg por mL y 0,54 mg por mL, respectivamente. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 70 mg de Penicili!la. G Procaínica, pesados con exactitud, a un matraz volumetnco de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido para disolver diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ' . Solució'! de resolución-:Preparar una solución de penicilina V potas1ca en Fase movlf que contenga aproximadamente 2,4 mg por ml. Mezclar 1 volumen de esta solución y 3 volúmenes de la Preparación estándar. Sistema _cromatogr~fic~ (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de l1qu1dos con un detector a 235 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.¡.m_. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL P?r m1nuto. _Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimi~nto: la desviación estándar relativa para inyecciones repet1das no es mas de 3,0%. Inyectar en el cromatógra!o aproximadamente 1 O JlL, de la_ Solución de resolución y reg1strar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre la penicilina G y la penicilina V no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v?}úme~es iguales (aproximad~mente 1 O J1L) de la Preparaoon estandar y de 1~ Preparacion de prueba, registrar los cro~atogr~m~s y med1r l~s respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Los t1empos de retención relativos son de 1 ~O para la procaína y de aproximadamente 2,2 para la penlcilma G. Calcular el porcentaje de penicilina G (C6H,sN204S) en la muestra en anál1sis, por la fórmula: 50C(Gs 1 Wu)(ru

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en donde Ces la concentración, en mg por mL de ER Penicilina G Potásica USP en la Preparación estánda/. Gs es el con~e.~ido decla~a.do de penicilina G, en porcen'taje, de la ER Pen1cil1na G Potas1ca USP; Wu es la cantidad en mg de Penicilin~ G Procaín_ic~. tomada; y :u y r5 son' las respuestas de los p1cos de pen1c11ina G obtemdos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: se encuentra entre 51,0% y_ 59,6% de C,6H,sN 20 4S. Calcular el porcentaje de procaína (C13H2oN202) en la muestra en análisis, por la fórmula: (236,32 1 272,78)(5000( 1 Wu)(ru 1 rs) en do_nde 236,32 y ~72,78 son los pesos moleculares de la procama y del C~?rh1drato de proca1na, respectivamente; ( es la soncentrac1on, en mg por m~, de ER Clorhidrato de Procama USP en la Preparac10n estandar; Wu es la cantidad en mg, de Penicilin_a G Procaínica tomada; y ru y r5 son las' respuestas de los p1cos de procaína obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: se encuentra entre 37,5% y 43,0%.

ValoraciónPreparación estándar-Empleando ER Penicilina G Potásica USP, p~epa_rar según se _i!ldica par~ la Preparación Estándar en Antlb10t1cos-Va/oraoon Yodometrica (425). Preparasír}n de valoracj?n-ProCf;d_er según se indi_ca para la Preparaoon de Valoraoon en Antlblotlcos-Valoracion Yodomét:i~C: (425), per? ?isolver aproximadamente 100 mg de Pen1c11ina G Procam1ca, pesados con exactitud en 2 O mL de met~nol y diluir cuantitativam~~te en Solu~ión A/nortiguadora N 1 para obtener una soluc1on que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425). Calcular la po-

4750 Penicilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

tencia, en Unidades de Penicilina G por mg de la Penicilina

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caína tomado y el grado de dilución, y los otros términos son los definidos en la Antibióticos-Valoración Yodométrica (425).

Penicilina G Procaínica, Infusión lntramamaria La Infusión lntramamaria de Penicilina G Procaínica es una suspensión de Penicilina G Procaínica en un vehículo adecuado de aceite vegetal. Puede contener uno o más amortiguadores, dispersantes, conservantes y agentes espesantes. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina G. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en jeringas desechables bien cerradas. Etlquetad~Etiquetar indicando que está destinada sólo para uso vetennano. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina G Potásica USP ER Penicilina G Procaínica USP ldent.iflcaclón-Transferir una porción, que equivalga aproximadamente a 100 000 Unidades de Penicilina G, a un t~bo de ensayo, agregar 25 ml de metano! y agitar. Permitir que se separe y usar la capa de metano! como solución de prueba. Preparar una Solución estándar de ER Penicilina G Procaínica USP en metano! que contenga aproximadamente 4,5 mg por m l. Aplicar por separado 1 O f.ll de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de butano!, alcohol isopropíli~o! acetona y agua (4:4:2:2) hasta que el frente de la fase movil haya recorndo aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante aproximadamente 15 minutos y localizar las manchas: los valores Rr y los colores de las dos manchas principales obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,4%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valor?ciones Micro~jológicas (81 ), :'aciando el contenido de 1 jennga de lnfus1on lntramamana dentro de un vaso de vidrio de un m.~zclador ~e alta velocidad que contenga 499,0 ml de Soluoon Amortiguadora No 1 y 1,O ml de polisorbato 80, y mezcland? durante 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen de la fase acuosa, medido con exactitud, con Solución Amortiguadora N° 1 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

» La Suspensión Inyectable de Penicilina G Pro__ :-_: ..................... ,_ ............ ,,._ . . . _ .... :..::::._ .............. . : : . ... :1 ..J ...... n ...... -: . . . :1:- .... r \...UII 11\...U

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Procaína o, cuando la etiqueta declara que es para uso veterinario, solamente de penicilina G procaínica estéril, en Agua para Inyección, y contiene uno o más amortiguadores del pH, dispersantes o agentes de suspensión adecuados y un conservante apropiado. Puede contener clorhidrato de procaína en una concentración que no exceda de 2,0 por ciento y uno o más estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina G; esta cantidad no es menor de 300 000 Unidades de Penicilina G por ml o por envase. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 111, en un refrigerador. Etiquetado-Cuando se destina para uso veterinario solamente, la etiqueta así lo indica. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Clorhidrato de Procaína USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Procaína.

Cristallnidad (695) (cuando se prepara a partir de penicili.na ~ procaínica y la etiqueta declara que es para uso vetenn~no solamente): cumple con los requisitos; utilizar el res1duo seco preparado según se indica en la prueba de Contenido de penicilina G y procaína. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 01 Unidades USP de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades de' Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar, excepto por el uso de una porción de la muestra de cada envase equivalente a 3?~ 000 Uni~~des de Penicilina G, en lugar deJ ~olumen mm1mo espeCificado en la Tabla 2, Cantidad Mu:11ma que Debe Usarse para Cada Medio, y el uso de Líqwdo. A al. que se ha. ag.regado sufici.ent~, penicilinasa estéril para mact1var la P~,n1cilina G y la ag1tac1on del recipiente hasta que la soluc1on sea completa antes de filtrar. Si la S~spen.sión lnyect~ble ~ontiene le~it!na, emplear Líguido D. S1 cont1ene carboxlmetilcelulosa sod1ca, agre~ar suficiente c~rboximetilcelula.sa e~téril al LíqL!id_o A o al L1quido O para d1solver la carbox¡metilcelulosa sod1ca antes de filtrar. Si no se disuelve en forma completa, proceder según se indica para Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto por el uso de M~dio Líquido de Tioglicolato y Medio de Digerido de Casema-Soya que contenga una cantidad de penicilinasa estéril suficiente para inactivar la penicilina G en cada recipiente. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Contenid~ de Pen.lc;i.lina G y pr,o~aína (cuando se prepara a partir de peniCilina G proca1mca y la etiqueta declara que es para uso veterinario solamente)-Diluir una porción de la muestra que equivalga aproximadamente a 300 000 Unidades de Penicilina G con agua para obtener un volumen de 1 O ml, centrifugar, remover y desechar el sobrenadante. Resuspender el sedimento en 1 O ml de agua, centrifugar, remover y desechar el sobrenadante. Secar el sedimento en un desecador de vacío que contenga gel de

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4751

USP 35

sílice durante 18 horas a una temperatura que no exceda de 25°. El material secado cumple con los requisitos de la prueba de Contenido de penicilina G y procaína en Penicilina G Procaínica. [NOTA-Reservar una porción del material secado para la prueba de Cristalinidad.] Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ).

pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): entre 2,8% y 4,2%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas y Esterilidad en Penicilina G Procaínica, Suspensión Inyectable. Cumple también con los requisitos de Inyectables (1) y Uniformidad de Unidades de Dosificación (905).

ValoraciónPreparación estándar-Empleando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica para la Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de valoración 1 (cuando se presente en en-

ValoraciónPreparación estándar-Empleando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica para la Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de valoración 1 (cuando se indica que está

vase monodosis)-Retirar todo el contenido extraíble de la Suspensión Inyectable usando una aguja hipodérmica y una jeringa y diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora No 1 para obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de penicilina G procaína en un volumen dado de Suspensión lnyectable)-Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable con Solución amortiguadora No 1 para obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por m,L. Pipetear y transferir por separado ml d~ ~sta solucion a dos matraces Erlenmeyer con tapan de v1dno de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en el envase o en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula:

2,9

(L 1 2D)(F)(B- /)

en donde L es la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G en el envase o en el volumen de Suspensión Inyectable tomada; y D es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración 1 o de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada en el envase o en la porción de Suspensión_ ln~~ctable tomada, respectivamente, y en el grado de dlluc1on.

Penicilina G Procaínica para Suspensión Inyectable » La Penicilina G Procaínica para Suspensión Inyectable es una mezcla estéril de Penicilina G Procaínica y uno o más amortiguadores del pH, dispersantes o agentes de suspensión y conservantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11_s~q por cien~o de la . cantidad declarada de pen1c11ina G, y d1cha cantidad declarada no es menos de 300 000 Unidades de Penicilina G por envase o por mL de Suspensión reconstituida.

contenida en un envase monodosis)-Reconstituir la Penicilina G Procaínica para Suspensión Inyectable según se indica en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodérmica y jeringa adecuadas y diluir cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 1 hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de penicilina G procaínica en un volumen dado de suspensión reconstituida)-Reconstituir la Penicilina G Procaínica para Suspensión Inyectable según se indica en la etiqueta. Diluir un volumen medido con exactitud de la suspensión inyectable reconstituida con Solución Amortiguadora N° 1 hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425). Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G en el envase o en la porción de la suspensión inyectable reconstituida tomada, por la fórmula: (L 1 2D)(F)(B- /)

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, en el envase o en el volumen de suspensión inyectable reconstituida tomada y D es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración 1 o de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada en el envase o en la porción de suspensión inyectable reconstituida tomada, respectivamente, y el grado de dilución.

Penicilina G Procaínica l' Sulfato de Dihidroestreptomicina, Infusión lntramamaria

Estándares de referencia USP (11 )-

La Infusión lntramamaria de Penicilina G Procaínica y Sulfato de Dihidroestreptomicina es una suspensión de Penicilina G Procaínica y Sulfato de Dihidroestreptomicina en un vehículo de aceite vegetal adecuado. Puede contener agentes gelificantes y espesantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de las cantidades declaradas de Unidades de Penicilina G y de dihidroestreptomicina

ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Clorhidrato de Procaína USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Penicilina G Procaínica.

Envasado y almacenamiento-Conservar en jeringas desechables bien cerradas. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

~n envases monodosis o multidosis, preferentemente de v1dno de T1po 1 o Tipo 111.

Envasado y almacenamiento-Conserva_r

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(C21 H41 N10,2).

4752 Penicilina

1 Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )FR. <;¡ df;ün riP

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IdentificaciónA: Responde a la prueba en Identificación en Penicilina G fJrocaínica, Infusión lntramamaria. B: Colocar en un separador, una porción de infusión que equivalga aproximadamente a 100 mg de dihidroestreptomrcina, agregar 20 ml de cloroformo y 20 ml de agua, y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar que se separe y desechar la capa clorofórmica inferior. Repetir la extracción con una porción de 20 ml de cloroformo y desechar la capa clorofórmica. Usar la capa acuosa como solución de prueba. Preparar una Solución estándar de ER Sulfato de Dihidroestreptomicina USP en agua que contenga 6,5 mg por ml. Aplicar por separado 30 11L de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constiturda por una mezcla de alcohol n-propílico, agua, piridina y ácido acético glacial (15:12:1 0:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con un reactivo preparado disolviendo 2 g de ninhidrina en 100 ml de alcohol y agregando 20 ml de ácido acético glacial, calentar la placa a 110° durante 1 O minutos y examinar los cromatogramas: el color y el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solucion de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución estándar. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,4%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoracrón. Valoración de penicilina G-Proceder según se indica para penicilina G en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), expulsar el contenido de 1 jeringa de Infusión lntramamaria dentro del vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga 499,0 ml de Solución Amortiguadora No 7 y 1 ,O ml de polisorbato 80, y mezclar de 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con Solución Amortiguadora N° 7 un volumen de la fase acuosa medido con exactitud hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de penicilina G que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de dlhldroestreptomlcina-Proceder según se indica en la valoración en crlindro-placa de dihidroestreptomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), expulsar el contenido de 1 jeringa de Infusión lntramamaria dentro del vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga 499,0 ml de Solución Amortiguadora N° 3 y 1 ,O ml de polisorbato 80, y mezclar de 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos y, a un volumen de la fase acuosa medido con exactitud, agregar un volumen, medido con exactitud, de penicilinasa, suficiente para inactivar la penicilina G contenida allí. Diluir cuantitativamente esta solución con Solución amortiguadora N° 3 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de dihidroestreptomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar y almacenar a 37° durante 30 minutos antes de llenar los cilindros.

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caínica y Sulfato de Dihidroestreptomicina es una suspensión estéril de Penicilina G Procaínica en una solución de Sulfato de Dihidroestreptomicina en Agua para Inyección y contiene uno o más amortiguadores del pH, conservantes y agentes de dispersión o suspensión adecuados. Puede contener Clorhidrato de Procaína en una concentración que no exceda de 2,0 por ciento y puede contener uno o más estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de las cantidades declaradas de Unidades de Penicilina G y de dihidroestreptomicina (C21 H41 N1012). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterrnarro.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Dihidroestreptomicina USP ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación A y B en Penicilina G Procaínica, Sulfato de Dihidroestreptomicina, Ma/eato de Clorfeniramina y Dexametasona Suspensión. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades de Penicilina G. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por membrana en Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar, excepto que se debe usar una porción de muestra de cada envase equivalente a 300 000 Unidades de Penicilina G, en lugar del volumen mínimo especificado en la Tabla 2, Cantidad Mínima que Debe Usarse para Cada Medio y usar Líquido A al cual se ha agregado suficiente penicilinasa estéril para inactivar la penicilina G y agitar el vaso por rotación hasta que la disolución sea completa antes de filtrar. Si la Suspensión Inyectable contiene lecitina, usar Líquido O al cual se ha agregado suficiente penicilinasa para inactivar la penicilina G y agitar el vaso por rotación hasta que la disolución sea completa antes de filtrar. Si contiene carboximetilcelulosa sódica, agregar también suficiente carboximetilcelulosa estéril al Líquido A o al Líquido O para disolver la carboximetilcelulosa sódica antes de filtrar. Si no se disuelve completamente, proceder como se indica en Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que se debe usar Medio Líquido de Tioglicolato que contenga una cantidad suficiente de penicilinasa estéril para inactivar la penicilina G en cada vaso. pH (791 ): entre 5,0 y 8,0.

Valoración de penicilina GPreparación estándar-Utilizando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de la Suspensión Inyectable con Solución Amortiguadora N°1 para obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno.

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Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425), excepto que en la Determinación con un Blanco se debe agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico 1 ,2 N antes de los 1 0,0 ml de yodo 0,01 N SV. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (L

1 2D)(F)(B- /)

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, presente en el volumen de Suspensión Inyectable tomado, y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada presente en la porción de Suspensión Inyectable tomada y los otros términos son los que se definen en el citado Procedimiento. Valoración de dihidroestreptomicina-Proceder como se indica en la valoración turbidimétrica de dihidroestreptomicina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen exactamente medido de Suspensión Inyectable diluido cuantitativamente con agua para proporcionar una Dilución de Prueba que tenga una concentración que, se supone, es igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Penicilina G Procaínica y Novobiocina Sódica, Infusión lntramamaria La Infusión lntramamaria de Penicilina G Procaínica y Novobiocina Sódica es una suspensión de Penicilina G Procaínica y Novobiocina Sódica en un vehículo de aceite vegetal adecuado. Contiene un conservante y un agente de suspensión adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de las cantidades declaradas de Unidades de Penicilina G y de novobiocina (C31 H36Nz0,). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en jeringas desechables que sean envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Novobiocina USP ER Penicilina G Potásica USP Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón. Valoración de penicilina G-Proceder como se indica para la penicilina G en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), excepto que se debe usar Staphylococcus aureus ATCC N° 12692 como el organismo de prueba. Preparar el inóculo cultivando el organismo entre 32° y 35o durante 24 horas en el Medio 1 al cual se ha agregado una solución de novobiocina sódica, que contenga fa cantidad equivalente a 2,5 mg de novobiocina por ml que se ha filtrado a través de un filtro de membrana con una porosidad de 0,2 ¡.tm, de forma tal que el medio contenga la cantidad equivalente a 1 O ¡.tg de novobiocina por m l. Usar una co~posición de inóculo de aproximadan:ente 5 ':ll de suspens1on madre por cada 1 00 ml del Med1o l. Vac1ar el contenido de una jeringa de Infusión lntramamaria en un vaso de vidrio de un mezclador de alta velocidad que contenga 1 ,O ml de polisorbato 80 y 499,0 ml de Solución Amortiguadora N° 7 y mezclar de 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante aproximadamente 1 O minutos y diluir, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, un volumen de la

1 Penicilina

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fase acuosa medido con exactitud con Solución Amortiguadora No 7 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de penicilina G que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de novoblocina-Proceder según se indica en novobiocina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), vaciando el contenido de una jeringa de Infusión lntramamaria dentro del vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga 1 ,O ml de polisorbato 80 y 499,0 ml de Solución Amortiguadora N 3 y mezclar de 3 a 5 minutos. Dejar en reposo durante 1 O minutos. A un volumen exactamente medido de la fase acuosa, agregar suficiente penicilinasa para inactivar la penicilina G contenida allí y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con Solución Amortiguadora N° 6 hasta obtener una Dilución de Prueba que tenga una concentración de novobiocina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. [NOTA-Almacenar esta Dilución de Prueba a 37° durante 30 minutos y de¡·ar enfriar antes de usarla para llenar los cilindros de las p acas.]

Penicilina G Procaínica, Sulfato de Dihidroestreptomicina y Prednisolona, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Penicilina G Procaínica, Sulfato de Dihidroestreptomicina y Prednisolona es una suspensión esteril de Penicilina G Procaínica y Prednisolona en una solución de Sulfato de Dihidroestreptomicina en Agua para Inyección. Contiene uno o más amortiguadores del pH, dispersantes, conservantes y agentes de suspensión adecuados. Puede contener no más de 2,0 por ciento de clorhidrato de procaína y uno o más agentes estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento del número de Unidades de Penicilina G declarado en la etiqueta; no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de dihidroestreptomicina (C21H4,N70,z); y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de prednisolona (Cz, HzsÜs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinano y que no debe utilizarse en animales que serán sacrificados para el consumo humano.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Dihidroestreptomicina USP ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Prednisolona USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación A y 8 en Penicilina G Procaínica, Sulfato de Oihidroestreptomicina, Maleato de Clorfeniramina y Dexametasona, Suspensión Inyectable.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades de Endotoxinas por cada 1 00 Unidades de Penicilina G. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Esterilidad y de pH en Penicilina G Procaínica y Sulfato de Dihidroestreptomicina, Suspensión Inyectable.

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Valoración de penicilina G-

flreparación estándar-Utilizando ER Penicliina G Potásica USP, preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425). Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un vot •• man cv::.rt':llmonta ma~iriA rl.a lA (¡¡cnonci~n ln\l.ortAhla rnn

S~i~~fón Amortiguadora N; 7 p~r~ ¿-bt-~-n-e~-~-na s¿I~'C-iÓ~ ~q~~ contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. Pipetear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), excepto que en la Determinación con un Blanco se debe agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico 1,2 N antes de los 10,0 ml de yodo 0,01 N SV. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (L 1 2D)(F)(B - f)

en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, en el volumen de Suspensión Inyectable tomado; O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en la porción de Suspensión Inyectable tomada y en el grado de dilución, y los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento. Valoración de dihidroestreptomlcina-Proceder según se indica en la valoración turbidimétrica de dihidroestreptomicina según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable diluida cuantitativamente con agua para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de prednlsolonaPreparación estándar-Preparar según se indica para la Preparación estándar en Valoración de un esteroide aislado (511 ), usando ER Prednisolona USP. Preparación de va/oración-Transferir a un separador un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable y agregar 15 ml de agua. Extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo y finalmente con una porción de 20 ml de cloroformo, filtrando cada porción a través de un algodón lavado con cloroformo en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear 20 ml de esta solución y transferir a un matraz o tubo adecuado con tapón de vidrio, evaporar el cloroformo hasta sequedad en un baño de vapor, enfriar y disolver el residuo en 2,0 ml, medidos con exactitud, de una mezcla de volúmenes iguales de cloroformo y alcohol. Procedimiento-Proceder como se indica para la Valoración de un esteroide aislado (511 ), empleando Disolvente A para desarrollar el cromatograma. Calcular la cantidad, en mg, de prednisolona (C21H2sOs) en cada ml de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula:

0,01 (C 1 V)(Au 1 As) en donde los términos son los que se definen en el citado

capítulo.

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Peniciiina G Procaínica, Suifato de Dihidroestreptomicina, Maleato de Clorfeniramina y Dexametasona, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Penicilina G Procaínica, Sulfato de Dihidroestreptomicina, Maleato de Clorfeniramina y Dexametasona es una suspensión estéril de Penicilina G Procaínica y Dexametasona en una solución de Sulfato de Dihidroestreptomicina Estéril y Maleato de Clorfeniramina en Agua para Inyección. Contiene uno o más amortiguadores del pH, conservantes y agentes de dispersión o suspensión adecuados. Puede contener Clorhidrato de Procaína en una concentración que no exceda de 2,0 por ciento y puede contener uno o más estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de las cantidades declaradas de Unidades de Penicilina G y de dihidroestreptomicina (C21H41N7012) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de maleato de clorfeniramina (C6H19CIN2 · C4H404) y de dexametasona (CnH29FOs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases herméticos monodosis o multidosis, en un lugar fresco. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinano. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Clorfeniramina USP ER Dexametasona USP ER Sulfato de Dihidroestreptomicina USP ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Penicilina G Procaínica USP IdentificaciónA: Transferir, con ayuda de agua, una porción de la Suspensión Inyectable, recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 400 000 Unidades de Penicilina G, a un separador, agregar 50 ml de cloroformo y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar que se separe, filtrar la capa inferior clorofórmica a traves de aproximadamente 4 g de sulfato de sodio anhidro contenidos en un trozo de lana de vidrio y recoger el filtrado en un matraz volumétrico de 100 m l. Repetir la extracción con dos porciones de 25 ml de cloroformo y combinar los filtrados en el matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. [NOTA-Retener la fase acuosa para la prueba de Identificación B.] Preparar una Solución estándar de ER Penicilina G Procaínica USP en cloroformo que contenga aproximadamente 4,5 mg por ml. Aplicar por separado 1 O ¡.tl de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase movil constituida por una mezcla de butanol, alcohol isopropílico, acetona y agua (4:4:2:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante aproximadamente 15 minutos y localizar las manchas: los valores RF y los colores de las dos manchas principales

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obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar. B: Diluir la fase acuosa conservada de la prueba de Identificación A con agua para obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 5 mg de dihidroestreptomicina por ml. Preparar una Solución estándar de ER Sulfato de Dihidroestreptomicina USP en agua que contenga 6,5 mg por ml. Apl1car por separado 30 Jll de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-propílico, agua, piridina y ácido acético glacial (15:12:1 0:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con un reactivo preparado disolviendo 2 g de ninhidrina en 1 00 ml de alcohol y agregando 20 ml de ácido acético glacial, calentar la placa a 11 oo durante 1 O minutos y examinar los cromatogramas: el color y el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solucion de prueba se corresponden con los obtenidos de la Solución estándar. C: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración de maleato de c/orfeniramina presenta un pico principal de clorfeniramina cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en el cromatograma de la Preparación estándar determinada de forma similar, ambos con respecto al estándar interno. D: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración de dexametasona presenta un pico principal de dexametasona cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en el cromatograma de la Preparación estándar determinado de forma sim1lar, ambos con respecto al estándar interno. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades de Endotoxinas por cada 100 Unidades de Penicilina G. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la prueba de Esterilidad en Penicilina G Procaínica y Sulfato de Dihidroestreptomicina, Suspensión Inyectable y con los requisitos de Inyectables (1 ).

Valoración de penicilina GPreparación estándar-Utilizando ER Penicilina G Potásica USP, preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425). Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable, recién mezclada y sin burbujas de aire, con Solución Amortiguadora No 7 para obtener una solución que contenga aproximadamente 2000 Unidades de Penicilina G por ml. P1petear y transferir por separado 2 ml de esta solución a dos matraces Erlenmeyer con tapón de vidrio de 125 ml cada uno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425), excepto que en la Determinación con un Blanco se debe agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico 1,2 N antes de los 10,0 ml de yodo 0,01 N SV. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina G, en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula:

(L 1 2D)(F)(B- /) en donde L es la cantidad declarada, en Unidades de Penicilina G, presente en el volumen de Suspensión Inyectable tomado, y O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada presente en la porción de Suspensión Inyectable tomada y los otros términos son los que se definen en el citado Procedimiento.

Valoración de dihidroestreptomicina-Proceder según se indica para la valoración turbidimétrica de dihidroestreptomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable, recién mezclada y sin burbujas de aire, diluida cuantitativamente con agua para producir una Dilución de Prueba con una concentración de dihidroestreptomicina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de maleato de clorfeniraminaSo/ución de estándar interno-Preparar una solución de maleato de bromfeniramina en agua con una concentración de aproximadamente 7 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Clorfeniramina USP para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 6 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un tubo de centrífuga de 50 ml. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y ajustar con solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de aproximadamente 1 O. Agregar 25,0 ml de hexanos, tapar el tubo, agitar durante aproximadamente 2 minutos y centrifugar. Usar la capa superior de hexanos como Preparación

estándar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable, recién mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 30 mg de maleato de clorfeniramina, a un tubo de centrífuga de 50 ml. Proceder según se indica en Preparación estándar, comenzando donde dice "Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno". Usar la capa superior de hexanos como

Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1,8 m rellena con 1,2% de fase líquida G16 y 0,5% de hidróxido de potasio sobre soporte S1 A de malla 100 a 120. Mantener isotérmicamente la columna aproximadamente a 180° y mantener el inyector y el bloque detector aproximadamente a 200°. El gas transportador es nitrógeno seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del analito y del estándar interno no es menor de 2,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1,5 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para clorfeniramina y 1,O para bromfeniramina. Calcular la cantidad, en mg, de maleato de clorfeniramina (C16H19CIN2 · CH404) en cada ml de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:

5(CI V)(Rul Rs) en donde Ces la concentración de ER Maleato de Clorfeniramina USP en la solución madre usada para preparar la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable tomado; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de maleato de clorfeniramina y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de dexametasonaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada de agua y acetonitrilo (2:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver aproximadamente 30 mg de beclometasona en 2 ml de metano! en un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con cloruro de metileno y mezclar.

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1 Monografías Oficiales

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Dexometusonu USP, pesudos con exuctitüd, a ün matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente 1 mL de metano!, agitar por rotacion moderada para disolver, di_luir a volumen con cloruro de metileno y mezclar. Transfem 5O mL de esta solución a un matraz adecuado y agregar ::>:v mL cie .)UÍUCIÓn de e~tcinciur 1merno. Laientar ei matraz en un baño de vapor y evaporar bajo una corriente de nitrógeno justo hasta sequedad. Agregar 10,0 mL de metano( al matraz y agitar por. ~otaci?n modera_da para di~olver el residuo. Esta PreparaCion estandar cont1ene aproximadamente 0,25 mg de ER Dexametasona USP y 0,3 mg de beclometasona por ml. Preparación de valoraci?~-Transferir un v_~lumen medido con exactitud de Suspens1on Inyectable, reoen mezclada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de dexametasona, a un separador que contenga 50 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, extraer con cuatro porciones de 25 mL de cloruro de metileno y combinar los extractos en un segundo separador. Lavar los extractos combinados con 50 mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 20), filtrar la capa inferior de cloruro de metileno a través de aproximadamente 4 g de sulfato de sodio anhidro contenido en un trozo de algodón previamente lavado con cloruro de metileno y recoger el filtrado en un matraz adecuado. Lavar la capa acuosa con 25 mL de clor_uro de met~eno, filt_rar la . capa inferior de cloruro de metileno a traves del m1smo filtro y recoger el filtrado en el mismo matra~. Calentar ~1 matraz en un baño de vapor y evaporar baJo una comente de nitrógeno justo hast~, sequedad. Agregar _1 0,0 mL de metano! y agitar por rotaoon moderada para disolver el residuo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógr_afo la_ Pr~paración están~ar y registrar el croma_t?grama segun. se md1ca en. el Proced1- , miento: la resoluoon, R, de los p1cos del analito y del estandar interno no es menor de 2,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para dexametasona y 1,0 para beclometasona. Calcular la cantidad, en mg, de dexametasona (C 22 H29 F0 5 ) en cada mL de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:

1 O(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Dexametasona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Suspensión Inyectable tomado; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de dexametaso!"a y del está.f!dar interno obteni.~os a partir de la Preparacion de valoraCion y de la PreparaCion estandar, respectivamente.

Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina B y Acetato de Hidrocortisona, Suspensión Tópica La Suspensión Tópica de Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Polimixina By Acetato de Hidrocortisona es una suspensión

»

USP 35

de Penicilina G Procaínica, Sulfato de Neomicina, Sulfato de Poiimixina B y Acetato de Hidrocortisona en Aceite de Cacahuete o Aceite de Sésamo. Puede contener uno o más agentes dispersantes y de suspensión adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 140,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G, de neomicina y de polimixina B y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de hidrocortisona (CnH3206). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etlquetado-:Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso vetennano. Estándares de referencia USP(11 )ER ER ER ER

Acetato de Hidrocortisona USP Sulfato de Neomicina USP Penicilina G Potásica USP Sulfato de Polimixina B USP Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano( en el vaso de valorac1ón. Valoración de penicilina G-Proceder según se indica para penicilina G en Antibióticos-Valoracior:es Micro. biológicas (81 ), utilizando un volumen med1d? con exactitud de Suspensión Tópica mezclada durante 2 mmutos en un vaso mezclador de vidrio de alta velocidad con 499,0 mL de Solución Amortiguadora N° 1 y 1,O mL de polisorbato 80. Dejar en reposo durante 1 O minutos y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen medido con exactitud de fase acuosa con Solución Amortiguadora N° 1 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de penicilina G supuestamente igual a 1 nivel de dosis mediano del Estándar. Valoración de neomiclna-Proceder según se indica para neomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen medido con exactitud de Suspensión Tópica agitada en un separador con aproximadamente 50 mL de éter y extraída con cuatro porciones de 20 mL de Solución Amortiguadora N° 3. Combinar los extractos acuosos y diluir a un volumen apropiado con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una solución madre. Agregar a un volumen de esta solución madre medido con exactitud un volumen suficiente, medido con exactitud, de penicilinasa para inactivar la penicilina G obtenid~ en ese p_ro~edi- . miento, calentar a 3r durante 30 m1nutos y dilUir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 3 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de neomicina supuestamente igual al nivel de dosis mediano del Estándar. Valoración de polimlxlna S--Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Suspensión Tópica mezclado durante 2 minutos en un vaso mezclador de vidrio de alta velocidad que contenga 499,0 mL de Solución Amortiguadora W 6 y 1 ,O mL de polisorbato 80. Dejar en reposo durante 1 O minutos y, a un volumen medido con exactitud de la fase acuosa, agregar un volumen suficiente, medido con exactitud, de penicilinasa para inactivar la penicilina G obtenida en ese procedimiento. Calentar la solución a 3r durante 30 minutos y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina supuestamente igual al nivel de dosis mediano del Estándar. Agregar a cada dilución de prueba del Estándar una cantidad de ER Sulfato de Neomicina USP disuelta en Solución Amortiguadora N° 6 para

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4757

USP 35

obtener la misma concentración de neomicina presente en la Dilución de Prueba. Valoración de acetato de hidrocortisona-Usando un volumen medido con exactitud de Suspensión tópica, proceder según se indica en la Valoración en Loción de Acetato

Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Penicilina G Potásica. Calcular _la potencia, en Unidades de Penicilina G por mg, de la Penicilina G Sódica tomada, por la fórmula:

(PWs

de Hidrocortisona.

1 Wu)(ru 1 rs)

en donde Wu es el peso de Penicilina G Sódica tomada para preparar la Preparación de valoración, y los demás términos son los que se definen en esa Valoraoón.

Penicilina G Sódica DCI:

Bencilpenicilina

Penicilina G Sódica para Inyección

C16H11N2Na04S 356,37 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3, 3-dimethyl-7 -oxo-6-[ (phenylacetyl)amino-], 2S-(2a,5a, 6/3-, monosodium salt. (2 S,5 R, 6R)- 3, 3-Dimeti 1-7 -oxo-6-(2 -fenilacetam ido )-4-tia1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato monosódico [69-57-8].

La Penicilina G Sódica tiene una potencia de no menos de 1500 Unidades de Penicilina G y no más de 1750 Unidades de Penicilina G por mg.

»

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Etiquetado--Cuando está destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe somerterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

» La Penicilina G Sódica para Inyección es Penicilina G Sódica estéril o una mezcla estéril de Penicilina G Sódica y no menos de 4,0 por ciento y no más de 5,0 por ciento de Citrato de Sodio, del cual no rT}ás de O, 15 por ciento puede reemplazarse por Acido Cítrico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de penicilina G. Cuando contiene Citrato de Sodio, tiene una potencia de no menos de 1420 y no más de 1667 Unidades de Penicilina G por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )-

Identificación-Responde a las pruebas de Identificación en

ER Endotoxina USP ER Penicilina G Potásica USP ER Penicilina G Sódica USP

Penicilina G Potásica para Inyección.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Sodio (191 ).

Cristallnidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución que contiene 60 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1 ,5% de su peso. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la Penicilina G Sócfica es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y Endotoxinas bacterianas especificados en Penicilina G Sódica para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Penicilina G Sódica debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Penicilina G Sódica para Inyección.

ValoraciónFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Penicilina G Potásica. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5

mg de Penicilina G Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 45 ml de agua y agitar hasta disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar.

Crlstallnidad (695): cumple con los requisitos. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,01 Unidades USP de Endotoxinas por cada 100 Unidades de Penicilina G. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en una solución que contiene 60 mg por ml. Cuando la etiqueta indica que contiene citrato de sodio, el pH se encuentra entre 6,0 y 7,5. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros re'luisitos-Cur:nple .son los requisitos de Uniformidad de Umdades de Doslf1caoon (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromato9ráfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penicilma G Sódica. Preparación de valoración 7 (cuando se declara que se

trata de un envase monodosis)-Reconstituir la Penicilina G Sódica para Inyección según se indica en la etiqueta. Retirar to?o el c<_>n~enido ~xtr~íble con una jeringa y aguja hipodérmica, y dilu1r cuant1tat1vamente con agua para obtener una solucion que contenga aproximadamente 160 Unidades de Penicilina G por ml.

4758 Penicilina

1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la LdiiLiuau ue penicilina G en un vüluiYien deterrninadü de

solución reconstituida)-Reconstituir la Penicilina G Sódica para Inyección según se indica en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con agua un volumen exactamente medido de la solución reconstituida para obtener una solución que contenga aproximadamente 16U Unidades de Pemcil1na G por ml. Preparación de valoración 3 (cuando contiene Citrato de Sodio)-Transferir aproximadamente 50 mg de la Penicilina G Sódica para Inyección, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 400 ml de agua y agitar para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilina G Sódica. Calcular el número de Unidades de Penicilina G en el envase o en la porción tomada de la solución reconstituida, por la fórmula: (L!D)(PWs / 50)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada de Unidades de Penicilina G en el envase o en el volumen tomado de la solución reconstituida; O es la concentración, en Unidades de Penicilina G por ml, de la Preparación de valoración 1 o de la Preparación de valoración 2, de acuerdo con la cantidad declarada, presente en el envase o en la porción tomada de la solución reconstituida, y el grado de dilución; Pes la potencia especificada, en Un1dades de Penicilina G por mg, de ER Penicilina G Potásica USP; Ws es el peso, en mg, de la ER Penicilina G Potásica USP tomado para preparar la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de la penicilina G obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la potencia, en Unidades de Penicilina G por m$!, de la Penicilina G Sódica para Inyección tomada, por la formula:

1O(Ws 1 Wu)(P)(ru 1 rs) en donde Ws y Wu son los pesos, en mg, de ER Penicilina G Potásica USP y Penicilina G Sódica para Inyección tomados para preparar la Preparación estándar y la Preparación de valoración 3, respectivamente; y los otros términos son los definidos anteriormente. Realizar el procedimiento arriba descrito en 1 O envases (cuando se presenta en envase monodosis) y, si fuera necesario, en 1 O envases (cuando la etiqueta declara la cantidad de penicilina G en un determinado volumen de solución reconstituida). Usar los resultados individuales para determinar la Uniformidad de unidades de dosificación y su promedio como el resultado de la Valoración.

Penicilina V DCI:

Fenoximetilpenicilina

C,6H,sNzOsS 350,39 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-di, methyl-7 -oxo-6-(phenoxyacetyl)amino-, 2S-(2a,5a,6fJ)-. Acido (2S,5 R, 6R)-3, 3-dimetil-7 -oxo-6-(2-fenoxiacetamido)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (87 -08-1].

USP 35

» La Penicilina V tiene una potencia de no menos de 1525 y no más de 1 780 Unidades de Penicilina V por mg.

~~~~~,!!~?ht~lmacenamiento-Conservar en envases ... '1-

~·'

Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe usar sólo para fabricación de medicamentos no parenterales.

Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina G Potásica USP ER Penicilina V USP ER Penicilina V Potásica USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las muestras.

Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 4,0 en una suspensión que contenga 30 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%.

Ácido fenoxlacéticoOiluyente-Usar solución amortiguadora de fosfato de pH 6,6 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones). Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y

ácido acético glacial (65:35:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ácido fenoxiacético en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de prueba-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de Penicilina V en Diluyente para obtener una solución que contenga 20,0 mg por ml. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de as1metría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--{NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de ácido fenoxiacético. Calcular el porcentaje de ácido fenoxiacético en la porción de Penicilina V tomada, por la fórmula:

5 C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ácido fenoxiacético en la Solución estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido fenoxiacético obtenidos a partir de la Solucion de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,5%. Límite de p-hldroxlpenlclllna V-Utilizando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido como se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de p-hidroxipenicilina V en la porción de Penicilina V tomada, por la fórmula: 1 OOrp 1 r,

en donde rp es la respuesta del pico de p-hidroxipenicilina V y r, es la suma de las respuestas de los picos de p-hidroxipenicilina V y penicilina V: no se encuentra más de 5,0%.

Monografías Oficiales 1 Penicilina 4759

USP 35

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y des-

gasificada de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (650:350:5,75). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Penicilina V Potásica USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 125 ms¡ de Penicilina V, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 2,5 mg de ER Penicilina G Potásica USP y 2,5 mg de ER Penicilina V Potásica USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para penicilina G y 1 ,O para penicilina V; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de penicilina V, no es menor de 1800 platos teóricos, y la resolución, R, entre penicilina G y penicilina V no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatomagramas y medir las respuestas de los picos principales de penicilina V y de todo p1co de p-hidroxipenicilina V con un tiempo de retención de aproximadamente 0,4 respecto del pico principal de penicilina V. Calcular la cantidad, en Unidades USP de Penicilina V, en cada mg de Penicilina V tomada, por la fórmula: 50(CP 1 Wu)(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Penicilina V Potásica USP en la Preparación estándar; Pes la potencia especificada, en Unidades USP de Penicilina V por mg, de ER Penicilina V Potásica USP; Wu es el peso, en mg, de Penicilina V tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las sumas de las respuestas de los picos de p-hidroxipenicilina V y penicilina V obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Penicilina V para Suspensión Oral La Penicilina V para Suspensión Oral es una mezcla seca de Penicilina V con o sin uno o más amortiguadores, colorantes, saborizantes y agentes de suspensión adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento del numero de Unidades de Penicilina V declarado en la etiqueta cuando se reconstituye según se indica. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Los envases se pueden etiquetar en términos del peso de penicilina V que contienen, además de en tér-

minos de Unidades, o en .lugar de ~stas, considerando que 1600 Un1dades de Pen1ci11na V equ1valen a 1 mg de penicilina V.

Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina V USP ER Penicilina V Potásica USP l.dentificaclón-EI tiempo de retención del pico de penicilina V en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de penicilina V en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración.

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS ENVASADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 4,0 en la suspensión reconstituida según se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%.

Valoración. Fase móvil, Prepr:~ación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatograf1co-Proceder como se indica en Valoración en Penicilina V. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen de Penicilina V para Suspensión Oral, medido con exactitud, recién mezclado y exento de burbujas de aire, reconstituido según se indica en el etiquetado, que eg~i:'alga apr~ximadamente a 400 000, Unidades USP de Pen1ci11na V; dilu1r a volumen con Fase moví/ y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro ade~uado de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y emplear el filtrado como Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Pemcilina V. Calcular el número de Unidades USP de Penicilina V en cada mL de Penicilina V para Suspensión Oral reconstituida tomado, por la fórmula: 1OO(CP 1 1/)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen de Penicilina V para Suspensión Oral reconstituida tomado, en mL, y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Penicilina V, Tabletas Las Tabletas de Penicilina V contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina V. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-En la etiqueta de las tabletas se puede declarar el contenido de penicilina V en peso, además de en términos. de Unidades ? .t::n lugar d~ éstas, considerando que 1600 Umdades de PemC1I1na V equ1valen a 1 mg de penicilina V. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina V Potásica USP ER Penicilina V USP ld~ntificación-EI tiempo de retención del pico de la penicilina V en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

1 Monografías Oficiales

4760 Penicilina

>-

Oisoludón (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad de penicilina V (C,6H1sN20sS) mediante un análisis espectrofotométrico adecuado y validado de una porción filtrada de la solución en análisis, diluida apropiadamente con Medio de Disolución si es necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Penicilina V Potásica USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C16H,sN20sS se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 3,0%. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica para la Valoración en Penicilina V. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 400 000 Unidades USP de Penicilina V, diluir a volumen con Fase móvil y agitar durante aproximadamente 5 minutos. Filtrar una porción de esta solución con un filtro adecuado de tamaño de roro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado como Preparaoón de

valoración. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento en Penicilina V. Calcular la cantidad de Unidades USP de Penicilina V en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOCP(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en la Valoración en

Penicilina V.

Penicilina V Benzatínica DCI:

~a

H

S

o

Cristalin!dad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5 en una suspensión que contenga aproximadamente 30 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): entre 5,0% y 8,0%. Contenido de Penicilina V-Transferir aproximadamente 4U mg, pesacíos con exauiLuu, a un mauaz vuiu111éuiLu 100 ml, agregar metanol a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente la absorbancia de esta solución y la de una Solución estándar preparada de modo similar con aproximadamente 30 mg de ER Penicilina V Potásica USP a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 276 nm. Calcular el porcentaje de penicilina V tomado, por la fórmula:

ue

P(au 1 as) en donde P es el porcentaje de penicilina V en el ER Penicilina V Potásica USP; y au y as son las absortividades de la solución de la muestra y la Solución estándar, respectivamente: se encuentra entre 62,3% y 72,5%. ValoraciónPreparación estándar--Preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), usando ER Penicilina V Potásica USP. Preparaciones de va/oración-Disolver una cantidad de Penicilina V Benzatínica en hidróxido de sodio 1,0 N para obtener una solución que contenga 2000 Unidades de Penicilina V por ml. Pipetear 2 ml de esta solución, transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio y utilizarla como Preparación de valoración para la lnactivación y volumetría. Diluir cuantitativamente una cantidad de Penicilina V Benzatínica con agua para obtener una suspensión que contenga 2000 Unidades de Penicilina V por ml. Pipetear 2 ml de esta suspensión, transferirlos a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio y utilizarla como Preparación de valoración para la Determinación del blanco. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425), excepto que en la lnactivación y volumetría de la muestra debe omitirse la adición de 2,0 ml de hidróxido de sodio 1,0 N. Calcular la potencia, en Unidades de Penicilina V por mg, de la porción de Penicilina V Benzatínica tomada, por la fórmula: (F)(B - f)

Fenoximetilpenicilina Benzatínica

O~N-~ O++HO:lxCH \OH CH~

USP 35

OJN~~~ 1 H

1 (20)

en donde O es la concentración, en mg por ml, de la Preparación de valoración para la lnactivac1Ón y vo/umetría de acuerdo con el peso de la Penicilina V Benzatínica tomada y el grado de dilución.

0..

3

H H

'

(C,6H1sN20sS)2 · C16H2oN2 941,12 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimethyl-7 -oxo-6-[ (2 -phenoxyacetyl)amino-], [2S(2a,5a,6f3))-, compd. with N,N'-bis(phenylmethyl)-1,2, ethanediamine (2:1 ). Acido (2S,5 R,6R)- 3, 3-dimetil-7 -oxo-6-(2 -fenoxiacetamida)4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico compuesto con N,N'-dibenciletilendiamina (2:1) [5928-84-7]. [63690-57 -3]. Tetrahidrato 101 3,21 » La Penicilina V Benzatínica tiene una potencia de no menos de 1 060 y no más de 1240 Unidades de Penicilina V por mg.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ER Penicilina V Potásica USP

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Penicilina V Benzatínica, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Penicilina V Benzatínica contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina V por ml. Contiene uno o más amortiguadores del pH, colorantes, dispersantes, saborizantes y conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables y almacenar en un refrigerador. Etiquetado--Los envases se pueden etiquetar en términos del peso de penicilina V que contienen, además de en términos de Unidades, o en lugar de éstas, considerando que 1600 Unidades de Penicilina V equivalen a 1 mg de penicilina V.

USP 35

Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina V Potásica USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ENVASADAS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en Preparación Estándar en Antibióticos-Valoración Yodométrica (425),

usando ER Penicilina V Potásica USP. Preparaciones de valoración-Diluir cuantitativamente con hidróxido de sodio 1 ,O N un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral, recién mezclado y sin burbujas de aire, para obtener una solución que contenga 2000 Unidades de Penicilina V por ml. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio y usar como Preparación de valoración para lnactivación y volumetría. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de Suspensión Oral con agua para obtener una suspensión que contenga 2000 Unidades de Penicilina V por ml. Pipetear 2 ml de esta suspensión y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml con tapón de vidrio y usar como Preparación de valoración para la Determinacion con blanco. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Antibióticos-Va/oración Yodométrica (425), excepto que se debe omitir en la lnactivación y volumetría la adición de

2,0 ml de hidróxido de sodio 1,O N. Calcular la cantidad, en Unidades de Penicilina V, en cada ml de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (T 1 2D)F(B- /)

en donde Tes la cantidad declarada de Unidades de Penicilina V por ml en la Suspensión Oral, y O es la concentración, en Unidades de Penicilina V por ml, en la Preparación de valoración para /nactivación y volumetría basada en el volumen de Suspensión Oral tomado y el grado de dilución.

1 Penicilina

4761

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a la prueba a la llama para Potasio (191 ).

Rotación específica (781 S): entre +220° y +235°. Solución de prueba: 1 O mg por ml en agua exenta de dióxido de carbono.

Cristalinidad (695):

cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 7,5 en una solución que contenga 30 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 1,5% de su peso.

Ácido fenoxiacéticoOi/uyente, Fase móvil, Solución estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Ácido fenoxiacético en Penicifina V. Solución de prueba-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de Penicilina V Potásica en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximada-

mente 20,0 mg por ml. [NOTA-Usar esta solucion el mismo día de su preparación.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba de Ácido fenoxiacético en Penicilina V. Calcular el porcentaje de ácido fenoxiacético en la porción de Penicilina V Potásica tomada, por la fórmula: 5C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ácido fenoxiacético en la Solución estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido fenoxiacético obtenidos a partir de la Solucion de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra mas de 0,5%. Límite de p-hidroxipenlcilina V-Utilizando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se ir:d_i~a en la Valoraci?!l, calcula~ ~~-porcentaje de p-hidroxipeniCI~Ina V en la pore~on de PeniCilina V Potasica tomada, por la formula: 1 OOrp 1 ru

Penicilina V Potásica DCI:

Fenoximetilpenicilina Potásica

en donde rp es la respuesta del pico de p-hidroxipenicilina V, y ru es la suma de las respuestas de los picos de p-hidroxipenicilina V y penicilina V: no se encuentra más de 5,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penici/ma V. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente

C,6H11KN20sS 388,48 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimeth_xl-7 -oxo-[ 6-(phenoxyacetyl)amino ]-, monopotassium salt, [2S-(2a,5a,6/))]-. (2 S, 5 R,6R)- 3, 3-Di metil-7 -oxo-6-(2 -fenoxiacetam ido )-4-tia1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato monopotásico [1 32-98-9].

La Penicilina V Potásica tiene una potencia de no menos de 1380 y no más de 161 O Unidades de Penicilina V por mg.

125 mg de Penicilina V Potásica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento_ de la Valoración en Penicilina V. Calcular la cantidad, en Unidades USP de Penicilina V, en cada mg de Penicilina V Potásica tomado, por la fórmula: 50(CP 1 Wu)(ru

1 rs)

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe usar sólo para la fabricación de medicamentos no parenterales. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina V Potásica USP

en donde Wu es el peso, en mg, de Penicilina V Potásica tomado para preparar la Preparación de valoración, y los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Penicilina V Potásica para Solución Oral » La Penicilina V Potásica para Solución Oral es una mezcla seca de Penicilina V Potásica con o

4762 Penicilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

sin uno o más amortiguadores de! pH, coloran-

tes, saborizantes, conservantes y agentes de suspensión adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 135,0 por ciento del nú____ .....

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Penicilina V reconstituidas según se indica. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado- Los envases se pueden etiquetar en términos del peso de penicilina V que contienen, además de en términos de Unidades, o en lugar de éstas, considerando que 1600 Unidades de Penicilina V equivalen a 1 mg de penicilina V. Estándares de referencia USP (11 )ER Penicilina V Potásica USP Identificación-El tiempo de retención del pico de la penicilina V en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SÓLIDOS ENVASADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Penicilina V. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Penicilina V Potásica para Solución Oral medido con exactitud, reconstituido según se indica en el etiquetado, que equivalga aproximadamente a 400 000 Unidades USP de Penicilina V, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y emplear el filtrado como la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilina V. Calcular el número

de Unidades USP de Penicilina V en cada mL de la Penicilina V Potásica para Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: 1 OO(CP 1 V)(ru 1 rs)

Está.nda;·es de ;de;end~ USP (11 )ER Penicilina V Potásica USP Identificación-El tiempo de retención del pico de la penicilina V en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación ~-L.f'- -'-··· t:JlUI IUU//

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Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de Unidades de Penicilina V mediante un análisis espectrofotométrico validado adecuado de una porción filtrada de la solución en análisis, diluida apropiadamente si fuera necesario con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar de ER Penicilina V Potásica en el mismo medio con una concentración conocida de Unidades de Penicilina V. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina V se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Penicilina V. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 400 000 Unidades USP de Penicilina V, diluir a volumen con Fase móvil y agitar durante aproximadamente 5 minutos. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y emplear el filtrado como la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Penicilina V. Calcular la cantidad

de Unidades USP de Penicilina V en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOCP(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en el citado Procedimiento.

en donde V es el volumen, en mL, de Penicilina V Potásica para Suspensión Oral reconstituida tomada y los otros términos son los definidos en el citado Procedimiento.

lsetionato de Pentamidina Penicilina V Potásica, Tabletas Las Tabletas de Penicilina V Potásica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de Unidades de Penicilina V. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas masticables indicando que deben masticarse antes de ser tragadas. Las Tabletas pueden etiquetarse en términos del peso de penicilina V que contienen, además de en términos de Unidades, o en lugar de éstas, considerando que 1600 Unidades de Penicilina V equivalen a 1 mg de penicilina V.

C19H24N402 · (C2H604S)2 592,70 Ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-, compd. with 4,4' -[1 ,5-pentanediylbis( oxy) ]bis [benzenecarboxi m ida m id e]; 4,4' -(Pentano-1 ,5-diilbis(oxi))dibenzimidamida bis(2-hidroxietanosulfonato) [140-64-7]. DEFINICIÓN El lsetionato de Pentamidina contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de c,9H24N402 · (C2H604S)2, calculado con respecto a la sustancia seca.

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓ~ EN EL INFRARROJO (19!K) • B. COMBUSTION EN MATRAZ CON OXIGENO (471) Solución de cloruro de bario: 60 mg/ml de cloruro de bario en agua Análisis: Quemar 150 mg, usando 1 O ml de peróxido de hidrógeno al 3% como líquido de absorcion. Al completar el proceso, acidificar con 1 ml de ácido clorhídrico diluido y agregar 1 ml de la Solución de cloruro de

bario. Criterios de aceptación: Se forma un precipitado blanco. • C. El tiempo de retención del pico de isetionato de pentamidina de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Impu-

rezas Orgánicas. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: 5 mg/ml en dimetilformamida. Agregar 0,25 ml de azul de timol SR. Análisis: Valorar bajo una corriente de nitrógeno con hidróxido de tetrabutilamonio O, 1 M SV, determinando el punto cuando el color se torne azul intenso. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de hidróxido de tetrabutilamonio 0,1 M equivale a 29,63 mg de C19H24N40z · (CzH604S)z. Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,5% con respecto a la sustancia seca

Monografías Oficiales

1 Pentazocina 4763

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,4% [NOTAExcluir cualquier pico con una respuesta de menos de 0,02%.] Impurezas totales: No más de 0,7%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): 4,5-6,5, en una solución acuosa exenta de dióxido de carbono que contenga 50 mg/ml de lsetionato de Pentamidina • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar a 105°: pierde no más de 4,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER lsetionato de Pentamidina USP C19H24N402 · (CzH604S)2

Pentazocina

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CH 3

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS, Método 1 (231): No más de 20 ppm • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281) Criterios de aceptación: No más de O, 1 o/o sobre una muestra de 1 g Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 30 mg/ml de acetato de amonio en agua, ajustado con trietilamina a un pH de 7,5 Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (65:35) Solución de aptitud del sistema: Preparar 40,0 ml de una solución de 2,5 mg/ml de ER lsetionato de Pentamidina USP en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 0,2 M a un pH de 1 0,5 y calentar a ebullición bajo reflujo durante 20 minutos. Enfriar y diluir con agua hasta 50,0 ml. Transferir cuantitativamente 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Solución estándar: 2 ¡..tg/ml de ER lsetionato de Pentamidina USP en Fase móvil Solución muestra: 1,0 mg/ml de lsetionato de Pentamidina en Fase móvil. [NOTA-Se debe demostrar que el producto final no contiene una cantidad detectable de alquil 2-hidroxietanosulfonatos, una potencial impureza del proceso.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡ll Tiempo de corrida: 3,5 veces el tiempo de retención de pentamidina Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2 entre los dos picos principales. [NOTA-El cromatograma presenta dos picos principales.]

H, HO

C19H21NO 285,43 2,6-Methano-3-benzazocin-8-ol, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-, (2cx,6cx, 11 R*)-. (2R*,6R*,11 R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-6,11-dimetil-3(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol [359-83-1 ]. » La Pentazocina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C19H27NO, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Pentazocina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 80 119 por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,01 N. Las absortividades a 278 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741 ): entre 14JC y 158°, con ligero oscurecimiento. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda 5 mm de mercurio a 60° hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e isopropilamina (94:3:3). Visualización--Calentar la placa en una estufa a 1 oso durante 15 minutos, enfriar, continuar con la técnica de visua-

4764 Pentazocina

1 Monografías Oficiales

USP 35

lización 1 7 y observar bajo luz UV de longitud de onda corta. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Pentazocina, pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético 9lacial, agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con --=-1-

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zar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 28,54 mg de C,9H21NO.

Pentazocina, Inyección C,9H21NO · CJH60l 375,50 2,6-Methano-3-benzazocin-8-ol, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6, 11dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-, (2a,6a, 11 R*)-, compd. with 2-hydroxypropanoic acid (1 :1 ). Lactato de (2R*,6R*, 11 R*)-1 ,2, 3,4,5,6-hexahidro-6, 11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol (sal) [17146-95-1]. » La Inyección de Pentazocina es una solución estéril de Pentazocina en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Acido Láctico. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de pentazocina (C,9H21NO).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

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Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP ER Pentazocina USP IdentificaciónA: Transferir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 15 mg de ácido láctico, a un matraz Erlenmeyer de 50 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 2 N y mezclar. Agregar, gota a gota, solución de permanganato de potasio (3,2 en 1 00), hasta que se haya agregado un pequeño exceso, según se manifiesta por un color violeta. lNOTA-EI agregado de un gran exceso de permanganato de potasio puede producir una prueba con resultado falso negativo para el lactato.] Humedecer una pieza de papel de filtro con una solución indicadora de color (preparada previamente mediante la disolución de 250 mg de nitroferricianuro de sodio en agua para obtener 9 mL de solución, agregar 1 mL de morfofina y mezclar). Colocar el papel de filtro húmedo sobre la boca del matraz Erlenmeyer y calentar moderadamente la solución: con los vapores de acetaldehído producidos, el papel de filtro humedecido se torna azul. B: Disolver 50 mg de ER Pentazocina USP en 25 mL de ácido clorhídrico 0,01 N en un separador y utilizar en lugar de la Solución estándar especificada en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ): un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de pentazocina, cumple con los requisitos de la prueba. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,8 Unidades USP de Endotoxinas por mg de pentazocina. pH (791 ): entre 4,0 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónColumna de intercambio iónico-Colocar un trozo de lana de vidrio en la base de un tubo de 6 mm (DI) equipado con una llave de paso y llenar el tubo hasta una altura de 25 mm aproximadamente con una resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno previamente empapada en ácido clorhídrico 3 N durante no menos de 2 horas. Pasar 1 O mL de m etanol a través de la columna seguido de 50 mL de ácido clorhídrico 3 N, luego lavar la columna con agua

hasta que el eluato sea neutro. [Precaución-No permitir que

ia coiumna se seque en ningún momento.] Preparación estándar-Transferir aproximadamente 60 mg de ER Pentazocina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con una mezcla de \IAI(,rnonoc

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~e~~~a-r. Tra~~f~r-ir 1 ó,o mi_ de ésta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con la mezcla de metanol y ácido clorhídrico 6 N y mezclar. La concentración de ER Pentazocina USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 120 11g por mL. Preparación de va/oración-Diluir con agua hasta 10,0 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de pentazocina, y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a la columna, luego pasar 100 mL de agua a través de la columna a una velocidad de aproximadamente 2 mL por minuto y desechar el eluato. Colocar un matraz volumétrico de 1 00 mL debajo de la columna y pasar a través de la columna una mezcla de volúmenes iguales de metanol y ácido clorhídrico 6 N hasta que se hayan recogido aproximadamente 95 mL de eluato. Retirar el matraz, diluir a volumen con la mezcla de metanol y ácido clorhídrico 6 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 278 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando una mezcla de volúmenes iguales de metanol y ácido clorhídrico 6 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de pentazocina (C,9H21NO) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (0,5C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Pentazocina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Pentazocina y Acetaminofeno, Tabletas » Las Tabletas de Pentazocina y Acetaminofeno contienen una cantidad de Clorhidrato de Pentazocina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de pentazocina (C,9H27NO), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de acetaminofeno (C9HsN02).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

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Estándares de referencia USP (11 ER Acetaminofeno USP ER Pentazocina USP Prueba de Identificación por cromatografía en capa delgada (201 Solución de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 5 mg de pentazocina y 130 mg de acetaminofeno a un matraz adecuado, y agregar 5 mL de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ), agitar y dejar que sedimenten los sólidos. Usar el sobrenadante. Soluciones estándar-Preparar una solución de ER Pentazocina USP en una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) que contenga 1 mg por mL (Solución estandar A). Em-

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USP 35

pleando el mismo disolvente, preparar una solución de ER Acetaminofeno USP que contenga 26 mg por mL (Solución estándar 8). Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo, metano! y

ácido fórmico (90:5:5). Procedimiento-Evaporar los disolventes en aire frío circu-

lante. Después de desarrollar y examinar las manchas, rociar la placa con un reactivo de yodoplatinato preparado disolviendo 300 mg de cloruro platínico en 100 mL de agua y agregando 100 mL de una solución de yoduro de potasio (6 en 100): el cromatograma obtenido con la Solución de prueba muestra dos manchas principales que se corresponden con los valores RF, tamaño e intensidad del color con las manchas obtenidas a partir de las Soluciones estándar A y B. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO DE PENTAZOCINA Y ACETAMINOFENODisolvente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y ácido sulfúrico 0,035 N (6:4). Fase móvil-Preparar una mezcla de fosfato monobásico de sodio 0,005 M, tetrahidrofurano y ácido fosfórico (950:50:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar de pentazocina--Disolver en Disolvente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pentazocina USP y diluir cuantitativamente con Disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Solución estándar-Transferir una cantidad de ER Acetaminofeno USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado, agregar un volumen suficiente de Solución madre del estándar de pentazocina y mezclar para disolver el acetaminofeno. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener concentraciones conocidas de aproximadamente 0,0125 mg y 0,325 mg de pentazocina y acetaminofeno por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50 mL de Disolvente, y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con Disolvente y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un papel de filtro, cubriendo el embudo con un vidrio de reloj y desechando los primeros mL del filtrado. Diluir 5,0 mL del filtrado con Fase móvil hasta 100 mL y pasar esta solución a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 ¡..tm o menor. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 32,5 mg de ER Acetaminofeno USP a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Disolvente, y mezclar. Transferir 1,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 5,0 mL de Solución madre del estándar de pentazocina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 9A mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para acetaminofeno y 1,0 para pentazocina; la resolución, R, entre pentazocina y acetaminofeno no es menor de 7; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para los picos de pentazocina y acetaminofeno. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo de líquidos volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡..tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y medir las respuestas de los picos de pentazocina y acetaminofeno. Calcular la cantidad, en mg, de pentazocina (C19H21NO) y

Monografías Oficiales 1 Pentazocina 4765

de acetaminofeno (CsH9N02) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP adecuado en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Valoración de pentazocinaFase móvil-Preparar una mezcla de cloroformo, metano! e isopropilamina (96:4:0,2). Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y ácido sulfúrico 0,035 N (1: 1). Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pentazocina USP y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por m L. Transferir 1 0,0 mL de esta solución madre a un separador de 125 ml. Agregar 30 mL de agua y 5 mL de solución de carbonato de sodio (1 :1 O), y mezclar. Extraer con 60 mL de cloroformo, pasar la capa clorofórmica a través de un papel de filtro, recolectando el filtrado en un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de pentazocina a una probeta de 50 mL con tapón de vidrio, agregar 50,0 mL de Diluyente y agitar de manera intermitente durante aproximadamente 15 minutos. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos, dejar que los sólidos sedimenten y transferir 1 0,0 mL del sobrenadante a un separador de 125 ml. [NOTA-Reservar el remanente de sobrenadante para utilizarlo en la Valoración de acetaminofeno. Minimizar el período de espera antes de realizar esta prueba para evitar la hidrólisis significativa de acetaminofeno a p-aminofenol.] Agregar 30 mL de agua y 5 mL de solución de carbonato de sodio (1 :1 O) al separador y mezclar. Extraer con 60 mL de cloroformo, pasar la capa clorofórmica a través de un papel de filtro, recolectando el filtrado en un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 1 O ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo de líquidos volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de pentazocina. Calcular la cantidad, en mg, de pentazocina (C19H21NO) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pentazocina USP en la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de acetaminofenoFase móvil y Diluyente--Proceder según se indica en la Valoración de pentazocina.

4766 Pentazocina

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USP 35

Preoaración estándar-[t~OTA-Minimizar el tiempo entre la adiéión del Diluyente y la inyección de la Preparación de valoración para evitar la hidrólisis significativa de acetaminofeno a p-aminofenol.] Transferir aproximadamente 130 mg de ER Acetaminofeno USP, pesados con exactitud, a un ma.._ ............. , ,,...1, ,_...,(.t- ... ;,....,.., ,...J,... 1 {)

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Preparación de valoración-Transferir 2,0 ml del sobrenadante reservado de la Valoración de pentazocina a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir de inmediato (para minimizar la hidrólisis de acetaminofeno a p-aminofenol) a volumen con acetato de etilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 1 O ~m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,4 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de acetaminofeno. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (C 8 H9N02) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acetaminofeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pentazocina y Aspirina, Tabletas Las Tabletas de Pentazocina y Aspirina contienen una cantidad de Clorhidrato de Pentazocina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de pentazocina (C,9H27NO) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de aspirina (C9Hs04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Aspirina USP ER Pentazocina USP ER Ácido Salicílico USP Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 )Solución de prueba-Agitar una cantidad de tabletas finamente pulverizada, equivalentes aproximadamente a 25 mg de pentazocina y 650 mg de aspirina, con una mezcla de 1 O ml de cloroformo y metano! (1 :1) en baño ultrasónico durante 2 minutos. Dejar que los sólidos sedimenten. Soluciones estándar-Preparar una solución de ER Pentazocina USP en una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1) que contenga 2,5 mg por ml. Empleando el mismo disolvente, preparar una solución de ER Aspirina USP que contenga 65 mg por ml.

Fase móvil: acetato de etilo, metano! y ácido fórmico (90:5:5). Procedimiento-Evaporar los disolventes de las manchas mediante una corriente de aire tibio. Colocar la placa en la cámara de desarrollo y, después de desarrollar la placa, reti............... ,_...., .................. 1 .f .. ,... ....... ,.,.

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disolventes mediante una corriente en aire tibio y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Exponer la placa al vapor de yodo durante aproximadamente 5 minutos y observar. Luego rociar la placa con un reactivo de rociado de yodoplatinato preparado disolviendo 300 mg de cloruro platínico en 1 00 ml de agua y agregando 100 mL de una solución de yoduro de potasio (6 en 1 00): el cromatograma obtenido con la SoluCIÓn de prueba muestra dos manchas principales 9ue se corresponden con los valores. Rr, el tamaño y la 1ntens1dad del color de las manchas obtemdas con las Soluciones estándar. Salicilatos diferentes a la aspirinaReactivo de cloruro férrico-urea-Agregar 60 g de urea a una mezcla de 8 mL de una solución de cloruro férrico (6 en 1 O) y 42 ml de ácido clorhídrico 0,05 N. Disolver la urea agitando por rotación moderada y sin la ayuda de calor y ajustar la solución resultante, si es necesario, con ácido clorhídrico 6 N a un pH de 3,2. Preparar el día de uso. Procedimiento-Introducir un trozo pequeño de lana de vidrio encima del estrechamiento del vástago de un tubo cromatográfico de 20 cm x 2,5 cm y rellenar uniformemente con una mezcla de aproximadamente 1 g de tierra silícea para cromatografía y 0,5 mL de ácido fosfórico 5 M. Directamente por encima de esta capa, compactar una mezcla similar de aproximadamente 3 g tierra sil1cea para cromatografía y 2 mL de Reactivo de cloruro férrico-urea. A una cantidad pesada con exactitud de Tabletas finamente pulverizadas, equivalente a 50 mg de aspirina, agregar 1 O mL de cloroformo, revolver durante 3 minutos y transferir a la columna de adsorción cromatográfica con la ayuda de 5 mL de cloroformo. Pasar 50 mL de cloroformo en varias porciones, a través de la columna, enjuagar la punta del tubo cromatográfico con cloroformo y desechar el eluato. Si la zona púrpura alcanza el extremo inferior del tubo, desechar la columna y repetir la prueba con una cantidad más pequeña de Tabletas pulverizadas. Eluir el ácido salicílico adsorbido en un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 20 mL de metano! y 4 gotas de ácido clorhídrico, pasando dos porciones de 1 O ml de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter saturado en agua y luego 30 ml de cloroformo a través de la columna y diluir a volumen el eluato con cloroformo. Disolver en cloroformo una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ácido salicílico para obtener una Solución estándar que contenga 150 ~g de ácido salicílico por ml. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 1 O mL de metano!, 2 gotas de ácido clorhídrico y 1 O ml de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Determinar concom1tantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 306 nm, utilizando como el blanco una mezcla de disolventes con la misma composición que la de la Solución estándar: la absorbancia de la solución de las Tabletas no excede la de la Solución estándar, hacer los ajustes necesarios si se empleó una muestra más pequeña (3,0%). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 80 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Resina de intercambio aniónico fuertemente básica-Mezclar una cantidad apropiada de resina de intercambio aniónico con 1 O volúmenes de ácido acético glacial diluido (1 en 50) y agitar durante 20 minutos. Dejar que sedimente la resina y decantar el sobrenadante. Repetir el lavado con ácido acético cuatro veces más. Lavar con agua hasta que

USP 35

5,0 mL del agua de lavado dé una respuesta inapreciable cuando se sustituye por 5,0 mL de la Solución de prueba y se efectúa la Determinación de pentazocina disuelta que se indica a continuación. Solución de prueba-A un matraz apropiado de 50 mL, agregar 0,4 g de Resina de intercambio aniónico fuertemente básica y 25 mL de la solución en análisis. Agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar sedimentar y utilizar el sobrenadante transparente en las siguientes determinaciones. Determinación de pentazocina disueltaSOLUCIÓN ESTANDAR-Preparar una solución en ácido acético glacial diluido (1 en 50) que contenga 1 3 ¡..¡g de ER Pentazocina USP por ml. PROCEDIMIENTO-Transferir porciones de 5,0 mL de la Solución de prueba, la Solución estándar y agua para usar como blanco de reactivo, en tres separadores distintos de 125 ml. Agregar a cada separador 1 O mL de una solución filtrada 1 en 4000 de púrpura de bromocresol en ácido acético glacial diluido (1 en 50) y 20,0 mL de cloroformo. Tapar y ag1tar suavemente durante 1 minuto, medido con exactitud. Dejar que las capas se separen y determinar las absorbancias de las capas clorofórmicas transparentes de la Solución estándar y la Solución de prueba en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 408 nm, con un espectrómetro apropiado comparándola contra la capa clorofórmica _del blanco de reactivo. De_t~rminar la cantidad de pentazoona (C,9H21NO) en la Soluoon de prueba por comparación con la Solución estándar. Determinación de aspirina disueltaSOLUCIÓN E~TÁNDAR-Preparar una solución que contenga 15 11g de ER Acido Salicílico USP por mL de hidróxido de sodio 0,1 N. · PROCEDIMIENTO-Transferir 1,O mL de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 25 mL que contenga 1,O mL de una s~lución de hi9róxido de sodio (1 en 1 O) y agitar f:>O~ rotacion suave. DeJar en reposo durante 1 O mmutos. DilUir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de absorbancia máxima aproximadamente a 296 nm con un espectrofotómetro apropiado, usando hidróxido de sodio O 1 N como el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de aspir¡'na (C 9Hs04) en la Solución de prueba por comparación con la Solución estándar, utilizando la cantidad (180, 16/138, 12), que es la relación entre el peso molecular de aspirina y el del ácido salicílico, para convertir la cantidad de ácido salicílico medido en la cantidad de aspirina en la Solución de prueba. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 19 H27 NO y no menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C9Hs04 se disuelven en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónColumna cromatográfica-Utilizar un tubo de 200 mm que consiste en un tubo de una longitud de aproximadamente 90 mm y 22 mm de diámetro unido por fusión a un tubo de 1 00 mm de longitud y 5 mm de diametro equipado con una llave de paso en la parte inferior de esta sección. Colocar un trozo de lana de vidrio en el extremo de la porción de 5 mm justo por encima de la llave de paso. Transferir una cantidad apropiada de resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico a un vaso de precipitados y lavar tres veces con agua, desechando el agua de lavado por decantación cada vez. Cubrir la resina con una mezcla de m etanol y ácido clorhídrico 6 N (1 :1) y dejar en reposo durante 1 hora. Decantar el lavado ácido; si tiene color amarillo o anaranjado, repetir este paso hasta que el lavado

Monografías Oficiales 1 Pentazocina 4767 sea prácticamente incoloro. Luego lavar la resina varias veces durante 15 minutos con una mezcla de metanol y agua (1 :1) seguido por decantación hasta que el lavado sea neutro frente a un papel indicador de pH de intervalo amplio. Llenar el tubo a una altura de 100 mm con una suspensión espesa de la resina lavada en una mezcla de metanol y agua (1: 1 ). Lavar la columna con 25 mL de metanol y agua (1 :1 ). Soluciones de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz apropiado de 250 mL una porción pesada con exactitud de las Tabletas recién pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 25 mg de pentazocina y 650 mg de aspirina. Agregar 100,0 mL de una mezcla de metanol y agua (1 :1) y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Centrifugar una cantidad apropiada durante 5 minutos. Transferir 25,0 mL del sobrenadante transparente a la Columna cromatográfica preparada, seguido de cinco porciones de 1 O mL de la mezcla de metano! y agua (1 :1 ), recogiendo el eluato en un matraz volumétrico de 250 mL que contenga 10,0 mL de hidróxido de sodio 2,5 N. Diluir a volumen con agua y mezclar. Reservar esto como Solución de prueba 7 para la Determinación de aspirina. A continuación, pasar a través de la columna cinco porciones de 5 mL de una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 6 N (1: 1) seguido por 1 O mL de agua. Recoger el eluato en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir con agua a volumen y utilizar esto como la Solución de prueba 2 para la Determinación de pentazocina.

Determinación de aspirinaSOLUCIÓN ESTÁNDAR-Preparar una solución de ER Ácido Salicílico USP en hidróxido de sodio O, 1 N con una concentración conocida de aproximadamente 18 11g por ml. PROCEDIMIENTO-Pipetear 4 mL de la Solución estándar 7 y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar hidróxido de sodio O, 1 N a volumen y mezclar (So7uoón de prueba diluida). Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba diluida y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 296 nm con un espectrofotómetro apropiado y usando hidróxido de sodio O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de aspirina (C9H 8 0 4 ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

25((180, 16 / 138, 12)(Au /As) en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por mL, de ER Ácido Salicílico USP en la Solución estándar; (180, 16/138, 12) es la relación entre el peso molecular de la aspirina y el del ácido salicílico; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba diluida y la Solución estándar, respectivamente.

Determinación de la pentazocinaSOLUCIÓN ESTÁNDAR-Preparar una solución de ER Pentazocina USP en una mezcla de agua, metanol y ácido clorhídrico 6 N (6:1 :1) con una concentración conocida de aproximadamente 62,5 ¡..¡g por mL. PROCEDIMIENTO-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba 2 y de la Solución estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 278 nm, con un espectrofotómetro apropiado y usando el disolvente de la Solución estándar como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de pentazocina (C,9H21NO) en la porción de Tabletas tomada por la fórmula:

0,4C(Au /As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Pentazocina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba 2 y la Solución estándar, respectivamente.

4768 Pentazocina 1 Monografías Oficiales

Pentazocina y Naloxona, Tabletas Las Tabletas de Pentazocina y Naloxona contienen cantidades de Clorhidrato de Pentazocina y de Clorhidrato de Naloxona equivalentes a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de pentazocina (C,9H27NO) y de naloxona (C,gHz,N04)»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Naloxona USP ER Pentazocina USP Identificación-Triturar 1 Tableta en 1 O mL de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ), y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos y filtrar (Solución A). Evaporar 5 mL de la Solución A hasta sequedad en un baño de vapor bajo una corriente de nitrógeno. Disolver el residuo en 0,2 mL de la mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) (Solución 8). Aplicar 1 O ¡1L de Solución A, 5 ¡1L de Solución 8, 1 O ¡1L de una Solución estándar de ER Pentazocina USP en la mezcla de cloroformo y metano! 1 :1 que contenga 5,0 mg por mL, y 5 ¡1L de una Solución estándar de ER Naloxona USP en la mezcla de cloroformo y metano! 1 :1 que contenga 1,3 mg por mL a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de 1-butanol, agua y ácido acético glac1al (70:20:1 O) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar con una corriente de aire tibio. Rociar la placa con Folin-Ciocalteu para Fenoles SR y luego con una solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0). La Solución A y la Solución 8 presentan manchas con los mismos valores Rr y aproximadamente el mismo tamaño y forma que sus respectivas Soluciones estándar. Disolución (711 )-Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (¡ 9H27 NO a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 279 nm (corregida por la absorbancia a 305 nm), en porciones filtradas de la solución en análisis, diluida adecuadamente, si fuera necesario, con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Pentazocina USP que se prepara disolviendo el estándar en un volumen mínimo de ácido clorhídrico O, 1 N (aproximadamente 4 mL por 1 00 mg) y diluyendo cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua. Tolerancias--No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de pentazocina (C,9HnNO) se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO DE PENTAZOCINA Y NALOXONA-

Mezcla de disolventes--Utilizar una mezcla que contenga metanol, agua y ácido fosfórico (500:500:1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada mediante la disolución y mezcla de 675 mg de 1-octanosulfonato de sodio y 426 mg de fosfato dibás1co de sodio anhidro en 625 mL de agua. Agregar 475 mL de metanol y 1 O mL de ácido fosfórico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

USP 35 Resina de intercambio aniónico fuerte-Transferir aproximadamente 30 g de resina de intercambio c111ióniw fuerte a un vaso de precipitados de 250 mL. Lavar la resina con dos porciones de 200 mL de agua, decantando el agua después de cada lavado. Lavar con dos porciones de 200 mL de ácido acético alacial diluido (1 en 20), decantando el primer lavado, y filtrar con ayuda de succión. Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Naloxona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver y diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Solución estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Pentazocina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver en aproximadamente 30 mL de Mezcla de disolventes. Agregar 5,0 mL de Solución madre del estándar, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a una probeta de 25 mL con tapón de vidrio. Agregar 25,0 mL de Mezcla de disolventes. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y agitar intermitentemente durante 15 minutos. Filtrar recogiendo el filtrado en un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 125 mg de Resina de intercambio aniónico fuerte y agitar durante 30 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromató5Jrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: ros tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,3 para la naloxona y 1,0 para la pentazocina; la resolución, R, entre la pentazocma y la naloxona no es menor de 6 y la desviacion estándar relativa para las inyecciones repet1das no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de Solucion estándar y de Solución de prueba, ajustando los parámetros de funcionamiento para obtener una cromatografía y respuestas de picos satisfactorias con la Solución Estándar. Registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de pentazocina (C, 9HnNO) y naloxona (C,9H2,N04) en la Tableta tomada, por la misma fórmula: 25C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Solución estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Valoración de pentazocina y naloxona-Proceder según se indica en el Procedimiento para uniformidad de contenido de pentazocina y naloxona, excepto que se debe usar la siguiente Preparación de valoración en lugar de la Solución de prueba, y que se debe obtener la Preparación estándar según se indica para la Solución estándar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de pentazocina, y agregar 50,0 mL de Mezcla de disolventes. Someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar intermitentemente durante 15 minutos. Filtrar y recoger el filtrado en un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio. Agregar aproximadamente 250 mg de Resina de intercambio aniónico fuerte y agitar durante 30 minutos. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Uniformidad de unicfades de dosificación. Calcular las cantidades, en mg, de pentazocina (C,9HnNO) y nalo-

Monografías Oficiales 1 Pentético 4769

USP 35

xona (C, 9 H21NO.) en la porción de Tabletas finamente pulverizadas tomada, por la misma fórmula:

Acido Pentético

50C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. C ,.HnN3010 393,35 y lycine, N, N-bis[ 2 -[bis( carboxymethyl)am ino ]ethyl]. Acido dietilenetriaminopentaacético [67-43-6].

Clorhidrato de Pentazocina c,9H21NO · HCI 321,88 2 6-Methano-3-benzazocin-8-ol, 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6, 11, dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-, hydrochloride, (2cx,6cx, 11 R*)-. Clorhidrato de (2R*,6R*, 11 R*)-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-6, 11di metil- 3-(3-metil-2 -butenil)-2,6-meta no-3-benzazocin-8-ol [64024-15-3].

El Clorhidrato de Pentazocina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,9H 27 NO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

El Ácido Pentético contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C,4HnN3010. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Est~ndares

de referencia USP (11 )-

ER Acido Pentético USP

»

Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%. Límite de ácido nitrilotriacétlco-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Solución de acetato cúprico-Disolver 20 g de acetato cúprico en una mezcla de 800 mL de agua y 1 O mL de ácido acético glacial. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 4,2, diluir con agua para obtener 1 000 mL de solucion y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla de 1600 mL de agua, 40 mL de ácido acético glacial, 30,4 mL de fosfato de dodeciltrietilamonio 0,5 M y 20 mL de Solución de acetato cúprico. Ajustar con hidróxido sódico 1 N a un pH de 4,0; diluir con agua para obtener 2000 mL de solución, pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor y des$lasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Ststema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ácido nitrilotriacético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Solución de acetato cúprico y mezclar. Solución estándar-Transferir 1,O mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución de acetato cúprico y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,02 mg de ácido nitrilotriacético por ml. , Solución de prueba-Transferir aproximadamente 2 g de Acido Pentético, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 70 mL de Solución de acetato cúprico y agitar por rotación moderada hasta su disolución. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta disolver. Diluir a volumen con Solución de acetato cúprico y mezclar. Solución de resolución-Transferir 1 ,O mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución de prueba y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.rm que haya sido altamente desactivada (carga de carbono de aproximadamente 30%). La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Equilibrar la columna pasando, en secuencia, agua, metanol y agua durante aproximadamente 15 minutos cada uno y luego Fase móvil durante aproximadamente 45 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el ácido pentético y el ácido nitrilotriacético no es menor de 2,0 y los tiempos de retención relativos son aproxi-

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pentazocina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 80 ¡.tg por mL de pentazocina. Medio: ácido clorhídrico 0,01 N. Las absortividades a 278 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. [NOTA-El peso molecular de la pentazocina (C,9H21NO) es 285,43.] B: Disolver 50 mg de ER Pentazocina USP en 25 mL de ácido clorhídrico 0,01 N en un separador y utilizar en lugar de la Solución estándar especificada en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ): El Clorhidrato de Pentazocina cumple con los requisitos de la prueba. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 100° hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de 0,2%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol, usando ER Pentazocina USP. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e isopropilamina (94:3:3). Visualización-Calentar la placa en un horno a 1 oso durante 15 minutos, enfriar, continuar con la_ técnica de visualización 1 7 y observar bajo luz UV de long1tud de onda corta. Límites-El total de impurezas comunes observadas no excede de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 650 mg de Clorhidrato de Pentazocina, pesados con exactitud, en 50 m~ _de ácido acético glacial y agregar 1 O mL de acetato mercu_nco SR. A~regar 1 gota de cristal violeta ?R valorar CO'"! áCidO perclorico O, 1 N SV hasta un punto fma verde. ~ealizar una determinación con l!n. blanco y_ ~acer las corr~cc1ones necesarias. Cada mL de aCido perclónco O, 1 N eqUivale a 32,19 mg de C,9H21NO · HCI.

r

4 770 Pentético

1 Monografías

madamente 0,6 para el ácido pentético y 1,O para el ácido nitrilotriacético. Inyectar en el cromatógrafo ia Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. ,n,-c,::c!!::--:/c.r:t:;

USP 35

Oficiales

!~~·~':~?.~ ~'='~ ~~r-'?~?.rl0 '?'n P.l rrnm.::ltñ~rr:1fn

volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcul¡;¡r el porcentaje de ácido nitrilotriacético en la porción de Acido Pentético tomada, por la fórmula: 1O OOO(C / W)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ácido nitriJotriacético en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de Acido Pentético tomado para preparar la Solución de prueba y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de ácido nitrilotriacético obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. El límite es O, 1%. Hierro-Utilizando 1,5 g de la mu~stra, proceder según se indica en la prueba para Hierro en Acido Edético. El color de la solución de prueba no es más intenso que el de la solución que contiene la solución de hierro estándar (0,01 %). Valoración-Transferir aproximadamente 200 mg de Ácido Pentético, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml, agregar 50 ml de agua y 1,5 ml de hidróxido de sodio 1 N y agitar por rotacion moderada para disolver la muestra. Agregar 1 O ml de tiocianato de amonio O, 1 N y mezclar. Agregar aproximadamente 40 ml de metiletilcetona, mezclar y permitir que se separen las capas. Valorar con sulfato férrico amónico 0,05 N SV, agitando continuamente. A medida que se realiza la volumetría, la fase acuosa pasa de incolora a amarilla y la fase orgánica permanece mcolora. Cuando se aproxime el punto final, detener la volumetría, mezclar y dejar que se separen las capas. Agregar sulfato férrico amonico 0,05 N SV en incrementos de O, 1 ml, mezclando y permitiendo que se separen las capas después de cada adicrón, hasta que la capa orgánica pase de mcolora a rosada. Cada ml de sulfato férrico amónico 0,05 N consumido equivale a 19,668 mg de C14H23N3010.

Pentobarbital

VALORACIÓN • PROC~üiiviiEnTV

Fase móvil: Fosfato monobásico de potasio 0,01 M y acetonitrilo (65:35). Ajustar el pH a 3,5. Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Pentobarbital USP en Fase móvil Solución madre de la muestra: 1 rny/r1ri.. ue r:ellcvuarbital en Fase móvil (someter a ultrasonido hasta que se disuelva) Solución muestra: Transferir 1 0,0 ml de la Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 214 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 5 000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1 ,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para pentobarbital Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnH1sN203 en la porción de Pentobarbital tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs C5 Cu

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Pentobarbital USP en la Solución estándar (mg/ml) concentración de Pentobarbital en la Solución muestra (mg/ml)

=

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% de C1,H1sN 20 3 con respecto a la sustancia seca; y 97,0%-1 02,0% de CnH1sN203 con respecto a la sustancia seca, cuando se decla.ra que el material está destinado sólo para uso veten nano IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Cn H1sN203 226,27 2,4,6(1 H, 3H,SH)-Pyrimidinetrione, 5-ethyl-5-(1-methylbu, tyl)-, (±)-; Acido (±)-5-etil-5-(1-metilbutil)barbitúrico [76-74-4). DEFINICIÓN

El pentobarbital contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de CnH1sN203, calculado con respecto a la sustancia seca. Cuando se declara que el material está destinado sólo para uso veterinario, el Pentobarbital contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de CnH1sN203, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197$)

Solución muestra: 7 en 100 Medio: Cloroformo • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,001 mg/ml de ER Pentobarbital USP en Fase móvil Solución muestra: 1 mg/ml de Pentobarbital en Fase móvil

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 214 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11-m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.l-L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 15 000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 15,0% para pentobarbital

Monografías Oficiales 1 Pentobarbital 4771

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza en la porción de Pentobarbital tomada: Resultado ru rs Cs

= (ru/rs)

= concentración de ER Pentobarbital USP en la

Solución estándar (mg/ml) = concentración de Pentobarbital en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa de la impureza (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7.

Cu

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Ácido 6-imino-5etil-5-(1metilbutil) barbitúrico

0,39

1,5

0,2

Ácido 5-etil-5-(1etilpropil) barbitúrico•

0,93

1,0

0,1

-

-

o

Pentobarbital

1

Ácido 5-etil-5(1, 3-dimetilbutil) barbitúrico

1,5

0,9

0,3

Impurezas desconocidas

-

1,0

0,1

05 Total • Cuando se declara que el material está destinado exclusivamente para uso veterinario, el límite de ácido 5-etil-5-(1-etilpropil) barbitúrico es 3,0%.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra a 1 OSo durante 2 horas: pierde no más de 1,0% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im¡;>ermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Pentobarbital USP

Pentobarbital Sódico C, H11NzNa03 248,2S 2,4,6(1 H, 3H,SH)-Pyrimidinetrione, S-ethyi-S-(1-methylpropyl)-, monosodium salt. . S-etii-S-(1-metilbutil)barbiturato de sod1o [S7-33-0].

El Pentobarbital Sódico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C 11 H17 N2Na0 3, calculado con respecto a la sustancia seca. Cuando el material está etiquetado como de uso veterinario solamente, el Pentobarbital Sódico contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de H17 N2Na0 3, calculado con respecto a la sustancia seca. »

e,,

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Pentobarbital USP x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

= área del pico de cualquier impureza de la Solución muestra = área del pico de pentobarbital de la Solución estándar

Nombre

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Envasado

Totalidad de la disolución-Mezclar 1,O g con 1 O ml de

agua libre de dióxido de carbono: después de 1 minuto, la solución es transparente y no tiene sólidos sin disolver. IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: Hidróxido de amonio diluido (1 en 200).

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Incinerar aproximadamente 200 mg: el residuo es efervescente con ácidos y cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191 ). pH (791 ): entre 9,8 y 11 ,O en la solución preparada en la prueba de Totalidad de la disolución. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 6 horas: no pierde más de 3,S% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%. Compuestos relacionadosFose móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar--Disolver una cantidad de ER Pentobarbital USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera

necesario, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 11 O mg de Pentobarbital Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 80 ml de Fase móvil y someter a ultrasonido hasta su disolución. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 2S cm rellena con material L1 de S 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', , no es menor de 2,S; la eficiencia de la columna no es menos de 1S 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,S; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1S,O%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Pentobarbital Sódico tomada, por la fórmula: (248,2S/226,27)(1 O 000/ f)(C/W)(r; 1 rs) en donde 248,2S y 226,27 son los pesos moleculares de pentobarbital sódico y pentobarbital, respectivamente; e es la concentración, en mg por ml, de ER Pentobarbital USP en la Solución estándar; Fes el factor de respuesta relativa de la impureza según la tabla que aparece a continuación; W es el peso, en mg, de Pentobarbital Sódico, con respecto a la sustancia seca, utilizado para preparar la Solución de prueba; r; es el área correspondiente al pico de cualquier impureza en la Solución de prueba; y r5 es el área correspondiente al pico de Pentobarbital en la Solución estándar: las impurezas cumplen los requisitos que se indican en la tabla siguiente:

4772 Pentobarbital 1 Monografías Oficiales

Nombre del Com~uesto

Ácido 6-lmino-5-etil-5-(1-metil-butil) bar-

Tiempo de Retención Relativo aprox. 0,39

Factor de Respuesta Relativa 1,5

USP 35

Límite (%) 0,2

ldentifkadón-EI tiempo de retención del. pico_principal en el cromatograma de la PreparaCion de valoraCion se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 •VI,,..._......,. •-:..J ... .............. ...J ..... ,.. 1 IC'n ...J ..... _. ._,._., .._...._.

DI [U riCO

Ácido 5-etil-5-(1-etil-proaprox. O, 93 1,0 0,1 pil) barbitúrico* Pentobarbital 1,0 Ácido 5-Etil-5-(1, 3-dimeaprox. 1,5 0,9 0,3 tilbutil) barbitúrico Impurezas desconocidas 1,0 0,1 Total 05 *Cuando el material se etiqueta como indicado exclusivamente para uso veterinario, el límite de ácido 5-etil-5-(1-etilpropil) barbitúrico es 3,0%.

Valoraclón-[NOTA-Utilizar el valor de Pérdida por secado obtenido al mismo tiempo que la preparación de la Solución de prueba en la prueba de Compuestos relacionados y de la Preparación de valoración en la Valoración.] Fase móvil, Preparación estándar

y Sistema

cromatográ-

fico-Proceder según se describe en la Valoración en Pentobarbital. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

11 O mg de Pentobarbital Sódico pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar aproximadamente 80 mL de Fase móvil y someter a ultrasonido hasta disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al pico principal. Calcular la cantidad, en mg, de e,, H,7N 2Na0 3 en la porción de Pentobarbital Sódico tomada, por la fórmula: (248,25/226,27)1 OOOC(ru / rs) en donde 248,25 y 226,27 son los pesos moleculares de pentobarbital sódico y pentobarbital, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Pentobarbital USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Pentobarbital Sódico, Inyección » La Inyección de Pentobarbital Sódico es una solución estéril de Pentobarbital Sódico en un disolvente adecuado. El Pentobarbital Sódico se puede sustituir por una cantidad equivalente de Pentobarbital para propósitos de ajuste del pH. La Inyección contiene el equivalente a no menos de 92,0 por ciento y no más de 108,0 por ciento de la cantidad declarada de C, H17NzNa03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. La Inyección se puede envasar en envases de 50 mL. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Pentobarbital USP

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sódico. pH (791 ): entre 9,0 y 1 0,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,01 M y acetonitrilo (65:35) de pH 3,5. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pentobarbital USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de Inyección con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2,5; la eficiencia de la columna no es menos de 15 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C, 1 H17N2Na03 en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 00(248,25/226,27)(Cs / Cu)(ru / rs) en donde 248,25 y 226,27 son los pesos moleculares de pentobarbital sódico y pentobarbital, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Pentobarbital USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración final, en mg por mL, de la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivam~nte.

Pentoxifilina

C13H1sN403 278,31 1 H-Purine-2,6-dione, 3,7 -dihydro-3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-. 1-(5-0xohexil)teobromina [649 3-05-6]. » La Pentoxifilina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,3H,sN403.

Monografías Oficiales 1 Pentoxifilina 4773

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pentoxifilina USP

Totalidad de la disolución (641 )-La solución en agua sin dióxido de carbono (1 en 50) cumple con los requisitos.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 0,01 mg por mL. Medio: agua. Las absortividades a 274 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 104° y 107°. Acidez-Disolver aproximadamente 1 g en 50 mL de agua exenta de dióxido de carbono y agregar 1 gota de azul de bromotimol SR: no se requieren más de 0,2 mL de hidróxido de sodio 0,01 N para producir un cambio de color. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Cloruros (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,31 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,011 %). Sulfatos (221 )-Una porción de 1 ,O g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 mL de acido sulfúrico 0,020 N (0,02%). Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,001%.

Pureza cromatográficaSolución de ácido perclórico y Fase móvil-Preparar según

se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de cafeína y ER Pentoxifilina USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,0007 mg por mL y 0,35 mg por mL, respectivamente. Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Pentoxifilina USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0007 mg por ml. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Pentoxifilina en Fase móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,35 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre cafeína y pentoxifilina no es menor de 1 0,0. Cromatografiar la Solución estándar y registrar el cromatograma de pentoxifilina según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y permitir que el cromatograma se prolongue cinco veces mas que el tiempo de retención de la pentoxifilina. Medir las áreas de todos los picos en la Solución de prueba, excepto la de la pentoxifilina. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Pentoxifilina tomada, por la fórmula:

286C(r; 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pentoxifilina USP en la Solución estándar; r; es la respuesta de las áreas de los picos para cada impureza obtenida de la Solución de prueba y r5 es el área del pico de pentoxifilina obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2%

de cualquier impureza individual, ni más de 0,5% del total de las impurezas.

ValoraciónSolución de ácido perclórico-Disoiver 1 ,O g de ácido perclórico en 1 000 mL de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de ácido perclórico, acetonitrilo, tetrahidrofurano y metano! (80:15:2,5:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de cafeína y ER Pentoxifilina USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,024 mg por mL y 0,048 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pentoxifilina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Pentoxifilina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 5,0 mL de la solución así obtenida y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 273 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre cafeína y pentoxifilina no es menor de 1 0,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡1) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las resr.uestas correspondientes a los picos principales de pentox1filina. Calcular la cantidad, en mg, de C13H1sN403 en la porción de Pentoxifilina tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pentoxifilina USP en la Preparación estándar, y ru y r1 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Pentoxifilina, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Pentoxifilina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de pentoxifilina (C13H1sN403).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y conservar a una temperatura entre 15° y 30°. Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Pentoxifilina USP

4774 Pentoxifilina

1 Monografías Oficiales

!~~"'Hfi('ación-

>-

Medio. Tolerancias--Las cantidades disueltas de CnH1sN403 como

porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la Tabla de Aceptación 2.

B

12

(hor~s)

Tiempo

A: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Reducir a polvo fino no menos de 5 Tabletas. (Se puede usar un tamiz grueso para separar el polvo del recubrimiento de película de la tableta, si fuera necesario). lransterir una porCion del po1vo pesac.ia con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de pentoxifilina, a un tubo de centrífuga de 15 ml, agregar aproximadamente 1 O ml de metanol, tapar el tubo y agitar vigorosamente durante aproximadamente 5 minutos. Centrifugar durante aproximadamente 5 minutos para permitir que el material no disuelto sedimente. Decantar el sobrenadante en un vaso de precipitados adecuado y evaporar hasta sequedad la solución con la ayuda de una corriente de aire aproximadamente a 35°. Disolver el residuo en aproximadamente 15 ml de cloruro de metileno, transferir a un embudo de separación, agregar aproximadamente 1O ml de agua y agitar. Dejar que las capas se separen, transferir la capa de cloruro de metileno y filtrar por un embudo parcialmente lleno de sulfato de sodio anhidro; recolectar el filtrado en un vaso de precipitados pequeño. Evaporar hasta sequedad la solución con la ayuda de una corriente de aire aproximadamente a 35°. Disolver el residuo así obtenido en 8 a 1O ml de éter y luego enfriar en un baño de hielo, si fuera necesario, para inducir la cristalización. Recolectar los cristales en un papel de filtro, lavar con aproximadamente 2 ml de éter frío y dejar que se seque al aire. Preparar una mezcla de aproximadamente 1,5% (p/p) de los cristales en bromuro de potasio. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 1 de USP. Medio: agua; 900 ml o 1000 m l. Aparato 2: 100 rpm. Tiempos: 1, 4, 8 y 12 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnH1sN403 a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Pentoxifilina USP en el mismo

Tiempo (horas) 1 4

USP 35

Cantidad disuelta no más de 30% entre 30% y 55% no menos de 60% no menos de 80%

1 6

10 20

PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempos: 2; 8; 12 y 20 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias--Las cantidades disueltas de CnH1sN403 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) 2

8

12 20

quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos: 1; 6; 1 O y 20 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 1. Tolerancias-Las cantidades disueltas de CnH1sN40 3 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados cumplen con la siguiente tabla.

Cantidad disuelta entre 1 S% y 35% entre SS% y 75% entre 75% y 95% no menos de 85%

PRUEBA 4-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 8 y 24 horas. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 1. Tolerancias--Las cantidades disueltas de CuH1sN403 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) 1 8

24

Cantidad disuelta entre 0% y 20% entre 35% y 60% no menos de 80%

PRUEBA s-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos: 1; 2; 4; 6 y 20 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 1, excepto que debe usarse la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 264 nm en lugar de 274 nm. Tolerancias-Las cantidades disueltas de C13H1sN40 3 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-

Cantidad dbuelta entre 8% y 30% entre 35% y 60% entre 53% y 78% no menos de 80%

1

2 4

6 20

Cantidad disuelta entre S% y 25% entre 10% y 35% entre 20% y SO% entre 30% y 60% no menos de 80%

PRUEBA 6-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de USP.

Monografías Oficiales

USP 35

Medio: fluido gástrico simulado (sin enzimas); 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 2; 8; 12 y 24 horas. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7. Tolerancias-Las cantidades disueltas de CllH,sN40J como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla. Tiempo (horas) 2 8

12 24

Cantidad disuelta entre 10% y 30% entre 40% y 60% entre 55% y 75% no menos de 85%

PRUEBA 7-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 3; 8 y 18 horas. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7. Tolerancias-Las cantidades disueltas de CllH,sN40J como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) 1 3 6 12 18

1 Pentoxifilina 4775

Cantidad disuelta entre 0% y 20% entre 20% y 40% entre 30% y 60% entre 50% y 80% no menos de 80%

PRUEBA 1o-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7O de USP. Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos: 1; 6; 12 y 20 horas. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7. Tolerancias--Las cantidades disueltas de CllH,sN40 3 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) 1

6 12 20

Cantidad disuelta no más de 20% entre 35% y 65% entre 60% y 90% no menos de 80%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumTiempo (horas) 1

3 8

18

Cantidad disuelta no más de 25% entre 25% y 45% entre 55% y 75% no menos de 80%

PRUEBA 8-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 8 de USP. Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos: 1; 2; 4; 1 O y 16 horas. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 7. Tolerancias-Las cantidades disueltas de ClJH,sN403 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

Tiempo (horas) 1 2 4 10 16

Cantidad disuelta entre 10% y 20% entre 15% y 35% entre 25% y 45% entre 55% y 75% no menos de 80%

PRUEBA 9-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 9 de USP. Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 3; 6; 12 y 18 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7, excepto que debe usarse la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 230 nm en lugar de 274 nm. Tolerancias-Las cantidades disueltas de ClJH,sN403 como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la siguiente tabla.

plen con los requisitos.

Pureza cromatográfica5olución de ácido perc!órico, Fase móvil, Solución de extracción y Solución de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pentoxifilina USP en Solución de extracción con una cantidad de metano! igual a 0,8% del volumen total que se va a utilizar y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Solución de extracción para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,96 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Transferir 10,0 mL del filtrado de la primera dilucion de la Preparación de valoración a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución de extracción y mezclar. La concentración final de pentoxifilina en esta solución es aproximadamente 0,32 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma de pentoxifilina según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 5,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo y permitir que el cromatograma se prolongue cinco veces mas que el tiempo de retención del pico de pentoxifilina. Registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos de la Soluoón de prueba excepto el correspondiente a la pentoxifilina. Calcular el porcenta¡·e de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por a fórmula: 312C(r, 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pentoxifilina USP en la Solución estándar; r¡ es la respuesta correspondiente a cada pico de impureza obtenido a partir de la Solución de prueba y rs es la respuesta correspondiente al pico de pentoxifilina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual, ni más de 1 ,Oo/o del total de las impurezas.

4776 Pentoxifilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

,,.,. __ .,._,¡;,_ WUIUI U ' - l - 1 1 -

Solución de ácido perclórico-Disolver 1 ,O g de ácido perclórico en 1 000 mL de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y des9asificada rlP \nlurinn riP áririo nerclórico. acetonitrilo. tetrah1drofurano y metano! (80:15:2,5:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de extracción-Preparar una mezcla de agua y alcohol (7:3). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Pentoxifilina USP y aproximadamente 1 O mg de cafeína, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 0,2 mL de metano! y agitar el matraz por rotación moderada para distribuir el metano!. Diluir a volumen con Solución de extracción y mezclar. Pipetear 3,0 mL de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Solución de extracción y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pentoxifilina USP en Solución de extracción que contenga una cantidad de metano! igual a 0,8% del volumen total gue se va a utilizar y diluir cuantitativamente, si fuera necesano hacerlo en diluc1ones sucesivas, con Solución de extracción hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,048 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de pentoxifilina, a un matraz volumétrico de 50 mL. Pipetear 0,4 mL de metano!, transferirlos al matraz y agitar por rotación moderada durante al menos 1 minuto. Agregar aproximadamente 30 mL de Solución de extracción y someter a ultrasonido durante 60 minutos, agitando ocasionalmente el matraz por rotación suave. Agregar una cantidad adicional de 15 mL de Solución de extracción y dejar enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución de extracción y mezclar. Centrifugar o pasar a través de un filtro adecuado. Reservar una porción de esta primera dilución para la preparación de la Solución de prueba en la prueba de Pureza cromatográfica. Pipetear 3,0 mL de la solución transparente y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Solución de extracción y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 273 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre cafeína y pentoxifilina no es menor de 1 0,0. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma de pentoxifilina según se indica en el Procedimiento: la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de pentoxifihna (CnH1sN4Ü3) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

833C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pentoxifilina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Perfenazina

C21 H26CINJOS 403,97 1-Piperazineethanol, 4-[3-(2-chloro-1 OH-phenothiazin-1 0-yl)f>ropyl-]. 4-L3-(2-Ciorofenotiazin-1 0-il)propil]-1-piperazinetanol [58-39-9]. » La Perfenazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21H26CIN30S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Perfenazina USP ER Perfenazina Sulfóxido USP Transparencia y color de la solución-Disolver 500 m_g en 25 mL de metano!: la solución es transparente y sin mas color que amarillo claro. NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metano!. Las absortividades a 257 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,5%. Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41 ): entre 94 o y 1 00°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de acetona y metano! (3:1 ). Solución estándar: soluciones de ER Perfenazina Sulfóxido USP en una mezcla de acetona y metano! (3:1) excepto que la solución con una concentración de 0,01 mg por mL es remplazada por una solución con una concentración de 0,02 mg por ml. Fase móvil: una mezcla de acetona e hidróxido de amonio (95:5). Visualización: 1. Val~ración-:-Disolver aproximadamente 400 mg de Perfenazma, p~ev1am~r:te seca~os y p~s~do~ con exactitud, en 50 mL de ac1do acet1co glac1al y ent1b1ar ligeramente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 1 O mL de anhídrido acético y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico _O, 1 ~ SV hasta un punto final verde. Realizar una determ1nae1on con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,20 mg de C21 H26CINJOS.

Monografías Oficiales 1 Perfenazina 4777

USP 35

Perfenazina, Inyección La Inyección de Perfenazina es una solución estéril de Perfenazina en Agua para Inyección, preparada con la ayuda de Acido Cítrico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H26CIN30S, como citrato.

cuado. Calcular la cantidad, en mg, de C21H 2 6CIN 30S en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: 0,1 C(Au 1 As)

»

en donde Ces la concentración, en ¡1g por ml, de ER Perfenazina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 >ER Endotoxina USP ER Perfenazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Diluir 1 ml con metano! hasta 5 ml. Aplicar 5 Jll de esta solución y 5 Jll de una solución de ER Perfenazina USP en metano! que contenga 1 mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada, recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de acetona e hidróxido de amonio (200: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Secar la placa al a1re y rociar ligeramente con una solución de ácido yodoplatínico que se prepara disolviendo 100 mg de ácido cloroplatínico en 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, agregando 25 ml de solución de yoduro de potasio (4 en 1 00), diluyendo con agua hasta 1 00 ml y agregando 0,50 ml de acido fórmico: el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Inyección se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 35,7 Unidades USP de Endotoxina por mg de perfenazina. pH (791 ): entre 4,2 y 5,6. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de alcohol ácido-Transferir 1 O ml de ácido clorhídrico a un matraz de 1000 ml que contenga 500 ml de alcohol y 300 ml de agua. Diluir a volumen con agua. Solución de cloruro de paladio-Disolver 1 00 mg de cloruro de paladio en una mezcla de 1 ml de ácido clorhídrico y 50 ml de agua en un matraz volumét~ico de 100. ml, . . calentando en un baño de vapor para d1solver. Enfnar, dliu1r a volumen con agua y mezclar. Conservar en un frasco ámbar y usar dentro de los 30 días de preparada. En el día de uso, transferir 50 ml a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 4 ml de ácido clorhídrico y 4,1 g de acetato de sodio anhidro, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Perfenazina USP en la Solución de alcohol ácido para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 150 ¡1g por ml. Preparación de valoración-Diluir 3,0 ml de Inyección con la Solución de alcohol ácido hasta 100 ml en un matraz volumétrico. Procedimiento-Mezclar 1 0,0 ml de la Preparación de valoración y 10,0 ml de la Preparación estándar con 15,0 ml de la Solución de cloruro de paladio, filtrar, si fuera necesario, y determinar concomitantemente las ~bsorbancias de estas soluciones, contra un blanco de reactivos, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima abso~bancia, aproximadamente a 480 nm, con un espectrofotometro ade-

Perfenazina, Jarabe »

El jarabe de Perfenazina contiene no menos de

90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de perfenazina (C21 H26CIN30S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Perfenazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Agregar 1 O ml de agua a un volumen de jarabe, que equivalga aproximadamente a 4 mg de perfenazina, alcalinizar agregando gota a gota hidróxido de sodio hasta un pH de 11 a 12, y extraer con cuatro porciones de 5 ml de cloroformo, combinar los extractos filtrándolos a través de un lecho de sulfato de sodio anhidro en un embudo y recogiéndolos en un vaso de precipitados. Evaporar los extractos combinados hasta casi sequedad en un baño de vapor y disolver el residuo en 4 ml de metano!: la solución así obtenida responde a la prueba de Identificación en Perfenazina, Inyección.

Uniformidad de unidades de dosificación (905>PARA IARABES DISPENSADOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698>PARA IARABES DISPENSADOS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución de alcohol ácido y Solución de cloruro de paladio-

Preparar según se indica en la Valoración en Perfenazina, Inyección. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Perfenazina USP en la Solución de alcohol ácido para obtener una

solución con una concentración conocida de aproximadamente 160 Jlg por ml. Preparación de valoración-Transferir un volumen dejarabe medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 6 mg de perfenazina, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 O ml a un separador de 125 ml, agregar 25 ml de agua, ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 1 O a 11 y extraer con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo, filtrando los extractos a través de sulfato de sodio anhidro. Evaporar los extractos combinados en un baño de vapor con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta aproximadamente 5 ml. Completar la evaporación sin aplicar calor y disolver el residuo en 15,0 ml de Solución de alcohol ácido, filtrando si fuera necesario. Procedimiento-Mezclar 10,0 ml de la Preparación de valoración y 10,0 ml de la Preparación estándar con 15,0 ml de la Solución de cloruro de paladio, filtrar si fuera necesario, y determinar concomitantemente las absorbancias de estas

4778 Perfenazina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

soluciones con respecto a un blanco de reactivo, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 480 nm, con un espectrofotómetro adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de perfenazina (C 2 ,H26CIN30S) en cada ml de jarabe tomado, por la fr:..-m,d::.· . ,_.. ' .. -·. .

Solución de resolución-Disolver en metano! cantidades adecuadas de maieato de bromfeniramina y de ER Perfenazina USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 40 11g por ml y 8 11g por ml, respectivamente. Drnr'lrrrnri;:',.n

~

0,0375(C/\I)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Perfenazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de jarabe; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Perfenazina, Solución Oral La Solución Oral de Perfenazina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de perfenazina (Cz, Hz6CIN30S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Perfenazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Perfenazina, Inyección. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de _entrega (698), PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos.

Límite de sulfóxido de perfenazinaFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Preparación de prueba-Transferir a un matraz volumé-

trico de 200 ml una porción de Solución Oral medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 16 mg de perfenazina, disolver y diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de sulfóxido de perfenazina en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,) en donde r; es la respuesta del pico de sulfóxido de perfenazina (tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,72) y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 5,0% de sulfóxido de perfenazina.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetato de amonio 0,01 M, acetonitrilo y metanol (48:39:13). Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

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pesada con exactitud de ER Perfenazina USP y diluir cuantitativamente con metano!, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 8,0 11g por ml y filtrar. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción de Solución Oral medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 16 mg de perfenazina, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Diluir cuantitativamente con metano!, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 8,0 ¡.¡g por mL y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la bromfeniramina y 1 ,O para la perfenazina; y la resolución, R, entre la bromfemramina y la perfenazina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de perfenaztna (C2, H26CIN30S) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Perfenazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Perfenazina, Tabletas Las Tabletas de Perfenazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Cz, Hz6CIN 30S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Perfenazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Agitar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 5 mg de perfenazina, con aproximadamente 1 O ml de cloroformo, filtrar, evaporar el filtrado en un baño de vapor casi hasta sequedad y disolver el residuo en 5 ml de metano!: la solución así obtenida responde a la prueba de Identificación en Perfenazina, Inyección.

Monografías Oficiales

USP 35

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 21 H26CIN30S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 257 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Perfenazina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2,H26CIN30S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución de alcohol ácido y Solución de cloruro de paladioPreparar según se indica en la Valoración en Perfenazina, Inyección. Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Perfenazina, jarabe. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, una porción del polvo que equivalga aproximadamente a 4 mg de perfenazina, pipetear 25 ml de Solución de alcohol ácido y transferir al matraz, agitar mecánicamente durante 30 minutos y centrifugar una porción de la mezcla. El líquido sobrenadante transparente es la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Perfenazina, Inyección. Calcular la

cantidad, en mg, de C2,H 26CIN30S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,025C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Perfenazina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Perfenazina y Clorhidrato de Amitriptilina, Tabletas » Las Tabletas de Perfenazina y Clorhidrato de Amitriptilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de perfenazina (C21 H26CIN30S) y clorhidrato de amitriptilina (C2oH23N · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP ("11 )ER Clorhidrato de Amitriptilina USP ER Perfenazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia USP y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Transferir una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 40 mg de perfenazina a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga aproxi~adamente 50 ml de alcohol. Agitar durante 20 minutos, agregar alcohol a volumen, mezclar y filt~ar o centrifugar. Preparar por separado dos Soluciones estandar que

1 Perfenazina

4779

contengan 0,4 mg por ml de ER Perfenazina USP y ER Clorhidrato de Amitriptilina USP, respectivamente, en alcohol. Aplicar por separado 5 11L de la solución de prueba y de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y dietilamina (85:25:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, secarla al aire durante 20 minutos y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: los valores Rr de las manchas principales obtenidas con la solución de prueba corresponden a los valores obtenidos de las Soluciones estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-[NOTA-Debido a la disminución potencial en la recuperación de perfenazina cuando se hacen inyecciones múltiples a partir de un vial, no hacer más de dos extracciones de cada vial.] Determinar las cantidades de perfenazina y clorhidrato de amitriptilina en solución en porciones filtradas de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar con concentraciones conocidas de ER Perfenazina USP y ER Clorhidrato de Amitriptilina USP en el mismo medio, según se indica en el Procedimiento de la Valoración. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades de-

claradas de perfenazina (C21 H26CIN30S) y clorhidrato de amitriptilina (C2oH23N · HCI) se disuelven en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a perfenazina y a clorhidrato de amitriptilina.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo, metanol y ácido metanosulfónico (490:31 0:200:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Perfenazina USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con metanol hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg por ml (Solución P). Transferir 4/ mg de ER Clorhidrato de Amitriptilina USP a un matraz volumétrico de 50 ml, donde j es la relación entre la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de amitriptilina y la cantidad declarada, en mg, de perfenazina por Tableta. Agregar 5,0 ml de Solución P y 20 ml de ácido acético 0,2 N, agitar y someter a ultrasonido para disolver los Estándares de Referencia USP. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Pipetear 25 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con una mezcla de metanol y ácido acético 0,04 N (3:2) y mezclar para obtener una Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 20 1-1g de ER Perfenazina USP por ml y aproximadamente 20 j 11g de ER Clorhidrato de Amitriptilina USP por ml. Preparación de valoración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 100 ml de ácido acético 0,2 N y agitar la mezcla hasta que las tabletas se desintegren. Agregar metanol a volumen, mezclar y filtrar. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud (Vr ml) del filtrado transparente con una mezcla de metanol y ácido acético 0,04 N (3:2), para obtener una solución (VA ml), que contenga aproximadamente 20 1-1g de perfenazina por ml y filtrar a través de un filtro de membrana. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1 ml por minuto y se ajusta hasta que los tiempos de retención relativos

4780 Perfenazina 1 Monografías Oficiales

USP 35

para perfenazina y amitriptilina sean de aproximadamente 1 y 1 ,5, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% y la resolución, R, - _.._ ___ •- ___ _e ____ : __ . . l ........ __,;..__;.,....,..;);,......., .......... ,.... .. ..._.....,,.... ...... ,.. ,.J..., A C:IILIC

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Procedimiento-inyectar en el cromatóqrafo un volumen (aproximadamente Ó,2 ¡.¡L) de Perflubrón; registrar el cromatograma y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Perflubrón tomada, por la fórmula:

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Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los croma-

togramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de perfenazina (C21 H26 CIN30S) en cada Tableta tomada, por la fórmula: 0,25(C 1 1 O)( VA 1 Vr)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Perfenazina USP en la Preparación estándar; VA es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; Vr es el volumen en ml, del filtrado tomado para la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos de perfenazina obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de amitriptilina (C2oHnN · HCI) tomado, por la misma fórmula, sustituyendo perfenazina por clorhidrato de amitriptilina.

1 OO(r; 1 r,)

donde r, es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,20% de cualquier impureza individual. Residuo no volátil-Transferir 75 g de Perflubrón a una cápsula para evaporación tarada, evaporar hasta sequedad y secar el residuo a 1 05° durante 1 hora: el peso del residuo así obtenido no excede de 1 ,5 mg (0,002%).

ValoraciónSistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba para Pureza cromatográfica. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 0,2 ¡.¡L de Perflubrón, registrar el cromatograma y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de CsBrF17 en la porción de Perflubrón tomada, por la fórmula:

1OO(ru 1 r,)

donde ru es la respuesta para el pico de perflubrón obtenida a partir de la muestra de prueba, y r, es la suma de las respuestas para todos los picos.

Perflubrón F, F

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8

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CsBrF,7 498,96 Octane, 1-bromo-1, 1 ,2,2,3, 3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-. 1 -Bromoheptadecafluorooctano. Bromuro de perfluorooctilo [423-55-2].

El Perflubrón contiene no menos de 98,0 y no más de 100,0 por ciento de CsBrF,7.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Perflubrón USP

IdentificaciónA: Registrar el espectro de absorción IR, utilizando una celda para gases. El espectro así obtenido presenta valores máximos únicamente a las mismas lon9itudes de onda que una preparación similar de ER Perflubron USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la muestra de prueba, obtenido según se indica en la Valoración, se corresponde con el del ER Perflubrón USP, cromatografiado de modo similar. Peso específico (841 ): entre 1, 9 22 y 1, 925.

Pureza cromatográfica5istema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un sistema de inyección dividida con una relación de partición en un intervalo comprendido entre 1:45 y 1 :100, un detector de ionización a la llama y una columna de 0,25 mm x 60 m recubierta con una película de 1 ¡.¡m de fase G2. Emplear hidrógeno como gas transportador. Programar el cromatógrafo para mantener la temperatura de la columna a 35o durante 7 minutos, luego aumentar la temperatura a razón de 20° por minuto hasta 18SO y mantener esta temperatura durante 4,5 minutos. El inyector se mantiene a una temperatura entre 200° y 220°, y el detector a una temperatura superior a 200°.

Microesferas Proteicas Tipo A de Perflutren, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Microesferas Proteicas Tipo A de Perflutren es una suspensión estéril y apirógena de microesferas producidas mediante la dispersión de gas perflutren (octafluoropropano) en una solución acuosa de Albúmina Humana estéril diluida. Contiene no menos de 0,8 por ciento y no más de 1,2 por ciento de proteína. Puede contener estabilizantes; no contiene conservantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, impermeables, que contengan gas perflutren en la cámara gaseosa superior y almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando que contiene gas perflutren dentro de las microesferas. La etiqueta también presenta las siguientes advertencias: "No usar si la capa mferior presenta turbidez, si contiene materias extrañas visibles, o si después de agitar el contenido no se ve como una suspensión homogénea, opaca, de color blanco lechoso. No usar si el producto no presenta una capa blanca superior. No inyectar aire al vial. Invertir el vial y rotarlo suavemente para volver a suspender las microesferas. No usar si después de volver a suspender la solución se ve transparente en vez de color blanco lechoso y opaco".

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por cada ml de Suspensión Inyectable de Microesferas Proteicas Tipo A de Perflutren. Seguridad-Cumple con los requisitos para productos biológicos establecidos para las Pruebas de Segundad-Productos Biológicos en Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo (88).

USP 35 Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,4 y 7,4. Tamaño y concentración de las microesferasSolución de electrólitos-Usar solución salina de electrólitos filtrada y amortiguada. 1 Diluyente-Preparar una solución que contenga, por cada litro de agua, 1,5 g de lauril sulfato de sodio y O, 1 g de timerosal. Antes de usar, pasar la solución a través de un filtro de nylon de 0,2 ¡.¡m. [NOTA-El Diluyente se debe utilizar exclusrvamente para preparar la Solución madre de referencia abajo descrita; no se debe utilizar para preparar la Solución de prueba.] Solución madre de referencia-Transferir una cantidad de

suspensión de microesferas rastreables NIST, que contenga aproximadamente 0,5 g de microesferas, directamente a un tubo de centrífuga tarado con tapón y pesar. 2 Empleando la densidad y la concentración de las mrcroesferas obtenidas en el Certificado de Análisis, calcular el volumen ocupado por las microesferas y el número de microesferas en la porción tomada. Calcular el volumen objetivo total, en mL, dividiendo el número de microesferas presentes en la porción entre la concentración objetivo de 2,0 x 108 microesferas por mL. Calcular el volumen objetivo de Diluyente, restando el volumen ocupado ror las microesferas del volumen objetivo total. Transferir e volumen objetivo de Diluyente al tubo de centrífuga que contiene la porción de microesferas tomada y mezclar el tubo vigorosamente durante 1 hora. La Solucion madre de referencia preparada, que contiene una suspensión de microesferas con un diámetro de partícula promedio objetivo de 5,2 ¡.¡m y una concentración de 2,0 x 1 os microesferas por mL, se divide en recipientes más pequeños y se almacena a 5°. Solución de referencia--Equilibrar la Solución madre de referencia a temperatura ambiente y mezclar bien. Transferir de inmediato 20 ¡.¡L de la Solución madre de referencia a un vaso de precipitados que contenga 200 mL de Solución de electrólitos, mezclar y analizar inmediatamente. Solución blanco-Usar 200 mL de la Solución de electrólitos. Solución de prueba-Dejar que la Suspensión Inyectable

se equilibre a temperatura ambiente. Invertir el vial y rotarlo suavemente para volver a suspender las microesferas. [NOTA-Después de volver a suspender, el contenido debe verse como una suspensión homogénea, opaca, de color blanco lechoso.] Extraer de inmedrato una alícuota de 20 ¡.¡L, transferir a un vaso de precipitados que contenga 200 mL de Solución de electrólitos, mezclar y analizar inmediatamente. Aparato de prueba-Usar un analizador de partículas multicanal que funcione según el principio de detección de zona eléctrica. 3 El analizador debe poseer y estar calibrado con un tubo de apertura con un orificio de 50 ¡.¡m. El analizador de partículas multicanal debe estar equipado con un software que tenga capacidad para tratamiento de datos, extrapolación de datos, gráficos de distribución y conversión de datos. Analizar la Solución blanco, la Solución de referencia y la Solución de prueba como se indica en el Procedimi~nto: el recuento total en la Solución blanco no es mayor de 500; el diámetro de partícula promedio de las microesferas en la Solución de referencia se encuentra dentro de 5% del valor del diámetro de partícula promedio de las microesferas en la Solución madre de referencia; la concentración de la Solución de referencia se encuentra dentro de 1 0% de la concentración de la Solución madre de referencia; y el efecto de coincidencia en el análisis de la Solución de prueba no es más de 5%. ' Beckman Coulter, lnc., Fullerton, CA produce solución salina de electrólitos, filtrada y amortiguada, disponible bajo el nombre de ISOTON(®) 11. 2 Bangs Laboratories, lnc., Fishers, IN produce microesferas de estándar NIST rastreables con un diámetro de partícula promedio de 5 flm, disponibles bajo el nombre de Dynospheres. 'Beckman Coulter, lnc., Fullerton, CA produce un analizador de partículas multicanal adecuado, disponible bajo el nombre de Multisizer Model lle.

Monografías Oficiales

1 Perflutren 4781

Procedimiento-Enjuagar el orificio del tubo de apertura con Solución de electrólitos antes y después de analizar cada preparación. Colocar la Solución blanco en el aparato y ajustar el vacío del soporte de la muestra para que el conteo comience aproximadamente 12 segundos después de que el analizador se coloque en posición de conteo. Configurar la adquisición de datos para que se detenga en las siguientes condiciones: longitud de tiempo predefrnida, volumen predefinido, número de conteos predefinidos en cualguier canal, o conteos totales. Obtener el conteo en funcion de los datos de canal para la Solución blanco y analizar usando las funciones de tratamiento de datos, extrapolación de datos, gráficos de distribución y conversión de datos del software del sistema. De la misma manera, analizar la Solución de referencia y la Solución de prueba. Los datos de la Solución de prueba se normalizan y expresan como el número de microesferas por mL: la concentración de microesferas está entre 5,0 x 1 os y 8,0 x 1 0 8 por m l. Calcular el porcentaje de microesferas con un tamaño menor a 1 O ¡.¡m en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula:

1 OO(PA / Ps)

en donde PA es el número de microesferas en el intervalo de tamaño de 1 a 1O ¡.¡m y Ps es el número de partículas de microesferas en el intervalo de tamaño de 1 a 32 ¡.¡m. No menos de 93% de partículas de microesferas es menor de 10 ¡.¡m. Contenido de la cámara gaseosa del envaseSoluciones de referencia-Usar estándar de referencia de perflutren al 99% 4 (gas perflutren de grado electrónico con una pureza de 99% como mínimo) y estándar de referencia de perflutren al 60% 4 (gas de grado electrónico en una mezcla de aire que contenga gas de perflutren con una pureza de 60%). Solución blanco-Usar aire ambiental. Solución de prueba -Usar gas de la cámara gaseosa del envase. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de conductividad térmica y una columna de sílice fundida, (tubular, abierta, de capa porosa), de 0,53 mm x 25 m, recubierta con AI203/ KCI (oxido de aluminio desactivado con cloruro de potasio).s El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de flujo ajustada para obtener un tiempo de retención de aproximadamente 1,5 a 1,8 minutos para el perflutren. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 65°, la del inyector aproximadamente a 1 30° y la del detector aproximadamente a 180°. Cromatografiar las Soluciones de referencia según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el perflutren y el aire no es menor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. El valor medido para el estándar de referencia de perflutren al 99% está dentro del 5% del valor nominal. Procedimiento-Empleando una jeringa impermeable a los gases, inyectar por separado 1 O J.!L de la Solución blanco, de las Soluciones de referencia y de la Solución de prueba en el cromatógrafo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los porcentajes de perflutren en el estándar de referencia de perflutren al 99% y en la Solución de prueba se calculan mediante la comparación de las áreas de los picos de cada uno con las áreas de los picos obtenidos a partir del estándar de referencia de perflutren al 60%. La cámara gaseosa del envase de Suspensión Inyectable contiene no menos de 60% de gas perflutren. Air Products and Chemicals, lnc., Allentown, PA produce perflutren (octafluoropropano) de grado adecuado. s Varian U .S.A. Chrompack, Walnut Creek, CA, produce esta columna con el número de catálogo CP7517, como columna PLOT de AI 2 0,/KCI (DI 0,53 mm; 25 m de longitud). 4

4782 Perflutren

Contenido de

1 Monografías Oficiales

!>e~-tluti"en

USP 35

de las microesferas-

So/uciones madre de referencia--El estándar de referencia

de decafluorobutano al 97% es gas decafluorobutano con una pureza de 97% como mínimo. 6 El estándar de referencia de decafluorobutano al 5% - perflutren al 5% es una •

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taje molar de 5% y gas perflutren con un porcentaje molar de 5% en aire.' El estándar de referencia de perflutren al 99% es gas perflutren de grado electrónico con una pureza de 99% como mínimo. 4 Vial de análisis-Transferir 100 Jll de estándar de referencia de gas decafluorobutano al 97% y 100 Jll de ácido acético glacial a un vial de 2 ml con septo. Solución de referencia-Transferir 100 Jll de estándar de referencia de perflutren al 99% y 0,75 ml de Albúmina Humana al 1% a un Vial de análisis e incubar mezclando durante al menos 3 horas. Solución de prueba--Dejar que un vial de la Suspensión Inyectable se equilibre a temperatura ambiente. Invertir el vial y rotarlo suavemente para volver a suspender las microesferas. [NOTA-Después de volver a suspender, el contenido del vial debe verse como una suspensión homogénea, opaca, de color blanco lechoso.] Extraer 0,75 ml de Suspensión Inyectable y transferir a otro Vial de análisis. Incubar la Solución de prueba mezclando durante al menos 3 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en Contenido de la cámara gaseosa del envase. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de flujo ajustada para obtener los siguientes tiempos de retención: de 1,O a 1,1 minutos para el aire; de 1,3 a 1,5 minutos para el perflutren y de 1,5 a 2,5 minutos para el decafluorobutano. Mantener la temperatura de la columna a 85°, después de la elución del perflutren, aumentar la temperatura a una velocidad de 50° por minuto hasta 120° y mantener a 120° durante 2 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 130° y la temperatura del detector a 180°. Cromatografiar el estándar de referencia de decafluorobutano al 5%-perflutren al 5% y la Solución de referencia según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el aire y el perflutren no es menor de 2; la resolución, R, entre el perflutren y el decafluorobutano no es menor de 5; la desviación estándar relativa determinada a partir de la respuesta del pico de perflutren obtenido a partir de la Solución de referencia no es más de 5% y la desviación estándar relativa determinada a partir de los cocientes de respuesta para inyecciones repetidas del estándar de referencia de decafluorobutano al 5%-perflutren al 5% no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo de gases 20 Jll del gas de la cámara gaseosa de los viales que contienen la Solución de referencia y la Solución de prueba. Registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg por ml, de perflutren en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: (0, 188M!V)(Rs / Ru) en donde M es el número de ¡1moles de decafluorobutano en un Vial de análisis después de la adición de la Suspensión Inyectable; V es el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable agregado al Vial de análisis, y Rs y Ru son los cocientes entre las áreas de los picos de decafluorobutano y perflutren obtenidos a partir de la Solución de referencia y de la Solución de prueba, respectivamente. La cantidad de perflutren en la Suspensión Inyectable está entre O, 11 mg y O, 33 mg por ml. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto al requisito de Materias Extrañas en Soluciones Reconstituidas. ' Scott Medical Products, Plumsteadville, PA produce este gas bajo el código de producto 03047567SR-LD. 7 Scott Medical Products, Plumsteadville, PA produce la mezcla de los dos gases en aire bajo el código de producto 03047566SR-LD.

Vélilori:!dón de proteínasReactivo antiespumante diluido-Transferir 100 Jll de reactivo antiespumante 8 a un recipiente adecuado y diluir con agua hasta 1 O m l. Preparación del blanco-Transferir 500 Jll de Inyección de •

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del tubo con agua hasta 2 ml y agregar 1 O Jll de Reactivo antiespumante diluido. Preparaciones estándar-Transferir alícuotas de 25 Jll; 50

Jll; 62,5 Jll; 75 ¡1L y 100 Jll de una solución estándar de proteína 9 que contenga 8 g por dl a distintos tubos de ensayo. Diluir el contenido de cada tubo con agua hasta 2,00 ml y agregar 1 O Jll de Reactivo antiespumante diluido a cada tubo. Durante el Procedimiento, la adición de 3,0 ml de reactivo de biuret SR a cada uno de los tubos de ensayo produce Preparaciones estándar con concentraciones de proteína de 0,4 mg; 0,8 mg; 1 ,O mg; 1,2 mg y 1,6 mg por m l. Preparación de va/oración-Equilibrar cada envase de Suspension Inyectable a temperatura ambiente y mezclar cada envase durante al menos 5 minutos para obtener una suspensión homogénea. Ventilar el envase y transferir alícuotas de 500 Jll a distintos tubos. Diluir el contenido de cada tubo con agua hasta 2 ml y agregar 1 O Jll de Reactivo antiespumante diluido. Procedimiento--A cada uno de los tubos que contienen la Preparación del blanco, las Preparaciones estándar, y la Preparación de valoración, agregar 3,0 ml de reactivo de biuret

SR, mezclar y dejar en reposo durante exactamente 30 minutos para un máximo desarrollo del color. Tratar la Preparación del blanco, las Preparaciones estándar y la Preparacion de valoración de la misma forma. Empleando la Preparación del blanco, ajustar la absorbancia a cero. Determinar las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a una longitud de onda de 540 nm, con un espectrofotómetro apropiado. Mediante regresión lineal, analizar los datos obtenidos para cada una de fas Preparaciones estándar. Calcular los valores de coeficiente de correlación, pendiente e intersección con el eje y: el coeficiente de correlación no es menor de 0,995. Calcular la cantidad, en mg, de proteína en cada ml de la Suspensión Inyectable, por la fórmula: 1 O[(Au- intersección con el eje y)/pendiente] en donde 1 O es el factor de dilución y Au es la absorbancia de la Preparación de valoración: la cantidad calculada de proteína en la Suspensión Inyectable está entre 8 mg por ml y 12 mg por ml.

Pergolida, Suspensión Oral para Uso Veterinario » La Suspensión Oral de Pergolida para Uso Veterinario contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de mesilato de pergolida (C19H26N2S · CH403S). Preparar la Suspensión Oral de Pergolida para Uso Veterinario, 1 mg por ml, usando uno de los siguientes procedimientos (ver

Prepa-

ración Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Disponible como Reactivo Antiespumante, con el número de catálogo 221 O, producido por Dow Corning Corporation, Midland, MI. Disponible como Bovine Serum Albumin, SRM 927c, Standard Reference Materials, National lnstitute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD.

8

9

USP 35

Monografías Oficiales

Mesilato de Pergolida, USP .... Vehículo para Suspensión Oral,

20 mg

NF ..................... .

10 ml

Vehículo para Solución Oral,

NF ..................... .

490 ml de agua y ajustar con ácido acético glacial a un pH de 2,2. Fase móvil-Mezclar volúmenes iguales de Solución amortiguadora de octanosulfonato y acetonitrilo.

Preparación madre del estándar de pergolida-[NOTA-Usar

10 ml

Método !-Conectar una jeringa para inyección con cierre Luer de 35 ce, calibrada y vacía, al puerto de un conector dispensador de líquidos. Retirar el émbolo de otra jeringa con cierre Luer de 35 ce y dejarlo a un lado. Fijar el cuerpo de esta jeringa al puerto abierto del conector. Fijar este aparato de jeringas conectadas en posición vertical, perpendicular a la superficie de trabajo, con la jeringa abierta en la parte superior. Agregar 1O ml del Vehículo para Suspensión Oral directamente en el cuerpo abierto. Transferir 20 mg de Mesilato de Pergolida al cuerpo de la jeringa abierta. Volver a colocar el émbolo en la jeringa abierta e invertir el aparato 180°. Aplicar 50 depresiones a cada jeringa para mezclar. Combinar la mezcla en una única jerin_ga. Desconectar la jeringa vacía. Agregar, a traves de otra jeringa para inyección con cierre Luer de 35 ce conectada al puerto abierto del conector dispensador de líquidos, una cantidad de Vehículo para Solución Oral suficiente para obtener un volumen total de la mezcla de 20 ml. Volver a fijar la jeringa vacía de 35 ce al conector dispensador de líquidos. Aplicar 50 depresiones a cada jeringa para preparar una suspensión uniforme. Metodo 11-Agregar 20 mg de Mesilato de Pergolida al mortero. Agregar 1O ml de Vehículo para Suspensión Oral y mezclar hasta obtener una pasta uniforme. Agregar Vehículo para Solución Oral en pequeñas porciones casi hasta el volumen final [NOTA-El volumen final es de 20 ml.] y mezclar bien después de cada adición. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para Solución Oral hasta un volumen final de 20 ml y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe agitarse bien, protegerse de la_ luz y mantenerse fuer~ del alc~nce de los. niños; la fecha limite de uso; el contenido nommal de mesJIato de pergolida en la Suspensión Oral para Uso Veterinario; y que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mesilato de Pergolida USP

Identificación-El tiempo de retención del pico de pergolida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con los de los cromatogramas de las Preparaciones estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ):

1 Pergolida 4783

entre 4,0 y 4,2.

Fecha límite de uso-Catorce días después del día en que se preparó.

ValoraciónSolución amorti9uadora de octanosulfonato-Mezclar 1O ml de una solucion de octanosulfonato de sodio 0,5 M con

matenal de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mesilato de Pergolida USP y diiUJr cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg de mesilato de pergolida por m l. Preparaciones estándar-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Preparar cinco soluciones de Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 20 ¡.¡g, 1 O 11g, 5 11g, 2 119 y 1 11g de mesilato de pergolida por ml mediante dilucion cuantitativa de la Solución madre del estándar de pergolida con Fase móvil. Diluyente-Mezclar volúmenes iguales de metano! y ácido clorhídrico 0,01 N. Preparación de valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir 500 11L de Suspensión Oral de Pergolida para Uso Veterinario a un matraz volumétrico de 5 ml; diluir a volumen con Diluyente. Diluir con Fase móvil una alícuota, medida con exactitud, de la solución resultante para preparar una solución que contenga 1 O 11g de mesilato de pergolida por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 223 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: según se determina a partir del pico de pergolida de la Preparación estándar de 20 11g por ml, el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0; una curva de regresión calculada a partir de las cinco Preparaciones estándar tiene un cuadrado del coeficiente de correlación (r2) no menor de 0,995; y la resolución del pico de pergolida de su pico vecino más próximo, según se determina a partir de la Preparación de valoración, no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las alturas de los picos principales. Generar una curva de regresión de la altura del pico en función de la concentraCIÓn de mesilato de pergolida y calcular la ecuación para la línea de regresión. Calcular la concentración, en mg por ml, de mesilato de pergolida (C19H26N2S · CH40JS) en la porción tomada de Suspensión Oral de Mesilato de Pergolida para Uso Veterinario, directamente a partir de la ecuación de regresión, corrigiendo por la dilución.

Pergolida, Tabletas » Las Tabletas de Pergolida contienen una cantidad de Mesilato de Pergolida equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de pergolida (C19H26N2S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

4784 Pergolida

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Estándal'"es de refe=-encia USP (11 )-

ER Mesilato de Pergolida USP ER Sulfóxido de Pergolida USP (8{3)-8-[(Metilsulfinil)metil]-6-propii-D-ergolina.

para inyecciones repetidas determinada a partir del pico de pergolida no es más de 2,0%. Procedimiento-Inmediatamente antes de la inyección, pip.etear 2,0 11_1L de Suspensión de fosfato de trietilamina, revol-

Prueba de identificación por cromatografía en capa /")()1 \

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--.Adsorbente: . -=---- ,. . ._¿. capa de gel de sílice libre de aglutinante de .... _, _ _ .... _

1

0,25 mm de espesor. Solución defrueba-Transferir una cantidad de Tabletas equivalente a mg de pergolida, a un embudo de separa~ c1on que contenga 20 mL de cloruro de metileno y 1O mL de hidróxido de sodio O, 1 N. Agitar hasta que las Tabletas se h~yan desintegrado, dejar que las capas ~e separen y escurnr la capa de cloruro de metileno a traves de un pequeño em~udo gue contenga aproximadamente 1 g de sulfato de so,dlo anh1dro; recolectar el filtrado en un recipiente con tapon adecuado. Lavar el sulfato de sodio con algunos mL de cloruro de metileno, agregar estos lavados al filtrado y evaporar hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Redisolver el res1duo en 2 mL de una mezcla de cloruro de metileno y metano! (1: 1 ). Solución estándar: 0,65 mg por mL, en una mezcla de cloruro de metileno y metano! (1 :1 ). Volumen de aplicación: 20 ¡.¡L. Fa~e móvil: una r:nezcla de cloroformo, .n:etanol y acetato de etilo (8: 1:1 ). DeJar que la placa se equilibre durante aproximadamente 1 O minutos en la cámara de desarrollo antes de desarrollar la placa para cromatografía. Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Colocar la placa en una cámara con vapores de yodo y localizar las manchas. Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado SR (sin enzimas) con 20 ¡.¡g de L-cisteína por mL; 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C19H26N2S empleando el método que se indica a continuación. Fase mó.vii-Preparar_u~a ~ezcla filtrada y desgasificada sJe. acetro~il.o, agua y tnetilam1na (21 :19:0,08). Ajustar con ac1~0 fosfonc? a un pH de 5,0. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptttud del Ststema en Cromatografía (621 )). . s.uspe.nsión de fosfato de trietilamina-Agregar 1 ,O mL de ~n~tilam1n? .a 500 mL de acetonitrilo, mez~lar y ajustar con ac1do fosfonco a un pH de 5,0. Se formara un precipitado blanco. Revolver constantemente durante el uso. Solución de resolución-Preparar una solución de ER Mesilato de Pergolida USP y ER Sulfóxido de Pergolida USP que contenga una cant1dad conoc1da de cada uno equivalente a la cantidad declarada de pergolida en cada 500 mL de Medio. Solu~ión estándar---:Transferir aproximadamente 16 mg de ER Mesilato de Pergol1da USP, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 250 mL, disolver en 1 0,0 mL de metano!, diluir a volumen con Medio y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Medio hasta obtener una solución con una concentración conocida equivalente a la cantidad declarada de pergolida en 500 ml. Sistema ,cromatogr~ficC? (ver eromatogra~ía (621 ))-Equipar un crom~tografo de liqUidos ~on. ~n fluorometro ajustado a una long1tud de onda de exc1tae~on de 224 nm y una longitud de onda de emisión de 350 nm y con una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 O desactivada para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL po~ ,minuto: Inyectar en el cromatógra!o la Solución de resolucton y reg1strar el cromatograma segun se indica en el Procedimient~: la resolución, R , entre la pergolida y el sulfóxido de pergol1da no es menor de 1 ,0. Inyectar en el cromatógra_fo la Solución estándar y registrar ~1 ~~omat?grama según se md1ca en el Procedtmtento: la desv1ae1on estandar relativa

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mezclar para obtener una solución transparente. Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 200 ¡.¡L) de la Solución estándar y de las porciones filtradas de las soluciones en análisis en el cromatógrafo, registrar los crom~to9ramas y medir las ár~as correspondientes a los picos pnne~pales. Calcular la c~nt1dad disuelta, en mg, de pergolida (C19H26N2S), por la formula: 500C(314,50/41 0,60)(ru / rs) en donde e es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Mesilato de Pergolida USP en la Solución estándar; 314,50 y 410,60 son los pe~os moleculares de pergolida y mesilato de p~rgol1da, resp.ectlvamen.te; y ru y r5 son las áreas correspondientes a los p1cos obten1dos con la solución en análisis y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias--No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,9H26N2S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográfica, Fase móvil, Solución de aptjtud del sistema, Preparación estandar y Ststema cromatograftco--Proceder según se indica en la Valoración. Preparación estándar diluida-Transferir 3 O mL de la Preparación estándar a un matraz volumétrico de 50 m L. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Pro~edimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 )lL) de la Preparación estándar dilwda y de la Preparación de prueba en el cromatógrafo y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calc~lar el porcentaje de cada impureza en las Tabletas, por la formula:

20((314,50/41 0,60)(r, 1 rs) en donde e e~ la concentración, en ¡.¡_g por mL, de ER Mesilato de Pergol1da USP en la Preparacion estándar diluida; 314,50 y 41 0,60 son los pesos moleculares de pergolida y mesilato .de pergo~ida, resp~ctivamen~e; :'.es la respuesta correspondiente ar piCO de la Impureza IndiVIdual Obtenida c<;>n la Preparación de prl!eba; y r 5 es la respuesta correspond~ente al_ p1co de pergol1da obtenido con la Preparación estandar dtlwda: no se encuentra más de 6 0% de sulfóxido de pergolida; no más de 0,5% de cuaigJier impureza individual, excl.uyendo el sulfóxido de pergol1da; y no más de 1 ,Oo/o de 1m purezas totales, excluyendo el sulfóxido de pergolida.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de 1-octanosulfonato de sodio 0,038 M que contenga 0,0077 mg de metionina por mL y 2,45 mL de ácido acético glacial por litro. Ajustar con hidr.óxido de sodio 5 N a un pH de 4, l. Preparar una mezcla filtrada Y. desgas.ificada de esta. solución y acetonitrilo (65:35). Hacer aJustes SI fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solu~ión de aptitud del sistema-Preparar una solución de ER Mesilato de ?~rgolida USP y ER Sul~~xido de Pergolida u.sP en Fase movtl con una concentrae~on conocida de aproXImadamente 6,5 ¡.¡g por mL de mesilato de pergolida y O 1 ¡.¡g por mL de sulfóxido de pergolida. ' Pr~paración están~ar-Disolver una cantidad pesada con e~a<;t1tud d~ E~ Mesilato de Pergolida USP en Fase móvil y dilu1r cuant1tat1vamente y en diluciones sucesivas con Fase

Monografías Oficiales 1 Pergolida 4785

USP 35

móvil para obtener una solución con una concentración co-

nocida de aproximadamente 6,5 11g por ml. Preparación de valoración--Colocar 20 Tabletas enteras en un recipiente adecuado con tapa, agregar Fase móvil, agitar y someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se hayan disuelto y diluir cuantitativamente para obtener una solución que contenga aproximadamente 5 11g por mL de pergolida. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un fluorómetro ajustado a una longitud de onda de excitación de 280 nm y una longitud de onda de emisión de 335 nm y con una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L7 desactivada para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre sulfóxido de pergolida y pergolida no es menor de 12,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromató~:¡rafo y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular la cantidad, en mg, de pergolida (C9H26N2S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,001 C(314,50/41 0,60)(ru / rs) en donde C es la concentración, en 119 por mL, de ER Mesilato de Pergolida USP en la Preparacion estándar; 314,50 y 410,60 son los pesos moleculares de pergolida y mesilato de pergolida, respectivamente; y ru y rs son fas respuestas correspondientes a los picos obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Mesilato de Pergolida

C,9H26N2S · CH403S 410,60 Ergoline, 8-[(methylthio)methyl]-6-propyl-, monomethanesulfonate, (8/J)-. Monometanosulfonato de 8¡3-[(metiltio)metil]-6-propilergolina [661 04-23-2]. » El Mesilato de Pergolida contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,9H2 6 N2S · CH403S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mesilato de Pergolida USP ER Sulfóxido de Pergolida USP (8 fJ)-8- [(M e ti 1sulfi ni 1) me ti 1]-6-p ro pi I-D-ergo 1ina. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Rotación específica (781 S): entre -1 r y -23 o medidos a 20°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dimetilformamida. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 105° durante 1 hora: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. Pureza cromatográflcaSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 5,0 mL de morfolina con 995 mL de agua y a¡ustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol, acetonitrilo y tetrahidrofurano (1 :1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y de la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar 7-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Mesilato de Pergolida USP en metanol y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 30 11g por mL. Solución estándar 2-Diluir 1 0,0 mL de la Solución estándar 7 con metanol hasta 50 ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 60 mg de Mesilato de Pergolida pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatografito (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

70 70--70

30 30--7100

0-35

Eluclón equilibrio

gradiente lineal

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar 7 y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 1 O 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromató9rafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )lL) de Solucion estándar 7, Solución estándar 2, Solución de prueba y un blanco de metanol, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Descartar las contribuciones de todo pico encontrado en el blanco de metano!. La suma de las respuestas de los picos, excluyendo la de pergolida, obtenidas a partir de la Solución de prueba no es mayor que la respuesta del pico de pergolida obtenida de la Solución estándar 7 (0,5%) y ninguna respuesta de un pico individual es mayor que la respuesta del pico de pergolida obtenida a partir de la Solución estándar 2 (0, 1 %).

ValoraciónDiluyente-Disolver 5 mg de metionina en 500 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Agregar 500 mL de metanol y mezclar. Fase móvil-Preparar una solución de 1-octanosulfonato de sodio 0,009 M que contenga 1 ,O mL de ácido acético glacial por litro. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución, metano! y acetonitrilo (2:1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de resolución-Disolver aproximadamente 4 mg de ER Sulfóxido de Pergolida USP y 8 mg de ER Mesilato de Pergolida USP en 50 mL de Diluyente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Mesilato de Pergolida USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, en diluciones sucesivas si fuera ne-

4786 Pergolida

1 Monografías Oficiales

rP~ilrin.

rnn DiluVPntP oara obtener una solución aue cont~~ga. ~na concéntraciÓn conocida de aproximadamente O, 1 3 mg por m L. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 6,5 mg de Mesilato de Pergolida, pesados con exactitud, a un ifldlldL vuiulllélliLu ue 50 IIIL, ui~uivel y uiiuil "vuiUIIICII con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R , entre la pergolida y el sulfóxido de pergolida no es menos de 12,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración , registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de pergolida. Calcular la cantidad, en mg, de C,9H2 6 N2S · CH403S en la porción de Mesilato de Pergolida tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Mesilato de Pergolida USP en la Preparación estándar; y ru y r 5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lnmunoglobulina Pertussis La lnmunoglobulina Pertussis cumple con las reglamentaciones de la FDA con respecto a los productos biológicos (ver Productos Bioló9icos (1 041) ). Es una solución apirógena y esteril de globulinas obtenidas del plasma sanguíneo de donantes humanos adultos inmunizados con la vacuna antipertussis, de modo que cada 1,25 mL contenga no menos de la cantidad declarada de inmunoglobina equivalente a 25 mL de suero hiperinmune de humanos. Puede contener glicina 0,3 M como estabilizante y contiene un conservante adecuado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar a una temperatura entre 2° y 8°. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad no es más de 3 años a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en fno por parte del fabricante (5°, 3 años). Etiquetado-Etiquetar indicando que no está destinada para el uso en inyecciones intravenosas.

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Petidina-ver Meperidina

Petrolato-ver Vaselina

Piedra Pómez » La Piedra Pómez es una sustancia de origen volcánico compuesta principalmente de silicatos complejos de aluminio, potasio y sodio.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar la Piedra Pómez en polvo indicando, en términos descnptivos, la finura del polvo. Piedra Pómez en polvo-cumple con los siguientes requisitos: "Harina de Piedra Pómez" o "Piedra Pómez Superfina": no menos de 97,0% de harina de piedra pómez o de piedra pómez superfina pasa a través de un tamiz de malla estándar N° 200. "Piedra Pómez Fina": no menos de 95,0% de la piedra pómez fina pasa a través de un tamiz de malla estandar No 150 y no más de 75,0% pasa a través de un tamiz de malla estándar N° 200. "Piedra Pómez Gruesa": no menos de 95,0% de la piedra pómez gruesa pasa a través de un tamiz de malla estandar N° 60 y no más de 5,0% pasa a través de un tamiz de malla estándar N° 200. Sustancias hidrosolubles -Calentar a ebullición 1 O g en 50 mL de agua durante 30 minutos, agregando agua de vez en cuando para mantener aproximadamente el volumen original, y luego filtrar: el filtrado es neutro al papel tornasol y la mitad del filtrado, cuando se evapora y seca a 1 osa durante 1 hora, produce no más de 1O mg de residuo (0,20%). Sustancias solubles en ácido -Calentar a ebullición 1 g de Piedra Pómez en 25 mL de ácido clorhídrico 3 N durante 30 minutos, agregando agua de vez en cuando para mantener aproximadamente el volumen original, y luego filtrar. Agregar 5 gotas de ácido sulfúrico al filtrado, evaporar hasta sequedad, incinerar y pesar el residuo: no se obtiene más de 60 mg de residuo (6,0%). Hierro-Acidificar la mitad restante del filtrado correspondiente a la prueba de Sustancias hidrosolubles con ácido clorhídrico y agregar algunas gotas de ferrocianuro de potasio SR: no se produce color azul.

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Piel para injertos Piel para injertos 1 es un sustituto vivo de la piel, de capa doble, derivado de la piel de prepucio neonatal, fabricado bajo las condiciones de esterilidad Clase 1OO. La capa epidérmica, superior, está formada por queratinocitos humanos y tiene un estrato córneo bien diferenciado. La capa dérmica, interna, está compuesta por fibroblastos humanos en una malla de colágeno bovino Tipo l. La Piel para injertos no contiene células de Langerhans, melanocitos, macrófagos, linfocitos, vasos sanguíneos, folículos pilosos ni ningún otro componente derivado de la epidermis. Los bancos celulares de fibroblastos y queratinocitos de los que se obtiene la Piel para injertos dan resultados negativos en las pruebas de detección de virus animales y humanos, retrovirus, bacterias, hongos filamentosos, levaduras, micoplasma y tumorigenicidad. Los bancos celulares también se prueban para verificar que la cariología y las isoenzimas humanas sean normales. Sobre el producto final se realizan pruebas de morfología, viabilidad celular e integridad física del envase. Los medios de cultivo de tejidos utilizados se someten a pruebas para la detección de micoplasma y de esterilidad. Todos los materiales de origen bovino provienen de países libres de encefalopatía espongiforme bovina. »

Envasado y almacenamiento-La Piel para injertos se envasa aséptica mente en un entorno Clase 100, en envases unitarios que preservan la viabilidad celular y la integridad del producto. Almacenar a temperatura ambiente controlada durante no más de 5 días y no someter a temperaturas de congelación. La atmósfera dentro del envase contiene aire enriquecido con 10% de dióxido de carbono. El dispositivo es translúcido y de un color casi blanco. La superficie epidérmica superior es opaca, con pequeñas irregularidades debidas a la cornificación de los queratinocitos, mientras que la superficie inferior tiene aspecto liso y brillante. El dispositivo se envasa de modo tal que la capa dérmica (capa brillante) esté lo más cerca posible al medio nutritivo con agarosa. El envase permite observar fácilmente el medio y brinda un fácil acceso a la Piel para injertos. El medio contiene todos los nutrientes que necesitan los componentes celulares vivos de la Piel para injertos más un colorante apropiado, no tóxico, sensible al pH, para indicar roturas del envase o contaminación microbiana. El medio debe tener ' Se especifican cuatr_o pr_uebas para Pi~l para i~jertos: Caracterización histológica, Perfil de expres1on gemca, Evaluaoon de la mte~ndad de la barrera y Evaluación de la actividad metabólica. El examen histologico de la estruct~ra organotípica tri~imensional demuestra el control del proceso de fabncac1on d~ la Piel para m¡ertos y revela una estructura de doble capa con una matnz dermica, epidermis diferenciada y un estrato córneo desarrollado. Se espeCifican microfotografías de referencia, que representan ejemplos de unidades de Piel para injertos aprobadas y no aprobadas, que ayudan a determinar la calidad. El análisis PCR (reacción en cadena de la polimerasa, PCR por sus s1glas en inglés) del perfil de expresión génica de una unidad de Piel para injert?s . terminada demuestra que sus querat1noC1tos y f1broblastos producen Cltocmas que h~n probado tener efecto sobre la cic.atnzación de hendas. Es.ta prueba tambien demuestra la pureza celular. La P1el para m¡ertos da pos1t1vo a la expresión génica de lnterleucina 7a., Factor de creómiento derivado de plaquetas y Factor de crecimiento transforman te {JI. La P1el para m¡ertos da negat1vo a la expresión génica de lnterleucina 4, que no es producida por los fibroblastos ni por los, queratinocitos. La gliceraldehí«o-3-fosfato deshidro;¡~nasa se utiliza en esta tecnrca como gen de manten1m1ento y la P1el para 1n1ertos da positivo a la expresión de este gen; La Evaluación de la integridad de la barrera revela la presencia de un estrato corneo y la funcionalidad del ep1tel1o en la Piel para in¡·ertos. El objetivo de la Evaluación de la actividad metabólica es demostrar a viabilidad celular del artículo.

Monografías Oficiaies 1 Piel para injertos 4787 un color rosado (pH 6,8-7,7) según la carta de colores de pH que se adjunta en el envase. Etiquetado-Etiquetar indicando las dimensiones de la Piel para injertos incluida, la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento requeridas y el número de lote. La etiqueta indica que tanto la Piel para injertos incluida como el medio que la rodea deben ser examinados para detectar signos de contaminación o deterioro. La etiqueta también contiene un código de color de pH que se utiliza para determinar la aceptabilidad del pH del medio de la Piel para injertos. La etiqueta advierte que la Piel para injertos no se debe usar si el envase muestra signos de daños o de contaminación microbiana. Etiquetar indicando que al manipular la Piel para injertos se deben emplear técnicas estériles y no deben utilizarse agentes citotóxicos. Etiquetar indicando el plazo de uso una vez abierto el envase.

Referencias Visuales Auténticas USP (11 )-Microfotografías de Referencia de Piel para Injertos USP. [NOTA-Estas 1 O microfotografías representan ejemplos de unidades de Piel para injertos aprobadas y no aprobadas. Están especificadas para que ayuden a determinar la calidad histológica.] Caracterización histológicaPREPARACIÓN DE SOLUCIONESFosfato monobásico de potasio 2,0 M-Disolver 13,61 g de fosfato monobásico de potasio anhidro en 50 mL de agua. Fosfato dibásico de potasio 2,0 M-Disolver 17,42 g de fosfato dibásico de potasio anhidro en 50 mL de agua. Solución salina amortiguada con fosfato (pH 7, 7-7,5)Combinar 3,6 mL de Fosfato monobásico de potasio 2,0 M, 16,4 mL de Fosfato dibásico de potasio 2,0 M, 8 g de cloruro de sodio y 1 L de agua. Mezclar bien. Alcohol ácido al 0,3%-Agregar 0,3 mL de ácido clorhídrico a 100 mL de alcohol al 70% y mezclar. Solución de hematoxilina y alcohol-Disolver por calentamiento 2,5 g de hematoxilina en 25,0 mL de alcohol deshidratado. Solución de alumbre de potasio-Disolver por calentamiento 50,0 g de alumbre de potasio en 500 mL de agua. Solución de tinción de hematoxilina-Mezclar Solución de hematoxilina y alcohol y Solución de alumbre de potasio y calentar hasta ebullicion lo más rápidamente posible y revolviendo constantemente. No calentar durante más de 1 minuto. Agregar lentamente O, 185 g de yodato de sodio y recalentar a fuego lento hasta que la solución se torne de un color púrpura intenso. Retirar del calor y enfriar rápidamente. Filtrar a diario antes de usar. Agente de azulado-Disolver 200 mg de bicarbonato de sodio y 40 mg de carbonato de litio en 63 mL de agua y 37 mL de metano!, y mezclar. Solución de eosina-Disolver 1 g de eosina Y en 1 00 mL de alcohol. Filtrar a diario antes de usar. PREPARACIÓN DEL TEJIDO-Extraer tres secciones circulares de 2 cm de diámetro de cada fragmento de 30 cm 2 de Piel para injertos (no menos de 30% de la superficie total), utilizando un punzón para biopsias del tamaño apropiado. Cortar con un movimiento basculante circular para no aplastar el tejido. Sumergir los cortes en dimetoximetano al 3,7% durante 30 minutos utilizando un movimiento basculante suave. Retirar los cortes y extenderlos sobre una superficie de corte, con la capa dermica (lado brillante) hacia abajo. Cortar una tira de aproximadamente 3 mm de ancho por el centro de la muestra, empleando una hoja de cuchilla nueva, de filo único. Colocar las tiras en un casete histológico para microondas, utilizando almohadillas para biopsia adecuadas prehumedecidas con Solución salina amortiguada con fosfato (pH 7, 7-7,5) para mantener las tiras en su lugar. Insertar el casete en una gradilla de procesamiento histológico para microondas, colocar la gradilla dentro de un recipiente para microondas adecuado y agregar Solución salina amortiguada con fosfato (pH 1, 7-7,5) en cantidad suficiente para cubrir toda la gradilla. Colocar el recipiente en un

4788 Piel para injertos 1 Monografías Oficiales horno de microondas adecuado para estudios histológicos/ y calentar durante 4 minutos a 55 o. Retirar la Solución salina amortiguada con fosfato (pH 7, 7-7,5), y agregar alcohol deshidratado en cantidad suficiente para cubrir la gradilla completamente. Volver a colocar el recipiente en el horno de mirrnr-.nrbc " r;,lpnt;,r

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alcoh~l y agregar alcohol isopropílico deshidratado en canti-

dad suficiente para cubrir la gradilla por completo. Volver a colocar el envase en el horno de microondas y calentar durante 4 minutos a 74 o. Retirar el alcohol isopropílico y agregar suficiente parafina de grado adecuado 3 fundida y mantenida a 84° antes de usar, para cubrir la gradilla por completo. Volver a colocar el recipiente en el horno de microondas y calentar durante 7 minutos a 84°. Retirar el casete histológico para microondas del recipiente y la gradilla mientras la parafina está fundida, y desarmar, desechando las almohadillas para biopsia. Llenar moldes de inclusión precalentados con parafina fundida 4 calentada a 60° y colocarlos sobre una plataforma de calentamiento precalentada, diseñada para estudios histológicos. Utilizando pinzas, retirar las muestras de Piel para injertos del casete y colocarlas en moldes individuales. Orientar las muestras en los moldes para permitir un corte transversal o longitudinal. Enfriar la paraf1na deslizando el molde por la plataforma hacia el lado frío, hasta que la parafina se solidifique. Mantener la orientación de la muestra con las pinzas durante el enfriamiento, retirando las pinzas cuando la parafina se haya vuelto translúcida. Deslizar el bloque de parafina sobre una placa histológica fría para enfriar el bloque rápidamente. Recortar el bloque de parafina con una hoja de cuchilla nueva, de filo único, para formar un rectángulo o apenas un trapecio hasta una distancia máxima de 5 mm de la masa de tejido, si fuera necesario. Enfriar el bloque a 4o durante 15 a 30 minutos y fijar el blogue de parafina con ganchos al sujetador del bloque del micrótomo. Llenar con agua fresca un baño de agua histológico para flotación de tejidos, agregar una cantidad apropiada de un adhesivo histológico adecuado,s y calentar a una temperatura 5° por debajo del punto de fusión de la parafina. Montar correctamente el bloque de parafina dentro de un micrótomo, ajustando si fuera necesario. Ajustar el micrótomo para realizar cortes de 5 ¡.tm de espesor con un ángulo de cuchilla de 5 ± 2°. En el soporte de la cuchilla insertar una cuchilla de micrótomo filosa de acero inoxidable, debidamente afilada, o una cuchilla de micrótomo nueva, desechable, y cortar una cinta que contenga de 6 a 1O fragmentos de Piel para injertos. Tomar la cinta con las pinzas y extenderla sobre el baño de agua para flotación de tejidos. Separar 2 ó 3 cortes adyacentes de la cinta en el baño de agua. Los cortes seleccionados no se deben comprimir, arrugar ni rayar. Tomar los cortes seleccionados sumergiendo un portaobjetos en el baño de agua debajo de los cortes flotantes y retirar suavemente el portaobjetos del agua. Dejar que los cortes montados se sequen al aire completamente o secar el portaobjetos en un horno a 60° durante 1 hora. El portaobjetos con el tejido adherido se sumerge en 3 cambios sucesivos de un sustituto histológico adecuado de xileno alifático, 6 5 minutos por paso, seguido de dos cam~ios de _alcohol deshidratad<;>, 3 minutos por paso. Sumerg1r sucesivamente el portaob¡etos en alcohol (durante 3 minutos), enjuagar en agua corriente (3 minutos), en Solución de tinción de hematoxilina (6 minutos), enjuagar en agua corriente (7 minutos), en Alcohol ácido al 0,3% (6 segundos), enjuagar con agua corriente (5 ' Se puede obtener un horno de microondas adecuado para preparaciones histológicas en Energy Beam Sciences, lnc., 11 Bowles Road, P.O. Box 468, Agawam, MA. 'Una parafina adecuada es el Medio de Infiltración/Inclusión de Tejidos Accumate1", que se puede obtener en Sigma Diagnostics, 545 S. Ewing Ave., St. Louis, MO 63103. • Una parafina adecuada es Medio de Inclusión de Tejidos Paraplast® X-Tra ASTM, punto de fusión 50' a 54', que se puede obtener de Fisher Scientific, 200 Park Ln., Pittsburgh, PA 15275. s Un adhesivo histológico adecuado es el Adhesivo Histoslide®, que se puede obtener de Poly Scientific R & D Corp., 70 Cleveland Ave., Bay Shore, NY 11 706-1282. 'Se puede obtener un sustituto histológico adecuado de xileno en Shandon, lnc., 171 lndustry Orive, Pittsburgh, PA 15275.

USP 35

minutos), Agente de azulado (1 segundo), enjuagar con agua corriente (S minutos), Solución de eosina (2 minutos), 2 cambios de alcohol (3 minutos cada paso), 4 cambios de alcohol deshidratado (3 minutos cada paso) y 4 cambios de un sustituto de xileno histológico adecuado (3 minutos cada nil~o )_ Ailt~t;¡r los tiemoos de inmersión indicados seaún sea necesario para teñir el" tejido debidamente. Retirar el- portaobjetos del último lavado con sustituto de xileno histológico y secar con un papel absorbente la parte posterior del portaobjetos. No dejar gue el tejido se seque. Adherir un cubreobjetos sobre el te¡ido utilizando un medio de montaje adecuado para el cubreobjetos. ESPECIFICACIONES MICROSCÓPICAS-Un microscopio de luz con objetivos de 4x, 1 Ox, 20x, y 40x instalados en un portaobjetlvos giratorio; un ocular de campo amplio de 1 Ox con retícula de microdisco de 1O a 19 mm por 100; y un ocular de campo amplio de 1 Ox con retícula de rejilla. CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS Y MORFOLÓGICAS-Calificar los aspectos epidérmicos y dérmicos de los 3 fragmentos de Piel para injertos, utilizando el microscopio óptico. Evaluar las muestras histológicas de cada uno de los cortes tomado. Promediar los valores del aspecto de cada corte (n = 3) para determinar la calificación de aspecto general de la unidad de Piel para injertos. Al examinarla m1croscópicamente, la Piel para injertos muestra una estructura de doble capa semejante a las capas dérmicas y epidérmicas de la piel humana. Utilizando Microfotografías de Referencia de Piel para Injertos USP de los artículos aprobados y no aprobados para comparación, la Piel para injertos cumple con los requisitos de los aspectos epidermicos incluida la cubierta epidérmica, el desarrollo epidérmico y el aspecto de los queratinocitos; y cumple con los requisitos de los aspectos dérmicos, entre ellos, el espesor de la matriz dérmica, la densidad de los fibroblastos y el aspecto de la matriz, como se describe a continuación. Aspectos Epidérmicos (ver un ejemplo de unidad aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 1 USP)Cubierta epidérmica-Noventa y cinco por ciento o más de la matriz dérmica presente en el portaobjetos está cubierta por queratinocitos epidérmicos. Desarrollo epidérmico-El 70 por ciento o más del epitelio de la Piel para injertos está compuesto por 3 capas celulares bien diferenciadas (ver un e¡emplo de unidad no aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 2 USP). La capa de células basales del epitelio tiene, como mínimo, el espesor de una célula y está compuesta por queratinocitos cuboideos o cilíndricos (ver un ejemplo de una unidad no aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 3 USP). La capa suprabasal está compuesta por células estratificadas y tiene un espesor mínimo de 5 células. Las células suprabasales más próximas a la capa basal tienen forma cuboidea; las células se estratifican progresivamente a medida que se acercan a la capa celular más superior, escamosa. La capa celular escamosa de la superficie apical es cornificada y tiene, como mínimo, 1 célula de espesor (ver un ejemplo de una unidad no aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para ln¡·ertos 4 USP). La capa celular más superior del epitelio es aná oga al estrato córneo de la piel humana y se compone de una o más filas de células planas, escamosas, sin vida y queratinizadas (ver un ejemplo de una unidad no aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 5 USP). Aspecto de los queratinocitos-EI 95 por ciento o más de los queratinocitos basales tienen un citoplasma basófilo que no es necrótico ni tiene vacuolas diferenciadas (ver un ejemplo de una unidad no aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 6 USP). El 80 por ciento o más de las células suprabasales (excluyendo las que se encuentran en el 20% superior de la capa celular más próxima a la capa escamosa) tiene citoplasma basófilo. Además, estas células suprabasales basófilas no tienen vacuolas diferenciadas y no son necróticas ni queratinizadas (ver ejemplos de

USP 35 unidades no aprobadas en Microfotografías de Referencia de Piel para Injertos 7 y 8 USP). Aspectos dérmicos (ver un ejemplo de una unidad aprobada en Microfotografía de Referencia de Piel para Injertos 1 USP)-Se evalúan el espesor de la matriz dérmica y la densidad de fibroblastos en cinco campos por portaobjetos, seleccionados al azar. Los 5 campos se deben promediar para obtener el valor final de cada corte. Espesor de la matriz dérmica-La capa dérmica de la Piel para injertos tiene un espesor de no menos de 40 11m y está constituida por varias filas de células dérmicas planas. Densidad de fibroblastos-La matriz dérmica contiene un promedio, como mínimo, de 4 núcleos no picnóticos presentes por campo microscópico (campo = 20 cuadrados de retícula de rejilla, si se utiliza un ocular de campo amplio de 1 Ox y un objetivo de 40x). Aspecto de la matriz-Por lo menos 95% del colágeno de la matriz dérmica se tiñe uniformemente sin grandes interrupciones ni inclusiones (ver ejemplos de unidades no aprobadas en Microfotografías de Referencia de Piel para Injertos 9 y 1 O USP).

Monografías Oficiales

Una solución de extracción de ARN adecuada es el reactivo Trizol®, que se puede obtener en lnvitrogen Corp., 1600 Faraday Ave., P.O. Box 6482, Carlsbad, CA 92008. s Un amorti~uador del pH adecuado se puede obtener del Kit RT para PCR, de BD Bioscrences Cslontech, 1020 East Meadow Circle, Palo Alto, CA 943034230. 7

para injertos 4789

ADN, 9 utilizando agua exenta de desoxirribonucleasa y de ribonucleasa. Factor de crecimiento transformante TGF/3 1-3' TGF/3 1-5'

~

agg etc caa atg tag ggg cag g gcc ctg gac acc aac tat tgc t

lnterleucina laIL1a-3' IL 1 a-5'

tag tgc cgt gag ttt ccc aga aga aga gga gg caa gga gag cat ggt ggt agt agc aac caa cg

lnterleucina 4IL4-3'

acg tac tct ggt tgg ctt cct tea cag gac ag

IL4-5'

cgg caa ctt tga cea cgg aca caa gtg cga ta

Perfil de expresión génicaSolución de extracción de ARN-Usar una solución acuosa de fenol e isotiocianato de guanidina adecuada para extracción de ARN/ Agua tratada con OfPC-Agregar 0,2 mL de dietilpirocarbonato (DEPC) a 100 mL de Agua Purificada estéril, agitar vigorosamente y dejar en reposo durante al menos 12 horas. Autoclavar la solución resultante durante 15 minutos utilizando el ciclo líquido para inactivar el DEPC residual. Preparar a diario según sea necesario. Solución amortiguadora de reacción 5X-Preparar una solución de cloruro de potasio, cloruro de magnesio, y clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano con concentraciones de 375 mM, 15 mM, y 250 mM, respectivamente. Ajustar a un pH de 8,3. Solución amortiguadora de reacción 1OX-Preparar una solución de cloruro de potasio y clorhidrato de tns(hidroximetil)aminometano con concentraciones de 500 mM y 100 mM, respectivamente. Ajustar a un pH de 8,3. Solución de oligo-desoxitimidina-Preparar una solución de oligo-desoxitimidina de 20 mM (longitud del cebador: 18) utifizando un amortiguador del pH adecuado. 8 Solución de dNTP /-Utilizando un amortiguador del pH adecuado, 8 preparar una solución de desoxiadenosina trifosfato, desoxiguanosina trifosfato, desoxicitidina trifosfato y desoxitimidina trifosfato, en la cual la concentración de cada componente sea 1O mM. Solución de dNTP l/-Preparar una solución, en agua, de desoxiadenosina trifosfato, desoxiguanosina trifosfato, desoxicitidina trifosfato y desoxitimidina trifosfato, en la que la concentración de cada componente sea 1O mM. Solución inhibidora de ribonuc/easa-Preparar una solución que contenga 40 unidades de inhibidor de ribonucleasa por mL de un amortiguador del pH adecuado. 8 Solución de transcriptasa inversa-Preparar una solución que contenga 200 unidades de transcriptasa inversa por f.lL de una solución de cloruro de sodio, edetato disódico, ditiotreitol, éter nonilfenólico polioxietilenado, glicerina, y clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano con concentraciones de O, 1 M, O, 1 M, 1,O M, 0,01 %, 50% y 200 mM, respectivamente. Ajustar a un pH de 7,5. Pares de cebadores de AON-Preparar soluciones individuales de 20 11M de los siguientes pares de cebadores de

1 Piel

Factor de crecimiento derivado de plaquetas APDGF-A-3' PDGF-A-5'

ctg ctt cae cga gtg cta caa tac ttg ct aga agt cea ggt gag gtt aga gga gcat

Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasaG3PDH-3' G3PDH-5'

cat gtg ggc cat gag gtc cae cae tga agg tcg gag tea acg gat ttg gt

Solución de ADN polimerasa-Preparar una solución que contenga 5 unidades de ácido desoxirribonucleico polimerasa por mL de una solución de cloruro de potasio, edetato disódico, ditiotreitol, monolaurato de sorbitán polioxietileno (20), éter nonilfenólico polioxietilenado, glicerina, y clorhidrato de tris(hidroximetrl)aminometano, con concentraciones de 1 00 mM, O, 1 mM, 1 mM, 0,5%, 0,5%, 50%, y 20 mM, respectivamente. Ajustar a un pH de 8,0. Procedimiento de extracción de ARN-Sacar tres secciones circulares de 2 cm de diámetro de cada fragmento de 30 2 cm de Piel para injertos (no menos de 30% de la superficie total) utilizando un punzón para biopsias del tamaño apropiado. Transferir cada pieza de tejido a un tubo individual de polipropileno para microcentnfuga. Agregar 1,O mL de Solución de extracción de ARN a cada tubo, homogeneizar pipeteando varias veces e incubar las muestras durante 5 minutos a temperatura ambiente. Agregar 0,2 mL de cloroformo a cada tubo, mezclar en un mezclador por vórtice y centrifugar a 12 000 g durante 15 minutos a una temperatura de 2o a 8°. Transferir la fase acuosa superior a un segundo tubo, agregar 0,5 mL de isopropanol e incubar entre 30 minutos y toda la noche a -20°. Centrifugar a 12 000 g durante 15 minutos, desechar los sobrenadantes por aspiración y agregar alcohol al 75% a cada pellet. Mezclar la muestra en un mezclador por vórtice, centrifugar a 12 000 g durante 2 minutos y desechar los sobrenadantes por aspiración sin alterar los pellets de ARN. Volver a centrifugar a 12 000 g durante 2 minutos y retirar los sobrenadantes restantes con una micropipeta de pequeño volumen (capacidad de 20 JlL o menor). Secar al aire los pellets durante 5 minutos a temperatura ambiente manteniendo el tubo de microcentrífuga destapado y resuspender cada pellet en 50 f.lL de agua tratada con DEPC. Llevar la absorbancia a un intervalo lineal por dilución de 5 f.lL de cada suspensión con 195 JlL de agua tratada con DEPC. Transferir las muestras a 9 Se pueden obtener pares de cebadores de ADN adecuados en BD Biosciences Clontech, 1020 East Meadow Circle, Palo Alto, CA 94303-4230.

4790 Piel para injertos

1 Monografías Oficiales

cubetas o micmplacas de cuarzo adecuadas y determinar la absorbancia de fa solución de ARN a longitudes de onda de 260 y 280 nm, usando un espectrofotómetro y agua tratada con DEPC como blanco. El cociente entre las absorbancias a 260 y a 280 nm debe ser igual o mayor que 1,65. Si este ,.. ....... ..-ionta ac- ~a~nr

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pip~t~~~d~ ~a~ia; veces' y ~epetir el paso de diluciÓn y medición de absorbancias. Si esto no logra aumentar el cociente de absorbancia, repetir la extracción de ARN para esa muestra agregando 1 mL de solución de extracción de ARN y proceder como se indicó anteriormente, comenzando donde dice "incubar la muestra durante 5 minutos a temperatura ambiente". Determinar la concentración de ARN, en ¡.¡g por mL, usando la siguiente ecuación: 40AD

en donde A es la absorbancia a 260 nm y O es el factor de dilución. Ajustar el volumen de las soluciones de ARN con agua tratada con OEPC adicional para llevar la concentración de ARN aproximadamente a 80 ).lg por ml. Si la absorbancía a 260 nm es menor de 0,05, desechar la muestra y repetir la extracción de ARN en una muestra nueva. Síntesis de AONc-Agregar a sendos tubos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) individuales, de paredes delgadas, 12,5 ).lL de solución de ARN de las muestras 1; 2, y 3 (3 tubos de reacción en total). Agregar a cada tubo 1 ¡.¡L de Solución de oligo-desoxitimidina e 1ncubar a 72° durante 2 minutos para hibridar la oligo-desoxitimidina con el ARNm. Colocar los tubos en un baño de hielo y agregar a cada tubo 4 ¡.¡L de Solución amortiguadora de reacción SX, 1 ¡.¡L de solución de dNTP 1, 0,5 ).lL de Solución inhibidora de ribonucleasa, y 1 ¡.¡L de Solución de transcriptasa inversa. Incubar a 42° durante 1 hora para sintetizar ADNc y luego incubar a 94o durante 5 minutos para inactivar la transcriptasa inversa. Agregar a cada tubo 80 ).lL de agua tratada con DEPC, y mezclar. Amplificación de AONc por reacción en cadena de la poli-

merasa-Etiquetar cinco tubos de centrífuga individuales para cada uno de los cinco pares de cebadores de ADN (cinco tubos en total). Agregar lo siguiente a cada tubo de centrífuga: Agua tratada con DEPC, 135,8 ).lL; solución de dNTP /1, 10,5 ).lL; Solución amortiguadora de reacción 7OX, 21 ¡.¡L; el cebador 5' correspondiente, 3,5 ).lL; el cebador 3' correspondiente, 3,5 ).lL; y cloruro de magnesio 25 mM, 12,6 ¡.¡L. Tapar, mezclar en un mezclador por vórtice y centrifugar con impulsos en una microcentrífuga. Agregar 2,1 ).lL de Solución de ADN polimerasa a cada tubo de centrífuga y mezclar pipeteando varias veces. Por cada par de cebadores, transferir 27 ).lL de la solución resultante a cinco tubos de PCR de paredes delgadas. Debe haber 25 tubos de PCR en total. Agregar lo siguiente a los tubos de PCR de cada juego de cebadores: Número de tubo de PCR 3 ¡.tl de muestra de ADNc de Piel para injertos 1 3 ¡.tl de muestra de ADNc de Piel para 2 injertos 2 3 ¡.tl de muestra de ADNc de Piel para 3 injertos 3 3 ¡.tl de control positivo de ADNc'o 4 5 Control negativo 3 ul de agua tratada con DEPC

Repetir con los pares de cebadores restantes. El control positivo contiene ADNc auténtico de Factor de crecimiento transforman te {3, lnterleucina 7a, lnterleucina 4, Factor de crecimiento derivado de plaquetas A y Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, según corresponda para cada juego de ce-

badores. Centrifugar con impulsos los tubos de PCR en una microcentrífuga para mezclar y colocar los tubos en un solo 1 o Se puede obtener un control positivo de ADNc adecuado en BD Biosciences Clontech, 1020 East Meadow Circ\e, Palo Alto, CA 94303-4230.

USP 35

ciclador térmico para PCR. Las condiciones de ciclado son las siguientes: Temperatura de fusión Tiempo de fusión Temperatura de hibridación Tiempo de hibridación Temperatura de elongación Tiempo de elongación Número de ciclos Temperatura de elongación final Tiempo de elongación final

94° 45 segundos 58° 45 segundos

72° 2 minutos

30

720 2 minutos

Terminar la amplificación por PCR calentando cada tubo a 72° durante 7 minutos. IDENTIFICACION POR ELECTROFORESIS-

Solución amortiguadora de tris-ácido bórico-Preparar una

solución que conten9a 89 mM de tris(hidroximetil)aminometano, 89 mM de acido bórico y 2 mM de edetato disódico por L. Solución amortiguadora de carga 6X-Preparar una solución que contenga 15% de sacarosa polimerica ramificada (400 kDa), azul de bromofenol al 0,25% y xileno cianol FF al 0,25%. Solución de bromuro de etidio--Preparar una solución de bromuro de etidio en Solución amortiguadora de tris-ácido bórico con una concentración de 1 O mg por m l. Gel de agarosa--Preparar gel de agarosa horizontal al 2% 11 en Solución amortiguadora de tns-ácido bórico. Una vez preparado el gel, retirar el peine y colocar el gel dentro de la cámara de electroforesis con el extremo del peine del gel más próximo al terminal catódico. Llenar la cámara de electroforesis con Solución amortiguadora de tris- ácido bórico hasta que la solución amortiguadora alcance 3 a 5 mm sobre la superficie del gel. Marcadores de escala de AON de 700 bp-Preparar una solución que contenga 1 O fragmentos de ADN en el intervalo de 100 a 1 000 pares de bases (bp, por sus siglas en inglés) en incrementos de 100 bp, con un contenido total de ADN de aproximadamente 1 00 ng por ).lL (15 ng-20 ng de ADN por banda) en un amortiguador del pH apropiado Y Procedimiento-Diluir las 25 muestras de PCR preparadas en la Amplificación de ADNc por reacción en cadena de la polimerasa con Solución amortiguadora de carga 6X de modo tal que la concentración final de la solución amortiguadora sea de un sexto de su concentración original. Cargar 5 ).lL de los marcadores de escala de ADN de 700 bp en la primera pista del gel de agarosa. Cargar 1O ).lL de cada muestra de PCR en cada pocillo del gel y conectar el cátodo al terminal próximo a los pocillos cargados. Conectar el ánodo al terminal más le¡·ano a los pocillos cargados y aplicar 120 V al gel. Correr e gel hasta que el azul de bromofenol haya recorrido aproximadamente dos tercios de la longitud del gel. Retirar el gel del aparato de electroforesis y colocarlo en una bandeja con Solución de bromuro de etidio en cantidad suficiente para cubrir el gel. Agitar lentamente el gel en una placa agitadora durante 30 minutos. Retirar completamente la Solución de bromuro de etidio de la bandeja, agregar una cantidad igual de Solución amortiguadora de tris-ácido bórico y agitar lentamente el gel sobre una placa agitadora durante 60 minutos. Colocar el gel en una fuente de luz ultravioleta de 312 nm, fotografiar el gel e inspeccionar la imagen para detectar la presencia de bandas que hayan migrado desde cada pocillo individual. Si aparece una banda, se verifica su Una agarosa adecuada para el análisis por electroforesis de un producto de la PCR para citocinas de Piel para injertos es agarosa GTG SeaKem® y se puede obtener en BioWhittaker Molecular Applications, lnc., 191 Thomaston St., Rockland, ME 04841. 12 Una solución amortiguada adecuada de marcadores de escala de ADN de 700 bp se puede obtener en BioWhittaker Molecular Applications, lnc., 191 Thomaston St., Rockland, ME 04841. 11

Monografías Oficiales 1 Piel para injertos 4791

USP 35 tamaño en pares de bases comparándola con la pista del marcador de escala de ADN de 100 bp. Si aparece una banda y es del tamaño apropiado, se considera positivo. El análisis se considera válido si los controles positivos muestran productos de la PCR-ADNc del tamaño apropiado, no aparecen bandas de productos de la PCR en los controles negativos y todas las bandas son visualmente discretas. Las pistas del gel de agarosa que corresponden a la Piel para rnjertos muestran bandas de ADNc para lnterleucina 1a (tamaño de banda de producto de PCR esperado: 491 pares de bases, límite de detección no menor de 9,6 x1 0- 21 moles); Factor de crecimiento derivado de plaquetas (tamaño de banda de producto de PCR esperado: 304 pares de bases, límite de detección no menor de 1,5 x1 0- 2o moles); Factor de crecimiento transformante /31 (tamaño de banda de producto de PCR esperado: 161 pares de bases, límite de detección no menor de 1,5 x 10- 20 ) moles; y Gliceraldehído3-fosfato deshidrogenasa (tamaño de banda de producto de PCR esperado: 983 pares de bases); pero no lnterleucina 4 (tamaño de banda de producto de PCR esperado: 344 pares de bases), límite de detección no menor de 1,5 x 1O n moles). Si una de las determinaciones repetidas arroja resultados que no concuerdan con las otras dos determinaciones, repetir la valoración y aceptarla solamente si concuerdan las 3 determinaciones repetidas.

Evaluación de la Integridad de la barreraMedio de cultivo de tejidos Ham F-72-Preparar una solución que contenga: Componente L-Aianina Clorhidrato de L-Arginina L-Asparagina, Monohidrato L-Ácido aspártico Clorhidrato de L-Cisteína, Monohidrato Ácido L-glutámico L-Giutamina Ácido aminoacético Clorhidrato de L-Histidina, Monohidrato L-lsoleucina L-Leucina Clorhidrato de L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Prolina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina disódica L-Valina Cloruro de calcio Sulfato cúprico, pentahidrato Sulfato férrico, heptahidrato Cloruro de potasio Cloruro de magnesio Cloruro de sodio Fosfato dibásico de sodio Sulfato de cinc, heptahidrato D-Biotina D-Pantotenato de calcio Cloruro de colina Ácido fólico Hipoxantina lnositol Niacinamida Clorhidrato de piridoxina

mg por ml 8,91 210,7 15,01 13,30 35,12 14,70 146,2 7,51 20,96 3,94 13,12 36,54 4,48 4,96 34,53 10,51 11,91 2,04 6,71 11,71 44,00 0,0025 0,834 223,7 57,22 7599,0 142,0 0,863 0,0073 0,238 13,96 1,30 4,04 18,02 0,0366 0,0617

Componente Riboflavina Clorhidrato de tiamina Timidina Cianocobalamina Ácido u-lipoico Ácido linoleico Dextrosa Rojo de fenol, sódico Piruvato de sodio Diclorhidrato de putrescina Bicarbonato de sodio

mg por ml 0,0376 0,337 0,727 1,36 0,206 0,0841 1801,6 1,30 110,0 0,161 1176 o

Agua tritiada: 2,0 11Ci/mL (ver Radioactividad (821 )). Aparato de absorción percutánea-Preparar el aparato como se describe a continuación.IJ Placa de cultivo de células de seis pocillos-Las dimensiones son: diámetro interno, aproximadamente 35 mm; profundidad, aproximadamente 18 mm. Pocillo insertable para cultivo de células-Cada pocillo insertable es un cilindro de plástico con una longitud interna de aproximadamente 15 mm, diámetro rnterno de aproximadamente 24 mm, diámetro externo de aproximadamente 27 mm, con un reborde que se extiende aproximadamente 4 mm desde el diámetro externo. El diámetro interno opuesto al reborde está cubierto por una membrana tirante de policarbonato con un tamaño de poro de 3 11m. El reborde debe permitir que el Pocillo insertable para cultivo de células quede suspendido en el pocillo de una Placa de cultivo de células de seis pocillos, dejando un espacio de 3 mm entre el fondo del Pocillo insertable para cultivo de células y el fondo interior de la Placa de cultivo de células de seis

pocillos. Cilindro insertable de absorción percutánea-Utilizar un cilindro de teflón de las siguientes dimensiones: longitud, aproximadamente 20 mm; diámetro interno, aproximadamente 20 mm; diámetro externo, aproximadamente 23 mm con un reborde que se extiende aproximadamente 3 mm desde el diámetro externo. A 1 O mm del reborde del cilindro, el diámetro interno comienza a formar un embudo, de modo tal que el diámetro interno a aproximadamente 1O mm del reborde es de aproximadamente 20 mm, y el diámetro interno a aproximadamente 15 mm del reborde es de aproximadamente 8 mm. A una distancia de aproximadamente 15 mm a 20 mm desde el reborde, el diámetro interno es de 8 mm. El diámetro externo del cilindro es constante, de aproximadamente 23 mm. Se considera que el reborde es la parte superior del componente. Grasa siliconada-Usar grasa siliconada para alto vacío adecuada para vidrio.14 Procedimiento-Llenar cada pocillo de la Placa para cultivo de células de seis pocillos con 1 ,5 mL de medio de cultivo de tejidos Ham F-12. Sacar dos secciones circulares de 2 cm de diámetro de cada fragmento de 30 cm 2 de Piel para injertos (no menos de 20% de la superficie total) con un punzón para biopsias del tamaño apropiado. Transferir cada corte a un Pocillo insertable para cultivo de células con el lado dérmico hacia abajo sobre la membrana de policarbonato. Utilizando pinzas, alisar el corte suavemente para eliminar las arrugas. Aplicar Grasa siliconada en forma de anillo angosto a la parte inferior del Cilindro insertable de absorción percutánea y colocarlo dentro del Pocillo insertable para cultivo de células con la grasa hacia abajo, sobre la superficie epidérmica de la biopsia de Piel para injertos, ejerciendo una suave Un Aparato de absorción percutánea adecuado, que no incluye el Cilindro insertable de absorción percutánea, es una placa para cultivos agrupados de 6 pocillos Costar!R', de fondo plano con tapa y una placa para cultivos agrupados de 6 poollos Costaren! Transwell®, de 24 mm, con tapa, que se pueden obtener en Corning Lile Sciences, 45 Nagog Park, Acton, MA 01720. 14 Una Grasa siliconada adecuada es High Vacuum Silicon Lubricant for Glass (Lubricante de Silicona para Alto Vacío para Vidrio) y se puede obtener en Dow Corning Corporation, P.O. Box 0994, Midland, MI 48686-0994. 1l

4792 Piel para injertos

1 Monografías Oficiales

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presión para formar un sello impermeable. No permitir que la grasa penetre en ei área expuesta de 8 mm de diámetro de la superficie de la Piel para injertos. Colocar el Pocillo insertable para cultivo de células que contiene el Cilindro insertable de absorción percutánea dentro de uno de los pocillm rlP lil Plnm nnra cultivo de células de seis oocillos con 1 ,5 ml de medio dé cultivo de tejidos Ham F-12. Aplicar 1 ,O ml de Agua tritiada sobre la superficie expuesta de la unidad de Piel para injertos en el Cilindro insertable de absorción percutánea e incubar a temperatura ambiente durante 6 horas. Al término de cada hora, transferir el Pocillo insertable para cultivo de células que contiene el Cilindro insertable de absorción percutánea a un nuevo pocillo dentro de la Placa para cultivo de células de seis pocillos con 1,5 ml de medio de cultivo para tejidos Ham F-12 nuevo. Después de las 6 horas de incubación, retirar el Pocillo insertable para cultivo de células. Retirar una alícuota de 0,5 ml de medio de cultivo para tejidos Ham F-12 de cada pocillo de la Placa para cultiVo de células de seis pocillos y transferirla a viales de centelleo individuales. Verter 0,5 ml de Agua tritiada a otro vial de centelleo como control; agregar a cada vial de centelleo 4,5 ml de una solución de centelleo adecuada, 1s y mezclar suavemente. Colocar los viales de centelleo en un contador de centelleo líquido y contar las emisiones en el espectro de tritio durante 60 segundos. Promediar los conteos para cada uno de los seis puntos temporales (promedio del corte) y cada corte por duplicado (promedio unitario). Determinar el porcentaje de penetración por hora, por la fórmula: 150(Cs /Ce) en donde Cs son los conteos por minuto de la alícuota de 0,5 ml del medio de cultivo de tejidos Ham F-12 tomados al final del período de incubación; y Ce son los conteos por minuto en la alícuota de 0,5 ml de Agua tritiada. No se encuentra más de 1,97% de penetración.

Evaluación de la actividad metabólicaMedio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Oul-

becco-Preparar una solución con fos siguientes componentes: Componente Cloruro de calcio Nitrato férrico, nonahidrato Cloruro de potasio Sulfato de magnesio, heptahidrato Cloruro de sodio Bicarbonato de sodio Fosfato monobásico de sodio (monohidrato) Dextrosa Rojo fenal Piruvato de sodio Clorhidrato de L-Arginina L-Cistina Ácido aminoacético Clorhidrato de L-Histidina, Monohidrato L-lsoleucina L-Leucina Clorhidrato de L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina L-Valina o-Pantotenato de calcio

mq por L

264,9 0,10 400,0 200,0 6400,0 3700,0 125,0 4500,0 15,0 110,0 84,0 48,0 30,0 42,0 104,8 104,8 146,2 30,0 66,0 42,0 95,2 16,0 72,0 93,6 4,0

's Un cóctel de centelleo adecuado es Optiphase®, Supermix®, Perkin-Eimer Lile Sciences, lnc., 549 Albany St., Bastan, MA 02118.

Componente Cloruro de colina Ácido fálico lnositol Nicotinamida Uorh1drato de f'1naox1na Riboflavina Clorhidrato de Tiamina

mq por L 4,0

4,0 7,0 4,0 "+,V

0,40 4 o

Solución de MTT-Disolver 0,33 g de bromuro de 3-(4,5dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio en 1 L de medio de cultivo para tejidos de Eagle modificado por Dulbecco, agitando constantemente. Pasar la solución a través de un filtro de tamaño adecuado, con un tamaño de poro de 0,2 11m. Alcohol isopropílico acidificado 0,04 N-Agregar 3,45 ml de ácido clorhídrico a 1 L de alcohol isopropílico y mezclar bien. Almacenar a temperatura ambiente durante no más de 6 meses. Procedimiento-Sumergir la Piel para injertos en sendas porciones de 40,0 ml de solución de MTT, procurando que aproximadamente 20 ml de la solución de MTT estén por debajo del artículo de prueba y que 20 ml de la solución de MTT estén sobre la superficie. Tener cuidado de que no se produzcan burbujas. Incubar durante 3 horas a 37°, en un ambiente de aire enriquecido con 1 Oo/o de dióxido de carbono. Después de la incubación, retirar del ambiente de aire enriquecido con 1 Oo/o de dióxido de carbono, a 37°. Transferir la Piel para injertos a una superficie de corte adecuada y, utilizando un punzón para biopsias apropiado, sacar tres cortes circulares de 8 mm de diámetro de cada fragmento de 30 cm 2 de Piel para injertos (5% de la superficie unitaria). Transferir cada corte a tubos de ensayo individuales con tapa a presión. Agregar a cada tubo 0,9 ml de Alcohol isopropílico acidificado 0,04 N asegurándose de que el tejido quede completamente sumergido. Si no está sumerg1do, utilizar pinzas para colocar la muestra dentro del Alcohol isopropílico acidificado O, 04 N. Tapar cada tubo herméticamente, colocarlos en un agitador orbital y agitar durante 1 hora a velocidad moderada. Después de 1 hora, retirar los tubos del agitador orbital y mezclar cada tubo en un mezclador por vórtice. Revisar los tubos para asegurarse de que las muestras de tejido continúen sumergidas. Si no lo estuvieran, usar pinzas u otro dispositivo para volver a sumergir los tejidos. Volver a colocar los tubos en el agitador orbital y continuar agitando durante 1 hora más. Retirar los tubos del agitador orbital, mezclarlos en un mezclador por vórtice y transferir una alícuota de 0,2 ml a una placa adecuada de 96 pocillos y fondo plano. Leer la absorbancia de cada muestra a 570 nm, utilizando 0,2 ml de Alcohol isopropílico acidificado O, 04 N como blanco. El valor de absorbancia promedio es 2:0,237.

Pilocarpina

C11H16N202 208,26 2(3H)-Furanone, 3-ethyldihydro-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl]-, (35-cis)-. Pilocarpina [92-13-7]. » La Pilocarpina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de pilocarpina (C,,H,6N202), calculado con respecto a la sustancia seca.

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un Jugar frío. Estándares de referencia USP (11 )ER Pilocarpina USP ER Nitrato de Pilocarpina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 J.lg por ml. Medio: agua. Rotación específica (781 S): entre + 102° y + 107°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en solución amorti~uadora de fosfato pH 6,0. lndlce de refracción (831 ): entre 1,51 70 y 1,521 O a 25°, determinado en una muestra líquida. Si hay cristales, primero calentar aproximadamente a 40°. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. ClorurosSolución estándar de cloruro-Transferir 165 mg de cloruro de sodio a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con agua. Transferir 25,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 ml y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 25 J.lg del cloruro por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 ,O g de Pilocarpina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con agua. Procedimiento-Transferir 5,0 ml de Solución de prueba a un tubo de ensayo, agregar 0,6 ml de ácido nítrico diluido y 0,3 ml de nitrato de plata SR: si se observa opalescencia, no es mayor que la producida por una solución tratada de manera idéntica que contenga 5,0 ml de Solución estándar de cloruro (0,25%). SulfatosSolución estándar de sulfato-Disolver en agua 148 mg de fosfato de sodio anhidro y diluir con agua hasta 100 m l. Diluir 10,0 ml de esta solución con agua hasta 1000 m l. Esta solución contiene 1 O J.Lg de sulfato por m L. Procedimiento-A aproximadamente 1 g de Pilocarpina en un tubo de ensayo agregar 1 ml de ácido clorhídrico 6 N y 4 ml de agua y mezclar. Para el control, transferir 4,0 ml de Solución estándar de sulfato a un tubo de ensayo, agregar 1 ml de ácido clorhídrico 6 N y mezclar. Ajustar ambas soluciones con papel indicador de pH agregando gota a gota ácido clorhídrico 3 N o hidróxido de amonio 6 N, si es necesario, hasta un pH entre 2 y 3. Agregar agua para mantener el mismo volumen en Jos tubos de muestra y control. Agregar a cada tubo 1 ml de cloruro de bario SR y mezclar: toda turbidez producida en el tubo de la muestra después de un reposo de 1 O minutos no es mayor de la producida en el control (0,004%). Límite de nitratoPreparación estándar-Preparar una solución de ER Nitrato de Pilocarpina USP para que contenga 43 J.Lg por ml. Esta solución contiene la cantidad equivalente a 1O J.lg de ión nitrato por ml. Preparación de prueba-Preparar una solución en Pilocarpina que contenga 200 mg por ml. Procedimiento-Transferir porciones de 0,5 ml de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente, a distintos tubos de ensayo y a cada tubo agregar 1 gota de una solución 1 en 100 de ácido sulfanílico en ác1do acético 5 N y 1 gota de una solución 3 en 1000 de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en ácido acético 5 N. Ajustar la Preparación estándar y la Preparación de prueba con papel indicador de pH mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 3 N o hidróxido de amonio 1 N, si es necesario hasta un pH entre 2 y 3. A cada solución agregar algunos gránulos de cinc lavado con ácido y libre

Monografías Oficiales

1 Pilocarpina

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de nitrato. Calentar los tubos de ensayo en un baño de agua a una temperatura de aproximadamente 32°. Dejar 5 minutos para que se desarrolle un color rosa: el color rosado observado en la Preparación de prueba no es mayor que el observado en la Preparación estándar (0,005%). Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración Solución estándar-Preparar una solución en agua de ni-

trato de isopilocarpina que contenga 1,5 J.lg por m l. Preparación de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular el porcentaje de isopilocarpina en la porción de Pilocarpina tomada, por la fórmula: (208,26 1 271,27)50(C 1 VV)(ru 1 rs) en donde 208,26 y 271,27 son los pesos moleculares de la pilocarpina y del nitrato de isopilocarpina, respectivamente, Ces la concentración, en J.lg por ml, de nitrato de isopilocarpina en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de la Pilocarpina tomada y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de isopilocarpina en la Preparación de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2% de isopilocarpina. Calcular el porcentaje de todas las demás impurezas del cromatograma de la Solución de prueba por la fórmula: (208,26 1 271 ,27)50(C 1 VV)(r¡ 1 r,) en donde r¡ es la respuesta del pico producido por la impureza: ninguna impureza individual correspondiente a uno de los cuatro picos en la Preparación de aptitud del sistema excede el 3o/o; ninguna otra impureza individual excede el 0,5%. La suma total de todas las impurezas, incluyendo la isopilocarpina, no es de más de 5,0%. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 13,5 ml de ácido fosfórico a un vaso para precipitados de 1 litro que contenga 700 ml de agua. Agregar 3 ml de trietilamina y diluir con agua hasta 1 000 m l. Ajustar con hidróxido de sodio al 20% hasta un pH de 3,0. Fase ~óvii-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de SoluCion amortiguadora y metano! (98:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-No almacenar esta Fase móvil durante más de 2 días.] Preparación estándar-Preparar una solución en agua que tenga una concentración conocida con precisión de aproximadamente 40 J.lg de ER Nitrato de Pilocarpina USP por ml. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 24 horas de preparada.] Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 15 mg de Pilocarpina a un matraz volumétrico de 500 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 24 horas de preparada.] Preparación de aptitud del sistema-Transferir cantidades pesadas con exactitud de aproximadamente 30 mg de clorhidrato de pilocarpina y aproximadamente 30 mg de nitrato de isopilocarpina a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. Transferir 25 ml de esta solucion a un matraz adecuado, agregar 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y calentar a reflujo durante 1 hora. Enfriar y ajustar la solución con ácido fosfórico 0,25 M hasta un pH de 7,0. Transferir cuantitativamente esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir

4794 Pilocarpina

1 Monografías Oficiales

a volumen rnn ilmJa la solución oriainal restante y mezclar. Agre~¡¡ar a un matraz volumétrico de 1 O mL, 1 m l. de la soluc1ón sometida a reflujo y la no sometida a reflujo, diluir con agua a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un LrOIY ldtÚyl dÍU Ue iíL¡uiUu;:, LUII Ull UeleLlUI o 2~.:; .-.¡-.-. y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 3 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: se observan cuatro picos; la resolución, R, entre dos picos adyacentes no es menos de 1,2, la eficiencia de la columna determinada por el pico de la pilocarpina no es menos de 1 500 platos teóricos y el factor de asimetría, T, para el pico de pilocarpina no es mayor de 1 ,5. Los tiempos de retención relativos de los picos principales son aproximadamente 0,67 para la isopilocarpina, 0,76 para la pilocarpina, 0,85 para el ácido pilocárpico y 1 ,O para el ácido isopilocárpico. Procedimiento-Inyectar por separado, en el cromatógrafo, volúmenes iguales (aproximadamente 40 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de pilocarpina (C 11 H16N202) en la porción de Pilocarpina tomada, por la fórmula:

(208,26 1 271 ,27)500C(ru 1 rs) en donde 208,26 y 271,27 son los pesos moleculares de la pilocarpina y del nitrato de pilocarpina, respectivamente, e en la concentración, en mg por mL, de ER Nitrato de Pilocarpina USP en la Preparación estándar y, ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de pilocarpina obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pilocarpina, Sistema Ocular El Sistema Ocular de Pilocarpina contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de pilocarpina (CnH16N202). Es estéril. »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis, en un lugar frío. Estándares de referencia USP (11 )ER Pilocarpina USP ER Clorhidrato de Pilocarpina USP ER Nitrato de Pilocarpina USP Identificación-Cortar alrededor del margen interno del Sistema Ocular, luego desechar el anillo que rodea al Sistema Ocular, extraer la porción restante con 0,5 mL de metano! en un vial pequeño con tapa, agitando vigorosamente durante 1 a 2 mmutos. Evaporar el extracto de metanol en una placa con cloruro de sodio y formar una película fina: el espectro de absorción IR de la película presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Pilocarpina USP. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos de cápsulas. Patrón de liberación de fármacos-Colocar cada uno de los Sistemas Oculares en soportes porosos adecuados hechos de material inerte y suspender cada uno desde un

USP 35

alambre de níquel. Al extremo superior del alambre colocar una etiqueta que identifique la muestra. Poner cada montaje en un tubo de ensayo que contenga 27,0 mL de solución salina SR de modo que el sistema permanezca en el fondo del tubo y la etiqueta de identificación sobresalga de la ¡'"rto c''f'"rinr :>hÍPrt:> riPI t11hn ("nlnc:ilr lns tiJhOS en Un agitador de oscilación horizontal en el que la temperatura se mantenga a 3Jü ± 0,5°. Agitar los tubos a una amplitud horizontal de aproximadamente 4 cm y a una frecuencia de aproximadamente 35 ciclos por minuto. Extraer los montajes de los tubos a las 7 horas, a las 24 horas, a las 48 horas, a las 72 horas, a las 96 horas y a las 1 68 horas, y volver a colocarlos, cada vez, en tubos similares que contengan 27,0 mL de solución salina SR nueva. Determinar la cantidad de pilocarpina en solución en cada tubo, después de ajustar el volumen a 27,0 mL para compensar cualquier pérdida por evaporación, midiendo la absorbancia UV en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 215 nm, con un espectrofotómetro adecuado, con respecto a una solución salina SR utilizada como blanco. Medir concomitantemente la absorbancia de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP con una concentración conocida de aproximadamente 20 11g en cada mL de solución salina SR. Calcular la cantidad, en 11g, de CnH16N202 en cada solución tomada, por la fórmula:

(208,26 1 244,72)(Au 1 As)27C en donde 208,26 y 244,72 son los pesos moleculares de la pilocarpina y del clorhidrato de pilocarpina, respectivamente; Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente; y C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Pi locarpina USP en la Solucion estándar. Calcular la cantidad de pilocarpina liberada en 168 horas agregando el contenido de pilocarpina de cada conjunto de tubos recogidos durante 168 horas. Tolerancias-La cantidad de C 1H16N202 de cada Sistema Ocular liberada durante el total de las O a 168 horas probadas se ajusta a la Tabla de Aceptación 7 en Liberación de Fármacos (724). El intervalo de liberación de fármacos para este período no es menos de 80,0% ni más de 120,0% del patron de liberación declarado en la etiqueta. ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográficoProceder según se indica en Valoración en Pilocarpina. Preparación de va/oración-Seleccionar no menos de 1 O

Sistemas Oculares. Dividir cada Sistema en 4 partes, transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 500 mL y enjuagar con 20 mL a 30 mL de metanol todos los utensilios utilizados para cortar, recogiendo dicho enjuague en el matraz. Realizar enjuagues adicionales de los utensilios con aproximadamente 250 mL de Fase móvil y recoger los enjuagues en el matraz. Dejar el matraz en reposo durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 15 minutos aproximadamente, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL una alícuota del sobrenadante, equivalente a 6 mg de pilocarpina, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Pilocarpina. Calcular la cantidad, en mg, de Pilocarpina en cada Sistema Ocular tomado, por la fórmula:

(208,26 1 271 ,27)(1 O 1 V)(C 1 N)(ru 1 rs) en donde 208,26 y 271,27 son los pesos moleculares de la pilocarpina y del nitrato de pilocarpina, respectivamente; V es el volumen del sobrenadante tomado, en mL, (ver Preparación de valoración); C es la concentración , en 11g por mL,

Monografías Oficiales

USP 35 de ER Nitrato de Pilocarpina USP en la Preparación estándar; N es el número de Sistemas Oculares tomados; y ru y rs son las respuestas de los picos de pilocarpina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Desviación estándar relativa:

1 Pilocarpina

4795

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,H,6N202 · HCI en la porción de Clorhidrato de Pilocarpina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Clorhidrato de Pilocarpina CnH16N202 · HCI 244,72 2(3H)-Furanone, 3-ethyldihydro-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl]-, monohydrochloride, (3S-cis)-; Monoclorhidrato de pilocarpina [54-71-7]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Pilocarpina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de c,,H,6N202 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197M) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Pilocarpina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Clorhidrato de Pilocarpina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1: COMPUESTOS RELACIONADOS

Cloruros (191):

Cumple con los requisitos Soluc1ón muestra: 50 mg/mL VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 4,4 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,5 ±O, l. Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (2:35:63) Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en agua. [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesario.] Solución de aptitud del sistema: Transferir una cantidad conocida de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP a un matraz volumétrico adecuado y agregar agua, equivalente a 10% del volumen del matraz, para disolver. [NOTA-Someter a ultrasonido según sea necesario.] Agregar hidróxido de sodio O, 1 N, equivalente a 10% del vorumen del matraz, detener la reacción de inmediato con el mismo volumen de ácido clorhídrico O, 1 N, y mezclar. Diluir con agua a volumen. [NOTA-La concentración inicial de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP es 0,5 mg/ml. La isopilocarpina se forma durante la preparación de la Solucion de

aptitud del sistema.] Solución muestra: 0,5 mg/mL de Clorhidrato de Pilocarpina en agua. [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesario.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno Lll de 3 ¡1m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre isopilocarpina y pilocarpina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

estándar

ru rs Cs

Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de sensibilidad: 0,25 ¡1g/mL de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en agua, a partir de

Solución estándar Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 3 ¡1m Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,O ml/min Tiempo de corrida: No menos de 5 veces el tiempo de retención del pico de pilocarpina Volumen de inyección: 1 O flL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del

sistema y Solución de sensibilidad

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,5 entre isopilocarpina y pilocarpina, Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de pilocarpina, Solución de sensibilidad Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de pilocarpina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Pilocarpina tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 1/Cu) x 100 ru

= área del pico de cada impureza individual de

rs

= área del pico de pilocarpina de la

la Solución muestra

Solución

estándar

Cs

= concentración

de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Clorhidrato de Pilocarpina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de las impurezas no especificadas menores de 0,05%.]

4796 Pilocarpina

1 Monografías Oficiales

Impurezas totales:

USP 35

No más de 1, 0%

Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

¡

Criterios de Aceptac10n, No más de(%)

lsooilocaroina'

o 94

1

Pilocaroina Ácido pilocárpicoh

1 00

-

1,15

0,5

1,19

0,1

Ácido isooilocárpico'

o

0,1 Cualquier impureza no especificada '(3R,4R)-3-Etil-4-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]dihidrofuran-2(31-1)-ona. b Ácido (25,3R)-2-etil-4-hidroxi-3-[(l-metil-1 H-imidazol-5-il)metil] butanoico. 'Ácido (2R,3R)-2-etil-4-hidroxi-3-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil] butanoico.

• PROCEDIMIENTO 2: OTROS ALCALOIDES Solución muestra: 1 O m$)/mL en agua Análisis: Dividir la Solucion muestra en dos porciones. Agregar a una porción unas pocas gotas de hidróxido de amonio 6 N y a la otra, agregar unas pocas gotas de dicromato de potasio SR. Criterios de aceptación: No se produce turbidez en las soluciones. PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S): +88,5° a +91,5° S9lución muestra: 20 mg/mL, en agua • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105 o durante 2 horas: pierde n9 más de 3,0% de su peso. • PRUEBA PARA SUSTANCIAS FACILMENTE CARBONIZARLES (271) Solución muestra: 50 mg/mL en ácido sulfúrico Criterios de aceptación: La solución no presenta más color que el Líquido de Comparación B. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Pilocarpina USP

Fase móvil: n-Hexano y Solución A (700:300) Solución estándar: 1,6 mg/mL de ER C!orh:drato de Pilocarpina USP en agua Solución muestra: Nominalmente equivalente a 1,6 mg/mL de clorhidrato de pilocarpina, a partir de un volumen de Solución Oftálmica diluido con metanol Sistema cromato~ranco (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención del clorhidrato de pilocarpina es de 16 minutos.] Requ1sitos de áptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para clorhidrato de pilocarpina en tres inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de pilocarpina (C11H16N202 · HCI) en cada mL de Solución Oftálmica tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% ru r5 C5

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos. • PH (791 ): 3,5-5,5 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Pilocarpina USP

Clorhidrato de Pilocarpina, Tabletas Clorhidrato de Pilocarpina, Solución Oftálmica DEFINICIÓN La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Pilocarpina es una solución acuosa, estéril y amortiguada de clorhidrato de pilocarpina. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de pilocarpina (C11H16N 202 · HCI). Puede contener agentes antimicrobianos y estabilizantes adecuados, y también aditivos adecuados para aumentar la viscosidad. IDENTIFICACIÓN

• A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Hidróxido de amonio en alcohol isopropílico (1 en 50)

DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Pilocarpina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de pilocarpina (C11 H16N202 · HCI). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Hidróxido de sodio 1 O N, ácido fosfórico al 85%, trietilamina y agua (7:6:1 :500). Ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 3,0. Fase móvil: Metanol y Solución A (3:1 00) Solución estándar: 50 ¡.tg/mL de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 O mL de la Solución estándar a un tubo de ensayo. Agregar 100 ¡.¡L de hidróxido de sodio 2 N, mezclar bien, y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 1 00 ¡.tL de ácido clorhí-

Monografías Oficiales

USP 35

drico 2 N y mezclar bien. [NOTA-Esta preparación contiene pilocarpina, isopilocarpina y dos compuestos no identificados.] Solución madre de la muestra: Colocar Tabletas, equivalentes a 50 mg de clorhidrato de pilocarpina, en un matraz volumétrico de 500 ml. Llenar el matraz hasta el 75% con agua. Mezclar durante al menos 30 minutos o más si fuera necesario, para que las tabletas se desintegren por completo y el polvo se disperse finamente. Diluir con agua a volumen. Solución muestra: Transferir 5 ml de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir con a~ua a volumen. Pasar una cantidad adecuada de solucion a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m y desechar los primeros 5 ml. S1stema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para isopilocarpina, pilocarpina y dos picos no identificados son 0,9; 1,0; 1,2 y 1,5, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,2 entre isopilicarpina y pilocarpina; no menos de 1,2 entre pilocarpina y el pico al tiempo de retención relativo de 1,2; no menos de 1,2 entre los picos a los tiempos de retención relativos de 1,2 y 1,5, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 1 ,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de c,,H,6N202 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado == (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

== respuesta del pico de clorhidrato de

rs

== respuesta del pico de clorhidrato de

Cs

== concentración de ER Clorhidrato de

pllocarpina de la Solución muestra pllocarpina de la Solución estándar Pilocarpina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu == concentración nominal de clorhidrato de pilocarpina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Medio a volumen. Solución muestra: Pasar la solución en análisis a través de un filtro de polietileno adecuado con un tamaño de poro de 45 ¡1m. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 500 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de pilocarpina disuelto: Resultado == (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru == respuesta del pico de la Solución muestra rs == respuesta del pico de la Solución estándar Cs == concentración de la Solución estándar (mg/ml) L == cantidad declarada por Tableta (mg) V == volumen de Medio, 500 ml Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de pilocarpina; • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico adecuado, llenar el matraz aproximadamente hasta el 75% con agua y mezclar vigorosamente durante no menos de 30 minutos para asegurar la desintegración completa. Diluir con agua a volumen para obtener una concentración final de 0,05 mg/ml de clorhidrato de pilocarpina. Pasar la solución a través de un filtro de PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,,H,6N202 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado == (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

== respuesta del pico de clorhidrato de

rs

== respuesta del pico de clorhidrato de

Cs

== concentración de ER Clorhidrato de

pilocarpina de la Solución muestra pilocarpina de la Solución estándar

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DISOLUCIÓ~ (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Solución amortiguadora: 13,5 ml de ácido fosfórico y 3,0 ml de trietilamina en 1000 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1O N a un pH de 3. Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (3:17) Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en Medio Solución estándar: Para Tabletas que declaran contener 7,5 mg, transferir 15,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Medio a volumen. Para Tabletas que declaran contener 5 mg, transferir 5,0 ml de Solución madre del estándar a

1 Pilocarpina 4797

Cu

Pilocarpina USP en la Solución estándar (mg/ml) == concentración nominal de clorhidrato de pilocarpina en la Solución muestra (mg/ml)

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,5 ¡1g/ml de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP Solución muestra: Pasar una cantidad adecuada de Solución madre de la muestra, preparada según se indica en la Valoración, a través de un filtro de PVDF con un

1 Monografías Oficiales

4798 Pilocarpina

USP 35

tamaño (ip roro de 0,45 !1111 y usar el filtrado para el análisis después de desechar los primeros 5 ml. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC e ................

ro... - ... __ ,.. _ - .

1 ., 1

, 1

L..oi''-L"-"-'-'-'1,

.._..

..._o_.

~

• "''

Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 100 [.tl Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru r1 Cs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de clorhidrato de pilocarpina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Pilocarpina USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu F

= concentración nominal de clorhidrato de pilocarpina en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa de cada impureza (ver la Tabla de Impurezas 7)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,2% Tabla de Impurezas 1

Nombre lsooilocaroina Pilocaroina Ácido pilocárpico Producto de degradación individual no especificado

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

09

o 79 1o 1o

1

o

12

-

1,0

Criterios de Aceptación, No más de (%} 1o

-

o5 0,2

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Pilocarpina USP

Nitrato de Pilocarpina C11 H,6Nz0z · HN03 271,27 2(3H)-Furanone, 3-ethyldihydro-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl]-, (3S-cis)-, mononitrate. Mononitrato de pilocarpina [148-72-1 ]. >> El Nitrato de Pilocarpina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C11H,6NzOz · N03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Pilocarpina USP

!dentifkadónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Mezclar una solución (1 en 1 O) con un volumen igual de sulfato ferroso SR y superponer la mezcla a 5 ml de ácido sulfúrico contenidos en un tubo de ensayo: la zona de LUIIi.aLlu

.lC:

\.011-1Ü

¡-,-.z.;¡-é,;-•.

Intervalo de fusión (741 ): entre 171 u y 176°, con descomposición, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°. Rotación específica (781 S): entre +79,5° y +82,5°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar a lOSo durante 2 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Sustancias fácilmente carbonizables (271 )-Disolver 100 mg en 5 ml de ácido sulfúrico: la solución no tiene un color más intenso que el Líquido de Comparación A. Cloruros-A 5 ml de una solución (1 en 50) acidificada con ácido nítrico, agregar unas gotas de nitrato de plata SR: no se produce opalescencia de inmediato. Otros alcaloides-Disolver 200 mg en 20 ml de agua y dividir la solución en dos porciones. A una porción agregar un par de gotas de hidróxido de amonio 6 N y a la otra agregar un par de gotas de dicromato de potasio SR: no se produce turbidez en ninguna de las soluciones. Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Nitrato de Pilocarpina, pesados con exactitud, en 30 ml de ácido acético glacial calentando ligeramente para disolver. Enfriar a temperatura ambiente y valorar con acido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 27,13 mg de CnH16N202 · N03.

Nitrato de Pilocarpina, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Nitrato de Pilocarpina es una solución acuosa estéril y amortiguada de Nitrato de Pilocarpina. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,,H,6N20z · HN0 3. Puede contener agentes antimicrobianos y estabilizantes adecuados, como también aditivos adecuados para aumentar la viscosidad.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Pilocarpina USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Responde a la prueba de Identificación B en Nitrato de Pilocarpina.

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 5,5. Valoración-Proceder con la Solución Oftálmica según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Pilocarpina, Solución Oftálmica, salvo que se debe leer nitrato de pilocarpina en lugar del clorhidrato de pilocarpina y calcular la cantidad, en mg, de CnH16N202 · HN03 en cada ml de Solución Oftálmica, por la fórmula dada en dicha Valoración.

Monografías Oficiales 1 Pimozida 4799

USP 35

Pimozida

C0N_/\N~

HN-<'o \__; :~)--0 -

F

y

F

C2sH29F2N30 461,55 2H-Benzimidazol-2-one, 1-[1-[4,4-bis( 4-fluorophenyl)butyl]4-piperidinyl]-1 ,3-dihydro-. 1-[1-[4,4-Bis(p-fluorofenil)butil]-4-piperidil]-2-benzimidazolinona [2062-78-4]. » La Pimozida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C2sH29F2N30, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pimozida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 35 ¡lg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N en metano! (1 en 1 0). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 216° y 220°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2% usando para la prueba una porción de 2 g y un crisol de platino. Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: cloroformo. Solución estándar: cloroformo. Fase móvil : una mezcla de ciclohexano y acetona (1 :1 ). Visualización: 1, luego 17. Límite-El total de cualquier impureza común observada no es mayor de 1 ,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 320 mg de Pimozida pesados con exactitud en 40 ml de ácido acético glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando el punto final potenciometricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 46,16 mg de C2sH29F2N30.

Pimozida, Tabletas Las Tabletas de Pimozida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C2sH29hN30. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pimozida USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, ambos relativos al estándar interno, según lo obtenido en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 27 mg de ER Pimozida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml que contenga 1 ml de ácido láctico. Calentar en un baño de vapor para disolver, agregar aproximadamente 80 ml de agua caliente y agitar. Enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir la solución cuantitativamente con ácido clorhídrico 0,01 N hasta obtener una solución con una concentración conocida aproximadamente igual a la de la solución en análisis (suponiendo que la disolución es completa). Procedimiento-Transferir una porción de la solución en análisis a un recipiente adecuado y centrifugar hasta que se torne transparente. Pipetear un volumen del sobrenadante que tenga un contenido estimado de aproximadamente 11 O 11g de p1mozida (suponiendo que la disolución es completa) y transferir a un recipiente adecuado. Pipetear un volumen igual de la Preparación estándar y transferir a un segundo recipiente. Agregar 20 ml de hidróxido de sodio 1 N y 20,0 ml de cloroformo a cada recipiente. Agitar cada mezcla mecánicamente durante 15 minutos y centrifugar. Aspirar y descartar las capas acuosas y transferir las capas de cloroformo a vasos de precipitados limpios. Determinar la cantidad disuelta de C2sH29F2N30 a partir de las absorbancias de las capas de cloroformo obtenidas de la solución en análisis y la Preparación estándar, en celdas de 5 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 277 nm. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2sH29F2N30 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Colocar 1 tableta en un matraz de 50 ml, agregar 5,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar aproximadamente 20,0 ml de metano! y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir, en caso necesario, cuantitativamente con metano! hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 40 11g de pimozida por ml, mezclar y centrifugar. Determinar concomitantemente la absorbancia del sobrenadante y de una solución de ER Pimozida USP, en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 277 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando una mezcla de ácido clorhídrico O, 1 N y m etanol (1 en 1 O) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH29F2N30 en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC 1 D)(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de pimozida en la Tableta; C es la concentración, en 11g por ml, de ER Pimozida USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de pimozida en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-[NOTA-Proteger todas las soluciones de pimozida de la luz.] Solución de acetato de amonio-Disolver 500 mg de acetato de amonio en 100 ml de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución de acetato de amonio (65:35) y

4800 Pimozida

1 Monografías Oficiales

hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (62i )). Solución de estándar interno-Disolver 3,4-dimetilbenzofe-

nona en una mezcla de m etanol y tetrahidrofurano (1 :1) para obtener una solución con una concentración de aproxim;,rbmPntp 1 mn nnr mi

.

~'

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg

de ER Pimozida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 O ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con una mezcla de metano! y tetrahidrofurano (1 :1) y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de pimozida, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 1 O mL de Solución de estándar interno y 20 mL de una mezcla de metano! y tetrahidrofurano (1 :1) y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con una mezcla de metano! y tetrahidrofurano (1 :1) y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equi-

par un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm

y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y la resolución, R, entre los picos del analito y del estándar interno no es menor de 1,3. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion en el cromatógrafo, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la pimozida y 1 ,O para el estándar interno. Calcular la cantidad, en mg, de C2BH29F2NJO en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pimozida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de pimozida entre las del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pindolol

C,4H2oN202 248,32 2-Propanol, 1-(1 H-indol-4-yloxy)-3-(1-methylethyl)amino-. 1 -(lndol-4-iloxi)- 3-(isopropilamino )-2-propanol [1 3523-86-9]. » El Pindolol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de c,4H2oN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, protegido de la luz. Estándares de referencia USP (11)ER Pindolol USP

USP 35

IdentificaciónA: Absorción en ei infrarrojo (í 97K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 Jlg por ml. Medio: ácido clorhídrico en metano! (1 en 1 200). C: El tiempo de retención del pico pnnc1pa1 en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Intervalo de fudón (741 ): entre 169° y 1 73°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%. Pureza cromatográflcaFase móvil-Preparar una mezcla de acetato de sodio 0,05 M, previamente ajustada con ácido acético glacial a un pH de 5,0 y acetonitrilo (65:35), y filtrar a través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). La disminución de la concentración de acetonitrilo da como resultado una menor resolución entre el pindolol y las impurezas que eluyen en la cola del pico de pindolol; el aumento de la concentración de acetonitrilo da como resultado una menor resolución entre las impurezas con tiempos de retención mayores. Solución de resolución-Preparar según se indica en la Solución de resolución para la Valoración. Solución de prueba-Emplear la solución madre usada para preparar fa Preparación de valoración en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en el Sistema cromatográfico para la Valoración. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde

se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de la Solución de resolución y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Pindolol tomada, por la fórmula:

1O OOO(C 1 Vv)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pindolol USP en la Solución de resolución, W es el peso, en mg, de la porción de Pindolol tomada para preparar la Solución de prueba, ru es la respuesta del pico de una impureza individual, y rs es la respuesta del pico de pindolol obtenida de la Solución de resolución. No se encuentra más de 0,5% de ninguna impureza individual, y las impurezas totales no exceden de 2,0%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de acetato de sodio 0,05 M, previamente a¡·ustada con ácido acético glacial a un pH de 5,0, y acetonitri o (65:35), y filtrar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Preparar una solución en Fase móvil con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,005 mg de ER Pindolol USP por mL y aproximadamente 0,005 mg de indo! por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Pindolol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar aproximadamente 90 mL de Fase móvil, y disolver por ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos. Enfriar, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz

Monografías Oficiales

USP 35

volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 100 m~ de Pindolol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, agregar aproximadamente 90 ml de Fase móvil, y disolver por ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos. Enfriar, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 219 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1O de 3 )lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para indol y 1,O para pindolol, la resolución, R, entre el indol y el pindolol no es menor de 7, la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de pindolol no es menos de 3000 platos teóricos, y la desviación estándar relativa de la respuesta del pico de pindolol para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-[NOTA -Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C14H2oN202 en la porción de Pindolol tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Pindolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de pindolol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estandar, respectivamente.

Pindolol, Tabletas » Las Tabletas de Pindolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de pindolol (C,4H2oN202).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Pindolol USP

IdentificaciónA: Examinar los cromatogramas obtenidos en la prueba de Pureza cromatoJJráfica: la mancha principal obtenida a partir de la Solucion de prueba se corresponde en cuanto a valor Rr, color e intensidad, con la mancha obtenida a partir de la Solución madre del estándar. B: El tiempo de retención del pindolol que aparece en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pindolol que aparece en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoracion.

Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 15 minutos. Fase móvil y Sistema cromatográfico---Proceder según se indica en la Valoración.

1 Pindolol 4801

Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pindolol USP en Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,002} mg por ml, siendo j la cantidad declarada, en mg, de pindolol por Tableta. Mezclar volúmenes iguales de esta solución y de Fase móvil para obtener la Solución estándar. Solución de resolución-Disolver una cantidad de clorhidrato de nortriptilina en Solución estándar para obtener una

solución con una concentración de aproximadamente 0,005 mg de clorhidrato nortriptilina por ml. Solución de prueba-Filtrar una porción de la solución de prueba. Mezclar volúmenes iguales de este filtrado y de Fase móvil para obtener la Solución de prueba. Procedimiento----Proceder como se indica en el Procedimiento en la Valoración. Calcular la cantidad disuelta de C14H2oN202 por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Pindolol USP en la Solución estándar, y ru y r5 son las respuestas de los picos de pindolol obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C14H2oN202 se disuelve en 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pureza cromatográfica-[NOTA-Proteger las soluciones y placas cromatográficas (tras la aplicación de las soluciones) de la luz.] Solución de rocío de p-dimetilaminobenzaldehído-Disolver

1 g de p-dimetilaminobenzaldehído en una mezcla de 50 ml de ácido clorhídrico y 50 ml de alcohol y mezclar. [NOTA-Almacenar esta solución en un envase resistente a la luz, herméticamente cerrado y desechar después de 4 semanas.] Mezcla de disolventes-Preparar una solución de metanol y ácido acético glacial (99: 1). Solución madre del estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pindolol USP en Mezcla de disolventes hasta obtener una solución que contenga 5,0 mg por ml. Solución estándar 7-Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas, un volumen medido con exactitud de Solución madre del estándar con Mezcla de disolventes hasta obtener una solución que contenga 0,025 mg por ml. Solución estándar 2-Diluir 6,0 ml de la Solución estándar 7 con Mezcla de disolventes hasta 10,0 ml y mezclar. Solución estándar 3-Diluir 4,0 ml de la Solución estándar 7 con Mezcla de disolventes hasta 10,0 ml y mezclar. Solución estándar 4-Diluir 2,0 ml de la Solución estándar 7 con Mezcla de disolventes hasta 10,0 ml y mezclar. Solución de prueba-[NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de usar y aplicar en último lugar.] Transferir una porción de Tabletas reducidas a polvo, que equivalga a 50 mg de pindolol, a un matraz de 50 ml, agregar 1 0,0 ml de Mezcla de disolventes, tapar el matraz y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Centrifugar una porción de la suspensión resultante y realizar rápidamente la prueba al sobrenadante transparente. Procedimiento-Preparar una cámara cromatográfica con recubrimiento interno (ver Cromatografía (621 )) con una fase móvil constituida por una mezcla de cloruro de metileno, metanol y ácido fórmico (75:23,5: 1,5) y equilibrar durante 30 minutos. Separadamente, aplicar porciones de 2 )l.L de la Solución madre del estándar, 2 )ll de cada una de las Soluciones estándar y 2 )ll de la Solución de prueba en una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en la cámara cromatográfica y dejar que el

4802 Pindolol 1 Monografías Oficiales

USP 35

frente de la fase móvil recorra aproximadamente dos tercios de la longitud de la placa. Retirar la placa de la célmuíu,

rociar inmediatamente con la Solución de rocío de p-dimetilaminobenzaldehído, calentar la placa a 60° durante 15 minutos y examinar rápidamente el cromatograma: no se observa ninguna mancha secundaria individual en el cromatograma de la )OJuoon ae prueva que sea mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución estándar 7, correspondiente al 0,5%, y el total de todas las manchas observadas no excede de 3,0%. [NOTA-En una determinación válida, deben ser visibles las manchas de todas las soluciones.]

ValoraciónSolución de carbonato de amonio-Disolver 300 mg de carbonato de amonio en 50 mL de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y Solución de carbonato de amonio (475:475:50) y hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Pindolol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por m l. Solución de resolución-Disolver una cantidad de clorhidrato de nortriptilina en Preparación estándar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato nortriptilina por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, equivalente a 20 mg de pindolol, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 4 mL de agua y someter a ultrasonido durante 2 minutos, agitándolo ocasionalmente para dispersar el polvo. Agregar 30 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 15 minutos y dejar que se enfríe. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Usar el filtrado transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L16. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución entre pindolol y nortriptilina no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente O 6 para pindolol y 1 ,O para nortriptilina. Calcular la cantid~d, en mg, de pmdolol (C,4HzoN202) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Pindolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de pmdolol obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Pioglitazona •

HCI

H,C

C,9HzoNzOJS · HCI 392,90 2,4-Thiazolidined ione, 5-[[ 4-[ 2 -( 5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy] phenyl]methyl]-, monohydrochloride, (±)-; Monoclorhidrato de (±)-5-Lp-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona [112529-15-4].

DEFINiCIÓN El Clorhidrato de Pioglitazona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de c,9H2oNzOJS · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Disolver 25 mg de Clorhidrato de Pioglitazona en 0,5 mL de ácido nítrico y agregar 2 mL de ácido nítrico diluido. Cumple con los requisitos de la prueba para Cloruros. • C. El tiempo de retención del pico de p1oglitazona de la Solución muestro corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo, acetato de amonio O, 1 M y ácido acético glacial (25:25:1) Solución estándar: Preparar una solución de 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Pioglitazona USP en metano! y diluir con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 50 ¡.tg/mL de clorhidrato de pioglitazona. Solución madre de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Pioglitazona USP y O, 13 mg/mL de benzofenona en metano! Solución de aptitud del sistema: Diluir Solución madre de aptitud del sistema con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 50 ¡.tg/mL de clorhidrato de pioglitazona y 13 ¡.tg/mL de benzofenona. Solución muestra: Preparar una solución de 0,5 mg/mL de clorhidrato de pioglitazona en metano! y diluir con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 50 ¡.tg/mL de clorhidrato de pioglitazona. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 269 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 25 ± 2,5° Velocidad de flujo: 0,7 ml/min [NOTA-Ajustar fa velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención del pico de pioglitazona sea aproximadamente 7 minutos.j Volumen de inyección: 20 ¡.tL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados para pioglitazona y benzofenona son 1,0 y 2,6, respectivamente.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Resolución: No menos de 15 entre pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en seis inyecciones repetidas, Solución estándar

Monografías Oficiales 1 Pioglitazona 4803

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C19H2oN201S · HCI en la porción de Clorhidrato de Pioglitazona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs C5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Pioglitazona USP en la Solución estándar ()lg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Pioglitazona en la Solución muestra (!lg/ml) Criterios de Aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica_s • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): • METALES PESADOS

No más de 0,1%

Solución de sulfuro de sodio: 5 g de sulfuro de sodio en 1 O ml de agua y 30 ml de glicerina Solución de nitrato de magnesio: 1 00 mg/ml de nitrato de magnesio en alcohol Solución estándar: Colocar 1 O ml de Solución de nitrato de magnesio en un crisol de platino o porcelana. Incinerar el alcohol hasta que se queme. Enfriar, agregar 1 ml de ácido sulfúrico, calentar cuidadosamente, e incinerar a 550 ± 50°. Enfriar y agregar 3 ml de ácido bromhídrico. Proceder según se indica a partir de este punto en Solución muestra, agregando 1,O ml de Solución Estándar de Plomo (ver Metales Pesados (231 ), Reactivos Especiales) antes de agregar agua para obtener 50 ml. Solución muestra: Colocar 1,O g de clorhidrato de pioglitazona en un crisol de platino o porcelana. Mezclar con 1 O ml de So!uoón de nitrato de magnesio. Incinerar el alcohol hasta que se queme y carbonizar mediante calentamiento gradual. Enfriar, agreg~r ~ ml de ácido sulfúrico, calentar cuidadosamente, e InCinerar a una temperatura de 550 ± 50°. Si permanecen sustancias carbonizadas, humedecer con una pequeña cantidad de ácido sulfúrico e incinerar. Enfriar, disolver el residuo en 3 ml de ácido bromhídrico y evaporar en un baño de vapor hasta sequedad. Humedecer el residuo con 3 gotas de ácido clorhídrico, agregar 1 O ml de agua, y disolver calentando. Agregar 1 gota de fenofftalema SR y agregar amoníaco SR gota a gota, hasta que se desarrolle un color rojo pálido. Agregar 2 ml de ácido acético 1 N, filtrar si fuera necesario, lavar con 1 O ml de agua, transferir el filtrado y los lavados a un tubo de Nessler, y agregar agua para obtener 50 m l. Análisis: Agregar 1 gota de Solución de sulfuro de sodio a cada uno de los tubos que contengan la Solución estándar y la Solución muestra. Mezcfar bien y dejar en reposo durante 5 minutos. Comparar los co_lores ~e ambas soluciones observando los tubos haCia aba¡o o transversalmente contra un fondo blanco. La Solución muestra no presenta más color gue la Solución estándar. Criterios de aceptación: No mas de 1 O ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil y Solución madre de aptitud del sistema: Proce?er según. se indica _en la Voloraci?n. __ Solucion de aptitud del sistema: DilUir So!uoon madre de aptitud def sistema con Fose móvil hasta _obtener una solución que contenga 25 11g/ml de clorhidrato de pioglitazona y 6,5 )lg/ml de benzofenona. Solución muestra: 0,2 mg/ml de clorhidrato de pioglitazona disueltos en una can~idad de meta~ol_ equivalente al 20% del volumen final, y luego diluir con Fose móvil hasta el volumen final

Solución estándar: 1 )lg/ml de clorhidrato de pioglitazona que se prepara diluyendo la Solución muestra con Fose moví/ Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograflo (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 269 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 25 ± 2,5° Velocidad de flujo: 0,7 ml/min [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención del pico de pioglitazona sea aproximadamente 7 minutos.] Volumen de inyección: 40 ¡1L Tiempo de corrida: Al menos cuatro veces el tiempo de retención de pioglitazona Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del

sistema Resolución: No menos de 1 5 entre pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Pioglitazona tomada: Resultado = (ru/r 5) x D x 1 00

= respuesta

ru rs

del pico de cada impureza individual de la Solución muestro = respuesta del pico de pioglitazona de la

D

= factor de dilución usado para preparar la

Solución estándar Solución estándar, 0,005 Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre Hidroxioioalitazona• Pioalitazona Dideshidrooioalitazonab N-Ainuiloioalitazona' Cualquier otra impureza individual

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de 1%\

07 1o 14 3

o

-

015 -

015 015 0,10

• (±)-5-{4-[2-(5-Etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-5-hidroxitiazolidin-2,4-diona. "(Z)-5-{4·[2-(5-Etilpiridin-2-il)etoxi]benciliden)tiazolidin-2,4-diona. '(±)-5-{4-[2-(5-Etilpiridin-2-il)etoxi]bencil)-3·[2-(5-etilpiridin-2-il)etil) tiazolidin-2,4-diona.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921):

No más de

0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Pioglitazona USP

4804 Pioglitazona

1 Monografías Oficiales

Piogiitazona, 1abietas DEFINICIÓN Las Tabletas de Pioglitazona contienen una cantidad de clor~:d:--~~s ~~ ;:-~~:;!~!.?.2'='~?. (C-.;~.;:~~~:0~5 · ~C!) ~~·-~!'.'?!'=~!'= ? no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de pioglitazona (C,9H2oN203S). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico de pioglitazona de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se q_btienen en la Valoración. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA Solución muestra: Disolver una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino en ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una soluc1on que contenga 25 ¡..tg/mL de pioglitazona. [NOTA-Puede ser necesario agitar vigorosamente y filtrar.] Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV presenta un máximo entre 267 y 271 nm. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, acetato de amonio O 1 M y ácido acético glacial (25:25:1) ' Solución est~ndar: Pr~parar una solución de 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de P1ogl1tazona USP en metanol y diluir con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 50 ¡..tg/mL de clorhidrato de pioglitazona. Solución madre de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Pioglitazona USP y O, 1 3 mg/mL de benzofenona en metanol Solución de aptitud del sistema: Diluir Solución madre de aptitud del sistema con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 50 ¡..tg/mL de clorhidrato de pioglitazona y 1 3 ¡..tg/mL de benzofenona. Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a aproximadamente 23 mg de pioglitazona, a un matraz con tapón de vidrio y agregar 50 mL de metanol. Dispersar las partículas sometiendo a ultrasonido durante aproximadamente 2 minutos y luego centrifugar. Diluir una porción del sobrenadante con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración nominal de 45 ¡..tg/mL de pioglitazona. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 269 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 25 ± 2,5° Velocidad de flujo: 0,7 mL/min. [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de modo que el tiempo de retención del pico de pioglitazona sea aproximadamente 7 minutos.] Volumen de inyección: 20 ¡..tL Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del

Sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados para pioglitazona y benzofenona son 1 ,O y 2 6 respectivamente.] ' ' Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Resolución: No menos de 15 entre pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en seis inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C,9H2oN20JS en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100

USP 35

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = re~pue~id dei picu Je id Solulión estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Pioglitazona USP en la Solución estándar (¡..tg/mL) = concentración nominal de pioqlitazona en la Cu Solución muestra (11g/mL) = peso molecular de pioglitazona, 356,44 = peso molecular de clorhidrato de pioglitazona, 392,90 Criterios de aceptación: 95,0%-105,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DISOLUCIÓ~ (711)

Medio: Acido clorhídrico y solución amortiguadora de cloruro de potasio, pH 2,0 [mezclar 50 mL de ácido clorhídrico 0,2 N y 150 mL de solución de cloruro de pota~i~ (150 m~/mL), diluir con agua hasta 1 L, y ajustar con ac1do clorh1drico 5 N a un pH de 2,0]; 900 mL Aparato 2: 75 rpm T1empo: 15 min Soluc!ón _estándar: Transferir 23 mg de, ER Clorhidrato de P1ogl1tazona USP a un matraz volumetrico de 50 mL disolver en 1 O mL de metanol, y diluir con Medio a ' volumen. Diluir esta solución con Medio hasta obtener una concentración final de aproximadamente L/900 donde L es la cantidad declarada (mg). ' Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Detector: UV longitud de onda analítica: 269 nm Celda: 1 cm Blanco: Medio Calcular el porcentaje disuelto de pioglitazona: Resultado = (Au/ As) x (Cs/L) x (M,,/M,2) x V x 100 Au As Cs L

Solución muestra Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL)

= absorbancia de la = absorbancia de la

=cantidad declarada por Tableta (mg) molecular de pioglitazona, 356,44 = peso molecular de clorhidrato de pioglitazona 392,90 ' = volumen de Medio (mL), 900 V Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de pioglitazona. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido So_luci_ón estándar: 26 11g/mL de ER Clorhidrato de P1oglltazona USP en metanol y ácido clorhídrico O 1 N (9:1) ' Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de tamaño apropiado de modo que la c<_mc~ntración final no exceda de 0,3 mg de p1oglltazona por ml. Agregar ácido clorhídrico O 1 N a un volumen equivalente al 10% del volumen tot~l y agitar hasta que la Tableta se desintegre por completo. Agregar metanol a un volumen equivalente al 70% del volumen total y agitar vigorosamente durante 1 O minutos. Diluir con metanol a volumen, mezclar bien y centrifugar. Diluir una porción del sobrenadante con ' metanol y ácido clorhídrico O, 1 N (9:1) hasta obtener u~a s_olución con una concentración de 24 11g/mL de p1oglltazona. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis longitud de onda analítica: 269 nm

= peso

Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,9H2oN203S en la Tableta tomada: Resultado = (Au/As) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Au As Cs Cu

M,, M,2

Pioglitazona USP en la Solución estándar (¡1g/mL) = concentración nominal de pioglitazona en la Solución muestra (¡1g/mL) = peso molecular de pioglitazona, 356,44 = peso molecular de clorhidrato de pioglitazona, 392,90

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil y Solución madre de aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Diluyente: Fase móvil y metanol (4:1) Solución estándar: 1 ¡1g/mL de ER Clorhidrato de Pioglitazona USP en Diluyente. [NOTA-Si fuera necesario, disolver ER Clorhidrato de Pioglitazona USP en una cantidad mínima de metano! 'i luego diluir con Diluyente hasta la concentración final.j Solución de aptitud del sistema: Diluir Solución madre de aptitud del sistema con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 25 ¡1g/mL de clorhidrato de pioglitazona y 6,5 Jlg/mL de benzofenona. Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a aproximadamente 18 mg de pioglitazona, a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar 20 mL de metano!. Dispersar las partículas usando ultrasonido durante aproximadamente 1 minuto, luego diluir con Fase móvil a volumen, mezclar bien, centrifugar, y usar el sobrenadante. Sistema cromato!,Jráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 269 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 25 ± 2,5° Velocidad de flujo: 0,7 mL/min [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención del pico de pioglitazona sea aproximadamente 7 minutos.] Tiempo de corrida: Al menos 30 minutos Volumen de inyección: 40 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del

sistema Resolución: No menos de 15 entre pioglitazona y benzofenona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 3,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados para pioglitazona y benzofenona son 1,O y 2,6, respectivamente.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100

1 Piperacilina

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de pioglitazona de la

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

4805

individual de la Solución muestra

Solución estándar

Pioglitazona USP en la Solución estándar (¡1g/mL) = concentración nominal de pioglitazona en la Cu Solución muestra (¡1g/mL) = peso molecular de pioglitazona, 356,44 = peso molecular de clorhidrato de pioglitazona, 392,90 Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,2% Impurezas totales: No más de 0,6% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Pioglitazona USP

Piperacilina

535,57 CnH21Ns07S 51 7,56 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-[[[[( 4ethyl-2, 3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino ]phenxlacetyl]amino )-3, 3-dimethyl-7 -oxo-, monohydrate, L2S-

, 2a,5a,6J3(S*)]]; Acido (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido )-2-fenilacetamido ]-3, 3-dimetil-7 -oxo-4-tia-1-azabiciclo[3 .2 .O]heptano-2 -carboxílico monoh id rato [66258-76-2). Anhidro [61477-96-1). DEFINICIÓN

La Piperacilina contiene no menos de 960 ¡1g/mg y no más de 1030 ¡1g/mg de piperacilina (C 23 H21Ns07S), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metano!, agua, fosfato monobásico de sodio 0,2 M e hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M (450:447:100:3). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,50 ± 0,02. Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Ampicilina USP y 0,2 mg/mL de ER Piperacilma USP en Fase

móvil Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Piperacilina USP en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Solución muestra: 0,4 mg/mL de Piperacilina en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metanol y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora.

4806 Piperacilina 1 Monografías Oficiales Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 >, Aptitud del

USP 35

r1

= respuesta del pico de piperacilina de la

Soiución estándar 2

~1stema.)

Cs

estándar

= concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar 2 (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) P = ootencia de oioeracilina en ER Pioeracilina USP . (¡lg/mg) F, =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7) F2 = factor de conversión, 0,001 mg/¡.1g Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

bla 7.]

Tabla 1

Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 VPinrirlarl rlP fluin: 1 mi /min Volumen de inyécción: 1 O ¡.1L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución [NOTA-Ver los tiempos de retención relativos en la TaRequisitos de aptitud Resolución: No menos de 16 entre ampicilina y piperacilina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,2 para el pico de piperacilina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la potencia de piperacilina (C2 3H21Ns07S) en la porción de Piperacilina tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs! Cu) x P

ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) P = potencia de piperacilina en ER Piperacilina USP (¡lg/mg) Criterios de aceptación: 960-1030 ¡.1g/mg con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm • AMPICILINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS A, B Y C DE PIPERACILINA

Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución estándar 1: 0,08 mg/ml de ER Ampicilina USP en Fase móvil Solución estándar 2: 0,04 mg/ml de ER Piperacilina USP en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Análisis Muestras: Solución estándar 7, Solución estándar 2 y

Solución muestra Calcular el porcentaje de ampicilina en la porción de Piperacilina tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x P x F x 1 00

ru

= respuesta del pico de ampicilina de la Solución

r5

= respuesta del pico de ampicilina de la Solución

muestra estándar 7

Cs

= concentración de ER Ampicilina USP en la Solución estándar 7 (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) P = potencia de ampicilina en ER Ampicilina USP (¡lg/mg) F = factor de conversión, 0,001 mg/Jlg Calcular los porcentajes de los compuestos relacionados A, B y C de piperacilina en la porción de Piperacilina tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs!Cu) x P x F, x Fz x 100

ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado A, B, o C de piperacilina de la Solución

muestra

Nombre Compuesto relacionado B de _Qjperacilina• Am_picilina Compuesto relacionado piperacilinab

e de

Compuesto relacionado A de piperacilina' Piperacilina

Criterios de Aceptación, No más de

nempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 24 o 31

o 41 1o

02

o 37

o 93

04

o 62 1o

14

1

-

-

_1%)

02

o

' 1-Etil-2, 3-piperazindiona. b 2-(3-Acetil-4-carboxi-5,5-dimetil-2-tiazolidinii)-N-[N-[(4-etil-2,3-dioxo-1piperazinil)-carbonil]-2-fenilglicil]glicina. ' Ácido 4-carboxi-a-[2-( 4-etil-2, 3-dioxo-1-piperazincarboxamido-2fenilacetamido ]- 5, 5-dimetil-2 -tiazol idinacetico.

• COMPUESTO RELACIONADO D DE PIPERACILINA

Fase móvil: Metano!, agua, fosfato monobásico de sodio 0,2 M e hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M (615:282:1 00:3). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,50 ± 0,02. Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Piperacilina USP en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Solución muestra: 0,4 mg/ml de Piperacilina en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1O ¡.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Ver los tiempos de retención relativos en la

Tabla 2.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de piperacilina en la porción de Piperacilina tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x P x F, x F2 x 100

ru rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado D de piperacilina de la Solución muestra = respuesta del pico de piperacilina de la

Solución estándar Cs Cu

= concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de la Solución muestra (mg/ml)

USP 35 P

Monografías Oficiales = potencia de piperacilina en ER Piperacilina USP

(¡.¡g/mg) F1 = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) F2 = factor de conversión, 0,001 mg/¡.¡g Criterios de aceptación Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre Piperacilina Compuesto relacionado D de piperacilina•

Tiempo de Retención Relativo 1

o

2 55

Impurezas totalesb

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

-

1 47

-

(%) -

20 38

'Ácido 6-[2-[6-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazmcarboxamldo)-2fenilacetamido ]-3, 3-dimetil-7 -oxo-4-tla-1-azablclclo[3.2.0]heptano-2carboxamido]-2-fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tla-1-azablclclo[3.2.0] heptano-2-carboxílico. " Impurezas totales es la suma de todas las impurezas informadas en_ las pruebas de Ampicilina, Compuestos Relaoonados A, 8, y C de Ptperaolma y Compuesto Relacionado O de Ptperaolma.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINA~IÓN DE AGUA, Método 1 (921): 2,0%-4,0% • ROTACIÓN OPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 40 mg/ml, en metanol Criterios de aceptación: +155° a +175o • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando el etiquetado indica que la Piperacilina es estéril o que debe someterse a procesamiento ad!ci~nal ~urante la preparación de, formas farma_ceuttcas tnyectables, contiene no mas de 0,07 Untdades USP de Endotoxina/mg de piperacilina. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando el etiquetado indica que la Piperacilina es estéril o que debe_ ~ometerse a procesamiento adicional durante la preparacton de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos cuando se analiza se_gún s~ ind_i~a en Prueba de Esterilidad del Producto a Exammar, Filtrac10n por Membrana.

REQUISITOS ADICIONALES . • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bten cerrados. ., • ETIQUETADO: Cuando está destinada a _la prep_ara~1on de formas farmacéuticas inyectables, la et1quet~ md1ca que es estéril o que debe somete~s,e a procesamiento , . adicional durante la preparac1on de formas farmaceut1cas inyectables. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ampicilina USP ER Endotoxina USP ER Piperacilina USP

Piperacilina para Inyección » La Piperacili~a par~. lnye~c!ón con_tiene una cantidad de p1peracllma sod1ca equ1valente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 1_20,0 . por ciento de la cantidad declarada de piperaCIIina (C23H27Ns01S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

1 Piperacilina 4807

Estándares de referencia USP (11 )ER Ampicilina USP ER Endotoxina USP ER Piperacilina USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina por mg de piperacilina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración P?r Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Exammar.

pH (791 ): entre 4,8 y 6,8 en una solución que contenga 200 mg de piperacillna por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,9%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Piperacilina. Solución estándar de piperacilina-Proceder según se indica para los Compuestos relacionados, Prueba 7 en Piperacilina. Solución de prueb? 7 y Solución de prueba 2-Us~; la Preparación de valoracion 7 y la Prep?raCJo_n ~e valoraC/on 2, respecti~amente,

y proceder segun se tnd1ca para la

VaforaC/on. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O j.ll) de las Soluciones de prueba y 9e la Solución estándar de piperacifina y proceder según se Indica en la Valoración. Calcular el porcentaje de compuesto

relacionado A de piperaci!i,na y de_ comp~esto relaciona~? C de piperacilina en la porcton de P1peracdma para lnyeccton tomada, por la fórmula:

O, 1 C(P 1 A)(RRF;)(r; 1 rsp) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Piperacilina USP en_l_a Solución estánda_r de P!peracilina; P es la potencia espec1f1cada, en j.lg _de p1peracdina po~ mg, .~e ER Piperacilina USP; A es _1~ cant1dad, en mg, de_ p1peracdma por cada ml de SoluCJon de prueba 7 o SoluCJon de prueba 2; RRF; es el factor respuesta de un compuesto relacionado de piperacilina dado, relativo a la respuesta d~ piperacilina, ~s­ pecíficamente 1,4 para el compuesto r~lactonado A d_e pip~­ racilina y 0,93 para el compuesto_ relactonado ~ de p1perac1lina; r; es la respuesta correspondiente a cada ptco de impureza si existiera, observada en el cromatograma de la Sofución de prueba al tiempo de retención correspondiente al compuesto relacionado A de piperacilina o al comp~esto relacionado C de piperacilina; y rsp es la respuesta de pt~c_> del pico de piperacilina en el cromatogram~ de la SofuCJon estándar de piperacilina: no se encuentra mas de 3,5% de compuesto relacionado A de pipe~acilina y no s~ encu~_ntra más de 1,0% de compuesto relac1onado C de p1peracdma. Otros requisitos-Responde a la prue~~ de ldentific?ción_ para Piperacilina y cumple con los requ1s1tos para Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, SoJución_ de_ resolución y Sistema cromatográfico-Proceder segun se 1nd1ca en la Valoración en Piperacilina. Preparación de valoración 7 (cuando la etiqueta indica que es para uso como envase monodosis)-Reconstituir la Piperacilina para Inyección_ en un volumen de a~ua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Retira~ to<_jo el ,co~tenid_o ~ue pueda retirarse usando u~a ~guja h1poderm1ca y J~nnga adecuadas, y diluir cuantitativamente con Fase movil para

4808 Piperacilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

obtener una solución que contenqa aproximadamente O 4 mg de piperacilina por ml. ' P~eparación_ de va_IC?ración 2 (cuando la etiqueta indica la cant1dad de p1peracllma en un volumen dado de la solución reconstituida)-Reconstituir la Piperacilina para Inyección en · · - ··~···-~.......

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ponda al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Diluir cuantitativamente con Fase móvil un volumen de la solución reconstituida, medido con exactitud, hasta obtener u~a sol~~ión que contenga aproximadamente 0,4 mg de p1peraCJiina por mL. Pro~edimiento--lnyectar por separado V?lúm~nes iguales (aproximadamente 1O !-!L) de la Preparacion estandar y de las Preparaciones de valor~ción en el cromatógrafo, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg de piperacilina (C 23 H27 N 5 0 7S) presente en el envase, o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L/ D)(CP / 1 OOO)(ru;rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de piperacilina en el envase o en el volumen de solución reconstituida tomado; O es la concentración, en mg de piperacilina por mL de la Preparación de valoración 7 o la Preparación de valora- ' ción 2, basada en la cantidad declarada del envase o en la porción de solu~iór:t _reconstituida tomada, respectivamente, y el grado de dlluc1on; C es la concentración, en mg por mL, de E~ Pipera~i~ina USP en la Preparación estándar; P es la p~tenc1~ _espeCificada, en !1-g de piperacilina por mg, de ER P1peraCJIIna USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de piperacilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Piperacilina y Tazobactam para Inyección DEFINICIÓN La Piperacilina y Tazobactam para Inyección contiene cantidades de Piperacilina Sódica y Tazobactam Sódico equivalentes a no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de las cantidades declaradas de piperacilina (C 23 H27 N 5 0 7S) y tazobactam (C1oH12N40sS); las cantidades declaradas representan proporciones de piperacilina a tazobactam de 8:1. Puede contener pequeñas cantidades de un amortiguador y estabilizante adecuados. IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Refrigerar la Solución estándar y la Solución muestra inmedia,t~f!lente después de su preparación y durante el analiSIS, usando un muestreador automático refrigerado ajustado a 5 ± 3°. Las soluciones deben analizarse d~ntro de las 24 horas de su preparación.] Soluc!~n A: A~id_o fosfórico y agua (1 :4) Solucron B: Dilu1r el contenido de un vial de reactivo de par iónico de sulfato ácido de tetrabutilamonio con agua hasta 1 L. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución 8 (1 :3), ajustada con Solución A a un pH de 3,8 Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :3) Solución madre del estancfar A: 0,06 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Tazobactam USP en Diluyente

Solución madre del estándar B: bactam USP en Diluyente

0,5 mg/mL de ER Tazo-

Solución madre del estándar C: 1,O mq/mL de ER Piperacilina USP en acetonitrilo y Diluyente (1:24). [NOTA_: Disolver ~rimero en acetonitrilo, usando aproximadamente 4 Yo del volumen final y diluir con Diluyente a volumen.] .;,nlnrión f"lo :=-ntitnrl Ñ,c::a.l c:ic:t.orn::..•

¿o~p~esto r~lacio~ado-

()()()h.

A d-~ tazoba~tam

mn /mi

t4o

a _,partir de Solución madre del estándar A y 0,025 mg/~L de tazobactam, a partir de Solución madre del estándar 8 en Diluyente

Solución estándar: 0,025 mg/mL de tazobactam a par- tir de Solución madre del estándar 8 y 0,2 mg/mL 'de piperacilina, a partir de Solución madre del estándar C en Fase móvil

Solución muestra: Equivalente a 0,025 mg/mL de tazo~actam y 0,2 mg/mL de piperacilina a partir de Piperacilma y Tazobactam para Inyección en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 3 !-!m Temperatura del muestreador automático: 5 ± 3° Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre compuesto relacionado A de tazobactam y tazobactam, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría: No más de 1,8 para tazobactam y piperacilina, Solución estándar Desvración estándar relativa: No más de 2% para tazobactam y piperacilina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular los porcentajes de C23H27Ns07S y C1oH1 2N 40 5 S e~, la porcion de Piperacilina y Tazobactam para lnyecCJon tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x 1 00

= respuesta

del pico de piperacilina o tazobactam de la Solución muestra = respuesta del pico de piperacilina o tazobactam de la Solución estándar = concentración de ER Piperacilina USP o ER Cs Tazobactam USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de piperacilina o Cu tazobactam en la Solución muestra (mg/mL) p = potencia de piperacilina o tazobactam en ER Piperacilina USP o ER Tazobactam USP respectivamente (mq/mg) ' Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0% ru

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumple con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Refrigerar la Solución estándar y la Solución muestra inmesJi_a~amente después de su preparación y durante el anaiiSJS, usando un muestreador automático refrigerado ajustado a 5 ± 3°. Las soluciones deben analizarse dentro de las 24 horas de su preparación.] Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración.

Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Piperacilina y Tazobactam para Inyección tomada:

rs Cs Wu P D F

Nombre Pioeracilina

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de piperacilina de la Solución estándar = concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar (mg/ml) = peso del producto usado para preparar la Solución muestra (mg) = potencia de ER Piperacilina USP (mg/mg) = factor de dilución de la Solución muestra = factor de respuesta relativa (ver Tabla de Impurezas 7)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 5,0%. [NOTA-Las impurezas totales no incluyen el compuesto relacionado A de piperacihna.]

Cualquier impureza individual no especificada

Nombre Compuesto relacionado A de tazobactamb Tazobactam Impureza de piperacilina

Factor de Respuesta Relativa•

0,75

Criterios de Aceptación, No más de (%)•

1,0

-

-

0,31

1,0

1,0

Impureza de piperacilina 1d,e

0,36

1,0

1,0

Compuesto relacionado A de piperacilina'· 1

0,51

0,56

5,0

Compuesto relacionado de piperacilinaY

0,55

1,0

1,0

Impureza de piperacilina

0,62

1,0

1,0

0,67

1,0

1,0

4'

e

Factor de Respuesta Relativa•

-

-

-

1,0

1,0

(%)•

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

• •

• •

o 25

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo 1 o

• Calculado con respecto al área del pico de piperacilina. bÁcido (25,35)-2-amino-3-metil-3-sulfino-4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)butírico. 'Impurezas especificadas no identificadas. d Ácido (45)-2-{[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1-carboxamido)-2fenilacetamido]metil}-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico. 'Este compuesto tiene dos epímeros que generalmente coeluyen pero que pueden ser separados como resultado de cambios menores en las condiciones cromatográficas. 1 Ácido (2R,4S)-2-{(1 R)-carboxi[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1carboxamido)-2-fenilacetamido]metil}-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico. Y Ácido (2R,4S)-3-acetil-2-{(1 R)-carboxi[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1carboxam ido )-2 -fenilacetamido] meti 1}-5, 5-di me ti ltiazolidina-4-ca rboxílico.

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo 0,12

4809

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Wu) x P x D x (1 /F) x 100 ru

1 Piperacilina

•

Contiene no más de 0,08 Unidades USP de Endotoxina en una porción equivalente a 1 mg de una mezcla de piperacilina y tazobactam (0,89 y O, 11 mg, respectivamente). PRUE\lAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Cumple con los requisitos PH (791): 5,0-7,0, en una solución gue contenga el equivalente a 40 mg/ml de piperacil1na DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 2,5% OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar según se indica en Envases para Sólidos Estériles en Inyectables (1 ), Envasado. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETiqUETADO: Etiquetar indicando el contenido de sodio. • ESTANDARES DE REFERENCIA U SP ( 11 ) ER Endotoxina USP ER Piperacilina USP ER Tazobactam USP E~ Com~uesto Relacionado A de Tazobactam USP Acido (2S,35)-2-amino-3-metil-3-sulfino-4-(1 H-1,2,3triazol-1-il)butírico. C7H12N404S 248,26

5' Impureza de piperacilina 6'

• Calculado con respecto al área del pico de piperacilina. b Ácido (25,35)-2-amino-3-metil-3-sulfino-4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)butírico. 'Impurezas especificadas no identificadas. dÁcido (45)-2-{[2-( 4-etil-2, 3-dioxopiperazina-1-carboxamido)-2fenilacetamido]metil)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico. 'Este compuesto tiene dos epímeros que generalmente coeluyen pero que pueden ser separados como resultado de cambios menores en las condiciones cromatográficas. 1 Ácido (2R,4S)-2-{(1 R)-carboxi[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1ca rboxa m id o)-2 -fen i1aceta m ido] me ti 1}- 5, 5-di me ti ltiazol idi na-4-ca rboxíl ico. g Ácido (2R,4S)-3-acetil-2-{(1 R)-carboxi[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazina-1ca rbo xa m id o)· 2 -f en i1acetam ido] me ti 1}-5, 5-dimeti ltiazo 1idina-4-ca rbox íl ico.

Piperacilina Sódica

CnH26NsNa01S 539,54 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptano-2-carboxylic acid, 6-[[[[( 4ethyl-2, 3-dioxo-1-pi perazi nyl)carbonyl]am ino ]phenylacetyl] am~no]-3,3-dimethyl-7-oxo-, monosodium salt, [2S[2a,5a,6j3(S*)]];

481 O Piperacilina 1 Monografías Oficiales (2S,5 R,6R)-6-[(R)-2-( 4-Etil-2, 3-dioxo-1 -piperazinacarboxamido)-2-feniiacetamido }-3, 3-dimetil-7 -oxo-4-tia- í -azabicicio [3.2.0]heptano-2-carboxilato sódico [59703-84-3].

DEFINICIÓN La Piperacilina Sódica tiene una potencia equivalente a no menos de l;()j ~Lg;mg y no mas de 1UU/ ¡.tg/mg de piperacilina (C23H27Ns07S), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar y el cromatograma es de calidad comparable al de la Solución estándar en la Valoración. • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metano!, agua, fosfato monobásico de sodio 0,2 M e hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M (450:447:1 00:3). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,50 ±0,02. Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Ampicilina USP y 0,2 mg/ml de ER Piperacihna USP en Fase

móvil Solución estándar 1: 0,4 mg/ml de ER Piperacilina USP en Fase móvil. Disolver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Solución muestra: 0,4 mg/ml de Piperacilina Sódica en

Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar

[NOTA-Ver los tiempos de retención relativos en la Tabla 1.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 6 entre ampicilina y piperacilina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1 ,2 para el pico de piperacilina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2% para el pico de piperacilina, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la potencia, en J.l<;l/mg, de piperacilina (CnH27Ns07S) en la porc1ón de Piperacilina Sódica tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x P

ru r5

= respuesta del pico de la

Solución muestra

respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) P = potencia de piperacilina en ER Piperacilina USP (J.lg/mg) Criterios de aceptación: 863-1 007 ¡.¡g/mg con respecto a la sustancia anhidra =

IMPUREZAS • COMPUESTOS RELACIONADOS A Y C DE PIPERACILINA Fase móvil, Solución estándar 1 y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Ampicilina USP y 0,2 mg/ml de ER Piperacilina USP en

Fase móvil

USP 35 Solución estándar 2: 0,04 mg/ml de ER Piperacilina USP en /-ase móvtl. LJ1solver en unas pocas gotas de metano! y diluir con Fase móvil a volumen. Usar esta solución dentro de la primera hora. Sistema cromatográfico Ner Cromatoarafía (ó21 ). Antitud dPI SistPma.) Modo: HPLC . Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar 1 y Solución de aptitud del

sistema [NOTA-Ver los tiempos de retención relativos en la Tabla 1.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 16 entre ampicilina y piperacilina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,2 para el pico de piperacilina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relat1va: No más de 2% para el pico de piperacilina, Solución estándar 1 Análisis Muestras: Solución estándar 2 y Solución muestra Calcular los porcentajes de compuestos relacionados A y C de piperacilina en la porción de Piperacilina Sódica tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x P x F1 x F2 x 100

ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado A o C de piperacilina de la Solución muestra = respuesta del pico de piperacilina de la rs Solución estándar 2 = concentración de ER Piperacilina USP en la Solución estándar 2 (mg/ml) = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Cu p = potencia de piperacilina en ER Piperacilina USP (¡.¡g/mg) F1 =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) F2 = factor de conversión, 0,001 mg/J.lg Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. Tabla 1

Nombre Compuesto relacionado B de oioeracilina Amoicilina Compuesto relacionado e de oioeracilina Compuesto relacionado A de oioeracilina Pioeracilina

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 24 o 31

-

o 37

o 93

o 62 1o

14

Criterios de Aceptación, No más de (%)

1

o

3S

-

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791) Solución muestra: 400 mg/ml Criterios de aceptación: 5,5-7,5 • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921) Preparación de prueba: Proceder según se indica para sustancias higroscópicas. Criterios de aceptación: No más de 1 ,0% • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la etiqueta indica que la Piperacilina Sódica es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables,

USP 35

1 Piperazina

Monografías Oficiales

contiene no más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina/mg de piperacilina. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando el etiquetado indica que la Piperacilina Sódica es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Cuando está destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ampicilina USP ER Endotoxina USP ER Piperacilina USP

Piperazina 1\

HN

NH

\_1

CH10N2 86,14 Piperazine. [11 0-8S-0]. Piperazina » La Piperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de CH10N2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento- Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Piperazina USP Color de la solución-Disolver 1 0,0 g en agua y diluir con agua hasta SO,O ml: la solución no tiene un color más intenso que el de una solución estándar preparada agregando 2,0 ml de cloruro férrico SC a una cantidad de agua y diluyendo con agua a SO,O ml, cuando se compara en tubos para comparación de color pareados. IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197M). B: En la prueba de Pureza cromatog~qfica, la mancha principal en el cromatograma de SoluCion de prueba 2, observada después de rociar con las soluciones de ninhidrina, corresponde en valor Rr, color y tamaño a la del cromatograma de Solución estándar 7. Intervalo de fusión (741 ): entre 109° y 113°. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Pureza cromatográficaDiso/vente-Preparar una mezcla de hidróxido de amonio 1 3,S N y alcohol deshidratado (3:2). Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Piperazina USP en Disolvente que contenga 1 O mg por m L. Solución estándar 2--Preparar una solución de etilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución estándar 3-Preparar una solución de trietilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente que contenga 0,2S mg de trietilendiamina y 1O mg de ER Piperazina USP por ml.

4811

Solución de prueba 7-Preparar una solución de Piperazina en Disolvente que contenga 1 00 mg por m l. Solución de prueba 2-Mezclar 1 ml de Solución de prueba 7 y 9 mL de Disolvente. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de S )ll de Solución estándar 7, Solución estándar 2, Solución estándar 3, Solución de resolución, Solución de prueba 7 y Solución de prueba 2 a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona e hidróxido de amonio 1 3,S N recién preparada (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa a 1 oso. Rociar la placa con una solución de ninhidrina al 0,3% (p/v) en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético glacial (1 00:3). Rociar la placa de nuevo con una solución de ninhidrina al O, lSo/o (p/v) en alcohol deshidratado, secar la placa a 1 oso durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha secundaria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 es de menor intensidad que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 2 (0,2S%). Rociar la placa con yodo O, 1 N SR, dejar en reposo durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha que corresponde a trietilendiamina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 es de menor intensidad que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3 (0,2So/o). La prueba es válida si el cromatograma obtenido a partir de la Solución de resolución presenta una mancha debida a trietilendiamina claramente separada de la mancha principal. Descartar cualquier mancha en el origen de cualquier cromatograma. Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente lSO mg de Piperazina y disolver en 7S ml de ácido acético glacial. Valorar potenciométricamente con ácido perclórico O, 1 N SV, utilizando un sistema de electrodos de plata-vidrio. Cerca del punto final, entibiar la solución a una temperatura entre 60° y 70° y completar la volumetría. Realizar una determinacion con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 4,307 mg de C4H1oN2.

Adipato de Piperazina lí

HO,

Jl

-""-""~ ~

'OH

o

C4H10N2 · C6H1004 232,3 Piperazine, compound with 1 ,4-butanediacarboxylic acid (1: 1). Compuesto de piperazina con ácido hexanodioico (1 :1) [142-88-1]. » El Adipato de Piperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de CHwN2 · C6H,o04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Adipato de Piperazina USP

4812 Piperazina

1 Monografías Oficiales

USP 35

!dentifkadónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: En la prueba de Pureza cromatográfica, la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 2, observada después del rociado con las 1

•

1

•

1.

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K.f1 LUIUI

torne verde. Cada ml de ácido perclórico O, 1 11,61 mg de C4H10N2 · C6H1o04.

Y

tamaño con la del cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7. C: A 1 O ml de una solución 1 en 20 del artículo agregar 5 ml de ácido clorhídrico y extraer con tres porciones de 1O ml de éter. Evaporar hasta sequedad los extractos etéreos combinados, lavar el residuo con agua y secar a 1 oso: el residuo de ácido adípico así obtenido se funde a una temperatura entre 1S0° y 154°. Agua, Método 1 (921): no más de 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Pureza cromatográficaDisolvente-Preparar una mezcla de hidróxido de amonio 1 3,S N y alcohol deshidratado (3:2). Solución de prueba 7-Preparar una solución de Adipato de Piperazina en Disolvente que contenga 100 mg por m l. Solución de prueba 2-Mezclar 1 ml de Solución de prueba 7 y 9 ml de Disolvente. Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Adipato de Piperazina USP en Disolvente que contenga 1O mg por m l. Solución estándar 2-Preparar una solución de etilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución estándar 3-Preparar una solución de trietilendiamina en Disolvente que contenga 0,25 mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente que contenga 0,25 mg de trietilendiamina y 1 O mg de Adipato de Piperazina por ml. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de S 11L de la Solución de pruebo 7, de la Solución de prueba 2, de la Solución estándar 7, de la Solución estándar 2, de la Solución estándar 3 y de la Solución de resolución a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que consista en una mezcla recién preparada de acetona e hidróxido de amonio 1 3,S N (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa a 1 oso. Rociar la placa con una solución de ninhidrina al 0,3% en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético glacial (1 00:3). Rociar nuevamente la placa con una solución de ninhidrina al O, 1S% en alcohol deshidratado, secar la placa a 1 oso durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha secundaria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 no es mas intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a part1r de la Solución estándar 2 (0,2S%). Rociar la placa con yodo O, 1 N SR, dejar en reposo durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha correspondiente a trietilendiamina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de rrueba 7 no es más intensa que la mancha principal en e cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3 (0,2S%). En una prueba válida, el cromatograma obtenido a partir de la Solución de resolución presenta una mancha debida a trietilendiamina claramente separada de la mancha principal. Descartar cualquier mancha en el origen de cualquier cromatograma. Valoración-Disolver aproximadamente 1 00 mg de Adipato de Piperazina, pesados con exactitud, en 1 O ml de ácido acét1co glacial, calentando moderadamente si fuera necesario. Agregar 60 ml de ácido acético glacial y 0,2S ml de p-naftolbenceína SR, y valorar con ácido perclórico O, 1 N hasta que el color amarillo amarronado de la solución se

1'~

equivale a

Citrato de Plperazina

(C4H1oN2)3 · 2C6Hs07 · xH20 (anhydrous) 642,6S Piperazine, 2-hydroxy-1 ,2, 3-propanetricarboxylate (3:2), hydrate. Citrato de piperazina (2:3), hidrato [41372-1 0-S]. Anhidro 642,66 [144-29-6]. »

El Citrato de Piperazina contiene no menos de

98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de (C4H10N2)3 · 2C6Hs07, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Citrato de Piperazina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: En la prueba de Pureza cromatográfico, la mancha principal en el cromatograma de Solución de prueba 2, observada después de rociar con las soluciones de ninhidrina, corresponde en valor Rr, color y tamaño a la del cromatograma de Solución estándar 7. C: Responde a las pruebas para Citratos (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 12,0%. Pureza cromatográflcaDisolvente-Preparar una mezcla de hidróxido de amonio 1 3,S N y alcohol deshidratado (3:2). Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Citrato de Piperazina USP en Disolvente que contenga 1 O mg por m l. Solución estándar 2-Preparar una solución de etilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución estándar 3-Preparar una solución de trietilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución de prueba 7-Preparar una solución de Citrato de Piperazina en Disolvente que contenga 1 00 mg por m l. Solución de prueba 2-Mezclar 1 ml de Solución de pruebo 7 y 9 ml de Disolvente. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente que contenga 0,25 mg de trietilendiamina y 1 O mg de Citrato de Piperazina por ml. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 11L de Solución estándar 7, Solución estándar 2, Solución estándar 3, Solución de resolución, Solución de pruebo 7 y Solución de pruebo 2 a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas con una fase móvil constituida por una mezcla de acetona e hidróxido de amonio 1 3,S N recién preparada (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa a 105°. Rociar la placa con una solución de ninhidrina al 0,3% (p/v) en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético glacial (1 00:3). Rociar la placa de nuevo con una solución de ninhidrina al O, 1S% (p/v) en

Monografías Oficiales

USP 35

alcohol deshidratado, secar la placa a 105° durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha secundaria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 es de menor intensidad que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 2 (0,25%). Rociar la placa con yodo O, 1 N SR, dejar en reposo durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha que corresponde a trietilendiamina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 es de menor intensidad que la mancha principal en el cromatograma obtenido a pjartir de la Solución estándar 3 (0,25%). La prueba es válida si el cromatograma obtenido a partir de la Solución de resolución presenta una mancha debida a trietilendiamina claramente separada de la mancha principal. Descartar cualquier mancha en el origen de cualquier cromatograma. Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Citrato de Piperazina, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético glacial, entibiando ligeramente si fuera necesario para lograr la disolución. Agregar cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 10,71 mg de (C4H10N2)3 · 2C6Hs0¡.

Citrato de Piperazina, Jarabe El jarabe de Citrato de Piperazina se prepara a partir de Citrato de Piperazina, o de Piperazina a l9 que se agrega una cantidad equivalente de Acido Cítrico. Contiene una cantidad de citrato de piperazina equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de piperazina hexahidrato (C4H10N2 · 6H20). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: A 2 ml de jarabe, agregar 5 ml de ácido clorhídrico 3 N y posteriormente agregar, mezclando, 1 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 2). Enfriar en un baño de hielo durante 15 minutos, revolviendo si fuera necesario, para inducir la cristalización, filtrar el precipitado en un embudo de vidrio sinterizado, lavar con 1 O ml de agua fría y secar a 105°: la N,N'-dinitrosopiperazina así obtenida funde a una temperatura entre 156° y 160°. B: Responde a las pruebas para Citrato (191 ). Valoración-Determinar el peso específico del jarabe y transferir a un vaso de precipitados de 250 ml una porción de jarabe pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de citrato de piperazina. Agregar 1 O ml de agua y 75 ml de trinitrofenol SR, mezclar bien y dejar en reposo en un refrigerador durante no menos de 2 horas. Recoger el precipitado en un crisol para filtración tarado, lavar con 5 porciones de 1 O ml de alcohol deshidratado y secar a 105° hasta peso constante. [Precaución-Los picratos pueden explotar.] El peso del dipicrato, multiplicado por 0,3568, da el equivalente de CH10N2 · 6H20 en la porción de jarabe tomada.

Citrato de Piperazina, Tabletas Las Tabletas de Citrato de Piperazina contienen una cantidad de citrato de piperazina equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de »

1 Piperazina 4813

107,0 por ciento de la cantidad declarada de piperazina hexahidrato (CH 10 N2 · 6H20). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: Reduc.ir a polvo fino un número de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de citrato de piperazina, mezclar con 5 ml de ácido clorh1drico 3 N y filtrar. Mientras se mezcla, agregar al filtrado 1 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 2). Enfriar en un baño de hielo durante 15 minutos, revolviendo si fuera necesario, para inducir la cristalización, filtrar el precipitado en un embudo de vidrio sinterizado, lavar con 1 O ml de agua fría y secar a 105°: la N, N'-dinitrosopiperazina así obtenida funde a una temperatura entre 156° y 160°. B: A una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de citrato de piperazina, agregar 1 O ml de agua, agitar y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Citrato (191 ). Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. . Procedif1!iento-Determinar la cantidad disuelta de piperazma hexah1drato (C4H10N2 · 6H 20), empleando el procedimiento establecido en Valoración, haciendo todas las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C4H10N2 · 6H20 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas .. Agitar una porción de polvo pesada con exactitud, que equ1valga aproximadamente a 200 mg de citrato de piperazina, durante 1 hora con 1 O ml de una mezcla de 1 parte de ácido clorhídrico 3 N y 3 partes de agua, filtrar y lavar el residuo con dos porciones de 1 O ml de agua. Al extracto y los lavados combinados agregar 75 ml de trinitrofenol SR y proceder según se indica en la Valoración en Citrato de Ptperazina, jarabe, comenzando donde dice "mezclar bien".

Diclorhidrato de Piperazina •

2HC!

C4H10N2 · 2HCI · xH20 (anhidra) 159,02 Piperazine dihydrochloride hydrate [142-64-3].

El Diclorhidrato de Piperazina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CH10N2 · 2HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Etlq~;~eté:'do-Etiquetar indicando que es sólo para uso veten nano. Estándares de referencia USP (11 )ER Diclorhidrato de Piperazina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba: previamente secada a 1 osa durante 3 horas.

4814 Piperazina

1 Monografías Oficiales

B: En la prueba de Pureza cromatoqráfica, la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 2, observada después del rociado con las soluciones de ninhidrina, se corresponde en valor Rr, color y tamaño con la del cromatograma obtenido a partir de la

USP 35

Fosfato de Piperazina

\nluriñn P
C: Cumple con los requisitos de la prueba para Cloruros (191 ). pH (791 ): entre 3,0 y 3,4 en una solución (1 en 20). Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 0,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 %.

Pureza cromatográficaDisolvente-Preparar una mezcla de hidróxido de amonio 1 3,S N y alcohol deshidratado (3:2). Solución de prueba 7-Preparar una solución de Diclorhidrato de Piperazina en Disolvente que contenga 1 00 mg por ml. Solución de prueba 2-Mezclar 1 ml de Solución de prueba 7 y 9 ml de Disolvente. Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Oidorhidrato de Piperazina USP en Disolvente que contenga 1 O mg por ml. Solución estándar 2-Preparar una solución de etilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución estándar 3-Preparar una solución de trietilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente que contenga 0,2S mg de trietilendiamina y 1 O mg de Diclorhidrato de Piperazina por ml. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de S !ll de la Solución de prueba 7, de la Solución de prueba 2, de la Solución estándar 7, de la Solución estándar 2, de la Solución estándar 3 y de la Solución de resolución a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que consista en una mezcla recién preparada de acetona e hidróxido de amonio 13,S N (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar las placas de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa a 1 oso. Rociar la placa con una solución de ninhidrina al 0,3% en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético glacial (1 00:3). Rociar nuevamente la placa con una solución de ninhidrina al O, 1S% en alcohol deshidratado, secar la placa a 1 oso durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha secundaria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 7 no es más intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 2 (0,2S%). Rociar la placa con yodo O, 1 N SR, dejar en reposo durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha correspondiente a trietilendiamina en el cromato$lrama obtenido a partir de la Solución de prueba 7 no es mas intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3 (0,2S%). En una prueba válida, el cromatograma obtenido a partir de la SoluCIÓn de resolución presenta una mancha debida a trietilendiamina claramente separada de la mancha principal. Descartar cualquier mancha en el origen de cualquier cromatograma. Valoración-Disolver aproximadamente 140 mg de Oidorhidrato de Piperazina en 4 ml de etilenglicol, usando un vaso de precipitados de 1SO ml. Agregar 2S ml de ácido acético glacial que contenga 1,2 g de acetato mercúrico, enjuagando las paredes del vaso de precipitados con una pequeña cantidad del ácido acético glacial. Agregar 0,2S ml de p-naftolbenceína SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 7,9S3 mg de CH1oN2 · 2HCI.

CH,oN2 · H3P04 · H20 202, 1S Piperazine phosphate (1 :1 ), monohydrate. Fosfato de piperazina (1 :1 ), monoh1drato Anhidro 184,13 [14S38-S6-8].

[18S34-18-4].

» El Fosfato de Piperazina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CH10N2 · H3P04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fosfato de Piperazina USP ldentificadónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba: previamente secada a 1 oso durante 3 horas. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba 2, observada después del rociado con las soluciones de ninhidrina, se corresponde en valor Rr, color y tamaño con la del cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7. C: Cumple con los requisitos de la prueba para Fosfatos (191 ). pH (791 ): entre 6,0 y 6,S en una solución (1 en 1 00). Agua, Método 1 (921 ): entre 8,0% y 9,S%.

Pureza cromatográficaDisolvente--Preparar una mezcla de hidróxido de amonio 1 3,S N y alcohol deshidratado (3:2). Solución de prueba 7-Preparar una solución de Fosfato de Piperazina en Disolvente que contenga 1 00 mg por m l. Solución de prueba 2-Mezclar 1 ml de Solución de prueba 7 y 9 ml de Disolvente. Solución estándar 7--Preparar una solución de ER Fosfato de Piperazina USP en Disolvente que contenga 1 O mg por ml. Solución estándar 2-Preparar una solución de etilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución estándar 3--Preparar una solución de trietilendiamina en Disolvente que contenga 0,2S mg por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente que contenga 0,2S mg de trietilendiamina y 1 O mg de Fosfato de Piperazina por ml. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de S !ll de la Solución de prueba 7, de la Solución de prueba 2, de la Solución estándar 7, de la Solución estándar 2, de la Solución estándar 3 y de la Solución de resolución a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que consista en una mezcla recién preparada de acetona e hidróxido de amonio 1 3,S N (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa a lOSo. Rociar la placa con una solución de ninhidrina al 0,3% en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético glacial (1 00:3). Rociar nuevamente la placa con una solución de ninhidrina

Monografías Oficiales 1 Pirantel 4815

USP 35 al O, 15% en alcohol deshidratado, secar la placa a 1 oso durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha secundaria en el cromato9rama obtenido a partir de la Solución de prueba 7 no es mas intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 2 (0,25%). Rociar la placa con yodo O, 1 N SR, dejar en reposo durante 1 O minutos y examinar la placa: cualquier mancha correspondiente a trietilendiamina en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de rrueba 7 no es más intensa que la mancha principal en e cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 3 (0,25%). En una prueba válida, el cromatograma obtenido a partir de la Solución de resolución presenta una mancha debida a trietilendiamina claramente separada de la mancha principal. Descartar cualquier mancha en el origen de cualquier cromatograma. Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Fosfato de Piperazina en 4 ml de etilenglicol, usando un vaso de precipitados de 150 ml. Agregar 25 ml de ácido acético glacial, enjuagando las paredes del vaso de precipitados con una pequeña cantidad del ácido acético glacial. Agregar cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 7,953 mg de C4H1oN2 · 2HCI.

Pamoato de Pirantel DCI:

Emboato de Pirantel

Solución estándar: 80 ¡.¡g/ml de ER Pamoato de Pirantel USP en Fase móvil Solución muestra: 80 ¡.¡g/ml de Pamoato de Pirantel en

Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 288 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para ácido pamoico y pirantel son 0,6 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 10,0 entre pirantel y ácido pamoico Eficiencia de la columna: No menos de 8000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,3 para el pico de pirantel Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para el pico de pirantel Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas obtenidos durante un período de no menos de 2,5 veces los tiempos de retención de pirantel y medir las respuestas correspondientes a los picos prinopales. Calcular el porcentaje de C34H3oN206S en la porción de Pamoato de Pirantel tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de pirantel de la

Solución

muestra

rs C11H14N2S · C23H1606 594,68 Pyrimidine, 1 ,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]-, (E)-, compd. with 4,4' -methylenebis[3-hydroxy2-naphthalenecarboxylic acid] (1 :1 ); (f)-1 ,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tienil)vinil]pirimidina 4,4' -metilenbis[3-hidroxi-2-naftoato] (1 :1) [22204-24-6]. DEFINICIÓN

El Pamoato de Pirantel contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de C34H3oN206S, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)

Solución: 16 ¡1g/ml, en metanol El tiempo de retención de los picos principales debidos al pirantel base y al ácido pamoico de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

• C.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica para preparar las soluciones de pamoato de pirantel, o de lo contrario, proteger las soluciones de exposición innecesaria a luz brillante. Completar la Valoración sin interrupciones prolongadas.] Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético, dietilamina y agua (92,8:3:1,2:3) lNOTA-EI aumento de la cantidad de acetonitrilo en la Fase móvil aumenta los tiempos de retención. El aumento de la cantidad de ácido acético, agua y dietilamina disminuye los tiempos de retención. En caso de que sea necesario ajustar la Fase móvil, mantener las proporciones entre ácido acético, dietilamina y agua (1 :0,4:1 ).]

= respuesta

del pico de pirantel de la Solución

estándar

Cs

= concentración de ER Pamoato de Pirantel USP

en la Solución estándar (f.!_g/ml) Cu = concentración de la Solucion muestra (¡1g/mL) Criterios de aceptación: 97,0%-1 03,0% con respecto a la sustancia seca OTROS COMPONENTES • CONTENIDO DE ÁCIDO PAMOICO

Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético, dietilamina y agua (92,8:3:1 ,2:3) lNOTA-EI aumento de la cantidad de acetonitrilo en la Fase móvil aumenta los tiempos de retención. El aumento de la cantidad de ácido acético, agua y dietilamina disminuye los tiempos de retención. En caso de que sea necesario ajustar la Fase móvil, mantener las proporciones entre ácido acético, , dietilamina y agua (1 :0,4:1 ).] Solución estándar: 52 ¡.¡g/ml de ER Acido Pamoico USP en Fase móvil Solución muestra: 80 ¡.¡g/ml de Pamoato de Pirantel en

Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 288 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2JH1606 en la porción de Pamoato de Pirantel tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

4816 Pirantel 1 Monografías Oficiales ru

=

USP 35

pirantel. No tomar en cuenta los picos en la Solución muestra con un área de menos de un décimo del pico principal de la Solución estándar.]

respuesta del pico de ácido pamoico de la

5oluoón muestra r5

= respuesta del pico de ácido pamoico de la

Cs

= concentración de ER Ácido Pamoico USP en la

Solución estándar Solución estándar (ua/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (¡1g/ml) Criterios de aceptación: 63,4%-67,3% de ácido pamoico, calculado con respecto a la sustancia seca

Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de pirantel en la porción de Pamoato de Pirantel tnm;,rb·

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del fico de compuesto relacionado

rs

= respuesta del fico de compuesto relacionado

A de pirante de la Solución muestra

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • LIMITE DE HIERRO (241) Análisis: Agregar ácido clorhídrico y ácido nítrico (3:2) al residuo obtenido en la prueba de Residuo de incineración y evaporar en un baño de vapor hasta sequedad. Disolver el residuo en 2 ml de ácido clorhídrico con ayuda de calor suave. Agregar 18 ml de ácido clorhídrico, diluir con agua hasta 50 ml, y mezclar. Diluir 5 ml de esta solución con agua hasta 47 ml. Criterios de aceptacjón: El límite es _0,0075%. • RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,5% Muestra: 1,33 g • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): 50 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Diluyente: Ácido acético glacial, dietilamina y agua (5:2:5) Fase móvil: Acetonitrilo y Diluyente (92,8:7,2). [NOTAPreparar las soluciones inmediatamente antes de su uso y proteger de la luz en todas las etapas.] Solución madre del estándar: 0,8 mg/ml de ER Pamoato de Pirantel USP. Disolver en Diluyente, usando 7% del volumen final y diluir con acetonitrilo a volumen Solución estándar: 4 ¡lg/ml de ER Pamoato de Pirantel USP en Fase móvil, a partir de la Solución madre del

estándar Solución de aptitud del sistema: Disolver una cantidad de ER Compuesto Relacionado A de Pirantel USP primero en la Solución madre del estándar, usando 5% del volumen final. Diluir con Diluyente a volumen para obtener una solución con una concentración de 0,2 mg/ml de compuesto relacionado A de pirantel y 40 ¡1g/ml de pamoato de pirantel. Transferir una porción adecuada de esta solución y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 4 ¡1g/ml de compuesto relacionado A de pirantel y 0,8 )lg/ml de pamoato de pirantel. Solución muestra: 0,8 mg/ml de pamoato de pirantel que se prepara disolviendo en Diluyente, usando 7% del volumen final, y diluyendo con acetonitrilo a volumen Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 288 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre pirantel y compuesto relacionado A de pirantel Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de pirantel Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0% para el pico de pirantel Análisis Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra [NOTA-Registrar los cromatogramas durante aproximadamente 4 veces el tiempo de retención de

A de pirante de la Solución de aptitud del

sistema Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Pirantel USP en la Solución de aptitud del sistema (!lg/ml) = concentración de pamoato de pirantel en la Cu Solución muestra ()lg/ml) Calcular el porcentaje de la Impureza B o cualquier otra impureza no especificada en la porción de Pamoato de Pirantel tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de impureza B o cualquier

rs

otra impureza individual no especificada de la Solución muestra = respuesta del pico de pirantel de la Solución

Cs

= concentración de ER Pamoato de Pirantel USP

Cu

= concentración de pamoato de pirantel en la

F

= factor de respuesta relativa (ver la

estándar

en la Solución estándar (!lg/ml)

Solución muestra ()lg/ml) Tabla de

Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas Individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,0% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Ácido pamoico•

05

Pirantel (isómero E)

1

o

-

-

Compuesto relacionado A de piranteJb

1,3

-

0,5

02

-

Impureza B<

18

25

Impurezas individuales no especificadas

-

1,0

Impurezas totales no especificadas

-

-

o1 0,3

'Para fines de identificación únicamente. b 1-Metii-2-[(Z)-2-(tiofen-2-il)etenil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina. '(f)-N-[3-(Metilamino)propil)-3-(tiofen-2-il)prop-2-enamida.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 60° durante 3 horas: pierde no más de 2,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. • ESTAI!IDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acido Pamoico USP C23H,606 388,38

USP 35

ER Pamoato de Pirantel USP ER Compuesto Relacionado A de Pirantel USP (Z)-1-Metil-2-(2-(tiofen-2-il)vinil)-1 ,4,5,6tetrahidropirimidina. C34H3oN206S 594,69

Pamoato de Pirantel, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Pamoato de Pirantel es una suspensión de Pamoato de Pirantel en un vehículo acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de pirantel (C11H14N 2 S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pamoato de Pirantel USP

ldentificación-[Ver Nota en la Valoración.] A: Diluir un volumen adecuado de Suspensión Oral con hidróxido de amonio metanólico 0,05 N para obtener una solución con una .concentración de aproximadamente 8 mg de pamoato de p1rantel por mL. Preparar de modo similar una Solución estándar de ER Pamoato de Pirantel USP. Agitar mecánicamente ambas soluciones y centrifugar para obtener soluciones transparentes. Aplicar una porc1ón de 1 00 J.lL de cada solución a una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,50 mm de mezcla de gel de sílice. Desarrollar la placa en una cámara cromatográfica adecuada que contenga la fase superior que se obtiene agitando, en forma conjunta, metil isobutil cetona, ácido fórmico y agua (2:1 :1 ). Desarrollar la placa hasta que el frente de la fase móvil se encuentre aproximadamente a 2 cm del borde superior de la placa. Retirar la placa, dejar que el disolvente se evapore y examinar la placa bajo luz UV aproximadamente a 365 nm: el valor Rr de la mancha principal de la solución de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución estandar. B: [NOTA-Preparar hidróxido de amonio metanólico 0,05 N del siguiente modo: transferir 0,8 mL de hidróxido de amonio a un matraz volumétrico de 250 mL que contenga 100 mL de metanol, diluir a volumen con metanol y mezclar.] Diluir un volumen adecuado de Suspensión Oral con hidróxido de amonio metanólico 0,05 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 16 mg de pamoato de pirantel por ml. Preparar de modo similar una Solución estándar de ER Pamoato de Pirantel USP. Agitar mecánicamente ambas soluciones y centrifugar para obtener soluciones transparentes. Aplicar una porción de 20 J.lL de cada solución a una hoja de papel cromatográfico de 18 cm x 24 cm (Whatman N° 1 o equivalente) preparada previamente del siguiente modo. Impregnar el papel con una solución recién preparada obtenida mezclando 7 volúmenes de acetona y 3 volúmenes de solución amortiguadora de glicina-cloruro de sodio-ácido clorhídrico (que se prepara mezclando 3 volúmenes de una solución 0,3 M respecto de la glicina y del cloruro de sodio con 7 volúmenes de ácido clorhídrico O, 3 M). Presionar el papel impregnado uniformemente entre papeles secantes blancos, no fluorescentes, para quitar el exceso de disolvente. Colocar el papel cromatográfico con las aplicaciones en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar mediante cromatografía descendente (ver Cromatografía (621 )) usando como fase móvil la fase superior de una mezcla de acetato de etilo, butanol y agua (1 0:1 :1 ). Después de desarrollar durante 20 horas, retirar el papel de la cámara, secar al aire durante 1 O minutos, transferir a un horno de aire circulante y secar a 60° durante 30 minutos: el valor Rr de la mancha

Monografías Oficiales

1 Pirazinamida 481 7

princifal obtenida de la solución en análisis se corresponde con e obtenido de la Solución estándar. C: Los tiempos de retención de los picos principales debidos a pirantel base y ácido pamoico en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 6,0. Valoración-[NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usa.r, material d~ vidrio con protección actínica en la preparaCJon ~-e s~lu~1ones de. pamoato de pirantel. Completar la valoraCJon sm InterrupCiones prolongadas.] . Fase móvil, PrepqraciÓ'} estándar y Sistema cromatográflco-Proceder segun se md1ca en la Valoración en Pamoato de Pirantel. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 1 00 mL mediante una pipeta un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, que equivalga aproxi~a~amente a 200 mg de pamoato de pirantel, dispersar y dilUir a volumen con a9ua. Mientras se mezcla la dispersion con un agitador magnetico, transferir 1 ,O mL de la alícuota a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas obtenidos durante un período no menor de 2,5 veces los tiempos de retención de pirantel base y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de ret~nción relativos para ácido pamoico y pirantel base son aproximadamente 0,6 y 1 ,O respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de pirantel (C 11 H14 N 2S) en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 2500(0,347)(C!V)(ru 1 rs) e~

donde 0,347 es el cociente entre el peso molecular de p1rantel y el de pamoato de pirantel; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pamoato de Pirantel USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado en mL de la Suspensión Oral; y ru y rs son las respuestas 'corresp~ndientes a los picos de pirantel base obtenidos a partir de la Preparación de_valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Pirazinamida

eN~ jJ

NH,

N

CsHsN30 123,11 Pyrazinecarboxamide. Pirazincarboxamida [98-96-4].

La Pirazinamida contiene no menos de 99 O por c1ento y no mas de 101,0 por ciento de CsHsN30, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

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'

1

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

4818 Pirazinamida

1 Monografías Oficiales

Estándares de refe¡·e¡¡da USP (11 1ER Pirazinamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O flg por m L. Medio: agua.

Las absortiv1dades a 268 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Llevar a ebullición 20 mg con S mL de hidróxido de sodio S N: se percibe olor a amoníaco. Intervalo de fusión (741 ): entre 188° y 191°. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Valoración-Colocar aproximadamente 300 mg de Pirazinamida, pesados con exactitud, en un matraz Kjeldahl de 500 mL, disolver en 100 mL de agua y agregar ~S mL de hidróxido de sodio S N. Conectar el matraz med1ante un purgador de destilación a un condensador bien enfriado que tenga el tubo de entrega sumergido en 20 mL ~e. una solución de ácido bórico (1 en 25) dentro de un rec1p1ente adecuado. Calentar a ebullición moderada durante 20 minutos evitando, en la medida de lo posible, destilar líquido; . luego calentar a' ebullició~ vigo~os~ hasta comrletar la destilación del amomaco. Enfnar el liqu1do en el reop1ente de ser necesario, agregar púrpura de metilo SR y va~~rar con ácido clorhídrico O 1 N SV. Realizar una determmac1on con un blanco y ha¿er las correcciones necesarias. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N es equivalente a 12,31 mg de CsHsN30.

Pirazinamida, Tabletas Las Tabletas de Pirazinamida contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de .1 0~,0 P?r ciento de la cantidad declarada de p1razmam1da (CsHsN30). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pirazinamida USP

IdentificaciónA: A una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g de pir~zinami~~' agregar aproximadamente 75 mL de.alcohol IS()propil1co, cal.entar en un baño de vapor y filtrar m1entras esta caliente. De¡ar que se enfríe filtrar los cristales que se forman y secar a 1 oso durante '1 hora: el espectro de ?bsorción IR d~ una d.ispersión en aceite mineral de los cnstales secos as1 obten1dos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Pirazinamida USP. Si hubiera alguna diferencia, disolver porciones de los cristales secos y del Estándar de Referencia. en acetona, ev~porar las soluciones hasta sequedad y repetir las pruebas utilizando los residuos. B: Los cristales secos obtenidos en la prueba de Identificación A cumplen con los requisitos de la prueba de Identificación B en Pirazinamida. C: A 20 mg de los cristales secos obtenidos en la prueba de Identificación A, agregar S mL de hidróxido de sodio S N y calentar moderadamente a fuego directo: se percibe olor a amoníaco.

USP 35

Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Prnrorlin-JÍontn_nata~rn~n:::.r 1~ r?~tir:-1~0 rl~c''"?!~?. tj~

CsH 5 N 30 empleando la abs¿rciÓn UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 268 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuer~ necesario diluidas apropiadamente con Med1o de D1soluoon, en comparación con una Solución estándar con u~a concen.tración conocida de ER Pirazinamida USP en el m1smo Med1o. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C5 H5 N30 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFose móvil-Preparar una solución. amortiguadora de ~()S· fato de pH 8,0 (ver Soluciones Amortiguadoras en )a. secc1on_ Reactivos, Indicadores y Soluciones), y ajustar con ?odo tostorico a un pH de 3,0. Mezclar 1 O mL de acetomtnl? con 1. litro de esta solución, filtrar y desgasificar. Hacer a¡uste~ s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf1a (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad pesa9a. con exactitud de ER Pirazinamida USP a un matraz volumetnco adecuado, disolver en agua y someter a ultrasonido hasta disolver· diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una sol~ción con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Transferir .2~,0 mL de la solución a un matraz volumetrico de 50 ml, dilu1r a volumen con agua y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Transferir 1 mL de ácido clorhídrico a un matraz volumétrico de S mL, diluir a volumen con Preparación estándar y me~cl~r. Mantener es~a solución en un baño de agua en ebull1c1on durante S m1nutos y enfriar. Preparación de valoración-Pesar con exactitud no menos de 20 Tabletas y moler a polvo fino. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproxima~a­ mente a 1 00 mg de pirazinamida, a un matraz volumétnco de 500 mL, agregar 300 mL de agua y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una rorción de esta solución, descartando los primeros mL de filtrado. Transferir 20,0 mL de este filtrado a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 3 9 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de fl~jo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógr_afo la. Pr~paración estandar y re9istrar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos y el factor de asimetría del pico d,e pirazinamida no es mayor de 1 ,3. Inyectar en el cromatografo la Solución de apt1tud del sistema y registrar .los cromatogramas según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos, d.e ret~n-. cion relativos son aproximadamente 0,45 para aodo p1raz1noico y 1 ,O para pirazinamida, y la resolución, R, entre pirazinamida y acido pirazinoico no es menor de 6,0. Procedimiento-Inyectar por separad.~ volú':flenes iguales (aproximadamente 20 flL) de Preparaoon estandar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, r~gistra~ lo.s cromatogramas y medir las respuest~s d~ los pcos pnnc1pales. Calcular la cantidad, en mg, de p1razmam1da (CsHsN30) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2,5C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en flg, de ER Pirazinamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas

USP 35

de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

1 Piridostigmina

4819

jasmolina 11; 2,15 a 2,4 para cinerina JI y 2,55 a 2,88 para piretrina 11. Calcular la cantidad, en mg, de piretrinas en la porción de Extracto tomada, por la fórmula: 1OOL[Cs,(ru, / rs;)]

Extracto de Piretro » El Extracto de Piretro es una mezcla de tres ésteres insecticidas naturales estrechamente relacionados de ácido crisantémico (Piretrinas 1: jasmolina 1, cinerina 1 y piretrina 1) y tres ésteres estrechamente relacionados de acido pirétrico (Piretrinas 11: jasmolina 11, cinerina 11 y piretrina 11). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de piretrinas (total de Piretrinas 1 y Piretrinas 11). El cociente de Piretrinas 1 entre Piretrinas 11 en el Extracto no es menor de 0,8 ni mayor de 2,8. Puede contener pigmentos característicos de la especie Chrysanthemum, aceites triglicéridos, terpenoides y carotenoides. También puede contener disolventes y antioxidantes adecuados. No contiene otras sustancias agregadas.

en donde Cs; es la concentración, en mg por mL, de la piretrina individual de interés en la Preparación estándar; y ru, y rs, son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular el cociente de Piretrinas 1 entre Piretrinas 11 en la porción de Extracto tomada, por la fórmula: A/8

en donde A y 8 son las cantidades totales de Piretrinas Piretrinas 11, respectivamente.

1y

Bromuro de Piridostigmina

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Extracto de Piretro USP

Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexanos y tetrahidrofurano (97,75:2,25). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Extracto de Piretro USP en hexanos y diluir en diluciones sucesivas con hexanos para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg de piretrinas por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Extracto, que equivalga aproximadamente a 50 mg de piretrinas, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con hexanos y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de cada piretrina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los seis picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,78 a 0,80 para jasmolina 1; 0,86 a 0,87 para cinerina 1; 1,0 para piretrina 1; 1,95 a 2,15 para

C9H13BrN202 261,12 Pyridinium, 3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-1-methyl-, bromide. Bromuro dimetilcarbamato de 3-hidroxi-1-metilpiridinio [1 01-26-8].

El Bromuro de Piridostigmina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C9H13BrN202, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Piridostigmina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 35 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,1 N. Las absortividades a 269 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Aproximadamente a 100 mg en un tubo de ensayo, agregar 0,6 mL de hidróxido de sodio 1 N: aparece un color anaranjado. Cuando se calienta la mezcla, el color cambia a amarillo y una tira de papel tornasol rojo humedecido sostenida sobre la parte superior del tubo de ensayo se torna azul. D: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas de Bromuro (191 ). Intervalo de fusión (741 ): entre 154° y 157°, secando previamente la muestra de prueba. Pérdida por secado (731 )-Secar en un tubo de secado al vacío adecuado, usando pentóxido de fósforo como desecante, a 1 ooo durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso.

4820 Piridostigmina 1 Monografías Oficiales Residuo de incineración (281 ): Impurezas comunes (466>Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Cnc-n YYI,:.\1¡¡.

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USP 35

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trn ¡¡propiildo, utilizando ácido clorhídrico O, 1 1'-! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C9H13BrN 20 2 en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

(0,5C 1 \I)(Au 1 As) ni ~.

material de recubrimiento de la placa para cromatografía en capa delgada es celulosa con un indicador fluorescente. Visualización: 1. Valoracló~:-Di~olv~r aproximadamente 850 mg de Bromuro de P1ndost1gmma, pesados con exactitud, en 80 ml de ácido acético glacial. Agregar 25 ml de acetato mercú~ic_o SR y 2 ~?tas de rojo de_ quinaldina SR y valorar con ac1do perclonco O, 1 N en d1oxano SV hasta un punto final incoloro. Realizar una d~terminación con _un blanco y hacer las correcciones necesanas. Cada ml de acido perclorico 0,1 N equivale a 26,11 mg de C9H1,BrN202.

en donde C es la concentración, en J.lg oor ml, de ER Bromuro de Piridostigmina USP en la Solución estándar; V es el volumen t?mado, en ml, de la Inyección; y Au y As son las absorbanc1as de la solución obtenida de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Bromuro de Piridostigmina, Solución Oral » La Solución contien~, por

Bromuro de Piridostigmina, Inyección La Inyección de Bromuro de Piridostigmina es solución est~ril de Bromuro de Piridostigmma en un medro adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C9HnBrN 20 2. »

u~a

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

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Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP ER Bromuro de Piridostigmina USP IdentificaciónA: La solución preparada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que una solución similar de ER Bromuro de Piridostigmina USP, medida concomitantemente. B: A 2 m~ _de inyecció~ agregar 1 ml de ácido nítrico 2 N: la soluCion as1 obtemda responde a las pruebas para Bromuro (191 >· Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17 O Unidades USP de Endotoxina por mg de bromuro de ' piridostigmina. pH (791 >: entre 4,5 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 >·

Valoración-Transferir a un separador adecuado un volumen ~e Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de bromuro de piridostigmina. Agregar 1 O ml de ácido dorhídrico 1 N y mezclar. Extraer son cu_a_tro porciones de 20 ml y una porción de 15 ml de eter eti11co y desec~ar. los extractos. Tra~~ferir la capa acuosa a un matraz volumetnco de 1 00 ml, utll1zando aproximadamente 25 ml de agua para ayudar a la transferencia. Colocar el m~traz en u~ ~año de vapor y entibiar, con ayuda de una comente d~ mtrogeno, para evaporar todo el éter residual, luego enfnar el matraz a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir 20,0 ml de la solución result~nte con ácido slorhídrico O, 1 N hasta 100,0 ml y mezclar. Disolver una cant1dad pesada con exactitud de ER Bromuro de Piridostigmina USP en ácido clorhídrico O 1 N para obtener una Sorución estándar con una concentr~ción conocida de aproximadamente 40 J.lg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 269 nm, con un espectrofotóme-

Oral de Bromuro de Piridostigmina cada 1 00 mL, no menos de 1,08 g y no mas de 1,32 g de bromuro de piridostigmina (C9HnBrN202). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Piridostigmina USP Identificación-A un separador con 5 ml de Solución Oral, agregar 1 00 ml de ácido clorhídrico 2,5 N y mezclar. Extraer con cinco porciones de 20 ml de cloroformo colocar 2 ml de la solución acuosa en un matraz volumétrico de 50 ml y agregar agua a volumen: el espectro de absorción UV de es~a solución presenta máximos y mínimos a las mismas long1tudes de onda que el de una solución similar de ER Bromuro de Piridostigmina USP, medidas concomitantemente. ValoraciónSolución de fosfato-Disolver 38 g de fosfato monobásico de sodio y 2 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua Rara obtener 1 000 m l. S! fuera necesario, ajustar el pH vanando levemente la relac1on de los dos ingredientes a 5,3 ±0,1. , ~olución de verde de bromocresoi-Disolver 250 mg de sal sod1ca de verde de bromocresol en 250 ml de Solución de 1

fosfato. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuad~ de ER Bromuro de Piridostigmina USP, pesada con exact1tud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 120 mg de bromuro de piridostigmina a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar agua a vo'lumen y mezclar. Procedimiento-Transferir 1 O ml de la Preparación de valoracióf! y 1 O ml de la Preparación estándar, medidos con exact1tud, a separadores de 125 ml independientes. Pipetear y transferir a cada separador 1 O ml de agua 20 ml de Solución de fosfato y 5 ml de Solución de verde d~ bromocresol. Extraer cada solución con seis porciones de 15 ml de cloroformo, recolectando los extractos clorofórmicos en los respectivos matraces volumétricos de 1 00 ml, luego agregar a cada matraz cloroformo a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 415 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de bromuro de piridostigmina

Monografías Oficiales

USP 35 (C9HnBrN202) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula:

1 OOC(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de Piridostigmina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Bromuro de Piridostigmina, Tabletas » Las Tabletas de Bromuro de Piridostigmina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C9HnBrN202.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Piridostigmina USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la

1 Piridoxina

4821

dostigmina, agregar 100 ml de Solución amortiguadora y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con Solucion amortiguadora, mezclar y centrifugar. Usar una porción del sobrenadante como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,Oo/o. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H13BrN202 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Bromuro de Piridostigmina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración.

B: Agitar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de bromuro de piridostigmina, en 20 ml de agua durante 5 minutos y filtrar la mezcla: el filtrado responde a las pruebas para Bromuro (191 ). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C9H13BrN202 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 270 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una SoluCIÓn estándar con una concentracion conocida de ER Bromuro de Piridostigmina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C9H,3BrN202 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora-Mezclar 11,2 g de ácido fosfórico con 500 ml de agua y ajustar con una solución de hidróxido de sodio en agua al 50% a un pH de 7,0. Diluir con agua hasta 1000 m l. Fase móvil-Disolver 1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 500 ml de agua en un matraz volumétrico de 1000 ml y agregar 5,0 ml de trietilamina y 100 ml de acetonitrilo. Diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bromuro de Piridostigmina USP en Solución amortiguadora y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de 0,25 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de bromuro de piri-

Clorhidrato de Piridoxina H,CXNl HO

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HCI

~ OH

CsH,N03 · HCI 205,64 3,4-Pyridinedimethanol, 5-hydroxy-6-methyl-, hydrochloride; Clorhidrato de piridoxol [58-56-0 J. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Piridoxina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de clorhidrato de piridoxina (C 8 H, N03 · HCI), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197M) • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Mezclar 1O ml de ácido acético glacial, 0,6 g de 1-hexanosulfonato de sodio y 700 ml de ac;¡ua en un matraz volumétrico de 1000 m l. Ajustar con acido acético glacial o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,0. Agregar 235 ml de metanol y diluir con agua a volumen. Solución de estándar interno: 5 mg/ml de ácido p-hidroxibenzoico en Fase móvil Solución estándar: Preparar una solución de 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en Fase móvil. Transferir 10,0 ml de esta solución y 1,O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: Preparar una solución de 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Piridoxina en Fase móvil. Transferir 10,0 ml de esta solución y 1,O ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con Fase móvil a volumen.

4822 Piridoxina 1 Monografías Oficiales Sistema cromatoqráfico (Ver Cromotograf7o (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 \/olnrirl:::.rl rlo flrrin•

1 '

Resultado = (RuiR>) x (Cs/Cu) x 100 = cociente de respuesta entre los picos de

piridoxina y e estándar interno de la Solución

muestro R5

= cociente de respuesta entre los picos de

piridoxina y e estándar interno de la Solución

estándar ( 1

= concentración de ER Clorhidrato de Piridoxina

Cu

= concentración de Clorhidrato de Piridoxina en

USP en la Solución estándar (mg/ml)

la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 30 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • CONTENIDO DE CLORUROS Muestra: 500 mg de Clorhidrato de Piridoxina Blanco: 50 ml de metanol Sistema volumétrico (Ver Volumetrío (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Nitrato de plata O, 1 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en 50 ml de metanol. Agregar 5 ml de ácido acético glacial y 2-3 gotas de eosina Y SR. Valorar con la Solución volumétrico. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de cloruro (CI) en la Muestro tomada: Resultado = {[(V>- Va) x N x f)/VV} x 100

Vs

Solución volumétrico consumido por la Muestro (ml) V8 = volumen de Solución volumétrico consumido por el Blanco (ml) N = normalildad real de la Solución volumétrico (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 35,45 mg/mEq W = peso de la Muestro (mg) Criterios de aceptación: 16,9%-17,6% con respecto a la sustancia seca • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. = volumen de

REQUISaTOS ADICIOt-.lALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Piridoxina USP

mi /min

V~l~~e-nd~- iny~~ció~: 20' ~L . Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para piridoxina y ácido p-hidroxibenzoico son aproximadamente 0,7 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre piridoxina y ácido p-hidroxibenzoico Desviación estándar relativa: No más de 3,0% para los cocientes entre las áreas de los picos de piridoxina y el estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de clorhidrato de piridoxina (C 8 H11 N03 · HCI) en la porción de Clorhidrato de Piridoxina tomada:

Ru

USP 35

Clorhidrato de Piridoxina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Piridoxina es una solución estéril de Clorhidrato de Piridoxina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de Clorhidrato de Piridoxina (CsHn N03 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Piridoxina USP Identificación-Evaporar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de piridoxina, en un baño de vapor hasta sequedad. Agregar 5 ml de alcohol deshidratado y nuevamente evaporar hasta sequedad. Secar el residuo a 1 oso durante 3 horas: el residuo así obtenido responde a las pruebas de Identificación A y B en Clorhidrato de Piridoxino. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de piridoxina. pH (791 ): entre 2,0 y 3,8. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-

Solución amortiguadora de cloruro de amonio-hidróxido de amonio-Disolver 16 g de cloruro de amonio en 70 ml de agua, agregar 16 ml de hidróxido de amonio, diluir con agua a 100 ml, mezclar y filtrar. Solución de clorimido-Disolver 40 mg de 2,6-dicloroquinona-clorimida en 1 00 ml de alcohol isopropílico. Conservar la solución en un refrigerador y usarla dentro del mes de preparada. No usar la solución si se ha tornado rosada. Solución madre del estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Piridoxina USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico O, 1 N, diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml y mezclar. Conservar la solución en un frasco color ámbar, en un lugar fresco. Preparación estándar-En un matraz volumétrico de 1 00 ml diluir a volumen con agua 1 0,0 ml de Solución madre del estándar y mezclar. Preparar esta solución en el día de uso según sea necesario. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de piridoxina hasta obtener una concentración de aproximadamente 1 O ~g de clorhidrato de piridoxina por ml.

Procedimiento(o) Pipetear 5 ml de la Preparación de valoración transparente, transferir a un matraz, agregar 25,0 ml de alcohol 1sopropílico y mezclar. Pipetear 5 ml de la dilución en alcohol isopropílico, transferir a una probeta graduada de 25 ml con tapon de vidrio o a un tubo de ensayo con las mismas características, y agregar sucesivamente, mezclando

USP 35

Monografías Oficiales

después de cada agregado, 1 ,O ml de Solución amortiguadora de cloruro de amonio-hidróxido de amonio, 1 ,O ml de solución de acetato de sodio (1 en 5) y 1 ,O ml de agua. Enfriar hasta aproximadamente 25°, luego agregar 1,O ml de Solución de clorimida y agitar vigorosamente durante 1 O segundos cronometrados con exactitud. Noventa segundos, cronometrados con exactitud, después de agregar la Solución de clorimida, determinar la absorbancia a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 650 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando agua como blanco. [NOTA-Realizar la lectura rápidamente para evitar errores causados por la desaparición del color.] Designar la absorbancia como Au. (b) Repetir el procedimiento (a), pero utilizar 1 ,O ml de solución de ácido bórico (1 en 20) en lugar de 1 ,O ml de agua. Designar la absorbancia como Au'. (e) Repetir el procedimiento (a), pero utilizar 5,0 ml de la Preparación estándar en lugar de 5,0 ml de la Preparación de valoración. Designar la absorbancia como As. (d) Repetir el procedimiento (e), pero utilizar 1,O ml de solución de ácido bórico (1 en 20) en lugar de 1 ,O ml de agua. Designar la absorbancia como As'. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de piridoxina (CsHnN03 · HCI) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: 1O(C!V)(Au- Au') /(As- As')

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y los otros términos son los definidos anteriormente.

Clorhidrato de Piridoxina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Piridoxina contienen no menos de 95,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de piridoxina (CsH,, N0 3 · HCI). IDENTIFIC~CIÓN , , • A. REACCION CON ION FERRICO Muestra: Equivalente a 100 mg de clorhidrato de piridoxina, a partir de una cantidad de Tabletas reducidas a polvo Análisis: Agregar 5 ml de agua a la Muestra. Agitar la mezcla, filtrar en un tubo de ensayo y agregar 2 ó 3 gotas de cloruro férrico SR. Criterios de aceptación: Se produce un color anaranjado a rojo intenso.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 16 g de cloruro de amonio en 70 ml de agua, agregar 16 ml de hidróxido de amonio, diluir con agua hasta 1 00 ml y filtrar. Reactivo colorante: 0,4 mg/ml de 2,6-dicloroquinona clorimida en alcohol isopropílico. [NOTA-Almacenar la solución en un refrigerador y usarla dentro del primer mes de preparada. No usar la solución si se ha tornado rosada.] Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. [NOTA-Mantener la solución en un frasco color ámbar, en un lugar fresco.] Solución estándar: 1 O 11g/ml de ER Clorhidrato de Piridoxina USP, a partir de Solución madre del estándar di-

1 Piridoxina

4823

luida con agua. [NOTA-Preparar esta solución en el día de su uso, según sea necesario.] Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir, con ayuda de agua, una porción de las Tabletas reducidas a polvo a un matraz Erlenmeyer. Agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico por cada mg de la cantidad nominal de clorhidrato de piridoxina tomado, luego diluir con agua aproximadamente a 0,04 mg/ml y calentar en un baño de vapor hasta que se desintegre por completo. Enfriar, diluir con agua hasta 1 O ¡1g/mL y centrifugar una porción de la mezcla. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Visible Longitud de onda analítica: 650 nm Blanco: Agua Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Agregar por separado 25,0 ml de alcohol isopropílico a 5 ml de la Solución estándar y de la Solución muestra. Transferir 5 ml de cada una de las soluciones resultantes a sendas probetas graduadas de 25 ml con tapón de vidrio o tubos de ensayo, y agregar sucesivamente, mezclando después de cada adición, 1 ,O ml de Solución amortiguadora, 1 ,O ml de una solución de acetato de sodio de 0,2 g/ml y 1 ,O ml de agua. Enfriar hasta 25°, agregar 1 ,O ml de Reactivo colorante y agitar vigorosamente durante 1 O segundos, cronometrados con exactitud. Determinar la absorbancia 90 segundos después de la adición del Reactivo colorante. Repetir el procedimiento para la Solución estándar y la Solución muestra, pero usar 1,O ml de una solución de ácido bórico de 50 mg/ml en lugar de 1,O ml de agua. [NOTA-Realizar la lectura rápidamente para evitar errores causados por la desaparición del color.] Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de piridoxina (CsHn N03 · HCI) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (Au- Au')!(As- As') x (Cs!Cu) x 100 Au Au'

= absorbancia de la Solución muestra con agua = absorbancia de la Solución muestra con ácido

As As'

= absorbancia de la Solución estándar con agua = absorbancia de la Solución estándar con ácido

bórico bórico

= concentración

de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en la Solución estándar (11g/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de piridoxina en la Solución muestra (¡1g/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-115,0% Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN, Procedimiento para una Muestra Combinada

(711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Fase móvil: Una mezcla de metano!, ácido acético glacial y agua (27:1 :73) que contenga 1,40 mg/ml de 1-hexanosulfonato de sodio. Solución estándar: Concentración conocida de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)

4824 Piridoxina

1 Monografías Oficiales

Modo: HPLC Detector: UV 28ü nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mllmin Volumen de inyección: 1 O J.!L Aotitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de piridoxina (CsH,, N03 · HCI) disuelta: Resultado= (rulrs) x (Cs x O x VIL) x 100 ru

= área del pico de piridoxina de la Solución

rs

= área del pico de piridoxina de la Solución

muestra estándar

= concentración de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en la Solución estándar (mglml) O = factor de dilución de la Solución muestra =volumen de Medio, 900 ml V L = cantidad declarada (mgiTableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de piridoxina {CsHn N03 · HCI) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. Uniformidad de contenido Solución estándar: 1 O 11glml de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) Solución muestra: Transferir 1 Tableta, reducida a polvo fino, a un matraz volumétrico de 500 ml que contenga 300 ml de agua, agitar durante 30 minutos y diluir con agua a volumen. Filtrar una porción de la mezcla, desechando los primeros 25 ml del filtrado. Diluir una alícuota del filtrado con ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) hasta obtener 1 O 11glml de clorhidrato de piridoxina. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV longitud de onda analítica: 290 nm Celda: 1 ,cm Blanco: Acido clorhídrico diluido (1 en 1 00) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar las absorbancias de la Solución estándar y Cs

Solución muestra.

Calcular el porcentaje de clorhidrato de piridoxina (CsH,N03 · HCI) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (AulAs) x (CsiCu) x (1 OOIL) Au As Cs Cu

L

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Piridoxina USP en la Solución estándar (mglml) = concentración nominal de clorhidrato de piridoxina en la Solución muestra (mglml) = cantidad declarada (mgiTableta)

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Piridoxina USP

USP 35

Maleato de Pirilamina DCI:

Maleato de Mepiramina

HO~YOI~

o

o

C17H23N30 · CH404 401,47 1,2-Ethanediamine, N-[( 4-methoxyphenyl)methyi]-N',N' -dimethyi-N-2-eyridinyl-, (Z)-2-butenedioate (1 :1 ). Maleato de 2-l[2-(dimetilamino)etil](p-metoxibencil)amino] piridina (1 :1) [59-33-6].

El Maleato de Pirilamina, secado al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 5 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C,7H23N30 · CH404.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Pirilamina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 119 por m l. Medio: ácido sulfúrico 0,5 N. Las absortividades a 236 nm y 312 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 99o y 103°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 5 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Compuestos relacionadosPRUEBA 1Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Pirilamina USP en una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (200:1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Diluir cuantitativamente esta solución con la mezcla de metanol e hidróxido de amonio (200:1) hasta obtener Soluciones estándar A, By C con las siguientes composiciones:

Solución estándar A

8

e

Dilución (1 en 4) (3 en 20) (1 en 20)

Concentración (mg de ER por ml) 0,1 0,06 0,02

Porcentaje (o/o, para comparación con muestra de prueba) 0,5 0,3 0,1

Solución de prueba-Disolver una cantidad de Maleato de Pirilamina pesada con exactitud en una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (200:1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml. Fase móvil: acetato de etilo, dietilamina, n-hexano y metanol (93:7:1 :1 ). · Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Solución de prueba y 1 O 11L de cada una de las tres Soluciones estándar en una placa para cromatografía en capa delgada ade-

USP 35

Monografías Oficiales

cuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. [NOTA-La placa fue prelavada durante 2 horas con Fase móvil y secada.] Dejar que las manchas en la placa se sequen. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en Fase móvil hasta que el frente de la fase- móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de todas las manchas secundarias del cromatograma de la Solución de prueba con las de las manchas principales de los cromatogramas de las Soluciones estándar. Ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal de la Solución estandar A (0,5%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias de la Solución de prueba corresponde a no más de 1,0%. PRUEBA 2Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetato de amonio 0,01 M, metanol y trietilamina (40:60:0,1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Pirilamina USP en Fase móvil

para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 11g por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Maleato de Pirilamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y re$Jistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 11L) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, hacer funcionar el cromatógrafo durante 25 minutos, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al área de los picos, pero no medir la respuesta correspondiente al pico de maleato, el cual eluye cerca del volumen muerto. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de pirilamina tomada, por la fórmula:

Maleato de Pirilamina, Tabletas Las Tabletas de Maleato de Pirilamina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de »

C17HnN30 · CH404. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Pirilamina USP

Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos establecidos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (1 81 ). Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C 17 H23 N 30. C.H.o. disuelto, empleando el procedimiento establecido en la Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C17H23N30 · C.H.o. se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Proceder con las Tabletas como se indica en Sales de BCfses Orgáni~as Nitrogenadas (591) y determi~ar la absorbancta a la longttud de onda de maxtma absorcion aproximadamente a 312 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C17H23N30 · C.H.o. en la porción de Tabletas tomada por la fórmula: ' 0,05C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, calculada con respecto a la sustancia seca, de ER Maleato de Pirilamina USP en la Preparación estándar.

Pirimetamina =\e~

H,N--<~~CI

1 O OOO(C 1 VV)(r; 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Maleato de Pirilamina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, del Maleato de Pirilamina tomado para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta correspondiente al área del pico para cada impureza; y rs es la respuesta correspondtente a la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de ninguna impureza individual, ni más de 1,0% del total de impurezas. Valoración-Disolver aproximadamente 400 mg de Maleato de Pirilamina, secados previamente y pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial. Agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto ftnal verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,07 mg de C17H23N30 · C.H.o •.

1 Pirimetamina 4825

NH,

C12H13CIN• 248,71 2,4-Pyrim idinediam in e, 5-(4-ch lorophenyl)-6-ethyl-. 2,4-Diamino-5-(p-clorofenil)-6-etilptrimidina [58-14-0].

La Pirimetamina contiene no menos de 99 O por c1ento y no mas de 101,0 por ciento de C2H13CIN4, calculado con respecto a la sustancia seca. »

•

,

1

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pirimetamina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Mezclar aproximadamente 1 00 mg con 500 mg de carbonato de sodio anhidro e incinerar ra mezcla. Enfriar, agregar 5 mL de agua caliente, calentar durante 5 minutos en un baño de vapor, filtrar y neutralizar el filtrado con

4826 Pirimetamina 1 Monografías Oficiales ácido nítrico: !a solución responde a !a prueba de Cloruro (191). C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se -1-.l.:.-.-.-.-

..........

l ....

V

'-' 1

, ......

....... LI'-1 ....... 1

ciento de la cantidad declarada de pirimetamina (C,2HnCIN4). . Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

11.-.1 ......... ,....,..:..:::.-. ~

'-"1 ..... 1 ' - " ' - ' ' - " ' , .

Intervalo de fusión (741 ): entre 238° y 242°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de metanol y cloroformo (1 :1 ). Solución estándar: una mezcla de metanol y cloroformo (1 :1 ). Fase móvil: una mezcla de alcohol n-propílico, ácido

acético glacial y agua (8:1 :1 ). Visualización:

2.

ValoraciónSolución de ácido fosfórico al O, 7%-Agregar 1 ml de ácido fosfórico en agua y diluir hasta 1 000 m l. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de Solución de ácido fosfórico al O, 7% y acetonitrilo (83:17). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pirimetamina USP a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 1% para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Pirimetamina a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 7% para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 2,0 mm x 1 O cm rellena con material L11 de 3 flm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,3 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2,5; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,8; y la desviación estándar relativa no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de c,2H13CIN4 en la porción de Pirimetamina tomada, por la fórmula:

1 00( C1 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Pirimetamina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Pirimetamina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad pesada; ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; y 1 00 es el factor de conversión a porcentaje.

Pirimetamina, Tabletas Las Tabletas de Pirimetamina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por

»

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Pirimetamina USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV de la Preparación de Valoración presenta máximos a las mismas longitudes de onda

que el de una solución similar de ER Pirimetamina USP. B: Agregar 25 ml de acetona a una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de pirimetamina, calentar a ebullición durante 2 minutos y filtrar a través de un crisol filtrante de vidrio sinterizado. Repetir este tratamiento tres veces con porciones de 25 ml de acetona. Evaporar, con cuidado, los filtrados combinados en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad: el residuo responde a la prueba de Identificación A en Pirimetamina y funde entre 237° y 242° (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,2H13CIN4 empleando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 273 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, adecuadamente diluidas con Medio de Disolución si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Pirimetamina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,2Hl3CIN. se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, entibiar el matraz en un baño de vapor durante 5 minutos, enfriar, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros ml del filtrado. Pipetear una porción del filtrado transparente, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de pirimetamina, transferir a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Disolver en ácido clorhídrico O, 1 N una cantidad de ER Pirimetamina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡..tg por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 273 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido clorhídrico 0,1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,2H 13 CIN 4 en la Tableta tomada, por la fórmula:

>-

(T/D)C(Au /As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de pirimetamina en la Tableta; O es la concentración, en ¡..tg por ml, de pirimetamina en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en ¡..tg por ml, de ER Pirimetamina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente. Valoración-Proceder con las Tabletas como se indica en Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas (501 ), diluyendo 5,0 ml de la Preparación Estándar y 5,0 ml de la Preparación de Valoración, respectivamente, con ácido sulfúrico 0,5 N a

Monografías Oficiales 1 Piroxicam 4827

USP 35

200,0 mL y determinando las absorbancias de ambas ~olu­ ciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de max1ma absorbancia, aproximadamente a 273 nm. Calcular la. cantidad, en mg, de pirimetamina (C12H13CIN4) en la porc1ón de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Pirimetamina USP en la Preparación Estándar y Au y As son como se definen en el capítulo.

Piroxicam

CsH13N304S 331,35 2H-1 ,2-Benzothiazine-3-carboxamide, 4-hydroxy-2-methyi-N2-pyri~inyl-, 1., 1-dioxid.e.. . . 4-Hidroxl-2-metii-N-2-p1ndii-2H-1 ,2-benzotlazlna-3-carboxamida 1, 1-dióxido [36322-90-4]. » El Piroxicam contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de CsH13N304S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Piroxicam USP

Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora y metano! (55:45), y desgasificar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Piroxi-

cam USP pesada con exactitud en ácido clorhídrico metanólico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por mL. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 25 mL de ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y 1 0,0 mL de agua, diluir con ácido clorhídrico metanólico 0,01 N a volumen, y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Piroxicam, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir con ácido clorhídrico metanólico 0,01 N a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 50 mL de ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y 20,0 mL de agua, diluir con ácido clorhídrico metanólico 0,01 N a volumen, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 !JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CsH13NJ04S en la porción de Piroxicam tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru / rs)

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)-No secar las muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ).lg por m L. Medio: ácido clorhídrico en metano! (1 en 1200). C: Preparar una solución de prueba en una mezcla de cloroformo y metano! .(1: 1) que con.t_enga J mg por m L. Preparar de modo sim.llar una Solue1on estan.dar, empleando ER Piroxicam USP. Apl1car por separado porciones de 20 ).lL de la solución de prueba y la Solución estándar en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las, aplicaciones y desarrollar el cromatograma C?~ una f?~e moVII constituida por una mezcla de tolueno y a~1~0 acet1co glacial (95:5) hasta que el frente de la fase mov!l haya recorrido tres cOJartos de la long1tud de la placa. Ret1rar la placa de la cámara de desarrollo y secarla al aire. Colocar la placa en la cámara de desarrollo y desarrollar como antes. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla al aire. Localizar !as manchas en la placa observando bajo una luz U\:' de long1~ud de onda c'?~ta: el valor RF de la mancha princ1pal obten1da de la soluc1on de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,3%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 7,72 g de ácido cítrico anhidro en 400 mL de agua, y disolver por separado 5,35 g de fosfato dibásico de sodio en 1 00 mL de agua. Agregar la solución de fosfato a la solución de ácido cítrico, diluir con agua para obtener 1000 mL, y mezclar.

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Piroxicam USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Piroxicam, Cápsulas » Las Cápsulas de Piroxicam contienen no menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por ciento de la cantidad declarada de C1sH13N304S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Piroxicam USP Identificación-Disolver en una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1 ), una porción del contenido de las Cápsulas para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg por m l. Agitar mecánicamente durante 1 O minutos y filtrar una porción: el filtrado así obtenido responde a la prueba en Identificación C en Piroxicam. Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado SR, preparado sin pepsina; 900 mL. Aparato 7: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CsH13N304S a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 333 nm, de porciones filtradas adecuadamente de la solución en aná-

4828 Piroxicam 1 Monografías Oficiales

USP 35

lisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de LUIIlfJiH ación con una Solución estándar que tenga una concentración conocida de ER Piroxicam USP en el mismo medio. [NOTA-Utilizar un filtro adecuado que no adsorba piroxicam. Para preparar la Solución estándar, disolver en metanol una cantidad adecuada de ER Piroxicam USP, pesada con exactitud, para obtener una so1uc1on madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL antes de diluirla con Medio de Disolución.] Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C1sH13N304S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,0%. Disolución, en

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Piroxicam. Preparación de valoración-Transferir, tanto como sea po-

sible el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un reCIpiente tarado adecuado y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar el contenido combinado y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de piroxicam. Agregar aproximadamente 70 mL de ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y mezclar. Centrifugar una porción de esta mezcla para obtener una solución transparente. Transferir 1 0,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 50 mL de ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y 20,0 mL de agua, diluir a volumen con ácido clorhídrico metanólico 0,01 N y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Piroxicam. Calcular la cantidad, en m$!, de C1sH13N304S en la porción tomada del contenido de Capsulas, por la fórmula:

1 OOOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Piroxicam USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Piroxicam, Crema »

La Crema de Piroxicam contiene no menos de

90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de piroxicam (C1sH13N304S). Preparar la Crema de Piroxicam del siguiente modo (ver Preparación MagistralPreparaciones No Estériles (795)): Vaselina Blanca ............. Alcohol Estearílico ........... Propilparabeno ............. Metilparabeno .............. Propilenglicol ............... Lauril Sulfato de Sodio ........ Hidróxido de Sodio 1 N ...... Piroxicam .................. Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener ......

. . . . . . . .

25 g 15 g 0,06 g 0,1S g 12,0 g 1g 2,S ml 3 g

.

100 g

En un recipiente apropiado (peso final tarado), mezclar juntos ia Vaseiina Bianca y ei Aicohoi Estearílico, y calentar a 80 ±so para obtener una fase oleosa transparente. En un recipiente diferente, mezclar juntos el Propilparabeno, el Metilparabeno, el Propilenglicol, el Lauril Sultato de Sodio y aproximadamente 30 ml de Agua Purificada, y calentar a 80 ±so para obtener una fase acuosa transparente. Agregar la fase acuosa a la fase oleosa mezclando continuamente y dejar enfriar a soo para formar una emulsión. En un mortero, triturar el Piroxicam con el Hidróxido de Sodio para formar una suspensión. Usando agua adicional para enjuagar el mortero, agregar la suspensión de Piroxicam a la emulsión preparada previamente, transfiriendo la suspensión en etapas y cuantitativamente a la emulsión. Agregar suficiente Agua Purificada mezclando para llevar al peso finar. Envasar y etiquetar. Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase plástico impermeable, resistente a la luz y que se pueda volver a cerrar. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar especificando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Piroxicam USP

Fecha límite de uso: 90 días a temperatura ambiente después del día en que se preparó.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 5,4 g de ácido cítrico y 10,8 g de fosfato dibásico de sodio en 2 L de Agua Purificada, y pasar a través de un filtro de 0,45 ¡.tm. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y metano! (1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente: ácido clorhídrico metanólico 0,01 N, preparado diluyendo 0,9 mL de ácido clorhídrico con metano! a un volumen de 1 L. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Piroxicam USP en 2 mL de cloroformo y diluir con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡.tg por mL. Preparación de va/oración-Agregar aproximadamente 340 mg de Crema de Piroxicam a 4 mL de cloroformo y 150 mL de Diluyente. Agitar la mezcla en un agitador de movimiento tipo muñeca (wrist action) durante aproximadamente 15 minutos y diluir a 200 mL con Diluyente. Pasar la solución a través de un filtro de 0,45 ¡.tm y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Blanco-Preparar según se indica en la Preparación de valoración, sin agregar Piroxicam. Usar Agua Purificada para compensar la diferencia de peso entre el Blanco y la Preparación de valoración. Pasar la solución a través de un filtro de 0,45 ¡.tm y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.tm, y una guarda columna de 4,6 mm x 2 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es aproximadamente 7 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,8%.

USP 35

Monografías Oficiales

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar, la Preparación de valoración y el Blanco, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de piroxicam (C,sHllN304S) en cada ml de Crema de Piroxicam tomado, por la fórmula:

200(e!V)(ru 1 rs)

Piroxilina La Piroxilina es un producto obtenido mediante la acción de una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico sobre el algodón y consiste principalmente de tetranitrato de celulosa (C,2H,6N40,s)n. NOTA-La Piroxilina seca es una masa enmarañada de filamentos amarillos claros con apariencia similar a la del algodón sin procesar, pero áspera al tacto. Es extremadamente inflamable y, no confinada, se quema rápidamente con una llama luminosa. Cuando se la conserva en frascos bien cerrados y expuesta a la luz, se descompone con la evolución de vapores nitrosos y deja un residuo carbonoso. La piroxilina disponible comercialmente se humedece con aproximadamente 30 por ciento de alcohol u otro disolvente adecuado. Para producir la sustancia seca descrita en esta Farmacopea, se debe dejar que el alcohol u otro disolvente se evapore de la Piroxilina. La Piroxilina humedecida con alcohol u otro disolvente puede utilizarse en las pruebas presentadas en esta monografía, siempre que el peso de la muestra de prueba tomada se corresponda con la cantidad especificada de Piroxilina seca. · »

Envasado y almacenamiento-Conservar en cajas no muy comprimidas. Proteger de la luz.

Etiquetado-La etiqueta lleva una leyenda de precaución que indica que la Piroxilina es extremadamente inflamable.

Viscosidad (911 )-Disolver 48,8 g en una mezcla de 88 g de alcohol y 193,2 g de tolueno y, cuando la disolución sea completa, agregar 70 g de acetato de etilo y mezclar. Transferir la soluoón al vaso de un viscosímetro de tipo rotacional, ajustar la temperatura a 25°, determinar la viscosidad y asegurarse de que la viscosidad aparente alcance el equilibrio antes de tomar la lectura final: la viscosidad está entre 11 O y 147 poises. Residuo de Incineración (281 )-Saturar aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, con alcohol en un crisol colocado en agua fría e incinerar la Piroxilina en la parte superior. Cuando la combustión haya terminado, calentar el crisol al rojo y enfriar: no queda más de 0,3% de residuo. Acidez y sustancias solubles en agua-Mezclar 1 ,O g con 20 ml de agua durante 1 O minutos y filtrar: el filtrado

4829

no tiene una reacción ácida al tornasol. Evaporar 1 O ml del filtrado en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo a 1 oso durante 1 hora: no queda más de 1 ,5 mg de residuo.

Pamoato de Pirvinio

en donde e es la concentración, en ¡.¡.g por ml, de ER Piroxicam USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de líquido tomado, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Cellulose, nitrate. Piroxilina [9004-70-0].

1 Pirvinio

OH

o

C1sH7oN606 11 51 ,40 Quinolinium, 6-(dimethylamino)-2-[2-(2,5-dimethyl-1phenyl]-1 H-pyrrol-[3-yl)ethenyl]-1-methyl-, salt with 4,4'methylenebJs[3-hydroxy-[2-naphthalenecarboxylic acid] (2:1 ). 4 ,4' -Metilenbis[3-hidroxi-2-naftoato] de 6-( dimetilamino )-2[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirrol-3-il)vinil]-1-metilquinolinio (2: 1) [3546-41-6]. » El Pamoato de Pirvinio contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 104,0 por ciento de C7sH7oN606, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pamoato de Pirvinio USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución de ER Pamoato de Pirvinio USP en una solución 1 en 200 de ácido acético glacial en metanol, preparada según se indica en la Valoración, presenta máximos de absorbancia aproximadamente a 358 nm y aproximadamente a 505 nm y el cociente Asos/A3ss está entre 1,93 y 2,07. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%, usando una muestra de 200 mg para la prueba y una mezcla de 1 O ml de metanol y 1 O ml de cloroformo como disolvente. Residuo de Incineración (281): no más de 0,5%. Valoración-[NOTA-Usar matraces con protección actínica para preparar las soluciones. De no ser así, proteger las soluciones de exposición innecesaria a luz brillante. Completar la valoración sin interrupciones prolongadas.] Disolver aproximadamente 250 mg de Pamoato de Pirvinio, pesados con exactitud, en un matraz volumétrico de 250 ml con 125 ml de ácido acético glacial, diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. De manera similar, disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pamoato de Pirvinio USP en ácido acético glacial, usando 1 ml por cada 2 mg tomados, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metanol hasta obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metanol como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH7oN606 en la porción de Pamoato de Pirvinio tomada, por la fórmula: 25e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Pamoato de Pirvinio USP en la Solución estándar, calculada

4830 Pirvinio

1 Monografías Oficiales

~on ~esp~ct,o a 1~ su,stan,ci~ anhi~ra; ~ Al! Y. fl:1 son las absor-

oanua~ ue 1a ~u1uuo,·, ue ,-an·,oaLO oe P;;-v;n;o y de :a Soiüción estándar, respectivamente.

Pamoato de Pirvinio, Suspensión Ora! » La Suspensión Oral de Pamoato de Pirvinio contiene, por cada 100 mL, una cantidad de pamoato de pirvinio equivalente a no menos de 0,90 g y no más de 1,1 O g de pirvinio (C26H2sN 3+ ).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pamoato de Pirvinio USP Identificación-El .~spectro de absorción, ~ntre 300 nm y 600 nm, de la soluc1on empleada para med1r la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Pamoato de Pirvinio USP, medida concomitantemente. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, determinado potenciométricamente. Valoraclón-[NOTA-Usar matraces con protección actínica para preparar las soluciones; de lo contrario, proteger las soluc1ones de la exposición innecesaria a luz intensa. Completar la valoración sin interrupciones prolongadas.] Mediante una pipeta calibrada "para contener", transferir 5 mL de Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire a un matraz volumétrico de 250 mL. Completar la transfe-' rencia enjua$lando 1~ pipeta c~:m 1O mL de metano!. Agregar 100 mL de aCido acet1co glac1al y mezclar para disolver el pamoato de pirvinio. Diluir esta solución a volumen con metano! y mezclar. Transferir 3 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pamoato de Pirvinio USP en ácido acético glacial, usando 4 ml por cada 3 mg tomados, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 9 ~g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximada.f!lente a 505 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en g por 100 mL, de pirvinio (C26H2sN3•) en la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

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Parnoato dt: Ph--vinio, Tabletas » Las Tabletas de Pamoato de Pirvinio contienen una cantidad ,de~~a~o~to _de pirvinio eguivalente ct IIV 111\::IIV:> U\:: 7 L 1 V tJVI. Cici-llV i ¡-,0 ¡-,-,¿¡_> Gc 108,0 por ciento de la cantidad declarada de pirvinio (C26H2sN3+).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pamoato de Pirvinio USP ldent~fic~~lón-Las

Tabletas .resp.onden a la prueba de

ldenttfJcaoon en Pamoato de PlrvJmo, Suspension Oral.

Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoradón-[NOTA-Usar matraces con protección actínica para preparar las soluciones. De no ser así, proteger las soluciones de la exposición innecesaria a la luz brillante. Completa~ la valoración sin interr.upciones prolongadas.] Colocar un numero de Table~as, equivalente a 500 mg de pirvinio, en un matraz volumetrico de 500 mL y agregar 25 mL de agua y 25 mL de acetona. Desintegrar completamente las tabletas mediante calentamiento en un baño de vapor durante 1 O minutos, mezclando con frecuencia y permitir que parte de la acetona se evapore lentamente. Agregar 250 mL de ácido acético glacial a la mezcla caliente y mezclar ocasi?nalmente durante 5 minutos sin volver a calentar para disolver el pamoato de pirvinio. Diluir a volumen con metano! a temperatura ambiente y mezclar. Centrifugar una porción de la mezcla hasta obtener una solución transparente. Transferir 3 mL del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Pamoato de Pirvinio USP en ácido acético glacial, usando 1 ~L por cada 3 r:ng tomados, y diluir cuantitativamente y en dli~c1ones suces1vas con metano! para obtener una Solución estandar con una concentración conocida de aproximadamente 9 ~g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 505 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de pirvinio (C26H2sN3•) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

83,3e(0,6644Au 1 As) en donde e es la concentración, en ~g por ml, de ER Pamoato de Pirvinio USP en la Solución estándar, calculada con respecto a la sustancia anhidra; 0,6644 es el cociente entre e[ peso molecular de pirvinio y la mitad del peso de pamoato de pirvinio; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

O, 1667e(0,6644Au /As) en donde e es la concentración, en ~g por mL, de ER Pamoato de Pirvinio USP en la Solución estándar, calculado con respecto a la sustancia anhidra; 0,6644 es el cociente entre el peso molecular de pirvinio y la mitad del peso molecular de pamoato de pirvinio; y Au y As son las absorbancias de la solución preparada de Suspensión Oral y de la Solución estándar, respectivamente.

Semilla de Plantago DEFINICIÓN La Semilla de Plantago es la semilla madura, seca y limpia de Plantago psyllium auct. o de Plantago indica L. (Plantoga arenaría Waldst. & Kit.), conocida comercialmente como semilla de plantago español o francés; o de Plantoga ovata Forssk., conocida comercialmente como psyllium rubio o semilla de plantago indio (Fam. Plantaginaceae).

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PRUEBAS ESPECÍFICAS • CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS Macroscópicas Semilla de Plantago psyllium auct. sin Moler: Ovalada a ovada-alargada, concava-convexa; mayormente de 1, 3 a 2,7 mm de longitud, raramente hasta 3 mm, y de 600 J.lm a 1,1 mm de ancho. Es de color marrón claro a moderadamente marrón, más oscura a lo largo del margen y muy brillante; la su¡erficie dorsal convexa presenta un área longitudina de color más claro que se extiende casi por toda la longitud de la semilla y representa el embnón que se encuentra debajo del recubrimiento de la semilla, presentando algunas veces un canal transversal poco definido cerca del extremo más ancho. La superficie ventral cóncava presenta una cavidad profunda, en cuyo centro de la base se encuentra un hilo oval blanco amarillento. Semilla de Plantago indica sin Moler: Ovada-oblonga a elíptica, cóncava convexa; de 1,6 a 3 mm de longitud y de 1 a 1 ,S mm de ancho. Externamente es de color marrón rojizo oscuro a marrón moderadamente amarillento, ocasionalmente algo brillante, con frecuencia opaca, áspera y reticulada; la superficie dorsal convexa presenta un área longitudinal de color más claro que se extiende longitudinalmente por el centro y debajo del recubrimiento de la semilla y un canal, muesca o fisura transversal en la zona media. La superficie ventral presenta una profunda concavidad, los bordes son algo aplanados y frecuentemente forman un ángulo hendido agudo con la base de la cavidad, en la que se encuentra un hilo oval de color claro. Semilla de Plantago ovata sin Moler: En general, elíptica a ovada, con forma de bote, de 2 a 3,S mm de longitud y de 1 a 1 ,S mm de ancho. Es de color marrón pálido a moderadamente marrón con una superficie opaca, teniendo la superficie convexa una mancha marrón brillante pequeña y alargada. La superficie cóncava presenta una cavidad profunda, en cuyo centro de la base aparece un hilo cubierto por una membrana delgada. Olor y sabor: Todas las variedades de Semilla de Plantago son prácticamente inodoras. MicroscÓpicas: La Semilla de Plantago es reniforme en las secciones mediana y transversal. El recubrimiento de su semilla presenta una epidermis incolora de células mucilaginosas cuyas paredes radiales y externas se rompen para formar capas de mucílago cuando se ponen en contacto con agua, y una capa de pigmento marrón rojizo a amarillo en las semillas de Plantago indica y Plantoga psyllium, un endosperma ancho con células externas en empalizada de paredes gruesas y células internas endospérmicas irregulares; y un embrión recto que se extiende longitudinalmente a lo largo del centro. El endosperma y las células embrionarias contienen aceite fijo y granos de aleurona, siendo estos últimos redondeados, ovales, piriformes o irregulares, de 2 a 8 J.lm de diámetro. • ABSORCIÓN DE AGUA Muestra: 1 g de Semilla de Plantago Análisis: Colocar la Muestra en una probeta graduada de 2S mL, agregar agua hasta la marca de 20 mL y agitar la probeta en intervalos durante 24 horas. Dejar sedimentar las semillas durante 12 horas y anotar el volumen total ocupado por las semillas hinchadas. Criterios de aceptación: Las semillas ocupan los siguientes volúmenes: Plantago psyllium, no menos de 14 mL; Plantago ovata, no menos de 1 O mL; Plantago indica, no menos de 8 mL. • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Materia Orgánica Extraña (561): No más de O,SO% • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Totales (561): No más de 4,0% • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Insolubles en Ácido (561): Nomásde1,0%

Monografías Oficiales

1 Plasma 4831

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados, a salvo del ataque de los insectos.

Fracción Proteica del Plasma » La Fracción Proteica del Plasma cumple con las reglamentaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. referente a productos biológicos (640.90 a 640.96) (ver Productos Biológicos (1 041 )). Es una preparación estéril de albúmina y globulina séricas obtenidas por fraccionamiento del material de origen (sangre, plasma o suero) de donantes humanos sanos, material que se analizó para determinar la ausencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Se elabora mediante un proceso por el cual se obtiene un producto con componentes proteicos de contenido aprobado en cuanto a composición y coeficiente de sedimentación. No menos de 83 por ciento de las proteínas totales es albúmina y no más de 1 7 por ciento de las proteínas totales consiste en alfa-globulinas y beta-globulinas. No más de 1 por ciento de las proteínas totales presenta las propiedades electroforéticas de la gamma-globulina. Es una solución que contiene, en cada 100 ml, 5 g de proteína y no menos de 94 por ciento ni más de 106 por ciento de la cantidad declarada. No contiene agentes antimicrobianos agregados, pero contiene acetiltriptofanato de sodio con o sin caprilato de sodio como agente estabilizante. Tiene un contenido de sodio de no menos de 1 30 mEq por litro y no más de 160 mEq por litro y un contenido de potasio de no más de 2 mEq por litro. Tiene un pH entre 6,7 y 7,3, medido en una solución diluida para que contenga 1 por ciento de proteína con cloruro de sodio O, 15 M. Cumple con los requisitos de la prueba de estabilidad térmica.

Envasado y almacenamiento-Conservar a la temperatura indicada en la etiqueta. Fecha de caduddad-La fecha de caducidad mínima no es posterior a S años a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en frío por parte del fabricante eso, 1 año) si en el etiquetado se recomienda almacenar entre 2° y 1 oo; ni posterior a 3 años a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en frío por parte del fabricante eso, 1 año) si en el etiquetado se recomienda almacenar a temperaturas no mayores de 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que no debe usarse si está turbia y que debe usarse dentro de las 4 horas siguientes a la perforación del envase. Etiquetar indicando también el equivalente osmótico en términos de plasma y del contenido de sodio.

4832 Plata 1 Monografías Oficiales

Nitrato de P!ata AgN0 3 169,87 Nitric a cid silver(1 +) sal t. Nitrato de plata(1 +) [7761-88-8].

ti 1\Jiuato de IJiata, puivenzado y luego secado en la oscuridad sobre gel de sílice durante 4 horas, contiene no menos de 99,8 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de AgN03. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Transparencia y color de la solución-Una solución de 2 g en 20 ml de agua es transparente e incolora. IdentificaciónA: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Plata (191 ). B: Mezclar una solución (1 en 1O) en un tubo de ensayo con 1 gota de difenilamina SR y luego superponerlo con cuidado sobre ácido sulfúrico: en la zona de contacto se produce un color azul intenso. Cobre-A 5 ml de una solución (1 en 1 0), agregar gota a gota hidróxido de amonio 6 N hasta disolver el precipitado formado inicialmente: no se produce un color azul. Valoración-Pulverizar aproximadamente 1 g de Nitrato de Plata y secarlo en la oscuridad sobre gel de snice durante 4 horas. Pesar con exactitud aproximadamente 700 mg de esta sal deshidratada, disolver en 50 ml de agua, agregar 2 ml de ácido nítrico y 2 ml de sulfato férrico amónico SR, y valorar con tiocianato de amonio O, 1 N SV. Cada ml de tiocianato de amonio O, 1 N equivale a 16,99 mg de AgNOJ.

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la !uz. IdentificaciónA: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Plata (191 ). R· MP7rlrtr llnrt
con 1 gota de difenilamina SR y luego superponerlo con éuidado sobre ácido sulfúrico: en la zona de contacto se produce un color azul intenso. Cobre-Una solución (1 en 1 O) no muestra trazas de color azul cuando la solución se trata con un exceso de hidróxido de amonio 6 N. Valoración-Agregar aproximadamente 700 mg de Nitrato de Plata Endurecido, pesados con exactitud, a 50 ml de agua y cuando el nitrato de plata se haya disuelto, filtrar la solución. Lavar bien con agua el filtro y el sedimento, agregar 2 ml de ácido nítrico y 2 ml de sulfato férrico amónico SR al filtrado combinado con los lavados y valorar con tíocianato de amonio O, 1 N SV. Cada ml de tiocianato de amonio O, 1 N equivale a 16,99 mg de AgNOJ.

Plicamicina

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Nitrato de Plata, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Nitrato de Plata es una solución de Nitrato de Plata en un medio acuoso. Contiene no menos de 0,95 por ciento y no más de 1,05 por ciento de AgN03. La solución se puede amortiguar mediante el agregado de Acetato de Sodio. »

Envasado y almacenamiento-Conservar protegida de la luz, en cápsulas depresibles e inertes o en otro tipo adecuado de envases monodosis. Transparencia y color de la solución-Es transparente e incolora. Identificación-Responde a las pruebas para Plata (191) y Nitrato (191 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 6,0. Valoración-Colocar en un matraz Erlenmeyer, 5 ml de Solución Oftálmica, medida con exactitud, diluir con 20 ml de agua, awegar 1 ml de ácido nítrico y 1 ml de sulfato férrico amonico SR y valorar con tiocianato de amonio 0,02 N SV. Cada ml de tiocianato de amonio 0,02 N equivale a 3,397 mg de AgNOJ.

Nitrato de Plata Endurecido El Nitrato de Plata Endurecido contiene no menos de 94,5 por ciento de AgN03; el resto está compuesto por cloruro de plata (AgCI). »

Cs2H16024 1085,15 Plicamycin. Plicamicina. [25-[2a, 3/3(1 R*, 3 R*,45*)]]-6-[[2,6-Dideoxi-3-0-(2,6-dideoxi-{3-D-arabino-hexopiranosii)-{3-D-arabino-hexopiranosil]oxi]-2-[ ( 0-2, 6-dideoxi- 3-C-metil-{3-D-ribo-hexopiranosil- · (1 ~4)-0-2,6-dideoxi-a-D-Iixo-hexor,iranosil-(1 ~3)-2,6-di­ deoxi-{3-D-arabino-hexopiranosil)oxl]-3-(3,4-dihidroxi-1-meti 1-2 -oxopentil)- 3,4-di hid ro-8, 9-dihidroxi-7 -metí 11 (2H)-antracenona [18378-89-7]. » La Plicamicina tiene una potencia de no menos de 900 ¡.tg de Cs2H76Ü24 por mg, calculada con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, a una temperatura entre r Y 8o.

Estándares de referencia USP (11 )ER Plicamicina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cromatograma obtenido de la Preparación de valoración en la Valoración presenta un pico principal de plicamicina cuyo tiempo de retención se corresponde con el de la Preparación estándar. El cromatograma es cualitativamente comparable al obtenido a partir de la Preparación estándar. Crlstallnldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 5,5 en una solución que contiene 0,5 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg pesados con exactitud al vacío, a 25° y a una presión que no exceda 5 mm de mercurio durante 4 horas: no pierde más de 8,0% de su peso.

Monografías Oficiales 1 Podofilina 4833

USP 35 Valoración-[NOTA-Preparar las soluciones de plicamicina en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasificada de 650 mL de ácido fosfórico 0,01 M y 350 mL de acetonitrilo. Preparaciones estándar-Disolver una cantidad de ER Plicamicma USP, pesada con exactitud, en Fase móvil para obtener una solución con una concentración de 500 Jl.9 de plicamicina por ml. Diluir esta solución con Fase movil para obtener soluciones que contengan 50 )lg, 100 ¡.tg y 150 ¡.tg de plicamicina por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 mg de Plicamicina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL. Disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de las Preparaciones estándar y de fa Preparación de valoración mediante una microjeringa o una valvula de muestreo adecuadas, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retención para la plicamicina es de aproximadamente 1 3 minutos. Graficar las respuestas de los picos de las Preparaciones estándar con respecto a la concentración, en ¡.tg por mL, de plicamicina, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir del. Wáfico obtenido de est~ moc:J
Identificación-Transferir una cantidad adecuada a un tubo de centrífuga, agregar metanol para obtener una solución con una concentraciÓn de aproximadamente 0,5 mg de plicamicina por ml, mezclar y centrifugar para obtener una solución transparente. Aplicar 1 00 ¡.tL de esta solución y 100 ¡.tL de una Solución estándar de ER Plicamicina USP, preparada de modo similar, a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) durante aproximadamente 60 minutos. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con una mezcla (1 :1) de solución de cloruro férrico (1 en 1 00) y de solución de ferricianuro de potasio (1 en 1 00). Observar las manchas azules bajo una luz UV de longitud de onda larga: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solucion estándar (Rr aproximadamente 0,7). Las manchas de los componentes a nivel de trazas a valores Rr de aproximadamente 0,4 y 0,5 no son más intensas que manchas similares obtenidas a partir de la Solución estándar. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 00,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de plicamicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Valoraclón-[NOTA-Preparar las soluciones de plicamicina en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración en Plicamicina. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente el

contenido de 1 envase de Plicamicina para Inyección con Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 100 ¡.tg de plicamicina por m L. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Plicamicina. Calcular la cantidad, en mg, de plicamicina (Cs2H16Ü24) en el envase, por la fórmula: C(L 1 O)

Plicamicina para Inyección La Plicamicina para Inyección es una mezcla seca, estéril, de Plicamicina y Manito!. Puede contener un amortiguador del pH adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de plicamicina (CszH760z4). »

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de¡licamicina en la Preparación de valoración; L es la cantida declarada de plicamicina en el envase, en mg,; y O es la concentración, en ¡.tg por mL, de plicamicina en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en el envase y en el grado de dilución.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles resistentes a la luz como se describe en Inyectables (1 ), a una temperatura entre 2o y 8°.

Podofilina

Etiquetado-Etiquetar con la instrucción obligatoria de consultar la información profesional sobre dosificación y advertencias, así como con la advertencia de que está destinada solamente para uso hospitalario, bajo la supervisión directa de un medico.

» La Podofilina es la mezcla en polvo de resinas extraídas del Podófilo mediante percolación con Alcohol y la consiguiente precipitación a partir del percolado concentrado tras el agregado de agua acidificada. Contiene no menos de 40,0 por ciento y no más de 50,0 por ciento de materia insoluble en hexano. [Precaución-La Podofilina es muy irritante a los ojos y las membranas mucosas en general.]

Estándares de referencia USP (11 )ER Plicamicina USP ER Endotoxina USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1).

4834 Podofilina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases imnnr-rY'\a-::ahlac rocictontoc t-"...__,,,,.._ ........... .._ .... ..........................................

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IdentificaciónA: Es soluble en hidróxido de potasio 1 N o en hidróxido de sodio 1 N y forma un líquido amarillo que gradualmente ~P torna oscuro desoués de reoosar v del cual se orecioita la resina por acción del ácido clórhídriéo. B: Una solución caliente de podofilina deposita la mayor parte de los componentes sólidos al enfriarse, y si se filtra el líquido filtrado, el filtrado se torna marrón al agregarle algunas gotas de cloruro férrico SR. Residuo de incineración (281 ): no más de 1,So/o. Distinción de la resina del Podófllo indio-Agregar 400 mg a 3 mL de alcohol al 60%, luego agregar 0,5 mL de hidróxido de potasio 1 N, agitar la mezcla suavemente y dejarla en reposo durante 2 horas: no se gelatiniza. Materia insoluble en hexano-Transferir aproximadamente 1 g de Podofilina, pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 100 mL con tapón de vidrio, agregar 30,0 mL de cloroformo, insertar el tapón con firmeza y agitar el matraz durante 30 minutos con un agitador de movimiento tipo muñeca (wrist action) o equivalente. Filtrar con succión a través de un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media o fina y transferir a un matraz de filtrado pequeño. Lavar el matraz Erlenmeyer y el filtro con dos porciones de 5 mL de cloroformo y agregar los lavados al filtrado. Transferir el filtrado con la ayuda de cloroformo a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 mL que contenga 160 mL de éter de petroleo. Agitar por rotación suave, dejar en reposo durante 1 O minutos y transferir el precipitado resultante a un filtro tarado de vidrio sinterizado de porosidad fina, lavar el matraz y el precipitado con dos porciones de 20 mL de éter de petróleo, secar el precipitado a 70° durante una hora y pesar la Materia insoluble en hexano obtenida de ese modo. Multiplicar por 2,5 para encontrar la cantidad presente en la cantidad de Podofilina tomada.

Podofilina, Solución Tópica » La Solución Tópica de Podofilina es una solución en Alcohol que consiste en Podofilina y un extracto alcohólico de Benzoína. Cada 100 mL contiene no menos de 1O g y no más de 1 3 g de materia insoluble en hexano. [Precaución-La Solución Tópica de Podofilina es muy irritante a los ojos y a las mucosas en general.]

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. IdentificaciónA: Una solución 1 en 5 en cloroformo es levógira. B: El precipitado obtenido según se indica en la prueba de Materia insoluble en hexano responde a la prueba de Identificación A en Podofilina. Contenido de alcohol (611): entre 69,0% y 72,0% de C2HsOH. · Materia insoluble en hexano-Usando una cantidad de 10,0 mL de la Solución Tópica, proceder según se indica en Materia insoluble en hexano en Podofilina. Multiplicar el peso de la materia insoluble en hexano encontrada por 2,5 para averiguar la cantidad presente en los 10,0 mL tomados.

El Podófilo está constituido por los rizomas y las raíces secas de Podophyllum peltatum L. (Fam.

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ciento de resina de podofilina. Características botánicasPodófilo---Consiste en rizomas casi cilíndricos, articulados, comprimidos o algo aplanados en las superficies superior e inferior y en ocasiones ramificados. Se encuentra en forma de trozos de rizoma de hasta 20 cm de longitud, con internados de 2 mm a 9 mm de diámetro, aunque algunos de los nodos pueden ser algo más gruesos. El rizoma es de color rojo oscuro a marrón amarillento claro, longitudinalmente arrugado o casi liso, con cicatrices irregulares de hojas escamosas, de forma semejante a una V; algunos de los nudos se presentan anillados, y en la porción superior tienen cicatrices de inserción de tallos, grandes, circulares y hundidas, y brotes o bases de tallos. En la porción inferior hay numerosas cicatrices de inserción de raíces o hay raíces, estas últimas de 2 cm a 7 cm de longitud y de aproximadamente 2 mm de grosor. La fractura es corta y débil, y la superficie de la fractura es de color anaranjado amanllento a amarillo pálido o blanco grisáceo. Histología-El rizoma presenta una porción externa constituida por una epidermis marrón, frecuentemente con necrosis, y de 1 a 3 capas de células suberizadas de color marrón a marrón oliva; una corteza de aproximadamente 20 células de ancho, constituida principalmente por células casi isodiamétricas que contienen granos de almidón simples o compuestos y masas de resina y, en células dispersas de los nudos, presenta agregados en roseta de oxalato de calcio; un círculo de 16 a 34 haces vasculares colaterales abiertos, separados por rayos medulares bastante anchos, cada haz con algunos pocos vasos lignificados, un cámbium más o menos nítido y un floema bastante largo. La médula es larga y tiene células más o menos redondeadas, con granos de almidón y masas de resina de color marrón rojizo. Las raíces muestran una capa epidérmica de células suberizadas de color marrón y una fila única de células hipodérmicas; una amplia corteza de células casi isodiamétricas de pared fina; una endodermis nítida de células alargadas tangencialmente con paredes engrosadas uniformemente; y un haz vascular de 4 a 7 rayos. Podófilo en Polvo-Es de color marrón pálido a amarillo débil y tiene un olor leve. Contiene numerosos granos de almidón, simples o compuestos de 2 a 6 gránulos, siendo los granos individuales esferoidales, de plano-convexo a angular-convexo, o poligonales, de hasta 20 ¡..tm de diámetro; con ocasionales agregados en forma de roseta de oxalato de calcio de hasta 80 Jlm de diámetro; vasos con puntuaciones simples o engrosamiento reticular; fragmentos de parénquima con armidón y resina, y células suberosas de color marrón rojizo a amarillo. Podófllo lndio-Podophyllum peltatum se diferencia del Podophyllum hexandrum Royle (Podófilo indio) por la reacción descrita en la prueba de Distinción de la resina de podófilo indio en Podofilina. Cenizas Insolubles en ácido (561 ): no más de 2,0%. Materia orgánica extraña (561 ): no más de 2,0%. Valoración-Colocar 1 O g de Podófilo, en forma de polvo fino, en un matraz Erlenmeyer de 125 mL; agregar 35 mL de alcohol y someter a reflujo en un baño de vapor durante 3 horas. Transferir la mezcla a un percolador pequeño y percolar lentamente con alcohol tibio hasta que el percolado llegue a 95 mL. Enfriar, agregar suficiente alcohol al percalado para obtener 1 00,0 mL y mezclar. Transferir 10,0 mL de este percolado a un separador y agregar 1 O mL de cloroformo y 1 O mL de ácido clorhídrico cfiluido (7 en 500). Agitar la mezcla, dejar que se separen, retirar la capa de aleo-

USP 35

hol-cloroformo, transferir a un segundo separador y lavar la capa ácida con tres porciones de 15 mL de una mezcla de cloroformo y alcohol (2:1 ), agregando los lavados al segundo separador. Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico diluido (7 en 500) a los extractos y los lavados combinados, agitar la mezcla nuevamente, dejar que se separen, retirar la capa de alcohol-cloroformo y transferir a un recipiente tarado. Lavar la capa ácida tres veces con porciones de 15 mL de la mezcla de alcohol-cloroformo y agregar los lavados al recipiente tarado. Evaporar los extractos combinados en un baño de vapor hasta aproximadamente 1 mL, agregar 5 mL de alcohol deshidratado, evaporar de nuevo hasta sequedad y secar el residuo a 80° durante 4 horas: el peso de este residuo es el peso de resina en 1 g del Podófilo tomado.

Policarbofilo Polycarbophil. Policarbofilo [9003-97 -8]. » El Policarbofilo es un ácido poliacrílico entrecruzado con divinil glicol.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables.

IdentificaciónA: Una dispersión (1 en 1 00) es anaranjada con azul de timol SR y amarilla con rojo creso! SR. B: Ajustar una dispersión (1 en 100) con hidróxido de sodio 1 M a un pH de aproximadamente 7,5. Se produce un gel muy viscoso. pH (791 )-A 1,O g agregar 100 mL de agua y agitar mecánicamente durante 1 hora: el pH de la mezcla no es más de 4,0. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 45o durante 4 horas: no pierde más de 1,5o/o de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 4,0%. Capacidad de absorción-Transferir aproximadamente 50 mg, pesados exactamente, a un tubo de centrífuga de 50 mL tarado con exactitud y con cierre bien ajustado. Agregar 35 mL de una solución de bicarbonato de sodio (1 ,5 en 1 00) y agitar manualmente, destapando el tubo según sea necesario para dejar salir el dióxido de carbono liberado. Agitar y destapar el tubo por lo menos 3 veces. Tapar el tubo con firmeza y agitar vigorosamente por medios mecánicos durante 60 minutos. Centrifugar a 2000 rpm durante 1 hora. Retirar el sobrenadante con una jeringa de 50 mL que contenga una aguja de calibre 13, con cuidado de no tocar el material sólido. Repetir el proceso que consiste en agre~ar 35 mL de solución de bicarbonato de sodio, agitar y ret1rar el sobrenadante. Pesar con exactitud el tubo con su contenido y calcular el peso de la solución absorbida restando el peso del Policarbofilo tomado y el peso del tubo. El peso absorbido no es menor de 62 g por g de Policarbofilo, calculado con respecto a la sustancia seca.

Límite de ácido acrílico-Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0-Preparar fosfato monobásico de potasio 0,01 M y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ± 0,5. Fase móvil-Preparar una solución desgasificada compuesta por Solución amortiguadora de fosfato de pH 3, O y metanol (8:2). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ácido acrílico en agua hasta obtener una solución que contenga 1 ,O mg por m l. Diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con una solución de alumbre al 2,5% hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 30 ¡1g por ml.

Monografías Oficiales

1 Policarbofilo 4835

Solución de prueba-Transferir aproximadamente O, 1 g de Policarbofilo a un vial. Agregar 20 mL de solución de alumbre al 2,5% y mezclar. Calentar a 50° durante 20 minutos, agitar durante 1 hora, centrifugar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 5,0% y el factor de asimetría no es mayor de 2,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir la respuesta correspondiente al pico de ácido acrílico. Calcular el porcentaje de ácido acrílico en la porción de Policarbofilo tomada, por la fórmula:

(0,002( 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡1g por mL, de ácido acrílico; W es el peso, en g, de Policarbofilo tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido acrílico obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% de ácido acnlico.

Límite de acetato de etilo-Solución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de metil etil cetona en metanol y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,075 mg por ml. Solución estándar-Disolver 0,225 mg de acetato de etilo, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml. Agregar 2,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Policarbofilo a un matraz volumétrico de 1 O m L. Agregar 2,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 1O ft x 2 mm rellena con fase líquida G25 al 1 o/o sobre soporte S12. Mantener la columna aproximadamente a 160°, y mantener el inyector y el detector aproximadamente a 250°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma se_gún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1,3 para acetato de etilo y 1 ,O para metil etil cetona, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas del pico de acetato de etilo no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ).lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de acetato de etilo en la porción de Policarbofilo tomada, por la fórmula:

(0,001 C 1 W)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, de acetato de etilo; W es el peso, en g, de Policarbofilo; y ru y rs son los cocientes de las respuestas del pico de acetato de etilo con relación al pico de metil etil cetona, obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,45%.

4836 Polietilenglicol

1 Monografías Oficiales

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5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 500

Polieti:englicol 3350 y Electiólitos paia Solución Oral (El título de esta monografía-será oficial a partir del 1o de agosto de 2012). J _ ..,,.1., ____ ,

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del etiquetado comercial del artículo con el nombre de PEG 3350 y Electrólitos para Solución Oral. Se permitirá el uso del nombre Polietilenglicol 3350 y Electrólitos para Solución Oral a partir del 1o de agosto de 2007. Sin embargo, el uso de este nombre no será obligatorio hasta el 12 de agosto de 2012. La extensión de 60 meses proporcionará a fabricantes y usuarios el tiempo requerido para realizar los cambios necesarios.) » El Polietilenglicol 3350 y Electrólitos para Solución Oral es una mezcla de Polietilenglicol 3350, Bicarbonato de Sodio, Cloruro de Sodio, Sulfato de Sodio (anhidro) y Cloruro de Potasio_ Cuando se reconstituye segun se indica en el etiquetado, contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de polietilenglicol 3350, potasio (K+), sodio (Na+), bicarbonato (HC03-), cloruro (CI-) y sulfato (504=); siendo las cantidades declaradas, por L, de 1 O mmol (1 O mEq) de potasio, 125 m mol (125 mEq) de sodio, 20 mmol (20 mEq) de bicarbonato, 35 mmol (35 mEq) de cloruro y 40 mmol (80 mEq) de sulfato.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Polietilenglicol 3350 USP Totalidad de la disolución (641 ): cumple con los requisitos. IdentificaciónA: El espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del artículo, en una celda de fluoruro de calcio, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Polietilenglicol 3350 USP. B: Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191 ), Potasio (191 ), Bicarbonato (191 ), Sulfatos (191) y Cloruros (191 ). pH (791 ): entre 7,5 y 9,5; en la solución preparada según se indica en el etiquetado. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Osmolaridad (785): entre 235 y 304 mOsmol, en la solución preparada según se indica en el etiquetado. Valoración de potasio y sodioFase móvil-Diluir 0,5 mL de ácido nítrico con agua para obtener 4000 mL de solución. Desgasificar y colocar la solución en un recipiente plástico adecuado. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Disolver en agua una cantidad adecuada de bromuro de amonio para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL aproximadamente 90 mg de cloruro de potasio, previamente secados a 1 OSO durante 2 horas y pesados con exactitud, y aproximadamente 880 mg de cloruro de sodio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, diluir a volumen con agua, y mezclar. Transferir

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luir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 )lm o menor y almacenar el filtrado en un recipiente plástico adecuado. Esta Preparación estándar contiene aproximadamente ;1 f.l~ (v,000 t L liiÍ::LjJ Úe LiUI UILJ Úe fJULcl~;U y Of.JIW.ÍII laÚamente 88 )lg (0,0015 mEq) de cloruro de sodio por mL. Preparación de va/oración-Reconstituir el contenido de un envase de Polietilenglicol 3350 y Electrólitos para Solución Oral con un volumen de agua, medido con exactitud, según se especifica en el etiquetado. Transferir 6,0 mL de esta solución madre, que equivalga aproximadamente a 0,06 mEq de potasio, a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 1 O mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,00012 mEq de potasio y 0,0015 mEq de sodio por mL. [NOTA-Reservar la porción remanente de la solucion madre para la Valoración de bicarbonato, y reservar la porción remanente de la Preparación de valoración para la Valoración de cloruros y sulfatos y la Valoración de polietilenglico/ 3350.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de conductividad, una guarda columna de 4 mm x 5 cm rellena con material L17 y una columna analítica de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 7 y mantenida a 35 ± 1°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para sodio, 0,8 para amonio y 1 ,O para potasio; la resolución, R, entre los picos de sodio y amonio no es menor de 1,1 y entre los picos de amonio y potasio no es menor de 0,9. [NOTA-Mantener la contrapresión de la columna a menos de 1 000 libras por pulgada cuadrada. La contrapresión puede reducirse cambiando los filtros en línea y las plaquitas porosas (frits) de los extremos de las columnas. La eficiencia de la columna puede mejorarse lavando en contracorriente la columna analítica con 30 mL de ácido nítrico O, 1 N o inyectando en el cromatógrafo cuatro porciones sucesivas de 100 )lL de ácido nítrico O, 1 N.] Procedimiento--{NOTA-Usar las alturas de los picos donde se indican las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular los mEq de potas1o por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: (500 1 74,55)(C 1 6)(Ru 1 Rs) en donde 74,55 es el peso molecular de cloruro de potasio; C es la concentración, en 11g por mL, de cloruro de potasio en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de potasio y de amonio obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular los mEq de sodio por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: (500 1 58,44)(C 1 6)(Ru 1 Rs) en donde 58,44 es el peso molecular de cloruro de sodio; C es la concentración, en 11g por mL, de cloruro de sodio en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de sodio y de amonio obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de bicarbonato-Transferir 400,0 mL de la solución madre remanente de la Valoración de potasio y sodio, que equivalga aproximadamente a 672 mg de bicarbonato de sodio (8 mEq), a un recipiente adecuado, agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido sulfúrico 1 N SV. Cal-

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Monografías Oficiales

cular los mEq de bicarbonato (HCOJ) por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula:

2,5VA en donde VA es el volumen, en ml, de ácido sulfúrico 1 N consumido. Valoración de cloruros y sulfatosFase móvil-Transferir 34 g de ácido bórico, 8,6 g de hidróxido de litio, 23,5 ml de solución de ácido 9lucónico (1: 1) y 12S ml de glicerina a un matraz volumetrico de 1 000 ml; disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Agregar 1S ml de esta solución amortiguadora a 86S ml de agua, mezclar y desgasificar. Agregar 120 ml de acetonitnlo, mezclar y desgasificar. [NOTA-Proteger la Fase móvil del aire para evitar que se absorba dióxido de carbono.) Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Si se aumenta la proporción de solución amortiguadora, los tiempos de retención de los analitos disminuirán. Solución de estándar interno-Disolver en agua una cantidad adecuada de bromuro de amonio para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2,2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml aproximadamente 246 mg de cloruro de sodio (4,2 mEq), previamente secados a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, y aproximadamente 682 mg de sulfato de sodio anhidro (9,6 mEq), previamente secados a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de SOO ml, agregar 1 0,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a vofumen con agua y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro de tamaño de poro de 0,5 11m o menor y almacenar el filtrado en un recipiente de vidrio adecuado. Esta Preparación estándar contiene aproximadamente 24,6 11g de cloruro de sodio (0,00042 mEq de cloruro) y aproximadamente 68,2 11g de sulfato de sodio (0,00096 mEq de sulfato) por ml. Preparación de valoración-Usar la Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración de potasio y sodio. Esta solución contiene aproximadamente 0,042 mEq de cloruro y 0,096 mEq de sulfato por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de conductividad, una guarda columna de 4 mm x S cm rellena con material L23 y una columna analítica de 4 mm x 30 cm rellena con material L23 y mantenida a 3S ± 1 °. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,25 para cloruro, 0,4 para bromuro y 1 ,O para sulfato; la resolución, R, entre los picos de cloruro y bromuro no es menor de 1 ,S y entre los picos de bromuro y sulfato no es menor de 4,S. [NOTA-Mantener la contrapresión de la columna a menos de 1000 libras por pulgada cuadrada. La contrapresión puede reducirse cambiando los filtros en línea y las plaguitas porosas (frits) de los extremos de las columnas. La eficiencia de la columna puede mejorarse lavando en sentido inverso la columna analítica con 50 mL de la solución amortiguadora usada para preparar la Fase móvil.] Procedimiento-[NOTA-Usar las alturas de los picos donde

se indican las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular los mEq de cloruro por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: (500 1 58,44)(C 1 6)(Ru 1 Rs)

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en donde 58,44 es el peso molecular de cloruro de sodio; C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de cloruro de sodio en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de cloruro y de bromuro obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular los mEq de sulfato por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: (SOO 1 71 ,02)(C 1 6)(Ru 1 Rs) en donde 71,02 es la mitad del peso molecular de sulfato de sodio; Ces la concentración, en 11g por ml, de sulfato de sodio anhidro en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de sulfato y de bromuro obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de polletilenglicol 3350So/ución de so/es-Preparar una solución en agua que contenga O, 3S mg de cloruro de sodio; O, 18 mg de cloruro de potasio; 0,40 mg de bicarbonato de sodio; 1, 37 mg de sulfato de sodio anhidro; y 0,88 mg de bromuro de amonio por ml. Fase móvil-Diluir 40,0 mL de la Solución de sales con agua hasta 1000 m l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 360 mg de ER Polietilen~licol 33SO USP, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de SOO mL, agregar 20,0 mL de Solución de sales y aproximadamente 250 mL de agua, disolver con agitación por rotación suave, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta Preparación estándar contiene aproximadamente 0,72 mg de polietilenglicol 3350 por ml. Preparación de valoración-Usar la Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración de potasio y sodio. Esta solución contiene aproximadamente 0,72 mg de polietilenglicol 33SO por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))[NOTA-Usar las alturas de los picos cuando se indican las respuestas de los picos.] Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción mantenido a 34 ± O,S una guarda columna de 7,8 mm x 4,S cm rellena con material L2S y una columna analítica de 7,8 mm x 30 cm rellena con material L2S y mantenida a temperatura ambiente. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se 1ndica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. [NOTA-Mantener la contrapresión de la columna a menos de 1000 libras por pulgada cuadrada. La contrapresión puede reducirse limpiando las plaquitas porosas (frits) de los extremos de la guarda columna o reemplazando la guarda columna. El desplazamiento de la línea base puede reducirse manteniendo un control riguroso de la temperatura ambiente, aislando las tubuladuras, el depósito de la Fase móvil y las columnas, e incrementando el tiempo de equilibrio.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el contenido, en g, de polietilenglicol 33SO por L de la Solución Oral reconstituida tomada, por la fórmula: 0

,

SOO(C 1 6)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de polietilenglicol 3350 en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de polietilenglicol 3350 obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

4838 Polimixina

1 Monografías Oficiales

l'oiimixina 8 para inyección La Polimixina B para Inyección contiene una cantidad de Sulfato de Polimixina B equivalente a flU ITletlUS Ue 90,0 !JUI Lieni.u y IIU llhj~ Ue Í 20,0 por ciento de la cantidad declarada de polimixina »

B. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que la administración por vía intramuscular y jo intratecal debe hacerse exclusivamente a pacientes hospitalizados, bajo la supervisión continua de un médico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Polimixina B USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201 BNP): cumple con los requisitos. Plrógenos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Pirógenos (151 ), en donde la dosis de prueba es 1,O ml por kg de una solución en solución salina exenta de pirógenos SR que contiene 20 000 Unidades de Polimixina B por ml. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Exammar.

Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Residuo de Incineración (281 ): no más de 5,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Metales pesados, Método /1 (231): no más de 0,01%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de pH y Pérdida por secado en Sulfato de Polimixina B. También cumple con los requisitos para Uniformidad de las Unidades de Dosificación (905) y para Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación de valoración 7 (cuando se indica que es un recipiente monodosis)-Reconstituir Polimixina B para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, que corresponda al volumen de disolvente especificado en la etiqueta. Retirar todo el contenido posible, utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa, y diluir cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una solución que contenga una cantidad adecuada de Unidades de Polimixina B por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de polimixina B en un volumen dado de la solución reconstituida)-Reconstituir 1 envase de Polimixina B para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, que corresponda al volumen de disolvente especificado en el etiquetado. Diluir cuantitativamente un volumen, medido con exactitud, de la solución reconstituida con Solución Amortiguadora No 6 para obtener una solución que contenga una cantidad adecuada de Unidades de Polimixina B por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en Antibióticos -Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen, medido con exactitud, de la Preparación de valoración diluido cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

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Suifai:o de rolimixina B Polymyxin B, sulfate. Sulfato de Polimixina B

[1405-20-5].

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tipo de polimixina, una sustancia producida por el crecimiento de Bacillus polymyxa (Prazmowski) Mi_gula (Fam. Bacillaceae), o una mezcla de dos o mas de dichas sales. Tiene una potencia de no menos de 6000 Unidades de Polimixina B por mg, calculada con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando se envasa para la preparación de recetas magistrales, la etiqueta declara el número de Unidades de Polimixina B en el envase y por miligramo, que no está destinado para la fabricación, que no es estéril y que no se puede garantizar su potencia más allá de 60 días después de abierto. Cuando esté destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables o de otras formas farmacéuticas estériles.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Polimixina B USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía de LíquidosFase móvil-Preparar una mezcla de fosfato tribásico de

S?dio O, 1 M y acetonitrilo (77:23) y ajustar con ácido fosfónco a un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Preparar una solución de ER Sulfato de Polimixina B USP en Fase móvil con una concentración de aproximadamente 3,5 mg por ml. Proteger esta solución de la luz. Solución de prueba-Preparar una solución de Sulfato de Polimixina B en Fase móvil con una concentración de aproximadamente 3,5 mg por ml. Proteger esta solución de la luz. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 212 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. ~rocedim_iento-lnyecta_r por separado en el cromatógrafo volumenes 1guales (aproximadamente 1 O ¡..tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y registrar los cromatogramas. El cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba se corresponde cualitativamente con el cromatogr~m.a obtenido a partir de la Solución estándar, con un pico pnnCipal correspondiente a la polimixina B1 y picos a tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,5 (polimixina B2) y 0,6 (polimixina B3). B: Disolver 2 mg en 5 ml de agua, agregar 5 ml de hidróxido de sodio 2,5 N, mezclar y agregar 5 gotas de solución de sulfato cúprico (1 en 1 00), agitando después de agregar cada gota: se produce un color violeta roj1zo. C: Una solución (1 en 20) cumple con los requisitos de las pruebas para Sulfato (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución que contiene 5 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 7,0% de su peso.

Monografías Oficiales

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Contenido de fenilalanina- Transferir aproximadamente 0,375 g de Sulfato de Polimixina B, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Medir las absorbancias de esta solución a los máximos, aproximadamente a 264 nm (A 26 4), 258 nm (Am) y 252 nm (Am), y las absorbancias a 280 nm (A2so) y 300 nm (AJoo). Calcular el porcentaje de fenilalanina en la porción de Sulfato de Polimixina B tomado, por la fórmula: (9,4787 /W)(A258- 0,5Am + 0,5A264- 1 ,84A2so + 0,8AJoo) en donde W es el peso, en g, de Sulfato de Polimixina B tomado: contiene entre 9% y 12% de fenilalanina, calculado con respecto a la sustancia seca. Otros requisitos-Para la preparación de recetas magistrales, cumple con los requisitos de Residuo de incineración en Polimixina 8 para inyección. Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Polimixina es estéril, cumple con los requis1tos de Pruebas de Esterilidad (71) y, cuando está destinado para utilizarse en formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Pirógenos en Pofimixina 8 para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Polimixina B debe someterse a procesamiento posterior durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Pirógenos en Polimixma 8 para Inyección. Valoración-Proceder con el Sulfato de Polimixina B según se indica en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ).

Sulfato de Polimixina By Bacitracina Cinc, Aerosol Tópico El Aerosol Tópico de Sulfato de Polimixina By Bacitracina Cinc contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 130,0 por ciento de las cantidades declaradas de polimixina B y bacitracina cinc. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases presurizados y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Polimixina B USP ER Bacitracina Cinc USP Identificación-Recoger en un recipiente adecuado el contenido extraído de 1 recipiente de Aerosol, agitar con un volumen de ácido clorhídrico O, 1 N suficiente para obtener una solución que contenga aproximadamente 500 Unidades USP de Bacitracina por ml, centrifugar y utilizar el sobrenadante transparente como solución de prueba. Proceder según se indica en la Prueba de Identificación por Cromatografía en Car.a Delgada (201 BNP). Se observa el resultado especificado. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Recoger asépticamente en un recipiente adecuado la mitad del contenido extraído de 5 envases, disolver en 500 ml de Líquido A que contiene 0,25 g de tioglicolato de sodio y cuyo pH se ajustó con hidróxido de sodio a 6,6 ± 0,6; pasar a traves de un filtro de membrana según se indica en Filtración por Membrana para la Prueba de Esterilidad para el Producto a Examinar en Pruebas de Esterilidad (71 ), excepto que se debe colocar el filtro sobre la superficie del Medio Agar Digerido de Caseína y Soja en una placa de Petri, incubar durante 7 días a una temperatura entre 30° y 35° y contar el número de colonias en el filtro. Preparar una segunda muestra de manera similar, excepto que se debe incubar a una temperatura entre 20° y 25°. No se observan más de 20 colonias en las dos muestras. Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseu-

1 Polimixina 4839

domonas aeruginosa en Pruebas de Recuento Microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62). Agua, Método 1 (921 )-Almacenar 1 envase de Aerosol Tópico en el congelador durante no menos de 2 horas, abrir el envase y transferir 1 0,0 ml de la muestra recién mezclada a un vaso para volumetría con 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metanol. Durante la volumetría de la muestra, determinar el punto final a una temperatura de 1 oo o superior: no se encuentra más de 0,5% de agua. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Prueba de Presión, Llenado mínimo y Prueba de Fugas en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ).

Valoración de polimixina S-Proceder según se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), expulsando el contenido de 1 envase de Aerosol Tópico, segun las instrucciones indicadas en la etiqueta, y recogerlo en un matraz Erlenmeyer de 2000 ml sostenido en posición horizontal. Agregar 500,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y agitar hasta disolver. De inmediato diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de esta solución ácida con Solución Amortiguadora N° 6, si fuera necesario hacerlo en diluciones suces1vas, hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que, se supone, es igual a la media de los niveles de dos1s del Estandar. Valoración de bacitracina-Proceder según se indica para la bacitracina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de la solución ácida obtenida en la Valoración de polimixina 8 de inmediato diluida cuantitativamente, en diluciones sucesivas, con Solución Amortiguadora No 7 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de bacitracina que, se supone, es igual a la media de los niveles de dosis del Estándar. [NOTA-Agregar a cada dilución de prueba del Estándar ácido clorhídnco adicional hasta obtener la misma concentración de ácido clorhídrico que en la Dilución de Prueba.]

Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc, Polvo Tópico El Polvo Tópico de Sulfato de Polimixina B y Bacitracina Cinc contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de las cantidades declaradas de polimixina B y bacitracina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Polimixina B USP ER Bacitracina Cinc USP

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Recoger, de forma aséptica y en un envase adecuado, una muestra que pese aproximadamente 1 g, tomada de no menos de 5 envases, disolverla en 500 ml de Líquido A, filtrar a través de un filtro de membrana según se indica en Filtración por Membrana en la sección Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar en el capítulo Pruebas de Esterilidad (71) colocando el filtro sobre la superficie de un Medio Agar Digerido de Caseína y Soja en una placa de Petri, incubar durante 7 días a una temperatura de 30° a 35o y contar el número de colonias en el filtro. Preparar una segunda muestra de manera similar, excepto que se debe incubar a una temperatura entre 20° y 2SO. No se observan más de 20 colonias en las dos muestras. Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas

4840 Polimixina

1 Monografías Oficiales

aeruqinosa en Pruebas de Recuento Microbiano (61) y Pruebas de Microorganismos Específicos (62). Agua, Método 1 (921 ): no más de 7,0%.

Valoración de polimixina S-Proceder como se indica para polimixina B en Antibióticos-Valoraciones Microuíuíúyiw) (oí;, ULiiiLaiiUU Ulld lllt:!LLia f..lrt:!fJdldUd ayitar IUU una porción pesada con exactitud de Polvo Tópico, que equivalga aproximadamente a 5000 Unidades USP de Polimrxina B, con 20 ml de agua en un matraz volumétrico adecuado. Diluir a volumen con Solución Amortiguadora No 6 y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de la solución así obtenida con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Valoración de bacitracina-Proceder según se indica para bacitracina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando una mezcla obtenida colocando una porción pesada con exactitud de Polvo Tópico, que equivalga aproximadamente a 800 Unidades USP de Bacitracina en un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 7 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Para preparar las diluciones de prueba del Estándar, agregar ácido clorhídrico adicional a cada una para obtener la misma concentración de ácido clorhídrico que en la Dilución de Pruebo.

Sulfato de Polimixina 8 e , Hidrocortisona, Solución Otica La Solución Ótica de Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona es una solución estéril que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de polimixina B y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de hidrocortisona (C21 H3o0s). Puede contener uno o más amortiguadores y conservantes adecuados. NOTA-Cuando se receta Solución Ótica de Sulfato de Polimixina B e Hidrocortisona sin hacer referencia a la cantidad de polimixina B o de hidrocortisona contenidas en ella, se debe dispensar un producto que contenga 1 O 000 Unidades de Polimixina B y 5 mg de hidrocortisona por ml.

USP 35

Valo;-adón de

hldm~orti5ona-

Fose móvil-Preparar una solución adecuada de aproxi-

madamente 500 volúmenes de metanol, 500 volúmenes de agua y 1 volumen de ácido acético glacial, de modo que el tiempo de retención de la hidrocortisona esté entre 6 y 1 O _:_ .. ,_ __ ¡IIIIIUI..V.J.

Preparación estándar-Disolver en una mezcla de metano! y agua (1 :1) una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Hidrocortisona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a Ufl matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Solución Otica, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 15 mg de hidrocortisona, diluir a volumen con una mezcla de metano! y agua (1 :1) y mezclar. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración por medio de una microjeringa o válvula de muestreo adecuada, ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros de funcionamiento para que el pico obtenido a partir de la Preparación estándar sea de 0,6 de la escala completa. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la, cantidad, en mg, de C21 H30 0 5 en cada ml de la Solución Otica tomado, por la fórmula:

(1 OOC 1 V)( Hu 1 Hs)

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Polimixina B USP ER Hidrocortisona USP Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. Valoración de pollmixina-Proceder con la Solución Otica según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81), utilizando un volumen medido con exactitud de Solución Otica, diluida cuantitativamente con Solución Amortiguadora N° 6 para producir una Dilución de Pruebo con una concentración que se supone es igual a la mediana del nivel de dosis del Estándar.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Hidrocortisona USP en la Prep,oración estondor; V es el volumen de la porción de Solución Otica tomada, en ml; y Hu y H5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Polimixina 8 }' Trimetoprima, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Sulfato de Polimixina B y Trimetoprima es una solución acuosa estéril e isotónica de Sulfato de Polimixina B y Sulfato de Trimetoprima o de Sulfato dE; Polimixina B y Trimetoprima solubilizada con Acido Sulfúrico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de polimixina B y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de trimetoprima (C4H1sN403). Contiene uno o más conservantes. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe almacenarse a una temperatura entre 15° y 25". Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Polimixina B USP ER Trimetoprima USP

Monografías Oficiales

USP 35

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos para polimixina B en la

1 Polivinílico 4841

Alcohol Polivinílico

Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada

(201 BNP). B: El tiempo de retención del pico de trimetoprima en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de trimetoprima. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 4,0 y 6,2. Valoración de polimixina B-Proceder según se indica

para polimixina B en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 6, para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de polimixina B que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Valoración de trimetoprimaDi/uyente-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico 0,01 N y acetonitrilo (870:130). Fase móvil-Disolver 1,65 g de ácido etanosulfónico en 1000 ml de una mezcla de agua y acetonitrilo (870: 130). Ajustar con hidróxido de sodio 1 O N o ácido clorhídrico O, 1 N a un pH de 3,5. Pasar esta solución por un filtro de 0,5 J.lm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Trimetoprima USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de trimetoprima, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatóg_rafo 1~ Pr_eparación están~ar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5 cuando se calcula a un 1 Oo/o de la altura del pico, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondiente~ a los picos principales. Calcular la cantidad, en ~g, de _tnf"!letoprima (C 14 H1 8N403) en cada ml de la Solucion Oftalmica tomada, por la fórmula:

(25 C/V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Trimetoprima USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado en ml, de la Solución Oftálmica para preparar la Prepara~ión de valoraci~n; y ru y rs. son las áreas d~ Jos picos de t;imetoprima obten_i?os a partir de la P~eparaoon de va/oracion y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

(C2H40)" Ethanol, homopolymer. Polímero de alcohol vinílico

[9002-89-5].

El Alcohol Polivinílico es una resina sintética soluble en agua representada por la fórmula:

»

(C2H40)n en donde el valor promedio de n está entre 500 y 5000. Se prepara mediante hidrólisis de acetato de polivinilo entre el 85 por ciento y el 89 por ciento. La viscosidad aparente, en mPa · s, a 20°, de una solución acuosa al 4% (p/p) no es menos de 85,0 por ciento y no es más de 115,0 por ciento de la indicada en la etiqueta. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente en un lugar seco. Etiquetado-Etiquetar indicando la viscosidad, los parámetros de medición de viscosidad, la concentración de la solución y el tipo de equipo usado. Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Acetona USP Acetato de Metilo USP Alcohol Metílico USP Alcohol Polivinnico USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de la prueba para Viscosidad.

C: Disolver 0,5 g de Alcohol Polivinílico en 1 O ml de agua, con ayuda de calor si fuera necesario, y dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Transferir 5 ml de la solución así obtenida a un tubo de ensayo, agregar 1 gota de yodo SR, mezclar y dejar en reposo. Se produce un color rojo oscuro a azul. Agregar 1 O ml de alcohol a los 5 ml restantes de la solución de alcohol polivinílico y mezclar. Se forma un precipitado blanco, turbio o floculento. Viscosidad (911 )- Determinar la Pérdida por secado y luego pesar una cantidad de Alcohol Polivinílico sin secar, equivalente a 6,00 g con respecto a la sustancia seca. En pocos segundos, tranferir la muestra de prueba a un matraz adecuado tarado que contenga aproximadamente 140 ml de agua, mezclando en forma lenta y continua. Una vez que la muestra esté bien mojada, mezclar más rápidamente evitando incorporar exceso de aire al mezclar. Calentar la mezcla a 90° y mantener la temperatura a 90° durante aproximadamente 5 minutos. Interrumpir el calentamiento y continuar mezclando durante 1 hora. Agregar agua hasta que la mezcla pese 150 g. Mezclar nuevamente nasta obtener una solucion homogénea. Filtrar la solución a través de un tamiz de malla 1 00 tarado, recogiendo el filtrado en un matraz Erlenmeyer de 250 ml, enfriar el filtrado aproximadamente a 15° y mezclar. Determinar su viscosidad a 20 ±O, 1o, usando un viscosímetro adecuado: la viscosidad aparente está entre 85,0% y 115,0% del valor indicado en la etiqueta. pH (791 ): entre 5,0 y 8,0, en una solución (1 en 25). Pérdida por secado (731 )-Secar a 11 oa hasta peso constante: no pierde más de 5,0% de su peso.

4842 Polivinílico

1 Monografías Oficiales

USP 35

Residuo de incineración (281 ): no más de 1,0%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 1 O ¡.tg por

porcentajes de metano! y de acetato de metilo en !a porción de Aicohoi Poiiviníiico tomado, por ia fórmuia:

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1 OG(C!W)(Ru 1 Rs)

lndice de acidez-Agregar 200 mL de agua a un matraz

de borosilicato de fondo redondo conectado a un conden....... ....J,.... .. ....J,....

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ciando constantemente. Agregar 10,0 g de Alcohol Polivinílico al agua y continuar calentando durante 30 minutos, mezclando continuamente. Retirar el matraz del baño de agua y continuar mezclando hasta que alcance temperatura ambiente. Transferir cuantitativamente esta solución a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Valorar 50 mL de esta solución con hidróxido de potasio 0,05 N SV, agregando 0,5 mL de fenolftaleína SR como un indicador, hasta que el color rosado persista durante 1 5 segundos. Calcular el índice de acidez, por la fórmula:

5(56, 11 )NV/W en donde 5 es el factor de dilución; N es la normalidad de hidróxido de potasio; V es el volumen, en mL, de hidróxido de potasio 0,05 N usado; W es el peso, en g, de Alcohol Polivinílico tomado para preparar la solución de alcohol polivinílico. El índice de acidez no es mayor de 3,0. Sustancias insolubles en agua-Lavar el tamiz de malla 100 tarado utilizado en la prueba de Viscosidad inmediatamente después con dos porciones de 25 mL de agua y secar a 11 oo durante 1 hora: no se encuentra más de 6,4 mg de sustancias insolubles en agua, que corresponden a no más de O, 1% de sustancias insolubles en agua.

Límite de metano! (alcohol metílico) y acetato de metiloSolución estándar-Disolver en agua cantidades de ER Alcohol Metílico USP y de ER Acetato de Metilo USP en un frasco de 1 00 mL con tapa de rosca para preparar una solución de 1 00 mL con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,24 )lL por mL de ER Alcohol Metílico USP y de ER Acetato de Metilo USP. Agregar 30 ¡.tL de ER Acetona USP al frasco con tapa de rosca. Cerrar herméticamente el frasco con tapa de rosca y calentarlo en un baño de agua, mezlcando continuamente. Retirar el frasco del baño de agua y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Solución de prueba-Transferir una cantidad de Alcohol Polivinílico, equivalente a 2,0 g con respecto a la sustancia seca, a un frasco de 1 00 mL con tapa de rosca, y agregar un mezclador magnético. Agregar 98 mL de agua y 30 ¡.tL de ER Acetona USP. Cerrar herméticamente el frasco con tapa de rosca y calentarlo en un baño de agua, mezclando continuamente. Una vez que la solución se torne transparente, retirar el frasco del baño de agua y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 3,2 mm x 2 m rellena con fase 53. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 1 60°, la del detector aproximadamente a 160° y la de la columna a 160°. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 0,4 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular los

en donde G es el peso específico de metano! (alcohol metílico) o de acetato de metilo (0,/Y es el peso espec1tico de metano! y 0,93 es el peso específico de acetato de metilo); Ces la concentración, en )lL por mL, de metano! (alcohol metílico) o de acetato de metilo en la Solución estándar; W es el peso, en g, de Alcohol Polivinílico con respecto a la sustancia seca, tomado para preparar la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de metano! o el pico de acetato de metilo y de acetona obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 1,0% de m etanol (alcohol metílico) y no se encuentra más de 1,0% de acetato de metilo.

Grado de hidrólisisProcedimiento-Transferir aproximadamente 1 g de Alcohol Polivinílico, previamente secado a 11 oa hasta peso constante y pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 mL de boca ancha conectado a un condensador de reflujo mediante una junta de vidrio adecuada. Agregar 35 ml de metano! diluido (3 en 5) y mezclar suavemente para asegurar el humedecimiento total del sólido. Agregar 3 gotas de fenolftaleína SR y, si fuera necesario, agregar ácido clorhídrico 0,2 N o hidróxido de sodio 0,2 N para neutralizar. Agregar 25,0 mL de hidróxido de sodio 0,2 N SV y someter a reflujo suave sobre una placa de calentamiento durante 1 hora. Lavar el condensador con 1 O mL de agua, recoger los lavados en el matraz, enfriar y valorar con ácido clorhídrico 0,2 N SV. Realizar concomitantemente una determinación con un blanco siguiendo el mismo procedimiento con la misma cantidad de hidróxido de sodio 0,2 N SV. Cálculo del índice de saponificación--Calcular el índice de saponificación, por la fórmula: [(8- A)N56, 11] 1 W

en donde 8 y A son los volúmenes, en mL, de ácido clorhídrico 0,2 N SV consumidos en la valoración del blanco y la preparación de prueba, respectivamente; N es la normalidad exacta de la solución de ácido clorhídrico; W es el peso, en g, de la porción de Alcohol Polivinílico tomado; y 56,11 es el peso molecular del hidróxido de potasio. Cálculo del grado de hidrólisis--Calcular el grado de hidrólisis, expresado como el porcentaje de hidrólisis de acetato de polivinilo, por la fórmula:

100 - [7,84S 1 (1 00 - 0,075S)] en donde S es el índice de saponificación del Alcohol Polivinílico tomado: se encuentra entre 85% y 89%.

Poloxaleno

Oxirane, methyl-, polymer with oxirane. Polietilen-polipropilén glicol [9003-11-6].

El Poloxaleno es un copolímero sintético en bloques de óxido de etileno y óxido de propileno. Contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de poloxaleno.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar en un lugar fresco.

Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Poloxaleno USP Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

IdentificaciónReactivo colorante-Disolver 12,7 g de tiocianato de amonio y 2,0 g de nitrato de cobalto en 1 00 ml de agua. Procedimiento-Agregar 1O ml de cloruro de etileno a 0,5 g de Poloxaleno y agitar durante 1 minuto. Agregar 1 ml de Reactivo colorante y agitar durante 1 minuto: se produce un color azul en la capa inferior.

Peso molecular promedioSolución de anhídrido ftálico-piridina-Preparar según se indica en la prueba para Peso molecular promedio en Poloxámero. Procedimiento-Utilizando aproximadamente 12 g de Poloxaleno, pesados con exactitud, proceder según se indica. en el Procedimiento de la prueba de Peso molecular promed1o en Poloxámero: el peso molecular promedio se ubica entre 2850 y 3150. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5 en una solución (1 en 40). Agua, Método la (921 ): no más de 0,4%.

Índice de hidroxilo (401 )Reactivo de esterificación-Disolver 166 g de anhídrido ftálico y 28 g de imidazol en 1 000 ml de piridina y dejar en reposo durante 2 horas antes de su utilización. Almacenar en un frasco resistente a la luz. Procedimiento-Transferir una cantidad de Poloxaleno, pesada con exactitud, que se determina dividiendo 420 por el índice de hidroxilo esperado, a un matraz Erlenmeyer de 250 ml con tapón de vidrio, y agregar 25,0 ml de Reactivo de esterificación. Transferir 25,0 ml de Reactivo de esterificación a un segundo matraz Erlenmeyer de 250 ml con tapón de vidrio para obtener el blanco del reactivo. Agregar perlas de vidrio a los matraces y agitar por rotación moderada hasta disolver el Poloxaleno; equipar ambos matraces con condensadores de reflujo con juntas de vidrio, previamente enjuagados con 1 O ml de piridina; y calentar en un baño de vapor durante 15 minutos. Agregar 1 O ml de piridina a través de cada condensador, insertar los tapones y enfriar bajo corriente de agua durante 1 minuto. Despues de retirar los condensadores, agregar 1 O ml de agua y 1 ml de fenolftaleína SR, y valorar con hidróxido de sodio 0,5 N SV hasta punto final ligeramente rosado que se mantenga durante al menos 15 segundos. Calcular el índice de hidroxilo, por la fórmula:

(56, 11 N 1 V\1)(8- U) donde N es la normalidad de la solución volumétrica de hidróxido de sodio 0,5 N; W es el peso, en g, del Poloxaleno tomado; 8 y U son los volúmenes, en ml, de hidróxido de sodio 0,5 N consumidos por el blanco del reactivo y la solución de Poloxaleno, respectivamente. [NOTA-Si 8 menos U es superior a 1 O ml, re¡etir la prueba utilizando una muestra más pequeña.] E índice de hidroxilo está entre 36,0 y 40,0. Punto de turbidez-Agregar 1O g de Poloxaleno a 190,0 ml de agua en un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar una barra de agitación magnética, colocar sobre una placa de agita,ción y calentamiento, y mezclar ,hasta comple!a~ la disolucion. Colocar la sonda de un termometro electron1co que posea una exactitud de 0,2° en la solución, a 3 mn: de la barra de agitación. Continuar mezclando a una veloc1dad que minimice la formación de burbujas. Ajustar la plac~ ,de calentamiento de modo que la temperatura de la soluc1on aumente a una velocidad de aproximadamente 1 o por minuto. Continuar observando la solución y registrar la temperatura cuando la sonda ya no pueda verse. Esto ocurre entre

42,5° y 46,5°.

1 Potasio 4843

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad de ER Poloxaleno USP, pesada con exactitud, en dicloruro de etileno para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente O, 1575 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 105 m9 de Poloxaleno, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, agregar aproximadamente 85 ml de dicloruro de etileno y agitar por rotación moderada hasta su disolución. Diluir a volumen con dicloruro de etileno y mezclar. Transferir 15,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir con dicloruro de etileno a volumen y mezclar. Procedimiento-Transferir 1 0,0 ml de la Preparación estándar, la Preparación de valoración y el dicloruro de etileno (que sirve como blanco) a tubos con tapón de vidrio, agregar 4,0 ml del Reactivo colorante especificado en la prueba de Identificación, agitar vigorosamente durante 3 minutos y luego centrifugar durante 5 minutos. Retirar cuidadosamente las capas inferiores de dicloruro de etileno de los tres tubos y, utilizando la capa de dicloruro de etileno del tubo que contiene el blanco para ajustar a cero el espectrofotómetro, determinar la absorbancia UV a 630 nm de las soluciones de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración. Calcular el porcentaje de poloxaleno en la porción de Poloxaleno tomada, por la fórmula:

1 OO(Au 1 As)( Cs 1 Cu) donde Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y Cs y Cu son las concentraciones, en mg por ml, de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, respectivamente.

Potasa Sulfurada Thiosulfuric acid, dipotassium salt, mixture with potassium sulfide (K2Sx). Mezcla de tiosulfato dipotásico con sulfuro de potasio (K2Sx) [39365-88-3].

La Potasa Sulfurada es una mezcla compuesta principalmente por polisulfuros de potasio y tiasulfato de potasio. Contiene no menos de 12,8 por ciento de azufre (S) combinado como sulfuro. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases para su uso inmediato en la preparación de recetas magistrales contienen no más de 120 g.

IdentificaciónA: A una solución 1 en 1 O agregar un exceso de ácido acético 6 N: se desprende sulfuro de hidrógeno y precipita azufre. B: Filtrar la mezcla de la prueba de Identificación A y agregar al filtrado un exceso de bitartrato de sodio SR: se forma un abundante precipitado blanco cristalino dentro de los 15 minutos. Valoración de sulfuros-Transferir de 1O a 15 trozos de Potasa Sulfurada a un mortero y reducirlos a polvo fino. Transferir aproximadamente 1 g del polvo, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 ml y disolver en 50 ml de agua. Filtrar, si fuera necesario, y lavar o diluir con agua a 75 ml. Agregar, mezclando constantemente, 50 ml de solución de sulfato cúprico (1 en 20) y dejar la mezcla en reposo, a9itando de vez en cuando, durante 1 O minutos. Filtrar a traves de un filtro de retención y lavar el precipitado con 200 ml de ácido clorhídrico 0,25 N, teniendo cuidado de no deshacer el residuo de filtración (si el filtrado no es de

4844 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

color azul, descartar la muestra de valoración y volver a empezar utd1zando un volumen mayor de solución de sulfato cúprico). Incinerar el precipitado en un crisol tarado a 1oooo durante 1 hora, enfriar en un desecador y pesar: el peso del óxido cúpr.ico así obtenido multiplicado por 0,4030 repre-

sP.nta el twso ele S P.n la mtJPstra ~omPtirla a valorilrión

Solución muestra: Transferir aproximadamente 0,2 g de Acetato de Potasio a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga aproximadamente 50 mL de agua y agitar por rotación suave hasta disolver. Agregar 10,0 ml de Solución A, diluir con agua a volumen y mezclar. [NOTA1 il rnnrPntrilrión riP ArPbtn riP Pnt:.
muestra se puede modificar usando una cantidad dife-

Acetato de Potasio

C2H3K02 Acetic acid, potassium salt; Acetato de potasio [127-08-2].

98,14

DEFINICIÓN El Acetato de Potasio contiene no menos de 99,0% y no más de 1 00,5% de acetato de potasio (C2H3K02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) Solución muestra: 100 mg/mL Criterios de a<;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Acetatos (191) Solución muestra: 100 mg/mL Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 200 mg de Acetato de Potasio previamente secado Análisis: Disolver la Muestra en 25 mL de ácido acético 9lacial, agregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con acido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 9,814 mg de acetato de potasio (C2H3K02). Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba : Disolver 1 g de Acetato de Potasio en 1 O mL de agua, agregar 3,0 mL de ácido acético glacial y diluir con agua hasta 25 ml. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 3,8-4,0 medido con un medidor de pH. Preparación control: Preparar según se indica en la Preparación de prueba. Agregar 2,0 mL de Solución Estándar

de Plomo. C,riterios de aceptación: No más de 20 ppm • LIMITE DE SODIO Solución A: 1 00 mg/mL de cloruro de potasio en agua Solución madre del estándar: Transfenr 127,1 mg de cloruro de sodio, previamente secado a 105° durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta soluc1ón a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. Soluciones estándar: Transferir 2,0; 5,0 y 10,0 mL de la Solución madre del estándar a sendos matraces volumétricos de 100 mL, agregar 10,0 mL de Solución A a cada matraz y diluir con agua a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 0,2; 0,5 y 1,O Jlg/mL de sodio, respectivamente. [NOTA-La concentración de sodio en las Soluciones estándar se puede modificar para adecuarla al intervalo lineal o de funcionamiento del espectrofotómetro de absorción atómica.]

rente o volviendo a diluirla para que las respuestas de absorción queden dentro del intervalo de respuestas obtenidas a partir de las Soluciones estándar.] Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de sodio a 589 nm Lámpara: Sodio, de cátodo hueco Llama: Oxidante, de aire-acetileno Solución blanco: Transferir 10,0 mL de Solución A a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. Análisis Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Solu-

ción blanco Determinar las absorbancias de las Soluciones estándar y la Solución muestra, usando la Solución blanco para ajustar el instrumento a cero. Graficar las absorbancias de las Soluciones estándar en función de la concentración de sodio, en ¡.¡g/mL, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los puntos graficados. A partir de la gráfica obtenida, determinar la concentración, C, en ¡.¡g/ml, de sodio en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Acetato de Potasio tomada: Resultado= (C/W) x (V/F) x 100 C

= concentración de la

Solución muestra,

determinada a partir de la gráfica (J.Lg/mL) W = peso de Acetato de Potasio tomado para preparar la Solución muestra (g) V = volumen final de la Solución muestra, tomando en consideración cualquier dilución necesaria (mL) F = factor de conversión (1 000 000 ¡.¡g/g) Criterios de aceptación: No más de 0,03% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Solución muestra: 50 mg/ml Criterios de aceptación: 7,5-8,5 • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 150° durante 2 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: impermeables.

Conservar en envases

Acetato de Potasio, Inyección » La Inyección de Acetato de Potasio es una solución estéril de Acetato de Potasio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de C2H3K02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de acetato de potasio en peso y en miliequivalentes en un volumen determinado. Etiquetar la Inyección indicando que, antes de

Monografías Oficiales

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su administración, debe diluirse con agua u otro líquido apropiado hasta obtener la concentración adecuada. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 100 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Potasio (191) y para Acetato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 8,80 Unidades USP de Endotoxinas por mEq. pH (791 ): entre 5,5 y 8,0, cuando se diluye con agua a 1,0% de acetato de potasio. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución madre de potasio-Disolver en agua 190,7 mg de cloruro de potasio, previamente secados a 105° durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 00,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1O 119 de potasio (que equivalen a 19,07 11g de cloruro de potas1o) por mL. Preparaciones estándar-Transferir _1 0,0 mL, 15,0 mL y 20,0 mL, respectivamente, de Soluoon madre de potasto a tres matraces volumétricos separados de 100 m l. Agregar a cada matraz 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 1,O 11g de potasio por mL, 1,5 11g de potasio por mL y 2,0 11g de potasio por mL, respectivamente. Preparación de valoració_n-Transferir_un volumen. de lnyeccion exactamente med1do, que equ1valga aproximadamente a 2 g de acetato de potasio, a un matraz volumétri_co de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transfenr 5 O mL de la solución a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1 O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y

~ezclar.

Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de emisión de potasio de 766,5 nm con un espectrofotómetro de absorc1ón atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y u~a llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graf1car la absorbancia de la Preparación estándar en función de la concentración de potasio, en 11g por mL, y tr_azar la línea r~cta que mejo~ se aju~te a los tre~ puntos graf1cad~~· A part1r del gráfico as1 obtemdo, determ1nar ~~- concentraCI?,n de potasio, en ¡.¡g por mL, en la Preparacton de val?~aoon. Calcu_l~r la cantidad, en mg, de C2HJK02 en la pore~on de lnyecc1on tomada, por la fórmula:

500((2,51 O) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de potasio en la Preparación de valoración y 2,51 O es el cociente del peso molecular del acetato de potasio entre el peso atómico del potasio.

1 Potasio

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Bicarbonato de Potasio KHCOJ Carbonic acid, monopotassium salt; Carbonato monopotasico [298-14-6].

100,12

DEFINICIÓN El Bicarbonato de Potasio contiene no menos de 99,5% y no más de 101,5% de bicarbonato de potasio (KHCOJ), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Solución muestra: 100 mg/mL Criterios de a~eptación: Cumple con • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Solución muestra: 100 mg/mL Criterios de aceptación: Cumple con

Potasio (191)

los requisitos. Btcarbonato (191)

los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 4 g Análisis: Disolver la Muestra en 100 mL de agua, agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico 1 N SV. Agregar el ácido lentamente, mezclando constantemente hasta que la solución se torne ligeramente rosada. Calentar la solución hasta ebullición, enfriar y continuar la valoración hasta que el color rosado no desaparezca después de la ebullición. Cada mL de ácido clorhídrico 1 N equivale a 100,1 mg de KHCOJ. Criterios de aceptación: 99,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 1 (231) Solución muestra: A 2 g agregar 5 mL de agua y 8 mL de ácido clorhídrico 3 N, calentar a ebullición y mantener la temperatura durante 1 minuto. Agregar 1 gota de fenolftaleína SR y suficiente hidróxido de amonio 6 N, gota a gota, hasta que la solución se torne ligeramente rosada. Enfriar, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 1O ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra sobre gel de sílice durante 4 horas: pierde no más de 0,3% de su peso. • CARBONATO NORMAL Muestra: Moler 3,0 g de Bicarbonato de Potasio con 25 mL de alcohol y 5 mL de agua en un mortero de porcelana. Solución de cloruro de bario: 12,216 mg/mL de cloruro de bario en alcohol y agua (7:3), que se prepara disolviendo el cloruro de bario en agua y diluyendo con alcohol a volumen final. Análisis: Agregar 3 gotas de fenolftaleína SR a la Muestra y valorar lentamente con Solución de cloruro de bario hasta que la suspensión se torne incolora. Continuar la molienda durante 2 minutos y, si se torna de color rosado, continuar la valoración con Solución de cloruro de bario hasta un punto final incoloro. Repetir la molienda durante 2 minutos y la adición de Solución de cloruro de bario, si fuera necesario, hasta que la suspensión se torne incolora después de 2 minutos de molienda. Cada mL de solución de cloruro de bario equivale a 6,911 mg de K2C03. Criterios de aceptación: No más de 2,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

Conservar en envases bien

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1 Monografías Oficiales

Bicarbonato de Potasio, Tabletas Efervescentes para Solución Oral » Las Tabletas Efervescentes para Solución Oral de Bicarbonato de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de K.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im· permeables protegidos del calor excesivo. Etiquetado-La etiqueta indica el contenido de potasio en términos de peso y en términos de miliequivalentes. En el caso de que las Tabletas se dispensen en bolsas individuales (pouches), la etiqueta indica que el usuario no debe abrir el envase hasta el momento de su utilización. Identificación-Una Tableta se disuelve en 100 mL de agua con efervescencia. El gas recogido responde a la prueba para Bicarbonato (191) y la solución resultante responde a la prueba para Potasio (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoradónSo/ución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica para la Valoración en Cloruro de Pota-

sio, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico de 2000 mL, disolver en 200 mL de agua, agitar por rotación moderada hasta que cese la efervescencia, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y diluir cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud del filtrado hasta obtener una solución que contenga 30 11g de potasio por mL. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de K en cada Tableta tomada, por la fórmula: L(e 1 O)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de potasio en cada Tableta; e es la concentración, en 11g por mL, de potasio en la Preparación de valoración; y O es la concentración, en 11g por mL, de potasio en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en cada Tableta y en el grado de dilución.

USP 35 prueba para Bicarbonato (191) y !a solución resultante responde a las pruebas para Potasio (1 91) y para Cloruro (191 ). Llenado mínimo (755)PARA SÓLIDOS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. onuormídad de unidades de dos1t1cac10n \'::IU.))PARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Valoración de potasio-

Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Cloruro de Potasio,

Solución Oral. Preparación de valoración-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 envases de Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral Efervescente. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equiva~a aproximadamente a 6 g de potasio, a un matraz volumetrico de 1000 mL, disolver en aproximadamente 200 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1 ,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de K en la porción de Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio para Suspensión Oral Efervescente tomada, por la fórmula:

400e en donde e es la concentración de potasio, en 11g por mL, en la Preparación de valoración. Valoración de cloruro-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 envases de Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral Efervescente. Transferir una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 900 mg de cloruro, a un matraz volumétrico de 2000 mL. Agregar aproximadamente 200 mL de agua, agitar por rotación moderada hasta que desaparezca la efervescencia, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 50,0 mL de nitrato de plata O, 1 N SV y 15 mL de ác1do nítrico, y llevar a ebullición, agitando por rotación moderada en forma constante, hasta que la solución se torne incolora. Enfriar hasta temperatura ambiente, agregar agua hasta obtener aproximadamente 150 mL, luego agregar 5 mL de sulfato férrico amónico SR y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio O, 1 N SV hasta un punto final de color marrón claro permanente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl.

Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral Efervescente El Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral Efervescente contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de K y Cl. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables protegidos del calor excesivo. Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de potasio y cloruro en términos de peso y en términos de miliequivalentes. En el caso de que se dispense en bolsas individuales (pouches), la etiqueta indica al usuario que no debe abrirlas hasta el momento de su utilización. Identificación-Una porción de 3 g se disuelve en 1 00 mL de agua con efervescencia. El gas as1 obtenido responde a la

Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio, Tabletas Efervescentes para Solución Oral » Las Tabletas Efervescentes para Solución Oral de Bicarbonato de Potasio y Cloruro de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de K y Cl.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables protegidos del calor excesivo. Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de potasio y cloruro en peso y en miliequivalentes. En el caso de que las

USP 35

Monografías Oficiales

Tabletas se envasen en bolsas individuales (pouches), la etiqueta indica que el usuario no debe abrir el envase hasta el momento de su utilización. Identificación-Una Tableta se disuelve en 100 mL de agua con efervescencia. El gas recogido responde a la prueba para Bicarbonato (191) y la solución resultante responde a las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valoración de potasioSolución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Preparación de valoración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 2000 mL, disolver en 200 mL de agua, agitar por rotación moderada hasta que ce~e la eferve~cen­ cia, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y dilu1r . cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud del filtrado hasta obtener una solución que contenga 30 ¡.¡g de potasio por mL. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de K en cada Tableta tomada, por la fórmula: L(C 1 O)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de potasio en cada Tableta; C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de potasio en la Preparación de valoración; y D es la concentración, en ¡1g por mL, de potasio en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en cada Tableta y en el grado de dilución. Valoración de cloruro-Transferir una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 900 mg de cloruro, a un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar aproximadamente 200 mL de agua, agitar por rotación moderada hasta que desaparezca la efervescencia, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 50,0 mL de nitrato de plata O, 1 N SV y 15 mL de ácido nítrico y calentar a ebullición agitando por rotación moderada de manera constante hasta que el sobrenadante sea incoloro. Enfriar a temperatura ambiente, agregar agua suficiente para obtener un volun;e~ de aproximadamente 150 mL, agregar 5 mL de sulfato fernco amónico SR y val_orar el exceso de nitrato de plata con tiacianato de amon1o O, 1 N SV hasta un punto final de color marrón leve permanente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 rng de Cl. Calcular la cantidad, en mg, de cloruro (CI) en cada Tableta dividiendo la cantidad total de cloruro en las Tabletas tomadas entre el número de Tabletas tornadas.

Bicarbol\élto de Potasio, Bicarbonato de Sodio y Acido Cítrico, Tabletas Efervescentes para Solución Oral » Las Tabletas Efervescentes para Solución Oral de Bicarbonato de Potasio, Bicarbonato de Sodio y Ácido Cítrico, contienen no m~nos de 90,0 por. ciento y no mas de 11 0,0 por c1ento de las cantidades declaradas de bicarbonato de potasio (KHC0 3), bicarbonato de sodio (NaHC03) y ácido cítrico anhidro (C6Hs07)-

1 Potasio

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de sodio. La etiqueta indica también que las Tabletas deben disolverse en agua antes de tomarse. Est¡)ndares de referencia USP (11 )ER Acido Cítrico USP

Identificación-Una Tableta se disuelve en 1 00 mL de agua, con efervescencia. El gas recogido responde a la prueba para Bicarbonato (191) y la solución resultante responde a las pruebas para Potasio (191) y para Sodio (191 ). La solución resultante responde además a la prueba para Citrato (191 ), usando de 3 a 5 gotas de dicha solucion y 20 mL de la mezcla de piridina y anhídrido acético. Capacidad neutralizante de ácido (301 )-La dosis mínima individual recomendada en el etiquetado consume no menos de 5 mEq de ácido.

Valoración de bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodioSolución madre de cloruro de potasio-Preparar una solución de cloruro de potasio, previamente secado a 125° durante 30 minutos y pesado con exactitud, en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 7,5 mg por ml. Solución madre de cloruro de sodio-Preparar una solución de cloruro de sodio, previamente secado a 125° durante 30 minutos y pesado con exactitud, en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 7 mg por mL. Solución de diluyente de litio-Transferir 1,04 g de nitrato de litio a un matraz volumétrico de 1 000 rnL, agregar un agente tensoactivo no iónico adecuado, luego agregar agua a volumen y mezclar. Preparación estándar-Transferir 5,0 mL de Solución madre de cloruro de potasio y 5,0 mL de Solución madre de cloruro de sodio a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de esta solución intermedia contiene aproximadamente 0,75 mg de cloruro de potasio y 0,7 mg de cloruro de sodio. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Solución de diluyente de litio y mezclar. Preparación de valoración 7-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. [NOTA-Las Tabletas y el polvo son higroscópicos. Después de remover las Tabletas del envase, molerlas inmediatamente en una atmósfera de baja humedad relativa y pesar el polvo rápidamente.] Transferir a un matraz volumetrico de 1000 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3000 mg de bicarbonato de potasio, disolver en 500 rnL de agua, agitar por rotación moderada hasta que cese la efervescencia, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud de esta solución madre hasta obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 1 mg de bicarbonato de potasio por rnL, en base a la cantidad declarada. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Solución de diluyente de litio y mezclar. Preparación de valoración 2-Diluir cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud de la solución madre usada para preparar la Preparación de valoración 7 para obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 1 mg de bicarbonato de sodio por mL, en base a la cantidad declarada. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 rnL, diluir a volumen con Solución de diluyente de litio y mezclar. Procedimiento-Utilizando un fotómetro de llama adecuado, ajustar a cero con Solución diluyente de litio, determinar concomitantemente las lecturas de emisión de llama de potasio para la Preparación estándar y la Preparación de valoración 7 a la longitud de onda de máxima emisión, aproximadamente a 766 nm. Calcular la cantidad, en mg, de bi-

4848 Potasio 1 Monografías Oficiales carbonato de potasio (KHC03) en cada Tableta tomada por la fórmula: '

USP 35

Bitartrato de Potasio

(1 00,12 / 74,SS)(LC / O)(Ru,K / Rs,K) en donde 1 OO. 12 v 74.SS son los oesos molprularP<; clPI bicarbonato de pótasio y del cloru.ro de potasio, respectivamente; L es la cantidad declarada, en mg, de bicarbonato de potasio, en cada Tableta; C es la concentración, en mg por ml, de cloruro de potasio en la solución intermedia usada para preparar la Preparación estándar; O es la concentración, en mg por ml, de bicarbonato de potasio en la solución de prueba usada para preparar la Preparación de Valoración 7, basada en la cantidad declarada de bicarbonato de potasio, en cada Tableta y en el grado de dilución; y Ru.K y Rs.K son las lecturas de emisión del potasio obtenidas a p~rtir de la Preparación de valora~ión 7 y de la Preparación estandar, respectivamente. Determmar de modo similar las lecturas de emisión de llama de sodio para la Preparación estándar y la Preparación de valoración 2 a la longitud de onda de máxima emisión, aproximadamente a S89 nm. Calcular la cantidad, en mg, de bicarbonato de sodio (NaHC03) en cada Tableta tomada, por la fórmula: (84,01 / 58,44)(LC / O)(Ru,Na / Rs.Na) en donde 84,01 y S8,44 son los pesos moleculares del bicarbonato <¿e sodio y del cloruro de sodio, respectivamente; L es la cant1dad declarada, en mg, de bicarbonato de sodio, en cada Tableta; Ces la concentración, en mg por ml, de cloruro de sodio en la solución intermedia usada para preparar la Preparación estándar; O es la concentracion, en mg por ml, de bicarbonato de sodio en la solución de prueba usada p_ara preparar la Preparación de Valoración 2, basada en el numero de Tabletas tomado, en la cantidad declarada de bicarbonato de sodio, en cada Tableta y en el grado de dilución; y Ru,Na y Rs.Nu son las lecturas de emisión del sodio obtenidas a partir de la Preparación de valoración 2 y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de ácido cítrico anhidroFase móvil, Preparación estándar 7 y Sistema crpmatográfico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cítrico/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico adecuado un volumen medido con exactitud de la solu~ión madre usada. para o~tener la Preparación de Valoraoon 7 en la Va/oraoon de bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, que equivalga aproximadamente a 40 mg de ácido cítrico anhidro, y proceder según se )ndica en la Preparación de Valoración pqra la Valoración de Acido Cítrico/Citrato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (34S). Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en (34S) y calcular la cantidad, en mg, de ácido cítrico anhidro (C6Hs07) en la porción de Tabletas tomada por la fórmula: ' 0,001 (192, 12/189,1 O)Cs O(ru / rs) en donde 192,12 es el peso molecular del ácido cítrico anhidro; 189,1 O es el peso molecular del citrato (C 6H50 7); C5 es la concentración, en Jlg por ml, de citrato en la Preparación Estánda~ 7; O es ~1 factor de .dilución; Y. ru y rs son las áreas de los p1cos de c1trato obtemdos a part1r de la Preparación de Valoración y de la Preparación estándar 7, respectivamente.

C4HsK06 1 88,1 8 Butanedioic a cid 2, 3-dihydroxy-, [R-(R*,R*)]-, monopotassium salt; Tartrato ácido de potasio [868-14-4]. DEFINICIÓN

El Bitartrato de Potasio, secado a 1oso durante 3 horas contiene no menos de 99,0% y no más de 101,0% de ' CHsK06.

IDENTIFICACIÓN • A. Incinerar: deja un residuo que imparte un color púr-

pura rojizo a una llama no luminosa. Una solución saturada del artículo produce un precipitado de color anaranjado amarillento con cobaltinitrito de sodio SR.

• B.

• C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Tartratos (191)

Solución muestra: Solución 1 en 1 O Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Secar 6 g de Bitartrato de Potasio a 1 oso durante 3 horas. Dejar que se enfríe y pesar. Análisis: Disolver la Muestra en 1 00 ml de agua hirviendo, agregar unas pocas gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 1 N SV hasta un punto final rosado. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (S41)). Cada ml de hidróxido de sodio 1 N equivale a 188,2 mg de C4HsK06. Criterios de aceptación: 99,0%-1 01,0% con respecto a la sustancia previamente secada

IMPUREZAS • MATERIA INSOLUBLE

Muestra: SOO mg Análisis: Mezclar la Muestra con 3 ml de hidróxido de amonio 6 N. Criterios de aceptación: No queda ningún residuo sin disolver. • LÍMITE DE AMONÍACO

Solución de hipodorito de sodio: Usar una solución disponible comercialmente que contenga 4 Oo/o-6 Oo/o de hipoclorito de sodio. ' ' Solución oxidante: [NOTA-Preparar en el día de su uso.] Citrato de sodio alcalino SR y Solución de hipoclorito de sodio (4:1) Solución de nitroferricianuro de sodio diluido: Nitroferricianuro de sodio SR y agua (1 :1 O) Solución madre del estándar: Secar 300 mg de cloruro de amonio sobre gel de sílice durante 4 horas y usarlos para preparar una solución de 0,3 mg/ml en agua. Esta solución contiene 1 00 Jlg/ml de amoníaco. Solución estándar: 0,2S Jlg/ml de amoníaco en agua a ' partir de Solución madre del estándar Solución muestra: 2,S mg/ml de Bitartrato de Potasio en agua. Calentar suavemente para facilitar la disolución. Análisis [NOTA-Seguir cuidadosamente el orden de adición que se menciona a continuación.] Transfe~ir por separado 6,0 ml de Solución estqndar y de Soluoon muestra a dos tubos para comparacion de color. Agregar a cada tubo 0,4 ml de fenal SR O 4 ml de Solución de nitroferricianuro de sodio diluido 1'O ml de Solución oxidante. Diluir con agua hasta 1 O ml mez' clar y dejar en reposo durante 1 nora.

y

Monografías Oficiales

USP 35 Criterios de aceptación: El color de la Solución muestra no es más oscuro que el color de la Solución estándar (No más de 0,01 %). • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables.

Bromuro de Potasio KBr 119,0 Potassium bromide. Bromuro de Potasio

[7758-02-3].

» El Bromuro de Potasio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de KBr, calculado con respecto a la sustancia seca. No contiene sustancias agregadas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Aspecto de la solución: transparente e incoloro. Solución de prueba-Disolver una porción de 10,0 g en agua exenta de dióxido de carbono y diluir con el mismo disolvente hasta 100 m l. IdentificaciónA: Una solución que contiene 4,5 mg de bromuro de potasio responde a la prueba para Bromuro (191 ). B: Responde a la prueba para Potasio (191 ). Acidez o alcalinidad-A 1 O ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución, agregar O, 1 ml de azul de bromotimol SR: no se requiere más de 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N ni de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color de esta solución. Pérdida por secado (731)-Secar a una temperatura de entre 100° y 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. BromatosSolución de almidón y yoduro mercúrico-Triturar 1,0 g de almidón soluble con 5 ml de agua y verter la mezcla en 100 ml de agua en ebullición que contenga 1 O mg de yoduro mercúrico. Procedimiento-A 1O ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución agregar 1 ml de Solución de almidón y yoduro mercúrico, 0,1 ml de una solución de yoduro de potasio de 100 g por L y 0,25 ml de ácido sulfúrico 0,5 M. Dejar en reposo durante 5 minutos, protegida de la luz: no se produce un color azul ni violeta. Límite de cloro: no más de 0,6%. Solución de ácido nítrico y Solución de sulfato férrico amó-

nico-Proceder según se indica en Valoración. Procedimiento-Disolver 1,000 g de Bromuro de Potasio en 20 ml de Solución de ácido nítrico en un matraz Erlenmeyer, agregar y mezclar 5 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento y calentar en un baño de agua hasta que la solución se torne incolora. Enjuagar las paredes del matraz con una pequeña cantidad de agua y calentar en un baño de agua durante 15 minutos. Dejar que se enfríe, diluir con agua hasta 50 ml y agregar 5,0 ml de nitrato de plata SV y 1 ml de ftalato de dibutilo. Mezclar y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio SV (ver Volumetría (541 )), empleando 5 ml de Solución de sulfato férrico amónico como indicador. Realizar una valoración con un blanco. No se usa más de 1,7 ml de nitrato de plata SV. Yoduros-A 5 ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución, agregar O, 15 ml de una solución

1 Potasio 4849

de cloruro férrico de 1 0,5 g por 1 00 ml y 2 ml de diclorometano. Agitar y dejar que se separe. La capa inferior es incolora. Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,01 %). Límite de hierro: no más de 20 ppm. Solución de ácido cítrico-Preparar una solución de 200 mg de ácido cítrico por ml. Solución estándar de hierro-Transferir 0,863 g de sulfato férrico amónico a un matraz volumétrico de 500 ml y disolver en 25 ml de ácido sulfúrico diluido. Diluir a volumen con agua. Transferir 1,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con agua. Transferir 2,5 ml de esta solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. [NOTAPreparar inmediatamente antes de su utilización.] Solución de prueba-Transferir 5 ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución a un matraz volumétrico de 1O ml y diluir a volumen con agua. Procedimiento-A 1 O ml de la Solución estándar de hierro y a 1 O ml de la Solución de prueba agregar 2,0 ml de la Solución de ácido cítrico y 0,1 ml de acido tioglicólico. Alcalinizar al tornasol con agua amoniacal y diluir con agua hasta 20 ml. Después de 5 minutos, si se presenta un color rosado en la Solución de prueba, no es más intenso que el de la Solución estándar de hierro. Magnesio y metales alcalino-térreos-A 200 ml de agua agregar 0,1 g de clorhidrato de hidroxilamina, 1O ml de solución amortiguadora de amoníaco y cloruro de amonio de pH 1 0,0 (preparada disolviendo 5,4 g de cloruro de amonio en 20 ml de agua, agregando 20 ml de hidróxido de amonio y diluyendo a 100 ml), 1 ml de sulfato de cinc 0,1 M y aproximadamente 0,2 g de negro de eriocromo T triturado. Calentar aproximadamente hasta 40°. Valorar esta solución (ver Volumetría (541 )) con edetato disódico 0,01 M SV hasta que el color violeta cambie a color azul intenso. A esta solución agregar 1 0,0 g de Bromuro de Potasio disueltos en 100 ml de agua. Si el color cambia a violeta, valorar la solución con edetato disódico 0,01 M SV hasta un punto final azul intenso. El volumen de edetato disódico 0,01 M consumido en la segunda valoración volumétrica no excede de 5,0 ml (0,02%, calculado como Ca). Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 1O ppm. ValoraciónSolución de ácido nítrico-Diluir 14 ml de ácido nítrico con agua hasta 100 m l. Solución de sulfato férrico amónico-Transferir 1 O g de sulfato férrico amónico a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver y diluir a volumen con agua. Procedimiento-

Disolver 2,000 g de Bromuro de Potasio en agua y diluir con agua hasta 100,0 m l. A 1 0,0 ml de la solucion, agregar 50 ml de agua, 5 ml de Solución de ácido nítrico, 25,0 ml de nitrato de plata SV y 2 ml de ftalato de dibutilo. Mezclar y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio SV (ver Volumetría (541 )), empleando 2 ml de Solución de sulfato férrico amónico como indicador, agitando vigorosamente hacia el punto final. Cada ml de n1trato de plata 0,1 M equivale a 11,90 mg de KBr. Calcular el contenido porcentual de Bromuro de Potasio, corregido por el contenido de cloruro, por la fórmula:

a- 3,357b en donde a es el contenido porcentual de KBr y KCI obtenido, calculado como KBr; y b es el contenido porcentual de cloruros.

4850 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

Bromuro de Potasio, Solución Oral para Uso Veterinario La Solución Oral de Bromuro de Potasio oara Uso Veterinario contiene una cantidad de Bromuro de Potasio equivalente a no menos de 151 mg y no más de 185 mg de bromuro (Br -) por ml (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): »

Bromuro de Potasio ............. . Agua Purificada .............. . Jarabe de Maíz, FCC, cantidad suficiente para obtener ....... .

25 g 60 ml 100 ml

Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Bromuro de Potasio en agua. Agregar Jarabe de Maíz a volumen, mezclando. Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase impermeable y almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe desecharse después de 1 80 días, que debe mantenerse fuera del alcance de los niños, indicando el contenido nominal de bromuro de potasio en la Solución Oral para Uso Veterinario e indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Sodio USP Fecha límite de uso: 1 80 días después de la fecha de preparación. ValoraciónSolución de ATA-Disolver una cantidad de ácido tricloroacético en agua para obtener una solución al 20% (p/v). Solución de cloruro de oro-Disolver en agua una cantidad de cloruro de oro para obtener una solución al 0,5% (p/v). Blanco--Usar agua. Solución madre del estándar de bromuro-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bromuro de Sodio USP para obtener una solución con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 20 mg de bromuro por ml. Preparaciones estándar-Preparar cuatro soluciones de Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,0 mg de bromuro por mL, 1 ,O mg de bromuro por mL, 0,5 mg de bromuro por mL y 0,25 mg de bromuro por mL diluyendo cuantitativamente la Solución madre def estándar de bromuro con los volúmenes apropiados de agua. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente la Solución Oral para Uso Veterinario con agua (1 :99). Procedimiento (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ))-A alícuotas de 750 ¡.¡L de Blanco, de las cuatro Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración agregar 500 ¡.¡_L de Solución de ATA y 250 ¡.¡_L de Solución de cloruro de oro. Mezclar en un mezclador por vórtice y leer inmediatamente la absorbancia a 440 nm. Generar una curva estándar de absorbancia en función de la concentración de bromuro, corrigiendo por el blanco, y calcular la línea de regresión y el coeficiente de regresión. La prueba se consi-

dera válida si el cuadrado del coeficiente de correlación de la curva de regresión (r2 ) no es menor de 0,99. Calcular la concentración en, mg por mL, de bromuro (Br -) en la porción de Solución Oral para Uso Veterinario tomada, por la fórmula: 100C en donde Ces la concentración, en mg por mL, de bromuro en la Preparación de valoración según se calcula a partir de la línea de regresión.

Carbonato de Potasio K2C0 3 (anhidro) K2C03 · 1 1/2H20 Carbonic acid, dipotassium salt; Carbonato Dipotásico [584-08-7].

138,21 165,23

DEFINICIÓN El Carbonato de Potasio contiene no menos de 99,5% y no más de 100,5% de carbonato de potasio (K2C03), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191 ): Cumple con l9s requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Carbonatos (191 ): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: Carbonato de potasio seco obtenido de la prueba de Pérdida por Secado. Análisis: Transferir la Muestra a un matraz con ayuda de 150 mL de agua y agregar 4 gotas de anaranjado de metilo SR. Valorar con ácido clorhídrico 1 N SV. Cada mL de ácido clorhídrico 1 N equivale a 69,11 mg de K2C0 3. Criterios de aceptación: 99,5%-100,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • METALES PESADOS (231) Análisis: Disolver 4,0 g en 1 O mL de agua. Agregar 15 mL de ácido clorhídrico 3 N y calentar a ebullicion. Agregar 1 gota de fenolftaleína SR y neutralizar con hidróxido de sodio 1 N hasta que la solución adquiera un color rosado pálido. Enfriar y diluir con agua hasta 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 5 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 180° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. • SUSTANCIAS INSOLUBLES Solución muestra: 1 g en 20 mL de agua Criterios de aceptación: La muestra se disuelve completamente y la solución es transparente e incolora. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados.

Monografías Oficiales

USP 35

Análisis: Agregar a la Solución muestra 0,20 mL de ácido sulfúrico O, 1 O N y at¡¡regar 1 gota de fenolftaleína SR. Criterios de aceptaciÓn: La Solución muestra es alcalina al tornasol. No se produce color rosado después de la adición de fenolftaleína SR. • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 180° durante 4 horas: pierde 3,0%-6,0% de su peso.

Citrato de Potasio

324,41 C 6 HsKJ07 306,40 1 ,2,3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-, tripotassium salt, monohydrate; Citrato tripotásico monohidrato [61 00-05-6]. Anhidro [866-84-2]. DEFINICIÓN El Citrato de Potasio contiene no menos de 99,0% y no más de 100,5% de citrato de potasio (C6HsKJ07), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) y Citratos (191): Una solución de 100 mg/mL cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 200 mg de Citrato de Potasio Blanco: 25 mL de ácido acético glacial Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en 25 mL de ácido acético glacial, a_gregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con fa Solucion volumétrica hasta un punto final verde. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de citrato de potasio (C6HsKJ07) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Va) x N x f]/W} x 100 V5

V8 N

1 Potasio 4851

Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) ., , . = normalidad real de la SoluCJon volumetnca = volumen de

(mEq/mL) = factor de equivalencia, 102,1 mg/mEq F W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 99,0%-1 00,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Disolver 2 g en 25 mL de agua y proceder se9un se indica en el capítulo, excepto que se debe usar acido acético glacial para ajustar el pH. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm • TARTRATOS Muestra: 1 g de Citrato de Potasio Análisis: Disolver la Muestra en 1,5 mL de agua en un tubo de ensayo, agregar 1 mL de ácido acético 6 N y raspar las paredes del tubo de ensayo con una varilla de vidrio. Criterios de aceptación: No se forma un precipitado cristalino. PRUEBAS ESPECÍFICAS • ALCALINIDAD Solución muestra: Disolver 1 g de Citrato de Potasio en 20 mL de agua.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: impermeables.

Conservar en envases

Citrato de Potasio, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Citrato de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de citrato de potasio (C6HsK307).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Ácido Cítrico USP IdentificaciónA: Pulverizar 5 Tabletas, mezclar con 20 mL de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Potasio (191 ). B: Una porción de las Tabletas pulverizadas que contenga aproximadamente 50 mg de citrato de potasio responde a la prueba para Citrato (191 ), usando 20 mL de la mezcla de piridina y anhídrido acético. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 30 minutos; 1 hora y 3 horas. Solución madre de potasio y Preparación estándar-Preparar según se indica en Valoración en Cloruro de Potasio, Solu-

ción Oral. Procedimiento-Filtrar la solución en análisis y diluir cuantitativamente con Medio para obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 60 119 de citrato de potasio por ml. Transferir 5,0 mL de la solucion de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1 ,O mL de ácido clorhídrico; diluir a volumen con agua, mezclar y proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de C6HsK307 disuelta, por la fórmula: 900F(2,612C) en donde Fes el grado de dilución de la solución en análisis; 2,612 es el cociente entre el peso molecular del citrato de potasio anhidro y el triple del peso atómico del potasio; y Ces la concentración, en 11g por mL, de potasio en la solución de prueba. Tolerancias-Los porcentajes disueltos de la Tableta de la cantidad declarada de C6HsKJ07, no son más de 45% Q en 30 minutos, ni más de 60% (Q') en 1 hora, ni menos de 80% (Q") en 3 horas. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas de las Tabletas analizadas se ajustan a lo especificado en la tabla adjunta en lugar de lo especificado en la tabla en Disolución (711 ).

4852 Potasio

1 Monografías Oficiales Tabla de Aceptación

Etapa

s,

s,

No de Unidades Anallzadas 6

6

12

USP 35 potasio ((r,H,K,O?) en la POíCión de Tabletas tomada. por la fórmula:· · · ·

0,001 (306, 39/189,1 O)Cs D(ru / rs)

Criterios de Aceptación Cada unidad está dentro del intervalo comprendido entre Q ± 1 0% y Q' ± 10%, y no es menos de Q" + 5% en los Tiempos establecidos. El promedio de 12 unidades (S, + S,) oscila entre Q ± 1 0% y Q' ± 1 0% y no es menos de Q"; ninguna unidad está fuera del intervalo comprendido entre Q ± 15% y Q' ± 15% y ninguna unidad es menor de Q" - 5% en los Tiempos establecidos. El promedio de 24 unidades (S, + S2 + S,) oscila entre Q ± 10% y Q' ± 1 0% y no es menos de Q"; no más de 1 unidad está fuera del intervalo Q ± 15%, no más de 1 unidad está fuera del intervalo Q' ± 15% y no más de 1 unidad es menor de Q" - 5% a los Tiempos establecidos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Contenido de potasioSolución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en Valoracion en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir 3,0 ml del filtrado transparente, reservado en la Valoración, a un matraz volu-

métnco de 1 00 ml; agregar 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,0 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de potasio (K) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(1 OOC/ 3) en donde C es como se define en el citado Procedimiento: la cantidad, en mg, de potasio encontrado en la porción de Tabletas tomada no es menos de 36,4% ni más de 40,2% de la cantidad, en mg, de citrato de potasio en la porción de Tabletas tomada, según se determina en Valoración. ValoraciónFase móvil, Preparación Estándar 7, y Sistema c;romatográfico-Preparar según se indica en Valoración de Acido Cítrico/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de citrato de potasio, a un matraz volumétrico de 1000 ml; agregar aproximadamente 300 ml de agua caliente y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Dejar enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y desechar los primeros 30 ml del filtrado. Transferir una alícuota del filtrado transparente a un matraz volumétrico adecuado y diluir con agua y solución de hidróxido de sodio recién preparada para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 11g de citrato por ml en hidróxido de sodio 1 mM. [NOTA-Reservar el resto del filtrado para la prueba de Contenido de potasio.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en (345) y calcular la cantidad, en mg, de citrato de

Pn rlrmriP

~n¡; ~q

P< Pi nP
si o; 189,1 O es 'el peso molecular del citrato (C6Hs07 ); 'Cs es la concentración, en 11g por ml, de citrato en la Preparación Estándar 7; D es el factor de dilución; y ru y rs son las áreas de los picos de citrato obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectivamente.

Citrato de Potasio y Acido Cítrico, Solución Oral La Solución Oral de Citrato de Potasio y Ácido <;ítrico es una solución de Citrato de Potasio y Acido Cítrico en un medio acuoso adecuado. Contiene, cada 100 ml, no menos de 7,55 g y no más de 8, 35 g de potasio (K) y no menos de 12,18 g y no más de 13,46 g de citrato (C6Hs01), que equ1valen a no menos de 20,9 g y no más de 23,1 g de citrato de potasio monohidrato (C6HsK307 · HzO); y no menos de 6,34 g y no más de 7,02 g de ácido cítrico monohidrato (C6Hs07 · HzO). NOTA-El contenido de ión potásicp de la Solución Oral de Citrato de Potasio y Acido Cítrico es aproximadamente 2 mEq por ml. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Est~ndares

de Referencia USP (11 )ER Acido Cítrico USP IdentificaciónA: A 2 ml de una dilución de Solución Oral (1 en 40) agregar 5 ml de cobaltinitrito de sodio SR: se forma inmediatamente un precipitado amarillo (presencia de potasio). B: A una mezcla de 1 ml de Solución Oral y 1 ml de ácido clorhídrico, agregar 1 O ml de acetato de uranilo y cobalto SR y revolver con una varilla de vidrio: no se produce precipitado ni turbidez luego de 15 minutos y la solución permanece transparente (ausencia de sodio). C: Responde a la prueba para Citrato (191 ), utilizando de 3 a 5 gotas de Solución Oral y 20 ml de la mezcla de piridina y anhídrido acético. pH (791 ): entre 4, 9 y 5,4. Valoración de potasioSolución madre de potasio, Solución madre de sodio, Solución diluyente de litio y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración de sodio y potasio en Citrato Triple, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solu-

ción Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 g de citrato de potasio monohidrato, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 50 11L de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Solución de diluyente de litio y mezclar. Procedimiento-Utilizando un fotómetro de llama adecuado, ajustado para indicar cero con Solución diluyente de litio, determinar concomitantemente las lecturas de emisión de llama de potasio para la Preparación estándar y la Preparación de valoración a la longitud de onda de máxima emisión, aproximadamente a 766 nm. Calcular la cantidad, en

Monografías Oficiales

USP 35

1 Potasio 485 3

3 gotas de eosina Y SR. Valorar, agitando, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta un punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 7,455 mg de KCI. Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% con respecto a la sustancia seca

g, de K en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula:

(18,64/12,5)(39, 1 O 1 74,55)(Ru,K 1 Rs,K) en donde 18,64 es el peso, en g, de cloruro de potasio en la Solución madre de potasio; 39,1 O es el peso atómico del potasio; 74,55 es el peso molecular de cloruro de potasio; y Ru,K y Rs,K son las lecturas de emisión de potasio obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de citratoFase Móvil, Preparación Estándar 7, y Sistema (romatográfico-Proceder según se indica en Valoración de Acido Cítrico/ Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoración-Pipetear 15 mL de Solución Oral, transferir a un matraz volumétrico adecuado y proceder segú~n se indica en Preparación de Valoracjón para Valoración de Acido Cítrico/Citrato en Valoración de Acido Cítrico/ Citrato y Fosfato (345). Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en (345) y calcular la concentración, en mg por mL, de citrato (C6Hs07) en la Solución Oral tomada, por la fórmula:

0,001 Cs (O 1 V)(ru / rs)- A(189, 1 O 1 21 O, 14) en donde Cs es la concentración, en ¡.tg por mL, de citrato en la Preparación estándar 7; O es el factor de dilución; V es el volumen de Solución Oral usado en la preparación de la Preparación de valoración; ru y rs son las áreas de los picos de citrato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectivamente; 189,1 O es el peso molecular de citrato (C6Hs07); 21 O, 14 es el peso molecular del ácido cítrico monohidrato (C6Hs07 · H20); y A es la concentración de ácido cítrico monohidrato, en mg por mL, determinada en Valoración de ácido cítrico. Valoración de ácido cítrico-Tr~ansferir 15 mL de Solución Oral de Citrato de Potasio y Acido Cítrico, medidos con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución, transferir a un matraz adecuado, agregar 25 mL de agua y 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,02 N SV hasta un punto final rosado. Registrar la lectura de la bureta y calcular el volumen (A) de hidróxido de sodio 0,02 N consumido. Cada mL de hidróxido de sodio 0,02 N equivale a 1,401 mg de C6Hs07 · H20.

IMPUREZAS • ALUMINIO (206)

(cuando se declara que está destinado para uso en hemodiálisis): Proceder según se indica, usando 2,0 g de Cloruro de Potasio para preparar la Pre-

paración de Prueba. Criterios de aceptación:

No más de 1 ppm

• SODIO

Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de aceptación: La Solución muestra analizada en un alambre de platino no imparte un color amarillo pronunciado a una llama no luminosa. • YODURO

Solución madre del estándar: 1,64 mg/ml de yoduro de potasio en agua Solución estándar: Diluir 1 ,O mL de Solución madre del estándar con agua hasta 25 ml. Diluir 2,0 mL de esta solución con agua hasta 8 mL. Agregar 1 mL de cloroformo y ácido clorhídrico diluido, luego agregar 2 gotas de una solución de cloramina T (0, 1 en 1 00) y agitar suavemente. Solución muestra: Disolver 2 g de Cloruro de Potasio en 8 mL de agua. Agregar 1 mL de cloroformo y ácido clorhídrico diluido, luego agregar 2 gotas de una solución de cloramina T (0, 1 en 1 00) y agitar suavemente. Criterios de aceptación: El color violeta de la capa clorofórmica no es más oscuro que el de una Solución estándar preparada concomitantemente (no más de 0,005%). • BROMURO

Solución madre del estándar: 1,28 mg/mL de bromuro de sodio en agua Solución estándar: Diluir 2,0 mL de Solución madre del estándar con agua hasta 8 m L. Agregar 1 mL de cloroformo y ácido clorhídrico diluido, luego agregar 5 gotas de una solución de cloramina T (1 en 1 00) y agitar suavemente. Solución muestra: Disolver 2 g de Cloruro de Potasio en 8 mL de agua. Agregar 1 mL de cloroformo y de ácido clorhídrico diluido, luego agregar 5 gotas de una solución de cloramina T (1 en l 00) y agitar suavemente. Criterios de aceptación: El color marrón de la capa clorofórmica no es más oscuro que el de una Solución estándar preparada concomitantemente (no más de O, 1 %). • CALCIO Y MAGNESIO

DEFINICIÓN

Solución muestra: 1 O mg/mL en agua Análisis: Agregar 2 mL de hidróxido de amonio 6 N, de oxalato de amonio SR y de fosfato dibásico de sodio SR a 20 mL de Solución muestra. Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de los 5 minutos. • METALES PESADOS (231) Solución muestra: 2,0 g en 25 mL de agua Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm

El Cloruro de Potasio contiene no menos de 99,0% y no más de 1 00,5% de cloruro de potasio (KCI), calculado con respecto a la sustancia seca.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ACIDEZ O ALCALINIDAD:

Cloruro de Potasio KCI Potassium chloride Cloruro de potasio [7447-40-7].

74,55

IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,

Potasio (191) Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de ac;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) Solución muestra: 50 mg/mL Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 200 mg Análisis: Disolver la Muestra en 1 O mL de agua. Agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metano! y

Agregar 3 gotas de fenolftaleína SR a una solución de 5,0 g en 50 mL de agua exenta de dióxido de carbono: no se produce un color rosado. Luego agregar 0,30 ml de hidróxido de sodio 0,020 N: s~ produce un color rosado. • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 1,0% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. Cuando el Cloruro de Potasio está destinado para uso en hemodiálisis, así lo indica el etiquetado.

• ETIQUETADO:

4854 Potasio 1 Monografías Oficiales

Cloruro de Potasio, Cápsulas de Liberación Prolongada Las Cápsulas de Liberación Prolonaada de Cloruro de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de KCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a una temperatura que no exceda de 30°.

Identificación-Una porción del filtrado obtenido según se indica en la Valoración responde a las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). Disolución (711 ) Medio: agua; 900 mL. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 2 horas. Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica para la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Procedimiento-Filtrar la solución en análisis y diluir cuantitativamente con Medio de Disolución hasta obtener una so-

lución de prueba que contenga aproximadamente 60 f-19 de cloruro de potasio por mL. Agregar 5,0 mL de la solucion de prueba a un matraz volumétnco de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1 ,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua, mezclar y proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de KCI, por la fórmula: (900F)(1 ,907C)

en donde Fes el grado de dilución de la solución en análisis y los otros términos son los definidos en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Tolerancias-No más de 35% (Q) de la cantidad decla-

rada de KCI se disuelve en 2 horas. Si las cantidades disueltas a partir de las Cápsulas analizadas cumplen con lo especificado en la tabla de aceptación adjunta, y no con lo especificado en la tabla que figura en el capítulo Disolución (711 ), cumple con los requisitos. Tabla de Aceptación Etapa

Cantidad Probada

s,

6 6

53

12

Criterios de Aceptación Cada unidad se encuentra dentro del intervalo Q ± 30%. El promedio de 12 unidades (S, + S2) oscila entre Q- 30% y Q + 35% y ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo Q ± 40%. El promedio de 24 unidades (S, + S2 + S,) oscila entre Q - 30% y Q + 35% y no más de 2 unidades se encuentran fuera del intervalo Q + 40%.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución madre de potasio

y

Preparaciones estándar-Pre-

parar según se indica en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Preparación de valoración-Colocar no menos de 20 Cáp-

sulas en un recipiente adecuado con 400 mL de agua, calentar a ebullición y mantener en ebullición durante 20 minutos. Dejar que se enfríe, transferir la solución a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, descartando los 20 primeros mL del filtrado.

USP 35 Transferir un volumen medido con exactitud del filtrado sigUiente, que equivalga aproximadamente a 60 mg de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 1000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. (Reservar una porción del filtrado para utilizarla en la prueba de Identificación.) Transferir S.O mi rlP la mliJciéin rP~iJitantP a im matra7 volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,0 mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de KCI en cada Cápsula tomada, por la fórmula: (TC 1 0)(1,907)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de cloruro de potasio por Cápsula declarada en la etiqueta, O es la concentración, en f-19 por mL, de cloruro de potasio en la Preparación de valoraCIÓn, con respecto a la cantidad declarada por Cápsula y al grado de dilución, y los otros términos son los definidos en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral.

Concentrado de Cloruro de Potasio para Inyección » El Concentrado de Cloruro de Potasio para Inyección es una solución estéril de Cloruro de Potasio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de KCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de cloruro de potasio en términos de peso y miliequivalentes en un volumen determinado y que es necesario diluirlo a la concentración adecuada con agua u otro líquido apropiado antes de administrar. En la etiqueta de la caja, inmediatamente después del nombre figura la advertencia: El Concentrado Debe Diluirse Antes de Usar

Esta advertencia no es necesaria si la preparación líquida está en un Empaque a granel para farmacias y su etiqueta indica claramente "Empaque a granel para farmacias-No para infusión directa." La tapa del envase y el sobresello de la tapa deben ser negros y ambos deben contener la leyenda: "Diluir" impresa en caracteres fácilmente legibles y en un color que destaque del fondo O el sobresello debe ser de un material plástico transparente a través del cual pueda verse la tapa negra con la impresión fácilmente legible. Si el tipo del sistema envase-cierre impide el cumplimiento de este requisito, escoger un diseño que cumpla con el requisito tanto como sea posible utilizando el color negro debajo de las palabras "Diluir," situadas de tal forma que resulten fácilmente visibles al extraer el contenido del envase. Identificar las ampolletas mediante una banda negra o una serie de bandas negras encima del estrechamiento del cuello. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por mL.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

USP 35

Monografías Oficiales

Identificación-Responde a las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85): No contiene más de 8,80 Unidades USP de Endotoxina por mEq. pH (791 ): entre 4,0 y 8,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 ). Valoración-

Solución muestra: Transferir 5,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio, (200 mg/mL) y 1,0 mL de ácido clorhídrico, y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica longitud de onda analítica: Línea de emisión de potasio a 766,5 nm Lámpara: Potasio, de cátodo hueco llama: Aire-acetileno Blanco: Agua Análisis Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y Blanco Graficar la absorbancia de las Soluciones estándar en función de la concentración de potasio, en j.lg/mL, y trazar la recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir de la gráfica así obtenida, determinar la concentración de potasio en la Solución muestra (IJ.g/mL). Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de cloruro de potasio (KCI) en la porción de Solución Oral tomada:

Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica para la Valoración en Cloruro de Pota-

sio, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Concentrado medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 600 mg de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder como se indica en la Preparación de valoración para la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral, comenzando por "Transferir 5,0 mL de la solución a un matraz volumetrico de 100 m L." Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en m9, de KCI en la porción de Concentrado tomada, por la formula:

Resultado= (C!Cu) x (M,/A) x 100 = concentración de potasio en la Solución muestra, según se determina en esta prueba (IJ.g/mL) Cu = concentración nominal de cloruro de potasio en la Solución muestra (¡.¡g/mL) M, = peso molecular de cloruro de potasio, 74,55 A = peso atómico de potasio, 39,1 O Criterios de aceptación: 95,0%-1 05,0% C

200C(1,907) en donde los términos son los definidos en la Valoración en

Cloruro de Potasio, Solución Oral.

Cloruro de Potasio, Solución Oral DEFINICIÓN La Solución Oral de Cloruro de Potasio contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de cloruro de potasio (KCI). Puede contener alcohol. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) Solución muestra: Evaporar cuidadosamente 5 mL hasta sequedad e incinerar el residuo al rojo apagado para eliminar toda la materia orgánica. Enfnar, disolver el residuo en 1 O mL de a~ua y filtrar. Criterios de ac;eptaoón: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) Solución muestra: Evaporar cuidadosamente 5 mL hasta sequedad e incinerar el residuo al rojo apagado para eliminar toda la materia orgánica. Enfnar, disolver el residuo en 1 O mL de agua y filtrar. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución madre del estándar: 19,07 j.lg/mL de cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas, en a~ua. Esta solución contiene 1 O 11g/mL de potasio. Soluciones estándar: Transferir 1 0,0; 15,0 y 20,0 mL, respectivamente, de Solución madre del estandar a sendos matraces volumétricos de 100 m l. Agregar a cada matraz 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (200 mg/mL) y 1,0 mL de ácido clorhídrico, y diluir con agua a volumen. Las Soluciones estándar contienen 1,0; 1,5 y 2,0 119/mL de potasio, respectivamente. Solucion madre de la muestra: Transferir un volumen de Solución Oral, equivalente a 600 mg de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir con agua a volumen. Transferir 5,0 mL de la solución a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con agua a volumen.

1 Potasio 4855

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 11 (611) (si estuviera presente): No menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada, siendo la cantidad declarada no más de 7,5% de C2HsOH, usando acetona como el estándar interno. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: impermeables.

Conservar en envases

Cloruro de Potasio para Solución Oral El Cloruro de Potasio para Solución Oral es una mezcla seca de Cloruro de Potasio y uno o más colorantes, diluyentes o saborizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de »

KCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-La etiqueta indica el contenido de Cloruro de Potasio (KCI) expresado en unidades de peso y en miliequivalentes. Identificación-Incinerar aproximadamente 200 mg a una temperatura no superior a 600° para eliminar toda la materia orgánica, enfriar, disolver el residuo en 1 O mL de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). Llenado mínimo (755)PARA SÓLIDOS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

4856 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O ml de

Uniformidad de unidades de dosificación (905)1-'ARA SÓLIDOS EN ENVASES UNITARIOS: cumpie con ios requisitos. Valoración-

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Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Pre-

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de 20 envases de Cloruro de Potasio para Solución Oral. Transferir una porción pesada con exactitud del polvo, que equivalga aproximadamente a 1,5 g de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 500 ml, disolver en agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de la solución a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración 2 (cuando está envasado en envases de unidades múltiples)-Transferir una porción pesada con exactitud de Cloruro de Potasio para Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1,5 g de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 500 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Proceder según se indica en la Preparación de Valoración 7 comenzando donde dice "Transferir 5,0 ml de la solución". Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad de KCI, en mg, en la porción de Cloruro de Potasio para Solución Oral tomada, por la fórmula:

500C(1 ,907) en donde Ces según se define en esa Valoración.

Cloruro de Potasio, Tabletas de Liberación Prolongada Las Tabletas de Liberación Prolongada de Cloruro de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de cloruro de potasio (KCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a una temperatura que no exceda de 30°. Etiquetado-Indicar en la etiqueta la Preparación de valoración con la que cumple el producto sólo SI no se utiliza la Preparación de valoración 7. Identificación-Una porción del filtrado obtenido según se indica en la Preparación de valoración para la Valoración cumple con los requisitos de las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 2 horas. Solución madre de potasio-Preparar según se indica para la Valoración en Cloruro de Potasio, Solucion Oral. Soluciones estándar-Preparar según se indica en las Preparaciones estándar en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral.

Procedimiento-Filtrar la solución en análisis y diluir cuantitativamente con Medio de Disolución hasta obtener una solución de prueba que contenga aproximadamente 60 ¡1g de cloruro de potasio por ml. Colocar 5,0 ml de la solución de prueba en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0

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sio, Solución Oral. Preparación de valoración 7 (cuando está envasado en envases unitarios)-Pesar y mezclar el contenido de no menos

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ceder según se indica en el Procedimiento de la Valoracion en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de KCI, por la fórmula: /

en donde Fes el grado de dilución de la solución en análisis y los otros términos son los definidos en dicha Valoración. Tolerancias-No más de 35% (Q) de la cantidad declarada de KCI se disuelve en 2 horas. Las Tabletas cumplen -con los requisitos si las cantidades disueltas se ajustan a los valores de la tabla de aceptación adjunta, en lugar de los de la tabla que figura en el capítulo Disolución (711 ). Tabla de Aceptación Etapa

Cantidad probada

s,

6

s,

6

s,

12

Criterios de Aceptación Cada unidad se encuentra dentro del in tervalo Q ± 30%. El promedio de 12 unidades (S, + S2) oscila entre Q - 30% y Q + 35% y ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo Q ±40%. El promedio de 24 unidades (S, + S2 + S3 ) está dentro del intervalo Q - 30% a Q + 35% y no más de 2 unidades están fuera del intervalo Q + 40%.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTAS-Si fuera necesario, hacer primero una muesca en las tabletas con recubrimiento sin azúcar. Reservar una porción del filtrado de la Preparación de valoración 1 o de la Preparación de valoración 2 para usarla en la prueba de Identificación.] Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Preparación de valoración 7-Colocar no menos de 20 Ta-

bletas en un recipiente adecuado con 400 ml de agua, calentar hasta ebullición y mantener en ebullición durante 20 minutos. Dejar que se enfríe, transferir la solución a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar, descartando los 20 primeros ml del filtrado. Transferir un volumen medido con exactitud del filtrado subsiguiente, que equivalga aproximadamente a 60 mg de cloruro de potasio, a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración 2 (Para formulaciones que contienen cristales recubiertos con polímeros hidrófobos)-Colocar no menos de 20 Tabletas en un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar 1200 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y agitar mecánicamente o revolver con una barra magnética durante 90 minutos. Diluir a volumen con la mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y dejar en reposo durante 90 minutos. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 ¡1m. Transferir un volumen del filtrado medido con exactitud, diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,06 mg por ml y mezclar. [NOTA-Reservar una porción del filtrado para usar en la prueba de Identificación.] Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1 ,O ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en

Monografías Oficiales

USP 35

mg, de cloruro de potasio (KCI) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

1 Potasio 485 7

el porcentaje (en g por 100 mL) de dextrosa (C6H1206 · H20) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

1, 90 7 (TC/0)

(1 00/52,9)(198,17 /180,16)AR

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de cloruro de potasio en cada Tableta; O es la concentración, en jlg por mL, de cloruro de potasio en la Preparación de valoración utilizada, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución, y los demás términos son los defmidos en esa Valoración.

en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados; 198,17 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 1 00 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados. Valoración de cloruro de potasio-Transferir un volumen de Inyección exactamente medido, que equivalga aproximadamente a un peso que oscile entre 75 y 150 mg de cloruro de potasio, a un matraz Erlenmeyer, agregar agua si fuera necesario para llevar el volumen aproximadamente a 1 O mL y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metano! y 3 gotas de eosina Y SR. Valorar, con agitación, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata 0,1 N equivale a 7,455 mg de KCI.

Cloruro de Potasio y Dextrosa, Inyección » La Inyección de Cloruro de Potasio y Dextrosa es una solución estéril de Cloruro de Potasio y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Cloruro de Potasio (KCI), y no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menor de 100 mL, o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la et1queta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. El contenido de potasio, en miliequivalentes, figura de manera destacada en la etiqueta.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa, a la prueba a la llama para Potasio (191) y a las pruebas para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5, determinado en una porción diluida con agua, si fuera necesario, a una concentración de no más de 5% de dextrosa.

Límite de 5-hidroximetilfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen medido con exactitud de Inyección, equivalente a 1,0 g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 mL. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es más de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la prueba para Metales pesados en Dextrosa, Inyección y cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de dextrosa-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que contenga entre 2 g y 5 g de dextrosa. Agregar 0,2 mL de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la ro_tación angular en un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular

Cloruro de Potasio y Cloruro de Sodio, Inyección » La Inyección de Cloruro de Potasio y Cloruro de Sodio es una solución estéril de Cloruro de potasio y Cloruro de sodio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de potasio (K) y cloruro (CI) y no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de sodio (Na). No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o de un material plástico adecuado.

Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de potasio, sodio y cloruro en términos de miliequivalentes en un volumen determinado. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL, la etiqueta ¡uede declarar también la concentración osmolar tota en mOsmol por mL.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). B: A 2 mL de Inyección, agregar 5 mL de cobaltinitrito de sodio SR: se forma de inmediato un precipitado amarillo. Si fuera necesario, centrifugar la solución y examinar el precipitado (presencia de potasio). C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades de Endotoxinas USP por cada ml. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado a dos cifras significativas, por la fórmula: 0,2/[(GdK) + (GsLs)]

en donde GK y Gs son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de potasio y de cloruro de sodio, respectivamente, por cada 100 mL de Inyección, y LK y Ls son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Potasio y en Cloruro de Sodio, respectivamente. Ajustar el

4858 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

volumen a 25 mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: ¡.:>a~a ia prud..1a. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de potasio y sodior•

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de litio a un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar un agente tensoactivo no iónico adecuado, luego agregar agua a volumen y mezclar. Solución madre de potasio-Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL 18,64 g de cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, agregar agua a volumen y mezclar. Cada mL d~ esta solución madre contiene 39,1 O mg (1 mEq) de potasro. Solución madre de sodio-Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL 14,61 g de cloruro de sodio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, agregar agua a volumen y mezclar. Preparación madre del estándar-Transferir O, 1 j mL de Solución madre de potasio y O, 1 j' mL de Solución madre de sodio a un matraz volumétrico de 1 00 mL, donde j y /' son las cantidades declaradas de potasio y sodio, respectivamente en mEq por litro, en la Inyección. Diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de esta solución contiene 0,0391/ mg de potasio (K) y 0,02299/' mg de sodio (Na). Preparación estándar-Transferir 5,0 mL de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir 5,0 mL de Inyección a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Procedimiento-Utilizando un fotómetro de llama adecuado, ajustado ~ cero con Solución de estándar. if_lferno, determinar concomrtantemente las lecturas de emrsron de llama p~ra la Preparf!ciÓn estándar y para !a. Prepara_c!~n de valoracion a las longrtudes de onda de maxrma emrsron para potasio, sodio y litio (766 nm, 589 nm y 671 nm, respectivamente). Calcular la cantidad, en mg, de K en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: e(Ru766 / Ru,6n)(Rs,6n / Rs.766)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de potasio en la Preparación madre del estándar; Ru.766 y Ru,6n son las lecturas de emisión a las longitudes de onda identificadas por los ~úmeros en subíndice obtenidas de la P:eparación de va/oracion; y Rs, 6n y Rv66 son las lecturas de emrsron a las longitudes de onda identificadas por los números en subíndice obtenidas de la Preparación estándar. Cada mg de potasio equivale a 0,02558 mEq de potasio. Calcular la cantrdad, en mg, de Na en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: C(Ru,ss9 / Ru,6n)(Rs,6n / Rs,589)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de sodio en la Preparación madre del estándar; Ru,ss9 y Ru,6n son las lecturas de emisión a las longitudes de onda identificadas por los números en subíndice obtenidas de la Preparación de valoración; y Rs,6n y Rs,ss9 son las lecturas de emisión a las longitudes de onda identificadas por los números en subíndice obtenidas de la Preparación estándar. Cada mg de sodio equivale a 0,04350 mEq de sodio. Valoración de cloruro-Transferir a un matraz Erlenmeyer un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 55 mg de cloruro, y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metanol y 3 gotas de eosina Y SR. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, agitando, hasta punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. Cada mg de cloruro equivale a 0,0282 mEq de Cl.

Cloruro de Potasio y Dextrosa y Cloruro de Sodio, Inyección »

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La Inyección de1 • Cloruro de 1 Potasio y Dextrosa ,--. 1 r r _• _ _ _ .._ __ 1 _l _ r-1 ~

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rUrO de Potasio, Dextrosa y Cloruro de Sod1o en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de potasio (K) y cloruro (CI), y no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de las cantidades declaradas de dextrosa (C6H1206 · H20) y sodio (Na). No contiene agentes antimicrobianos. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o de un material plástico adecuado. Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de potasio, sodio y cloruro en términos de miliequivalentes en un volumen determinado. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). B: A 2 mL de Inyección, agregar 5 mL de cobaltinitrito de sodio SR: se forma de inmediato un precipitado amarillo. Si fuera necesario, centrifugar la solución y examinar el precipitado (presencia de potasio). C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). D: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades de Endotoxina USP por cada mL. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado con dos cifras significativas por la fórmula: 0,2/[(GKLK) +(CoLo)+ (GsLs)]

en donde GK, Go, y Gs son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de potasio, dextrosa y cloruro de sodio, respectivamente, por cada 1 00 mL de Inyección; y LK, Lo y Ls son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Potasio, Dextrosa y Cloruro de Sodio, respectivamente. Ajustar el volumen a 25 mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: pasa la prueba. Límite de 5-hidroxlmetllfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 1 ,O g de C6H1206 · HzO, con agua hasta 500 O m l. Determinar la absorbancia de esta solución en una' celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es más de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de potasio y sodio-

Solución de estándar interno, Solución madre de potasio, Solución madre de sodio, Preparación madre del estándar y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración de potasio y sodio en Cloruro de Potasio y Cloruro de Sodio, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir 5,0 mL de Inyección de Cloruro de Potasio y Dextrosa y Cloruro de Sodio a un

Monografías Oficiales 1 Potasio 4859

USP 35

matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración de potasio y sodio en Cloruro de Potasio y Cloruro de Sodio, Inyección.

Valoración de cloruro-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 55 mg de cloruro, a un matraz Erlenmeyer y agregar 1 O mL de acido acético glacial, 75 mL de metano! y 3 ~otas de eosina Y SR. Valorar volumétricamente, con agitacion, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta alcanzar un punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. Cada mg de cloruro equivale a 0,0282 mEq de Cl. Valoración de dextrosa-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que contenga entre 2 g y 5 g de dextrosa, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 0,2 mL de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la r,otación angular en un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular el porcentaje (en g por 100 mL) de dextrosa (C6HI206 · H20) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

(1 00/52, 9)(198, 1 7/180, 16)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados; 198,17 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 1 00 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

Cloruro de Potasio, Bicarbonato de Potasio y Citrato de Potasio, Tabletas Efervescentes para Solución Oral » Las Tabletas Efervescentes para Solución Oral de Cloruro de Potasio, Bicarbonato de Potasio y Citrato de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de K y Cl.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger del calor excesivo.

Etiquetado-La etiqueta declara el contenido de potasio y de cloruro en peso y en miliequivalentes. Cuando las Tabletas se envasan en bolsas individuales (pouches), la etiqueta indica que el usuario no debe abrir el envase hasta el momento de su utilización. Identificación-Una Tableta se disuelve en 1 00 mL de agua, con efervescencia. El gas recolectado responde a la prueba para Bicarbonato (191) y la solución resultante responde a las pruebas para Potasio (191 ), Cloruro (191) y Citrato (191 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905):

cumplen con los requisitos de Variación de Peso.

Valoración de potasioSolución madre de potasio

y

Preparaciones estándar-Pre-

parar según se indica en Valoracion en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tabletas Eferves-

centes para Solución Oral de Cloruro de Potasio, Bicarbonato de Potasio y Citrato de Potasio a un matraz volumétrico de 2000 mL; disolver en 200 mL de agua, agitar por rotación moderada hasta que cese la efervescencia, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y diluir cuantitativamente con agua un volumen del filtrado, medido con exactitud, para obtener una solución que contenga 30 ¡.¡g de potasio por ml. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a

un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de solución de cloruro de sodio (1 en 5) y 1,O mL de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Potasio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de potasio (K) en cada Tableta tomada, por la fórmula: L(C 1 O)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de potasio en cada Tableta; Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de potasio en la Preparación de valoración; y O es la concentración, en ¡.¡g por mL, de potasio en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en cada Tableta y en el grado de dilución. Valoración de cloruro-Transferir a un matraz volumétrico de 2000 mL un número de Tabletas Efervescentes para Solución Oral de Cloruro de Potasio, Bicarbonato de Potasio y Citrato de Potasio, que equivalga aproximadamente a 900 mg de cloruro. ~gregar aproximadamente 200 mL de agua, ag1tar P?r r~ta~ion moderada hasta que desaparezca la efervescenCia, dliu1r a volumen con agua y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 50,0 mL de nitrato de plata O, 1 N SV y 15 mL de ácido nítrico y calentar a ebullición agitando por rotación moderada de manera constante hasta que el sobrenadante sea incoloro. Enfriar a temperatura ambiente, agregar agua suficiente para obtener un volumen de aproximadamente 150 mL, agregar 5 mL de sulfato férrico amónico SR y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio O, 1 N SV hasta un punto final de color marrón leve permanente. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. Calcular la cantidad, en mg, de cloruro (CI) en cada Tableta dividiendo la cantidad total de cloruro en las Tabletas tomadas por el número de Tabletas tomadas.

Cloruro de Potasio en Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable El Cloruro de Potasio en Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable es una solución estéril de Cloruro de Calcio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Sodio y Lactato de Sodio en Agua para Inyección. Cada 100 mL contiene no menos de 285,0 mg y no más de 315,0 mg de sodio (como NaCI y C3HsNa03); no menos de 4,90 mg y no más de 6,00 mg de calcio (Ca, equivalente a no menos de 18,0 mg y no más de 22,0 mg de CaCI2 · 2H20); y no menos de 231,0 mg ni más de 261,0 mg de lactato (C 3H5 0 3, equivalente a no menos de 290,0 mg y no más de 330,0 mg de C3HsNa03). Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de Cloruro de Potasio (KCI); no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20); y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCI2 · 2H20). No contiene agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11.

4860 Potasio 1 Monografías Oficiales Eti~uetado-La tütár en mOsmol

USP 35

etiqueta declara la concentración osmolar poi litio. Cuundo el contenido es menor de 1 00 ml, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por ml. La etiqueta también incluye la siguiente advertencia: "No está indicada para el tratamiento de la acidosis láctica".

Valoración de potasio-Proceder con la Inyección según

Estándares de referencia USP (11 )ER Lactato de Sodio USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa

Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer

para Inyección.

B: Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191 > y para Potasio (191 ), a la prueba para Cloruro (191 > y a la prueba de oxalato de amonio para Calcio (191 ). C: El tiempo de retención del pico de lactato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de lactato en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en Vaforación de lactato. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen de Inyección, en ml, calculado con dos cifras significativas por la fórmula: 0,2 / [(GsLs) + (CKLK) + (CeLe) + (CtLt) + (CoLo)] en donde Cs, CK, Ce, Ct, y Co son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y dextrosa, respectivamente, en cada 100 ml de Inyección; y Ls, LK, Le, L1 y Lo son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio, Lactato de Sodio y Dextrosa, respectivamente. Ajustar el volumen a 25 ml

evaporando o agregando agua, según sea necesario: cumple con los requisitos de la prueba. Límite de S-hidroxlmetllfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen, medido con exactitud, de Inyección, equivalente a 1,0 g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor que 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de calclo-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración se pueden modificar de acuerdo al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano y Solución blanco-Preparar según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Solución madre de calcio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de va/oración-Transferir 30,0 ml de Inyec-

ción (que equival9a aproximadamente a 1,6 mg de calcio) a un matraz volumetrico de 1 00 ml que contenga 5,0 ml de Solución de cloruro de lantano. Diluir a volumen el contenido del matraz con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Calcular la cantidad, en mg, de calcio cada 100 ml de Inyección tomada, por la fórmula: C/3 en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de calcio que contiene la Preparación de valoración, determinada a partir del gráfico.

se indica en !a Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de sodio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de sodio en Solución de Ringer Inyectable.

Inyectable.

Valoración de lactatoFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Preparación de valoración -Usar la Inyección sin diluir. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Calcular la

concentración, en mg por ml, de lactato (C 3 HsOJ) en la Preparación de valoración tomada, por la fórmula: C(89,07 1 112,06)(ru / rs) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de dextrosa en Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable.

Fosfato Dibásico de Potasio K2HP04 Phosphoric acid, dipotassium salt; Fosfato ácido dipotásico [7758-11-4].

174,18

DEFINICIÓN El Fosfato Dibásico de Potasio contiene no menos de 98,0% y no más de 1 00,5% de fosfato di básico de potasio (K2HP04), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) Solución muestra: 1 en 20 Criterios de ac;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Fosfatos (191) Solución muestra: 1 en 20 Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 5,2 g Solución muestra: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 50 ml de agua y 40,0 ml de ácido clorhídrico 1 N, y mezclar hasta disolver. Blanco: Transferir 40,0 ml de ácido clorhídrico 1 N a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 50 ml de agua. Análisis: Valorar el Blanco con hidróxido de sodio 1 N SV y registrar el volumen de hidróxido de sodio 1 N SV consumido. Valorar el exceso de ácido en la Solución muestra con hidróxido de sodio 1 N SV hasta el punto de inflexión a un pH 4 y registrar la lectura de la bureta. Restar la lectura de esta bureta a la lectura del blanco y designar el volumen de hidróxido de sodio 1 N SV que resulta de esta resta como A. Continuar la valoración con hidróxido de sodio 1 N SV hasta el punto de inflexión a un pH 8,8, registrar la lectura de la bureta y calcular el volumen (8) de hidróxido de sodio 1 N requerido en la valoración entre los dos puntos de inflexión (pH 4-8,8). Cuando A es igual o menor que 8, cada ml del volumen A de hidróxido de sodio 1 N equivale a 1 74,2 mg de K2HP04. Cuando A es mayor que 8, cada ml del volu-

Monografías Oficiales

USP 35

men 28- A de hidróxido de sodio 1 N equivale a 174,2 mg de K2HP04. Criterios de aceptación: 98,0%-100,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • SUSTANCIAS INSOLUBLES Solución muestra: Disolver 1O g en 100 ml de agua caliente. Análisis: Filtrar la Solución muestra a través de un crisol de filtración tarado, lavar el residuo insoluble con agua caliente y secar a 1 oso durante 2 horas. Criterios de aceptación: El peso del residuo es no más de 20 mg (no más de 0,2%). • CARBONATO Muestra: 1 g Análisis: Agregar 3 ml de agua y 2 ml de ácido clorhídrico 3 N a la Muestra. Criterios de aceptación: Se producen no más que unas cuantas burbujas. • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Muestra: 1 ,O g Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que el correspondiente a 0,40 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (no más de 0,03%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Muestra: 0,20 g Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de O, 1 %). • ARSÉNICO, Método 1 (211 ): No más de 3 ppm • HIERRO Solución muestra: Disolver 0,33 g en 1O ml de agua. Análisis: Agregar a la Solución muestra 6 ml de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 1 O) y 4 ml de solución de ortofenantrolina, que se prepara disolviendo 1 g de ortofenantrolina en 1000 ml de agua que contenga 1 ml de ácido clorhídrico 3 N, y diluir con agua hasta 25 ml. Criterios de aceptación: Cualquier color rojo producido dentro de la primera hora no es más oscuro que el de un control preparado a partir de 1 ml de Solución Estándar de Hierro (ver Hierro (241) ): No más de 30 ppm. • SODIO: Una solución (1 en 1 O) analizada en un alambre de platino no imparte un color amarillo pronunciado a una llama no luminosa. • METALES PESADOS, Método 1 (231) Solución madre de la muestra: Disolver una porción equivalente a 4,2 g de KzHP04 en suficiente agua para obtener 50 ml. Análisis: Transferir 12 ml de la Solución madre de la muestra a un tubo para comparación de color de 50 ml (Preparación de Prueba). Transferir 11 ml de la Solución madre de la muestra a un segundo tubo para comparación de color que contenga 1,O ml de Solución Estándar de Plomo (Preparación eontro0. Transferir 1 ,O ml de Solución Estándar de Plomo y 11 ml de agua a un tercer tubo para comparación de color (Preparación Estándar). Proceder según se indica en Procedimiento, omitiendo la dilución hasta 50 ml. C_riterios de aceptación: No más de 1 O ppm • LIMITE DE FLUORURO [NOTA-Preparar y almacenar todas las soluciones en envases de plástico.] Solución amortiguadora: 294 g/L de citrato de sodio dihidrato en agua Solución madre del estándar: 1,1052 mg/ml de ER Fluoruro de Sodio USP en agua Solución estándar: Transfenr 20,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 50,0 ml de Solución amortiguadora y diluir con agua a volumen. Cada ml de esta solución contiene 1 00 11g de ión fluoruro.

1 Potasio 4861

Muestra: 2,0 g Sistema de electrodos: Usar un electrodo indicador específico para ión fluoruro y un electrodo de referencia de plata-cloruro de plata conectado a un medidor de pH capaz de medir los potenciales con una reproducibilidad m.nima de ±0,2 mV (ver pH (791 )). Línea de respuesta estándar: Transferir 50,0 ml de Solución amortiguadora y 2,0 ml de ácido clorhídrico a un vaso de prectpitados, y agregar agua hasta obtener 1 00 mL. Agregar una barra mezcladora recubierta de plástico, insertar los electrodos en la solución, mezclar durante 15 minutos y leer el potencial, en mV. Continuar mezclando y agregar, en intervalos de 5 minutos, 1 00; 100; 300 y 500 Jll de Solución estándar, leyendo el potencial 5 minutos después de cada adición. Graficar los logaritmos de las concentraciones de ión fluoruro acumulado (0, 1; 0,2; 0,5 y 1,O Jlg/ml) en función del potencial, en mV. Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados que contenga una barra mezcladora recubierta de plástiCO. Agregar 20 ml de agua y 2,0 ml de ácido clorhídrico, y mezclar hasta disolver. Agregar 50,0 ml de Solución amortiguadora y suficiente agua para obtener 1 00 ml (Solucion muestra). Enjuagar y secar los electrodos, insertarlos en la Solución muestra, mezclar durante 5 minutos y leer el potencial, en mV. A partir del potencial medido y de la Línea de respuesta estándar, determinar la concentración, e, en Jlg/ml, de ión fluoruro en la Solución muestra.

Calcular el porcentaje de ión fluoruro en la porción de Fosfato Dibásico de Potasio tomada: Resultado = (e!eu) x 100

e

= concentración de ión fluoruro en la Solución

muestra (Jlg/ml), según se definió anteriormente eu = concentración de la Solución muestra (Jlg/ml) C,riterios de aceptaci9n: No m á~ de 0,001% • LIMITE DE SAL MONOBASICA O TRIBASICA Solución muestra: Disolver 3 g en 30 ml de agua y enfriar hasta 20°. Análisis: Agregar 3 gotas de azul de timol SR a la Solución muestra.

Criterios de aceptación: Se produce un color azul que cambia a amarillo (con un tinte verdoso) mediante la adición de no más de 0,4 ml de ácido clorhídrico 1 N. PRUEBAS ESPECÍFICAS • Pl:l (791 ): 8,5-9,6, en una solución (1 en 20) • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105 ° hasta peso constante: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fluoruro de Sodio USP

Fosfatos de Potasio, Inyección » La Inyección de Fosfatos de Potasio es una solución estéril de Fosfato Monobásico de Potasio y de Fosfato Dibásico de Potasio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de las cantidades declaradas de fosfato monobásico de potasio (KH2P04) y de fosfato dibásico de potasio

(K2HP04).

4862 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monüdosis, píefeíentementc de vidrio Tipo !. Etiquetado-La etiqueta indica el contenido de potasio, en miliequivalentes en un volumen dado, e indica también el contenido de fósforo elemental en milimoles en un volumen dado. Etiquetar la Inyección indicando que es necesario diluirla con agua u otro líquido adecuado antes de adminiStrarla para obtener la concentración correspondiente, y que una vez abierto el envase se debe desechar la porción no utilizada. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 100 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Potasio (191) y para Fosfato (191). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,1 O Unidades USP de Endotoxina por mg de fosfatos de potasio. Partículas (788): cumple con los requisitos para Inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración del fosfato monobásico de potasio-Transferir a un vaso de precipitados de 1 00 mL un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de fosfato monobásico de potasio, y diluir con agua hasta obtener aproximadamente 50 ml. Colocar los electrodos de un medidor de pH adecuado en la solución y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta el punto de inflexión que ocurre a un pH de aproximadamente 9, l. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 13,61 mg de KH2P04. Valoración del fosfato di básico de potasio-Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de fosfato dibásico de potasio, a un vaso de precipitados de 1 00 mL, y diluir con agua hasta obtener aproximadamente 50 mL. Colocar los electrodos de un medidor de pH adecuado en la solución y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV hasta el punto de inflexión que ocurre aproximadamente a un pH de 4,2. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 17,42 mg de K2HP04.

Gluconato de Potasio

OH

OH

234,25 C6HnK01 · H20 D-Giuconic acid, monopotassium salt; D-Giuconato monopotasico Anhidro [299-27 -4 J. Monohidrato [35398-15-3].

252,26

DEFINICIÓN El Gluconato de Potasio es anhidro o contiene una molécula de agua de hidratación. Contiene no menos de 97,0% y no más de 1 03,0% de gluconato de potasio anhidro (C6Hll K01), calculado con respecto a la sustancia seca.

IDENTifiCACIÓN

• A. A8SO!K!Ó!'! ~!'! !:.!. !!'!!'R4J~!W!O (19/M)

(191 ): Cumple con los _requisitos de la prueba a la llama. • C. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA S~lu~!?!l estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Pota• 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Potasio

.)1\..J UJr

Solución muestra: 1 O mg/mL de Gluconato de Potasio Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ~L Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de amonio y agua (50: 1 O: 1 0: 30) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1,O g de sulfato cérico, agitar por rotación suave para disolver y diluir con ácido sulfúrico 2 N a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 11 oo durante 20 minutos. Dejar que se enfríe y rociar con la Solución reveladora. Calentar la placa a 11 oo durante aproximadamente 1 O minutos. Cr!!erios de aceptación: La mancha principal de la SolucJon muestra corresponde en color, tamaño y valor RF a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución madre del estándar: Transferir 190,7 mg de cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 2 ~oras, a un matraz ~olumétric? de 1 000 mL, agregar suf1c1ente agua para disolver y diluir con agua a volumen. Transferir 100,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 000 mL y diluir con agua a volumen. Esta solución contiene 1 O ~g/mL de potasio (equivalente a 19,07 ~g/mL de cloruro de potasio). Soluciones estándar: Tranferir 1 0,0; 1 5,0 y 20,0 mL de Solución madre del estándar a sendos matraces volumétricos de 100 m l. Agregar a cada matraz 2,0 mL de solución de cloruro de sodio de 200 mg/mL y 1,0 mL de ácido clorhídrico. Diluir con agua a volumen y mezclar. Las Solucjones están_dar contienen 1 ,0; 1,5 y 2,0 ~g/mL de potas1o, respectivamente. Solución madre de la muestra: O, 18 mg/mL de Gluconato de Potasio en agua. Filtrar la solucion. Solución .'"!luestra: Transferir 5,0 mL del filtrado, a partir de Soluoon madre de la muestra, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 2,0 mL de solución de cloruro d~ ~odio de 200 mg/mL y 1 ,O mL de ácido clorhídrico, y dilUir con agua a volumen. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica longitud de onda analítica: 766,5 nm Lámpara: Potasio, de cátodo hueco llama: Aire-acetileno Análisis: Determinar las absorbancias de las Soluciones estándar y la Solución muestra. Graficar la absorbancia de las Soluciones estándar en función de sus concentraciones! en ~gfmL, de potasio, y trazar 1~ línea recta que m~J?r se ~¡uste a. los tres pu~tos graf1cados. A partir de la graf1ca as1 obten1da, determinar la concentración, CK en J.lg/mL, de potasio en la Solución muestra. '

Monografías Oficiales 1 Potasio 4863

USP 35 Calcular el porcentaje de gluconato de potasio (C 6 H, 1 K0 7) en la porción de Gluconato de Potasio tomada: Resultado= (CKICu) x (M,/A) x 100 = concentración de potasio en la Solución muestra, determinada a partir de la línea de regresión lineal (Jlg/ml) Cu = concentración de Gluconato de Potasio en la Solución muestra (Jlg/ml) M, = peso molecular de gluconato de potasio, 234,2S A = peso atómico de potasio, 39,1 O Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% con respecto a la sustancia seca CK

IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 1 (231)

Preparación de prueba: 1 ,O g en 1 O ml de agua. Agregar 6 ml de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 2S ml. Criterios de aceptación: No más de 20 ppm • SUSTANCIAS REDUCTORAS

Muestra: 1 ,O g de Gluconato de Potasio Blanco: 1 O ml de agua Sistema volumétrico (Ver Volumetría (S41 ).) Modo: Valoración residual Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV Solución de retrovaloración: Tiosulfato de sodio O, 1 N

sv

Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 2SO ml, disolver en 1 O ml de agua y agregar 2S ml de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar a ebullición suave durante S minutos, cronometrados con exactitud, y enfriar rápidamente hasta temperatura ambiente. Agregar 2S ml de ácido acético 0,6 N, 1 0,0 ml de Solución volumétrica y 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N, y valorar con Solución de retrovaloración, agregando 3 ml de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de sustancias reductoras (como dextrosa) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Va- Vs) x N x f)/W} x 100 = volumen de Solución de retrovaloración consumido por el Blanco (ml) V5 = volumen de Solución de retrovaloración consumido por la Muestra (ml) N = normalidad de la Solución de retrovaloración (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 27 mg/mEq W = peso de la Muestra (m~) Criterios de aceptación: No mas de 1 ,Oo/o

Gluconato de Potasio, Solución Oral » La Solución Oral de Gluconato de Potasio contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de gluconato de potasio (C6HnK07).

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado

Identificación-

A: Cumple con los requisitos de la prueba a la llama para

Potasio (191 ). B: Evaporar S ml en un baño de vapor hasta sequedad: una dispersión del residuo en aceite mineral muestra un máximo de absorción IR en la región espectral entre 6,2 Jlm y 6,2S Jlm (sal de ácido carboxílico). Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 4,So/o y S,So/o de C2HsOH. Valoración-

Solución madre de potasio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Gluconato de

Potasio. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,8 g de gluconato de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir S,O ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en S) y 1 ,O ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Gluconato de Potasio. Calcular la cantidad, en mg, de ~luconato de potasio (C6H,,KO¡) en cada ml de la Solucion Oral tomada, por la fórmula: (200C 1 V)(234,2S 1 39,1 O)

en donde V es en volumen de Solución Oral tomado, 234,2S es el peso molecular del gluconato de potasio y 39,1 O es el peso atómico del potasio.

V8

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 1 oso durante 4 horas: pierde no más de 3,0% de su peso para la forma anhidra y 6,0-7,S% de su peso para

la forma monohidrato. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. . . . . • ETIQUETADO: Etiquetar 1nd1cando s1 es anh1dro o monohidrato. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Gluconato de Potasio USP

Gluconato de Potasio, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Gluconato de Potasio contienen no menos de 9S,Oo/o y no más de 1 OS,Oo/o de la cantidad declarada de gluconato de potasio (C6H, K01 ). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M):

El espectro de absorción IR de gluconato de potasio extraído de Tabletas reducidas a polvo fino presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Gluconato de Potasio USP. • B. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) Solución muestra: Triturar una porción de Tabletas reducidas a polvo con unos pocos ml de agua y filtrar. Criterios de aceptación: El filtrado cumple con los requisitos de la prueba a la llama.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución madre del estándar: 19,07 Jlg/ml de cloruro de potasio en agua (equivalente a 1 O 11g/ml de potasio), preparada a partir de cloruro de potasio previamente secado a 1 oso durante 2 horas

4864 Potasio 1 Monografías Oficiales Soluciones estándar: 1,0; 1,5 y 2,0 pg/ml de potasio, a partir de Soiución madre dei estándar aiiuida adecuadamente, en una solución que contenga 4 mg/ml de cloruro de sodio y 1 ml de ácido clorhídrico por 100 ml Solución madre de la muestra: Solución acuosa filtrada aue contenaa 0.18 ma/ml de aluconato de potasio. a partir de no- menos de 20 Tabiéüs reducidas a polvo fino. Solución muestra: Transferir 5,0 ml de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 2,0 ml de una solución de cloruro de sodio de 200 mg/ml y 1 ,O ml ácido clorhídrico, y diluir con agua a volumen. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica longitud de onda analítica: 766,5 nm Lámpara: Potasio, de cátodo hueco llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Determinar las absorbancias de las Soluciones estándar y la Solución muestra. Graficar la absorbancia de las Soluciones estándar en función de sus concentraciones, en Jlg/ml, de potasio, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir de la gráfica así obtenida, determinar la concentración, e, en Jlg/ml, de potasio en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de gluconato de potasio (e6Hn K01) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (C/Cu) x (M,/ A,) x 100 e

= concentración de potasio determinada en la Solución muestra (J.lg/ml) Cu = concentración nominal de gluconato de potasio en la Solución muestra (J.lg/ml) M, = peso molecular de gluconato de potasio, 234,25 A, = peso atómico de potasio, 39,1 O Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 1 00 rpm Tiempo: 45 min Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario Análisis: Proceder según se indica en la Valoración. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de gluconato de potasio (C6HnK07) disuelto: Resultado = (C x D x VIL) x (M,/ A,) x 1 00 C

= concentración de potasio determinada en la Solución muestra (mg/ml) O = factor de dilución de la Solución muestra V =volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) M, = peso molecular de gluconato de potasio, 234,25 A, = peso atómico de potasio, 39,1 O Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de gluconato de potasio (C6f:ln K01) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

USP 35 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y AlMA(.tNAMíENTü:

Comervar ert ertva~e~

imtJermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Gluconato de Potasio USP

Gluconato de Potasio y Citrato de Potasio, Solución Oral » La Solución Oral de Gluconato de Potasio y Citrato de Potasio es una solución de Gluconato de Potasio y Citrato de Potasio en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de potasio (K).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etlquetado-Etiguetar indicando el contenido de potasio en términos de mtliequivalentes en un volumen dado de Solución Oral. IdentificaciónA: A 2 ml de una dilución de Solución Oral (1 en 40), agregar 5 ml de cobaltinitrito de sodio SR: se forma inmedtatamente un precipitado amarillo (presencia de potasio). B: Responde a la prueba para Citrato (191 ), utilizando de 3 a 5 gotas de SoluCIÓn Ora y 20 ml de la mezcla de piridina y anhídrido acético. Valoración de potasioSolución madre de potasio-Disolver en agua 0,9535 g de cloruro de potasio, previamente secados a Toso durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1000 J.lg de potasio por ml. Preparaciones estándar-A sendos matraces volumétricos de 200 ml, transferir 19,0 ml y 25,0 ml, respectivamente, de la Solución madre de potasio; diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 95,0 J.lg y 125,0 J.lg de potasio por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 782 mg (20 mEq) de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 7,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de resonancia a 766,5 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la luz (851 )) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en J.lg por ml, de potasio. Del gráfico obtenido, determinar la concentración, e, en j.lg por ml, de potasio en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de potasio en cada ml de Solución Oral tomado, por la fórmula:

(50 /7)(C 1 V) en donde V es el volumen tomado de Solución Oral, en m L. Cada mg de potasio equivale a 0,02558 mEq.

Monografías Oficiales

USP 35

Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio, Solución Oral » La Solución Oral de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio es una solución de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de potasio (K) y cloruro (CI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de potasio y de cloruro en términos de miliequivalentes, en un volumen dado de Solución Oral.

IdentificaciónA: A 2 mL de una dilución de Solución Oral (1 en 40), agregar 5 mL de cobaltinitrito de sodio SR: se forma inmediatamente un precipitado amarillo (presencia de potasio). B: Evaporar 5 mL en un baño de vapor hasta sequedad: una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido presenta un máximo de absorción IR en la región espectral entre 6,2 y 6,25 11m (sal del ácido carboxílico). C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

Valoración de potasioSolución madre de potasio-Disolver en agua 0,9535 g de cloruro de potasio, previamente secados a 105° durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1000 11g de potasio por ml. Preparaciones estándar-A sendos matraces volumétricos de 200 mL, transferir 19,0 mL y 25,0 mL, respectivamente, de la Solución madre de potasio; diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 95,0 11g y 125,0 11g de potasio por mL, respectivamente. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 782 mg (20 mEq) de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 7,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de resonancia a 766,5 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la luz (851)) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en 11g por mL, de potasio. Del gráfico obtenido, determinar la concentración, C, en 11g por mL, de potasio en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de potasio en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

(50 1 7)(C 1 V) en donde V es el volumen tomado de Solución Oral, en m L. Cada mg de potasio equivale a 0,02558 mEq.

Valoración de cloruroSolución de ajuste de la concentración iónica-Usar nitrato de sodio 5 M. Procedimiento-Transferir a un vaso de precipitados adecuado un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg (2,8 mEq) de cloruro. Agregar 2,0 mL de Solución de ajuste de la concentración iónica y agua para obtener aproximadamente 100 mL; valorar con nitrato de plata 0,1 N SV, determinando el

1 Potasio

4865

punto final potenciométricamente con un electrodo específico para iones plata-sulfuro y un electrodo de referencia de doble junta que contenga una solución de nitrato de potasio (1 en 10). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro (CI). Cada mg de cloruro equivale a 0,0282 mEq de Cl.

Gluconato de Potasio y_ Cloruro de Potasio para Solución Oral » El Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral es una mezcla seca de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio y uno o más colorantes, diluyentes y saborizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de potasio (K) y cloruro (CI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de potasio y de cloruro en miliequivalentes. En el caso de que se envasen en bolsas (pouches) de dosis única, la etiqueta indica que el usuario no debe abrir el envase hasta el momento de su utilización.

IdentificaciónA: Incinerar aproximadamente 200 mg a una temperatura no superior a 600° para eliminar toda la materia orgánica, enfriar, disolver el residuo en 1O mL de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Potasio (191) y para Cloruro (191 ). B: Una dispersión en aceite mineral del producto presenta un máximo de absorción IR en la región del espectro entre 6,2 y 6,25 11m (sal del ácido carboxíftco). Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

Valoración de potasioSolución madre de potasio-Disolver en agua 0,9535 g de cloruro de potasio, previamente secados a 1oso durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1000 11g de potasio por mL. Preparaciones estándar- Transferir 19,0 mL y 25,0 mL, respectivamente, de la Solución madre de potasio a matraces volumétricos de 200 mL independientes, diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 95,0 y 125,0 11g de potasio por mL, respectivamente. Preparación de valoración 1 (cuando está envasado en envases de dosis única)-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 envases de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral. Transferir una porcion del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 782 mg (20 mEq) de potasio, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 7,0 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración 2 (cuando está envasado en envases de unidades múltiples)-Transferir una porción pesada con exactitud de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 780 mg (20 mEq) de potasio, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 7,0 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de resonancia a 766,5 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Es-

4866 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

pectrofotometría y Dispersión de la luz (851)) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en Jlg por ml, de potasio. Del gráfico obtenido, .1t>t<>rmin;u Le rnnrPntr:.rinn

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en 1~ Preparación de valoraciÓn. Calcular la can.tidad, en mg, de potasio en la porción de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral tomada, por la fórmula:

50( /7 Cada mg de potasio equivale a 0,02558 mEq. Valoración de cloruroSolución de ajuste de la fuerza iónica-Usar nitrato de sodio 5 M.

Preparación de valoración 7 (cuando está envasado en envases de dosis única)-Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 envases de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral. Transferir una porcion del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg (2,8 mEq) de cloruro, a un vaso de precipitados adecuado. Preparación de valoración 2 (cuando está envasado en envases de unidades múltiples)-Transferir una porción pesada con exactitud de Gluconato de Potasio y Cloruro de Potasio para Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 100 mg (2,8 mEq) de cloruro, a un vaso de precipitados adecuado. Procedimiento-Agregar 2,0 ml de Solución de ajuste de la fuerza iónica a la Preparación de valoración 7 o Preparación de valoración 2, agregar agua para obtener aproximadamente 1 00 ml y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente y utilizando un electrodo selectivo de iones específico para plata-sulfuro y un electrodo de referencia de doble junta que contenga solución de nitrato de potasio (1 en 1 0). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro (CI). Cada mg de cloruro equivale a 0,0282 mEq de Cl.

Gluconato de Potasio, Citrato de Potasio y Cloruro de Amonio, Solución Oral » La Solución Oral de Gluconato de Potasio, Citrato de Potasio y Cloruro de Amonio es una solución de Gluconato de Potasio, Citrato de Potasio y Cloruro de Amonio en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de potasio (K) y cloruro (CI).

Va!oradón de potasioSolución madre de potasio-Disolver en agua 0,9535 g de

cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1000 ,,,.... ......In r\1""\t":~~cin í':::J

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Preparaciones estándar-A sendos matraces volumétricos de 200 ml, transferir 19,0 ml y 25,0 ml, respectivamente, de la Solución madre de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 95,0 J.Lg y 125,0 Jlg de potasio por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 782 mg (20 mEq) de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 7,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de resonancia a 766,5 nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la luz (851 )) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar en función de la concentración, en Jlg por ml, de potasio. Del gráfico obtenido, determinar la concentración, C, en Jlg por ml, de potasio en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de potasio en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

(50 1 7)(C 1 V) en donde V es el volumen de Solución Oral tomado, en m l. Cada mg de potasio equivale a 0,02558 mEq.

Valoración de cloruroSolución de ajuste de la concentración iónica-Usar nitrato de sodio 5 M. Procedimiento-Transferir a un vaso de precipitados adecuado un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg (2,8 mEq) de cloruro. Agregar 2,0 ml de Solución de ajuste de la concentración iónica y agua para obtener aproximadamente 1 00 ml; valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, usando un electrodo específico para iones plata-sulfuro y un electrodo de referencia de doble junta que contenga una solución de nitrato de potasio (1 en 1 0). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro (CI). Cada mg de cloruro equivale a 0,0282 mEq de Cl.

Guayacolsulfonato de Potasio DCI:

Sulfoguayacol Potásico

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de potasio y de cloruro en términos de miliequivalentes, en un volumen dado de Solución Oral.

IdentificaciónA: A 2 ml de una dilución de Solución Oral (1 en 40), agregar 5 ml de cobaltinitrito de sodio SR: se forma inmediatamente un precipitado amarillo (presencia de potasio). B: Responde a la prueba rara Citrato (191 ), utilizando de 3 a 5 gotas de Soluc1ón Ora y 20 ml de la mezcla de piridina y anhídrido acético. C: Responde a las pruebas para Amonio (191) y para Clo-

ruro (191 ).

C7H7KOsS · 1/2H20 251,30 Benzenesulfonic acid, hydroxymethoxy-, monopotassium salt, hemihydrate. Hidroximetoxibencenosulfonato de potasio, hemihidrato

(78247-49-1]. 242,30

Anhidro

» El Guayacolsulfonato de Potasio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0

Monografías Oficiales

USP 35

por ciento de C7H7KOsS, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Guayacolsulfonato de Potasio USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M): entre 7 )lm y 1 3 )lm secada previamente a 1 oso durante 18 horas. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 ¡.¡g por mL, preparada como se indica en Valoración.

C: Una solución (1 en 1 O) responde a las pruebas para Potasio (191 ). Agua, Método 1 (921 ):

entre 3,0% y 6,0%. Selenio (291 ): 0,003%. Sulfato-A 1 O mL de una solución (1 en 20) agregar 5 gotas de cloruro de bario SR y acidificar con ácido clorhídrico: no se produce turbidez en el transcurso de 1 minuto. Metales pesados (231 )-Disolver 1 ,O g en 1 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua a 25 mL. El límite es 0,002%. Valoración-Transferir aproximadamente 250 mg de Guayacolsulfonato de Potasio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 mL, disolver en 400 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir 1 0,0 mL de esta solución con solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 hasta 1 00,0 mL y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Guayacolsulfonato de Potasio USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 50 )lg por mL, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 279 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando una mezcla 1 en 1 O de agua y solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1H7KOsS en el Guayacolsulfonato de Potasio tomado, por la fórmula: 5C(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en )lg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Guayacolsulfonato de Potasio USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la preparación en análisis y de la Solución estándar, respectivamente.

Nitrato de Potasio KN03 Potassium nitrate Nitrato de potasio [7757-79-1].

101,10

DEFINICIÓN El Nitrato de Potasio contiene no menos de 99,0% y no más de 100,5% de nitrato de potasio (KNOJ). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191): Cumple con l9s requisitos. . • 8. IDENTIFICACION PRUEBAS-GENERALES, Nitratos (191 ): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Usar agua exenta de dióxido de carbono y de amoníaco.] Columna de intercambio catiónico: Transferir resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno fuertemente ácida (de malla 16 a 50) a una columna cromato-

1 Potasio 4867

gráfica de 2 cm de diámetro hasta una profundidad de aproximadamente 20 cm. Solución muestra: 4 mg/mL de Nitrato de Potasio en agua Análisis: Pasar 100 mL de la Solución muestra a través de la Columna de intercambio catiónico a una velocidad de 5 mL/minuto y recolectar el eluato en un matraz Erlenmeyer de 500 mL. Lavar la resina en la columna con agua a una velocidad de 1 O mL/minuto, recolectando el eluato en el matraz Erlenmeyer. Agregar O, 15 mL de fenolftaleína SR al matraz y, despues de 5 minutos, valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta un punto final rosado. Continuar recolectando el lavado de la columna y continuar valorando, si fuera necesario, hasta que un incremento de 50 mL de eluato no requiera una adición mayor de hidróxido de sodio. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 1 O, 11 mg de KN0 3. Criterios de aceptación: 99,0%-100,5% IMPUREZAS • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221 ): Una porción de 500 mg no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,21 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,03%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución muestra: 1 00 mg de Nitrato de Potasio en 1 O mL de agua. Agregar 15 mL de ácido clorhídrico 6 N y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor. Agregar al residuo 7 mL de ácido clorhídrico 6 N y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor. Disolver el residuo en 35 mL de agua y, si fuera necesario, neutralizar con ácido clorhídrico usando un indicador de papel de tornasol. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una Solución muestra transparente. Criterios de aceptación: La Solución muestra no presenta más sulfato que el correspondiente a O, 1 O mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0, 1 %). • ARSÉNICO, Método 1 (211 ): No más de 3 ppm • PLOMO (251) Solución muestra: 500 mg en 20 mL de agua Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm • HIERRO (241 ): No más de 1 0 ppm • N}ETALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 20 ppm • LIMITE DE SODIO Solución madre del estándar: [NOTA-Cloruro de sodio previamente secado a 105° durante 2 horas.] 2,542 )lg/mL de cloruro de sodio en agua. Esta solución contiene 1,0 )lg/mL de sodio. Solución madre de la muestra: 2 mg/mL de Nitrato de Potasio. [NOTA-Se puede modificar la concentración de nitrato de potasio en esta solución usando una cantidad diferente o diluyendo adicionalmente para llevar la respuesta de absorción al intervalo de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de sodio a 589 nm Lámpara: Sodio, de cátodo hueco Llama: Oxidante Blanco: Agua Análisis: Transferir 5,0 mL de la Solución madre de la muestra a cada uno de tres matraces volumétricos de 25 ml. Agregar a estos matraces, respectivamente, 0,0; 5,0 y 10,0 mL de la Solución madre del estándar, diluir con agua a volumen y mezclar. Estos matraces contienen 0,0; 0,20 y 0,40 )lg de sodio agregado/mL, respectivamente. [NOTA-Se pueden modificar las concentraciones de sodio en estas soluciones para ajustarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Determinar las absorbancias de estas soluciones. Graficar las absorbancias de las tres soluciones en función de sus concentraciones, en )lg/mL de sodio agregado, trazar la recta que mejor se ajuste a los puntos graficados y extrapolar la recta hasta su intersección con el eje de con-

4868 Potasio

1 Monografías Oficiales

centración. A partir de la gráfica, determinar la concentración, e, en ).lg/mL de sodio, de la solución que contiene 0,0 mL de la Solución madre del estándar. Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Nitrato de Potasio tomada multiplicando C por 0,25. C"ritPrin~
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Solución A: 1 mg/mL de ácido sulfanílico Solución B: 1 mg/mL de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina. [NOTA-Cuando se almacena en un frasco de vidrio con protección actínica, esta solución puede usarse durante 1 semana.] Solución madre del estándar: 15 ).lg/mL de nitrito de sodio (1 O ¡.tg/mL de nitrito) Soluciones estándar: Transferir 1 ,O y 2,0 mL de Solución madre del estándar a sendos vasos de precipitados de 50 mL y agregar 19 y 18 mL de agua a los vasos de precipitados respectivos. Solución muestra: Transferir 4,0 g de Nitrato de Potasio a un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 20 mL de agua y agitar por rotación suave hasta disolver. Análisis: Agregar 5,0 mL de la Solución A y 5,0 mL de ácido clorhídrico diluido a los vasos de precipitados que contienen las Soluciones estándar y la Solución muestra, y dejar en reposo durante 3 minutos. Agregar 5,0 mL de Solución 8 a cada vaso de precipitados, mezclar y dejar en reposos durante 15 minutos. Determinar las absorbancias de las soluciones a 550 nm. Criterios de aceptación: La absorbancia de la solución a partir de la Solución muestra no excede la de la solución a partir de la Solución estándar que contiene 20 ).lg de nitrito (5 ¡.tg/g). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

Nitrato de Potasio, Solución La Solución de Nitrato de Potasio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de la cantidad declarada de KN03.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Responde a las pruebas de Potasio (191) y de Nitrato (191 ). Cloruros (221 )-Una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 500 mg de nitrato de potasio, no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,21 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,03%, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución). Sulfatos (221 )-Diluir con agua una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 100 mg de nitrato de potasio, para obtener 1 O mL de solución; agregar 15 ml de ácido clorhídrico 6 N y evaporar hasta sequedad en un baño de vaP.or. Al residuo así obtenido, agregar 7 ml de ácido clorh1drico 6 N y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor. Disolver el res1duo así obtenido en aproximadamente 35 ml de agua y, si fuera necesario, neutralizar con ácido clorhídrico utilizando papel tornasol como indicador. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución de prueba transparente. Esta solución de prueba no presenta más sulfato que el correspondiente a O, 1 O mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0, 1 %, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución). Arsénico, Método 1 (211 ): 3 ppm, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución, al analizar una porción de la Solución medida con exactitud, equivalente a 1 ,O g de nitrato de potasio.

USP 35 Plomo-Diluir con agua una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 500 mg de nitrato de potasio, para obtener 20 ml de solución de prueba. Esta solución de prueba contiene no más de 5 ).lg de plomo (correspondientes a no más de 0,001 o/o de Pb, basado en el contenido de nitriltn rlP notr~~io rlP Ir~ '\oh 1rión) íiJilnrlo ~P anali7a romo

se indica en Plomo (251 ). Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución. Hierro (241 ): no más de 0,001%, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución; al analizar una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 1 ,O g de nitrato de potasio. Límite de sodioSolución madre de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 500 mL una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 1 ,O g de nitrato de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-La concentración de nitrato de potasio en esta solución puede modificarse usando una cantidad diferente o mediante posterior dilución para que la respuesta de absorción quede dentro del intervalo de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución madre del estándar-Proceder según se indica en la prueba de Límite de sodio en Nitrato de Potasio. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Límite de sodio en Nitrato de Potasio. Calcular el porcentaje de sodio en la porción de Solución tomada, multiplicando C por 0,25: el límite es O, 1 %, basado en el contenido de nitrato de potasio de la Solución. Límite de nitrito-

Solución de ácido sulfanílico, Solución de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina, y Soluciones estándar-Proceder según se indica en la prueba de Límite de nitrito en Nitrato de Potasio. Solución de prueba-Transferir a un vaso de precipitados de 50 mL una porción de Solución medida con exactitud, equivalente a 4,0 g de nitrato de potasio, agregar suficiente agua para obtener 20 mL de solución y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Límite de nitrito en Nitrato de Potasio. La absorbancia de la solución de la Solución de prueba no excede la absorbancia de la solución de la Solución estándar que contiene 20 J.l9 de nitrito (5 ).lg por g, basados en el contenido de nitrato de potasio de la Solución). Valoraclón-[NOTA-Emplear agua exenta de dióxido de carbono y de amoníaco.] Columna de intercambio catiónico-Transferir resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno fuertemente ácida (de malla 16 a 50) a una columna cromatográfica de 2 cm de diámetro hasta una profundidad aproximada de 20 cm. Procedimiento-Transferir a un vaso deJ.recipitados una porción de Solución medida con exactitu , que equivalga aproximadamente a 400 mg de nitrato de potasio, y agregar suficiente agua para obtener 1 00 mL de solución. Proceder según se indica en la Valoración en Nitrato de Potasio comenzando donde dice "Pasar esta solución a través de ... ". Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 1 O, 11 mg de KNOJ.

Perclorato de Potasio »

El Perclorato de Potasio contiene no menos de

99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de KCI04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-Se debe tener mucho cuidado en la manipulación de Perclorato de Potasio seco o en

Monografías Oficiales

USP 35

solución ya que pueden producirse explosiones si entra en contacto con sustancias orgánicas o con otras sustancias fácilmente oxidables. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. IdentificaciónA: Incinerar una pequeña porción de una solución (1 en 1 O) sobre un alambre de platino en una llama no luminosa: le confiere a la llama un color violeta transitorio. B: Agregar algunas c;¡otas de solución de azul de metileno (1 en 1 000) a la solucion (1 en 1 0): se forma un precipitado color violeta. pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución O, 1 M. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 12 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Sustancias Insolubles-Disolver 20 g en 150 ml de agua tibia, pasar a través de un crisol para filtración de porosidad media tarado y lavar con tres porciones de 50 ml de agua tibia. Secar el residuo a 1 05° durante 3 horas: el peso del residuo no excede de 1 mg (0,005%). Cloruros (221 )-Una porción de 5,0 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,003%). Metales pesados, Método 1 (231): 0,001%. Límite de sodio-Incinerar una pequeña porción de una solución (1 en 1 O) sobre un alambre de platino en una llama no luminosa: no le confiere un color amarillo intenso a la llama. ValoraciónFase móvil-Transferir 16,6 g de ácido ftálico a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz de 1000 ml, diluir a volumen con a9ua y mezclar. Ajustar con aproximadamente 450 mg de h1dróxido de litio a un pH de 4,5, filtrar y desgasificar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de perclorato de potasio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Empleando aproximadamente 50 mg de Perclorato de Potasio, pesados con exactitud, proceder según se indica en la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de conductividad y una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L23 de 6 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de KCI04 en la porción de Perclorato de Potasio tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de perclorato de potasio en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Potasio 4869

Perclorato de Potasio, Cápsulas Las Cápsulas de Perclorato de Potasio contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de perclorato de potasio (KCI04).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: Disolver el contenido de 5 Cápsulas en 20 ml de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Potasio (191 ). B: Agregar una pocas gotas de solución de azul de metileno (1 en 1 000) al filtrado obtenido en la prueba de Identificación A: se obtiene un precipitado color violeta. Desintegración (701 ): 30 minutos, usando ácido clorhídrico 1 N mantenido a 37 ± r como líquido de inmersión. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos de Uniformidad de Contenido. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Perclorato de Potasio. Preparación de valoración-Mezclar el contenido de no

menos de 1 O Cápsulas y transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción pesada con exactitud del polvo mezclado, que equivalga aproximadamente a 200 mg de perclorato de potasio, diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡..tm, transferir 10,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Perclorato de Potasio. Calcular la cantidad, en mg, de perclorato de potasio (KCI04) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde los términos son los que se definen en la citada Valoración.

Permanganato de Potasio KMn04 158,03 Permanganic acid (HMn04), potassium salt. Permanganato de potasio (KMn04) [7722-64-7]. » El Permanganato de Potasio contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de KMn04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-Tener mucho cuidado al manejar el Permanganato de Potasio, ya que pueden producirse explosiones peligrosas si se pone en contacto con sustancias orgánicas o con otras sustancias fácilmente oxidables, tanto en solución como en seco. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Identificación-Una solución de esta sustancias es de color rojo violáceo intenso cuando está concentrada y de color rosado cuando está muy diluida, y responde a las pruebas para Permanganato (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 18 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

4870 Potasio

1 Monografías

USP 35

Oficiales

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filtrar inmediatamente a traves de un crisol para filtración tarado con un tamaño de poro intermedio. Lavar el filtro con tres porciones de 50 ml de agua caliente y secar el _

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se obtiene más de 4 mg de residuo (0,2%). Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer de 500 ml aproximadamente 1 000 mg de Permanganato de Potasio, pesados con exactitud, y por cada mg de Permanganato de Potasio tomado agregar 2,1 3 mg de oxalato de sodio, previamente secados hasta peso constante a 11 0° y pesados con exactitud. Agregar 150 ml de agua y 20 ml de ácido sulfúrico 7 N, calentar aproximadamente a 80° y valorar el exceso de ácido oxálico con permanganato de potasio 0,03 N SV. Calcular la cantidad, en mg, de KMn04 en la porción de Permanganato de Potasio tomada, por la fórmula: 0,4718Ws-- 0,9482V en donde 0,4718 es el equivalente de KMn04, en mg, de cada mg de oxalato de sodio, Ws es el peso, en mg, de oxalato de sodio tomado, 0,9482 es la cantidad de KMn04, en mg, en cada ml de permanganato de potasio 0,03 N y V es el volumen, en ml, de permanganato de potasio 0,03 N consumido.

Tartrato de Sodio y Potasio

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C4H4KNa06 · 4H20 282,22 Butanedioic a cid, 2, 3-dihydroxy-, [R-(R*,R*)]-, monopotassium monosodium salt, tetrahydrate. Tartrato monosódico y monopotásico, tetrahidrato [6100-16-9; 6381-59-5). Anhidro 21 O, 16 [304-59-6].

El Tartrato de Sodio y Potasio contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CH4 KNa06, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

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meicla -d-e ag~a y ~itroferricianuro de sodio SR (10':1 ). Solución estándar-Transferir 300 mg de cloruro de amonio, previamente secado sobre gel de sílice durante 4 horas, a un r12atraz volu01étrico de 1_ ~'-y dill!ir a voll!men con . diJUd. tSld )ü!ULIOn LOriUe! 1e 1 VV f.!IJ ue dlllü! l!dLU fJUI IIIL. Diluir esta solución cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,O ).lg de amoníaco por ml. Solución de prueba-Transferir 5,0 g de Tartrato de Sodio y Potasio a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con agua. Procedimiento-[NOTA-Seguir cuidadosamente el siguiente orden de adición.] Transferir por separado 4,0 ml de Solución estándar y de Solución de pruebo a dos tubos para comparación de color. A cada tubo agregar 0,4 ml de fenol SR, 0,4 ml de Solución diluido de nitroferricionuro de sodio y 1,O ml de Solución oxidante. Diluir con agua para obtener 1 O ml, mezclar y dejar en reposo durante 1 hora: el color de la Solución de pruebo no es más oscuro que el color de la Solución estándar (0,002%). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 2 g de Tartrato de Sodio y Potasio en un crisol de porcelana tarado e incinerar, al principio suavemente, hasta gue la sal se carbonice por completo, tomando la precaucion de que la llama no llegue a la sal carbonizada en ningún momento. Enfriar el crisol, colocarlo en un vaso de precipitados de vidrio y dispersar la masa carbonizada con una varilla de vidrio. Sin retirar la varilla de vidrio ni el crisol, agregar 50 ml de agua y 50,0 ml de ácido sulfúrico 0,5 N SV, tapar el vaso de precipitados y llevar la solución a ebullición durante 30 minutos. Filtrar y lavar con agua caliente hasta que el último lavado sea neutro al tornasol. Enfriar el filtrado y los lavados combinados, agregar rojo de metilo-azul de metileno SR y valorar el exceso de ácido con hidróxido de sodio 0,5 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetrío (541 )). Cada ml de ácido sulfúrico 0,5 N equivale a 52,54 mg de CH4KNa06.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: Incinerar: emite el mismo olor que el azúcar al quemarse y deja un residuo que es alcalino al tornasol y efervescente con ácidos. B: A 1 O ml de una solución (1 en 20) agregar 1O ml de ácido acético 6 N: se forma un precipitado blanco cristalino antes de los 15 minutos. C: Una solución (1 en 1 O) responde a las pruebas para Tartrato (191 ). Alcalinidad-Una solución de 1 ,O g en 20 ml de agua es alcalina al tornasol, pero después de agregar 0,20 ml de ácido sulfúrico O, 1 O N no aparece color rosado cuando se agrega 1 gota de fenolftalema SR. Agua, Método 1 (921): entre 21,0% y 27,0%. Límite de amoníacoSolución de hipoclorito de sodio-Usar una solución disponible comercialmente que contenga entre 4,0% y 6,0% de hipoclorito de sodio. Solución oxidonte-[NOTA-Preparar el mismo día de su uso]. Preparar una mezcla de citrato de sodio alcalino SR y de Solución de hipoclorito de sodio (4:1 ).

Potasio Triple, Solución Oral » La Solución Oral de Potasio Triple es una solución de Acetato de Potasio, Bicarbonato de Potasio y Citrato de Potasio en Agua Purificada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de potasio.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: Dos ml, diluidos con agua a 12 ml, responden a la prueba de cloruro férrico para Acetato (191 ). B: Responde a las pruebas para Bicarbonato (191 ). C: A 5 ml agregar 1 ml de ácido clorhídrico y calentar casi hasta ebullición durante 5 minutos para eliminar dióxido de carbono. Enfriar, agregar 1 ml de cloruro de calcio SR y agregar hidróxido de sodio 1 N hasta alcalinizar levemente usando como indicador azul de bromotimol SR. Calentar a ebullición durante 3 minutos con una suave agitación: aparece un precipitado cristalino blanco, que es insoluble en hidroxido de sodio 1 N, pero se disuelve en ácido clorhídrico 3 N.

Monografías Oficiales

USP 35

ValoraciónSolución madre de potasio-Disolver en agua, 191 mg de

cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 00,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1 O 11g de potasio por m l. Preparaciones estándar-A dos matraces volumétricos de 1 00 ml, transferir 10,0 y 13,0 ml, respectivamente, de la Solución madre de potasio. Agregar a cada matraz 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en S) y 1,O ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Las Preparaciones estándar contienen 1 ,O y 1,3 11g de potasio por ml, respectivamente. Preparación de valoración-Transferir 1,O ml de Solución Oral a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,O ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. A un tercer matraz volumétrico de 1 00 ml transferir 1 0,0 ml de esta solución, agregar 2,0 ml de solución de cloruro de sodio (1 en S) y 1 ,O ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración a la línea de resonancia a 766,S nm con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la luz (8S1)) equipado con una lámpara de potasio de cátodo hueco y una llama de aireacetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar con respecto a la concentración, en 11-g por ml, de potasio. De la gráfica obtenida, determinar la concentración, C, en 11-g por ml, de potasio en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mEq, de potasio en la Solución Oral tomada, por la fórmula:

1 Potasio 4871

IMPUREZAS • METALES PESADOS

(231) Solución muestra: Disolver 2,0 9 en 2S ml de agua. Criterios de aceptación: No mas de 1O ppm

• YODATO

Solución de yodato: Diluir 1 ml de solución de yodato de potasio (1 en 2SOO) con agua hasta 100 m l. Solución estándar: Disolver 1 00 mg de Yoduro de Potasio en agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono, y agregar 1 ml de Solución de yodato para obtener 1 O ml de solución. Transferir a un tubo para comparación de color, agregar 1 ml de almtdón SR y 0,2S ml de ácido sulfúrico 1,O N, y mezclar. Solución muestra: Disolver 1,1 g en suficiente agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono para obtener 1 O ml de solución. Transferir a un tubo para comparación de color, agregar 1 ml de almidón SR y 0,2S ml de ácido sulfúrico 1 ,O N, y mezclar. Criterios de aceptación: Ningún color producido en la Solución muestra es más intenso que el producido en la ~olución estándar (no más de 4 11g/g). • LIMITE DE NITRATOS, NITRITOS Y AMONIACO

Solución muestra: Disolver 1 g en S ml de agua. Análisis: Agregar S ml de hidróxido de sodio 1 N y 200 mg de alambre de aluminio a la Solución muestra contenida en un tubo de ensayo de 40 ml de capacidad. Insertar un trozo de algodón purificado en la parte superior del tubo de ensayo y colocar un trozo de papel de tornasol rojo humedecido sobre la boca del tubo. Calentar el tubo de ensayo y su contenido en un baño de vapor durante 1S minutos. Criterios de aceptación: No se aprecia coloración azul en el papel. • TIOSULFATO Y BARIO

Solución muestra: Disolver O, S g en 1 O ml de agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono. Análisis: Agregar 2 <¡Jotas de ácido sulfúrico 2 N. Criterios de aceptaciÓn: No se desarrolla turbidez dentro del primer minuto.

100C/39,10 en donde 39,1 O es el peso atómico del potasio.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ALCALINIDAD

Yoduro de Potasio Kl Potassium iodide Yoduro de potasio [7681-11-0].

166,00

DEFINICIÓN

El Yoduro de Potasio contiene no menos de 99,0% y no más de 101 ,S% de yoduro de potasio (KI), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,

Potasio (191 ):

Cumple con l9s requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,

Yoduros (191):

Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Disolver SOO mg de Yoduro de Potasio en 1 O ml de agua. Análisis: Agregar 3S ml de ácido clorhídrico a la Solución muestra y valorar con yodato de potasio O,OS M SV hasta que la solución de color marrón oscuro producida se torne de color marrón pálido. Agregar 2-3 gotas de amaranto SR y continuar la valoración lentamente hasta que el color rojo se torne amarillo. Cada ml de yodato de potasio O,OS M equivale a 16,60 mg de Kl. Criterios de aceptacion: 99,0%-101 ,S% con respecto a la sustancia seca

Solución muestra: Disolver 1,O g de Yoduro de Potasio en 1 O ml de agua. Análisis: Agregar O, 1 ml de ácido sulfúrico O, 1 N y 1 gota de fenolftaleína SR a la Solución muestra. Criterios de aceptación: No se produce ningún color. • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 1 OSo durante 4 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados.

Yoduro de Potasio, Solución Oral La Solución Oral de Yoduro de Potasio contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 1 06,0 por ciento de la cantidad declarada de Kl. NOTA-Si la Solución Oral de Yoduro de Potasio no se va a utilizar en un corto plazo, agregar 0,5 mg de tiosulfato de sodio por cada g de Kl. Los productos que posean datos que demuestren una estabilidad aceptable sin el agregado de tiasulfato están exceptuados de este requisito. En condiciones normales de almacenamiento se pueden formar cristales de yoduro de potasio en la Solución Oral de Yoduro de Potasio, especialmente si se refrigera. »

4872 Potasio 1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im· - - · · - - - - •- 1 - -

.. -

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1

-

f-lelllleaule), Je)I)LeiiLe:> a 1a IUL.

Identificación-Responde a las pruebas para Potasio (191) y para Yoduro (1 91 ). Uniformidad de unidades de dosificación (905). . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~ • ..-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1

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nitrato de potasio. Realizar una determinación con un blanco y hacer ias correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 16,60 mg de Kl.

1

LVI

1 IU.)

requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. Valoración-Diluir con agua un volumen medido con exactitud de Solución Oral para obtener una solución que contenga aproximadamente 50 mg de yoduro de potasio por ml. A 1 0,0 mL de esta solución, en un vaso de precipitados de 150 mL, awegar 40 mL de agua, 25 mL de alcohol y 1,O mL de acido nítrico 1 N. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente, utilizando electrodos de plata-calomel y un puente salino que contenga 4 por ciento de agar en una solución saturada de nitrato de potasio. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 16,60 mg de Kl.

Yoduro de Potasio, Tabletas Las Tabletas de Yoduro de Potasio de 300 mg o más contienen no menos de 94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento de la cantidad declarada de Kl. Las Tabletas de Yoduro de Potasio de menos de 300 mg contienen no menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por ciento de la cantidad declarada de Kl. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Una solución filtrada de Tabletas pulverizadas responde a las pruebas de Potasio (191) y de Yoduro (191 ). Disolución (711 )PARA TABLETAS SIN CUBIERTAMedio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 15 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de Kl a partir de las absorbancias UV a una longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 227 nm de porciones filtradas de las soluciones en análisis, si fuera necesario adecuadamente diluidas con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de yoduro de potasio en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de Kl declarada en la etiqueta se disuelve en 1 5 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1,2 g de yoduro de potasio, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 1 00 mL de agua, agitar durante 20 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar a través de papel, descartando los 20 pnmeros mL del filtrado. Transferir 100,0 mL del filtrado, 25 mL de alcohol y 1 ,O mL de ácido nítrico 1 N a un vaso de precipitados de 200 m l. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente, utilizando electrodos de plata-calomel y un puente salino que contenga 4 por ciento de agar en una solución saturada de

Yoduro de Potasio, Tabletas de Liberación Retardada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Retardada de Yoduro de Potasio contienen no menos de 94,0% y no más de 106,0% de la cantidad declarada de Kl para Tabletas de 300 mg o más, y no menos de 92,5% y no más de 107,5% para Tabletas de menos de 300 mg. IDENTIFICACIÓN • IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Potasio (191) y Yoduros (191): Una solución filtrada de Tabletas reducidas a polvo cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Transferir el equivalente a 1,2 g de yoduro de potasio, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), a un matraz volumétrico de 250 m l. Agregar 100 mL de agua, agitar durante 20 minutos, y diluir con agua a volumen. Filtrar a través de papel, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir 100,0 mL del filtrado, 25 mL de alcohol y 1 ,O mL de ácido nítrico 1 N a un vaso de precipitados de 200 mL. Análisis: Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, usando electrodos de plata-calomel y un puente salino que contenga agar al 4% en una solución saturada de nitrato de potasio. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (541 )). Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 16,60 mg de Kl. Criterios de aceptación: 94,0%-1 06,0% de la cantidad declarada de Kl para Tabletas de 300 mg o más y 92,5%-107,5% para Tabletas de menos de 300 mg PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701): Proceder según se indica en Tabletas de Liberación Retardada (Recubrimiento Entérico). Las Tabletas de Liberación Retardada no se desintegran después de 1 hora de agitación en fluido gástrico simulado SR, pero se desintegran dentro de los 90 minutos en fluido intestinal simulado SR. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables.

Povidona Las partes del texto de esta monografía que son texto USP nacional y, por lo tanto, no forman parte del texto armonizado, están indicadas con símbolos (• .) para especificar este hecho.

(C6H9NO)n 2-Pyrrolidinone, 1-ethenyl-, homopolymer; Pol1mero de 1-vinil-2-pirrolidinona [9003-39-8).

USP 35

Monografías Oficiales

DEFINICIÓN

La Povidona es un polímero sintético que consiste esencialmente en grupos lineales de 1-vinil-2-pirrolidinona, cuyo grado de polimerización da como resultado polímeros de distintos pesos moleculares. Los tipos diferentes de Povidona se caracterizan por su viscosidad en solución acuosa, con respecto a la del agua, expresada como un valor K (ver Pruebas Específicas, Valor K). El valor K de Povidona con un valor (nominal) K declarado de 1 5 o inferior es no menos de 85,0% y no más de 115,0% de los valores declarados. El valor K de Povidona con un valor K declarado o un intervalo de valor K declarado con un promedio de más de 15 es no menos de 90,0% y no más de 1 08,0% del valor declarado o del promedio del intervalo declarado. Contiene no menos de 11,5% y no más de 12,8% de nitrógeno (N: 14,01 ), calculado con respecto a la sustancia anhidra. Tiene un valor nominal K de no menos de 1 O y no más de 120. El valor nominal K se indica en la etiqueta. IDENTIFICACIÓN

• •A. Solución muestra: 20 mg/mL de Povidona Análisis: Agregar 20 mL de ácido clorhídrico 1 N y 5 mL de dicromato de potasio SR a 1 O mL de la Solución muestra.

Criterios de aceptación: Se forma un precipitado de color amarillo anaranjado .• • •B. Solución A: Disolver 75 mg de nitrato de cobalto y 300 mg de tiocianato de amon1o en 2 mL de agua. Solución muestra: 20 mg/mL de Povidona Análisis: Combinar la Solución A y 5 mL de la Solución muestra, y acidificar la solución resultante mediante la adición de ácido clorhídrico 3 N. Criterios de aceptación: Se forma un precipitado de color azul pálido .•

• •c.

Solución muestra: 5 mg/mL de Povidona Análisis: A9regar unas pocas gotas de yodo SR a 5 mL de la Solucion muestra. Criterios de aceptación: Se produce un color rojo intenso .• • D. Solución muestra: 50 mg/mL de Povidona en agua Criterios de aceptación: La sustancia se disuelve. VALORACIÓN • DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO, Método 1/ (461)

Muestra: O, 1 g de Povidona Análisis: Proceder según se indica, usando la Muestra. En el Procedimiento, omitir el uso de peróxido de hidrógeno y usar 5 g de una mezcla reducida a polvo de sulfato de potasio, sulfato cúprico y dióxido de titanio (33:1 :1 ), en lugar de sulfato de potasio y sulfato cúprico (1 0:1 ). Calentar hasta obtener una solución de color verde claro transparente. Calentar durante 45 minutos adicionales y proceder según se indica en Procedimiento, comenzando donde dice "Agregar cuidadosamente 70 mL de agua a la mezcla de d1gestión". Criterios de aceptación: 11,5%-12,8% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS , • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): • PLOMO (251)

No más de 0,1%

Preparación de prueba: 1 ,O g en 25 mL de agua C_riterios de ac~ptación: No más de 1 O ppm • LIMITE DE ALDEHIDOS

Solución A: Transferir 8,3 g de pirofosfato de potasio a un matraz volumétrico de 500 mL y disolver en 400 mL de agua. Ajustar, si fuera necesario, con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 9,0 y diluir con agua a volumen. Solución B: Transferir una cantidad de aldehído deshidrogenasa liofilizada equivalente a 70 unidades a un vial

1 Povidona

4873

de vidrio y disolver en 10,0 mL de agua. [NOTA-Esta solución se mantiene estable durante 8 horas a 4°.] Solución C: Transferir 40 mg de nicotinamida adenina dinucleótido a un vial de vidrio y disolver en 10,0 mL de Solución A. [NOTA-Esta solución se mantiene estable durante 4 semanas a 4°.] Solución estándar: Agregar 2 mL de agua a un frasco de pesada de vidrio y pesar. Agregar 100 mg (0, 13 mL) de acetaldehído destilado recientemente y pesar. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Enjuagar el frasco de pesada con varias porciones de agua, transfiriendo cada enjuague al matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir la solucion en el matraz volumétrico de 100 mL con agua a volumen. Almacenar a 4o durante aproximadamente 20 horas. Pipetear y transferir 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con a9ua a volumen. Solucion muestra: 20 mg/mL de Povidona en Solución A. Tapar el matraz, calentar a 60° durante 1 hora, y enfriar a temperatura ambiente. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 340 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Pipetear y transferir 0,5 mL de la Solución estándar, de la Solución muestra y del Blanco a sendas celdas. Agregar 2,5 mL de Solución A y 0,2 mL de Solución e a cada celda. Cubrir las celdas para excluir el oxígeno. Mezclar por inversión y dejar en reposo durante 2-3 minutos a 22 ± 2°. Determinar las absorbancias de las soluciones, usando el Blanco como referencia. Agregar 0,05 mL de la Solución B a cada celda. Cubrir las celdas para excluir el oxígeno. Mezclar por inversión y dejar en reposo durante 5 minutos a 22 ± 2°. Determinar las absorbancias de las soluciones, usando el Blanco como referencia. Calcular el porcentaje de aldehídos, expresados como acetaldehído, en la porción de Povidona tomada: Resultado = 1 O x (e/W) x {[(AU2- Au¡)- (Aa2- Aa¡)]![(As2 - As¡)- (As2- Aa¡)]}

e w AU2 Au1

As1

= concentración de acetaldehído en la Solución estándar (mg/mL) = peso de Povidona tomada (g) = absorbancia de la solución a partir de la Solución muestra, después de la adición de Solución B = absorbancia de la solución a partir de la Solución muestra, antes de la adición de Solución B = absorbancia de la solución a partir del Blanco, después de la adición de Solución B = absorbancia de la solución a partir del Blanco, antes de la adición de Solución B = absorbancia de la solución a partir de la Solución estándar, después de la adición de Solución B

= absorbancia

de la solución a partir de la

Solución estándar, antes de la adición de Solución B

C_riterios de aceptación:

No más de 0,05%

• LIMITE DE HIDRAZINA

Solución estándar: 9,38 11g/mL de salicilaldazina en tolueno Solución muestra: Transferir 2,5 g a un tubo de centrífuga de 50 mL, agregar 25 mL de agua, y mezclar hasta disolver. Agregar 500 11L de una solución (1 en 20) de salicilaldehído en metanol. Agitar por rotación suave y calentar en un baño de agua a 60° durante 15 minutos. Dejar que se enfríe y agregar 2,0 mL de tolueno. Tapar el tubo, agitar vigorosamente durante 2 minutos, y

4874 Povidona

1 Monografías Oficiales

centrifugar. Usar la capa superior de tolueno tíun:;puícnte en el tübo de centíffüga como la Solüción

USP 35

Calcular .... ____ _. __el porcentaje de vinilpirrolidinona en la muestra LUIIIQUQ.

muestra.

Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa

Delgada.) lviooo: 1u.:. Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice dimetilsilanizada para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O ¡1L Fase móvil: Metano! y agua (2:1) Longitud de onda analítica: UV 365 nm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Proceder según se indica en el capítulo. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar el cromatograma con la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Localizar las manchas en la placa por observación bajo luz UV. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, y dejar que la fase móvil se evapore. Criterios de aceptación: La salicilaldazina se presenta como una mancha fluorescente con un valor RF de 0,3 y la fluorescencia de cualquier mancha de salicilaldazina de la Solución muestra no es más intensa que la producida por la mancha de la Solución estándar (no mas de 1 ppm de hidrazina). • VtNILPIRROLIDINONA

Fase móvil:

Metano! y agua (1 :4) aptitud del sistema: Transferir 1 O mg de vmilp1rrol1dmona y 500 mg de acetato de vinilo a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver, y diluir con metano! a volumen. Transferir 1 ,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con Fase móvil a volumen. Solución madre del estándar: 5 )lg/ml de vinilpirrolidinona en metano! Solución estándar: 0,25 ¡1g/ml de vinilpirrolidinona, a partir de Solución madre del estándar en Fase móvil Solución muestra: 25 mg/mL de Povidona en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna Guarda columna: 4,0 mm x 2,5 cm; relleno L1 Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 So_l~ci?n ~e.

Jlm

[NOTA-El análisis también se puede realizar con una guarda columna de 4,0 x 30 mm o de 4,6 x 30 mm con relleno L7 y con una columna analítica de 4,6 x 25 cm con relleno L7 de 5 ¡1m.] Temperatura de la columna: 40° [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención de vinilpirrolidinona sea aproximadamente 1 O minutos.] Volumen de inyección: 50 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre vinilpirrolidinona y acetato de vinilo, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% de vinilpirrolidinona en 6 inyecciones, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico de vinilpirrolidinona. [NOTA-Si fuera necesario, después de cada inyección de la Solución muestra, lavar el material polimérico de Povidona de la guarda columna, pasando la Fase móvil a través de la columna en sentido contrario durante 30 minutos a la misma velocidad de flujo.]

Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

=

re~p.ue~!a

del pico de vinilpirrolidinona de la

JU/UUUfl 11/Ut::HIU

rs

= respuesta del pico de vinilpirrolidinona de la

Solución estándar Cs

= concentración de vinilpirrolidinona en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Povidona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de 0,001% • 2-PtRROLIDONA

Fase móvil: Agua ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,4 Solución estándar: 30 ¡1g/mL de 2-pirrolidinona en agua Solución muestra: 5 mg/ml de Povidona en agua Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna Guarda columna: 4,0 mm x 2,5 cm; relleno L1 Columna analítica: 4,0 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡Im

Temperatura de la columna: 30° [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención de 2-pirrolidinona sea aproximadamente 11 minutos.] Volumen de inyección: 50 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% de 2-pirrolidinona en 6 inyecciones, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico d~- 2-pirrolidinon~. [NOTA-Después de cada 1nyecoon de la Soluoon muestra, lavar el material poliméric
ru

= respuesta del pico de 2-pirrolidinona de la

rs

= respuesta del pico de 2-pirrolidinona de la

Solución muestra Solución estándar Cs

= concentración de 2-pirrolidinona en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Povidona en la Solución muestra (mg/ml), calculada con respecto a la sustancia anhidra Crit~rios de aceptación: No más de 3,0% • PEROXJDOS

Solución muestra: 40 mg/mL de Povidona en agua, calculado con respecto a la sustancia anhidra Blanco: Agregar 2 mL de ácido sulfúrico al 13% a 25 mL de la Solución muestra. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis longitud de onda analítica: 405 nm Celda: 1 cm Análisis Muestra: Solución muestra Agregar 2 mL de tricloruro de titanio-ácido sulfúrico SR a 25 ml de la Solución muestra y dejar en reposo

Monografías Oficiales 1 Povidona 4875

USP 35 durante 30 minutos. Medir la absorbancia de una porción de esta solución contra el Blanco. Criterios de aceptación: No más de 0,35, correspondiente a no más de 400 ppm, expresados como H202 • ÁCIDO FÓRMICO Fase móvil: Ácido perclórico diluido (5 en 1 000) Solución estándar: 1 O Jlg/ml de ácido fórmico en agua Solución madre de la muestra: 20 mg/ml de Povidona en a~ua Soluc1ón muestra: Transferir una suspensión de resina de intercambio iónico fuertemente ácida (usar la forma ácida de la resina de intercambio iónico) en agua, a una columna de aproximadamente 0,8 cm de diámetro interno, para obtener una profundidad de relleno de aproximadamente 20 mm de largo y mantener la capa de resina de intercambio iónico fuertemente ácida sumergida en agua constantemente. Verter 5 ml de agua y ajustar la velocidad de flujo de manera que el agua gotee a una velocidad de aproximadamente 20 gotas/min. Cuando el nivel del agua esté cerca de la parte superior de la capa de resina de intercambio iónico fuertemente ácida, agregar 1 00 ml de la Solución madre de la muestra a la columna. Después de gotear 2 ml de la solución, recoger 1,5 ml de la solución, y usarla como la Solución muestra. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4 a 8 mm x 25 a 30 cm; relleno L17 de 5 a 10 Jlm Temperatura de la columna: 30° [NOTA-Ajustar la velocidad de flujo de manera que el tiempo de retención del ácido fórmico sea aproximadamente 11 minutos.] Volumen de inyección: 50 J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% de ácido fórmico en 6 inyecciones, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico de ácido fórmico. Calcular el porcentaje de ácido fórmico en la muestra tomada:

Tabla 1 Cantidad Valor K nominal

(q)

<18 >18a<95 >95

5 00 1 00 010

Disolver en 50 ml de agua en un matraz volumétrico de 100 ml y diluir a volumen. Dejar en reposo durante 1 hora. Análisis Muestra: Solución muestra Determinar la viscosidad de la Solución muestra, usando un viscosímetro con tubo capilar (ver Viscosidad (911 )), a 25 ± 0,2°. Calcular el valor K de Povidona: Resultado=[ J300c logz-t

(e +1,5c log~

+1,5clogz-c]j(o,15c +0,003c

e

2

)

= peso, con respecto a la sustancia anhidra, de

la muestra analizada en cada 1 00,0 ml de solución (g) z = viscosidad de la Solución muestra con respecto a la del a~ua Criterios de aceptaciÓn Valor K de Pov1dona con un valor (nominal) K declarado de no más de 15: 85,0%-115,0% de los valores declarados Valor K de Povidona con un valor K declarado o un intervalo de valor K declarado con un promedio de más de 15: 90,0%-108,0% del valor declarado o del promedio del intervalo declarado REQUISITOS ADICIONALES • •ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables .• • •ETIQUETADO: Etiquetar indicando, como parte del título oficial, el valor K o el intervalo del valor K de la Povidona .•

Povidona Yodada

Resultado = (rulrs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de ácido fórmico de la

rs

= respuesta del pico de ácido fórmico de la

Solución muestra Solución estándar

Cs

= concentración de ácido fórmico en la

Cu

= concentración de Povidona en la

Solución

estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml), calculada con respecto a

la sustancia anhidra Criterios de aceptación: No más de 0,5% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Solución muestra: 50 mg/ml en agua Criterios de aceptación: 3,0-5,0 para Povidona con un valor nominal K de 30 o menor; 4,0-7,0 para Povidona con un valoJ nominal K mayor de 30 • DETERMINACION DE AGUA, Metodo 1(921): No más de 5,0% • VALOR K Solución muestra: Pesar una cantidad de Povidona sin secar equivalente, con respecto a la sustancia anhidra, a la cantidad especificada en la Tabla 7.

(C6H9NO)n · xl

2-~yr~olidinone,

1-ethenyl-, homopolymer, compd. with 1odme. Polímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, compuesto con yodo [25655-41-8].

» La Povidona Yodada es un complejo de Yodo con Povidona. Contiene no menos de 9 O por ci.ento y no más de 12,0 por ciento de yodo (1) d1sponrble, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: Agregar 1 gota de una solución (1 en 1 O) a una mezcla de 1 ml de almidón SR y 9 ml de agua: se produce un color azul intenso. B: Extender 1 ml de una solución (1 en 1 O) en un área de aproximadamente 20 cm x 20 cm de una placa de vidrio y dejar que se seque al aire a temperatura ambiente en una

4876 Povidona

1 Monografías Oficiales

atmósfera de baja humedad durante toda la noche: se foímu ünu pe~fcüla maííÓn seca qüe no se desliza perü que se disuelve fácilmente en agua. Pérdida por secado (731)-Secar 5,0 g a 105° hasta que la diferencia entre dos pesadas sucesivas separadas por intervalos de 1 hora no sea mavor de 5.0 ma: no oierde más de 8,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,025%, en 2g. Ión yoduroDeterminación de yodo total-Disolver aproximadamente 500 mg de Povidona Yodada, pesados con exactitud, en 100 ml de agua en un matraz Erlenmeyer de 250 m l. Agregar bisulfito de sodio SR hasta que desaparezca el color del yodo. A_gregar 25,0 ml de nitrato de plata O, 1 N SV y 1 O ml de acido nítrico y mezclar. Valorar volumétricamente el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio O, 1 N SV empleando sulfato férrico amónico SR como indicador. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541) ). Cada m L de nitrato de plata O, 1 N equivale a 12,69 mg de l. A partir del porcenta¡e de yodo total, calculado con respecto a la sustancia seca, restar el porcentaje de yodo disponible (ver Valoración de yodo disponible) para obtener el porcentaje de ión yoduro. No se encuentra más de 6,6%, calculado con respecto a la sustancia seca. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Contenido de nitrógeno Método 11 (461 )-Se encuentra no menos de 9,5% y no más de 11,5% de N, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración de yodo disponible-Colocar aproximadamente 5 g de Povidona Yodada, pesados con exactitud, en un vaso de precipitados de 400 ml y agregar 200 ml de agua. Tapar el vaso y mezclar mecánicamente a temperatura ambiente durante no más de 1 hora para que se disuelva tanto como sea posible. Valorar volumétricamente de inmediato con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,69 mg de l.

Povidona Yodada, Aerosol Tópico » El Aerosol Tópico de Povidona Yodada es una solución de Povidona Yodada contenida bajo nitrógeno en un envase presurizado. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de yodo (1).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases presurizados y evitar su exposición al calor excesivo. Identificación-Rociar un vaso de precipitados o matraz con Aerosol Tópico hasta recolectar aproximadamente 50 ml y dejar en reposo durante 5 minutos para que se produzca la eliminación del propelente atrapado. (Retener porciones de la solución así obtenida para los procedimientos de pH y Valoración.) La solución cumple con los requisitos de las pruebas citadas a continuación. A: Agregar 1 ml de una dilución que contenga aproximadamente 0,05% de yodo a una mezcla de 1 ml de almidón SR y 9 ml de agua: se produce un color azul intenso. B: Transferir 1 O ml a un matraz Erlenmeyer de 50 ml, evitando el contacto con el cuello del matraz. Cubrir la boca del matraz con un pequeño disco de papel de filtro y humedecerlo con 1 gota de almidón SR: no aparece un color azul dentro de los 60 segundos.

USP 35

pH (791 )-El pH de la solución preparada para la prueba de ldeniifiuxiún rru e~ rni:lyor que 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Presión, Llenado Mínimo y Prueba de Detección de Fugas para Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fiia P lnhalnrlnrP~ rJp Pn/vn )prn (f>Ol \

Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 100 ml un volumen medido con exactitud de la solución del Aerosol Tópico preparada para las pruebas de Identificación, que equivalga aproximadamente a 50 mg de yodo, y diluir con agua a un volumen total de no menos de 30 ml. Valorar de inmediato con tiosulfato de sodio 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de platrno-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 2,538 mg de yodo (1).

Povidona Yodada, Solución de Limpieza » La Solución de Limpieza de Povidona Yodada es una solución de Povidona Yodada con uno o más agentes tensoactivos adecuados. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de yodo (1). Puede contener una pequeña cantidad de alcohol.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: Responde a las pruebas de Identificación A y 8 en Povidona Yodada, Aerosol Tópico.

B: A 2 ml de esta sustancia en un tubo de ensayo con tapón de vidrio, agregar 1 ml de aceite de cacahuete, 4 ml de agua y agitar vrgorosamente durante 1 O segundos. Dejar en reposo durante 3 minutos: se forma una emulsión estable. pH (791 ): entre 1,5 y 6,5. Contenido de alcohol (si lo hubiera) (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2 H5 0H. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 100 ml un volumen de Solución medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 50 mg de yodo y agregar agua para obtener un volumen total de no menos de 30 ml. Valorar de inmediato con tiosulfato de sodio 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de platino-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 2,538 mg de l.

Povidona Yodada, Solución Tópica » La Solución Tópica de Povidona Yodada es una solución de Povidona Yodada. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de yodo (1). Puede contener una pequeña cantidad de alcohol.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

USP 35

Identificación-Responde a las pruebas de Identificación A y B en Po vi dona Yodada, Aerosol Tópico. pH (791 ): entre 1,5 y 6,5. Contenido de alcohol (si Jo hubiera) (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 100 ml un volumen de Solución Tópica medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 50 mg de yodo y agregar agua para obtener un volumen total de no menos de 30 ml. Valorar de inmediato con tiosulfato de sodio 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de platino-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 2,538 mg de l.

Povidona Yodada, Ungüento » El Ungüento de Povidona Yodada es una emulsión, solución o suspensión de Povidona Yodada en una base para ungüento soluble en agua adecuada. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de yodo (1).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: A una mezcla de 1 ml de almidón SR y 9 ml de agua, agregar 1 ml de una dilución alcohólica de esta sustancia que contenga aproximadamente 0,05% de yodo: se produce un color azul intenso. B: Colocar 1O g en un vaso de precipitados de 50 ml, evitando el contacto con las paredes del vaso de precipitados. Cubrir la boca del vaso de precipitados con un disco de papel de filtro y humedecerlo con 1 gota de almidón SR: no aparece un color azul dentro de los 60 segundos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 1,5 y 6,5, determinado en una solución (1 en 20). Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 1 00 ml una cantidad pesada con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 50 mg de yodo, agregar agua para obtener un volumen total de no menos de 30 ml y mezclar hasta que se disuelva el ungüento. Valorar de inmediato con tiosulfato de sodio 0,02 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de platino-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 2,538 mg de l.

Cloruro de Pralidoxima

C1H9CIN20 172,61 Pyridinium, 2-(hydroxyimino)methyl-1-methyl-, chloride. Cloruro de 2-formil-1-metilpiridinio oxima [51-15-0]. » El Cloruro de Pralidoxima contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C1H9CIN20, calculado con respecto a la sustancia seca.

Monografías Oficiales

1 Pralidoxima 4877

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Cloruro de Pralidoxima USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Una solución (1 en 1 O) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741 ): entre 215° y 225°, con descomposición. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 1 (231): 0,002%. Contenido de cloruro-Disolver aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, en 150 ml de agua, agregar 20 ml de ácido acético glacial y 1O gotas de (p-terc-octilfenoxi)nonaetoxietanol y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. No se encuentra menos de 20,2% ni más de 20,8%, calculado con respecto a la sustancia seca. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Cloruro de Pralidoxima es estéril, cumple con los requisitos para Pruebas de Esterilidad (71) y para Endotoxinas bacterianas en Cloruro de Pralidoxima para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Cloruro de Pralidoxima debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Cloruro de Pralidoxima para Inyección.

ValoraciónSolución de ácido fosfórico diluido-Transferir 1 O ml de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 50 ml de agua y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de cloruro de tetraetilamonio-Transferir aproximadamente 170 mg de cloruro de tetraetilamonio a un matraz volumétrico de 1 litro, agregar 3,4 ml de Solución de ácido fosfórico diluido y agregar agua para disolver la mezcla. Diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución de cloruro de tetraetilamonio (52:48). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Cloruro de Pralidoxima USP, pesada con exactitud, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1,25 mg por m l. (Reservar una porción de la Solución estándar para la Solución de aptitud del sistema.) Pipetear 2,0 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 62,5 mg de Cloruro de Pralidoxima, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en agua, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Pipetear 2,0 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

4878 Pralidoxima

1 Monografías Oficiales

USP 35

Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de plridina-2-aldoxin-~a en agua con una concentración Ue

0,65 mg por mL. Transferir 2,0 mL de esta solución a un rT_J~traz vol~métri~o de 100 f!JL, agregar 2,0 mL de la Soluoon de estandar mterno, dilUir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema _cromatogr~fic? (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de IJquJdos con un detector a 270 nm y una columna de 3 a 5 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por m1nuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación están~ar y la Preparación de aptitud del sistema, inyectando aproximadamente 15 J1L de estas preparaciones, y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, ~~ en.tre los picos de piridina-2-aldoxima y cloruro de pralidox1ma no es menor de 4,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es men?s de 4000 .Platos teóricos; el factor de asimetría para el p1co del analito no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 J.!L) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los crom.atograma.s y med1r la.s respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Los t1empos de retención relativos son aproximadame.nte ~,6 para piridina-2-aldoxima y 1 ,O para cloruro de pralidox1ma: Calcular la cantidad, en mg, de C1H9CIN20 en la porc1on de Cloruro de Pralidoxima tomada, por la fórmula:

pH (791 ): entre 3,5 y 4,5 en una solución (1 en 20). Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pérdida por secado y Metales pesados en Cloruro de Pralidoxima. También cur:nple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Umform1dad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado Pn

lnvPrtnhlP~ (1 \

ValoraciónSolución de ácido fosfórico diluido, Solución de cloruro de tetraetilamonio,. Fase móvil, Preparación est~ndar, Preparación de apt1tud del s1stema y S1stema cromatografico-Proceder como se indica en la Valoración en Cloruro de Pralidoxima. Preparación de va/oración-Seleccionar un número de en-

vases de qoruro de Pralidoxima para Inyección, contados con exactitud, cuyo contenido combinado equivalga aproximadamente a 1 O g de cloruro de pralidoxima. Disolver en agua el contenido de cada envase y combinar todas las soluciones en un matraz volumétrico de 1 000 m L. Enjuagar ca9a. envas.e ~on agua y agregar los lavados al matraz volumetnco. DilUir a volumen con agua y mezclar. Transferir 25,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Pralidoxima. Calcular la cantidad, en mg, de cloruro de pralidoxima (C 7 H9 CIN 20) en cada envase tomado de Cloruro de Pralidoxima para Inyección, por la fórmula: (400C / N)(ru 1 rs)

2,5 C(ru / rs) en donde C es la concentración, en Jlg por mL, de ER Cloruro de Pralidoxima USP en la Preparación estándar; y ru y r 5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

en dond~, N es el nún:~ro de envas~s s~lec.cionados para la P~eparaCJon ~e valoraCJon y los demas termmos son los definidos en el c1tado Procedimiento.

Diclorhidrato de Pramipexol Cloruro de Pralidoxlma para Inyección •

El Cloruro de Pralidoxima para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de cloruro de pralidoxima (C1H9CIN 2 0).

2 HCI

•

H,O

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

DEFINICIÓN

Estándares de referencia USP (11 )-

El Diclorhidrato de Pramipexol contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C10H19CI2N 3 S, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

ER Cloruro de Pralidoxima USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197M). B: Una solución (1 en 1 O) cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruros (191 ). C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. ' Totalidad de la disolución (641 )-El contenido de 1 enV~Je se disuelve en 1 O mL de agua para producir una solucJon transparente. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O 1 O Unidades USP de Endotoxinas por mg de cloruro de pralidoxima.

C1oH11NJS · 2HCI · H20 302 26 Benzothiazole-2,6-diamine, 4,5,6 7 -tetrahydro-N6-propyl- 'di' . hydn:Khloride, monohy.drate, Cs)-; D1clorh1drato de (S)-2-amJno-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol monohidrato [19121 7 -81-9].

'

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197 A) o (197M)

Intervalo de número de onda: (197A), 3800 cm 1 a 650 cm- 1; (197M), 4000 cm- 1 a 600 cm-1 • B.. , El tiempo de retención del pico principal de la SoluCJon muestra corresponde al de pramipexol (enantiómero 5) en la Solución de aptitud del sistema en la prueba de Pureza Enantiomérica. • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191)

Muestra:

1 mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en ., Cntenos de aceptac1on: Cumple con los requisitos de la prueba de precipitación con nitrato de plata. a~ua.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Disolver 9,1 g de fosfato diácido de potasio y 5,0 g de 1-octanosulfonato de sodio monohidrato en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0.

USP 35

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Solución B: Acetonitrilo y Solución A (1: 1) Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1 :4) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mi.:.)

Solución A

Solución 8

(%)

{%)

o

60

40

15

20

80

15 1

60

40

20

60

40

Solución de aptitud del sistema: 1,5 mg/ml de ER Diclorhidrato de Pramipexol USP y 0,8 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Pramipexol USP en Diluyente Solución estándar: 1,5 mg/ml de ER Diclorhidrato de Pramipexol USP en Diluyente Solucion muestra: 1,5 mg/ml de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 264 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 40 ±SO Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 5 J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol son aproximadamente 0,7 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para pramipexol, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C1oH19CbN3S en la porción de Diclorhidrato de Pramipexol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,z) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Diclorhidrato de

Pramipexol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol, 284,26 M, 2 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol monohidrato, 302,26 Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

Evaporar hasta sequedad. Agregar una gota de ácido clorhídrico concentrado y 1O ml de agua caliente, y digerir durante 2 minutos adicionales en el baño de agua hirviendo. Agregar solución de amoníaco 6 M gota a gota hasta que la solución se torne débilmente alcalina y ajustar con ácido acético 1 M a un pH de 3,0-4,0. Filtrar la solución en un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con agua hasta 25 ml lavando el crisol y el filtro. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A, Solución B, Diluyente, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 7,5 J.lg/ml de ER Diclorhidrato de Pramipexol USP y 3 !19/ml de ER Compuesto Relacionado A de Pramipexol USP en

Diluyente Solución estándar: 1,5 !Jg/ml de ER Diclorhidrato de Pramipexol USP en Diluyente Solucion muestra: 1,5 mg/ml de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol, Solución

de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para pramipexol, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 5,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porc1ón de Diclorhidrato de Pramipexol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡fM,7) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

r5

= respuesta del pico de pramipexol de la

C5

= concentración de ER Diclorhidrato de

Solución muestra Solución estándar Pramipexol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de diclorhidrato de pramipexol monohidrato en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol, 284,26 M,z = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol monohidrato, 302,26 Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

IMPUREZAS

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de C%)

Pramipexol orooionamida•

05

015

Compuesto relacionado A de pramipexolb

o7

015

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,10% • METALES PESADOS, Método 1 (231)

Solución estándar: Solución Estándar de Plomo, 1 O ppm Solución muestra: Incinerar 2 g de Diclorhidrato de Pramipexol hasta obtener una masa carbon~z~da c~si_ seca. Enfriar el residuo, agregar 2,0 ml de ac1do mtnco concentrado y 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y cuidadosamente, dejar que se desprendan los humos. Incinerar a 500°-600° hasta que el carbono se haya quemado por completo. Enfriar el residuo, agregar 4 ml de ácido clorhídrico 6 M, cubrir el crisol, y digerir en un baño de agua hirviendo durante 15 mmutos.

1 Pramipexol 4879

Nombre

' ( 5)- N-(2-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)p rop ionam ida. b (5)-4,5,6, 7-Tetrahidrobenzotiazol-2,6-diamina. ' ( 5)- 2, 6-Dipropilami no-4, 5, 6, 7-tetrahid robenzotiazol. d N 6 ,N' -[2-Metilpentano- 1, 3-diil]bis( 4,5,6, 7-tetrahidrobenzotiazol-2, 6diamina). Este es un dímero de pramipexol (una mezcla de cuatro posibles isómeros).

4880 Pramipexol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Cs

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Nombre

1

Pramioexol I'·I'IUütt

ldlfll

Tiempo de Retención Relativo

eXUI'·

Dímero de oramioexo\d

o

• LIMITE DE PALADIO

14

u

17

015

Cualquier otra impureza individual no identificada

lNOTA-Realizar esta prueba si el paladio es una impureza il)orgánica conocida.] Diluyente: Acido clorhídrico O, 1 M Solu~ión están~_ar: 4~ 11g/L de paladio en Diluyente, a pa;t1r_ de soluCio~ esta~dar de paladio para absorción atom1c~/plasma mduct1vamente acoplado, disponible comerCialmente. [NOTA-Preparar esta solución según se requiera en el día de su uso.J Solución muestra:_ Agr.egar 5,00 mL de ácido clorhídrico 1 M a 0,5 g de D1clorh1drato de Pramipexol en un matraz volumétrico de 50 mL y disolver con calentamiento. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua a volumen. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de paladio a 247,6 nm Lámpara: Cátodo hueco Fuente de atomización: Horno de grafito. [NOTASeguir la secuencia de programación recomendada por el fabricante.] Volumen de muestra: 20 fJ.L Blanco: Diluyente Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Absorbancia: No menos de 0,034 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar la concentración de paladio en la Solución muestra mediante el método de adición del estándar. Criterios de aceptación: No más de 5 ppm

1)

010

' ( S)-N-(2 -Amino-4, 5, 6, 7-tetrah idrobenzotiazo\-6-il)propiona mida. b ( S)-4, 5, 6, 7-Tetrahidrobenzotiazol-2,6-dia mina.

' (S)-2,6-Dipropi\amino-4,5,6, 7-tetrahidrobenzotiazol. d N',N6 '-[2-Metilpentano-l ,3-diil]bis(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2 6diamina). Este es un dímero de pramipexol (una mezcla de cuatro' posibles isómeros).

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Método 1 (921): No menos de

4,5% y no más d,e 6,5% • PUREZA ENANTIOMERICA

Fase móvil: n-Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina (850:150:1) Solución madre de aptitud del sistema: 1 mg/mL de ER Diclorhidrato de Pramipexol USP y de ER Compuesto Relacionado D de Pramipexol USP en alcohol deshidratado Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/mL de ER Diclo~hidrato de Pramipexol USP y de ER Compuesto Relac1onado D de Pram1pexol USP, a partir de Solución madre de aptitud del sistema en Fase móvil Solución madre del estándar: 2,0 mg/mL de ER Compuesto Relacionado D de Pramipexol USP en alcohol deshidratado Soluci?n estándar: 1,5 yg/mL de ER Compuesto Relacionado D de Pram1pexol USP en Fase móvil a partir de Solución madre del estándar ' Solución muestra: 0,3 mg/mL, que se prepara disolviendo una cantidad pesada adecuada de Diclorhidrato de Pramipexol en un volumen de alcohol deshidratado equivalente al 25% del volumen del matraz y diluyendo con Fase móvil a volumen Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L51 de 1 O fJ.m Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de muestra: 75 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención r~lativos para c<;>mpuesto relaCionado D de pram1pexol (enantiomero R) y pramip~xol (enantiómero S) son 0,5 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resol~:~ción: No menos. de 5,0 entre compuesto relacionado D de pram1pexol y pramipexol Solución

de aptitud del sistema

= concentración de compuesto relacionado D de

pramipexoi en ia Soiución estándar (mgimL) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: No más de 1 Oo/o de s:ompuesto relacionado D de pramipex'ol

Criterios de Aceptación, No más de(%)

'

Factor de asimetría: No más de 2 4 para pramipexol, Solución de aptitud de/ sistema Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de pramipexol en la porción de Diclorhidrato de Pramipexol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

D de pramipexol de la Solución muestra D de pramipexol de la Solución estándar

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y la humedad. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Diclorhidrato de Pramipexol USP [NOTA-Provisto en la forma monohidrato.] ER Compuesto Relacionado A de Pramipexol USP ( S)-4,5,6, 7-Tetra hid robenzotiazol-2, 6-diami na. C7H11N3S 169,25 ER Compuesto Relacionado D de Pramipexol USP ( R)-2-Amino-4,5, 6, 7-tetrah id ro-6(propilamino )benzotiazol. C,oH,7N3S 211,33

Clorhidrato de Pramoxina DCI:

Pramocaína

C,7H27N03 · HCI 329,86 Morp~oline, 4-[3-(4-butoxyphenoxy)propyl]-, hydrochloride. Clorhidrato de 4-[3-(p-butoxifenoxi)propiljmorfolina [63758-1].

El Clorhidrato de Pramoxina contiene no men.os de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por c1ento de C11Hn N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Monografías Oficiales

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Pramoxina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (1 91 >. Intervalo de fusión (741 ): entre 1 70° y 174°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 1 hora: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de O, 1%. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 7,5-Disolver 8,71 g de fosfato dibásico de potasio en aproximadamente 800 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) a un pH de 7,S ±O, 1, agregar agua hasta 1000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (SS:4S). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O,S mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente SO mg de Clorhidrato de Pramoxina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 224 nm y una columna de 4,6 mm x 2S cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40° y la velocidad de flujo aproximadamente a 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menos de 1 SOO platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,S; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,S%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 !JL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C17H 27 N0 3 • HCI en la porción de Clorhidrato de Pramoxina tomada, por la fórmula: 1OOC(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Pramoxina, Crema » La Crema de Clorhidrato de Pramoxina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H 27 N03 · HCI en una base miscible en agua apropiada.

1 Pramoxina 4881

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Pramoxina USP IdentificaciónA: Disolver una cantidad de Crema, que equivalga aproximadamente a SO mg de clorhidrato de pramoxina, en una mezcla de 2S ml de metanol y 7S ml de éter y extraer con tres porciones de 2S ml de una mezcla de volumenes iguales de ácido clorhídrico 3 N y agua. Descartar la solución metanol-éter, alcalinizar los extractos combinados con 2S ml de hidróxido de sodio S N y extraer la pramoxina con SO ml de cloroformo. Evaporar el extracto clorofómico transparente hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire: el espectro de absorción UV de una solución 1 en 1 00 000 del residuo así obtenido, en ácido clorhídrico O, 1 N, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar del residuo obtenida de forma similar a partir de ER Clorhidrato de Pramoxina USP, medido concomitantemente. B: A una porción de S mg de la pramoxina obtenida en la prueba de Identificación A agregar 1 gota de ácido nítrico. A la solución amarilla agregar con cuidado S gotas de hidróxido de amonio: se forma un precipitado marrón rojizo. Pruebas de recuento microbiano (61 >y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

Llenado mínimo (7SS): Valoración-

cumple con los requisitos.

Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5-Disolver 3,S g de fosfato d1básico de potasio en 1 00 ml de agua y ajustar la solución a un pH de 7,S ±O, 1 agregando solución de ácido fosfórico (1 :1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de acetonitrilo, agua y Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (22:17:1 ). Solución de estándar interno-Preparar una solución de ftalato de dibutilo en metanol con una concentración final de aproximadamente 4 !JL por ml. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por m l. Pipetear 1 O ml de esta solución y S ml de So/ucion de estándar interno, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 18 mg de clorhidrato de pramoxina, a un matraz Erlenmeyer de 2SO ml con tapón de vidrio. Agregar 1 S,O ml de alcohol isopropílico y 40,0 ml de metano!, calentar en un baño de vapor, agitando por rotación moderada para disolver la Crema, agregar 40,0 ml de metano! y S,O ml de Solución de estándar interno y mezclar. Enfriar el matraz a una temperatura de 1 0° o menos para precipitar las ceras y filtrar la solución. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 224 nm, una guarda columna de 4,6 mm x 3 cm relleno con material L1 y una columna analítica de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre el clorhidrato de pramoxina y el ftalato de dibutilo no es menor de 2,4. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 !JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar las

4882 Pramoxina

1 Monografías Oficiales

respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el clorhidrato de pramoxina y 1,O para el ftalato de dibutilo. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pramoxina en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 1OOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de clorhidrato de pramoxina entre la del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

aproximadamente a 286 nm. Calcular !a cantidad, en mg, de C17H 27 N0 3 · HCI en la porción de Gel tomada, por la fórmula:

O, 1 C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Clorhidrato de Pramoxina USP en la Preparación estándar.

Pravastatina Sódica

Clorhidrato de Pramoxina, Gel El Gel de Clorhidrato de Pramoxina contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 106,0 por ciento de la cantidad declarada de C17H21N03 · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente en tubos depresibles.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Pramoxina USP

Identificación-Colocar una cantidad de Gel, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de pramoxina, en un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, agregar 25 mL de cloroformo y agitar durante 15 minutos. Filtrar y recoger en una pequeña cápsula de porcelana para evaporación y evaporar en una corriente de aire en un baño de vapor. Agregar 1 gota de ácido nítrico al residuo y agregar cuidadosamente a la solución amarilla resultante 5 gotas de hidróxido de amonio: se forma un precipitado marrón rojizo. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos efe las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Pramoxina USP, pesada con exactitud, en ácido sulfúrico 0,5 N y diluir cuantitativamente con el mismo disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 150 ¡.tg por mL. Preparación de valoración-[NOTA-Si se forman emulsiones, pueden ser agregados 2 a 5 mL de alcohol para separar las fases.] Transfenr a un vaso de precipitados pequeño una cantidad de Gel pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 15 mg de clorhidrato de pramoxina, y disolver el Gel en ácido suffúrico O, 1 N usando cuatro porciones de 5 mL, entibiando cada porción en un baño de vapor y transfiriendo a un separador de 125 ml. Agitar vigorosamente el separador después de cada transferencia para disolver completamente el Gel. A la solución enfriada en el separador, agregar 20 mL de éter, agitar cuidadosamente y proceder según se indica para la Preparación de valoración en Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas (501 ), comenzando donde dice "filtrar la fase ácida en un segundo separador de 125 mL," excepto que se deben combinar los extractos finales de ácido sulfúnco 0,5 N en un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con el ácido y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en Sales de Bases Orgánicas Nitrogenadas (501 ), diluyendo 20,0 mL de la Preparación estándar y 20,0 mL de la Preparación de valoración con ácido sulfúrico 0,5 N a 50,0 mL y determinando las absorbancias a la longitud de onda de máxima absorción,

C23H3sNa01 446,51 1-Naphthaleneheptanoic acid, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-f3,3,6trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-, monosodium salt, [1 S-[1 a(f3S*,oS*),2a.,6a,8f3(R*),8aa]]-. (+ )-(f3R,oR, 1 5, 25,6S,85,8aR)-1,2,6,7,8,8a-Hexahidro-f3, 3,6,8-tetrahidroxi-2-metil-1-naftalenoheptanoato de sodio, [81131-70-6]. 8-[(25)-2-metilbutirato] » La Pravastatina Sódica contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C23H3sNa01, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar según las instrucciones del etiquetado. Las posibles condiciones de almacenamiento pueden incluir lo siguiente, en presencia de datos de estabilidad que respalden la condición: Almacenar bajo nitrógeno en un lugar frío. Almacenar a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Pravastatina 1,1,3,3-Tetrametilbutilamina USP ER Pravastatina Sódica USP ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP 3-a-Hidroxiisocompactina; o ( 3 R,5 R)- 3,5-Dih id roxi-7 -[ (1 S,2 S, 3 S, 8 S, 8a R)- 3-hid roxi- 2metii-8-[[(2S)-2-metilbutanoil]oxi]-1,2,3, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoato de sodio. CnH3sNa07 446,51

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de la prueba de precipitación de piroantimoniato para Sodio (191 ). Rotación específica (781 ): entre + 150° y + 160° (a 20°), calculada con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. Solución de prueba: 5 mg por mL, en agua. pH (791 ): entre 7,2 y 9,0 en una solución (1 en 20). Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,0%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Límite de alcohol (si estuviera presente)Solución de prueba-Transferir aproximadamente 0,2 g de Pravastatina Sodica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 20 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un vial provisto con un septo y una tapa precintada, agregar 1 mL de agua, sellar el vial, y mezclar. Calentar el vial sellado a 80° durante 60 minutos. Solución estándar-Pipetear 2 mL de alcohol deshidratado y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua, y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta sol u-

Monografías Oficiales

USP 35

ción y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua, y mezclar. Pipetear 1 ml de esta solución y transferir a un vial provisto con un septo y una tapa precintada, y calcular la cantidad de alcohol, WA, agregada, en g, siendo el peso específico del alcohol deshidratado 0,79 g por ml. Agregar 5 ml de la Solución de prueba al mismo vial, sellar el vial y mezclar. Calentar el vial sellado a 80° durante 60 minutos. Solución blanco-Pipetear 6 ml de agua y transferir a un vial provisto con un septo y una tapa precintada, y sellar el vial. Calentar el vial sellado a 80° durante 60 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta con una película de fase estacionaria G43 de 3 J.lm. Usar helio como gas transportador, con una relación de partición de 1 :5 y fluyendo a una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: mantener la temperatura de la columna a 40° durante 20 minutos, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 1 oo por minuto hasta 240° y mantenerla a 240° durante 20 minutos. Mantener la temperatura de la línea de transferencia a 85°, mantener la temperatura del inyector a 140° y la del detector a 250°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución blanco y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: no se observan picos que interfieran. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes i.9uales (aproximadamente 1 ml) de fase gaseosa de la Solucion estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje (p/p) de alcohol en la porción de Pravastatina Sodica tomada, por la fórmula:

1 OO(WA 1 W)(V/5)[ru 1 (rs- ru)] en donde WA es la cantidad definida anteriormente; W es el peso, en g, de Pravastatina Sódica tomado para preparar la Solución de prueba; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; 5 es el volumen, en ml, de la Solución de prueba tomado; y ru y rs son las áreas de los picos de alcohol obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 3,0%. Pureza cromatográflca-[NOTA-Mantener la Solución estándar y la Solución de prueba a 15° hasta que se inyecten en el cromatógrafo.] Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Solución amortiguadora de pH 7,0-Preparar una solución de ácido fosfórico 0,08 M, ajustar con trietilamina a un pH de 7,0 y mezclar. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, Solución amortiguadora de pH 7,0 y acetonitrilo (52:30:18). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, Solución amortiguadora de pH 7,0 y agua (60:30:1 0). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, mn Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,25 J.lg de pravastatina 1,1, 3,3-tetrametilbutilamina por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Pravastatina 1,1,3,3Tetrametilbutilamina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg de ER Pravastatina 1,1, 3, 3-

1 Pravastatina 4883

Tetrametilbutilamina USP y 0,001 mg de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP por ml. [NOTA-ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP es una sal sódica del ácido 3a-hidroxiisocompactínico.] Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Pravastatina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L1 de 3,5 J.lm. Alternativamente, se puede usar una columna de 4,0 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

0-3,0

100

o

Elución isocrática

3,0-26,5

100-.0

0-->100

gradiente lineal

26,5-26,6

0-.100

100-->0

gradiente lineal

26,6-30,0

100

o

reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1 ,O para pravastatina y 1,1 para el compuesto relacionado A de pravastatina; y la resolución, R, entre pravastatina y el compuesto relacionado A de pravastatina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 0,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, identificar las impurezas enumeradas en la Tabla 7 y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Pravastatina Sódica tomada, por la formula: 1 00x(446,51 /553,78)C(V/W)(r; 1 rs) en donde 446,51 y 553,78 son los pesos moleculares de pravastatina sódica y pravastatina 1,1 ,3,3-tetrametilbutilamina, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de pravastatina 1,1 ,3, 3-tetrametilbutilamina en la Solución estándar; V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; W es el peso, en mg, de Pravastatina Sódica tomada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de pravastatina obtenido a partir de la Solucion estándar. Además de no exceder los límites de cada impureza especificados en la Tabla 7, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual y no se encuentra más de 0,6% de impurezas totales. El nivel de informe de impurezas es 0,05%. Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Límite

3" -Hidroxipravastatina

0,33

0,2

6' -Epipravastatina

0,92

0,3

3cx-Hidroxiisocompactina 1

1,1

0,2

Impureza pentanoílica 2

1,2

0,2

Nombre

(%)

3 R, 5 R)- 3,5- Dihidroxi-7 -[ ( 1S,2 S, 3 S, 8 5,8a R)- 3-hid roxi-2 -metil-8-[[ (2 S)-2 -meti 1butanoil]oxi]-1 ,2, 3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoato de sodio (compuesto relacionado A de pravastatina). ' Ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7 -[(1 5,2S,65,85,8aR)-6-hidroxi-2-mctil-8-[[ (2S)-2metilpentanoil]oxi]-1 ,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoico. 1 (

4884 Pravastatina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 1 (Continuación)

~~------------

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Límite (%)

0,2 Pravastatina lacto na 1 ,8 0,2 3,1 Lompactina 1 ( 3 R,5 R)- 3, 5-Dihid roxi-7 -[( 1 5, 2 S, 35, 85, 8a R)- 3-h idroxi-2 -metil-8-[[ (2 5)-2 -meti 1butanoiljoxi]-1 ,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoato de sodio (compuesto relacionado A de pravastatina). 2 Ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-[(1 5,25,65,85,8aR)-6-hidroxi-2-metil-8-[[(25)-2metilpentanoil]oxi]-1 ,2,6, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1 -il]heptanoico.

ValoraciónSolución A-Preparar una solución de ácido fosfórico 0,08 M, ajustar con solución de hidróxido de sodio al 25% a un pH de 5,5. Preparar una mezcla de esta solución con acetonitrilo (80:20), filtrar y desgasificar. Solución 8-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg de pravastatina 1,1 ,3,3-tetrametilbutilamina por ml. Preparación de aptitud del sistema-Disolver en metano! cantidades, pesadas con exactitud, de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,25 mg de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP y 0,001 mg de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 20 mg de Pravastatina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,0 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 ~m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo según se indica en la Tabla 2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para pravastatina y 1,2 para el compuesto relacionado A de pravastatina; la resolución, R, entre pravastatina y el compuesto relacionado A de pravastatina no es menor de 1 ,2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para el pico de pravastatina. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~L) de la Prepara-

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de pravastatina. Calcular la cantidad, en mg, de CnHJsNa07 en la porción de Pravastatina Sódica tomada, por la fórmula: (446.51 /553.78)VGru 1 r,) en donde 446,51 y 553,78 son los pesos moleculares de pravastatina sódica y pravastatina 1,1 ,3,3-tetrametilbutilamina, respectivamente; V es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por ml, de pravastatina 1,1, 3, 3-tetrametilbutilamina en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas del pico de pravastatina obtenido a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Pravastatina Sódica, Tabletas Las Tabletas de Pravastatina Sódica contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de pravastatina sódica (C23H3sNa07). »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz y la humedad. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP 3-a-Hidroxiisocompactina; o (3 R,5 R)- 3 ,5-Dihid roxi-7 -[ (1 S, 2 S, 3 S, 8S, 8aR)-3-h idroxi-2metil-8-([(25)-2-metilbutanoil]oxi]-1,2, 3, 7, 8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoato de sodio. CnHJsNa07 446,51 ER Compuesto Relacionado B de Pravastatina USP 6'-Epi-pravastatina o; (3R,5R)-3,5-Dihidroxi-7-[(1 S,2S,6R,8S,8aR)-6-hidroxi-2metii-8-[[(2S)-2-metilbutanoil]oxi]-1 ,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoato de sodio. CnHJsNa07 446,51 ER Pravastatina Sódica USP ER Pravastatina 1,1, 3, 3-Tetrametilbutilamina USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-Reducir a polvo fino una cantidad de Tabletas y extraer con agua una porción equivalente aproximadamente a 1 O mg de pravastatina sódica. El espectro de absorción UV de una solución de pravastatina sódica en agua que contiene aproximadamente 1 O ~g por ml presenta máximos a la misma lon~itud de onda que una solución similar de ER Pravastatina Sodica USP, medida concomitantemente entre 220 y 340 nm.

Tabla 2 Tiempo (minutos)

Solución A

(%)

Solución B

(%)

0-7,0 7,0-10,0 10,0-17,0 17,0-17,1 17,1-20,0

100--.90 90--.62,5 62,5 62,5->1 00 100

0->1 o 1 0-t37,5 37,5 37,5->0

o

Eluclón gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente lineal reequilibrio

USP 35

Monografías Oficiales

Disolución (711 )-

Tiempo (minutos)

Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C21HJsNa07 di-

suelta, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 238 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, adecuadamente diluidas con Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP en el mismo Medio. [NOTA-Para expresar la concentración de la Solución estándar como pravastatina sódica, usar el factor de conversión de (446,51/553,78), en donde 446,51 y 553,78 son los pesos moleculares de pravastatina sódica y pravastatina 1,1, 3,3-tetrametilbutilamlna, respectivamente.] Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 23 H35 Na01 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Compuestos relacionados-[NOTA-Mantener la Solución de prueba a 1 SO hasta inyectar en el cromatógrafo. Sin refrigeración, la Solución de prueba debe ser recién preparada.] Diluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Solución amortiguadora de pH 7,0-Preparar una solución de ácido fosfórico 0,08 M, ajustar con trietilamina a un pH de 7,0 y mezclar. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, Solución amortiguadora de pH 7, O y acetonitrilo (52: 30:18). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, Solución amortiguadora de pH 7,0 y agua (60:30:1 0). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pravastatina 1,1 ,3,3-Tetrametilbutilamina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,25 11g de pravastatina 1,1, 3, 3-tetrametilbutilamina por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Pravastatina 1,1, 3, 3Tetrametilbutilamina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg de ER Pravastatina 1,1 ,3,3Tetrametilbutilamina USP y 0,001 mg de ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP por ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado A de Pravastatina USP es una sal sódica del ácido 3a-hidroxiisocompactínico.] Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de pravastatina sódica, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 60 ml de Diluyente, someter a unltrasonido durante 15-20 minutos, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 j.lm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L1 de 3,5 11m. Alternativamente, se puede usar una columna de 4,0 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3 j.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

1 Pravastatina 4885

Solución A

Solución B

(%)

(%)

100

o

0-3,0

Elución isocrática

3,0-26,5 26,5-26,6

100~0

0~100

0~100

100~0

26,6-30,0

100

o

gradiente lineal gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1,O para pravastatina y 1,1 para el compuesto relacionado A de pravastatina; y la resolución, R, entre pravastatina y el compuesto relacionado A de pravastatina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 0,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas, identificar las impurezas especificadas en la Tabla 7 y medir las respuestas de los picos. Tabla 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Límite (%)

Impureza de oxidación'

0,61

1

6' -Epipravastatina 2

0,92

0,3

Pravastatina sódica

1,0

Pravastatina lactona

1,8

Culaquier otra impureza individual Impurezas totales

2 0,2 3

1 (3R,5R)-3,5-Dihidroxi-7-((1 5,25)-6-hidroxi-2-metil-1 ,2-dihidronaftalen-1il)heptanoato de sodio. 2

ER Compuesto Relacionado B de Pravastatina USP.

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

100x(446,51 /553,78)(Cs /Cr)(r¡ 1 rs) en donde 446,51 y 553,78 son los pesos moleculares de pravastatina sódica y pravastatina 1,1 ,3,3-tetrametilbutilamina, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de pravastatina 1,1 ,3,3-tetrametilbutilamina en la Solución estándar; Cr es la concentración nominal, en mg por ml, de pravastatina sódica en la Solución de prueba; r¡ es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de pravastatina obtenido a part1r de la Solución estándar. El nivel de informe de impurezas es de O, 1%. Valoración-[NOTA-La Preparación estándar, la Preparación madre de valoración y la Preparación de valoración se pueden almacenar hasta 7 días a temperatura ambiente.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, agua, ácido acético glacial y trietilamina (500:500:1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente 7-Transferir 16,4 g de acetato de sodio anhidro a un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar 1600 ml de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,6; diluir a volumen con agua y mezclar. Diluyente 2-Preparar una mezcla de Diluyente 7 y metano! (80:20). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Pravastatina 1,1, 3, 3-Tetrametilbutilamina USP a un matraz volumétrico adecuado y disolver en Diluyente 7 usando ultrasonido para obtener una solución con una concentración conocida de 0,6 mg de pravastatina

4886 Pravastatina

1 Monografías Oficiales

1,1, 3, 3-tetrametilbutilamina por m L. Diluir 5,0 mL de esta soíución con Diíuyente 2 hasta 25,ü mL y mezcíar. Preparación madre de va/oración-Transferir no menos de 5 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado con al menos una capacidad de (NLx2) mL, siendo N el número de Table-

USP 35

Prazicuantei o

N

t"< tr;,ndPrirln v <ÍPnrln 1 l;, r;,ntirl;,rl rlPrl;,r;,rl;, nnr T;,hiPb

lleno con Diluyénte 7 hasta al menos 80% de su 'capacidad. [NOTA-Es necesario llenar el matraz hasta el 80% de su capacidad para mantener el pH correcto durante toda la preparación.] Agitar durante al menos 1 hora, y someter a ultrasonido durante al menos 15 minutos, con agitación manual periódica del matraz, hasta que las Tabletas se desintegren por completo. Dejar enfriar y diluir a volumen con Diluyente 1. Centrifugar una porción de la solución durante 15 minutos a 2000 rpm, o filtrar. Preparación de va/oración-Diluir aproximadamente 5 mL de la Preparación madre de valoración con Diluyente 2 para obtener una solución con una concentración esperada de aproximadamente O, 1 mg por mL, basada en la cantidad declarada. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 2 mg de ER Compuesto Relacionado B de Pravastatina USP a un matraz volumétrico de 1 O m l. Disolver y diluir a volumen con m etanol. Transferir O, 1 mL de esta solución y 1 ,O mL de la Preparación estándar a un tubo pequeño y mezclar. [NOTA-El compuesto relacionado B de pravastatina es 6'epipravastatina sódica.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1 con recubrimiento exhaustivo (end-capped). Alternativamente, se puede usar una columna de 3,9 mm x 7,5 cm rellena con material L1 con recubrimiento exhaustivo. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para el compuesto relacionado B de pravastatina y 1,O para pravastatina; la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado B de pravastatina y de pravastatina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatówafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir la respuesta del pico de pravastatina. Calcular el porcentaje de pravastatina sódica (C 23 H35 Na01) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 00(446,51 /553,78)(CVO/ NL)(ru / rs) en donde 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; 446,51 y 553,78 son los pesos moleculares de pravastatina sódica y pravastatina 1,1, 3,3-tetrametilbutilamina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de pravastatina 1,1, 3,3-tetrametilbutilamina en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de la Preparación madre de valoración; O es el factor de dilución de la Preparación de valoración; N es el número de Tabletas tomado para preparar la Preparación madre de valoración; L es la cantidad declarada, en mg de pravastatina sódica por Tableta; y ru y r 5 son las respuestas de los picos de pravastatina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

JI

1

·~· o

C,9H24N202 312,41 4H-Pyrazino[2, 1-a]isoquinolin-4-one, 2-(cyclohexylcarbonyl)1 ,2,3,6,7, 11 b-hexahydro-. 2-(Ciclohexilcarbonil)-1 ,2,3,6, 7,11 b-hexahidro-4H-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona [55268-74-1]. » El Prazicuantel contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de c,9H24N202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Prazicuantel USP ER Compuesto Relacionado A de Prazicuantel USP 2-Benzoil-1 ,2,3,6,7, 11 b-hexahidro-4H-pirazino [2, 1-a] isoquinolin-4-ona. C9H1s N202 306,37 ER Compuesto Relacionado B de Prazicuantel USP 2-(Ciclohexilcarbonil)-2, 3,6, 7 -tetrahidro-4H-pirazino [2, 1-a]isoquinolin-4-ona. C9Hn N202 310,40 ER Compuesto Relacionado C de Prazicuantel USP 2-(N-Formilhexahidrohipuroil-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona. C,9Hn N204 342,39 Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741): entre 136° y 142°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda 5 mm de mercurio a 50° sobre pentóxido de fósforo durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.

FosfatoSolución de sulfato cúprico-Disolver 250 mg de sulfato cúprico y 4,5 g de acetato de amonio en suficiente ácido acético 2 N para obtener 1 00 mL de solución. Solución de ácido 4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfónico-

Moler en un mortero 5 g de sulfito de sodio; 94,3 g de metabisulfito de sodio y 700 mg de ácido 4-amino-3-hidroxi-1naftalensulfónico. Disolver 1,5 g de esta mezcla en 1 O mL de agua, calentar moderadamente si fuera necesario. Usar esta solución sólo cuando está recién preparada. Solución estándar-Disolver en agua 143,3 mg de fosfato mono básico de potasio seco para obtener 1000 mL de solución. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene el equivalente a 5 ¡1g de fosfato (P04) por cada mL. Solución de prueba-Añadir 30 mL de agua a 500 mg de muestra, y calentar hasta ebullición. Dejar enfriar, y filtrar, recogiendo el filtrado en un matraz volumétrico de 50 ml. Lavar el filtro con agua, recogiendo los lavados en el matraz volumétrico, diluir con agua a volumen, y mezclar. Procedimiento-Tratar 1 O mL de Solución de prueba y 1 O mL de Solución estándar del siguiente modo: A cada una agregar 5 mL de Solución de sulfato cúprico, 2 ml de solución de molibdato de amonio (3 en 1 00), 1 ml de solución de ácido 4-amino-3-hidroxi-1-nafta/ensu/fónico, y 1 mL de solución de ácido perclórico (3 en 1 00), mezclar, y dejar en reposo durante 15 minutos: la Solución de prueba no tiene un color azul más oscuro que el de la Solución estándar (0,05%).

USP 35

Monografías Oficiales

Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Preparación estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Prazicuantel USP, ER Compuesto Relacionado B de Prazicuantel USP y ER Compuesto Relacionado C de Prazicuantel USP en Fase móvil para obtener una solución única con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,04 mg de cada una por ml. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Prazicuantel, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O llL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de prazicuantel; 1 ,O para el prazicuantel; 1,8 para el compuesto relacionado B de prazicuantel y 2,1 para el compuesto r~lacionado C de prazicuantel. Calcular, a su vez, los porcenta¡es de 2-benzoll1 ,2, 3,6,7, 11 b-hexahidro-4H-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona (compuesto relacion.ado A de .pra.zicuantel)! 2-(c!clo~exilcar­ bonil)-2, 3,6,7 -tetrahldro-4H-p1razlno[2, 1-a]lsoqulnolm-4-ona (compuesto relacionado B de prazicuantel), y 2-(N-formilhexahidrohipuroil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (compuesto relacionado C de prazicuantel) en la porción de Prazicuantel tomada por la fórmula:

1 000( C/ V\l)(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, del respectivo Estándar de Referencia USP tomacfo para preparar la Preparación estándar; W es el peso, en mg, del Prazicuantel tomado para preparar la Preparación de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos a los tiempos de retención correspondientes, obtenidos de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,2% de cada uno.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada adecuada de acetonitrilo y agua (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Prazicuantel USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 18 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 36 mg de Prazicuantel, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 20 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1 de 1 O ¡lm. La velocidad de flujo es de ap~oximadamente 1 '.~ mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparaoon estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡lL) de la Prepara-

1 Prazicuantel

4887

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C19H24N202 en la porción de Prazicuantel tomada, por la fórmula: 200C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Prazicuantel USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Prazicuantel, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Prazicuantel contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de C 19H24N202. IDENTIFICACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución estándar: 6 mg/mL de ER Prazicuantel USP en m etanol Solución muestra: Equivalente a 30 mg de Prazicuantel, a partir de una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, en un tubo de centrífuga. Agregar 5 mL de metanol, agitar durante 5 minutos, y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O 11L Fase móvil: Acetato de etilo Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Aplicar por separado la Solución muestra y la Solución estándar, como bandas de 1 cm de ancho, a una placa cromatográfica. Proceder según se indica en el Capítulo General. Desarrollar el cromatograma en una cámara no saturada, usando fase móvil, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 8 cm. Retirar la placa de la cámara, secar al aire, y observar bajo luz UV de longitud de onda corta. Criterios de aceptación: El valor RF de la banda principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y agua (3:2) Solución estándar: O, 18 mg/mL de ER Prazicuantel USP en Fase móvil Solución madre de la muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 150 mg de prazicuantel, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 70 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 5 minutos, diluir con Fase móvil a volumen, mezclar, y filtrar. Solución muestra: Transferir 3,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

4888 Prazicuantel

1 Monografías Oficiales

USP 35

Ca!cu!<>r e! porcent<>je de prazicuantel dis1.1elto en 1~

!Vlodo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L1 de 1 O ¡_1m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Y<>!~m.e':l i~yección: 1 O ¡_1 L

porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x Cs x (V /L) x 1 00

?e.

MJ-'UlUU U'CI 31:::tlll;:la•a

Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 ,5 Desviación estándar relativa: No más de 1,Oo/o Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,9H24N202 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Prazicuantel USP en la Solución estándar (mg/ml)

= concentración nominal de prazicuantel en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o

-

rocn••.act::a ~al nirn ~o 1~

(nJJJrír\n

rYliiOCtrn

= ~~~p~~~t~ d~l pi~~ d~ 1~ Sol~ción estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 900 ml L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,9H24N202. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos

r5

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Prazicuantel USP

Cu

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Para prodl}ctos destinados para uso humano Medio: Acido clorhídrico O, 1 N que contenga 2,0 mg de lauril sulfato de sodio por ml; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 60 min Solución estándar: Preparar una solución de ER Prazicuantel USP en metano! que contenga (L/90) mg/ml, donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Medio a volumen. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡_1m. Detector: UV 263 nm Blanco: Medio Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,9H24N202. Para prodl}ctos destinados para uso veterinario Medio: Acido clorhídrico O, 1 N que contenga 2,0 mg de lauril sulfato de sodio por ml; 900 ml Aparato 2: 50 rpm, con vasos con picos Tiempo: 60 min Fase móvil: Acetonitrilo y agua (3:2) Diluyente: Mezclar 600 ml de acetonitrilo con 400 ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 7,4. Solución estándar: Preparar la solución que contenga 0,02 mg de ER Prazicuantel USP por ml en metano!. Transfenr 1 0,0 ml a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Diluyente a volumen. Transferir 4,0 ml a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N, y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡_1m. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 1 O ¡_1m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡_1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra

Clorhidrato de Prazosina

C,9H2, Ns04 · HCI 419,86 Piperazine, 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2furanylcarbonyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furoil)piperazina [19237-84-4]. » El Clorhidrato de Prazosina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C9H21Ns04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. [Precaución-Manipular la sustancia con cuidado para evitar la inhalación de partículas de Clorhidrato de Prazosina y evitar el contacto con alguna parte del cuerpo.J

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando si la sustancia es anhidra o polihidratada. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prazosina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra de prueba de la siguiente manera. Disolver aproximadamente 20 mg de la sustancia en 20 ml de metano! con la ayuda de calor moderado y evaporar hasta sequedad. Secar el residuo al vacío a 130° durante 3 horas. Proceder según lo indicado en el capítulo con el residuo así obtenido y una preparación similar de ER Clorhidrato de Prazosina USP. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 7 ¡1g por ml. Medio: ácido clorhídrico 0,01 N en metano!. Las absortividades a 329 nm y 246 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 4,0%. C: Preparar una solución de prueba en una mezcla de cloroformo, metano! y dietil~mina. (19:1 0:1) que contenga 5 mg por ml, y proceder segun se 1nd1ca en Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), empleando como fase móvil una mezcla de acetato de etilo y dietilamina (19:1 ).

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Monografías Oficiales

D: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0% para la forma anhidra; entre 8,0% y 15,0% para la forma polihidratada. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,4%, determinado en una porción de 1 g, pesada con exactitud. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%. HierroPreparación estándar-Disolver 1 00 mg de alambre de hierro, pesados con exactitud, en 1O ml de ácido clorhídrico a ebullición. Enfriar, transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido nítrico 0,2 N para obtener una solución que contenga 4,0 11g de hierro por ml. Preparación de prueba-Disolver el residuo obtenido en la prueba de Residuo de incineración en 20 ml de ácido nítrico 2 N. Evaporar lentamente es~a solución hasta obtene_r ~pro­ ximadamente 5 ml, transfenrlos a un matraz volumetnco de 25 ml empleando ácido nítrico 0,2 N como disolvente de lavado, diluir a volumen con ácido nítrico 0,2 N y mezclar. Procedimiento--Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 248 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Aparato en Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con una lámpara de hierro de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, utilizando agua como blanco: la absorbancia de la Preparación de prueba no es mayor que la de la Preparación estándar (0,01 0%).

NíquelPreparación estándar-Disolver 1 00 m~ de níquel, pesados con exactitud, en 1 O ml de ácido nttrico, mediante ebullición. Enfriar, transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido nítrico 0,2 N para obtener una solución que contenga 4,0 11g de níquel por ml. Preparación de prueba-Usar la Preparación de prueba preparada según se indica en la prueba para Hierro. Procedimiento-Determinar concomita;1temente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 232 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Aparato en Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con una lámpara de níquel de cátodo hueco y una llama de aire-acetileno, utilizando agua como blanco: la absorbancia de la Preparación de prueba no es mayor que la de la Preparación estándar

(0,01 0%).

Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de cloroformo, metanol y dietilamina (1 0:10:1 ). Solución estándar: una mezcla de cloroformo, metanol y dietilamina (1 0:10:1 ). Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y dietilamina (19:1). Visualización:

1.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 700 ml de metanol, 300 ml de agua y 1 O ml de ácido acético glacial. Agregar dietilamina en cantidad suficien.t~ (aproxima.damente 0,2 m~) para _que el tiempo de retencton del ci<_Jrhldrato de p~~zosma este., comprendido entre 6 y 1 O m1nutos. Desgas1f1car la soluc1on. Preparación estándar-Transfe.rir aproximadamente 100 . mg de ER Clorhidrato de Prazos1na USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver)' diluir a volumen con metanol y mezclar. Diluir esta solucion cuantitativamente con una mezcla de metanol y agua (7:3) para

1 Prazosina 4889

obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 30 11g por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Prazosina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metanol y mezclar. Pipetear 3 ml de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con una mezcla de metanol y agua (7:3) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. Ajustar la velocidad de flujo para obtener un tiempo de retención comprendido entre 6 y 1 O minutos para el clorhidrato de prazosina. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos a tiempos de retención idénticos. Calcular la cantidad, en mg, de C19H21Ns04 · HCI en el Clorhidrato de Prazosina tomado, por la fórmula: (C / 0,3)(ru! rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Prazosina USP, calculada con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Prazosina, Cápsulas La Cápsulas de Clorhidrato de Prazosina contienen una cantidad de c,9H21Ns04 · HCI equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de prazosina (C,9H2,Ns04). »

Precaución-Deben tomarse precauciones para evitar la inhalación de partículas de Clorhidrato de Prazosina e impedir el contacto con alguna parte del cuerpo. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prazosina USP Identificación-A una porción del contenido de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de prazosina, agregar 20 ml de una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1 ), agitar mecánicamente durante 1O minutos y centrifugar. Apficar en bandas separadas de 7,5 cm, 100 11L de esta solucion y 100 11L de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Prazosina USP en una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1) que contenga aproximadamente 0,5 mg por ml en una placa para cromatografía de capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. De¡ar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y dietilamina (19:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el

4890 Prazosina

1 Monografías Oficiales

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disolvente se evapore y exarninCtr bajo h_¡z UV de longit11rl de onda corta: la prazosina aparece como una banda azul oscura sobre un fondo fluorescente verde amarillento y el valor Rr de la banda de prazosina obtenida a partir de la solución del contenido de las Cápsulas se corresponde con r_J. __ :.::::. ___ .._.! ___ , __ 1

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nera uniforme con una solución 1 en 50 de ácido clorhídrico en yodoplatinato de potasio SR: el valor Rr de la banda princ~al obtenida a partir de la solución del contenido de las _Capsulas se corresponde con el obtenido de la Solución estandar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N que contenga 3% de lauril sulfato de sodio; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C, 9H2 1 N5 04, empleando el procedimiento establecido en la Valoración, con una porción filtrada de la solución en análisis como Preparación de valoración en comparación con una Solución estándar que tenga una concentración conocida de ER Clorhidrato de Prazosina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,9H 21 Ns04 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de una Cápsula a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de ácido clorhídrico metanólico 0,01 N que contenga 30% de agua, agitar mecánicamente durante 15 minutos, ajustar a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 1,2 ¡.tm y diluir una porción del filtrado, si fuera necesario, con el mismo disolvente a una concentración de aproximadamente 1 O 11g de prazosina por m l. Preparar una solución estándar de ER Clorhidrato de Prazosina USP en el mismo disolvente que tenga una concentración conocida de aproximadamente 11 ¡.tg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución del contenido de la Cápsula y de la Solución estándar en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 330 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando el disolvente como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de prazosina (C,9H21Ns04) en la Cápsula tomada, por la fórmula: (383,40/419,86)(0,001 DC)(Au 1 As) en donde 383,40 y 419,86 son los pesos moleculares de prazosina y clorhidrato de prazosina, respectivamente; O es el factor de dilución para el contenido de la Cápsula; Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Prazosina USP en la Soluc1ón estándar, calculada con respecto a la sustancia anhidra; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida del contenido de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente. ValoraciónFase móvil, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Clorhidrato de Prazosina. Solución de ácido-metanoi-A 300 ml de agua en un ma-

traz volumétrico de 1000 ml, agregar 0,85 ml de ácido clorhídrico, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 300 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Prazosina USP en Solución de ácido-metano/ que tenga una concentración de aproximadamente 0,2 mg por ml. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 45,0 ml de Solución de ácido-metano/, diluir a volumen con metano! y mezclar.

PrPnnmriñn dP va/oración-Relirar. tanto como sea posible, el' contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar. Transferir una cantidad del contenido, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de clorhidrato de prazosina, a un matraz con tapón de vidrio que contenga t:A

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mente durante 30 minutos. Colocar el matraz en baño de ultrasonido durante 30 minutos, enfriar a temperatura ambiente y filtrar el contenido a través de un filtro de membrana (con un tamaño de poro de 5 ¡.tm o menor). Transferir 25,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Prazosina. Calcular la cantidad, en mg, de prazosina (C,9H2, Ns04) en la porción de contenido de las Cápsulas tomadas, por la fórmula: (383,40/419,86)(0, 1 C)(ru 1 rs) en donde 383,40 y 419,86 son los pesos moleculares de prazosina y clorhidrato de prazosina, respectivamente; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Prazosina USP, calculada con respecto a la sustancia anhidra, en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Prednicarbato

C21H360s 488,57 (1) Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 1 7 -[(ethoxycarbonyl)oxy]11-hydroxy-21-(1-oxopropoxy)-, (11 {3)-. (2) 11 /), 17,21-Trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20-diona 17-(carbonato de etilo) 21-propionato [73771-04-7].

El Prednicarbato contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21H36Üs, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednicarbato USP ER Compuesto Relacionado A de Prednicarbato USP 1,2-Dihidroprednicarbato. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +60° y +66°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en alcohol. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 6 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Pureza cromatográficaFase móvil, Solución de resolución

y

Sistema cromatográ-

fico-Preparar según se indica en la Valoración.

Monografías Oficiales 1 Prednicarbato 4891

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Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Solución de prueba diluida-Transferir 1 ml de la Solución de prueba a un matraz volun;étrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con Fase movtl y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógr~fo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ).ll) de la So/uc10n de prueba y de la Solución de prueba diluida, regi_strar los .

cromatogramas y medir _la respuesta correspond_1ente al p1co de prednicarbato, obt~mdo a part1r 9e la So/uoon de prueba diluida. Obtener a part1r de la Soluoon d_e prueba, la res. puesta del pico para el compuesto relacionado A de prednlcarbato y para todos los demás picos diferentes de prednicarbato. Continuar la cromatografía durante dos veces el tiempo de retención de prednicarbato. Cal_cular el porcentaje d_el compues~o relacionado y de toda 1_mpureza en la porcion de Predn1carbato tomada, por la formula: 0,5(rr 1 ror)

en donde rr es la respuesta para cada pico de impureza individual obtenido de la Solución de prueba; y ror es la res_puesta del pico principal en el croma~ograma de la Soluoon de prueba diluida: no se encuentra mas de 1,0% de compuesto relacio_nado A d~ p~e~nicarbato; no más de 0,5°/~ d~ ninguna otra 1mpureza 1nd1V1dual, excepto la del p1co pnnclpal y la del pico correspondiente al compuesto relacionado A de prednicarbato; y no más de 2,0% de ir;npurezas totales. Descartar todo pico (0,0125%) con un area menor de O 025 veces el área del pico principal en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba diluida.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filt~ada y ~esgasificada de agua y acetonitrilo (60:50). Hacer aJustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver cantidades adecuadas de ER Compuesto Relacionado A de Prednicarbato USP_ y de Prednicarbato en Fase móvil para obtener una solue1on que contenga aproximadamente 3 ).lg por ml de cada uno. [NOTA-Preparar todas las soluciones antes de usar.] Preparación estándar-Disolver una cantidad; pesa~a con exactitud de ER Prednicarbato USP en Fase movli y dilu1r cuantitati~amente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 30 mg de ~rednicarbato, pes~dos con ~x~ct1tud, a un matraz volumetrico de 50 ml, disolver y dilUir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 243 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de ap~oximadament~, 0,7 ml por, minuto. Inyectar en el cromatog;ato 1~ S~luoon de reso/u~10n y registrar el cromatograma s~9un se _1nd1ca en el Proce~t­ miento· los tiempos de retenc1on relat1vos son de aproximadamen-te 1,1 para el compuesto relacionad.~ A de prednicarbato y 1,O para prednicarbato; y la _resoluc1on, R, entr~ prednicarbato y el compuesto relacionado A de predmcarbato no es menor de 3,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximad~mente 20 !ll) de la_ Preparación estándar y de la Preparaoon de valorac10n, reg1str_ar los cromatogramas y medir l~s respuestas de tod?s los p1cos para prednicarbato. Cont1~yar la crom~tograf1a durante dos veces el tiempo de retene1on de predn1c~~bato. Calcu!ar la cantidad, en mg, de C27H>60a en la porc1on de Prednlcarbato tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Prednicarbato USP en la Preparación estándar; y ru_y rs son la~ respuestas correspondientes a los picos obten1dos a part1r de

la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Prednicarbato, Crema » La Crema de Prednicarbato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de prednicarbato (C27H360s). Puede contener un conservante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Prednicarbato USP ER Compuesto Relacionado A de Prednicarbato USP 1 ,2-Dihidroprednicarbato. ER Compuesto Relacionado B de Prednicarbato USP Prednisolona-1 7 -etilcarbonato. ER Compuesto Relacionado C de Prednicarbato USP Prednisolona-21-propionato. Identificación-El tiempo de retención del pico de prednicarbato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Consistencia-A temperatura ambiente, un cordón de Crema de 2 cm de longitud conserva su forma en una placa de vidrio durante al menos 1 O minutos. Se puede esparcir fácilmente y no contiene grumos visibles. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. El recuento total de bacterias aerobias no excede de 100 ufc por g. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,5 y 5,0, en una solución prepa~a~,a de la siguiente manera. Agregar 15 ml de agua en ebulhc1on a 3,5 g de Crema en un tubo de centrífuga de _5_0 ml Y. agitar vigorosamente hasta que se forme una emuls1on. AfloJar la tapa y colocar en un baño de vapor durante 5 minutos. Centrifugar la solución caliente. De~pués de en_friar_a temperatura ambiente, recolectar la solue1on acuosa 1nfenor en un tubo de vidrio y determinar el pH.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución 1, Solución 2 y Solución de resolución-Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar-Preparar según se indica en la Preparación madre del estándar en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en Preparación estándar en la Valoración. Solución de sensibilidad del sistema-Diluir 1,O ml de la Solución estándar con alcohol deshidratado a 50,0 ml. Diluir 1 ,O ml de la solución así obtenida con Solución A a 20,0

m l. Solución de prueba-Preparar según se indica en la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad del sistema: la relación señal-ruido no es menor de 3. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:

los tiempos de retención relativos son aproximadamente de O 57 para el compuesto relacionado B de prednicarbato, o:64 para el compuesto relacionado C de prednicarbato, 1,O

4892 Prednicarbato 1 Monografías Oficiales

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oara orednicarbato v 1.04 para el compuesto relacionado A de prednicarbato. · · · · Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 60 ¡1L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcu•

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desconocida en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta de cada pico de impureza individual obtenido a partir de la Solución de prueba, y r, es la suma de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba: no se encuentra más de 2,0% del compuesto relacionado B de prednicarbato y no se encuentra más de 2,0% del compuesto relacionado C de prednicarbato; no se encuentra más de 0,5% de cualquier compuesto relacionado individual; y no se encuentra más de 5,0% de los compuestos relacionados totales. ValoraciónSolución A-Preparar una solución 0,01 M de fosfato monobásico de potas1o en agua. Solución 8-Preparar una mezcla de acetonitrilo y alcohol deshidratado (2:1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A J.. de la Solución B, según se indica en el Sistema cromatografico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver en alcohol deshidratado una cantidad de ER Prednicarbato USP, resada con exactitud, diluir cuantitativamente con alcoho deshidratado, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de 0,3 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 15 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de Solución B, y diluir a volumen con Solución A. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Crema, pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 3,0 mg de prednicarbato, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 15 ml de tetrahidrofurano, agitar vigorosamente y dejar en reposo en un baño de urtrasonido hasta que la muestra se haya disuelto. Agregar 20 ml de alcohol deshidratado y agitar vigorosamente. Agregar 20 ml de acetonitrilo y agitar vigorosamente. Diluir inmediatamente a volumen con Solución A y agitar vigorosamente. Dejar en reposo en un baño de h1elo durante aproximadamente 15 m1nutos. Agitar vigorosamente las muestras y pasarlas a través de un filtro de papel plegado. Pasar el filtrado a través de un filtro de membrana de 0,45 ¡.tm. Solución 7-Preparar una solución con 0,3 mg por ml de ER Compuesto Relacionado B de Prednicarbato USP y 0,3 mg por ml de ER Compuesto Relacionado C de Prednicarbato USP en alcohol deshidratado. Solución 2-Transferir aproximadamente 15 mg de ER Compuesto Relacionado A de Prednicarbato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml; agregar 1,O ml de Solución 1 y diluir a volumen con alcohol deshidratado. Solución de resolución-Transferir 10,0 ml de la Preparación estándar a un matraz volumétrico; agregar 1 ,O ml de Solución 2, 1 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de acetonitrilo; y diluir con Solución A a 20,0 ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 243 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

Tiempo (minutos) 0-5 5-45 45-50 50-55 55-70 70-75 75-85

Solución A

(%)

~olucióu

40

(%) 33 33-460 60

40~20

60~80

67 67~40

20

80

20~67

80~33

67

33

B Elución equilibrio gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre prednicarbato y el compuesto relacionado A de prednicarbato no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de prednicarbato es entre 0,7 y 1,5; y la desviac1ón estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimíento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 60 ¡1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de prednicarbato (CnH;60s) en cada g de Crema tomada, por la fórmula:

1OO(C/W)(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Prednicarbato USP en la Preparación estándar; W es el peso, en g, de Crema tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de prednicarbato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Prednicarbato, Ungüento El Ungüento de Prednicarbato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de prednicarbato (C27H360s), en una base para ungüento adecuada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednicarbato USP ER Compuesto Relacionado A de Prednicarbato USP 1 ,2-Dihidroprednicarbato. ER Compuesto Relacionado B de Prednicarbato USP Prednisolona-1 7 -etilcarbonato. ER Compuesto Relacionado C de Prednicarbato USP Prednisolona-21-propionato. Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación en Prednicarbato, Crema. Consistencia-A temperatura ambiente, un cordón de Ungüento de 2 cm de longitud conserva su forma en una placa de vidrio durante al menos 1 O minutos. Se puede esparcir fácilmente y no contiene grumos visibles. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con Jos requisitos efe las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aerugínosa. El recuento bacteriano aerobio total no excede de 100 ufc por g.

Monografías Oficiales 1 Prednisolona 4893

USP 35

Llenado mínimo (755/: cumple con los requisitos. Compuestos relacionadosSolución A, Solución 8, Fase móvil, Solución 7, Solución 2 y Solución de resolución-Preparar según se indica en Valoración en Prednicarbato, Crema. Solución madre del estándar-Preparar según se indica en Preparación madre del estándar en Valoración en Prednicarbato, Crema. Solución de sensibilidad del sistema-Preparar según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Prednicarbato, Crema. Solución de prueba-Preparar según se indica en Preparación de valoración en Prednicarbato, Crema. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración en Prednicarbato, Crema. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de sensibilidad del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señalruido no es menor de 3. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,57 para el compuesto relacionado B de prednicarbato, 0,64 para el compuesto relacionado C de prednicarbato, 1 ,O para prednicarbato y 1,04 para el compuesto relacionado A de prednicarbato. Procedimiento-inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 60 ).J.L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado e impureza desconocida en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba, y r, es la suma de todas las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba: no se encuentra más de 2,0% de compuesto relacionado B de prednicarbato ni más de 2,0% de compuesto relacionado C de prednicarbato; no se encuentra más de 0,5% de cualquier compuesto relacionado individual; y no se encuentra más de 5,0% de los compuestos relacionados totales.

ValoraciónSolución A, Solución 8, Fase móvil, Preparación madre del estándar, Preparación estándar, Preparación de valoración, Solución 7, Solución 2 y Solución de resolución-Preparar según se indica en Valoración en Prednicarbato, Crema. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 /)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 243 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ).J.m. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

0-5 5-45 45-50 50-55 55-70 70-75 75-85

Solución A

Solución 8

(%) 67

(%} 33 33-760 60 60-;80 80 80-;33 33

67-AO

40 40-;20 20 20-;67 67

Eluclón equilibrio gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre prednicarbato y el compuesto relacionado A de prednicarbato no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de prednicarbato está entre 0,7 y 1 ,5; y

la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 60 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de prednicarbato (C 27 H36 0a) en cada g de Ungüento tomado, por la fórmula: 1OO(C!VV)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Prednicarbato USP en la Preparación estáncfar; W es el peso, en g, de Ungüento tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos de prednicarbato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Prednisolona

o

C21 H2aOs (anhydrous) 360,45 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 11,1 7,21-trihydroxy-, (11 /3)-. 11 p, 1 7,21-Trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20-diona (anhidro) [50-24-8]. 387,48 [52438-85-4]. Sesquihidrato

La Prednisolona es anhidra o contiene una molécula y media de agua de hidratación. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por cient~ de C21 H2sOs, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Etiquetar indicando si es anhidro o hidratado. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.¡g por m l. Medio: metano!. Las absortividades a 242 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,5%. Si aparece una diferencia, disolver porciones de la muestra de prueba y del Estándar de Referencia en acetato de etilo, evaporar las soluciones hasta sequedad y repetir la prueba con los residuos. Rotación específica (781 S): entre +9Jü y + 103°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: la Prednisolona anhidra no pierde más de 1,0% de su peso y la Prednisolona hidratada no pierde más de 7,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): inapreciable, usando 100 mg. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg.

Pureza cromatográficaSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (77:23). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (60:40).

4894 Prednisolona

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y la Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente: una mezcla de agua y acetonitrilo (1: 1 ). JVIU<-iÚn t'.HU/JUUJ-UI~uivc:l Ulla LallliUaU t--·H.:::>aUa LVII exactitud de ER Prednisolona USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario hacerlo en di-

mezclar para obtener una solución con una concentración tmal de U,S mg por mL. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Prednisolona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml y disolver en 5,0 ml de metanol.

luciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Prednisolona USP e hidrocortisona en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml y 0,06 mg por ml, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Prednisolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo:

Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Prednisolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y disolver en 5,0 ml de metanol. Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua hasta 1 00,0 ml y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Cromatografiar cuatro inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para betametasona y 1,O para prednisolona; la resolución, R, entre prednisolona y betametasona no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2, H2BOs en la porción de Prednisolona tomada, por la fórmula:

Tiempo (minutos)

o 0-25 25--45 45-60 60-61 61-100

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

100 100 100--70

o o

o 0--7100 100

0--7100 100 100--70

o

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retencion relativos para prednisolona e hidrocortisona son aproximadamente 1,O y 1,06, respectivamente; y la altura del pico más pequeño no es menos de 2 veces la altura del valle entre los picos de prednisolona y de hidrocortisona. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0% para el pico de prednisolona. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f1L) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Prednisolona tomada, por la fórmula: 2500(C 1 W)(r; 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Prednisolona USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de prednisolona usada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta para cada pico de impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico obtenido a partir de la Solucion estándar. No se encuentra ninguna impureza mayor de 1 ,0%; se encuentra un solo pico mayor de 0,5% y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga una mezcla de cloruro de butilo, cloruro de butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metano! y ácido acético glacial (95:95:14: 7:6). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de betametasona en tetrahidrofurano que contenga 5 mg por ml. Diluir esta solución con cloroformo saturado con agua y

1\,-,.-a,-:lr ?() () rnl

~o

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ófl~i~~ ;oÍ~;.nen con cloroformo saturado con agua hasta 100,0 ml y mezclar.

O, 1 C(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en ¡lg por ml, de ER Prednisolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre el pico de prednisolona y el del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Prednisolona, Crema » La Crema de Prednisolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H2sOs, en una base de crema apropiada.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP Identificación-Evaporar hasta sequedad en un tubo de ensayo aproximadamente 5 ml de la solución diluida obtenida en la Valoración. Agregar de 2 a 3 ml de ácido perclórico tibio, mezclar y calentar en un baño de vapor durante aproximadamente 2 minutos: se desarrolla un color rojo sangre. Agregar 5 ml de agua: el color no desaparece. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. ValoraciónReactivo de ácido sulfúrico-Preparar una solución de ácido sulfúrico, alcohol deshidratado y agua (4:3:3). Fenilhidrazina modificada-ácido sulfúrico SR-Disolver 65 mg de clorhidrato de fenilhidrazina en 1 00 ml de Reactivo de ácido sulfúrico. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada

pesada con exactitud de ER Prednisolona USP en alcohol deshidratado y diluir cuantitativamente, si fuera necesario

USP 35

Monografías Oficiales

hacerlo en diluciones sucesivas, con alcohol deshidratado hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de valoración-A una porción de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de prednisolona agregar 25 mL de alcohol deshidratado. Calentar en un baño de vapor para dispersar la muestra de valoración y después enfriar hasta que se solidifique. Filtrar a través de un papel previamente lavado con alcohol deshidratado y recoger en un matraz volumétrico de 200 ml. Repetir otras dos veces comenzando por "Agregar 25 mL de alcohol deshidratado." Diluir a volumen con alcohol deshidratado (conservar aproximadamente 5 mL de esta dilución para la prueba de Identificación). Procedimiento-Pipetear por duplicado, 2 mL de la Preparación de valoración y transferirlos a dos matraces Erlenmeyer de 50 mL (identificar como Preparación de valoración y Blanco de la preparación de valoración). Pipetear por duplicado 2 mL de la Preparación estándar y transferirlos a dos matraces Erlenmeyer de 50 mL (identificar como Preparación estándar y Blanco de la preparación estándar). Pipetear 2 mL de alcohol deshidratado y transferir a un matraz Erlenmeyer de 50 mL (identificar como Blanco de reactivo). Agregar 20,0 mL de Reactivo de ácido sulfúrico al Blanco de la preparación de valoración y al Blanco de la preparación estándar. Agregar 20,0 mL de Fenilhidrazina modificada-ácido sulfúrico a la Preparación de valoración, a la Preparación estándar y al Blanco de reactivo, respectivamente. Mantener los matraces en un baño de agua a 60° durante aproximadamente 45 minutos y después enfriar en un baño de agua fría. Filtrar cada uno a través de un embudo de vidrio sinterizado de tamaño de poro pequeño e identificar los matraces del filtrado según corresponda. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 41 O nm, con un espectrofotómetro apropiado y contra alcohol deshidratado. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H2sOs en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 200Q(Au- Aus - AR)

1 (As

- Asa - AR)]

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Prednisolona USP en la Preparación estandar; Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; Aus y Ass son las absorbancias de las soluciones del Blanco de la preparación de valoración y del Blanco de la preparación estándar, respectivamente y AR es la absorbancia del Blanco de

ValoraciónSolución amortiguadora de citrato-Preparar una solución de ácido cítrico 0,0033 M en agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,2 y mezclar. Solución de dilución: una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de citrato y metano! (31 :19). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de prednisolona e hidrocortisona en una mezcla de metano! y agua (1 :1) hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 100 11g por mL y 90 11g por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Prednisolona USP en la Solución de dilución y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Solución de dilución hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, equivalente aproximadamente a 5,0 mg de prednisolona, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en Solución de dilución, agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para hidrocortisona y 1,O para prednisolona; la resolución, R, entre hidrocortisona y prednisolona no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de prednisolona (C2,H2sOs) en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

reactivo.

Prednisolona, Solución Oral La Solución Oral de Prednisolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de prednisolona (Cz, HzsOs). Puede contener alcohol.

1 Prednisolona 4895

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Prednisolona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de Jos picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la fJreparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Contenido de alcohol, Método 11 (611) (si estuviera presente): no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada.

Prednisolona, Tabletas Las Tabletas de Prednisolona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Cz, HzsÜs. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Prednisolona USP Identificación-Pulverizar un número de Tabletas, que equivalgan aproximadamente a 50 mg de prednisolona, y digerir con 25 mL de cloroformo durante 15 minutos. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado en un baño de vapor hasta sequedad. Lavar el residuo con dos porciones de 1 O mL de éter de petróleo caliente, decantar el sobrenadante cada vez

4896 Prednisolona / Monografías Oficiales

y desecharlo. Digerir el residuo con 25 mL de alcohol deshidratado, calentándo ligeramente durante 15 minutos. Filtrar la solución tibia y evaporar el filtrado hasta un volumen de 2 a 3 mL. Agregar éter de petróleo hasta que la mezcla se torne turbia, enfriar para producir la cristalización, recoger los cristales y secarlos a 60° durante 1 hora: los cristales de prednisolona así obtenidos responden a la prueba de Identificación A en Prednisolona. Disolución (711)Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad en solución en porciones filtradas del Medio de Disolución, diluidas adecuadamente a la longitud de onda de máxima absorbencia aproximadamente a 246 nrn, con un espectrofotómetro adecuado, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Prednisolona USP. Se puede usar una cantidad de alcohol que no exceda del 5% del volumen total de la Solución estándar para obtener la solución estándar de prednisolona antes de diluirla con agua. Tolerancias-No menos de 70% (QJ de la cantidad declarada de CZ1HZ80S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento especial para uniformidad de contenidoFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Predniso7ona. Preparación de prueba-Colocar 1 tableta en un recipiente

adecuado. Colocar 0,5 mL de agua directamente en la tableta y dejar en reposo hasta que se desintegre (aproximadamente 30 minutos). Agitar suavemente el recipiente para asegurar que la tableta se haya desintegrado por completo. Agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno por cada mg de contenido de la tableta declarado en la etiqueta y someter a ultrasonido durante aproximadamente 10 minutos. Diluir con una cantidad de cloroformo saturado con agua que sea aproximadamente cuatro veces el volumen de la Solución de estándar interno agregada. Agregar algunas perlas de vidrio, cerrar el recipiente y agitar vigorosamente durante aproximadamente 30 minutos. Centrifugar o dejar en reposo hasta obtener una solución transparente. Analizar la solución transparente como se indica en el Procedimiento. Procedimiento--Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Prednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de C21Hz80 s en la Tableta tomada, por la fórmula: (FWs)(R u / Rs)

en donde F es el cociente entre el volumen de la Solución de estándar interno, en mL, en la Preparación de prueba y el volumen, en mL, de la Solución de estándar interno en la Preparación estándar;W s es el peso, en mg, de ER Prednisolona USP tomado para la Preparación estandar; y los demás términos son los definidos en la Valoración en Prednisolona.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en la Valoración en Prednisolona. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 10 Tabletas. Transferir una porción del polvo pe-

sada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 10 mg de prednisolona, a un matraz volumétrico de 100 mL. Agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno y someter a ultrasonido durante 10 minutos. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua y agitar durante 30 minutos. Centrifugar esta mezcla y usar el sobrenadante transparente. Procedimiento-Proceder como se indica en Procedimiento de la Valoración en Prednisolona. Calcular la cantidad, en

USP 35

mg, de C21HZ80 S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,1 C(R u / Rs)

en donde los términos son los que se definen en la Valoración en Prednisolona.

Acetato de Prednisolona CnH 3006 402,49 Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-11, 17-dihy. droxy-, (11 (1)-. 21-Acetato de 11/3,1 7,21-trihidroxipregna-1 ,4-dlen3,20-diona [52-21-1]. » El Acetato de Prednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C23H 30 0 6 , calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11)ER Acetato de Prednisolona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 10 /lg por mL. Medio: rnetanol,

Las absortividades a 242 nrn, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,5%. Rotación específica (781 S): entre +112° y +119°. Solución de prueba: 10 mg por rnl, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de isooctano, cloruro de butilo y metanol (49:49:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 »). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1O mg de Acetato de Prednisolona, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, disolver en 10 mL de cloroformo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 »)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 6,0 mm x 4,0 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 800 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento----Jnyectar un volumen (aproximadamente 10 ul.) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acetato de Prednisolona tomada, por la fórmula: 100(r;/ r5 ) en donde r, es la respuesta del pico de cada impureza y r. es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1,0% de ninguna impureza individual, ni más de 2,0% del total de las impurezas.

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Monografías Oficiales / Prednisolona 4897

USP 35 ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga una

mezcla de cloruro de n-butilo, cloruro de n-butilo saturado con agua, tetrahidrofurano, metanol y ácido acético glacial (95:95:14:7:6). Hacer ajustes 51 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 ». Solución de estándar interno-Preparar una solución de betametasona en tetrahidrofurano que contenga 10 mg por mL. Diluir esta solución con cloroformo saturado con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 1 mg de betametasona por mL. Preparación estándar-:-Transferir aproximadamente 10 mg de ER Acetato de Prednisolona USP, pesados con exactitud a un ~atraz voJumétrico de 1 O~ rnl, agregar 20,0 mL de r ~oluClon de esta.ndar.lnterno y disolver; someter a ultrasonido 51 fuera necesano. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua y mezclar. Tomar 5,0 mL de esta solución y diluir con c1oro!c:rmo saturado con ag~~ a 20,0 r:nL para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 25 f.lg de ER Acetato de Prednisolona USP por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 10 mg de Acetato de Prednisolona, pesados con exactitud a un .~atraz voJumétrico de 1 O~ rnl, agregar 20,0 mL de ' Solucion de estandar Interno y disolver; someter a ultrasonido si fuera necesario. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua y mezclar. Diluir 5,0 mL de esta solución con cloroformo saturado con agua a 20,0 mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 »-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minut? Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,6 para betametasona y 1,0 para acetato de prednisolona: la resolución, R, entre el acetato de prednisolona y la bet~me­ tasona no es menor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v~lúmer;es iguales (aproxima~~mente 1 f.l.L) de la Preparaaon estandar y de la Preparacion de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de 105 picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Cn H30 0 6 en la porcion de Acetato de Prednisolona tomada, por la fórmula:

°

0,4C(R u / Rs) en donde C es la concentración, en f.lg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar, y Ro y R, son los cocientes de respuesta entre los picos obtenidos a partir de la Preparación de va/oración y la Preparación estándar, respectivamente.

Identificación-Dejar que sedimente un volumen de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a 50 mg de acetato de prednisolona. Decantar y desechar el 50brenadante., Disolver el residuo en 6 mL de alcohol. Evapora~ la solución, con ayuda de una comente de aire, hasta la mitad de su volumen, cuando se produzca la cristalización. Enfnar, 51 fuera necesario, para ayudar a la cristalización. Filtrar los cristales y dejar que s~quen con ayuda de una comente de aire: l~s cr!~tales as/ obtenidos responden a la prueba de ldentiiicadon A en Acetato de Prednisolona. pH (791): entre 5,0 y 7,5. Otros requisitos-Cumple con 105 requisitos para Inyectables (1). ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesano (ver Aptitud del SIstema en Cromatografía (621 ». Solución de r;netanol-acetonitri/o-Preparar una solución mezclando volumenes Iguales de metanol y acetonitrilo. Pr~paración estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Prednisolona USP en Solución de meumot-acetomtmo y diluir cuantitativamente, si fuera necesano hacerlo en diluciones sucesivas, con Solución de metanot-ocetonnrito hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,1 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volurnétrico. de 50 mL un. volumen de la Suspensión Inyectable, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de acetato de prednisolona, agregar Solución de metano/~qcetonitrilo a .volumen y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un segundo matraz volumétrico de 50 rnl, diluir a volumen con Solución de metanol-acetonitrilo y mezclar. Sistema ,cromatogr~fi((! (ver Cromatografía (621 »-Equipar

un cromatografo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minut.o. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimlen.to:. ~I fact?r de capa.cidad, k'( no e~ menor de 3,0 y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. '. Pro~edimiento--Jnyectar por separado volúmenes iguales (apro~!madamente.1 uí.) de Prepar:ación estándar y de Preparaaon de volorocion en el cromatografo, registrar los eromatogr~m~s y medir las respuestas correspondientes a los piCOS principales. Calcular la cantidad, en mg, de Cn H300 6 e!1 cada mL de la Suspensión Inyectable tomado, por la formula:

°

500(C / V)(ru / rs)

Acetato de Prednisolona, Suspensión Inyectable

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar, Ves el volumen, en ml, de Suspensión Inyectable tomada; y ru y rs son la~ respuesta.s de 105 picos pa~a acetato de prednisolona obtenidos a partir de la Preporacion de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

» La Suspensión Inyectable de Acetato de Prednisolana es una suspensión estéril de Acetato de Prednisolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de

Acetato de Prednisolona, Suspensión Oftálmica

C23H 300 6 . Envasado y almacenamiento-Conservar en envases rnonodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo 1. Estándares de referencia USP (11)ER Acetato de Prednisolona USP

» La Suspensión Oftálmica de Acetato de Prednisolana es una suspensión acuosa y estéril de acetato de prednisolona que contiene un conservante antimicrobiano adecuado. Puede contener amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes de suspensión y de viscosidad adecuados. Con-

4898 Prednisolona

1 Monografías Oficiales

tiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C23H3o06.

USP 35

volumen tomado, en mL, de Suspensión Oftálmica; y ru y r 5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetato de Prednisolona USP Identificación-Transferir un volumen de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 7,5 mg de Acetato de Prednisolona, a un tubo de ensayo, agregar 5 mL de cloroformo y agitar. Centrifugar y aplicar 20 J.lL de la capa clorofórmica y 20 J.lL de una Solucion estándar de ER Acetato de Prednisolona USP en cloroformo que contenga 1,5 mg por mL, a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma en una mezcla de cloroformo y acetona (4:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Marcar el frente de la fase móvil y ubicar lar manchas en la placa observando bajo luz UV: el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de agua y acetonitrilo

(3:2) adecuadamente filtrada y desgasificada. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar -Disolver una cantidad de ER Acetato de Prednisolona USP, pesada con exactitud, en una mezcla de acetonitrilo y a$lua (1 :1 ), para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de aptitud del sistema-Preparar una solución de prednisolona en una mezcla de acetonitrilo y metano! (1 :1) con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por ml. Mezclar volúmenes iguales de esta solución y de la Preparación estándar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen exacta-

mente medido de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 5 mg de acetato de prednisolona, a un matraz volumétrico de 50 mL. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son 0,5 para prednisolona y 1 ,O para acetato de prednisolona; la eficiencia de la columna no es menos de 7000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la resolución, R, entre prednisolona y acetato de prednisolona no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ).lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH3o06 en cada mL de la Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: 50( e 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; V es el

Fosfato Sódico de Prednisolona C21H21Na20sP 484,39 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 11,1 7 -dihydroxy-21-(phosphonooxy)-, disodium salt, (11 [3)-. 21-(Fosfato disódico) de 11/3,1 7,21-trihidroxipregna[125-02-0]. 1 ,4-dien-3,20-diona

El Fosfato Sódico de Prednisolona contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21 H21Na20sP, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP ER Fosfato Sódico de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El residuo de incineración de aproximadamente 20 mg cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191) y para Fosfato (191 ). Rotación específica (781 S): entre +95° y+ 102°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en una mezcla de solución amortiguadora de fosfato de pH 7,0 y agua exenta de dióxido de carbono (9:1 ). pH (791 ): entre 7,5 y 1 0,5 en una solución (1 en 1 00). Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,5%.

Iones fosfatoSolución estándar de fosfato-Disolver 143,3 mg de fosfato monobásico de potasio seco, KH 2P04, en agua hasta obtener 1000,0 m l. Esta solución contiene la cantidad equivalente a O, 1 O mg de fosfato (P04) en cada m L. Reactivo de fosfato A-Disolver 5 g de molibdato de amonio en ácido sulfúrico 1 N hasta obtener 100 m l. Reactivo de fosfato 8-Disolver 350 mg de sulfato de p-metilaminofenol en 50 mL de agua, agregar 20 g de bisulfito de sodio, mezclar hasta disolver y diluir con agua hasta 100 m l. Pro~ecjimiento-Di~olver aproximadamente 50 mg de Fosfato Sod1co de Predn1solona, pesados con exactitud, en una mezcla de 1 O mL de agua y 5 mL de ácido sulfúrico 2 N contenida en un matraz volumétrico de 25 mL entibiando si fuera necesario. Agregar 1 mL de Reactivo d~ fosfato A y 1 mL de Reactivo de fosfato B, diluir con agua a 25 mL, mezclar y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. De manera similar, preparar concomitantemente una solución estándar empleando 5,0 mL de Solución estándar de fosfato en lugar de los 50 mg de la sustancia en análisis. _Con un espectrofotómetro adecuado, determinar concom1tantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a 730 nm, usando agua como blanco. La absorbancia de la solución de prueba no es mayor que la de la solución estándar. El límite es 1,0% de fosfato (P0 4). Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder según se indica en la Va/oracion. Solución estándar-Pesar con exactitud una cantidad co-

nocida de ER Fosfato Sódico de Prednisolona USP en un matraz volumétrico adecuado. Diluir cuantitativamente con

Monografías Oficiales 1 Prednisolona 4899

USP 35

Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por ml. Solución de prueba-Pesar con exactitud una cantidad conocida de Fosfato Sódico de Prednisolona en un matraz volumétrico adecuado. Diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. El tiempo de corrida es aproximadamente cuatro veces el tiempo de retención de fosfato sódico de prednisolona. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de las impurezas individuales especificadas en la Tabla 7 en la porción de Fosfato Sódico de Prednisolona tomado, por la fórmula:

(1 00/F)(Cs / Cr)(rr / rs)

en donde F es el factor de respuesta relativa (ver Tabla 7 para los valores); C5 es la concentración, en mg por ml, de ER Fosfato Sódico de Prednisolona USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en m9 por ml, de Fosfato Sódico de Prednisolona en la Solucion de prueba; rr es la respuesta del pico de cada impureza individual en la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de fosfato sódico de prednisolona en la Solución estándar. El límite de porcentaje de cada impureza individual se indica en la Tabla 7.

ValoraciónFase móvil-Transferir 6,6 g de hexilamina y 5,32 g de fosfato monobásico de amonio a un matraz adecuado. Después de 1 O minutos, agregar 1850 g de agua y disolver el contenido mientras que se mezcla. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,40 ± 0,05. Agregar 390 g de acetonitrilo, mezclar y luego someter a ultrasonido durante no más de 2 minutos. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades iguales, pesadas con exactitud, de ER Prednisolona USP y de ER Fosfato Sódico de Prednisolona USP para

obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por ml de cada uno de los Estandares de Referencia. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Prednisolona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de valoración-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de Fosfato Sódico de Prednisolona para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,42 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 7,5 cm rellena con material L1 de 3,5 ¡.¡m. Mantener la temperatura de la columna a 35o y la del inyector a 6°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto y el tiempo de corrida es de aproximadamente 22 minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,52 para prednisolona y 1 para fosfato sódico de prednisolona; la resolución, R, entre prednisolona y fosfato sódico de prednisolona no es menor de 12; y la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C21 H21Na 2 0 8 P en la porción de Fosfato Sódico de Prednisolona tomado, por la fórmula: 100(Cs/ Cu)(484,39/360,45)(ru/ rs) en donde Cs y Cu son las concentraciones, en mg por ml, de prednisolona en la Preparación estándar y de Fosfato Sódico de Prednisolona en la Preparación de valoración, respectivamente; 484,39 y 360,45 son los pesos moleculares para fosfato sódico de prednisolona y prednisolona libre, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tabla 1

Impureza E8

Tiempo de Retención Relativo 0,18 0,29 0,40 0,54 0,72 0,77 0,85 0,94 2,72

Impureza F9

3,50

Componente Impureza A 1 Impureza 8 2 Derivado A de D-homo 3 Prednisolona (libre)• Derivado B de D-homo 5 Fosfato sódico de prednisona Impureza (6 Impureza D 7

Factor de Respuesta Relativa

1,3 1,0

Límite

(%) ~

0,2

~

1,0

~

1,0

~

1,0

~

1,0

~

0,5

~

0,3

~

~

0,2 0,5 0,2

Cualquier otra impureza individual no especificada

~

0,1

lm urezas totales

<30

20-Fosfato de 11 {3, 1 7,20-trihidroxi-21-nor-1 3(1 7)a-homopregnano-1 ,4-dien-3, 1 3a-diona. Ácido 11 {3, 1 7a-dihidroxiandrosta-1 ,4-dien-3-ona 17{3-carboxílico. 3 20-Fosfato de 11 {3, 17{3,20-trihidroxi-21-nor-14(15)a-homopregnano-1 ,4-dien-3, 16-diona. 4 11 (J, 1 7,21-Trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20-diona. s 20-cosfato de 11 (J, 1 7a,20-trihidroxi-21-nor-14(15)a-homopregnano-1 ,4-dien-3, 16-diona. 6 21-0xo-11 {3,17,21-trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20-diona. 7 11 ¡'J-Hidroxiandrosta-1 ,4-dien-3, 1 7-diona. s 11-Fosfato de 16¡'3-fosforiloxiacetil-11 {3, 16a-dihidroxiandrosta-1 ,4-dien-3-ona. 9 21-0xo-20-fosforiloxi-11 {3-hidroxipregna-1 ,4, 17-trien-3-ona. 1

2

~

4900 Prednisolona

1 Monografías Oficiales

Fosfato Sódico de Prednisolona, Inyección » La Inyección de Fosfato Sódico de Prednisolona es una solución estéril de Fosfato Sódico de Prednisolona en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de fosfato de prednisolona (C21 H29ÜsP), en forma de sal disódica.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Disolver 65 mg de clorhidrato de fenilhidrazina en 1 00 ml de ácido surfúrico diluido (3 en 5), agregar 5 ml de alcohol isopropílico y mezclar. Calentar 5 ml de esta solución con 1 ml de la Preparación de valoración (obtenida según se indica en la Valoración) a 70° durante 2 horas: se desarrolla un color amarillo. B: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba: Colocar 5 ml de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración en un matraz volumétrico de 100 ml con tapón de vidrio, mezclar con 5 ml de Solución de fosfatasa alcalina preparada según se indica en la Valoración y agregar 50 ml de cloruro de metileno. Tapar y dejar en reposo, con inversión suave ocasional (aproximadamente una vez cada 15 minutos), durante 2 horas. Filtrar la capa de cloruro de metileno a través de papel seco y evaporar hasta sequedad 25 ml del filtrado. Muestra estándar: Preparar según se indica en Absorción en e/ Infrarrojo (197K) usando ER Prednisolona USP. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 5,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de fosfato de prednisolona. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 9 con magnesio-Mezclar 3,1 g de ácido bórico y 500 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 L, agregar 21 ml de hidróxido de sodio 1 N y 1 O ml de cloruro de magnesio O, 1 M, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de fosfatasa alcalina-Transferir 250 mg de enzima fosfatasa alcalina a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver a volumen agregando Solución amortiguadora de pH 9 con magnesio y mezclar. Preparar esta solución a diario. Preparación estándar-Disolver en cloruro de metileno una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Prednisolona USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 16 ¡..tg por m l. Pipetear 100 ml de la solución y transferir a una probeta de 100 ml con tapón de vidrio, y agregar 1,0 ml de Solución de fosfatasa alcalina y 1,0 ml de agua. Dejar en reposo, aplicando inversión suave ocasional, durante 2 horas. Preparación de va/oración-Pipetear un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 100 mg de fosfato de prednisolona y transferirlo a un separador que contenga 20 ml de agua. Lavar la solución con dos porciones de 1 O

USP 35

ml de cloruro de metileno y desechar los lavados. Transferir la capa acuosa a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Pipetear 1 ml de la Preparación de valoración y transferir a una probeta de 1 00 ml con tapón de vidrio, agregar 1,0 ml de Solución de fosfatasa alcalina y aproximadamente 50 ml de cloruro de metileno, tapar y dejar en reposo, con inversión suave ocasional (aproximadamente una vez cada 15 minutos), durante 2 horas. Agregar a volumen cloruro de metileno, mezclar y dejar en reposo hasta que la capa de cloruro de metileno sea transparente (aproximadamente 20 minutos). Determinar concomitantamente y sin demora las absorbancias de la solución de cloruro de metileno obtenidas a partir de Preparación de valoración y de Preparación estándar a 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloruro de metileno como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21H290sP por ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 6,11 (e 1 V)(Au 1 As) en donde e es la concentración, en ¡..tg por ml, de ER Prednisolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Inyección; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Fosfato Sódico de Prednisolona, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Fosfato Sódico de Prednisolona es una solución estéril de Fosfato Sódico de Prednisolona en un medio acuoso amortiguado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de fosfato de prednisolona (C21 H290aP), en la forma de sal disódica. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisolona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K) Muestra de prueba: Colocar 5 ml de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración en un matraz volumétrico de 100 ml con tapón de vidrio, mezclar con 5 ml de Solución de fosfatasa alcalina preparada según se indica en la Valoración y agregar 50 ml de cloruro de metileno. Tapar y dejar en reposo, con inversión suave ocasional (aproximadamente una vez cada 15 minutos), durante 2 horas. Filtrar la capa de cloruro de metileno a través de papel seco y evaporar hasta sequedad 25 ml del filtrado. Muestra estándar: Preparar según se indica en Absorción en e/ Infrarrojo (197K) usando ER Prednisolona USP. B: Disolver 65 mg de clorhidrato de fenilhidrazina en 100 ml de ácido sulfúrico diluido (3 en 5), agregar 5 ml de alcohol isopropílico y mezclar. Calentar 5 ml de esta solución con 1 ml de Preparación de valoración (obtenida según se indica en la Valoración) a 70° durante 2 horas: se desarrolla un color amarillo. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,2 y 8,2. Valoración-Proceder con la Solución Oftálmica según se indica en la Valoración en Fosfato Sódico de Prednisolona, Inyección.

Monografías Oficiales 1 Prednisolona 4901

USP 35

ración de valoración y de la Preparación estándar,

Hemisuccinato de Prednisolona

respectivamente.

Succinato Sódico de Prednisolona para Inyección

o

C2sH32Üs 460,52 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)11, 1 7-dihydroxy-, (11 {J)-. 21-(Hidrógeno succinato) de 11 {3, 17,21-trihidroxipregna1,4-dien-3,20-diona [2920-86-7]. »

El Hemisuccinato de Prednisolona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por cient~ de CzsH3zOs, calculado con respecto a la sustanc1a seca.

C2sH3, NaOs 482,50 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)11, 1 7-dihydroxy-, monosodium salt, (11 {J)-. 21-(Succinato sódico) de 11 {3, 1 7,21-trihidroxipregna1,4-dieno-3,20-diona [1715-33-9].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

» El Succinato Sódico de Prednisolona para Inyección es succinato sódico de prednisolona estéril preparado a partir de Hemisuccinato de Prednisolona con ayuda de Hidróxido de Sodio o Carbonato de Sodio. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de prednisolona (CzlHzsOs). Contiene amortiguadores del pH adecuados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Hemisuccinato de Prednisolona USP IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 11g por ml. Medio: metanol. Las absortividades a 243 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre +99° y+ 104°. Solución de prueba: 6,7 mg por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): inapreciable, usando 100 mg. ValoraciónPreparación estándar-Disolver una cantidad de ER Hemisuccinato de Prednisolona USP pesada con exactitud en una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 8 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 80 mg de Hemisuccinato de Prednisolona, secados previamente, disolver en una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo hasta 1 0,0 ml y mezclar. Procedimiento-Usar una placa para cromatografía de 20 x 20 cm recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, previamente activada por calentamiento a 1osa durante 1 hora. Empleando una fase móvil constituida por una mezcla de 5 partes de alcohol butílico, 4 partes de ácido acético y 1 parte de agua, proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de un Esterotde Aislado (511) y finalizar donde dice "Centrifugar los tubos durante 5 minutos," excepto que se debe aplicar a la placa 50 Jll de las soluciones en lugar de 200 Jll. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 243 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH32Üs en la porción de Hemisuccinato de Prednisolona tomada, por la fórmula:

1OC(Au /As) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Hemisuccinato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Prepa-

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Hemisuccinato de Prednisolona USP ER Endotoxina USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-Colocar aproximadamente 50 mg en un separador, agregar 20 ml de agua y 2 ml de ácido clorhídnco 3 N y extraer con 25 ml de cloroformo. Filtrar el extracto y transferir a un vaso de precipitados adecuado, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor y secar el residuo a 60° durante 1 hora: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Hemisuccinato de Prednisolona.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 5,8 Unidades USP de Endotoxinas por mg de prednisolona. pH (791 ): entre 6,7 y 8,0, determinado en la solución reconstituida como se 1ndica en la etiqueta. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónPreparación estándar-Disolver aproximadamente 64 mg de ER Hemisuccinato de Prednisolona USP, pesados con exactitud, en aproximadamente 100 ml de alcohol, agregar 5,0 ml de agua, diluir con alcohol hasta 200,0 ml y mezclar. Diluir 4,0 ml de esta solución con alcohol hasta 100,0 ml y mezclar. Pipetear 20 ml de la solución resultante y transferir a un matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón de vidrio. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Succinato Sódico de Prednisolona para Inyección medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de

4902 Prednisolona

1 Monografías Oficiales

prednisolona, a un matraz volumétrico de 200 mL, disolver en 5,0 mL de agua, agregar alcohol a volumen y mezclar. Diluir 4,0 mL de esta mezcla con alcohol hasta 100,0 mL y mezclar. Pipetear 20 mL de la solución resultante y transferir a un matraz Erlenmeyer de 50 mL con tapón de vidrio. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración de Esteroides (351 ). Calcular la cantidad, en mg, de C21 H2sOs en la porción de Succinato Sódico de Prednisolona para lnyeccion tomada, por la fórmula: 5C(0,7827)(Au /As)

en donde e es la concentración, en )lg por mL, de ER Hemisuccinato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; 0,7827 es el cociente del peso molecular de prednisolona entre el del hemisuccinato de prednisolona; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tebutato de Prednisolona

o

C21H 38 06(monohydrate) 476,60 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 11,1 7-dihydroxy-21-(3, 3-dimethyl-1-oxobutyl)oxy-, (11 {J)-. 21-(3,3-Dimetilbutirato) de 11 [3, 17,21-trihidroxipregna1 ,4-dieno-3,20-diona [7681-14-3].

El Tebutato de Prednisolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C27 H3s06, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables sellados bajo nitrógeno estéril, en un lugar frío.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tebutato de Prednisolona USP

IdentificaciónA: Disolver una porción de la muestra en acetona y evaporar hasta sequedad: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite minera del residuo así obtenido, secado previamente a 1 oso a una presión que no supere los 5 mm de mercurio durante 4 horas, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que una preparación similar de ER Tebutato de Prednisolona USP. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 )19 por ml. Medio: metanol. Las absortividades a 242 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre +1 ooo y + 115°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 105° durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de isooctano, tetrahidrofurano y alcohol (89:1 0:1 ).

USP 35

Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada de ER Tebutato de Prednisolona USP, pesada con exactitud, en una mezcla de tetrahidrofurano e isooctano (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar con exactitud 50 m9 de Tebutato de Prednisolona, transferir a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con tetrahidrofurano e isooctano (1 :1) y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes de 25 )lL de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en un cromatógrafo de l1quidos de alta presión adecuado, equipado con una bomba de flujo constante y una columna de 30 cm x 3,9 mm rellena con material L3, operar a 25° y equipar el cromatógrafo con un detector de UV capaz de monitorear la absorción a 254 nm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. El tiempo de retención del Tebutato de Prednisolona es de aproximadamente 30 minutos, pero el cromatograma debe desarrollarse durante 45 minutos aproximadamente. Cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar muestran una desviación estándar relativa de no más de 1 ,5%. Calcular la cantidad, en mg, de C21H3s06 en la porción de Tebutato de Prednisolona tomada, por la fórmula:

en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Tebutato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tebutato de Prednisolona, Suspensión Inyectable La Suspensión Inyectable de Tebutato de Prednisolona es una suspensión estéril de Tebutato de Prednisolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21H3s06. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tebutato de Prednisolona USP ER Endotoxina USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: Diluir una porción de la Suspensión Inyectable con metano! para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 )lg por ml. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 8,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de tebutato de prednisolona. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de isooctano, tetrahidrofurano y alcohol (89:1 0:8).

Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tebutato de Prednisolona USP en una mezcla de tetrahidrofurano e isooctano (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL.

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación de va/oración-Transferir a un separador un volumen, medido con exactitud y recién mezclado, de la Suspensión Inyectable que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de tebutato de prednisolona y diluir con aproximadamente 1 O ml de agua. Extraer con tres porciones de 25 ml de cloruro de metileno, filtrando cada porción a través de un algodón lavado con cloruro de metileno y transferir a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar cloruro de metileno a volumen y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferirlos a un tubo de centrífuga de 50 ml, evaporar el cloruro de metileno hasta sequedad en un baño de vapor, enfriar y disolver el residuo en 1 0,0 ml de tetrahidrofurano e isooctano (1 :1 ). Pasar a través de un filtro de membrana de 1 )lm. Procedimiento-Introducir volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en un cromatógrafo de líquidos de alta presión (ver Cromatografía (621 )), que funcione a temperatura ambiente, mediante una microjeringa o válvula de muestreo adecuada, ajustando el tamaño de la muestra y otros parámetros de funcionamiento de modo que la altura del pico obtenido a partir de la Preparación estándar sea de aproximadamente 0,6 de la escala total. Normalmente, equipar el aparato con una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3, un detector de UV capaz de controlar la absorción a 254 nm y un registrador apropiado. En un cromatograma adecuado, el coeficiente de variación de cinco inyecciones repetidas de una sola muestra no es más de 3,0%. Medir, a tiempos de retención idénticos, la altura de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C27 H38 0 6, en el volumen de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tebutato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las alturas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Prednisona 4903

IdentificaciónA: Absorción en e/ infrarrojo (197K)-Si aparece alguna diferencia, disolver porciones de la muestra de prueba y del Estándar de Referencia en metano!, evaporar las soluciones hasta sequedad y repetir las pruebas. B: Disolver aproximadamente 6 mg en 2 ml de ácido sulfúrico y dejar en reposo durante 5 minutos: aparece un color anaranjado. Verter la solución en 1 O ml de agua: el color cambia primero a amarillo y luego, gradualmente, a verde azulado. Rotación específica (781 S): entre + 167° y + 175°. Solución de prueba: 5 mg por ml, en dioxano. Agua, Método 1: no se encuentra más de 5,0% en la Prednisona monohidrato y no se encuentra más de 1,0% en la Prednisona anhidra. Residuo de incineración (281 ): inapreciable, usando 100 mg.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de cloroformo y metano! (98:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Prednisona, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, disolver en 20 ml de Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 6,0 mm x 4,0 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 5 )ll) de la Solución de prueba en el cromatografo, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza presente en la porción de Prednisona tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de 1,5% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% del total de las impurezas.

Prednisona OH

o

C21H260s · H20 376,46 Pregna-1 ,4-diene-3, 11 ,20-trione monohydrate, 1 7,21-dihydroxy-. 1 7,21-Dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3, 11 ,20-triona, monohidrato. Anhidro 358,44 [53-03-2]. » La Prednisona contiene una molécula de agua de hidratación o es anhidra. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21 H260s, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Etiquetar indicando si es hidratada o anhidra. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisona USP

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada y filtrada de agua, tetrahidrofurano libre de peróxido y metano! (688:250:62) de modo que, a una velocidad de flujo de 1 ,O ml por minuto, los tiempos de retención de la prednisona y de la acetanilida sean de aproximadamente 8 y 6 minutos, respectivamente. Solución de estándar interno-Preparar una solución de acetanilida en metano! diluido (1 en 2) que tenga una concentración de aproximadamente 11 O )lg por m l. Preparación estándar-Utilizando una cantidad pesada con exactitud de ER Prednisona USP, preparar una solución en metano! diluido (1 en 2) con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar metano! diluido (1 en 2) a volumen y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 20 )lg de ER Prednisona USP por ml. Preparar esta solución al momento de usarla. Preparación de va/oración-Empleando aproximadamente 50 mg de Prednisona pesados con exactitud, proceder como se indica en Preparación estándar, comenzando donde dice "preparar una solución en metano! diluido (1 en 2)." Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y

4904 Prednisona

1 Monografías Oficiales

una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre la prednisona y el estándar interno no es menor de 3. Ajustar los parámetros de funcionamiento de modo que el pico obten1do con la Preparación estándar sea aproximadamente la mitad de la escala completa. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo empleando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas a tiempos de retención equ1valentes. Calcular la cantidad, en mg, de C2, H260s en la porción de Prednisona tomada, por la fórmula: 2,5C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en )-lg por mL, de ER Prednisona USP presente en la Preparacion estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta del pico de prednisona en relación con el pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 poro de 0,2 11m y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Usar una cantidad pesada con exactitud de ER Prednisona USP y preparar una solución en alcohol que contenga 1 mg por ml. Diluir cuantitativamente 4 volúmenes de esta solución con 96 volúmenes de agua hasta obtener la Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de prednisona, a un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento----lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una válvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de prednisona (C21H260s) en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

Prednisona, Solución Oral La Solución Oral de Prednisona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de prednisona (C21 H260s). »

(0,25C/V)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Prednisona USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en mL, de la Solución Oral; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisona USP Identificación-Agitar 50 mL de la Solución Oral con 25 mL de cloroformo durante 5 minutos. Filtrar el extracto clorofórmico a través de un trozo de algodón y de una capa de sulfato de sodio anhidro y evaporar en un baño de agua tibia con la ayuda de una corriente de aire hasta obtener aproximadamente 3 mL. Continuar la evaporación hasta sequedad a temperatura ambiente. Lavar el residuo con dos porciones de 1 O mL de éter de petróleo caliente y decantar el disolvente y descartarlo cada vez. Digerir el residuo con 25 mL de alcohol deshidratado tibio durante 15 minutos. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado hasta aproximadamente 3 ml. Agregar éter de petróleo hasta que la mezcla se torne algo turbia y enfriarla en un congelador para favorecer la formación de cristales. Recoger los cristales y secarlos a 60° durante 1 hora: los cristales cumplen con los requisitos de la prueba de Identificación A en Prednisona. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de _entrega (698), PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MULTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,6 y 4,5. Contenido de alcohol, Método JI (611 ): se encuentra entre 2,0% y 6,0%.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1, 36 g de fosfato monobásico de potasio en 600 mL de agua, agregar 400 mL de metanol, pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de

Prednisona, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Prednisona es una suspensión estéril de Prednisona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H260s.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Etiquetar indicando que está destinado sólo para administración intramuscular.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Prednisona USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, ambos relativos al estándar interno, según se obtienen en Valoración. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,27 Unidades de Endotoxinas por mg de prednisona. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Monografías Oficiales 1 Prednisona 4905

USP 35

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y fosfato monobásico de potasio 0,05 M (350: 300). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver en metanol una

cantidad de betametasona para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,4 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad pesada con exactitud de ER Prednisona USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 m l. Agregar 1 0,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml un volumen medido con exactitud de Suspensión bien mezclada, que equivalga aproximadamente a 80 mg de prednisona. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 m l. Agregar 1 0,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,9 para la betametasona y 1,0 para la prednisona; la resolución, R, entre el pico de prednisona y el pico de betametasona no es menor de 3,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos del analito. Calcular la cantidad, en mg, de prednisona en cada ml de Suspensión tomado, por la fórmula: 5000(C 1 3 V)(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Prednisona USP en la Preparación estándar, V es el volumen de Suspensión tomado, en ml, para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes entre el pico de prednisona y el pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

de vapor hasta sequedad, lavar el residuo con tres porciones de 20 ml de n-heptano y filtrar. Secar el residuo a 1 05° durante 30 minutos: los cristales responden a las pruebas de Identificación A y B en Prednisona. Disolución (711 )Medio: agua; usar 500 ml del Medio de Disolución para Tabletas cuya etiqueta indica que contienen 1 O mg de prednisona o menos y 900 ml para Tabletas cuya etiqueta indica que contienen más de 1 O mg de prednisona. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2, H260s a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 242 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Prednisona USP en el mismo medio. Se puede usar una cantidad de alcohol que no exceda de 5% del volumen total de la Solución estándar para realizar la solución estándar de prednisona antes de diluir con agua. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2, H260s se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenidoFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Prednisona. Preparación de prueba-Colocar 1 Tableta en un matraz

volumétrico de tamaño tal que cuando el contenido se diluya a volumen la solución resultante tenga una concentración de aproximadamente 0,2 mg de prednisona por ml. Agregar 5 ml de agua, agitar por rotación moderada, someter a ultrasonido durante 1 minuto, agregar un volumen de metanol igual a la mitad del volumen del matraz volumétrico y someter nuevamente a ultrasonido durante 1 minuto. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar metanol diluido (1 en 2) a volumen y mezclar. Filtrar a través de un filtro de 5 11m, descartando los primeros 20 ml del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en la Valoración en Prednisona, excepto que se debe calcular la cantidad, en mg, de C21 H260s en la Tableta tomada, por la fórmula: OC(Ru 1 Rs)

en donde O es el factor de dilución de la Preparación de prueba y los otros términos son los que se definen en la Valoraetón en Prednisona.

Prednisona, Tabletas » Las Tabletas de Prednisona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Cz1 Hz60s.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Prednisona USP

Identificación-En un vaso de precipitados de 50 ml que contenga una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de prednisona, agregar 1 O ml de agua y mezclar para formar una suspensión espesa. Transferir la suspensión espesa a una columna de 3 cm x 13 cm rellena con tierra de diatomeas y dejar que se absorba durante un período de 1 O minutos. Eluir la columna con 60 ml de éter lavado con agua, evaporar el eluato en un baño

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromato9ráfico-Proceder según se indica para la Valoración en Predmsona. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de prednisona, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 5 ml de agua, someter a ultrasonido durante 1 minuto, agregar 50 ml de metanol y someter a ultrasonido nuevamente durante 1 minuto. Dilu1r a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar metanol diluido (1 en 2) a volumen y mezclar. Filtrar a través de un filtro de 5 11m, descartando los primeros 20 ml del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Prednisona, excepto que se debe

4906 Prednisona

1 Monografías Oficiales

calcular la cantidad, en mg, de C2,H260s en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los que se definen en la Valoración en Prednisona.

Prilocaína

C13H2oN20 220,31 Propanamide, N-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)-. 2-(Propilamino)-o-propionotoluidida. ( RS)- N-(2 -metilfen il)-2-(propi la m in o )propanamida [721-50-6]. » La Prilocaína contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CnH2oN20, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a una temperatura inferior a 25°. Estándares de referencia USP (11 )ER Prilocaína USP ER Compuesto Relacionado A de Prilocaína USP Clorhidrato de o-toluidina. CHJC6H4NH2HCI 143,62 [CAS-636-21-5]. ER Compuesto Relacionado B de Prilocaína USP ( RS)-N-( 4-Metilfen il)-2 -(propilamino )pro pana m ida. C 13H2oN20 220,31 Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K)-Debido al bajo punto de fusión de la prilocaína, el mortero, la mano de mortero y el bromuro de potasio deben estar a temperatura ambiente. Registrar el espectro IR utilizando la técnica de reflectancia difusa. Intervalo de fusión, Clase 1o (741 ): entre 36° y 39°, sin secado previo. Agua, Método lo (921 ): no más de 0,5%, determinado en 1,00 g de muestra. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.

Límite de compuesto relacionado A de prllocaínaFase móvil-Preparar según se indica en Compuestos relacionados. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con

exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Prilocaína USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, hacerlo en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1, 3 Jlg por m l. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Prilocaína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Usar el sistema según se describe en Compuestos relacionados. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido del pico principal debe ser mayor que 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J1L) de la Solución estándar y de la Solución de pruebo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales: ningún pico correspondiente al compuesto relacio-

USP 35

nado A de prilocaína (o-toluidina) en la Solución de pruebo es mayor que la respuesta del pico principal en la Solución estándar (0,01 %).

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora-Diluir con agua 1, 3 mL de una solución de fosfato monobásico de sodio 1 M (1, 38 g diluidos con agua hasta 1 O mL) y 32,5 mL de una solución de fosfato disódico de hidrógeno anhidro 0,5 M (7, 1 g diluidos con agua hasta 100 mL) hasta 1 L. El pH de esta solución es 8,0. Hacer ajustes si fuera necesario. Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (73:27). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Prilocaína USP y ER Compuesto Relacionado B de Prilocaína USP en Fose móvil, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,5 Jlg por mL y 3,0 11g por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Prilocaína, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 O mL, diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,19 para el compuesto relacionado B de prilocaína y 1 ,O para prilocaína; la resolución, R, entre prilocaína y el compuesto relacionado B de prilocaína no es menor de 3,0; y la relación señal-ruido para el pico de prilocaína no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 J1L) de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Desarrollar los cromatogramas durante al menos 1,5 veces el tiempo de retención de prilocaína. Comprobar la estabilidad de la línea base inyectando Fose móvil. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Prilocaína tomada, por la fórmula:

1 OO(r; 1 r,) en donde r; es la respuesta individual para cada pico de impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,2% de ninguna impureza tndividual; no se encuentra más de una impureza que exceda de O, 1% y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales. Valoración-Disolver 400 mg de Prilocaína, pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 22,03 mg de C13H2oN20.

Prilocaína y Epinefrina, Inyección » La Inyección de Prilocaína y Epinefrina es una solución estéril preparada a partir de Clorhidrato de Prilocaína y Epinefrina con ayuda de Acido Clorhídrico en Agua para Inyección, o una solución estéril de Clorhidrato de Prilocaína y Bitartrato de Epinefrina en Agua para Inyección. El

USP 35

Monografías Oficiales

contenido de epinefrina no excede de 0,002 por ciento (1 en 50 000). La Inyección de Prilocaína y Epinefrina contiene el eguivalente a no menos de 95,0 por ciento y no mas de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de prilocaína (CnH2oN20 · HCI) y el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de epinefrina (C9HnN03). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado o si presenta un color rosado o más oscuro que un amarillo tenue.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Epinefrina USP ER Clorhidrato de Prilocaína USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder se9ún se indica en Color y transparencia en Epinefrina, lnyeccion.

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación B en Clorhidrato de Prilocaína. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración de clorhidrato de prilocaína presenta un pico principal de prilocaína, cuyo tiempo

de retención se corresponde con el del pico principal de prilocaína que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obten1da según se indica en la Valoración de clorhidrato de prilocaína.

C: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración de epinefrina presenta un pico principal de epinefrina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del pico principal de epinefrina que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración de epinefrina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de prilocaína. pH (791 ): entre 3, 3 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de clorhidrato de prllocaínaFase móvil, Preparación estándar, Preparación de resolución

y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Prilocaína, Inyección. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de clorhidrato de prilocaína, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de prilocama (C 13H20 Nz0 · HCI) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: 50( e 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos de prilocaína obtenidos de la Prepara-

1 Prilocaína

4907

ción de valoración y de la Preparación estándar,

respectivamente.

Valoración de epinefrinaFase móvil-Mezclar 50 mL de ácido acético glacial y 930 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Disolver 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en esta solución, agregar 1 ,O mL de etilendiaminotetraacetato di sódico O, 1 M y mezclar. Mezclar aproximadamente 9 volúmenes de esta solución con 1 volumen de metanol. Filtrar a través de un filtro de membrana (con un tamaño de poro de 1 Jlm o menor) y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Bitartrato de Epinefrina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 9 Jlg de bitartrato de epinefrina por m L. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 1,8 Jlg de bitartrato de epinefrina por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 Jlg de epinefrina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de acero inoxidable de 30 cm x 3, 9 mm rellena con material L1, un detector electroquímico mantenido a un potencial de +650 mV, un controlador capaz de regular la corriente de fondo y un registrador adecuado. Operar a una temperatura entre 20° y 25° y mantener a ±1 ,0° de la temperatura seleccionada. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos para inyecciones sucesivas de la Preparación estándar no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en 11g, de epinefrina (C9H13N03) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

(183,21 1 333,30)50(C 1 V)(ru 1 rs) en donde 183,21 y 333,30 son los pesos moleculares de la epinefrina y del bitartrato de epinefrina, respectivamente; e es la concentración, en Jlg por mL, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparacion estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Prilocaína •

HCI

C1JHzoNzO · HCI 256,77 Propanamide, N-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(propilamino)-o-propionotoluidida [1 786-81-8]. » El Clorhidrato de Prilocaína contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento

4908 Prilocaína

1 Monografías Oficiales

de C13H2oN20 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prilocaína USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Disolver aproximadamente 300 mg en 5 ml de agua, agregar 4 ml de hidróxido de amonio 6 N y extraer con 50 ml de cloroformo. Filtrar el extracto y evaporar el filtrado en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Disolver aproximadamente 100 mg de la prilocaína así obtenida en 1 ml de alcohol, agregar 1 O gotas de cloruro cabaltoso SR y agitar durante 2 minutos: se desarrolla un color verde brillante y se forma un precipitado. C: Disolver aproximadamente 100 mg en 3 ml de agua, alcalinizar la solución con hidróxido de amonio 6 N y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Cloruro (191) Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 166° y 169°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 4 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231): 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Prilocaína, pesados con exactitud, en 50 ml de ácido acético glacial, agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y 2 gotas de cristal violeta SR, y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 25,68 mg de CnH2aN20 · HCI.

Clorhidrato de Prilocaína, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Prilocaína es una solución estéril de Clorhidrato de Prilocaína en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H2oN20 · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de Vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Prilocaína USP IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de Identificación-Bases Or· gánicas Nitrogenadas (181 ). B: Responde a la prueba de Identificación B en Clorhidrato de Prilocaína.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de prilocaína. pH (791): entre 6,0 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil-Mezclar 50 ml de ácido acético glacial y 930 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,40. Mezclar aproximadamente 4 volúmenes de esta solución con 1 volumen de acetonitrilo de forma tal que el tiempo de retención de la prilocaína sea aproximadamente de 4 a 6 minutos. Filtrar a través de un filtro de membrana

USP 35 (con un tamaño de poro de 1 ¡1m o menor) y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Prilocaína USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de clorhidrato de prilocaína, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de resolución-Preparar una solución de clorhidrato de procainamida en Fase móvil que contenga aproximadamente 900 ¡1g por ml. Mezclar 2 ml de esta solución y 20 ml de la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 y operar a una temperarura entre 20° y 25° mantenida a ± 1,0° de la temperatura seleccionada. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 1,5%. Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 1 O ¡1L de la Preparación de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de prilocaína y procainamida no es menor de 2,0. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.J Inyectar por separado en el cromatógrafo de líquidos volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH2aN20 · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (50)( e 1 V)(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Prilocaína USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Fosfato de Primaquina

C1sH21N,O · 2H,P04 455,34 1,4-Pentanediamine, N4-(6-methoxy-8-quinolinyl)-, (±)-, phosphate (1 :2); Fosfato de (±)-8-[(4-amino-1-metilbutil)amino]-6-metoxiquinolina, (2:1) [63-45-6).

DEFINICIÓN El Fosfato de Primaquina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de fosfato de primaquina (C1sH21N,O · 2H,P04), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K): Cumple con los requisitos. • B. El residuo obtenido por incineración cumple con los requisitos de la prueba de Pirofosfatos, según se describe en Identificación-Pruebas Generales (191 ), Fosfatos.

Monografías Oficiales

USP 35 • C. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Fosfato de Primaquina tomada:

VALORACIÓN Resultado

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO ,..Fase móvil: Acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido trifluoroacético y agua (9: 1: O, 1: 90) Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Fosfato de Primaquina USP en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido, agitando intermitentemente hasta disolver, si fuera necesario.] Solución madre de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Primaquina USP en Fase móvil Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,O ml de Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir con Solución estándar a volumen. Solución de sensibilidad: 0,2 jlg/ml de ER Fosfato de Primac¡uina USP, a partir de Solución estándar Solución muestra: 0,4 m9/ml en Fase móvil. [NOTASometer a ultrasonido, ag1tando intermitentemente hasta disolver, si fuera necesario.] Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: · UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 75 mm; relleno L7 de 3 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O jll Tiempo de corrida: Tres veces el tiempo de retención de primac¡uina Aptitud del sistema . Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud . Resolución: No menos de 2,5 entre primaquina y compuesto relacionado A de primaquina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para primaquina, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1O para el pico de primaquina, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de fosfato de primaquina (C 15 H21 N30 · 2H3P04) en la porción de Fosfato de Primaquina tomada:

1 Primaquina 4909

ru

= (ru/rr) x 100

= respuesta

del pico de cada impureza de la Solución muestra rr = respuesta del pico de fosfato de primaquina de la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. [NOTA-No tomar en cuenta las impurezas menores de 0,05%.] Tabla 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

0,24 Impureza especificada no identificada Impureza especificada no 0,29 identificada Compuesto relacionado A de 0,80 orimaauina• 1o Primaauina 1,8 Impureza especificada no identificada Cualauier otra imoureza individual lmourezas totales • 8-[(4-Aminopentil)amino]-6-metoxiquinolina.

-

(%) 0,20 0,60 2,0

0,30

o 20 30

.A.USP35

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 1,Oo/o de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz.

Cambio en la redacción: • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fosfato de Primaquina USP ,..ER Compuesto Relacionado A de Primaquina USP 8-[(4-Aminopentíl)amino]-6-metoxiquinolína. C1sHz1N30 259,35,..usm

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Fosfato de Primaquina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Fosfato de Primaquina en la Solución muestra (m~/ml) . Criterios de aceptación: 98,0 Yo-102,0%, con respecto a la sustancia seca ... usP3s ru rs C5

IMPUREZAS

Agregar lo siguiente: .... IMPUREZAS ORGÁNICAS Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, Solución de sensibilidad, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración.

Fosfato de Primaquina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Fosfato de Primaquina contienen no menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada de fosfato de primaquina (C1sH21N30 · 2H3P04). IDENTIFICACIÓN • A. Solución muestra: Digerir el equivalente a 25 mg de fosfato de primaquina, a partir de una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, con 1 O ml de agua durante 15 minutos y filtrar. Análisis: Diluir O, 1 ml de la Solución muestra con 1 ml de a~ua y agregar 1 ~ota de cloruro de oro SR. Critenos de aceptacion: Se produce de inmediato un color azul violáceo.

491 O Primaquina 1 Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: 93,0%-1 07,0o/o.usr3s

Cambio en la redacción: • B. "-El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración ...,usPJS VALORACIÓN

Cambio en la redacción:

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I ( 711 )

Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 60 min Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Solución estándar: ER Fosfato de Primaquina USP en Medio en una concentración similar a la de la Solución muestra

• PROCEDIMIENTO

•Fase móvil: Acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido trifluoroacético y agua (9: 1: O, 1: 90) Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Fosfato de Primaquina USP en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido, agitando intermitentemente hasta disolver, si fuera necesario.] Solución madre de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Primaquina USP en Fase móvil

Solución de aptitud del sistema: Transferir 1,O ml de Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir con Solución estándar a volumen. Solución de sensibilidad: 0,2 11g/ml de ER Fosfato de Primaquina USP, a partir de Solución estándar Solución madre de la muestra: Transferir una cantidad de Tabletas (no menos de 20), contadas y pesadas con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 300 ml de Fase móvil, luego someter a ultrasonido y agitar durante 15 minutos. Agregar 150 ml de Fase móvil, luego someter a ultrasonido y agitar durante 15 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y filtrar. Solución muestra: 0,4 mg/ml de fosfato de primaquina en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromatográfico (Yer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 4,6 mm x 75 mm; relleno L7 de 3 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1O 11L Tiempo de corrida: Tres veces el tiempo de retención de primaquina Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre fosfato de primaquina y compuesto relacionado A de primaquina, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para fosfato de primaquina, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1O para el pico de primaquina, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de fosfato de primaquina (C,sHz,NJO · 2H3P04) en la porción de Tabletas tomada: Resultado

USP 35

= (ru! rs) x

( Cs/Cu) x 100

ru r5 Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Fosfato de Primaquina

Cu

= concentración nominal de fosfato de

USP en la Solución estándar (mg/ml) primaquina en la Solución muestra (mg/ml)

Solución A: 961 mg de 1-¡entanosulfonato de sodio y 1 ml de ácido acético glacia en 400 ml de agua Fase móvil: Metano! y Solución A (3:2) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar Calcular la cantidad de fosfato de primaquina (CsH2,NlO · 2H¡P04) disuelta. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de fosfato de primaquina (C,sH21 N¡Q · 2H¡PQ4).

Cambio en la redacción: • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido: •Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 30 ml de Fase móvil, luego someter a ultrasonido y agitar durante 15 minutos. Agregar Fase móvil hasta el cuello del matraz, luego someter a ultrasonido y agitar durante 15 minutos adicionales. De¡·ar que la solución se enfríe y diluir con Fase móvil a vo umen. Filtrar una porción de la solución y diluir 8,0 ml de esta solución filtrada con Fase móvil hasta 10,0 m l. Analizar la solución, según se indica en la

Valoracíón .• usP35 IMPUREZAS

Agregar lo siguiente: •• IMPUREZAS ORGÁNICAS

Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, Solución de sensibilidad, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru

= respuesta del

= (ru!rr) x 100

pico de cada impureza de la

Solución muestra

rr

= respuesta del pico de fosfato de primaquina

de la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. [NOTA-No tomar en cuenta las impurezas menores de 0,05%.]

Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

(%) Nombre 0,24 Impureza especificada no identificada• 0,29 Impureza especificada no 0,60 identificada Compuesto relacionado A de 0,80 primaauina•.b 1o Primaauina 1,8 Impureza especificada no identificada• Cualauier otra impureza individual o 20 Impurezas totales 1o • Estas impurezas del proceso se listan únicamente para fines informativos y no se cuantifican en el producto farmacéutico. b 8-[(4-Aminopentil)amino ]-6-metoxiquinolina.

-

-

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz.

1 Primidona 4911

Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Primidona USP en Diluyente, preparada a partir de Solución madre del

estándar Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml de Primidona en metano! Solución muestra: 0,05 mg/ml de Primidona, a partir de Solución madre de la muestra diluida con Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡.¡m Temperatura de la columna: 3SO Velocidad de flujo: 1,3 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,zH,4NzOz en la porción de Primidona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

Cambio en la redacción: • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fosfato de Primaquina USP "-ER Compuesto Relacionado A de Primaquina USP 8-[(4-Aminopentil)amino]-6-metoxiquinolina. C,sH21N30 259,35..,usm

ru rs Cs

= respuesta del pico de la

= respuesta del

Solución muestra

pico de la Solución estándar = concentración de ER Primidona USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Primidona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Primidona

Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281):

H,(f!o"~~

NH

\

/

o

C, 2 H, 4Nz0z 218,25 4 6(1 H,5H)-Pyrimidinedione, 5-ethyldihydro-5-phenyl-; 5~Etildihidro-5-fenil-4,6(1 H,5H)-pirimidinediona [125-33-7]. DEFINICIÓN La Primidona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C 12 H,4Nz0z, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Si aparece una diferencia, disolver porciones de la muestra y del Estándar de Referencia en alcohol, evaporar las soluc1ones hasta sequedad, y repetir las pruebas. • B. El tiempo de retención del pico prin~!pal d~ la Solución muestra corresponde al de la Soluoon estandar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 6,8 g/L de fosfato monobásico de. potasio Fase móvil: Metano!, tetrahidrofurano y Soluc10n A (35:0,5:65) Diluyente: Metano! y a$lua (35:65) . . Solución madre del estandar: 0,5 mg/ml de ER PnmJdona USP en metano!

No más de 0,2%

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A: 1,36 g/L de fosfato monobásico de potasio Solución B: Metano! Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cml~)

o 1o 60 80 85 10 o

Solución A

Solución B

(%) 75 75 40 40 75 75

(%) 25 25 60 60 25 25

Solución madre del estándar: 1000 ¡.¡g/ml de ER Primidona USP en metanol Solución estándar: 1 ¡.¡g/ml de ER Primidona USP en metano!, preparada a partir de Solución madre del estándar en metano! Solución de aptitud del sistema: 1000 ¡.¡g/ml de ER Primidona USP y 1 O ¡.¡g/ml de ER Fenobarbital USP y de ER Compuesto Relacionado C de Primidona USP. Preparar diluyendo cantidades pesadas de ER Fenobarbital USP y ER Compuesto Relacionado C de Primidona USP con Solución madre del estándar. Solución muestra: 1000 ¡.¡g/ml de Primidona en m etanol Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

4912 Primidona 1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 monolítico Velocidad de flujo: 3,2 ml/min Volumen de inyección: 1 O fll Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fenobarbital USP ER Primidona USP ER Compuesto Relacionado C de Primidona USP 2-Fenilbutiramida. C10HnNO 163,22

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre fenobarbital y compuesto relacionado C de primidona, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para primidona, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para primidona, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Identificar las impurezas usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla de Impurezas 1. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de muestra tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 00/F) ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de Primidona de la

Cs

= concentración de ER Primidona USP en la Solución estándar (¡.tg/ml) = concentración de Primidona en la Solución muestra (11g/mL) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de

Solución muestra Solución estándar Cu F

Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 0,5% [NOTA-No tomar en cuenta los picos de las impurezas menores de 0,05%.] Tabla de Impurezas 1

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación No más de (%)

Compuesto relacionado A de orimidona• Fenobarbital

05 14

o 67 1o

o1 o1

Compuesto relacionado orimidonab

16

o 67

o1

18

o 71

20 28

077

o1 o1

o

03

Nombre

e de

2-Ciano-2fenilbutiramida Ácido 2-fenilbutírico Fenilpropilprimidona' Cualquier impureza no especificada

1

1o • 2-Etil-2-fenilmalonamida (2-etil-2-fenilpropanodiamida). b2-Fenilbutiramida. '5-Etil-5-fenil-2-(1 -fenilpropil)dihidropirimidina-4,6(1 H,SH)-diona.

o1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 1 05° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados.

Primidona, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Primidona es una suspensión de Primidona en un vehículo acuoso adecuado. Contiene, cada 1 00 ml, no menos de 4,5 g y no más de 5,5 g de primidona (C,2H14N202). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal en la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, ambos relacionados con el estándar interno, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución de estándar interno: 1 O mg/ml de androsterona en alcohol Solución estándar: 1 mg/ml de ER Primidona USP en alcohol preparado según se indica a continuación. Disolver primero en una cantidad de alcohol equivalente al 65% del volumen final y calentar a ebullición durante 1 hora. Dejar que se enfne a temperatura ambiente y agregar una cant1dad de Solución de estándar interno equivalente al 1 0% del volumen final. Diluir con alcohol a volumen y filtrar. Solución muestra: Nominalmente 1 mg/ml de primidona en alcohol, a partir de Suspensión Oral bien mezclada, preparada según se indica a continación. Disolver primero en una cantidad de alcohol equivalente al 70% del volumen final y calentar a ebullición durante 1 hora. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y agregar una cantidad de Solución de estándar interno equivalente al 10% del volumen final. Diluir con alcohol a volumen y filtrar. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: 4,0 mm x 120 cm; rellena con fase líquida de G3 al 10% sobre soporte 51 AB Temperatura Detector: 31 oo Inyector: 31 oo Columna: 260° Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 40 ml/min Volumen de inyección: 3 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar (tres inyecciones repetidas) [NOTA-Los tiempos de retención relativos para primidona y androsterona son aproximadamente 0,8 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre primidona y androsterona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad de primidona (C,2H14N202), en mg, cada 100 ml de Suspensión Oral tomados: Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x O x 100

Monografías Oficiales 1 Primidona 4913

USP 35

Ru

= cociente de respuesta entre el pico de

primidona y el estándar interno de la

Solución muestra Rs

= cociente de respuesta entre el pico de

primidona y el estándar interno de la

Solución estándar

C5

= concentración de ER Primidona USP en la

Cu

= concentración nominal de primidona en la

O

= densidad de la Suspensión Oral (g/ml)

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 4,5-5,5 g cada 100 ml

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumple con los requisitos para suspensiones orales en envases unitarios. • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos para suspensiones orales en envases de unidades múltiples. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 5,5-8,5 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im~ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Primidona USP

Primidona, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Primidona contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de C12H14N202. IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal en la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio Fase móvil: Metano!, tetrahidrofurano y Solucion A (35:0,5:65) Diluyente: Metano! y a~ua (35:65) . . Solución madre del estandar: 0,5 mg/ml de ER Pnmldona USP en metano! Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Primidona USP en Diluyente, preparada a partir de Solución madre del

estándar Solución madre de la muestra: Transferir el equivalente aproximadamente a 250 mg de primidona, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), basándose en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar aproximadamente 125 ml de metano!, someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos, y agitar mecánicamente hasta ~ue todos los sólidos se dispersen (generalmente 20 minutos). Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente y diluir con metano! a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de PTFE (o equivalente) de 0,45 ¡.tm y desechar los primeros 5 ml del filtrado. Solución muestra: 0,05 mg/ml de primidona, a partir de Solución madre de la muestra en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)

Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡.¡m Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 1,3 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C, 2H,4N202 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Primidona USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de primidona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-1 O:i,Oo/o

ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 60 min Detector: UV 25 7 nm Solución estándar: ER Primidona USP en Medio [NOTA-Realizar correcciones de la línea base, si fuera necesario, al determinar la absorbancia extrapolando la línea base a través de los mínimos de absorbancia a 300 y 280 nm y a más de 257 nm.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario, hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,2H14N202. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A, Fase móvil, Diluyente y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución madre de primidona: 0,05 mg/ml de ER Primidona USP en metano! Solución madre de compuesto relacionado A de primidona: 200 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Primidona USP en metano! Solución de compuesto relacionado A de primidona: 20 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Primidona USP en Diluyente, a partir de Solución madre

de compuesto relacionado A de primidona Solución de aptitud del sistema: 1 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Primidona USP y 2 ¡.tg/ml de ER Primidona USP en Diluyente, a partir de Solución

de compuesto relacionado A de primidona y Solución madre de primidona Solución estándar: 2 ¡.tg/ml de ER Primidona USP en Diluyente, a partir de Solución madre de primidona Solución muestra: Transferir el equivalente aproximadamente a 250 mg de primidona, a partir de Tabletas reducidas a polvo fmo (no menos de 20), basándose en la cantidad declarada, a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar aproximadamente 90

4914 Primidona

1 Monografías Oficiales

USP 35

mL de metanol, someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos, y agitar mecánicamente hasta que todos los sólidos se dispersen (generalmente 20 minutos). Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente y diluir con agua a volumen. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de PTFE (o equivalente) de 0,45 ¡.tm y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Primidona USP ER Compuesto Relacionado A de Primidona USP 2-Etil-2-fenilmalonamida. 206,24 C1H14N202

Probenecid

estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de primidona y primidona son 0,5 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre primidona y compuesto relacionado A de primidona, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 5,0% para primidona, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada:

rs Cs Cu F

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Primidona USP en la Solución estándar (¡.tg/mL) = concentración de primidona en la Solución muestra (¡.tg/mL) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,025%.] Impurezas totales: No más de 0,3% Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado A de orimidona• Primidona Fenobarbital Compuesto relacionado primidonab

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación No más de (%)

0,5

0,76

0,1

1o 16 1,9

14 0,92

0,1

4 1

o 91

o1

1,0

0,1

e de

Ácido 2-fenilbutírico Cualquier impureza no especificada • 2-Etil-2-fenilmalonamida. b 2-Fenilbutiramida.

-

-

» El Probenecid contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,3H,9N04S, calculado con referencia a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 00/F) ru

C13H19N04S 285,36 ~enzoic acid, 4-[(dipropylamino)sulfonyl]-. Acido p-(Dipropilsulfamoil) benzoico [57-66-9].

-

o1

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: Cuando las Tabletas están destinadas sólo para uso veterinario, así lo indica el etiquetado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Probenecid USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡.tg por ml. Medio: alcohol. Las absortividades a 248 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741 ): entre 198° y 200°. Acidez-Agregar 100 mL de agua a 2,0 g de Probenecid, calentar en baño de vapor durante 30 minutos, enfriar, filtrar y diluir con agua a 100,0 m L. Agregar una gota de fenolftaleína SR a 25,0 mL de esta solución y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N: no se requieren más de 0,50 mL para producir un color rosado. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): no más de 0,003%, usando una muestra de prueba de 1 00 mg mezclada con 1 00 mg de óxido de magnesio. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%. Pureza cromatográficaFase móvil, Preparación de valoración y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 ¡.tL de la Preparación de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular los porcentajes de cada pico, excepto los correspondientes al disolvente y al probenecid, en la porción de Probenecid tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 rr) en donde r, es la respuesta de cada pico y rr es la suma de las respuestas de todos los picos, exceptuando el del disolvente: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni más de 2,0% del total de las impurezas.

USP 35

Monografías Oficiales

Valoración-

1 Probenecid 4915

Disolución (711 )-

Solución de fosfato de sodio-Preparar una solución de

fosfato monobásico de sodio 0,05 M en una solución de ácido acético glacial (1 en 1 00) y ajustar a un pH de 3,0 con ácido fosfórico. Fase móvil-Preparar una mezcla (50:50) filtrada y desgasificada de Solución de fosfato de sodio y una solución de ácido acético glacial en acetonitrilo 1 en 1 OO. Hacer ajust,es si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatograf1a (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Probenecid USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,50 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Probenecid, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3 9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de fl~jo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógr,afo la_ Pr~paración estan~ar y registrar el cromatogr~ma s,egun se mdtca en el Proced~­ mlento: el factor de astmetna no es mayor de 2,3; el numero de platos teóricos no es menos de 3900 y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima~~mente 20 de la. Preparación estándar y de la PreparaCion de valoraCion, reg_tstrar los cromatogramas y medir las respuest~s correspondientes a los picos principales. Calcular la canttdad, en mg, de C13 H1 9N04S en la porción de Probenecid tomada, por la fórmula:

119

1 OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Probenecid USP presente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Medio: fluido intestinal simulado SR, preparado sin pancreatina, pH 7,5 ±O, 1; 900 m L. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C13H19N04S disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 244 nm en las porcio~es filtrada~ de la solución e!l a,n~lisis, si fue~a necesario dilUidas aproptadamente con htdroxtdo de sodto O, 1 N, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Probenecid USP. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C 3 H19N04S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo,_ que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de probenectd, y transfenr a un matraz volumétrico de 250 mL. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Filtrar una porción de la solución clorofórmica, desechando los primeros 20 a 25 mL del filtrado, pipetear 5 mL del filtrado y transferir a un separador de 125 mL que contenga 1 O mL de cloroformo. Extraer la capa clorofórmica con cuatro porciones de 15 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 1 00). Acidificar los extractos combinados completamente con ácido clorhídrico 5 N y extraer con cuatro porc_iones de 20 mL de clorc;formo, filtrando cada extracto a traves de un trozo de algodon y transfiriendo a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Lavar el filtro de algodón con 1 O mL de cloroformo, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Probenecid USP en cloroformo y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con cloroformo para obtener una ~olución estándar con una concentr~ción conocida de aproximadamente 20 ¡.tg por mL. Determmar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 257 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1JH19N04S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 5C(Au 1 As)

Probenecid, Tabletas Las Tabletas de Probenecid contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H,9N04S.

en donde C es la concentración, en ¡.tg por mL, de ER Probenecid USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Probenecid y Colchicina, Tabletas Las Tabletas de Probenecid y Colchicina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de colchicina (C22HzsN06) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de probenecid (CBH,9N04S). »

Estándares de referencia USP (11 )ER Probenecid USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: Preparación de valoración.

B: Reducir a polvo fino una cantidad de Tabletas,_ que. equivalga aproximadamente a 500 mg de probenectd, tnturar el polvo con alcohol y filtra_r. Evap~r~r el filtra_d? hasta , aproximadamente 20 mL, enfnar, actdtft~ar con a~tdo clorhtdrico hasta que sea ácido al tornasol, qUit~r l_os cnstales mediante filtración y recristalizar en alcohol dtlu19o: el probenecid así obtenido funde entre 196° y 200° segun se determina mediante el método para la Clase la en Intervalo o Temperatura de Fusión (741) y responde a la prueba de Identificación A en Probenecid.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Colchicina USP ER Probenecid USP

IdentificaciónSolución estándar de probenecid-Preparar una solución de ER Probenecid USP en cloroformo con una concentración de aproximadamente 1 mg por mL.

4916 Probenecid 1 Monografías Oficiales Solución estándar de colchicina-Preparar una solución de ER Colchicina USP en cloroformo con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Solución de prueba de probenecid-Usando una porción de Tabletas finamente pulverizadas, preparar una solución filtrada y desgasificada en cloroformo con una concentración de aproximadamente 1 mg de probenecid por ml. Solución de prueba de colchicina-Transferir a un recipiente una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 0,5 mg de colchicina, agregar 15 ml de agua, mezclar y filtrar recogiendo el filtrado. Extraer el filtrado con 25 ml de cloroformo y evaporar el extracto clorofórmico hasta un volumen de aproximadamente 1 ml. Procedimiento (ver Cromatografía (621 ))-Aplicar por separado porciones de 5 )ll de la Solución de prueba de probenecid y de la Solución estándar de probenecid, una porción de 7 )ll de la Solución de prueba de colchicina y una porción de 3,5 11L de la Solución estándar de colchicina a una placa para cromatografía en capa delgada, recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (1 00:1 ,5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, dejar que el disolvente se evapore y examinarla bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba de probenecid se corresponde con el de la mancha principal en el cromatograma de la Solución estándar de probenecid. El valor RF de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba de colchicina se corresponde con el de la mancha principal en el cromatograma de la Solución estándar de colchicina. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento para probenecid-Determinar la cantidad disuelta de c,JH19N04S a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 244 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con hidróxido de sodio O, 1 N, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Probenecid USP. Procedimiento para colchicina-Extraer una porción filtrada de 200 ml de la solución en análisis, con dos porciones de 25 ml de cloroformo, recogiendo los extractos clorofórmicos en un matraz adecuado. Evaporar los extractos combinados hasta un volumen pequeño y transferir a un matraz volumétrico de 1 O m l. Enjuagar el matraz con pequeñas porciones de cloroformo y agregar los enjuagues al matraz volumétrico de 1 O m l. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar la cantidad disuelta de C 22 H25 N0 6 a partir de las absorbancias a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 350 nm, en esta solución, utilizando cloroformo como blanco, en comparación con una Solución estándar en cloroformo con una concentración conocida de ER Colchicina USP. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de C22H2sN06 y C13H19N04S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración de probenecidPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Probenecid USP en hidróxido de sodio O, 1 N y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución con

USP 35

una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 250 mg de probenecid, y transferir a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar hidróxido de sodio O, 1 N a volumen y mezclar. Filtrar una porción de la solución, desechando los primeros 20 ml del filtrado, pipetear 2 ml del filtrado y transferir a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máx1ma absorción, aproximadamente a 244 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando hidróxido de sodio O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CnH19N04S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

25C(Au 1 As) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Probenecid USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de colchicina-[NOTA-Realizar este procedimiento sin demora, bajo luz tenue, usando material de vidrio con protección actínica.] Solución alcohólica de carbonato de sodio-Disolver 5,0 g de carbonato de sodio anhidro en 900 ml de agua, agregar 100 ml de alcohol isopropílico y mezclar. Preparación estándar-Disolver en la Solución alcohólica de carbonato de sodio una cantidad pesada con exactitud de ER Colchicina USP y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución alcohólica de carbonato de sodio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas de Probenecid y Colchicina. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 1 mg de colchicina y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 75 ml de Solución alcohólica de carbonato de sodio, agitar durante 30 minutos, diluir a volumen con Solución alcohólica de carbonato de sodio, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máx1ma absorción, aproximadamente a 350 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando Solución alcohólica de carbonato de sodio como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C22H2sN0 6 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Colchicina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Probucol H,c

CH, S

H,C

1

X

H3C

HO

S~H,C CH, 1

CH 3

CH,

"""

.-0 OH

CH 3

Cl-i 3

H3C

CH 3

CH 3

Monografías Oficiales

USP 35

Phenol, 4,4'-[(1-methylethylidene)bis(thio)]bis[2,6-bis(1, 1-dimethylethyl)-. Acetona bis(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) mercaptol [23288-49-5]. » El Probucol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C3, H4s02S2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 >ER Probucol USP ER Compuesto Relacionado A de Probucol USP 2,2 ,6,6'-Tetra-terc-butildifenoquinona. C28H4oÜ2 408,63 ER Compuesto Relacionado B de Probucol USP 4,4 -(Ditio)bis(2,6-di-terc-butilfenol). C2sH42o2 474,78 ER Compuesto Relacionado C de Probucol USP 4-[ (3 ,5-Di- terc-butil-2-hid roxifen iltio )isopropilidentio ]2,6-di-terc-butilfenol. C3, H4s02S2 516,86 Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 124° y 127°, utilizando una muestra seca. Pérdida por secado (731 >-Secar al vacío a 80° durante 1 hora: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): O, 1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla de n-hexano y de alcohol deshidratado (4000:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Solución de referencia 7-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Probucol USP en n-hexano y diluir cuantitativamente en diluciones sucesivas con n-hexano hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml. Solución de referencia 2-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado B de Probucol USP en n-hexano y diluir cuantitativamente con n-hexano hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de referencia 3-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado C de Probucol USP en n-hexano y diluir cuantitativamente con n-hexano hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Probucol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 1 mL de la Solución de referencia 7, 4 mL de la Solución de referencia 2 y 1 O mL de la Solución de referencia 3 y diluir a volumen con n-hexano. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 g de Probucol, pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con n-hexano y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Pipetear 1 mL de la Solución de referencia 2 y 1 mL de la Solución de prueba, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con n-hexano y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con detectores a 254 nm y a 420 nm, conectados en serie, y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar la respuesta correspondiente a los picos detectada a 254 nm para

1 Probucol

491 7

el compuesto relacionado B y el probucol. El compuesto relacionado B eluye primero; la resolución, R, de los picos es no menos de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir del pico de probucol, es no más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. El orden de elución es compuesto C, compuesto B, compuesto A y finalmente, probucol. El compuesto A se detecta a 420 nm y los otros se detectan a 254 nm. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Probucol tomada, por la fórmula: 2500(C 1 VV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, del compuesto relacionado de probucol respectivo en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Probucol tomado; y ru y r5 son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Soluc1ón estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,0005% del compuesto A; no más de 0,02% del compuesto B y no más de 0,5% del compuesto

c.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (85:15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-A aproximadamente 56 mg de Probucol agregar 1 O mL de alcohol n-propílico y disolver el Probucol. Agregar 1,0 mL de hidroperóxido de terc-butilo al lOo/o y mezclar. Cubrir sin ajustar y calentar en un baño de vapor aproximadamente a 90° durante 30 minutos. Dejar enfriar a temperatura ambiente, diluir con una mezcla de alcohol n-propilico y agua (17:14) a 200 mL y mezclar. Diluir 25 mL de esta solución con Fase móvil a 1 00 m L. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Probucol USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 63 Jlg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 63 mg de Probucol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar los picos para el producto de degradación y el probucol a tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,8 y 1 ,O respectivamente. La resolución, R, de los picos es no menos de 2,0. Cromatografiar la Preparación estándar: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-----lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de el, H4s02S2 en la porción de Probucol tomada, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en Jlg por mL, de ER Probuco! USP en la Preparación estándar; y ru y r1 son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

491 8 Probucol

1 Monografías Oficiales

Probucol, Tabletas

USP 35

Clorhidrato de Procaína

» Las Tabletas de Probucol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C3, H4s02S2.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Probucol USP

IdentificaciónA: Colocar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga a entre 15 y 20 mg de probucol, en la depresión de una placa de reacción y agregar dos gotas de ácido sulfúrico: aparece inmediatamente un color amarillo intenso. El color se corresponde con el obtenido a partir de una preparación similar de ER Probucol USP. B: Transferir una cantidad de Tabletas finamente molidas, que equivalga aproximadamente a 1 000 mg de probucol, a un tubo de centrífuga de cobre. Agregar 5 ml de cloruro de metileno, tapar el tubo y mezclar durante aproximadamente 30 segundos en un mezclador por vórtice. Centrifugar aproximadamente a 7000 rpm durante 1 O minutos. Decantar el sobrenadante y colocar aproximadamente 1 ml de esta solución en cada lado de una placa de bromuro de potasio, manteniendo la placa en un ángulo tal que se forme una película delgada sobre ella: el espectro de absorción IR de la película transparente así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Probucol USP. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con el requisito de Variación de Peso.

ValoraciónFase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en la Valoración en Probucol. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Probucol USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 jlg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de probucol, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 80 ml de Fase Móvil y revolver la mezcla vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 31 H4 8 02S2 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Probucal USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

•

HCI

CllH2oN202.HCI 272,78 Benzoic acid, 4-amino-, 2-(diethylamino)ethyl ester, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(dietilamino)etil p-aminobenzoato [51-05-8]. » El Clorhidrato de Procaína contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de CnH2oN202 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Procaína USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Disolver 1 O mg en 1 ml de agua, agregar 1 gota de ácido clorhídrico y 1 gota de solucion de nitnto de sodio (1 en 1 0), luego agregar 1 ml de una solución que se prepara disolviendo 0,2 g de 2-naftol en 1 O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) y agitar: se forma un precipitado rojo escarlata. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión (7 41 ): entre 15 3 o y 158°. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Procaína es estéril o que debe someterse a procesamiento posterior durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, no contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de procaína. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba

de Esterilidad del Producto a Examinar. Acidez-A una solución de 1 ,O g en 25 ml de agua, agregar 1 gota de rojo de metilo SR y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N: no se requiere más de 0,50 ml para la neutralización. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 18 horas: no pierde más de 1 ,Oo/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 15%. Metales pesados (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográflcaDisolvente-Preparar una mezcla de metano! y tricloroetano (7:3).

Preparaciones estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Procaína USP en Disolvente que contenga 1 ,6 mg por ml. Diluir cuantitativamente con Disolvente para obtener Preparaciones estándar con las composiciones siguientes:

USP 35

Monografías Oficiales

Porcentaje ( 0 /o, para comparación con muestra de ~trueba}

Dilución

Concentración (mg ER por ml} 0,4

0,5

8

2,5 en 1 O 2,0 en 1 O

0,32

0,4

e

1 ,O en 1 O

0,16

0,2

o

O 5 en 10

o 08

o1

Preparación estándar A

Preparación de prueba-Transferir 1,6 g de Clorhidrato de Procama, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado con tapa, agregar 20 ml de Disolvente, cerrar el recipiente y someter a ultrasonido durante 2 minutos. Usar esta solución como Preparación de prueba. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O J..ll de la Preparación de prueba y 1 O J..ll de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, previamente lavada con metanol y que se ha dejado secar. Usar una cámara cromatográfica de doble cubeta. Llenar una cubeta con hidróxido de amonio y dejar que se equilibre durante 1 hora. Colocar la placa en la otra cubeta y desarrollar el cromatograma con una fase móvil compuesta por una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:6) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la p_laca b_ajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar las mtens1dades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: ninguna mancha secundaria es más intensa que la mancha principal obtenida a partir del Estándar (0,5%) y la . suma de las intensidades de todas las manchas secundanas obtenidas de la Preparación de prueba, no excede de 1,0%. Valoración-Transferir aproximadamente 0,5 g de Clorhidrato de Procaína, pesados con exact!tud, a un va_s'? de precipitados; agregar 100 ml de agua fna,_ 5 ml de ac1do clorhidrico y 1 00 mg de bromuro de potas1o y mezclar hasta que se disuelva. Proceder según se indica en la Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "enfriar aproximadamente a 15°". Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 27,28 mg de C13H2oN202 · HCI.

Clorhidrato de Procaína, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Procaína es una solución estéril de Clorhidrato de Procaína en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de CnHzoNzOz · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. La Inyección se puede envasar en envases multidosis de 100m l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Procaína USP Identificación-Evaporar una porción de Inyección, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de pro-

1 Procaína 4919

caína, en un baño de vapor hasta sequedad y secar sobre gel de sílice durante 18 horas: el residuo responde a las pruebas de Identificación A y 8 en Clorhidrato de Procaína. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de procaína. pH (791 ): entre 3,0 y 5,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Transferir a un separador de 125 ml aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Procaína USP, pesados con exactitud, y diluir con agua hasta 20 ml. Preparación de valoración-Transferir a un separador de 125 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de procaína, y diluir a volumen con agua hasta 20 ml. Procedimiento-Agregar a la Preparación estándar y también a la Preparación de valoración 5 ml de hidróxido de amonio 6 N y luego tratarlas del siguiente modo. Extraer con cinco porciones de 25 ml de cloroformo y filtrar los extractos combinados pasándolos por aproximadamente 1 g de sulfato de sodio anhidro colocado sobre un trozo de lana de vidrio. Recoger el filtrado en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las dos soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 280 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 13 H20 N202 · HCI en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

(W 1 V)(Au 1 As)

en donde W es el peso utilizado, en mg, de ER Clorhidrato de Procaína USP; V es el volumen tomado, en ml, de Inyección; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Procaína y Epinefrina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Procaína y Epinefrina es una solución estéril de Clorhidrato de Procaína y Clorhidrato de Epinefrina en Agua para Inyección. El contenido de epinefrina no excede de 0,002 por ciento (1 en 50 000). Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de procaína (CnHzoNzOz- HCI), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de epinefrina (C9HnN03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado o si presenta un color rosado o más oscuro que amarillo tenue.

4920 Procaína

1 Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Epinefrina USP ER Clorhidrato de Procaína USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder tal como se indica en Color y transparencia en Epinefrina, Inyección. Identificación-Evaporar una porción de Inyección, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de procaína, en un baño de vapor hasta sequedad, secar sobre gel de sílice durante 18 horas, protegida de la luz: el residuo responde a las pruebas de Identificación A y B en Clorhidrato de Procaína.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de procaína. pH (791 ): entre 3,0 y 5,5. Contenido de epinefrlnaReactivo de ascorbato alcalino-Mezclar 100 ml de alcohol, 80 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 5) y 8 ml de solución de ácido ascórbico (1 en 50). Preparar la solución en el día de su uso. Preparación estándar-Colocar aproximadamente 18 mg de ER Bitartrato de Epinefrina USP, pesados con exactitud, en un matraz volumetrico de 100 ml, agregar solución de bisulfito de sodio (1 en 1 000) a volumen y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g de epinefrina por m l. Procedimiento-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 1 O 11g de epinefrina, y transferirlo a un vaso de precipitados de 50 ml. Pipetear 1 ml de Preparación estándar y transferirlo a otro vaso de precipitados de 50 ml. Tratar el contenido de cada vaso de precipitados del siguiente modo. Agregar 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 20) y calentar moderadamente para reducir el volumen de solución aproximadamente a 5 ml. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, luego agregar 5 ml de solución de acetato de sodio (1 en 5), segu1dos de 0,5 ml de solución de ferricianuro de potasio (1 en 400) y mezclar. A los 2 minutos, cronometrados con exactitud, después de la última adición, agregar 20 ml de Reactivo de ascorbato alcalino, transferir el contenido a sendos matraces volumétricos de 50 ml con ayuda de agua, agregar agua a volumen y mezclar. Al cabo de 15 a 20 minutos después de la adición del Reactivo de ascorbato alcalino, determinar la fluorescencia de cada solución y de un blanco de reactivos, con un fluorómetro adecuado, con una longitud de onda de excitación ajustada a 420 nm y una longitud de onda de fluorescencia ajustada a 520 nm. Calcular la cantidad, en 119, de C9HnNO¡ en cada ml de la Inyección tomada, por la formula: (e 1 V)[(lu- B)

1 Us -

B)]

en donde Ces la concentración de epinefrina, en ¡.1g por ml, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y lu, ls y B son las lecturas de fluorescencia de las soluciones de la Inyección, de la Preparación estándar y del blanco de reactivos, respectivamente. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Transferir a un separador de 125 ml aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Procaína USP pesados con exactitud y diluir con agua hasta 20 ml. Preparación de valoración-Transferir a un separador de 125 ml un volumen de Inyección medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de procaína y diluir a volumen con agua hasta 20 ml.

USP 35 Procedimiento-Agregar a la Preparación estándar, y también a la Preparación de valoración, 5 ml de hidróxido de amonio 6 N y luego tratarlas del siguiente modo. Extraer con cinco porciones de 25 ml de cloroformo y filtrar1o-s extractos combinados pasándolos por aproximadamente 1 g de sulfato de sodio anhidro colocado sobre un trozo de lana de vidrio. Recoger el filtrado en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las dos soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 280 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1JH2oN 2 02 · HCI en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (W 1 V)(Au /As)

en donde W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Procaí na USP utilizado; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Procaína, Clorhidrato de Tetracaína y Levonordefrina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Procaína, Clorhidrato de Tetracaína y Levonordefrina es una solución estéril de Clorhidrato de Procaína, Clorhidrato de Tetracaína y Levonordefrina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de procaína (CnH2oN202 · HCI); no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetracaína (C,sH24N202 · HCI), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de levonordefrina (C9H13N03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado o si presenta un color rosado o más oscuro que un amarillo tenue. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Epinefrina USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder como se indica en Color y transparencia en Clorhidrato de Mepivacaína y Levonordefrina, Inyección.

IdentificaciónA: Mezclar 1 O ml de Inyección con 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N, enfriar a oo en un baño de hielo, agregar 5 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 5), mezclando suavemente, agregar 2 ml de una solución de 0,1 g de 2-naftol en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y observar inmediatamente: se forma un precipitado rojo anaranjado brillante (presencia de un grupo aminofenilo primario). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

C: Agregar 1 gota de cloruro férrico SR a aproximadamente 25 ml de Inyección: la solución se torna de color verde claro inmediatamente y cambia a azul claro en un lapso de 1 minuto. Agregar 2 gotas de ácido clorhídrico

USP 35

Monografías Oficiales

3 N: la solución recupera el color verde claro (presencio de levonordefrino).

1 Procainamida

4921

trato de Epinefrina USP en la Preparación estándar; y V es el volumen de Inyección tomado, en ml.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de procaína. pH (791 ): entre 3,5 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1). Valoración de clorhidrato de procaína-Transferir 25,0 ml de Inyección a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 1O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 2), 15 ml de agua y 1 ,O ml de solución de formaldehído, y dejar en reposo durante 3 minutos. Valorar con solución de nitrito de sodio O, 1 M SV, usando papel de yoduro de almidón como un indicador externo. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Calcular la cantidad, en mg, de C13H2oN202 · HCI en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

Clorhidrato de Procainamida e

HCI

C13H21N30 · HCI 271,79 Benzam id e, 4-a mi no-N-[ 2 -( diethylami no )ethyl]-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de p-amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida [614-39-1].

El Clorhidrato de Procainamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C13H21 N30 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

en donde h es el volumen, en ml, y M2 es la molaridad exacta de la solución de nitrito de sodio O, 1 M usada en la valoración; V1 y M1 son los definidos en Valoración de clorhidrato de tetracaíno; y 272,78 es el peso molecular del clorhidrato de procaína. Valoración de clorhidrato de tetracaína-Transferir 50,0 ml de Inyección a un vaso de precipitados de 100 ml, agregar 5 g de acetato de sodio y 5 ml de alcohol isopropílico, y mezclar hasta que el acetato de sodio se haya disuelto. Agregar 1,5 ml de solución de tiocianato de potasio (75 en 1 00) y mezclar mientras se enfría en un baño de hielo. Mantener en el baño de hielo durante 1 hora, mezclando aproximadamente cuatro veces durante este período. No mezclar demasiado. Preparar un crisol para filtración con papel de filtro doble adecuado, conectar a un matraz de succión y humedecer el papel con algunas gotas del sobrenadante transparente. Extraer por succión el exceso de líquido. Filtrar la mezcla y secar por succión. Transferir todo el contenido del crisol al vaso de precipitados original y enjuagar el crisol con 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 2), y luego con 30 ml de agua. Transferir los enjuagues al vaso de precipitados. Enfriar en hielo y valorar con nitrito de sodio 0,02 M SV, usando papel de yoduro de almidón como un indicador externo. Realizar una determinación con un blanco, usando 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 2) y 30 ml de agua, y hacer las correcciones necesarias. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH24N202 · HCI en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (300,83 1 SO)(V1M1) en donde V1 es el volumen, en ml y M1 es la molaridad exacta del nitrito de sodio 0,02 M usado en la volumetría; y 300,83 es el peso molecular del clorhidrato de tetracaína.

Valoración de levonordefrinaSolución ferro-cítrica, Solución amortiguadora

y Preparación

estándar-Preparar según se indica en Voloracion de Epinefrino (391 ). Preparación de valoración-Proceder con la Inyección según se indica en la Preparación de Valoración en Valoración de Epinefrino (391 ), excepto que debe leerse "levonordefrina" donde se especifica "epinefrina". Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de Epinefrino (391 ). Calcular la cantidad, en mg, de levonordefrina (C9H13N03) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (183,21 1 333,30)(0,05( 1 V)(Au 1 As) en donde 183,21 y 333,30 son los pesos moleculares de la levonordefrina y del bitartrato de epinefrina, respectivamente; Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Bitar-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido Aminobenzoico USP ER Clorhidrato de Procainamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Solución estándar-Usar la Solución estándar que contiene 0,2 mg de ER Clorhidrato de Procainamida USP por ml, preparada según se indica en Impurezas comunes. Solución de pruebo-Diluir con metano! la Solución de pruebo, preparada según se indica en Impurezas comunes, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato de procainamida por ml. Adsorbente, Fose móvil y Visualización-Preparar según se indica en Impurezas comunes. Procedimiento-Proceder según se indica para Procedimiento en Impurezas comunes (466): el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de pruebo se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 165 o y 169°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 4 horas: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de pruebo: metano!. Solución estándar: metano!. Adsorbente: gel de sílice para cromatografía. Fose móvil: una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (70:30:0,7). Visualización: 1, rociando a continuación con una solución 1 en 2000 de fluorescamina en acetona y observando con luz UV a 366 nm.

Límite de ácido p-amlnobenzolco libreFase móvil y Solución de resolución-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ácido Aminobenzoico USP en Fose móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Transferir 25,0 ml de la solución madre empleada para preparar la Preparación de valoración a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fose

4922 Procainamida 1 Monografías Oficiales móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,25 mg de clorhidrato de procainamida por mL. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Sistema cromatográfico en la Valoración. Además, el factor de asimetría para el pico de ácido p-aminobenzoico en el cromatograma obtenido de la Solución de resolución no es mayor que 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ~L) de la Solución estándar y efe la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de ácido p-aminobenzoico. Calcular el porcentaje de ácido p-aminobenzoico en la porción de Clorhidrato de Procainamida tomada, por la fórmula:

20( C/VV)(ru / rs) en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Ácido Aminobenzoico USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Procainamida tomado para preparar la solución madre para la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos de ácido p-aminobenzoico obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. El límite es O, 1%.

USP 35

C 13 H21 N 30 · HCI en la porción de Clorhidrato de Procainamida tomada, por la fórmula: 1 OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Procainamida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Procainamida, Cápsulas >> Las Cápsulas de Clorhidrato de Procainamida contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH21 N30 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )-

Valoración-

ER Clorhidrato de Procainamida USP

Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de agua, metano! y trietilamina (140:60: 1 ); ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5 ±O, 1; filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad de ER Clorhidrato de Procainamida USP pesada con exactitud en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de esta solución madre con Fase móvil hasta obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Solución de resolución-Disolver una cantidad de ácido p-aminobenzoico en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por m L. Pipetear 1 O mL de esta solución y 1 O mL de la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Procainamida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución madre a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de ácido p-aminobenzoico y de procainamida no es menor de 5,0. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para el ácido p-aminobenzoico y 1 ,O para el clorhidrato de procainamida. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de

Identificación-Las Cápsulas responden a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), aplicando a la placa 5 11L del sobrenadante transparente utilizado para elaborar la Preparación de valoración en la Valoración y 5 11L de la solución madre utilizada para elaborar la Preparación estándar en la Valoración y empleando una fase movil compuesta por una mezcla de acetato de etilo, metano! e hidroxido de amonio (22:2: 1) para desarrollar el cromatograma. Disolución (711 ) Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 90 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 13 H21 N 30.HCI a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 275 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con una cantidad de hidróxido de sodio 0,01 N no menor a dos veces el volumen de la porción de solución de prueba tomada, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Procainamida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CnH21 N30 · HCI se disuelve en 90 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Preparación de valoración-Pesar con exactitud el conte-

nido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transferir una porción de la mezcla pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de procainamida, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar aproximadamente 350 mL de metano! al matraz y someter a ultrasonido en un baño de a~ u a a 40° durante 1 O minutos. Dejar que el matraz se enfne a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar una porción de la suspensión, transferir 5,0 mL del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-Reservar el resto del sobrenadante transparente para la prueba de Identificación.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Cal-

Monografías Oficiales 1 Procainamida 4923

USP 35 cular la cantidad, en mg, de C13H21NJO HCI en la porción del contenido de Cápsulas tomado, por la fórmula:

1 O OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Procainamida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Procainamida, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Procainamida contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C 13H21 N30 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

Clorhidrato de Procainamida, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Procainamida es una solución estéril de Clorhidrato de Procainamida en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C 13H21 N30 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Inyección no debe emplearse si es de un color más oscuro que amarillo tenue o si presenta cualquier otro cambio en su coloración.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Procainamida USP Identificación-Responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), aplicando a la placa 5 Jll del sobrenadante transparente utilizado para elaborar la Preparación de valoración en Valoración y 5 Jll de la solución madre utilizada para elaborar la Preparación estándar en Valoración y usando una fase móvil compuesta por una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (22:2:1) para desarrollar el cromatograma. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,35 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de procainamida. pH (791 ): entre 4,0 y 6,0. Partículas en inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de ln-

yeccion mPdido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de procainamida, a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 1 00 ml, reservando la solución madre restante para la prueba de Identificación. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Calcular la cantidad, en mg, de C13H21NJO · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 1 o 000( e1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Procainamida USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ER Clorhidrato de Procainamida USP Identificación-Las Tabletas responden a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201) cuando se aplican a la placa 5 11L del sobrenadante transparente usado para obtener la Preparación de valoración en la Valoración y 5 Jll de la solución madre usada para obtener la Preparación estándar en la Valoración, empleando una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, metano! e hidróxido de amonio (22:2:1) para desarrollar el cromatograma. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C13H21NJO · HCI a partir de la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 275 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con una cantidad de hidróxido de sodio 0,01 N no menor que el doble del volumen de la porción de solución de prueba tomada, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Procainamida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13H21NJO · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas de Clorhidrato de Procainamida. Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de clorhidrato de procainamida, agregar aproximadamente 350 ml de metanol y someter a ultrasonido durante 1 O minutos en un baño de agua a 40°. Dejar que el matraz se enfríe a temperatura amb1ente, diluir a volumen con metanol y mezclar. Centrifugar una porción de la suspensión, transferir 5,0 ml del sobrenadante transparente obtenido a un matraz volumétrico de 100 ml, reservando el resto del sobrenadante transparente para la prueba de Identificación. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Procainamida. Calcular la cantidad, en mg, de C13Hz1NJO · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 O OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Procainamida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de procainamida obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

4924 Procainamida

1 Monografías

Oficiales

USP 35

Cantidad disuelta entre 30% y 60% entre 60% y 90% no menos de 80%

Tiempo (horas)

Clorhidrato de Procainamida, Tabletas de Liberación Prolongada

1 4

8

Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Procainamida contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de procainamida (C 3H21 N30 · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Procainamida USP Identificación-Responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), aplicando a la placa 5 11L de la solución madre preparada segun se indica para Preparación de valoración en la Valoración y 5 11L de la Solución madre del estándar, y utilizando una fase móvil constituida por una mezcla de éter, metanol e hidróxido de amonio (25:5:1) para desarrollar el cromatograma. Disolución (711 )PRUEBA 1 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 1 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico 0,1 N; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 4 y 6 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C13 H21 N 30 · HCI, a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de maxima absorción, aproximadamente a 224 nm, usando porciones filtradas de la solución en análisis, diluida si fuera necesario con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Procainamida USP en el mismo Medio. Tolerancias-La cantidad disuelta de CllHnNJO · HCI a los tiempos especificados, como porcentaje de la cantidad declarada, se ajusta a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

1 4 6

Cantidad disuelta entre 30% y 60% entre 60% y 90% no menos de 75%

PRUEBA 2 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Proceder según se indica en el Método 8 en For-

mas Farmacéuticas de Liberación Retardada. ETAPA ÁCIDA:

Ácido clorhídrico 0,1 N; 900 mL durante 1

hora. ETAPA AMORTIGUADA: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5; 900 mL (ver Soluciones Amortiguadoras en Reactivos, Indicadores y Soluciones) durante no menos de 8 horas. Aparato 2: 50 rpm, usando dispositivo de sumersión. Tiempos: 1; 4 y 8 horas. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 1. Tolerancias-Las cantidades disueltas de CllH2,NJO · HCI como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

PRUEBA 3- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Proceder según se indica en la Prueba 2. 50 rpm, usando dispositivo de sumersión. Aparato 2: Tiempos: 1; 3; 6 y 8 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 1. Tolerancias- Las cantidades disueltas de C,JHnNJO · HCI como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Cantidad disuelta entre 25% y 50% entre 40% y 75% entre 65% y 90% no menos de 80%

Tiempo (horas)

1 3 6

8

PRUEBA 4 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio: Ácido clorhídrico 0,1 N; 900 ml. Aparato 1: 50 rpm. Tiempos: 1; 2; 4; 8 y 14 horas. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 1. Tolerancias- Las cantidades disueltas de CllHnNJO · HCI como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Cantidad disuelta no más de 30% entre 25% y 45% entre 45% y 75% entre 70% y 90% no menos de 80%

Tiempo (horas)

1 2 4 8 14

PRUEBA s- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio: Proceder según se indica en el Método 8 en For-

mas Farmacéuticas de Liberación Retardada. ETAPA ÁCIDA:

Ácido clorhídrico 0,1 N; 1000 mL durante 1

hora. ETAPA AMORTIGUADA: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5; 1000 mL (ver Soluciones Amortiguadoras en Reactivos, Indicadores y Soluciones) durante no menos de 8 horas. Aparato 2: 50 rpm, usando dispositivo de sumersión. Tiempos: 1; 4; 6 y 8 horas. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 1. Tolerancias-Proceder según se indica en Tolerancias en la

Prueba 2. PARA TABLETAS DE

500

MG-

Monografías Oficiales

USP 35

Tiempo (horas) 1 4

6 8

Cantidad disuelta entre 30% y 45% entre 55% y 75% no menos de 65% no menos de 75%

Tiempo (horas)

1 Procainamida 4925

Cantidad disuelta

1

entre 33% y 50%

4 6 8

entre 70% y 85% no menos de 80% no menos de 85%

Uniformidad de unidades de dosificación (905):

PARA TABLETAS DE 750 Y 1000 MG-

cumplen con los requisitos. Cantidad disuelta

Valoración-

4

y 50% entre 60% y 80%

6

entre 70% y 90%

8

no menos de 75%

Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de agua, metano! y trietilamina (140:60:1 ), ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Procainamida USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL (Solución madre del estándar). Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución medido con exactitud con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL (Preparación estándar). Preparación de valoración-Transferir no menos de 1 O Tabletas, contadas con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 mL y agregar 100 mL de una mezcla de metano! y cloruro de metileno (1 :1 ). Colocar el matraz en un baño de ultrasonidos a 40° y someter a ultrasonido con agitación ocasional hasta que las Tabletas se desintegren completamente. Agregar aproximadamente 700 mL de metano! y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1O minutos, con agitación ocasional. Dejar enfriar, diluir a volumen con metano! y mezclar. Filtrar una porción de esta solución y desechar los primeros 1O mL del filtrado. Diluir cuantitativamente un volumen del filtrado medido con exactitud con Fase móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de procainamida por ml. Usar una porc1ón de esta solución madre para la prueba de Identificación. Diluir cuantitativamente otro volumen de la solución madre medido con exactitud con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL (Preparación

Tiempo (horas) 1

entre 30%

PRUEBA 6 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio: Proceder según se indica en la Prueba 2. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 4 y 8 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 7. Tolerancias-Proceder según se indica en Tolerancias en la Prueba 2.

PARA TABLETAS DE 250 MGTiempo (horas)

Cantidad disuelta

1

entre 30%

4 8

entre 60%

y 60% y 90%

no menos de 80%

PARA TABLETAS DE 500 MGTiempo (horas)

Cantidad disuelta

1

entre 30%

4 8

entre 60%

y 50% y 80%

no menos de 85%

PARA TABLETAS DE 750 MGTiempo (horas)

Cantidad disuelta

1

entre 30%

4 8

entre 60%

y 50% y 80%

no menos de 80%

PRUEBA 8- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 8 de la USP. Medio: Proceder según se indica en el Método 8 en Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada.

ETAPA ÁCIDA: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 mL durante 1 hora. ETAPA AMORTIGUADA: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5; 900 mL (ver Soluciones Amortiguadoras en Reactivos, Indicadores y Soluciones) durante no menos de 8 horas. Aparato 2: 50 rpm, usando dispositivo de sumersión. Tiempos: 1; 4; 6 y 8 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la Prueba 7. Tolerancias-Proceder según se indica en Tolerancias en la Prueba 2.

de valoración). Solución de resolución-Preparar una solución de ácido p-aminobenzoico en Fase móvil que contenga O, 1 mg por m L. Pipetear 1 O mL de esta solución y 1O mL del Estándar madre y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Cromatografiar la Solución de resolución: la resolución, R, no es menor de 2,0. Cromatografiar inyecciones repetidas de la Preparación estándar: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para ácido p-aminobenzoico y 1,O para procainamida. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de procainamida (CBH2,NJO · HCI) por Tableta tomada, por la fórmula: (L

1 D)(C)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de procainamida en cada Tableta; O es la concentración, en m~ por mL, de clorhidrato de procainamida en la Preparacían de valoración, basada en la cantidad de Tabletas tomada, la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER

4926 Procainamida

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Procainamida USP en la Preparación estándar; y ru y r; son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Procarbazina

C,2H19N30 · HCI 257,76 Benzamide, N-(1-methylethyl)-4-[(2-methylhydrazino)methyl]-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de N-isopropil-a-(2-metilhidrazino)-p-toluamida [366-70-1].

El Clorhidrato de Procarbazina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C,2H19N30 · HCI. »

Precaución: Manejar el Clorhidrato de Procarbazina con sumo cuidado, ya que es un agente muy potente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Procarbazina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica durante toda la prueba.] Solución: 1 O ).lg por m l. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 232 nm no difieren en más de 3,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 0,75 g de Clorhidrato de Procarbazina, pesados con exactitud, en 100 ml de agua. Valorar con hidróxido de sodio O, 1 N, determinando el punto final potenciométricamente, utilizando un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 25,78 mg de C12H19N 30 · HCI.

Clorhidrato de Procarbazina, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Procarbazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de procarbazina (C12H19N30).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

USP 35

Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de procarbazina (C,2H19N30) a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 233 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Procarbazina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,2H19N30 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 72-Disolver 5,43 ml de ácido fosfórico, 4,60 ml de ácido acético glacial y 4,95 g de ácido bórico en agua para obtener 2000 m l. A 1 00 ml de esta solución, agregar 100 ml de hidróxido de sodio 0,2 N. Antes de usar, desplazar el aire de esta solución burbujeando nitrógeno depurado. Procedimiento-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en todo este procedimiento.] Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar el contenido combinado para obtener una muestra homogénea. Transferir una porción de este polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de clorhidrato de procarbazina, a un matraz volumétrico de 100 ml previamente purgado con nitrógeno. Disolver en Solución amortiguadora de pH 72, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 72 y centrifugar una porción de esta solución aproximadamente a 1500 rpm durante aproximadamente 3 minutos. Transferir entre 1 O ml y 15 ml de la solución a una celda polarográfica regulada a 25 ±O, 1°. Desplazar el aire burbujeando nitrógeno depurado a través de la solución durante 5 minutos. Insertar el electrodo de goteo de mercurio de un polarógrafo adecuado, capaz de medir una corriente de 1 O microamperios, utilizando un capilar promedio, una columna de mercurio de 56 cm de altura y una velocidad de goteo de aproximadamente 4 por segundo. Registrar el polarograma desde -0,75 voltios a +0,25 voltios, utilizando un electrodo de calomel saturado como electrodo de referencia. Determinar la altura de la corriente en un punto anódico de 200 mV del potencial de media onda. Calcular la cantidad, en mg, de c,2H19N30 en la porción del contenido de Cápsulas tomada, por la fórmula:

1 00(0,8585C)[iu 1 is] en donde 0,8585 es el cociente entre el peso molecular de procarbazina y el de clorhidrato de procarbazina; iu es la corriente observada de la solución obtenida a partir del contenido de las Cápsulas; e i5 es la corriente determinada en forma similar en una solución de ER Clorhidrato de Procarbazina USP, cuya concentración es C mg por ml (aproximadamente 600 ).lg por ml).

Clorhidrato de Prociclidina

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Procarbazina USP

Identificación-El polarograma de la solución empleada para la medición en la Valoración presenta media onda (f1 12) dentro de± 0,03 voltios Clorhidrato de Procarbazina USP, medidos lar (f1;2 es aproximadamente -0,16 voltios trodo de calomel saturado).

un potencial de de la del ER de manera simicontra un elec-

C,9H29NO · HCI 323,90 1-Pyrrolidinepropanol, a-cyclohexyl-a-phenyl-, hydrochloride.

Monografías Oficiales 1 Prociclidina 4927

USP 35 Clorhidrato de a-ciclohexil-a-fenil-1-pirrolidinpropanol [1508-76-5].

El Clorhidrato de Prociclidina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C,9H29NO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar seco.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prociclidina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Disolver aproximadamente 250 mg en 1 O ml de agua en un separador, alcalinizar con hidróxido de amonio 6 N y extraer con tres porciones de 1 O ml de éter. Filtrar los extractos de éter lentamente a través de una capa de aproximadamente 2 g de sulfato de sodio anhidro granulado apoyado sobre lana de vidrio, evaporar el éter con una corriente de aire caliente y raspar la superficie del recipiente para inducir la cristalización del residuo: la prociclidina así obtenida funde entre 83° y 87°, usando el procedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41) ). C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Compuestos relacionados-Disolver aproximadamente 200 mg de Clorhidrato de Prociclidina en 20 ml de agua y alcalinizar la solución mediante la adición de 1,5 ml de hidróxido de amonio 6 N. Extraer con tres porciones de 15 ml de cloroformo, lavar los extractos combinados con 20 ml de agua, desechar los lavados de agua y filtrar la solución clorofórmica a través de una capa de 3 g a 4 g de sulfato de sodio anhidro granulado apoyado sobre lana de vidrio. Reducir el volumen a 5 ml mediante evaporación con ayuda de calor moderado y una corriente de aire. Inyectar 2 ¡.tl de esta solución en un cromatógrafo de gases adecuado (ver Cromatografía (621 )) equipado con un detector de ionización a la llama y registrar el cromatograma a 2,5 en relación con el tiempo de retención del pico principal (prociclidina). En condiciones normales, el instrumento se equipa con una columna de vidrio de 1 m x 2 mm rellena con polietilenglicol 20 000 al 1 Oo/o e hidróxido de potasio al 2% sobre soporte S1 A. Mantener la columna a una temperatura de aproximadamente 180°, el inyector a 21 oo y el bloque detector aproximadamente a 220° y usar helio seco como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 60 ml por minuto. A partir del área total bajo la curva, excluyendo el pico de disolvente, calcular el porcentaje de impurezas totales por normalización de área: no se encuentra más de 4,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Clorhidrato de Prociclidina pesados con exactitud en 75 ml de ácido acético glacial en un vaso de precipitados de 250 ml y, si fuera necesario, calentar para disolver. Enfriar, agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 32,39 mg de C19H29NO · HCI.

Clorhidrato de Prociclidina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Prociclidina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H29NO · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un lugar seco.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prociclidina USP

IdentificaciónA: Triturar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de prociclidina, con 20 ml de cloroformo, filtrar, evaporar el filtrado en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo a 1 oso durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del clorhidrato de prociclidina así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Prociclidina USP. B: Una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de prociclidina, responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Prociclidina. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

C19H29NO · HCI empleando el r.rocedimiento establecido en Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C19H29NO · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Compuestos relacionados-Usando una porción de Tabletas pulverizadas, equivalente a 200 mg de clorhidrato de prociclldina, proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Clorhidrato de Procicftdina.

ValoraciónSolución de púrpura de bromocresoi-Disolver 250 mg de púrpura de bromocresol en ácido acético glacial (1 en 50) para obtener 1000 m l. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml aproximadamente 25 mg de ER Clorhidrato de Prociclidina USP, pesados con exactitud, agregar a9ua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solucion a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Solución de púrpura de bromocresol y mezclar. La concentración de la Preparación estándar es aproximadamente 25 ¡.tg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de prociclidina, agregar 10,0 ml de agua y mezclar. Diluir a volumen con Solución de púrpura de bromocresol, mezclar y dejar que las partículas sin disolver sedimenten. Usar el sobrenadante como se indica en el Procedimiento. Procedimiento-Transferir por separado 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de la Preparación de valoración a separadores individuales de 60 ml. Transferir a un tercer separador 0,5 ml de agua y 4,5 ml de Solución de púrpura de bromocresol para usar como blanco. Extraer cada solución con 20,0 ml de cloroformo y filtrar cada extracto, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de cada filtrado subsiguiente en

4928 Prociclidina

1 Monografías Oficiales

celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 405 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,9H2 9 NO · HCI en la porción de Tabletas tomada, por fa fórmula:

O, 1 C(Au 1 As)

USP 35

más de 108,0 por ciento de la cantidad declarada de proclorperazina (C2oH24CIN3S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )-

en donde Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Clorhidrato de Prociclidina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

Identificación-

Proclorperazina

C2oH24CIN3S 373,94 1 OH-Phenothiazine, 2-chloro-1 0-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]2-Cioro-1 0-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propil]fenotiazina [5838-8).

La Proclorperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C2oH24CIN3S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), usando ER M aleato de Proclorperazina USP como estándar de comparación. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (1 00:1 ). Visualización: 1. Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Proclorferazina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 25 ml, agregar 30 ml de ácido acético glacial y entibiar en un baño de vapor para disolver. A$Jregar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un punto fmal azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perdórico O, 1 N equivale a 18,70 mg de C2oH24CIN3S.

Proclorperazina, Solución Oral La Solución Oral de Proclorperazina contiene una cantidad de edisilato de proclorperazina equivalente a no menos de 92,0 por ciento y no »

A: A 2 ml de Solución Oral, agregar 3 ml de agua y 3 ó 4 gotas de cloruro férrico SR: se produce un color rojo estable. B: A 1 ml de Solución Oral, agregar 1 O ml de bromo SR, entibiados previamente a temperatura ambiente: prácticamente, no se produce ningún cambio de color (a diferencia del clorhidrato de clorpromazina, que inmediatamente produce un color verde). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698jPARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

ValoraciónSolución de acoplamiento iónico--Transferir 4,33 g de 1-octanosulfonato de sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 L. Disolver en 500 ml de agua, agregar 4,0 ml de ácido acético glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de acoplamiento iónico, acetonitrilo y metanol (50:40:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Preparar una mezcla que contenga 1000 ml de agua destilada, 8,6 ml de ácido clorhídrico concentrado y 1 000 ml de metano l. Solución madre del estándar-Disolver en Solución de dilución una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Proclorperazina USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Solución de estándar interno-Preparar una solución de clorhidrato de trifluoperazina en Solución de dilución que contenga aproximadamente 0,9 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de Solución madre del estándar y 10,0 ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una cantidad de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 0,0 mg de proclorperazina, agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 1 O Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,3 para la trifluoperazina y 1 ,O para la proclorperazina; la resolución, R, entre la proclorperazina y el estándar interno no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Proclorperazina

4929

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de proclorperazina (C 20 H2 4CIN 3S) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula:

Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a 254 nm y a 278 nm, con un espectrofotómetro adecuado, y utilizar acido clorhídrico diluido (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CzoHz4CIN3S en la porción de Supositorios tomada, por la fórmula:

(373,94/606,09)(1 OOC)(Ru 1 Rs)

0,617W(Azs4- A27s)u 1 (Azs4- A27s)s

en donde 373,94 y 606,09 son los pesos moleculares de la proclorperazina y del maleato de proclorperazina, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Maleato de Proclorperazina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre el pico de proclorperazina y el pico del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

en donde 0,617 es el cociente entre el peso molecular de proclorperazina y el del maleato de proclorperazina; W es el peso, en mg, de ER Maleato de Proclorperazina USP en la Preparación estándar; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, para la Preparación de valoración (U) y la Preparación estándar (S), respectivamente.

Proclorperazina, Supositorios

Edisilato de Proclorperazina

Los Supositorios de Proclorperazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C2oH24CIN3S. »

o,,,,o HO"S~S__.OH

,,,,

o o

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a una temperatura inferior a 37°. No exponer los Supositorios sin el envoltorio a la luz solar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Colocar en un tubo de ensayo una cantidad de Supositorios, que equivalga aproximadamente a 5 mg de proclorperazma, agregar 4 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 2), entibiar en un baño de vapor para fundir el sólido y mezclar por rotación moderada: aparece un color rosado en la capa acuosa. B: A la solución de la prueba de Identificación A agregar 1 O ml de bromo SR y mezclar: básicamente no se produce ningún cambio de color (a diferencia de clorpromazina, que inmediatamente produce un color verde).

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Maleato de Proclorperazina USP, pesados con exactitud, a un separador de 250 ml que contenga 75 ml de éter. Agregar 0,5 ml de hidróxido de amonio 6 N y proceder como se indica en Preparación de valoración, comenzando donde dice "Extraer con cuatro porciones de 65 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) '. Preparación de valoración-Pesar, moler y mezclar no menos de 15 Supositorios. Transferir a un vaso de precipitados de 100 ml una porción de la masa, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de proclorperazina. Disolver en 50 ml de éter y transferir a un separador de 250 ml con ayuda de tres porciones de 25 ml de éter. Extraer con cuatro porciones de 65 ml de ácido clorhídrico (1 en 1 00) y recoger los extractos acuosos en un matraz volumétrico de 500 ml. Airear los extractos combinados durante 15 a 20 minutos para eliminar el éter disuelto. Agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) a volumen y mezclar. Filtrar una porción de la solución a través de papel de filtro, desechando los primeros 25 ml del filtrado. A 25,0 ml del filtrado posterior, agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) para obtener 200,0 ml y mezclar.

CzoHz4CIN3S · CzH606Sz 564,14 1 OH-Phenothiazine, 2-chloro-1 0-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-, 1,2-ethanedisulfonate (1 :1 ). 1,2-Etanodlsulfonato de 2-cloro-1 0-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propil]fenotiazina (1 :1) [125 7-78-9].

El Edisilato de Proclorperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C2oH24CIN3S · C2H606S2, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), usando ER Maleato de Proclorperazina USP como el estándar para comparación. B: Fundir aproximadamente 1 00 mg con algunas perlas de hidróxido de sodio: el fundido enfriado responde a la prueba para Sulfito (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 100° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Selenio (291 ): 0,003%, usando una muestra de prueba de 100 mg mezclada con 100 mg de óxido de magnesio. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (9:1). Solución estándar: una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (9:1 ). Fase móvil: una mezcla de cloroformo, tolueno, alcohol e hidróxido de amonio (50:50:50:0,5).

4930 Proclorperazina

1 Monografías Oficiales

Reactivo para rociado-Mezclar 2 mL de solución de ácido cloroplatínico en agua (1 en 1 O) y 50 mL de solución de yoduro de potasio (4 en 1 00). Diluir con agua hasta 1 00 mL y acidificar con ácido clorhídrico 1 N. Visualización: 1, seguida por Reactivo para rociado. Valoración-Transferir aproximadamente 750 mg de Edisilato de Proclorperazina, pesados con exactitud, a un embudo de separación que contenga 40 mL de agua y agitar hasta lograr la disolución. Alcalinizar la solución con hidróxido de amonio y extraer con tres porciones de 25 mL de éter. Lavar los extractos de éter combinados una vez con aproximadamente 25 mL de agua, descartar el lavado y evaporar la solución de éter en un baño de vapor hasta sequedad. Disolver el residuo en 60 mL de ácido acético glacial, agregar cristal violeta SR y valorar con ácido perclórrco O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 28,21 mg de C2oH24CIN3S · C2H606S2.

Edisilato de Proclorperazina, Inyección La Inyección de Edisilato de Proclorperazina es una solución estéril de Edisilato de Proclorperazina en Agua para Inyección. Contiene una cantidad de edisilato de proclorperazina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de proclorperazina (C2oH24CIN3S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), usando ER Maleato de Proclorperazina USP como estándar de comparación. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de proclorperazina. pH (791 ): entre 4,2 y 6,2. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Transferir aproximadamente 2,68 gramos de fosfato dibásico de sodio heptahidrato a un matraz volumétrico de 1 L, agregar 950 mL de agua y ajustar a un pH de 3,0 con ácido fosfórico, diluir a volumen y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Proclorperazina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de proclorperazina de aproximadamente 0,1 mg por mL. Prt;paración de va/oración-Transferir una porción de lnyeccion medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de proclorperazina, a un matraz volumé-

USP 35

trico de 1 00 mL, disolver en Fase móvil y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 3000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O iJ.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de proclorperazina (C 20 H2 4CIN3S) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 00(373,94 1 606,09)C(ru 1 rs) en donde 373,94 y 606,09 son los pesos moleculares de proclorperazina y de maleato de proclorperazina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Maleato de Proclorperazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Maleato de Proclorperazina C2oH24CIN¡S · 2C4H404 606,09 1 OH-Phenothiazine, 2-chloro-1 0-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-, (Z)-2-butenedioate (1 :2). Maleato de 2-cloro-1 0-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propil]fenotiazina (1 :2) [84-02-6]. » El Maleato de Proclorperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C2oH24CIN3S · 2CH404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Impurezas comunes (466)Solución de pruebo: una mezcla de metanol e hidróxido de sodio 1 N (9:1 ). Solución estándar: una mezcla de metanol e hidróxido de sodio 1 N (9:1 ). Fase móvil: una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (1 00:1 ). Visualización: 1. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados aproximadamente 400 mg de Maleato de Proclorperazina, pesados con exactitud, disolver en 30 mL de cloroformo y entibiar en un baño de vapor para lograr la disolución. Agregar 1 00

Monografías Oficiales

USP 35 ml de ácido acético glacial, enfriar a temperatura ambiente, valorar con ácido perclórico 0,05 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico 0,05 N equivale a 15,15 mg de C2oH24CIN3S · 2CH404.

Maleato de Proclorperazina, Tabletas » Las Tabletas de Maleato de Proclorperazina contienen una cantidad de maleato de proclorperazina equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de proclorperazina (C2oH24CIN3S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Proclorperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Va(oración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de proclorperazina (C2oH24CIN 3S) a partir de las absorbancias al UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 254 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Maleato de Proclorperazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75o/o (Q) de la cantidad declarada de C2oH24CIN3S se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución de par iónico-Transferir 4,33 g de 1-octanosulfo-

nato de sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 litro. Disolver en 500 ml de agua, agregar 4,0 ml de ácido acético glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla apropiada filtrada y desgasificada de Solución de par iónico, acetonitrilo y metanol (45:40:15). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Proclorperazina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de maleato de proclorperazina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 60 ml de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 3 minutos y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar; desechar los primeros 1 O ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y

1 Progesterona 4931

una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de proclorperazina (C2oH24CIN3S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (373,94 / 606,09)(1 OOC)(ru 1 rs) en donde 373,94 y 606,09 son los pesos moleculares de proclorperazina y maleato de proclorperazina, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Maleato de Proclorperazina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Progesterona

C2,H3o02 314,47 Pregn-4-ene-3,20-dione. Progesterona [57-83-0).

La Progesterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C21 H3oÜ2, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Progesterona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.¡g por m l. Medio: metanol. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 126° y 1 31 o. Puede existir también como una modificación polimórfica, funde aproximadamente a 121°. Rotación específica (781 S): entre + 175° y+ 183°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y alcohol isopro¡ílico (72:28). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud de Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 66 mg de metiltestosterona a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar alcohol diluido (85 en 1 00) a volumen y mezclar.

4932 Progesterona

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Progesterona USP pesada con exactitud en alcohol diluido (85 en 1 00) para obtener una solución que contenga una concentracion conocida de aproximadamente 2,5 mg por mL. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 1 ,O mL de Solución de estándar interno, a continuación agregar alcohol diluido (85 en 1 00) a volumen y mezclar para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de ER Progesterona USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de progesterona, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, a~ regar 1,O mL de Solución de estándar interno, a continuacion agregar alcohol diluido (85 en 1 00) a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ~m. La velocidad de flujo es aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico del analito y el del estándar interno no es menor de 3,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es de más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (5 ~L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 2,0 para progesterona y 1 ,O para metiltestosterona. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H3o02 en la porción de progesterona tomada, por la fórmula:

USP 35

solución bajo una corriente de nitrógeno en un baño de vapor hasta 50 mL aproximadamente, transferir a un vaso de precipitados de 1 00 mL y evaporar hasta sequedad. Eliminar los últimos vestigios de n-heptano agregando 1 mL de metano! y secando nuevamente. Secar la muestra sobre gel de sílice durante 4 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Progesterona USP. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de alcohol y agua (11 :9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con

» La Inyección de Progesterona es una solución estéril de Progesterona en un disolvente adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H3o02.

exactitud de ER Progesterona USP en 20 mL de tetrahidrofurano y diluir cuantitativamente con alcohol, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de progesterona, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 20 mL de tetrahidrofurano para disolver, y diluir a volumen con alcohol. Transferir 8 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 40°. Cromatografiar una muestra de dimetil sulfóxido e identificar el tiempo de retención, t", de este compuesto no retenido para calcular el factor de capacidad, k'. Inyectar en el cromatówafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', para progesterona no es menor de 2,0; el factor de asimetna no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. [NOTA-El tiempo de corrida para la Preparación de valoración debe ser, por lo menos, el doble del tiempo de la Preparación estándar.] Calcular la cantidad, en mg, de progesterona (C2,H3o02) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases mo-

1250(C/V)(ru / rs)

1 OC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Progesterona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Progesterona, Inyección

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 111.

Estándares de referencia USP (11 )ER Progesterona USP

Identificación-Insertar un trozo de lana de vidrio fina en la base de un tubo cromatográfico de aproximadamente 200 mm x 25 mm. Mezclar 8,0 mL de nitrometano con 7,0 g de tierra silícea purificada en un vaso de precipitados de 150 mL hasta que la mezcla quede uniforme y transferir al tubo cromatográfico, compactando suavemente con una varilla adecuada. Colocar un trozo de lana de vidrio en la parte superior de la columna. Diluir 1 mL de la Inyección con n-heptano para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg de progesterona por mL. Transferir 4,0 mL de esta solución a la columna preparada. Pasar 300 mL de n-heptano a través de la columna y descartar los primeros 120 mL del eluato. Recoger el eluato subsiguiente en un vaso de precipitados de 250 mL. Evaporar la

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Progesterona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de progesterona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Progesterona, Sistema Anticonceptivo Intrauterino » El Sistema Anticonceptivo Intrauterino de Progesterona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H3oÜ2. Es estéril.

Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases unitarios sellados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Progesterona USP

Identificación-Cortar y desechar los extremos sellados de los núcleos que contienen el fármaco de 2 Sistemas y forzar el contenido de los tubos dentro de un tubo de centrífuga pequeño. Agregar 3 ml de metano!, tapar el tubo, mezclar, centrifugar y transferir el sobrenadante transparente a un vaso de precipitados pequeño. Evaporar el metano! hasta sequedad, lavar el residuo con dos porciones de 4 ml de ciclohexano y desechar los lavados. Secar el residuo al vacío a 50° hasta peso constante: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo seco así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Progesterona USP. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos.

Pureza cromatográflcaSolución de prueba-Retirar el núcleo que contiene el fármaco de 1 Sistema, según se indica en la Valoración, transfiriéndolo a un matraz pequeño con 25 ml de metano!. Agitar vigorosamente durante varios minutos y dejar que sedimente la porción insoluble. El sobrenadante resultante es la Solución de prueba. Procedimiento-Dividir una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm, recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, en secciones separadas por 2 cm. En secciones sucesivas de la placa, sobre una línea a 2 cm del borde inferior de la placa y paralela al borde, aplicar 1 11L, 2 11L, 3 11L y 100 11L de la Solución de prueba. Desarrollar la placa en una cámara cromatográfica preequilibrada adecuada con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y acetato de etilo (2:1) hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado 1O cm por encima del punto de aplicación de las manchas. Retirar la placa y dejar que se seque al aire. Observar la placa seca bajo luz UV de longitud de onda corta (254 nm). Si se observan manchas distintas de la mancha principal en la banda de la muestra de 100 11L, estimar la concentración de cada una por comparación con las manchas de 1 11L (1 o/o), 2 11L (2%) y 3 11L (3%). Se cumple el requisito si la suma de impurezas en la muestra de 100 11L no excede de 3%. Patrón de liberación de fármacos-Retirar las suturas unidas de 1O Sistemas y asegurar cada sistema a un alambre, resistente a la corrosión, de suficiente longitud para que los sistemas queden completamente sumergidos durante la operación de agitación pero que no toquen los fondos de los matraces. Suspender cada sistema mediante el alambre conectado al brazo de un agitador mecánico, diseñado para recorrer 2,5 cm en cada dirección en un ciclo de oscilación vertical, a una velocidad de 2,5 ciclos por segundo, de manera que cada sistema esté sumergido en un matraz volumétrico de 250 ml que contenga 230 ml de agua, preequilibrado a 60° ± O, 1°. Sumergir los matraces volumétricos en un baño de agua aislado a temperatura constante, mantenido a 60° ± O, 1 o y con los medios adecuados para mantener el nivel de agua por encima del nivel de agua en los matraces. Emplear una gradilla u otro medio adecuado de soporte para los matraces sumergidos en el baño de agua. Operar el agitador siguiendo las condici.ones de~critas anteriormente durante 23,5 horas, luego ret1rar los s1stemas y los matraces del baño. Retirar los sistemas de cada matraz y sumergir cada sistema en otros matraces que contengan 230 ml de agua, preequilibrados a 60° ± O, 1 o, y sumergir estos matraces en el baño de agua. Repetir esta operación de agitación a diario durante 12 días, usando cada día diferentes matraces.

1 Progesterona 4933

Determinar la cantidad de progesterona en las soluciones de cada uno de los doce días de prueba del siguiente modo. Agregar inmediatamente 15 ml de metano! a cada solución, dejar que se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias UV de cada solución de prueba y de una solución de ER Progesterona USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 7 11g por ml, en celdas de 2 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 248 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra un blanco de agua y metano! (47:3). Calcular la velocidad de liberación de progesterona, en mg por día, en las soluciones tomadas, por la fórmula: (Au 1 As)(24 1 23,5)0,25e

en donde Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente; y e es la concentración, en 11g por ml, de ER Progesterona USP en la Solución estándar. Para los tiempos especificados, el patrón de liberación de fármacos se ajusta a la Tabla de Aceptación 7 en Liberación de Fármacos (724). Día

6 9

12

Velocidad de Liberación (mg por día) 1,05-1,45 0,95-1,35 o 90-1 30

Valoración-Cortar el extremo inferior sellado del núcleo que contiene el fármaco de un número suficiente de Sistemas Anticonceptivos Intrauterinos de Progesterona para proporcionar aproximadamente 400 mg de progesterona, forzando el nucleo de líquido viscoso dentro de un matraz volumétrico de 1 000 m l. Cortar las secciones del núcleo en mitades longitudinales, usando una cuchilla afilada, teniendo cuidado de no contaminar el material del núcleo o la parte exterior de las membranas. Transferir todas estas secciones de los sistemas al matraz que contenga el material de núcleo. Agregar aproximadamente 500 ml de metano! al matraz, agitar vigorosamente durante 5 a 1O minutos, diluir a volumen con metano! y centrifugar una porción de la solución. Diluir 10,0 ml del sobrenadante transparente con metano! a 250 ml y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Progesterona USP, previamente secada y pesada con exactitud, en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 16 11g de progesterona por ml en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad de C21H3o02, en mg, en cada Sistema tomado, por la fórmula:

25(e 1 N)(Au 1 As) en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Progesterona USP en la Solución estándar; N es el número de Sistemas tomados; y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Progesterona, Supositorios Vaginales » Los Supositorios Vaginales de Progesterona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de progesterona (C21 H3oÜ2). ,

SUPOSITORIOS PREPARADOS EN UNA BASE DE ACIDOS GRASOS

4934

Progesterona 1 Monografías

Preparar los Supositorios Vaginales de Progesterona en una base de ácidos grasos del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

Progesterona (micronizada) . . . . . . . . . Base de ácidos grasos, una cantidad suficiente para obtener un supositorio

USP 35

Oficiales

25 mg a 600 mg

Calibrar los moldes a utilizar con la base de ácidos grasos que se emplea para preparar los supositorios y ajustar la fórmula segun corresponda. Calentar la base de ácidos grasos lenta y uniformemente hasta que funda. Agregar lentamente el polvo de Progesterona a la base fundida, mezclando. Mezclar bien y verter en moldes. Enfriar en un refrigerador hasta que solidifique, recortar y envolver. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar los Supositorios indicando que s,on Supositorios Vaginales de Progesterona en una Base de Acidos Grasos e indicar el contenido, en mg, de progesterona por supositorio. Etiquetar los Supositorios indicando que se deben almacenar en un refrigerador (2° a 8°). Etiquetar indicando que se deben usar solamente según se indica y que se debe retirar la envoltura antes de usarlos. Estándares de referencia USP (11 )ER Metiltestosterona USP ER Progesterona USP

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Fecha límite de uso-Noventa días a partir del día de su preparación. Valoración para supositorios preparados en una base de ácidos grasosMezcla de alcohol-Preparar una mezcla de alcohol deshidratado, alcohol isopropíhco y metano! (90:5:5). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Mezcla de alcohol y agua (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Ststema en Cromatografía (621 )). Mezcla de alcohol diluido-Preparar una mezcla de la Mezcla de alcohol y agua (7:3). Solución de resolución-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Metiltestosterona USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Por separado y de manera similar, preparar una solución en Fase móvil con una concentracion conocida de aproximadamente 0,4 mg de ER Progesterona USP por ml. Transferir 2,0 ml de cada solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar 7-Disolver en alcohol n-propílico una cantidad, pesada con exactitud, de ER Progesterona USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con alcohol n-propílico hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Mezclar 5,0 ml de esta solución con 10,0 ml efe Mezcla de alcohol diluido. Preparación estándar 2-Disolver en alcohol n-propílico una cantidad, pesada con exactitud, de ER Progesterona

USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con alcohol n-propílico hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir con Mezcla de alcohol diluido y mezclar. Preparación de valoración )-Transferir 1 Supositorio, que no contenga más de 100 mg de progesterona, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en aproximadamente 90 ml de alcohol n-propílico, calentar a 45° durante 4 minutos, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, enfriar, diluir a volumen con alcohol n-propílico y mezclar. Diluir cuantitativamente, y si fuera necesano en diluciones sucesivas, con alcohol n-propílico, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,25 mg de progesterona por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar 10,0 ml de Mezcla de alcohol diluido, mezclar, someter a ultrasonido durante 1 minuto y centrifugar durante 1 O minutos a 2000 rpm. Pasar el sobrenadante a través de un filtro con tamaño de poro de 0,45 Jlm o menor, desechando los primeros 4 ml del filtrado. Preparación de valoración 2-Transferir 1 Supositorio, que conten_ga más de 100 mg de progesterona, a un matraz volumetrico de 200 ml, disolver en aproximadamente 180 ml de alcohol n-propílico, calentar a 45o durante 8 minutos, someter a ultrasonido durante 5 minutos, enfriar, diluir a volumen con alcohol n-propílico y mezclar. Diluir cuantitativamente con alcohol n-propílico, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, sometiendo cada dilución a ultrasonido durante 1 minuto, hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 0,09 mg de progesterona por ml. Transferir aproximadamente 15 ml de esta solución a un tubo de centrífuga de 50 ml y centrifugar durante 1 O minutos a 2000 rpm. Pasar el sobrenadante a través de un filtro de tamaño de poro de 0,45 Jlm o menor, desechando los primeros 4 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para metiltestosterona y 1,0 para progesterona; la resolución, R, entre metiltestosterona y progesterona no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 para el pico de progesterona; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para progesterona. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar 7 y de la Preparación de valoración 7, o de la Preparación estandar 2 y de la Preparación de valoración 2, registrar los cromatogramas y medir las áreas de Jos picos pnncipales. Calcular la cantidad, en mg, de progesterona (C2, H3o02) en el Supositorio tomado, por la fórmula: 300CD(ru 1 ró)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Progesterona USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución para obtener la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. SUPOSITORIOS PREPARADOS EN UNA BASE DE POLIETILENGLICOL

Preparar Supositorios Vaginales de Progesterona en base de polietilenglicol del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

Monografías Oficiales

USP 35

Progesterona (micronizada)

25 mg a 600 mg

Base de polietilenglicol, una cantidad suficiente para obtener un supositorio

Calibrar los moldes a utilizar con la base de polietilenglicol que se emplea para preparar los Supositorios y ajustar la fórmula según corresponda. Calentar la base de polietilenglicol lenta y uniformemente hasta que funda. Agregar lentamente el polvo de Progesterona a la base fundida, mezclando. Mezclar bien y verter en moldes. Enfriar, recortar y envolver.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

1 Progesterona

4935

Progesterona, Suspensión Inyectable La Suspensión Inyectable de Progesterona es una suspensión estéril de Progesterona en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H3o02. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )-

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Metiltestosterona USP ER Progesterona USP Identificación-Filtrar un volumen de Suspensión Inyectable bien agitada, que equivalga a no menos de 100 mg de progesterona, a través de un crisol de vidrio sinterizado de porosidad media, filtrando nuevamente a través del mismo crisol si el líquido no es transparente. Lavar con varias porciones de 5 mL de agua hasta que 2 mL del último lavado, evaporado en un baño de vapor, no deje residuo pesable: el sólido lavado, secado a 1 05° hasta peso constante, se funde entre 126° y 131 o y responde a la prueba de Identificación A en Progesterona. pH (791 ): entre 4,0 y 7,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables

ER Metiltestosterona USP ER Progesterona USP

Valoración-

permeables y resistentes a la luz. No distribuir ni almacenar supositorios en una base de polietilenglicol en envases de poliestireno. Almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar los Supositorios indicando que son Supositorios Vaginales de Progesterona en una Base de Polietilenglicol e indicar el contenido, en mg, de progesterona por supositorio. Etiquetar los Supositorios indicando que se deben almacenar en un refrigerador (2° a 8°). Etiquetar indicando que se deben usar solamente de acuerdo con las instrucciones, que se debe retirar la envoltura antes de usarlos y que, si fuera necesario, se pueden humedecer antes de su colocación.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Fecha límite de uso-Noventa días a partir del día de su preparación. Valoración para supositorios preparados en una base de polletilengllcoiMezc/a de alcohol, Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración para supositorios preparados en una base de ácidos grasos. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una canti-

dad, pesada con exactitud, de ER Progesterona USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de valoración-Disolver 1 Supositorio en 200 mL de Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de progeste ron a por m l. Pasar una porción de 1O mL de esta mezcla a través de un filtro con tamaño de roro de 0,45 J.lm o menor y desechar los primeros 4 mL de filtrado. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de progesterona (C21 H3o02) en el Supositorio tomado, por la fórmula: 200CD(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Progesterona USP en la Preparación estándar; D es el factor de dilución para obtener la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

(1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y alcohol isopropílico (72:28). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 ).) Diluyente-Preparar una mezcla de alcohol y agua (85 en 1 00). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Metiltestosterona USP en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 6,6 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Progesterona USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Curva estándar-A cada uno de cuatro tubos de centrífu;Ja con tapa de rosca y con recubrimiento interno de teflan, transferir con pipeta porciones de 3 mL, 4 mL, 5 mL y 6 mL, respectivamente, de la Preparación estándar. Agregar Diluyente a cada tubo para obtener aproximadamente 8 mL de solución. Transferir 1,0 mL de Solución de estándar interno a cada tubo y mezclar. Preparación de valoración-Transferir un volumen de Suspension Inyectable medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de progesterona, a un tubo de ensayo de 25 mL con tapa de rosca y con recubrimiento interno de teflón. Agregar 16 mL de Diluyente y agitar hasta que se vuelva transparente. Agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 2,1 mm x 1 m rellena con material L2. Las condiciones cromatográficas son tales que los tiempos de retención del estándar interno y de la progesterona se encuentran entre 3 y 6 minutos y 7 y 11 minutos, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo cualquier solución de la Curva estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre progesterona y metiltestosterona no es menor que 3,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (5,0 J.!L) de cada solución de la Curva estándar y de la Prepa-

4936 Progesterona

1 Monografías Oficiales

USP 35

ración de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir el área de los picos. Graficar el cociente del pico de progesterona entre el pico de metiltestosterona en función de la concentración, en mg por mL, de progesterona en las soluciones de la Curva estandar. Extrapolar el cociente del pico de progesterona entre el pico de metiltestosterona de la Preparación de valoración en la Curva estándar así obtenida y determinar la concentración de progesterona, C, en mg por mL, en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de progesterona (C2, H300 2) en cada mL de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula:

gar 1 mL de una solución de 3,45 g por L de nitrito de sodio y dejar en reposo a so durante 5 minutos. Agregar 2 mL de una solución de 50 g por L de sulfamato de amonio y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar 2 mL de Solución de diclorhidrato de naftiletilendiamina, diluir con agua hasta 50 mL y dejar en reposo durante 30 minutos. Cualquier color rojo producido no es más intenso que el de un estándar preparado al mismo tiempo y de la misma manera, usando 20 mL de una solución de 1,25 mg por L de cloroanilina (250 ppm).

V/A(C)

Fase móvil-Disolver 3,78 g de hexanosulfonato de sodio en una mezcla de 1200 mL de metanol, 800 mL de agua y 1 O mL de ácido acético glacial. Solución madre del estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Proguanil USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución estándar-Diluir cuantitativamente una porción adecuada de la Solución madre del estándar con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 ¡.tg por mL. Solución de compuesto relacionado e-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado C de Proguanil USP para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 11g por mL. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado C de Proguanil USP es 1 ,5-bis(4-clorofenil)biguanida.] Solución de compuesto relacionado O-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado D de Proguanil USP para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 11g por ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado D de Proguanil USP es 1,5-bis(1-metiletil)biguanida.] Solución de aptitud del sistema-Diluir 1 mL de la Solución madre del estándar con Fase móvil hasta 200 ml. A 1 mL de la solución resultante, agregar 1 mL de Solución de compuesto relacionado O y mezclar. Solución de prueba-Disolver en Fase móvil 10,0 mg de Clorhidrato de Proguanil y diluir con Fase móvil hasta 1 00,0 ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de longitud de onda variable programable o con dos detectores diferentes capaces de monitorear a 230 nm y a 254 nm, y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm o 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema a 230 nm y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado D de proguanil y proguanil no es menor de 5. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar a 230 nm y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 O,Oo/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución de compuesto relacionado C, de la Solución de compuesto relacionado O, de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y registrar los cromatogramas a ambas longitudes de onda durante al menos cinco veces el tiempo de retención del pico de proguanil. Identificar los componentes basados en sus tiempos de retención relativos, los cuales son aproximadamente 0,46 para el compuesto relacionado D de proguanil, 1 ,O para proguanil y aproximadamente 2,5 para el compuesto relacionado C de proguanil, y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de los compuestos relacionados C y D de proguanil, según se detectan

en donde V es el volumen total de la Preparación de valoración; A es el volumen en mL de Suspensión Inyectable tomado; y C es la concentración de progesterona en la Preparación de valoración calculada anteriormente.

Clorhidrato de Proguanll •

HC!

c,,H, 6 CINs · HCI 290,19 Biguanide, 1-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl, hydrochloride. Clorhidrato de 1-(p-clorofenil)-5-isopropilbiguanida [637-32-1]. » El Clorhidrato de Proguanil contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C11H,6CINs · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Proguanil USP ER Compuesto Relacionado C de Proguanil USP 1,5-Bis(4-clorofenil)biguanida. 322,19 C,4HnCbNs ER Compuesto Relacionado D de Proguanil USP 1,5-Bis(1-metiletil)biguanida o 1,5-diisopropilbiguanida. CsH,9Ns 185,27

IdentificaciónA:

Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de la prueba para Cloruros (191 ). Acidez o alcalinidad-A 35 mL de agua mantenidos a una temperatura de 60° a 65°, agregar 0,4 mL de rojo de metilo-azul de metileno SR. Neutraliz
O, 1 g de diclorhidrato de naftiletilendiamina en agua y diluir con el mismo disolvente hasta 100 m l. [NOTA-Preparar inmediatamente antes de usar.] Procedimiento-Disolver 1 00 mg en 1 mL de ácido clorhídrico 2 N y diluir con agua hasta 20 ml. Enfriar a 5°. Agre-

Compuestos relacionados-

USP 35

Monografías Oficiales

a 230 nm, en la porción de Clorhidrato de Proguanil tomado, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cr)(ru / rs)

en donde Cs y Cr son las concentraciones, en mg por ml, de clorhidrato de proguanil en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; ru es la respuesta de los picos de los compuestos relacionados C y D de proguanil, respectivamente, obtenidos a partir de la Solucion de prueba a 230 nm; y rs es la respuesta del pico de proguanil obtenido a part1r de la Solución estándar a 230 nm: no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado C de proguanil y no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado D de proguanil. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza, según se detectan a 230 nm y a 254 nm, en la porción de Clorhidrato de Proguanil tomado, por la fórmula 1 OO(Cs / Cr)(ru / rs)

en donde Cs y Cr son las concentraciones, en mg por ml, de clorhidrato de proguanil en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; ru es la respuesta del pico para cada impureza, obtenido a partir de la Solución de prueba a 230 nm o a 254 nm, respectivamente; y rs es la respuesta del pico de proguanil obtenido a partir de la Solución estándar a 230 nm o a 254 nm, respectivamente: no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza. Calcular el porcentaje de impurezas totales como la suma de los contenidos porcentuales calculados de las impurezas conocidas y desconocidas, considerando cada pico a la longitud de onda a la cual el pico presenta el valor más alto: no se encuentra más de 0,5%. Descartar cualquier pico de menos de 0,05%. Valoración-Suspender 1 00 mg de Clorhidrato de Proguanil en 20 ml de acido acético gfacial, agitar y calentar a 50° durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y agregar 40 ml de anhídrido acético. Valorar con ácido perclórico O, 1 N y determinar el punto final potenciométricamente. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 14,51 mg de CnH,6CINs · HCI.

1 Prolina 4937

Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de prolina (C 5 H9N0 2) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- V8 ) x N x f)/W} x 100 volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) VB = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 115,1 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca Vs

=

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de Prolina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 q ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Prol1na Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Soluci?n de aptitud del sistema: 0,4 m~/ml de ER L-Prohna USP y de ER L-Treonina USP en acido clorhídrico 0,1 N Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Prolina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la obtenida de la Solución muestra.J

Solución muestra: 1O mg/ml de Prolina en ácido clorhídrico O, 1 N Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delga-

Prolina

da.)

JOH

CJH CsH9NOz L-Proline [147-85-3].

115,1 3

DEFINICIÓN La Prolina contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de L-prolina (C 5 H9N02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 100 mg de Prolina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 Jll Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butnico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptttud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar

y

Solución muestra

Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar entre 1 ooo y 105° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar.

4938 Prolina

1 Monografías Oficiales

Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 40 mg/ml en agua Criterios de aceptación: --84,3° a -86,3° • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,4% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Prolina USP ER L-Treonina USP

Clorhidrato de Promazina •

USP 35 Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de Prueba, preparada con 1 00 mg de Clorhidrato de Promazina y 200 mg de óxido de magnesio, no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución Estándar (0,003%). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%. Pureza cromatográfica-[NOTA-Realizar esta prueba en condiciones de luz tenue y sin demoras innecesarias entre la preparación de las soluciones y el desarrollo de la placa cromatográfica.] Fase móvil-Mezclar 95 volúmenes de tolueno con 15 volúmenes de alcohol y 1 volumen de hidróxido de amonio. Preparaciones estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Promazina USP para obtener la Preparación estándar A con una concentracion conocida de 0,4 mg por ml. Diluir cuantitativamente con metano! para obtener Preparaciones estándar con las siguientes composiciones:

Dilución

Concentración (~g ER por ml)

(sin diluir) (1 en 2) (3 en 1O) {1 en 1O)

400 200 120 40

HCI

Preparación estándar A

C11H2oN2S · HCI 320,88 1 OH-Phenothiazine-1 0-propanamine, N,N-dimethyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 1 0-3-(dimetilamino)propilfenotiazina [53-60-1].

El Clorhidrato de Promazina, secado a 1oso durante 2 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de »

C11HzoNzS · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Promazina USP Totalidad y transparencia de la solución-Una solución de clorhidrato de promazina (1 en 1 O) y una solución 1 en 1 O de clorhidrato de promazina en cloroformo son prácticamente transparentes y sin más color que amarillo claro. NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Determinar la absorbancia de la solución de valoración utilizada para medir la absorbancia en la Valoración a 301 nm, utilizando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. De forma similar determinar la absorbancia de una dilución 1 en 1 O de esta solución, preparada con el mismo ácido, a la longitud de onda de maxima absorción aproximadamente a 252 nm: el cociente 1 O(Am/ A3o,) es aproximadamente de 7,1 a 7,9. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41 ): entre 1 7 2o y 182°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3 o. pH (791 ): entre 4,2 y 5,2 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

B

e D

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de ~rueba) 2,0 1,0 0,6

O)

Preparación de prueba-Disolver una cantidad de Clorhidrato de Promazina pesada con exactitud en metano! para obtener una solución que contenga 20 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O J.ll de la Preparación de prueba y 1 O J.ll de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y dejar secar. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas con la Fase móvil hasta que el frente haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore secando con aire durante 15 minutos. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar las mtensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Preparación de prueba corresponde a no más de 2,0% de compuestos relacionados y ninguna impureza individual corresponde a más de 1,0%. Valoraclón-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Promazina, previamente secados y pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agregar ácido clorhídrico O, 1 N a volumen y mezclar. Sin demora, determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Promazina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 50 !l<;l por ml, en celdas de 1 cm y a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 301 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C11H2oN2S · HCI en la porción de Clorhidrato de Promazina tomada, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en Jlg por ml, de ER Clorhidrato de Promazina USP en la Solución estándar; y Au y As

Monografías Oficiales

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son las absorbancias de la solución de Clorhidrato de Promazina y de la Solución estándar, respectivamente.

1 Promazina

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Clorhidrato de Promazina, Jarabe El jarabe de Clorhidrato de Promazina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C17H2oN2S · HCI. »

Clorhidrato de Promazina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Promazina es una solución estéril de Clorhidrato de Promazina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,1H2oN2S · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Promazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Promazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Responde a la prueba de Identificación B en Clorhidrato de Promazina. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir a un separador de 250 ml un volumen de jarabe, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de promazina. Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Promazina, Solución Oral, comenzando donde dice "Agregar agua para ajustar el volumen aproximadamente a 45 ml". Calcular la cantidad, en mg, de C17H2oN2S · HCI en cada ml de jarabe tomado, por la fórmula:

B: Responde a la prueba de Identificación B en Clorhi-

(0,25( 1 V)(Au 1 As)

drato de Promazina.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de promazina. pH (791 ): entre 4,0 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1). Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de promazina, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución a un separador de 250 ml, agregar 20 ml de agua, alcalinizar con hidróxido de amonio y extraer con cuatro porciones de 25 ml de éter. Extraer los extractos de éter combinados con cinco porciones de 15 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, recogiendo Jos extractos acuosos en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Airear rara eliminar el éter residual, diluir con ácido clorhídrico O, N a volumen y mezclar. Sin demora, determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Promazina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 50 J.lg por ml, en celdas de 1 cm y a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 301 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2oN2S · HCI en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (C 1 V)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en J.lg por ml, de ER Clorhidrato de Promazina USP en la Soluc1ón estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Inyección; '/ Au y As son las absorbancias de la solución de la InyecciÓn y de la Solución estándar, respectivamente.

en donde C es la concentración, en J.lg por ml, de ER Clorhidrato de Promazina USP en la Solución estándar; V es el volumen, en ml, de jarabe tomado; y Au y As son las absorbancias de la soluciones obtenidas a partir del jarabe y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Promazina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Promazina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,1H2oN2S · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Promazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Diluir un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de promazina, con ácido clorhídrico 0,01 N a 25 ml y proceder según se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181) comenzando donde dice "Transferir el líquido a un separador": la Solución Oral cumple con los requisitos de la prueba. B: Responde a la prueba de Identificación B en Clorhidrato de Promazina.

pH (791 ): entre 5,0 y 5,5. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir un volumen medido con exactitud de

4940 Promazina 1 Monografías Oficiales

Solución Oral, o una dilución cuantitativa de ésta en agua, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de promazina, a un separador de 250 ml. Agregar agua para ajustar el volumen aproximadamente a 45 ml, agregar 3 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0), mezclar y extraer la promazina con cinco porciones de 25 ml de éter. Lavar los extractos combinados de éter con 25 ml de agua y desechar los lavados acuosos. Extraer el extracto combinado de éter primero con una porción de 50 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y luego con cuatro porciones de 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Filtrar los extractos ácidos a través de un trozo de algodón lavado con ácido clorhídrico O, 1 N y recoger el filtrado en un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con el mismo ácido y mezclar. Sin demora, determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Promazina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 40 119 por ml, en celdas de 1 cm y a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 301 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C17HzoN2S · HCI en cada ml de la Solución Oral tomado, por la fórmula: 0,25(e 1 V)(Av 1 As) en donde e es la concentración, en 119 por ml, de ER Clorhidrato de Promazina USP en la Soluc1ón estándar; V es el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; y Av y As son las absorbancias de la solución de valoración y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Promazina, Tabletas

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indica en la Valoración en Clorhidrato de Promazina, Inyección, comenzando donde dice "agregar 20 ml de agua". Calcular la cantidad, en mg, de C17H2oN2S · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en ¡_tg por ml, de ER Clorhidrato de Promazina USP en la Solución estándar; y Av y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Prometazina

C11H2oN2S · HCI 320,88 1 OH-Phenothiazine-1 0-ethanamine, N,N,a-trimethyl-, monohydrochloride, (±)-. Monoclorhidrato de (±)- 1 0-[2-(dimetilamino)propil]fenotiazina (58-33-3].

El Clorhidrato de Prometazina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C11HzoNzS · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Las Tabletas de Clorhidrato de Promazina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C11HzoNzS · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (1 1 )ER Clorhidrato de Promazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Mezclar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de promazina, con 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N durante 5 minutos y filtrar: la solución cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (1 81 ). B: Responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Promazina.

Desintegración (701 ): 30 minutos, con discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porcion del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de promazina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar mecánicamente durante aproximadamente 1 hora. Diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N, mezclar y centrifugar una porción de la mezcla. Transferir 10,0 ml del sobrenadante transparente a un separador de 250 ml y proceder según se

Estándares de referencia USP(1 1)ER Clorhidrato de Prometazina USP

Totalidad y transparencia de la solución-Preparar por separado una solución 1 en 1 O en agua y una solución 1 en 1 O en cloroformo: cada solución es prácticamente transparente y no presenta más que un color amarillo claro. NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Cloruro (1 91 ). pH (791 ): entre 4,0 y 5,0 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (73 1 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (28 1 ): no más de O, 1 %.

Sustancias relacionadasPreparación estándar y Diluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Prometazina USP en cloruro de metileno para obtener un solución que contenga 10,0 mg por ml (Preparación estándar). Preparar una serie de diluciones cuantitativas de la Preparación estándar en cloruro de metileno para que contengan 0,2 mg, O, 1 mg, 0,05 mg y 0,025 mg por ml (Diluciones estándar) correspondientes a 2,0%, 1 ,0%, 0,5% y 0,25% de impurezas, respectivamente. Solución de prueba-Disolver 1 00 mg, pesados con exactitud, de Clorhidrato de Prometazina en 10,0 ml de cloruro de metileno. Procedimiento--Usando una placa para cromato$lrafía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver eromatografta (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice de 0,25 mm, aplicar porciones de 1 O ¡_tl de la Preparación de prueba,

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de la Preparación estándar y de cada una de las Diluciones estándar a 2,5 cm del borde inferior de la placa. Desarrollar la placa en una cámara de desarrollo no saturada que conteng31 una mezcla ~e acetato de etilo, acetona, alco~o.l e hidroxido de amomo (90:45:2:1 ). Cuando la fase movli haya recorrido no menos de 1 O cm, secar la placa al aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la Preparación de prueba corresponde al de la Preparación estándar. Calcular la concentración de toda mancha observadas en el carril de la Preparación de prueba mediante comparación con las Diluciones estándar:.la suma ~e l~s. impurezas no es mayor de 2,0% y ninguna 1m pureza 1nd1v1dual es mayor de 1 ,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Clorhidrato de Prometazina, pesados con exactitud, en una mezcla de 75 mL de ácido acético glacial y 1 O mL de acetato mercúrico SR. As¡regar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 32,09 mg de C17H2oN2S · HCI.

Clorhidrato de Prometazina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Prometazina es una solución estéril de Clorhidrato de Prometazina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por c1ento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H2oN2S · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Prometazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Agregar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadall)e_nte a 50 _mg de .cl<;>rhidrato de prometazina a 20 mL de ae1do clorh1dnco dilu1do (1 en 1 000) contenid~s en un separador. Lavar la solución con una porción de 20 mL de cloruro de metileno y desechar el lavado. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 1 N y 20 mL de cloruro de metileno y agitar durante 2 minutos. Evaporar el extracto de cloruro de metileno hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de nitró_geno. Disolver el residuo en 4 mL de d1sulfuro de carbono, s1 fuera necesario filtrar a través de papel y determinar el espectro de absorción IR según se indica .en Identificación-Bases Orgár:icas Nitrogenadas (181 ), obtemendo el espectro de ER Clorhidrato de Prometazina USP según se indica: la Inyección cumple con los requisitos de la prueba. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de prometazina. pH (791 ): entre 4,0 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 1 g de 1-pentanosulfonato de sodio en 500 mL de agua, agregar 500 mL de acetonitrilo y 5 mL de ácido acético glacial,. filtrar ( ?esgasificar. Hacer aJu~tes si fuera necesario (ver Apt1tud de S1stema en Cromatografla (621 )).

Monografías Oficiales

1 Prometazina

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Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Prometazina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de prometazina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver una cantidad adecuada de fenotiazina en Preparación estándar para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O 11g de fenotiazina por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de prometazina y el pico de fenotiazina no es menor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 30 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son 1 ,O para prometazina y aproximadamente 1,6 para fenotiazina. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2oN2S · HCI en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

500(C 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Prometazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Prometazina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Prometazina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de prometazina (C11H2oN2S · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prometazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Tratar 25 mL de la Solución Oral según se indica en Valoración, hasta donde dice "usando sólo una corriente de aire". Disolver el residuo en 2,5 mL de disulfuro de carbono, filtrar a través de un papel si fuera necesario y determinar el espectro de absorcion IR según se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), y obtener el espectro de ER Clorhidrato de Prometazina USP según lo

4942 Prometazina

1 Monografías Oficiales

indicado: la Solución Oral cumple con los requisitos de la prueba. Valoración-[NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica en esta valoración.] Transferir a un separador de 250 mL un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de prometazina. Agregar 1 O mL de hidróxido de amonio y extraer la prometazina base con seis porciones de 40 mL de cloroformo. Lavar los extractos combinados de cloroformo con 25 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 9). Lavar la solución ácida con 25 mL de cloroformo y agregar los lavados al extracto clorofórmico principal. Evaporar el extracto clorofórmico en un baño de vapor, con ayuda de una corriente de aire, hasta un volumen entre 5 y 1 O mL y evaporar finalmente hasta sequedad, usando sólo una corriente de aire. Disolver el residuo, entibiándolo levemente, en ácido sulfúrico diluido (1 en 100) y transferir a un matraz volumétrico de 500 mL con la ayuda de más ácido. Enfriar, agregar a volumen ácido sulfúrico diluido (1 en 1 00), mezclar y filtrar, desechando la primera mitad del filtrado. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Prometazina USP en ácido sulfúrico diluido (1 en 1 00) y diluir, cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con el ácido diluido para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 298 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico diluido (1 en 100) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de prometazina (C17H2oN2S · HCI ) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

500(e 1 V)(Au 1 As) en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Prometazina USP en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución Oral tomada; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida con la Solución Oral y la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Prometazina, Supositorios » Los Supositorios de Clorhidrato de Prometazina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H2oN2S · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un lugar frío.

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ValoraciónSolución de cloruro de paladio-Agregar 5 mL de ácido clorhídrico a un vaso de precipitados que contenga 500 mg de cloruro de paladio. Entibiar en un baño de vapor hasta obtener una disolución completa. Agregar lentamente 200 mL de agua caliente. (Si fuera necesario, continuar entibiando y agregar más ácido clorhídrico para mantener la disolución completa.) Transferir la solución a un matraz volumétrico de 500 mL y diluir a volumen con agua. A 50 mL de esta solución agregar 250 mL de acetato de sodio 2 M y ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 4,0. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Usar una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Prometazina USP y preparar una solución en ácido clorhídrico 0,05 N que conten<;¡a aproximadamente O, 1 mg por m L. Proteger la solucion de la luz. Preparación de valoración-Pesar 1 O Supositorios y calcular el promedio. Fundirlos cuidadosamente, evitando el uso de calor en exceso, y mezclar. Agregar 30 mL de hexanos a una porción pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de prometazina. Entibiar suavemente para disolver y transferir a un separador con protección actínica. Enjuagar el recipiente de transferencia con varias porciones pequeñas de hexanos y ácido clorhídrico 0,05 N y agregar los enjuagues al separador. Extraer con cinco porciones de 20 mL de ácido clorhídrico 0,05 N, agitando suavemente para evitar las emulsiones. Escurrir a través de lana de vidrio prelavada con ácido clorhídrico 0,05 N. Recoger en un matraz volumétrico de 500 mL con protección actínica. Enjuagar la lana de vidrio con ácido clorhídrico 0,05 N adicional, diluir a volumen el filtrado combinado con ácido clorhídrico 0,05 N y mezclar. Procedimiento-Pipetear 2,0 mL de la Preparación estándar, 2,0 mL de la Preparación de valoración y 2,0 mL de ácido clorhídrico 0,05 N y transferirlos a tubos de ensayo separados. Agregar 3,0 mL de Solución de cloruro de paladio a cada tubo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 450 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar la solución de ácido clorhídrico-cloruro de paladio como blanco de reactivo en la celda de referencia. Calcular la cantidad, en mg, de C17H2oN2S · HCI en la porción de Supositorios tomada, por la fórmula:

500e(Au 1 As) en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Prometazina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prometazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Transferir a un separador de 250 mL un número de Supositorios que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de prometazina. A;:Jregar 75 mL de éter de petróleo y 25 mL de ácido clorh1drico 0,01 N, agitar hasta disolver los sólidos. Usando la fase acuosa, si fuera necesario filtrada a través de papel, proceder según se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), comenzando donde dice "Transferir el líquido a un separador".

Clorhidrato de Prometazina, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Prometazina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de prometazina (C11H2oN 2S. HCI).

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Prometazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el

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Monografías Oficiales

1 Propafenona 4943

Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de prometazina, con 30 ml de cloroformo y filtrar en un vaso de precipitados. Evaporar el cloroformo, disolver el residuo en 40 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 000) y transferir el líquido a un separador. En un segundo separador, disolver 50 mg de ER Clorhidrato de Prometazina USP en 40 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 000). Tratar cada solución del siguiente modo. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y 15 ml de disulfuro de carbono y agitar durante 2 minutos. Centrifugar si fuera necesario para clarificar la. fase inferior y pasar a través de un filtro seco, recogiendo el filtrado en un matraz pequeño provisto de un . tapón de vidrio. Reducir el volumen de los extractos de disulfuro de carbono de 4 a 5 ml y proceder como se indica en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), comenzando donde dice "Determinar los espectros de absorción." Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 17 H20 N2S. HCI utilizando la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 249 nm, en porciones filtradas de la solución_ en a~álisis, diluidas . , apropiadamente con el Med1o de O!soluC!on, en comparaCion con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Prometazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 17 H2oN2S · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta finamente pulverizada a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 50 ml de solución de ácido cítrico (1 en 1 00) y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir a volumen con solución de ácido cítrico (1 en 1 00), y centrifugar aproximadam~_nte 50 _mL de la me~cla. Diluir cuan~~ta­ tivamente una porc1on med1da con exact1tud de la solue~on transparente, que equiv~l9a a 5_n:'g de_ c_lorhidrato de prometazina, con una soluc1on de ac1do c1tnco (1 en 1 00) hasta 100 m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Prometazina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡.tg por ml en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de absorbancia , máxima aproximadamente a 298 nm, con un espectrofotometro adecuado, usando una solución de ácido cítrico (1 en 1 00) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 17 H2oN2S · HCI en la Tableta, por la fórmula:

mezclar. Transferir 25 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 50 ml de acetato de sodio 1 N y 48 ml de ácido clorhídrico 1 N, diluir con agua a volumen y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 31 mg de ER Clorhidrato de Prometazina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico con protección actínica de 250 ml. Disolver en ácido clorhídnco O, 1 N, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 6,25 mg de clorhidrato de prometazina, a un separador con protección de 125 ml. Agregar 20 ml de solución de cloruro de potasio saturado, 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N, y 1 O ml de metanol; y extraer la prometazina con tres porciones de 20 ml de n-heptano. Filtrar los extractos de heptano a través de sulfato de sodio anhidro y recogerlos en un separador con protección actínica de 125 ml. Extraer la prometazina de la solución n-heptano con tres porciones de 15 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, recoger los extractos de ácido en un matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Procedimiento-Pipetear y transferir a tubos de ensayo separados, porciones de 2 ml de la Preparación estándar, de la Preparación de valoración y de ácido clorhídrico O, 1 N para proporcionar un blanco. Agregar 3,0 ml de Solución amortiguada de cloruro de paladio a cada tubo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 470 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando el blanco en la celda de referencia. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de prometazina (C11H2oN2S · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

( TC 1 D)(Au 1 As)

C21H 27 N03 · HCI 377,90 1-Propanone, 1-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-, hydrochloride; Clorhidrato de 2'-[2-hidroxi-3-(propilamino )propoxi]-3-fenilpropiofenona [34183-22-7].

>-

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de prometazina en la Tableta; O es 1~ concentració.~, en ¡.tg por ml, de clorhidrato de prometazma en la soluc1on de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; Ces la c~mcentración, en ¡.¡gyor ~L, de ER Clorhidrato de Prometaz1na USP en la Solue~on estandar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguada de cloruro de po/odio-Transferir 500

mg de cloruro de paladio a un vaso de precipitados de 250 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico y calentar en un baño de vapor. Agregar mezclando 200 ml de agua caliente en pequeñas cantidades hasta que se haya completado la solución. Enfriar, diluir con agua hasta 500 ml y

50C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Prometazina USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluc1ones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Propafenona

•

HCI

DEFINICIÓN El Clorhidrato de Propafenona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C21 H21NOJ · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. Disolver 0,5 g de Clorhidrato de Propafenona en 50

ml de agua con calentamiento. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 9,5-10,0: se forma un precipitado. Enfriar la mezcla y filtrar. Agregar 1 ml de ácido nítrico 6 N y 2-3 gotas de nitrato de plata O, 1 N al fil-

4944 Propafenona 1 Monografías Oficiales trado: se forma un precipitado que se disuelve al agregar unas pocas gotas de hidróxido de amonio. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Transferir 250 mg de Clorhidrato de Propafenona a un matraz de 125 ml. Disolver en 30 ml de metano! y agregar 15 ml de acetato mercúrico SR. Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 37,79 mg de C21H21N0 3 · HCI. Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas lnorgánica,s , • RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Disolvente A: 3,42 g/L de fosfato ácido dipotásico trihidrato. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Disolvente B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Disolvente A (%) 65 65 30 30 65 65

Tiempo (mh1)

o 8 20 30 31 36

Disolvente B (%) 35 35 70 70 35 35

Diluyente: Disolvente A y Disolvente 8 (1 3:7) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Propafenona USP y ER Compuesto Relacionado B de Propafenona USP en Diluyente Solución estándar: 0,001 mg/ml de ER Clorhidrato de Propafenona USP en Diluyente Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Propafenona en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 fll Tiempo de corrida: No menos de seis veces el tiempo de retención de propafenona Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre propafenona y compuesto relacionado B de propafenona Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Propafenona tomada: Resultado = (ru/rs) x 1 00 ru

= respuesta Solución = respuesta Solución

del pico de cada impureza de la muestra rs del pico de propafenona de la estándar Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,3%. [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,03%.]

USP 35 Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo 0,8

Criterios de Aceptación, No más de(%) 0,1

Nombre Compuesto relacionado B de propafenona• Impureza Db o1 23 Impureza G• 36 o1 Impureza C" 41 o1 Impureza F• 53 o1 Impurezas individuales 0,1 no especificadas ' (2E)-1-[2-[(2RS)-2-Hidroxi-3-(propilamino)propoxi]fenil]-3-fenilprop-2-en1-ona. b 1-[2-[(2RS)-2,3-Dihidroxipropoxi]fenil]-3-fenilpropan-1-ona. ' 1,1 '[Propiliminobis(2-hidroxipropano-3, 1-diil)oxi-2, 1-fenileno]bis(3fenilpropan-1-ona. d 1-[2-[[(2RS)-Oxiranil]metoxi]fenil]-3-fenilpropan-1-ona. '1, 1'-[2-Hidroxipropano-1 ,3-diilbis(oxi-2, 1-fenileno)]bis(3-fenilpropan-1ona).

PRUEBAS ESPECÍFICAS • TRANSPARENCIA DE LA SOLUCIÓN: Disolver 1,0 g en 30 ml de agua caliente y observar sin demora: la solución es inicialmente transparente. , • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION (7 41 ): 1 71 o -1 75o • Pl:l (791 ): 5,0-6,2, en una solución (1 en 200) • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° hasta peso constante: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a una tell)peratura entre 15° y 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Propafenona USP ER Compuesto Relacionado B de Propafenona USP (RS,f)-1-[2-[2-Hidroxi-3-(propilamino)propoxi]fenil]-3fenilprop-2-en-1-ona. CnHzsN03 339,43

Bromuro de Propantelina

C23H3oBrN03 448,39 2-Propanaminium, N-methyi-N-(1-methylethyi)-N-[2-[(9Hxa nthen-9-ylcarbonyl)oxy ]ethyl]-, bromide. Xanten-9-carboxilato de bromuro de (2-hidroxietil)diisopropilmetilamonio [50-34-0]. » El Bromuro de Propantelina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C23H3oBrN03, calculado con respecto a la sustancia seca,

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

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USP 35

Estár.dares de referencia USP (11 )ER Bromuro de Propantelina USP ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de Propantelina USP Bromuro de 9-hidroxipropantelina. ,C23H3oBrN04 464,39 ER Acido Xantanoico USP c,4Hl0o3 226,23 ER Xantona USP Cl3HB02 196,21

IdentificaciónA: Preparar 3 ml de una solución en cloroformo con una concentración de aproximadamente 6 mg por ml y reservar una porción de 1 ml para la prueba de Identificación B. En una campana bien ventilada, aplicar 2 ml de esta solución, gota a gota, a una placa de sal mientras se evapora el disolvente continuamente con ayuda de una lámpara de calor infrarroja y una corriente de aire seco. Calentar el residuo a 1 oso durante 15 minutos: el espectro de absorción IR del residuo en la placa de sal simple presenta máximos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Bromuro de Propantelina USP que ha sido tratada de la misma manera. B: Aplicar 5 11L de la solución clorofórmica reservada en la prueba de Identificación A y 5 11L de una Solución estándar de ER Bromuro de Propantelina USP en cloroformo que contenga 6 mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromato9rama con una fase móvil constituida por una mezcla de acido clorhídrico 1 N y acetona (1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar a 1 oso durante 5 minutos. Rociar la placa con yoduro de potasio y bismuto SR y calentar a 1 oso durante aproximadamente 5 minutos: el valor de RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. C: A 5 ml de una solución (1 en 1 00) agregar 2 ml de ácido nítrico 2 N: esta solución responde a las pruebas para Bromuro (191 ), excepto que en la prueba que libera bromo, la capa clorofórmica puede ser amarilla. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de pH 3,5-Disolver 17,3 g de dodecil sulfato de sodio en 1000 ml de agua que contenga 1 O ml de ácido fosfórico en un matraz volumétrico de 2000 ml. Agregar 250 ml de hidróxido de sodio 0,5 M y, mientras se mezcla, ajustar con hidróxido de sodio 0,5 M o ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) a un pH de 3,5± 0,05, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y solución amortiguadora de pH 3,5 (55:45). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Compu,esto Relacionado A de Bromuro de Propantelina USP, ER Acido Xantanoico USP y ER Xantona USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de 6,0 11g de compuesto relacionado A de bromuro de propantelina por ml y aproximadamente 1,5 11g de ácido xantanoico y 1,5 ¡.¡g de xantona por m l. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 60 mg de Bromuro de Propantelina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver en Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

1 Propantelina 4945

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos menos resueltos no es menor de 1,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 6,0% para cada componente. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas durante un tiempo total no menor a 1,5 veces el tiempo de retención del pico de bromuro de propantelina y med1r la respuesta para cada pico, excepto para los picos que aparezcan antes del o en el volumen muerto. Calcular el porcentaje de ácido xantanoico, xantona y compuesto relacionado A de bromuro de propantelina mayor de o igual a O, 1% en la porción de Bromuro de Propantelina tomada, por la fórmula:

20C/W(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g, de ácido xantanoico, xantona y compuesto relacionado A de bromuro de propantelina por ml en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Bromuro de Propantelina tomado; y ru y r5 son las respuestas de los picos de los compuestos relacionados obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,0% de compuesto relacionado A de bromuro de propantelina; no se encuentra más de 0,5% de xantona ni más de 0,5% de ácido xantanoico. Calcular el porcenta¡·e de todas las impurezas desconocidas mayores de o igua es a O, 1%, por la fórmula: 1 OOr; 1 r,

en donde r; es la respuesta del pico de impureza desconocida y rt es la suma de las respuestas de todos los picos medidos observados en el cromatograma: la suma total de todas las impurezas conocidas y desconocidas no es más de 3,0%. Contenido de bromuro-Pesar con exactitud 500 mg y disolver en 40 ml de agua. Agregar 1 O ml de ácido acético glacial y 40 ml de metano!, luego agregar eosina Y SR y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 7,990 mg de Br. No se encuentra menos de 17,5% y no más de 18,2% de Br, calculado con respecto a la sustancia seca. Valoración-Disolver aproximadamente 600 mg de Bromuro de Propantelina, pesados con exactitud, en una mezcla de 20 ml de ácido acético glacial y 15 ml de acetato mercúrico SR, entibiando ligeramente si fuera necesario para lograr la disolución. Enfriar a temperatura ambiente y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 44,84 mg de C23 H30 BrN0 3.

Bromuro de Propantelina, Tabletas » Las Tabletas de Bromuro de Propantelina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C23H3oBrN03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

4946 Propantelina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11/ER Bromuro de Propantelina USP ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de Propantelina USP Bromuro de 9-hidroxipropantelina. , C21HJoBrNO. 464,39 ER Acido Xantanoico USP C.H100J 226,23 ER Xantona USP C,1Hs02 196,21

IdentificaciónA: Reducir a polvo fino un número de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 90 mg de bromuro de propantelina y triturar el polvo con 1 O mL de cloroformo. Filtrar y lavar el filtro con 1 O mL de cloroformo; recoger el filtrado y el lavado en un separador. Agregar 1 O mL de agua, agitar y desechar la capa clorofórmica. Lavar la capa acuosa con dos porciones de 1 O mL de éter y desechar los lavados de éter. Filtrar la solución acuosa y evaporar en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire seco hasta sequedad. Disolver el residuo en 5 mL de cloroformo, mezclar y proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Bromuro de Propantelina, comenzando donde dice "En una campana bien ventilada": se observa el resultado especificado. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en Valoración muestra un pico principal para bromuro de propantelina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que se muestra en el cromatograma de la Preparación estándar. Disolución, Procedimiento para muestra combinada (711/Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 (± 0,05), preparada mezclando 1,64 g de acetato de sodio anhidro y 1,25 mL de ácido acético glacial con 500 mL de agua, y diluyendo con agua para obtener 1000 mL de solución con un pH de 4,50 ± 0,05; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad disuelta de bromuro de propantelina utilizando el siguiente método. Solución amortiguadora de pH 3,5, Fase móvil

y

Sistema

cromatográfico-Preparar segun se indica en Valoración. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 50 ¡.tL) de una porción filtrada de la solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir la respuesta del pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C23 H30 BrN0 3 en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Bromuro de Propantelina USP en el mismo medio y cromatografiada de manera similar. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 23 H30 BrN01 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de pH 3,5 y Fase móvil-Proceder según se indica para Compuestos relacionados en Bromuro de Propantelina. Solución estándar-Disolver cantidades pesadas con exac-

titud de ER Compu~sto Relacionado A de Bromuro de Propantelina USP, ER Acido Xantanoico USP y ER Xantona USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 12,0 ¡.tg de compuesto relacionado A de bromuro de propantelina por mL y aproximadamente 3,0 ¡.tg de ácido xantanoico y 3,0 ¡.¡g de xantona por ml. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y

una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos menos resueltos no es menor de 1,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 6,0% para cada componente o, si la Valoración se realiza concomitantemente, la desviación estándar relativa del pico de bromuro de propantelina para inyecciones repetidas de la Solución estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de Solución estándar y de Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular el porcentaje de ácido xantanoico, xantona y compuesto relacionado A de bromuro de propantelina superior o igual a O, 1% en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC/Cx(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡.tg, de ácido xantanoico, xantona o compuesto relacionado A de bromuro de propantelina por mL de la Solución estándar; Cx es la concentración teórica, en ¡.tg por mL, de Bromuro de Propantelina en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relac1onado obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 4,0% de compuesto relacionado A de bromuro de propantelina, 1,0% de xantona y 1,0% de ácido xantanoico.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 3,5 y Fase móvil-Proceder según se indica para Compuestos relacionados en Bromuro de Propantelina. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bromuro de Propantelina USP en Fase móvil

para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por mL. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 15 mg de bromuro de propantelina, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en Fase móvil y diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C 23 H3oBrN0 3 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Bromuro de Propantelina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de Bromuro de Propantelina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

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Clorhidrato de Proparacaína DCI:

1 Proparacaína

4947

Clorhidrato de Proparacaína, Solución Oftálmica

Clorhidrato de Proximetacaína

La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Proparacaína es una solución acuosa y estéril de Clorhidrato de Proparacaína. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,6H26N2Ü3 · HCI. »

•

HCI

C16H26N203 · HCI 330,85 Benzoic acid, 3-amino-4-propoxy-, 2-(diethylamino)ethyl ester, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(dietilamino)etil 3-amino-4-propoxibenzoato [5875-06-9].

El Clorhidrato de Proparacaína contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,6H26N203 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Proparacaína USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). B: Disolver en agua 50 mg, pesados con exactitud, para obtener 250,0 ml y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2 ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 al 1 O por ciento (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), agregar agua a volumen y mezclar: el espectro de absorción UV de la solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Proparacama USP, medido concomitantemente, y las absortividades respectivas, calculadas con respecto a la sustancia seca, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 31 O nm, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 50) responde a las pruebas para Cloruro (191 ), usando el procedimiento para clorhidratos de alcaloides. Intervalo de fusión (741 ): entre 178° y 185°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5o/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 15%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de alcohol butílico, agua y ácido acético glacial (5:3:1 ). Visualización: 1; 1 7. Valoración-Colocar 250 mg de Clorhidrato de Proparacaína, pesados con exactitud, en un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 80 ml de una solución 1 en 20 de anhídrido acético en ácido acético glacial y calentar en una baño de vapor durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y 1 ó 2 gotas de cristal violeta SR, y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 33,09 mg de C16H26N203 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe almacenar en un refrigerador después de abrir el envase.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Proparacaína USP Identificación-Colocar 1 mL de Solución Oftálmica en un tubo de ensayo, agregar 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), mezclar y enfriar en un baño de hielo durante 2 minutos. Agregar 2 gotas de solución de nitrito de sodio (1 en 1 0), mezclar y enfriar de nuevo durante 2 minutos. Agregar 1 ml de una solución de 200 mg de 2-naftol disueltos en 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N: se forma un precipitado rojo escarlata. Agregar 5 ml de acetona: el precipitado no se disuelve. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7,5-Disolver 6,8 g de fosfato mono básico de potasio en 1000 ml de agua, agregar 5 ml de trietilamina y ajustar con hidróxido de potasio 5 N a un pH de 7,5. Filtrar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro y desgasificar. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de pH 7,5 y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Clorhidrato de Proparacaína USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml; disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 6 horas.] Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de proparacaína; diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 6 horas.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 O esférico de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menos de 3000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir la respuesta de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,

4948 Proparacaína 1 Monografías Oficiales

USP 35

de C 16 H26 N20 3 · HCI en cada ml de Solución Oftálmica tomada, por la fórmula: 1 00( e 1 \!)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Proparacaína USP en la Preparación estándar; V es el volumen en ml, de Solución Oftálmica tomada; y ru y rs son las respuestas d~ _los picos de _proparacaína o~~enido~ a partir de la Preparaoon de valoraoon y la Preparaoon estandar, respectivamente.

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Se proporciona sólo con fi~es informativos. _Y_er la Tabla de Impurezas 7 para los t1empos de retenc1on relativos de etilenglicol, estándar interno y dietilenglicol. El tiempo de retención de propilenglicol es 4 minutos.] Tabla de Impurezas 1

Com..J!.onente Etile~Jglicol

Estándar interno Dietiler:l9.!icol

OH

~OH H,c

C3Hs02 1,2-Propanediol; Propano-1 ,2-diol [57-55-6].

76,09

DEFINICIÓN

El Propilenglicol contiene no menos de 99,5% de CJHs02. IDENTIFICACIÓN

[NOTA-Se determina 1? conformidad mediante el cumpJimiento de los requis1tos de las pruebas de ldenttf¡caoon A, By C] , • A. ABSORCION EN EL INFRARROJO (197F) [NOTA-Muestra sin secar.] • B. LÍMITE DE DIETILENGLICOL Y ETILENGLICOL Diluye!lte: ~etanol . . Solucion estandar: 2,0 mg/ml de ER Propllengl1col USP, 0,050 mg/ml de ER Etilenglicol USP, 0,050 mg_lml de ER Dietilenglicol USP y O, 1 O mg/ml de 2,2,2-tncloroetanol (estándar interno) en metanol Solución muestra: 50 mg/ml de Propilenglicol y O, 1 O mg/ml de 2,2,2-tricloroetanol (estándar interno) en metanol Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m, recubierta con una película de fase estacionaria G43 de 3,0 J.lm y un dispos_i~ivo ~~ ~ecubrif!Ji~nto interno. del sistema de inyecc1on d1v1d1da (spht hner) desactivado con lana de vidrio Temperatura Inyector: 220° Detector: 250o Columna: Ver la siguiente tabla de programa de temperatura.

Temperatura Inicial (o)

100 100 120

Rampa de Temperatura /min) {

1o 1 7 24

PrQQiler:l9.!icol

Propilenglicol

0

50 50

n

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final Cmln)

100 120 220

4 10 6

Temperatura Final

Gas transportador: Helio Volumen de inyección: 1,O J.ll Velocidad de flujo: 4,5 ml/min Tipo de inyección: La relación de partición del flujo es aproximadamente 1 0:1 .

Tiempo de Retención Relativo 08

Requisitos _de aptitud . . Resolucion: No menos de 5 entre etllengl1col y propilenglicol Análisis Muestra: Solución muestra Criterios de aceptación Dietilenglicol: Si estuviera presente un pico al tiempo de retención de dietilenglicol en la Solución muestra, el cociente de respuesta entre los picos con r~specto a 2,2,2-tricloroetanol es no mayor que el coc1ente de respuesta entre los picos de dietilenglicol con respecto a 2 2 2-tricloroetanol en la Solución estándar: se encuentra n~ 'más de O, 1 Oo/o de dietilenglicol. Etilenglicol: Si estuviera presente un pico al tiem¡o de retención de etilenglicol en la Solución muestra, e cociente de respuesta entre los picos con respecto a 2,2,2-tricloroetanol es no mayor que el coc1ente de respuesta entre los picos de etilen9licol con respecto a 2 2 2-tricloroetanol en la Solucion estándar: se encuentra n~ 'más de O, 1 Oo/o de etilenglicol. • C. Observar los cromatogramas obtenidos en la prueba de Identificación B. El tiempo de retención del pico de propilenglicol de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Propilenglicol Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Conductividad térmica Columna: 1 m x 4 mm; fase G16 al 5o/o sobre soporte

SS

Temperatura Inyector: 240° Detector: 250° Columna: Aumentar desde 120° hasta 200° a una velocidad de 5°/min Gas transportador: Helio Volumen de inyección: 1 O J.ll [NOTA-El tiempo de retención aproximado para propilenglicol es de 5,7 minutos y los tiempos de retención aproximados para los tres isómeros del dipropilenglicol, cuando están presentes, son 8,2; 9,0 y 10,2 minutos, respectivamente.] Análisis: Calcular el porcentaje de CHs02 en la Muestra dividiendo el área del pico de propilenglicol por la suma de las áreas de todos los picos, excluyendo los que se deban al aire y el agua, y multiplicando por 1 00: Resultado = [ru/(ru + L:ru)] x 100 ru

=

respuesta del pico de Propilenglicol de la Muestra

Monografías Oficiales

USP 35 :Lru

= suma de las respuestas de los picos de las

impurezas individuales, excluyendo los que se deban al aire y agua, de la Muestra Criterios de aceptación: No menos de 99,5% IMPUREZAS Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (281)

Muestra: 50 g Análisis: Calentar la Muestra en una cápsula poco profunda de 100 ml tarada hasta que se incinere y dejar que se queme sin aplicar más calor, en un lugar sin corrientes de aire. Enfriar, humedecer el residuo con 0,5 ml de ácido sulfúrico e incinerar hasta peso constante. Criterios de aceptación: El peso del residuo es no más de 3,5 mg. • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221): Una porción de 1 ml no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 O ml de ácido clorhídrico 0,020 N (70 ppm). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221): Una porción de 5,0 ml no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,30 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (60 ppm). • METALES PESADOS (231) Análisis: Mezclar 4,0 ml con agua para obtener 25 ml. Criterios de aceptación: No más de 5 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PESO ESPECÍFICO (841): 1,035-1,037 • ACIDEZ

Muestra: 1 O ml de Propilenglicol Análisis: Agregar 1 ml de fenolftaleína SR a 50 ml de agua, luego agregar hidróxido de sodio O, 1 N hasta que la solución permanezca de color rosado durante 30 segundos. Agregar la Muestra y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N hasta retornar al color rosado original, que permanezca durante 30 segundos. Criterios de aceptación: No más de 0,20 ml de hidróxido de sodio 0,1 O N • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 0,2% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im(?ermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Dietilenglicol USP ER Etilenglicol USP ER Propilenglicol USP

Propilhexedrina

C,oH21N 155,2S Cyclohexaneethanamine, N,a-dimethyl-, (±)-. (±)-N,a-Dimetilciclohexanetilamina [1 01-40-6].

La Propilhexedrina contiene no menos del 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de

»

C10H2,N. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Identificación-

A: Agregar, a 3 ml de agua contenida en un matraz pequeño, aproximadamente 0,1 ml de Propilhexedrina y

1 Propilhexedrina

4949

0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y agitar la mezcla hasta que se vuelva transparente. Agregar 20 ml de trinitrofenol SR, tapar el matraz, agitar vigorosamente durante algunos minutos y dejar en reposo durante 2 horas. Filtrar, lavar el precifitado con aproximadamente 20 ml de agua fría y secar a vacío a 60° durante 4 horas: el picrato así obtenido funde entre 1 oso y 11 oo (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). (Precaución: los picratos pueden explotar.) B: Una solución, preparada según se indica en la prueba de Identificación A, produce un precipitado marrón con yodo SR y un precipitado blanco con yoduro de potasio mercúrico SR. Peso específico (S41 ): entre O,S4S y O,S52. Valoración-Tarar un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio que contenga aproximadamente 15 ml de agua, agregar de inmediato aproximadamente 0,5 ml de Propilhexedrina y pesar nuevamente. Agregar 30 ml de alcohol neutralizado al contenido del matraz, luego agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido sulfúrico O, 1 N SV. Llevar a cabo una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido sulfúrico 0,1 N equivale a 15,53 mg de C10H21N.

Propilhexedrina, lnhalante El lnhalante de Propilhexedrina consiste en rollos cilíndricos de material fibroso adecuado impregnado de Propilhexedrina, por lo general aromatizado, y contenido en un inhalador adecuado. El inhalador contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de c,oH21 N. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables (inhaladores) y evitar la exposición al calor excesivo. Identificación-Colocar el contenido de 1 inhalador en un matraz con tapón de vidrio, agregar 50 ml de metanol y dejar en reposo durante 1 hora, agitando frecuentemente. Filtrar presionando el rollo en el filtro. Agregar al filtrado ácido clorhídrico 1 N hasta que se torne levemente ácido al papel tornasol humedecido, agregar después 30 ml de agua y evaporar aproximadamente a 20 ml. Enfriar, transferir a un separador pequeño y agitar con 1 O ml de éter. Extraer la capa acuosa, entibiarfa en un baño de vapor para eliminar el éter y diluir aproximadamente a 25 ml. A partir de 1 O ml de la solución, precipitar la propilhexedrina con trinitrofenol SR según se indica en la prueba de Identificación A en Propilhexedrina: el picrato de propilhexedrina así obtenido funde entre 1 oso y 11 oo (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). [Precaución-Los picratos pueden explotar.] Valoración-Colocar el contenido de 2 inhaladores del lnhalante en el dedal de un aparato de extracción continua y ensamblar el aparato rápidamente. Enjuagar cada uno de los inhaladores vaciados con aproximadamente 20 ml de metano!, vertiendo los enjuagues a través del condensador en el matraz de extracción. A través del condensador, agregar de 20 ml a 30 ml de metanol y extraer durante 15 a 20 ciclos. Enfriar el extracto, transferirlo completamente a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de porciones pequeñas de metanol, diluir a volumen con metanol y mezclar. A 50,0 ml de la solución agregar 25,0 ml de ácido sulfúrico O, 1 N SV y evaporar aproximadamente a 40 ml. Enfriar, agre$lar rojo de metilo SR y valorar el exceso de ácido con h1droxido de sodio 0,1 N SV. Cada ml de ácido sulfúrico 0,1 N equivale a 15,53 mg de C,oH21 N.

4950 Propiliodona

1 Monografías Oficiales

Propiliodona ':YN/~O~CH 11 ' /-

o

/-

o

1

C,oH11I2N03 447,01 1 (4H)-Pyridineacetic acid, 3,5-diiodo-4-oxo-, propyl ester. Propil 3,5-diyodo-4-oxo-1 (4H)piridinacetato [587 -61-1]. » La Propiliodona contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CoHn bN03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 2SO, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. IdentificaciónA: Calentar 1 00 mg con algunas gotas de ácido sulfúrico: se producen vapores de color violeta. B: Someter a reflujo 1 g con 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N durante 30 minutos, agregar 1 O ml de agua y acidificar al papel tornasol con ácido clorhídrico: el precipitado de ácido 3,5-diyodo-4-oxo-1 (4H)-piridinacético, después de ser lavado con agua y secado a 105°, funde aproximadamente a 245°. Intervalo de fusión (741 ): entre 18r y 190°. Acidez-Disolver 1,0 g en 40 ml de alcohol n-propílico caliente previamente neutralizado con fenolftaleína SR, enfriar y dejar en reposo en u_n b~ño de hielo dur~nte 1 5 minutos agitando con frecuenc1a. Filtrar, lavar el res1duo con alcohol n-propílico neutralizado, combinar el filtrado con los lavados, agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,050 N hasta un color rosado que persista durante 15 segundos: para la neutralización no se requiere más de O, 15 ml de hidróxido de sodio 0,050 N. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 %. Yodo y yoduro-Agitar 2,4 g con 30 ml de agua durante 15 minutos, filtrar y, a 1 O ml de filtrado, agregar 1 ml de ácido nítrico 2 N, 1 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 500) y 2 ml de cloroformo. Agitar y centrifugar: todo color púrpura en la capa clorofórmica no es más oscuro que el obtenido con una mezcla de 6 ml de agua y 4 ml de solución de yoduro de potasio (2,6 en 100 000) tratada de la misma manera (0,01% de 1). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Valoración-Usando aproximadamente 15 mg de Propiliodona pesados con exactitud, proceder según se indica en la Valoración en /odoquinol. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 0,7450 mg de C1oH1d2N03.

Propillodona, Suspensión Oleosa Inyectable » La Suspensión Oleosa Inyectable de Propiliodona es una suspensión estéril de Propiliodona en Aceite de Cacahuete (Maní o Cacahuate). Contiene no menos de 57,0 por ciento y no más de 63,0 por ciento de CwHni2N03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz.

USP 35

Identificación-Mezclar 1 g de Suspensión Oleosa Inyectable con 20 ml de éter de petróleo, filtrar la suspensión diluida a través de un crisol de vidrio sinterizado de porosidad fina y lavar el residuo libre de aceite de cacahuete con éter de petróleo: el residuo responde a las pruebas de Identificación en Propiliodona y, después de secado a 1 oso hasta peso constante, funde entre 18r y 190°. Pe!>o por ml-Transferir entre 60 y 70 ml de Suspensión Oleosa Inyectable bien agitada a un vaso de precipitados de 250 ml, colocarlo en un desecador de vacío y aplicar vacío con precaución. Una vez terminada la formación excesiva de espuma, aplicar una presión de aproximadamente 1 O mm de mercuno durante 15 minutos. Retirar la muestra, mezclarla suavemente con una espátula sin producir burbujas de aire, ajustar su temperatura a aproximadamente 20° y llenar con la muestra un picnómetro tarado de 50 ml limpio y seco. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25°, retirar el exceso de muestra, pesar y calcular el peso neto. El peso por ml está comprendido entre 1,236 g y 1,276 g. Yodo y yoduros-Dispersar 3,3 ml en 125 ml de cloroformo libre de alcohol, agregar 25 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 2500) y agitar. Separar la capa acuosa, agitar con 125 ml de cloroformo libre de alcohol y desechar el cloroformo. Tomar 1 O ml de la capa acuosa y proceder según indica en la prueba para Yodo y yoduros en Propiliodona, comenzando donde dice "agregar 1 ml de ácido nítrico 2 N". Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Abrir 1 envase de Suspensión Oleosa Inyectable, revolver el contenido con una varilla de vidrio hasta que esté mezclado, volver a cerrar y agitar. Transferir con rapidez aproximadamente 30 mg de Suspensión Oleosa Inyectable a una cápsula de combustiÓn tarada y pesar con exactitud. Empleando esta suspensión como muestra de valoración, proceder según se indica en la Valoración en /adoquino/. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,02 N equivale a 0,7450 mg de C, 0 H11bN03. A partir del peso de la porción de Suspensión Oleosa Inyectable tomada y del Peso por mL observado, calcular el peso de propiliodona en cada ml de Suspensión Oleosa Inyectable.

Propiltiouracilo

C1H1oN20S 170,23 4(1 H)-Pyrimidinone, 2,3-dihydro-6-propyl-2-thioxo-. 6-Propil-2-tiouracilo [51-52-5]. » El Propiltiouracilo contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C7H,oN20S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almac:enamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Propiltiouracilo USP Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741): entre 218° y 221°. Pérdida por sec:ado (731 )-Secar a 1 OSO durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Monografías Oficiales

USP 35

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg.

Metales pesados, Método 11 (231 ): Impurezas comunes (466)-

0,002%.

Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Volumen de aplicación: 1 O f.! l. Fase móvil: una mezcla de tolueno, acetato de etilo y

ácido fórmico (50:45:5), en una cámara sin equilibrar. Visualización: l. Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 300 mg de Propiltiouracilo, transferir a un matraz Erlenmeyer de 500 ml y agregar 30 ml de agua. Agre$lar desde una bureta aproximadamente 30 ml de hidróx1do de sodio O, 1 N SV, calentar hasta ebullición y agitar hasta que se complete la disolución. Lavar todas las partículas en la pared del matraz con algunos ml de agua, luego agregar aproximadamente 50 ml de nitrato de plata O, 1 N mientras se mezcla y calentar a ebullición moderada durante 7 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y continuar valorando con hidróxido de sodio O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, utilizando un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 8,512 mg de C1H10N20S.

Propiltiouracilo, Tabletas » Las Tabletas de Propiltiouracilo contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de

C7H10N20S. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Propiltiouracilo USP

IdentificaciónA: Calentar a ebullición una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de propiltiouracilo, con 1 O ml de alcohol en un condensador de reflujo durante 20 minutos. Filtrar mientras esté caliente y evaporar el filtrado hasta sequedad en un baño de vapor: una porción del residuo responde a las pruebas de Identificación en Propiltiouracilo. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en Valoración presenta un pico principal, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1H10N 20S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 274 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Propiltiouracilo USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C1H,oN20S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

1 Propofol 49 51

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato 0,025 M-Transferir una cantidad pesada con exactitud de 3,40 g de fosfato monobásico de potasio a un vaso de precipitados de 1000 m l. Agre9ar 500 ml de agua y revolver hasta disolver. Ajustar la soluc1ón resultante con ácido fosfórico o con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 4,6. Agregar 500 ml de agua a esta solución y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato O, 025 M y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 25 mg de ER Propiltiouracilo USP a un matraz volumétrico de 50 ml, agre9ar 5 ml de metanol y someter a ultrasonido durante 5 mmutos. Agregar 25 ml de agua y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 50 mg de propiltiouracilo, agregar 1 O ml de m etanol y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agregar 50 ml de agua y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a vorumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 272 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 J.lm. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente ~ ml por mmuto. Inyectar en el cromatografo la Preparacion estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 3500 platos teóricos; el factor de asimetría, T, para el pico de propiltiouracilo no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1H10N 20S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Propiltiouracilo USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las áreas de los picos de propiltiouracilo obtenidos a partir de la Prepara.ción de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Propofol

C,2H1sO 178,27 Phenol, 2,6-bis(l-methylethyl). 2,6-Diisopropilfenol [2078-54-8]. » El Propofol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C12H1 8 0.

4952 Propofol

1 Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables bajo una atmósfera de gas inerte. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-El etiquetado indica la prueba de Compuestos relacionados con la que cumple el art1culo si se usa una prueba diferente de la Prueba 7.

Estándares de referencia USP (11 )ER Propofol USP ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP 3,3 -5,5'-Tetraisopropildifenol. c24H34o2 354,53 ER Compuesto Relacionado B de Propofol USP 2,6-Diisopropilbenzoquinona. c,2H16o2 192,25 ER C9mpuesto Relacionado C de Propofol USP Eter 2,6-diisopropi lfenilisopropílico. C,sH24Ü 220,35 ER Mezcla de Resolución de Propofol USP Propofol y 2-isopropil-6-n-propilfenol. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197F). Índice de refracción (831 ): entre 1,5125 y 1 ,5145 a 20°. Compuestos relacionados-[NOTA-Teniendo conocimiento del proceso de fabricación, se realiza (1) la Prueba 7 de Compuestos relacionados conjuntamente con los procedimientos de Límite del compuesto relacionado A de propofol, la Prueba 7 de Límite del compuesto relacionado 8 de propofol, y la Prueba de Valoración 7; o bien se realiza (2) la Prueba 2 de Compuestos relacionados conjuntamente con el procedimiento de Prueba 2 de Límite del compuesto relacionado B de propofol y la Prueba de Valoración 2.] PRUEBA 1-

Solución de resolución-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Mezcla de Resolución de Propofol USP en metanol y diluir cuantitativamente con metanol, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 00 mg por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Propofol USP en metanol y diluir cuantitativamente con metanol, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1000 mg de Propofol pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder como se indica en la Prueba de Valoración 7, salvo que se debe cromatografiar seis veces la Solución estándar y cromatografiar la Solución de resolución: el tiempo de retención relativo es aproximadamente de O, 18 ¡ara el 2,6-diisopropilfenilisopropil éter, 1,0 para el propofo y aproximadamente 1,1 para e 2-isopropil-6-n-propilfenol; la resolución, R, entre el propofol y el 2-isopropil-6-n-propilfenol no es menor de 2. Inyectar en el cromatógrafo seis veces la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de propofol no es menos de 5000 platos teóricos y la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,5%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 ,O ¡.¡L) de la Solución de resolución, la Solución estándar y la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Propofol tomada, por la fórmula: 0,1(r,j rs)

en donde r;, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido de la Solución de prueba y r5 es la respuesta del pico del propofol obtenido de la Solución estándar: no se encuentra

USP 35 más de O, 1% de 2,6-diisopropilfenilisopropil éter, no se encuentra más de O, 1% de otras impureza individuales y no se encuentra más de O, 3% de las impurezas totales. PRUEBA 2-

Fase móvil-Preparar como se indica en la Prueba de Valoración 2. Solución de aptitud del sistema 7-Transferir 5 ¡.¡L de ER

Propofol USP y 15 ¡.¡L de ER Compuesto relacionado B de Propofol USP a un matraz volumetrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con hexano y mezclar. Solución de aptitud del sistema 2-Disolver en hexano una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP, volúmenes exactos del propofol en análisis y ER Compuesto Relacionado C de Propofol USP y diluir cuantitativamente con hexano, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de 0,25 mg de compuesto relacionado A de propofol por ml, 1 00 ¡.¡L de propofol por ml y 5 ¡.¡L de compuesto relacionado C de propofol por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1000 mg de Propofol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con hexano y mezclar. Solución de referencia-Diluir 1 ml de la Solución de prueba con hexano a 1 00 ml y mezclar. Diluir 1 ml de esta solución con hexano a 1 O ml y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en Prueba de Valoración 2. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 7 y la Solución de aptitud del sistema 2, y registrar el cromatograma como se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,8 para el compuesto relacionado B de propofol de la Solución de aptitud del sistema 7; 0,5 para 2,6-diisopropilfenilisopropil éter; 1 ,O para propofol y 5,0 para el compuesto relacionado A de propofol de la Solución de aptitud del sistema 2; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de propofol y el propofol es por lo menos de 4,0. Procedimiento-inyectar por separado un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución de prueba y de la Solución de referencia en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Propofol tomada, por la fórmula:

O, 1 (r;/ rs)(1 1F) en donde r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido de la Solución de prueba; r5 es la respuesta correspondiente al pico del propofol obtenido de la Solución de referencia; y Fes el factor de respuesta. Fes 0,2 para 2,6diisopropilfenilisopropil éter y 4,0 para el compuesto relacionado A de propofol: no se encuentra más de 0,2% de 2 6diisopropilfenihsopropil éter; no se encuentra más de O,Ó1 o/o de) compuesto relaciona~o A de propofol; no se; encuentra mas de 0,05% de cualqu1er otra 1mpureza 1ndiv1dual y no se encuentra más de 0,3% del total de las impurezas.

Límite del compuesto relacionado A de propofoi[NOTA-Esta prueba se debe realizar conjuntamente con la Prueba 7 de compuestos relacionados.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y metano! (50:40: 1 O). Solución estándar-Preparar una solución en metanol que contenga 20 ¡.¡g por ml de ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 500 mg de Propofol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1.

Monografías Oficiales 1 Propofol 4953

USP 35

La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo seis veces la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, basada en el pico del compuesto relacionado A de propofol, no es menos de 6000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas para los picos del compuesto relacionado A de propofol, no es más de 1 5%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 j.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos para el compuesto relacionado A de propofol. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de propofol en la porción de Propofol tomada, por la fórmula:

100( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos del compuesto relacionado A de propofol obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP en la Solución estándar; y Cu es la concentración, en mg por mL, de propofol en la Solución de prueba: no se encuentra más de O, 1% del compuesto relacionado A de propofol.

Límite del compuesto relacionado B de propofoiPRUEBA 1-[NOTA-Esta prueba se debe realizar conjuntamente con la Prueba 1 de compuestos relacionados.] Solución muestra: muestra sin procesar. Procedimiento--Examinar la porción de Propofol tomada a 330 nm usando aire como blanco (ver Absorción en el Ultravioleta (197U)). La absorbancia de la Solución de muestra no es mayor que 0,4 unidades de absorbancia (0, 1 %). PRUEBA 2-[NOTA-Esta prueba se debe realizar conjuntamente con la Prueba 2 de compuestos relacionados.] Fase móvil-Preparar como se indica en la Prueba de Valoración 2. Solución madre del estándar-Disolver aproximadamente 5 mg de ER Compuesto Relacionado B de Propofol USP en

hexano y diluir con hexano a 50 ml. Solución estándar-Diluir 5 mL de la Solución madre del estándar con hexano a 1 00 m l. Solución de prueba-Disolver aproximadamente 0,5 g de Propofol en hexano y diluir con hexano a 1 O m L. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en Prueba de Valoración 2 excepto que el cromatógrafo de líquidos debe equiparse con un detector a 254 nm. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y la Solución de prueba y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención relativo para el compuesto relacionado B de propofol es aproximadamente de 0,8 y 1 ,O para el propofol. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 j.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado B de propofol en la porción de Propofol tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de propofol en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,05% del compuesto relacionado B de propofol.

ValoraciónPRUEBA 1-[NOTA-Esta prueba debe realizarse conjuntamente con la Prueba 1 de Compuestos relacionados.]

Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Propofol USP en metano! y diluir cuantitativamente con metano!, si es necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución de concentración aproximada de 1 O mg por m l. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 250 m9. de Propofol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con m etanol. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,53 mm x 30 m recubierta con una capa de 1,2 jlm de fase G 16. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 8 mL por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 250° y 300°, respectivamente. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Después de la inyección, mantener la temperatura de la columna a 145° durante 20 minutos, posteriormente aumentarla a una velocidad de SO por minuto hasta 200° y mantener a 200° durante 5 minutos. Inyectar en el cromatógrafo cinco veces la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de propofol no es menos de 5000 platos teóricos; el factor de asimetría no es más de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 ,O J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C12H1sO en la porción de Propoto! tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Propofol USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Propofol en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. PRUEBA 2-[NOTA-Esta prueba se debe realizar conjuntamente con la Prueba 2 de Compuestos relacionados.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexano, acetonitrilo y alcohol (990:7,5:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Propofol USP en hexano y diluir cuantitativamente con hexano, si es necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración aproximada de 2,4 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 240 m9 de Propofol, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 00 mL, disolver en hexano, diluir a volumen con hexano y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L3 de 5 jlm. La velocidad de flujo es aproximadamente de 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O jlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a

4954 Propofol 1 Monografías Oficiales los picos de propofol. Calcular la cantidad, en mg, de C,zH,sO en la porción de Propofol tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 r1) donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Propofol USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Propofol en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Propofol, Emulsión Inyectable DEFINICIÓN La Emulsión Inyectable de Propofol contiene Propofol en una emulsión estéril de aceite en agua al 1 0% (p/v). El componente acuoso contiene glicerol, un agente antimicroblano adecuado y Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de propofol (C,2H1sO). Contiene un agente emulsionante adecuado.

USP 35 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Propofol USP en la

Cu

= concentración nominal de propofol en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% IMPUREZAS

Impurezas

Orgánic~s

[NOTA-Para obtener un título de suficiente sensibilidad para el blanco de reactivos, es necesario agregar ácido esteárico a una concentración de aproximadamente 1 ,O m Mol/L.] Valoración del blanco: Pesar aproximadamente 142,3 mg de ácido esteárico en un matraz volumétrico de 500 ml. Disolver y diluir con alcohol deshidratado a volumen para obtener la solución blanco. Pipetear y transferir 1 O ml de la solución blanco a un vaso de precipitados de 100 ml y proceder según se indica en Análisis, comenzando donde dice "agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,05 N". Calcular la corrección por el blanco, B, en mMoi/L: Resultado

IDENTIFICACIÓN

(197U) Intervalo de longitud de onda: 200-450 nm Solución muestra: Diluir un volumen de Emulsión Inyectable, equivalente a 1 O mg de propofol, con alcohol isopropílico hasta 100 m l. Solución estándar: 100 J.Lg/ml Medio: Alcohol isopropílico • B. El tiempo de retenCIÓn del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Diluir 68 ml de agua con alcohol isopropílico hasta 1 L. Fase móvil: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de tetrahidrofurano y agua (4:6). Solución estándar: 0,8 mg/ml de ER Propofol USP en

Diluyente Solución muestra: Transferir un volumen de Emulsión Inyectable bien agitada, equivalente aproximadamente a 40 mg de propofol, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir con alcohol isopropílico a volumen y mezclar. La solución contiene aproximadamente 0,8 mg de propofol/ml. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 275 nm Columna: 5 mm x 1 O cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 J.LL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de propofol Desviación estándar relativa: No más de 2% en inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad, como porcentaje de la cantidad declarada, de C,2H1sO en la porción de Emulsión Inyectable tomada: Resultado

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x 100

,

• PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE ACIDOS GRASOS LIBRES

= (NVTBIVB) -

NsA

N

= concentración de la solución volumétrica

VTB

= volumen de la solución volumétrica agregada

VB

entre el primer y el segundo punto de inflexión de la valoración del blanco (ml) = volumen de la solución blanco usada para el análisis (ml) = concentración de ácido esteárico (mMoi/L)

(mMoi/L)

NsA Análisis Muestra: Un volumen de Emulsión Inyectable, nominalmente equivalente a 100 mg de propofol Transferir la Muestra a un vaso de precipitados de 1 00 ml. Agregar 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,05 N y luego diluir con una solución de alcohol y agua (45:20) hasta 60 mL. Valorar con hidróxido de sodio 0,05 M SV hasta un punto final potenciométrico, usando un electrodo adecuado. Calcular el contenido de ácido graso libre, en mMoi/L: Resultado = (NVT /Vs) - B = concentración de la solución volumétrica (mMoi/L) VT = volumen de la solución volumétrica agregada entre el primer y el segundo punto de inflexión (ml) Vs = volumen de Emulsión Inyectable usada para el análisis (mL) B = factor de corrección por el blanco (mMoi/L), calculado según se indica anteriormente Criterios de aceptación: No más de 5 mMoi/L

N

• PROCEDIMIENTO 2

Fase móvil y Diluyente:

Preparar según se indica en la

Valoración. Solución estándar: Disolver cantidades de ER Propofol USP, ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP y ER Compuesto Relacionado B de Propofol USP en Diluyente para obtener una solución con concentraciones de 0,8 mg/ml de propofol y 0,002 y 0,0008 mg/ml de compuesto relacionado A de propofol y compuesto relacionado B de propofol, respectivamente. Solución muestra: Preparar según se indica en la

Valoración. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que la detección se realiza a 254 nm.

USP 35

Monografías Oficiales

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado B de propofol, propofol y compuesto relacionado A de propofol son aproximadamente 0,8; 1,0 y 2,5, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre propofol y compuesto relacionado B de propofol Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos teóricos basándose en el pico de propofol Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de propofol Desviación estándar relativa: No más de 2% para el pico de propofol en inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el contenido de compuesto relacionado A de propofol y compuesto relacionado B de propofol, como porcentaje del contenido declarado de propofol, en la porción de Emulsión Inyectable tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta

del pico de compuesto relacionado A de propofol o compuesto relacionado B de propofol de la Solución muestra r1 = respuesta del pico de compuesto relacionado A de propofol o compuesto relacionado B de propofol de la Solución estándar Cs = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP o ER Compuesto Relacionado B de Propofol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de propofol en la Solución muestra (m~/ml) Criterios de aceptación: No mas de 0,5% de compuesto relacionado A de propofol; no más de 0,5% de compuesto relacionado B de propofol PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 0,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de propofol. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos • PH (791 ): , 4,5-8,5 _ , • DISTRIBUCION DEL TAMANO DE GLOBULOS EN EMULSIONES INYECTABLES DE LÍPIDOS (729): Cumple con los requisitos • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en una atmósfera inerte de nitrógeno. Almacenar a temperatura ambiente controlada. No congelar. • ETIQUETADO: Etiquetar incluy~ndo lo si_g~iente: Agit~r bien an'Les de usar. No usar SI hay indiCIOS de exces1vo cremado o agregación, si hay gotitas grandes visibles o si hay otras formas de separación de fases que ind!quen que la estabilidad del producto está comprometida. Después de un reposo prolongado, se puede obs_erv~~ un ligero cremado que desaparece despues de la ag1taC1on. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Propofol USP ER Compuesto Relacionado A de Propofol USP 3 3'-5,5'-Tetraisopropildifenol. ER' Compuesto Relacionado B de Propofol USP 2,6-Diisopropilbenzoquinona.

1 Propoxicaína 4955

Clorhidrato de Propoxicaína •

HC!

C16H26N203 · HCI 330,85 Benzoic acid, 4-amino-2-propoxy-, 2-(diethylamino)ethyl ester, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(dietilamino)etil 4-amino-2-propoxibenzoato [550-83-4]. » El Clorhidrato de Propoxicaína, secado a 1 oso durante 3 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C16H26N203 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Propoxicaína USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1O ¡1g por m l. Medio: agua. Las absortividades a 303 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41 ): entre 146° y 15 P. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Pureza cromatográficaDisolvente-Preparar una mezcla de clorofomo y metano! (9:1 ). Preparaciones estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Propoxicaína USP en Disolvente y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Disolvente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente con Disolvente hasta obtener Preparaciones estándar con las composiciones siguientes: Porcentaje ( 0/o,

Preparación estándar A B

e

Dilución 1 en 2 1 en 5 1 en 10

Concentración (mg de ER por mL) 0,25 0,10 o 05

para comparación con la muestra de prueba) 0,5 0,2

o1

Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Clorhidrato de Propoxicaína en Disolvente para obtener una solución que contenga 50 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 5 ¡1L de la Preparación de prueba y 5 ¡1L de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de

4956 Propoxicaína

1 Monografías Oficiales

cloroformo, metanol e isopropilamina (96:2:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore con ayuda de aire tibio circulante. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta y hacerlo de nuevo después de exponerla a vapores de yodo durante unos minutos y de rociarla con ácido sulfúrico 7 N. En cada caso, comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: ninguna mancha secundaria es más intensa que la mancha pnncipal obtenida a partir de la Preparación estándar A (0,5%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba, no excede de 1 ,Oo/o. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Propoxicaína, previamente secados y pesados con exactitud, en 200 ml de agua helada que contenga 1 g de bromuro de potasio y 2,5 ml de ácido clorhídrico y valorar con nitrito de sodio O, 1 M SV, empleando papel de yoduro de almidón como indicador externo. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 33,09 mg de c,6H26N2Ü3 · HCI.

Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Levonordefrina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Levonordefrina es una solución estéril de Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Levonordefrina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de propoxicaína (C16H26N203 · HCI); no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de procaína (C13H2oN202 · HCI) declarada en la etiqueta; y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de levonordefrina (C9H13N03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe

USP 35 se forma un precipitado rojo anaranjado brillante (presencia de un grupo aminofenilo primario).

B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). C: Agregar 1 gota de cloruro férrico SR aproximadamente a 25 ml de Inyección: la solución se torna verde claro inmediatamente y cambia a azul claro en un lapso de 1 minuto. Agregar 2 gotas de ácido clorhídrico 3 N: la solución recupera el color verde claro (presencia de levonordefrina). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de propoxicaína. pH (791 ): entre 3,5 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de clorhidrato de propoxicaína y clorhidrato de procaínaPreparación estándar de clorhidrato de propoxicaína-Pre-

parar, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una solución en ácido clorhídrico diluido (1 en 6) que contenga aproximadamente 50 ~9 de ER Clorhidrato de Propoxicaína USP, pesados con exact1tud, en cada ml. Preparación estándar de clorhidrato de procaína--Preparar, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una solución en ácido clorhídrico diluido (1 en 6) que contenga aproximadamente 200 ~g de ER Clorhidrato de Procaína USP, pesados con exactitud, en cada ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de procaína, a un separador de 125 ml que contenga 25 ml de cloroformo y 1 O ml de agua. Agregar 5 ml de carbonato de sodio SR, agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen y transferir la capa de cloroformo a un segundo separador. Extraer la capa acuosa con dos porciones de 1 O ml de cloroformo, agregando los extractos al segundo separador. Extraer los extractos de cloroformo combinados con 35 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 6), transferir el cloroformo a un tercer separador y transferir el extracto ácido a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Extraer el cloroformo con dos porciones de 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 6), agregar los extractos ácidos al matraz volumétrico, agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 6) a volumen y mezclar. Transferir 15,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 6) a volumen y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a 296 nm y 272 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de propoxicaína (C,6H26N201 · HCI) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

usarse si contuviera un precipitado o presentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Endotoxina USP Bitartrato de Epinefrina USP Clorhidrato de Procaína USP Clorhidrato de Propoxicaína USP Color y transparencia-Usando la Inyección como Solución de prueba, proceder según se indica para Color y transparencia en Clorhidrato de Mepivacaína y Levonordefnna, Inyección.

IdentificaciónA: Enfriar una mezcla de 1 O ml de Inyección y 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N en un baño de hielo a oa, agregar 5 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 5), mezclando suavemente, y 2 ml de una solución de O, 1 g de 2-naftol en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y observar inmediatamente:

en donde Ces la concentración, en ~g por ml, de ER Clorhidrato de Propoxicaína USP en la Preparación estándar de clorhidrato de propoxicaína.

Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de procaína (C13H2oN202 · HCI) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Clorhidrato de Procaína USP en la Preparación estándar de clorhidrato de procaína; V es el volumen tomado, en ml, de la Inyección; A, y A2 son las absorbancias de la Preparación estándar de clorhidrato de propoxicaína a 296 nm y 272 nm, respectivamente; A1 y A4 son las absorbancias de la Preparación estándar de clorhidrato de procaína a 296 nm y 272 nm, respectivamente; y A296 y Am son las absorbancias de la

Monografías Oficiales 1 Propoxicaína 4957

USP 35

Preparación de valoración a 296 nm y 272 nm,

B: Responde a las pruebas para Cloruros (191 ). C: Agregar 1 gota de cloruro férrico SR aproximadamente a 5 ml de Inyección: se produce un color verde (presencia

respectivamente. Valoración de levonordefrinaSo/ución ferro-cítrica, Solución amortiguadora

y Preparación

estándar-Preparar según se indica en la Valoración de Epinefrina (391 ). Preparación de valoración-Proceder con la Inyección según se indica para la Preparación de Valoración en Valoración de Epinefrina (391 ), excepto que debe decir "levonordefrina" donde se especifica "epinefrina". Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de Epinefrina (391 ). Calcular la cantidad, en mg, de levonordefrina (C9H13N01) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (183,21 1 333,30)(0,05( 1 V)(Au 1 A1) en donde 183,21 y 333,30 son los pesos moleculares de levonordefrina y bitartrato de epinefrina, respectivamente; e es la concentración, en JJ.g por ml, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparacion estándar; y V es el volumen tomado, en ml, de la Inyección.

Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Bitartrato de Norepinefrina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Bitartrato de Norepinefrina es una solución estéril de Clorhidrato de Propoxicaína, Clorhidrato de Procaína y Bitartrato de Norepinefrina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de propoxicaína (C,6Hz6Nz03 · HCI); no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de procaína (CBHzoNzOz · HCI); y una cantidad de bitartrato de norepinefrina (CsH,N03 · C4H606 · HzO) que equivale a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de norepinefrina (CsH,, N03).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si presenta un precipitado o si presenta un color rosado o más oscuro que amarillo pálido. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bitartrato de Norepinefrina USP ER Clorhidrato de Procaína USP ER Clorhidrato de Propoxicaína USP Color y transparencia-Usando la Inyección como la Solución de prueba, proceder según se indica en Color y transparencia en Bitartrato de Norepinefrina, Inyección. IdentificaciónA: Enfriar una mezcla de 1 O ml de Inyección y 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N en un baño de hielo a 0°, agregar 5 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 5), mezclando suavemente, y 2 ml de una solución de O, 1 g de 2-naftol en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y observar inmediatamente: se forma un precipitado rojo anaranjado brillante (presencia de un grupo aminofenilo primario).

de bitartrato de norepinefrina).

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de propoxicaína. pH (791 ): entre 3,5 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de clorhidrato de propoxicaína y clorhidrato de procaínaPreparación estándar de clorhidrato de propoxicaína-Pre-

parar, diluyendo cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una solución en ácido clorhídrico 2 N que contenga aproximadamente 50 JJ.g de ER Clorhidrato de Propoxicaína USP, pesados con exactitud, en cada ml. Preparación estándar de clorhidrato de procaína-Preparar, diluyendo cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una solución en ácido clorhídrico 2 N que contenga aproximadamente 200 JJ.Q de ER Clorhidrato de Procaína USP, pesados con exactitud, en cada ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de procaína, a un separador de 125 ml que contenga 25 ml de cloroformo y 1 O ml de agua. Agregar 5 ml de carbonato de sodio SR, agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen y transferir la capa clorofórmica a un segundo separador. Extraer la capa acuosa con dos porciones de 1 O ml de cloroformo, agregando los extractos al segundo separador. Extraer los extractos clorofórmicos combinados con 35 ml de ácido clorhídrico 2 N, transferir el cloroformo a un tercer separador y transferir el extracto ácido a un matraz volumétrico de 100 m l. Extraer el cloroformo con dos porciones de 1 O ml de ácido clorhídrico 2 N, agregar los extractos ácidos al matraz volumétrico, diluir a volumen con ácido clorhídrico 2 N y mezclar. Transferir 15,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 2 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a 296 nm y 272 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de propoxicaína (C,6H26N20J · HCI) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (0,667C 1 V)(A296Ac AmA1) 1 (A,Ac A2A1) en donde Ces la concentración, en JJ.g por ml, de ER Clorhidrato de Propoxicaína USP en la Preparación estándar de clorhidrato de propoxicaína; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; A, y A2 son las absorbancias de la Preparación estándar de clorhidrato de propoxicaína a 296 nm y 272 nm, respectivamente; A1 y A4 son las absorbancias de la Preparación estándar de clorhidrato de procaína a 296 nm y 272 nm, respectivamente; X A296 y Am son las absorbancias de la Preparación de valoraoón a 296 nm y 272 nm, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de procaína (C13H2oN202 · HCI) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (0,667C 1 \!)(AmA,- A296A2) 1 (A,A4- A2A1) en donde Ces la concentración, en JJ.g por ml, de ER Clorhidrato de Procaína USP en la Preparación estándar de clorhidrato de procaína; y V es el volumen, en ml, de Inyección tomada.

4958 Propoxicaína

1 Monografías Oficiales

USP 35

Valoración de norepinefrina~olución ferro-cítrica, _Soluci.ón .amortiguadora

y Preparación

estandar-Preparar segun se md1ca en Valoracion de Epinefnna (391 ), excepto que debe decir "ER Bitartrato de Norepinefrina USP" en lugar de "ER Bitartrato de Epinefrina USP" en todo el procedimiento. Preparqción de valorqción-Prepara,r según se indica en Preparaoon de Valoraoon en Valoracion de Epinefrina (391) excepto que debe decir "norepinefrina" donde se especifi~a "epinefrina". Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de Epinefrina (391 ). Calcular la cantidad en m~, de norepinefrina (CBH 11 N03) en cada ml de la l~yec­ cion tomada, por la fórmula: (169, 18 / 337,28)(0,05( / V)(Au /As) en do~de .169, 18. y 337,28 son los pesos moleculares de norepmefnna y b1tartrato de norepinefrina monohidrato, resp~ctivamente; Ces .la c~ncentración, en ¡..tg por ml, de ER B1tartrato de Norepmefnna USP en la Preparación estándar· y V es el volumen, en ml, de Inyección tomada. '

Solución muestra: O, 11 mg/ml de Clorhidrato de Propoxifeno en Fase móvil. Someter a ultrasonido hasta disolver si fuera necesario. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 214 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 [1m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O f.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Facto~ de asimetría: No más de 1,5 para el pico de clorhidrato de propoxifeno Desviación estándar relativa: No más de 2 Oo/o Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C22 H29N02 · HCI en la porción de Clorhidrato de Propoxifeno tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

Clorhidrato de Propoxifeno DCI:

Clorhidrato de Dextropropoxifeno

= respuesta del pico de la Solución = respuesta del pico de la Solución = concentración de ER Clorhidrato Propoxifeno USP en la Solución

muestra estándar

de estándar

(mg/ml) = concentración nominal de Clorhidrato de Propoxifeno en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca Cu

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

CnH29N02 · HCI 375 93 Benzeneethanol, a-[2-(dimethylamino)-1 methylethyl)-a- ' ph~nyl-, propanoate (ester), hydrochloride, LS-(R*,S*)]-; Clorhidrato de (2S, 3R)-( +)-4-(dimetilamino)-3 metil-1 2-difenil-2-butanol propionato (éster) [1639-60-7]. ' DEFINICIÓN El Clorhidrato de Propoxifeno contiene no menos de 98 Oo/o y no más de 102,0% de CnH29N02 · HCI calculado c¿n respecto a la sustancia seca. ' IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197S)

Solución muestra:

50 mg/ml en cloroformo

• B. PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 1 7 mg/ml de Clorhidrato de Propoxifeno en Agua Purificada Análisis: Tratar 3 ml de Solución muestra con 1 ml de hidr.óxido ~e amonio 6.N .para precipitar la base de propoxlfeno. Filtrar para ehm1nar el precipitado, acidificar el filtrado con 2 ml de ácido nítrico, y agregar 1 ml de n1trato de plata SR. Criterios de aceptación: Un precipitado blanco y grumoso que es soluble en un exceso de hidróxido de amonio 6 N confirma la presencia de cloruro de plata. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A (KH2P04 0,02 M):

2,72 g/L de fosfato monobásico de potasio Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina y Solución A (53:0, 1 :47). Ajustar con ácido fosfórico al 85,0% a un pH de 8,0. [NOTA-Se debe examinar la Fase móvil antes de S~ USO rara verificar la transparencia y la ausencia de part1culas. Solució~ estándar: O, 11 m<;J/ml de ER Clorhidrato de Propox1feno USP en Fase movt!. Someter a ultrasonido hasta disolver si fuera necesario.

Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 3 ¡..tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP, 2 [lg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP y 1 [lgf':IL de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en Fase movt!. Someter a ultrasonido hasta disolver si fuera necesario. Solución muestra: 1,1 mg/ml de Clorhidrato de Propoxifeno en Fase móvil. Someter a ultrasonido hasta disolver si fuera necesario. · Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Vqloración, con l_a. excepci?n de que el tiempo de cornda cromatograf1co es se1s veces el tiempo de retención de propoxifeno. Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resol~;~ción: No menos de 2,0 entre compuesto relac!onado A de propoxifeno y compuesto relacionado B de propoxifeno, y no menos de 2,0 entre c?mpuesto relacionado B de propoxifeno y propox1feno Desviación estándar relativa: No más de 15% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de propoxifeno en la porción de Clorhidrato de Propoxifeno tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 1 00 ru

Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado A de propoxifeno de la Solución muestra

= respuesta del pico de compuesto relacionado A de propoxifeno de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP en la Solución estándar (mg/ml)

USP 35

Monografías Oficiales

Cu

concentración de Clorhidrato de Propoxifeno en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de propoxifeno como clorhidrato en la porción de Clorhidrato de Propoxifeno tomada:

ru

= respuesta del pico de compuesto B de propoxifeno de la Solución = respuesta del pico de compuesto B de propoxifeno de la Solución

rs

relacionado muestra

relacionado estándar

= concentración de ER Compuesto Relacionado

Cs

B de Propoxifeno USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de compuesto relacionado B de propoxifeno en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de compuesto relacionado B de propoxifeno como clorhidrato, 361,93 M,2 = peso molecular de compuesto relacionado B de propoxifeno, 32S,4S Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza especificada y no especificada en la porcion de Clorhidrato de Propoxifeno tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

= respuesta

ru

del pico de cualquier impureza especificada o no especificada de la Solución

rs Cs Cu F

muestro = respuesta del pico de Clorhidrato de Propoxifeno de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en la Solución estándar

(mg/ml) concentración de Clorhidrato de Propoxifeno en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (Ver la Tabla de

4959

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

=

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 1 00

1 Propoxifeno

Nombre Etilidene bibencilo 1 Cualquier impureza individual no especificada

Tiempo de Retención Relativo 35

Factor de Respuesta Relativa

-

Criterios de Aceptación, No más de (%)

19

02

1,0

0,1

'Clorhidrato de a-d-4-dimetilamino-1 ,2-difenil-3 metil-2-butanol. b Clorhidrato de a-d-2-acetoxi-4-dimetilamino-1 ,2-difenil-3 metilbutano. ' (S)-1-Dimetilaminopropan-2-ii-(E)-estilbeno. ct Bu ti rato de (2S,3R)-4-(dimetilamino)-3 metil-1 ,2-difenilbutan-2-ilo. '(5)- 1-Dimetilaminopropan-2-ii-(Z)-estilbeno. '(E)- 1,2-Difenilbut-2-eno.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específico (781 S):

+S2o a +Sr 1 O mg/ml en agua, recién preparada • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 1 OSo durante 3 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. S9lución muestra:

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Propoxifeno USP ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP Clorhidrato de a-d-4-dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2butanol. C19H2sNO · HCI 319,87 ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP a-d-2-Acetoxi-4-dimetilamino-1,2-difenil-3-metilbutano. C21 H27N02 32S,4S

=

Clorhidrato de Propoxifeno, Cápsulas

Impurezas 1.)

Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta las impurezas menores de O,OSo/o.] Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,6

-

0,5

Compuesto relacionado B de oroooxifenob

0,85

-

0,6

f-Aminoestilbeno' Butiroxifenoct Z-Aminoestilbeno'

1o 13 16 20

Las Cápsulas de Clorhidrato de Propoxifeno contienen no menos de 92,So/o y no más de 1 07,So/o de la cantidad declarada de C22H29N02 · HCI. IDENTIFICACIÓN

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Compuesto relacionado A de oroooxifeno'

Proooxifeno

DEFINICIÓN

-

-

15 1o 13

02 02 02

'Clorhidrato de a-d-4-dimetilamino- 1,2-difenil-3 metil-2-butanol. b Clorhidrato de a-d-2-acetoxi-4-dimetilamino- 1,2-difenil-3 metilbutano. '(5)- 1-Dimetilaminopropan-2-ii-(E)-estilbeno. ct Butirato de (2S,3R)-4-(dimetilamino)-3 metil-1,2-difenilbutan-2-ilo. '(5)- 1-Dimetilaminopropan-2-ii-(Z)-estilbeno. '(E)- 1,2-Difenilbut-2-eno.

[NOTA-Usar las siguientes soluciones en las pruebas indicadas a continuación.] Solución estándar: Transferir 12S mg de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP a un separador de 12S ml que contenga 8 ml de acetona, 32 ml de agua y 20 ml de solución de carbonato de sodio de 100 mg/ml, y agitar la mezcla por rotación suave durante 3 minutos. Agregar 2S,O ml de cloroformo, tapar, y agitar la mezcla mecánicamente durante 1 hora. Filtrar el extracto clorofórmico a través de una capa de sulfato de sodio anhidro en un vaso de precipitados. Solución muestra: Transferir una cantidad del contenido de Cápsulas remanente de la preparación de la Solución muestro en la Valoración, equivalente a 320 mg de clorhidrato de propoxifeno, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 20 ml de acetona y someter a ultrasonido durante 1 minuto. Diluir la solución con agua hasta 1 00 m l. De¡·ar en reposo hasta que los excipientes sedimenten, norma mente 1S-20 minutos. Transferir 40,0 ml de esta solución a un separador de 12S ml que contenga 20 ml de solución de carbonato de sodio de 100 mg/ml, y agitar la mezcla por rotación suave durante 3 minutos. Agregar 2S,O ml de cloroformo, tapar, y agitar la mezcla mecánicamente durante 1 hora. Filtrar el extracto clorofórmico a través de una capa de sulfato de sodio anhidro en un vaso

4960 Propoxifeno 1 Monografías Oficiales de precipitados adecuado. Usar la Solución estándar y la Solución muestra para las pruebas siguientes. • A. El espectro de absorción IR de la Solución muestra, concentrado, si fuera necesario, mediante la evaporación de una porción en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta un quinto de su volumen, presenta máximos solamente a las mismas longitudes de onda que el de la Solución estándar. • B. El cromatograma de la Solución muestra obtenido según se indica en la Valoración presenta un pico principal para clorhidrato de propoxifeno, cuyo tiempo de retención corresponde al de la Solución estándar de la

Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 900 ml de agua. Agregar 2,0 ml de trietilamina y ajustar agregando ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, l. Diluir con agua hasta 1 000 ml (soluCIÓn amortiguadora de fosfato). Diluyente: Acetonitrilo y agua (2:3) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (2:3) Solución estándar: 6,5 ~g/ml de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en Diluyente. [NOTA-Someter a ultrasonido según sea necesario para facilitar la disolución.] Solución madre de la muestra: Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Pesar el contenido y determinar el peso promedio/Cápsula. Transferir el contenido combinado y mezclado de Cápsulas nominalmente equivalente a 65 mg de clorhidrato de propoxifeno a 50 ml de Diluyente, someter a ultrasonido durante 5 minutos, y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir con Diluyente hasta 200 ml y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Solución muestra: Nominalmente equivalente a 6,5 )lg/ml, a partir de Solución madre de la muestra diluida con Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 3,3 cm; relleno L1 desactivado para bases de 3 Jlm. [NOTA-Preacondicionar la columna durante al menos 30 minutos con Fase móvil.] Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2 para el pico de clorhidrato de propoxifeno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnH29NOz · HCI en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la

= respuesta

Solución muestra

del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en la Solución estándar ()lg/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de propoxifeno en la Solución muestra ()lg/ml) Criterios de aceptación: 92,5%-107,5% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Solución amortiguadora de acetato de rH 4,5: 2, 99 g de acetato de sodio trihidrato en 200 m de agua. Agregar 1,66 ml de ácido acético glacial y diluir con agua hasta 1 000 m l.

USP 35

Medio: Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5; 500 ml Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 60 min Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en Diluyente Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Diluyente hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar. Análisis: Proceder según se indica en la Valoración. Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de CnH29N02 · HCI. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Propoxifeno USP

Clorhidrato de Procoxifeno y Acetaminofeno, Ta letas » Las Tabletas de Clorhidrato de Propoxifeno y Acetaminofeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de propoxifeno (C22H29N02 · HCI) y acetaminofeno (CsH9N02).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetaminofeno USP ER Clorhidrato de Propoxifeno USP Identificación-Transferir 1 Tableta finamente molida a un tubo de ensayo. Si las Tabletas están recubiertas, primero sumergir la Tableta en acetona durante 1'/2 minuto, quitar la cubierta y moler. Agregar 5 ml de metanol, agitar durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de prueba. Preparar una Solución estandar en metano] que contenga, en cada ml, 130 mg de ER Acetaminofeno USP y 1 3 mg de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP. Aplicar 5 )ll de la Solución de prueba en una línea paralela, aproximadamente a 2 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 5 cm (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatografía, y aplicar separadamente 5 )ll de la Solución estándar sobre la línea de partida. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de acetato de butilo, cloroformo y ácido fórmico (60:40:20), y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar que se seque en una campana y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor R1 de la mancha principal de la Solución de prueba se corresponde con el de la Solución estándar. Rociar la placa con yodoplatinato SR: el valor R1 de la mancha marrón anaranjada de la Solución de prueba se corresponde con el de la Solución estándar. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, preparada como se indica en la prueba de Disolución en Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, Cápsulas; 700 ml.

USP 35 Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento--Proceder como se indica en la Valoración,

empleando una porción filtrada de la solución en análisis, diluida con Fase móvil, y una Solución estándar con concentraciones conocidas de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP y ER Acetaminofeno USP en Fase móvil. Calcular las cantidades disueltas de clorhidrato de propoxifeno (C22Hz9NOz · HCI) y acetaminofeno (CsH9NOz). Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C22 H2 9N0 2 • HCI y no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C8 H9NOz se disuelven en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto al clorhidrato de propoxifeno.

ValoraciónFase móvil-Mezclar dietilamina al O, 15% en agua, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,2 ± 0,2, y acetonitrilo (4:1 ). Someter a ultrasonido durante 15 minutos y filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estánd<;Ir 7-Transferir a un matraz volu~é­ trico de 1 O ml aproximadamente 2/ mg de ER Acetammofeno USP, pesados con exactitud, en donde j e~ la relación entre la cantidad declarada, en mg, de acetam1nofeno y la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de propoxifeno, en cada Tableta. Transferir al mismo matraz aproximadamente 2 mg de ER Clorhidra~o de Propoxifeno USP, pesad?s con exactitud. Agregar apr~x1madamente 5 ml de Fqs!? moví/, agitar para disolver, diiUJr a volumen con Fase movli y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,2 mg de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP y 0,2/ mg de ER Acetaminofeno USP por ml. Preparación estándar 2-Transferjr ?,O ml de la Prep!lrc:ción estándar 7 a un matraz volumetnco de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,01 j mg de ER Acetaminofeno USP por ml. Preparación de valoración 7-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximad~mente 40 mg de clorhidrato de propoxifeno, agregar aproxJmadamente_l50 ml de Fase móvil, agitar mecánicamente durante 30 m1nutos, someter a ultrasomdo durante 5 minutos, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 mL_<;Jel filtrado. Emplear el filtrado transparente como Preparaoon de valoración 7. Preparación de v?Joración 2-Transferir 5,9 f!1L de la Preparacion de valoraoon 7 a un mat~a~ volumetnco de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase movli y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm, un detector a 254 nm y una colum~a de 3,9 f!lm x 30 cm . rellena con material Ll. La veloodad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromató~rafo la Preparación estáf!dl:!r 7 y registrar las re_spue~tas segun s_e indica en el Proced1m1ento: el factor de as1metna para el p1co de propoxife~o no _es mayor d_e 2,0 y la de~viación estándar relativa para myecoones repetidas no es mas de 2,0%. Inyectar en el cromatóg~afo la_ Pr~paración están~a~ 2 y registrar las respuesta~ segun se 1_nd1ca en el Pr?ced1m1ento: el factor de asimetna para el p1co de acetammofeno no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.j Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de Preparación estándar 7, Preparación estándar 2, Preparación de valoración 7 y Preparación de valoración 2, registrar los cromatogramas empleando los

Monografías Oficiales 1 Propoxifeno 4961 detectores a 21 O nm y a 254 nm, medir las respuestas de los picos de clorhidrato de propoxifeno obtenidos mediante el uso del detector a 21 O nm y los picos de acetaminofeno obtenidos mediante el uso del detector a 254 nm. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de propoxifeno (CnHz9NOz · HCI) en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en la Preparación estándar 7; y ru y r5 son las respuestas de los picos de clorhidrato de propoxifeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración 7 y de la Preparación estándar 7, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (CsH9N0 2 ) en la porción tomada de Tabletas, por la fórmula: 4000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acetaminofeno USP en la Preparación estándar 2; y ru y rs son las respuestas de los picos de acetaminofeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración 2 y de la Preparación estándar 2, respectivamente.

Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, Cápsulas » Las Cápsulas de Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de propoxifeno (CnH29N02 · HCI), aspirina (C9Hs04) y cafeína (CsH10N402). NOTA-Cuando se recetan Cápsulas de Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, se debe especificar la cantidad de clorhidrato de propoxifeno. Cuando se recetan Cápsulas sin especificar la cantidad de aspirina o cafeína que contienen, debe dispensarse un producto que contenga 389 mg de aspirina y 32,4 mg de cafeína.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Aspirina USP ER Cafeína USP ER ~lorhidrato de Propoxifeno USP ER Acido Salicílico USP

IdentificaciónA: Colocar una cantidad del contenido de las Cápsulas, finamente pulverizado, que equivalga aproximadamente a 65 mg de clorhidrato de propoxifeno, en un tubo de ensayo, agregar 5 ml de metano!, agitar durante 5 minutos y centrifugar. El sobrenadante transparente es la solución de prueba. Disolver cantidades pesadas de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP, ER Aspirina USP y ER Cafeína USP correspondientes, proporcionalmente, a las cantidades de clorhidrato de propoxifeno, aspirina y cafeína en las Cápsulas para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 13 mg de clorhidrato de propoxifeno por m l. Aplicar 1O ¡.tl de la solución de prueba y 1 O ¡.tl de la Solución estándar a una placa apropiada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar los cromatogramas con una fase móvil constituida por una

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mezcla de cloroformo, acetato de butilo y ácido fórmico (30:20: 1O) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar secar en una campana de extracción y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el cromatograma de la solución de prueba presenta 3 manchas principales que se corresponden en valor Rr e intensidad a las obtenidas de la Soluc1ón estándar. B: La Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración de clorhidrato de propoxifeno y cafeína es dextrógira. Disolución (711

>-

Medio: Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5;500 m L. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5-Disolver

2,99 g de acetato de sodio trihidrato en 200 mL de agua, agregar 1,66 mL de ácido acético glacial, diluir con agua a 1 000 mL y mezclar. Determinación de aspirina disuelta-Transferir 5,0 mL de una porción filtrada de la solución en análisis a un matraz volumétrico de 25 ml. Al mismo tiempo, pipetear 5 mL de una solución estándar, preparada al disolver 35 mg de ER Aspirina USP pesados con exactitud en 50,0 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 y transferir a un segundo matraz volumétrico de 25 ml. Proceder según se indica en el Procedimiento en la Valoración de aspirina, comenzando con "Pipetear y transferir a cada matraz 5 mL de Reactivo de hidróxido de sodio". Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones contra un blanco tratado en forma similar de 5,0 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5. Determinar la cantidad de aspirina (C 9 H8 04) en la solución, en comparación con la Solución estándar. Determinación de clorhidrato de propoxifeno disuelto-

SOLUCIÓN DE ESTÁNDAR INTERNO-Disolver n-tricosano en cloroformo para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,06 mg por mL. PREPARACIÓN ESTÁNDAR-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP en Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 para obtener una solución con una concentración conocida (entre 0,06 y O, 1 3 mg por ml) que corresponde a la concen~r,ación de ,c.l: cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto al clorhidrato de propoxifeno y a la cafeína.

Áddo salicílico libreReactivo de cloruro férrico y urea-Disolver mediante agitación por rotación suave, sin ayuda del calor, 60 ~ de urea en una mezcla de 8 mL de solución de cloruro ferrico (6 en 1O) y 42 mL de ácido clorhídrico 0,05 N. Si fuera necesario, ajustar esta solución con ácido clorhídrico 6 N hasta un pH de 3,2. Preparación estándar-Transferir 15,0 mg de ER Ácido Salicílico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 20 mL de metanol, 4 gotas de ácido clorhídrico y 20 mL de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de prueba--Colocar un trozo de lana de vidrio en la base de un tubo para cromatografía de 25 mm x 200 mm. En un vaso de precipitados, preparar una mezcla de 6 g de tierra silícea para cromatografía, 2 mL de Reactivo de cloruro férrico y urea recién preparado, y 40 mL de cloroformo. Transferir la mezcla al tubo para cromatografía. Enjuagar el vaso de precipitados con 15 mL de cloroformo, transferir a la columna y empacar con firmeza. Colocar una pequeña cantidad de lana de vidrio en la parte superior de la columna. Pesar con exactitud una cantidad del contenido de las Cápsulas finamente pulverizado, que equivalga a aproximadamente 50 mg de aspirina, mezclar con 1 O mL de cloroformo revolviendo durante 3 minutos y transferir a la columna cromatográfica con la ayuda de 1 O mL de cloroformo. Pasar 40 mL de cloroformo a través de la columna, enjuagar la punta del tubo para cromatografía con cloroformo y desechar el eluato. Preparar un matraz volumétrico de 100 mL con 20 mL de m etanol y 4 gotas de ácido clorhídrico como receptor y eluir el ácido salicílico de la columna con 20 mL de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter recientemente saturada con agua, seguida de 30 mL de cloroformo. Diluir el eluato a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 306 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando como blanco una mezcla de disolventes de la misma composición que la usada para la Preparación estándar: la absorbancia de la Preparación de prueba no excede la absorbancia de la Preparación estándar (3,0% calculada en base al contenido de aspirina declarado en la etiqueta). Valoración de clorhidrato de propoxlfeno y cafeínaSolución de estándar interno-Disolver n-tricosano en cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,6 mg por mL. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL cantidades pesadas con exactitud de aproximadamente 32 mg de ER Clorhidrato de Propoxifeno USP, aproximadamente 32j mg de ER Aspirina USP y aproximadamente 32j' mg de ER Cafeína USP, donde j es el cociente de la cantidad declarada de aspirina, en mg, entre la cantidad declarada de clorhidrato de propoxifeno, en mg, por Cápsula y j' es el cociente de la cantidad declarada de cafeína, en mg, entre la cantidad declarada de clorhidrato de propoxifeno, en mg, por Cápsula. Agregar 1 O mL de acetona y agitar por rotación moderada para disolver completamente los estándares de referencia. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Sacar tanto contenido como sea posible de 20 Cápsulas y transferir una porción pesada con exactitud del polvo, equivalente a 65 mg de clorhidrato de propoxifeno, a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 20 mL de acetona. Si las Cápsulas contienen un pellet (clorhidrato de propoxifeno) además de polvo, triturar finamente los pellets, luego mezclar con el polvo antes de continuar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente

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1 minuto. Diluir la solución lechosa a volumen con agua y mezclar. Filtrar, descartando los primeros 20 mL del filtrado. Procedimiento para clorhidrato de propoxifeno y cafeínaTransferir alícuotas de 5,0 mL de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a separadores de 60 mL independientes. Agregar a cada separador 5,0 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 5) y 5,0 mL de Solución de estándar interno. Agitar vigorosamente durante 5 minutos y dejar que las capas se separen. Escurrir la capa clorofórmica a través de papel de separación de fases, adecuadamente colocada en un embudo, a un tubo de ensayo con tapa de rosca. Extraer con una porción de 5 mL de cloroformo y escurrir la capa clorofórmica a través de papel de separación de fases. Evaporar los extractos de cloroformo combinados, usando una corriente de nitrógeno seco, hasta un volumen final de aproximadamente 2 mL. Inyectar por separado un volumen adecuado, que equivalga aproximadamente a 6,4 11g de propoxifeno, de los extractos de cloroformo de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en un cromatógrafo de gases adecuado equipado con un detector de ionización a la llama. La columna es típicamente de 60 cm x 3 mm y está rellena con fase líquida de metil fenil silicona al 3% sobre tierra silícea para cromatografía de malla 80 a 1 OO. La temperatura del rnyector es de 200°, la temperatura de la columna es de 175° y el gas transportador, nitrógeno, tiene una velocidad de flujo de aproximadamente 60 mL por minuto. Los tiempos de retención relativa son de aproximadamente 0,65 para la cafeína, 1 ,O para el estándar interno y 1, 7 para el propoxifeno. En un cromatograma adecuado, el factor de resolución no es menor de 1 ,O entre dos picos cualesquiera; la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es mayor de 2,0 y el factor de asimetrra para la cafeína no es mayor de 1 ,5. Calcular las cantidades, en mg, de clorhidrato de propoxifeno (C22H29N02 · HCI) y cafeína (C 8 H10N402), respectivamente, en la porción tomada para la Preparación de valoración por la misma fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, del Estándar de referencia USP adecuado en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de las áreas de los picos del analito correspondiente entre la del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de aspirinaReactivo de hidróxido de sodio-Disolver 1 g de éter !áurico de polioxietileno (23) en aproximadamente 100 mL de agua caliente contenida en un matraz volumétrico de 1 000 m l. Diluir con agua hasta aproximadamente 600 mL y disolver 1 O g de hidróxido de sodio en esta solución. Drluir a volumen con agua y mezclar. Reactivo de nitrato férrico-Mezclar 70 mL de ácido nítrico con aproximadamente 600 mL de agua contenida en un matraz volumétrico de 1 000 m l. Disolver 40 g de nitrato férrico [Fe(N0 3) 3 • 9H 20] en esta solución, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar y Preparación de va/oración-Preparar según se indica en la Valoración de clorhidrato de propoxifeno y cafeína para obtener soluciones con concentracrones de aproximadamente 4 mg de aspirina por mL. Procedimiento-Pipetear 2 mL de la Preparación estándar, 2 mL de la Preparación de valoración y 2 mL de acetona diluida (1 en 5) para usar como blanco y transferir a matraces volumétricos de 25 mL independientes. Pipetear y transferir a cada matraz 5 mL de Reactivo de hidróxido de sodio, mezclar agitando suavemente y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 8 minutos. Diluir a volumen con Reactivo de nitrato férrico y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las dos soluciones con respecto al blanco en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 530 nm, teniendo cuidado

para permitir que las soluciones puedan alcanzar una temperatura de equilibrio en el compartimiento de la celda. La rntensidad del color depende de la temperatura. Calcular la cantidad, en mg, de aspirina (C9Hs04) en la porción tomada para la Preparación de valoración por la fórmula:

1OOC(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Aspirina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Napsilato de Propoxifeno DCI:

Napsilato de Dextropropoxifeno

C22H29N02 · C1oHs03S · H20 565,72 Benzeneethanol, a-[2-(dimethylamino)-1-methylethyl]-aphenyl-, propanoate (ester), [S-(R*,S*)]-, compd. with 2naphthalenesulfonic acid (1 :1), monohydrate. Propronato de (aS, 1 R)-a-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]-a-fenilfenetilo compuesto con ácido 2-naftalenosulfónico (1:1), monohidrato [26570-10-5]. Anhidro 547,72 [1 7140-78-2]. » El Napsilato de Propoxifeno contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CnH29N02 · C10Hs03S, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Napsilato de Propoxifeno USP ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP Clorhidrato de a-d-4-dimetilamino-1 ,2-difenil-3-metil-2butanol. C19H2sNO · HCI 319,87 ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP a-d-2-Acetoxi-4-dimetilamino-1 ,2-difenil-3-metilbutano. C21H21N02 325,45

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): secada previamente a 1 oso durante 3 horas. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 40 ¡..tg por mL. Medio: metano!. Las absortividades a 275 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 158° y 165°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 4°, determinado después de secarse a 1 oso durante 3 horas. Rotación específica (781 S): entre +35° y +43°. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en cloroformo. Agua, Método 1 (921 ): entre 2,5% y 5,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.

Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Praceder como se indica en la Valoración. Solución madre del estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 1 O mg de ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP y 1 O mg de ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP y colocar en un matraz volumétrico de 50 mL, disolver usando 2 mL de metano!, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

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Solución estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Solución estándar una cantidad pesada con exactitud de ER Napsilato

de Propoxifeno USP y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 4,5 mg por ml de ER Napsilato de Propoxifeno USP, aproximadamente 0,02 mg por ml de ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP y aproximadamente 0,02 mg por ml de ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma se~ún se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,63 para el compuesto relacionado A de propoxifeno, 0,78 para el compuesto relacionado B de propoxifeno y 1,0 para napsilato de propoxifeno; la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de propoxifeno y el compuesto relacionado A de propoxifeno no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en m~, de compuesto relacionado A de propoxifeno en la porcion tomada de Napsilato de Propoxifeno, por la fórmula:

Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 250 mg de Napsilato de Propoxifeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención de napsilato de propoxifeno es de aproximadamente 9 minutos, el factor de asimetría del pico de napsilato de propoxifeno no es mayor de 3,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29N02 · C,oHs03S en la porción de Napsilato de Propoxifeno tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Napsilato de Propoxifeno USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

50C(491,67/319,88)(ru/ rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Propoxifeno USP en la Solución estándar; 491,67 y 319,88 son los pesos moleculares del napsilato de compuesto relacionado A de propoxifeno y el compuesto relacionado A de propoxifeno, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de propoxifeno obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,5% de napsilato de compuesto relacionado A de propoxifeno. Calcular la cantidad, en mg, de napsilato de compuesto relacionado B de propoxifeno en la porción tomada de Napsilato de Propoxifeno, por la fórmula: 50((533,71 /325,45)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado B de Propoxifeno USP en la Solución estándar; 533,71 y 325,45 son los pesos moleculares del napsilato de compuesto relacionado B de propoxifeno y el compuesto relacionado B de propoxifeno, respectivamente; y ru y r5 son las respuestas de los picos del compuesto relacionado B de propoxifeno obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,6% de napsilato de compuesto relacionado B de propoxifeno.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato monobásico de amonio O, 1 M de pH 6,3-Disolver 11,5 g de fosfato monobásico de

amonio y 1,0 ml de trietilamina en 1 000 ml de agua, ajustar con hidróxido de sodio al 10% a un pH de 6,3 ± 0,05 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y Solución amortiguadora de fosfato monobásico de amonio 0,1 M, pH 6,3 (67:33). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Napsilato de Propoxifeno USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 mg por ml.

Napsilato de Propoxifeno, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Napsilato de Propoxifeno contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de napsilato de propoxifeno (C22H29N02 · C10Hs03S · H20).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Evitar su congelación.

Estándares de referencia USP (11 )ER Napsilato de Propoxifeno USP

Identificación-Transferir un volumen de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de napsilato de propoxifeno, a un matraz pequeño, mezclar con 1 O ml de cloroformo y f[ltrar: la solución clorofórmica es dextrógira (ver Rotación Optica (781) ). Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos.

Contenido de alcohol, Método /1 ( 611 ): entre 0,5% y 1,5% de C2HsOH.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de dietilamina, Diluyente, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográficoProceder según se indica en la Valoración en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Sus-

pension Oral bien mezclada, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de napsilato de propoxifeno monohidrato, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en una solución de acetonitrilo en agua (2 en 5),

Monografías Oficiales

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diluir a volumen con la misma solución y mezclar. Posteriormente, diluir 1 0,0 ml de la solución resultante hasta 50 ml con la solución de acetonitrilo en agua (2 en 5). Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, en el cromatógrafo registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de propoxifeno. Calcular la cantidad, en mg, de napsilato de propoxifeno (CnH29N02 · C1oHsOJS · H20) en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (565,72/547,72)500C(O/Wu)(ru / r1)

en donde 565,72 y 547,72 son los pesos moleculares de napsilato de propoxifeno y napsilato de propoxifeno anhidro, respectivamente; Ces la concentraciÓn, en mg por ml, de ER Napsilato de Propoxifeno USP anhidro en la Preparación estándar; O es la densidad, en g por ml, de la Suspensión Oral; Wu es el peso, en g, de la Suspensión Oral tomada; y ru y r5 son las respuestas de Jos picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Napsilato de Propoxifeno, Tabletas » Las Tabletas de Napsilato de Propoxifeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C22H29N02 · C10Hs03S · H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Napsilato de Propoxifeno USP Identificación-Transferir una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de napsilato de propoxifeno, a un matraz pequeño, y mezclar con 1 O ml de cloroformo. Agregar 1 O ml de solución amorti;¡uadora de borato de pH 12,5 [NOTA-Disolver 6,18 g de acido bórico y 7,5 g de cloruro de potasio en agua para obtener 500 ml. Disolver 17,5 g de hidróxido de sodio en agua para obtener 500 ml. Mezclar las dos soluciones, diluir con agua a 2000 ml y mezclar.], agitar durante 3 minutos, dejar en reposo hasta que se separe la mayor parte de la emulsión y filtrar la solución clorofórmica: la solución clorofórmica es dextrógira (ver Rotación Optica (781 )). Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, preparada según se indica en la prueba de Disolución en Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, Cápsulas; 500 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de CnH29N02 · C1oHsOJS · H20, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Napsilato de Propoxifeno USP en Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración

conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de prueba-Diluir cuantitativamente una porción filtrada de la solución en análisis con Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de na psi lato de propoxifeno por m l. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución

1 Propoxifeno 4965

estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

mas y medir las áreas de los picos de propoxifeno. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de CnH29N02 · C10HsOJS · H20, por la fórmula:

(565,72 / 547,72)500CD(ru 1 rs) en donde 565,72 y 547,72 son los pesos moleculares del napsilato de propoxifeno y del napsilato de propoxifeno anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Napsilato de Propoxifeno USP en la Solución estándar; D es el factor de dilución usado para preparar la Soluci?n de prue~a; y ru y rs so~ las respuestas de los pic~s obten1dos a part1r de la Soluoon de prueba y de la Solucion estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CnH29N02 · CoHsOJS · H20 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de dietilamina-Mezclar

5,0 ml de dietilamina con 995 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2. Diluyente--Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina y acetonitrilo (4:1). Fase móvil--Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina y acetonitrilo (3:2). Someter a ultrasonido durante 15 minutos y pasar a través de un filtro de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Napsilato de Propoxifeno USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que eguivalga aproximadamente a 5 Tabletas, a un matraz volumetrico de 1000 m l. Disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Posteriormente diluir 10,0 ml de la solución resultante con Diluyente, mezclar y filtrar o centrifugar para obtener una solución transparente con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 7 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar Jos cromatogramas y medir las áreas de los picos de propoxifeno. Calcular la cantidad, en mg, de napsilato de propoxifeno (CnH29N02 · C10HsOJS · H20) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (565,72 / 547,72)1 OOOCD(ru 1 rs) en donde 565,72 y 547,72 son los pesos moleculares del napsilato de propoxifeno monohidrato y del napsilato de propoxifeno anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Napsilato de Propoxifeno USP en la Preparación estándar; D es el factor de dilución usado para preparar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas. 9e los picos obteni_~os a partir de la Preparación de valoraoon y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

4966 Propoxifeno 1 Monografías Oficiales

Napsilato de Propoxifeno y Acetaminofeno, Tabletas , Las Tabletas de Napsilato de Propoxifeno y Acetaminofeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de napsilato de propoxifeno (C22Hz9NÜz · C10Hs03S · H20) y de acetaminofeno (CsH9N02). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Acetaminofeno USP ER Napsilato de Propoxifeno USP

IdentificaciónA: Transferir el contenido de 1 Tableta finamente molido a un tubo de ensayo, agregar 5 ml de metano!, agitar durante 5 minutos y centnfugar. Usar el sobrenadante transparente como solución de prueba. Preparar una Solución estándar en metano! que contenga, en cada ml, aproximadamente 20 mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP y 130 mg de ER Acetaminofeno USP. Aplicar 1 O ~L de la solución de prueba en línea paralela aproximadamente a 2 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 5 cm (ver Cromatografía (621 )) recubierta con mezcla de gel de sílice para cromatografía, y aplicar por separado 1 O ~L de la Solución estándar en la línea de partida. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de cloroformo, acetato de butilo y ácido fórmico (50:50:20), y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar que se seque en una campana y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: la solución en análisis presenta dos manchas principales con intensidades y valores Rr idénticos a los de las dos manchas principales obtenidas a partir de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal de propoxifeno en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de napsilato de propoxifeno.

C: El tiempo de retención del pico principal de acetaminofeno en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de acetaminofeno.

Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, preparar según se indica en la prueba de Disolución en Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, Cápsulas; 500 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad disuelta de napsilato de propoxifeno monohidrato (CnH29N02 · C10Hs03S · H20), empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas. Solución estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Na psi lato de Propoxifeno USP y aproximadamente 1 O} mg de ER Acetaminofeno USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, donde j es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de acetaminofeno y de napsilato de propoxifeno en cada Tableta. Disolver y diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente O, 1 mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP y O, lj mg de ER Acetamino-

USP 35

feno USP por ml. [NOTA-Retener una porción de esta solución para usar en la preparación de la Solución estándar al determinar la cantidad de acetaminofeno disuelta.] Solución de prueba y Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Disolución en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas.

Determinar la cantidad de acetaminofeno (CsHyN02) disuelta, empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina-Preparar

según se indica en la Valoración. en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas. Fase móvil, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de acetaminofeno. Solución estándar A-Transferir 10,0 ml de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. Esta solución con-

tiene aproximadamente 0,01} mg de ER Acetaminofeno USP por ml. Solución de prueba A-Diluir cuantitativamente una porción filtrada de la solución en análisis con Medio de Disolución para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,01 j mg de acetaminofeno por m l. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de C 22 H29N02 · C10HsOJS · H20 y de CsH9N02 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a napsilato de propoxifeno y acetaminofeno.

Valoración de napsilato de propoxifenoSo/ución amortiguadora de fosfato de dietilamina, Diluyente, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Napsi/ato de Propoxifeno, Tabletas. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP y aproximadamente 1O}

mg de ER Acetaminofeno USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, donde j es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de acetaminofeno y de napsilato de propoxifeno en cada Tableta. Disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente O, 1 mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP y O, 1 j mg de ER Acetaminofeno USP por ml. [NOTA-Retener una porción de la Preparación estándar para usar en la Valoración de acetaminofeno.] Preparación de valoración y Procedimiento-Proceder según se indica en la Va/oracion en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas. [NOTA-Retener una porción de la Preparación de valoración para usar en la Valoración de acetaminofeno.]

Valoración de acetamlnofenoSo/ución amortiguadora de fosfato de dietilamina-Preparar

según se indica en la Valoración en Napsilato de Propoxifeno, Tabletas. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato de dietilamina y acetonitrilo (4: 1 ). Someter a

ultrasonido durante 15 minutos y pasar a través de un filtro de 0,5 ~m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración de napsilato de propoxifeno a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,01} mg de ER Acetaminofeno USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir 10,0 ml de la Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración de napsilato de propoxifeno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 245 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regis-

Monografías Oficiales

USP 35 trar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de acetaminofeno. Cafcular la cantidad, en mg, de acetaminofeno (CsH9N0 2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 5000CO(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acetaminofeno USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución usado para preparar la Preparación de valoración en la Valoración de napsilato de propoxifeno; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Napsilato de Propoxifeno y Aspirina, Tabletas Las Tabletas de Napsilato de Propoxifeno y Aspirina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de napsilato de propoxifeno (C22H29N02 · CoHs03S · H20) y aspirina (C9Hs04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Aspirina USP ER I)Japsilato de Propoxifeno USP ER Acido Salicílico USP IdentificaciónA: Transferir el contenido de 1 Tableta finamente molido a un tubo de ensayo, agregar 5 mL de metano!, agitar durante 5 minutos y centnfugar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de prueba. Preparar una Solución estandar en metano! que contenga, en cada mL, aproximadamente 65 mg de ER Aspirina USP y 20 mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP. Aplicar 1O ¡.!L de la Solución de prueba en una línea paralela y a una distancia aproximada de 2 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 5 cm (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatografía y aplicar 1 O J.lL de la Solución estándar por separado en la línea de partida. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de cloroformo acetato de butilo y ácido fórmico (60:40:20), y desarrollar' el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 15 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, de¡·ar que se seque en una campana y observar bajo luz UV de ongitud de onda corta: la solución en análisis presenta dos manchas principales con intensidades y valores RF idénticos a los de las dos manchas principales obtenidas a partir de la Solución estándar. B: La Preparación de valoración preparada según se indica en la Valoración es dextrógira.

Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5, preparada según se indica en .la prueba ~ara D!solución en Clorhidrato de Propoxdeno, Aspmna y Cafema, Capsulas; 500 mL.

1 Propoxifeno 4967

Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinación de napsilato de propoxifeno disueltoSolución de estándar interno-Disolver n-tricosano en clo-

roformo para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución estándar-Disolver en solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 una cantidad, pesada con exactitud, de ER Napsilato de Propoxifeno USP para preparar una solución de aproximadamente 0,20 mg por ml. Solución A--Disolver 4,2 g de bicarbonato de sodio en 100 mL de agua. Solución 8-Disolver 14,3 g carbonato de sodio en 1 00 mL de a$lua. Solucion amortiguadora de pH 9,0-Diluir 1 O mL de Solución 8 a 1 00,0 mL con Solución A. Procedimiento-Transferir volúmenes iguales, medidos con exactitud, (entre 5,0 y 10,0 mL) de porciones filtradas de la solución en análisis y la Solución estándar a sendos tubos de centrífuga con tapa de rosca. Agregar 5,0 mL de la Solución amortiguadora de pH 9,0 a cada tubo y agitar. Agregar 10,0 mL de la Solución de estándar interno a cada tubo y agitar durante 1 minuto. Pasar la capa orgánica a través del papel de separación de fases. Evaporar aproximadamente a 1 mL e inyectar en el cromatógrafo de gases adecuado con un detector de ionización a la llama una porción de 1 O JlL. Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoracion de clorhidrato de propoxifeno y cafeína en Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafeína, Cápsulas, comenzando donde dice "La columna es típicamente de 60 cm x 3 mm." Determinar la cantidad de clorhidrato de propoxifeno (CnH29N02 · HCI) en la solución por comparacion con la Solución estándar. Determinación de aspirina disuelta-Proceder según se indica en Determinación de aspirina disuelta en la prueba para Disolución en Clorhidrato de Propoxifeno, Aspirina y Cafema, Cápsulas. Tolerancias-Se disuelven no menos de 75% (Q) de la

cantidad declarada de CnH29N02 · C1oHs03S · H20 y no menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C9Hs04 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a napsilato de propoxifeno. Ácido salicílico libreReactivo de cloruro férrico-urea-Disolver mediante agitación por rotación suave, sin ayuda del calor, 60 ~ de urea en una mezcla de 8 mL de solución de cloruro ferrico (6 en 1 O) y 42 mL de ácido clorhídrico 0,05 N. Si fuera necesario, ajustar esta solución agregando ácido clorhídrico 6 N hasta un pH de 3,2. Preparación estándar-Transferir 15,0 mg de ER Ácido Salicílico USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 20 mL de metano!, 4 gotas de ácido clorhídrico y 20 mL de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de prueba--Colocar un trozo de lana de vidrio en la base de un tubo cromatográfico de 25 mm x 200 mm. En un vaso de precipitados, preparar una mezcla de 6 g de tierra silícea para cromatografta, 2 mL de Reactivo de cloruro férrico-urea recién preparado, y 40 mL de cloroformo. Transferir la mezcla al tubo cromatográfico. Enjuagar el vaso de precipitados con 15 mL de cloroformo, transferir a la columna y empacar con firmeza. Colocar una pequeña cantidad de lana de vidrio en la parte superior de la columna. Pesar con exactitud una cantidad del contenido de las Tabletas finamente pulverizado, que equivalga aproximadamente a 50 mg de aspirina, mezclar con 1 O mL de cloroformo revolviendo durante 3 minutos y transferir con ayuda de 1O mL de cloroformo a la columna cromatográfica. Pasar

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40 mL de cloroformo a través de la columna, enjuagar la punta del tubo cromatográfico con cloroformo y desechar el eluato. Preparar un matraz volumétrico de 1 00 mL con 20 mL de metanol y 4 gotas de ácido clorhídrico como receptor y eluir el ácido salicílico de la columna pasando 20 mL de una solución 1 en 1 O de ácido acético glacial en éter recientemente saturada con agua, seguido de 30 mL de cloroformo. Diluir a volumen el eluato con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba en celdas de 1 cm a la long1tud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 306 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando como blanco una mezcla de disolventes de la misma composición que la usada para la Preparación estándar: la absorbancia de la Preparación de prueba no excede la absorbancia de la Preparación estándar (3,0% calculada basada en el contenido de aspirina declarado en la etiqueta).

Valoración de napsllato de propoxifenoSo/ución de estándar interno--Disolver n-tricosano en cloroformo para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 50 mg de ER Napsilato de Propoxifeno USP y 163 mg de ER Aspirina USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 1 O mL de acetona y agitar por rotación moderada para disolver completamente los Estándares de Referencia. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de napsilato de propoxifeno, a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 20 mL de acetona y someter a ultrasonido durante 1 minuto aproximadamente. Diluir la solución lechosa a volumen con agua, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Procedimiento-Transferir alícuotas de 5,0 mL de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a separadores de 60 mL independientes. Agregar a cada separador 5,0 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 5) y 5,0 mL de Solución de estándar interno. Agitar vigorosamente durante 5 minutos y dejar que las capas se separen. Escurrir la capa clorofórmica a través de papel de separación de fases, adecuadamente colocado en un embudo, y recoger en un tubo de ensayo con tapa de rosca. Extraer con una porción de 5 mL de cloroformo y escurrir la capa clorofórmica a través de papel de separación de fases. Evaporar los extractos de clorofórmicos combinados, usando una corriente de nitrógeno seco, hasta un volumen final de aproximadamente 2 mL. Inyectar por separado un volumen adecuado, que equivalga aproximadamente a 6,4 J.!g de propoxifeno, de los extractos de cloroformo de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en un cromatógrafo de gases adecuado equipado con un detector de ionización a la llama. La columna tiene típicamente 120 cm x 3 mm y está rellena con fase G3 al 3% sobre soporte 51 A. La temperatura del inyector es de 200°, la temperatura de la columna es de 175° y el gas transportador es nitrógeno, con una velocidad de flu¡o de aproximadamente 60 mL por minuto. Los tiempos de retenc1ón relativos son de 1,O para el estándar interno y 1,7 para el propoxifeno. En un cromatograma adecuado, el factor de resolución no es menor de 1 ,O y la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29N02 · C,oHsOJS · H20 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (565,72 1 547,72)(1 OOC)(Ru 1 Rs) en donde 565,72 y 547,72 son los pesos moleculares de napsilato de propoxifeno monohidrato y napsilato de propoxifeno anhidro, respectivamente; e es la concentración, en

USP 35 mg por mL, de napsilato de propoxifeno anhidro en la Preparación estándar, según lo determinado a partir de la concentración de ER Napsilato de Propoxifeno USP, corregida para el contenido de humedad mediante una determinación volumétrica de agua; y Ru y Rs son los cocientes de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Valoración de aspirinaReactivo de hidróxido de sodio--Disolver 1 g de éter !áurico de polioxietileno (23) en aproximadamente 100 mL de agua caliente contenida en un matraz volumétrico de 1 000 ml. Diluir con agua hasta aproximadamente 600 mL y disolver 1 O g de hidróxido de sodio en esta solución. Diluir a volumen con agua y mezclar. Reactivo de nitrato férrico--Mezclar 70 mL de ácido nítrico con aproximadamente 600 mL de agua contenida en un matraz volumétrico de 1 000 m l. Disolver 40 g de nitrato férrico [Fe(N0 3 )3 · 9H 20] en esta solución, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar y Preparación de va/oración-Preparar según se indica en la Valoración de napsilato de propoxifeno. Procedimiento--Pipetear 2 mL de la Preparación estándar, 2 mL de la Preparación de valoración y 2 mL de acetona diluida (2 en 1 O) para usar como blanco y transferir a matraces volumétricos de 25 mL independientes. Pipetear y transferir a cada matraz 5 mL de Reactivo de hidróxido de sodio, mezclar agitando por rotación moderada y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 8 minutos. Diluir a volumen con Reactivo de nitrato férrico y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las dos soluciones con respecto al blanco en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 530 nm, procurando que las soluciones puedan alcanzar una temperatura de equilibrio en el compartimiento de la celda. La intensidad del color depende de la temperatura. Calcular la cantidad, en mg, de C9Hs04 en la porción tomada para la Preparación de valoración, por la fórmula: 1 OOC(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Aspirina USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Propranolol •

HCI

C,6H21N02 · HCI 295,80 2-Propanol, 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride, (±)-. Clorhidrato de (±)-1-(isopropilamino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol [318-98-9]. » El Clorhidrato de Propranolol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C16H21 N02 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )-ER Clorhidrato de Propranolol USP

USP 35

Monografías Oficiales

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal de propranolol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión, Clase la (741 ): entre 162° y 165°. Rotación específica (781 S): entre -1 ,oc y + 1,0°. Solución de prueba: 40 mg por mL, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o.

Clorhidrato de Propranolol, Cápsulas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Propranolol contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de propranolol (C,6H 2,N02 · HCI).

IDENTIFICACIÓN

Fase móvil-Disolver 0,5 g de dodecilsulfato de sodio en 18 mL de ácido fosfórico O, 15 M, agregar 90 mL de acetonitrilo y 90 mL de metano!, diluir con agua para obtener 250 mL, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Propranolol USP en metano! para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con metano!, mezclar y pasar a través de un filtro de tamaño de poro de 0,7 11m o menor. Esta solución contiene aproximadamente O 2 mg de ER Clorhidrato de Propranolol USP por ml. ' Solución de resolución-Preparar una solución de clorhidrato de procainamida en metano! que contenga aproximadamente 0,25 mg por ml. Transferir 5 mL de esta solución y 5 mL de la solución madre utilizada para preparar la Preparación estándar a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Propranolol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 45 mL de metano!, agitar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con metano!, mezclar y pasar por un filtro de tamaño de poro de 0,7 11m o menor. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para procainamida y 1,O para propranolol; y la resolución, R, entre el pico de procainamida y el pico de propranolol no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de propranolol no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,6HnN02 · HCI en la porción de Clorhidrato de Propranolol tomada, por la fórmula:

• ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes al pico de propranolol

4969

obtenido a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración-

250C(ru 1 rs)

1 Propranolol

Muestra: }ransferir el contenido de un número de Cápsulas, eqwvalente a 160 mg de clorhidrato de propranolo_l, a un mortero de vidrio. Agregar 5 mL de agua y tnturar la mezcla con una mano de mortero de vidrio. Transferir la suspensión a un tubo de centrífuga con ayuda de 1O mL de agua. Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N. Agregar 15 mL de éter y agitar mecánicam~nte durante, 5 minutos. Centrifugar la mezcla, y transfenr la capa e!erea tanto como sea posible a un se9undo tubo de centnfuga. Agregar O, 1 mL de ácido clorh1drico al extrasto etéreo y agitar. Centrifugar y desechar la capa ete_re_a. Agregar 15 mL de éter al precipitado y agitar mecamcamente durante 5 minutos. Centrifugar y desechar la capa etérea. Secar el precipitado al vacío a 45o dura_n~e 30 minutos. Transferir una pequeña cantidad del prec1p1tado seco a un mortero y moler hasta obtener un polvo fino.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO So~u~ión amorti~uadora:

6,8 m~/mL de fosfato monobas¡co de potas1o. Pasar la solucion a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor antes de usar. F~se móvil: Aceto~it_rilo y Solución amortiguadora (7:13) Diluyente: Aceton1tnlo y agua (7:13) Solución madre del estancfar: 200 11g/mL de ER Clorhidrato de Propranolol USP en metano! Solución estándar: 20 jlg/mL en Diluyente a partir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: Transferir el contenido de las Cápsulas (no menos de 1O) a un matraz volumétrico adecuado. Agregar metano! (60% de volumen del matraz) y agitar por rotación suave mecánicamente durante 2 horas. Dej~r en reposo durante 1 6 horas, luego some_t~r a ultrasomdo durant~ 30 minutos y agitar por rotac1on suave durante 30 mmutos. Diluir con metano! a volumen y centrifugar una porción de la solución. Usar el sobrenadante transparente. Solución muest~a: Nominalmente equivalente a 20 11g/mL de clorhidrato de propranolol en Diluyente a par' tir de Solución madre de la muestra Sistema cromato9ráfico 0/er Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención de propranolol es aproximadamente 5-9 minutos.] Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos teóricos

4970 Propranolol 1 Monografías Oficiales Factor de asimetría: No más de 3 Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C1GH2,N02 · HCI en cada Cápsula tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Propranolol USP en la Solución estándar (Jlg/mL) Cu = concentración nominal de clorhidrato de propranolo/ en la Solución muestra (Jlg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba! el . , etiquetado indica que cumple con la Prueba de DtsoluC/on 7 de la USP. Solución amortiguadora de pH 1,2: Disolver 2,0 g de cloruro de sodio en agua, agregar 7,0 mL de ácido clorhídrico, y diluir con agua hasta 1 L. Solución amortiguadora de pH 6,8: 21,72 mg/mL de fosfato dibásico de sodio anhidro y 4,94 mg/mL de ácido cítrico monohidrato en agua Medios: Proceder según se indica en Método B en Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, usando 900 mL de Solución amortiguadora de pH 7,2 durante la Etapa ácida, y realizar la prueba durante 1,5 horas. Para la Etapa amortiguada, usar 900 mL de Solución amortiguadora de pH 6,8, realizar la prueba durante 2,5 horas (éste es el tiempo de muestreo de 4 horas: 1,5 horas en Etapa ácida más 2,5 horas en Etapa amortiguada), realizar la prueba durante los tiempos de muestreo adicionales, siempre considerando que T, = 1,5 horas, y usar los criterios de aceptación indicados en Tolerancias. Aparato 1: 1 00 rpm Tiempos: 1,5; 4; 8; 14 y 24 h Solución estándar: ER Clorhidrato de Propranolol USP a una, concentración conocida en ~gua ., Solucion muestra: Pasar una porcion de la solucion en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV longitud de onda analítica: Máxima absorbancia a 320 nm, con respecto a la línea base trazada desde 355 nm hasta 340 nm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C 16 H21 N0 2 · HCI disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo

J.l:!l 15 4 8 14 24

Cantidad Disuelta No más de 30% 35%-60% 55%-80% 70%-95% 81%-110%

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Solución amortiguadora de pH 1,2: Disolver 2,0 g de cloruro de sodio en agua, agregar 7,0 mL de ácido clorhídrico, y diluir con agua hasta 1 L.

USP 35 Solución amortiguadora de pH 7,5: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 1,6 g de hidróxido de sodio en 900 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,5, y diluir con agua hasta 1 L. Medios: Proceder según se indica en Metodo 8 en Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, usando 900 mL de Solución amortiguadora de pH 1,2 durante la Etapa ácida, y realizar la prueba durante l., hora. Para la Etapa amortiguada, usar 900 mL de Solucton amortiguadora de pH 7,5, realizar la prueba durante 2 horas (éste es el tiempo de muestreo de 3 horas: 1 hora en Etapa ácida más 2 horas en Etapa amortiguada), realizar la prueba durante los tiempos de muestreo adicionales, siempre considerando que T, = 1 hora, y usar los criterios de aceptación indicados en Tolerancias. Aparato 1: 50 rpm Tiempos: 1, 3, 6 y 12 h Solución estándar: ER Clorhidrato de Propranolol USP a una, concentración conocida en ~gua ., Solucion muestra: Pasar una porCion de la solucion en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario. Condiciones espectrométricas y Análisis: Proceder según se indica en Prueba 7. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C, 6H2, N02 · HCI disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo

J.h) 1 3 6 12

Cantidad Disuelta No más de 20% 20%-45% 45%-80% No menos de 80%

Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio de la etapa ácida: Solución amortiguadora de pH 1,2 (preparada disolviendo 2,0 g de cloruro de sodio en agua, agregando 7,0 mL de ácido clorhídrico, y diluyendo con agua hasta 1000 mL); 900 mL Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Propranolol USP en agua Solución estándar de trabajo: Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar con agua para obtener una concentración final de aproximadamente (L/1 000) mg por mL, donde L es la cantidad declarada por Capsula en mg. Análisis: Realizar la prueba en Medio de la etapa ácida durante 1,5 horas, muestrear, y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.1m o menor. Reemplazar el Medio de la etapa ácida con el Medio de la etapa amortiguada y realizar la prueba durante 2,5 horas (éste es el tiempo de muestreo de 4 horas: 1,5 horas en Medio de la etapa ácida más 2,5 horas en Medio de la etapa amortiguada), realizar la prueba durante los tiempos de muestreo adicionales, siempre considerando que T, = 1,5 horas, y usar los criterios de aceptación indicados en Tolerancias. Determinar la cantidad disuelta de C,6H2,N02 · HCI, usando absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 320 nm, con respecto a la línea base trazada desde 355 nm hasta 340 nm, usando una celda de 1 cm y agua como blanco. Determinar el porcentaje de clorhidrato de propano/o/ disuelto usando el procedimiento espectrofotométrico según se indica en Prueba 7.

USP 35

Monografías Oficiales

Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C6H21NOz · HCI disuelto a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h)

15 4 8 14 24

des~asificado

Med1o de la etapa amortiguada:

Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 900 mL,

desgasificado Aparato 1: 1 00 rpm Tiempos: 1,5 horas en etapa ácida; 4, 8, 14 y 24 horas en etapa amortiguada Solución estándar: 0,18 mg/mL de ER Clorhidrato de Propranolol USP en agua Análisis: Realizar la prueba en Medio de la etapa ácida durante 1,5 horas, muestrear, y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 O ¡.tm o menor. Reemplazar el Medio de la etapa ácida con el Medio de la etapa amortiguada y realizar la prueba durante 2,5 horas (éste es el tiempo de muestreo de 4 horas: 1,5 horas en Medio de la etapa ácida más 2,5 horas en Medio de la etapa amortiguada), realizar la prueba durante los tiempos de muestreo adicionales, siempre considerando que T1 = 1,5 horas, y usar los criterios de aceptación indicados en Tolerancias. Determinar la cantidad disuelta de C16H21N02 · HCI, usando las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 320 nm, con respecto a la línea base trazada desde 355 nm hasta 340 nm, usando una celda de 1 cm y agua como blanco. Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C16H 21N02 · HCI disueltos a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (h)

15 4 8 14 24

Solución muestra: Equivalente a 40 ¡.tg/mL en metano! de la Solución madre de la muestra Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 290 nm Celda: 1 cm Blanco: Metano! Calcular el porcentaje de C16H21 N02 · HCI en la Cápsula tomada:

Cantidad Disuelta No más de 15% No más de 30% 25%-60% 55%-85% No menos de 75%

Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio de la etapa ácida: Solución amortiguadora de pH 1,2 (preparada disolviendo 2,0 g de cloruro de sodio en agua, agregando 7,0 mL de ácido clorhídrico, y diluyendo con agua hasta 1000 mL); 900 mL,

Cantidad Disuelta No más de 30% 27%-52% 52%-77% 70%-95% 81%-110%

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido Solución estándar: 40 Jlg/mL de ER Clorhidrato de Propranolol USP en metano! Solución madre de la muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico adecuado. Agregar metano! (70% del volumen del matraz), agitar por rotación suave ocasionalmente durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 1 minuto, y luego agitar por rotación suave ocasionalmente durante 30 minutos adicionales. Diluir con metano! a volumen y centrifugar una porción de la solución. Usar el sobrenadante transparente para preparar la Solución muestra.

1 Propranolol 4971

Resultado = (Au/ As) x (Cs/Cu) x 1 00 Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Solución estándar

Cu

= concentración

(¡.tg/mL)

de la Solución muestra (¡.tg/mL)

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución COl) la que cumple el producto. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Propranolol USP

Clorhidrato de Propranolol, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Propranolol es una solución estéril de Clorhidrato de Propranolol en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C16H21 N02 · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Propranolol USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta un pico principal para propranolol, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, obtenido según se indica en la Valoración.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 55,6 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de propranolol. pH (791 ): entre 2,8 y 4,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónFose móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Propranolol. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 25 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de propranolol, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Propranolol. Calcu-

4972 Propranolol

1 Monografías Oficiales

USP 35

lar la cantidad, en mg, de c,6H2,N02 · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

la cantidad, en mg, de c,6H21N02 · HCI en la Tableta, por la fórmula:

25(C 1 V)(ru 1 rs)

(T 1 D)e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomada, en ml; y ru y rs son las respuestas de los picos de propranolol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de propranolol en la Tableta; O es la concentración, en 11g por ml, de la solución obtenida de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

Valoración-

Clorhidrato de Propranolol, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Propranolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,6Hz, NOz · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP <11 )ER Clorhidrato de Propranolol USP

Identificación-El cromato9rama de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en Valoración presenta un

pico principal para propranolol, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, obtenido según se indica en

Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Propranolol. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de propranolol, agregar 40 ml de metano!, agitar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,7 11m o menor. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Propranolol. Calcular la cantidad, en mg, de c,6H21N02 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

Valoración.

Disolución <711 )Medio: ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), 1000 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,6H21 N02 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 289 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario, diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Propranolol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C, 6H21 N02 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación <905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00), y dejar reposar, agitando por rotación moderada ocasionalmente, hasta que se desintegre. Agregar aproximadamente 70 ml de metano! y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 minuto. Diluir a volumen con metano!, mezclar y centrifugar una porción de la solución. Diluir cuantitativamente con metano! una alícuota de la solución transparente para obtener una solución que contenga aproximadamente 40 11g de clorhidrato de propranolol por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Clorhidrato de Propranolol USP en metano!, a una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 290 nm, con un espectrofotómetro adecuado usando metano! como blanco. Calcular

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de propranolol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Propranolol e Hidroclorotiazida, Cápsulas de Liberación Prolongaáa Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Propranolol e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de propranolol (C, 6Hz, NOz · HCI) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304Sz). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP <11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Clorhidrato de Propranolol USP

IdentificaciónA: Transferir el contenido de un número de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de hidroclorotiazida, a un tamiz de malla 20. Deshacer cualquier fragmento grande con la ayuda de una espátula y recolectar el polvo que pasa a través del tamiz. [NOTA-Retener el material en el tamiz para la prueba de Identificación B.] Transferir el polvo que pasó a través del tamiz a un tubo de centrífuga de 35 ml con tapa de rosca, agregar 5 ml de éter de petróleo y

Monografías Oficiales

USP 35

agitar durante S minutos. Centrifugar y desechar el disolvente. Agregar 1O mL de hidróxido de sodio 1 N al residuo del tubo de centrífuga, agitar y filtrar, recolectando el filtrado en un separador. Lavar el filtro con S mL de agua, y recoger el lavado en el separador. Agregar 50 mL de éter al separador, agitar durante 2 minutos y dejar que las fases se separen. Drenar la capa acuosa en un vaso de precipitados, ajustar con ácido clorhídrico 6 N a un pH aproximadamente 2, inducir cristalización raspando la superficie interior del vaso de precipitados con una varilla de vidrio y dejar en reposo hasta que la cristalización se complete. Recolectar los cnstales en un filtro y secar a 1oso durante 30 minutos. Moler los cristales a polvo fino: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del polvo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Hidroclorotiazida USP. B: Lavar el material retenido en el tamiz de la prueba de Identificación A con una pequeña cantidad de agua y desechar los lavados. Transfenr las partículas que quedan en el tamiz a un mortero de vidrio, agregar aproximadamente S mL de agua y triturar la mezcla con la mano de un mortero de vidrio. Transferir la suspensión, con ayuda de aproximadamente 1 O mL de agua, a un tubo de centrífuga de 35 mL con tapa de rosca, agregar aproximadamente 1 mL de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar aproximadamente 15 mL de éter y agitar mecánicamente durante S minutos. Centrifugar la mezcla y transferir tanta capa de éter como sea posible a un segundo tubo de centrífuga. Agregar O, 1 mL de ácido clorhídrico al extracto de éter y ag1tar. Centrifugar y desechar el éter. Agregar aproximadamente 15 mL de éter al residuo y agitar mecánicamente durante S minutos. Centrifugar y desechar la capa de éter. Secar el residuo al vacío a 45° durante 30 minutos. Moler los cristales a polvo fino: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del polvo así obtenido presenta maximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Propranolol USP. C: Los tiempos de retención de los picos principales de clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida en el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en Valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en Valoración.

Disolución (711

>-

Solución amortiguadora de pH 7,5, Solución amortiguadora de pH 6,8, Medios y Aparatos-Proceder según se indica en la prueba de Disolucion en Clorhidrato de Propranolol, Cápsulas de Liberación Prolongada. Método analítico-Determinar las cantidades disueltas de hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2) y clorhidrato de propranolol (C 16 H21N02 · HCI), usando el s1guiente método. Solución madre del estándar A-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Propranolol USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Solución madre del estándar 8-Disolver una cantidad de ER Hidroclorotiazida USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 0,25 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 25 mg por ml. Diluir cuantitativamente esta solución con agua hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución estándar-Preparar combinando alícuotas de Soluciones madre del estándar, A y B, y diluyendo con ácido clorhídrico diluido (1 en 100), soluciones que comprendan la concentración esperada de las muestras a los diversos tiempos de muestreo. Tiempos: 30 minutos; 1 ,S horas; 4 horas; 8 horas; 14 horas y 24 horas. Procedimiento-Usar un analizador automático que consiste en un muestreador de líquidos, una bomba dosificadora, dos espectrofotómetros UV y un colector que consta

1 Propranolol 4973

de los componentes que se ilustran en el diagrama en Métodos Automatizados de Análisis (1 6). Poner en marcha el muestreador y realizar determinaciones a una velocidad de 30 por hora, utilizando un cociente de aproximadamente 1:1 por muestra a periodo de lavado. Calcular las cantidades disueltas de C1HsCIN304S2 y (¡6HnN02 · HCI en comparación con la Solución estándar. Tolerancias (Hidroclorotiazida)-Usar la Tabla de Aceptación 7. No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1HsCIN304S2 se disuelve en 30 minutos. Tolerancias (Clorhidrato de Propranolof)-La cantidad disuelta de (¡6H21N02 · HCI como porcentaje de la cantidad declarada en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1,5 4 8 14 24

Cantidad disuelta(%) no más de 30% entre 35% y 60% entre 55% y 80% entre 70% y 95% entre 83% y 108%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida. Procedimiento para uniformidad de contenidoAparato-Usar un analizador automático que consiste en (1) una bomba peristáltica de 20 canales; (2) un espectrofotómetro UV equipado con una celda de flujo de 1 O mm y un detector a 293 nm; (3) un espectrofotómetro UV equipado con una celda de flujo de 1 O mm y un detector a 273 nm; (4) dispositivos de registro para cada uno de los dos detectores antes mencionados; y (S) un colector que consta de los componentes ilustrados en el diagrama pertinente en el capítulo Métodos Automatizados de Análisis (16). Solución madre del estándar de hidroclorotiazida-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Hidroclorotiazida USP en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente S mg por ml. Solución madre del estándar de clorhidrato de propranoloiDisolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Propranolol USP en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente Sj mg por mL, donde j es el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de propranolol y la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida por Cápsula. Preparación estándar-Transferir 10,0 mL de la Solución madre del estándar de hidroclorotiazida, 10,0 mL de la Solución madre del estándar de clorhidrato de propranolol y 10,0 mL de metanol a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 12 N y mezclar. Preparaciones de prueba-Transferir el contenido de una cantidad adecuada de Cápsulas individuales a matraces volumétricos de 100 mL separados, enjuagando cada cubierta de Cápsula vacía con 2 mL de metanol, y agregando los enjuagues a los matraces volumétricos respectivos. Agregar 28 mL de metanol a cada matraz y mezclar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen el contenido de cada matraz con ácido clorhídrico O, 12 N, y mezclar. Procedimiento-Con el muestreador en posición de espera, bombear todos los reactivos a través del sistema hasta obtener una línea base estable. Activar el muestreador, y dejar que pase un ciclo sin introducir la Preparación estandar ni las Preparaciones de prueba, luego introducir una porción de S mL de la Preparación estándar en el muestreador en los dos ciclos próximos y de ahí en adelante cada seis ciclos. Descartar el primer valor de la Preparación estándar. Agregar las Preparaciones de prueba al muestreador a una velocidad de 30 por hora, usando un cociente de aproximadamente 1 :1 por muestra a periodo de lavado, para seguir a la se-

4974 Propranolol 1 Monografías Oficiales gunda porción de 5 ml de la Preparación estándar. Registrar los valores de absorbancia y calcular cada valor del pico por la diferencia entre la altura del pico y la línea base. Calcular la cantidad, en mg, de hidroclorotiazida (CHsCIN 3 04S 2 ) por Cápsula tomada, por la fórmula: 1 OOC(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; Au es la absorbancia a 273 nm de la Preparación de prueba individual; y As es la absorbancia promedio a 273 nm de las Preparaciones estándar. Hacer toda corrección necesaria de los resultados obtenidos del siguiente modo: (1) Calcular la corrección, F', por la fórmula:

F'=AIP' en donde A es el peso de ingrediente activo equivalente a 1 unidad de dosificación promedio obtenido por el procedin:iento de Valoración, Y. P' es el pe~o de 1n9red1ente act1vo equivalente a 1 umdad de doslficacion promedio calculado como la media de las unidades de dosificación analizadas por el procedimiento de Uniformidad de Contenido. (2) Si F' es~~ entre 0,970 y 1,030, no se requiere ninguna correcc1on. (3) Si F' no está entre O, 970 y 1,030, calcular el peso de ingrediente activo en cada unidad de dosificación multiplicando cada uno de los pesos hallados usando el procedimiento especial por F'. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de propranolol (C,6Hz,NOz · HCI) por Cápsula por la misma fórmula, en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Preparación estándar, Au es la absorbancia a 293 nm de la Preparación de prueba individual, y As es la absorbancia promedio a 293 nm de las Preparaciones estándar. Hacer toda corrección necesaria de los resultados obtenidos según se indicó anteriormente.

Compuestos relacionadosSolución de hidróxido de tetrabutilamonio, Solución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Solución estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 30 ml de metano! y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Diluir cuantitativamente con Fase Móvil un volumen exactamente medido de esta solución, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 ¡.1g por ml. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración, excepto que se debe inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en las Cápsulas tomadas, por la fórmula:

1 OOO(C/NL)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en 1-19 por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiaz1na USP en la Solución estándar; N es la cantidad de Cápsulas tomadas para preparar la Solución de prueba; L es la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida en cada Cápsula tomada; y ru y r5 son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1,Oo/o.

USP 35

ValoraciónSolución de hidróxido de tetrabutilamonio-Usar una solución acuosa o metanólica adecuada con una concentración conocida de hidróxido de tetrabutilamonio. Solución amortiguadora-Disolver 31,25 g de fosfato monobásico de potasio en 500 ml de agua en un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar 18,75 ml de ácido fosfórico, mezclar y agregar un volumen de Solución de hidróxido de tetrabutilamonio que equival9a aproximadamente a 1 3 g de hidróxido de tetrabutilamomo. Diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir 1 00 ml de esta solución con agua para obtener 1000 ml de solución, ajustando, si fuera necesario, con ácido fosfórico o con hidróxido de potasio 1 O N a un pH de 2,4 ±O, l. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora y metano! (850: 150). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

Solución madre del estándar de hidroclorotiazida-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 15 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 5 minutos, agregando hielo al baño, si fuera necesario, para mantener la temperatura a no más de 20°. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Usar esta solución dentro de los 3 días siguientes.

Solución madre del estándar de clorhidrato de propranoloiDisolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Propranolol USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25/ mg por ml, donde j es el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de propranolol y la cantidad declarada de hidroclorotiazida por Cápsula. Preparación estándar-Transferir 5,0 ml de Solución madre del estándar de hidroclorotiazida y 5,0 ml de Solución madre del estándar de clorhidrato de propranolol a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 50 ¡.1g de hidroclorotiazida y 50/ ¡.¡g de clorhidrato de propranolol por ml. Usar esta solución dentro de los 3 días siguientes. Preparación de valoración-Abrir cuidadosamente una cantidad de Cápsulas, contada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de hidroclorotiazida, y transferir los contenidos y las cubiertas de las Cápsulas a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 5,0 ml de agua al matraz y dejar en reposo durante 5 minutos. Diluir con metano! a volumen, mezclar, y someter a ultrasonido durante 1 O minutos, agregando hielo al baño, si fuera necesario, para mantener la temperatura a no más de 20°. Retirar el matraz del baño y agitarlo ocasionalmente durante 1 hora. Centrifugar una porción del contenido del matraz, si fuera necesario, para obtener una solución transparente. Transferir 5,0 ml de la solución transparente a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de metano!, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de propranolol, no es menos de 2500 platos teóricos cuando se calcula por la fórmula: 5,545(t/Wh 12 )2

el factor de asimetría para los picos de hidroclorotiazida y propranolol no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. El

USP 35

Monografías Oficiales

tiempo de retención para propranolol está entre 12 minutos y 25 minutos, y los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,25 para compuesto relacionado A de benzotiadiazina, 0,4 para hidroclorotiazida y 1 ,O para propranolol. Calcular las cantidades, en mg, de hidroclorotiazida (C,HsCINJ04S2) y clorhidrato de propranolol (C,6H 2 ,N02 · HCI) en cada Cápsula tomada, por la misma fórmula: 1 O(C/N)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en !lg por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP o ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; N es la cantidad de Cápsulas tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenido de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Propranolol e Hidroclorotiazida, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Propranolol e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de propranolol (C,6H2, N02 · HCI) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. C6HsCINJ04S2 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Clorhidrato de Propranolol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de propranolol, agregar 15 ml de agua y 1 ml de hidróxido de sodio 1 N, y mezclar. Agregar 20 ml de éter, tapar el tubo y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Centrifugar la mezcla y transferir tanta cJpa de éter como sea posible a un se9undo tubo de centrífuga. Agregar 0,05 ml de ácido clorh1drico al extracto de éter y agitar. Centrifugar y desechar la capa de éter. Agregar 20 ml de éter al residuo que contiene el tubo y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Centrifugar y desechar la capa de éter. Secar al vacío el residuo contenido en el tubo aproximadamente a 50° durante 30 minutos. Transferir a un mortero una pequeña cantidad del residuo seco y molerlo hasta obtener un polvo fino. Muestra estándar: una preparación similar de ER Clorhidrato de Propranolol USP. B: Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Transferir a un tubo de centrífuga de 35 ml una cant~dad de Tabletas finamente pulverizad~s,. que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de hidroclorot1az1da, agregar 30 ml de acetona, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos, agitando ocasionalmente. Centrifugar, decantar el extracto de acetona, transferirlo a un vaso de precipitados y desechar el residuo que quede en el tubo de centrífuga. Evaporar el extracto de acetona en un baño de vapor hasta sequedad, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar utilizando una espátula para quitar todo

1 Propranolol

4975

residuo gue quede en el vaso de precipitados. Transferir la suspension a un separador de 125 ml, lavar el vaso de precipitados con aproximadamente 5 ml de agua y agregar el lavado al separador. Agregar 50 ml de éter al separador, agitar durante 2 minutos y dejar que las fases se separen. Retirar la capa inferior transparente, filtrarla y verterla en un vaso de precipitados. Agregar ácido clorhídrico 1 N gota a gota, mezclando, hasta obtener un pH de aproximadamente 2. [NOTA-Mientras se agrega el ácido, se produce precipitación.] Cuando finalice la precipitación, decantar el sobrenadante y lavar el precipitado con 5 ml de agua. Secar el precipitado a 105° durante 30 minutos. Muestra estándar: una preparación similar de ER Hidroclorotiazida USP. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Filtrar una porción de la solución en análisis, transferir 10,0 ml del filtrado a un frasco con tapa adecuado y agregar 5,0 ml de agua, 1,0 ml de hidróxido de sodio 5 N y 25,0 ml de n-heptano. Tapar el frasco, agitar mecánicamente durante 5 mmutos y dejar que las capas se separen, centrifugando si fuera necesario, para obtener un extracto superior transparente (n-heptano) y otro inferior (acuoso). Determinar la cantidad, en 11g, de clorhidrato de propranolol (C,6H2, N02 · HCI) por cada ml del extracto de n-heptano empleando absorcion UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 293 nm, en comparación con una Solución estándar de n-heptano obtenida tratando y extrayendo de modo similar una mezcla de 5,0 ml de una solución acuosa con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Propranolol USP y 5,0 ml de una solución de hidróxido de sodio 0,005 N con una concentración conocida de ER Hidroclorotiazida USP, utilizando un blanco constituido por el extracto de n-heptano obtenido tratando y extrayendo de modo similar 10,0 ml de agua. Determinar la cantidad, en J.lg, de hidroclorotiazida (C,HsCINJ04S2) por cada ml del extracto acuoso empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 273 nm, en comparación con el extracto acuoso remanente de la preparación de la Solución estándar de n-heptano, utilizando como blanco el extracto acuoso remanente de la preparación del extracto de n-heptano tomado como blanco. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de c,6H2,N02 · HCI multiplicando la cantidad, en J.lg, de clorhidrato de propranolol en cada ml del extracto de nheptano de la solución en análisis por 2,25. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de C,HsCINJ04S2 multiplicando la cantidad, en J.lg, de hidroclorotiazida por cada ml de extracto acuoso de la solución en análisis por 1,44. Tolerancias-Se disuelven no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,6H21 N02 · HCI ni menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,HsCIN304S 2 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto al clorhidrato de propranolol y a la hidroclorotiazida. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir

una Tableta a un recipiente adecuado y agregar 500,0 ml de ácido clorhídrico 0,1 N. Agitar hasta que la Tableta se haya desintegrado, someter a ultrasonido durante 30 minutos, agitar mecánicamente durante 30 segundos y luego volver a someter a ultrasonido y a agitar. Centrifugar una porción de esta solución y transferir a un frasco con tapa adecuado 6,0 ml del sobrenadante transparente y 15,0 ml de agua. Agregar 1,0 ml de hidróxido de sodio 5 N y 25,0 ml de n-heptano, tapar el frasco, agitar mecánicamente durante 5 minutos y dejar que las capas se separen, centrifugando, si fuera necesario, para obtener una capa superior transparente (n-heptano) y una inferior (acuosa) (soluciones de prueba). Preparar una Solución estándar similar mezclando 6,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, 3,0 ml de agua,

4976 Propranolol 1 Monografías Oficiales 6,0 ml de una solución acuosa con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Propranolol USP y 6,0 ml de una solución de hidróxido de sodio 0,04 N con una concentración conocida de ER Hidroclorotiazida USP, y proceder como se indica para las soluciones de prueba, pero comenzar donde dice 'Agregar 1,O mL de hidróxido de sodio 5 N". Preparar los extractos similares de n-heptano y acuoso como blancos agregando 6,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N a 15,0 mL de agua y procediendo como se indica para las soluciones de prueba, comenzar donde dice "Agregar 1,O ml de hidróxido de sodio 5 N". Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba de n-heptano y de la Solución estándar de n-heptano a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 293 nm, usando el extracto de n-heptano tomado como blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad de clorhidrato de propranolol (C,6H2,N02 · HCI), en mg, en laTableta tomada, por la fórmula: (1 2,5 / 6)( C)(Au / As)

en donde C es la concentración, en J.lg por ml, de ER Clorhidrato de Propranolol USP en la Solución estándar de nheptano y Au yA1 son las absorbancias a 293 nm de la Solucion de prueba de n-heptano y de la Solución estándar de n-heptano, respectivamente. Determinar concomitantemente las absorbancias de la solución de prueba acuosa y de la Solución estándar acuosa a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 273 nm, utilizando el extracto acuoso tomado como blanco para calibrar el instrumento. Calcular la cantidad en mg de hldroclorotiazida (C7H 8 CIN 304S2) en la Tableta tomada, por la fórmula:

(11 / 6)( C)(Au / As) en donde C es la concentración, en J.lg por mL, de ER Hidroclorotiazida USP en la Solución acuosa estándar y Au y As son las absorbancias a 273 nm de la solución de prueba acuosa y de la Solución estándar acuosa, respectivamente.

Compuestos relacionadosSolución de hidróxido de tetrabutilamonio, Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Disolver en metano! una cantidad pe-

sada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir un volumen medido con exactitud de esta solución y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 J.lg por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en Valoración. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración, excepto que se debe cromatografiar la Solución estándar: la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

50( C/ L)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en la Solución estándar; L es la cantidad, en mg, de hidroclorotiazida en la porción de Tabletas tomada, basada en la cantidad declarada, y ru y rs son las áreas de los picos de compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidos a partir de la So/u-

USP 35 ción de prueba y de la Solución estándar, respectivamente:

no se encuentra más de 1,0%.

ValoraciónSolución de hidróxido de tetrabutilamonio-Usar una solución acuosa o metanólica adecuada con una concentración conocida de hidróxido de tetrabutilamonio. Solución amortiguadora-En un matraz volumétrico de 2000 ml, disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de agua. Agregar 3,4 ml de ácido fosfórico y un volumen de Solución de hidróxido de tetrabutilamonio que equivalga aproximadamente a 2,6 g de hidróxido de tetrabutilamonio, diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico o hidróxido de potasio 1O N a un pH de 2,5 ±O, 1 y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora y m etanol (850: 150). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )) para que el tiempo de retención del propranolol sea aproximadamente de 12 a 25 minutos. Solución madre del estándar de hidroclorotiazida-Transferir

aproximadamente 25 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 15 mL de metano! y mezclar para disolver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Solución madre del estándar de clorhidrato de propranoloi-

Disolver en Fase móvil una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Propranolol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25} mg por ml, donde j es el cociente de la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de propranolol entre la cantidad declarada de hidroclorotiazida, por Tableta. Preparación estándar-Transferir 5,0 ml de Solución madre del estándar de hidroclorotiazida y 5,0 mL de Solución madre del estándar de clorhidrato de propranolol a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 50 J.lg de hidroclorotiazida y 50 j J.lg de clorhidrato de propranolol por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 5 mL de agua, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos agitando ocasionalmente por rotación suave. Agregar 75 mL de metano!, mezclar y someter a ultrasonido durante 1 O minutos, agitando ocasionalmente por rotación moderada y agregando hielo al baño, si fuera necesario, para mantener la temperatura del baño debajo de los 20°. Agregar aproximadamente 350 mL de Solución amortiguadora al matraz y someter a ultrasonido durante 1 O minutos, agitando ocasionalmente por rotación moderada y mantener la temperatura debajo de los 20°. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución, si fuera necesario, hasta obtener una solución transparente (Preparación de valoración). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de propranolol no es menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de propranolol y el de hidroclorotiazida no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,25 para el compuesto relacionado A de benzotiadiazina, 0,4 para la hidroclorotiazida y 1 ,O para el propranolol.]

Monografías Oficiales

USP 35 Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, en el cromatógrafo registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de clorhidrato de propranolol (C,6H21N02 · HCI) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2) en la porción de Tabletas tomada, por la misma fórmula: O,SC(ru / rs)

en donde C es la concentración, en jlg por mL, del Estándar de Referencia correspondiente en la Preparación estándar y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Protamina DEFINICIÓN El Sulfato de Protamina es una mezcla purificada de principios proteicos simples obtenidos a partir del esperma o de los testículos de especies adecuadas de peces, que tiene la propiedad de neutralizar la heparina. Cada mg de Sulfato de Protamina, calculado con respecto a la sustancia seca, neutraliza no menos de 100 Unidades USP de Heparina. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra A: O, 15 mg/mL de Sulfato de Protamina en agua Solución muestra B: Diluir 2,0 mL de Solución muestra A con a$lua hasta 3,0 ml. Solucion muestra C: Diluir 1,O mL de Solución muestra A con a$lua hasta 3,0 ml. Solucion volumétrica: ER Heparina Sódica para Valoraciones USP en agua (aproximadamente 80-120 Unidades USP de Heparina/mL) Análisis: [NOTA-Valorar cada una de las Soluciones muestra por duplicado.] Transferir un volumen de la Solución muestra a la celda analítica de un colorímetro adecuado, y programar el aparato para mediciones a una longitud de onda apropiada (ninguna es crítica) en el intervalo visible. Agregar Solución volumétrica en pequeños volúmenes hasta que haya un incremento fuerte en la absorbancia y registrar el volumen de Solución volumétrica agregado. Realizar la Valoración completa por triplicado realizando un total de 18 determinaciones. Calcular el número de Unidades USP de Heparina en el volumen de Solución volumétrica agregado hasta el punto final por mg de Sulfato de Protamina. Calcular las Unidades USP de Heparina neutralizadas por mg de Sulfato de Protamina tomado: Resultado = (VT x CT)/(Vs x Cs) VT

= volumen

de Solución volumétrica agregado (mL) CT = concentración de Solución volumétrica (Unidades USP de Heparina/mL) Vs = volumen de la Solución muestra (mL) Cs = concentración de Sulfato de Protamina (mg/mL) Calcular la potencia del Sulfato de Protamina como el promedio de los 18 valores. Calcular las 3 desviaciones estándar para los resultados obtenidos con cada una de las Soluciones muestra. Calcular las 3 desviaciones estándar para los resultados obtenidos con cada una de las 3 valoraciones independientes. La Valoración es válida si cada una de las 6 desviaciones estándar es no más del 5% del resultado promedio.

1 Protamina 4977

Criterios de aceptación: Cada mg de Sulfato de Protam_ina, calculado con respecto a la sustancia seca, neutraliza no menos de 1 00 Unidades USP de Heparina. OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO, Método 11 (461) Criterios de aceptación: 22,5%-25,5% de N, con respecto a la sustancia seca PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante, 3 horas: pierde no más de 5% de su peso. • ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA Solución muestra: Solución de Sulfato de Protamina al 1,0% en agua Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Intervalo de longitud de onda: 260-280 nm Blanco: Agua Criterios de aceptación: La diferencia de absorbancia a 260-280 nm entre la Solución muestra y el Blanco es no más de 0,1. • SULFATOS Muestra: 150 mg Análisis: l?i~olver la 0~estra en 75 mL de agua, agre<;Jar 5 mL de aCido clorh1dnco 3 N, calentar hasta ebunicion y mientras se mantiene en el punto de ebullición, ' agreg_ar. lentamen_te 1O mL de cloruro de bario SR. Cubrir ef rec1p1ente y deJar la mezcla en reposo en un baño de vapor dura_nte 1 hora. Filtrar! lavar el precipitado con vanas porc1ones de agua cal1ente, secar, e incinerar hasta peso constante. El peso del sulfato de bario, multiplicado por 0,4117, representa el peso del sulfato en la porción de Sulfato de Protamina tomada. Criterio~ de aceptación: 16o/o-22% con respecto a la sustancia seca REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im(?ermeables en un refrigerador. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Heparina Sódica para Valoraciones USP

Sulfato de Protamina, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de Sulfato de Protamina es una solución estéril e isotónica de Sulfato de Protamina. Cada mg de Sulfato de Pro~amina, usado en la fabri~ación de la Inyección, neutraliza no menos de 100 Umdades USP de Heparina, calculado con respecto a la sustancia seca. Contiene no menos de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de sulfato de protamina. IDENTIFICACIÓN • IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191): Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: O, 15 mg/mL de sulfato de protamina en Agua para Inyección a partir de un volumen medido de Inyección Análisis: [NOTA-Valorar la Solución muestra por duplicado.] Transferir el mismo volumen de la Solución muestra a la celda analítica usada en la Valoración del fármaco. Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Protamina, usando la misma concentración de Solución volumétrica y la misma longitud de onda usadas en la Valoración del fármaco. La concentración de la Solución muestra del fármaco también debe tener una concentración de O, 15 mg/mL. Realizar la Valoración com-

4978 Protamina

1 Monografías Oficiales

USP 35

pleta por triplicado y calcular el promedio de las determinaciones triplicadas. El porcentaje de la cantidad declarada se determina según se indica a continuación: Resultado

=

Reconstituidas

(1 ):

En el momento

de uso, cumple con los requisitos. Contiene no más de 7,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de protamina. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Tanto la sustancia como el disolvente conjunto cumplen con, los requisitos • PH Y TRANSPARENCIA DE LA SOLUCION: Disolver en el disolvente recomendado en el etiquetado: el pH de la solución es 6,5-7,5 y la solución es transparente. • OTROS REQUISITOS: Tanto la sustancia como el disolvente conjunto cumplen con los requisitos de Inyectables (1 ), • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

(v/V) x 100

volumen de Solución volumétrica agregado a la Solución muestra de la Inyección (ml) V = volumen de Solución volumétrica agregado a la Solución muestra del fármaco (ml) Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% v

PRUEBAS ESPECÍFICAS • INYECTABLES, Soluciones

=

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

Contiene no más de 7,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de protamina. • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en

Inyectables (1 ). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando la capacidad de neutralización aproximada en Unidades USP de Heparina. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

Etiquetado. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar según se indica en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Conservar el disolvente conjunto en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando la capacidad de neytralización aproximada en Unidades USP de Heparina. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Endotoxina USP ER Heparina Sódica para Valoraciones USP

ER Endotoxina USP ER Heparina Sódica para Valoraciones USP

Eliminar lo siguiente:

Sulfato de Protamina para Inyección

•Hidrolizado de Proteína, Inyección

DEFINICIÓN

El Sulfato de Protamina para Inyección es una mezcla estéril de Sulfato de Protamina con uno o más diluyentes secos adecuados. Cada mg de Sulfato de Protamina, usado en la fabricación de Sulfato de Protamina para Inyección, neutraliza no menos de 100 Unidades USP de Heparina, calculado con respecto a la sustancia seca. Contiene no menos de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de sulfato de protamina. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: O, 15 mg/ml de sulfato de protamina en Agua para Inyección. Disolver a partir del contenido de 1 envase de Sulfato de Protamina para Inyección. Análisis: [NOTA-Valorar la Solución muestra por duplicado.] Transferir el mismo volumen de la Solución muestra a la celda analítica usada en la Valoración del fármaco. Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Protamina, usando la misma concentración de Solución volumétrica y la misma longitud de onda usadas en la Valoración del fármaco. La concentración de la Solución muestra del fármaco también debe tener una concentración de O, 15 mg/ml. Realizar la Valoración completa por triplicado y calcular el promedio de las determinaciones triplicadas. El porcentaje de la cantidad declarada se determina según se indica a continuación: Resultado = (v/V) x 100 v

Solución volumétrica agregado a la Solución muestra de Sulfato de Protamina

= volumen de

para Inyección (ml) de Solución volumétrica agregado a la Solución muestra del fármaco (ml) Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% V

= volumen

PRUEBAS DE DESEMPEÑO , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION

Cumple con los requisitos

(905):

DEFINICIÓN

La Inyección de Hidrolizado de Proteína es una solución estéril de aminoácidos y péptidos de cadena corta, que representa el equivalente nutritivo aproximado de la caseína, lactoalbúmina, plasma, fibrina u otras proteínas adecuadas de las que se obtiene mediante hrdrólisis ácida, enzimática u otros métodos de hidrólisis. Se puede modificar mediante la eliminación parcial y la restitución o adición de uno o más aminoácidos. Puede contener alcohol, dextrosa u otro carbohidrato adecuado para infusión intravenosa. No menos de 50,0% del nitrógeno total presente está en forma de a-amino nitrógeno. OTROS COMPONENTES • CONTENIDO DE a-AMINO NITRÓGENO

Muestra: 5,0 ml de una Inyección al S%, o un volumen

adecuado de cualquier otra concentración Diluir la muestra hasta 25 ml. Ajustar potenciométricamente a un pH de 7, mediante la adición de hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorhídrico O, 1 N. Agregar 1 O ml de formaldehído SR, ajustado previamente, potenciométricamente, a un pH de 9,0, luego, mezclando la solución, preferentemente con un agitador mecánico y con un electrodo de vidrio adecuado en el sistema, agregar hidróxido de sodio O, 1 N SV lentamente hacia el final, hasta obtener un pH de 9,0. Continuar mezclando durante 2 minutos, verificar el pH y ajustarlo, si fuera necesario. Registrar el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N SV agre~ado en la valoración. Criterios de aceptaciÓn: Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 O N corresponde a 1,4 mg de a~amino nitrógeno. • DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO, Método 11 (461) Muestra: O, 1 ml de Inyección Análisis:

PRUEBAS ESPECÍFICAS • No ANTIGENICIDAD

Solución sensibilizadora: Seleccionar una cantidad ade-

cuada de proteína de naturaleza y calidad idénticas a la proteína a partir de la cual se elaboró el hidrolizado, y someterla al mismo proceso hidrolítico usado en la ela-

Monografías Oficiales

USP 35

• •

•

•

boración del hidrolizado, pero reducir a un tercio el tiempo de hidrólisis. Con fines de conservación, agre~ar, si se desea, 0,5% de clorobutanol y envasar la solucion sensibilizadora en envases multidosis de 1 00 m l. Almacenar en un lugar frío. Preparación de animales: Seleccionar cobayos sanos que pesen 420-480 g. Inyectar por vía intraperitoneal a cada animal 6 mL de Solución sensibilizadora el segundo, cuarto y sexto día de cada semana druante dos semanas sucesivas. Usar los animales sensibilizados no menos de 30 días y no más de 37 días después de la última dosis de sensibilización. Volver a sensibilizar a los animales que no se utilizaron durante el período de 7 días, inyectándoles por vía intraperitoneal una dosis de refuerzo de 6 mL de Solución sensibilizadora, y usar los animales sensibilizados nuevamente no menos de 9 días y no más de 16 días después de la inyección de la dosis de refuerzo. Análisis: Inyectar por vía intravenosa, a cada uno de los cinco cobayos preparados según se describió anteriormente, 3 mL de Inyección, a una velocidad de 2 mL/min, usando una jeringa de 5 mL equipada con una aguja del calibre 27. Durante la inyección y los 15 minutos siguientes, observar a los animales para detectar cualquiera de los síntomas siguientes: (1) lamerse el hocico o frotarse el hocico con las patas delanteras; (2) erizamiento del pelo; (3) dificultad para respirar; (4) estornudos o tos (tres o más veces); (5) náuseas. Los requisitos de la prueba se cumplen si ninguno de los animales inyectados presenta más de dos de los síntomas indicados y ninguno tiene estertores, convulsiones, postración, ni muere. Si no se observa ninguno de los s1ntomas indicados, probar la sensibilidad de los animales inyectándole a uno de ellos, por vía intravenosa, 3 ml de Solución sensíbilizadora a una velocidad de 2 mL/min: el animal muestra signos positivos de anafilaxia, tales como estertores, convulsiones, postración y/o muerte además de uno o más de los síntomas de reacción menores. PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina/mg de hidrolizado ,de proteína. , PROTEINAS-PRUEBA DE CALIDAD BIOLOCiiCA (141): Cumple con los requisitos. PH (791): 4,0-7,0 [NOTA-El pH se determina potenciométricamente, pero la variacion en el intervalo de pH declarado es no más de ± 0,5 unidades de pH.] OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

• CONTENIDO DE POTASIO

Soluciones estándar: Preparar cuatro soluciones estándar (numeradas 1, 2, 3 y 4) que contengan, cada una, un agente humectante apropiado y 25,0 mEq de sodio (1 ,46 g de cloruro de sodio) por litro y agregar a las soluciones, respectivamente, O; 2,0; 3,0 y 4,0 m!¡}, suplementos de potasio en forma de cloruro, por L. S1 cambios en la sensibilidad del instrumento mencionado a continuación requieren modificar los niveles de concentración de potas1o, mantener las relaciones entre las concentraciones de las soluciones aproximadamente como se indicaron. Gráfica estándar: Ajustar un fotómetro de llama adecuado a una longitud de onda de 766 nm. Ajustar el instrumento a transmitancia cero con Solución estándar 1. Luego, ajustar el instrumento a 1OOo/o de transmitancía con Solución estándar 4. Leer el porcentaje de transmitancia de las Soluciones estándar 2 y 3. Graficar la transmitancia observada de las Soluciones estándar 2, 3 y 4 en la ordenada y la concentración como la abscisa en papel de coordenadas aritméticas. Procedimiento: Pipetear y transferir una porción de la Inyección que contenga aproximadamente 300 ¡.tg de potasio o una cantidad correspondiente a la concentración de las Soluciones estándar a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar una pequeña cantidad de agente humectante y diluir a volumen con una solución de so-

1 Protriptilina 4979

dio de concentración tal que la concentración final de sodio sea de 25,0 mEq/L. Ajustar el instrumento a transmitancia cero con Solución estándar 1 y a 1 00% de transmitancia con Solución estándar 4. Leer el porcentaje de transmitancia de la Solución muestra y, tomando como referencia la gráfica estándar de potasio, calcular el contenido de potas1o de la Inyección en mg de potasio por ml. • CONTENIDO DE SODIO: Proceder según se indica en Contenido de Potasio, con las siguientes modificaciones: Preparar las Soluciones estándar para que contengan 6,00 mEq de potasio (447 mg de cloruro de potasio) y usar sodio en lugar de las cantidades indicadas de potasio. Preparar la Gráfica estándar con el fotómetro de llama ajustado a 589 nm en lugar de 766 nm. En todo el Procedimiento, leer "sodio" en lugar de "potasio", pero en la segunda oración, leer "una solución de potasio de contenido tal, que la concentración final de potasio sea de 6,00 mEq/L" en lugar de "una solución de sodio de concentración tal, que la concentración final de sodio sea de 25,0 mEq/L." REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11 y evitar el calor excesivo. • ETIQUETADO: La etiqueta del envase primario lleva en un subtítulo el nombre de la proteína de la que se obtuvo el hidrolizado y la palabra "modificado" si uno o más de los aminoácidos "esenciales" fue parcialmente eliminado, restituido o agregado. La etiqueta lleva una leyenda que indica el intervalo de pH; el nombre y el porcentaje de cualquier otro ingrediente nutritivo agregado; el método de hidrólisis; la naturaleza de la modificación, si la hubo, en el contenido de aminoácidos después de la hidrólisis; el porcentaje de cada aminoácido esencial o su equivalente; el equivalente aproximado de proteína, en g/L; el número aproximado de calorías/L; el porcentaje de nitrógeno total en forma de ex-amino nitrógeno; y la cantidad de iones sodio y potasio presentes cada 1 00 mL de Inyección. La Inyección que contiene no más de 30 mg de sodio/1 00 ml se puede etiquetar como "Hidrolizado de Proteína, Inyección, Bajo Contenido de Sodio," o con un título similar, que sea su equivalente aproximado. La etiqueta indica la concentración osmolar total en mOsmoi/L. Cuando el contenido es menor de 100 mL, o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la c9ncentración osmolar total en mOsmol/mL. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP .~o.usPJs

Clorhidrato de Protriptilina

C,9Hz1N · HCI 299,84 5H-Dibenzo[a,a']cycloheptene-5-propanamine, N-methyl-, hydrochloride. Clorhidrato de N-metil-5 H-dibenzo[ a, a']ciclohepten-5-propilamina [1225-55-4].

El Clorhidrato de Protriptilina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por

»

4980 Protriptilina

1 Monografías Oficiales

ciento de c,9H21N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Protriptilina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡Jg por m l. Medio: ácido clorhídrico metanólico O, 1 N. Las absortividades a 292 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Responde a la prueba de Cloruro (191) cuando se realiza según se especifica para clorhidratos de alcaloides. D: Su patrón de difracción de rayos X (ver Difracción de rayos X (941 )) se ajusta al de ER Clorhidrato de Protriptilina USP. pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión inferior a 5 mm de mercurio a 60° hasta peso constante: no pierde más de 0,3% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Valoración-Transferir aproximadamente 700 mg de Clorhidrato de Protriptilina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml y disolver en 30 ml de ácido acético glacial. Agregar cristal violeta SR y 1 O ml de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV hasta un punto f1nal verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 29,98 mg de C19H21 N · HCI.

USP 35

centración conocida de ER Clorhidrato de Protriptilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,gHz,N · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Solución A, Solución 8, Fase móvil, Diluyente, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta finamente

pulverrzada a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 1 ml de ácido clorhídrico 2,5 N y 5 ml de agua por cada 5 mg de clorhidrato de protriptilina y agitar mecánicamente durante 20 minutos o hasta que la tableta se desintegre por completo. Agregar 5 ml de alcohol por cada 5 mg de clorhidrato de protriptilina y agitar durante 1 O minutos adicionales. Diluir a volumen con agua, mezclar y pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm o menor, descartando los primeros 1,5 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente como Preparación de prueba. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración

Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de protriptilina (C,gHz,N · HCI) en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC 1 D)(ru 1 rs)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de protriptilina en la Tableta; Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Protriptilina USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en ¡Jg por ml, de clorhidrato de protriptilina en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; y ru y rs son las repuestas de los picos obtenidos de la Preparacion de prueba y la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración-

Clorhidrato de Protriptilina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Protriptilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de

C,9H21 N · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Protriptilina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Una solución filtrada de Tabletas finamente pulverizadas, equivalente a solución de clorhidrato de protriptilina (1 en 20), cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ), cuando se realizan según lo especificado para clorhidratos de alcaloides. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (,gH 2 ,N · HCI, a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 290 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una con-

Solución A-Preparar una solución filtrada y desgasificada de 22,0 g de fosfato monobásico de sodio y 3,78 g de 1-hexanosulfonato de sodio en 1900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,90 y diluir a volumen con agua en un matraz volumétrico de 2000 ml. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución 8-Utilizar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Diluyente-Agregar 200 ml de alcohol a un matraz volumétrico de 1 000 m l. Agregar 40 ml de ácido clorhídrico 2,5 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Protriptilina USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Diluyente hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,20 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 40 mg de clorhidrato de protriptilina, agregar 40 ml de alcohol y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Agregar 40 ml de agua y 8 ml de ácido clorhídrico 2,5 N y agitar durante 1 O minutos más. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar a través de un filtro de membrana de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Usar el filtrado subsiguiente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7

Monografías Oficiales

USP 35 de 5 ¡lm desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

83 83""'50 50 50""'83 83

17 17""'50 50 50""' 1 7 17

0-15 15-20 20-25 25-30

Eludón equilibrio gradiente lineal isocrático gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 25 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡lL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de protriptilina (C19H21N · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Protriptilina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparacion estándar, respectivamente.

Proximetacaína-ver Proparacaína

Clorhidrato de Pseudoefedrina

C10H1sNO · HCI 201,69 Benzenemethanol, a-[1-(methylamino)ethyl]-, [S-(R*,R*)]-, hydrochloride. Clorhidrato de (+)-pseudoefedrina [345-78-8].

El Clorhidrato de Pseudoefedrina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C10H1sNO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Efedrina USP ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución responde a las pruebas para Cloruros (191 ).

Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 182° y 186°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°.

1 Pseudoefedrina 4981

Rotación específica (781 S): entre +61,0° y +62,5°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua. pH (791): entre 4,6 y 6,0, en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográfica-Usar el cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido según se indica en la Valoración. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Pseudoefedrina tomado, por la fórmula:

1 00 (r; 1 r,) en donde r; es la respuesta de la impureza individual; y r, es la suma de todas las respuestas en el cromatograma: la suma de todas las impurezas encontradas no es más de 2,0%.

ValoraciónSolución de trietilamina-ácido fosfórico-Mezclar 5 mL de trietilamina con 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,8. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de trietilamina-ácido fosfórico y metano! (90:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente O, 1 mg de ER Clorhidrato de Pseudoefednna USP y 0,002 mg de ER Sulfato de Efedrina USP por mL. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m L. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Pseudoefedrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con agua. Diluir la solución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una concontración final de O, 1 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 206 nm y una columna de 3,0 mm x 15 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,6 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para efedrina y 1 ,O para pseudoefedrina; la resolución, R, entre los picos de pseudoefedrina y efedrina no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de pseudoefedrina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡lL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C1oH1sNO · HCI en la porción de Clorhidrato de Pseudoefedrina tomado, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL, de clorhidrato de pseudoefedrina en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

4982 Pseudoefedrina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Clorhidrato de Pseudoefedrina, Cápsulas de Liberación Prolongada Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de pseudoefedrina (C,oH1sNO · HCI). »

pseudoefedrina (C1oH,sNO · HCI) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

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Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP IdentificaciónA: Una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 80 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

>-

Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 3; 6 y 1 2 horas. Procedimiento--Determinar la cantidad disuelta de C 10 H15 NO · HCI mediante el procedimiento establecido en Valoración, utilizando una porción filtrada de la solución en análisis como la Preparacion de valoración en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en el mismo Medio. Tolerancias-Las cantidades disueltas de C,oH,sNO · HCI

como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 3 6 12

Cantidad disuelta entre 20% y 50% entre 45% y 75% no menor de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada. Preparación de va/oración-Retirar, tanto como sea posi-

ble, el contenido de no menos de 20 Cápsulas, pesar y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción pesada con exactitud del contenido combinado, que equ1valga aproximadamente a 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 0,01 N y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de

Clorhidrato de Pseudoefedrina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Pseudoefedrina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP Identificación-Extraer un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, con dos porciones de éter de 30 ml, desechar los extractos y agregar 4 ml de hidróxido de sodio 1 N. Extraer con 30 ml de cloroformo y evaporar el cloroformo, evitando el recalentamiento, en un baño de vapor: la pseudoefedrina así obtenida funde a aproximadamente 118° usando el procedimiento para la Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 >), y la solución obtenida disolviendo 50 mg en 1 O ml de ácido clorhídrico 0,1 N es dextrógira. Reacción-Es ácida al tornasol. Uniformidad de unidades de dosificación (905>PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de _entrega (698>PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de alcohol y solución de acetato de amonio al 0,40% (17:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 >). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

USP 35

Monografías Oficiales

cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H, 5 NO · HCI) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: 50(C/\!)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de la Solución Oral; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectiva mente.

1 Pseudoefedrina 4983

los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad de C10H, 5 NO. HCI disuelto en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en el mismo medio y cromatografiada de manera similar Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C,oH,sNO · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos; el método siguiente se emplea para las tabletas masticables. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil y Sistema cromatowáfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Pseudoefedrina, Solución Oral. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhi-

Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de pseudoefedrina (C,oH,sNO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )-

drato de Pseudoefedrina USP pesada con exactitud en una mezcla de ácido clorhídrico 0,01 N y metano! (4:1) hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg por m l. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 20 ml de metano! y agitar durante 30 minutos. Agregar aproximadamente 25 ml de ácido clorhídrico 0,01 N y someter a ultrasonido para disolver. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N; mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración.

Valoración-

ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhi-

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Del-

drato de Pseudoefedrina, Solución Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

gada (201 >Solución de prueba-Transferir 1 tableta a un tubo con

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido clorhídrico 0,01 N y someter a ultrasonido hasta disolver. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N; mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C,oH,sNO · HCI) en fa porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

tapón de vidrio, agregar 1 O ml de agua y agitar o mezclar hasta que la tableta se desintegre comr.letamente. Someter a ultrasonido durante 5 minutos, centnfugar durante 5 minutos y pasar a través de un filtro de nailon. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 mg por ml. Fase móvil-Preparar una mezcla de alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (8:2:2). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. El valor Rr y la apariencia de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponden con los de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 >Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C10H,sNO · HCI mediante el siguiente método. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es más de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

4984 Pseudoefedrina

1 Monografías Oficiales

Etiquetado-Cuando se especifica más de una Prueba de Disolución, el etiquetado ind1ca la Prueba de Disolución usada sólo si no se realiza la Prueba 7.

USP 35

Tiempo (horas)

1 3 6

Estándares de referencia USP (11 )-

Cantidad disuelta entre 25% y 45% entre 60% y 80% no menos de 80%

ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

Identificación-

PARA PRODUCTOS QUE SE ADMINISTRAN CADA 24 HORAS-

A: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Triturar un número de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 180 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, y filtrar con aproximadamente 1 O mL de cloroformo, recolectado utilizando filtración al vacío. Mantener el vacío hasta que no se pueda recolectar más filtrado y evaporar el cloroformo en un baño de vapor, evitando el recalentamiento. Recristalizar el residuo en una pequeña cantidad de alcohol deshidratado. B: El tiempo de retención del pico _principal en el cromatograma de la Preparación de valoracion se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Disolución (711 )PARA PRODUCTOS QUE SE ADMINISTRAN CADA 12 HORASPRUEBA 1 -

Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 1; 3 y 6 horas. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad de ER

Clorhidrato de Pseudoefedrina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente O, 13 mg por m l. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 0 H1sNO. HCI empleando el procedimiento establecido en la Valoración. Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tL) de la Solución estándar y de la solución en análisis filtrada. Calcular la cantidad disuelta de CoH1sNO · HCI por Tableta. Tiempos y Tolerancias- Las cantidades de C1oH1sNO · HCI disueltas a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan a lo indicado en la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas)

1 3 6

Cantidad disuelta entre 25% y 45% entre 50% y 75% no menos de 75%

PRUEBA 3-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio, Aparato y Tiempos-Proceder según se indica en la

Prueba 7. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

CoH1sNO · HCI empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 214 nm, en porciones de la solución en análisis, filtradas a través de un filtro de 0,45 ¡.tm, y si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solucion estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en el mismo Medio. Tiempos y Tolerancias-Las cantidades de C1oH1sNO · HCI disueltas a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan a lo indicado en la Tabla de Aceptación 2.

2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: cloruro de sodio al 0,9% en agua; 50 mL. Aparato 7 (ver Liberación de Fármacos (724)): 30 ciclos por minuto; 2-3 cm de amplitud. Para preparar la muestra, ver la Figura 7, más adelante, que ilustra los siguientes pasos: l. Colocar una Tableta en una red de nailon de 5 x 5 cm. 2. Plegar la red sobre la Tableta. Continuar plegando hasta que la Tableta quede encerrada en la red. 3. Plegar la red de modo que los dos extremos abiertos se junten. La Tableta deberá quedar envuelta en el centro de la red. 4. Insertar una varilla (ver la Figura 4c en Liberación de Fármacos (724)) a través de la red para fijar la Tableta. 5. Fijar la red con férulas plásticas para HPLC u otro d1spositivo apropiado. Recortar el exceso de red. Sujetar cada portamuestras al portamuestras vertical oscilante. PRUEBA

(2)

(1)

(3)

~··fr~ (4)

(S)

Fig. 1 Tiempos: 2; 8; 14 '1 24 horas. Determinar la cant1dad disuelta de C10H1sNO · HCI mediante el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8-

Transferir 200 mL de agua a un matraz volumétrico de 1 000 ml. Agregar 3,4 mL de ácido fosfórico y 5 mL de trietilamina. Agregar agua hasta casi 900 ml. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N hasta un pH de aproximadamente 6,8; diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil--Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8 y metano! (9:1 ). Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua una cantidad de ER Pseudoefedrina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 0,4 mg por m l. Soluciones estándar-Preparar soluciones en agua con concentraciones conocidas con exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en un intervalo alrededor de la concentración esperada de la solución en análisis, para cada intervalo de tiempo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por mi-

Monografías Oficiales 1 Pseudoefedrina 4985

USP 35

nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromat~gram_a según se. indica en e! Procedimiento: el factor de as1metna para el p1co del anal1to no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógr~fo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de las SoluciOnes estándar y de la solución en análisis, reg_istrar los cror:'atogramas y medir las respuestas co~resp?_nd1ent~s a los p1cos principales. Trazar una curva de cal1braC1on graf1cando la respuesta de l?s picos en fu_nción de la_ conce_ntración de las Soluciones estandar. Determmar la cant1dad disuelta de C 10 H15 NO. HCI en cada intervalo de tiempo a partir de un análisis de regresión lineal de la curva de calibración. Tiempos y Tolerancias- La_s_cantidades de CoH,sN_O · HCI disueltas a los tiempos espec1f1cados, como porcenta¡es de la cantidad declarada, se ajustan a lo indicado en la Tabla de

Clorhidrato de Pseudoefedrina, Maleato de Carbinoxamina y Bromhidrato de Dextrometorfano, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Pseudoefedrina, Maleato de Carbinoxamina y Bromhidrato de Dextrometorfano contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de maleato de carbinoxamina (C,6H,9CINzO · CH404), bromhidrato de dextrometorfano (C,sHzsNO · HBr) y clorhidrato de pseudoefedrina (C,oH,sNO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Aceptación 2. Tiempo (horas) 2 8 14

24

Cantidad disuelta entre 20% y 35% entre 40% y 65% entre 60% y 90% no menos de 85%

permeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Carbinoxamina USP ER Bromhidrato de Dextrometorfano USP ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

IdentificaciónUniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de alcohol y solución de acetato de amonio (1 en 250) (17:3). Preparación estándl!r--Disolver una canti';iad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefednna USP en alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir no menos de 20 Tabletas a un recipiente adecuado, agregar 500 mL de alcohol y homogeneizar hasta que las Tabletas se_ d}spersen. Transferir cuantitativamente el conten1do del rec1p1ente a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir a volumen con alcohol, mezclar y dejar en reposo para que los sulidos sediment~n. Transferir 25,0 mL del sobrenadante a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Pasar una porción de esta solución a travé~ de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ).lm antes de 1nyectar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de ap~oximadamente O,? mL por minuto. Inyectar en el cromatog;afo 1~ P~eparaoon estanqar y registrar el cromatowamc:: segun se md1ca en el Procedimiento: el factor de as1metna no es mayor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxima~~mente 1 O )l_L) de la_ Preparación estándar y de la Preparaoon de valoraoon, reg1strar los cromatogramas y medir las respuest~s correspondientes a . los picos principales. Calcular la cant1dad, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C,oH,sNO · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 so~ las respuest_a,s de los picos obt~~idos ~ partir de la Preparacion de valoraoon y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

A: Los tiempos de retención de los picos de maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano.

B: El tiempo de retención del pico de clorhidrato de pseudoefedrina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de clorhidrato de pseudoefedrina.

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por g, el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1 O ufc por g y cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Sa/mone/la spp. y Escherichia coli. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. Contenido de alcohol, Método 11 (611) (si estuviera presente): se encuentra entre 90,0% y 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de C2HsOH.

Valoración de maleato de carblnoxamina y bromhldrato de dextrometorfanoSo/ución amortiguadora de pH 5,5-Disolver en 1 000 mL de agua aproximadamente 4,4 g de fosfato dibásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 5,5. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y Solución amortiguadora de pH 5,5 (60:40). Hacer ajustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua cantidades pesadas con exactitud de ER Maleato de Carbinoxamina USP y ER Bromhidrato de Dextrometorfano USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 1 mg por mL de maleato de carbinoxamina y 0,3 mg por mL de bromhidrato de dextrometorfano.

4986 Pseudoefedrina 1 Monografías Oficiales Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico un volumen de Solución Oral medido con exactitud y diluir a volumen con agua para obtener una solución con concentraciones de aproximadamente O, 1 mg por mL de maleato de carbinoxamina y 0,3 mg por mL de bromhidrato de dextrometorfano, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,8 para dextrometorfano y 1,0 para carbinoxamina; la resolución, R, entre carbinoxamina y dextrometorfano no es menor de 3,0; el factor de asimetna para el pico de dextrometorfano no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos del analito. Calcular las cantidades, en mg, de maleato de carbinoxamina (C,6H,9CIN20 · C4H404) y bromhidrato de dextrometorfano (C,sH?sNO · HBr) en cada mL en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula:

C( VO)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia correspondiente en la Preparación estándar; V es el volumen de Solución Oral tomado; O es el factor de dilución utilizado para la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de clorhidrato de pseudoefedrinaSo/ución amortiguadora de pH 5,5 y Fase móvil-Proceder como se indica en la Valoración de maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y diluir cuantitativamente con agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por mL de clorhidrato de pseudoefedrina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud a un matraz volumétrico, diluir a volumen con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,2 mg de clorhidrato de pseudoefedrina por mL y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 257 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L9. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1 000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos del analito. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H,sNO · HCI) en cada mL del volumen de Solución Oral tomada, por la fórmula: C(VO)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; V

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es el volumen de Solución Oral tomada; O es el factor de dilución usado para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de clorhidrato de pseudoefedrina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Pseudoefedrina (C,oH,sN0)2 · H2S04 428,54 Benzenemethanol, a-[1-(methylamino)ethyl]-, [S-(R*,R*)]-, sulfate (2:1) (salt). Sulfato de (+ )-pseudoefedrina (1 :2), (sal) [7460-12-0).

El Sulfato de Pseudoefedrina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de (C,oH1sN0)2 · H2S04, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Pseudoefedrina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 500 ¡1g por mL. Medio: agua. Las absortividades a 257 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución de la sustancia responde a la prueba para Sulfato (191 ). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 1 74o y 179°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°. Rotación específica (781 S): entre +56,0° y +59,0°. Solución de prueba: 50 mg por mL, en agua. pH (791 ): entre 5,0 y 6,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 %. Cloruros (221 )-Una porción de 200 mg no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,4 mL de ácido clorhídrico 0,02 N (0,14%). Metales fesados-Tratar una solución de 1,0 g en 20 mL de alcoho diluido (1 en 2) con 5 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 20) y 5 gotas de sulfuro de sodio SR: el color que se desarrolla no es más oscuro que el obtenido en la determinación con un blanco, realizada de forma simultánea, que contenga 1 O ppm de solución estándar de plomo (ver Metales Pesados (231 )). Impurezas comunes (466)Solución de prueba: alcohol. Solución estándar: alcohol. Fase móvil: una mezcla de alcohol, ácido acético glacial y agua (10:3:1). Visualización: Exponer la placa durante 24 horas a vapores de yodo en una cámara cerrada preequilibrada, la cual contiene en el fondo cristales de yodo. Valoración-Disolver aproximadamente 150 mg de Sulfato de Pseudoefedrina, pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial. Valorar con ácido perclórico 0,1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 42,85 mg de (C10H,sN0)2 · H2S04.

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Hemicelulosa de Psyllium DEFINICIÓN La Hemicelulosa de Psyllium es la fracción alcalina soluble de la cascarilla de Plantago ovata Forssk. Está constituida por una combinación de polisacáridos de arabinoxilano altamente sustituidos. Estos polisacáridos son cadenas lineales de unidades de xilosa (/3-(1-74)-xilano) a las cuales están acopladas unidades individuales de arabinosa y de xilosa adicionales. También se encuentran presentes residuos de ramnosa, galactosa, glucosa y ácido ramnosil urónico como constituyentes secundarios. Contiene no menos de 75,0% de fibra dietética soluble, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. El mucílago en polvo se tiñe de rojo con rojo de rutenio SR y acetato de plomo SR. • B. Cumple con los requisitos en Pruebas Específicas, Volumen de Dilatación.

COMPOSICIÓN • CONTENIDO DE FIBRA DIETÉTiCA SOLUBLE

Solución de alcohol: Transferir 82,0 ml de alcohol a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con agua a volumen. Solución amortiguadora A: Disolver 1,95 g de ácido 2-(N-morfolin)-etanosulfónico y 1,22 g de tris(hidroximetil)aminometano en 1 70 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 6 N a un pH de 8,2 y diluir con agua hasta 200 ml. [NOTA-Es importante ajustar el pH a 8,2 a 24°. Si la temperatura de la Solución amortiguadora A es de 20°, ajustar el pH a 8,3; si la temperatura es de 28°, ajustar el pH a 8,1. Para desviaciones comprendidas entre 20°-28°, ajustar por interpolación.] Solución ácida: Preparar ácido clorhídrico 0,561 N mezclando 9,35 ml de ácido clorhídrico 6 N en 70 mL de agua. Diluir con agua hasta 1 00,0 m l. Solución amortiguadora B: Preparar una solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 (ver Reactivos, Indicadores

y Soluciones-Soluciones Amortiguadoras). Solución de proteasa: Disolver 5 mg de proteasa en O, 1 ml de Solución amortiguadora 8 Pureza enzimática: Para garantizar la ausencia de actividades enzimáticas no deseadas y la presencia de la actividades enzimáticas deseadas, proceder según se indica en la Solución muestra y el Análisis usando los sustratos listados en la Tabla 7, en lugar de Hemicelulosa de Psyllium. Tabla 1 Peso Substrato Pectina Arabinoaal?.ctano !3-Giucano Almidón de triqo Almidón de maíz Caseína

(g)

02 02 02 1o 1o 03

Actividad Analizada Pectinasa Hemicelulasa !3-Giucanasa a-Amilasa v amiloalucosidasa a-Amilasa v amiloalucosidasa Proteasa

La preparación enzimática es adecuada si se recupera más del 90% del peso original de pectina, arabinogalactano y ¡3-glucano; si no se recupera más del 2% del peso original de caseína y de almidón de maíz, y si no se recupera más del 1% del peso original de almidón de trigo. [NOTA-Realizar una prueba de pureza enzimática para cada nuevo lote de enzimas y, de allí en adelante, a intervalos de 6 meses.] Solución blanco: Usando dos vasos de precipitados altos de 400 mL, etiquetados adecuadamente, proceder según se indica en el Análisis, sin Hemicelulosa de Psyllium.

Solución muestra: Pesar, por duplicado, aproximadamente 0,2 g de Hemicelulosa de Psyllium, previamente molida a polvo muy fino. [NOTA-Las porciones duplicadas deben diferir en menos de 1 mg de peso.] Transferir las muestras duplicadas a vasos de precipitados altos de 400 mL, etiquetados adecuadamente, y proceder según se indica en el Análisis. Análisis: Tratar cada solución de la siguiente manera. Agregar al vaso de precipitados 40 mL de Solución amortiguadora A. [NOTA-Para la Solución muestra, mezclar hasta dispersar totalmente la Hemicelulosa de Psyllium.] Agregar 125 ¡.LL de solución de a-amilasa termoestable y mezclar para garantizar una mezcla homogénea. Cubrir el vaso de precipitados con papel aluminio e incubar durante 15 minutos en un baño de agua mantenido a una temperatura de 95°-1 ooo, agitando continuamente. [NOTA-Comenzar a cronometrar cuando la temperatura del baño de agua alcance los 95°. Habitualmente es suficiente un tiempo total de 35 minutos.] Retirar el vaso de precipitados del baño de agua y enfriar hasta 60°. Retirar el papel aluminio, extraer las rebabas raspándolas del interior del vaso de precipitados y dispersar con una espátula las porciones de gel que pudiera haber en el fondo del vaso de precipitados. Enjuagar las paredes del vaso de precipitados y la espátula con 1 O mL de agua, recogiendo los enjuagues en el vaso de precipitados. Agregar 500 ¡.LL de Solución de proteasa. Cubrir con papel aluminio e incubar durante 30 minutos en un baño de agua mantenido a una temperatura de 60 ± 3°, agitando continuamente. [NOTAComenzar a cronometrar cuando la temperatura del baño de agua alcance los 60°.] Retirar el papel aluminio y transferir 5 mL de la Solución ácida, m1entras se mezcla. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido de sodio 1 N o con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 4,28 ± 0,07, a una temperatura de 60°. [NOTA-Es importante ajustar el pH a 4,28 mientras la solución contenida en el vaso de precipitados se mantiene a 60°; de lo contrario, el pH aumentará a temperaturas más bajas.] Mientras se mezcla, agregar 150 Jll de solución de amiloglucosidasa. Cubrir el vaso de precipitados con papel aluminio e incubar durante 30 minutos en un baño de agua mantenido a 60 ± 3°, agitando constantemente. [NOTA-Comenzar a cronometrar cuando la temperatura del baño de agua alcance los 60°.] Transferir 40 mL del contenido del vaso de precipitados a un tubo de centrífuga de 50 ml y someter a ultrasonido durante 3 minutos. 1 Centrifugar a 1 O 000-14 000 rpm durante 1 O minutos. Verter cuidadosamente el sobrenadante en un vaso de precipitados tarado y etiquetado, de 600 ml. No alterar ningún pellet formado en el fondo del tubo de centrífuga. Agregar lo que resta de la muestra del vaso de precipitados original de 400 mL al tubo de centrífuga que todavía cont1ene el pellet. Enjuagar el vaso de precipitados de 400 mL con 15-20 mL de agua y agregar los enjuagues al tubo de centrífuga de 50 m l. Centrifugar la muestra a 1 O 000-14 000 rpm durante 1 O minutos. Verter cuidadosamente el sobrenadante en el vaso de precipitados de 600 ml que contiene el primer sobrenadante. Al vaso de precipitados de 600 ml, agregar 390 ml (medidos antes de calentar) de alcohol a 60°. Cubrir el vaso de precipitados y dejar en reposo durante al menos 1 hora para que se forme un precipitado. Colocar 3 g de tierra silícea para cromatografía en un crisol limpio secado al aire y provisto de un disco sinterizado. Calentar el crisol que contiene la tierra silícea para cromatografía a 525° en una mufla durante al menos 4 horas. Enfriar. Pasar agua desionizada a través del crisol, aplicando succión constantemente. Enjuagar con 1 Un equipo de ultrasonido adecuado es el Sonifier 250 (o equivalente), equipado con una punta de 12 mm, provisto por Branson Ultrasonic Corp., Danbury, CT, en el cual un valor de control de salida de 3 y un ciclo de 75% genera una potencia de salida de 43 W.

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acetona y dejar que se seque al aire. Colocar el crisol de un horno de convección a 1 30° durante por lo menos 2 horas antes de usar. Pesar el crisol preparado hasta un peso constante de O, 1 mg antes de usar. Humedecer la tierra silícea para cromatografía en el crisol con una corriente de Solución de alcohol proveniente de un frasco de lavado y aplicar succión para distribuir la tierra silícea para cromatografía en forma homogénea sobre el disco sinterizado. Manteniendo la succión, transferir el sobrenadante y el precipitado del vaso de precipitados al crisol y filtrar. Transferir todos los residuos sólidos del vaso de precipitados con ayuda de la Solución de alcohol. [NOTA-En algunos casos pueden formarse gomas durante la filtración, las cuales atrapan líquido en el residuo. Si así fuera, romper la película de la superficie con una espátula para meJorar la filtración.] Lavar el residuo del crisol sucesivamente con 30 ml de la Solución de alcohol, 20 ml de alcohol y 20 ml de acetona. Secar el crisol que contiene el residuo a 1 ooo en un horno de convección durante al menos 4 horas y enfriar a temperatura ambiente en un desecador. Determinar el peso del residuo (R). Usar uno de los residuos duplicados provenientes de la Solución muestra y uno de los residuos provenientes de la Solución blanco para determinar el contenido de proteínas, en mg, colocando el residuo en un matraz Kjeldahl de 500 ml y procediendo sec_:Jún se indica en Determinación de Nitrógeno (461 ), Metodo l. El contenido de proteínas se determina multiplicando por 6,25 el contenido de nitrógeno encontrado. Incinerar el residuo correspondiente al duplicado restante de la Solución muestra y de la Solución blanco, según se indica en Artículos de Origen Botánico (561 ), Cenizas Totales, a una temperatura reducida de 525° y determinar el contenido de cenizas según se indica. Calcular el peso promedio corregido del blanco (8), en mg:

B = Rs- Ps- As Rs

= peso del residuo promedio del blanco para determinaciones duplicadas del blanco (mg) Ps = contenido en la prueba de proteína encontrado en el blanco (mg) A8 = contenido de cenizas encontrado en el blanco (mg) Calcular el porcentaje de fibras dietéticas solubles: Resultado = [(Ru- Pu- Au- 8)/Wu] x 100 = peso promedio del residuo de la Solución muestra duplicada (mg) Pu = contenido de proteínas encontrado en la Hemicelulosa de Psyllium (mg) Au = contenido de cenizas encontrado en la Hemicelulosa de Psyllium (mg) 8 = peso promedio del blanco, según se calculó anteriormente Wu = peso promedio de la Hemicelulosa de Psyllium tomada (mg) Criterios de aceptación: No menos de 75,0% de fibra dietética soluble con respecto a la sustancia seca

Ru

CONTAMINANTES • ""ETALES PESADOS, Método 1/ (231 ): • LIMITE DE ALCOHOL

No más de 1 0 ¡lg/g

Solución de estándar interno: Alcohol n-propílico y agua (1 :99) Solución madre del estándar: 5,0 ml de alcohol absoluto a 20 ± 2°, diluido con agua hasta 500,0 ml Solución estándar: 1 0,0 ml de Solución madre del estándar y 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluidas con agua hasta 100,0 ml Solución muestra: 0,5 g de Hemicelulosa de Psyllium en 90 ml de agua. Mezclar rápidamente durante 3 horas

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usando un agitador magnético. Agregar 10,0 ml de la

Solución de estándar interno. Pasar la Solución muestra a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡lm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Analítica, de sílice fundida, de 0,53 mm x 30 m, recubierta con fase estacionaria G43 de 3,0 Jlm. [NOTA-Puede utilizarse una guarda columna de sílice fundida de 0,53 mm x 2 m.] Temperatura: Ver la Tabla 2. Tabla 2

Temperatura Inicial __(')

Rampa de Temperatura ('/m!'!}

Temperatura Final

o

40 230

40 40

10

(o)

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final Cmin) 5 3

Inyector: 250° Detector: 300° Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 4 ml/min Volumen de inyección: 0,5 ¡.tl Tipo de inyecciÓn: Relación de partición del flujo, 10:1 Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, en inyecciones repetidas AnálisiS Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de alcohol en la porción de Hemicelulosa de Psyllium tomada: Resultado= (Ru!Rs) x Cs x (V/W) x 100

Ru

= cociente de respuesta entre los picos de alcohol y alcohol n-propílico de la Solución

Rs

= cociente de respuesta entre los picos de alcohol y alcohol n-propílico de la Solución

muestra estándar = concentración de alcohol en la Solución madre del estándar (mg/ml) V = volumen de la Solución madre del estándar (ml) W = peso de Hemicelulosa de Psyllium tomado para preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: No más de 12,0% (p/p) • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 Q3 ufc/g y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1 0 2 ufc/g. Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp. y Escherichia coli. PRUEBAS ESPECÍFICAS • VOLUMEN DE DILATACIÓN

Muestra: 0,50 g de Hemicelulosa de Psyllium Análisis: Agregar la Muestra a una probeta graduada de 100 ml con tapón de vidrio. Para evitar la formación de grumos, mantener la probeta inclinada a un ángulo de 45° y hacerla rotar suavemente utilizando un frasco de lavado para forzar el ingreso de 30 ml de agua. Agregar agua para llevar el volumen total hasta 100 ml y tapar la probeta. Invertir la probeta varias veces hasta que se forme una suspensión uniforme y dejar en reposo.

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•

• • •

Invertir la probeta con suavidad varias veces a las 4-8 horas después de la preparación inicial de Solución muestra y dejar en reposo. Dejar que el gel sedimente durante 16 horas. Determinar el volumen del gel. Criterios de aceptación: No menos de 80 ml/g de Hemicelulosa de Psyllium ACIDEZ TOTAL: Transferir 40 mL del sobrenadante obtenido en la prueba de Volumen de Dilatación sin alterar el gel. Valorar con hidróxido de sodio 0,03 N, usando 1 mL de fenolftaleína SR como indicador. Criterios de aceptación: Se consume no más de 1,8 mL de hidróxido de sodio 0,03 N. PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 12,0% de su peso. ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Totales (561): No más de 5,0% , ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Insolubles en Acido (561): No más de 1,0%

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Muciloide Hidrófilo de Psyllium para Suspensión Oral DEFINICIÓN El Muciloide Hidrófilo de Psyllium para Suspensión Oral es una mezcla seca de la Cubierta de la semilla de Psyllium con aditivos adecuados. IDENTIFICACipN , • A. CARACTERISTICAS BOTANICAS Microscópicas: Presenta en ocasiones gránulos de almidón simples y compuestos de 2 a 4 componentes que se encuentran incluidos en el mucílago, donde los granos simples son esféricos de plano convexos a angular convexos de 2-1 O ~m de diámetro. Las células epidérmicas enteras o partidas están rellenas de mucílago. Vistas desde la superficie, las células epidérmi,cas son p~ligona­ les o ligeramente redondeadas. El mucilago se trne de rojo con rojo de rutenio SR y acetato de plomo SR. Se pueden encontrar algunas de las células alargadas y rectangulares que representan la parte inferior de la epidermis y también células epidérmicas dilatadas en forma radial. PRUEBAS ESPECÍFICAS , • PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requisitos de las pruebas par~ det~rminar la ausencia de Salmonella ~pp. y Eschenchw colt. • VOLUMEN DE DILATACION Muestra: Muciloide Hidrófilo de Psyllium para Suspensión Oral, equivalente a 3,5 g de cubierta de la semilla de psyllium . . . . AnáliSIS: Transferir 250 mL de flurdo rntestrnal srmulado SR sin enzimas a una probeta graduada de 500 ~L c.~n tapón de vidrio. Agregar gradualmente, y con. ~grt~cron, la Muestra y agitar h~sta obtene~ una su.spensron srn grumos y uniforme. Dilurr con el mrsmo flurdo hasta 5~0 mL. Agitar la probeta durante 1 mrnuto cada 30 mrnutos durante 8 horas. Dejar que el gel sedimente durante 16 'horas (tiempo total de 24 horas). Determinar el volumen del gel. Criterios de aceptación: No menos de 11 O mL REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables.

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Cubierta de la Semilla de Psyllium DEFINICIÓN La Cubierta de la Semilla de Psyllium es el recubrimiento limpio y desecado la de semilla (epidermis) separado al aventar y trillar las semillas de Plantago ovata Forssk., conocida comercialmente como Psyllium Rubio, Psyllium Indio o lspágula, o de Plantago arenaría Waldst. & Kit. (Piantago psyl/ium L.) conocida comercialmente como Psyllium español o francés (Fam. Plantaginaceae), entera o en polvo. IDENTIFICACIÓN • A. Montaje en creso!: Las células, observadas al microscopio, se presentan como células prismáticas poligonales que tienen 4-6 paredes rectas o ligeramente onduladas. • B. Montaje en alcohol e irrigado con agua: Observado al microscopio, el mucílago en la parte externa de las células epidérmicas aumenta su volumen rápidamente y se disuelve. IMPUREZAS lmpu~ezas Inorgánicas , , • ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Insolubles en Acido (561): No más de 1 ,Oo/o • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): 2 ppm; usar 1 0 g de Cubierta de la Semilla de Psyllium. Impurezas Orgánicas _ • PROCEDIMIENTO 1: MATERIA EXTRANA LIVIANA [NOTA-Realizar esta prueba en una campana bien ventilada.] Muestra: 99-101 g de Cubierta de la Semilla de Psyllium, pesados con una exactitud de O, 1 g Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados alto de 1000 m L. Agregar 800 mL de tricloroetileno, previamente ajustado a una temperatura de 24°-26°, y mantener esta temperatura durante toda la prueba. Mezclar la cubierta de la semilla durante 5 segundos y dejar que sedimente, protegiendo la superficie de corrientes de aire en la campana. Retirar el material flotante con una cuchara de tamiz de malla 50 y transferir el material a una hoja de papel de filtro en una cápsula. Mezclar nuevamente la cubierta de la semilla, dejar que sedimente, retirar nuevamente el material flotante, y combinarlo con el material en el papel. Repetir este procedimiento hasta que no aparezca más material en la superficie. Secar el material retirado con el papel en una campana y luego en una estufa a 40° durante 3 horas. Enfriar a temperatura ambiente. Pesar el papel de filtro con el material. Retirar el material del papel con un cepillo, pesar el papel, y luego calcular el porcentaje de materia extraña liviana. Criterios de aceptación: ,No más de 5% • PROCEDIMIENTO 2: INFESTACION POR INSECTOS Muestra: 25 g Análisis: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados de 250 mL, agregar suficiente éter de petróleo para saturar, agregar 75-100 mL más de éter de petróleo, y de¡·ar en reposo durante 1 O minutos, mezclando ocasiona mente con una varilla mezcladora. Humedecer una hoja de papel de filtro con alcohol y filtrar la mezcla con ayuda de vacío. Desechar el filtrado. Transferir el residuo al vaso de precipitados inicial con ayuda de alcohol. Agregar alcohol para llevar el volumen hasta 150 mL por encima del nivel del residuo transferido. Calentar a ebullición durante 1O minutos. Filtrar a través de papel humedecido con alcohol según se indica anteriormente. Preparar un matraz trampa constituido por un matraz Erlenmeyer graduado de 2000 mL con boca estrecha, en el que se inserta un disco de goma colocado en una varilla de metal rígida de 4 mm de diámetro y más larga que la altura del matraz; la varilla está roscada en el extremo inferior y provista de tuercas y arandelas para mantener el disco en su lugar, y el disco

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tiene la forma y el tamaño apropiados para evitar que el líquido del cuerpo del matraz se derrame cuando se presiona contra el cuello desde el interior. Transferir el residuo al matraz trampa, completando la transferencia con ayuda de agua caliente. Agregar suficiente agua caliente para llevar hasta un volumen de 1 000 m L. Agregar 20 mL de ácido clorhídrico. Levantar la varilla y sujetarla de modo que el disco de goma se mantenga por encima del nivel del líquido. Enjuagar el disco de goma con agua caliente. Rociar el interior del cuello del matraz con un rocío antiespuma. Calentar a ebullición durante 30 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Agregar 40 mL de éter de petróleo y agitar durante 1 minuto inclinando el matraz y moviendo la varilla verticalmente con movimiento tipo muñeca (wrist action). Dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar agua para llevar el volumen del líquido al cuello del matraz y dejar en reposo durante 20 minutos. Rotar simultáneamente el disco para liberarlo del material sedimentado y elevarlo ale¡ándolo tanto como sea posible hacia el cuello del matraz. Preparar una hoja de papel de filtro pautado con líneas separadas aproximadamente 5 mm entre sí para filtración, humedeciéndola con agua y colocándola en un embudo para vacío. Transferir el material atrapado en el cuello del matraz al filtro con ayuda de agua. Si fuera necesario, lavar el papel con alcohol para eliminar las trazas de éter de petróleo. Colocar el papel en una placa de Petri de 100 mm que haya sido humedecida con una solución que contenga volúmenes iguales de glicerina y alcohol. Agregar 35 mL de éter de petróleo al matraz y mezclar suavemente con la varilla de trampa. Agregar agua para llevar el nivel del líquido hasta el cuello del matraz. Dejar en reposo durante 15 minutos. Usando la misma técnica descrita anteriormente, transferir el material atrapado a otro papel de filtro. Examinar los papeles con un aumento de 30x. Criterios de aceptación Cubierta de la Semilla de Psyllium en Polvo: No más de 400 fragmentos de insectos, incluidos ácaros y psócidos Cubierta de la Semilla de Psyllium Entera: No más de 1 00 fragmentos de insectos, incluidos ácaros y , , psócidos • PROCEDIMIENTO 3: ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Residuos de Plaguicidas (561 ): Cumple con los requisitos PRUEBAS ESPECÍFICAS • CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS

Histología-Cáscara de la Semilla: La epidermis está compuesta por células grandes con paredes transparentes rellenas de mucílago, y las células aumentan su volumen rápidamente en montajes acuosos y presentan una forma poligonal a ligeramente redondeada vistas desde la superficie, cuando se las observa desde arriba (desde abajo parecen alargadas a rectangulares): El aumento de volumen ocurre pnncipalmente en la dirección radial. El

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mucílago de las células epidérmicas se tiñe de color rojo con rojo de rutenio y acetato de plomo SR. Los granos de almidón, que aparecen en contadas ocasiones, presentes en algunas de las células epidérmicas y que se pueden encontrar incluidos en el mucílago, son pequeños y simples o compuestos con cuatro o más componentes. Cáscara de la Semilla de Psyllium en Polvo: Es un polvo de color beige pálido a mediano con un tinte levemente rosado y un olor característico débil. Presenta en ocasiones gránulos de almidón simples y compuestos de 2 a 4 componentes que se encuentran mcluidos en el mucílago, donde los granos simples son esferoidales de plano convexos a angular convexos de 2-1 O 11m de diámetro. Las células epidérmicas enteras o partidas están rellenas de mucílago. Vistas desde la superficie, las células epidérmicas son poligonales o levemente redondeadas. El mucílago se tiñe de rojo con rojo de rutenio y acetato de plomo SR. Algunas de las células alargadas y rectangulares representan la parte inferior de la epidermis y también se pueden encontrar células epidérmicas dilatadas en forma radial. • PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO (61) y PRUEBAS DE MI· CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total com-

binado de hongos filamentosos y levaduras no excede 1 000 ufc/g, y cumple con los requisitos de las pruebas para determ1nar la ausencia de Sa/monella spp. y Escherichia coli. • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Totales (561):

No más de 4,0% • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 11 (921 ):

No más de

12,0% • VOLUMEN DE DILATACIÓN

Muestra: 3,5 g de Cubierta de la Semilla de Psyllium Análisis: Transferir 250 mL de fluido intestinal simulado SR sin enzimas a una probeta graduada de 500 mL con tapón de vidrio. Agregar gradualmente la Muestra, agitando, hasta obtener una suspensión uniforme sin grumos. Diluir con el mismo fluido hasta 500 ml. Agitar la probeta durante 1 minuto cada 30 minutos durante 8 horas. Dejar que el gel sedimente durante 16 horas (el tiempo total es 24 horas). Determinar el volumen del gel. Criterios de aceptación Cubierta de la Semilla de Psyllium en Polvo: No menos de 40 mL/g Cubierta de la Semilla de Psyllium Entera: No menos de 35 ml/g REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados, a salvo del ataque de insectos.

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Quazepam

C11HnCIF4N2S 386,80 2H-1 ,4-Benzodiazepine-2-thione, 7 -chloro-5-(2-fluorophenyl)-1, 3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-. 7 -Cioro-5-( o-fluorofenil)- 1, 3-dihidro-1-(2,2,2-trifluoroetii)-2H-1 ,4-benzodiazepina-2-tiona [36735-22-5]. » El Quazepam contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C17HnCIF4N2S, calculado con respecto a la sustancia seca.

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placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móv~l, dejar secar al aire y examinar la placa bajo luz UV de long1tud de onda corta. Comparar la intensidad de la mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba que tenga el mismo valor Rr que la mancha principal de la Solución estándar C: la mancha no es mayor ni más intensa que la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar C. Comparar las intensidades de cualquier mancha secu~sJaria adicional obse':'ada ~n el cromatograma de la Soluoon de prueba con la mtens1dad de la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar 8: la suma de las intensidades de las manchas secundarias adicionales obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 0,2%. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Quazepam pesados con exactitud, en 1 50 ml de anhídrido acético. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente utilizando un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 38,68 mg de C11HnCIF4N2S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Quazepam USP ER Compuesto Relacionado A de Quazepam USP 7 -Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2-fluorofenil)-1, 3-dihidro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El valor Rr de la mancha principal del cromatograma de la Solución de prueba obtenido en la prueba para Compuestos relacionados se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar A.

Intervalo de fusión (741): entre 146° y 151°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 2°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (2 31 ): no más de 20 Jlg por g. Compuestos relacionadosSolución de prueba-Preparar una solución de Quazepam en cloruro de metileno que contenga 20 mg por ml. Solución estándar A-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml. Solución estándar 8--Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por ml (0,2%). Solución estándar C--Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml (1 o/o). Procedimiento-Aplicar por separado 5 Jll de la Solución de prueba y 5 Jll de cada una de las Soluciones estándar en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y éter (1 70:40:25) en una cámara revestida con papel, hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la

Quazepam, Tabletas » Las Tabletas de Quazepam contienen no menos de 90 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de quazepam (C17HnCIF4N2S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase bien cerrado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Etilparabeno USP ER Quazepam USP ER Compuesto Relacionado A de Quazepam USP 7-Cioro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona.

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el croma-

togram~ de 1~ P~eparación de valoración se corresponde con el del p1co pnnc1pal en el cromatograma de la Preparación ~stándar, ambos rela!ivos al estándar interno, segun se obtienen en la Valoracion. B: El valor Rr de la mancha principal del cromatograma de la Solución de prueba obtenido en la prueba para Compuestos relacionados se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar A. Disolución (711 )Medio: lauril sulfato de sodio al 1 o/o; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C 17 H11 CIF 4N2S disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 287 nm en porciones filtradas de la solución en análisis, en comp~ración con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Quazepam USP disuelta en un pequeño volumen de metano! y diluida con Medio de Disolución. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C11HnCIF4N2S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución de prueba-Moler 1 O Tabletas hasta obtener un polvo fino. Disolver una porción del polvo, pesada con exactitud, en cloruro de met1leno para obtener una solución con una concentración de 1 O mg de quazepam por m l. Mezclar durante 30 minutos y centrifugar.

4992 Quazepam

1 Monografías Oficiales

Solución estándar A-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O mg por m L. Solución estándar 8-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por mL (0,2%). Solución estándar (-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Quazepam USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por mL (1 ,5%). Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Solución de prueba, 1 O 11L de la Solución estándar A, 5 ¡1L de la Solución estándar 8 y 5 11L de la Solución estándar C a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y éter (1 70:40:25) en una cámara revestida internamente con papel hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar secar al aire y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar la intensidad de la mancha secundaria del cromatograma obtenido con la Solución de prueba con el mismo valor RF que la mancha principal de la Solución estándar C. La mancha no es mayor ni más intensa que la mancha principal del cromatograma obtenido con la Solución estándar C. Comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria adicional observada en el cromatograma de la Solución de prueba con la intensidad de la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar 8: ninguna mancha secundaria adicional del cromatograma de la Solución de prueba es mayor ni más intensa que ra mancha principal obtenida de la Solución estándar 8 y la suma de las intensidades de las manchas secundarias adicionales obtenidas de la Solución de prueba no es más de 0,6%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y agua (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Etilparabeno USP y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 19 mg por m l. Preparación estándar-Disolver en Solución de estándar interno una cantidad, pesada con exactitud, de ER Quazepam USP y diluir cuantitativamente con la Solución de estándar interno, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,5 mg de quazepam por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 15 mg de quazepam, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agregar 10,0 mL de la SoTución de estándar interno y centrifugar durante 30 minutos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre etilparabeno y quazepam no es menor de 5,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-A los efectos de la identificación, los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,4 para etilparabeno y 1 ,O para quazepam.]

USP 35

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de quazepam (C 17 H11 CIF4N2S) en la porción de Tabletas tomada, por lil fórmula: 1 OC(Ru

1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Quazepam USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de quazepam y etilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Quimotripsina Chymotrypsin. Quimotripsina

[9004-07-3].

» La Quimotripsina es una enzima proteolítica cristalizada proveniente de un extracto del páncreas de buey, 8os taurus L (Fam. Bovidae). Contiene no menos de 1000 Unidades USP de Quimotripsina en cada mg, calculado con respecto a la sustancia seca, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la potencia declarada, según se determina en Valoración.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Quimotripsina USP ER Tripsina Cristalizada USP

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Pseudomonas aeruginosa, Salmone/la spp. y Staphylococcus aureus. Pérdida por secado (731 )-Secar en una estufa al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 2,5%.

Límite de tripsinaSolución de quimotripsina-Disolver 1 00 mg en 1 0,0 mL de agua.

Solución amortiguadora de Tris(hidroximeti0aminometano de pH 8, 1, O, 08 M-Disolver 294 mg de cloruro de calcio en 40 mL de tris(hidroximetil)aminometano 0,20 M, ajustar con ácido clorhídrico 1 N hasta un pH de 8,1, y diluir hasta 1 00 mL con agua. Solución de sustrato-Transferir 98,5 mg de clorhidrato del éster metílico de p-toluenosulfonii-L-arginina, adecuado para su uso en la determinación de tripsina, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 mL de solución amortiguadora de Tris(hidroximeti0aminometano de pH 8, 1, O, 08 M y agitar por rotación moderada hasta que se disuelva el sustrato. Agregar 0,25 mL de rojo de metilo-azul de metileno SR y diluir a volumen con agua. Procedimiento-[NOTA-Determinar la aptitud del sustrato mediante la realización del Procedimiento, usando la cantidad apropiada de ER Tripsina Cristalizada USP en lugar de la muestra de prueba.] Mediante una micropipeta, transferir 50 11L de Solución de quimotripsina a una depresión sobre una placa con mancha blanca. Agregar 0,2 mL de Solución de sustrato: no se desarrolla color purpura en 3 minutos (no más de 1% de tripsina).

USP 35

Monografías Oficiales

1 Quimotripsina

4993

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 7,0, 1/15 molar-

Disolver en agua 4,54 g de fosfato monobásico de potasio para obtener 500 mL de solución. Disolver en agua 4,73 g de fosfato dibásico de sodio anhidro para obtener 500 mL de solución. Mezclar 38,9 mL de la solución de fosfato monobásico de potasio con 61,1 mL de solución de fosfato dibásico de sodio. Si fuera necesario, ajustar a un pH de 7,0 mediante el agregado gota a gota de la solución de fosfato dibásico de sodio. Solución de sustrato-Disolver 23,7 mg de éster etílico de N-acetii-L-tirosina, adecuado para su uso en la determinación de Quimotripsina, en aproximadamente 50 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7, O, 1/15 molar, con calentamiento. Cuando la solucion esté fría, diluir con más solución amortiguadora de pH 7,0 hasta 1 00 m l. [NOTA-La Solución de sustrato puede almacenarse congelada y usarse después de descongelar; es importante, sin embargo, congelarla inmediatamente despues de su preparación.] Solución de quimotripsina-Disolver una cantidad suficiente de Quimotripsina, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico 0,0012 N para obtener una solución que contenga entre 12 y 16 Unidades USP de Quimotripsina por ml. La dilución es correcta si, durante el desarrollo de la valoración, hay un cambio en la absorbancia entre 0,008 y 0,012 en cada intervalo de 30 segundos. Procedimiento-[NOTA-Determinar la aptitud del sustrato y comprobar el ajuste del espectrofotómetro mediante la realización del Procedimiento usando ER Quimotripsina USP en lugar de la muestra de valoración.] Realizar la valoración en un espectrofotómetro apropiado equipado para mantener una temperatura de 25° ± O, 1 o en el compartimiento de la celda. Determinar la temperatura en la celda de reacción antes y después de medir la absorbancia para garantizar que la temperatura no cambie en más de 0,5°. Pipetear 0,2 mL de ácido clorhídrico 0,0012 N y 3,0 mL de la Solución de sustrato y transferir a una celda de 1 cm. Colocar esta celda en un espectrofotómetro y ajustar el instrumento de modo que la absorbancia indique 0,200 a 237 nm. Pipetear 0,2 mL de Solución de quimotripsina y transferir a otra celda de 1 cm, agregar 3 mL de la Solución de sustrato y colocar la celda en el espectrofotómetro. [NOTA-Seguir cuidadosamente este orden de adición, y comenzar a cronometrar la reacción a partir de la adición de la Solución de sustrato.] Leer la absorbancia a intervalos de 30 segundos durante no menos de 5 minutos. Repetir el procedimiento con la misma dilución por lo menos una vez. Los valores de absorbancia absolutos son menos importantes que una velocidad constante de cambio de absorbancia. Si la velocidad de cambio no permanece constante por lo menos durante 3 minutos, repetir la prueba y, si fuera necesario, utilizar una concentración más baja. La determinación repetida en la misma dilución debe coincidir con la primera determinación en cuanto a velocidad de cambio de absorbancia. Determinar el cambio de absorbancia promedio por minuto, usando sólo los valores dentro de la porción de 3 minutos de la curva en donde la velocidad de cambio de absorbancia es constante. Graficar una curva de absorbancia con relación al tiempo. Una Unidad USP de Quimotripsina es la actividad que causa un cambio en la absorbancia de 0,0075 por minuto en las condiciones especificadas en esta valoraCIÓn. Calcular el número de Unidades USP de Quimotripsina por mg tomado, por la fórmula:

(A2- A,) 1 (0,0075HV) en donde A2 es la lectura inicial de la línea recta de absorbancia; A, es la lectura final de la línea recta de absorbancia; Tes el tiempo transcurrido, en minutos, entre la lectura inicial y la lectura final; y W es el peso, en mg, de Quimotripsina en el volumen de solución usado para determinar la absorbancia.

Quimotripsina para Solución Oftálmica » La Quimotripsina para Solución Oftálmica es Quimotripsina estéril. Cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta, se obtiene una solución que contiene no menos de 80,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la potencia declarada.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 y evitar la exposición al calor excesivo. Totalidad de la disolución (641 )-Cuando se disuelve en el disolvente y en la concentración recomendada en la etiqueta se obtiene una solución transparente. Identificación-Preparar una Solución de sustrato como se indica a continuación. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL 237,0 mg de éster etílico de N-acetii-L-tirosina adecuado para la valoración de quimotripsina, agregar 2 mL de alcohol y agitar por rotación moderada hasta disolver. Agregar 20 mL de Solución amortiguadora de fosfato de pH 7, O 11 15 molar, preparada según se indica en la Valoracion en Quimotripsina, agregar 1 mL de rojo de metilo-azul de metileno SR y diluir a volumen con agua. Si fuera necesario, ajustar el pH a 7,0 agregando gota a gota una solución de fosfato monobásico de potas1o que se prepara disolviendo 4,54 g de fosfato monobásico de potasio en una cantidad de agua suficiente para obtener 500 mL de solución. Disolver el contenido de 1 vial de Quimotripsina para Solución Oftálmica en 1 mL de solución salina SR, transferir 0,2 mL a una cápsula adecuada y agregar 0,2 mL de Solución de sustrato: en 3 minutos se produce un color púrpura. [NOTA-diferenciación de la tripsina, gue no produce un color púrpura en un lapso de 3 minutos.J Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Valorar 1 O unidades individuales según se indica en Valoración y calcular el promedio de los 1 O resultados. El promedio no es menos de 80,0% ni más de 120,0% de la cantidad declarada. El contenido de no más de 2 viales se desvía mas de 1 Oo/o del contenido promedio. El contenido de ninguno de los viales se desvía más de 15% del promedio. pH (791 ): entre 4,3 y 8,7, en la solución reconstituida como se indica en el etiquetado. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la prueba de Límite de tripsina en Quimotripsina. También cumple con los requisitos en Pruebas de Esterilidad (71 ). Valoración-Proceder con la Quimotripsina para Solución Oftálmica según se indica en la Valoración en Quimotripsina, utilizando la solución que se indica a continuación como Solución de Quimotripsina: disolver el contenido de 1 vial de Quimotripsina para Solución Oftálmica en 5,0 mL de ácido clorhídrico 0,0012 N. Diluir a 25,0 ml con ácido clorhídrico 0,0012 N un volumen medido con exactitud (V, en mL) de esta solución, que equivalga aproximadamente a 300 Unidades USP de Qu1motripsina. Calcular el número de Unidades USP de Quimotripsina por vial tomado, por la fórmula:

300(5

1 V)(A2- A,) 1 [T(2,4)(0,0075)]

en donde A2 es la lectura inicial de la línea recta de absorbancia; A, es la lectura final de la línea recta de absorbancia; Tes el tiempo transcurrido, en minutos, entre las lecturas inicial y final; y 2,4 es el número de Unidades USP de Quimotripsina en la solución utilizada para determinar la absorbancia.

4994 Quinapril

1 Monografías Oficiales

Quinapril, Tabletas » Las Tabletas de Quinapril contienen una cantidad de Clorhidrato de Quinapril eguivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de quinapril (C2sH3oN20s).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Quinapril USP ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP 3S-L(2R*), 3a, 11 ab]]-1 ,3,4,6, 11,11 a-Hexahidro-3-metil1 ,4-dioxo-a-(2-fen iletil)-2 H-pirazino[1 ,2 -b ]isoqu inolin-2acetato de etilo. C2sH21N204 41 9,49 ER C9mpuesto Relacionado B de Quinapril USP Acido [3S-[2[R*(R *)], 3 R*]]]2-[2-[(1 -carboxi-3-fenilpropil)amino]-1-oxopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3lsoquinolincarboxílico. C23H26N20s 410,47

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de pruebo-Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 10,0 mg de quinapril, a un tubo de centrífuga de 15 ml, agregar 5 ml de metano!, mezclar y centrifugar durante 1 O minutos. Solución estándar-Transferir aproximadamente 10,8 mg de ER Clorhidrato de Quinapril USP a un tubo de centrífuga de 1 5 ml, agregar 5 ml de metano!, mezclar y centrifugar durante 1 O minutos. Volumen de aplicación: 25 f!l. Fase móvil: una mezcla de metano! y acetato de etilo (1 :1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo, excepto que se debe lavar la placa en metano! y secarla al aire antes de usar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C25 H30 N20 5, empleando el procedimiento establecido en la Valoración, con una porción filtrada de la solución en análisis como Preparación de valoración, usando metano! para preparar la Preparación estándar y haciendo todo ajuste volumétrico necesario con agua. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C25 HJoN20s se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Disolvente, Disolvente amortiguado, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar de la Valoración. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico. Agregar un volumen de Disolvente que equivalga aproximadamente a la mitad del matraz volumétrico, some-

USP 35 ter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Diluir a volumen con Disolvente, mezclar y pasar a través de un filtro adecuado, desechando la primera porción del filtrado. Diluir una porción del filtrado cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Disolvente para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 108 mg de clorhidrato de quinapril por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las á-reas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de quinapril (C2sH3oN20s) en cada Tableta tomada, por la fórmula:

(438,52/474,98)C(L!D)(rul rs) en donde 438,52 y 474,98 son los pesos moleculares de quinapril y clorhidrato de quinapril, respectivamente; C es la concentración, en m.9 por ml, de ER Clorhidrato de Quinapril USP en la Solucion estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de quinapril en cada Tableta; O es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de quinapril en la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de los picos de quinapril obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Compuestos relacionadosDisolvente, Disolvente amortiguado y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de resolución-Disolver en Disolvente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Quinapril USP, de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y de ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 1 mg de ER Clorhidrato de Quinapril USP y 0,005 mg de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y 0,005 mg de ER Compuesto Relacionado B de Quinapnl USP por ml. Solución estándar-Disolver en Disolvente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Quinapril USP, de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y de ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,5 flg de ER Clorhidrato de Quinapril USP, de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y de ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el compuesto relacionado B de quinapril, 1,0 para quinapril y 2,0 para el compuesto relacionado A de quinapril; y la resolución, R, entre quinapril y el compuesto relacionado A de quinapril y entre quinapril y el compuesto relacionado B de quinapril no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 600 platos teóricos; el factor de asimetría para los picos de quinapril y del compuesto relacionado A de quinapril es menor de 1,5 y para el pico del compuesto relacionado B de quinapril es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para quinapril y no es más de 3,0% para cada compuesto relacionado de quinapril. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la

Monografías Oficiales 1 Quinapril 4995

USP 35

cantidad, en mg, de cada compuesto relacionado de quinapril en la porcion de Tabletas tomadas, por la fórmula:

Clorhidrato de Quinapril

500CD(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Solución estándar; O es el factor de dilución usado para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las áreas de los picos del compuesto relacionado de quinapril correspondiente, obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1,0% del compuesto relacionado A de quinapril, no se encuentra más de 3,0% del compuesto relacionado B de quinapril y no se encuentra más de 3,6% de impurezas totales.

ValoraciónDisolvente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (65:35). Disolvente amortiguado-Preparar una mezcla de fosfato dibásico de potasio 0,05 M de pH 6,5 y acetonitrilo (65:35). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido metanosulfónico (65:35:0,2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Disolvente una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Quinapril USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,08 mg por m l. Diluir cuantitativamente con Disolvente amortiguado para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 108 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir 1O Tabletas a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 300 ml de Disolvente y someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se desintegren. Agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos, diluir a volumen con Disolvente, mezclar y centrifugar. Diluir cuantitativamente con Disolvente, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg de quinapril por ml y pasar a través de un filtro adecuado, desechando la primera porción del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 6,0 mm x 4 cm rellena con material L1 O de 3 J.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar las áreas de los picos según se indica en el Procedtmiento: la eficiencia de la columna no es menos de 600 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de quinapril (C2sH3oN20s) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

500C0(438,52/474,98)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Quinapril USP en la Preparación estándar; O es el factor de dilución usado para preparar la Preparación de valoración; 438,52 y 474,98 son los pesos moleculares de quinapril y de clorhidrato de quinapnl, respectivamente; y ru y r 5 son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

C2sH3oN20s · HCI 474,98 3-lsoquinolinecarboxylic acid, 2-[2-[[1-(ethoxycarbonyl)-3phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1 ,2, 3,4-tetrahydro-, monohydrochloride, [3S-[2[R*(R*)], 3R*]]. Monoclorhidrato del éster 1-etílico del ácido (S)-2-[(S)-N[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil]-1 ,2, 3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxílico [82586-55-8]. » El Clorhidrato de Quinapril contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C2sH3oN20s · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Quinapril USP ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP [3S-[(2R*), 3a, 11 ab]]-1 ,3,4,6, 11,11 a-Hexahidro-3-metil1,4-dioxo-a-(2-feniletii)-2H-pirazino[1 ,2-b]isoquinolin-2acetato de etilo. C2sHvN204 419,49 ER C9mpuesto Relacionado B de Quinapril USP Acido [3S-[2[R*(R*)], 3R*]]]2-[2-[(1-carboxi-3-fenilpropil)amino]-1-oxopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3lsoquinolincarboxílico. CnH26N20s 41 0,47

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre + 14,4° y+ 15,4°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en metano!. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Límite de disolventes residualesSolución madre del estándar-Transferir aproximadamente 50 ml de dimetilformamida a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar aproximadamente 75 mg de acetona y 75 mg de acetonitrilo, 30 mg de cloruro de metileno y 30 mg de tolueno, cada uno de ellos pesados con exactitud por diferencia y mezclar. Diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución de aptitud del sistema 7-Transferir aproximadamente 25 ml de dimetilformamida a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 35 J.tl de alcohol deshidratado y 25 J.tl de cloruro de metileno. Diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución de aptitud del sistema 2-Transferir 2,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución estándar-Transferir 4,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 60 mg de Clorhidrato de Quinapril, pesados con exactitud, a un

4996 Quinapril

1 Monografías Oficiales

vial con ~ámara g?seosa superior adecuado, agregar 5,0 mL de d1metliformam1da, sellar y agitar para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un muestreador de cámara gaseosa superior y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 30 m recubierta .cyn ~na capa de fase G16 de 1,O ¡Jm y un sistema de 1nyecc1on d1v1d1da. El gas transportador es helio, que fluye a una_v.elocidad de 6 n:L por minuto. La velocidad de flujo en el d1v1sor es de aproximadamente 1 00 mL por minuto, con una contrapresión de 3,5 psi. La temperatura del horno del muestreador se mantiene a 60° y la presión del vial se mantiene a 6,1 psi. La temperatura del bucle de la cámara gaseosa y los tubos de transferencia se mantienen a 65°. Los viales se equilibran durante 1O minutos antes de la inyección que se produce cada 36 minutos. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Al principio mantener la temperatura de la columna a 3SO durante 1 O minutos, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 7o por minuto hasta 150° y mantener a esa temperatura durante 4 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 180° y la del detector a 240°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 7 y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,94 para cloruro de metileno y 1 O para alcohol; la resolución, R, entre el cloruro de metilen~ y el alcohol no es menor de 1,2; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de cloruro de metileno no es menos de 4900 platos teóricos y el factor de asimetría para el pico de cloruro de metileno no es mayor de 1,7. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema 2 y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 15,0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúme~!"s igu_ales (aproximadam~nte 1 mL) de los gases de la Soluoon estandar y de la Soluoon de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcul~r por separado los P?rcentajes, por peso, de acetona, aceton1tnlo, cloruro de metlieno y tolueno en la porción de Clorhidrato de Quinapril tomada, por la fórmula: 0,2(Ws 1 WQ)(ru

1 rs)

en donde Ws es el peso, en mg, del disolvente apropiado tomado para preparar la Solución madre del estándar; WQ es el peso, en mg, de Clorhidrato de Quinapril tomado para preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos del disolvente pertinente obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,25% de acetona, no más de 0,25% de acetonitrilo, no más de O, 1% de cloruro de metileno y no más de O, 1% de tolueno.

Compuestos relacionadosDiluyente, Fase móvil

y

Sistema cromatográfico-Preparar

según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema-Preparar según se indica para la Preparación de aptitud del sistema en la Valoración. Solución es~ándar--Disolver en Diluyente cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,5 mg de cada uno de los compuestos por m L. Transferir 1,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de quinapril en

USP 35 la porción de Clorhidrato de Quinapril tomada, por la fórmula:

1 00( Vu 1 Wu)Cs (ru 1 rs) en donde Vu es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; Wu es el peso, en mg, de Clorhidrato de Quinapril tomado para preparar la Solución de prueba; Cs es la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP pertinente en la Solución estándar; y ru y rs son las áreas de los picos del compuesto relacionado de quinapril correspondiente, obtenido a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,5% de compuesto relacionado A de quinapril y no más de 0,5% de compuesto relacionado B de quinapril. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Quinapril tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,) en donde r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba y r, es la suma de las respuestas de todos los picos obtenidos de la Solución de pru~~a: no se encuentra mas de 0,2% de cada impureza IndiVidual, excepto las del compuesto relacionado A de quinapril y del compuesto relacionado B de quinapril, y no se encuentra más de 2,0% del total de las impurezas. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Quinapril, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 1 00 m L. Disolver en 50 mL de agua y en 1 O mL de alcohol. Acidificar con ácido nítrico. Valorar con nitrato de plata 0,01 N SV y determinar el punto final potenciométricamente, utilizando electrodos adecuados (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de nitrato de plata 0,01 N equivale a 0,3545 mg de cloruro: no se encuentra menos de 7,2% y no más de 7,6% de cloruro.

Valoración., Diluyente-Preparar ~na mezcla a un pH 6,5 de una soluCion de fosfato monobasico de amonio 0,025 M y acetonitrilo (3:2). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido metanosulfónico (72:28:0, 1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). P~eparación de aptitud del s~stema-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exact1tud, de ER Clorhidrato de Quinapril USP, ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP y ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 2 mg de ER Clorhidrato de Quinapril USP por mL; 0,005 mg de ER Compuesto Relacionado A de Quinapril USP por mL y 0,005 mg de ER Compuesto Relacionado B de Quinapril USP por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Quinapril USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhid~at.o de Quinapril, pesados con exactitud, a un matraz volumetnco de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una guarda columna de 4,6 mm x 3 cm relleno con material L1 O de 5 11m y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1O de 5 ¡Jm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución entre el quinapril y el compuesto relacionado A de quinapril no es menor de 1,75; la resolución entre quinapril y compuesto relacionado B de quinapril no es menor de 3,5; la

USP 35

Monografías Oficiales

eficiencia de la columna no es menor de 550 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos de clorhidrato de quinapril. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH3oN20s · HCI en la porción de Clorhidrato de Quinapril tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Quinapril USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Gluconato de Quinidina

C2oH24N202 · C6H1201 520,57 Cinchonan-9-ol, 6' -methoxy-, (9 5)-, mono-D-gluconate (salt) Mono-D-gluconato de quinidina (sal) [7054-25-3].

El Gluconato de Quinidina es el gluconato de un alcaloide que puede obtenerse de varias especies de Cinchona y sus híbridos, o de la Remijia pedunculata Flückiger (Fam. Rubiaceae), o preparado a partir de la quinina. El Gluconato de Quinidina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de sales totales de alcaloides, calculado como CzoHz4NzOz · C6H1zÜ7, con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 ) ER Gluconato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oH22N202 322,40

IdentificaciónA: Una solución 1 en 2000 en ácido sulfúrico diluido (1 en 350), presenta una fluorescencia de un color azul intenso que desaparece con la adición de unas pocas gotas de ácido clorhídrico. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor RF de la mancha principal obtenida del cromatograma a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el obtenido de la Preparación estándar. C: Una solución (1 en 50) es dextrógira. D: Disolver 700 mg en 5 mL de agua con la ayuda de calor y agregar 1 mL de ácido acético glacial y 200 mg de clorhidrato de fenilhidrazina. Calentar durante 15 minutos en un baño de agua, enfriar y raspar la superficie interna del tubo con una varilla de vidrio: se forman cristales anaranjados. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 1 hora: no pierde más de 0,5% de su peso.

1 Quinidina

4997

Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,15%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Límite de gluconato de dlhldroquinldinaSolución de ácido metanosulfónico-Agregar 35,0 mL de ácido metanosulfónico a 20,0 mL de ácido acético glacial, diluir con agua a 500 mL y mezclar. Solución de dietilamina-Disolver 10,0 mL de dietilamina en agua para obtener 100 mL de solución. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo, Solución de ácido metanosulfónico y Solución de dietilamina (860:1 00:20:20). Ajustar con Soluoón de dietilamina a un pH de 2,6. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 1 O mg de gluconato de quinidina y 1O mg de clorhidrato de dihidroquinidina a un matraz volumétrico de 50 mL. Agregar aproximadamente 5 mL de metanol, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 26 mg de Gluconato de Quinidina a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Cromato~rafiar la Solución de aptitud del sistema y proceder como se mdica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 para quinidina y 1,5 para dihidroquinidina; la resolución, R, entre quinidina y dihidroquinidina no es menor de 2,5; y la desviación estandar relativa para la respuesta del pico no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 50 ¡.tL de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. La respuesta del pico de dihidroquinidma no es mayor que 0,25 de la respuesta del pico de quinidina (20,0%).

Pureza cromatográficaPreparación estándar-Preparar una solución de ER Gluconato de Quinidina USP en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. Preparación estándar diluida-Diluir una porción de la Preparación estándar en alcohol diluido para obtener una concentración de 0,06 mg por ml. Preparación de sustancias relacionadas-Preparar una solución con alcohol diluido con una concentración de 0,04 mg por mL de ER Quininona USP (equivalente a 0,06 mg de gluconato) y 0,08 mg de cinconina (equivalente a 0,12 mg de gluconato). Preparación de prueba-Preparar una solución de Gluconato de Quinidina en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. Procedimiento-Aplicar porciones de 1O ¡.tL de la Preparación de prueba, de la Preparación estándar, de la Preparación estándar diluida y de la Preparación de sustancias relacionadas en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se seque y desarrollar el cromatograma, sin haber equilibrado la cámara, en un sistema de fase móvil constituido por una mezcla de cloroformo, acetona y dietilamina (5:4:1 ). Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm, retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar el cromatograma con ácido acético glacial. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda larga: Ninguna mancha obtenida de la Preparación de prueba, es de mayor tamaño o mayor intensidad, a un mismo valor RF, que las manchas respectivas obtenidas a partir de la Preparación de sustancias relacionadas. A excepción de estas manchas y de las dos manchas más visibles, con el valor RF del Gluconato de Quinidina y del gluconato de dihidroquinidina, obtenidas a partir de la Preparación estándar, ninguna mancha fluorescente adicional es de mayor

4998 Quinidina 1 Monografías Oficiales intensidad o tamaño que la mancha principal obtenida a partir de la Preparación estándar diluida. Rociar la placa con yodoplatinato de potasio SR. Ninguna mancha obtenida a partir de la Preparación de prueba es mayor en tamaño o mtensidad que la mancha correspondiente de la Preparación de sustancias relacionadas.

Valoración-Disolver aproximadamente 150 mg de Gluconato de Quinidina, f.esados con exactitud, en 1 O ml de ácido acético glacia, calentar moderadamente si fuera necesario. Enfriar la solución, agregar 20 ml de anhídrido acético y 4 gotas de p-naftolbenceína SR. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV utilizando una microbureta de 1 O ml hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 26,03 mg de la sal del alcaloide total, calculada como C2oH24N202 · C6H1207.

USP 35 Preparación estándar-Transferir aproximadamente 26 mg de ER Gluconato de Quinidina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 400 mg de gluconato de quinidina, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar metanol a volumen y mezclar. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo. Calcular la cantidad, en mg, de la suma de gluconato de quinidina y gluconato de dihidroquinidina en cada ml de la lnyeccion tomada, por la fórmula:

(5000 1 3)(C 1 \l)(r~>u + ruu) 1 (rb,S + rd,s)

Gluconato de Quinidina, Inyección » La Inyección de Gluconato de Quinidina es una solución estéril de Gluconato de Quinidina en Agua para Inyección. Contiene, en cada mL, cantidades de gluconato de quinidina y de gluconato de dihidroquinidina que suman no menos de 76 mg y no más de 84 mg de gluconato de quinidina, calculado como C2oH24N202 · C6H1207. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Gluconato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oH22N202 322,40 ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Una solución 1 en 150 de Inyección en ácido sulfúrico diluido (1 en 350) presenta una fluorescencia de color azul intenso, que desaparece con la adición de unas pocas gotas de ácido clorhídrico. B: Una solución de Inyección (1 en 4) es dextrógira. C: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor Rr de la mancha principal obtenido a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el de la mancha de la Preparación estándar.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de gluconato de quinidina. Pureza cromatográfica-Mezclar un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 80 mg de gluconato de quinidina, con 25 ml de agua, agregar 2 gotas de ácido sulfúrico 2 N y extraer con 50 ml de éter, desechando el extracto etéreo. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 1 N a la solución acuosa, extraer con 50 ml de éter, lavar el extracto con 25 ml de agua y desechar las soluciones acuosas. Evaporar el extracto etéreo hasta sequedad y disolver el residuo en 1 O ml de alcohol. Utilizarla como solución de prueba y proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Gluconato de Quinidina, comenzando donde dice "Aplicar porciones de 1 O ¡.tl de la Preparación de prueba".

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de ácido metanosulfónico, Solución de dietilamina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la prueba de Límite de gluconato de dihidroquinidina en G/uconato de Quinidina.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Gluconato de Quinidina USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de la Inyección; rb,u y rb,s son las respuestas de los picos de quinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y rd,u y rd,s son las respuestas de los picos de dihidroquinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Gluconato de Quinidina, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Gluconato de Quinidina contienen cantidades de gluconato de quinidina y gluconato de dihidroquinidina que suman no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de gluconato de quinidina, calculada como C2oH24N202 · C6H1207.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Gluconato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

IdentificaciónA: Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de gluconato de quinidina, con 1 00 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 350) y filtrar: el filtrado así obtenido muestra una fluorescencia de color azul intenso cuando se examina con luz UV de longitud de onda larga. Con el agregado de ácido clorhídrico, la fluorescencia desaparece. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor Rr de la mancha principal obtenida del cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 1 de la USP.

Monografías Oficiales

USP 35 Medio: solución amortiguadora de acetato O, 1 M de pH

5,4, preparada del siguiente modo. A 1 L de agua, agregar 6,9 g de acetato de sodio anhidro y 0,525 mL de ácido acét1co glacial, y mezclar. Ajustar con ácido clorhídrico O, 1 N o hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 5,4; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos: 1; 2; 4 y 8 horas. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2oH24N202 · C6H1207 a partir de las absorbancias al UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 235 nm, usando alícuotas filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas con Medio, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Gluconato de Quinidina USP en el mismo Medio. Tolerancias-Las cantidades disueltas de gluconato de quinidina como porcentajes de la cantidad declarada, en los t1empos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1

2 4

8

Cantidad disuelta entre 30% y 50% entre 45% y 65% entre 60% y 85% no menos de 85%

PRUEBA 4-Si el producto cumple con esta prueba, el eti-

quetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 600 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempos y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-Las cantidades disueltas de gluconato de quinidina como porcentajes de la cantidad declarada, en los t1empos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 8

Cantidad disuelta entre 30% y 45% entre 45% y 60% entre 60% y 80% no menos de 85%

PRUEBA 5-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio, Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7, usando canastillas sumergibles de malla 8. * Tiempos: 1; 2 y 4 horas. Tolerancias-Las cantidades disueltas de gluconato de quinidina como porcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Tiempo (horas) 1 2 4

Cantidad disuelta entre 20% y 50% entre 40% y 70% no menos de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir cuantitativamente 1 Tableta intacta o pulverizada a un matraz volumétrico de 250 mL y agregar aproximadamente 125 mL de ácido clorhídrico O, 1 N. Calentar la muestra agitando frecuentemente justo hasta ebullición y enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con ácido clorhídrico • VanKel comercializa canastillas adecuadas, www.varianinc.com, número de catálogo 12-3062.

1 Quinidina 4999

O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Determinar concomitantemente la absorbancia de esta solución, diluida cuantitativamente con ácido clorhídrico O, 1 N, si es necesario, y la de una Solución estándar de ER Gluconato de Quinidina USP en ácido clorhídrico O, 1 N con una concentración conocida de aproximadamente 0,0525 mg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 347 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ingredientes activos, calculada como gluconato de quinidina (C2oH24N202 · C6H1207), en la Tableta tomada, por la fórmula: (TC/D)(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de gluconato de quinidina en la Tableta; D es la concentración, en mg por mL, de gluconato de quinidina en la solución obtenida a partir de la Tableta, sobre la base de la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; C es la concentración, en m$l por mL, de ER Gluconato de Quinidina USP en la Solucion estándar, y Au y As son las absorbancias de la solución extraída de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

Pureza cromatográflcaSolución estándar-Preparar una solución de ER Gluconato de Quinidina USP en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. · Solución estándar diluida-Diluir una porción de la Solución estándar con alcohol diluido a una concentración de 0,06 mg por ml. Solución de quininona--Preparar una solución en alcohol diluido que contenga en cada mL 0,04 mg de ER Quininona USP (correspondiente a 0,06 mg de gluconato). Solución de prueba-A una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de gluconato de qumidina, agregar 25 mL de alcohol diluido, agitar durante 1 O minutos y fiftrar. Procedimiento-Aplicar porciones de 1 O JlL de Solución de prueba, de Solución estándar, de Solución estándar diluida y de Solución de quininona a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma, sin haber equilibrado la cámara, en una fase móvil constituida for una mezcla de cloroformo, acetona y dietilamina (5:4: ). Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm, retirar la placa de la camara, marcar el frente de la fase móvil y deJar que el disolvente se evapore. Rociar el cromatograma con ácido acético glacial. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda larga: Ninguna de las manchas producidas por la Solución de prueba en el valor Rr de la mancha producida por la Solucion de quininona es mayor en tamaño o intensidad que la mancha producida por la Solución de quininona. Además de estas manchas y de las manchas que aparecen en el valor R1 de gluconato de quinidina y gluconato de dihidroquinidina (las dos manchas más evidentes de la Solución estándar), ninguna mancha fluorescente adicional es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar diluida.

ValoraciónSolución de ácido metanosulfónico-A 20,0 mL de ácido acético glacial, agregar 35,0 mL de ácido metanosulfónico, diluir con agua a 500 mL y mezclar. Solución de dietilamina-Disolver 1 0,0 mL de dietilamina en agua para obtener 1 00 mL de solución. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de a_gua, acetonitrilo, Solución de ácido metanosulfónico y Solucion de dietilamina (860:1 00:20:20). Ajustar con Solucion de dietilamina a un pH de 2,6, si fuera menor.

5000 Quinidina

1 Monografías Oficiales

Preparación de aptitud del sistema-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, aproximadamente 1O mg de gluconato de quinidina y 1O mg de cloruro de dihidroquin1dina. Agregar aproximadamente 5 mL de metano!, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Gluconato de Quinidina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 160 mg de gluconato de quinidina, agregar aproximadamente 80 mL de una mezcla de metano! y agua (1: 1) y someter a ultrasonido hasta que se disperse de manera uniforme. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con una mezcla de metano! y agua (1 :1 ), mezclar y filtrar, descartando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir 3,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 3 a 5 mm x 25 a 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos típicos para quinidina y dihidroquinidina son 1 y 1,5 respectivamente, y la resolución, R, entre los picos de quinidina y dihidroquinidina no es menor de 1,2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar rerativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de quinidina y dihidroquinidina. Calcular la cantidad, en mg, de gluconato de quinidina más el gluconato de dihidroquinidina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (2500/3)C(rb,u + rd,u)

1 (rb,s +

rd,s)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Gluconato de Quinidina USP en la Preparación estándar; rb,u y rb, 5 son las respuestas de los picos de quinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y rd,u y rd,s son las respuestas de los picos de dihidroquinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Quinidina

(C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 782,94 Cinchonan-9-ol, 6'-methoxy-, (9 S)-, sulfate (2: 1) (salt), dihydrate. Sulfato de quinidina (1 :2) (sal), dihidrato [6591-63-5]. Anhidro 746,93 [50-54-4].

El Sulfato de Quinidina es el sulfato de un alcaloide obtenido a partir de distintas especies de Cinchona y sus híbridos y de la Remijia pedunculata Flückiger (Fam. Rubiaceae), o preparado a

»

USP 35

partir de quinina. Contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento del total de la sal del alcaloide, calculado como (CzoHz4N202)2 · HzS04, con respecto a la sustancia anhidra. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

IdentificaciónA: Una solución 1 en 2000 en ácido sulfúrico diluido (1 en 350) presenta una fluorescencia azul intensa, que desaparece con la adición de unas pocas gotas de ácido clorhídrico. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor Rr de la mancha principal obtenido con la Preparación de prueba se corresponde con el de la Preparación estándar. C: Una solución 1 en 50 elaborada con la ayuda de unas pocas gotas de ácido clorhídrico responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Rotación específica (781 ): entre +27S0 y +288°, calculada con respecto a la sustancia anhidra, determinada en una solución en ácido clorhídrico O, 1 N que contiene 200 mg por cada 1O m l. Agua, Método 1 (921 ): entre 4,0% y 5,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 o/o.

Sustancias Insolubles en cloroformo-alcohol-Entibiar 2 g con 15 mL de una mezcla de cloroformo y alcohol deshidratado (2:1) aproximadamente a soo durante 1O minutos. Usando succión suave, filtrar a través de un filtro de vidrio sinterizado tarado. Lavar el filtro con cinco porciones de 1O mL de la mezcla cloroformo-alcohol, secar a 1oso durante 1 hora y pesar: el peso del residuo no excede de 2 mg (0, 1 o/o). Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o.

Límite de sulfato de dihldroquinidinaSolución de ácido metanosulfónico-Agregar 35,0 mL de ácido metanosulfónico a 20,0 mL de ác1do acético glacial, diluir con agua hasta 500 ml y mezclar. Solución de dietilamina-Oiso!ver 10,0 mL de dietilamina en agua para obtener 100 mL de solución. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo, Solución de ácido metanosulfónico y Solución de dietilamina (860:1 00:20:20). Ajustar con Dietilamina a un pH de 2,6. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 1O mg de sulfato de quinidina y 1O m9 de clorhidrato de dihidroquinidina a un matraz volumetrico de 50 ml. Disolver en aproximadamente 5 mL de metano!, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Sulfato de Quinidina a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Cromatografiar la Solución de aptitud del sistema y proceder se~ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos de la quinidina y la dihidroquinidina son 1 y 1,5, respectivamente; la resolución, R, entre la quinidina y la dihidroquinidina no es menor de 2,5; y la desviación estandar relativa para la respuesta de los picos no es mayor de 2,0%. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 50 ¡.¡L de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. La respuesta del

Monografías Oficiales 1 Quinidina 5001

USP 35 pico de dihidroquinidina no es mayor de 0,25 veces la respuesta del pico de quinidina (20,0%).

Pureza cromatográflcaPreparación estándar-Preparar una solución de ER Sulfato de Quinidina USP en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. Preparación estándar diluida-Diluir una porción de la Preparación estándar con alcohol diluido para obtener una concentración de 0,06 mg por ml. Preparación de sustancias relacionadas-Preparar una solución en alcohol diluido que contenga por cada ml 0,05 mg de ER Quininona USP (correspondiente a 0,06 mg del sulfato) y O, 1 O mg de cinconina (correspondiente a O, 12 mg del sulfato). Preparación de prueba-Preparar una solución de Sulfato de Quinidina en alcohol diluido que contenga 6 mg por m l. Procedimiento-Aplicar porciones de 1 O ¡.tl de la Preparación de prueba, la Preparación estándar, la Preparación estándar diluida y la Preparación de sustancias relacionadas a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se seque y desarrollar el cromatograma, sin previa equilibración de la cámara, en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acetona y dietilamina (5:4:1 ). Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm, retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que esta última se evapore. Rociar el cromatograma con ácido acético glacial. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda larga. Ninguna mancha producida por la Preparación de prueba al valor RF de una mancha producida por la Preparación de sustancias relacionadas es mayor en tamaño o intensidad que la mancha correspondiente. Aparte de estas manchas y de las manchas que aparecen al valor RF de Sulfato de Quinidina y sulfato de dihidroquinidina (las dos manchas más evidentes de la Preparación estándar), ninguna mancha fluorescente adicional es mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal de la Preparación estándar diluida. Rociar la placa con yodoplatinato de potasio SR. Toda mancha producida por la Preparación de prueba no es mayor en tamaño o intensidad que la mancha correspondiente obtenida con la Preparación de sustancias relacionadas.

Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Sulfato de Quinidina pesados con exactitud, en 20 ml anhídrido acético y proceder según se indica en la Valoración en C/uconato de Quinidina, comenzando donde dice [agregar] "4 gotas de p-naftolbenzeína SR". Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 24,90 mg del total de sal del alcaloide, calculado como (C2oH24N202)2 · H2S04.

IdentificaciónA: Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfato de quinidma, con 1 O ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 350) y filtrar: una dilución adecuada del filtrado presenta una fluorescencia azul intensa. Con el agregado de unas gotas de ácido clorhídrico, desaparece la fluorescencia. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el de la mancha de la Preparación estándar.

C: Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfato de quinidina, con 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfato de Quinidina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad decla-

rada de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aproximadamente 175 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 100) y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) a volumen y mezclar. Filtrar una porción de la mezcla y descartar los primeros 20 ml del filtrado. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución, diluida cuantitativamente, si fuera necesario, y de una Solución estándar de ER Sulfato de Quinidina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡.tg por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 345 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ingredientes activos, calculados como sulfato de quinidina [(C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20], en la Cápsula tomada, por la fórmula: ( TC 1 O)(Au 1 As)

Sulfato de Quinidina, Cápsulas » Las Cápsulas de Sulfato de Quinidina contienen cantidades de sulfato de quinidina y sulfato de dihidroquinidina que alcanzan un total de no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de quinidina, calculado como (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

en donde Tes la cantidad declarada en mg, de sulfato de quinidina de la Cápsula; D es la concentración, en ¡.tg por ml, de sulfato de quinidina en la solución de la Cápsula, basada en la cantidad declarada por Cápsula y en el grado de dilución; Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Sulfato de Quinidina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente. Pureza cromatográfica-Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de sulfato de quinidina, con 25 ml de alcohol diluido durante 1 O minutos y filtrar. Usando esto como la Solución de prueba, proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Sulfato de Quinidina.

ValoraciónSolución de ácido metanosulfónico, Solución de dietilamina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Límite de sulfato de dihidroquinidina en Sulfato de Quinidina.

5002 Quinidina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Sulfato de Quinidina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente y mezclar. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 160 mg de sulfato de quinidina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 80 ml de m etanol v agitar el matraz mecánicamente durante 30 minutos. Difuir a volumen con metano!, mezclar y filtrar, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 3,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de la suma de sulfato de guinidina y sulfato de dihidroquinidina en la porción de Capsulas tomada, por la fórmula: (2500 1 3)C(rb u + rd,u) 1 (rb,s + rd,l) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Quinidina USP en la Preparación estándar; rb.u y rb.s son las respuestas de los picos de quinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y rd.u y rd,s son las respuestas de los picos de dihidroquinidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mezclador por vórtice durante 30 segundos. Pipetear y transferir 1 ,O ml de la Solución muestra a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención de sulfato de quinidina es aproximadamente 8,5 minutos.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1 ,Oo/o Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de (C2oH24N202)2 · H2so. · 2H20 en el volumen de Suspensión Oral tomado: Resultado= 100 x (C/V) x (rb.u + rdu)/(rb,s + rd.s) C V rb.u

= concentración de ER Sulfato de Quinidina USP en la Solución estándar (mg/ml) = volumen de Suspensión Oral tomado (ml) = respuesta del pico de quinidina de la Solución

rd.u

= respuesta del pico de dihidroquinidina de la

rb.s

= respuesta del pico de quinidina de la Solución

rd.s

= respuesta del pico de dihidroquinidina de la

muestra Solución muestra

Sulfato de Quinidina, Suspensión Oral

Solución estándar

DEFINICIÓN

La Suspensión Oral de Sulfato de Quinidina contiene no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de sulfato de quinidina [(C2oH2.N202)2 · H2SO. · 2H 20]. Preparar Suspensión Oral de Sulfato de Quinidina de 1 O mg/ml según se indica a continuación (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)). Sulfato de Ouinidina Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1) cantidad suficiente oara obtener

estándar

1 a 100 ml

Si se usan Tabletas de Sulfato de Quinidina, colocar en un mortero adecuado y triturar hasta polvo fino, o agregar Sulfato de Quinidina en polvo al mortero. Agregar 15 ml del Vehículo y mezclar hasta formar una pasta uniforme. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas casi hasta volumen y mezclar bien después de cada adición. Transferir el contenido del mortero a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar a volumen y mezclar bien. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Agregar 35,0 ml de ácido metanosulfónico a 20,0 ml de ácido acético glacial y diluir con agua hasta 500 ml. Solución B: Disolver 10,0 ml de dietilamina en agua para obtener 1 00 ml de solución. Fase móvil: Acetonitrilo, Solución A, Solución 8 y agua (1 0:1:1 :40) Solución estándar: 1 00 Jlg/ml de ER Sulfato de Quinidina USP, en Fase móvil Solución muestra: Agitar el envase de Suspensión Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio

Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 3,4-4,4 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperptura ambiente, o en un lugar frío. • FECHA LIMITE DE Uso: 60 días después del día en que se preparó • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien an~es de usar y especificando la fecha límite de uso. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Sulfato de Quinidina USP

Sulfato de Quinidina, Tabletas » Las Tabletas de Sulfato de Quinidina contienen cantidades de sulfato de quinidina y sulfato de dihidroquinidina que alcanzan un total de no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de quinidina, calculado como (C2oH24N202)2 - H2S04 · 2H20Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Sulfato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

Monografías Oficiales 1 Quinidina 5003

USP 35 Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos de las pruebas de Identificación en Sulfato de Quinidina, Cápsulas, usando Tabletas pulverizadas en lugar del contenido de las Cápsulas. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Sulfato de Quinidina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

Procedimiento para uniformidad de contenido-Proceder

según se indica en el Procedimiento para uniformidad de contenido en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación en Sulfato de Quinidina, Cápsulas, utilizando 1 Tableta en polvo en lugar del contenido de 1 Cápsula. Pureza cromatográflca-Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de sulfato de quinidina, con 25 mL de alcohol diluido durante 1 O minutos y filtrar. Usando el filtrado como la Solución de prueba, proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Sulfato de Quinidina. Valoración-Proceder según lo indicado en la Valoración en Sulfato de Quinidina, Cápsulas, utilizando Tabletas en polvo.

Sulfato de Quinidina, Tabletas de Liberación Prolongada » Las Tabletas de Liberación Prolongada de Sulfato de Quinidina contienen cantidades de sulfato de quinidina y de sulfato de dihidroquinidina que suman no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de quinidina indicada en la etiqueta, calculado como (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-El etiquetado indica la Prueba de Disolución con la cual cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinidina USP ER Quininona USP C2oH22N202 322,40 IdentificaciónA: Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulfato de quinidina, con 100 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en 350) y filtrar: el filtrado así obtenido presenta una fluorescencia de color azul intenso que desaparece con la adición de unas pocas gotas de ácido clorh1drico. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el de la Preparación estándar.

C: Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfato de quinidina, en 1 O mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y filtrar: el filtrado así obtenido cumple con los requisitos de las pruebas para Sulfato (191 ). Disolución (711 )PRUEBA 1-Si el producto cumple con esta prueba, ei etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 7: 100 rpm. Tiempos: 1 hora; 4 horas; 12 horas. Procedimiento-Empleando porciones filtradas de la solución en análisis, diluida con ácido clorhídrico O, 1 si fuera necesario, determinar la cantidad disuelta de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 a partir de absorbancias UV a la longitud de la onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfato de Quinidina USP en el mismo Medio. Tolerancias-las cantidades disueltas de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 como r.orcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con los requisitos de la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1

4

12

Cantidad disuelta entre 20% y 50% entre 43% y 73% no menor de 70%

PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempos: 1 hora; 4 horas; 12 horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-Las cantidades disueltas de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 como r.orcentajes de la cantidad declarada, en los tiempos especificados, cumplen con la Tabla de Acep-

tación 2. Tiempo (horas) 1 4

12

Cantidad disuelta entre 1 0% y 35% entre 30% y 55% no menor de 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido--Proceder

según se indica en el Procedimiento para uniformidad de contenido en la prueba de Uniformidad de unidades de dosificación en Sulfato de Quinidina, Cápsulas, utilizando 1 Tableta en polvo en lugar del contenido de 1 Cápsula. Pureza cromatográfica-Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de sulfato de quinidina, con 25 mL de alcohol diluido durante 1 O minutos y filtrar. Utilizando el filtrado como la Solución de prueba, proceder según lo indicado en la prueba de Pureza cromatográfica en Sulfato de Quinidina. Valoración-Proceder según lo indicado en la Valoración en Sulfato de Quinidina, Cápsulas, utilizando Tabletas pulverizadas.

5004 Quinina 1 Monografías Oficiales

Sulfato de Quinina

(C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 782,94 Cinchonan-9-ol, 6' -methoxy-, (8a.,9R)-, sulfate (2: 1) (salt), dihydrate. Sulfato de quinina (2: 1) (sal), di hidrato [6119-70-6]. Anhidro 746,93 [804-63-7]. » El Sulfato de Quinina es el sulfato de un alcaloide obtenido de la corteza de las especies de Cinchona. Contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de sales de alcaloides totales, calculado como (C2oH24N202)2 · H2S04, con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

IdentificaciónA: Una solución 1 en 2000 en ácido sulfúrico diluido (1 en 350), presenta una fluorescencia de un color azul intenso que desaparece con la adición de unas pocas gotas de ácido clorhídrico. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor RF de la mancha principal obtenido de la Preparación de prueba se corresponde con el de la mancha de la Preparación estándar. C: Una solución (1 en 50) preparada con la ayuda de unas pocas gotas de ácido clorhídrico responde a las pruebas para Suffato (191 ). Rotación específica (781 S): entre -235° y -245°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en ácido clorhídrico 0,1 N. Agua, Método 1 (921 ): entre 4,0% y 5,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %.

Sustancias Insolubles en cloroformo-alcohol-Entibiar 2 g con 15 mL de una mezcla de cloroformo y alcohol deshidratado (2:1) aproximadamente a 50° durante 1 O minutos. Filtrar a traves de un filtro de vidrio sinterizado tarado empleando succión suave. Lavar el filtro con cinco porciones de 1O mL de la mezcla cloroformo-alcohol, secar a 1oso durante 1 hora y pesar: el peso del residuo no excede de 2 mg (0, 1%).

Pureza cromatográflcaPreparación estándar-Preparar una solución de ER Sulfato de Quinina USP en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. Preparación estándar diluida-Diluir una porción de la Preparación estándar en alcohol diluido para obtener una concentración de 0,06 mg por ml. Preparación de sustancias relacionadas--Preparar una solución en alcohol diluido que contenga 0,05 mg por mL de ER Quininona USP (correspondiente a 0,06 mg del sulfato) y O, 1O mg de cinconidina (correspondientes a los O, 12 mg del sulfato). Preparación de prueba-Preparar una solución de Sulfato de Quinina en alcohol diluido que contenga 6 mg por ml. Procedimiento-Aplicar porciones de 1O 11L de la Preparación de prueba, la Preparación estándar, la Preparación están-

USP 35

dar diluida y la Preparación de sustancias relacionadas a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con la cámara sin equilibrar, en un sistema de fase móvil constituido por una mezcla de cloroformo, acetona y dietilamina (5:4: 1). Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm, retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar el cromatograma con ácido acético glacial. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda larga: ninguna mancha obtenida de la Preparación de prueba, es de mayor tamaño o mayor intensidad, a un mismo valor RF, que las manchas respectivas obtenidas a partir de la Preparación de sustancias relacionadas. Aparte de estas manchas y de la que aparece en el valor RF del Sulfato de Quinina, ninguna mancha fluorescente adicional es mayor en tamaño o intensidad que la mancha obtenida de la Preparación estándar diluida. Rociar la placa con yodoplatinato de potasio SR. Toda mancha producida por la Preparación de prueba no es mayor en tamaño o intensidad que la mancha correspondiente obtenida de la Preparación de sustancias relacionadas. Límite de sulfato de dihldroqulnlnaSolución de ácido metanosulfónico-Agregar 35,0 mL de ácido metanosulfónico a 20,0 mL de ác1do acético glacial, diluir con agua a 500 mL y mezclar. Solución de dietilamina-Disoiver 10,0 mL de dietilamina en agua para obtener 100 mL de solución. Fase móvil--Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo, Solución de ácido metanosulfónico y Solución de dietilamina (860:1 00:20:20). Ajustar con Solucion de dietilamina a un pH de 2,6, si fuera menor. Preparación de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 1O mg de sulfato de quinina y de dihidroquinina a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente 5 mL de metano!, diluir a vofumen con Fase móvil y mezclar. Prueba de aptitud del sistema-Cromatografiar las inyecciones de la Preparación de aptitud del sistema según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para la quinina y la dihidroquinina son de aproximadamente 1 y 1,5, respectivamente. La resolución entre los picos de quinina y d1hidroquinina no es menor de 1,2. La desviación estándar relativa de la respuesta del pico de quinina no es más de 2,0%. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Sulfato de Quinina a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento (ver Cromatografía (621 ))-Inyectar aproximadamente 50 11L de la Preparación de prueba en un cromatógrafo equipado con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La respuesta del pico de dihidroquinina no es mayor de una novena parte del pico de la quinina (1 0,0%). Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Sulfato de Quinina, pesados con exactitud, en 20 mL de anhídrido acético, agregar 4 gotas de p-naftalobenceína SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N desde una microbureta de 1O mL hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 24,90 mg de sales alcaloides totales, calculadas como (C2oH24N202)2 · H2S04.

Sulfato de Quinina, Cápsulas » Las Cápsulas de Sulfato de Quinina contienen cantidades de sulfato de quinina y sulfato de di-

Monografías Oficiales

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hidroquinina que suman no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de quinina, calculada como (CzoHz4NzOz)z · HzS04 · 2Hz0. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

IdentificaciónA: Agitar bien una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfato de quinina, con 1 00 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 350) y filtrar. Una dilución apropiada del filtrado exhibe una fluorescencia de color azul intenso. Al agregar unas gotas de ácido clorhídrico, desaparece la fluorescencia. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el de la Preparación estándar. C: Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de sulfato de quinina, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Sulfato (191 ). D: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Sulfato de Quinina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aproximadamente 175 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) a volumen y mezclar. Filtrar una porción de la mezcla y descartar los primeros 20 ml del filtrado. Determinar concomitantemente la absorbancia de esta solución, diluida cuantitativamente si es necesario, y la de una Solución estándar de ER Sulfato de Quinina USP en ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) con una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 345 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de ingredientes activos, como sulfato de quinina [(C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20], en la Cápsula tomada, por la fórmula: (TC 1 D)(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de sulfato de quinina en la Cápsula, O es la concentración, en 11g por ml, de sulfato de qumina en la solución preparada a partir de la Cápsula, sobre la base de la cantidad declarada por Cápsula

1 Quinina 5005

y el grado de dilución; Ces la concentración, en 11g por ml, de Sulfato de Quinina USP en la Solución estándar, y Au y As son las absorbancias de la solución preparada a partir de la Cápsula y la Solución estándar, respectivamente. Pureza cromatográflca-Agitar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equ1valga aproximadamente a 150 mg de sulfato de quinina, con 25 ml de alcohol diluido, durante 1 O minutos y filtrar. Usando ésta como la solución de prueba, proceder según se indica en la prueba para Pureza cromatográfica en Sulfato de Quinina.

ValoraciónSolución de ácido metanosulfónico, Solución de díetilamina, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Prueba de aptitf!d. del sistema-Proceder seg~n se indica en la prueba de Ltmtte de sulfato de dthtdroqwnma en Sulfato de Quinina. Preparación están?~r-Transferir aproximadamente 20 mg

de ER Sulfato de Qu1mna USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 16~ mg de_ s~lfato de quinina, agregar 80 ml de metanol y ag1tar mecan1camente el matraz durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con metanol y filtrar, desechan_do los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 3,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 25 ml diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ' Proc~dimiento (ver _Cromatografía (621 ))-Inyectar volúmenes 1guales (aproximadamente 50 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en un cromatógrafo equipado con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 . Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de quinina más la de sulfato de dihidroquinina en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: (2500 1 3)C(rb,u + rd,u) 1 (rb,s + rd,S) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Quinina U~P en la Preparación estándar, rb,u y rb,s son las respuestas del area de los picos de quinina obtenidas a p~rtir de la Preparación de valoración y de la Preparación es~andar, respe~t1vamente( y rd,u y rd,s son las respuestas del area de los p1cos de d1h1droqumma obtenidas a partir de la Prepara_ción de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Sulfato de Quinina, Tabletas » Las Tabletas de Sulfato de Quinina contienen cantidades de sulfato de quinina y sulfato de dihidroquinina que suman no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfato de quinina indicada en la etiqueta, calculado como (CzoHz4NzOz)z · HzS04 · 2Hz0.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Quinina USP ER Quininona USP C2oHnN202 322,40

Identificación~: Agitar bie~ una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equ1valga aproximadamente a 100 mg de sulfato de c¡uinina, con 1 00 ml de ácido sulfúrico diluido (1 en 350) y

5006 Quinina 1 Monografías Oficiales filtrar: Una dilución apropiada del filtrado presenta una fluorescencia de color azul intenso. Con el agregado de unas gotas de ácido clorhídrico, desaparece la fluorescencia. B: En la prueba de Pureza cromatográfica, el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación de prueba se corresponde con el de la Preparación estándar. C: Agitar una cantidad de Tabletas pulverizadas, que . equivalga aproximadamente a 20 mg de sulfato de qu1n1na, con 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 00) y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Sulfato (191 >· D: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C 20 H24N 20 2)2 · H2S04 · 2H20 empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 248 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de disolución en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfato de Quinina USP en el mismo

>-

Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad decla-

rada de (C2oH24N202)2 · H2S04 · 2H20 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905>: cumplen con los requisitos. Procedimiento especial para uniformidad de contenido-Proceder según se ind1ca en el Procedimiento especial para uniformidad de contenido en Uniformidad de unidades de dosificación en Sulfato de Quinina, Cápsulas, utilizando 1 Tableta en

polvo en lugar del contenido de 1 Cápsula.

Pureza cromatográfica-Agitar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de sulfato de guinina, con 2~ ml de alcohol di~~ido durante 1 O minutos y filtrar. Usando esta como la soluc1on de prueba,

USP 35

proceder según se indica en la prueba para Pureza cromatográfica en Sulfato de Quinina.

ValoraciónSolución de ácido metanosulfónico, Solución de dietilamina, Fase móvil, Preparación de aptitud del sistema y Prueba de aptitud del sistema-Proceder según se indica en la prueba de Límite de sulfato de dihidroquinina en Sulfato de Quinina. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg

de ER Sulfato de Quinina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 160 mg de sulfato de quinina, agregar 80 ml de metano! y agitar mecánicamente el matraz durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con metano! y filtrar, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir 3,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento (ver Cromatografía (621 >)-Inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en un cromatógrafo equipado con un detector a 235 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Calcular la cantidad, en mg, de la suma de sulfato de quinina y sulfato de dihidroquinina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (2500 1 3)C(rb,u + rd,u) 1 (rb,s + rd,s) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Quinina USP en la Preparación estándar, rb.u y rb,s son las respuestas del área de los picos de quinina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente, y rd,u y rd.s son las respuestas del área de los picos de dihidroquinina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Monografías Oficiales

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lnmunoglobulina Antirrábica La lnmunoglobulina Antirrábica cumple con las reglamentaciones de la FDA respecto a los productos biológicos (ver Productos Biológicos (1 041 )). Es una solución apirógena, estéril y ligeramente opalescente constituida por globulinas obtenidas de suero o plasma sanguíneo, sometido a ensayos para determinar la ausencia de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y que proviene de donantes humanos adultos inmunizados con la vacuna antirrábica y quienes presentan altos títulos de anticuerpos contra el virus de la rabia. Su potencia se determina mediante ensayo de neutralización en cultivos de tejido o en ratones con el Estándar de los Estados Unidos para la lnmunoglobulina Antirrábica (U.S. Standard Rabies lmmune Globulin) utilizando el virus de desafío CVS; cuando se declara en la etiqueta que la inmunoglobulina antirrábica contiene 150 Unidades Internacionales (UI) por mL, la media geométrica del valor mínimo de potencia no es menor de 11 O Ul por mL (con una confianza del 95%) y los valores mínimos para otras potencias declaradas son proporcionales. Contiene no menos de 1O g y no más de 18 g de proteína por cada 1 00 mL, de los cuales no menos de 80% son de inmunoglobulina G monomérica con un coeficiente de sedimentación en el intervalo de 6,0 a 7,5S sin fragmentos con coeficiente de sedimentación menor de 6S y sin agregados con coeficiente de sedimentación mayor de 12S. Contiene glicina 0,3 M como estabilizante y un conservante adecuado. El pH, medido en una solución diluida que contiene 1 por ciento de proteína con cloruro de sodio O, 15 M, está entre 6,4 y 7,2. Cumple con los requisitos de la prueba de estabilidad térmica. »

Envasado y almacenamiento-Conservar a temperatura entre 2o y 8°. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad no es más de 1 año a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en frío por parte del fabricante (5°, 1 año). Etiquetado-Etiquetar indicando que no está destinada para el uso en inyecciones intravenosas.

Racepinefrina HO~OH H, l Y

HO

CH3

"

C9HnN03 183,20 1 ,2-Benzenediol, 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-, (±)-. (±)- 3,4-Dihidroxi-a-[ ( metilam mo )metil]alcohol bencnico [329-65-7]. » La Racepinefrina es una mezcla racémica de los enantiomorfos de epinefrina. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento

1 Racepinefrina

5007

de C9H13N03, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bitartrato de Epinefrina USP ER Bitartrato de Norepinefrina USP Identificación-A 5 ml de solución amortiguadora de ftalato ácido de pH 4,0 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) agregar 0,5 ml de una solución de Racepinefrina (1 en 1 000) y 1,O ml de yodo O, 1 N. Mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 2 ml de una solución de tiosulfato de sodio (1 en 40): se genera un color rojo intenso. Rotación específica (781 S): entre -1 o y+ 1°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en ácido clorhídrico 0,6 N. Pérdida por secado (7 31 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 18 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,5%. Límite de adrenalona-Su absortividad (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) a 31 O nm, determinada en una solución de ácido clorhídrico diluido (1 en 200) que contenga 2 mg por ml, no es más de 0,2.

Límite de noreplnefrinaSolución estándar de epinefrina-Diluir con metano! un volumen exactamente medido de una solución de ER Bitartrato de Epinefrina USP en ácido fórmico que contenga aproximadamente 364 m9 por ml para obtener una soluCIÓn con una concentracion de aproximadamente 20 mg por ml. Solución estándar de norepinefrina-Diluir con metano! un volumen exactamente medido de una solución de ER Bitartrato de Norepinefrina USP en ácido fórmico que contenga 16 mg por ml para obtener una solución con una concentración conocida de 1,6 mg por m l. Solución de prueba-Disolver 200 mg de Racepinefrina en 1 ,O ml de ácido fórmico, diluir con m etanol a 1 0,0 ml y mezclar. Procedimiento-Aplicar porciones de 5 ¡ll de Solución estándar de epinefrina, Soluoón estándar de norepinefrina y Solución de prueba en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se seque y desarrollar el cromatograma en una cámara no saturada, con una fase móvil constituida por una mezcla de n-butano!, agua y ácido fórmico (7:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore en aire tibio en circulación. Rociar con Fenol Folin-Ciocalteu SR, seguido por una solución de carbonato de sodio (1 en 1 O): el valor Rr de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar de epinefrina. Toda mancha obtenida de la Solución de prueba no es más grande ni más intensa que la mancha con el mismo valor de Rr obtenida a partir de la Solución estándar de norepinefrina, correspondiente a no más de 4,0% de norepinefrina.

ValoraciónSolución ferro-cítrica, Solución amortiguadora

y

Preparación

estándar-Preparar según se indica en la Valoración de Epinefrina (391 ). Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Racepinefrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 litro. Diluir a volumen con solución de bisulfito de sodio (1 en 500) y mezclar.

5008 Racepinefrina

1 Monografías Oficiales

Procedimiento-Proceder según se indica para Procedimiento en Valoración de Epinefrina (391 ). Calcular la cantidad, en mg, de C9HnNOJ en la porción de Racepinefrina tomada, por la fórmula: (183,20 1 333,29)C(Au /As) en donde 183,20 y 333,29 son los pesos moleculares de la racepinefrina y el bitartrato de epinefrina, respectivamente, e es la concentración, en 11g por ml, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparac1ón estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Racepinefrina, Solución para Inhalación La Solución para Inhalación de Racepinefrina es una solución estéril de Racepinefrlna en Agua Purificada preparada con ayuda de Acido Clorhídrico o de Clorhidrato de Racepinefrina en Agua Purificada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de racepinefrina (C9HnN03). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. No congelar.

Eti'Juetado-La etiqueta indica que la Solución para lnhalacion no debe usarse si contuviera un precipitado o si presentara un color rosado o más oscuro que amarillo pálido.

Estándares de referencia USP (11 )-

USP 35 obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml un volumen de Solución para Inhalación medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 11 mg de fosfato de racepinefrina; dilu1r a volumen con una mezcla de fosfato monobásico de sodio 0,05 M y metanol (85:15) y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver una cantidad adecuada de clorhidrato de dopamina en una mezcla de fosfato monobásico de sodio 0,05 M y metanol (85:15) para obtener una solución con aproximadamente O, 1 mg por ml. Transferir 20,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 5,0 ml de la Preparación estándar, diluir a volumen con una mezcla de fosfato monobásico de sodio 0,05 M y metanol (85:15) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del a na lito no es mayor de 1 ,2; la resolución, R, entre los picos de dopamina y del analito no es menor de 5,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9HnNOJ en cada ml de Solución para Inhalación tomado, por la fórmula:

ER Bitartrato de Epinefrina USP

Color y transparenciaSolución estándar-Transferir 2,0 ml de yodo O, 100 N SV a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Examinar visualmente una porción de la Solución para Inhalación (Solución de prueba) en un tubo de ensayo adecuado de vidrio transparente contra un fondo blanco: no es rosado y no contiene ningún precipitado. Si se observa un color amarillo en la Soluoón de prueba, determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm con un espectrofotómetro adecuado a 460 nm: la absorbancia de la Solución de prueba no excede la de la Solución estándar. Identificación-A 5 ml de solución amortiguadora de ftalato ácido de pH 4,0 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) agregar 0,5 ml de una Solución para Inhalación y 1,O ml de yodo O, 1 N. Mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 2 ml de una solución de tiosulfato de sodio (1 en 40): se produce un color rojo intenso. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 3,5.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de sodio 0,05 M y metanol (85:15). Disolver una cantidad adecuada de 1-octanosulfonato de sodio en esta mezcla para obtener una solución de 0,005 M con respecto al 1-octanosulfonato de sodio. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Bitartrato de Epinefrina USP en una mezcla de fosfato monobásico de sodio 0,05 M y metanol (85:15) y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con la misma mezcla de disolventes para

(183,20 1 333,29)(200)(e 1 V)(ru 1 rs) en donde 183,20 y 333,29 son los pesos moleculares de racepinefrina y bitartrato de epinefnna, respectivamente; e es la concentración, en mg por ml, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Solución para Inhalación tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Racepinefrina CyHnNOJ · HCI

219,67

El Clorhidrato de Racepinefrina es una mezcla racémica de los clorhidratos de los enantiomorfos de epinefrina. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C9HnN03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Bitartrato de Epinefrina USP ER Bitartrato de Norepinefrina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 50 11g por ml. [NOTA-Usar ER Bitartrato de Epinefrina USP en la preparación de la Solución estándar.] Medio: agua. B: Una solución (1 en 1 00) cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ).

Monografías Oficiales

USP 35

Rotación específica (781 S): Solución de prueba:

entre -1 o y + 1°. 1 O mg por mL, en ácido clorhídrico

0,12 N.

Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Límite de adrenalona

y

Límite de norepinefrina en Racepinefrina.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de ácido acético O, 17 N. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bitartrato de Epinefrina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 150 11g por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Clorhidrato de Racepinefrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución que contenga aproximadamente 100 11g por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H13NOJ · HCI en la pprción de Clorhidrato de Racepinefrina tomada, por la formula:

0,25((219,67 / 333,30)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en 119 por mL, de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Preparaoón estándar, 219,67 y 333,30 son los pesos moleculares de clorhidrato de racepinefrina y de bitartrato de epinefrina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Ractopamina, Suspensión

C1sHnN03 · HCI 337,84 Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[[[3-( 4-hydroxyphenyl)-1methylpropyl]aminojmethyl]-, hydrochloride; Clorhidrato de alcohol (±)-todo-rac-p-hidroxi-a-[[[3-(p-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino ]metil]bencílico [90274-24-1 ].

DEFINICIÓN La Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina contiene no menos de 1 0% y no más de 20%, en peso, de clorhidrato de ractopamina (C,sH2lNOJ · HCI) en agua. [NOTA-El material se precipita parcialmente a temperatura ambiente para formar una suspensión espesa y se redisuelve cuando se calienta a 50°-60°.]

1 Ractopamina 5009

IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO ( 197K)

Muestra: Secar una porción de Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina al vacío durante 3 horas a 60°.

VALORACIÓN • Procedimiento So~u~ión A: Sol':lció!l de 5,75 m~/mL de fosfato monobasJco de amon1o a¡ustada con acido fosfórico al 1 O% a un pH de 4,0 ±O, 1 Solución B: Solución de 1,1 mg/mL de sal sódica del ácido 1-heptanosulfónico en Solución A Fase móvil: Tetrahidrofurano exento de estabilizante y Solución 8 (3:17) Diluyente: Tetrahidrofurano exento de estabilizante y agua q:l 7). [N_OTA-Las Soluciones estándar y la ~o/ución de apt1tud del s1stema son estables durante un maximo de 72 horas a temperatura ambiente. La Solución muestra es estable durante un máximo de 90 horas a temperatura ambiente.] Solución de aptitud del sistema: 1 00 !lg/mL de ER Clorhidrato de Ractopamina USP y 1 O !-Jg/mL de ER Alcohol de Frambuesa USP en Diluyente Solución estándar A: 0,08 mg/mL de ER Clorhidrato de Ractopamina USP en Diluyente Solucion estándar B: O, 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Ractopamina USP en Diluyente Solucion estándar C: O, 12 mg/mL de ER Clorhidrato de Ract?pamina USP en Diluyente SoluCJon madre de la muestra: Mezclar Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina en un baño de agua a 60° d_~rante un máxin:o de 1 hc~ra p_ara asegurar la disoluCJon completa. M1entras este caliente, transferir 700 mg de la Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina gota a gota a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: Diluir una porción de la Solución madre de la muestra con Diluyente (1 :1 O). Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 226 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar 8

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre alcohol de frambuesa y ractopamina, Solución de aptitud del sistema Factor de asir~1etría: No me~os de O, 7 y no l!lás de 2,0 para el p1co de ractopamma, Solucion estandar 8 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en tres inyecciones repetidas, Solución estándar 8 Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Preparar una curva de calibracion usando las respuestas de los tres picos de ractopamina de las Soluciones estándar ~' 8 y C y ,s':ls concentr~ciones correspon~ientes. A part1r de la graf1ca, determmar la concentracion C en mg/mL, de clorhidrato de ractopamina en la SoÍucfón muestra.

Calcular el porcentaje (p/p) de C,sH 23 N0 3 . HCI en la porción de Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina tomada: Resultado = (V /W) x Cs x D x 100 V

w Cs

= volumen

de la Solución madre de la muestra 100 mL ' = peso de Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina tomada (mg) = concentración de clorhidrato de ractopamina de la Solución muestra

501 O Ractopamina D

1 Monografías Oficiales

USP 35

= factor de dilución para preparar la Solución muestra, 1O

Criterios de aceptación:

10%-20% de C,sHnN0 3 · HCI

Criterios de aceptación impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 3,5%

IMPUREZAS

Tabla de Impurezas 1

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: 5,75 mg/mL de fosfato monobásico de amonio en agua; pH no menor de 4,4 Solución B: 1,1 mg/mL de sal sódica del ácido 1-heptanosulfónico en Solución A Soluc1ón C: Acetonitrilo y Solución B (1 :9) Solución D: Acetonitrilo y Solución B (17:33) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

o 37 o 55 o 63 o 74 o 76 o 85 o 96 1o

05

os 1o

Octooamina' Tiraminab N-lsoorooiloctooamina' Pioerazindifenold Aminobutilfenol•

Tiempo (miñ)

Solución C

Solución D

Alcohol de frambuesa'

(%)

(%)

Cetona de frambuesao

o

100

o

22

o o

100

Desoxiractonaminah

11

100

0-Metil ractonamina'

12

37

100

55

100

o o

32

Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :4) Solución de aptitud del sistema: 9 11g/mL de ER Cetona de Frambuesa USP y de ER Clorhidrato de Ractopamina USP en Diluyente Blanco: Diluyente Solución muestra A: Mezclar Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina en un baño de agua a 60° durante un máximo de 1 hora, para asegurar la disolución completa. Mientras esté caliente, transferir 200 mg de la Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina gota a gota a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra B: Diluir una porción de la Solución muestra A con Diluyente (1 :1 00). [NOTA-Las Soluciones muestra son estables durante un máximo de 48 horas si se almacenan a 5°.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 226 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre cetona de frambuesa y ractopamina Análisis Muestras: Blanco, Solución muestra A y Solución muestra B

[NOTA-No tomar en cuenta los picos que se correspondan con los del Blanco. Corregir la respuesta del pico de ractopamina en la Solución muestra B restando la respuesta del pico al tiempo de retención de ractopamina en el Blanco.] Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Suspensión de Clorhidrato de Ractopamina tomada: Resultado = (rA/rs) x 1 00/D rA rs D

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra A = respuesta corregida del pico de ractopamina de la Solución muestra B = factor de dilución para preparar la Solución muestra 8, 1 00

Ractooamina

N-Hidroxibencil ractooamina1 Análogo ciclohexnico de ractooamina' Dímero de ractooamina 1 Cualquier impureza individual no especificada

os 05

os os os 1o

o

1 26

1

1 29

os 1o

14

02

' 4-(2-Amino- 1-hidroxietil)fenol. b 4-(2-Aminoetil)fenol. '4-[1-Hidroxi-2-(isopropilamino)etil]fenol. d 4,4'-(Piperazin-2, 5-diil)difenol. • 4-(3-Aminobutil)fenol. 1 4-(3-Hidroxibutil)fenol. g 4-(4-Hidroxifenil)butan-2-ona. h 4-[3-( 4-Hidroxifenetilamino )butil]fenol. '4-{3-[2-(4-Hidroxifenil)-2-metoxietilamino]butil}fenol. 14-(1-Hidroxi-2-{( 4-hidroxibencil)[ 4-( 4-hidroxifenil)butan-2-il] amino}etil)fenol. '4-(1-Hidroxi-2-[3-(4-hidroxifenil)-5-metilciclohexilamino]etil}fenol). 14.'4'-(1, 1'-Oxibis(2-[4-(4-hidroxifenil)butan-2-ilamino]etano-1, 1dtil})dlfenol.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • RELACIÓN DE DIASTEREÓMEROS

Solución A: 5,75 mg/mL de fosfato monobásico de amonio en agua Solución B: Agregar 1 O mL de trietilamina a 950 mL de Solución A, diluir con Solución A hasta 1000 mL y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,5. ' Fase móvil: Acetonitrilo y Solución B (3:22) Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1 :4) Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/mL de ER Clorhidrato de Ractopamina USP en Diluyente Solución muestra: Mezclar Suspensión de Clorhidrato de Ra~t?pamina en un baño de agua a 60° durante un m~x1mo de ~ ho~a para asegurar la disolución completa. M1entra~ .este cahent~, transferir 275 mg de la Suspens1on de Cl9r~1drato de Ractopami_na gota a gota a un matraz volumetnco de 100 mL y diluir con Diluyente a volumen. [NOTA-La Solución muestra es estable durante un máximo de 36 horas cuando se almacena a temperatura ambiente.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales

USP 35 Modo: HPLC Detector: UV 226 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-El orden de elución es diastereoisómero RS,SR seguido por diastereoisómero RR,SS.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,25 entre los diastereómeros Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el contenido de diastereómero RS,SR, como porcentaje: Resultado = rA/(rA + rs) x 100 rA rs

= respuesta del pico del diastereoisómero RS,SR de la Solución muestra respuesta del pico del diastereoisómero RR,SS de la Solución muestra

=

Criterios de aceptación: 45%-49% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Almacenar a una temperatura que no exceda de 70°. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Ractopamina USP ER Alcohol de Frambuesa USP 4-(3-Hidroxibutil)fenol. C,oH,402 166,22 ER Cetona de Frambuesa USP 4-( 4-Hidroxifenil)butan-2 -o na. C10H,202 164,20

Clorhidrato de Raloxifeno •

HCI

HO

C28H 27 N04S · HCI 510,04 Methanone, [ 6-hydroxy-2 -( 4-hydroxyphenyl)benzo[ b]th ien3-yl][ 4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy ]phenyl]-, hydrochloride. Clorhidrato de 6-hidroxl-2-(p-hidroxifenil)benzo[b]tien3-il-p-(2-piperidinoetoxi)fenil cetona [82640-04-8]. » El Clorhidrato de Raloxifeno contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C28 H21N04S · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Raloxifeno USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Cumple con los requisitos de la prueba para Cloruros (191 ); la muestra se disuelve en metanol. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

1 Raloxifeno

5011

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 1O ppm. Compuestos relacionadosSolución A-Disolver 9,0 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de agua y mezclar. Agregar 0,6 ml de ácido fosfórico, ajustar posteriormente con ácido fosfórico o solución de hidroxido de potasio a un pH de 3,0 ±O, 1 y mezclar. Solución 8-Usar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de Solución A y acetonitrilo (70:30). Solución madre de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 6 mg de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP a un matraz volumétrico de 50 ml y agregar 15,0 ml de acetonitrilo, 3,0 ml de agua y 5,0 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento (no estabilizado). Mezclar y disolver el clorhidrato de raloxifeno. Agitar la solución durante aproximadamente 30 minutos y a continuación someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos. Dejar en reposo a 30° durante al menos 6 horas. Diluir con Solución A hasta 50,0 ml. [NOTA-El Clorhidrato de raloxifeno se convierte parcialmente en N-óxido de raloxifeno en estas condiciones. El tiempo de reacción puede variarse según sea necesario para alcanzar un nivel apropiado de N-óxido de raloxifeno.] Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 15 mg de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución madre de aptitud del sistema, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,003 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 30 mg de Clorhidrato de Raloxifeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1O ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.¡m desactivado para bases. Mantener la temperatura a 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos) 0,00-9,00 9,00-40,25 40,25-42,25 42,25-49,00

Solución A (%) 75 75--.50 50--.75 75

Solución B (%) 25 25--?50 50--?25 25

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal eguilibrio

[NOTA-Ajustar el tiempo de inicio de la etapa en g_radiente basándose en el volumen muerto del instrumento.J Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de raloxifeno y N-óxido de raloxifeno no es menor de 3,0; y el factor de asimetría para el pico de raloxifeno no es mayor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante no menos del doble del tiempo de retención del pico de raloxifeno y medir las respuestas de todos los

5012 Raloxifeno

1 Monografías Oficiales

USP 35

picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Raloxifeno tomada, por la fórmula: 1 00( Cs

1 Cu)(r, 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en la Sofución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Clorhidrato de Raloxifeno en la Solución de prueba; r1 es la respuesta del pico de cada impureza en la Solución de prueba;)' rs es la respuesta del pico de raloxifeno en la Solución estandar. Los límites son los que se indican en la tabla adjunta. Descartar cualquier pico que sea menos de 0,05%.

Compuesto Relacionado Impureza

1

de raloxifeno 1

Raloxifeno Cualquier impureza individual no especificada

Tiempo de Retención Relativo

Límite(%)

0,74

no más de 0,20

1,00 no más de O, 1 O

Impurezas totales no más de 0,5 1 [ 6-Hidroxi-2-( 4-hidroxifenil)benzo[b]tien- 3, 7-diil]bis[ 4-[2-(1-piperidinil)etoxi] fenil]-metanona.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 7,2 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 mL de agua y mezclar. Agregar 1,5 mL de ácido fosfórico, ajustar posteriormente con ácido fosfórico o solución de hidroxido de potasio hasta un pH de 2,5 ±O, 1 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (67:33). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución madre de aptitud del sistema-Preparar según se indica en Compuestos relacionados. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP y diluir cuantitativamente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 mg de Clorhidrato de Raloxifeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 3,5 ¡.¡.m desactivado para bases. Mantener la temperatura a 35°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución madre de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de raloxifeno no es mayor de 2,0; la resolución, R, entre raloxifeno y N-óxido de raloxifeno no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas calculada para el pico de raloxifeno no es más de 0,7%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de raloxifeno. Calcular el porcentaje de C2sH21N04S · HCI en la porción de Clorhidrato de Raloxifeno tomado, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(ru / rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Clorhidrato de Ralo-

xifeno en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Raloxifeno, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Raloxifeno contienen no menos de 93,0% y no más de 107,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de raloxifeno (C2sH21N04S · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 120 mg de clorhidrato de raloxifeno, a un recipiente adecuado. Agregar 20 mL de agua y agitar para formar una suspension espesa uniforme. Centrifugar y desechar el sobrenadante. Agregar 5 mL de alcohol isopropílico, agitar para formar una suspensión espesa, filtrar, y enjuagar el residuo con alcohol isopropílico. Secar el residuo a 1 oso durante 30 minutos. Análisis: Preparar una dispersión con la Muestra en bromuro de potasio. Preparar de manera similar el Estándar, comenzando con una suspensión espesa que contenga 12 mg/mL de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en agua. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 7,2 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 mL de agua. Agregar 1,3 mL de ácido fosfórico y ajustar adicionalmente con ácido fosfórico o solución de hidróxido de potasio a un pH de 2,5 ±0,1. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (33:67) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (60:40) Solución madre de aptitud del sistema: Preparar según se indica en Impurezas Orgánicas. Solución estándar: 0,06 mg/ml de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en Diluyente Solución muestra: Transferir una cantidad suficiente de Tabletas a un matraz volumétrico de tamaño adecuado, agregar Diluyente, y agitar para desintegrar las Tabletas. Si fuera necesario, someter a ultrasonido. Diluir con Diluyente para obtener una solución con una concentración de 0,06 mg/mL de clorhidrato de raloxifeno, basándose en la cantidad declarada. Filtrar y usar la solución transparente. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5 ¡.¡.m desactivado para bases Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestras: Solución madre de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre raloxifeno y Nóxido de raloxifeno, Solución madre de aptitud del sistema

Factor de asimetría:

No más de 2,0 para raloxifeno,

Solución madre de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: ción estándar

No más de 1,0%, Solu-

Monografías Oficiales

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de raloxifeno en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de la Solución muestra

(mg/ml) Criterios de aceptación:

93,0%-107,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Polisorbato 80 al O, 1 %; 1 000 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Fase móvil: Acetonitrilo, agua y trietilamina (500:500:2). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Suspensión de fosfato de trietilamina: Agregar 2,0 ml de trietilamina a 500 ml de acetonitrilo y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. (NOTA-El fosfato de trietilamina precipitará; mantener la suspensión bien mezclada.] Solución estándar: Preparar una solución con una concentración conocida equivalente a la concentración esperada de la Solución muestra disolviendo ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en un volumen pequeño (no más de 1 0% del volumen final) de metano!. Diluir con Medio a volumen y mezclar la solución resultante con Suspensión de fosfato de trietilamina (1 :1 ). Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro apropiado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Mezclar la solución resultante y la Suspensión de fosfato de trietilamina (1 :1 ). Sistema cromato~ráfico 0fer Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 290 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 O de 3,5 11m desactivado para bases. Si el pico del analito se divide, usar una guarda columna rellena con material L3. Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 50 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar el porcentaje de clorhidrato de raloxifeno disuelto:

Resultado ru rs Cs

= (ru/rs) x (Cs/L) x

F x 1 00

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de clorhidrato de raloxifeno en la Solución estándar (mg/ml)

L = cantidad declarada (mg/Tableta) F = volumen de Medio, 1000 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de raloxifeno. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 9,0 g de fosfato monobásico de potasio en 1000 ml de agua. Agregar

1 Raloxifeno

501 3

0,5 ml de ácido fosfórico y ajustar adicionalmente con ácido fosfórico o solución de hidróxido de potasio a un pH de 3,0 ±O, 1. Solución A: Solución amortiguadora y acetonitrilo (75:25) Solución B: Solución amortiguadora y acetonitrilo (50:50) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo Cmln) o 00 5 00 36 25 38 25 48 00

Solución A (%) 100 100

Solución 8 (%)

o

100

100 100

o o

o o

[NOTA-Ajustar el tiempo de inicio de la etapa de gradiente según el volumen de residencia del instrumento.] Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (60:40) Solución madre de aptitud del sistema: Transferir 6 mg de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP a un matraz volumétrico de 50 ml y agregar 15,0 ml de acetonitrilo, 3,0 ml de agua y 5,0 ml de peróxido de hidrógeno al 30% (sin estabilizar). Mezclar y disolver el clorhidrato de raloxifeno. Agitar la solución durante aproximadamente 30 minutos, seguidos de aproximadamente 30 minutos de ultrasonido. Dejar en reposo a 30° durante al menos 6 horas. Diluir con Diluyente hasta 50,0 ml. (NOTA-En estas condiciones, el clorhidrato de raloxifeno se convierte parcialmente en N-óxido de raloxifeno. El tiempo de reacción se puede variar según sea necesario para lograr una concentración adecuada de N-óxido de raloxifeno.] Solución de aptitud del sistema: Transferir 15 m!;) de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP a un matraz volumetrico de 50 ml y agregar 5,0 ml de Solución madre de aptitud del sistema y 20 ml de Diluyente. Diluir con Solución A a volumen. Solución madre del estándar: 0,06 mg/ml de ER Clorhidrato de Raloxifeno USP en Diluyente Solución estándar: Mezclar 5 ml de la Solución madre del estándar y 45 ml de Diluyente, y diluir con Solución A hasta 100,0 ml (0,003 mg/ml). Solución muestra: Transferir una cantidad suficiente de Tabletas a un matraz volumétrico de capacidad adecuada para obtener una solución de clorhidrato de raloxifeno con una concentración de 6 mg/ml, basándose en la cantidad declarada. Agregar DiTuyente y agitar para desintegrar las Tabletas. Si fuera necesario, someter a ultrasonido y agre_gar Diluyente a volumen. Transferir 5 ml de esta solucion a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir con Solución A a volumen para obtener una solución con una concentración de 3 mg/ml de clorhidrato de raloxifeno, basándose en la cantidad declarada. Filtrar y usar la solución transparente. Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m desactivado para bases Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre raloxifeno y N-óxido de raloxifeno Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de raloxifeno

5014 Raloxifeno

1 Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Registrar los cromatogramas durante no menos de dos veces el tiempo de retención del pico de raloxifeno y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de raloxifeno de la

Solución muestra Solución

estándar Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Raloxifeno

Cu

= concentración nominal de la

USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra

(mg/ml) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre Raloxifeno

N-óxido de raloxifeno•

Tiempo de Retención Relativo 1 00 1 17

Cualquier impureza individual no especificada Impurezas totales

Criterios de Aceptación, No más de (%)

-

-

03 0,2

-

1

o

' [6-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][ 4-[2-(1-óxido-1· piperidinil)etoxi]fenil]·metanona.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Raloxifeno USP

Ramipril

C2JHJ2N20s 416,51 Cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid, 1-[2-[[1-(ethoxycarbonyl)-3-¡:>henylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-, [2S-L 1[R*(R*)],2a,3aj:i,6a,6]]-. 1-Etiléster del ácido (2S,3aS,6a5)-1-[(5)-N-[(5)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico [87333-19-5]. » Ramipril contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CnH32N20s, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Ramipril USP ER C9mpuesto Relacionado A de Ramipril USP Acido (2S,3aS,6a5)-1-[(5)2-[[(5)1-(metoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino ]-1-oxopropil]-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico.

CnHJoN20 5 402,48 ER C9mpuesto Relacionado B de Ramipril USP Acido (2S,3aS,6aS)-1-[(5)2-[[(S)1-(metiletoxi)carbonil-3fenilpropil]amino ]-1-oxopropil]-octahidrociclopenta[b] pirrol-2-carboxílico. C24H34N20s 430,54 ER C9mpuesto Relacionado C de Ramipril USP Acido (2S, 3aS,6aS)-1-[(S)2-[[(S)1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil]amino]-1-oxopropil]-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico. CnHJaN20s 422,56 ER Compuesto Relacionado D de Ramipril USP (25)2-[(3S,5aS,8aS, 9a5)-3-Metil-1,4-dioxodecahidro-1 Hciclopenta[e]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-4-fenil-butanoato de etilo. Ramipril Dicetopiperazina CnH3oN204 398,50 Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741 ): entre 1 osa y 112°. Rotación específica (781 S): entre +32,0° y +38,0°, determinada a 20°. Solución de prueba: 1 O mg por ml en ácido clorhídrico metanólico O, 1 M. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 6 horas: no pierde más de 0,2% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 o/o. Límite de paladio-

Diluyente-Preparar una mezcla de agua y ácido nítrico (997:3). Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de metal paladio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en 9 ml de ácido clorhídrico y diluir a volumen con agua. Soluciones estándar-Diluir cuantitativamente la Solución madre del estándar, en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Diluyente para obtener soluciones que contengan 0,02; 0,03 y 0,05 J.l9 de paladio por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Ramipril, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente. Solución blanco-Transferir aproximadamente 150 mg de nitrato de magnesio a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y dilu1r a volumen con Diluyente. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de volúmenes iguales de las Soluciones estándar y de la Solución de prueba (20).ll aproximadamente) en la línea de emisión de paladio a 247,6 nm con un espectofotómetro de absorción atómica apropiado (ver Espectrofotometría y Dispersión de luz (851 )) equipado con una lámpara de paladio de cátodo hueco, utilizando una inyección de 1 O ).ll de Solución blanco como blanco. Graficar las absorbancias de las Soluciones Estándar con respecto a la concentración, en ).lg por ml, de paladio, y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. A partir del gráfico así obtenido, determinar la concentración, Cr, en )19 por ml, de paladio en la Solución de prueba. Calcular el porcentaje de paladio en la porción de Ramipril tomada, por la fórmula:

en donde CR es la concentración, en mg por ml, de Ramipril tomado para preparar la Solución de prueba. El límite es 0,002%. Compuestos relacionados-

Solución A-Disolver 2,0 g de perclorato de sodio en una mezcla de 800 ml de agua y 0,5 ml de trietilamina, ajustar con ácido fosfórico a un pH de aproximadamente 3,6± O, 1, añadir 200 ml de acetonitrilo y mezclar.

Monografías Oficiales

USP 35

Solución S-Disolver 2,0 g de perclorato de sodio en una mezcla de 300 mL de agua y 0,5 mL de trietilamina, ajustar con ácido fosfórico a un pH de aproximadamente 2,6± O, 1, añadir 700 mL de acetonitrilo y mezclar. Fase móvil-Usar mezclas filtradas variables, filtradas y desgasificadas de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Ramipril, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Solución A y mezclar. [NOTA-Mantener fría la Solución de prueba hasta su inyección.] Solución de resolución-Disolver una cantidad de ER Ramipril USP, ER Compuesto Relacionado A de Ramipril USP, ER Compuesto Relacionado B de Ramipril USP, ER Compuesto Relacionado C de Ramipril USP y ER Compuesto Relacionado D de Ramipril USP en la Solución 8 para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,5 mg por mL de cada compuesto. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Ramipril USP en la Solución 8 y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con la Solución 8 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,005 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 de 3 ¡.tm; mantener a una temperatura de 65°. La velocidad de flujo es aproximadamente de 1 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

0-6 6-7 7-20 20-30 30-40 40-45 45-55

90 90-775 75-765 65-725 25 25-790 90

10 10-725 25-735 35-775 75 75-710 10

Eluclón isocrática gradiente gradiente gradiente isocrática gradiente isocrática

lineal lineal lineal lineal

NOTA-Hacer ajustes en la etapa de la relación 75:25, si fuera necesario, para obtener una elución de ramipril entre 1 6 y 19 minutos desfués de la inyección de la Solución estándar. Inyectar en e cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R entre el compuesto relacionado A de ramipril y ramipril no es menor de 3,0. Cromatografiar de modo similar la Solución de rrueba y registrar el cromatograma según se indica en e Procedimiento: el tiempo de retención de ramipril es entre 16 y 19 minutos; el factor de asimetría para el pico de ramipril está entre 0,8 y 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el compuesto relacionado A de ramipril; 1 ,O para ramipril; 1,3 para el compuesto relacionado B de ramipril; 1,5 para el compuesto relacionado C de ramipril y 1,6 para el compuesto relacionado D de ramipril.] Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución de prueba y de la Solución estándar en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir la respuesta del pico correspondiente a ramipril obtenido de la Solución estándar y las respuestas correspondientes a todos los picos, que no sean la del pico de ramipril, obtenidas de la Solución de prueba. Calcular el por-

1 Ramipril 5015

centaje de cada compuesto relacionado e impureza desconocida en la porción de Ramipril tomada, por la fórmula: 1 OOF(Cs 1 Cr)(r, 1 rs) en donde F es el factor de respuesta relativa para el compuesto relacionado, que es 2,4 para el compuesto relacionado C de ramipril y 1 ,O para el resto de impurezas individuales; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Ramipril USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por mL, de ramipril en la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico correspondiente a cada pico individual obtenido de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente a ramipril obtenida de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de compuesto relacionado A de ramipril, compuesto relacionado B de ramipril, compuesto relacionado C de ramipril o compuesto relacionado D de ramipril; no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual; no se encuentra más de 1,0% del total de las impurezas.

ValoraciónSolución de dodecil sulfato de sodio-Preparar una solución de dodecil sulfato de sodio al O, 1%. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,4 ±O, 1; filtrar y desgasificar. Fase móvil-Preparar una mezcla de la Solución de dodecil sulfato de sodio y acetonitrilo (55:45). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2, 75 ±O, 1; filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Ramipril USP y ER Compuesto Relacionado A de Ramipril USP en Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,2 mg por ml y 0,01 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Ramipril USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 m~ de Ramipril, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 00 mL, disolver en aproximadamente 1 O mL de acetonitrilo, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear aproximadamente 1 O mL de esta solución madre, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre ramipril y el compuesto relacionado A de ramipril no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de ramipril no es menos de 4000 platos teorices; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinadas a partir del pico de ramipril no es mas de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular la cantidad, en mg, de CnH 32 N 2 0 5 en la porción tomada de Ramipril, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ramipril USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5016 Ramipril 1 Monografías Oficiales

USP 35

Ramipril, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Ramipril contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de C23H32N20s. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U)

Solución de ácido fosfórico: 30 ml/L de ácido fosfórico en agua Diluyente: Acetonitrilo y Solución de ácido fosfórico (2:3) Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Ramipril USP en Diluyente. Someter a ultrasonido durante 1 minuto, si fuera necesario, para lograr la disolución completa. Solución muestra: Usar la Solución muestra preparada según se indica en la Valoración. Intervalo de longitud de onda: 200-400 nm Longitud de paso: Celda de O, 1 cm • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 1 7 g de fosfato monobásico de potasio y 11 ,2 g de perclorato de sodio en 750 ml de agua en un matraz de 1 L. Diluir con agua a volumen. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,3. Solución A: Acetonitrilo, Solución amortiguadora y agua (1 :2:2). [NOTA-No filtrar la Solución A.] Solución B: Acetonitrilo, Solución amortiguadora y agua (9:1 0:6). [NOTA-No filtrar la Solución B.J Solución de ácido fosfórico y Diluyente: Preparar según se indica en la prueba de Identificación A. Fase móvil: Usar la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mln)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

100 100

o o

o o

100 100

100 100

o o

5 50 51 51 1 60

Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Ramipril USP y 0,002 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Ramipril USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Transferir el contenido de 8 Cápsulas a cada uno de los matraces según se indica en la Tabla 7. Agregar las cubiertas de las Cápsulas a los matraces. Agregar acetonitrilo según se indica en la Tabla 7 y agitar por rotación suave para mezclar los contenidos. Someter a ultrasonido durante 15 minutos y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Diluir con acetonitrilo a volumen únicamente los matraces correspondientes a las Cápsulas de 5,0 y 1 O mg. Para Cápsulas de 1,25 y 2,5 mg, usar la solución tal como se encuentra, sin diluir más. LNOTA-Los extractos de la tapa del vial pueden resultar en picos extraños.] Tabla 1

(mq)

Tamaño del Matraz Volumétrlco (mL)

Acetonitrilo (mU

1 25 25 50 10

50 100 100 200

25 50 70 140

Contenido de la Cápsula

Solución muestra: Nominalmente 0,2 mg/ml de ramipril en Solución de ácido fosfórico, a partir de Solución madre de la muestra. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,20 ¡..tm y desechar los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromatográfico 0/er Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm, con una guarda columna con relleno L1 Temperatura: 60° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡..tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,5 entre ramipril y compuesto relacionado A de ramipril Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de ramipril Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de ramipril Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C21HJ2N 20s, basándose en la cantidad declarada, en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de ramipril de la Solución muestra = respuesta del pico de ramipril de la Solución estándar = concentración de ramipril en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de ramipril en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I (711)

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión. LNOTA-Un dispositivo de sumersión adecuado está disponible de www.QLA-LLC.com con el número de catálogo CAPWHT-02.] Tiempo: 30 min Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Ramipril USP en Medio

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡..tm. Solución de ácido fosfórico: Preparar según se indica en la prueba de Identificación A. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de ácido fosfórico (2:3) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡..tl Requisitos de aptitud Muestra: Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ramipril disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru

= respuesta del pico de la Solución muestra

USP 35 rs Cs

Monografías Oficiales = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ramipril en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Cápsula) = volumen de Medio, 500 ml

L V Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de ramipril. , Cumplen con los requisitos Procedimiento para uniformidad de contenido Solución de ácido fosfórico: Preparar según se indica en la prueba de Identificación A. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución de ácido fosfórico (2:3). Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Solución estándar: 0,03 mg/ml de ER Ramipril USP en Fase móvil. Someter a ultrasonido durante 1 minuto si no se disuelve por completo. Solución muestra: Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico adecuado según se describe en la Tabla 2. Agregar Fase Móvil (aproximadamente 50% del volumen total) y someter a ultrasonido durante 25 minutos. Agitar mecánicamente durante 1 O minutos y diluir con Fase móvil a volumen. Diluir más la solución de la Cápsula de 1 O mg con Fase móvil, según se indica en la Tabla 2. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,20 ¡.tm y desechar los primeros 2 ml del filtrado. Tabla 2 Tamaño del Matraz Volumétrico lml) 50 100 200 50

Volumen de Dilución lml)

Matraz Volumétrico lml)

-

-

-

-

-

-

60

50

Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la prueba de Disolución. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnH32N20s, basándose en la cantidad declarada, en la Cápsula tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru r5

= concentración de ramipril en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de ramipril en la Solución muestra (mg/ml)

Cu

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905):

Contenido de la Cápsula Cmu) 1 25 25 50 10

Cs

1 Ramipril 501 7

= respuesta del pico de ramipril de la Solución muestra = respuesta del pico de ramipril de la Solución estándar

Solución amortiguadora, Solución A, Solución B, Solución de ácido fosfórico, Diluyente, Solución estándar y Solución muestra: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de sensibilidad: O, 1 11g/ml de ramipril en Diluyente, a partir de Solución estándar Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración.

Requisitos de aptitud Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Resolución: No menos de 2,5 entre ramipril y compuesto relacionado A de ramipril, Solución estándar

Factor de asimetría: No más de 2,5 para el pico de ramipril, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de ramipril, Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de ramipril, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 x (1 /F) ru

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra respuesta del pico de ramipril de la Solución estándar = concentración nominal de ramipril en la Solución muestra (mg/ml) = concentración de ramipril en la Solución estándar (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1)

=

rs Cu Cs F

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 8,0% para Cápsulas de 1,25 mg, no más de 7,0% para Capsulas de 2,5 mg y no más de 6,0% para Capsulas de 5 mg y 1 O mg. [NOTA-Las impurezas totales incluyen la suma de productos de degradación individuales especificados y no especificados. No tomar en cuenta los picos por debajo de 0,1 %.]

Tabla de Impurezas 1

Nombre Ramioril diácido Compuesto relacionado A de ramipril•

Tiempo de Retención Relativo o 24

Factor de Respuesta Relativa o 41

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 1 25 mu 1o

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 2 5 mq 1o

o 72 o 85

-

-

-

-

1

-

-

-

Compuesto relacionado B de ramioril•

1 31

-

-

-

Compuesto relacionado C de ramipril•

1 68

-

-

-

Impureza de ramipril diácido• Ramipril

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 5 mq y 10 mq 1o

-

·' No tomar en cuenta esta impureza deb1do a que se trata de una impureza relacionada con el proceso y está controlada en el fármaco. "Etil (2S)-2-[(35,5a5,8a5,9aS)-3-metil-1 ,4-dioxodecahidro-2H-ciclopenta[4,5]pirrolo[l ,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutanoato (Ramipril dicetopiperazina).

5018 Ramipril

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 1 25 ma

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 2 5 mq

Criterios de Aceptación, No más de(%) para Cápsulas de 5 ma v 10 ma

Compuesto relacionado D de rarniorilb 1 84 50 1 80 55 0,2 0,2 Cualquier otro producto de 0,2 degradación individual no esoecificado ·' No tomar en cuenta esta impureza debido a que se trata de una impureza relacionada con el proceso y está controlada en el fármaco. " Etil (25)-2-[(35,5a5,8a5, 9a5)-3-metil- 1,4-dioxodecahidro-2H-ciclopenta[ 4,5]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutanoato (Ramipril dicetopiperazina). ~

~

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ramipril USP ER Com¡:¡uesto Relacionado A de Ramipril USP Ácido (2S,3aS,6aS)-1-[(S)2-[[(S)1-(metoxicarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-octahidrociclopenta[b] pirrol-2-carboxílico. CnHJoN20s 402,48

Ranitidina, Inyección » La Inyección de Ranitidina es una solución estéril de Clorhidrato de Ranitidina en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ranitidina (C,3H22N403S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Almacenar por debajo de 30°. No congelar. Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando el contenido de la parte activa y el contenido de la sal utilizados en la formulación del artículo. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP Sal hemifumarato de 5-[[(2-aminoetil)tio]metii]-N,N-dimetil-2-furanmetanamina. ER Compuesto Relacionado C de Ranitidina USP N-[2 -[[[ 5-[ (Di me ti !ami no )metil]-2 -fura ni l]metil]su lfi ni!] etii]-N-metil-2-nitro-1, 1-etendiamina. IdentificaciónA: El valor RF de la mancha principal observada en el cromatograma de la Preparacion de prueba, obtenido según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica, se corresponde con el obtenido a partir de la Preparación estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7,00 Unidades USP de Endotoxina por mg de ranitidina. pH (791 ): entre 6,7 y 7,3. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Pureza cromatográficaPreparación de prueba-Diluir cuantitativamente la Inyección en agua, si fuera necesario, para obtener una solución

que contenga 25 mg de ranitidina por mL. [NOTA-Si la Inyección tuviera una concentración menor, usarla sin diluir, y proceder según se indica en el Procedimiento.] Preparación estándar-Disolver ER Clorhidrato de Ranitidina USP en agua para obtener una solución con una concentración conocida de 560 11g por ml. Diluir cuantitativamente con agua porciones de esta Preparación estándar para obtener soluciones con concentraciones de 280 11g por mL (Preparación estándar diluida A), 140 11g por mL (Preparación estandar diluida 8), 84 11g por mL (Preparación estándar diluida C), 28 11g por mL (Preparación estándar diluida D) y 14 11g por mL (Preparación estándar diluida E), respectivamente. Preparación de resolución-Disolver ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de 1,27 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Preparación estándar, 1 O 11L de las Preparaciones estándar diluidas A, B, C, D y E y el volumen requerido de la Preparación de prueba equrvalente a 250 11g de ranitidina, a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Además, aplicar por separado a la misma placa otra cantidad del mismo volumen de la Preparación de prueba y, sobre esta aplicación, aplicar 1 O 11L de la Preparaoón de resolución. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que contenga una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio y agua (25 : 15 : 5 : 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido no menos de 15 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar secar al aire. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada hasta que el cromatograma se revele por completo. Examinar la placa y comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas prrncipales de los cromatogramas de la Preparación estándar y de las Preparaciones estándar diluidas (A, B, C, D y E): los requisitos de aptitud del sistema se cumplen cuando haya resolución completa entre las manchas primarias de la Preparación de prueba y de la Preparación de resolución y cuando se observa una mancha en el cromatograma de la Preparación estándar diluida E. La mancha secundaria principal no es de mayor en tamaño ni más intensa que la mancha principal producida por la Preparación estándar (2,0%) y ninguna otra mancha secundaria es de mayor tamaño ni más intensa que la mancha principal producida por la Preparación estándar diluida A (1 ,0%). La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 5,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y acetato de amonio acuoso O, 1 M (85 : 15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

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Monografías Oficiales

Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 112 mg (equivalente a O, 100 mg de ranitidina base) por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP y de ER Compuesto Relacionado C de Ranitidina USP en Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 112 mg por ml y 0,01 mg por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente con Fase móvil un volumen de Inyección medido con exactitud, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración de O, 1 mg de ranitidina por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 322 nm y una columna de 4,6 mm x 20 a 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre clorhidrato de ranitidi na y N-[ 2 -[[[ 5-[ (dimetilami no )metil]-2-furanil] metil]su lfi nil] etii]-N'-metil-2-nitro-1, 1-etenodiamina (compuesto relacionado C de ranitidina) no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de clorhidrato de ranitidina no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico de clorhidrato de ranitidina, no es menos de 700 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13H22N403S en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

(314,40 1 350,87)(L 1 O)(C)(ru 1 rs) en donde 314,40 y 350,87 son los pesos moleculares de la ranitidina y del clorhidrato de ranitidina, respectivamente; L es la cantidad declarada de ranitidina en la Inyección tomada; O es la concentración, en mg por ml, de ranitidina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada y en el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ranitidína, Solución Oral » La Solución Oral de Ranitidina es una solución de Clorhidrato de Ranitidina en agua. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ranitidina (C13H22N403S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a una temperatura inferior a 25°. No congelar.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP Sal hemifumarato de 5-[[(2-aminoetil)tio]metii]-N,N-dimetil-2-furanmetanamina.

1 Ranitidina

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ER Compuesto Relacionado C de Ranitidina USP N-[2 -[[[ 5-[ (Dimetilamino )me ti 1]- 2-furan il] me ti l]su lfini 1] etii]-N-metil-2-nitro-1, 1-etendiamina.

IdentificaciónA: El valor Rr de la mancha principal observada en el cromatograma de la Preparacion de prueba obtenida según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de fa Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de

microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar ausencia de Salmonel/a spp. y Escherichia coli y el recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por m l. pH (791 ): entre 6,7 y 7,5. Pureza cromatográficaPreparación de prueba-[NOTA-Aplicar una cantidad de extractivos de Solución Oral a la placa para cromatografía para lograr una carga nominal de 200 ¡.1g de ranitidina.] Transferir a una jeringa adecuada una cantidad pesada de Solución Oral, que equivalga a 1 O mg de ranitidina. Sujetar la funta de la jeringa al extremo superior de un cartucho (1 mm x 12 mm) de 0,5 ml de volumen, relleno con 0,4 g de material L1 para cromatografía de líquidos de alta pres1ón, previamente preparado mediante el pasaje de 1 O ml de metano! y luego 20 ml de una solucion de amoníaco 0,5 M. Agregar a la jeringa 2,0 ml de solución de amoníaco 0,5 M y forzar la mezcla lentamente a través del cartucho. Repetir con 2 porciones adicionales de 3 ml de solución de amoníaco 0,5 M. Desechar todo el líquido que ha atravesado el cartucho. Pasar 5 ml de una mezcla de ácido clorhídrico O, 1 M y metano! (3:1) a través del cartucho y recoger el eluyente en un matraz de 25 ml de fondo redondo. Repetir con otra porción de 5 ml de la misma mezcla eluyente y recoger el eluyente en el mismo matraz. Evaporar el contenido del matraz hasta sequedad a un temperatura que no exceda de 30°. Redisolver el residuo en 1 ,O ml de una mezcla de metano! y agua (50:50). Preparación estándar-Disolver ER Clorhidrato de Ranitidina USP en una mezcla de metano! y agua (50:50) para obtener una solución con una concentración conocida de 448 ¡.1g (equivalente a 400 ¡.1g de ranitidina) por ml. Diluir cuantitativamente porciones de esta Preparación estándar con la mezcla de metano! y agua (50:50) para obtener soluciones con concentraciones de 224 ¡.1g por ml (Preparación estándar diluida A), 112 ll9 por ml (Preparación estándar diluida 8), 56 ¡.1g por ml (Preparación estándar diluida C), 22 ¡.1g por ml (Preparación estándar diluida O) y 11 ¡.¡g por ml (Preparación estándar diluida E), respectivamente. Preparación de resolución-Disolver en metano! ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP para obtener una solución con una concentración conocida de 1,27 mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O ¡.1L de la Preparación estándar, 1 O ¡.¡L de las Preparaciones estándar diluidas (A, B, C, O, y E) y 20 ¡.1L (superposición de 2 x 1 O ¡.¡L) de la Preparación de prueba a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromato~¡rafía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sliice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Además, aplicar por separado a la misma placa otra carga de 1 O ¡.¡L de la PreparaCIÓn de prueba y sobre esta aplicación aplicar 1 O ¡.¡L de la Preparación de resolución. DeJar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que contenga una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio y agua (25 : 15 : 5 : 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido no menos de 15 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el

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frente de la fase móvil y dejar secar al aire. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada hasta que el cromatograma se revele por completo. Examinar la placa y comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de la Preparación estándar y las Preparaciones estándar diluidas (A, 8, C, O y E): los requisitos de aptitud del sistema se cumplen cuando hay resolución completa entre las manchas primarias de la Preparación de prueba y de la Preparación de resolución y cuando se observa una mancha en el cromatograma de la Preparación estándar diluida E. La mancha secundaria principal no es mayor en tamaño ni en intensidad que la mancha principal producida por la Preparación estándar (2,0o/o) y ninguna otra mancha secundaria es mayor en tamaño ni en intensidad que la mancha principal producida por la Preparación estándar diluida A (1 ,Oo/o). La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Preparación de prueba corresponde a no más de 5,0%. [NOTA-Las manchas que surgen de otros componentes en la formulación deben ignorarse.]

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Vaforación en Ranitidina, Inyección equipando la columna cromatográfica con una precolumna adecuada rellena también con material Ll. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente con Fase móvil una cantidad de Solución Oral medida con exactitud, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración de O, 1 mg de ranitidina por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo cantidades iguales (aproximadamente 1 O J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ranitidina (C13H22N403S) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: (314,40 1 350,87)(L/ O)(C)(ru 1 rs) en donde 314,40 y 350,87 son los pesos moleculares de ranitidina y de clorhidrato de ranitidina, respectivamente; L es la cantidad declarada de ranitidina en la Solución Oral tomada; O es la concentración, en mg por mL, de ranitidina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ranitidina, Tabletas » Las Tabletas de Ranitidina contienen una cantidad de clorhidrato de ranitidina (C13H22N403S · HCI) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ranitidina (C13H22N403S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP Sal hemifumarato de 5-[[(2-aminoetil)tio]metii]-N,N-dimetil-2-furanmetanamina. ER Compuesto Relacionado C de Ranitidina USP

USP 35 N-[2 -[[[ 5-[(Di me ti lamino )meti 1]-2-fu rani 1] me ti l]su lfi ni 1] etii]-N-metil-2-nitro-1, 1-etendiamina.

IdentificaciónA: El valor Rr de la mancha principal observada en el cromatograma de la Preparacion de prueba obtenida según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica se corresponde con el obtenido a partir de la Preparación estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Agitar una cantidad de Tabletas trituradas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de ranitidina, con 2 mL de agua y filtrar: el filtrado responde a las pruebas para Cloruro (191) Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de CBHnN403S disuelta, a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 314 nm, utilizando porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con agua, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13HnN403S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Pureza cromatográficaPreparación de prueba-Preparar una solución filtrada en metanol que contenga 20 mg de ranitidina por mL (equivalente a 22,4 mg de clorhidrato de ranitidina por mL) agitando un número apropiado de Tabletas en un volumen adecuado de metanol hasta que las tabletas se hayan desintegrado por completo. Preparaciones estándar-Disolver ER Clorhidrato de Ranitidina USP en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de 0,22 mg por mL. Diluir cuantitativamente porciones de esta Preparación estándar con metano! para obtener soluciones con concentraciones de 11 O 11g por mL (Preparación estándar diluida A), 66 11g por mL (Preparación estándar diluida 8), 22 11g por mL (Preparación estándar diluida C) y 11 ¡.tg por mL (Preparación estándar diluida 0), respectivamente. Preparación de resolución-Disolver el ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP, la sal hemifumarato de 5-[[(2aminoetil)tio]metii]-N,N-dimetil-2-furanmetanamina, en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de 1,27 mg por m L. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O JlL de la Preparación de prueba, 1 O ¡.tL de la Preparación estandar, 1 O J.LL de cada una de las Preparaciones estándar diluidas A,8,C y O en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Además, aplicar por separado en la misma placa 1 O J.LL de la Preparación de prueba y, sobre esta aplicación, aplicar 1 O J.LL de la Preparación de resolución. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio y agua (25:15:5:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido no menos de 15 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secarla al aire. Exponer la placa a vapor de yodo en una cámara cerrada hasta que el cromatograma se haya revelado completamente. Examinar la placa y comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de

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Monografías Oficiales

la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de la Preparación estándar y las Preparaciones estándar diluidas A,B, e y 0: los requisitos de aptitud del sistema se cumplen si hay una resolución completa entre las manchas primarias en el cromatograma de la Solución de prueba y la Solución de resolución combinadas y si se observa una mancha en el cromatograma de la Solución estándar diluida D. Ninguna mancha secundaria presenta una intensidad mayor que la de la Preparación estándar diluida A (0,5%) y ninguna otra mancha secundaria presenta una intensidad mayor que la de la Preparación estándar diluida B (0,3%). La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 2,0%.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Ranitidina, lnyeccion. Preparación de valoración-Transferir 1 O Tabletas a un mínimo de 250 mL de Fase móvil, medidos con exactitud. Agitar la mezcla hasta que las Tabletas se hayan desintegrado por completo y filtrar. Diluir el filtrado cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración de ranitidina similar a la de la Preparación estándar. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13H22N403S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (314,40 1 350,87)(L 1 D)(C)(rul rl) en donde 314,40 y 350,87 son los pesos moleculares de ranitidina y clorhidrato de ranitidina, respectivamente; L es la cantidad declarada, en mg, de ranitidma en cada tableta; O es la concentración, en mg por mL, de ranitidina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; e es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en la Preparación estándar; X ru y rl son las áreas de los picos obtenidos de la PreparaCIÓn de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Ranitidina y Cloruro de Sodio, Inyección » La Inyección de Ranitidina y Cloruro de Sodio es una solución estéril de Clorhidrato de Ranitidina y Cloruro de Sodio en Agua para Inyección. Cont1ene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de ranitidina (C 13 HnN403S) y cloruro de sodio.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o en envases de plástico adecuados. Proteger de la luz. Almacenar a una temperatura que oscile entre 2o y 25°. No congelar. Estándares de referencia USP (11

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ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP Sal hemifumarato de 5-[[(2-aminoetil)tio]metii]-N,N-dimetil-2-furanmetanamina. ER Compuesto Relaci'?nad.o C de .Ranitidina USP . . . N-[ 2 -[[[ 5-[ (Di metrlam 1no )metrl]-2-furan 1l]met11]sulf1 n 1l] etii]-N-metil-2-nitro-1, 1-etendiamina.

1 Ranitidina

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IdentificaciónA: El valor RF de la mancha principal observada en el cromatograma de la Preparacion de prueba obtenida según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica se corresponde con el obtenido a partir de la Preparación estándar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Cumple con los re~uisitos de las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 7,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de ranitidina. pH (791 ): entre 6,7 y 7,3.

Pureza cromatográflcaPreparación de prueba-[NOTA-Aplicar una cantidad de extractivos de Inyección a la placa cromatográfica para lograr una carga nominal de 200 11-g de ranitidina.] Transferir a un matraz adecuado un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 1 O mg de ranitidina, agregar aproximadamente 5 veces este volumen de alcohol y evaporar hasta sequedad a una temperatura que no exceda de 30°. Redisolver el residuo en 1 ,O mL de una mezcla de metano! y agua (50:50). Preparación estándar-Disolver ER Clorhidrato de Ranitidina USP en una mezcla de metanol y agua (50:50) para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de 672 11-g (equivalente a 600 11-g de ranitidina base) por ml. Diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, porciones de esta Preparación estándar con la mezcla de metanol y agua (50:50) para obtener soluciones con concentraciones de 448 11g por mL (Preparación estándar diluida A), 224 11-g por mL (Preparación estándar diluida 8), 112 11-g por mL (Preparación estándar diluida C), 56 11-g por mL (Preparación estándar diluida O) y 11 11-g por mL (Preparación estándar diluida E), respectivamente. Preparación de resolución-Disolver ER Compuesto Relacionado A de Ranitidina USP en metanol para obtener una solución con una concentración conocida de 1,27 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1O 11-L de la Preparación estándar, 1 O f.l.L de las Preparaciones estándar diluidas (A, B, C, O y E) y 20 f.l.L (superposición de 2 x 1 O 11L) de la Preparación de prueba a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Además, aplicar por separado a la misma placa otra carga de 1 O 11-L de la Preparación de prueba y sobre esta aplicación aplicar 1 O 11L de la Preparación de resolución. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil que contenga una mezcla de acetato de etilo, alcohol isoproprlico, hidróxido de amonio y agua (25 : 15 : 5 : 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido no menos de 15 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar secar al aire. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada hasta que el cromatograma se revele por completo. Examinar la placa y comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales de los cromatogramas de la Preparación estándar y de las Preparaciones estándar diluidas (A, B, C, O y E): los requisitos de aptitud del sistema se cumplen cuando hay resolución completa entre las manchas primarias de la Preparación de prueba y de la Preparación de resolución y cuando se observa una mancha en el cromatograma de la Preparación estándar diluida E. La macha secundaria principal no es mayor en tamaño ni en intensidad que la mancha principal producida por la Preparación estándar (3,0%) y ninguna otra mancha secundaria es mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal producida por la Preparación estándar diluida A (2,0%). La suma

5022 Ranitidina

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Oficiales

de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 6,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). Valoración de ranitldinaFase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Ranitidina, lnyeccion. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente, si

fuera necesario en diluciones sucesivas, un volumen de Inyección exactamente medido con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración de O, 1 mg de ranitidina por ml. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13H22N403S en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (314,40 1 350,87)(L 1 D)(C)(ru 1 rs) en donde 314,40 y 350,87 son los pesos moleculares de la ranitidina y del clorhidrato de ranitidina, respectivamente; L es la cantidad declarada de ranitidina en la Inyección tomada; D es la concentración, en mg por ml, de ranitidina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de cloruro de sodio-Diluir con agua cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si es necesario, un volumen exactamente medido de Inyección hasta obtener un volumen apropiado con una concentración de aproximadamente 0,5 mg de cloruro de sodio por ml. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, usando un electrodo de platacloruro de plata. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: A la concentracion obtenida por ml, restarle la cantidad (35,453/314,40) W para corregir el cloruro presente como clorhidrato de ranitidina donde W es la cantidad, en mg por ml, de ranitidina según se determina en la Valoracion de ranitidina. Multiplicando la respuesta por 1,648 se obtiene la cantidad de cloruro de sodio por ml.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Ranitidina USP ER Mezcla de Resolución de Ranitidina USP Es una mecla de clorhidrato de ranitidina y cuatro impurezas relacionadas: ranitidina-N-óxido, ranitidina nitroacetamida complejo, hemifumarato de ranitidina diamina y hemifumarato de ranitidina amino alcohol. Ranitidina-N-óxido: N, N-dimetil[5-[[[2-[[l -(metilamino )2-nitroeten il]ami no ]etil]sulfan i1] metí l]furan-2 -il] metanamina N-óxido. Ranitidina nitroacetamida complejo: N-[2-[[[5-[(dimetilam ino )metil]fu ran-2 -il]metil]su lfan il]etil]-2nitroacetamida. Hemifumarato de ranitidina diamina (compuesto relacionado A): sal hemifumarato de [5-[[(2-aminoetil)tio]me-

tii]-N, N-dimetil-2-fu ranmetanamina]. Hemifumarato de ranitidina omino alcohol: [5-[(dimetila-

mi no )metil]fu ran-2 -il] metano!. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡1g por m l. Medio: agua. Las absortividades a 229 nm y 315 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución del artículo cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,5 y 6,0 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,75% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográflcaOi/uyente, Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Preparar según se indica en Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromato-

gramas e identificar el pico de ranitidina y los picos debidos a las impurezas y productos de degradación que se indican en la siguiente tabla.

Nombre

Clorhidrato de Ranitidina •

HCI

C,3HnN403S · HCI 350,87 1, 1-Ethenediamine, N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]-methyl]thio ]ethyi]-N'-methyl-2-nitro-, monohydrochloride. Clorhidrato de N-[2-[[[5-[( dimetilamino )metil]-2-furanil]metil]tio]etii]-N'-metil-2-nitro-1, 1-etendiamina [66357-59-3]. » El Clorhidrato de Ranitidina contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C13 H22N403S · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz.

Tiempo de Retención Relativo

Ranitidina nitroacetamida simple'

0,14

Ranitidina oxima 2

0,21

Ranitidina amino alcoho\l

0,45

Ranitidina diamina 4

0,57

Ranitidina S-óxidos

0,64

Ranitidina N-óxido6

0,72

Ranitidina nitroacetamida complejo'

0,84

, N-Metil-2-nitroacetamida. 2 3-(Metilamino)-5,6-dihidro-2H-1 ,4-tiazin-2-ona oxima. l {5-[(Dimetilamino)metil]furan-2-il}metanol. 4 5-{[(2-Aminoetil)tio]metil}-N,N-dimetil-2-furanmetanamina (compuesto relacionado A de ranitidina). s N-{2-[({5-[(Dimetilamino)metil]-2-furanil}metil)sulfinil]etii)-N'-metil-2-nitro1, 1-etendiamina (compuesto relacionado C de ranitidina). 6 N, N-Dimetil(5-{[ (2-{[ 1-(metilamino )-2-nitroetenil]a mino }e ti l)sulf an il]metil} furan-2-il)metanamina N-óxido. 7 N-{2-[({5-[(Dimetilamino)metil]furan-2-il}metil)sulfanil]etil}-2-nitroacetamida. 8 2,2' -Metilenbis(N-{2 -[ ( {5-[ ( dimetilam in o)metil]fu ran-2 -il} rnetil)su lfanil]etil} -N'metil-2-nitroeten-1, 1-diamina). ' N,N'-bis{2-[({5-[(Dimetilarnino)metil]-2-furanil}metil)tio]etil}-2-nitro-1, 1-etendiarnina (compuesto relacionado B de ranitidina).

USP 35

Monografías Oficiales

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Ranitidina aducto de formaldehído•

1,36

Ranitidina compuesto bis"

1,75

N-Metil-2-nitroacetamida. ' 3-(Metilamino)-5,6-dihidro-2H-1 ,4-tiazin-2-ona oxima. 3 {5-[(Dimetilamino)metil]furan-2-il}metanol. '5-{[(2-Aminoetil)tio]metii}-N,N-dimetil-2-furanmetanamina (compuesto relacionado A de ranitidina). s N-{2-[({5-[(Dimetilamino)metil]-2-furanil}metil)sulfinil]etii}-N'-metil-2-nitro1, 1-etendiamina (compuesto relacionado C de ranitidina). 6 N,N-Dimetil(5-{[(2-{[1-(metilamino)-2-nitroetenil]amino}etil)sulfanil]metil}furan-2-il)metanamina N-óxido. ' N-{2-[({5-[(Dimetilamino)metil]furan-2-il}metil)sulfanil]etil}-2-nitroacetamida. "2,2'-Metilenbis(N-{2-[({5-[(dimetilamino)metil]furan-2-il}metil)sulfanil]etii}-N'rnetil-2-nitroeten·1, 1-diamina). 9 N,N'-bis{2-[({5-[(Dimetilamino)metil]-2-furanil}metil)tio]etil}-2-nitro-1, 1-etendiamina (compuesto relacionado B de ranitidina).

1 Rauwolfia 5023

una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 3,5 Jlm, estable a un pH entre 1 y 12. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

1

Medir las respuestas de los picos principales y calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Ranitidina tomada, por la fórmula: 1OOCV/W(r; 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de raniüdina en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de la Solución de prueba; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Ranitidina tomado para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta de cada pico de impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de ranitidina obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% del compuesto bis de ranitidina, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual y no se encuentra más de 0,5% de impurezas totales. El nivel de informe de impurezas es 0,05%. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Colocar aproximadamente 1900 mL de agua en un matraz volumétrico de 2,0 L, agregar con exactitud 6,8 mL de ácido fosfórico y mezclar. Agregar con exactitud 8,6 mL de solución de hidróxido de sodio al 50% y diluir a volumen con agua. Si fuera necesario, ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% o ácido fosfórico a un pH de 7,1 y filtrar. Solución A-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (98:2). Solución 8-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (78:22). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Diluyente-Usar la Solución A. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad,

pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Ranitidina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 125 mg de clorhidrato de ranitidina por ml. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 1, 3 mg de ER Mezcla de Resolución de Ranitidina USP a un matraz volumétrico de 1O mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente. [NOTA-El ER Mezcla de Resolución de Ranitidina USP contiene clorhidrato de ranitidina y cuatro impurezas relacionadas: hemifumarato de ranitidina amino alcohol, hemifumarato de ranitidina diamina, ranitidina N-óxido y ranitidina nitroacetamida complejo.] Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg, pesados con exactitud, de Clorhidrato de Ranitidina, a un matraz volumétrico de 200 mL. Disolver y diluir a volumen con Diluyente, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y

Tiempo (minutos)

Solución A

(%)

(%)

0-10

100-70

0-7100

Solución B

10-15

o

100

15-16

0-7100

100-70

16-20

100

o

Eluclón gradiente lineal isocrática gradiente lineal reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución e identificar los picos usando la tabla de impurezas y productos de degradación (se encuentra anteriormente): la resolución, R, entre los picos de ranitidina N-óxido y ranitidina nitroacetamida complejo no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C13HnN403S · HCI en la porción de Clorhidrato de Ranitidina tomada, por la fórmula: 1OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs y Cu son las concentraciones, en m9 por mL, de clorhidrato de ranitidina en la Preparación estandar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Rauwolfia Serpentina »

La Rauwolfia Serpentina es la raíz seca de la

Rauwolfia (L.) Bentham ex Kurz (Fam. Apocyna-

ceae), que algunas veces contiene fragmentos de rizoma y bases de tallos aéreos anexadas. Contiene no menos de O, 15 por ciento de alcaloides del grupo de reserpina-rescinamina, calculado como reserpina. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada, en un lugar seco y a salvo del ataque de los insectos (ver Conservación en Sustancias de Origen Vegetal y Animal en las Advertencias Generales).

Estándares de referencia USP (11 )ER Rauwolfia Serpentina USP ER Reserpina USP Características botánicasRaíz de Rauwolfia Serpentina sin moler-Se presenta en forma de segmentos normalmente de 5 a 15 cm de longitud (algunas veces, en trozos más pequeños) y de 3 a 20 mm de diámetro. Las piezas son subcilíndricas a cónicas, un tanto torcidas o curvas, casi nunca ramificadas, pero con alguna que otra radícula torcida, que son más largas, más abundantes, más rígidas y más leñosas en la parte más gruesa de las raíces. Externamente, son de color marrón claro a amarillo grisáceo a marrón grisáceo, pálidas, ásperas o un tanto rugosas longitudinalmente, pero particularmente suaves al tacto, presentando ocasionalmente pequeñas marcas de radículas circulares en las piezas más largas, con un poco de exfoliación de la corteza en pequeñas áreas para

5024 Rauwolfia

1 Monografías Oficiales

mostrar la madera más pálida que se encuentra debajo. Cuando se las raspa, la corteza se separa fácilmente de la madera. Se fractura en piezas cortas pero irregulares, y las piezas más largas se quiebran fácilmente; un poco fibrosas en los márgenes. Las superficies recién cortadas muestran una capa un tanto fina de corteza amarilla grisácea y la madera color blanco amarillento pálido constituye aproximadamente el 80% del radio. La superficie transversal alisada de piezas más grandes muestra un cilindro central finamente radiado con tres o más anillos de crecimiento claramente marcados; a menudo puede observarse en el centro una pequeña protuberancia con forma de nudo. La madera es dura y de densidad relativamente baja. El olor es poco definido, terroso, parecido al de las papas blancas almacenadas. Histología-La sección transversal de la raíz de Rauwolfia Serpentina muestra externamente de dos a ocho estratos alternos de células suberosas y los estratos con células más grandes se alternan con estratos compuestos de células notablemente más pequeñas (a diferenciO de la R. canescens). Cada estrato compuesto de células más pequeñas incluye de tres a cinco capas celulares dispuestas tangencialmente, mientras que cada estrato compuesto de células más grandes incluye de una a seis capas tangenciales. En una vista transversal, las células centrales más grandes del grupo de células más grandes miden de 40 ¡.¡.m a 90 ¡.¡.m radialmente y hasta 75 ¡.¡.m tangencialmente (aunque normalmente son más pequeñas), mientras que las células de los grupos de células más pequeñas miden de 5 ¡.¡.m a 20 ¡.¡.m radialmente y hasta 75 ¡.¡.m tangencialmente. Las paredes son delgadas y suberizadas. La corteza secundaria está compuesta de varias hileras de células parenquimatosas alargadas tangencialmente a isodiamétricas, estando la mayoría densamente rellenas de granos de almidón; otras (las células de látex cortas) se presentan en forma individual o en pequeñas series y contienen masas marrones de resina. El floema secundario es relativamente estrecho y está compuesto de parénquimas de floema (que contienen granos de almidón y, menos comúnmente, cristales de oxalato de calcio de tabulares a angulares de hasta 20 ¡.¡.m de largo. Además, ocasionalmente, presentan algunas masas marrones de resina en las células exteriores y en los haces del floema), interpuestas con tejido criboso disperso y atravesadas por haces del floema de dos a cuatro celulas de ancho. Las células esclerificadas (células y fibras pétreas) están ausentes en la raíz (a diferencia de otras especies de Rauwolfia). El cámbium es poco definido, estrecho, oscuro y oscilante. El xilema secundario representa la mayor parte de la raíz y muestra uno o más amllos anuales prominentes con un centro de madera más denso de aproximadamente 500 ¡.¡.m de ancho en el centro. El xilema está compuesto de varias cuñas de madera separadas por haces de x1lema y, en un examen más riguroso, muestra vasos en hileras rad1ales interrumpidas, varios parénquimas de xilema, varios haces de xilema de células grandes, algunas fibras de madera y traqueidas, todos de paredes lignificadas. Las fibras de xilema se presentan tanto en hileras tangenciales como radiales. Los haces de xilema son de 1 a 12, ocasionalmente hasta de 16, células de ancho. Rizoma de Rauwolfia Serpentina-Histología-Es similar a la de la raíz, excepto por la presencia de una corteza prominente, fibras de periciclo, haces vasculares bicolaterales y una pequeña medula central. Las fibras de periciclo se presentan individualmente o en grupos de dos a cinco, tienen paredes gruesas, no lignificadas, extremos cónicos, y a menudo lobulados, con prolongaciones subterminales que tienen paredes delgadas y lúmenes amplios. Se encuentran elementos vasculares de hasta 485 ¡.¡.m. Los haces de xilema tienen de una a cuatro células de ancho, con paredes lignificadas y porosas. Las hebras de floemas internos se presentan incrustadas en la región exterior de la médula. Las fibras del xilema son un tanto menos onduladas que las de la raíz. La médula consiste en células parenquimatosas de almidón, entre las cuales hay células de látex cortas esparcidas con

USP 35 contenidos amarillentos con manchas marrones con yodo SR. Raíz de Rauwolfia Serpentina molida-Es de color gris amarronado a rojizo. Se encuentran numerosos granos de almidón (en su mayoría, simples, compuestos de dos a tres micrones, ocasionalmente, compuestos de cuatro); granos simples esferoides, aovados, con forma de moleta, de convexos planos a convexos angulares o irregulares; con hilos simples, con forma de Y, estrellados o partidos irregularmente; gíanos sin alterar de 6 a 34 ¡.¡.m (promedio de 20 J.lm) de diámetro, en su mayoría en la zona inferior (tamaños máximos mayores que en R. canescens y R. micrantha); granos alterados de hasta aproximadamente 50 ¡.¡.m de diámetro; los granos grandes sin alterar muestran claramente un cruce de polarización; cristales de oxalato de calcio en prismas y en grupos esparcidos, aproximadamente de 1 O a 15 ¡.¡.m de tamaño; masas marrones de resina y masas amarillentas de secreción granular ocurren ocasionalmente; células suberosas aisladas alargadas de hasta 90 ¡.¡.m de largo; células del felodermo y parenquimatosas del floema de apariencia similar; vasos subcilíndricos, de hasta 360 ¡.¡.m de largo y aproximadamente de 20 hasta 57 J.lm de diámetro (más estrechos en R. canescens) (las marcas de las paredes generalmente consisten de puntuaciones simples, con puntuaciones aeroladas adyacentes a las células de los haces del xilema), las paredes vasculares extremas son de oblicuas a transversales, generalmente con aberturas en las paredes extremas, y algunos vasos presentan tilosas; traqueidas porosas, con paredes relativamente gruesas, cónicas, rebordeadas, con lúmenes relativamente anchos, poligonales transversalmente; células parenquimatosas del xilema con paredes relativamente gruesas con puntuaciones circulares simples, células poligonales transversalmente, con un contenido de almidón considerable; células de haces del floema y del xilema con paredes porosas con bastante almidón, algunas veces con masas marrones de resina, fibras del xilema con paredes gruesas altamente lignificadas que presentan pequeños hoyos lineares transversales y oblicuos y extremos simples en punta a bifurcados, midiendo de 200 a 750 ¡.¡.m de largo (más cortas que en R. micrantha y R. canescens). No hay fibras de floema o esclereidas en la raíz (puede haber fibras de floema sin color, sin lignificar, de periciclo o primarias, individuales o en pequeños grupos en tejidos de rizoma o tallo). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de mlcroor~anismos específicos (62)-Rauwolfia Serpentina (como ra1z molida) cumple con los requisitos de la prueba para la ausencia de Salmonella ssp. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 ooo hasta peso constante: no pierde más de 12,0% de su peso. Cenizas Insolubles en ácido (561 ): no más de 2,0%. Tallos y otra materia orgánica extraña (561 )-No contiene más de 2,0% de tallos y no más de 3,0% de otra materia orgánica extraña. Identificación químlca-[NOTA-Para este procedimiento, utilizar formamida tratada según se indica en las especificaciones para Formamida (ver en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) en caso de que tenga olor a amoníaco.] Fase inmóvil-Diluir 30 mL de formamida con acetona hasta 100 m l. Fase móvil A-Mezclar 90 mL de isooctano, 60 mL de tetracloruro de carbono, 4 mL de piperidina y 2 mL de alcohol butílico terciario. Fase móvil 8-Mezclar 75 mL de cloroformo, 75 mL de isooctano y 2 mL de alcohol butílico terciario. Solución de rociado-Disolver 25 g de ácido tricloroacético en 1 00 mL de metano!. Solución estándar--Calentar una porción de 1 g de ER Rauwolfia Serpentina USP con 5 mL de alcohol a una temperatura de 55° a 65° durante 30 minutos, mezclando ocasionalmente. Enfriar y filtrar.

USP 35

Preparación de prueba-Reducir 1 O g de raíz de Rauwolfia Serpentina hasta obtener un polvo fino. Tratar una porción de 1 g según se indica en la preparación de la Solución estándar. Procedimiento A-Alinear las paredes de una cámara cromatográfica adecuada para cromatografía ascendente (ver Cromatografía (621 )) con papel absorbente. Transferir la Fase móvil A al fondo del recipiente y cubrir la cámara. Sumergir en una hoja de 20 cm x 20 cm de papel absorbente (Whatman N° 1 o equivalente) en la Fase inmóvil y secar entre

toallas de papel. Dejar que el disolvente de acetona se evapore completamente. Aplicar porciones de aproximadamente 1 ¡.tL de la Preparación de prueba y de la Solución estándar a una línea a 2,5 cm del fondo del papel de filtro. Dejar secar. Aplicar una porción de 2 ¡.tL de la Fase inmóvil en cada mancha, dejar que se seque y suspender el papel, de modo que se moje con la Fase moví/. Cubrir la cámara y, después de aproximadamente 1 hora, cuando la Fase móvil se haya elevado aproximadamente a siete octavos de la altura del papel, retirar el cromatograma y secar a 90° en una corriente de aire. Rociar el papel ligera y parejamente con la Solución de rociado y secar a 90° durante 1 O minutos. Procedimiento 8-Emplear el aparato descrito en Procedimiento A, pero que contenga una cuba de vidrio con aproximadamente 2 mL de hidróxido de amonio para saturar la atmósfera del tanque con NH3. Transferir la Fase móvil B al fondo del tanque fuera de la cuba. Completar la prueba según se describe en Procedimiento A, omitiendo el rociado de ácido tricloroacético. Examinar ambos cromatogramas bajo luz UV y observar las manchas fluorescentes. En ambos cromatogramas, la Preparación de prueba produce manchas correspondientes a la posición y el color de aquellas de la

Monografías Oficiales

1 Rauwolfia

5025

luego con dos flOrciones de 1 O mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 50) en dos separadores adicionales. Filtrar los extractos de cloroformo con algodón lavado con cloroformo en un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 1 O mL de alcohol. Diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir alícuotas duplicadas de 1 0,0 mL a matraces Erlenmeyer de vidrio con tapón de 25 mL y mezclar con 4 mL de alcohol. Evaporar con calor moderado casi hasta sequedad, colocar en un desecador de vacío y evaporar hasta sequedad. Disolver los residuos agitando con 5,0 mL de alcohol. Transferir alícuotas duplicadas de 5,0 mL de la Solución estándar a matraces. Agregar 2,0 mL de ácido sulfúrico 0,5 N a uno de los matraces de muestra de prueba y a uno de los matraces estándar (los blancos). Agregar a los otros matraces 1 ,O mL de ácido sulfúrico 0,5 N y 1 ,O mL de solución de nitrato de sodio (3 en 1 000). Mezclar el contenido de cada matraz y calentar en un baño de agua a una temperatura de 50° a 60° durante 20 minutos. Enfriar, añadir a cada matraz 500 JlL de solución de ácido sulfámico (1 en 20) y mezclar. Luego de que los colores de la solución se estabilicen, determinar sus absorbancias en celdas de 1 cm a 390 nm, relativas a un blanco formado por una mezcla de alcohol y agua (2:1 ). Calcular la cantidad, en mg, de los alcaloides de grupo de reserpina-rescinamina en la muestra tomada, por la formula: 5(A - Ao)

1 (S- So)

en donde A y Ao son las absorbancias de la muestra tratada con nitrato y del blanco de muestra, respectivamente y S y So son las absorbancias correspondientes para las soluciones de las respectivas alícuotas de la Solución estándar.

Solución estándar.

ValoraciónAparato--Es conveniente utilizar un aparato de extracción continua mediano con un matraz de 250 mL y un dedal de 35 mm x 80 mm, aunque puede emplearse un aparato más pequeño. Disolventes: alcohol, cloroformo y 1,1, 1 tricloroetano. Emplear 1,1, 1 tricloroetano con un intervalo de ebullición entre 73° y 76°. Solución estándar-Disolver 20,0 mg de ER Reserpina USP en 25 mL de alcohol caliente, enfriar, diluir con alcohol hasta 50,0 mL y mezclar. Cuando se la almacena en un frasco resistente a la luz con tapón ajustado herméticamente en la oscuridad, esta solución es cromogénicamente estable durante varias semanas. Diluir 5,0 mL con alcohol hasta 100,0 mL y mezclar antes de usar. Procedimiento-Extraer aproximadamente 2,5 g de Rauwolfia Serpentina finamente pulverizada, pesada con exactitud, en un aparato de extracción continua durante 4 horas. Usar aproximadamente 1 00 mL de alcohol hirviendo vigorosamente como disolvente y algunas perlas de ebullición para evitar vibraciones. Proteger el matraz y el dedal y todas las soluciones de alcaloides de Rauwolfia Serpentina de la luz directa o fuerte. Lavar el extracto en un matraz volumétrico de 1 00 mL con alcohol, enfriar, diluir a volumen con alcohol y mezclar. Transferir 20,0 mL a un separador que contenga 200 mL de ácido sulfúrico 0,5 N, mezclar y extraer con tres porciones de 25 mL de 1,1, 1 tricloroetano. Lubricar las llaves de paso sólo con lubricantes insolubles en tricloroetano o cloroformo (las llaves de paso de teflón son satisfactorias). Drenar la fase inferior de un modo tan completo como sea posible. Lavar cada uno de los extractos de 1,1, 1 tricloroetano en un segundo separador que contenga 50 mL de ácido sulfúrico 0,5 N y desechar los extractos de tricloroetano. Extraer los alcaloides básicos de gran debilidad de la primera solución ácida con porciones de 25 mL, 15 mL, 15 mL, 1 O mL, 1 O mL y 1 O mL de cloroformo. Lavar cada extracto clorofómico con el ácido en el segundo separador,

Rauwolfia Serpentina en Polvo » La Rauwolfia Serpentina en Polvo es Rauwolfia Serpentina reducida a polvo fino o muy fino y modificada, si fuera necesario, para ajustarse a los requisitos de los alcaloides del grupo reserpinarescinamina mezclándola con lactosa, almidón o rauwolfia serpentina en polvo con mayor o menor contenido de estos alcaloides. Contiene no menos de O, 15 por ciento y no más de 0,20 por ciento de los alcaloides del grupo de reserpinarescinamina, calculados como reserpina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada, en un lugar seco y a salvo del ataque de insectos (ver Conservación en Medicamentos de Origen Vegetal y Animal y las Advertencias Generales).

Estándares de referencia USP (11 )ER Rauwolfia Serpentina USP ER Reserpina USP Identificación-Se ajusta a los requisitos en Raíz de Rauwolfia Serpentina molida en Características botánicas y cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación química en Rauwolfia Serpentina. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Salmonella spp. Cenizas insolubles en ácido (561 ): no más de 2,0%. Valoración-Proceder con la Rauwolfia Serpentina en Polvo como se indica en la Valoración en Rauwolfia Serpentina.

5026 Rauwolfia

1 Monografías

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Oficiales

Rauwolfia Serpentina, Tabletas Las Tabletas de Rauwolfia Serpentina contienen una cantidad de alcaloides del grupo reserpinarescinamina, calculada como reserpina, equivalente a no menos de O, 15 por ciento y no más de 0,20 por ciento de la cantidad declarada de rauwolfia serpentina en polvo. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Absorbencia-Proceder según se indica en la Prueba de Absorbencia en Algodón (691 ): la inmersión se completa en 5

segundos y el rayón retiene no menos de 16 veces su peso de agua. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Colorantes y Otra materia extraña en Algodón Purificado.

Sales de Rehidratación Oral

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Rauwolfia Serpentina USP ER Reserpina USP Identificación-La rauwolfia serpentina en polvo contenida en las Tabletas se ajusta a los requisitos para Raíz de Rauwolfia Serpentina molida en Características botánicas y cumple con los requisitos de las pruebas de ldentificacion química en Rauwolfia Serpentina. Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Salmonella spp. Desintegración (701 ): 1 hora, en fluido gástrico simulado SR sin enzima. Emplear discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo equivalente a 2,5 g de rauwolfia serpentina en polvo y proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Rauwolfia Serpentina.

Rayón Purificado El Rayón Purificado es una forma fibrosa de celulosa regenerada y blanqueada. »

Alcalinidad o acidez-Sumergir aproximadamente 1 O g en 100 mL de agua recién hervida y enfriada y decantar porciones de 25 mL del agua, con ayuda de una varilla de vidrio, en dos placas. A una de las porciones, agregar 3 gotas de fenolftaleína SR y, a la otra, agregar 1 gota de naranja de metilo SR: ninguna de las dos porciones presenta color rosado cuando se observa contra un fondo de color blanco. Residuo de incineración (281 ): no más de 1,50%, determinado en una muestra de prueba de 5,0 g. Cenizas insolubles en ácido-Al residuo obtenido en la prueba de Residuos de incineración, agregar 25 mL de ácido clorhídrico 3 N y calentar a ebullición durante 5 minutos. Recoger la materia insoluble en un crisol para filtración tarado, lavar con agua caliente, incinerar y pesar: el residuo no pesa más de 63,0 mg (1 ,25%). Sustancias solubles en agua-Proceder según se indica en la prueba de Sustancias solubles en agua en Algodón Purificado: el residuo no pesa más de 100 mg (1 ,0%). Longitud de fibras y absorbencia-Retirar el rayón de las envolturas y acondicionarlo durante no menos de 4 horas en una atmósfera estándar de 65 ± 2% de humedad relativa a 21 ± 1,1 °. Determinar la Longitud de fibras y la Absorbencia del siguiente modo. Longitud de fibras-Determinar la longitud de las fibras de Rayón Purificado según se indica en Longitud de Fibras en Algodón (691 ): no menos de 70,0%, en peso, de las fibras tienen 19 mm o más de longitud y no más de 5,0%, en peso, de las fibras tienen 6,3 mm o menos de longitud.

» Las Sales de Rehidratación Oral son una mezcla seca de Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Bicarbonato de Sodio y Dextrosa (anhidra). Alternativamente, pueden contener Citrato de Sodio (anhidro o dihidrato) en lugar de Bicarbonato de Sodio. Pueden contener Dextrosa (monohidrato) en lugar de Dextrosa (anhidra), siempre que el Bicarbonato de Sodio o el Citrato de Sodio sea envasado en un recipiente separado adjunto. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades de sodio (Na+), potasio (K+), cloruro (CI-) y bicarbonato (HC03-) o citrato (C6Hs0¡- 3), calculados a partir de las cantidades que se indican en la etiqueta de Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio y Bicarbonato de Sodio [o Citrato de Sodio (anhidro o dihidrato)]. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades indicadas en la etiqueta de dextrosa anhidra (C6Hl206) o dextrosa monohidrato (C6H1206 · H20). Puede contener sabores adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición a temperaturas superiores a 30°. El Bicarbonato de Sodio o el Citrato de Sodio pueden omitirse de la mezcla y envasarse en un recipiente separado adjunto. Etiquetado-La etigueta indica claramente si el Bicarbonato de Sodio o el C1trato de Sodio constituyen un componente, mediante la colocación de la palabra "Bicarbonato" o "Citrato," según corresponda, en yuxtaposición al título oficial. La etiqueta indica el nombre y cantidades, en g, de cada componente en cada envase de dosis única o en una cantidad especificada, en g, de Sales en un envase de unidades múltiples. La etiqueta 1ndica el peso neto en cada envase y proporciona instrucciones para la reconstitución. En el caso de que se envasen en bolsas (pouches) individuales de dosis úmca, la etiqueta indica al usuario no abrir hasta el momento de su utilización. La etiqueta especifica también que cualquier solución que no se utilice en un plazo de 24 horas posteriores a su reconstitución debe desecharse. Est~ndares

de referencia USP (11 )-

ER Acido Cítrico USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de las pruebas a la llama para Sodio (191) y para Potasio (191 ). B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). C: Cuando contiene Bicarbonato de Sodio, se disuelve con efervescencia y el gas así obtenido, recogido, cumple con los requisitos de la prueba para Bicarbonato (191 ). D: Cuando contiene Citrato de Sodio, cumple con los requisitos de la prueba para Citrato (191 ), usando 3 a 5 go-

Monografías Oficiales

USP 35 tas de la solución reconstituida según se indica en el etiquetado y 20 ml de la mezcla de piridina y anhídrido acético. E: Cuando contiene Dextrosa, agregar algunas gotas de la solución reconstituida según se indica en el etiquetado a 5 ml de tartrato cúprico alcalino SR caliente: se forma un precipitado rojo copioso de óxido cuproso (presencia de dextrosa).

Pérdida por secado (7 31 )-Secar a so o hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso.

Llenado mínimo (755)-Proceder según se indica, con la excepción de cambiar los requisitos que se indican después de "El contenido neto promedio de los 1 O envases no es menor que la cantidad declarada indicada y el contenido neto de cualquier envase individual _no es_ m~nos de" por. "95% ni mayor de 1 05% de la cant1dad md1cada en la etiqueta. Si el contenido de no más de 1 recipiente es menor de 95% pero no menor de 90% de la cantidad indicada en la etiqueta o mayor de 1 05% pero no mayor de 110% de la cantidad indicada en la etiqueta, determinar el peso neto del contenido de 20 recipientes adicionales. El peso neto medio del contenido de 30 recipientes no es menor de la cantidad indicada en la etiqueta y el peso neto del contenido de no más de 1 de los 30 recipientes es menor de 95% pero no menor de 90% de la cantidad indicada en la etiqueta o mayor de 1 05% pero no mayor de 11 0% de la cantidad indicada en la etiqueta." NOTA-Al realizar la Valoración de sodio y potasio, la Valoración de cloruro, la Valoración de bicarbonato y la Valoración de citrato, calcular a partir de las cantidades in_dicad~s en la etiqueta de cloruro de sodio, c;loruro de potas1o y ~!carbo­ nato de sodio o citrato de sod1o las cantidades equivalentes totales de sodio (Na+), potasio (K+), cloruro (CI-) y bicarbonato (HC0 3-), [o citrato (C6Hs07- 3)] contenidos allí. (Ver la tabla adjunta.) pH (791 ): entre 7,0 y 8,8, en la solución constituida según se indica en la etiqueta. Valoración de dextrosa-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml el contenido de 1 o más envases de dosis única de Sales de Rehidratación Oral o una porción pesada con exactitud del contenido de 1 envase de unidades múltiples, que equivalga aproximadamente a 20 g _de dextrosa, diluir a volumen con agua y mezclar. Transfem 50,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar O 2 ml de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con ~gua y mezclar. [NOTA-Reservar la solución madre restante para la Vajoració'? de sodio y potasio, la. ~alorac~ón de cloruro la Valoracion de bicarbonato y la Valoraoon de CItrato.] 'Determinar la rota,ción angular en un polarí11_1etro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Cuando la et1queta de las Sales de Rehidratación Oral indica que contiene dextrosa anhidra, calcular el porcenta¡·e (en g P?r 100_';1L) de C6H12 0 6 en la porción de Sa es de Reh1dratac1on Oral tomada, por la fórmula: (100/52,9)AR

en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados· A es 100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación obs~rvada~ _en grad_os .. Cuando la etiqueta de las Sale~ de Reh1dratac1on Oral 1n~1ca que contiene dextrosa monoh1drato, calcular el porcentaJe

1 Rehidratación 5027

(en g por 100 ml) de C6H1z06 · HzO en la porción de Sales de Rehidratación Oral tomada, por la fórmula: (1 00/52,9)(198, 1 7/180, 16)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados; 198,1 7 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

Valoración de sodio y potasioSolución madre de sodio-Transferir 14,61 g de cloruro de sodio, previamente secado a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Solución madre de potasio-Transferir 18,64 g de cloruro de potasio, previamente secado a 1 oso durante 2 horas y pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Solución diluyente de litio-Transferir 1,04 g de nitrato de litio a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar un agente tensoactivo no iónico adecuado, luego agregar agua a volumen y mezclar. Preparación estándar-Transferir 5,0 ml de Solución madre de sodio y 5,0 ml de Solución madre de potasio a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución diluyente de litio y mezclar. Cada ml de esta solución contiene 0,01150 mg de sodio (Na+) y 0,01955 mg de potasio (K+). Preparación de valoración 7-Diluir con agua, cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen exactamente medido de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,23 mg de sodio (Na+) por ml. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución de diluyente de litio y mezclar. Preparación de valoración 2-Diluir con agua, cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen exactamente medido de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,39 mg de potasio por ml. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución diluyente de litio y mezclar. Procedimiento-Utilizando un fotómetro de llama adecuado, ajustado para indicar cero con Solución diluyente de litio, determinar concomitantemente las lecturas de emisión de llama de sodio para la Preparación estándar y la Preparación de valoración 7 en la longitud de onda de máxima emisión aproximadamente a 589 nm. Calcular la cantidad, en mg, de Na+ en el envase o envases de dosis única tomados o en la porción de polvo tomada del envase de unidades múltiples, por la fórmula:

0,23(LNo / DNa)(Ru,No / Rs,No)

en donde LNa es la cantidad, en mg, de sodio (Na+) en el envase o envases de dosis única tomados o en la porción de polvo tomada del envase de unidades múltiples, calculado a

mq equivalente por cada q de componente Componente Cloruro de Sodio Cloruro de Potasio Bicarbonato de Sodio Citrato de Sodio Anhidro Citrato de Sodio Dihidrato

Na· 393,4 524,4 273,6 267,2 234,5

606,6 475,6 726,4 732,8 643,0

5028 Rehidratación

1 Monografías Oficiales

partir de las cantidades indicadas en la etiqueta de cloruro de sodio y bicarbonato de sodio (o citrato de sodio), DNa es la concentración, en mg por ml, de sodio en la Preparación de valoración 7, basándose en el volumen tomado de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa y el grado de dilución y Ru,Na y Rs,Na son las lecturas de emisión de sodio obtenidas de la Preparación de valoración 7 y la Preparación estándar, respectivamente. Determinar de modo similar las lecturas de emisión a la llama de potasio a partir de la Preparación estándar y la Preparación de valoración 2 en la longitud de onda de máxima emisión aproximadamente a 766 nm. Calcular la cantidad, en mg, de K+ en el envase o envases de dosis únicas tomados o en la porción de polvo tomada del envase de unidades múltiples, por la fórmula:

USP 35 (C 6 H5 0 7- 3) en la porción de Sales de Rehidratación Oral to-

mada, por la fórmula:

0,001 Cs O(ru / rs) en donde C5 es la concentración, en j.lg por ml, de citrato en la Preparación Estándar 7; O es el factor de dilución; y ru y r5 son las áreas de los picos de citrato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación Estándar 7, respectivamente.

Repagllnida

0,391 (LK / OK)(Ru,K / RsK) en donde LK es la cantidad, en mg, de potasio en el envase o envases de dosis única tomados o en la porción de polvo tomada del envase de unidades múltiples, calculado a partir de las cantidades de cloruro de potas1o indicadas en la etiqueta, OK es la concentración, en mg por ml, de potasio en la Preparación de valoración 2, basándose en el volumen tomado de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa y el grado de dilución, y Ru.K y Rs,K son las lecturas de emisión de potasio obtenidas de la Preparación de valoración 2 y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de cloruro-Transferir un volumen medido con exactitud de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa, que equivalga aproximadamente a 55 mg de cloruro (CI-), a un recipiente adecuado y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta que el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un ligero color rosado utilizando cromato de potasio SR como indicador. Calcular la cantidad, en mg, de Cl- en el envase o envases de dosis única tomados o en la porción de polvo tomada desde el envase de unidades multiples, por la fórmula: 354,5T / v en donde Tes el volumen, en ml, de nitrato de plata O, 1 N consumido y ves el volumen, en ml, de la soluc1ón madre tomada. Valoración de bicarbonato (si estuviera presente)-Transferir un volumen medido con exactitud de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa, que equivalga aproximadamente a 100 mg de bicarbonato (HCOd, a un vaso de precipitados adecuado, agregar 25 ml de a9ua y 3 gotas de anaranjado de metilo SR y valorar con áodo clorhídrico O, 1 N SV. Calcular la cantidad, en mg, de HC0 3- en el envase o envases de dosis única tomados o en la porción de polvo tomada del envase de unidades múltiples, según la fórmula: 610,2T/v

en donde Tes el volumen, en ml, de ácido clorhídrico O, 1 N consumido y v es el volumen, en ml, de la solución madre tomada.

Valoración de citrato (si estuviera presente)Fase móvil, Preparación Estándar 7 y Sistema Crorrwtográfico-Proceder según se indica en la Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345). Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico adecuado un volumen medido con exactitud de la solución madre restante de la Valoración de dextrosa, que equivalga aproximadamente a 180 mg de citrato (C6Hs07- 3) y proceder según se indjca en la Preparación de Valoración rara la Valoración de Acido Cítrico/Citrato en Valoración de Acido Cítrico/Citrato y Fosfato (345). Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en (345). Calcular la cantidad, en mg, de citrato

CH,

H

O

~OH

N~O~CH H

o

;

C21HJ6N204 452,59 (5)-2-Ethyoxy-4-[2-[[methyl-1-[2-[(1-piperidinyl)phenyl]butyl] , ami no J-2-oxoethyl]-benzoic acid; Acido( +)-2 -etoxi-a-L[ ( 5)-a-isobuti l-o-pi perid inobencil]carbamoil]-p-toluico [135062-02-1]. DEFINICIÓN La Repa~linida

contiene no menos de 98,0% y no más de 1 01 ,O 1ó de C 27 HJ6N204, calculado con respecto a la sustancia seca.

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCI§N EN EL INFRARROJO (197K) • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U)

Solución muestra: 25 j.lg/ml en metano! VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 1 mg/ml de solución de fosfato monobásico de potasio, ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,5 Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (8:2) Solución de aptitud del sistema: 500 j.lg/ml de ER Repaglinida USP y 40 j.lg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Repaglinida USP en metanol Solución estándar: 500 j.lg/ml de ER Repaglinida USP en metano! Solución muestra: 0,5 mg/ml de Repaglinida en metano! Sistema cromatográfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 45° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O j.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado B de repaglinida y repaglinida son 0,4 y 1 ,0, respectivamente, Solución de aptitud del sis-

tema.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% de repaglinida, Solución estándar

1 Repaglinida 5029

Monografías Oficiales

USP 35 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHJ6N204 en la porción de Repaglinida tomada:

rs

C Cu

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto a la sustancia seca

F

= respuesta del pico de repaglinida de la Solución estándar = concentración de repaglinida en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Repaglinida en la Solución muestra (mg/mL) = factor de respuesta relativa (Ver la Tabla de Impurezas 1.)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Tabla de Impurezas 1

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas (281 ): No más de 0,1% Temperatura de incineración: 600 ± 25° • METALES PESADOS, Método 11 (231): 10 ppm • RESIDUO DE INCINERACIÓN

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: 3 mg/mL de solución de fosfato monobásico de potasio, ajustada con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,0 Solución B: Metanol Solución de aptitud del sistema: Una solución en metano!, que contenga 1 O mg/mL de ER_ Repaglinida USP, 100 ¡.tg/mL de ER Compuesto Relac1onado A de Repaglinida USP, 100 ¡.tg/mL de ER Compuesto Relac1onado B de Repaglinida USP y 100 ¡.tg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Repaglinid~ ~SP Solución muestra: 1 O mg/mL de Repaglm1da en metanol Solución estándar: O, 1 mg/mL de repaglinida en metano!, a partir de Solución muestra Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo cm In)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

50 30 30 5 5

50 70 70 95 95

2

8 12

15

Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 mL/min Temperatura de la columna: 45° Volumen de inyección: 3 ¡.tL Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

Nombre Compuesto relacionado A de renanlinida Compuesto relacionado B de reoaolinida Compuesto relacionado e de reoaalinida Repaqlinida Impurezas totales

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

16

2

o1

o3

1

o1

1

o1

-

0,5

09 1o

-

(%)

-

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica

(781S): +6,3° a +7 3° a 20° Sol~ciÓn muestra: 50 mg/mL, en metanol • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 1 05° hasta peso constante: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. (11) ER Repaglinida USP ER Compuesto Relacionado A de Repaglinida USP N-Acetii-L-glutamato (sal) de (S)-3-metil-1-[2-(1piperidinil)fenil]butilamina C16H26N2 · C7H,NOs 435,6 ER Compuesto Relacionado B de Repaglinida USP Ácido 3-etoxi-4-etoxicarbonilfenilacético C1lH,60s 252,27 ER Comruesto Relacionado C de Repaglinida USP Ácido (5)-2-etoxi-4-[2-[[2-fenil-1-[2-(1-piperidinil)fenil] etil]am ino ]-2 -oxoetil] benzoico CJoHJ4N204 486,61

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP

estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado ~_de repagli~i~a, compuesto relacionado C de repagl1mda, repagl1n1da y compuesto relacionado A de repaglinida son 0,3; 0,9; 1 ,O y 1 ,6, respectivamente.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1 0% de repaglinida, Solución estándar AnáliSIS Muestras: Solución muestra y Solución estándar Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Repaglinida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x F x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

Repaglinida, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Repaglinida contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de repaglinida (CnHJ6N204). IDENTIFICACIÓN , , • A. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA (201)

Solución muestra: Agregar 1 O mL de una mezcla de metanol y cloruro de metileno (1 :1) a una cantidad de Tabletas reducidas a polvo equivalente a 1 O mg de repaglinida, agitar durante 15 minutos y centrifugar. Fase móvil: Tolueno, cloruro de metileno y metanol (2:2:1)

5030 Repaglinida 1 Monografías Oficiales

USP 35

• B. El tiempo de retención y el espectro UV del pico principaJ de 1~ Solución ;nuestra c.orresponden a los d_e la Solucion estandar, segun se obt1enen en la Valorac10n. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Solución de fosfato monobásico de amonio (2 en 1 000). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Solución B: Solución de fosfato monobásico de amonio (2 en 1 000). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Diluyente: Metano! y Solución A (7:3) Fase móvil: Metano! y Solución B (7:3) Solución estándar 1: 800 ~g/ml de ER Repaglinida USP en metano! Solución estándar 2: Diluir 5,0 ml de Solución estándar 7 con Diluyente hasta 50,0 ml. Solución madre de aptitud del sistema: 80 ~g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Repaglinida USP en m etanol Solución de aptitud del sistema: Transferir 1 ,O ml de Solución madre de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución estándar 7, y diluir con Diluyente a volumen. Solución muestra: Transferir 8 Tabletas enteras a un matraz volumétrico adecuado, disolver y diluir con Diluyente a volumen para obtener una solución que contenga 80 ~g/ml. Mezclar durante 20 minutos y filtrar una porción de la solución. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Arreglo de diodos a 245 nm Columna: 4,0 mm x 6 cm; relleno L1 de 5 ~m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar 2 y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 7,0 entre repaglinida y compuesto relacionado A de repaglinida, Solución de

aptitud del sistema

del sistema Factor de asimetría:

0,8-2,0, Solución de aptitud del

sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en inyecciones repetidas, Solución estándar 2 Análisis Muestras: Solución estándar 2 y Solución muestra Calcular el porcentaje de C21H,6N204 en la porción de Tabletas tomada:

ru r1 C1 Cu

= respuesta

=(ru/rs)

x (Cs/Cu) x 1 00

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Repaglinida USP en

2

Solución estándar 2 (mg/ml) = concentración nominal de repaglinida en la

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación:

95,0%-105,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO (711) Medio: Solución amortiguadora de pH 5,0, que se prepara mezclando 1 0,2 g de ácido cítrico monohidrato y 18,16 g de fosfato di básico de sodio di hidrato con 1 L de agua; 900 ml

• DISOLUCIÓN

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas

Factores de capacidad, k': Para repaglinida y compuesto relacionado A de repaglinida, aproximadamente 4,9 y 1 ,2, respectivamente, Solución de aptitud

Resultado

•

Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 30 min Solución A: Solución de fosfato monobásico de potasio (1 ,5 en 1 000), ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,3 Fase móvil: Acetonitrilo, Solución A y metano! (49:40:11) Solución madre del estándar: 11 ~g/ml de ER Repaglinida USP en metano! Solución estándar: Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 25 ml de metano!, y diluir con Medio a volumen. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Determinar la cantidad disuelta de C21H,6N204 usando el siguiente método. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Detector fluorométrico; longitud de onda de excitación de 244 nm y longitud de onda de emisión de 348 nm Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 1 O ~m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: Entre 0,5 y 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta de C21H,6N204 comparando las respuestas medidas de Jos picos de la Solución estándar y la Solución muestra. Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C21HJ6N204 , UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos

• PROCEDIMIENTO

Solución A, Solución B, Diluyente, Fase móvil, Solución estándar 1, Soluoón estándar 2, Solución madre de aptitud del sistema, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar 3: Diluir 2,5 ml de la Solución estándar 2 con Diluyente hasta 1 000 m l. Sistema cromatográfico Modo: HPLC Detector: Arreglo de diodos a 21 O nm Columna: 4,0 mm x 6 cm; relleno L1 de 5 ~m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar 3 y Solución de aptitud

del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 7,0 entre repaglinida y compuesto relacionado A de repaglinida, Solución de

aptitud del sistema Factores de capacidad, k': Para repaglinida y compuesto relacionado A de repaglinida, aproximadamente 4,9 y 1 ,2, respectivamente,

Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría:

0,8-2,0, Solución de aptitud del

sistema Desviación estándar relativa: No más de 1 0% en inyecciones repetidas, Solución estándar 3

USP 35

Monografías Oficiales

Análisis Muestras: Solución estándar 2 y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de repaglinida de la Solución estándar 2

Criterios de aceptación: impurezas totales

No más de 0,5% de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imlJermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Repaglinida USP ER Compuesto Relacionado A de Repaglinida USP Sal N-acetii-L-glutamato de (S)-3-metil-1-[2-(1piperidinil)fenil]butilamina. C16H26N2 · C1H11NOs 435,6

Reserpina o

~O~OCH, --OCH

\

~

"-

1

OCH~

OCH 3

C33H4oN209 608,68 Yohimban-16-carboxylic acid, 11, 17-dimethoxy-18-[(3,4,5trimethoxybenzoyl)oxy]-, methyl ester, (3{3, 16{3, 1 7a, 18{3,20a)-. 18{3-Hidroxi-11, 17a-dimetoxi-3{3,20a-yohimbano-16{3-carboxilato 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo (éster) [50-55-5].

La Reserpina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C33H4oN209, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Reserpina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: [NOTA-Realizar esta prueba rápidamente, con una exposición mínima a la luz.] Disolver 25,0 mg de reserpina previamente secada en 0,25 ml de cloroformo, mezclar con aproximadamente 30 ml de metano! previamente calentado a 50°, transferir la mezcla con ayuda de metano! tibio a un matraz volumétrico de 250 ml, enfriar la solución a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta soluciéin, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 36 ml de cloroformo, diluir a volumen con metano! y mezclar: el espectro de absorción UV de una solución 1 en 50 000 así obtenida presenta los mismos máximos en el intervalo de 255 nm a 350 nm que una solución similar de ER Reserpina USP medida concomitantemente; y las respectivas absortividades, determinadas con referencia a una mezcla de 36 volúmenes de cloroformo y 14 volúmenes de metano! como blanco, a la longitud de

1 Reserpina

5031

onda de máxima absorbancia aproximadamente a 268 nm, no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla 1:1 de acetonitrilo y solución de cloruro de amonio (1 en 1 00), filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). El pH es de aproximadamente 5,6. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Reserpina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡lg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Reserpina pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Diluir 1 ,O ml de esta solución con 9,0 ml de Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 268 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menor de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de analito no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C33H4oN209 en la porción de Reserpina tomada, por la fórmula: C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en ¡lg por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Reserpina, Inyección La Inyección de Reserpina es una solución estéril de Reserpina en Agua para Inyección, preparada con ayuda de un ácido adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C33H4oN209. Contiene antioxidantes adecuados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis (o, si se encuentran presentes estabilizadores, en envases multidosis), resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Reserpina USP ER Endotoxina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Reserpina, Solución Oral

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 71,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de reserpina.

5032 Reserpina

1 Monografías Oficiales

pH (791 ): entre 3,0 y 4,0. Otros alcaloides-[NOTA-Realizar esta prueba rápidamente después de la preparación de las soluciones de prueba y estándar.] P1petear 1 O mL de la solución de Inyección en ácido cítrico 'f 1 O mL de la Solución 7 usada para preparar la Preparacion estándar, respectivamente, obtenidas según se indica en la Valoración, y transferir a dos embudos de separación. A la solución de Inyección agregar 100 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio, y a la Solución 7 agregar 1 O mL de agua, 1 O gotas de solución saturada de bicarbonato de sodio y 90 mL de agua, y extraer ambas soluciones resultantes con 50 mL de éter. Transferir la fase acuosa a otro embudo de separación, extraer con una segunda porción de 50 mL de éter y desechar las capas acuosas. Lavar las capas de éter en forma sucesiva con dos porciones de 25 mL de agua y descartar los lavados. Extraer las capas de éter combinadas con tres porciones de 15 mL de ác1do sulfúrico 2 N, recolectar los extractos en matraces volumétricos de 50 mL, agregar ácido sulfúrico 2 N a volumen y mezclar. El espectro de absorción de la solución obtenida a partir de la Inyección, en el intervalo de 255 a 350 nm, medido en una celda de 1 cm y usando ácido sulfúrico 2 N como blanco, presenta máximos y mínimos sólo a las mismas longitudes de onda gue las de la solución obtenida a partir de la Preparación estandar, medidas concomitantemente. Calcular la cantidad, en mg, de alcaloides totales que contiene cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

1 0(/ 1 S V) en donde 1 es la absorbancia de la solución obtenida a partir de la Inyección a la longitud de onda de máxima absorbancía, aproximadamente a 268 nm; S es la absorbancia correspondiente a la solución obtenida a partir de la Preparación estándar, y V es el volumen, en mL, de Inyección tomada. El contenido de alcaloides totales no es más de 114,0% de la cantidad declarada de C33H4oN209 y no difiere en más del 10,0% de la cantidad de C33H4oN209 determinada en la

Valoración. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). ValoraciónPreparación estándar-Disolver 25,0 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, en 0,25 mL de cloroformo, mezclar con aproximadamente 30 mL de metano! calentados previamente a 50°, transferir la mezcla a un matraz volumetrico de 250 mL con la ayuda de metano! tibio, enfriar la solución a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar (Solución 7). Proteger la solución de la luz. Inmediatamente antes de usar en la Valoración, pipetear 1 O mL de la Solución 7 y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 36 mL de cloroformo y diluir a volumen con metano! (Preparación estándar). Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O m9 de reserpina, y diluir a volumen con solución de ácido c1trico (1 en 50). Procedimiento-Pipetear 1 O mL de la Preparación de valoración y transferir a un embudo de separaciÓn, o a un tubo de centrífuga de 50 mL adecuadamente tapado, agregar 1 O mL de cloroformo y agitar durante 2 minutos. Separar y extraer el cloroformo. Lavar la solución de ácido cítrico con dos porciones de 1 O mL de cloroformo, agregando los lavados a la solución principal de cloroformo. A las soluciones de cloroformo combinadas, agregar 1 O mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 1 00), agitar durante 2 minutos y separar. Extraer el cloroformo, filtrándolo a través de un trozo de algodón, y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL que contenga 14,0 mL de metano!. Extraer la capa acuosa de bicarbonato en el vaso de extracción con dos porciones de 2 mL de cloroformo, pasando cada porción

USP 35

sucesivamente a través del filtro al matraz volumétrico. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear por duplicado alícuotas de 5 mL de la solución de cloroformo y metano! y de la Preparación estándar, y transferir a dos matraces volumétricos de 1 O m L. Agregar a cada matraz 2,0 mL de una solución 1 en 1 O de ácido clorhídrico en metano!. A un matraz de cada par de duplicados (que representan la Preparación estándar y la Preparación de valoración extraída), agregar 1,O mL de una solución de nitrito de sodio 3 en 1000 en metano! diluido (1 en 2). Al segundo matraz de cada par (que constituyen los blancos), agregar 1 mL de metano! diluido (1 en 2). Mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Agregar 0,5 mL de solución de sulfamato de amonio (1 en 20) a cada matraz, agregar metano! a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar la absorbancia de cada solución en una celda de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancía aproximadamente a 390 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando una mezcla de metano!, cloroformo y agua (5,4:3,6:1) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CJJH4oN209 en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula:

1 O( A - Ao)u 1 V( A - Ao)s en donde V es el volumen, en mL, de Inyección tomada, y las expresiones entre paréntesis son las diferencias de absorbancia de las soluciones tratadas con nitrito y las soluciones blanco, respectivamente, a partir de la Preparación de valoración (U) y de la Preparación estándar (S).

Reserpina, Solución Oral » La Solución Oral de Reserpina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de reserpina (C33H4oNz09).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Reserpina USP Identificación-Evaporar aproximadamente 2 mL de la solución de cloroformo y metano! obtenida de la Preparación de valoración según se indica en el Procedimiento de la Valoración, en un tubo de ensayo hasta sequedad, agregar al residuo 0,5 mL de ácido acético glacial, agitar por rotación moderada durante 1 a 2 minutos y agregar 1 mL de una solución 1 en 50 de vainillina en acido dorhídrico: se produce un color rosado y se torna rojo violáceo intenso a los pocos minutos o como resultado de calentar la solución durante 1 O a 20 segundos. Contenido de alcohol (611 ): entre 11,0% y 13,0% de C2HsOH.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver 25,0 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, en 0,25 mL de cloroformo mezclar con aproximadamente 30 mL de metano! cale~ta­ dos pr~viamente a 50°, transferir la mezcla a un matraz volumetnco de 250 mL con la ayuda de metano! tibio, enfriar la solución a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y mezclar (Solución 7). Proteger la solución de la luz. Inmediatamente antes de usar en la Valoración, pipetear 1 O mL de la Solución 7 y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 36 mL de cloroformo y diluir a volumen con metano! (Preparación estándar). Procedimiento-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina, a un separador o a un tubo de centrífuga

Monografías Oficiales 1 Reserpina 5033

USP 35

de 50 mL con tapón adecuado, agregar 5 mL de soluci.ón de ácido cítrico (1 en 50) y 1 O mL de cloroformo, y ag1tar durante 2 minutos. Separar y retirar la fase clorofórmica. Lavar la solución de ácido c1trico con dos porciones de 1 O mL de cloroformo, agregando los lavados a la solución clorofórmica principal. A las soluciones clorofórmicas combinadas, agregar 1 O mL de soluc.ión de bicarbonato ?e sodio (1 en 1 00), agitar durante 2 m1nutos y separar. Ret1rar, la fase clorofórmica, filtrarla a través de un trozo de algodon recogiéndola en un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 14,0 mL de metano!. Extraer la capa acuosa de bicarbonato en el recipiente de extracción con dos porciones de 2 mL de cloroformo, pasando cada porción sucesivamente a través del filtro al matraz volumétrico. Agregar cloroformo a volumen y mezclar (Prepara_ción de valoracion). ., Pipetear por duplicado ailcuotas de 5 mL de la soluc1on de cloroformo y metano! y de la Preparación estándar, y transferir a sendos matraces volumétricos de 1O m l. Agregar a cada matraz 2 O mL de una solución 1 en 1 O de ácido clorhídrico en m'etanol. A un matraz de cada par de duplicados (que representan la Preparación estándar y la Preppración de valoración extraída), agregar 1 ,O mL de una soluc1on de nitrito de sodio 3 en 1000 en metano! diluido (1 en 2). Al segundo matraz de cada par (que constituyen los blanc'?s), agregar 1 mL de metano! diluido (1 en 2). Mezclar y deJ.a_r en reposo durante 30 minutos. Agregar 0,5 mL de soluCion de sulfamato de amonio (1 en 20) a cada matraz, agregar metano! a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar la absorbancia de cada solución en una celda de 1 cm a la longitud de onda de máxima ~bsorción, aproximadamente a 390 nm, con un espectrofotometro adecuado utilizando como blanco una mezcla de metano!, cloroform~ y agua (5,4:3,6:1 ). Calcular la cantida~~ en mg, de reserpina (C 33 H4 0 N209) en cada mL de la SoluCion Orar tomado, por la fórmula: (A - Ao)u / V(A - Ao)s

Medio: ácido acético O, 1 N; 500 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Solución de ácido p-toluenosulfónico-Disoiver 1 g de ácido p-toluenosulfónico en 1 00 mL de ácido acético glacial. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con

exactitud de ER Reserpina USP en ácido acét1co glacial y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con ácido acético glacial para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 jlg por m l. Solución de prueba-Pipetear una alícuota de la solución en análisis filtrada, que contenga aproximadamente 11 ¡.¡g de reserpina, y transferir a un embudo de separación de 125 m l. Extraer con tres porciones de 1O mL de cloroformo recoger los extractos en un matraz volumétrico de 100 ~L, diluir a volumen con ácido acético glacial y mezclar. Procedimiento-Pipetear 1 O mL de la Solución estándar, la Solución de prueba y el ácido acético glacial que se usará como blanco, y transferirlos, respectivamente, a tres tubos de ensayo individuales de 50 ml. Tratar cada uno de los vasos del siguiente modo: Agregar 1 O mL de solución de ácido p-toluenosulfónico, tapar y mezclar suavemente. Colocar en un baño de vapor durante 1 O minutos. Retirar del baño de vapor y enfriar. Determinar la cantidad disuelta de C 33 H4oN209 a partir de la fluorescencia de la Solución de prueba y la Solución estándar usando un espectrofotómetro adecuado, preparado para liberar radiación de activación a 390 nm y para medir la fluorescencia resultante a la longitud de onda de emisión de aproximadamente 480 nm. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 33 H4oN209 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Otros alcaloldesen donde V es el volumen, en mL, de Solución Oral tomada y las expresiones entre p_aréntesis son las. diferencias de .a,bsorbancia entre la soluc1on tratada con n1tnto y la soluCion blanco, correspondientes a la Preparación de valoración (U) y a la Preparacion estándar (S).

Reserpina, Tabletas » Las Tabletas de Reserpina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 ~ 0,0 por ciento de la cantidad declarada de reserpma (C33H4oNz09).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Reserpina USP

Identificación-En un tubo de ensayo, evaporar hasta sequedad aproximadamente 2 mL de la S?lución de prueba, . obtenida de la prueba para Otros alcaloides, agregar ~~- residuo O 5 mL del ácido acético glacial, agitar por rotac1on mode~ada durante 1 a .2 .n:inutos )'.agregar ] f!1L de una solución 1 en 50 de varn1lilna en ac1do dorh1dnco: se produce un color rosado y se torna rojo violáceo intens~ ,a los pocos minutos o como resultado de calentar la soluc1on durante 1 O a 20 segundos. Disolución (711 )-[NOTA-No reemplazar e.l p~pel fi!tro por filtros de membrana en los casos en que se 1nd1que f1ltrar soluciones que contengan reserpina. Se ha demostrado que la reserpina es adsorbida por membranas.]

Adsorbente-Usar tierra silícea para cromatografía lavada con ácido. Tubo cromatográfico-Seieccionar un tubo cromatográfico de aproximadamente 200 mm de longitud y aproximadamente 22 mm de diámetro interno cuyo extremo inferior está restringido a una salida. Insertar en la salida un trozo pequeño de lana de vidrio, previamente lavado con cloroformo y secado al aire. Columna cromatográfica-Mezclar 1 g de Adsorbente con 0,5 mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 50) recién preparada en un vaso de precipitados de 1 00 mL hasta que la mezcla se vea esponjosa y humedecida uniformemente; transferir al Tubo cromatográfico y aplastar ligeramente con una varilla para apisonar el relleno hasta un espesor de aproximadamente 7 a 9 mm. Mezclar uniformemente 1 g de Adsorbente con 0,5 mL de solución de ácido cítrico recién preparada (1 en 200), transferir al Tubo cromatográfico y aplastar ligeramente con una varilla para apisonar relleno. Mezclar uniformemente 1 g de Adsorbente con 0,5 mL de agua, transferir al Tubo cromatográfico y aplastar ligeramente con una varilla para apisonar relleno. Mezcla de blanco-Combinar 1 mL de dimetil sulfóxido y 2 g de Adsorbente en un recipiente adecuado y mezclar bien hasta que la masa esté mojada uniformemente y libre de grumos. Solución blanco-Transferir la Mezcla de blanco a través de un embudo para polvo a una Columna cromatográfica preparada. Frotar el vaso de precipitados con aproximadamente 1 g de Adsorbente y agregarlo al tubo a través del embudo. Limpiar la espátula, el vaso de precipitados y el embudo con un trozo de lana de vidrio previamente lavado con cloroformo y secado al aire. Colocar la lana de vidrio en el tubo y presionar hacia abajo sobre la columna con la varilla para apisonar relleno de modo que la altura total de la columna sea de 55 mm a 65 mm. Enjuagar la espátula, el vaso de precipitados y el embudo con la primera porción de cloro-

5034 Reserpina

1 Monografías Oficiales

formo usada para eluir la muestra. Eluir la reserpina con 45 ml de cloroformo. [NOTA-Una columna rellena apropiadamente eluye en 4 a 8 minutos.] Recoger el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 14 ml de metano!. Enjuagar la punta de la columna con cloroformo, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Solución estándar--(NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica para esta solución.] Disolver 25,0 mg de ER Reserp1na USP, pesados con exactitud, en 0,25 ml de cloroformo y mezclar con aproximadamente 30 ml de metano! previamente entibiado a 50°. Transferir la mezcla a un mat~az volumé_trico de 250 ml con ayuda de metanol tibio, enfnar la soluoon a temperatura ambiente, diluir a volumen con metanol y mezclar. justo antes de utilizar, pipetear 1O ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 36 ml de cloroformo, diluir a volumen con metanol y mezclar. Mezcla de prueba--Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas,_ para fasar a través de un tamiz de malla 60. Pesar una pomon de polvo con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina, pero no más de 1 g del polvo, y transferir a un vaso de precipitados de 150 ml. Mezclar en seco el polvo con aproximadamente 500 mg de Adsorbente, luego mezclar con 1 ml de dimetil sulfóxido (disolvente inmóvil). Mezclar bien hasta que la masa esté uniformemente mojada y libre de grumos, y dejar la mezcla en reposo durante 5 minutos. Agregar otros 500 mg de Adsorbente e inc_orporarlos bien a la masa. Agregar nuevamente una cant1dad de Adsorbente de modo que la cantidad total agregada sea de 2 g y dispersarlo completamente en la masa. Solución de prueba-Transferir la Mezcla de prueba a través de un embudo para polvo a una Columna cromatográfica preparada. Proceder según se indica para la Solución blanco comenzando donde dice "Frotar el vaso de precipitados con aproximadamente 1 g de Adsorbente". Procedimiento-Determinar el espectro de absorción UV de la .~olución de prueba, entre 255 y 350 nm, utilizando la Solucton blanco en la celda de referencia. De manera similar, determinar el espectro de absorción UV de la Solución estándar, utilizando una solución de 3,6 volúmenes de cloroformo y 1,4 volúmenes de metanol como blanco. Los dos espectros son similares y el cociente de absorbancias, A268 / A295, para la Solución de prueba no difiere en más de 4 O% de} coci~nte de absorbancias correspondiente para la Solucton estandar. Calcular la cant1dad, en mg, de reserpina (C33H4oN209) en la porción de Tabletas tomada por la fórmula: '

Au/ As en donde Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente, a la máxima absor~ancia, ar.~oximadaf!lente a 268 nm. El resultado así obtemdo no d1f1ere en mas de 6,0% del obtenido en la

Valoración. Valoración. Fase móvil, PrepqraciÓf!

e~tándar y Sistema_ _cromatográf¡co-Proceder segun se md1ca en la Valoraoon en Reserpina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 oo. ml una po~ción del polvo resada con exactitud, que equ1val9a. aproximadamente a mg de reserpina. Agregar Fase movil a volumen y mezclar. Filtrar una porción a través de un disco de membrana de 0,8 ¡1m o menor. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la Valoración en Reserpina y calcular la cantidad,

USP 35

en mg, de reserpina (C33H4oN209) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(ru 1 r1) en donde los términos son los que se definen en el citado

Procedimiento.

Reserpina y Clorotiazida, Tabletas Las Tabletas de Reserpina y Clorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de reserpina (C33H4oN209) y no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de clorotiazida (C7H6CIN 304S2). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ER Reserpina USP ER Clorotiazida USP

>-

ldentlflcaclónA: Tr~nsferir una ~antidad de las Tabletas pulverizadas, que equ1valga aproximadamente a 1 mg de reserpina a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón. Agregar 20 r'nL de una solución de ácid~ cítrico (1 en 50) y agitar hasta que el polvo quede suspendido: Extraer la mezcla con dos forciones de 20 ml de cloroformo, centrifugar y extraer e clorofo;mo, filtraf_1<:J? los extractos a través de ~n trozo de algodon y transfmendolos a un matraz volumetrico de 50 ml. Diluir ~_volumen con cloroformo y mezclar: el espectro de absorc1on UV de esta solución así obtenida presenta máximos y mí~!mo_s ~ las mismas lon9itudes de onda que el de una soluc1on s1milar de ER Reserpma USP medida concomitantemente (presencia de reserpina). ~: Transferir ~na cantidad de Tabletas pulverizadas, que eqUivalga aproximadamente a 50 mg de clorotiazida, a un tubo de ensayo que contenga 1 O ml de acetona, agitar durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de prueba. Aplicar por separado 1 O fll de la Soluc1ón de prueba y de una Solución estándar de ER Clorotiazida USP en acetona que contenga 5 mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatograf¡a (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y previamente lavada ~~n met~n~l. Desarrollar el cromatograma con una fase movil const1tu1da por una mezcla de acetato de etilo y alcohol isoprop~ico (1 7:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tr~s cuartos de la longitud de la placa. Ret1rar la placa de la camara secar al aire y examinar bajo luz UV de longitud de onda c~rta: el valor Rr de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido de la Solución estandar (presencia de clorotiazida). Disolución (711 )Medio: mezcla de solución amortiguadora de fosfato de pH 8,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y alcohol n-propílico (3:2); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinación de reserpina disueltaPREPARACIÓ~ ESTÁNDAR-Disolver aproximadamente 34 mg de ER Reserpma USP, pesados con exactitud en un matraz vc;>l~métrico de 50 ml que contenga 5 ml de cloroformo, dilu1r ~ volumen con alcohol n-propílico (Solución 7) y mezclar. P1petear 1 ml de Solución 7 y transferir a un matraz

Monografías Oficiales 1 Reserpina 5035

USP 35

volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con alcohol n-propílico (Solución 2) y mezclar. Pipetear 1 ml de Solución 2 y transferir a un matraz volumetrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar para obtener la Pre-

paración estándar. PROCEDIMIENTO-Filtrar una porción de la solución en análisis a través de papel y transferir 5,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 25 ml. Pipetear 5 ml de la Preparación estándar y transferir a otro matraz volumétrico de 25 ml. Tratar cada matraz del siguiente modo: Agregar 5 gotas de ácido clorhídrico y 5 ml de una mezcla de agua, alcohol y ácido sulfúrico (29:20:1) y mezclar. Agregar con una pipeta 5 ml de solución de nitrito de sodio (3 en 1 000), diluir a volumen con alcohol, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Determinar concomitantemente las fluorescencias de la solución en análisis y de la Preparación estándar en un espectrofotómetro adecuado preparado para aplicar una radiación de activación a 405 nm y para medir la fluorescencia resultante a una longitud de onda de emisión de aproximadamente 500 nm. Calcular la cantidad disuelta de reserpina (C33H4oN209).

Determinación de c/orotiazida disueltaPREPARACIÓN ESTÁNDAR-Transferir aproximadamente 27 mg de ER Clorotiazida USP, pesados con exactitud, en un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 5 ml de metano!, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. PROCEDIMIENTO-Determinar la cantidad disuelta de clorotiazida (C1H6CIN304S2) empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 292 nm de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con la Preparación estándar. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C 33 H4oN209 se disuelve en 60 minutos y no menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C1H6CIN304S2 se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos con respecto a clorotiazida y a reserpina.

Procedimiento para uniformidad de contenido de reserpinaPreparación estándar-Preparar según se indica en Preparación estándar en Valoración de reserpina. Preparación de prueba-Pesar 1 Tableta, moler hasta obtener un polvo fino y transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón. Agregar 25,0 ml de solución de cloroformo y metano! (1 :1 ), agitar mecánicamente durante 15 minutos y centrifugar. Pipetear 4 ml del sobrenadante transparente y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la solución de cloroformo y metano! y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de reserpina. Calcular la cantidad, en mg, de C33H4oN209 en la Tableta tomada, por la fórmula:

(W1 1 Wu)(Te 1 O)(lu 1 ls) en donde W1 es el peso, en mg, de la Tableta; Wu es el peso, en mg, de la porción de Tableta tomada; Tes la cantidad declarada, en mg, de reserpina en la Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de reserpina en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; e lu e ls son las intensidades de fluorescencia de las soluciones de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente.

Procedimiento para uniformidad de contenido de clorotiazida-

Preparación estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar en Valoración de c/orotiazida. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 300 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y someter a ultrasonido, agitando el matraz por rotación moderada de forma intermitente hasta que la Tableta se disuelva. Diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros 15 ml del filtrado. Diluir una porción del filtrado transparente cuantitativamente con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O 11g de clorotiazida por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración de c/orotiazida. Calcular la cantidad, en mg, de C1H6CIN304S2 en la Tableta tomada, por la fórmula:

(Te 1 D)(Au 1 As) en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorotiazida en la Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorotiazida USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en 11g por ml, de clorotiazida en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de reserpinaPreparación estándar-Disolver aproximadamente 25 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, en 1 ml de cloroformo en un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Diluir una porción de esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con una solución de cloroformo y metano! (1 :1) hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 11g de reserpina por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina, a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón, agregar 25,0 ml de solución de cloroformo y metano! (1 :1 ), agitar mecánicamente durante 15 minutos y centrifugar. Diluir una porción del sobrenadante transparente cuantitativamente y en diluciones sucesivas con una solución de cloroformo y metano! (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 ¡tg de reserpina por ml. Procedimiento-Transferir por separado 5,0 ml de la Preparación de valoración, 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de solución de cloroformo y metano! (1 :1) para obtener el blanco de reactivo, respectivamente, a tres matraces volumétricos de 25 ml. Agregar a cada matraz 0,5 ml de ácido clorhídrico, 1,O ml de una solución de nitrito de sodio (3 en 1000) en m etanol diluido (1 en 2), mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Agregar 1 ml de solución de sulfamato de amonio (1 en 20) a cada matraz, agregar solución de cloroformo y metano! (1 :1) a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar concomitantemente las intensidades de fluorescencia de las soluciones en un espectrofotómetro adecuado preparado para aplicar una radiación de activación a 405 nm y para medir la fluorescencia resultante a una longitud de onda de emisión de aproximadamente 500 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C33H4oN209 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

5e(/u 1 ls) en donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; e lu e 15 son las intensidades de fluorescencia de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5036 Reserpina

1 Monografías Oficiales

Valoración de clorotiazidaPr~paración estándar-----:Disolver una .ca~ti.dad pesada con

exactrtud de ER Clorotrazrda USP en hrdroxrdo de sodio O, 1 N y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución ~on una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g por ml. Usar una solución recién preparada. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorotiazida, a un matraz volumétrico de 500 ml agregar aproximadamente 300 ml de hidróxido de sod(o O, 1 N y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Filtrar a través de papel, descartando los 15 primeros ml del filtrado. Pipetear 2 ml del filtrado transparente y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Procedimiento--Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 292 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando hidróxido de sodio O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad en mg de C1H6CIN304S2 en la porción de Tabletas tomada por la fórmula: ' 25C(Au /As)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorotiazida USP en la Preparación estándar; y Au y As son las a~,sorba~cias de la Pr~paración de valoración y de la PreparaClan estandar, respectrvamente.

Reserpina e Hidroclorotiazida, Tabletas » Las Tabletas de Reserpina e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de reserpina (C33H4oN209), y no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Reserpina USP ER Hidroclorotiazida USP ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73

IdentificaciónA: Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas, equivalente a 1 mg de reserpina, a un tubo de centrífu~a de 50 ml con tapón. Agregar 20 ml de una solución de acido cítrico (1 en 50) y agitar hasta suspender el polvo. Extraer la mezcla con dos porciones de 20 ml de cloroformo, centrifugar y extraer el cloroformo, filtrando los extractos a través de un trozo de algodón en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar: el espectro de absorción UV de la solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Reserpina USP, medida concomitantemente (presencia de reserpina.) B: Transferir a un tubo de ensayo que contenga 1O ml de acetona una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproxrmadamente a 50 mg de hidroclorotiazida, agi-

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tar durante 5 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Solución de prueba. Aplicar por separado 1 O 11L de la Solución de prueba y de una Solución estándar de ER Hidroclorotiazida USP en acetona que contenga 5 mg por ml en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor, lavada previamente con metanol. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y alcohol isopropílico (17:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la plac~ de la cámara, secar al aire y examinar bajo luz UV de longrtud de onda corta: el valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar (presencia de hidroc/orotiazida). Disolución (711 ) Medio: mezcla de ácido clorhídrico O, 1 N y alcohol npropílico (3:2); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempos: 45 minutos, 60 minutos. Determinación de reserpina disueltaSOLUCIÓN AMORTIGUADORA DE FOSFATO-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1 litro de agua, mezclar completamente y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ± 0,05. FASE MÓVIL-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). PREPARACIÓN MADRE DEL ESTÁNDAR-Disolver una cantidad pesad.a c~>n exactitud de ER Reserpina USP en Medio y diluir cuantrtatrvamente con Medio, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 14 11g por m l. PREPARACIÓN ESTÁNDAR-Transferir 8,0 ml de Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir a ;'Oiumen con Fase móv!l )' mezclar para obtener una solucron con una concentracron conocida de aproximadamente 0,044 11g por ml. PRE~Art:'CIÓN DE PRUEBA-Filtrar una porción de la solución en analrsrs y transfenr 8,0 ml a un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatograma de líquidos con un detector de fluorescencia (excitación a 270 nm y detección a 360 nm) y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L11. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por mrnu~o. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y regrstrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2 O· la eficiencia de la col~mna, no es menos de 3000 plato's teóric?,s; el f~ctor de as.rmetna ~o es r:'ayor de 2,0 y la desviacron estandar relatrva para rnyeccrones repetidas no es más de 2,0%. PROCEDIMIENTO-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas.y me~ir las respuestas del pico de reserpina. Calcular la cantrdad drsuelta, en mg, de reserpina (C33H4oN209), por la fórmula: 2813C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondiente a los picos obtenidos a partir de la Prepara.ción de prueba y de la Preparación estándar, respectrva mente.

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Determinación de hidroclorotiazida disueltoPREPARACIÓN ESTÁNDAR-Disolver aproximadamente 27 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, en un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 5 ml de metano!, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. PROCEDIMIENTO-Determinar la cantidad disuelta de hidroclorotiazida (C7HsCIN 304S2) a partir de la absorción UV, a la longitud de onda de máx_ima absorbancia ap;oximad~':l~nte a 271 nm, en porciones f1ltradas _de la s?luCio~ en analis1s, diluida adecuadamente con Med1o de D1soluoon, en comparación con la Preparación estándar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C33 H40 N20g se disuelve en 45 minutos y no menos de 80o/o (Q) de la cantidad declarada de C?HsCINJ04S2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos con respecto a reserpina e hidroclorotiazida. Procedimiento para uniformidad de contenido de reserpinoPREPARACIÓN ESTÁNDAR-Preparar como se indica en Preparación estándar en Valoración de reserpina. SOLUCIÓN DE PRUEBA-Pesar 1 Tableta, moler hasta obtener un polvo fino y transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón. Agregar 25,0 ':1~ de una mezcla de clor?formo y m etanol (1 :1 ), agitar mecan1camente durante 15 mtnutos y centrifugar. Pipetear 4 ml del s?b_renadante transp~r~nte y transferirlos a un matraz volumetnco de 100 ml, dllwr a volumen con la solución de cloroformo y metano! y mezclar PROCEDIMIENTO-Proceder como se indica en el Procedimiento en Valoración de reserpina. Calcular la cantidad, en mg, de C33 H40 N209 en la Tableta tomada, por la fórmula: (Wr / Wu)(TC/0)(/u / ls)

en donde Wr es el peso, en mg, de la Tableta; Wu es el peso, en mg, en la porción de Tableta tomada; Tes la cantidad declarada, en mg, de reserpina por Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; O ~-s la concentración, en 11g por f!1L, de reserpina en la Soluoon de prueba, ba~ad~ _en fa cant1dad declarada por Tableta y en el ~rado de dlluc~on; e lu e ls. son las intensidades de fluorescenCia de las soluc1ones obtemdas a partir de la Solución de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. Procedimiento para uniformidad de contenido para hidroclorotiazidoPREPARACIÓ_N ESTÁNDAR-Preparar co_mo se in_dic_a en la Preparacion estandar en Valoraoon de hldroclorotiOZida. SOLUCIÓN DE PRUEBA-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 150 ml de hidróxido de sodio O, 1 N y someter a ultrasonido, agitando el matraz por rota-, ción moderada intermitentemente, hasta que la tableta este disuelta. Diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros 15 ml del fil-. . trado. Diluir una p~rción del fi_ltrado tra~sp~r~nte cuantl_tatlvamente y en diluc1ones suces1vas con h1drox1do de sod1o O, 1 N para obtener una soluci?n con u~a ~oncentración de aproximadamente 1 O 11g de h1droclorot1az1da por m l. PROCEDIMIENTO-Proceder como se indica en el Procedimiento en Valoración de hidroclorotiazida. Calcular la cantidad, en mg, de C7H 8 CINJ04S2 en la Tableta tomada, por la fórmula: (Te/ D)(Au / As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida por Tableta; e es la concentración, en 11g por ml, de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; O es la

1 Reserpina 5037

concentración, en 11g por ml, de hidroclorotiazida en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancías de las soluciones obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. Sustancias diazotablesSolución estándar-Pesar con exactitud 25 mg de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP, disolver en 5 ml de metano! contenidos en un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 4 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, una porción de Tabletas finamente pulverizadas, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de hidroclorotiazida, y agregar 20 ml de m etanol y 20 ml de agua. Agitar continuamente durante 5 a 1 O minutos, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como Solución de prueba. Procedimiento-Pipetear 5 ml de la Solución estándar y 5 ml de la Solución de prueba, y transferirlos a sendos matraces volumétricos de 50 ml. Pipetear 5 ml de agua y transferirlos a un tercer matraz volumétrico de 50 ml para usar como blanco. Agregar a cada matraz 1 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) recién preparada y 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 12) y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 2 ml de solución de sulfamato de amonio (1 en 50), agitar vigorosamente, dejar en reposo durante 5 minutos, después agregar 2 ml de una solución de cromotropato disódico (1 en 1 00) recién preparada y 1 O ml de acetato de sodio SR. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Solución estándar y la Solución de prueba en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 500 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. La absorbancía de la solución obtenida de la Solución de prueba no excede la absorbancia de la solución obtenida de la Solución estándar, correspondiendo a no más de 1 ,Oo/o de sustancias diazotables. Valoración de reserpinaPreparoción estándar-Disolver aproximadamente 25 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, en 1 ml de cloroformo en un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas una porción de esta solución con una solución de cloroformo y metano! (1: 1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 11g de reserpina por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina, agregar 25,0 ml de una mezcla de solución de cloroformo y m etanol (1 :1 ), agitar mecánicamente durante 15 minutos y centrifugar. Diluir una porción del sobrenadante transparente cuantitativamente y en diluciones sucesivas con una mezcla de solución de cforoformo y metano! (1 :1) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 11g de reserpina por ml. Procedimiento-Transferir por separado 5,0 ml de la Preparación de valoración, 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de una mezcla de solución de cloroformo y metano! (1 :1) para utilizar como blanco de reactivo, a cada uno de tres matraces volumétricos de 25 ml respectivamente. Agregar a cada matraz 0,5 ml de ácido clorhídrico, 1,O ml de una solución 3 en 1 000 de nitrito de sodio en metano! diluido (1 en 2), mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Agregar 1 ml de solución de sulfamato de amonio (1 en 20) a cada matraz, agregar solución de cloroformo y metano! (1 :1) a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar concomitantemente las intensidades de fluorescencia de las soluciones en un espectrofotómetro

5038 Reserpina

1 Monografías Oficiales

adecuado preparado para aplicar una radiación de activación a 405 nm y para medir la fluorescencia resultante a una longitud de onda de emisión de aproximadamente 500 nm. Calcular la cantidad, en mg, de C 33H4oN209 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

5C(Iu 1 /;) en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; e lu e /s son las intensidades de fluorescencia de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de hidroclorotiazidaPreparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Hidroclorotiazida USP en hidróxido de sodio O, 1 N y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g de hidroclorotiazida por ml. Usar una solución recién preparada. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 50 mg de hidroclorotiazida y translerir a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 200 ml de hidróxido de sodio O, 1 N, agitar mecánicamente durante 15 minutos, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Filtrar una porción de la solución a través de papel, desechar los primeros 15 ml del filtrado y transferir 1 0,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 274 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando hidróxido de sodio O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1H 8 CIN 30 4S2 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

5C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Hidroclorotiazida USP presente en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Reserpina, Clorhidrato de Hidralazina e Hidroclorotiazida, Tabletas Las Tabletas de Reserpina, Clorhidrato de Hidralazina e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de reserpina (C33H4oN209), y no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de hidralazina (CaHsN4 · HCI) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2). NOTA-Cuando se recetan Tabletas de Reserpina, Clorhidrato de Hidralazina e Hidroclorotiazida sin especificar las cantidades de reserpina, clorhidrato de hidralazina e hidroclorotiazida contenidas en la tableta, se debe dispensar un producto que contenga O, 1 mg de reserpina, 25 mg de clorhidrato de hidralazina y 15 mg de hidroclorotiazida. »

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Envasado y é!ilmacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Reserpina USP Clorhidrato de Hidralazina USP Hidroclorotiazida USP Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. CoHsCINJ04S2 285,73

IdentificaciónA: Transferir a un matraz con tapón de vidrio una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de hidralazina. Agregar 40 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 12), agitar mecánicamente durante 5 minutos y filtrar, desechando los primeros ml del filtrado. Transferir 20 ml del filtrado a un separador. Extraer con una porción de 1 O ml de cloruro de metileno y desechar el cloruro de metileno. Agregar a la fase acuosa 2 ml de solución de nitrito de sodio (14 en 1 000) y 1 O ml de cloruro de metileno, y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Dejar que las capas se separen y escurrir el cloruro de metileno, a través de sulfato de sodio prelavado con cloruro de metileno, recogiéndolo en un vaso de precipitados de 50 ml. Evaporar hasta sequedad calentando suavemente y con ayuda de una corriente de nitrógeno: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Hidralazina USP, tratada de forma similar (presencia de clorhidrato de hidralazina). B: Transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina. Agregar 20 ml de ciclohexano, agitar mecánicamente durante 15 minutos, centrifugar y desechar el ciclohexano. Repetir la extracción con dos porciones adicionales de 20 ml de ciclohexano, agitando mecánicamente, cada vez, durante dos minutos. Agregar al residuo 1 O ml de cloroformo, agitar durante dos minutos, filtrar a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media recogiendo el filtrado en otro tubo de centrífuga de 50 m l. Extraer el cloroformo con 1 O ml de ácido clorhídrico 1 ,O N y desechar la capa acuosa de ácido. Extraer el cloroformo con 1 O ml de hidróxido de sodio 0,5 N. Centrifugar durante 5 minutos, retirar el cloroformo con una jeringa y filtrarlo a través de un trozo de algodón, recogiéndolo en un matraz volumétrico de 50 ml que contenga 40 ml de metanol. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Reserpina USP, medido concomitantemente (presencia de

reserpina). C: El espectro de absorción UV de la solución de la Preparación de valoración, obtenida según se indica en el Procedimiento de la Valoración de hidroclorotiazida, presenta máximos y mínimos a las mismas lon_gitudes de onda que el de la solución de la Preparación estandar, preparada según se indica en Valoración de hidroclorotiazida, medidos en forma similar (presencia de hidroclorotiazida). Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a reserpina, clorhidrato de hidralazina y a hidroclorotiazida.

Procedimiento para uniformidad de contenidoAparato--Usar un analizador automático compuesto por (1) un muestreador de sólidos con capacidad de disolución para 100 ml; (2) una bomba peristáltica de 20 canales; (3) un dispositivo de filtrado continuo; (4) un colorímetro equipado con una celda de flujo de 2 mm y capacidad de análisis a 530 nm; (5) un espectrofotómetro UV equipado con una celda de flujo de 1 O mm y capacidad de análisis a 271

Monografías Oficiales

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nm; (6) un espectrofluorímetro equipado con una celda de flujo de 2 mm y capacidad de análisis por excitación a 365 nm y fluorescencia a 495 nm; (7) dispositivos de registro para cada uno de los tres detectores antes mencionados; y (8) un colector formado por los componentes ilustrados en el diagrama correspondiente del capttulo Métodos Automatizados de Análisis (1 6). Preparar la columna de intercambio iónico del colector del siguiente modo. Lavar la resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico (de malla 40 a 60) con alcohol isopropílico hasta que el alcohol no muestre absorción UV apreciable a 271 nm y luego agregar una cantidad suficiente de ácido clorhídrico 1 N para cubrir la resina. Escurrir el ácido, lavar la resina con un volumen equivalente de hidróxido de sodio 1 N y luego nuevamente con ácido clorhídrico 1 N. Finalmente, lavar la resina con agua hasta que el efluente sea neutro al tornasol. Colocar la resina en un tubo "solvaflex" de 1 O mm de longitud (1 mm de diámetro interno) mediante vacío y tapar cada extremo con lana de vidrio. Pentóxido de vanadio saturado (VzOs)-Mezclar durante aproximadamente 6 horas o agitar mecánicamente durante 2 horas aproximadamente 100 mg de pentóxido de vanadio en polvo con 100 mL de ácido fosfórico. Filtrar a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media. Esta solución es estable durante 1 mes aproximadamente. Peróxido de hidrógeno al 0,3% (HzOz)-Diluir con agua 1 mL de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento hasta 1 00 ml. Preparar a diario. Reactivo de azul de tetrazolio (A.T.)-Disolver 760 mg de azul de tetrazolio en 3,8 litros de una mezcla de alcohol deshidratado y metano! (1 9:1 ). Hidróxido de tetrametilamonio (H.T.M.A.)-Diluir 38 mL de solución de hidróxido de tetrametilamonio (1 en 1 O) con alcohol deshidratado y metano! (1 9:1) hasta 3,8 litros. Disolvente, lavado y diluyente-Preparar mezclando volúmenes iguales de metano! y agua. Agregar 1 mL de ácido fosfórico por cada 3,8 litros. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 42,0 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL; disolver en metano! y diluir a volumen con metano l. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 31 5,0 mg de ER Hidroclorotiazida USP y aproximadamente 525,0 mg de ER Clorhidrato de Hidralazina USP, pesados con exactitud. Disolver en Disolvente y diluir a volumen con Disolvente. (Una alícuota de 5 mL representa 1 Tableta estándar). Procedimiento-Con el muestreador en posición de espera, bombear todos los reactivos a través del sistema hasta obtener una línea base estable. Activar el muestreador y dejar pasar un ciclo sin introducir las Tabletas ni la Preparación estándar; pipetear luego una alícuota de 5 mL de la Preparación estándar y transferirla a la tolva durante la adición de disolvente en los dos ciclos siguientes y luego cada seis ciclos. No tener en cuenta el primer valor obtenido para la Preparación estándar. Agregar las Tabletas al muestreador a una velocidad de 20 por hora después de la segunda alícuota de 5 mL de la Preparación estándar. Registrar los valores de absorbancia y fluorescencia, y calcular cada valor pico mediante la diferencia entre la altura pico y la línea base. Calcular la cantidad, en mg, por Tableta tomada, por la fórmula:

(0,005 1 1 ,05)C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ¡.1g por mL, del Estándar de Referencia correspondiente en la Preparación estándar; Au es la absorbancia de la Tableta; y As es la absorbancia promedio de las Preparaciones estándar.

Sustancias diazotablesSolución estándar-Pesar con exactitud 25 mg de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP, disolver en 5 mL de metano! en un matraz volumétrico de 50 mL,

1 Reserpina

5039

diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 4 mL de esta solución y transferir a un matraz volumetrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una porción de las Tabletas pulverizadas preparadas para la Valoración de hidroclorotiazida, pesada con exactitud y que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de hidroclorotiazida, y agregar una mezcla de 20 mL de metano! y 20 mL de agua. Agitar continuamente durante 5 a 1O minutos, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como Solución de prueba. Procedimiento-Pipetear 5 mL de la Solución estándar y 5 mL de la Solución de prueba, y transferir a sendos matraces volumétricos de 50 mL. Pipetear 5 mL de agua y transferir a un tercer matraz volumétnco de 50 mL para usar como blanco. Agregar a cada matraz 1 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) recién preparada y 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 2) y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 2 mL de solución de sulfamato de amonio (1 en 50), dejar en reposo durante 5 minutos agitando frecuentemente por rotación suave, después agregar 2 mL de solución de cromotropato disódico recién preparada (1 en 1 00) y 1 O mL de acetato de sodio SR. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Solución estándar y la Solución de prueba en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 500 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. La absorbancia de la solución obtenida de la Solución de prueba no excede la absorbancia de la solución obtenida de la Solución estándar, que corresponde a no más de 2,0% de las sustancias diazotables.

Valoración de reserpinaPreparación estándar-Disolver en cloroformo aproximadamente 25 mg de ER Reserpina USP, pesados con exactitud, en un matraz volumétrico de 50 mL y diluir a volumen con cloroformo (Solución 7). Pipetear 1 O mL de la Solución 1, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir a volumen con cloroformo. Proteger la solución de la luz. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 mg de reserpina, a un separador o a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón que contenga 1 O mL de solución de ácido cítrico (1 en 50). Agitar vigorosamente hasta que el polvo quede totalmente suspendido. Agregar 1 O mL de cloroformo y proceder como se indica en el Procedimiento comenzando donde dice "agitar bien durante 2 minutos". Procedimiento-[NOTA-Realizar todo este procedimiento rápidamente, sin exposición directa a la luz del sol. Realizar las extracciones en un separador adecuado o en un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón adecuado, y separar por centrifugación, retirando la porción que se debe conservar con una jeringa hipodérmica equipada con una aguja de punta recta, de 15 cm y calibre 14.] Pipetear 1 O mL de la Preparación estándar y transferirlos al vaso de extracción, agregar 1 O mL de solución de ácido cítrico (1 en 50) y agitar bien durante 2 minutos. Separar y retirar el cloroformo. Lavar la solución de ácido cítrico con dos porciones de 1 O mL de cloroformo, agregando los lavados a la solución principal de cloroformo. A las soluciones de cloroformo combinadas, agregar 1 O mL de solución de ácido cítrico (1 en 50), agitar durante 2 minutos, separar y retirar el cloroformo. A las soluciones de cloroformo combinadas, agregar 1O mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 100), agitar durante 2 minutos y separar. Retirar el cloroformo, filtrándolo a través de un trozo de algodón, en un matraz volumétrico de 50 mL que contenga 14,0 mL de metano!. Extraer la capa acuosa de bicarbonato en el vaso de extracción con dos porciones de 2 mL de cloroformo, pasando cada porción sucesivamente a través del filtro al matraz volumétrico. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear por duplicado alícuotas de 5 mL de las soluciones de

5040 Reserpina

1 Monografías Oficiales

cloroformo-metano! y transferirlas a sendos matraces volumétricos de 1 O m L. Agregar a cada matraz 2,0 mL de una solución 1 en 1 O de ácido clorhídrico en metanol. A un matraz de cada par de duplicados (que representan la Preparación estándar y la Preparación de valoración extraídas), agregar 1,O mL de una solución de nitrito de sodio 3 en 1000 en m etanol diluido (1 en 2). Al segundo matraz de cada par (que constituyen los blancos), agregar 1 mL de metanol diluido (1 en 2). Mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Agregar 0,5 mL de solucion de sulfamato de amonio (1 en 20) a cada matraz, agregar metanol a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar la absorbancia de cada solución en una celda de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 390 nm, con un espectrofotómetro adecuado, con respecto a la absorción de una mezcla de metanol, cloroformo y agua (5,4:3,6:1). Calcular la cantidad, en mg, de C33H4oN209 en la porción de Tabletas tomada, por la formula: 0,01 C(A - Ao)u 1 (A - Ao)s en donde Ces la concentración, en ¡.1g por mL, de ER Reserpina USP en la Preparación estándar; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias entre las absorbancias de la solución tratada con nitrito y la solución blanco, respectivamente, de la Preparación de valoración (U) y la Preparación estándar (S).

Valoración de clorhidrato de hidralazinaSolución de acetato de sodio-Disolver 27,2 g de acetato de sodio trihidrato en 50 mL de agua, llevar a temperatura ambiente y diluir con agua hasta 1 00 m l. Solución de sulfato férrico amónico-Disolver 1 ,8 g de sulfato férrico amónico en 4 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 12) y diluir con agua hasta 100 m L. Filtrar y usar el filtrado transparente. Preparar a diario. Solución de 7, 70-fenantrolina-Agitar 300 mg de 1,1 0-fenantrolina con 1 00 ml de agua durante 1 hora. Filtrar y usar el filtrado transparente. Preparar a diario. Preparación estándar-Disolver en agua aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Hidralazina USP, pesados con exactitud, en un matraz volumétrico de 100 mL, y diluir a volumen con agua. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferirlos a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de hidralazina, agregar 1 00 ml de agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar a través de papel, descartando los primeros 15 mL del filtrado. Pipetear 1O mL del filtrado transparente, transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir a volumen con agua. Procedimiento-Pipetear 1O ml de la Preparación de valoración, 1 O ml de la Preparación estándar y 1 O mL de agua para proporcionar un blanco y transferirlos a sendos matraces volumétricos de 200 mL. A cada matraz, agregar 5 mL de solución de ácido acético (12 en 1 00), 5 mL de Solución de acetato de sodio, 2 mL de Solución de 7, 70-fenantrolina y 1 mL de Solución de sulfato férrico amónico; mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos en un lugar oscuro. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 51 O nm, con un espectrofotómetro adecuado,

USP 35 contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CsHeN4 HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhidrato de Hidralazina USP en la Preparación estándar; y Au y A1 son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de hidroclorotlazldaSolución metanólica de hidróxido de sodio-Disolver 40 g de hidróxido de sodio en 125 mL de agua, enfriar y diluir con metanol a 500 ml. Filtrar antes de usar. Preparación de la columna-Pesar aproximadamente 1 O g de resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico y transferir a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 75 mL de metanol y revolver la mezcla con un mezclador magnético durante 30 minutos. Colocar un tapón de lana de vidrio en el extremo inferior de una columna cromatográfica de vidrio (de 15 mm x 45 cm de longitud), equipada con una llave de paso para regular el flujo de eluyente. Transferir y compactar la suspensión espesa, en porciones, en la columna preparada hasta una altura de 1 O cm. Si queda aire atrapado, eliminarlo golpeteando suavemente, mezclando o lavando la columna en contracorriente. Colocar un tapón de lana de vidrio sobre la capa de resina después de la compactación. Lavar la resina con porciones consecutivas de 100 mL de una solución 1 en 5 de ácido clorhídrico en metanol, metanol, Solución metanólica de hidróxido de sodio y luego metanol, respectivamente, empleando una velocidad de flujo de aproximadamente 4 ml por minuto. Lavar la forma sódica de la resina con 150 mL de una solución 1 en 5 de ácido clorhídrico en metanol y luego lavar con no menos de 100 mL de metanol. El espectro UV de los últimos ml del lavado de metanol se ajusta al del metanol. Preparación estándar-Mezclar aproximadamente 40 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, con 4 mL de agua en un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 150 mL de metanol, calentar moderadamente en un baño de vapor durante algunos minutos y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de hidroclorotiazida. Agregar 2 mL de agua, mezclar y agregar 75 mL de metano!. Calentar moderadamente en un baño de vapor durante algunos minutos y agitar mecánicamente durante 20 minutos. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Centrifugar una porción de la mezcla y usar la solución transparente como la Preparación de valoración. Procedimiento-Manteniendo cerradas las llaves de paso de las columnas, pipetear 4 mL de la Preparación de valoración transparente y transferirlos sobre la capa de resina de 1 columna; pipetear 4 mL de la Preparación estándar y transferirlos a la parte superior de la segunda columna. Colocar un matraz volumétrico de 1 00 ml debajo de cada columna y recoger el eluato. Ajustar la velocidad de flujo aproximadamente a 2 ml por minuto y dejar que la solucion fluya sólo hasta que desaparezca en el tapón superior de lana de vidrio. Cerrar la llave de paso, agregar cuidadosamente 25 mL de metanol y continuar eluyendo cada columna con la misma velocidad de flujo que antes. Repetir con dos porciones adicionales de 25 ml de metanol. Diluir el contenido de cada matraz a volumen con metanol. Determinar concomitantemente las absorbancias de las dos soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 271 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de

Monografías Oficiales 1 Resorcinol 5041

USP 35 C1H 8 CIN304S2 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: O, 1 C(Au /As) en donde C es la concentración, en ¡_¡g por mL, de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la solucion de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con un blanco. A partir del volumen de tiosulfato de sodio O, 1 N SV usado, calcular el volumen, en mL, de bromo O, 1 N SV consumido por el resorcinol. Cada mL de bromo O, 1 N es equivalente a 1,835 mg de C6H602.

Resorcinol y Azufre, Suspensión Tópica Resorcinol

C6H602 11 O, 11 1 ,3-Benzenediol. Resorcinol [1 08-46-3].

» La Suspensión Tópica de Resorcinol y Azufre consiste en Resorcinol y Azufre en un vehículo hidroalcohólico adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de resorcinol (C6H 60z) y no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de azufre (S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

El Resorcinol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C6H602, calculado con respecto a la sustancia seca.

impermeables.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Identificación-

»

cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Resorcinol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-[NOTA-Si fuera necesario recristalizar, disolver en alcohol deshidratado.] B: Disolver 1 00 mg en 2 mL de hidróxido de sodio 1 N, agregar 1 gota de cloroformo y calentar la mezcla: se produce un color carmesí intenso. Luego agregar un pequeño exceso de ácido clorhídrico: el color se torna amarillo pálido. C: A 1 O mL de una solución (1 en 1 00) agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se produce un color violeta azulado que desaparece lentamente. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 09° y 111 o. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,05%. Fenol-calentar moderadamente una solución (1 en 20): no se percibe el olor a fenal. Catecoi-A 1 O mL de una solución (1 en 20) previamente mezclada con 2 gotas de ácido acético 1 N, agregar 0,5 mL de acetato de plomo SR: no se produce turbidez. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de hexanos y acetato de etilo (70:30). Visualización: 1 7 y luego l. Volumen de aplicación: 1 O ¡_¡L. Límites: no más de 1 ,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 1,5 g de Resorcinol, pesados con exactitud, en agua para obtener 500,0 ml. Transferir 25,0 mL de la solución resultante a un matraz para yodo, agregar 50,0 mL de bromo O, 1 N SV, diluir con 50 mL de agua, agregar 5 mL de ácido clorhídrico y tapar inmediatamente el matraz. Agitar durante 1 minuto, dejar en reposo durante 2 minutos y agregar 1 O mL de yoduro de potasio SR mientras se afloja el tapón ligeramente. Agitar bien, dejar en reposo durante 5 minutos, quitar el tapón y enjuagar el tapón y el cuello del matraz con 20 mL de agua, dejando que el agua drene al interior del matraz. Valorar el

Estándares de referencia USP (11 )ER Resorcinol USP A: Transferir una cantidad de Suspensión Tópica, que equivalga aproximadamente a 20 mg de resorcinol, a un tubo de centrífuga de 15 mL, agregar 5 mL de hidróxido de sodio 5 N, mezcfar y centrifugar la mezcla durante 5 minutos. Decantar el sobrenadante en un tubo de ensayo y reservar el residuo para la prueba de Identificación B. Agregar 0,5 mL de cloroformo, mezclar y calentar en un baño de vapor: se produce un color rojo carmesí intenso. Agregar un pequeño exceso de ácido clorhídrico: el color cambia a amarillo pálido (presencia de resorcinol). B: Colocar una pequeña porción del residuo del tubo de centrífuga de la prueba de Identificación A en la punta de una espátula, y calentarla: se forma dióxido de azufre, que torna azul el papel de almidón-yodato humedecido (presencia de azufre).

Contenido de alcohol (611 )-Determinar por el método de cromatografía de gases, utilizando acetona como estándar interno: contiene entre 90,0% y 11 0,0% de la cantidad declarada de C2HsOH.

Valoración de resorcinoiFase móvii-Prer.arar una solución desgasificada adecuada de agua, acetonitnlo y metano! (aproximadamente 55:7:6) de ~odo que los t!empos de retención_ de resorcinol y de cafema sea~ aproximadamente de 3 mmutos y de 4 minutos, respectivamente. Solución de estándar interno-Disolver aproximadamente 140 mg de cafeína en 2 mL de cloroformo, agregar metano! hasta 100 mL y mezclar. Preparación estándar-Transferir 50 mg de ER Resorcinol USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. P~epara~i~n de valoración-Tra~sferir una cantidad de Suspenslon Top1ca pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de resorcinol, a un vaso de precipitados ~~ 150 mL,. Agre_gar 40 mL de metano! y 5,0 mL de Soluoon de estandar mterno y calentar en un baño de vapor durante 5 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y decantar el líquido en un matraz volumétrico de 100 m L. Lavar el residuo en un vaso de precipitados agregando 20 mL de metano! al vaso de precipitados. Calentar en un baño de vapor durante 5 minutos, enfriar la mezcla a temperatura ambiente y decantar el líquido en el matraz volumétrico. Repetir el lavado, calentando, enfriando y de-

5042 Resorcinol

1 Monografías Oficiales

USP 35

cantando. Diluir a volumen el contenido del mátraz volumétrico con metano! y mezclar. Procedimiento-Introducir en un cromatógrafo de líquidos de alta presión volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar (ver Cromatografía ( 621 )); operar el cromatógrafo a temperatura ambiente empleando una microjeringa o válvula de muestreo adecuada y ajustar el tamaño de la muestra y otros parámetros de funcionamiento de modo que el pico obtemdo de la Preparación estándar sea aproximadamente 0,6 de la escala completa. Típicamente, el aparato se equipa con una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1, un detector UV a 280 nm y un registrador apropiado. En un cromatograma adecuado el coeficiente de variación de cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 3,0%. Medir las respuestas de los picos, a tiempos de retención equivalentes, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar y calcular la cantidad, en mg, de resorcinol (C6H602) en la porción de Suspensión Tópica tomada, por la fórmula: (1 OOC)(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Resorcinol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de resorcinol y la del pico de cafeína, obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de azufre-Transferir una porción de Suspensión Tópica pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 85 m_g de azufre, a un matraz adecuado, agregar 40 ml de solucion de sulfito de sodio (1 en 20), algunas gotas de antiespumante y varias perlas de ebullición y llevar a ebullición en un condensador de reflujo durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, agre$lar 1 O ml de solución de formaldehído y 6 ml de ácido acetico 6 N y diluir con agua hasta 150 ml. Agregar 3 ml de almidón SR y valorar con yodo O, 1 N SV hasta que se produzca un color azul permanente. Cada ml de yodo O, 1 N equivale a 3,206 mg de azufre (S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición prolongada a temperaturas superiores a 30°.

Monoacetato de Resordnol CsHs03 152,15 1, 3-Benzenediol, monoacetate. Monoacetato de Resorcinol [1 02-29-4]. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

IdentificaciónA: Fundir 3 gotas con aproximadamente 300 mg de anhídrido ftálico y aproximadamente 50 mg de cloruro de cinc: una pequeña porción de la mezcla fundida, cuando se disuelve en 1 O ml de hidróxido de sodio 1 N, produce una fluorescencia de color verde amarillento intenso característica de la fluoresceína. B: Disolver 0,5 ml en 3 ml de alcohol, agregar 3 gotas de ácido sulfúrico y calentar a ebullición: se produce acetato de etilo, reconocible por su olor. Peso específico (841 ): entre 1,203 y 1,207. Acidez-Una solución de 1 O ml de Monoacetato de Resorcinol en 20 ml de benceno, cuando se agita con 1 00 ml de agua, requiere no más de 0,50 ml de hidróxido de sodio O, 1 O N para neutralización, empleando anaranjado de metilo SR como indicador. Pérdida por secado (731 )-Secar en baño de vapor durante 1 hora: no pierde más de 2,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o.

Ribavirina o

H,N--'\-N HO

/

)

\:1

Resordnol Compuesto, Ungüento

HO

Preparar el Ungüento de Resorcinol Compuesto del siguiente modo:

OH

»

Resorcinol ..................... Óxido de Cinc ................. Subnitrato de Bismuto ........... Alquitrán de Enebro ............. Cera Amarilla .................. Vaselina .. Lanolina ...................... Glicerina ....... . Para obtener

. . . . . .

60 g 60 g 60 g 20 g 100 g 290 g 280 g 130 g 1000g

Fundir la Cera Amarilla y la Lanolina en yn cristalizador en un baño de vapor. Triturar el Oxido de Cinc y el Subnitrato de Bismuto con la Vaselina hasta homogeneizar y agregar a la mezcla fundida. Disolver el Resorcinol en la Glicerina, incorporar la solución con la mezcla tibia recién preparada, agregar después el Alquitrán de Enebro y mezclar el Ungüento hasta que solidifique.

CsH12N40s 244,20 1 H-1 ,2,4-Triazole-3-carboxamide, 1-/3-D-ribofuranosyl-. 1-/3-D-Ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida [36791-04-5]. » La Ribavirina contiene no menos de 98,9 por ciento y no más de 101 ,5 por ciento de CsH12N40s, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Ribavirina USP

IdentificaciónA:

Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba: 1 O mg por m l. Fase móvil: una mezcla de acetonitrilo y cloruro de amo-

nio O, 1 M (9:2). Reactivo para rociado-Mezclar 0,5 ml de anisaldehído; 0,5 ml de acido sulfúrico; O, 1 ml de ácido acético glacial y 9 ml de alcohol.

Monografías Oficiales

USP 35

Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo. Dejar que la placa se seque al aire durante aproximadamente 15 minutos, rociar con Reactivo para rociado, calentar la placa a 11 oo durante 30 minutos y localizar las manchas sobre la placa por examinación a la luz diurna. Rotación específica (781 S): entre -33,5° y -37,0°(t = 20°). Solución de prueba: 1 O mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5, en una solución (1 en 50), a la que se han agregado 0,2 ml de una solución de cloruro de potasio saturada cada 50 ml. Pérdida por secado (731 ): Secar a 1 oso durante 5 horas: no pierde más de O,So/o de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,25%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o.

Pureza cromatográficaFase móvil, Preparación estándar, Solución de prueba y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 1 O ¡.¡L de la Solución de prueba, registrar el cromato-

grama y medir las respuestas correspondientes a todos los picos, excepto la correspondiente al pico del disolvente. Calcular el porcentaje de cada pico, exceptuando el del pico de disolvente y el pico principal de ribavirina, por la fórmula: 1OOr, 1 r,

en donde r, es la respuesta del pico individual y r, es la suma de las respuestas de todos los picos en el cromatograma: no se encuentra más de 0,25% de cualquier pico individual y la suma de todos los picos mencionados no excede de 1,Oo/o.

ValoraciónFase móvil-Ajustar agua con ácido sulfúrico a un pH de

2,5 ±O, 1. Filtrar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡.m o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Ribavirina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,025 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 m9 de Ribavirina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de Fase móvil, agitar por rotación moderada para disolver, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Transferir 5,0 ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 207 nm y una columna de 7,8 mm x 1 O cm rellena con material L1 7 y hacer funcionar a 65 ± 0,5°. ~a velocidad de flujo es de , aproximadamente 1 ml por m1nuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de ribavirina no es menor de 0,7 y no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de O,So/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a las áreas de los picos principales. Calcular la cant1dad, en mg,

1 Ribavirina 5043

de C8H12N40s en la porción de Ribavirina tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ribavirina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas de los picos de ribavirina, obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ribavirina Solución para Inhalación La Solución de Ribavirina para Inhalación es una forma de ribavirina esteril liofilizada. Cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta, la solución para inhalación así obtenida contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de ribavirina (CsH12N4üs). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un lugar seco a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-El etiquetado indica que la Solución de Ribavirina para Inhalación se debe reconstituir con un volumen medido de A~ua Estéril para Inyección o con Agua Estéril para lnhalacion que no contenga conservantes y que la solución reconstituida se debe administrar únicamente con un nebulizador.

Estándares de referencia USP (11 )ER Ribavirina USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación en Ribavirina.

Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Exammar.

pH (791 ): entre 4,0 y 6,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta, a la que se han agregado 0,2 ml de una solución saturada de cloruro de potas1o por cada 50 ml de solución.

Pureza cromatográficaFase móvil, Preparación estándar, Solución de prueba y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 1 O ¡.¡.L de la Solución de prueba, registrar el cromato-

grama y medir las respuestas correspondientes a todos los picos, excepto la correspondiente al pico del disolvente. Calcular el porcentaje de cada pico, excepto el del pico de ribavirina, en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba, por la fórmula:

1 OOr; 1 r, en donde r, es la respuesta del pico individual y r, es la suma de las respuestas de todos los picos en el cromatograma: no se encuentra más de 0,25% de cualquier pico individual y la suma de todos los picos mencionados no excede de 1,Oo/o. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Rotación específica, Pérdida por secado, Residuo de incineración y Metales pesados en Ribavirina.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Preparar como se indica en la Valoración en Ribavirina. Solución de prueba-Reconstituir la Solución de Ribavirina para Inhalación según se indica en el etiquetado, utilizando un volumen de diluyente medido con exactitud. Transferir

5044 Ribavirina 1 Monografías Oficiales un volumen medido con exactitud de la solución para inhalación reconstituida, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de ribavirina, a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir 5,0 ml de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ribavirina. Calcular la cantidad, en mg, de ribavirina (CsHl2N40s) en cada ml de Solución para Inhalación reconstituida tomado, por la fórmula: 4000(C 1 V)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Solución para Inhalación reconstituida tomada, y los otros términos son los que se definen en esa Valoración.

Ribavirina, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabletas de Ribavirina contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de ribavirina (CsH12N40s). IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico de ribavir)na d~ la Solución muestra corresponde al de la Sofueton estandar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora:

4,0 g/L de fosfato diácido de sodio dihidrato en agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio al 5% a un pH de 5,0 ± 0,05. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :49) Diluyente: Acetonitrilo y agua (3:7) . . Solución madre del estandar: 0,6 mg/ml de ER R1bav1rina USP en Diluyente Solución estándar: 0,03 mg/ml de ER Ribavirina USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del_ estándar . , Solución madre de la muestra: Transfenr una porCion de ribavirina, equivalente a 1 000 mg de ribavirina, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 10), a un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar aproximadamente 750 ml de Diluyente y someter a ultrasonido agitando ocasionalmente durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar. Centrifugar y decantar el sobrenadante. Solución muestra: 0,03 mg/ml de ribavirina en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 207 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Tiempo de corrida: 1 O m in Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos

teóricos

USP 35 Factor de asimetría: No menos de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra

Calcular el porcentaje de CsH12N40s en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

=

respuesta del pico de ribavirina de la Solución

r5

=

respuesta del pico de ribavirina de la Solución

Cs

= concentración

muestra estándar

de ER Ribavirina USP en la

Solución estándar (mg/ml)

Cu

=

concentración nominal de ribavirina en la Solución muestra (m~/ml)

Criterios de aceptación:

90,0 Yo-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,22 mg/ml de ER Ribavirina USP en Medio Solución muestra: Pasar la solución a través de un filtro

adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis

Calcular el porcentaje de CsH12N40s disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00 ru

=

respuesta del pico de ribavirina de la Solución

r5

=

respuesta del pico de ribavirina de la Solución

C5

= concentración de ER Ribavirina USP Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta)

muestra estándar

en la

L V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de ribavirina. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905):

Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas . [NOTA-Si uracilo y/o uridina son impurezas conoc1das, se recomienda el Procedimiento 2.] • PROCEDIMIENTO 1 . Solución A: 3,4 g/L de fosfato diácido de potasio en

aqua. Ajustar con solución de hidróxido de potasio al so/o a un pH de 5,00 ± 0,05. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm.

Monografías Oficiales

USP 35

Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo _1mll!l

Solución A _(0/cU._

Solución B _10/cU._

o

100

o

o 35 o 40 o 64 1o

Ácido triazólico• Ácido ribavirínicob

90

10

Triazol amida'

75

25

Ribavirina

50

50

50

5-lsómero de ribavirina

55

50

50

2 09

56

100

5' -Acetil ribavirina'

2 43

70

100

o o

Éster metílico de ribavirina• 5' -Benzoil ribavirinag

4 83

= respuesta del

rs

pico de cada impureza desconocida de la Solución muestra = respuesta del pico de ribavirina de la Solución

Cs

= concentración

estándar

de ER Ribavirina USP en la

Solución estándar (mg/ml)

Cu

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

30

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

= concentración nominal de ribavirina en la

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación , Impureza individual desconocida: No mas de O, 1 0%. [NOTA-No tomar en cuenta los picos con áreas menores de 0,05%.] Impurezas totales: No más de 0,30%

5045

Tabla de Impurezas 1

40

Solución madre del estándar: 0,4 mg/mL de ER Ribavirina USP en Solución A Solución estándar: 1 ¡.tg/mL de ER Ribavirin~ USP en Solución A, a partir de Solución madre ~~~ estan_dar . . Solución muestra: Transferir una porCion de nbav1nna, equivalente a 1 00 mg de ribavirina, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 2~), a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar apro~omad~mente 150 mL de Solución A y someter a ultrasomdo ag1tando ocasionalmente durante 15 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con Solución A a volumen, y mezclar. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 2~ ¡.tL ., Tiempo de corrida: 70 m1n. [NOTA-La recolecc1on de datos es únicamente para los primeros 55 minutos. Las etapas de gradiente remanentes se usan para reequilibrar la columna.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Las impurezas se listan en la Tabla de Impurezas 7.] . Calcular el porcentaje de cada impureza desconocida en la porc1ón de Tabletas tomada:

ru

1 Ribavirina

d

1 37

[NOTA-Estas impurezas de proceso se listan únicamente para fines informativos.l • Acido 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico. b Ácido 1-J}-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico. ' 1H-1 ,2,4-Triazol-3-carboxamida. d 1-J}-D-Ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carboxamida. '1-J}-D-Ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo. '1-(5-0-Acetii-J}-D-ribofuranosil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. g 1-(5-0-Benzoii-J}-D-ribofuranosil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida.

• PROCEDIMIENTO 2

Solución amortiguadora: 3,0 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0 ±O, l. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (1 :39) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Ribavirina USP en agua. [NOTA-Someter a ultrasonido agita'!do oc~sionalmente hasta disolver l~s s~li_dos.] Solucion estandar: 0,01 mg/ml de ER R1baw1na USP en a~ua, a partir de Solución madre del estándar SoluCIÓn de sensibilidad: 0,5 ¡.tg/mL de ER Ribavirina USP, ~ partir de Solución estándar en ag~a ., Solucion muestra: 1,O mg/ml. Transfenr una porc1on de ribavirina, equivalente a 1 000 mg de ribavirina, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no menos de 20), a un matraz volumétrico de 1000 m l. Agregar aproximadamente 500 ml de agua y someter a ultrasonido agitando oc_a,sionalmente dur~nte 15 . minutos. Agitar la soluCion durante 15 m~nutos y enfnar a temperatura ambiente. Diluir con agua a volumen y centrifugar la solución durante 1 O minutos. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 207 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Tiempo de corrida: No menos de 4,3 veces el tiempo de retención del pico de ribavirina Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Las impurezas se listan en la Tabla de

Impurezas 2.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra

5046 Ribavirina 1 Monografías Oficiales rs Cs Cu F

USP 35

respuesta del pico de ribavirina de la Solución estándar = concentración de ER Ribavirina USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de ribavirina en la Solución muestra (mg/mL) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 2) =

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2

siguiente. Impurezas totales:

No más de 1,0%

Tabla de Impurezas 2 Tiempo de Retención Relativo o 55

Factor de Respuesta Relativa 11

Uracil'

o 73 o 89

Ribavirina

1 00

-

Uridinad

1 71

1

Nombre Ácido ribavirínico' Triazol amidab

o 98 16

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

o 25 o 25 o 25 -

o

o 25

Cualquier otra impureza 1o 017 individual• 'Ácido 1-fl-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico. b 1 H-1 ,2,4-Triazol-3-carboxamida. 'Pirimidin-2,4(1 H,3/f)-diona. d 1-fl-D-Ribofuranosilpirimidin-2,4(1 H, 3/f)-diona. • [NOTA-No tomar en cuenta los picos con áreas menores de 0,05%.)

flejada, presenta una fluorescencia verde amarillenta inte~sa que desaparece al agregarle álcalis o ácidos m mera les. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Realizar todo el Análisis sin exposición a la luz solar directa.] Solución estándar: Transferir 50 mg de ER Riboflavina USP a un matraz volumétrico de 1000 mL que contenga 50 mL de agua. Agregar 5 mL de ácido acético 6 N y suficiente agua hasta obtener 800 mL. Calentar en un baño de vapor y proteger de la luz, agitando frecuentemente hasta que se disuelva. Enfriar a 25° y diluir con agua a volumen. Diluir esta solución con agua hasta que la concentración se encuentre dentro del intervalo de sensibilidad del fluorómetro usado. Solución muestra: Transferir 50 mg de Riboflavina a un matraz volumétrico de 1000 mL que contenga 50 mL de agua. Agregar 5 mL de ácido acético 6 N y suficiente agua hasta obtener 800 ml. Calentar en un baño de vapor y proteger de la luz, agitando frecuentemente hasta que se disuelva. Enfriar a 25° y diluir con agua a volumen. Diluir esta solución con agua hasta obtener la misma concentración que la de la Solución estándar. Blanco: Preparar según se indica en la Solución muestra, excepto que se debe omitir la muestra de prueba. Cond1ciones instrumentales

(Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Fluorescencia Longitud de onda de excitación: 444 nm Longitud de onda de emisión: 530 nm Análisis Muestras:

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura entre 1 SO y 30°. • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 7, el etiquetado indica la prueba de Impurezas Orgánicas con la que cumple el artículo. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Ribavirina USP

Riboflavina

Solución estándar, Solución muestra y Blanco Medir la intensidad de la fluorescencia de la Solución estándar. Inmediatamente después de la lectura, agregar a la solución 1 O mg de hidrosulfito de sodio, revolviendo con una varilla de vidrio hasta que se disuelva, y sin demora volver a medir la fluorescencia. [NOTA-Dependiendo de la concentración final de riboflavina en la solución, se puede aumentar la cantidad de hidrosulfito de sodio para suprimir completamente la actividad de la fluorescencia, si fuera necesario.] La diferencia entre las dos lecturas representa la intensidad de la fluorescencia (/s) debida a la Solución estándar. De modo similar, medir la intensidad de la fluorescencia (/u) debida a la Solución muestra. Realizar la determinación con el Blanco y hacer las correcciones necesarias. Calcular el porcentaje de riboflavina (C11H2oN406) en la porción de Riboflavina tomada: Resultado = (/u/ls) x (Cs/Cu) x 100

lu ls Cs

C11H2oN406 Riboflavine [83-88-5].

376,36

DEFINICIÓN

La Riboflavina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de riboflavina (C11H2oN406), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN , • A. COLOR Y FLUORESCENCIA DE LA SOLUCION Solución muestra: 0,01 mg/mL en agua Análisis: Alternativamente, exponer a luz transmitida

y

luz UV de longitud de onda larga. Criterios de aceptación: La Sofución muestra es de color amarillo verdoso pálido con luz transmitida. Con luz re-

fluorescencia de la Solución muestra fluorescencia de la Solución estándar concentración de ER Riboflavina USP en la Solución estándar (Jlg/mL) Cu = concentración de Riboflavina en la Solución muestra (Jl$)/mL) Criterios de aceptacion: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca = = =

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,3% • LÍMITE DE LUMIFLAVINA Cloroformo exento de alcohol: Agitar 20 mL de

cloroformo suave pero exhaustivamente con 20 mL de agua durante 3 minutos, extraer la capa clorofórmica y lavar dos veces más con porciones de 20 mL de agua. Finalmente, pasar el cloroformo a través de papel de filtro seco y agitar durante 5 minutos con 5 g de sulfato de sodio anhidro en polvo. Dejar la mezcla en reposo durante 2 horas y decantar o filtrar el cloroformo transparente.

Monografías Oficiales 1 Riboflavina 5047

USP 35 Solución muestra: Agitar 25 mg de Riboflavina con 1 O mL de Cloroformo exento de alcohol durante 5 minutos y filtrar. Blanco: Cloroformo exento de alcohol Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Longitud de onda analítica: 440 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución muestra y Blanco Medir las absorbancias de la Solución muestra y del Blanco. Corregir la absorbancia de la Solución muestra con la del Blanco. Criterios de aceptación: La absorbancia es no más de 0,025. PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 5 mg/mL en hidróxido de sodio 0,05 M exento de carbonato Análisis: Medir la rotación específica dentro de los 30 minutos de su preparación. Criterios de aceptación: -115° a -135° • PERDIDA POR SECADO (731): Secar 500 mg a 105° durante 2 horas. Pierde no más de 1,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im¡;>ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Riboflavina USP

Riboflavina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Riboflavina contienen no menos de 95,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de riboflavina (C11H2oN406). VALORACIÓN • VALORACIÓN DE RIBOFLAVINA (481) Preparación de valoración: Transferir una porción del polvo obtenido a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente a 20 mg de riboflavina, a un matraz volumétrico de 250 mL y agregar 150 mL de ácido clorhídrico 0,1 N. Agitar vigorosamente y lavar las paredes del matraz con suficiente ácido clorhídrico 0,1 N para asegurar que el pH permanezca por debajo de 1,5 durante el período de calentamiento posterior. Calentar la mezcla en un baño de vapor, agitando frecuentemente, hasta que la riboflavina se disuelva, o en un autoclave a 1 21 o durante 30 minutos. Enfriar y ajustar la mezcla a un pH de 5-6 con hidróxido de sodio 1 N, agitando vigorosamente. Transferir a un matraz volumétnco de 1000 mL y diluir con agua a volumen. Si la solución no es transparente, filtrar a través de un papel que no adsorba la riboflavina. Diluir una alícuota de la solución transparente con agua hasta un volumen final que contenga 0,1 11g/mL de riboflavina. Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de riboflavina (C11H2oN406) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (/u/ls) x (Cs!Cu) x 100

Riboflavina, Inyección » La Inyección de Riboflavina es una solución estéril de Riboflavina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de c,1H2oN406. Puede contener niacinamida u otros solubilizantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis resistentes a la luz o en envases multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 ) ER Riboflavina USP ER Endotoxina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Ribof/avina.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 7,1 Unidades USP de Endotoxinas por mg de riboflavina. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Diluir un volumen medido con exactitud de no menos de 1 mL de Inyección para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,1 11g de riboflavina por mL. Utilizando esta solución como Preparación de Valoración, proceder como se indica en la Valoración de Ribof/avina (481 ). Calcular la cantidad, en mg, de C11H2oN406 en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

C(A / B) en donde C es la concentración, en m<;¡ por mL, de C17 H20 N406 obtenida para la Preparacion de Valoración; A es el volumen de dilución de la muestra de prueba, en mL; y B es el volumen de Inyección tomado, en ml.

fu

= valor corre<;¡ido de fluorescencia de la

/5

= valor corre<;¡ido de fluorescencia de la

Preparacion de valoración Preparacion estándar

= concentración de ER Riboflavina USP en la Preparación estándar C11g/mL) Cu = concentración nominal de riboflavina en la Preparación de valoración (11g/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-115,0% Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar: Concentración conocida de ER Riboflavina USP en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario Fase móvil: Una mezcla de metanol, ácido acético glacial y agua (27:1 :73) que contenga 1,40 mg/mL de 1-hexanosulfonato de sodio Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de riboflavina (C11H2oN406) disuelta: Resultado= (ru!rs) x (Cs x D x VIL) x 100

5048 Riboflavina

ru

r5

1 Monografías Oficiales

USP 35

= área del pico de riboflavina de la Solución muestra = área del pico de riboflavina de la Solución estándar

C5

= concentración de ER Riboflavina USP en la

O V

Solución estándar (mg/mL) = factor de dilución para la Solución muestra = volumen de Medio, 900 mL = cantidad declarada (mg/Tableta)

L Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de riboflavina (C1H2oN406) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;>ermeables y resistentes a la luz.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Riboflavina USP

Riboflavina 5'-Fosfato Sódico

•

2HP

de piridina y 75 mL de agua, y disolver la riboflavina, agitando frecuentemente. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir con agua a volumen. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1000 mL, agregar suficiente ácido sulfúrico O, 1 N (aproximadamente 4 mL) para que el pH final de la solución esté entre 5,9 y 6,1, y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Transferir 50 mg de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 20 mL de piridina y 75 mL de agua, y disolver la riboflavina, agitando frecuentemente. Transferir la solución a un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir con agua a volumen. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1000 mL, agregar suficiente ácido sulfúrico O, 1 N (aproximadamente 4 mL) para que el pH final de la solución esté entre 5,9 y 6,1, y diluir con agua a volumen. Blanco: Proceder según se indica en Análisis, omitiendo la muestra de prueba. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Fluorescencia longitud de onda de excitación: 440 nm longitud de onda de emisión: 530 nm Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Determinar la intensidad de fluorescencia máxima de las soluciones en función del Blanco. Calcular el porcentaje de riboflavina (C11H2oN406) en la porción de Riboflav1na 5'-Fosfato Sódico tomada: Resultado = (/u/ /s) x ( Cs/ Cu) x 100

514,36 C1H2oN4Na09P 478,33 Riboflavin 5'-(dihydrogen phosphate), monosodium salt, dihydrate; Riboflavina 5'-(fosfato ácido de sodio), dihidrato Anhidro [1 30-40-5]. DEFINICIÓN

La Riboflavina 5'-Fosfato Sódico contiene no menos del equivalente al 73,0% y no más del equivalente al 79,0% de riboflavina (C11H2oN406), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. COLOR Y FLUORESCENCIA DE LA SOLUCIÓN

Solución muestra: 0,01 mg/mL en agua Análisis: Alternativamente, exponer a luz transmitida y luz UV de longitud de onda larga. Criterios de aceptación: La solución es de color amarillo verdoso pálido con luz transmitida. Con luz reflejada, presenta una fluorescencia verde amarillenta intensa bajo luz UV de longitud de onda larga que desaparece al agregarle álcaJis o ácidos minerales. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) y Fosfatos (191)

Solución muestra: Agregar 1O mL de ácido nítrico a 0,5 g. Evaporar la mezcla en un baño de agua hasta sequedad e incinerar el residuo hasta eliminar el carbono. Disolver el residuo en 5 mL de agua y filtrar. Criterios de aceptación: La Solución muestra cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Efectuar la prueba de modo gue todas las soluciones estén protegidas de la luz act~nica en todos los pasos, preferentemente usando material de vidrio con protección actínica.] Solución estándar: 0,35 ¡.¡g/mL preparada según se indica a continuación. Transferir 35 mg de ER Riboflavina USP a un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Agregar 20 mL

fu

= intensidad

de la fluorescencia de la Solución

muestra fs

Cs

= intensidad de la fluorescencia de la Solución estándar

= concentración

de ER Riboflavina USP en la

Solución estándar (¡.¡g/mL)

Cu

= concentración de Riboflavina 5' -Fosfato Sódico en la Solución muestra (¡.¡g/mL)

Criterios de aceptación: la sustancia seca

73,0%-79,0% con respecto a

IMPUREZAS • FOSFATO LIBRE

Solución ácida de molibdato: Preparar una solución de molibdato de amonio de 70 mg/mL en agua. Diluir 25 mL de esta solución con agua hasta 200 ml. A esta dilución, agregar lentamente 25 mL de ácido sulfúrico 7,5 N. Solución de sulfato ferroso: 100 mg/mL de sulfato ferroso en ácido sulfúrico O, 15 N, preparado justo antes de usar Solución estándar: 44,0 ¡.¡g/mL de fosfato monobásico de potasio en agua Solución muestra: 3 mg/mL de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico en agua Blanco: Agua Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis longitud de onda analítica: 700 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Transferir 10,0 mL de la Solución estándar, de la Solución muestra y del Blanco a sendos matraces Erlenmeyer de 50 ml. Agregar 10,0 mL de Solución ácida de molibdato y 5,0 mL de Solución de sulfato ferroso a cada matraz y mezclar. Determinar las absorbancias de las soluciones en función del Blanco.

USP 35

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: No más de 1 o/o como P0 4 • La absorbancia de la Solución muestra es no mayor que la de la Solución estándar.

Calcular el porcentaje de disfosfatos de riboflavina en la porción de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100

• DIFOSFATOS DE RIBOFLAVINA Y RIBOFLAVINA LIBRE

[NOTA-Efectuar esta prueba de modo que todas las soluciones estén protegidas de la luz actínica en todos los pasos, preferentemente usando material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil: Metanol y fosfato monobásico de potasio 0,054 M (15:85) Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución de 2 mg/mL de ER Riboflavina Fosfatada USP en agua. Diluir esta solución con Fase móvil hasta 160 ¡1g/ml. Solución estándar: Transferir 60 mg de ER Riboflavina USP a un matraz volumétrico de 250 ml. Disolver cuidadosamente en 1 mL de ácido clorhídrico y diluir con agua a volumen. Diluir con Fase móvil hasta 9,6 ¡1g/mL. Solución muestra: Preparar una solución de 2 mg/mL de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico en agua. Diluir esta solución con Fase móvil hasta 160 ¡1g/mL. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Fluorómetro Longitud de onda de excitación: 440 nm Longitud de onda de emisión: 530 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 1 00 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema El tiempo de retención de riboflavina 5'-monofosfato es de 20-25 minutos. Los tiempos de retención relativos aproximados de los componentes se indican en la Tabla 7. Tabla 1

Nombre Riboflavina Riboflavina Riboflavina Riboflavina Riboflavina Riboflavina Riboflavina

3'4'-difosfato 3'5'-difosfato 4'5'-difosfato 3'-monofosfato 4'-monofosfato 5'-monofosfato

Tiempo de Retención Relativo

o 23 o 39 o 58 o 70 o 87 1 00 1 63

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,O entre riboflavina 4' -monofosfato y riboflavina 5' -monofosfato Desviación estándar relativa: No más de 1 ,5o/o para riboflavina 5'-monofosfato Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Medir las áreas de los picos de las soluciones. Identificar los picos a medir en la Solución muestra mediante la comparación con el cromatograma de la Solución de aptitud del sistema.

Calcular el porcentaje de riboflavina libre en la porción de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico tomada:

1 Ricino 5049

ru

= suma de las áreas de los picos de cualquiera de los 3 difosfatos de riboflavina de la

rs

= área del pico de riboflavina de la Solución

Solución muestra estándar

= concentración de ER Riboflavina USP en la Solución estándar (¡.¡.g/mL) Cu = concentración de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico en la Solución muestra (¡.¡.g/mL) Criterios de aceptación Riboflav!na libre: No más de 6,0% con respecto a la sustancia seca Disfosfatos de riboflavina, como riboflavina: No más , de 6,0% con respecto a la sustancia seca • LIMITE DE LUMIFLAVINA

Cloroformo exento de alcohol: Agitar 20 mL de cloroformo suave pero meticulosamente con 20 mL de agua durante 3 minutos, extraer la capa clorofórmica y lavar dos veces más con porciones de 20 mL de agua. Finalmente, pasar el cloroformo a través de papel de filtro seco, agitar durante 5 minutos con 5 g de sulfato de sodio anhidro en polvo, dejar en reposo la mezcla durante 2 horas y decantar o filtrar el cloroformo transparente. Solución muestra: Agitar 35 mg de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico con 1 O mL de Cloroformo exento de alcohol durante 5 minutos y filtrar. Blanco: Cloroformo exento de alcohol Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Longitud de onda analítica: 440 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución muestra y Blanco Medir las absorbancias de la Solución muestra y del Blanco. Corregir la absorbancia de la Solución muestra con el Blanco. Criterios de aceptación: La absorbancia es no más de 0,025. PRUEBAS ESPECÍFICAS • RESIDU~ DE)NCINERACIÓN (281): No más de • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S)

25,0%

Solución muestra: 15 mg/mL en ácido clorhídrico 5 N. Usar la solución dentro de los 15 minutos. Criterios de aceptación: +37,0° a +42,0° • PH (791) Solución muestra: Solución de 1 O mg/mL Criterios de aceptación: 5,0-6,5 • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío sobre pentóxido de fósforo a 1 00° durante 5 horas: pierde no más de 7,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Riboflavina Fosfatada USP ER Riboflavina USP

Resultado = (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100 ru

= área del pico de riboflavina libre de la Solución

rs

= área del pico de riboflavina de la Solución

muestra estándar

Cu

= concentración de ER Riboflavina USP en la Solución estándar (¡1g/mL) = concentración de Riboflavina 5'-Fosfato Sódico en la Solución muestra (¡1g/mL)

Aceite de Ricino DEFINICIÓN

El Aceite de Ricino es el aceite fijo que se obtiene de la semilla de Ricinus communis L. (Fam. Euforbiaceae). No contiene sustancias agregadas.

5050 Ricino 1 Monografías Oficiales IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 11 (231 ):

USP 35

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PESO ESPECÍFICO (841): 0,957-0,961 • DIFERENCIACIÓN DE LA MAYORÍA DE LOS OTROS ACEITES FIJOS: Sólo es parcialmente soluble en éter de petróleo (diferenciación de la mayoría de los otros aceites fijos), pero produce un líquido transparente con un volumen 1gual de alcohol (aceites, fijos extraños). • GRASAS Y ACEITES FIJOS, Acidos Grasos Libres (401 ): Los ácidos grasos libres en 1O g requieren para su neutralización no más de 3,5 mL,de hidróxido de sodio O, 1O N. • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lndice de Hidroxilo (401) Determinación de ácidos libres Muestra: 1 O g Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 1O mL de piridina que se ha neutralizado previamente frente a la fenolftaleína y agitar por rotac1ón suave hasta mezclar. Agregar 1 mL c:le fenolftaleína SR y valorar con Solución vofumétrica hasta un punto final rosado pálido. Registrar el volumen de Solución volumétrica consumido (VA). Determinación del índice de hidroxilo Muestra: 2 g Blanco: 5,0 mL de una mezcla preparada recientemente de 1 volumen de anhídrido acético y 3 volúmenes de piridina Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración residual Solución volumétrica: Hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapón de vidrio. Agregar 5,0 mL de una mezcla preparada recientemente de 1 volumen de anhídrido acético y 3 volúmenes de piridina y agitar por rotación suave hasta mezclar. Acoplar un condensador de reflujo al matraz y calentar en un baño de vapor durante 2 horas. Agregar 1O mL de agua a través del condensador, agitar por rotación suave hasta mezclar, calentar en un baño de vapor durante 1 O minutos adicionales y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. A través del condensador, agregar 15 mL de alcohol butílico normal que se ha neutralizado previamente frente a la fenolftaleína, retirar el condensador y lavar el extremo del condensador y las paredes del matraz con 1O mL adicionales de alcohol butílico normal neutralizado. Agregar 1 mL de fenolftaleína SR y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final rosado pálido. Calcular el índice de hidroxilo en la porción de Aceite tomada: Resultado = {[Vs + (W x VAIWA) - Vr] x M, x N}/W

= volumen

w

= =

=

=

M,

= peso miliequivalente de hidróxido de potasio,

N

= normalidad real de la Solución volumétrica

No más de 10 ppm

de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) peso de la muestra de la determinación del índice de hidroxilo (g) volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra en la determinación de ácidos libres (mL) peso de la muestra de la determinación de ácidos libres (g) volumen de So{ución volumétrica consumido por la Muestra en la determinación del índice de hidroxilo (mL)

56,11 mg/mEq Criterios de aceptación; 160-1 68 • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lfldice de Yodo (401): 83-88 • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lndice de Saponificación (401): 176-182 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Aceite de Ricino, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Aceite de Ricino contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de aceite de ricino, calculada a partir de las pruebas de Variación de Peso

y

Peso Específico.

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197S) Solución estándar: 40 mg/mL de Aceite de Ricino en cloroformo Solución muestra: 40 mg/mL de aceite, a partir de Cápsulas en cloroformo Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): plen con los requisitos.

Cum-

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PESO ESPECÍFICO (841) Muestra: Contenido de las Cápsulas Criterios de aceptación:, 0,957-0,961 e GRASAS Y ACEITES FIJOS, Acidos grasos libres (401): Los ácidos grasos libres en 1O g requieren para su neutralización no más de 3,5 mL,de hidróxido de sodio O, 1O N. • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lndice de Hidroxilo (401) Determinación de ácidos libres: Determinar la cantidad de ácidos libres en el contenido de las Cápsulas. Muestra: 1O g de contenido de las Cápsulas Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica directa Solución volumétrica: Hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV Detección del punto final: Visual Análisis 1: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 1O mL de piridina que se ha neutralizado previamente frente a la fenolftaleína y agitar por rotac1ón suave hasta mezclar. Agregar 1 mL de fenolftaleína SR y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final rosado pálido. Registrar el volumen de Solución volumétrica consumido. Determinación del índice de hidroxilo: Determinar el índice de hidroxilo del contenido de las Cápsulas. Muestra: 2 g de contenido de las Cápsulas Blanco: 5,0 mL de una mezcla preparada recientemente de 1 volumen de anhídrido acético y 3 volúmenes de piridina Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración volumétrica residual Solución volumétrica: Hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV Detección del punto final: Visual Análisis 2: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapón de vidrio. Agregar 5,0 mL de una mezcla preparada recientemente de 1 volumen de anhídrido acético y 3 volúmenes de piridina y agitar por

Monografías Oficiales

USP 35

rotación suave hasta mezclar. Conectar el matraz a un condensador de reflujo adecuado y calentar en un baño de vapor durante 2 horas. Agregar 1 O mL de agua a través del condensador, agitar por rotación suave hasta mezclar, calentar en un baño de vapor durante 1 O minutos adicionales y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Agregar a través del condensador 15 mL de alcohol butíhco normal que se ha neutralizado previamente frente a la fenolftaleína, retirar el condensador y lavar el extremo del condensador y las paredes del matraz con 1 O mL adicionales de alcohol butílico normal neutralizado. Agregar 1 mL de fenolftaleína SR y valorar con Solución volumétrica hasta un punto final rosado pálido. Calcular el índice de hidroxilo en la porción del contenido de las Cápsulas tomada: Resultado = (M, x N/W) x [8 + (W x A/C) - 7] M,

= peso miliequivalente de hidróxido de potasio,

N W

= normalidad real de la Solución volumétrica = peso de la Muestra para la determinación del

8

= volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra en la determinación de ácidos

56,11 mg/mEq índice de hidroxilo (g) A

libres (mL) C

= peso de la Muestra para la determinación de

T

= volumen de So{ución volumétrica consumido por la Muestra en la determinación del índice

ácidos libres (g) de hidroxilo (mL) Criterios de aceptación: 160-168 en mg de KOH/g de contenido de las Cáps~las o índice de hidroxilo • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lndice de Yodo (401) Muestra: Contenido de las Cápsulas Criterios de aceptación; 83-88 • GRASAS Y ACEITES FIJOS, lndice de Saponificación (401) Muestra: Contenido de las Cápsulas Criterios de aceptación: 1 76-182 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables, preferiblemente a temperatura ambiente controlada.

Aceite de Ricino, Emulsión DEFINICIÓN La Emulsión de Aceite de Ricino contiene no menos de 90,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de Aceite dP Ricino. IDENTIFICACIÓN •A. Muestra: 1 O mL de Emulsión bien agitada Análisis: Transferir la Muestra a un separador de 125 ml. Agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 1 N y 20 mL ~e éter de petróleo. Agitar vigorosamente durante 2-3 mmutos, dejar que las capas se separe,n, desechar la capa. acuos~ y filtrar la capa superior a traves de sulfato de sod1o an~l­ dro a un vaso de precipitados pequeño. Evaporar el disolvente en un baño de vapor y agregar 1-2 gotas de ácido sulfúrico al residuo. Criterios de aceptación: Un color rojo indica la presencia de aceite de ricino.

1 Ricino 5051

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución de estándar interno: 12 mg/mL de di(2-etilhexil)ftalato en cloroformo Solución estándar: Transferir 100 mg de aceite de ricino a un matraz de ebullición de 100 mL equipado con un condensador de reflujo adecuado conectado por una junta de vidrio esmerilado. Agregar 30 mL de una mezcla de 300 mL de metano! y 3,7 mL de ácido sulfúrico, someter a reflujo en un baño de agua mantenido a 75°-80° durante 2,5 horas, enfriar y enjuagar el condensador con 1 O mL de agua. Transfem el contenido del matraz a un separador de 125 mL con ayuda de 1 O mL de agua. Enjuagar el condensador y el matraz con 25 mL de éter de petróleo y transferir al separador. Agitar el separador durante 2 minutos y transferir la capa acuosa a un segundo separador de 125 mL. Agregar 20 mL de éter de petróleo al segundo separador, agitar durante 2 minutos, desechar la capa acuosa y transferir la capa etérea al primer separador con ayuda de 1 O mL de éter de petróleo. Lavar los extractos combinados con tres porciones de 5 mL de agua, desechando los lavados y transferir el extracto lavado a un matraz Erlenmeyer de 125 mL a través de un embudo que contenga sulfato de sodio anhidro, con ayuda de 25 mL de éter de petróleo. Colocar el matraz en un baño de agua caliente y evaporar con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad. Agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno al residuo y mezclar hasta que la disolución sea completa. Solución muestra: Transferir una cantidad de Emulsión, bien agitada y nominalmente equivalente a 100 mg de aceite de ricino, a un matraz de ebullición de 1 00 mL, de cuello largo y fondo redondo, equipado con un condensador de reflujo adecuado conectado por una junta de vidrio esmerilado. Preparar según se indica en Solución estándar, comenzando donde dice "Agregar 30 mL de una mezcla de 300 mL de metano! y 3,7 mL de ácido sulfúrico". Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: 1,8 m x 4 mm; rellena con fase líquida G25 al 4% sobre soporte 51 Acondicionamiento de fa columna: Purgar con helio durante 2-5 minutos, fuego calentar, sin purgado posterior, a 250° durante no menos de 30 minutos, fuego enfriar a temperatura ambiente y finalmente calentar a 250°, mientras el helio fluye, durante no menos de 60 minutos. Temperatura Columna: 245° Inyector: 300° Detector: 300° Velocidad de flujo: Ajustar para obtener un pico debido a aceite de ricino 5,5 minutos después de introducir fa muestra de prueba, y un pico del estándar interno 8 minutos despues de introducir fa muestra de prueba. Gas transportador: Helio Volumen de inyección: 5 ~L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Medir fa altura de los picos debidos a aceite de ricino y a estándar interno. Calcular el porcentaje de aceite de ricino en fa porción de Emulsion tomada:

Resultado = (Ru/Rs) x (Ws/Wu) x 100 Ru Rs

= cociente entre fas alturas de los picos debidos a aceite de ricino y estándar interno, Solución muestra = cociente entre las alturas de los picos debidos a aceite de ricino y estándar interno, Solución estándar

5052 Ricino

Ws

1 Monografías Oficiales

= peso de aceite de ricino tomado para preparar

la Solución estándar (mg) Wu = peso nominal de aceite de ricino en la cantidad de Emulsión tomada para preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: 90,0%-120,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

Aceite de Ricino Aromático DEFINICIÓN El Aceite de Ricino Aromático es Aceite de Ricino que contiene agentes saborizantes adecuados. Contiene no menos de 95,0% de aceite de ricino.

USP 35

Temperatura Columna: 245° Inyector: 300° Detector: 300° Velocidad de flujo: Ajustar para obtener un pico debido a aceite de ricino 5,5 minutos después de introducir la muestra de prueba, y un pico del estándar interno 8 minutos despues de introduc1r la muestra de prueba. Gas transportador: Helio Volumen de inyección: 5 ¡..¡.L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Medir la altura de los picos debidos a aceite de ricino y a

Solución de estándar interno. Calcular el porcentaje de aceite de ricino en la porción de Aceite de Ricino Aromático tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (W,/Wu) x 100 Ru

= cociente entre las alturas de los picos debidos a aceite de ricino y estándar interno, Solución

Rs

= cociente entre las alturas de los picos debidos

muestra

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución de estándar interno: 12 mg/ml de di(2-etilhexil)ftalato en cloroformo Solución estándar: Transferir 100 mg de Aceite de Ricino a un matraz de ebullición de 1 00 ml equipado con un condensador de reflujo adecuado conectado por una junta de vidrio esmerilado. Agregar 30 ml de una mezcla de 300 ml de metanol y 3,7 ml de ácido sulfúrico, someter a reflujo en un baño de agua mantenido a 7S0-80o durante 2,5 horas, enfriar y enjuagar el condensador con 1 O ml de agua. Transfenr el contenido del matraz a un separador de 125 ml con ayuda de 1 O ml de agua. Enjuagar el condensador y el matraz con 25 ml de éter de petróleo y transferir al separador. Agitar el separador durante 2 minutos y transferir la capa acuosa a un segundo separador de 125 ml. Agre9ar 20 ml de éter de petróleo al segundo separador, ag1tar durante 2 minutos, desechar la capa acuosa y transferir la capa de éter de petróleo al primer separador con ayuda de 1 O ml de eter de petróleo. Lavar los extractos combinados con tres porciones de 5 ml de agua, desechando los lavados y transferir el extracto lavado a un matraz Erlenmeyer de 125 ml a través de un embudo que contenga sulfato de sodio anhidro, con ayuda de 25 ml de éter de petróleo. Colocar el matraz en un baño de agua caliente y evaporar con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad. Agregar al residuo 10,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar hasta que la disolución sea completa. Solución muestra: Transferir una cantidad de Aceite de Ricino Aromático, bien agitada y nominalmente equivalente a 1 00 mg de aceite de ricino, a un matraz de ebullición de 100 ml, de cuello largo y fondo redondo, equipado con un condensador de reflujo adecuado conectado por una junta de vidrio esmerilado. Proceder según se indica en Solución estándar, comenzando donde dice "Agregar 30 ml de una mezcla de 300 ml de metano! y 3,7 ml de ácido sulfúrico". Sistema cromatográfico 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: 1,8 m x 4 mm; rellena con fase líquida G25 al 4% sobre soporte 51 Acondicionamiento de la columna: Purgar con helio durante 2-5 minutos, luego calentar, sin purgado posterior, a 250° durante no menos de 30 minutos, luego enfriar a temperatura ambiente y finalmente calentar a 250°, mientras el helio fluye, durante no menos de 60 minutos.

a aceite de ricino y estándar interno, Solución

estándar = peso del Aceite de Ricino tomado para preparar la Solución estándar (mg) = peso nominal del aceite de ricino en la Wu muestra de Aceite de Ricino Aromático tomada para preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: No menos de 95,0% OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL,

Método 1(611): No más de

4,0% de C2HsOH REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

Rifabutina

C46H62N4011 847,00 (9S, 12E, 14S, 15R, 16S, 17R, 18R, 19R,20S,21 S,22E,24Z)6, 16, 18,20-Tetrahydroxy-1 '-isobutyl-14-methoxy7,9, 15, 17,19,21 ,25-heptamethylsRiro[9,4-(epoxypentadeca[l, 11, 13]trienimino)-2H-furol2',3':7,8]naphth[l ,2-d] imidazole-2,4'-piperidine]-5, 1 0,26-(3H,9H)-trione-16acetate Acetato de (9S, 12E, 145, 15R, 165,17R,18R, 19R,20S,21 S,22E,24Z)-6, 16, 18,20-Tetrahidroxi-1 '-isobutil-14-metoxi-7,9, 15,1 7,19,21 ,25-heptametilespiro[9,4-(epoxipentadeca[l, 11, 13]trienimino)-2H-furo[2', 3':7,8]naft[l ,2-d]imidazol-2,4'-piperidina]-5, 1 0,26-(3H,9H)-triona-16 [72559-06-9].

USP 35

Monografías Oficiales

La Rifabutina contiene no menos de 950 ¡.tg y no más de 1 020 ¡.tg de C6H62N4011 por mg, calculada con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y del calor excesivo. Estándares de referencia USP(11 >ER Rifabutina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K>. B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 >: no más de 2,5%. Límite de N-isobutllpiperldona-Preparar una solución de prueba de Rifabutina en una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) que contenga 1 O mg por m l. Preparar una serie de Soluciones estándar de N-1sobutilpiperidona en una mezcla de cloroformo y m etanol (1: 1) que contenga 0,005; 0,01; 0,02; 0,05 y 0,1 mg por mL, respectivamente. Aplicar por separado manchas de 1 O ¡.¡L de la solución de prueba y las Soluciones estándar a la línea de partida de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 >) recubierta con una capa de 0,25 mm de una mezcla de gel de sílice para cromatografía y dejar que se seque. Desarrollar los cromatogramas en una fase móvil compuesta por una mezcla de hexanos y acetona (1 00:30) en una cámara cromatográfica sin revestimiento y equilibrada hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, dejar que la placa se seque con aire y colocarla en una cámara con vapor de yodo hasta que las manchas sean visibles (aproximadamente 5 minutos). Retirar la placa de la cámara, rociar la placa con almidón SR y examinar la placa: ninguna mancha en el cromatograma de la solución de prueba en un valor RF correspondiente al de la N-isobutilpiperidona es más intensa que la mancha principal observada en el cromatograma obtenido a part1r de la Solución estándar que contiene 0,05 mg de N-isobutilpiperidona por mL (0,5%). Pureza cromatográfica-Usando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido como se ind1ca en la Valoración, calcular el porcentaje de impurezas por la fórmula:

1 Rifabutina 5053

volumétrico de 50 ml. Agregar 5 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de resolución-Disolver aproximadamente 1 O mg de Rifabutina y 2 mL de metanol, agregar 1 mL de hidróxido de sodio 2 N y dejar reposar durante aproximadamente 4 minutos. Agregar 1 mL de ácido clorhídrico 2 N y diluir con Fase móvil a 50 ml. [NOTA-Porciones de esta solución pueden conservarse congeladas para ser utilizadas en el futuro.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 >)-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de 5 ¡.¡m de diámetro. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el cromatograma muestra un pico principal para un producto de de9radación, dos picos menores para productos de degradacion y un pico pnncipal para la rifabutina a tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,5; 0,6; 0,8 y 1,0, respectivamente. La resolución, R, entre el pico de rifabutina y el pico de producto de degradación que eluye a un tiempo de retención relativo de aproximadamente 0,8 no es menor de 1,3. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas por un período que sea el doble del tiempo de retención del pico principal de rifabutina y medir el área de los picos principales. Calcular la cantidad, en J.lg, de C6H62N4011 en cada mg de Rifabutina tomada, por la fórmula: 50(CP 1 Vv)(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Rifabutina USP en la Preparación estándar, P es la potencia especificada, en J.lg por mg, de ER Rifabutina USP, W es el peso, en mg, de Rifabutina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos de rifabutina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 OO(r; 1 rs) en donde r; es la respuesta de una impureza individual y rs es la suma de las respuestas para todos los picos: cualquier pico de impureza detectado en un tiempo de retención de aproximadamente 0,5; 0,6; 0,8 ó 1,4 relativo al tiempo de retención del pico de rifabutina no excede 1,0%, se detecta no más de 0,5% de cualquier otra impureza y el total de todos los picos de impurezas no es más de 3,0%.

ValoraciónFosfato monobásico de potasio O, 1 M-Preparar una solu-

ción que contenga 13,6 g de fosfato monobásico de potasio por litro. Fase móvil--Preparar una mezcla de acetonitrilo y Fosfato monobásico de potasio O, 1 M (50:50). Mediante adición gota a gota de hidroxido de sodio 2 N ajustar a un pH de 6,5 ± 0,1. Filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro 0,5 J.lm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 >). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Rifabutina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL. Agregar 5 mL de acetonitrilo, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 25 mg de Rifabutina, pesados con exactitud, a un matraz

Rifabutina, Cápsulas » Las Cápsulas de Rifabutina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H62N4Ü11·

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y el calor excesivo. Estándares de referencia USP(11 >ER Rifabutina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U>Solución-Preparar la solución de prueba del siguiente modo. Suspender una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de rifabutina, en 20 mL de metanol, someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos y pasar por un filtro de 0,5 ¡.¡m o de menor tamaño de poro. Diluir cuantitativamente una porción del filtrado con metanol, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 ¡.¡g por mL. Preparar una Solución estándar disolviendo una cantidad de ER Rifa-

5054 Rifabutina

1 Monografías Oficiales

butina USP en metano!, con ayuda de ultrasonido, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 Jlg por ml y pasar por un filtro de 0,5 Jlm o de menor tamaño de poro. Medio: metanol. B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. DisoluciónMedio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C. 6 H6 2 N40 11 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 280 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con el Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar que tenga una concentración conocida de ER Rifabutina USP en el mismo medio, tomando en cuenta su potencia declarada. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C46H62N40n se disuelve en 45 minutos. Pureza cromatográflca-Usando el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido como se ind1ca en la Valoración, calcular el porcentaje de impurezas por la fórmula: 1 OO(r; 1 rs)

en donde r, es la respuesta de una impureza individual y rs es la suma de las respuestas para todos los picos: cualquier pico de impureza detectado en un tiempo de retención de aproximadamente 0,5; 0,6; 0,8 ó 1,4 relativo al tiempo de retención del pico de rifabutina no excede 1 ,Oo/o; no se detecta más de 0,5% de cualquier otra impureza; y el total de todos los picos de impurezas no es más de 4,5%. ValoraciónFosfato monobásico de potasio O, 7 M, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Rifabutina. Preparación de valoración-Retirar tanto contenido como sea posible de no menos de 20 Cápsulas, pesar con exactitud, y determinar el peso promedio del contenido de las Cápsulas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de rifabutina, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 5 ml de acetonitrilo, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar por un filtro de 0,5 Jlm o de menor tamaño de poro y emplear el filtrado como Preparación de valoracion. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Rifabutina. Calcular la cantidad, en mg, de C46H62N40n en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 0,05CP(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en la Valoración mencionada.

USP 35

Rifampín DCI:

Rifampicina OH

I ,C ~/)=~11, l

"'¡H,C~;:?;,:·· <,.~" \

O

o

CH3

,.0"' /'

o

C4,HssN4012 822,94 Rifamycin, 3-[[( 4-met~yl-1-piperazinyQimino]methyl]-. 5,6,9, 1 7, 19,21-Hexahldroxl-23-metoxl-2,4,12,16,18,20,22-heptametii-8-[N-(4-metil-1-piperazinil)formimidoil]-2,7-(epoxipentadeca[l,ll, 13]trienimino)nafto[2, 1-b] furán-1,11-(2H)-diona 21-acetato [13292-46-1]. » El Rifampín contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C3HssN4Ü12, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Proteger del calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Rifampín USP ER Rifampín Quinona USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 6,5, en una suspensión (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Sustancias relacionadasSolución amorti9uadora de fosfato, Fase móvil, Mezcla de disolventes, Solucion de resolución y Sistema cromatográficoProceder como se indica en la Valoración. Preparación madre de prueba-Transferir aproximada-

mente 200 mg de Rifampín a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Si fuera necesario, someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 segundos para garantizar la disolución. [NOTAUsar esta solución dentro de las 2 horas.] Preparación de prueba-Transferir 5,0 ml de la Preparación madre de prueba a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Mezcla de Disolventes y mezclar. [NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de la inyección en el cromatógrafo.] Preparación de prueba diluida-Transferir 10,0 ml de Preparación madre de prueba a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir 5,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Preparar esta dilución final inmediatamente antes de la inyección en el cromatógrafo.] Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Preparación de prueba y de la Preparación de prueba diluida, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes

USP 35

Monografías Oficiales

a todos los picos. Calcular el porcentaje de cada sustancia relacionada, por la fórmula:

1 Rifampín 5055

de rifampín (C43HssN4012) en la porción de Rifampín tomada para preparar la Preparación de valoración, por la fórmula:

rr, 1 (ro + 0,01 L.rr,)

2000C(ru 1 rs)

en donde rr; es el área del pico de la sustancia relacionada individual en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de prueba, ro es el área del pico de rifampín en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de prueba diluida y L.rn es la suma de las áreas de todos los picos de las sustancias relacionadas obtenidas en el cromatograma de la Preparación de prueba: no se encuentra más de 1,5% de rifampín quinona ni más de 1,0% de cualquier otra sustancia relacionada individual y se encuentra un total de no más de 3,5% de todas las sustancias relacionadas individuales, distintas de rifampín quinona, que tienen tiempos de retención de hasta 3 en relación con el tiempo de retención del rifampín. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 1 36,1 g de fosfato monobásico de potasio en aproximadamente 500 mL de agua, agregar 6,3 mL de ácido fosfórico, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de a9ua, acetonitrilo, Solución amortiguadora de fosfato, ácido citrico 1,O M y perclorato de sodio 0,5 M (51 0:350:1 00:20:20), filtrar a través de un filtro adecuado de 0,7 Jlm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo, fosfato di básico de potasio 1,O M, fosfato monobásico de potasio 1,O M y ácido cítrico 1,O M (640:250:77:23:1 0). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Rifampín USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml. Disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Si fuera necesario, someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 segundos para garantizar la disolución. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 5 horas.] Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Preparar esta dilución final inmediatamente antes de la inyección en el cromatógrafo.] Preparación de va/oración-Utilizando Rifampín, proceder como se indica en la Preparación estándar. Solución de resolución-Disolver cantidades adecuadas de ER Rifampín USP y ER Rifampín Quinona USP en acetonitrilo para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg de cada ER por m l. Transferir 1,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1O mL, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L7 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de rifampín quinona y rifampín no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de rifampín no es menos de 1000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales medidas en áreas. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para rifampín quinona y 1,O para rifampín. Calcular la cantidad, en mg,

en donde Ces la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia seca, de ER Rifampín USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de rifampín, medidas en areas, obtenidas de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rifampín, Cápsulas » Las Cápsulas de Rifampín contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de (C3HssN4012).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y protegidos del calor excesivo. Estándares de referencia USP(11 )ER Rifampín USP ER Rifampín Quinona USP IdentificaciónA: Triturar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de rifampín, con 5 mL de cloroformo y filtrar. Aplicar 3 JlL del filtrado (solución de prueba) y de una solución de ER Rifampín USP en cloroformo gue contenga 1O mg por mL a una placa para cromatografia en capa delgada adecuada (ver Cromatowafía (621)) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica equilibrada que contenga una fase móvil constituida ror una mezcla de cloroformo y metano! (90:1 O) hasta que e frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente la mitad de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas rojas sobre la placa: el valor de Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida a partir de la Solución estándar. B: El cromatograma de la Preparación de valoración muestra un pico principal para rifampín, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtiene en la Va/oracion.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C43HssN4012 a partir de las absorbancias a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 475 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente si fuera necesario con Medio de disolución, comparándolas con una Solución estándar de concentración conocida de ER Rifampín USP, calculada con respecto a la sustancia seca, en el mismo Medio, preparada en forma concomitante y mantenida en un baño de agua durante el Tiempo especificado. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C4JHssN4012 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenidoSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Mezcla de disolventes, Diluyente, Preparación estándar, Solución de reso-

5056 Rifampín

1 Monografías Oficiales

lución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico adecuado de modo tal que, al diluirlo a volumen según se indica a continuación, cada ml de solución contenga aproximadamente 1,5 mg de rifampín. Enjuagar la cubierta de la Cápsula con una pequeña cantidad de Mezcla de disolventes y agregar el lavado al matraz volumétrico. Agregar Mezcla de disolventes hasta que el matraz esté lleno hasta aproximadamente cuatro quintos de su capacidad. Proceder según se indica en la Preparación de valoración en la Valoración, comenzando donde dice "Someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos". Procedimiento-Proceder como se indica en Procedimiento en Valoración. Calcular la cantidad, en m9, de C.3HssN4012 en el contenido de las Cápsulas, por la formula: (LC 1 O)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de rifampín en la Cápsula, Ces la concentración, en mg por ml, de ER Rifampín USP, calculada respecto a la sustancia seca, en la Preparación estándar, O es la concentración, en mg por ml, de rifampín en la Preparación de prueba, se~ún la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilucion, y ru y rs son las respuestas de los picos de rifampín obtenidos de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg del contenido de las Cápsulas en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 1 36,1 g de fosfato monobásico de potasio en aproximadamente 500 ml de agua, agregar 6,3 ml de ácido fosfórico, diluir con agua hasta 1 000 ml y mezclar (pH 3,1 ±O, 1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de a9ua, acetonitrilo, Solución amortiguadora de fosfato, ácido c1trico 1,0 M y perclorato de sodio 0,5 M (510:350:100:20:20), pasar a través de un filtro adecuado que tenga un tamaño de poro de 0,7 Jlm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de acetonitrilo y metanol (1 :1 ). Diluyente-Preparar una mezcla adecuada de agua, acetonitrilo, fosfato dibásico de sodio 1 ,O M, fosfato monobásico de potasio 1,O M y ácido cítrico 1 ,O M (640:250:77:23:1 0). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Rifampín USP pesada con exactitud en la Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,5 mg por ml y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 segundos, en caso de ser necesario, para asegurar su disoluoón. Transferir 10,0 ml de esta solucion a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. [NOTA-Usar esta solución de trabajo dentro de las 5 horas.] Transferir 5,0 ml de esta solución de trabajo a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,03 mg de ER Rifampín USP por ml. [NOTA-Inyectar esta Preparación estándar en el cromatógrafo entre 30 y 60 segundos después de su preparación.] Preparación de va/oración-Retirar tanto como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar con exactitud. Mezclar el contenido de las Capsulas y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de rifampín, a un matraz volumétrico de 200 ml y agregar aproximadamente 1 80 ml de Mezcla de disolventes. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos, permitir que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y

USP 35 mezclar. Transferir 10,0 ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 5 horas.] Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. [NOTA-Inyectar esta Preparación de valoración en el cromatógrafo entre 30 y 60 segundos después de su preparación.] Solución de resolución-Disolver ER Rifampín Quinona USP en Mezcla de disolventes para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por m l. Transferir 1,5 ml de esta solución y 5,0 ml de la solución de trabajo usada para preparar la Preparación estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L7 de 5J1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiemr.os de retención relativos son aproximadamente 0,6 para nfampín quinona y 1 ,O para rifampín y la resolución, R, entre los dos picos no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales medidas en areas. Calcular la cantidad, en mg, de C43HssN4012 en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 O OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, calculada con respecto a la sustancia seca, de ER Rifampín USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las áreas de los picos de rifampín obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rifampín para Inyección » El Rifampín para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de rifampín (C3HssN40,2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Rifampín USP ER Rifampín Quinona USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación A en Rifampín, Cápsulas, en donde la solución de prueba se prepara disolviendo el contenido de un envase en cloroformo hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 1 O mg de rifampín por ml. B: El tiempo de retención del pico de rifampín en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico princ1pal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-Disolver el Rifampín para Inyección en agua sin endotoxinas para obtener una solución madre que contenga 1 O mg de rifampín por m l. Diluir

USP 35

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la solución madre cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con agua sin endotoxinas hasta obtener una solución que contenga O, 12 mg de rifampín por ml: contiene no más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de rifampín. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 7,8 y 8,8, en una solución que contenga 60 mg de rifampín por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Mezcla de disolventes, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Preparar como se indica en la Valoración en Rifampín. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en un

envase monodosis)-Reconstituir un envase de Rifampín para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. [NOTA-Usar esta soluoón dentro de las 2 horas.] Retirar todo el contenido que se pueda retirar, usando una aguja hipodérmica y una jennga adecuadas, y transferir a un matraz volumétrico adecuado de capacidad tal que cuando se diluye a volumen con acetonitrilo, se obtenga una solución que contenga aproximadamente 6 mg de rifampín (C43HssN4012) por ml. LNOTA-Usar esta soluCIÓn madre dentro de las 5 horas.] Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen medido con exactitud de esta solución madre con Mezcla de disolventes hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,02 mg de rifampín por ml. [NOTA-Preparar esta dilución final inmediatamente antes de la inyeccion en el cromatógrafo.] Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de rifampín en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir un envase de Rifampín para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, equivalente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 2 horas.] Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con acetonitrilo un volumen exactamente medido de la solución reconstituida hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg de rifampín (C43HssN4Ü12) por ml. [NOTA-Usar esta solución madre dentro de las 5 horas.] Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Mezcla de disolventes y mezclar. [NOTA-Preparar esta dilución final inmediatamente antes de la inyección en el cromatograma.] Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Rifampín. Calcular la cantidad, en mg, de rifampín (C43Hs 8 N4012) retirada del envase de Rifampín para Inyección reconstituido, o en el volumen de Rifampín para Inyección reconstituido tomado, por la fórmula: (L/ O)(C)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de rifampín en el envase, o en el volumen de la solución reconstituida tomada; O es la concentración, en mg por ml, de rifampín en la Preparación de valoración 7 o en fa Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en el volumen de solución reconstituida tomado, y el grado de dilución; C es la concentración, en mg por ml, calculada con respecto a la materia seca de ER Rifampín USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de rifampín obtenidos a partir de la Preparación de valoración 7 o la Preparación de valoración 2, y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Rifampín

5057

Rifampín, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Rifampín contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de rifampín (C3HssN4012). Utilizar Rifampín o el número de Cápsulas de Rifampín que contenga la cantidad de Rifampín especificada y preparar la Suspensión Oral de Rifampín del siguiente modo (ver »

Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles

(795)):

Rifampín .................... . jarabe, cantidad suficiente para obtener ................... .

1,20 g 120 ml

Transferir 1,20 g de Rifampín o el contenido de las Cápsulas de Rifampín, a un mortero. [NOTASi es necesario, triturar con cuidado el contenido de las Cápsulas en un mortero para producir un polvo fino.] Agregar al mortero aproximadamente 2 ml de jarabe y triturar hasta que se forme una pasta homogénea. Agregar aproximadamente 1 O ml de jarabe y triturar para formar una suspensión. Continuar agregando jarabe, hasta haber añadido aproximadamente 80 ml. Transferir esta suspensión a un frasco de prescripción de plástico o de vidrio de 120 ml, resistente a la luz y precalibrado. Enjuagar el mortero y la mano del mortero con pequeñas porciones sucesivas de jarabe y agregar los enjuagues al frasco. ~gitar vi;Jorosamente. Si fuera necesario, agregar Acido C!trico o Citrato de Sodio para ajustar a un pH de 5,0. Si se desea, agregar un saborizante adecuado. Agregar suficiente jarabe hasta 120 ml y agitar vigorosamente para producir la Suspensión Oral. Envasado y almacenamiento-Conservar en un frasco de prescripción de vidrio o de plástico resistente a la luz, impermeable y con cierre a prueba de niños. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien la Suspensión. Etiquetar indicando que contiene 50 mg de rifampín en 5 ml de Suspensión Oral.

Estándares de referencia USP (11 )ER Rifampín USP ER Rifampín Quinona USP pH (791 ): entre 4,5 y 5,5. Fecha límite de uso-Treinta días después del día de la preparación.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato, Mezcla de disolventes y Solución de resolución-Preparar según se indica en la Valoración en Rifampín. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de a9ua, acetonitrilo, Solución amortiguadora de fosfato, ácido c1trico

1,0 M y perclorato de sodio 0,5 M (500:360:100:20:20), pasar a través de un filtro adecuado de 0,7 Jlm o menor tamaño de poro y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (1: 1).

5058 Rifampín

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Rifampín USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 segundos, si fuera necesario, para disolver. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL con protección actínica, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Usar esta preparación dentro del plazo de 1 hora.] Preparación de valoración-Transferir 5,0 mL de Suspensión Oral, recién mezclada y sin burbujas de aire, a un matraz volumétrico de 1 00 mL con protección actínica, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 mL con protección actínica, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L7 de 5 11m. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para rifampín quinona y 1,O para rifampín; la resolución, R, entre rifam¡ín quinona y rifampín no es menor de 4,0. Inyectar en e cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 f.lL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de rifampín (C43HssN4012) en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 1 OOOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Rifampín USP calculada con respecto a la sustancia seca, en la Preparación estándar; y ru y r1 son las áreas de los picos de rifampín obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rifampín e lsoniazida, Cápsulas » Las Cápsulas de Rifampín e lsoniazida contie-

nen no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de rifampín (C3HssN4012) y no menos de 90,0 por ciento ni más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de isoniazida (C6H1N30). NOTA-Si se recetan Cápsulas de Rifampín e lsoniazida sin indicar las cantidades de rifampín o de isoniazida, dispensar un producto con 300 mg de rifampín y 150 mg de isoniazida.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Rifampín USP ER lsoniazida USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Transferir una porción del contenido

de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 120 mg de rifampín, a un matraz adecuado; agregar 20 mL de me-

USP 35

tanol y agitar durante varios minutos. Pasar esta suspensión a través de un filtro con un tamaño de ¡oro de 1 11m o menor, desechando los primeros mL de filtrado. Diluir un volumen del filtrado con un volumen igual de acetona y mezclar. Soluciones estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Rifampín USP para obtener una solución que contenga 6 mg por ml. Agregar un volumen igual de acetona y mezclar. Disolver en metanol una cantidad de ER lsoniazida USP para obtener una solución que contenga 2,5 mg por mL. Agregar un volumen igual de acetona y mezclar. Volumen de aplicación: 2 fll. Fase móvil: una mezcla de acetona y ácido acético glacial (100:1). B: Los tiempos de retención de los picos de rifampín e isoniazida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos de rifampín e isoniazida en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de rifampín e isoniazida. Disolución (711 ) Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad disuelta de rifampín (C43HssN4012), empleando el siguiente método. Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 15,3 9 de fosfato dibásico de potasio y 80,0 g de fosfato monobasico de potasio en un matraz volumétrico de 1 L, mezclar, diluir a volumen con agua y volver a mezclar. Solución estándar de isoniazida-Pesar con exactitud aproximadamente 66 mg de ER lsoniazida USP en un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Solución madre del estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 66 mg de ER Rifampín USP en un matraz volumétrico de 200 mL, disolver en 1 O mL de ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Agregar 50,0 mL de Solución estándar de isoniazida, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. [NOTA-Preparar esta solución inmediatamente antes de realizar la prueba y colocar en el baño de disolución al comenzar la prueba.] Solución estándar-Al final de la corrida, transferir una alícuota de 5,0 mL de la Solución madre del estándar y 10,0 mL de Solución amortiguadora de fosfato a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Si es posible, analizar la solución inmediatamente; de lo contrano, analizarla dentro de las 3 horas siguientes a la dilución final.] Solución de prueba-Al final de la corrida, extraer una alícuota de 25 mL y filtrar, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Dejar enfriar durante aproximadamente 1 O minutos y transferir 5,0 mL del filtrado y 1 0,0 mL de la Solución amortiguadora de fosfato a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Si es posible, analizar la solución inmediatamente; de lo contrario, analizarla dentro de las 3 horas siguientes a la dilución final.] Determinar la cantidad disuelta de rifampín (C43HssN4012), a partir de las absorbancias de la Solución estándar y de la Solución de prueba, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 475 nm. Determinar la cantidad disuelta de isoniazida (C6H7N 30), empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, Solución amortiguadora de fosfato y metanol (850:1 00:50). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto.

Monografías Oficiales

USP 35

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de isoniazida. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C4JHssN4012 y no menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6 H7N30 se disuelven en 45 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 00 mg del contenido de las Cápsulas, en un frasco con tapón con perforación capilar, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Valoración de rifampín e isoniazidaSolución amortiguadora-Disolver 1 ,4 g de fosfato di básico de sodio en 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,8. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (96:4). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (55:45). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cantidades pesadas con

exactitud de ER Rifampín USP y ER lsoniazida USP en una mezcla de Solución amortiguadora y metano! (96:4) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 16 mg por mL y 0,08 mg por mL, respectivamente. [NOTA-Usar esta solución dentro de los 1 O minutos de su preparación.] Preparación de valoración-Pesar el contenido de no menos de 1 O Cápsulas, mezclar y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 8 mg de isoniazida, a un matraz volumétrico de 100 mL; y agregar aproximadame~te 90 mL de Solu.ción amortiguadora. Someter a ultrasomdo durante aproximadamente 1O minutos, dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 2 horas de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

o 0-5 5-6 6 15

Solución A

Solución B

(%) 100 100 10040

(%)

o

o o 04100 100

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógra!o la ~reparación estándar Y. registrar el cromatograma segun se mdica en el Proced1m1ento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 2,6 y 1,O para rifampín e isoniazida, respectivam.ente; la eficiencia de la columna no es menos de 50 000 m menos de 6000 platos teóricos para rifampín e isoniazida, respectivamente; los factores de asimetría no son mayores de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, y registrar los cromatogramas. Calcular la cantidad, en mg, de rifampín

1 Rifampín

5059

(C43HssN4012) e isoniazida (C6H7NJO) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Rifampín USP, calculada con respecto a la sustancia seca, o de ER lsoniazida USP, según corresponda, en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de los analitos correspondientes obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rifampín, lsoniazida y Pirazinamida, Tabletas Las Tabletas de Rifampín, lsoniazida y Pirazinamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de rifampín (C3HssN4Ü12), isoniazida (C6H1N30) y pirazinamida (CsHsN30). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER lsoniazida USP ER Pirazinamida USP ER Rifampín USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Transferir una porción pesada con exactitud de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 120 mg rifampín, a un matraz adecuado, agregar 20 mL de metano! y agitar durante varios minutos. Pasar esta suspensión a través de un filtro con un tamaño de poro de 1 ¡..tm o menor y desechar los primeros mL del filtrado. Diluir un volumen del filtrado con un volumen igual de acetona y mezclar. Soluciones estándar-Disolver una cantidad de ER Rifampín USP en metano! para obtener una solución que contenga 6 mg por ml. Agregar un volumen igual de acetona y mezclar. Disolver una cantidad de ER lsoniazida USP en metano! para obtener una solución que contenga 2,5 mg por ml. Agregar un volumen igual de acetona y mezclar. Disolver una cantidad de ER Pirazinamida USP en metano! para obtener una solución que contenga 15 mg por ml. Agregar un volumen igual de acetona y mezclar. Volumen de aplicación: 2 ¡.¡L. Fase móvil: una mezcla de acetona y ácido acético glacial (1 00:1 ). B: Los tiempos de retención de los picos de rifampín, isoniazida y pirazinamida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con fos de rifampín, isoniazida y pirazinamida en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de rifampín, isoniazida

y pirazinamida.

Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado SR, sin pepsina; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución madre del estándar-Preparar una solución en el Medio con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,22 mg de ER lsoniazida USP y 1,3 mg de ER Pirazinamida USP por ml. Usar esta solución el mismo día de su preparación.

5060 Rifampín

1 Monografías Oficiales

Solución estándar intermedia-Transferir aproximadamente 27 mg de ER Rifampín USP, pesados con exactitud a un matraz volumétrico .de 200 mL, agregar 50,0 mL de la Solución madre del estándar y agitar por rotación suave para disolver. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Colocar este matraz en el baño de disolución inmediatamente antes de comenzar a disolver la tableta. Retirar el matraz del baño de disolución en el mismo momento en que se retiran las soluciones en análisis. Determinar la cantidad de C4JHssN40,2 disuelto utilizando el siguiente método. Solución estándar-Transferir 10,0 mL de la Solución estándar intermedia a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Procedimiento-Transferir 10,0 mL de la solución en análisis filtrada a otro matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias UV a 475 nm de la solución obtenida y la Solución estándar, utilizando el Medio como blanco. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de rifampín (CJHssN40,2), por la fórmula: 4500C(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Rifampín USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución en análisis y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de rifampín (CJHssN40,2) se disuelve en 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C6H1N 3 O y de CsHsN 30 utilizando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, fosfato monobásico de potasio 1 M y acetonitrilo (860: 1 00:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de ácido isonicotín1co en Medio, que contenga aproximadamente O, 125 mg por m L. Transferir 1 O mL de esta solución y 4 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 15 mL de fosfato dibásico de potasio 1 M y 30 mL de Fase móvil. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución estándar-Transferir 15,0 mL de la Solución estándar intermedia a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 15 mL de fosfato dibásico de potasio 1 M y 30 mL de Fase móvil. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución se puede usar dentro de las 20 horas de su preparación. Solución de prueba-Retirar 60 mL de la solución en análisis y filtrarla, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Centrifugar el filtrado durante 5 minutos. Transferir 15,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 15 mL de fosfato dibásico de potasio 1 M y 30 mL de Fase móvil. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución se puede usar dentro de las 20 horas de su preparación. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L44. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para el ácido isonicotínico, 1 ,O para la pirazinamida y 1,8 para la isoniazida; y la resolución, R, entre el ácido isonicotínico y la pirazinamida no es menor de 2,5 y entre la pirazinamida y la isoniazida no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: las desviaciones estándar relativas determinadas a partir de las respuestas de pirazinamida e isoniazida en inyecciones repetidas no son más de 1 ,5%.

USP 35

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 flL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de isoniazida (C6H7NJO), por la fórmula: 6000C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER lsoniazida USP en la Solución estándar; y ru y rs son las áreas de los picos de isoniazida obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de pirazinamida (CsH 5 N 3 0) por la misma fórmula, excepto que debe decir "ER Pirazinamida USP" en lugar de "ER lsoniazida USP", y "pirazinamida" en lugar de "isoniazida". Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de isoniazida (C 6 H1NJO) ni menos de 75% de la cantidad declarada de pirazinamida (CsHsNJO) se disuelven en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado-Secar al vacío aproximadamente 100 mg de las Tabletas pulverizadas, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, a 60° durante 3 horas: no p1erde más de 3,0% de su peso.

Valoración de rifampín, lsonlazlda y plrazinamidaSolución amortiguadora-Disolver 1,4 g de fosfato di básico de sodio en 1 L de agua y ajustar el pH con ácido fosfórico a 6,8. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (96:4). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (55:45). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cantidades pesadas con exac~itud de ER Rifampín USP, ER lsoniazida USP y ER Pirazinamlda USP en una mezcla de Solución amortiguadora y metano! (96:4) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 16 mg por mL, 0,08 mg por mL y 0,43 mg por mL, respectivamente. [NOTA-Usar esta solución dentro de los 1 O minutos de su preparación.] Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 8 mg de isoniaz!da, a un matraz volumétrico 9e 1 00 mL y agregar aproximadamente 90 mL de SoluCJon ar:~ortiguadora. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 2 horas de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

o

100 100

o o

100~0

0-4100 100

0-5 5-6 6-15

o

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento:

Monografías Oficiales

USP 35 los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 ,8; 0,7 y 1 ,O para el rifampín, la isoniazida y la pirazinamida, respectivamente; la resolución, R, entre la 1soniazida y la pirazinamida no es menor de 4; la eficiencia de la columna no es menos de 50 000 platos teóricos, 6000 platos teóricos y 1 O 000 platos teóricos para el rifampín, la isoniazida y la pirazinamida, respectivamente; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir la respuesta de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de rifampín (C43HssN4Ü12), isoniazida (C6H7NJO) y pirazinamida (CsHsNJO) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Rifampín USP, calculada con respecto a ra sustancia seca, o de ER lsoniazida USP o de ER Pirazinamida USP, según corresponda, en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de los analitos correspondientes obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rifam~ín, lsoniazida, Pirazinamida y ClorhiCirato de Etamoutol, Tabletas

Las Tabletas de Rifampín, lsoniazida, Pirazinamida y Clorhidrato de Etambutol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de rifampín (C3HssN4012), isoniazida (C6H1N30), pirazinamida (CsHsN30) y clorhidrato de etambutol

»

(CoH24N202 · 2HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Clorhidrato de Etambutol USP lsoniazida USP Pirazinamida USP Rifampín USP

r

drato de etambuto. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades de-

claradas de C43HssN4012, C6H7Nl0, CsHsNJO y CoH24N202 · 2HCI se disuelve en 45 minutos. Pérdida por secado-Secar aproximadamente 1 00 mg de las Tabletas pulverizadas en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° y durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso.

Valoración de rlfampín, isoniazida y plrazinamidaSolución amortiguadora-Disolver 1,4 g de fosfato di básico de sodio anhidro en 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,8. Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (96:4). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (55:45). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Rifampín USP, ER lsoniazida USP y ER Pirazinamida USP en una mezcla de Solución amortiguadora y metano! (96:4) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 16 mg por mL, 0,08 mg por mL y 0,43 mg por mL, respectivamente. [NOTA-Usar esta solución dentro de los 1 O minutos de su preparación.] Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 8 mg de isoniazida, a un matraz volumétrico de 100 mL y agregar aproximadamente 90 mL de Solución amortiguadora. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. [NOTA-Usar esta solución dentro de las 2 horas.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 Jlm desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo:

o

isoniazida y pirazinamida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de rifampín, isoniazida

usando porciones filtradas de la solución en análisis y empleando los procedimientos indicados en la Valoración de rifampín, isoniazida pirazinamida y la Valoración de clorhi-

Tiempo (minutos)

IdentificaciónA: Los tiempos de retención de los picos de rifampín,

y pirazinamida.

B: El tiempo de retención del pico de etambutol en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtiene en la Va{oración de clorhidrato de etambutol.

Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de sodio 1 O mM de pH 6,8; se prepara disolviendo 7 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 5 L de agua y ajustando con ácido fosfórico a un pH de 6,8; 900 mL. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de rifampín (C3HssN4012), isoniazida (C6H7NJO), pirazinamida (C 5 H5 N 30) y clorhidrato de etambutol CCoH24N202 · 2HCI)

1 Rifampín 5061

0-5 5-6 6-15

Solución A

Solución 8

(%) 100 100 100--->0

(%)

o

o o 0--->1 00 100

Eluclón equilibrio isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos de rifampín, isoniazida y pirazinamida son de aproximadamente 1,8; 0,7 y 1 ,0, respectivamente; la resolución, R, entre isoniazida y pirazinamida no es menor de 4; las eficiencias de las columnas determinadas a partir de los picos de rifampín, isoniazida y pirazinamida no son menos de 50 000 platos teóricos, 6000 platos teóricos y 1 O 000 platos teóricos, respectivamente; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular las cantidades, en mg, de rifampín (C43HssN4012), isoniazida (C6H7NJO) y pirazinamida

5062 Rifampín 1 Monografías Oficiales (CsHsN30) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, respectivamente.

Valoración de clorhidrato de etambutoiDi/uyente-Disolver 1,4 g de fosfato di básico de sodio anhidro en 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,8. Solución amortiguadora-Mezclar 1,O ml de trietilamina con 1 L de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora (50:50). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Etambutol USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de clorhidrato de etambutol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y agregar aproximadamente 90 ml de Diluyente. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro y desechar los primeros 1 O ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 O de 5 ¡1m desactivado para bases. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en e cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de etambutol (C1oH24N202 · 2HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru

/ rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Etambutol USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de etambutol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

DEFINICIÓN

El Riluzol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de la cantidad declarada de CsHsF3N20S, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la

Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y agua (9:11) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Riluzol USP en

Fase móvil Solución muestra: 0,05 mg/ml de Riluzol en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 221 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L. [NOTA-Monitorear durante 3 veces el tiempo de retención de riluzol.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsHsF3N20S en la porción de Riluzol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r1 C1

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Riluzol USP en la Solución

Cu

= concentración de Riluzol en la

estándar (mg/ml) Solución

muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ):

una muestra de 1,5 9

No más de 0,1 %, usando

Metodo 1/ (231): No más de 20 ppm Impurezas Orgánicas

• METALES PESADOS, • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 500 ¡.¡g/ml de ER Riluzol USP y 0,5 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Riluzol USP en Fase móvil Solución estándar: 0,5 ¡1g/ml de ER Riluzol USP en

Fase móvil Solución muestra: 500 ¡1g/mL de Riluzol en Fase móvil Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración y usar un volumen de inyección de 1 00

¡.LL. [NOTA-Monitorear durante 11 veces el tiempo de retención de riluzol.] Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

Riluzol F

XO~S ())-NH,

CsHsF3N20S 234,20 2-Benzothiazolamine, 6-(trifluoromethoxy)-; 2-Amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol [1744-22-5].

estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución

estándar Resolución: No menos de 1 ,5 entre Riluzol y compuesto relacionado A de riluzol, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

Solución estándar

No más de 2,0%,

Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Identificar las impurezas usando los tiempos de retención relativos que se presentan en la Tabla de Impurezas 1. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Riluzol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de riluzol de la

Solución muestra Solución

estándar Cs

Solución

= concentración de ER Riluzol USP en la

estándar (¡.tg/ml) Cu

= concentración de riluzol en la

Solución

muestra (¡.tg/ml) F

= factor de respuesta relativa con respecto a

riluzol Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,0% Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o

Criterios de Aceptación, No más de (%)

-

Riluzol

1

Compuesto relacionado A de riluzol• Bromoriluzolb

1,3

0,16

0,1

19

o 54

02

Dibromotrifluorometoxianilina'

7,4

0,28

0,1

Cualquier impureza no especificada

-

1,0

0,1

5063

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo y agua (9:11) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Riluzol USP en

Fase móvil Solución madre de la muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 50 mg de riluzol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 80 ml de Fase móvil, someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, y mezclar durante 1 O minutos más. Diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: 0,05 mg/ml de riluzol en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra. Pasar esta solución a través de un filtro de PVDF (o equivalente) con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m y desechar los primeros 5 ml del filtrado. Usar el filtrado para el análisis. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 221 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsHsF3N20S en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs C5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Riluzol USP en la Solución

Cu

= concentración nominal de riluzol en la

estándar (mg/ml)

'4-(Trifluorometoxi)anilina. b4-Bromo-6-(trifluorometoxi)benzotiazol-2 -amina. '2,6-Dibromo-4-(trifluorometoxi)anilina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1(921 ): 0,5%

1 Riluzol

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Riluzol USP ER Compuesto Relacionado A de Riluzol USP 4-Trifluorometoxifenilamina; 4-trifluorometoxianalina. C7H6F3NO 177,12

Riluzol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Riluzol contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de riluzol (CsHsF3N20S). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U): El espectro de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen_ ~n la rr~eba ~e pisolución. • B. El tiempo de retenc1on de p1co pnnc1pal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ~ (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, desgasificado Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Riluzol USP en

Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Detector: UV 254 nm Blanco: Medio Celda: 0,5 cm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de riluzol disuelto: Resultado = (Au/As) x (Cs x V/L) x 1 00 Au As C5

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Riluzol USP en la

estándar (mg/ml) volumen de Medio, 900 ml

Solución

V = L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CsHsF3N20S. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos

5064 Riluzol

1 Monografías Oficiales

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperaturas entre 15° y 30°.

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 2,5 J.lg/ml de ER Riluzol USP en Fase móvil, a partir de la Solución estándar de la

Valoración Solución de aptitud del sistema: 500 11g/mL de ER Riluzol USP y 0,5 11g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Riluzol USP en Fase móvil Solución muestra: 0,5 mg/ml, a partir de la Solución madre de la muestra de la Valoración Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre riluzol y compuesto relacionado A de riluzol, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría:

No más de 2,0, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta

del pico de cada impureza de la

Solución muestra

rs

= respuesta del pico de riluzol de la

Solución

estándar concentración de ER Riluzol USP en la Solución estándar (J.lg/ml) Cu = concentración nominal de riluzol en la Solución muestra (11g/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,2% Impurezas totales: No más de 1,0% Cs

=

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Riluzol USP ER Compuesto Relacionado A de Riluzol USP 4-Trifluorometoxifeni lamina; 4-trifluorometoxianalina. C1H6hNO 1 77,12

Clorhidrato de Rimantadina

"':X~"' · HJ

HCI

C,2H21N · HCI 215,77 Tricyclo[3.3.1 .1 3.7]-decane-1-methanamine, a-methyl-, hydrochloride. Clorhidrato de a-metil-1-adamantanmetilamina [1501-84-4]. » El Clorhidrato de Rimantadina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C12H21 N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Clorhidrato de Rimantadina USP Identificación-

A: Absorción en e/ Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico de rimantadina en el cromatograma de la Preparación de \1aforación se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Difracción de rayos X (941 )-El patrón de difracción de rayos X se ajusta al del ER Clorhidrato de Rimantadina USP, determinado de manera similar. Pérdida por se«:ado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 20 11g por g. Impurezas comunes (466)Solución de prueba-Transferir 100 mg de Clorhidrato de Rimantadina a un tubo de centrífuga de 1 O ml, agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar 2 ml de cloroformo y mezclar en un mezclador por vórtice durante 1 minuto. 9ejar que las capas se separen y aplicar 1 O J.ll de la capa organ1ca. Solución estándar-Proceder según se indica en la Solución de prueba, excepto que se debe usar el ER Clorhidrato de Rimantadina USP en lugar de la muestra de prueba. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo, metano! e hidróxido de amonio (80:1 0:4). Procedimiento--Usar una cámara de vidrio con protección actínica. Secar la placa con una corriente de aire caliente y luego calentarla durante 30 minutos en un horno a 105°. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Visualización--Colocar la placa en una atmósfera de cloro que se prepara mezclando una solución de permanganato de potasio al 1,5% con ácido clorhídrico diluido (1 :1 ), durante aproximadamente 90 minutos. Dejar que se seque al aire durante 60 minutos y proceder utilizando la técmca de visualización 20. Límite de tolueno-

Solución estándar-Transferir 1 O 11L de tolueno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 750 mg de Clorhidrato de Rimantadina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 2 m rellena con soporte S1 A de malla 80 a 1 OO. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 200° y usar nitrógeno como gas transportador. Mantener las temperaturas del inyector y del detector aproximadamente a 250°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para tolueno no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 J.ll) de la Soluoón estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante 9 minutos y medir las respuestas correspondientes a los picos de tolueno. Calcular el porcentaje de tolueno en la porción de Clorhidrato de Rimantadina tomada, por la fórmula: 0,867(1 00/Wu)(ru / rs) en donde 0,867 es el peso específico del tolueno; Wu es el peso tomado, en mg, de Clorhidrato de Rimantadina para

Monografías Oficiales

USP 35 preparar la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de tolueno obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1%.

ValoraciónSolución de estándar interno-Transferir aproximadamente 400 mg de n-eicosano a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con hexano y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 40 mg de ER Clorhidrato de Rimantadina USP, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar 25,0 ml de la Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Dejar que las capas se separen y filtrar una porción de la capa superior de hexano a través de sulfato de sodio anhidro. Usar el filtrado transparente. Preparación de valoración-Proceder según se indica en la Preparación estándar usando aproximadamente 40 mg de Clorhidrato de Rimantadina, pesados con exactitud. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1,8 m rellena con 3% de fase G 19 sobre soporte 51 A de malla 100 a 200. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 160° y las del inyector y del detector aproximada~ente a 250°. Utilizar nitrógeno como gas transportador. Ajustar la velocidad de flujo del gas transportador y la temperatura de forma tal que el n-eicosano eluya aproximadamente a los 8 minutos. Inyectar en el cromató9rafo ~a ~reparación están_dar y registrar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: el factor de asimetría para rimantadina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C 12 H21 N. HCI en la porción de Clorhidrato de R1mantadina tomada, por la fórmula:

25C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Rimantadina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las respuestas de los picos de rimantadina y de n-eicosano obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Rimantadina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Rimantadina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de rimantadina (C,zHz,N · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz y almacenar a temperaturas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Rimantadina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de rimantadina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corres-

1 Rimantadina

5065

ponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. B: [Precaución-Evitar el contacto con o-tolidina al realizar esta prueba y llevar a cabo esta última en una campana bien ventilada.] Pesar y reducir a polvo fino no menos de 5 Table-

tas. Transferir a un tubo de centrífuga de 1O ml una porción del polvo que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de rimantadma, agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar 2 ml de cloroformo y mezclar en un mezclador por vórtice durante 1 minuto. Dejar que las capas se separen y usar la capa orgánica como solución de prueba. Aplicar por separado 1 O ¡..tl de la solución de prueba y 1 O ¡..tl de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Rimantadina USP, preparada de modo similar, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica de vidrio con protección actínica y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (80:1 0:4) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, secarla con una corriente de aire caliente y luego calentarla en un horno a 1 osa durante 30 minutos. Dejar que la placa se enfríe a temperatura ambiente. Colocar la placa seca en una atmósfera de cloro preparada mezclando una solución de permanganato de potasio al 1,5% y ácido clorhídrico 3 N (1 :1 ), durante aproximadamente 90 minutos. Retirar la placa y dejarla secar al aire durante 60 minutos. Preparar un reactivo para rociado del siguiente modo. Disolver 160 mg de o-tolidina en 30 ml de ácido acético glacial, diluir con agua hasta 500 ml, agregar 1 g de yoduro de potasio y mezclar hasta que el yoduro de potasio se haya disuelto. Ubicar las manchas en la placa rociando con el reactivo para rociado: el valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal en el cromatograma de la Solución estándar. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C12 H21 N. HCI empleando el procedimiento establecido en

Valoración. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de c,2H21N · HCI se disuelve en 30 minutos. ValoraciónSolución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en Clorhidrato de Rimantadina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml una porción del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 40 mg de clorhidrato de rimantadina, agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar 25,0 ml de la Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Dejar que las capas se separen y filtrar una porción de la capa superior de hexano a través de sulfato de sodio anhidro. Usar el filtrado transparente como Preparación de

valoración. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de rimanta-

5066 Rimantadina

1 Monografías Oficiales

dina (C, 2 H21N · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

USP 35 lar el porcentaje de cada impureza en la porción de Rimexolona tomada, por la fórmula: 1OO(r, 1 r,)

25C(Ru 1 Rl)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Rimantadina USP en la Preparación estándar; y Ru y R5 son los cocientes entre las respuestas de los picos de rimantadina y de n-eicosano obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Rimexolona

o

Cz4H34Ü3 370,52 Androsta-1 ,4-diene-3-one, 11-hydroxy-16, 17 -dimethyl-1 7-(1oxopropyl)-, (11 /3, 16a, 17/3)-. 11 f3-Hidroxi-16a,1 7a-dimetil-1 7 -propionilandrosta1 ,4-dieno-3-ona [49697-38-3). » La Rimexolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C24H34Ü3, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Rimexolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: Preparar una solución de prueba en cloroformo que contenga 1 O mg por m l. Aplicar por separado 5 11L de esta solución y 5 11L de una Solución estándar de ER Rimexolona USP en cloroformo que contenga 1 O mg por ml en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metanol (19:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Observar la placa bajo luz UV de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la solución de ¡rueba se corresponde con el valor RF de la mancha principa obtenida a partir de la Solución estándar. Rotación específica (781 S): entre +4J0 y +54°. Solución de pruebo: 20 mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es más de 2,0%.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (6:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Rimexolona USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con Fose móvil, haciéndolo en diluciones sucesivas, si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Rimexolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml y disolver y diluir a volumen con metano!. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fose móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estondar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 1,5, la eficiencia de la columna no es menor de 3000 platos teóricos, el factor de asimetría no es más de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Cz4HJ40J en la porción de Rimexolona tomada, por la fórmula: 1 25 C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Rimexolona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Rimexolona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Rimexolona es una suspensión estéril de Rimexolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de (C24H34Ü3). Puede contener estabilizantes, amortiguadores del pH y agentes antimicrobianos adecuados.

Pureza cromatográfica-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

Fose móvil y Sistema cromotográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Solución de pruebo-Proceder según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 11L) de la Solución de pruebo, registrar

cerrados.

el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcu-

Estándares de referencia USP (11 )ER Rimexolona USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se co-

USP 35

Monografías Oficiales

rresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración.

Viscosidad (911 ): entre 50 y 350 centipoises. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791):

entre 6,0 y 8,0.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Sistema cromatográfico-

Proceder según se indica en la Valoración en Rimexolona. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 mL un volumen de Suspensión Oftálmica, pesado con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de Rimexolona, diluir a volumen con metano! y someter a ultrasonido durante 2 minutos. Transferir 5,0 mL de esta suspensión a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de rimexolona (C24H3403) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 125 C(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Rimexolona USP en la Preparación estándar; y ru y r1 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Ringer 5067

900,0 mg de NaCI); no menos de 14,9 mg y no más de 16,5 mg de potasio (K, equivalente a no menos de 28,5 mg y no más de 31,5 mg de KCI); no menos de 8,20 mg y no más de 9,80 mg de calcio (Ca, equivalente a no menos de 30,0 mg y no más de 36,0 mg de CaCb · 2H20); y no menos de 523,0 mg y no más de 580,0 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCb · 2H20). La Solución de Ringer Inyectable no contiene agentes antimicrobianos. NOTA-El contenido de iones de calcio, cloruro, potasio y sodio de la Solución de Ringer Inyectable es de aproximadamente 4,5; 156; 4 y 147,5 miliequivalentes por litro, respectivamente. Cloruro de Sodio ............... Cloruro de Potasio .............. Cloruro de Calcio .............. Agua para Inyección, una cantidad suficiente para hacer . . . . . . . . . . .

. . .

8,6 g 0,3 g 0,33 g

.

1 000 mL

Disolver las tres sales en el Agua para Inyección, filtrar hasta que quede transparente, colocar en recipientes aprop1ados y esterilizar. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

Ringer, Irrigación La Irrigación de Ringer es Solución de Ringer Inyectable envasada adecuadamente y sin agentes antimicrobianos. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. El envase puede estar diseñado para vaciarse rápidamente y puede contener un volumen de más de 1 litro. Etiquetado-La leyenda "no apto para inyección" aparece en forma destacada en la etiqueta.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de pH, Metales pesados, Valoración de calcio, Valoración de potasio, Valoración de sodio Valoración de cloruro en Solución de Ringer Inyectable.

y

Solución de Ringer Inyectable DCI:

Solución de Cloruro de Sodio Compuesta

» La Solución de Ringer Inyectable es una solución estéril de Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio y Cloruro de Calcio en Agua para Inyección. En cada 1 00 mL, contiene no menos de 323,0 mg y no más de 354,0 mg de sodio (Na, equivalente a no menos de 820,0 mg y no más de

nodosis de vidrio o de plástico. Los recipientes de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por ml.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191) y Potasio (1 91 ), a la prueba de oxalato de amonio para Ca loo (191) y a las pruebas para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades de Endotoxinas USP por cada mL. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5. Metales pesados (231 )-Evaporar 67 mL a un volumen de aproximadamente 20 mL, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 mL: el límite es 0,3 ppm. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ).

Valoración de calcio-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones Estándar y la Preparación de Valoración se pueden modificar para adecuarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano-Transferir 17,69 g de cloruro de lantano a un matraz volumétrico de 200 mL, a~re­ gar 100 mL de agua y agregar con cuidado 50 mL de acido clorhídrico. Mezclar y dejar enfriar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución blanco-Transferir 5,0 mL de la Solución de cloruro de lantano a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución madre de calcio-Transferir 499,5 mg de estándar primario de carbonato de calcio a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar 1 O mL de agua. Agregar con cuidado 5 mL de ácido clorhídrico diluido y agitar por rotación moderada para disolver el carbonato de calcio. Diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 1 000 J.lg de calcio (Ca) por ml. Preparaciones estándar-A tres matraces volumétricos distintos de 100 mL, cada uno de ellos con 5,0 ml de Solución

5068 Ringer 1 Monografías Oficiales

de cloruro de lantano, agregar 1,0; 1,5 y 2,0 mL, respectivamente, de Solución madre de calcio. Diluir el contenido de cada matraz con agua a volumen y mezclar. Estas tres soluciones contienen 1 0,0; 15,0 y 20,0 pg, respectivamente de calcio (Ca) por ml. Preparación de va/oración-Transferir 20,0 mL de la Inyección, equivalente aproximadamente a 1,8 mg de calcio (Ca), a un matraz volumétrico de 1 00 mL que contenga 5,0 mL de Solución de cloruro de lantano. Diluir el contenido del matraz a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración en la línea de emisión de calcio a 422,7 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) equipado con una lámpara de catodo hueco y una llama de aire-acetileno, utilizando la Solución blanco como el blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándar contra la concentración, en IJ9 por mL, de calcio y trazar la línea recta que mejor se a¡uste a los tres puntos graficados. Del gráfico obtenido, determinar la concentración, C, en pg por mL, de calcio en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de calcio cada 100 mL de Inyección tomada, por la fórmula: O,S(C).

Valoración de potasioSolución madre del estándar-Disolver 190,7 mg de clo-

ruro de potasio, secado previamente a 1 oso durante 2 horas, en 50 mL de agua, transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir con agua a volumen y mezclar. Cada mL de esta solución contiene 1 00 pg de potasio. Preparaciones estándar--Disolver 1,093 g de cloruro de sodio en 100,0 ml de agua y transferir 1 O mL de esta solución a cada uno de cinco matraces volumétricos de 1 00 mL que contengan 10,0 mL de una solución apropiada de un agente humectante no iónico (1 en 500). Diluir el contenido de uno de los matraces con agua a volumen para proporcionar un blanco. A los matraces restantes, agregar respectivamente 5,0; 1 0,0; 15,0 y 20,0 mL de Solución madre del estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración--Con una pipeta, colocar 1 O mL de Inyección en un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Gráfica estándar-Ajustar un fotómetro de llama apropiado para la máxima transmitancia a una longitud de onda de aproximadamente 766 nm. Ajustar el instrumento a transmitancia cero con el blanco. Ajustar el instrumento a 1 OOo/o de transmitancia con la solución más concentrada de las Preparaciones estándar. Leer el porcentaje de transmitancía de las otras Preparaciones estándar y graficar las transmitancias contra la concentración de potas1o. Procedimiento-A¡·ustar el instrumento según se indica en la Gráfica estándar, eer el porcentaje de transmitancia de la Preparación de valoración y calcular el contenido de potasio, en mg por 100 ml, de la Inyección.

Valoración de sodioSolución madre del estándar-Disolver 254,2 mg de clo-

ruro de sodio, previamente secados a 1 oso durante 2 horas, en 50 mL de agua, transferir a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. Cada mL de esta solución contiene 100 pg de sodio. Preparaciones estándar-Transferir 1 O mL de una solución de un agente humectante no iónico apropiado (1 en 500) a cada uno de cinco matraces volumétricos de 1 00 ml. Diluir el contenido de uno de los matraces con agua a volumen para proporcionar un blanco. A los matraces restantes, agregar respectivamente 5,0; 1 0,0; 15,0 y 20,0 ml de Solucion madre del estándar, diluir a volumen con agua y mezclar.

USP 35

Preparación de va/oración-Pipetear 5 mL de Inyección a un matraz volumétrico de 1000 mL que contenga 1 00 mL de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Gráfico estándar y en el Procedimiento en la Valoración de potasio, ajustando el fotómetro de llama a la máxima transmitancia a una longitud de onda de aproximadamente 589 nm, en lugar de aproximadamente 766 nm. Calcular el contenido de sodio, en mg por 100 mL, de la Inyección. Valoración de cloruro-Con una pipeta, colocar 1 O mL de Inyección en un matraz Erlenmeyer y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metano) y 3 gotas de eosina Y SR. Valorar volumétricamente, con agitación, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta alcanzar un punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl.

Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable La Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable es una solución estéril de Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene, en cada 100 ml, no menos de 323,0 mg y no más de 354,0 mg de sodio (Na, equivalente a no menos de 820,0 mg y no más de 900,0 mg de NaCI); no menos de 14,9 mg y no más de 16,5 mg de potasio (K, equivalente a no menos de 28,5 mg y no más de 31,5 mg de KCI); no menos de 8,20 mg y no más de 9,80 mg de calcio (Ca, equivalente a no menos de 30,0 mg y no más de 36,0 mg de CaCb · 2H20); y no menos de 523,0 mg ni más de 608,5 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCb · 2H20). Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). No contiene agentes antimicrobianos. NOTA-El contenido de iones calcio, cloruro, potasio y sodio de la Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable es de aproximadamente 4,5; 156; 4 y 147,5 miliequivalentes por litro, respectivamente. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de 100 mL, la etiqueta puede declarar alternativamente la concentración osmolar total en mOsmol por mL.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa. B: Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191) y para Potasio (191 ), a la prueba para Cloruro (191) y a la prueba de oxalato de amonio para Calcio (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml.

Monografías Oficiales 1 Ringer 5069

USP 35 pH (791 ): entre 3,5 y 6,5.

Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado con dos cifras significativas por la fórmula: 0,2 / [(GsLs) + (GKLK) + (GcLc) + (GoLo)] en donde G5, GK, Gc y G0 son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y dextrosa, respectivamente, por cada 100 mL de Inyección; y Ls, LK, Le y Lo son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio y Dextrosa, respectivamente. Ajustar el volumen a 25 mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: cumple con los requisitos de la prueba. Límite de 5-hidroximetilfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen de Inyección medido con exactitud, equivalente a 1,0 g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 mL. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de calcio-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración se pueden modificar para adecuarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano, Solución blanco, Solución madre de calcio y Preparaciones estándar-Preparar como se indica en la Valoracion de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de va/oración-Transferir 20,0 mL de Inyec-

ción (que equivalgan aproximadamente a 1,8 mg de calcio) a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 5,0 mL de Solución de cloruro de lantano. Dilu1r el contenido del matraz a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Calcular la cantidad, en mg, de calcio cada 1 00 mL de Inyección tomada, por la fórmula: 0,5C en donde C es la concentración, en ¡..¡g por mL, de calcio que contiene la Preparación de valoración determinada a partir de la gráfica. Valoración de potasio-Proceder con la Inyección como se indica en la Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de sodio-Proceder con la Inyección como se indica en la Valoración de sodio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección como se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de dextrosa-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que contenga de 2 g a 5 g de dextrosa, a un matraz volumetrico de 100 m l. Agregar 0,2 mL de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la fOtación angular en un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular el porcentaje (en g por 100 mL) de dextrosa (C6H1206 · H20) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (1 00/52, 9)(1 98,1 7/180, 16)AR

Solución de Ringer Lactato Inyectable » La Solución de Ringer Lactato Inyectable es una solución estéril de Cloruro de Calcio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Sodio y Lactato de Sodio en Agua para Inyección. Contiene, por cada 100 mL, no menos de 285,0 mg y no más de 315,0 mg de sodio (como NaCI y C3HsNa03), no menos de 14,2 mg y no más de 17,3 mg de potasio (K, equivalentes a no menos de 27,0 mg y no más de 33,0 mg de KCI), no menos de 4,90 mg y no más de 6,00 mg de calcio (Ca, equivalentes a no menos de 18,0 mg y no más de 22,0 mg de CaCiz · 2Hz0), no menos de 368,0 mg y no más de 408,0 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCiz · 2Hz0) y no menos de 231,0 mg y no más de 261,0 mg de lactato (C3Hs03, equivalentes a no menos de 290,0 mg y no más de 330,0 mg de C3HsNa03). La Solución de Ringer Lactato Inyectable no contiene agentes antimicrobianos. NOTA-El contenido de calcio, potasio y sodio de la Solución de Ringer Lactato Inyectable es de aproximadamente 2,7; 4 y 130 miliequivalentes por litro, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menor de 100 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por mL. La etiqueta también incluye la advertencia "No usar en el tratamiento de la acidosis lactica". Estándares de referencia USP (11 )ER Lactato de Sodio USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Responde a las pruebas a la llama de Sodio (191) y de Potasio (191 ), a la prueba de oxalato de amonio de Calcio (191) y a las pruebas de Cloruro (191 ). B: El tiempo de retención del pico de lactato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración de lactato.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades de Endotoxinas USP por cada mL. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5. Metales pesados (231 )-Evaporar 67 mL hasta un volumen de 20 mL, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 mL: el límite es 0,3 ppm. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). Valoración de calcio-Proceder con la Inyección como se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de potasio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable.

en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados; 198,1 7 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

Valoración de sodio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de sodio en Solución de Ringer Inyectable.

5070 Ringer

1 Monografías Oficiales

Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de lactatoFose móvil-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 1 mL de ácido fórmico y 1 mL de diciclohexilamina por litro, filtrar¡ desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitu del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de resolución-Preparar una solución en agua que contenga aproximadamente 3 mg de acetato de sodio anhidro y 3 mg de ER Lactato de Sodio USP por mL. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Lactato de Sodio USP liasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 mg por mL. Preparación de valoración--Usar la Inyección sin diluir. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de acetato y el pico de lactato no es menor de 2. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las respuestas como se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es más de 2,0; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de lactato (C 3 H5 0 3) en la Inyección tomada, por la fórmula:

C(89,07 1 112,06)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Lactato de Sodio USP en la Preparación estándar; 89,07 y 112,06 son los pesos moleculares de lactato (CJHsOJ) y de lactato de sodio anhidro (CJHsNaOJ), respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos de lactato obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable » La Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable es una solución estéril de Cloruro de Calcio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Sodio, Lactato de Sodio y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene, por cada 1 00 mL, no menos de 285,0 mg y no más de 315,0 mg de sodio (como NaCI y C3HsNa03), no menos de 14,2 mg y no más de 17,3 mg de potasio (K, equivalentes a no menos de 27,0 mg y no más de 33,0 mg de KCI), no menos de 4,90 mg y no más de 6,00 mg de calcio (Ca, equivalentes a no menos de 18,0 mg y no más de 22,0 mg de CaCiz · 2Hz0), no menos de 368,0 mg y no más de 428,0 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCiz · 2Hz0) y no menos de 231 ,O mg y no más de 261 ,O mg de lactato (C3Hs03, equivalentes a no menos de 290,0 mg y no más de 330,0 mg de C3HsNa03).

USP 35

Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). No contiene agentes antimicrobianos. NOTA-El contenido de calcio, potasio y sodio de la Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable es de aproximadamente 2,7; 4 y 130 miliequivalentes por litro, respectivamente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menor de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por mL. La etiqueta también incluye la siguiente advertencia: "No está indicada para el tratamiento de la acidosis láctica". Estándares de referencia USP (11 )ER Lactato de Sodio USP ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa para Inyección. B: Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191) y para Potasio (191 ), a la prueba para Cloruro (191) y a la prueba de oxalato de amonio para Calcio (191 ).

C: El tiempo de retención del pico del lactato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración de lactato.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades de Endotoxinas USP por cada mL. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5. Límite de 5-hidroximetllfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen exactamente medido de Inyección, equivalente a 1,O g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,25. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado a dos cifras significativas por la fórmula:

0,2 1 [(GsLs) + (GKLK) + (GcLc) + (GtL) + (GoLo)] en donde Gs, GK, Gc, Gt, y Go son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y dextrosa, respectivamente, por cada 100 mL de Inyección, y Ls, LK, Le, Lt y Lo son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio, Solución de Lactato de Sodio y Dextrosa, respectivamente. Ajustar el volu-

men a 25 mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: cumple con los requisitos de la prueba. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de calclo-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones Estándar y de la Preparación de Valoración se pueden modificar para adecuarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano, Solución blanco, Solución madre de calcio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoracion de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de valoración-Transferir 50,0 mL de Inyec-

ción (que equival9a aproximadamente a 1,4 mg de calcio) a un matraz volumetrico de 100 mL que contenga 5,0 mL de

USP 35

Monografías Oficiales

Solución de cloruro de lantano. Diluir el contenido del matraz a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Calcular la cantidad, en mg, de calcio cada 1 00 mL de Inyección tomada, por la fórmula:

o,2 e

1 Ringer 5071

NOTA-El contenido de calcio, potasio y sodio de la Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable de Media Concentración es de aproximadamente 1,4 miliequivalentes por litro, 2 miliequivalentes por litro y 65 miliequivalentes por litro, respectivamente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

en donde C es la concentración, en ¡..tg por mL, de calcio que contiene la Preparación de valoración determinada a parttr de la gráfica. Valoración de potasio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de sodio-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de sodio en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer Inyectable.

Valoración de lactatoFase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de valoración-Usar la Inyección sin diluir. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Calcular la

concentración, en mg por mL, de lactato (C,Hs03) en la Preparación de valoración tomada, por la fórmula: C(89,07 1 112,06)(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de dextrosa en Solución de Ringer y

nodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menor de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por mL. La etiqueta también incluye la siguiente advertencia: "No está indicada para el tratamiento de la acidosis láctica".

Estándares de referencia USP (11 )ER Lactato de Sodio USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa. B: Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191) y para Potasio (191 ), a la prueba para Cloruro (191) y a la prueba de oxalato de amonio para Calcio (191 ). C: El tiempo de retención del pico de lactato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración de lactato.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mL. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado a dos cifras significativas por la fórmula: 0,2 1 [(CsLs) + (CKLK) + (CeLe) + (CtLt) + (CoLo)]

Dextrosa Inyectable.

Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable de Media Concentración La Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable de Media Concentración es una solución estéril de Cloruro de Calcio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Sodio, Lactato de Sodio y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene, por cada 100 mL, no menos de 142,5 mg y no más de 157,5 mg de sodio (como NaCI y C3HsNa03); no menos de 7,08 mg y no más de 8,65 mg de potasio (K, equivalentes a no menos de 1 3,5 mg y no más de 16,5 mg de KCI); no menos de 2,45 mg y no más de 3,00 mg de calcio (Ca, equivalentes a no menos de 9,0 mg y no más de 11,0 mg de CaCb . 2H20); no menos de 184,0 mg y no más de 214,0 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCb · 2H20); y no menos de 115,5 mg y no más de 1 30,5 mg de lactato (C3Hs03, equivalentes a no menos de 145,0 mg y no más de 165,0 mg de C3HsNa03). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). No contiene agentes antimicrobianos. »

en donde Cs, CK, Ce, Ct, y Co son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y dextrosa, respectivamente, por cada 1 00 mL de Inyección, y Ls, LK, Le, Lt y Lo son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio, Lactato de Sodio y Dextrosa, respectivamente. Ajustar el volumen a 25

mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: cumple con los requisitos de la prueba.

Límite de 5-hidroximetllfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen medido con exactitud de Inyección, equivalente a 1,O g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de calclo-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración se pueden modificar para adecuarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano, Solución blanco, Solución madre de calcio y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en la Valoracion de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de va/oración-Transferir 50,0 mL de Inyec-

ción (que equivalgan aproximadamente a 1,4 mg de calcio) a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 5,0 mL de Solución de cloruro de lantano. Dilutr el contenido del matraz a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer Inyectable. Calcular la canti-

5072 Ringer

1 Monografías Oficiales

dad, en mg, de calcio cada 100 mL de Inyección tomada, por la fórmula: 0,2( en donde C es la concentración, en Jlg por mL, de calcio gue contiene la Preparación de valoración determinada a partir de la gráfica.

Valoración de potasioSolución madre del estándar, Preparaciones estándar y Gráfica del estándar-Proceder como se indica en la Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de va/oración-Transferir 20,0 mL de Inyec-

ción a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Ajustar el instrumento según se indica en Gráfica del estándar, leer el porcentaje de transmitancia de la Preparación de valoración y calcular el contenido de potasio, en mg por mL, de Inyección.

Valoración de sodioSolución madre del estándar y Preparaciones estándar-

Proceder según se indica en la Valoración de sodio en Solución de Ringer Inyectable. Preparación de va/oración-Transferir 10,0 mL de Inyec-

ción a un matraz volumétrico de 1 000 mL que contenga 100 mL de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en Gráfica del estándar y en Procedimiento de la Valoración de potasio en Solución de Ringer Inyectable, ajustando el fotómetro de llama a la máxima transmitancia a una longitud de onda de aproximadamente 589 nm, en lugar de aproximadamente 766 nm. Calcular el contenido de sodio, en mg por 1 00 mL, de Inyección. Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer

USP 35

Inyección. Contiene, por cada 100 mL, no menos de 57,0 mg y no más de 63,0 mg de sodio (como NaCI y C3HsNa03); no menos de 2,82 mg y no más de 3,46 mg de potasio (K, equivalentes a no menos de 5,4 mg y no más de 6,6 mg de KCI); no menos de 0,98 mg y no más de 1,20 mg de calcio (Ca, equivalente a no menos de 3,6 mg y no más de 4,4 mg de CaCiz · 2Hz0); no menos de 73,6 mg y no más de 85,6 mg de cloruro (CI, como NaCI, KCI y CaCiz · 2Hz0); y no menos de 46,2 mg y no más de 52,20 mg de lactato (C 3H503, equivalentes a no menos de 58,0 mg y no más de 66,0 mg de C3HsNa03). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C 6 H1206 · HzO). No contiene agentes antimicrobianos. NOTA-El contenido de calcio, potasio y sodio de la Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable Modificada es de aproximadamente 0,5 miliequivalentes por litro; 0,8 miliequivalentes por litro y 26 miliequivalentes por litro, respectivamente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menor de 1 00 mL, la etiqueta puede declarar también la concentración osmolar total en mOsmol por ml. La etiqueta también incluye la siguiente advertencia: "No está indicada para el tratamiento de la acidosis láctica".

Inyectable.

Estándares de referencia USP (11 )-

Valoración de lactato-

ER Lactato de Sodio USP ER Endotoxina USP

Fase móvil, Solución de resolución, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración de lactato en Solución Ringer Lactato Inyectable. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en agua

una cantidad pesada con exactitud de ER Lactato de Sod1o USP hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,6 mg por m L. Preparación de valoración -Usar la Inyección sin diluir. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Calcular la concentración, en mg por mL, de lactato (CJHsOJ) en la Preparación de valoración tomada, por la fórmula: C(89,07 1 112,06)(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración de lactato.

Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de dextrosa en Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable.

Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable Modíficada La Solución de Ringer Lactato y Dextrosa Inyectable Modificada es una solución estéril de Cloruro de Calcio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Sodio, Lactato de Sodio y Dextrosa en Agua para »

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa. B: Responde a las pruebas a la llama para Sodio (191) y para Potasio (191 ), a la prueba para Cloruro (191) y a la prueba de oxalato de amonio para Calcio (191 ). C: El tiempo de retención del pico de lactato en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración de lactato.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mL. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5. Metales pesados (231 )-Transferir a un recipiente adecuado un volumen, en mL, de Inyección, calculado a dos cifras significativas por la fórmula: 0,2 1 [(GsLs) + (GKLK) + (CeLe) + (GtLt) + (CoLo)] en donde Gs, GK, Gc, Gt y Go son las cantidades declaradas, en g, de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y dextrosa, respectivamente, por cada 100 mL de Inyección; y Ls, LK, Le, Lt y Lo son los límites, en porcentaje, de Metales pesados especificados en Cloruro de Sodio, Cloruro de Potasio, Cloruro de Calcio, Lactato de Sodio y Dextrosa, respectivamente. Ajustar el volumen a 25

mL evaporando o agregando agua, según sea necesario: cumple con los requisitos de la prueba.

Límite de 5-hidroxlmetilfurfural y sustancias relacionadas-Diluir un volumen medido con exactitud de Inyección, equivalente a 1 ,O g de C6H1206 · H20, con agua a 500,0 ml. Determinar la absorbancia de esta solución en

Monografías Oficiales 1 Risedronato 5073

USP 35

una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco: la absorbancia no es mayor de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración de calcio-[NOTA-Las concentraciones de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración se pueden modificar para adecuarse al intervalo lineal o de trabajo del espectrofotómetro de absorción atómica.] Solución de cloruro de lantano, Ácido clorhídrico diluido, Solución blanco, Solución madre de calcio y Preparaciones estándar-Preparar como se indica en la ValoraciÓn de calcio en Solución de Ringer, Inyección. Preparación de valoración-Transferir 5,0 ml de Solución de cloruro de lantano a un matraz volumétrico de 100 ml,

concentración, en mg por ml, de lactato (C 3 H5 0

3)

en la

Preparación de valoración tomada, por la fórmula:

e(89,07 / 112,06)(ru / rs) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración de lactato.

Valoración de dextrosa-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de dextrosa en Solución de Ringer y Dextrosa Inyectable.

Risedronato Sódico

diluir a volumen con Inyección y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de calcio en Solución de Ringer, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de calcio cada 1 00 ml de Inyección tomada, por la fórmula:

o, 1 os e en donde e es la concentración, en ¡1g por ml, de calcio que contiene la Preparación de valoración determinada a partir de la gráfica.

Valoración de potasioSolución madre del estándar, Preparaciones estándar y Gráfica del estándar-Proceder como se indica en la Valoración de potasio en Solución de Ringer, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir 50,0 ml de Inyec-

ción a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 10,0 ml de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Ajustar el instrumento según se indica en Gráfica estándar, leer el porcentaje de transmitancia de la Preparación de valoración y calcular el contenido de potasio, en mg por 100 ml, de Inyección.

C7H10NNa07P2 305,09 C1H10NNaO¡P2 · H20 323,12 C1H1oNNa.07P2 · 2,5 H20 350,1 3 Phosphomc acid, [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene]bis-, monosodium salt; [1-Hidroxi-2-(3-piridil)etiliden]difosfonato triácido de sodio. Hemipentahidrato [329003-65-8]. Monohidrato [353228-19-0]. DEFINICIÓN

Valoración de sodio-

El Risedronato Sódico contiene una o dos y media moléculas de hidratación. La forma monohidrato contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C1H1oNNa07P2, calculado con respecto a la sustancia seca. La forma hemipentahidrato contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C7H10NNa07P2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Solución madre del estándar y Preparaciones estándarProceder según se indica en la Valoración de sodio en Solu-

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197):

ción de Ringer, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir 25,0 ml de Inyec-

ción a un matraz volumétrico de 1 000 ml que contenga 100 ml de una solución de un agente humectante apropiado (1 en 500), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en Gráfica del estándar y en Procedimiento de la Valoración de potasio en Solución de Ringer, Inyección, ajustando el fotómetro de llama a la máxima transmitancia a una longitud de onda de aproximadamente 589 nm, en lugar de aproximadamente 766 nm. Calcular el contenido de sodio, en mg por 1 00 mL, de Inyección. Valoración de cloruro-Proceder con la Inyección según se indica en la Valoración de cloruro en Solución de Ringer, Inyección.

Valoración de lactatoFase móvil, Solución de resolución, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pe-

sada con exactitud de ER Lactato de Sodio USP hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación de valoración-Usar la Inyección sin diluir. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de lactato en Solución de Ringer Lactato Inyectable. Calcular la

Los espectros de las dispersiones en polímero de cloruro de trifluorovinilo y en aceite mineral, preparadas por separado a partir de una muestra de prueba, presentan máximos en las regiones de 4000 a 1350 cm- 1 y 1350 a 450 cm- 1, respectivamente, sólo a las mismas longitudes de onda que los de preparaciones similares de ER Risedronato Sódico USP. LNOTA-Si aparece una diferencia en los espectros infrarrojos del analito y el estándar, disolver porciones iguales de la muestra de prueba y del Estándar de Referencia USP en volúmenes iguales de agua que contenga aproximadamente 50 mg/mL de bromuro de potasio. Evaporar las soluciones hasta sequedad a 1 oso durante 120 minutos. Repetir la ,prueba con los residuos.] • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191): Cumple con los requisitos de la prueba a la llama.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: 1 ,8 g/L de edetato disódico en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,5 ±O, l. Solución estándar: Disolver ER Risedronato Sódico USP y ER Compuesto Relacionado A de Risedronato USP en Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 1,O mg/mL de risedronato sódico anhidro y O, 1 mg/ml de compuesto relacionado A de risedronato. SoluciÓn muestra: 1,1 mg/mL de Risedronato Sódico en Fase móvil

Sistema cromato~ráfico 0/er eromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.)

5074 Risedronato

1 Monografías Oficiales

Modo: HPLC Detector: UV 263 nm Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L48 de 1 O ¡.¡m Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,3 entre risedronato y compuesto relacionado A de risedronato Factor de asimetría: No más de 1,6 para el pico de risedronato Desviación estándar relativa: No más de 1,0% para el pico de risedronato, a partir de tres inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de risedronato sódico (C 7 H10 NNa01P 2 ) en la porción de Risedronato Sódico tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de ER Risedronato Sódico USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Risedronato Sódico en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca para la forma monohidrato o con respecto a la sustancia anhidra para la forma hemipentahidrato

IMPUREZAS • METALES PESADOS

Solución de nitrato de plomo: Agregar 1 ml de ácido nítrico a 1 00 ml de agua. Disolver 1 00 mg de nitrato de plomo en esa solución y diluir con agua hasta 1000 m l. Solución de bicarbonato de sodio: Transferir 0,840 g de bicarbonato de sodio a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga aproximadamente 950 ml de agua. Disolver y diluir con a9ua a volumen. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N o acido clorhídrico O, 1 N, según sea necesario, a un pH de 4,40 ± 0,02. Solución de sulfuro de hidrógeno: Transferir 200 ml de Solución de bicarbonato de sodio a un matraz Erlenmeyer adecuado y burbujear gas de sulfuro de hidrógeno a través de la solución hasta que ésta torne negra una tira de papel de prueba de acetato de plomo (ver Reactivos,

USP 35 1 N al vaso de precipitados que contiene la Solución tu~os pa_ra comparación de color de 50 ml y observar haCia abaJO sobre una superficie blanca. ., . Criterios de aceptación: El color de la soluc1on obten1da a partir de la Solución muestra no es más oscuro que el de la solución a partir de la Solución estándar 3 (no más de 20 ppm). ,

muestra y mezclar. Transferir las soluciones a

• IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1

[NOTA-Realizar tanto el Procedimiento 7 como el Procedimiento 2.] Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar diluida: Diluir una porción de la Solución estándar con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga 5 ¡.¡g/ml de risedronato sódico anhidro y aproximadamente 0,5 ¡.¡g/ml de compuesto relacionado A de risedronato. Aptitud del sistem!'l , ., , . . Muestras: Solucion estandar y Soluoon estandar d1/wda Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,3 entre compuesto relacionado A de risedronato y risedronato, Solución

estándar Factor de asimetría: No más de 1,6 para el pico de risedronato, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 ,0% para el pico de risedronato, a partir de tres inyecciones repetidas, Solución estándar; no más de 15% para el pico de compuesto relacionado A de risedronato, a partir de tres inyecciones repetidas, Solución estándar

diluida Análisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar diluida Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Risedronato Sódico tomada: Resultado= (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 / f) x 1 00

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra = respuesta del pico de risedronato de la

Solución estándar diluida Cs Cu F

= concentración de ER Risedronato Sódico USP en la Solución estándar diluida (mg/ml) = concentración de Risedronato Sódico en la Solución muestra (mg/ml) =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 7)

Indicadores y Soluciones-Pape/es Indicadores y de Prueba). Soluciones estándar: Transferir 500 mg de Risedronato Sódico a tres vasos de precipitados diferentes. Agregar 41 ml de agua a cada uno de los vasos de precipitados y mezclar hasta disolver. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorhídrico O, 1 N, según sea necesario, a un pH de 4,40 ± 0,02. Etiquetar el primer vaso de precipitados como Solución estándar 7. Agregar 200 ¡.¡L de Solución de nitrato de plomo al segundo vaso de precipitados (Solución estándar 2) y 400 11L al tercer vaso de precipitados (Solución estándar 3). Estas soluciones contienen el equivalente a O; 12,5 y 25 11g de plomo (que representan O; 1 O y 20 ppm, respectivamente). Solución muestra: Transferir 1,75 g de Risedronato Sódico a un vaso de precipitados adecuado. Agregar 41 ml de agua y mezclar hasta disolver. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorh1drico O, 1 N, se9ún sea necesario, a un pH de 4,40 ± 0,02. Analisis: Agregar 7 ml de Solución de sulfuro de hidrógeno a cada u~o de los, vasos de precipitados que contienen las Soluoones estandar y la So/uoon muestra. Dejar las soluciones en repo~o. durante ,al _menos 5 minutos. Agregar 60 ¡.¡L de ac1do clorh1dnco 1 N a cada uno de los vasos de precipitados que contienen las Soluciones estándar, agregar 200 ¡.¡ L de ácido clorhídrico

Tabla 1

Nombre Ácido 3-oiridilacético Isómero 2-piridinílico (ER Compuesto Relacionado A de Risedronato USP) Risedronato sódico

Factor de Respuesta Relativa

Tiempo de Retención Relativo

1 65

o 22

o

o 84 1o

1 -

Criterios de aceptación Cualquier impureza individual: No más de O, 1 0% [NOTA-No tomar en cuenta el pico debido al ión sodio, que e luye aproximadamente a 1,6 minutos, ni los picos observados en el blanco. El nivel de informe de impureza,s es de 0,05%.] • IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 2

Fase móvil: Transferir 16,15 g de fosfato dibásico de potasio y 0,46 g de edetato disódico a un vaso de precipitados de 1 L y disolver en aproximadamente 400 ml de agua. Agregar 1 vial de solución amortiguada, comercialmente disponible, de fosfato diácido de

Monografías Oficiales

USP 35

tetrabutilamonio en metanoP y 1 ml de ácido clorhídrico. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N o ácido clorhídrico 1 N, según sea necesario, a un pH de 7,5 ±O, 1 y diluir con agua hasta 480 m l. Agregar 20 ml de metano!, mezclar bien, pasar la solución a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m, y desgasificar. Diluyente: Transferir 0,46 g de edetato disódico a un vaso de precipitados de 1 L y disolver en 500 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,5 ± 0,1. Solución estándar: 5 11g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Risedronato USP en Diluyente Solución estándar diluida: 0,5 11g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Risedronato USP en Diluyente, a partir de Solución estándar Solución muestra: 2 mg/ml de Risedronato Sódico en Diluyente, sometiendo a ultrasonido, si fuera necesario. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 263 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución estándar diluida Requisitos de aptitud Factor de capacidad: Más de 2, Solución estándar Factor de asimetría: Menos de 1,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de S% en tres inyecciones repetidas, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 0% en tres inyecciones repetidas, Solución estándar diluida Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-No tomar en cuenta los picos que eluyan antes que el compuesto relacionado B de risedronato. El pico de risedronato eluye sin retenerse en el volumen muerto.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Risedronato Sódico tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,dM,2) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra r5

= respuesta del pico de compuesto relacionado

C5

= concentración de ER Compuesto Relacionado

B de risedronato de la Solución estándar

B de Risedronato USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Risedronato Sódico en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de compuesto relacionado B de risedronato como acido libre, 530,20 M, 2 = peso molecular de compuesto relacionado B de risedronato como sal disódica tetrahidrato, 646,22 Criterios de aceptación Compuesto relacionado B de risedronato: No más de O, 1 Oo/o Impurezas individuales: No más de O, 1 Oo/o Impurezas totales: No más de 0,50%, Procedimiento 1 y Procedimiento 2 combinados LNOTA-No tomar en cuenta los picos observados en el blanco. El nivel de informe para impurezas es 0,05%.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921) (cuando está etiquetado como hemipentahi~rato): 1 ~ 1 9%:-13,9%.

Realizar la prueba mediante la mtroduccion directa de la

1

Se puede obtener en Waters Corp. como Part #851 01 (PiC A).

1 Risedronato 5075

muestra sólida en el titulador. Como alternativa, se P,Uede usar el Método 1a. • PERDIDA POR SECADO (731) (cuando está etiquetado como monohidrato) (Ver Análisis Térmico (891 ).) Determinar el porcentaje de sustancias volátiles por análisis termogravimétrico en un instrumento apropiadamente calibrado, usando 7-15 mg de Risedronato Sódico. Calentar la muestra en análisis a una velocidad de 1 0° /m in en una corriente de nitrógeno a una velocidad de flujo de aproximadamente 40 ml/min. Registrar el termograma desde temperatura ambiente hasta 250°. Criterios de aceptación: Pierde entre 5,5% y 7,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ETIQUETADO: Etiquetar indicando

si se trata de la forma monohidrato o hemipentahidrato. • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Risedronato USP Isómero 2-piridinílico: ácido [1-hidroxi-2-(2piridinil)etiliden]bis(fosfónico) monohidrato. C1Hn N01P2 283,12 ER Compuesto Relacionado B de Risedronato USP Dímero cíclico, sal disódica tetrahidrato; también llamado [ácido 3,6-bis[(3-piridil)metil)-2,5-dihidroxi2,5-dióxido-1,4,2,5-dioxadifosforinano-3,6-diil]bis [fosfónico] sal disódica tetrahidrato. C14H16N2012P4Na2 · 4H20 646,22 ER Risedronato Sódico USP

Risedronato Sódico, Tabletas Las Tabletas de Risedronato Sódico contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de risedronato sódico (C7H10NNa07P2).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia

USP (11 )ER Risedronato Sódico USP ER Compuesto Relacionado A de Risedronato USP Isómero 2-piridinílico: ácido [1-hidroxi-2-(2-piridinil)etiliden]bis(fosfónico) monohidrato. C1HnN01P2 283,12 ER C9mpuesto Relacionado C de Risedronato USP Acido [2-(3-piridinil)etiliden-1,1]bis(fosfónico). C1Hn N06P 2 267,11

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K) Muestra de prueba-Transferir una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 50-75 mg de risedronato sódico, a un matraz adecuado, agregar 1 O ml de agua y agitar. Pasar primero a través de un filtro de papel adecuado y luego a través de un filtro de nailon de 0,45 ¡1m. Agregar 1 O ml de solución de cloruro cúprico 0,2 M, mezclar bien y dejar la solución en reposo durante aproximadamente 1 O minutos. Agregar 2 ml de alcohol deshidratado, mezclar bien y dejar la solución en reposo durante un mínimo de una hora, para formar un precipitado azul del comple¡·o de cobre. Recolectar el precipitado usando un filtro de nai on de 0,45 ¡1m, lavarlo con 1 O ml de alcohol deshidratado y dejar que se seque en el filtro. [NOTA-Secar el precipitado en condiciones ambientales; no calentar el precipitado. Puede observarse un modesto cambio de color (de azul a verde) al secar.]

5076 Risedronato

1 Monografías Oficiales

Muestra estándar-Disolver aproximadamente 50 mg de ER Risedronato Sódico USP en 1O ml de agua y pasar la solución a través de un filtro de nailon de 0,45 Jlm. Proceder según se indica en la Muestra de prueba, comenzando donde dice "Agregar 1 O ml de soluc1ón de cloruro cúprico 0,2 M ... " B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711

>-

PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER 5 MG O 30 MG O 35 MG:

Medio: agua; 500 ml, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm, paletas recubiertas con teflón. Tiempo: 30 minutos. Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risedronato Sódico USP a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg de risedronato sódico anhidro por ml. Diluir aún más esta solución con Medio para obtener una concentración final de aproximadamente (0,002 x L) mg por ml, donde L es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Solución de prueba-Usar una porción de la solución en análisis, filtrando si fuera necesario. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 263 nm y una columna de 4,0 mm x 5 cm rellena con material L48 de 1 O J.! m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones múltiples no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de risedronato sódico disuelto, por la fórmula: 1(/

xC8 x500 x!OO

r,.xL en donde ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; 500 es el volumen, en ml, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de risedronato sódico se disuelve en 30 minutos. PARA TABLETAS QUE DECLARAN CONTENER AL MENOS 75 MG:

Medio: agua; 900 ml, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm, paletas recubiertas con teflón. Tiempo: 45 minutos. Solución estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risedronato Sódico USP a un matraz volumétrico adecuado y diluir a volumen con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 12 mg de risedronato sódico anhidro por ml. Solución de prueba-Usar una porción de la solución en análisis. Diluir aún más con Medio, si fuera necesario. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de risedronato sódico, empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm,

USP 35 con una corrección de ruido de fondo a 400 nm, en porciones de la Solución de prueba en comparación con una Solución estándar, usando el Medio como blanco y una celda con una longitud de paso de 5 mm. Calcular el porcentaje de risedronato sódico disuelto, por la fórmula:

A1 x e, x D x 9oo x 1oo

A,xL en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, de la Solución estándar; O es el factor de dilución de la Solución de prueba; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y L es la cantidad declarada, en mg, por tableta. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de risedronato sódico se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónPARA PRODUCTQS QUE DECLARAN CONTENER ENTRE 5 MG Y 35 MG DE RISEDRONATO SODICO:

Fase móvil-Disolver 1,8 g de edetato disódico en 1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,5 ±O, 1. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risedronato Sódico USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1-0,15 mg de risedronato sódico anhidro por ml. Preparación de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de ER Risedronato Sódico USP y de ER Compuesto Relacionado C de Risedronato USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 15 mg de risedronato sódico anhidro por ml y aproximadamente 7,5 Jlg de compuesto relacionado C de risedronato por ml. [NOTA-El ER Compuesto Relacionado C de Risedronato USP es ácido [2-(3-piridinil)etiliden-1, 1]bis(fosfónico).] Preparación de va/oración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado, agregar Fase móvil hasta aproximadamente 60% del volumen del matraz, agitar durante aproximadamente 1 O minutos y luego someter a ultrasonido durante un mínimo de 5 minutos. Enfriar la solución a temperatura ambiente y diluir a volumen con Fase móvil para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 0,5-1,5 mg por m l. Diluir aún más una alícuota de esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1-0,15 mg por ml, basada en la cantidad declarada. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de nailon de 0,22 Jlm, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 263 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L48 de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución entre el compuesto relacionado C de risedronato y risedronato no es menor de 2,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para tres inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-

USP 35

Monografías Oficiales

les. Calcular la cantidad, en porcentaje de la cantidad declarada, de C7H10NNa07P2 en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

1 Risperidona

5077

Risperidona

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de risedronato sódico en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en m9 por ml, de risedronato sódico en la Preparación de va/oracion, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. PARA PRODUpOS QUE DECLARAN CONTENER AL MENOS 75 MG DE RISEDRONATO SODICO: Fase móvil-Disolver 1,8 g de edetato disódico en 1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 9,5 ±O, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de ER Risedronato Sódico USP y de ER Compuesto Relacionado A de Risedronato USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,25 mg de risedronato sódico anhidro y aproximadamente 0,004 mg del compuesto relacionado A de risedronato por ml. Preparación de va/oración-Transferir 1O Tabletas a un recipiente adecuado, agregar 400 ml de Fase móvil, tapar y agitar mecánicamente durante 5-15 minutos, usando un agitador orbital u otro agitador adecuado. [NOTA-Puede someterse adicionalmente a ultrasonido durante 5-15 minutos si fuera necesario.] Diluir aún más una alícuota de esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2-0,3 m!:) por ml, basada en la cantidad declarada. Pasar una porcion de esta solución a través de un filtro de nailon de 0,45 Jlm, desechando los primeros ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 263 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L48 de 1O Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la resolución entre risedronato y el compuesto relacionado A de risedronato no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de risedronato no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa del pico de risedronato para tres inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de C7H,oNNa01P2 en la porción de las Tabletas tomadas, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por ml, de risedronato sódico en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en m9 por ml, de risedronato sódico en la Preparación de valoracion; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

C23H21FN402 410,48 4H-Pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-one, 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6, 7,8, 9-tetrahydro-2methyl-. 3-[2-[ 4-( 6-Fluoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidino ]etil]6, 7,8, 9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin[1 06266-06-2]. 4-ona » La Risperidona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C23H27FN402, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Risperidona USP 3-[2-[ 4-( 6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)piperidino ]etil]6, 7,8, 9-tetrahid ro-2-metil-4H-pirido[l ,2-a] pi ri m idi n-4ona. 41 0,48 CAS-1 06266-06-2 ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Risperidona USP Contiene risperidona y aproximadamente 0,2% de cada uno de los siguientes: Z-Oxima- 3-[2 -L 4-[(Z)-(2,4-difluorofenil)(hidroxiimino)metil]piperidina-l-il]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4HpiridoL 1,2-a]pirimidin-4-ona. 9-Hidroxirisperidona-( 6R5)-3-[2-[ 4-( 6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol- 3-il)piperidina-1-il]etil]-2, 6-d imetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-4-ona. 6-Metilrisperidona-( 6R5)- 3-[2-[ 4-( 6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etil]-2,6-dimetil-6, 7,8, 9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. [NOTA-Esta mezcla contiene risperidona, Z-oxima, 9-hidroxirisperidona y 6metilrisperidona.]

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). 8: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1% usando una muestra de prueba de 2,0 g. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Solución A, Solución 8, Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar--Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento--lnyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O Jll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y registrar el cromatograma. Identi-

ficar las impurezas usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla 7 y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de

5078 Risperidona

1 Monografías Oficiales

USP 35

risperidona en la porción de Risperidona tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs!Cu)(ru / rs)(1/F)

en donde C1 y Cu son las concentraciones, en m<;¡ por mL, de risperidona en la Solución estándar y la Solucion de prueba respectivamente; ru es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; rs es el área del pico de risperidona obtenida a partir de la Solución estándar; y Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza con respecto a risperidona. Además de no exceder los límites indicados en la Tabla 7, no se encuentra más de O, 1 O% de cualquier impureza desconocida (usar el valor F de 1,0) y no se encuentra más de 0,30% de impurezas totales. Descartar los picos de impurezas que sean menos de 0,05%. Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo (TRR) 0,60

Factor de Respuesta Relativa (F) 1,0

0,67

9-h idroxirisperidona 3 5-fluororisperidona 4

Compuesto Relacionado E-oxima 1 Z-oximaz

Límite

(%) ~

0,20

0,63

~

0,20

0,76

0,92

~

0,20

0,94

1,0

~

0,20

Risperidona

1 ,O

1 ,O

6-metilrisperidona'

1,2

0,95

de 3 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos) 0-1 1-20 20-25 25-27 27-35

Solución A

So/ucián 8

(%)

(%)

70

30

70->5

30-"95 95

gradiente lineal

5 5--;70

95->30

gradiente lineal

70

30

isocrática reeguilbrio

Inyectar la Solución de aptitud del sistema. Registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento e identificar los picos debidos a Z-oxima, 9-hidroxirisperidona, 6-metilrisperidona y risperidona usando los tiempos de retención relativos (TRR) de la Tabla 7; la resolución, R, entre Z-oxima y 9-hidroxirisperidona no es menor de 2,8; el factor de asimetría para risperidona no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para el pico de risperidona. Procedimiento----lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y medir las respuestas de los picos de risperidona. Calcular la cantidad, en porcentaje de C23H27FN402, en la porción de Risperidona tomada, por la fórmula:

< 0,20

' 3-[2-[ 4-[(f)-(2,4-Difluorofenil)(hidroxiimino )metil]piperidin-1-il]etil]-2-metil6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona z 3-[2-[ 4-[(Z)-(2,4-Difluorofenil)(hidroxiimino)metil]piperidin-1-il]etil]-2-metil6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona J (9R5)-3-[2-[4-(6-Fiuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil]-9-hidroxi-2metil-6, 7, 8, 9-tetrahid ro-4 H-pirido[1 , 2-a] piri midin-4-ona 4 3-[2·[ 4-(5-Fiuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidin- 1-il]etil]-2-metil-6,7,8, 9-te· trahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5 (6R5)-3-[2-[4-(6-Fiuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil]-2,6-dimetil6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona

Elución isocrática

1 OO(Cs

/Cu)(ru 1 rs)

en donde Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL, de risperidona en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 15,4 g de acetato de

Risperidona, Solución Oral

amonio en 1 L de agua. Ajustar con ácido acético al 1O% a un pH de 6,5 y mezclar. Solución A-Mezclar 1 00 mL de Solución amortiguadora con 150 mL de m etanol en un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir a volumen con agua. Solución 8-Mezclar 100 mL de Solución amortiguadora con 850 mL de metano! en un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir a volumen con agua. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Mezclar 100 mL de Solución amortiguadora con 900 mL de agua y 1 000 mL de metano!. Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución de 1 mg por mL de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Risperidona USP en Diluyente. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risperidona USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m L. Preparación de valoración-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de Risperidona y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1

DEFINICIÓN La Solución Oral de Risperidona contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de risperidona (C23H27FN402). Puede contener un conservante adecuado. IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 5,0 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (11 :39) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Risperidona USP en metano! Solución estándar: 0,2 mg/mL de ER Risperidona USP, preparada a partir de Solución madre del estándar según se indica a continuación: Transferir 5,0 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5,0 mL de agua seguidos de 12,5 mL de Solución amortiguadora y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Diluir con metano! a volumen. Solución muestra: Concentración nominal de 0,2 mg/mL de risperidona, preparada a partir de Solución Oral según se indica a continuación: Transferir una cantidad de Solución Oral, equivalente a 5 mg de risperidona a un matraz volumétrico de 25 mL, agregar 12,5 mL de Solución amortiguadora, llenar con metano! casi a volumen, y mezclar bien. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir con metano! a volumen.

Monografías Oficiales

USP 35 Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/ml de ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Risperidona USP preparado según se indica a continuación: Pesar ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Risperidona USP en un matraz volumétrico adecuado. Disolver primero en una cantidad de metanol equivalente a 20% del volumen del matraz. Agregar una cantidad de agua equivalente a 20% del volumen del matraz seguida de una cantidad de Solución amortiguadora equrvalente a 50% del volumen del matraz y cfejar que se enfríe a temperatura ambiente. Diluir con metano! a volumen. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatogrofla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 275 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 J.lm Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O J.ll Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de risperidona Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema Tiempos de retención relativos: Ver la Tabla de Impurezas 7. Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre biciclorisperidona y Z-oxima, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de C23H27FN402 en la porción de risperidona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de risperidona de la

rs

= respuesta del pico de risperidona de la

Cs

= concentración de ER Risperidona USP en la

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/ml) nominal de risperidona en la Solución muestra (m~/ml) Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0% Cu

= concentración

1 Risperidona 5079

Desviación estándar relativa: No más de 10%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de risperidona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

r5

= respuesta del pico de risperidona de la

Cs

= concentración de ER Risperidona USP en la

Cu

= concentración nominal de risperidona en la

individual de la Solución muestra

Solución estándar

Solución estándar (mg/ml) Solución muestro (mg/ml) Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,0% F

= factor de respuesta relativa (ver la

Tabla de Impurezas Tiempo de Retención Relativo

1

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

(%) Nombre N-Óxido de cis0,33 0,97 0,50 risperidona• Biciclorisperidonab o 43 o 67 o 50 o 53 Z-Oxima' Risperidona 1o Cualquier producto de 1,0 0,20 degradación no especificado • N-Óxido de cis-3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona monohidrato b Sal de 3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-oxo4H-pirido-[1,2-a]p"1rimidina-3-il)etil]-1-aza-2-azoniabiciclo[2.2.2]oct-2-eno. '(Z)-3-[2-[4-(2,4-Difluorofenil)(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]etil]6, 7, 8, 9-tetrahid ro-2-metil-4 H-pirido[ 1,2 -a ]pirimidin-4-ona. [NOTA-La impureza del proceso no debe cuantificarse en el producto farmacéutico: se usa únicamente para establecer la aptitud del sistema.]

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Cumple con los requisitos

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 2,0-4,0

IMPUREZAS

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente COI)trolada. No congelar. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Risperidona USP 3-[2-L4-( 6-Fiuoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)piperidino ]etil]6, 7, 8, 9-tetrahidro-2 -metii-4H-pi rido[1 , 2 -a]piri m idi n-4ona. 41 0,48 [CAS-1 06266-06-2] ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Risperidona USP Contiene una mezcla de cuatro compuestos en una relación de 98,9:0,5:0,30:0,3 (%de área). 98,9% de Rispecidona. 0,5% de cis-N-Oxido de risperidona: cis-3-[2-[4-(6-fluoro1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6, 7,8,9tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, Nóxido. O, 3% de Biciclorisperidona: yoduro de 3-( 4-fluoro-2hidroxifenil)-1-[2-( 6, 7,8, 9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4Hpirido-[1 ,2-a]pirimidin-3-il)etil]-1-aza-2-azoniabiciclo L2.2.2]oct-2-eno.

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Solución de aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración Solución madre del estándar: 5 j.lg/ml de ER Risperidona USP, en metano! Solución estándar: 1 ¡.tg/ml de ER Risperidona USP, a partir de Solución madre del estándar preparada según se indica a continuación: Transferir 5,0 ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5,0 ml de agua seguidos de 12,5 ml de Solución amortiguadora y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Dilurr con metano! a volumen. Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Tiempos de retención relativos: Ver la Tabla de Impurezas 7. Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre biciclorisperidona y Z-oxima, Solución de aptitud del sistema

5080 Risperidona

1 Monografías Oficiales

0,3% de Z-oxima: (Z)-3-[2-[4-(2,4-difluorofenil) (hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9tetrahidro-2-metii-4H-pindo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona.

USP 35 estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogram~s Y. medir las respuestas de los piC(JS. Calcular el porcentaJe disuelto de C23HnFN402, por la formula:

r¡,

X

C5

r,

Risperidona, Tabletas Las Tabletas de Risperidona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de risperidona (C23H21FN402). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referenc:la USP (11 )ER Risperidona USP 3-[2-[ 4-( 6-Fiuoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)piperidino ]etil]6, 7,8, 9-tetrah id ro-2 -metii-4H-pi rido[1 , 2 -a] pirim idin-4ona. 410,48 [CAS-7 06266-06-2].

ldentific:aclónA: Absorción en el InfrarrojoSolución de prueba-Moler un número apropiado de Ta-

bletas para preparar una solución de 550 ±50 11g por mL de risperidona en acetato de etilo. Agitar la solución durante 30 minutos y centrifugar durante 20 minutos. Evaporar 5 ml del sobrenadante con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta 2 mL en un baño de agua tibia. Agregar 150 ±50 mg de KBr en polvo, mezclar bien y evaporar hasta sequedad. Moler la mezcla seca y prensar una pequeña cantidad en forma de pellet transparente (197K). Solución estándar-Moler aproximadamente 2 mg de ER Risperidona USP con aproximadamente 200 mg de KBr en polvo y prensar en forma de pellet transparente. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m L. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar la cantidad de C23HnFN402 disuelta, empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (65:35), y agregar 1 mL de ácido trifluoroacético por cada 1 L de la mezcla. Ajustar con hidróxido de amonio hasta un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Medio una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risperidona USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Medio para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,006 mg por ml. Solución de prueba-Usar porciones de la solución en análisis y pasarlas a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 35 ¡.¡.m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 237 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solución estándar y la Solucion de prueba según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención de risperidona es aproximadamente 2,1 minutos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Solución

X

500

X

)

0()

x LC

en donde ru y rs son las respuestaS' de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Risperidona USP en la Solución estándar; 500 es el volumen, en mL, de Medio; 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CnHnFN 4Ü2 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosiflc:ac:lón (905)Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Disolución. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risperidona USP en un matraz volumétrico adecuado y diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,03 mg de risperidona por m L. Solución de prueba-Transferir una Tableta a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 50 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 ¡.¡.m o menor y usar el filtrado. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas del pico de risperidona. Calcular la cantidad, en mg, de risperidona (C23H27FN402) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: C(ru / rs) 1 00

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Risperidona USP en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente.

Compuestos relacionadosFase móvil y Diluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Hidróxido de sodio diluido-A 1 L de agua en un matraz,

agregar hidróxido de sodio O, 1 N, gota a gota, para obtener un pH de aproximadamente 8,5. Peróxido de hidrógeno diluido-Diluir 1 mL de peróxido de hidrógeno con agua hasta 500 ml. Solución de identificación de picos-Suspender 1 O mg de ER Risperidona USP en 1 O mL de Hidróxido de sodio diluido en un matraz volumétrico de 100 m l. Almacenar el matraz a 90° durante 24 horas. Enfriar la solución a temperatura ambiente. Agregar 1 O mL de Peróxido de hidrógeno diluido acuoso al matraz y almacenar a 90° durante dos horas adicionales. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir a volumen con metanol. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Proceder según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 JlL de la Solución de identificación de picos, registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento e identificar los picos usando los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7: la resolución, R, entre el trans-N-óxido y el cis-N-óxido no es menor de 1 ,2. [NOTA-Los tiempos de retención relativos aproximados indi-

Monografías Oficiales 1 Risperidona 5081

USP 35 Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo Aproximado Identificación del Pico Biciclorisperidona 1 Risperidona

(TRR)

Factor de Respuesta Relativa (R)

0,68

0,81

1,0

1,0

Risperidona trans-N-óxido 2

1,65

Risperidona cis-N-óxido 3

1,81

Cualquier otro producto de degradación no especificado Impurezas totales

Límite de Impureza No más de 0,5% No se cuantifica. Usado solamente a efectos de la identificación y verificación de la aptitud del sistema. No más de 0,5%

0,95 1,0

No más de 0,3%

No más de 1,0%

Yoduro de 3-( 4-fluoro-2-hidroxifenil)- 1-[2-(6, 7,8, 9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-3-il)etil]-2-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]oct-2-eno. ' trans-3-[2-[ 4-(6-Fiuoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil)-6, 7,8, 9-tetrahidro-2-metil-4 H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, N-óxido monohidrato. 3 cis-3-[2-[ 4-( 6-Fiuoro-1 ,2-benzisoxazol· 3-il)- 1-piperidinil]etil)-6, 7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, N-óxido monohidrato. 1

cados en la Tabla 7 sólo se proporcionan a efectos de la identificación.] Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 J.1L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 00(1 1R)(r¡ 1rs) en donde R es el factor de respuesta relativa apropiado, según se indica en la Tabla 7; r¡ es las respuesta del pico para cada impureza en la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de risperidona en la Solución de prueba: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual no identificada, no se encuentra más de 0,5% de cualguier impureza individual especificada y no se encuentra mas de 1,0% de impurezas totales.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla desgasificada de metano! y agua (80:20). Solución A-PreP.arar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido trifluoroacético (80:19,5:0, 1). Ajustar con hidróxido de amonio hasta un pH de 3,0. Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido trifluoroacético (61 :39:0,1 ). Ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 3,0. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Risperidona USP a un matraz volumétrico adecuado, y disolver y diluir cuantitativamente con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir una porción, pesada con exactitud, de no menos de 1 O Tabletas a un matraz volumétrico que pueda contener una concentración final de O, 1 mg de risperidona por m l. Agregar una cantidad apropiada de agua equivalente al 20% del volumen total del matraz volumétrico y agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Agregar un volumen de metano! equivalente al 60% del volumen total del matraz volumétrico y agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Diluir a volumen con metano! y mezclar para obtener la concentración final de O, 1 mg por m l. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1

de 5 J.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 ml por minuto. Mantener la columna a temperatura ambiente. Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

0-8

100

o

8-16

10040

04100

16-20

o

100

20-21

04100

10040

21-30

100

o

Eluclón isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal reeguilbrio

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría de risperidona no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas del pico de risperidona. Calcular la cantidad, en mg, de risperidona (C23H21FN402) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

100( (¡ 1Cu)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Risperidona USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de risperidona en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de risperidona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Agregar lo siguiente:

•Ris_peridona, Tabletas de Desfntegraclón Oral DEFINICIÓN Las Tabletas de Desintegración Oral de Risperidona contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de risperidona (C23H27FN40 2). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

5082 Risperidona 1 Monografías Oficiales VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, ácido trifluoroacético y agua (200: 1,5: 800) Ajustar con hidróxido de amon1o a un pH de 3,0. Diluyente: Metano! y HCI O, 1 N (40:60) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Risperidona USP, preparada según se indica a continuación: Disolver primero en un volumen de metano! equivalente a 20% del volumen del matraz. Diluir con Diluyente a volumen. Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Risperidona USP en Diluyente Solución muestra: O, 1 mg/ml de risperidona en Diluyente, a partir de no menos de 1 3 Tabletas. [NOTA-Someter a ultrasonido durante 30 minutos.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 275 nm Columna: 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 11m Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 1O Jll Tiempo de corrida: 2,2 veces el tiempo de retención de nsperidona Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Para los tiempos de retención relativos, ver la Tabla de Impurezas 7 en Impurezas Orgánicas.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,8 entre Z-oxima y biciclorisperidona, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de risperidona (C23H27FN40 2) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta Solución = respuesta Solución

del pico de risperidona de la muestra

del pico de risperidona de la estándar

concentración de ER Risperidona USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de risperidona en la =

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 5 J.! m Temperatura de la columna: 28 ± 3° Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll. [NOTA-Usar 40 Jll para Tabletas que declaran contener 0,5 mg de risperidona.] Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de risperidona Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de risperidona (C23H21FN402) disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L =cantidad declarada (mg/Tableta) V =volumen de Medio, 500 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de risperidona • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido Fase móvil: Proceder según se indica en la prueba de Disolución.

Solución estándar: (L/1 00) mg/ml de ER Risperidona USP en HCI O, 1 N, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml y diluir con HCI O, 1 N a volumen para obtener una concentración nominal de (L/1 00) mg/ml de risperidona, donde L es la cantidad declarada, en mg/Tableta. Someter a ultrasonido durante 30 minutos a 40°. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la prueba de Disolución. Volumen de inyección: 20 11-L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de risperidona (C23H27FN402) en la Tableta tomada:

Solución muestra (m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo- 1 1 O,Oo/o PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701)

Prueba 1: No más de 30 s Prueba 2: No más de 60 s. [NOTA-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Desintegración 2 de la USP.] , • DISOLUCION (711 ):

Medio: HCI O, 1 N; 500 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 1O min Solución amortiguadora: 8,7 g/L de fosfato dibásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,8. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (45:55) Solución estándar: (L/500) mg/ml de ER Risperidona USP en Medio, donde L es la cantidad declarada, en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar 1O ml de la solución en análisis a través de un filtro de nailon adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J..lm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.)

Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu) x

100

ru

= respuesta del pico de risperidona de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de risperidona de la

Cs

=concentración de ER Risperidona USP en la

Solución estándar

Cu

Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de risperidona en la Solución muestra (mg/ml)

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil, Diluyente, Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de impurezas individuales en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru,

= (rudru2) x (1 /F) x 100

= respuesta del pico de cualquier impureza individual de la Solución muestra

USP 35 ru 2 F

Monografías Oficiales = respuesta del pico de risperidona de la Solución muestra = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7)

1 Ritodrina 5083

Clorhidrato de Ritodrina

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,0% Tabla de Impurezas 1

Nombre Z-Oxima·-· Biciclorisoeridona• Risperidona

Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo 0,59

Factor de Respuesta Relativa 1,0

o 66

o 86

03

1,0

1,0

-

(%)

cis-N-Óxido de risoeridona ' 17 o 97 05 Cualquier producto de degradación no esnecificado 1o 02 * Impureza del proceso; se usa únicamente para establecer la aptitud del sistema. • (Z)-3-[2-[4-(2,4-Difluorofenil)(hídroxíimino)metil]-1-píperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimídin-4-ona. b 3-(4-Fiuoro-2-hidroxífenil)-1-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-2-metíl-4-oxo-4Hpirido-[1,2-a]pirimidin-3-il)etil]-2-aza-1-azoniabicíclo[2.2.2]oct-2-eno. e N-Óxido de cis-3-[2-[4-(6-ftuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-íl)·1-piperidinil]etil]· 6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se indica más de una prueba de Desintegración,· el etiquetado indica la prueba de Desintegración usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Risperidona USP 3-[2-L4-(6-Fiuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4ona. 3-[2-[4-(6-Fiuoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4ona. C23Hz1FN402 41 0,48 ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Risperidona USP Contiene una mezcla de 98,9/0,5/0,3/0,3 (%de área) de los cuatro compuestos siguientes: Risperi_dona (98,9%) . , cis-N-Oxido de risperidona (0,5%): N-Oxido de cis-3-[2[4-(6-fluoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metii-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4ona, ¡nonohidrato. C23H29FN404 444,50 Biciclorisperidona (0,3%): Yoduro de 3-(4-fluoro-2hidroxifenil)-1-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4Hpirido[l ,2-a]pirimidin-3-il)etil]-2-aza-1-azoniabiciclo L2.2.2]oct-2-eno. C23HzsFIN404 538,40 Z-Oxima {0,3%): (Z)-3-[2-[4-(2,4-Difluorofenil) (hidroxiimirio)metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9tetrahidro-2-metii-4H-pindo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. C23HzsF2N402 430,29 A.USP35

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

C17H21N03 · HCI 323,81 Benzenemethanol, 4-hydroxy-a-[1-[[2-( 4-hydroxyphenyl)ethyl]amino ]ethylj-, hydrochloride, (R*, 5*)-. Clorhidrato de alcohol eritro-p-hidroxi-a-[1-[(p-hidroxifenetil)amino]etil]bencílico, [23239-51-2]. » El Clorhidrato de Ritodrina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C11H21N03 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Ritodrina USP IdentificaciónA: El espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Ritodrina USP. B: El tiempo de retención del clorhidrato de ritodrina en la Preparación de valoración obtenido en la Valoración se corresponde con el de la Preparación estándar obtenido de la Valoración.

C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas de Cloruro (191 ).

pH (791 ): entre 4,5 y 6,0 en una solución (1 en 50). Pérdida por secado (731 ): Secar a lOSo durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,002%. Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Preparar una solución que contenga aproximadamente 1 mg de Clorhidrato de Ritodrina en cada ml de Fase móvil. Preparación de prueba diluida-Diluir cuantitativamente un volumen adecuado de la Preparación de prueba con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de 0,01 mg por ml de clorhidrato de ritodrina. Procedimiento-Cromatografiar la Preparación de prueba y la Preparación de prueba diluida según se indica en la Valoración. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,3 para tiramina; 0,65 para eritro-1-( 4-cetociclohexil)-2-[(1-hidroxifenetil)amino]1-propanol; 0,85 para alcohol eritro-p-hidroxi-[1-( 4-cetociclohexiletil)amino ]etil bencílico; 1,O para ritodrina; 1,15 para el diastereómero treo de la ritodrina; y 2,3 para p-hidroxi-¡3-(p-hidroxifenetil)amino]propiofenona. Determinar las respuestas de los picos de ritodrina y de los compuestos relacionados en los cromatogramas obtenidos a partir de la Preparación de prueba diluida y de la Preparación de prueba, respectivamente. Calcular el porcentaje de los compuestos relacionados encontrados: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual ni más de 2,0% para la suma de impurezas. ValoraciónFase móvil-Disolver 6,6 g de fosfato dibásico de amonio y 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 700 ml de agua y mezclar con 300 ml de metano!. Ajustar a un pH de 3,0 agregando ácido fosfórico, mezclar, filtrar y desgasificar. Ha-

5084 Ritodrina

1 Monografías Oficiales

cer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Ritodrina USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 200 mg de Clorhidrato de Ritodrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 20 mg de Clorhidrato de Ritodrina en aproximadamente 50 ml de Fase móvil. Agregar 5,6 ml de ácido sulfúrico, diluir con Fase móvil a 100 ml y mezclar. Calentar una porción de esta solución durante aproximadamente 2 horas aproximadamente a 85° y luego enfriar a temperatura ambiente. Mezclar cuidadosamente 10,0 ml de la solución enfriada con 8,0 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) y dejar que se enfríe. Esta solución contiene ritodrina y su treo diastereómero. Sistema cromato9ráfico-Equipar el cromatógrafo con una columna de acero moxidable de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 y un detector de UV que controla la absorción a 214 nm. Cromatografiar aproximadamente 50 jll de la Preparación de aptitud del sistema: la resolución entre ritodrina y su treo diastereómero no es menor de 1 ,0. [NOTALos cromatogramas obtenidos según se indica para esta prueba muestran tiempos de retención relativos de 1 ,O para ritodrina y aproximadamente de 1 ,2 para el diastereómero

treo.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (20 a 50 jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración (ver Cromatografía (621 )) mediante una válvula de muestreo adecuada. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C11H2,NOJ · HCI en la porción de Clorhidrato de Ritodrina tomada, por la fórmula:

pH (791): entre 4,8 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Preparación de aptitud del sistema-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina. Preparación de va/oración-Diluir con Fase móvil a 1 00,0 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de ritodrina, y mezclar. Sistema cromato9ráfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina, excepto que se debe equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 275 nm. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina. Calcular la cantidad, en mg, de C, 7H21 NOJ · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(1 OOC 1 \l)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomada, y los demás términos son los definidos en la citada Valoración.

Clorhidrato de Ritodrina, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Ritodrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H21N03 · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im»

permeables. Almacenar a temperatura ambiente, preferentemente inferior a 30°.

Estándares de referencia USP (11

1 OOOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ritodrina USP en la Preparacion estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de Clorhidrato de Ritodrina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Ritodrina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Ritodrina es una solución estéril de Clorhidrato de Ritodrina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H21 N03 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente, preferentemente inferior a 30°.

Estándares de referencia USP (11

USP 35

>-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Ritodrina USP Identificación-El tiempo de retención del clorhidrato de ritodrina en la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, según se obtienen en la

Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina por mg.

>-

ER Clorhidrato de Ritodrina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C 17 H21 N0 3 • HCI disuelto mediante el procedimiento establecido en la Valoración, utilizando una porción filtrada de la solución en análisis como la Preparacion de valoración en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Ritodrina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80o/o (Q) de la cantidad declarada de C11H21N0 3 • HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar aproximadamente 5 ml de agua y mezclar hasta su completa desintegración. Agregar aproximadamente 150 ml de solución de ácido sulfúrico metanólico (ácido sulfúrico 0,005 M en metano!), continuar agitando durante 15 minutos más, diluir a volumen con solución de ácido sulfúrico metanólico y mezclar. Filtrar una porción de la mezcla y descartar los primeros 20 ml del filtrado. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Ritodrina USP en solución de ácido sulfúrico metanólico y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener

Monografías Oficiales 1 Ritonavir 5085

USP 35

una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡Jg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 276 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando solución de ácido sulfúrico metanólico como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C17H 21 N0 3 · HCI en la Tableta tomada, por la fórmula:

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico ¡rincipal de la Solución muestra está dentro del 2% de tiempo de retención del pico principal de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

(TC 1 D)(Au 1 As)

en donde T es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de ritodrina por Tableta, C es la concentraciÓn, en fl$1 por ml, de ER Clorhidrato de Ritodrina USP en la Solucion estándar, O es la concentración, en ¡Jg por ml, de clorhidrato de ritodrina en la solución de la Tableta, con respecto a la cantidad declarada por Tableta y al grado de dilución, y Au y As son las absorbancias de la soluc1ón de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Preparación de aptitud del sistema-Proceder según se ind1ca en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de ritodrina, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 70 ml de Fase móvil, revolver durante aproximadamente 15 minutos, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar una porción para eliminar todas las partículas. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina, Inyección. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Clorhidrato de Ritodrina. Calcular la cantidad, en mg, de C17H21NOJ · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

Ritonavir

C37H4sN60sS2 720,94 2,4,7,12-Tetraazatridecan-13-oic acid, 1 0-hydroxy-2-methyl5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8, 11-bis(phenylmethyl)-5-thiazolylmethyl ester [5S(5R*,8R*,1 OR*,11 R*)]-; 5-Tiazolilmetil [(c:xS)-c:x -[(1 S,35)-1-hidroxi-3-[(25)-2-[3-[(2-isopropil-4-tiazoli l)metil]- 3-meti lu re ido]- 3-metil bu tira mido]4-fenilbutil]fenetil]carbamato [155213-67 -5].

DEFINICIÓN El Ritonavir contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de C37H4sN60sS2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Solución A: 4,1 mg/ml de fosfato monobásico de potasio en agua Solución B: Acetonitrilo, tetrahidrofurano (sin inhibidor), n-butanol y Solución A (18:8:5:69) Solución C: Acetonitrilo, tetrahidrofurano (sin inhibidor), n-butanol y Solución A (47:8:5:40) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. [NOTA-Debido a la elevada dependencia del tiempo de retención y de la selectividad con la composición de la Fase móvil, los volúmenes deben medirse con exactitud. Debe evitarse el burbujeo excesivo o continuado con helio. Almacenar la Fase móvil en un envase sellado herméticamente cuando no se utilice.] Tiempo (mi~)

o 60 120 1201 155

Solución B (Ofo)

Solución C (%)

100 100

o o

o

100

100 100

o o

Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1 :1) Solución madre del estandar: 2,0 mg/ml de ER Ritonavir USP en Diluyente. [NOTA-Esta solución puede conservarse durante 5 días si se mantiene refrigerada.] Solución estándar 1: O, 1O mg/ml de ER Ritonavir USP a partir de la Solución madre del estándar diluida con Diluyente

Solución estándar 2: 0,025 mg/ml de ER Ritonavir USP, a partir de Solución estándar 7 diluida con Diluyente Solución muestra: 0,025 mg/ml de Ritonavir en Diluyente

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L26 de 3 ¡Jm Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡JL Tiempo de corrida: 40 min Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar 2 [NOTA-El tiempo de retención de ritonavir es 30-35 minutos.] Requisitos de aptitud Factor de capacidad, k': No menos de 13 Efic!~ncia de la columna: No menos de 5000 platos teoncos Factor de asimetría: 0,8-1,2 Desviación estándar relativa: 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar 2 y Solución muestra Calcular el porcentaje de Cl7H 4sN60 5 52 en la porción de Ritonavir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Ritonavir USP en la Solución estándar 2 (mg/ml) = concentración de Ritonavir en la Solución muestra (mg/ml)

5086 Ritonavir

1 Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra

Tabla de Impurezas 1

IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION

(281):

No más de 0,2%,

determinado en 1,O g

Método 11 (231): No más de 20 ppm, usando 1,O g de Ritonavir y 2 ml de Solución Estándar de Plomo (1 O ppm Pb) en la Preparación Estándar Impurezas Orgánicas • METALES PESADOS,

[NOTA-El Ritonavir es sensible al álcali. Todo el material de vidrio debe enjuagarse previamente con agua destilada antes de su uso para eliminar la contaminación residual con detergente.] • PROCEDIMIENTO

Solución A, Solución B, Solución C, Fase móvil, Diluyente, Solución madre del estándar y Solución estándar 1: Preparar según se indica en la Valoración. Solución de identidad: 1 mg/ml de ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Ritonavir USP en Diluyente Solución estándar 2: 5 ¡.¡g/ml de ER Ritonavir USP a partir de Solución estándar 7 en Diluyente. [NOTA-Es estable durante 48 horas.] Solución muestra: 1 mg/ml de Ritonavir en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L26 de 3 ¡.¡m Temperatura de la columna: 60° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.¡L Tiempo de corrida Solución estándar 2: 40 min Aptitud del sistema Muestras: Solución de identidad y Solución estandar 2 [NOTA-El tiempo de retención de ritonavir es 30-35 minutos. Ver los tiempos de retención relativos en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1, O entre la impureza E y la impureza F, Solución de identidad Cociente entre el pico y el valle: No menos de 1 entre ritonavir e impureza N (regioisómero), Solución

de identidad Factor de capacidad, k':

No menos de 1 3, Solución

estándar 2 Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos, Solución estándar 2 Factor de asimetría: 0,8-1 ,2; Solución estándar 2 Desviación estándar relativa: No más de 3,0%,

Solución estándar 2 Análisis Muestras:

Diluyente, Solución de identidad, Solución estándar 2 y Solución muestra

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Ritonavir tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar 2

2

(mg/ml) Cu = concentración nominal de Ritonavir en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,0%

Nombre Mezcla de ácido 2,4-Wing y monoacil valina (A+ B) Monoacilacetamida (C)

Tiempo de Retención Relativo 0,07

0,15

5-Wing diacilo (D)

0,24

Impureza de oxidación (E)

0,36

Producto de hidrólisis ácida

0,39

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

-

0,1

-

0,1

1,37 -

0,73

0,1 0,3 0,1

(F)

Hidroperóxido de ritonavir (G)

0,45

Subproducto ácido/base (H) Análogo etnico

0,47 0,64

-

0,76 -

O, 1 0,1 0,1

(1)

Mezcla de Boc-monoacil y monoacil isobutil carbamato (I+K) Producto base oor ciclado (L)

0,81

0,74

0,1

0,87

0,53

0,1

Éster 2,4-Wing isobutílico (M) Reqioisómero (N) Isómero #2 (0} Dimonoacil urea (P)

0,94

-

0,1

1 05 1 11 1,14

-

o1 o3

-

0,1

Isómero #4 (Q) Isómero 111 (R) Dimonoacil valina urea (S) 2,4-Wing diacilo (T)

123 1 32 1,62

-

o1 o1

-

0,1

Impureza de triacilo (U) Cualquier otra impureza individual

3,20

2,87

-

0,73

0,2

-

0,1

-

0,1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Método 1 (921): No más de 0,5%, dfterminada en 0,500 g • DIFRACCION DE RAYOS X (941): El patrón de difracción de rayos X se ajusta al del ER Ritonavir USP si se usa el fármaco para las formas farmacéuticas sólidas. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar entre 5o y 30°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ritonavir USP ER Mezcla de Compuestos Relacionados de Ritonavir USP

Monografías Oficiales

USP 35

1 Rivastigmina

5087

ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra

Tartrato de Rivastigmina

C14HnNzOz · C4H606 400,42 Ethylmethylcarbamic acid, 3-[(S)-1-(dimethylamino)ethyl] phenyl ester, (2R, 3R)-2, 3-dihydroxybutanedioate; Tartrato ácido de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil etilmetilcarbamato [1291 01-54-8]. Rivastigmina 250,34 [123441-03-2]. DEFINICIÓN El Tartrato de Rivastigmina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de la cantidad declarada de C14HnNzOz · C4H606, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2: Pureza Enantiomérica.

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Fase móvil y Solución de aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 1,O ¡.tg/ml de ER Tartrato de Rivastigmina USP en Fase móvil Solución muestra: 1,O mg/ml de Tartrato de Rivastigmina en Fase móvil Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de rivastigmina y compuesto relacionado B de rivastigmina, Solución de aptitud del

VALORACIÓN

sistema

Desviación estándar relativa:

• PROCEDIMIENTO

Solución amorti!;Juadora: 8,6 mg/ml de fosfato monobásico de amon1o. Ajustar con solución de amoníaco a un pH de 7,0. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (15:15:70) Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Rivastigmina USP y de ER Co,n:puesto Relacionado B de Rivastigmina USP en Fase movtl

Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Tartrato de Rivastigmina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,2 mg/ml de Tartrato de Rivastigmina en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 20 J.!L [NOTA-La velocidad de flujo se puede ajustar a 1,5 ml/min, si fuera necesario, para lograr un tiempo de retención recomendado de rivastigmina de aproximadamente 1 O minutos.] Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de rivastigmina y compuesto relacionado B de rivastigmina, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 3,0, Solución estándar

Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C14HnNzOz · C4H606 en la porción de Tartrato de Rivastigmina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

No más de 1 0%,

Solución estándar

Análisis [NOTA-El tiempo de corrida es 8 veces el tiempo de retención del pico de rivastigmina.] Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porc1ón de Tartrato de Rivastigmina tomada: Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu)

x (1 /F) x 1 00

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Tartrato de Rivastigmina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Tartrato de Rivastigmina en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relat1va (ver la Tabla de Impurezas 1)

ru rs Cs Cu F

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Tartrato

0,18

Impureza fenólica•

Rivastiqmina

o 28 o 46 o 57 1o

Impureza carbamatod

41

DPTTAb Impureza Nor<

Factor de Respuesta Relativa

-

Criterios de Aceptación, No más de (%) No tomar en cuenta

16

03

o 83

015

12

015

1

o

13

015

'(S)-3-[1-(Dimetilamino)etil]fenol. bÁcido (+)-di-(p-toluoii)-D-tartárico (compuesto relacionado A de rivastigmina). '(S)-3-[1-(Dimetilamino)etil]fenil dimetilcarbamato (compuesto relacionado B de rivastigmina). d 3-Nitrofenil etil(metil)carbamato. '(5)-N,N-Dimetil- 1-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]etanamina.

5088 Rivastigmina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla de Impurezas 1 (Continuación) Tiempo de Retención Relativo

Nombre

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

14

015

1,0

0,1

65

lmoureza éter• Cualquier otra impureza

-

'(5)-3-[1-(Dimetilamino)etil]fenol. bÁcido (+)-di-(p-toluoii)-D-tartárico (compuesto relacionado A de rivastigmina). '(5)-3-[1-(Dimetilamino)etil]fenil dimetilcarbamato (compuesto relacionado B de rivastigmina). d 3-Nitrofenil etil(metil)carbamato. '(5)-N,N-Dimetil- 1-[3-(4-nitrofenoxi)fenil]etanamina.

• PROCEDIMIENTO 2: PUREZA ENANTIOMÉRICA Solución amortiguadora: Transferir 1,78 g de fosfato dibásic~ <;Je sodio d~hidrato y 1,38 g de fosfato monobas1co de sod1o a un matraz volumétrico de 1000 ml. Disolver y diluir con agua a volumen. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0. Fase móvi~: T~ans~erir 20 mL de acetonitrilo y 205 11L de N,N-d1metlloctilam1na a un matraz volumétrico de 1 000 mL y diluir con Solución amortiguadora a volumen. Solución estándar: O, 1 119/mL de ER Isómero R de Tartrato de Rivastigmina USP en Fase móvil Solución de sensibilidad: 0,05 119/mL de ER Isómero R de Tartrato de Rivastigmina USP en Fase móvil Solución ~~~ 1 Solución de aptitud del sistema: 100 119/mL de ER Ta;trato de Rivastigmina USP y 0,1 119/mL de ER !somero R de Tartrato de Rivastigmina USP en Fase

móvil Solución muestra: 100 11g/mL de Tartrato de Rivastigmina en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 200 nm Columna: 4,0 mm x 1O cm; relleno L41 Velocidad de flujo: 0,5 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de sensibilidad y

Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 0,8 entre los picos de enantiómeros, Solución de aptitud del sistema [NOTA-El orden de elución es enantiómero R seguido del pico de rivastigmina que es el ' enantiómero S.] ' Relación señal-ruido: No menos de 1O Solución de

sensibilidad

'

Desviación estándar relativa:

No más de 1O%

Solución estándar

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de enantiómero R en la porción de Tartrato de Rivastigmina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de enantiómero R de la

rs

= respuesta

Solución muestra del pico de enantiómero R de la

Solución estándar

Cs

= concentración de enantiómero

R en la

Solución estándar (11g/mL) Cu

= concentración de Tartrato de Rivastigmina en

la Solución muestra (11g/mL) Criterios de aceptación: No más de O 3% de ' enantiómero R

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): 0,5%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im¡;>ermeables y almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Tartrato de Rivastigmina USP E~ Compuesto Relacionado A de Rivastigmina USP Acido di-p-toluoii-D-(+)-tartárico monohidrato. C2oH2oÜ9 404,37 E~ Compuesto Relacionado B de Rivastigmina USP Ester 3-[1-(dimetil-amino)etil]fenílico del ácido N Ndimetilcarbámico. ' CnH2oN202 236,32 ER Isómero R de Tartrato de Rivastigmina USP

Tartrato de Rivastigmina, Cápsulas DEFINICIÓN Las. Cápsulas de Tartrato de Rivastigmina contienen una cantidad de Tartrato de Rivastigmina equivalente a no menos de 94,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de rivastigmina (C14HnN202). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Sol,u~ión amorti9uadora: 8,6 mg/mL de fosfato monobaslco de amomo en agua. Ajustar con solución de amoníaco a un pH de 7,0. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (15:15:70) Solución estándar: 0,064 mg/mL de ER Tartrato de Rivasti9mina USP en Fase móvil. [NOTA-Usar una pequeña c;ant1dad de metano! (aproximadamente 2% del volumen fmal) para facilitar la disolución antes de diluir con Fase móvil a volumen y someter a ultrasonido si fuera necesario.] Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Rivastigmina USP y de ER Co,~puesto Relacionado B de Rivastigmina USP en Fase

m ovil Solución muestra: Retirar tanto como sea posible el co~tenido de menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transfenr una porCio~ pesada del contenido combinado, equivalente a aproximadamente 48 mg de rivastigmina a un matraz volumétrico de 250 m l. Agregar 25 mL de 'metano! y 60 mL de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 15 minutos para dispersar el contenido. Diluir con Fase móv!l, a volumen, mezclar bien, y centrifugar. Diluir una porCion del sobrenadante con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración de O 038 mg/mL de rivastigmina, basándose en la cantidad declarada. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Colu~na: 4,6 ~m x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Veloc1dad de fluJO: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del

.r:o

s1stema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de rivastigmina, compuesto rela-

Monografías Oficiales

USP 35 cionado B de rivastigmina y rivastigmina son 0,46; 0,57 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de rivastigmina y compuesto relacionado B de rivastigmina, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,3, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C14HnN202 en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100 ru

= respuesta del pico de rivastigmina de la

r5

= respuesta del pico de rivastigmina de la

Cs

= concentración de ER Tartrato de Rivastigmina

Cu

= concentración nominal de rivastigmina en la

Solución muestra Solución estándar USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml) molecular de rivastigmina, 250,34 = peso molecular de tartrato de rivastigmina, 400,42 Criterios de aceptación: 94,0o/o-1 05,0% M, 1 M, 2

= peso

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 500 ml, desgasificada Aparato 2: 5~ rpm, con dispositivos de sumersión, si fuera necesano Tiempo: 30 min Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución de aptitud del sistema: Preparar según se indica en la Valoración. Soluci~n e_stándar: O, 192 m_g(mL_ d~ ER _T~rtrato de Rivast1gm1na USP en Fase movlf. Dilwr adiCionalmente con Medio hasta obtener una solución con una concentración similar a la esperada en la Solución muestra. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J..Lm, desechando los primeros ml. S1stema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. [NOTA-Usar un volumen de inyección de 100 J..Ll.] Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C14HnN202 disuelto:

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución de aptitud del sistema: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: 1,6 ¡.tg/ml de ER Tartrato de Rivastigmina USP en Fase móvil Solución muestra: Retirar tanto como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transferir una porción pesada del contenido combinado, equivalente a 25 mg de rivastigmina, a un matraz volumétrico de 25 m l. Dispersar en 1 O ml de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen, mezclar bien, y centrifugar. Usar el sobrenadante. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de rivastigmina y compuesto relacionado B de rivastigmina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra [NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla de Impurezas 7.] Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡jM,2) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

r5

= respuesta del pico de rivastigmina de la

individual de la Solución muestra

Solución estándar de ER Tartrato de Rivastigmina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de rivastigmina en la Solución muestra (mg/ml) M,1 = peso molecular de rivastigmina, 250,34 M,2 = peso molecular de tartrato de rivastigmina, 400,42 F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,0% Cs

= concentración

Tabla de Impurezas 1

Resultado = (ru/rs) x Cs x (M,1/M,2) x (\/ /L) x 1 00 respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) peso molecular de rivastigmina, 250,34 = peso molecular de tartrato de rivastigmina, 400,42 V = volumen de Medio (ml), 500 L = cantidad declarada por Cápsula (mg) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de (¡4HnN202. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos ru rs Cs M, 1 M, 2

= = = =

1 Rivastigmina 5089

Nombre Impureza fenólica' Rivastiomina

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 28 1o

16 1o

'(5)·3-[1-(Dimetilamino)etil]fenol.

Criterios de Aceptación No más de (%)

06 -

5090 Rivastigmina

1 Monografías Oficiales

USP 35 Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

Nombre Cualquier otra impureza individual Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo

-

Factor de Respuesta Relativa 1,0

-

-

Criterios de Aceptación No más de

o

(%)

80 17 o 20 o 20 1 23 o

0,2

1

o

'(S)-3-[1-(Dimetilamino)etil]fenol.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Tartrato de Rivastigmina USP E~ Compuesto Relacionado A de Rivastigmina USP Acido di-p-toluoii-D-( +)-tartárico monohidrato. C2oH2oÜ9 404,37 E~ Compuesto Relacionado B de Rivastigmina USP Ester 3-[1-(dimetil-amino)etil]fenílico del ácido N,Ndimetilcarbámico. C13H2oN202 236,32

Benzoato de Rizatriptán

~OH

Solución A (%) 100 100 70 70 100 100

Tiempo (mh1)

Solución B (%)

o o 30 30

o o

Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para rizatriptán y ácido benzoico son 1 ,O y aproximadamente 2,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 3,5 para rizatriptán Desviación estándar relativa: No mas de 0,73% para el pico de rizatriptán Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C22H2sNs02 en la porción de Benzoato de Rizatnptán tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de rizatriptán de la

Solución

muestra

rs CnH2sNs02 391,47 1 H-lndole-3-ethanamine, N,N-dimethyl-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1ylmethyl)-, monobenzoate; Monobenzoato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-5-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)indol [145202-66-0]. DEFINICIÓN

El Benzoato de Rizatriptán contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de CnH2sNs02, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197)

[NOTA-Se pueden usar los métodos descritos en Absorción en el Infrarrojo 197K, 197M o 197A. Si los espectros obtenidos presentan diferencias, disolver la sustancia a examinar y el Estándar de Referencia por separado en metanol, evaporar hasta sequedad, y registrar los nuevos espectros usando los residuos.] • B. Los tiempos de retención de los picos principales de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar viales para muestreador automático silanizados y soluciones preparadas recientemente.] Solución A: Agregar 1,O mL de ácido trifluroacético a 1 L de una solución de acetonitrilo y agua (4:21 ), y mezclar. Solución B: Acetonitrilo y ácido trifluroacético (1 000:1) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Benzoato de Rizatriptán USP en Solución A Solución muestra: 1 mg/mL de Benzoato de Rizatriptán en Solución A

Cs Cu

= respuesta del pico de rizatriptán de la Solución estándar = concentración de ER Benzoato de Rizatriptán USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Benzoato de R1zatriptán en la Solución muestra (mg/mL)

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS (231 ): No más de 10 ppm

Solución muestra: Disolver 0,50 g de Benzoato de Rizatr~tán en 20 mL de agua. Solucion de referencia: Diluir 0,5 mL de la Solución Estándar de Plomo, preparada según se indica en Metales Pesados (231 ), con agua hasta 20 m l. Solución blanco: 20 mL de agua Análisis Muestras: Solución de referencia, Solución muestra y Solución blanco

Agregar 2 mL de Solución amorti9uadora de acetato de pH 3,5, preparada según se ind1ca en Metales Pesados (231) a cada solución. Agregar a cada una de las soluciones resultantes 1,2 mL de tioacetamida-glicerina básica SR. Mezclar inmediatamente y dejar en reposo durante 2 minutos. Pasar las soluciones a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Comparar las manchas en los filtros obtenidas a partir de las diferentes soluciones: el color negro amarronado de la mancha resultante de la Solución muestra no es de mayor intensidad que el de la mancha resultante de la Solución de referencia. La prueba es inválida si la Solución de referencia no presenta un color negro amarronado en comparación con la Solución blanco.

Monografías Oficiales

USP 35 Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A, Solución By Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoracion. Solución muestra: 1 mg/mL de Benzoato de Rizatriptán en Solución A Solución de aptitud del sistema: 1 mg/mL de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Benzoato de Rizatr~tán USP en Solución A Solucion de sensibilidad: 0,5 11g/mL de Benzoato de Rizatriptán obtenidos disolviendo adecuadamente la Solución muestra con Solución A Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la

Valoración. Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema y Solución de

sensibilidad [NOTA-Los tiempos de retención relativos para rizatriptán, impureza e de rizatriptán y ácido benzoico son 1 ,0, aproximadamente 1,3 y aproximadamente 2,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre rizatriptán e impureza C de rizatriptán, Solución de aptitud del

sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de rizatriptán, Solución de sensibilidad Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Benzoato de Rizatriptán tomada: Resultado = [ru/(rr - rsA)] x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rr

= suma de las áreas de todos los picos de la

rsA

= área del pico de ácido benzoico de la

Solución muestra Solución muestra Solución

muestra Criterios de aceptación Cualquier impureza individual: No más de O, 10% Total: No más de 0,3%. [NOTA-No tomar en cuenta las impurezas menores de 0,05%.] PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): 0,5%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Almacenar en envases bie_n cerrados a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Benzoato de Rizatriptán USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Benzoato de Rizatriptán USP. Mezcla de benzoato de rizatriptán y al menos O, 1% de impureza C de rizatriptán. La impureza C de rizatriptán es 2-{5-[(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil]-1 H-indol-2-ii}-N, N-dimetiletanamina. C1sH19Ns 269,34

1 Rocuronio 5091

Bromuro de Rocuronio

C32Hs3BrN204 609,68 Pyrrolidinium, 1-[(2f3,3a,5a, 16¡3, 17 /3)-17-(acetxloxy)-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)-, bromide; Bromuro de 1-alil-1-(3a, 1 7f3-dihidroxi-2f3-morfolino-5a-androstan-16j3-il)pirrolidinio, 1 7 -acetato [119302-91 -9]. DEFINICIÓN El Bromuro de Rocuronio contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C32Hs3BrN204, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de 2-propanol o ácido acético. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197M) • B. El tiempo de retención del pico de bromuro de rocuronio de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, segú,n se obtienen en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Bromuros (191 ): Cumple con los requisitos de la prueba de nitrato de plata Solución muestra: 1 O mg/mL VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Acetonitrilo y agua (9:1) Solución amortiguadora: 4,53 g/L de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato. Ajustar la solución con ácido fosfórico a un pH de 7,4. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (9:1) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Bromuro de Rocuronio USP en Diluyente Solución muestra: 1 mg/mL de Bromuro de Rocuronio en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 2 mL/min Temperatura: 30° Volumen de inyección: 5 ¡1L Aptitud del sistema [NOTA-Puede ser necesario equilibrar el sistema durante 4 horas.] Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C32Hs3BrN204 en la porción de Bromuro de Rocuronio tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Bromuro de Rocuronio

Cu

= concentración de Bromuro de Rocuronio en la

USP en la Solución estándar (mg/mL)

Solución muestra (mg/mL)

5092 Rocuronio 1 Monografías Oficiales Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de 2-propanol o ácido acético IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): • RESIDUO DE INCINERACION (281 ):

N~ más de 1 O ppm No mas de 0,1%

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Diluyente, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución para identificación de los picos: 1 mg/ml de ER Mezcfa para Identificación de Picos de Rocuronio USP en Diluyente Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Bromuro de Rocuronio USP en Diluyente Solución muestra: 1 O mg/ml de Bromuro de Rocuronio en Diluyente Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención para rocuronio Aptitud del sistema [NOTA-Puede ser necesario equilibrar el sistema durante 4 horas.] Muestra: Solución para identificación de los picos Requisitos de aptitud Cociente entre el pico y el valle: El cociente entre las alturas del pico del compuesto relacionado H de rocuronio y del valle entre los picos del compuesto relacionado H de rocuronio y rocuronio es no menor de 1,5. Resolución: No menor de 3,5 entre rocuronio y compuesto relacionado C de rocuronio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Bromuro de Rocuronio tomada: Resultado ru r5 Cs Cu F

=(ru/rs) x (Cs/Cu) x

(1 /F) x 100

= respuesta del pico de cualquier impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de bromuro de rocuronio de la Solución estándar = concentración de ER Bromuro de Rocuronio USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Bromuro de Rocuronio en la Solución muestra (mg/ml) factor de respuesta relativa de la Tabla de

=

Impurezas 1

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1 ,5% [NOTA-No tomar en cuenta cualquier pico que eluya antes que el compuesto relacionado A de bromuro de rocuronio y cualquier pico con un área menor de 0,5 veces la del pico principal de la Solución

estándar.]

USP

35

Tabla de Impurezas 1

Tiempo de Retención Relativo 0,20

Factor de Respuesta Relativa 2,1

Criterios de Aceptación No más de (%) 0,2

Nombre Compuesto relacionado A de rocuronio• 2,3 0,1 0,44 Compuesto relacionado G de rocuroniob 0,79 0,1 0,75 Compuesto relacionado F de rocuronio' 1,0 0,3 0,80 Compuesto relacionado B de rocuroniod 1,0 0,1 Compuesto 0,90 relacionado D de rocuronio' 0,95 2,9 0,1 Compuesto relacionado H de rocuronio' 1,0 Bromuro de rocuronio 1,0 0,3 Compuesto 1,20 relacionado e de rocuronio9 1,0 0,1 Compuesto 1,53 relacionado E de rocuronioh 0,10 Cualquier impureza individual no especificada 'Acetato de 3a-hidroxi-2/}-(morfolin-4-il)-16/3-(pirrolidin-1-il)-5aandrostan-1 7/}-il. b 2/}-(Morfolin-4-il)-16/3-(pirrolidin-1-il)-5a-androstan-3a, 17f!-diol. '1-[3a, 17 /}-Bis(acetiloxi)-2/}-(pirrolidin-1-ii)-Sa-androstan-16/}-il]-1-(prop-2enil)pirrolidinio. d 1-[3a, 17/}-Bis(acetiloxi)-2/}-(morfolin-4-ii)-Sa-androstan-16/}-il]-1-(prop-2enil)pirrolidinio. e 1-[3a-(Acetiloxi)-17f!-hidroxi-2¡3-(morfolin-4-il)-5a-androstan-16(!-il]-1(prop-2-enil)pirrolidinio. 1 1-[17/}-(Acetiloxi)-2-(morfolin-4-il)-3-oxo-Sa-androsl-1-en-16/}-il]-1-(prop2-enil)pirrolidinio. g 1-[3a, 17¡3-Dihidroxi-2¡3-(morfolin-4-ii)-Sa-androstan-16¡3-il]-1-(prop-2enil)pirrolidinio. h 1-[17J3-(Acetiloxi)-3a-hidroxi-2/i-(pirrolidin-1-il)-5a-androstan-16f!-il]-1(prop-2-enil)pirrolidinio. PRUEBAS ESPECÍFICAS • LÍMITE DE 2-PROPANOL [NOTA-Realizar esta prueba sólo si el 2-propanol es una impureza orgánica conocida del proceso de fabricación.] Solución madre del estándar: Transferir 35,0 J.ll de éter etílico, 32,0 J.ll de 2-propanol y 19,0 J1L de cloruro de metileno a un matraz volumétrico de 100 ml que contenga 90 ml de dimetilformamida (DMF), y diluir con DMF a volumen. Solución estándar: Transferir 2,5 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 ml que contenga 20 ml de DMF y diluir con DMF a volumen. Solución estándar diluida: Transferir 1 ,O ml de la Solución estándar y 4,0 ml de agua a un vial para muestreo de fase gaseosa de 20 ml. Cerrar el vial inmediatamente con una tapa y mezclar. Solución muestra: Transferir 50 mg de Bromuro de Rocuronio a un vial para muestreo de fase gaseosa de 20 m l. Disolver en 1 ,O ml de DMF. Agregar 4 ml de agua, cerrar el vial inmediatamente con una tapa, y mezclar.

Monografías Oficiales

USP 35

Temperatura Inicial (O)

Rampa de Temperatura /min)

Temperatura Final (O)

o

50 250

8 8

(

50 50

0

20

Inyector 140° Detector: 280° Gas transportador: Helio con una velocidad lineal de 55 cm/s o nitrógeno con una velocidad lineal de 25 cm/s Relación de partición: 1 :6 Muestreador automático de fase gaseosa Temperatura de equilibrio de la muestra: 90° Tiempo de equilibrio de la muestra: 15 min Temperatura de la línea de transferencia: 140° Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar diluida [NOTA-Los tiempos de retención rel~tivos para éter etílico, 2-propanol y cloruro de met1leno son 0,87; 1,O y 1,08, respectivamente.] Requisitos aptitud , ,. Resolucion: No menos de 1,0 entre eter eti11co y 2propanol; no menos de 1,0 entre 2-propanol y cloruro de metileno Desviación estándar relativa: No más de 10,0% para el pico de 2-propanol Análisis Muestras: Solución estándar diluida y Solución muestra Calcular el porcentaje de 2-propanol en la porción de Bromuro de Rocuronio tomada:

?e

Resultado = [(ru/rs) x (V x D/W) x 100]/F ru

= respuesta

del pico de cualquier impureza de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de bromuro de rocuronio de la Solución estándar diluida V = volumen de 2-propanol tomado para preparar la Solución madre del estándar (¡.¡.L) D = densidad relativa de 2-propanol (mg/¡.¡.L), 0,786 W = peso de Bromuro de Rocuronio tomado para preparar la Solución muestra (mg) F = factor de dilución para la Solución estándar, 1000 C_riterios qe acepta,ción: No más de 1,0% • LIMITE DE ACIDO ACETICO [NOTA-Realizar esta prueba sólo si el ácido acético es una impureza orgánica conocida del proceso de fabricación.] Fase móvil: 6,1 g de perclorato de sodio en 800 mL de agua. Ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 2,0. Diluir hasta 1 L. Solución estándar: 0,2 mg/mL de ácido acético glacial en Fase móvil Solución muestra: 6,0 mg/mL de Bromuro de Rocuronio en Fase móvil. [NOTA-Puede ser necesario someter el bromuro de rocuronio a ultrasonido hasta disolver completamente.]

5093

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 205 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Temperatura: 30° Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención relativo de ácido acético es aproximadamente 3,8 minutos.] Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 1,8 Desviación estándar relativa: No más de 5,0% en tres inyecciones Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido acético en la porción de Bromuro de Rocuronio tomada:

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Sílice fundida, de 0,32 mm x 60 cm recubierta con una película de fase líquida G43 de 1,8 ¡.¡.m Temperatura: Ver la tabla de programa de temperatura siguiente. Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final (min)

1 Rocuronio

Resultado ru

• • •

•

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 100

= respuesta

del pico de ácido acético de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de ácido acético de la Solución estándar C5 = concentración de ácido acético en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Bromuro de Rocuronio en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: No más de 5,0% DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921 ): No más de 4,0% PH (791): 7,0-9,5 Solución muestra: 1O mg/mL ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781): Entre 28,5° y 32,0°, medida con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes a 20° Solución muestra: 1O mg/mL en ácido clorhídrico 0,05 M COLOR Y ACROMATISMO (631) Solución de referencia: Mezclar 33 mL de Líquido de Comparación G y 67 mL de agua. Solución muestra: 1O mg/mL de Bromuro de Rocuronio en agua Análisis: Proceder según se indica en Color y Acromatismo (631). Criterios de aceptación: La Solución muestra no tiene un color más intenso que la Solución de referencia.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz y la humedad. Almacenar a una temperatura de -20° o menor. Si el artículo contiene ácido acético, almacenar entre 2° y 8°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Bromuro de Rocuronio USP ER Mezcla para Identificación de Picos de Rocuronio USP Mezcla de aproximadamente 0,2% a 0,4%, de cada uno de los siguientes compuestos: compuesto relacionado A de rocuronio, compuesto relacionado B de rocuronio, compuesto relacionado C de rocuronio, compuesto relacionado D de rocuronio, compuesto relacionado E de rocuronio, compuesto relacionado F de rocuronio, compuesto relacionado G de rocuronio y compuesto relacionado H de rocuronio, en una matriz de bromuro de rocuronio.

5094 Ropinirol

1 Monografías Oficiales

USP 35

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas

Clorhidrato de Ropinirol

• RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No • METALES PESADOS, Método 11 (231 ):

•

HCI

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le

más de 0,1% No más de 1 0 ppm (921): No más de

9,5% • LIMITE DE PALADIO

C16H24N20 · HCI 296,84 2H-Indol-2-one, 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1 ,3-dihydro-, monohydrochloride; . . . . . . Monoclorhidrato de 4-[2-(d!prop!lamlno)etil]-2-lndohnona [91374-20-8]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Ropinirol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C6H24N20 · HCI, calculado con respecto a. la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO

(197K)

• B. El tiempo de retención del pico de clorhidrato de ropinirol de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • C. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Cumple con los requisitos Soluc1ón muestra: 20 mg/mL VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortigu~d.ora:

1,_8~ g de 1-hexanosulfo~ato de sodio y 1 g de ac1do fosfonco en 1 L de agua. Ajustar con solución de trietilamina diluida (1 ml/1 O mL) a un pH de 6,5. Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :4) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :4) Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en Diluyente. Se puede usar ultrasonido para facilitar la disolución. Solución muestra: O, 1 mg/mL de Clorhidrato de Ropinirol en Diluyente. Se puede usar ultrasonido para facil1tar la disolucion. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 !Jm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,0 mL/min Volumen de inyección: 1 O JlL Tiempo de corrida: 2,5 veces el tiempo de retención de ropinirol Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,6 Desviación estándar relativa: No más de 1,5% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C6H24N20 · HCI en la porción de Clorhidrato de Ropinirol tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

[NOTA-Realizar esta prueba si paladio es una impureza inors¡ánica conocida.] . , . . Solucion A: Disolver 2,4 g de h1drox1do de sod1o en 20 mL de agua y diluir con glicerol hasta 100 m l. Solución B: 40 mg/mL de tioacetamida en agua. [NOTA-Se puede filtrar la solución si fuera necesario.] Solución amortiguadora: Agregar cuidadosamente 27 mL de ácido clorhídrico a 25 g de acetato de amonio y diluir con agua hasta 1 00 m L. Solución estándar de paladio: 1 O ppm de paladio, a partir de solución madre de paladio de 1 000 ppm de grado_ ICP d~sponible .comercialmente ., , Solucion estandar: Pipetear 1 ,O mL de Soluoon estandar de paladio y transferir a un crisol de platino, y evaporar suavemente hasta seguedad. Humedecer el residuo con 0,5 mL de ácido sulfurico y calentar con un mechero Bunsen hasta que los humos desaparezcan. Coloc~r el crisol en una mufla a 700° y calentar durante 5 mmutos adicionales. Enfriar, agregar 5 mL de ácido clorhídrico al residuo, y evaporar hasta sequedad. Agregar 1 mL de ácido clorhídnco 2 M y, si fuera necesario, disoh::er el residuo calentando suavemente. Cuando se enfne, transferir el contenido a un vaso de precipitados de 50 mL. Lavar el crisol dos veces con alícuotas de 1 mL de agua y agregar los lavados al vaso de precipitados. Filtrar la solucion a través de un filtro de membrana de 2 11m en un tubo de centrífuga. Solución muestra: Transferir 1 g de Clorhidrato de Ropinirol a un crisol de platino y calentar sobre un mechero Bunsen hasta que el material se haya carbonizado por completo. Humedecer el contenido con 0,5 mL de ácido sulfúrico y calentar sobre un mechero Bunsen hasta que los humos desaparezcan. Colocar el crisol en una mufla a 700° y calentar hasta que se haya destruido todo el material orgánico. Cuando se enfríe, agregar 5 mL de ácido clorh1drico al residuo y evaporar hasta sequedad. Agregar 1 mL de ácido clorhídrico 2 M y si fuera necesario, disolver el residuo calentando s~avemente. Cuando se enfríe, transferir el contenido a un vaso de precipitados de 50 ml. Lavar el crisol dos veces con alícuotas de 1 mL de a9.ua y agregar los lavados al vaso de precipitados. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana de 2 !Jm en un tubo de centrífuga. Análisis: Agregar 1 mL de Solución A, 0,2 mL de Solución 8 y 2 mL de Solución amortiguadora a la Solución estándar y la Solución muestra filtradas. Tapar los tubos de centrífuga de forma segura e incubar a 3r durante 2 horas. Pasar la Solución muestra y Solución estándar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 2 !Jm, lavar la membrana con alícuotas de 2 mL de a~ua, y dejar que la membrana se seque. Cnterios de aceptación: La intensidad de la mancha debida a la muestra no es más intensa que la mancha debida al estándar (1 O ppm). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA U SP ( 11 ) ER Clorhidrato de Ropinirol USP ER Compuesto Relacionado A de Ropinirol USP 4-(2-Hidroxietil)indolin-2-ona. CIOH1,N02 177,20

Monografías Oficiales 1 Ropinirol 5095

USP 35 ER Compuesto Relacionado B de Ropinirol USP 4-[ 2 -(Di pro pi lamino)etil] indoli n-2, 3-diona. c,6HnN202 274,36

M,2

= peso molecular de clorhidrato de ropinirol, 296,84 Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0% de ropinirol como base libre

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Ropinirol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Ropinirol contienen clorhidrato de ropinirol equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de ropinirol como base libre (C,6H24N20).

IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestro corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 3,85 g/L de acetato de amonio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadoro (7:3:40) Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Ropinirol USP y 0,5 ¡.¡.g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Rop1nirol USP en Solución

amortiguadora Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en Solución amortiguadora Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/ml de ropinirol en Solución amortiguadora (a partir de no menos de 5 Tabletas) preparada según se indica a continuación: Agregar un volumen de Solución amortiguadora eguivalente al 50% del volumen del matraz. Agitar mecanicamente durante 30 minutos. Diluir con Solución amortiguadora a volumen. Pasar una porción del sobrenadante a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡¡m. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡¡m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 f.!L Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención del pico de ropinirol Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ropinirol y compuesto relacionado B de ropinirol, Solución de aptitud

del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ropinirol (C16H24N20) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 100 ru rs Cs Cu M, 1

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

= concentración

Solución muestra Solución estándar

de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de ropinirol en la Solución muestra (mg/ml) = peso molecular de ropinirol, 260,37

Prueba 1 Medio: 2,9 g/L de citrato de sodio dihidrato y 3,3 g/L de ácido cítrico anhidro en agua, pH 4,0; 500 ml Aparato 1: 50 rpm Tiempo: 15 min Fase móvil: Acetonitrilo y Medio (1 :4) Solución estándar: 4,5 11g/ml de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡¡m, desechando los primeros ml. Diluir con Medio hasta una concentración s1milar a la de la Solución

estándar. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 3,0 mm x 7 cm; relleno L1 de 5 ¡¡m Velocidad de flujo: 0,6 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.¡.L Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención del pico de ropinirol Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ropinirol disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x D x (M,,/M, 2) x V x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) D = factor de dilución de la Solución muestra M,, =peso molecular de ropinirol, 260,37 M,2 = peso molecular de clorhidrato de ropinirol, 296,84 V = volumen de Medio, 500 ml Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de ropinirol. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: 2,1 g/L de ácido cítrico en agua. Ajustar con una solución que contenga 121,2 g/L de tris(hidroximetil)metilamino en agua a un pH de 4,0 ±O, 1; 500 ml, desgasificado. Aparato 1: 50 rpm Tiempo: 15 min Solución estándar: L/500 (¡.¡.g/ml) de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en Medio, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta Solución amortiguadora y Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución muestra: Pasar una porción de la solución a través de un filtro de polietileno con un tamaño de poro de 15 a 20 f.!m, desechando los primeros ml de filtrado. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

ru rs Cs

5096 Ropinirol

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,O m L/ m in Volumen de inyección: 200 ¡.¡L para Tabletas con una cantidad declarada de 0,25; 0,5; 1,O y 2,0 mg/Tableta; 100 ¡.¡L para todos los demás contenidos Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1 ,5% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ropinirol (C,6H24N20) disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x (M,,/Mr2) x V x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Ropinirol

M, 1 M,2

= peso molecular de ropinirol, 260,37 = peso molecular de clorhidrato de ropinirol,

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ropinirol y compuesto relacionado B de ropinirol, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (rulrT) x 100 ru

= área del pico de la impureza individual de la

rT

= suma de las áreas de todos los picos de la

Solución muestra Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 2,0%

USP en la Solución estándar (mg/ml) 296,84 V = volumen de Medio, 500 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de ropinirol , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: 3,85 g/L de acetato de amonio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5. Solución B: Metano! y acetonitrilo (3:7) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mln)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

84 84 20 84 84

16 16 80 16 16

16 36 36 1 51

Solución de aptitud del sistema: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Ropinirol USP y 0,5 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Ropinirol USP en Solución

No más de 1,5%,

Solución estándar

Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Monoorooil rooinirol• Compuesto relacionado B de rooinirolb

04 0,9

Rooinirol Prooiliden rooinirol' Cualquier producto de dearadación no esnecificado

1o 22

Criterios de Aceptación, No más de

(%) 06 0,6

04 0,3

-

• 4-[2-(Propilamino)etil]indolin-2-ona. b 4-[2-(Dipropilamino)etil]indolin-2, 3-diona. e (Z)-4-[2-(Dipropilamino)etil]-3-propilideneindolin-2-ona.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una Prueba de Disolución, el etiquetado indica la Prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Ropinirol USP ER Compuesto Relacionado B de Ropinirol USP 4-[2 -(Di propila mi no )etil]indolin-2, 3-diona. C,6H22N202 274,36

amortiguadora Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Ropinirol USP en Solución amortiguadora Solución muestra: O, 1 mg/ml de ropinirol en Solución amortiguadora (a partir de no menos de 5 Tabletas) preparada según se indica a continuación: Agregar un volumen de Solución amortiguadora equivalente al 50% del volumen del matraz. Agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir con Solución amortiguadora a volumen. Pasar una porción del sobrenadante a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m. S1stema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 250 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 00 ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar

Clorhidrato de Ropivacaína •

HCI

C11H26N20 · HCI · H20 328,89 (5)-(-)-1-Propylpiperidine-2-carboxylic acid (2,6-dimethylphenyl)-amide hydrochloride monohydrate; Clorhidrato de (5)-(-)-1-propil-2',6' -pipecoloxilidina monohidrato [132112-35-7]. DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Ropivacaína contiene no menos de 98,5% y no más de 101,0% de C11H26N20 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Monografías Oficiales 1 Ropivacaína 5097

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • 8. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros ( 191)

Solución muestra: 1 O mg/mL VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Disolver 1 000 mg de Clorhidrato de Ropivacaína en 1 O mL de agua y 40 mL de alcohol. Agre~ar 1 ,O mL de ácido clorhídrico 1 N. Análisis: Valorar con hidróxido de sodio 1 N SV. Se obtienen dos puntos de equivalencia; la diferencia en el volumen de la solución volumétrica se corresponde con la cantidad de clorhidrato de ropivacaína (ver Volumetría (541 )). Cada mL de hidróxido de sodio 1 N equivale a 310,9 mg de clorhidrato de ropivacaína anhidro (C11H26N20 · HCI). Criterios de aceptación: 98,5%-101 ,Oo/o con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS

Solución amortiguadora de acetato de pH 3,~ Y. Solución estándar de plomo: Preparar segun se 1nd1ca en Metales Pesados (231 ). Solución estándar de plomo diluida: Diluir 10,0 mL de Solución estándar de plomo con agua hasta 100 m l. Cada mL de Solución estándar de plomo diluida contiene el equivalente a 1 11g de plomo. SoluCIÓn de sulfuro de sodio 0,25 M: Disolver 6,0 g de sulfuro de sodio en 40 g de glicerol, luego diluir con agua hasta 100 m L. Filtrar ~C!n una al~o~adilla de algodón y almacenar en un rec1p1ente de v1dno. Proteger de la luz~ , . Solucion madre de la muestra: Preparar segun se Indica en Metales Pesados (231 ), Método 11, usando 3,97-4,00 g de Clorhidrato de Ropivacaína. ., Solución estándar: Combinar 10,0 mL de SoluCJon estándar de plomo diluida con 2 mL de Solución madre de la muestra y 2 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5. . ., Solución muestra: Combmar 12 mL de SoluCJon madre de la muestra con 2 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5. ., Blanco: Combinar 1 O mL de agua, 2 mL de SoluCJon amortiguadora de acetato de pH 3,5 y 2 ml de Solución madre de la muestra. An~lisis:

Transferir el ~lonco a u~, tubo para comparacion de color. Transfem la SoluCJon estandar y la Solución muestra a tubos para comparación de color individuales, cada uno con 1 gota de Solución de sulfuro de sodio O 25 M. Después de 1 minuto, comparar los colores ob~ervando hacia abajo sobre una superficie blanca. Crit~rios de aceptación: La Solución estándar presenta un color marrón leve en comparación con el Blanco. La Solución muestra no es más oscura que la Solución estándar (no más de 1 O ppm).

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Solución amortiguadora: Combinar 1,3 mL de solución de fosfa~o monobásic~ <;Je so~i? (1 38 g/.L) y 32,5 mL de solucion de fosfato ac1do d1sod1co dih1drato (89 g/L), y diluir con agua hasta 1 L. El pH dE7 esta solución es 8,0. Hacer ajustes si fuera necesano. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 1 O 11g/mL de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP y de ER Clorhidrato de Bupiv~caína USP en Fase móvil . Solucion muestra 1: 2,75 mg/mL de Clorh1drato de Ropiv~caína en Fase móvil . Solucion muestra 2: 2,75 Jlg/mL de Clorhidrato de Ropivacaína a partir de Solución muestra 7 diluida con Fase móvil

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 3, 9 mm x 15 cm; relleno L1 de 4 J.! m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema [NOTA-Verificar la estabilidad de la línea base inyectando Fase móvil. Correr el cromatograma durante al menos 15 minutos.] Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución muestra 2

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para ropivacaína y bupivacaína son aproximadamente 1,O y 1,6, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6 entre ropivacaína y bupivacaína, Solución de aptitud del sistema Relación señal-ruido: No menos de 1 O para ropivacaína, Solución muestra 2 Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución muestra 7 Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Ropivacaína tomada: Resultado

= (ru/rT)

x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

r1

= suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra

Criterios de aceptación Bupivacaína: No más de 0,2% Cualquier otra impureza individual: Menos de O, 1% Impurezas tota!es: No más de 0,5% • PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE ROPIVACAÍNA

Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7. Solución estándar: O, 1 3 119/mL de ER Compuesto Relacionado A de Ropivacama USP en Fase móvil Solución muestra: 1 O mg/mL de Clorhidrato de Ro¡:¡ivacaína en Fase móvil Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O para compuesto relacionado A de ropivacaína Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La respuesta para cualquier pico correspondiente a compuesto relacionado A de ropivacaína (2,6-dimetilanilina) en la Solución muestra no es mayor que la respuesta del pico principal en la Solución estándar (no más de 19 ppm). • PROCEDIMIENTO 3: PUREZA ENANTIOMERICA

Solución de electrólitos de fondo: 9,31-10,29 mg/mL de ácido fosfórico en agua. El pH está entre 2,9 y 3, l. Si fuera necesario, ajustar el pH con trietanolamina a 2,9-3, l. Solución amortiguadora de corrida: 13,3 mg/mL de heptakis-(2,6-di-0-metii)-,B-ciclodextrina en Solución de electrólitos de fondo. [NOTA-Usar esta solución recientemente preparada y pasada a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m.] Solución de aptitud del sistema: 15 11g/mL de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP y de ER Compuesto Relacionado B de Ropivacaína USP Solución muestra 1: 2 mg/mL de Clorhidrato de Ropivacaína en agua

5098 Ropivacaína

1 Monografías Oficiales

Solución muestra 2: 0,01 mg/mL de clorhidrato de ropivacaína, a partir de Solución muestra 7 diluida con agua Procedimiento de enjuague del capilar: Usar viales diferentes de Solución amortiguadora de corrida para el enjuague del capilar y para el análisis de muestra. Enjuagar el capilar con agua durante 1 minuto, con hidróxido de sodio O, 1 N durante 1 O minutos y con agua durante 3 minutos. Si se usa un capilar nuevo o seco, aumentar el tiempo de enjuague con hidróxido de sodio a 30 minutos. Enjuagar el capilar entre inyecciones según se indica a continuación: con agua durante 1 minuto, con hidróxido de sodio O, 1 N durante 4 minutos y con agua durante 1 minuto, luego con Solución amortiguadora de corrida durante 4 minutos. Los tiempos de enjuague se basan en una presión de enjuague de 1 bar. Sistema de electroforesis capilar Detector: UV 206 nm Columna: Sílice fundida; de 50 !-!m x 72 cm Temperatura de la columna: 30° Voltaje aplicado: 375 V/cm Rampa inicial: 500 V/s, polaridad positiva, y una corriente resultante de 40-45 ¡.¡A Volumen de inyección: Volúmenes iguales Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

muestra 2 [NOTA-Los tiempos de migración relativos para compuesto relacionado B de ropivacaína (enantiómero R) y ropivacaína (enantiómero S) son aproximadamente 0,96 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O, Solución

muestra 2 Resolución: No menos de 3,7 entre compuesto relacionado B de ropivacaína y ropivacaína, Solución

de aptitud del sistema [NOTA-El tiempo de corrida del análisis es de aproximadamente 30 minutos. Si fuera necesario, aumentar la resolución aumentando la concentración de heptakis-(2,6-di-0-metil)-[3-ciclodextrina o disminuyendo la temperatura del sistema.] Análisis Muestras: Solución amortiguadora de corrida, agua y Solución muestra 7 Inyectar por separado la Solución amortiguadora de corrida y agua para asegurar que no existan picos que interfieran (50 mbar durante 5,0 segundos seguido de una inyección de Solución amortiguadora de corrida a 50 m bar durante 1,O segundo), inyectar la Solución muestra 7 en el sistema de electroforesis, registrar los electroferogramas, y medir las respuestas de los picos de ropivacaína y compuesto relaCionado B de ropivacaína. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de ropivacaína en la porción de Clorhidrato de Ropivacaína tomada: Resultado = (rRIMR)/(rs/Ms) x 1 00 rR

= respuesta del pico de compuesto relacionado

MR

= tiempo de migración de compuesto

r5

= respuesta del pico de ropivacaína de la

B de ropivacaína de la Solución muestra 7 relacionado B de ropivacaína (min)

Solución muestra 7 Ms = tiempo de migración de ropivacaína (min) [NOTA-Después del análisis, enjuagar el capilar durante 1 O minutos con hidróxido de sod1o O, 1 N, luego durante 1 O minutos con agua. Secar el capilar antes de almacenarlo.] Criterios de aceptación: No más de 0,5% de compuesto relacionado B de ropivacaína

USP 35

PRUEBAS ESPECÍFICAS

El nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se cumplen los requisitos definidos en las monografías de las formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Clorhidrato de Ropivacaína. Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Ropivacaína debe someterse a procesamiento ad1cional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, el nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se cumplen los reguisitos definidos en las monografías de las formas farmaceuticas pertinentes en las que se utiliza Clorhidrato de Ropivacaína.

• PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

• COLOR

Solución muestra: Transferir a un matraz volumétrico de 25 mL una alícuota de Clorhidrato de Ropivacaína, de 480-500 mg, disolver y diluir con agua a volumen. Pasar la solución a través de un filtro de polivinilideno (PVDF) de 5 !-!m. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis Longitudes de onda analíticas: 405 y 436 nm Celda: 5 cm Análisis Muestra: Solución muestra Medir de inmediato la absorbancia de la Solución muestra usando agua como referencia. Criterios de aceptación: No más de 0,030 a 405 nm y no más de 0,025 a 436 nm • TRANSPARENCIA

Solución de sulfato de hidrazina: 1 O mg/mL de sulfato de hidrazina en agua. Dejar en reposo durante 4-6 horas. Solución de hexametilentetramina: Transferir 2,5 g de hexametilentetramina a un matraz de 100 mL con tapón de vidrio y disolver en 25 mL de agua. Suspensión madre del estándar de opalescencia: Al matraz que contiene la Solución de hexametílentetramina, agregar 25,0 mL de Solución de sulfato de hidrazina, mezclar, y dejar en reposo durante 24 horas. Esta suspension es estable durante un período de hasta 2 meses cuando se almacena en un envase de vidrio sin defectos en su superficie. La suspensión no debe adherirse al matraz y debe mezclarse bien antes de usarse. Suspensión del estándar de opalescencia: Diluir 15,0 mL de la Suspensión madre de( estándar de opalescencia con agua hasta 1000 m l. Esta suspensión debe estar recientemente preparada y puede almacenarse durante no más de 24 horas. Suspensión estándar 1: Suspensión del estándar de opalescencia y agua (5:95). Agitar antes de usar. Suspensión estándar 2: Suspensión del estándar de opalescencia y agua (1 0:90). Agitar antes de usar. Solución muestra: 480-500 mg de Clorhidrato de Ropivacaína en un matraz volumétrico de 25 ml. Diluir con agua a volumen. Análisis Muestras: Suspensión estándar 7, Suspensión estándar 2

y Solución muestra

Usar tubos idénticos de vidrio incoloro, transparente y neutro con base plana y un diámetro interno de 15-25 mm. La profundidad de la capa es de 40 mm. Comparar las soluciones bajo luz diurna difusa 5 minutos después de la preparación de la Suspensión estándar 7 y la Suspens1ón estándar 2, observando verticalmente contra un fondo negro. La difusión de la luz debe ser tal que permita distinguir fácilmente la Suspensión estándar 7 del agua y la Suspensión estándar 2 de la Suspensión estándar 7. Criterios de aceptación: La Solución muestra se considera transparente si su claridad es la misma que la del agua o si su opalescencia no es mayor que la de la Suspensión estándar 7.

USP 35 • PH (791): 4,5-6,0, en una solución de 1 O mg/mL • DETERMINACION DE AC.UA, Método la (921): 5,0o/o-6,0o/o. Realizar la determinación en 0,0900-0,11 00 g de muestra. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Ropivacaína es estéril, cumple con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril o que debe somete~s,e a procesamiento , . adicional durante la preparac1on de formas farmaceut1cas inyectables. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Bupivacaína USP ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Ropivacaína USP ER Compuesto Relaci
Clorhidrato de Ropivacaína, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Ropivacaína es una solución estéril de Clorhidrato de Ropivacaína en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de ropivacaína (C11H26N20 · HCI). >>

y almacenamlento-Conserva_r ~n e~vases monodosis o multidosis, preferentemente de v1dno T1po 1 o de plástico adecuado.

Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Ropivacaína USP ER Compuesto Relaciona~o A_ de. ~opivacaína USP Clorhidrato de 2,6-dlmetlianlima. CsH12CIN 157,64 [CAS-21436-98-6]. ER Compuesto Relacionad'? B d~ Ropivacaí~a USP . Clorhidrato de (R)-rop1vacama, monoh1drato; clorhidrato de (2,6-dimetilfenil)-amida del ~cido (R)-(-)-1propilpiperiden-2-carboxílico, monoh1drato. C 1H26N20 328,89 Identificación-

A: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Soluctón de aptitu~ del, ~istema, según se obtienen en la prueba de Pureza enanttomenca. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 60 Unidades USP de Endotoxinas por g de clorhidrato de ropivacaína. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones.

Monografías Oficiales

1 Ropivacaína

5099

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 4,0 y 6,0. Límite de 2,6-dimetllanilina (compuesto relacionado A de roplvacaína, base)Solución amortiguadora de pH 8,0 y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Diluir exactamente la Inyección con Fase móvil para obtener una concentración de 2,0 mg por

ml.

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de ropivacaína y ropivacaína no es menor de 5; y la relación señal-ruido para el compuesto relacionado A de ropivacaína no es menor de 1 O. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. La respuesta del pico del compuesto relacionado A de ropivacaína obtenido a partir de la Solución de prueba no es mayor que la respuesta correspondiente obtenida a partir de la Solución estándar (no se encuentra más de 0,01 o/o del compuesto relacionado A de ropivacaína base). Pureza enantlomérlcaSolución amortiguadora de pH 7,2-Transferir 7,5 mL de

solución de fosfato monobásico de sodio 1 M y 28,5 mL de solución de fosfato dibásico de sodio dihidrato 0,5 M a un matraz volumétrico de 1 L y diluir a volumen con agua. Ajustar la solución resultante a un pH de 7,2 si fuera necesario. Fase móvil-Transferir 35 mL de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 7,2, mezclar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP y ER Compuesto Relacionado B de Ropivacama USP, y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente 75 Jlg por mL y 0,75 ¡.tg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Diluir la Inyección con Fase móvil a una concentración de aproximadamente 75 ¡.tg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 1 O cm rellena con material L41. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de ropivacaína (enantiómero R) y ropivacaína (enantiómero S) no es menor de 1 ,5. [NOTA-A efectos de la identificación, los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para el compuesto relacionado B de ropivacaína y 1 ,O para ropivacaína.] Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 JlL de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de ropivacaína

51 00 Ropivacaína 1 Monografías

(enantiómero R) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r, es la respuesta del pico del compuesto relacionado B de ropivacaína (enantiómero R); y r, es la suma de las respuestas de los picos de ropivacaína (enantiómero S) y del compuesto relacionado B de ropivacaína (enantiómero R) obtenidos a partir de la Solución de prueba: no se encuentra más de 2,0% de compuesto relacionado B de ropivacaína (enantiómero R). Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 8,0-Transferir 1,3 ml de solución de fosfato monobásico de sodio 1 M y 32,5 ml de solución de fosfato dibásico de sodio dihidrato 0,5 M a un matraz volumétrico de 1 L. Diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar la solución resultante a un pH de 8,0 si fuera necesario. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de pH 8,0 (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP y ER Compuesto Relacionado A de Ropivacama USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,25 mg por ml de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP y aproximadamente 0,26 ¡.¡g por ml de ER Compuesto Relacionado A de Ropivacaína USP. Preparación de va/oración-Diluir exactamente la Inyección con Fase móvil para obtener una concentración de aproximadamente 0,25 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 240 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ó 1O ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, calculada para el pico de ropivacaína, no es más de 1,0%; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de ropivacaína y ropivacaína no es menor de 5. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de ropivacaína {C,7H26N20 · HCI) en cacfa ml de Inyección tomado, por la fórmula: CD(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Ropivacaína USP en la Preparación estándar; D es el factor de dilución, en ml, de la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Agua de Rosas, Ungüento Preparar el Ungüento de Agua de Rosas del siguiente modo: »

USP 35

Oficiales

Cera de Ésteres (etílicos ....... . Cera Blanca ................. . Aceite de Almendra ........... . Borato de Sodio .............. . Agua de Rosas Concentrada .... . Agua Purificada .............. . Aceite de Rosas .............. . Para obtener aproximadamente

125 g 120 g 560 g 5 g 25 ml 165 ml 200 uL 1000 g

Romper la cera de ésteres cetílicos y la cera blanca en trozos pequeños, fundirlos en un baño de vapor, agregar el aceite de almendra y continuar el calentamiento hasta que la mezcla alcance una temperatura de 70°. Disolver el borato de sodio en el agua purificada y el agua de rosas concentrada, calentadas a 70° y agregar gradualmente la fase acuosa tibia a la fase oleosa fundida, mezclando rápida y continuamente hasta que la temperatura haya bajado hasta aproximadamente 45°. Por último, incorporar el aceite de rosas. NOTA-El Ungüento de Agua de Rosas no presenta rancidez. Si el Ungüento se hubiera enfriado, entibiarlo ligeramente antes de incorporar otro ingrediente (ver Ungüentos y Supositorios en la sección Sustancias Agregadas en Ingredientes y Procesos en las Advertencias Generales). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Agregar lo siguiente:

.._Maleato de Roslglltazona o

f'

~NH.

r("yN~oN V . C,sH,9N303S · C4H404

L\(

o

!OH YOH o

473,50

(±)-5-fo-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyl]-2,4~thia­

zoliainedione maleate (1 :1 ); (Z)-2-Butenodioato .de (R5)-5-{[4-({2-[metil(2-piridinil)amino] etil}oxi)fenil]metil}~ 1,3-tiázolidin~2,4-diona [155141-29-0].

DEFINICIÓN El Maleato de Rosiglitazona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de maleato de rosiglitazona (C1sH19N303S · C4H404), calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

IDENTIFICACIÓN • A.· ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

VALORACIÓN • PROCfDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 5,75 g de ácido fosfórico en 800 ml de agua, ajustar con hidróxido de sodio 4 N a un pH de 3,0 y diluir con agua hasta 1 L.

Monografías Oficiales 1 Rosiglitazona 51 01

USP 35

Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (25:75) Solución de aptitud del sistema: Transferir 2,5 mg de ER Maleato de Rosiglitazona USP y 1 mg de ER Compuesto Relacionado A de Rosiglitazona USP a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en 1 ml de tetrahidofurano exento de estabilizante y diluir con Fase móvil a volumen. Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Maleato de Rosiglitazona USP en Fase móvil Solución muestra: 0,05 mg/ml de Maleato de Rosiglitazona en Fase móvil Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: Mayor de 2,0 entre rosiglitazona y compuesto relacionado A de rosiglitazona, Solución deaptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1,0%, Solución estándar Análisis - · Muestras: SoluCión estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de· inaleato ~~ rosiglitazona (C,sH19N303S · (.¡H404) en la porc1on de Maleato de Ro~ siglit~zona. torJ1ac:la: Resúltado= (r~/rs) x (Cs/Cu)

xlOO

= respuesta del pico de la Soludón muestra = respuesta del pico de la Solución estándar :::: concentración de ,ER ;M~Ieato. de. Rosiglitazona USP _en la Solucion estandar (mg/ml} . Cú = concentración de M~lea.to de Rosiglitazona en . . ... .la Solución muestra (mg/ml) . . . Criterios de aceptación: . 98,0o/o-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes ru rs Cs

OTROS COMPOtiENTES • CONTENIDO DE ACIDO MALEICO

Solución amortiguadora: Preparar solución amortiguadora de fosfato de sodio O, 1 M, según se indica a continuación. Agregar 11,5 g de áciao fosfórico a 800 mL de· agu~, ~justar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 3,0 y d1lu1r con agua hasta 1_ L. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (50:50) Diluyente: Metaflol y agua (50:50) S9luci6n de aptitud del sistema: O, 1 j!g/ml de ER Acido Fumárico USP y 0,04 mg/ml de ER Maleato de Rosi~litazona USP en Diluyente , Soluc1ón estándar: 0,01 mg/ml de ER Acido Maleico USP en Diluyente Solución muestra: 0,04 mg/ml de Maleato de Rosiglitazona en Diluyente Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 212 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L14 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para rosiglitazona, ácido maleico y ácido fumárico son 0,5; 1,0 y 1,8, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ácido maleico y ácido fumárico, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de ácido maleico en la porción de Maleato de Rosiglitazona tomada: Resultado ru

=

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x 100

respues~a

del pico de ácido maleico de la Solucion muestra rs = respuesta del pico de ácido maleico de la Solución estandar , Cs = concentración de ER Acido Maleico USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Maleato de Rosiglitazona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 23,5o/o-26,0%

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281):

No más de 0,2%, usando una temperatura de incineración de 800 ± 25°. • METAL.ES f,»ESADC}S, Método 11 (231): No más de 20 ppm

•

IM~REZAS. ORGANICAS

[NO'í:~Proteger; la· Solución de aptitud del sistema

y la Soltició(l muestra c:le la luz.] SoluqóQ amortiguadora 1: Preparar solución amortiguadora de fosfato dibásico de potasio 0,05 M, segúiue indica a continuación. Disolver 11,4 g de fosf,~~ó'.~ibásico de potasio trihidr~t? en 800 .ml de agüa/ ilJUStar con una mezcla de ae~do fosfónco y agua (l:l)'a tin pH de 7,0, y diluir con agua hasta 1 L. Sofu'Ciórf A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 7 (30:70) Soh.iéión 8: (70;30) ·. Fase móvil: originales y

Acetonitrilo y. Solución amortiguadora 1 . Ver la Tabla 1. Regresar a las condiciones reequilibrar el sistema. · Tabla 1

nempo lml.;\

Solución A

Solución B

l%\

(%)

o

100 100

500

o

ís o

o o

100

Soludólf amortiguadora 2: Preparar solución amortiguadora de fosfato monobásico de potasio 0,05 M disolviendo 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1 Lde"agua. . Diluy~nJe: Acetonitrilo y Solución amortiguadora 2 (30:{0) .. Soluc16n de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Male~to de Rosiglitazona USP en Diluyente, usando ultrasonido, si fuera necesario, para disolver. [NOTA-El ER fv1aleato de Rosiglitazona USP contiene compuesto relacionado A de rosiglitazona como componente menor.] · SoluCión muestra: 0,5 mg/ml de Maleato de Rosiglitazona en Diluyente, usando ultrasonido, si fuera necesario, para disolver. Sistema cromatográfico 0fer Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.)

51 02 Rosiglitazona

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 246 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 J.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Identificar el p1co debido a compuesto relacionado A de rosiglitazona, basándose en su tiempo de retención relativo presentado en la Tabla 2.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre rosiglitazona y compuesto relacionado A de rosiglitazona Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porc1ón de Maleato de Rosiglitazona tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra = suma de las respuestas de los picos de la Solución muestra, excepto la respuesta del pico de ácido maleico Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. rr

Tabla 2 nempode Retención Relativo 0,09

Nombre Ácido maleico

015

Impureza 1• Impureza 2b Rosialitazona Compuesto relacionado A de rosialitazonac Cualauier otra impureza individual

o 81 1o

Criterios de Aceptación, No más de {%)

No tomar en cuenta

01 05

-

1 15

05

-

o1 1o

-

Impurezas totales ' •Acido 2-(5-{[4-({2-[metil(2-piridinil)amino]etil)oxi)fenil]metil)-2,4-dioxo1, 3-tiazolidin-3-il)butanodioico. b 3-[4-({2-[Meti1(2-piridinil)amino]etil)oxi)fenil)propanamida. e (SZ)-5-{[4-({2-[Metil(2-piridinil)amino)etil)oxi)fenil]metiliden)-1, 3tiazolidin-2,4-diona.

C6H6AsN06 263,04 ..;.rsonic acid, (4-hydroxy-3-nitrophenyl)-. Acido 4-hidroxi-3-nitrobencenarsónico [121-19-7]. » La Roxarsona contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C6H 6AsN06, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando se destina sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Roxarsona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 8 11g por mL. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N en metano!. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1ooo durante 6 horas: no pierde más de 1,Oo/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,5%. Límite de arsénico trlvalente-Transferir 2,50 g de Roxarsona a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 5,0 ml de una solución que contenga O, 1237 mg de trióxido de arsénico anhidro por ml, 1O mL de agua y 4,0 ml de hidróxido de sodio 5 N y agitar por rotacion moderada para disolver. Agregar 5,0 ml de ácido acético glacial y una barra mezcladora y valorar con yodo 0,0025 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar el mismo procedimiento en una segunda porción de 2,50 g de Roxarsona, excepto que en lugar de los 5,0 ml de la solución de trióxido de arsénico se deben usar 5,0 mL de agua. Calcular el porcentaje de arsénico trivalente (As+++) en la Roxarsona tomada, por la fórmula: (0,4623 1 25)[Vs 1 (VA- Ve)]

PRUEBAS ESPEciFICAS

e DEnRMINACIÓN DE AGUA,

Roxarsona

Método 7a (921 ): No más de

0,5%. [NOTA-Debido a que el ácido maleico reacciona con metano! produciéndose agua, tanto la solución volumétnca como el disolvente deben esta"r exentos de metano!.] REQUISITOS ADICIONALES . • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTAI.)IDARES DE REFERENCIA USP (11) ER ~cido Fumárico USP ER Acido Maleico USP ER Maleato de Rosiglitazona USP ER Compuesto Relacionado A de Rosiglitazona USP (5Z)-5-{[4-({2-[Metil(2-piridinil)amino]etil}oxi) fenil] metiliden}-1,3-tiazolidin-2,4-diona. CsH17N303S 355,41AuSP35

en donde 0,4623 es el equivalente de arsénico de los 5,0 mL de solución de trióxido de arsénico; y VA y Vs son los volúmenes, en mL, de yodo 0,0025 N consumidos en la primera y segunda volumetría, respectivamente. No se encuentra más de 0,05%. Contenido de arsénico total-Transferir aproximadamente 200 mg de Roxarsona, pesados con exactitud, a un matraz Kjeldahl de 300 ml limpio y seco y fijarlo en un ángulo de 45°. Agregar 5 ml de ácido sulfúrico, 1O ml de ácido nítrico, 5 ml de una solución saturada de sulfato de sodio y varias perlas de vidrio. Calentar a ebullición hasta que se produzcan humos blancos densos y continuar el calentamiento hasta reducir el volumen a unos pocos mL. Dejar que se enfríe y lavar cuidadosamente el cuello del matraz con aproximadamente 5 ml de agua. Calentar a ebullición nuevamente y continuar el calentamiento durante 30 minutos hasta que toda el agua se haya consumido. Dejar que se enfríe, agregar 1 00 mL de agua y 4 mL de solución de yoduro de potasio al 50%, calentar a ebullición para expulsar los vapores de yodo. Continuar la ebullición hasta que la solución se torne incolora, agregando agua ocasionalmente para mantener el volumen aproximadamente a 60 mL. Agregar 60 ml de agua y enfriar la solución inmediatamente. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR, neutralizar con

Monografías Oficiales 1 Rubidio 5103

USP 35

hidróxido de sodio 5 N, después agregar una pequeña cantidad de ácido sulfúrico 18 N para acidificar ligeramente (pH 6,5 a 7,0). Transferir esta solución a un vaso de precipitados con la ayuda de un enjuague de agua, agregar 4 g de bicarbonato de sodio y revolver con una barra mezcladora. Valorar con yodo 0,05 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Cada mL de yodo 0,05 N equivale a 1,873 mg de arsénico (As): se encuentra entre 28,0% y 28,8%, calculado con respecto a la sustancia seca.

duce mediante la irradiación de rubidio con protones o mediante espalación de molibdeno. La forma química de la Inyección es 82 RbCI. [NOTAEiuir únicamente con Inyección de Cloruro de Sodio exenta de aditivos. Desechar los primeros 50 mL del eluato todos los días que se eluya el generador.]

Valoración-

Envasado, almacenamiento y etiquetado-No son aplicables los requisitos de envasado, almacenamiento y etiquetado; la Inyección de Cloruro de Rubidio Rb 82 se obtiene por elución del generador y se administra por infusión directa.

Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada de agua,

metanol y ácido fosfórico al O, 17% (v/v) (700:300:60). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Roxarsona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con hidróxido de sodio 1,2 N y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente O, 1 mg de ER Roxarsona USP por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Roxarsona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con hidróxido de sodio 1,2 N y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H6AsN06 en la porción de Roxarsona tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Roxarsona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondiente a los picos de roxarsona obtenidos_ a partir de la. Preparación de valoración y la Preparación estandar, respectivamente.

Cloruro de Rubidio Rb 82, Inyección La Inyección de Cloruro de Rubidio Rb 82 es una solución estéril, adecuada para administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 82 Rb, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por mL, en el momento indicado en la etiqueta. Se obtiene por elución de un sistema generador de estroncio 82-rubidio 82. El S2Rb, con una vida media de 76 segundos, es un radionucleido de vida corta emisor de positrones, que se origina por desintegración radioactiva del nucleido del 82 Sr. El Estroncio Sr 82 con una vida media de 25,5 días se pro»

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 75/ V Unidades USP de Endotoxina por mL de la Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, al momento o fecha de caducidad. Identificación de radionucleidos (ver Radioactividad (821 ))-[NOTA-Realizar está prueba rápidamente debido a la rápida desintegración del 82 Rb.] El espectro de rayos gamma del 82 Rb eluido presenta fotopicos a 511 y 777 keV. pH (791 ): entre 4,0 y 8,0. Pureza radionuclídica-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionuclídica, en kBq por MBq (o ¡..tCi por mCi), del Rb 82 en el eluato del generador utilizando un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ). [NOTA-En las siguientes pruebas, usar el eluato del generador que contiene s2Rb y que se ha dejado decaer durante una hora después de finalizada la elución.] Sr 82 y Rb 83-0btener un espectro de rayos gamma del eluato de una hora y medir las actividades de las 1mpurezas radionuclídicas directamente del espectro. El Sr 82 presenta fotopicos a 511 y 777 keV y decae con una vida media radioactiva de 25,5 días. El Rb 83 presenta un fotopico a 530 keV y decae con una vida media radioactiva de 86,2 días. Los niveles de actividad del Sr 82 y el Rb 83 no son más de 0,02 kBq por MBq (0,02 iJCi por mCi), ni más de 0,05 kBq por MBq (0,05 ¡..tCi por mCi) de Rb 82 al final de la elución, respectivamente. Sr 85-0btener un espectro gamma del eluato de una hora y, utilizando el mismo sistema y geometría, obtener un espectro gamma de una muestra de Rb 82 puro (eluato del generador que contiene 82 Rb tomado durante los primeros 1 O minutos de elución). El Sr 85 presenta un foto pico principal a 514 keV y decae con una vida media radioactiva de 64,8 días. El Sr 85 puede determinarse al restar los picos 511 y 777 keV en el Rb 82 puro de los picos 511-514 keV y 777 keV en el eluato de una hora. El nivel de actividad del Sr 85 no es mayor de 0,2 kBq por MBq (0,2 iJCi por mCi) de Rb 82 al final de la elución. Otros emisores de rayos gamma-El total de otras impurezas radionucléidicas emisoras de rayos gamma no excede de 0,005 kBq por MBq (0,005 ¡..tCi por mCi) de Rb 82 al final de la elucion.

Pureza químicaSolución de electrólitos-Transferir 107 g de cloruro de amonio, 25 g de gelatina y 42 mL de ácido clorhídrico a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar aproximadamente 450 mL de agua y someter a ultrasonido hasta obtener una solución transparente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar madre de estaño-Disolver 1 00 mg de estaño metálico (Sn), pesados con exactitud, en 1 O mL de ácido clorhídrico (1 en 2) y diluir con agua hasta 1 00 m l.

51 04 Rubidio

1 Monografías Oficiales

Solución estándar A de estaño-Transferir 0,5 ml de Solución estándar madre de estaño a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N. Solución estándar B de estaño-Transferir 1,O ml de Solución estándar A de estaño a un matraz volumétrico de 50 m l. Agregar 1 0,0 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%, diluir a volumen con Solución de electrólitos y mezclar. Solución de prueba--Dbtener un eluato de 50 ml del generador y dejar en reposo durante al menos 1 hora para permitir la desintegración total del 82 Rb. Transferir 1 0,0 ml del eluato a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con la Solución de electrólitos y mezclar. Procedimiento-Transferir una porción de la Solución de prueba a una celda polarográfica y desplazar el aire burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Insertar el electrodo de goteo de mercurio de un polarógrafo adecuado y obtener el polarograma de pulso diferencial de -0,15 a -0,75 voltios, en un rango de corriente de 0,5 f!A, usando un electrodo de calomel saturado como

USP 35 electrodo de referencia y un alambre de platino como electrodo auxiliar (ver Po/orografía (801 )). De manera similar, transferir una porción de la Solución estándar B de estaño a una celda polarográfica y obtener el polarograma. Un pico a -0,52 voltios indica la presencia de estaño. La altura del pico de la Solución de prueba no es mayor que la altura del pico de la Solución estándar B de estaño (1 )lg por ml). Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Inyectables (1 ), excepto que la Inyección puede distribuirse o dispensarse antes de completarse la prueba de Esterilidad, iniciándose ésta última el día de la fabricación final y excepto que no está sujeta a la recomendación para Volumen en Envase en Inyectables (1 ). Valoración de radioactividad-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), para determinar la radioactividad, en MBq (o en )lCi) por ml, de la Inyección utilizando un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Monografías Oficiales 1 Sacarina 51 05

USP 35

Sacarina Cálcica

467,48 C14HsCaN206S2 404,44 1 ,2-Benzisothiazoi-3(2H)-one, 1, 1-dioxide, calcium salt, hydrate (2:7); Sal cálcica (7:2) de 1, 1-dióxido de 1 ,2-bencisotiazolin-3-ona, hidrato [6381-91-5]. Anhidra [6485-34-3]. DEFINICIÓN

La Sacarina Cálcica contiene no menos de 99,0% y no más de 101 ,Oo/o de C14HsCaN206S2, calculada con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

(197K) Muestra: Secar a 1 oso hasta peso constante.

• B. PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 100 mg/mL Análisis: Agregar 2 gotas de rojo de metilo SR a la Solución muestra y neutralizar con hidróxido de amonio 6 N. Agregar ácido clorhídrico 3 N, gota a gota, hasta que la soluoón sea ácida al indicador. Agregar oxalato de amonio SR. Criterios de aceptación: Se forma un precipitado blanco al agregar el oxalato de amonio. El precipitado es insoluble en ácido acético 6 N pero se disuelve en ácido clorhídrico. • C. Las sales cálcicas humedecidas con ácido clorhídrico imparten un color rojo amarillento transitorio a una llama no luminosa. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 3 mg/mL de Sacarina Cálcica en ácido acético glacial. [NOTA-Puede ser necesario calentar ligeramente para disolver la muestra.] Análisis: Valorar la Solución muestra con ácido perclórico O, 1 N, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,22 mg de C14HsCaN206S2. Criterios de aceptación: 99,0o/o-1 01 ,Oo/o con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas Método 1 (231) Muestra: 4 g en 46 ml Análisis: Agregar 4 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 12), mezclar, y frotar la pared interna del vaso con una varilla de vidrio hasta que comience la cristalización. Dejar la solución en reposo durante 1 hora, luego pasar a través de un filtro seco, desechando los primeros 1 O ml del filtrado, y usar 25 ml del filtrado subsiguiente para la Preparación de Prueba. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm

• METALES PESADOS,

Orgán1c~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE TOLUENOSULFONAMIDAS

Impurezas

Solución de estándar interno: 0,25 mg/ml de cafeína en cloruro de metileno Solución madre del estándar: 20,0 ¡1g/ml de ER o-Toluenosulfonamida USP y 20,0 ¡1g/mL ae ER p-Toluenosulfonamida USP en cloruro de metileno

Solución estándar: Evaporar 5,0 ml de la Solución madre del estándar hasta sequedad en una corriente de nitrógeno. Disolver el residuo en 1,O mL de Solución de estándar interno. Solución madre de la muestra: 200 mg/mL en agua. Si fuera necesario, ajustar con hidróxido de sodio 1 N o ácido clorhídrico 1 N a un pH de 7-8 antes de la dilución final. Solución muestra: Agitar 50 mL de la Solución madre de la muestra con cuatro cantidades de cloruro de metileno de 50 mL cada una. Combinar las capas inferiores, secar sobre sulfato de sodio anhidro, y filtrar. Lavar el filtro y el sulfato de sodio con 1 O mL de cloruro de metileno. Combinar la solución y los lavados, y evaporar casi hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda de 40°. Usando una pequeña cantidad de cloruro de metileno, transferir cuantitativamente el residuo a un tubo adecuado de 1 O mL, evaporar hasta sequedad en una corriente de nitrógeno, y disolver el residuo en 1,O mL de Solución de estándar interno. Solución blanco: Evaporar 200 mL de cloruro de metileno hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda de 40°. Disolver el residuo en 1 mL de cloruro de metileno. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la Llama Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 1 O m, recubierta con fase G3 (espesor de la película de 2 Jlm) Temperatura Inyector: 250° Detector: 250° Columna: 180° Gas transportador: Nitrógeno Velocidad de flujo: 1 O mL/min Volumen de inyección: 1 ¡1L Relación de partición: 2:1 Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución blanco [NOTA-Las sustancias eluyen en el orden siguiente: o-toluenosulfonamida, p-toluenosulfonamida y cafeína.] Requisitos de aptitud: No hay picos presentes en la Solución blanco a los tiempos de retención de la Solución de estándar interno, o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida, Solución blanco. Resolución: No menos de 1,5 entre o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: Si se presenta cualquier pico debido a o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida en el cromatograma obtenido con la Solución muestra, el cociente entre sus áreas y la de la Solución de estándar interno es no mayor que el cociente correspondiente en el cromatograma obtenido con la Solución estándar. Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Tabla de Impurezas 1 Criterios de Aceptaclón

Nombre o-Toluenosulfonamida o-Toluenosulfonamida

No más de Coom) 10 10

• PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE BENZOATOS Y SALICILATOS

Solución muestra: 50 mg/mL Análisis: Agregar 5 gotas de ácido acético 6 N y 3 gotas de cloruro férrico SR a 1 O mL de la Solución muestra.

51 06 Sacarina

1 Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: o color violeta.

No se presenta un precipitado

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921):

15,0%

USP 35

No más de

'

• PRUEBA PARA SUSTANCIAS FACILMENTE CARBONIZARLES (271)

Solución muestra: 40 mg/mL en ácido sulfúrico (94,5%-95,5% (p/p) de H2S0 4), 48°-50° durante 1 O minutos Criterios de aceptación: La Solución muestra no tiene más color que el Líquido de Comparación A, cuando se la observa contra un fondo blanco. • TRANSPARENCIA DE LA SOLUCIÓN [NOTA-La Solución muestra se debe comparar con la Suspensión de referencia A y con agua bajo luz diurna difusa 5 minutos después de preparar la Suspensión de referencia A.]

Diluyente: Solución de 200 g/L de acetato de sodio Solución de hidrazina: 10,0 mg/mL de sulfato de hidrazina. [NOTA-Dejar en reposo durante 4-6 horas.] Solución de metenamina: Transferir 2,5 g de metenamina a un matraz de 100 mL con tapón de vidrio, agregar 25,0 mL de agua, tapar, y mezclar hasta disolver. Suspensión primaria opalescente: Transferir 25,0 mL de Solución de hidrazina a la Solución de metenamina en el matraz de 100 mL con tapón de vidrio. Mezclar y dejar en reposo durante 24 horas. [NOTA-Esta suspensión es estable durante 2 meses, siempre que se almacene en un recipiente de vidrio sin defectos de superficie. La suspensión no debe adherirse al vidrio y debe mezclarse bien antes de usar.] Estándar de opalescencia: Transferir 15,0 mL de Suspensión primaria opalescente y diluir hasta 1000 m L. [NOTAEsta suspensión no debe usarse después de 24 horas de su preparación.] Suspensión de referencia A: Estándar de opalescencia y agua (1 en 20) Suspensión de referencia B: Estándar de opalescencia y agua (1 en 1 O) Solución muestra: 200 mg/mL en Diluyente Análisis Muestras: Diluyente, Suspensión de referencia A, Suspensión de referencia B, Solución muestra y agua Transferir una porción suficiente de la Solución muestra a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente con base plana y con un diámetro interno de 15-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm. De manera similar, transferir porciones de Suspensión de referencia A, Suspensión de referencia B, agua y Diluyente a sendos tubos para comparación de color. Comparar las soluciones bajo luz diurna difusa, observando en forma vertical contra un fondo negro (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz, (851 ), Comparación Visua0. [NOTA-La difusión de la luz debe ser tal que la Suspensión de referencia A se pueda distinguir fácilmente del agua, y que la Suspensión de referencia B se pueda distinguir facilmente de la Suspensión de referencia A.] Criterios de aceptación: La Solución muestra presenta la misma transparencia que la del agua o el Diluyente, o su opalescencia no es mayor que la de la Suspensión de referencia A. • COLOR DE LA SOLUCIÓN

Diluyente A: Solución de 200 g/L de acetato de sodio Diluyente B: Solución de 1 O g/L de ácido clorhídrico Solución madre del estándar: Cloruro férrico SC, cloruro cobaltoso SC, sulfato cúprico SC y Diluyente B (3,0:3,0:2,4:1,6) Solución estándar: Solución madre del estándar y Diluyente B (1 :99). [NOTA-Preparar la Solución estándar inmediatamente antes de su uso.] Solución muestra: Usar la Solución muestra de Transparencia de la Solución.

Análisis Muestras: Diluyente A, Solución estándar, Solución muestra y agua Transferir una porción suficiente de la Solución muestra a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente con base plana y con un diámetro interno de 15-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm. De manera similar, transferir porciones de la Solución estándar, Diluyente A y agua a sendos tubos para comparación de color. Comparar las soluciones bajo luz diurna difusa, observando en forma vertical contra un fondo blanco (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz, (851 ), Comparación Visua0. Criterios de aceptación: La Solución muestra tiene la apariencia de agua o del Diluyente A, o no tiene un color más intenso que el de la Solución estándar. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: Cuando se indica la cantidad de sacarina cálcica en el etiquetado de cualquier preparación que contenga Sacarina Cálcica, ésta deberá expresarse en térmii)OS de sacarina (C1HsN03S). • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Sacarina Cálcica USP ER o-Toluenosulfonamida USP C1H9N02S 171,22 ER p-Toluenosulfonamida USP C1H9N02S 1 71,22

Sacarina Sódica o

o=~N:a 2H,O o

o

C1H4NNa03S · 2H20

241,20

C1H4NNa03S 205,17 1 ,2-Benzisothiazoi-3(2H)-one, 1, 1-dioxide, sodium salt, dihydrate; Sal sodica de 1, 1-dióxido de 1 ,2-bencisotiazolin-3-ona, dihidrato [6155-57-3]. Anhidra [128-44-9]. DEFINICIÓN

La Sacarina Sódica contiene no menos de 99,0% y no más de 1 01,0% de C1H4NNa03S · 2H20, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Muestra: Secar a 1 oso hasta peso constante.

• B. PROCEDIMIENTO

Solución muestra: 100 mg/mL Solución de piroantimoniato de potasio: Disolver 2 g de piroantimoniato de potasio en 95 mL de agua caliente. Enfriar rápidamente y agregar 50 mL de una solución de hidróxido de potas1o (50 mg/mL) y 1 mL de solución de hidróxido de sodio (8,5 en 1 00). Dejar en reposo durante 24 horas, filtrar, y diluir con agua hasta 150 ml. Análisis: A;¡regar 2 mL de carbonato de potasio al 15% a la Solucion muestra y calentar a ebullición. No se forma un precipitado. Agregar 4 mL de Solución de piroantimoniato de potasio y calentar a ebullición. Dejar que se enfríe en agua helada y, si fuera necesario, frotar el interior del tubo de ensayo con una varilla de vidrio.

USP 35

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: Se forma un precipitado denso. • C. Las sales sódicas imparten un color amarillo intenso a una llama no luminosa. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Disolver 150 mg de Sacarina Sódica en 50 mL de ácido acético glacial. LNOTA-Puede ser necesario calentar ligeramente para disolver la muestra.] Análisis: Valorar la Solución muestra con ácido perclórico O, 1 N, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541) ). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,52 mg de C1H4NNa03S. Criterios de aceptación: 99,0%-1 01,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS, Método 1 (231) Muestra: 4 g en 46 mL de agua Análisis: Agregar 4 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 12), mezclar, y frotar la pared interna del vaso con una varilla de vidrio hasta que comience la cristalización. Dejar la solución en reposo durante 1 hora y Juego pasar a través de un filtro seco, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Usar 25 mL del filtrado subsiguiente de la Preparación de Prueba. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm

Impurezas

Orgánlc~s

• PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE TOLUENOSULFONAMIDAS Solución de estándar interno: 0,25 mg/mL de cafeína en cloruro de metileno Solución madre del estándar: 20,0 ¡.tg/mL de ER o-Toluenosulfonamida USP y 20,0 ¡.tg/mL de ER p- Toluenosulfonamida USP en cloruro de metileno Solución estándar: Evaporar 5,0 mL de la Solución madre del estándar hasta sequedad en una corriente de nitrógeno. Disolver el res1duo en 1 ,O mL de Solución de estándar interno.

Solución madre de la muestra: 200 mg/mL en agua. Si fuera necesario, ajustar el pH a 7-8 con hidróxido de sodio 1 N o ácido clorhídrico 1 N antes de la dilución final. Solución muestra: Agitar 50 mL de la Solución madre de la muestra con cuatro cantidades de cloruro de metileno de 50 mL cada una. Combinar las capas inferiores, secar sobre sulfato de sodio anhidro, y filtrar. Lavar el filtro y el sulfato de sodio con 1 O mL de cloruro de metileno. Combinar la solución y los lavados, y evaporar casi hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda de _40°. Usando ~na pegue~a cantidad de cloruro de metlieno, transfenr cuantitativamente el residuo a un tubo adecuado de 1 O mL, evaporar hasta sequedad en una corriente de nitrógeno, y disolver el residuo en 1,O mL de Solución de estándar interno.

Solución blanco: Evaporar 200 mL de cloruro de metileno hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda de 40°. Disolver el residuo en 1 mL de cloruro de metileno. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Sílice fundida, de 0,53 mm x 1 O m, recubierta con fase G3 (espesor de película de 2 ¡.tm) Temperatura Inyector: 250° Detector: 250° Columna: 180° Gas transportador: Nitrógeno Velocidad de flujo: 1 O mL/min Volumen de inyección: 1 ¡.tL

1 Sacarina

51 07

Relación de partición: 2:1 Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución blanco [NOTA-Las sustancias eluyen en el orden siguiente: o-toluenosulfonamida, p-toluenosulfonamida y cafeína.] Requisitos de aptitud: No se presentan picos en los tiempos de retención del estándar interno, o-toluenosulfonamida o p-toluenosulfonamida, Solución blanco Resolución: No menos de 1 ,5 entre o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: Si se presenta cualquier pico debido a o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida en el cromatograma obtenido con la Solución muestra, el cociente entre sus áreas y la de la Solución de estándar interno es no mayor que el cociente correspondiente en el cromatograma obtenido con la Solución estándar.

Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

Nombre o- Toluenosulfonamida o-Toluenosulfonamida

Criterios de Aceptación, No más de (ppm) 10 10

• PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE BENZOATOS Y SALICILATOS Solución muestra: 50 mg/mL Análisis: Agregar 5 gotas de ácido acético 6 N y 3 gotas de cloruro férrico SR a 1 O mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación: No se presenta un precipitado o color violeta. PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 15,0% , • PRUEBA PARA SUSTANCIAS FACILMENTE CARBONIZABLES (271) Solución muestra: 40 mg/mL en ácido sulfúrico (94,5%-95,5% (p/p) de H2 S0 4), mantenida a 48°-50° durante 1 O minutos Criterios de aceptación: La Solución muestra no tiene más color que el Líquido de Comparación A, cuando se la observa contra un fondo blanco. • ACIDEZ O ALCALINIDAD Solución muestra: 100 mg/mL en agua exenta de dióxido de carbono Análisis: Agregar 1 gota de fenolftaleína SR a 1 O mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación: No se produce un color rosado. Luego, agregar 1 gota de hidróxido de sodio O, 1 N: se produce un color ,rosado. • TRANSPARENCIA DE LA SOLUCION [NOTA-La Solución muestra se debe comparar con la Suspensión de referencia A y con agua bajo luz diurna difusa 5 minutos después de preparar la Suspensión de referencia A.] Diluyente: Solución de 200 g/L de acetato de sodio Solución de hidrazina: 1 0,0 mg/mL de sulfato de hidrazina. [NOTA-Dejar en reposo durante 4-6 horas.] Solucion de metenamina: Transferir 2,5 g de metenamina a un matraz de 1 00 mL con tapón de vidrio, agregar 25,0 mL de agua, tapar, y mezclar hasta disolver. Suspensión primaria opalescente: Transferir 25,0 mL de Solución de hidrazina a la Solución de metenamina en el matraz de 100 mL con tapón de vidrio. Mezclar y dejar en reposo durante 24 horas. [NOTA-Esta suspensión es estable durante 2 meses, siempre que se almacene en un recipiente de vidrio sin defectos de superficie. La suspensión no debe adherirse al vidrio y debe mezclarse bien antes de usar. Dejar la suspensión en reposo durante 24 horas.]

51 08 Sacarina 1 Monografías Oficiales Estándar de opalescencia: Transferir 15,0 mL de la Suspensión primaria opalescente y diluir hasta 1 000 m l. lNOTA-Esta suspensión no debe usarse después de 24 horas de su preparación.] Suspensión de referencia A: Estándar de opalescencia y agua (1 en 20) Suspensión de referencia B: Estándar de opalescencia y agua (1 en 1 O) Solución muestra: 200 mg/mL en Diluyente Análisis Muestras: Diluyente, Suspensión de referencia A, Suspensión de referencia 8, Solución muestra y agua Transferir una porción suficiente de la Solución muestra a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente con base plana y con un diámetro interno de 1 5-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm. De manera similar, transferir porciones de Suspensión de referencia A, Suspensión de referencia 8, agua y Diluyente a sendos tubos para comparación de color. Comparar las soluciones bajo luz diurna difusa, observando en forma vertical contra un fondo negro (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz, (851 ), Comparación Visuaf).

[NOTA-La difusión de la luz debe ser tal que la Suspensión de referencia A se pueda distinguir fácilmente del agua, y que la Suspensión de referencia 8 se pueda distin~uir fácilmente de la Suspensión de referencia A.] Critenos de aceptación: La Solución muestra presenta la misma transparencia que la del agua o el Diluyente, o su opalescencia no es mayor que la de la Suspensión de referencia A. • COLOR DE LA SOLUCIÓN

Diluyente A: Solución de 200 g/L de acetato de sodio Diluyente B: Solución de 1 O g/L de ácido clorhídrico Solución madre del estándar: Cloruro férrico SC, cloruro cobaltoso SC, sulfato cúprico SC y Diluyente 8 (3,0:3,0:2,4:1,6) Solución estándar: Solución madre del estándar y Diluyente 8 (1 en 1 00). [NOTA-Preparar la Solución estándar inmediatamente antes de su uso.] Solución muestra: Usar la Solución muestra de la prueba de Transparencia de la Solución. Análisis Muestras: Diluyente A, Solución estándar, Solución muestra y agua Transferir una porción suficiente de la Solución muestra a un tubo de ensayo de vidrio neutro, incoloro y transparente con base plana y con un diámetro interno de 15-25 mm para obtener una profundidad de 40 mm. De manera similar, transferir porciones de la Solución estándar, Diluyente A y agua a sendos tubos para comparación de color. Comparar las soluciones bajo luz diurna difusa, observando en forma vertical contra un fondo blanco (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz, (851 ), Comparación Visuaf). Criterios de aceptación: La Solución muestra tiene la apariencia de agua o del Diluyente A, o no tiene un color más intenso que el de la Solución estándar. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: Cuando se indica la cantidad de sacarina sódica en el etiquetado de cualquier preparación que contenga Sacarina Sódica, ésta deberá expresarse en términos de sacarina (C1HsN03S). • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Sacarina Sódica USP ER o-Toluenosulfonamida USP C1H9N02S 1 71 ,22 ER p-Toluenosulfonamida USP C1H9N02S 1 71,22

USP 35

Sacarina Sódica, Solución Oral » La Sacarina Sódica, Solución Oral, contiene el equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de sacarina (C1HsN03S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Sacarina Sódica USP Identificación-

A: Transferir a una cápsula pequeña un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sacarina, evaporar hasta sequedad y fundir suavemente el residuo sobre una llama pequeña hasta que ya no produzca amoníaco. Dejar que el residuo se enfríe, disolver en 20 mL de agua, neutralizar la solución con ácido clorhídrico 3 N y filtrar: la adición de 1 gota de cloruro férrico SR al filtrado produce un color violeta. B: Responde a las pruebas para Sodio (191 ). pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. ValoraciónFase móvil-Mezclar 5 mL de solución de hidróxido de tetrametilamonio al 1O por ciento y 400 mL de agua en un matraz volumétrico de 500 mL, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0 y mezclar. Agregar 50 mL de metano! a la solución, diluir con agua a volumen, mezclar y desgasificar la solución. Preparación estándar-Agregar a una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sacarina USP una cantidad de hidróxido de sodio O, 1 N suficiente para disolver el sólido, y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg de sacarina por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 120 mg de sacarina, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 257 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo adecuada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sacarina (C1HsN03S) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

(1 OOC / V)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Sacarina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en mL, de Solución Oral tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas de la Preparaoón de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Sacarina Sódica, Tabletas » Las Tabletas de Sacarina Sódica contienen el equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sacarina (C1HsN03S).

Monografías Oficiales

1 Salicilarnida 51 09

mg, de sacarina (C1HsNOJS) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (2C)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Sacarina USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Sacarina USP Totalidad de la disolución-Colocar 5 Tabletas en un vaso de precipitados de 250 ml que contenga 150 ml de agua a 25°. Mezclar durante 5 minutos: todas las Tabletas se disuelven y producen una solución transparente o prácticamente transparente. IdentificaciónA: Disolver una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 1 g de sacarina, en 1 O ml de agua, filtrar si fuera necesario y agregar a la solución 5 ml de ácido clorhídrico 3 N: se forma un precipitado blanco de sacarina. Recolectar el precipitado en un filtro, lavar con pequeñas porciones de agua fría hasta que el último lavado no contenga prácticamente cloruro y secar a 105° durante 2 horas: la sacarina así obtenida funde entre 226° y 230°, usando el procedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)). NOTA-Usar la sacarina obtenida en la prueba de Identificación A para las pruebas de Identificación 8 y C. B: Disolver aproximadamente 1 00 mg en 5 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 20), evaporar hasta sequedad y fundir suavemente el residuo sobre una llama pequeña hasta que ya no produzca amoníaco. Dejar que el residuo se enfríe, disolver en 20 ml de agua, neutralizar con ácido clorhídrico 3 N y filtrar: la adición de una gota de cloruro férrico SR al filtrado produce un color violeta. C: Mezclar 20 mg con 40 mg de resorcinol, agregar 1 O ~otas de ácido sulfúrico y calentar la mezcla en un baño líquido adecuado de 200° durante 3 minutos. Dejar que se enfríe y agregar 1 O ml de agua y un exceso de hidróxido de sodio 1 N: se obtiene un líquido de color verde fluorescente. Límite de sales de amonio-Disolver una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 300 mg de sacarina, en 5 ml de agua y entibiar con 3 ml de hidróxido de sodio 1 N: no se percibe el olor del amoníaco. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sacarina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de agua, agitar hasta que el material de las Tabletas se disuelva o se disperse uniformemente, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml a un separador, agregar 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y extraer con cinco porciones de 20 ml de un disolvente compuesto por cloroformo y alcohol (9:1 ). Recolectar los extractos combinados en un vaso de precipitados y evaporar en un baño de vapor hasta sequedad con ayuda de una corriente de aire. Disolver el residuo en 1O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 250), transferir la solución con ayuda de agua a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Sacarina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 50 11g por ml, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 269 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en

Salbutamol-ver Albuterol

Salicilamida O¿;NH, OH :;-"'1

C1H7NOz 137,14 Benzamide, 2-hydroxy-. 2-Hidroxibenzamida [65-45-2]. » La Salicilamida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C7H10 2, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Salicilamida USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)5olución: 16 11g por ml. Medio: metanol. Las absortividades a 302 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3%. C: Disolver aproximadamente 100 mg en 5 ml de alcohol y agregar unas pocas gotas de cloruro férrico SR: se desarrolla un color violeta. Intervalo de fusión (741 ): entre 139° y 142°. Agua, Método 1 (921): no más de 0,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Pureza cromatográficaPreparaciones estándar-Disolver cuantitativamente ER Salicilamida USP en metanol y mezclar para obtener una solución con una concentración de 1 ,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con metanol hasta obtener las Preparaciones estándar, descritas a continuación con las siguientes composiciones:

Preparación estándar A 8

e D

Dilución (1 en S) (3 en 20) (1 en 1 O) (1 en 20)

Concentración (¡.tg de ER ~or ml) 200 150 100 50

Porcentaje (%, con respecto a la muestra de ~rueba) 1,0 0,75 0,5 0,25

511 O Salicilamida

1 Monografías Oficiales

Preparación de prueba-Disolver 200 mg de Salicilamida en 10,0 mL de metanol y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla de acetato de butilo normal, cloroformo y ácido fórmico (6:4:2). Procedimiento-Aplicar por separado 1 O flL de la Preparación de prueba y 1 O 11L de cada una de las Preparaciones estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía y secar las aplicaciones con ayuda de una corriente de aire. Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar los cromatogramas con la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que se seque la placa y localizar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: el total de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Preparación de prueba no excede la intensidad de la mancha principal obtenida a partir de la Preparación estándar B (1 o/o). Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Salicilamida, pesados con exactitud, a un vaso de prec1pitados de 100 mL con un agitador mecánico y una tapa adecuada con una única abertura para el pico de la bureta. Agregar 30 mL de dimetilformamida recién neutralizada que contenga unas gotas de azul de timol SR. Valorar con metóxido de sodio O, 1 N SV en tolueno al mismo punto final azul obtenido en la estandarización de la solución de metóxido de sodio. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 13,71 mg de C7H7N02.

Acido Salicílico O&OH

""

"'

OH

1

C1H60 3

1 38,12 acid, 2-hydroxy-. Acido salicílico (69-72-7].

USP 35 Residuo de incineración (281 ): no más de 0,05%. Cloruros (221 )-Calentar 1,5 g con 75 mL de agua hasta que el ácido se disuelva, enfriar, agregar agua hasta restaurar el volumen original y filtrar: una porción de 25 mL del filtrado no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 O mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). Sulfato (221 )-Una püíción de 1 ,O g disuelta en una mezcla de alcohol y agua (1 :1) no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,02%). Metales pesados-Disolver 1 g en 25 mL de acetona y agregar 2 mL de agua. Agregar 1,2 mL de tioacetamidaglicerina básica SR y 2 mL de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5, y dejar en reposo durante 5 minutos: si se produce color no es más oscuro que el de un control preparado con 25 mL de acetona y 2 mL de Solución de Plomo Estándar (ver Metales Pesados (231)), y tratado de la misma manera. El límite es 20 11g por g.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar una mezcla de agua, metano! y ácido acético glacial (60:40:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metano!, agua y ácido acético glacial (70:30:4). Solución estándar-Disolver en Diluyente cantidades, pesagas con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de, Acido Salicílico USP, ER Compuesto Relacionado B de Acido Salicílico USP, ER Fenol USP y ER Acido Salicílico USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,05 mg por mL, 0,025 mg por mL, 0,01 mg por mL y 0,5 mg por mL, respectivamente. Solución de prueba-Preparar una solución de Ácido Salicílico en Diluyente que contenga 50 mg por ml. Someter a ultrasonido hasta que se disuelva por completo. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 flm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución estándar, registrar los cromatogramas e identificar los picos usando los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7. [NOTA-A los efectos de la identificación de los picos, los tiempos de retención relativos aproximados se indican en la Tabla 7. Los, tiempos de retención relativos se miden con respecto al Acido Salicílico.]

~enzoic

El Ácido Salicílico contiene no menos de 99,5 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C7H603, calculado con respecto a la sustancia seca.

Tabla 1

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER ~enol USP ER Acido Salicílico USP , ER C9mpuesto Relacionado A de Acido Salicílico USP Acido 4-hidroxibenzoico. C 7H6 0J 138,12 (CAS-9~-96-7]. ER C9mpuesto Relacionado B de Acido Salicílico USP Acido 4-hidroxiisoftálico. CsH604 182,1 3 Identificación-En soluciones moderadamente diluidas de Ácido Salicílico, el cloruro férrico SR produce un color violeta. Intervalo de fusión (741 ): entre 158° y 161°. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Nombre Compuesto relacionado A de ácido salicílico Compuesto relacionado B de ácido salicnico Fenol Otra impureza Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo 0,35

Límite

(%) 5 0,1

0,45

5 0,05

0,50

5 0,02 5 0,05 < 0,2

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 flL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el por~entaje de cada compuesto relacionado pertinente, por la formula:

1 00( e 1 Cu)(r, 1 rs;)

e

en donde es la concentración, en mg por mL, del compuesto relacionado pertinente en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de la Solución de prueba; y r, y rs; son las respuestas de los picos para los compuestos

USP 35

Monografías Oficiales

relacionados pertinentes obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza, excluyendo el pico del disolvente, observada en el cromatograma de la Solución de prueba por la misma fórmula, usando la concentración de compuesto relacionado B de ácido salicílico en la Solución estándar como C; la respuesta del pico de compuesto relacionado B de ácido salicílico en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar como rs;; y la respuesta de cualquier otra impureza como r;. Los límites se indican en la

Tabla 1. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Ácido Salicílico, pesados con exactitud, en 25 mL de alCohol diluido y previamente neutralizado con hidróxido de sodio O, 1 N, agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 13,81 mg de C1H60J.

Colodión con Acido Salicílico El Colodión con Ácido Salicílico contiene no menos de 9,5 por ciento y no más de 11,5 por ciento de C1H603. »

Ácido salicílico ............. . Colodión Flexible, cantidad suficiente para obtener .....

100 g 1000 mL

Disolver el Ácido Salicílico en aproximadamente 750 mL de Colodión Flexible, agregar una cantidad suficiente de este último para obtener 1 000 mL del producto y mezclar. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada y lejos del fuego. Valoración-Transferir 5 mL de Colodión con Ácido Salicílico, medidos con exactitud, a un vaso de precipitados de 400 mL, enjuagar el elemento de medición con tres porciones de 1O mL de una mezcla de éter y alcohol (3:1 ), previamente neutralizada al azul de bromotimol SR, y agregar los enjuagues al vaso de precipitados. Agregar, mezcrando, 5 mL de solución de lauril sulfato de sodio (1 en 1 O) previamente neutralizada con ácido clorhídrico O, 1 N hasta el color amarillo característico del azul de bromotimol SR y, por último, agregar 20 mL de agua. Mezclar, agregar 5 gotas de azul de bromotimol SR y valorar la mezda con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 13,81 mg de C7H60J.

1 Salicílico 5111

Valoración-Pesar con exactitud una cantidad de Emplasto, que corresponda aproximadamente a 500 mg de ácido salicílico, cortar la porción en pequeñas tiras y colocarlas en un pequeño matraz, agregar 50 mL de cloroformo y agitar la mezcla hasta que la masa de emplasto se desintegre. Decantar el extracto clorofórmico en un vaso de precipitados de 250 mL y lavar el soporte del emplasto con dos porciones de 25 mL de cloroformo, recogiendo los lavados en el mismo vaso de Frecipitados. Luego lavar el soporte con 50 mL de alcoho al que se haya agregado 1 mL de hidróxido de amonio 6 N y agregar el lavado al extracto clorofórmico. Lavar otra vez el soporte con 40 mL de alcohol y agregar el lavado al extracto clorofórmico. Secar el soporte, pesarlo y restarlo del peso del Emplasto tomado para la valoración y así obtener el peso de la masa de emplasto. Revolver el extracto clorofórmico hasta que todo coágulo se haya separado en una masa compacta, filtrar el extracto a través de un algodón purificado y recogerlo en un separador. Amasar el coágulo, si hubiera alguno, con una varilla de vidrio para expulsar el disolvente y enjuagar el coágulo y el vaso de precipitados con 1 O mL de alcohol. Verter el enjuague a través del algodón, luego presionar el algodón con una varilla de vidrio para expulsar el disolvente. Extraer el filtrado con tres porciones de 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N, recogiendo cada porción en un matraz volumétrico de 500 mL, y lavar finalmente con dos porciones de 25 mL de agua, recogiendo los lavados en el mismo matraz. Diluir a volumen con agua, pipetear una alícuota de 25 mL y transferir a un matraz para yodo de 500 m L. Agregar 30,0 mL de bromo O, 1 N SV, luego 5 mL de ácido clorhídrico y tapar inmediatamente. Agitar repetidamente el matraz durante 30 minutos, dejar en reposo durante 15 minutos, agregar rápidamente 5 mL de solución de yoduro de potasio (1 en 5), tomando precauciones contra el escape de vapor de bromo, y tapar de inmediato el matraz. Agitar bien, retirar el tapón y enjua_gar el tapón y el cuello del matraz con una pequeña porcion de agua, de modo que el lavado fluya dentro del matraz. Agregar 1 mL de cloroformo, agitar la mezcla y valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 mL de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541)). Cada mL de bromo 0,1 N equivale a 2,302 mg de C1H60J.

Acido Salicílico, Espuma Tópica » La Espuma Tópica de Ácido Salicílico contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C1H60 3.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Est~ndares

Acido Salicílico, Emplasto El Emplasto ,de Ácido Salicílico es una mezcla uniforme de Acido Salicílico en una base adecuada, distribuida sobre papel, tela de algodón u otro material de soporte adecuado. La masa del emplasto contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C1H603. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

de referencia USP (11 )ER Acido Salicílico USP Identificación-El tiempo de retención del pico del ácido salicílico de la Preparación de valoración observado en el cromatograma obtenido a partir de la Valoración se corresponde con el del pico de ácido salicílico de la Preparación

estándar. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0. ValoraciónFase móvil-A 225 mg de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato, agregar 700 mL de agua, 150 mL de metano!, 150 mL de acetonitrilo X 1,O mL de ácido acético glacial, mezclar, filtrar y desgas1ficar. Solución de estándar interno-Disolver ácido benzoico en metano! para obtener una solución con una concentración de 8 mg por mL aproximadamente.

5112 Salicílico

1 Monografías Oficiales

Preppración estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Acido Salicílico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Espuma Tópica, que equivalga aproximadamente a 20 mg de ácido salicílico, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 1 0,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Enfriar en un baño de hielo hasta una temperatura inferior a la temperatura ambiente y filtrar, desechando los primeros mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Cromatografiar cuatro inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%; el factor de resolución entre el ácido salicílico y el ácido benzoico no es menor de 3,0; y los factores de asimetría de los picos del ácido salicílico y del ácido benzoico no son mayores de 2,0. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención son de aproximadamente 2,5 minutos para ácido salicílico y 5,5 minutos para ácido benzoico. Calcular la cantidad, en mg, de C 7H6 0 3 en la porción de Espuma Tópica tomada, por la fórmula: (1 OOC)(Ru 1 Rs) ~n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Salicílico USP en la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de ácido salicílico y de ácido benzoico obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Acido Salicílico, Gel El Gel de Ácido Salicílico es Ácido Salicílico en un vehículo hidrófilo viscoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C1H603. Puede contener alcohol.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables, preferentemente a temperatura ambiente controlada. Identificación-Filtrar 5 mL de la solución obtenida mediante volumetría en la Valoración. Agregar al filtrado 1 mL de cloruro férrico SR: se produce un color violeta. Agregar 1 mL de ácido acético 6 N: el color violeta no cambia. Agregar 1 mL de ácido clorhídrico 6 N: desaparece el color violeta. Puede aparecer una pequeña cantidad de precipitado blanco. Contenido de alcohol (si estuviera presente) (611 ): entre 90,0% y 11 O,Oo/o de la cantidad de C2H 5 0H declarada en la etiqueta. Valoración-Agregar a 25 mL de alcohol diluido 1 gota de fenolftaleína SR y suficiente hidróxido de sodio O, 1 N para producir un color rosado tenue. Agregar 5,0 g de Gel, pesados con exactitud, y mezclar. Valorar la dispersión con hidróxido de sodio O, 1 N hasta obtener un color rosado. [NOTA-Reservar esta solución para la prueba de Identificación.] Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N es equivalente a 13,81 mg de C1H60J.

USP 35

Xinafoato de Salmeterol

C2sH17N04 · CnHs01 603,75 1, 3-Benzenedimetanol, 4-hydroxy-a 1-[[[ 6-( 4-phenylbutoxy)hexyl]amino ]methylj-, (±)-, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate (salt); 1-Hidroxi-2-naftoato (sal) de (±)-4-hidroxi-a 1 -[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]ami no] metil]-m-xi len o-a, a' -dio! [94 749-08-3]. DEFINICIÓN El Xinafoato de Salmeterol contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C2sH17N04 · CnHsOJ, calculado con respecto a la sustancia exenta de agua y disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Dodecil sulfato de sodio O, 1 M Solución B: Acetato de amonio O, 1 M Fase móvil: Acetonitrilo, Solución A y Solución B (1 3:6:6). Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 3,8. Solución de aptitud del sistema: 0,25 mg/mL de ER Xinafoato de Salmeterol USP y 0,01 7 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Salmeterol USP en Fase móvil, que se prepara diluyendo Solución de aptitud del sistema 1 en la prueba de Impurezas Orgánicas Solución estándar: 0,25 mg/mL de ER Xinafoato de Salmeterol USP en Fase móvil Solución muestra: 0,25 mg/mL de Xinafoato de Salmetero! en Fase móvil Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 278 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,O entre salmeterol y compuesto relacionado B de salmeterol Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para sal mete rol Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2sHJ1NO. · Cn HsOJ en la porción de Xinafoato de Salmeterol tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

= respuesta

del pico de la Solución muestra

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Xinafoato de Salmeterol

Cu

= concentración de Xinafoato de Salmeterol en

USP en la Solución estándar (mg/mL) la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia exenta de agua y disolventes

USP

Monografías Oficiales 1 Salsalato 511 3

35

IMPUREZAS lnorgánic~s • RESIDUO DE INCINERACION (281 ):

Tabla de Impurezas 1

Impurezas

No más de 0,1%

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar soluciones de prueba recientemente preparadas. Proteger de la luz.] , . Solución A, Solución B y Sistema cromatograf~eo: Proceder según se indica en la Valoración. Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución C: Acetonitrilo, Solución A y Solución B (1 3:6:6). Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 3,8. Solución D: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mln)

Solución C

Solución D

(%)

(%_1

o 16 o 36 o 45 o

100

o o

lOO

70 30 70 30 100 o 45 1• ... 'Antes de la próxima inyección, correr el sistema en la cond1C1on 1nc1al hasta que se equilibre. Solución de aptitud del sistema 1: 5,0 mg/ml de ER Xinafoato de Salmeterol USP y 0,34 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Salmeterol USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema 2: 1 ,O mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Salmeterol USP en Diluyente . Solución muestra: 5,0 mg/ml de X1nafoato de Salmeterol en Diluyente Aptitud del sistema . ., Muestras: Solución de aptitud del Sistema 7 y Soluoon de aptitud del sistema 2 Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,O entre salmeterol y compuesto relacionado B de salmeterol, Solución de aptitud del sistema 7 Factor de asimetría: No más de 2,5 para salmeterol, Solución de aptitud del sistema 7 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de compuesto relacionado A de salmeterol, Solución de aptitud del sistema 2 Análisis , [NOTA-No tomar en cuenta el pico debido a acido hidroxinaftoico y cualquier pico del blanco.] Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Xinafoato de Salmeterol tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rr

= suma de las respuestas de los picos de la

Solución muestra Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 0,9% del ár~a. [NOTA-Calcular las impurezas totales a part1r de la suma de todos los picos de las impurezas mayores o iguales a 0,05%.]

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Tiempo de Retención Relativo

Ácido hidroxinaftoico• 02 Compuesto relacionado A de 0,3 0,2 salmeterolb Salmeterol-feniletoxi' 05 o1 Salmeterol-feniloroooxid o7 o1 Salmeterol-0-alauilo• 08 o3 Compuesto relacionado B de 0,9 0,1 salmeterol 1 Xinafoato de salmeterol 1o Salmeterol-desoxig 16 02 Salmeteroi-N-alquiloh 27 02 Cualquier impureza no 0,10 esoecificada Impurezas no especificadas 0,2 totales • Ácido 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico. h 4-[ 1-H idroxi-2-( 4-fenilbutilamino )etil]-2-(hidroximetil)fenol. '4-[1-Hidroxi-2-(6-fenetoxihexilamino)etil]-2-(hidroximetil)fenol. d4-{1 -Hidroxi-2-[ 6-(3-fenilpropoxi)hexilamino ]etil}-2-(hidroximetil)fenol. '4-{1-Hidroxi-2-[4-{1-hidroxi-2-[ 6-(4-fenilbutoxi)hexilamino]etil}-2(hidroximetil)fenoxi]etil}-2-(hidroximetil)fenol. '4-(1-Hidroxi-2-[ 6-( 4-fenilbutan-2-iloxi)hexilamino ]etil}-2(hidroximetil)fenol. g4-{1-Hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi)hexilamino]etil}-2-metilfenol. h4-{1-Hidroxi-2-[(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[ 6-( 4-fenilbutoxi)hexilamino] eti 1} benzi 1)[ 6-( 4-fen i1butox i)hexi l]a mino ]e ti 1}-2-(h id rox imet1l )fe no l.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ):

0,25% Muestra:

No más de

0,5 g

• ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S):

-0,5° a

+0 5° (t :: 20°), calculada con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes Solución muestra: 1 O mg/ml en m etanol REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura que no exceda de 30°. • ETIQUETADO: Cuando el Xinafoato de Salmeterol se encuentra en forma de microcristales, así lo indica el etiguetado. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Xinafoato de Salmeterol USP ER Compuesto Relacionado A de Salmeterol USP ( 4-[1-Hidroxi-2-( 4-fenilbutilamino )etil]-2(hidroximetil)fenol). C19H2sNO¡ 315,41 ER Compuesto Relacionado B de S~lm~tero~ US~ _ ( 4-{1-Hidroxi-2-[ 6-( 4-fenilbutan-2-doxl)hexdam~no ]etd}2-(hidroximetil)fenol). C2sH31N04 415,57

Salsalato

C14H100s 258,23 Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester.

5114 Salsalato 1 Monografías Oficiales Ácido disa\icílico. Ácido salici\salicílico. Ácido salicílico, éster bimolecu\ar

[552-94-3].

» El Salsalato contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de salicilatos totales, expresados como la suma de los porcentajes de salsalato, ácido salicílico y ácido trisalicílico, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Salsalato USP ER Ácido Salicílico USP ER Ácido Trisalicílico USP C21H14Ü7 378,34 Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 10%. Cloruros (221 )-Disolver 1,4 g en 6 mL de metano\, calentando si es necesario para lograr la disolución. Diluir con agua hasta 50 mL para precipitar el salsalato, dejar en reposo durante 5 minutos y filtrar. Una porción de 25 mL del filtrado no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 mL de ácido clorhídrico 0,01 O N (0,01 %). Sulfatos (221 )-Una porción de 1 7 mL del filtrado preparado en la prueba para Cloruros no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,50 mL de ácido sulfúrico 0,01 O N (0,05%). Metales pesados-Disolver 2 g en 25 mL de metano\ y agregar 1 mL de agua. Agregar 1,2 mL de tioacetamida-glicerina básica RS y 2 mL de Solución Amortiguadora de Acetato de pH 3,5 y dejar en reposo durante 5 minutos: si se produce color no es más oscuro que el obtenido de un estándar preparado con 25 mL de metano\ y 2 mL de Solución de Plomo Estándar (ver Metales Pesados (231 )), y tratado de la misma manera. El límite es de 1 O ¡.¡g por g. Límite de dimetilanillnaSolución de estándar interno-Preparar una solución en cloruro de metileno que contenga 0,4 mg de indeno por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de N,N-dimetilanilina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con la Solución de estándar interno, introducir el tapón de manera segura y mezclar. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 5 g de Salsalato, pesados con exactitud, a un separador de 125 mL equipado con un trozo de algodón en su vástago. Agregar 50 mL de agua y 6 mL de hidróxido de amonio 6 N y agitar por rotación moderada hasta que se disuelva. Agregar 5,0 mL de la Solución de estándar interno, introducir el tapón en el separador y agitar durante 1 minuto. Mantener el separador tapado y dejar que las capas se separen. Aflojar el tapón y drenar la mayor parte de la fase inferior a un tubo de ensayo con tapa de rosca. Usar esta solución como Preparación de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un inyector dividido con una relación de división de 10:1 y una columna capilar de 30 m x 0,53 mm cuya pared interna está recubierta con una película de 1,0 ¡.¡m de fase G42. Mantener la columna a 105°, el inyector a 250° y el bloque detector a 250° y emplear helio como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 1 3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el

USP 35

Procedimiento: los tiempos de retención relativa son aproximadamente 0,75 para el indeno y 1 ,O para la N,N-dimetilanilina; la resolución, R, entre el pico de indeno y el pico de N,N-dimetilanilina no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El indeno eluye antes que la N,N-dimetilanilina. Calcular el porcentaje de N, N-dimetilanilina en la porción de Salsalato tomada por la fórmula:

0,5(C 1 W)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de N,N-dimetilanilina en la Preparación estándar; W es el reso, en g, del Salsa\ato utilizado para preparar la Preparaoón de prueba; y Ru y R5 son Jos cocientes de respuesta entre los picos de N,N-dimetilanilina e indeno obtenidos de la Solución de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. El límite es 0,05%. Salicilatos de isopropllo, etilo y metiloSolución madre del estándar-Preparar una solución en n-heptano para cromatografía que contenga 0,20 mg de salicilato de isopropilo, 0,50 mg de salicilato de etilo y 0,50 mg de salicilato de metilo por ml. Preparación estándar-Transferir 2,0 g de Sa\salato a un tubo de ensayo con tapa de rosca apropiado, agregar 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N y 2 mL de n-heptano para cromatografía, agitar hasta que se disuelva y dejar que las capas se separen. Retirar y desechar la capa superior. A la capa inferior, agregar 2,0 mL de Solución madre del estándar, agitar durante 1 minuto y dejar que las capas se separen. Usar la capa superior como la Preparación estándar. Preparación de prueba-Transferir 2,0 g de Salsalato a un tubo de ensayo con tapa de rosca apropiado, agregar 1 O mL de hidróxido de sodio 1 N y 2,0 mL de n-heptano para cromatografía, agitar hasta que se disuelva y dejar que las capas se separen. Usar la capa superior como la Preparación de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un inyector dividido con una relación de división de 10:1 y una columna capilar de 30 m x 0,53 mm cuya pared interna está recubierta con una película de 1,0 ¡.¡m de fase G42. Mantener la columna a 120° y el inyector y el bloque detector aproximadamente a 250°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 13 mL por minuto. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos donde se indiquen las respuestas de los picos.] Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a Jos picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,65 para el salicilato de metilo, 0,9 para el salicilato de etilo y 1,0 para el salicilato de isopropilo. La respuesta de cualquier pico de salicilato de isopropilo obtenido de la Preparación de prueba no es mayor que la obtenida de la Preparación estándar (0,02%), la respuesta de cualquier pico de salicilato de etilo obtenido de la Preparación de prueba no es mayor que la obtenida de la Preparación estándar (0,05%) y la respuesta de cualquier pico de salicilato de metilo obtenido de la Preparación de prueba no es mayor que la obtenida de la Preparación estándar (0,05%). Pureza cromatográfica-Empleando los cromatogramas obtenidos en la Valoración, calcular el porcentaje de cada

Monografías Oficiales 1 Salsalato 5115

USP 35

impureza distinta del ácido salicílico y del ácido trisalicílico, en la porción de Salsalato tomada, por la fórmula: 1 O OOO(C 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Salsalato USP en la Preparación estándar de salsa/ato; W es el peso, en mg, del Salsalato utilizado para preparar la Solución madre de valoración; ru es la respuesta del pico de la impureza particular obtenida de la Solución madre de valoraoón; y r5 es el pico de respuesta del salsalato obtenido de la PrecE.aración estándar de salsa/ato: no se encuentra más de 0,2 Vo de cada una de las impurezas. Compuestos relacionados-Los porcentajes de ácido salicílico y de ácido trisalicílico, determinados según se indica en la Valoración, no superan 0,5% y 2,5%, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada apropiada de metano!, agua y ácido fosfórico (650:350:1) y aJustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 N, si fuera necesario, a un pH de 3, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (540:460: 1 ). Preparación estándar de salsa/ato-Disolver una cantidad de ER Salsalato USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución madre que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,02 mg por ml. PreparaciÓJl estándar de ácido salicílico-Disolver una cantidad de ER Acido Salicílico USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Transferir 1 ,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,005 mg de ER Acido Salicílico USP por ml. Preparación estándar de ácido trisalicílico-Disolver una cantidad de ER Ácido Trisalicílico USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,025 mg de ER Acido Trisalicílico USP por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en Diluyente que contenga aproximadamer'te 0,02 mg de ER Salsalato USP por mL, 0,0) mg de ER Acido Salicílico USP por mL y 0,04 mg de ER Acido Trisalicílico USP por ml. Solución madre de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 me;¡ de Salsalato, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, diluir con Diluyente a volumen y me?Ciar. Someter a ultrasonido si fuera necesario para lograr la disolución. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 2,0 ml de la Solución madre de valoración a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 236 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,55 para el ácido salicílico, 1 ,O para el salsa lato y 1,5 para el ácido trisalicílico, y la resolución, R, entre los picos de ácido salicílico y salsalato y entre los picos de salsalato y ácido trisalicílico no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar de ácido salicílico y re-

gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relat1va de las respuestas de los picos del ácido salicílico para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado, en el cromatógrafo, volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar de salsa/ato, la Preparación estándar de ácido salicílico, la Preparación estándar de ácido trisa/icílico, la Solución madre de valoración y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. [NOTA-Continuar con la cromatografía después de cada inyección durante un período de t1empo no menor que el tiempo de retención del ácido trisalicílico.] Calcular el porcentaje de ácido salicílico (C 7H6 0 3) en la porción de Salsalato tomada, por la fórmula: 1 O OOO(C 1 W)(ru 1 rs) ¡;n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Salicílico USP en la Preparación estándar de ácido salicílico; W es el peso, en mg, de la porción del Salsa lato tomada; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos del ácido salicílico obtenidas de la Solución madre de valoración y de la Preparación estándar de ácido salicílico, respectivamente. Calcular el porcentaje de ácido trisalicílico (C21H14Ü7) en la porción de Salsalato tomada, por la fórmula: 1 O OOO(C 1 W)(ru 1 rs) ¡;n donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acido Trisalicílico USP en la Preparación estándar de ácido trisalicílico; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos del ácido trisalicílico obtenidas de la Solución madre de valoración y la Preparación estándar de ácido trisa/icílico, respectivamente. Calcular el porcentaje de salsalato (C 14 H10 0 5 ) en la porción de Salsalato tomada, por la fórmula: 500 OOO(C 1 W)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Salsalato USP en la Preparación estándar de salsa/ato; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de salsalato obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de salsa/ato, respectivamente.

Salsalato, Cápsulas » Las Cápsulas de Salsalato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,4H100 5 .

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Salsalato USP ER Ácido Salicílico USP ER Ácido Trisalicílico USP C21H14Ü7 378,34 Identificación-Transferir una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de salsalato, a un tubo de ensayo de vidrio con tapón. Agregar 20 mL de éter al tubo, cerrar el tubo herméticamente, agitar mecánicamente durante 1 O minutos y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad usando una corriente de nitrógeno: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Salsalato USP.

511 6 Salsalato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Desintegración (701 ):

30 minutos, usando fluido gástrico simulado SR (sin pepsina). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Límite de ácido salicílicoFase móvil, Diluyente, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Preparación estpndar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Acido Salicílico USP en Diluyente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con el Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,015 mg por ml. Preparación de prueba-Usar la Solución madre de valoración preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración, pero inyectando volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J..LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba. Calcular el porcentaje de ácido salicílico (C 7 H60 3 ) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1O OOO(e 1 O¡)(ru 1 rs)

E;n donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Acido Salicnico USP en la Preparación estándar; Ores la cantidad, en mg, de salsalato en la porción de Cápsulas tomada basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas obtenidas de los picos de ácido salicílico a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 1 ,5%.

ValoraciónFase móvil, Diluyente, Preparación estándar de salsa/ato, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica para la Valoración en Salsa/ato. Preparación de va/oración-Transferir tanto como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente tarado adecuado y pesar. Mezclar y transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de salsa lato, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado de 0,5 J.lm o menor tamaño de poro. Usar el filtrado transparente como Preparación madre de valoración. Transferir aproximadamente 2,0 ml de la Solución madre de valoración a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar (Preparación de

valoración). Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O J..LL) de la Preparación estándar de salsa/ato y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de safsalato. Calcular la cantidad, en mg, de salsalato (C,4H,o0s) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 5000e(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Salsalato USP en la Preparación estándar de Salsa/ato; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de salsa/ato, respectivamente.

Salsalato, Tabletas » Las Tabletas de Salsalato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 de la cantidad declarada de C14H100s.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Salsalato USP ER Ácido Salicílico USP Identificación-Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 500 mg de salsalato, a un tubo de ensayo de vidrio con tapón. Agregar 20 ml de éter al tubo, cerrar el tubo herméticamente, agitar mecánicamente durante 1 O minutos y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad usando una corriente de nitrógeno: el espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Salsalato USP. Disolución (711 )Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 1 de la USP. Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,25 M de pH 7,4 preparada mezclando 5,1 75 g de fosfato monobásico de sodio y 30,1 7 g de fosfato di básico de sodio anhidro con agua para obtener 1000 ml de solución, ajustada a un pH de 7,40 ± 0,05 por el agregado gota a gota de solución de hidróxido de sodio al 50%; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,4H, 00 5 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de maxima absorbancia, aproximadamente a 308 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una SoluCIÓn estándar con una concentración conocida de ER Salsalato USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de c,4H100 5 se disuelve en 60 minutos. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 7,5 preparada mezclando 40,83 g de fosfato monobásico de potasio y 120 ml de hidróxido efe sodio 2 N con agua para obtener 6 L de solución, ajustada a un pH de 7,50 ± 0,05 por el agregado gota a gota de solución de ácido fosfórico o hidróxido de sodio 2 N; 900 ml. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo y Procedimiento-Proceder según se indica en la

Prueba 1. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de c,4H100 5 se disuelve en 60 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Límite de ácido salicílicoFase móvil, Diluyente, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Splución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad de ER Acido Salicnico USP, pesada con exactitud, para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 3,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,03 mg por ml.

USP 35

Monografías Oficiales 1 Samario 511 7

Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración, excepto que se deben inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba. Calcular el porcentaje de

ácido salicílico (C7H603) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 O OOO(C / Or)(ru / rs) ~n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Salicílico USP en la Solución estándar, Or es la cantidad, en mg, de salsalato en la porción de Tabletas tomadas, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido salicílico obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 3,0%. Valoración-

Fase móvil, Diluyente, Preparación estándar de salsa/ato, Preparación estándar de ácido salicílico, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en Valoración en Salsa/ato. Preparación madre de valoración-Pesar y reducir a polvo

fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de salsa lato, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Usar el filtrado transparente. Preparación de va/oración-Transferir 2,0 mL de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración en Salsa/ato. Calcular la cantidad, en mg, de C14H1oOs en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 5000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Salsalato USP en la Preparación estándar de salsa/ato; y ru y rs son las respuestas de los picos de salsalato obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar de salsa/ato, respectivamente.

Samario Sm 153 Lexidronam, Inyección » La Inyección de Samario Sm 153 Lexidronam es una solución acuosa estéril adecuada para inyección intravenosa que contiene 153 Sm en forma de complejo con ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico (EDTMP). Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de lS3Sm, expresada en megabecquerelios por ml (o en milicurios por ml), en la fecha y hora indicadas en el etiquetado. No menos de 99 por ciento de Sm 153 está complejado con EDTMP. No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis adecuadamente blindados en un congelador. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración, la cantidad de 153Sm

complejado con EDTMP expresada en megabecquerelios (o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios por mL (o milicurios por mL) en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del ls3Sm es de 46,3 horas. El etiquetado indica que no se debe diluir ni mezclar con otras soluciones, que se debe descongelar a temperatura ambiente antes de la administración, y que se debe usar dentro de las 8 horas de descongelado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación radionucléidica (821 )-El Samario 153 se desintegra por emisión beta a Europio 153 estable del siguiente modo: 640 keV (30%), 71 O keV (50%) y 81 O keV (20%). La energía de emisión promedio es de 233 keV. Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de pureza conocida de 153 Sm que presenta fotopicos principales con energías de 70 keV y 103 keV. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en mL, a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,5. Pureza radionucléidica (821 )-Usando un espectrofotómetro de rayos gamma, determinar la pureza radionucléidica de la Inyección: no menos de 99,8% de la radioactividad total está presente en forma de Sm 153 a la hora de caducidad. La radioactividad del Europio 154 no es más de 3,44 kBq por 37 MBq de Samario 153 (o 0,0093% de Samario 153 total a la hora de caducidad). La suma de todas las demás impurezas radionucléidicas es menor o igual a O, 1907% de Sm 153 total a la hora de caducidad. Pureza radioquímica (821 )Fase móvil-Transferir 8,0 g de cloruro de sodio, 0,2 g de fosfato monobásico de potas1o, 1,15 g de fosfato di básico de sodio y 0,2 g de cloruro de potasio a un matraz volumétrico de 1 litro, diluir a volumen con agua destilada y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Rellenar una columna cromatográfica de vidrio de 1 O mm x 40 mm con una resina de intercambio catiónico fuerte* (preparada mezclando 5 g de resina con 25 mL de agua en un vaso de precipitados adecuado) hasta un volumen final de resina de 0,5 ml. Procedimiento--Transferir la columna rellena a un contador de dosis de cámara iónica para determinar el recuento de referencia de Sm 153. Aplicar aproximadamente 1O JlL de la Inyección en la columna y colocarla en el contador de cámara iónica y registrar la radioactividad total. Eluir la radioactividad complejada usando aproximadamente 20 mL de Fase móvil y registrar la radioactividad retenida en la columna. Restar la radioactividad de referencia de todos los valores de radioactividad medidos. Calcular el porcentaje de radioactividad complejada en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 100(T- S/0,95)/ T en donde Tes la cantidad total de radioactividad; S es la cantidad de Sm 153 libre retenido en la columna; y 0,95 es el factor de corrección (5% de Sm 153 no comple¡ado pasa a través de la columna y dentro de la Inyección): no menos de 99% de Sm-153 está complejado con EDTMP. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto a la recomendación citada en Volumen en Envase. * La resina de intercambio iónico Sephadex-CM C-25 se puede adquirir a través de Aldrich Chemical (N° 27, 124-1 ).

511 8 Samario

1 Monografías

Valoración de radioactividad (821 )-Empleando un equipo de conteo adecuado (ver Radionuc/eidos Emisores de Rayos Gamma en Valoración), determinar la radioactividad en MBq (o mCi) por mL de Inyección usando un sister:na calibrado: la actividad está dentro de ±10% de la cant1dad declarada al momento de la calibración.

Eliminar lo siguiente:

....Eritrocitos DEFINICIÓN Los Eritrocitos son la porción de la sangre que contiene hemoglobina y se derivan de sangre entera humana de la que se separan e! plasma_ y l~s plaquetas por cent~ifu9a" ción sedimentaCion o aferes1s. En el caso de la afereSJS, el plas:na se separa automáticamente y se devuelve directamente al donante. Los Eritrocitos derivados de sangre entera se pueden preparar en cualquier momento durante el periodo de vida útil de la sangre entera de la que se obtienen. Los Eritrocitos se pueden proce.sar ~demás fr!edia.nt~ }a adición de conservantes para entroCitos, por 1rrad1ac1on para inactivar los linfocitos, por filtración para separar leucocitos por lavado para separar las proteínas, por congelación y descongelación o por rejuvenecimiento usando procedimientos validados y aprobados. La sangre de la que se extraen los Eritrocitos debe analizarse para detectar la presencia de sífilis, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C Virus Linfotrópico de Células T Humano (HTLV, por sus siglas en inglés) tipo 1y tipo 11, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), tipo 1 y tipo 2, y la presencia de anticuerpos contra antígen?s de eritrocitos usa.ndo ~its de prueba certificados y autonzados por la FDA d!spo~1bles come,r- . cialmente, cuyos resultados deben ser mfenores a los limites de detecc1ón especificados por el fabricante en los. respectivos kits de prueba. Ademas, la sangre de la que se extraen los Eritrocitos debe analizarse para detectar la presencia del virus de la hepatitis C y del VIH usando ensayos de ácidos nucleicos aprobados por la FDA, cuyos resultados deben estar por debajo de los límites de aetección aprobados para el método. Una unidad (dosis). de Eritrocitos contiene un mínimo de 50 g de hemoglobma en un volumen total de aproximadamente 180 a 325 ml. Una unidad (dosis) de Eritrocitos, Reducidos en Leucocitos contiene un mínimo de 42,5 g de hemoglobina en un volumen total de aproximadamente 150 a 275 mL y tiene un recuento residual de leucocitos de menos de 5 x 106 • Una unida~ (dosis) de Eritrocitos, Desgl.icerolizados contiene un mm1mo de 40 g de hemoglobma en un volumen total de aproximadamente ~ 80 a 325 m L. .una unida~ (dosis) de Eritrocitos, Reduc1dos en Leucocitos y Des$Jhcerolizados contiene un mínimo de 34 g de hemoglobma en un volumen total de aproximadamente 180 a 325 mL y tiene un recuento residual de leucocitos de menos de 5 x 1Q6. Una unidad (dosis) de Eritrocitos, Aféresis contiene un recuento pro!lledio de. hemog!obif!a de 69 g ~e hemo~lobina. Una umdad. (dos1s) de Ent~oc1tos, Afer~s1s, ReduCidos en Leucocitos t1ene un contemdo promed1o de hemoglobina de 51 g (o un volumen de 153 r;tL de eritrocitos concentrados) y tiene un recuento res1dual de leucocitos de menos de 5 x 1 0 6 • IDENTIFICACIÓN , • A.

GRUPO SANGUINEO

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Oficiales

ABO

Reactivo anti-A: Usar dos lotes distintos de reactivo para grupo sanguíneo anti-A, monoclonal o policlonal, aprobado y disponible .comercialmente, del. misr:no.fabricante o de distintos fabncantes. Usar el react1vo sigUiendo las instrucciones del fabricante.

Reactivo anti-B: Usar dos lotes distintos de reactivo para grupo sanguíneo anti-B, monoclonal o po.liclonal, ~pro­ bado y disponible .comercialmente, del. m1sr:no.fabncante o de distintos fabncantes. Usar el react1vo s1gu1endo las instrucciones del fabricante. Reactivo anti-AB: Usa: rea~tivo para g~upo sanguíneo anti AB, aprobado y d1spomble comerCJalm~nte. Usar el reactivo siguiendo las instrucciones, del fabncante: . Preparaciones de control: , En el d1a de su u.s_o, dilUir eritrocitos de Grupo Sangumeo A, (PreparaCion de control A1) y de Grupo Sanguíneo B (Preparación de control B), obtenidos de una fuente comerCial aprobada o preparada por el laboratorio de ar:'álisis, con solución sali~a al 0,9% hasta obtener suspens1o':'~s que ten~an aproximadamente la misma concentraCion, entre 2 Yo y 5o/o (v/v). [NOTA-Si los eritrocitos del Grupo Sanguíneo A, y del Grupo Sanguíneo B se preparan en el laboratorio, de análisis a partir de sangre entera de un 9rupo sangumeo conoc1do se deben preparar en el d1a de su uso, de acuerdo ~on el siguiente procedimiento: centrifugar a 4°, un volumen adecuado de Sangre Entera a 5000 g ~u­ rante 5 minutos. Retirar el plasma de la parte supenor, procurando no remover el cúmulo de entrocitos del fondo. Agregar solución salina al 0,9% hasta obtener un volumen final que sea aproximadamente igual al volumen de Sangre Entera. Resuspender el cúmulo y centrifugar siguiendo las i~Jdica.ci
En una placa de microtitulación con fondo en U adecuada, colocar 1 gota de soluci~n salina al 0~9% ~n cada uno de tres diferentes poCillos de una f1la (F1/a del blanco). Colocar 1 gota de u':'o de los lot~s de Reactivo anti-A en cada uno de tres diferentes poCillos de una segunda fila. Colocar 1 gota del ~egundo lote. de Reactivo anti-A en cada uno ae tres diferentes poCillos de una tercera fila. Repetir el mismo procedimiento con dos lotes distintos de Reactivo ant1-B y un lote de Reactivo anti-AB en filas diferentes. Agregar a cada fila 1 gota de Preparación de control A,, Preparación de control B y Preparación de muestra en el pnmer, segundo y tercer pocillo, respectivamente, de cada fila. Mezclar el contenido de los pocillos golpeteando suavemente a los lados de la placa. Centrifugar la placa en las condiciones apropiadas establecidas para la centrífuga. Resuspender el sedimento celular golpeteando manualmente la placa o con ayuda de un agitador mecánico adecuado. Leer las densidades ópti.cas de los diferent~s pocillos usando un lector fotometnco de placas de mlcrotitulaci?n ~utomatizado a~ecuado. <:;amparar la densidad opt1ca de cada poCillo en la F1la del blanco con la densidad óptica de los pocillos a los que se agregó Preparación de control A,, Preparación de control B, o Preparación de muestra. [~OTA-Una alta .densidad óptica comparable a las obtemdas en los p~CIIIos de la F1/a del blanco indica resultados negativos (sm hemoaglutinació!"), lo que se f?Uede ~orroborar median~e la observacion de suspensiones sm grumos. Una ba¡a densidad óptica indica resultados positivos (hemoaglutinación), lo que se puede corroborar por la observación de formación de grumos.] El grupo sanguíneo de los Eritrocitos es A, B, AB u O, dependiendo de si la Preparación de muestra es hemoaglutinada J?Or el Reactivo anti-A, Reactivo anti-B, por ambos reactivos, o por ninguno de los dos, respectivamente. El grupo sanguíneo de la Preparación de muestra coincide con el grupo

Monografías Oficiales

USP 35 sanguíneo indicado en la etiqueta. La prueba no es válida si las Preparaciones de control para eritrocitos del Grupo Sanguíneo A y Grupo Sangwneo B no se aglutinan con el Reactivo anti-A y Reactivo anti-8, respectivamente, o si ambas Preparaciones de control no se aglutinan con el Reactivo anti-A8. La prueba tampoco es válida si la Preparación de muestra no se aglutina con el Reactivo anti-A8 pero sí se aglutina con el Reactivo anti-A o el Reactivo anti-8, o se aglutina con el Reactivo anti-A8 pero no con el Reactivo anti-A ni con el Reactivo ant1-B. • B. FACTOR RH Prueba 1 Reactivo anti-0 (Rho): Usar reactivo para grupos sanguíneos anti-D (Rho) aprobado para su uso en pruebas en placas de microtitulación. Si fuera necesario, diluir siguiendo las instrucciones del fabricante. Preparación de muestra: En el día de su uso, diluir Eritrocitos con solución salina al 0,9% hasta obtener una suspensión del 2% al 5%. Análisis: En una placa de microtitulación con fondo en U adecuada, colocar 1 gota de solución salina al 0,9% y de Reactivo anti-0 (Rho) en sendos pocillos. Marcarlos como pocillo B (Blanco) y pocillo T, respectivamente. Agregar 1 gota de Preparación de muestra a cada pocillo y mezclar golpeteando suavemente el lado de la placa. Centrifugar la placa en las condiciones apropiadas establecidas para la centrífuga. Resuspender el sedimento celular golpeteando manualmente la placa o con ayuda de un agitador mecánico adecuado. Leer las densidades ópticas de los pocillos usando un lector fotométrico de placas de microtitulación automatizado adecuado y determinar si los Eritrocitos en el pocillo T se aglutinan según se describe en la prueba de Identificación A. Si en el pocillo T se. observan. resultados negativos (sin hemoaglutinación), incubar la placa a 37° durante 15 minutos, centrifugar, resuspender las células y leer las densidades ópticas de los pocillos según se indicó anteriormente. La aglutinación de células después de una centrifugación inmediata o después de la incubación a 37° indica que los Eritrocitos son Rh positivo. La prueba es válida si las células en el pocillo B no se aglutinan. Si las células en el pocillo T no están aglutinadas, proceder según se indica en la Prueba Prueba 2 Reactivo anti-D: Usar reactivo para grupos sanguíneos anti-D aprobado para su uso en una prueba de grupo sanguíneo D déb1l. Reactivo de globulina antihumana: Usar reactivo de globulina antihumana anti-lgG o poliespecífica. Si fuera necesario, diluir siguiendo las instrucciones del fabricante. Preparación de control: Usar eritrocitos recubiertos de lgG aprobados para su uso como control para la determinación del factor Rh. Diluir con solución salina al 0,9% hasta obtener una solución al 2%. Preparación de muestra: Preparar según se indica en la Prueba 1. Análisis: Colocar 1 gota de solución salina al 0,9% en un tubo de ensayo adecuado y 1 gota de Reactivo anti-0 en otro tubo, y marcarlos como Blanco y Anti-D, respectivamente. Agregar 1 gota de la Preparación de muestra a cada tubo, mezclar e incubar a 3r durante 15 a 30 minutos. Centrifugar los tubos a aproximadamente 1 000 g durante 15 a 30 segundos. Resuspender suavemente los sedimentos celulares y determinar si presentan hemoaglutinación (formación de grumos) mediante examen visual. El factor Rh de los Eritrocitos resulta positivo o negativo dependiendo de si las células del tubo Anti-D se aglutinan o no. Si las células no se aglutinan, agregar 1 mL de solución salina al 0,9% al tubo Anti-D y resuspender las células. Centrifu9ar el tubo a aproximadamente 1000 g durante 1 m muto y extraer la solución salina completamente. Repetir el paso dos o tres veces más para lavar los Eritrocitos.

2:

1 Sangre 5119

Agregar 1 gota de solución salina al 0,9% y de 1 a 2 gotas de Reactivo de globulina antihumana al tubo Anti-D. Mezclar suavemente y centrifugar el tubo a aproximadamente 1 000 g durante 15 a 30 segundos. Res uspender sua~~mente el sedimento celular, agregar 1 gota de Preparaoon de control, mezclar suavemente, centrifugar s~gút:J _se indicó anteriormente y dete:minar si hay aglutmae~on. El Factor Rh de la Preparacion de muestra coincide con el Factor Rh indicado en la etiqueta. La prueba no es válida si las células en el tubo Anti-D no se aglutinan después de agregar la Preparación de control. Asimismo, para que la prueba sea válida, las células en el tubo del Blanco no deben estar aglutinadas. PRUEBAS ESPECÍFICAS

• INSPECCIÓN VISUAL: lnspeccio.nar visualmente durante el almacenamiento e inmediatamente antes de su uso. Si el color o aspecto físico es anormal o hay alguna indicación o sospecha de contaminación microbiana, la unidad no es adecuada para transfusión. • CONTENIDO DE HEMOGLOBINA: Solución de Drabkln: Disolver reactivo de Drabkin en un volumen adecuado de agua y a9regar un volumen adecuado de una solución de laurileter de polioxietileno (23) al 30% (p/v) de modo que las concentraciones finales de cianuro de potasio, ferrocianurp de potasio y lauriléter de polioxietileno (23) en la solución sean de aproximadamente 0,75 mM, 0,6 ínM y 0,015%, respectivamente. Almacenar la solución en la oscuridad a una temperatura entre 18° y,26°; [PRECAUCION-'-EI Reactivo de Drabkin y la Solución de Orabkin contienen .Cianuro y son ALTAMENTE TÓXICOS. No inhalar, tragar ni permitir contacto con la piel o los ojos. Llevar ropa y guantes protectores, así como protecCIÓn adecuada para la cara y los ojos. No mezclar con ácidos. El contacto con ácidos libera un gas muy tóxico. En caso de ingestión, efectuar un lavado gástrico y llamar inmediatamente a un médico.] Solución blanco: Agua Solución estándar A: Transferir aproximadamente 300 mg de ER Hemoglobina USP, pesados con exactitud a un tubo volúmétrico de 2 ml. Agregar 1 mL de agu'a luego disolver y diluir con agua a volumen, y mezcla(. Solución estándar 8: Mezclar 50 ~L de Solución estándar A con 25 ~L de agua. Solución estándar C: Mezclar 50 ~L de Solución estándar A con 100 ~L de agua. Solución de prueba: Mezclar 50 ~L de Eritrocitos con 50 ~L de agua; Análisis: Marcar tubos adecuados como B1, B2, SA1, SA2, SB1, SB2, SC1, SC2, T1 y T2. Agregar 5,0 mL de Solución de Orabkin a cada tubo. Agregar 20 ~L de agua a cada uno de los tubos B1 y B2, 20 J.!L de Solución estándar A a cada uno de los tubos SA1 y SA2, 20 ¡.¡.L de Solución estándar 8 a cada uno de los tubos SB1 y SB2 20 ~L de Solución estándar C a cada uno de los tubos ' SC1 y SC2, y 20 ~L de Solución de prueba a cada uno de los tubos T1 y T2, enjuagando la punta de la pipeta de tres a cuatro veces con Solución de Orabkin, y mezclar. Dejar en reposo durante al menos 15 minutos a temperatura amb1ente. [NOTA-Los Eritrocitos con un contenido apreciable de carboxihemoglobina, como los obtenidos de fumadores, pueden necesitar más tiempo de reacción. Si no se conocen las características del donante, el tiempo de incubación se debe optimizar antes de analizar.] Leer las absorbancias de las soluciones contra la solución en.el tubo B1 a 540 nm. La absorbancia de la solución en el tubo B2 se registra al final. La prueba no es válida si la absorbancia de la solución en el tubo B2 no está dentro de un margen de ±0,005. Cálculos: ~alcular las con~entraci~nes, en mg/mL, de hemoglobina en .las S.oJuoones estandar A, 8 y C. Graficar una curva de cahbrae~on de valores de absorbancia en función de la concentración de hemoglobina trazando la recta que mejor se ajuste, usando un análisis' de regre-

5120 Sangre 1 Monografías Oficiales sión lineal por cuadrados mínimos. A partir del valor de absorbancia de la Solución de prueba, obtener la concentración, en mg/mL, de hemoglobina en la Solución de prueba. Multiplicar el valor por 2 para obtener la concentración, en mg/mL, de hemoglobina en los Eritrocitos. Calcular el contenido total de hemoglobina, en g, en la unidad de Eritrocitos por la fórmula: Resultado

= Conc.

de hemoglobina (mg/ml) x volumen de la unidad de Eritrocitos (ml)/1 0 3

• RECUENTO DE LEUCOCITOS

Preparación de muestra: Pipetear 40 J.!L de un agente de lisis de eritrocitos adecuado y transferir a un tubo de ensayo limpio, y agregar 100 J.!L de Eritrocitos diluidos con solución salina al 0,9%, si fuera necesario, de modo que el hematocrito de los Eritrocitos sea no mayor de 60%. Mezclar pipeteando hacia arriba y hacia abajo va. rias veces. Análisis: Agregar 360 J.!L de cristal violeta al 0,01% (p/v) en ácido acético al 15% (v/v) a la mezcla y mezclar meticulosamente. Preparar un hemocitómetro con un volumen de recuento de 50 J.!L y fondo brillante, con un cubre cámara, y cargar la camara de recuento con la mezcla hasta que el área de recuento se cubra completamente pero sin sobrepasarla. Cubrir la cáiT)ara de recuento con una tapa adecuada humedecida para evitar la evaporación y dejar en reposo sin mover durante 1O-15 minutos. Retirar la tapa y colocar la cámara en la platina de un microscopio de luz equipado con un lente ocular de 1Ox y un objetivo de 20x. Contar los leucocitos en los 50 f.!L del volumen de recuento. Calcular el recuento de leucocitos en los Eritrocitos, expresado en leucocitos/J.!L, dividiendo el recuento de leucocitos observado por 10. Calcular el número total de leucocitos en la unidad de Eritrocitos por la fórmula: · Leucocitos totales = leucocitos/J.!L x 10 3 x volumen de la unidad de Eritrocitos (mL) • IDONEIDAD DE LA DESCiLICEROLIZACIÓN (para Eritrocitos, Des-

glicerolizados): Interrumpir el último ciclo de lavado del proceso de desglicerolización en un punto en el que el líquido del lavado sea visible en el segmento transparente del tubo que conduce al receptáculo ~Jara desechos. Sostener el tubo contra un fondo blanco bien iluminado. Registrar el color del líquido en el tubo y compararlo contra un estándar para comparación de color de hemólisis adecuado. El color del líquido no debe ser más intenso que el bloque que indica 3% de hemólisis. [NOTASi el nivel de hemólisis es superior al 3%, continuar con el proceso de lavado y repetir la prueba hasta que el color se encuentre dentro de los lírnites aceptables.] REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Recolectar en un reci~ piente aprobado (ver Equipos para Transfusión e Infusión y Dispositivos Médicos Similares (161 )) que contenga un imticoagulante estéril apirógeno aprobado (ver Solución Anticoa!lulante de Citrato Dextrosa, Solueión Anticoogulante de Citrato Fosfato Dextrosa o Solución An~icoagulante de Citrato Fosfato Dextrosa Adenina). Se puede agregar una

solución de aditivo aprobada después de separar el plasma. Almacenar los Eritrocitos en el envase original o transferir a un envase equivalente empleando una técnica que no ponga en riesgo la esterilidad. Los Eritrocitos Líquidos se almacenan· a una temperatura entre 1o y 6° (ver Advertencias y Requisitos Generales). Los Eritrocitos Con~elados se almacéhan ·a úna temperatura de -65° o infenor. • FECHA DE CADUCIDAD: Los Eritrocitos en Solución Anticoagulante de Citrato Dextrosa, en Solución Anticoagulante de Citrato Fosfato Dextrosa o en Solución Anticoagulante de

USP 35 Dextrosa-Citrato Fosfato Dextrosa se pueden almacenar por un máximo de 21 días a una temperatura de 1 o a 6° después de la extracción de la sangre. Los Eritrocitos en Solución Anticoagulante de Citrato Fosfato Dextrosa Adenina se pueden almacenar por un máximo de 35 días a una temperatura de 1o a 6°. Los Eritrocitos se pueden

almacenar en una solución de aditivo aprobada 1, por un máximo de 42 días a una temperatura de 1 o a 6°. Si el sello hermético del recipiente se rompe durante la recolección, la preparación o el procesamiento adicional, la fecha de caducidad no puede superar las 24 horas desde el momento de rotura del sello (cuando la sangre es almacenada a una temperatura de 1o a 6°). La fecha de caducidad de los Eritrocitos congelados preparados con bajo contenido de glicerol (20% de glicerol) no es superior a 1O años a partir de la fecha de recolección cuando se almacenan a una temperatura de -1 20° o inferior, excepto cuando los Eritrocitos se preparan para congeladon con un alto contenido de glicerol (40% de glicerol), en cuyo caso se pueden almacenar a una temperatura de -65° o inferior durante no más de 1O años a partir de la fecha de extracción. Cuando los Eritrocitos congelados se procesan para congelación o descongelación en un sistema abierto, la fecha de caducidad para los Eritrocitos descongelados es de 24 horas después de retirarlos del almacenamiento a -65°, siempre que se almacenen a la temperatura para Eritrocitos no con$Jelados. • ETIQUETADO: Etiquetar el envase indicando el volumen de sangre entera humana obtenida del donante, la fecha de recolección, el número de donación u otro tipo de código para identificar la unidad de manera inequívoca y permitir la rastreabilidad del donante y la fecha de caducidad. Etiquetar indicando el tipo de anticoagulante usado para recolectar la sangre entera humana y cualquier solución aditiva usada después de la recolección. Etiquetar indicando también el tipo de donante (p.ej., voluntario o pagado). Asimismo, etiquetar incluyendo la siguiente información: "Ver la Circular de Información para indicaciones, contraindicaciones, advertencias y métodos de infusión.~'; "Identificar adecuadamente al receptor." y "Advertencia: Sólo con prescripción médica." Además, etiquetar indicando el nombre del producto, según se indica en la Tabla 1. [NOTA-El nombre se determina por el método de preparación de los Eritrocitos (derivados de sangre entera humana o por aféresis) y llevando a cabo los análisis necesarios para asegurar que el producto cumple con los requisitos mínimos para los productos nombrados, según se indica en la Tabla 7.] Tabla 1. Preparaciones de Eritrocitos Nombre del Producto Eritrocitos Eritrocitos, Aféresis Eritrocitos, Reducidos en Leucocitos Eritrocitos, Congelados

Eritrocitos, Desglicerolizados

Método de Preparación Preparados a partir de sangre entera humana. Preparados usando sistemas de aféresis automatizados. Preparados a partir de Eritrocitos o Eritrocitos, Aféresis (recuento total de leucocitos <5 x 1 06). Preparados a partir de Eritrocitos o Eritrocitos, Aféresis suspendidos en solución crioprotectora (glicerol) y congelados a una temperatura apropiada, Preparados a partir de Eritrocitos, Congelados de los que se ha retirado el glicerol mediante lavado, usando un procedimiento aprobado.

'Las soluciones de aditivo (AS, por sus siglas en inglés) contienen cloruro de sodio, dextrosa, adenina y otras sustancias que promueven la supervivencia y funciones de los eritrocitos. La AS-1, AS- 3 y AS-5 son ejemplos de estas soluciones.

Monografías Oficiales 1 Sangre 5121

USP 35 Etiquetar indicando el Grupo ABO y el factor Rh, según se indica en la Tabla 2. (NOTA-En todo producto de Eritrocitos debe determinarse el Grupo ABO y el Factor Rh y la especificidad de anticuerpos contra los eritrocitos, si los hubiera.] Si se usa un esquema de color de grupo sanguíneo ABO, usar el siguiente color de etiquetado: Grupo A (amarillo), Grupo B (rosado), Grupo O (azul) y Grupo AB (blanco). Etiquetar los Eritrocitos indicando Jos nombre de agentes adventicios analizados y los resultados de las pruebas. Si se va a distribuir antes de determinar los resultados de las pruebas, etiquetar también con la advertencia "Donante No Analizado" y especificar "Sangre No Clasificada", cuando corresponda. Tabla 2. Grupo Sanguíneo y Factor Rh Factor Rh

GruDo ABO A A B B AB AB

o o

Positivo Neaativo Positivo Neaativo Positivo Neaativo Positivo Neaativo

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Hemoglobina USP .a.usP35

Eliminar lo siguiente:

•Plaquetas DEFINICIÓN

Las Plaqu~tas son la porción de la sangre que contiene las plaquetas. Derivan de sangre humana entera, de la que se extraen -por centrifugación, sedimentación o aféresis, Jos eritrocitos y una porción del plasma. En el método de extracción por aféresis, los entrocitos y el plasma se extraen automáticamente y se devuelven directamente al donante. Las Plaquétas derivadas de sangre humana entera se deben preparar dentro de las 4 horas después de la recolección de la sangre entera de la que derivan, o en el marco de tiempo especificado para la recolección de sangre, procesamiento y sistema de almacenamiento usado; Las Plaquetas pueden derivar de sangre entera recogida en cualquier solución anticoagulante aprobada (ver las monografías USP para soluciones anticoagulantes), Las Plaquetas preparadas por aféresis se deben recoger usando la Solución A Anticoagulante de Citrato-Dextrosa como solu· ción anticoágulante. Las Plaquetas deriVadas de sangre entera deben tener un mínimo de 5,5 xl 0 10 plaquetas suspendidas en un vol u" men de 40-70 ml de plasma original. Las Plaquetas producidas por aféresis deberi tener un mínimo de 3,0 x 10 11 plaquetas, suspendidas en un volumen de 1 00-500 ml de plasma original o en una solución de aditivo aprobada. Las Plaquetas derivadas de sangre entera o por aféresis se pueden procesar adicionalmente por filtración para extraer los leucocitos, o por irradiaciÓn para inactivar los linfocitos. Las Plaquetas derivadas de sangre entera se pueden combinar a partir de múltiples donantes para formar una dosis de plaquetas. Los leucocitos se pueden extraer de las Plaquetas por filtración, empleando un filtro de leucoreducoón de plaquetas aprobado. Las Plaquetas derivadas de sangre entera de-

ben contener menos de 8,3 x 1 os leucocitos después de la filtración. La sangre, de la que se extraen las Plaguetas, debe analizarse para detectar la presencia de s1filis, virus de la hepatitis B, Virus Linfotrópico de células T humano (HTLV, por sus siglas en inglés) del Tipo 1y Tipo 11, empleando kits de prueba aprobados y autorizados por la FDA que estén disponibles comercialme.nte. Los r~s~ltados de las p;uebas deben estar por deba¡o de los hm1tes de detecoon especificados por los fabricantes de los respectivos kits de prueba. La sangre de donde se extraen las plaquetas debe analizarse además para detectar la presencia de hepatitis C y VIH Tipo 1y Tipo 11, usando ensayos de ácidos nucleicos aprobados por la FDA. Los resultados de las pruebas deben estar por debajo de los límites de detección aprobados para las pruebas usadas.

IDENTIFICACIÓN • PROCEDIMIENTO

Preparación de muestra: Diluir un pequeño volumen de Pla~uetas, 1:1 000, con solución de cloruro de sodio al 0,9*>. An~lisis: Colocar una gota pequeña de las plaquetas diluidas en el extremo de un portaobjetos de vidrio limpio. P?sar el canto de un segundo portaobjetos de vidrio rimp1o sobre la gota, de modo que se distribuya por capilaridad en el primer P,Ortaobjetos. Apretar el segundo portaobjetos con un solo mov1miento suave a través del primer portaobjetos para obtener un frotis de plaquetas. Dejar que el frotis se segue. Aplicar una cantidad generosa (1-2 mL) de solucion de tinción de Wri~ht al frotis de plaquetas y dejar en reposo durante 2 mmutos. Sumergir el portaob¡etos en agua desionizada y secar suavemente con papel absorbente. Examinar el portaobjetos usando. un microscopio a 1OOx con iluminación brillante. Las plaquetas aparecen como formas redondas u ovaladas sh.1 núcleo con un diámetro de aproximadamente O,l-'-0,2 ¡.tm, con algo de granulación fina de color púrpura. Las plaquetas pueden aparecer ocasionalmente con un centro púrpura y citoplasma transparente en la periferia.

PRUEBAS ESP~ciFICAS Usar un analizador de hematolo9fa, validado y disponible comercialmente, para determinar el recuento de plaquetas. Proceder según se indica en el manuál de operación del instrumento.

• RECUENTO DE PLAQUETAS:

• RECUENTO DE LEUCOCITOS RESIDUALES

Preparación de muestra: Transferir 100 ¡.tL de Plaquetas a un tubo de ensayo adecuado. Agre~ar 400 J.LL de cristal violeta al 0,01% (p/v) en ácido acetico al 15% y mezclar minuciosamente. Análisis: PreRarar un hemocitómetro con un volumen de recuento de 50 ¡.tL y fondo brillante, con un cubre cámara. Cargar la cámara de recuento con la mezcla hasta que el área de recuento se cubra completamente, pero sm sobrepasarla. Cubrir la cámara de recuento con una tal?a. adecuada h~medecida para evitar la evaporación y de¡ar en reposo sm mover durante 10-15 minutos. Retirar la tapa y colocar la cámara. en la platina de un microscopio de luz equipado con un lente ocular de 1Ox y un objetivo de 20x. Contar los leucocitos en los 50 ¡.tL del volumen de recuento. Calcular el recuento de leucocitos en las Plaquetas, expresado en leucocitos/¡.tL dividiendo el número de leucocitos observados por 10. Calcular el número total de leucocitos en la unidad de plaquetas, según se indica a continuación: Leucocitos totales = leucocitos/J.LL x 103 x volumen de la unidad de plaquetas en mL

• PH (791) (para Plaquetas almacenadas): Transferir asépticamente un volumen apropiado para el equipo: el pH debe ser mayor de 6,2 durante el periodo de almacenamiento.

51 22 Sangre 1 Monografías Oficiales

REQUISITOS ADICIONALES Almacenar las Plaquetas en un envase aprobado. Las Plaquetas se deben almacenar en plasma o en una solución apropiada de aditivo a una temperatura de 20-24°, con agitación continua y suave durante no más de 5 días después de la fecha de preparación. • ETIQUETADO: Etiquetar el envase indicando la fecha de recolección, el número de donación u otro código para identificar de manera única la unidad y permitir la rastreabilidad del donante, volumen aproximado, temperatura de almacenamiento y la fecha de caducidad. Indicar la solución anticoagulante usada y cualquier solución de aditivo agregada después de la recolección. Etiquetar el envase indicando además el tipo de donante (por ejemplo, voluntario o pagado). Etiguetar incluyendo las siguientes declaraoones: "Ver Circular de Información para el Uso de Sangre Humana y Componentes Sanguíneos para consultar indicaciones, contraindicaci.ones, advertencias y métodos de infusión"; "Identificar adecuadamente al. receptor"; "Este producto puede transmitir agentes infecciosos" y "Sólo con prescripción médica". Además, etiquetar el envase indicando el nombre del producto según se detalla en la Tabla 1. [NOTA-El nombre se determina por el método de preparación de las Plaquetas (derivadas de sangre entera o por aféresis) y efectuando las pruebas necesarias para ~arantizar que el producto cumple con los requisitos mmimos de los productos nombrados, según se indica en la Tabla 1.j • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Tabla 1. Nombres de las Preparaciones de Plaquetas Nombre del Producto Plaquetas

Plaquetas Combinadas

Plaquetas, Aféresis Plaquetas Reducidas en Leucocitos

Plaquetas, Aféresis, Reducidas en Leucocitos

Método de Preparación Preparadas a partir de una unidad única de sangre humana entera dentro de las 8 horas de la recolección. Unidades de plaquetas individualizadas derivadas de sangre humana entera y combinada mediante técnicas asépticas. [NOTA-Etiquetar esta preparación con un número de identificación único relacionado con el número de unidades individuales combinadas y con una fecha de caducidad de 4 horas después de la combinación de las unidades individuales. 1 Preparadas por aféresis, a partir de un sólo donante. Preparadas a partir de sangre entera mediante centrifugación o sedimentación, y filtradas usando un filtro de leucoreducción de plaquetas aprobado para producir menos de 8, 3 x 1os leucocitos en el envase final. Contienen menos de 5 x 1 Q6 leucocitos, preparados mediante aféresis, con o sin un filtro.

[NOTA-Las Plaquetas preparadas mediante aféresis se deben etiquetar con el ~rupo sanguíneo ABO y el factor Rh del donante. Analizar la sangre entera o los eritrocitos del donante según se indica en Sangre Entera o Eritrocitos, respectivamente. ]... usPJs

Saquinavir, Cápsulas Las Cápsulas de Saquinavir contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de saquinavir (C3sHsoN60s). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Mesilato de Saquinavir USP ER Compuesto Relacionado A de Saquinavir USP N-terc-Butil-decah idro-2 -[ 2( R)-hidroxi-4-fen il- 3( 5)-[[ N-( 2quino! ilcarbon ii)-D-asparag in il]am in o] butil]-( 4a S, 8a S)isoquinolin-3(5)-carboxamida. C3sHsoN60s 670,84 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Solución amortiguadora de citrato-Transferir 5,82 g de fosfato dibásico de sodio anhidro y 16,7 g de ácido cítrico monohidrato a un matraz volumétrico de 1 L. Disolver y diluir a volumen con agua. Medio: Solución amortiguadora de citrato; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C3sH 5 oN60s empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 240 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Mesilato de Saquinavir USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C3sHsoN60s se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 3,0%. Pureza cromatográflcaSolución de fosfato de trietilamina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Mesilato de Saquinavir. Solución estándar-Usar la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración en Mesilato de Saquinavir. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !lL) de la Solución de prueba y la Solucion estándar, registrar los cromatogramas

y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 O OOOF(670,86/766,96)(C/\!V)(r; 1 rs) en donde Fes un factor de respuesta y es igual a 2 para un pico, si estuviera presente, a un tiempo de retención de 0,32 con respecto a saquinavir, a 0,5 para los picos, si estuvieran presentes, a tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,38 y 0,53, y a 1 para todos los demás picos; 670,86 y 766,96 son los pesos moleculares de saquinavir y mesilato de saquinavir, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mesilato de Saquinavir USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, del contenido de las Cápsulas tomado para la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de saquinavir obtenida a ~artir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,2 Yo de ninguna impureza individual, ni más de 1 ,0% del total de impurezas. ValoraciónSolución de fosfato de trietilamina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Mesilato de Saquinavir.

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Vaciar y combinar el contenido de no menos de 1 O Cápsulas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, una cantidad del contenido de las Cápsulas, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 22 mg de Saquinavir, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de saquinavir (C3sHsoN60s) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

(670,86/766,96)(1 OOC)(ru 1 rs) en donde 670,86 y 766,96 son los pesos moleculares de saquinavir y mesilato de saquinavir, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mesilato de Saquinavir USP en la Preparación estándar; y ru y rs son los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Saquinavir 5123

el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre -66,8° y -69,6° (A= 436 nm a 20°). Solución de prueba: 5 mg por ml, en metanol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1/ (231 )-El límite es 0,001%.

Pureza cromatográficaSo/ución de fosfato de trieti/amina, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡JL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

mas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Mesilato de Saquinavir tomada, por la fórmula: 1OOF(Cs !Cu)(r; 1 rs)

Mesilato de Saquinavir

C3sHsoN60s · CH403S 766,96 Butanediamide, N1-[3-[3-[[(1, 1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1 H)-isoquinolinylj-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)aminoj-, [3S-[2 [1 R*(R*),2S*J, 3a,4af3,8af3]]-, monomethanesulfonate (salt). Monometanosulfonato (sal) de (S)-N-[(aS)-a-[(1 R)-2-[(3S,4aS,8aS)- 3-( terc-buti lea rbamoil)octahidro-2(1 H)-isoq uinolil]-1-hidroxietil]fenetil]-2-quinaldamidosuccinamida [149845-06-7]. » El Mesilato de Saquinavir contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C3sHsoN60s · CH4035, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Mesilato de Saquinavir USP ER Compuesto Relacionado A de Saquinavir USP N-terc-Butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenii-3(S)-[[N-(2quinoli lcarbonii)-D-asparagi n il]amino] butil]-( 4aS, 8aS)isoquinolin-3(S)-carboxamida. C3sHsoN60s 670,84

IdentificaciónA: Absorción en e/ infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 12 ¡Jg por ml. Medio: metanol. La absortividad de la preparación de la muestra a 238 ± 2 nm, calculada con respecto a la sustancia anhidra, está entre 61,0y63,4. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con

en donde Fes un factor de respuesta y es igual a 2 para los picos, si estuvieran presentes, a un tiempo de retención de 0,32 con respecto al saquinavir; a 0,5 para los picos, si estuvieran presentes, a tiempos de retencion de aproximadamente 0,38 y 0,53 con respecto al saquinavir; y a 1 para todos los picos restantes; Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Mesilato de Saquinavir USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Mesilato de Saquinavir en la Solución de prueba; r; es la respuesta correspondiente a cada pico de impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al pico de saquinavir obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual, ni más de 0,5% de impurezas totales.

ValoraciónSolución de fosfato de trietilamina-Transferir 1 O ml de trietilamina a un matraz volumétrico de 1 litro, diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico hasta un pH de 2,5 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de fosfato de trietilamina, tetrahidrofurano y acetonitrilo (14:5:1 ). [NOTA-Proteger de la luz.] Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades apropiadas de ER Compuesto Relacionado A de Saquinavir USP y ER Mesilato de Saquinavir USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 ¡Jg por ml y 0,25 mg por ml, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Mesilato de Saquinavir USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 12,5 mg de Mesilato de Saquinavir, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar durante aproximadamente 20 mil"'utos. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 20° y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los

5124 Saquinavir

1 Monografías Oficiales

tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,89 para el compuesto relacionado A de saquinavir y 1,O para el saquinavir; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de saquinavir y el saquinavir no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C3RHsoN60s · CH403S en la porción de Mesilato de Saquinavir tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en m~ por mL, de ER Mesilato de Saquinavir USP en la Preparacion estándar; y Ru y R5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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los de la Solución estándar, obtenidos en la prueba de Pureza cromatográfica.

Mapeo de péptldosFase móvil-Preparar por separado soluciones, filtradas y desgasificadas, que consistan en una solución (1 en 1 000) de acido trifluoroacético en agua (Solución A) y una solución de 1 en 1 000 de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (Solución 8). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de digestión-Disolver 29,4 mg de cloruro de calcio y 1,8 mg de ¡3-alanina en 2 mL de agua. Ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 4,0. Agregar 0,4 mg de tripsina y mezclar. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sargramostim USP en agua y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente de 500 )lg por m l. Transferir 100 11L de esta solución a un tubo de ensayo limpio y agregar 11 11L de solución amortiguadora de pH 7,6 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, indicadores y soluciones) que contenga tris(hidroximetil)aminometano O, 1 M. Agregar 25 11L de la Solución de digestión e incubar a 37o cfurante 2 horas. Detener la reacción agregando 3 11L de ácido trifluoroacético al 20%. Solución de prueba-Utilizar una cantidad pesada con exactitud de Sargramostim y proceder según se indica en la Solución estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

Sargramostim ~~

USP 35

L! VlPf.ll CW[PVQE

C639Hloo2Nl6s0196Ss14 414

[123774-72-1].

El Sargramostim es un polipéptido monocatenario glicosilado de 127 aminoácidos extraído de Saccharomyces cerevisiae. La glicoproteína está formada principalmente por tres especies moleculares con pesos moleculares relativos de aproximadamente 19 500; 16 800 y 15 500 debido a niveles diferentes de glicosilación. El Sargramostim tiene la propiedad de generar granulocitos, macrófagos y colonias mixtas de granulocitos y macrófagos a partir de células progenitoras hematopoyéticas que se encuentran en la médula ósea. Posee la secuencia primaria de la forma natural del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos con una sustitución en el residuo aminoácido de la posición 23 (Leu 23 en lugar de Argz3). Tiene una potencia biológica de no menos de 73,0 por ciento y no más de 146,0 por ciento de la potencia declarada, que es de 5,6 millones de Unidades USP de Sargramostim por mg de proteína. La presencia de ADN de células anfitrionas y de impurezas de proteínas de células anfitrionas en la Sargramostim es específica de cada proceso; los límites de estas impurezas se determinan mediante métodos validados. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases sellados a una temperatura de -20° o menor.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sargramostim USP

Identificación-Los tiempos de retención de los picos de la Solución de prueba no difieren en más de 0,5 minutos de

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 25 cm x 4,6 mm rellena con material L1 de 1 O 11m. Mantener la columna a temperatura ambiente y la velocidad de flujo aproximadamente a 1 mL por minuto. Programar el sistema para suministrar mezclas variables de la Fase móvil. Equilibrar el sistema con una Fase móvil que contenga 1 00% de Solución A. Después de la inyección de la solución en análisis, cambiar linealmente la composición de la fase móvil a una velocidad de 1% por minuto durante los siguientes 35 minutos para que luego consista en una mezcla de 65% de Solución A y 35% de Solución 8 y luego cambiar linealmente a una velocidad de 2% por m1nuto durante los próximos 15 minutos hasta obtener una mezcla de 35% de Solución A y 65% de Solución B. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 )lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los ocho picos principales, según la definición provista en la Hoja de Datos de ER Sargramostim USP. Los tiempos de retención de las respuestas de los picos de la Solución de prueba se corresponden con los de la Solución estándar si los tiempos de retención de los picos correspondientes no difieren en más de O, 3 minutos, los cocientes de las áreas de pico de los picos 4, 8 y 1 O se encuentran entre 0,7 y 1,3 y no se encuentran picos u hombros adicionales importantes. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 5 Unidades USP de Endotoxina por mg. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 unidad formadora de colonia por ml.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar por separado soluciones filtradas y desgasificadas que consistan en una solución (1 en 1 000) de ácido trifluoroacético en agua (Solución A), una solución 1 en 1 000 de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (Solución 8) y una solución obtenida de la disolución de 116,9 g de cloruro de sodio en 2000 mL de agua y la adición de 2 mL de ácido trifluoroacético (Solución C). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sargramostim USP en agua y diluir cuantitativamente con agua hasta obtener una solución con una

Monografías Oficiales 1 Sargramostim 5125

USP 35

concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m L. Solución de prueba-Utilizar una cantidad pesada con exactitud de Sargramostim y preparar según se indica en Solución estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Programar el sistema para suministrar una Fase móvil que consista en una mezcla de proporciones variables de Solución A y Solución 8 y un 20% constante de Solución C. Equilibrar el sistema con una mezcla de 55% de Solución A, 25% de Solución 8 y 20% de Solución C. Después de la inyección de la Solución de prueba, disminuir la proporción de Solución A linealmente de 55% a 15% y aumentar linealmente la proporción de Solución 8 de 25% a 65% a una velocidad de 1% por minuto. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los picos principales son del sargramostim hiperglucosilado y de las tres formas glucosiladas de Sargramostim, según se indica en la Hoja de Datos de ER Sargramostim USP. Las respuestas de los picos de la Solución de prueba se corresponden con las de la Solución estándar y no se presentan picos u hombros en el cromatograma de la SoluCIÓn de prueba que no estén presentes en el cromatograma de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de sargramostim hiperglucosilado en la Solución de prueba, por la fórmula: 1OO(ru 1 r,) en donde ru es la respuesta del pico del sargramostim hiperglucosilado y r, es la suma de las respuestas de todos los picos de sargramostim: no se encuentra más de 5,6%. Calcular el porcentaje de cada una de las tres formas glucosiladas de sargramostim en la Solución de prueba, por la fórmula: 1 OO(rn 1 rr)

en donde rn es la respuesta del pico para cada forma glucosilada individual de sargramostim y rr es la suma de las respuestas de los picos de las tres formas glucosiladas de Sargramostim. Los porcentajes de cada una de las tres formas glucosiladas de Sargramostim, en orden de elución, se encuentran entre 25% y 42%; entre 14% y 32%; y entre 35% y 53%. Contenido proteínicoSoluciones estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Sargramostim USP en agua hasta obtener soluciones con concentraciones conocidas aproximadas de 1 00 J.lg por mL, 200 J.lg por mL, 400 11g por mL, 600 J.lg por mL, 800 J.lg por mL y 1 000 11g por ml. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de sargramostim en agua hasta obtener una solución con una concentración entre 250 11g por mL y 500 11g por ml. Reactivo 8CA-Disolver 1O g de ácido bicinconínico, 20 g de carbonato de sodio monohidrato, 1,6 g de tartrato de sodio, 4 g de hidróxido de sodio y 9,5 g de bicarbonato de sodio en agua. Ajustar, si es necesario, a un pH de 11,25 con hidróx1do de sodio o con bicarbonato de sodio. Diluir con agua a 1 litro y mezclar. Reactivo de sulfato de cobre-Disolver 2 g de sulfato cúprico en agua y diluir con agua a 50 ml. Reactivo 8CA-cobre-Mezclar 1 mL del Reactivo de sulfato de cobre y 50 mL del Reactivo 8CA. [NOTA-Si se utiliza un equipo disponible comercialmente, seguir las instrucciones del fabricante para la preparación del Reactivo 8CA-cobre.]

Procedimiento-Mezclar por separado O, 1 mL de Solución estándar; O, 1 mL de la Solución de prueba y O, 1 mL de agua como blanco, con 2 mL del Reactivo 8CA-cobre. Incubar las

soluciones a 3r durante 30 minutos y dejar en reposo durante 5 minutos a temperatura ambiente. En un plazo no mayor de 60 minutos posteriores a la incubación, determinar las absorbancias de las Soluciones estándar y de la Solución de prueba en celdas de 1 cm a 562 nm, con un espectrofotómetro apropiado (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )), utilizando el blanco para ajustar el instrumento a cero. Graficar las absorbancias de las Soluciones estándar en func_ión de las concentraciones, en J.lg por mL, del ER Sargramost1m USP y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los puntos graficados. A partir del gráfico obtenido, determinar la concentración, en J.lg por mL, de proteína en la Solución de prueba. ValoraciónMedio de Dulbecco modificado por lscove-Preparar una mezcla de los ingredientes con las cantidades indicadas en el agua necesaria para obtener 1 litro de medio y esterilizar por filtración. Cloruro de Calcio Cloruro de Potasio Nitrato de Potasio Sulfato de Magnesio Cloruro de Sodio Bicarbonato de Sodio Fosfato Monobásico de Sodio Selenita de Sodio Glucosa HEPES (Ácido 4-[2-hidroxietil]- 1-piperazin etanosulfónico) Rojo Fenal Piruvato de Sodio L-Aianina L-Arginina, Clorhidrato L-Asparagina L-Ácido Aspártico L-Cistina, Diclorhidrato L-Ácido Glutámico L-Giutamina Glicina L-Histidina, Clorhidrato L-lsoleucina L-Leucina L-Lisina, Clorhidrato L-Metionina L-Fenilalanina L-Prolina L-Serina L-Treonina L-Triptófano L-Tirosina Disódica L-Valina Biotina Pantotenato de Calcio Cloruro de Colina Cianocobalamina Ácido Fálico lnositol Niacinamida Clorhidrato de Piridoxal Riboflavina Tia mina

165,00 330,00 0,076 97,67 4505,00 3024,00 125,00 0,0173 4500,00 5958,00

mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg

15,00 110,00 25,00 84,00 28,40 30,00 91,24 75,00 584,00 30,00 42,00 105,00 105,00 146,00 30,00

mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg

66,00 40,00 42,00 95,00 16,00 103,79 94,00 0,013

mg mg mg mg mg mg mg mg

4,00 4,00 0,013 4,00 7,20 4,00 4,00 0,40 4,00

mg mg mg mg mg mg mg mg mg

5126 Sargramostim

1 Monografías Oficiales

USP 35

Medio A-Preparar una mezcla del Medio de Dulbecco modificado por /scove con 1 Oo/o de suero de feto de bovino inactivado por calor de la

siguiente manera: Medio de Dulbecco modificado por lscove

Suero de Feto de Bovino (inactivado a 56" durante 30 minutos) Mezcla de Penicilina, Estreptomicina y L-Giutamina que contenga, en cada ml, 5000 Unidades de penicilina G potásica, 5000 Jl9 de sulfato de estreptomicina y 29,2 mg de L-glutamina Gentamicina (50 mg por ml) 2-Mercaptoetanol

500 ml 50 ml 5 ml

0,5 ml 0,5 ml

Preparar asépticamente, esterilizar por filtración y almacenar a una temperatura entre 2° y so. Utilizar en un plazo no mayor a un mes. Medio B-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sargramostim USP en el Medio A y diluir cuantitativamente con Medio A hasta obtener una solución con una concentración conocida de 1 ¡.J.g por ml. Preparar asépticamente, esterilizar por filtración y almacenar a una temperatura entre 2° y go. Utilizar en un plazo no mayor a un mes. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sargramostim USP en el Medio A y diluir cuantitativamente con el Medio A para obtener una solución con una concentración conocida de 100 ng por m l. Verter asépticamente en porciones iguales, mediaas con exactitud, y almacenar a una temperatura de -60° o menor. Utilizar en un plazo no mayor a 24 meses. Almacenar porciones descongeladas a una temperatura entre 2o y so y utilizarlas dentro de un plazo no mayor a un mes. Al momento de usarse, diluir con Medio A para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 ng por ml. Preparación de valoración-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Sargramostim en el Medio A y diluir cuantitativamente con el Medio A para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 ng por mL. Preparación del cultivo celular--Preparar cultivos celulares de [celulas TF-1 (ATCC CRL-2003)]. Sembrar nuevamente los cultivos cada 3 ó 4 días, utilizando un subcultivo 1 :1 O de las células dentro de un plazo de hasta 3 meses. Después de 3 meses, iniciar un cultivo nuevo. Utilizar el Medio A que contenga 0,5% del Medio B para la propagación y envasado de la nueva siembra en estado de congelación. Suspensión celular-Lavar las células tres veces en el Medio A y ajustar la concentración celular a 5 x 1 0 4 células por mL en el Medio A. Solución de timidina tritiada-Utilizar una solución madre de timidina tritiada con una concentración de 20 Ci por mmol. Agregar 1,0 ml de solución madre de timidina tritiada a 49 mL del Medio A y almacenar entre 2o y so. Utilizar en un plazo no mayor a 2 semanas. Procedimiento-Utilizar una placa de microvaloración de fondo plano de 96 pozos distribuidos en S hileras (etiquetadas de la A a la H) con 12 pozos (numerados de 1 a 12) en cada hilera. Colocar 50 ¡.J.L del Medio A en los pozos 2 al 12. Colocar 1 00 ¡.J.L de la Preparación estándar o de la Preparación de valoración o del Medio A (control negativo) en el pozo l. Realizar diluciones seriadas transfiriendo 50 ¡.J.L del pozo 1 al pozo 2 y así sucesivamente hasta llegar al pozo 12 (diluciones binarias seriadas). Colocar 50 ¡.J.L de la Suspensión celular en cada pozo e incubar la placa de microvaloración durante 72 horas a 3JD en una incubadora con 10% de dióxido de carbono. Después de la incubación, agregar 25 ¡.¡L de la Solución de timidina tritiada a cada pozo y regresar la placa a la misma incubadora durante 4 ó 5 horas adicionales. Antes de cosechar las células sobre una placa de filtrado, humedecer previamente la placa del filtrado con agua destilada. [NOTA-La humidificación previa minimiza el ruido de radiación de fondo.] Utilizando un sistema automatizado de cosecha de muestras múltiples, colocar la placa incubada

debajo del sistema de cosecha. Llenar los pozos hasta el tope con agua desionizada. Aspirar el agua y pasarla a través de la placa de filtración recolectora. Repetir el procedimiento por lo menos 5 veces o hasta que se hayan cosechado completamente todas las células. Después de que se hayan cosechado completamente todos los pozos, verter de 5 mL a 1 O mL de alcohol sobre la placa y aspirar el metano!. Repetir el procedimiento si se desea secar más la placa de filtrado. [NOTA-El alcohol ayuda a secar la placa de filtrado al llevarse el líquido de lavado.] Retirar la placa de filtrado y repetir el procedimiento hasta que se hayan cosechado todas las placas en análisis. Secar las placas de filtrado en un horno de secado durante aproximadamente 30 minutos. Colocar las placas de filtrado completamente secas en un contador beta y determinar la cantidad de radioactividad en cada pozo de células. Convertir la cantidad de radioactividad incorporada en cada pozo a un porcentaje de la radioactividad incorporada máxima. Si menos de 5 valores se encuentran entre 3% y 97% de la revisión máxima, repetir la Valoración. Utilizar el método de análisis de regresión por mínimos cuadrados para graficar la pendiente de cada muestra probada contra la pendiente estándar, excluyendo cualquier valor que exceda el máximo de cada grupo de dilución. Calcular las Unidades de Sargramostim por mL de la Preparación de valoración en términos de la dilución que produce la mitad de la actividad máxima. Para convertir este valor en unidades de proteína por mg, dividir las Unidades de Sargramostim por mL entre el peso, en mg por mL, de proteína en la solución inicial no diluida.

Sargramostim para Inyección » El Sargramostim para Inyección es una preparación estéril liofilizada de Sargramostim. Su actividad biológica no es menos de 73,0 por ciento y no más de 146,0 por ciento de la declarada en Unidades USP de Sargramostim. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento del contenido total de proteína declarado en la etiqueta.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases her-

méticos, a una temperatura entre 2o y so. Etiquetado-Etiquetar indicando la actividad biológica en Unidades USP de Sargramostim por vial y la cantidad de proteína por vial.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sargramostim USP

Solución reconstituida-En el momento del uso, cumple con los requisitos de Soluciones reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-Responde a las pruebas de Identificación y Mapeo de péptidos en Sargramostim. Endotoxinas bacterianas (S5)-No contiene más de 50 Unidades USP de Endotoxinas por mg. Seguridad-Cumple con los requisitos para productos biológicos según se establecen para Pruebas de Seguridad-Generales en Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo (SS). Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos de Uniformidad de Contenido. pH (791 ): entre 7,1 y 7,7 en la solución reconstituida según se indica en el etiquetado.

Monografías Oficiales

USP 35

Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Pureza cromatográfica-Cuando se reconstituye con agua, cumple con los requisitos de Pureza cromatográfica en Sargramostim.

1 Secobarbital 5127

2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 5-(1-methylbutyl)-5-(2propenyl)-, monosodium salt. 5-Aiil-5-(1-metilbutil)barbiturato de sodio (309-43-3].

Valoración-Cuando se reconstituye con agua, el Sargramostim para Inyección cumple con los requisitos de la Valoración en Sargramostim.

» El Secobarbital Sódico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C12H11N2Na03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Secbutabarbital-ver Butabarbital

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Secobarbital USP Totalidad de la disolución-Mezclar 1,O g con 1 O ml de agua sin dióxido de carbono: después de 1 minuto, la solución es transparente y no presenta sólidos sin disolver.

Secobarbital

IdentificaciónC12H1sN203 238,28 2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidinetrione, 5-(1-methylbutyl)-5- (2, propenyl)-. Acido 5-alil-5-(1-metilbutil)barbitúrico [76-73-3]. » El Secobarbital contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C 12 H1sN203, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Secobarbital USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Pérdida por secado (731 >-Secar sobre gel de sílice durante 18 horas: no pierde más de 1,0% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Contenido de Isómero-Disolver aproximadamente 300 ± 5 mg en 5 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 en 1 00), agregar una solución de 300 ± 5 mg de bromuro de p-nitrobencilo en 1 O ml de alcohol, poner a reflujo durante 30 minutos, enfriar, recoger el precipitado en un filtro pequeño y lavar con agua: el precipitado, recristalizado a partir de 25 ml de alcohol y secado a 1 durante 30 minutos, se funde entre 156° y 161°. Valoración-Agregar aproximadamente 450 mg de Secobarbital, pesados con exactitud, a 60 ml de dimetilformamida en un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Agregar 4 gotas de azul de timol SR y valorar con metóxido de sodio SV O, 1 N usando un mezclador magnético y tomando precauciones contra la absorción de dióxido de carbono atmosférico. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 23,83 mg de C12H1sN203.

oso

Secobarbital Sódico

A: Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba: Disolver aproximadamente 500 mg de Secobarbital Sódico, pesados con exactitud, en 15 ml de agua en un separador. Agregar 2 ml de ácido clorhídrico a la solución, agitar y extraer el secobarbital liberado con ocho porciones de 25 ml de diclorometano. Para comprobar la totalidad de la extracción extraer con una porcion adicional de 1 O ml de diclorometano y evaporar el disolvente: no queda más de 0,5 mg de residuo. Filtrar los extractos en un vaso de precipitados tarado y finalmente enjuagar el separador y el filtro con varias porciones pequeñas de diclorometano. Evaporar apenas hasta sequedad el filtrado combinado con los lavados en un baño de vapor, con ayuda de una corriente de aire. Disolver el residuo en 2 ml de alcohol deshidratado y evaporar hasta sequedad. Repetir la disolución y evaporación con 2 ml de alcohol deshidratado, y secar el residuo a 1 ooo durante 2 horas. Usar una cantidad adecuada del residuo para examinar. B: Incinerar aproximadamente 500 mg: el residuo efervesce con ácidos y cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191 ). C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 9,7 y 1 0,5, en la solución preparada en la prueba de Totalidad de la disolución. Pérdida por secado (731 )-Secar a 80° durante 5 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil

y Preparación están-

dar-Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente con Fase móvil un volumen adecuado de la Preparación estándar para obtener una solución final con una concentración conocida de aproximadamente 5 ¡.¡g por ml de ER Secobarbital USP. Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para secobarbital no es maror

de 2,0; y la desviación estándar relativa para secobarbita a partir de cinco inyecciones repetidas no es más de 6,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y registrar los cromatogra-

5128 Secobarbital

1 Monografías Oficiales

USP 35

mas. Identificar los picos debidos a las impurezas usando los tiempos de retencion relativos indicados en la Tabla 7. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Secobarbital Sódico tomado, por la fórmula: 1 OO(r, 1 rs)(Cs 1 Cu)(1 IF) en donde r; es la respuesta del pico de impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; rs es la respuesta de secobarbital obtenida a partir de la Solución estándar; Cs es la concentración de ER Secobarbital USP, en mg por mL, en la Solución estándar; Cu es la concentración nominal de Secobarbital Sódico, en mg por mL, en la Solución de prueba; y F es el factor de respuesta relativa indicado en la Tabla 7. Las impurezas cumplen con los límites provistos en la Tabla 7.

una columna de 4,6 mm x 15,0 cm rellena con material L1 de 3,5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para secobarbital no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para secobarbital a partir de inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O JlL) de la Preparacion estándar y de la Preparación de valoración, y registrar los cromatogramas. Identificar los picos debidos a las impurezas usando los tiempos de retención relativos provistos en la Tabla 7. Calcular el porcentaje de CzH17NzNaOJ, en la porción de Secobarbital Sódico tomado, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(Mr, 1 Mrz)

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo (TRR)

Factor de Respuesta Relativa

Impureza imino 1

0,33

1,7

no más de

Impureza 2-hidroxipropílica' Secobarbital

0,38

0,95

no más de

1 ,O

Impureza MIBK 3

1,61

1,0 0,96

no más de

1,0

no más de

Compuesto

(F)

l.ímlte

(%)

1,0 0,25

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Secobarbital USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración nominal de Secobarbital Sódico, en mg por mL, en la Preparación de valoración; ru es la respuesta del pico de secobarbital obtenido a partir de la Preparación de valoración; rs es la respuesta del pico de secobarbital obtenido a partir de la Prefaración estándar; Mr, es el peso molecular de secobarbita sódico, 260,27; y Mrz es el peso molecular de secobarbital, 238,28.

0,55 Cualquier impureza individual no especificada Impurezas totales

0,10 no más de

15 'Ácido 5-alil-4-imino-5-(1-metilbutil) barbitúrico. 'Ácido 5-(2-hidroxipropil)-5-(1-metilbutil) barbitúrico. J Ácido 5-alil-5-(1-3-dimetilbutil) barbitúrico.

Secobarbital Sódico, Cápsulas Las Cápsulas de Secobarbital Sódico contienen no menos de 92,5 por ciento y no más de 107,5 por ciento de la cantidad declarada de

»

C 12H,1N2Na03. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Otros re«Julsitos-Cuando la etiqueta indica que el Secobarbital Sodico es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y de Endotoxinas bacterianas en Secobarbital Sódico para Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Secobarbital Sódico debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bactenanas en Secobarbita/ Sódico para Inyección.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 1,36 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 mL de agua. Ácido fosfórico diluido-Diluir ácido ortofosfórico con agua (4:1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora y acetonitrilo (13: 7). Ajustar con Acido fosfórico diluido a un pH de 3,5. Preparación estándar--En un matraz volumétrico adecuado, disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Secobarbital USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL de secobarbital. Preparación madre de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Secobarbital Sódico a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 60 mL de Fase móvil y someter a ultrasonido para disorver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamete con Fase móvil la Preparación madre de valoración para obtener una concentración nominal de 0,4 mg por mL de secobarbital sódico. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y

Estándares de referencia USP (11 )ER Secobarbital USP

IdentificaciónA: Disolver una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de secobarbital sódico, en 1 O mL de agua y filtrar recogiendo el filtrado en un separador. Agregar 2 mL de ácido clorhídrico 3 N, extraer el secobarbitar liberado con 20 mL de cloroformo y evaporar el extracto hasta sequedad: el espectro de absorción IR de una solución 1 en 20 del residuo extraído con cloroformo presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Secobarbital USP. B: Incinerar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de secobarbital sódico: el residuo así obtenido responde a las pruebas para Sodio(191). Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,2H17N2NaOJ a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 243 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, mezcladas con suficiente hidróxido de sodio para lograr una concentración de hidróxido de sodio O, 1 N; y, si fuera necesario, diluidas apropiadamente con Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Secobarbital USP en hidróxido de sodio O, 1 N.

Monografías Oficiales 1 Secobarbital 5129

USP 35

Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad de C12H11N2NaOl se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir el contenido de 1 Cápsula a un matraz volumétrico de 250 mL, con ayuda de aproximadamente 5 mL de alcohol. Agregar 1 O mL de hidróxido de amonio diluido recién preparado (1 en 200) y, sin demora, diluir a volumen con la misma so:ución. Mezclar, filtrar si fuera necesario y descartar los 20 primeros mL del filtrado. Diluir una porción de la solución transparente con hidróxido de amonio diluido (1 en 200) hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O 11g de secobarbital sódico por m L. Disolver una cantidad adecuada de ER Secobarbital USP en hidróxido de amonio diluido (1 en 200) para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ).lg por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 240 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando hidróxido de amonio diluido (1 en 200) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C12H17N2Na03 en la Cápsula tomada, por la fórmula:

(260,27 1 238,28)(T 1 Cu)Cs(Au 1As) en donde 260,27 y 238,28 son los pesos moleculares de secobarbital sódico y secobarbital, respectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de secobarbital sódico en la Cápsula; Cu es la concentración, en 11g por mL, de secobarbital sódico en la solución obtenida del contenido de la Cápsula, basada en la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilución; Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Secobarbital USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida del contenido de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónEstándar intemo-Butabarbital. Solución de estándar interno-Disolver en cloroformo una

cantidad de Butabarbital pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con cloroformo hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en cloroformo cantidades de ER Secobarbital USP y Butabarbital, pesadas con exactitud, y diluir cuantitativamente con cloroformo hasta obtener una solución que contenga, en cada mL, cantidades conocidas de aproximadamente 0,9 mg de ER Secobarbital USP y aproximadamente 0,8 mg de Butabarbital. Preparación de valoración-Pesar no menos de 20 Cápsulas y transferir tanto como sea posible el contenido a un recipiente adecuado. Retirar todo el polvo residual de las cápsulas vacías con ayuda de una corriente de aire y pesar las cubiertas de las capsulas, determinando el peso del contenido por diferencia. Mezclar el contenido de las Cápsulas y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de secobarbital sódico, a un separador. Agregar 15 mL de agua, 1 mL de ácido clorhídrico, 1 00 mL de cloroformo y agitar durante 3 minutos. Filtrar una porción de la capa clorofórmica a través de aproximadamente 15 g de sulfato de sodio anhidro contenidos en un pequeño trozo de lana de vidrio colocado en un embudo, combinar 2,0 mL de esta solución con 2,0 mL de solución de estándar interno en un recipiente adecuado y reducir el volumen aproximadamente a 2 mL mediante evaporación, con ayuda de una corriente de nitrógeno seco, a temperatura ambiente. Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema-Proceder según se indica en Sistema Cromatográfico y Aptitud del Sistema en Valoración de Barbitúricos (361 ); la resolución, R, entre secobarbital y butabarbital no es menor de 3,0.

[NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para butabarbital y 1 ,O para secobarbital.] Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración de Barbiturato (361 ). Calcular la cantidad, en mg, de C12H11N2Naül en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: (260,27 1 238,28)(1 OO)(Ru)(Q,)(C) 1 (Rs) en donde 260,27 y 238,28 son los pesos moleculares de secobarbital sódico y secobarbital, respectivamente, y los otros términos son los definidos en ese Procedimiento.

Secobarbital Sódico, Inyección » La Inyección de Secobarbital Sódico es una solución estéril de Secobarbital Sódico en un disolvente adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,2H17N2Na03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, protegidos de la luz, en un refrigerador. Etiquetado-La etiqueta indica que la Inyección no debe usarse si contiene un precipitado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Secobarbital USP

IdentificaciónA: Transferir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de secobarbital sódico, a un separador que contenga 15 mL de agua. Llevar la mezcla hasta acidez neta al tornasol con ácido clorhídrico, extraer el secobarbital liberado con 25 mL de éter, recoger el extracto etéreo en un separador y lavar con 1 O mL de agua. Desechar la solución acuosa. Filtrar el extracto etéreo, colocarlo en un vaso de precipitados y evaporar en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire hasta sequedad. Disolver el residuo en 3 mL de alcohol y evaporar hasta sequedad. Repetir la disolución y evaporación con 3 mL de alcohol y secar el residuo a 1 ooo durante 2 horas: el espectro de absorción IR de una solución que se prepara disolviendo el residuo de secobarbital así obtenido en cloroformo a una concentración de aproximadamente 50 mg por mL, usando celdas de cloruro de sodio de O, 1 mm y usando cloroformo como blanco, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Secobarbital USP. B: Responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades USP de Endotoxina por mg de secobarbital sódico. pH (791 ): entre 9,0 y 1 0,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 6,19 g de ácido bórico y 14,91 g de cloruro de potasio en agua, diluir con agua a 200 mL y mezclar. Después de 24 horas, filtrar si fuera necesario para obtener una solución transparente. Preparación estándar 7-Disolver una cantidad adecuada de ER Secobarbital USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 0,5 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 23 11g por ml. Preparación estándar 2-Mezclar 5,0 mL de la Preparación estándar 7 con 5,0 mL de Solución amortiguadora.

51 30 Secobarbital

1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración 7-Transferir un volumen de lnyeccion, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de secobarbital sódico, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con hidróxido de sodio 0,5 N y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar hidróxido de sodio 0,5 N a volumen y mezclar. Preparación de valoración 2---Mezclar 5,0 ml de Preparación de valoración 7 con 5,0 ml de Solución amortiguadora. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración 7 y de la Preparación estándar 7 en celdas de 1 cm a 260 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando hidróxido de sodio 0,5 N como blanco. De modo similar, determinar las absorbancias de la Preparación de valoración 2 y de la Preparación estándar 2, utilizando como blanco una mezcla de volúmenes iguales de hidróxido de sodio 0,5 N y Solución amortiguadora. Calcular la cantidad, en mg, de c,2H11N2NaOJ en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula:

USP 35

(C2H11N2Na03) y de amobarbital sódico (C11H11N2Na03). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Amobarbital USP ER Secobarbital USP

Identificación-

El Secobarbital Sódico para Inyección es Secobarbital Sódico adecuado para el uso parenteral. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de secobarbital sódico (C12H11N2Na03).

A: Suspender el contenido de 1 Cápsula en 1 O ml de agua y filtrar: el filtrado responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos principales en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta combinada de C12H17N2NaOJ y C,H11N2Na03 a partir de las absorbancias UV a la long1tud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 239 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con hidróxido de sodio O, 1 N, en comparación con una Solución estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 7,5 ¡.tg por ml de ER Secobarbital USP y 7,5 ¡.¡g por ml de ER Amobarbital USP en el mismo medio. Se puede utilizar una cantidad de alcohol que no exceda del 1 o/o del volumen total de la Solución estándar para disolver los Estándares de Referencia antes de diluirlos con agua e hidróxido de sodio 0,1 N. Tolerancias-No menos de 60% (Q) de la cantidad combinada declarada de C,2H11N2NaOJ y de C,,H17N1NaOJ se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto al secobarbital sódico y al amobarbital sódico.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver aprobarbital en clo-

1,092(2C)(Au- 2au) /(As- 2as) en donde 1,092 es el cociente entre el peso molecular de secobarbital sódico y el de secobarbital; C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Secobarbital USP en la Preparación estándar 1; Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración 7 y de la Preparación estándar 1, respectivamente; y au y as son las absorbancias de la Preparación de valoración 2 y de la Preparación estándar 2, respectivamente.

Secobarbital Sódico para Inyección »

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Secobarbital USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,9 Unidades USP de Endotoxinas por mg de secobarbital sódico. Otros requisitos-Se ajusta a la Definición, responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de pH,

Totalidad de la disolución, Pérdida por secado, Metales pesados y Valoración en Secobarbital Sódico. También cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

Secobarbital Sódico y Amobarbital Sódico, Cápsulas Las Cápsulas de Secobarbital Sódico y Amobarbital Sódico contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de secobarbital sódico »

roformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,75 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 92 mg de ER Secobarbital USP y aproximadamente 91 mg de ER Amobarbital USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y disolver en 50 ml de cloroformo. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir a un separador una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de secobarbital sódico, agregar 20 ml de agua, 1 ml de acido clorhídrico y 100,0 ml de cloroformo, y agitar durante 3 minutos. Extraer la capa clorofórmica y usarla según se indica en el

Procedimiento. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 0,6 m x 3,5 mm rellena con G 1 O para fase líquida al 3 por ciento sobre soporte 51 AB de malla 100 a 120. Mantener la columna aproximadamente a 1 75°, el inyector aproximadamente a 235° y el bloque detector aproximadamente a 245°; el gas transportador es helio seco a una velocidad de flujo de aproximadamente 55 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2%; el factor de resolución entre el amobarbital y el estándar interno no es menor de 1 ,5; el factor de resolución entre el amobarbital y

Monografías Oficiales 1 Selegilina 51 31

USP 35 el secobarbital no es menor de 2,5; y el factor de asimetría no excede de 1,5 para ninguno de los tres picos. Procedimiento-Mezclar 5,0 ml de Preparación estándar con 5,0 ml de Solución de estándar interno. Mezclar 5,0 ml de la Preparación de valoración con 5,0 ml de la Solución de estándar interno. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 3 ¡1L) de las soluciones resultantes y registrar los cromatogramas. Medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos con respecto al estándar interno son de aproximadamente 1,3 para el amobarbital y 1,8 para el secobarbital. Calcular la cantidad, en mg, de secobarbital sódico (C12H17N2NaOJ) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: (260,27 1 238,28)W(Ru 1 Rs) en donde 260,27 y 238,28 son los pesos moleculares de secobarbital sódico y de secobarbital, respectivamente; W es el peso, en mg, de ER Secobarbital USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de secobarbital y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. De modo similar, calcular la cantidad, en mg, de amobarbital sódico (CnH11N2NaOJ) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: (248,26 1 226,28) W (R' u 1 R' s) en donde 248,26 y 226,28 son los pesos moleculares de amobarbital sódico y de amobarbital, respectivamente; W es el peso, en mg, del ER Amobarbital USP tomado para la Preparación estándar; y R' u y R' s son los cocientes entre las respuestas de los picos de amobarbital y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

D: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

Intervalo de fusión (741 ):

no es mayor de 2°, dentro de los límites de 141° y 145°. Rotación específica (7815): entre -10,0° y -12,0°. Solución de prueba: 1 00 mg por ml, en agua. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,002%.

Pureza cromatográficaSolución amortiguadora, Fase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Transferir 10,0 ml de la Solución de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Transferir 50 mg de Clorhidrato de Selegilina a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en Valoración. Inyectar aproximadamente 20 )ll de la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de metanfetamina y selegilina no es menor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de tres veces el tiempo de retención de la selegilina. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Selegilina tomada, por la fórmula: 5000(C 1 W)(r; 1 rs)

Clorhidrato de Selegilina •

HCI

C13H11N · HCI 223,74 Benzeneethanamine, N,a.-dimethyi-N-2-propynyl-, hydrochloride, (R)-. Clorhidrato de (-)-(R)-N,a.-dimetii-N-2-propinilfenetilamina [14611-52-0].

El Clorhidrato de Selegilina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento »

de C13 H11N · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Metanfetamina USP ER Clorhidrato de Selegilina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 0,5 mg por ml. Medio: agua. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, obtenidos según se indica en Valoración.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Selegilina USP en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Selegilina tomado para preparar la Solución de prueba, r; es la respuesta de cada pico de impureza en el cromatograma de la Solución de prueba y rs es la respuesta del pico de selegilina en el cromatograma de la Solución estándar. No se encuentra más de 0,2% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es mas de 1 ,0%.

ValoraciónSolución amortiguadora-Preparar una solución de fosfato monobásico de amonio O, 1 M, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,1 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Selegilina USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP y ER Clorhidrato de Selegilina pesadas con exactitud, para obtener una solución que contenga O, 1 mg por ml de cada Estándar de Referencia. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Selegilina, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

51 32 Selegilina

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de metanfetamina y selegilina no es menor de 3, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CllH11N · HCI en la porción de Clorhidrato de Selegilina tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Selegilina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de selegilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató9rafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 ¡.¡L) de Solucion estándar y de Solución de prueba, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad disuelta de C1JH,7N · HCI. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C, 3 H17 N HCI se disuelve en 20 minutos.

Pureza cromatográficaSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Clorhidrato de Selegilina. Solución estándar-Transferir 1 0,0 mL de la Solución de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 1 0,0

mL de esta solución a un matraz volumétrico de 20 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Usar una porción del sobrenadante obtenida a partir de la Preparacion de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Clorhidrato de Selegilina. Calcular el porcentaje de cada impureza, excluyendo el clorhidrato de metanfetamina, en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 5000( e 1 VV)(r, 1 r,)

Clorhidrato de Selegilina, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Selegilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CnHllN · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Metanfetamina USP ER Clorhidrato de Selegilina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 500 mL. Aparato 1: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C13H17N · HCI usando el siguiente método. Solución de fosfato monobásico de amonio-Disolver 11,5 g de fosfato monobásico de amonio en 1000 mL de agua. Ajustar a un pH de 3,1 con ácido fosfórico al 85%. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de fosfato monobásico de amonio y acetonitrilo (4:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir 25,0 mg pesados con exactitud de ER Clorhidrato de Selegilina USP, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 2,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-A los 20 minutos extraer una porción de 1 O mL de la solución en análisis y centrifugar durante 1 O minutos a 3500 rpm. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma. La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

en donde W es el peso, en mg, de la cantidad declarada de clorhidrato de selegilina en la porción de Tabletas tomada para preparar la Solución de prueba, y los otros términos son los defimdos en esa Valoración. No se encuentra más de 0,5% de toda impureza individual y la suma de todas las impurezas, excluyendo el clorhidrato de metanfetamina, no excede de 2,0%. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Límite de clorhidrato de metanfetaminaSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución de prueba y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Clorhidrato de Selegilina. Solución estándar-Transferir 10,0 mL de la Solución de aptitud del sistema a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Clorhidrato de Selegilina. Calcular el

porcentaje de clorhidrato de metanfetamina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 5000(C 1 VV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Metanfetamina USP en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de la cantidad declarada de clorhidrato de selegilina en la porción de Tabletas tomada para preparar la Solución de prueba, y ru y rs son las respuestas de los picos de metanfetamina obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 2,0% de clorhidrato de metanfetamina.

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Valoración en Clorhidrato de Selegilina. Preparación de valoración-Pesar y pulverizar no menos

de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de selegilina, a un matraz volumétrico de 50 mL. Agregar 40 mL de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Centrifugar una alícuota de 25 mL de esta solución a 3500 rpm durante 1 O minutos. [NOTA-Reservar una porción del sobre-

Monografías Oficiales 1 Selenioso 51 3 3

USP 35 nadante para las pruebas de Pureza cromatográfica y Límite de clorhidrato de metanfetamina.] Transferir 1 0,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Selegilina. Calcular la cantidad, en mg, de C1JH11N · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

Ácido Selenioso, Inyección

Valoración.

» La Inyección de Ácido Selenioso es un,a solución estéril en Agua para Inyección de Acido Selenioso o de selenio disuelto en ácido nítrico. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de selenio (Se).

Acido Selenioso

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

500C(ru / rs)

en donde los términos son los que se definen en esa

H2SeOJ

128,97

~elenium dioxide, monohydrated; Acido selenioso [7783-00-8].

DEFINICIÓN

El Ácido Selenioso contiene no menos de 93,0% y no más de 1 01,0% de ácido selenioso (H2SeOJ). IDENTIFICACIÓN

• A. Muestra: 50 mg Análisis: Disolver la Muestra en 5 ml de agua. Agregar 1 00 mg de bicarbonato de sodio y mezclar. Criterios de aceptación: Se forman burbujas de gas. • B. Muestra: 50 mg , . , Análisis: Disolver la Muestra en 5 ml de ac1do clorhldrico O, 1 N. Agregar 50 mg de cloruro estannoso. Criterios de aceptación: Se forma un precipitado grumoso de color anaranjado-marrón claro. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Transferir 100 mg a un matraz adecuado con tapón de vidrio y disolver en 50 ml de agua. Análisis: Agregar 1 O ml de una solución de 300 mg/ml de yoduro de potasio y 5 ml de ácido clorhídric? a la Solución muestra y mezclar. Tapar el matraz y deJar en reposo durante 1 O minutos. Agregar 50 ml de agua y 3 ml de almidón SR. Valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV hasta que la solución se torne incolora, luego valorar con yodo O, 1 N SV hasta un punto final azul. Restar el volumen de yodo O, 1 N del volumen de .t!osulfato de sodio O, 1 N para obtener el volumen de t1osulfato de sodio O, 1 N equivalente a ácido selenioso. Cada ml de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 3,225 mg de H2Se0 3 • Criterios de aceptación: 93,0%-101,0% IMPUREZAS , • RESIDUO DE INCINERACION (281)

Muestra: 1 O g Criterios de aceptación: No más de 1,O mg (0,01 %) • MATERIA INSOLUBLE

Muestra: 1 g Análisis: Disolver la Muestra en 5 ml de agua. Criterios de aceptación: Se disuelve por completo y la solución es transparente. • SELENATO Y SULFATO

Solución muestra: Disolver 0,5 g en 1 O ml de agua. Análisis: Agregar O, 1 ml de ácido clorhídrico y 1 ml de cloruro de bano SR a la Solución muestra y mezclar. Criterios de aceptación: No se produce turbidez ni precipitado dentro de los 1 O minutos.

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que debe diluirse con Agua Estéril para Inyección u otro líquido apropiado hasta obtener la concentración adecuada, antes de su administración. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP Identificación-La Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración, presenta un máximo de ab-

sorción aproximadamente a 196 nm cuando se analiza según se indica en el Procedimiento en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5 Unidades USP de Endotoxina por 11g de selenio. pH (791 ): entre 1,8 y 2,4. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución madre de selenio-Disolver aproximadamente 1 g

de selenio metálico, pesado con exactitud, en un volumen mínimo de ácido nítrico. [Precaución-El selenio es tóxico; manipular con cuidado.] Evaporar hasta sequedad, agregar 2 ml de agua y evaporar hasta sequedad. Repetir el agregado de agua y la evaporación hasta sequedad tres veces. Disolver el residuo en ácido clorhídrico 3 N, transferir a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 3 N y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 1 000 11g de selenio por m l. Preparaciones estándar-Transferir 3,0; 4,0 y 5,0 ml, respectivamente, de Solución madre de selenio a matraces volumétricos de 100 ml separados, diluir a volumen con agua el contenido de cada matraz y mezclar. Estas Preparaciones estándar contienen aproximadamente 30; 40 y 50 ¡1g de selenio por ml, respectivamente. Preparación de valoración-Usando agua como diluyente, diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de la Inyección para obtener una solución que contenga aproximadamente 40 ¡1g de selenio por ml. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración en la línea de emisión de selenio a 196 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la Luz (851 )) equipado con una lámpara de descarga sin electrodos de selenio y una llama de aire-acetileno, usando agua como blanco. Graficar las absorbancias de las Preparaciones estándares en función de la concentración de selenio, en ¡1g por ml y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los tres puntos graficados. De la gráfica así obtenida, determinar la concentración de selenio, C, en 11g por ml, en la Preparación de valoración.

51 34 Selenioso

1 Monografías Oficiales

Calcular la cantidad, en mg, de selenio en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: LC 1 O

en donde L es la cantidad declarada, en mg por ml, de selenio en la Inyección tomada y O es la concentración, en ¡_¡g de selenio por ml, de la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada en la Inyección y el grado de dilución.

USP 35

de agua y 1 O g de urea y calentar hasta ebullición. Enfriar, agregar 3 ml de almidón SR, luego agregar 1 O ml de solución de yoduro de potasio (1 en 1 O) y valorar inmediatamente con tiosulfato de sodio 0,05 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio 0,05 N equivale a 987,0 ¡_¡g de Se.

Sulfuro de Selenio, Suspensión Tópica Sulfuro de Selenio SeSz 143,09 Selenium sulfide (SeS2). Sulfuro de selenio (SeSz)

[7488-56-4].

» El Sulfuro de Selenio contiene no menos de 52,0 por ciento y no más de 55,5 por ciento de selenio (Se).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. IdentificaciónA: Filtrar 20 ml de solución de Sulfuro de Selenio, preparada según se indica en la Valoración, y a 1 O ml del filtrado agregar 5 ml de agua y 5 g de urea. Calentar hasta ebullición, enfriar y agregar 2 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 1 0): se produce un color anaranjado amarillento a anaranjado que se oscurece rápidamente (presencia de selenio).

B: Dejar en reposo la solución obtenida en la prueba de Identificación A durante 1 O minutos, filtrar y agregar al fil-

trado 1 O ml de cloruro de bario SR: la solución se torna turbia (presencia de azufre). Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Compuestos de selenio solublesSolución de prueba-Mezclar 10,0 g de Sulfuro de Selenio con 100,0 ml de agua en un matraz de 250 ml, dejar en reposo durante 1 hora agitando frecuentemente y filtrar. A 10,0 ml del filtrado agregar 2 ml de ácido fórm1co 2,5 M, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar y ajustar, si fuera necesario, a un pH de 2,5 ± 0,5. Agregar 2 ml de solución de clorhidrato de 3,3'-diaminobenCidina (1 en 200) recién preparada, mezclar, dejar en reposo durante 45 minutos y ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 6,5 ± 0,5. Transferir a un separador, agregar 10,0 ml de tolueno, agitar vigorosamente durante 1 minuto, dejar que se separen las capas y desechar la fase acuosa. Solución estándar-Usar 10,0 ml de una solución de ácido selenioso que contenga 0,5 J.lg de selenio por ml para preparar una solución según se indica para la Solución de prueba, comenzando donde dice "agregar 2 ml de ácido fórmico 2,5 M". Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de las capas de tolueno de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a 420 nm con un espectrofotómetro adecuado, usando un blanco compuesto por las mismas cantidades de los mismos reactivos tratados de la misma manera gue para la Solución de prueba: la absorbancia de la Solucion de prueba no es mayor que la de la Solución estándar (5 ppm). Valoración-Colocar aproximadamente 100 mg de Sulfuro de Selenio, pesados con exactitud, en un recipiente adecuado, agregar 25 ml de ácido nítrico fumante y digerir con calor moderado hasta que no se observe mas disolución. Enfriar, transferir la solución a un matraz volumétrico de 250 ml que contenga 100 ml de agua, enfriar otra vez, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 50 ml de la solución y transferir a un matraz adecuado, agregar 25 ml

La Suspensión Tópica de Sulfuro de Selenio es una suspensión acuosa y estabilizada de Sulfuro de Selenio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de SeS2. Contiene agentes amortiguadores y dispersantes adecuados. NOTA-Cuando la etiqueta indica que es para usar como champú, contiene un detergente. Cuando la etiqueta indica que es para otros usos, puede contener detergente. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Disolver aproximadamente 2 g en 5 ml de ácido nítrico con calentamiento moderado durante 1 hora, diluir con agua aproximadamente hasta 50 ml y filtrar: la solución responde a la prueba de Identificación A en Sulfuro de Selenio, cuando se la analiza según se indica, comenzando donde dice "a 1 O ml del firtrado agregar 5 ml de agua." pH (791 ): entre 2,0 y 6,0. Valoración-Colocar una porción de Suspensión Tópica bien mezclada, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfuro de selenio y pesada con exactitud en un matraz adecuado. Digerir cuidadosamente con 25 ml de ácido nítrico fumante con calentamiento moderado durante 2 horas y proceder según se indica en la Valoración en Sulfuro de Selenio, comenzando donde dice "Enfriar, transferir la solución a un matraz volumétrico de 250 ml." Cada ml de tiosulfato de sodio 0,05 N equivale a 1,789 mg de SeS2. Cuando la Suspensión Tópica está etiquetada en términos de porcentaje (p/v) o de la cantidad de SeS2 en un volumen dado de Suspensión Tópica, determinar la densidad de la Suspensión Tópica del siguiente modo: Usando un matraz volumétrico de 1 00 ml tarado, pesar 100 ml de Suspensión Tópica previamente agitada para asegurar su homogeneidad, dejar en re'poso hasta que el aire atrapado suba, y finalmente invertir cuidadosamente justo antes de transferir al matraz volumétrico. A partir del peso observado de 1 00 ml de la Suspensión Tópica, calcular la cantidad de SeS2 en cada 100 m l.

Extracto Fluido de Sen DEFINICIÓN Preparar el Extracto Fluido de Sen según se indica a continuación. Mezclar 1000 g de Sen, en polvo grueso, con una cantidad suficiente (600-800 ml) de un disolvente constituido por una mezcla de 1 volumen de alcohol y 2 volúmenes de agua para que se humedezca de manera uniforme y visiblemente pareja. Después de 15 minutos, rellenar un percolador adecuado con la mezcla, compactándola firmemente, y cubrir la mezcla con más disolvente. Macerar durante 24 horas, luego percolar a una velocidad moderada, agregando más disolvente recientemente proparado hasta que el fármaco ya casi no tenga

USP 35

más principios activos. Reservar los primeros 800 mL del percolado y usarlos para disolver el residuo del resto del percolado que se concentró formando un extracto suave a una temperatura que no exceda de 60°. Agregar agua y alcohol hasta completar 1 000 mL del producto. OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 1(611): 23,0o/o-27,0o/o de C2HsOH REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Proteger de la exposición a la luz solar directa y al calor excesivo.

Fruto de Sen DEFINICIÓN El Fruto de Sen consiste en los frutos maduros secos de Senna a!exandrina Mili., también conocida como Cassia acutifolia Delile (sen de Alejandría) o C. angustifolia Vahl (sen de Tinnevelly) (Fam. Fabaceae). El Fruto de Sen contiene no menos de 3,4% (sen de Alejandría) y no menos de 2,2% (sen de Tinnevelly) de glucósidos de antraquinona, calculado como senósidos, con respecto a la materia seca. IDENTIFICACIÓN • A. Solución de hidróxido de potasio: 100 mg/mL de hidróxido de potasio en alcohol Muestra: 500 mg de Fruto de Sen reducido a polvo fino Análisis: Agregar 1 O mL de Solución de hidróxido de potasio a la Muestra. Calentar a ebullición durante 2 minutos, diluir con 1 O mL de agua y filtrar. Acidificar el filtrado con ácido clorhídrico. Agitar con éter, retirar la capa etérea y agitar con 5 mL de hidróxido de amonio 6 N. Criterios de aceptación: La capa acuosa es de color anaranjado o rojo azulado. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Realizar todas las preparaciones de la muestra con una exposición mínima a luz tenue y usar material de vidrio con protección actínica para proteger las soluciones de la luz.] Solución de cloruro férrico: 105 mg/mL de cloruro férrico Solución de acetato de magnesio metanólico: 5 mg/mL de acetato de magnesio en metano! Solución de bicarbonato de sodio: 5 mg/ml de bicarbonato de sodio Solución estándar: O, 13 mg/ml de ER Senósidos USP en

Solución de bicarbonato de sodio Solución muestra: Pesar y reducir a polvo 1 O g de Fruto de Sen. Transferir O, 15 g a un matraz de fondo redondo de 1 00 m l. Agregar 30 ml de agua, mezclar, pesar, conectar un condensador y someter a reflujo en un baño de agua durante 15 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, pesar y ajustar al peso original con agua. Centrifugar y transferir 20,0 ml del sobrenadante a un embudo de separación de 150 m l. Agregar O, 1 ':ll de ácido clorh1drico diluido y agitar con tres cantidades de cloroformo de 15 ml cada una. Dejar que se separe y desechar la capa clorofórmica después de cada adicion. Agregar aproximadamente O, 1 g de bicarbonato de sodio, agitar durante 3 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante como Solución muestra. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)

Monografías Oficiales

1 Sen 51 35

Modo: Vis Longitud de onda: 515 nm Celda: Cuarzo Blanco: Metano! Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Transferir 10,0 ml de la Solución estándar y de la Solución muestra a sendos matraces de fondo redondo de 1 00 mL equipados con condensadores. Agregar 20 ml de la Solución de cloruro férrico y mezclar. Someter a reflujo en un baño de agua durante 20 minutos. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico y someter a reflujo durante 20 minutos adicionales, agitando frecuentemente para disolver los precipitados. Enfriar a temperatura ambiente, transferir las mezclas a sendos embudos de separación de 100 mL y agitar con tres cantidades, de 25 ml cada una, de éter usado previamente para enjuagar los matraces. Combinar los extractos etéreos, mezclar y lavar con dos cantidades de 15 ml de agua cada una. Transferir las capas etéreas a sendos matraces volumétricos de 100 m l. Diluir con éter a volumen y mezclar. Evaporar 10,0 ml de los extractos etéreos hasta sequedad y disolver el residuo en 10,0 ml de Solución de acetato de magnesio metanólico. Determinar la absorbancia de la solución resultante a partir de la Solución estándar y la Solución muestra con un espectrofotómetro adecuado equipado con celdas de cuarzo idénticas, usando el

Blanco. Calcular el porcentaje de senósidos en la porción de Fruto de Sen tomada: Resultado= (AulAs) x Cs x (V/W) x 100 = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Senósidos USP en la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de agua usado para preparar la Solución muestra, 30 ml W = peso de Fruto de Sen reducido a polvo tomado (mg) Criterios de aceptación: No menos de 3,4% (sen de Alejandría ) y no menos de 2,2% (sen de Tinnevelly), de glucósidos de antraquinona, calculado como senósidos, con respecto a la materia seca

Au As Cs

CONTAMINANTES • PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (2021): El recuento total bacteriano no excede de 10 5 ufc/g, el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 10 3 ufc/g, y las bacterias Gram negativas tolerantes a la bilis no exceden de 193 ufc/g. • AUSENCIA DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (2022): Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmone//a spp. y Escherichia coli. PRUEBAS ESPECÍFICAS • CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS Macroscópicas Fruto de sen de Alejandría sin moler: Se presentan como vainas coriáceas, aplanadas, reniformes, membranosas; de color verde a marrón verdoso con manchas marrones en los emplazamientos de las semillas; de 40 a 50 mm de largo y al menos 20 mm de ancho; en un extremo está el ápice estilar y en el otro un pedúnculo corto. Las vainas contienen seis o siete semillas aplanadas y obovadas, de color verde a marrón pálido, con una red continua de crestas prominentes en la testa. Fruto de sen de Tinnevelly sin moler: Se presentan como vainas coriáceas, aplanadas, ligeramente reniformes, membranosas; de color marrón a marrón amarillento con manchas marrones en los emplazamientos de las semillas; son levemente más largas pero más estrechas que los frutos de sen de

51 36 Sen 1 Monografías Oficiales

USP 35

Alejandría: de 35 a 60 mm de lar9o y de 14 a 18 mm de ancho; en un extremo está el apice estilar y en el otro un pedúnculo corto. Las vainas contienen 5-8 semillas aplanadas y obovadas, de color verde a marrón pálido, con crestas transversales, onduladas e mcompletas en la testa. Fruto de sen en polvo: Polvo marrón Microscópicas Fruto de sen: El Fruto de Sen muestra un epicarpio con células poligonales y cuticulizadas gruesas, ocasionalmente estomas paracíticos y anomocíticos, y unos pocos pelos no glandulares, unicelulares, cónicos, a menudo curvados, con paredes papilosas gruesas, de 1 00 a 350 11m de largo; un mesocarpio que consiste en tejido parenquimático que contiene una capa de prismas de oxalato de calcio y haces vasculares parcialmente rodeados por fibras; un endocarpio con dos capas de fibras entrecruzadas; semillas con una capa subepidérmica de células en empalizada con paredes externas gruesas y un endoesperma de células poliédricas con paredes mucilaginosas. Fruto de sen en polvo: Células poligonales ocasionalmente con una pegueña cantidad de pelos no glandulares y estomas parac1ticos o anomocíticos, fibras en dos capas entrecruzadas acompañadas de una cubierta cristalina de prismas de oxalato de calcio, pelos aislados, masas de células en empalizada de las semillas, agregados y prismas de, oxalato de calcio. • ARTICULOS DE ORIGEN 80TANICO, Materia Orgánica Extraña

(56_1):

No más de 1,0%,

• ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Totales (561):

No,más de 9,0%

,

,

• ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Insolubles en Acido

No más de 2,0% (731 ): Secar 1,0 g de Fruto de Sen reducido a polvo fino a 105° durante 2 horas: pierde no más de 12,0% de su peso.

(?61):

• PERDIDA POR SECADO

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Proteger contra el ataque de los insectos y roedores. Almacenar a temperatura ambiente protegiendo de la luz y la humedad. • ETIQUETADO: La etiqueta indica el nombre científico en latín y, después de la denominación oficial, la parte de la pla,nta contenida en el artículo. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Senósidos USP

Hoja de Sen DEFINICIÓN

La Hoja de Sen se compone de los folíolos secos de Senna alexandrina Mili., también conocida como Cassia acutifolia Delile (sen de Alejandría) o C. angustifolia Vahl (sen de Tinnevelly) (Fam. Fabaceae). La Hoja de Sen contiene no menos de 2,5% de glucósidos de antraquinona, calculado como senósidos, con respecto a la materia seca.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Realizar todas las preparaciones de la muestra con una exposición mínima a luz tenue y usar material de vidrio con protección actínica para proteger las soluciones de la luz.] Solución de cloruro férrico: 1 05 mg/mL de cloruro férrico Solución de acetato de magnesio metanólico: 5 mg/mL de acetato de magnesio en metano! Solución de bicarbonato de sodio: 5 mg/mL de bicarbonato de sodio Solución estándar: O, 1 3 mg/mL de ER Senósidos USP en Solución de bicarbonato de sodio

Solución muestra: Pesar y reducir a polvo 1 O g de Hoja de Sen. Transferir O, 15 g a un matraz de fondo redondo de 1 00 m L. Agregar 30 mL de agua, mezclar, pesar, conectar un condensador y someter a reflujo en un baño de agua durante 15 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, pesar y ajustar al peso original con agua. Centrifugar y transferir 20,0 mL del sobrenadante a un embudo de separación de 150 m l. Agregar O, 1 mL de ácido clorh1drico diluido y agitar con tres cantidades de cloroformo de 15 mL cada una. Dejar que se separen y desechar la capa clorofórmica después de cada adición. Agregar aproximadamente O, 1 g de bicarbonato de sodio, agitar durante 3 minutos y centrifugar. Usar el sobrenadante como la Solución muestra. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis Longitud de onda: 51 5 nm Celda: Cuarzo Blanco: Metano! Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Transferir 1 0,0 mL de la Solución estándar y de la Solución muestra a sendos matraces de fondo redondo de 1 00 mL equipados con condensadores. Agregar 20 mL de la Solución de cloruro férrico y mezclar. Someter a reflujo en un baño de agua durante 20 minutos. Agregar 1 mL de ácido clorhídrico y someter a reflujo durante 20 minutos adicionales, agitando frecuentemente para disolver los precipitados. Enfriar a temperatura ambiente, transferir las mezclas a sendos embudos de separación de 1 00 mL y agitar con tres cantidades, de 25 mL cada una, de éter usado previamente para enjuagar los matraces. Combinar los extractos etéreos, mezclar y lavar con dos cantidades de 15 mL de agua cada una. Transferir las capas etéreas a sendos matraces volumétricos de 1 00 ml. Diluir con éter a volumen y mezclar. Evaporar 1 0,0 mL de los extractos etéreos hasta sequedad y disolver el residuo en 1 0,0 mL de Solución de acetato de magnesio metanólico. Determinar la absorbancia de la solución resultante a partir de la Solución estándar y la Solución muestra, con un espectrofotómetro adecuado equipado con celdas de cuarzo idénticas, usando el Blanco.

Calcular el porcentaje de senósidos en la porción de Hoja de Sen tomada:

IDENTIFICACIÓN

Resultado= (AulAs) x Cs x (V/W) x 100

• A.

Solución de hidróxido de potasio: 1 00 mg/mL de hidróxido de potasio en alcohol Muestra: 500 mg de Hoja de Sen reducida a polvo fino Análisis: Agregar 1 O mL de Solución de hidróx1do de potasio a la Muestra. Calentar a ebullición durante 2 minutos, diluir con 1 O mL de agua y filtrar. Acidificar el filtrado con ácido clorhídrico. Agitar con éter, retirar la capa etérea y agitar con 5 mL de hidróxido de amonio 6 N. Criterios de aceptación: La capa acuosa es de color anaranjado o rojo azulado.

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Senósidos USP en la Solución estándar (mg/mL) V = volumen de agua al cual se agregó Hoja de Sen reducida a polvo, 30 mL W = peso de Hoja de Sen reducida a polvo (mg) Criterios de aceptación: No menos de 2,5% de glucósidos de antraquinona, calculado como senósidos, con respecto a la materia seca Au As Cs

Monografías Oficiales

USP 35

CONTAMINANTES • PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (2021 ):

El recuento total bacteriano no excede de 1 0 5 ufc/g, el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 103 ufc/g, y las bacterias Gram-negativas tolerantes a la bilis no exceden de 19 3 ufc/g. • AUSENCIA DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (2022): Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp. y Escherichia coli.

1 Senósidos 51 3 7

• PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar 1,0 g de Hoja de Sen reducida polvo fino a 1 oso durante 2 horas: pierde no más de 12,0% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

PRUEBAS ESPECÍFICAS

Proteger contra el ataque de los insectos y roedores. Almacenar protegido de la luz y de la humedad, a temperatura ambiente. • ETIQUETADO: La etiqueta indica el nombre científico en latín y, después de la denominación oficial, la parte de la pla,nta contenida en el artículo.

o CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

Macroscópicas Hoja de sen de Alejandría sin moler: Folíolos lateralmente disimetricos, lanceolados o lanceo-ovados, frecuentemente rotos, con una longitud de 1,5 a 3,5 cm y un ancho de 5 a 1O mm, destguales en la base, con peciólulos robustos y muy cortos. Los folíolos son agudamente cuspidiformes, enteros, quebradizos y subcoriáceos, con pelos cortos y un tanto aplastados, escasos en la superficie superior y más numerosos en la superficie inferior, donde se extienden por la nervadura central, especialmente en su parte inferior. El color varía entre amarillo débil y verde grisáceo claro a verde oliva pálido. El olor es característico. Hoja de sen de Tinnevelly sin moler: Por lo general, folíolos enteros con una longitud de 2 a 5 cm y con un ancho de 6 a 15 mm, agudos en el ápice y ligeramente pubescentes. El color de las hojas vana de amarillo débil a verde oliva pálido. Hoja de sen en polvo: Amarillo verdoso oscuro a marrón oliváceo claro. Microscópicas Sección transversal: La Hoja de Sen muestra células epidérmicas poligonales con paredes rectas y que frecuentemente contienen mucílago; numerosos estomas, en general elípticos, la mayoría con una longitud de 20 a 35 ¡.tm, por lo general rodeados de dos células vecinas con sus ejes longitudinales paralelos al del estoma y, en raras ocasiones, aunque mas frecuentemente en el caso de la Hoja de Sen de Alejandría, hay una tercera célula epidérmica al final del estoma. Los pelos son no glandulares, unicelulares, cónicos, a menudo curvados, con paredes papilosas gruesas y con una longitud de 100 a 350 ¡.tm. Por debajo de ambas superficies se extienden células en empalizada en una unica capa, excepto en la zona de la nervadura central, donde sólo aparecen por debajo de la epidermis superior. Se encuentra una meristela en la nervadura central compuesta de varios haces fibrovasculares dispuestos en forma radial, los últimos separados por radtos vasculares estrechos y soportados por encima y por debajo mediante arcos de fibras pericíclicas lignificadas. Se presentan agregados de oxalato de calcio en forma de roseta en el parénquima esponjoso y en prismas de seis a ocho lados en las fibras cristalinas, que se encuentran en la superficie externa de cada grupo de fibras pericíclicas. Hoja de sen en polvo: Fragmentos de venas con vasos lignificados, traqueidas y fibras cristalinas, pelos aislados, masas de parénquima esponjoso y en empalizada, fragmentos de epidermis con estomas, agregados de oxalato de calcio en forma de roseta libres y prismas con una longitud de 1O a 20 ¡1m. En la Hoja de Sen de Alejandría en polvo, los pelos son más numerosos que en la Hoja de Sen de Tinnevelly en p9lvo. , • ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Materia Orgánica Extraña

(561 ): La cantidad de tallos de sen es no más de 8,0% y la cantidad de frutos de sen u otras materias orgánicas extrañas es no más de 2,0%. • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Totales (561): No más de 12,0% • ARTÍCULOS DE ORIGEN BOTÁNICO, Cenizas Insolubles en Ácido

(561 ): No más de 3,0%

ER Senósidos USP

Sen, Solución Oral DEFINICIÓN

Preparar la Solución Oral de Sen del siguiente modo. Extracto Líquido de Sen Aceite(s) esencial(es) adecuado(s) Sacarosa Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener

250 ml 635 n 1000 ml

Mezclar el o los aceites con el Extracto Líquido de Sen y agregar gradualmente 330 ml de Agua Purificada. Dejar la m~zcla en rep.oso durante 24 horas en un lugar fresco, ag1tando ocasionalmente, luego filtrar y pasar suficiente Agua Purificada a través del filtro hasta obtener 580 mL de fiftrado. Disolver la Sacarosa en este líquido y agregar suficiente Agua Purificada hasta un volumen de 1000 m L. Mezclar y filtrar. OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 1 (611):

90,0%-110,0% de la cantidad declarada de C2 H5 0H REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables, a una temperatura que no exceda de 25°.

Senósidos DEFINICIÓN

Los Senósidos son un complejo natural parcialmente purificado de glucósidos de antraquinona, aislado a partir de los folíolos y/o frutos de sen, Senna alexandrina Mili. (Cassia acutifolia Vahl o C. angustifolia Delile), como sales de calcio. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de senósidos. La cantidad declarada es no menos de 60,0% (p/p), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA

Disolvente:. Ace~ato de etilo, alcohol n-propílico y agua (1 :1:1 ). Ag1tar b1en y desechar la capa superior. Solución estándar: 1 mg/mL de ER Senósidos USP en Disolvente

Solución muestra: 1 mg/mL de Senósidos en Disolvente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm

51 38 Senósidos

1 Monografías Oficiales

USP 35

Volumen de aplicación: 20 )lL Fase móvil: Acetato de etilo, alcohol n-propílico y agua (4:4:3) Análisis: Aplicar las soluciones, como bandas de 1 cm en una línea a 2,5 cm del borde inferior de una placa' para cromatografía en capa delgada. Desarrollar y secar. Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga. Exponer la placa a vapor de hidróxido de amonio hasta que ~e desarrolle color (aproximadamente 5 minutos). Cubnr la placa con un vidrio y calentar a 120° durante 5 m1nutos. Criterios de aceptación: Las dos manchas más importantes de la Solución muestra corresponden en color y posición a las de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución_ ~mortiguadora:

Disolver 4,54 g de fosfato monobas1co de potasio en agua hasta obtener 500 mL de solución. Disolver 4,73 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua hasta obtener 500 mL de solución. Mezclar 38,9 mL de la solución de fosfato monobásico de potasio con 61,1 mL de la solución de fosfato di básico de sodi?; Ajustar, si fuera _necesario, a un pH de 7,0 con la soluc1on de fosfato d1basico de sodio. Solución de borato: 37,9 g/L de borato de sodio en agua Solución de ditionito de sodio: 15 g/L de ditionito de sodio en agua Solución estándar: 1 mg/mL de ER Senósidos USP en Solución amortiguadora. Disolver con ayuda de un baño ultrasónico. Solución muestra: 1 mg/mL de Senósidos en Solución

amorti9uadora Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851) Espectro-

fotometría de Fluorescencia.)

'

Modo: Fluorescencia longitud de onda de excitación: 392 nm longitud de onda de emisión: 505 nm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Pipetear y transferir porciones de 1 mL de la Solución estándqr y de la Solución muestra a sendos matraces volumetncos de 100 mL, y diluir con Solución de borato a volumen. Transferir porciones de 5 O mL de cada una de las soluciones resultantes a ;endos matraces volumétricos de vidrio con protección actínica de 50 ml. Agre9ar 15,~ _mL de Soluc!ón de borato y 15,0 mL de Soluoon de d1t1omto de sod1o. Pasar nitrógeno a través de l~s ~oluciones, sellar los matraces con globos llenos de n1trogeno y calentar en un baño de agua durante 30 minutos. Enfriar los matraces durante 15 minutos en un baño de agua controlado con termostato a 20°. Diluir las soluc1ones con Solución de borato a volumen. Sin demora, determinar las intensidades de fluorescencia de las soluciones resultantes siendo el tiempo transcurrido entre la adición de la' Solución de ditionito de sodio y la medición el mismo para las dos soluciones. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de senósidos en la Muestra tomada: Resultado= (/u/fs) x (Cs/Cu) x 100 fu

= valor de fluorescencia observado en la Solución

ls

= valor de fluorescencia observado en la Solución

Cs

= concentración de ER Senósidos USP en la Solución estándar, corregida por la pérdida por secado (mg/mL) = concentración de senósidos en la Solución muestra (mg/mL)

Cu

muestra estándar

Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de senósidos CONTAMINANTES • METALES PESADOS,

Método 11 (231 ): 60 )lg/g

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791 ): 6, 3-7, 3, el) una solución de 1 00 mg/mL • RESIDUO DE INCINERACION (281): 5,0%-8,0%, incinerado a 8,00 ± 25°, omitiendo el uso de ácido sulfúrico. • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 1 ooo hasta peso constante: pierde no más de 5,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Almacenar protegido de la luz y de la hUI;nedad, a temperatura ambiente controlada.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Senósidos USP

Senósidos, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabl~tas de Senósidos contienen no menos de 90,0% y no mas de 11 0,0% de la cantidad declarada de Senósidos. IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA

Disolvente:. Ace~ato de etilo, alcohol n-propílco y agua (1 :1 :_1). Ag1t~lr b1en y desechar la capa superior. Soluc1on estandar: 1 mg/mL de ER Senosidos USP en

Disolvente S~lución mues~ra:

Agi~ar una porción de Tabletas reduCidas a polvo fmo, equ1valente a 20 mg de senósidos con 20 mL de Disolvente. ' Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa

Delgada.) Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volume!l _de aplicación: 20 )lL Fase mov1l: Acetato de etilo, alcohol n-propílco y agua (4:4:3) Análisis: . Proceder según se indica en el capítulo. Aplicar las soluc1ones, como bandas de 1 cm, en una línea a 2 5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía' en capa delgada. Observar la placa bajo luz UV de longit~d de onda l~rga. Exponer la placa a vapor de hidróxido de amon_1o hasta que _se desarrolle color (aproximadamente 5 m1nutos). Cubnr la placa con un vidrio y calentar a 120° durante 5 minutos. Criterios de aceptación: Las dos manchas más important~~ de la Solución muestra corresponden en color y movilidad a las de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Soluc!~n amortiguadora: Disolver 4,54 g de fosfato monoba~~co d~ potasio en agua para obtener 500 mL de

s
USP 35

Monografías Oficiales

Solución estándar: 1 mg/mL de ER Senósidos USP en Solución amortiguadora. Disolver con ayuda de un baño ultrasónico. Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 25 mg de senósidos, a un matraz volumétrico de 25 mL. Agregar 20 mL de Solución amortiguador~ y someter a ultras~n.ido hasta disolver. Agregar Soluoon amortiguadora ad1c1onal a volumen. Centrifugar la suspensión resultante durante 15 minutos a 3500 rpm. Usar el sobrenadante. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ), Espectrofotometría de Fluorescencia.)

Modo: Fluorescencia Longitud de onda de excitación: 392 nm Longitud de onda de emisión: 505 nm Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Pipetear y transferir porciones de 1 mL de la Solución estándar y de la Solución muestra a sendos matraces volumétncos de 1 00 mL y diluir con Solución de borato a volumen. Transferir porciones de 5,0 mL de cada una de las soluciones resultantes a sendos matraces volumétricos de vidrio con protección actínica de 50 mL y agregar 15 mL de Solución de borato y 15,0 mL de Solución de ditionito de sodio. Pasar nitrógeno a través de las soluciones, sellar los matraces con globos llenos de nitrógeno y calentar en un baño de agua durante 30 minutos. Enfriar los matraces durante 15 minutos en un baño de agua controlado con termostato a 20°. Diluir las soluc1ones con Solución de borato a volumen. Sin demora, determinar las intensidades de la fluorescencia de las soluciones resultantes, siendo el tiempo transcurrido entre la adición de Solución de ditionito de sodio y la medición el mismo para las dos soluciones. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de senósidos en la porción de Tabletas tomada: Resultado

= (/u/ls)

x (Cs/Cu) x 100

fu

=

valor de fluorescencia observado en la Solución

fs

=

valor de fluorescencia observado en la Solución

Cs

concentración de ER Senósidos USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de senósidos en la

muestra estándar

Cu

=

Solución muestra (m~/mL)

Criterios de aceptación: 90,0 Vo-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm T1empo: 120 min Análisis: Determinar la cantidad de senósidos disuelta, usando el procedimiento indicado en la Valoración, realizando los ajustes volumétricos necesarios. Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de senósidos • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Senósidos USP

1 Serina 51 39

Serina

C3H1N03 L-Serine (56-45-1].

105,09

DEFINICIÓN La Serina contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de L-serina (C3H1N03), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 100 mg de Serina Blanco: Mezclar 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: D!s<;>lver la, ~uestro .en 3 mL de ácido fór~ico y 50 mL de ac1do acet1co glac1al. Valorar con Solucion volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de serina (C3H1N03) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Ve) x N x f]!Vv'} x 100 volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestro (mL) Va = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 105,1 mg/mEq W = peso de la Muestro (mg) Criterios d.e aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca Vs

=

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de Serina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O mL de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Serina Criterios de aceptaci?n: No más de 0,03% • HIERRO (241): No mas de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Soluc!ón de aptitud del sistema: 0,4 mg/mL de ER L-Senna USP y de ER L-Metionina USP en ácido clorhídrico O, 1 N Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER L-Serina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a aproximadamente 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: 1O mg/mL de Serina en ácido clorhídrico O, 1 N Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

5140 Serina 1 Monografías Oficiales Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 fll Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestro Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 oso durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestro es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0%

PRUEBA~ ES,PECÍFICAS • ROTACION OPTICA, Rotación Específico (781 S) Solución muestra: 100 mg/ml en ácido clorhídrico 2 N Criterios de aceptación: + 14,0° a + 15,6° • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Metionina USP ER L-Serina USP

Sertralina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Sertralina contienen una cantidad de clorhidrato de sertralina equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de sertralina como base libre (C,7H17CI2N). IDENTIFICACIÓN A. El tiempo de retención del pico principal en la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metano! y ácido fosfórico al O, 1% (v/v) (1 :1) Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de Sertralina USP en Fose móvi[ Solución madre de la muestra: 0,5 mg/ml preparada según se indica a continuación. Transferir no menos de 1 O Tabletas a un matraz volumétrico adecuado. Disolver en ácido fosfórico al O, 1% un volumen equivalente al 50% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante 15 minutos, agitando intermitentemente para dispersar las Tabletas. Agregar un volumen de metano! equivalente al 40% cfel volumen del matraz y continuar sometiendo a ultrasonido durante 1O minutos adicionales. Enfriar la solución y diluir con metano! a volumen. Solución muestra: 0,05 mg/ml en Fose móvil, a partir de Solución madre de lo muestra. Pasar una porcion de esta solución a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 fJm o menor, desechando los primeros ml, y recoger el resto del filtrado.

USP 35

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromotogrof10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 )lm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O fll Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención de sertralina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de sertralina (C17H17CI2N) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Sertralina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de sertralina en la Solución muestro (mg/ml) M,¡ = peso molecular de sertralina, 306,23 M,2 = peso molecular de clorhidrato de sertralina, 342,69 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de sertralina como base libre

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • DISOLUCIÓN (711) •Prueba le (BR Oljun-2011) Medio: Solucion amortiguadora de acetato (3,0 g/L de acetato de sodio trihidrato y 1,6 ml/L de ácido acético glacial. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,5); 900 ml Aparato 2: 75 rpm T1empo: 30 min •solución madre del estándar: 0,56 mg/ml de ER Clorhidrato de Sertralina USP en Medio. Un pequeño volumen de metano!, que no exceda del 5% del volumen final, puede usarse para ayudar a solubilizar la sertralina. • (BR ot.¡un-201 1) Solución estándar Para Tabletas que declaran contener SO, 100, 150 ó 200 mg: 0,056 mg/ml en Medio, a partir de

Solución madre del estándar Para Tabletas que declaran contener 25 mg: 0,028 mg/ml en Medio, a partir de Solución madre del

estándar Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 )lm. Diluir con Medio, si fuera necesario. Fase móvil: Acetonitrilo y ácido fosfórico al O, 1% (v/v) (1 : 3) Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatogrof1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 O de 5 )lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O fll para Tabletas que declaran contener 50, 100, 150 ó 200 mg; 20 )ll para Tabletas que declaran contener 25 mg.

USP 35

Monografías Oficiales

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de sertralina (C17H17CbN) disuelta: •Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x (M,¡/M,z) x D x Vx lOOe (BR 01-jun-2011\

ru rs

= respuesta del pico de la Solución estándar

= respuesta del pico de la Solución muestra

C5

= concentración de ER Clorhidrato de Sertralina

L M,¡ M,¡

= cantidad declarada •(mg[Tableta)e (BR o1-iun-20lll = peso molecular de sertralina, 306,23

USP en la Solución estándar (mg/ml) = peso molecular de clorhidrato de sertralina,

342,69 = factor de dilución para la

O V

= volumen

Solución muestra

de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de sertralina (C11H11CizN) •Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de D_ísolución 2 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 (6,8 g/L de acetato de sodio trihidrato y 32 ml/L de ácid() acético 2 N; Ajustar con ácido acético 2N a un pH pe4,5); 900 ml Aparato 2: 75 rpm Trerripo: 45 min . . .. Solución estándar: (U800) íng/ml de ER Clorhidrato de Sertralina ,USP en Medio, donde· L es _la cantidad deClarada e11 mg/rableta . . . Solución muestra:·. . Pasar una porción de !a sólución en análisis a través de'un .filtro adecuado con un tamaño de póro de 0,45Jtrh;: ., .. . _ . , , SoluCión amortiguadora: 3 !Tll/L de aeido acetico glacial y 7 ml/L de trietilamina e.n agua Fase ínovil:. Acetonitrilo, metano! y Solución amortigúadora (1 0:4:8) Sistema cromatográficó 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo:· HPLC Detector: UV 273 nm Columna: 3,9 mm X 15 cm; relleno L1 de 4 J.l-111 Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 20 J.LL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud . . Factor de asimetría: No más dé 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis · · · · Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentajede sertralina (C11H11CbN) disu.elta: Resultado= (ru/rs) x (Cs/L) x (M,¡/M,z) x D x Vx 100

ru rs Cs L M,¡

M,2 O V

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Sertralina USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg[Tableta) = peso molecular de sertralina, 306,23 = peso molecular de clorhidrato de sertralina, 342,69 = factor de dilución para la Solución muestra =volumen de Medio, 900 ml

1 Sertralina 5141

Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de sertralina (C17H17CizN)e
estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el isómero 1 R,4R cis de sertralina y para sertralina son 0,9 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre sertralina y el isómero 1 R, 4R cis de clorhidrato de sertralina,

Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 5%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaj·e de cada impureza individual (diferente de las re acionadas con el proceso) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,¡) x 100

ru rs

= respuesta del

pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de sertralina de la Solución

estándar

= concentración

de ER Clorhidrato de Sertralina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de sertralina en la Solución muestra (mg/ml) M,¡ = peso molecular de sertralina, 306,23 M,¡ = peso molecular de clorhidrato de sertralina, 342,69 Criterios de aceptación [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,1%.] Impurezas individuales: No más de 0,2% de cualquier impureza individual Impurezas totales: No más de 2,0% Cs

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

5142 Sertralina 1 Monografías Oficiales

Agregar lo siguiente: • • E~IQUE~~oo: ~uando se. esl?ecifica más de una prueba de D1soluoon, el et1quetado mdica la prueba de Disolución usada~ sólo si no se usa la Prueba 7·• (BR o1-¡un- 2o11¡ • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Sertralina USP ER Mezcla Racémica de Clorhidrato de Sertralina USP Clorhidrato de (1 RS,4RS)-4-(3,4-diclorofenii)-N-metil1 ,2, 3,4-tetrahidro-1-naftilamina. C11H17CbN · HCI 342,69

Clorhidrato de Sertralina •

HCI

C17H11CbN · HCI 342 69 1-Naphthalenamine, 4-(3,4-dichlorophenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-, hydrochloride, (1 S-eis); Clorhidrato de (1 S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2 3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina [79559-97 -0]. ' DEFINICIÓN El Clorhidrato de Sertralina contiene no menos de 97 O% y no más de 102,0% de C11H17CI2N · HCI, calculado ~on respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B." El tiempo de retención del pico principal de la Soluoon muestra corresponde al de clorhidrato de sertralina de la Solución de aptitud del sistema, según se obtienen en la prueba ge Límite de (R,R) clorhidrato de sertralina. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos Soluc1ón muestra: Una solución (1 en 1 O) en una mezcla de alcohol y agua (1 :1) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amo~iguadora: 5,75 g/L de fosfato monobás•co de amon1o en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,2. Fase ~óvil: _Metano! y Solución amortiguadora (12:13) Solue~o_n estandar: 0,04 _mg/ml de ER Clorhidrato de Sertral1na USP en Fase moví/ Solución muestra: 0,04 mg/ml de Clorhidrato de Sertralina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico 0fer Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,0 mm x 25 cm; relleno L45 de 5 11m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 3 Desviación estándar relativa: No 'más de 2 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C17H17CI 2N · HCI en la porción de Clorhidrato de Sertralina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

USP 35 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Sertralina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Clorhidrato de Sertralina en la Solución muestra (mg/mL) =

Criterios de aceptación: 97,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0 3% • METALES PESADOS, Método 11 (231): 30 ppm ' PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921 ): No más de 0,50% • LÍMITE DE (R,R) CLORHIDRATO DE SERTRALINA Fase móvil: Hexano, 2-propanol y dietilamina (960:40:1,5) Solución de _ap_titud del si~tema: Transferir 1 O mg de ER Mezcla Racem1ca de Clorhidrato de Sertralina USP a un matraz volumétrico de 20 ml. Agregar 4 ml de hidróxido de amonio diluido (1 en 1 O) y 1 O ml de hexano. Agitar bien hasta que la fase orgánica se torne transpa~ente. E~perar hasta que las fases se separen, transfenr aproximadamente 2,0 ml de la capa superior a un matraz volumétrico de 20 ml, y diluir con hexano a volumen. Solución e_stándar: Transferir 1 O mg de ER Clorhidrato de Sertrahna USP a un matraz volumétrico de 20 ml. Agregar 4 ml de hidróxido de amonio diluido (1 en 1 O) y 1 q f!JL de hexano. Agitar bien hasta que la fase orgamca se torne transparente. Esperar hasta que las fases se separen, transferir 1 ,O ml de la capa superior a un matraz volumétrico de 1 O ml, y diluir con hexano a vc;>luf!len. Diluir _cuantitativamente, y si fuera necesario en diluCiones ~':!ces1vas, para obtener una solución con una conc_e,ntraCion conoc1da de 0,01 mg/ml. Soluc1o_n muestra: Transferir 20 mg de Clorhidrato de Sertralma a un matraz volumétrico de 20 ml. Agregar 4 ml de hidróxi~o de_ amonio diluido (1 en 1 O) y 1 O ml de hexano. Ag1tar b1en hasta que la fase organica se torne transparente. Esperar hasta que las fases se separen y usar la capa superior. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L40 de 5 11m Temperatura de la columna: so Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-:-Los tiempos d_e retención relativos para (R,R) clorhidrato de sertralma y clorhidrato de sertralina son aproximadamente 1,16 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,8 entre clorhidrato de sertralina y (R,R) clorhidrato de sertralina Desviación estándar relativa: No más de 1 O O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el pprcenta¡·e de (R,R) clorhidrato de sertralina en la porCIOn de e orhidrato de Sertralina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de (R, R) clorhidrato de sertralina de la Solución muestra = respuesta del pico de Clorhidrato de Sertralina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Sertralina USP en la Solución estándar (mg/ml)

USP 35

Cu

Monografías Oficiales

= concentración de Clorhidrato de Sertralina en

la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de 1 ,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, a una temperatura qu~ no exceda de 40°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Sertralina USP ER Mezcla Racémica de Clorhidrato de Sertralina USP Clorhidrato de (1 RS,4RS)-4-(3,4-diclorofenii)-Nmetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina. C17H11CI2N · HCI 342,69

Sevoflurano

CHhO Propane, 1,1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-(fluoromethoxy)-; Fluorometil 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil éter [28523-86-6].

200,05

DEFINICIÓN

El Sevoflurano contiene no menos de 99,97% y no más de 100,00% de C4H3F10. IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO:

El espectro de absorción IR del Sevoflurano, obtenido con la utilización de una celda para gases, presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Sevoflurano USP.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Análisis: Usando los resultados a partir de Impurezas Orgánicas, Procedimiento 2, calcular el porcentaje de C4H3F10 en el volumen de Sevoflurano tomado, restando del 1 00,00% la suma de los porcentajes de todas las impurezas encontradas. Criterios de aceptación: 99,97%-100,00% de CH3F10 IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • LIMITE DE FLUORUROS

[NOTA-Usar utensilios de plástico durante esta prueba.] Solución amortiguadora: Transferir 11 O g de cloruro de sodio y 1 g de citrato de sodio a un matraz volumétrico de 2000 ml. Disolver en 700 ml de agua. Agregar cuidadosamente 150 g de hidróxido de sod1o y agitar hasta disolver. Enfriar a temperatura ambiente y, mientras se mezcla, agregar cuidadosamente 450 ml de ácido acético glacial. Enfriar, agregar 600 ml de alcohol isopropílico, y diluir con agua a volumen. [NOTA-El pH de esta solución es 5,0-5,5. Se puede usar esta solución durante 6 semanas si se almacena a temperatura ambiente.] Solución A: Transferir 221 mg de fluoruro de sodio, secado previamente a 150° durante 4 horas, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 20 ml de a}lua y mezclar hasta disolver. Agregar 1 ,O ml de hidroxido de sodio 0,01 N y diluir con agua a volumen. Cada ml de esta solución contiene 1 mg de fluoruro. Almacenar en un envase de plástico herméticamente cerrado. [NOTA-Esta solución se puede usar durante 2 semanas si se almacena en un refrigerador.]

1 Sevoflurano 514 3

Solución de aptitud del sistema 1: 0,2 ¡Jg/ml de fluoruro, a partir de Solución A en agua Solución de aptitud del sistema 2: 0,5 ¡Jg/ml de fluoruro, a partir de Solución A en agua Solución de aptitud del sistema 3: 2 IJg/mL de fluoruro, a partir de Solución A en agua Solución de aptitud del sistema 4: 5 IJg/mL de fluoruro, a partir de Solución A en agua Solución estándar 1: O, 1 O ¡Jg/ml de fluoruro, a partir de Solución de aptitud del sistema 7 en Solución amortiguadora Solución estándar 2: 0,25 IJg/mL de fluoruro, a partir de Solución de aptitud del sistema 2 en Solución amortiguadora Solución ~stándar .3: 1 ,O 11;g/mL de fluoruro,, a partir de Soluoon de apt1tud del s1stema 3 en Solucion amortiguadora Solución ~stándar 4: 2,5 11;g/ml de fluoruro,. a partir de Soluoon de apt1tud del mtema 4 en Solucion amortiguadora Solución muestra: Pipetear 50,0 ml de Sevoflurano y 50,0 ml de agua, y transferir a un embudo de separación, agi!ar .vigorosamente durante 3 minutos y dejar que los hqu1dos se separen completamente. Transferir 25,0 ml de la capa acuosa superior a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con Solución amortiguadora a volumen. Análisis: Medir concomitantemente los potenciales, en m V, de las Soluciones de aptitud del sistema 7-4, las Soluciones estándar 7-4 y la Solución muestra con un medidor de pH (ver pH (791 )) con una reproducibilidad mínima de ±0,2 mV y equipado con un electrodo específic
Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1: LÍMITE DE RESIDUO No VOLÁTIL

Análisis: Transferir 10,0 ml de Sevoflurano a una cápsula de evaporación, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor, y secar el residuo a 1 osa durante 2 horas. Criterios de aceptación: El peso del residuo no excede de 1,0 mg. • PROCEDIMIENTO 2

Solución de estándar interno: Usar dimetoximetano. Solución de identificación de dicloruro de etileno: Transferir 2,0 ml de Sevoflurano a un vial y sellar con un septo y una tapa. Con una microjeringa, agregar 20 ¡..tl de dicloruro de etileno a través del septo del vial y mezclar bien. Solución madre de compuestos relacionados de sevoflurano: Transferir 20 ml de Sevoflurano a un vial de 40 ml con septo. Agregar 20 !JL de ER Compuesto Relacionado A de Sevoflurano USP, de ER Compuesto Relacionado B de Sevoflurano USP y de ER Compuesto

5144 Sevoflurano

1 Monografías Oficiales

USP 35

Relacionado C de 5evoflurano U5P al vial, y mezclar bien. Solución de identificación de compuestos relacionados: Transferir 1,0 mL de Solución de identificación de dicloruro de etileno a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir con 5evoflurano a volumen. Transferir 2 mL de esta solución y 5 mL de Solución madre de Jos compuestos relacionados de sevoflurano a un matraz volumetrico de 50 mL, diluir con 5evoflurano a volumen, y mezclar bien. Soluciones estándar: Preparar por duplicado de la siguiente manera. Transferir 2,0 mL de dicloruro de etileno a un vial con tapa de rosca, sellar inmediatamente con un septo y una tapa, y colocar en una balanza. Con una microjeringa, transferir al vial aproximadament~ 2.0 ¡1L de ER, 5evoflurano US~ insertando la aguja de ladennga a traves del septo. Reg1strar la cantidad, en m<;J, e ER 5evofl.urano l!SP agregado. Usando el mismo metodo, transfenr aproximadamente 20 ¡1L de Solución de estándar interno al vial, y registrar la cantidad en mg, de la solución agregada. ' Solución estándar de control: Colocar un vial de 40 mL con una tapa de septo en una balanza analítica y descontar la tara. Agregar 30 mL de dicloruro de etlleno ~1 vial y sellar. herméticamente. Registrar el peso del d1cloruro de etlieno y tarar. Usando una microjeringa, agregar 20 ¡.LL de ER Sevoflurano U5P a través del septo del v1al, registrar el peso, y mezclar bien. Transferir 1,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con dicloruro de etileno a volumen. Solución muestra: Transferir 20,0 mL de 5evoflurano a un vial y tapar. Usando una microjeringa, agregar 5 ¡1L de Solución de estándar interno al vial. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar, de sílice fundida, de 0,32 mm x 30 m, con una película de fase líquida G43 de 3,0 ¡.Lm

Temperatura: Ver la tabla de programa de temperatura. [NOTA-Antes de usar, acondicionar la columna durante la noche a una temperatura de 250° .]

Temperatura Inicial (O)

40 40

Rampa de Temperatura (o /mln)

Temperatura Final (O)

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final (mln)

o

40 200

10 14

10

Inyector: 200° Detector: 225 o Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 1 mL/min. [NOTA-La velocidad de flujo del 9as de compensación es de 20 mL/min.] Volumen de myección: 2 ¡1L Tipo de inyecc1ón: Relación de partición 1 :20 Aptitud del sistema Muestras: Solución de identificación de compuestos re-

lacionados y Soluciones estándar Requisitos de aptitud [NOTA-Identificar los picos usando los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla de Impurezas 7.] Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado C de sevoflurano y dicloruro de etileno So-

lución de identificación de compuestos relacionad~s

Eficiencia de la columna: No menos de 6000 platos teóricos, Soluciones estándar

Desviación estándar relativa: No más de 3,0% a partir del cociente entre las áreas de los picos de sevoflurano y estándar interno, Soluciones estándar Análisis Muestras: Solución de identificación de dicloruro de eti-

Jeno, Solución estándar de control, Soluciones estándar y Solución muestra Calcular el factor de respuesta para cada una de las

Soluciones estándar: Resultado = (W,/Ws) x Rs W, Ws Rs

= peso del estándar interno en las Soluciones estándar (mg) = peso de ER 5evoflurano U5P en las Soluciones estándar (mg) = cociente entre las áreas de los picos de sevoflurano y estándar interno de las

Soluciones estándar Los factores de respuesta para las Soluciones estándar por duplicado no difieren en más de 3,0% con respecto a su promedio. Calcular la cantidad, en ¡..¡g/g, de cada impureza en la porción de C4H3h0 tomada: Resultado = (51/52) x (R,/h) x (1 /F) x 250 51 52 R,

= peso específico del estándar interno, 0,859 =peso específico de sevoflurano, 1,525 = cociente entre las áreas de los picos de impureza y estándar interno de la Solución

muestra FR

= factor de respuesta promedio obtenido según se indicó anteriormente F = factor de respuesta relativa correspondiente para las impurezas (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación [NOTA-No incluir sevoflurano, el estándar interno, o cualquier pico identificado como arrastre del disolvente (dicloruro de etileno). Además, no tomar en cuenta los picos con un área menor de 30% del área promedio del pico principal en el cromatograma obtenido con la Solución estándar de control.] Impurezas individuales: No más de 25 ¡1g/g de compuesto relacionado A de sevoflurano y no más de 1 00 ¡1g/g de cualquier otra impureza individual Impurezas totales: No más de 300 ¡..¡g/g Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Nombre Relativo Compuesto relacionado A de 0,78 sevoflurano Compuesto relacionado B de 0,83 sevoflurano Sevoflurano 1o Estándar interno 1,35 (dimetoximetano) Dicloruro de etileno 2 28 Compuesto relacionado C de 2,31 sevoflurano lmourezas desconocidas

Factor de Respuesta Relativa 1,0 1,0

-

0,46 1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ÍNDICE DE REFRACCIÓN (831): 1,2745-1,2760 a 20° • ACIDEZ O ALCALINIDAD: Transferir 20,0 mL de 5evoflurano y 20,0 mL de agua exenta de dióxido de carbono a un embudo de separación, agitar durante 3 minutos, y dejar que las capas se separen. Criterios de aceptación: La capa acuosa requiere no más de O, 1 O mL de hidróxido de sodio 0,01 O N o no

Monografías Oficiales 1 Sibutramina 5145

USP 35 más de 0,60 ml de ácido clorhídrico 0,01 O N para neutralización, usando púrpura de bromocresol SR como indicador. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 0,1% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Tapar bien después de cada uso.

•

ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Sevoflurano USP ER Compuesto Relacionado A de Sevoflurano USP 1,1, 1,3, 3-Pentafluoroisopropenil fluorometil éter. C4H2F60 179,97 ER Compuesto Relacionado B de Sevoflurano USP 1,1, 1,3,3, 3-Hexafluoro-2-metoxi-propano. ER Compuesto Relacionado C de Sevoflurano USP 1,1, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol.

Clorhidrato de Sibutramina ~eH,

' Cl

1 N H 3C

1 CH3

•

HCI

•

Hr)

'cHl

C 17 H29CbNO 334,32 Cyclobutanemethanamine, 1-(4-chlorophenyi)-N,N-dimethyla-(2-methylpropyl)-, hydrochloride, monohydrate, (±)-; Clorhidrato de (±)-1-(p-clorofenil)-a-isobutii-N,N-dimetilciclobutanometilamina monohidrato [125494-59-9].

Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Compuesto Relacionado D de Sibutramina USP en metano!. Pipetear y transferir 1,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 50 mg de ER Clorhidrato de Sibutramina USP, disolver y diluir con metano! a volumen, y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1,O ml de Solución de estándar interno y 90 ml de metanol, '1 mezclar. SoluCJón madre de la muestra: Transferir 1 00 mg de Clorhidrato de Sibutramina a un matraz volumétrico de 100 ml, agre9ar 10,0 ml de Solución de estándar interno, y dilu1r con metano! a volumen. Solución muestra: Diluir la Solución madre de la muestra en metano! (1 :1 O) y mezclar. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 15 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Solución muestra Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,4 entre sibutramina y compuesto relacionado D de sibutramina, Solucion de

aptitud del sistema Concordancia de los cocientes entre los picos: Los duplicados del cociente entre las áreas de los picos de sibutramina y estándar interno concuerdan dentro del 1 ,0%, Solución estándar y Solución muestra Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H29CI2NO en la porción de Clorhidrato de Sibutramina tomada:

DEFINICIÓN

Resultado

El Clorhidrato de Sibutramina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C11H29CI2NO, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Ru

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

Rs

(197M) • B. Cumple con los requisitos de las pruebas de Cloruros (191 ). Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Sibutramina en ácido nítrico 3 M • C. ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781): Entre -0,1 o y +0, 1 o, determinada a 20° Solucion muestra: Transferir 3,0 g de Clorhidrato de Sibutramina a un matraz volumétrico de 20 ml y disolver en 15 ml de alcohol. Colocar en un baño de agua a 20° y después de aproximadamente 15 minutos diluir con alcohol a volumen, y mezclar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 1 ,O g de sal sódica de ácido 1-butanosulfónico monohidrato en 675 ml de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Agregar 325 ml de acetonitrilo y 1 O ml de tetrahidrofurano, y mezclar. Solución de estándar interno: Preparar una solución de 4-bromofenol al 0,75% p/v en metano! y mezclar. Solución madre del estándar: Transferir una cantidad conocida de ER Clorhidrato de Sibutramina USP a un matraz volumétrico adecuado, agregar la Solución de estándar interno equivalente a 10% del volumen final, Y._ diluir con metano! a volumen para obtener una solue1on con una concentración conocida de 1,O mg/ml de Clorhidrato de Sibutramina. Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar en metano! (1: 1 O) y mezclar.

= (Ru/Rs)

x (Cs/Cu) x 100

= cociente entre las áreas de los picos de

sibutramina y estándar interno de la Solución

muestra = cociente entre las áreas de los picos de

sibutramina y estándar interno de la Solución

estándar C5

= concentración de ER Clorhidrato de

Sibutramina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Sibutramina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas lnorgánic~s • RESIDUO DE INCINERACION

,

(281): No mas de 0,1 %, determinado en 1,5 g. Incinerar a 450°. [NOTA-Usar el residuo obtenido para la prueba de Metales Pesados.]

• METALES PESADOS

Solución de fenolftaleína: Solución de fenolftaleína al 1,0% p/v en solución de alcohol al 50% Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5: Disolver 25 g de acetato de amonio en 25 ml de agua y agregar 27,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Medir el pH y ajustar si fuera necesario, con ácido clorhídrico 2 M o solución de amoníaco 3 M a un pH de 3,5. Diluir con agua hasta 1 00 ml y mezclar. Solución estándar de plomo: Disolver O, 16 g de nitrato de plomo en 80 ml de agua que contenga 1 ml de ácido nítrico concentrado. Diluir con agua hasta 1 000 m l. Diluir 1 O ml de esta solución con agua hasta 50 m l. Diluir 5 ml de esta solución con agua hasta 1 00 ml. Esta solución contiene 1 ¡.¡g de plomo por ml.

5146 Sibutramina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: Determinar metales pesados del res1duo reservado en la prueba de Residuo de Incineración. Disolver el residuo en 0,5 mL de ácido clorhídrico concentrado. Evaporar la solución en un baño de agua hasta sequedad. Disolver el residuo en 2 mL de agua. Agregar aproximadamente 3 gotas de la Solución de fenolftaleína y neutralizar con solución de hidróxido de sodio 1 M. Diluir con agua hasta 15 mL y mezclar. Análisis: Transferir 12,0 mL de la Solución muestra a una probeta de Nessler. Colocar 2 mL de la Solución muestra en una segunda probeta de Nessler y agregar 1O mL de la Solución estándar de plomo. Tratar las dos probetas de Nessler de la misma manera. Agregar 1,2 mL de tioacetamida-glicerina básica SR y mezclar. Luego agregar 2 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5 y mezclar. Dejar las soluciones en reposo durante 2 minutos. La Solución muestra no presenta una coloración más intensa que la Solución estándar de

Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Sibutramina tomada:

Resultado = (ru/rT) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza

rT

= suma de las respuestas de todos los picos de

individual de la Solución muestra la Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas no especificadas que sean menores de 0,05%.] Tabla de Impurezas 1

plomo. Criterios de aceptación: Se encuentra no más de 1 O ppm de metales pesados (como plomo). Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Metanol, diclorometano e hidróxido de sodio 1M (10:10:1) Solución madre de aptitud del sistema: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relac!onado A de Sibutramina USP, de ER Compuesto Relacionado B de Sibutramina USP, de ER Compuesto Relac!onado C de Sibutramina USP y de ER Compuesto Relacionado D de Sibutramina USP en Diluyente. Diluir esta solución en Diluyente (1 :1 O) y mezclar. Solución de aptitud del sistema: 1O mg/mL de ER Clorhidrato de Sibutramina USP en Solución madre de

aptitud del sistema Solución muestra: 1O mg/mL de Clorhidrato de Sibutramina, previamente molido, en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: 0,5 mm x 15 m; recubierta con fase G5 de 0,5 Jlm Temperatura Inyector: 200° Detector: 250° Columna: Ver la siguiente tabla de programa de temperatura. Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final Cmin) 10

n

Rampa de Temperatura co"¡min)

Temperatura Final (O)

100 100

o

100

1

130

o

130

5 15

175 215

10

Temperatura Inicial

175

15

Gas transportador: Nitrógeno Velocidad de flujo: 7,5 mL/min. [NOTA-La velocidad de flujo se ajusta para que el pico principal eluya después de aproximadamente 20 minutos.] Volumen de inyección: 1,0 J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1, 3 entre compuesto relacionado A de sibutramina y compuesto relacionado B de sibutramina

Nombre Clorhidrato de N-{3-metil- 1 -(1fenilciclobutil)butii}-N, Ndimetilamina Clorhidrato de N-[1 -( 4clorofenil) ciclobutilmetii]-N, N-dimetilamina

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

0,33

0,1

0,42

0,1

Compuesto relacionado A de sibutramina'

0,73

0,1

Compuesto relacionado B de sibutraminab

0,83

0,1

Compuesto relacionado C de sibutramina' Compuesto relacionado D de sibutraminad

1,14

0,1

1,19

0,1

Clorhidrato de 1-[1-(4clorofenil)ciclobutil]-3metilbutilamina (Clorhidrato de N-{1-[1-( 4clorofenil)ciclobutil]-2feniletill-N-N-dimetilamina)

1,45

0,1

2,2

0,1

-

03 0,1

-

0,2

Impurezas especificadas totales Cualquier impureza no e~ecificada

Impurezas no especificadas totales 'Clorhidrato de dimetilamina. b Clorhidrato de dimetilamma. 'Clorhidrato de d Clorhidrato de

N-{1-[1-(2-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutii}-N,NN-{1-[1-(3-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutii}-N,NN-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]pentii)-N,N-dimetilamina. N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutii}-N-metilamina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Método 1 (921): Entre 4,5% y

6,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;>ermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Sibutramina USP ER Compuesto Relacionado A de Sibutramina USP Clorhidrato de N-{1-[1-(2-clorofenil)ciclobutil]-3metilbutii}-N,N-dimetilamina. ER Compuesto Relacionado B de Sibutramina USP Clorhidrato de N-{1-[1-(3-clorofenil)ciclobutil)-3metilbutii}-N,N-dimetilamina. ER Compuesto Relacionado C de Sibutramina USP Clorhidrato de N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]pentii}-N N-dimetilamina. '

USP 35

ER Compuesto Relacionado D de Sibutramina USP Clorhidrato de N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3metilbutii}-N-metilamina.

Simeticona

Simethicone. a-(Trimetilsilil)-ffi-metilpoli[ oxi( dimetilsilileno )], mezcla con dióxido de silicio l8050-81-5]. » La Simeticona es una mezcla de polímeros lineales de siloxano completamente metilados que contienen unidades repetidas de la fórmula [-(CH 3) 2Si0-]n, estabilizada con unidades terminales de trimetilsiloxi de la fórmula [(CH3)3 SiO-] y dióxido de silicio. Contiene no menos de 90,5 por ciento y no más de 99,0 por ciento de polidimetilsiloxano ([-(CH3)2Si0-]n), y no menos de 4,0 por ciento y no más de 7,0 por ciento de dióxido de silicio.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Monografías Oficiales 1 Simeticona 5147 una mezcla de 1 volumen de amoníaco SR y 9 volúmenes de una solución al 0,2% de clorhidrato de hidroxilamina. Concomitantemente, preparar una Solución estándar del siguiente modo: a 20 ml de cloroformo agregar 1,O ml de una solución al 0,002% de ditizona en cloroformo recién preparada, 0,5 ml de Solución Estándar de Plomo (ver Metales pesados (231)) (que contenga 10 11g de plomo por ml) y 0,5 ml de una mezcla de 1 volumen de amoníaco SR y 9 volúmenes de una solución al 0,2% de clorhidrato de hidroxilamina. De inmediato, agitar vigorosamente ambas soluciones durante 1 minuto. Cualquier color rojo en la solución de prueba es de menor intensidad que en la Solución estándar (5 11g por g). Contenido de dióxido de silicio-Transferir 3,00 g de Simeticona a un frasco con tapa de rosca, agregar 10,0 ml de n-hexano, tapar y mezclar con agitación (Solución de prueba). Preparar una Solución estándar tratando una porción de 3,00 g de ER Simeticona USP de modo similar. Preparar una Preparación de dimeticona tratando de modo similar una porcion de 3,00 g de dimeticona con una viscosidad de 500 centistokes. Utilizando un espectrofotómetro IR y celdas de O, 1 mm, determinar los espectros de absorbancia de porciones bien mezcladas de la Solución de prueba, la Solución estándar y la Preparación de dimeticona entre 7 11m y 9 11m, utilizando n-hexano como blanco. Determinar la absorbancia de la Solución de prueba, la Solución estándar y la Preparación de dimeticona a la longitud de onda de absorbancia mínima, aproximadamente a 8,2 11m observada en el espectro obtenido de la Preparación de dimeticona. Calcular el porcentaje de dióxido de silicio en la Simeticona, por la fórmula:

impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Polidimetilsiloxano USP ER Simeticona USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197F). Actividad antlespumanteSolución espumante-Disolver 1 g de octoxinol 9 en 1 00

ml de agua. Preparación de prueba-Transferir 200 mg de Simeticona a un frasco de 60 ml, agregar 50 ml de alcohol butílico terciario, tapar el frasco y agitar vigorosamente. [NOTA-Si fuera necesario, entibiar ligeramente para disolver.] Procedimiento-[NOTA-Para cada prueba, emplear un recipiente de vidrio de 250 ml limpio y sin uso.] Agregar, gota a gota, 500 11L de la Preparación de prueba a un recipiente de vidrio cilíndrico de 250 ml, limpio y sin uso, que tenga una tapa de 50 mm y que contenga 100 ml de la Solución espumante. Tapar el recipiente y fijarlo en posición vertical en un agitador de movimiento tipo muñeca. Empleando un radio de 13,3 cm ± 0,4 cm (medidos desde el centro del eje hasta el centro del recipiente), agitar durante 1 O segundos en un arco de 1 O grados a una frecuencia de 300 ± 30 recorridos por minuto. Registrar el tiempo necesario para que la espuma se colapse. El tiempo necesario para que la espuma se r:olapse, expresado en segundos, se determina en el instante en que aparece la primera zona libre de espuma en la superficie del liquido, tomando como momento inicial el fin de la agitación. El tiempo de actividad antiespumante no excede de 15 segundos. Pérdida por calentamiento-Calentar a 200° en una estufa con circulación de aire, durante 4 horas, aproximadamente 15 g pesados con exactitud, en un recipiente tarado y abierto que tenga un diámetro de 5,5 cm ± 0,5 cm y una pared de 2,5 cm ± 1 ,O cm de altura, y dejar enfriar a temperatura ambiente en un desecador antes de pesar: no pierde más de 18,0% de su peso. Metales pesados-Mezclar 1 ,O g de Simeticona con 1 O ml de cloroformo y diluir con el mismo disolvente a 20 ml. Agregar 1 ,O ml de una solución al 0,002% de ditizona en cloroformo recién preparada, 0,5 ml de agua y 0,5 ml de

C(Au - Ao)!(As - Ao)

en donde e es el porcentaje especificado de dióxido de silicio en ER Simeticona USP; Au es la absorbancia de la Solución de prueba; Ao es la absorbancia de la Preparación de dimeticona; y A5 es la absorbancia de la Solución estándar. Valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Simeticona pesados con exactitud a un frasco redondo de 120 ml, de boca angosta y con tapa de rosca, agregar 25,0 ml de tolueno y ag1tar por rotacion moderada para dispersar. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico diluido (2 en 5), cerrar bien el frasco con una tapa que tenga un recubrimiento interno inerte y agitar durante 5 minutos, cronometrados con exactitud, en un agitador oscilante a una velocidad adecuada (por ejemplo, aproximadamente 200 oscilaciones por minuto y un recorrido de 38 mm ± 2 mm). Transferir la mezcla a un separador de 125 ml, separar aproximadamente 5 ml de la capa orgánica superior (tolueno) y colocarla en un tubo de ensayo de 15 ml con tapa de rosca, que contenga 0,5 g de sulfato de sodio anhidro. Cerrar el tubo con una tapa de rosca que tenga un recubrimiento interno inerte, agitar vigorosamente y centrifugar la mezcla hasta obtener un sobrenadante transparente (Preparación de valoración). Preparar una Preparación estándar tratando de modo similar una porción de 25,0 ml de una solución de ER Polidimetilsiloxano USP en tolueno con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Preparar un blanco para el procedimiento tratando de modo similar 25,0 ml de tolueno. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 0,5 mm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 7,9 11m, con un espectrofotómetro IR, usando el blanco para calibrar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de [-(CH3)2SiO-]n en la Simeticona tomada, por la fórmula: 25e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Polidimetilsiloxano USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5148 Simeticona

1 Monografías Oficiales

USP 35

Simeticona, Cápsulas

Simeticom~,

» Las Cápsulas de Simeticona contienen una cantidad de polidimetilsiloxano ([-(CH3)2Si0-]n) de no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de simeticona.

DEFINICIÓN La Emulsión de Simeticona es una forma de Simeticona dispersable en agua compuesta de Simeticona, emulsificantes y conservantes adecuados, y agua. Puede contener agentes viscosantes adecuados. Contiene una cantidad de polidimetilsiloxano ([-(CH3)2Si0-]n) de no menos de 85,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de simeticona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Polidimetilsiloxano USP Identificación, Absorción en el infrarrojo (197S)-[NOTAUsar el blanco de procedimiento, preparado como se indica en la Valoración, para calibrar el instrumento.] Solución de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica para la Preparación estándar en la Valoración Tamaño de celda: 0,5 mm. Desintegración (701 ): Para cápsulas de gelatina dura: 30 minutos, determinada usando agua. Para cápsulas de gelatina blanda: 30 minutos, determinada empleando 1,0% (p/p) de octoxinol-9 en agua, usando discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoraclón-[NOTA-Realizar este procedimiento en al menos 3 Cápsulas individuales. La media de los valores obtenidos en la valoración es el valor de valoración.] Transferir 1 Cápsula a un frasco redondo de 120 mL, de cuello angosto y tapa de rosca; agregar aproximadamente 20 mL de ácido clorhídrico 6 N, dejar en reposo, a~itando frecuentemente por rotación suave, hasta que la Capsula se haya disuelto. Agregar 10,0 mL de tolueno, medidos con exactitud, cada 25 mg de la cantidad declarada de simeticona en la Cápsula; cerrar bien el frasco con una tapa con recubrimiento inerte y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Dejar que las fases se separen, retirar 1 O mL de la capa superior organica (de tolueno) y transferir a un tubo de ensayo que contenga 0,5 g de sulfato de sodio anhidro; agitar vigorosamente durante 30 segundos y dejar que la mezcla sedimente. Si fuera necesario, centrifugar la mezcla para obtener una solución transparente (Preparación de valoración). Preparar una Preparación estándar tratando de forma similar una solución de ER Polidimetilsiloxano USP en tolueno, con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por mL. Preparar un blanco de procedimiento al tratar de forma similar 1 0,0 mL de tolueno. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 0,5 mm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 7,9 11m, con un espectrofotómetro IR, usando el blanco para calibrar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de [-(CH3)2Si0-]n en la Cápsula tomada, por la fórmula:

VC(Au 1 As) en donde V es el volumen, en mL, de tolueno tomado para preparar la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por mL, de ER Polidimetilsiloxano USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Emulsión

IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197A)

[NOTA-Usar el Blanco para ajustar el instrumento.] Blanco, Solución estándar y Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Análisis: Colocar una cantidad adecuada de la Solución muestra (generalmente 5-25 gotas) en la cubeta de muestra y secar con una corriente de nitrógeno u otro método apropiado para evaporar el disolvente. Observar el espectro en el intervalo entre 1400 cm- 1 y 700 cm 1. Criterios de aceptación: Presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que un espectro de la Solución estándar obtenido de manera similar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar únicamente material de vidrio; evitar el uso de material de plástico. Es crucial mezclar adecuadamente la Emulsión antes del muestreo y análisis.] Solución estándar: 2 mg/mL de ER Polidimetilsiloxano USP en tolueno. [NOTA-Tratar una alícuota de 25,0 mL de la misma manera que el Blanco, comenzando donde dice "Agregar 50 mL de ácido clorhídrico diluido (2 en 5) ... ".] Muestra: Equivalente a 50 mg de simeticona a partir de Emulsión Solución muestra: Agregar 25,0 mL de tolueno a la Muestra y tratar de la misma manera que el Blanco, comenzando donde dice "Agregar 50 mL de ácido clorhídrico diluido (2 en 5) ... ". Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría IR Celda: 0,5 mm Longitud de onda analítica: Máxima absorbancia aproximadamente a 7,9 11m (1259 cm-1) Blanco: Agregar 50 mL de ácido clorhídrico diluido (2 en 5) a 25,0 mL de tolueno, cerrar bien el frasco con una tapa con recubrimiento interno inerte, agitar manualmente, de manera vigorosa durante 5 segundos y luego agitar durante 5-20 minutos con un agitador adecuado. [NOTA-Los siguientes agitadores se consideran adecuados: (1) un agitador de vaivén (reciprocating shaker) a una velocidad de aproximadamente 200 oscilaciones/min y un recorrido de 38 ± 2 mm o (2) un agitador de movimiento tipo muñeca (wrist-action) empleando un radio de 13,3 ± 0,4 cm (medido desde el centro del eje hasta el centro del frasco) describiendo un arco de 1 0° con una frecuencia de 300 ± 30 recorridos/min. El tiempo de agitación recomendado es aproximadamente 20 minutos, que se puede ajustar según sea necesario.] Centrifugar la mezcla. [NOTA-Las siguientes condiciones de centrifugación se consideran adecuadas: a 1500 x g durante 30--40 minutos.] Retirar de la centrífuga y transferir de inmediato aproximadamente 5 mL de la capa orgánica superior (tolueno) a un tubo de ensayo de 15 mL con tapa de rosca, que contenga aproximadamente 1 g de sulfato de sod1o anhidro. Tapar el tubo con una tapa de rosca con recubrimiento interno inerte, agitar vigorosamente, y centrifugar la mezcla hasta que se obtenga un sobrenadante

USP 35

Monografías Oficiales

transparente. [NOTA-Las siguientes condiciones de centrifugación se consideran adecuadas: a 1500 x g durante aproximadamente 1 O minutos.] Análisis [NOTA-Lavar la celda con abundante tolueno para asegurar que no haya arrastres ni residuos.] Muestras: Solucion estándar, Solución muestra y Blanco Calcular el porcentaje de [-(CH 3)2Si0-], en la Emulsión: Resultado = (Au/As) x (Cs/Cu) x 100 Au As Cs

= absorbancia de la

Solución muestra

absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Polidimetilsiloxano USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de s1meticona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 85,0%-110,0% =

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS

Solución estándar: Agregar a 20 mL de cloroformo 1 ,O mL de una solución al 0,002% de ditizona en cloroformo recientemente preparada, 0,5 mL de Solución Estándar de Plomo (ver Metales Pesados (231)) (que contenga 1 O ¡.tg de plomo/mL) y 0,5 mL de una mezcla de 1 volumen de amoníaco SR y 9 volúmenes de una solución al 0,2% de clorhidrato de hidroxilamina. Solución muestra: 1 ,O g de simeticona a partir de Emulsión en 1 O mL de cloroformo. Diluir con el mismo disolvente hasta 20 m l. Agregar 1 ,O mL de una solución al 0,002% de ditizona en cloroformo recientemente preparada, 0,5 mL de agua y 0,5 mL de una mezcla de 1 volumen de amoníaco SR y 9 volúmenes de una solución al 0,2% de clorhidrato de hidroxilamina. Análisis: De inmediato, agitar vigorosamente ambas soluciones durante 1 minuto. Criterios de aceptación: No más de 5 ppm. Cualquier color rojo en la Solución muestra no es más intenso que en la Solución estándar. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO (61):

El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc/g.

• ACTIVIDAD ANTIESPUMANTE

Solución espumante: 1 O mg/mL de octoxinol 9 en agua Solución muestra: Transferir una cantidad de Emulsión, equivalente a 300 mg de simeticona, a un frasco de 60 m L. Diluir con agua !lasta 30 g, tapar el frasco, y agitar vi~orosamente.

Analisis [NOTA-Para cada prueba, usar un recipiente de vidrio limpio, sin uso, de 250 ml.] Agregar, gota a gota, 500 ¡.tL de la Solución muestra a un recipiente de vidrio cilíndrico de 250 mL, limpio y sin uso, que tenga una tapa de 50 mm y que contenga 1 00 mL de la Solución espumante. Tapar el recipiente y fijarlo en posición vertical en un agitador de movimiento tipo muñeca. Empleando un radio de 13,3 ± 0,4 cm (medidos desde el centro del eje hasta el centro del recipiente), agitar durante 1 O segundos en un arco de 1 O grados a una frecuencia de 300 ± 30 recorridos/min. Registrar el tiempo necesario para que la espuma se colapse. El tiempo necesario para que la espuma se colafse, expresado en segundos, se determina en e instante en que aparece la primera zona libre de espuma en la superficie del líquido, tomando como momento iniCial el fin de la agitación. Criterios de aceptación: El tiempo de actividad antiespumante no excede de 15 segundos.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

1 Simeticona

5149

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Polidimetilsiloxano USP

Simeticona, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Simeticona es una suspensión de Simeticona en Agua. Contiene una cantidad de polidimetilsiloxano ([-(CH3)2Si0-]n) de no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de simeticona. »

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Polidimetilsiloxano USP

Absorción en el infrarrojo (197S)-[NOTAUsar el blanco de procedimiento, preparado según se indica en la Valoración, para calibrar el instrumento.] Solución de prueba-Preparar según se indica en la Preparación de valoración en Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración Tamaño de celda: 0,5 mm. pH (791 ): entre 3,5 y 4,6. Identificación,

Valoración-

Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 25 mL aproximadamente 60 mg de ER Polidimetilsiloxano USP, pesados con exactitud, agregar 15 mL de hexanos y someter a ultrasonido durante 3 minutos. Dejar que se enfríe, diluir a volumen con hexanos y mezclar. Transferir 1 O ml de esta solución a un tubo de ensayo con tapa, agregar aproximadamente 1 g de sulfato de sodio anhidro, mezclar durante 1 minuto y centrifugar. Emplear el sobrenadante transparente como Preparación estándar. La Preparación estándar tiene una concentración conocida de aproximadamente 2,4 mg por mL de ER Polidimetilsiloxano USP. Preparación de valoración-Transferir a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio, una cantidad de Suspensión Oral, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 240 mg de simeticona. Agregar 5 mL de metanol y mezclar durante 15 segundos. Agregar 30,0 mL de hexanos y mezclar durante 1 O segundos. Aflojar el tapón y calentar el tubo en un baño de agua durante aproximadamente 1 O minutos a 65 ± 1 °. Mezclar durante 1 minuto y centrifugar. Con una jeringa de vidrio, transferir la capa superior de hexanos a un matraz volumétrico de 100 m l. Repetir la extracción con dos porciones de 30,0 mL de hexanos y combinar los extractos en el matraz volumétrico de 100 m L. [NOTA-Si se forma una emulsión durante alguna de las extracciones, se pueden agregar hasta 2 mL de metanol para dispersar la emulsión.J Dejar enfriar los extractos combinados, diluir a volumen con hexanos y mezclar. Transferir 1 O mL de esta solución a un tubo de ensayo con tapa, agregar aproximadamente 1 g de sulfato de sodio anhidro, mezclar durante 1 minuto y centrifugar. Usar el sobrenadante transparente como Preparación de valoración. Hexanos secos-Mezclar 100 mL de hexanos y 1 O g de sulfato de sodio anhidro, dejar que sedimente y centrifugar. Emplear el sobrenadante transparente. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 7,9 ¡.¡m, usando Hexanos secos como el

5150 Simeticona

1 Monografías Oficiales

blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de [-(CH3)2SiO-Jn en cada ml de la Suspensión Oral tomado, por la fórmula:

USP 35

Simvastatina

(1 OOe!V)(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Polidimetilsiloxano USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de la Suspensión Oral; y Au y As son las absorbancias de la Preparaoón de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Simeticona, Tabletas » Las Tabletas de Simeticona contienen una cantidad de polidimetilsiloxano ([-(CH3)2Si0-]n) que es no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de simeticona.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-Las Tabletas recubiertas con gelatina se etiquetan como tales. Estándares de referencia USP (11 )-

C2sH3sOs 418,57 Butanoic acid, 2,2-dimethyl-, 1 ,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7 -dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1 5, ll a, 3a,7 ,13,8,13(2S*,4S*),8af3]]. Acido 2,2-dimetilbutírico, 8-éster con (4R,6R)-6-2-[(1 S,2S,6R,8S,8a.R)-1 ,2,6, 7,8,8a-hexahidro-8-hidroxi-2,6-dimetil1 -nafti l]etil]tetrah idro-4-h id roxi- 2 H-pi ra n-2-ona [79902-63-9].

La Simvastatina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C2sH3sÜs, calculado con respecto a la sustancia seca. Puede contener un antioxidante adecuado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar entre 15° y 30°, o bajo refrigeración.

ER Polidimetilsiloxano USP

Estándares de referencia USP (11 ) -

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197S)-

ER Lovastatina USP ER Simvastatina USP

[NOTA-Usar el blanco de procedimiento, preparado según se indica en la Valoración, para ajustar el instrumento.] Solución de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Tamaño de celda: 0,5 mm. Desintegración (701 ): 30 minutos en agua; 60 minutos en agua para las Tabletas con cubierta simple; '1 45 minutos en fluido gástrico simulado para las Tabletas et1quetadas como recubiertas con gelatina. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un frasco redondo de 120 ml, de boca estrecha y con tapa de rosca, una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de simeticona, y proceder según se indica en la Valoración en Simeticona, comenzando donde dice "agregar 25,0 ml de tolueno", excepto que para las Tabletas etiquetadas como recubiertas con gelatina, se debe agitar durante 30 minutos en lugar de 5 minutos. Calcular la cantidad, en mg, de [-(CH 3)2SiO-]n en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 25e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en m9 por ml, de ER Polidimetilsiloxano USP en la Solución estandar; y Au y A5 son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +285° y +298°. Solución de prueba: 5 mg por ml, en acetonitrilo. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-[NOTA-Las soluciones de Simvastatina son estables hasta 3 días si se almacenan a 4°. Sin refrigeración, las soluciones se deben inyectar inmediatamente después de su preparación.] Fase móvil, Diluyente y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 5 ¡..tl de la Solución de prueba, registrar el cromatograma, identificar las impurezas especificadas que se indican en la Tabla 1 y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Simvastatina tomada, por la fórmula:

1 OO(r; 1 r,) en donde r; es el área del pico de cada impureza; y r, es la suma de las áreas de todos los picos. El nivel de informe de impurezas es 0,05%.

Monografías Oficiales 1 Simvastatina 5151

USP 35

minuto. Programar el cromatograma según se indica a continuación.

Tabla 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Límite%

0,45 0,4 Hidroxiácido de simvastatina 1 1,0 3 0,60 Epilovastatina 2 y Lovastatina 0,80 0,4 Metilen simvastatina' 1,0 n/a Simvastatina 2,38 0,4 Acetil simvastatina 5 2,42 0,4 Anhidro simvastatina 6 0,4 3,80 Dímero de simvastatina 7 0,1 Cualquier otra impureza individual Impurezas totales diferentes a lovastatina y epilovastatina 1 ,O 1 Ácido (3R,5R)-7-[(15,25,6R,85,8aR)-8-[(2,2-dimetilbutanoil)oxi]-2,6-dimetil-l ,2,6, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico. '(2R)-2-Metilbutanoato de (15,3R,7 5,85,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3,7 -dimetil- 1,2,3, 7,8,8a-hexahldronaftalen- 1-llo. J Si estuvieran presentes, lovast~tina y epilovastatina pueden no resolverse completamente mediante el metodo. Estos p1cos se mtegran conjuntamente para determinar el cumplimiento con la prueba. '2 2-Dimetilbut-3-enoato de (15,7 5,85,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil]-3, 7-dimetil-1 ,2,3, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo. s 2 2-Dimetilbutanoato de (15,3R,7 5,85,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-(acetiloxi)-6-oxotet~ahidro-2H-piran-2-il]etil]-3, 7-dimetil- 1,2, 3, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo. 6 2 2-Dimetilbutanoato de (1 S,3R,75,8S,8aR)-3,7-dimetii-8-[2-[(2R)-6ox~-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil]- 1,2, 3, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo. '(3R,5R)-7-[(15,2S,6R,85,8aR)-8-[(2,2-Dimetilbutanoil)oxi]-2,6-dimetil1 2 6 7 8 8a-hexahidronaftalen-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoato de (2R,4R)-2[(( 1's_'ls, 6R, 8 5, Ba R)-8-[ (2,2-dimetilbutanoil)oxi]-2,6-dimetil-1,2,6, 7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]etil]-6-oxotetrahidro-2H-piran-4-ilo.

Valoración-[NOTA-Las soluciones de Simvastatina son estables hasta 3 días si se almacenan a 4°. Sin refrigeración, las soluciones se deben inyectar inmediatamente después de la preparación.] Ácido fosfórico diluido-Transferir 1 ml de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 1 L, y diluir a volumen con agua. , Solución A-Preparar una mezcla de acetonitrilo y Acido fosfórico diluido (50:50). Solución 8-Transferir 1 ml de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 1 L y diluir a volumen con acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y_ de la Solución B, según se indica en el Sistema cromatografico. Hacer ajustes, si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía(621 )). Solución amortiguadora-Preparar una solución que con-

tenga 1,4 g de fosfato monobásico de potasio por L, y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y Solucióm amortiguadora (3:2). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de E~ Simva~ta~ina USP y ER Lov_astatina USP en Diluyente, y dilUir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Diluyente para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,5 mg por ml de ER Simvastatina USP y 0,015 mg por ml de ER Lovastatina USP. Preparacióm estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Simvastatina US~ ,en Diluy~nte para ob~ener una solución con una concentrac1on conoc1da de aproximadamente 1,5 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 75 mg de Simvastatina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 33 mm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3,0 ml por

Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución 8 (%)

0-4,5 4,5-4,6 4,6-8,0 8,0-11,5 11,5-11,6 11,6 13

100 1 00--?95 95--?25 25 25--? 100 100

o 0--?5 5--?75 75 75--?0

o

Eluclón isocrática gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente lineal re-equilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,60 para la lovastatina y 1,O para la simvastatina; y la resolución, R, entre la simvastatina y la lovastatina es mayor de 3. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH3sÜs en la porción de Simvastatina tomada, por la fórmula: VC(ru! rs)

en donde V es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración; C es la concentración, en mg por ml, de ER Simvastatina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de simvastatina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Simvastatina, Tabletas Las Tabletas de Simvastatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Simvastatina »

(C2sH3sÜs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Simvastatina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: Solución amortiguadora de pH 7,0 que contiene dodecil sulfato de sodio al 0,5% en fosfato de sodio 0,01 M; se prepara disolviendo 30 9 de dodecil sulfato de sodio y 8,28 g de fosfato monobás1co de sodio en 6000 ml de agua y ajustando con solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) a un pH de 7,0; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Dióxido de manganeso prelavado-Transferir 1O g de dióxido de manganeso a un recipiente adecuado y tratar según se indica a continuación. Agregar 50 ml de Medio de Disolución y agitar vigorosamente durante 5 minutos. Centrifugar, decantar la capa sobrenadante y desechar. Repetir dos veces, primero con Medio de Disolución y luego con agua. Secar el sólido a 1 ooo durante 1 hora antes de usar.

5152 Simvastatina

1 Monografías Oficiales

Solución de prueba-Transferir una porción filtrada de la solución en análisis a un tubo de centrífuga que contenga aproximadamente 1 O mg de Dióxido de manganeso prelava~o por ml de la solución en análisis transferida, y mezclar. DeJar la mezcla e0 reposo durante 30 minutos, agitar de vez en cuando, centnfugar y utilizar una porción del sobrenadante transparente como Solución de prueba. Blanco-Proceder como se indica en Solución de prueba pero emplear Medio de Disolución. ' Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CzsH3sÜs a partir de la diferencia entre las absorbancias UV a las lor:'gitudes de onda de máxima y mínima absorción, aproximadamente a 247 nm y a 257 nm, respectivamente d_e_ porciones filtrad~_s de 1~ Solución de prueba, en compar~­ cJon con una Soluc1on estandar con una concentración conocida de ER Simvastatina USP en el mismo Medio tratado en la misma forma que la solución en análisis· corregir cada solución por el Blanco. ' Tolerancias--No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CzsH1sÜs se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución de dilución-Agregar 3,0 ml de ácido acético glacial a 900 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 4,0 y diluir con agua hasta 1 000 m l. A 200 ml de esta solución, agregar 800 ml de acetonitrilo y mezclar. , ~olución an:ortiguadora-Disolver 3,9 g de fosfato mono~asJco de _so91~ en 900 fr:'L de agua. Ajustar, si fuera necesano, con hJdrox1do de sod1o al 50% o con ácido fosfórico al 85% a un pH de 4,5; diluir con agua a 1 000 ml y mezclar. Fase m?v(/-Prepara_r, una me_zcla filtrada y desgasificada de a~etomtnlo y So_luCion amo_rt1guadora (65:35). Hacer ajustes Si fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Prf!paración estándar-J?isolver una cantidad pesada con e~a~t1tud de E~ S1mvastatma USP en Solución de dilución y dilUir cuantitativamente, SI fuera necesario hacerto en diluciones sucesivas, con Solución de dilución hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir 1 O Tabletas a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar un pequeño volumen de agua (no más de 1 O ml) y agitar por rotación moderada para desintegrar las Tabletas. Diluir a volumen con Solución d~ dilución, someter a ul_trasonido durante 15 minutos y enfnar a temperatura ambiente. Si es necesario diluir a volumen con la Solución de dilución. Centrifugar ~na porción de la mezcla X diluir _un~ porción del sobrenadante transparente con So!uCion de diluCion hasta obtener una solución con una c_oncentr~ción conocida de aproximadamente O, 1 mg de s1mvastatma por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 y mantener a _una temperatura de 45°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatogral!la según se indica en el Procedimiento: el factor de capaCidad, k', no es menor de 3,0; la eficiencia de la columna no es menor de 4500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v?)úmef!eS iguales (aproxima~~mente 1 O ¡.tl) de la Preparac/On estandar y de la P~epara~10n de valoración, registrar los cromatogramas y medir las areas correspondientes a los pi-

USP 35

cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de simvastatina (CzsHJsÜs) en cada Tableta tomada, por la fórmula: (L

1 D)C(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de simvastatina en cada Tableta; O es la con,centración, en mg por ml, de Slm-:~statma en la Preparacion de valoración; C es la concentracJ,on, e~ mg por ml, de ER Sir:nvastatina USP en la Preparac_JOn estan~ar; y ru y rs son las areas de los picos de simvastatma obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sincalida para Inyección » L~ _Sincalida para Inyección es una preparación estenl de un octapéptido sintético C-terminal prepar~da a pa_rtir de colecistoquinina y cloruro de sod1o. Cont1ene no menos de 85,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de sincalida (C49H62Nw016S3).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio de Tipo l. Etiquetado-Etiquetar para especificar que debe usarse dentro de las 24 horas después de su constitución.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sincalida USP re_c~nstitulda-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 83 3 ' Unidades USP de Endotoxina por ¡lg de sincalida. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5, disolviendo el contenido de 1 vial en 5 ml de agua. Partículas (788): cumple con los requisitos para Inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables

Solución

(1 ).

ValoraciónAnima/es para la prue~'!-Seleccionar cobayos machos, cada un?, de un peso n:m1r:no de 500 g, pero restringiendo la selecc1on para que nmgun cobayo exceda en más de 30% el peso del cobayo más pequeño. Retirar la comida pero no el agua, a cada animal. ' Solución de cloruro de sodio-Utilizar Inyección de Cloruro de Sodio que contenga 0,9% de NaCI. Preparaciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sincalida USP en Solución de cloruro de sodio para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡lg de sincalida por ml. Diluir cuantitativamente un volumen exactamente medido de esta soluc_i~m con Solución de cloruro de sodio para obtener una soluCJon que contenga 0,0624 ¡lg de sincalida por kg del _peso corporal_del_ animal en cada O, 1 m l. Preparar una sene de 1 en 2 diluciones de esta solución con Solución de cloruro de sodio para _que contengan 0,0312 ¡lg, 0,0156 ¡lg y 0,0078 ¡lg de smcalida por kg de peso corpo~al. _[NOTA-Se pueden emplear o~ros niveles de dosis si así lo 1nd1can las respuestas que se obtienen en el Procedimiento.] Preparaciones de va/oración-Reconstituir 1 vial de Sincalida p~r,a lnyec~ión en un vol_umen suficiente de Agua para lnyecc1on, med1do con exact1tud, para obtener una solución ~on una concentración de, apro~im~damente 1 ¡lg de sincaIJda por ml. Proceder segun se md1ca en Preparaciones es-

Monografías Oficiales

USP 35

tándar, comenzando donde dice "Diluir un volumen exactamente medido de esta solución." Procedimiento-Anestesiar cada cobayo mediante inyección vía subcutánea de 2,25 g de uretano por kg de peso corporal, administrados como solución al 25%. Realizar una traqueotomía, exponer la vena yugular e insertar un catéter de polietileno. Atar un hilo fino de seda al fundus de la ves1cula biliar o enganchar a la pared del fundus un gancho fino conectado a un hilo de seda. Las respuestas contráctiles de la vesícula biliar, transmitidas a través del hilo de seda, causan un cambio en la tensión del hilo. Conectar el extremo libre del hilo de seda a un transductor de fuerza e imponer en el sistema una tensión inicial aproximada de 2 g. Conectar el transductor, d~ fuerza a u':l polígrafo,_ q~e registra las respuestas co~tractil~~- Determinar la se_nsibilidad o fa reactividad de la ves1cula b11iar del cobayo realizando algunas inyecciones de prueba a ~~avés del ~atéter inse~tado en la vena yugular y, a continuae~on, seleccionar dos n1veles de dosis no consecutivos (por ejemplo, 0,0624 y 0,0156) para la valoración. Usar _l?s mismos niveles de _dosis pa~a las Preparaciones de ~aloracton y para las ~reparaCiones estandar. Administrar los mveles de dos1s seleccionados de las Preparaciones estándar y de las Preparaciones de valorac~ón como volúmenes de dosis de O, 1 ml en orden aleatono, esperando entre 2 y 3 segundos para inyec,tar cada volun:en de dosis con cierta fuerza a traves del cateter con aproximadamente O 5 ml de Solución de cloruro de sodio. Aplicar inyecciones a 'intervalos de aproximadamente 1 O minutos o cuando la vesícula biliar regrese aproximadamente a los 2 g iniciales de tensión. [NOTA-Se pueden aplicar tres inyecciones de cada nivel de dosis. Se pueden probar hasta 3 muestras diferentes en el mismo animal antes de retirarlo.] Cálculo--{:alcular la potencia de cada vial según se indica en Potencias Interpoladas en una Curva Estándar (ver D~seño y Análisis de Valoraciones Biológicas (111 )), usando un metodo de regresión lineal por mínimos cuadrados y una prueba de linealidad.

1 Sisomicina 515 3

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Sisomicina USP

IdentificaciónA: Preparar una solución que contenga 1 O mg de sisomicina por ml. Aplicar 5 Jll de esta solucion, 5 Jll de una solución de ER Sulfato de Sisomicina USP, que contenga 1 O mg de sisomicina por ml, y 5 Jll de una mezcla de las dos soluciones (1 :1) a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. DeJar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa en una camara de desarrollo apropiada para cromatografía en capa delgada de flujo continuo y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de metano!, hidróxido de amonio y cloroformo (60:30:25) durante 3 horas. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, dejar que se evapore el disolvente y calentar la placa a 11 oo durante 15 minutos. Rociar la placa con una solución 1 en 1 00 de ninhidrina en butano! a la que se ha agregado 1 ml de piridina: la sisomicina aparece como una mancha de color marrón, y las manchas obtenidas con la solución de prueba y con la mezcla de solución de prueba y de Solución estándar, respectivamente, se corresponden en la distancia desde el origen con la mancha de la Solución estándar. B: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ). Rotación específica (781 S): entre + 1 ooo y+ 110°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 3,5 y 5,5 en una solución que contenga 40 mg de sisomicina por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 11 oo durante 3 horas: no pierde más de 15,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 1,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Valoración-Proceder como se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ).

Sulfato de Sisomicina Sulfato de Sisomicina, Inyección

(C,9Hl7Ns07)2 · 5H2S04 1385,45 D-Streptamine, (2S-cis)-4-0-[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4dihydro-2H-pyran-2-yl]-2-deoxy-6-0-[3-deoxy-4-C-methyl3-(methylamino)-/3-L-arabinopyranosyl]-, sulfate (2:5)(salt). Sulfato de 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)-,6-L-arabinopiranosil-(1 ~ 4)-0-[2,_6-diaf!Jino-2,3,4,6-tetrad~soxi­ a-D-glicero-hex-4-enopiranosil-(1 ~ 6)]-2-desoxi-L-estreptamina (5:2)(sal) [53179-09-2].

El Sulfato de Sisomicina tiene una potencia equivalente a no menos de 580 J.lg de sisomicina (C 9H37 N5 07) por mg, calculada con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

» La Inyección de Sulfato de Sisomicina es una solución estéril de Sulfato de Sisomicina en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de sisomicina (C,9H37Ns07). Puede contener uno o más amortiguadores del pH adecuados, agentes quelantes y conservantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfato de Sisomicina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación A en Sulfato de Sisomicina. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sisomicina. pH (791 ): entre 2,5 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de Inyección de Sulfato de Sisomicina diluido cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución

5154 Sisomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Amortiguadora No 3 para producir una Dilución de Prueba

con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar (0, 1 Jlg de sisomicina por mL).

o

Criterios de aceptación: No se forma precipitado. ALUMINIO (206): Cuando la etiqueta indica que está destinado para uso en hemodiálisis, proceder según se indica en el capítulo, usando una porción equivalente a 1 O g de acetato de sodio trihidrato para preparar la Solución muestra.

Acetato de Sodio o

u

H3C_..... '"-o- Na•

·

3 H20

C2H3Na02 · 3H20 C2H3Na02 Acetic acid, sodium salt, trihydrate; Acetato de sodio, trihidrato L6131-90-4]. Anhidro [127 -09-3].

1 36,08 82,03

DEFINICIÓN El Acetato de Sodio contiene tres moléculas de agua de hidratación o es anhidro. Contiene no menos de 99,0% y no más de 1 01,0% de C2H3Na02, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191 ): Cumple con l9s requisitos. • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Acetato (191): Cumple con los requisitos. Soluc1ón muestra (para la prueba de Nitrato de Lantano): 1 O mg/mL de acetato de sodio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio O, 1 N a un pH ligeramente alcalino. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Equivalente a 200 mg de acetato de sodio anhidro en 25 mL de ácido acético glacial. [NOTA-Si fuera necesario, entibiar suavemente, y mezclar para disolver.] Análisis: Agregar 2 gotas de p-naftolbenceína SR a la Solución muestra y valorar con acido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 8,203 mg de C2H3Na02. Criterios de aceptación: 99,0%-101,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221): Una porción equivalente a 1 ,O g de acetato de sodio anhidro presenta no más cloruro que el correspondiente a 0,50 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (350 ppm). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221): Una porción equivalente a 1 O g de acetato de sodio anhidro no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,50 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (50 ppm). • CALCIO Y MAGNESIO Solución muestra: Equivalente a 1 O mg/mL de acetato de sodio anhidro Análisis: Agregar 2 mL de hidróxido de amonio 6 N, de oxalato de amonio SR y de fosfato dibásico de sodio SR a 20 mL de Solución muestra. Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de los 5 minutos. • POTASIO Solución muestra: Equivalente a 600 mg/mL de acetato de sodio anhidro Análisis: Agregar ácido acético 1 N gota a gota a 5 mL de Solución muestra hasta que la solución sea ligeramente ácida y luego agregar 5 gotas de cobaltinitrito de sodio SR.

Criterios de aceptación: 0,2 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231) Solución estándar: 1 mL de Solución Estándar de Plomo y 11 mL de agua en un tubo para comparación de color de 50 mL Solución madre de la muestra: Disolver el equivalente a 4,2 g de acetato de sodio anhidro en agua para obtener 50 ml. Solución muestra: 12 mL de Solución madre de la muestra en un tubo para comparación de color de 50 mL Solución control: 11 mL de Solución madre de la muestra y 1 ,O mL de Solución Estándar de Plomo en un tubo para comparación de color de 50 mL Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, omitiendo la dilución hasta 50 ml. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): 7,5-9,2, en una solución equivalente a 30 m9/mL de acetato de sodio anhidro en agua exenta de dioxido de carbono • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 120° hasta peso constante: la forma hidratada pierde 38,0%-41,0% de su peso y la forma anhidra pierde no más de 1,0% de su peso. • MATERIA INSOLUBLE Muestra: Equivalente a 20 g de acetato de sodio anhidro Análisis: Disolver la Muestra en 150 mL de agua, calentar a ebullición, y digerir en un vaso de precipitados tapado en un baño de vapor durante 1 hora. Filtrar a través de un crisol de filtración tarado, lavar bien, y secar a 105°. Criterios de aceptación: El peso del residuo es no más de 1 O mg (0,05%). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es trihidrato o es anhidro. Cuando el Acetato de Sodio está destinado para uso en hemodiálisis, se indica así en la etiqueta.

Acetato de Sodio, Inyección » La Inyección de Acetato de Sodio es una solución estéril de Acetato de Sodio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de CH3COONa.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica el contenido de acetato de sodio en peso y en miliequivalentes en un volumen determinado. Etiquetar la Inyección indicando que antes de su administración, debe diluirse con agua u otro líquido apropiado hasta obtener la concentración adecuada. La etiqueta Indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml.

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Acetato (191 ). Endotoxinas bacterianas (8S)-No contiene más de 3,90 Unidades USP de Endotoxinas por mEq. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. Partículas (788): cumple con los requisitos en Inyecciones de Pequeño Volumen.

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1 Sodio 5155

Cloruros (221 )-Una cantidad de Solución, que equivalga a 1 ,O g de acetato de sodio anhidro, no presenta más cloruro que el correspondiente a O,SO mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,03So/o). Sulfatos (221 )-Una cantidad de Solución, que equivalga a 1 O g de acetato de sodio anhidro, no presenta más sulfato que el correspondiente a O,SO mL de ácido sulfúrico 0,020 N (O,OOSo/o). Calcio y magnesio-Diluir una cantidad de Solución, que equivalga a 1 ,O g de acetato de sodio anhidro, con agua hasta 100 m L. A 20 mL de esta solución, agregar 2 mL de hidróxido de amonio 6 N, 2 mL de oxalato de amonio SR y 2 mL de fosfato de sodio SR: no se produce turbidez en el plazo de S minutos. Potasio-A una cantidad de Solución, que equivalga a 3,0 g de acetato de sodio anhidro, agregar 0,2 mL de bitartrato de sodio SR: no se produce turbidez en el plazo de S minutos. Metales pesados, Método 1 (231 )-Diluir una cantidad de Solución, equivalente a 2,0 g de acetato de sodio anhidro, con agua hasta 2S mL y usar ácido acético 9lacial en lugar de ácido acético 1 N para ajustar el pH: el limite es 0,001 o/o. Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 1 g de Solución y transferir a un matraz Erlenmeyer de 2SO mL, agregar cuidadosamente (en una campana de extracción) 2,6 mL de anhídrido acético, mezclar y dejar en reposo durante S minutos. Agregar 2S mL de ácido acético glacial y 2 gotas de p-naftolbenceína SR y valorar con ácido perclorico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco, usando O,S mL de agua, y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 8,203 mg de C2H3Na02.

Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución madre del estándar-Disolver S70,0 mg de cloruro de sodio, secados previamente a 1 oso durante 2 horas, en 100 mL de agua, transferir a un matraz volumétrico de 1 000 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Cada mL de esta solución contiene 224 11g de sodio, que equivalen a 800 11g de acetato de sodio anhidro. Preparaciones estándar-Transferir 1 O mL de una solución constituida por un agente humectante no iónico (1 en SOO) a cada uno de cuatro matraces volumétricos de 1 00 m L. Diluir el contenido de uno de los matraces con agua a volumen para obtener un blanco. A los matraces restantes, agregar respectivamente S,O mL; 1 0,0 mL y 1S,O mL de Solución madre del estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 000 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 800 mg de acetato de sodio anhidro, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL con 1 O mL de un agente humectante no iónico (1 en SOO), diluir con agua a volumen y mezclar. Gráfica estándar-Ajustar un fotómetro de llama a la máxima transmitancia a una longitud de onda de aproximadamente S89 nm. Ajustar el instrumento a transmitancia cero con el blanco y a 1 00% de transmitancia con la más concentrada de las Preparaciones estándar. Leer el porcentaje de transmitancia de las otras Preparaciones estándar y graficar las transmitancias en función de la concentración equivalente de acetato de sodio. Procedimiento-Ajustar el instrumento según se indica en Gráfica estándar, leer la transmitancia de la Preparación de valoración y calcular el contenido de acetato de sodio, en mg por mL de Inyección.

C6H1Na06 L-Ascorbic acid, monosodium salt; L-Ascorbato monosódico [134-03-2).

Acetato de Sodio, Solución

DEFINICIÓN El Ascorbato de Sodio contiene no menos de 99,0% y no más de 101 ,Oo/o de ascorbato de sodio (C6H1Na06), calculado con respecto a la sustancia seca.

La Solución de Acetato de Sodio es una solución acuosa de Acetato de Sodio. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento (p/p) de la cantidad declarada de CzH3NaOz. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Responde a las pruebas de Sodio (191) y de Acetato (191 ). pH (791 ): entre 7,S y 9,2, cuando se diluye con a9~a fibre de dióxido de carbono hasta contener S% de solidos. Materia Insoluble-Diluir una cantidad de Solución, que equivalga a 20 g de acetato de sodio anhidro, con agua hasta 1SO mL, calentar a ebullición y digerir en un vaso de precipitados ,tapado en. un bañ? de .~a por durante 1 h?ra. Filtrar a traves de un cnsol de filtracion tarado, lavar bien y secar a 1 oso: el peso del residuo no excede de 1 mg (O,OOS%).

Ascorbato de Sodio OH

H0"/~}1:0 Na·

-0

OH

198,11

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) Muestra: Usar Ascorbato de Sodio sin secar. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. CAPACIDAD REDUCTORA Solución muestra: 20 mg/mL Análisis: Agregar 1 mL de ácido clorhídrico O, 1 N a 4 mL de la Solución muestra y agregar tartrato cúprico alcalino SR. Criterios de aceptación: La solución reduce al tartrato cúprico alcalino SR lentamente a temperatura ambiente, pero más rápLdamente mediante calentamiento. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191): Una solución de 20 mg/mL cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 400 mg de Ascorbato de Sodio Blanco: 100 mL de agua exenta de dióxido de carbono y 2S mL de ácido sulfúrico 2 N Sistema volumétrico (Ver Volumetría (S41 ).)

5156 Sodio

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Yodo O, 1 N SV Detección del punto final: Visual Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 1 00 ml de agua exenta de dióxido de carbono y 25 ml de ácido sulfúrico 2 N. Valorar inmediatamente con la Solución volumétrica y agregar 3 ml de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con el Blanco.

Calcular el porcentaje de ascorbato de sodio (C 6 H7 Na0 6) en la porc1ón de Ascorbato de Sodio tomada: Resultado = {[(Vs- Ve) x N x f]!VV) x 100 V5 V8 N

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (mL) normalidad real de la Solución volumétrica

=

(mEq/mL) = factor de equivalencia, 99,05 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 99,0%-101 ,Oo/o con respecto a la sustancia seca F

IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 11 (231 ):

continuar la valoración hasta que el color levemente rosado no desaparezca después de la ebullición. Cada ml de ácido clorhídrico 1 N equivale a 84,01 mg de bicarbonato de sodio. Criterios de aceptación: 99,0%-1 00,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • SUSTANCIAS INSOLUBLES Solución muestra: Disolver 1 g en 20 ml de agua. Criterios de aceptación: La solución resultante se disuelve completamente y es transparente. • CARBONATO (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis) Aparato: El aparato (ver la Figura 7) consiste en un matraz de 50 ml provisto de un brazo lateral conectado a una fuente de dióxido de carbono humidificado por burbujeo a través de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El matraz está provisto también de un tapón en la parte superior con un tubo de salida conectado por medio de un tubo T a un sistema de venteo, una bureta de nivelación y un reservorio.

Sistema de Venteo

No más de 20 ppm

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781S) Solución muestra: 100 mg/ml en agua exenta de dióxido de carbono. Usar la solución inmediatamente después de su preparación. Criterios de aceptación: + 1 03° a + 1 oso • PH (791) Solución muestra: Solución de 1 00 mg/ml Criterios de aceptación: 7,0-8,0 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra en un tubo de secado al vacío adecuado, usando pentóxido de fósforo como desecante, a 60° durante 4 horas: pierde no más de 0,25% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ascorbato de Sodio USP

Reservorio

Matraz de 50 ml con Brazo Lateral Solución Saturada de /

Tubo de Entrada de C02 Húmedo

Bicarbonato de Sodio Figura l. Aparato para carbonato. NaHCOJ Carbonic acid monosodium salt; Carbonato monosódico [144-55-8].

84,01

DEFINICIÓN El Bicarbonato de Sodio contiene no menos de 99,0% y no más de 1 00,5% de bicarbonato de sodio (NaHC0 3), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191): Cumple con l9s requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Bicarbonato (191 ): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 3 g Análisis: Mezclar la Muestra con 1 00 ml de agua, agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico 1 N SV. Agregar el ácido lentamente, mezclando constantemente, hasta que la solución adguiera un color ligeramente rosado. Calentar la solucion a ebullición, enfriar y

Reactivos Solución saturada de bicarbonato de sodio: Mezclar 20 g de bicarbonato de sodio en 100 ml de agua y dejar que sedimenten los cristales no disueltos. Usar el sobrenadante transparente. Solución de desplazamiento: Disolver 1 00 g de cloruro de sodio en 350 ml agua y agregar 1 g de bicarbonato de sodio y 1 ml de anaranjado de metilo SR. Una vez disuelto el bicarbonato de sodio, agregar ácido sulfúrico 6 N hasta que la solución se torne de color rosado. Usar esta solución para llenar el reservorio del aparato. Análisis: Agregar 25 ml de Solución saturada de bicarbonato de sodio al matraz de 50 ml y lavar el sistema dejando entrar dióxido de carbono humidificado por el brazo lateral. Cerrar la entrada de dióxido de carbono y el sistema de venteo, y mezclar la Solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que no se observe más absorción de dióxido de carbono en las sucesivas lecturas de la bureta. Mantener la presión atmosférica en el aparato nivelando la Solución de desplazamiento en el reservaría y en la bureta y registrar la lectura de la bureta. Abrir el sistema de venteo y volver a introducir dióxido de car-

Monografías Oficiales 1 Sodio 515 7

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bono humidificado por el brazo lateral del matraz. Cerrar la entrada de dióxido de carbono y el sistema de venteo, y agitar vigorosamente la Solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que no se observe más absorción de dióxido de carbono. Repetir el procedimiento de absorción de dióxido de carbono comenzando donde dice "Abrir el sistema de venteo" hasta que las lecturas sucesivas de la bureta indiquen cambios no mayores de 0,2 mL. Dejar de mezclar, volver a introducir dióxido de carbono humidificado por el brazo lateral del matraz, retirar por un instante el tapón superior del matraz y agregar al matraz rápidamente 1O g de Bicarbonato de Sodio. Tapar nuevamente, manteniendo el flujo de dióxido de carbono humidificado durante aproximadamente 30 segundos y, a continuación, cerrar la entrada de dióxido de carbono y el sistema de venteo. Mezclar vigorosamente la solucion del matraz hasta que cese la absorción de dióxido de carbono, registrando el volumen absorbido a partir de la lectura de la bureta. Restaurar la presión atmosférica del aparato nivelando la Solución de desplazamiento del reservorio y de la bureta, y dejar de mezclar. Abrir el sistema de venteo y lavar el sistema con dióxido de carbono humidificado. Cerrar la entrada de dióxido de carbono y el sistema de venteo, y mezclar vigorosamente la solución del matraz hasta que cese la absorción de dióxido de carbono. Determinar el volumen total, V, en mL, de dióxido de carbono absorbido después de haber agregado la muestra al matraz y calcular el porcentaje de carbonato en la porción de muestra analizada: Resultado

= 273 V x (6001 P)/[22 400 x

(273 + 7) x

(760\tV)] V

= volumen total de dióxido de carbono

absorbido (mL) atmosférica ambiente (mm de mercurio) T = temperatura ambiente W = peso de Bicarbonato de Sodio tomado (g) [NOTA-Mantener una temperatura constante durante la medición del volumen de dióxido de carbono absorbido.] Criterios de aceptación: No más de 0,23%

P

= presión

• CARBONATO NORMAL

Muestra: 1 g Análisis: Disolver la Muestra en 20 mL de agua agitando por rotación muy suave a una temperatura que no exceda de 15°. Agregar 2,0 mL de ácido clorhídrico O, 1 O N y 2 gotas de fenolftaleína SR. Criterios de aceptación: La solución se torna inmediatamente no más que levemente rosada. • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Muestra: 0,35 g Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que el correspondiente a 1 ,48 mL de ácido clorhídrico 9,001 O N (no más de 0,015%). • LIMITE DE COMPUESTOS DE AZUFRE

Muestra: 2,0 g Solución muestra: Disolver la Muestra en 20 mL de agua y evaporar por ebullición hasta 5 mL. Agregar 1 mL de bromo SR, evaporar hasta sequedad y enfriar. Disolver el residuo en 1O mL de ácido clorhídrico 3 N, evaporar hasta sequedad y enfriar. Disolver el residuo en 5 mL de ácido clorhídrico 3 N, evaporar hasta sequedad y enfriar. Disolver el residuo en 1 O mL de agua y ajustar con ácido clorhídrico 3 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH de 2. Si fuera necesario para obtener una solución transparente, filtrar la solución, lavando el filtro con dos porciones de 2 mL de agua. Diluir con agua hasta 20 m L. Solución estándar: Agregar 1 mL de ácido clorhídrico 0,06 N a 0,30 mL de ácido sulfúrico 0,020 N y diluir con agua hasta 20 mL.

Análisis: Agregar 1 mL de cloruro de bario SR a la Solución muestra y a la Solución estándar. Mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Criterios de aceptación: Ninguna turbidez producida en la Solución muestra es más intensa que la producida en la Solución estándar (no más de 0,015%). • ALUMINIO (206) (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis) Preparación de prueba: Transferir 1,O g a un matraz volumétrico de plástico de 100 m l. Agregar cuidadosamente 4 mL de ácido nítrico. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y diluir con agua a volumen. Criterios de aceptación: No más de 2 J.lg/g • ARSÉNICO, Método 1 (211) Preparación de prueba: Disolver 1,5 g en 20 mL de ácido sulfúrico 7 N y a9regar 35 mL de agua. Análisis: Proceder segun se indica en el capítulo, omitiendo la adición de 20 mL de ácido sulfúrico 7 N. Criterios de aceptación: No más de 2 ppm • CALCIO (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis) [NOTA-Las Soluciones estándar y la Solución muestra pueden modificarse, si fuera necesario, para obtener soluciones con concentraciones adecuadas que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Solución de cloruro de potasio: 1 O mg/mL de cloruro de potasio en ácido clorhídrico 0,36 N Soluciones estándar: Transferir 249,7 mg de carbonato de calcio, previamente secados a 300° durante 3 horas y enfriados en un desecador durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 100 m L. Disolver en 6 mL de ácido clorhídrico 6 N, agregar 1 g de cloruro de potasio y diluir con agua a volumen. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con Solución de cloruro de potasio a volumen. Esta solución contiene 100 J.lg/mL de calcio. Transferir porciones de 2,0; 3,0; 4,0 y 5,0 mL de esta solución a sendos matraces volumétricos de 100 mL (cada uno con 6 mL de ácido clorhídrico 6 N), y diluir con Solución de cloruro de potasio a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 2,0; 3,0; 4,0 y 5,0 J.lg/mL de calcio, respectivamente. Solución muestra: Transferir 3,0 g a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 6 mL de ácido clorhídrico 6 N y 1 g de cloruro de potasio y diluir con agua a volumen. Blanco: Solución de cloruro de potasio Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco Llama: Oxido nitroso-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Graficar las absorbancias de las Soluciones estándar en función de su contenido de calcio, en J.lg/mL, trazando la recta que mejor se ajuste a los cuatro puntos graficados. A partir de la gráfica así obtenida, determinar la concentración, C, en J.lg/mL, de calcio en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de calcio en la porción de Bicarbonato de Sodio tomada: Resultado C

= (C/Cu) x

100

= concentración de calcio en la

Solución muestra

(J.lg/mL) Cu = concentración de Bicarbonato de Sodio en la Solución muestra (¡.¡g/mL) Criterios de aceptación: No más de 0,01% • MAGNESIO (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis)

5158 Sodio

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[NOTA-Las Soluciones estándar y la Solución muestra pueden modificarse, si fuera necesario, para obtener soluciones con concentraciones adecuadas que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Solución de cloruro de potasio, Solución muestra y Blanco: Proceder según se indica en la prueba de

Calcio. Soluciones estándar: Agregar cuidadosamente 20 mL de ácido clorhídrico a 1,000 g de magnesio en un vaso de precipitados de 250 mL que contenga 20 mL de agua, entibiando si fuera necesario para completar la reacción. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 1000 mL que contenga 1 O g de cloruro de potasio y diluir con agua a volumen. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL que contenga 1 g de cloruro de potasio y diluir con agua a volumen. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con Solución de cloruro de potasio a volumen. Esta solución contiene 10,0 ¡..¡g/mL de magnesio. Transferir porciones de 2,0; 3,0; 4,0 y 5,0 mL de esta solución a sendos matraces volumetricos de 100 mL (cada uno con 6 mL de ácido clorhídrico 6 N) y diluir con Solución de cloruro de potasio a volumen. Estas Soluciones estándar contienen 0,2; 0,3; 0,4 y 0,5 ¡..¡g/mL de magnesio, respectivamente. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ). ) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de magnesio a 285,2 nm Lámpara: Magnesio, de cátodo hueco Llama: Reductora de aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Graficar las absorbancias de las Soluciones estándar en función de su contenido de magnesio, en ¡..¡g/mL, trazando la recta que mejor se ajuste a los cuatro puntos graficados. A partir de la gráfica así obtenida, determinar la concentración, C, en ¡..¡g/mL, de magnesio en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de magnesio en la porción de Bicarbonato de Sodio tomada: Resultado = (C/Cu) x 100 C

= concentración de magnesio en la

Solución

muestra (¡..¡g/mL) Cu

= concentracion de Bicarbonato de Sodio en la

Solución muestra (¡..¡g/mL) Criterios de aceptación: No más de 0,004% • COBRE (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis) [NOTA-La Solución estándar y la Solución muestra pueden modificarse, si fuera necesario, para obtener soluciones con concentraciones adecuadas que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Diluyente: Diluir 40 mL de ácido nítrico con agua hasta 1000 m l. Solución estándar: 10,0 ¡..¡g/mL de cobre, preparada según se indica a continuación. Transferir 1,000 g de cobre a un matraz volumétrico de 1000 m L. Disolver en 20 mL de ácido nítrico y diluir con ácido nítrico 0,2 N a volumen. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 000 mL y diluir con ác1do nítrico 0,2 N a volumen. Almacenar en un frasco de polietileno. Solución muestra: Transferir 5,0 g de Bicarbonato de Sodio a un matraz volumétrico de plástico de 100 mL y agregar cuidadosamente 4 mL de acido nítrico. Someter a ultrasonido durante 30 minutos y diluir con agua a volumen. Solución muestra con una cantidad conocida agregada: Agregar 20 ¡..¡L de la Solución estándar a 10,0

mL de la Solución muestra. Esta solución contiene 0,02 ¡..¡g/mL de cobre agregado. Blanco: Diluyente Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de cobre a 324,7 nm Lámpara: Cobre, de cátodo hueco Llama: Horno eléctrico sin llama Análisis Muestras: Solución muestra y Solución muestra con una

cantidad conocida agregada Graficar las absorbancias de la Solución muestra y la

Solución muestra con una cantidad conocida agregada en función de su contenido de cobre agregado, en ¡..¡g/ml. Trazar una línea que una los dos puntos y extrapolarla hasta intersecar el eje de concentración. A partir de la intersección, determinar la concentración, C, en ¡..¡g/mL, de cobre en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de cobre en la porción de Bicarbonato de Sodio tomada: Resultado = (C/Cu) x 100 C

= concentración de cobre en la

Solución muestra

(¡..tg/mL) Cu = concentración de Bicarbonato de Sodio en la Solución muestra (¡..¡g/mL) Criterios de aceptación: No más de 1 ppm • HIERRO (241) (cuando se declara que está destinado para hemodiálisis) Solución muestra: Colocar 2,0 g de Bicarbonato de Sodio en un vaso de precipitados y neutralizar con ácido clorhídrico, registrando el volumen de ácido consumido. Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL con ayuda de agua. Solución estándar: Transferir 1,O mL de Solución Estándar de Hierro a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar el mismo volumen de ácido clorhídrico que el utilizado para preparar la Solución muestra. Blanco: Usar el mismo volumen de ácido clorhídrico en un matraz volumétrico de 25 mL que el utilizado para preparar la Solución muestra. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis Longitud de onda analítica: 480 nm Análisis Muestras: Solución muestra, Solución estándar y Blanco Agregar a cada uno de los matraces que contengan la Solución estándar, la Solución muestra y el Blanco 50 mg de cristales de peroxidisulfato de amonio y 2 mL de Solución de TioCJanato de Amonio. Diluir con agua a volumen. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones de la Solución estándar y la Solución muestra. Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución muestra es no mayor que la de la Solución estándar (no más de 5 ppm). • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Mezclar 4,0 g con 5 mL de agua y 19 mL de ácido clorhídrico 3 N, calentar a ebullición y mantener la temperatura durante 1 minuto. Agregar 1 gota de fenolftaleína SR, luego agregar hidroxido de amonio 6 N, gota a gota, en cantidad suficiente para que la solución tome un color levemente rosado. Enfriar y diluir con agua hasta 25 mL. C,riterios de ac~ptación: No más de 5 ppm • LIMITE DE AMONIACO

Solución de hipoclorito de sodio: Usar una solución disponible comercialmente que contenga 4,0%-6,0% de hipoclorito de sodio.

Monografías Oficiales 1 Sodio 5159

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Solución oxidante: Citrato de sodio alcalino SR y Solución de hipoclorito de sodio (4:1). [NOTA-Preparar en el día de su uso.] Solución diluida de nitroferricianuro de sodio: Nitroferricianuro de sodio SR y agua (1: 1O) Solución muestra: 25 mg/mL en agua Análisis: [NOTA-Seguir cuidadosamente el siguiente orden de adición.] Agregar 0,4 mL de fenol SR, 0,4 mL de Solución diluida de nitroferricianuro de sodio y 1 ,O mL de Solución oxidante a 4,0 mL de la Solución muestra. Diluir con agua hasta 1O mL y dejar en reposo durante 1 hora. Criterios de aceptaciól): No se desarrolla color azul. • LIMITE DE MATERIA 0RGANICA (cuando se declara que está destinado para su uso en hemodiálisis) Solución de sulfato de plata: 11 g/L de sulfato de plata en ácido sulfúrico Solución indicadora: 14,85 mg/mL de 1,1 0-fenantrolina y 6,95 mg/mL de sulfato ferroso en agua Solución estándar: Transferir 850,3 mg de biftalato de potasio, previamente triturado de forma leve y secado a 120° durante 2 horas, a un matraz volumétrico de 1000 ml. Diluir con agua a volumen. Transferir 6,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con agua a volumen. Contiene el equivalente a 0,06 mg/mL de materia orgánica. Transferir 40,0 mL de esta solución a un matraz de reflujo de 500 ml. Solución muestra: Transferir 20 g de Bicarbonato de Sodio a un matraz de reflujo de 500 ml. Agregar 20 mL de agua y agitar por rotación suave. Agregar cuidadosamente 20 mL d~ ácido sulfúrico y agitar por rotación suave. [PRECAUCION-Realizar esta operacion bajo una campana.] Blanco: Agregar 40 mL de agua a un matraz de reflujo de 500 ml. Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Tratar concomitantemente las Muestras según se indica a continuación: a cada matraz agregar 1 g de sulfato mercúrico y aproximadamente 5 perlas de vidrio. Enfriar el matraz en un baño de hielo y agregar 5 mL de Solución de sulfato de plata. Agitando por rotación suave el matraz en el baño de hielo, agregar 25,0 mL de dicromato de potasio 0,025 N SV y, lentamente, 70 mL de Solución de sulfato de plata. Colocar un condensador de agua fría en el matraz de reflujo y mantener el reflujo durante 2 horas. Dejar que el contenido del matraz se enfríe durante 1O minutos y lavar el condensador con 50 mL de agua, recogiendo los lavados en el matraz. Agregar agua al matraz hasta obtener un volumen de aproximadamente 350 ml. Agregar 3 gotas de Solución indicadora y valorar a temperatura ambiente con sulfato ferroso amónico 0,07 N SV hasta que el color de la solución cambie de azul verdoso a marrón ro¡'izo. Para verificar el aptitud de sistema, calcular la cantidad, en mg, de materia orgánica equivalente en la Solución estándar:

Resultado = (Va- Vs) x 8N

Va V5

= volumen de sulfato ferroso amónico 0,07 N SV consumido por el Blanco (mL) = volumen de sulfato ferroso amónico 0,07 N SV consumido por la Solución estándar (mL) = normalidad de sulfato ferroso amónico SV

N Criterios de aptitud: 2,328-2,424 mg Calcular la cantidad, en mg, de materia orgánica equivalente en la porción de Bicarbonato de Sodio tomada: Resultado = (Va- Vu) x 8N

Va

= volumen de sulfato ferroso amónico 0,07 N SV consumido por el Blanco (mL)

Vu

= volumen de sulfato ferro~o amónico 0,07 N SV consumido por la Solución muestra (mL)

N = normalidad de sulfato ferroso amónico SV Criterios de aceptación: No más de 0,01 o/o PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar 4 g sobre gel de sílice durante 4 horas: pierde no más de 0,25% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. Cuando el Bicarbonato de Sodio está destinado para su uso en hemodiálisis, así lo indica el etiquetado.

• ETIQUETADO:

Bicarbonato de Sodio, Inyección » La Inyección de Bicarbonato de Sodio es una solución estéril de Bicarbonato de Sodio en Agua para Inyección, cuyo pH puede ajustarse con Dióxido de Carbono agregado. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaHC0 3• NOTA-No usar la Inyección si contiene un precipitado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

nodosis de plástico o de vidrio. Los envases de vidrio son preferiblemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 100 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, la etiqueta puede indicar alternativamente la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Bicarbonato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-Contiene no más de 5,0 Unidades USP de Endotoxinas por mEq. pH (791): entre 7,0 y 8,5. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en lnyectables(1 ).

Valoración-Medir con exactitud un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 3 g de bicarbonato de sodio, agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico 1 N SV. Agregar el ácido lentamente, mezclándolo constantemente, hasta que la solución se torne de un color levemente rosado. Calentar la solución hasta ebullición, enfriar y continuar la valoración hasta que después de la ebullición el color levemente rosado no desaparezca. Cada mL de ácido clorhídrico 1 N equivale a 84,01 mg de NaHC03.

Bicarbonato de Sodio, Polvo Oral El Polvo Oral de Bicarbonato de Sodio contiene Bicarbonato de Sodio y sustancias agregadas adecuadas. Contiene no menos de 98,5 por ciento y »

5160 Sodio 1 Monografías Oficiales

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no más de 1 00,5 por ciento de NaHC03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Pérdida por secado (731 )-Secar a una temperatura de entre 1 ooo y 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar el Polvo Oral indicando que es sólo para uso oral. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación y Pérdida por secado en Bicarbonato de Sodio. Valoración-Proceder con el Polvo Oral según se indica en la Valoración en Bicarbonato de Sodio.

BromatosSolución de almidón y yoduro mercúrico-Triturar 1,O g de

Bicarbonato de Sodio, Tabletas Las Tabletas de Bicarbonato de Sodio contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaHC03. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Identificación-Una solución de Tabletas responde a las pruebas para Sodio (191) y para Bicarbonato (191 ). Desintegración (701 ): 30 minutos, empleando en la prueba ffuido gástrico simulado SR en lugar de agua.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo que equivalga aproximadamente a 2 g de bicarbonato de sodio, disolver en 1 00 ml de agua, agregar rojo de metilo SR y valorar con ácido clorhídrico 1 N SV. Agregar lentamente el ácido, mezclando constantemente hasta que la solución adquiera un color ligeramente rosado. Calentar la solución hasta ebullición, enfriar y continuar la volumetría hasta que después de la ebullición el color rosado no desaparezca. Cada ml de ácido clorhídrico 1 N equivale a 84,01 mg de NaHC03.

Bromuro de Sodio NaBr 102,89 Sodium bromide. Bromuro de sodio

[7647-15-6].

» El Bromuro de Sodio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de NaBr, calculado con respecto a la sustancia seca. No contiene sustancias agregadas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Aspecto de la solución: transparente e incoloro. Solución de prueba-Disolver una porción de 10,0 g en agua exenta de dióxido de carbono y diluir con el mismo disolvente hasta 1 00 m l. IdentificaciónA: Una solución que contiene 4,0 mg de bromuro de sodio responde a la prueba para Bromuro (191 ). B: Responde a la prueba para Sodio (191 ). Acidez o alcalinidad-A 1 O ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución, agregar O, 1 ml de azul de bromotimol SR: no se requiere más de 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N o de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color de esta solución.

almidón soluble con 5 ml de agua y verter la mezcla en 100 ml de agua en ebullición que contenga 1 O mg de yoduro mercúrico. Procedimiento-A 1O ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución agregar 1 ml de Solución de almidón y yoduro mercúrico, O, 1 ml de una solución de yoduro de potasio de 100 g por L y 0,25 ml de ácido sulfúrico 0,5 M. Dejar en reposo durante 5 minutos. Proteger de la luz. No se produce un color azul ni violeta. Límite de cloro: no más de 0,6%.

Solución de ácido nítrico y Solución de sulfato férrico amónico-Proceder según se indica en Valoración. Procedimiento-Disolver 1,000 g de Bromuro de Sodio en 20 ml de Solución de ácido nítrico en un matraz Erlenmeyer, agregar y mezclar 5 ml de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento y calentar en un baño de agua hasta que la solucion se torne incolora. Enjuagar las paredes del matraz con una pequeña cantidad de agua y calentar en un baño de agua durante 15 minutos. Dejar que se enfríe, diluir con agua hasta 50 ml y agregar 5,0 ml de nitrato de plata SV y 1 ml de ftalato de dibutifo. Mezclar y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio SV (ver Volumetría (541 )), empleando 5 ml de Solución de sulfato férrico amónico como ind1cador. Realizar una valoración con un blanco. No se usa más de 1,7 ml de nitrato de plata SV. Yoduros-A 5 ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución, agregar O, 15 ml de una solución de cloruro férrico de 10,5 g por 1 00 ml y 2 ml de diclorometano. Agitar y dejar que se separe. La capa inferior es incolora. Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,01 %). Límite de hierro: no más de 20 ppm. Solución de ácido cítrico-Preparar una solución de 200 mg de ácido cítrico por ml. Solución estándar de hierro-Transferir 0,863 g de sulfato férrico amónico a un matraz volumétrico de 500 ml y disolver en 25 ml de ácido sulfúrico diluido. Diluir a volumen con agua. Transferir 1 ,O ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con agua. Transferir 2,5 ml de esta solución resultante a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. [NOTAPreparar inmediatamente antes de su utilización.] Solución de prueba-Transferir 5 ml de la solución preparada para la prueba de Aspecto de la solución a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con agua. Procedimiento-A 1 O ml de la Solución estándar de hierro y a 1 O ml de la Solución de prueba a9regar 2,0 ml de la Solución de ácido cítrico y O, 1 ml de acido tioglicólico. Alcalinizar al tornasol con agua amoniacal y diluir con agua hasta 20 ml. Después de 5 minutos, si se presenta un color rosado en la Solución de prueba, no es más intenso que el de la Solución estándar de hierro. Magnesio y metales alcalino-térreos-A 200 ml de agua agregar O, 1 g de clorhidrato de hidroxilamina, 1 O ml de solución amort1guadora de amoníaco y cloruro de amonio de pH 10,0 (preparada disolviendo 5,4 g de cloruro de amonio en 20 ml de agua, agregando 20 ml de hidróxido de amonio y diluyendo a 1 00 ml), 1 ml de sulfato de cinc O, 1 M y aproximadamente 0,2 g de negro de eriocromo T triturado. Calentar aproximadamente hasta 40°. Valorar esta solución (ver Volumetría (541 )) con edetato disódico 0,01 M SV hasta que el color violeta cambie a color azul intenso. A esta solución agregar 1 0,0 g de Bromuro de Sodio disueltos en 100 ml de agua. Si el color cambia a violeta, valorar la solución con edetato disódico 0,01 M SV hasta un punto

Monografías Oficiales

USP 35 final azul intenso. El volumen de edetato disódico 0,01 M consumido en la segunda valoración no excede de 5,0 ml (0,02%, calculado como Ca). Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 1O ppm.

ValoraciónSolución de ácido nítrico-Diluir 14 ml de ácido nítrico

con agua hasta 100 m l. Solución de sulfato férrico amónico-Transferir 1O g de sulfato férrico amónico a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver y diluir a volumen con agua. Procedimiento-Disolver 2,000 g de Bromuro de Sodio en agua y diluir con agua hasta 100,0 m l. A 1 0,0 ml de la solución, agregar 50 ml de agua, 5 ml de Solución de ácido nítrico, 25,0 ml de nitrato de plata SV y 2 ml de ftalato de dibutilo. Mezclar y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio SV (ver Volumetría (541 )), empleando 2 ml de Solución de sulfato férrico amónico como indicador, agitando vigorosamente hacia el punto final. Cada ml de n1trato de plata O, 1 M equivale a 10,29 mg de NaBr. Calcular el contenido porcentual de Bromuro de Sodio, corregido por el contenido de cloruro, por la fórmula:

a- 2,902b en donde a es el contenido porcentual de NaBr y NaCI obtenido, calculado como NaBr; y b es el contenido porcentual de cloruros.

Bromuro de Sodio, Inyección para Uso Veterinario » La Inyección de Bromuro de Sodio para Uso Veterinario contiene una cantidad de Bromuro de Sodio equivalente a no menos de 21 ,O mg y no más 25,6 mg de bromuro (Br -) por mL (ver Pre-

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de ácido tricloroacético (ATA)-Disolver una cantidad de ATA en agua para obtener una solución al 20% (p/ v). Solución de cloruro de oro--Disolver en agua una cantidad de cloruro de oro para obtener una solución al 0,5% (p/v). Blanco--Usar agua. Solución madre del estándar de bromuro-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bromuro de Sodio USP para obtener una solución con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 20 mg de bromuro por ml. Preparaciones estándar-Preparar cuatro soluciones de Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,0 mg de bromuro por ml, 1,O mg de bromuro por ml, 0,5 mg de bromuro por ml y 0,25 mg de bromuro por ml, respectivamente, diluyendo cuantitativamente la Solución madre del estándar de bromuro con los volúmenes apropiados de agua. Preparación de va/oración--Diluir cuantitativamente la lnyeccion para Uso Veterinario con agua (1 :19). Procedimiento (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ))-A alícuotas de 750 f.!L de Blanco, de las cuatro Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración, agregar 500 f.!L de Solución de ácido tricloroacético (ATA) y 250 f.!L de Solución de cloruro de oro. Mezclar en un mezclador por vórtice y leer inmediatamente la absorbancia a 440 nm. Generar una curva estándar de absorbancia en función de la concentración de bromuro, corrigiendo por el blanco, y calcular la línea de regresión y el coeficiente de regresión. La prueba se considera válida si el cuadrado del coeficiente de correlación de la curva de re9resión (r2 ) no es menor de 0,99. Calcular la concentracion, en mg por ml, de bromuro (Br -) en la porción de Inyección para Uso Veterinario tomada, por fa fórmula:

paración Magistral-Preparaciones Estériles (797)):

Bromuro de Sodio .............. . Agua Estéril Para Inyección, USP, cantidad suficiente para obtener ..

3,0 g 100 mL

Disolver mezclando a volumen una cantidad, pesada con exactitud, de Bromuro de Sodio en Agua Estéril para Inyección. Esterilizar por medios adecuados como filtración estéril o autoclavado. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 y almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe desecharse después de 180 días, que debe mantenerse fuera del alcance de los niños e indicando el contenido nominal de bromuro de sodio en la Inyección. Etiquetar indicando que es sólo para infusión a una velocidad que no exceda de 150 mg de bromuro de sodio por kg de peso corporal por hora. Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Bromuro de Sodio USP Fecha límite de uso: 180 días después de la fecha de preparación. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,03 Unidades USP de Endotoxinas por mg de bromuro de sodio.

1 Sodio 5161

20( en donde Ces la concentración, en mg por ml, de bromuro en la Preparación de valoración, según se calcula a partir de la línea de regresión.

Bromuro de Sodio, Solución Oral para Uso Veterinario La Solución Oral de Bromuro de Sodio para Uso Veterinario contiene una cantidad de Bromuro de Sodio equivalente a no menos de 151 mg y no más de 185 mg de bromuro (Br-) por mL (ver Preparación Magistral-Preparaciones No

»

Estériles (79 5)):

Bromuro de Sodio .......... Agua Purificada ............ jarabe de Maíz, FCC, cantidad suficiente para ..... obtener ................

. .

21,6 g 60 mL

. .

100 mL

Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Bromuro de Sodio en agua. Agregar jarabe de Maíz a volumen, mezclando.

5162 Sodio

1 Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en un envase

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

impermeable y almacenar en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe desecharse después de 180 días, que debe mantenerse fuera del alcance de Jos niños, indicando el contenido nominal de bromuro de sodio en la Solución Oral para Uso Veterinario e indicando que es sólo para uso veterinario.

permeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado a la elaboración de preparaciones magistrales de formas farmacéuticas sólo para uso rectal. Estándares de referencia USP (11 )-

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Butirato de Sodio USP

ER Bromuro de Sodio USP Fecha límite de uso: 180 días después de la fecha de preparación.

IdentificaciónA: Absorción en e/ infrarrojo (197K), sobre las muestras sin

ValoraciónSolución de ácido tricloroacético (ATA)-Disolver una canti-

dad de ATA en agua para obtener una solución al 20% (p/ v). Solución de cloruro de oro-Disolver en agua una cantidad de cloruro de oro para obtener una solución al 0,5% (p/v). Blanco-Usar agua. Solución madre del estándar de bromuro-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Bromuro de Sodio USP para obtener una solución con una concentración conocida que equivalga aproximadamente a 20 mg de bromuro por ml. Preparaciones estándar--Preparar cuatro soluciones de Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,0 mg de bromuro por ml, 1,O mg de bromuro por ml, 0,5 mg de bromuro por ml y 0,25 mg de bromuro por ml, respectivamente, diluyendo cuantitativamente la Solución madre del estándar de bromuro con los volúmenes apropiados de agua. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente la Solución Oral para Uso Veterinario con agua (1 :99). Procedimiento (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851))-A alícuotas de 750 J.!L de Blanco, de las cuatro Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración agregar 500 J.ll de Solución de ácido tncloroacético (ATA) y 250 !ll de Solución de cloruro de oro. Mezclar en un mezclador por vórtice y leer inmediatamente la absorbancia a 440 nm. Generar una curva estándar de absorbancia en función de la concentración de bromuro, corrigiendo por el blanco, y calcular la línea de regresión y el coeficiente de regresión. La prueba se considera válida si el cuadrado del coeficiente de correlación de la curva de regresión (r2) no es menor de 0,99. Calcular la concentración en, mg por ml, de bromuro (Br) en la porción de Solución Oral para Uso Veterinario tomada, por la fórmula:

100C en donde Ces la concentración, en mg por ml, de bromuro en la Preparación de valoración según se calcula a partir de la línea de regresión.

secar. B: Una solución (1 en 1 O) cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191 ). Alcalinidad-Disolver 2,0 g en 20 ml de agua y agregar 1 gota de fenolftaleína SR: s1 se produjera un color rosado éste desaparece con el agregado de 0,50 ml de ácido sulfúrico O, 1 O N. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Valoración-Disolver aproximadamente 200 mg de Butirato de Sodio, pesados con exactitud, en 50 ml de ácido acético glacial. Agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N hasta punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 11,01 mg de C4H1Na02.

Edetato Cálcico Disódico-ver Edetato Cálcico Disódico en Monografías Generales

Citrato de Sodio

C6HsNa307 258,07 1,2, 3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-, trisodium salt; Citrato tmódico (anhidro) [68-04-2j. C6HsNa307 · 2H20 294,1 O Citrato trisódico dihidrato [6132-04-3]. DEFINICIÓN

Butirato de Sodio

C4H1Na02 11 O, 1 O Butyric acid, sodium salt. Butirato de sodio [156-54-7]. »

El Butirato de Sodio contiene no menos de

98,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de CH 7 Na02, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

El Citrato de Sodio es anhidro o contiene dos moléculas de agua de hidratación. Contiene no menos de 99,0% y no más de 100,5% de citrato de sodio (C6HsNa307), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) Solución muestra: 50 mg/ml Criterios de a¡;eptación: Cumple con l~s requisitos. • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cttratos (191) Solución muestra: 50 mg/ml Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • C. Por incineración se obtiene un residuo alcalino que presenta efervescencia al tratarlo con ácido clorhídrico 3 N.

Monografías Oficiales

USP 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Agregar 100 mL de ácido acético glacial a 350 mg de Citrato de Sodio (previamente secados a 1 80° durante 18 horas) en un vaso de precipitados de 250 ml. Mezclar hasta que se disuelva por completo. Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541)). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 8,602 mg de C6HsNa301. Criterios de aceptación: 99,0%-1 00,5% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • METALES PESADOS (231)

[NOTA-Usar tubos para comparación de color de 50 mL para preparar la Preparación estándar, Preparación de prueba y Preparación control.] Preparación estándar: 1,O mL de Solución Estándar de Plomo y 11 mL de agua Preparación madre de la prueba: 88 mg/mL de citrato de sodio anhidro en agua Preparación de prueba: 12 mL de la Preparación madre

de la prueba

Preparación control: 11 mL de la Preparación madre de la prueba y 1,O mL de Solución Estándar de Plomo Analisis: Proceder según se indica en el capítulo para Procedimiento, omitiendo la dilución hasta 50 ml. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm • TARTRATOS

Análisis: Agregar 1 mL de acetato de potasio SR y 1 mL de ácido acético 6 N a una solución de 1 g en 2 mL de agua en un tubo de ensayo. Frotar las paredes del tubo con una varilla de vidrio. Criterios de aceptación: No se forma un precipitado cristalino. PRUEBAS ESPECÍFICAS • ALCALINIDAD

Solución muestra: 1,O g en 20 mL de agua Criterios de aceptación: La Solución muestra es alcalina al papel tornasol, pero una gota de fenolftaleína SR no produce un color rosado después de la adición de 0,20 mL de ácido sulfúrico O, 1 O N. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1/1 (921): Secar una muestra a 180° durante 18 horas: la forma anhidra pierde no más de 1,Oo/o de su peso; la forma hidratada pierde 1 O,Oo/o-1 3,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es anhidro o hidratado.

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Citrato de Sodio y Ácido Cítrico, Solución Oral La Solución Oral de Citrato de Sodio y Ácido <;:ítrico es una solución de Citrato de Sodio y Acido Cítrico en un medio acuoso adecuado. Contiene, cada 1 00 ml, no menos de 2,23 g y no más de 2,46 g de sodio (Na), y no menos de 6,11 g ni más de 6,75 g de citrato (C6Hs07), que equivalen a no menos de 9,5 g y no más de 10,5 g de citrato de sodio dihidrato (C6HsNa307 · 2H20) y a no menos de 6,34 g y no más de 7,02 g de ácido cítrico monohidrato (C6Hs07 · H20). »

1 Sodio 51 63

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la prueba a la llama para

Sodio (191 ). B: A 2 mL de Solución Oral, agregar 2 mL de carbonato de potasio SR al 15%, calentar hasta ebullición y enfriar. Agregar 4 mL de piroantimoniato de potasio SR: se forma un precipitado denso (presencia de sodio). C: A 2 mL de una dilución de Solución Oral (1 en 20) agregar 5 mL de cobaltinitrito de sodio SR: no se forma inmediatamente un precipitado amarillo (ausencia de

potasio). D: Cumple con los requisitos de las pruebas para Citrato (191 ), utilizando de 3 a 5 gotas de Solución Oral y 20 mL de la mezcla de piridina y anhídrido acético. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de ,entrega (698)PARA SOLUCION ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 4,4. Valoración de sodio-

Solución madre de potasio, Solución madre de sodio, Solución diluyente de litio y Preparación estándar-Preparar según se indica para la Valoración de sodio y potasio en Citrato Triple, Solución Oral. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de citrato de sodio dihidrato, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 50 ¡.¡L de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con Solución diluyente de litio y mezclar. Procedimiento-Utilizando un fotómetro de llama adecuado, ajustado a cero con Solución diluyente de litio, determinar concomitantemente las lecturas de emisión de llama de sodio para la Preparación estándar y la Preparación de valoración a la longitud de onda de máxima emisión, aproximadamente a 589 nm. Calcular la cantidad, en g, de Na en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

(14,61 /25 V)(22, 99/58,44)(Ru,No / Rs,Na) en donde 14,61 es el peso, en g, de cloruro de sodio en la Solución madre de sodio; V es el volumen, en mL, de la Solución Oral tomada; 22,99 es el peso atómico del sodio; 58,44 es el peso molecular del cloruro de sodio; y Ru,Na y R5, Na son las lecturas de emisión de sodio obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de citrato de sodioColumna de intercambio catiónico-Mezclar 1O g de resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno con 50 mL de agua en un vaso de precipitados adecuado. Dejar que sedimente la resina y decantar el sobrenadante hasta que quede una suspensión espesa de resina. Verter la suspensión espesa en un tubo cromatográfico de vidrio de 15 mm x 30 cm (con un disco sinterizado de porosidad gruesa sellado y provisto de una llave de paso) y dejar que sedimente hasta formar un lecho homogéneo. Lavar el lecho de resina con aproximadamente 1 00 mL de agua, cerrando la llave de paso cuando el nivel de agua esté aproximadamente a 2 mm por encima del lecho de resina. Procedimiento-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 g de citrato de sodio dihidrato, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y depositarlos cuidadosamente sobre la parte superior del lecho de resina en la Columna de ínter-

51 64 Sodio 1 Monografías Oficiales

USP 35

cambio catiónico. Colocar un matraz Erlenmeyer de 250 ml debajo de la columna, abrir la llave de paso y dejar que fluya hasta que la solución haya ingresado al lecho de resina. Eluir la columna con 60 ml de agua a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 ml por minuto, recolectando aproximadamente 65 ml del eluato. Agregar 5 gotas de fenolftaleína SR al eluato, agitar el matraz por rotaciÓn moderada y valorar con hidróxido de sodio 0,02 N SV. Registrar la lectura de la bureta y calcular el volumen (8) de nidróxido de sodio 0,02 N consumido. Calcular la cantidad, en mg, de citrato de sodio dihidrato (C6HsNa307 · 2H20) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: [1 ,961 8(20/\1)] - [(294, 10/21 O, 14)C] en donde 1,961 es el equivalente, en mg, de C6HsNa307 · 2H20, de cada ml de hidróxido de sodio 0,02 N; V es el volumen, en ml, de la Solución Oral tomada; 294,1 O y 21 O, 14 son los pesos moleculares del citrato de sodio dihidrato y del ácido cítrico monohidrato, respectivamente; y C es la concentración, en mg por ml, de ácido cítrico monohidrato en la Suspensión Oral, según se obtiene en la Valo-

ración de ácido Cltrico. Valoración de ácido cítrico-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,67 g de ácido cítrico monohidrato, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución, transferirros a un matraz adecuado, agregar 25 ml de agua y 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,02 N SV hasta un punto final rosado. Registrar la lectura de la bureta y calcular el volumen (A) de hidróxido de sodio 0,02 N consumido. Calcular la cantidad, en mg, de ácido cítrico monohidrato (C6H807 · H20) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: 1,401 A(20/\l) en donde 1,401 es el equivalente, en mg, de C6H807 · H20, de cada ml de hidróxido de sodio 0,02 N; y V es el volumen, en ml, de Solución Oral tomada.

Cloruro de Sodio 58,44

NaCI Sodium chloride. Cloruro de sodio [7647-14-5]. DEFINICIÓN

El Cloruro de Sodio contiene no menos de 99,0% y no más de 1 00,5% de cloruro de sodio (NaCI), calculado con respecto a la sustancia seca.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 50 mg de Cloruro de Sodio Análisis: Disolver la Muestra en 50 ml de a9ua y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV (ver Volumetna (541 )), determinando el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI. Criterios de aceptación: 99,0%-1 00,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • ALUMINIO (cuando

se declara que está destinado a la fabricación de soluciones para diálisis peritoneal, soluciones para hemodiálisis o soluciones para hemofiltración) Solución amortiguadora: Disolver 50 g de acetato de amonio en 150 ml de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 6,0 y diluir con agua hasta 250 ml. Solución estandar de aluminio: Agregar unos pocos ml de agua a 352 m9 de sulfato de aluminio y potasio en un matraz volumetrico de 100 ml y agitar por rotación suave hasta disolver. Agregar 20 ml de ácido sulfúrico diluido, diluir con agua a volumen y mezclar. Inmediatamente antes de usar, transferir 1 ,O ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir con agua a volumen. Solución estándar: Preparar una mezcla de 2,0 ml de Solución estándar de aluminio, 1 0,0 ml de Solución amortiguadora y 98 ml de agua. Extraer esta mezcla según se describe en Solución muestra y diluir los extractos combinados con cloroformo a volumen. Solución muestra: Disolver 20,0 g de Cloruro de Sodio en 1 00 ml de agua y agregar 1 O ml de Solución amortiguadora. Extraer esta solución con porciones sucesivas de 20, 20 y 1 O ml de una solución de 8-hidroxiquinolina al 0,5% en cloroformo, combinando los extractos clorofórmicos en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir los extractos combinados con cloroformo a volumen. Solución blanco: Preparar una mezcla de 1 O ml de Solución amortiguadora y 1 00 ml de agua. Extraer esta mezcla según se describe en Solución muestra y diluir los extractos combinados con cloroformo a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Fluorescencia Longitud de onda de excitación: 392 nm Longitud de onda de emisión: 518 nm Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Solución blanco. Usar la Solución blanco para ajustar el instrumento a cero. Determinar las intensidades de fluorescencia de la Solución muestra y Solución estándar. Criterios de aceptación: La fluorescencia de la Solución mu,estra no excede la de la Solución estándar (0,2 ppm). • ARSENICO, Método 1 (211 ): No más de 1 ppm • BARIO

IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES,

Sodio (191):

Cumple con los requisitos. • B. CLORURO

Solución muestra: 3 mg de Cloruro de Sodio en 2 ml de agua Análisis: Acidificar la Solución muestra con ácido nítrico diluido y agregar 0,4 ml de nitrato de plata SR. Agitar y dejar en reposo. Se forma un precipitado blanco de aspecto grumoso. Centrifugar, lavar el precipitado con tres porciones de agua de 1 ml y desechar los lavados. Llevar a cabo esta operación rápidamente bajo luz tenue, sin tener en cuenta que el sobrenadante puede no tornarse totalmente transparente. Suspender el precipitado en 2 ml de agua y agregar 1,5 ml de hidróxido de amonio 10 N. Criterios de aceptación: El precipitado se disuelve fácilmente, salvo algunas partículas grandes que se disuelven más lentamente.

Análisis: Agregar 2 ml de ácido sulfúrico 2 N y 5 mL de agua a 5 ml de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución. Agregar 7 mL de agua a otros 5 mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia

de Solución. Criterios de aceptación: Las soluciones son igual de transparentes después de permanecer en reposo durante 2 horas. • FERROCIANURO

Solución muestra: Disolver 2,0 g en 6 mL de agua. Análisis: Agregar a la Solución muestra 0,5 ml de una mezcla de 5 mL de solución de sulfato férrico amónico (1 O mg/mL en ácido sulfúrico O, 1 N) y 95 mL de solución de sulfato ferroso (1 O mg/mL en agua). Criterios de aceptación: No se desarrolla color azul en 1 O minutos.

Monografías Oficiales

USP 35

• YODURO

Muestra: 5 g de Cloruro de Sodio Análisis: Humedecer la Muestra mediante la adición, gota a gota, de una mezcla recientemente preparada de O, 15 mL de solución de nitrito de sodio (1 00 mg/mL), 2 mL de ácido sulfúrico 1 N, 25 mL de almidón exento de yoduro SR y 25 mL de agua. Después de 5 minutos, observar la sustancia bajo luz natural. Criterios de aceptación: No se observa color azul. • HIERRO

Solución muestra: Usar una porción de 1 O mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución.

Solución estándar: Inmediatamente antes de usar, diluir Solución Estándar de Hierro (ver Hierro (241)) 1 a 1 O con agua. Esta solución contiene el equivalente a 1 Jlg/mL de h1erro. Combinar 4 mL de esta solución y 6 mL de agua. Análisis: A9regar a cada una de las soluciones 2 mL de una solucion de 200 mg/mL de ácido cítrico y O, 1 mL de ácido tioglicólico. Mezclar, alcalinizar con hidróxido de amonio concentrado y diluir con agua hasta 20 ml. Criterios de aceptacion: Después de 5 minutos, si se produce color rosado en la Solución muestra, éste no es más intenso que el de la Solución estándar (no más de 2 ppm). • LIMITE DE BROMUROS

[NOTA-Preparar la Solución muestra y la Solución estándar concomitantemente.] Solución estándar: Agregar 2,0 mL de rojo fenol SR de pH 4,7 y 1,O mL de solución de cloramina T (0, 1 mg/mL) a 5,0 mL de una solución que contenga 3 Jlg/mL de bromuro de potasio y mezclar inmediatamente. Después de 2 minutos, agregar O, 15 mL de tíosulfato de sodio O, 1 N, mezclar y diluir con agua hasta 10,0 m l. Solución muestra: Agregar 4,0 mL de agua, 2,0 mL de rojo fenol SR de pH 4,7 y 1 ,O mL de solución de doramina T (0, 1 mg/mL) a 0,5 mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución y mezclar inmediatamente. Después de 2 minutos, agregar O, 15 mL de tiosulfato de sodio O, 1 N, mezclar y diluir con agua hasta 10,0 mL. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Vis Lon~itud de onda analítica: 590 nm Lí9u1do de comparación: Agua Ana lisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: La absorbancia de la Solución muestra es no mayor que la de la Solución estándar (no ¡nás de 1 00 ppm). • LIMITE DE FOSFATOS

Solución madre del estándar de fosfato: 0,716 mg/mL de fosfato monobásico de potasio en agua Solución estándar de fosfato: 7,16 Jlg/mL, a partir de Solución madre del estándar de fosfato en agua. [NOTAPreparar esta solución en el momento de su uso.] Solución estándar: Diluir 2 mL de la Solución estándar de fosfato con agua hasta 1 00 m L. Solución muestra: Diluir 2 mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución con agua hasta 100m l. Solución de ácido sulfomolíbdico: Disolver con calentamiento 2,5 g de molibdato de amonio en 20 mL de agua. Diluir 28 mL de ácido sulfúrico con 50 mL de agua, luego enfriar. Mezclar las dos soluciones y diluir con agua hasta 100 m l. Análisis: Agregar 4 mL de Solución de ácido sulfomolíbdico a la Soluoón estándar y a la Solución muestra, y agregar O, 1 mL de una mezcla de 1 mL de solución ácida de cloruro estannoso concentrada SR y 1 O mL de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 O minutos, comparar los colores de 20 mL de cada solución.

1 Sodio

5165

Criterios de aceptación: Cualquier color en la Solución muestra no es más intenso que el de la Solución estándar {no más de 25 ppm). • LIMITE DE POTASIO (cuando se declara que está destinado a la fabricación de formas farmacéuticas inyectables, soluciones para diálisis peritoneal, soluciones para hemodiálisis o soluciones para hemofiltración) [NOTA-La Solución estándar y la Solución muestra se pueden modificar, si fuera necesario, para obtener soluciones de concentraciones adecuadas, adaptables al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Soluciones estándar: Disolver 1,144 g de cloruro de potasio, previamente secados a 1 oso durante 3 horas, en agua, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Esta solución contiene el equivalente a 600 ¡Jg/mL de potasio. Diluir, según se requiera, para obtener no menos de 3 soluciones con concentraciones que abarquen el valor esperado en la Solución muestra. Solución muestra: Transferir 1,00 g de Cloruro de Sodio a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar agua y agitar por rotación suave hasta disolver, diluir con agua a volumen y mezclar. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: 766,5 nm Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Medir, al menos tres veces, la intensidad de emisión de la Solución muestra y las Soluciones estándar. Preparar una curva de calibración a partir de la media de las lecturas obtenidas con las Soluciones estándar Xdeterminar la concentración de potasio en la Soluoón muestra.

Criterios de aceptación:

No

m~s

de 500 ppm

• MAGNESIO Y METALES ALCALINO-TERREOS

Solución amortiguadora: Preparar una solución amortiguadora de amoníaco-cloruro de amonio de pH 10,0 que se prepara disolviendo 5,4 g de cloruro de amonio en 20 mL de agua, agregando 20 mL de hidróxido de amonio y diluyendo hasta 100 mL con agua. Análisis: Agregar O, 1 g de clorhidrato de hidroxilamina, 1 O mL de Solución amortiguadora, 1 mL de sulfato de cinc O, 1 M y 0,2 g de negro de eriocromo T triturado a 200 mL de agua. Calentar a 40°. Valorar esta solución con edetato disódico 0,01 M SV hasta que el color violeta se torne color azul intenso. Agregar a esta solución 10,0 g de Cloruro de Sodio disuelto en 1 00 mL de agua. Si el color cambia a violeta, valorar la solución con edetato disódico 0,01 M SV hasta un punto final de color azul intenso. Criterios de aceptación: El volumen de edetato disódico 0,01 M consumido en la segunda valoración no excede de 2,5 mL (no más de 100 ppm, calculado como Ca). • NITRITO

Solución muestra: Agregar 1 O mL de agua a 1 O mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución.

Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis Longitud de onda analítica: 354 nm Celda: 1 cm Análisis Muestra: Solución muestra Criterios de aceptación: La absorbancia es no más de 0,01. • SULFATO

Solución estándar A de sulfato: Agregar unos pocos mL de alcohol al 30% a 181 mg de sulfato de potasio en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agitar por rotación suave hasta disolver, diluir con alcohol al 30% a volumen y mezclar. Inmediatamente antes de usar, transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1000

5166 Sodio

1 Monografías Oficiales

mL y diluir con alcohol al 30% a volumen (1 O ¡.¡g/mL de sulfato). Solución estándar B de sulfato: Agregar unos pocos mL de agua a 181 mg de sulfato de potasio en un matraz volumétrico de 100 m L. Agitar por rotación suave hasta disolver, diluir con agua a volumen y mezclar. Inmediatamente antes de usar, transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1000 mL y diluir con agua a volumen (1 O ¡.¡g/mL de sulfato). Solución de cloruro de sodio: 50 mg/mL de Cloruro de Sodio en agua Solución de cloruro de bario: 250 mg/mL de cloruro de bario en agua Solución estándar: Agregar 1 mL de Solución de cloruro de bario a 1,5 mL de Solución estándar A de sulfato. Agitar y dejar en reposo durante 1 minuto. Agregar 15 mL de Solución estándar B de sulfato y 0,5 mL de ácido acético 5 N a 2,5 mL de la suspension resultante y mezclar. Solución muestra: Agregar 1 mL de Solución de cloruro de bario a 1,5 mL de So{ución estándar A de sulfato. Agitar y dejar en reposo durante 1 minuto. Agregar 15 mL de Solución de cloruro de sodio y 0,5 mL de ácido acético 5 N a 2,5 mL de la suspensión resultante y mezclar. Criterios de aceptación: Cualquier turbidez producida en la Solución muestra después de 5 minutos de reposo no es mayor que la producida en la Solución estándar (200 ppm). • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 5 ppm

PRUEBAS ESPECÍFICAS Disolver 20,0 g de Cloruro de Sodio en agua exenta de dióxido de carbono y diluir con el mismo disolvente hasta 100,0 m l. Esta solución es transparente e incolora.

• APARIENCIA DE SOLUCIÓN:

• ACIDEZ O ALCALINIDAD

Análisis: Agregar O, 1 mL de azul de bromotimol SR a 20 mL de la solución preparada para la prueba de Apariencia de Solución.

Criterios de aceptación: Se requiere no más de 0,5 mL de ácido clorhídrico 0,01 N o htdróxido de sodio 0,01 N gara cambiar el color de esta solución. • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar 1,000 g a 105° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): El nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se cumplen los requisitos definidos en las monografías de las formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Cloruro de Sodio. Cuando la etiqueta indica que el Cloruro de Sodio debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, el nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se cumplen los requisitos definidos en las monografías de las formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Cloruro de Sodio. • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cuando la etiqueta indica que el Cloruro de Sodio es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad definidos en las monografías de las formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Cloruro de Sodio. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

USP 35

Cloruro de Sodio, Inyección » La Inyección de Cloruro de Sodio es una solución estéril de Cloruro de Sodio en Agua para Inyección. No contiene agentes antimicrobianos. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, la etiqueta puede indicar alternativamente la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mL, cuando la cantidad declarada de cloruro de sodio de la Inyección se encuentra entre 0,5% y O, 9%; y no más de 3,6 Unidades USP de Endotoxinas por mL, cuando la cantidad declarada de cloruro de sodio se encuentra entre 3,0% y 24,3%. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. Partículas (788): cumple con los requisitos. Hierro (241 )-Diluir 5,0 mL de la Inyección con agua hasta 45 mL y agregar 2 mL de ácido clorhídrico: el límite es 2 ppm. Metales pesados, Método 1 (231 )-Colocar un volumen de Inyección, equivalente a 1,O g de cloruro de sodio, en un recipiente adecuado; si fuera necesario, evaporar hasta un volumen de aproximadamente 20 mL, agregar 2 mL de ácido acético 1 N y luego diluir con agua hasta 25 ml. Proceder como se indica en el capítulo, excepto que se debe emplear 1 mL de Solución Estandar de Plomo (1 O 11g de Pb) en la Preparación Estándar y en la Preparación Control: el límite es 0,001 o/o, basado en la cantidad de cloruro de sodio. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de sodio, y transferir a un matraz Erlenmeyer. Agregar agua, si fuera necesario, para que el volumen llegue aproximadamente a 1 O mL y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metanol y 3 gotas de eosina Y SR. Valorar, con agitación enérgica, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta alcanzar punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

Conservar en envases bien

cerrados. Cuando el Cloruro de Sodio está destinado a la fabricación de formas farmacéuticas inyectables, soluciones para diálisis peritoneal, soluciones para hemodiálisis o soluciones para hemofiltración, así lo indica el etiquetado. Cuando el Cloruro de Sodio debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables para garantizar niveles aceptables de endotoxinas bactenanas, así lo indica el etiquetado. Cuando el Cloruro de Sodio es estéril, así lo indica el etiquetado.

• ETIQUETADO:

Cloruro de Sodio, Irrigación » La Irrigación de Cloruro de Sodio es Inyección de Cloruro de Sodio adecuadamente envasada y sin agentes antimicrobianos. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son

USP 35 preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. El envase puede estar diseñado para vaciarse rápidamente y puede contener un volumen de más de 1 litro. Etiquetado-La leyenda "no apto para inyección" aparece en forma destacada en la etiqueta.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de pH, Hierro, Metales pesados y Valoración en Cloruro de Sodio,

Monografías Oficiales

1 Sodio 5167

Identificación-Calentar una porción de Solución Oftálmica hasta ebullición y filtrar mientras está caliente. Después de enfriar, el filtrado responde a las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de sodio y agregar 1 O ml de ácido acético glacial, 75 ml de metanol y 0,5 ml de eosina Y SR. Valorar volumétricamente, con agitación, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta punto final rosado. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

Inyección.

Cloruro de Sodio, Tabletas Las Tabletas de Cloruro de Sodio contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI.

»

Solución Cloruro de Sodio Compuestaver Solución de Ringer, Inyección

Cloruro de Sodio, Solución para Inhalación » La Solución para Inhalación de Cloruro de Sodio es una solución estéril de Cloruro de Sodio en agua purificada por destilación o por ósmosis inversa y esterilizada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI. No contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias agregadas.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis. Identificación-Responde a la prueba para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 7,0. Valoración-Pipetear un volumen de Solución para Inhalación que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de sodio, transferir a un matraz Erlenmeyer y agregar 1 O ml de ácido acético glacial, 75 ml de metanol y 0,5 ml de eosina Y SR. Valorar volumétricamente, con agitación, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta punto final rosado. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

Cloruro de Sodio, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Cloruro de Sodio es una solución estéril de Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de cloruro de sodio. Puede contener agentes antimicrobianos y estabilizantes adecuados. Contiene un amortiguador del pH.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Identificación-Un extracto filtrado de Tabletas responde a las pruebas de Sodio (191) y de Cloruro (191 ). Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Yoduros o bromuros-Digerir 2,0 g de Tabletas pulverizadas con 25 ml de alcohol tibio durante 3 horas, enfriar y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad, disolver el residuo en 5 ml de agua, filtrar si fuera necesario y agregar 1 ml de cloroformo. Introducir cuidadosamente, gota a gota, con agitación constante, 5 gotas de cloro SR diluido (1 en 3): el cloroformo no adquiere un color violeta, amarillo ni anaranjado. Bario-Digerir 4,0 g de Tabletas pulverizadas con 20 ml de agua, filtrar y dividir la solución en dos porciones iguales. A una porción, agregar 2 ml de ácido sulfúrico 2 N y a la otra 2 ml de agua: las soluciones son igual de transparentes después de dejar en reposo durante 2 horas. Calcio y magnesio-Digerir 1 g de Tabletas pulverizadas con 50 ml de agua y filtrar. Agregar 4 ml de hidróxido de amonio 6 N al filtrado y dividir la mezcla en dos porciones iguales. Tratar una porción con 1 ml de oxalato de amonio SR y la otra porción con 1 ml de fosfato dibásico de sodio SR: ninguna de las mezclas se torna turbia dentro de los 5 minutos. Valoración-Disolver un número exacto de no menos de 20 Tabletas en aproximadamente 100 ml de agua, filtrar en un matraz volumétrico de 500 ml y lavar el recipiente original y el filtro con 100 ml de agua en f.orciones divididas, agregando los lavados al filtrado origina . Diluir a volumen con a9ua. Pipetear un volumen de solución, que equivalga aproximadamente a 90 mg de cloruro de sodio, transferirlo a un matraz Erlenmeyer y agregar 1O ml de ácido acético glacial, 75 ml de metanol y 0,5 ml de eosina Y SR. Valorar volumétricamente, con agitación, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta punto final rosado. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

Cloruro de Sodio, Tabletas para Solución » Las Tabletas de Cloruro de Sodio para Solución están compuestas de Cloruro de Sodio en forma

5168 Sodio 1 Monografías Oficiales

comprimida, sin sustancias agregadas. Las Tabletas de Cloruro de Sodio para Solución contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI. Otros requisitos-Las Tabletas de Cloruro de Sodio para Solución responden a la prueba de Identificación y cumplen con los requisitos de Envasado y almacenamiento, Yoduros o Bromuros, Bario, Calcio y Magnesio, Desintegración, Uniformidad de unidades de dosificación y Valoración en Cloruro de Sodio, Tabletas.

Cloruro de Sodio, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Cloruro de Sodio es Cloruro de Sodio en una base de ungüento oftálmico adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de NaCI. Es estéril.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico. Identificación-Transferir una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 200 mg de cloruro de sodio, a un separador que contenga aproximadamente 25 mL de éter, y extraer con 5 mL de agua: el extracto acuoso así obtenido responde a las pruebas para Sodio (191) y para Cloruro (191 ). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Partículas metálicas (751 ): cumple con los requisitos. Valoración-Transferir una cantidad de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de cloruro de sodio, a un separador que contenga aproximadamente 50 mL de éter, y extraer con cuatro porciones de 20 mL de agua. Combinar los extractos acuosos en un matraz Erlenmeyer, evaporar hasta un volumen de aproximadamente 1 O mL y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metanol y 0,5 mL de eosina Y SR. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, agitando, hasta punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI.

Cloruro de Sodio Bacteriostático, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de Cloruro de Sodio Bacteriostático es una solución isotónica estéril de Cloruro de Sodio en Agua para Inyección y contiene uno o más agentes antimicrobianos adecuados. Contiene no menos de 0,85% y no más de 0,95% de NaCI. [NOTA-Usar la Inyección de Cloruro de Sodio Bacteriostático considerando debidamente la compatibilidad del agente o agentes antimicrobianos que contiene con la sustancia medicinal en particular que se va a disolver o diluir.] IDENTIFICACIÓN • IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) y Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Equivalente a 90 mg de cloruro de sodio, a partir de un volumen de inyección. Si fuera ne-

USP 35 cesario, agregar agua para llevar el volumen hasta 1O mL y agregar 1 O mL de ácido acético glacial, 75 mL de metano! y 3 gotas de eosina Y SR. Análisis: Valorar, agitando, con nitrato de plata O, 1 N SV hasta un punto final rosado. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 5,844 mg de NaCI. Criterios de aceptación: 0,85%-0,95% IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • HIERRO (241) Preparación de prueba: Diluir 5,0 mL de Inyección con a9.ua hasta 45 mL y agregar 2 mL de ácido clorhídrico. Cnterios de aceptación: No más de 2 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Colocar un volumen de inyeccion, equivalente a 1,O g de cloruro de sodio, en un vaso adecuado. Si fuera necesario, evaporar hasta un volumen de 20 mL, agregar 2 mL de acido acético 1 N, y lue~o diluir con agua hasta 25 mL. Anális1s: Proceder según se indica, excepto que se debe usar 1 mL de Solución Estándar de Plomo (1 O ¡1g de Pb) en la Preparación Estándar y en la Preparación Control. Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm, basándose en la cant1dad de cloruro de sodio PRUEBAS ESPECÍFICAS • AGENTES ANTIMICROBIANOS: Cumple con los requisitos en Pruebas de Eficacia Antimicrobiana (51) y cumple con la cantidad declarada en relación con el conten1do de agentes antimicrobianos según se determina mediante el método establecido en Agentes Antimicrobianos-Contenido (341 ), excepto que se debe usar el siguiente procedimiento cuando se usan metilparabeno y propilparabeno como agentes antimicrobianos. Fase móvil: Metanol y agua (7:3) Solución madre del estándar: 1,2 mg/mL de ER Metilparabeno USP y O, 12 mg/mL de ER Propilparabeno USP en metanol Solución estándar: Pipetear y transferir 5 mL de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar con una pipeta 30 mL de metanol, y diluir con a9ua a volumen. Solucion muestra: Pipetear y transferir 1 mL de Inyección a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar con una pipeta 7,0 mL de metano!, y diluir con agua a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 12 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de capacidad: 0,52 para metilparabeno y 1,05 para propilparabeno Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de metilparabeno y propilparabeno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la concentración, en mg/mL, de metilparabeno o propilparabeno en la porción de Inyección tomada: Resultado = (ru/rs) x Cs ru rs Cs

= altura del pico de la Solución muestra altura del pico de la Solución estándar = concentración de ER Metilparabeno USP o ER Propilparabeno USP en la Solución estándar

=

, (mg/mL) • PARTICULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pequeño volumen, cumple con los requisitos.

Monografías Oficiales

USP 35 • PH (791): 4,5-7,0 • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

No más de

1,O Unidades USP de Endotoxina/ml Cumple con los requisitos en

• OTROS REQUISITOS: Inyectables (1 ).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis o multidosis de tamaño no superior a 30 ml, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando los nombres y las proporciones de los agentes antimicrobianos agregados. Etiqu,etar incluyendo también lo siguiente: NO USAR EN RECIEN NACIDOS, en letras mayúsculas y en negrita en la etiqueta inmediatamente debajo del nombre oficial, impreso en un color contrastante, preferentemente rojo. Como alternativa, la leyenda puede colocarse de forma destacada en cualquier otro lugar visible de la etiqueta si la leyenda se encuentra dentro de un recuadro. Etiquetar incluyendo, también lo siguiente: NO USAR PARA INHALACION. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Endotoxina USP ER Metilparabeno USP ER Propilparabeno USP

Cloruro de Sodio y Dextrosa, Tabletas » Las Tabletas de Cloruro de Sodio y Dextrosa contienen no menos de 92,5 por ciento y no más de 1 07,5 por ciento de las cantidades declaradas es de cloruro de sodio (NaCI) y de dextrosa (C6H1206 · H20).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

IdentificaciónA: Una solución filtrada de las Tabletas responde a la prueba a la llama para Sodio (191) y a la prueba para Cloruro (1 91 ). B: Agregar algunas gotas de la solución de tabletas filtrada a 5 ml de tartrato cúprico alcalino SR caliente: se forma un precipitado rojo y abundante de óxido cuproso. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración de cloruro de sodio-Transferir 20,0 ml de la solución preparada para la Valoración de dextrosa a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua, mezclar y proceder según se indica en la Valoración en Cloruro de Sodio, Tabletas, comenzando donde dice "Pipetear un volumen de la solución". Valoración de dextrosa-Disolver no menos de 1 O Tabletas, que contengan de 2 a 5 g de dextrosa, en aproximadamente 75 ml de agua contenidos en un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar varias gotas de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Después de 30 minutos, pasar a través de un filtro seco, determinar la rgtación angular en un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781)) y guardar el exceso de la solución para la Valoración de cloruro de sodio. Calcular el porcentaje (en g por 100 ml) de dextrosa (C6H1206 · H20) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula:

(1 00/52,9)(198, 17/180, 16)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en gra-

1 Sodio 51 69

dos; 198,1 7 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 100 mm dividido por el largo del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotacion observada, en grados.

Fluoruro de Sodio NaF Sodium fluoride. Fluoruro de sodio [7681-49-4].

41,99

DEFINICIÓN

El Fluoruro de Sodio contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de fluoruro de sodio (NaF), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. FLUORURO Muestra: 1 g

Análisis: Colocar la Muestro en un crisol de platino bajo una campana bien ventilada, agregar 15 ml de ácido sulfúrico y cubrir el crisol con un trozo de vidrio pulido transparente. Calentar el crisol en un baño de vapor durante 1 hora, retirar la cubierta de vidrio, enjuagarla con a<¡¡ua y secarla. Cnterios de a<;eptación: La superficie del vidrio se ataca. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) Solución muestra: 1 en 25 Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución muestra: Agregar a 80,0 mg una mezcla de 5 ml de anhídrido acétiCo y 20 ml de acido acético glacial, y calentar hasta disolver. Dejar que se enfríe. [NOTA-El paso de calentamiento es crítico para disolver el fluoruro de sodio en la mezcla de ácido acético. Se recomienda calentar durante un mínimo de 30 minutos y someter a ultrasonido, si fuera necesario, para asegurar la disolución completa antes del paso de valoración.j Análisis: Agregar 20 ml de dioxano a la Solución muestro. Agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 4,199 mg de NaF. Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • CLORUROS

Solución muestra: 300 mg en 20 ml de agua Análisis: Agregar 200 mg de ácido bórico, 1 ml de ácido nítrico y 1 ml de nitrato de plata O, 1 N a la Solución muestro.

Criterios de aceptación: Ninguna turbidez producida es mayor gue la de un blanco al que se ha agregado 1,O ml de acido clorhídrico 0,001 O N (no más de 0,012%). • METALES PESADOS (231) Preparación de prueba: Colocar 1 g en un crisol o cápsula de platino, bajo una campana. Agregar 1 ml de agua y 3 ml de ácido sulfúrico, y calentar a la menor temperatura posible hasta expulsar todo el ácido sulfúrico. Disolver el residuo en 20 ml de agua y neutralizar la solución frente a la fenolftaleína SR con hidróxido de amonio. Agregar 1 ml de ácido acético glacial, diluir con agua hasta 45 ml y filtrar. Usar 30 ml del filtrado para la prueba. Criterios de aceptación: No más de 30 ppm

51 70 Sodio 1 Monografías Oficiales PRUEBAS ESPECÍFICAS • ACIDEZ O ALCALINIDAD Muestra: 2,0 g Análisis: Disolver la Muestra en 40 ml de agua en una cápsula de platino. Agregar 1O ml de una solución saturada de nitrato de potasio, enfriar la solución a oo y awegar 3 gotas de fenolftaleína SR. Cnterios de aceptación: Si no se aparece ningún color, con no más de 2,0 ml de hidróxido de sodio O, 1 O N se produce un color rosado que persiste durante 15 segundos. Si la solución adquiere un color rosado por la adición de fenolftaleína SR, se torna incolora con no más de 0,50 ml de ácido sulfúrico O, 1O N. [NOTA-Guardar la s,olución neutralizada para la prueba de Fluosilicato.] • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 150° durante 4 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. • FLUOSILICATO Análisis: Después de neutralizar la solución de la prueba de Acidez o Alcalinidad, calentar a ebullición y valorar mientras esté caliente con hidróxido de sodio O, 1 O N hasta obtener un color rosado permanente. Criterios de aceptación: Se requiere no más de 1,5 ml de hidróxido de sodio O, 1O N. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

Conservar en envases bien

Fluoruro de Sodio, Gel DEFINICIÓN El Gel de Fluoruro de Sodio contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de NaF, en un medio acuoso que contenga un agente inductor de viscosidad adecuado. Puede contener un agente amortiguador adecuado. [NOTA-Esta monografía sólo es aplicable a Geles para tratamientos preventivos y no es aplicable a Dentífricos según se define en el Título 21 del CFR 355.3.] IDENTIFICACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: Una cantidad de Gel, equivalente a 500 mg de ión fluoruro Análisis: Colocar la Muestra en un crisol de platino en una campana bien ventilada, y agregar 15 ml de ácido sulfúrico. Cubrir el crisol con una pieza de vidrio pulido transparente y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Retirar la cubierta de vidrio, enjuagarla en agua, y secar. Criterios de aceptación: La superficie de vidrio expuesta a los vapores del crisol queda atacada. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Almacenar todas las soluciones, excepto la Solución amortiguadora, en recipientes de plástico.] Solución amortiguadora: Disolver 57 ml de ácido acético glacial, 58 g de cloruro de sodio y 4 g de ácido (1 ,2-ciclohexilendinitrilo)tetraacético en 500 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 5,25 ± 0,25 y diluir con agua hasta 1 000 m l. Solución estandar A: 420 J.Lg/ml de ER Fluoruro de Sodio USP, equivalente a 190 ¡.tg/ml de ión fluoruro (1 0- 2 M) Solución estándar B: 19 ¡.tg/ml de ión fluoruro (1 O 3 M), a partir de Solución estandar A Solución estándar C: 1,9 J.Lg/ml de ión fluoruro (1 0- 4 M), a partir de Solución estándar 8

USP 35 Solución muestra: Equivalente a 20 J.Lg/ml de ión fluoruro, a partir de Gel en agua Análisis Muestras: Solución estándar A, Solución estándar 8, So-

lución estándar C y Solución muestra Pipetear y transferir 20 ml de cada Solución estándar y de la Solución muestra a sendos vasos de precipitados de plástico que contengan una barra mezcladora recubierta de plástico. Pipetear y transferir 20 ml de Solución amortiguadora a cada vaso de precipitados. Medir concomitantemente los potenciales (ver pH (791 )), en mV, de las soluciones a partir de las Soluciones estándar y de la Solución muestra, con un medidor de pH capaz de una reproducibilidad mínima de ±0,2 mV y equipado con un electrodo indicador específico para ión fluoruro y un electrodo de referencia adecuado. [NOTA-Al tomar las mediciones, sumergir los electrodos en la solución, mezclar en un agitador magnético con su parte superior aislada hasta que se logre el equilibrio (1-2 minutos), y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, teniendo cuidado de evitar que se dañe el cristal del electrodo específico para ión fluoruro.] Graficar los logaritmos de las concentraciones de ión fluoruro, en J.Lg/ml, de cada Solución estándar diluida en función del potencial, en mV. A partir del potencial medido de la Solución muestra y de la línea de respuesta del estándar, determinar la concentración (C), en J.Lg/ml, de ión fluoruro en la Solución muestra. Calcular la cantidad, como porcentaje de la cantidad declarada, de ión fluoruro en la porción de Gel tomada: Resultado

= (C/Cu)

x 1 00

Solución muestra, (J.Lg/ml), según se determinó

C

= concentración de ión fluoruro en la

Cu

= concentración nominal de ión fluoruro en la

anteriormente

Solución muestra (J.Lg/ml) Calcular la cantidad, como porcentaje de la cantidad declarada, de fluoruro de sodio en la porción de Gel tomada: Resultado = (C/Cu) x (M,/ A) x 1 00

Solución muestra, (J.Lg/ml), según se determinó

C

= concentración de ión fluoruro en la

Cu

= concentración nominal de fluoruro de sodio

M,

= peso molecular de fluoruro de sodio, 41,99 = peso atómico de fluoruro, 19,00

anteriormente (NaF) en la Solución muestra (J.Lg/ml)

A

Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 6,0-8,0. Colocar aproximadamente 40 ml en un vaso de precipitados de plástico y determinar el pH usando un sistema de electrodos adecuado. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases de plástico impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar el Gel en términos del contenido de fluoruro de sodio (NaF) y en términos del contenido de ión fluoruro. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fluoruro de Sodio USP

USP 35

Fluoruro de Sodio, Solución Oral » La Solución Oral de Fluoruro de Sodio contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 de la cantidad declarada de NaF.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de plástico impermeables utilizados para Soluciones Orales con un pH menor de 7,5. Etiquetado-Etiquetar la Solución Oral en términos del contenido de fluoruro de sodio (NaF) y en términos del contenido de ión fluoruro.

Monografías Oficiales

1 Sodio

51 71

por ml, de ión fluoruro en la Preparación de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de ión fluoruro en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: 0,5(e / V) en donde e es la concentración determinada de fluoruro, en 11g por ml, en la Preparación de valoración y V es el volumen tomado, en ml, de la Solución Oral. Multiplicar la cantidad de ión fluoruro por 2,21 para obtener la cantidad de NaF.

Fluoruro de Sodio, Tabletas

Estándares de referencia USP (11 )ER Fluoruro de Sodio USP

DEFINICIÓN

IdentificaciónA: Transferir O, 1 ml de Solución Oral a un tubo de ensayo pequeño y agregar O, 1 ml de una mezcla recién ~re­

Las Tabletas de Fluoruro de Sodio contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de fluoruro de sodio (NaF).

parada (1 :1) de solución de alizarinsulfonato de sodio (1 en 1000) y solución de nitrato de zirconilo (1 en 1000) en ácido clorhídrico 7 N: se produce un color amarillo. B: Si fuera necesario, reducir el volumen de una porción de Solución Oral calentándola en un baño de vapor hasta un volumen reducido que contenga aproximadamente 1O mg de sodio por ml: la solución así obtenida responde a las pruebas para Sodio (191 ). Valoración-[NOTA-Aimacenar todas las soluciones en recipientes de plástico, excepto la Solución amortiguadora.] Solución amortiguadora-Disolver 57 ml de ácido acético glacial, 58 g de cloruro de sodio y 4 g de ácido (1 ,2-ciclohexilendinitrilo) tetraacético en 500 ml de agua. Ajustar a un pH de 5,25 ± 0,25 con hidróxido de sodio 5 N, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Preparaciones estándar-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Fluoruro de Sodio USP para obtener una solución que contenga 420 11g por ml. Cada ml de esta solución (Preparación estándar A) contiene 190 11g de ión fluoruro (1 o~zM). Transferir 25,0 ml de Preparación estándar A a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución (Preparación estándar 8) contiene 19 11g de ión fluoruro por ml (10-3M). Transferir 25,0 ml de Preparación estándar 8 a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución (Preparación estándar C) contiene 1,9 11g de ión fluoruro por ml (1 o~4 M). Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1O mg de fluoruro, a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Pipetear 20 ml de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y transferir a sendos vasos de precipitados de plástico, cada uno de ellos provisto con una barra mezcladora recubierta de plástico. P1petear 20 ml de Solución amortiguadora y transferir a cada vaso de precipitados. Medir concomitantemente los potenciales (ver pH (791 )), en m V, de las soluciones a partir de las Preparaciones estándar y de la solución a partir de la Preparación de valoración, con un medidor de pH con una reproducibilidad mínima de ± 0,2 mV y equipado con un electrodo indicador específico para ión fluoruro y un electrodo de referencia adecuado. [NOTA-Cuando se realicen las mediciones, sumergir los electrodos en la solución, mezclar sobre un mezclador magnético con su parte superior aislada hasta que se logre el equilibrio (1 a 2 minutos) y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, procurando no dañar el cristal del electrodo específico para iones.] Graficar los logaritmos de las concentraciones de ión fluoruro, en 11g por ml, de las Preparaciones estándar en función del potencial, en mV. A partir de la medida del potencial de la Preparación de valoración y de la línea de respuesta estándar, determinar la concentración, e, en 11g

IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) Solución muestra: Dispersar 20 Tabletas reducidas a polvo fino en 25 ml de agua, agitar y filtrar. Usar el filtrado. Criterios de aceptación: El filtrado cumple con los requisitos. • B. Solución muestra: Evaporar hasta sequedad una porción de 1O ml del filtrado obtenido en la prueba de Identificación A. Análisis: Agregar al residuo una mezcla de O, 1 ml de solución de 1 mg/ml de alizarinsulfonato de sodio recientemente preparada y O, 1 ml de 1 mg/ml de nitrato de zirconilo en ácido clorhídrico 7 N. Criterios de aceptación: Se produce un color amarillo.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Almacenar todas las soluciones en recipientes de plástico, excepto la Solución amortiguadora.] Solución amortiguadora: Disolver 57 ml de ácido acético glacial, 58 g de cloruro de sodio y 4 g de ácido (1 ,2-ciclohexilendinitrilo)tetraacético en 500 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 5,25 ± 0,25 y diluir con agua hasta 1000 m l. Solución estandar A: 420 11g/ml de ER Fluoruro de Sodio USP, equivalente a 190 11g/ml de ión fluoruro (1 O- z M) Solución estándar B: 19 11g/ml de ión fluoruro (1 0-3 M), a partir de Solución estandar A Solución estándar C: 1,9 115)/ml de ión fluoruro (1 0 4 M), a partir de Solución estandar 8 Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo equivalente a 1O mg de fluoruro a un matraz Erlenmeyer de plástico de 500 ml que contenga 400 ml de agua. Calentar en un baño de vapor durante 25 minutos con agitación ocasional y enfriar a temperatura ambiente. Transferir a un matraz volumétrico de 500 ml y diluir con agua a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar A, Solución estándar 8, Solu-

ción estándar e y Solución muestra Pipetear y transferir 20 ml de cada Solución estándar y de la Solución muestra a sendos vasos de precipitados de plástico, cada uno de ellos provisto con una barra mezcladora recubierta de plástico. Pipetear y transferir 20 ml de la Solución amortiguadora a cada vaso de precipitados. Medir concomitantemente los potenciales (ver pH (791 )), en mV, de las soluciones a partir de las Soluciones estándar y de la solución a partir de la Solución muestra, con un medidor de pH con una reproducibilidad mínima de ±0,2 mV y equipado con un elec-

51 72 Sodio 1 Monografías Oficiales trodo indicador específico para ión fluoruro y un electrodo de referencia adecuado. [NOTA-Al tomar las mediciones, sumergir los electrodos en la solución, mezclar sobre un agitador magnético con su parte superior aislada hasta que se logre el equilibrio (1-2 minutos) y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, procurando no dañar el cristal del electrodo específico para iones.] Graficar los logaritmos de las concentraciones de ión fluoruro, en ¡.¡g/mL, de las Soluciones estándar en función del potencial, en mV. A partir del potencial medido de la Solución muestra y de la línea de respuesta estándar, determinar la concentración, C, en ).lg/mL, de ión fluoruro en la Solución muestra. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de ión fluoruro en la porción de las Tabletas tomada: Resultado = (C/Cu) x 100 C

= concentración de ión fluoruro en la Solución muestra (11$)/mL) Cu = concentracion nominal de ión fluoruro en la Solución muestra (¡.¡g/mL) Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de fluoruro de sodio en la porción de las Tabletas tomada: Resultado= (C/Cu) x (M,/A,) x 100 C

= concentración de ión fluoruro en la Solución muestra (11$)/mL) Cu = concentracion nominal de fluoruro de sodio en la Solución muestra ().lg/mL) M, = peso molecular de fluoruro de sodio, 41,99 A, = peso atómico de fluoruro, 19,00 Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701 ): No más de 15 ll)inutos • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar las Tabletas en términos del contenido de fluoruro de sodio (NaF) y en términos del contenido de ión fluoruro. Las Tabletas para masticar pueden etiquetarse como Tabletas Mast1cables de Fluoruro de Sodio. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fluoruro de Sodio USP

Fluoruro de Sodio y Fosfato Acidulado, Solución Tópica » La Solución Tópica de Fluoruro de Sodio y Fosfato Acidulado contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ión fluoruro.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de plástico impermeables. Etiquetado-Etiquetar la Solución Tópica en términos del contenido de fluoruro de sodio (NaF) y en términos del contenido de ión fluoruro. El etiquetado declara la prueba de Valoración con la cual cumple el artículo si se usa una prueba diferente de la Prueba 1. Estándares de referencia USP (11 ) ER Fluoruro de Sodio USP

USP 35 pH (791 )-Colocar aproximadamente 40 mL en un vaso de precipitados de plástico y determinar el pH usando un sistema de electrodos adecuado: el pH esta entre 3,0 y 4,5. Otros requlsitos-Rewonde a las pruebas de Identificación en Fluoruro de Sodio y Acido Fosfórico, Gel. ValoraciónPRUEBA 1 So/ución amortiguadora y Preparaciones estándar-Preparar según se indica en Valoración en Fluoruro de Sodio, Solución Oral. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1000 mL un volumen de Solución Tópica, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de ión fluoruro, agregar agua para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento--Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Fluoruro de Sodio, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de ión fluoruro en cada mL de la Solución Tópica tomada, por la fórmula: C/V en donde C es la concentración determinada de ión fluoruro, en ¡.¡g por mL, en la Preparación de valoración y V es el volumen, en mL, de la Solución Tópica tomada. PRUEBA 2-[NOTA-Usar Agua Purificada (resistividad de no menos de 18 megohm-cm) para la Fase móvil y todas las preparaciones.] Fase móvil-Disolver aproximadamente 300 mg de carbonato de sodio anhidro en 2000 mL de agua, agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 1 N, mezclar y pasar a traves de un filtro de nailon de 0,45 J.lm. Preparación madre del estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Fluoruro de Sodio USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 11 mg por m l. Preparación estándar-Transferir 5,0 mL de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y pasar a través de un filtro de nailon o PTFE de 0,45 ¡.¡m. Esta solución contiene aproximadamente 1,1 ¡.¡g de fluoruro de sodio por m l. Preparación de va/oración-Transferir 10,0 mL de la Solución Tópica a un matraz volumétrico adecuado, diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,1 ¡.¡g de fluoruro de sodio por mL, basándose en la cantidad declarada, y pasar a través de un filtro de nailon o PTFE de 0,45 flm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de conductividad con una unidad de supresión adecuada y una columna de 4,6 mm x 25 cm y una guarda columna de 4,6 mm x 50 mm, ambas rellenas con material L46 (ver Reactivos Cromatográficos en Reactivos, Indicadores y Soluciones). La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. [NOTA-Se recomienda usar viales para HPLC de polimetilpenteno.] Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el orden de eluCIÓn es fluoruro, seguido por el pico de cloruro; la resolución, R, entre fluoruro y cloruro no es menor de 1,5; la eficiencia de la columna no es menos de 1 500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de fluoruro no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para seis inyecciones repetidas no es más de 2,0% para el pico de fluoruro. [NOTA-El cloruro es una impureza que está presente en ER Fluoruro de Sodio USP.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de fluo-

USP 35

Monografías Oficiales

1 Sodio 51 73

ruro. Calcular el porcentaje, P (p/v), de fluoruro de sodio en la porción de Solución Topica tomada, por la fórmula:

Solución amortiguadora y Preparaciones estándar-Preparar se$]Ún se indica en la Valoración en Fluoruro de Sodio, Solu-

100 x 0,001 x Cs (O/ V)(ru 1 rs)

cion Oral. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Gel,

en donde 0,001 es el factor de conversión de mg a g; Cs es la concentración, en mg por mL, de fluoruro de sodio en la Preparación estándar; O es el factor de dilución para la Preparación de valoración; V es el volumen, en mL, de Solución Tópica tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las respuestas de los picos de fluoruro obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular el porcentaje (p/v) de ión fluoruro en la porción de Solución Tópica tomada, por la fórmula

que equivalga aproximadamente a 20 mg de ión fluoruro, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar agua para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Fluoruro de Sodio, Solución Oral. La cantidad, en mg, de ión fluoruro en la porción de Gel tomada equivale a C, la concentración de 1ón fluoruro, en J.lg por mL, determinada en la Preparación de valoración.

Px 19,00/41,99

en donde P es según se define anteriormente; 19,00 es el peso atómico de flúor; y 41,99 es el peso molecular de fluoruro de sodio.

Fluoruro de Sodio y Acido Fosfórico, Gel » El Gel de Fluoruro de Sodio y Ácido Fosfórico contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 10,0 por ciento de la cantidad declarada de ión fluoruro en un medio acuoso con un agente inductor de la viscosidad apropiado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de plástico impermeables. Etiquetado-Etiquetar el Gel en términos del contenido de fluoruro de sodio (NaF) y en términos del contenido de ión fluoruro.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Fluoruro de Sodio USP IdentificaciónA: Colocar una cantidad de Gel, que equivalga aproximadamente a 500 mg de ión fluoruro, en un crisol de platino bajo una campana bien ventilada y agregar 15 mL de ácido sulfúrico. Cubrir el crisol con una pieza de vidrio pulido transparente y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Retirar la cubierta de vidrio, enjuagarla con agua y secarla: la superficie de vidrio expuesta a los vapores del crisol queda atacada. B: Responde a las pruebas para Fosfato (191 ). VIscosidad (911 )-Colocar una cantidad de Gel en un recipiente de plástico adecuado, tapar con firmeza y dejar en reposo hasta que no haya burbujas de aire en el gel. Colocarlo en un baño de agua a una temperatura de 25 ± 0,5° hasta que se ajuste a la temperatura del baño de agua (30 minutos o más). No mezclar el gel mientras se encuentra en el baño. Retirar la muestra del baño, revolver el gel suavemente durante 5 segundos y, de inmediato, determinar la viscosidad usando un viscosímetro rotatorio y con un vástago adecuado que permita obtener una lectura de la escala entre 1Oo/o y 90% de la escala completa a una velocidad de 60 rpm o de 30 rpm. Calcular la viscosidad, en centipoises, multiplicando la lectura de la escala por la constante del vástago y la velocidad usada: la viscosidad está entre 7000 y 20 000 centipoises. pH (791 )-Colocar aproximadamente 40 mL en un vaso de precipitados de plástico y determinar el pH usando un sistema de electrodos adecuado: el pH esta entre 3,0 y 4,0. Valoración-[NOTA-Aimacenar todas las soluciones en recipientes de plástico, excepto la Solución amortiguadora.]

Fosfato Dibásico de Sodio Na2HP04 · 12H20

358,14

Na2HP04 · 7H20

268,07

Na2HP04 · 2H20

177,99

Na2HP04 · H20

159,94 Na2HP04 141,96 Phosphoric acid, disodium salt, dodecahydrate; Fosfato disódico de hidrógeno, dodecah1drato [1 0039-32-4]. Phosphoric acid, disodium salt, heptahydrate; Fosfato disódico de hidrógeno, heptahidrato [7782-85-6]. Phosphoric acid, disodium salt, dihydrate; Fosfato disódico de hidrógeno, dih1drato [1 0028-24-7]. Phosphoric acid, sodium salt, monohydrate; Fosfato disódico de hidrógeno, monohidrato [118830-14-1]. Phosphoric acid, disodium salt, hydrate; Fosfato disódico de hidrógeno hidrato [1 0140-65-5]. Anhidro [7558-79-4]. DEFINICIÓN El Fosfato Dibásico de Sodio es seco o contiene una, dos, siete o doce moléculas de agua de hidratación. Contiene no menos de 98,0% y no más de 100,5% de Na2HP04, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) Solución muestra: Equivalente a 1 parte de Na2HP0 4 en 30 Criterios de aceptación: La solución cumple con los requisitos. , • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Fosfatos (191) Solución muestra: Equivalente a 1 parte de Na2HP04 en 30 Criterios de aceptación: La solución cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: Equivalente a 2,5 g de Na 2HP0 4 Solución muestra: Transferir la Muestra a un vaso de precipitados de 250 mL. Agregar 50 mL de agua y 40,0 mL de ácido clorhídrico 1 N y mezclar hasta que se disuelva. Blanco: Transferir 40,0 mL de ácido clorhídrico 1 N a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 50 mL de agua. Análisis: Valorar el Blanco con hidróxido de sodio 1 N SV y registrar el volumen de hidróxido de sodio 1 N SV consumido. Valorar potenciométricamente el exceso de ácido en la Solución muestra con hidróxido de sodio 1 N SV hasta el punto de inflexión, aproximadamente a pH 4, y registrar la lectura de la bureta. Restar esta lectura de la bureta a la del Blanco y designar el volumen de hidróxido de sodio 1 N SV resultante de esta resta, como A. Continuar la valoración con hidróxido de sodio 1 N SV

51 7 4 Sodio 1 Monografías Oficiales hasta el punto de inflexión, aproximadamente a pH 8,8. Registrar la lectura de la bureta y calcular el volumen (8) de hidróxido de sodio 1 N requerido en la valoración entre los dos puntos de inflexión (pH 4-8,8). Cuando A es igual o menor que B, cada ml del volumen A de hidróxido de sodio 1 N equivale a 142,0 mg de Na;HP04. Cuando A es mayor que B, cada ml del volumen (28- A) de hidróxido de sodio 1 N equivale a 142,0 mg de Na2HP04. Criterios de aceptación: 98,0%-100,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • SUSTANCIAS INSOLUBLES

Solución muestra: Equivalente a 5,0 g de Na 2HP0 4 en 100 ml de agua caliente Análisis: Filtrar a través de un crisol para filtración tarado, lavar el residuo insoluble con agua caliente y secar a 1 oso durante 2 horas. Criterios de aceptación: No más de 20 mg (no más de 0,4%) • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221)

Muestra: Equivalente a 0,5 g de Na 2HP0 4 Criterios de aceptación: No presenta más cloruro que el correspondiente a 0,42 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (no más de 0,06%) • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221)

Muestra: Equivalente a O, 1 g de Na2HP04 Criterios de aceptación: No presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de 0,2%) • ARSÉNICO, Método 1 (211)

Preparación de Prueba: Equivalente a 187,5 mg de Na2HP04 en 35 ml de agua Criterios de aceptación: No más de 1 6 ppm • METALES PESADOS (231)

Solución madre de la muestra: Disolver el equivalente a 2,1 g de Na2HP04 en suficiente agua para obtener 50 m l. Análisis: Transferir 12 ml de la Solución madre de la muestra a un tubo para comparación de color de 50 ml (Preparación de Prueba). Transferir 11 ml de la Solución madre de la muestra a un segundo tubo para comparación de color que contenga 1,O ml de Solución Estándar de Plomo (Preparación Contro0. Transferir 1 ,O ml de Solución Estándar de Plomo y 11 ml de agua a un tercer tubo para comparación de color (PreparaCión Estándar). Proceder según se indica en Procedimiento, omitiendo la dilución hasta 50 ml. Criterios de aceptación: No más de 20 ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra a 130° hasta peso constante. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Forma de Hidratación

Anhidro Monohidrato Dihidrato Heptahidrato Dodecahidrato REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Criterios de Aceptación

No más de 50% 10 3o/o--12 0% 18 5%-21 5% 43 0%-50 0% 55 0%-64 0%

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando si es seco o si se trata de monohidrato, dihidrato, heptahidrato o dodecahidrato.

USP 35

Fosfato Monobásico de Sodio NaH2P04 · xH20 (anhidro) 119,98 Phosphoric acid, monosodium salt, monohydrate. Fosfato monosódico, monohidrato 137,99 [1 0049-21-5]. Phosphoric acid, monosodium salt, dihydrate. Fosfato monosódico, dihidrato 156,01 [13472-35-0]. Anhidro [7558-80-7]. » El Fosfato Monobásico de Sodio contiene una o dos moléculas de agua de hidratación, o es anhidro. Contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de NaH2P04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando si es anhidro o si se trata del monohidrato o del dihidrato. Identificación-Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191 > y para Fosfato (191 ). pH (791 ): entre 4,1 y 4,5, en una solución que contenga la cantidad equivalente a 1,O g de NaH2P04 · H20 en 20 ml de agua. Agua, Método 1 (921 ): menos de 2,0% (forma anhidra); entre 10,0% y 15,0% (monohidrato); entre 18,0% y 26,5% (dihidrato). Para el monohidrato, antes de llevar a cabo la prueba, se puede moler la muestra a polvo fino en una atmósfera de temperatura y humedad relativa que se sepan que no afectan a los resultados. Sustancias Insolubles-Disolver una porción equivalente a 10,0 g de NaH2P04 · H20 en 1 00 ml de agua caliente, filtrar a través de un crisol para filtración tarado, lavar el residuo insoluble con agua caliente y secar a 1 oso durante 2 horas: el peso del residuo así obtenido no excede de 20 mg (0,2%). Cloruros (221 )-Una porción equivalente a 1,O g de NaH2P04 · H20 no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). Sulfatos (221 )-Una porción equivalente a 0,20 g de NaH2P04 · H20 no presenta más sulfato que el correspondiente a O, 30 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0, 15%). Aluminio, calcio y elementos relacionados-Una solución que contenga la cantidad equivalente a 1,O g de NaH2P04 · H20 en 1 O ml de agua no se torna turbia cuando se alcaliniza ligeramente, frente al papel tornasol, con hidróxido de amonio 6 N. Arsénico, Método 1 (211 )-Disolver una porción equivalente a 0,375 g de NaH2P04 · H20 en 35 ml de agua: el límite es 8 ppm. Metales pesados (231 )-Disolver una porción equivalente a 1 ,O g de NaH2P04 · H20 en 20 ml de agua, y agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N y agua para obtener 25 ml: el límite es 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 2,5 g de Fosfato Monobásico de Sodio, pesados con exactitud, en 1 O ml de agua fría, agregar 20 ml de una solución fría saturada de doruro de sodio, agregar luego fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 1 N SV, manteniendo la temperatura de la solución entre 10° y 15° durante toda la volumetría. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de hidróxido de sodio 1 N equivale a 120,0 mg de NaH2P04.

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Fosfatos de Sodio, Inyección » La Inyección de Fosfatos de Sodio es una solución estéril de Fosfato Monobásico de Sodio y de Fosfato Dibásico de Sodio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de las cantidades declaradas de fosfato monobásico de sodio (NaH2P04 · H20) y de fosfato dibásico de sodio (Na2HP04 · lH20). No contiene bacteriostáticos ni otros conservantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-La etiqueta indica el contenido de sodio en miliequivalentes en un volumen dado e indica también el contenido de fósforo en milimoles en un volumen dado. Etiquetar la Inyección indicando que es necesario diluirla con agua o algún otro líquido adecuado antes de su administración para obtener la concentración apropiada, y que una vez abierto el envase hay que desechar la porcion no utilizada. La etiqueta indica asimismo la concentración osmolar total en mOsmol por litro. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, la etiqueta puede indicar alternativamente la concentración osmolar total en mOsmol por ml. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Fosfato (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,1 O Unidades USP de Endotoxina por mg de fosfatos de sodio. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración de fosfato monobásico de sodio-Transferir a un vaso de precipitados de 100 mL un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de fosfato monobásico de sodio anhidro, y diluir con agua hasta obtener aproximadamente 50 ml. Colocar los electrodos de un medidor de pH adecuado en la solución y valorar con hidróxido de sodio .0, 1 N SV hasta el punto de inflexión que ocurre a un pH de aproximadamente 8,8. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 1 3,80 mg de NaH2P04 · H20. Valoración de fosfato di básico de sodio-Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de fosfato dibásico de sodio anhidro, a un vaso de precipitados de 100 mL y diluir con agua hasta obtener aproximadamente 50 ml. Colocar en la solución los electrodos de un medidor de pH adecuado y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV hasta el punto de inflexión que ocurre aproximadamente a un pH de 4,0. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 26,81 mg de Na2HP04 · 7H20.

Fosfatos de Sodio, Solución Oral » La Solución Oral de Fosfatos de Sodio es una solución de Fosfato Dibásico de Sodio y Fosfato

Monografías Oficiales 1 Sodio 51 7 5 Monobá~ico de Sodio, o de Fosfato Dibásico de Sodio y Acido Fosfórico, en Agua Purificada. Cada 100 mL contiene no menos de 16,2 g y no más de 19,8 g de fosfato dibásico de sodio (Na2HP04 · lH20) y no menos de 43,2 g y no más de 52,8 g de fosfato monobásico de sodio (NaH2P04 · H20).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Fosfato (191 ). Peso específico (841): entre 1,333 y 1,366. pH (791 ): entre 4,4 y 5,2. Valoración-Pipetear 25,0 mL de Solución Oral, transferir a un matraz volumétrico de 500 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución madre a un vaso de precipitados de 250 mL y agregar 15,0 mL de hidróxido de sodio 0,5 N y 75 mL de agua. Proceder según se indica en la Valoración en Fosfatos de Sodio, Solución Rectal, comenzando donde dice "Valorar el exceso de base".

Fosfatos de Sodio, Solución Rectal » La Solución Rectal de Fosfatos de Sodio es una solución de Fosfato Dibásico de Sodio y Fosfato Monobásico de Sodio o de Fosfato Dibásico de Sodio y Ácido Fosfórico, en Agua Purificada. Cada 1 00 mL, contiene no menos de 5,4 g y no más de 6,6 g de fosfato dibásico de sodio (Na2HP04 · lH20), y no menos de 14,4 g y no más de 17,6 g de fosfato monobásico de sodio (NaH2P04 · H20).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases unitarios e impermeables, a temperatura ambiente controlada. Identificación-Cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191) y para Fosfato (191 ). Peso específico (841 ): entre 1,112 y 1, 136. pH (791 ): entre 5,0 y 5,8. Valoración-Pipetear 5,0 mL de la Solución Rectal, transferirlos a un vaso de precipitados de 250 mL y agregar 15,0 mL de hidróxido de sod1o 0,5 N SV y 95 mL de a9ua. Valorar potenciométricamente el exceso de base con acido clorhídrico 0,5 N SV hasta el primer punto de inflexión, a un pH de aproximadamente 9,2. Registrar el volumen A, en mL, de ácido clorhídrico 0,5 N consumido. Continuar la valoración hasta el segundo punto de inflexión, a un pH de aproximadamente 4,4, y registrar el volumen total, B, en mL, de ácido clorhídrico 0,5 N necesario para la valoración. Para la determinación de un blanco, transferir 15,0 mL de hidróxido de sodio 0,5 N a un vaso de precipitados de 250 mL, agregar 100 mL de agua y, de inmediato, valorar potenciométncamente con ácido clorhídrico 0,5 N SV. Reg1strar el volumen, C, en mL, de ácido clorhídrico 0,5 N consumido. Cada mL del volumen (C-A) de ácido clorhídrico 0,5 N equivale a 69,0 mg de fosfato monobásico de sodio (NaH2P04 · H20). Cada mL del volumen (B- C) de ácido clorhídrico 0,5 N equivale a 1 34,0 mg de fosfato dibásico de sodio (Na2HP04 · 7H20).

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51 76 Sodio 1 Monografías Oficiales

diente a 1 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (no más de

0,05%).

Gluconato de Sodio

OH

OH

C6H,,Na07 D-Giuconic acid, monosodium salt; D-Giuconato monosódico [527-07-1].

218,14

DEFINICIÓN El Gluconato de Sodio contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de gluconato de sodio (C6H1,Na01). IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191) Solución muestra: 1 en 20 Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. • B. CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Gluconato de Potasio USP en agua. [NOTA-Calentar en un baño de agua a 60° si fuera necesario hasta disolver.] Solución muestra: 1 O mg/mL de Gluconato de Sodio en agua. [NOTA-Calentar en un baño de agua a 60° si fuera necesario hasta disolver.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.) Modo: TLC Adsorbente: Capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡.tL Fase móvil: Alcohol, acetato de etilo, hidróxido de amonio y agua (50:1 0:1 0:30) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de molibdato de amonio en 50 mL de ácido sulfúrico 2 N en un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 1,O g de sulfato cérico, agitar por rotación suave hasta disolver y diluir con ácido sulfúrico 2 N a volumen. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar en la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar a 110° durante 20 minutos. De/·ar que se enfríe y rociar con la Solución reveladora. Ca entar la placa a 11 oo durante 1 O minutos. Criterios de aceptación: La mancha principal de la Solución muestra corresponde en color, tamaño y valor Rr a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 150 m9 Análisis: Transfenr la Muestra a un matraz Erlenmeyer adecuado y disolver en 75 mL de ácido acético glacial, entibiando si fuera necesario hasta disolver. Enfriar, agregar rojo de quinaldina SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un funto final incoloro. Cada mL de ácido perclórico O, N equivale a 21,81 mg de C6HnNa01. Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% IMPUREZAS • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Muestra: 1 ,O g Criterios de aceptación: La Muestra no presenta más cloruro que el correspondiente a 1 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (no más de 0,07%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Muestra: 2,0 g Criterios de aceptación: La Muestra, disuelta en agua hirviendo, no presenta más sulfato que el correspon-

• PLOMO (251) Preparación de prueba: 1,O g en 25 mL de agua Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231) Preparación de prueba: Disolver 1 ,O g en 1 O mL de agua, agregar 6 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con a9.ua hasta 25 ml. Cnterios de aceptación: No más de 20 ppm • SUSTANCIAS REDUCTORAS Muestra: 1 ,O g Análisis: Transferir la Muestra a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, disolver en 1O mL de agua y agregar 25 mL de citrato cúprico alcalino SR. Cubrir el matraz, calentar a ebullición suave durante 5 minutos, cronometrados con exactitud, y enfriar rápidamente hasta temperatura ambiente. Agregar 25 mL de ácido acético 0,6 N, 10,0 mL de yodo O, 1 N SV y 1 O mL de ácido clorhídrico 3 N y valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Realizar una determinación con un blanco, omitiendo la muestra, y observar la diferencia entre los volúmenes requeridos (ver Volumetría (541 )). Cada mL de la diferencia en volumen de tiosulfato de sodio O, 1 N consumido equivale a 2,7 mg de sustancias reductoras (como dextrosa). Criterios de aceptación: No más de 0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Gluconato de Potasio USP

Hipoclorito de Sodio, Solución NaCIO 74,44 Hypochlorous acid, sodium salt. Hipoclorito de sodio [7681-52-9].

La Solución de Hipoclorito de Sodio contiene no menos de 4,0 por ciento y no más de 6,0 por ciento, en peso, de NaCIO. »

Precaucion-Esta Solución no es adecuada para aplicar en heridas. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, a una temperatura que no exceda de 25°. IdentificaciónA: Al principio, esta Solución colorea de azul el tornasol rojo y luego lo blanquea. B: La adición de ácido clorhídrico 3 N a la Solución provoca una liberación de cloro. C: La solución obtenida en la prueba de Identificación 8 responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Valoración-En un matraz con tapón de vidrio, pesar con exactitud aproximadamente 3 mL de Solución y diluir con 50 mL de agua. Agregar 2 g de yoduro de potasio y 1 O mL de ácido acetico 6 N, valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio O, 1 N SV y agregar 3 mL de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 3,722 mg de NaCIO.

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Monografías Oficiales

Hipoclorito de Sodio, Solución Tópica » La Solución Tópica de Hipoclorito de Sodio contiene no menos de 0,20 g y no más de 0,32 g de Hipoclorito de Sodio (NaCIO) en 1000 mL de Solución Tópica. Preparar la Solución Tópica de Hipoclorito de Sodio del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

Solución de Hipoclorito de Sodio Fosfato Monobásico de Sodio monohidrato . . . . . . . . . . . . . . Fosfato Dibásico de Sodio anhidro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener. . . . . . . . . . . . . . .

5,0 mL 1,02 g 17.61 g

1 000 mL

Disolver el Fosfato Dibásico de Sodio anhidro y el Fosfato Monobásico de Sodio monohidrato en aproximadamente 500 mL de Agua Purificada. Agregar la Solución de Hipoclorito de Sodio y cantidad suficiente de Agua Purificada para obtener 1 000 mL de producto y mezclar para producir la Solución Tópica. NOTA-La fuente de la Solución de Hipoclorito de Sodio puede ser lavandina comercial sin perfume que se utiliza para blanquear ropa (clasificación nominal 5,25% p/v), siempre que la lavandina se la haya adquirido recientemente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases plásticos e Impermeables de 1 litro, resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que tiene una concentración de 0,025 por ciento e indicar la fecha límite de uso correcta. [NOTA-Sólo para uso externo; puede aplicarse sobre heridas y quemaduras.] pH (791 ): entre 7,8 y 8,2. Fecha límite de uso-Siete días después del día de su preparación. Valoración-Transferir 50,0 mL de la Solución a un matraz con tapón de vidrio y agregar 0,5 g de yoduro de potasio y 1O mL de ácido acético 6 N. Valorar el yodo liberado con tiosulfato de sodio 0,1 N SV, agregando 2 mL de almidón SR cerca del punto final. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ticsulfato de sodio O, 1 N equivale a 3,722 mg de NaCIO.

Lactato de Sodio, Inyección o

H,C.

A

~

~ONa

OH

C3HsNa03 112,06 Propanoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt. Lactato de sodio [72-17-3). » La Inyección de Lactato de Sodio es una Solución estéril de Lactato de Sodio en ~gua para Inyección o una solución estéril de Acido Láctico

1 Sodio 51 77

en Agua para Inyección preparada con la ayuda de Hidróxido de Sodio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C3HsNa03. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico. Los envases de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11. Etiquetado-La etiqueta declara la concentración osmolar total en mOsmol por L. Cuando el contenido es menos de 1 00 mL, o cuando la etiqueta indica que la Inyección no se debe aplicar en forma directa sino que se debe diluir antes de su uso, alternativamente la etiqueta puede indicar la concentración osmolar total en mOsmol por ml. La etiqueta también incluye la siguiente advertencia: "No está indicada para el tratamiento de la acidosis láctica." Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Depositar una capa de 2 mL de la Inyección sobre 5 mL de una solución de catecol en ácido sulfúrico 1 en 100: se desarrolla un pronunciado color rojo en la zona de contacto. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,0 Unidades USP de Endotoxinas por mEq. pH (791 ): entre 6,0 y 7,3, diluyendo la Inyección con agua, si fuera necesario, aproximadamente a O, 16 M (20 mg por mL). Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Metales pesados (231 )-Evaporar un volumen de Inyección, equivalente a 2,0 g de lactato de sodio, hasta 5 mL y diluir con ácido acético 1 N hasta 25 mL: el límite es 0,001 o/o. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Pipetear un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 300 mg de lactato de sodio, transferir a un vaso de precipitados pequeño y evaporar hasta sequedad. Agre9ar al residuo 60 mL de una mezcla 1 en 5 de anhídrido acetico en ácido acético glacial y mezclar hasta que el residuo se disuelva por completo. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 11,21 mg de C3HsNa0 3.

Lactato de Sodio, Solución » La Solución de Lactato de Sodio es una solución acuosa que contiene no menos de 50,0 por ciento, en peso, de lactato monosódico. Contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de la cantidad declarada de C3HsNa03.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de lactato de sodio. Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Lactato (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 9,0. Cloruros (221 )--Una porción, equivalente a 1 g de lactato de sodio, no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,7 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,05%).

51 78 Sodio 1 Monografías Oficiales Sulfatos-A 1 O ml de una solución (1 en 100) agregar 2 gotas de ácido clorhídrico y 1 ml de cloruro de bario SR: no se produce turbidez. Metales pesados, Método 1 (231 )-Diluir una cantidad de Solución, equivalente a 2,0 g de lactato de sodio, con ácido acético 1 N hasta 25 ml: el límite es 0,001 o/o. Azúcares-A 1 O ml de tartrato cúprico alcalino SR caliente agregar 5 gotas de Solución: no se forma precipitado color rojo. Límite de citratos, oxalatos, fosfatos o tartratos-Diluir 5 ml con agua recién hervida y enfriada hasta 50 ml. A 4 ml de esta solución agregar hidróxido de amonio 6 N o ácido clorhídrico 3 N, si fuera necesario, para llevar hasta un pH entre 7,3 y 7,7. Agregar 1 ml de cloruro de calcio SR y calentar en un baño de agua en ebullición durante 5 minutos: la solución permanece transparente. Límite de metano! y ésteres metílicosSolución de permanganato de potasio y ácido fosfórico-

Disolver 3 9 de permanganato de potasto en una mezcla de 15 ml de acido fosfórico y 70 ml de agua. Diluir con agua hasta 100 m l. Solución de ácido oxálico y ácido sulfúrico-Agregar cuidadosamente 50 ml de ácido sulfúrico a 50 ml de agua, mezclar, enfriar, agregar 5 g de ácido oxálico y mezclar para disolver. Preparación estándar-Preparar una solución que contenga 1 0,0 mg de metano! en 1 00 ml de alcohol diluido (1 en 1 0). Preparación de prueba~olocar 40,0 g en un matraz de fondo redondo con tapón de vidrio, agregar 1O ml de agua y agregar cuidadosamente 30 ml de hidróxido de potasio 5 N. Conectar un condensador al matraz y destilar con vapor, recolectando el destilado en un recipiente graduado adecuado de 1 00 ml que contenga 1O ml de alcohol. Continuar la destilación hasta que el volumen en el receptor alcance aproximadamente 95 ml y diluir el destilado con agua hasta 1 00,0 ml. Procedimiento-Transferir 10,0 ml de la Preparación estándar y 10,0 ml de la Preparación de prueba a matraces volumétricos de 25 ml, a cada uno agregar 5,0 ml de Solución de permanganato de potasio y ácido fosfórico y mezclar. Después de 15 minutos, agregar a cada uno 2,0 ml de Solución de ácido oxálico y ácido sulfúrico, mezclar con una varilla de vidrio hasta que la solución sea incolora, agregar 5,0 ml de fucsina-ácido sulfuroso SR y diluir a volumen con agua. Después de 2 horas, determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 575 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco: la absorbancia de la solución de la Preparación de prueba no es mayor que la de la Preparación estándar (0,025%). Valoración-Pesar con exactitud en un matraz adecuado un volumen de Solución, que equivalga aproximadamente a 300 mg de lactato de sodio, agregar 60 ml de una mezcla 1 en 5 de anhídrido acético en áctdo acético glacial, mezclar y de¡·ar en reposo durante 20 minutos. Valorar con ácido perc órico O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 11,21 mg de CJHsNaOJ.

Monofluorofosfato de Sodio

Na2PFOJ 143,95 Phosphorofluoridic acid, disodium salt. Fosforofluoridato disódico [1 0163-15-2].

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El Monofluorfosfato de Sodio contiene no menos de 91,7 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de NazPF03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Fluoruro de Sodio USP IdentificaciónA: Colocar aproximadamente 1 g en un crisol de platino bajo una campana bien ventilada y agregar 15 ml de ácido sulfúrico. Cubrir el crisol con una pieza de vidrio pulido transparente y calentar en un baño de vapor durante 1 hora. Retirar la cubierta de vidrio, enjuagarla con agua y secarla: la superficie de vidrio expuesta a los vapores del crisol queda atacada. B: Una solución (1 en 1O) con nitrato de plata SR produce un precipitado blanco, soluble en ácido nítrico diluido y en hidróxido de amonio diluido (1 en 2). C: Una solución responde a las pruebas de Sodio (191 ). pH (791 ): entre 6,5 y 8,0 en una solución (1 en 50). Pérdida por secado (731)-Secar a 105° hasta peso constante: no pierde más de 0,2% de su peso. Arsénico, Método 1 (211 ): 3 ppm. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 400 mg en 25 ml de agua: el límite es 0,005%. Límite de Ión fluoruro-[NOTA-Emplear material de plástico en toda esta prueba.] Solución amortifjuadora-A 55 g de cloruro de sodio en un matraz volumetrico de 1 000 ml, agregar 500 mg de citrato de sodio, 255 g de acetato de sodio y 300 ml de agua. Agitar para disolver y agregar cuidadosamente, mezclando, 11 5 ml de ácido acético glacial. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 300 ml de alcohol isopropílico, diluir a volumen con agua y mezclar: el pH de esta solución se encuentra entre 5,0 y 5,5. Solución madre del estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Fluoruro de Sodio USP en agua para obtener una solución que contenga 11 05 11,9 por ml. Cada ml de esta solución contiene 500 11g de ion fluoruro. Almacenar en un envase de plástico cerrado herméticamente. Preparaciones estándar-Transferir porciones de 2,0 ml, 4,0 ml, 1 0,0 ml y 20,0 ml de la Solución madre del estándar a cuatro matraces volumétricos de 100 ml, diluir a volumen el contenido de cada matraz con Solución amortiguadora y mezclar para obtener soluciones con concentraciones de 1 O 11g, 20 11g, 50 11g y 1 00 ¡.¡g de ión fluoruro por ml, respectivamente. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 1,8 g, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar agua para disolver, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Procedimiento-Medir concomitantemente el potencial (ver pH (791 )), en mV, de las Preparaciones estándar y de la Preparación de prueba con un medidor de pH con una reproducibilidad mínima de ±0,2 mV y equipado con un sistema de electrodos específico para ión fluoruro con referencia de calomel en camisa de vidrio. [NOTA-Para realizar las mediciones transferir la solución a un vaso de precipitados de plástico de 150 ml que contenga una barra agitadora recubierta de plástico y sumergir los electrodos en la solución. Mezclar con un agitador magnético que tenga una parte superior aislada hasta que se alcance el equilibrio (1 a 2 minutos) y registrar el potencial. Enjuagar y secar los electrodos entre mediciones, evitando dañar el cristal ión específico del electrodo.] Graficar el logaritmo de las concentracio-

USP 35

Monografías Oficiales

nes de ión fluoruro, en ¡.1g por ml, de cada Prepacación estándar en función del potencial, en mV. Determmar la concentración, en ¡.1g por ml, de ión fluoruro en la Preparación de prueba a partir del pote~cial medido de la Prepara_ción de prueba y de la curva estandar: no se encuentra mas de 1,2%.

ValoraciónSo/ució'! amortiguadora de ,n:onoc/oroacetato_-E}i~olver

1 89 g de acido monocloroacet1co y 55 g de h1drox~do d~ . sodio en aproximadamente 1500 ml de agua. Enfnar, dilUir con agua a 2000 ml y mezclar. Nitrato de torio 0,025 M-Disolver 13,8 g de. nitrato de torio en aproximadament~ ~00 ml de agua y ~ilt~ar la solución en un matraz volumetnco de 1000 m l. DilUir a volumen con agua y mezcl~r. Normalizar esta ~<;_>lución del siguiente modo. Transfenr_ 20,0. m~ de Soluoon madre d~l . estárydar, preparada segun se md.1c~ en la prueba de Ltmtte de ion fluoruro a un vaso de prec1p1tados de 150 ml que contenga 50 ml de agua. Ag~egar 3 got~s de alizarinsulfonato de sodio SR, mezclar y aJUS~ar la ac1~~z agregan9~ cuidadosamente, en forma suces1va, soluCion de h1drox1do de sodio (1 en 50) y ácido clorhídrico diluido (1 en 160), hasta que el color rosado desaparezca. Agregar 1 ml de . Solución amortiguadora de monocloroacetato y valorar con Nitrato de torio O 025 M hasta obtener un color rosado permanente. Calcula( la molaridad de la solución volumétrica de nitrato de torio, por la ecuación: M= (S)/((4)(41,99\1)]

en donde S es el peso, en mg, de ER Fluoruro de Sodio USP en la porción de Solución madre del estándar tomada; 41,99 es el peso molecular del fluoruro de sodio y V es el volumen en ml de solución volumétrica consumida. P~ocedimi~nto-Transferir aproximadamente 1,8 g de Monofluorofosfato de Sodio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 50 ml de agua mezclar para disolver, diluir a volumen con agua y mez~lar. Transferir 20,0 ml de esta solución. al .~a­ traz de reacción de un aparato adecuado para destilaCion de fluoruros por arrastre con vappr que contenga_ 1.0 perla~ c:Je vidrio cálcico de 5 mm de d1ametro y 70 ml aCido sulfunco diluido (1 en 2). Destilar pasando vapor a través de la solución en el matraz de reacción y aplicando calor al matraz, y recoger el destilado en un matraz volumétrico de 250 ml. Controlar la temperatura de la solución en ~1 matra~ c:Je reacción para que no exceda de 140°. Camb1ar el rec1p1ente receptor cuando el matraz se complete a volumen con. e.l destilado y continuar la destilación en un vaso de precipitados de 400 ml hasta obtener de 150 ml a 200 ml adicionales de destilado. Mezclar la solución en el matraz volumétrico de 250 ml y transferir 50,0 ml a un vaso de precipitados de 150 m l. A9regar 50 ml de agu.a .Y 3 gotas de al1zarinsulfonato de sod1o SR al vaso de prec1p1tados de 150 ml y mezclar. Ajustar la acidez de ~sta soluc.i?n agre~ gando cuidadosamente, en fo~IT!a suces1~a, .solu~1o~ de hidróxido de sodio (1 en 50) y ac1do clorh1dnco dilUido (1 en 160), hasta que el color rosado desaparezca. Agregar 1 ml de Solución amortiguadora de monocforoacetato, valorar con Nitrato de torio 0,025 M hasta obtener un color rc?~ado permanente, y registrar el volumen, en ml, de soluCIO!l V?lumétrica consumida como VA. Agregar 3 gotas de allzannsulfonato de sodio SR al residuo de destilación en el vaso de precipitados de 400 ml, proceder como se indicó ant~rjor­ mente con el ajuste de la acidez, el agregado ~~ Soluoon. amortiguadora de monoc/oroacetato y la valoraCion con Nitrato de torio 0,025 M, y regi~trar el volumen, en ml, de solución volumétrica consumida como Ve. Calcular el por-

1 Sodio 51 79

centaje de Na 2PF03 en el Monofluorofosfato de Sodio tomado, por la fórmula:

[(2)(143,95)(5 VA+ VB)(M) 1 (VV)]- (143,95 1 18,9984)(F) en donde M es la molaridad del Nitrato de torio 0,025 M; W es el peso, en g, del Monofluorofosfato d.e Sodio to_mado; F es el porcentaje de ion~s fluoru.ro determinado segun se Indica en la prueba de Ltm1te de ton f/uoruro; 143,95 es el peso molecular el monofluorofosfato de sodio; 18,9984 es el peso atómico del flúor; y los demás términos son los definidos anteriormente.

Nitrito de Sodio NaN02 69,00 Nitrous acid, sodium salt. Nitrito de sodio (7632-00-0]. » El Nitrito de Sodio contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de NaN02, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Identificación-Una solución responde a las pruebas para Sodio (191) y para Nitrito (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,25% de su peso. Metales pesados (231 )-Disolver 1 g en 6 ml de ácido clorhídrico 3 N y evaporar hasta sequedad en un b.año de vapor. Reducir el residuo a un polvo grueso y contmuar ~1 calentamiento en el baño de vapor hasta que no se perc1ba más olor a ácido clorhídrico. Disolver el residuo en 23 ml de agua y agregar 2 ml de ácido acético 1 N: el límite es 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 1 g de Nitrito de Sodio, pesado con exactitud, en a9ua para ob~ener 100,0 m l. Pipetear 1 O ml de esta solucion y transfenrlos a una mezcla de 50,0 ml de permanganato de potasio O, 1 N SV, 1 00 ml de agua y 5 ml de ácido sulfúrico. Al agregar .la solución de Nitrito de Sodio, sumergir la punta de la p1peta debajo de la superficie de la mezcla de permanga':ato. Entibiar el líquido a 40°, dejar en reposo durante 5 mmutos y agregar 25,0 ml de ácido oxálico O, 1 N SV. Calentar la mezcla aproximadamente a 80° y valorar con permanganato de potas1o O, 1 N SV. Cada ml de permanganato de potasio O, 1 N equivale a 3,450 mg NaN02.

Nitrito de Sodio, Inyección » La Inyección de Nitrito de Sodio es una solución estéril de Nitrito de Sodio en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de NaN02.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas de identificación en Nitrito de Sodio.

5180 Sodio 1 Monografías Oficiales Endotoxinas bac:terianas (85)-No contiene más de 0,33 Unidades USP de Endotoxinas por mg de nitrito de sodio. pH (791 ): entre 7,0 y 9,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Pipetear un volumen de Inyección medido con exactitud, que contenga aproximadamente 150 mg de nitrito de sodio, y transferir a una mezcla de 50,0 ml de permanganato de potasio O, 1 N SV, 100 ml de agua y 5 ml de acido sulfúnco, sumergiendo la punta de la pipeta debajo de la superficie de la mezcla durante la adición. Entibiar el líquido a 40°, dejar en reposo durante 5 minutos y agregar 25,0 ml de ácido oxálico O, 1 N SV. Calentar la mezcla aproximadamente a 80° y valorar con permanganato de potasio O, 1 N SV. Cada ml de permanganato de potasio O, 1 N equivale a 3,450 mg NaNOz.

Nitroprusiato de Sodio Na2[Fe(CN)sNO] · 2Hz0 297,95 Ferrate(2-), pentakis(cyano-C)nitrosyl-, disodium, dihydrate, (OC-6-22)-. Pentacianon itrosi lferrato(2-)disódico, dih id rato [13755-38-9]. Nitroferricianuro de sodio, dihidrato. Anhidro 261,92 [14402-89-2]. » El Nitroprusiato de Sodio contiene no menos de 99,0 por ciento de Na2[Fe(CN)sNO] · 2H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 1 SO y 30°. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Nitroprusiato de Sodio USP IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)--{NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Solución: 1 en 135. Medio: agua. Intervalo de longitud de onda: 350 nm a 700 nm. B: Disolver 5 mg en 2 ml de agua, agregar 2 gotas de acetona y 0,5 ml de hidróxido de sodio 2 N: se produce un color anaranjado. Agregar 2 ml de ácido acético: el color cambia a púrpura. C: Una solución (1 en 4) responde a la prueba a la llama para Sodio (191 ). Agua, Método 1 (921 ): entre 9,0% y 15,0%. Sustancias Insolubles-Disolver 10,0 g en 50 ml de agua, calentar la solución en un baño de vapor durante 30 minutos, filtrar, lavar el residuo con agua y secar a 1 05° hasta peso constante: el peso del residuo no es mayor de 1 mg (0,01 %). ClorurosSolución estándar de cloruro-Disolver en agua 42,4 mg de cloruro de potasio para obtener 100,0 ml de solución. Cada ml de esta solución contiene 0,2 mg de cloruro. Procedimiento-Transferir 1,O g de Nitroprusiato de Sodio a un matraz Erlenmeyer de 250 ml, transferir 1,O ml de Solución estándar de cloruro a un matraz similar, y agregar 85 ml de a9ua a cada matraz. Agregar 15 ml de solución de sulfato cuprico (83 en 1 000) al matraz que contiene la sustancia en análisis, mezclar y dejar que las partículas no

USP 35 disueltas sedimenten. Agregar cuidadosamente solución de sulfato cúprico (83 en 1 000) al matraz que contiene la Solución estándar de cloruro diluida, mezclando, para que su color coincida con el de la solución de prueba del primer matraz. Filtrar el contenido de cada matraz, y descartar los primeros 25 ml del filtrado. A los 1 O ml de filtrado subsiguiente de cada matraz, agregar 2 ml de ácido nítrico y mezclar. Agregar 1 ml de nitrato de plata 1 N a cada uno y mezclar de nuevo: la solución de prueba tratada de este modo no presenta más turbidez que la Solución estándar de cloruro tratada (0,02%). Límite de ferricianuro-Disolver 500 mg en 20 ml de acetato de amonio SR, previamente ajustado con ácido acético 1 N a un pH de 4,62. Dividir esta solución en mitades y transferir las mitades a distintos matraces volumétricos de 50 ml, identificados como A y B, respectivamente. Agregar 1,O ml de una solución de ferricianuro de potasio recién preparada que contenga 78 11g por ml al matraz B. Agregar 5 ml de solución de sulfato amonico ferroso (1 en 1 000) a ambos matraces, diluir a volumen con agua y mezclar. Dejar los matraces en reposo durante 1 hora y determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 720 nm, utilizando como blanco una solución que se prepara disolviendo 250 mg de la muestra en 1 O ml del acetato de amonio SR de pH 4,62 y diluyendo con agua a 50 ml. La absorbancia de la solución en el matraz A no es mayor que la absorbancia de la solución en el matraz B menos la absorbancia de la solución en el matraz A (0,02% de ferricianuro). Límite de ferrocianuro-Disolver 2,0 g en 40 ml de agua, dividir esta solución en mitades y transferir las mitades a distintos matraces volumétricos de 50 ml, identificados A y B, respectivamente. Agregar 2 ml de una solución de ferrocianuro de potasio recién preparada que contenga 200 11g por ml al matraz B. Agregar a cada matraz 0,2 ml de cloruro férrico SR, diluir a volumen con agua y mezclar. Dejar los matraces en reposo durante exactamente 20 minutos y determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 695 nm, utilizando como blanco una solución que se prepara disolviendo 1 ,O g de la muestra en agua para preparar 50 ml: la absorbancia de la solución en el matraz A no es mayor que la absorbancia de la solución en el matraz B menos la absorbancia de la solución en el matraz A (0,02% de ferrocianuro). SulfatosSolución estándar de sulfato-Disolver en agua 1 5 mg de sulfato de sodio anhidro para obtener 1 00,0 ml de solución. Cada ml de esta solución contiene O, 1 mg de sulfato. Procedimiento-Disolver 5,0 g de Nitroprusiato de Sodio en agua para preparar 250,0 ml de solución y filtrar la solución en un matraz graduado de fondo plano, de 250-ml. Transferir 5,0 ml de Solución estándar de sulfato a un matraz similar y diluir al mismo volumen de la solución de prueba. Agregar a cada matraz 1 O gotas de ácido acético glacial y 5 ml de cloruro de bario 1 N, y dejar en reposo durante 1 O minutos. Colocar ambos matraces sobre una fuente de luz fluorescente y observar: la turbidez de la solución de prueba tratada no es mayor que la producida en la Solución estándar de sulfato (0,01 %) tratada. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Nitroprusiato de Sodio es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y de Endotoxinas bacterianas en Nitroprusiato de Sodio para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Nitroprusiato de Sodio debe someterse a al9ún otro proceso durante la preparación de formas farmaceuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Nitroprusiato de Sod1o para Inyección. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Nitroprusiato de Sodio, pesados con exactitud, en 1 30 ml de agua exenta de cloruro. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, uti-

USP 35

!izando un sistema de electrodos de plata y cloruro de plata. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 14,90 mg de Naz[Fe(CN)sNO] · 2Hz0.

Nitroprusiato de Sodio para Inyección El Nitroprusiato de Sodio para Inyección es Nitroprusiato de Sodio adecuado para el uso parenteral. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de nitroprusiato de sodio (Na2[Fe(CN)sNO] · 2H20).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar protegidos de la luz en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Nitroprusiato de Sodio USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Identificación-Colocar 50 mg en un tubo de ensayo pequeño, agregar 1 O ml de solución de ácido ascórbico (1 en 50) y mezclar. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0), mezclar y a9regar, gota a gota y mezclando, de 1 ml a 2 ml de h1droxido de sodio 1 N: se produce un color azul transitorio. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,05 Unidades USP de Endotoxina por ¡.tg de nitroprusiato de sodio. Agua, Método 1 (921 ): no más de 15,0%. Otros requisitos-Responde a la prueba de Identificación A en Nitroprusiato de Sodio. También cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7, 7-Disolver con agua 1,36 g de fosfato monobásico de potasio y 5,2 ml de una solución 1 en 4 de hidróxido de tetrabutilamonio en metano! hasta 1 000 ml y ajustar el pH a 7,1 con ácido fosfórico o con la solución de hidróxido de tetrabutilamonio. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada adecuada de Solución amortiguadora de pH 1, 7 y acetonitrilo (aproximadamente 70:30). NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica en los siguientes apartados. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Nitroprusiato de Sodio USP, en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Prefaración de valoración 7 (cuando la etiqueta declara sólo e contenido total del envase)-Transferir el contenido de 1 envase de Nitroprusiato de Sodio para Inyección a un matraz volumétrico de 100 ml con ayuda de Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Diluir cuantitativamente con Fase móvil un volumen medido con exactitud de esta solución, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,05 mg de Naz[Fe(CN)sNO] · 2Hz0 por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de Naz[Fe(CN 5)NO] · 2Hz0 en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir el Nitroprusiato de Sodio para Inyección según se indica en el etiquetado. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Fase móvil un volumen medido con exactitud de la solución reconstituida, para obtener una solución que contenga

Monografías Oficiales

1 Sodio 5181

aproximadamente 0,05 mg de Na 2 [Fe(CN) 5 NO] · 2H 20 por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material L11 de 1 O ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de Na 2 [Fe(CN)sNO] · 2Hz0 contenida en el envase o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: L( C 1 D)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg de Na 2 [Fe(CN)sNO] · 2Hz0 en el envase o en el volumen tomado de la solución reconstituida; C es la concentración, en mg por ml, de ER Nitroprusiato de Sodio USP en la PreparaCIÓn estándar, O es la concentración, en mg de Naz[Fe(CN) 5 NO] . 2Hz0 por ml, de la Preparación de va7oración 7 o de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en el volumen tomado de la solución reconstituida, respectivamente, y en el grado de dilución; y r11 y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Salicilato de Sodio

~O ~OH

Na

C1HsNa03 160,1 O Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt. Salicilato monosodico [54-21-7]. » El Salicilato de Sodio contiene no menos de 99,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C7HsNa03, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Identificación-Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191) y para Salicilato (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Sulfito o tiosulfato-Agregar 1 ml de ácido clorhídrico a una solución de 1,O g en 20 ml de agua y filtrar el líquido: no se necesitan más de O, 15 ml de yodo O, 1 O N para producir un color amarillo en el filtrado. Metales pesados, Método 1(231)-Disolver 2 gen 46 ml de agua. A9regar, mezclando constantemente, 4 ml de ácido clorh1drico 3 N, filtrar y emplear 25 ml del filtrado: el límite es 0,002%. Valoración-Transferir aproximadamente 700 mg de Salicilato de Sodio, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 m L. Agregar 1 00 ml de ácido acético glacial, mezclar hasta que la muestra esté completamente disuelta, agregar cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer

5182 Sodio 1 Monografías Oficiales

USP 35

las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 16,01 mg de C1HsNa03.

Sulfato de Sodio

Salicilato de Sodio, Tabletas

NazS04 · 1 OHzO 322,20 Sulfuric acid disodium salt, decahydrate. Sulfato disódico, decahidrato [7727-73-3]. Anhidro 142,04 [7757 -82-6].

Las Tabletas de Salicilato de Sodio contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C1HsNa03. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Salicilato de Sodio USP

IdentificaciónA: Digerir una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g de salicilato de sodio, con 20 ml de agua y filtrar: el filtrado responde a la prueba a la llama para Sodio (191) y a las pruebas para Salicilato (191 ). B: A 1 O ml del filtrado obtenido en la prueba de Identificación A, agregar un pequeño exceso de ácido clorhídrico 3 N, recoger el precipitado en un filtro, lavarlo con pequeñas porciones de agua fría hasta que el último lavado esté exento de cloruro y secar aproximadamente a 1oso durante 1 hora: el ácido salicílico así obtenido funde entre 158° y 161° (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C1HsNaOJ disuelta a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 230 nm, usando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas con agua, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Salicilato de Sodio USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C1HsNaOJ se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Colocar no menos de 20 Tabletas en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 100 ml de agua y dejar en reposo, agitando frecuentemente hasta que las tabletas se desintegren completamente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar a través de un filtro seco y recoger en un matraz seco, desechando los primeros 1 O ml del filtrado. Transferir un volumen del filtrado subsiguiente, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de salicilato de sodio, a un separador y diluir con agua, si fuera necesario, para obtener aproximadamente 25 ml. Agregar 75 ml de éter y 1 O gotas de azul de bromofenol SR y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV, mezclando la capa acuosa y la capa etérea mediante agitación vigorosa hasta que se produzca un color verde pálido permanente en la capa acuosa. Separar la capa acuosa y recogerla en un matraz pequeño, lavar la capa etérea una vez con 5 ml de agua y agregarla a la capa acuosa. Agregar 20 ml de éter a las soluciones acuosas combinadas y mezclar. Continuar la valoración mediante agitación vigorosa hasta que se produzca un color verde pálido permanente en la capa acuosa. Cada ml de ácido clorhídrico O, 1 N es equivalente a 16,01 mg de C1HsNaOJ.

» El Sulfato de Sodio contiene diez moléculas de agua de hidratación o es anhidro. Contiene no menos de 99,0 por ciento de Na2S04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda de 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando si es el decahidrato o es anhidro. Identificación-Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191) y para Sulfato (191 ). Acidez o alcalinidad-A 1 O ml de una solución que contenga la cantidad equivalente a 1 ,O g de NazS04 · 1OHzO en 20 ml de agua, agregar una gota de azul de bromotimol SR: no se requieren más de 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,01 O N o de hidróxido de sodio 0,01 O N para cambiar el color de la solución. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 4 horas: el decahidrato pierde entre 51,0% y 57,0% de su peso, y la forma anhidra pierde no más de 0,5% de su peso. Cloruros (221 )-Una porción equivalente a 1,O g de NazS04 · 1 OHzO no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,30 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,02%). Metales pesados (231 )-Disolver una porción que contenga el equivalente a 2,0 g de NazS04 · 1OHzO en 1 O ml de agua y agregar 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y luego agua para obtener 25 ml: el límite es 0,001 %. Valoración-Pesar con exactitud una porción de Sulfato de Sodio que equivalga aproximadamente a 400 mg de sulfato de sodio anhidro, disolver en 200 ml de agua y agregar 1 ml de ácido clorhídrico. Calentar a ebullición y agregar gradualmente, en pequeñas porciones y mezclando constantemente, un exceso de cloruro de bario SR caliente (aproximadamente 8 ml). Calentar la mezcla en un baño de vapor durante 1 hora, recoger el precipitado de sulfato de bario en un papel de filtro de retencion que no produzca cenizas, lavar hasta que esté libre de cloruro cuando se lo analiza con nitrato de plata SR, y colocar el filtro en un crisol tarado adecuado. Quemar con cuidado el papel e incinerar a 800 ± 25° hasta peso constante. El peso del sulfato de bario así obtenido, multiplicado por 0,6086, representa su equivalente de NazS04.

Sulfato de Sodio, Inyección » La Inyección de Sulfato de Sodio es una solución estéril concentrada de Sulfato de Sodio en Agua para Inyección, la cual, una vez diluida, es adecuada para el uso parenteral. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de Na2S04 · 1OH20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe diluirse antes de la inyección para volverla isotónica (3,89% de Na 2 S0 4 · 1 OHzO). Identificación-Responde a las pruebas para Sodio (191) y para Sulfato (191 ).

USP 35

Pirógeno-Cuando se diluye con agua para inyección de modo que contenga 3,89% de Na2S04 · 1 OH20, cumple con los requisitos de la Prueba de Pirógenos (151 ). pH (791): entre 5,0 y 6,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables

Monografías Oficiales

la Gráfica del estándar y determinar la concentración de sodio, en mg por litro, por interpolación en la Gráfica del estándar. Calcular el porcentaje de sodio tomado, por la fórmula: A/ W

(1 ).

Valoración-Transferir a un recipiente adecuado un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 400 mg de sulfato de sodio (Na2S04 · 1OH20). Diluir, si fuera necesario, hasta 200 ml y proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Sodio, comenzando donde dice "agregar 1 ml de ácido clorhídrico". El peso del sulfato de bario así obtenido, multiplicado por 1,3804, representa su equivalente de Na2S04 · 1 OH20.

Sulfonato Sódico de Poliestireno Benzene, diethenyl-, polymer with ethenylbenzene, sulfonated, sodium salt. Sal sódica del copolímero de divinilbenceno con estireno sulfonado. » El Sulfonato Sódico de Poliestireno es una resina de intercambio catiónico preparada en su forma sódica. Cada g intercambia no menos de 11 O mg y no más de 1 35 mg de potasio, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-El Sulfonato Sódico de Poliestireno destinado a la preparación de suspensiones para administración oral o rectal puede ser etiquetado como Sulfonato Sódico de Poliestireno para Suspensión. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 0,0%. Límite de sales de amonio-Colocar 1 ~ en un vaso de precipitados de 50 ml, agregar 5 ml de hrdróxido de sodio 1 N, cubrir el vaso de preciprtados con un vidrio de reloj con tiras humedecidas de papel tornasol rojo en la parte inferior y dejar en reposo durante 15 minutos: el papel tornasol no presenta un color azul. Contenido de sodioSolución de sodio-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de cloruro de sodio para obtener una solución que contenga 5,00 mg de sodio por ml. Gráfica del estándar-Pipetear y transferir O; 1; 2 y 3 ml de Solución de sodio a cuatro matraces de 1 litro, respectivamente. Awegar a cada matraz O, 1 ml de ácido nítrico; O, 1 ml de ácrdo sulfúrico y 1 O ml de solución de agente tensoactivo no iónico con bajo contenido de sodio y potasio (1 en 50), diluir a volumen con agua y mezclar. Con la solución que contiene 1 5 mg de sodio por litro, ajustar la escala de un espectrofotómetro de llama adecuado a una lectura de 100, a una longitud de onda de 588 nm. Determinar las lecturas del instrumento para las otras tres soluciones y graficar las lecturas observadas como ordenada y la concentración de sodio, en mg por litro, como abcisa. La línea de regresión intersecta al eje de ordenadas a un valor de lectura de 25 o menor ("lectura del blanco"). Procedimiento-Incinerar el equivalente a 1 g de Sulfonato Sódico de Poliestireno, pesado con exactitud, con un leve exceso de ácido sulfúrico. Agregar al residuo 1 ml de ácido nítrico y algunos ml de agua. Calentar para disolver y transferir con agua a un matraz volumétrico de 1 litro, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 ml de solución de agente tensoactivo no iónico con bajo contenido de sodio y potasio (1 en 50), diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la lectura del instrumento concomitantemente con las lecturas obtenidas para obtener

1 Sodio 5183

en donde A es el peso, en mg, de sodio encontrado por litro y W es el peso, en g, de Sulfonato Sódico de Poliestireno tomado. El contenido de sodio es no menos de 9,4% y no más de 11 ,5%, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Capacidad de intercambio de potasioSolución de potasio-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de cloruro de potasio para obtener una solución que contenga 5,00 mg de potasio por ml. Solución de sodio-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de cloruro de sodio para obtener una solución que contenga 4,00 mg de sodio por ml. Gráfica del estándar-Identificar cinco matraces volumétricos de 1 litro con los números 7; 2; 3; 4 y 5. En ese orden, pipetear y transferir a los matraces 4; 3; 2; 1 y O ml, respectivamente, de la Solución de sodio y, en el mismo orden, pipetear y transferir O; 1; 2; 3 y 4 ml, respectivamente, de la Solucion de potasio. Agregar a cada matraz 1 O ml de solución de agente tensoactivo no iónico con bajo contenido de sodio y potasio (1 en 50), diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar la escala de un espectrofotómetro de llama adecuado a 100 con la solución del matraz 5 a 766 nm. Determinar las lecturas del instrumento con las soluciones de los matraces 4; 3; 2 y 7. En papel milimetrado, graficar las lecturas observadas en el instrumento como ordenada y las concentraciones, en mg por litro de potasio, como abcisa. Procedimiento-Pipetear 100 ml de Solución de potasio, transferir a un matraz con tapón de vidrio que contenga aproximadamente 1,6 g de Sulfonato Sódico de Poliestireno pesados con exactitud, agitar mecánicamente durante 15 minutos, filtrar y desechar los primeros 20 ml del filtrado. Pipetear 5 ml del filtrado, transferir a un matraz volumétrico de 1 litro, agregar 1 O ml de solución de agente tensoactivo no iónico con bajo contenido de sodio y potasio (1 en 50), diluir a volumen con agua y mezclar. Observar las lecturas del espectrofotómetro de llama de la solución intercambiada concomitantemente con las obtenidas para ~raficar la Gráfica del estándar y determinar la concentracion de potasio, en mg por litro, por interpolación en la Gráfica del estándar. Calcular la cantidad, en mg por g, de potasio adsorbido en la resina tomada, por la fórmula:

(X- 20Y)

1W

en donde X es el peso, en mg, de potasio en 1 00 ml de Solución de potasio antes del intercambio; Y es el peso, en mg, de potasio por litro obtenido For interpolación a partir de la Gráfica del estándar y W es e peso tomado, en g, de Sulfonato Sódico de Poliestireno, expresado con respecto a la sustancia anhidra.

Sulfonato Sódico de Poliestireno, Suspensión La Suspensión de Sulfonato Sódico de Poliestireno es una suspensión de Sulfonato Sódico de Poliestireno en un vehículo acuoso que puede contener agentes de suspensión o estabilizantes adecuados. La suspensión intercambia no menos de 11 O mg y no más de 1 35 mg de potasio por »

5184 Sodio

1 Monografías Oficiales

USP 35

cada g de la cantidad declarada de sulfonato sódico de poliestireno. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger contra la congelación y el calor excesivo. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por ml, el recuento total de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc por ml y cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Pseudomonas aeruginosa.

Contenido de sodioSolución de sodio y Gráfica del estándar-Preparar según se indica en la prueba para Contenido de sodio en Sulfonato Sódico de Poliestireno. Procedimiento-Transferir a un crisol adecuado una canti-

dad de Suspensión medida con exactitud, recién preparada y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfonato sódico de poliestireno, calentar a 80° hasta sequedad e incinerar el residuo con un ligero exceso de ácido sulfúrico. Proceder según se indica en el Procedimiento de la prueba para Contenido de sodio en Sulfonato Sódico de Poliestireno, comenzando donde dice "Agregar 1 ml de ácido nítrico". Calcular el porcentaje de socfio tomado, por la fórmula: A/ L

en donde A es la cantidad, en mg, de sodio hallado por litro y L es la cantidad, en g, de sulfonato sódico de poliestireno en la porción de Suspensión tomada, basada en la cantidad indicada en la etiqueta: el contenido de sodio no es menos de 9,4% ni más de 11 ,5%. Capacidad de Intercambio de potasioSolución de potasio, Solución de sodio

y

Gráfica del estándar--Preparar según se indica en la prueba para Capacidad de intercambio de potasio en Su/fonato Sódico de Poltestireno. Procedimiento-Transferir a un matraz con tapón de vidrio

adecuado una cantidad de Suspensión medida con exactitud, recién mezclada y libre de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 1 ,6 g de sulfonato sódico de poliestireno, agregar 100,0 ml de Solución de potasio, agitar mecánicamente durante 15 minutos, filtrar y descartar los primeros 20 ml del filtrado. Proceder según se indica en el Procedimiento en la prueba para Capacidad de intercambio de potasio en Sulfonato Sódico de Poliestireno, comenzando donde dice "Pipetear 5 ml del filtrado". Calcular la cantidad, en mg, de potasio absorbida por cada g de sulfonato sódico de poliestireno tomado, por la fórmula: (X-20Y)/L

en donde X es la cantidad declarada, en mg, de potasio en 1 00 ml de Solución de potasio antes del intercambio; Y es la cantidad, en m~, de potasio por litro obtenida por interpolación en la Grafica del estándar; y L es la cantidad indicada en la etiqueta, en g, de sulfonato sódico de poliestireno en la porción de Suspensión tomada.

Sulfuro de Sodio Na2S · 9H20 240,18 Sodium sulfide nonahydrate. Sulfuro disódico, nonahidrato

[1313-84-4].

El Sulfuro de Sodio contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de Na2S · 9H20.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un lugar fresco. ldentificación-[NOTA-Efectuar esta prueba en una campana de extracción.] Transferir aproximadamente 100 mg de Sulfuro de Sodio a un recipiente adecuado, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N y cubrir el recipiente con papel de filtro saturado con una solución de acetato de plomo 0,2 M: sobre el papel se forma un color amarronado o negro plateado. Límite de hierro-Disolver aproximadamente 5,0 g en 100 ml de agua: la solución es transparente e incolora. Límite de sulfito y tlosulfato-Disolver 3,0 g en 200,0 ml de agua filtrada y desgasificada. Agregar 100,0 ml de sulfato de cinc 0,2 N, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Filtrar, agregar 1 ml de almidón SR y valorar 100,0 ml del filtrado con yodo 0,01 N SV: no se requiere más de 3,0 ml. Valoración-Transferir aproximadamente 275 mg de Sulfuro de Sodio, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 ml, disolver en 30 ml de agua filtrada y desgasificada, y mezclar. Agregar 50,0 ml de yodo O, 1 N sin dejar de mezclar, agregar 2 ml de ácido clorhídrico y dejar en reposo en lugar oscuro durante 15 minutos. Valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV hasta que el color se torne amarillo pálido. Agregar 5 ml de almidón SR y valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV hasta un punto final transparente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,01 mg de Na2S · 9H20.

Sulfuro de Sodio, Gel Tópico El Gel Tópico de Sulfuro de Sodio contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfuro de sodio (Na2S · 9H20), en una base de gel adecuada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada o en un lugar fresco. Identificación-Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Sulfuro de Sodio. pH (791 ): entre 11,5 y 13,5. ValoraciónDiluyente-Transferir 500,0 ml de una solución de hidróxido de sodio 4,0 M a un matraz volumétrico de 1000 ml y agregar aproximadamente 67,0 g de edetato disódico y 36,0 g de ácido ascórbico, ambos pesados con exactitud. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción de Gel Tópico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de sulfuro de sodio, agregar 50 ml de Diluyente y agitar mecánicamente hasta que el Gel Tópico se disperse. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Procedimiento-Transferir a un vaso de precipitados adecuado 30,0 ml de la Preparación de valoración, valorar con perclorato de plomo 0,01 M SV y determinar el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de perclorato de plomo 0,01 M equivale a 2,4018 mg de sulfuro de sodio (Na2S · 9H20).

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Tiosulfato de Sodio Na2S203 · 5H20 248,19 Thiosulfuric acid, disodium salt, pentahydrate. Tiosulfato disódico, pentahidrato (1 0102-17 -7]. Anhidro 158,11 [7772-98-7].

El Tiosulfato de Sodio contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de Na2S203, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Monografías Oficiales

1 Sodio 5185

damente 1 9 de tiosulfato de sodio y ajustar agregando ácido clorh1drico 3 N hasta un pH entre 6,2 y 6,7. Diluir aproximadamente a 20 ml con agua y valorar con yodo O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto final. Cada ml de yodo O, 1 N equivale a 24,82 mg de Na2S203 · 5H20.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Identificación-

A: Agregar algunas gotas de yodo SR a una solución (1 en 1 0): desaparece el color. B: Una solución (1 en 1 O) responde a las pruebas para Sodio (191) y para Tiosulfato (191 ). Agua (921 )-Secar al vacío aproximadamente 1,O g, pesado con exactitud, a una temperatura entre 40° y 45° durante 16 horas: pierde entre 32,0% y 37,0% de su peso. Caldo-Disolver 1 g en 20 ml de agua y agregar algunos ml de oxalato de amonio SR: no se produce turbidez. Metales pesados (231 )-Disolver 1 g en 1 O ml de agua, agregar lentamente 5 ml de ácido clorhídrico 3 N, evaporar en un baño de vapor casi hasta sequedad y calentar el residuo a 150° durante 1 hora. Agregar 15 ml de agua al residuo, calentar a ebullición suavemente durante 2 minutos y filtrar. Calentar el filtrado hasta ebullición y agregar suficiente bromo SR para producir una solución transparente y proporcionar un l1gero exceso de bromo. Calentar a ebullición la solución para expulsar el exceso de bromo, enfriar a temperatura ambiente, agregar 1 gota de fenolftaleína SR y neutralizar con hidróxido de sodio 1 N. Diluir con agua hasta 25 ml: el límite es 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 800 mg de Tiosulfato de Sodio, pesados con exactitud, en 30 ml de agua. Si fuera necesario, ajustar mediante el agregado de ácido clorhídrico 3 N a un pH entre 6,2 y 6,7 y valorar con yodo O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto final. Cada ml de yodo O, 1 N equivale a 15,81 mg de Na2S203.

Tiosulfato de Sodio, Inyección » La Inyección de Tiosulfato de Sodio es una solución estéril de Tiosulfato de Sodio en Agua para Inyección recién hervida. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de Na2S203 · 5H20.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

nodosis, de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación en Tiosulfato de Sodio.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,03

Unidades USP de Endotoxinas por mg de tiosulfato de sodio. pH (791 ): entre 6,0 y 9,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-Transferir a un envase adecuado un volumen de Inyección medido con exactitud que contenga aproxima-

Yoduro de Sodio Nal Sodium iodide Yoduro de sodio [7681-82-5].

149,89

DEFINICIÓN

El Yoduro de Sodio contiene no menos de 99,0% y no más de 101,5% de yoduro de sodio (Nal), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Sodio (191)

Solución

mue~tra:

50 mg/ml

• B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Yoduros (191)

Solución muestra: 50 mg/ml VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 500 mg Análisis: Disolver la Muestra en 1O ml de agua. Agregar 35 ml de ácido clorhídrico y valorar con yodato de potasio 0,05 M SV hasta que la solución producida de color marrón oscuro se torne marrón pálido. Agregar 1 ml de amaranto SR y continuar la valoración lentamente hasta el punto justo en el que el color rojo se torna amarillo. Cada ml de yodato de potasio 0,05 M equivale a 14,99 mg de Nal. Criterios de aceptación: 99,0%-101,5% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • YODATO

Solución de yodato: Diluir 1 ml de solución de yodato de potasio (1 en 2500) con agua hasta 1 00 m l. Solución estándar: Disolver 100 mg de Yoduro de Sodio en agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono y agregar 1 ml de Solución de yodato para obtener 1O ml de solución. Transferir a un tubo para comparación de color. Solución muestra: Disolver 1,1 g en suficiente agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono para obtener 1O ml de solución. Transferir a un tubo para comparación de color. Análisis: Agregar a cada tubo para comparación de color 1 ml de almidón SR y 0,25 ml de ácido sulfúrico 1,O N y mezclar. Criterios de aceptación: Ningún color producido en la Solución muestra es más intenso que el de la Solución estándar (no más de 4 ppm). • TIOSULFATO Y BARIO

Solución muestra: Disolver 0,5 g en 1 O ml de agua exenta de amoníaco y de dióxido de carbono. Análisis: Agregar 2 gotas de ácido sulfúrico 2 N a la Solución muestro.

Criterios de aceptación: No se produce turbidez dentro de 1 minuto. • POTASIO: Una solución de 1,O g en 2 ml de agua no produce ningún precipitado con 1,O ml de bitartrato de sodio SR. • LÍMITE DE NITRATO, NITRITO Y AMONÍACO

Solución muestra: Disolver 1,O g en 5 ml de agua Análisis: Agregar 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y aproximadamente 200 mg de alambre de aluminio a la Solución muestro contenida en un tubo de ensayo con

5186 Sodio 1 Monografías Oficiales

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una capacidad de 40 ml. Insertar un trozo de algodón purificado en la parte superior del tubo de ensayo y colocar un trozo de papel tornasol rojo humedecido sobre la boca del tubo. Calentar el tubo de ensayo y su contenido en un baño de vapor durante 1 S minutos. Criterios de aceptación: No se percibe una coloración azul en el papel. • METALES PESADOS (231) Solución muestra: Disolver 2,0 9 en 2S ml de agua. Criterios de aceptación: No mas de 1 O ppm PRUEBAS ESPECÍFICAS • ALCALINIDAD Solución muestra: Disolver 1 ,O g en 1 O ml de agua. Análisis: Agregar O, 1 S ml de áCido sulfúrico O, 1 O N y 1 gota de fenolftaleína SR a la Solución muestra. Criterios de ,aceptación: ~o se produce color rojo. • DETERMINACION DE AGUA, Metodo 1 (921 ): No más de 2,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables.

Materia ins
1000VN/W

Aceite de Soja [8001-22-7]. » El Aceite de Soja es el aceite fijo refinado que se obtiene a partir de las semillas de la planta de soja Glycine max Merr. (Fabaceae). Puede contener antioxidantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando el nombre y cantidad de cualquier antioxidante agregado. Cuando el Aceite de Soja está destinado para uso en la fabricación de formas farmacéuticas inyectables, se etiqueta como tal. Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Composición de ácidos grasos. Metales pesados, Método 11 (231): no más de 0,001%. Índice de acidez (401 ): no más de O, 3. Composición de ácidos grasos-El Aceite de Soja presenta el siguiente perfil de composición de ácidos _grasos, según se determina en la seccion Composición de acidos grasos en Grasas y Aceites Fijos (401 ): longitud de la Cadena de Carbono <14 14 16 16 18 18 18 18 20 20 22 22 24

Número de Enlaces Dobles

o o o

en donde V es el volumen requerido de tiosulfato de sodio, en ml, y N es su normalidad; y W es el peso, en g, del Aceite tomado. El límite es 1 0,0. Agua, Método le (921 ): no más de O, 1%. Impurezas alcalinas-Mezclar 1 O ml de acetona y O, 3 ml de agua, y agregar O,OS ml de azul de bromofenol SR. Si fuera necesario, neutralizar la solución hasta un color verde con ácido clorhídrico 0,01 N o hidróxido de sodio 0,01 N. Agregar 1 O ml de Aceite de Soja, agitar y dejar en reposo. Valorar con ácido clorhídrico 0,01 N SV hasta cambiar el color de la capa superior a amarillo: no se requiere más de O, 1 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. Composición de esteroles-Proceder según se indica en la sección Composición de estero/es en Grasas y Aceites Fijos (401 ): la fracción de esteroles del Aceite contiene no más de 0,3% de brasicasterol. Otros requisitos-El Aceite de Soja que está destinado para uso en formas farmacéuticas inyectables, lo cual se especifi~a en el Etiquetacfo, debe cumplir con los requisitos para /ndice de Acidez, lndice de Peróxido, Materia /nsaponificable y Agua en la subsección Otros Vehículos de la sección Ingredientes en Inyectables (1 ).

Somatropina Porcentaje {%) :<::0, 1

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2,5-5,0 17,0-30,0 48,0-58,0 5,0-11,0

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o


C99oHl52sN2620JooS7

22 12S

[12629-01-S].

» La Somatropina es una hormona proteínica compuesta de 191 residuos de aminoácidos y su estructura se corresponde con el componente principal de la hormona de crecimiento extraída de glandulas pituitarias de seres humanos. Se produce como polvo liofilizado o solución a granel mediante métodos basados en tecnología de ADN recombinante. Cuando se prepara como polvo liofilizado, contiene no menos de 91 O ¡.tg de somatropina por mg, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Cuando se prepara como

Monografías Oficiales

USP 35

solución a granel, contiene no menos de 91 O ¡1g de somatropina por ,mg de p~o~eína total.. La presencia de ADN de celulas anf1tnonas y de Impurezas proteínicas de células anfitrionas en la Somatropina es específica de cada proceso-los límites de estas impurezas se determinan mediante métodos validados. Los fabricantes deben demostrar que existe una correlación entre la Valoración y una valoración biológica, validada y aprobada, basada en la promoción del crecimiento. Puede contener excipientes. [NOTA-Un mg de Somatropina anhidra equivale a 3,0 Unidades USP de Somatropina.] Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables y almacenar a una temperatura entre -1 oo y -25°. Etiquetado-El etiquetado indica que el material proviene de ADN recombinante.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Somatropina USP

IdentificaciónA: Proceder según se indica en la prueba de Purez_a_ cromatográfica, excepto que se debe preparar una SoluCion estándar reconstituyendo un vial de ER Somatropina USP con el Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,0 mg por ml. Cromatografiar la Solución estándar y la S?lucion de pruebq ,según se indica en el P~ocedimiento: el t1empo de retenCion., del pico de somatropma en el cromatograma de la SoluCion de prueba se corresponde con el del pico de somatropina en el cromatograma de la Solución estándar. B: Mapeo de Péptidos (ver Artículos Obtenidos por Biotecnología-Mapeo de Péptidos (1 055))Solución A-Preparar una solución filtrada y desgasificada de ácido trifluoroacético en agua (1 en 1000, v/v). Solución B -Transferir 100 ml de agua a un matraz volumétrico de 1000 ml, agregar 1 ml de ácido trifluoroacético, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Fase móvil-Usar mezclas variables de la Solución A y de la Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes a ~ualquier~ de las dos soluciones1 si fuera necesario (ver Apt1tud del S1stema en Cromatograf1a (621 )). Solución amortiguadora de Tris-Preparar una solución de tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 0,05 M y ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 7,5. Solución de tripsina-Preparar una solución que contenga 1 mg de tripsina por ml de Solución amortiguadora de Tris y mezclar. Almacenar en un congelador, si fuera necesario. Solución estándar-Preparar una solución que contenga 2,0 mg ER Somatropina USP por ml de Solución a~ortigua­ dora áe Tris y mezclar. Agregar 1 ml de esta soluc1on a un tubo adecuado y agregar 30 ¡..tl de Solución de tripsina. Tapar el tubo y colocarlo _en un baño de ag~a a 3_r dur_ante 4 horas. [NOTA-Si no se 1nyecta esta soluc1on de mmed1ato, almacenarla en un congelador.] Solución de prueba-Preparar una solución que contenga 2,0 mg de Somatropina por ml de Solución G_r;'Ortiguadora de Tris y mezclar. Agregar 1 ml de esta soluc1on a un tubo adecuado y agregar 30 ¡..tl de Solución de tripsina. Tapar el tubo y colocarlo en un baño de agya a ~7o du~ante 4 horas. [NOTA-Si no se inyecta esta soluc1on de 1nmed1ato, almacenarla en un congelador.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de 1 ml por minuto y la tempera-

1 Somatropina 5187

tura de la columna se mantiene a 30°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A (%)

Solución B (%)

0-20

1 00--+80

0--+20

20-40

80-~75

20--+25

40-65 65-70

75--+50 50--?20

50--+80

70-71

20--+100 100

71-86

25--+50 80--+0

o

Elución gradiente lineal gradiente lineal gradiente lineal gradiente lineal gradiente lineal isocrática, re-e uilibrio

Procedimiento-[NOTA-Acondicionar el sistema cromatográfico efectuando una corrida del programa de gradientes con un blanco antes de inyectar los digeridos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡..tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y registrar los cromatogramas: el perfil cromatográfico de la Solución de prueba es similar al de la Solución estándar. Bloldentldad-[NOTA-La prueba de Bioidentidad puede realizarse con el fármaco Somatropina a granel o con el producto farmacéutico terminado.] Solución amortiguadora-Preparar una solución de bicarbonato de amonio O, 1 M y ajustar con hidróxido de sodio hasta un pH de 8,0. Soluciones estándar-Reconstituir el ER Somatropina USP y disolver y diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora para obtener soluciones con concentraciones conocidas entre 1 O ¡..tg y 1 00 ¡..tg por m l. Soluciones de prueba-Preparar una solución de Somatropina, y disolver y diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora para obtener soluciones con concentraciones similares a las obtenidas a partir de las Soluciones estándar. [NOTA-No agitar al mezclar; hacerlo por rotación suave.] Solución control-Usar la Solución amortiguadora. Animales de prueba-Seleccionar un número apropiado de ratas Sprague Dawley que sean sólo machos o sólo hembras y que hayan sido hipofisectomizadas entre los 25 ó 30 días de vida. Después de la hipofisectomía, alimentar a las ratas con alimento sólido para ratas y solución de dextrosa en agua al 5% durante al menos 72 horas. Después de transcurridas 72 horas, alimentar a las ratas con alimento sólido para ratas y agua filtrada y desionizada ajustada con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 3,0 ± 0,25. Pesar las ratas cuando tengan de 37 días a 44 días y conservar sólo las que estén sanas. Volver a pesar las ratas escogidas 7 días después y utilizar sólo las que estén sanas y cuyo peso corporal no haya aumentado ni disminuido más del 1 Oo/o en el transcurso de los 7 días anteriores. Procedimiento-Dividir las ratas al azar en grupos de aproximadamente 1 O ratas cada uno: grupo control, grupo estándar y _grupo de prueba. Cada día durante 1 O días, inyectar por v1a subcutánea O, 1 ml de Solución control, Soluciones estandar y Soluciones de prueba a las ratas de los grupos control, estándar y de prueba, respectivamente. Registrar el peso corporal de cada animal al inicio de la prueba y aproximadamente 18 horas después de la décima inyección. Determinar el cambio de peso corporal de cada rata en el transcurso de 1 O días y calcular la potencia de la Solución de prueba con respecto a la de la Solución estándar empleando el análisis estadístico correspondiente. Calcular la potencia media en Unidades USP de Somatropina por mg: no se encuentra menos de 2 Unidades USP de Somatropina por mg. Empleando los métodos estadísticos apropiados, calcular la amplitud, L, de un intervalo de confianza del 95% respecto del logaritmo estimado de la potencia relativa: L no es mayor de 0,40, lo que corresponde a límites de confianza entre 63% y 158% de la potencia calculada. Si L es mayor de 0,40, repetir la prueba hasta que los resultados de dos o

5188 Somatropina

1 Monografías Oficiales

más pruebas, combinados mediante métodos estadísticos apropiados, cumplan con este criterio. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 300 ufc por g, realizando la prueba con aproximadamente 0,2 g a 0,3 g de polvo, pesados con exactitud. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 O Unidades USP de Endotoxinas por mg. Agua, Método le (921 ): no más de 1 0%, cuando se prepara como polvo liofilizado. . Pureza cromatográflcaDi/uyente--Preparar una solución de Tris 0,05 M en agua y ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 7,5. Fase móvii-Desgasificar el Diluyente, mezclar con alcohol n-propílico (71 :29, v/v) y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución--Preparar una solución de 2,0 mg de Somatropina por mL de Diluyente, pasar a través de un filtro para esterilizar o agregar azida sodica hasta obtener una concentración final de 0,01% y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas. [NOTA-Usar dentro de las 48 horas posteriores a la preparación o almacenar la solución en un refrigerador hasta su uso.] Solución de prueba--Preparar una solución de 2,0 mg de Somatropina por mL de Diluyente inmediatamente antes de usar. [NOTA-Mantener las soluciones a una temperatura entre 2o y 8°, y utilizar dentro de las 24 horas siguientes. Si se emplea un inyector automático, mantener la temperatura entre 2° y 8°.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L26 y mantener la temperatura a 45°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Cromatografiar la Solución de resolución y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de somatropina y el pico adyacente no es menor de 1 ,O y el factor de asimetría del pico de somatropina (pico principal) se encuentra entre 0,9 y 1 ,8. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 1-LL de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcenta¡·e de impurezas en la porción de Somatropina tomada, por a fórmula:

1 OOA1 / (A1 + As) en donde A1 es la suma de las respuestas de todos los picos diferentes del pico de somatropina (pico principal), exceptuando todo pico generado por el disolvente; y As es la respuesta del pico de somatropina: no se encuentra más de 6,0% de impurezas totales. Límite de proteínas de alto peso molecularSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Diluyente, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Solución de prueba--Preparar según se indica en Preparación de valoración. Procedimiento--Inyectar aproximadamente 20 1-LL de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las

áreas del pico principal y de los picos que eluyen antes del pico principal, excepto los picos del disolvente. Calcular el porcentaje de proteínas de alto peso molecular en la porción de Somatropina tomada, por la fórmula:

1OOAHI(AH + AM) en donde AH es la suma de las áreas de los picos de alto peso molecular y AM es el área del pico de monómero en el cromatograma de la Solución de prueba: no se encuentra más de 4% de proteínas de alto peso molecular.

USP 35

Proteínas totales (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ))Solución amortiguadora de fosfato-Preparar una solución de fosfato monobásico de potasio 0,025 M en agua y ajustarla con hidróxido de sodio a un pH de 7,0. Solución de prueba-Disolver en Solución amortiguadora de fosfato una cantidad de Somatropina, pesada con exactitud, para obtener una solución con un valor de absorbancia de 0,5 a 1 ,O a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 280 nm. Procedimiento-Determinar la absorbancia de la Solución de prueba empleando una celda espectrofotométrica de 1 cm de longitud de paso, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 280 nm, y a 320 nm, utilizando Solución amortiguadora de fosfato como blanco. Calcular el contenido de proteínas, en mg, en la porción de Somatropina tomada, por la fórmula: V(Amax- AJ2o)/0,82

en donde V es el volumen de la Solución de prueba; y Amax y A320 son los valores de absorbancia de la Solución de prueba a la longitud de onda de máxima absorción y a 320 nm, respectiva mente. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 5,18 g de fosfato dibásico de sodio y 3,65 g de fosfato monobásico de sodio en 950 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico hasta un pH de 7,0 y diluir con agua para obtener 1000 m l. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y alcohol isopropílico (97:3, v/v). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente--Preparar una mezcla de agua y Solución amortiguadora de fosfato (1 ,5:1 ). Solución de resolución-Colocar 1 vial de ER Somatropina USP en un horno a 50° durante 12 a 24 horas. Retirar del horno y disolver el contenido del vial en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL, en la que el contenido del dímero se encuentre entre 1% y 2%. Preparación estándar-Reconstituir un vial de ER Somatropina USP con el Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por mL. Preparación de valoración-Disolver una cantidad de Somatropina pesada con exactitud en Diluyente o diluir una solución a granel de Somatropina con Diluyente, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por mL. [NOTA-Si fuera necesario, se puede determinar la cantidad de proteína en la soluciór1 empleando la prueba de Proteínas totales.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 7,8 mm x 30 cm rellena con material L33 y mantener a temperatura ambiente. La velocidad de flujo es de 0,6 mL por minuto. Cromatografiar la Solución de resolución según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, (determinada como el cociente entre la altura del valle, entre el dímero y el monómero, y la altura del pico del dímero) no es más de 0,4; y el factor de asimetría del pico del monómero (pico principal) no es mayor de 1 ,7. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 1-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas durante no menos que el doble del tiempo de retención del pico del monómero de somatropina (pico principal) y medir las respuestas correspondientes al pico del monomero. Cal-

Monografías Oficiales 1 Sorbitol 51 89

USP 35

cular la concentración de somatropina, en mg por mL, en la Preparación de valoración, por la formula: es(ru 1 rs)

en donde es es la concentración, en mg por mL, de ER Somatropina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del monómero obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Procedimiento-Proceder según se indica en Somatropina. Calcular la cantidad de somatropina, en mg de somatropina por envase, por la fórmula: e(V/N)(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en mg por mL, de ER Somatropina USP en la Preparación estándar; V es el volumen total de la Preparación de valoración; N es el número de envases usados para obtener la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos del monómero obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Somatropina para Inyección La Somatropina para Inyección es una mezcla liofilizada y estéril de Somatropina con uno o más amortiguadores y estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 89,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento del contenido de somatropina declarado en la etiqueta. Los fabricantes deben demostrar que existe una correlación entre la valoración y una valoración biológica, validada y aprobada, basada en la promoción del crecimiento. [NOTA-Un mg de Somatropina anhidra equivale a 3,0 Unidades USP de Somatropina.] »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura entre 2° y 8°.

Etiquetado-El etiquetado indica que el material proviene de ADN recombinante.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Somatropina USP Identificación-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Somatropina. Bloldentldad-[NOTA-Si el material a wanel empleado para preparar Somatropina para lnyeccion fue analizado y cumple con los requisitos, no es necesario efectuar esta prueba.] Cumple con los requisitos de Bioidentidad en Somatropina.

Endotoxlnas bacterianas (85)-Contiene no más de 20 Unidades USP de Endotoxinas por mg de somatropina.

Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Pureza cromatográflca-Proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Somatropina: No se encuentra más de 12% de impurezas totales. Límite de proteínas de alto peso molecular-Proceder según se indica en la prueba de Límite de proteínas de alto peso molecular en Somatropina, excepto que se debe utilizar la Preparación de valoración como Solución de prueba: no se encuentra más de 6% de proteínas de alto peso molecular.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Diluyente, Solución de resolución, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Somatropina. Preparación de valoración-Disolver en Diluyente el conte-

nido de una cantidad suficiente de envases para obtener una concentración de 1 mg de somatropina por ml.

Sorbitol, Solución DEFINICIÓN

La Solución de Sorbitol es una solución acuosa que contiene no menos de 64,0% de D-sorbitol (C 6 H14 0 6 ). Las cantidades de azúcares totales, otros alcoholes polihídricos y cualquier anhídrido hexitol, en caso de que se detectaran, no se incluyen en los requisitos ni en la cantidad calculada en Advertencias y Requisitos Generales, 5. 60. 7O, Otras Impurezas en los Artículos de la USP y el NF.

IDENTIFICACIÓN • A. PROCEDIMIENTO Solución muestra: Disolver 1,4 g de Solución de Sorbitol en 75 mL de agua Análisis: Transferir 3 mL de la Solución muestra a un tubo de ensayo de 15 cm. Agregar 3 mL de solución de catecol preparada recientemente (1 en 1 O) y mezclar. Agregar 6 mL de ácido sulfúrico, volver a mezclar, y calentar suavemente el tubo en una llama durante 30 segundos. Criterios de aceptación: Aparece un color rosado intenso o un color rojo vino. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, segúr; se obtienen en la Valoración. • C. LIMITE DE DIETILENGLICOL Y ETILENGLICOL

Diluyente: Acetona y agua (96:4) Solución estándar: 0,08 mg/mL de ER Dietilenglicol USP '1. 0,08 mg/mL de ER Etilenglicol USP en Diluyente SoluCIÓn muestra: Transferir 2,0 g de Solución de Sorbitol a un matraz volumétrico de 25 m l. Agregar 1,O mL de Diluyente al matraz y mezclar en un mezclador de vórtice durante 3 minutos. Agregar al matraz el Diluyente remanente a volumen en tres porciones iguales. Mezclar en un mezclador de vórtice durante aproximadamente 3 minutos después de cada adición de Diluyente. Pasar una porción de la capa sobrenadante obtenida a través de un filtro de nailon de 0,45 ¡.tm. Desechar los primeros 2 mL del filtrado y recoger el filtrado remanente para analizar. [NOTA-Se usa acetona para precipitar el sorbitol.] Sistema cromato9ráfico 0fer eromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Capilar de sílice fundida, de 0,32 mm x 15 m, con una capa de fase G46 de 0,25 ¡.tm Temperatura Detector: 300° Inyector: 240° Columna: Ver la tabla de programa de temperatura siguiente.

51 90 Sorbitol 1 Monografías Oficiales

n

Rampa de Temperatura ('/mln)

70 70

50

Temperatura Inicial

USP 35

(o)

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final Cm in)

70 300

5

Temperatura Final

2

Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 3,0 ml/min Volumen de inyección: 1 11L. . . ., Tipo .d~, inyecoón:. lnyecc1on d1v1d1da. La relaCion de partiCIOn es aprox1m~d~ment~ 10:1. [NOT;'-Se usa un dispositivo de recubnm1ento mtern.o del s1stema de m-. yección dividida (split liner) desact1vado con lana de VIdrio.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El dietilenglicol eluye después de etilenglicol en el cromatograma.] Requisitos de aptitud . . Resolución: No menos de 30 entre etilengl1col y dietilenglicol Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Basándose en la Solución estándar, identificar los picos de etilenglicol y dietilenglicol. ~amparar el áre!'l, de los picos de etilenglicol y d1etilengl1col en la Soluoon estándar y la Solución muestra. Criterios de aceptación Dietilenglicol: El área del pico de ~ietilenglic.ol en la Solución muestra es no ll_13lYOr gue el area del p1~o de dietilenglicol en la Soluoon estandar, correspc;md1ente a no más de O, 1 Oo/o de dietilenglicol en Soluc1on de Sorbitol. El área del pico de_ etilenglic.ol en la ~oluEtilenglicol: ción muestra es no mayor que el area del.p1co de etile~­ glicol en la Solución estándar, corr~_spond1ent~ a no mas de O, 1 Oo/o de etilenglicol en SoluCion de Sorb1tol.

,p

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Agua . Solución de aptitud del sistema: 4,8 mg/g de mamtol y 4,8 mg/g de ER Sorbitol USP en agua . Solución estándar: 4,8 mg/g de ER Sorb1tol USP en agua Solución muestra: 6,0 mg/g de Solución de Sorbitol en agua , . Sistema cromatograf1co (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP~C Detector: lndice de refracción Columna: 7,8 mm x 1 O cm; relleno L34 Temperature Detector: 35o Columna: 50± 2o Velocidad de flujo: 0,7 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema . ., Muestras: Solución de aptitud del mtema y Soluoon

estándar [NOTA-Los tiempos de retención. relativos rara manitol y sorbitol son 0,6 y 1 ,0, respectivamente. Requisitos de aptitud . . Resolución: No menos de 2,0 entre sorb1tol y manl, tol, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% para sorbitol, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muest~a_ Calcular el porcentaje de C6H14Ü6 en la Soluc1on de Sorbitol tomada: Resultado

=(ru/rs)

x (Cs/Cu) x 100

ru rs C5

= respuesta del pico de la Soluci~n mu~stra = respuesta del pico de la Soluoon estandar = concentración de ER Sorbitol USP en la

Cu

= concentración nominal de la Solución de

Solución estándar (mg/g) Sorbitol en la Solución muestra (mg/g) Criterios de aceptación: No menos de 64,0% IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1%, calculado con respecto a la sustancia anhidra, determinado en una porción de 2 g • LÍMITE DE NÍQUEL Solución A: Una solución saturada de pirrolidinditiocarbamato de amonio (que con.tenga 1 O mg/mL de pirrolidind.itiocarba~at.o de amon1o) ., Solución muestra: D1solver y dilu1r 20,0 g de Soluc1on de Sorbitol hasta 100 mL con ácido acético diluido. Agregar 2,0 mL de Solución A y 10,0 mL de metil isobutil cetona, y ag1tar durante 30 segundos. Proteger de la luz brillante. Dejar que las dos capas se separen y . . usar la capa de metil isobutil ceton<'l. Soluciones estándar: Preparar segun se md1ca en Solución muestra, excepto que se deben preparar ~res soluciones agregando 0,5; 1 ,O y 1,5 mL de soluc1on estándar de níquel SR. , . . ., Solución blanco: Preparar segun se md1ca en Soluoon muestra excepto que se debe omitir el uso de la Solución de Sorbitol. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Di~persión de L.u_z (85,1 )) Modo: Espectrofotome!r!a de absorCion ato,m.1ca Longitud de onda anaht1ca: 232,0 nm (max1ma absorbancia) Lámpara: Níquel; de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar, Solución muestra y

Solución blanco Ajustar el instrumento a cero usando la Solución blanco. Determinar concomitantemente las absorbancias de las Soluciones estándar y la Solución muestra al menos tres veces cada una. Registrar el promedio de las lecturas estacionarias para cada una de estas soluciones. Entre cada una de las mediciones, aspirar la Solución blanco y asegurarse de que la lectura vuelva, a cero. Grafica.r, las absorbanc1as de las Soluciones estandar y la Solucton, muestra en función de la cantidad agregada de mquel. Extrapolar la línea q~e une los puntos en la gráf.i~a hasta. la . intersecoon con el eJe de concentraoon. La distanCia entre este punto y la inte~sección, de los e¡· es ., representa la concentracion de n1quel en a Soluoon

muestra. Criterios de aceptación: No más de 1 ppm, calculado con respecto a la sustancia anhidra

Impurezas

Orgáncl~s

• PROCEDIMIENTO: AZUCARES REDUCTORES Muestra: Equivalente a 3, 3 g de sor~i!ol con respecto a la sustancia anhidra a partir de Soluoon de Sorb1tol Análisis: Agregar a la Muestra 3 mL de agua, ?O,.O mL de citrato cúprico SR y unas pocas perlas de v1dno. , Calentar de modo que la ebullición com!ence desp~es de 4 minutos y mantenerla durant~ .3 mm~t.os. Enfr.m rápidamente y agregar 40 mL de aCido acet1co dilu1do, 60 mL de agua y 20,0 mL de yodo 0,05 N SV. Agitando continuamente, agregar 25 mL de una mezcla

USP 35

Monografías Oficiales

de 6 ml de ácido clorhídrico y 94 ml de agua. Cuando el precipitado se haya disuelto, valorar el exceso de yodo con tiosulfato de sodio 0,05 N SV usando 2 ml de almidón SR, agregado hacia el final de la valoración, como indicador. Criterios de aceptación: Se requiere no menos de 12,8 ml de tiosulfato de sodio 0,05 N SV, correspondiente a no más de 0,3% de azúcares reductores, con respecto a la sustancia anhidra, en forma de glucosa. [NOTA-La cantidad determinada en esta prueba no está incluida en la cantidad calculada en Advertencias y Requisitos Generales, 5.60. 7O, Otras Impurezas en los Artículos de la USP

y el

NF.]

PRUEBAS ESPECÍFICAS

• PH (791): 5,0-7,5, en una solución de Solución de Sorbitol al 14% (p/p) en agua exenta de dióxido de carbono • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): 28,5%-31,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. No se especifican requisitos de almacenamiento. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Dietilenglicol USP ER Etilenglicol USP ER Sorbitol USP

Clorhidrato de Sotalol

C1zHzoNz03S · HCI 308,83 Methanesulfonamide, N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino ]ethyl]phenyl]-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 4'-[1-hidroxi-2-(isopropilamino)etil]metanosulfonanilida [959-24-0]. » El Clorhidrato de Sotalol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,5 por ciento de

C,2H2oN203S · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Clorhidrato de Sotalol USP ER Compuesto Relacionado A de Sotalol USP Monoclorhidrato de N[(4-[[(1-metiletil)amino]acetil]fenil]metanosulfonamida. C2H1sNzO¡S · HCI 306,81 ER Compuesto Relacionado B de Sotalol USP N-(4-Formilfenil)metanosulfonamida. CsH9NQ¡S 199,23 ER Compuesto Relacionado C de Sotalol USP Monoclorhidrato de N-[ 4-[2-[(1-metiletil)amino]etil]fenil] metanosulfonamida. C12HzoN20zS · HCI 292,83 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Disolver una cantidad de Clorhidrato

de Sotalol en metano! para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml.

1 Sotalol

5191

Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metano! (70:30). Procedimiento-Proceder según se indica en el capítulo,

excepto que se deben colocar dos vasos de precipitados de 25 ml, con aproximadamente 1 O ml de hidróxido de amonio cada uno, en el fondo de la cámara cromatográfica revestida con papel de filtro y que contiene la Fase móvil; dejar que se equilibren durante 15 minutos, después colocar la placa en la cámara y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa: cumple con los requisitos. Rotación específica (781 S): entre -0,7" y +0,7". Solución de prueba: 125 mg por ml, en metanol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de metanol, alcohol isopropílico y acetonaSolución estándar-Transferir volúmenes de 10,0 Jll de

metano!, alcohol isopropílico y acetona a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con N,N-dimetilacetamida y mezclar. Diluir 1 0,0 ml de esta solución con 10,0 ml de N,N-dimetilacetamida para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,04 mg de cada sustancia por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Sotalol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver en 1 0,0 ml de N,Ndimetilacetamida y mezclar. [NOTA-No diluir a volumen.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 2,0 mm x 1,8 m rellena con fase G16 al 5% sobre soporte S12 de malla 60 a 80. Mantener la temperatura del inyector a 200° y la temperatura del detector a 300°. Mantener la temperatura de la columna a 70° durante 5 minutos, luego incrementarla a una velocidad de 30° por minuto hasta 180° y mantenerla a esa temperatura durante 3 minutos. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 1 ,O para el metano!, 1,4 para la acetona y 2,7 para el alcohol isopropílico; la resolución, R, entre el metano! y la acetona y entre la acetona y el alcohol isopropílico no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 Jll) de la Solución de prueba y la Solucion estándar, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del metano!, del alcohol isopropílico y de la acetona. Calcular los porcentajes de metano!, alcohol isopropílico y acetona en la porción de Clorhidrato de Sotalol tomada, por la fórmula:

1OOO(C/VV)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, del analito adecuado en la Solución estándar; W es la cantidad, en mg, del Clorhidrato de Sotalol tomado para preparar la Solucion de prueba; y ru y rs son las áreas de los picos para el analito obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% de metano!, alcohol isopropílico y acetona, considerados individualmente; ni más de 0,5% de la suma de metano!, alcohol isopropílico y acetona. Compuestos relacionadosFase móvil-Proceder como se indica en Valoración. Solución estándar--Disolver cantidades pesadas con exac-

titud de ER Clorhidrato de Sotalol USP, ER Compuesto Relacionado A de Sotalol USP, ER Compuesto Relacionado B de Sotalol USP y ER Compuesto Relacionado C de Sotalol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una so-

5192 Sotalol

1 Monografías Oficiales

lución con una concentración conocida de aproximadamente 6 ¡.tg de cada sustancia por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Clorhidrato de Sotalol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Cromatografiar la SoluciÓn estándar y registrar las alturas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,65 para el compuesto relacionado B de clorhidrato de sotalol, 1 ,O para el clorhidrato de sotalol, 1,2 para el compuesto relacionado A de clorhidrato de sotalol y 1,4 para el compuesto relacionado C de clorhidrato de sotalol; la resolución, R entre el compuesto relacionado A de clorhidrato de sotalol y el clorhidrato de sotalol no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 25 J.!L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, re~istrar los cromatogramas y medir las alturas de los picos pnncipales. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de clorhidrato de sotalol en la porción de Clorhidrato de Sotalol tomada, por la fórmula: 1O(C/W)(r; 1 rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, del Estándar de Referencia del Compuesto Relacionado USP apropiado en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Sotalol tomado para preparar la Solución de prueba; y r, y r5 son las alturas de los picos del compuesto relacionado correspondiente obtenidas a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Calcular el porcentaje de otras impurezas en la porción de Clorhidrato de Sotalo! tomada, por la fórmula:

1O(C/W)(r" / rs) en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Sotalol USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Sotalol tomado para preparar la Solución de prueba; r,, es la suma de las alturas de los picos de todas las impurezas, sin incluir los compuestos relacionados, obtenida de la Solución de prueba; y rs es la altura del pico de sotalol obtenida de la Solución estándar. No se encuentra más de 0,3% de cada uno de los compuestos relacionados A y B de clorhidrato de sotalol; ni mas de 0,4% del compuesto relacionado C de clorhidrato de sotalol; no se encuentra más de 0,3% de otras impurezas, ni más de 0,5% del total de las impurezas. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 31 O mg de Clorhidrato de Sotalol, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de vidrio, disolver en 1 00 ml de agua y 1 O ml de ácido acético glacial. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro (CI): se encuentra entre 11,1% y 11,9% de cloruro.

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo

(4:1 ). Fase móvil-Transferir aproximadamente 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio a un matraz volumétrico de 1000 m l. Disolver en 1 O ml de ácido acético glacial y aproximadamente 70 ml de agua. Agregar 720 ml de agua, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 450 mg de cafeína a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar.

USP 35

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Clorhidrato de Sotalol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Sotalol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml. Disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pipetear 10,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Solución de estándar interno y transferir a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 1 ,O para sotalol y 0,39 para cafeína; la resolución, R, entre cafeína y sotalol no es menor de 8,5; y la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas, determinada a partir de los cocientes entre las áreas de los picos, no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,2H2oN203S · HCI en la porción de Clorhidrato de Sotalol tomada, por la fórmula:

500C(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en m9 por ml, de ER Clorhidrato de Sotalol USP en la Preparacion estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de pico del sotalol y la cafeína obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Sotalol, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Sotalol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de sotalol (C,zHzoNz03S · HCI). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Sotalol USP Identificación-Pesar y pulverizar una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de sotalol y transferir a un matraz volumétrico de 50 m l. Agregar 25 ml de m etanol y agitar durante 1 O minutos. Diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar: el filtrado así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificación B en Cforhidrato de Sota/o/. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento--Determinar la cantidad disuelta de C,2H2oN203S · HCI empleando la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 230 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, en

Monografías Oficiales 1 Succinilcolina 5193

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comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Sotalol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-

Cloruro de Succinilcolina DCI:

Cloruro de Suxametonio

rada de C12H2oN20JS · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en aproximadamente 800 ml de agua. Diluir con agua hasta 1 000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y acetonitrilo (9:1 ). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 1,8 g de cafeína, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml. Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 80 mg de ER Clorhidrato de Sotalol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 2S ml. Agregar 2,S ml de ácido clorhídrico 1 N, disolver y diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Transferir 1 0,0 ml del filtrado y 2S,O ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un número adecuado de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 800 mg de clorhidrato de sotalol, a un matraz volumétrico de 2SO ml. A_gregar 2S ml de ácido clorhídrico 1 N y agitar por rotacion moderada. Diluir con agua aproximadamente a tres cuartas partes del volumen del matraz y agitar durante 1S minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución y 2S,O ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 200 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 238 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,S ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos para sotalol y cafeína son aproximadamente 1 ,O y 2,0, respectivamente; la resolución, R, entre cafeína y sotalol no es menor de 6,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de los cocientes entre las áreas de los picos, no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 2S ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en m9, de clorhidrato de sotalol (C2H2oN20JS · HCI) en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula: SOOOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en m9 por ml, de ER Clorhidrato de Sotalol USP en la Preparacion estándar; y Ru y Rs son los cocientes del área del pico de sotalol entre el del pico de la cafeína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

C14H3oCbN204 (anhidro) 361,30 Ethanaminium, 2,2'-[(1 ,4-dioxo-1 ,4-butanediyl)bis(oxy)]bis [N,N,N-trimethyl]-, dichloride. Cloruro de colina succinato (2:1) [71-27-2]. Di hidrato 397,34 [61 01-1S-1 ]. » El Cloruro de Succinilcolina por lo general contiene aproximadamente dos moléculas de agua de hidratación. Contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,4H3oCizN204, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 2S con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar en términos de su equivalente anhidro. Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adic1onal durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. 0

,

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Cloruro de Colina USP Endotoxina USP Cloruro de Succinilcolina USP Cloruro de Succinilmonocolina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Disolver una porción en agua para obtener una solución que contenga 1 mg por ml. Aplicando porciones de 1 ¡1L a una placa recubierta con una capa de 0,2S mm de gel de sílice para cromatografía (ver Cromatografía (621 )), y empleando una fase móvn que consiste en una mezcla de acetona y ácido clorhídrico 1 N (1 :1 ), proceder según se indica en Prueba de Identificación por Cromatowafía en Capa Delgada (201 ). Usar el siguiente procedimiento para localizar [as manchas. Calentar la placa a 1 oso durante S minutos, enfriar, y rociar con yoduro de bismuto y potasio SR, después calentar otra vez a 1 oso durante 5 minutos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 10,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%.

Pureza cromatográficaPRUEBA 1 -

So/ución amortiguadora-Preparar una solución en agua

que contenga 3,8S g por L de 1-pentanosulfonato de sodio anhidro, 2, 9 g por L de cloruro de sodio y 1% (v/v) de ácido sulfúrico 1 N. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (9S:S). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de ácido cítrico y de ácido succínico para obtener una solución que contenga aproximadamente O,S mg de cada uno por ml. Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Cloruro de Succinilmonocolina

51 94 Succinilcolina

1 Monografías Oficiales

USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Cloruro de Succinilcolina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo con un detector a 214 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener las muestras a una temperatura de aproximadamente 4o durante el análisis. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre ácido cítrico y ácido succínico no es menor de 2,9. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Comenzar la integración después del pico de edetato disódico, si estuviera presente (el tiempo de retención es aproximadamente 3,5 minutos). Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,22 para ácido succínico, 0,32 para el doblete de picos cuantificado como un componente mdividual, 0,49 para cloruro de succinilmonocolina y 1 ,O para cloruro de succinilcolina. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cloruro de Succinilcolina tomada, por la fórmula:

1OC(r; 1 rs)F en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Cloruro de Succinilmonocolina USP en la Solución estándar; r; es el área del pico de cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; rs es el área del pico de cloruro de succinilmonocolina obtenida a partir de la Solución estándar; y F es el factor de respuesta (0,63 para ácido succínico): no se encuentra más de O, 1 o/o de ácido succínico; no se encuentra más de 0,4% del doblete de picos cuantificado como un componente individual; no se encuentra más de 0,4% de cloruro de succinilmonocolina; y no se encuentra más de 0,2% de cua~quier otra impureza individual. PRUEBA 2 (LIMITE DE COLINA)---Solución A-Preparar una solución en agua que contenga 5o/o (v/v) de acetonitrilo y 5o/o (p/v) de ácido 1-hexanosulfónico O, 1 M. Solución 8-Preparar una solución de acetonitrilo y agua (1: 1 ). Fase móvil-Usar cantidades variables de la Solución A y de la Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Cloruro de Colina USP y cloruro de sodio, y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga 0,05 mg por mL y 0,01 mg por mL, respectivamente. Solución madre del estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Cloruro de Colina USP y diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga 0,5 mg por mL. Solución estándar-Diluir 1 mL de la Solución madre del estándar con agua a 50 m l.

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Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg, pesados con exactitud, de Cloruro de Succinilcolina a un matraz de 25 mL, disolver y diluir a volumen con agua. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de iones con un dispositivo adecuado para supresión química, un detector de conductividad a 30 ¡1S y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo del eluyente es de aproximadamente 1 mL por minuto, y emplea agua desionizada a una velocidad de flujo de 5-1 O mL por minuto como el regenerador para el supresor químico y una corriente supresora ajustada a 50 mA. Tiempo (minutos)

0-15 15-16 16-25 25-27 27-40

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

100

Eluclón isocrática

0-~1

gradiente lineal

0~100

100~0

isocrática gradiente lineal

100

o

100~0

o

00 100

isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre sodio y colina no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de colina en la porción de Cloruro de Succinilcolina tomada, por la fórmula: 37,5C(rc / rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Cloruro de Colina USP en la Solución estándar; y re y rs son las áreas de los picos de colina obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 3o/o de colina; y no se encuentra más de 1 ,5o/o de impurezas totales, sumando los resultados de la Prueba 1 y de la Prueba 2. Contenido de cloruro-Disolver aproximadamente 400 mg, pesados con exactitud, en 5 mL de agua. Agregar 5 mL de ácido acético glacial, 50 mL de metano! y 1 gota de eosina Y SR, y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. Se encuentra no menos de 19,3% y no más de 19,8% de Cl, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Cloruro de Succinilcolina es estéril, cumple con los requisitos para Pruebas de Esterilidad (71) y para Endotoxinas bacterianas en Cloruro de Succinilcolina para Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Cloruro de Succinilcolina debe someterse a algún proceso adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bactenanas en Cloruro de Succinilcolina para

Inyección. Valoración-[NOTA-Debido a que la Fase móvil empleada en este procedimiento tiene una concentración consrderablemente alta de ión cloruro y un pH bajo, es recomendable enjuagar todo el sistema con agua después de usar esta Fase

móvii.J Fase móvil-Preparar una solución 1 en 1 O de cloruro de tetrametilamonio acuoso 1 N en metano!. Pasar esta solución a través de un filtro de membrana de 0,45 11m y ajustar el pH con ácido clorhídrico aproximadamente a 3,0. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 88 mg de ER Cloruro de Succinilcolina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 4,0 mL de agua y diluir a volumen con Fase móvil mientras se mezcla. Prepa-

Monografías Oficiales

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rar la Preparación estándar simultáneamente con la Preparación de valoración. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente

88 mg de Cloruro de Succinilcolina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 4,0 ml de agua y diluir a volumen con Fase móvil mientras se mezcla. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 214 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,75 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H3oCbN204 en el Cloruro de Succinilcolina tomada, por la fórmula: 1 OC(ru 1 rs)

1 Succinilcolina

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Preparación estándar-Transferir aproximadamente 88 mg de ER Cloruro de Succinilcolina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar un volumen de agua que se corresponda con la composición disolvente de la Preparación de valoración y diluir a volumen con Fase móvil mientras se mezcla. Preparar la Preparación estándar al mismo tiempo que la Preparación de valoración. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion que equivalga aproximadamente a 80 mg de cloruro de succinilcolina a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con Fase móvil mientras se mezcla. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cloruro de Succinilcolina. Calcular la cantidad, en mg, de cloruro de succinilcolina anhidro (C,4H3oCI2N204) por cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(1 OC 1 V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomada.

Cloruro de Succinilcolina para Inyección

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de cloruro de succinilcolina anhidro en la Preparacion estándar, según se determina a partir de la concentración de ER Cloruro de Succinilcolina USP corregida por el contenido de humedad obtenido mediante una determinación volumétrica de agua; ru es la respuesta del pico obtenido a partir de la Preparación de valoración; y r5 es la respuesta promedio del pico obtenido a partir de la Preparación estándar.

» El Cloruro de Succinilcolina para Inyección es Cloruro de Succinilcolina apropiado para uso parenteral.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11

>-

La Inyección de Cloruro de Succinilcolina es una solución estéril de Cloruro de Succinilcolina en un vehículo acuoso apropiado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de cloruro de succinilcolina anhidro (C,4H3oCbNz04).

ER Endotoxina USP ER Cloruro de Succinilcolina USP ER Cloruro de Succinilmonocolina USP Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de 500 mg se disuelve en 1 O ml de agua exenta de dióxido de carbono y se produce una solución transparente e incolora. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 2,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de cloruro de succinilcolina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

Pureza cromatográflca-

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, en un refrigerador. Etiquetado-Etiquetar indicando como fecha de caducidad el mes y el año, no más de 2 años desde el mes en que la Inyección fue valorada y liberada por el fabricante.

Solución estándar-Transferir 20 mg de cloruro de colina y 20 mg de ER Cloruro de Succinilmonocolina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en 40 ml de metano!, diluir a volumen con metano! y mezclar. Solución de prueba-Preparar, inmediatamente antes de usar, una solución de Cloruro de Succinilcolina en metano! con una concentración de aproximadamente 50 mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 2 ¡.1L de la Solución de prueba y 5 ¡.1L de la Solución estándar a una placa de 1 O cm x 1 O cm para cromatografía en capa delgada de alta resolución adecuada (ver Cromatografla (621 )) recubierta con una capa de O, 1 O mm de celulosa para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y colocar inmediatamente la placa, con su superficie recubierta hacia la pared más cercana, en la cubeta seca de una cámara cromatográfica de cubetas gemelas donde la otra cubeta contiene una fase móvil constituida por la capa superior de una mezcla de alcohol butílico, agua y ácido fórmico al 96% (65:35:15) que ha sido agitada y dejada en reposo durante 24 horas para que las fases se separen. Equilibrar la cámara cromatográfica durante 30 minutos e inclinar la cámara para introducir la fase móvil en la cubeta que contiene la placa. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud

Cloruro de Succinilcolina, Inyección »

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Cloruro de Succinilcolina USP Identificación-Responde a las pruebas de Identificación B y C en Cloruro de Succinilcolina. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 2,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de cloruro de succinilcolina. pH (791 ): entre 3,0 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1). Valoración-[NOTA-Debido a que la Fase móvil empleada en este procedimiento tiene una concentración considerablemente alta de ión cloruro y un pH bajo, es recomendable enjuagar todo el sistema con agua después de usar esta Fase móvil.] Fase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Cloruro de Succinilcolina.

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de la placa, retirar la placa de la cámara cromatográfica, evaporar rápida y totalmente la fase móvil con ayuda de una corriente de aire y secar a 1 oso durante 15 minutos. [NOTA-Durante el secado, sostener la placa de modo tal que sólo los bordes superior e inferior de la placa, fuera de la zona cromatográfica, estén en contacto directo con cualquier superficie caliente.] Rociar la placa con yodoplatinato de potasio SR, secar a 1 oso durante aproximadamente 2 minutos y dejar que se enfríe a temperatura ambiente: toda mancha de la Solución de prueba no es mayor ni más intensa que las manchas que ocurren a los valores Rr respectivos (aproximadamente 0,6 para cloruro de succinilmonocolina y 0,5 para cloruro de colina), producidas por 5 Jll de la Solución estándar, correspondientes a 0,8% de cada compuesto. Calcular el tamaño y la intensidad de cualquier otra mancha detectada por comparación con la mancha producida por el cloruro de succinilmonocolina en la Solución estándar. La cantidad total de dichas manchas detectadas no es más de 2,0%. Otros requisitos-Se ajusta a la Definición, responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de Agua, Residuo de incineración, Contenido de cloruros y Valoración en Cloruro de Succinilcolina. También cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

Sucralfato

AI 8 (0H),6(C,zH,40JsSs)[AI(OH)J]x[HzO]y en donde x = 8 a 1 O e y= 22 a 31. a:-D-Giucopyranoside, ¡3-D-fructofuranosyl-, octakis(hydrogen sulfate), aluminum complex. Complejo de octakis(sulfato ácido) de sacarosa y aluminio [54182-58-0]. » El Sucralfato es una sal de aluminio básica hidratada de octasulfato de sacarosa. Contiene el equivalente a no menos de 30,0 por ciento y no más de 38,0 por ciento de octasulfato de sacarosa (C2H14Ü3sSs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Octasulfato Potásico de Sacarosa USP [NOTA-El nombre Sucrosofato Potásico es USAN] Sal octapotásica de tetrakis (sulfato ácido) de 1,3,4,6tetra- O-su lfo-j3-D-fructofu rano si 1-a:-D-g 1uco pira nósid o, heptahidrato. C,zH,4KsOJsSs · 7Hz0 141 3,64 [CAS-76578-81-9]. Anhidro. C,zH,4KsOJsSs 1287,53 [CAS-73264-44-5]. Transparencia y color de la solución-Disolver 1,0 g en 1 O ml de ácido sulfúrico 2 N: la solución es transparente y prácticamente incolora.

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de octasulfato de sacarosa en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

USP 35 B: Agregar 1 00 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a aproximadamente 500 mg de Sucralfato y calentar la mezcla a ebullición suave, mezclando, durante 20 minutos hasta que la muestra se disuelva por completo. Neutralizar con hidróxido de sodio O, 1 N y dejar enfriar. Agregar 4 ml de tartrato cúprico alcalino SR. Llevar a ebullición una pequeña cantidad de esta solución: se produce un precipitado rojizo de óxido cuproso. C: Una solución en ácido clorhídrico 3 N cumple con los requisitos de las pruebas para Aluminio (191 ). Capacidad neutralizante de ácido-Transferir aproximadamente 250 mg, pesados con exactitud, a un frasco con tapa de rosca de 250 ml, agregar 1 00,0 ml de ácido clorhídrico 0,1 N previamente calentado a 37", tapar el frasco, colocarlo en un baño de agua a 37° y mezclar continuamente el contenido durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y transferir 20,0 ml a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 30 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 0,1 N SV a un pH de 3,5. Realizar una volumetría con un blanco en una mezcla de agua y ácido clorhídrico 0,1 N (30:20,0). Calcular los mEq de ácido consumido por g de Sucralfato tomado, por la fórmula:

donde N es la normalidad exacta del hidróxido de sodio SV; V8 y Vr son los volúmenes, en ml, de hidróxido de sodio SV consumidos por el blanco y la solución de prueba, respectivamente; y W es el peso, en g, del Sucralfato tomado: el consumo es de no menos de 12 mEq de ácido. Cloruros (221 )-Transferir 500 mg a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 30 ml de ácido nítrico 2 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un tubo de comparación de color de 50 ml, agregar 3 ml de ácido nítrico 2 N y 2 ml de nitrato de plata SR, diluir con agua a 50 ml y mezclar. Dejar en reposo, protegido de la luz solar directa, durante 5 minutos. La muestra no presenta más turbidez que la que se observa en una solución de 0,35 ml de ácido clorhídrico 0,020 N: no se encuentra más de 0,50% de cloruro. Arsénico, Método JI (211 ): 4 ppm. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%.

Límite de piridina y 2-metilplridinaSolución de estándar interno-Transferir 1,0 ml de 3-metilpiridina a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir con cloroformo a volumen y mezclar. Transferir 1,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución madre del estándar-Transferir aproximadamente 0,5 g de 2-metilpiridina y piridina a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en cloroformo, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Diluir cuantitativamente 5,0 ml de esta solución con cloroformo a 50,0 ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50,0 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 20 ml, agregar 1,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir con cloroformo a volumen y mezclar. Solución de prueba-Someter a ultrasonido 1 g de Sucralfato pesado con exactitud en 10,0 ml de hidróxido de sodio 1 M hasta obtener una mezcla de turbidez uniforme. Extraer esta solución con tres porciones de cloroformo de 5 ml y recoger los extractos clorofórmicos en un matraz volumétrico de 20 ml. Agregar 1,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, un sistema de inyección dividida y una columna capilar de 0,53 mm x 1 O m recubierta con una capa de 2,65 Jlm de fase G27. Emplear helio como gas transportador a una presión de 36 mm de mercurio. Mantener la tem-

USP 35

Monografías Oficiales

peratura de la columna a 50°. Mantener la temperatura del myector y la temperatura del detector a 150° y 200°, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos de la piridina, la 2-metilpiridina y la 3-metilpiridina son de aproximadamente 0,42; 0,72 y 1,0, respectivamente; la resolución, R, entre la piridina y la 2-metilpiridina no es menor de 3,5; la resolución, R, entre la 2-metilpiridina y la 3-metilpiridina no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.¡L) de la Soluoón estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular por separado las cantidades, en ¡.¡g, de piridina y 2-metilpiridina, si es que están presentes en la porción de Sucralfato tomada, por la fórmula: 20C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de piridina o 2-metilpiridina de la Solución estándar, y Ru y Rs son los cocientes de respuesta para el analito con respecto al estándar interno obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,05% de piridina y 2-metilpiridina.

Límite del heptasulfato de sacarosa Fase móvil-Disolver 99,1 g de sulfato de amonio en 900 mL de agua, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5 ±O, 1; filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Preparar como se indica para la Preparación estándar en Valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Solución de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en Valoración Procedimiento-Inyectar aproximadamente 50 ¡.¡L de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromato-

gramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,6 para el heptasulfato de sacarosa y 1,O para el octasulfato de sacarosa. El cociente de respuesta del pico del heptasulfato de sacarosa respecto del pico del actasulfato de sacarosa no es más de O, 1 . Contenido de aluminio-Transferir aproximadamente 1 ,O g pesado con exactitud a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 1 O mL de ácido clorhídrico 6,0 N, mezclar y calentar mezclando continuamente en un baño de agua a 70° durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua a volumen y mezclar. Filtrar la solución y desechar la pnmera porción del filtrado. Transferir 25,0 mL del filtrado a un vaso de precipitados de 250 mL, agregar 25,0 mL de SV edetato disódico 0,05 M, agregar 20 mL de una solución amortiguadora de ácido acético y acetato de amonio SR y mezclar. Calentar en un baño de agua a 70° durante 5 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, agregar 50 mL de alcohol y 2 mL de ditizona y mezclar. Valorar con sulfato de cinc 0,05 M SV hasta un color rosado intenso. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de edetato disódico 0,05 M consumido equivale a 1, 349 mg de aluminio: se encuentra entre 15,5% y 18,5% de aluminio calculado con referencia a la sustancia "tal como se encuentra".

ValoraciónFase móvil-Disolver 1 32 g de sulfato de amonio en 900 mL de agua, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5 ±O, 1; filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

1 Sucralfato

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Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Octasulfato Potásico de Sacarosa USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg de octasulfato potásico de sacarosa anidro (determinados por la concentración de ER Octasulfato Potásico de Sacarosa USP corre9ida por el contenido de agua mediante una determinacion volumétrica de agua) por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 450 mg de Sucralfato, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 35 mL y agitar a una velocidad moderada en un mezclador por vórtice. Mientras se agita, agregar 1 0,0 mL de una mezcla de ácido sulfúrico 4,0 N y hidróxido de sodio 2,2 N (1 :1 ). Someter a ultrasonido ag1tando por rotación moderada durante 5 minutos y mantener la temperatura de la mezcla por debajo de los 30°. Sin dilación, transferir el tubo a un mezclador por vórtice y, mientras se agita a velocidad moderada, agregar un volumen medido con exactitud, V, en mL, de hidróxido de sodio O, 1 N para llevar el pH de la solución aproximadamente a 2, y diluir la solucion con (15,0 - V) mL de agua. Agitar 1 minuto y centrifugar durante 5 minutos. Separar la capa sobrenadante transparente y dejar el tubo en reposo a temperatura ambiente hasta que se estabilice el pH. Si el pH no se encuentra entre 2,3 y 3,5, repetir la prueba empleando un volumen distinto de hidróxido de sod1o O, 1 N. Utilizar la capa sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L8. Mantener la temperatura del detector y de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del octasulfato de sacarosa no es menos de 400 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de octasulfato de sacarosa no es mayor de 4,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de actasulfato de sacarosa (C12H14Ü3sSs) presente en la porción de Sucralfato tomada, mediante la formula:

(974,75/1287,53)(25C)(ru 1 rs) en donde 974,75 y 1287,53 son los pesos moleculares del octasulfato de sacarosa y del octasulfato potásico de sacarosa anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de octasulfato potásico de sacarosa anhidro que contiene la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos correspondientes al octasulfato de sacarosa obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Sucralfato, Tabletas » Las Tabletas de Sucralfato contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de sucralfato (Ais(OH),6(C ,zH,403sSs)[AI(OH)3]x[HzO]y), correspondiente a no menos de 30,6 por ciento y no más de 37,4 por ciento de octasulfato de sacarosa (C,2H14Ü3sSs).

5198 Sucralfato

1 Monografías Oficiales

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Octasulfato Potásico de Sacarosa USP [NOTA-El nombre Sucrosofato Potásico es USAN] Sal octapotásica de tetrakis (sulfato ácido) de 1,3,4,6tetra- O-su lfo- [3-D- fru ctofu rano si 1-a-D-g 1u co pira nósi do, heptahidrato. C12H14Ks03sSa · 7H20 141 3,64 [CAS-76578-81-9]. Anhidro. C12H14Ka03sSs 1287,53 [CAS-73264-44-5]. IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico correspondiente al octasulfato de sacarosa obtenido del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico del cromatograma obtenido de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Agitar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g de sucralfato, con ácido clorhídrico 3 N y filtrar: la soluc1ón así obtenida cumple con los requisitos de la prueba de Identificación C en Suero/fato.

Desintegración (701 ): 15 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Capacidad neutralizante de ácido-Pesar y reducir a pofvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de sucralfato, a un frasco de 250 ml con tapa de rosca y proceder como se indica en la prueba de Capacidad neutralizante de ácido en Suero/fato, comenzando donde dice "agregar 100,0 ml de ácido clorhídrico O, 1 N": se consumen no menos de 12 mEq de ácido. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la Valoración en Suero/fato. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 450 mg de sucralfato, a un tubo de centrífuga de 35 ml y agitar a una velocidad moderada en un mezclador de vórtice. Proceder como se indica en la Preparación de valoración para la Valoración en Suero/fato, comenzando donde dice "Mientras se agita, agregar 10,0 ml". Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Suero/fato. Calcular la cantidad, en mg, de octasulfato de sacarosa (C12H140 35 S8 ) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(974,75/1287,53)(25C)(ru / rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 1SO y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Citrato de Sufentanilo USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 50 11g por ml. Medio: Usar Fase móvil preparada según se indica en la Valoración.

C: Disolver aproximadamente 500 mg en 5 ml de agua y alcalinizar la mezcla con hidróxido de sodio 1 N. Extraer con tres porciones de 5 ml de cloruro de metileno: la capa acuosa cumple con los requisitos de las pruebas para Citrato (191 ). D: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. [NOTA-Retener el material seco para usar en la prueba para Metales pesados.] Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%. [NOTA-Usar el material seco retenido en la prueba de Pérdida por secado.] Límite de acetonaSolución estándar-Pipetear 25 J.ll de acetona y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución de prueba-Disolver 1 00 mg de Citrato de Sufentanilo, pesados con exactitud, en 2,0 ml de dimetilformamida contenida en un vial con tapa de rosca con recubrimiento interno de teflón. Sistema eromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1,83 m con soporte 52. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Mantener la temperatura tanto del detector como del inyector aproximadamente a 230°. Mantener la temperatura de la columna a 1 75°. Inyectar la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos de acetona para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 J.ll) de la SoluCión estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. [NOTA-Después de inyectar la Solución de prueba, esperar aproximadamente 25 minutos para dejar que el pico de sufentanilo eluya completamente de la columna.] Calcular el porcentaje de acetona en la porción de Citrato de Sufentanilo tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

Citrato de Sufentanilo » El Citrato de Sufentanilo contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C22H3oNz OzS · C6Ha07, calculado con respecto a la sustancia seca. [Precaución-Manipular el Citrato de Sufentanilo con sumo cuidado dado que es un analgésico opioide potente. Se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Citrato de Sufentanilo y la exposicion de la piel a dicha sustancia.]

en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de acetona en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de citrato de sufentanilo en la Solución de prueba; y ru y rl son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,5% de acetona. Pureza cromatográficaFase móvil y Sistema eromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución blanco-Transferir aproximadamente 33,2 mg de ácido cítrico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

USP 35

Monografías Oficiales

Solución de prueba-Transferir aproximadamente 7,5 mg de Citrato de Sufentanilo a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.tl) de la Solución blanco y de la Solucion de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas. Calcular el porcentaje de cada impureza, sin tener en cuenta los picos correspondientes a los encontrados en la Solución blanco, en la porción de Citrato de Sufentanilo tomada, por la fórmula:

1 Sulbactam 5199

Precaución-Manipular la Inyección de Citrato de Sufentanilo con sumo cuidado dado que es un analgésico opioide potente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Citrato de Sufentanilo USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza y la suma de las impurezas totales no es más de 1 ,Oo/o.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, acetato de amonio O, 1 3 M y acetonitrilo (45:31 :24). Ajustar con ácido acético glacial o hidróxido de amonio a un pH de 7,2. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Citrato de Sufentanilo USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,075 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 18,7 mg de Citrato de Sufentanilo, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 228 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.tl) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, res¡istrar los cromatogramas y medir las respuestas de los p1cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH3oN202S · C6Hs07 en la porción de Citrato de Sufentanilo tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

Solución: 50 ¡.tg por ml. Medio: Usar Fase móvil preparada según se indica en la Valoración. [NOTA-Usar Agua para Inyección como medio

para preparar la Solución estándar cuando las muestras no requieran dilución para conseguir una concentración de 50 ¡.tg por mL] B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 6,25 Unidades USP de Endotoxinas por ml. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFose móvil y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Citrato de Sufentanilo. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad, pe-

sada con exactitud, de ER Citrato de Sufentanilo USP y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,075 mg por ml. Preparación de valoración-Usar la Inyección de Citrato de Sufentanilo. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 100 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sufentanilo (CnH3oN202S) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: (386,56 1 578,69)C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Citrato de Sufentanilo USP en la Preparacion estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

en donde 386,56 y 578,69 son los pesos moleculares del sufentanilo y del citrato de sufentanilo, respectivamente; C es la concentración, en m9 por ml, de ER Citrato de Sufentanilo USP en la Preparacion estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Citrato de Sufentanilo, Inyección

Sulbactam Sódico

» La Inyección de Citrato de Sufentanilo es una solución estéril de Citrato de Sufentanilo en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de citrato de sufentanilo (C22H3oN202S · C6Hs07).

CsH1oNNaOsS 255,22 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0)heptane-2-carboxylic acid, 3,3-dimethyl-7 -oxo-, 4,4-dioxide, sodium salt, (2S-cis)-.

5200 Sulbactam

1 Monografías Oficiales

(2S,5R)-3, 3-Dimetil-7 -oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3 .2.0]hep-

tan-2-carboxilato de sodio 4,4-dióxido

[69388-84-7].

» El Sulbactam Sódico contiene no menos de 886 !19 y no más de 941 !19 de sulbactam (CsH,, NOs S) por m9, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

USP 35

(C 8 H,, NOsS) en cada mg de Sulbactam Sódico tomado, por la fórmula: 1OO(CP 1 VV)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulbactam USP en la Preparación estándar; P es el contenido de sulbactam asignado, en )19 por mg, de ER Sulbactam USP; W es la cantidad, en mg, del Sulbactam Sódico tomado para preparar la Preparación de valoración; ru y rs son las respuestas de los picos de sulbactam obtenidas apartir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Sulbactam USP

Nitrato de Sulconazol

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Cumple con los requisitos de las pruebas de Sodio (191 ). Cristalinldad (695): cumple con los requisitos. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que el Sulbactam Sódico es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, no contiene más de O, 1 7 Unidades USP de Endotoxina por mg de sulbactam. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta declara que el Sulbactam Sódico es estéril, cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Agua, Método 1 (921 ): Valoración-

no más de 1 ,0%.

Hidróxido de tetrabutilamonio 0,005 M-Diluir 6,6 ml de una solución al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio con agua para obtener 1800 ml de solución. Ajustar con ácido fosfónco 1 M a un pH de 5,0 ±O, 1; diluir con agua a 2000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hidróxido de tetrabutilamonio 0,005 M y acetonitrilo (1 650:350). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Sulbactam USP en Fase Móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. [NOTA-Inyectar esta solución rápidamente.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 11 O mg de Sulbactam Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. [NOTA-Inyectar esta solución rápidamente.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 3500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en )lg, de sulbactam

6) Cl

Cl

~

S:o Cl

o

HNO,

~J

C,sH1sCI3N2S · HN03 460,76 1 H-lmidazole, 1-[2-[[(4-chlorophenyl)methyl]thio]-2-(2,4dichlorophenyl)ethyl]-, mononitrate, (±)-. Mononitrato de (±)-l-[2,4-dicloro-f3-[(p-clorobencil)tio]fene[61318-91-0]. til]imidazol » El Nitrato de Sulconazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,sH1sCI3N2S · HN03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, protegido de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Nitrato de Sulconazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución de la sustancia responde a la prueba de sulfato ferroso-ácido sulfúrico para Nitrato (191 ).

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. no más de O, 1 %.

Residuo de incineración (281 ): Impurezas comunes (466)-

Solución de prueba-Preparar una solución en una mezcla de diclorometano y metano! (2: 1 ), con una concentración conocida con exactitud de 20 mg por ml. Soluciones estándar-Disolver ER Nitrato de Sulconazol USP en una mezcla de diclorometano y metano! (2:1) y diluir cuantitativamente con la misma mezcla para obtener soluciones separadas con concentraciones conocidas con exactitud de 0,02 mg, O, 1 mg, 0,2 mg y 0,4 mg por ml, respectivamente. Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno, ciclohexano y dietilamina (50:45:5). Visualización: 22.

ValoraciónFase móvil-Disolver 1,9 g de 1-pentanosulfonato de sodio en una mezcla de 300 ml de agua, agregar 700 ml de metano! y mezclar. Ajustar con ácido sulfurico 2N a un pH aparente de 3,8 ±O, 1, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Nitrato de Sulconazol USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario hacerlo en dilu-

USP 35

Monografías Oficiales

ciones sucesivas, con Fase móvil, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 20 mg de Nitrato de Sulconazol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en Fase Móvil, diluir a volumen con Fase Móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 y mantener a 40 ± 1,0°. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en e cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de fa columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico de nitrato de sulconazol no es mayor de 2,3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 1-LL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH1sCI3N2S · HN0 3 en la porción de Nitrato de Sulconazol tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Nitrato de Sulconazol USP en la Preparación estándar y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Crema Vaginal Triple Sulfa La Crema Vaginal Triple Sulfa contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfatiazol (C9H9N302S2), sulfacetamida (CsH,oN203S) y sulfabenzamida (C13H,2N203S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz o en tubos depresibles. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfatiazol USP ER Sulfacetamida USP ER Sulfabenzamida USP Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 4,0. ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla desgasificada de agua, acetonitrilo e hidroxido de tetrabutilamonio 1 M (78:22:1 0). Ajustar a un pH de 7,7 ± 0,2 con ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) agregado gota a gota y mezclar durante 5 minutos. Si fuera necesario, ajustar a un pH de 7,7 ± 0,2 usando ácido fosfórico diluido (1 en 50) o hidróxido de tetrabutilamonio 1M. Solución de estándar interno-Disolver sulfapiridina en . acetona para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m L. Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 29 mg de ER Sulfacetamida USP, 34 mg de ER Sulfatiazol USP y 37 mg de ER Sulfabenzamida USP y transferir a

1 Sulfa 5201

un matraz volumétrico de 50 mL Agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno y 30 mL de acetona y agitar durante 1O minutos. Si fuera necesario, someter a ultrasonido para lograr la disolución. Diluir a volumen con acetona y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, evaporar en un baño de vapor con la ayuda de una corriente suave de nitrógeno hasta seguedad, disolver el residuo en Fase móvil, diluir con Fase movil a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Usando una jeringa plástica equipada con una cánula adecuada, transferir a un matraz volumétrico de 250 mL una cantidad pesada con exactitud de Crema Vaginal, que equivalga aproximadamente a 144 mg de sulfacetamida, 184 mg de sulfabenzamida y 1 73 mg de sulfatiazol. Agregar 1 0,0 mL de Solución de estandar interno y 100 mL de acetona y entibiar el matraz en un baño de vapor mientras se agita el contenido por rotación moderada para disolver la crema. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con acetona y mezclar. Filtrar la solución a través de un papel de filtro y desechar los primeros 1 O mL del filtrado. Pipetear 5 mL del filtrado así obtenido, trasferir a un matraz volumétrico de 50 mL y evaporar en un baño de vapor con ayuda de una corriente suave de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el residuo en Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Enfriar la solución en un baño de hielo durante 1 O minutes, filtrar la solución fría a través de un fapel de filtro, desechando los primeros 1 O mL a 15 ml de filtrado, y recolectar 5 ml para su análisis. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%, y la resolución, R, entre la sulfacetamida y la sulfapiridina no es menor de 2,0. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 1-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los cromatogramas muestran tiempos de retenc1ón relativos de aproximadamente 0,8 para la sulfacetamida, 1,O para la sulfapiridina, 1,8 para el sulfatiazol y 2,5 para la sulfabenzamida. Calcular la cantidad, en mg, de CsH10N203S, C9H9N302S2, y C13H12N203S en la porción de la Crema Vaginal tomada, por la fórmula: 2,5C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, del Estándar de Referencia USP adecuado en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de las sulfonamidas correspondientes y las del estándar interno obtenidas con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Triple Sulfa, Insertos Vaginales Los Insertos Vaginales de Triple Sulfa contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfatiazol (C9H9N302S2), sulfacetamida (CsH,oN203S) y sulfabenzamida (CBH12N203S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

5202 Sulfa 1 Monografías Oficiales Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfabenzamida USP ER Sulfacetamida USP ER Sulfatiazol USP Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos para Variación de Peso con respecto al sulfatiazol, a la sulfacetamida y a la sulfabenzamida. ValoraciónFose móvil, Solución de estándar interno y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Crema Vaginal Triple Su/fa. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 1 O Insertos Vaginales. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 144 mg de sulfacetamida, 184 mg de sulfabenzamida y 1 73 mg de sulfatiazol, a un matraz volumétrico de 250 m l. Agregar 10,0 ml de agua Y. agitar durante 1 O minutos. Agregar 10,0 ml de la SoluCión de estándar interno y 1 00 ml de acetona y agitar durante 30 minutos a baja velocidad en un agitador mecánico. Diluir a volumen con acetona, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Pipetear 5 ml del sobrenadante transparente, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml y evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente suave de nitrógeno. Disolver el residuo en Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder con los Insertos Vaginales según se indica en la Valoración en Crema

USP 35 Selenio (291 ): 0,001%, usando una muestra de prueba de 300 mg y 3 ml de Solución Madre. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metano! y ácido acético glacial (90:5:5). Visualización:

1.

Valoración-Transferir aproximadamente 800 mg de Sulfabenzamida, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 125 ml y disolver en 25 ml de dimetilformamida. Agregar 3 gotas de azul de timol SR (preparado con metano!) y valorar con metóxido de sodio O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 27,63 mg de C13H,2N203S.

Sulfacetamida

C8H10N203S 214,24 Aceta m id e, N-[ (4-a mi nophenyl)su lfonyl]-. N-Sulfanililacetamida l144-80-9].

Vaginal Triple Su/fa.

» La Sulfacetamida contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CsH1oN203S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Sulfabenzamida

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

C13H12N203S 276,31 Benzamide, N-[( 4-aminophenyl)sulfonyl]-. N-Sulfanililbenzamida l127 -71-9].

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida USP Transparencia y color de la solución-Disolver aproximadamente 200 m9 en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N: se produce una solucion de color amarillo o ligeramente amarillo con no más de una leve turbidez. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Colocar aproximadamente 500 mg en un tubo de ensayo, calentar moderadamente hasta ebullición y enfriar: un líquido aceitoso, que tiene el olor característico de la acetamida, se condensa en las paredes del tubo de ensayo (dife-

La Sulfabenzamida contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C13H12N203S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfabenzamida USP Transparencia y color de la solución-Disolver 2,0 g en 15 ml de hidróxido de sodio 1 N, con calentamiento: se produce una solución incolora a amarillo pálido con no más de una ligera turbidez. IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: A aproximadamente 1 00 mg suspendidos en 2 ml de agua, agregar 1 00 mg de bicarbonato de sodio: se disuelve con efervescencia (diferencia con sulfanilamida, su/fapiridina, sulfatiazol, sulfadiazina y sulfaguanidina). Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 180° y 184°.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 osa durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

renciación con los sublimados de sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametazina y sulfapirazina, que son sólidos a temperatura ambiente). Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41 ): entre 1 81 o y 184 o.

Reacción-Una solución (1 en 1 50) es ácida frente al tornasol. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Sulfatos (221 )-Digerir 1 g con 50 ml de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos. Enfriar inmediatamente a temperatura ambiente y filtrar. Una porción de 25 ml del filtrado así obtenido no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,02 N (0,04%). Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Sulfacetamida 5203

Metales pesados, Método /1 (231 ): 0,002%. Valoración-Proceder con Sulfacetamida según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 21,42 mg de CsH10N203S.

Sulfacetamida Sódica, Solución Oftálmica

Sulfacetamida Sódica

» La Solución Oftálmica de Sulfacetamida Sódica es una solución estéril que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de CsH9NzNa03S · HzO. Puede contener amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes antimicrobianos adecuados.

CsH9N2Na03S · H20 254,24 Acetamide, N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]-, monosodium salt, monohydrate. Sal monosódica de N-sulfanililacetamida, monohidrato [6209-17-2]. Anhidra 236,23 [127-56-0].

La Sulfacetamida Sódica contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CsH9N 2 Na03S, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida Sódica USP IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 1 g en 25 mL de agua, ajustar con ácido acético 6 N a un pH entre 4 y 5 y filtrar. Lavar el precipitado con agua y secar a 1 oso durante 2 horas: la sulfacetamida así obtenida funde entre 180° y 184°. B: Colocar aproximadamente 500 mg de la sulfacetamida obtenida en la prueba de Identificación A en el tubo de ensayo y calentar con calor moderado hasta ebullición: un líquido aceitoso con el olor característico de la acetamida se condensa en las paredes del tubo de ensayo (a diferencia de los sublimados de sulfadiazina, sulfamerazina y sulfametazina, que son sólidos a temperatura ambiente). C: El filtrado obtenido en la prueba de Identificación A responde a las pruebas para Sodio (191 ).

D: Disolver aproximadamente 100 mg en 5 mL de agua y agregar 5 gotas de sulfato cúprico SR: se forma un precipitado verde azulado que permanece inalterable en reposo. E: Disolver aproximadamente 500 mg en 1 O mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 1 0). Agregar 2 mL de trinitrofenol SR aproximadamente a la mitad de la solución: se forma un precipitado muy floculento o casi gelatinoso. Agregar al resto de la solución 3 gotas de formaldehído SR: se forma un precipitado blanco que se torna anaranjado en reposo (a

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, en un lugar fresco. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida Sódica USP Identificación-Transferir a un vaso de precipitados un volumen de Solución que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfacetamida sódica y diluir con agua a 25 mL. Ajustar con ácido acético 6 N a un pH entre 4 y 5, y filtrar. Lavar el precipitado con agua y secar a 1 oso durante 2 horas: la sulfacetamida así obtenida funde entre 180° y 184°, y responde a las pruebas de Identificación 8 y E en Sulfacetamida Sódica.

Esterilidad (71 ): Valoración-

cumple con los requisitos.

Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Sulfacetamida Sódica, Ungüento Oftálmico. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, recientemente mezclado y exento de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfacetamida. Diluir a volumen con una mezcla de a$lua y metanol (4:1) y mezclar. Diluir 3,0 mL de esta solucion con la misma mezcla de disolventes hasta 100,0 mL y mezclar. Procedimiento--Proceder como se indica en la Valoración en Sulfacetamida Sódica, Ungüento Oftálmico. Calcular la cantidad, en mg, de sulfacetamida sódica en la porción tomada de Solución Oftálmica, por la fórmula: 3,33(254,24 1 236,23)C(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

diferencia de la sulfametoxipiridazina).

pH (791 ): entre 8,0 y 9,5 en una solución (1 en 20). Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,1 %. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados-Disolver 1,O g en 25 mL de agua y agregar 5 gotas de sulfuro de sodio SR recién preparado: el color producido no es más oscuro que el de un control hecho con 25 ml de agua, 2,0 mL de Solución de Plomo Estándar (ver Metales Pesados (231 )) y 5 gotas de sulfuro de sodio SR (0,002%). Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (17:6:5). Visualización: 1. Valoración-Proceder con Sulfacetamida Sódica según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 23,62 mg de CsH9N2Na03S.

Sulfacetamida Sódica, Suspensión Tópica » La Suspensión Tópica de Sulfacetamida Sódica contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfacetamida sódica (CsH9NzNa03S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida Sódica USP Identificación-El tiempo de retención del pico de sulfacetamida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de sulfacetamida en el cromatograma de la Preparaoón estándar, según se obtienen en Valoración.

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por mL, el

5204 Sulfacetamida 1 Monografías Oficiales recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc por mL y cumple con los requisitos de la prueba para determinar la ausencia de Pseudomonas aeruginosa.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,5 y 7,5. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial (875:125:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Preparar una solución de sulfatiazol sódico en agua que contenga aproximadamente 5 mg por mL. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL aproximadamente 25 mg de ER Sulfacetamida Sódica USP y 1 O mg de ácido p-hidroxibenzoico, ambos pesados con exactitud. Disolver en agua, agregar 5 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 ml aproximadamente 250 mg de Suspensión Tópica, pesados con exactitud, agregar 5 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con 95 mL agua y mezclar. Transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Centrifugar y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se$)Ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,2 para la sulfanilamida, 0,5 para la sulfacetamida, 1 ,O para el sulfatiazol y 1,2 para el ácido p-hidroxibenzoico; la resolución, R, entre el sulfatiazol y el ácido p-hidroxibenzoico no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfacetamida sódica (CsH9N2NaO¡S) en la porción de Suspensión Tópica tomada, por la fórmula: 1 250C(Ru / Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sulfacetamida Sódica USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de los picos de sulfacetamida y de sulfatiazol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfacetamida Sódica, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Sulfacetamida Sódica contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CsH9N2Na03S · H20. Es estéril.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida Sódica USP Identificación-Disolver una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfacetamida sodica, en 1 00 mL de éter en un separador y extraer la mezcla con 25 mL de agua. Lavar el extracto con 25 mL de éter y entibiar el extracto de agua en un baño de vapor para retirar las últimas trazas de éter. Ajustar con ácido acético 6 N a un pH entre 4 y 5, y filtrar. Lavar el precipitado con agua y secar a 1 oso durante 2 horas: la sulfacetamida obtenida de este modo funde entre 180° y 184°, y responde a las pruebas de Identificación B, O y E en Su/facetamida Sódica.

Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Partí«:ulas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751 ). ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial (89:1 0:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Sulfacetamida Sódica USP, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 40 m l. Agregar 10,0 mL de metano! diluido (1 en 5), tapar y mezclar con un mezclador por vórtice durante aproximadamente 3 minutos para disolver el Estándar de Referencia. Agregar 7,5 mL de heptano, tapar y mezclar con un mezclador por vórtice durante 3 minutos más. Centrifugar para realizar la separación de las fases. Retirar y descartar la capa superior de heptano. Transferir 3,0 mL de la capa inferior a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar metano! diluido (1 en 5) a volumen y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Ungüento Oftálmico, que eguivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfacetamida sód1ca, a un tubo de centrífuga de 40 ml. Agregar 15,0 mL de heptano, tapar y mezclar con un mezclador por vórtice durante aproximadamente 3 minutos para disolver el Ungüento Oftálmico. Agregar 20,0 mL de metano! diluido (1 en 5), tapar y mezclar con un mezclador por vórtice durante 3 minutos. Centrifugar para realizar la separación de las fases. Retirar y descartar la capa superior de heptano. Transferir 3,0 ml de la capa inferior a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar metano! diluido (1 en 5) a volumen y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver 3 mg de sulfanilamida en 100 ml de la Preparación estándar y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del ststema, y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1500 platos teóricos; la resolución, R, entre los picos de sulfacetamida y sulfanilamida no es menor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 90 ¡¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfacetamida sódica (CsH9N2NaOJS · H20) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 3,33(254,24 1 236,23)C(ru 1 rs) en donde 254,24 y 236,23 son los pesos moleculares de sulfacetamida sódica monohidrato y sulfacetamida sódica anhidra, respectivamente; Ces la concentración, en ¡¡g por mL, de sulfacetamida sódica calculada con respecto a la sus-

USP 35

tancia anhidra, en la Preparación estándar; y ru and r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfacetamida Sódica f Acetato de Prednisolona, SuspensiÓn Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Sulfacetamida Sódica y Acetato de Prednisolona es una suspensión acuosa estéril que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfacetamida sódica (CsH9N2Na03S · H20) y de acetato de prednisolona (C23H3o06). Puede contener conservantes, amortiguadores del pH, estabilizantes y agentes de suspensión adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Los envases o cajas individuales se encuentran selladas a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad al momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Acetato de Prednisolona USP ER Sulfacetamida Sódica USP

IdentificaciónA: Pasar aproximadamente 2S mL de la Suspensión Oftálmica bien mezclada a través de un filtro de vidrio sinterizado fino y guardar el filtrado. Lavar los cristales en el embudo con una pequeña cantidad de agua. Secar los cristales a 1 oso durante 3 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de los cristales presenta maximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Acetato de Prednisolona USP. 8: Al filtrado guardado de la prueba de Identificación A, agregar gota a gota ácido acético 6 N hasta que el pH esté entre 4 y S. Dejar que se desarrollen cristales de sulfacetamida. Filtrar los cristales, lavar con una pequeña cantidad de agua y secar a 1 oso durante 2 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de los cristales así obtenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación de ER Sulfacetamida Sódica ER, tratado en forma similar. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,0 y 7,4.

Valoración de sulfacetamida sódicaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial (890:1 00:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfacetamida Sódica USP en una mezcla de agua y m etanol (4: 1) y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con la misma mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 30 ¡.tg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y libre de burbujas de aire, que equivalga a 1 00 mg de sulfacetamida sódica, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con una mezcla de agua y metano! (4:1) y mezclar. Diluir 3,0 mL de esta solución con la misma mezcla de disolventes hasta 100,0 mL y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver aproximadamente 3 mg de sulfanilamida en 100 mL de la Preparación estándar y mezclar.

Monografías Oficiales 1 Sulfacetamida 5205 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 2S4 nm y una columna de 4,6 mm x 2S cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,S mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de lSOO platos teóricos; la resolución, R, entre los picos de sulfacetamida y sulfanilamida no es menor de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 90 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, en el cromatógrafo registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfacetamida sódica (CaH9N2NaOJS · H20) en cada mL de Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula:

3, 33(2S4,24 1 236,23)C(ru 1 rs) en donde 2S4,24 y 236,23 son los pesos moleculares de sulfacetamida sódica monohidratada y sulfacetamida sódica anhidra, respectivamente; C es la concentración, en ¡.tg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Sulfacetamida Sódica USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de acetato de prednisolonaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetato de Prednisolona USP en metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg por ml. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir con una mezcla de disolventes que se prepara disolviendo 2,72 g de fosfato monobásico de potasio en 300 mL de agua y 700 mL de metano!. La Preparación estándar tiene una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por mL. Preparación de valoración-Usando una pipeta calibrada "Para contener", transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Oftálmica, recién mezclada y exenta de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de acetato de prednisolona, a un matraz volumétrico de 2SO ml. Enjuagar la pipeta con la mezcla de disolventes descrita en Preparacion estándar, recoger los enjuagues en el matraz, diluir a volumen con la misma mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 2S4 nm y una columna de 4,0 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,S mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de analito no es menos de 3000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 30 pL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de acetato

5206 Sulfacetamida

1 Monografías Oficiales

de prednisolona (C23H3o06) en cada ml de la Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula: 250( e 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oftálmica tomado; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacióf! de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfacetamida Sódica y Acetato de Prednisolona, Ungüento Oftálmico »

El Ungüento Oftálmico de Sulfacetamida Sódica

y Acetato de Prednisolona es un ungüento estéril que contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfacetamida sódica (CsH 9 N2Na0 3S . H20) y acetato de prednisolona (C23H3o0 6 ). Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico que sean a prueba de alteraciones intencionales para garantizar la esterilidad en el momento de su primer uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfacetamida Sódica USP ER Acetato de Prednisolona USP Identificación-Transferir el contenido de 1 tubo de Ungüento Oftálmico a un vaso de precipitados de 1 00 ml, agregar aproximadamente 25 ml de alcohol y agitar mecánicamente durante aproximadamente 15 minutos. Filtrar y utilizar la solución transparente como Preparación de prueba. Preparar Soluciones estandar en alcohol que contengan 0,7 mg por ml de ER Acetato de Prednisolona USP y 14 mg por ml de ER Sulfacetamida Sódica USP. Aplicar por separado 1 O ¡.¡L de la Preparación de prueba y 1 O ¡.¡L de cada Solución estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, heptano, alcohol y agua ~50:50:50;2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorndo aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV: la Preparación de prueba muestra dos manchas, cuyos valores Rr e intensidades corresponden a las manchas respectivas de las Soluciones estándar. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751).

Valoración de sulfacetamida sódicaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metanol y ácido acético glacial (890:1 00:1 O). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación es~ánda~--:-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Sulfacetam1da Sod1ca USP, pesados con exactitud a un tubo de centrífuga de 40 m l. Agregar 1 0,0 ml de r{¡etanol diluido (1 en 5), tapar el tubo y mezclar mediante un mezclador de vórtice durante aproximadamente 3 minutos para disolver el estándar. Agregar 7,5 ml de heptano, tapar

USP 35

el tubo y mezclar mediante un mezclador de vórtice durante otros 3 minutos. Centrifugar para realizar la separación de las fases. Retirar y descartar la capa superior de heptano. Transferir 3,0 ml de la capa inferior a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar metanol diluido (1 en 5) a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada c~m exactitud de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproXImadamente a 1 00 mg de sulfacetamida sódica, a un tubo de centrífuga de 40 ml. Agregar 15,0 ml de heptano, tapar el tubo y mezclar mediante un mezclador de vórtice durante aproximadamente 3 minutos para disolver el Ungüento. Agregar 20,0 ml de metanol diluido (1 en 5), tapar el tubo y mezclar mediante un mezclador de vórtice durante 3 minutos. Centrifugar para realizar la separación de las fases. Retirar y descartar la capa superior de heptano. Transferir 3,0 ml de la capa inferior a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar metanol diluido (1 en 5) a volumen y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver 3 mg de sulfanilamida en 1 00 ml de la Preparación estándar y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La. velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por m1nuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparaci~n de ?Pt~tud del ststema y registrar lo~ ~roma­ togramas segun se 1nd1ca en el Procedimtento: la ef1c1encia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 1500 platos teóricos; la resolución, R, entre los picos de sulfacetamida y sulfanilamida no es menos de 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo v?Júme~es iguales (aproxima~~mente 90 ¡.¡_L) de la Preparaoon estandar y de la Preparacton de valoraoon, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CsH9N2Na03S · H20 en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 3,33(254,24 1 236,23)C(ru 1 rs) en donde 254,24 y 236,23 son los pesos moleculares de sulfacetamida sódica monohidratada y sulfacetamida sódica anhidra, respectivamente; C es la concentración, en ¡.¡g por ml, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Sulfacetamida Sódica USP en la Preparación estándar; y r11 y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Prepara_ción de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Valoración de acetato de prednisolonaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 70 mg de noretindrona a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar m etanol diluido (9 en 1 O) a volumen y mezclar. Preparación estándar-:-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Acetato de Predmsolona USP, pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar metanol diluido (9 en 1 O) a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 5 O ml de la Solución de estándar interno, agregar metanol diluido (9 en 1O) a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Transferir una cantidad pesada c?n exactitud de Ungüento Oftálmico, qu~ equivalga aproXImadamente a 4 mg de acetato de predn1solona a un tubo de centrífuga de 50 m l. Agregar 10,0 ml d~ heptano y mezclar mediante un mezclador de vórtice durante aproximadamente 2 minutos para disolver el Ungüento. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y 20,0 ml de metano! diluido (9 en 1 O) y mezclar mediante un mezclador de

Monografías Oficiales 1 Sulfaclorpiridazina 5207

USP 35

vórtice durante 2 minutos. Centrifugar para realizar la separación de las fases. Retirar y desechar la capa superior de heptano. Transferir la capa inferior a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar metanol diluido (9 en 1O) a volumen y mezclar para obtener la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 3000; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,5; la resolución, R, entre los picos de analito y estándar interno no es menor de 4,5; y la desviación estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O para acetato de prednisolona y 1,5 para noretindrona. Calcular la cantidad, en mg, de C23H3o06 en la porción del Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 R1)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acetato de Prednisolona USP en la Preparación estándar tomada; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfaclorpiridazina

C10H9CIN402S 284,72 N 1 -( 6-Cioro-3-piridazi ni l)sulfan i la m ida

[80- 32 -0).

La Sulfaclorpiridazina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CoH9CIN402S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que se destina sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfaclorpiridazina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido como se indica en la Valoración, se corresponde con el Rico principal observado en el cromatograma de la Preparaoón estándar, obtenido como se indica en la Valoración. Transparencia y color de la solución-Disolver 1,O g en 50 mL de ácido clorhídrico metanólico O, 1 N preparado diluyendo 8,6 mL de ácido clorhídrico con metanol para obtener 1000 mL de disolvente: se produce una solución transparente de color no más intenso que amarillo pálido.

Acidez-Preparar una suspensión de 3,0 g en 150,0 mL de agua exenta de dióxido de carbono y calentar a 70° durante 5 minutos, manteniendo la suspension. Enfriar rápidamente en un baño de hielo a 20 ± 0,5°, mezclando por medios mecánicos. Filtrar la suspensión utilizando vacío y recoger el filtrado. Valorar volumétricamente 25,0 mL del filtrado transparente con hidróxido de sodio O, 1 N SV, usando 2 gotas de timolftaleína SR como indicador. Transferir una segunda porción de 25,0 mL del filtrado transparente a un matraz Erlenmeyer de 250 mL, agregar 1O mL de ácido clorhídrico y enfriar en baño de h1elo a 1SO. Agregar aproximadamente 25 g de hielo picado, preparado a partir de agua purificada helada y valorar con nitrito de sodio O, 1 M SV, mezclando vigorosamente, hasta que la solución valorada produzca un inmediatamente color azul estable en el papel de almidón-yoduro. El volumen de hidróxido de sodio O, 1 N consumido en la volumetría de la primera porción de 25,0 mL del filtrado no excede el volumen de nitrito de sodio O, 1 M consumido en la volumetría de la segunda porción de 25,0 mL del filtrado en más de 0,5 mL. Pérdida por secado (731 ): Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 2,5-Disolver 14 g de fosfato monobásico de potasio en 1600 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 ±O, 1, diluir con agua hasta 2000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de solución amortiguadora de fosfato pH 2,5 y metanol (700:300). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución madre de ER Sulfaclorpiridazina USP en metanol con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir 3,0 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro de nylon con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado como la Preparación estándar. La Preparación estándar contiene aproximadamente 15 11g de ER Sulfaclorpiridazina USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Sulfaclorpiridazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m L. Disolver y diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 3,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado como la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm, una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m y una guarda columna rellena con material L1 de 5 11m y mantener aproximadamente a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 fJL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,oH9CIN402S en la porción de Sulfaclorpiridazina tomada, por la fórmula:

(1 O 1 3)(C)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Sulfaclorpiridazina USP en la Preparación estandar; y ru y r 5 son las respuestas correspondientes a las áreas de los picos de

5208 Sulfaclorpiridazina 1 Monografías Oficiales sulfaclorpiridazina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfadiazina O

O

''S~

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C10H10N402S 250,28 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-2-pyrimidinyl-. N1-2-Pirimidinilsulfanilamida [68-35-9]. » La Sulfadiazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C, 0 H,oN402S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadiazina USP Transparencia y color de la solución-Disolver 1 g en una mezcla de 20 mL de agua y 5 mL de hidróxido de sodio 1 N. La solución es transparente y de un color no más intenso que amarillo pálido. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Fundir con cuidado aproximadamente 50 mg en un tubo de ensayo pequeño: se desarrolla un color marrón rojizo. Los gases producidos durante la descomposición no colorean el papel de prueba de acetato de plomo humedecido (diferencia con el sulfatiazo0.

C: Calentar moderadamente aproximadamente 1 g en un pequeño tubo de ensayo hasta que se forme un sublimado. Recolectar algunos mg del sublimado con una varilla de vidrio y mezclar en un tubo de ensayo con 1 mL de una solución 1 en 20 de resorcinol en alcohol. Agregar 1 mL de ácido sulfúrico y mezclar agitando: se produce un color rojo intenso de inmediato. Diluir cuidadosamente la mezcla con 25 mL de agua muy fría y agregar un exceso de hidróxido de amonio 6 N: se produce un color azul o azul rojizo. Acidez-Digerir 2,00 g con 1 00 mL de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos. Enfriar de inmediato a temperatura ambiente y filtrar. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 25,0 mL del filtrado y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N: no se requiere mas de 0,20 mL para producir un color rosado. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: 8,3 mg por mL, en una mezcla de tolueno y dimetilformamida (2:1 ). Soluciones estándar: 0,008; 0,041; 0,08 y O, 1 7 mg por mL, en una mezcla de tolueno y dimetilformamida (2:1 ). Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (30:12:1 ). Visualización: 11 . ValoraciónFase móvil-Preparar una solución adecuada y desgasificada de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (87:12:1 ).

USP 35 Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfadiazina USP en hidróxido de sodio 0,025 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 m9. de Sulfadiazina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar hidróxido de sodio 0,025 N a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de asimetría para sulfadiazina no es mayor de 1 ,5. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C10H1oN402S en la porción de Sulfadiazina tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sulfadiazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfadiazina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Sulfadiazina contienen no menos de 95,0% y no más de 1 05,0% de la cantidad declarada de C,oH10N402S. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN, Clase la (741) Solución muestra: Equivalente a 100 mg/mL de sulfadiazina, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino en cloroformo Análisis: Transferir la Solución muestra a un filtro pequeño. Lavar con 5 mL de cloroformo y desechar el filtrado. Triturar el residuo con 1 O mL de hidróxido de amonio 6 N durante 5 minutos, agregar 1 O mL de agua, y filtrar. Entibiar el filtrado hasta que se expulse la mayor parte del amoníaco, enfriar, y agregar ácido acético 6 N hasta que la reacción sea netamente ácida: se forma un precipitado de sulfadiazina. Recoger el precipitado en un filtro, lavarlo con agua fría, y secar a 1 oso durante 1 hora. Criterios de aceptación: La sulfadiazina funde a 250°-254°.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y agua (12:1 :87) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Sulfadiazina USP en hidróxido de sodio 0,025 N Solución muestra: 1 mg/mL de sulfadiazina, a partir de Tabletas reducidas a polvo en hidróxido de sodio 0,025 N. [NOTA-Pesar no menos de 20 Tabletas, agitar la solución durante 30 minutos, y centrifugar, si fuera necesario.] Sistema cromatográfico 0Jer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales 1 Sulfadiazina 5209

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 para sulfadiazina Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% (cinco inyecciones repetidas) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C10H10N402S en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

= respuesta

ru r5 C5

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Sulfadiazina USP en la

del pico de la Solución muestra

Cu

= concentración nominal de sulfadiazina en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'-1 (711)

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Sulfadiazina de Plata USP Identificación-

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de prueba obtenido en la prueba de Pureza cromatográfica se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar A. C: Disolver aproximadamente 1 g en 15 ml de hidróxido de amonio y 15 ml de agua en un matraz volumétrico de 50 ml, dilu1r a volumen con agua y mezclar: la solución así obtenida responde a las pruebas de Plata (191 ). Tamaño de partícula-[NOTA-Realizar la prueba en un lugar con luz tenue.] Envolver un matraz de 1 L en papel aluminio, agregar 0,5 g de Sulfadiazina de Plata, agregar 1 000 ml de una soluoón isotónica adecuada y mezclar durante 2 horas. Agregar 5 ó 6 gotas de un dispersante adecuado. Colocar el recipiente en un baño ultrasónico, someter a ultrasonido durante 15 segundos y analizar de inmediato con un contador electrónico de partículas equipado con un contador de población y orificios de 140 y 30 Jlm. El tamaño de partícula promedio no es mayor de 1 O 11m y no más de 1 Oo/o de las partículas es mayor de 40 11m. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 1 hora: no pierde más de 0,5% de su peso. Límite de nitratos-

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 90 min Detector: UV, 242 nm Análisis: Determinar la cantidad disuelta de C10H10N402S empleando absorción UV en porciones filtradas de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfadiazina USP en el mismo medio. Usar Medio como blanco y celdas con una longitud de paso de O, 1 cm. Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C10H10N402S. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Sulfadiazina USP

Sulfadiazina de Plata

O ON) ''S' ~ /. 'N

N

1

Solución estándar-Preparar una solución de nitrato de potasio en agua con una concentración conocida de aproximadamente 200 11g de nitrato por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 2 g de Sulfadiazina de Plata, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados, agregar 30,0 ml de agua, revolver durante 20 minutos y filtrar a través de un filtro adecuado, exento de nitrato. Procedimiento-Pipetear 3 ml de la Solución de prueba y de agua desionizada para obtener el blanco y transferir a tubos de ensayos separados. Pipetear 1 ml de la Solución estándar y 2 ml de agua y transferir a un tercer tubo de ensayo. Enfriar los tres tubos de ensayo en un baño de hielo. Agre.9ar lentamente a cada tubo de ensayo 7,0 ml de solución fna de ácido cromotrópico, que se prepara disolviendo 50 mg de ácido cromotrópico en 1 00 ml de ácido sulfúrico frío, mientras se agita por rotación suave, y dejar los tubos de ensayo en el baño de hielo durante 3 minutos después de agregar la solución de ácido cromotrópico. Retirar los tubos de ensayo del baño de hielo y dejar en reposo durante 30 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución de prueba y la Solución estándar a la longitud de onda de máx1ma absorción aproximadamente a 408 nm, con un espectrofotómetro aprop1ado, contra el blanco. Calcular el contenido de nitrato, en m_g, en la porción de Sulfadiazina de Plata tomada, por la formula: 0,01 C(Au /As)

Ag H 2N

C,oH9AgN402S 357,14 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-2-pyrimidinyl-, monosilver(1 +) salt. Sal de plata (1 +) de N1-2-pirimidinilsulfanilamida [22199-08-2]. » La Sulfadiazina de Plata contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C10 H9AgN402S, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de nitrato en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1 o/o. Pureza cromatográfica-

Solución estándar A-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Sulfadiazina de Plata USP a un matraz volumétrico de 1 O ml y disolver en 3,0 ml de hidróxido de amonio. Diluir a volumen con metano! y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 mg por ml. Solución estándar S-Diluir cuantitativamente un volumen de Solución estándar A con una mezcla de metano! e hidróxido de amonio (4:1 ), si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml.

521 O Sulfadiazina

1 Monografías Oficiales

Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Sulfadiazina de Plata a un matraz volumétrico de 1 O ml y disolver en 3,0 ml de hidróxido de amonio. Diluir a volumen con metanol y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 mg por ml. Procedimiento-Preparar una cámara cromatográfica que contenga una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (7:4:1) como fase móvil. [NOTA-Mezclar el cloroformo y el metanol, luego agregar el hidróxido de amonio.] Aplicar porciones de 1 O 11L de la Solución estándar A, Solución estándar 8 y de la Solución de prueba a una placa para cromatografía en capa delgada apropiada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sOice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y colocar la placa en la cámara cromatográfica. Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el solvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: ninguna mancha secundaria del cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar 8 (1 ,0%) y la suma de todas las manchas secundarias observadas no es mayor de 2,0%. Contenido de plata-Transferir aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados, agregar 150 ml de agua y 50 ml de ácido nítrico y mezclar durante 15 minutos. Valorar con tiocianato de potasio O, 1 N SV o tiocianato de amonio O, 1 N SV hasta un punto final potenciométrico, utilizando un electrodo indicador de plata y un electrodo de referencia de doble junta. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (541)) y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de tiocianato de potasio O, 1 N o ti ocia nato de amonio O, 1 N SV equivale a 1 0,79 mg de plata: se encuentra no menos de 29,3% y no más de 30,5% de plata.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada consti-

tuida por agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (900:99:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de dilución-Transferir 100 ml de hidróxido de amonio a un matraz volumétrico de 1 litro, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de sulfamerazina en Solución de dilución y diluir cuantitativamente con Solución de dilución, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Solución madre del estándar-Disolver aproximadamente 250 mg de ER Sulfadiazina de Plata USP, pesados con exactitud, en 100 ml de Solución de dilución en un matraz volumétrico de 200 ml y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Agregar 25,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Preparación estándar-Pipetear 2,0 ml del Estándar y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 250 mg de Sulfadiazina de Plata, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de fondo redondo de 50 ml. Agre~ar aproximadamente 35 ml de metanol, sellar el tubo hermeticamente con un tapón con recubrimiento interno inerte y mezclar con un mezclador por vórtice durante 15 segundos aproximadamente. Centrifugar durante 15 minutos para separar las fases. Aspirar y desechar la capa sobrenadante de metanol. [NOTA-Tomar precauciones para no aspirar ningún residuo.] Pipetear 25,0 ml de la Solución de estándar interno y transferir a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar aproximadamente 30 ml de Solución de dilución al tubo de

USP 35

centrífuga, tapar, y mezclar con un mezclador por vórtice durante 15 segundos aproximadamente. Transferir cuantitativamente el contenido a un matraz volumétrico de 200 ml y enjuagar el tubo con la Solución de dilución. Agregar nuevamente 30 ml de Solución de dilución, mezclar y transferir cuantitativamente tres veces más. Diluir a volumen con la Solución de dilución y mezclar. Someter a ultrasonido si es necesario para lograr la disolución del residuo. Pipetear 2,0 ml y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre sulfadiazina y sulfamerazina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C10H9AgN402S en la porción de Sulfadiazina de Plata tomada, por la fórmula: 200C(Ru / Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de Sulfadiazina de Plata en la Preparación madre del estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta relativos de los picos obtenidos_ a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estandar, respectivamente.

Sulfadiazina de Plata, Crema La Crema de Sulfadiazina de Plata contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C1oH9AgN402S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadiazina de Plata USP ER Sulfadiazina USP Identificación-Disolver aproximadamente 35 mg de ER Sulfadiazina USP en 4 ml de hidróxido de amonio, agregar 16 ml de metanol y mezclar para obtener la Solución estándar. Transferir una cantidad de Crema, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulfadiazina de plata, a un matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón, agregar 4 ml de hidróxido de amonio y mezclar hasta obtener una pasta suave. Agregar 16 ml de metanol, agitar durante 5 minutos y filtrar para obtener la solución de prueba: la solución de prueba así obtenida responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), utilizando como fase móvil una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio (7:4:1 ). [NOTA-Preparar la fase móvil mezclando primero el cloroformo y el metanol, y agregando después el hidróxido de amonio.] Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp

y Escherichia co/i, y el recuento total no excede de 23 cfu por g. Cumple con los requisitos de Recuento Total de Hongos Filamentosos y Levaduras, cuando se encuentran menos de 1 O cfu por g.

Monografías Oficiales

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Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 7,0, determinado en el sobrenadante obtenido a partir de una mezcla 1 en 20 de la Crema en agua. ValoraciónFase móvil y Solución de dilución-Proceder como se indica en la Valoración en Sulfadiazina de Plata. Solución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de sulfamerazina en Solución de dilución y diluir con Solución de dilución, cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por ml. Solución madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfadiazina de Plata USP en Solución de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar 7-Pipetear y transferir 10,0 ml de la Solución madre del estándar a un tubo de ensayo de 50 m L., Agre9ar 20 ml de alcohol y 5,0 ml de la Solución de estandar mterno y mezclar. Preparación estándar 2-Pipetear y transferir 2,0 ml de la Preparación estándar 7 a un tubo de ensayo de 50 ml. Agregar 40 ml de Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de sulfadiazina de plata, a un tubo de centrífuga de fondo redondo de 50 ml. Agregar aproximadamente 30 ml de metanol, sellar el tubo herméticamente con una tapa con recubrimiento interno inerte y mezclar con un mezclador r.or vórtice durante 15 segundos aproximadamente. Centnfugar durante 15 minutos. Aspirar y desechar el metanol. [NOTA-Tomar precauciones para no aspirar nin.9ún residuo.] Transferir al tubo 5,0 ml de la Solucion de estandar interno y agregar 20 ml de alcohol. Colocar el tapón y mezclar. Calentar en baño de agua a 60°, mezclando periódicamente, durante 15 minutos para derretir y dispersar la Crema. Cuando la mezcla está aun caliente, transferir 10,0 ml de Solución de disolución a un tubo, mezclar y enfriar a temperatura ambiente. Transferir 2,0 ml de esta solución a otro tubo, agregar 40 ml de Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfadiazina de Plata. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar 2 y re9istrar el cromatograma según se mdica en el Procedimiento: la resolución, R, entre sulfadiazina y sulfamerazina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Preparación estándar 2 y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales: Calcular la cantidad, en mg, de sulfadiazina de plata en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 1 OC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfadiazina de Plata USP en la Solución madre del estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta relativa de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar 2, respectivamente.

1 Sulfadiazina 5211

Sulfadiazina Sódica C10H9N4Na02S 272,26 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-2-pyrimidinyl-, monosodium salt. Sal monosódica de N1-2-pirimidinilsulfanilamida [547-32-0]. »

La Sulfadiazina Sódica contiene no menos de

99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de

CoH9N4Na0zS, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadiazina USP IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 1,5 g en 25 ml de agua y agregar 3 ml de ácido acético 6 N: se forma un precipitado blanco de sulfadiazina. Recolectar el precipitado en un filtro lavarlo bien con agua fría y secar a 1 oso durante 1 hora: la' sulfadiazina así obtenida funde entre 250° y 254° según se determina mediante el método para la Clase la en Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41) y responde a la prueba de Identificación A en Sulfadiazina. B: Incinerar aproximadamente 500 mg: el residuo responde a las pruebas para Sodio (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados-Disolver 1 ,O g en 25 ml de agua y agregar 5 gotas de sulfuro de sodio SR: si se produce color no es más oscuro que en un blanco al cual se han agregado 2 ml de Solución de Plomo Estándar (ver Metales Pesados (231)) (0,002%). Valoración-Proceder con Sulfadiazina Sódica según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 27,23 mg de C10H9N4Na0 2S.

Sulfadiazina Sódica, Inyección » La Inyección de Sulfadiazina Sódica es una solución estéril de Sulfadiazina Sódica en Agua para Inyección. Contiene, en cada ml, no menos de 237,5 mg y no más de 262,5 mg de C, oH9N4NaOzS.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis de vidrio Tipo 1, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfadiazina USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación A en Sulfadiazina Sódica. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de O, 1 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sulfadiazina sódica. pH (791 ): entre 8,5 y 1 0,5. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

5212 Sulfadiazina

1 Monografías Oficiales

Valoración-Pipetear un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfadiazina sódica, transferir a un vaso de precipitados o a una cápsula y proceder según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "Agregar 20 mL de ácido clorhídrico". Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 27,23 mg de C1oH9N4Na02S.

Sulfadimetoxina

C12H14N404S 310,34 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)-. Nl-(2,6-Dimetoxi-4-pirimidinil)sulfanilamida [122-11-2]. » La Sulfadimetoxina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C 12 Hl4N404S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadimetoxina USP

IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 en 1 00 000. Medio: alcohol. Las absortividades, calculadas con respecto a la sustancia seca, a 272 nm no difieren en más de 3,0%. C: A aproximadamente 100 mg, agregar 3 mL de hidróxido de sodio 2,5 N y 50 ml de agua, mezclar hasta disolver y diluir con agua hasta 1 00 m L. Agregar 100 mg de fenol a aproximadamente 5 mL de esta solución y calentar hasta ebullición. Enfriar la solución, a~regar 0,5 mL de hipoclorita de sodio SR y 3 gotas de hidroxido de sodio 2,5 N: se produce un color amarillo. D: Tomar aproximadamente 1 O mg disueltos en 2 mL de ácido clorhídrico diluido, agregar 3 gotas de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) y diluir con agua hasta 4 mL: la solución se torna amarilla. Agregar 1 mL de hidróxido de sodio 2,5 N que contenga 1 O mg de 2-naftol: se forma un precipitado anaranjado rojizo. Intervalo de fusión (741 ): entre 19r y 202°. Pérdida por secado (731 ): Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

ValoraciónFose móvil-Disolver 6 g de fosfato monobásico de sodio

en a~ u a para obtener 1000 m l. Ajustar con una solución de hidroxido de sodio al 50% (p/v) a un pH de 7,0. Preparar una mezcla de esta solución y metano] (300:1 00). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad de ER Sulfadimetoxina USP pesada con exactitud

USP 35

en Fase Móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Proteger esta solución de la luz. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 20 mg de Sulfadimetoxina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 75 mL de Fase móvil y agitar por rotación moderada hasta disolver. Diluir esta solución a volumen con Fase móvil y mezclar. Proteger esta solución de la luz. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía ( 621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandor y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es más de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C12H14N404S en la porción de Sulfadimetoxina tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sulfadimetoxina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfadimetoxina, Polvo Soluble » El Polvo Soluble de Sulfadimetoxina contiene Sulfadimetoxina Sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfadlmetoxina (C2H14N404S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadimetoxina USP

Identificación-Agitar una cantidad que equivalga aproximadamente a 1 g con 5 mL de ácido clorhídrico diluido y 1 O mL de agua. Filtrar y, gota a gota, agregar al filtrado hidróxido de sodio 2,5 N hasta que se forme un precipitado y se redisuelva. Agregar ácido clorhídrico diluido gota a gota hasta que se forme un precipitado. Recoger el precipitado en un filtro muy fino y lavarlo con agua y con éter: la sulfadimetoxina así obtenida cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación en Sulfadimetoxina. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0 en una solución (1 en 20).

ValoraciónFose móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Su/fadimetoxina. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de

Polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulfadimetoxina, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar aproximadamente 200 mL de Fase móvil y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a

Monografías Oficiales 1 Sulfadimetoxina 5213

USP 35 volumen con Fase móvil y mezclar. Proteger esta solución de la luz. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfadimetoxina. Calcular la cantidad, en mg, de sulfadimetoxina (C,2H14N404S) en la porción de Polvo tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfadimetoxina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfadimetoxina, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Sulfadimetoxina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfadimetoxina (C12H14N404S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadimetoxina USP Identificación-Agitar con 50 ml de agua una cantidad que equivai$Ja aproximadamente a 50 mg y agregar gota a gota hidróxido de sodio 2,5 N hasta que la solución se torne transparente. Agregar gota a gota ácido clorhídrico diluido hasta gue se forme un precipitado. Recoger el precipitado en un filtro muy fino y lavarlo con agua y con eter: la sulfadimetoxina así obtenida cumple con los requisitos de las pruebas de identificación en Sulfadimetoxina. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración en

por ciento de la cantidad declarada de sulfadimetoxina (C,2Hl4N404S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar la Tabletas indicando que están destinadas sólo para uso veterinario.

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Estándares de referencia USP (11 ER Sulfadimetoxina USP Identificación-Agitar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfadimetoxina, mezclando con 5 ml de ácido clorhídrico diluido y 1 O ml de agua. Filtrar y, gota a gota, agregar al filtrado hidróxido de sodio 2,5 N hasta que se forme un precipitado y se redisuelva. Agregar, gota a gota, ácido clorhídrico diluido hasta que se forme un precipitado. Recolectar el filtrado en un filtro muy fino y lavarlo con agua y con éter: la sulfadimetoxina así obtenida cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación en Sulfadimetoxina. Desintegración (701 ): 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ· fico-Proceder según se indica en Valoración en Sulfadimetoxina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulfadimetoxina, agregar aproximadamente 200 ml efe Fase móvil y agitar por rotación moderada hasta disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solucion transparente. Proteger esta solucion de la luz. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Sulfadimetoxina. Calcular la cantidad, en mg, de sulfadimetoxina (C,2H14N404S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Sulfadimetoxina. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 250 ml un volumen de Suspensión medido con exactitud, previamente mezclado y exento de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulfadimetoxina, agregar aproximadamente 200 ml de Fase móvil y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Proteger esta solución de la luz. Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Sulfadimetoxina. Calcular la cantidad, en mg, de sulfadimetoxina (C,2H14N404S) en cada ml tomado de la Suspensión Oral, por la fórmula: 250(CIV)(ru 1 rs)

Sulfadimetoxina Sódica C,2H13N4Na04S 332,31 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)-, monosodium salt. Sal monosódica de NL(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)sulfanilamida [1 037-50-9]. » La Sulfadimetoxina Sódica contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,2H13N4Na04S, calculado con respecto a la sustancia seca.

en donde V es el volumen tomado de Suspensión Oral, en ml, para preparar la Preparación de valoración Y. los demás términos son los definidos en la citada Valoraoón.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinano.

Sulfadimetoxina, Tabletas

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfadimetoxina USP IdentificaciónA: Aproximadamente a 100 mg, agregar 50 ml de agua, mezclar hasta disolver y diluir con agua a 1 00 m l. Aproxi-

Las Tabletas de Sulfadimetoxina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0

»

>-

5214 Sulfadimetoxina

1 Monografías Oficiales

madamente a 5 ml de esta solución, agregar 100 mg de fenol y calentar hasta ebullición. Enfriar la solución, agregar 0,5 ml de hipoclorito de sodio SR y 3 gotas de hidróxido de sodio 2,5 N: se produce un color amarillo. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Disolver 1 O mg en 2 ml de ácido clorhídrico diluido, agregar 3 gotas de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) y diluir con agua a 4 ml: la solución se torna amarilla. Agregar 1 ml de hidróxido de sodio 2,5 N que contenga 1 O mg de 2-naftol: se forma un precipitado de color anaranjado rojizo. pH (791 ): entre 8,0 y 9,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 125° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Metales pesados-Disolver 1 ,O g en 25 ml de agua y agregar 5 gotas de sulfuro de sodio SR recién preparado: si se produce color no es más oscuro que el de un control preparado con 23 ml de agua, 2,0 ml de Solución de Plomo Estandar (ver Metales pesados (231)) y 5 gotas de sulfuro de sodio SR (0,002%) recién preparado.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfadimetoxina. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

60 mg de Sulfadimetoxina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aproximadamente 200 ml de Fase móvil y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Proteger esta solución de la luz. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Sulfadimetoxina. Calcular la cantidad, en mg, de C,2H 13 N4Na04S en la porción de Sulfadimetoxina Sódica tomada, por la fórmula: (332,31 /31 0,34)(250C)(ru / rs) en donde 332,31 y 310,34 son los pesos moleculares de la sulfadimetoxina sodica y de la sulfadimetoxina, respectivamente, y los demás términos son los definidos en la citada Valoración.

Sulfadoxina

C,2H14N404S 310,33 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(5,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)-. Nl-(5,6-Dimetoxi-4-pirimidinil)sulfanilamida [2447 -57 -6]. » La Sulfadoxina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C 12 H,4N404S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ER Sulfadoxina USP

>-

USP 35

IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 6 )lg por ml. Medio: hidróxido de sodio O, 1 N. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (7 41): entre + 197° y +200°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográflca-Preparar una solución en una mezcla de alcohol e hidróxido de amonio (9:1) con una concentración de aproximadamente 20 mg por ml. Preparar una Solución estándar de ER Sulfadoxina USP con una concentración de aproximadamente O, 1 O mg por ml en una mezcla de alcohol e hidróxido de amonio (9:1 ). Aplicar por separado 1 O ).ll de la solución de prueba y 1 O ).ll de la Solución estándar en una placa para cromatografía adecuada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! y dimetilformamida (20:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secarla al aire. Rociar la placa seca con una solución 1 en 1 O de ácido sulfúrico en alcohol y exponer a vapores nitrosos generados mediante la adicion gota a gota de ácido sulfúrico 7 M a una solución de nitrito de sodio al 1 0% y de yoduro de potasio al 3%. Secar la placa en una corriente de aire tibio durante 15 minutos y rociar con una solución 1 en 200 de diclorhidrato de N-(1-naftil)etilendiamina en alcohol. Ninguna mancha en la solución de prueba, a excepción de la mancha principal, tiene un tamaño y una intensidad superiores a los de la mancha obtenida con la Solución estándar.

ValoraciónSolución de ácido fosfórico al O, 7%-Agregar 1 ml de ácido fosfórico a agua y diluir hasta 1 000 m l. Fase móvil-Preparar una mezcla desgasificada y filtrada de Solución de ácido fosfórico al O, 7% y acetonitrilo (83:1 7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 ). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfadoxina USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero con acetonitrilo usando aproximadamente 1 7% del volumen final, luego diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 7% y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 0,4 mg de sulfadoxina por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Sulfadoxina a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero con acetonitrilo usando aproximadamente 1 7% del volumen final, luego diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 7% y mezclar para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,4 mg de sulfadoxina por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 2,0 mm x 1 O cm rellena con material L11 de 3 )1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,3 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ~il) de la Prepara-

Monografías Oficiales 1 Sulfadoxina 5215

USP 35 ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C,2H14N404S en la porción de Sulfadoxina tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfadoxina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de Sulfadoxina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfadoxina y Pirimetamina, Tabletas » Las Tabletas de Sulfadoxina y Pirimetamina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfadoxina (C,zH,4N404S), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de pirimetamina (C,zH13CIN4).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadoxina USP ER Pirimetamina USP IdentificaciónA: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de las Preparaciones estándar de sulfadoxina y pirimetamina, con respecto al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. B: Agitar vigorosamente 700 mg de polvo de Tabletas reducidas a polvo fino con 50 mL de una solución 1 en 50 de hidróxido de amonio en metano! durante 3 minutos y filtrar. Aplicar por separado 1O ¡..tL de la solución de prueba, 1 O ¡..tL de una Solución estándar de ER Sulfadoxina USP preparada de forma similar, que conten9a 1 O mg por mL, y 1 O ¡..tL de una Solución estándar de ER P1rimetamina USP preparada de forma similar, que contenga 0,5 mg por mL, a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Secar las manchas en una corriente de aire tibio y desarrollar la placa en una fase móvil constituida por una mezcla de heptano, cloroformo, una solución 1 en 20 de metano! en alcohol y áci,do acético glacia~ (4:4:4:1 ). Dejar que. el frente de 1~ fase movil recorra aproximadamente dos terc1os de la long1tud de la placa, ret1rar la placa, secar y examinar bajo luz U~ d~ longitud de onda corta: los valores Rr de las manchas pnnclpales de la solución en análisis se corresponden con los valores Rr de las manchas principales de las Soluciones estándar correspondientes. Disolución (711 ) Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 preparada según se indica en Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones; 1000 m L. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de C12 H14 N404S y C,2HnCIN4, empleando el procedimiento es-

tablecido en la Valoración, haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 60% (Q) de la cantidad declarada de C,2H14N404S y C,2H13CIN4 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a sulfadoxina y pirimetamina. ValoraciónSolución de ácido fosfórico al O, 7%-Agregar 1 mL de ácido fosfórico a agua y diluir a 1000 m L. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de Solución de ácido fosfórico al O, 7% y acetonitrilo (83: 1 7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de ER Sulfadoxina USP y de ER Pirimetamina USP a un matraz volumétrico adecuado, disolver primero con acetonitrilo en un volumen equivalente a aproximadamente 1 7% del volumen final, luego diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 7% y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por mL y 0,02 mg por mL, respectivamente. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de sulfadoxina y 1 O mg de pirimetamina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Aregar aproximadamente 28 mL de acetonitrilo, mezclar y someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos. Dejar enfriar, diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico al O, 7% y mezclar. Pipetear una porción de 5,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución diluida a través de un filtro de PVDF de 0,45 ¡..tm, desechar los primeros 5 mL y utilizar el filtrado restante. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 2,0 mm x 1 O cm rellena con material L11 de 3 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de pirimetamina y sulfadoxina no es menor de 8; el factor de asimetría no es mayor de 2,0 para el pico de pirimetamina y no es mayor de 1,6 para sulfadoxina; y la desviación estándar relativa para las inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de la cantidad declarada de sulfadoxina (C,2H14N404S) y pirimetamina (C,2H 13CIN4) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde 1 00 es el factor de conversión a porcentaje; C5 es la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada por Tableta; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

5216 Sulfametazina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Sulfametazina

Sulfametazina Granulada

DCI:

» La Sulfametazina Granulada contiene Sulfametazina mezclada con diluyentes, transportadores e ingredientes inactivos adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfametazina (C,2H14N402S).

Sulfadimidina

C12H14N402S 278,33 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-. N 7-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sulfanilamida [57 -68-1 ].

La Sulfametazina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C,zH,4N40zS, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametazina USP

Transparencia y color de la solución-Disolver 1 ,O g en una mezcla de 20 ml de agua y 5 ml de hidróxido de sodio 1 N: la solución es transparente y no más oscura que amarillo pálido.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: A O, 1 O g, agregar 1 O ml de agua y una cantidad suficiente de solución de hidróxido de sodio (1 en 250) para producir una mancha rosado pálido sobre un papel de fenolftaleína. Agregar 5 gotas de sulfato cúprico SR: se forma un precipitado verde amarillento que se torna marrón al dejarlo en reposo. Intervalo de fusión (741 ): entre 19r y 200°. Acidez-Digerir 3,0 g con 150 ml de agua libre de dióxido de carbono a 70° durante 5 minutos aproximadamente, revolviendo ocasionalmente para mantener la suspensión de la muestra de prueba. Enfriar la mezcla rápidamente en un baño de hielo a 20 ± 0,5°, con agitación mecánica. Filtrar de inmediato con vacío y omitir el lavado del sólido, pero secarlo completamente por succión. Agregar 2 gotas de timolftaleína SR a 25,0 ml de filtrado y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. A una segunda porción de 25,0 ml del filtrado, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico. Enfriar la mezcla a 1SO y valorar con nitrito de sodio O, 1 M SV según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ): el volumen de hidróxido de sodio O, 1 N consumido no excede el volumen de nitrito de sodio O, 1 M consumido en más de 0,5 m l. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a 1 OSO durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: acetona. Solución estándar: acetona. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo, metanol e hidróxido de amonio (17:6:5). Visualización: 11 . Valoración-Proceder con la Sulfametazina según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 27,83 mg de C12H14N402S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Evitar la humedad y el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Etiquetar también para indicar que es para fabricación, procesamiento o re-envasado. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametazina USP

Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para sulfametazina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 5 horas: no pierde más de 10% de su peso. Finura de polvos (811 ): no menos de 95% pasa a través de un tamiz No. 20 y no más de 1 0% pasa a través de un tamiz No. 80.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de agua, metanol y ácido acético glacial (68:30:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de extracción-Preparar una mezcla de ácido clorhídrico O, 15 N y metanol (3:1 ). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Sulfametazina USP en Mezcla de extracción con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 g de Sulfametazina Granulada, pesados con exactitud, a un recipiente apropiado, agregar 250,0 ml de Mezcla de extracCión y agitar mecánicamente durante 2 horas. Dejar que la mezcla sedimente y 9uardarla en un refrigerador si se permite que la sedimentacion continúe durante la noche. Filtrar una porción del sobrenadante y transferir 10,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Diluir a volumen con Mezcla de extracción y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Mezcla de extracción y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 )lm o menor y usar el filtrado como Preparación de valoración. Esta solución contiene aproximadamente 0,01 mg de sulfametazina por ml. Reactivo de derivatización-Disolver 6,0 g de dimetilaminobenzaldehído en 200 ml de ácido acético glacial, agregar 120 ml de metanol y 80 ml de agua, mezclar y desgasificar. Preparar este reactivo en el día de uso. Sistema cromatográfico-Equipar el cromatógrafo de líquidos con una 9uarda columna rellena con material L1, una columna analltica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 1 O )lm, una bomba separada para hacer pasar al Reactivo de derivatización a través de una unión T instalada inmediatamente después de la columna, una espiral de derivatización post-columna constituida por un tubo de teflón de 3 m x 0,5 mm de diámetro interno, una celda de flujo y un detector a 450 nm. La velocidad de flujo de la Fase móvil es de aproximadamente 2 ml por minuto y la velocidad de flujo del Reactivo de derivatización es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de capacidad, k', para el pico de

USP 35

Monografías Oficiales

sulfametazina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,5%. Procedimiento-inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ¡1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de sulfametazina. Calcular la cantidad, en mg, de sulfametazina (C,2H14N402S) en cada g de Sulfametazina Granulada tomado, por la fórmula: 100 OOO(C 1 VV)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfametazina USP en la Preparación estándar, W es la cantidad, en g, de Sulfametazina Granulada tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de sulfametazina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfametizol

1 Sulfametizol

5217

ximadamente a 20° y filtrar. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 25,0 ml del filtrado y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N: no se requiere mas de 0,50 ml para la neutralización. Guardar el resto del filtrado para las pruebas de Cloruros y de Sulfatos. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Cloruros (221 )-Una porción de 25,0 ml del filtrado preparado en la prueba de Acidez no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 O ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). Sulfatos (221 )-Una porción de 25,0 ml del filtrado preparado en la prueba de Acidez no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,04%). Selenio (291 ): 0,003%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: acetona. Visualización: 1.

Valoración-

C9H,oN402S2 270,33 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol2-yl)-. Nl-(5-Metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanilamida [144-82-1 ].

El Sulfametizol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C9H1oN402S2, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametizol USP

Transparencia y color de la solución-Disolver 1 ,O g en 20 ml de agua y 5 ml de hidróxido de sodio 1 N: la solución es transparente y no más oscura que amarillo pálido.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Agregar 5 ml de ácido clorhídrico 3 N a aproximadamente O, 1 g y calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 5 minutos. Enfriar en un baño de hielo, después agregar 4 ml de una solución de nitrito de sodio (1 en 1 00), agregar agua para obtener 1 O ml y colocar la mezcla en un baño de hielo durante 1 O minutos. Agregar a 5 ml de la mezcla enfriada una solución de 50 mg de 2-naftol en 2 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0): se forma un precipitado rojo anaranjado que oscurece cuando está en reposo. C: Agregar, gota a gota, hidróxido de sodio 1 N a aproximadamente 20 mg suspendidos en 5 ml de agua hasta disolver, después agregar 2 ó 3 gotas de sulfato cúprico SR: se forma un precipitado verde claro que no cambia de color con el reposo. D: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741): entre 208° y 212°. Acidez-Digerir 2,0 g con 100 ml de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos, enfriar de inmediato apro-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial ( 69:30:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfametizol USP en metano! hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución con Fase Móvil hasta obtener la Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 8 ¡1g por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 20 mg de sulfametizol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Diluir cuantitativamente un volumen de esta solución con Fase Móvil hasta obtener la Preparación de valoración con una concentración conocida de aproximadamente 8 ¡1g por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimtento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 2000 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H10N402S 2 en la porción de Sulfametizol tomada, por la fórmula:

2,5 C(ru / rs) en donde Ces la concentración, en ¡1g por ml, de ER Sulfametizol USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidas a part1r de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5218 Sulfametizol

1 Monografías Oficiales

Sulfametizol, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Sulfametizol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfametizol (C9H10N402S2), en una suspensión acuosa amortiguada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametizol USP Identificación-Colocar una cantidad de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfametizol, en un tubo de centrífuga de 50 ml; agregar aproximadamente 30 ml de agua; mezclar y centrifugar la mezcla. Decantar y desechar el sobrenadante. Resuspender el residuo en 15 ml de agua, mezclar y centrifugar la mezcla. Decantar y desechar el sobrenadante transparente. Repetir el procedimiento de lavado dos veces más. Disolver el residuo en una mezcla de 1 O ml de hidróxido de amonio 6 N y 1 O ml de agua y filtrar. Entibiar el filtrado hasta expulsar la mayor parte de amoníaco, enfriar y a9regar ácido acético 6 N hasta que la mezcla sea totalmente acida: se forma un precipitado de sulfametizol. Recolectar el precipitado en un filtro, lavarlo bien con agua fría y secar a 1 oso durante 2 horas: el sulfametizol así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Sulfametizol. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos. Valoración-Transferir un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfametizol, a un vaso de precipitados. Agregar 50 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico, mezclar hasta que se disuelva, enfriar a 15° y valorar con lentitud con nitrito de sodio O, 1 M SV, determinando el punto final potenciométricamente, con electrodos apropiados. Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 27,03 mg de sulfametizol (C9HloN40zSz).

Sulfametizol, Tabletas

USP 35

B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoracion.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de

C9H1oN40zSz empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 267 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, apropiadamente diluida con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfametizol USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada de C9H10N40zSz se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico--Preparar según se indica en la Valoración en Sulfamet1zol. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de sulfametizol, a un frasco con tapa de rosca de 250 m l. Transferir 100,0 ml de metano! al frasco, tapar el frasco, agitar mecánicamente durante 30 minutos y filtrar. Diluir cuantitativamente una porción de la solución filtrada con Fase móvil hasta obtener la Preparación estándar con una concentración de aproximadamente 8 11g por ml. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración en el cromatógrafo y registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H1oN40zSz en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 5C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Sulfametizol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfametoxazol

Las Tabletas de Sulfametizol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C9H1oN402S2. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametizol USP

IdentificaciónA: Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfametizol, con 5 ml de cloroformo y transferir a un filtro pequeño. Lavar con otra porción de cloroformo de 5 ml y desechar el filtrado. Triturar el residuo con 1 O ml de hidróxido de amonio 6 N durante 5 minutos, agregar 1 O ml de agua, filtrar y proceder según se indica en la prueba de Identificación en Sulfametizol, Suspensión Oral, comenzando donde dice "Calentar el filtrado.'

C1oHnN303S 253,28 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-. N1-(5-Metil-3-isoxazolil)sulfanilamida [723-46-6].

El Sulfametoxazol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C,oHnN303S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente.

Monografías Oficiales 1 Sulfametoxazol 5219

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfametoxazol USP ER Sulfanilamida USP

por ciento de la cantidad declarada de sulfametoxazol (C,oH11N303S).

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.1g por m l. Medio: solución de hidróxido de sodio (1 en 250). Las absortividades a 257 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,0%. C: Disolver aproximadamente 1.~0 mg e.n .2 ml de ~cido clorhídrico, agregar 3 ml de soluc1on de n1tnto de sod1o (1 en 1 00) y 1 ml de solución de hidróxido de sodio ~1. en 1 O) que contenga 1 O mg de 2-naftol: se forma un preop1tado anaranjado rojizo. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 168° y 172°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg.

Estándares de referencia USP (11 )-

Sulfanilamida y ácido sulfanílicoSolución estándar-Disolver 1 00 mg de ER Sulfametoxazol USP en O, 1 O ml de hidróxido de amonio, diluir con metano! a 10,0 ml y mezclar. Solución de referencia-Disolver 20 mg de ER Sulfanilamida USP y 20 mg de ácido sulfanílico en 1 O ml de hidr.óxido de amonio, y sJiluir con metano! a 190. mL. Transfenr 2 O ml de la solucion a un matraz volumetnco de 50 ml, agregar 1 O ml de hidróxido de amonio, diluir a volumen con metano! y mezclar. Solución de prueba-Disolver 1 00 mg en O, 1 O ml de hidróxido de amonio, diluir con metano! a 10,0 ml y mezclar. Procedimiento-Aplicar 1 O ¡.1L de la Solución estándar, 25 ¡.1L de la Solución de referencia y 1 O ¡.1L de la Solución de prueba sobre una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con ~na capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. De¡ar que se sequen las apl1caciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol, n-heptano cloroformo y ácido acético glacial (25:25:25:7) hasta que 'el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y_dejar que se seque .al aire. Rociar la placa con una solucion que ~e prepara d1solv!e~do O, 1 O_g de p-dimetilaminobenzaldeh1do en 1 ml de aodo clorhldrico y diluyendo con alcoh?l a 100 m l. El sulfametoxazo~ produce una mancha aprox1madament~ ~ Rr 0,7; 1~ .sulfamlamida aproximadamente a Rr 0,5 y el aCido sulf?nli1co aproximadamente a Rr O, 1 .J'!inguna n:_~ncha pro~uoda por la., sulfanilamida o por el aCido sulfanli1co a part1r de la SoluC/on de prueba supera el tamaño, ni la. int~nsidad ~e. manchas, similares producidas por la sulfamlam1da o el ac1do .sulfamlico, que ocurren a los valores Rr respect1vos, a partir de la Preparación de referencia (0,2%). Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Sulfametoxazol, pesados con exactitud, en una mezcla de 20 ml de ácido acético glacial y 40 ml de agua, y agr~gar 1 ~ ml de ácido clorhídrico. Enfriar a 15° y efectuar de mmed1ato la valoración con nitrito de sodio O, 1 M SV, determinando el punto final potenciométricamente, con un .sis.tema de ~lec­ trodos de calomel y platino. Cada ml de n1tnto de sod1o O, 1 M equivale a 25,33 mg de C10H11 N303S.

permeables, resistentes a la luz. ER Sulfametoxazol USP

IdentificaciónA: Colocar una cantidad de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfametoxazol, en un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar 5 ml de hidróxido de amonio y agitar suavemente. Agregar 25 ml d~ metano!, agitar vigorosamente durante 3 mmutos, centnfugar, decantar el sobrenadante en un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Aplicar 50 ¡.1L de esta solución y 50 ¡.¡L de una solución que se prepara dis.olviendo 100 mg de ER Sulfametoxazol USP en 5 ml de hidróxido de amonio y diluyendo con metano! a 50,0 ml en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografta (621)) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol, n-heptano, cloroformo y ácido acético glacial (25:25:25:7) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el fre~te de la fase móvil y dejar que el ~isolvent~ se evapore. Ub~sar las manchas en la placa med1ante roc1o con una soluoon que se prepara disolviendo O, 1 O g de p-dimetilaminobenzaldehído en 1 ml de ácido clorhídrico y diluyendo con alcohol para obtener 1 00 ml: el valor de Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. B: Transferir una cantidad de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfametoxazol, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar aproximadamente 25 ml de agua, mezclar y centrifugar. Decantar y desechar el sobrenadante, resuspender el residuo en 25 ml de agua, mezclar y centrifugar nuevamente. Decantar y desechar el sobrenadante transparente. Repetir el procedimiento de lavado dos veces más. Disolver el residuo en 1 O ml de ácido clorhídrico y agregar 15 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) y 5 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) que contenga 1 O mg de 2-naftol: se produce un precipitado anaranjado rojizo. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos. Valoración-Mezclar un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfametoxazol, con 20 ml de ác1do acético glacial y 40 ml de agua y agregar 15 ml de ácido clorhídrico. Enfriar a 15°, valorar de inmediato con nitrito de sodio O, 1 M SV y determinar el punto final potenciométricamente utilizando un sistema de electrodos de calomel-platino. Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 25,33 mg de C10H11N303S.

Sulfametoxazol, Tabletas Las Tabletas de Sulfametoxazol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C,oH,,N3035. »

Sulfametoxazol, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Sulfametoxazol contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 110,0

»

5220 Sulfametoxazol

1 Monografías

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ER Sulfametoxazol USP

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IdentificaciónA: Colocar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfametoxazol, en un tubo de centrífuga de 50 ml y proceder como se indica para la prueba de Identificación A en Sulfametoxazol, Suspensión Oral, comenzando donde dice "agregar 5 ml de hidróxido de amonio." B: A una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfametoxazol, agregar 2 ml de ácido clorhídrico, 3 ml de solución de n1trito de sodio (1 en 1 00) y 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) que contenga 1 O mg de 2-naftol: se forma un precipitado anaranjado rojizo. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico diluido (7 en 1 00); 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento--Determinar la cantidad disuelta de C,oH 11 N303S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 265 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con el Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfametoxazol USP en el mismo Medio. Tolerancias--No menos de 80% (Q) de la cantidad decla-

rada de C,oH 1 , N303S se disuelve en 30 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfametoxazol, disolver en una mezcla de 20 ml de acido acético glacial y 40 ml de agua '1 agregar 15 ml de ácido clorhídrico. Enfriar a 15° y de mmediato efectuar una volumetría con nitrito de sodio O, 1 M SV, determinando el punto final potenciométricamente con un sistema de electrodos de calomel y platino. Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 25,33 mg de C,oH,,N303S.

Sulfametoxazol y Trimetoprima, Inyección » La Inyección de Sulfametoxazol y Trimetoprima es una solución estéril de Sulfametoxazol y Trimetoprima en Agua para Inyección que, cuando se diluye con Inyección de Dextrosa, está indicada para infusión intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfametoxazol (C,oHnN303S) y de trimetoprima (C14H,sN403).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, resistentes a la luz, preferentemente de vidrio Tipo l. Puede envasarse en envases multidosis de 50 ml. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe diluirse con Inyección de Dextrosa al 5% antes de su administración.

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfametoxazol USP ER Sulfanilamida USP

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USP 35

Oficiales

ER Ácido Sulfanílico USP C6H7N03S 1 73,19 ER Trimetoprima USP Identificación-En las pruebas A y B en Compuestos relacionados, las Preparaciones de prueba respectivas muestran manchas principales cuyos valores Rr se corresponden con los de las manchas producidas por las Preparaciones estándar de ER Trimetoprima USP (Rr de aproximadamente 0,5) y de ER Sulfametoxazol USP (Rr de aproximadamente 0,7). Pirógenos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Pirógenos (151 ), donde la dosis de prueba es 0,5 ml por kg. pH (791 ): entre 9,5 y 1 0,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Compuestos relacionados-

,

PRUEBA A (PARA EL PRODUCTO DE DEGRADACION DE TRIMETOPRIMA)Solución de ácido clorhídrico-Diluir 2 ml de ácido clorhídrico 3 N con agua hasta 100 m l. Preparación de prueba-Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 48 mg de trimetoprima y a 240 mg de sulfametoxazol, a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón de vidrio. Agregar 15 ml de Solución de ácido clorhídrico y mezclar. Agregar 1 5 ml de cloroformo, agitar durante 30 segundos y centrifugar a alta velocidad durante 3 minutos. Transferir la capa sobrenadante a un separador de 125 ml. Extraer la capa clorofórmica en el tubo de centrífuga con 1 5 ml de Soluctón de ácido clorhídrico, centrifugar a alta velocidad y agregar el extracto al separador. Agregar 2 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) a la solución del separador y extraer con tres porciones de 20 ml de cloroformo, recolectando la capa orgánica en un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Evaporar el cloroformo hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Disolver el residuo en 1 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1 ). Preparación estándar A-Usando una cantidad pesada con exactitud de ER Trimetoprima USP, preparar una solución en cloroformo y metanol (1 :1) con una concentración conocida de 48 mg por ml. Preparación estándar 8-Diluir un volumen medido con exactitud de Preparación estándar A con una mezcla de cloroformo y metanol (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de 240 ¡lg por ml. Procedimiento--Aplicar 1 O ¡ll de Solución de prueba, 1 O ¡ll de Preparación estándar A y 1 O ¡ll de Preparación estándar B a puntos separados en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil compuesta por una mezcla de cloroformo, meta110l e hidróxido de amonio (97:7,5:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido al menos 12 cm. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y secar al aire. Ubicar las bandas mediante visualización bajo luz UV de longitud de onda corta, rociando con una mezcla recientemente preparada de solución de cloruro férrico (1 en 1 O) y solución de ferricianuro de potasio (1 en 20) (1 :1 ). El Trimetoprima produce una mancha a un valor RF de aproximadamente 0,5, y el producto de degradación de trimetoprima produce una mancha a un valor RF de aproximadamente 0,6 a 0,7. Toda mancha de la Preparación de prueba a valores Rr aproximadamente entre 0,6 y 0,7 no es de mayor tamaño ni intensidad que la mancha producida por la Preparación estándar B a un valor Rr de aproximadamente 0,5, lo que corresponde a no más de 0,5%. [NOTA-Puede haber manchas debidas a los excipientes del concentrado a un valor Rr de aproximadamente O, 1.] PRUEBA B (PARA SULFANILAMIDA Y ÁCIDO SULFANÍLICO)Mezc/a de alcohol y metanoi-Mezclar alcohol deshidratado y metano! (95:5).

Monografías Oficiales

USP 35 Solución de hidróxido de amonio-Diluir 1 ml de hidróxido de amonio con una Mezcla de alcohol y metano! hasta 100 m l. Reactivo de Ehrlich modificado-Disolver 1 00 mg de p-dimetilaminobenzaldehído en 1 ml de ácido clorhídrico, diluir con alcohol hasta 100 ml y mezclar. Preparación de prueba-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 32 mg de trimetopnma y a 160 mg de sulfametoxazol, a una probeta graduada de 25 ml, diluir con Solución de hidróxido de amonio hasta 16 ml y mezclar. Preparación estándar A-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Sulfametoxazol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 ml, disolver y diluir a volumen con Solución de hidróxido de amonio y mezclar. Preparación estándar S-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Sulfanilamida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver y diluir a volumen con Solución de hidróxido de amonio y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 1O ml, diluir a volumen con Solución de hidróxido de amonio y mezclar. Preparacjón estándar e-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Acido Sulfanílico USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver y diluir con Solución de hidróxido de amonio y mezclar. Pipetear 3 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétnco de 1 O ml, diluir a volumen con Solución de hidróxido de amonio y mezclar. Procedimiento-Aplicar 1 O ¡.tl de la Preparación de prueba y de las Preparaciones estándar A, 8 y C a puntos separados en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil compuesta de una mezcla de Mezcla de alcohol y metano/, heptano, cloroformo y ácido acético glacial (30:30:30:1 O) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido no menos de 12 cm. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, secar al aire, rociar con Reactivo de Ehrlich modificado y dejar la placa en reposo durante 15 minutos: el sulfametoxazol produce una mancha a un valor RF de aproximadamente 0,7. Toda mancha de la Preparación de prueba a un valor RF de aproximadamente 0,5 ó O, 1 no es de mayor tamaño ni intensidad que las manchas producidas por las Preparaciones estándar 8 y C, respectivamente, lo que corresponde a no más de 0,5% de sulfanilamida y 0,3% de ácido sulfanílico. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Su{fametoxazol y Trimetoprima, Suspensión Oral. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de ln-

yeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 80 mg de sulfametoxazol, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar metano! a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de trimetoprima (C,4H, 8 N403) y de sulfametoxazol (C10HnN303S) en cada ml de Inyección, por la fórmula: (500C!V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, del Estándar de referencia USP apropiado en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos del analito corres-

1 Sulfametoxazol 5221

pondiente obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfametoxazol y Trimetoprima, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Sulfametoxazol y Trimetoprima contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfametoxazol (C1oHn N303S) y de trimetoprima (C4H1sN403). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

Sulfametoxazol USP N4-Giucósido de Sulfametoxazol USP Sulfanilamida USP Ácido Sulfanílico USP C6H1N03S 173,19 ER Trimetoprima USP Identificación-En la prueba de Pureza cromatográfica, las Soluciones de prueba respectivas presentan manchas cuyos valores RF se corresponden con los de las manchas producidas por las Soluciones estándar de ER Trimetoprima USP y de ER Sulfametoxazol USP. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 6,5.

Pureza cromatográficaLÍMITE DE PRODUCTO DE DEGRADACIÓN DE TRIMETOPRIMA-

So/ución de prueba-Transferir un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de trimetopnma, a un embudo de separación. Extraer con tres porciones de 25 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (8:2) y recoger los extractos en un matraz Erlenmeyer de 125 ml. Evaporar los extractos combinados hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire. Disolver el residuo en 2,0 ml de la mezcla de cloroformo y metano! (8:2) y luego centrifugar. Solución estándar A-Disolver una cantidad de ER Trimetoprima USP pesada con exactitud en una mezcla de cloroformo y metano! (8:2) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml. Solución estándar 8--Diluir un volumen de Solución estándar A medido con exactitud con una mezcla de cloroformo y metano! (8:2) hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,1 mg por ml. Procedimiento-Aplicar 5 ¡.tl de la Solución de prueba, 5 ¡.tl de la Solución estándar A y 5 ¡.tl de la Solución estándar 8 a diferentes puntos en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografw (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica saturada y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (80:20:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm. Retirar la placa de la cámara, secar al aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: trimetoprima produce una mancha a un valor RF de aproximadamente 0,7 y el producto de degradación de trimetoprima puede observarse a un valor RF de 0,3 a 0,5.

5222 Sulfametoxazol

1 Monografías Oficiales

Toda mancha de la Solución de prueba a un valor R1 de aproximadamente 0,3 a 0,5 es de menor tamaño o intensidad que la mancha producida por la Solución estándar B a un valor Rr de aproximadamente O, 7, que corresponde a no más de 0,5%. LÍMITE DE SULFANILAMIDA, ÁCIDO SULFANÍLICO Y N4 -GLUCÓSIDO DE SULFAMETOXAZOL)-

Mezc/a de alcohol

y metanoi-Mezciar alcohol deshidra-

tado y metano! (95:5). Reactivo de Ehrlich modificado-Disolver 1 00 mg de p-dimetilaminobenzaldehído en 1 mL de ácido clorhídrico y diluir con alcohol a 100 m l. Solución de prueba--Usando una jeringa, transferir un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, equivalente a 200 mg de sulfametoxazol, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, que contenga 1 O mL de hidróxido de amonio, y agregar 50 mL de metano!. Agitar durante 3 minutos y diluir a volumen con metano!. Centrifugar una porción de la solución durante 3 minutos. Solución estándar A-Pesar 20 mg de ER Sulfametoxazol USP y transferir a un matraz volumetrico de 1 O mL, disolver en 1 mL de hidróxido de amonio, diluir a volumen con metano! y mezclar. Solución estándar 8-Pesar 1 O mg de ER Sulfanilamida USP y transferir a un matraz volumetrico de 50 mL, disolver en 5 mL de hidróxido de amonio y diluir a volumen con metano!. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 1 O mL de hidróxido de amonio y diluir a volumen con metano!. Solución estándar C-Pesar 1 O mg de ER Ácido Sulfannico USP y transferir a un matraz volumetrico de 50 mL, disolver en 5 mL de hidróxido de amonio y diluir a volumen con metano!. Pipetear 3 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 1 O mL de hidróxido de amonio y diluir a volumen con metano!. Solución estándar O-Pesar 3,0 mg de ER N4-Giucósido de Sulfametoxazol USP y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en 5 mL de hidróxido de amonio y diluir a volumen con metano!. Procedimiento-Aplicar 50 ¡.¡L de la Solución de prueba y 50 ¡lL de las Soluciones estándar A, B, C y D a diferentes puntos en una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara cromatográfica no saturada y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol-metano!, heptano, cloroformo y ácido acético glacial (25:25:25:7) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 12 cm. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, secarla al aire, rociar con Reactivo de Ehrlich modificado y dejarla en reposo durante 15 minutos: el sulfametoxazol produce una mancha a un valor Rr de aproximadamente 0,7. Las manchas obtenidas a partir de la Solución de prueba a valores Rr de aproximadamente 0,5; O, 1 y 0,3 son de menor tamaño e intensidad que las manchas producidas por las Soluciones estándar B, C y D, respectivamente, que corresponde a no más de 0,5% de sulfanilamida, 0,3% de ácido sulfanílico y 3,0% de N4-Giucósido de Sulfametoxazol. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): no más de 0,5% de CzHsOH.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 1400 mL de agua, 400 mL de acetonitrilo y 2,0 mL de trietilamina en un matraz volumétrico de 2000 ml. Dejar que se equilibre a temperatura ambiente y ajustar con hidróxido de sodio 0,2 N o diluir ácido acético glacial (1 en 1 00) a un pH de 5,9 ±O, l. Diluir a volumen con agua y filtrar a través de una membrana de 0,45 ¡.¡m, haciendo ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en metano! cantidades de ER Trimetoprima USP y de ER Sulfametoxazol USP pesadas

USP 35

con exactitud y diluir cuantitativamente con metano! para obtener una solución que contenga, en cada mL, aproximadamente 0,32 mg y 0,32] mg, respectivamente, siendo j el cociente de la cantidad declarada, en mg, de sulfametoxazol entre la cantidad declarada, en mg, de trimetoprima en la forma farmacéutica. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 0,032 mg de ER Trimetoprima USP por mL y de 0,032] mg de ER Sulfametoxazol USP por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Suspension Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 80 mg de Sulfametoxazol, a un matraz volumétrico de 50 mL con ayuda de aproximadamente 30 mL de metano!. Someter la mezcla a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos, agitando ocasionalmente. Dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano!, mezclar y centrifugar. Transferir 5,0 mL del sobrenadante a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 1 ,O para trimetoprima y 1,8 para sulfametoxazol; la resolución, R, entre sulfametoxazol y trimetoprima no es menor de 5,0; el factor de asimetría para los picos de trimetoprima y sulfametoxazol no es mayor de 2,0; y la desviacion estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de trimetoprima (C4H,sN403) y de sulfametoxazol (CJoH11N303S) en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (500C/V)(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de la Suspensión Oral tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito correspondiente obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfametoxazol y Trimetoprima, Tabletas » La Tabletas de Sulfametoxazol y Trimetoprima contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de las cantidades declaradas de sulfametoxazol (C10Hn N303S) y tri metoprima (C,4H,sN403).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Trimetoprima USP ER Sulfametoxazol USP Identificación-Transferir a un matraz volumétrico de 1 O mL una cantidad de Tabletas finamente molidas que equivalga a 4 mg de trimetoprima, agregar 8 mL de metano!, entibiar durante varios minutos en un baño de vapor con

Monografías Oficiales

USP 35

agitación frecuente, enfriar, diluir a volumen con metanol, mezclar y centrifugar brevemente. Aplicar 5 ~L de esta solución, 5 ¡.tl de una Solución estándar de ER Trimetoprima USP en metanol que contenga 0,4 mg por ml, y 5 ~L de una Solución estándar de ER Sulfametoxazol USP en metano! que contenga 2 mg por ml, en puntos separados, aproximadamente a 3 cm de un extremo de una placa para cromatografía en capa delgada recubierta con una mezcla de gel de sílice para cromatografía. Secar las aplicaciones en una corriente de aire tibio y desarrollar la placa con una mezcla de cloroformo, alcohol isopropnico y dietilamina (6:5:1) en una cámara revestida con papel de filtro. Retirar la placa, secar y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: las manchas de trimetoprima y sulfametoxazol de la solución en análisis tienen los mismos valores Rr que las manchas de las correspondientes Soluciones estándar. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de sulfametoxazol (C,oHnN303S) y trimetoprima (C,4H,sN403), empleando el procedimiento establecido en Valoración y haciendo los ajustes volumétricos necesarios (ver Cromatografía (621 )). Calcular el porcentaje de cada componente activo disuelto comparando las respuestas de los picos obtenidos de una alícuota filtrada de la solución en análisis con las respuestas de los picos del componente correspondiente obtenidos a partir de la Preparación estándar. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de las cantidades declaradas de C10 H,N 303S y C,4H,sN403 se disuelven en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar

y

Sistema cromatográ-

fico--Preparar como se indica en la Valoración en Sulfametoxazol y Trimetoprima, Suspensión Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 160 mg de sulfametoxazol. Agregar aproximadamente 50 ml de metanol y someter a ultrasonido, con agitación intermitente, durante 5 minutos. Dejar que se equilibre a temperatura ambiente, diluir a volumen con metanol, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ~L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular las cantidades, en mg, de trimetoprima (C,4H 18 N403) y sulfametoxazol (C10H,,N303S) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 Sulfapiridina

5223

Sulfapiridina

OOD \\1¡

H,N

O

1

s 'N

N"'

H

0.

CnH,,N302S 249,29 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-2-pyridinyl-. N 1-2-Piridilsulfanilamida [144-83-2]. » La Sulfapiridina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de Cn Hn N302S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfapiridina USP

Transparencia y color de la solución-Una solución de 1 ,O g en una mezcla de 20 ml de agua y 5 ml de hidróxido de sodio 1 N es transparente y con un color no más intenso que amarillo pálido.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Agregar 5 ml de ácido clorhídrico 3 N a aproximadamente O, 1 g de Sulfapiridina y calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 5 minutos. Enfriar en un baño de hielo, agregar 4 ml de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00), diluir con agua hasta 1 O ml y colocar la mezcla en el baño de hielo durante 1 O minutos. Agregar a 5 ml de la mezcla enfriada una solución de 50 mg de 2-naftol en 2 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0): se forma un precipitado rojo anaranjado que oscurece con el reposo. Intervalo de fusión (741 ): entre 190° y 193°. Acidez-Digerir 2,0 g con 100 ml de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos, enfriar de inmediato aproximadamente a 20° y filtrar. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR a 25,0 ml del filtrado y valorar con hidróxido de sodio O, 1 O N: no se requiere mas de 0,20 ml para la neutralización. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Valoración-Proceder con la Sulfapiridina según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada ml de nitrito de sodio 0,1 N equivale a 24,93 mg de C, 1 H11 N 302S.

1OOOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas del analito correspondiente obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfapiridina, Tabletas Las Tabletas de Sulfapiridina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH,,N 302S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfapiridina USP

Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 500 mg de sulfapiridina, con 5 ml de cloroformo y transferir a

5224 Sulfapiridina

1 Monografías Oficiales

un filtro pequeño. Lavar con otra porción de cloroformo de 5 mL y desechar el filtrado. Triturar el residuo con 1 O mL de hidróxido de amonio 6 N durante 5 minutos, agregar 1 O mL de agua y filtrar. Calentar el filtrado hasta que se expulse la mayor parte del amoníaco, enfriar y agregar ácido acético 6 N hasta que la reacción sea totalmente ácida: se forma un precipitado de sulfapiridina. Recolectar el precipitado en un filtro, lavarlo bien con agua fría y secar a 1 oso durante 1 hora: la sulfapiridina así obtenida funde entre 189° y 192° según se determina mediante el método para la Clase la en Intervalo o Temperatura de Fusión (741) y responde a las pruebas de Identificación en Sulfapiridina. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento--Determinar la cantidad de CnHnN302S disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 254 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluida apropiadamente con hidróxido de sodio 0,01 N, en comparacion con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfapiridina USP en los mismos medios. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de c,,HnN302S se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción de polvo, que equivalga aproximadamente a 500 m~ de sulfapiridina, y proceder según se indica en Volumetna con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "y transferir a un recipiente apropiado abierto". Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 24,93 mg de C,,H,,N302S.

Sulfaquinoxalina

USP 35

dejar reposar durante 2 minutos. Agregar la solución a 1 mL de 2-naftol SR: se forma un precipitado rojo anaranjado. Acidez-Digerir 2 g con 1 00 mL de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos; enfriar aproximadamente a 20° y filtrar. Valorar 50 mL del filtrado con hidróxido de sodio O, 1 N SV a un pH de 7,0: no se requiere más de 0,2 ml. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Compuestos relacionados-Disolver 400 mg de Sulfaquinoxalma en 4 mL de hidróxido de sodio 1 N; agregar metano! para obtener 1 00 mL de solución y mezclar (solución de prueba). Preparar una solución de ER Compuesto relacionado A de Sulfaquinoxalina USP en metano! que contenga O, 12 mg por mL (Solución estándar 7). Preparar una solución de sulfanilamida en metano! que contenga 0,04 mg por mL (Solución estándar 2). Aplicar por separado 5 J.lL de la solución de prueba, 5 J.!L de la Solución estándar 7 y 5 J.!L de la Solución estándar 2 sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (60:40:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar secar al aire y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: ninguna mancha que corresponda al compuesto relacionado A de sulfaquinoxalina en el cromatograma obtenido a partir de la solución de prueba es más intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución estándar 7 (3,0%); y ninguna mancha, con excepción de la mancha principal y la mancha del compuesto relacionado A de sulfaquinoxalina, de haber alguna, en el cromatograma obtenido a partir de la solución de prueba es más intensa que la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la SoluCIÓn estándar 2 (1,0%).

Valoración-

C,4H12N402S 300,34 Nl-2-Quinoxalinylsulfanilamide N1-2-Quinoxalinilsulfanilamida

[59-40-5].

La Sulfaquinoxalina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de c,4H,zN40zS, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfaquinoxalina USP ER Compuesto Relacionado A de Sulfaquinoxalina USP Nl-N2-Diq uinoxali n-2-i lsulfanila mida. C22H16N6S02 428,50

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O J.!g por m L. Medio: hidróxido de sodio 0,01 N. C: Disolver 4 mg en 2 mL de ácido clorhídrico 2 N, agregar 0,2 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) y

Fase móvil-Disolver 2 g de fosfato monobásico de amonio en 1000 ml de una mezcla de agua, acetonitrilo, ácido acético glacial, tetrahidrofurano e hidróxido de amonio (583:400:1 0:5:2). Filtrar a través de un filtro de 0,5 J.!m o con un tamaño de poro menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar--Disolver una cantidad de ER Sulfaquinoxalina USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 175 mg de Sulfaquinoxalina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con hidróxido de sodio 0,01 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la eficiencia de la columna no es menor de 2500 platos teóricos; el factor de asimetría no es menor de 1 ,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principa-

Monografías Oficiales 1 Sulfasalazina 5225

USP 35

les. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H, 2N40 2S en la porción de Sulfaquinoxalina tomada, por la fórmula:

Sulfasalazina

250C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en ll$) por ml, de ER Sulfaquinoxalina USP en la Preparación estandar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de sulfaquinoxalina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfaquinoxalina, Solución Oral La Solución Oral de Sulfaquinoxalina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la concentración de sulfaquinoxalina (C,4H12N402S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Sulfaquinoxalina USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): no menos de 12. ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfaquinoxalina. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Sulfaquinoxalina USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml. Diluir cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud de esta solución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 15 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de sulfaquinoxalina, a un matraz volumétrico de 2000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 8 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfaquinoxalina (C 14H, 2N402S) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: 2000(C / V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfaquinoxalina USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado en ml de la Solución Oral para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de sulfaquinoxalina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

C,sH,4N40sS 398,39 Benzoic a cid, 2-hydroxy-5-[[ 4-[(2-pyridinylamino )sulfonyl] , phenyl]azo]-; Acido 5-[[p-(2-piridilsulfamoil)fenil]azo] salicílico [599-79-1]. DEFINICIÓN La Sulfasalazina contiene no menos de 97,0% y no más de 101,5% de C,sH,4N40sS, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K) • B. PROCEDIMIENTO Solución estándar: Usar la Solución estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución muestra: Usar la Solución muestra, preparada según se indica en la Valoración. Criterios de aceptación: El espectro de absorción visible de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen de la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución madre de la muestra: 1,5 mg/ml de Sulfasalazina en hidróxido de sodio O, 1 N Solución muestra: Transferir 5,0 ml de la Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga 750 ml de agua, mezclar, agregar 20,0 ml de ácido acético O, 1 N, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: 7,5 Jlg/ml de ER Sulfasalazina USP en el mismo medio de la Solución muestra Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis longitud de onda analítica: Máximo aproximadamente a 359 nm Blanco: Agua Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Determinar concomitantemente las absorbancias de las Muestras. Calcular el porcentaje de C18 Hl4N40sS en la porción de Sulfasalazina tomada: Resultado= (AulAs) x (Cs/Cu) x 100 Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Sulfasalazina USP en la Solución estándar (Jlg/ml) Cu = concentración de Sulfasalazina en la Solución muestra (lls¡/ml) Criterios de aceptacion: 97,0%-101,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0,5% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Análisis: Digerir 2,0 g de Sulfasalazina con 100 ml de agua a 70° durante 5 minutos. Enfriar inmediatamente a temperatura ambiente y filtrar. Transferir una porción de 25 ml del filtrado a un vaso de precipitados de 50 ml (reservar el resto de este filtrado para la prueba de Sulfatos). Agregar 1 ml de ácido nítnco, mezclar, y dejar en reposo durante 5 minutos. Pasar a través de

5226 Sulfasalazina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

papel de filtro de textura fina (Whatman No 42 o equivalente). Criterios de aceptación: El filtrado no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 O ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Análisis: Transferir una porción de 25 ml del filtrado de la prueba de Cloruros a un vaso de precipitados de 50 ml. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3 N, mezclar, y dejar en reposo durante 5 minutos. Pasar a través de papel de filtro de textura fina (Whatman N° 42 o equivalente). Criterios de aceptación: El filtrado no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,04%). • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución madre del estándar: 1 O mg/ml de ER Sulfasalazina USP en una mezcla de alcohol e hidróxido de amonio 2M (4:1) Soluciones estándar: Diluir alícuotas de la Solución madre del estándar en diluciones sucesivas con el mismo medio para obtener soluciones con concentraciones de 200, 150, 1 00 y 20 )lg/ml, correspondientes a 2,0%; 1 ,5%; 1,0% y 0,2%, respectivamente (Soluciones estándar A, B, C y D). Solución muestra: 1 O m9/ml de Sulfasalazina en una mezcla de alcohol e hidroxido de amonio 2M (4:1) Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O )ll Fase móvil: Cloroformo, acetona y ácido fórmico (12:6:1) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Proceder según se indica en el capítulo. Dejar que las manchas se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara sin equilibrar hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, secar con ayuda de una corriente de aire caliente, y observar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Criterios de aceptación: El valor RF de la mancha principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar. Ninguna mancha, diferente de la mancha principal, en el cromatograma de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de Solución estándar A (2%), y la suma de las intensidades de cualquier mancha secundaria no excede de 4%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imrermeables y resistentes a la luz. • ESTANCARES DE REFERENCIA USP (11) ER Sulfasalazina USP

Sulfasalazina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Sulfasalazina contienen no menos de 95,0% y no más de 1 05,0% de la cantidad declarada de sulfasalazina (C¡aHHN40sS). IDENTIFICACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución estándar: Usar la Solución estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución muestra: Usar la Solución muestra, preparada según se indica en la Valoración. Criterios de aceptación: El espectro de absorción visible de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen de la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución madre de la muestra: 1,5 mg/ml de sulfasalazina, a partir de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20 tabletas), en hidróxido de sodio O, 1 N Solución muestra: Transferir 5,0 ml de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga 750 ml de agua, mezclar, agregar 20,0 ml de ácido acético O, 1 N, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: 7,5 )lg/ml de ER Sulfasalazina USP en el mismo medio de la Solución muestra Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis Longitud de onda analítica: Máximo aproximadamente a 359 nm Blanco: Agua Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Determinar concomitantemente las absorbancias de las Muestras. Calcular el porcentaje de C,aH,4N40sS en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (Au/ As) x (Cs/Cu) x 100 Au As Cs Cu

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Sulfasalazina USP en la Solución estándar ()lg/ml) = concentración nominal de sulfasalazina en la Solución muestra ()lg/ml)

Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Solución Amortiguadora de Fosfato de pH 7,5 (ver Reactivos, Indicadores y Soluciones-Soluciones Amortiguadoras); 900 ml

Aparato 1: 1 00 rpm T1empo: 60 min Detector: UV 358 nm Solución estándar: ER Sulfasalazina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Diluir con Medio, si fuera necesario, hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar. Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C,aH,4N40sS. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: cerrados.

Conservar en envases bien

Monografías Oficiales 1 Sulfatiazol 5227

USP 35

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA

USP (11)

ER Sulfasalazina USP

Sulfasalazina, Tabletas de Liberación Retardada » Las Tabletas de Liberación Retardada de Sulfasalazina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfasalazina (C1sH14N40sS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos.

A los 60 minutos, determinar la cantidad de CsH14N40sS disuelta, empleand9 el método cromatográfico según se describe en Etapa Acida. Tolerancias-No se disuelve menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C1sH14N40sS en 60 minutos. Otros requisitos-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación y cumplen con los requisitos de Uniformidad de unidades de dosificación y Valoración en Sulfasalazina, Tabletas.

Sulfatiazol

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfasalazina USP

Disolución (711 )-Proceder según se indica en el Procedimiento para el Método B en Aparato 7 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada. ETAPA ACIDA-

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 120 minutos.

A los 120 minutos, determinar la cantidad de C1sH14N40sS disuelta, empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, isopropanol, acetonitrilo y ácido acético glacial (22:11 :7:0,4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfasalazina USP en hidróxido de sodio 0,1 N y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con hidróxido de sodio O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 55,6 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Pasar aproximadamente 7 mL de la solución en análisis a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo _la ~olución estánda: Y. registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Proced1m1ento: el tiempo de retención para sulfasalazina es aproximadamente 7,7 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución estándar y la Solución de prueba y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de C1sH14N40sS disuelta, por la fórmula:

(900Cs 1 LC)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfasalazina USP en la Solución estándar; LC es la cantidad declarada en la etiqueta, en mg; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No se disuelve más de 1 0% de la cantidad declarada de C1sH14N40sS en 120 minutos. ETAPA AMORTIGUADA-

Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5; 900

m L.

C9H9N302S2 255,32 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-2-thiazolyl-. N 7-2-Tiazolilsulfanilamida [72-14-0]. » El Sulfatiazol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C9H9N302S2, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfatiazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Agregar 5 mL de ácido clorhídrico 3 N a 100 mg y calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 5 minutos. Enfriar en un baño de hielo, agregar 4 mL de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00), diluir con agua hasta 1 O mL y colocar la mezcla en un baño de hielo durante 1 O minutos. Agregar a 5 mL de la mezcla enfriada una solución de 50 mg de 2-naftol en 2 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 0): se forma un precipitado rojo anaranjado que se oscurece con el reposo. Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41 ): entre 200° y 204 o. Acidez-Digerir 2 g con 1 00 mL de agua aproximadamente a 70° durante 5 minutos, enfriar de inmediato aproximadamente a 20° y filtrar. Valorar volumétricamente 25 mL del filtrado con hidróxido de sodio O, 1 O N, utilizando 2 gotas de fenolftaleína SR como indicador: no se requiere más de 0,5 mL para producir un color rosado. (Conservar el resto del filtrado para las pruebas de Cloruros (221) y de Sulfatos (221 ).) Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Cloruros (221 )-Una porción de 25 mL del filtrado preparado según se indica en la prueba de Acidez no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,1 O mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%). Sulfatos (221 )-Una porción de 25 mL del filtrado preparado según se indica en la prueba de Acidez no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,2 mL de ácido sulfúrico 0,02 N (0,04%).

5228 Sulfatiazol 1 Monografías Oficiales

USP 35

Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de 1-propanol e hidróxido de amonio 1 N (22:3). Visualización:

Modo: HPLC Detector: UV 235 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 3 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡..tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención de sulfinpirazona es aproximadamente 4,0-4,6 minutos.] Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tL) de la Solución estándar y de la Solución muestra, registrar los cromatogramas, y medir la respuesta de los picos principales. Criterios de aceptación: La suma de las respuestas de los picos de la Solución muestra, excepto la del pico de sulfmpirazona, es no más de cuatro veces la respuesta del ptco de sulfinpirazona de la Solución estándar (2,0%), y la respuesta de ningún pico individual es más de dos veces la respuesta del pico de sulfinpirazona de la Solución estándar (1 ,0%).

1.

Valoración-Proceder con el Sulfatiazol según se indica en Volumetría con Nitrito (451 ). Cada mL de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 25,53 mg de C9H9N302S2.

Sulfinpirazona

C23H2oN203S 404,48 3,5-Pyrazolidinedione, 1 ,2-diphenyl-4-[2-(phenylsulfinyl) ethyl]-; 1, 2-Difenil-4-[2 -(fenilsulfin il)etil]- 3, S-pirazolidindiona [57-96-5).

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 1 OSo durante 2 horas: pierde no más de O,S% de su peso.

DEFINICIÓN La Sulfinpirazona contiene no menos de 98,S% y no más de 101,5% de CnH2oN20JS, calculado con respecto a la sustancia seca.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Sulfinpirazona USP

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas.

Sulfinpirazona, Cápsulas

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 600 mg de Sulfinpirazona Análisis: Disolver la Muestra en 50 mL de alcohol neutralizado, con calentamiento suave. Agregar fenolftaleína SR. Valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 40,45 mg de CnHzoN20JS. Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS Impurezas lnorgánlc~s , • RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 10 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A: Acetonitrilo y tetrahidrofurano (4:1) Fase móvil: Solución A y ácido fosfórico diluido (3 en 1000) (7:13), Solución B: Acido acético O, 1 N, hidróxido de potasio O, 1 N y agua (6:5:14). Ajustar a un pH de 5,0. Diluyente: Acetonitrilo y Solución 8 (4:1) Solución estándar: 1 O ¡..tg/mL de ER Sulfinpirazona USP en Diluyente Solución muestra: 2 mg/mL de Sulfinpirazona en Diluyente

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Las Cápsulas de Sulfinpirazona contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C23HzoN203S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfinpirazona USP Identificación-A una cantidad del contenido de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 400 mg de sulfinpirazona, agregar 20 mL de una solución 1 en 20 de metano! en alconol deshidratado, calentar a ebullición y filtrar. Agregar agua al filtrado hasta que la solución se torne turbia, dejar en reposo hasta que se formen cristales (1 a 2 horas), separar los cristales por filtración y secar a 1 oso durante 1 hora: la sulfinpirazona así obtenida funde entre 128° y 1 34o y responde a la prueba de Identificación en Sulfinpirazona. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 4S minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C23H2oNzOJS a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 2S9 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis apropiadamente diluidas con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Sulfinpirazona USP en el mismo Medio.

Monografías Oficiales 1 Sulfisoxazol 5229

USP 35

Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C23H2oN203S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónMezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano-Preparar una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (4:1 ). Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de ácido fosfórico diluido (3 en 1 000) y Mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (65:35). , Solución de estándar interno-Preparar una solución de Acido Benzoico en acetonitrilo con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, de ER Sulfinpirazona USP a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 100 ml de acetonitrilo, mezclar, agregar 1 0,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Filtrar, descartando los primeros 5 ml del filtrado. Preparación de va/oración-Retirar tanto como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas, pesar y mezclar. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de sulfinpirazona, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 100 ml de acetonitrilo, mezclar, agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Filtrar, descartando los primeros 5 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 235 nm y una columna de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para ácido benzoico y 1 ,O para sulfinpirazona; la resolución, R, entre ácido benzoico y sulfinpirazona no es menor de 1 3 y la desviación estándar relat1va no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. La resolución, R, entre acido benzoico y sulfinpirazona no es menor de 1 3. Calcular la cantidad, en mg, de C23H2oN203S en la porción del contenido de Cápsulas tomada, por la fórmula:

pirazona, con 20 ml de alcohol y filtrar. Agregar agua al filtrado hasta que la solución se torne turbia, dejar en reposo hasta que se formen cristales (1 a 2 horas), retirar los cristales por filtración y secar a 1 oso durante 1 hora: la sulfinpirazona así obtenida funde entre 128° y 134° y responde a la prueba de Identificación en Sulfinpirazona. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C23H2oN203S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 259 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis apropiadamente diluidas con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Sulfinpirazona USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CnH2oN203S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónMezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfinpirazona, Cápsulas. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfinpirazona, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 100 ml de acetonitrilo, mezclar, agregar 10,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Filtrar, descartando los primeros 5 ml del filtrado.

Sulfisoxazol DCI:

Sulfafurazol

200C(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfinpirazona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta relativa de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfinpirazona, Tabletas Las Tabletas de Sulfinpirazona contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfinpirazona (C23H2oN203S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfinpirazona USP Identificación-Reducir a polvo fino una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 400 mg de sulfin-

C,,H13N303S 267,31 Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-. N 1-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)sulfanilamida [127-69-5]. » El Sulfisoxazol contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de e,, H13N303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfisoxazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El espectro de absorción UV de una solución 1 en 100 000 en solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), que se prepara al disolver aproximadamente 100 mg de Sulfisoxazol, pesados con exactitud, en 1 O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 250), agre-

5230 Sulfisoxazol

1 Monografías Oficiales

gar cantidades suficientes de la solución amortiguadora para obtener 1 00 ml, y luego diluir 1 O ml de la solución resultante con solución amortiguadora a 1 000 ml, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Sulfisoxazol USP, medida concomitantemente. C: Disolver aproximadamente 1 O mg en 2 ml de ácido clorhídrico 3 N con ayuda de calor, enfriar durante 5 minutos en un baño de hielo, agregar 3 gotas de solución de nitrito de sodio (1 en 1 00) y diluir con agua a 4 ml: se produce una solución amarilla. Agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) que contenga 1 O mg de 2-naftol: se forma un precipitado rojo anaranjado. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 194 o y 199°. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de O,So/o de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: acetato de etilo. Solución estándar: acetato de etilo. Fase móvil: una mezcla de acetona, ciclohexano y ácido acético glacial (5:4:1 ). Visualización: 1 . Valoración-Colocar aproximadamente 800 mg de Sulfisoxazol, pesados con exactitud, en un matraz Erlenmeyer de 250 ml, agregar 50 ml de dimetilformamida, agitar bien para disolver el sólido, agregar 5 gotas de una solución 1 en 100 de azul de timol en dimetilformamida y valorar con metóxido de litio O, 1 N en tolueno SV hasta un punto final azul, tomando las precauciones necesarias para evitar la absorción del dióxido de carbono atmosférico. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de metóxido de litio O, 1 N equivale a 26,73 mg de C11Hl3NJ03S.

USP 35

a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 267 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con agua si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Sulfisoxazol USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C11H,3N 30 3S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 800 mg de sulfisoxazol, transfem a un matraz Erlenmeyer de 250 ml y proceder según se indica en la Valoracion en Sulfisoxazol, comenzando donde dice "agregar 50 ml de dimetilformamida".

Acetil Sulfisoxazol DCI:

Acetil Sulfafurazol

C,JH,sNJ04S 309,34 Aceta m id e, N-[( 4-am inophenyl)sulfonyi]-N-( 3,4-dimethyl-5isoxazolyl)-. N-( 3,4-Di metil-5-isoxazolii)-N-su lfanil i!aceta mida [80-7 4-0]. » El Acetil Sulfisoxazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de c,3H,sN304S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Sulfisoxazol, Tabletas

Estándares de referencia USP (11 )-

Las Tabletas de Sulfisoxazol contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C, H13N 303S.

Identificación-

ER Acetil Sulfisoxazol USP »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfisoxazol USP

Identificación-Extraer una cantidad de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfisoxazol, con 50 ml de alcohol mediante ebullición en un baño de vapor durante 3 minutos, luego filtrar inmediatamente y transferir a un vaso de precipitados. Dejar en reposo hasta que se forme una cantidad de cristales finos en forma de aguja. Enfriar, filtrar los cristales, recristalizar en un volumen pequeño de alcohol y secar a 105°: los cristales responden a la prueba de Identificación A en Sulfisoxazol. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico diluido (1 en 12,5), 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-[NOTA-Debido a la naturaleza pH-dependiente del espectro de absorción UV, preparar las soluciones estándar y de muestra con la misma fuerza ácida y en concentraciones aproximadamente iguales.] Determinar la cantidad disuelta de c,,H 13 NJOJS a partir de las absorbancias UV

A: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1O 11g por m l. Medio: alcohol. Las absortividades a 290 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741): entre 192° y 195°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de tolueno y acetona (1 :1 ). Visualización: 1. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Residuo de incineración, Selenio y Metales pesados en Sulfisoxazol. Valoración-Transferir aproximadamente 1 g de Acetil Sulfisoxazol, pesado con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 ml. Agregar 15 ml de ácido acético glacial, agitar por rotación moderada para disolver, agregar después 25 ml de ácido clorhídrico y 80 ml de agua. Proceder como se indica en Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "Enfriar aproximadamente a 15°". Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 30,94 mg de C,JH, 5 N 304S.

USP 35

Acetil Sulfisoxazol, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Acetil Sulfisoxazol contiene una cantidad de Acetil Sulfisoxazol equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de sulfisoxazol (CnHBN303S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetil Sulfisoxazol USP Identificación-Centrifugar una porción de la Suspensión Oral, lavar el sólido separado por centrifugación con varias porciones de agua y recristalizar con alcohol caliente: los cristales así obtenidos responden a las pruebas de Identificación A y 8 en Acetil Sulfisoxazol. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES:

cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,0 y 5,5. Valoración-Transferir a un vaso de precipitados de 250 ml un volumen de Suspensión Oral medido con exactitud, previamente mezclado, que equivalga aproximadamente a 1 g de sulfisoxazol. Agregar 40 ml de ácido clorhídrico y 25 ml de ácido acético glacial, y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar con cuidado 1 00 ml de agua y proceder como se indica en Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "Enfriar aproximadamente a 15°". Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 26,73 mg de sulfisoxazol (C11 H1JNJOJS).

Sulfoguayacol-ver Guayacolsulfonato

Sulindaco

C2oH17F03S 356,41 1 H-lndene-3-acetic acid, 5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-, (Z)-. cis-5-FI uoro-2 -metí 1-1 -[ (p-metilsulfi ni l)bencilideno] indeno- 3ácido acético [38194-50-2]. » El Sulindaco contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C20 H17 F0 3S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulindaco USP

Monografías Oficiales 1 Sulindaco 5231

ldentificadónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 15 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico en metanol (1 en 120). Las absortividades a 284 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 100° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. Pureza cromatográficaPreparación estándar-Preparar una solución de ER Sulindaco USP en metanol con una concentración de 25 mg por ml (Solución A). Preparar una segunda solución diluyendo un volumen de 1,0 de la Solución A con metanol para obtener 250 volúmenes de solución (Solución 8). Preparación de prueba-Preparar una solución de la muestra en metanol con una concentración de 25 mg por ml. Aptitud del sistema-De los cromatogramas obtenidos según se indica en el Procedimiento, calcular la intensidad de la mancha original, si la hubiera, en el cromatograma de la Solución A. El sistema es satisfactorio si alguna de las manchas observadas en el origen es menos intensa que las obtenidas de la mancha principal en el cromatograma de 2 ¡.tl de Solución B. Procedimiento-Aplicar porciones de 4 ¡.tl de la Solución A y de la Preparación de prueba, y porciones de 2; 4; 6; 8 y 1 O ¡.tl de la Solución B en una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcfa de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase movil constituida por una mezcla de acetato de etilo y ácido acético glacial (97:3) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la fase móvil se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: los cromatogramas presentan manchas principales aproximadamente al mismo valor RF. Calcular los niveles de las manchas adicionales observadas en el cromatograma de la Preparación de prueba en comparación con las manchas obtenidas en la serie de cromatogramas de la Solución 8: la suma de los niveles no es mayor que la de la mancha principal obtenida a partir de la porción de 1 O ¡.tl de Solución B (1 %). Disolventes residuales (467): cumple con los requisitos excepto que el límite para cloroformo es de 500 ppm. Disolvente---Usar dimetil sulfóxido. Valoración-Disolver aproximadamente 700 mg de Sulindaco, pesados con exactitud, en aproximadamente 80 ml de metanol, valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente utilizando un sistema de electrodos de vidrio-calomel (ver Volumetría (541 )). Durante la volumetría y justo antes de alcanzar el punto final, lavar las paredes del vaso de volumetría con pequeñas cantidades de metanol. Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 35,64 mg de C20 Hd0JS.

Sulindaco, Tabletas » Las Tabletas de Sulindaco contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C2oH17F03S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

5232 Sulindaco

1 Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulindaco USP Identificación-Comparar los cromatogramas obtenidos en la Valoración: la Preparación de valoración presenta un pico principal para sulmdaco cuyo tiempo de retención se corresponde con el del pico principal que presenta la Prepa-

ración estándar. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de fosfato O, 1 M de pH 7,2 preparada según se indica en Soluciones en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones, excepto que se debe usar el doble de las cantidades establecidas de la solución de fosfato monobásico de potasio y de la solución de hidróxido de sodio; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Filtrar 20 mL de la solución en análisis y transferir 1 0,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Medio de Disolución y mezclar. Determinar las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar preparada a partir de ER Sulindaco USP, en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 20 ¡.¡.g por mL, en celdas de 1 cm a la longitud de onda de max1ma absorción aproximadamente a 326 nm, usando Medio de Disolución como blanco. Calcular la cantidad de C2oH17FOJS disuelta, por la fórmula: 1 OC(Au 1 A1)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de sulindaco en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones, obtenidas de la muestra en análisis y del Estándar de Referencia, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2oH17F03S se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

USP 35 ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Desgasificar la solución. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulindaco USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Preparación de valoración-Pesar y reduci; a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de sulindaco, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar aproximadamente 60 mL de Fase móvil y agitar mecanicamente durante aproximadamente 15 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y centrifugar una porción de la mezcla para obtener un sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 332 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menos de 1 650 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración y registrar los cromatogramas. Medir las respuestas de los picos de sulindaco. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH17F03S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Sulindaco USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de sulindaco obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Procedimiento para uniformidad de contenido-Usando 1 Tableta finamente pulverizada, proceder según se indica en la Valoración, ajustando el grado de dilución usado en la Preparación de valoración para obtener una solución con una concentración de sulindaco de aproximadamente 0,5 mg por mL, y haciendo los cambios correspondientes apropiados en la fórmula de cálculo a fin de justificar el grado de dilución.

Compuestos relacionadosFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Preparación estándar-Diluir la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoraoón, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 15 ¡.¡g por ml. Preparación de prueba-Preparar según se indica para la Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración. Medir las respuestas del pico de sulindaco de la Preparación estándar y de todos los picos, excepto el de sulindaco, en la Preparación de prueba. Calcular la cantidad, en mg, de compuestos relacionados en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

O, 1 C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Sulindaco USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: el límite es 3,0%, calculado con respecto a la Valoración de sulindaco en la porción de Tabletas tomada.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de cloroformo, acetato de etilo y ácido acético (aproximadamente 38:5:1 ). Hacer

Sulisobenzona

C14H1206S

308,31 acid, 5-benzoyl-4-hydroxy-2-methoxy-. Acido 5-benzoil-4-hidroxi-2-metoxibencenosulfónico [4065-45-6]. ~enzenesulfonic

La Sulisobenzona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,4H,z06S, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulisobenzona USP

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.¡g por m l. Medio: agua. Las absortividades calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. Agua, Método 1(921 ): no más de 2,0%. Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 0,25 g de Sulisobenzona y disolver en S mL de agua en un matraz

Monografías Oficiales 1 Sumatriptán 5233

USP 35

Erlenmeyer. Agregar 50 ml de alcohol isopropílico deshidratado, valorar con hidróxido de tetrabutilamonio O, 1 N SV y determinar los dos puntos finales potenciométricamente. vl y h son los volúmenes, en ml, de solución volumétrica requerida para alcanzar el primer y segundo punto final, respectivamente. Para determinar el valor del blanco causado por las aminas terciarias que están presentes como impurezas en la solución volumétrica, disolver V1/S ml de ácido clorhídrico 0,5 N SV en 50 ml de alcohol isopropílico deshidratado y luego agregar (5 - VdS) ml de agua. Valorar con hidróxido de tetrabutilamonio O, 1 N SV y determinar los dos puntOS finaleS potenciométricamente. V1B Y V2B SOn lOS VOlÚmenes, en ml, de solución volumétrica requerida para alcanzar el primer y segundo punto final, respectivamente. El valor del blanco Vav, en ml, se obtiene por la fórmula:

ER Impurezas Relacionadas de Succinato de Sumatriptán USP Mezcla de succinato de sumatriptán, sal de maleato de [3-[2-(metilamino)etil))-1 H-indol-5-ii)-N-metilmetansulfonamida, compuesto relacionado C de succinato de sumatr~tán, [3-[2-(dimetilamino-N-óxido)etil)-1 H-indol-5-ilj-N-metilmetansulfonamida y [3-[2-(aminoetil)1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M).

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%.

Límite de compuesto relacionado A de sumatrlptánCalcular el porcentaje de C14H1206S en la porción de Sulisobenzona tomada, por la fórmula: 308,31 C[2Vl - (V2- Vav)](l /V\1)(0,001 )1 00 en donde 308,31 es el peso molecular de Sulisobenzona; C es la concentración, en moles por L, de hidróxido de tetrabutilamonio O, 1 N SV; W es el peso, en g, de Sulisobenzona tomado; 0,001 es el factor de conversión de ml a L; y 100 es el factor de conversión a porcentaje.

Sumatriptán

C14H21N302S 295,40 1 H-lndole-5-methanesulfonamide, 3-[2-(dimethylamino)eth)"I]-N-methyl-. 3-[2-(Dimetilamrno )etii]-N-metil-1 H-indol-5-metanosulfona[1 03628-46-2]. mida » El Sumatriptán contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del 102,0 por ciento de c,4H2,N302S, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Proteger contra la congelación y almacenar por debajo de 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sumatriptán USP ER Succinato de Sumatriptán USP Butandioato de 3-[2-(dimetilamino)etii)-N-metil-, 1 H-indol-5-metansulfonamida (1 :1 ). C14H21 N302S · C4H604 413,49 ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-( dimetilamino )etil)-2-[[3-[2-( dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil]-1 H-indol-5-ii]-Nmetilmetansulfonamida. C27H31Ns02S · C4H604 613,77 ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(hidroximetil)-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida. C1sHnNJOJS · 0,5 C4H604 384,47

Solución de acetato de amonio 1OM-Disolver 77,1 g de acetato de amonio en 1 00 ml de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y Solución de acetato de amonio 1O M (9: 1 ). Hacer ajustes sr fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas si es necesario, con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,00625 mg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Sumatriptán pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 J..l.m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ).l.L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondrentes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de sumatriptán en la porción de Sumatriptán tomada, por la fórmula:

1 00(495,7 /613,8)(Cs /Cu)(ru / rs) en donde 495,7 y 613,8 son los pesos moleculares del compuesto relacionado A de sumatriptán y del compuesto relacionado A de succinato de sumatriptan, respectrvamente; ( 5 es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Sumatriptán en la Solución de prueba y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos para el compuesto relacionado A de sumatriptán obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Soluoón estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,6%.

Compuestos relacionadosDiluyente y Solución de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoración. Solución amortiguadora-Disolver en agua aproximadamente 1 J ml de dibutilamina, aproximadamente 0,6 ml de ácido fosfórico y aproximadamente 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato. Ajustar con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 7,5; diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar.

5234 Sumatriptán 1 Monografías Oficiales

USP 35 Tabla 1

Nombre del Compuesto

Tiempo de Retención Relativo aproximadamente 0,3 aproximadamente 0,6 aproximadamente O, 9 1,0 aproximadamente 0,4

Límite(%)

[ 3-[2-(dimetilamino N-oxido )etilj-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida [3-[2-(metilamino)etil]-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida Compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán Sumatriptán [ 3-[ 2 -(ami noeti 1)- 1 H-i ndol- 5-ii)-N- metil metanosu lfona m ida Impurezas desconocidas Total [NOTA-El cálculo de las impurezas totales incluye la cantidad de compuesto relacionado A de sumatriptán, determinada en la prueba para el

0,2 0,5 0,5 0,1 0,1 15

Límite

del compuesto relacionado A de sumatriptán.] Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía

(621 )). Solución de identificación-Preparar una solución de ER Impurezas Relacionadas de Succin_a,to de Suma~riptán USP en Fase Móvil con una concentraCion de aproximadamente 3 mg por ml. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Sumatriptán en Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 [.1m. La velocidad de flujo es de aproximadame':!e 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solupon ~e aptitud del sistema":( registrar _el cromatograma_ ~egun s~ Indica en el Procedimiento: los t1empos de retene~on relativos son aproximadamente 0,9_para el compuesto relacio_nado C de succinato de sumatriptan y 1 ,O par~ el sumatnptan; l_a resolución R entre el compuesto relac1onado C de succlnato de s~m~triptán y el sumatriptán no es menor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la _5oluc!ón _de identificación_y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Procedimiento: identificar los picos según la Tabla 7. Procedimiento-Inyectar en el crom~_tógrafo un volun:en (aproximadamente 1 O [.1L) de la Soluoon de prueba, reg1strar el cromatograma y medir ~odas las re~puestas de todos l~s, picos. Calcula,r el porcenta¡e de c_ada 1mpureza en la pore~on de Sumatriptan tomada, por la formula:

conocidas de aproximadamente 0,28 mg por mL y O, 14 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver un~ c~ntidad pesada con exactitud de ER Succinato de Sumatnptan USP en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente de O, 14 mg por m l. Preparación de val?ración-Transferir apr_oximadamente 1 O mg de Sumatriptan, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m L. Disolver, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 [.1m. La velocidad de flujo es de aproximadame':!e 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solupon ~e aptitud del sistema y registrar _el cromatograma. ~egun s~ Indica en el Procedimiento: los t1empos de retene~on relativos son apr?ximadamente ~,9 yara el compuesto rel~cio_nado C de su ce~ nato de sumatnptan y 1 ,O para el sumatnptan; la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y el sumatriptán no, es m~nos de 1 ,?. Inyectar en el cromatógra!o la ~rep_araoon estandar Y. registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Proced1_m1ento: la desviación estándar relativa para inyecciones repet1das no es más de 1 ,5o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximad~mente 1 O [.1L) de la_ Preparación estándar y de la Preparaoon de valoraoon, reg1strar los cromatogramas y medir el área para los picos principale~. Calcular la cantidad, en mg, de c,.H2,N302S en la porCion de Sumatriptán tomada, por la fórmula: (295,4/413,5)1 OOC(ru 1 rs)

1OO(r, 1 r,)

en donde r, es la respuesta del pico para cada impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: cumple con los requisitos indicados en la Tabla 7.

ValoraciónDiluyente-Disolver 3,9 g de fosfato ~c;mobási~o 9e. sodio dihidrato en agua. Ajustar con una soluCIC;m de h1drox1do de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 6,5 y diluir con agua hasta 1000 m L. _M_ezclar 750 ml de esta solución con 250 mL de aceton1tnlo. Solución amortiguadora-Disolver en agua aproximadamente 1 7 mL de dibutilamina, aproximadamente 0,6 mL de ácido' fosfórico y aproximadamente 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato. Ajustar con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 6,5; diluir con agua hasta 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla_ fi!trada y desgasifi~ada de Solución amortiguadora_y aceton_1tnlo (3:1). Hacer a¡us~es si fuera necesario (ver Apt1tud del Sistema en Cromatograf10 (621 )). Solución de aptitud del sist~ma-Disolver ca_nti9ades pesadas con exactitud de ER Succmato de Sumatnptan USP y ER Compuesto Relacionado C de S_uccinato de Sumatriptán USP en Diluyente para obtener soluc1ones con concentraciones

en donde 295,4 y 41 3,5 son los pesos moleculares del sumatriptán y del suc5=inato de sumatriptán, respect!vamente C es la concentracion, en mg por mL, de ER Succmato de Sumatriptán USP en la PreparaciÓ'} e~tándar Y. ru y rs son las respuestas d_e los picos d~ sumatnptan obten_1dos a_ part1r de la Preparacion de valoracion y de la Preparac10n estandar, respectivamente.

Sumatriptán, Atomizador Nasal El Atomizador Nasal de Sumatriptán es una solución acuosa y amortiguada de Sumatriptán. Se suministra en una forma que es adecuada para administración nasal. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,~ p9r ciento de la cantidad declarada de sumatnptan »

(C4H21 N302S). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar entre 2° y 30°.

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )ER Succinato de Sumatriptán USP Butandioato de 3-[2-(dimetilamino)etii]-N-metil-, 1 H-indol-5-metansulfonamida (1: 1). C,4H21 N302S · C4H604 41 3,49 ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-(dimetilamino)etil]-2-[[3-[2-(dimetilamino )etil]-1 H-indol-5-il]metil]-1 H-indol-5-ii]-Nmetilmetansulfonamida. C27HJ1Ns02S · C4H604 613,77 ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(hidroximetil)-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida. 384,47 C,sH2lNJOJS · 0,5 C4H604 ER Impurezas Relacionadas de Succinato de Sumatriptán USP Mezcla de succinato de sumatriptán, sal de maleato de [3-[2-(metilamino)etil)]-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida, compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán, [~-[2-(dimetilamin.o-N-óxido)etil]~ 1 H-i~­ dol-5-ilj-N-metllmetansulfonamlda y [3-[2-(ammoetil)1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M)Muestra de prueba-Agregar 1 mL de una solución saturada de cloruro de sodio al contenido de 1 vial de Atomizadar Nasal. Agregar 1 mL de una solución saturada de carbonato de sodio y agitar vigorosamente durante aproximadamente 30 segundos. A la solución así obtenida, agregar 2 mL de alcohol isopropílico, agitar vigorosamente durante 30 segundos y dejar en reposo hasta que las fases se separen. Transferir fa fase orgánica a un vial de vidrio adecuado. Repetir la extracción con una segunda porción de 2 mL de alcohol isopropílico y transferir la fase orgánica al mismo vial. Evaporar la solución bajo una corriente de nitrógeno. Secar el residuo en un horno a 1 ooo durante 30 minutos, dejar que se enfríe a temperatura ambiente en un desecador y preparar una pasta mediante la adición de 1 a 2 gotas de aceite mineral. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por mL y cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa en 1 ml. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0. Volumen de entrega-Probar 1 O viales por separado. Pesar cada vial antes y después de cada descarga y calcular el volumen individual entregado, en )lL, por la fórmula:

en donde W1 y W2 son los pesos, en mg, de los viales individuales antes y después de cada descarga, respectivamente; y D es la densidad de la solución nasal. Calcular el volumen medio entregado. El volumen de cada rocío entre$Jado está entre 80 flL y 120 )lL, y el volumen promedio esta entre 90 )lL y 11 o )lL.

Límite de compuesto relacionado A de sumatriptánSolución de acetato de amonio 7O M-Disolver 77,1 g de acetato de amonio en 1 00 mL de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y Solución de acetato de amonio 7O M (9:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de

Monografías Oficiales 1 Sumatriptán 5235 aproximadamente 0,007 mg por mL (que equivalga aproximadamente a 0,005 mg por mL de C,4H 21 N302S). Solución de prueba-Disolver un volumen apropiado de Atomizador Nasal en Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 ,O mg de sumatriptán por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 pL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de succinato de sumatriptán en la porción tomada de Atomizador Nasal, por la fórmula: 1 00( 49 5,7/61 3,8)( Cs 1Cu)(ru / rs) en donde 495,7 y 613,8 son los pesos moleculares del compuesto relacionado A de sumatriptán y del compuesto relacionado A de succinato de sumatriptan, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de sumatriptán en la Solución de prueba y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos para el compuesto relacionado A de sumatriptán obtenidos de la Solución de prueba de y la Solución estándar, respectivamente: No se encuentra más de 1,5%.

Compuestos relacionadosDiluyente-Proceder según se indica en la Valoración. Solución amortiguadora-Disolver aproximadamente 1, 7

mL de dibutilamina, aproximadamente 0,6 mL de ácido fosfórico y aproximadamente 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato en agua. Ajustar con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 7,5; diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de aptitud del sistema-Disolver en Diluyente cantidades pesadas con exactitud de ER Succinato de Sumatriptán USP y ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,4 mg por mL y 0,001 mg por mL, respectivamente. Solución de identificación-Preparar una solución de ER Impurezas Relacionadas de Succinato de Sumatriptán USP en Diluyente con una concentración de aproximadamente 3 mg por ml. Solución de prueba-Disolver un volumen apropiado de Atomizador Nasal en Diluyente para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 ,O mg de sumatriptán por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y 1 ,O para el sumatriptán; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y el sumatriptán no es menor de 1 ,5. Inyectar

5236 Sumatriptán 1 Monografías Oficiales

USP 35

en el cromatógrafo la Solución de identificación y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: identificar los picos según la Tabla 7. Tabla 1

Nombre del Compuesto (3-(2-(Dimetilamino-N-óxido)etil]-1 Hindol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida [3-[2-(Metilamino)etil]-1 H-indol-5-ii]N-metilmetanosulfonamida Compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán Sumatriptán [3-[2-(Aminoetil)-1 H-indol-5-ii]N-metilmetanosulfonamida

Tiempos de Retención Relativos aprox. 0,3 aprox. 0,6 aprox. 0,9 1,0 aprox. 0,4

Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Atomizador Nasal, por la fórmula: 1 OOF(r, / r,)

en donde Fes el factor de respuesta relativa, que equivale a 2,89 para 1-[3-(2-dimetilamino)etil]-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida con un tiempo de retención relativo de 0,46; 4,55 para 3a-hidroxi-1, 1-dimetil-5-{[(metilamino )sulfonil]metil}- 1,2, 3, 3a,8,8a, hexahidropirrolo[2,3-b]indol-1-ium con un tiempo de retención relativo de 0,64 y 1 ,O para todas las demás impurezas; r, es la respuesta para cada pico de impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1,5% de cualquier impureza; y la suma de todas las impurezas, incluida la cantidad encontrada en la prueba para Límite de compuesto relacionado A de sumatriptán, no es más de 4,0%. ValoraciónDiluyente-Disolver 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato en agua. Ajustar con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 6,5 y diluir con agua hasta 1000 m l. Mezclar 750 mL de esta solución con 250 mL de acetonitrilo. Solución amortiguadora-Disolver aproximadamente 1, 7 mL de dibutilamina, aproximadamente 0,6 mL de ácido fosfórico y aproximadamente 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato en agua. Ajustar a un pH de aproximadamente 6,5 con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v); diluir con agua a 1 000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Succinato de Sumatriptán USP y ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP en Diluyente para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 14 mg por mL y 0,07 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Succinato de Sumatriptán USP y disolver en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 14 mg por m l. Preparación de valoración-Disolver un volumen apropiado de Atomizador Nasal en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de sumatriptán por m l.

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y 1 ,O para el sumatriptán; la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y el sumatriptán no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad de sumatriptán (C,4H21NJ02S), en mg, en la porción tomada de Atom1zador Nasal, por la fórmula:

(295,4/41 3,5)Cs D(ru 1 rl) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de succinato de sumatriptán en la Preparación estándar; O es el factor de dilución usado para obtener la Preparación de valoración; y los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Sumatriptán, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Sumatriptán contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de sumatriptán (C,4H21N302S). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): El espectro IR presenta bandas principales en o cerca (±1) de los números de onda (cm· 1 ) 1708, 1567, 1339, 1300, 1235, 1207, 989 y 844. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestro corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora A: 2,93 g/L de fosfato monobásico de sodio, 1, 3 mL/L de dibutilamina y 0,4 ml/L de ácido fosfórico en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 6,5. Solución amortiguadora B: 3,9 g/L de fosfato monobásico de sodio. Ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 6,5 antes de diluir. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora A (1 :3) Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora B (1 :3) Solución estándar: Equivalente a O, 1 mg/mL de sumatriptán, a partir de ER Succionato de Sumatriptán USP en Diluyente

Solución muestra: Nominalmente O, 1 mg/mL de sumatriptán en Diluyente. (NOTA-Someter a ultrasonido, si fuera necesario.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 282 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Tiempo de corrida: 1 O m in Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de sumatriptán (C,4H 2, N302S) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (M,dM,2) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Succinato de Sumatriptán USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de sumatriptán, 295,4 M,2 = peso molecular de succinato de sumatriptán, 413,5 Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% de la cantidad declarada de sumatriptán (C,4H21N302S) ru rs Cs

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 , Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml Aparato 2: 30 rpm T1empo: 15 min Solución estándar: 0,025 mg/ml de ER Succinato de Sumatriptán USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Diluir con Medio, si fuera necesario. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría Detector: UV 282 nm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular_ el porcentaje de la ca_ntidad declarada de sumatnptan (C ,4H2l N302S) d1suelto: Resultado = (Au/ As) x (Cs/ L) x D x V x (M,¡/ M,¡) x 100 = absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) D = factor de dilución de la Solución muestra V = volumen de Medio, 900 ml M,¡ = peso molecular de sumatriptán, 295,4 M,2 = peso molecular de succinato de sumatriptán, 413,5 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de sumatriptán Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la U~P. Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 15 min Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Succinato de Sumatriptán USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Au As Cs

1 Sumatriptán 5237

Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría Detector: UV 282 nm Longitud de paso de la celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de sumatriptan (C14H2,N302S) disuelto: Resultado= (AulAs) x (Cs/L) x V x (M,¡/M,2) x 100 absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar Cs concentración de la Solución estándar (mg/ml) L cantidad declarada (mg/Tableta) V volumen de Medio, 900 ml M,¡ peso molecular de sumatriptán, 295,4 M,2 peso molecular de succinato de sumatriptán, 413,5 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de sumatriptán , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. Au As

= = = = = = =

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a una temperatura entre 2o y 30°. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada, sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Succinato de Sumatriptán USP Butandioato de 3-[2-(dimetilamino)etii]-N-metil-, 1 Hindol-5-metansulfonamida (1 :1 ). C,4H2, N302S · C4H604 41 3,49

Succinato de Sumatriptán ~

HO,

1( "

1

'oH

o

C,4H2, N302S · C4H604 413,49 1 H-lndole-5-methanesulfonamide, 3-[2-(dimethylamino)ethyi]-N-meth_xl-, butanedioate (1 :1 ). Succinato de 3-L2-(dimetilamino)etii]-N-metilindol-5-metanosulfonamida (1 :1) [1 03628-48-4].

El Succinato de Sumatriptán contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,4H21 N302S · C4H604 calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Proteger contra la congelación y almacenar a una temperatura inferior a 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Succinato de Sumatriptán USP Butandioato de 3-[2-(dimetilamino)etii]-N-metil-, 1 H-indol-5-metansulfonamida (1 :1 ). C14H2, N302S · C4H604 413,49

5238 Sumatriptán

1 Monografías Oficiales

ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-(dimetilamino)etil]-2-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil]-1 H-indol-5-ii]-Nmetilmetansulfonamida. C27H31NsOzS · C4Hb04 613,77 ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP Sal succinato de [3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(hidroximetil)-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida. C,sHnNJOJS · 0,5 C4H604 384,47 ER Impurezas Relacionadas de Succinato de Sumatriptán USP Mezcla de succinato de sumatriptán, sal de maleato de [3-[2-(metilamino)etil)]-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida, compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán, [3-[2-(dimetilamino-N-óxido)etil]-1 H-indol-5-ilj-N-metilmetansulfonamida y [3-[2-(aminoetil)1 H-indol-5-ii]-N-metilmetansulfonamida.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%.

Límite del compuesto relacionado A de succlnato de sumatriptánSo/ución de acetato de amonio 7O M-Disolver 77,1 g de acetato de amonio en 1 00 ml de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y Solución de acetato de amonio 7O M (9:1 ). Hacer ajustes SI fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Succinato de Sumatriptán USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 6,25 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 70 mg de Succinato de Sumatriptán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. CalcUlar el porcentaje de base libre del compuesto relacionado A de sumatriptán en la porción de base libre de sumatriptán tomada, por la fórmula:

USP 35

ción estándar, respectivamente: no se encuentra más de

0,6%.

Compuestos relacionadosDiluyente y Solución de resolución-Proceder según se indica en la Valoración Solución amortiguadora-Disolver aproximadamente 1 ,7 ml de dibutilamina, aproximadamente 0,6 ml de ácido fosfórico y aproximadamente 3,9 g de fosfato monobásico de sodio dihidrato en agua. Ajustar con una solución de hidróxido de sodio al 50% (p/v) hasta un pH de aproximadamente 7,5, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (4:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de identificación-Preparar una solución de ER Impurezas Relacionadas de Succinato de Sumatriptán USP en Fase Móvil con una concentración de aproximadamente 3 mg por ml. Solución de prueba-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de Succinato de Sumatriptán para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2,8 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración. Después de cerciorarse de que se satisfacen los criterios de resolución, inyectar en el cromatógrafo la Solución de identificación y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Identificar los picos según la Tabla 7. Tabla 1

Nombre del Compuesto [3-[2-(Dimetilamino N-óxido)etil)-1 H-indol5-ii]-N-metilmetanosulfonamida [3-[2-(Aminoetil)-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida [3-[2-(Metilamino)etil]-1 H-indol-5-ii]-N-metilmetanosulfonamida Compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán Sumatriptán

Tiempo de Retención Relativo Aproximado

Límite (%)

0,3

0,2

0,4

0,1

0,6

0,5

0,9

0,5

1,0

Cualquier impureza individual no especifica0,1 da Total 15 [NOTA-El cálculo de las impurezas totales incluye la cantidad del compuesto relacionado A de sumatriptán, determinada en la prueba de Lími-

te del compuesto relacionado A de sumatriptán.] Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Succinato de Sumatriptán tomada, por la fórmula:

1 00(495,7/613,8)(413,5/295,4)(Cs / Cu)(ru / rs)

1 OO(r; 1 r,)

en donde 495,7 y 613,8 son los pesos moleculares del compuesto relacionado A de sumatriptán y del compuesto relacionado A de succinato de sumatriptan, respectivamente; 413,5 y 295,4 son los pesos moleculares de succinato de sumatriptán y de sumatriptán, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, del compuesto relacionado A de succinato de sumatriptán en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de succinato de sumatriptán en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de succinato de sumatriptán obtenidos a partir de la Solución de prueba y la So/u-

en donde r, es la respuesta del pico de cada impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: cumple con los requisitos indicados en la Tabla 7.

ValoraciónDiluyente-Disolver 2, 9 7 g de fosfato monobásico de sodio en 600 ml de agua, ajustar con una solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 6,5, diluir con agua a 750 ml, agregar 250 ml de acetonitrilo y mezclar.

USP 35

Monografías Oficiales

Fase móvil-Disolver 1,7 ml de dibutilamina, 0,6 ml de ácido fosfórico y 3,9 g de fosfato diácido de sodio dihidrato en 750 ml de agua, ajustar con una solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 6,5 y diluir con agua hasta 1000 m l. Mezclar 800 ml de esta solución con 200 ml de acetonitrilo, luego filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver en Diluyente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Succinato de Sumatriptán USP y ER Compuesto Relacionado C de Succinato de Sumatriptán USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,28 mg por ml y O, 14 mg por ml, respectivamente. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Succinato de Sumatriptán USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 14 mg por m l. Preparación de valoración-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de Succinato de Sumatriptán para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 14 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,9 para el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y 1,O para sumatriptán; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado C de succinato de sumatriptán y sumatriptán no es menor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad de C14H21 N302S · C4H604, en porcentaje, en la porción de Succinato de Sumatriptán tomada, por la fórmula:

100( Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 y Cu son las concentraciones, en mg por ml, de succinato de sumatriptán en la Preparación estandar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Succinato de Sumatriptán, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Succinato de Sumatriptán es una suspensión de Succinato de Sumatriptán. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de sumatriptán (C14H21 N302S). Preparar la Suspensión Oral de Succinato de Sumatriptán de 7 mg por ml de Succinato de Sumatriptan equivalente a 5 mg de Sumatriptán por ml del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): »

1 Sumatriptán 5239

Sumatriptán (como Succinato) Vehículo: una mezcla de Vehículo para Suspensión Oral, NF, y Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF (1 :1 ), en cantidad suficiente para obtener . . . . . . . . .

500 mg

1 00 ml

Si se usan Tabletas, colocar las Tabletas de Sumatriptán en un mortero adecuado, y triturar hasta polvo fino, o agregar Succinato de Sumatriptán en polvo al mortero. Agregar aproximadamente 25 ml de Vehículo en porciones, mezclando bien después de cada adicion. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la fecha límite de uso. Etiquetar el contenido como: Cada ml de Suspensión Oral de Succinato de Sumatriptán contiene 7 mg de Succinato de Sumatriptán equivalente a 5 mg de Sumatriptán.

Estándares de referencia USP (11 )ER Succinato de Sumatriptán USP Butandioato de 3-[2-(dimetilamino)etii]-N-metil-, 1 H-indol-5-metansulfonamida (1 :1 ). C14H21N302S · C4H604 413,49 pH (791 ): entre 3,6 y 4,6. Fecha límite de uso: 14 días después del día en que se preparó.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de dibutilamina 0,01 M en fosfato monobasico de sodio acuoso dihidrato 0,025 M y acetonitrilo (75:25). Ajustar la Fase móvil con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 8,0, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de succinato de N-hidroximetilsumatriptán en Fase móvil para obtener una concentración conocida de aproximadamente 3,0 mg por ml. Preparación madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Succinato de Sumatriptán USP en Fase móvil para obtener una concentración conocida de aproximadamente 4,0 mg por ml. Preparación estándar-Diluir la Preparación madre del estándar con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 120 119 por ml. Cada solución contiene 30 ¡.lg por ml de Solucion de estándar interno. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1

ml de Suspensión Oral de cada frasco a un recipiente adecuado y diluir con ácido clorhídrico O, 1 M para obtener una concentración de aproximadamente O, 15 mg por m l. Pasar la solución a través de un filtro para jeringa de 0,22 11m a un vial de muestra de polipropileno de 0,3 ml para valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 282 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L1 de 5 ¡.lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para sumatriptán y N-hidroximetilsumatriptán son 11 y 14

5240 Sumatriptán

1 Monografías Oficiales

minutos, respectivamente; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de succinato de sumatriptán (C14H21NJ02S · CH604) en el volumen de Suspensión Oral tomado, por la fórmula: 1 00( C/ \l)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Succinato de Sumatriptán USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomado, y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Suprofeno

C14H120JS

260,31 acid, a-methyl-4-(2-thienylcarbonyl)-. Acido p-2-tenoilhidratrópico [40828-46-4]. ~enzeneacetic

» El Suprofeno contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,4H,203S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Suprofeno USP

Transparencia de la solución-Disolver 50 mg en 1 O mL de hidróxido de sodio O, 1 N: la solución es transparente y no presenta sólidos sin disolver.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O Jlg por m l. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N en alcohol isopropílico (1 O en 1 00). Las absortividades respectivas a 267 nm y 297 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Cociente de absorbancias: A261/ A297, entre 0,97 y 1,03. Intervalo de fusión (741): entre 118° y 12SO, dentro de un intervalo de menos de 4°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 70° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 )-Agregar 1 ml de ácido sulfúrico a 500 mg de la sustancia de prueba en el crisol, calentar moderadamente para carbonizar la sustancia e incinerar: el límite es 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: cloroformo. Solución estándar: cloroformo. Fase Móvil: una mezcla de cloroformo, metano! y metil etil cetona (40:30:30).

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Visualización: 1 . ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 7,1 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en aproximadamente 800 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,0 ± 0,1, diluir con agua hasta 1 000 ml de solución y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada adecuada de Solución amortiguadora y metano! (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Suprofeno USP pesados con exactitud a un matraz volumétnco de 50 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 0,016 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Suprofeno pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con la Solución amortiguadora y mezclar. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-[NOTA-Usar las áreas de los picos cuando se hace referencia a las respuestas de los picos.] Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C14H1203S en la porción de Suprofeno tomada, por la fórmula: 3125C(ru/ rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Suprofeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Suprofeno, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Suprofeno es una solución acuosa, estéril y amortiguada de Suprofeno ajustada a una tonicidad adecuada. Contiene un conservante antimicrobiano adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C,4H,203S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Suprofeno USP

USP 35

Monografías Oficiales

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos cuando se analiza como se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ):

entre 6,5 y 8,0.

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Suprofeno. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 100 mL un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de suprofeno. Diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Suprofeno. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H120 3S en cada mL tomado de Solución Oftálmica, por la fórmula: 1250( e 1 V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Suprofeno USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Solución Oftálmica tomado, en mL; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos » El Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos es un sustituto dérmico, monocapa, vivo, obtenido de prepucio neonatal. Está compuesto por fibroblastos, una matriz extracelular y un armazón bioabsorbible. Se siembran fibroblastos humanos en un armazón de malla bioabsorbible, no antigénico y apirógeno, compuesto por poliglactina, un copolímero de glicolida y lactida. Los fibroblastos proliferan y llenan los intersticios de este armazón para crear un sustituto de piel humana tridimensional que secreta colágeno dérmico humano, proteínas de la matriz, factores de crecimiento y citocinas. El Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos no contiene macrófagos, linfocitos, vasos sanguíneos, folículos pilosos, fibras musculares ni queratina. Los bancos celulares de fibroblastos, de los cuales se obtiene Sustituto Dérmico Cricconservado Derivado de Fibroblastos Humanos dan resultado negativo en las pruebas de virus y retrovirus de origen humano y animal; asimismo, se analizan para verificar que la morfología celular, la cariología humana y las isoenzimas sean normales. Los sueros de sangre materna se analizan para detectar la presencia de infección con el virus de inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2, hepatitis B y C, sífilis, y el virus linfotrópico humano de células T tipo 1, y dan resultado negativo para la selección de donantes. El Sustituto

1 Sustituto Dérmico 5241

Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos se fabrica con componentes estériles en condiciones asépticas dentro del envase final. Los reactivos utilizados en la fabricación del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos se analizan antes de usar y se verifica que no contengan virus, retrovirus, endotoxinas y micoplasma. Todos los materiales obtenidos de la especie bovina provienen de países libres de encefalopatía espongiforme bovina. Durante las pruebas posteriores de las cepas de fibroblastos en las distintas etapas del proceso de fabricación, se realizan pruebas para detectar estos mismos virus, además de virus como Epstein-Barr y el virus linfotrópico T humano de células tipo 2 y dan resultado negativo. El producto final da resultado negativo para la presencia de micoplasma. Envasado y almacenamiento-El Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos se envasa asépticamente y se suministra congelado en una bolsa transparente de acetato de vinilo y etileno que contenga una pieza de aproximadamente 5 cm x 7,5 cm para una sola aplicación. La solución contenida en el interior de la bolsa es un crioprotector en una solución salina complementado con dimetil sulfóxido al 10% y suero bovino para facilitar el almacenamiento a largo plazo. Para proteger la bolsa, ésta se cubre con una envoltura de papel de aluminio y plástico. El Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos se debe almacenar a -75 ± 1 oo durante no más de 6 meses. Etiquetado-La etiqueta indica las dimensiones del material de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos incluido en el envase. Contiene la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento requeridas y el número de lote. La etiqueta advierte que el Sustituto Dermico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos no se debe usar si el envase muestra signos de daños. Los requisitos de etiquetado adicionales incluyen instrucciones para descongelar y manipular correctamente el Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos, el plazo para usarlo a partir de la apertura del envase y una leyenda que indique que los agentes citotóxicos no se deben utilizar. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Referencias Visuales Auténticas USP (11 )-Microfotografías de Referencia de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos USP. [NOTA-Estas tres microfotografías representan ejemplos de unidades aprobadas. Están especificadas para que ayuden a determinar la calidad histológica.] Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Solución de prueba-Descongelar el Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, aún en su bolsa de acetato de vinilo y etileno, en un baño de agua calentado a una temperatura de 34° a 37° durante 2 a 3 minutos. En el baño de agua debe haber como mínimo 2 L de agua por unidad de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Realizar la prueba en 20 mL del crioconservante. Endotoxinas bacterianas (85)-Descongelar el Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, aún en su bolsa de acetato de vinilo y etileno, en un baño de agua calentado a una temperatura de 34° a 37o durante 2 a 3 minutos. En el baño de agua debe haber como mínimo 2 L de agua por unidad de Susti-

5242 Sustituto Dérmico 1 Monografías Oficiales tuto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Retirar la unidad de la bolsa de acetato de vinilo y etileno, y sumergir en 25 mL de Agua Reactivo para LAL. Extraer durante 60 minutos a 3 7o agitando en un agitador orbital a 125 revoluciones por minuto. Retirar una alícuota de 4 mL del extracto para la prueba: no contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml. Caracterización histológlcaFORMALINA AMORTIGUADA-Preparar una solución que contenga solución de formaldehído al 10% (p/v) y metano! a entre 1,0% y 1,5% en un amortiguador del pH adecuado, ajustada a un pH de 6,8 a 7,2. 1 PREPARACIÓN DEL TEIIDO PARA TINCIÓN-Cortar Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos en secciones de 3 mm x 3 mm. Colocar tres secciones en cartuchos para análisis histológico de tejidos adecuados/ e insertar los cartuchos en canastillas adecuadas para cartuchos para análisis histológico.3 A una temperatura de 40°, sumergir sucesivamente la(s) canastilla(s) para cartuchos para análisis histológicos en soluciones separadas de Formalino amortiguada (2 horas), dos cambios de alcohol al 80% (30 minutos por paso), alcohol (30 minutos), tres cambios de alcohol deshidratado (30 minutos por f!aso), sustituto de xileno para análisis histológico adecuado (30 minutos),4 y dos cambios de sustituto de xileno adecuado (30 minutos por paso). Sumergir la(s) canastilla(s) para cartuchos para análisis histológico en parafina fundida 5 que esté a una temperatura de 60°, durante 30 minutos. Retirar la(s) canastilla(s) para cartucho y sumergir en un nuevo envase de parafina fundida (60°) durante 60 minutos. Retirar el cartucho para análisis histológico de tejido del recipiente y la canastilla, y desarmar. Llenar moldes de inclusión precalentados con parafina fundida calentada a una temperatura de 56° a 60° y colocarlos sobre una plataforma de calentamiento precalentada, diseñada para estudios histológicos. Utilizando pinzas, transferir las muestras de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos de los cartuchos a moldes individuales. Orientar las muestras en los moldes para realizar cortes transversales. Enfriar la parafina deslizando el molde por la plataforma hacia el lado frío, hasta que la parafina se solidifique. Mantener la orientación de las muestras con las pinzas durante el enfriamiento, retirando las pinzas cuando la parafina se haya vuelto translúcida. Deslizar el bloque de parafina sobre una placa histológica fría para enfriar el bloque rápidamente. Recortar el bloque de parafina con una hoja de cuchilla nueva, de filo único, para formar un rectángulo o apenas un trapecio hasta una distancia máxima de 5 mm de la masa de tejido, si fuera necesario. Enfriar el bloque a 4° durante 15 a 30 minutos. Fijar el bloque con tejido al sujetador del bloque del micrótomo. Llenar con agua fresca un baño de agua histológico para flotación de tejidos, agregar una cantidad apropiada de un adhesivo histológico adecuado, 6 y calentar a una temperatura de so por debajo del punto de fusión de la parafina. Montar y ajustar correctamente el bloque de tejido y parafina en un micrótomo. Ajustar el micrótomo para que realice cortes de 5 micrones de espesor con un ángulo de cuchilla de 5 ± 2°. En el soporte de la cuchilla insertar una cuchilla de micrótomo filosa de acero inoxidable, debidamente afilada, o una cuchilla de micrótomo nueva, desechable. Cortar una cinta que contenga 6 a 1 O secciones de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. 1 Se puede obtener una Formalina amortiguada adecuada de VWR lnternational, 131 O Goshen Pkwy., West Chester, PA 19380. ' Se pueden obtener cartuchos adecuados para análisis histológico de tejidos de Sakura Finetek U.S.A., lnc., 1750 West 214th St., Torrance, CA 90501. 3 Se pueden obtener canastillas adecuadas para cartuchos para análisis histológico de tejidos de Sakura Finetek U.S.A., lnc., 1750 West 214th St., Torrance, CA 90501. 4 Un sustituto de xileno para análisis histológico adecuado es Citrosolve® Clearing Agent, que se puede obtener de Fisher Scientific, 200 Park Ln., Pittsburgh, PA 15275. 'Una parafina adecuada es Tissue Prep* 2 Embedding Media, que se puede obtener de Fisher Scientific, 200 Park Ln., Pittsburgh, PA 15275. Un adhesivo histológico adecuado es el Adhesivo Histoslide@, que se puede obtener de Poly Scientific Research Corp., 70 Cleveland Ave., Bay Shore, NY 11 706-1282. 6

USP 35 Tomar la cinta con las pinzas y extenderla sobre el baño de agua para flotación de tejidos. Separar 2 ó 3 cortes adyacentes de la cinta en el baño de agua. Los cortes seleccionados no se deben comprimir, arrugar ni rayar. Tomar los cortes seleccionados sumergiendo un portaobjetos en el baño de agua debajo de los cortes flotantes y retirar suavemente el portaobjetos del agua. Para cada procedimiento de tincion, preparar tres portaobjetos con cada uno de los tres cortes de 3 mm x 3 mm iniciales de Sustituto Dérmico Críoconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Dejar que los cortes montados se sequen al aire completamente o secar el Pc;>rtaobjetos en un horno a 60° durante una hora. TINCION DE HEMATOXILINA Y EOSINASolución de hematoxilina y alcohol-Disolver por calentamiento 2,5 g de hematoxilina en 25,0 mL de alcohol deshidratado. Solución de alumbre de potasio-Disolver por calentamiento 50,0 g de alumbre de potasio en 500 mL de agua. Solución de tínción de hematoxilina-Mezclar Solución de hematoxilina y alcohol y Solución de alumbre de potasio. Ca-

lentar hasta ebullición lo más rápidamente posible revolviendo constantemente. No calentar durante más de 1 minuto. Agregar lentamente O, 185 g de yodato de sodio. Recalentar a fuego lento hasta que la solución se torne de un color púrpura intenso. Retirar del calor y enfriar rápidamente. Filtrar a diario antes de usar. Alcohol ácido al 70%-Agregar 5,0 mL de ácido clorhídrico a 495 mL de alcohol al 70%. Solución de eosina--Disolver 1 g de eosina Y en 100 mL de alcohol. Filtrar a diario antes de usar. Procedimiento-Sumergir el portaobjetos con el tejido adherido, preparado como se indica en Preparación de tejido para tinción, sucesivamente en tres cambios de un sustituto histológico adecuado de xileno alifático (2 minutos por paso), tres cambios de alcohol deshidratado (1 minuto por paso), alcohol (20 segundos), enjuague de agua corriente (1 minuto), Solución de tínción de Hematoxilina (4 a 5 minutos), enjuague de agua corriente (1 minuto), Alcohol ácido al 70% (15 segundos), enjuague de agua corriente (1 minuto), un reactivo de azulado adecuado 7 (20 a 30 segundos), enjuague de agua corriente (1 minuto), alcohol (20 segundos), Solución de eosina (1 O a 20 segundos, hasta que el tejido adquiera un color marrón rojizo), tres cambios de alcohol deshidratado (1 O segundos por paso), y tres cambios de un sustituto de xileno para análisis histológico adecuado (1 O segundos por paso). Ajustar los tiempos de inmersión indicados segun sea necesario P.ara teñir el tejido debidamente. Retirar el portaobjetos del ultimo lavado con sustituto de xileno histológico y secar con un papel absorbente la parte posterior del portaobjetos. No dejar que el tejido se seque. Adherir un cubreobjetos sobre el tejido utilizando un medio de montaje para el cubreobjetos. Usando Microfotografías de Referencia 1 del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos USP para comparar, el artículo de prueba muestra un armazón de malla de poliglactina y una matriz de colágeno secretada; el tejido contiene fibroblastos humanos normales distribuidos en la matriz secretada y se asemeja a dermis papilar humana normal. Los fibroblastos son elongados y tienen forma de huso. El tejido, de aproximadamente 1 00 a 300 11m de espesor, contiene aproxim_adament~ 1 06 células por cm 2 • TINCION DE COLAGENOSolución de Bouin-Mezclar 75,0 mL de solución de ácido pícrico al 1,22%, 25,0 L de dimetoximetano y 5,0 L de ácido acético. Solución A de hematoxilina férrica de Weigert-Disolver 1,O g de hematoxilina en 100,0 mL de alcohol. Solución B de hematoxilina férrica de Weigert-Mezclar 4,0 mL de cloruro férrico al 29%, 95,0 mL de agua y 1 ,O mL de ácido clorhídrico. 7 Se puede obtener un reactivo de azulado adecuado de Sigma-Aidrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 631 78.

USP 35 Solución de trabajo de hematoxilina férrica de Weigert-

Mezclar volúmenes iguales de Solución A de hematoxilina férrica de Weigert y Solución 8 e hematoxilina férrica de Weigert B. Pasar la solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Preparar a diario según sea necesario. Solución tricrómica de Gomori-Mezclar 1 ,O mL de ácido acético y 100 mL de agua. Disolver 0,6 9 de cromotropo 2R, 0,3 g de Fast Green FCF y 0,6 g de acido fosfotúngstico. Ácido acético al 7%-Mezclar 1 ,O mL de ácido acético y 1 00 mL de agua. Procedimiento-Sumergir el portaobjetos con el tejido adherido, según se prepara en la Preparación de tejido para tinción, sucesivamente en tres cambios de un sustituto histológico adecuado de xileno alifático (2 minutos por paso), tres cambios de alcohol deshidratado (1 minuto por faso), alcohol (20 segundos), enjuague de agua corriente ( minuto). Sumergir el portaobjetos en Sofución de Bouin, y colocar en un baño de vapor a 42° durante 1 hora. Enjuagar el portaobjetos en agua durante 1 O segundos. Sumergir sucesivamente el portaobjetos en Solución de trabajo de hematoxilina férrica de Weigert (1 O minutos) y enjuagar en agua corriente (1 O minutos). Enjuagar el portaobjetos en agua durante 1 O segundos y sumergir en Solución tricrómicq de Gomori (3 a 5 minutos). Enjuagar el portaobjetos en Acido acético al 7% durante 20 segundos. Sumergir sucesivamente el portaobjetos en tres cambios de alcohol (1 O segundos por paso) y tres cambios de un sustituto histológico adecuado de xileno alifático (1 O segundos por paso). Adherir un cubreobjetos sobre el tejido utilizando un medio de montaje adecuado para el cubreobjetos. Los núcleos se teñirán de negro; el citoplasma, la gueratina y las fibras musculares se teñirán de rojo; y el colageno y la mucina se teñirán de azul. Usando Microfotografías de Referencia 2 del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos USP para comparar, el tejido contiene fibroblastos humanos normales distribuidos en la matriz secretada y se asemeja a dermis papilar humana normal; no se encuentran fibras musculares ni queratina. DISTRIBUCIÓN DE FIBRONECTINA-

Solución amortiguadora tris-salina-Preparar una solución

que contenga Clorhidrato de Tris(hidroximetil)aminometano O, 1 M y cloruro de sodio O, 15M, ajustada a un pH de 7,8. Peróxido de hidrógeno al 3%-Mezclar 30 mL de peróxido de hidrógeno en agua o metanol. Solución de diaminobencidina-Usar una solución adecuada.8 Solución de tinción de hematoxilina-Preparar según se indica en Tinción de hematoxilina y eosina. Procedimiento-Secar el portaobjetos con el tejido adherido, según se prepara en la Preparación de tejido para tinción, ya sea durante una noche a 37° o durante 1 hora a 60°. Sumergir el portaobjetos con el tejido adherido, según se prepara en la Preparación de tejido para tinción sucesivamente en tres cambios de un sustituto para análisis histológico adecuado de xileno alifático (2 minutos por paso), tres cambios de alcohol deshidratado (1 minuto por paso), alcohol (20 segundos) y enjuagar en agua corriente (1 minuto). Sumergir sucesivamente el portaobjetos en Solución amortiguadora tris-salina (1 O minutos), Peróxido de hidrógeno al 3% (30 minutos), tres cambios de Solución amortiguadora tris-salina (1 minuto por paso), un suero de conejo normal adecuado 9 (30 minutos), agua (5 minutos) y tres cambios de Solución amortiguadora tns-salina (1 minuto por paso). Incubar el portaobjetos con una solución adecuada de anticuerpo de fibronectina antihumano de conejo, 10 diluida Se puede obtener una Solución de diaminobencidina ~decuada de ~igma-AI­ drich Corp., P.O. Box 14508, St. Louts, MO 63178; numero de catalogo D-6815. 9 Se puede obtener un suero de conejo normal adecuado de Dako Corp., 6392 Via Real, Carpintería, CA 93013. 10 Se pueden obtener anticuerpos de fibronectina antihumanos de conejo de Dako Corp., 6392 Via Real, Carpintería, CA 9301 3.

8

Monografías Oficiales 1 Sustituto Dérmico 5243 usando un diluyente de anticuerpos adecuado'' a un título de anticuerpos de 21 ,O± 2,1 mg por L durante 1 hora. Sumergir sucesivamente el portaobjetos en agua (5 minutos) y en tres cambios de Solución amortiguadora Tris-salina (1 minuto por paso). Colocar suficientes gotas de una solución de anticuerpos anticonejo de cabra biotilinados 12 para cubrir el corte de tejido e incubar durante 30 minutos. Sumergir sucesivamente el portaobjetos en agua (5 minutos) y en tres cambios de Solución amortiguadora Tris-salina (1 minuto por paso). Colocar suficientes gotas de una solución de estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante'l para cubrir el corte de tejido e incubar durante 30 minutos. Sumergir sucesivamente el portaobjetos en agua (5 minutos) y en tres cambios de Solución amortiguadora Tris-salina (1 minuto por paso). Incubar el portaobjetos con Solución de diaminobencidina durante 1 a 5 minutos, hasta que se vea una diferencia adecuada en la tinción, en comparación con una muestra control en la cual se omite el anticuerpo de fibronectina (primario). Sumergir sucesivamente el portaobjetos en agua (1 minuto), Solución de tinción de hematoxilina (4 a 5 minutos) y agua (1 minuto). No dejar que el te¡'ido se seque. Adherir un cubreobjetos sobre el tejido uti izando un medio de montaje de resina sintética, acuoso y de baja viscosidad para el cubreobjetos. Usando la Microfotografía de Referencia 3 del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos USP para comparar, se encuentra fibronectina junto con las fibras de colágeno. La intensidad de la tinción puede variar de una región a otra del portaobjetos.

Evaluación de la actividad metabólicaSolución DPBS (Solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco) A-Disolver 1,32 g de cloruro de calcio y 1,21 g

de sulfato de magnesio heptahidrato en 2 L de agua. Solución OPBS S-Disolver 80,0 g de cloruro de sodio, 2,0 g de cloruro de potasio, 11,5 g de fosfato di básico de sodio, 2,0 g de fosfato monobásico de potasio, 10,0 g de glucosa, 0,36 g de fosfato de sodio, 0,5 g de sulfato de estreptomicina y 1 000 000 Unidades USP de penicilina G sódica en 8 L de agua. Solución de trabajo DPBS-Mezclar Solución OPBS 8 con Solución OPBS A (8:2). Pasar la solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Oul-

becco-Preparar una solución con los siguientes componentes: Componente Cloruro de calcio Nitrato férrico, nonahidrato Cloruro de potasio Sulfato de magnesio, heptahidrato Cloruro de sodio Bicarbonato de sodio Fosfato monobásico de sodio (monohidrato) Dextrosa Rojo de fenal Piruvato de sodio Clorhidrato de L-Arginina L-Cistina Ácido aminoacético Clorhidrato de L-Histidina, monohidrato L-lsoleucina

mq por L 264,9

0,10 400,0 200,0 6,400,0 3,700,0 125,0 4,500,0 15,0 110,0 84,0 48,0 30,0 42,0 104,8

11 Se puede obtener un diluyente de anticuerpos adecuado de Dako Corp., 6392 Via Real, Carpintería, CA 93013. 12 Se puede obtener una solución adecuada de anticuerpos anticonejo de cabra biotilinados de BioGenex, 4600 Norris Canyon Rd., San Ramon, CA 94583. 13 Se puede obtener una solución de estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante de BioGenex, 4600 Norris Canyon Rd., San Ramon, CA 94583.

5244 Sustituto Dérmico 1 Monografías Oficiales

USP 35

D-Pantotenato de calcio

4,0

Cloruro de colina

4,0

MTT, por triplicado y alícuotas de 200 JlL de los tres extractos de alcohol isopropílico de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos a una placa adecuada de 96 pocillos y fondo plano. Leer la absorbancia de cada alícuota a 540 nm, utilizando 200 J.lL de alcohol isopropílico como blanco. Graficar las respuestas de las Soluciones de calibración de formazán MTT en función de la concentración, en J.lg de formazán MTI por mL, y calcular la línea de regresión por el método de mínimos cuadrados; la prueba se considera válida si el cuadrado del coeficiente de correlación de la línea de regresión no es menor de O, 95: el valor de absorbancia de cada corte individual descongelado de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos es de 0,30 a 0,86.

Ácido fólico

4,0

Contenido de ADN-

lnositol Nicotinamida

7,0 4,0

Agua para cultivo celular-Usar agua estéril que contenga no más de 0,005 Unidades USP de Endotoxinas por ml. Solución amortiguadora para extracción de ADN-Transferir aproximadamente 850 mL de Agua para cultivo celular a un envase estéril graduado de 1 L. Disolver, mezclando, 12,11 O g de 2-amino-2-hidroximetil-1, 3-propanodiol, 3,802 g de edetato disódico, 23,380 g de cloruro de sodio y 0,080 g de dodecilsulfato de sodio. Ajustar con ácido clorhldrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,0. Diluir con Agua para cultivo celular hasta 1 L. Solución de proteinasa K-Preparar una solución de proteinasa K Tritirachium albumen 2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol 1O mM, ajustado a un pH de 7,5, con una actividad de 600 unidades por mL. 1 s Solución amortiguadora de trabajo para extracción de ADN-Agregar 1,22 mL de Solución de proteinasa K a 38,78 mL de Solución amortiguadora para extracción de ADN y mezclar. Solución amortiguadora de dilución-Transferir 850 mL de Agua para cultivo celular a un envase graduado, estéril, de 1 L. Agregar, mezclando, 1,211 g de 2-amino-2-hidroximetil1,3-propanodiol, 3,802 g de edetato disódico y 5,844 g de cloruro de sodio. Ajustar con ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 7,0. Diluir con Agua para cultivo celular hasta 1 L. Solución DPBS sin Ca++, Mg<+ -Preparar una solución ~ue contenga 8,00 g de cloruro de sodio, 1,15 g de fosfato dibásico de sodio (anhidro), 0,20 g de cloruro de potasio y 0,20 g de fosfato monobásico de potasio por L. Solución de ADN de timo de ternero-Preparar una solución que contenga 1 mg de ADN de timo de ternero por mL de Solución DPBS sin Ca ••, Mg++, mezclando bien durante 12 a 24 horas a temperatura ambiente. Diluir la solución resultante con Solución DPBS sin Ca ++, Mg++ para preparar una solución que contenga 50 Jlg de ADN de timo de ternero por mL, mezclando bien en un mezclador por vórtice durante 1O minutos. Soluciones de calibración de ADN de timo de ternero-Preparar cuatro soluciones de calibración que contengan 5 Jlg por mL, 1O Jlg por mL, 15 Jlg por mL y 20 Jlg por mL de ADN de timo de ternero, usando Solución de ADN de timo de ternero y diluyendo con Solución DPBS sin Ca ••, Mg++. Solución de tinción de ADN-Preparar una solución que contenga 0,5 Jlg de triclorhidrato de 2' -( 4-hidroxifenil)5-( 4-metil-1-piperazinil)-2,5'-bi-1 H-bencimidazol, pentahidrato, por mL de Solución amortiguadora de dilución. Almacenar en recipientes de vidrio con protección actínica. Procedimiento-Descongelar el Sustituto Dérmico Críoconservado Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, aún en su bolsa de acetato de vinilo y etileno, en un baño de agua calentado a una temperatura entre 34° y 3JO durante 2 a 3 minutos. En el baño de agua se debe colocar,

Componente L-Leucina Clorhidrato de L-Lisina

mq por L 104,8 146,2

L-Metionina

30,0

L-Fenilalanina

66,0

L-Serina

42,0

L-Treonina

95,2

L-Triptófano L-Tirosina

16,0

L-Valina

Clorhidrato de piridoxina Riboflavina Clorhidrato de tiamina

72,0 93,6

4,0 0,40 40

Solución de L-Giutamina-Preparar una solución de 100 mL que contenga 2,92 g de L-glutamina. Solución de piruvato de sodio-Preparar 100 mL de una solución que contenga 1,1 O g de piruvato de sodio. Solución antibiótica-antimicótica-Preparar 100 mL de una solución que contenga 0,85 g de cloruro de sodio, 1O 000 Unidades USP de penicilina G sódica, 1O 000 11g de estreptomicina (base) y 25 11g de amfotericina B. Medio madre de valoración-Mezclar 1 000 mL de Medio de cultivo de tejidos de Eagle modificado por Dulbecco, 1 O mL de Solución de L-glutamina, 1O mL de Solución de piruvato de sodio, 1 O mL de Solución antibiótica-antimicótica y 20 mL de suero fetal bovino. 14 Solución de valoración-MTT-Disolver 0,50 g de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio en 1 L de Medio madre de valoración, mezclando constantemente. Esterilizar la solución pasándola a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,2 11m. Solución madre de formazán MTT-Preparar una solución que contenga 100 11g de 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3,5-difenilformazán por mL de alcohol isopropílico. Soluciones de calibración de formazán MTT-Preparar soluciones que contengan las siguientes concentraciones de formazán MTI: 15 J.lg por mL, 30 J.lg por mL, 45 Jlg por mL, 60 Jlg por mL y 75 Jlg por mL de formazán MTI, usando Solución madre de formazán MTT y diluyendo con alcohol isopropílico. Procedimiento-Descongelar el Sustituto Dérmico Críoconservado Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, aún en su bolsa de acetato de vinilo y etileno, en un baño de agua calentado a una temperatura entre 34° y 37° durante 2 a 3 minutos. En el baño de agua se debe colocar, como mínimo, 2 L de agua por unidad de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Cortar tres secciones de 11 mm x 11 mm de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos y sumergirlas en porciones respectivas de 3,0 mL de Solucion de valoración de MTT. Incubar durante 2 horas a 3Jü ± 2o en un ambiente de aire con 3% a 7% de COragitando en un agitador orbital a una velocidad de 150 a 200 rpm. Luego de la incubación retirar del ambiente de aire a 37o con 3% a 7% de COr. Retirar la Solución de valoración de MTT y enjuagar dos veces con Solución de trabajo DPBS. Sumergir el Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos en 2 mL de alcohol isopropílico e incubar a temperatura ambiente durante 1 hora agitando en un agitador orbital aproximadamente a 125 rpm. Transferir alícuotas de 200 J.lL de las cinco Soluciones de calibración de formazán "Se puede obtener un suero fetal bovino adecuado de HyCione, 925 West 1800 South, Logan, UT 84321; número de catálogo SH30070.03.

15

Se puede obtener una Solución de proteinasa K adecuada de Roche Diagnostics Corp., Roche Applied Sciences, P.O. Box 50414, 9115 Hague Rd., lndianapolis, IN 46250-0414.

USP 35 como mínimo, 2 L de agua por unidad de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Cortar tres secciones de 11 mm x 11 mm de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Agregar 1 mL de Solución DPBS sin Ca +', Mg++ a cada uno de tres tubos de microcentrífuga. Sumergir un solo corte de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos de 11 mm x 11 mm en cada tubo de microcentrífuga para quitar el crioconservante. Succionar la Solución DPBS sin_ ~a ++, M!J++ de cada tubo y reemplazar cc;m 1 mL de SoluCJon amort1guadora de traba¡o para extraccion de ADN, asegurándose de que cada Sustituto Dérmico Crioconservacfo Derivado de Fibroblastos Humanos esté completa~~nte sumergido en la solución amortiguadora de extraccron. Incubar las muestras en un baño de agua a una temperatura entre 56° y 60° durante 4 a 18 horas. Someter a ultrasonido durante 1 O a 15 segundos usando un disruptor celular ultrasónico para lograr la disrupción total de las células del tejido y para mezclar el contenido del tubo. Centrifugar los tubos de microcentrífuga de 12 000 a 15 000 x g para obtener un pellet de material que no sea ADN. Transferir tres alícuotas de 50 1-1L de cada muestra de sobrenadante a pocillos individuales de una placa negra de 96 pocillos adecuada para realizar un análisis fluorescente. Transferir alícuotas de 50 j.lL por triplicado de cada una de las Soluciones de calibración de ADN de timo de ternero a la placa de 96 pocillos, además de una alícuota de 50 1-1L de Solución de trabajo DPBS para el blanco. Agregar 150 1-1L de Solución de tincion de ADN a todos los pocillos que contengan las muestras de tejido, Soluciones de calibración de ADN de timo de ternero, y el blanco. Cubrir con papel de aluminio y colocar en un armario oscuro durante 30 a 45 minutos a una temperatura de 15° a 30°. Leer la fluorescencia de cada pocillo usando una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm, utilizando como blanco el pocillo que contiene la Solución DPBS sin Ca++, Mg++. Graficar las respuestas correspondientes a las Soluciones de calibración de ADN de timo de ternero en función de la concentración, en j.lg de ADN de timo de ternero por mL, y calcular la línea de regresión por el método de mrnimos cuadrados. La prueba se considera válida si el % de CV de los valores de las determinaciones repetidas es menos de 15%, la pendiente está entre 4,48 y 6,27, la intersección con el eje y está entre -2,04 y 3,65, y el cuadrado del coeficiente de correlación no es menor de 0,990. A partir de la línea de regresión así obtenida, determinar la cantidad de ADN, en j.lg por cada muestra de 11 mm x 11 mm: la cantidad de ADN de cada corte individual de 11 mm x 11 mm de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos es de 6 1-1g a 15 j.lg. Contenido total de colágenoSolución DPBS sin Ca++, Mg++-Proceder según se indica en Contenido de ADN. Solución DPBS con Ca++, Mg++-Preparar una solución <_:¡ue contenga 8,00 g de cloruro de sodio, 1,15 g de fosfato dibásico de sodio (anhidro), 0,20 g de cloruro de potasio, 0,20 g de fosfato monobásico de potasio, O, 1O g de cloruro de magnesio hexahidrato y O, 1O g de cloruro de calcio (anhidro) por L. Solución de extracción de colagenasa-Preparar una solución de colagenasa de Clostridium histolyticum , tipo 2, en Solución DPBS con Ca++, Mg++ con una actividad de, por lo menos, 250 unidades por ml. Solución de ácido acético al 2%-Mezclar 1O mL de ácido acético y 490 mL de agua. Solución madre del estándar de colágeno-Preparar una solución con una concentración de 2 mg de colágeno, tipo 1, por mL de Solución de ácido acético al 2%. Estándares de calibración de colágeno-Cortar una malla de poliglactina 16 en diecisiete cuadrados de 11 mm x 11 mm y colocarlos en cada uno de 17 pocillos individuales de Se puede obtener una malla de poliglactina adecuada de Ethicon Co., )ohnson & )ohnson Corp., 425 Hoes Ln., P.O. Box 6800, Piscataway, N) 08855.

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Monografías Oficiales 1 Sustituto Dérmico 5245

una_ placa de 24 pocillos. Cada pocillo de la placa de 24 pocrllos tiene una superficie de aproximadamente 220 mmz y un volumen de aproximadamente 3,5 mL. Preparar, por cuadruplicado, pocillos que contengan 0,050 mg, O, 1 00 mg, 0,200 mg y 0,400 mg de colágeno agregando 25 mL, 50 mL, 100 mL y 200 mL, respectivamente, de la Solución madre del estándar de colágeno. El pocillo restante, al cual no s~ _ha agregado Solución madre del estándar de colágeno, st; utrhza como blanco. Dejar que los pocillos se sequen al arre. Solución de rojo sirio-Disolver 0,5 g de Rojo Directo 80 en 500 mL de ácido pícrico saturado. Solución de (p-terc-octi/fenoxi)polietoxietanol al 7%-Mezclar 1 O mL de (p-terc-octilfenoxi)polietoxietanol en 990 mL de Solución DPBS con Ca++, Mg++. Procedimiento-Descongelar el Sustituto Dérmico Críoconservado Derivado de Frbroblastos Humanos colocando el teji_?o, aún en su bolsa de acetato de vinilo y etileno, en un bano de agua calentado a una temperatura entre 34o y 37o durante ~_a 3 minutos. En el baño de agua se debe colocar, como mrnrmo, 2 L de agua por unidad de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Cortar tres secciones de 11 mm x 11 mm de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Colocar cada corte de prueba en pocillos independientes de una placa de 24 pocillos. Agregar 200 1-1L de Solución de (p-terc-octilfe_noxi)polietoxietanof al 7% a cada muestra. Agitar sobre un agrtador de plataforma giratoria a una velocidad entre 1 oq y 150 rp_m, durante -~0 a 70 minutos, a temperatur~ ambrente. Asprra~ la SoluCJon de (p-terc-octilfenoxi)polietoxletano/ al 1%, y en¡uagar tres veces con 2 mL de Solución DPBS sin Ca++, Mg++. Transferir cada uno de los estándares de colágeno a pocillos individuales de la placa de 24 pocillos. Agregar 0,5 ml de Solución de rojo sirio a cada muestra de prueba y estándares de colágeno. Agitar sobre un agitador de plataforma ~iratoria a una velocrdad entre 100 y 150 rpm, d~~ante 6~ mr_n_utos, a tempe~atura ~mbiente. Aspirar la Soluoon de ro¡o smo de cada pocillo. En¡uagar cada pocillo dos veces co_n_ 2 ml de Soluci~t; DPBS sin Ca++, Mg++. Agregar _2 ml a~rcronales de Soluoon DPBS sin Ca++, Mg++ a cada pocillo y de¡ar en reposo durante 2 minutos. Aspirar la Solución DPBS sin Ca++, Mg++, y enjuagar dos veces más con 2 mL de St;~!ución DP?S sin Ca++, Mg++. Aspirar todas las trazas de Soluoon DPBS sm Ca++, Mg++. Agregar O 5 mL de Solución de extracción de colagenasa a cada pocillo que contenga los Están~ares de calib:qción de colágeno. Agregar 2,0 ml de Soluc10n de extracoon de colagenasa a cada pocillo que contenga muestras de prueba. Rotar la placa sobre un agitador orbrtal aproximadamente a 150 rpm durante 90 minutos a 3JO. Trans~erir 200 1-1L de cada pocillo a una placa adecuada de 96 pocrllos y fondo plano. Leer la absorbancia de cada alíc~ota a 5:40 ~m. D_iluir más la preparación de muestra del Sustrtuto Dermrco Cnoconservado Derivado de Fibroblastos Humanos con Solución DPBS sin Ca++, Mg++ si la absorbancia es mayor que la del mayor de los Estándares de calibración de colágeno. Graficar las respuestas de los Estándares de calibración de colágeno en función de la cantidad declarada en mg de col~g~no, y calcular la línea de regresió~ por el_ ~é­ todo de mrnrmos cuadrados. La prueba se consrdera valida si la pendiente está entre 3,00 y 5,00 y el cuadrado del co_eficiente de correl~ción es igual o mayor a 0,950. Determmar los mg de colageno por corte de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos a partir de la línea de regresión y utilizando la siguiente ecuación: CCsR = Df x A x SCsR

en donde CCsR es el con_ten!c_lo de colágeno de la pieza, en mg; Df es el factor de dilucron (normalmente 4, salvo que la pieza se hubiera tenido que diluir aun más); A es la absorbancia a 540 nm; y SCsR es la pendiente de la línea de regresión de los estándares calculados anteriormente. La prueba se considera válida si la pendiente de la línea de regresión está entre 3,00 y 5,00 y tiene un cuadrado del

5246 Sustituto Dérmico 1 Monografías Oficiales coeficiente de correlación mayor a 0,950: la cantidad de colágeno en las muestras individuales de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos de 11 mm x 11 mm es de 0,40 a 2,0 mg.

Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos El Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos es un sustituto dérmico en monocapa, no vivo, obtenido de prepucio neonatal. Se compone de fibroblastos, una matriz extracelular y una malla de nailon unida a una membrana de silicona transparente, semipermeable. Se siembran fibroblastos humanos sobre la malla de nailon. Los fibroblastos se multiplican dentro de la malla de nailon y segregan colágeno dérmico humano, proteínas de la matriz, factores de crecimiento y citocinas. Después de someterlo a congelación, no queda ninguna actividad metabólica celular; no obstante, la matriz de tejido y los factores de crecimiento permanecen. El Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos no contiene macrófagos, linfocitos, vasos sanguíneos, folículos capilares, fibras musculares ni queratina. Los bancos de fibroblastos, de los que se obtiene el Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos, arrojan un resultado negativo en la prueba para detectar virus y retrovirus humanos y animales y también se los someten a pruebas para verificar la normalidad de su morfología celular, cariología humana e isoenzimas. Los sueros de sangre materna se analizan en busca de signos de Infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2, virus de la hepatitis B y C, sífilis y virus linfotrópico T humano tipo 1 y el resultado es negativo con fines de selección de donantes. Los reactivos que se utilizan en la elaboración del Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos se analizan antes de su uso para detectar virus, retrovirus, endotoxinas y micoplasma y los resultados son negativos. El Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos se fabrica con componentes estériles en condiciones asépticas dentro del envase final. Todos los materiales de origen bovino provienen de países libres de encefalopatía espongiforme bovina. Durante los exámenes consecutivos realizados a la estirpe celular de fibroblastos, que se llevan a cabo en diversas etapas del proceso de fabricación, se realizan pruebas en busca de estos mismos virus, además del virus Epstein-Barr y del virus linfotrópico T humano tipo 2; y los resultados son negativos. El resultado de la prueba de detección de micoplasma en el producto final es negativo. »

Envasado y almacenamiento-El Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos se envasa asépticamente y se suministra congelado en un cartucho de plástico transparente que contiene dos unidades de aproximada-

USP 35 mente 12,5 x 19 cm. La solución del interior del cartucho es una solución crioprotectora amortiguada de fosfato que se emplea para facilitar el almacenamiento a largo plazo. El cartucho está rodeado por una bolsa plástica transparente para protegerlo. El Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos se debe almacenar a una temperatura de -70° a -20° durante un período no mayor de 18 meses. Etiquetado-La etiqueta indica las dimensiones del material contenido de Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos. Indica la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento requeridas y el número de lote. La etiqueta advierte que el Sustituto Dérmico Temforal Derivado de Fibroblastos Humanos no se debe usar si e envase presenta señales de daño. Otros requisitos del etiquetado incluyen las instrucciones respecto de la descongelación y manipulación adecuadas del Sustituto Dérmico Temporal Denvado de Fibroblastos Humanos y del plazo de uso una vez abierto el envase.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Referencias Visuales Auténticas USP (11 )-Microfotografías de Referencia de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP. Estas tres microfotografías representan

ejemplos de unidades aprobadas, preparadas según se indica en Tinción de hematoxilina-eosina, Tinción de colágeno y Distribución de fibronectina. Son específicas para ayudar a determinar la calidad histológica. Los fibroblastos están incluidos en una matriz extracelular que éstos han segregado (Microfotografía de Referencia 7 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibrob/astos Humanos USP). Se debe encontrar colágeno (Microfotografía de Referencia 2 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP) y fibronectina (Microfotografía de Referencia 3 de Sustituto Dermico Derivado de Fibroblastos Humanos USP) en toda la matriz extracelular. Las fibras de nailon (de color amarillo en la Microfotografía de Referencia 7 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP) y el soporte de silicona (de color gris en la Microfotografía de Referencia 7 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP) frecuentemente son visibles, aunque se pierden

de vista con facilidad durante el procesamiento. Sin embargo, con este aumento, la presencia de estos componentes es la única diferencia visible entre el Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos y el Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos. Pruebas de esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Solución de prueba-Descongelar el Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, todavía en su cartucho de policarbonato dentro de una bolsa plástica de cobertura, en un baño de agua calentado hasta una temperatura máxima de 37o durante 15 a 20 minutos, hasta que no queden restos visibles de hielo en el cartucho. La cantidad mínima de agua en el baño de agua es de 2 L por unidad de Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos. Efectuar la prueba en 20 mL del crioconservante. Endotoxinas bacterianas (85)-Descongelar el Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos colocando el tejido, todavía en su cartucho de policarbonato dentro de una bolsa plástica de cobertura, en un baño de agua calentado hasta una temperatura máxima de 37o durante 15 a 20 minutos, hasta que no queden restos visibles de hielo en el cartucho. La cantidad mínima de agua en el baño de agua es de 2 L por unidad de Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos. Retirar la unidad del cartucho de policarbonato y sumergir en 25 mL de Agua Reactivo para LAL. Extraer durante 60 minutos a 37o con agitación en un a9itador orbital a 125 revoluciones por minuto. Retirar una al1cuota de 4 mL del extracto para su análisis: no contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por ml.

Monografías Oficiales

USP 35 Caracterización histológicaFormalina amorti9uada y Preparación de tejido para tin-

ción-Proceder segun se indica en la prueba de Caracterización histológica en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos, utilizando Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos en lugar de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Los fibroblastos son alargados y tienen forma de huso. El tejido contiene aproximadamente 10 6 células por cm 2 y aproximadamente 500 células por mm a lo largo del corte. TINCION DE HEMATOXILINA Y EOSINA-

Solución de alcohol y hematoxilina, Solución de tinción de hematoxilina, Alcohol acido al 70%, Solución de eosina y Procedimiento-Proceder según se indica para Tinción de hematoxilina y eosina en la prueba de Caracterización histológica en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Utilizando la Microfotografía de Referencia 7 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP (teñida con hematoxilina y eosina) para comparación, la malla

de estructura de nailon, la membrana de silicona y la matriz basada en colágeno segregado están presentes y el tejido contiene fibroblastos humanos normales distribuidos en toda la matriz segregada y se parece a la dermis papilar humana normal. TINCIÓN DE COLÁGENO-

Solución de Bouin, Solución de trabajo de hemptoxilina férrica de Weigert, Solución tricrómica de Gomori, Acido acético al 7% y Procedimiento-Proceder según se indica en Tinción de colageno en la prueba de Caracterización histológica en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Al comparar con la Microfotografía de Referencia 2 Sustituto Dérmico Derivada de Fibroblastos Humanos USP, el

colágeno se encuentra en toda la matriz extracelular de manera que no se puede diferenciar del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. DISTRIBUCION DE FIBRONECTINA-

Solución amortiguadora tris-salina, Peróxido de hidrógeno al 3%, Solución de diaminobencidina, Solución de tinción de hematoxilina y Procedimiento-Proceder según se indica en Distribución de fibronectina en la prueba de Caracterización histológica en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Al comparar con la Microfotografía de Referencia 3 de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Humanos USP (teñido con diaminobencidina y hematoxilina),

la fibronectina se une al colágeno y se encuentra por toda la matriz extracelular de manera que no se puede diferenciar del Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. Evaluación de la actividad metabólicaSolución de trabajo DPBS, Medio madre de valoración, Solución de valoración de MTT, Soluciones de calibración de formazán MTT y Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Evaluación de actividad metabólica en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos,

utilizando Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos en lugar de Sustituto Dérmico Derivado de Fibroblastos Crioconservado: el valor de absorbancia de los cortes individuales de Sustituto Dérmico Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos a 540 nm es menos de O, l. Contenido de ADNAgua para cultivo celular, Solución amortiguadora de trabajo para extracción de ADN, Solución amortiguadora de dilucion, Solución DPBS sin Ca++, Mg++, Soluciones de calibración de ADN de timo de ternero, Solución de tinción de ADN y Procedimiento-Proceder según se indica en la prueba de Contenido de ADN en Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos, utilizando Sustituto Dérmico

Temporal Derivado de Fibroblastos Humanos en lugar de Sustituto Dérmico Crioconservado Derivado de Fibroblastos Humanos. La cantidad de ADN en cortes individuales de

1 sutura

5247

. F"b oblastos HurnaSustituto Dérmico Temporal Denvado de 1 r nos de 11 mm x 11 mm es de entre 6 y 14 f.-lg. Contenido total de colágeno., BS con Ca++, Solución de DPBS sin Ca++,MgH, Soluoon D~ución de ácido Mg++, Solución de extracción de colagenasa, S~, geno Solución 0 acético al 2%, Estándares de calibración d_e ca. toxietanol al de rojo sirio, Solución de (p-terc-octt!fenoxl)P:J.''~ en la prueba 7% y Procedimiento-Proceder segun se In JC 'rmico Crioconde Contenido total de colágeno en Sust1tuto ~-rizando susti1 tos Humanos servado Derivado de Fibroblastos Humar:os, ~

tuto Dérmico Temporal Derivado de F1bro ~r0 Derivado de en lugar de Sustituto Dérmico Crioconserya en muestras Fibroblastos Humanos: la cantidad de cola~e~~rivado de Fiindividuales de Sustituto Dérmico Tempora de entre 0,50 Y broblastos Humanos de 11 mm x 11 mm es 4,0 mg.

Sutura Quirúrgica Absorbible

-

s una hebra » La Sutura Qu1rurg1ca Absorb1b ~ e alá eno estéril y flexible preparada a partir ~e ~n ~olí­ proveniente de mamíferos sanos o e artir de mero sintético. La sutura preparada a Pn forrna polímero sintético puede pre~~ntarse te Es capaz de monofilamento o de mult1filamen /~ros vivos, de ser absorbida por tejidos de n:_f mi su resistenpero puede ser tratada para mod1 ac~\encia a la cía a _la absorción. Su diámetr<;> Y re~~s de tatension corresponden a la d!=s1gnacl~nntro de los maño que se indica en la et1queta, ete monolímites que se prescriben en la prese~o al cuerpo grafía. Puede modificarse. con resp tratada 0 o la textura. Puede estar 1mpregnf adamiento o con agentes de recubrimiento, ab an ñirse con antimicrobianos apropiados. Puede te sutura de un colorante aprobado por la FDA5·~p/e 0 sutura colágeno se designa como Suturad 1 colágeno Crómica. Ambos tipos son he~ra~ e rocesa procesad.as, r:;>~ro la Suti:frG_ CromJcO ~~iRdar r~~ayo• por med1os fís1cos o qu1mrcos r.ara d marníferos resistencia a la absorción en tejido e vivos. o en • ,

•

• 1

de

varen seco

~nvasado y almacenamlent~-_s:onsede rnanera tc:'ll que

liquido en envases (paquetes) d1senados bra el envase. la esterilidad se mantenga hasta qu_e se a va ses en u na Puede colocarse una cantidad de d1chos en caja. individual (paEtiquetado-La etiqueta de cada enva~e d tipo de Sutu~ quete) de Sutura indica el tamaño, long1tu ~ a~uja), cantltlpo de aguja (en caso de que se incluya_ u; numere> <;Je le dad de suturas (en caso de que sean van_a ), usan agu¡as y nombre del fabricante o distribui_do~- S 1 se El tamaño d~ desmontable~, el etiquetado d_ebe •t;d!ca r 1(~-úmero de ca\1sutura se des1gna por el tam ano ':letnco etiqueta de la e bre) y el tamaño USP correspond1e~te- La rn aquetador indica además el domicilio del fab;le<:~nte,de e~vasado quE distribuidor y la composición del llqu1do e utilice. n l'¡qUI·do ' realiz U b NOTA-Si la Sutura está envasada c;:on cuatro prue • las mediciones requeridas para las pnrne r~s de reti .-aria d siguientes dentro de los 2 minutos despL-JeS líquido. ·n estirar: 1< Largo-Determinar la longitud de la Su t~~a Os;/o de ta lor longitud de cada hebra no es menor de ' tud declarada en la etiqueta_

5250 Sutura

1 Monografías Oficiales

USP 35

Límites de Nudo-Tracción Promedio para Varios Tamaños y Diámetros de Suturas Límites de Diámetro Promedio _(mm)

Tamaño USP

Tamaño Métrico (Calibre No)

Mín.

Máx.

Límites por Nudo-Tracción Promedio (excepto donde se especifique de otro modo)• Resistencia a la Tensión (en kqf)•

Clase 1 Mín.

Clase 11 Mín.

Clase 111 Mín.

Límites por Nudo-Tracción Promedio (excepto donde se especifique de otro modo)• Resistencia a la Tensión (en N •

Clase 1 Mín.

Clase 11 Mín.

Clase 111 Mín.

0,01 0,001 0,009 0,001• 0,002• 0,01• 0,02• 0,05• 0,20• 0,1 0,010 0,019 0,006• 0,02• 0,06• 0,005' 0,14• 0,59• 0,2 0,020 0,029 0,019• 0,014• 0,06• 0,194• 0,039 0,043• 0,029• 0,07• 0,424• 0,28• 0,68• 0,3 0,030 0,4 0,040 0,049 0,04 0,59 0,39 1,08 0,06 O, 11 0,59 0,5 0,050 0,069 O, 11 0,06 0,16 1,08 1,57 0,070 1,96 1,08 0,7 0,099 0,20 O, 11 0,27 2,65 1 0,10 0,149 2,26 5,30 0,40 0,23 0,54 3,92 4,51 0,15 0,199 0,60 0,46 5,88 8,04 1,5 0,82 6,47 2 0,20 0,249 0,96 0,66 1,36 9,41 13,3 0,30 14,1 10,0 3 0,339 1,44 1,02 1,80 17,6 3,5 0,35 0,399 2,16 3,40• 21,2 14,2 33,3• 1,45 o 46,7• 4 0,40 0,499 2,72 1,81 4,76• 26,7 17,8 1 0,50 5,90• 34,5 24,9 57,8• 5 0,599 3,52 2,54 2 0,60 0,699 4,88 9,11• 47,8 36,1 89,3• 6 3,68 3 y4 7 0,70 0,799 11,4• 60,4 112• 6,16 5 8 0,80 0,899 7,28 13,6• 71,4 133• 6 9 0,90 0,999 9,04 15,9• 88,6 156• 7 1,099 18,2• 178• 10 1,00 8 11 1,100 1,199 20,5• 201• 9 12 1 200 1 299 22 8• 224• 10 •La resistencia a la tensión de los tamaños menores que el tamaño USP 8-0 (tamaño métrico 0,4) se mide por tracción recta. La resistencia a la tensión de tamaños más grandes que el tamaño USP 2-0 (tamaño métrico 3) de la Sutura Quirúrgica No Absorbible (metálica) de monofilamento Clase 111 se mide por tracción recta. El alambre de plata cumple con los valores de resistencia a la tensión de las Suturas de Clase 1 pero se prueba de la misma manera que las Suturas de Clase 111. "Los límites para la resistencia a la tensión por nudo-tracción se aplican a Suturas Quirúrgicas No Absorbibles que han sido esterilizadas. Para Suturas no estériles de la Clase 1 y de la Clase 11, los límites son 25% más altos.

12-0 11-0 10-0 9-0 8-0 7-0 6-0 5-0 4-0 3-0 2-0

Etiquetado-Indicar en la etiqueta de cada envase (paquete) individual de la Sutura el material del que está hecha la Sutura, el tamaño, la construcción y la longitud, si es estéril o no estéril, el tipo de aguja (s1 la aguja está incluida), la cantidad de suturas (si son múltiples), el número de lote y el nombre del fabricante o distribuidor. Si se usan agujas desmontables, el etiquetado debe indicarlo. El tamaño de la sutura se designa por el tamaño métrico (número de calibre) y el tamaño USP correspondiente. La etiqueta de la caja indica además el domicilio del fabricante, empaquetador o distribuidor, y la composición de cualquier líquido de envasado que se utilice. NOTA-Si la Sutura está envasada con un líquido, realizar las mediciones requeridas para las primeras cuatro de las siguientes pruebas dentro de los 2 minutos después de retirarla del líquido. Longitud-Determinar la longitud de la Sutura mientras la hebra está extendida sin irregularidades y sin tensión, en una superficie plana: la longitud de la hebra no es menor de 95,0% de la longitud declarada en la etiqueta. Diámetro-Determinar el diámetro de 1 O hebras de Sutura como se indica en Suturas-Diámetro (861 ). El diámetro promedio de las hebras que se miden está dentro de las tolerancias prescritas en la tabla adjunta para el tamaño declarado en la etiqueta. En el caso de Suturas trenzadas o retorcidas, ninguno de los diámetros observados es menor que el punto medio del intervalo para el tamaño inmediato inferior o mayor que el punto medio del intervalo para el tamaño inmediato superior.

Resistencia a la tensión-Determinar la resistencia a la tensión en no menos de 1O hebras de Sutura según se indica para Suturas Quirúrgicos en Resistencia a la Tensión (881 ). Promediar todas las observaciones obtenidas: la resistencia a la tensión promedio no es menor que la establecida en la tabla adjunta para la clase y tamaño declarado en la etiqueta. Suleclón de agujas-Las suturas que tienen agujas cie9as adneridas cumplen con los requisitos de Suturas-Sujecion de las Agujas (871 ). Esterilidad (71 ): Las suturas declaradas estériles cumplen con los requisitos. Colorante extraíble (si la Sutura está teñida)-Proceder como se indica en la prueba para Colorante extraíble en Sutura Quirúrgico Absorbible, pero en lugar de dejar en reposo a 3 7 ± 0,5° durante 24 horas, tapar el matraz con un embudo de vástago corto, calentar el contenido del matraz al punto de ebullición durante 15 minutos, enfriar y restablecer el volumen mediante el agregado de agua, si fuera necesario, para reponer la pérdida por evaporación.

Cloruro de Suxametonio-ver Cloruro de Succinilcolina

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Monografías Oficiales

Tacrina, Cápsulas » Las Cápsulas de Tacrina contienen una cantidad de Clorhidrato de Tacrina equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tacrina

(CnH14N2). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tacrina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir una cantidad de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de tacrina, a un embudo de separación de 250 ml que contenga 100 ml de agua y mezclar. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y agitar. Agregar 30 ml de éter y agitar. Dejar que las capas se separen, transferir la capa superior de éter a un vaso de precipitados y evaporar en una campana bajo una corriente de nitrógeno. Dejar que el sólido se seque al aire y luego secar a 1oso durante 90 minutos. Preparar una mezcla de aproximadamente 0,5% a 1,0% del sólido aislado en bromuro de potasio. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C13 H,4N2 empleando la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 240 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tacrina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C13H14N2 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDOSolución estándar-Disolver en ácido clorhídrico O, 1 N una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Tacrina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4,1 11g por m l. Solución de prueba-Colocar 1 Cápsula intacta en un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 70 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y someter a ultrasonido hasta que la cubierta de gelatina de la cápsula se disuelva por completo (aproximadamente 15 minutos). [NOTA-Agitar el matraz por rotación suave periódicamente durante el ultrasonido para desprender la Cápsula del fondo del matraz y para disolver la Cápsula flotante.] Agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos más, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,1 N y mezclar. Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado y diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico 0,1 N hasta obtener una solución con una concentración de aproximadamente 4,1 11g de clorhidrato de tacrina por ml. [NOTA-No usar filtros de

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nailon.] Inmediatamente antes de extraer una alícuota para analizar, mezclar la solución vigorosamente. Blanco-Colocar una Cápsula vacía de cada concentración de Cápsula en un matraz volumétrico separado de 1 00 ml y preparar según se indica en Solución de prueba. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias a 240 nm del Blanco, la Solución estándar y la Solución de prueba con un espectrofotómetro adecuado. Calcular la cantidad, en mg, de tacrina (C13H14N 2) en la Cápsula tomada, por la fórmula: 1 OOOL(Cs 1 Cu)(198,27 /234,73)(Au 1 As)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de tacrina en la ~ápsula; Cs es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhtdrato de Tacrina USP en la Solución estándar;. Cu es la conc~t;tración, en 11g por ml, de clorhidrato de tacnna en la Soluoon de prueba, basada en la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilución; 198,27 y 234,73 son los pesos moleculares de tacrina y clorhidrato de tacrina, respectivamente; y Au y As son las absorbancias obtenidas a. partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respecttvamente. ValoraciónSolución de fosfato de trietilamina O, 7 M-Transferir 28 ml de trietilamina a un matraz volumétrico de 2000 ml que c<;>ntenga ap;~ximada!:fl.ente 1800 ml de agua y mezclar. A¡ustar con aodo fosfonco hasta un pH de 3,25; diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de fosfato de trietilamina O, 7 M y metanol (85:15). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Tacrina u.sP y diluir .cuantitativament~,.Y si fuera necesario en diluctones sucestvas, con Fase movtl para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 11g de tacrina por ml. Preparación de valoración-Transferir 1 O Cápsulas a un matraz volumétrico de 1000 ml que contenga 500 ml de Fase móvil. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 45 minutos h~sta que la~ cubiertas de gelattna d~ las cápsulas ~~ ~ayan dtsuelto. Agttar el matraz por rotacion suave p~nodtcamente. durante el ultrasonido para desprender las C~psulas adhendas al fondo del matraz y para disolver las Capsulas flotante~. Agregar 300 ml más de Fase móvil, agitar durante 30 mtnutos en un agitador mecánico, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una alícuota de esta solución a través de un filtro apropiado presaturado con la solución, y si fuera necesario, diluir con Fase móvil hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 1 00 ).lg de tacrina por m l. Sistema _cromatogr~fic? (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatografo de ltqUtdos con un detector de longitud de onda variabre y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 ml por minuto. Inicialmente, mantener el detector a una longitud de onda de 240 nm. A los 7,0 minutos, cambiar la longitud de onda a 260 nm. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 3500 platos teóricos· el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación' estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 30 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales.

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1 Monografías Oficiales

Calcular la cantidad, en mg, de tacrina (C13H14N2) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 000((198,27 /234,73)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en m9 por ml, de ER Clorhidrato de Tacrina USP en la Preparacion estándar; 198,27 y 234,73 son los pesos moleculares de tacrina y clorhidrato de tacrina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tacrina

C13H14N2 · HCI · H20 252,74 9-Acridinamine, 1 ,2,3,4-tetrahydro-, monohydrochloride, monohydrate. Monoclorhidrato de 9-Amino-1 ,2, 3,4-tetrahidroacridina, monohidrato [1684-40-8]. » El Clorhidrato de Tacrina contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,5 por ciento de C13H14N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Tacrina USP

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IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): entre 6,0% y 8,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,001%.

Pureza cromatográficaSo/ución de trietilamina O, 05 M, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar-Usar la Preparación madre del estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente 1 ,O ml de la Solución madre del estándar, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con la Fase móvil para obtener una so-

lución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogra-

mas durante no menos de 20 minutos y medir las áreas de todos los picos. El área de cualquier pico obtenido a partir de la Solución de prueba no es mayor al área del pico de clorhidrato de tacrina obtenido a partir del cromato~rama de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1 Yo de ninguna impureza individual, ni más de 0,2% de impurezas totales.

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Contenido de cloruro-Transferir aproximadamente 150 mg de Clorhidrato de Tacrina, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 100 m l. Disolver en 40 ml de metano! y 1 O ml de agua y acidificar con 1 ml de ácido nítrico. Valorar con nitrato de plata O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente y utilizando electrodos adecuados (ver Volumetría (541 )). Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: No se encuentra menos de 1 3,6% ni más de 14,4%.

ValoraciónSolución de trietilamina 0,05 M-Disolver 13,8 ml de trietilamina en 1900 ml de agua. Ajustar a un pH de 3,0 con ácido fórmico, diluir con agua a 2000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de trietilamina 0,05 M y acetonitrilo (87:13). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Tacrina USP y 2-aminobenzonitrilo en la Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 100 ¡.tg por ml y 25 11g por ml, respectivamente. Preparación madre del estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Tacrina USP pesada con exactitud en la Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar-Diluir 1 ,O ml de la Preparación madre del estándar con la Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación madre de va/oración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Tacrina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir con la Fase móvil a volumen y mezclar. Preparación de valoración-Transferir 1 ,O ml de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con la Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 243 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,48 para el 2-aminobenzonitrilo y 1,O para clorhidrato de tacrina; la resolución, R, entre 2-aminobenzonitrilo y clorhidrato de tacrina no es menos de 1 0,0 y la eficiencia de la columna no es menos de 5200 platos teóricos. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,41 %. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13H14N2 · HCI · H20 en la porción de Clorhidrato de Tacrina tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en m9 por ml, de ER Clorhidrato de Tacrina USP en la Preparacion estándar; y ru y rs son las respuestas para los picos obtenidos a partir de fa Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

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Talco DEFINICIÓN

El Talco es un silicato de magnesio hidratado, natural, seleccionado y reducido a polvo. El talco puro tiene la fórmula Mg3Si4010(0H)2. Puede contener diferentes cantidades de minerales asociados entre los cuales predominan cloritas (silicatos de aluminio y magnesio hidratados), magnesita (carbonato de magnesio), calcita (carbonato de calcio) y dolomita (carbonato de calcio y magnesio). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO:

El espectro IR de una dispersión en bromuro de potasio presenta máximos a 3677 ± 2 cm-1, a 1 018 ± 2 cm- 1 y a 669 ± 2 cm-l.

• B. PROCEDIMIENTO

Muestra: 100 mg Análisis: Mezclar aproximadamente 200 mg de carbonato de sodio anhidro y 2 g de carbonato de potasio anhidro, y fundir en un crisol de platino. Agregar la Muestra a la mezcla fundida y continuar calentando hasta que la fusión se complete. Enfriar y transferir la mezcla fundida a una cápsula o vaso de precipitados con ayuda de aproximadamente 50 mL de agua caliente. Agregar ácido clorhídrico al líquido hasta que desaparezca la efervescencia, luego agregar 1 O ml más del ácido y evaporar la mezcla en un baño de vapor hasta sequedad. Enfriar, agregar 20 mL de agua, calentar a ebullición y filtrar la mezcla. Reservar el residuo insoluble para usar en la prueba de Identificación C. Agregar 1 mL de hidróxido de amonio 6 N y 1 mL de cloruro de amonio SR a 5 mL del filtrado. Filtrar, si fuera necesario, y agregar 1 mL de fosfato dibásico de sodio SR al filtrado. Criterios de aceptación: Se forma un precipitado blanco cristalino de fosfato de magnesio y amonio. • C. PROCEDIMIENTO

Muestra: 1 00 mg del residuo insoluble de la prueba de Identificación B.

Análisis: En un crisol de plomo o platino y usando un alambre de cobre, mezclar la Muestra con aproximadamente 1 O mg de fluoruro de sodio y algunas gotas de ácido sulfúrico para obtener una suspensión fina. Cubrir el crisol con una placa de plástico transparente delgada, debajo de la cual se suspende una gota de agua, y entibiar suavemente. Criterios de aceptación: En un corto plazo, se forma rápidamente un anillo blanco alrededor de la gota de agua. VALORACIÓN • CONTENIDO DE MAGNESIO

Solución de cloruro de lantano: Ac;~regar lentamente 1 O mL de ácido clorhídrico a 5,9 g de oxido de lantano y calentar a ebullición. Dejar que se enfríe y diluir con agua hasta 100 m L. Solución madre del estándar de magnesio: 1O ¡.J.g/mL de magnesio, preparados diluyendo una solución de 8,365 mg/mL de cloruro de magnesio en ácido clorhídrico diluido con agua (1 en 100). Soluciones estándar de magnesio: A cuatro matraces volumétricos idénticos de 100 mL, que contengan 10,0 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de Solución de cloruro de lantano cada uno, transferir 2,5; 3,0; 4,0 y 5,0 mL de Solución madre del estándar de magnesio, respectivamente, y diluir con agua a volumen. Solución madre de la muestra: [PRECAUCIÓN-Se sabe que los percloratos mezclados con metales pesados son explosivos. Adoptar las precauciones adecuadas mientras se realiza este análisis.] Pesar 500 mg de Talco en una cápsula de politetrafluoroetileno de 100 m L. A9.fegar 5 mL de ácido clorhídrico, 5 mL de ácido n1trico exento de plomo y 5 mL

1 Talco

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de ácido perclórico. Mezclar suavemente, luego agregar 35 mL de ácido fluorhídrico y evaporar lentamente en una placa de calentamiento hasta casi sequedad (hasta que_ quede apr_ox_imadam~nte 0,5 mL). Agregar 5 mL de ae~do clorh1dnco al res1duo, tapar con un vidrio de reloj, ca_le~tar a ebu_llición '>: dejar que se enfríe. Enjuagar el v1dno de relo¡ y la capsula con agua, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL y dilu1r con agua a volumen. Solución muestra: Diluir la Solución madre de la muestra con agua (1 en 200). Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de Solución de c7oruro de lantano, y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de magnesio a 285,2 nm Lámpara: Magnesio, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar de magnesio y Solución muestra

Determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones. Criterios de aceptación: 17,0o/o-19,5% IMPUREZAS • SUSTANCIAS HIDROSOLUBLES

Muestra: 10,0 g Análisis: Agregar 50 mL de agua exenta de dióxido de carbono a la Muestra, calentar a ebullición y hervir en un condensador de reflujo durante 30 minutos. Dejar que se enfríe, filtrar y diluir con agua exenta de dióxido de carbono hasta 50,0 ml. Analizar con papel tornasol. Evaporar 25,0 mL del filtrado hasta sequedad, secar a 1 OSO durante 1 hora y pesar el residuo. Criterios de aceptación: El filtrado es neutro al papel tornasol y el peso del residuo es no más de 5 mg (0, 1 %). • LIMITE DE HIERRO

Solución madre del estándar de hierro: 250 ¡.J.g/mL de hierro, a partir de 4,840 g de cloruro férrico en una solución de 150 g/L de ácido clorhídrico en agua. Preparar inmediatamente antes de usar. Soluciones estándar de hierro: A cuatro matraces volumétricos de 1 00 mL, que contengan 50,0 mL de ácido clorhídrico 0,5 N cada uno, transferir 2,0; 2,5; 3,0 y 4,0 mL de Solución madre del estándar de hierro, respectivamente, y diluir cada matraz con agua a volumen. Solución madre de la muestra: Transferir 10,0 g de Talco a un matraz Erlenmeyer equipado con un condensador de reflujo. Gradualmente, agregar 50 mL de ácido clorhídrico 0,5 N, mientras se mezcla, y calentar en un baño de agua durante 30 minutos. Dejar que se enfríe. Transferir la mezcla a un vaso de precipitados y dejar que sedimente el material sin disolver. Filtrar el sobrenadante en un matraz volumétrico de 100 mL, reteniendo tanto material insoluble en el vaso de precipitados como sea posible. Lavar el residuo y el vaso de precipitados con tres porciones de 1O mL de agua caliente. Lavar el filtro con 15 mL de agua caliente, dejar que el filtrado se enfríe y diluir con agua hasta 100,0 m L. Solución muestra: Transferir 2,5 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50,0 mL de ácido clorhídrico 0,5 N y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de hierro a 248,3 nm

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1 Monografías Oficiales

Lámpara: Hierro, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar de hierro y Solución muestro

Determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones. Realizar cualquier corrección usando una lámpara de deuterio. C,riterios de aceptación: No más de 0,25% • LIMITE DE PLOMO

Solución muestra: Usar Solución madre de lo muestro, según se inqicó en la prueba de Límite de Hierro. Diluyente: Acido nítrico en agua (1 en 100) Solución madre del estándar de plomo: 1 O ¡.¡~/mL de plomo, preparada según se indica a continuacion. Disolver 160 mg de nitrato de plomo en 1 00 mL de Diluyente y diluir con agua hasta 1000 m L. Diluir esta solución con agua (1 en 10). Soluciones estándar de plomo: A cuatro matraces volumétricos de 100 mL, identicos, que contengan 50,0 mL de ácido clorhídrico 0,5 N, cada uno, transferir 5,0; 7,5; 10,0 y 12,5 mL de Solución madre del estándar de plomo, respectivamente, y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de plomo a 217,0 nm Lámpara: Plomo, de cátodo hueco Llama: Aire-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar de plomo y Solución muestro

Determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones. C_riterios de aceptación: No más de 1 O ppm • LIMITE DE CALCIO

Solución de cloruro de lantano: Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar de calcio: 100 ¡.¡g/mL de calcio, preparada inmediatamente antes de usar, diluyendo una solución de 3,67 mg/mL de cloruro de calcio dihidrato en ácido clorhídrico diluido con agua (1 en 1 0). Soluciones estándar de calcio: A cuatro matraces volumétricos de 100 mL, idénticos, que contengan 10,0 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de Solución de cloruro de lantano, cada uno, transferir 1 ,0; 2,0; 3,0 y 4,0 mL de Solución madre del estándar de calcio, respectivamente, y diluir cada solución con agua a volumen. Solución madre de la muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Solución muestra: Transferir 5,0 mL de Solución madre de la muestro a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de Solución de cloruro de lantano, y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de calcio a 422,7 nm Lámpara:, Calcio, de cátodo hueco Llama: Oxido nitroso-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar de calcio y Solución muestra

Determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones. C,riterios de aceptación: No más de 0,9% • LIMITE DE ALUMINIO

Solución de cloruro de cesio: 25,3 mg/mL de cloruro de cesio en agua Solución madre del estándar de aluminio: 1 00 ¡.¡g/mL de aluminio, preparada inmediatamente antes de usar,

USP 35

diluyendo con agua una solución de 8,947 mg/mL de cloruro de aluminio en agua (1 en 1 0). Soluciones estándar de aluminio: A cuatro matraces volumétricos de 100 mL, idénticos, que contengan 10,0 mL de ácido clorhídrico y 1 O mL de Solución de cloruro de cesio, cada uno, transferir 5,0; 1 0,0; 15,0 y 20,0 mL de Solución madre del estándar de aluminio, respectivamente, y diluir con agua a volumen. Solución madre de la muestra: Proceder según se indica en la Valoración. Transferir 5 mL de Solución de cloruro de cesio a un matraz de 50 mL, antes de transferir el residuo, y diluir con agua a volumen. Solución muestra: Transferir 5,0 mL de Solución madre de la muestra a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agre9ar 1 O mL de Solución de cloruro de cesio y 10,0 mL de acido clorhídrico, y diluir con agua a volumen. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometrío y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: Espectrofotometría de absorción atómica Longitud de onda analítica: Línea de emisión de aluminio a 309,3 nm Lámpara:, Aluminio, de cátodo hueco Llama: Oxido nitroso-acetileno Análisis Muestras: Soluciones estándar de aluminio y Solución muestro

Determinar concomitantemente la absorbancia de las soluciones. Criterios de aceptación: No más de 2,0% • AUSENCIA DE ASBESTOS

[NOTA-Los proveedores de Talco pueden usar uno de los siguientes métodos para determinar la ausencia de asbestos.] Proceder según se indica en Procedimiento 1 o Procedimiento 2. Si cualquiera de estas pruebas da un resultado positivo, realizar el Procedimiento 3. Procedimiento 1: Absorción en el Infrarrojo En el espectro de absorción IR de una dispersión de talco en bromuro de potasio, la presencia de una banda de absorción a 758 ± 1 cm- 1 , usando una escala expandida puede indicar la presencia de tremolita o clorita. Si la banda de absorción permanece después de la ignición de la sustancia a 850° durante al menos 30 minutos, indica la presencia de tremolita. En el intervalo de 600 cm- 1 a 650 cm- 1 usando escala expandida, cualquier banda u hombro de absorción puede indicar la presencia de serpentinas. Procedimiento 2: Usar las siguientes condiciones (ver Difracción de Rayos X (941 )): Radiación monocromática Cu Kcx de 40 kV, 24-30 mA; la ranura de incidencia se fija a 1 o; la ranura de detección se fija a 0,2°; la velocidad del goniómetro es 1 /1 oo 28/ m in; el intervalo de barrido es 10°-13° 28 y 24°- 26° 28; la muestra no está orientada. Preparar una muestra aleatoria y colocarla en el portamuestras. Comprimir y alisar su superficie con un portaobjetos de vidrio pulido. Registrar los difractogramas: la presencia de anfíboles se detecta por un pico de difraccion a 1 0,5 ±O, 1 o 28 y la presencia de serpentinas se detecta por los picos de difracción de 24,3 ±O, P 28 a 12,1 ±O, 1 o 28. Proce,dimiento 3: La presencia de asbestos (ver Microscopía Optica (776)) se demuestra si existe un intervalo de relaciones entre largo y ancho de 20:1 a 100:1 o mayor para fibras de más de 5 ¡.¡m de largo; si es posible dividirlas en fibrillas muy delgadas; y si están presentes dos o más de los siguientes cuatro criterios: (1) fibras paralelas que se presentan en haces, (2) haces de fibras que muestran extremos divididos, (3) fibras en forma de agujas delgadas o (4) masas enredadas de fibras individuales y/o fibras que muestran curvaturas. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO ~ICROBIANO CROORGANISMOS ESPECIFICOS (62)

(61) y

PRUEBAS DE MI-

Monografías Oficiales 1 Talidomida 5255

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Destinado a administración tópica Recuento total de microorganismos aerobios: No más de 100 ufc/g Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras: No más de 50 ufc/g Destinado a administración oral Recuento total de microorganismos aerobios: No más de 1000 ufc/g Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras: No más de 100 ufc/g • ACIDEZ Y ALCALINIDAD: Calentar a ebullición 2,5 g de Talco con 50 mL de agua exenta de dióxido de carbono bajo reflujo. Filtrar al vacío. A 1 O mL del filtrado, agregar O, 1 mL de azul de bromotimol SR. Agregar ácido clorhídrico 0,01 N hasta que el indicador cambie de color. A otros 1 O mL del filtrado, agregar O, 1 mL de fenolftaleína SR. Agregar hidróxido de sodio 0,01 N hasta que el indicador se torne rosado. Criterios de aceptación: Se requiere no más de 0,4 mL de ácido clorhídrico 0,01 N para cambiar el color del indicador azul de bromotimol. Se requiere no más de 0,3 mL de hidróxido de sodio 0,01 N para cambiar el color del indicador de fenolftaleína a rosado. • PÉRDIDA POR INCINERACIÓN (733) Muestra: 1 g Análisis: lnicinerar a 1075 ± 25° hasta peso constante. Criterios de aceptación: Pierde no más de 7,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. No se especifican requisitos de almacenamiento. Cambio en la redacción:

• ETIQUETADO: La etiqueta indica, cuando corresponde, que la sustancia es adecuada para administración oral o tópica. El certificado de análisis indica la ausencia de asbestos. También indica •que el TalcO. no se obtuvo de depósitos que se sabe contienen asbestos asociados, Y• csR o1.,go-2o11l cuál de los métodos especificados en la prueba para determinar la Ausencia de asbestos se utilizó para el análisis. •(Pospuesto indefínidamente)ecsR o1-ago-2o11)

Talidomida 0 ~ }--NH t)~"\_)=o o

CnH,oN204 258,23 1 H-lsoindole-1 ,3(2H)-dione, 2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-, (±)-. (±)-N-(2,6-Dioxo-3-piperidil)ftalimida. a-(N-Ftalimido)glutanmida (50-35-1].

La Talidomida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de C 13 H10 N204, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, protegidos de la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP (11 )ER Talidomida USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios usando el Método en Placa no excede de 1 000 ufc por g y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1 00 ufc por g. Agua, Método le (921 ): no más de 0,5%. Disolvente: dimetil sulfóxido anhidro. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográficaSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido fosfórico (95:5:0, 1 ). Solución S-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (85:15:0, 1 ). Diluyente-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (50:50:0, 1 ). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre de ácido ftálico-Transferir aproximadamente 1 00 mg de ácido ftálico a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en una mezcla de acetonitrilo y agua (80:5), y diluir a volumen con acetonitrilo. Mezclar y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución madre del estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido, una cantidad, pesada con exactitud, de ER Talidomida USP en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución estándar-Pipetear 2,0 mL de la Solución madre estándar y 2,0 mL de la Solución madre de ácido ftálico, y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pipetear 1 0,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 1 0,0 mL de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua)' mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 0,0002 mg de ácido ftálico por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 m9 de Talidomida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 mL y disolver, con ayuda de ultrasonido, en 40 mL de una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fosfórico (50:50:0, 1 ). Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pipetear 10,0 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 10,0 mL de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 218 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 ).lm. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 2 mL por minuto. Programar e cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos) o 0-15 15-20 20-30

Solución A

Solución 8

(%) 100

(%) o

100~50

o~5o

50~100

5o~o

100

o

Eluclón equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,35 para ácido ftálico y aproximadamente 1,O para talidomida; el factor de asimetría para los picos de ácido ftálico y talidomida no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas determinada a partir del pico de ácido ftálico no es más de 2,0%.

5256 Talidomida

1 Monografías Oficiales

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza de Talidomida, por la fórmula:

50 OOO(Cr 1 W)(r, 1 rp)

USP 35

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13H10N204 en la porción de Talidomida tomada, por la fórmula:

1OOOC(Ru / Rs)

en donde Cr es la concentración, en mg por ml, de ácido ftálico en la Solución estándar; W es la cantidad, en mg, de Talidomida tomada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta correspondiente al pico para cada impureza obtenida a partir de fa Solución de prueba; y rr es la respuesta correspondiente al pico de ácido ftálico obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de O, 3% de impurezas totales. Impurezas comunes (466)Solución de prueba-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Talidomida en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg por ml. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de glutamina en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente O, 1 mg por m l. Fase móvil: una mezcla de cloruro de metileno, metano! y ácido acético (75:25:0,05). Volumen de aplicación: 2 ¡.tl (Solución estándar) y 100 ¡.tl (Solución de prueba). 4. Visualización: Límite: O, 1%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido fosfórico (85:15:0, 1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de estándar interno-Transferir aproximadamente 150 me;¡ de fenacetina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, disolver en aproximadamente 80 ml de acetonitrilo, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación estándar-Disolver, con ayuda de ultrasonido, una cantidad, pesada con exactitud, de ER Talidomida USP en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 10,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Preparación de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 m.9. de Talidomida, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml y disolver, con ayuda de ultrasonido, en 80 ml de acetonitrilo. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Pipetear 1 0,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Preparación de estándar interno, y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1 0,0 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 237 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la resolución, R, entre talidomida y fenacetina no es menor de 3,0; la eficiencia de la columna determinada a partir de los picos de talidomida y fenacetina no es menos de 7000 y 9000 platos teóricos, respectivamente; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,0%.

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Talidomida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Talidomida, Cápsulas Las Cápsulas de Talidomida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de talidomida (C13H1oN204). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, protegidos de la luz, a temperatura ambiente controlada. No debe volver a envasarse. Estándares de referencia USP (11 ) ER Talidomida USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de pruebo-Preparar una solución de talidomida en acetonitrilo que contenga aproximadamente 3000 ¡.tg de talidomida por ml. Volumen de aplicación: 5 ¡.tl. Fase móvil: una mezcla de acetato de butilo normal, ácido acético glacial y alcohol butílico (50:25:5). B: El tiempo de retención relativo del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios usando el Método en Placa no excede de 1000 ufc por g y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 ufc por g. Cumple con los requisitos de la prueba para determinar ra ausencia de Escherichia co/i. Disolución (711 )Medio-Agregar 1,O ml de una solución de éter !áurico de polioxietileno (23), preparada mediante disolución de 50 g en 100 ml de agua, a ácido clorhídrico 0,225 M; 4000 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Determinar la cantidad declarada disuelta de C13 H1 0 N2 0 4 utilizando el siguiente método. Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración de Talidomida. Solución de estándar interno-Preparar una solución de fe-

nacetina en acetonitrilo que contenga aproximadamente 375 ¡.tg por ml. Pipetear 20,0 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua y mezclar. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Talidomida USP en acetonitnlo para obtener una solución con una concentración conocida de apro-

Monografías Oficiales

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ximadamente 0,25 mg por m l. Pipetear y transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O O ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volu~en con agua y mezclar. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno a 20,0 ml de esta solución y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,02 mg de ER Talidomida USP por ml. Solución de prueba-Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno a cada 20,0 ml de la solución en análisis filtrada y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de C1lH,oN204, por la fórmula: 2500C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Talidomida USP en la Solución estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre el área del pico de talidomida y el área del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C, 3 H,oN204 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación d~ _estándar interno, Prepa!ac~ón estándar y Sistema cromatograftco--Preparar como se 1nd1ca en la Valoración en Talidomida. Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posi-

ble el contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar con

ex~ctitud. Mezclar los contenidos combinados y transferir

una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de talidomida, a un. ~atraz volumétrico de 100 ml, agregar 80 ml de aceton1tnlo para disolver y someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta solución y 5,0 ml de Preparación de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 ml, a9.regar 10,0 ml de solución de ácido fosfórico (1 en 1 00), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparacjón de valoración! registrar los _cromatogramas y medir las areas correspondientes a _los P!Cos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tahdom1da (C 13 H10 N20 4) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Talidomida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre el área del pico de talidomida y el. ~rea del estándar interno obten_i?os a partir de la P~eparaoon de valoración y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

Cloruro Talioso TI 201, Inyección » La Inyección de Cloruro Talioso TI 201 es una solución acuosa, isotónica, estéril, de talio radioactiva (201TI) en forma de cloruro talioso adecuado para administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 201 TI como cloruro, expresada en megabecquerelios

1 Talioso 5257

(microcurios o milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 5,0 por ciento de la radioactividad total. Puede contener un conservante o estabilizante. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad declarada de 201TI como cloruro talioso, expresada en megabecquerelios totales (microcurios o milicunos) y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml en el momento de calibración; la fecha y hora de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 201 TI es 73,1 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 2o1TI de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 167 KeV y un fotopico menor de 135 KeV. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o al momento de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5. Pureza radioquímica-Remojar una tira de poliacetato de celulosa de 2,5 x 15,0 cm en edetato disódico 0,05 M durante 45 a 60 minutos. Retirar la tira con pinzas, teniendo cuidado de tocar sólo los bordes exteriores. Colocar la tira entre dos almohadillas absorbentes y secar para eliminar la solución excedente. Aplicar no menos de 5 11L de una solución mezclada previamente <;¡ue contenga volúmenes iguales de Inyección y edetato disód1co 0,05 M en el centro de la tira sm el excedente de solución y marcar el punto de aplicación. Adherir la tira al puente de soporte de una cámara de electroforesis que contenga porciones iguales de edetato disódico 0,05 M en todas las paredes de la cámara. Asegurarse de que cada extremo de la tira esté en contacto con el edetato d1sódico 0,05 M. Poner la tapa de la cámara y efectuar la electroforesis a 250 voltios durante 30 minutos. Retirar la tira de la cámara y dejar que se seque al aire sin absorber. Usando un escáner adecuado y un equipo de conteo, determinar la radioactividad. No menos de 95,0% de la radioactividad en la tira migra al cátodo como un pico único. Pureza radlonucléidlca-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica de la Inyección por medio de un sistema calibrado. No menos de 95,0% de la radioactividad total está presente como talio 201. Además, no se encuentra más de 2,0% de talio 200 (vida media de 26,1 horas), no más de 0,3% de plomo 203 (vida media de 52,02 horas) y no más de 2,7% de talio 202 (vida media de 12,23 días).

Contenido de talloSolución estándar de talio-Transferir 235 mg de cloruro talioso, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 ,O ml de la solución resultante a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con solución salina SR que conten~a 0,9% de alcohol bencílico y mezclar. Esta solución estandar contiene 2 11g de talio por ml. Procedimiento--Transferir porciones de 1,O ml de la Solución estándar de talio y de la Inyección a diferentes tubos de

5258 Talioso

1 Monografías Oficiales

USP 35

ensayo con tapa de rosca. A cada tubo agregar 2 gotas de una solución preparada mezclando cuidadosamente 18 ml de ácido nítrico y 82 ml de ácido clorhídrico y mezclar. Agregar entonces a cada tubo 1,O ml de solución de ~ci.do sulfosalicílico (1 en 1 O) y mezclar. Agregar 2 gotas de actdo clorhídrico 12 N a cada tubo y mezclar. A cada tubo agregar 4 gotas de solución de rodamina B (50 mg de rodamina B diluida con ácido clorhídrico hasta 100,0 ml) y mezclar. Agregar 1,O ml de éter diisopropílico. Enroscar las tap~s herméticamente, agitar los tubos a mano durante 1 mtnuto, medido con exactitud, liberando la presión creada aflojando ligeramente las tapas. Volver a tapar los tubos y dejar que las fases se separen. Transferir 0,5 ml de la capa de éter diisopropílico de cada tubo a tubos limpios. Comparar las capas de éter visua_lmente: el color de la ~apa de éter d~- la Inyección no es mas oscuro que el obtentdo de la SoluC/on estándar de talio.

Hierro-En distintas cavidades de una placa de reacción, poner O, 1 ml d~ la Inyección Y. O, 1 ml de Solución Estándar de Hierro (ver H1erro (241 )) dilutda con agua hasta una concentración de 5 11g por ml. Agregar a cada cavtdad O, 1 ml de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 1 0), 1 ml de solución de acetato de sodio (1 en 4) y O, 1 ml de solución de dipiridilo al 0,5% (0,5 g de 2,2'-dipiridilo disuelto en 100 ml de agua que contiene O, 15 ml de ácido clorhídrico) y mezc~ar. Despué~ de 5 minutos, el color de ~~ mue~tra de lnyeccion no es mas oscuro que el de la Soluoon Estandar de H1erro.

CobreSolución estándar de cobre-Disolver 0,982 g de CuS04 · 5H 20 en 1000 ml de ácido clorhídrico O, 1 N. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar hasta obtener una Solución estándar que contenga 5 11g de cobre por ml. Procedimiento-En distintas cavi.~ades de una placa d~_re­ acción, poner 0,2 ml de la lnyecCion y 0,2 ml de Soluc10n estándar de cobre. Agregar a cada cavidad 0,2 ml de agua y O, 1 ml de solución de tiocianato de hierro (1 ,5 g de cloruro férrico y 2 g de tiocianato de potasio disueltos en agua y diluidos con agua hasta 100,0 ml). Mezclar, luego agregar O 1 ml de solución de tiosulfato de sodio (1 en 100) y ~ezclar de nuevo. El tiempo que necesita la muestra de Inyección de Cloruro Talioso Tl 201 para decolorar es igual o mayor que el observado para la Solución estándar de cobre. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto q~e 1~ lny~cción se puede distribuir o dispensar antes de la fmalizacton de la prueba de Esterilidad. la cual comienza el día en que termina la fabricación, y ex'cepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver. Selección de un E_quipo ~e Conteo), determinar la radioacttvtd.ad en MB~ (~1Ci o mC1) por ml de Inyección, usando un ststema calibrado.

Citrato de Tamoxifeno HO

HO _

O

_(-=E)_ o

OH

o

Cz6H29NO · C6Hs01 563,64 Ethanamine, 2-[4-(1 ,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl, (Z)-, 2-hydroxy~ 1,2.,3-propa~etncarboxylate (1 :1 ). Citrato de (Z)-2-[p-(1 ,2-Dtfenil-1-buteml)fenoxt]-N,Ndimetiletilamina (1 :1) [54965-24-1].

» El Citrato de Tamoxifeno contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de Cz6HzgN0 · C6Hs07, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Citrato de Tamoxifeno USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): una sola banda en la región de 1700 a 1740 cm- 1 del espectro. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 11g por ml. Medio: metano!. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Límite de Isómero EFase móvil-Preparar una solución de metano! _q~e con~ tenga, por cada litro, 320 ml de agua, 2 ml de ?Ctdo acetico glacial y 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodto. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Citrato de Tamoxifeno USP en la Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 600 11g por ml. Preparación de prueba-Empleando 30 mg de _Citrato d.e Tamoxifeno, pesado con exactttud, proceder segun se tndtca en la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar las respuestas del pico principal: la desviación. ~stánda_r relativa. no es más de 3,0% y el tiempo de retencton relattvo del ptco menor del isómero E con relación al del pico del isómero Z no es más de 0,93. Procedimiento-Introducir por separado en el cromatógrafo de líquidos volúmenes iguales (de aproximadamente 20 11L) de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, mediante una válvula de muestreo. Medir las respuestas de los picos menores del isómero E obtenidas a partir de la Preparación estándar y la Preparación de valoracion. Calcular la cantidad, en mg, de isómero E (Cz6Hz9NO · C6Hs01) en la porción de Citrato de Tamoxifeno tomada, por la fórmula: 0,05C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, del isómero E como citrato, basada en su contenido declarado de ER Citrato de Tamoxifeno USP en la Preparación estándar, y ru y r5 son las respuestas de los picos menores obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. El contenido de isómero E no es más de 0,3% de citrato de tamoxifeno (C26H29NO · C6Hs0¡). Hierro (241 )-Pesar con exactitud 1,O g y transferir a un crisol adecuado. Agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecer la sustancia e incinerar con cuidado a una temperatura baja hasta que se carbonice por completo. (El crisol puede estar cubierto con una tapa adecuada no ajustada durante la carbonización). Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla a una temperatura entre 500° y 600° hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N caliente y digerir durante aproximadamente 5 minutos. Transferir el contenido del crisol, con ayuda de peque-

Monografías Oficiales

USP 35

ñas porciones de agua, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 1 O mL del matraz volumétrico y transferir a un tubo para comparación de color, diluir con agua hasta 45 mL, agregar 2 mL de ácido clorhídrico y mezclar. El límite es 0,005%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%.

Impurezas relacionadasPreparación de prueba A-Dispersar aproximadamente 3 g en 100 mL de agua en un separador. Agregar 50 mL de hidróxido de sodio 0,5 N durante un período de 1 O minutos, mezclando simultáneamente. Extraer con 2 porciones de 50 mL de éter y combinar los extractos. Lavar con 20 mL de agua, retirar la capa de agua y secar la capa de éter sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar la capa de éter bajo nitrógeno y secar al vacío a temperatura ambiente durante 2 horas. Pesar con exactitud 1,5 g del residuo en un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 5,0 mL de una mezcla de 5 volúmenes de anhídrido acético y 95 volúmenes de piridina, y calentar a 60° durante 1 O a 15 minutos. Enfriar, diluir a volumen con la misma mezcla de disolventes y mezclar. Preparación de prueba 8-Empleando la misma mezcla de anhídrido acético y piridina, preparar una dilución 1 :200 de la Preparación de prueba A. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) )-Típicamente, equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 4 mm x 1 m rellena con fase líquida G17 al 5% sobre soporte 51 AB de malla 100 a 120, acondicionada a 300° durante 24 horas. Mantener la temperatura de la columna y del inyector aproximadamente a 260°; y mantener la temperatura del detector aproximadamente a 300°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 60 mL por minuto. En un cromatograma adecuado, la desviación estándar relativa para cinco inyecciones repetidas de la Preparación de prueba 8 no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo porciones iguales (aproximadamente 2 11L), medidas con exactitud, de la Preparación de prueba A y de la Preparación de prueba 8, y registrar los cromatogramas de O, 1 a 5,0 correspondientes al tiempo de retención del pico principal. Medir las áreas individuales de los picos con excepción de las de los picos producidos por el disolvente y el tamoxifeno en los cromatogramas obtenidos a partir de la Preparación de prueba A; y calcular la suma de los picos. El área de ninguno de los picos es mayor que el área total del pico de tamoxifeno en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de prueba 8 (0,5%) y la suma de las áreas de los picos no es mayor que dos veces el área total del pico de tamoxifeno en el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de prueba 8 (1,0%). Valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 1 g de Citrato de Tamoxifeno y disolver en 150 mL de ácido acético glacial. Valorar volumétricamente la solución con ácido perclórico 0,1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con un electrodo indicador de vidrio y un electrodo de referencia de plata/cloruro de plata. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N equivale a 56,36 mg de C26H29NO · C6Hs07.

1 Tamoxifeno

5259

Estándares de referencia USP (11 )ER Citrato de Tamoxifeno USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV de la Preparación de prueba, obtenido como se indica en la prueba de Uniformidad de contenido, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de la Preparación estándar, medido concomitantemente. B: A 1 Tableta contenida en un tubo de 15 mL agregar 4 mL de piridina y 2 mL de anhídrido acético: al agitar, se produce de inmediato un color amarillo. Luego, calentar moderadamente en un baño de vapor: aparece un color de rosado a rojo intenso, indicando la presencia de ión citrato. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,02 N; 1 000 m L. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de tamoxifeno CC26H29NO) a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 275 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Citrato de Tamoxifeno USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C26H29NO se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Citrato de Tamoxifeno USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 15 11g por ml. Solución de prueba-Colocar 1 Tableta en un matraz volumétrico de 100 mL y triturar con una varilla de agitación. Agregar aproximadamente 75 mL de metano! y agitar durante aproximadamente 5 minutos. Diluir a volurr.en con metano!, mezclar y filtrar la solución a través de papel. Pipetear 1O mL del filtrado y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con m etanol y mezclar. Procedimiento-Determinar las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 275 nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de tamoxifeno (C26H29NO) en las Tabletas tomadas, por la fórmula:

(371,51 / 563,64)(TC/D)(Au/ As) en donde 371,51 y 563,64 son los pesos moleculares de tamoxifeno y citrato de tamoxifeno, respectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de tamoxifeno por tableta; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Citrato de Tamoxifeno USP en la Solución estándar; O es la concentración, en 11g por mL, de tamoxifeno en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente.

Valoración-

Citrato de Tamoxifeno, Tabletas Las Tabletas de Citrato de Tamoxifeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tamoxifeno (C26H29NO).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Fase móvil-Preparar una solución de metano! que contenga, por cada litro, 320 mL de agua, 2 mL de ácido acético glacial y 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio. Preparación estándar-Disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Citrato de Tamoxifeno USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 200 11g por mL. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20

5260 Tamoxifeno

1 Monografías Oficiales

USP 35

mg de tamoxifeno, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón. Pipetear 30 mL de Fase móvil, transferir al tubo y agitar mecánicamente durante no menos de 15 minutos. Centrifugar aproximadamente a 1000 rpm, pipetear 5 mL del sobrenadante transparente y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y re$Jistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.¡L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar mediante una válvula de muestreo adecuada, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tamoxifeno (C26H2 9 NO) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,15((371,51 / 563,64)(ru/ rs) en donde 371,51 y 563,64 son los pesos moleculares de tamoxifeno y citrato de tamoxifeno, respectivamente; Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Citrato de Tamoxifeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las áreas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

metría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 44,50 mg de C2oH2sN20sS · HCI.

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1 [NOTA-Para impurezas que eluyen antes de tamsulosina.] Solución amortiguadora: Disolver 8,7 mL de ácido perclórico (70%) y 3,0 g de hidróxido de sodio en 1900 mL de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 2,0 y agregar suficiente agua para obtener 2000 ml. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7) Solución de aptitud del sistema: 25 ¡.¡g /mL de Clorhidrato de Tamsulosina y 50 ¡.¡g/mL de propilparabeno en Fase móvil

Solución muestra: 5,0 mg/mL de Clorhidrato de Tamsulosina en Fase móvil Solución estándar: 1 O ¡.¡g/mL de Clorhidrato de Tamsulosina, a partir de Solución muestra en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Temperatura: 40° Velocidad de flujo: 1,3 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L [NOTA-Registrar el cromatograma durante no menos de 1,5 veces el tiempo de retención de tamsulosina.] Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Clorhidrato de Tamsulosina •

HCI

C2oH2sN20sS · HCI 444,97 Benzenesulfonamide, 5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl] amino]propyl]-2-methoxy-, monohydrochloride, (R)-; Monoclorhidrato de (-)-(R)-5-[2-[[2-( o-etoxifenoxi)etil]amino] propil]-2-metoxibencenosulfonamida [1 06463-1 7 -6]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Tamsulosina contiene no menos de 98,5% y no más de 101,0% de (C2oH2sN20sS · HCI), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • 8. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) Solución muestra: 7,5 mg/mL en agua. [NOTA-Calentar hasta disolver.] Enfriar 5 mL de la solución en un baño de hielo. Agregar 3 mL de ácido nítrico diluido y agitar hasta que se mezcle bien. Dejar en reposo durante 30 minutos a temperatura ambiente y filtrar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 350 mg, previamente secados a 1 oso durante 2 horas Análisis: Disolver la Muestra en 5 mL de ácido fórmico y agregar 75 mL de una mezcla de ácido acético glacial y anhídrido acético (3:2). Valorar inmediatamente con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Va/u-

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 12 entre tamsulosina y propilparabeno, Solución de aptitud del sistema. LNOTA-EI orden de elución es tamsulosina seguida de propilparabeno.] Desviación estándar relativa: No más de 4% para seis inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual, que eluya antes del pico de tamsulosina, en la porción de Clorhidrato de Tamsulosina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de cada impureza, que eluye antes de tamsulosina, de la Solución muestra = respuesta del pico de tamsulosina de la Solución estándar concentración de la Solución estándar

= (mg/mL) = concentración

de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de O, 1 0% para cualquier impureza individual. [NOTA-Si estuvieran presentes, la impureza des-etoxi y la impureza metoxi que eluyen al tiempo de retencion relat1vo de aproximadamente 0,8 no se separan por este método y deben integrarse juntas para determinar el cumplimiento. (La impureza des-etoxi es 2-metoxi-5[(2 R)-2 -[ (2 -fenoxietil)am ino] propil] bencenosulfonamida y la impureza metoxi es 2 -metoxi-5-[ (2 R)-2 -[[2 -(2 -metoxifenoxi)etil]am ino] propil]bencenosulfonamida.) Se encuentra no más de O, 15% de la suma de las impurezas des-etoxi y metoxi.]

Monografías Oficiales 1 Tamsulosina 5261

USP 35 [NOTA-El nivel de informe de impurezas es 0,05%.] • PROCEDIMIENTO 2

[NOTA-Para impurezas que eluyen después de tamsulosina.] Solución amortiguadora, Solución estándar y Solución muestra: Proceder según se indica en Procedimiento 7. [NOTA-Usar la Fase móvil en Procedimiento 7 para preparar la Solución estándar y la Solución muestra.] Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 >, Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura: 40° Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 1O JlL [NOTA-Registrar el cromatograma durante no menos de 5 veces el tiempo de retención de tamsulosina.] Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: Usar una columna que cumpla con los requisitos de resolución de Procedimiento 7. Desviación estándar relativa: No más de 4% para seis inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual, que eluya después del pico de tamsulosina, en la porción de Clorhidrato de Tamsulosina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2 entre el isómero óptico y tamsulosina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje del isómero óptico en la porción de Clorhidrato de Tamsulosina tomada: Resultado = (ru/r,) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico del isómero óptico de la

rs

= respuesta del pico de tamsulosina de la

Solución muestra Solución estándar

Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,3% del isómero óptic9. , • ROTACION OP!ICA, Rotación Específica (781S>: -17,5° a -20,5°, medida a 20° Solución muestra: 7,5 mg/mL en agua. [NOTA-La muestra debe ser previamente secada a 1 OSO durante 2 horas; calentar a 60°-70° hasta disolver y dejar que se ~nfríe antes de usar.] • PERDIDA POR SECADO (731>: Secar una muestra a 105° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11>

ER Clorhidrato de Tamsulosina Racémica USP ER Clorhidrato de Tamsulosina USP

= respuesta del pico de cada impureza, que

eluye despues de tamsulosina de la Solución

Cs

muestra = respuesta del pico de tamsulosina de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar

Cu

= concentración de la Solución muestra

rs

(mg/mL) (mg/mL) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de O, 10% para cualquier impureza individual. [NOTA-El nivel de informe de impurezas es 0,05%.] Impurezas totales: No más de 0,2%, incluyendo todas las impurezas en Procedimiento 7 y Procedimiento 2

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PUREZA ENANTIOMÉRICA

Fase móvil: Hexano, alcohol deshidratado, metano! y dietilamina (650:200:150:1 ). Solución de aptitud del sistema: 40 Jlg/mL de ER Clorhidrato de Tamsulosina Racémica USP en metano! Solución muestra: 2,0 mg/mL de Clorhidrato de Tamsulosina en metano! Solución estándar: 2 Jlg/mL de Clorhidrato de Tamsulosina, a partir de la Solución muestra en metano! Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 >, Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L51 Temperatura: 40° Velocidad de flujo: 0,5 mL/min Volumen de inyección: 1O JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para el isómero óptico y tamsulosina son 0,8 y 1,0, respectivamente.]

Clorhidrato de Tamsulosina, Cápsulas DEFINICIÓN

Las Cápsulas de Clorhidrato de Tamsulosina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH 28 N20 5 S · HCI).

IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico principal de la Solución muf!stra corresponde al ,de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoracion. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO 1

Solución A: Diluir 20 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 1000 m l. Soluc~ón, B_: Disolver. 8,7 mL de ácido perclórico y 3,0 g de hidroxido de sodio en 1900 ml de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 2,0 y agregar agua suficiente para obtener 2000 ml. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución 8 (3:7) Solución de estándar interno: 0,4 mg/mL de propilparabeno en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7) Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7) Solución estándar: Transferir 2,0 mL de la Solución madre del estándar a un recipiente adecuado, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, y agregar Fase móvil hasta obtener 40 ml. Solución muestra: Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar el contenido y transferir una porción pesada _del polvo, equival~nte ap~oximadamente a 1 mg de clorhidrato de tamsulosma basandose en la cantidad declarada, a un tubo de centrífuga con tapa de

5262 Tamsulosina 1 Monografías Oficiales rosca con recubrimiento interno de teflón. Colocar aproximadamente 100 bolitas de vidrio con un diámetro de aproximadamente 5 mm en el tubo, agregar 20 ml de hidróxido de sodio 0,05 N, calentar a 50° durante 1O minutos, y agitar bien durante 30 minutos. Agregar 15 ml de una mezcla de acetonitrilo y Solución A (2:1) a la solución, y agitar bien. Agregar 5,0 ml de la Solución de estándar interno y agitar bien. Centrifugar a 1500 rpm durante 1 O minutos y usar el sobrenadante. Si fuera necesario, pasarlo a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 Jlm o menor. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,0 mm x 15 cm o 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min para la columna de 4,0 mm y 1,3 ml/min para la columna de 4,6 mm. (NOTA-Según sea necesario, la velocidad de flujo puede ajustarse para alcanzar el tiempo de retención recomendado para tamsulosina de aproximadamente 6 minutos.) Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 12 entre tamsulosina y propilparabeno. [NOTA-El orden de elución es clorhidrato de tamsulosina seguido de propilparabeno.] Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para Jos cocientes entre las áreas de los picos de tamsulosina y estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20sS · HCI) en la porción de Cápsulas tomada:

USP 35

metano!, mezclar durante 30 minutos, someter a ultrasonido durante 30 minutos, y mezclar nuevamente durante 30 minutos. Agregar 40 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 30 minutos adicionales, y mezclar durante 60 minutos más. Diluir con metano! a volumen, mezclar bien, y dejar la solución en reposo durante 5 minutos. Dilu1r 5 ml de esta solución con Solución amortiguadora hasta 25 ml y dejar la solución en reposo durante 5 minutos. Pasar a través de un filtro PVDF con un tamaño de poro de 0,45 Jlm, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7, excepto que se deben inyectar 50 Jll. Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20.1S · HCI) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs C Cu

•

Disolución 3. Solución B y Fase móvil:

= cociente entre las áreas de los picos de tamsulosina y estándar interno de la Solución

Rs

= cociente entre las áreas de los picos de tamsulosina y estándar interno de la Solución

muestra estándar Cs

•

= concentración de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en la Solución madre del estándar (mg/ml) Vs = volumen de Solución madre del estándar tomado para preparar la Solución estándar (ml) W = cantidad de clorhidrato de tamsulosina, basándose en la cantidad declarada, tomada para preparar la Solución muestra (mg) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 2: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de

•

Disolución 2. Solución B y Fase móvil:

Proceder según se indica en

Procedimiento 7. Solución amortiguadora: Disolver 3,4 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 5,80 ± 0,05. Solución estándar: Preparar una solución que contenga 1,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en metano!. Diluir con Solución amortiguadora hasta obtener una solución que contenga 3,2 Jlg/ml. Solución muestra: Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar el contenido y transferir una porción pesada del contenido de las Cápsulas, equivalente a 1,6 mg de clorhidrato de tamsulosina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 20 ml de

Proceder según se indica en

Procedimiento 7.

Resultado = (Ru! Rs) x ( Cs x Vs/ V\1) x 1 00

Ru

respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) concentración nominal de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 3: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de = = = =

•

Solución amortiguadora: Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de sodio monohidrato en 1 L de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 7,2 ± 0,05. Solución estándar: Preparar una solución que contenga 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en una mezcla de metano! y agua (1: 1), y diluir una porción de esta solución con metano! hasta obtener una solución que contenga 0,03 mg/ml. Solución muestra: Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar el contenido y transferir una porción pesada del contenido de las Cápsulas, equivalente a 0,8 mg de clorhidrato de tamsulosina, a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 ml de Solución amortiguadora, agitar durante 15 minutos, agregar 1 O ml de metano!, agitar durante 1 hora, y diluir con metano! a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7, excepto que se deben inyectar 20 Jll. Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en Procedimiento 2. Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 0,0% PROCEDIMIENTO 4: Para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 4, proceder según se indica en Procedimiento 7. PROCEDIMIENTO s: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 5. Solución B, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7. Diluyente: Metano! y agua (75:25) Solución estándar: Preparar una solución que contenga 0,016 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en

Diluyente. Solución muestra: Transferir el contenido de 1 O Cápsulas (equivalente a 4 mg de clorhidrato de tamsulosina) a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 200 ml de Diluyente, mezclar, y someter a

Monografías Oficiales

USP 35

•

ultrasonido simultáneamente durante al menos 2 horas. Enfriar y diluir con Diluyente a volumen. Pasar a través de un filtro adecuado. Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en Procedimiento 2. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 6: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 6.

•

Solución B y Fase móvil: Proceder según se indica en Procedimiento 7. Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio y 0,9 g de hidróxido de sodio en 1 L de agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio a un pH de 6,8 ± 0,05. Diluyente A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :1) Diluyente B: Acetonitrilo y Solución B (1 :1) Solución estándar: Preparar una solución que contenga 0,4 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en Diluyente A, sometiendo a ultrasonido según sea necesario. Diluir 2 ml de esta solución con Diluyente B hasta 1 00 m l. Solución muestra: Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar el contenido y transferir una porción pesada del contenido de las Cápsulas, equivalente a 4 mg de clorhidrato de tamsulosina, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 60 ml de Diluyente A y someter a ultrasonido, agitando intermitentemente, hasta dispersar los pellets completamente. Enfriar y diluir con Diluyente A a volumen. Centrifugar, transferir 5 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 25 ml, y diluir con Diluyente B a volumen. Pasar a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7, excepto que se deben inyectar 20 ¡.tl. Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en Procedimiento 2. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 7: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 7.

•

Solución B y Fase móvil: Proceder según se indica en Procedimiento 7. Solución amorti~uadora: Disolver 76 g de fosfato tri básico de ,sod1o en 1 L de agua. Diluyente: Acido clorhídrico O, 1 N y Solución amortiguadora (3:1 ), pH ajustado a 7,0 con solución diluida de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio Solución estándar: 0,0016 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en Diluyente Solución muestra: Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Mezclar el contenido y transferir una porción pesada del contenido de las Cápsulas, equivalente a 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina, a un matraz volumétrico de 250 ml, y diluir con Diluyente a volumen. Mezclar mecánicamente a 40° durante 24 horas, protegida de la luz. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡..tm. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en Procedimiento 7, excepto que se deben inyectar 50 ¡..tl. Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en Procedimiento 2. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 8: Usar este Procedimiento para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 8.

Solución B, Fase móvil, y Sistema cromatográfico: Proceder se
•

1 Tamsulosina 5263

por~ión pesada del contenido de las Cápsulas, equ1valente a 2,5 mg de clorhidrato de tamsulosina a u~ 111a~raz volum~trico de 1 00 ml. Agregar 25 ml de h1drox1do de sod1o O, 1 N y someter a ultrasonido durante 30 minutos. Agregar 30 ml de Fase móvil y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Centrifugar y pasar a través de un filtro de membrana PVDF con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, desechando los primeros ml del filtrado. Aptitud del sistema y Análisis: Proceder según se indica en Procedimiento 2. Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PROCEDIMIENTO 9: Para Cápsulas que declaran cumplir con los requisitos de la Prueba de Disolución 9, proceder según se indica en Procedimiento 7.

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 Medio de la etapa ácida: Disolver 2,0 g de cloruro de sodio en 5,7 ml de ácido clorhídrico y agregar agua hasta obtener 1000 m l. Agregar 1 ml de solución acuosa de polisorbato 80 (3 g en 200 ml de agua) a 500 ml de este líquido justo antes de la prueba; 500 ml. Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 250 ml de agua, agregar 90 ml de hidroxido de sodio 0,2 N y 500 ml de agua, ajustar con hidróxido de sodio O 2 N o ácido clorhídrico 0,2 N a un pH de 7,2 ± 0,05, diluir con agua a volumen); 500 ml Aparato 2: 100 rpm, con dispositivo de sumersión (ver Figura 2a en Disolución (711 )) Tiempos: 2, 3 y 8 h Análisis: Realizar la prueba usando Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar 10,0 ml de la solución en análisis (T1 ). Drenar inmedjatamente el Medio de la etapa ácida por succión a traves de un tubo tapado con un tamiz de alambre in?xidable de malla 60. Enjuagar el tubo de drenaje m1entras se agrega el Med1o de la etapa amortiguada previamente entibiado, y continuar la prueba. A las 3 horas desde el comienzo de la prueba (1 hora después del reemplazo del Medio), retirar 10,0 ml de la solución en análisis (T2), reemplazar el mismo volumen con Medio de la etapa amortiguada entibiado y continuar la prueba. A las 8 horas desde el comienzo de la prueba (6 horas después del reemplazo del Medio), ret1rar 10,0 ml de la solución en análisis (T3). Solución de estándar interno: 0,008 mg/ml de propilparabeno en acetonitrilo y agua (3:7) Solucion estándar: Preparar una solución que contenga 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en acetonitrilo y agua (3:7). Transferir 4,0 ml de esta solución ~ un matraz v?l~métrico de 1 00 ml y diluir con Med1o de la etapa aCJda a volumen. Transferir 4 O ml de esta dilución a otro matraz volumétrico de 1'oo ml y diluir con Medio de la etapa ácida a volumen. Esta solución tiene una concentración conocida (C5) de aproximadamente 0,8 ¡.tg/ml de clorhidrato de tamsulosina. Transferir 10,0 ml de esta última dilución a un tubo de ensayo y agregar 2,0 ml de la Solución de

y

estándar interno.

Soluciones muestra: Agregar 2,0 ml de la Solución de estándar interno a T1, mezclar bien, y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de O 5 11m 9e_sechand? lc;>s primeros 5 m l. Agregar 1,9 ml de ' aCido clorh1dnco 0,5 N y 2,0 ml de Solucion de estándar interno a T2, mezclar bien, y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,5 11m, 9e_sechand? lc;>s primeros 5 m l. Agregar 1,9 ml de ac1do clorh1dnco 0,5 N y 2,0 ml de Solucion de estándar interno a T3. Mezclar bien y pasar a través de un filtro

5264 Tamsulosina

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adecuado con un tamaño de poro de 0,5 J.lm, desechando los primeros 5 ml. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, Procedimiento 7, excepto que se debe usar la Solución estándar según se indica en Disolución, e inyectar 250 J.ll en lugar de 1 O J.ll. Calcular los cocientes (Rn, RT2, Rn y Rs) entre las áreas de los picos de tamsulosina y de estándar interno para todas las Soluciones muestra y la Solución estándar. Calcular el porcentaje de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada uno de los siguientes tiempos de muestreo. A las 2 horas: D1 = [(Cs x V)/L] x (Rn/Rs)

X

100

A las 3 horas: D2

=

[(Cs

X

V)/ L]

X

[(Rd Rs) + (Rn/ Rs)]

X

100

A las 8 horas: 03 Cs

V L

= [(Cs x

V)/L] x [(Rn/Rs) + (Rr2/Rs x VT2/V) + (Rn/Rs)] X 100

= concentración de la Solución estándar = volumen de Medio, 500 ml = cantidad declarada (mg/Cápsula)

Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración final de 0,8 J.lg/ml. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Solución amortiguadora: 3,4 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 5,80 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (1 :3) Sistema cromato~yático (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 50 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) en el Medio en cada tiempo de muestreo (C). A las 2 horas:

Vr2 = volumen de la alícuota retirada de T2, 1 O ml Tolerancias: Ver la Tabla 7.

e,

=

(ru!rs)

X

Cs

c2

=

(ru/rs)

X

Cs

A las 6 horas: Tabla 1 Tiempo

Ch) 2 3 8

Cantidad Disuelta 1 3% 34% 47% 68% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (diluir 8,5 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 900 ml, a;¡regar 0,03 ml de polisorbato 80, ajustar con hidroxido de sodio 0,2 N o ácido clorhídrico 0,2 N a un pH de 1,2 ± 0,05, y diluir con agua hasta 1000 ml); 500 ml Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 7); 500 ml Aparato 2: 100 rpm, con dispositivos de sumersión 1 T1empos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida y 6 horas para el Medio de la etapa amortiguada; 8 horas para el tiempo de prueba total Análisis: Realizar la prueba usando el Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida y reemplazarlo con Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A las 6 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Solución madre del estándar: Transferir aproximadamente 25,0 mg de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 25 ml de metano!. Diluir con Medio de la etapa amortiguada a volumen. Someter a ultrasonido hasta que se disuelva. 1 Se puede obtener un dispositivo de sumersión adecuado en www.qla-llc.com con número de catálogo CAPWHT-25.

ru rs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml)

Cs Calcular el porcentaje de clorhidrato de tamsulos1na (C2oH28N20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo, (Q;). A las 2 horas: Q¡

100/L

=((¡X

V)

X

02 = (C¡ + C2)

X

(V/L)

A las 6 horas: X

100

V = volumen de Medio (ml) L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: No más de 25% de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20 5 S · HCI) se disuelve en 2 horas. No menos de 85% de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH28N20sS · HCI) se disuelve en 8 horas. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Etapa ácida Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 ml Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión T1empo: 2 h Análisis: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Dejar el Medio de la etapa ácida remanente en el vaso y proceder con la Etapa amortiguada. Tolerancias: No más de 1 Oo/o (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20sS · HCI). Etapa amortiguada Concentrado de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato O, 1 M de pH 11,6 (1 38 g de fosfato de sodio monohidrato y 320 ml de

USP 35

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hidróxido de sodio 5 N en 1O L de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 5 N a un pH de 11,6 ± 0,05.) Medio de la etapa amortiguada: Agregar 500 ml del Concentrado de la etapa amortiguada al Medio de la etapa ácida remanente en cada vaso. El pH final es aproximadamente 7,2. Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión T1empo: 3 horas y 8 horas, incluyendo las 2 horas en el Medio de la etapa ácida Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en agua y metano! (1: 1) Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración f1nal de O, 3 J.lg/ml. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Solución amortiguadora de pH 5,5: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 5,5 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora de pH 5,5 (2:3) Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 275 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 100 J.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,5% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo ((¡). A las 3 horas:

e,

= (ru!rs)

X

C2

= (ru! rs)

x Cs

Cs

A las 8 horas:

= respuesta

ru r5

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml)

C5 Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q;): n-1

0 1 = (C,V, +

LC V

1 5

+ C"V)x(100/ L)

i-2

V1

Vs

= volumen de Medio de la etapa ácida, 500 ml

= volumen

de muestra tomado (ml)

Cn

= concentración de clorhidrato de tamsulosina

V

= volumen de Medio de la etapa amortiguada,

en cada tiempo de muestreo

1000 ml L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo (h).

3

8

Cantidad Disuelta 65%-85% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelta en los

1 Tamsulosina 5265

tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 m L Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 1); 500 ml Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión T1empos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida, y 3 horas y 8 horas para el Medio de la etapa amortic¡uada (incluyendo las 2 horas en el Medio de la etapa acida) Análisis: Realizar la prueba usando el Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida y reemplazarlo con Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 6 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado. Solución de perclorato de sodio 50 mM: Disolver 7,0 g de perclorato de sodio monohidrato en 1 L de agua y awegar 5 ml de ácido fosfórico. Fase móvil: Solución de perclorato de sodio 50 mM y acetonitrilo (3:2) Solución madre del estándar de la etapa ácida: Transferir 20 mg de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP a un matraz vofumétrico de 500 ml, agregar 25 ml de metanol, y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Diluir con Medio de la etapa ácida a volumen. Solución estándar de la etapa ácida: Diluir la Solución madre del estándar de la etapa ácida con Medio de la etapa ácida hasta obtener una concentración final de aproximadamente 0,08 J.lg/ml. Solución madre del estándar de la etapa amortiguada: Transferir 20 mg de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 25 ml de metano!, y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. Diluir con Medio de la etapa amortiguada a volumen. Solución estándar de la etapa amortiguada: Diluir la Solución madre del estándar de la etapa amortiguada con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración final de aproximadamente 0,8 J.lg/ml. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna analítica: 3, 9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5

J.! m Guarda columna: 3 mm x 4 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 200 J.1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar de la etapa ácida y Solución estándar de la etapa amortiguada Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1600 platos teóricos, Solución estándar de la etapa ácida; no menos de 1 300 platos teóricos, Solución estándar de la etapa amorttguada Desviación estandar relativa: No más de 3,0%, Solución estándar de la etapa ácida; no más de 1,5%, Solución estándar de la etapa amortiguada Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo ((¡).

5266 Tamsulosina

1 Monografías Oficiales

A las 2 horas:

e,

=

(ru!rs)

X

Cs

c2 =

(ru!rs)

X

Cs

=

(ru/ rs)

X

Cs

A las 3 horas:

A las 8 horas: el

ru r5

= respuesta

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL)

C5 Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q,): n-1

O, =(C1ll¡+ LC,V5 +C"V)x(100/L) Jo2

V1 V5

Cn

= volumen de Medio de la etapa ácida, 500 mL = volumen de muestra tomado (mL) = concentración de clorhidrato de tamsulosina

en cada tiempo de muestreo V = volumen de Medio de la etapa amortiguada, 1000 mL L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 3. Tabla 3 Tiempo (h)

2 3 8

Cantidad Disuelta 0%-10% 45%-68% No menos de 80%

USP 35

previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 3 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 3,9 mm x 7,5 cm; relleno L7 de 5 11m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 00 ¡J.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 4,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (C,). A las 2 horas:

e,

=

(ru/rs)

X

Cs

c2

=

(ru/ rs)

X

Cs

el

=

(ru!rs)

X

Cs

A las 3 horas:

A las 5 horas:

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL)

Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q,): n 1

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados en la Etapa amortiguada se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 mL Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 7); 500 mL Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión Tiempos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida, y 3 horas y 5 horas para el Medio de la etapa amorti!juada (incluyendo las 2 horas en el Medio de la etapa acida) Solución amortiguadora: Disolver 1 ,O g de sal sódica del ácido octanosulfónico y 1,4 g de fosfato monobásico de potasio en 1 L de agua. Ajustar con hidróxido de potasio a un pH de 6,5 ± 0,05. Fase móvil: Solución amortiguadora y acetonitrilo (3:2) Solución madre del estándar: 0,04 mg/mL de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en Medio de la etapa

amortiguada

Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración final de 0,8 ¡J.g/mL. Solución muestra: Centrifugar una porción de la solución en análisis a no mas de 3000 rpm durante no menos de 20 minutos. Análisis: Realizar la prueba usando Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida, reemplazarlo con Medio de la etapa amortiguada,

O, =(C1ll¡+ LC,V5 +C"V)x(100/L) i ·2

V1

Cn

= volumen de Medio de la etapa ácida, 500 mL = volumen de muestra tomado (mL) = concentración de clorhidrato de tamsulosina

V

= volumen de

Vs

en cada tiempo de muestreo

Medio de la etapa amortiguada,

500 mL L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 4. Tabla 4 Tiempo (h)-

2 3 5

Cantidad Disuelta 15%-35% 60%-80% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 6: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 mL Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 7); 500 mL Aparato 2: 1 00 rpm, usando una canastilla de malla 40 como dispositivo de sumersión, y ajustando la altura de la paleta a 4,5 cm desde el fondo del vaso

Monografías Oficiales

USP 35 Tiempos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida, y 3 horas y 8 horas para el Medio de la etapa amortiguada (incluyendo las 2 horas en el Medio de la etapa ácida) Anális1s: Realizar la prueba usando el Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida y reemplazarlo con el Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 6 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado. Solución amortiguadora: Disolver 3 g de hidróxido de sodio y 8,7 ml de ácido perclórico en 1900 ml de agua, ajustar con hidróxido de sodio 0,5 M a un pH de 2,0 ± 0,05, y diluir con agua hasta 2000 m l. Fase móvil: Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3) Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en metano! Solución estándar de la etapa ácida: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa ácida hasta obtener una concentración final de 0,8 Jlg/ml. Solución estándar de la etapa amortiguada: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración fmal de 0,8 119/ml. Solucion muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 J.lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 00 J.!L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar de la etapa ácida y

Solución estándar de la etapa amortiguada Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 7000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (CzoH2BNzOsS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (C,). A las 2 horas: (¡ =

(ru/ rs) x Cs

A las 3 horas: Cz = (ru! rs) x Cs A las 8 horas:

Cl = (ru!rs) x Cs

ru r5

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/ml)

C5 Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C 20 H2 sNzOsS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q;): n 1

O¡= (C1ll¡ + LC,V5 +CnV)x(100/ L) 1~2

1 Tamsulosina 5267

volumen de Medio de la etapa ácida, 500 ml

V, V5

=

e

= volumen de muestra tomado (ml) = concentración de clorhidrato de tamsulosina

V

= volumen de

en cada tiempo de muestreo

Medio de la etapa amortiguada,

500 ml L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 5. Tabla 5 Tiempo

Cantidad Disuelta 0%-20% 47%-68% No menos de 80%

(h)

2 3 8

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (CzoHzsNzOsS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 7: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 ml Medio de la etapa amortiguada: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 7); 500 ml, desgasificado Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión helicoidales de alambre Tiempos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida, y 4 horas y 12 horas para el Medio de la etapa amortiguada (incluyendo las 2 horas en el Medio de la etapa ácida) Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en alcohol Solución estándar de la etapa ácida: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa ácida hasta obtener una concentración final de aproximadamente 0,2 J.19/ml. Solucion estándar de la etapa amortiguada: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración final de aproximadamente 0,8 J.lg/ml. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Análisis: Realizar la prueba usando el Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida, y reemplazarlo con Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 6 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado. Solución A: 2,76 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 ± 0,05. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la Tabla 6. Tabla 6 Tiempo Cm in)

o 3

Solución A (%) 86 86

Solución B (%) 14 14

5268 Tamsulosina 1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 6 (Continuación) Solución A (%) 30 86

Tiempo _{_mi'!)_ 45 5

Solución B (Off!)

70 14

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 2 mm x 5 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 00 ¡..tl Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar de la etapa ácida y Solución estándar de la etapa amortiguada

Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (C). A las 2 horas:

e,

= (ru/rs)

X

Cs

el

= (ru! rs)

X

Cs

c3

= (ru! rs)

X

Cs

A las 4 horas:

A las 12 horas:

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar ( 5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C 2oH2BN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q,):

ru r5

n 1

O, = (C¡l;; +

L C¡V

5

+ CnV)x (1 00/ L)

f"-2

= volumen de Medio de la etapa ácida, 500 ml = volumen de muestra tomado (ml) Cn = concentración de clorhidrato de tamsulosina en cada tiempo de muestreo V =volumen de Medio de la etapa amortiguada, 500 ml L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 7. V1

V5

Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sun;e.rsión Tiempos: 2 horas para el Med1o de la etapa aoda, y 3 horas y 8 horas para el Medio de 1? etapa amorti!)u_ada (incluyendo las 2 horas en el Med1o de la etapa aoda) Solución madre del estándar: 0,4 mg/ml de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en metano! Solución estándar de la etapa ácida: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa ácida hasta obtener una concentración final de 0,8 ¡..tg/ml. Solución estándar de la etapa amortiguada: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa amortiguada hasta obtener una concentración final de 0,8 ¡..tg/ml. . Análisis: Realizar la prueba usando Med1o de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida, y reemplazarlo con Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 6 horas luego del reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, pr~~iamente enti~jado.

Solución muestra: Pasar una pore1on de la soluCio~ en análisis a través de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,45 ¡..tm. Solución amortiguadora: Disolver 6,8 g de fosfato dibásico de amonio en 800 ml de agua y agregar 2 ml de trietilamina. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,5. Diluir con agua hasta 1 000 m l. Fase móvil: Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3) Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 00 ¡..tl Requisitos de aptitud Muestra: Solución estándar de la etapa amortiguada Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C 20 H2BN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (C). A las 2 horas:

(h)

2 4 12

Cantidad Disuelta 5%--25% 46%--66% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 8: Si el producto cumple con esta prueba~ el . , etiquetado indica que cumple con la Prueba de D1soluoon 8 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1,2 (proceder según se indica en Pru.e,ba 2); 500 ml Medio de la etapa amortiguada: Soluc1on amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder según se indica en Prueba 1); 500 ml

= (ru!rs)

X

Cs

c2

= (ru/rs)

X

Cs

e

= (ru/rs)

X

Cs

A las 3 horas:

Tabla 7 Tiempo

e,

A las 8 horas:

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q;):

ru r5

n 1

O; =(C,V, + ¿cys +CY)x(100/L) /=.2

V1

Vs Cn

= volumen de Medio de la etapa ácida, 500 ml = volumen de muestra tomado (ml) = concentración de clorhidrato de tamsulosina en cada tiempo de muestreo

USP 35 V

Monografías Oficiales

= volumen de Medio de la etapa amortiguada,

500 mL L = cantidad declarada (mg/Cápsula) Tolerancias: Ver la Tabla 8. Tabla 8 Tiempo (h).

2 3 8

Cantidad Disuelta 0%-10% S0%-70% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). Prueba 9: Si el producto cumple con esta prueba! el . ~ etiquetado indica que cumple con la Prueba de Dtsoluoon 9 de la USP. Medio de la etapa ácida: Polisorbato 80 al 0,003% de pH 1 2 (proceder según se indica en Prueba 2); 500 mL Medi¿ de la etapa amortiguada: Solución ~ amortiguadora de fosfato de pH 7,2 (proceder segun se indica en Prueba 1); 500 mL Aparato 2: 1 00 rpm, con dispositivos de sumersión helicoidales de alambre Tiempos: 2 horas para el Medio de la etapa ácida, y 3 horas y 8 horas para el Medio de la ~tapa amortigupcja (incluyendo las 2 horas para el Medto de la etapa aoda) Solución madre del estandar: 0,05 mg/mL de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en metano! Solución estándar de la etapa ácida: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de la etapa ácida hasta obtener una concentración final de 0,8 Jlg/ml. Solución estándar de la etapa amortiguada: Diluir la Solución madre del estándar con Medio de lf!~ etapa amortiguada hasta obtener una concentracton ftnal de 0,8 119/ml. Solucion muestra: Pasar una porción de la solució~ en análisis a través de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,45 Jlm. Análisis: Realizar la prueba usando Medio de la etapa ácida. A las 2 horas desde el comienzo de la prueba, retirar una muestra de la solución en análisis. Desechar cuidadosamente el Medio de la etapa ácida, y reemplazarlo con Medio de la Etapa amortiguada, previamente entibiado, y continuar la prueba. A la hora y a las 6 horas desde el reemplazo del Medio, retirar una muestra de la solución en análisis. Reemplazar el volumen de Medio retirado con el mismo volumen de Medio de la etapa amortiguada, previamente entibiado. Solución amorttguadora: 3,45 g/L de fosfato monobásico de amonio en agua. Ajustar con trietilamina a un pH de 6,5 ± 0,05. Fase móvil: Solución amortiguadora y acetonitrilo (3:2). Agregar 1 g de 1-pentanosulfonato de sodio por L de la mezcla. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 1 00 JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar de la etapa ácida o Solución estándar de la etapa amortiguada

Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: platos teóricos

No menos de 3000

1 Tamsulosina 5269

Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Calcular la concentración de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (C). A las 2 horas: (¡

= (ru! rs)

x Cs

A las 3 horas:

c2 = (ru! rs) X

Cs

C1 = (ru/ rs) x

Cs

A las 8 horas:

= respuesta del pico de la Solución muestra

ru r5

= respuesta del pico de la Solución estándar

C5

= concentración de Solución estándar

correspondiente correspondiente (mg/mL) Calcular el porcentaje acumulativo de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo (Q,): n-1

O,= (C,V, + ¿c,V5 +CnV)x(1001 L) 1~

2

=

Cn

volumen de Medio de la etapa ácida, 500 mL = volumen de muestra tomado (mL) = concentración de clorhidrato de tamsulosina

V

= volumen de Medio de la etapa amortiguada,

L

= cantidad declarada (mg/Cápsula)

V1 V5

en cada tiempo de muestreo 500 mL Tolerancias: Ver la Tabla 9. Tabla 9 Tiempo Ch)2 3 8

Cantidad Disuelta 0%-20% 4 So/o-6 So/o No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2BN20sS · HCI) disuelta en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACJON (905):

Cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido [NOTA-Usar el siguiente Procedimiento para uniformidad de contenido si se usa el Procedimiento 7 en la Valoración. Para todas las otras formulaciones, proceder según se indica en la prueba de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905).] Solución A, Solución B, Fase móvil y Solución madre del estándar: Preparar según se indica en la Valoración, Procedimiento 7. Solución de estándar interno: O, 16 mg/mL de propilparabeno en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7) Solución madre del estándar 1: Transferir 5,0 mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7) a volumen. Solución estándar: Transferir 4,0 mL de Solución madre del estándar 7 a un recipiente adecuado. Agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno y agregar Fase móvil hasta obtener 40 ml. Solución muestra: Colocar el contenido de 1 Cápsula en un tubo de centrífuga con tapa de rosca con recubrimiento interno de teflón. Colocar en el tubo

5270 Tamsulosina

1 Monografías Oficiales

aproximadamente 100 bolitas de vidrio con un diámetro de aproximadamente 5 mm, agregar 20 ml de hidróxido de sodio 0,05 N, calentar a soo durante 1 O minutos, y agitar bien durante 30 minutos. Agregar 15 ml de una mezcla de acetonitrilo y Solución A (2:1) a la solución y agitar bien. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y agitar bien. Centrifugar a 1500 rpm durante 1 O minutos y usar el sobrenadante. Si fuera necesario, pasarlo a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, Procedimiento 1, excepto que se deben inyectar 25 11L. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tamsulosina (C2oH2sN20sS · HCI) en la Cápsula tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs x Vs!L) x 100 Ru

USP 35 B: A una solución (1 en 1 0), agregar un volumen equivalente de solución de gelatina (1 en 1 00): se forma precipitado. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 12,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 1,0%. Arsénico, Método /1 (211 ): 3 ppm. Metales pesados, Método /1 (231 ): 0,004%. Goma o dextrina-Disolver 2 g en 1 O ml de agua caliente: la solución sólo muestra una ligera turbidez. Enfriar, filtrar y dividir el filtrado en dos porciones iguales. Agregar a una porción 1 O ml de alcohol: no se produce turbidez. Sustancias resinosas-Agregar 1 O ml de agua a una porción del filtrado obtenido en la prueba para Coma o dextrina: no se produce turbidez.

Taurina

= cociente entre las áreas de los picos de

tamsulosina y el estándar interno de la Rs

Solución muestra = cociente entre las áreas de los picos de

tamsulosina y el estándar interno de la Solución estandar

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Tamsulosina USP en la Solución madre del estándar 1 (mg/ml) = volumen de Solución madre del estándar 1 tomado para preparar la Solución estándar

(ml) L

= cantidad declarada (mg/Cápsula)

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tamsulosina USP Monoclorhidrato de (-)-(R)-5-[2-[[2-(o-etoxifenoxi)etil] amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida. C2oH2sN20sS · HCI 444,97

Ácido Tánico Tannin. Ácido Tánico; Tanino

[1401-55-4].

» El Ácido Tánico es un tanino que generalmente se obtiene de agallas, las excrecencias que se producen en las ramitas jóvenes de Quercus infectaría Oliver y especies relacionadas de Quercus L. (Fam. Fagaceae), de las vainas de las semillas de Tara (Caesalpinia spinosa), o de las agallas u hojas del zumaque (cualquiera que pertenezca al género Rhus).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: A 2 ml de una solución (1 en 1 O) agregar 1 gota de cloruro férrico SR: se genera un color negro azulado o un precipitado.

C2H1N03S Taurine [1 07-35-7].

125,15

DEFINICIÓN La Taurina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01,5% de taurina (C2H1N03S), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO, Método 1/ (461) Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Cada ml de ácido sulfúrico 0,01 N equivale a 1,25 mg de C2H1N03S. Criterios de aceptación: 98,5%-1 01,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,3% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,7 g de Taurina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Estándar: 0,25 ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,8 g de Taurina Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER Taurina USP en agua, una concentración equivalente aproximadamente a 0,5% de la Solución muestra Solución muestra: 1 O mg/ml de Taurina en agua Sistema cromato~ráfico 0fer Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 11L Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Análisis: Secar la placa a 80° durante 30 minutos. Rociar la placa con Solución reveladora y calentar a 80° durante aproximadamente 1 O minutos. Observar la placa bajo luz

USP 35

Monografías Oficiales

blanca. [NOTA-El valor RF de las manchas de taurina debe ser aproximadamente de 0,2.] Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731):

Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Taurina USP

Tazobactam

1 Tazobactam 5271

tico, reemplazar el tubo de plástico conectado a la aguja de inyección con una conexión de acero inoxidable y mantener a 3°. Si no se usa un muestreador automático enfriado, entonces esta solución debe inyectarse inmediatamente después de su preparación. Solución muestra: 0,5 mg/ml de Tazobactam en Fase móvil. Enfriar y mantener fa Solución muestra a 3° hasta su inyección. Si se usa un muestreador automático, reemplazar el tubo de plástico conectado a la aguja de inyección con una conexión de acero inoxidable y mantener a 3°. Si no se usa un muestreador automático enfriado, entonces esta solución debe inyectarse inmediatamente después de su preparación. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Cambio en la redacción:

[NOTA-Ver la Tabla 7 para los tiempos de retención relativos.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre tazobactam y L-fenilalanina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,8, Solución

estándar C10H12N40sS 300,29 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 3methyl-7-oxo-3-~1 H-1 ,2,3-triazol-1-ylmethyl)-, 4,4-dioxide, , [2S-(2a,3,B,5a)]-, Acido (2S, 3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 4,4-dióxido [89786-04-9]. 309,30 •c1oH12N40sS · 1/zH20 [428863-55-2] .• (BR 01-may-2011) DEFINICIÓN

El Tazobactam contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C1oH12N40sS, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solu-

ción muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 1,32 g de fosfato dibásico de amonio en 750 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico al 5% v/va un pH de 2,5 y diluir con agua hasta 1000 m l. Agregar 30 ml de acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 J.lm. Solución de aptitud del sistema: 16 11g/ml de L-fenilalanina, 50 11g/ml de ER Tazobactam USP y 8 J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Tazobactam USP en Fase móvil. Mantener la Solución de aptitud del sistema a 3o hasta su inyección. Preparar en el día de su uso. Si se usa un muestreador automático, reemplazar el tubo de plástico conectado a la aguja de inyección con una conexión de acero inoxidable y mantener a 3o. Si no se usa un muestreador automático enfriado, entonces esta solución debe inyectarse inmediatamente después de su preparación. Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Tazobactam USP en Fase móvil. Enfriar y mantener la Solución estándar a 3° hasta su inyección. Si se usa un muestreador automá-

Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Solu~~M~~ ' Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de tazobactam (CoH12N40sS) en la porción de Tazobactam tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

= respuesta

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Tazobactam USP en la

del pico de la Solución muestra

Cu

= concentración de la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 20 ppm • IMPUREZAS 0RGANICAS

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Blanco: Fase móvil. Enfriar y mantener el Blanco a 3o hasta su inyección. Si se usa un muestreador automático reemplazar el tubo de plástico conectado a la aguja de ' inyección con una conexión de acero inoxidable y mantener a 3°. Si no se usa un muestreador automático enfriado, entonces esta solución debe inyectarse inmediatamente después de su preparación. Solución muestra: Preparar según se indica en la Valoración. Enfriar y mantener la Solución muestra a 3° hasta su inyección. Si se usa un muestreador automático, reemplazar el tubo de plástico conectado a la aguja de la inyección con un_a conexión de acero inoxidable y mantener a 3°. S1 no se usa un muestreador automático enfriado, entonces esta solución debe inyectarse inmediatamente después de su preparación. Análisis Muestras: Blanco y Solución muestra No tomar en cuenta los picos de la Solución muestra que correspondan a cualquier pico del Blanco.

5272 Tazobactam

1 Monografías Oficiales

Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tazobactam tomada: Resultado= (ru!rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza en la Solución muestra

= suma de los picos de todas las respuestas en la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. rr

Nombre

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Compuesto relacionado o 29 A de Tazobactam 1o o 71 L-Fenilalanina 1o Tazobactam Cualquier otra impureza o1 individual Impurezas totales• 03 • Total de todas las impurezas diferentes del compuesto relacionado A de tazobactam.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): El nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se cumplen los requisitos definidos en las monografías de las formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Tazobactam. • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 1 O mg/ml, en dimetilformamida Criterios de aceptación: + 160° a + 167° (t = 20°) • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 0 3 ufc/g, y el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras no excede de 1 0 2 ufc/g. • PH (791) Solución muestra: 2,5 mg/ml Criterios de aceptación: 1,8-2,8

Cambio en la redacción: • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): No más de 0,6% •para la forma anhidra; 2,2-3,8% para la forma hemihidratOe(BR o1-may-2o1 1) REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Agregar lo siguiente: • • ETIQUETADO: Cuando se trata de la forma hemihidrato, la etiqueta así lo indica. • (BR o1-may-2o1 1) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Tazobactam USP E~ Com~uesto Relacionado A de Tazobactam USP Acido (2S, 3S)-2-amino-3-metil-3-sulfino-4-(1 H-1 ,2, 3triazol-1-il)butírico. C1H12N404S 248,26

USP 35

Albúmina Marcada con Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Albúmina Marcada con Tecnecio Te 99m es una solución estéril acuosa, adecuada para administración intravenosa, de Albúmina Humana marcada con 99mTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc como albúmina expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener agentes antimicrobianos, amortiguadores del pH, agentes reductores y estabilizantes. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Su producción y distribución están sujetas a las normativas federales (ver Productos Biológicos (1 041) y Radioactividad (821 )).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a una temperatura entre 2° y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc expresado en albúmina en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o mil1curios) por ml a la hora de calibración; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o al momento de caducidad. pH (791 ): entre 2,5 y 5,0. Pureza radioquímica-No más de 10,0% de Te 99m libre (pertecnetato libre) y Te 99m reducido está presente, determinado del siguiente modo. Sistema A-Colocar un volumen medido de Inyección, de manera que provea una velocidad de recuento de aproximadamente 100 000 conteos por minuto, aproximadamente 3 cm desde el extremo de una tira de 2 x 17 cm para cromatografía en capa delgada impregnada con gel de sílice (ver Cromatografía (621 )) y dejar secar. Desarronar el cromatograma durante un período adecuado (aproximadamente 30 minutos) por cromatografía ascendente, usando acetona, y secar al aire. Determinar la distribución de la radioactividad por barrido del cromatograma con un detector de radiación colimado adecuado. El Te 99m reducido y la albúmina marcada con Te 99m están ubicados en el origen (Rr O a O, 1 ). No más de 5,0% de la radioactividad total se encuentra como Te 99m libre (pertecnetato libre) en el frente de fase móvil (Rr 0,9 a 1 ,0). Sistema 8-Preparar una tira de 4 x 30 cm de papel cromatográfico sumergiéndola en seroalbúmina humana al 1% durante 30 minutos y secando al aire durante 2 a 4 horas. Colocar en la tira un volumen medido de Inyección (aproximadamente 3 J.ll), marcar el origen y dejar secar. Desarrollar el cromatograma por cromatografía descendente (ver Cromatografía (621 )), usando solución salina SR ¡urgada con nitrógeno hasta que el frente de la fase móvi haya recorrido

USP 35

Monografías Oficiales

aproximadamente 15 cm desde el origen, marcar el frente de la fase móvil y secar al aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada. El Te 99m libre y la albúmina marcada con Te 99m están en el frente de la fase móvil (R1 0,7 a 1,0). No más de 5,0% de la radioactividad total se encuentra como Te 99m reducido en el origen (Rr O a 0,1). Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,075 MBq y 185 MBq (2 1-LCI y 5 mCi) de la Inyección en un volumen que no exceda de 0,2 ml en la vena caudal de dos ratones de 20 a 25 g. Aproximadamente 30 minutos después de la inyección, sacrificar los animales y escurrir la sangre en un recipiente adecuado. Disecar los animales y colocar el hígado, el estómago y una muestra de sangre de 1 g, pesada con exactitud, por separado, en recipientes de conteo adecuados y descartar la cola cortada por encima del sitio de inyección. Determinar la radioactividad, en conteos por minuto, en cada recipiente con un detector apropiado, usando la misma geometría de conteo. Determinar el porcentaje de radioactividad en el hígado y el estómago tomados, por la fórmula:

1 OO(Ai /A) en donde Ai es la radioactividad neta, en conteos por minuto, en el órgano y A es la radioactividad total, en conteos por minuto, en el hígado, el estómago, la sangre y el cadáver. Determinar el porcentaje de radioactividad en la sangre tomada, por la fórmula: [1 00(8 / Ws)0,078(WR)) /A en donde 8 es la radioactividad neta, en conteos por minuto, en la muestra de sangre; Ws es el peso, en g, de la muestra de sangre; WR es el peso, en g, del ratón; y 0,078 es la suposición de que el peso de la sangre total del ratón es 7,8% del peso corporal total. No se encuentra más de 15,0% de la radioactividad en el hígado y no se encuentra más de 1 ,Oo/o de la radioactividad en el estómago. No se encuentra menos de 30,0% de la radioactividad en la sangre. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricacion final, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un E9uipo de Conteo), determinar la radioactividad, en MBq (1-LCr) por ml, de la Inyección de Albúmina Marcada con Tecnecio Te 99m usando un sistema calibrado.

Albúmina Agregada Marcada con Tecnecio Te 99m, Inyección Albúminas, suero sanguíneo, marcada con tecnecio 99 metaestable. » La Inyección de Albúmina Agregada Marcada con Tecnecio Te 99m es una suspensión acuosa estéril de Albúmina Humana que ha sido desnaturalizada para producir agregados con un tamaño de partícula controlado que está marcada con 99 mTc. Es adecuada para administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad decla-

1 Tecnecio 5273

rada de 99mTc como albúmina agregada expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml en el momento indicado en el etiquetado. Puede contener agentes antimicrobianos, reductores, quelantes y estabilizantes, amortiguadores del pH y albúmina humana no agregada. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 O por ciento de la radioactividad total. Su producción y distribución están sujetas a las reglamentaciones federales (ver Productos Biológicos (1 041) y Radioactividad (821 )). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2o y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración, la cantidad de 99 mTc como albúmina agregada expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de calibración, la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 9 9 mTc es de 6,0 horas. Además, la etiqueta indica que no se debe usar si se observan grumos en la albúmina y que el envase debe agitarse antes de extraer el contenido con una jeringa.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Tamaño de partícula-Agitar bien la Inyección y determinar, mediante microscopía óptica, la dimensión de no menos de 100 partículas de una muestra de prueba representativa, utilizando una cámara de recuento adecuada, como una cuadrícula de hematocitómetro. No menos de 90,0% de las partículas agregadas observadas tienen un diámetro comprendido entre 1 O 1-lm y 90 1-lm y ninguna de las partículas observadas tiene un diámetro mayor de 150 1-lm. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 75/ V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 3,8 y 8,0. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de Inyección diluido adecuadamente, de modo tal que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 recuentos por minuto, aproximadamente a 25 mm de un extremo de una tira de 25 mm x 300 mm de papel cromatográfico (ver Cromatografía (621 )) y dejar que seque. Desarrollar el cromatograma durante un perrodo de aproximadamente 3 a 4 horas por cromatografía ascendente, usando metanol diluido (7 en 1 O) y secar con aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada. No se encuentra menos de 90% de la radioactividad total como albúmina agregada (en el punto de aplicación). Colocar un volumen medido de Inyección en un tubo de centrífuga y determinar la radioactividad neta en un equipo de conteo adecuado. Centrifugar aproximadamente a 2000 rpm durante 5 a 1 O minutos. Separar el sobrenadante mediante aspiración y determinar su radioactividad neta en un equipo de conteo adecuado. Determinar el porcentaje de radioactividad en el sobrenadante tomado, por la fórmula: 1 OO(A/8)

en donde A es la radioactividad neta, en recuentos por minuto, en la alícuota del sobrenadante y 8 es la radioactividad total, en recuentos por minuto, en el tubo antes de la centrifugación. No se encuentra más de 1O,Oo/o de la ra-

5274 Tecnecio

1 Monografías Oficiales

dioactividad en el sobrenadante, el cual contiene impurezas radioc¡uími~~s solubles y dispersas después de la centrifugae~on.

Concentración de proteínasPreparación de prueba-Transferir 2,0 ml de Inyección a un tubo de centrífuga y centrifugar aproximadamente a 2000 rpm durante 5 a 1 O minutos. Decantar el sobrenadante y agregar 2,0 ml de Inyección de Cloruro de Sodio para lavar el agregado centrifugado. Centrifugar nuevamente a 2000 rpm durante 5 a 1 O minutos, decantar el sobrenadante y agregar 2,0 ml de Inyección de Cloruro de Sodio. Preparación estándar-En un segundo tubo de ensayo, agregar 2,0 ml de una solución que contenga 2,0 mg de Albúmina Humana por ml en una solución de cloruro de sodio al 0,9 por ciento. Procedimiento-Agregar 2,0 ml de Inyección de Cloruro de Sodio a un tercer tubo de ensayo para proporcionar un blanco. A cada uno de los tres tubos que contienen la Preparación de prueba, la Preparación estándar y el blanco, agregar 4,0 ml de reactivo de biuret SR, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos, cronometrados con exactitud, para permitir el máximo desarrollo del color. Es posible que se requiera mezclar o calentar moderadamente otra vez para disolver por completo la albúmina agregada, pero la Preparación de prueba, la Preparación estándar y el blanco deberán tratarse de idéntica forma. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de absorbancia máxima, aproximadamente a 540 nm, con un espectrofotómetro adecuado, con respecto al blanco. Calcular la cantidad de albúmina agregada, en mg, que contiene cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 2(Au /As)

en donde Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. La concentración de proteínas no es mayor de 1 mg, como albúmina agregada, por 37 MBq (1 mCi) de Te 99m en el momento de la administración. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,075 MBq y 0,75 MBq (2 ¡JCi y 20 ¡JCi) de la Inyección en un volumen que no exceda de 0,2 ml en la vena caudal de tres ratones de 20 a 25 g. [NOTA-Se pueden usar otras especies animales, como ratas Sprague-Dawley (con un peso de 100 g a 175 g).] Sacrificar a los animales una vez transcurridos entre 5 y 1 O minutos de administrada la inyección y retirar cuidadosamente, mediante disección, el hígado y los pulmones de cada uno. Colocar cada órgano y el resto del cuerpo en recipientes adecuados para conteo separados y determinar la radioactividad, en recuentos por minuto, en cada recipiente con un detector adecuado utilizando la misma geometría de conteo. Determinar el porcentaje de radioactividad presente en el hígado y en los pulmones tomados, por la fórmula:

1OO(A/ 8) en donde A es la radioactividad neta, en recuentos por minuto, en el órgano y 8 es la radioactividad total, en recuentos por minuto, en los pulmones, el hígado y el resto del cuerpo. No se encuentra menos de 80,0% de la radioactividad en los pulmones ni más de 5,0% de la radioactividad en el hígado, en no menos de dos de los animales. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el último día de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en

Envase.

USP 35 Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de Inyección, en MBq (¡.1Ci) por ml, usando un sistema calibrado.

Albúmina Coloidal Marcada con Tecnecio 99m, Inyección » La Inyección de Albúmina Coloidal Marcada con Tecnecio 99m es una suspensión acuosa apirógena estéril de Albúmina Humana que ha sido desnaturalizada para producir coloides de tamaño de partícula controlado y que están marcados con 99mTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc, como complejo de albúmina coloidal, expresada en megabecquerelios (milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Puede contener agentes reductores, amortiguadores del pH, estabilizantes adecuados y albúmina humana no agregada. Los viales se sellan bajo una atmósfera inerte adecuada. Su producción y distribución están sujetas a los reglamentos federales (ver Productos Biológi-

cos (1 041) y Radioactividad (821 )). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2o y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración, la cantidad de 99 mTc expresada en megabecquerelios (milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (milicurios) por ml en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. Además, la etiqueta indica que no se debe usar si se observan grumos en la albúmina y que el envase debe agitarse antes de extraer el contenido con una jeringa. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o al momento de caducidad. pH (791 ): entre 7,5 y 8,5. Pureza radioquímlcaA: Pertecnetato libre-Aplicar un volumen de Inyección medido, diluido apropiadamente, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente 1 O mm desde un extremo de una tira para cromatografía en capa delgada impregnada con gel de sílice (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar inmediatamente el cromatograma durante un período adecuado por cromatografía ascendente, usando metil etil cetona como el disolvente. Dejar que el cromatograma se seque. Determinar la distribución de la radioactividad del cromatograma mediante barrido con un detector de radiación adecuado. No se encuentra más de 1 0,0% de la radioactividad total en el frente de la fase móvil como pertecnetato libre.

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USP 35 B: Especies de 99mJc solubles-

Solución amortiguadora de acetato-Transferir 20,0 ml de ácido acético 0,2 M y 30,0 ml de acetato de sodio 0,2 M a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Transferir 1 ml de la Inyección con aproximadamente 925 a 111 O MBq (25 a 30 mCi) a un tubo de centrífuga de 12 ml y agregar 4 ml de Solución amortiguadora de acetato. Determinar la radioactividad con un equipo de conteo adecuado. Centrifugar a una fuerza de 34 600 g (gravedad) durante 15 minutos. Separar el sobren~~ante y determinar su radioactividad. Corregir ambas mediCIOnes por desintegración respecto del mismo tiempo de referencia. Calcular el porcentaje de especies de 99 mTc solubles, por la fórmula: 1 OO(S!f) en donde S es la radioactividad del sobrenadante e 1 es la radioactividad de la muestra antes del centrifugado. No se encuentra más del 1 0,0% de la radioactividad total en el sobrenadante.

Distribución del tamaño de partícl!laReactivo de albúmina-Transferir 3,3 g de Poloxámero 188, 56,6 g de fosfato dibásico de so,dio y aproximada, mente 800 ml de Agua para lnyeccion a un matr~z ~olume­ trico de 1 litro y mez~lar. Agregar 120 ml de Albumma., Humana al 25%, diluir a volumen con Agua para lnyecoon y mezclar. El pH de la solución resultante es de 8,2 ± 0,7. Almacenar a una temperatura entre 2a y 8°. Inmediatamente antes de utilizarla, transferir 6,2 ml de esta solución, medidos a temperatura ambiente, a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Inyección de Cloruro de Sodio y mezclar. Procedimiento-Inyectar 0,5 ml de Inyección en un vial de 25 ml evacuad_o ~ rellen~ de nitrógeno. lnye~tar 4,5 _mL de Reactivo de albumma y ag1tar. Usando una Jennga, ret1rar O 2 ml de la mezcla resultante y sujetar la jeringa a través d~ un conector de traba a la parte superior de un soporte para filtros de 25 mm compuesto por un filtro de m_embrana de policarbonato de 5,0 ¡.tm en la _parte supenor seguido por un filtro de membrana de pollcarbonato _de O, 1 ¡.tm a una distancia d~ 3 cm. Pasar la r:n~zcla a traves de los filtros y recolectar el filtrado en un reop1~nte adec~a<_io. Lavar los filtrados pasando 12 ml de Reactwo de albumma a través del conjunto de bastidor 9e filtro y _ag~ega_r, el lavado al primer filtrado. Usando una camara de Jomzaoon ad~­ cuada medir la radioactividad en el filtrado y en cada filtro. Calcu(ar el porcentaje de radioactividad retenida en el filtro de 5,0 ¡.tm tomado, por la fórmula: 1 OOF/T en donde Fes la radioactividad en el filtro y Tes la radioactividad total de cada filtro y del filtrado: no se retiene más de 7 5% de la radioactividad total en el filtro de 5,0 ¡.tm. Calc~lar el porcentaje de radioactividad retenida en el filtro de O, 1 ¡1m por la misma fórmula: no se retiene menos de 82 5% de la radioactividad total, ni más del 1 0,0% de la radioactividad total pasa a través de la membrana de O, 1 ¡.tm. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 55,5 y 111 MBq (1 ,5 y 3,0 mCi) de Inyección, en un volumen de O 1 ml en la vena caudal de tres ratones de 20 g a 40 g. Qui~ce m'inutos después de la inyec_ción, ~acrificar los animales retirarles la cola y descartar. Ret1rar cwdadosamente d~ cada uno el hígado y los pulmones. Colocar cada órgano y los restos del cuerpo en recipientes de conteo separados adecuados Y. determinar la ,radioacti~ida_d, ~~ MBq (mCi), en cada recip1ente en una ca,mara de Jomzac1on c~h­ brada, utilizando la misma geometna de conteo. Determinar

1 Tecnecio 5275

el porcentaje de radioactividad presente en el hígado y en los pulmones tomados, por la fórmula: 1 OO(A/8) en donde A es la radioactividad, en MBq (mCi), en el órgano y 8 es la radioactividad total, en MBq (mCi), en los pulmones, el hígado y los restos. No se encuentra menos del 80% de la radioactividad en el hígado ni más del 5% de la radioactividad en los pulmones, en no menos de dos de los tres ratones. Contenido de albúmina-Antes de la reconstitución con Inyección de Pertecnetato de Sodio con Tecnecio _99m, cada recipiente contiene no menos de 0,8 mg y no mas de 1,2 mg de albúmina agregada (insoluble) y no menos de 8 mg y no más de 12 mg de albúmina no agregada (soluble). ProcedimientoSolución amortiguadora de acetato-Transferir 20,0 ml de ácido acético 0,2 M y 30,0 ml de acetato de sodio 0,2 M a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Si fuera necesario, ajustar a un pH de 4,9 ±O, 1 mediante la adición de ácido acético 0,2 M o de acetato de sodio 0,2 M. Solución amortiguadora básica de acetato-Transferir 50 ml de hidróxido de sodio 1 N a un matraz volumétrico de 500 ml. Diluir a volumen con Solución amortiguadora de acetato y mezclar. Preparación estándar-Usando una pipeta calibrada para contener, transferir 2,0 ml de Estándar Certificado de Seroalbúmina Bovina al 7 por ciento (ver en Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones), a un matraz volumétrico de 250 ml. Enjuagar la pipeta con Solución amortiguadora básica de acetato y recolectar el enjuague en el matraz volumétrico. Diluir a volumen con Solución amortiguadora básica de acetato y mezclar. Soluciones estándar-En 5 tubos de ensayo graduados separados transferir con pipeta 1; 2; 3; 4 y 5 ml de la Preparación estándar. Diluir los cuatro primeros con Solución amortiguadora básica de acetato a un volumen final de 5,0 ml. Pipetear 5 ml de Reactivo de Biuret SR, transferirlos a cada tubo y mezclar. Incubar cada uno a 37 ± 1 o durante 30 minutos. Dejar enfriar a temperatura ambiente. Determinar las absorbancias de las soluc1ones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción de aproximadamente 555 nm usando una mezcla de Solución amortiguadora básica de acetato y Reactivo de Biuret SR (1 :1) como blanco. Graficar la concentración, en mg por ml, en función de la absorción de cada Solución estandar y trazar la línea recta que mejor se ajuste a los puntos para obtener la curva estándar. Preparación de prueba-Reconstituir el contenido de cada uno de 2 recipientes con 2,0 ml de Solución amortiguadora de acetato y dejar en reposo durante 30 minutos. Transferir el contenido de ambos recipientes a un tubo de centrífuga enjuagando los recipientes con cuatro porciones de 1 ml de Solución amortiguadora de acetato. Recoger todos los lavados en el mismo tubo de centrífuga. Centrifugar el tubo durante 15 minutos a 4° a una fuerza de 86 400 g (gravedad). Transferir cuantitativamente el sobrenadante a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar 5,0 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir a volumen con Solución amortiguadora de acetato y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un tubo de ensayo para obtener la Solución de prueba de albúmina soluble. Disolver el residuo de la centrifugación en 5,0 ml de Solución amortiguadora básica de acetato hasta obtener la Solución de prueba de albúmina insoluble. Tratar cada solución de la misma manera que se describe en Soluciones estándar, comenzando con "Pipetear 5 ml de Reactivo de Biuret SR" y determinar la absorbancia de cada solución como se indica para Soluciones estándar. A partir de la absorbancia observada de cada Preparación de prueba, determinar la concentración de albúmina total de la curva estándar. Multiplicar la concentración obtenida para la Solución

5276 Tecnecio

1 Monografías Oficiales

de prueba de albúmina soluble por 25 para obtener los mg de albúmina soluble por recipiente. Multiplicar la concentración obtenida para la Solución de prueba de albúmina insoluble por 2,5 para obtener los mg de albúmina insoluble por recipiente. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, esta prueba comienza en la fecha de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad, en MBq (mCi) por ml, de la Albúmina Coloidal Marcada con Tecnecio 99m usando un sistema calibrado.

Apcitida de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Apcitida de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril para inyección intravenosa que contiene 99 mTc en la forma de un complejo con apcitida. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo de apcitida, expresada en megabecquerelios por mL (o en milicurios por mL) en el momento indicado en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Puede contener agentes reductores, agentes estabilizantes y amortiguadores. No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como complejo con apcitida declarada en la etiqueta, expresado en megabecquerelios totales por ml (o milicurios por ml) al momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado ind1ca que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85):

no más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, en la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Pureza radloquímica-Aplicar por separado volúmenes iguales de Inyección (aproximadamente 1 O ¡.tl), medidos con exactitud, aproximadamente a 1 ,O cm del borde inferior de cada una de dos tiras de 2 cm x 1 O cm de gel de sílice para cromatografía instantánea. (No dejar que se sequen.) Desarrollar los cromatogramas por cromatografía ascendente sin demora (ver Cromatografía (621 )), hasta que los disolventes alcancen la parte superior de las tiras, usando solución saturada de cloruro de sodio como fase móvil para una tira (Tira 7) y agua para la otra tira (Tira 2). Retirar las tiras y dejar que se sequen al aire. Cortar la Tira 7 a un valor RF de aproximadamente 0,75 y registrar el conteo para cada por-

USP 35 ción por separado en un calibrador de dosis. Calcular el porcentaje de pertecnetato de Te 99m y de glucoheptonato de Te 99m (impurezas hidrofílicas) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OOCs 1 (Cs + Ps) en donde Cs es el conteo obtenido de la porción superior de la Tira 7; y P5 es el conteo obtenido de la porción inferior de la Tira 7. Cortar la Tira 2 a un valor RF de aproximadamente 0,25 y registrar el conteo para cada ¡orción por separado en un calibrador de dosis. Calcular e porcentaje de impurezas inmóviles de Te 99m en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OOPw / (Cw + Pw)

en donde Pw es el conteo obtenido de la porción inferior de la Tira 2; y Cw es el conteo obtenido de la porción superior de la Tira 2: la suma de impurezas hidrotnicas y de impurezas inmóviles no es más de 1 0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. Cumple también con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeta a la recomendación de Volumen en envase y que se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la cual comienza en la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o f.!Ci) por ml, usando un sistema calibrado.

Arcitumomab Marcado con Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Arcitumomab Marcado con Tecnecio Te 99m es una preparación apirógena y estéril del fragmento Fab de 50 000 daltones generado a partir del anticuerpo monoclonal lgG murino, lnmu-4, apropiado para administración intravenosa y marcado con 99 mTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc como complejo de arcitumomab, expresada en MBq (o mCi) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 10,0 por ciento de la radioactividad total. La fracción inmunorreactiva, determinada mediante un método validado, no es menos de 75%. El contenido de fragmento Fab' no es menos de 90 por ciento, según se determina por HPLC de exclusión por tamaño.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones monodosis que estén blindados adecuadamente, según se describe en Inyectables (1 ), y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad declarada de 99 mTc como arcitumomab expresada en MBq (o mCi) totales por ml a la hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento; y la leyenda "Precaución-Material radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva, y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. El etiquetado indica

USP 35 además que debe usarse dentro de las 4 horas posteriores a la reconstitución.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, en la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,0 y 7,0. Pureza radioquímica-Para determinar la cantidad de tecnecio libre, aplicar 1 11L de la Inyección aproximadamente a 2, 7 cm del fondo de una tira de 1 cm x 9 cm de gel de sílice para cromatografía en capa delgada instantánea (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar inmediatamente el cromatograma durante un período de 4 minutos por cromatografía ascendente, usando acetona como disolvente. Dejar que el cromatograma se seque al aire. Determinar la distribución de la radioactividad del cromatograma mediante barrido con un detector de radiación adecuado: no se encuentra más de 5,0% de la radioactividad total en el frente de la fase móvil como pertecnetato libre. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzada el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de Inyección, en MBq (o mCi) por ml, usando un sistema calibrado.

Azufre Coloidal Marcado con Tecnecio Te 99m, Inyección Sulfur, colloidal, metastable technetium-99 labeled Azufre coloidal marcado con tecnecio 99 metaestable [7704-34-9]. » La Inyección de Azufre Coloidal marcado con Tecnecio Te 99m es una dispersión coloidal estéril de azufre marcado con 99 mTc radioactiva, adecuada para administración intravenosa. La Inyección de Azufre Coloidal marcado con Tecnecio Te 99m contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la concentración de 99mTc declarada en la etiqueta como azufre coloidal, expresado en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL al momento indicado en el etiquetado. Puede contener agentes quelantes, amortiguadores de pH y agentes estabilizantes. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 8 por ciento de la radioactividad total. NOTA-Agitar el envase antes de extraer la Inyección con una jeringa.

Envasado y almacenamiento-Almacenar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como azufre coloidal expresado en megabecquerelios (microcurios

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o milicurios) totales y la concentración como megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de calibración; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas; además indica que no debe utilizarse si se observa material floculento y que el envase debe agitarse antes de extraer su contenido con una jeringa.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección.

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5. Pureza radionucléidica-Cumple con los requisitos de las pruebas de Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección.

Pureza radioquímlca-Colocar un volumen medido de Inyección, apropiadamente diluido, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, a 25 mm aproximadamente desde un extremo de una tira de 25 mm x 300 mm de papel cromatográfico (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma por cromatografía ascendente durante un período adecuado, usando metanol diluido (8,5 en 1 O) y secar con aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada adecuado. Se encuentra no menos de 92% de la radioactividad total como azufre coloidal (en el punto de aplicación). Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,075 MBq y 0,75 MBq (2 11Ci y 20 11Ci) de Inyección, en un volumen que no exceda de 0,2 ml, en la vena caudal de tres ratones cuyo peso esté entre 20 g y 25 g. Entre 1 O y 30 minutos después de la inyección, sacrificar los animales y extraer cuidadosamente el hígado y los pulmones de cada uno mediante disección. Colocar los órganos y el resto del cuerpo en sendos recipientes para conteo adecuados y determinar la radioactividad en cada recipiente con un contador de centelleo de pozo adecuado, en cuentas por minuto, usando la misma geometría de conteo. Determinar el porcentaje de radioactividad presente en el hígado y en los pulmones tomados, por la fórmula: 1 OO(A/8) en donde A es la radioactividad neta, en cuentas por minuto, en el órgano y 8 es la radioactividad total, en cuentas por minuto, en los pulmones, el hígado y el resto del cuerpo. Se encuentra no menos del 80% de la radioactividad en el hígado y no más de 5% de la radioactividad en los pulmones, en dos de los ratones. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (!lCi) por ml, usando un sistema calibrado.

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Bicisato de Tecnecio Te 99m, Inyección

» La Inyección de Bicisato de Tecnecio Te 99m es una solución incolora, transparente y estéril adecuada para administración intravenosa, de diclorhidrato del complejo de tecnecio radioactiva (9 9mTc) con bicisato. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo con bicisato, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por mL en el momento indicado en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 O por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como bicisato declarada en la etiqueta, expresada en megabecquerelios (o milicurios) totales por mL en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad; el número de lote; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxina por mL, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. Pureza radloquímlca-Preparar cuatro viales de Inyección y realizar la prueba a cada vial. Aplicar aproximadamente 5 IJL de Inyección a 2 cm del borde inferior de una lámina de gel de silice para cromatografía en capa delgada de 2,5 cm x 7,5 cm. Dejar que la aplicación se seque durante 5 a 1 O minutos. Ubicar la placa en una cámara cromatográfica preequilibrada que contenga acetato de etilo grado HPLC y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 5 cm desde el origen (ver Cromatografía (621 )). Retirar la placa de la cámara y dejar que se seque. Cortar la lámina cromatográfica a 4,5 cm del borde inferior. Contar por separado la actividad en cada pieza en un calibrador de dosis o en un contador gamma. La actividad en la f?~rción superior ~?ntiene. el complejo 99mTc bicisato y la act1v1dad en la secCion 1nfenor cont1ene todas las radiolmpurezas. Calcular el porcentaje de pureza radioquímica de la Inyección de 99 mTc Bicisato, por la fórmula: 1 OOP/(P + C)

en donde Pes el conteo de la parte superior de la placa y C es el conteo de la parte inferior de la placa: no menos de 90% de la radioactividad total se encuentra como 99mTc bicisato. Calcular el porcentaje promedio de pureza radioquímica de los cuatro viales de prueba. Compuestos radloquímicos relacionados-[NOTA-Esta prueba se realiza en la misma muestra de prueba usada para realizar la prueba de Pure~a. radioquímica. Realizar las pruebas en paralelo con un mm1mo de demora en la siembra de los medios cromatográficos después del período de incubación de la Inyección de 30 minutos.] Aplicar aproximada-

USP 35 mente 2 IJL de la Inyección a 1 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada en fase reversa de 2,5 cm x 7,5 cm (o equivalente) y dejar que la aplicación se seque bien al aire. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de acetona y acetato de amonio 0,5 M (60:40), desarrollar hasta 7 cm, retirar la placa y secar al aire (ver Cromatografía (621 )). Empleando un escáner calibrado adecuado, determinar los compuestos presentes calculando los factores de retención de todos los picos presentes. Los compuestos y valores Rr aproximados son los siguientes: ''"'Te bieisato 99 "'Te(IV) bicisato Te99m Bieisato y Te 99 m(IV) Bieisato Te hidrolizado reducido Pertecnetato libre y 99mTe manÓ· mero del cisteinato de etileno 99 mTe EDTA

o, 15-0,44 0,3-0,4 O, 15-0,44 0,00-0,14 0,70-0,84 0,95-1,0

Calcular la cantidad del ligando 99 mTc(IV) en la Inyección, restando el porcentaje de Te 99m Bicisato obtenidp en la prueba de Pureza radioquímica del porcentaje del Area de 9 9mTc Bicisato y 99 mTc(IV) combinados obtenida en la prueba de Compuestos radioquímicos relacionados. La suma de las impurezas no es más de 10%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las prueb?s para Identificación del radionucleido y Pureza radionuc/éidlca en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que la Inyección puede ser distribuida o dispensada antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la lnyeccion, en Mbq (o en mCi) por mL, usando un sistema calibrado.

Depreotida de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Depreotida de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril adecuada para inyección intravenosa que contiene 99mTc en forma de un complejo de depreotida. Contiene no m~nos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por c1ento de la cantidad declarada de 99mTc, como complejo de depreotida expresado en megabecquerelios (o en milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Puede contener agentes reductores, agentes estabilizantes y amortiguadores. No contiene agentes antimicrobianos. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99mTc, como complejo de d~preotida, declarada en la etiqueta, expresada en MBq (o mC1) por mL totales en el momento de la calibración; la ~echa y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento; y la leyenda "Precaución-Material Ra-

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dioactivo". El etiquetado indica que, para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85): no más de 1 75/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0. Pureza radioquímica-Aplicar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de Inyección, medidos con exactitud, aproximadamente a 1,O cm de distancia de la parte inferior de dos tiras de 1,5 cm x 1 O cm de gel de sílice instantáneo para cromatografía. No dejar que [as placas se sequen. Desarrollar inmediatamente los cromatogramas por cromatografía ascendente (ver Cromatografía (621 )), hasta que los disolventes alcancen la parte superior de las tiras, usando una solución saturada de cloruro de sodio como fase móvil para una tira (Tira 7) y una mezcla de metano! y acetato de amonio 1 M (1 :1) para la otra tira (Tira 2). Retirar las tiras y dejar que se sequen al aire. Cortar la Tira 1 a un valor Rr de aproximadamente 0,75; y cortar la Tira 2 a un valor Rr de aproximadamente 0,40. Registrar el conteo para cada porción por separado en un calibrador de dosis. Calcular el porcentaje de impurezas inmóviles en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1OOCM 1 (CM+ PM)

en donde CM es el conteo obtenido de la porción inferior de la Tira 2 y PM es el conteo obtenido de la porción superior de la Tira 2. Calcular el porcentaje de pertecnetato Te 99m, glucoheptonato Te 99m y edetato Te 99m en la porción de Inyección tomada, mediante la fórmula: 1 OOPs 1 (Cs + Ps) en donde Ps es el conteo obtenido de la porción superior de la Tira 1; y Cs es el conteo obtenido de la porción inferior de la Tira 1: no se encuentra más de 10% de impurezas totales. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que la Inyección no está sujeta a la recomendación de Volumen en Envase, y excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, comenzando esta última en la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Con un equipo de conteo adecuado, determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o mCi) por ml, usando un sistema calibrado.

Disofenina de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Disofenina de Tecnecio Te 99m es una solución estéril acuosa, adecuada para administración intravenosa, de disofenina marcada con 99mTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como un complejo de disofenina, expresado en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml en el momento indicado en la etiqueta. Contiene un agente reductor adecuado.

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis sellados bajo una atmósfera inerte adecuada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de preparación; la cantidad de 99mTc expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de preparación; la fecha y hora de caducidad; y una leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. pH (791 ): entre 4,0 y 5,0. Pureza radioquímica-La determinación de la pureza radioquímica para esta Inyección requiere el uso de dos sistemas cromatográficos separados. Sistema A-Aplicar un volumen medido de Inyección, diluido adecuadamente, de modo que proporcione una velocidad de conteo de 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente a 1 3 mm desde un extremo de una tira de 1 O x 51 mm para cromatografía en capa delgada, impregnada con gel de sílice (ver Cromatografía (621 )) y desarrollar el cromatograma inmediatamente durante un período de tiempo adecuado por medio de cromatografía ascendente, usando metano! como disolvente. Dejar que el cromatograma se seque. Cortar el cromatograma en dos a lo largo de una línea ubicada aproximadamente a 13 mm desde la parte superior. Colocar las tiras superior e inferior en sendos recipientes de conteo. Determinar la radioactividad de cada uno usando una cámara de ionización adecuada. El Te 99m hidrolizado y el coloide de tecnecio y estaño se localizan en el origen de la tira inferior (Rr O a O, 1 ). Sistema 8-Tratar previamente una tira de papel para cromatografía de 1,3 mm x 51 mm sumergiéndola durante 1 minuto en una solución amortiguadora de carbonato-bicarbonato 0,3 M de pH 9,0 que se prepara disolviendo 0,3 g de carbonato de sodio anhidro y 1,9 g de bicarbonato de sodio anhidro en 1 00 ml de agua. Retirar la tira de papel, secar ligeramente con papel absorbente y secar en un horno durante aproximadamente 45 minutos a 85°. Proceder según se indica en Sistema A usando el papel para cromatografía previamente tratado y una fase móvil de metil etil cetona. El pertecnetato libre se encuentra en el frente de la fase móvil (tira superior). La suma del porcentaje de radioactividad en el origen en el Sistema A y el porcentaje de radioactividad en el frente de la fase móvil en el Sistema 8 no es más de 1 O,Oo/o. Distribución biológica-Inyectar en la vena caudal de tres ratones albinos machos de 25 a 40 g, entre 75 MBq y 111 MBq (2 mCi y 3 mCi) de Inyección, en un volumen que no exceda de O, 1 m l. Una hora después de la inyección, anestesiar y luego decapitar a los animales. Drenar la sangre de cada uno de los ratones en forma independiente y colocarla dentro de recipientes para conteo previamente pesados. Disecar los animales y colocar los riñones, el hígado, el estómago (sin el duodeno), y la vesícula biliar y los intestinos de cada ratón en sendos recipientes para conteo. Usando un equipo de conteo adecuado, determinar la radioactividad de cada recipiente. Corre<;¡ir todas las mediciones de radioactividad por desintegracion. Determinar el porcentaje de radioactividad en los riñones, el hígado, el estómago, y la vesícula biliar y los intestinos tomados, por la fórmula: 1OO(A 1 8) en donde A es la radioactividad, en conteos por minuto, en el órgano; y B es el promedio de radioactividad total inyec-

5280 Tecnecio 1 Monografías Oficiales tada, en conteos por minuto. Determinar el porcentaje de radioactividad en la sangre tomada, por la formula: [1 OO(C / Ws)0,07(WR)] / 8 en donde C es la radioactividad, en conteos por minuto, en la muestra de sangre; Ws es el peso, en g, de la muestra de sangre; 0,07 es un factor basado en la suposición de que el peso total de la sangre del ratón es 7% del peso total corporal; y WR es el peso, en g, del ratón. No menos de 70% de la radioactividad inyectada se encuentra presente en la vesícula biliar y en los intestinos, no más de 10,0% de la radioactividad inyectada se encuentra presente en el hígado, no más de 10,0% de la radioactividad inyectada se encuentra presente en los riñones, no más de 3,0% de la radioactividad inyectada se encuentra presente en el estómago y no más de 3,0% de la radioactividad inyectada se encuentra presente en la sangre, en no menos de dos ratones. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación radionucléidica, Pureza radionucléidica y Endotoxinas bacterianas en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza en la fecha de preparación y excepto que no esté sujeta a las recomendaciones de Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad en MBq (!lCi o mCi) por ml de Inyección, usando un sistema calibrado.

Eritrocitos Marcados con Tecnecio Te 99m, Inyección La Inyección de Eritrocitos Marcados con Tecnecio Te 99m es una preparación de sangre anticoagulada etiquetada con 99 mTc. Preparar las células para marcado mediante la obtención de una muestra autóloga de sangre entera y anticoagular la sangre con Heparina Sódica o solución anticoagulante de dextrosa. La Inyección de Eritrocitos Marcados con Tecnecio Te 99m contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la concentración indicada en la etiqueta de 99 mTc como células sanguíneas marcadas expresada en megabecquerelios (o en microcurios o milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Puede contener anticoagulantes como heparina o solución anticoagulante de citrato, agentes quelantes, cloruro estannoso e hipoclorito de sodio. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Cuando proviene de sangre de donantes, su producción y distribución está sujeta a la normativa federal (ver Productos Biológicos (1 041) y Radioactividad (821 )). »

Precaución-Utilizar una técnica aséptica estricta para obtener la muestra de sangre, junto con los pasos de procesamiento necesarios para marcarla con Tecnecio Te 99m. Etiquetar las muestras de sangre con el nombre y número de identificación del paciente para evitar la administración de la muestra a otro paciente que no sea el indicado. En

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caso de usar sangre de donante, analizarlo primero para identificar contaminantes virales y tipificar y comparar correctamente con la sangre del receptor para garantizar la compatibilidad. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis protegidos, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): el nombre y el número de identificación del paciente, el tipo de anticoagulante usado, la hora y la fecha de calibración, la cantidad expresada como total de megabecquerelios (o microcurios o milicurios) y la concentración en megabecquerelios (o microcurios o milicurios) por ml en el momento de la calibración, la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Transparencia y color de la solución-Observar la apariencia y color del plasma sobrenadante diluido obtenido en el procedimiento de la prueba de Pureza radioquímica. El plasma diluido es transparente y tiene una apariencia entre mcolora y ligeramente rosa o amarilla. No aceptar ni administrar las muestras que producen una colorac1ón roja distintiva. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 75/ V Unidades USP de Endotoxina por ml de la Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,5 y 8,0. Pureza radioquímica-Transferir 0,2 ml de la Inyección a un tubo de centrífuga que contenga 2 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Centrifugar durante cinco minutos y sustraer cuidadosamente el plasma diluido mediante una pipeta. Medir la radioactividad en el plasma y en los eritrocitos de forma separada en un contador adecuado. Calcular la eficiencia de marcado, por la fórmula:

1OO[ARBC 1 (ARBC + AP)] en donde ARBc es la actividad en los eritrocitos y Ar es la actividad en el plasma. No menos de 90% del 99mTc presente en la Inyección se une a los eritrocitos. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad, en MBq (o 11Ci) por ml, de la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado.

Etidronato de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Etidronato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril, transparente e incolora, adecuada para administración intravenosa, de

Monografías Oficiales 1 Tecnecio 5281

USP 35

tecnecio radioactiva (99 mTc) en forma de quelato con etidronato sódico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como quelato, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener amortiguadores del pH, conservantes, agentes reductores y estabilizantes. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como etidronato declarado en la etigueta, expresado en megabecquerelios (microcurios o mihcurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL a la hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP pH (791 ): entre 2,5 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Endotoxinas bactenanas, Pureza radioquímica, Distribución biológica, Otros requisitos y Valoración de radioactividad en Pirofosfato de Tecnecio Te 99m, Inyección.

Exametazima de Tecnecio Te 99m, Inyección 2-Butanone, 3, 3' -[(2,2-dimethyl-1, 3-propanediyl)diimino]bisdioxime-99mTc. d, 1-Hexametilpropilenamina oxima-99mTc [1 05613-48-7]. » La Inyección de Exametazima de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril, adecuada para administración intravenosa, compuesta por el complejo lipofílico primario de exametazima marcado con 99mTc radioactiva. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo lipofílico primario de exametazima, expresada en megabecquerelios (o en microcurios o milicurios) por ml a la fecha y hora indicadas en el etiquetado. Puede contener antioxidantes, agentes reductores y amortiguadores del pH. Al producto final marcado radioactivamente se le puede agregar una solución estabilizante que contenga azul de metileno y amortiguador de fosfato, a fin de prolongar la fecha de caducidad. Otras formas qu1micas de radioactividad (pertecnetato 99 mTc, especies hidrolizadas reducidas de 99mTc y complejo secundario de exametazima de 99mTc) no exceden de 20,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases monodosis o multidosis a temperatura ambiente controlada.

Etiquetado--Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como exametazima marcada, expresada en megabecquerelios totales (o en microcurios o milicurios) y la concentración en megabecquerelios (o en microcurios o milicurios) por mL en el momento de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. [NOTA-La etiqueta declara que, después de la reconstitución con Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m, el tiempo límite de uso es de 30 minutos para la Inyección no estabilizada entre 4 horas y 6 horas para la Inyección estabilizada.

r

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP pH (791 ): entre 9,0 y 9,8 para la Inyección no estabilizada y entre 6,5 y 7,5 para la lnyeccion estabilizada. Pureza radloquímlca-Preparar tres tubos cromatográficos de 12 x 75 mm, rellenando respectivamente cada uno con aproximadamente 0,3 mL de las siguientes soluciones: metil etil cetona recién preparada, solución de cloruro de sodio no bacteriostática al 0,9% y solución de acetonitrilo al 50%, preparada con agua no bacteriostática. A dos tiras instantáneas para cromatografía en capa delgada de 6 x 0,7 cm< 1> y una tira de papel cromatográfico de 6 x 0,7 cm<2) , aplicar 5 JlL de la Inyección recién preparada (dentro de los 2 minutos posteriores a la reconstitución) aproximadamente a 1 cm del borde inferior de la tira. No dejar gue se seque. Colocar una tira instantánea para cromatograf1a en capa delgada en el tubo con metil etil cetona, la segunda t1ra instantánea para cromatografía en capa delgada en el tubo con solución de cloruro de sodio al 0,9% y la tira de papel en el tubo con solución de acetonitrilo al 50%. Las tiras no se deben adherir a las paredes de los tubos. Dejar que los cromatogramas se desarrollen hasta que el frente de la fase móvil se naya movido hasta el borde superior de las tiras. Retirar las t1ras de los tubos y dejar que los disolventes se evaporen. Determinar la distribución de la radioactividad por barrido de las secciones de la tira, empleando un detector de radiación colimada adecuado. La diferencia entre la radioactividad detectada en el origen de la tira de cloruro de sodio al 0,9% y la detectada en el origen de la tira de metil etil cetona representa el complejo lipofílico primario de exametazima de 99 mTc. La radioactividad en el frente de la fase móvil de la tira de cloruro de sodio al O, 9% representa la impureza radioquímica de pertecnetato 99mTc. La radioactividad en el origen de la tira de acetonitrilo al 50% representa la impureza radioquímica de 99mTc hidrolizada reducida. La diferencia entre la radioactividad detectada en el origen de la tira de metil etil cetona y el origen de la tira de acetonitrilo al 50% representa la impureza radioquímica del complejo secundario de exametazima de 99mTc. No se encuentra menos de 80% de la radioactividad total como complejo lipofnico primario de exametazima de 99mTc. [NOTA-Completar la medición dentro de los 30 minutos después de la reconstitución de la Inyección no estabilizada y entre 4 horas y 6 horas después de la reconstitución de la Inyección estabilizada.] Distribución biológica-Inyectar entre 18,5 MBq y 37 MBq (entre 0,5 mCi y 1 mCi) de Inyección en un volumen que no exceda de O, 1 mL, en la vena caudal de tres ratas Sprague-Dawley de 130 a 190 g. Entre cinco y diez minutos después de la inyección, sacrificar los animales y retirar cuidadosamente el cerebro, el hígado y los intestinos (incluyendo la vesícula biliar). Colocar cada órgano y el resto del cuerpo en sendos recipientes para conteo adecua'')ITLC/SG, tira de 6 x 0,7 cm comercializada por Biodex Medical Systems, Shirley, NY. (2)Grado Whatman 31 ET Chr, comercializada por Whatman LabSales, Hillsboro, OR.

5282 Tecnecio 1 Monografías Oficiales dos y determinar la radioactividad en cada recipiente con un detector apropiado, en cuentas por minuto, usando !a misma geometría de conteo. Determinar el porcentaje de radioactividad en el cerebro, el hígado, los intestinos y el resto del cuerpo, por la fórmula: 1 OO(A 1 B)

en donde A es la radioactividad neta, en cuentas por minuto, en el órgano; y B es la radioactividad total, en cuentas por minuto, en el cerebro, el hígado, los intestinos y el resto del cuerpo. No menos del 1,5% de la radioactividad se encuentra en el cerebro. No más del 20% de la radioactividad se encuentra en los intestinos y no más del 15% de la radioactividad en el hígado, en no menos de dos de los animales. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para las pruebas de Identificación radionuc/éidica, Pureza radionucléidica y Endotoxinas bacterianas en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1) excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación, y salvo que no esté sujeta a las recomendaciones en Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o )lCi) por mL, usando un sistema calibrado.

Fanolesomab Marcado con Tecnecio 99mTc, Inyección » La Inyección de Fanolesomab Marcado con Tecnecio 9 9 mTc es una preparación apirógena y estéril de anticuerpo anti-CD15, un anticuerpo monoclonal lgM murino parcialmente reducido que se marca con 99 mTc y se adecua para la administración intravenosa. Puede contener agentes reductores, amortiguadores del pH y estabilizantes. No contiene agentes antimicrobianos. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 O por ciento de la radioactividad total. Precaución-Los componentes del kit comercial usados para preparar la Inyección no deben administrarse directamente al paciente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis. Almacenar en un refrigerador. [NOTA-Después del marcado radioactiva, la Inyección de Fanolesomab Marcado con Tecnecio Te 99m puede conservarse a temperatura ambiente.] Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como fanolesomab marcado expresada en MBq (o en mCi) por mL en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento, y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado ind1ca que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas y que, al calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva. El etiquetado también indica que la Inyección debe usarse dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

USP 35 Endatoxinas bacterianas (85): no más de O, 1 Unidades USP de Endotoxinas por )lg de fanolesomab en la Inyección preparada. pH (791 ): entre 5,8 y 6,6. Partículas en Inyectables (788)-Cumple con los requisitos de partículas especificados para inyecciones de pequeño volumen.

Pureza radioquímicaSISTEMA 1 (Pertecnetato libre 9 9mTc)Adsorbente: tiras para cromatografía en capa delgada instantánea (ITLC) 1, tratadas con calor a 11 0° durante 30 minutos. Solución de prueba-Usar la Inyección. Volumen de aplicación-Aplicar 3 JlL de la Solución de prueba al origen. Fase móvil: metil etil cetona (MEK, por sus siglas en inglés). Procedimiento-Aplicar la Solución de prueba aproximadamente a 2 cm del borde inferior de la tira de Adsorbente. Desarrollar inmediatamente por cromatografía ascendente (ver cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 )) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 7,5 cm desde el origen. La impureza radioquímica, el pertecnetato libre 99 mTc, migra hasta la sección superior, mientras que el 99 mTc coloidal y el fanolesomab marcado con tecnecio 99 mTc permanecen cerca del origen en la sección inferior. Dejar que el cromatograma se seque al aire. Determinar la distribución de la radioactividad en el cromatograma cortando la tira desarrollada a 4 cm del borde inferior y luego midiendo y registrando por separado la radioactividad neta en las secciones superior e inferior con un detector de radiación adecuado. Calcular el porcentaj·e de pertecnetato libre 99 mTc en la Inyección, por la fórmu a:

1 00 Ar 1 (Ar + As) en donde Ar es la radioactividad medida en la sección superior y A8 es la radioactividad medida en la sección inferior. SISTEMA 2 ( 99 '"Tc Coloidai)Adsorbente-Usar tiras para cromatografía en capa delgada de afinidad (ATLC) 2 que han sido empapadas en una solución de suero de ternero recién nacido (NBCS, por sus siglas en inglés)l al 50% en agua y secadas al aire durante toda la noche. Solución de prueba-Usar la Inyección. Fase móvil: alcohol al 4% en cloruro de sodio 0,3 M. Volumen de aplicación-Marcar previamente el punto de origen con 3 JlL de Fase móvil seguida inmediatamente por 3 JlL de la Solución de prueba. Procedimiento-Aplicar la Solución de prueba aproximadamente a 2 cm del borde inferior de la tira de Adsorbente. Desarrollar inmediatamente la tira por cromatografía ascendente (ver Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 )) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 7,5 cm desde el origen. La impureza radioquímica, 99mTc coloidal, permanece en el origen, mientras que el pertecnetato libre de 99 m Te y el fanolesomab marcado con tecnecio 99 mTc migran cerca del frente de la fase móvil. Retirar la tira y dejar que se seque al aire. Cortar la tira a 4 cm del borde inferior, medir y registrar por separado la radioactividad corregida por radiación de fondo hallada en las secciones superior e inferior usando un detector de 1 Pueden obtenerse tiras ITLC para pertecnetato libre 99 mTc de Sunset Scientific Strips LLC (número de producto 10503), P.O. Box: 3895, Albuquerque, NM 87190-3895. 2 Las tiras ATLC para 99 mTc coloidal pueden obtenerse de Sunset Scientific Strips LLC (número de producto 1 0506), P.O. Box: 3895, Albuquerque, NM 87190-3895. 3 Puede obtenerse NBCS (inactivado por calor) de GIBCO/Invitrogen Corp. (número de catálogo 2601 0-074), 1600 Faraday Avenue, P.O. Box 6482, Carlsbad, CA 92008

Monografías Oficiales 1 Tecnecio 5283

USP 35

radiación adecuado. Calcular el porcentaje de 99mTc coloidal por la fórmula: 100 AB / (AB + Ar) en donde Aa es la radioactividad medida en la sección inferior y Ar es la radioactividad medida en la sección superior. La suma de los resultados de pertecnetato 99 mTc libre en el Sistema 7 y de 99 mTc coloidal medido en el Sistema 2 no es más de 10%.

lnmunorreactividadAdsorbente-Usar tiras para cromatografía en capa delgada de afinidad (ATLC) 2 que han sido empapadas en una solución de suero de ternero recién nacido (NBCS)3 al 50% en agua y secadas al aire durante la noche. Diluyente-Preparar una mezcla de NBCS y solución salina amortiguada con fosfato de pH 7,4 (PBS) (1 :1 ). Solución de prueba-Usar la Inyección diluida con Diluyente (1 en 4). MATERIALES DE REFERENCIA-

Control positivo: suspensión de células HL-60 positivas a CD15 (ATCC No. CCL240) fijadas con formalina (12 x 10 6 células por mL). Control negativo: suspensión de células Raji negativas a CD15 (ATCC No. CCL86) fijadas con formalina. (12 x 106 células por mL). Volumen de aplicación-Descongelar y mezclar las suspensiones madre de células Raji y HL-60. Verter alícuotas de 90 ¡.tL en tubos de incubación individuales. Agregar 3 ¡.tL de la Solución de prueba a cada tubo de incubación y mezclar en un mezclador por vórtice durante 5 segundos. Incubar durante 30 minutos con movimiento bascular suave a 37 ± 2°. Fase móvil-Preparar una solución que contenga azida sódica al 0,05% y alcohol al 4% en solución salina amortiguada con fosfato 1O mM de pH 7,4 (PBS). Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Procedimiento-Mezclar cada tubo de incubación en un mezclador por vórtice. Retirar inmediatamente y aplicar 1O ¡.tL de muestra al origen de la tira de Adsorbente ATLC (a 2 cm del borde inferior). Dejar que la muestra se adsorba en la tira y desarrollar inmediatamente la tira por cromatografía ascendente (ver Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 )) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 7,5 cm desde el origen. Retirar las tiras y dejar que se sequen al aire. Cortar ambas tiras 4 cm por encima del origen. Medir y registrar por separado la radioactividad corregida por radiación de fondo hallada en las secciones superior e inferior de cada tira usando un detector de radiación adecuado. El fanolesomab marcado con tecnecio 99 mTc inmunorreactivo, unido a las células HL-60, permanece en el origen, mientras que las formas libres de 99 mTc migran lejos del origen. La unión no específica se mide usando células Raji de control negativo. Calcular la unión inmunorreactiva específica por la fórmula:

[1 OOAB(HL-60) /(AB(HL-60) +

Ar(HL-60))] -

[1 OOAB(Raji) /(AB(Raii) +

Ar(Raji))]

en donde ABIHL-60! y AB!Raii! representan la radioactividad de las células HL-60 de control positivo y las células Raji de control negativo, respectivamente, medida en la sección inferior de cada tira, y Ar(HL-60! y Ar1Ra¡i! representan la radioactividad de las células HL-60 de control positivo y las células Raji de control negativo, medida en la seccion superior de cada tira. Se requiere una unión inmunorreactiva específica mínima de 40% para las células HL-60 CD15 positivas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, que comienza el día de la fecha de fabricación.

Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo para conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de Inyección, en MBq (o mCi) por ml, usando un sistema calibrado.

GluceP-tato de Tecnecio Te 99m, Inyección D-glycero-D-gulo-Heptonic acid, technetium-99m Te complex. Complejo de tecnecio- 99 mTc con D-glicero-D-gulo-heptonato.

La Inyección de Gluceptato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril acuosa, adecuada para administración intravenosa, de gluceptato de sodio y cloruro estannoso marcada con 99rnTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo de gluceptato estannoso, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora indicada en la etiqueta. Puede contener agentes antimicrobianos y amortiguadores del pH. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2o y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como gluceptato estannoso declarada en la etiqueta, expresada en megabecquerelios totales (microcurios o milicunos) y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL en el momento de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxina no es más de 1 75/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la hora y fecha de caducidad. pH (791 ): entre 4,0 y 8,0. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de Inyección, diluido de forma adecuada, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 conteos por minuto, aproximadamente 25 mm desde un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 mm x 300 mm (ver Cromatografla (621 )) y dejar que se seque al aire. Sin demora, desarrollar el cromatograma durante un intervalo de tiempo adecuado por cromatografía ascendente, usando acetona purgada con nitrógeno exento de oxígeno durante no menos de 1O minutos. Dejar que el cromatograma se seque y determinar la distribución de radioactividad por barndo con un detector de radiación colimada adecuado. Se encuentra no menos de 90,0% de la radioactividad total como gluceptato estannoso (en el punto de aplicación). Distribución biológica-Reconstituir 1 vial de Inyección con 5 ml a 1O ml de Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m. Inyectar por vía intravenosa 0,25 ml de la Inyección no diluida resultante en la vena caudal de tres ratas de 150 g a 250 g. Descartar las inyecciones en las que se produzca extravasación_ Aproximadamente 1 hora después de

5284 Tecnecio 1 Monografías Oficiales la inyección, anestesiar los animales y drenar la sangre en un recipiente adecuado. Diseccionar los animales y colocar los riñones, el hígado, el tracto gastrointestinal y una muestra de sangre, pesados con exactitud, en sendos recipientes para conteo adecuados y determinar la radioactividad, en conteos por minuto, en cada recipiente con un detector adecuado utilizando la misma geometría de conteo. Determinar los porcentajes de radioactividad en los riñones, el hígado y el tracto gastrointestinal tomados, por la fórmula: 1 OOAi /A en donde Ai es la radioactividad neta en el órgano y A es la radioactividad total inyectada, en MBq (¡lCi), ambas corregidas según el tiempo de inyección. Determinar el porcenta1e de radioactividad en la sangre tomada, por la fórmula:

[1 00(8/Ws)0,07(WR)]A en donde 8 es la radioactividad neta en la muestra de sangre y A es la radioactividad total, inyectada, ambas corregidas según el tiempo de inyección; Ws es el peso, en g, de la muestra de sangre; WR es el peso, en g, de la rata; y 0,07 es la suposición de que el peso de la sangre total de la rata es 7% del peso corporal total. Se encuentra no menos de 15,0% de la radioactividad en los riñones, no más de 5,0% de la radioactividad en la sangre, no más de 15,0% de la radioactividad en todo el tracto gastrointestinal y no más de 5,0% de la radioactividad en el hígado, en no menos de 2 de las ratas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación rodionucléidica y Pureza radionuc/éidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, comenzando esta prueba en la fecha de fabricación, y que no está sujeta a las recomendaciones en Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad, en MBq (¡1Ci) por mL, de la Inyección de Gluceptato de Tecnecio Te 99m mediante un sistema calibrado.

Lidofenina de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Lidofenina de Tecnecio Te 99m es una solución estéril, transparente e incolora de lidofenina complejada con tecnecio radioactiva (99mTc) en forma de quelato. Es adecuada para inyección intravenosa y puede contener amortiguadores de pH. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como quelato de lidofenina, expresada en megabecquerelios (milicurios) por ml en el momento indicado en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a una temperatura entre 2° y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como lidofenina marcada, expresada en megabecquerelios (milicurios) totales por mL en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacena-

USP 35 miento y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva, y también indica que la vida media radioactiva del 99 "'Tc es de 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 3,5 y 5,0. Pureza radioquímlca-No se encuentra más de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total como pertecnetato 99 mTc libre (Tc0 4 ), 99 mTc hidrolizado y coloide de tecnecio 99 mTc y estaño. La presencia de tales impurezas se determina del siguiente modo: Pertecnetato libre-Aplicar un volumen medido de Inyección de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 50 000 cuentas por minuto, a aproximadamente 15 mm de un extremo de una tira de papel de fibra de vidrio impregnada con ácido silícico de 1 00 mm x 1 O mm. Secar la aplicación utilizando una corriente de nitrógeno suave y desarrollar inmediatamente utilizando una solución saturada de cloruro de sodio purgada con nitrógeno hasta que el frente de la fase movil haya recorrido cuatro quintos de la longitud de la tira. Determinar la distribución de radioactividad en la tira usando el método de barrido de tira u otro método adecuado. El rertecnetato libre se encuentra a un valor R; entre 0,5 y ,0. La Lidofenina de Tecnecio y e~ tecnecio 99 mTc hidrolizado y coloidal permanecen en el ongen. Tecnecio 99 mTc hidro/izado y reducido -Aplicar un volumen medido de Inyección de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 50 000 cuentas por minuto, a 15 mm aproximadamente de un extremo de una tira de papel de fibra de vidrio impregnada con gel de sílice de 1 00 mm x 1 O mm. Secar la aplicación utilizando una corriente de nitrógeno suave y desarrollar inmediatamente utilizando una solución formada por una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido cuatro quintos de la longitud de la tira. Determinar la distribución de radioactividad en la tira usando el método de barrido de tira u otro método adecuado. El pertecnetato libre y la Lidofenina de Tecnecio se encuentran en un valor RF entre 0,5 y 1,0. El tecnecio 99 mTc hidrolizado y coloidal permanecen en el origen. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,75 y 1,85 MBq (20 ).tCi y 50 ).tCi) de Inyección en la vena caudal lateral de tres ratones de 20 g a 25 g. Mantener los animales inyectados en jaulas limpias con libre a::ceso a alimentos y agua durante 1 hora. Sacrificar los animales por asfixia con dióxido de carbono o éter y extraer aproximadamente 1 mL de sangre. Diseccionar los animales y extraer el hígado, la vesícula biliar y los intestinos delgado y grueso. Quitar la cola. Pesar la muestra de sangre. Colocar la muestra de sangre, los órganos y la cola en sendos tubos de conteo y determinar la actividad en cada uno. Corregir por desintegración con respecto al momento de la inyección. Determinar el porcentaje de radioactividad en cada órgano y en la sangre, por la fórmula: 1 008/A en donde 8 es la radioactividad neta en el órgano y A es la radioactividad total inyectada. Suponer que el peso de la sangre total es 7,0% del peso corporal total. Si se encuentra más de 5% de la dosis inyectada en la cola, ignorar los resultados de ese animal. Si en base a esto se rechaza más de un animal, repetir la prueba completa con tres animales más. No menos de 65% de la radioactividad total se encuentra en la vesícula biliar y los intestinos, no más de 1 O% de la radioactividad total se encuentra en el hígado y no

USP 35

más de 2o/o de la radioactividad total se encuentra en la sangre, en dos de los tres ratones. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad que comienza el día de la fabricación; y además no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (IJÜ) por mL, usando un sistema calibrado.

Mebrofenina de Tecnecio Te 99m, Inyección La Inyección de Mebrofenina de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril de Fluoruro Estannoso y Mebrofenina marcada con tecnecio radioactiva Te 99m y es adecuada para administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo con mebrofenina, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener agentes antimicrobianos y amortiguadores del pH. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como mebrofenina marcada expresada como total de megabecquerelios (o milicurios) y la concentración en megabecquerelios por mL (o en mil1curios por mL) en la fecha y hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP

pH (791 ): entre 4,2 y 5,7. Pureza radioquímica-[NOTA-La determinación de la pureza radioquímica para este producto requiere el uso de dos métodos cromatográficos distintos.] Método)SOLUCIÓN AMORTIGUADORA DE FOSFATO de pH 6,8 -Mezclar 64 mL de fosfato monobásico de sodio 0,2 M y 61 mL de fosfato dibásico de sodio 0,1 M en un matraz volumétrico de 1 litro, diluir a volumen con agua y mezclar. FASE MÓVIL-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 (625:375). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1O ¡.tm. Equipar también con un detector de flujo de rayos gamma con un volumen de celda de aproximadamente 1O i-J.l. Se mantiene una velocidad de flujo constante de aproximadamente 1 mL

Monografías Oficiales

1 Tecnecio

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por minuto y se registran los conteos a intervalos de aproximadamente 5 segundos. PROCEDIMIENTO-Reconstituir la Inyección y dejar en reposo durante 15 minutos. Inyectar en el cromatógrafo un volumen de Inyección, con actividad de 0,6 a 15 MBq (16 a 400 ¡.tCi) y registrar el cromatograma. La resolución entre el pico característico secundario, que eluye aproximadamente a 3,5 minutos, y el pico principal, que eluye aproximadamente a 6 minutos, no es menor de 1,5. El intervalo de tiempo entre la elución del pico de pertecnetato Te 99m, aproximadamente a los 2 minutos, y el pico principal no es menor de 3,0 minutos. Si se cumplen los criterios anteriores, registrar los conteos del pico de pertecnetato Te 99m, los dos picos del complejo, un segmento de línea base representativa y los conteos totales del cromatograma. Calcular el porcentaje de radioactividad del complejo en los dos picos característicos tomados, por la fórmula:

1 OOC/(T- P) en donde Ces el conteo del pico complejo de interés, Tes el conteo total y Pes el conteo del pico de pertecnetato, cada uno corregido por el conteo de la línea base correspondiente. La radioactividad del complejo no es menos de 90,0% en el pico principal y entre 1 o/o y 6o/o en el pico característico secundario. Calcular el porcentaje del resto de radioactividad del complejo (esto excluye los picos principal, secundario y de pertecnetato libre), por la fórmula:

1 OOK/(T- P) en donde K es la suma del resto de picos y T y P son según se ha definido anteriormente. Registrar el resultado para usar en el cálculo según se indica en Método 2. Método 2SISTEMA CROMATOGRÁFICO A (ver Cromatografía (621 ))-Preparar una tira de 1,0 x 12,5 cm de microfibra de vidrio impregnada con ácido silícico sumergiéndola en una solución de cloruro de sodio al 1Oo/o y eliminando el exceso de líquido con papel absorbente. Secar la tira calentándola en un horno aproximadamente a 80°. Aplicar aproximadamente 5 i-J.L de la Inyección con una actividad de aproximadamente 3,7 MBq (1 00 ¡.tCi) a una distancia de aproximadamente 1,5 cm desde un extremo de la tira y desarrollar de inmediato el cromatograma en una cámara cromatográfica con solución de cloruro de sodio saturado hasta que el frente de la fase móvil alcance una altura de aproximadamente 1 cm desde la parte superior de la tira. Retirar la tira de la cámara y dejar que se seque al aire. Separar las porciones superior e inferior del cromatograma cortando la tira por la mitad y registrar los conteos por separado para cada porción. Calcular el porcentaje de pertecnetato no reducido tomado, por la fórmula:

1 OOP/(P + C) en donde P es el conteo de la mitad superior de la tira y C es el conteo de la mitad inferior de la tira. SISTEMA CROMATOGRÁFICO B-Proceder según se indica en Sistema cromatográfico A, excepto que se debe usar una tira de 1,0 x 12,5 cm de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice, sin tratamiento preliminar, Y. una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1) como fase móv1l. Calcular el porcentaje de Te 99m hidrolizado reducido tomado, por la fórmula:

1 OOR/(R +O) en donde R es el conteo de la mitad inferior de la tira y O es el conteo de la mitad superior de la tira. La suma del porcentaje de pertecnetato no reducido del Sistema A, el porcentaje de Te 99m hidrolizado reducido del Sistema 8 y el porcentaje de otra radioactividad compleja determinada a partir del Método 1 no es más del 1 O,Oo/o.

5286 Tecnecio

1 Monografías Oficiales

Distribución biológica-Inyectar 0,25 ml de Inyección que contenga entre 15 y 19 MBq (0,4 y 0,5 mCi) en la vena yugular externa de cada una de tres ratas macho anestesiad~s, entre 150 y 350 g de peso, que no hayan recibido alimentos durante 15 a 24 horas antes de la prueba. Treinta minutos después de la inyección, sacrificar a los animales y extraer con cuidado el h1gado, los riñones y el tracto gastrointestinal de cada rata. Colocar los órganos en recipientes de conteo distintos. Usando un equipo de conteo adecuado, determinar la radioactividad en cada recipiente. Corregir las mediciones de r?dioactivi~ad po_r desintegra~ión. Deter~i­ nar los porcenta¡es de radioactiVIdad en el h1gado, los nñones y el tracto gastrointestinal tomados, por la fórmula:

USP 35

en donde A es la radioactividad, en conteos por minuto, en el órgano y 8 es e! promedio de r~dioactividad inyectada, en conteos por m1nuto, en los estandares correspondientes. No menos de 75% de la radioactividad inyectada se encuentra en el tracto gastrointestinal, no más de 10% en el hígado y no más de 5% en los riñones en no menos de 2 ratas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación radionucléidica, Pureza radionucléidica y Endotoxinas bacterianas en la Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse y dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la lnyeccion, en MBq (o mCi) por ml, usando un sistema calibrado.

pH (791 ): entre 4,0 y 7,8. Pureza radioquímica-No se encuentra más de 10,0% de Te 99m libre (pertecnetato libre), Te 99m hidrolizado ni coloide de tecnecio y estaño, determinado como se describe a continuación. Sistema A-Bajo una atmósfera de nitrógeno, colocar un volumen medido de Inyección, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, en un punto ubicado aproximadamente a 25 mm desde un extremo de una tira para cromatografía (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar inmediatamente el cromatograma durante un período adecuado mediante cromatografía ascendente, usando una solución de cloruro de sodio (0, 9 en 1 00) y secar bajo nitrógeno. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada. El Te 99m hidrolizado y el coloide de tecnecio y estaño se localizan en el origen (RF O a O, 1 ). Sistema 8-Proceder según se indica en el Sistema A, salvo que el cromatograma se desarrolla en metanol diluido (85 en 1 00). El pertecnetato libre se localiza a un RF de 0,6 a 0,8. La suma de los porcentajes de radioactividad en el origen en el Sistema A más el porcentaje de radioactividad a un RF de 0,6 a 0,8 en el Sistema 8 no es mayor de 1 0,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación de radionucleido y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección y cumple con los requisitos de Etiquetado, Distribución biológica y Valoración de radioactividad en Pirofosfato de Tecnecio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de completar la prueba de Esterilidad, que comienza el día de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en envase.

Medronato de Tecnecio Te 99m, Inyección

Mertiatida de Tecnecio Te 99m, Inyección

1 OO( A/ 8)

» La Inyección de Medronato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril, acuosa, adecuada para administración intravenosa, de medronato de sodio y cloruro estannoso o fluoruro estannoso, que se marca con Te 99m radioactiva. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Te 99m, en forma de complejo de medronato estannoso expresado en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL a la fecha y hora indicadas en el etiquetado. Puede contener agentes antimicrobianos, antioxidantes y amortiguadores de pH. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 10,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a la temperatura especificada en la etiqueta. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxina no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad.

CsHsNJNa20 6 S99 mTc Te eh netate(2-)- 99 m Te, [N-[ N-[ N-(mercaptoacetyl)-g lycyl]glycyl] glycinato(5- )-N,N',N",S]-oxo-, disodium, (SP-5-25)-. [N-[ N-[ N-(Mercaptoaceti l)g licil]gl ici l]g lici nato(5-)-N, N',N",S)-oxo[99mTc]tecnetato(V) disódico [125224-05-7]. » La Inyección de Mertiatida de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril, apropiada para inyección intravenosa, que contiene 99 mTc en forma de quelato de mertiat1da. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la ca~ti~ad declarada de 99 mTc como complejo de mert1at1da, expresada en megabecquerelios (o en microcurios o milicurios) por mL a la fecha y hora indicada en la etiqueta. Contiene betiatida no complejada, un agente reductor del 99mTc, un ligando de transferencia y estabilizantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables

USP 35

Monografías Oficiales

(1 ): la hora y fecha de calibré:ción; la cantidad de 99 mTc como mertiatida etiquetada expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) y la concentración en megabecquerelios por mL (o en milicurios por mL) en la fecha y hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )-

1 Tecnecio 5287

vertir a una composición de Solución A al 90% y Solución B al 10% durante un período de 5 minutos. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. PROCEDIMIENTO-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 ¡.¡L de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas mediante elución por gradiente (ver Sistema cromatográfico). El tiempo de retención es entre 1,8 y 2,2 minutos para pertecnetato 99 mTc y entre 1 O y 14 minutos para mertiatida de 99 mTc. Calcular el porcentaje de pertecnetato 99mTc, por la fórmula:

ER Endotoxina USP

1 00( rp, 1 r,)

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidad de Endotoxinas USP por mL, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0.

Pureza radioquímicaMétodo 7 (Determinación de tecnecio reducido hidrolizado)-Aplicar aproximadamente de 5 a 1 O ¡.¡L (1 00 a 250 ¡.¡Ci) a 15 mm del borde de una tira de papel cromatográfico de 25 mm x 20 cm (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar inmediatamente el cromatograma por cromatografía ascendente, usando una fase móvil constituida por una mezcla de acetonitrilo y agua (60:40) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 13 cm desde el origen. Rettrar la tira y dejar que se seque. Determinar la distribución de la radioactivtdad barriendo el cromatograma con un detector de radiación colimada adecuado. Cafcular el porcentaje de tecnecio reducido hidrolizado, por la fórmula:

1 OO(Ahr 1 8,) en donde Ahr es la suma de todos los picos en el origen o cerca de él, en donde Rr es menor de 0,25 y 8, es la suma de todos los picos: no se encuentra más de 2,0% de tecnecio reducido hidrolizado. Método 2 (Determinación simultánea de pertecnetato libre y mertiatida de 99mTc)SOLUCIÓN A-Preparar una solución filtrada y desgasificada de fosfato monobásico de potasio en agua para obtener una solución que contenga 1,36 mg por m L. A cada litro de esta solución agregar 1 ,O mL de trietilamina y ajustar con ácido clorhídrico 1 ,O N hasta un pH entre 4,9 y 5, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). SOLUCIÓN s-Preparar una solución filtrada y desgasificada de fosfato monobásico de potasio en 900 mL de agua y agregar 1 00 mL de tetrahidrofurano para obtener una solución que contenga 1,36 mg por m L. A cada litro de esta solución agregar 1 ,O mL de trietilamina y ajustar con ácido clorhídrico 1 ,O N hasta un pH entre 4,9 y 5, l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). FASE MÓVIL-Mezclar porciones especificadas de Solución A y Solución B recién preparadas y desgasificadas. SOLUCIÓN DE PRUEBA-Inmediatamente antes de realizar la prueba, diluir una porción de Inyección con Agua para Inyección para obtener una concentración entre 400 y 600 ¡.¡Ci. [NOTA-La dilución de la muestra está determinada por la sensibilidad del detector radiométrico.] SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 y un detector de rayos gamma y programar una Fase móvil constituida por mezclas variables de Solución A y Solución B. Equilibrar el sistema durante 1 5 minutos con una Fase móvil constituida por una mezcla de Solución A al 90% y Solución B al 1 0%. Después de inyectar la Solución de prueba, cambiar la composición de la Fase móvil linealmente durante los siguientes 30 minutos, de modo que la composición final de la Fase móvil esté constituida por Solución A al 20% y Solución B al 80%. Mantener con esta composición durante 5 minutos y luego in-

en donde rpr es la respuesta correspondiente al pico de pertecnetato 99 mTc y r, es la suma de todas las respuestas correspondientes a los picos: no se encuentra mas de 6,0% de pertecnetato 99mTc. Calcular el porcentaje de mertiatida de 99 mTc, por la fórmula: 1OO(rmr 1 r,')

en donde rmr es la respuesta correspondiente al pico de mertiatida de 99 mTc, y r,' es la suma de todas las respuestas correspondientes a los picos: no se encuentra menos de 90,0% de mertiatida de 99mTc. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m. También cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad (71 ), que se inicia el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación del Volumen en Envase. Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado, determinar la radioactividad de la Inyección, en Mbq (o milicurios) por mL, usando un sistema calibrado.

Nofetumomab Merpentán Marcado con Tecnecio Te 99m, Inyección La Inyección de Nofetumomab Merpentán Marcado con Tecnecio Te 99m es una preparación estéril apirógena del fragmento Fab del anticuerpo monoclonal murino NR-LU-1 O de la lgG2b, marcado con 99 mTc y es apropiado para administración intravenosa. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo de nofetumomab, expresado en megabecquerelios (o milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Puede contener agentes reductores, amortiguadores y estabilizadores. No contiene agentes antimicrobianos. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 O por ciento de la radioactividad total. La fracción inmunorreactiva, determinada utilizando un método validado, no es menos de 85 por ciento. »

Precaución-Los componentes del equipo comercial que se emplean para preparar la Inyección no se deben administrar directamente al paciente. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables

5288 Tecnecio

1 Monografías Oficiales

(1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad marcada de 99mTc como nofetumomab merpentán expresada en MBq (o en mCi) por ml en el momento de la calibración; la fecha y hora de caducidad; la temperatura de almacenamiento; y el enunciado "Precaución-Material Radioactiva". La etiqueta indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas y que, al calcular la dosis, se deben hacer correcciones para la desintegración radioactiva. La etiqueta también indica que la Inyección debe usarse dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Endotoxinas bacterianas (85): no más de 175/V Unidades USP de Endotoxina por ml de Inyección, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en ml, en la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0. Pureza radioquímicaAdsorbente: tira de gel de sílice instantánea de 1 cm x 10 cm. Solución de prueba-Emplear la Inyección. Volumen de aplicación: 2 a 5 ¡1L. Fase móvil: ácido tricloroacético 0,73 N. Procedimiento-Aplicar la Solución de prueba aproximadamente a 1,2 cm del borde inferior de la tira de gel de sílice. Desarrollar inmediatamente el cromatograma por cromatografía ascendente (ver Cromatografía (621 )) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 8 cm desde el origen. Dejar que el cromatograma se seque al aire. Determinar la distribución de radioactividad en el cromatograma mediante barrido con un detector de radiación colimada adecuado. El Nofetumomab merpentán marcado con Tecnecio Te 99m permanece en el origen y el material marcado como Te 99m no ligado a proteínas es transportado con el frente de la fase móvil. No más del 5,0% de la radioactividad total está presente como una banda entre valores RF de 0,4 y 0,7; y no se encuentra menos del 85% de la radioactividad total como 99mTc en el origen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), salvo que éste puede distribuirse o dispensarse antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzada el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (o ¡1Ci) por ml, usando un sistema calibrado.

Oxidronato de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Oxidronato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril, transparente, incolora, adecuada para administración intravenosa, de tecnecio radioactiva (99 mTc) como quelato de oxidronato sódico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como quelato, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener amortiguadores del pH, conservantes, agentes reductores y estabilizantes. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total.

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como oxidronato declarado en la etiqueta expresado en megabecquerelios (microcurios o milicunos) totales y la concentración como megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de calibración; la fecha y la hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99mTc es de 6,0 horas. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP pH (791 ): entre 2,5 y 7,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Endotoxinas bactenanas, Pureza radioquímica, Distribución biológica, Otros requisitos y Valoración de radioactividad en Pirofosfato de Tecnecio Te 99m, Inyección.

Pentetato de Tecnecio Te 99m, Inyección

C,4H,sN3NaO,o99mTc Technetate(1-) 99 mTc, [N,N-bis[2-[bis(carboxymethyl)amino] ethyl]glycinato(5-)]-, sodium. [N, N-bisL 2 -[bis( carboxi metil)am ino ]etil]glici nato( 5-) ]-tecnetato(1-)- de sodio 99mTc [65454-61-7]. » La Inyección de Pentetato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril de ácido pentético que se compleja con 99mTc en Inyección de Cloruro de Sodio. Es adecuada para administración intravenosa y puede contener amortiguadores del pH. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc como complejo de ácido pentético, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL en el momento indicado en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2° y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como complejo de ácido pentético declarada en la etiqueta, expresada en megabecguerelios (milicurios o microcurios) totales y la concentracion en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de la calibración; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media rad1oactiva del 99mTc es de 6,0 horas.

Monografías Oficiales 1 Tecnecio 5289

USP 35

Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP

>-

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 3,8 y 7,5.

de Esterilidad, la cual comienza el día de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones en Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq C11Ci) por ml, usando un sistema calibrado.

Pureza radioquímicaSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 2,6 g de fosfato monobásico de sodio y 3,0 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en agua para obtener 1000 m l. Si fuera necesario, ajustar a un pH de 6,8 ± 0,05 mediante la adición de ácido fosfórico 0,2 M o de hidróxido de sodio 0,2 M. Procedimiento (ver Electroforesis (726))-Empapar una tira de poliacetato de celulosa de 2,5 cm x 17,0 cm en 100 ml de Solución amortiguadora de fosfato durante 1 O a 60 minutos. Quitar la tira con pinzas, teniendo cuidado de tocar sólo los bordes exteriores. Colocar la tira entre dos almohadillas absorbentes y secar para eliminar la solución excedente. Adherir la t1ra al puente de soporte de una cámara de electroforesis que contenga Solución amortiguadora de fosfato en todas las paredes de la cámara. Asegurarse de que cada extremo de la tira esté en contacto con Solución amortiguadora de fosfato. Marcar la línea de aplicación cerca del extremo catódico de la tira. Aplicar como una mancha 1 ¡.tl de una solución 1 en 1 000 de amaranto en Solución amortiguadora de fosfato. Adyacente a ésta, aplicar como una franja angosta 5 11L de Inyección con una actividad de aproximadamente 1 mCi por ml, previamente diluida con solución salina SR, si fuera necesario. Colocar la tapa de la cámara y realizar la electroforesis a 300 voltios hasta que el amaranto (colorante rojo) haya recorrido aproximadamente cuatro quintos de la longitud de la tira. Retirar la tira de la cámara y secar los extremos con toallas de papel. Usando un escáner adecuado y un equipo de conteo, determinar la distribución de la radioactividad. El pentetato marcado con tecnecio declarado en la etiqueta migra a una distancia de 0,9 en relación con la del amaranto. El tecnecio Te 99m hidrolizado está ubicado en el origen y el pertecnetato migra a una distancia de 0,7 en relación con la del amaranto: la suma de los porcentajes de radioactividad del tecnecio Te 99m hidrolizado y del pertecnetato no es más de 1 O,Oo/o de la radioactividad total en la tira. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,075 MBq y 0,75 MBq (2 ¡.tCi y 20 ¡.tCi) de Inyección, en un volumen que no exceda de 0,2 ml, en la vena caudal de tres ratones de 20.9 a 25 g. Aproximadamente entre 1 O y 15 minutos despues de la inyección, colocar cada animal en un recipiente adecuado y determinar la radioactividad de cada uno mediante un detector de radiación adecuado, utilizando la misma geometría de conteo, a fin de determinar la actividad total inyectada. Aproximadamente 24 horas después de la inyección, repetir el conteo de radioactividad de cada animal, como se indicó anteriormente. Después de realizar las correcciones por desintegración, determinar el porcentaje de radioactividad retenido en cada animal 24 horas después de la inyección, por la fórmula:

1OO(A/8) en donde A es la radioactividad neta, en conteos por minuto (corregidos por desintegración), en el animal a las 24 horas y 8 es la radioactividad total, en conteos netos por minuto, en el momento de la inyección. El porcentaje de radioactividad inyectada retenida 24 horas después de la administración no es más de 5,0% de la actividad inyectada en cualquiera de los animales. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de completar la prueba

Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección Pertechnetic acid (H 99 mTc04), sodium salt. Pertecnetato de sodio (Na 99 mTc04) [23288-60-0]. » La Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m es una solución estéril, adecuada para la administración oral o intravenosa, que contiene tecnecio radioactiva (99 mTc) en forma de pertecnetato de sodio y suficiente Cloruro de Sodio para hacer la solución isotónica. El tecnecio 99m es un nucleido radioactiva formado por la desintegración radioactiva de molibdeno 99. El molibdeno 99 es un isótopo radioactiva del molibdeno y puede formarse por el bombardeo con neutrones de molibdeno 98 o como producto de la fisión de uranio. La Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc a la hora y fecha indicadas. Otras formas químicas de 99mTc no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis.

Etiquetado-Si está destinada para uso intravenoso, etiquetar indicando la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ). Etiquetar incluyendo también lo siguiente: la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 mTc como pertecnetato de sodio expresada en megabecquerelios (milicurios) totales y en megabecquerelios (milicurios) por ml a la hora y fecha de calibración; una leyenda que indique si es para uso oral o intravenoso; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." Si la Inyección ha sido preparada a partir de molibdeno 99 producido por la fisión de uranio, la etiqueta así lo declara. El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 ER Endotoxina USP

>-

Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 99 mTc que presenta un fotopico principal con una energía de O, 140 Me V. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con ER Endotoxma USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5. Pureza radioquímica-Colocar un volumen de Inyección, apropiadamente diluido, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente a 25 mm de un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 mm x 300 mm (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar el cromatograma durante

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Oficiales

un período de tiempo adecuado por cromatografía ascendente, usando una mezcla de acetona y ácido clorhídrico 2 N (80:20). Dejar que el cromatograma se seque al aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada. La radioactividad de la banda de pertecnetato no es menos de 95% de la radioactividad total en la muestra de prueba. El valor R1 para la banda de pertecnetato (aproximadamente 0,9) está dentro de ±1 0,0% del valor encontrado para una muestra conocida de pertecnetato de sodio Te 99m, cuando se determinan bajo las mismas condiciones. Pureza radionucléldica-Empleando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad de cada impureza radionucléidica en la Inyección, en kBq por MBq (¡JCi por mCi) de tecnecio 99m, mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ). Para la Inyección preparada a partir de tecnecio 99m derivado del precursor molibdeno 99 formado como resultado del bombardeo con neutrones de molibdeno estable-

MOLIBDENO 99-La presencia de molibdeno 99 en la Inyección es evidente por su espectro de rayos gamma característico. Los fotopicos más prominentes de este nucleido radioactiva poseen energ1as de O, 181; 0,740 y 0,780 MeV. El Molibdeno 99 se desintegra con una vida media radioactiva de 66,0 horas. La cantidad de molibdeno 99 no es mayor de O, 15 kBq por MBq (0, 15 )JCi por mCi) de tecnecio 99m por dosis administrada de la Inyección, en el momento de la administración. OTRAS IMPUREZAS RADIONUCLEIDICAS EMISORAS DE RAYOS GAMMA-La cantidad total de otras impurezas radionucléidicas emisoras de rayos gamma no excede de 0,5 kBq por MBq (0,5 ¡JCi por mCi) de tecnecio 99m, ni excede de 92 kBq (2,5 ¡J(i) por dosis administrada de la Inyección, en el momento de la administración. Para la Inyección preparada a partir de tecnecio 99m derivado del precursor molibdeno 99 formado como resultado de la fisión de uranio-Impurezas emisoras de rayos gamma y beta-

MOLIBDENO 99-La Inyección cumple con los requisitos establecidos para la Inyección preparada por irradiación con neutrones de molibdeno estable (ver parrafos anteriores). YODO 131-EI fotopico más prominente de este nucleido radioactiva tiene una energía de 0,364 MeV. El yodo 131 se desintegra con una vida media radioactiva de 8,08 días. La concentración de yodo 131 no es mayor de 0,05 kBq por MBq (0,05 ¡lCi por mCi) de tecnecio 99m, en el momento de la administración. RUTENIO 103-EI fotopico más prominente de este nucleido radioactiva tiene una energía de 0,497 MeV. El rutenio 103 se desintegra con una vida media radioactiva de 39,5 días. La concentración de rutenio 103 no es mayor de 0,05 kBq por MBq (0,05 ¡lCi por mCi) de tecnecio 99m, en el momento de la administración. ESTRONCIO 89-Determinar la presencia de estroncio 89 en la Inyección, empleando un sistema de conteo apropiado para la detección de radiación corpuscular. El estroncio 89 se desintegra por una emisión beta con una energía máxima de 1,463 MeV y con una vida media radioactiva de 52,7 días. El estroncio 89 puede estar presente en una concentración de no más de 0,0006 kBq por MBq (0,0006 ¡JCi por mCi) de tecnecio 99m, en el momento de la administración. ESTRONCIO 90-Determinar la presencia de estroncio 90 en la Inyección, empleando un sistema de conteo apropiado para la detección de radiación corpuscular. El estroncio 90 se desintegra por una emisión beta con una energía máxima de 0,546 MeV y con una vida media radioactiva de 27,7 años. El estroncio 90 puede estar presente en una concentración de no más de 0,00006 kBq por MBq (0,00006 ¡JCi por mCi) de tecnecio 99m, en el momento de la administración. TODAS LAS DEMÁS IMPUREZAS RADIONUCLÉIDICAS-No está presente más de 0,01 o/o de todos los demás emisores gamma y

beta, en el momento de la administración. No está presente más de 0,001 Bq de impureza alfa bruta por 1 MBq (o 0,001 nCi de impureza alfa bruta por 1 mCi) de tecnecio 99m, en el momento de la administración.

Pureza químicaAluminio (A determinarse si la separación se logra empleando una columna de alúmina en la preparación de la lnyección)SOLUCIÓN ESTÁNDAR DE ALUMINIO-Disolver en agua 35,1 7 mg, pesados con exactitud, de sulfato de aluminio y potasio dodecahidrato para obtener 1 000,0 m L. Cada mL de esta solución contiene 2 ¡lg de Al. PROCEDIMIENTO-Pipetear 1 O mL de Solución estándar de aluminio y transferir a dos matraces volumétricos de 50 mL. Agregar a cada matraz 3 gotas de anaranjado de metilo SR y 2 gotas de hidróxido de amonio 6 N, agregar después ácido clorhídrico 0,5 N, gota a gota, hasta que la solución se torne roja. Agregar a un matraz 25 mL de tioglicolato de sodio SR y al otro matraz agregar 1 mL de edetato disódico SR. Agregar a cada matraz 5 mL de cianina de eriocromo SR y 5 mL de solución amortiguadora de acetato SR y agregar agua a volumen. Determinar inmediatamente la absorbancia de la solución que contiene el tioglicolato de sodio SR a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 535 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando la solución con edetato disódico SR como blanco. Repetir el procedimiento usando dos alícuotas de Inyección de 1 ,O m l. Calcular la cantidad, en )Jg por mL, de aluminio en la Inyección tomada, por la fórmufa:

20(Tu/ Tl) en donde Tu y Tl son las absorbancias de la solución de la Inyección y la solución que contiene el estándar de aluminio, respectivamente. La concentración de ión aluminio en la Inyección no es mayor de 1 O )Jg por m l. Metí/ etil cetona (A determinarse si la separación se logra empleando una extracción líquido-líquido en la preparación de la lnyección)-Colocar 1 ,O mL de la Inyección en un envase adecuado y diluir con agua a 20,0 ml. Agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 1 N, mezclar, luego agregar 2,0 mL de yodo O, 1 N gota a gota y mezclar nuevamente. Al mismo tiempo, preparar un estándar colocando 1,O mL de una solución de metil etil cetona (1 en 1000) en un envase similar y diluyendo con agua a 20,0 mL. Agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 1 N, mezclar, luego agregar 2,0 mL de yodo O, 1 N gota a gota y mezclar nuevamente. Después de 2 minutos, la turbidez de la muestra de prueba no excede la del estándar (0, 1 o/o). Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), con la salvedad de que la Inyección puede distribuirse o administrarse antes de haber finalizado la prueba de Esterilidad, cuando esta última prueba se inicia en el día de fabricación y con la salvedad de que no esté sujeto a la recomendacion consignada en Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad-Empleando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (mCi) por mL, usando un sistema calibrado.

Pirofosfato de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Pirofosfato de Tecnecio Te 99m es una solución estéril acuosa, adecuada para administración intravenosa, de pirofosfato marcado con 99mTc. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la canti-

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dad declarada de 99mTc como pirofosfato, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml en el momento indicado en el etiquetado. Puede contener agentes antimicrobianos, amortiguadores de pH, agentes reductores y estabilizantes. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis a una temperatura entre 2o y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99 "'Tc como pirofosfato tetrasódico marcado, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas.

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porcentaje de radioactividad en el hígado, los riñones y el fémur tomados, por la fórmula: 1OO(A 1 8)

en donde A es la radioactividad neta, en cuentas por minuto, en el órgano y 8 es la radioactividad total, en cuentas por minuto, en el hígado, los riñones, el fémur y el resto del cuerpo. No se encuentra más de 5,0% de la radioactividad total en el hígado o en los riñones, ni menos de 1,0% de la radioactividad total en el fémur, en no menos de 2 de las ratas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación radionucléidica y Pureza radionuc/éidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de fabricación final, y excepto que no esté sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinc:r la radioactividad de la Inyección, en MBq (¡.¡Ci) por ml, usando un sistema calibrado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterlanas(85)-EI límite del contenido de endotoxina no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 4,0 y 7,5. Pureza radioquímica-La determinación de la pureza radioquímica para este producto requiere el uso de dos sistemas cromatográficos distintos. Sistema A-Bajo una atmósfera de nitrógeno, colocar un volumen medido de Inyección, diluido de manera apropiada, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, en un punto ubicado aproximadamente a 20 mm de un extremo de una tira para cromatografía en capa delgada impregnada con gel de sílice (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. Desarrollar el cromato9rama durante un periodo adecuado mediante cromatograf1a ascendente, usando solución salina SR, y secar bajo nitrógeno. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada adecuado. El Te 99m hidrolizado y el coloide de tecnecio y estaño se localizan en el origen (RF O a O, 1 ). Sistema 8-Proceder según se indica en Sistema A, excepto que el cromatograma se debe desarrollar en una mezcla de metanol y acetona (1 :1 ). El pertecnetato libre se localiza en el frente de la fase móvil. La suma del porcentaje de radioactividad en el origen en el Sistema A y el porcentaje de radioactividad en el frente de la fase movil en el Sistema 8 no es más de 1 0,0%. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,075 MBq y 75 MBq (2 ¡..tCi y 2 mCi) de Inyección, en un volumen que no exceda de 0,2 ml, en la vena caudal o yugular externa de cada una de tres ratas, cuyo peso esté entre 1 75 g y 250 g. Aproximadamente 1 hora después de la inyección, sacrificar los animales y extraer con cuidado, mediante disección, el hígado, ambos riñones y un fémur de cada rata, eliminando el tejido blando del fémur. Extraer la cola a una distancia de 20 mm a 30 mm por encima del lugar de la inyección y desechar. Colocar cada órgano, ambos riñones y el resto del cuerpo en sendos recipientes para conteo adecuados y determinar la radioactividad de cada recipiente, en cuentas por minuto, con un detector apropiado usando la misma geometría de conteo. Determinar el

(Piro- y Tri meta-) Fosfato de Tecnecio 99m, Inyección

te

» La Inyección de (Piro- y Trimeta-) Fosfato de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril, adecuada para administración intravenosa, compuesta de pirofosfato de sodio, trimetafosfato de sodio y cloruro estannoso, marcada con Te 99m radioactiva. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como fosfato y expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora indicada en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento de la radioactividad total.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP pH (791 ): entre 4,0 y 7,0. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de Inyección, apropiadamente diluido, de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente a 1 O mm de un extremo de una tira de papel cromatográfico de 1 O mm x 50 mm (ver Cromatograf10 (621 )) y desarrollar de inmediato el cromatograma durante un penado de 3 a 5 minutos por cromatografía ascendente usando solución salina SR y secar al aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido con un detector de radiación colimada adecuado. No se encuentra más de 10,0% de la radioactividad total en el punto de aplicación. De manera similar, preparar una segunda tira y secar bien la aplicación con nitrogeno. Desarrollar el cromatograma durante un período de 35 a 45 segundos por cromatografía ascendente usando metil etil cetona recién destilada y dejar que se seque. Determinar la distribución de radioactividad como se indicó previamente. No se encuentra menos de 90,0% de la radioactividad total en el punto de aplicación. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para las pruebas de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección, y con los requisitos de las pruebas de Envasado y almacenamiento, Etique-

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todo, Endotoxinas bacterianas, Distribución biológica y Valoración de radioactividad en Pirofosfato de Tecnecio Te 99m, Inyección. Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el

día de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones en Volumen en Envase.

Sestamibi de Tecnedo Te 99m, Inyección

C36H66N606 99 mTc Technetium(1 +)-9 9mTc,hexakis(1-isocyano-2-methoxy-2methylpropane)-, (OC-6-11 )-. Hexakis(isocianuro de 2-metoxi-2metil propilo )[ 99 mTc ]tecnecio(1 +) [1 09581-73-9]. » La Inyección de Sestamibi de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril de tetrafluoroborato de tetrakis (2-metoxi-isobutil isonitrilo) cobre (1) marcado con 99 mTc indicada para administración intravenosa. Contiene no menos de 90 por ciento y no más de 11 O por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como un complejo con sestamibi, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Contiene agentes reductores, un amortiguador del pH y un excipiente inerte. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 O por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada en Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de reconstitución; el volumen de reconstitución; la cantidad de 99mTc como sestamibi declarada en la etiqueta expresada en megabecquerelios totales (o milicurios) por ml a la hora de la reconstitución; la fecha y la hora de caducidad; el número de lote y la leyenda "PrecauciónMaterial Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxina por mL, en donde V es la máxima dosis total recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0.

Pureza radioquímicaPreparación de los viales de prueba-Reconstituir cada uno de los 4 viales con 1 mL (1875 ± 187,5 MBq, o 50± 5 mCi) de Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. Calentar los viales en agua hirviendo durante 1 O minutos. Después de ca-

USP 35 lentar, dejar que los viales se enfríen a temperatura ambiente durante 15 minutos. Método 7 (Cromatografía en capa delgada)-Aplicar de 1 a 2 f.LL de Inyección aproximadamente a 1 cm de la base de una placa para cromatografía en fase reversa de 25 mm x 7,75 cm, y dejar que se seque (ver Cromatografía (621 )). Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas con una fase móvil recién preparada (no más de 4 horas de preparación) constituida por una mezcla de acetonitrilo, metano!, acetato de amonio al 3,85% y tetrahidrofurano (4:3:2:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 6 cm desde el origen. Retirar la placa y dejarla secar al aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido cromatográfico con un detector de radiación adecuado. Se encuentra una media de no menos de 90% (% área) de la radioactividad a un valor Rr entre 0,3 y 0,6. El pertecnetato libre se localiza aproximadamente a un valor Rr de 0,8 a 1,0 y el radiocoloide se localiza aproximadamente a un valor Rr de O a O, 1. La suma de los porcentajes medios de pertecnetato libre y coloide no excede de 1 0%. Método 2 (Cromatografía de líquidos de alta presión)FASE MÓVIL-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, solución de sulfato de amonio 0,05 M y acetonitrilo (45:35:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). SISTEMA CROMATOGRÁFICO (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O f.! m. Equipar también con un detector de rayos gamma de flujo continuo. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Si hay pentamibi dimetilvinil isonitrilo marcado con 99 mTc, la retención relativa entre el pico de sestamibi marcado con 99 mTc y el pico de pentamibi dimetilvinil isonitrilo marcado con 99 mTc es de 1,3 a 1,5. PROCEDIMIENTO-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 5 f.LL (9,375 MBq o 250 f!Ci) de Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección y ajustar el dispositivo de registro/integrador de manera que el pico sea de 25% a 1 00% de la escala completa. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tL, 9,375 MBq o 250 f!Ci) de la inyecc1ón en análisis, registrar los cromatogramas y medir el porcentaje de área de todos los picos presentes. El tiempo de retención de sestamibi marcado con 99 mTc es aproximadamente de 5 a 1 O minutos. El tiempo de retenCIÓn de pentamibi dimetilvinil isonitrilo marcado con 99 mTc es aproximadamente de 6 a 13 minutos. Corregir en función de la presencia de coloide tomado, que no se mide por este método, por la ecuación:

e,= [(1 00%) - (Ac)] 1 1 00 en donde C, es el factor de corrección y Ac es el porcentaje del área promedio del coloide obtenido con el Método 7. Obtener el porcentaje del área corregido multiplicando el factor de corrección (C) por el porcentaje del área de los picos presentes en el cromatograma. Una media de no menos de 90% (porcentaje del área corregido) de la radioactividad total está representada por sestamibi marcado con 99mTc, y una media de no más de So/o (porcentaje del área corregido) de la radioactividad total está presente como pentamibi dimetilvinil isonitrilo marcado con 99mTc. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación del radionucleido y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse y dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación, y que no está sujeta a las recomendaciones sobre Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad (821 )-Mediante un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de

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Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en

Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre

MBq (o mCi) por ml, usando un sistema calibrado.

3,7 MBq y 92,5 MBq (1 00 ¡.tCi y 2500 ¡.tCi) de Inyección, en un volumen de 0,2 a 0,25 ml, en la vena caudal de tres ratas hembra Sprague-Dawley anestesiadas cuyo peso oscile entre 125 g y 225 g. Aplicar una pinza hemostática en la abertura de la uretra. Sacrificar las ratas 1 hora después de la inyección y extraer de cada una, por disección cuidadosa, los riñones, la vejiga y el hígado y bazo como tres órganos separados. Colocar cada órgano y el resto del cuerpo (excepto la cola) en sendos recipientes para conteo adecuados y determinar la radioactividad, en cuentas por minuto, en cada recipiente con un detector apropiado, utilizando la misma geometría de conteo. Determinar el porcentaje de la dosis radioactiva administrada hallada en cada órgano: no menos de 40% de la dosis radioactiva administrada se encuentra en los riñones y una proporción no menor de 6:1 de la dosis administrada se encuentra en los riñones con respecto a la hallada en el hígado y en el bazo tomados en conjunto en no menos de dos de fos animales (relación riñones/(hígado + bazo)). Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las pruebas para Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que puede distribuirse o dispensarse antes de completar la prueba de Esterilidad, la cual comienza el último día de fabricación, y excepto que no está sujeta a las recomendaciones sobre

Succimero de Tecnecio Te 99m, Inyección meso-2,3-Dimercaptosuccinic acid, 99 mTc complex. Complejo de ácido meso-2,3-dimercaptosucclnico 99mTc. » La Inyección de Succimero de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril, transparente e incolora de succimero que forma un complejo con 99mTc. Es adecuada para administración Intravenosa. Contiene no menos de 85,0 por ciento de la cantidad declarada de 99 mTc como complejo de succimero, expresada en megabecquerelios (microcurios o mtlicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Puede contener agentes reductores. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 15,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis a una temperatura entre 15° y 30°. No congelar o almacenar a temperaturas mayores de 30°. Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como succimero declarado en la etiqueta, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml a la hora de calibración; la hora y fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del 99 mTc es de 6,0 horas. Además, el etiquetado declara que no debe usarse si se observa coloración o a la presencia de partículas. [NOTA-Debe declararse en la etiqueta un tiempo límite de uso de 30 minutos posteriores a la reconstitución con la Inyección de Pertecnetato de Sodio Te 99m.]

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxina no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0. Pureza radioquímica-Activar una placa para cromatografía en capa delgada de ácido silícico de 65 mm x 95 mm, calentando a 100°-11 oo durante 30 minutos. Enfriar sobre gel de sílice y aplicar inmediatamente 1 ¡.tl de Inyección, apropiadamente diluido si fuera necesario, a una concentración radioactiva que oscile entre 18,5 MBq y 370 MBq (0,5 mCi a 1 O mCi) por ml, aproximadamente a 1 7 mm de un extremo de la placa cromatográfica, y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 30 a 45 minutos por cromatografía ascendente, usando n-butanol saturado con ácido clorhídrico O, 3 N, y secar al aire. Determinar la distribución de radioactividad mediante barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada adecuado. No se encuentra menos de 85% de la radioactividad total como succimero a un valor Rr entre 0,45 y 0,70. El 99 mTc hidrolizado se localiza en el origen (Rr O a O, 15) y el 99 mTc libre se localiza en el frente de la fase móvil (Rr 1 ,0).

Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad (821)-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (¡.tCi) por ml, usando un sistema calibrado.

Tetrofosmina de Tecnecio Te 99m, Inyección » La Inyección de Tetrofosmina de Tecnecio Te 99m es una solución acuosa estéril, apropiada para inyección intravenosa que contiene 99mTc en forma de complejo de tetrofosmina. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 99mTc como complejo de tetrofosmina, expresada en MBq (o mCi) por mL a la fecha y hora indicadas en el etiquetado. Puede contener agentes reductores, estabilizantes y amortiguadores. No contiene agentes antim1crobianos. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 1 0,0 por ciento del total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis blindados apropiadamente. Proteger de la luz. Almacenar a una temperatura que no exceda de 25°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de 99mTc como tetrofosmina marcada expresada en MBq totales (o mCi) y la concentración en megabecquerelios por ml (o en mCi por ml) en la fecha y hora de calibración; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 99mTc es 6,0 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

5294 Tecnecio

1 Monografías Oficiales

Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es más de 1 75/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha y hora caducidad. pH (791 ): entre 8, 3 y 9,1. Pureza radioquímica-Para determinar la cantidad de tecnecio libre, aplicar un volumen de Inyección entre 1 O 11L y 20 11L aproximadamente a 3,0 cm del fondo de una tira de 2 cm x 20 cm de gel de sílice para cromatografía en capa delgada instantánea (ver Cromatografía (621 )). Desarrollar inmediatamente el cromatograma mediante cromatografía ascendente a una altura de 15 cm usando una fase móvil constituida por una mezcla de acetona y cloruro de metileno (35:65). Dejar que el cromatograma se seque al aire. Determinar la distribución de la radioactividad del cromatograma mediante barrido con un detector de radiación adecuado. El valor Rr de la mancha de tetrofosmina de tecnecio Te 99m es aproximadamente 0,5: la suma de radioactividad en el frente de la fase móvil (pertecnetato libre) y en el origen (tecnecio hidrolizado reduc1do e impurezas hidrofílicas) no es más de 1 0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Identificación radionucléidica y Pureza radionucléidica en Pertecnetato de Sodio Te 99m, Inyección. También cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzando dicha prueba el día de la fecha de fabricación. Valoración de radioactividad (821 )-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo), determinar la radioactividad de la Inyección, en MBq (iJCi) por mL, usando un sistema calibrado.

Telmisartán

CllHJoN402 514,62 [1, 1 '-Biphenyl]-2-carboxylic acid, 4'-[(1 ,4' -dimethyl-2'-propyl , [2,6'-bi-1 H-benzimidazol]-1 '-yl)methyl-]; Acido 4' -[[ 4-metil-6-(1-metil-2-benzimidazolil)-2-propil1-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico [144701-48-4). DEFINICIÓN El Telmisartán contiene no menos de 98,0% y no más de 1 01,0% de telmisartán (C33H3oN402), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Si los espectros obtenidos presentan diferencias, proceder con las muestras preparadas según se indica a continuación. Disolver, por separado, una cantidad de ER Telmisartán USP y la muestra de Telmisartán en alcohol. [NOTA-Puede ser necesario calentar la solución para disolver completamente.] Enfriar la solución en un baño de hielo, filtrar los cristales y secar a 105°. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Impurezas Orgánicas. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO (Ver Volumetría (541 ).)

USP 35 Solución muestra: 190 mg de Telmisartán en 5 mL de ácido fórmico anhidro. Diluir con 75 mL de anhídrido acético. Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 M en función de una determinación con un blanco en las mismas condiciones. Cada mL de ácido perclórico O, 1 M equivale a 25,73 mg de C33H3oN402. Criterios de aceptación: 98,0%-101,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): una muestra de 1 g.

No más de 0,1 %. Se usa

Cambio en la redacción: • METALES PESADOS, "'Método 1/,._usm (231 ): No más de 10 ppm , • IMPUREZAS 0RGANICAS A AUSP35 [NOTA-Preparar soluciones muestra en el día de su uso y proteger de la luz.] Solución A: 2,0 g de fosfato monobásico de potasio y 3,8 g de 1-pentanosulfonato de sodio en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico 1 M a un pH de 3,0. Solución B: Acetonitrilo y m etanol (4:1) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo

Solución A (%)

Solución B (%)

o

70 70 20 20 70 70

30 30 80 80 30 30

(mi~)

2 27 32 32 1 37

Solución de aptitud del sistema: Disolver ER Telmisartán USP y ER Compuesto Relacionado B de Telmisartán USP en metanol (0,2 ml/m~ de ER Telmisartán USP) y 100 ¡.¡L de solución de hidroxido de sodio 1 M. Someter a ultrasonido hasta disolver. La concentración final es de 2,5 mg/mL de ER Telmisartán USP y 2,5 11g/mL de ER Compuesto Relacionado B de Telmisartán USP en metano l. Solución estándar: Disolver ER Telmisartán USP en metano! (0,2 mL/mg de ER Telmisartán USP) y 1 00 11L de solución de hidróxido de sodio 1 M. Someter a ultrasonido hasta disolver. La concentración final es de 0,025 mg/mL. Solución muestra: Disolver Telmisartán en metanol (0,2 mL/mg de Telmisartán) y 100 ¡.¡L de solución de hidróxido de sodio 1 M. Someter a ultrasonido hasta disolver. La concentración final es de 2,5 mg/ml. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 2 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre telmisartán y compuesto relacionado B de telmisartán, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría: Entre O, 9 y 1,5 para el compuesto relacionado B de telmisartán, Solución de aptitud del sistema

Monografías Oficiales 1 Telmisartán 5295

USP 35

Desviación estiíndar relativa: No más de 5,0% para el pico de telmisartán, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porción de Telmisartán tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de telmisartán de la

Cs

= concentración de ER Telmisartán USP en la

Cu

= concentración de Telmisartán en la Solución

Solución muestra Solución estándar Solución estándar

muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. [NOTA-Calcular las impurezas totales a partir de la suma de los picos de todas las impurezas mayores o iguales a 0,05%.] Tabla 2

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Compuesto relacionado A de telmisartán•

03

Telmisartán amidab

07

Compuesto relacionado B de telmisartán'

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

o1 o1

o 67

o1 o1

Éster terc-butílico de telmisartán•

1 7

02

Impureza desconocida de telmisartán Cualquier otra impureza individual

18

02

-

o1 1o

Telmisartán diácidod

Impurezas totales

09

• 1, 7' -Dimetil-2'-propil-1 H, 3' H-2,5' -bibenzo[ d)imidazol. b 4' -[1, 7' -Dimetil-2' -propil- 1 H, 3' H-2,5'-bibenzo[d)imidazol-3'-il)metil]bifenil2-carboxamida. 'Ácido 4'-[(1,7'-dimetil-2'-propil-1 H, 1'H-2,5'-bibenzo[d)imidazol-1 '-il)metil] bifenil-2-carboxílico. d Ácido 1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil)-4-metil-2-propil-1 H-benzimidazol-6carboxílico. '4'-[(1 ,7'-Dimetil-2'-propil-1 H,3'H-2,5'-bibenzo[d)imidazol-3'-il)metil] bifenil-2-carboxilato de terc-butilo.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra de 1,0 g a 1 oso hasta peso constante: pierde no más de 1 ,5%. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Telmisartán USP E~ Compuesto Relacionado B de Telmisartán USP Acido 4' -[(1, 7' -dimetil-2' -propil-1 H, 1 'H-2,5' -bibenzo[d] imidazol-1 '-il)metil]bifenil-2-carboxílico. C33H3oN40z 514,62

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El ULTRAVIOLETA (197U): El espectro de la solución en análisis corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Disolución. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Solución metanólica de hidróxido de sodio 0,005 N Solución amortiguadora: 2,0 <;¡/L de fosfato diácido de amonio. Ajustar con ácido fosforico 1 M a un pH de 3,0. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (70:30) Solución madre del estándar: 0,8 mg/ml de ER Telmisartán USP y O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Telmisartán USP en Diluyente Solución estándar: O, 11 mg/ml de ER Telmisartán USP y 0,013 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Telmisartán USP en Fase móvil. Pasar la solución a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Solución muestra: Transferir no menos de 20 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado y agregar una cantidad equivalente a aproximadamente el 80% del volumen de Diluyente. Agitar por rotación suave hasta dispersar y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Pasar la solución resultante a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Realizar cuantitativamente una dilución adicional en Fase móvil para preparar una solución con una concentración de O, 11 mg/ml. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 298 nm Columna: 4,0 mm x 4 cm;, relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 0,7 ml/min Volumen de inyección: 5 J.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre telmisartán y compuesto relacionado A de telmisartán Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de telmisartán Factor de capacidad: No menos de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de telmisartán (C 33H3oN402) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (C5/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de telmisartán de la

rs

= respuesta del pico de telmisartán de la

Cs

= concentración de ER Telmisartán USP en la

Cu

= concentración nominal de telmisartán en la

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/ml)

Telmisartán, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Telmisartán contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de telmisartán (C33HJoN40z).

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación:

90,0%-110,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • DISOLUCIÓN (711) Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 7,5 (que se prepara disolviendo 13,61 g de fosfato diácido

5296 Telmisartán

1 Monografías Oficiales

USP 35

de potasio en aproximadamente 800 mL de agua, ajustando con hidróxido de sodio 2 M a un pH de 7 5 y diluyendo con agua hasta 1 000 mL); 900 mL ' Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 30 min Solución estándar: Transferir aproximadamente 44 mg de ER Telmisartán USP a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 1 mL de hidróxido de sodio O, 1 M y diluir con metano! a volumen. Diluir cuantitativamente esta solución con Medio para obtener una solución con una concentración final de aproximadamente 0,011 mg/mL. Solución muestra •Para Tabletas que declaran contener 20 mg: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluir adicionalmente el filtrado con Medio (1 :2). Para Tabletas que declaran contener 40 m~: Pasar una porción de la solución en análisis a traves de un filtro adecuado cori un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Diluir adicionalmente el filtrado con Medio (1 :4). Para Tabletas que declaran contener 80 m~: Pasar una porción de la· solución en análisis a traves de un fil~r~ ad~c~ado con un ta_maño de poro de 0,45 ¡.tm. DilUir adiCionalmente el filtrado con Medio (1 :8) .• (BR 01 • ful-2011)

Detector: UV 296 nm Blanco: Medio Determinar el porcentaje de telmisartán (C 33 H30 N40 2) disuelto: Resultado = (Au

X

e

X

V X 1 00)/(As

X

oX

e

= = = =

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Diluyente, Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! r 5) x 1 00

ru

= respuesta del pico de cada impureza individual

rs

= respuesta del pico de telmisartán de la

de la Solución muestra

Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: impureza individual

DEFINICIÓN Las Tabletas de Telmisartán e Hidroclorotiazida contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de telmisartán (CJJHJoN402) y no menos de 90,0% y no más de 107,5% de la cantidad declarada de hidroclorotiazida (C7H~CINJ04S2)IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U): El espectro de la solución en análisis corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • B. El tiempo de retención de los dos picos principales de la Solución muestra corresponde al de los dos picos principales de la Solución estándar A, según se obtienen en la

Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Solución metanólica de hidróxido de sodio 0,005 M Solución amortiguadora: 2,0 g/L de fosfato diácido de amonio. Ajustar con ácido fosforico a un pH de 3,0. Solución A: Metano! y acetonitrilo (1: 1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

L)

absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) V volumen de Medio, 900 mL O = factor de dilución de la Solución muestra L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de telmisartán (CJJH 3oN402) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos.

Au As

Telmisartán e Hidroclorotiazida, Tabletas

No más de 0,2% de cualquier

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Telmisartán USP ER Compuesto Relacionado A de Telmisartán USP 1 ,7'-Dimetil-2'-propil-1 H, 3'H-2,5' -bibenzo[d]imidazol. c,9H2oN4 304,39

Tiempo (mln)

o 3 50 3 51 7 70 7 71 12 o 12 1 15 5

Solución amortlguadora (%)

Solución A (%)

85 85 45 45 20 20 85 85

15 15 55 55 80 80 15 15

Solución madre d_el estándar 1: 0,025 m9/mL de ER Compuesto Relac1onado A de Benzotiadiazma USP en

Diluyente Solución madre del estándar 2: 1,6 mg/mL o 3,2 mg/mL (requeridos para analizar Tabletas con un contenido de 80 mg/12,5 mg) de ER Telmisartán USP, 0,5 mg/mL de ER Hidroclorotiazida USP y 2,5 1-1g/mL de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP (a partir de Solución madre del estándar 7) en Diluyente Solución estándar A: Diluir Solución madre del estándar 2 ~on una solución 1 :1 de Solución amorti9ua~ora y Solucton A para preparar 0,32 mg/mL de telm1sartan, O, 1 mg/mL de hidroclorotiazida y 0,5 1-1g/mL de compuesto relacionado A de benzotiadiazina para Tabletas con un contenido de 80 mg/25 mg y 40 mg/12,5 mg. Las concentraciones finales para analizar Tabletas con un contenido de 80 mg/12,5 mg son 0,32 mg/mL de telmisartán, 0,05 mg/mL de solución de hidroclorotiazida y 0,25 ¡.lg/mL de compuesto relacionado A de benzotiadiazina. Solución madre de la muestra: Transferir no menos de 1 O T~~letas a _un, n:atraz volu~étrico adecuado, agregar soluc1on de h1drox1do de sod1o O, 1 N (un volumen equivalente al 5% del volumen total del matraz), y agitar hasta que las Tabletas se hayan desintegrado por completo. Agregar metano! (un volumen equivalente al 80% del volumen total del matraz). Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y mezclar vigorosamente durante 30 minutos. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente diluir con metano! a volumen, y mezclar. La concent;ación de la Solución madre de la muestra es de aproximadamente 1,6 mg/mL de telmisartán. [NOTA-La concentración de hidroclorotiazida puede variar dependiendo

Monografías Oficiales

USP 35 de la relación entre telmisartán e hidroclorotiazida en la Tableta.] Centrifugar una porción de la solución a 4000 rpm. [NOTA-Para evitar la degradación de la muestra por el calor, no extender el tiempo de ultrasonido y mantener la temperatura del baño a no más de 22o agre~ando hielo.] Soluc1ón muestra: Diluir 1 ml de Solución madre de la muestra hasta 5 ml en una solución 1:1 de Solución

amortiguadora y Solución A. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm para hidroclorotiazida y 298 nm para telmisartán Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L7 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar A Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre hidroclorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de telmisartán y el pico de hidroclorotiazida Análisis Muestras: Solución estándar A y Solución muestra Calcular los porcentajes de la cantidad declarada de telmisartán (CJJHJoN402) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2) en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 1 00

= respuesta del pico de telmisartán o

h1droclorotiazida de la Solución muestra del pico de telmisartán o hidroclorotiazida de la Solución estándar A Cs = concentración de ER Telmisartán USP o del pico de hidroclorotiazida en la Solución estándar A (mg/ml) Cu = concentración nominal de telmisartán o hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de ace~tación: 95,0%-105,0% de telmisartán y 90,0%-1 07,5 Yo de hidroclorotiazida rs

= respuesta

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Telmisartán Medio: Solución amorti9uadora de fosfato de pH 7,5 (13,61 g/L de fosfato diacido de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de sodio 2 M a un pH de 7,5); 900 ml Aparato 2: 75 rpm T1empo: 30 min Hidroclorotiazida Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 1 : 1 00 rpm T1empo: 30 min Anális1s: Determinar las cantidades de telmisartán e hidroclorotiazida disueltas mediante el siguiente método. Solución A: 5,0 g/L de fosfato diácido de amonio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Solución B: Acetonitrilo Solución madre del estándar: Cantidades apropiadas de ER Telmisartán USP y de ER Hidroclorotiazida USP en metano! Solución estándar de telmisartán: Diluir Solución madre del estándar con Medio de Telmisartán hasta obtener una solución con una concentración conocida de telmisartán similar a la esperada en la Solución muestra. Solución estándar de hidroclorotiazida: Diluir Solución madre del estándar con Medio de Hidroclorotiazida hasta obtener una solución con una concentración conocida

1 Telmisartán

5297

de hidroclorotiazida similar a la esperada en la Solución

muestra. Solución muestra: Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm, desechar los primeros ml, y diluir con Medio apropiado, si fuera necesario. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm para hidroclorotiazida y 298 nm para telmisartán Columna: 3,0 mm x 6 cm; relleno L7 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 0,6 ml/min de O a 5,00 minutos, 1,0 ml/min de 5,01 a 6,20 minutos y 0,6 ml/min de 6,21 a 9,70 minutos. Volumen de inyección: 4 ¡.tl Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mln)

Solución A (%)

Solución B (%)

o

85 85 60 60 20 20 85 85

15 15 40 40 80 80 15 15

1 50 1 51 5 00 5 01 6 20 6 21 9 70

Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar de telmisartán o Solución

estándar de hidroclorotiazida [NOTA-Los tiempos de retención relativos para hidrocl?rotiazida { telmisartán son 0,33 y 1,0, respectivamente. Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,5 para hidroclorotiazida y telmisartán Desviación estándar relativa: No más de 2% Calcular el porcentaje de telmisartán o hidroclorotiazida disueltos: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00 ru

= respuesta del pico de telmisartán o

rs

= respuesta del pico de telmisartán en la

h1droclorotiazida en la Solución muestra

Cs

Solución estándar de telmisartán o hidroclorotiazida en la Solución estándar de hidroclorotiazida = concentración de telmisartán en la Solución estándar de telmisartán o hidroclorotiazida en la Solución estándar de hidroc/orotiazida (mg/ml)

L

= cantidad declarada por Tableta para

telmisartán o hidroclorotiazida (mg) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de telmisartán e hidroclorotiazida. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Diluyente, Solución amortiguadora, Solución A, Fase movil, Solución madre del estándar 1, Solución estándar A, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución estándar B: 1,25 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar 7. Diluir

5298 Telmisartán 1 Monografías Oficiales adicionalmente con una solución 1:1 de Solución amortiguadora y Solución A para preparar una solución de 0,25 ¡.¡g/ml para Tabletas con un contenido de 80 mg/12,5 mg y una solución de 0,5 ¡.¡g/ml para Tabletas con un contenido de 40 mg/12,5 mg y 80 mg/25 mg. Solución madre del estándar 3: 1,6 mg/ml de ER Telmisartán USP y 0,5 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP en Diluyente para Tabletas con un contenido de 40 mg/12,5 mg y 80 mg/25 mg. Para Tabletas con un contenido de 80 mg/12,5 mg, las concentraciones son 1,6 mg/ml de ER Telmisartán USP y 0,25 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP en Diluyente. Solución de sensibilidad: Diluir 1 O ml de Solución madre del estándar 3 con Diluyente hasta 1 00 m l. Combinar 1 ,O ml de esta solución con 2,0 ml de Solución madre del estándar 7 y diluir con Diluyente hasta 1 00 m l. Diluir 1 ml de esta solución hasta 5 ml con una solución 1:1 de Solución amortiguadora y

Solución A. Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar A y Solución de

sensibilidad Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre hidroclorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina, Solución estándar A Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de telmisartán y el pico de hidroclorotiazida, Solución estándar A Relación señal-ruido: No menos de 3,0 para los picos de telmisartán, hidroclorotiazida y compuesto relacionado A de benzotiadiazina de la Solución de

USP 35 rs

= respuesta del pico de telmisartán de la

Cs

= concentración de ER Telmisartán USP en la

Solución estándar A Solución estándar A (mg/ml) = concentración de telmisartán en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 1,0% de compuesto relacionado A de benzotiadiazina y no más de 0,2% de cada impureza de degradación individual no especificada relacionada con hidroclorotiazida o telmisartán Impurezas totales: No más de 0,2% de la suma de todos los productos de degradación relacionados con telmisartán y no más de 1 ,So/o de la suma de todos los productos de degradación de hidroclorotiazida Cu

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11> ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN304S2 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Telmisartán USP

Temazepam

sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar A, Solución estándar B y

Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de compuesto relacionado

rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

A de benzotiadiazina de la Solución muestra

A de benzotiadiazina de la Solución estándar B = concentración de ER Compuesto Relacionado Cs A de Benzotiadiazina USP en la Solución estándar B (mg/ml) = concentración de hidroclorotiazida en la Cu Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de cada impureza de degradación no especificada relacionada con hidroclorotiazida en la porcion de Tabletas tomada:

degradación no especificada a 270 nm de la

Sofución muestra

VALORACIÓN

= respuesta del pico de cada impureza de

rs

= respuesta del pico de hidroclorotiazida de la

Cs

= concentración

Solución estándar A

de ER Hidroclorotiazida USP en la Solución estándar A (mg/ml) Cu = concentración de hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de cada impureza de degradación no especif1cada relacionada con telmisartán en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

DEFINICIÓN El Temazepam contiene no menos de 98,0% y no más de 102,.0% de c,6H1lCIN2,02, calculado con respecto a la sustanela seca. [PRECAUCION-EI Temazepam es un sedante potente: su polvo no debe ser inhalado.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K> • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

C,6H,JCIN202 300,74 2H-1 ,4-Benzodiazepin-2-one, 7 -chloro-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-1 -methyl-5-phenyl-; 7-Cioro-1, 3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenii-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona [846-50-4].

= respuesta del pico de cada impureza de

degradación no especificada a 298 nm de la

Solución muestra

Cambio en la redacción: · • PROCEDIMIENTO •Solución amortiguadora: 2,7 g/L de fosfato monobásico de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (47:53) Diluyente: Metano! y agua (90: 1 O) Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Temazepam USP en Diluyente Solución muestra: 0,2 mg/ml de Temazepam en

Diluyente

Monografías Oficiales 1 Temazepam 5299

USP 35

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 25 cm; relleno L16 de 5 Jlm Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 800 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de temazepam (C,6HnCIN202) en la porción de Temazepam tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Temazepam USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu =concentración de Temazepam en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca.AuSP3s ru rs Cs

IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): 20 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución madre del estándar: 1 O mg/ml de ER Temazepam USP en cloroformo Solución estándar A: 1 mg/ml, a partir de Solución madre del estándar en cloroformo Solución estándar B: 0,05 mg/ml, a partir de Solución madre del estándar en cloroformo Solución muestra: 1 O mg/ml de Temazepam en cloroformo Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O Jll Fase móvil: Ciclohexano, cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (50:40:12:1) Análisis: Desarrollar los cromato9ramas en la Fase móvil hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente 1 O cm por encima del punto de aplicación. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la fase móvil se evapore. Observar la placa baj? luz t:V de longitud de onda corta y comparar las Intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Solución muestra con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar.

Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de intensidad superior a 1,0%. La suma de las intensidades de las manchas secundarias de la Solución muestra corresponde a no más de 2,0%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 1 05° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Temazepam USP

Temazepam, Cápsulas Las Cápsulas de Temazepam contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de temazepam (C,6H1302N2CI). Precaución-El Temazepam es un sedante potente: su polvo no debe ser inhalado. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Temazepam USP IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de temazepam, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1 O ml de metano!, agitar mecánicamente y dejar que sedimente. Usar la capa sobrenadante como solución de prueba. Aplicar por separado 20 Jll de la solución de prueba y 20 Jll de una Solución estándar de ER Temazepam USP en metano!, que contenga 5,0 mg por ml, a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )), recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografia. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de tofueno, dioxano, metano! e hidróxido de amonio (65:30:5:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, secar al aire y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor de Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Solución amortiguadora de acetato de sodio-Disolver 2 g de hidróxido de sodio en 450 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 litro. Ajustar con ácido acético a un pH de 4,0; diluir a volumen con agua, mezclar y desgasificar. Medio: Solución amortiguadora de acetato de sodio con polisorbato 80 al 0,05%, 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de c,6H, 3 02N2CI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Solución amorti9uadora de acetato de sodio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Temazepam USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,6HnOzN2CI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar, Sistema cromatográfico, y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Temazepam.

5300 Temazepam 1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas y calcular el peso promedio por Cápsula. Mezclar los contenidos combinados, y transferir una porción pesada con exactitud de los contenidos de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 40 mg de temazepam, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 150 ml de Solución de estándar interno y agitar mecánicamente la mezcla durante 30 minutos. Diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Dejar que los contenidos del matraz sedimenten y filtrar, desechando los primeros 5 ml del filtrado.

Agregar lo siguiente:

.&.Temozolomlda

C6H6N602 194,15 lmidazo[5, 1-d)-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, 3,4-dihydro3-methyl-4-oxo-; 3,4-Dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetrazin-8-carboxamida [85622-93-1 ]. DEFINICIÓN La Temozolomida contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de temozolomida (C6H6N602), calculado con respecto a la sustancia tal como se encuentra: [PRECAUCIÓN-La Temozolomida es citotóxica. Se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Temozolomida y la exposición de la piel a la sustancia.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN [NOTA-Agitar las soluciones que contienen temozolomida para facilitar la disolución. No someter a ultrasonido.] • PROCEDIMIENTO Solución A: 0,5% (v/v) de ácido acético gtacial en agua Fase móvil: Solución A y metano! (96:4), que contiene 0,94 g/L de 1-hexanosulfonato de sodio (0,005 M) Diluyente: Dimetilsulfóxido. [NOTA-Usar un frasco recientemente abierto.] Solución estándar: 1,0 mg/mL de ER Temozolomida USP en Diluyente Solución muestra: 1,0 mg/mL de Temozolomida en Diluyente Sistema cromatográfico (yer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 pm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar

USP 35 Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1,5% Factor de asimetría: No más de 1,9 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de temozolomida (C6H6N602) en la porción de Temozolomida tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= área del pico de la Solución muestra = área del pico de la Solución estándar = concentración de ER Temozolomida USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Temozolomida en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia tal como se encuentra IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADqs, Método 11 (231): No más de 30 ppm • IMPUREZAS 0RGANICAS [NOTA-Agitar las soluciones que contienen temozolomida para facilitar la disolución. No someter a ultrasonido.] Fase móvil, Diluyente y Solución muestra: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 2,0 J.l9/mL de ER Temozolomida USP y de ER Compuesto RelaCionado A de Dacarbazina USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 0,5 ¡.tg/mL de ER Temozolomicfa USP y de ER Compuesto ~elacionado A de Dacarbazina USP en Diluyente, a partir de Solución estándar Solución para identificación de picos: Mezclar 5 mL de ácido clorhídrico O, 1 N y 5 ml de 1,O mg/mL de ER Temozolomida USP en Diluyente. Calentar el recipiente durante 1 hora en un baño de vapor o de agua hirviendo. [NOTA-La preparación forma 2-azahipoxantina, ácido temozolomídico y compuesto relacionado A de dacarbazina.] Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, usando un tiempo de corrida de no menos de 3,2 veces el tiempo de retención del pico de temozolomida. Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre los picos de temozolomida y compuesto relacionado A de dacarbazina, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 0% para los picos de compuesto relacionado A de dacarbazina y temozolomida, Solución de aptitud del sistema Análisis Muestras: Solución muestra, Solución estándar y Solución para identificación de picos Inyectar la Solución para identificación de picos e identificar las impurezas orgánicas de acuerdo con los tiempos de retención provistos en la Tabla 7. Calcular el porcenta¡·e de compuesto relacionado A de dacarbazina (base ibre) en la porción de Temozolomida tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,¡JM,2) x 100 ru

= área del pico de compuesto relacionado A de

dacarbazina de la Solución muestra

Monografías Oficiales

USP 35

rs

Cs

= área del pico de compuesto relacionado A de dacarbazina de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Dacarbazina USP en la Solución estándar (mg/mL) :::: concentración de Temozolomida en la Solución Cu muestra (mg/mL) M,¡ :::: peso molecuf~r de compuesto relacionado A de dacarbaz1na (base libre), 126,12 M,2 = peso molecular de compuesto relacionado A . . .. de dacarbazina (sal clorhidrato), 162,58 CalCular el porcentaje de cualquier otra impUreza individual en la porción de Temozolomida tomada: Resultado= (ru/r5) x (Cs/Cu) x (1/F) x 100 ru

==

área del pico de cada impureza de la Solución muestra

rs

==

Cs

==

área del pico de temozolomida de la Solución estándar

concentración de ER Temozolomida USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu == concentración de Temozolomida en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respUesta relativa para cada impureza individual (ver la Tabla 1) Criterios de aceptaci6n: Ver la Tabla .1. [NOTA-No tomar en cuenta Jos picos de impurezas no especificadas menores de 0,05%.] Tabla 1 nempo de Retención Nombre

·Relatl~o

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptad6n, No más de (o/o)

o 42 16 02 2-Azahirioxantina• Compuesto relacionado A de Ó5 o 53 1o temozolomidab Ácido 1o o1 temozolomídicoc o 84 Temozoli>mida 1o Compuesto relacionado A de dacarbazina (base libre)d 01 1 37 Cualquier impureza no 010 espeCificada 1o 08 Impurezas totales • 4a,5-Dihidro-4H-imidazo[4,5-dj[1 ,2,3]triazin-4-ona. b 4-Diazo-4H-imidazo1-5-carboxamida. e Ácido 3-m(!tll-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[S, 1-d][l ,2,3,5]tetrazin-8carboxflico; d 5-Aminoimidazol-4-carboxamida. Es una base libre de compuesto relacionado A de dacarbazina.

-

-

-

-

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921): No más de 0,4% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cer¡ados. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Dacarbazina USP Clorhidrato de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. C4H6N40 - HCI 162,58 ER Temozolomida USP ÁusPJs

1 Teofilina 5301

Teofilina

C1HsN402 · HzO 198,1 8 1 H-Purine-2,6-dione, 3,7 -dihydro-1, 3-dimethyl-, monohydrate. Teofilina Monohidrato [5967-84-0]. Anhidra 180,1 7 [58-55-9].

La Teofilina contiene una molécula de agua de hidratación o es anhidra. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C7HsN402, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando si es la forma hidratada o anh1dra. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, ambos con respecto al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741 ): entre 270° y 274°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede 30.

Acidez-Disolver 500 mg en 75 ml de agua y agregar 1 gota de rojo de metilo SR: no se requiere más de 1,O ml de hidróxido de sodio 0,020 N para que el color rojo se torne amarillo. Pérdida por secado (731 )-Secar a lOSo durante 4 horas: la forma hidratada pierde entre 7,5% y 9,5% de su peso y la forma anhidra pierde no más de O,So/o de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 15%. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 2,72 g de trihidrato de acetato de sodio a un matraz volumétrico de 2000 ml, agregar aproximadamente 200 ml de agua y agitar hasta que se disuelva totalmente. Agregar 10,0 ml de ácido acétiCO glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Transferir 70,0 ml de acetonitrilo a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con la Solución amortiguadora y mezclar. Desgasificar y filtrar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 50 mg de teobromina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en 1 0,0 ml de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Teofilina USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz vofumétrico de 1 00 ml, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de ER Teofilina USP por m l.

5302 Teofilina

1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Teofilina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar aproximadamente 50 mL de Fase móvil, agitar mecánicamente hasta que se complete la solución, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de teofilina y de teobromina no es menor de 2,0, el factor de asimetría del pico de teofilina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (entre 1 O ¡.¡L y 25 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retención de la teofilina en relación con el tiempo de retención de la teobromina es de aproximadamente 1 ,6. Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN402 en la porción de Teofilina tomada, por la fórmula: 1OOOC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta del pico de teofilina con referencia al pico del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Teofilina, Cápsulas » Las Cápsulas de Teofilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de Teofilina (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 ER Teofilina USP

USP 35

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga una mezcla de agua, metano! y ácido acético glacial (64:35:1). Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Teofilina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 400 ¡..tg por mL. Preparación de valoración paro Cápsulas duros-Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas, pesar y mezclar. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de teofilina anhidra, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar aproximadamente 150 mL de metanol y agitar para disolver. Diluir a volumen con metanol, mezclar y filtrar a través de un filtro de membrana. Preparación de valoración para Cápsulas blandas-Abrir 20 Cápsulas y ponerlas en un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 50 mL de hidróxido de amonio 6 N, agitar para disolver el contenido, agregar agua a volumen, mezclar y filtrar, desechar los primeros 20 mL del filtrado. Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL una porción del filtrado medida con exactitud que equivalga a aproximadamente 100 mg de teofilina anhidra, agregar metano! a volumen, mezclar y filtrar a través de un filtro de membrana. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar refativa no es más de 2%. Procedimiento---lnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas. Calcular la cantidad, en mg, de teofilina anhidra el contenido de las Cápsulas tomado, por la fórmula:

0,25C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

>-

IdentificaciónA: El contenido de las Cápsulas responde a las pruebas

de Identificación A y 8 en Teofilina, Tabletas. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

>-

Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 7 H8 N4 0 2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 268 nm en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Teofilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1HsN402 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Teofilina, Cápsulas de Liberación Prolongada » Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Teofilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-La etiqueta indica si el producto está destinado para dosificarse cada 12 ó 24 horas e indica con qué Prueba de Disolución in vitro cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 ER Teofilina USP

>-

IdentificaciónA: Transferir a un matraz Erlenmeyer adecuado una cantidad del contenido de las Cápsulas que equivalga aproximadamente a 100 mg de teofilina anhidra. Agregar 150 mL de metano! y someter a ultrasonido hasta que la materia insoluble esté dispersa en forma de partículas finas. Agitar mecánicamente durante 15 minutos y filtrar en un matraz volumé-

Monografías Oficiales 1 Teofilina 5301

USP 35

rs Cs Cu

= área del pico de compuesto relacionado A de dacarbazina de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Dacarbazina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de Temozolomida en la Solución

Teofilina

muestra (mg/inl)

M,1

= peso molecufar de compuesto relacionado A de dacarbazina (base .libre), 126,12 M,2 = peso molecular de. compuesto relacionado A . .. de dacarbazina (sal clorhidrato), 162,58 CalCular el porcentaje de cualquier otra impureza individual en la porción de Temozolomida tomada: Resultado= (ru/r5) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= área del pico de cada impureza de la Solución

rs

= área del pico de temozolomida de la Solución

muestra ·

estándar

= concentración de ER Temozolomida USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Temozolomida en la Solución muestra (mg/rnl) F = factor de respUesta relativa para cada . impureza individual (ver la Tabla 1) Criterios de aceptación: Ver la Tabla J. [NOTA-No tomar en cuenta los picos de impurezas no especificadas menores de 0,05%.] Cs

Tabla 1 nempode Retención ·Relativo o 42

Factor de Respuesta Relativa 16

Criterios de Aceptación, No más de

(o/o) Nombre 2-AzahioÓxantina• 02 compuesto relacionado A de 1o 05 temozolomidab o 53 Ácido temozolomídicoc o 84 1o 01 Temozolomida 1o Compuesto relacionado A de dacarbazina (base libre)d 1 37 o1 Cualquier impureza no 010 esoecificada 1o 08 lmourezas totales • 4a,5-Dihidro-4H-imidazo[4,5-d][1 ,2,3]triazin-4-ona. " 4-Diazo-4H-imidazo1,5-carboxamida. e Ácido 3,metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5, 1-d][1 ,2,3,5]tetrazin-8carboxfliéo; · · d 5-Aminoimidazol-4-carboxamida. Es una base libre de compuesto relacionado A de dacarbazina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921):

No más de

0,4%

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Compuesto Relacionado A de Dacarbazina USP Clorhidrato de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. C4H6N40 · HCI 162,58 ER Temozolomida USP &usPJs

C1HsN402 · H20 198,1 8 1 H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1 ,3-dimethyl-, monohydrate. Teofilina Monohidrato [5967-84-0]. Anhidra 180,1 7 [58-55-9].

La Teofilina contiene una molécula de agua de hidratación o es anhidra. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C7HsN402, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar indicando si es la forma hidratada o anh1dra. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoracion se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, ambos con respecto al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Intervalo de fusión (741 ): entre 270° y 274°, pero el intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede

30. Acidez-Disolver 500 mg en 75 ml de agua y agregar 1 gota de rojo de metilo SR: no se requiere más de 1,O ml de hidróxido de sodio 0,020 N para que el color rojo se torne amarillo. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 OSO durante 4 horas: la forma hidratada pierde entre 7,5% y 9,5% de su peso y la forma anhidra pierde no más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 15%. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 2,72 g de trihidrato de acetato de sodio a un matraz volumétrico de 2000 ml, agregar aproximadamente 200 ml de agua y agitar hasta c¡ue se disuelva totalmente. Agregar 10,0 ml de ácido acétiCO glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Transferir 70,0 ml de acetonitrilo a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con la Solución amortiguadora y mezclar. Desgasificar y filtrar antes de usar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 50 mg de teobromina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en 1 0,0 ml de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Teofilina USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Fase móvil para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de ER Teofilina USP por m l.

5302 Teofilina

1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 m9 de Teofilina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 00 mL, agregar aproximadamente 50 mL de Fase móvil, agitar mecánicamente hasta que se complete la solución, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de teofilina y de teobromina no es menor de 2,0, el factor de asimetría del pico de teofilina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (entre 1 O J.1L y 25 J.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El tiempo de retención de la teofilina en relación con el tiempo de retención de la teobromina es de aproximadamente 1 ,6. Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN402 en la porción de Teofilina tomada, por la fórmula: 1 OOOC(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta del pico de teofilina con referencia al pico del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Teofilina, Cápsulas » Las Cápsulas de Teofilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Teofilina (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

USP 35

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución que contenga una mezcla de agua, metano! y ácido acético glacial (64:35:1 ). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER Teofilina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 400 ¡.tg por ml. Preparación de valoración para Cápsulas duras-Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas, pesar y mezclar. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de teofilina anhidra, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar aproximadamente 150 mL de metano! y agitar para disolver. Diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar a través de un filtro de membrana.

Preparación de valoración para Cápsulas blandas-Abrir 20 Cápsulas y ponerlas en un matraz volumétrico de 200 mL. Agregar 50 mL de hidróxido de amonio 6 N, agitar para disolver el contenido, agregar agua a volumen, mezclar y filtrar, desechar los primeros 20 mL del filtrado. Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL una porción del filtrado medida con exactitud que equivalga a aproximadamente 100 mg de teofilina anhidra, agregar metano! a volumen, mezclar y filtrar a través de un filtro de membrana. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2%. Procedimiento--Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas. Calcular la cantidad, en mg, de teofilina anhidra el contenido de las Cápsulas tomado, por la fórmula:

0,25C(ru 1 r1) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP

IdentificaciónA: El contenido de las Cápsulas responde a las pruebas de Identificación A y B en Teofilina, Tabletas. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 7 H8 N 40 2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 268 nm en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Teofilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1HsN402 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Teofilina, Cápsulas de Liberación Prolongada » Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Teofilina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Etiquetado-La etiqueta indica si el producto está destinado para dosificarse cada 12 ó 24 horas e indica con qué Prueba de Disolución in vitro cumple el producto. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP

IdentificaciónA: Transferir a un matraz Erlenmeyer adecuado una cantidad del contenido de las Cápsulas que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de teofilina anh1dra. Agregar 150 mL de metano! y someter a ultrasonido hasta que la materia insoluble esté dispersa en forma de partículas finas. Agitar mecánicamente durante 15 minutos y filtrar en un matraz volumé-

Monografías Oficiales 1 Teofilina 5~03

USP 35

trico de 250 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Teofilina USP, medido concomitantemente. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

Disolución (711 )-[NOTA-Las siguientes pruebas, a las que se les asignaron números cronológicamente, se sitúan en grupos que corresponden a los intervalos de dosificación del producto. Por tanto, las pruebas individuales no aparecen necesariamente en orden numérico.] PARA PRODUCTOS QUE SE DOSIFICAN CADA 12 HORASPRUEBA 1 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Proceder según se indica en el Método 8 en Aparato 7 y 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, excepto que se debe usar la Tabla de Aceptación 2. Medio: Fluido gástrico simulado (sin pepsina) de pH 1,2 durante la primera hora; solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C7HsN4Ü2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 271 nm en las porciones filtradas de la solución en análisis diluidas con el Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Teofilina USP en el mismo Medio. Tiempos y tolerancias---l...as cantidades disueltas de C7HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 6 8

Cantidad disuelta entre 3% y 15% entre 20% y 40% entre 50% y 75% entre 65% y 100% no menos de 80%

PRUEBA 2- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Solución amortiguadora de fosfato de pH 4,5-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 750 mL de agua, mezclar y diluir con agua hasta 1000 m l. Ajustar el pH a 4,5 ± 0,05 usando ácido clorhídrico 1 N o hidróxido de sodio

la USP. Proceder como se indica en el Método 8 en Aparato 7 y 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, excepto que se debe usar la Tabla de Aceptación 2. Medio: Fluido gástrico simulado (sin pepsina) de pH 1,2 durante 1 hora; fluido intestinal simulado (sin enzima) de pH 7,5; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias- Las cantidades disueltas de C7HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJustan en la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 3

4 7

Cantidad disuelta entre 1 o/o y 1 7% entre 30% y 60% entre 50% y 90% no menos de 65% no menos de 85%

PRUEBA 4 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Proceder según se indica en el Método A en Aparato 7 y 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, excepto que se debe usar la Tabla de Aceptación 2. Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,0, Medio: preparada adjustando una solución amortiguadora de fosfato de potasio 0,05 M ajustada con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ± 0,05, durante las primeras 3 1/2 horas, seguido por el agregado de hidróxido de sodio 5,3 M para ajustar a un pH de 7,4 ± 0,05; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias- Las cantidades disueltas de C7HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJUStan en la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2

3,5 5

Cantidad entre 1 3% entre 25% entre 37% entre 85%

disuelta y 38% y 50% y 65% y 115%

PRUEBA 5- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Medio, Aparato y Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 4. Tiempos y tolerancias- Las cantidades disueltas de C7HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan en la Tabla de Aceptación 2.

1 N.

Medio:

Solución amortiguadora de fosfato de pH 4,5;

900 mL. Aparato 2: 75 rpm. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias-Las cantidades disueltas de

C7HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 8

Cantidad disuelta entre 1 Oo/o y 30% entre 30% y 55% entre 55% y 80% no menos de 80%

PRUEBA 3- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de

Tiempo (horas) 1 3,5 5 7 10

Cantidad disuelta entre 10% y 30% entre 30% y 60% entre 50% y 80% no menos de 65% no menos de 80%

PRUEBA 7- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 40,8 g de fosfato monobásico de ¡otasio en 6 litros de agua, agregar 667 mg de octoxino 9, mezclar y ajustar con ácicfo clorhídrico o hidróxido de sodio diluidos a un pH de 4,5.

5304 Teofilina

1 Monografías Oficiales

Medio: Solución amortiguadora de fosfato; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias-Las cantidades disueltas de C1HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJUStan a la Tabla de Aceptación 2. Tiempo (horas) 1 2 4 8

Cantidad disuelta entre 1 O% y 40% entre 35% y 70% entre 60% y 90% no menos de 85%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 8 de la USP. Medio: Fluido intestinal simulado (sin enzima) de pH 7,5; 900 mL. Aparato 7: 1 00 rpm. Procedimiento: Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias-Las cantidades disueltas de C1HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJustan a la Tabla de Aceptación 2. PRUEBA 8 -

Tiempo (horas) 1

2 4 6 8

Cantidad disuelta entre 3% y 30% entre 15% y 50% entre 45% y 80% no menos de 70% no menos de 85%

PRUEBA 9 - Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 9 de la USP. Medio 7: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m L. Medio 2: fluido intestinal simulado (sin enzima); 900 m L. Aparato 7: 50 rpm. Determinar la cantidad disuelta de teofilina a los tiempos especificados, usando Medio 7 durante la primera hora y Medio 2 durante las siguientes cinco horas. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias--las cantidades disueltas de C1HsN 402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan en la Tabla de Aceptación 2.

Tiempo (horas) 1 2 3

4 6

Cantidad disuelta entre 5% y 15% entre 25% y 45% entre 50% y 65% no menos de 70% no menos de 85%

PRUEBA 1o- Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7O de la USP. Proceder según se indica en la Prueba 3. Tiempos y tolerancias- Las cantidades disueltas de C1HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se aJUStan en la Tabla de Aceptación 2.

Tiempo (horas) 1 2 4 8

Cantidad disuelta entre 6% y 27% entre 25% y 50% entre 65% y 85% no menos de 80%

USP 35

PARA PRODUCTOS QUE SE DOSIFICAN CADA 24 HORAS-

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 6 de la USP. Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,6 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 1 000 m l. Aparato 7: 100 rpm. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y tolerancias-Las cantidades disueltas de C1HsN402 a los tiempos especificados, como porcentajes de la cantidad declarada, se ajustan a la Tabla de Aceptación 2. PRUEBA 6 -

Tiempo (horas) 1 2 4 5 8

Cantidad disuelta entre 5% y 15% entre 12% y 30% entre 25% y 50% entre 30% y 60% entre 55% y 75%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Procedimiento para uniformidad de contenido--Usando un mortero con mano, triturar el contenido de 1 Cápsula con 20 mL de agua. Con ayuda de agua, transferir la mezcla a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 25 mL de hidróxido de amonio 6 N, agitar o someter a ultrasonido durante aproximadamente 45 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una porción de la mezcla y descartar los primeros 20 mL del filtrado. Diluir con agua una porción del filtrado cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para hasta obtener una solución que contenga aproximadamente 12 flg de teofilina por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Teofilina USP, preparada de forma similar, con una concentración conoCida de aproximadamente 12 ¡.Lg por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 270 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN402 en la Cápsula tomada, por la fórmula: (TC / D)(Au 1 As) en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de teofilina en la Cápsula, C es la concentración, en ¡.Lg por mL, de ER Teofilina USP en la Solución estándar, O es la concentración, en ¡.Lg por mL, de teofilina en la solución obtenida de la Cápsula, basada en la cantidad declarada por Cápsula y el grado de dilución, y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida de la Cápsula y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de estándar interno y Preparación estándar-Preparar como se indica en la Valoración en Teofilina. Preparación de va/oración--Cuantitativamente transferir el contenido de 1 O Cápsulas a un matraz volumétrico de 500 mL y agregar 100 mL de agua y 50 mL de hidróxido de amonio 6 N. Calentar en una placa de calentamiento, revolviendo ocasionalmente, hasta punto de ebullición. Retirar de la placa de calentamiento y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 minuto mientras todavía esté caliente. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua, mezclar y centrifugar. Transferir, a un matraz volumétrico de 100 mL, una alícuota de este concentrado medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de teofilina. Agregar 20,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase Móvil y mezclar.

USP 35

Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Teofilina, excepto con respecto a la velocidad de flujo, que debe ser de 1,0 mL a 2,0 mL por minuto. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Teofilina. Calcular la cantidad, en mg, de C 1HsN40 2 por Cápsula tomada, por la fórmula:

5000(C 1 V)(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en mL, del concentrado tomado para la Preparación de valoración, y Ru y R5 son los cocientes de respuestas entre el pico de teofilina >' la del pico del estándar interno obtenidos de la PreparaCión de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Teofilina, Solución Oral La Solución Oral de Teofilina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de teofilina (C1HsN402)»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando el contenido de alcohol (si lo hubiera).

Estándares de referencia USP (11 ) ER Teofilina USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba-Transferir una porción de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de teofilina, a un embudo de separación. Extraer con dos porciones de cloroformo de 25 mL y recoger los extractos en un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución de ER Teofilina USP en metanol, que contenga aproximadamente 1 mg por ml. Volumen de aplicación: 20 JlL. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol y ácido acético (89:1 0:1 ). Procedimiento-Aplicar la Solución estándar y la Solución de prueba como se indica en el capítulo y secar la placa en una corriente de aire frío. Colocar la placa con una cámara cromatográfica adecuada recubierta internamente con papel de filtro y previamente equilibrada con Fase móvil. Retirar la placa de la cámara, secar con una corriente de aire tibio bajo una campana de extracción adecuada. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos efe las pruebas para ausencia de Salmonella spp y de Escherichia coli. El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 1 00 ufc por mL y el recuento total de hongos filamentosos y levaduras no excede de 50 ufc por m l. pH (791): entre 4,3 y 4,7. Contenido de alcohol, Método JI (611) (si lo hubiera): se encuentra entre 90,0% y 115,0% de la cantidad declarada de C 2H5 0H, usando acetona como estándar interno.

1 Teofilina 5305

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, m etanol y ácido acético (76,5:22,5: 1) que contenga 200 mg de 1-octanosulfonato de sodio en cada 1 000 mL de solucion. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Teofilina USP y cafeína en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,68 mg de cada una por ml. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Teofilina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,68 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 68 mg de teofilina, a un matraz volumetrico de 1 00 m l. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la teofilina y 1,0 para la cafeína; la resolución, R, entre la teofilina y la cafeína no es menor de 2,0; el factor de asimetría no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de teofilina (C1HsN402) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Teofilina, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Teofilina contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de teofilina (C1HsN402). Preparar la Suspensión Oral de Teofilina de 5 mg/mL según se indica a continuación (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Teofilina

500 m_g_

Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (regular o exento de azúcar), NF, y Vehículo para Suspensión Oral, NF, (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener

100 ml

Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para preparar la cantidad total. Calcular la cantidad de Teofilina con respecto a la sustancia anhidra. Si se usan tabletas, colocar el número requerido en un mortero adecuado y triturar hasta polvo fino o usar Teofilina en Polvo. Agregar aproximadamente 20 mL de Vehículo en porciones pequeñas y triturar hasta obtener una pasta homogénea. Agregar volúmenes crecientes de Vehículo hasta obtener un líquido que se pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un envase cali-

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brado. Agregar suficiente Vehículo líquido para llevar a volumen final y mezclar bien. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: La Solución A se prepara disolviendo 2,500 g de citrato de sodio y 1,633 g de ácido cítrico (anhidro) en 850 ml de agua Tipo 1 ASTM, seguida por la adición de 150 ml de metanol y filtrada usando filtros de membrana de 0,45 ¡.tm. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Hacer ajustes si fuera necesario. Solución A

Tiempo (mln_l 00 20 o 20 01 25 o 25 01

(%) 100 100 50 5o 100

Solución B _t%) 00 oo 95 o 95 o 00

Diluyente: Solución A Solución de aptitud del sistema: O, 1 O _mg/ml de ER Teofilina USP y 0,20 mg/ml de ER Cafema USP en Solución A

Solución estándar: O, 1 O mg/ml de ER Teofilina USP en Solución A

Solución muestra: O, 1 O mg/ml de Suspensión Oral de Teofilina en Solución A Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre los picos de teofilina y cafeína Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de teofilina Eficiencia de la columna: No menos de 1000 platos teóricos para el pico de teofilina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en inyecciones repetidas Anális1s Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la .~antidad decla~~da de teofilina (C1H 8 N402) en la poroon de Suspens1on Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de teofilina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de teofilina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 4,0-5,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. No refrigerar. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de su uso, que se debe proteger de la luz, que no se debe refrigerar e indicando la Fecha Límite de Uso.

• FECHA LÍMITE OE Uso: No más de 90 días después de la fecha en que se preparó cuando se almacena a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Cafeína USP ER Teofilina USP

Teofilina, Tabletas » Las Tabletas de Teofilina contienen no menos de 94,0 por ciento y no más de 1 06,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1H8N402).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP IdentificaciónA: Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalgan aproximadamente a ?OO mg de ~eofi­ lina, con porciones de 1O ml y 5 ml de eter de petroleo y desechar el éter de petróleo. Triturar el residuo con dos porciones de 1 O ml de una mezcla de volúmenes iguales de hidróxido de amonio 6 N y agua, y filtrar cada vez. Evaporar los filtrados combinados aproximadamente hasta 5 ml, neutralizar, si fuera necesario, con ácido acético 6 N, usando tornasol y enfriar luego a 15°, con agitación. Recoger el precipitado en un filtro, lavar con agua fría y secar a 1 oso durante 2 horas: la teofilina así obtenida funde entre 270° y 274°, usando el procedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41) ). Reservar la porci~n s?_brante de teofilina para su uso en la prueba de ldenMcaoon B. B: El espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo obtenido en la prueba de Identificación A muestra máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una dispersión en bromuro de potasio de ER Teofilina USP. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde _con el del pico principal en el cromatog~ama ~e la Prepara~1ón estándar, ambos con respecto al estandar mterno, segun se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1H 8 N40 2 a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 272 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera ~-e­ cesaría diluidas adecuadamente con agua, en comparaoon con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Teofilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C1HsN402 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Teofilina. Preparación de valoración-Colocar 1 O Tabletas en un ma-

traz volumétrico de 500 ml, agregar 50 ml de agua y, cuando las Tabletas se hayan desintegrado, agregar 50 ml de hidróxido de amonio 6 N. Agitar hasta que no se disuelva más, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar a

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través de una filtro seco con ayuda de succión, si fuera necesario, en un matraz seco, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir una alícuota medida con exactitud de este concentrado, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de teofilina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Teofilina. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Teofilina. Calcular la cantidad, en mg, de C7 H8 N40 2 por Tableta tomada, por la fórmula: 5000(( 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, del concentrado tomado para la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico de teofilina entre la del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparacion de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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Procedimiento-Pasar un volumen de Inyección que contenga aproximadamente 100 mg de dextrosa hidratada a través del lecho de resina en la Columna de intercambio catiónico, permitiendo que la muestra descienda por la pared de la columna de manera que no interfiera con el lecho de resina y recoger el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml. Lavar la columna con 25 ml de agua y recoger el eluato en el mismo matraz volumétrico de 50 ml. Diluir el eluato a volumen con agua y mezclar para obtener la Solución de prueba. De modo similar, preparar una Solución de referencia pasando 27 ml de agua a través de una Columna de intercambio catiónico recientemente acondicionada, recogiendo el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la absorbancia de la Solución de prueba en una celda de 1 cm a 284 nm, con un espectrofotómetro apropiado, empleando la Solución de referencia como blanco: la absorbancia no es más de 0,25. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

Valoración de teofilinaSo/ución amortiguadora, Fase móvil y Solución de estándar

interno-Preparar según se indica en la Valoración en

Teofilina y Dextrosa, Inyección La Inyección de Teofilina y Dextrosa es una solución estéril de Teofilina y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402) y no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de dextrosa (C6H1206 · H20). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo»

nodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1 o Tipo 11, o de un material plástico adecuado.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Teofilina USP

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV de la Inyección, diluida con hidróxido de sodio 0,5 N a una concentración de aproximadamente 8 11g de teofilina anhidra por ml, muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Teofilina USP, medido concomitantemente. B: Agregar unas pocas gotas de Inyección a 5 ml de tartrato cúprico alcalino SR caliente: se forma un precipitado de color anaranjado a rojizo de óxido cuproso. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,O Unidad USP de EnJotoxina por mg de teofilina anhidra. pH (791 ): entre 3,5 y 6,5, determinado en una porc!?n diluida con agua, si fuera necesario, a una concentraCion de no más de 5% de dextrosa.

Límite de 5-hidroximetllfurfural y sustancias relacionadasColumna de intercambio catiónico-Proceder como se indica en Cromatografía de Partición en Columna (ver Cromatografía (621 )), empleando un tubo cromatográfico con un

volumen de lecho de 0,8 cm x 4 cm (o aproximadamente 2 ml) de resina de intercambio catiónico de estireno-divinilbenceno, con tamaño de malla 1 00 a 200, fuertemente acídica. Acondicionar la columna lavando con aproximadamente 30 ml de agua y desechar el eluato.

Teofilina. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Teofilina USP pesada con exactitud en Fase móvil y diluir con Fase móvil, cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuese

necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 8,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 0,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente O, 16 mg de ER Teofilina USP por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 16 mg de teofilina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración en Teofilma. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Teofilina. Calcular la cantidad, en mg, de C1HsN402 en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: (1 OOC / V)(Ru / Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Inyección tomado, y los demás términos son los definidos en el citado procedimiento. Valoración de dextrosa-Transferir un volumen de Inyección medido con exactitud, que contenga de 2 g a 5 g de dextrosa, a un matraz volumetrico de 100 m l. Agregar 0,2 ml de hidróxido de amonio 6 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar lafotación angular en un polarímetro adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular el porcentaje (en g por 100 ml) de dextrosa (C6H1206 · H2 0) en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: (1 00/52,9)(198, 1 7/180, 16)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de la dextrosa anhidra, en grados; 198,1 7 y 180,16 son los pesos moleculares de dextrosa monohidrato y dextrosa anhidra, respectivamente; A es 1 00 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

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Teofilina y Guaifenesina, Cápsulas » Las Cápsulas de Teofilina y Guaifenesina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de teofilina anhidra (C1HsN402) y guaifenesina (CoH1404).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Guaifenesina USP ER Teofilina USP Identificación-Transferir una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 150 mg de teofilina, a un separador y agregar 15 mL de agua. A un segundo separador, transferir 15 mL de una Solución estándar acuosa que contenga ER Teofilina USP y ER Guaifenesina USP correspondiente, de manera proporcional, a las cantidades de teofilina y guaifenesina presente en las Cápsulas y con una concentración conocida de aproximadamente 1O mg de teofilina por mL. Tratar el contenido de cada separador del siguiente modo. Agregar 25 mL de cloroformo y agitar vigorosamente durante 0,5 minutos. Dejar que las capas se separen, filtrar la capa clorofórmica inferior a través de lana de vidrio y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver el residuo en 1 O mL de cloroformo. Aplicar por separado 1 O 11L de cada solución así obtenida a una lámina de celulosa para cromatografía en capa delgada con indicador fluorescente (ver Cromatografía (621 )), dejar que las manchas se sequen y desarrolfar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de metanol y agua (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde la línea de inicio. Retirar la lámina de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Exponer la lámina a luz UV de longitud de onda corta: los valores Rr de las manchas obtenidas a partir de la preparación de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar. Disolución (711 )Medio: fluido gástrico simulado; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de teofilina (C1HaN.02) y de guaifenesina (CaH,.o.) en porciones filtradas de la solución en análisis y utilizando el procedimiento establecido en la Valoración, haciendo los ajustes volumétricos necesarios, en comparación con Soluciones estándar con concentraciones conocidas de ER Teofilina USP y ER Guaifenesina USP en el mismo medio. . Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de C1HsN402 y C10H1404 se disuelven en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 6,5-Disolver en agua

1,36 g de fosfato monobásico de potasio para obtener 1000 ml. Ajustar cuidadosamente con hidróxido de sodio 2,5 N a un pH de 6,5 y filtrar. Fase móvil-Preparar una solución desgasificada de Solución amortiguadora de pH 6,5 y metano! (70:30). Solución de estándar interno-Disolver aproximadamente 400 mg de cafeína en 1 000 mL de una solución de metanol y agua (90:1 O) y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Teofilina USP, pesada con exactitud, en Solución amortiguadora de pH 6,5 y diluir cuantitativamente con Solución amorti-

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guadora de pH 6,5 para obtener una solución (Solución T) con una concentración conocida de aproximadamente 900/ 11g por mL, en donde j es el cociente entre las cantidades declaradas de teofilina y guaifenesina. Transferir aproximadamente 90 mg de ER Guaifenesina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar aproximadamente 150 mL de Solución amortiguadora de pH 6,5, agitar para disolver, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,5 y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta solución, 1O mL de Solución de estándar interno, y 5 mL de Solución T, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 90 11g de guaifenesina y aproximadamente 90/ 11g de teofilina por mL. Preparación de va/oración-Transferir un número de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 900 mg de guaifenesina, a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar aproximadamente 160 mL de Solución amortiguadora de pH 6,5, calentar hasta disolver completamente, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,5 y mezclar. Diluir 10,0 mL de esta solución con Solución amortiguadora de pH 6,5 a 1 00,0 m L. Pipetear 1 O mL de la solución diluida y 1 O mL de Solución de estándar interno, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (verCromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo seis inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar los cromato9ramas según se ind1ca en el Procedimiento: la desviación estandar refativa del cociente de respuesta entre los picos (respuesta del pico de ingrediente/respuesta del pico de estándar interno) no es más de 2,0% para teofilina ni más de 2,5% para guaifenesina. La resoluc1ón, R, entre teofilina y cafeína no es menor de 3,0. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para teofilina, 1,O para cafeína y 1,5 para guaifenesina. Calcular las cantidades, en mg, de teofilina anhidra (C1HsN402) y de guaifenesina (C,aH,404) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

1 OC(Ru / Rs) en donde C es la concentración, en 11g por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de las respuestas entre los picos del analito correspondiente y los picos de cafeína en la Preparación de valoracion y en la Preparación estándar, respectivamente.

Teofilina y Guaifenesina, Solución Oral » La Solución Oral de Teofilina y Guaifenesina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1HsN402) y no menos de 86,7 por ciento y no más de 113,3 por ciento de la cantidad declarada de guaifenesina (CoH1404).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

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Estándares de referencia USP (11 )ER Guaifenesina USP ER Teofilina USP Identificación-Transferir a un separador un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 150 mg de teofilina, agregar 15 mL de agua y proceder según se indica en la prueba de Identificación en Teofilina y Guaifenesina, Cápsulas, comenzando donde dice "A un segundo separador". Contenido de alcohol (si estuviera presente), Método 11 (611 ): entre 90,0% y 11 0,0% de la cantidad declarada de C2 H5 0H, determinado por el procedimiento de cromatografía de gases, empleando acetona como el estándar interno.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 6,5 y Fase móvil-Preparar se indica en la Valoración en Teofilina y Guaifenesina, Capsulas. Solución de cafeína-Disolver aproximadamente 400 mg

se~ún

de cafeína en 1000 mL de una mezcla de metano! y agua (90:1 O) y mezclar. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Teofilina USP, pesada con exactitud, en Solución amortiguadora de pH 6,5 y diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora de pH 6,5 para obtener una solución (Solución T) con una concentración conocida de aproximadamente 900} ¡.tg por mL, en donde j es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de teofilina y de guaifenesina. Transferir aproximadamente 90 mg de ER Guaifenesina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar aproximadamente 150 mL de Solución amortiguadora de pH 6,5, agitar para disolver, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,5 y mezclar. Pipetear 1 O mL de esta solución y 5 mL de Solución T y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una Preparación estándar con concentraciones conocidas de aproximadamente 90 ¡.tg de guaifenesina y aproximadamente 90} ¡.tg de teofilina por ml. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 90 mg de guaifenesina, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 6,5 y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Cromatografiar una mezcla de 4 mL de Preparación estándar y 1 mL de Solución de cafeína y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de teofilina y de cafeína no es menor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% para teofilina ni mas de 2,5% para guaifenesina. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Teofilina y Guaifenesina, Cápsulas. Calcular las cantidades, en mg, de teofilina anhidra (C1HsN402) y guaifenesina (C 10 H,404) por mL de Solución Oral tomado, por la fórmula: (C 1 V)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡1g por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en mL, de Solución Oral; y ru y r5 son las respuesta~ ,de los picos .sJel analito corr~~pon- , diente en la Preparaoon de valoraoon y la Preparaoon estandar, respectivamente.

Teofilina, Clorhidrato de Efedrina y Fenobarbital, Tabletas » Las Tabletas de Teofilina, Clorhidrato de Efedrina y Fenobarbital contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de teofilina anhidra (C1HsN402), clorhidrato de efedrina (CoH,sNO · HCI) y fenobarbital (C,2H12N203).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP ER Sulfato de Efedrina USP ER Fenobarbital USP Identificación-Colocar en un tubo de centrífuga de 15 mL, una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 24 mg de clorhidrato de efedrina, agregar 4,0 mL de una mezcla de cloroformo y metano! (4:1 ), mezclar mediante ultrasonido durante 1 O minutos y filtrar para obtener la solución de prueba. Preparar sendas Soluciones estándar en la mezcla de cloroformo y metano! (4:1 ), con concentraciones conocidas de aproximadamente 36 mg de ER Teofilina USP por mL, aproximadamente 9,6 mg de ER Sulfato de Efedrina USP por mL y aproximadamente 5 mg de ER Fenobarbital USP por mL, respectivamente. Aplicar 2 ¡.tL de la solución de prueba y 2 ¡.tL de cada una de las tres Soluciones estándar a puntos equidistantes aproximadamente a 2,5 cm por encima de un borde de una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en una cámara adecuada previamente equilibrada con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acetona, metano! e hidróxido de amonio (50:1 0:10:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, secar al aire y ubicar las manchas en la placa observando bajo luz UV de longitud de onda corta: los valores Rr de las manchas obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de las Soluciones estándar. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar las cantidades disueltas de teofilina, clorhidrato de efedrina y fenobarbital usando el siguiente procedimiento. Fase móvil-Disolver en a~ua cantidades pesadas con exactitud de fosfato monobasico de potasio y 1-hexanosulfonato de sodio y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con concentraciones de 0,953 mg por ml (0,007 M fosfato monobásico de potasio) y 0,564 mg por mL (1-hexanosulfonato de sodio 0,003 M), respectivamente. Si fuera necesario, ajustar con ácido fosfórico 0,3 M o con fosfato monobásico de potasio 0,2 M a un pH de 3,0 ± 0,05 para obtener una Solución amortiguadora de fosfato. La Fase móvil es una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato y metano! (75:25). Preparación estándar-Disolver en agua cantidades pesadas con exactitud de ER Teofilina USP, ER Sulfato de Efedrina USP y ER Fenobarbital USP, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 145 ).lg de teofilina anhidra por mL, 28 ¡.tg de sulfato de efedrina por mL y 9 )lg de fenobarbital por ml.

531 O Teofilina

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de teofilina y de fenobarbital no es menor de 4,0; los factores de asimetría de los picos de efedrina y fenobarbital no son mayores de 3,0 y 2,0, respectivamente; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen medido con exactitud (aproximadamente 75 ¡..¡L) de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. El orden de elución es teofilina, efedrina y fenobarbital (último). Calcular la cantidad disuelta de C7HsN 40 2, en mg, por la fórmula: (0, 9C)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de teofilina obtenidos a partir de la solución en análisis y de la Preparación estándar cromatografiada de manera similar, respectivamente. Calcular la cantidad disuelta de C,oH,sNO · HCI, en mg, por la fórmula: (201 ,69/214,27)(0,9C')(r' u/ r's) en donde 201,69 es el peso molecular del clorhidrato de efedrina; 214,27 es la mitad del peso molecular del sulfato de efedrina; C es la concentracion, en ¡..¡g por mL, de ER Sulfato de Efedrina USP en la Preparación estándar; y r'u y r's son las respuestas de los picos de efedrina obtenidos a partir de la solución en análisis y de la Preparación estándar cromatografiada de manera similar, respectivamente. Calcular la cantidad disuelta de c,2H,2N20J, en mg, por la fórmula: (0,9C')(r''u 1 r"1) en donde C' es la concentración, en 11.9 por mL, de ER Fenobarbital USP en la Preparación estandar, y r''u y r''s son las respuestas de los picos de fenobarbital obtenidos a partir de la solución en analisis y de la Preparación estándar cromatografiada de manera similar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de C7HsN402, CoH,sNO · HCI y C,2H12N20J se disuelven en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 240 mL de acetonitrilo con 760 ml de solución amortiguadora de fosfato 0,01 M de pH 7,8 (ver Soluciones Amortiguadoras en Soluciones en la sección Reacti-

vos, /ndicadoresy Soluciones). Solución de estándar interno-Disolver 25 mg de butabarbital sódico en 50 ml de solución de fosfato d1básico de potasio (1 7 en 1 000). Mezclar 40 ml de esta solución con 1O mL de solución de metaperyodato de sodio (1 en 100). Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml aproximadamente 120 mg de ER Teofilina USP, aproximadamente 8 mg de ER Fenobarbital USP y aproximadamente 25 mg de ER Sulfato de Efedrina USP, cada uno pesado con exactitud. Agregar 1 O mL de metano! y 100 mL de cloroformo, mezclar para disolver, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Pipetear 15 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Las concentraciones de teofilina anhidra, fenobarbital y sulfato de efedrina en la Preparación estándar son de aproximadamente 180 ¡..¡g por mL, 12 11g por mL y 37,5 11g por ml, respectivamente.

USP 35

Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 120 mg de teofilina anhidra y agitar mecanicamente durante 20 minutos agregando una mezcla de 1O mL de m etanol y 100 mL de cloroformo. Agregar cloroformo a volumen, mezclar y filtrar. Pipetear 15 mL del filtrado transparente y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución estándar y Solución de va/oración-Pipetear porciones de 1 O ml de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, transferir a sendos matraces Erlenmeyer de 25 ml con tapón de vidrio y tratar del siguiente modo: Evaporar hasta sequedad en un baño de agua tibia con ayuda de una corriente de aire. Agregar con pipeta 4 mL de Solución de estándar interno, tapar el matraz, mezclar para disolver el residuo y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Pipetear 1 mL de solución de propilenglicol (1 en 1 00) y transferir al matraz, tapar y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 241 nm y una columna de acero inoxidable de 30 cm x 4 mm rellena con material L1. Ajustar a una velocidad de flujo de 1 ,O mL por minuto para la Fase móvil y dejar que el sistema se equilibre hasta obtener una línea base estable en el registrador. Inyectar en el cromatógrafo una porción de 1 O 11L de la Solución estándar y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: los picos se resuelven por completo y los factores de resolución entre cada uno de dos picos vecinos no son menores de 1,5. Cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar presentan una desviación estándar relat1va de no más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. A fin de aumentar los tiempos de elución, los cinco picos corresponden al reactivo (yodato), teofilina, fenobarbital, butabarbital y benzaldehído (de efedrina). Designar el cociente entre las respuestas del pico de cada componente y el del estándar interno en la Solución estándar como Rs, y entre las respuestas del pico de cada componente y el del estándar interno en la Solución de valoración como Ru. Cálculo de teofilina-Calcular la cantidad, en mg, de teofilina anhidra (C7HsN402) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,667C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Teofilina USP en la Preparación estándar. Cálculo de clorhidrato de efedrina-Calcular la cantidad, en m9, de clorhidrato de efedrina (ClOH,sNO · HCI) en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula: (201 ,69/214,27)(0,667C)(Ru / Rs) en donde 201,69 es el peso molecular del clorhidrato de efedrina; 214,27 es la mitad del peso molecular del sulfato de efedrina; y Ces la concentrac1ón, en 11g por ml, de ER Sulfato de Efedrina USP en la Preparación estándar. Cálculo de fenobarbitai-Calcular la cantidad, en mg, de fenobarbital (C,2H12N20J) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Fenobarbital USP en la Preparación estándar.

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Monografías Oficiales

1 Teofilina

5 311

ción estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cro-

Glicinato de Teofilina Sódica Glycine, mixture with 3, 7-dihydro-1, 3-dimethyl-1 H-purine2,6-dione, monosodium salt. Mezcla de teofilina sódica con glicina [8000-1 0-0].

El Glicinato de Teofilina Sódica es una mezcla en equilibrio que contiene Teofilina Sódica (C1H7N4Na02) y Glicina (C2HsN02) en proporciones aproximadamente equimoleculares amortiguada con un mol adicional de Glicina. Secada a 1 oso durante 4 horas, contiene glicinato de teofili~a sódica equ_ivalente a no menos de 44,5 por c1ento y no mas de 47,3 por ciento de teofillna anhidra (C1HsN402).

matogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de glicina. Calcular la cantidad, en mg de C2 H5 N0 2 en la porción de Glicinato de Teofilina Sódic~ tomada por la fórmula: ' 50C(ru 1 rs)

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Glicina USP ER Teofilina USP

IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 1 g en 20 ml de agua tibia y neutralizar la solución con ácido acético 6 N: se forma un P.re_cipitado cristalin~ blanco. de teofilina. Filtrar, lavar el preCipitado con pequenas porc1ones de agua fría y secarlo a 1oso durante 1 hora: la teofilina así obtenida funde entre 270° y 274°, usando el procedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). Reservar la porción sobrante de teofilina para su uso en la prueba de Identificación B. B: Absorción en e/ Infrarrojo (197K): residuo obtenido en la prueba de Identificación A.

C: Incinerarlo: el residuo le da un color amarillo intenso a una llama no luminosa y es efervescente con ácidos. pH (791 ): entre 8,5 y 9,5, en una solución saturada. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso.

Contenido de glicinaFase móvil-Preparar una solución que contenga 470 mg de acetato de sodio trihidrato y 1 ml de ácido acético glacial en 2 litros de agua. Ajustar con hidróxido de sodio 1O N hasta un pH de 4,3. Mezclar 3 volúmenes de la solución resultante con 7 volúmenes de acetonitrilo. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Glicina USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,3 mg por m l. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 153 mg de Glicinato de Teofilina Sódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver en Fase móvil, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 200 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L8. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de glicina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !JL) de la Prepara-

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Glicina USP en. la Prepara_ción estáncjar; y ru y r5 son l_?s respuestas de los p1cos obtenidos a part1r de la Preparacion de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra menos de 42,0 por ciento ni más de 48,0 por c1ento, calculado con respecto a la sustancia seca.

ValoraciónSolución amorti;Juadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Preparar como se indica en la Valoración en Teofi/ina. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

550 mg de Glicinato de Teofilina Sódica, previamente secado y pesado con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar aproximadamente 125 ml de Fase móvil agit~r mecánicamente hasta ~ue se complete la disolució~, dilu1r a volumen _c,on Fase movil y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta soluCion a un matraz volumétrico de 100 ml agregar 20,0 ml de la Solución de estándar interno diluir' a ' volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Teofilina. Calcular la cantidad en mg, de teofilina anhidra (C7HsN40 2 ) en la porción de GÍicinato de Teofilina Sódica tomada, por la fórmula: 2500C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Glicinato de Teofilina Sódica, Solución Oral » La Solución Oral de Glicinato de Teofilina Sódica contiene una cantidad de glicinato de teofili~a sódica eql!,ivalente a no menos de 93,0 por c1ento y no mas de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C1H 8 N 40 2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP Etiquetado-Etiquetar la Solución Oral indicando el contenido de glicinato de teofilina sódica y el contenido de teofilina anhidra. lde~tificación~Mezclar un volumen de Solución Oral, que eqUivalg~ apr?x1madamen~e a 500 mg de teofilina, con 1O ml de fudrox1do de amon1o 6 N y evaporar en un baño de vapor hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Neut~alizar al tornasol C?n ácido acético 6 N y enfriar, revolVIendo, hasta aproximadamente 1SO. Recoger el precipitado en un filtro, lavar con agua fría y secar a 105° durante 4 horas: la teofilina así obtenida funde entre 270° y 274° cuando se usa el p~9cedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fu~1?n (!_41 )) y cur:nple con los requisitos de la prueba de ldent¡flcaoon B en Gilcmato de Teofilina Sódica. pH (791 ): entre 8,3 y 9, l. Contenido de alcohol, Método 1/ (611 ): entre 17,0% y 23,0% de C2HsOH.

5312 Teofilina

1 Monografías Oficiales

Valoración-

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Procedimiento.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Colocar 20 Tabletas en un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 50 ml de agua y, cuando las tabletas se hayan desintegrado, agregar 50 ml de hidróxido de amonio 6 N. Agitar hasta que no se observe más disolución, diluir a volumen con agua, mezclar, filtrar a través de un filtro seco, recogiendo el filtrado en un matraz seco y desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 ml una alícuota del filtrado subsiguiente, medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de teofilina, agregar 20,0 ml de nitrato de plata O, 1 N SV y calentar en un baño de vapor durante 15 m1nutos. Filtrar a través de un crisol para filtración bajo presión reducida y lavar el precipitado con tres porciones de 1 O ml de agua. Acidificar el filtrado y los lavados combinados con ácido nítrico y agregar 3 ml de ácido en exceso. Enfriar, agregar 2 ml de sulfato férrico amónico SR y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio O, 1 N SV. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 18,02 mg de C7HsN402.

Glicinato de Teofilina Sódica, Tabletas

Clorhidrato de Terazosina

Solución amorti¡Juadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparacion estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Teofilina. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumé-

trico de 1 00 ml un volumen medido con exactitud de Solución Oral, que equivalc;¡a aproximadamente a 220 mg de glicinato de teofilina sodica, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Teofilina. Calcular la cantidad, en m~, de teofilina anhidra (C7HsN402) en cada ml de la Solucion Oral tomada, por la fórmula: (1 OOOC/V)(Ru / Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Solución Oral tomada, y los demás términos son los definidos en el citado

» Las Tabletas de Glicinato de Teofilina Sódica contienen una cantidad de glicinato de teofilina sódica equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de teofilina anhidra (C7HsN40z)-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando el contenido de glicinato de teofilina sódica y el contenido de teofilina anhidra.

Estándares de referencia USP (11 )ER Teofilina USP Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 500 mg de teofilina, con porciones de 1 O ml y 15 ml de éter de petróleo y desechar el éter de petróleo. Triturar el residuo con dos porciones de 1 O ml de una mezcla de volúmenes iguales de hidróxido de amonio 6 N y agua, y filtrar cada vez. Evaporar los filtrados combinados aproximadamente hasta 5 ml, neutralizar, si fuera necesario, con ácido acético 6 N, usando tornasol, y enfriar hasta aproximadamente 15°, revolviendo. Recolectar el precipitado en un filtro, lavarlo con agua fría y secar a 1 oso durante 1 hora: la teofilina así obtenida funde entre 270° y 274° cuando se usa el procedimiento para Clase 1 (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)), y cumple con los requisitos de la prueba de Identificación B en Gficinato de Teofilina Sódica. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de teofilina anhidra (C7HsN402) a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 272 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio de Disolución si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Teofilina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C?HsN402 anhidra se disuelve en 45 minutos.

C,9H2sNs04 · HCI · 2H20 459,92 Piperazine, 1-( 4-amino-6,7 -dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]-, monohydrochloride, dihydrate. Monoclorhidrato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(tetrahid ro-2 -fu roil)piperazi na, di hidrato [70024-40-7]. Anhidro 423,89 [63074-08-8]. » El Clorhidrato de Terazosina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,9HzsNs04 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura entre 20° y 25°.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Terazosina USP ER Compuesto Relacionado A de Terazosina USP Diclorhidrato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2q u inazol inil)piperazi na. C,4H19Ns02 · 2HCI 362,25 ER Compuesto Relacionado B de Terazosina USP 1-(4-Hidroxi-6, 7 -dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro2 -fu ran il)carbon il]piperazina. C,9H24N4Üs 388,42 ER Compuesto Relacionado C de Terazosina USP Didorhidrato de 1 ,4-bis(4-amino-6,7 -dimetoxi-2quinazolinil)piperazina. C24H2sNs04 · 2HCI 565,45 Color y transparencia de la solución-Disolver una cantidad de Clorhidrato de Terazosina en una solución de metano! (90 en 1 00) para obtener una solución 1 en 1 00: esta solución es transparente y de incolora a color amarillo pálido, cuando se la compara con una solución de metano! (90 en 1 00).

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IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtiene en la Valoración. C: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ), examinando una solución preparada por disolución de 100 mg en 1 O ml de solución de metanol (90 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 9,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%, determinado en una muestra de 1 ,O g. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de ácido tetrahldro-2-furanocarboxíllcoSolución blanco-Transferir 2,0 ml de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Mezclar 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de acetona, pasar a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 J.Im o menor, previamente lavado con acetona, y desechar el primer ml del filtrado. Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 1 00 mg de ácido cáprico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con acetona, y mezclar. Transferir 10,0 ml de esta solución y 2,0 ml de ácido acético glacial a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Solución madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ácido tetrahidro-2-furanocarboxrlico en acetona para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m L. Diluir con acetona cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 J.Ig por m l. Solución estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar y 5,0 ml de Solución de estándar interno a un tubo de centrífuga de 50 ml, y mezclar. Pasar a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor, previamente lavado con acetona, y desechar el primer ml del filtrado. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Terazosina, pesados con exactitud, a un tubo de centrífuga de 50 ml, agregar 5,0 ml de acetona y 5,0 ml de la Solución de estándar interno, y agitar durante aproximadamente 30 minutos. Centrifugar durante aproximadamente 1O minutos, pasar a través de un filtro de membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,45 J.Im o menor, previamente lavado con acetona, y desechar el primer ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de sílice fundida de 0,53 mm x 1 O m recubierta con una película de 1,2 J.lm de fase líquida G25. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 170°. Configurar el inyector para inyección sin división, y mantener su temperatura aproximadamente a 230°. Mantener la temperatura del detector aproximadamente a 240°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 9 ml por minuto. Cromatografiar la Solución blanco, y medir las respuestas correspondientes a los picos según se indica en el Procedimiento: asegurarse de gue no haya picos extraños. Cromatografiar la Solución estandar, y medrr las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son 1,O para ácido tetrahidro-2-furanocarboxílico y 1,2 para ácido cáprico; la resolución, R, entre el ácido tetrahidro-2-furanocarboxílico y el ácido cáprico no es menor de 2,3; y la desviación estándar relativa, determinada a partir de los cocientes de respuesta entre el pico de ácido tetrahi-

Monografías Oficiales

1 Terazosina 5313

dro-2-furanocarboxílico y el de ácido cáprico para inyecciones repetidas, no es más de 6,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 0,2 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de ácido tetrahidro-2-furanocarboxílico en la porción de Clorhidrato de Terazosina tomada, por la fórmula: (C/W)(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en J.Ig por ml, de ácido tetrahidro-2-furanocarboxílico en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Terazosina tomado para preparar la Solución de prueba, y Ru y R5 son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de O, 1 o/o. Límite de 1-[(tetrahidro-2-furanll)carbonil]piperazlnaSolución de derivatización-Disolver aproximadamente 2,0 g de cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo en 250 ml de acetonitrilo. Solución amortiguadora de fosfato-Transferir aproximadamente 96,3 g de fosfato dibásico de potasio y 3,85 g de fosfato monobásico de potasio, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Disolver y diluir a volumen con agua. Ajustar a un pH de 8,0 ±O, 1 con solución de ácido fosfórico (1 O en 1 00) o solución de hidróxido de sodio (1 O en 1 00). Transferir 25,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, y diluir a volumen con agua. Ajustar a un pH de 8,0 ±O, 1 con solución de ácido fosfórico (1 O en 100) o solución de hidróxido de sodio (1 O en 1 00). Solución A-Usar agua filtrada y desgasificada. Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución blanco-Usar acetonitrilo. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de 1-[(tetrahidro-2-furanil)carboniiJpiperazina en acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con acetonitrilo, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 J.Ig por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de Terazosina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1 ), y mezclar. Procedimiento de derivatización-Transferir porciones de 5 ml de la Solución blanco, la Solución estándar y la Solución de prueba, cada una a un matraz volumétrico de 100 ml distinto, y proceder según se indica a continuación. Agregar 5,0 ml de Solución amorti9uadora de fosfato y mezclar. Agregar 1 0,0 ml de SoluCión de derivatización mientras se agita por rotación suave, dejar en reposo a temperatura ambrente durante aproximadamente 20 minutos y mezclar. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es 1,5 ml por minuto, excepto si se cambia a 2,0 ml por minuto durante el periodo comprendido entre 40 y 80 minutos. Programar el cromatógrafo del siguiente modo.

5314 Terazosina

Tiempo (minutos)

0-35 35-40 40-75 75-80 80-100

1 Monografías Oficiales

Solución A

Solución B

(%) 82

(%) 18

82~10

18~90

10

90

10~82

90~18

82

18

Elución isocrática gradiente lineal isocrática gradiente lineal isocrática

Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.LL) de la Solución blanco derivatizada y de la Solución estándar derivatizada, y medir las respuestas de los p1cos como se indica en el Procedimiento, asegurándose de que los picos del cromatograma de la Solución estándar derivatizada, que se corresponden co_n aquellos obtenidos de _la S?!ución blanco derivat1zada, no 1nterf1eran con la determmac1on: el tiempo de retención para 1-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil]piperazina es más de 22 minutos; la eficiencia de la columna no es menor de 3500 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimient~nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.tl) de la Solución estándar y de la Solución de prueba derivatizada, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcent~¡e de 1-[(t~trahidro-2-furanil)carbonil]piperazina en la porcion de Clorhidrato de Terazosma tomada, por la fórmula: 2500(C/W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de 1-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil]piperazina en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Terazosina tomado para preparar la Solución d_e prueba; y y rs son l~s áre~s de los picos para la 1-~(tetrahJdr~-2-furanil)car~onll]plperazma derivatizada, obten1dos a part1r de la Soluoon de prueba derivatizada y de la Solución estándar, derivatizada respectivamente: no se encuentra más de O, 1 o/o.

:u

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de citrato de pH 3,2, Preparación madre del estándar y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Diluyente !-Disolver 6,0 g de citrato de sodio y 4,0 g de ácido cítrico anhidro en agua, diluir con agua a 1 ,O L, y mezclar.

Diluyente 2-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y metanol (60:30:1 0).

Solución madre del estándar 7-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Terazosina USP en el Diluyente 7 y diluir con el Diluyente 7 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución madre del estándar 2-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado B de Terazosina USP en metanol y diluir con metanol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución madre del estándar 3-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado C de Terazosina USP en el Diluyente 2 y diluir con el Diluyente 2 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución estándar-Transferir 5,0 ml de Preparación madre del estándar 4 O ml de Solución madre del estándar 7, 4,0 ml de Solu¿ió~ madre del estándar 2, y 20 ml de Solución madre del estándar 3 a un matraz volumétrico de 100 ml que contenga aproximadamente 60 ml del Diluyent~ 2. Diluir a volumen con el Diluyente 2 y mezclar. Transfenr 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración preparada según se indica en la Valoración.

USP 35

Sistema cromatográfico-Prepa;ar según se indi_ca en la. Valoración. Inyectar en el ~roma_towafo la Fase mo~1l y registrar el cromatograma segun se 1ndica en el Proced1m1ento: asegurarse de que no haya picos significativos gue interfieran. Inyectar en el cromat?graf
200C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, del Estándar de Referencia USP apropiado en la Solución estándar; y ru y r5 son las respuestas. de los picos para los c~mpuestos relacionados correspondientes, obtenidos a part1r de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% del compuesto relacion~do A de terazosina, ni más de 0,4% del compuesto relaCI?nado C de terazosina. Calcular la cantidad, en mg, de cada 1mpureza en la porción de Clorhidrato de Terazosina tomada, por la fórmula: 200C(r; 1 rr) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Terazosina USP en la Solucion estándar; r, es la respuesta para cada pico de impureza, distinta del compuesto relacionado A de terazosina y del compuesto relacionado C de terazosina, obtenido de la Solución de prueba; y rr es la respuesta del pico de terazosina obtenida de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 3% de cualquier impureza gue eluya antes del pico de terazosina; no se encuentra mas de O, 1 o/o de cualquier otra impureza ni más de 0,6% para la suma de todas las impurezas.

ValoraciónSolución amortiguadora de citrato de pH 3,2 -Disolver 12,0 g de citrato de sodio dihidrato y 28,5 g de ácido cítrico anhidro en 1,95 L de agua. Ajustar a un pH de 3,2 ±O, 1 con ácido cítrico anhidro o citrato de sodio. Diluit con agua a 2,0 L y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla, filtrada y desgasificada, de Solución amortiguadora de citrato de pH 3,2 y acetonitrilo (1685:315). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Terazosina USP en la Fase móvil, y diluir con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, y diluir a volumen con la Fase móvil . Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con la Fase móvil, y mezclar.

Monografías Oficiales 1 Terazosina 5315

USP 35

Preparación madre de va/oración-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato_ d.e Terazosina, pes~ dos con exactitud a un matraz volumetnco de 200 mL, d1solver y diluir a vblumen con la Fase móvil, y mezclar. Preparación de valora~ión-Transferir 10,0 ~L .de la Preparación madre de valoraoon a un matraz volumetnco de 50 mL diluir a volumen con la Fase móvil, y mezclar. Transferir 1 O 'o mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml diluir a volumen con la Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 6 mm x 25 cm rellena con material L7. Mantener la temp~ratura de la columna aproximadamente a 30°. La velocidad de flujo es de ap_rox1madamente _1,.0 mL por minuto. 1nyectar en el cr_omat?gr~fo la Fase movtl Y. re- . gistrar el cromatograma segun se 1nd1ca en el Proc~d1m1e.nto. asegurarse de que no haya picos significativos que Interfieran. Inyectar en el cromatógra!o la ~reparación estánda: y registrar el cromatograma segun se 1nd1ca en Proced1m1ento: la eficiencia de la columna no es menor de 12 000 platos teóricos· el factor de asimetría no es menor de 0,9 y no e~ mayor de 1, 3 y la desviación estándar relativa para myecclones repetidas no es más de 0,9%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproxin;adamente 29_ 11L) d~ la Preparación estándar y la Preparaoon de valoraoon, reg1strar los ero: matogramas durante aproximadamente 45 minutos, y med1r las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, .de C19 H25 N50 4 HCI en la porción de Clorhidrato de Terazosma tomada, por la fórmula:

1O OOOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Terazosina USP en la Preparación ~stándar; Y.ru y r 5 son las respuestas c<;>;respondient~_s a los p1cos obten.19os a partir de la Preparaoon de valoraoon y de la Preparaoon estándar, respectivamente.

Terazosina, Cápsulas DEFINICIÓN . . Las Cápsulas de Terazosma contienen no menos de 90,0 0Yo y no más de 11 O Oo/o de la cantidad declarada de C 19 H25 N50 4 · HÓ, calculado como base libre. IDENTIFICACIÓN

(197U) Diluyente: Ácido clorhídrico 0,1 N . Solución estándar: 0,005 mg/mL de clorhidrato de terazosina, a partir de ER Clorhid~ato de Terazosin~ USP en Diluyente. Someter a ultrasonido durante 1 o. ,mmutos , para disolver completamente. Pasa~ la solue~on a traves de un filtro de nadon con un tamano de poro de 0,45 llm. . . , Solución muestra: Combmar el contemdo de 20 Capsulas y transferir 1 O mg a un matraz de 100 m l. Llenar con Diluyente hasta el 50% del volumen del. matraz. S?meter el matraz a ultrasonido durante 1 O m1nutos. DeJar que se enfríe a tempe~atur.a .ambiente. Diluir con Diluyente a volumen. DilUir ad1c1onalmente 5 mL de esta solución con Diluyente hastfl 100 m~ y mezcl~r bien. Pasar 1 O mL de esta preparacion a traves de un fdtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 11m. Blanco: Pasar el Diluyente a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 ¡.1m. • B. El tiempo de retención del pico prin~jpal d~ la Solución muestra corresponde al de la Soluoon estandar, según se obtienen en la Valoración.

• A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar una ieringa cuyos componentes sean totalmente de vidrio.J Solución de ácido clorhídrico: Preparar ácido clorhídrico metanólico 0,1 N agregando 0,85 mL de ácido clorhídrico a 1 L de metanol. Diluyente: Solución de ácido clorhídrico y agua (2:~) Fase móvil: Acetonitrilo y agua (7:3). Pasar a traves de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 11m. Agregar 1 O mL/L de ácido acético glacial y .desgasificar. Después de desgasificar, pipetear y transfenr 0,20 mL de dietilamina a la solución, y mezclar. . Solución madre del estándar: 0,55 mg/mL de clorhidrato de terazosina, a partir de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Diluyente. Someter a ultrasonido durante 5 minutos para disolver completamente. . Solución estándar: 0,055 mg/mL de clorhidrato de terazosina en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar. Pasar a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando no menos de los primeros 8 mL del filtrado. Solución muestra: Combinar el contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar una cantidad equivalente a 1 O mg de terazosina en un matraz de 200 m l. Agregar 1 00 mL de Diluyente y som~ter a ultrasonido <;Ju~ante no menos de 1 O minutos. Ag1tar el matraz mecaniCamente durante no menos de 1 O minutos. Repetir hasta .gue la muestra esté bien dispersa. Dejar que la soluc1on _se enfríe y diluir con Diluyente a volumen. Pasar a traves de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando los primeros 8 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 2,5 mL/min Volumen de inyección: 25 11L Tiempo de _corrida: No menos ?e dos veces el tiempo de retencion del p1co de terazosma Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,8 para el pico de terazosina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de terazosina (C,9H2?~s04), b_asándose en la cantidad declarada, en la porc1on de Capsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (MrdMr2) x 100 ru rs Cs Cu Mr 1 Mr 2

= respuesta del pico de terazosina de la Solución muestra = respuesta del pico de terazosina de la Solución estándar = concentración de clorhidrato de terazosina en la Solución estándar (mg/mL) = concentración nominal de terazosina en la Solución muestra (mg/mL) = peso molecular de terazosina, 387,43 = peso molecular de clorhidrato de terazosina,

423,89 Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o, calculado como base libre.

5 31 6 Terazosi na 1 Monografías Oficiales

USP 35

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Resultado = (ru/r 5) x (C 5/L) x V x 1 00

• DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1 Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm, con dispositivos de sumersión T1empo: 60 min Solución estándar: (387,44/423,89)(L/900) mg/mL de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Cápsula (terazosina), en mg Solución muestra: Al tiempo designado, retirar 20 mL de la solución en análisis y centrifugar a no más de 3000 rpm durante 20 minutos. Solución blanco de cápsulas: Disolver 1 O cubiertas de Cápsulas vacías en 900 mL de Medio calentado a 37°. Centrifugar una porción de esta solución durante 20 minutos. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: UV 245 nm Longitud de celda: 5 cm para Cápsulas que declaran contener 1 mg; 1 cm para Cápsulas que declaran contener 2 ó 5 mg; 0,2 cm para Cápsulas que declaran contener 1 O mg Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de terazosina disuelta: Resultado = {[Au- (As/1 0))/As} x C5 /L x V x 100 Au As As C5

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución blanco de cápsulas = absorbancia de la Solución estándar = concentración de terazosina en la Solución estándar (mg/mL)

L

= cantidad declarada de terazosina

(mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de terazosina. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm, con dispositivo de sumersión helicoidal de alambre Tiempo: 30 min Solución amortiguadora de fosfato O, 1 M: 13,6 g/mL de fosfato monobásico de potasio y 4 ml/L de trietilamina en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 ± 0,05. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato O, 7 M (1 :3) Solución estándar: (387,44/423,89)(L/900) mg/mL de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Cápsula (terazosina), en mg Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 246 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L11 de 1 O J.lm Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 50 J.lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de terazosina disuelta:

=

ru rs Cs

respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de terazosina en la Solución estándar (mg/mL) = cantidad declarada de terazosina

L

(mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 mL Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de terazosina. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 4,1 g de fosfato mono básico de potasio y 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio monohidrato en 950 mL de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, 1 O. Diluir con agua hasta 1 L. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (6:19) Solución estándar: 0,003 mg/mL de clornidrato de terazosina, a partir de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir 15 mg de terazosina, a partir del contenido de 20 Cápsulas, a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fase móvil hasta aproximadamente la mitad del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante no menos de 1 O minutos y agitar el matraz durante no menos de 20 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y pasar a través de un filtro de nailon o Teflón con un tamaño de poro de 0,45 J.lm, desechando los primeros 5 mL del filtrado. La concentración final de la Solución muestra es de 0,3 mg/ml. Solución de sensibilidad: O, 15 J.lg/mL de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Fase móvil, a partir de Solución estándar.

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 246 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O J.!L Tiempo de corrida: No menos de 1 ,2 veces el tiempo de retención de terazosina para la Solución estándar y Solución de sensibilidad; no menos de 4,5 veces el tiempo de retención de terazosina para la Solución muestra

Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Factor de capacidad, k': No menos de 1,O para el pico de terazosina, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de terazosina, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar

Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de terazosina, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada: Resultado ru rs

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x (1 /F) x (M,,/Mr2) x 100

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de terazosina de la Solución estándar

USP 35

Cs Cu

Monografías Oficiales = concentración de clorhidrato de terazosina en la Solución estándar (mg/ml)

= concentración nominal de terazosina en la Solución muestra (mg/ml)

F M,¡ M,2

= factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7) = peso molecular de terazosina, 387,43 = peso molecular de clorhidrato de terazosina,

423,89 Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

Nombre Pioerazinii-ADMO" Cloro ADMOb Bis-ADMQpiperazina'

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 52

11

04

1 37

12

04

3,85

1,0

0,4

-

0,2

Cualquier otra impureza individual no especificada

-

lmourezas totales

-

Criterios de Aceptación, No más de _(0fcU

12

• N-( 4-Amino-6, 7 dimetoxi-2-quinazolinil)piperazina. b 2-Cioro-4-amino-6,7 dimetoxi-2-quinazolina. ' N, N-Bis-( 4-amino-6, 7 dimetoxi-2-quinazolinil)piperazina.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y la humedad. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETI_QUET~~o: C~ando se ~sp~cifica más de una prueb_? de D1soluoon, el et1quetado 1nd1ca la prueba de Disolucion usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Terazosina USP • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Terazosina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabl~tas de Terazosina contienen no menos de 90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad declarada de (C19H2sNs04 · HCI), calculado como base libre. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN, EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Diluyente: Acido clorhídrico 0,1 N Solución estándar: 0,005 mg/ml de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Diluyente. Someter a ultrasonido durante_ JO minut?s para di_solver co~pletamente. Pasar la soluCion a traves de un filtro de nallon con un tamaño de poro de 0,45 1-1m, desechando los primeros 5 ml del filtrado. Solución muestra: Transferir 1 O mg, a partir de Tabletas molidas combinadas (no menos de 20), a un matraz de 100 m l. Diluir con Diluyente hasta 50% del volumen del matraz. Someter el matraz a ultrasonido durante 1O min~tos. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y dilUir con Diluyente a volumen. Diluir adicionalmente 5 ml de esta solución con Diluyente hasta 1 00 ml y mezclar bien. Pasar 20 ml de esta preparación a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 1-1m, desechando los primeros 5 ml del filtrado. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

1 Terazosina

5317

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Usar una ieringa cuyos componentes sean totalmente de vidrio.J Solución de ácido clorhídrico: Preparar ácido clorhídrico metanólico 0,01 N agregando O 85 ml de ácido clorhídrico a 1 L de metanol. ' Diluyente: Solución de ácido clorhídrico y agua (2:3) Fase móvi!: . Aceto_n!trilo y ~gua (7:3). Agregar 10,00 ml/~ de ac1d~ acet1co g!aCial y desgasificar. Pasar a traves de u~ f1ltro de nallon con un tamaño de poro de 0,45 1-1m. P1petear y transferir O 20 ml de dietilamina a la solución, y mezclar. ' Solución madre del estándar: 0,55 mg/ml de clorhidrato de terazosina, a partir de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Diluyente. Someter a ultrasonido durante 5 minutos para disolver completamente. Solución estándar: 0,055 mg/ml de clorhidrato de terazosina en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar. Pasar a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 1-1m, desechando los primeros ml del filtrado. Solución estándar ~e naproxen?: 0,5 mg/ml de ER Naproxeno USP. D1solver somet1endo a ultrasonido ER Naproxeno USP en un volumen de acetonitrilo equivalente al 25% del volumen del matraz y diluir con agua a volumen. Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de naproxeno y 0,055 mg/ml de clorhidrato de terazosina en Diluy~r;te, a partir de Solu_ción estándar de naproxeno y Solueton estandar, respectivamente. Pasar a través de un filtro de PTFE _con un tamaño de poro de 0,45 1-1m, desechando los pnmeros ml del filtrado. Solución muestra: 0,05 mg/ml de terazosina en Diluyente. Combinar el contenido de no menos de 20 Tablet~s y pesar una cantidad equivalente a 1 O mg de terazosma en un matraz de 200 m l. Agregar 1 00 ml de Dlfuyente y someter a ultrasonido durante no menos de 1 O minutos. Agitar el matraz mecánicamente durante no fT!enos_ de 1 O mi~utos. Repetir hasta que la muestra esté b1~n dispersa. DeJar que la solución se enfríe y diluir con Dlfuyente a volumen. Pasar a través de un filtro de PTFE con un tamaño de poro de 0,45 1-1m desechando los primeros ml del filtrado. ' Srstema cromato!)ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 1-1m Velocidad de flujo: 2,5 ml/min Volumen de inyección: 25 1-1L Tiempo de corrida: No menos de dos veces el tiempo de retención del pico de terazosina Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del s1stema

Requisitos de aptitud Resol~ción: N<;>, menos ~e 2,0 entre naproxeno y terazoslna, Solueton de apt1tud del sistema Factor ~e asimetr!a: No más de 1,8 para el pico de terazos1na, Solueton de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2 O Solución estándar

' '

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcu!ar el porcentaje de C19H2sNs04, basándose en la cant1dad declarada, en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,J!M, 2) x 100 ru rs

= respuesta del pico de terazosina de la Solución muestra = respuesta del pico de terazosina de la Solución estándar

5318 Terazosina

Cs

1 Monografías Oficiales

= concentración de clorhidrato de terazosina en

la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de terazosina en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de terazosina, 387,43 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de terazosina, 423,89 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%, calculado como base libre. PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: 6 119/ml de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Medio. Solución muestra: Pasar una porción de la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m. Diluir con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar, asumiendo la disolución completa de la cantidad declarada. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: UV 245 nm Longitud de celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,9HzsNs04 disuelta:

Resultado = (AulAs) x (Cs/L) x (M,,/M,z) x V x 100 Au As Cs L M, 1 M, 2

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar

= cantidad

declarada (mg/Tableta) = peso molecular de terazosina, 387,43 = peso molecular de clorhidrato de terazosina dihidrato, 459,92 V = volumen de Medio (ml), 900 Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de terazosina (C,9HzsNs04). , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 4,1 g de fosfato monobásico de potasio y 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sodio monohidrato en 950 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0 ±O, 1 O. Diluir con agua hasta 1 L. Pasar a través de un filtro de nailon con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (6:19) Solución estándar: 0,003 mg/ml de clorhidrato de terazosina, a partir de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir 15 mg del polvo, a partir de Tabletas trituradas (no menos de 20), a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir con Fase móvil hasta aproximadamente la mitad del volumen del matraz. Someter a ultrasonido durante no menos de 1 O minutos y agitar el matraz durante no menos de 20 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y pasar a través de un filtro de nailon o Teflón con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m, desechando los primeros 5 ml del filtrado. La concentración final de la Solución muestra es 0,3 mg/ml. Solución de sensibilidad: O, 15 ¡1g/ml de ER Clorhidrato de Terazosina USP en Fase móvil, a partir de

Solución estándar

USP 35

Sistema cromato!¡Jráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 246 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Temperatura de la columna: Ambiente Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Tiempo de corrida: No menos de 1,2 veces el tiempo de retención de terazosina en la Solución estándar; no menos de 4,5 veces el tiempo de retención de terazosina en la Solución muestra Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de sensibilidad Factor de capacidad, k': No menos de 1,O para el pico de terazosina, Solución estándar Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de terazosina, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Solución estándar Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de terazosina, Solución de sensibilidad Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x (M,,/M,z) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de terazosina de la

Cs

= concentración de clorhidrato de terazosina en

Cu

= concentración nominal de terazosina en la

F

= factor de respuesta relativa (ver la Impurezas 1)

individual de la Solución muestra

Solución

estándar

M, 1 M, 2

la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml) =

Tabla de

peso molecular de terazosina, 387,43

= peso molecular de clorhidrato de terazosina,

423,89 Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Piperazinii-ADMQ

o 52

11

04

Cloro ADMQ

1 37

12

04

Bis-ADMQpiperazina'

3,85

1,0

0,4

-

-

0,2

-

-

12

Nombre

Cualquier otra impureza individual no especificada Impurezas totales

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

• N-(4-Amino-6,7 dimetoxi-2-quinazolinil)piperazina. b 2-Cioro-4-amino-6,7 dimetoxi-2-quinazolina. ' N, N-Bis-( 4-amino-6, 7 dimetoxi-2-quinazolinil)piperazina.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y la humedad. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Monografías Oficiales

USP 35

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Naproxeno USP ER Clorhidrato de Terazosina USP

5319

Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,8% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de Cz1HzsN · HCI en el volumen de Suspensión Oral tomado:

Terbinafina, Suspensión Oral

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Terbinafina contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% del contenido declarado de clorh_i?rato de terbin~fina (C21 HzsN · HCI). Preparar la Suspenslon Oral de Terb1nafma (28, 1 mg/mL como clorhid_rat?) equivalente a 25 mg de Terbinafina por mL del s1gu1ente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Terbinafina (como Clorhidrato) Vehículo: Una mezcla de Vehículo para Solución Oral, NF, y Vehículo para Suspensión Oral, NF, (1 :1 ), cantidad suficiente oara obtener

1 Terbinafina

2500 mq (281 O ma)

100 ml

Calcular la c~ntidad requ_erida de cada ingrediente para preparar la cant1dad total. S1 se usan tabletas, colocar el número requerido de tabletas en un mortero adecuado y triturar l~s t~bletas hasta un polvo fino o, agregar Clorhidrato de Terbmafma en polvo. Agregar el Veh1culo en porciones pequeñas y triturar para obtener una pasta homogénea. Agregar ~9lumenes ~rec!entes del Vehículo para obtener una suspenslon de terbmafma que se pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezClar bien. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo y agua (2:3), con trietilamina al O, 15% y ácido fosfórico al O, 15%. Hacer ajustes si fuera necesano. Solución madre del estándar: 1,O mg/mL de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en metanol Solución estándar: Transferir 0,5 mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL diluir con Fase móvil a volumen para obtener una solu~ión que conte~ga 5 ¡.¡.g/~L de clorhidrato de terbinafina, y pasar a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡.¡.m. Solución muestra: Agitar bien cada frasco de Suspensión Oral manualmente. P1petear con exactitud y transferir 1,O mL a un matraz volumétrico de 25 m L. Diluir con metanol a volumen para obtener una concentración nominal de 1 mg/mL de clorhidrato de terbinafina. Mezclar la muestra nuevamente. Pipetear con exactitud y transferir 1,O mL de la solución diluida de clorhidrato de terbinafina a un matraz volumétrico de 1O mL y diluir con Fase móvil a volumen para obtener una c~ncentración nominal de 5 ¡.¡.g/mL de clorhidrato de terbinafina. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 224 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 ¡.¡.m Velocidad de flujo: 0,4 mL/min Volumen de inyección: 1O ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención del pico de terbinafina es 5,1 minutos.]

ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de clorhidrato de terbinafina en la Solución estándar (¡.¡.g/mL) = concentración nominal de clorhidrato de terbinafina en la Solución muestra (¡.¡.g/mL)

Criterios de aceptación:

90,0%-110,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 5,3-5,7 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada o temperatura fría controlada. • ETiQUETADO: Etiqueta~ !ndicando que se,debe agitar bien antes d,e usar y espeCificando la Fecha L1mite de Uso. • FECHA LIMITE DE Uso: No más de 30 días después de la fecha en que se preparó, cuando se almacena a temperatura ambiente controlada o a temperatura fría controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Terbinafina USP

Terbinafina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Terbinafina contienen Clorhidrato de Terbinafina equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de terbinafina (C 21 H25 N). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 0,85 g/L de fosfato monobásico de pota_sio e~ agua. Agregar 1 g de 1-decanosulfonato de sod1o y a¡ustar con ác1do fosfórico diluido a un pH de 3,0. Fase ~óvil: _Acetonitrilo y Solución amortiguadora (2:3) So_luCI_on estandar: 0,2 _mg/mL de ER Clorhidrato de Terbmafm~ U~P en Fase moví{ (equivalente a O, 19 mg/mL de terbmafma) S
5320 Terbinafina

1 Monografías Oficiales

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2, H2sN en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Terbinafina USP en la Solución estándar (¡.tg/ml) Cu = concentración nominal de terbinafina en la Solución muestra (¡.tg/ml) M,, = peso molecular de terbinafina, 291,44 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de terbinafina, 327,90 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO (711 > Medio: Solución amortiguadora de citrato de pH 3,0 (disolver 21 ,O g de ácido cítrico en 200 ml de hidróxido de sodio 1 N y diluir con agua hasta 1 000 m l. Diluir 40,3 ml de esta solución con ácido clorhídrico O, 1 M hasta 100 ml); 500 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución estándar: 32 ¡.tg/ml de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m. Diluir con Medio si fuera necesario. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 >-) Modo: UV Longitud de onda analítica: 283 nm Longitud de celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C21 H2sN d1suelta:

USP 35

Solución muestra:

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 >, Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,8 ml/min Volumen de inyección: 50 11L Tiempo de corrida: 4 veces el tiempo de retención del pico de terbinafina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier otro producto de degradación no especificado en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x (M,,/M,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza

r5

= respuesta del pico de terbinafina de la

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

Cu

Terbinafina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de terbinafina en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de

individual de la Solución muestra

• DISOLUCIÓN

Resultado = (AulAs) x (Cs/L) x (M,,/M,2) x V x D x 100 Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de clorhidrato de terbinafina en

la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada de terbinafina por Tableta (mg) M,, = peso molecular de terbinafina, 291,44 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de terbinafina, 327,90 V = volumen de Medio, 500 ml D = factor de dilución Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C21 H2sN. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (90S>: Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,7 ¡.tg/ml de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en Fase móvil (equivalente a 0,6 ¡.¡g/ml de terbinafina)

Proceder según se indica en la

Valoración.

Solución estándar

F

Impurezas 1) M,, M, 2

= peso molecular de terbinafina, 291,44

= peso molecular de clorhidrato de terbinafina, 327,90 Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 0,7% Tabla de Impurezas 1

Nombre N-metil-1-(naftalen-1ill metanamina Terbinafina Cualquier producto de degradación individual no esoecificado

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

0,14

1,5

0,2

-

-

1,0

0,1

1

o

-

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

• PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE DÍMERO DE TERBINAFINA

Diluyente: Acetonitrilo y agua (4:1) Solución A: 1 ml/L de trietilamina en agua Solución B: 1 ml/L de trietilamina en una mezcla de acetonitrilo y agua (19:1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (miñ)

Solución A

Solución B

{%)

(%)

o

40 30 30 16 5

o

60 70 70 84 95 100

40 40

60 60

8 18 24 26 30 37 45

Monografías Oficiales

USP 35

Solución estándar: 1,4 ¡1g/ml de ER Clorhidrato de Terbina~ina_ USP en Diluyente (equivalente a 1,2 ¡1g/ml de terbmafma) Solución muestra: 2,5 mg/ml de terbinafina en Diluyen_te, a partir de Tabletas trituradas y reducidas a polvo f1no. [NOTA-Someter a ultrasonido durante 20 minutos agitando intermitentemente.] Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 )lm Velocidad de flujo: 1 ml/min Temperatura: 52° Volumen de inyección: 100 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 1 O O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de dímero de terbinafina en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x (M,,/M,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico de dímero de terbinafina

rs

= respuesta del pico de terbinafina de la

en la Solución muestra

Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de terbinafina en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa del dímero de terbinafina M,, = peso molecular de terbinafina, 291,44 M,2 = peso molecular de clorhidrato de terbinafina, 327,90 Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 2.

Cs

Tabla de Impurezas 2

Nombre Terbinafina Dímero de terbinafina•

Tiempo de Retención Relativo 1o

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, no más de (%)

2,0

2,1

0,05

1 Terbinafina

5321

1-Naphthalenemethanamine, N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4ynyi)-N-methyl-, (E)-, hydrochloride; Clorhidrato de (f)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inii)-N-metil-1naftalenmetilamina; Clorhidrato de (2f)-N,6,6-trimetii-N-(naftalen-1-ilmetil)hept-2-en-4-in-1-amina [78628-80-5]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Terbinafina contiene no menos de 98 O% y no más de 1 02,0% de C21 H2sN · HCI, calculado co~ respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos de la prueba cuando se usa alcohol deshidratado como disolvente. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger de la luz todas las soluciones que conten~3ln Clorhi?rato de Terbina~i,na.] S~l~c1on amort19u_ado~a, SoluCion A, Solución B, Soluc.lon C, Fase mov1l,_ D1lu~en~e y Sistema cromatográfiCo: Pr_?~eder segun se 1nd1ca en la prueba de Impure-

zas Orgamcas.

Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en Diluyente So_lución de apt~tu~ del sistema: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Terbmafma USP en Diluyente. Exponer a luz UV a 254 nm durante 1 hora. Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Terbinafina en Diluyente Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del

s1stema [NO~A-Los ti~mpos

de retención relativos para cis-terbinafma y terbmafma son 0,94 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resol_uci?n: No f'!l_enos de ~,0 entre cis-terbinafina y terb1naf1na, Soluoon de apt1tud del sistema Factor de asimetría: No menos de 0,8 y no más de 1,5 para terbinafina, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 2 O% para terbinafina, Solución estándar ' Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C21 H25 N · HCI en la porción de Clorhidrato de Terbinafina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

• (2f,4f)-4-( 4,4-Dimetrlpent-2-iniliden)-N' ,N5 -dimetii-N 1,N'-bis(naftalen-1ilmetil)pent-2-en-1 ,5-diamina.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Terbinafina USP

ru

= respuesta del

pico de terbinafina de la Solución

muestra

rs

= respuesta del pico de terbinafina de la

estándar Cs

Solución

= concentración de ER Clorhidrato de

Terbinafina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Terbinafina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios d_e aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustanCia seca IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s

Clorhidrato de Terbinafina

• RESIDUO DE INCINERACION (281):

No más de 0,1%

Impurezas Orgánicas

C21 H2sN · HCI

327,90

• PROCEDIMIENTO [NOTA-Proteger de la luz todas las soluciones que contengan Clorhidrato de Terbinafina.] Solución amortiguadora: Preparar una solución en agua que contenga 2,0 ml/L de trietilamina. Ajustar con ácido acético diluido a un pH de 7,5.

5322 Terbinafina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución A: Solución e y Solución amortiguadora (7:3) Solución B: Solución e y Solución amortiguadora (95:5) Solución C: Metano! y acetonitrilo (3:2) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,3%

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

100

4

lOO

o o

25

o o

100 100

Nombre

30 1

100

38

100

o o

Tiempo (mil~)

30

Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución estándar: 0,5 ¡.¡g/ml de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en Diluyente Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Terbinafina en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Terbinafina USP en Diluyente. Exponer a luz UV a 254 nm durante 1 hora. Solución de sensibilidad: 0,25 ¡.tg/ml de clorhidrato de terbinafina en Diluyente, a partir de Solución estándar Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar, Solución de aptitud del sistema

y Solución de sensibilidad

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre cis-terbinafina y terbinafina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 1 0%,

Tabla de Impurezas 1

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

N-Metii-C-(naftalen1-illmetanamina

0,1

1,7

0,1

trans-lsoterbinafina•

o 92 o 94 1o

1

o o

o1 o1

4-Metilterbinafina'

11

1

o

o1

Dímero de terbinafinad

1,7

2,5

0,05

Cualquier otra impureza individual

-

1,0

0,1

cis-Terbinafinah Terbinafina

1 -

-

• (2E)-N,6,6-Trimetii-N-(naftalen-2-ilmetil)hept-2-en-4-in-l-amina. b (2Z)-N,6,6-Trimetii-N-(naftalen-l-ilmetil)hept-2-en-4-in-l-amina. '(2E)-N,6,6-Trimetii-N-[(4-metilnaftalen-l-il)metil]hept-2-en-4-in-l-amina. d (2f,4E)-4-(4,4-Dimetilpent-2-iniliden)-N',N 5 -dimetii-N1,N5 -bis(naftalen-lilmetil)pent-2-en-l ,5-diamina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar una muestra a 1 05° hasta peso constante: pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Terbinafina USP

Solución estándar

Relación señal-ruido:

No menos de 1 O, Solución de

sensibilidad

Calcular la relación señal-ruido: Resultado = (2H)/h H h

= altura medida del pico de terbinafina = amplitud del promedio del ruido de la línea

base medido Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Identificar los picos basándose en sus tiempos de retención relativos provistos en la Tabla de Impurezas 7. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Terbinafina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de terbinafina de la

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

Solución estándar

Terbinafina USP en la Solución estándar (¡.¡g/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Terbinafina en la Solución muestra (¡.¡g/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7) [NOTA-No tomar en cuenta los picos observados en el blanco ni los picos menores de 0,05%.]

Terbutalina, Suspensión Oral DEFINICIÓN

La Suspensión Oral de Terbutalina contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% del contenido declarado de sulfato de terbutalina [(C,2H19NOJ)2 · H2S04]. Preparar la Suspensión Oral de Terbutalina (1 mg/ml) del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)): Sulfato de Terbutalina

100 ma

jarabe, NP., cantidad suficiente para obtener

100 ml

• Jarabe, NF, que contenga benzoato de sodio al 0,2%.

Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para preparar la cantidad total. Si se usan tabletas, colocar el número requerido de tabletas en un mortero adecuado y triturar las tabletas hasta un polvo fino o agregar Sulfato de Terbutalina en polvo. Agregar el jarabe, NF, para obtener una suspensión de terbutalina que se pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente jarabe, NF, para llevar al volumen final y mezclar bien.

Monografías Oficiales 1 Terbutalina 5323

USP 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Una solución de metano! y fosfato monobásico de potasio 20 mM (2:23), ajustado con ácido fosfórico a un pH de 3,6. Filtrar y desgasificar. Solución madre del estándar: 5 mg/ml de ER Sulfato de Terbutalina USP en metano! Solución estándar: Transferir 0,2 ml de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con agua a volumen para obtener una solución que contenga 1 O ¡1g/ml de sulfato de terbutalina, y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡1m. Solución muestra: Agitar bien cada frasco de Suspensión Oral manualmente. P1petear con exactitud y transferir 1,O ml a un matraz volumétrico de 1 O m l. Diluir con Fase móvil a volumen para obtener una concentración nominal de 1 00 ¡1g/ml de sulfato de terbutalina. Extraer el sulfato de terbutalina de la suspensión con metano!. Pipetear con exactitud y transferir 1 ml de Suspensión Oral y 3 ml de Fase móvil al cuerpo de una jennga de plástico de 5 ml. Agitar y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡1m a un matraz volumétrico de 1 O m l. Repetir el proceso con 2 ml adicionales de metano!. Llevar hasta un volumen final de 1 O ml con Fase móvil para obtener una concentración nominal de 1 O ¡1g/ml de sulfato de terbutalina. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 278 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L11 de microfenilo de 1 O ¡1m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención para el pico de terbutalina es 5 minutos.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,2% en inyecciones repetidas Análisrs Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de (C12H19N03)z · H2S04 en el volumen de Suspensión Oral tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

= respuesta del pico de la

= concentración

de sulfato de terbutalina en la

Solución estándar (¡1g/ml)

Cu

= concentración nominal de sulfato de

terbutalina en la Solución muestra (¡1g/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Envasar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura fna controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la Fecha Límite de Uso. • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 30 días después de la fecha en que se preparó, cuando se almacena a tell)peratura fría controlada • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Sulfato de Terbutalina USP

Sulfato de Terbutalina

(C12H19N03)2 · H2S04 548,65 1,3-Benzenediol, 5-[2-[(1, 1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-, sulfate (2: 1) (salt). Sulfato de (±)-a-[(terc-butilamino)metil]-3,5-dihidroxibencil alcohol (2:1) (sal) [23031-32-5). » El Sulfato de Terbutalina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de (C12H19~Ü3)2 · HzS04, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz y a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP(11 )ER Sulfato de Terbutalina USP ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP Sulfato de 3,5-dihidroxi-w-t-butilaminoacetofenona. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatogram~ de 1~ P~eparación de valoración se corresponde con el del p1co pnnc1pal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Acidez-Disolver 0,20 g en 1 O ml de agua libre de dióxido de carbono y valorar con hidróxido de sodio O 020 N con una microbureta .a un pH d~ 6 apr.oximadame~te, determinando el punto fmal potene~ometncamente con una sistema de electrodos de vidno calomel: no se requiere más de O 50 ml de hidróxido de sodio 0,020 N (0,3% como ácido ' acético). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,0025%. Pureza cromatográfica-

. Solución. de par iónico, Fas_e. móvil, Solución de aptitud del s1stema y S1stema cromatograflco-Proceder según se indica en la Valoración. So!ución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 ¡1g por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. ~rocedimjento-lnyecta: por separado en el cromatógrafo volumenes 1guales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas correspondientes a los picos. Calc~_lar el porcentaje de cada. impureza, si las hay, en la porClan de Sulfato de Terbutal1na tomada, por la fórmula: 5000(C/W)(r; 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Solución estándar· W es el peso, en m.Q' de Sulfato de Terbutalina tomad~ para preparar la Soluoon de prueba; r; es la respuesta del pico correspondiente a cada impureza, obtenido a partir de la Solución de prueba y rs es la respuesta del pico de terbutalina obte-

5324 Terbutalina

1 Monografías Oficiales

nido a partir de la Solución estándar: La suma de todas las impurezas no es mayor de 1,0%.

ValoraciónSolución de par iónico-Transferir 3,15 g de formiato de amonio a un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver en aproximadamente 900 mL de agua, ajustar la solución con ácido fórmico a un pH de 3,0 aproximadamente, agregar 5,49 g de 1-hexanosulfonato de sodio, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Solución de par iónico y metano! (77:23). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP y de ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de 1 ,O mg por mL y 0,4 mg por mL, respectivamente. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por

m L. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente

50 mg de Sulfato de Terbutalina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 276 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedtmiento: los tiempos de retención relativos para el compuesto relacionado A de terbutalina y para la terbutalina son de O, 9 y 1 ,O respectivamente; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de la terbutalina y la terbutalina no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico de terbutalina no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C, 2 H, 9 NOJ)2 · H2S04 en la porción de Sulfato de Terbutalina tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Sulfato de Terbutalina, Aerosol para Inhalación » El Aerosol para Inhalación de Sulfato de Terbutalina es una suspensión de Sulfato de Terbutalina microfino en propelentes adecuados en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0

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por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de (C12H19N03)2 · H2S04. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases para aerosol pequeños, no reactivos y resistentes a la luz, equipados con válvula dosificadora y disparador para inhalación oral. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfato de Terbutalina USP ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP Sulfato de 3,5-dihidroxi-w-t-butilaminoacetofenona. Identificación-Enfriar 1 O envases llenos hasta aproximadamente -75° en una mezcla de acetona y hielo seco durante 15 a 20 minutos. Quitar con cuidado la parte superior de cada envase con un cortador de tubos, dejar en reposo durante 15 minutos y verter el contenido en un vaso de precipitados de 100 m L. Verter aproximadamente 5 mL de los contenidos combinados en un vaso de precipitados de 100 mL que contenga 50 mL de cloroformo, agitar y filtrar a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media. Lavar el residuo con cinco porciones de 1O mL de cloroformo. Dejar que el residuo se seque pasando aire por el embudo: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Sulfato de Terbutalina USP. Agua, Método 1 (921 )-Pesar un envase y transferir el contenido al vaso de valoración volumétrica sujetando el vástago de la válvula a un tubo de entrada. Pesar el envase vacío y determinar el peso de la muestra tomada. El contenido de Agua, determmado mediante el Método 1 (921 ), no es más de 0,02%.

Uniformidad de la dosis liberada en todo el contenido: cumple con los requisitos de Inhaladores de Dosis Fija en Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE DOSIS-

Solución de 4-aminoantipirina-En el mismo día de su uso, preparar una solución de 4-aminoantipirina en agua con una concentración de 20 mg por ml. Solución de ferricianuro de potasio-En el mismo día de su uso, preparar una solución de ferricianuro de potasio en agua con una concentración de 80 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP en agua y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 20 ¡1g de sulfato de terbutalina por ml. Preparación de prueba-Descargar la dosis mínima recomendada dentro del aparato de muestreo y separar el inhalador según se indica. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con cuatro porciones de 4,0 mL de ácido sulfúrico 0,01 N y transferir cuantitativamente las soluciones resultantes a un tubo de centrífuga de 50 ml. Lavar el aparato (filtro e interior) con 1 O mL de cloroformo y agregar los lavados a la solución que está en el tubo de centrífuga. Enjuagar el aparato (filtro e interior) con 4,0 mL de ácido sulfúrico 0,01 N y transferir cuantitativamente el líquido resultante al mismo tubo de centrífuga. Agitar vigorosamente durante 1 minuto y centrifugar durante 1 O minutos. Usar la fase acuosa transparente como la Preparación de prueba. Procedimiento-Pipetear 2 mL de la Preparación de prueba, 2 mL de la Preparación estándar y 2 mL de agua para proporcionar un blanco de reactivo, y transferir a sendas celdas de 1 cm con tapón. Agregar 0,5 mL de Solución de 4-aminoantipirina a cada celda y mezclar. Agregar 0,5 mL de Solución de ferricianuro de potasio a cada celda y mezclar. Exactamente treinta segundos después de haber agregado la Solución de ferricianuro de potasio, determinar la absorbancia de las soluciones en comparación con el blanco a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 550

Monografías Oficiales 1 Terbutalina 5325

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nm. Calcular la cantidad, en ¡1g, de (C,2H19NOJ)2 · H2S04 contenida en la dosis mínima tomada, por la fórmula:

1OCN (Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Preparación estándar; N es la cantidad de descargas para obtener la dosis mínima; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente, corregidas por las absorbancias de la solución del blanco de reactivo. Tamaño de partícula-Cebar la válvula de un envase de Aerosol agitando y disparando alternadamente varias veces y después descargar una dosis fija sobre un portaobjetos para microscopio limpio y seco, mantenido a 5 cm del extremo del disparador para inhalación oral y en sentido perpendicular a la dirección del rocío. Enjuagar cuidadosamente el portaobjetos con aproximadamente 2 mL de tetracloruro de carbono y dejar que se seque. Preparar cuatro portaobjetos adicionales del m1smo modo empleando otros cuatro envases. Examinar cada portaobjetos ba¡·o un microscopio equipado con un micrómetro ocular ca ibrado, con un aumento de 450x. Enfocar las partículas de 5 campos en cada portaobjetos, cerca del centro del patrón de la muestra de prueba y observar el tamaño de la mayoría de las partículas mdividuales. El eje más largo de las partículas tiene menos de 5 11m. Registrar el número y tamaño de todas las partículas cristalinas individuales (no aglomerados) de más de 1 O 11m de longitud, medidas por el eje más largo: no se observan más de 1 O de dichas partículas.

una precolumna de 0,5 ¡1m y una columna de 6,2 mm x 8 cm rellena con material L7 de 3 ¡1m, mantenida a una temperatura de 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O y 0,83 para la terbutalina y el compuesto relacionado A de terbutalina, respectivamente; y la resolución, R, entre el sulfato de terbutalina y el compuesto relacionado A de terbutalina no es menor de 1 ,6. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir la respuesta de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de terbutalina [(C,2H19NOJ)2 · H2S04] en cada envase tomado, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil- Preparar una solución que contenga 750 mL de agua, 140 mL de metanol, 11 O mL de tetrahidrofurano y 1,08 g de 1-octanosulfonato de sodio. Filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver cantidades adecuadas de ER Sulfato de Terbutalina USP y ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP en agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 50 11g y 20 ¡1g por mL, respectiva mente. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar con exactitud no menos de tres envases y realizar el siguiente procedimiento en cada una de las unidades por separado. Enfriar en una mezcla de acetona y hielo seco hasta aproximadamente -75° durante 15 a 20 minutos. Quitar ráp1da y cuidadosamente la parte superior del envase con un cortador de tubos. Dejar que se evaporen los propelentes a temperatura ambiente durante 1 O a 15 minutos. [NOTA-No permitir que los propelentes se evaporen por completo.] Transferir cuantitativamente la suspensión a un embudo de separación de 500 mL con la ayuda de cloroformo. Lavar todas las partes del envase alternadamente con varias porciones pequeñas de cloroformo y luego con porciones pequeñas de ácido sulfúrico 0,01 N. Transferir los lavados al embudo separador y ajustar el volumen de cada una de las fases aproximadamente a 1 00 mL con cloroformo y ácido sulfúrico 0,01 N, respectivamente. Secar el envase y todas sus partes a 1 oso durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y pesar. Agitar el embudo separador durante 1 minuto, dejar que las fases se separen y desechar la capa clorofórmica. Filtrar la fase acuosa ácida a través de un papel de filtro y recoger el filtrado en un matraz volumétrico de 250 ml. Lavar el embudo separador con dos porciones de 1 O mL de agua y transferir los lavados al matraz volumétrico. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, desechando los primeros 2 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm,

Sulfato de Terbutalina, Inyección » La Inyección de Sulfato de Terbutalina es una solución estéril de Sulfato de Terbutalina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de (C,2H19N03)2 · H2S04. NOTA-No emplear la Inyección si presenta un cambio en su coloración.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Sulfato de Terbutalina USP ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP Sulfato de 3,5-dihidroxi-ffi-t-butilaminoacetofenona.

IdentificaciónA: Aplicar 2 11L de Inyección y 2 ¡1.L de una solución de ER Sulfato de Terbutalina USP en solución de cloruro de sodio (0,9 en 1 00) que contenga 1 mg por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol isopropílico, ciclohexano y ácido fórmico (13:5:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar con una corriente de aire. Rociar la placa con una solución 1 en 50 de 4-aminoantipirina en metanol, dejar secar al aire y rociar con una solución 2 en 25 de ferricianuro de potasio en un disolvente que se prepara mezclando hidróxido de amonio con agua (4:1 ): el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Inyección se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar.

5326 Terbutalina

1 Monografías Oficiales

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1250,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de sulfato de terbutalina. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Sulfato de Terbutalina. Preparación de valoración-Emplear la Inyección. Si fuera necesario, diluir cuantitativamente con agua un volumen medido con exactitud de la Inyección para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C 12 H, 9NOJ)2 · H2S04 en cada ml del Inyección tomado, por la fórmula: (Le 1 D)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por ml, de sulfato de terbutalina en la Inyección; e es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Preparaoón estándar; O es la concentración, en mg por ml, de sulfato de terbutalina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada, en mg por ml, de sulfato de terbutalina en la Inyección y el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas de los picos de terbutalina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

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Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución de par iónico, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Sulfato de Terbutalina. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Sulfato de Terbutalina USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 1 0,0 ml de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 0,05 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir, a un matraz volumétrico de 100 ml, una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de sulfato de terbutalina. Agregar 1 O ml de ácido sulfúrico 0,05 N y 20 ml de agua y agitar durante 15 minutos. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de terbutalina L(C,2H,9N03)2 · H2SO.] en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Sulfato de Terbutalina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Terconazol Sulfato de Terbutalina, Tabletas Las Tabletas de Sulfato de Terbutalina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de (C2H19N03)2 · H2S04. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfato de Terbutalina USP ER Compuesto Relacionado A de Terbutalina USP Sulfato de 3,5-dihidroxi-w-t-butilaminoacetofenona. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución, Procedimiento para muestra combinada (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 1: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de (C,2H19N03)2 · H2S04, empleando el procedimiento expuesto en la Valoración, haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de (C,2H19N03)2 · H2SO. se disuelve en 45 minutos.

C26HJ,CbNs03 532,46 Piperazine, 1-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol1-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(1methylethyl)-, cis-. cis-1-[p-[[2-(2,4-Diclorofenii)-2-(IH-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)1, 3-dioxolan-4-il] metoxi]fen il]-4-isopropilpiperazi na [67915-31-5]. » El Terconazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C76H3,CI2Ns03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Terconazol USP

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Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Rotación específica (781 S): entre -1 o y+ 1 o a 20°. Solución de prueba: 40 mg por ml de solución en cloruro de metileno. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,75% de su peso, usando una muestra de 2,0 g. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%, usando una muestra de 2,0 g. Compuestos relacionados-[NOTA-Usar las soluciones dentro de las 24 horas si están protegidas de la luz y dentro de 1 hora si no están protegidas de la luz.] Solución A-Preparar y filtrar una solución de carbonato de amonio al 0,6% en agua. Solución 8: acetonitrilo. Solución C: tetrahidrofurano. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A, Solución 8 y Solución C, según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver y diluir con alcohol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Terconazol USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de prueba-Disolver y diluir con alcohol una cantidad, pesada con exactitud, de Terconazol para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 O mg por m l. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 225 nm y una columna de 4,6 mm x1 O cm rellena con material L1 de 3 ]lm. La velocidad de flul·o es de aproximadamente 2 ml por minuto. Programar e cromatógrafo según se indica en la siguiente tabla. Tiempo (mlnutos) 0-15 15-17 17-20 20-21 21 25

Solución A(%) 80-.55 55-.0

0-.80

Solución 8 (%) 20--->25 25--->80 80 80-.20

Solución C(%) 0--->20 20 20 20-.0

80

20

o

o

Elución gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente escalonado reeguilibrio

Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de terconazol no es menor de O, 9 y no es mayor de 1, 3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡1L) de la Solución de prueba y de la Solución estándar,. registrar 1?~ croma_togramas y medir las respuestas de los ptcos. ldenttftcar las Impurezas usando los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 7. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado de terconazol en la porción de Terconazol tomado, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)(1 1 F) en donde C5 y Cu son las concentraciones, en mg por ml, de terconazol en la Solución estándar y la Solución de prueba, respectivamente; ru es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; rs es la respuesta del pico de terconazol obtenido a partir_ de la Solución estándar; y F es el factor de respuesta relattva para cada impureza con respecto a terconazol.

1 Terpina 5327

Tabla 1

Impureza B' N Cualquier impureza no especificada Impurezas totales

TRR Aproximado 0,88 0,95

Factor de Respuesta Relativa (F)

0,94 0,92 1,0

Límite (%) 0,50 0,50 0,10 1,O

'1-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-Diclorofenii)-2-[(4H-1 ,2,4-triazol-4-il]metil]-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazina. b 1-[4-[[(2RS,4RS)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-[(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil]-1, 3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazina.

Cumple con los límites de la Tabla 1. Descartar cualquier impureza que sea menos de O, 1 0%. Valoración-Disolver aproximadamente 1 35 mg de Terconazol, pesados con exactitud, en aproximadamente 70 ml de ácido acético glacial previamente neutralizado. Valorar con ácido perclónco O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 17,75 mg de C26H31 CbNs03.

Hidrato de Terpina

C10H2o02 · H20 190,28 Cyclohexanemethanol, 4-hydroxi-a,a.,4-trimethyl-, monohydrate. p-Mentano-1 ,8-diol, monohidrato [2451-01-6). Anhidro 172,27 [80-53-5). » El Hidrato de Terpina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C10H2o02, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Hidrato de Terpina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): secado sobre un desecante adecuado durante 4 horas. B: Agregar unas pocas gotas de ácido sulfúrico a una solución caliente: el líquido se torna turbio y desarrolla un olor aromático fuerte. Agua, Método 1 (921): entre 9,0% y 10,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Trementina residual-No tiene olor a aceite de trementina. ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver una cantidad de bifenilo en cloroformo para obtener una solución que contenga aproximadamente 20 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 170 mg de ER Hidrato de Terpina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en 5 ml de alcohol, agregar 5,00 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar.

5328 Terpina

1 Monografías Oficiales

Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 70 mg de Hidrato de Terpina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL y proceder según se indica en Preparación estándar, empezando donde dice " disolver en 5 mL de alcohol." Sistema cromatográfico-En condiciones normales, equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama que contenga una columna de vidrio de 3,5 mm x 1,2 m rellena con fase G 1 al 6% sobre soporte S1 A; mantener la temperatura del inyector y del detector a 260° y la temperatura de la columna a 120°. El gas transportador es nitrogeno, que fluye a la velocidad necesaria para producir tiempos de retención aproximados de 7 minutos para terpina y 11 minutos para bifenilo. Prueba de aptitud del sistema-Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de terpina y bifenilo no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es de más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en un cromatógrafo de gases adecuado aproximadamente 1 11L de la Preparación estándar y registrar el cromatograma. De modo similar, inyectar aproximadamente 1 11L de la Preparación de valoración y registrar el cromatograma. Calcular la cantidad, en mg, de C10H2o02 en la porción de Hidrato de Terpina tomada, por la fórmula: Ws(Ru / Rs) en donde W1 es el peso, en mg, de ER Hidrato de Terpina USP, calculado con respecto a la sustancia anhidra; y Ru y Rs son los cocientes entre las áreas de terpina y estándar interno obtenidos a partir de los cromatogramas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Hidrato de Terpina, Solución Oral » La Solución Oral de Hidrato de Terpina contiene no menos de 1,53 g y no más de 1,87 g de hidrato de terpina (CoH2o02 · H20) por cada 100 m l.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Hidrato de Terpina USP

Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 90,0% y 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de C2HsOH. ValoraciónSolución de estándar interno, Preparación estándar, Sistema cromatográfico y Prueba de aptitud del sistema-Proceder como se indica en la Valoración en Hidrato de Terpina. Preparación de va/oración-Pipetear 1 O mL de Solución Oral y transferir a un separador, agregar 20 mL de agua y 1 O ml de hidróxido de sodio 5 N, y extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo, filtrando sucesivamente cada una de las porciones a través de un algodón. Enjuagar el algodón con cloroformo. A la combinación de enjuague y extractos, agregar 5,00 mL de Solución de estándar interno y mezclar. Procedimiento-Inyectar en un cromatógrafo de gases adecuado aproximadamente 1 jlL de la Preparación estándar y registrar el cromatograma. De modo similar, inyectar aproximadamente 1 jlL de la Preparación de valoración y registrar el cromatograma. Calcular la cantidad, en mg, de

USP 35

hidrato de terpina (CoH2o02 · H20) en cada mL de Suspensión Oral tomado, por la fórmula:

O, 1 (190,28/172,27)Ws(Ru / Rs) en donde 190,28 y 1 72,27 son los pesos moleculares del hidrato de terpina (C10H2o02 · H20) y de la terpina anhidra (C,oH2o0 2), respectivamente; Ws es el peso, en mg, de ER Hidrato de Terpina USP calculado con respecto a la sustancia anhidra; y Ru y R1 son los cocientes entre las áreas de terpina y bifenilo obtenidas de los cromatogramas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Hidrato de Terpina y Codeina, Solución Oral » La Solución Oral de Hidrato de Terpina y Codeína contiene, en cada 1 00 mL, no menos de 1,53 g y no más de 1,87 g de hidrato de terpina (C,oH2o02 · H20) y no menos de 180 mg y no más de 220 mg de codeína (C,sH2,N03 · H20).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Hidrato de Terpina USP ER Fosfato de Codeína USP

IdentificaciónFase móvil-Preparar una mezcla de cloruro de metileno y metanol (9:1 ).

Solución estándar A-Disolver una cantidad adecuada de ER Hidrato de Terpina USP en cloruro de metileno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 mg por mL. [NOTA-Se puede usar un pequeño volumen de metanol para ayudar en la disolución del hidrato de terpina.] Solución estándar S-Transferir 20 mg de ER Fosfato de Codeína USP a un separador adecuado que contenga 1 O mL de agua, agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Agregar 1 O mL de cloruro de metileno y agitar durante 1 minuto. Dejar que las capas se separen y escurrir la capa orgánica inferior en un matraz adecuado. Desechar la capa acuosa. Solución de prueba-Transferir 1 O mL de Solución Oral a un separador adecuado que contenga 1 O mL de agua y agregar 1 mL de hidróxido de sodio 1 N. Agregar 1 O mL de cloruro de metileno, agitar durante 1 minuto y dejar que las capas se separen. Usar la capa orgánica inferior transparente como la Solución de prueba. Procedimiento-Aplicar por separado 5 jlL de Solución estándar A, Solución estándar 8 y la Solución de prueba a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica que contenga la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque. Examinar la placa bajo una luz UV de longitud de onda corta y marcar la ubicación de las manchas de codeína. Rociar la placa con ácido fosfomolíbdico SR y calentar a 1 05° durante 5 minutos. Las manchas de hidrato de terpina aparecen de color azul sobre un fondo amarillo. Los valores Rr de las manchas debidas al hidrato de terpina y codeína obtenidos a partir de la Solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de las Soluciones estándar A y 8, respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Testolactona 5329

USP 35

Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH.

Calcular la cantidad, en mg, de codeína (C,sH21 N01 H20) en cada ml de la Solución Oral tomado, por la fórmula:

Valoración de hidrato de terpinaSolución de estándar interno-Preparar una solución clorofórmica que contenga 20 mg de bifenilo y 2,6 mg de N-fenilcarbazol en cada ml. Preparación estándar-Transferir a un separador aproximadamente 26 mg de ER Fosfato de Codeína USP y aproximadamente 170 mg de ER Hidrato de Terpina USP, ambos pesados con exactitud, agregar 5 ml de alcohol, agitar para disolver el hidrato de terpina, agregar 25 ml de agua para disolver el fosfato de codeína, agregar 1 O ml de hidróxido de sodio 5 N y extraer con tres porciones de 25 ml de cloroformo, filtrando cada extracto, sucesivamente, a través de algodón. Enjuagar el algodón con cloroformo. A la combinacrón de enjuague y extractos, agregar 5,00 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de va/oración-Pipetear 1 O ml de Solución Oral en un separador, agregar 20 ml de agua y 1 O ml de hidróxido de sodio 5 N y extraer con tres porc1ones de 25 ml de cloroformo, filtrando cada una sucesivamente, a través de un al~odón. Enjuagar el algodón con cloroformo. A la combinacion de enjuague y extractos, agregar 5,00 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema-Proceder según se indica en la Valoración en Hidrato de Terpina. [NOTACalentar la columna a 230° para extraer el N-fenilcarbazol y la codeína de las inyecciones anteriores.] Procedimiento-Inyectar en un cromatógrafo ~~ gase,s adecuado aproximadamente 1 ¡.tl de la freparapon estandar y registrar el cromatograma. De mod~ ,similar, ~nye~!ar aproximadamente 1 ¡.tl de la Preparaoon. de valoraoon y registrar el cromatograma. Calcular la cant1dad, en mg, de hidrato de terpina (C,oH2o02 H20) en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula:

O, 1 (190,28/172,27)Ws(Ru / Rs) en donde 190,28 y 1 72,27 son los pesos molecu!ares de hidrato de terpina (C,oH2o02 · H20) y terpina anh1dra (C 10 H20 0 2), respectivamente; Ws es el peso, en mg, de ER Hidrato de Terpina USP calculad
Valoración de codeínaSolución de estándar interno-Preparar según se indica en la Valoración de hidrato de terpina. Preparac~ón estándar-Evaporar. la Preparación .~stánda~ para Solucion Oral restante a part1r de la Valorac1on de hidrato de terpina casi hasta sequedad y disolver el residuo en aproximadamente 20 ml de cloroformo. Preparación eje va/oración-Evapora~ la Preparación. ~stán­ dar para Solucion Oral restante a part1r d~ la Valoraoo.n de hidrato de terpina casi hasta sequedad y d1solver el res1duo en aproximadamente 20 ml de cloroformo. Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema-Proceder según se indica en la Valoración en Hidrato de Terpina, pero mantener la temperatura de la columna a 230° en lugar de 120°. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración de hidrato de terpina, excepto que debe mantenerse la temperatura de la columna a 230° en lugar de 120°. Los tiempos de retención de N-fenilcarbazol y codeína son aproximadamente 7 minutos y 1 O minutos, respectivamente.

O, 1 (317,39 / 397,37)Ws(Ru / Rs) en donde 317,39 y 397,37 son los pesos moleculares de codeína (C,sH21 N01 · H20) y fosfato de codeína (C,sH21 N01 · H3 P04), respectivamente; Ws es el peso, en mg, de ER Fosfato de Codeína USP; y Ru y Rs son los cocientes entre el área de codeína y el área de N-fenilcarbazol obtenidos de los cromatogramas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Testolactona /

o

o

c,9H24o3 300,39 D-Homo-1 7a-oxaandrosta-1 ,4-diene-3, 1 7 -dione. 8-Lactona del ácido 13-hidroxi-3-oxo-1 ~~ 1 7 -secoandroste1,4-dien-17-oico [968-93-4]. » La Testolactona contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de c,9H24Ü3, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Testolactona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.tg por m l. Medio: metanol. Rotación específica (781 S): entre -44° y -52°. Solución de prueba: 12,5 mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 ooo durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%.

Pureza cromatográflcaPreparación estándar-Transferir 1 O mg de ER Testolactona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con acetona y mezclar. Preparación de prueba-Transferir 250 mg de Testolactona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, d1solver y diluir a volumen con acetona y mezclar. Procedimiento-Cubrir una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver Cromatografía (621 )) con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía, secar a temperatura ambiente durante 15 minutos, calentar a 1osa durante 1 hora y enfriar en un desecador. Dividir el área de la placa en tres secciones aproximadamente iguales, utilizar las secciones izquierda y derecha para la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente, y la sección central para el blanco. Aplicar 1 O ¡.tl de la Preparación estándar y 20 iJL de la Preparación de prueba a 2,5 cm desde el borde inferior de las secciones designadas de la placa y secar las aplicaciones con una corriente de aire. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de butilo y ace-

5330 Testolactona

1 Monografías Oficiales

tona (4:1) hasta que el frente de la misma haya llegado aproximadamente a 1 cm del borde superior de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa observando bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la Preparación de prueba se corresponde con el obtenido de la Preparación estándar; no se encuentran más de dos impurezas en el cromatograma de la Preparación de prueba; y el tamaño y el color de la mancha gue representa cualquier impureza obtenida con la Preparacion de prueba no es mayor ni más intenso que el tamaño y el color de la mancha principal obtenida con la Preparacion estándar. Impurezas comunes (466/-Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de acetato de butilo y acetona (4:1 ). Visualización: 6.

ValoraciónReactivo de isoniazida-Disolver 1 ,O g de isoniazida en aproximadamente 500 ml de metanol, agregar 1,25 ml de ácido clorhídrico, diluir con metanol hasta 1000 ml y mezclar.

Preparación estándar-Disolver en cloroformo una cantidad adecuada de ER Testolactona USP, pesada con exactitud, y preparar, mediante dilución cuantitativa y en diluciones sucesivas si fuera necesario, una solución en cloroformo con una concentración conocida de aproximadamente 30 ¡..tg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 60 mg de Testolactona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Para obtener el blanco, transferir 5,0 ml de la Preparación estándar, 5,0 ml de la Preparación de valoración y 5,0 ml de cloroformo a matraces volumétricos separados de 25 ml, agregar 10,0 ml de Reactivo de isoniazida a cada matraz y mezclar. Colocar los matraces en un baño de agua mantenido a una temperatura de 55± 2o y dejar en reposo durante 70 minutos. Enfriar, diluir cada solución a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar, contra el blanco, las absorbancias de las soluciones, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 415 nm, con un espectrofotómetro apropiado. Calcular la cantidad, en mg, de C19H 240 3 en la Testolactona tomada, por la fórmula: 2C(Au /As) en donde C es la concentración, en ¡..tg por ml, de ER Testolactona USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Testolactona, Tabletas Las Tabletas de Testolactona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de c,9H24Ü3. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Testolactona USP

USP 35

IdentificaciónA: Reactivo de hidroxilamina-Mezclar 5 ml de una solución de clorhidrato de hidroxilamina en metanol (3,5 en 100) con 15 ml de una solución de hidróxido de potasio en metanol (5,6 en 100) y utilizar este reactivo dentro de las 2 horas de mezclado. [NOTA-Almacenar la solución de clorhidrato de hidroxilamina en metanol y la solución de hidróxido de potasio en metanol en el refrigerador y desechar ambas después de 1 mes.] Reactivo de hierro-Disolver 1,5 g de cloruro férrico en 30 ml de agua, agregar 3 ml de ácido perclórico y 15 ml de ácido nítrico, y calentar la solución hasta que se formen humos blancos densos. Enfriar, a9regar 40 ml de agua y 1 O ml de ácido nítrico y diluir con acido perclórico a 100 m l. [NOTA-Este concentrado puede almacenarse y utilizarse durante varios meses.] Transferir 4,0 ml de este concentrado a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 36 ml de alcohol, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Colocar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de testolactona, en un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 85 ml de cloroformo y agitar mecánicamente durante 30 minutos. A9regar cloroformo a volumen, mezclar y centrifugar la solucion. Transferir 2 ml del sobrenadante a un pequeño tubo de ensayo y evaporar con ayuda de una corriente suave de aire hasta sequedad. Agregar O, 1 ml de Reactivo de hidroxilamina, calentar en un baño de agua aproximadamente a 60° durante 1 minuto y agregar 1 ml de Reactivo de hierro: se produce un color violeta rosáceo. B: Absorción en el Infrarrojo (197K!Muestra de prueba~olocar una porción de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de testolactona, en un tubo de centrífuga de 35 ml con tapón de vidrio. Agregar 20 ml de cloroformo, tapar y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Centrifugar la mezcla y filtrar el sobrenadante a un vaso de precipitados de 50 ml. Evaporar en un baño de vapor hasta sequedad y secar el residuo al vacío a 1 ooo durante 3 horas. Disolución (711 !Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 120 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C19Hz403, empleando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 247 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas con agua si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Testolactona USP en el mismo medio. Se puede usar una cantidad de metanol que no exceda de 2% del volumen total de la Solución estándar para disolver el estándar de testolactona antes de diluir con agua. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de c,9H24Ü3 se disuelve en 120 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónReactivo de isoniazida y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Testolactona. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de testolactona, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 85 ml de cloroformo y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar cloroformo a volumen, mezclar y centrifugar una porc1ón de aproximadamente 1 O ml de la mezcla. Transfenr 3,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Testolactona. Calcular la cantidad,

Monografías Oficiales

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en mg, de C19Hz403 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1,667C(Au 1 As)

1 Testosterona

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absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar,

respectivamente.

en donde los términos son los que se definen en el citado Procedimiento.

Testosterona, Suspensión Inyectable La Suspensión Inyectable de Testosterona es una suspensión estéril de Testosterona en un medio acuoso. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H2s02. »

Testosterona

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. C19HzsÜz 288,42 Androst-4-en-3-one, 1 7 -hydroxy-, (1 7{J)-. 1 7¡3-Hidroxiandrost-4-en-3-ona [S8-22-0].

La Testosterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C, 9H2s02, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 2S 0 , con variaciones permitidas entre 1S 0 y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Testosterona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metanol. Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1S 3 o y 1S r. Rotación específica (781 S): entre +101 o y+ 1 oso. Solución de prueba: 1 O mg por mL, en dioxano. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas: no pierde más de 1 ,Oo/o de su peso.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en Valoración de un Esteroide Aislado (S11 ), empleando ER Testoste-

rona USP. Preparación de valoración-Pesar con exactitud aproximadamente 20 mg de Testosterona, previamente secada; disolver en una cantidad suficiente de una mezcla de volúmenes iguales de alcohol y cloroformo para obtener 10,0 mL y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en Valoración de un Esteroide Aislado (S11 ), empleando una fase móvil compuesta por una mezcla de benceno y acetato de etilo (1 :1 ), y proseguir hasta completar las indicaciones de la cuarta oración del segundo párrafo del Procedimiento. Luego centrifugar los tubos durante S minutos y determinar las absorbancias del sobrenadante en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 241 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de (¡ 9H28 0 2 en la porción de Testosterona tomada, por la fórmula:

1OC(Au 1 As) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Testosterona USP en la Preparación estándar; y Au y As son las

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Testosterona USP

Identificación-La testosterona obtenida por filtración y lavado, según se indica en la Valoración, y secada a 1 oso hasta peso constante, cumple con los requisitos de las pruebas de Identificación A y B en Testosterona. Endotoxinas bacterianas (8S)-No contiene más de 3,S Unidades USP de Endotoxinas por mg de testosterona. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 7,S. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-Transferir a un crisol de filtración de vidrio sinterizado y porosidad fina un volumen medido con exactitud de Suspensión Inyectable previamente bien mezclada, que equivalga aproximadamente a 100 mg de testosterona, previamente secada a 1 oso durante 1 hora, y filtrar con succión. Si el filtrado no fuera transparente, pasar nuevamente por el mismo filtro y transferir a un segundo recipiente. Lavar el residuo en el filtro con varias porciones de S mL de agua hasta que 2 mL del último lavado, cuando se evapora en un baño de vapor, dejen un residuo inapreciable. [NOTA-Si la Suspensión Inyectable se pasa dos veces por el filtro, enjuagar el primer recifiente con las porciones de agua antes de pasarlas por e filtro.] Secar a 1 oso el crisol y la testosterona recogida, durante 1 hora. Disolver la testosterona por completo con cinco porciones de 2S mL de metano!, pasar cada porción a través del crisol empleando succión moderada, recoger el filtrado y transferir la solución de metano! combinada a un matraz volumétrico de 200 ml. Enjuagar el crisol y el recipiente de recolección con dos porciones de 2S mL de metano!, agregar los enjuagues a la solución principal, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir S,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de 2SO mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Testosterona USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 241 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19HzsOz en cada mL de Suspensión Inyectable tomado, por la fórmula: (1 OC 1 \I)(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Testosterona USP en la Solución estándar; V es el volumen de Suspensión Oral tomado, en mL; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Suspensión Inyectable y de la Solución estándar, respectivamente.

5332 Testosterona

1 Monografías Oficiales

Cipionato de Testosterona

USP 35

ción de valoración y de modo similar, calcular el cociente, Rs, en el cromatograma de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C21H4oÜ3 en la porción de Cipionato de Testosterona tomada, por la fórmula: W(Ru / Rs)

C21H4o03 412,60 Androst-4-en-3-one, 1 7 -(3-cyclopentyl-1-oxopropoxy)-, (17{1)-. Ciclopentanopropionato de testosterona [58-20-8).

en donde W es el peso, en mg, de ER Cipionato de Testosterona USP en la Preparación estándar, y los otros términos son los definidos anteriormente.

»

Cipionato de Testosterona, Inyección

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

La Inyección de Cipionato de Testosterona es una solución estéril de Cipionato de Testosterona en un aceite vegetal adecuado. Contiene no menos del 90,0 por ciento y no más del 110,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH4oÜ3. Puede contener un agente solubilizante adecuado.

El Cipionato de Testosterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CnH4o03, calculado con respecto a la sustancia seca.

Estándares de referencia USP (11 )ER Caprilato de Colesterilo USP C3sH6o02 512,86 ER Cipionato de Testosterona USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741 ): entre 98° y 104°. Rotación específica (781 S): entre +85° y +92°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en cloroformo. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Ácido clclopentanopropiónlco libre-Disolver 500 mg en 1 O ml de alcohol previamente neutralizado hasta un leve color azul después de la adición de 2 ó 3 gotas de azul de bromotimol SR, e inmediatamente valorar con hidróxido de sodio 0,01 N SV: no se necesita más de 0,70 ml de hidróxido de sodio 0,01 N (0,20% de ácido ciclopentanopropión ico ).

ValoraciónSolución de estándar interno-Disolver 80 mg de ER Caprilato de Colesterilo USP en una mezcla de metanol y cloroformo (4:1) en un matraz volumétrico de 100 ml, después agregar la misma mezcla de disolventes a volumen. Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 1 O mg de ER Cipionato de Testosterona USP dentro de un vial adecuado, agregar con pipeta 1 O ml de la Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de valoración-Preparar según se indica en la Preparación estándar, empleando una porción pesada con exactitud de aproximadamente 1 O mg de Cipionato de Testosterona en lugar del Estándar de Referencia. Procedimiento-Inyectar 1 ¡.¡.L de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, sucesivamente, en un cromatografo de gases apropiado equipado con un detector de ionización a la llama. En condiciones habituales, el instrumento contiene una columna de vidrio de 3 mm x 1,2 m rellena con fase G6 al 1% (p/p) sobre soporte S1AB. La temperatura de la columna se mantiene a 260° y el gas transportador es helio que fluye a 50 ml por minuto. En un cromatograma adecuado, el factor de resolución, R (ver Cromatografía (621 )), entre los picos del estándar interno y del cipionato de testosterona no es menor de 3, y cinco inyecciones repetidas de una sola Preparación estándar muestran un coeficiente de variación no mayor de 2% en el cociente del área del pico de Cipionato de Testosterona con respecto al estándar interno. Medir las áreas correspondientes a los picos de cipionato de testosterona y caprilato de colesterilo en cada cromatograma. Calcular el coc1ente, Ru, del área del pico de cipionato de testosterona con respecto al área del pico del estándar interno en el cromatograma de la Prepara-

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Caprilato de Colesterilo USP C3sH6oÜ2 512,86 ER Cipionato de Testosterona USP Identificación-Diluir un volumen adecuado de Inyección en cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 400 ¡.¡.g de cipionato de testosterona por ml. Preparar una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de tierra silícea para cromatografía, colocar en una cámara de desarrollo equilibrada con una mezcla de cloroformo y aceite de maíz (90:1 O) y dejar que el frente de la fase móvil recorra aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa y dejar que el cloroformo se evapore. Aplicar 1 O ¡.¡.L de la solución en análisis y de la solución de ER Cipionato de Testosterona USP en cloroformo que contenga aproximadamente 400 ¡.¡g por ml, sobre una línea a aproximadamente 2,5 cm desde el borde inferior de una placa para cromatografía y separados entre sí por 1,5 cm aproximadamente. Colocar la placa en una cámara de desarrollo equilibrada con una mezcla de metanol y agua (90:1 O) previamente saturada con aceite de maíz. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1 O cm desde la línea de aplicación. Retirar la placa y calentarla en un horno a 1 oso durante unos pocos minutos. Rociar la placa con una mezcla de alcohol y ácido sulfúrico (3:1) y calentar en un horno a 105° durante 1 a 2 minutos. Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga: el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de estándar interno y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Va/oracion en Cipionato de Testosterona. Preparación de va/oración-Transferir 1 ml de Inyección, pesado con exactitud, a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapón de vidrio. Agregar 30 ml de una mezcla de metano! y agua (9:1 ), colocar el tapón y agitar durante 15 minutos. Centrifugar, retirar la capa de metanol diluida sin tocar el aceite, y transferirla a un matraz volumétrico de 200 ml. Repetir la extracción con tres porciones adicionales de

Monografías Oficiales 1 Testosterona 5333

USP 35

30 ml del metanol diluido, recolectando los extractos combinados en el matraz volumétrico. Diluir los extractos combinados a volumen con el metanol, mezclar y enfriar el contenido del matraz a -8°. Retirar el matraz del congelador y filtrar inmediatamente una porción del contenido. Dejar que el filtrado alcance la temperatura ambiente, transferir una porción, que equivalga aproximadamente a 3 mg de cipionato de testosterona, a un vial adecuado y evaporar hasta sequedad. Agregar con pipeta 3 ml de Solución de estándar interno y agitar vigorosamente para disolver el residuo. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Cip10nato de Testosterona. Calcular la cantidad, en mg, de C21H4oÜJ en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 600(C 1 V)(Ru 1 Rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Cipionato de Testosterona USP en la Preparación estándar; y V es el volumen, en ml, del filtrado usado en la Preparacion de valoración.

Enantato de Testosterona

Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de ciclohexano y acetato de

etilo (2:1 ). Visualización: 19. Límites-Ninguna impureza individual excede el 1,Oo/o y el total de impurezas observadas no excede de 2,0%. Valoración-Disolver en cloroformo 40 mg de Enantato de Testosterona pesados con exactitud hasta 100 ml y mezclar. Pipetear 1 O ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, de ER Enantato de Testosterona USP en cloroformo y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloroformo para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡.tg por ml. Pipetear 5 ml de la solución de Enantato de Testosterona y 5 ml de la Solución estándar y transferir a dos matraces Erlenmeyer de 50 ml con tapones de vidrio y colocar 5,0 ml de cloroformo en un matraz similar para suministrar un blanco. Tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 10,0 ml de una solución de 375 mg de isoniazida y 0,47 ml de ácido clorhídrico en 500 ml de metanol, mezclar y dejar que repose durante 45 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 380 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de Cz6H4oOJ en el Enantato de Testosterona tomado, por la fórmula:

C(Au /As)

Cz6H4oOJ 400,59 Androst-4-en-3-one, 17-(1-oxoheptyl)oxy-, (17/3)-. Heptanoato de Testosterona [315-37-7]. » El Enantato de Testosterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C26H4oÜ3.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, en un lugar fresco. Estándares de referencia USP (11 ER Enantato de Testosterona USP

>-

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.tg por m l. Medio: alcohol. Las absortividades a 240 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. C: Someter a reflujo 25 mg con 2 ml de una solución 1 en 1 00 de hidróxido de potasio en metanol durante 1 hora. Enfriar la mezcla, agregar 1 O ml de agua, filtrar y lavar el precipitado con agua nasta que el último lavado sea neutro al tornasol. Secar el precipitado al vacío a 60o durante 3 horas: la testosterona así obtenida funde entre 151 o y 15 7o. Intervalo de fusión (741): entre 34° y 39°, la temperatura inicial del baño no debe exceder los 20°. Rotación específica (781 S): entre +77° y +82°. Solución de prueba: 20 mg por ml, en dioxano. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%. Ácido heptanoico libre-Disolver 500 mg en 1 O ml de alcohol previamente neutralizado hasta color azul tenue después de la adición de 2 ó 3 gotas de azul de bromotimol SR e inmediatamente valorar con hidróxido de sodio 0,01 N SV: no se necesita más de 0,6 ml de hidróxido de sodio 0,01 N (0, 16% de ácido heptanoico).

en donde C es la concentración, en !19 por ml, de ER Enantato de Testosterona USP en la Solucion estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de Enantato de Testosterona y de la Solución estándar, respectivamente.

Enantato de Testosterona, Inyección La Inyección de Enantato de Testosterona es una solución estéril de Enantato de Testosterona en un aceite vegetal adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C26H4oÜ3. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Enantato de Testosterona USP Identificación-Diluir un volumen de Inyección adecuado con cloroformo para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 400 ¡Jg de enantato de testosterona por ml. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Cipionato de Testosterona, Inyección, comenzando donde dice "Preparar una placa para cromatografía en capa delgada adecuada de 20 cm x 20 cm", empleando ER Enantato de Testosterona USP. El valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la solución del Estándar de Referencia. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 >·

ValoraciónDisolvente para cromatografía-Equilibrar, agitando en un separador, 95 ml de alcohol, 5 ml de agua y 50 ml de n-heptano para cromatografía. Dejar que las capas se separen.

5334 Testosterona

1 Monografías Oficiales

Reactivo de isoniazida-Disolver 375 mg de isoniazida y O 47 mL de ácido clorhídrico en 500 mL de metano!. ' Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad adecuada, pesada con ex.actitud, de ER Enantat'? de Testos~ terona USP y diluir cuant1tat1vamente y en dl!uc1ones sucesivas con metano! hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 11g por ml. Preparación de valoración-Transferir_ a un n:atraz volumétrico de 1 O mL un volumen de lnyecc1on med1do con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de enan_tato de testosterona, agregar n-heptano para cromatograf1a a volumen y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar n-heptano para cromatografía a volumen y mezclar. Procedimiento-Mezclar en un vaso de precipitados 3 g de tierra silícea silanizada para cromatografía y 3 mL de la capa superior del Disolvente para cromatografw. Rellenar con esta mezcla un tubo cromatográfico de 250 mm x 25 mm · que contenga un tro~o pequeño de lana de vidrio sobre. e! estrechamiento del vastago. Mezclar en un vaso de preCipitados 3 g de tierra silícea silanizada para cromatografía y 2,0 mL de la Preparación de valoración, transferir la mezcla al tubo y rellenar. Lavar en seco el vaso de precipitados con 1 g de tierra silícea silanizada para cromatografía y transferir al tubo. Colocar una almohadilla de lana de vidrio pequeña sobre el relleno de la columna. Pasar 35 mL de la capa inferior del Disolvente para cromatografía a través de la columna y recolectar el eluato en un matraz volumétrico de 50 m l. Agregar alcohol a volumen y mezclar. Pipetear 1 O mL de la solución resultante, transferir a un matraz Erlenmeyer de 50 mL con tapón de vidrio y evaporar hasta sequedad en un baño de agua. Pipetear 5 mL de metano!, transferir al matraz y agitar por rotación n:()dera~a para disolver. el residuo. Pipetear 5 mL de Preparac10n estandar y transfenr a un matraz similar. A cada matraz agregar 1 0,0 mL de Reactivo de isoniazida, mezclar y dejar en reposo durante 45 minutos aproximadamente. Det~rminar concof!litantemente las absorbancias de ambas soluciones a la Jong1tud de onda de máxima absorción aproximadamente a 380 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando como blanco 5 mL de metano! que ha sido tratado de manera similar con Reactivo de isoniazida. Calcular la cantidad, en mg, de C26H4oÜ3 en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula: 2,5(e 1 \I)(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en 11g por mL, de ER Enantato de Testosterona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparaoon de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Propionato de Testosterona CnH3203 344,49 Androst-4-en-3-one, 1 7-(1-oxO.fJrOpoxy)-, (17 [3)-. Propionato de Testosterona l57-85-2].

El Propionato de Testosterona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CnH3z03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Propionato de Testosterona USP

USP 35

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m L. Medio: alcohol. Las absortividades a 241 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Responde a la prueba de Identificación e en Enantato

de Testosterona. Intervalo de fusión (741 ): entre 118° y 123°. Rotación específica (781 S): entre +83° y +90°. Solución de prueba: 20 mg, previamente secados, por mL, en dioxano.

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Valoración-Proceder con Propionato de Testosterona según se indica en la Valoración en Enantato de Testosterona, excepto que se debe usar ER Propionato de Testosterona USP y sustituir con Propionato de Testosterona en todo el proceso. Calcular la cantidad, en mg, de ~nH3203 en el Propionato de Testosterona tomado, por la formula dada en la citada Valoración.

Propionato de Testosterona, Inyección La Inyección de Propionato de Testosterona es una solución estéril de Propionato de Testasterana en un aceite vegetal adecuado. Contiene no menos de 88,0 por ciento y no más de 112,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH32Ü3.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Propionato de Testosterona USP Identificación-Diluir un volumen adecuado de Inyección con cloroformo para obtener una solución con una concentración de 40_0 J.lg de propionato de testostero~~ p~~ ml. Proceder segun se ind1ca en la prueba de ldentlf1caoon en eipionato de Testosterona, Inyección, comenzando donde dice "Preparar una placa para cromatografía en capa delgada de 20 cm x 20 cm ', excepto por el uso de ER Propionato de Testosterona USP. El valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución en análisis se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

ValoraciónDisolvente cromatográfico y Reactivo de isoniazida-Preparar según se indica en la Valoración en Enantato de Testasterana, Inyección. Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Enantato de Testosterona, Inyección, usando ER Propionato de Testosterona USP.

Prq;aración de valoración-Transferir ~n volumen .de lnyeccion medido con exactitud, que equ1valga aproximadamente a 100 mg de propionato de testosterona, a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar n-heptano para cromatografía a volumen y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar n-heptano para cromatografía a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Enantato de Testosterona, lnyec-

Monografías Oficiales 1 Tetracaína 5335

USP 35 ción. Calcular la cantidad, en mg, de CnH32ÜJ en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

2,5(C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Propionato de Testosterona USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Inyección tomado, y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

lnmunoglobulina Antitetánica » La lnmunoglobulina Antitetánica cumple con las reglamentaciones de la FDA relativas a productos biológicos (ver Productos Biológicos (1 041 )). Es una solución estéril y apirÓ$Jena de globulinas derivadas del plasma sangumeo de donantes humanos adultos e inmunizados con toxoides tetánicos. Tiene una potencia de no menos de 50 unidades de antitoxinas por mL basada en la Antitoxina Tetánica Estándar de los EE.UU. y en la Toxina Tetánica de Prueba de Control de los EE.UU., probada en cobayos. Contiene no menos de 1 O g y no más de 18 g de proteína cada 100 mL, de los cuales no menos de 90 por ciento es gammaglobulina. Contiene glicina 0,3 M como agente estabilizante y un conservante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar a una temperatura entre 2o y 8°. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad de la lnmunoglobulina Antitetánica que contiene un exceso de potencia del 10% no es posterior a 3 años a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en frío por parte del fabricante (5°, 1 año). Etiquetado-Etiquetar indicando que no está destinada para el uso en inyecciones intravenosas.

Tetracaína

C,sH24N202 264,36 Benzoic acid, 4-(butylamino)-, 2-(dimethylamino)ethyl ester. p-(Butilamino)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo [94-24-6]. » La Tetracaína contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CsH24N202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Tetracaína USP

>-

IdentificaciónA: Disolver 100 mg en 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 120) y agregar 1 ml de solución tiocianato de

potasio (1 en 4): se forma un precipitado cristalino. Recristalizar el precipitado desde el agua y secar a 80° durante 2 horas: funde entre 1 30° y 1 32° (ver Temperatura o Intervalo de Fusión (741j). B: Disolver aproximadamente 90 mg, pesados con exactitud, en 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 120) en un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 2 ml de Solución Amortiguadora No. 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 >), diluir a volumen con agua y mezclar: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución 1 en 1 00 000 de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en una mezcla (50:1) de agua y Solución Amortiguadora No. 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 >); y las respectivas absortividades molares, calculadas con respecto a la sustancia seca, a la longitud de onda de máxima absorbancía, aproximadamente a 31 O nm, no difieren en más de 2,0%. [NOTA-El peso molecular del clorhidrato de tetracaína (C,sH24N202 · HCI) es 300,82.] Intervalo de fusión, Clase 1 (74lj: entre 4P y 46°. Pérdida por secado (731 >-Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 18 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Pureza cromatográfica-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Tetracaína en cloroformo para obtener una solución de prueba que contenga 50 mg por ml. Preparar una Solución estándar de ácido 4-(butilamino) benzoico en metanol que contenga 0,2 mg por ml. Aplicar por separado porciones de 5 ¡.tl de la solución de prueba y de la Solución estándar a una placa de cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatograf1a. Desarrollar la placa en una cámara cromatográfica adecuada que contenga una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metanol e isopropilamina (98:7:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara y secar bajo una corriente de aire tibio. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta: toda mancha obtenida a partir de la solución de prueba, a excepción de la mancha principal, no es más intensa que la mancha principal obten1da a partir de la Solución estándar (0,4%), y la suma de las intensidades de todas las manchas no es mayor de 0,8%. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Tetracaí na, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado. Agregar 5 ml de ácido clorhídrico y 50 ml de agua, enfriar a 15°, agregar aproximadamente 25 g de hielo picado y valorar, en forma lenta, con nitrito de sodio O, 1 M SV, agitando vigorosamente, hasta que una varilla de vidrio sumergida en ra solución valorada produzca de inmediato un anillo de color azul al contacto con papel de yoduro de almidón. Cuando se haya completado la volumetría, el punto final es reproducible después de que la mezcla haya reposado durante 1 minuto. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 26,44 mg de C1sH24N20 2.

Tetracaína, Ungüento » El Ungüento de Tetracaína contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C1 5 H24N 202 en una base para ungüento adecuada.

5336 Tetracaína

1 Monografías Oficiales

USP 35

!Envasado y almacenamiento--Conservar en tubos depresibles para ungüento.

Tetracaina, Ungüento Oftálmico

Estándares de refell'"el'llcia USP (11 )-

» El Ungüento Oftálmico de Tetracaína es un ungüento estéril que contiene no menos de 0,45 por ciento y no más de 0,55 por ciento de C,sH24N202 en Vaselina Blanca.

ER Clorhidrato de Tetracaína USP

IdentificaciónA: La solución empleada para medir la absorbancia en la

Valoración muestra un máximo a 31 O± 2 nm. B: Disolver 5 g en 50 ml de éter, extraer la solución de éter con 5 mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar el extracto ácido. Agregar 2 mL de solución de tiocianato de potasio (1 en 2) al filtrado: se forma un precipitado cristalino y cuando se recristaliza a partir de agua y se seca a 80° durante 2 horas, funde entre 1 30° y 1 32° (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741)). Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Tetracaína USP pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver en agua, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 240) y 1 O mL de Solución Amortiguadora No. 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 )), diluir a volumen con agua y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 1 O ¡.tg por m l. Preparación de va/oración-Transferir a un embudo de separación una porción pesada con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 9 mg de tetracaína, y disolver en 15 mL de éter. Extraer con una porción de 20 mL y dos porciones de 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 240), recogiendo los extractos ácidos en un segundo embudo de separación. Alcalinizar la solución acuosa agregando 5 ml de carbonato de sodio SR y extraer inmediatamente con dos porciones de 50 mL de éter, recogiendo los extractos de éter en otro embudo de separación. Lavar la solución de éter con 20 mL de agua, desechar el lavado y extraer la solución de éter con dos porciones de 20 mL y una porción de 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 240), recogiendo los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1 O ml de Solución Amortiguadora N° 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 )), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH24N202 en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula: (264,37 /300,83)(C)(Au /As) en donde 264,36 y 300,82 son los pesos moleculares de la tetracaína y del clorhidrato de tetracaína, respectivamente; e es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento--Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetracaína USP

IdentificaciónA: La solución empleada para medir la absorbancia en

Valoración muestra un máximo a 31 O± 2 nm. B: Disolver 5 g en 50 mL de éter, extraer la solución de éter con 5 ml de ácido clorhídrico 3 N y filtrar el extracto. Agregar al extracto 2 mL de solución de tiocianato de potasio (T en 2): se forma un precipitado cristalino y cuando se recristaliza a partir de agua y se seca a 80° durante 2 horas, funde entre 130° y 1 3r (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (741 )). Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751 ).

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Tetracaína, Ungüento. Preparación de va/oración-Empleando una porción de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, proceder según se indica en Valoración en Tetracaína, Ungüento. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tetracaína, Ungüento.

Tetracaína y Mentol, Ungüento El Ungüento de Tetracaína y Mentol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de tetracaína (C,sH24N202) y mentol (C1oH2oO), en una base de ungüento adecuada. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mentol USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP

IdentificaciónA: La solución preparada para medir la absorbancia en la Valoración de tetracaína presenta un máximo a 31 O± 2 nm (presencia de tetracaína). B: Disolver 5 g en 50 mL de éter, extraer la solución de éter con 5 mL de ácido clorhídrico 3 N y filtrar el extracto ácido. Agregar 2 ml de solución de tiocianato de potasio (1 en 2) al filtrado: se forma un precipitado cristalino y cuando se recristaliza en agua y se seca a 80° durante 2 horas, funde entre 1 30° y 132° (ver Intervalo o Temperatura de Fusión (7 41)) (presencia de tetracaína). C: Cuando se realiza la cromatografía según se indica en la Valoración de mentol, la Preparación de valoración presenta un pico principal para el mentol cuyo tiempo de retención se corresponde con el del mentol en la Preparación estándar.

USP 35

Monografías Oficiales

llenado mínimo (755/: cumple con los requisitos. Valoración de tetracaínaPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Tetracaína, Ungüento. Preparación de va/oración-Utilizando Ungüento, proceder según se indica en la Valoración en Tetracaína, Ungüento. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tetracaína, Ungüento. Valoración de mentolSolución de estándar interno-Disolver decano! en n-hexano para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Mentol USP en n-hexano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con éter y mezclar. Combinar 2,0 ml de esta solución con 2,0 ml de éter en un recipiente adecuado y mezclar. Esta Preparación estándar tiene una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada con exactitud de Ungüento, que equivalga aproximadamente a 5 mg de mentol, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con n-hexano, mezclar y someter a ultrasonido. Utilizando una jeringa adecuada y conectada firmemente a un cartucho cromatográfico de 25 x 12,5 mm relleno con material L4, forzar 2,0 ml de la solución a través del cartucho a una velocidad de 1 ml cada 12 segundos. Lavar el cartucho con dos porciones de 5 ml de n-hexano que fluyan a la misma velocidad y descartar los lavados. Forzar dos porciones de 2,0 ml de éter a través del cartucho, combinar los eluatos de éter en un recipiente adecuado y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621/)-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 1,8 m rellena con fase G16 al 1 Oo/o sobre soporte 51 AB. Mantener la temperatura de la columna isotérmicamente aproximadamente a 170°, mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 260° y mantener la temperatura del bloque detector aproximadamente a 240°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 50 ml por minuto. Aptitud del sistema-Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones de la Preparación estándar y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención del mentol es aproximadamente 0,7 en relación al decano!; la resolución, R, entre los 2 picos no es menor de 2,5; y la desviación estándar relativa del cociente de respuesta entre los picos de mentol y de decano! no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 J.ll) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar y med1r las respuestas correspondientes a los picos de mentol y de decanal en cada cromato~rama. Calcular la cantidad, en mg, de C,oH2oÜ en la porcion de Ungüento tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Mentol USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de mentol y de decano! obtenidos a partir de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Tetracaína 5337

Clorhidrato de Tetracaína C,sH24N202 · HCI 300,82 Benzoic acid, 4-(bu_tylamino)-, 2-(dimethylamino)ethyl ester, monohydrochlonde. Monoclorohidrato de 2-(dimetilamino)etil p-(butilamino)benzoato [136-47-0]. » El Clorhidrato de Tetracaína contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C1sH24N2 02 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando esté destinado a la preparación de forl)l?S farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estenl o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles. Estándares de referencia USP (11/ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U/So/ución-Preparar la solución de prueba del siguiente modo. Disolver en agua aproximadamente 50 mg, pesados con exactitud, para obtener 250,0 ml. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 2 ml de Solución amortiguadora No. 6, al 7O por ciento, de pH 6,0 (ver Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81/) y después diluir a volumen con agua y mezclar. A los efectos de esta prueba, no es necesario esterilizar la Solución amortiguadora No. 6, al 7O por ciento, de pH 6, O. Las absortividades a 31 O nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 2,0%. B: Disolver 100 mg en 1 O ml de agua y agregar 1 ml de solución de tiocianato de potasio (1 en 4): se forma un precipitado cristalino. Recristalizar el precipitado a partir de agua y secar a 80° durante 2 horas: funde entre 130° y 132°. C: Una solución de 1 00 mg en 5 ml de agua responde a las pruebas de Cloruro (191/. Agua, Método 1 (921/: no más de 2,0%. Residuo de Incineración (281/: no más de O, 1o/o. Pureza cromatográflca-Disolver una cantidad pesada con exactitud en agua para obtener una solución de prueba que contenga 50 mg por ml y proceder según se indica para la prueba de Pureza cromatográfica en Tetracaína, comenzando donde dice "Preparar una Solución estándar". Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Tetracaína es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71/ y de Endotoxinas bacterianas en Clorhidrato de Tetracaína para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Tetracaína debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas estériles, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Clorhidrato de Tetracaína para Inyección.

Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Tetracaína, pesados con exactitud, a un recipiente apropiado, agregar 5 ml de ácido clorhídrico y 50 ml de agua y proceder según se indica en la Volumetría con Nitrito (451 ), comenzando donde dice "enfriar a 15°". Cada ml de nitrito de sodio O, 1 M equivale a 30,08 mg de C,sH24N202 · HCI.

5338 Tetracaína

1 Monografías Oficiales

USP 35

Clorhidrato de Tetracaína, Crema

Clorhidrato de Tetracaína, Inyección

» La Crema de Clorhidrato de Tetracaína contiene clorhidrato de tetracaína (C1 5 Hz4Nz0 2 · HCI) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tetracaína (C1sHz4NzOz) en una base miscible en agua adecuada.

La Inyección de Clorhidrato de Tetracaína es una solución estéril de Clorhidrato de Tetracaína en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C1sHz4NzOz · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles recubiertos de metal. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetracaína USP Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U): Preparación de valoración comparada con la Preparación estándar de la Valoración. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphy!ococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,2 y 3,8. ValoraciónSolución amortiguadora de acetato de pH 6-Disolver 250 g de acetato de sodio en aproximadamente 500 ml de agua en un matraz volumétrico de 1 000 mL, agregar 5,0 mL de ácido acético glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Clorhidrato de Tetracaína USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en alcohol isopropílico, agregar alcohol isopropílico a volumen y mezclar. Transferir 2,0 mL de esta solución a otro matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 2,0 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 6, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. La concentración de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 5 11g por mL. Preparación de va/oración-Transferir una porción de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de tetracaína, a un vaso de precipitados de 50 mL, agregar 25 mL de alcohol isopropílico y calentar en un baño de vapor para disolver la muestra completamente. Transferir la solución con ayuda de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a otro matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 2,0 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 6, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizar una solución 1 en 50 de Solución amortiguadora de acetato de pH 6 en alcohol isopropílico como blanco. Calcular la cantidad, en m9, de C, 5 H24N202 en la porción de Crema tomada, por la formula: (264,36/300,82)(C)(Au /As) en donde 264,36 y 300,82 son los pesos moleculares de la tetracaína y del clorhidrato de tetracaína, respectivamente; e es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, bajo refrigeración. Proteger de la luz. Se puede dispensar en envases multidosis de 100 m L. La inyección suministrada como un componente de bandejas para anestesia espinal se puede almacenar a temperatura ambiente durante 12 meses. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Inyección no se puede usar si contiene cristales o si está turbia o si presenta un cambio en su coloración. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Tetracaína. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración muestra un pico principal de tetracaína, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenida según se indica en Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de O, 7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de tetracaína. pH (791 ): entre 3,2 y 6,0. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de agua, acetonitrilo y metanol (60:20:20) que contenga 0,06% de ácido sulfúrico, 0,5% de sulfato de sodio y 0,02% de 1-heptanosulfonato de sodio. El pH es de aproximadamente 2,6. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente una cantidad de ER Clorhidrato de Tetracaína USP pesada con exactitud en Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución de resolución-Disolver una cantidad de ácido salicílico en una porción de la Preparación estándar para obtener una solucion que contenga aproximadamente 4 mg de ácido salicílico y 1 mg de clorhidrato de tetracaína por ml. PrgJaración de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de tetracaína, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 305 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para ácido salicílico y 1 ,O para tetracaína y la resolución, R, entre el pico de acido salicílico y el pico de tetracaína no es menor de 2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se

Monografías Oficiales 1 Tetracaína 5 339

USP 35 indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 5 !ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetracaína (C,sH24N202 · HCI) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 50( e 1 V)(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos de tetracaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tetracaína para Inyección » El Clorhidrato de Tetracaína para Inyección contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetracaína (C,sH24N202 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ), preferiblemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de 1O mg se disuelve en 1 ml de agua en no más de 2 segundos para dar una solución incolora exenta de sólidos no disueltos. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: la utilizada para medir la absorbancia en la Valoración. B: Responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Tetracaína.

Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 0,7 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tetracaína. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos empleando el método siguiente: Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa, Inyección. Preparación de prueba-Transferir el contenido de un envase, con la ayuda de agua, a un matraz volumétrico de

200 ml, agregar agua a volumen y mezclar. Pipetear una porción de esta solución, que equivalga aproximadamente a 1 mg de clorhidrato de tetracaína, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 200) y 1 O ml de Solución Amortiguadora W 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato y Otras Soluciones en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 )); agregar agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración, excepto que se debe utilizar la Preparación de prueba en lugar de la Preparación de valoración.

Calcular la cantidad, en mg, de C 5 H24N 2 0 2 · HCI en cada envase tomado, por la fórmula: 20(e 1 V)(Au 1 As)

en donde V es el volumen, en ml, de la porción utilizada en la Preparación de prueba, Au es la absorbancia de la Preparación de prueba; y e y As son los términos definidos en la Valoración.

pH (791 ): entre 5,0 y 6,0 en una solución (1 en 1 00). Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Residuo de Incineración-Pesar con exactitud aproximadamente 500 mg, transferir a un vaso de precipitados y disolver en 1 O ml de metano!. Filtrar a través de un papel previamente lavado con metano!, recoger el filtrado en un crisol tarado e incinerado y lavar el vaso de precipitados y el papel de filtro con un volumen de metano! de 25 ml a 30 ml. Evaporar a sequedad con la ayuda de calor y una corriente de aire y proceder según se indica en Residuo de Incineración (281 ), comenzando donde dice "calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible". No se encuentra más de O, 1% de residuo. Pureza cromatográflca-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de Clorhidrato de Tetracaína para Inyección para obtener una solución de prueba que contenga 50 mg por ml y proceder según se indica en la prueba de Pureza cromatográfica en Tetracaína, comenzando donde dice "Preparar una Solución estándar". Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71) y de Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa, Inyección. Preparación de va/oración-Transferir a un vaso de precipitados de 20 ml tarado el contenido de un número suficiente de envases de Clorhidrato de Tetracaína para Inyección para obtener aproximadamente 100 mg de clorhidrato de tetracaína. Pesar inmediatamente y transferir con la ayuda de agua a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 ml a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 200) y 1 O ml de Solución Amortiguadora N° 6, al 1 O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 )), a continuación diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH24N202 · HCI en la porción de Clorhidrato de Tetracaína para Inyección tomada, por la fórmula:

1OC(Au 1 As) donde e es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tetracaína, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Tetracaína es una solución acuosa y estéril de Clorhidrato de Tetracaína. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sH24N20 2 · HCI. Puede

5 340 Tetracaína 1 Monografías Oficiales

contener agentes antimicrobianos y agentes espesantes adecuados. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución Oftálmica no se debe usar si contiene cristales, si está turbia o si presenta un cambio en su coloración.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Tetracaína USP Identificación-Agregar 5 mL de Solución Oftálmica a 5 mL de agua en un tubo de ensayo, luego agregar 1 mL de solución de tiocianato de potasio (1 en 4): se forma un precipitado cristalino. Recristalizar el precipitado del agua y secar a 80° durante 2 horas: los cristales así obtenidos funden entre 130° y 1 32°. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,7 y 6,0.

ValoraciónFase móvil-Preparar fosfato dibásico de amonio 0,01 M en agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de esta solución y acetonitrilo (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Tetracaína USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL, un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de tetracaína, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,sH24N202 · HCI en cada mL de la Solución Oftálmica tomada, por la fórmula:

1 OO(C 1 V)(ru 1 rs)

USP 35

dad declarada de C1sH24N202 · HCI. Contiene un agente antimicrobiano adecuado. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Solución Tópica no se debe usar si contiene cristales, si está turbia o si presenta un cambio en su coloración.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetracaína USP

IdentificaciónA:

Absorción en el Ultravioleta (197U)So/uciones: soluciones de la Solución Tópica utilizadas para medir la absorbancia en Valoración. B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

pH (791 ):

entre 4,5 y 6,0.

ValoraciónPreparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa, Inyección. Preparación de va/oración-Empleando un volumen de So-

lución tópica medido con exactitud, preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa, Inyección. Procedimiento--Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina y Dextrosa, Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de

C,sH24N202 · HCI en el volumen tomado de Solución Tópica, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa es una solución estéril de Clorhidrato de Tetracaína y Dextrosa en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de tetracaína (C1sH24N202 · HCI) y de dextrosa (C6H1205). . »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en mL, de Solución Oftálmica; y ru y rs son las respuestas de los picos de tetracaína obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

nodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo 1, con refrigeración y protegidos de la luz. Se puede dispensar en envases multidosis de 100 m l. La inyección suministrada como componente de la anestesia raquídea se puede almacenar a temperatura ambiente durante 12 meses. Etiquetado-Etiquetar indicando que la Inyección no se puede usar si contiene cristales o si está turbia o si presenta un cambio en su coloración.

Clorhidrato de Tetracaína, Solución Tópica

Estándares de referencia USP (11 )-

La Solución Tópica de Clorhidrato de Tetracaína es una solución acuosa de Clorhidrato de Tetracaína. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la canti-

Identificación-

»

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tetracaína USP A: Absorción en el Ultravioleta (197U): Preparación de valoración comparada con la Preparación estándar de la Valoración. B: Responde a la prueba de Identificación C en Clorhidrato de Tetracaína.

Monografías Oficiales 1 Tetraciclina 5341

USP 35

C: Responde a la prueba de Identificación en Dextrosa.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,O Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tetraca ína. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Disolver aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Tetracaína USP, pesados con exactitud, en agua para obtener 100,0 mL y mezclar. Pipetear 5 mL de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 200) y 1O mL de Solución Amortiguadora N° 6, al 1O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amortiguadoras de Fosfato (81 )), diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1O mg de clorhidrato de tetracaína, a un separador, diluir con agua hasta aproximadamente 50 mL y alcalinizar agregando 5 mL de carbonato de sodio SR. Extraer inmediatamente con dos porciones de 50 mL de éter, recogiendo los extractos en un separador. Lavar los extractos etéreos con 20 mL de agua, desechando la solución del lavado, y extraer la solución etérea con dos porciones de 20 mL y una porción de 5 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 200), recogiendo los extractos en un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir una alícuota de 5,0 mL a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1 O mL de Solución Amortiguadora N°. 6, al 1O por ciento, de pH 6,0 (ver Soluciones Amorti9uadoras de Fosfato y Otras Soluciones en Antibióticos-Va/oraCIOnes Microbiológicas (81 )), diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar a la longitud de onda de máx1ma absorción, aproximadamente a 31 O nm, con un espectrofotómetro apropiado y utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetracaína (C,sH24N202 · HCI) en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Tetracaína USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de dextrosa-Determinar la rotación angular d_e la ln)'ección en un polarímetro _adecuado (ver Rotación Optica (781 )). Calcular el porcenta¡e (en g por 100 mL) de dextrosa (C6H1206) en la porción de lnyecc1ón tomada, por la fórmula: (1 00/52,9)AR en donde 100 es el porcentaje; 52,9 es el punto medio del intervalo de rotación específica de dextrosa anhidra, en grados; A es 100 mm dividido por la longitud del tubo polarimétrico, en mm; y R es la rotación observada, en grados.

Tetraciclina NH,

CnH24N20s 444,43 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,6, 1 O, 12, 12a-pentahydroxy-6-methyl- 1, 11-dioxo-, [ 4S-( 4a,4aa,5aa,6j3, 12aa)]-. (4S,4aS,5aS, 12aS)-4-(Dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12aoctahidro-3,6, 1 O, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo2-naftaceno-carboxamida [ 60-54-8]. [ 6416-04-2]. Trihidrato 498,49 » La Tetraciclina tiene una potencia de no menos de 975 ¡..tg de clorhidrato de tetraciclina (C22H24N20s · HCI) por mg, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe usar sólo para fabricación de medicamentos no parenterales.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 )lg por ml. Medio: hidróxido de sodio 0,25 N. La absortividad a 380 nm, calculada con respecto a la sustancia anhidra 6 minutos después de la preparación, se encuentra entre 104,5% y 111,95% de la correspondiente al ER Clorhidrato de Tetraciclina USP, teniendo en cuenta la potencia del Estándar de Referencia. B: El cromatograma de la Valoración obtenido según se indica en la Valoración muestra un pico principal para la tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que se obtiene en el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración. C: A 0,5 mg, agregar 2 mL de ácido sulfúrico: se produce un color rojo purpúreo. Agregar la solución a 1 mL de agua: el color se torna amarillo. D: Preparar una Solución de Prueba en metano! que contenga el equivalente a 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por mL y proceder según se indica en el Método JI en Jdentificación-Tetraciclinas (193). Rotación específica (781 S): entre -260° y -280°, calculada con respecto a la sustancia anhidra. Solución de prueba: 5 mg por mL, en ácido clorhídrico 0,1 N. Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,0 y 7,0, en una suspensión acuosa que contiene 1O mg por m l. Agua, Método 1 (921 ): no más de 13,0%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,005%. Límite de 4-epianhidrotetraclclina-Utilizando el Disolvente de dilución, el Sistema cromatográfico y el Procedimiento establecidos en la Valoración, cromatografiar una Solución estándar que se prepara disolviendo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Disolvente de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g por mL. Usar el cromatograma así obtenido y el cromatograma de la Preparación ae valoración obtenido según se

5342 Tetraciclina

1 Monografías

Oficiales

indica en la Valoración, calcular el porcentaje de 4-epianhidrotetraciclina en la Tetraciclina tomada, por la fórmula:

1 O( CE 1 W)(ru 1 rs) en donde Cr es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar, W es el peso, en mg, de la Tetraciclina tomada para preparar la Preparación de valoración, y ru y rs son las respuestas de los picos de la 4-epianhidrotetraciclina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,0%. Valoración-

Disolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracic/ina. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 45 mg de Tetraciclina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en Disolvente de dilución, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Calcular la cantidad, en 11g, de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N20s · HCI) equivalente en cada mg de Tetraciclina tomada, por la fórmula: 1 OO(CP 1 W)(ru 1 rs) en donde W es el peso, en mg, de Tetraciclina tomada para preparar la Preparación de valoración y los otros términos son los definidos en la Valoración mencionada.

Tetraciclina, Bolos » Los Bolos de Tetraciclina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetraciclina (C22H24N20s · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar los Bolos indicando que están destinados sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP Identificación-Agitar mezclando con metanol una cantidad adecuada de Bolos finamente pulverizados para obtener una solución que contenga el equivalente a 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como Solución de prueba, proceder según se indica en Identificación-Tetraciclinas (19 3). Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° durante 3 horas, aproximadamente 1 00 mg de Bolos finamente pulverizados, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio: no pierde más de 3,0% de su peso, o en los casos en los que los Bolos tienen un diámetro de más de 15 mm, no pierde más de 6,0% de su peso. Valoración-Transferir no menos de 2 Bolos al vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de ácido clorhídrico O, 1 N, de modo que la solución así obtenida contenga no menos de 150 119 de clorhidrato de tetraciclina por ml, y mezclar durante aproximadamente 3 minutos a 5 minutos. Proceder según se indica para tetraciclina en Antibióticos -Valoraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen, medido con

USP 35

exactitud, de esta solución diluida con agua cuantitativamente y en diluciones sucesivas para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Tetracidina, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Tetraciclina es Tetraciclina con o sin amortiguadores del pH, conservantes, estabilizantes y agentes de suspensión adecuados. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetraciclina (C22H24N20s · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta un pico principal para tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)P~R.A SUSPENSIONES EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requ1s1tos. Volumen de entrega (698): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Límite de 4-epianhidrotetraciclina-Usando el Disolvente de dilución, Sistema cromatográfico y Procedimiento establecidos en la Valoración, cromatografiar una Solución estándar preparada por disolución de una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Disolvente de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml. Usando el cromatograma así obtenido y el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de 4-epianhidrotetraciclina en la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (25CE 1 7)(ru 1 rs) en donde CE es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar; Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetraciclina equivalente en la porción de Suspensión Oral tomada, basada en la cantidad; y ru y rs son las respuestas de los picos de 4-epianhidrotetraciclina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 5,0%. Valoración-

Disolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 125 mg de clorhidrato de tetraciclina, a un matraz volumétrico de 250 ml, agregar 200 ml de Disolvente de dilución y agitar. Agregar Disolvente de dilución a volumen, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Calcular la cantidad, en mg

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por mL, de CnH24N20s · HCI equivalente en la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (CP 14 V)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en mL, de Suspensión Oral tomada, y los otros términos son los definidos en la citada Valoración.

Clorhidrato de Tetraciclina CnH24N20s · HCI 480,90 2-Naphthacenecarboxamide, 4-(dimethylamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahydro-3,6, 1 O, 12, 12a-pentahydroxy-6methyl-1, 11-dioxo-, monohydrochloride, [4S(4a,4aa,5aa,6f3, 12aa)]-. Monoclorhidrato de (4S,4aS,5aS,6S, 12aS)-4-(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,6, 1 O, 12, 12a-pentahidroxi- 6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida [64-75-5]. » El Clorhidrato de Tetraciclina tiene una potencia de no menos de 900 ¡..tg de CnH24N20s · HCI por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables u otras formas farmacéuticas estériles.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar la muestra. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡.tg por ml. Medio: hidróxido de sodio 0,25 N.

La absortividad obtenida 6 minutos después de la preparación, calculada con respecto a la sustancia seca, a 380 nm está entre 96,0% y 104,0% de la correspondiente al ER Clorhidrato de Tetraciclina USP, teniendo en cuenta la potencia del Estándar de referencia. C: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración muestra un pico principal para tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el exhibido en el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración.

D: A 0,5 mg, agregar 2 mL de ácido sulfúrico: se produce un color rojo purpúreo. Agregar la solución a 1 mL de agua. El color se torna amarillo. E: Preparar una Solución de prueba en metanol que contenga 1 mg por mL y proceder según se indica en el Método 11 en ldentificación-Tetraciclinas (193). F: Responde a la prueba de nitrato de plata en Cloruro (191 ). Cristalinldad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 1,8 y 2,8 en una solución que contenga 10mgporml. Rotación específica (781 ): entre -240° y -255°, calculado con respecto a la sustancia seca. Solución de prueba: 5 mg por mL, en ácido clorhídrico 0,1 N.

Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,005%. Límite de 4-epianhidrotetracicllna-Usando el Disolvente de dilución, Sistema cromatográfico y Procedimiento descritos en la Valoración, cromatografiar una Solución estándar que se prepara disolviendo un cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en el Disolvente de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O 11g por ml. Usando el cromatograma así obtenido y el cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de clorhidrato de 4-epianhidrotetraciclina en el Clorhidrato de Tetraciclina tomado, por la fórmula:

1 O( CE 1 V\l)(ru 1 rs) en donde CE es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Tetraciclina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y r1 son las respuestas de los picos de 4-epianhidrotetraciclina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,0%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Tetraciclina es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y de Endotoxinas bacterianas en Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección. Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Tetraciclina debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bactenanas en Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección. Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas estériles no parenterales, está exento de los requisitos en Endotoxinas bacterianas.

ValoraciónDisolvente de dilución -Mezclar 680 mL de oxalato de amonio O, 1 M y 270 mL de dimetilformamida. Fase móvil-Mezclar 680 mL de oxalato de amonio O, 1 M, 270 mL de dimetilformamida y 50 mL de fosfato dibásico de amonio 0,2 M. Ajustar, de ser necesario, con hidróxido de amonio 3 N o acido fosfórico 3 N a un pH de 7,6 a 7,7. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Filtrar a través de un filtro de membrana de 0,5 ¡.tm o menor tamaño de poro. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en Disolvente de Dilución y diluir cuantitativamente con Disolvente de dilución, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Tetraciclina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en Disolvente de dilución, diluir a volumen con el mismo disolvente y mezclar. Solución de resolución-Preparar una solución en Disolvente de dilución que contenga aproximadamente 1 00 ¡.tg de clorhidrato de tetraciclina y 25 11g de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm, una guarda columna analítica de 4,6 mm x 3 cm rellena con material L7 de 1 O ¡.tm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.tm a 1 O 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,9 para 4-epianhidrotetraciclina y 1 ,O para tetraciclina; y la re-

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solución, R, entre los picos de 4-epianhidrotetraciclina y de tetraciclina no es menor de 1,2. Inyectar en el cromato<;¡rafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 llL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en ).lg, de CnH24N20s · HCI en cada mg de Clorhidrato de Tetraciclina tomado, por la fórmula:

1OO(CP 1 W)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en la Preparación estándar; P es la potencia, en 11g por mg, del ER Clorhidrato de Tetraciclina USP; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Tetraciclina tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

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Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N20s · HCI) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado

= (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x P x F x 1 00

ru

= respuesta del pico de tetraciclina de la

rs

= respuesta del pico de tetraciclina de la

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

Solución muestra Solución estándar

Tetraciclina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de la Solución muestra (mg/mL) P = potencia de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ().lg/mg) F = factor de conversión, 0,001 mg/).lg Criterios de aceptación: 90,0%-125,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Clorhidrato de Tetraciclina, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Clorhidrato de Tetraciclina contienen no menos de 90,0% y no más de 125,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N 20 8 · HCI). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Dimetilformamida y oxalato de amonio O, 1 M (27:68) Fase móvil: Dimetilformamida, oxalato de amonio O, 1 M y fosfato dibásico de amonio 0,2 M (27:68:5). Si fuera necesario, ajustar con hidróxido de amonio 3 N o ácido fosfórico 3 N a un pH de 7,6-7,7. Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en Diluyente Solución muestra: Equivalente a 0,5 mg/mL de clorhidrato de tetraciclina en Diluyente a partir de no menos de 20 Cápsulas. [NOTA-Si fuera necesario, someter a ultrasonido para disolver.] Solución de aptitud del sistema: 100 ).lg/mL de clorhidrato de tetraciclina y 25 11g/mL de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Guarda columna: 4,6 mm x 3 cm; relleno L7 de 1 O Jlm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5-1 O 11m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para 4-epianhidrotetraciclina y tetraciclina son O, 9 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,2 entre los picos de 4-epianhidrotetraciclina y tetraciclina, Solución de apti-

tud del sistema

Prueba 1 Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 75 rpm; mantener una distancia de 45 ± 5 mm entre el aspa y el fondo interno del vaso. Tiempo: 60 min; 90 min para Cápsulas de 500 mg Detector: UV 276 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Análisis: Determinar la cantidad de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N20s · HCI) disuelta usando absorción UV en porciones de la Solución muestra diluidas adecuadamente con Medio, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP. Tolerancias: No menos de 80% (Q) de C 22 H24N20s · HCI. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 mL, desgasificada Aparato 2: 75 rpm; mantener una distancia de 45 ± 5 mm entre el aspa y el fondo interno del vaso. Tiempo Par? Cápsulas que declaran contener 250 mg: 30 y 60 mm Para Cápsulas que declaran contener 500 mg: 30, 60 y 90 min Detector: UV 276 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en Medio Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar un volumen conocido de la solución en análisis y pasarlo a través de un filtro adecuado. Si fuera necesario, diluir con Medio. Reemplazar el volumen retirado con la misma cantidad de Medio, precalentado a 37,0 ± 0,5°. Blanco: Medio Tolerancias: Ver las Tablas 1 y 2. Tabla 1 Para Cáosulas aue Declaran Contener 250 ma Tlemoo Cmln) Cantidad Disuelta No menos de 60% (0) 30 No menos de 85% (0) 60

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Tabla 2 Para Cápsulas que Declaran Contener 500 mq Tiempo (mln) Cantidad Disuelta 30 No menos de 50o/o (Q) 60 No menos de 70o/o (Q) 90 No menos de 85o/o (Q)

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgánjcas • PROCEDIMIENTO: LIMITE DE 4-EPIANHIDROTETRACICLINA Diluyente, Fase móvil, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 1 O 11g/mL de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Diluyente Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de 4-epianhidrotetraciclina en la porción de Cápsulas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x F x 100 ru rs

C5 Cu

= respuesta del pico de 4-epianhidrotetraciclina de la Solución muestra = respuesta del pico de 4-epianhidrotetraciclina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar (11g/ml) = concentración nominal de clorhidrato de tetraciclina en la Solución muestra (mg/ml) = factor de conversión, 0,001 mg/11g

F Criterios de aceptación:

No más de 3,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar 1 00 mg del contenido de las Cápsulas en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: pierde no más de 4,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Monoclorhidrato de [4R-(4a, 4af3, 12af3)]-4(dimetilamino)-1,4,4a,5,12,12a-hexahidro-3,1 0,11,12atetrahidroxi-6-metil-1, 12-dioxo-2-naftacencarboxamida. C22H22N201 · HCI 462,89 ER Clorhidrato de Tetraciclina USP

Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección » El Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección es Clorhidrato de Tetraciclina estéril o una mezcla seca y estéril de Clorhidrato de Tetraciclina estéril, una de cuyas formas contiene Cloruro de Magnesio o ascorbato de magnesio y uno o más amortiguadores del pH adecuados, y puede con-

1 Tetraciclina 5345

tener uno o más conservantes, solubilizantes, estabilizantes y agentes anestésicos adecuados; y la otra forma contiene uno o más agentes estabilizantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH24N20s · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar el Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección que contiene un agente anestésico indicando que está destinado sólo para administración intramuscular. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP ER Endotoxina USP Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación-El cromatosrama de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenido según se indica en la Valoracion. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tetraciclina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, usando Líquido O en lugar de Líquido A. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0 en una solución que contenga 10 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Límite de 4-eplanhldrotetraciclina-Usando el Disolvente de dilución, Sistema cromatográfico y Procedimiento establecidos en la Valoración, cromatografiar una Solución estándar que se prepara disolviendo una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Disolvente de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 15 11g por ml. Usando el cromatograma así obtenido y el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de clorhidrato de 4-epianhidrotetraciclina en el Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección tomado, por la fórmula:

1O(Ct 1 T)(ru 1 rs) en donde Ct es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar; Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetraciclina en la porción de Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección tomada para preparar la Preparación de valoración, basada en la cantidad; y ru y rs son las respuestas de los picos de 4epianhidrotetraciclina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 3,0%. Otros re~uisitos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de Umdades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

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ValoraciónDisolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en un envase monodosis)-Reconstituir el Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección según se indica en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraíble usando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Disolvente de dilución para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de clorhidrato de tetraciclina en un volumen dado de solución reconstituida)-Reconstituir el Clorhidrato de Tetraciclina para Inyección según se indica en el etiquetado. Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de la solución reconstituida con Disolvente de dilución para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Calcular la cantidad, en mg, de CnHz4Nz 08 · HCI extraída del envase o en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L

1 O)(CP 11 OOO)(ru 1 r1)

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bióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 >, diluyendo con agua cuantitativamente y en diluciones sucesivas un volumen de esta solución, medido con exactitud, para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Tetradclina para Solución Tópica El Clorhidrato de Tetraciclina para Solución Tópica es una mezcla seca de Clorhidrato de Tetraciclina y Clorhidrato de Epitetraciclina con Metabisulfito de Sodio envasados conjuntamente con un vehículo acuoso adecuado. Cuando se reconstituye según se indica, contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 30,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetraciclina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 en donde L es la cantidad declarada, en mg, de C 22 H24 N2 0s · HCI del envase, o en el volumen de la solución reconstituida tomado; O es la concentración, en mg de clorhidrato de tetraciclina por ml, de la Preparación de valoración 1 o la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada o en la porción de solución reconstituida tomada, respectivamente, y en el grado de dilución; y los otros términos son los definidos en la citada Valoracion.

Clorhidrato de Tetraciclina, Polvo Soluble » El Polvo Soluble de Clorhidrato de Tetraciclina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de

C22H24NzOs · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

>-

Estándares de referencia USP (1 1

ER Clorhidrato de Tetraciclina USP Identificación-Agitar mezclando con metanol una cantidad adecuada de Polvo para obtener una solución que contenga el equivalente a 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado así obtenido como Solución de Prueba, proceder según se indica en ldentificaciónTetraciclinas (193>. Pérdida por secado (731 >-Secar aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Valoración-Transferir una cantidad de Polvo pesada con exactitud al vaso de un mezclador de alta velocidad que contenga un volumen medido con exactitud de ácido clorhídrico O, 1 N, de modo que la solución así obtenida contenga no menos de 1 50 ¡.¡g de clorhidrato de tetraciclina por ml, y mezclar durante aproximadamente 3 minutos a 5 minutos. Proceder según se indica para tetraciclina en Anti-

>-

ER Clorhidrato de Tetraciclina USP Identificación-Disolver una cantidad adecuada en metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml, y filtrar, si fuera necesario, para obtener una solucion transparente. Usando la solución transparente como Solución de prueba, proceder según se indica en ldentificación-Tetraciclinas (193>: se obtiene el resultado especificado. pH (791): entre 1, 9 y 3,5, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Pérdida por secado (731 >-Secar el contenido de 1 envase, pesado con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.

Contenido de clorhidrato de epitetraciclinaSolución estándar-Usar la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Abrir la llave de paso de la Columna cromato51ráfica restante de la Preparación de valoración en la Valoracion y recoger el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica hasta que la columna se seque. Usar esta solución como Solución de prueba. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de epitetraciclina (C22Hz4Nz0 8 · HCI) en cada ml de la Solución Tópica reconstituida tomada, por la fórmula: 0,002(WP 1 V)(Au 1 As)

en donde Au es la absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de prueba, y los demás términos son los definidos en el Procedimiento antes mencionado: la cantidad de clorhidrato de epitetraciclina está entre 115,0% y 140,0% de la cantidad de clorhidrato de tetraciclina encontrada según se determina en la Valoración.

ValoraciónSolución de edetato disódico-Disolver 74,4 g de edetato disódico en aproximadamente 1800 ml de agua, ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 7,0; diluir con agua a 2000 ml y mezclar. Fase estacionaria-Mezclar 95 ml de Solución de edetato disódico y 5 ml de una mezcla de glicerina y polietilenglicol 400 (4:1 ).

Monografías Oficiales 1 Tetraciclina 5347

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Solución alcalina de metanoi-En el día de uso, preparar una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (19: 1). Soporte de columna-Suspender 300 g de tierra silícea para cromatografía en 2000 ml de ácido clorhídrico 6 N en un recipiente adecuado y mezclar durante aproximadamente 15 minutos. Filtrar y lavar la tierra sil1cea con agua hasta gue el último lavado sea neutro al papel tornasol humedeCido. Suspender la tierra silícea lavada en 2000 ml de una mezcla de acetato de etilo y metanol (1 :1) y mezclar durante aproximadamente 15 minutos. Filtrar y secar la tierra silícea al vacío a 60° durante aproximadamente 16 horas. Pesar, agregar 0,5 ml de Fase estacionaria por cada g de tierra silícea seca y agitar hasta que el relleno de la columna esté uniformemente humedecido. Almacenar en un envase impermeable. Columna cromatográfica-Proceder según se indica en Cromatografía de Partición en Columna (621 ), usando un tubo cromatográfico de 1 O mm x 300 mm equipado con un reservorio de disolvente en la parte superior y una llave de paso en el extremo inferior, relleno con 8 ±O, 1 g de Soporte de columna. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 22 mg

de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 1 ml de metanol y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Fase estacionaria y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con Fase estacionaria y mezclar. Pipetear 2,0 ml de la solución resultante, transferir a la Columna cromatográfica y dejar que penetre en el Soporte de columna. Agregar 20 ml de benceno al reservorio de disolvente y recoger el eluato a una velocidad aproximada de 1 ml por minuto, usando una probeta graduada de 50 ml como receptor. Cuando el nivel de benceno alcance la parte superior del Soporte de columna, agregar 60 ml de cloroformo al reservorio de disolvente y continuar recogiendo el eluato hasta 30 ml. Desechar este eluato y continuar recogiendo el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica. Cuando el nivel de cloroformo alcance la parte superior del Soporte de columna, agregar 1O ml de una mezcla de alcohol butílico y cloroformo (1 :1) al reservorio de disolvente, y reemplazar el matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica por una probeta graduada de 1 O m l. Recoger 8 ml del eluato, cerrar la llave de paso de la columna y transferir el eluato al matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica. Enjuagar la probeta graduada con 2 ml de cloroformo y agregar ef lavado al matraz volumétrico. El eluato en el matraz volumétrico de 50 ml es la Preparación estándar. Preparación de valoración-Reconstituir la Solución Tópica

según se indica en la etiqueta. Transferir un volumen de la Solución Tópica reconstituida medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4,4 mg de clorhidrato de tetraciclina, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase estacionaria y mezclar. Pipetear 2,0 ml de esta solución, transferir a la Columna cromatográfica y dejar que penetre el Soporte de columna. Agregar 20 ml de benceno al reservorio de disolvente y recoger el eluato a la velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto, usando una probeta graduada de 50 ml como receptor. Cuando el nivel de benceno alcance la parte superior del Soporte de columna, agregar 60 ml de cloroformo al reservorio de disolvente y continuar recogiendo el eluato hasta 30 ml. Desechar este eluato y continuar recogiendo el eluato en un matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica. Cuando el nivel de cloroformo alcance la parte superior del Soporte de columna, agregar 50 ml de una mezcla de alcohol butílico y cloroformo (1 :1) al reservorio de disolvente, y reemplazar el matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica por una probeta graduada de 1O m l. Recoger 8 ml del eluato, cerrar la llave de paso de la columna y transferir el eluato al matraz volumétrico de 50 ml con protección actínica. Enjuagar la probeta graduada con 2 ml de cloroformo y agregar el lavado al matraz volumétrico. El

eluato en el matraz volumétrico de 50 ml es la Preparación de valoración. Reservar la columna para la prueba de Contenido de clorhidrato de epitetraciclina. Procedimiento-Agregar 2,0 ml de Solución alcalina de metano/ a la Preparación estándar y a la Preparación de valoración, diluir cada una a volumen con cloroformo y mezclar.

Determinar concomitantemente, dentro de los 1 O minutos después de preparadas, las absorbancias de estas soluciones a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente 366 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en m_g, de clorhidrato de tetraciclina en cada ml de la Solución Topica reconstituida, por la fórmula: 0,0002(WP 1 V)(Au 1 As)

en donde W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP tomado; P es la potencia, en ¡.¡g por mg, de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP; V es el volumen, en ml, de Solución Tópica reconstituida tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tetraciclina, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Clorhidrato de Tetraciclina es una suspensión estéril de Clorhidrato de Tetraciclina estéril en un aceite adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de C22H24N20s · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio o de plástico, imfermeables y resistentes a la luz, que contengan no más de 5 ml. Los envases o cajas individuales se sellan para evitar alteraciones intencionales y garantizar la esterilidad al momento de su primer uso. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Identificación-El cromato~rama de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valorac1ón.

ValoraciónDisolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Preparación de va/oración-Transferir a un separador de

125 ml un volumen de Suspensión Oftálmica, medido con exact.itud, que equiv~lga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de tetraC1cl1na, con ayuda de 30 ml de ciclohexano; luego agregar 30 ml de Disolvente de dilución, tapar y agitar. Dejar que se separe y recolectar la capa inferior en un matraz volumétrico de 100 m l. Repetir la extracción con dos porciones adicionales de 30 ml de Disolvente de dilución, combinando los extractos en el matraz volumétrico de 1.00 ml. Agregar Disolvente de dilución a volumen, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Calcu-

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1 Monografías Oficiales

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lar la cantidad, en mg por ml, de CnH24N20s · HCI equivalente en la Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: (CP 1 1 0\l)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Suspensión Oftálmica tomado, y los otros términos son los definidos en el Procedimiento antes mencionado.

suficiente de Vehículo de Suspensión Estructurado o de Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de Azúcar para obtener un volumen final de 100 mL, y pasar esta dispersión final a través de un homogeneizador manual antes de transferirla al envase para dispensación. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada y proteger de la congelación.

Clorhidrato de Tetraciclina, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Clorhidrato de Tetraciclina contiene no menos de 2,25 g y no más de 2,75 g de Clorhidrato de Tetraciclina en 100 mL de Suspensión Oral. Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Tetraciclina del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

Clorhidrato de Tetraciclina ..... . Cloruro de Cetilpiridinio ....... . Goma de Xantana ............ . Fosfato Dibásico de Sodio ...... . Fosfato Monobásico de Sodio ... . Hidróxido de Sodio ........... . Agua Purificada .............. . Vehículo de Suspensión Estructurado o Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de Azúcar, cantidad suficiente para obtener

2,50 g 10 mg 0,15 g 60 mg 0,65 g 0,30 g 35 mL

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Etiquetado-Etiquetar indicando que no debe congelarse y que debe agitarse bien antes de usar. pH (791 ): entre 3,5 y 6,0. Fecha límite de uso-Treinta días después del día de preparación. ValoraciónDisolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 125 mg de clorhidrato de tetracicflna, agregar 200 ml de Disolvente de dilución y agitar. Agregar Disolvente de dilución a volumen, mezclar y filtrar. Procedimiento---Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina. Calcular la cantidad, en mg por ml, de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N20s · HCI) en la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (CP/4\I)(ru 1 rs)

100 mL

Disolver el Fosfato Dibásico de Sodio y el Fosfato Monobásico de Sodio en 25 mL de Agua Purificada. Disolver por separado una cantidad pesada con exactitud de Cloruro de Cetilpiridinio en Agua Purificada y diluir cuantitativamente con Agua Purificada, en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta 5 mL de una solución que contenga 1 O mg de Cloruro de Cetilpiridinio. Mezclar esta solución con 5 mL de solución acuosa de fosfato y agregar la solución resultante, en porciones divididas y mezclando, al Clorhidrato de Tetraciclina en un mortero de vidrio hasta humedecer completamente el polvo y obtener una pasta suave. Transferir a un vaso de precipitados los 20 mL restantes de la solución acuosa de fosfato. Usando calor moderado, mezclar para formar un vórtice y esparcir lentamente la Goma de Xantana dentro del vórtice para producir una dispersión uniforme. Agregar esta dispersión a la pasta en el mortero de vidrio y mezclar hasta suavizar; luego agregar a la mezcla 20 mL de Vehículo de Suspensión Estructurado o del Vehículo de Suspensión Estructurado Exento de Azúcar. Disolver el Hidróxido de Sodio en 5 mL de Agua Purificada y, mientras se mezcla, agregar lentamente esta solución a la mezcla preparada. Completar la suspensión agregando una cantidad

en donde V es el volumen, en ml, de la Suspensión Oral tomada; y los demás términos son los definidos en la citada

Valoración.

Clorhidrato de Tetraciclina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Tetraciclina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de C22H24N20s · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indtca en la Valoración presenta un pico principal para tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenida según se indica en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Mantener una distancia de 45 ± 5 mm entre la paleta y el fondo interno del vaso. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CnH24N20s · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 276 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis,

Monografías Oficiales 1 Tetraciclina 5349

USP 35 si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentracion conocida de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de CnH24N20s · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 3,0% de su peso. Límite de 4-eplanhidrotetracicllna-Usando el Disolvente de dilución, Sistema cromatográfico y Procedimiento establecidos en la Valoración, cromatografiar una Solución estándar que se prepara disolviendo un cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en Disolvente de dilución para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 15 11g por ml. Usando el cromatograma así obtenido y el cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración, calcular el porcentaje de 4-epianhidrotetraciclina en las Tabletas tomado, por la fórmula:

(1 OC¡ 1 1)(ru 1 rs) en donde (¡ es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP en la Solución estándar; Tes la cantidad, en mg, de clorhidrato de tetraciclina en la porción de Tabletas tomada para preparar la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las respuestas de los picos de 4-epianhidrotetraciclina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Solución estandar, respectivamente: no se encuentra más de 3,0%.

ValoraciónDisolvente de dilución, Fase móvil, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracic!ina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de tetraciclina, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 50 ml de Disolvente de dilución, mezclar y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Dejar que se enfríe, agregar Disolvente de dilución a volumen, mezclar y filtrar. Procedimient~roceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Tetracic!ina. Calcular la cantidad, en mg, de CnH24N20s · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (CP 1 1 O)(ru 1 rs)

en donde los términos son los que se definen en la citada

Valoración.

Clorhidrato de Tetraciclina, Ungüento » El Ungüento de Clorhidrato de Tetraciclina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH24N20s · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados, preferentemente a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en la Valoración presenta un pico principal de tetraciclina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, obtenida según se indica en Valoración. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración.

ValoraciónDisolvente de dilución, Fase móvil, Solución de resolución y Sistema cromatográficcr-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracic!ina. Preparación de valoración-Transferir una porción de Ungüento pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de clorhidrato de tetraciclina, a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio, agregar 20 ml de ciclohexano y agitar. Agregar 35 ml de metanol y someter a ultrasonido durante aproximadamente 20 minutos. Filtrar esta solución, recoger en un matraz volumétrico de 100 ml y enjuagar las paredes del matraz Erlenmeyer con 40 ml de metanol. Pasar el enjuague a través del filtro y recoger en el matraz volumétrico. Diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Disolvente de dilución y mezclar. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en metano! una cantidad de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 6,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Disolvente de dilución y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente O, 12 mg de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetracic!ina. Calcular la cantidad, en mg, de CnH24N20s · HCI en la porción de Ungüento tomada, por la fórmula:

2,5CP(ru 1 rs) en donde los términos son los definidos en la citada

Valoración.

Clorhidrato de Tetraciclina, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Clorhidrato de Tetraciclina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH24N20s · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Clorhidrato de 4-Epianhidrotetraciclina USP Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 0,5%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metanol (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraCIÓn.

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1 Monografías Oficiales

Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751). Valoración-Proceder con el Ungüento Oftálmico según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina, Ungüento.

Clorhidrato de Tetraciclina y Nistatina, Cápsulas Las Cápsulas de Clorhidrato de Tetraciclina y Nistatina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tetraciclina (C22Hz4NzOs · HCI), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad de Unidades USP de Nistatina. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Nistatina USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada del contenido de las Cápsulas con metano! para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como la Solución de prueba, proceder según se indica en ldentificaciónTetraciclinas (193). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de clorhidrato de tetraciclina (CnH24N20s · HCI) a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 276 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tetraciclina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de CnH24N20s · HCI se disuelve en 60 minutos. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg del contenido de las Cápsulas, pesado con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 4,0% de su peso. Límite de 4-epianhldrotetracicllna (226)-A una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorh1drato de tetraciclina, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N y ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 7,8. Transferir esta solución con ayuda de Solución amortiguadora de EDTA a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de EDTA y mezclar. Usar esta solución, sin demora, como la Solución de prueba: no se encuentra más de 3,0%. Valoración de clorhidrato de tetradcllna-Proceder con las Cápsulas según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tetraciclina, Cápsulas. Valoración de nlstatlna-Proceder como se indica ¡:¡ara Nistatina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), mezclando no menos de 5 Cápsulas durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta veloc1dad con un volumen suficiente, medido con exactitud, de dimetilformamida para obtener una solución con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente con dimetilformamida una porción de

USP 35

esta solución, medida con exactitud, para obtener una solución madre que contenga aproximadamente 400 Unidades USP de Nistatina por ml. Diluir cuantitativamente esta solución madre con Solución Amortiguadora N° 6 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de nistatina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Tetraciclina y Novobiocina Sódica, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Tetraciclina y Novobiocina Sódica contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de tetraciclina (CnHz4NzOs · HCI) y de novobiocina (C31 H36NzO,,). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas indicando que están destinadas sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Novobiocina USP Identificación-Agitar una cantidad adecuada de Tabletas finamente pulverizadas con metano! para obtener una solución que contenga 1 mg de clorhidrato de tetraciclina por ml y filtrar. Usando el filtrado como la Solución de prueba, proceder según se indica en Identificación- Tetraciclinas (193). Desintegración (701 ): 60 minutos, empleando fluido gástrico simulado SR en vez de agua en la prueba. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso con respecto a clorhidrato de tetraciclina y novobiocina sódica. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg de Tabletas finamente pulverizadas, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio y a 60° durante 3 horas: no pierde más de 6,0% de su peso. Límite de 4-epianhidrotetraciclina (226)-A una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de tetraciclina, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N y ajustar con hidróx1do de amonio 6 N a un pH de 7,8. Transferir esta solución con ayuda de Solución Amortiguadora de EDTA a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución Amortiguadora de EDTA X mezclar. Usar esta solución, sin demora, como la So/uctón de prueba: no se encuentra más de 2,0%. Valoración de clorhidrato de tetracicllna-Proceder como se indica para tetraciclina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), excepto que se debe utilizar Escherichia coli ATCC 10536 como organismo de prueba en lugar de Staphylococcus aureus ATCC 29737 y una composiciÓn de inóculo de aproximadamente 0,2 ml de suspensión madre en cada 100 ml de Medio 3. Transferir no menos de 5 Tabletas al vaso de un mezclador de alta velocidad, que contenga un volumen de ácido clorhídrico O, 1 N medido con exactitud, de modo que, después de mezclar durante aproximadamente 3 a 5 minutos, la solución así obtenida contenga no menos de 150 J.Jg de clorhidrato de tetraciclina por ml. Diluir con agua un volumen de la solución así obtenida, medido con exactitud, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración de clorhidrato de tetraciclina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Monografías Oficiales

USP 35

Valoración de novobiocina-Proceder como se indica para novobiocina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ), mezclando no menos de 5 Tabletas durante 3 a 5 minutos en un mezclador de alta velocidad con jarra de vidrio, que contenga 1,O ml de polisorbato 80 y un volumen suficiente de Solución Amortiguadora No 3 medido con exactitud, para obtener una solución madre con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución Amortiguadora No 6 un volumen de esta solución madre medido con exactitud para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de novobiocina que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

Clorhidrato de Tetraciclina, Novobiocina Sódica y Prednisolona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Tetraciclina, Novobiocina Sódica y Prednisolona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 125,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de tetraciclina (C22H24N20s · HCI) y de novobiocina (C3,H36N2011), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de prednisolona (C21 H2sOs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etl'l.uetado-Etiquetar las Tabletas indicando que están destmadas sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetraciclina USP ER Novobiocina USP ER Prednisolona USP Desintegración (701 ): 60 minutos, empleando fluido gástrico simulado SR en vez de agua en la prueba. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Variación de Peso con respecto al clorhidrato de tetraciclina y a la novobiocina sódica, y con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a la prednisolona. Procedimiento para uniformidad de contenido de prednisolonaFase móvil, Solución de estándar interno y Sistema cromotográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Prednisolona. Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración de prednisolona. Preparación de pruebo-Transferir 1 Tableta a un reci-

piente adecuado, agregar 7 ml de metano! diluido (2 en 7) por cada 1 ,5 mg de prednisolona en la Tableta, basado en la cantidad, y dejar en reposo durante 90 minutos, agitando ocasionalmente en forma suave para asegurar que la Tableta se desintegre. Por cada 1,5 mg de prednisolona, agregar 3,0 ml de Solución de estándar interno, 12 ml de cloroformo saturado con agua y aproximadamente 1 O perlas de vidrio. Cerrar el recipiente de manera segura y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Abrir cuidadosamente el recipiente, agregar 0,5 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 4), volver a cerrar el recipiente y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Centrifugar, retirar la capa superior por aspiración, desechar el líquido aspirado y retener la capa clorofórmica transparente (Preparación de prueba).

1 Tetraciclina 5351

Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Prednisolona. Calcular la cantidad,

en mg, de prednisolona (C2,H2aÜs) en la Tableta tomada, por la fórmula: 0,015C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Límite de 4-epianhidrotetraciclina (226)-A una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de tetraciclina, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 N y ajustar con hidróxido de amonio 6 N a un pH de 7,8. Transferir esta solución con ayuda de Solución amortiguadora de EDTA a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de EDTA y mezclar. Usar esta solución, sin demora, como Solución de prueba: no se encuentra más de 2,0%. Otros requisitos-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación y cumplen con los requisitos de la prueba de Pérdida por secado en Clorhidrato de Tetraciclina y Novobiocina Sódica, Tabletas.

Valoración de clorhidrato de tetraciclina y Valoración de novobiocina-Usando Tabletas, proceder como se indica en la Valoración de clorhidrato de tetraciclina y en Valoración de novobiocina en Clorhidrato de Tetraciclina y Novobiocina Sódica, Tabletas.

Valoración de prednisolonaFose móvil, Solución de estándar interno y Sistema cromotográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Prednisolona. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg

de ER Prednisolona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con cloroformo saturado con agua y mezclar. Transferir 15,0 ml de esta solución a un recipiente adecuado, agregar 7 ml de metano! diluido (2 en 7), cerrar el recipiente de manera segura y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Abrir cuidadosamente el recipiente, agregar 0,5 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 4), volver a cerrar el recipiente y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Centrifugar, retirar la capa superior por aspiración, desechar el líquido aspirado y retener la capa clorofórmica transparente (Preparación estándar). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,5 mg de prednisolona, a un recipiente adecuado que contenga aproximadamente 1 O perlas de vidrio. Agregar 3,0 ml de Solución de estándar interno, 12 ml de cloroformo saturado con agua y 7 ml de metano! diluido (2 en 7), cerrar el recipiente de manera segura y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Abrir cuidadosamente el recipiente, agregar 0,5 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 4), vofver a cerrar el recipiente y agitar mecánicamente durante 5 minutos. Centrifugar, retirar la capa superior por aspiración, desechar el líquido aspirado y retener la capa clorofórmica transparente (Preparación de valoración). Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Prednisolona. Calcular la cantidad, en mg, de prednisolona (C2, H2sOs) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,015C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los definidos en el citado Procedimiento.

5352 Tetrahidrozolina

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Tetrahidrozolina DCI:

Clorhidrato de Tetrizolina

----<)

8

USP 35

cuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH16N2- HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

•

HCI

ij

¡,

C13H16N2 · HCI 236,74 1 H-lmidazole, 4,5-dihydro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina [522-48-5].

El Clorhidrato de Tetrahidrozolina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de CnH16N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 250 Jlg por ml. Medio: agua. Las absortivtdades a 264 nm y 271 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 4,0%. C: Una solución (1 en 200) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados (231 )-Disolver 0,40 gen 23 ml de agua y agregar 2 ml de ácido acético 1 N: el límite es 0,005%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metano!. Solución estándar: metano!. Fase móvil: una mezcla de metano!, ácido acético glacial y agua (8:1 :1 ). Visualización: 3, seguida de un sobrerrociado con peróxido de hidrógeno SR. LNOTA-Cubrir la placa para cromatografía en capa delgada con una placa de vidrio para reducir fa velocidad de desaparición de las manchas.] Valoración-Transferir aproximadamente 400 mg de Clorhidrato de Tetrahidrozolina, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 250 ml y disolver en 60 ml de ácido acético glacial, calentando si fuera necesario. Agregar 5 ml de anhídrido acético, 5 ml de acetato mercúrico SR y 3 gotas de rojo de quinaldina SR y valorar con ácido perclorico 0,1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 23,67 mg de C1JH16N2 · HCI.

Clorhidrato de Tetrahidrozolina, Solución Nasal » La Solución Nasal de Clorhidrato de Tetrahidrozolina es una solución de Clorhidrato de Tetrahidrozolina en agua ajustada a una tonicidad ade-

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP Identificación-El espectro de absorción UV de la Solución Nasal, diluida en agua, si fuera necesario, a una concentración de aproximadamente 1 en 4000, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP, medidas concomitantemente. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus

y

Pseudomonas aeruginosa.

pH (791 ): entre 5,3 y 6,5. ValoraciónReactivo de nitroprusiato oxidado-Disolver 1,0 g de nitroferricianuro de sodto en agua para obtener 10,0 ml (Solución A). Disolver 1,0 g de ferricianuro de potasio en agua para completar 10,0 ml (Solución 8). Transferir 1,0 ml de Solución A y 1,0 ml de Solución 8 a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) y dejar en reposo hasta que la solución se torne de color ligeramente amarillo (aproximadamente entre 20 y 30 minutos). Diluir a volumen con agua y mezclar. Almacenar en un refrigerador o conservar en un baño de hielo y usar dentro de las 4 horas. Preparación estándar -Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 00 11g por m l. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml, un volumen de Solución Nasal medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de tetrahidrozolina, diluir con agua a volumen y mezclar. Procedimiento-Transferir 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de la Preparación de valoración a sendos tubos de ensayo con tapón de vidrio. Pipetear 5 ml de agua y transfenr a un tercer tubo para usar como blanco. A cada tubo agregar 4,0 ml de Reactivo de nitroprusiato oxidado, mezclar y dejar en reposo a 30° durante 15 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 570 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, de C13H16N2 · HCI en cada ml de Solución Nasal tomado, por la fórmula: 0,1 (C 1 V)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en Jlg por ml, de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Solución Nasal tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Tetrahidrozollna, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Clorhidrato de Tetrahidrozolina es una solución isotónica y estéril de

USP 35

Monografías Oficiales

Clorhidrato de Tetrahidrozolina en agua. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H16Nz · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP

Identificación-El espectro de absorción UV de la Solución Oftálmica, diluida con ácido clorhídrico diluido (1 en 100) a una concentración de aproximadamente 1 en 4000, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP, medidos concomitantemente. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,8 y 6,5.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en agua una cantidad adecuada de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 ¡.1g por ml. Procedimiento-Transferir 2,0 ml de Preparación estándar a un matraz volumétrico de 50 ml. Transferir a un segundo matraz de 50 ml, un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 1 mg de clorhidrato de tetrahidrozolina, y transferir 2 ml de agua a un tercer matraz volumétrico de 50 ml para proporcionar un blanco. A cada matraz agregar 5,0 ml de solución de azul de bromofenol sódico (1 en 1000), diluir a volumen cada matraz con solución de biftalato de potasio (1 en 100) y mezclar. Dejar en reposo durante 20 minutos y filtrar cada mezcla a través de un papel de filtro adecuado (Whatman N° 42 o equivalente) que no absorba el colorante, desechando los primeros 15 ml del filtrado. Transferir 20,0 ml del filtrado resultante a sendos separadores de 125 ml y extraer cada solución con cuatro porciones de 20 ml de cloroformo. Filtrar cada extracto a través de un trozo de lana de vidrio recogiendo los filtrados en un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con cloroformo los extractos combinados de cada solución y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 415 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en ¡.1g, de C13H16N2 · HCI en cada ml de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula:

2( C 1 V)(Au 1As) en donde Ces la concentración, en ¡.1g por ml, de ER Clorhidrato de Tetrahidrozolina USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Solución Oral tomado, en ml; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Solución Oftálmica y de la Preparación estándar, respectiva mente.

Tiabendazol

CoH1N3S 201,25 1H-Benzimidazole, 2-(4-thiazolyl)-. 2-( 4-Tiazolil)bencimidazol [148-79-8].

1 Tiabendazol 5353

» El Tiabendazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C10H7N3S, calculado con respecto a la sustancia seca. NOTA-El Tiabendazol etiquetado exclusivamente para uso veterinario está exento de cumplir con los requisitos de las pruebas para Residuo de incineración, Selenio, Metales pesados y Pureza

cromatográfica. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tiabendazol USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-No secar las muestras. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.1g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. C: Disolver aproximadamente 5 mg en 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, agregar 3 mg de diclorhidrato de p-fenilenediamina y agitar para disolver. Agregar aproximadamente O, 1 g de polvo de cinc, mezclar y dejar en reposo durante 2 minutos. Agregar 5 ml de una solución preparada mediante la disolución de 20 g de sulfato férrico amónico en 75 ml de agua, el agregado de 1O ml de ácido sulfúrico 1 N y la posterior dilución con agua hasta 100 ml: se produce un color azul o violeta azulado. D: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Preparación de prueba de identificación se corresponde con el de la Preparación estándar A, según se obtienen en la prueba de Pureza cromatográfica. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 100° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Intervalo de fusión (741): entre 296° y 303°. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1o/o. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de prueba de 200 mg. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,001 o/o.

Pureza cromatográficaPreparaciones estándar-Disolver ER Tiabendazol USP en ácido acético glacial y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de 1,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con ácido acético glacial para obtener las Preparaciones estándar A, 8 y C con la siguiente composición:

Preparación estándar A B

e

Dilución (1 en 4) (3 en 20) (1 en 202

Concentración (¡.¡g ER I!Or ml) 250 150 50

Porcentaje ( 0/o, para comparación con la muestra de l!rueba) 0,5 0,3 0,1

Preparación de prueba-Disolver una cantidad de Tiabendazol, pesada con exactitud, en ácido acético glacial para obtener una solución que contenga 50 mg por ml. Preparación de identificación-Diluir cuantitativamente una porcion de la Preparación de prueba con ácido acético glacial para obtener una solución que contenga 0,25 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1O 11L de la Preparación de prueba, 1O ¡.1L de la Preparación de identificación y 1O 11L de cada Preparación estándar a una placa adecuada para

5354

Tiabendazol 1 Monografías Oficiales

cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, ácido acético glacial, acetona y agua (60:20:8:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar. Ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de pruebo es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Preparación estándar (0,5%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 160 m9 de Tiabendazol, pesados con exactitud, en 1 O mL de acido acético glacial. Agregar 50 mL de anhídrido acético, 1 mL de acetato mercúrico SR, 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV (el color del punto final va de azul a verde azulado). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,13 mg de C10H7N3S.

Tiabendazol, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Tiabendazol contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tiabendazol (C10H1N3S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

USP 35

2000 mL de solución. Ajustar esta solución con ácido fosfórico a un pH de 3,1 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato pH 3, 7 y metano! (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tiabendazol USP en ácido clorhídrico O, 1 N y diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico O, 1 N, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg por mL. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg de ER Tiabendazol USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Suspension Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,5 g de tiabendazol, a un matraz volumétrico de 250 ml; diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 960 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en g, de tiabendazol (C1oH7N3S) en cada ml de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 2,5(C/V)(ru / rs)

Estándares de referencia USP (11 )ER Tiabendazol USP

IdentificaciónA: Mezclar una porción de Suspensión Oral, que equivalga aproximadamente a 0,5 g de tiabendazol, con aproximadamente 20 mL de agua y filtrar. Lavar el residuo con 20 mL de agua, desechar el lavado, disolver el residuo en 30 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y filtrar. Recoger el filtrado en un separador, alcalinizarlo con hidróxido de sodio 1 N y extraer con 1 O ml de disulfuro de carbono. Pasar la capa de disulfuro de carbono a través de un filtro seco y recoger el filtrado en una cápsula de evaporación. Evaporar el disolvente con calor moderado y una corriente de nitrógeno. [Precaución-No recalentar el residuo.] El residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Tiabendazol. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS:

cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

pH (791 ): entre 3,4 y 4,2.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 3, 7-Disolver en agua 13,8 g de fosfato monobásico de sodio para obtener

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tiabendazol USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tiabendazol, Tabletas Masticables Título Anterior:

Tiabendazol, Tableta

Las Tabletas Masticables de Tiabendazol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tiabendazol (C10H7N3S).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar las Tabletas Masticables indicando que se deben masticar antes de tragar. Estándares de referencia USP (11 )ER Tiabendazol USP

IdentificaciónA: Triturar una cantidad de Tabletas Masticables pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 0,5 g de tiabendazol, con aproximadamente 20 mL de agua y filtrar. Lavar el residuo con 20 mL de agua, desechar el lavado, disolver el residuo en 30 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y filtrar. Reco-

Monografías Oficiales

USP 35

ger el filtrado en un separador, alcalinizarlo con hidróxido de sodio 1 N y extraer con 1 O ml de disulfuro de carbono. Pasar la capa de disulfuro de carbono a través de un filtro seco, recogiendo el filtrado en una cápsula de evaporación. Evaporar el disolvente con calor moderado y una corriente de nitróc;¡eno. [Precaución-No sobrecalentar el residuo.] El residuo as1 obtenido cumple con los requisitos a la prueba de Identificación A en Tiabendazol. B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

1 Tiagabina

5355

cantidad, en mg, de tiabendazol (C10H1N,S) en la porción de Tabletas Masticables tomada, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs) en donde C es la bendazol USP en respuestas de los de valoración y la

concentración, en mg por ml, de ER Tiala Preparación estándar; y ru y rs son las picos obtenidos a partir de la Preparación Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiagabina

PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Preparación estándar-Disolver en ácido clorhídrico 0,1 N una cantidad pesada con exactitud de ER Tiabendazol USP, y diluir cuantitativamente en diluciones sucesivas con ácido clorhídrico 0,1 N, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 (lg por ml. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta Masticable a un matraz volumetrico de 1000 ml, agregar aproximadamente 75 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y calentar en un baño de vapor durante aproximadamente 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N, mezclar y filtrar una porción de la solución, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Pipetear 5 ml del filtrado y transferir a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,1 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación estándar y la Preparación de prueba a la longitud de onda de máxima absorcion, aproximadamente a 302 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico 0,1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C10H1N,S en la Tableta Masticable tomada, por la fórmula: (TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de Tiabendazol en la Tableta Masticable; Ces la concentración, en (Jg por ml, de ER Tiabendazol USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en (Jg por ml, de tiabendazol en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta Masticable y el grado de dilución; y Av y As son las absorbancias de la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónPreparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar

según se indica en Valoración en Tiabendazol, Suspensión Oral. Solución amortiguadora de fosfato de pH 3,5-Disolver

13,8 g de fosfato monobásico de sodio en a9ua para obtener 2000 ml de solución. Ajustar esta solucion con ácido fosfórico a un pH de 3,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato pH 3,5 y metano! (54:46). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas Masticables. Transferir a un matraz volumétrico de 1 000 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de tiabendazol, agregar 100 ml de ácido clorhídrico 0,1 N, mezclar y entibiar la solución durante al menos 30 minutos. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Tiabendazol, Suspensión Oral. Calcular la

•

HCI

C2oH2sN02S2 · HCI 412,02 3-Piperidinecarboxylic acid, 1-[4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3butenyl]-, hydrochloride, (R)-. Clorhidrato del ácido (-)-(R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico [145821-59-6]. » El Clorhidrato de Tiagabina contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 102,5 por ciento de C2oH2sN02S2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a una temperatura no mayor de 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Mezcla_ Racémica ,d~ Clorhidrato de Tiagabina USP Clorhidrato del ac1do (S)-(+), (R)-(-)-1-[4 4-bis(3-metil-2tienil)-3-butenil]nipecótico. ' C2oH2sN02S2 · HCI 412,0 ER Clorhidrato de Tiagabina USP ER Compuesto Relacionado A de Tiagabina USP 1 -[ 4,4-Bis(3-metil-2 -tienil)- 3-butenil]-3-piperidi ncarboxilato de (R)-etilo. CnH29N02S2 · HCI 440,0

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). Muestra de prueba-Transferir aproximadamente 5 mg de Clorhidrato de Tiagabina a un tubo de ensayo, agregar 4 ml de 2-propanol y someter a ultrasonido, si fuera necesario, para _disolv~r por completo. Evaporar el disolvente bajo una atmosfera 1nerte a 50° usando un evaporador de nitrógeno durante 2 horas. Muestra estándar-Una preparación similar de ER Clorhidrato de Tiagabina USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. ' Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de Isómero (5)-( +) ~ase móvil-~reparar una ~ezcla !i.ltrada y desga~ificada de eter ~~ petroleo, alcohol JSopropiiJco, alcohol y acido trifluoroacetJco (80:14:6:0,5). Incrementar o reducir el porcentaje de éter de petróleo o de alcohol, pero mantener constante el porcentaje de ~lcohol isopropilico. Hacer otros aJUStes SI fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )).

5356 Tiagabina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Mezcla Racémica de Clorhidrato de Tiagabina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar unas pocas gotas de metano! para disolver, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Tiagabina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar unas pocas gotas de metano! para disolver, diluir a volumen con alcohol isopropílico y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 260 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L40. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,76 para el isómero (S)-(+) y 1 ,O para el isómero (R)-(-); y la resolución, R, entre los ISÓmeros (S)-(+) y (R)-(-) no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 1 O J.ll de la Solución de prueba, re9istrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos principales de los isómeros (S)-(+) y (R)-(-). Calcular el porcentaje del isómero (S)-(+) en la porción de Clorhidrato de Tiagabina tomada, por la fórmula:

1 OOrs 1 (rs + rR) en donde rs y rR son las respuestas correspondientes a los picos de los isómeros (S)-(+) y (R)-(-), respectivamente: no se encuentra más de 0,5% del isómero (S)-(+).

Pureza cromatográflcaSolución A-Usar una solución filtrada y desgasificada de agua ajustada con ácido fosfórico a un pH de 2,3. Solución 8-Usar acetonitrilo filtrado y desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Tia9abina USP para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Solución estándar-Diluir cuantitativamente con agua una porción de la Solución madre del estándar, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,001 mg por ml. Solución de resolución-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de

Tiagabina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 1 ,O ml de esta solución y 1 ,O ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Clorhidrato de Tiagabina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 J.lm. La velocidad de fluj·o es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Programar e cromatógrafo del siguiente modo: Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

75 75.....,45 45.....,10

25 25.....,55 55.....,90

10

90

0-30 30-40 40-45

Eluclón equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocrática

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre clorhidrato de tiagabina y el compuesto relacionado A de tiagabina no es menor de 9,0. Inyectar en el cromató9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Control de interferencias-Inyectar agua como blanco: no se observan picos que interfieran. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Tiagabina tomada, por la fórmula: 1 OOF(r; 1 r,)

en donde F es el factor de respuesta relativa (ver los valores en la tabla adjunta) para cada impureza; r; es la respuesta del pico para cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos, excluyendo los picos del disolvente. (Ver los límites de 1mpurezas individuales en la tabla adjunta.) No se encuentra mas de 1 ,Oo/o de impurezas totales.

Factores de Respuesta Relativa Nombre del Compuesto

Tiempo de Retención Relativo (aproximado

Ácido (R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3,4-dihidroxibutil]-3-piperidincarboxílico Ácido (R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-oxibutil]-3-piperidincarboxnico Ácido (R)-1-[4-(3-metil-2-tienil)-4-(2-tienil)-3-butenil]-3-piperidincarboxílico Tiagabina Ácido (R)-1-[[4-(x-metil-2-tienil)-4-(y-metil-2-tienil)]-3-butenil]-3-piperidincarboxílico• ( R)- Metil 1-[ 4, 4-bis( 3-meti 1-2 -ti en i 1)-3-buten il]- 3-pi peridincarboxilato Compuesto relacionado A de tiagabina 4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-1-ol Bis(3-metil-2-tienil)metanona Metanosulfonato de 4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-1-ol 2,2-Bis(3-metil-2-tienil)tetrahidrofurano Cualquier impureza desconocida *En lo posible las combinaciones de x,y incluyen (3,4), (4,3), (4,4), (5,5), (4,5), (5,4), (3,5) y (5,3).

F

Límite(%)

0,51 0,79 0,93 1,0

0,75 0,63 1,00

0,2 0,1 0,1

1,13

1,00

1,32 1,39 1,98 2,27 2,33 2,54

1,01 1,04 0,97 0,39 0,96 0,94 1,00

0,6 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1

USP 35

Monografías Oficiales

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (1: 1). Solución amortiguadora-Disolver 1,38 g de fosfato mono-

básico de sodio en 1000 mL de agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de estándar interno-Preparar una solución de butilparabeno en Diluyente con una concentración de aproximadamente 0,4 mg por mL. Preparación madre del estándar-Disolver en Diluyente una cantidad de ER Clorhidrato de Tiagabina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 10,0 mL de la Preparación madre del estándar y 1 0,0 mL de la Preparación de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Clorhidrato de Tiagabina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución y 10,0 mL de la Preparación de estándar interno a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre el clorhidrato de tiagabina y el butilparabeno no es menor de 5,5; y la desviación estándar relativa de los cocientes de las respuestas de los picos para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir el área de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C2oH2sN02S2 · HCI en la porción de Clorhidrato de Tiagabina tomada, por la fórmula: 1 OOOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Tiagabina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de área de los picos entre el clorhidrato de tiagabina y el estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiagabina, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Clorhidrato de Tiagabina contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% del contenido declarado de clorhidrato de tiagabina (C2oH2sN02S2 · HCI). Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Tiagabina (1 mg/mL) del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795)):

Clorhidrato de Tiaqabina Vehículo: Una mezcla de Vehículo para Solución Oral, NF, y Vehículo para Suspensión Oral, NF, (1: 1 ), cantidad suficiente para obtener

1 Tiagabina

5357

100 ma

100 ml

Calcular la cantidad requerida de cada ingrediente para preparar la cantidad total. Si se usan tabletas, colocar el número requerido de tabletas en un mortero adecuado y triturar las tabletas hasta un polvo fino o agregar Clorhidrato de Tiagabina en polvo. Agregar el Vehículo en porciones pequeñas y triturar para obtener una pasta homogénea. Agregar volúmenes crecientes del Vehículo para obtener una suspensión de tiagabina que se pueda verter. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezclar bien.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo y ácido octanosulfónico 5 mM (1 :1 ). Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 )lm y desgasificar. Solución madre del estandar: 1,O mg/mL de ER Clorhidrato de Tia9abina USP en metano! Solución estandar: Transferir 0,2 mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir con Fase móvil a volumen para obtener una solución que contenga 20 ¡.¡g/mL de clorhidrato de tiagabina. Centrifugar y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Solución muestra: Agitar bien cada frasco de Suspensión Oral manualmente. Centrifugar y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,22 ¡.tm. Pipetear con exactitud y transferir 0,2 mL de la Suspensión Oral a un matraz volumétrico de 1 O mL, y diluir con Fase móvil a volumen para obtener una concentración nominal de 20 ¡.tg/mL de clorhidrato de tiagabina. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: Analítica, de 3,0 mm x 15 cm; relleno L1 O de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 0,4 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención del pico de tiagabina es 3,2 minutos.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 1, 7% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C2oH2sN02S2 · HCI en el volumen de Suspensión Oral tomado: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de clorhidrato de tiagabina en

la Solución estándar (¡.tg/mL) concentración nominal de clorhidrato de tiagabina en la Solución muestra (¡.¡g/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% de la cantidad declarada de C2oH2sN02S2 · HCI Cu

=

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791): 4,0-4,5 REQUISITOS ADICIONALES Envasar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

5358 Tiagabina 1 Monografías Oficiales

USP 35

temperatura ambiente controlada o temperatura fría controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la Fecha Límite de Uso. • FECHA LÍMITE DE Uso: No más de 90 días después de la fecha en que se preparó, cuando se almacena a temperatura fría controlada, o no más de 60 días después de la fecha en que se preparó, cuando se alrl)acena a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiagabina USP

Tiamazol-ver Metimazol

aproximadamente 1 2 minutos para el clorhidrato de tiamina.] Volumen de inyección: 1 O J1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de tiamina y metilbenzoato Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de tia mina Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos para el pico de tiamina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los cocientes entre las áreas de los picos de tiamina y estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de tiamina (C,2Hl7CIN40S · HCI) en la porción de Clorhidrato de Tiamina tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

Clorhidrato de Tiamina •

HCI

Ru

= cociente entre las áreas de los picos de la tiamina y estándar interno de la Solución

Rs

= cociente entre las áreas de los picos de la tiamina y estándar interno de la Solución

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Tiamina USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Clorhidrato de Tiamina en la

muestra estándar

C2H,1CIN40S · HCI 337,27 Th iazoliu m, 3-[ (4-amino-2 -methyl-5-pyri m id inyl)methyl]-5(2-hydroxyethyl)-4-methyl-, chloride, monohydrochloride; Monoclorhidrato de tiamina [67-03-8]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Tiamina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de clorhidrato de tiamina (C,2H,1CIN40S · HCI), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Análisis: Secar muestras a 1 oso durante 2 horas. Criterios de ac;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Una solución de 20 mg/mL cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 1-0ctanosulfonato de sodio 0,005 M en ácido acético glacial diluido (1 en 1 00) Solución B: Metano! y acetonitrilo (3:2) Fase móvil: Solución 8 y Solución A (40:60) Solución de estándar interno: Metilbenzoato al 2% (v/v) en metano! Solución estándar: Preparar una solución de 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Tiamina USP en Fase móvil. Transferir 20,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen. La Solución estándar contiene 400 11g/mL de clorhidrato de tiamina. Solución muestra: Preparar una solución de 2 mg/mL de Clorhidrato de Tiamina en Fase móvil. Transferir 1 0,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromatográfico 0Jer Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min [NOTA-La velocidad de flujo puede ajustarse según sea necesario para obtener un tiempo de retención de

Cu

Solución muestra

(m~/mL)

Criterios de aceptación: 98,0 Vo-l 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • R,ESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2% • LIMITE DE NITRATO Solución muestra: 20 mg/mL de Clorhidrato de Tiamina Análisis: Agregar 2 mL de ácido sulfúrico a 2 mL de la Solución muestra. Enfriar y superponer 2 mL de sulfato ferroso SR. Criterios de aceptación: No se produce ningún anillo marrón en la unión de las dos capas. • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución A, Solución B y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: 1 ,O mg/mL de Clorhidrato de Tiamina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,75 mL/min Volumen de inyección: 1 O 11L Análisis Muestra: Solución muestra Dejar que la Solución muestra eluya durante no menos de tres veces el tiempo de retención del pico principal. Calcular el porcentaje de la suma de los picos secundarios en la porción de Clorhidrato de Tiamina tomada: Resultado = (ru! rr) x 100

ru

= suma de las áreas de todos los picos, excepto el pico de tiamina rr = suma de las áreas de todos los picos Criterios de aceptación: No más de 1,0%

Monografías Oficiales 1 Tiamina 5359

USP 35

PRUEBAS ESPECÍFICAS

Valoración-

• PH (791) Solución muestra: Solución de 1 O mg/mL Criterios de aceptación: 2,7-3,4 • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): No más de 5,0% '

Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Tiamina, Solución Oral. Preparación de va/oración-Diluir cuantitativamente un volumen medido con exactitud de Inyección con Fase móvil

• ABSORBANCIA DE LA SOLUCION

Solución muestra: 100 mg/mL en agua. Filtrar a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad fina. Blanco: Agua Condiciones instrumentales (\/er Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV-Vis Longitud de onda analítica: 400 nm Celda: 1 cm Análisis Muestras: Solución muestra y Blanco Determinar la absorbancia de la Solución muestra frente a la del Blanco. Criterios de aceptación: No más de 0,025 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;>ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiamina USP

para obtener una solución que contenga aproximadamente 500 Jlg de clorhidrato de tiamina por m l. Pipetear 1 O ml de la solución resultante y 1 O ml de Solución de estándar interno, transferirlos a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Tiamina, Solución Oral. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tiamina (C2H11CIN4 OS · HCI) en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

C(L/ D)(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Tiamina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada, en mg por ml, de clorhidrato de tiamina en la Inyección; O es la concentración, en mg por ml, de clorhidrato de tiamina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada y en el grado de dilución; y Ru y Rs son los cocientes entre la respuesta del pico de tiamina y del pico de metilparabeno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiamina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Tiamina es una solución estéril de Clorhidrato de Tiamina en Agua para Inyección. Contiene no menos del 90,0 por ciento y no más del 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C,zH17CIN40S · HCI).

y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tiamina USP Identificación-

A: Produce un precipitado blanco con cloruro mercúrico SR, y un precipitado marrón rojizo con yodo SR. Produce también un precipitado con yoduro mercúrico potásico SR y con trinitrofenol SR. B: Diluir una porción de Inyección con agua hasta una concentración de aproximadamente 1 O mg de clorhidrato de tiamina por ml. A 0,5 mL de esta solución, agregar 5 mL de hidróxido de sodio 0,5 N, después agregar 0,5 mL de ferricianuro de potasio SR y 5 mL de alcohol isobutílico, agitar la mezcla vigorosamente durante 2 minutos, y dejar que las capas de líquido se separen: cuando se ilumina desde arriba mediante un haz vertical de luz UV y se observa desde un ángulo recto con respecto al haz, el menisco aire-líquido muestra una fluorescencia azul intensa, que desaparece cuando la mezcla se acidifica levemente, pero reaparece cuando se vuelve a alcalinizar. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tiamina. pH (791 ): entre 2,5 y 4,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

Clorhidrato de Tiamina, Solución Oral DEFINICIÓN

La Solución Oral de Clorhidrato de Tiamina contiene no menos de 95,0% y no más de 135,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C12H11CIN40S · HCI). IDENTIFICACIÓN

• A.

Solución muestra: Diluir una porción de Solución Oral con agua hasta una concentración de 1 O mg/ml de clorhidrato de tiamina. Análisis: Agregar 5 ml de hidróxido de sodio 0,5 N a 0,5 ml de la Solución muestra, luego agregar 0,5 ml de ferricianuro de potasio SR y 5 ml de alcohol isobutílico. Agitar la mezcla vigorosamente durante 2 minutos y dejar que las capas líquidas se separen. Iluminar desde arriba mediante un haz vertical de luz UV y observar el menisco aire-líquido desde un ángulo recto con respecto al haz. Criterios de aceptación: El menisco aire-líquido presenta una fluorescencia azul intensa, que desaparece cuando la mezcla se acidifica ligeramente, pero reaparece cuando se vuelve a alcalinizar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metano! y fosfato monobásico de potasio acuoso 0,04 M (45:55) Solución de estándar interno: 1 00 Jlg/ml de metilparabeno en Fase móvil Solución madre del estándar: 500 Jlg/ml de ER Clorhidrato de Tiamina USP en Fase móvil Solución estándar: Diluir una mezcla de volúmenes iguales de Solución madre del estándar y Solución de estándar interno con Fase móvil para obtener una concentración de ER Clorhidrato de Tiamina USP de aproximadamente 50 Jlg/ml. Solución madre de la muestra: Equivalente a 500 Jlg/ml de clorhidrato de tiamina en Fase móvil, a partir de un volumen de Solución Oral medido con exactitud

5360 Tiamina

1 Monografías Oficiales

Solución muestra: Diluir una mezcla de volúmenes i_guales de Solución madre de la muestra y Solución de estandar interno con Fase móvil para obtener una concentración de clorhidrato de tiamina de aproximadamente 50 ¡.tg/mL. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 25 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para tiamina y metilparabeno son aproximadamente 0,35 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre tiamina y metilparabeno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C,2H11CIN40S · HCI) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado= (Ru/Rs) x (Cs!Cu) x 100

Ru

= cociente entre las áreas de los picos de tiamina y metilparabeno de la Solución muestra R5 = cociente entre las áreas de los picos de tiamina y metilparabeno de la Solución estándar Cs = concentración de ER Clorhidrato de Tiamina USP en la Solución madre del estándar (¡.¡g/mL) Cu = concentración nominal de clorhidrato de tiamina en la Solución madre de la muestra (¡.¡g/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-135,0% OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método 1/ (611): 90,0%-11 0,0% de la cantidad declarada de C 2HsOH, usando acetona como estándar interno REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiamina USP

Clorhidrato de Tiamina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Tiamina contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C,2H11CIN40S · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. Solución muestra: Triturar una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 1O mg de clorhidrato de tiamina, con 1 O mL de hidróxido de sodio 0,5 N y filtrar. Análisis: Agregar 0,5 mL de ferricianuro de potas1o SR y 5 mL de alcohol isobutílico a 5 mL de la Solución mues-

USP 35 tra, agitar la mezcla vigorosamente durante 2 minutos y dejar que las capas líquidas se separen. Iluminar desde arriba mediante un haz vertical de luz UV y observar el menisco aire-líquido desde un ángulo recto con respecto al haz. Criterios de aceptación: El menisco aire-líquido presenta una fluorescencia azul intensa, que desaparece cuando la mezcla se acidifica ligeramente, pero reaparece cuando se vuelve a alcalinizar.

• B. Solución muestra: Triturar una cantidad de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 1O mg de clorhidrato de tiamina, con 1 O mL de agua y filtrar. Análisis 1: Agregar yodo SR a 2 mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación 1: Se forma un precipitado marrón rojizo. Análisis 2: Agregar cloruro mercúrico SR a 2 mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación 2: Se produce un precipitado blanco. Análisis 3: Identificación-Pruebas Generales (191 ), Cloruros Criterios de aceptación 3: Cumplen con los requisitos.

• c.

Solución muestra: Usar el resto de Solución muestra de la 9.rueba de Identificación B. Analisis: Agregar 1 mL de acetato de plomo SR y 1 mL de hidróxido de sodio 2,5 N. Criterios de aceptación: Se produce un color amarillo. Calentar la mezcla durante varios minutos en un baño de vapor: el color se torna marrón y, después de reposar, se separa un precipitado de sulfuro de plomo. VALORACIÓN • VALORACIÓN DE TIAMINA (531) Preparación de valoración: Colocar no menos de 20 Tabletas en un matraz de tamaño adecuado, llenar el matraz hasta la mitad con ácido clorhídrico 0,2 N y calentar en un baño de vapor, con agitación frecuente, hasta que las Tabletas se hayan disuelto o se hayan desintegrado de modo que se obtenga una dispersión uniforme. Enfriar, transferir el contenido del matraz a un matraz volumétrico y diluir con ácido clorhídrico 0,2 N a volumen. Si la mezcla no es transparente, centrifugar o filtrar a través de un papel que no adsorba la tiam1na. Diluir una porción de la solución transparente con ácido clorhídrico 0,2 N para obtener una solución de clorhidrato de tiamina de 0,2 ¡.¡g/mL. Análisis: Proceder se<;¡ún se indica en el capítulo. Criterios de aceptacion: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN, Procedimiento para una Muestra Combinada (711) Medio: Agua; 900 mL Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar: Una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tiamina USP en Medio Solución muestra: Porción filtrada de la solución en análisis, diluida adecuadamente con Medio, si fuera necesario. Fase móvil: Una mezcla de metanol, ácido acético glacial y agua (27:1 :73) que contenga 1,40 mg/mL de 1 -hexanosulfonato de sodio Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C,2H11CIN40S · HCI) disuelto: Resultado= (ru!rs) x (Cs x O x VIL) x 100 ru rs

= área del pico de tiamina de la Solución muestra = área del pico de tiamina de la Solución estándar

C5

= concentración de ER Clorhidrato de Tiamina USP en la Solución estándar (mg/mL) O = factor de dilución de la Solución muestra V = volumen de Medio, 900 mL L = cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de tiamina (C1_2H,1CIN40S · HCI) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im~ermeables y resistentes a la luz. • EST ANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiamina USP

Mononitrato de Tiamina HO~~~~

(~'("'

y~~N

HJC

N0 3

NH 2

C,2H,1Ns04S 327,36 Thiazolium, 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5(2-hydroxyethyl)-4-methyl-, n1trate (salt); Nitrato de t1amina (sal) [532-43-4].

DEFINICIÓN El Mononitrato de Tiamina contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de mononitrato de tiamina (C 12 H11Ns04S), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. Solución muestra: 20 mg/mL de Mononitrato de Tia mina Análisis: Agregar 2 ml de ácido sulfúrico a 2 mL de la Solución muestra. Enfriar y superponer 2 mL de sulfato ferroso SR. Criterios de aceptación: Se genera un anillo marrón donde se unen los dos líquidos. • B. Muestra: 5 mg Análisis: Disolver la Muestra en una mezcla de 1 mL de acetato de plomo SR y 1 ml de hidróxido de sodio 2,5 N. Calentar durante varios minutos en un baño de

v~po~. d e aceptaCion: ·' Despues ' d e 1a d"ISO 1uc1on ·' d e 1a Cntenos Muestra, se produce un color amarillo. Después de calentar la solucion, el color se torna marrón y después de reposar, se separa un precipitado de sulfuro de plomo.

1 Tiamina

5361

• C. Una solución de Mononitrato de Tiamina produce un precipitado blanco con cloruro mercúrico SR y un precipitado marrón rojizo con yodo SR. También produce un precipitado con yodomercuriato de potasio SR y con trinitrofenol SR. • D. Solución muestra: Disolver 5 mg en 5 mL de hidróxido de sodio 0,5 N. Análisis: Agregar 0,5 mL de ferricianuro de potasio SR y 5 mL de alcohol isobutílico a la Solución muestra. Agitar la mezcla vigorosamente durante 2 minutos y dejar que las capas líquidas se separen. Criterios de aceptación: Cuando se ilumina desde arriba mediante un haz vertical de luz UV y se observa desde un ángulo recto con respecto a este haz, el menisco aire-líquido presenta una fluorescencia azul intensa, que desaparece cuando la mezcla se acidifica ligeramente, pero reaparece cuando se vuelve a alcalinizar.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 1-0ctanosulfonato de sodio 0,005 M en ácido acético glacial diluido (1 en 1 00) Solución B: Metanol y acetonitrilo (3:2) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (60:40) Solución de estándar interno: Metilbenzoato al 2,0% (v/v) en metanol Solución estándar: Preparar una solución de 1 mg/mL de ER Clorhidrato de Tiamina USP en Fase móvil. Transferir 20,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen. La Solución estándar contiene 400 ¡.1g/mL de clorhidrato de tiamina. Solución muestra: Preparar una solución de 2 mg/mL de Mononitrato de Tiamina en Fase móvil. Transferir 1 0,0 mL de esta solución y 5,0 mL de Solución de estándar interno a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromato~Jfáfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min. [NOTA-La velocidad de flujo puede ajustarse según sea necesario para obtener un tiempo de retención de aproximadamente 12 minutos para el clorhidrato de tiamina.] Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre los picos de tiamina y metilbenzoato Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de tiamina Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos para el pico de tiamina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los cocientes entre las áreas de los picos de tiamina y estándar interno Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de mononitrato de tiamina (C,2H,1Ns04S) en la porción de Mononitrato de Tiamina tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100 Ru

Rs

= cociente entre las áreas de los picos de tiamina y estándar interno de la Solución muestra = cociente entre las áreas de los picos de tiamina y estándar interno de la Solución estándar

5362 Tiamina

C

1 Monografías

= concentración de ER Clorhidrato de Tiamina

USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Mononitrato de Tiamina en la Solución muestra (mg/ml) Mr~ = peso molecular de mononitrato de tiamina, 327,36 M,2 = peso molecular de clorhidrato de tiamina, 337,27 Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Estándar: 0,40 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 500 mg de Mononitrato de Tiamina Criterios de aceptación: No más de 0,06% • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución A, Solución B y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: 1 ,O mg/ml de Mononitrato de Tiamina en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,0 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 0,75 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Análisis Muestra: Solución muestra Dejar que la Solución muestra eluya durante no menos de tres veces el tiempo de retención del pico principal. Calcular el porcentaje de la suma de los picos secundarios en la porción de Mononitrato de Tiamina tomada: Resultado = (ru/rr) x 100

ru

= suma de las áreas de todos los picos, excepto

r7

= suma de las áreas de todos los picos

el pico de tiamina Criterios de aceptación:

USP 35

Oficiales

No más de 1,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Solución muestra: Solución de 20 mg/ml Criterios de aceptación: 6,0-7,5 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar 500 mg a 105° durante 2 horas: pierde no más de 1,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im¡;¡ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiamina USP

jar que las capas líquidas se separen. Iluminar desde arriba mediante un haz vertical de luz UV y observar el menisco aire-líquido desde un ángulo recto con respecto al haz. Criterios de aceptación: El menisco aire-líquido presenta una fluorescencia azul intensa, que desaparece cuando la mezcla se acidifica ligeramente, pero reaparece cuando se vuelve a alcalinizar. • B.

Muestra: 5 ml de Solución Oral Análisis: Agregar 2 ml de ácido sulfúrico a la Muestra, enfriar y superponer 2 ml de sulfato ferroso SR. Criterios de aceptación: Se genera un anillo marrón donde se unen los dos líquidos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metanol y fosfato monobásico de potasio acuoso 0,04 M (45:55) Solución de estándar interno: 100 ¡1g/mL de metilparabeno en Fase móvil Solución madre del estándar: 500 ¡1g/ml de ER Clorhidrato de Tiamina USP en Fase móvil Solución estándar: Diluir una mezcla de volúmenes iguales de Solución madre del estándar y Solución de estándar interno con Fase móvil para obtener una concentración de ER Clorhidrato de Tiamina USP de 50 ¡1g/ml. Solución madre de la muestra: Equivalente a 500 ¡1g/ml de mononitrato de tiamina en Fase móvil, a partir de un volumen de Solución Oral medido con exactitud Solución muestra: Diluir una mezcla de volúmenes i_guales de Solución madre de la muestra y Solución de estandar interno con Fase móvil para obtener una concentración de 50 ¡1g/ml de mononitrato de tiamina. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 3, 9 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para tiamina y metilparabeno son aproximadamente 0,35 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre tiamina y metilparabeno Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de mononitrato de tiamina (C2H,1Ns04S) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado= (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100

Ru

DEFINICIÓN La Solución Oral de Mononitrato de Tiamina contiene no menos de 95,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de mononitrato de tiamina (C,2H11Ns04S). IDENTIFICACIÓN

• A.

Solución muestra: Diluir una porción de Solución Oral con agua hasta una concentración de 1 O mg/mL de mononitrato de tiamina. Análisis: Agregar 5 ml de hidróxido de sodio 0,5 N a 0,5 ml de la Solución muestra, luego agregar 0,5 ml de ferricianuro de potasio SR y 5 ml de alcohol isobutílico. Agitar la mezcla vigorosamente durante 2 minutos y de-

= cociente entre las áreas de los picos de

tiamina y metilparabeno de la Solución

Mononitrato de Tiamina, Solución Oral

muestra Rs

= cociente entre las áreas de los picos de

tiamina y metilparabeno de la Solución

estándar Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Tiamina

USP en la Solución madre del estándar (!lg/ml) Cu = concentración nominal de mononitrato de tiamina en la Solución madre de la muestra (!lg/ml) M,¡ = peso molecular de mononitrato de tiamina, 327,36 M,2 = peso molecular de clorhidrato de tiamina, 337,27 Criterios de aceptación: 95,0%-115,0%

USP 35

OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL, Método JI (611): 90,0%-11 0,0% de la cantidad declarada de CzHsOH, usando acetona como estándar interno REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases imr;>ermeables y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tiamina USP

Tiamulina

CzsH41N04S 493,74 Acetic acid, [[2-( diethylamino )ethyl]thio ]-, 6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4,6,9, 1 O-tetramethyl-1-oxo-3a,9-propano3aH-cyclopent~cycloocten-8-yl ester [3aS-(3aa,4¡3,5a,6a,~J3,9a,9a¡J, 1 OS )J-. 8-Ester del ácido [[2-(dietilamino)etil]tio]acético con (3aS,4R,5S,6S,8R, 9R, 9aR, 1 OR)-octahidro-5,8-dihidroxi-4,6, 9,1 0)-tetrametil-6-vinil- 3a, 9-profan- 3aH-ciclopentacicloocten-1 (4H)-ona [55297 -95-5 . » La Tiamulina contiene no menos de 96,5 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C28 H47 N04S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases resistentes a la luz, bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tiamulina USP ER Fumarato de Tiamulina USP Transparencia y color de la solución-Disolver 2,_5 g en metanol y diluir con metanol hasta 50,0 ml. La soluc1ón es transparente y su absorbancia a 420 nm no es más de 0,050 (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 )). IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico de tiamulina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,4 Unidades USP de Endotoxinas por mg. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente a 80° hasta peso constante: no pierde más de 1,0% de su peso. Límite de alcohol y toluenoSolución de estándar interno-A un matraz volumétrico de 1 00 ml agregar aproximadamente 90 ml de dimetilformamida y 150 11L de dioxano, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución estándar-A un matraz volumétrico de 50 ml agregar aproximadamente 40 ml de Solución de estándar interno, 1 00 ¡..LL de alcohol deshidratado y 1 O ¡..LL de tolueno. Diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar.

Monografías Oficiales 1 Tiamulina 5363 Transferir 2 ml de esta solución a un vial de 20 ml con cámara gaseosa superior. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Tiamulina, pesados con exactitud, a un vial de 20 ml con cámara gaseosa superior. Agregar 2 ml de Solución de estándar interno, cerrar el vial y someter a ultrasonido para disolver. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un inyector con cámara gaseosa, un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,530 mm x 30 m recubierta con una película de 1,O ¡..Lm de fase G16 y operada en el modo de división 1/1 O. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 ml por minuto. Calentar el vial a 100°, calentar la jeringa del inyector a 1 30°, mantener la temperatura del inyector a 200° y la del detector a 250°. Programar la temperatura de la columna para que sea isotérmica a soo durante 8 minutos, seguido de un incremento lineal de 40° por minuto hasta que la temperatura alcance los 150°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5; 0,9 y 1 ,O para alcohol, tolueno y dioxano, respectivamente; la resolución, R, entre tolueno y dioxano no es menos de 2,0; el factor de asimetría de tolueno y alcohol no es más de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones triplicadas, calculada a partir del cociente entre el pico de tolueno o alcohol y el pico del estándar interno, no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ,O ml) de la cámara gaseosa superior de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos para alcohol, tolueno y dioxano. Calcular los porcentajes (p/p) de alcohol y tolueno en la porción de Tiamulina tomada, por la fórmula:

0,04P(DV!Wu)(Ru / Rs) en donde P es la pureza porcentual del disolvente de interés en la Solución estandar; O es la densidad, en mg por ml, del disolvente de interés usado para preparar la So{ución estándar; V es el volumen, en ml, del disolvente de interés usado para preparar la Solución estándar; Wu es el peso, en mg, de Tiamulina tomado para preparar la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de los disolventes de interés obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1,0% de alcohol; no se encuentra más de 0,08% de tolueno y no se encuentra más de 1,0% de alcohol más tolueno. Compuestos relacionados-

Solución amortiguadora de carbonato de amonio, Fase móvil y Diluyente-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en Valoracion. Solución de tolueno-Transferir O, 1 ml de tolueno a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir O, 1 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución de prueba 7-Usar la Preparación de valoración. Solución de prueba 2-Agregar 1 ,O ml de Solución de prueba 7 a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos de posibles impurezas relacionadas de tiamulina en relación con tiamulina son aproximadamente 0,22 para mutilina, 0,50 para 2-(bencilsulfanii)-N,N-dietiletanamina, 0,66 para 2,2'-(disulfan-1 ,2-diil)bis(N,N-dietiletanamina), 1,1 para hidro-

5364 Tiamulina 1 Monografías Oficiales xi-11-oxotiamulina, 1,6 para 1-hidroxi-11-oxotiamulina y 2,4 para 11-oxotiamulina. [NOTA-Las impurezas no se limitan a las detalladas anteriormente.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromató9rafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡lL) de Solucion estándar, Solución de tolueno, Solución de prueba 7 y Solución de prueba 2, registrar los cromatogramas, identificar los picos y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Sin considerar el pico de tolueno ni cualquier pico en el cromatograma de la Solución de prueba 7 cuya área sea menor que O, 1 veces el área del pico principal del cromatograma obtenido con la Solucion estándar 2, calcular el porcentaje del área de cada impureza, con respecto a tiamulina, en la porción de Tiamulina tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 rs)

en donde r; es el área del pico de cada impureza individual obtenido a partir de la Solución de prueba 7; y r5 es el área del pico de Tiamulina obtenido a partir de la Solución de prueba 2: no se encuentra más de 1,0% de impurezas identificadas, más de 0,2% de impurezas no identificadas, ni más de 3,0% de impurezas totales.

ValoraciónSolución amortiguadora de carbonato de amonio-Disolver 10,0 g de carbonato de amonio en agua, agregar 22 mL de ácido perclórico SR y diluir con agua hasta 1000 m L. Ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 1 0,0. Fase móvil-Mezclar 490 mL de metano!, 300 mL de Solución amortiguadora de carbonato de amonio y 21 O mL de acetonitrilo. Diluyente-Mezclar 500 mL de Solución amortiguadora de carbonato de amonio y 500 mL de acetonitrilo. Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad de ER Fumarato de Tiamulina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5,0 mg por mL. Preparación de valoración-Disolver en Diluyente una cantidad de Tiamulina, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4,0 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 212 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre tiamulina y el pico subsiguiente no es menor de 2. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 flL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de C2sH41N04S en la porción de Tiamulina tomada, por la fórmula: P( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde P es el porcentaje de tiamulina declarado en la etiqueta en ER Fumarato de Tiamulina USP; Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL, de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y rs son las áreas de los picos de tiamulina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Fumarato de Tiamulina o

HO..._

1f

_../'"'::::~)-....

,

OH

o

C2sH41N04S · CH404 609,82 Tiamulin Hydrogen Fumarate. Acetic acid, [[2-(diethylaminoethyl]thio]-, 6-ethenyl-decahydro-5-hydroxy-4,6,9, 1 0-tetramethyl-1-oxo-3a,9-propano3aH-cyclopentacycloocten-8-yl ester [3aS-(3aa,4¡3,5a,6a.,8¡3,9a.,9ajJ, 1 OS*)J-, (E)-2-butenedioate (1 :1) (salt). Fumarato (sal) de [[2-(dietilamino)etil]tio]acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR, 1OR)-octahidro-5,8-dihidroxi-4,6,9, 10tetrametil-6-vinil- 3a, 9-propa no- 3a H-ciclopentacicloocten-1 (4H)-ona-8-ilo (1 :1) [55297-96-6]. » El Fumarato de Tiamulina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CzsH41N04S · C4H404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fumarato de Tiamulina USP ER Compuesto Relacionado A de Tiamulina USP Tosil pleuromutilina. Color y transparencia de la solución-Transferir aproximadamente 5,0 g de Fumarato de Tiamulina a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con agua: la solución es transparente e incolora y la absorbancia de la solución, determinada en una celda de 1 cm, a 400 nm y 650 nm, no es mayor de O, 150 y 0,030 unidades de absorbancia, respectivamente.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-[NOTA-Mezclar bien el Fumarato de Tiamulina con bromuro de potasio, pero no triturar.] B: El tiempo de retención del pico de fumarato de tiamulina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico de fumarato de tiamulina en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Temperatura de fusión (741): entre 143° y 152°. Rotación específica (781 S): entre +24° y +28°, en la sustancia seca, medida a 20°. Solución de prueba: 5,0 mg por mL, en dioxano. pH (791 ): entre 3,1 y 4,1. Solución de prueba: 1,O g por 100 mL de agua. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): no más de 0,001%.

Límite de disolventes residualesSolución de estándar interno-Diluir 0,3 mL de n-butano! a 1000 m l.

Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL, aproximadamente 500 mg de acetona, 500 mg de acetato de etilo y 500 mg de acetato de isobutilo, cada uno pesado con exactitud, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Transferir 2,5 mL de la solución así

Monografías Oficiales 1 Tiamulina 5365

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obtenida a un matraz volumétrico de 20 ml, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 20 ml aproximadamente 1 g de Fumarato de Tiamulina, pesado con exactitud, disolver y diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,25 mm x 30 m recubierta con una película de 0,5 J.lm de fase G 16. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 1,07 ml por minuto, y la relación de partición del flujo es de 50:1. Mantener la temperatura de la columna a 75°, la del inyector a 250° y la del detector a 300°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,34; 0,38; 0,57 y 1 ,O para la acetona, el acetato de etilo, el acetato de isobutilo y el n-butano!, respectivamente; la resolución, R, entre la acetona y el acetato de etilo no es menor de 2,0; el factor de asimetría para cada pico de analito no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ,O J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de acetona, acetato de etilo, acetato de isobutilo y n-butano!. Calcular los porcentajes de acetona, acetato de etilo y acetato de isobutilo en la porción de Fumarato de Tiamulina tomada, por la fórmula: 1 OO(Ws 1 Wu)(Ru

1 Rs)

en donde Ws es el peso del disolvente de interés tomado, en mg, para preparar la Solución estándar; Wu es el peso de Fumarato de Tiamulina tomado, en mg, para preparar la Solución de prueba; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos del disolvente de interés y del estándar interno obtemdos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,5% de acetona, no más de 0,5% de acetato de etilo ni más de 0,5% de acetato de isobutilo, y la suma de los porcentajes de acetona, acetato de etilo y acetato de isobutilo no es más de 0,5%.

Pureza cromatográflcaSo/ución de ácido perclórico diluida, Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder segun se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar el cromato-

grama, identificar el pico de fumarato de tiamulina y medir todas las respuestas de los picos. [NOTA-Las posibles impurezas de fumarato de tiamulina incluyen, pero no se limitan a: pleuromutilina, mutilina, 14-acetil mutilina, 11-monoacetil mutilina, compuesto relacionado A de tiamulina, 11, 14-diacetil mutilina, 8-dimetilderivado, bisdimetiltioderivado y 11cetoderivado, donde los tiempos de retención, con respecto a fumarato de tiamulina, son aproximadamente 0,25; 0,3; 0,5; 0,6; 0,8; 1,1; 1 ,3; 1,4 y 2,3, respectivamente.] Calcular el porcentaje del área de cada impureza, con respecto a fumarato de tiamulina, en la porción de Fumarato de Tiamulina tomada, por la fórmula: 1OO(r; 1 ru)

en donde r; y ru son las respuestas de los picos de cada impureza y de fumarato de tiamulina, respectivamente: no

se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza identificad_a; no. ~e encuentra más de 0,5% <_le cualquier impureza no tdenttftcada; y no se encuentra mas de 3,0% de impurezas totales. Contenido de fumarato-Disolver aproximadamente 450 mg de Fumarato de Tiamulina, pesados con exactitud, en 69 rl)L. de una m~zcla de alcohol y agua (1 :1 ). Valorar con htdroxtdo de sodto O, 1 N SV, determtnar potenciométricamente el punto final mediante un electrodo de vidrio-calomel (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de hidróxido de sodio O, 1 N equivale a 5,8 mg de fuma rato: se encuentran entre 83,7 mg y 87,3 mg de fuma rato.

ValoraciónSolución de ácido perclórico diluida-Preparar una solución que contenga 6% de ácido perclórico. Sof~ción amortiguadora-;Transferir 1 O g de carbonato de amonto a un matraz volumetnco de 1 000 ml y disolver en 8_00 mL_ de agu~. Agregar 24 ml de Solución de ácido perc/ónco d!iwda, dtlutr a volumen con agua, mezclar y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla de metanol, Solución amortiguadora y acetonitrilo (49:28:23), filtrar y desgasificar. Solución de_ aptitud del sistema--Disolver cantidades pesadas con exactttud de ER Fumarato de Tiamulina USP y ER Compuesto Relacionado A de Tiamulina USP en Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,08 mg de cada sustancia por ml. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Fumarato de Tia~ulina USP, pesada con exactitud, para obtener una solucton con una concentración conocida de aproximadamente 4 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumét~ico d~ 50 ml, aproximadamente 200 mg de Fumarato de Ttamultna, pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 212 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 ml por mtnuto. Mantener la temperatura de la columna a 30° ± 3°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas seg~n se indica e~ el P~ocedimiento: el pico del compuesto relaCionado A de ttamultna eluye antes que el pico de fumarato de tiamulina; la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de tiamulina y el fumarato de tiamulina no es ~enor d~ 2,0; el factor de capacidad, k', determinado a parttr del ptco de fumarato de tiamulina, no es menor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 14 000 platos. te.~ricos; _el factor d_e asimet~ía no es mayor de 2,0; y la desvtaCton estandar relattva para tnyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los cromatogramas y medtr las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2BH41N04S · C4H40 4 en la porción de Fumarato de Tiamulina tomada por la fórmula: ' 50C(ru 1 rs)

en donde C _es la concentración, en mg por ml, de ER Fumarato de Ttamulina USP ~n la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los p1cos de fumarato de tiamulina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5366 Ticarcilina

1 Monografías Oficiales

Ticarcilina para Inyección » La Ticarcilina para Inyección contiene una cantidad de Ticarcilina Disódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de ticarcilina (C1sH16N206S2).

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en la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en la porción tomada de la solución reconstituida y en el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP en la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en )lg de ticarcilina por mg, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de ticarcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP C1sH1sNzNa06Sz · HzO 424,43 Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas especificadas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,05 Unidades USP de Endotoxina por mg de ticarcilina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de Agua y Dimetilanilina especificados en Ticarcilina Disódica. También cumple con los requisitos de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado especificados en Inyectables (1 ). La Ticarcilina para Inyección que no contiene sustancias agregadas también cumple con los requisitos de Rotación específica y Contenido de ticarcilina en Ticarcilina Disódica.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3, Fase móvil, Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Ticarcilina Monosódica. Preparación de valoración 1 (cuando se trata de un envase

monodosis)-Reconstituir Ticarcilina para Inyección según se indica en la etiqueta. Retirar todo el contenido posible y diluir cuantitativamente con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,9 mg de ticarcilina (C1sH16Nz06Sz) por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta declara la cantidad de ticarcilina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir Ticarcilina para Inyección según se indica en la etiqueta. Diluir cuantitativamente un volumen, exactamente medido, de la solución reconstituida con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,9 mg de ticarcilina (C1sH16Nz06Sz) por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ticarcilina Monosódica. Calcular la cantidad, en mg, de ticarcilina (C1sH16Nz06Sz) retirada del envase o en el volumen tomado de la solución reconstituida, por la fórmula:

(L 1 O)( CP 1 1 OOO)(ru 1 rs) en donde L es la cantidad declarada, en mg por ml, de ticarcilina (C1sH16Nz06Sz) en el envase o en el volumen tomado de la solución reconstituida; O es la concentración, en mg por ml, de ticarcilina en la Preparación de valoración 1 o

Ticarcilina Disódica NaO S

0

~ N'O\\ H

-V

o

\

.H

l-ixCH~

·- r---1- S H

CH 3

H

o

C sH14NzNaz06Sz 428,40 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-(carboxy-3-thienylac~tx~amino-3, 3-dimethyl-7 -oxo-, disodium salt, [2S-2a,5a,6fj(S )]-. Sal disódica del ácido N-(2-carboxi-3,3-dimetil-7-oxo4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]-hept- 6-il)-3- tiofenmalonámico [4697-14-7]. » La Ticarcilina Disódica tiene una potencia equivalente a no menos de 800 119 de ticarcilina (CsH16N206S2) por mg, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP C1sH1sNzNa06S2 · HzO 424,43 IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 )lg por ml. Emplear la solución preparada como se indica en la prueba para Contenido de Ticarcilina, registrando el espectro entre 200 nm y 300 nm. B: Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191). Rotación específica (781 S): entre + 1 72° y + 18Jü. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en agua. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0 en una solución que contenga 1 O mg de ticarcilina por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Dimetilanlllna (223): cumple con el requisito. Contenido de Ticarcillna-Transferir aproximadamente 40 mg pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en agua y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a otro matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico metanólico O, 1 N (0,8 ml de ácido clorhídrico diluidos con metano! a 1 00 ml) y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución de prueba con una Solución estándar de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP preparada de modo similar, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 230 nm,

Monografías Oficiales

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empleando un reactivo como blanco. Calcular el porcentaje de ticarcilina (C,sHI6Nz06Sz) tomado mediante la fórmula: P( Ws 1 Wu)(Au 1 As)

en donde P es el porcentaje de contenido de ticarcilina en ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; Ws y Wu son las cantidades de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP y de Ticarcilina Disódica tomadas, respectivamente, y Au y As son las absorbancias de la solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: se encuentra entre 80,0% y 94,0%, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la Ticarcilina Disódica es estéril, cumple con los requisitos de las Pruebas de esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas de la Ticarcilina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Ticarcilina Disódica debe someterse a algún procesamiento posterior durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Ticarcilina para Inyección. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4, 3, Fase móvil, Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Ticarcifina Monosódica. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente

50 mg de Ticarcilina Disódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 a volumen y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Ticarcilina Monosódica. Calcular la cantidad, en 11g, de ticarcilina (C,sH,6Nz06Sz) por mg de Ticarcilina Disódica tomada mediante la fórmula: 50(CP 1 M)(ru 1 rs)

1 Ticarcilina 5367

Estándares de referencia USP (11 )ER Clavulanato de Litio USP ER Endotoxina USP ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP c,sH,sN2Na06S2 · H20 424,43 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 11g por ml, obtenida como se indica a continuación. Transferir aproximadamente 40 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico metanólico O, 1 N (0,8 ml de ácido clorhídrico diluidos con metanol a 100 ml) y mezclar. Registrar el espectro entre 200 y 300 nm. C: Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para Sodio (191 ). Rotación específica (781 S): entre + 181 o y + 19JD. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4, preparada según se 1ndica en la Valoración. Cristalinidad (695): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,5 y 4,0 en una solución que contiene el equivalente a 1 O mg de ticarcilina por m l. Agua, Método 1 (921 ): entre 4,0% y 6,0%. Dimetllanlllna (223): cumple con el requisito. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Ticarcilina Monosódica es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad (71) y de Endotoxinas bacterianas en Ticarcilina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Ticarcilina Monosódica debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Ticarcilina para Inyección.

Valoraciónen donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP que contiene la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en 11g de Ticarcilina por mg, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; M es la cantidad, en mg, de Ticarcilina tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de Ticarcilina obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3Disolver 13,8 g de fosfato monobásico de sodio en 900 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 4,3 ±O, 1, diluir con agua para obtener 1000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3 y acetonitrilo (95:5) y pasar a través de un filtro de membrana de 0,5 11m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

Ticarcilina Monosódica

Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de sodio en 900 ml de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 6,4 ±O, 1, diluir con agua para obtener 1000 ml y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 y mezclar. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml. Preparar una solución de ER Clavulanato de Litio USP en Solucion amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a O, 15 mg de ácido clavulánico por ml. Colocar 5 ml de esta solución en el matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con la Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 y mezclar. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Ticarcilina Monosódica, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 y mezclar.

Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4-

C,sH,sNzNa06S2 · H20 424,43 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-[(carboxy-3-thienylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7 -oxo, monosodJum salt, l2S-2a,5a,6,8(S•)]-, monohydrate. Sal monosódica del ácido (R)-N-[(2S,5R,6R)-2-carboxi-3,4-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il-]3tiofenmalonámico. Anhidro 406,42 [74682-62-5].

La Ticarcilina Monosódica contiene el equivalente a no menos de 890 !l9 de ticarcilina (C,sH,6Nz06Sz) por mg, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando se destina a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

5368 Ticarcilina

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 3 a 1 O 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para ácido clavulánico y 1 ,O para ticarcilina, y la resolución, R, entre el pico del ácido clavulánico y el pico de ticarcilina no es menor de 5,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en 11g, de ticarcilina (C,sH,6N206S2) en cada mg de Ticarcilina Monosódica tomado, por la fórmula:

50(CP 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP en la Preparación estándar; Pes la potencia especificada, en 11g de ticarcilina (C,sH,6N206S2) por mg, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; W es el peso, en mg, de Ticarcilina Monosódica tomada para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de ticarcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ticarcilina y Acido Clavulánico, Inyección » La Inyección de Ticarcilina y Ácido Clavulánico es una solución isoosmótica estéril de Ticarcilina Monosódica y de Clavulanato Potásico en Agua para lnyeccion. Contiene uno o más agentes amortiguadores adecuados y un agente de ajuste de la tonicidad. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y a no más de 115,0. por ciento de la cantidad declarada de ticarcilina (C1sH16N206S2) y el equivalente a no menos de 85,0 por ciento y a no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido clavulánico (CsHgNOs).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones según se describe en Inyectables (1 ). Mantener en estado de congelación. Etiquetado-Cumple con los requisitos para Etiquetado en Inyectables (1 ). La etiqueta declara que se debe descongelar inmediatamente antes de usar, describe las condiciones adecuadas de almacenamiento de la solución resultante e indica que la solución no se debe volver a congelar. Estándares de referencia USP (11 )ER Clavulanato de Litio USP ER Endotoxina USP ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP C,sH1sN2Na06S2 · H20 424,43 Bdentiflcaclón-EI cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración presenta un pico principal para ticarcilina, cuyo tiempo de retención se

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corresponde con el mostrado en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina por mg de ticarcilina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 5,5 y 7,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3, Fase móvil, Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,4, Solución madre del estándar de c/avulanato de litio, Preparación estándar y Sistema cromatográficp-Proceder según se indica en la Valoración en Ticarcilina y Acido Clavulánico poro Inyección. Preparación de valoración-Dejar que un envase de Inyec-

ción se descongele y mezclar la solución. Diluir cuantitativamente un volumen de Inyección, medido con exactitud, con Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,4, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,9 mg de ticarcilina (C,sH,6N206S2) por ml. Procedimiento-Proceder según se in<;lica en el Procedimiento en la Valoración en Ticarcilina y Acido Clavulánico para Inyección. Calcular la cantidad, en mg, de ticarcilina (C,sH,6N206S2) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (L 1 D)(CP 1 1 OOO)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por mL, de ticarcilina (C,sH,6N206S2) en la Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de ticarcilina en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada y en el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP en la Preparación estándar; Pes la potencia especificada, en 11g de ticarcilina por mg, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de ticarcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de ácido clavulánico (CsH9NOs) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (L

1 D)(CP 1 1 OOO)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por mL, de ácido clavulánico (CsH9NOs) en la Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de ácido clavulánico en la Preparación de valoracion, basada en la cantidad declarada y en el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clavulanato de Litio USP en la Preparación estandor; P es la potencia especificada, en ¡lg de ácido clavulánico por mg, de ER Clavulanato de Litio USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de ácido clavulánico obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Ticarcilina y Acido Clavulánico para Inyección » La Ticarcilina y Ácido Clavulánico para Inyección es un mezcla seca y estéril de Ticarcilina Disódica y Clavulanato Potásico. Contiene el equi-

USP 35

Monografías Oficiales

valente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de ticarcilina (C,sH,6N206S2) y el equivalente a no menos de 85,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido clavulánico (CsH9NOs). Las cantidades declaradas representan proporciones de ticarcilina y ácido clavulánico de 15:1 ó 30:1. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Clavulanato de Litio USP ER Endotoxina USP ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP C,sH1sN2Na06S2 · H20 424,43 Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ). Identificación-Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina por mg de ticarcilina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en

1 Ticlopidina

5369

lizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, retirar todo el contenido extraíble del envase y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,9 mg de ticarcilina (C,sH16N206S2) por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 3 a 1 O ¡.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para ácido clavulánico y 1 ,O para ticarcilina; la eficiencia de la columna determinada a partir de los picos de los analitos no es menos de 1 000 platos teóricos; los factores de asimetría para los picos de los analitos no son mayores de 2,0; la resolución, R, entre los picos de la ticarcilina y el ácido clavulánico no es menor de 5,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Preparación estándar y de las Preparaciones de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ticarcilina (C,sH,6N206S2) en el envase de Ticarcilina y Acido Clavulánico para Inyección tomado, por la fórmula: (L

1 O)( CP 1 1 OOO)(ru 1 rs)

Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ):

entre 5,5 y 7,5 en una solución (1 en 1 0).

Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,2%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. re~uisltos-Cumple con los requisitos de Uniformidad de Umdades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

Otros

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3-

Disolver 1 3,8 g de fosfato monobásico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 4,3 ±O, 1, diluir con agua para obtener 1000 mL y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 4,3 y acetonitrilo (95:5) y pasar a través de un filtro de membrana de 0,5 ¡.1m o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6, 4Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de sodio en 900 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 O N a un pH de 6,4 ±O, 1, diluir con agua para obtener 1000 mL y mezclar. Solución madre del estándar de clavulanato de litio-Disol-

ver una cantidad de ER Clavulanato de Litio USP, pesada con exactitud, en la Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,6 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 100 mg de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 150/j mL de Solución madre del estándar de clavulanato de litio, medidos con exactitud, siendo j el cociente entre la cantidad declarada de ticarcilina, en mg, y la cantidad declarada,de ácido clavulánico, en mg, en la Ticarcilina Disódica y Acido Clavulánico para Inyección; diluir a volumen con Solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6,4 y mezclar. Preparación de valoración-Disolver el contenido de 1 envase de Ticarcilina y Ácido Clavulánico para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, que corresponda al volumen de disolvente especificado en el etiquetado. Uti-

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de ticarcilina en el envase; D es la concentración de ticarcilina, en mg por mL, en la Preparación de valoración basada en de la cantidad de ticarcilina declarada en el envase y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP en la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en ¡.1g de ticarcilina por mg, de ER Ticarcilina Monosódica Monohidrato USP; y ru y rs son las respuestas de los picos de la ticarcilina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de ácido ,clavulánico (CsH9NOs) en el envase de T1carcilina y Acido Clavulánico para Inyección tomado, por la fórmula: (L 1 D)(CP 1 1 OOO)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de ácido clavulánico en el envase; D es la concentración, en mg por mL, de ácido clavulánico en la Preparación de valoración basada en la cantidad declarada de ácido clavulánico en el envase y el grado de dilución; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clavulanato de Litio USP en la Preparación estándar; P es la potencia especificada, en ¡1g de ácido clavulánico por mg, de ER Clavulanato de Litio USP; y ru y r5 son las respuestas de los picos de ácido clavulánico obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Ticlopidina •

HCI

C,4H,4CINS · HCI 300,25 Th ieno[3,2-c] pyridine, 5-[ (2-ch lorophenyl)methyl]-4, 5, 6, 7tetrahydro-, hydrochloride; Clorhidrato de 5-(o-clorobencil)-4,5,6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina [53885-35-1].

5370 Ticlopidina 1 Monografías Oficiales

USP 35

DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Ticlopidina contiene no menos de 98 O% y no más de 102,0% de C14H14CINS · HCI, calculado ~on respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M)

• PROCEDIMIENTO 1 Adsorbt;n~e: Sílice de 0,25 n:_m de espesor . Fase mov1l:. But~nol, agua y ac1do acet1co glac1al

(4:5:1 ). _Ag1tar b1en en un embudo de separación, dejar

• B._, El tiempo de retención del pico principal de la Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtien~n en la Valoración. ' • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,

• METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 20 ppm Impurezas Orgánicas

Cloruros ( 191 ):

Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Soluciól_l amortiguadora: 1,1 g de fosfato mono básico de sod1o y 0,28 g de fosfato dibásico de sodio en 1 000 ml de agua. _El P':i de la solución está entre 6,1 y 6,6. Si fuera necesano, ajustar al pH requerido usando acido fosfórico o hidróxido de sodio. Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (6:7:7) Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Ticlopidina USP y 0,2 mg/ml de ER Nitrato de Sulconazol USP en Fase móvil. lNOTA-Someter a u_l~rasonido si fuera necesario para completar la disoluCIOn.] Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Clorhidrato de Ticlopidina USP en Fase móvil Solución muestra: 0,4 mg/ml de Clorhidrato de Ticlopidina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 1O J.tm Velocidad de flujo: 2 ml/min Temperatura de la columna: 40° Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención del pico de ticlopidina Volumen de inyección: 1O ¡..¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

que sed1me~t~, desech_ar la capa acuosa inferior, y usar la capa organ1ca supenor. Diluyente: Cloruro de metileno y metano! (1 :2) React!~o de yodo-metanol: Yodo SR y metano! (1 :1) Soluc10n estandar A: 15 mg/ml de ER Clorhidrato de Ticlopidina USP en Diluyente Soluoón estándar B: 2,5 mg/ml de ER Compuesto Relac!onado A de T!clop!d!na USP y de ER Compuesto Rela~1~mado B de T1clop1dma USP en Diluyente Soluc10n muestra: 15 mg/ml de Clorhidrato de Ticlopidina ~n Diluyente . Soluoon estandar combmada: Transferir 1 5 ml de Solución estándar By 250 ¡..¡L de la Solución ~uestra a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir con Diluyente a volumen. Volu,men de aplicación: 2; 5 y 1 O ¡..¡L de la Solución estandar combinada y 20 ¡..¡L de la Solución muestra Análisis Muestras: Solución muestra y Solución estándar

combinada Desarrollar la placa hasta una distancia de al menos 1 5 cm del origen y retirar la placa y secar al aire durante al ':lenos 1 hor~. Analizar visualmente bajo luz UV. Est1~ar l~s. cantidades de compuesto relacionado A de t1clop1dma y compuesto relacionado B de ticlopidina. Rociar la placa con Reactivo de yodo-metano/ y estimar cualquier otra impureza comparando con las manchas de clorhidrato de ticlopidina en la Solución estándar combinada. Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,6 entre clorhidrato de ticlopidina y nitrato de sulcanazol, Solución de aptitud

del ststema Desviación estándar relativa:

ción estándar

No más de 1 O% Solu-

'

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C14H14CINS · HCI en la porción de Clorhidrato de Ticlopidina tomada:

= respuesta del pico de ticlopidina de la

rs

= respuesta del pico de ticlopidina de la

Solución

muestra Solución

estándar Cs

= concentración de ticlopidina en la Solución

Cu

= concentración

estándar

de ticlopidina en la Solución

Solución amortiguadora, Fase móvil Solución de aptitud del sistema, Solución están'dar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcu!~r el porcentaje de N-metil ticlopidina en la porCion de Clorhidrato de Ticlopidina tomada:

muestra

Criterios de aceptación: No menos de 98 O% y no más de 102,0% de C14H14CINS · HCI, calculado 'con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (231 ):

muestra de 1 g

(OJo)

Clorhidrato de ticlooidina 1 00 Compuesto relacionado A de clorhidrato de 1 26 05 ticlooidina• Compuesto relacionado B de clorhidrato de ticlooidinah 1 41 05 • (4-0xo-4,5,6, 7 -tetrahidrotieno-(3,2-c]piridina. b (5-(2 -Ciorobencil)-4-oxo-4 ,5, 6, 7-tetrahid rotieno-[ 3, 2 -c]piridina ).

• PROCEDIMIENTO 2

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

Factor de Retardo CR,)

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de

No más de 0,1% en una

Resultado

= (ru/rr) x

100

ru

= respuesta del pico de N-metil ticlopidina en la

rr

= suma de las respuestas de todos los picos de

Solución muestra la Solución muestra Calcular el pyrcenta¡·e d~ cualquier impureza individual en la porCIOn de e orhldrato de Ticlopidina tomada: Resultado = (ru/rs) x 100

Monografías Oficiales 1 Ticlopidina 5371

USP 35

ru

= respuesta del pico de cualquier impureza de

rs

la Solución muestra = respuesta del pico de ticlopidina en la

Calcular la concentración de formaldehído en la Solución muestra derivatizada, en ppm, como la concentración en el Clorhidrato de Ticlopidina tomado:

Solución estándar Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Impurezas totales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Tabla de Impurezas 2 Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

Nombre Clorhidrato de ticlopidina 1 1 18 N-Metil ticlooidina• Cualquier otra impureza individual Impurezas totalesb 'Clorhidrato de 2-[N-(metii-N-(2-clorobencil)aminoetil] tiofeno. bTotal de N-metil ticlopidina y la suma de los % de impurezas individuales del Procedimiento 7.

(%)

05 010 1

o

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra de 1,O g a o durante 5 horas; pierde no más de 1,0% de su peso. • LIMITE DE FORMALDEHIDO Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido clorhídrico (3:2:0,004) Solución de 2,4-dinitrofenilhidrazina: 1,65 mg/mL de 2,4-dinitrofenilhidrazina en acetonitrilo Solución madre del estándar: Transferir una cantidad conocida de solución de formaldehído, eguivalente a 37 mg de formaldehído, a un matraz volumetrico de 100 ml. Diluir con metano! a volumen. Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con ~etanol para preparar una solución de 1,85 ¡.¡.g/ m l. Soluc1on muestra: 0,50 g de Clorhidrato de Ticlop1dina en 1O mL de metano! (someter a ultrasonido si fuera necesario para completar la disolución) Soluciones estándar derivatizadas y Solución muestra derivatizada: Transferir 2,0 mL de Solución de 2,4dinitrofenilhidrazina a cinco matraces volumétricos diferentes de 1O mL: 50 ¡.¡.L de ácido clorhídrico 2 N y 150, 250 y 500 ¡.¡.L de la Solución estándar a los primeros tres matraces; 500 ¡.¡.L de la Solución muestra al cuarto· y 500 ¡.¡.L de metano! al quinto matraz. Mezclar bien cada solución y dejar que las soluciones reaccionen durante al menos 30 minutos a temperatura ambiente. Diluir cada matraz con Fase móvil a volumen y mezclar bien. Las soluciones se deben analizar dentro de las 4 horas. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 365 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡.m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar derivatizada preparada a partir de 500 ¡.¡.L Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 10,0% Análisis Muestras: Soluciones estándar derivatizadas y Solución

ªo

muestra derivatizada [NOTA-El tiempo de retención aproximado para 2,4dinitrofenilhidrazina_ es aproximadamente 3,5 minutos y para el formaldeh1do y el derivado de 2,4di~itrofenilhidrazina es aproximadamente 3,8 m1nutos.]

Resultado = (C x D)/W

e

= concentración de formaldehído a partir de la

curva de calibración generada con las áreas de los picos de metano! derivatizado y las tres Soluciones estándar derivatizadas (¡.¡.g/mL) D = factor de dilución, 200 W = peso de la muestra (g) Criterios de aceptación Formaldehído: No más de 20 ppm REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura por debajo de 30°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Nitrato de Sulconazol USP ER Clorhidrato de Ticlopidina USP ER Compuesto Relaci~nado A de Ticlopidina USP 4-0xo-4, 5, 6, 7- tetra~ 1d rot1eno[ 3, 2 -e] piridina. ER Compuesto ~elac1onado B de Ticlopidina USP 5-(2.-qorobenzll)-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra h id rotieno[ 3, 2 -e] p1ndma.

Clorhidrato de Ticlopidina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidra,to de Ticlopidina contienen no menos de 90,0% y no mas de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de ticlopidina (C 14 H14 CINS. HCI). IDENTIFICACIÓN • A. A~~ORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U): Colocar una porCion de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 100 mg de clorhidrato de ticlopidina, en un matraz adecuad
5372 Ticlopidina 1 Monografías Oficiales

USP 35

través de un filtro adecuado de 0,45 Jlm y usar el filtrado después de desechar los primeros ml. Transferir 5 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 228 nm Columna: 3,9 mm x 30 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 15 JlL Tiempo de corrida: Dos veces el tiempo de retención del pico de ticlopidina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,4H,4CINS · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de ticlopidina de la

Solución

muestra

rs

= respuesta

Cs

=

del pico de ticlopidina de la Solución

estándar

concentración de ER Clorhidrato de Ticlopidina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de clorhidrato de ticlopidina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN

Medio: Agua; 900 mL, desgasificada Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar: 0,278 mg/mL de ER Clorhidrato de Ticlopidina USP en Medio Soluoón muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Detección: UV 232 nm Longitud de paso: O, 1 cm Blanco: Medio Calcular el porcentaje de C,4H 14CINS · HCI disuelto: Resultado = (AulAs) x (Cs/L) x V x 100 Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) L = cantidad declarada por Tableta (mg) V = volumen de Medio, 900 mL Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,4H14CINS · HCI. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Ticlopidina USP

Maleato de Tietilperazina

C22H29N3S2 · 2C4H404 631,76 1 OH-Phenothiazine, 2-(ethylthio)-1 0-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-, (Z)-2-butenedioate (1 :2). Maleato de 2-(etiltío)-1 0-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propil]feno tiazina (2:1) [1179-69-7]. » El Maleato de Tietilperazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C22H29N3S2 · 2CH404, calculado con respecto a la sustancia seca.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado

Estándares de referencia USP(11 ) -

ER Maleato de Tietilperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). pH (791 )-Disolver 100 mg en 100 mL de agua, calentando si fuera necesario, para lograr la disolución: el pH de esta solución está entre 2,8 y 3,8. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 )-La absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de Prueba, preparada con 1 00 mg de Maleato de Tietilperazina y 100 mg de óxido de magnesio, no es mayor que la mitad de la absorbancia de la Solución Estándar (0,003%). Pureza cromatográflca-[NOTA-Realizar esta prueba rápidamente sin exposición a la luz diurna y con una exposición mínima a la luz artificial.] Solución de dilución: una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (49:1 ). Solución de prueba-Transferir 100 mg de Maleato de Tietilperazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 ml. Disolver, diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Soluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Tietilperazina USP en Solución de dilución y diluir cuantitativamente con Solución de dilución, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de 20,0 mg por mL (Solución estándar A). Diluir cuantitativamente porciones adecuadas de esta solución con Solución de dilución para obtener cinco Soluciones estándar 8 a F con concentraciones conocidas de 0,2 mg; O, 1 mg; 0,06 mg; 0,04 mg y 0,02 mg por mL, respectivamente. Las concentraciones finales de las Soluciones estándar 8 a F representan 1%, 0,5%, O, 3%, 0,2% y O, 1% de la concentración de la Solución estándar A, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Volumen de aplicación: 5 ¡1L. Fase móvil: una mezcla de éter, ciclohexano, metano! e

hidróxido de amonio (1 0:25:5:1 ). Procedimiento-Aplicar porciones iguales de la Solución de prueba y de las Soluciones estándar A a F como se indica en Impurezas Comunes (466). Examinar la placa bajo luz UV de onda corta y larga, rociar la placa con Dragendorff SR, secar la placa con una corriente de nitrógeno y luego rociar con peróxido de hidrógeno SR: ninguna mancha secundaria en la Solución de prueba es más de 0,5% y la suma de todas las manchas secundarias no es más de 2,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 250 mg de MaJeato de Tietilperazina, pesados con exactitud, en 30 ml de ácido acético glacial y entibiar en un baño de vapor para lograr su disolución. Agregar 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perdórico O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclorico O, 1 N equivale a 31,59 mg de CnH29N3S2 · 2C4H404.

Maleato de Tietilperazina, Supositorios » Los Supositorios de Maleato de Tietilperazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Cz2H29N3S2 · 2C4H404.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperaturas por debajo de 25°. No exponer los Supositorios sin el envoltorio a la luz solar. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Tietilperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico de tietilperazina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: El valor R1 de la mancha principal y su color, visualizado mediante los reactivos para rociado en el cromatograma de la Solución de prueba, se corresponden con los de la Solución estándar A según se obtienen en la prueba de Pureza cromatográfica.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Pureza cromatográflcaDiluyente-Preparar una mezcla de metano!, cloroformo (estabilizado con alcohol al 0,75%) e hidróxido de amonio (55:45:1). Soluciones estándar-Disolver una cantidad de ER Maleato de Tietilperazina USP pesada con exactitud en Diluyente y mezclar para obtener una solución con una concentracion conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Diluir esta solución cuantitativamente con Diluyente para obtener Soluciones estándar, designadas a continuación con letras, que tengan las siguientes composiciones:

Solución estándar A 8

e D E

Dilución (1 en 20) (1 en 33) (1 en 50) (1 en 1 00) p en 200}

1 Tietilperazina

Concentración (Jlg ER ~or mL) 500 300 200 100 50

5373

Porcentaje ( 0/o, para comparación con muestra de ~rueba) 5 3 2 0,5

Solución de prueba-Transferir un número de Supositorios, que equivalga aproximadamente a 20 mg de maleato de t1etilperazina, a un embudo con un disco sinterizado de tamaño de poro pequeño. Agregar 50 ml de n-pentano, macerar, mezclar con una varilla agitadora de vidrio y recoger el filtrado en un matraz de filtración bajo presión reducida. Enjuagar la varilla de agitación y el embudo con cinco porciones de 1 O ml de n-pentano y descartar el filtrado. Transferir el embudo a un matraz de filtración distinto, agregar tres porciones de 1 O ml de Diluyente y recoger el filtrado bajo presión reducida. Evaporar al filtrado hasta sequedad, agregar 2,0 ml de Diluyente y mezclar. Filtrar la solución resultante a través de un filtro de 0,45 ¡1m, descartando la primera porción del filtrado. Procedimiento-Equilibrar durante 3 horas una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor en una fase móvil que contenga cloruro de metileno, alcohol isopropílico, metano! e hidróxido de amonio (85:15:2:1 ). Retirar la placa de la cámara y dejar que el disolvente se evapore. Aplicar por separado 1 O )ll de la Solución de prueba y 1O ¡.LL de cada Solución estándar a la placa y desarrollar el cromatograma en una cámara con recubrimiento interno con la fase móvil previamente descrita hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar gue se evapore en una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1 O minutos. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y larga y comparar las intensidades de toda mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar. Rociar la placa con reactivo de Dragendorff seguido de una solución al 9% de peróxido de hidrógeno en agua y tapar con una placa de vidrio durante 5 minutos. Retirar la placa de vidrio y observar bajo luz blanca. Registrar los valores R1 y calcular la concentración de las manchas secundarias observadas en la Solución de prueba. Ninguna mancha secundaria del cromato_grama de la Solución de prueba observada, utilizando los metodos de visualización descritos anteriormente, es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar E (0,5%), y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba corresponde a no más de 5%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y carbonato de amonio al 10% (9:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metano!, cloroformo e hidróxido de amonio (55:45:1 ). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Tietilperazina USP en Diluyente y diluir cuantitativamente con Diluyente, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar no menos de 20 Supositorios y congelarlos a oo durante aproximadamente 30 mi-

5374 Tietilperazina

1 Monografías Oficiales

nutos. Triturar los Supositorios en partículas pequeñas y transferir una porción de la masa pesada con exactitud, gue equivalga aproximadamente a 1 O mg de maleato de tletilperazina, a un matraz volumétrico de 1 00 m L. Agregar aproximadamente 30 mL de Diluyente y agitar con suavidad durante aproximadamente 1 O minutos o hasta que se disuelva la masa. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y filtrar a través de aproxim~damente 2 9 de sulfato de sodio anhidro, descartando la pnmera porc1on del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto y la temperatura de la columna se mantiene a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de tietilperazina y los picos adyacentes no es menor de 1 ,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de asimetría de tietilperazina no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29N3S2 · 2C4H404 en la porción de Supositonos tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, leato de Tietilperazina USP en la r5 son las respuestas de los picos Preparación de valoración y de la respectivamente.

en mg por mL, de ER MaPreparación estándar; y ru y

obtenidos a partir de la Preparación estándar,

Maleato de Tietilperazina, Tabletas » Las Tabletas de Maleato de Tietilperazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C22H29N3S2 · 2CH404.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

USP 35

necesario, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Maleato de Tietilperazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C22H29N3S2 · 2CH404 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Proceder según se indica en la Valoración en Maleato de Tietilperazina, Supositorios. Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua

(9:1 ). Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Tietilperazina USP, sometiéndola a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos, y diluir cuantitativamente con Diluyente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 250 mL una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de maleato de tietilperazina. Agregar 150 mL de Diluyente y agitar para dispersar el polvo. Someter la mezcla a ultrasonido durante 1 O minutos y después agitar mecánicamente durante 1 hora. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Filtrar a través de un filtro de 0,45 ¡.¡m, descartando la primera porción del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto y la temperatura de la columna se mantiene a 45°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de tietilperazina y los picos adyacentes no es menor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menos de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría para tietilperazina no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29N3S2 · 2C4H404 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Tietilperazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-El tiempo de retención del pico de tietilperazina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 1000 m l. Aparato 1: 120 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C22 H29 N3S2 · 2C4H404 empleando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, apropiadamente diluidas con Medio de Disolución, si fuera

250C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, leato de Tietilperazina USP en la rs son las respuestas de los picos de valoración y de la Preparación

en mg por mL, de ER MaPreparación estándar; y ru y obtenidos de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiletamina o

OYI

o

HCI

(J(:J:::;H3 C2H11NOS · HCI 259,80 Cyclohexanone, 2-( ethylamino )-2-(2-thienyl)-. Clorhidrato de 2-(etilamino)-2-(2-tienil)ciclohexanona [141 76-50-2].

USP 35

» El Clorhidrato de Tiletamina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C12H11NOS · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinari?· ~uando está destinad.o a la preparación de fc~rmas farmaceut1cas 1nyectables, la et1queta 1nd1ca que es esteril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tiletamina USP Transparencia de la solución-Disolver 1,O g en 1O ml de agua: la solución es transparente. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 0,3 mg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 234 nm no difieren en más de 3,0%. C: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión <741 ): entre 1 90° y 19 5o, dentro de un intervalo de 2°. Endotoxinas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta declara que el Clorhidrato de Tiletamina es estéril o que debe someterse a procesamiento posterior durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, no cont1ene más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina por mg de tiletamina. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Tiletamina es estéril, cumple con los requisitos cuando se analiza como se indica para Filtración por Membrana en Prueba para Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 3,0 y 5,0 en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-Preparar una solución de prueba de Clorhidrato de Tiletamina en metanol que contenga 50,0 mg por ml. Preparar una Solución estándar en metanol que contenga 1 ,O mg de ER Clorhidrato de Tiletamina USP por ml. Preparar una placa para cromatrografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de 9el de sílice para cromatografía según se indica a continuacion. Prelavar la placa, desarrollándola en una mezcla de metanol y éter (8:2) hasta la parte superior de la placa y dejarla secar. Aplicar por separado 5 f!L de la solución de prueba y la Solución estándar a la placa, y desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar que la placa se seque al aire y examinarla bajo luz UV de longitudes de onda corta y larga: ninguna mancha secundaria individual observada en el cromatograma obtenido de la solución de prueba es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal observada en el cromatograma obtenido de la Solución estándar, correspondiente al 2%, y el total de todas las manchas observadas no excede de 3%. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 250 mg de la muestra, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agregar 5 ml de agua, 5 ml de ácido acético glacial y 50 ml de metanol; agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 1 gota de eosina Y SR, valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta el punto final cuando el precipitado granular adquiere por primera vez color rosado permanente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: se encuentra entre 1 3,24% y 14,06%.

Monografías Oficiales

1 Tiletamina

5375

Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de Clorhidrato de Tiletamina, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agre9ar 70 ml de ácido acético glacial y 1 O ml de acetato mercurico SR y agitar por rotación moderada para _di.solver. AC)r.egar 2 gotas de cristal violeta SR y valorar con ac1do perclonco O, 1 N SV hasta un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 25,98 mg de C 2 H17 NOS · HCI.

Tiletamina y Zolazepam para Inyección Tiletamina y Zolazepam para Inyección es una mezcla seca estéril de Clorhidrato de Tiletamina y Clorhidrato de Zolazepam. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de tiletamina (C2H11NOS) y de zolazepam (C1sH1sFN40). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Etiquet~d~Etiquetar indicando que se destina sólo para uso vetennano. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tiletamina USP ER Clorhidrato de Zolazepam USP ldentlficaclón-Reco':l~tituir un envase de Tiletamina y Zolazepam para lnyecc1on con un volumen de agua suficiente p~ra obtener una solución de prueba que contenga una cant1dad equivalente .a 1 O mg de tiletamina y 1 O mg de zolazep_am por ml, aproximadamente. Preparar dos Soluciones estandar que contengan 1 O mg por ml de ER Clorhidrato de Tiletamina USP y de ER Clorhidrato de Zolazepam USP, respectivamente. Aplicar por separado 2 f!L de la solución de prueba y de las Soluciones estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía
pH (791 ): entre 2,0 y 3,5 cuando se reconstituye según se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 20 mg en un envase que contenga la cantidad equivalente a 250 mg de tiletamina y 250 mg de zolazepam. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1) y en Uniformidad de Unidades de Dosificación (905).

ValoraciónSolución de estándar interno-Preparar una solución de tetrafeniletileno en cloroformo que contenga 1 O mg por m l.

5376 Tiletamina

1 Monografías

Oficiales

Preparación estándar-Transferir cantidades pesadas con exactitud de aproximadamente 116 mg de ER Clorhidrato de Tiletamina USP y 11 3 mg de ER Clorhidrato de Zolazepam USP a un matraz de 250 ml, agregar 2 ml de agua y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 30 ml de Solución amortiguadora alcalina de borato, pH 7O, O (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y agitar por rotación moderada. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y 95,0 ml de cloroformo y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Dejar que las fases se separen y usar la capa clorofórmica como Prepara-

USP 35

ción de valoración y de la Preparación estándar,

respectivamente.

Tilmicosina

ción estándar. Preparación de va/oración-Reconstituir un envase de Tile-

tamina y Zolazepam para Inyección con el volumen de agua especificado en la etiqueta. Transferir un volumen de la solución reconstituida medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de tiletamina y 1 00 mg de zolazepam, a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar 30,0 ml de Solución amortiguadora alcalina de borato, pH 7O, O (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y agitar por rotación moderada. Agregar 5,0 ml de Solución de estándar interno y 95,0 ml de cloroformo y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Dejar que las fases se separen y usar la capa clorofórmica como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 1,24 m rellena con fase G2 al 3o/o sobre soporte S1AB de malla 1 00 a 120. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 40 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a 150° durante 0,5 minutos después de la inyección y programar para que aumente a una velocidad de 1 oo por minuto hasta 230°. Mantener la temperatura del inyector a 160° y la del detector a 250°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,4 para tiletamina, 0,8 para zolazepam y 1 ,O para tetrafeniletileno. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tiletamina (C 12 H17 NOS) en cada ml de solución reconstituida tomado, por la fórmula: (223,33/259,79)(W/V)(Ru 1 Rs) en donde 223,33 y 259,79 son los pesos moleculares de la base de tiletamina y de clorhidrato de tiletamina, respectivamente; W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Tiletamina USP tomado para preparar la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de la solución reconstituida tomado para preparar la Preparación de valoración; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta entre las áreas de los picos de tiletamina y de tetrafeniletileno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de zolazepam (C 5 H15 FN40) en cada ml de solución reconstituida tomado, por la fórmula: (286,31 /322,77)(W/V)(Ru / Rs) en donde 286,31 y 322,77 son los pesos moleculares de la base de zolazepam y del clorhidrato de zolazepam, respectivamente; W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Zolazepam USP tomado para preparar la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de solución reconstituida tomado para preparar la Preparación de valoración; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre las áreas de los picos de zolazepam y de tetrafeniletileno obtenidos a partir de la Prepara-

C6HsoNz01l 869,1 3 Tylosi n, 4A O-de(2, 6-dideoxy- 3- C-methyl-a-L -ribo-hexopyranosyl)-20-deoxo-20-(3,5-dimethyl-1-piperidinyl)-, 20(cis)-. 4A-0-De(2,6-dideoxi-3-C-metil-a-L-ribo-hexopiranosi 1)-20-deoxo-20-( cis- 3, 5-di metil pi perid ino)- tilosina [1 08050-54-0]. » La Tilmicosina contiene no menos de 85,0 por ciento de C6HsoN2013, calculado con respecto a la sustancia anhidra. El contenido de isómeros cis de tilmicosina se encuentra entre 82,0 por ciento y 88,0 por ciento y el contenido de isómeros trans de tilmicosina se encuentra entre 12,0 por ciento y 18,0 por ciento de C6HsoN2013 total.

Precaución-La Tilmicosina irrita los ojos y puede causar reacción alérgica. Evitar el contacto.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Evitar el calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Tilmicosina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración presenta picos para el isómero trans de tilmicosina y el isómero cis de tilmicosina, cuyos tiempos de retención se corresponden con los que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 5,0%, empleando como disolvente 20 ml de una mezcla de metanol y piridina (4:1) que contenga 10% de imidazol en lugar de metanol.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio y Diluyente-Preparar según se indica en la Valoración. Solución A-A 700 ml de agua agregar 25 ml de Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio, diluir cuantitativamente con agua hasta 1 L y mezclar. Desgasificar antes de usar. Solución 8-Emplear acetonitrilo desgasificado. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tilmicosina USP en acetonitnlo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml, someter a ultrasonido si fuera necesario para lograr la disolución. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar.

USP 35

Monografías Oficiales

1 Tilmicosina 5377

Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 m~ de Tilmicosina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 50 ml, agregar 1 O ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido brevemente para disolver. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Usar esta solución dentro de las 24 horas. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.1m y se programa para la elución por gradiente de mezcla de Solución A y Solución B en una relación de 82:18 inicial y variando linealmente en forma continua la mezcla durante un período de 30 minutos hasta que la relación final sea de 60:40. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,1 ml por minuto. Inyectar en el cromató_grafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,9 para el isómero trans de tilmicosina (dos picos incompletamente resueltos) 1,O para el isómero cis de tilmicosina y 1,1 para el 8-epímero cis de tilmicosina. Procedimiento--1nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir el área de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Tilmicosina tomada, por la fórmula:

volumétrico de 50 ml, agregar 1 O ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el isómero trans de tilmicosina y 1 ,O para el isómero cis de tilmicosina [NOTA-El isómero cis de tilmicosina y el 8-epímero cis de tilmicosina eluyen conjuntamente en este sistema cromatográfico]; la resolución, R, entre el pico del isómero trans de tilmicosina y el pico del isómero cis de tilmicosina no es menor de 1,25, los factores de asimetría para los picos son no menores de 0,7 y no mayores de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar Jos cromatogramas y medir las áreas correspondientes a Jos picos principales. Calcular la cantidad, en 11g, de los isómeros trans y cis de tilmicosina en la porción de Tilmicosina tomada, por la fórmula:

5(CP 1 W)(r, 1 r,)

50(CP 1 W)(r, 1 rs)

en donde Ces la concentración en mg por ml, de ER Tilmicosina USP en la Solución estándar, P es la potencia especificada, en ¡.1g por mg, de tilmicosina en ER Tilmicosina USP, W es el peso, en mg, de Tilmicosina tomado ¡ara preparar la Solución de prueba, r, es el área del pico de compuesto relacionado individual, exceptuando aquellos obtenidos para los isómeros trans de tilmicosina, isómero cis de tilmicos~na y 8-epímero cis de tilmicosina, y r, es la suma de las áreas de los picos para los isómeros trans de tilmicosina, el isómero cis de tilmicosina y el 8-epímero cis de tilmicosina obtenidos a partir de la Solución estándar. No se encuentra más del 3% de cualquier compuesto relacionado individual, calculado con respecto a la sustancia anhidra y la suma de todos los compuestos relacionados no es de mayor de 1 0%, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tilmicosina USP en la Preparación estándar, P es la potencia especificada, en 11g por mg, de los isómeros relevantes (transo cis) de tilmicosina en ER Tilmicosina USP, W es el peso, en mg, de Tilmicosina tomado para preparar la Preparación de valoración, r, es el área de los picos de los isómeros relevantes (trans o cis) de tilmicosina obtenidos de la Preparación de valoración y rs es el área de los picos de los isómeros relevantes (trans o cis) de tilmicosina obtenidos de la Preparación estándar. Calcular el porcentaje de tilmicosina (C6HsoN2013) en la porción de Tlimicosina tomada, por la fórmula:

Valoración-

en donde trans y cis son las cantidades, en 11g por mg, de los isómeros trans de tilmicosina y los isómeros cis de tilmicosina en la Tilmicosina, según se determinó anteriormente. Calcular los porcentajes de los isómeros trans de tilmicosina y los isómeros cis de tilmicosina, por la fórmula:

Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio-Agre-

gar, con agitación, 70 ml de ácido fosfórico diluido (1 en 1 O) a 16,8 ml de dibutilamina. Dejar enfriar y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 ±O, l. Diluir con agua hasta 1 00 ml y mezclar. Fase móvil-A 700 ml de agua, agregar 115 ml de acetonitrilo, 55 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio. Diluir con agua hasta 1 000 ml y mezclar. Se puede desgasificar cada componente antes de su uso, o se puede burbujear helio en la Fase móvil durante 2 minutos antes de su uso. Almacenar la Fase móvil en un recipiente sellado cuando no se utilice. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-Disminuir la proporción de acetonitrilo o tetrahidrofurano hace que aumente la resolución.] Diluyente-A 900 ml de agua, agregar 5,71 g de ácido fosfórico, ajustar con hidróxido de sodio 12,5 N hasta un pH de 2,5 ±O, 1; diluir con agua hasta 1 000 ml y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Tilmicosina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 1 O ml de acetonitrilo y someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. [NOTA-Usar esta solución el mismo día de su preparación.] Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Tilmicosina, pesados con exactitud, a un matraz

O, 1(trans + cis)

100 isómero 1 (trans + cis) en donde isómero es la cantidad, en 11g por mg, de los isómeros trans de tilmicosina o los isómeros cis de tilmicosina en la Tilmicosina, según se determinó anteriormente.

Tilmicosina, Inyección » La Inyección de Tilmicosina es una solución estéril de Tilmicosina en una mezcla de Propilenglicol y Agua, para Inyección, y se solubiliza con la ayuda de Acido Fosfórico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tilmicosina (C46HsoN2013).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones resistentes a la luz según se describe en Inyectables (1 ). Almacenar a una temperatura de 30° o menor.

5378 Tilmicosina

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Etiquetado-Etiquetar la Inyección indicando que está destinada sólo para uso veterinario.

cantidad, en mg, de propilenglicol en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tilmicosina USP Identificación-El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se ind1ca en la Valoración muestra pi~os princ_ipales _para los isómeros _trans de tilmicosin_a y los 1someros c1s de tilm1coslna, cuyos t1empos de retencion se corresponden con los que se muestran en el cromatograma de la Preparación estándar obtenidos según se indica en la

400( C 1 V)(Ru 1 Rs)

Valoracion. En~otoxlnas

bacterianas (85)-No contiene más de 0,5 Umdades USP de Endotoxina por mg de tilmicosina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que la mezcla de prueba se prepara del siguiente modo. Transferir asépticamente 1 ml de cada uno de 20 envases a un recipiente que contenga 200 ml de una mezcla que contenga 2 ml de polisorbato 20 en solución amortiguadora de fosfato de pH 7 preparada según se indica para Solución Amortiguadora N° 76 en la sección Solución Amortiguadora de Fosfato y Otras Soluciones en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Después de filtrar esa solución, lavar el filtro con tres porciones de 1 00 ml de la misma solución, en lugar de Líquido de Dilución A.

pH (791 ): entre 5,5 y 6,5. Partículas (788)-Usar el procedimiento en Prueba de Recuento de Partículas Microscópicas: no se encuentran más de 50 partículas por ml que sean iguales o mayores que 1 O ¡.¡m de diámetro esférico efectivo, ni más de 5 partículas por ml que sean iguales o mayores que 25 ¡.¡m de diámetro esférico efectivo.

Contenido de propllengllcoiSo/ución de estándar interno--Preparar una solución de pentadecano en acetona que contenga aproximadamente 0,5 mg por ml. Solución estándar-Transferir aproximadamente 125 mg de propilenglicol, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con acetona y mezclar. Mezclar volúmenes iguales, pesados con exactitud, de esta solución y de la Solución de estándar interno. Esta solución contiene aproximadamente 0,625 mg de propilenglicol por m l. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de propilenglicol, diluir a volumen con acetona y mezclar. Mezclar volúmenes iguales, medidos con exactitud, de esta solución y de la Solución de estándar interno. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de sílice fundida de 0,53 mm x 15 m que tenga fase líquida G16 unida a la superficie interna en un espesor de 1 ¡.¡m. El inyector y el detector se mantienen a una temperatura de aproximadamente 250° y la columna se mantiene a una temperatura de aproximadamente 1 00°. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 15 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el pentadecano y 1 ,O para el propilenglicol; la resolución, R, entre el pico de pentadecano y el pico de propilenglicol no es menor de 7,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir el área de los picos principales. Calcular la

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de propilenglicol en la Solución estándar, V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del área del pico del propilenglicol entre la respuesta del área del pico del pentadecano obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Se encuentra entre 80,0% y 120,0% de la cantidad declarada de propilenglicol. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio-Agre-

gar 168 ml de dibutilamina a 700 ml de agua. Agregar lentamente ácido fosfórico justo hasta que la dibutilamina se disuelva, mezclando vigorosamente durante el agregado. Dejar enfriar y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5? ± 0,05. Diluir a 1 000 ml con agua, mezclar y filtrar al vac10. Fase móvil-A 700 ml de agua, agregar 115 ml de acetonitrilo, 55 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio. Diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. Cada componente puede fiftrarse antes de mezclar o puede filtrarse la Fase móvil, minimizando la evaporación del disolvente. Almacenar la Fase móvil en un recipiente sellado cuando no se utilice. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-A 700 ml de agua agregar 200 ml de acetonitrilo y 25 ml de Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio, diluir a 1 000 ml con agua y mezclar. Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en acetonitrilo una cantidad pesada con exactitud de ER Tilmicosina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por mL. Transferir a un matraz volumétrico de 20 ml 4,0 ml de esta solución, agregar 1 O ml de agua y 0,5 ml de Solución amortiguadora de fosfato de dibutilamonio, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 30 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 300 mg de tilmicosina, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. ~a velocidad de flujo es de aproximadamente ~, 1 ml yor mmut<;>. Inyectar en el cromatogr<;lfo la Preparacion estandar y reg1strar el cromatograma segun se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el isómero trans de tilmicosina y 1 ,O para el isómero cis de tilmicosina, la resolución, R, entre el pico del isómero trans de tilmicosina y el pico del isómero cis de tilmicosina no es menor de 1 ,25, los factores de asimetría para los picos son no menores de 0,7 y no mayores de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproxin:~damente 1 O_ Jll) de la Prepar_ación estándar y de la PreparaCion de valoraCion en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de cada uno de los isómeros de tilmicosina en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula: 0,6(CP 1 V)(r, 1 r,) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tilmicosina USP en la Preparación estándar, P es la potencia, en

USP 35

pg por mg, del isómero relevante de tilmicosina (transo cis) en la ER Tilmicosina USP, V es el volumen de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración, r1 es la respuesta del pico de isómero de tilmicosina relevante obtenida de la Preparación de valoración; y r, es el área del pico del isómero relevante de tilmicosina (transo cis) obtenido a partir de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C46HsoN2013 encontrada en cada mL de la Inyección tomada, sumando las cantidades encontradas, en mg por mL, de isómeros cis y lrans.

Tilosina

C46H77N017 916,1 (1 Of, 12E)-(3R,4S,5S,6R,8R, 14S, 15R)-14-[(6-deoxy-2,3-di-Omethyi-/3-D-allopyranosyl)oxymethyl]-5-[[3,6-dideoxy-4-0(2,6-dideoxy-3-C-methyl-a.-L-ribo-hexopyranosyl)-3-dimethyl ami no-{3-o-g 1ucopyra nosyl]oxy]-6-formyl m ethyl- 3hydroxy-4,8, 12-trimethyl-9-oxoheptadeca-1 O, 12-dien-15olide. Tilosina A [1401-69-0]. » La Tilosina es una sustancia antibiótica macrólida, o una mezcla de tales sustancias, producida por el crecimiento de Streptomyces fradiae, o por otros medios. Su potencia no es menor de 900 f.l9 de tilosina por mg, calculada con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz, de la humedad y del calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para su uso en animales. Estándares de referencia USP (11 )ER Tilosina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U). Solución ácida-Transferir aproximadamente 50 mg de Tilosina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 1O mL de ácido clorhídrico 2 N, diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. La absortividad a 290 nm es 22,5 ± 2,5, calculada con respecto a la sustancia seca. Solución alcalina-A 10,0 mL de la Solución alcalina final, añadir 1,O mL de hidróxido de sodio 2 N, y calentar en un baño de agua durante 20 minutos. Enfriar a temperatura ambiente: se observa un máximo de absorción aproximadamente a 332 nm. B: El tiempo de retención del pico principal de tilosina A en el cromatograma de la Preparación de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba para Contenido de ti/asinas. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a una presión de no más

Monografías Oficiales

1 Tilosina

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de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 3,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 mL de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Metales pesados, Método /1 (231 ): 0,003%. Límite de tiramina-Transferir 100 mg a un matraz volumétrico de 25 mL, añadir 5,0 ml de ácido fosfórico 0,03 M y agitar por rotación moderada para disolver (Solución de prueba). Transferir 5,0 mL de una solución que contenga 70 pg de tiramina por mL en ácido fosfórico 0,03 M a un matraz volumétrico de 25 mL (Solución estándar). Transferir 5 mL de ácido fosfórico 0,03 M a un matraz volumétrico de 25 mL para obtener el blanco. Al mismo tiempo añadir a cada matraz 1,O mL de una mezcla de piridina y 2,0 mL de solución de ninhidrina filtrada (1 en 25). Cubrir los matraces suavemente con vidrio o tapas de papel aluminio, y calentar en agua a 85° durante no menos de 20 minutos. Enfriar rápidamente a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. D~terminar enseguida las absorbancias de las soluciones de la Solución de prueba y la Solución estándar a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 570 nm, empleando la solución del blanco para poner a cero el instrumento. La absorbancia de la solución de la Solución de prueba no es mayor que la de la solución de la Solución estándar (0,35% de tiramina). En una prueba válida la solución de la Solución estándar muestra un color azul oscuro.

Contenido de tlloslnasFase móvil-Preparar una mezcla de perclorato de sodio 2 M filtrado, previamente ajustado con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 2,5 ±O, 1, y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Tilosina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 1O mL de metano!, y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 30 mg de Tilosina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 1O mL de metano!, y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 de 5 ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 mL por minuto. Inyectar en el cromato9rafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de la tilosina D y el pico de la tilosina A no es menor de 2, el factor de asimetría no es mayor de 1,5, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Solución estándar y la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante 1,5 veces el tiempo de elución del pico principal de la tilosina A, y medir las areas de los picos para todos los picos. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para tilosina C; 0,7 para tilosina B; 0,9 para tilosina D y 1,O para tilosina A. Calcular los porcentajes de ti losina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D en la Tilosina tomada, por la fórmula:

1OO(r; 1 r,) en donde r; es el área del pico de la tilosina A, el pico de la tilosina B, el pico de la tilosina C, o el pico de la tilosina D, según corresponda, en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba, y r, es la suma de las áreas de todos los picos en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba: el contenido de tilosina A no es menor de 80% y la

5380 Tilosina

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suma de los contenidos de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D no es menos de 95%. Valoración-Seguir el procedimiento según se indica para Tilosina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ). Preparar la Dilución de Prueba del siguiente modo: Transferir aproximadamente 250 mg de Tilosina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml, añadir 50 ml de metanol, y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Solución Amortiguadora N° 3 y mezclar. Transferir 4,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con una mezcla de Solución Amortiguadora W 3 y metanol (1 :1) y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 4 ¡.¡g de tilosina por m l.

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trar el cromato9rama según se indica en el Procedimiento: el orden de elucion es tilosina C, tilosina B, tilosina D y tilosina A, con tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,5; 0,6; 0,8 y 1 ,O minuto, respectivamente; la resolución R, de los picos de tilosina D y tilosina A no es menor de 2,8; y el factor de asimetría para el pico de tilosina A no es mayor de 1 ,5. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 ¡.tl) de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante un período equivalente a 1,5 veces el tiempo de elución del pico principal de tilosina A, y medir todas las áreas de los picos. Calcular los porcentajes de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D en la porción de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,)

Tilosina, Inyección » La Inyección de Tilosina es una solución estéril de tilosina en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de tilosina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, de vidrio color ámbar de Tipo 1 o Tipo 11. Almacenar a una temperatura que no exceda de 22°. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tilosina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal para tilosina A en el cromatograma de la Solución de prueba se corresponde con el del pico principal de tilosina A en el cromatograma de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba de Contenido de ti/asinas. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,28 Unidades USP de Endotoxina por mg de tilosina. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 8,0 y 9,5. Partículas (788)-Usar el procedimiento en Método 2Prueba de Recuento de Part1culas Microscópicas: no se encuentran más de 50 partículas por ml que sean igual o mayor de 1 O ¡.¡m en diámetro esférico efectivo, y no se encuentran más de 5 partículas por ml que sean igual o mayor de 25 ¡.¡m en diámetro esférico efectivo.

Contenido de tllosinasSo/ución de perclorato de sodio-Preparar una solución de 184 g por L. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución de perc/orato de sodio y acetonitrilo (3:2). Ajustar con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 2,5 ±O, 1 y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y agua (1 :9). Solución estándar-Disolver en Diluyente una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tilosina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Solución de prueba-Diluir un volumen, medido con exactitud, de Inyección con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,7 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 25°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y regis-

en donde r; es el área del pico de tilosina A, del pico de tilosina B, del pico de tilosina C, o del pico de tilosina D, según corresponda, en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las áreas de todos los picos en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba: el contenido de tilosina A no es menos de 75%; y la suma de los contenidos de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D no es menos de 85%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1). Valoración-Proceder según se indica para Ti/asina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Preparar la Dilución de Prueba del siguiente modo. Transferir un volumen, medido con exactitud, de Inyección, que equivalga aproximadamente a 250 mg de tilosina, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 50 ml de metanol y agitar por rotación suave hasta disolver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora N° 3 y mezclar. Transferir 4,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con una mezcla de Solución amortiguadora N° 3 y metano! (1 :1 ), y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 4 ¡.¡g de tilosina por ml.

Tilosina Granulada » La Tilosina Granulada contiene fosfato de tilosina mezclado con materiales de soporte adecuados e ingredientes inactivos. Contiene no menos de 80,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tilosina. ~nvases con revestimiento interno de polietileno o polipropileno bien cerrados. Proteger de la humedad y del calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para su uso en animales. Etiquetar también para indicar que es para fabricación, procesamiento o re-envasado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en

Estándares de referencia USP (11 )ER Tilosina USP

IdentificaciónA: El cromatograma de la Solución de prueba, obtenido según se indica en la prueba para Contenido de ti/asinas, presenta un pico principal para la tilosina A, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que se obtiene en el cromatograma de la Solución estándar según se indica en la prueba para Contenido de ti/asinas. B: Transferir 2 g de Tilosina Granulada a un tubo de ensayo, agregar 1 O ml de agua y agitar durante 5 minutos. Filtrar la suspensión resultante, y si fuera necesario ajustar el filtrado a un pH entre 6 y 8 con hidróxido de sodio O, 1 N o ácido clorhídrico O, 1 N. Esta solución responde a las pruebas para Fosfato (191 ).

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Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 5 horas: no pierde más de 12,0% de su peso. Finura de polvos (811 ): no menos de 99% pasa a través de un tamiz N° 20 y no más de 10% pasa a través de un tamiz N° 80.

Contenido de tiloslnasFase móvil, Solución estándar y Sistema cromatográficoProceder como se indica en la prueba para Contenido de ti/asinas en Ti/asina. Solución amortiguadora de pH 7,0-Disolver 13,6 g de fosfato mono básico de potasio en 1000 mL de agua y ajustar a un pH de 7,0 con hidróxido de sodio 12 N. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1,4 g de Tilosina Granulada, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL, agregar 100 mL de Solución amortiguadora de pH 1,0 y agitar mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y filtrar. Transferir 10,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 11m o menor y usar el filtrado como la Solucion de prueba. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 flL) de las Soluciones estándar y la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas durante aproximadamente dos veces el tiempo de elución del pico principal de la tilosina A y medir las áreas de todos los picos principales: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para tilosina C; 0,7 para tilosina B; 0,9 para tilosina D y 1,0 para tilosina A. Calcular los porcentajes de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D en la Tilosina tomada, por la fórmula:

1OO(r, 1 r,) en donde r¡ es el área del pico de la tilosina A, el pico de la tilosina B, el pico de la tilosina C o el pico de la tilosina D, según corresponda, en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba, y r, es la suma de las áreas de todos los picos en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba: el contenido de tilosina A no es menor de 80o/o y la suma de los contenidos de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D no es menor de 95%. Valoración-Seguir según se indica para la Tilosina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81). Preparar la Dilución de Prueba del siguiente modo: Transferir aproximadamente 2 g de Tilosina Granulada, pesados con exactitud, a un recipiente adecuado, agregar 200,0 mL de una mezcla de Solución Amortiguadora N° 3 y metano! (1 :1 ), sellar para evitar la evaporación y agitar mecánicamente durante aproximadamente 60 minutos. Filtrar la suspensión así obtenida y desechar los primeros 5 mL del filtrado. Diluir una porción exactamente medida del filtrado con una mezcla de Solución Amortiguadora N° 3 y metano! (1 :1 ), cuantitativamente y en diluciones sucesivas, hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración estimada de aproximadamente 4 11g de tilosina por mL.

Tartrato de Tilosina (1 OE,12E)-(3R,4S,5S,6R,8R,14S,15R)-14-[(6-deoxy-2,3-di-Omethyi-/3-D-allopyranosyl)oxymethyl]-5-[[3,6-dideoxy-4-0(2,6-dideoxy-3-C-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)-3-dimethylamino-{3-o-glucopyranosyl]oxy]-6-formylmethyl-3hydroxy-4,8, 12-trimethyf-9-oxoheptadeca-1 O, 12-dien-15olide. Tilosina A (Tilosina) 916,1 O [1401-69-0].

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El Tartrato de Tilosina es un tartrato de una mezcla de sustancias antibióticas macrólidas, o la mezcla de tales sustancias, producido por el crecimiento de Streptomyces fradiae o por cualquier otro medio. Su potencia no es menos de 800 ¡.tg de tilosina por mg, calculada con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz, de la humedad y del calor excesivo. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado sólo para uso veterinano. Estándares de referencia USP (11 )ER Tilosina USP ER Tartrato de Tilosina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal de tilosina A en el cromatograma de la Solucion de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Solución estándar, según se obtienen en la prueba para Contenido de ti/asinas. C: Cumple con los requisitos de la prueba para Tartrato (191 ). pH (791 ): entre 5,0 y 7,2 en una solución que se prepara disolviendo 0,25 g en 1O mL de agua exenta de dióxido de carbono. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 4,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 2,5%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 mL de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico. Límite de tlramlna-En un matraz volumétrico de 25 mL, disolver 50,0 mg de tilosina en 5,0 mL de una solución de ácido fosfórico de 3,4 g por L. Agregar 1,0 mL de piridina y 2,0 mL de una solución saturada de ninhidrina (aproximadamente 40 g por L). Cerrar el matraz con papel de aluminio y calentar en un baño de agua a 85° durante 30 minutos. Enfriar la solución rápidamente a temperatura ambiente y diluir a volumen con agua. Mezclar y medir de inmediato la absorbancia (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)) de la solución a 570 nm contra una solución blanco preparada de manera similar. La absorbancia no es mayor que la de un estándar preparado al mismo tiempo y de la misma manera empleando 5,0 mL de una solución de tiramina de 35 mg por L en una solución de ácido fosfórico de 3,4 g por L. Si está destinada a usarse en la fabricación de formas farmacéuticas parenterales, la absorbancia no es mayor que la de un estándar preparado al mismo tiempo y de la misma manera empleando 5,0 mL de una solución de tiramina de 15 mg por L en una solución de ácido fosfórico de 3,4 g por L.

Contenido de tiloslnasFase móvil-Preparar una mezcla de perclorato de sodio de 200 g por L filtrado, previamente ajustado con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 2,5 ± 0,1, y acetonitrilo (60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad de ER Tilosina USP, pesada con exactitud, en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. [NOTA-Preparar la Solución estándar inmediatamente antes de usar.] Solución de prueba-Disolver una cantidad de Tilosina, pesada con exactitud, en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) para obtener una solución con una concentración co-

5382 Tilosina

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nocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. [NOTA-Preparar la Solución de prueba inmediatamente antes de usar.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 290 nm y una columna de 4,6 mm x 20 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto y mantener la temperatura de la columna a 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromato9rama según se indica en el Procedimiento: el orden de elucion es el siguiente: tilosina C, tilosina B, tilosina D y tilosina A con tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,5; 0,6; 0,8 y 1,O minuto, respectivamente; la resolución de los picos que representan a tilosina D y tilosina A no es menor de 2,0; los factores de asimetría no son mayores de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas durante 1,5 veces el tiempo de elución del pico principal de tilosina A y medir las áreas de todos los picos. Calcular los porcentajes de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D en la Tilosina tomada, por la fórmula: 1OO(r1 1 r,)

en donde r1 es el área del pico de tilosina A, del pico de tilosina B, del pico de tilosina C o del pico de tilosina D, según corresponda, en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba; y r, es la suma de las áreas de todos los picos en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba: el contenido de tilosina A no es menos de 80% y la suma de los contenidos de tilosina A, tilosina B, tilosina C y tilosina D no es menos de 95%. Valoración-Proceder según se indica para Tilosina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Preparar la Dilución de Prueba del siguiente modo. Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de Tartrato de Tilosina, que equivalga aproximadamente a 250 mg de tilosina, a un matraz volumétrico de 500 mL, agregar 50 mL de metanol y agitar por rotación suave hasta disorver. Diluir a volumen con Solución amortiguadora N° 3 y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 500 mL, diluir con una mezcla de Solución amortiguadora N° 3 y metanol (1 :1 ), y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 4 ¡.¡g de tilosina por mL.

Tiloxapol

m<6 n .. 6-8

Phenol, 4-(1, 1 ,3,3-tetramethylbutyl)-, polymer with formaldehyde and oxirane. Polímero de p-(1, 1 ,3,3-tetrametilbutil)fenol, con óxido de _ etileno y formaldehído [25301-02-4]. » El Tiloxapol es un polímero líquido no iónico del tipo alquil aril poliéter alcohólico. NOTA-Se deben tomar precauciones para evitar que el Tiloxapol entre en contacto con metales.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

USP 35

Está111dares de referencia USP (11 )ER Tiloxapol USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197F): en muestras sin secar. Punto de turbidez-Transferir 1 ,O g, previamente mezclado, a un vaso de precipitados de 150 m L. Agregar 100,0 mL de agua y mezclar hasta lograr su disolución. Entibiar la solución mientras se mezcla: se puede observar turbidez transitoria a medida que se entibia la solución. Determinar la temperatura a la que la mezcla se torna completamente turbia: el punto de turbidez está entre 92° y 9r. pH (791 ): entre 4,0 y 7,0 en una solución (1 en 20). Residuo de incineración (281 ): no más de 1 ,0%. Fenol libre-A 1 O mL de una solución (1 en 1 00) agregar 1 mL de bromo SR y mezclar: no se observa turbidez ni precipitado inmediatamente. Límite de detergentes aniónicos-Mezclar 20 mL de una solución (1 en 1 00) con 30 mL de agua en un separador de 125 m L. En un segundo separador de 1 25 mL, mezclar 50 mL de agua y 1 mL de una solución de lauril sulfato de sodio que contenga 150 ¡.¡g por ml. A ambos separadores agregar 2 gotas de ácido clorhídrico 3 N, 1 gota de solución de azul de metileno (1 en 25) y 25 mL de cloroformo. Agitar ambos separadores suavemente durante 2 minutos, dejar en reposo durante 1 O minutos y transferir las capas de cloroformo a separadores individuales. Lavar los extractos de cloroformo con porciones separadas de 25 mL de agua, transferir las soluciones de cloroformo a tubos para comparación de color pareados de 50 mL y observar hacia aba¡·o sobre una superficie blanca: la solución clorofórmica de a preparación de Tiloxapol no es más oscura que la de la preparación de lauril sulfato de sodio y corresponde a no más de 0,075% de detergentes anión1cos (como lauril sulfato de sodio). Límite de óxido de etilenoPreparación estándar-[Precaución-EI óxido de etileno es tóxico e inflamable. Preparar en una campana bien ventilada, con gran cuidado. Transferir 25 mL de dimetilformamida a un matraz volumétrico de 50 mL y pesar con exactitud. Agregar aproximadamente 0,5 mL de óxido de etileno y mezclar. Volver a pesar para obtener el peso de óxido de etileno por diferencia. Diluir con dimetilformamida a volumen y mezclar. Diluir una porción de esta solución con dimetilformamida para obtener una Preparación estándar con una concentracion conocida de aproximadamente 1 O ppm de óxido de etileno. Preparación de prueba-Transferir 1 g de Tiloxapol, pesado con exactitud, a una probeta graduada de 5 mL con tapón de vidrio. Diluir con dimetilformamida hasta 2,0 mL y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 1 ,8 m x 2 mm rellena con fase estacionaria G16 al 5% sobre soporte 512. Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 200° y la del detector aproximadamente a 250°. Programar la temperatura de la columna del siguiente modo. Mantener la temperatura a 50° durante 3 minutos, luego aumentarla hasta 200° a una velocidad de 25° por minuto y mantener a 200° durante 5 minutos. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 25 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 0%. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 3 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los

Monografías Oficiales

USP 35

picos principales. Calcular la cantidad, en ppm, de óxido de etileno en la porción de Tiloxapol tomada, por la fórmula: 2(e 1 W)(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en J.lg por mL, de óxido de etileno en la Preparación estándar; W es el peso, en g, de Tiloxapol tomado en la Preparación de prueba; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de óxido de etileno obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 O ppm de óxido de etileno.

Límite de formaldehídoPreparaciones estándar-Pesar 2,7 g de solución de formaldehído en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1,O mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un tercer matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 750 J.lL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL que contenga 5 mL de una solución de alcohol isopropílico (4 en 10). Preparación de prueba-Transferir 2,0 g de Tiloxapol a un matraz volumétrico de 1O mL y disolver en una solución de alcohol isopropílico (4 en 10), luego diluir a volumen con una solucion de alcohol isopropílico (4 en 1O) y mezclar. Transferir 500 J.lL de esta solución a un matraz volumétrico de 25 mL que contenga 5 mL de solución de alcohol isopropílico ( 4 en 10). Procedimiento-Agregar 500 J.lL de solución de clorhidrato de fenilhidrazina (7,5 en 100) a la Preparación estándar a la Preparación de prueba y a un blanco, que se prepar~ colocando 5 mL de solución de alcohol isopropílico (4 en 1O) en un matraz volumétrico de 25 mL, mezclar y dejar en reposo durante 1O± 1 minutos. Agregar 300 J.lL de solución de ferricianuro de potasio (1 en 20) a cada matraz, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos ± 30 segundos. Luego, agregar 2,0 mL de hidróxido de sodio 2,5 N en cada matraz, mezclar y dejar en reposo durante 4 ± 1 minutos. Diluir a volumen cada matraz con solución de alcohol isopropílico (4 en 10), mezclar, y al cabo de 1O± 3 minutos determinar las absorbancias de las preparaciones, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de maxima a_bsorción aproximadamente a 520 nm, con un espectrofotometro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. La absorbancia de la solución de la Preparación de prueba no es mayor que la de la solución de la Preparación estándar, y corresponde a no más de 0,0075% de formaldehído. Ausencia de detergentes catiónicos-Colocar 1O mL de una solución (1 en 100) en una probeta graduada de 50 mL con tapón de vidrio y llevar hasta alcalinidad neta al tornasol con carbonato de sodio SR (aproximadamente 1 mL). Agregar 4 mL de solución acuosa de azul de bromofenol (1 en 2500), mezclar y agregar 1O mL de una mezcla de dicloruro de etileno en tolueno 1 en 1O. Agitar suavemente y dejar que las capas se separen: no se observa un color azul en la capa de disolvente orgánico.

Timerosal DCI:

Tiomersal

C9 H9HgNa02S 404,81 Mercury, e~hyl(2-mercaptobenzoato-5)-! s.odium salt. Etil mercuno de o-mercaptobenzoato sod1co [54-64-8].

1 Timerosal

5383

» El Timerosal contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C9H9HgNa02S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Timerosal USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Agregar a una solución (1 en 100) algunas gotas de nitrato de plata SR: se forma un precipitado amarillo pálido. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre pentóxido de fósforo hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Sustancias solubles en éter-Agitar 500 mg, pesados con exactitud, con 20 mL de éter etílico anhidro durante 1O minutos. Filtrar, evaporar el éter en un recipiente tarado, secar el residuo al vacío sobre pentóxido de fósforo y pesar: el peso del residuo no excede de 4 mg (0,8%).

Iones mercurioReactivo de yoduro-[NOTA-Preparar a diario; mantener el matraz tapado y protegerlo de la luz.] Disolver 33,20 g de yoduro de potasio en 75 mL de agua en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 190 mg de cloruro mercúrico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 mL y disolver en 100 mL de agua. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. La concentración de cloruro mercúrico en la Preparación estándar es aproximadamente 95 J.lg por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 500 mg de Timerosal, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar agua a volumen y mezclar para disolver. Preparación de prueba A-Transferir 10,0 mL de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de prueba B-Transferir 10,0 mL de la Solución de prueba a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de la Preparación estándar, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-[NOTA-Proteger de la luz todas las soluciones antes de determinar la absorbancia.] Rotular cinco matraces volumétricos de 1O mL del siguiente modo: C, O, E, F y R. Transferir 5,0 mL de la Preparación de prueba A a los matraces e y O, transferir 5,0 mL de la Preparación de prueba B a los matraces E y F, y transferir 5,0 mL de agua al matraz R. Diluir a volumen el contenido de los matraces e y E con agua y mezclar. Diluir a volumen el contenido de los matraces O, F y R con el Reactivo de yoduro y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia para el ión tetrayodomercurato, aproximadamente a 323 nm (localizada a partir del espectro UV, determinado de modo similar, de una solución que se prepara mezclando 1,O mL de la Preparación estándar con 5,0 mL del Reactivo de yoduro y diluyendo con agua hasta 10,0 mL), con un espectrofotómetro adecuado, utilizando agua como blanco. Registrar la absorbancia de las soluciones que contienen los matraces C, O, E, F y R como Ac, Ao, AE, Ar y AR, respectivamente. Calcular el porcentaje de iones mercurio, por la fórmula: (200,59 1 271 ,50)(5e 1 W)(Au 1 As) en donde 200,59 es el peso atómico del mercurio; 271,50 es el peso molecular del cloruro mercúrico y Au es la absor-

5384 Timerosal

1 Monografías Oficiales

bancia de la muestra de prueba obtenida por la siguiente ecuación: Au = (Ao - AR - Ac) As es la absorbancia del Estándar obtenida por la siguiente

ecuación:

C es la concentración, en ¡.¡.g por ml, de cloruro mercúrico en la Preparación estándar; y W es el peso, en mg, de Timerosal tomado: el límite es 0,70%. Sustancias fácilmente carbonizables (271 )-Disolver aproxi,mada~ente 200 mg e~ 5_ mL de ácido su)fú~ico: la solucion no t1ene un color mas Intenso que el L1qwdo de Comparación j.

Valoraclón-[NOTA-La Preparación estándar y la Preparación de valoración se pueden diluir cuantitativamente con agua, si fuera necesario, para obtener soluciones de concentraciones adecuadas, adaptables al intervalo lineal o de funcionamiento del instrumento.] Preparación estándar-Disolver en_ agua u~a cantida~ d_e ER Timerosal USP, pesada con exact1tud, y d1lu1r cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 00 m~ de Timerosal, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 ml, agregar 25 ml de agua y mezclar para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente la absorbancia de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, en la línea de resonancia de mercuno de 254 nm, con un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado (ver Espectrofotometría y Dispersión de la Luz (851 )) equipado con una lámpara de mercurio de cátodo hueco y una llama de_ aire-acetileno, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C9H9HgNa02S en la porción de Timerosal tomada, por la fórmula: 1OOC(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Timerosal USP en la Preparación estándar; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Timerosal, Aerosol Tópico » El Aerosol Tópico de Timerosal es una solución alcohólica de Timerosal mezclada con propelentes adecuados en un envase presurizado. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C9H9HgNa0zS. NOTA-El Aerosol Tópico de Timerosal es sensible a algunos metales.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases presurizados, impermeables, resistentes a la luz y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 ) ER Timerosal USP Identificación-Agregar 1 O ml de agua a aproximadamente 1 O ml de solución obtenida por rocío del Aerosol Tópico en un recipiente adecuado, y calentar en un baño de vapor hasta que ya no se perciba el olor a alcohol. Enfriar y pasar sulfuro de hidrógeno a través de la solución: no se

USP 35

ennegrece ni se produce precipitado negro. A 15 ml de solución obtenida por rocío del Aerosol Tópico en un recipiente adecuado, agregar 15 ml de agua, calentar en un baño de vapor hasta que ya no se perciba el olor a alcohol y agregar 2 gotas de bromo. Mezclar con 1,5 ml de ácido clorhídrico 3 N, filtrar, evaporar el exceso de bromo con una corriente de aire y pasar sulfuro de hidrógeno a través del filtrado: se forma un precipitado negro. Contenido de alcohol-Pesar, enfriar y abrir 1 envase de Aerosol Tópico, y retirar el propelente como se indica en la Preparación de valoración en Valoración, continuando hasta que el volumen de propelente se haya evaporado. Determinar el contenido de alcohol de la muestra así preparada por el Método por Cromatografía Gas-Líquido (ver Método 11 en Determinación de Alcohol (611 )), usando metil etil cetona como el estándar interno en vez de acetona: se encuentra entre 18,7% y 25,3% (p/p) de C2HsOH. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Prueba de Presión, Llenado mínimo y Prueba de Fugas en Aerosoles, Atomizadores Nasales, lnhafadores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ). Valoraclón-[NOTA-Las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración se pueden diluir cuantitativamente con agua~ si fuera necesario, para obtene_r solucion_es de concentracion adecuada que se adapten al Intervalo lmeal o de trabajo del instrumento.] Solución de cloruro estannoso-Disolver 50 g de cloruro estannoso en 100 ml de ácido clorhídrico en un baño de vapor, enfriar, diluir con agua hasta 500 ml y mezclar. Utilizar en un plazo no mayor a 3 meses. Soluciones estándar-Preparar soluciones acuosas de ER Timerosal USP de concentraciones conocidas de aproximadamente 1,8; 2,0 y 2,2 ¡.¡.g por m l. Preparaciones estándar-Pipetear 20 ml de cada Solución estándar, transferir a matraces volumétricos distintos de 100 ml y tratar c~~a matra:Z del siguiente modo., ~greg~r _5 ml de acido sulfunco, enfnar, agregar 3 ml de ac1do n1tnco y mezclar. Agregar cristales de permangan?to de pot~sio, mientras se mezcla, hasta que el color purpura pers1sta durante no menos de 15 minutos. Agregar aproximadamente 200 mg de persulfato de potasio, m~zclar_ y _calentar en un baño efe vapor durante 2 horas. Enfnar, dilu1r a volumen con agua y mezclar. Solución de valoración-Pesar con exactitud un envase lleno de Aerosol Tópico y registrar el peso. Colocar el envase en un baño de alcohol con hielo seco y enfriar durante 60 minutos. Retirar el envase del baño y quitar con cuidado la tapa del rociador con un corta-a_lambres, tomando preca~­ ciones para proteger todas las p1ezas de la cabeza del rociador y la tapa. Con la ayuda de tres porciones de 5 ml de a9ua, transferir el contenido del envase a un vaso de precipitados enfriado previamente en el baño. Secar el recipiente vacío enjuagado y todas sus partes en un horno a 1 05° durante 2 horas, enfriar y pesar. Calcular el peso del contenido del recipiente. Agregar algunas perlas de ebullición al vaso de precipitados y revolver con cuidado para ayudar a que se evapore el propelente. Después que se ha evaporado el volumen de propelente, colocar el vaso de prec~itados en un baño de vapor, evaporar los disolventes volatiles y enfriar. Transferir el líquido residual con ayuda de 35,0 ml de alcohol a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir cuantitativamente a volumen con agua, v ml, de esta solución a V ml de Solución de valoración que contiene aproximadamente 2 ¡.¡.g de timerosal por ml. Preparación de valoración-Pipetear 20 ml de la Solución de valoración, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml y proceder según se indica en Preparaciones estándar, comenzando donde dice "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico". Preparación blanco-Pipetear 20 ml de agua, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y proceder según se indica en Preparación estándar, comenzando donde dice "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico".

Monografías Oficiales 1 Timerosal 5385

USP 35

Procedimiento-Proceder con cada una de las Preparaciones estándar, la Preparación de valoración y la Preparación blanco del siguiente modo: Pipetear 3 ml y transferir a una cámara de depuración de un sistema adecuado diseñado para la determinación de mercurio por absorción atómica sin llama, usando una lámpara de mercurio de cátodo hueco, diluir con agua hasta aproximadamente 150 ml y agregar solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 1 O) para reducir el exceso de permanganato. Agregar 5 ml de Solución de cloruro estannoso y acoplar inmediatamente la cámara de depuración al sistema. Determinar concomitantemente la absorbancia del vapor de cada solución en un tiempo de integración de 15 segundos. Usar la absorbancia de la Preparacion blanco para corregir las absorbancias de las PreparaCiones estándar y de la Preparación de valoración. Graficar las absorbancias corregidas de los estándares frente a las concentraciones respectivas de las Soluciones estándar, en ¡.tg por ml, y a partir de la curva así obtenida determinar la concentracion, C, en ¡.tg por ml, de la Solución de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de C9H9HgNa02S en el peso del contenido del envase tomado, por la fórmula:

50C(V 1 v) en donde los términos son los definidos anteriormente.

Timerosal, Solución Tópica » La Solución Tópica de Timerosal contiene, en cada 100 mL, no menos de 95 mg y no más de 105 mg de C9H9HgNa02S. NOTA-La Solución Tópica de Timerosal es sensible a algunos metales.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Timerosal USP IdentificaciónA: Pasar sulfuro de hidrógeno a través de 50 ml de la Solución Tópica: no se ennegrece ni se produce precipitado negro. A 50 ml de Solución Tópica, agregar 3 ó 4 gotas de bromo, mezclar y entibiar en un baño de vapor para expulsar el exceso de bromo. Agregar 5 ml de ácido clorhídnco 3 N, filtrar y pasar sulfuro de hidrógeno a través del filtrado: se forma un precipitado negro. B: Agregar a 1 ml de Solución Tópica 9 ml de agua, mezclar y agregar 1 ml de sulfato cúprico SR: se produce inmediatamente un color verde, segwdo por la precipitación gradual de partículas floculentas color marrón verdoso. pH (791 ): entre 9,6 y 10,2. Valoraclón-[NOTA-Las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración se pueden diluir cuantitativamente con agua, si fuera necesario, para obtener soluciones de concentración adecuada que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Solución de cloruro estannoso-Disolver 50 g de cloruro estannoso en 100 ml de ácido clorhídrico en un baño de vapor, enfriar, diluir con agua hasta 500 ml y mezclar. Utilizar en un plazo no mayor a 3 meses. Soluciones estándar-Preparar soluciones acuosas de ER Timerosal USP de concentraciones conocidas de aproximadamente 1,8; 2,0 y 2,2 ¡.tg por m l. Preparaciones estándar-Pipetear 20 ml de cada Solución estándar, transferir a matraces volumétricos distintos de 1 00 ml y tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 5 ml de acido sulfúrico, enfriar, agregar 3 ml de ácido nítrico y

mezclar. Agregar cristales de permanganato de potasio, mientras se mezcla, hasta que el color púrpura persista durante no menos de 15 minutos. Agregar aproximadamente 200 mg de persulfato de potasio, mezclar y calentar en un baño de vapor durante 2 horas. Enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de va/oración-Pipetear 2 ml de Solución Tópica y transferir a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pipetear 20 ml de la Solución de valoración, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y proceder según se indica en Preparaciones estándar, comenzando donde dice "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico". Preparación blanco-Pipetear 20 ml de agua, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y proceder según se indica en Preparación estándar, comenzando donde dice "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico". Procedimiento-Proceder con cada una de las Preparaciones estándar, la Preparación de valoración y la Preparación blanco del siguiente modo: Pipetear 3 ml y transferir a una cámara de depuración de un sistema adecuado diseñado para la determinación de mercurio por absorción atómica sin llama, usando una lámpara de mercurio de cátodo hueco, diluir con agua hasta aproximadamente 150 ml y agregar solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 1 O) para reducir el exceso de permanganato. Agregar 5 ml de Solución de cloruro estannoso y acoplar inmediatamente la cámara de depuración al sistema. Determinar concomitantemente la absorbancia de cada solución en un tiempo de integración de 15 segundos. Usar la absorbancia de la Preparación blanco para corregir las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración. Graficar las absorbancias corregidas de los estándares frente a las concentraciones respectivas de las Soluciones estándar, en ¡.tg por ml, y a partir de la curva así obtenida determinar la concentración, C, en ¡.tg por ml, de la Solución de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de C9H9HgNa02S en cada 100 ml de Solución Tópica tomados, por la fórmula:

50C en donde los términos son los definidos anteriormente.

Timerosal, Tintura » La Tintura de Timerosal contiene, en cada

100

mL, no menos de 90 mg y no más de 11 O mg de C9H9HgNa02S. NOTA-La Tintura de Timerosal es sensible a algunos metales.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables resistentes a la luz y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Timerosal USP Identificación-Calentar 25 ml en un baño de vapor hasta que no se perciba olor a alcohol o acetona. Enfriar y pasar sulfuro de hidrógeno a través de la solución: la solución no se torna de color negro ni se produce precipitado negro. Evaporar 50 ml de Tintura en un baño de vapor hasta obtener un volumen de aproximadamente 20 ml, enfriar y agregar 3 ó 4 gotas de bromo. Agregar 5 ml de ácido clorh1drico 3 N, filtrar y pasar sulfuro de hidrógeno a través del filtrado: se forma un precipitado negro. Contenido de alcohol, Método 1/ (611 ): entre 45,0% y 55,0% de C2HsOH. Valoraclón-[NOTA-Las Preparaciones estándar y la Preparación de valoración se pueden diluir cuantitativamente con

5386 Timerosal

1 Monografías Oficiales

USP 35

agua, si fuera necesario, para obtener soluciones de concentración adecuada que se adapten al intervalo lineal o de trabajo del instrumento.] Solución de cloruro estannoso-Disoiver 50 g de cloruro estannoso en 100 ml de ácido clorhídrico en un baño de vapor, enfriar, diluir con agua hasta 500 ml y mezclar. Utilizar en un plazo no mayor a 3 meses. Soluciones estándar-Preparar soluciones acuosas de ER Timerosal USP de concentraciones conocidas de aproximadamente 1 ,8; 2,0 y 2,2 Jlg por m l. Preparaciones estándar-Pipetear 20 ml de cada Solución estándar, transferir a matraces volumétricos distintos de 100 ml y tratar cada matraz del siguiente modo. Agregar 5 ml de acido sulfúrico, enfriar, agregar 3 ml de ácido nítrico y mezclar. Agregar cristales de permanganato de potasio, mientras se mezcla, hasta que el color púrpura persista durante no menos de 15 minutos. Agregar aproximadamente 200 mg de persulfato de potasio, mezclar y calentar en un baño de vapor durante 2 horas. Enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de valoración-Pipetear 2 ml de Tintura y transferir a un matraz volumétrico de 1 000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Pipetear 20 ml de la Solución de valoración, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y proceder según se indica en Preparaciones estándar, comenzando donde dice "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico". Preparación del blanco-Pipetear 20 ml de agua, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml y proceder según se indica en Preparación estándar, comenzando donde d1ce "Agregar 5 ml de ácido sulfúrico". Procedimiento-Proceder con cada una de las Preparaciones estándar, la Preparación de valoración y la Preparación del blanco del siguiente modo: Pipetear 3 ml y transferir a una cámara de lavado de un sistema adecuado diseñado para la determinación de mercurio por absorción atómica sin llama, usando una lámpara de mercurio de cátodo hueco, diluir con agua hasta aproximadamente 150 ml y agregar solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 1 O) para reducir el exceso de permanganato. Agregar 5 ml de Solución de cloruro estannoso y acoplar inmediatamente la cámara de lavado al sistema. Determinar concomitantemente la absorbancia del vapor de cada solución en un tiempo de integración de 15 segundos. Usar la absorbancia de la PreparaciÓn del blanco para corregir las absorbancias de las Preparaciones estándar y de la Preparación de valoración. Graficar las absorbancias corregidas de los estándares frente a las concentraciones respectivas de las Soluciones estándar, en Jlg por ml, y a partir de la curva así obtenida determinar la concentración, C, en Jlg por ml, de la Solución de valoración. Calcular la cantidad, en mg, de C9H9HgNa02S en cada 100 ml de Tintura tomados, por la fórmula: 50C en donde los términos son los definidos anteriormente.

Maleato de Timolol HO~OH

o

o

C13H24N403S · C4H404 432,49 2-Propanol, 1-(1, 1-dimethylethyl)amino-3-[[4-(4-morpholinyl)-1 ,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-, (S)-, (Z)-2-butenedioate (1:1) (salt).

Maleato de (-)-1-(terc-butilamin)-3-[( 4-morfolin-1 ,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]-2-propanol (1 :1) (sal) [26921-17-5]. » El Maleato de Timolol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C13H24N403S · CH404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Timolol USP IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 12 N. Las absortividades a 294 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781S): entre -ll,r y -12,5° (A= 405 nm). Solución de prueba: 50 mg por ml, en ácido clorhídrico 1,0 N. pH (791 ): entre 3,8 y 4, 3 en una solución que contenga 20 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1ooo hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográfica-Disolver en metano! 500 mg para obtener 1 0,0 ml de solución de prueba. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Maleato de Timolol USP en metano!, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano! para obtener Soluciones estándar con las siguientes composiciones: Concentración Solución estándar A B

e

(Jl9 ER

por ml) 200 100 50

Porcentaje (%, para comparación con la muestra de prueba) 0,4 0,2

o1

Aplicar por separado porciones de 1 O ¡.tl de las soluciones a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (80:20:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Exponer la placa a vapores de yodo durante 2 horas y localizar las manchas en la placa observando bajo luz UV de longitud de onda corta. Comparar las intensidades de las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la solución de prueba, excluyendo la mancha en el origen debida al anión maleato, con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria es más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A (0,4%); y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias, excluyendo las manchas con intensidades menores que la mancha principal obtenida de la Solución estándar C, no excede de 1,0%.

Monografías Oficiales 1 Timolol 5387

USP 35 Valoración-Disolver aproximadamente 800 mg de Maleato de Timolol, pesados con exactitud, en aproximadamente 90 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, mediante el uso de un electrodo de platino y un electrodo de calomel con camisa que contenga perclorato de litio O, 1 N en anhídrido acético (ver Vo!umetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 43,25 mg de CnH24N403S · C4H404.

ción estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de timolol ((¡3H24N403S) en cada ml de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula:

(316,43 1 432,49)(50( 1 V)(ru 1 rs)

Maleato de Timolol, Solución Oftálmica La Solución Oftálmica de Maleato de Timolol es una solución acuosa y estéril de Maleato de Timolo!. Contiene una cantidad de CnH24N403S · CH404 equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de timolol (CnH24N403S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Timolol USP Identificación-Diluir una cantidad adecuada de Solución Oftálmica con agua para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 11g de timolol por ml: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Maleato de Timolol USP, medida concomitantemente. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 6,5 y 7,5.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 2,8-Disolver 11,1 g de fosfato monobásico de sodio en 1000 ml de agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,8 ± 0,05, filtrar y desgasificar. Diluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,8 (2:1 ). Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,8 y metano! (65:35). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). [NOTA-Minimizar el tiempo que el Estándar de Referencia, la Solución Oftálmica, la solución madre del estándar, la Preparación estándar y la Preparación de valoración son expuestas a la luz directa.] Preparación estándar-Transferir aproximadamente 34 mg de ER Maleato de Timolol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5,0 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de Diluyente, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de timolol, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de Diluyente, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 Jlm. Mantener la temperatura de la columna a ~oo y la velocidad de flujo aproximadamente a 1,2 ml por m muto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; la eficiencia de la columna no es menos de 3600 platos teóricos; y la desvía-

en donde 316,43 y 432,49 son los pesos moleculares de timolol y maleato de timolol, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Maleato de Timolol USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Solución Oftálmica tomado; y ru y rs son las áreas de los picos de timolol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Maleato de Timolol, Tabletas Las Tabletas de Maleato de Timolol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de CnH24N403S · C4H404. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Timolol USP Identificación-Transferir una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 30 mg de maleato de timolol, a un matraz volumétrico de 50 ml; agregar aproximadamente 2 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar moderadamente. Agregar 30 ml de metano!, agitar durante 20 minutos, agregar metano! a volumen, mezclar y centrifugar. Preparar de modo similar una Solución estándar que contenga 0,6 mg de ER Maleato de Timolol USP por ml. Aplicar por separado 1 O 11L de la solución de prueba y 1 O Jll de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (80:20: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Secar al aire y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: los valores RF de las manchas principales obtenidas a partir de la solución de prueba se corresponden con los de las manchas obtenidas a partir de la Solución estándar. Disolución, Procedimiento para Muestra Combinada (711 Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 500 m l. Aparato 1: 100 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de maleato de timolol en solución en porciones filtradas de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar que contenga una concentración conocida de ER Maleato de Timolol USP en el mismo medio, empleando el procedimiento establecido en la Valoración y haciendo las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de maleato de timolol (CnH24N403S · C4H404) se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

5388 Timolol

1 Monografías Oficiales

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 2,8-Transferir

22,08 g de fosfato monobásico de sodio a un matraz volumétrico de 2 litros, diluir a volumen con agua, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,8 ± 0,05 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, desgasificada y filtrada de Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,8 y metano! (3:2). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Maleato de Timolol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 50 ml de fosfato monobásico de sodio 0,05 M. Someter a ultrasonido hasta que la preparación estándar se disuelva, agregar 1 00 ml de acetonitrilo, agitar, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de maleato de timolol, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1 O ml de fosfato monobásico de sodio 0,05 M, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agregar 20 ml de acetonitrilo. Someter a ultrasonido durante 5 minutos, agregar 20 ml de agua, agitar durante 1 O minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de asimetría para el pico principal no es mayor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 15 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C13 H24 N40 3S · CH404 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Maleato de Timolol USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de maleato de timolol obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Maleato de Timolol e Hidroclorotiazida, Tabletas Las Tabletas de Maleato de Timolol e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de maleato de timolol (Cl7HzsN407S) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304Sz). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Maleato de Timolol USP ER Hidroclorotiazida USP ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1,3-bencenodisulfonamida. C6HsCIN3Ü4S2 285,73 Identificación-Transferir una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de maleato

USP 35

de timolol, a un tubo de centrífuga que contenga aproximadamente 5 ml de metano!. Agitar durante 20 minutos y centrifugar. Disolver por separado cantidades adecuadas de ER Maleato de Timolol USP y de ER Hidroclorotiazida USP en metano! para obtener Soluc1ones estándar, cada una con una concentración de 1 O mg por m l. Aplicar por separado 3 11L de la solución de prueba y de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (80:20:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Secar al aire y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: los valores Rr de las manchas principales obtenidas de las Soluciones estándar se corresponden con los obtenidos a partir de la solución de prueba. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de maleato de timolol (C13H24N403S · C4H404), utilizando el siguiente procedimiento: Preparar una Solución estándar de ER Maleato de Timolol USP en ácido clorhídrico O, 1 N con una concentración conocida de aproximadamente 11 11g por ml. Filtrar una porción de la solución en análisis y transferir 1 0,0 ml del filtrado transparente a un separador adecuado. Para usar como blanco, transferir 1 0,0 ml de la Solución estándar y 10,0 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a separadores individuales y tratar cada uno de tres separadores del siguiente modo: Agregar 20,0 ml de acetato de etilo, mezclar durante 1 minuto, dejar que las fases se separen, filtrar la capa acuosa en un recipiente adecuado y conservar la capa de acetato de etilo de la solución en análisis para la determinación de hidroclorotiazida. Determinar la cantidad disuelta de C13H24N403S · C4H404 a partir de las absorbancias en el UV de la capa acuosa de la solución en análisis a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 293 nm, en comparación con la capa acuosa de la Solución estándar. Determinar la cantidad disuelta de hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2), utilizando el siguiente procedimiento: Filtrar la capa de acetato de etilo anteriormente obtenida de la solución en análisis con papel de filtro. Determinar la cantidad disuelta de C7HsCIN304S2 a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 270 nm, de la capa de acetato de etilo de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar en acetato de etilo con una concentración conocida de ER Hidroclorotiazida USP. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de cada una de las cantidades declaradas de C13H24N403S · C4H404 y C7HsCIN304S2, respectivamente, se disuelven en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a maleato de timolol y a hidroclorotiazida.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de pH 3,0 y Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Transferir un volumen medido con exactitud de esta solución y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 11g por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración.

Monografías Oficiales 1 Tinidazol 5389

USP 35

Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe cromatografiar la Solución estándar: la desviación estándar relativa para inyecciones re-

(C7HsCIN304S7) que contiene la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

petidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 OOOC(ru / rs)

1OO(C/L)(ru / rs) en donde Ces la concentración, en 119 por mL, de ER Compuesto Relacionado A de BenzotiadiaZina USP en la Solución estándar; L es la cantidad, en mg, de hidroclorotiazida en la porción de Tabletas tomada, basada en la cantidad declarada; y ru y rs son las áreas de los picos de compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 ,0%.

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Hidroclorotiazida USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de hidroclorotiazida obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de maleato de timolol (C17HzsN407S) por la misma fórmula, cambiando los términos para referirse a maleato de timolol.

Tinidazol

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de pH 3,0-Disolver 1 3,6 g de fosfato monobásico de potasio en 100 mL de agua, ajustar el pH con ácido fosfórico a 3,0 ± 0,05 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada, desgasificada y filtrada de agua, acetonitrilo, metanol y solución amortiguadora de fosfato de pH 3, O (38:8:2:2); hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg de ER Maleato de Timolol USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar 50/ mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud; en donde f es el cociente entre las cantidades declaradas, en mg, de hidroclorotiazida y de maleato de timolol, por Tableta. Agregar 50 mL de fosfato monobásico de sodro 0,05 M y 125 mL de acetonitrilo, someter a ultrasonido durante 4 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 mL y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con solución de acetonitrilo (1 en 1 O) y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de maleato de timolol, a un matraz volumétrico de 1 L y agregar aproximadamente 100 mL de fosfato monobásico de sodio 0,05 M, 125 mL de acetonitrilo y 1 00 mL de agua; mezclar mecánicamente. Dejar en reposo durante 16 horas, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 295 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 1 ,5% y la resolución, R, entre la hidroclorotiazida y el maleato de timolol no es menor de 4,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 JlL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para el compuesto relacionado A de benzotiadiazina, 0,6 para hidroclorotiazida y 1 ,O para maleato de timolol. Calcular la cantidad, en mg, de hidroclorotiazida

CsH13N304S 247,28 1 H-lmidazole, 1-[2-(ethylsulfonyl)ethyl]-2-methyl-5-nitro-. 1-[2-(Etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitroimidazol l19387-91-8). » El Tinidazol contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de CsH13N304S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, protegidos de la luz, a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tinidazol USP ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP 2-Metil-5-nitroimidazol. 127,1 O C4HsN302 ER Compuesto Relacionado B de Tinidazol USP 1-(2-Etil-sulfoniletil)-2-metil-4-nitroimidazol. CsH13N304S 247,28

IdentificaciónA: B:

Absorción en el Infrarrojo (197K). Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metanol.

C: El valor Rr y la intensidad de la mancha principal obtenida en el cromatograma de la Solución de prueba 2 se corresponden con los obtenidos en el cromatograma de la Solución estándar 1, según se obtienen en la prueba de Compuestos relacionados.

Intervalo de fusión (741 ): entre 125° y 128°. Pérdida por secado (731 )-Secar a una temperatura entre 100° y 1 05° hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método JI (231): 0,002%.

Compuestos relacionadosAdsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Solución de prueba 7-Disolver aproximadamente 200 mg de Tinidazol, pesados con exactitud, en 1 O mL de metanol. Solución de prueba 2-Transferir 1 ,O mL de la Solución de prueba 1 a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Tinidazol USP en metanol, que contenga 2,0 mg por mL.

5390 Tinidazol

1 Monografías Oficiales

Solución estándar 2-Diluir 1,O ml de la Solución estándar 7 con metano! hasta 20 ml. Solución estándar 3-Diluir 4,0 ml de la Solución estándar 2 con metano! hasta 1 O m l. Solución estándar 4-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado A de Tinidazol USP en metano!, que contenga O, 1 mg por m l. Solución estándar 5-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado B de Tinidazol USP en metano!, que contenga O, 1 mg por ml. Volumen de aplicación: 1 O Jll. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y alcohol butílico (3:1 ). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Activar la placa durante al menos 1 hora a 110°. Examinar la placa bajo luz UV de onda corta: ninguna de las manchas correspondientes al compuesto relacionado A de tinidazol y compuesto relacionado B de tinidazol obtenidas de la Solución de prueba 7 es más intensa que las manchas correspondientes obtenidas a partir de la Solución estándar 4 y la Solución estándar 5, respectivamente; excluyendo la mancha principal, ninguna mancha obtenida a partir de la Solución de prueba 7, es más intensa que la mancha obtenida de la Solución estándar 2; y no más de una de tales manchas es más intensa que la mancha obtenida de la Solución estándar 3. Valoración-Disolver 150 mg de Tinidazol, pesados con exactitud, en 25,0 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente con electrodos adecuados (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 24,73 mg de CsH13N30S

Tioconazol

C¡ 6 H13CI¡NzOS 387,71 1 H-lmidazole, 1-[2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4dichlorophenyl)ethyl]-; 1-[ 2,4-Dicloro-[/3-( 2-cloro- 3-ten i1)-oxi]feneti l]i m idazol [65899-73-2]. DEFINICIÓN El Tioconazol contiene no menos de 97,0% y no más de 103,0% de C16H13CI3NzOS. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. PROCEDIMIENTO Solución estándar: 50 mg/ml de ER Tioconazol USP en m etanol Solución muestra: 50 mg/ml de Tioconazol en metano! Fase móvil: Cloroformo, metano! y ácido acético glacial (40:5:1) Solución de visualización: Disolver 0,85 g de subnitrato de bismuto en 1 O ml de ácido acético glacial y diluir con agua hasta 50 m l. Mezclar 1 O ml de esta solución, 50 ml de solución de yoduro de potasio (2 en 25) y 20 ml de ácido acético glacial, y diluir hasta 100 m l.

USP 35

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa

Delgada.) Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O ¡.¡L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo y localizar las manchas en la placa. Observar bajo luz UV de longitud de onda corta y onda larga después de secar la praca a 80° durante 5 minutos. Rociar la placa con Solución de visualización, secar al aire durante 2 minutos, y rociar con solución de nitrito de sodio (1 en 20). Secar la placa al aire durante 5 minutos y examinar para detectar manchas marrones sobre un fondo amarillo pálido. Criterios de aceptación: Los valores RF de la mancha principal de la Solución muestra corresponden a los de la

Solución estándar. • C. El tiempo de retención del pico principal para tioconazol de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y agua (44:40:28). Desgasificar la solución y agregar 2,0 ml de hidróxido de amonio a 1120 ml de Fase móvil. [NOTA-Preparar la Fase móvil en el día de su uso.] Solución estándar: 200 ¡.¡g/ml de ER Tioconazol USP en metano! Solución muestra: 200 ¡.¡g/ml de Tioconazol en metano! Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 219 nm Columna: 5 mm x 25 cm; relleno L1 con una precolumna con relleno L4, instalada entre la bomba y el inyector. [NOTA-Reemplazar la precolumna diariamente.] Velocidad de flujo: Ajustar para obtener un tiempo de retención entre 12 y 1 7 minutos para tioconazol. Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1 000 platos teóricos, determinados a partir del pico del analito Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico del a na lito Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C6HllChNzOS en el Tioconazol tomado: Resultado ru rs Cs

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 1 00

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Tioconazol USP en la

Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 97,0%-103,0% IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221 ): Una porción de 0,7 g disuelta en metano! no presenta más cloruro que el

Monografías Oficiales

USP 35

correspondiente a 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,05%). • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 50 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Resultado = (ru/rs) x (W1/Wu) x 100

rs W1 Wu

= respuesta del pico del compuesto relacionado de la Solución muestra = respuesta del pico del compuesto relacionado de la Solución estándar = peso del Estándar de Referencia USP respectivo tomado para preparar la Solución estándar (mg) = peso de Tioconazol tomado para preparar la Solución muestra (mg)

Criterios de aceptación: El límite de cada compuesto relacionado es no más de 1 ,0%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ):

No más de

0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Tioconazol USP ER Compuesto Relacionado A de Tioconazol USP Clorhidrato de 1-[2,4-dicloro-{3-[(3-tenil)-oxi]fenetil] imidazol. c,6H,4Clz N20S · HCI 389,73 ER Compuesto Relacionado B de Tioconazol USP Clorhidrato de 1-[2,4-dicloro-{3-[(2,5-dicloro-3-tenil)oxi] fenetil]imidazol. C, 6H,2CI4 N20S · HCI 458,62 ER Compuesto Relacionado C de Tioconazol USP Clorhidrato de 1-[2,4-dicloro-{3-[(5-bromo-2-cloro-3tenil)-oxi]-fenetil]imidazol. C 16 H13 BrCI2N20S · HCI 468,63

Tioguanina

C 5 H5 N 5 S · xH20 (anhidro)

5 391

6H-Purine-6-thione, 2-amino-1 ,7 -dihydro-. 2-Aminopurin-6(1 H)-tiona [154-42-7]. Hemihidrato 176,20 [5580-03-0].

La Tioguanina es anhidra o contiene media molécula de agua de hidratación. Contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 100,5 por cient~ de CsHsNsS, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Fase móvil y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: Disolver 1 mg de ER Compuesto Relacionado A de Tioconazol USP, de ER Compuesto Relacionado B de Tioconazol USP y de ER Compuesto Relacionado C de Tioconazol USP en 15,0 ml de metano!, y agitar hasta que el contenido se disuelva por completo. Solución muestra: Disolver 1 00 mg de Tioconazol en 15,0 ml de metano!, y agitar hasta que la sustancia se disuelva por completo. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular, a su vez, los porcentajes de clorhidrato de 1[2,4-dicloro-[3-[(3-tenil)-oxi]fenetil]imidazol (compuesto relacionado A de tioconazol), clorhidrato de 1-[2,4-dicloro-{3-[(2, 5-dicloro-3-tenil)-oxi]fenetil] imidazol (compuesto relacionado B de tioconazol) y clorhidrato de 1-[2,4-dicloro-[3[(5-bromo-2-cloro-3-tenil)-oxi]fenetil]imidazol (compuesto relacionado e de tioconazol) en la porción de Tioconazol tomado:

ru

1 Tioguanina

167,19

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

impermeables. Etiquetado-Declarar en la etiqueta su estado de hidratación. Estándares de referencia USP (11 )-

ER Guanina USP ER Tioguanina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg

de Tioguanina, previamente secados y pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver en una mezcla de 15 ml de agua y 1,5 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido clorhídrico al 1% a volumen y mezclar. Finalmente, transferir 5,0 ml de esta última solución a un tercer matraz volumétrico de 1 00 ml, luego agregar ácido clorhídrico al 1% a volumen y mezclar. El espectro de absorción UV de la Solución de prueba presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Tioguanina USP, medida concomitantemente. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 osa durante 5 horas: no pierde más de 6,0% de su peso. Selenio (291 ): 0,003%, usando 200 mg para la prueba. Sustancias que contienen fósforoSolución de molibdato de amonio-Disolver 8, 3 g de mo-

libdato de amonio en 40 ml de agua, agregar 33 ml de ácido sulfúrico diluido (2 en 7), diluir con agua a 100,0 ml y mezclar. Esta solución es estable durante aproximadamente dos semanas. Procedimiento-Transferir 50,0 mg, pesados con exactitud, a un tubo de ensayo grande, agregar 1 ml de ácido sulfúrico diluido (2 en 7) y calentar en un baño de agua en ebullición durante 5 minutos. Agregar cuidadosamente ácido nítrico, gota a gota, continuar el calentamiento hasta que la mezcla se torne incolora y calentar durante 1 minuto adicional. Enfriar, diluir con agua aproximadamente a 1 O ml y transferir la solución a un matraz volumétrico de 25 ml con ayuda de unos pocos ml de agua. Agregar al matraz 0,75 ml de Solución de molibdato de amonio y 1 ,O ml de ácido aminonaftosulfónico SR, diluir a volumen con agua y mezclar. Determinar la absorbancia de esta solución en una celda de 1 cm con un espectrofotómetro apropiado, a una longitud de onda de aproximadamente 620 nm, utilizando el blanco de reactivo para ajustar el instrumento: la absorbancia no es mayor que la producida por 1,5 ml de una solución similar de fosfato monobásico de potasio en agua con una concentración conocida de 1 O ¡.rg de fosfato (P04) en cada ml, medido concomitantemente (0,03% como fosfato). Azufre libre-Disolver aproximadamente 50 mg en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N: la solución es transparente. Contenido de nitrógeno-Determinar el contenido de nitrógeno según se indica en Determinación de Nitrógeno, Método 11 (461) utilizando aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud. Cada ml de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 1,401 mg de N. No se encuentra menos de 40,2% y no más de 43,1 %, calculado con respecto a la sustancia seca.

5392 Tioguanina

1 Monografías Oficiales

Límite de guaninaFase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar-Disolver en hidróxido de sodio 0,01 N una cantidad, pesada con exactitud, de ER Guanina USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por m L. Solución estándar-Transferir 1 ,O mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir a volumen con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de 0,4 J.lg por mL. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 40 mg de Tioguanina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con hidróxido de sodio 0,01 N y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Transferir 1,O mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir a volumen con la Solución de prueba. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 248 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: ros tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,60 para guanina y 1 ,O para tioguanina; la resolución, R, entre guanina y tioguanina no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0% para el pico de guanina. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcenta¡·e de guanina en la porción de Tioguanina tomada, por a fórmula:

100( C/Vv')(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en J.lg por ml, de guanina en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Tioguanina tomada para preparar la Solución de prueba; y ru y r5 son las respuestas de los picos de guanina obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 2,5%.

ValoraciónSolución de ácido fosfórico-Agregar cuidadosamente 1 mL de ácido fosfórico a 99 mL de agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de sodio 0,05 M. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tiaguanina USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 0,01 N y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Pipetear 10,0 mL de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL y diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico para obtener una solución con una concentración conocida de 0,04 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 40 mg de Tioguanina pesados con exact1tud a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver, diluir a volumen con hidróxido de sodio 0,01 N y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Solución de ácido fosfórico y mezclar.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 248 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,60 para guanina y 1,O para tioguanina; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de

2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos princ~ales. Calcular la cantidad, en mg, de CsHsNsS en la porcion de Tioguanina tomada, por la fórmula: 1 OOOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Tiaguanina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tioguanina, Tabletas Las Tabletas de Tioguanina contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C5 HsNsS. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Tioguanina USP

Identificación-El espectro de absorción UV de la Preparación de valoración acídica empleada para medir la absorbancía en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Tioguanina USP, medido concomitantemente. Disolución (711 Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tíoguanina USP, pesada con exactitud, en hidróxido de sodio 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4,5 J.lg por mL. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de CsHsNsS a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 348 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, en comparaCIÓn con la Preparación estándar. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de CsHsNsS se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

ValoraciónPreparaciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tioguanina USP en solución de hidróxido de sodio (1 en 250), y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con solución de hidróxido de sodio para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 80 11g por mL. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar a volumen ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O) y mezclar para obtener la Preparación estándar acídica. Transferir otra porción de 5,0 mL de la solución a un segundo

USP 35

Monografías Oficiales

matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 1 0,0 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Preparación estándar básica. Preparaciones de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de tioguanina, a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 50 ml de hidróxido de sodio 1 N y dejar en reposo durante 1 O minutos, agitando por rotación moderada con frecuencia. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar una porción de la solución a través de un trozo de lana de vidrio. Transferir 5,0 ml del filtrado a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 1 O) a volumen y mezclar para obtener la Preparación de valoración acídica. Transferir otra porción de 5,0 ml del filtrado a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, agregar 10,0 ml de hidróxido de sodio 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Preparación de valoración básica. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración acídica y de la Preparación estándar acídica en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 348 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando como blancos la Preparación de valoración básica y la Preparación estándar básica, respectivamente. Calcular la cantidad, en m9, de C 5 HsN 5 S en la porción de Tabletas tomada, por la formula: 1OC(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Tíoguanina USP en la Preparación estándar acídica, y Au y As son fas absorbancias de la Preparación de valoración acídica y de la Preparación estándar acídica, respectivamente.

Tiopental Sódico

C: Disolver aproximadamente 200 mg en 5 ml de hidróxido de sodio 1 N y agregar 2 ml de acetato de plomo SR: se forma un precipitado blanco que se oscurece gradualmente cuando se lleva la mezcla a ebullición. Acidificar la mezcla oscurecida con ácido clorhídrico: se forma sulfuro de hidrógeno, reconocible porque oscurece un papel de prueba de acetato de plomo humedecido al mantenerlo sobre el vapor. Pérdida por secado (731 )-Secar a 80° durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: 1 O mg de Tiopental Sódico por ml de metanol. Solución estándar: 9,2 mg de ER Tiopental USP por ml de metanol. Volumen de aplicación: 40 11L. Fase móvil: una mezcla de tolueno y metanol (85: 15). Visualización: 1. Valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Tiopental Sódico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar una solución de hidróxido de sodio (1 en 250) a volumen y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar una solución de hidróxido de sodio (1 en 250) a volumen y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tiopental USP en una solución de hidróxido de sodio (1 en 250) y diluir cuantitativamente con la solución de hidróxido de sodio (1 en 250), si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 5 11g por ml. Determinar concomitantemente la absorbancia de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 304 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando la solución de hidróxido de sodio (1 en 250) como blanco. Calcular la cantiH11N2Na02S que contiene el Tiopental dad, en mg, de Sódico tomado mediante la fórmula:

e,,

H,c~~YSNa

_r{giN H3C

1 Tiopental 5393

CH3 0

C11H11N2Na02S 264,32 4,6(1 H,5H)-Pyrimidinedione, 5-ethyldihydro-5-(1-methylbutyl)-2-thioxo-, monosodium salt, (±)-. (±)-5-Etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbiturato sódico [71-73-8).

El Tiopental Sódico contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C11 H17 N2Na02S, calculado con respecto a la sustancia seca.

20C(1 ,091 Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Tiopental USP que contiene la Solución estándar; 1,091 es el cociente del peso molecular de tiopental sódico entre el del tiopental, y Au y As son las absorbancias de la solución de Tiopental Sódico y de la Solución estándar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tiopental USP

IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 500 mg en 1 O ml de agua en un embudo de separación, agregar 1 O ml de ácido clorhídrico 3 N y extraer el tiopentaf liberado con dos porciones de 25 ml de cloroformo. Evaporar los extractos clorofórmicos combinados hasta sequedad. Agregar 1 O ml de éter, volver a evaporar y secar a 1 osa durante 2 horas: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Tiopental USP. B: Incinerar aproximadamente 500 mg: el residuo responde a las pruebas para Sodio (191 ).

Tiopental Sódico para Inyección » El Tiopental Sódico para Inyección es una mezcla estéril de Tiopental Sódico y Carbonato de Sodio anhidro como amortiguador. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de c,,H,1N2Na02S.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ), preferentemente de vidrio Tipo 111.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tiopental USP

Totalidad de la disoiudón (641 )-Mezclar 800 mg con 1 O ml de agua exenta de dióxido de carbono: después de 1 minuto, la solución es transparente y no presenta sólidos sin disolver.

5394 Tiopental

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 ,O Unidad USP de Endotoxina por mg de tiopental sódico. pH (791 ): entre 1 0,2 y 11,2 en la solución preparada en la prueba de Totalidad de la disolución. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de la prueba de Metales pesados en Tiopental Sódico. Cumple también con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ). Valoración-Disolver el contenido de 1 O envases de Tiopental Sódico para Inyección en suficiente agua, diluyendo hasta un volumen medido con exactitud para obtener una solución que contenga aproximadamente 50 mg de tiopental sódico por mL. Diluir esta solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con solución de hidróxido de sod1o (1 en 250) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 5 11g de tiopental sódico por mL. Proceder según se indica en la Valoración en Tiopental Sódico, comenzando donde dice "Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tiopental USP". Calcular la cantidad promedio, en mg, de C11H17NzNaOzS en cada envase de Tiopental Sódico para Inyección tomado, por la fórmula: VC(1 ,091 Au 1 As)

necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 37,06 mg de C21 H26N2S2. Criterios de aceptación: 99,0%-1 01 ,0%, con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281 ): No más de 0,1 o/o • IMPUREZAS ORGÁNICAS [NOTA-Realizar este procedimiento sin demora bajo luz tenue.] Diluyente: Metano! e hidróxido de amonio (49:1) Solución estándar A: 50 11g/mL de ER Tioridazina USP en Diluyente Solución estándar B: 20 11g/mL de ER Tioridazina USP en Diluyente Solución muestra: 1 O mg/mL de Tioridazina en Diluyente

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 11L Fase móvil: Cloroformo, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (74:25:1) Análisis Muestras: Solución estándar A, Solución estándar 8 y Solución muestra

en donde V es el volumen, en mL, de la solución preparada para contener aproximadamente 50 mg de tiopental sódico por mL; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Tiopental USP en la Solución estándar; 1,091 es el cociente entre el peso molecular de tiopental sódico y el de tiopental; y Au y As son las absorbancias de la solucion de Tiopental Sodico para Inyección y la Solución estándar, respectivamente.

Tioridazina

Desarrollar inmediatamente hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la f.laca de la cámara, marcar el frente de la fase móvi, dejar que la fase móvil se evapore y observar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Criterios de aceptación: Los cromatogramas presentan manchas principales aproximadamente al mismo valor Rr; ninguna mancha secundaria de la Solución muestra, si estuviera presente, es de mayor intensidad que la mancha principal de la Solución estándar A (0,5%); y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias de la Solución muestra, si estuvieran presentes, es no más de 0,5%. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 50° durante 4 horas: pierde no más de 0,5% de su peso.

C21 Hz6N2S2 1 OH-Phenothiazine, 1 0-[2-(1-methyl-2-piperidinyl) ethyl]-2 -( methylthio )-; 1 0-[2-(1-Metil-2-piperidil)etil]-2-(metiltio)fenotiazina [50-52-2].

370,58

DEFINICIÓN La Tioridazina contiene no menos de 99,0% y no más de 101,0% de C21H26NzSz, calculado con respecto a la sustancia seca. [NOTA-En todos los procedimientos siguientes, proteger las muestras, el Estándar de Referencia y las soluc1ones que los contengan, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN

EL

INFRARROJO (197K)

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: 300 mg de Tioridazina en 60 mL de ácido acético glacial Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y resistentes a la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Tioridazina USP

Tioridazina, Suspensión Oral DEFINICIÓN La Suspensión Oral de Tioridazina contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de tioridazina (C21 Hz6NzSz). [NOTA-En todos los procedimientos siguientes, proteger las muestras, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contengan, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.] IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRÁFICA EN CAPA DELGADA Solución estándar: 4 mg/mL de ER Tioridazina USP en cloroformo

Monografías Oficiales 1 Tioridazina 5395

USP 35

Solución muestra: Transferir 40 ml de los extractos clorofórmicos combinados, obtenidos en la Valoración, a un vaso de precipitados de 50 ml y reducir el volumen hasta 1 ml, evaporando el cloroformo con ayuda de una corriente de nitrógeno. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 25 J..ll Fase móvil: Tolueno, acetona, éter de petróleo y dietilamina (15:15:15:1) Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Aplicar la Solución muestra y Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada. Dejar que las apficaciones se sequen y desarrollar el cromatograma en la Fase móvil hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 1O cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y localizar las manchas en la placa observando bajo luz UV de longitud de onda corta y lar_ga. Criterios de aceptacion: El valor RF de la mancha principal de la Solucion muestra corresponde al de la Solución estándar.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución estándar: 5 ¡.1g/ml de ER Tioridazina USP en cloroformo Solución madre de la muestra: Transferir un volumen medido de Suspensión Oral, mezclado recientemente y sin burbujas de aire, equivalente a 100 mg de tioridazina, a un separador de 125 ml. Alcalinizar la mezcla agregando varias gotas de hidróxido de amonio y mezcfar. Extraer con seis porciones de 30 ml de cloroformo y filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhidro, recogiendo los filtrados combinados en un matraz volumétnco de 200 ml. Diluir una porción del extracto clorofórmico hasta obtener una solución con una concentración nominal de 100 J..lg/ml de tioridazina. [NOTAReservar una porción de 40 ml de esta solución para la prueba de Identificación.] Solución muestra: Nominalmente 5 J..lg/ml de tioridazina en cloroformo, a partir de Solución madre de la muestra

Condiciones instrumentales Modo: UV Longitud de onda analítica: 266 nm Celda: 1 cm Blanco: Cloroformo Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Calcular el porcentaje de tioridazina (C2, H26N2S 2) en cada ml de Suspensión Oral tomado: Resultado = (Au! As) x ( Cs/ Cu) x 100 Au As

Cs Cu

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Tioridazina USP en la Solución estándar (¡.1g/ml) = concentración nominal de tioridazina en la Solución muestra (¡.1g/mL)

Criterios de aceptación:

90,0%-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Para Suspensión Oral en envases unitarios, cumple con los requisitos. • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para Suspensión Oral en envases de unidades múltiples, cumple con los requisitos.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PESO ESPECÍFICO (841 ): 1, 1 80-1 , 31 0 • PH (791 ): 8,0-1 0,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a una terl)peratura que no exceda de 30°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Tioridazina USP

Clorhidrato de Tioridazina C21 H26N2S2 · HCI 407,04 1OH-Phenothiazine, 10-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-2(methylthio)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 10-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]-2-(metil[130-61-0]. tio)fenotiazina

El Clorhidrato de Tioridazina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C21 H26N2S2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tioridazina USP NOTA-En todos los procedimientos siguientes, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia ':( l~s soluc~ones que los contengan, realizando los procedimientos s1n demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Una solución (1 en 100) en una mezcla de agua y alcohol (1 :1) responde a la prueba de Cloruro (191) en clorhidratos de aminas. ~ntervalo de fusión (741): entre 159° y 165°, pero el Intervalo entre el comienzo y el final de la fusión no excede de 3°. pH (791 ): entre 4,2 y 5,2 en una solución (1 en 100). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1osa durante 4 horas: no pierde más de 0,4% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%, empleando una muestra de 100 mg y agregando 100 mg de oxido de magnesio a la Solucion de Prueba.

Pureza cromatográflca-[NOTA-Realizar este procedimiento con luz tenue y sin demora.] Solución de dilución: una mezcla de metano! e hidróxido de amonio (49:1). Solución de prueba-Transferir 100 mg de Clorhidrato de Tioridazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 ml. Disolver y diluir a volumen con Solución de dilución y mezclar. Soluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Tioridazina USP en la Solución de dilución y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones .s,ucesivas, con la Soluci~r; de dilución para obtener una soluc1on con una concentrac1on conocida de 20 O mg por ml (Solución estándar A). Diluir cuantitativament~ porciones adecuadas de esta solución con Solución de dilución para obtener cinco Soluciones estándar B a F con concentraciones conocidas de O, 1 mg por ml, 0,067 mg por ml, o,q2s mg por ml, 0,02 mg por ml y 0,01 mg por ml, respectivamente. Las concentraciones finales de las Soluciones estándar B a F representan concentraciones de la So/u-

5396 Tioridazina 1 Monografías Oficiales ción estándar A de 0,5%, O, 33%, O, 125%, O, 1% y 0,05%, respectivamente. Volumen de aplicación: 5 ¡.J.l. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (74:25:1). Procedimiento-Aplicar manchas iguales de la Solución de prueba y de las Soluciones estándar A a F como se indica en Impurezas Comunes (466). Examinar la placa bajo luz UV de onda corta y larga, rociar la placa con reactivo de Dragendorff SR, secar la placa con una corriente de nitrógeno y luego rociar con peróxido de hidrógeno SR: ninguna mancha secundaria en la Solución de prueba representa más de 0,5% y la suma de todas las manchas secundarias no representan más de 0,5%. Valoración-Disolver aproximadamente 350 mg de Clorhidrato de Tioridazina, pesados con exactitud, en 80 mL de una solución compuesta por partes iguales de ácido acético glacial y anhídrido acético y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 40,70 mg de C21 H26N2S2 · HCI.

Clorhidrato de Tioridazina, Solución Oral DEFINICIÓN La Solución Oral de Clorhidrato de Tioridazina contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tioridazina (C21 H26N2S2 · HCI). [NOTA-En todos los procedimientos siguientes, proteger las muestras, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contengan, realizando los procedimeintos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.] IDENTIFICACIÓN • IDENTIFICACIÓN-BASES ORGÁNICAS NITROGENADAS (181) Solución muestra: 2 mg/mL de clorhidrato de tioridazina a partir de un volumen de Solución Oral en agua. Usar 2 mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 12) en lugar de los 2 mL de hidróxido de sodio 1 N especificados en la prueba. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Agitar 125 mL de cloroformo con 5 mL de hidróxido de amonio en un separador, filtrar lentamente la capa inferior a través de un papel de filtro que contenga sulfato de sodio anhidro y desechar la capa superior. Solución estándar: 6 ¡.J.g/mL de ER Clorhidrato de Tioridazina USP en Diluyente Solución madre de la muestra: Concentración nominal de 0,6 mg/mL en cloroformo preparada según se indica a continuación. Pipetear y transferir una porción de Solución Oral equivalente a 120 mg de clorhidrato de tioridazina a un separador que contenga 15 mL de agua. Alcalinizar con hidróxido de amonio y extraer con tres porciones de 25 mL de Diluyente. Filtrar los extractos a través de un trozo de lana de vidrio, recogiendo en un matraz volumétrico de 200 ml. Enjuagar el filtro y agregar cloroformo a volumen. Solución muestra: Nominalmente 6 ¡.J.g/mL en Diluyente, a partir de Solución madre de la muestra

USP 35

Condiciones instrumentales Modo: UV longitud de onda analítica: 265 nm Celda: 1 cm Blanco: Diluyente Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y Blanco Calcular el porcentaje de C2, H26N2S2 · HCI en la porción de Solución Oral tomada: Resultado = (Au/ As) x (Cs/Cu) x 1 00 Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tioridazina USP en la Solución estándar

Cu

= concentración nominal de clorhidrato de tioridazina en la Solución muestra (¡1g/mL)

(¡1g/mL) Criterios de aceptación:

90,0%-11 0,0%

OTROS COMPONENTES • DETERMINACIÓN DE ALCOHOL (611): C2HsOH

No más de 4,75% de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que se debe diluir a la concentración apropiada con agua u otro líquido adecuado antes de su administración. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tioridazina USP

Clorhidrato de Tioridazina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Tioridazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de

C21 H26N2S2 · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tioridazina USP NOTA-En todos los procedimientos siguientes, proteger las muestras de prueba o de valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contengan, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica. Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos especificados en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), utilizando 2 mL de solución de bicarbonato de sodio (1 en 12) en lugar de los 2 mL de hidróxido de sodio 1 N especificados en la prueba. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 1000 m L. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C21H26N2S2 · HCI empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 262 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Clorhidrato de Tioridazina USP en el mismo Medio.

Monografías Oficiales 1 Tiotepa 5397

USP 35

Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21 H26 N2S2 · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Tiostreptón

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y trietilamina (850: 150:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Tioridazina USP con ayuda de ultrasonido y diluir cuantitativamente con metano!, en diluc~ones sucesivas si fuera .':lecesario~ para obtener una solucion con una concentraCion conocida de aproximadamente 125 ¡.tg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de tioridazina, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 80 ml de metano! y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con metano!, someter a ultrasonido durante 45 minutos agitando en forma intermitente. Dejar que los sólidos no disueltos sedimenten y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir 25,0 ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Filtrar a través de un disco de 0,45 ¡.tm antes de inyectar en el cromatógrafo. Preparación de aptitud del sistema-Disolver 100 mg de besilato de mesoridazina en 100 ml de m etanol. Mezclar 1,O ml de esta solución y 9,0 ml de la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Preparación de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico de mesoridazina y el pico de tioridazina no es menor de 1 ,O y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H26 N2S2 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 0,8C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Tioridazina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

C72HssN19Ü1sSs

1664,89

[1393-48-2].

El Tiostreptón es una sustancia antibacteriana producida por el cultivo de cepas de Streptomyces azureus (Fam. Streptomycetaceae). Tiene una potencia de no menos de 900 Unidades USP de Tiostreptón por mg, calculada con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 ) ER Tiostreptón USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 g de la muestra al vacío, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 1,0%. Valoración-Proceder según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81) y preparar la Dilución de Prueba del si9uiente modo. Transfenr a un vaso de precipitados aproximadamente 60 mg de Tiostreptón, pesados con exactitud. Agregar 125 ml de dimetil sulfóxido y revolver con un mezclador magnético hasta que se disuelva (aproximadamente 5 minutos). Transferir esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, lavando el vaso de precipitados y la barra mezcladora con dimetil sulfóxido. Agregar los lavados al matraz volumétrico, diluir a volumen con dimetil sulfóxido y mezclar. Diluir esta solución cuantitativamente con dimetil sulfóxido para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de tiostreptón que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis de[ Estándar.

Tiotepa \7 N

c:N-~-N:j S

C6H12N3PS 189,22 Aziridine, 1,1 ', 1"-phosphinothioylidynetris-. Sulfuro de tris(l-aziridinil)fosfina l52-24-4]. » La Tiotepa contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C6H,zN3PS, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

5398 Tiotepa 1 Monografías Oficiales

Precaución-Deberá tenerse mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas de Tiotepa y la exposición de la piel a dicha sustancia. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un refrigerador. Estándares de referencia USP (11 )ER Tiotepa USP Identificación, Absorción en el Infrarrojo (1975)Solución: 3 en 400. Medio: disulfuro de carbono. Intervalo de fusión (741): entre 52° y 5r. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (9:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tiotepa USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,5 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 75 mg de Tiotepa, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Tiotepa USP a un vial de 4 ml, agregar 2 ml de metano! y mezclar. Agregar 50 ¡.1L de solución de ácido fosfórico al O, 1%. Tapar el vial y calentar a 65° durante 50 segundos. Enfriar la solución, agregar 1 ml de metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 215 nm y una columna de 4 mm x 15 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,25 para metoxitiotepa y 1,O para tiotepa; y la resolución, R, entre el pico de metoxitiotepa y el pico de tiotepa no es menor de 3,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría del pico de la tiotepa no es mayor de 1 ,8; la eficiencia de la columna no es menor de 2600 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H12N3PS en la porción de Tiotepa tomada, por la fórmula: 50C(ru

USP 35

ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Tiotepa (C6H12N3PS). Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1) y almacenar en el refrigerador. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Tiotepa USP Totalidad de la disolución (641 )-El contenido de 1 envase disuelto en Agua Estéril para Inyección u otro diluyente indicado en el etiquetado para obtener una solución que contenga 3,75 mg de tiotepa por ml genera una solución transparente. Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197S)Soluciones de prueba y Estándar-Emplear la Solución de valoración y la Solución estándar preparadas como se indica en la Valoración. pH (791 ): entre 5,5 y 7,5, en una solución reconstituida como se indica en el etiquetado, que contiene 1 O mg de tiotepa por ml. Endotoxinas bacterianas (85): no más de 6,25 Unidades USP de Endotoxina por mg de tiotepa. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

Valoración-Retirar tanto contenido como sea posible de no menos de 20 Envases de Tiotepa para Inyección, pesar y mezclar. Transferir a un recipiente adecuado una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 75 mg de Tiotepa, extraer con tres porciones de 5 ml de disulfuro de carbono y filtrar el extracto de disulfuro de carbono con la ayuda de vacío. Concentrar los filtrados combinados al vacío hasta obtener aproximadamente 5 ml. Transferir la solución de disulfuro de carbono a un matraz volumétrico de 1O ml con la ayuda de algunos ml de disulfuro de carbono y diluir con disulfuro de carbono a volumen (Solución de valoración). Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Tiotepa USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 7,5 mg por ml (Solución estándar), en celdas de O, 1 mm, a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 10,75 ¡.1m, con un espectrofotómetro IR adecuado, usando disulfuro de carbono como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de tiotepa (C6H12N3PS) presente en la porción de Tiotepa para Inyección tomada mediante la fórmula: 1OC(Au 1 As) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tiotepa USP en la Solución estándar y Au y As son las absorbancias de la Solución de valoración y de la Solución estándar, respectivamente.

1 r1)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tiotepa USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de tiotepa obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tiotepa para Inyección » La Tiotepa para Inyección es Tiotepa, sola o con sustancias agregadas, adecuada para el uso parenteral. Contiene no menos de 95,0 por

Tiotixeno

CnH29N302S2 443,63 9 H- Thioxanthene-2-sulfonamide, N,N-dimethyl-9-[3-( 4methyl-1-piperazinyl)propylidene]-, (Z)-. N, N-Dimetil-9-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propiliden]tioxanten-2-sulfonamida [5591-45-7; 3 31 3-26-6].

USP 35

El Tiotixeno contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C23 H29 N30 2S2, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tiotixeno USP ER (E)-Tiotixeno USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197S)Solución: 1 en 20. Medio: cloroformo. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.1g por m l. Medio: metano!. Las absortividades aproximadamente a 230 nm y 307 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 4,0%. Intervalo de fusión, Clase 1 (741 ): entre 14JO y 153,5°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 100° durante 3 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de 0,2%. Selenio (291 ): 0,003%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,0025%. Límite de (E)-tlotixeno-[NOTA-Preparar todas las soluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil-Transferir 6,9 g de fosfato monobásico de sodio a un matraz volumétrico de 1 litro, disolver y diluir a volumen con agua desioniza~a, y mezclar. Pasar _a través de un filtro de membrana aprop1ado. Mezclar 4 volumene~ de esta solución con 6 volúmenes de metano!. Se puede aJustar la concentración de metano! para cumplir con los requisitos de aptitud del sistema. Preparaciones estándar-

A-Emplear cantidades pesadas con exactitud de ER (E)-Tiotixeno USP y ER Tiotixeno USP y preparar una solución en metano! que contenga, en cada mL, 0,4 mg y 1,2 mg, respectivamente. 8-Transferir 5,0 mL de la Preparación estándar A a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. e-Transferir aproximadamente 200 ~g. de tiotixeno, pesados con exactitud, a un matraz volumetnco de 1 00 m l. Transferir 5,0 mL de la Preparación estándar A al mismo matraz, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Preparación de prueba -Transferir. aproximadamente 200 m<;~ de Tiotixeno, pesados con exact1tud, a un matraz volumetrico de 100 m l. Disolver en m etanol, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Inyectar concomitantement~- volú~enes

iguales (aproximadamente 20 ¡.¡.L) de Prer_araoon est_an~ar C y de Preparación de prueba en un cromatografo ~e l1qu1dos de alta presión que funcione a temperatura amb1ente, empleando una microjeringa o válvula de muestreo, una columna rellena de material L9 (por lo general de 25 cm x 4,6 mm), un detector UV capaz de monitorear la absorción ~ . 254 nm y un registrad.or adecuad?. Mantener la Fase movil a una velocidad de fluJO de aproximadamente 1 a 1,5 mL por minuto. En un sistema croma~?gráfi~o apropiado, tres myecciones repetidas de Preparaoon estandar 8 pres~ntan un factor de resolución no menor de 2,2 entre los p1cos de tiotixeno y (E)-tiotixeno, con tiempos de retención de 1 3 a 1 5 minutos, y de 16 a 18 minutos, respectivamente. Calcu-

Monografías Oficiales

1 Tiotixeno 5399

lar la cantidad, en mg, de (E)-tiotixeno en la porción de Tiotixeno tomada, por la fórmula: 5CHu 1 (He - Hu)

en donde Ces la concentración de ER (E)-Tiotixeno USP, en mg por mL, en la Preparación estándar A; y He y Hu son las respuestas de los picos de (E)-tiotixeno corregidos por la asimetría del pico principal, obtenidos a partir de la ~repara­ ción estándar C y de la Preparación de prueba, respectivamente: el límite de (E)-tiotixeno es 1 ,0%. Valoraclón-[NOTA-Lievar a cabo las diluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil-Mezclar 0,5 mL de etanolamina con 3780 mL de metano!, mezclar 1400 mL de esta solución con 200 mL de agua, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación est~n~ar-Emplear una cantidad pesada. ~on exactitud de ER T1ot1xeno USP para preparar una soluc1on en metano! con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 100 m9 de Tiotixeno, pes~dos con ~xa.ctitud, a un matraz volumetrico de 1 00 mL, d1solver y dilu1r a volumen con metano! y mezclar. Pipetear 2 mL de la solución resultante y transferirlos a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Proc~di­ miento: la eficiencia de la columna determinada a part1r del pico del analito no es menos de 2000 platos teóricos, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C23H29N 3 0zSz en la porción de Tiotixeno tomada, por la fórmula: 5000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tiotixeno, Cápsulas » Las Cápsulas de Tiotixeno contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C23Hz9N30zSz.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Tiotixeno USP Identificación-Disolver una porción del contenido de las Cápsulas en un disolvente compuesto por volúmenes iguales de cloroformo y metano! para obtener una solución que contenga 1 mg de tiotixeno por ml. Agitar mecánicamente durante 1 O minutos, clarificar una porción de la mezcla por centrifugación, filtrar, si fuera necesario, y usar el sobrenadante transparente o el filtrado para la prueba. Aplicar 1 O ~tL de esta solución de prueba, 1 O ¡.1L de una Solución están-

5400 Tiotixeno

1 Monografías Oficiales

dar que contenga 1 mg de ER Tiotixeno USP por ml en el mismo medio y 1 O ¡.¡L de una mezcla de volúmenes iguales de la solución de prueba y de !a Solución estándar en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, metano! y dietilamina (65:35:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y localizar las manchas en la placa baj·o luz UV de longitud de onda corta y larga. Rociar la placa igeramente con reactivo para rociado de yodoplatinato acidificado (preparado al mezclar 1 volumen de ácido clorhídrico con 50 volúmenes de yodoplatinato de potasio SR): el valor RF de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar y de la mezcla de Solución estándar y la Solución de prueba. Disolución (711 )Medio-Disolver 2,0 g de cloruro de sodio y 7 ml de ácido clorhídrico en agua para obtener 1000 ml y mezclar; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 20 minutos. Solución amorti9uadora-EI día del uso, preparar una mezcla de 55 volumenes de solución de fosfato dibásico de potasio (87 en 1 000), 20 volúmenes de solución de ácido cítrico monohidrato (21 en 200) y 40 volúmenes de solución de hidróxido de sodio (1 en 25). Solución de anaranjado de metí/o-Transferir 15,5 g de ácido bórico y 2,0 g de anaranjado de metilo a un matraz de 1000 ml con tapón de vidrio. Agregar 500 ml de agua, tapar y agitar mecánicamente durante no menos de 3 horas. Filtrar con papel de filtro retentivo, lavar el filtrado con dos porciones de 100 ml de cloroformo y desechar los lavados de cloroformo. Almacenar la Solución de anaranjado de metilo sobre 50 ml de cloroformo en un frasco con tapón de vidrio. Procedimiento-Elaborar una Preparación de prueba pasando una porción de 60 ml de la solución de disolución a través de un filtro adecuado, desechar los primeros 5 ml del filtrado y diluir cuantitativamente el filtrado subsiguiente, si fuera necesario, para obtener una concentración de 1 ¡.¡g de tiotixeno por ml aproximadamente. Elaborar una Preparación estándar de ER Tiotixeno USP en Medio de disolución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ¡.¡g por ml. Para proporcionar el blanco, transferir 40,0 ml de Preparación de prueba; 40,0 ml de Preparación estándar y 40,0 ml de Medio de Disolución a sendos separadores que contengan 8,0 ml de Solución amortiguadora, 1 0,0 ml de Solución de anaranjado de metilo y 50,0 ml de cloroformo. Agitar durante 3 minutos, dejar que las capas se separen, transferir 40,0 ml de la capa de cloroformo, clarificada por centrifu9ación, a un separador de 60 ml que contenga 8,0 ml de acido clorhídrico diluido (1 en 120), agitar durante 1 minuto y dejar que las capas se separen. Determinar concomitantemente las absorbancias de las capas acuosas en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 508 nm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando el blanco para calibrar el instrumento. Calcular la cantidad, en ¡.tg por ml, de CnHz9NJOzS 2 en la Preparación de prueba tomada, por la fórmula: C(Au /As)

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar, y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente, grado de dilución conocido, determinar la cantidad presente en la solución de disolución.

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Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C2lHz9NJOzSz en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-[NOTA- Realizar las diluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Preparar como se indica en la Valoración en Tiotixeno. Preparación de va/oración-Transferir, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un vaso de precipitados tarado y pesar. Mezclar y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de tiotixeno, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar aproximadamente 400 ml de metano!, agitar mecánicamente durante 1O minutos, colocar en un baño ultrasónico durante 5 minutos, diluir con metano! a volumen y filtrar la suspensión a través de un filtro de membrana de teflón de 5 ¡.¡m. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de CnHz9NJOzSz en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiotixeno C2lHz9NJOzSz · 2HCI · 2Hz0 552,58 9 H- Th ioxa nthene-2 -su lfonamide, N, N-dimethyl-9-[3-( 4methyl-1-piperazinyl)propylidene]-, dihydrochloride, dihydrate, (Z)-. Diclorhidrato de N,N-dimetil-9-[3-( 4-metil-1-piperazinil)propiliden]tioxanten-2-sulfonamida, dihidrato [22189-31-7; 49746-09-0]. Anhidro 516,56 [58513-59-0; 49746-04-5]. » El Clorhidrato de Tiotixeno contiene dos moléculas de agua de hidratación o es anhidro. Contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,5 por ciento de CnH29N30 2S2 · 2HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tiotixeno USP ER (E)-Tiotixeno USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), usándose ER Tiotixeno USP

como el estándar para comparación, cloroformo en lugar de disulfuro de carbono y un blanco de reactivo en la celda de referencia pareada. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: ácido clorhídrico metanólico diluido (1 en 1200). Las absortividades a 307 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Agua, Método 1 (921 ): entre 6,2% y 7,5% para el dihidrato; no más de 1,0% para la forma anhidra.

Monografías Oficiales 1 Tiotixeno 5401

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Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,0025%. Selenio (291 ): 0,003%. Límite de (E)-tlotixeno-[NOTA-Preparar todas las soluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil-Preparar según se indica en la prueba de Límite de (E)-tiotixeno en Tiotixeno. Preparaciones estándar y Preparación de prueba-Preparar según se indica en la prueba de Límite de (E)-tiotixeno. en Tiotixeno, excepto que se debe usar 250 mg de Clorhidrato de Tiotixeno en lugar de 200 mg de Tiotixeno. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en la prueba de Límite de (E)-tiotixeno en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de (f)-tiotixeno en la porción de Clorhidrato de Tiotixeno tomada, por la fórmula: 5CHu(516,56/443,63) 1 (He- Hu) en donde 516,56 y 443,63 son los pesos moleculares de clorhidrato de tiotixeno anhidro y de tiotixeno, respectivamente, y los demás términos son los definidos anteriormente. El límite de (f)-tiotixeno, como clorhidrato, es 1,0%. Valoración-[NOTA-Lievar a cabo las diluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en la Valoración en Tiotixeno. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 116 mg de Clorhidrato de Tiotixeno, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metanol y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimienta-t>roceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de C23H29N 3 0 2S2 · 2HCL en la porción de Clorhidrato de Tiotixeno tomada, por la fórmula: (516,56/443,64)(5000C)(ru / rs) en donde 516,56 y 443,64 son los pesos moleculares de clorhidrato de tiotixeno anhidro y de tiotixeno, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

las capas se separen. Pasar una porción de la capa clorofórmica a través de un papel de filtro previamente lavado con cloroformo y usar el filtrado transparente para la prueba. Proceder se<;Jún se indica en la prueba de Identificación en Tiotixeno, Capsulas, comenzando donde dice "Aplicar 1 O 1-1L de esta solución de prueba." Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 88,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de tiotixeno. pH (791 ): entre 2,5 y 3,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Valoración-[NOTA-Lievar a cabo las diluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Preparar como se indica en la Valoración en Tiotixeno. Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 mg de tiotixeno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de CnH29N302S2 en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(1 OOC 1 \l)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiotixeno para Inyección » El Clorhidrato de Tiotixeno para Inyección es una mezcla estéril y seca de Clorhidrato de Tiotixeno y Manitol. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C23H29N302S2.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles resistentes a la luz según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )-

Clorhidrato de Tiotixeno, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Tiotixeno es una solución estéril de Clorhidrato de Tiotixeno en Agua para Inyección. Contiene una cantidad de clorhidrato de tiotixeno equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tiotixeno (C23H29N302S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Tiotixeno USP Identificación-Transferir un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de tiotixeno a un separador que contenga 20,0 ml de cloroformo. Tratar la capa acuosa con hidróxido de amonio hasta que sea apenas alcalina, agitar durante 1 minuto y dejar que

ER Endotoxina USP ER Tiotixeno USP Identificación-Reconstituir un vial de Clorhidrato de Tiotixeno para Inyección con 2,2 ml de agua. Diluir posteriormente un volumen de la solución reconstituida con 4 volúmenes de metanol para obtener una solución de prueba que contenga 1 mg de tiotixeno por ml. Aplicar 1 O 1-1L de esta solución de prueba y 1 O 1-1L de una Solución estándar que contenga 1 mg de ER Tiotixeno USP por ml en el mismo medio a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol isopropílico y dietilamina (25:1 ), hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, secar al aire durante 30 minutos y después secar en un horno a 11 0° durante 30 minutos. Localizar las manchas en la placa por observación bajo luz UV de longitud de onda corta. Rociar la placa con reactivo para rociado de permanganato alcalino (preparado disolviendo 0,5 g de permanganato de potasio y 2,0 g de carbonato de sodio en 1 00 ml de agua):

5402 Tiotixeno

1 Monografías Oficiales

el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba, en ambas condiciones de detección, se corresponde con el de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 88,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de tiotixeno. pH (791 ): entre 2, 3 y 3,7, en la solución reconstituida como se indica en la etiqueta. Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-[NOTA-Lievar a cabo las diluciones en material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográ-

fico--Preparar como se indica en la Valoración en Tiotixeno. Preparación de va/oración-Reconstituir un vial de Clorhidrato de Tiotixeno para Inyección con un volumen medido con exactitud (Vt ml) de agua según se indica en el etiquetado. Transferir un volumen medido con exactitud (VF ml) de la solución reconstituida, que equivalga aproximadamente a 5 mg de tiotixeno, a un matraz volumétrico de 250 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de C 23 H29 NJ02S2 en cada ml de la solución reconstituida tomado, por la fórmula: (250eVL

1 VF)(ru 1 rs)

en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Tiotixeno, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Tiotixeno contiene una cantidad de clorhidrato de tiotixeno equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tiotixeno (CnH29N302S2).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Tiotixeno USP

Identificación-Transferir una porción de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de tiotixeno, a un separador que contenga 20,0 ml de cloroformo. Alcalinizar la capa acuosa con hidróxido de amonio hasta que se torne apenas básica, agitar durante 1 minuto y dejar que las capas se separen. Pasar una porción de la capa clorofórmica a través de papel de filtro, previamente lavado con cloroformo, y usar el filtrado transparente en la prueba. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Tiotixeno, eapsulas, comenzando donde dice "Aplicar 1 O ¡.tl de esta solución de prueba". Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SOLUCIÓN ORAL EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0. Contenido de alcohol, Método JI ( 611 ): si estuviera presente, entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada, que no es más de 7,0% de C2HsOH, determinado por el proce-

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dimiento de cromatografía de gases y empleando acetonitrilo como el estándar interno. Valoración-[NOTA-Lievar a cabo las diluciones en material de vidrio con protección actínica.) Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Tiotixeno. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de tiotixeno; disolver y diluir a volumen con metanol, y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tiotixeno. Calcular la cantidad, en mg, de tiotixeno (CnH29N302S2) en cada ml de la Solución Oral tomada, por la fórmula: (1250C/\I)(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Tiotixeno USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Solución Oral; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tiroides » La Tiroides es la glándula tiroides limpia, seca y en polvo, previamente despojada del tejido conectivo y de la grasa. Se obtiene de animales domésticos usados como alimento por los seres humanos. Por hidrólisis, rinde no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de levotiroxina (C1sHni4N04) y de liotironina (C1sH12I3N04), calculadas con respecto a la sustancia seca. Está exento de yodo en su forma inorgánica u otra forma combinada que no sea la forma característica de la glándula tiroides. Puede contener un diluyente apropiado tal como Lactosa, Cloruro de Sodio, Almidón, Sacarosa o Dextrosa.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Levotiroxina USP ER Liotironina USP

Identificación-Los tiempos de retención de los picos de liotironina y levotiroxina en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple los requisitos de las pruebas para ausencia de Salmonella spp y de Escherichia coli.

Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 6,0% de su peso.

Límite de yoduros InorgánicosSolución de extracción-Preparar una solución 1 en 1 00 de ácido sulfúrico en agua. Solución de referencia-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de yoduro de potasio en agua para obtener una solución madre que contenga O, 1 31 mg, equivalente a

Monografías Oficiales 1 Tiroides 5403

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O, 100 mg de yoduro, por m L. Transferir 1,O mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Solución de extracción y mezclar. Cada mL de la Solución de referencia contiene 1,O ¡.¡g de yoduro. [NOTAPreparar esta solución el día en que se usa.] Solución de prueba-Transferir 1,00 g de Tiroides, o proporcionalmente menos si el contenido de yodo es más de 0,2%, a un vaso de precipitados, agregar 100,0 mL de Solución de extracción y someter a ultrason1do durante 5 minutos. Sistema de electrodos-Usar un electrodo indicador de iones específico para el ión yoduro y un electrodo de referencia de plata-cloruro de plata conectados a un medidor de pH capaz de medir potenciales con una reproducibilidad mínima de ± 1 m V (ver pH (791 )). Procedimiento-Transferir la Solución de referencia a un vaso de precipitados que contenga una barra mezcladora magnética. Lavar y secar los electrodos, su'mergir en la solución, mezclar durante 5 minutos o hasta que la lectura se estabilice y leer el potencial en mV. Repetir este proceso con la Solución de prueba. Los requisitos de la prueba se cumplen si la Solución de prueba tiene un potencial más alto, en m V, que la Solución de referencia: el límite es 0,01 o/o.

incubación, pipetear 2 mL de la Solución desactivadora de enzimas y transferirlos al tubo, colocar la tapa en el tubo, mezclar vigorosamente y centrifugar aproximadamente a 2000 rpm durante 5 minutos. Pasar el sobrenadante por un filtro con tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m y descartar el primer 1 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 cm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los factores de asimetría para los picos de liotironina y levotiroxina no son mayores de 1,8 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 200 ¡.tL) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en 11g, de liotironina (CsH12I3N04) y levotiroxina (CsH1,14N04) en la porción de Tiroides tomada, por la fórmula: 7C(ru 1 rs)

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla desgasificada y filtrada de agua, acetonitnlo y ácido fosfórico (650:350:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución amortiguadora reductora--Preparar en forma reciente una solución en cloruro de sodio O, 11 M que sea 0,04 M con respecto a tris(hidroximetil)aminometano y 0,05 M con respecto a metimazol. Ajustar, si fuera necesario, con ácido clorhídrico 6 N o hidróxido de sodio O, 1 N a un pH de 8,4 ± 0,05. Enzima proteolítica-Preparar en forma reciente una solución que contenga 15 mg de proteasa bacteriana* por cada 5 mL de Solución amortiguadora reductora. Solución desactivadora de enzimas-Preparar una mezcla 1 en 100 de ácido fosfórico en acetonitrilo. Prelaración estándar-{NOTA-Proteger las soluciones de la luz. Transferir cantidades pesadas con exactitud de aproximadamente 9 mg de ER Liotironina USP y aproximadamente 38 mg de ER Levotiroxina USP a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50 mL de una mezcla de agua, acetonitrilo e hidróxido de amonio (500:500:1) y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :1) y mezclar (solución madre). El día de uso, pipetear 5 mL de la solución madre recién preparada y transferirlos a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con Solución amortiguadora reductora y mezclar para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,8 ¡.tg de liotironina por mL y de aproximadamente 7,6 11g de levotiroxina por ml. Pipetear 5 mL de esta solución y transferirlos a un tubo de cultivo de 16 mm x 125 mm con tapa de rosca. Pipetear 2 mL de Solución desactivadora de enzimas y transferirlos al tubo, tapar el tubo y agitar la mezcla vigorosamente. Preparación de va/oración-Transferir una porción, pesada con exactitud, de Tiroides finamente pulverizada, que equivalga aproximadamente a 38 11g de levotiroxina, a un tubo de cultivo de 16 mm x 125 mm con tapa de rosca y que se haya burbujeado previamente con nitrógeno. Evitando la exposición innecesaria al aire, pipetear 5 mL de Enzima proteolítica y transferirlos al tubo. Permitir que el nitrógeno fluya suavemente sobre la mezcla durante 5 minutos. Tapar el tubo, mezclar para dispersar el contenido, colocar en un baño de agua cubierto y mantener a una temperatura de 37o ± 1o durante 28 horas. Proteger de la luz el contenido de los tubos. Examinar ocasionalmente y mezclar, si fuera necesario, para asegurar la dispersión. Al final del período de *Existe un grado aceptable como "Pronasa" (Número de catálogo 53702) de Calbiochem-Behring, P. O. Box 12087, San Diego, CA 92112.

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de los analitos correspondientes obtenidos a partir de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tiroides, Tabletas » Las Tabletas de Tiroides contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de levotiroxina y liotironina, siendo las cantidades declaradas 38 119 de levotiroxina y 9 119 de liotironina por cada 65 m9 del contenido de tiroides declarado en la etiqueta.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Liotironina USP ER Levotiroxina USP

Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Las Tabletas cumplen con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp y Escherichia coli. Desintegración (701 ): 15 minutos, con discos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos, utilizando el siguiente procedimiento cuando se requiera la prueba de Uniformidad de Contenido.

PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDOSolución estándar-Pesar con exactitud 1,69 g de yodato

de potasio y transferir a un matraz volumétrico de 1 L. Disolver en aproximadament~ 200 mL de agua, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta es una solución madre con una concentración de aproximadamente 1 mg por mL con respecto al yodo. Pipetear y transferir 8 mL de la solución madre a un matraz volumetrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir una alícuota apropiada, según la dosis en análisis (es decir, 1/4 de grano, 1 mL; 1/2 de grano, 2 mL; 1 grano, 4 mL; 1 1/2 de grano, 6 mL; 2 granos, 8 mL; 2 1/2 granos, 1O mL; 3 granos, 12 mL; 4 granos, 16 mL; 5 granos, 20 mL), a un matraz volumétrico de 100 rnL

5404 Tiroides 1 Monografías Oficiales que contenga 8 g de carbonato de potasio disuelto en 70 ml de agua. Agregar 1 ml de bromo SR, mezclar, agregar suficiente sulfito de sodio (aproximadamente 20 mg) hasta que la solución se torne incolora y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de prueba-Triturar 1 Tableta en un crisol de porcelana con una varilla de vidrio. Retirar con una espátula la muestra que se adhiera a la varilla de vidrio y agregarla al crisol. Agregar 4 g de carbonato de potasio anhidro, mezclar con cuidado y golpetear suavemente el crisol para asentar la mezcla. Superponer con 4 g adicionales de carbonato de potasio anhidro y compactar bien otra vez el material golpeteando el crisol. Colocar el crisol en una mufla precalentada e incinerar a una temperatura de 675° a 700° durante 25 minutos. Enfriar, agregar 30 ml de agua, calentar con cuidado en una placa de calentamiento para disolver el residuo, filtrar a través de un embudo con un tapón de lana de vidrio recogiendo el filtrado en un matraz volumétrico de 100 m l. Repetir el calentamiento y filtración con dos porciones adicionales de 30 ml de agua y agregar estos filtrados al matraz volumétrico. Agregar 1 ml de bromo SR, mezclar, agregar suficiente sulfito de sodio (aproximadamente 20 mg) hasta que la solución se torne incolora y mezclar. Diluir a volumen con agua y mezclar. Solución blanco-Preparar un blanco de reactivo colocando 8 g de carbonato de potasio anhidro en un matraz volumétrico de 100 ml y disolviéndolo en 70 ml de agua, agregar 1 ml de bromo SR recién preparado, mezclar, agregar suficiente sulfito de sodio (aproximadamente 20 mg) hasta que la solución se torne incolora, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener la Solución blanco. Procedimiento-Transferir 1 O ml de la Solución de prueba a una celda polarográfica seca. Burbujear nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y después dirigir la corriente de nitrógeno por encima de la solución. Emplear un polarógrafo de pulso diferencial apropiado, equipado con un electrodo de referencia de calomel saturado y un electrodo de goteo de mercurio con un tiempo de goteo de 1 segundo. Barrer de -0,8 V a -1,5 V a una velocidad de 5 mV por segundo y con pulsos de 50 mV. Registrar el polarograma de fa Solución de prueba, la Solución estándar y la Solución blanco. En los p1cos cercanos a -1,1 8 V en los polarogramas obtenidos a partir de la Solución estándar y de la Solución de prueba, medir las alturas a partir de la línea de base, establecida por la Solución blanco. Calcular la cantidad de yodo, en ¡Jg, en la Tableta tomada, por la fórmula:

(126, 90 / 214,00)(54,08 V)(PHu / PHs) en donde 126,90 y 214,00 son el peso atómico del yodo (1) y el peso molecular del yodato de potasio (KIOJ), respectivamente; V es el volumen, en ml, de la porción alícuota de la solución de yodato de potasio usada para preparar la Solución estándar; y PHu y PHs son las alturas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente. Proceder según se indica en Uniformidad de Contenido (905), utilizando los resultados obtenidos mediante este procedimiento para determinar el contenido total de yodo de las Tabletas individuales y usar la Preparación de valoración para llevar a cabo la determinación compuesta para el yodo. Cumple con el requisito si la cantidad de yodo en cada Tableta está dentro del intervalo de 85,0% a 115% de la valoración compuesta para yodo con una desviación estándar relativa de no más de 6,0%.

ValoraciónFase móvil, Solución amortiguadora reductora, Enzima proteolítica, Solución desactivadora de enzimas, Preparación estándar, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Tiroides. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Usar una porción de polvo pesada con exactitud, proceder como se indica en la Preparación de valoración en la Valoración en Tiroides, comenzando donde

USP 35 dice "que equivalga aproximadamente a 38 ¡Jg de levotiroxina".

Tirosina o

¡ 11

oH

NH,

C9H11N03 L-Tyrosine [60-18-4].

181,19

DEFINICIÓN La Tirosina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01 ,So/o de L-tirosina (C9H,, N03), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 180 mg de Tirosina Blanco: Mezclar 6 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 6 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial, y valorar con la Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de tirosina (C9H11 N0 3) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Ve) x N x f]/\1\1} x 100 = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) Ve = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) =factor de equivalencia, 181,2 mg/mEq F W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-1 01 ,So/o con respecto a la sustancia seca Vs

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,35 g de Tirosina. [NOTA-Si fuera necesario, disolver la Muestra, calentando casi hasta ebullición y agre~ando 1 ml de ácido nítrico.] Critenos de aceptación: No más de 0,04% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 1,2 g de Tirosina. [NOTA-Si fuera necesario, disolver la Muestra, agregando 6 ml de ácido clorhídrico diluido.] Criterios de aceptación: No más de 0,04% • HIERRO (241): No más de 30 ppm. (NOTA-Si fuera necesario, usar 2 ml de ácido clorhídrico para disolver la Muestra.]

• METALES PESADOS, Método 1 (231): No más de 15 ppm • COMPUESTOS RELACIONADOS Solución de amoníaco diluido: Diluir 16 ml de amoníaco concentrado con agua hasta 1 00 m l.

USP 35

Monografías Oficiales

Solución de aptitud del sistema: Disolver 1 O mg de ER L-Tirosina USP y 1 O mg de ER L-Fenilalanina USP en 1 ml de Solución de amoníaco diluido y diluir con agua hasta 25,0 ml. Solución estándar: En un matraz adecuado disolver una cantidad de ER L-Tirosina USP en 1 ml de Solución de amoníaco diluido. Diluir con agua a volumen para obtener una solución de 0,05 mg/ml. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la concentración de la Solución muestra.] Solución muestra: Transferir 0,1 g de Tirosina a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar suficiente Solución de amoníaco diluido hasta disolver y diluir con agua a volumen. Sistema cromato~yático (Ver Cromatograf1a (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 J.ll Fase móvil: Alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (7:3) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema muestra dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra

Secar la placa a una temperatura entre 1 ooo y 105° hasta que el amoníaco desaparezca completemente. Rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 100° y 1 05° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Cualquier impureza individual: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S)

Solución muestra: 50 mg/ml en ácido clorhídrico 1 N Criterios de aceptación: -9,8° a -11,2° • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER L-Fenilalanina USP ER L-Tirosina USP

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Gramicidina USP Identificación-Agregar aproximadamente 5 mg a 5 ml de p-dimetilaminobenzaldehído SV y agitar durante 2 minutos. Agregar 2 gotas de solución de nitrito de sodio (1 en 150) y 5 ml de agua y mezclar: se produce un color azul. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio, y a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Proceder según se indica para gramicidina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), usando una porción adecuada de Tirotricina pesada con exactitud y disuelta cuantitativamente en alcohol para obtener una solución madre con una concentración conveniente. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con alcohol un volumen medido con exactitud de esta solución para obtener una Dilución de Prueba con una concentración de tirotricina que se supone igual a 5,0 veces la mediana de los niveles de dosis del Estándar de gramicidina. Multiplicar el resultado de la valoración de gramicidina por 5,0 para obtener la cantidad de tirotricina, en ¡.¡g, en cada ml de la Dilución de Prueba.

Dióxido de Titanio Ti02 79,87 l)tanium oxide (Ti02). Oxido de titanio (Ti02)

» La Tirotricina es una sustancia antibacteriana

producida por el crecimiento de Bacilfus brevis Dubos (Fam. Bacteriaceae). Consta, principalmente, de gramicidina y tirocidina; la tirocidina usualmente se encuentra presente en forma de clorhidrato. Contie:1e no menos de 900 11g y no más de 1400 11g de tirotricina por mg.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Envasado

[13463-67-7].

» El Dióxido de Titanio contiene no menos de

99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de Ti02, calculado con respecto a la sustancia seca. Si está etiquetado como grado para atenuación, el Dióxido de Titanio contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de Ti02, calculado con respecto a la sustancia incinerada. El material de grado para atenuación puede contener recubrimientos, estabilizantes y tratamientos para ayudar a la formulación. NOTA-Si está etiquetado como grado para atenuación, todas las pruebas y valoraciones deben efectuarse con material que no tenga recubrimiento ni tratamiento. En el caso del grado para atenuación UV, no se aplica la prueba de Pérdida por secado. La FDA exige que el contenido de plomo no sea mayor de 1 O ppm, que el de antimonio no sea mayor de 2 ppm, y que el de mercurio no sea mayor de 1 ppm (21 CFR 73.1575). Envasado

Tirotricina

1 Titanio 5405

y almacenamiento-Conservar en envases bien

cerrados. el material está destinado a atenuación UV, la etiqueta debe consignar que es de grado para atenuación. Si está destinado para atenuación UV y se emplean recubrimientos, estabilizantes o tratamientos adicionales, el etiquetado debe incluir el nombre y la cantidad de los aditivos. Identificación- Agregar 5 ml de ácido sulfúrico a 500 mg y calentar suavemente. Una vez que aparezcan los humos de trióxido de azufre, continuar el calentamiento durante un mínimo de 1 O segundos. Enfriar la suspensión y diluir cuidadosamente con agua a 100 m l. Filtrar y agregar a 5 ml del filtrado transparente algunas gotas de peróxido de hidrógeno SR: se desarrolla de inmediato un color entre rojo amarillento y rojo anaranjado. Etiquetado-Si

5406 Titanio

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Pérdida por !>ecado (731 >-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Pérdida por Incineración (733>-lncinerar 2 g, previamente secados y pesados con exactitud, a 800 ± 25° hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Si está e~19uetado c.omo grado para atenuación, incinerar 4 g de d1ox1do de t1tan1o, pesados con exactitud, a 800 ± 25° hasta peso constante: no pierde más de 1 3% de su peso. Sustancias hldro~olubles-Suspender 4,0 g en 50 mL de agua, mezclar y deJar en reposo durante toda la noche. Transferir a un matr~z volumétrico de 200 mL, agregar 2 mL de cloruro de amon1o SR y mezclar. Si el Dióxido de Titanio no sedimenta, agregar otra porción de 2 mL de cloruro de amonio SR. Dejar que la suspensión sedimente, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar a través de papel de filtro de grosor d?ble y porosidad fina, desechando los primeros 1 O mL del filtrado. Recoger 100 ml del filtrado transparente, transferir a una ~apsula de platino tarada, evaporar en u~a p~aca de calentamiento hasta sequedad y calentar al rOJO v1vo hasta peso constante: el residuo no pesa más de 5 mg (0,25%). Sustan~l~s solub_le~ en ácidos-Suspender 5,0 g en 100 mL de ac1do clorh1dnco 0,5 N y calentar en un baño de vapor durante 30 minutos, mezclando ocasionalmente. Filtrar a través de un medio filtrante apropiado hasta que se ~orne transpa~ente. Lavar con tres porciones de 1 O mL de ac1do .clorh1dnco 0,5 N. Evaporar el filtrado y los lavados combmados hasta sequedad y calentar al rojo vivo hasta peso constante: el residuo no pesa más de 25 mg (0,5%). Arsénico, Método 1 (211 )-Obtener la Preparación de Prueba del siguiente m.odo. Agregar 3,0 g a un matraz Erlenmeyer de 250 ml equ1pado con un termómetro y un orificio de salid~ de :'apor. Agregar 50 mL de agua, 500 mg de sulfato de h1draz1~a, 500 mg de bromuro de potasio, 20 g de cloruro de S?dlo y 25 mL de ácido sulfúrico. Recoger los vapores producidos en un matraz generador de arsina con 52 mL de agua, luego calentar la muestra a 90° y mantener la temperatura entre 90° y 1 ooo durante 15 minutos. Agregar 3 mL de ácido clorhídrico a la solución del matraz generador: la sol~~ión result~~te cumple con los requisitos de la pru~~a, hab1endose .om1t1do el agregado de 20 mL de ácido sulfunco 7 N espec1f1cado para el Procedimiento. El límite es 1 ppm. Valoraci.'!n:-Pesar ~on .exactitud aproximadamente 300 mg de D1ox1do de T1tan1o, transferir a un vaso de precipitados de 250 mL y agregar 20 mL de ácido sulfúrico y entre 7 y 8 g de sulfato de amonio. Mezclar, calentar sobre una placa de calentamient~ hasta que aparezcan humos de trioxido de azufre y contmuar el calentamiento sobre una llama fuerte hasta que se complete la disolución o sea evidente que el residuo no disuelto es una sustancia silícea. Enfriar, diluir cu~dadosamente con 1 00 mL de agua, mezclar, calentar cuidadosamente a ebullición mientras se mezcla, y dejar que la sustancia insoluble sedimente. Filtrar transferir la totalidad del residuo al filtro y lavar bien c~n ácido sulfúrico 2 N frío. Diluir el filtrado con agua hasta 200 mL y, con cuidado, agregar aproximadamente 1 O mL de hidróxido de amonio. Preparar una columna de amalgama de cinc en un tubo reductor de jones de 25 cm, colocando un trozo de lana de vidrio en el fondo del tubo y llenando la porción estrechada del tu~o co~, amalgama d.e cinc preparada como se explica a cont1nuac1on. Agregar cmc de malla 20 a 30 a una solución de cloruro mercúrico ,(_1 en 50), utilizando aproximadamente 1 ~O mL de la soluCI<:~n cada 100 g de cinc y, después de aproximadamente 1 O mmutos, decantar la solución del cinc y luego lavar el cinc por decantación. Lavar la columna de amalgama de cinc con porciones de 100 ml de ácido sulfúrico 2 N hasta que 1 00 mL de los lavados no se decoloren con 1 gota de permanganato de potasio 0,1 N. Colocar 50 mL de sulfato férrico amónico SR en un matraz d.e succión de 1 000 mL y agregar permanganato de potas1o O, 1 N hasta que un color rosado suave persista du-

rante 5 minutos. Acoplar el tubo reductor de )ones al cuello del matraz y pasar 50 mL de ácido sulfúrico 2 N a través del reductor a una velocidad de aproximadamente 30 mL por mmuto. P~sar la sol~ción de titanio preparada por el reductor ~ ~a m1sma veloc1dad y luego pasar 1 00 mL de ácido sulfunco 2 N y 1 00 mL de agua. Durante este procedimiento, mantener el reductor lleno con solucion o agua por e:'cima del nivel superior de la amalgama. Tomando precauCion~~ para que no 1ngrese oxígeno atmosférico, liberar la succ1on gradualmente, lavar el tubo de salida del reductor y las paredes del r~ceptor y valorar de inmediato con permanganato de potas1o 0,1 N SV. Realizar una determinación con un blanco reemplazando la solución de valoración con 200 mL de ácido sulfúrico 2 N y hacer todas las correcciones necesarias. Cada mL de permanganato de potasio O, 1 N equ1vale a 7,988 mg de Ti0 2•

Tizanidina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Tizanidina contienen Clorhidrato de Tizanidina equivalente a.no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cant1dad declarada de tizanidina (C9HsCINsS). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al _de la Solución estándar, según se obt1enen en la Valoracion. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Agua y ácido fosfórico (44:6) Solució':l amortiguadora: 3,5 g/L de 1-pentanosulfonato de sod1o. Ajustar con Solución A o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,0 ± 0,05. Fase ~óvil: Acetonitrilo y Solf!ción amortiguadora (1 :4) Solue~on de compuesto relacionado A de tizanidina: 0,1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Tizanidina USP en metano! Solución de compuesto relacionado B de tizanidina: 0,1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Tizanidina USP en metano! Solución de compuesto relacionado C de tizanidina: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Tizanidina USP en metano! Soluci?n de apti~ud ~~~ sistema: Transferir 23 mg de ER Clorhidrato de T1zan1dma USP a un matraz volumetrico de 109 mL, agregar 20 mL de Fase móvil y 1 O mL de Soluc10n de compuesto relacionado A de tizanidina de Solusión de compuesto rela_cionado B de tizanidina y 'de SoluC/On de compuesto relaCionado e de tizanidina. Someter a ultrasonido hasta disolver el ER Clorhidrato de Tizanidina USP 'l diluir _con Fase móvil a volumen. SoluCI?r:' estandar: 0,046 mg/mL de ER Clorhidrato de T1zamdma USP en Fase móvil Solución mu~stra: Transferir una porción pesada de Tabletas reduc1das a polv? !1no (no menos de 20), equivalente a 20 mg de t1zan1d1na, a un matraz volumétnco de 500 ml. Agrega~ 250 mL de Solución amortiguadora, son:eter a ultrasomdo duran~e .15 minutos, agitando ocaSionalmente, y ag1tar mecamcamente durante 15 minutos. Ag_regar.1 ~O mL de ac~tonitrilo y mezclar. Dejar que se enfne y dilu1r con Solucion amortiguadora a volumen. Centrifugar una porción de esta solución a 2000 rpm o may~r, durante, 1 O minut?s. Pasar una porción de esta solue~on a traves de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor y usar el filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 >, Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales 1 Tizanidina 5407

USP 35 Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura: Mantener la columna a 50°. Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la

Tabla de Impurezas 1.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre tizanidina y compuesto relacionado C de tizanidina; no menos de 4,0 entre tizanidina y compuesto relacionado B de tizanidina Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C9HsCINsS en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,1/M,2) x 100

= respuesta

del pico de la Solución muestra

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tizanidina

Cu

= concentración nominal de tizanidina en la

M, 1 M, 2

= peso molecular de tizanidina, 253,71

USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml)

rs

= respuesta del pico de tizanidina de la Solución

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de Tizanidina

USP en la Solución estándar (mg/ml) volumen de Medio de disolución, 500 ml cantidad declarada en mg peso molecular de tizanidina, 253,71 peso molecular de clorhidrato de tizanidina 290,17 Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C9HsCINsS. Prueba 2 [NOTA-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba cje Disolución 2 de la USP.] Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml, desgasificado Aparato 1: 1 00 rpm T1empo: 30 min Solución estándar: (L/500) mg/ml de ER Clorhidrato de Tizanidina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada en mg Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J..lm. Condiciones espectrométricas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV longitud de onda analítica: 228 nm Celda: 1 ,O cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar, Solución muestra y V L

molecular de clorhidrato de tizanidina, 290,17 Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0%

Resultado = (ru/rs) x Cs x V x (1 /L) x (M,,/M,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico de tizanidina de la

muestra

Solución

= = = =

Blanco

= peso

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Prueba 1 , Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 500 ml Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 15 min Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ). Diluir con Medio hasta una concentración similar a la de la Solución estándar. Solución A, Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estandar: (L/500) mg/ml de ER Clorhidrato de Tizanidina USP en Medio, donde L es la cantidad declarada en mg Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: soo Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J..ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C9HsCINsS disuelto:

estándar

Calcular el porcentaje de tizanidina disuelto: Resultado

= (Au/As) X

Cs x V x (1 /L) x (M,1/M,2) x 100

Au

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tizanidina USP en la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio de disolución, 500 ml L = cantidad declarada en mg = peso molecular de tizanidina, 253,71 = peso molecular de clorhidrato de tizanidina, 290,17 Tolerancias No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de tizanidina.

As Cs

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A, Solución amortiguadora, Fase móvil y Solución estándar: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución muestra: Transferir una porción pesada de Tabletas reducidas a polvo fino (no menos de 20), equivalente a 20 mg de tizanidina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar aproximadamente 50 ml de Solución amortiguadora, someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos, agitando ocasionalmente, y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Agregar 20 ml de acetonitrilo y mezclar. Dejar que se enfne, diluir con Solución amortiguadora a volumen, y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución a 2000 rpm o mayor durante 1 O minutos. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 45 ).lm o menor y usar el filtrado. Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración.

5408 Tizanidina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada:

Clorhidrato de Tizanidina

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,dM,z) x F x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de tizanidina de la Solución

Solución muestra estándar

Cs

= concentración de ER Clorhidrato de

Tizanidina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de tizanidina en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de tizanidina, 253,71 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de tizanidina, 290,17 F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 0,5%

Nombre Compuesto relacionado e de tizanidina Tizanidina Compuesto relacionado B de tizanidina Compuesto relacionado A de tizanidina Impureza individual no identificada

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Factor de Retención Respuesta Relativo Relativa Aprox. 0,8 1,0

o

-

Criterios de Aceptación, No más de (%) 0,2

Aprox. 1,4

0,9

0,2

Aprox.

0,9

0,2

1,0

0,2

1

10,2 -

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba usada sólo si no se usa la Prueba 1. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tizanidina USP ER Compuesto Relacionado A de Tizanidina USP 4-Amino-5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol. C6H4CIN3S 185,63 ER Compuesto Relacionado B de Tizanidina USP N-Acetiltizanidina. c,,H10CINsOS 295,75 ER Compuesto Relacionado C de Tizanidina USP 1-Acetilimidazolidina-2-tiona. CsHsN20S 144,20

CoHsCINsS · HCI 290,1 7 2,1, 3-Benzothiadiazol-4-amine, 5-chloro-N-( 4,5-dihydro-1 Himidazol-2-yl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 5-cloro-4-(2-imidazolin-2-ilamino)2, 1 ,3-benzotiadiazol [64461-82-1]. » El Clorhidrato de Tizanidina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C9HsCINsS · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tizanidina USP ER Compuesto Relacionado A de Tizanidina USP 4-Amino-5-cloro-2, 1 ,3-benzotiadiazol. C6H4CIN3S 185,63 ER Compuesto Relacionado B de Tizanidina USP N-Acetiltizanidina. C,H,oCINsOS 295,75 ER Compuesto Relacionado C de Tizanidina USP 1-Acetilimidazolidina-2-tiona. CsHsNzOS 144,20 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Una solución de 1 O mg por ml en agua cumple con los requisitos de la prueba de precipitación con nitrato de plata para Cloruro (191 ). pH (791 ): entre 4,3 y 5,3, en una solución al 1% (p/v). Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 0,5 g de la muestra a 1 05° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados (231 ): 0,002%. Compuestos relacionadosSolución de ácido fosfórico-Transferir 6,0 ml de ácido fosfórico a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con agua. Solución amortiguadora-Disolver aproximadamente 3,5 g de 1-pentanosulfonato de sodio en 1000 ml de agua y ajustar con Solución de ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 N a un pH de 3,0 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de compuesto relacionado A de tizanidina-Disol-

ver en metanol una cantidad de ER Compuesto Relacionado A de Tizanidina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de compuesto relacionado 8 de tizanidina-Disol-

ver en metanol una cantidad de ER Compuesto Relacionado B de Tizanidina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con metanol, y si fuera necesario en diluciones

USP 35

Monografías Oficiales

sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Solución de compuesto relacionado C de tizanidina-Disolver en metano! una cantidad de ER Compuesto Relacionado C de Tizanidina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 23 mg de ER Clorhidrato de Tizanidina USP a un matraz volumetrico de 100 mL, agregar 20 mL de Fase móvil, 1 O mL de Solución de compuesto relacionado A de tizanidina, 1 O mL de Solución de compuesto relacionado 8 de tizanidina y 1O mL de Solución de compuesto relacionado C de tizanidina. Someter a ultrasonido para disolver el ER Clorhidrato de Tizanidina USP y diluir a volumen con Fase móvil. Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Tizanidina USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,046 mg por m L. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 57 mg de Clorhidrato de Tizanidina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 50°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos se es¡ecifican en la Tabla 7; la resolución, R, entre tizanidina y e compuesto relacionado C de tizanidina no es menor de 4,0; y la resolución, R, entre tizanidina y el compuesto relacionado B de tizanidina no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 5000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales del analito, descartando los picos debidos al disolvente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Tizanidma tomada, por la fórmula: (253,71 /290, 17)1 OO(Cs / Cr)(7 /F)(r¡ 1 rs) en donde 253,71 y 290,17 son los pesos moleculares de tizanidina y clorhidrato de tizanidina, respectivamente; Cs y Cr son las concentraciones, en mg por mL, de clorhidrato de tizanidina en la Solución estándar y la Solución de prueba; Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza con respecto a tizanidina y se indica en la Tabla 7; r1 es el área del pico para cada impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y rs es el área del pico de tizanidina obtenida a partir de la Solución estándar. Los límites de las impurezas se especifican en la Tabla 7. Tabla 1

Nombre del compuesto Compuesto relacionado C de tizanidina Tizanidina

Tiempo de Retención Relativo aprox. 0,8 1,0

Factor de Respuesta Relativa 1,0

Límite

(%) 0,1

1 Tizanidina 5409

Tabla 1 (Continuación)

Nombre del compuesto Compuesto relacionado B de tizanidina Compuesto relacionado A de tizanidina Individual desconocido Total

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite

aprox. 1,4

1,1

0,1

aprox. 10,2

1,1

0,1

1,0

0,1 03

(%)

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 1 000 mL de agua y ajustar con hidróxido de potasio 5,3 N a un pH de 7,5 ± 0,05. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Tizanidina USP y ER Compuesto Relacionado C de Tizanidina USP, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución que contenga ~proximadamente 46 11g por mL y O, 12 11g por mL, respectrvamente. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Clorhidrato de Tizanidina USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,046 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 23 mg de Clorhidrato de Tizanidina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,5 para el compuesto relacionado C de ti~anidina y 1 ,O para tizanidina; la resolución, R, entre tizanidrna y el compuesto relacionado C de tizanidina no es menor de 6; y el factor de asimetría para el pico de tizanidina n~ es m_ayor de 2,~. Inyectar en el cromatógr~fo la Preparaoon estandar y regrstrar el cromatograma segun se indrca en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo v?)úme~es iguales (aproxima~~mente 20 11.L) de la Preparaoon estandar y de la Preparaoon de valoraoon, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C9 HsCIN 5S · HCI en la porción de Clorhidrato de Tizanrdina tomada, por la fórmula:

1 00( Cs 1 Cu)(ru / rs)

en donde Cs y Cu son las concentraciones de clorhidrato de tizanidina, en mg por mL, en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente; y ru y r5 son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

541 O Tobramicina 1 Monografías Oficiales

Tobramicina

C1sH37Ns09 467,52 D-Streptamine, 0-3-amino-3-deoxy-a-D-glucopyranosyl-(1----1 6)-0-[ 2, 6-diamino-2, 3, 6-trideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl(1----14))-2-deoxy-. 0-3-Amino-3-deoxi-a-D-glucopiranosil-(1----14)- 0-[2,6-diamino- 2,3,6-trideoxi-a-D-ribo-hexopiranosil-(1----16))-2-deoxi-L-estreptamina [32986-56-4).

La Tobramicina tiene una potencia de no menos de 900 f19 de C1sH31Ns09 por mg, calculada con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Etiquetado-En los casos en que está destinada a la preparacion de formas farmacéuticas inyectables o de uso oftálmico, la etiqueta indica que es estéril o que debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables o de uso oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: Preparar una solución de tobramicina en agua que contenga 6 mg por ml. Aplicar 3 )ll de esta solución de prueba, 3 )ll de una Solución estándar de ER Tobramicina USP que contenga 6 mg por ml y 3 )ll de una mezcla de volúmenes iguales de las dos soluciones a una placa adecuada fara cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (62 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de metano!, hidróxido de amonio y cloroformo (60:30:25) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, dejar evaporar el disolvente y calentar la placa a 11 oo durante 15 minutos. Localizar inmediatamente las manchas en la placa rociando con una solución 1 en 1 00 de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y piridina (1 00:1 ): la tobramicina aparece como una mancha de color rosado, y las manchas obtenidas de la solución de prueba y de la mezcla de la solución de prueba con la solución estándar, respectivamente, se corresponden en distancia desde el origen con la obtenida de la solución estándar. B: El cromatograma de la Preparación de valoración derivatizada obtenida según se indica en la Valoración presenta un pico principal para la tobramicina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que muestra el cromatograma de la Preparación estándar derivatizada obtenida según se indica en la Valoración. pH (791 ): entre 9 y 11, en una solución (1 en 1 0). Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 1,0%, humedeciendo el residuo carbonizado con 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de ácido sulfúrico.

USP 35 Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,003%. Pureza cromatográflcaSolución diluida de hipoclorito de sodio-Diluir 20 ml de solución de hipoclorito de sodio con agua para obtener 100 ml de solución. Reactivo de almidón-yoduro de potasio-Disolver 1,1 g de yoduro de potasio en 60 ml de agua, llevar a ebullición durante 15 minutos y agregar lentamente una suspensión de 1,5 g de almidón soluble en 1 O ml de agua. Agregar 25 ml de agua y llevar a ebullición durante 1 O minutos. Dejar enfriar, diluir con agua a 100 ml y mezclar. Procedimiento-Transferir 50 mg de Tobramicina a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 7 ml de agua para disolver y ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 5,5 ± 0,4. Diluir con agua a volumen y mezclar para obtener la solución de prueba. Preparar una solución estándar diluyendo cuantitativamente la solución de prueba con agua para obtener una solución que contenga 0,05 mg por ml. Aplicar por separado 1 )ll de estas soluciones a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma en una cámara cromatográfica saturada con una mezcla de solución de cloruro de sodio (29,2 en 1 00), alcohol y agua (50:30:20) hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, evaporar el disolvente en una corriente de aire caliente y después calentar a 11 oo durante 1 O minutos. Rociar ligeramente la placa caliente con Solución diluida de hipoclorito de sodio. Secar la placa en una corriente de aire frío hasta que un área rociada de la placa por debajo del origen sea en su mayoría de un color azul pálido al aplicarle una gota del Reactivo de almidón-yoduro de potasio. A continuación, rociar la placa con Reactivo de almidón-yoduro de potasio: inmediatamente se visualizan manchas de color púrpura azulado. Además de la mancha principal de tobramicina, ninguna mancha observada en el cromatograma obtenido de la solución de prueba es más intensa que la mancha principal obtenida de la solución estándar (1,0%). Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la Tobramicina es estéril, cumple con los requisitos de Esterilidad y de Endotoxinas bacterianas en Tobramicina para Inyección. Cuando la etiqueta indica que la Tobramicina debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Tobramicina para Inyección. En los casos en que se la utilizara para preparar formas farmacéuticas de uso oftálmico, está exenta de los requisitos de Endotoxinas bacterianas.

ValoraciónFase móvil-Disolver 2,0 g de tris(hidroximetil)aminometano en aproximadamente 800 ml de agua. Agregar a esta solución 20 ml de ácido sulfúrico 1 N, diluir con acetonitrilo para obtener 2000 ml de solución y mezclar. Dejar enfriar y pasar por un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,2 )lm o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Reactivo de 2,4-dinitrof/uorobenceno--Preparar una solución de 2,4-dinitrofluorobenceno en alcohol que conten9a 1O mg por m l. Esta solución se puede usar durante 5 d1as si se mantiene refrigerada cuando no está en uso. Reactivo de tris(hidroximeti0aminometano--Preparar una solución madre de tris(hidroximetil)aminometano en agua que contenga 15 mg por ml. Esta solución madre se puede usar durante 1 mes si se mantiene refrigerada cuando no está en uso. Transferir 40 ml de esta solución madre a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar dimetil sulfóxido mezclando, diluir a volumen con dimetil sulfóxido y mezclar. Usar este reactivo en un máximo de 4 horas. lNOTA-Si se mantiene sumergido en un baño de agua fría por debajo de 1 oo, el reactivo se puede usar por un período de hasta 8 horas.]

USP 35

Monografías Oficiales

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 55 mg de ER Tobramicina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 1 N y el agua necesaria para disolver, diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,22 mg de ER Tobramicina USP por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 55 mg de Tobramicina, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 1 N y el agua necesaria para disolver, diluir con agua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir con agua a volumen y mezclar. Procedimiento de derivatización-[NOTA-Calentar todas las soluciones a la misma temperatura y durante el mismo tiempo según se indica. Trasladar todos los matraces hacia y desde el baño a temperatura constante de 60° al mismo tiempo.] Transferir a matraces volumétricos separados de 50 mL, 4,0 mL de la Preparación estándar, 4,0 mL de la Preparación de valoración y 4,0 mL de agua. Agregar a cada matraz 1 O mL del reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno y 1 O mL de reactivo de tris(hidroximetil)aminometano, agitar e introducir el tapón. Colocar los matraces en un baño a una temperatura constante de 60 ± 2o y calentar durante 50± 5 minutos. Retirar los matraces del baño y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar acetonitrilo hasta aproximadamente 2 mL por debajo de la marca de 50 mL, dejar enfriar a temperatura ambiente, después diluir con acetonitrilo a volumen y mezclar. Las soluciones obtenidas de este modo son la Preparación estándar derivatizada, la Preparación de valoración derivatizada y la Preparación blanco, respectivamente. Solución de resolución-Preparar una solución nueva de p-naftolbenceína en acetonitnlo que contenga aproximadamente 0,24 mg por ml. Transferir 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir con la Preparación estándar derivatizada a volumen y usar inmediatamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación blanco y registrar las respuestas según se indica en el Procedimiento. Identificar los picos del disolvente y los picos del reactivo. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar las respuestas según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para p-naftolbenceína y 1 ,O para tobramicina y la resolución, R, entre los dos picos no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar derivatizada y registrar las respuestas según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡tL) de la Preparación estándar derivatizada y de la Preparación de valoración derivatizada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al área de los picos principales. Calcular la cantidad, en ¡tg, de C,sH37Ns09 en cada mg de Tobramicina tomada, por la fórmula: 250(CE/ W)(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Tobramicina USP en la Preparación estándar; E es la tobramicina equivalente, en Jlg por mg, de ER Tobramicina USP; W es el peso, en mg, de la porcion de Tobramicina tomada; y ru y r5 son las respuestas correspondientes al área de los picos obtenidas en la Preparación de valoración derivatizada y la Preparación estándar derivatizada, respectivamente.

1 Tobramicina 5411

Tobramicina, Inyección » La Inyección de Tobramicina es una solución estéril de Sulfato de Tobramicina en Agua para Inyección, o de Tobramicina en Agua para Inyección preparada con la ayuda de Acido Sulfúrico. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (CsH31Ns09).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis de vidrio o plástico. Los recipientes de vidrio son preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tobramicina USP IdentificaciónA: Diluir la Inyección con agua para obtener una solución que contenga 6 mg de tobramicina por mL, y proceder según se indica para la prueba de Identificación A en TobramJcina, comenzando donde dice "Aplicar 3 ¡tL de esta solución de prueba". B: El tiempo de retención del pico principal de tobramicina en el cromatograma de la Preparación de valoración derivatizada se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar derivatizada, según se obtienen en la Valoración.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,00 Unidades USP de Endotoxina por mg de tobramicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 3,0 y 6,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil, Reactivo 2,4-dinitrofluorobenceno, Reactivo tris(hidroximetil)aminometano, Preparación estándar, Procedimiento de derivatización, Soluoón de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de valoración-Diluir cuantitativamente con

agua, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, un volumen de Inyección medido con exactitud para obtener una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a 0,2 mg de tobramicina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad, en mg, de tobramicina (C,sH37Ns09) en cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula: (L 1 O)( CE 1 1 OOO)(ru 1 rs)

en donde L es la cantidad declarada, en mg por mL, de tobramicina (C,sH37Ns09) en la Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de tobramicina en la Preparación de valoración, de acuerdo a la cantidad declarada, al volumen tomado y al grado de dilución; y los otros términos son los definidos en la mencionada Valoración.

5412 Tobramicina

1 Monografías Oficiales

Tobramicina para Inyección La Tobramicina para Inyección contiene una cantidad de Sulfato de Tobramicina eguivalente a no menos de 90,0 por ciento y no mas de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C,sH37Ns09). Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para

USP 35 en la porción de solución reconstituida tomada, por la fórmula: (L 1 O)( CE 1 1 OOO)(ru 1 rs)

»

Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

en donde L es la cantidad declarada, en mg, de tobramicina (C¡ 8 H,7Ns09) en el envase o en el volumen tomado de solución reconstituida; O es la concentración, en mg de tobramicina por ml, de la Preparación de valoración 7 o de la Preparación de valoración 2, basada en la cantidad declarada del envase o en el volumen tomado de solución reconstituida, respectivamente, y el grado de dilución; y los otros términos son los definidos en la citada Valoracion.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tobramicina USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas especificadas en Inyectables (1 ). IdentificaciónA: Responde a las pruebas de Identificación en Tobramicina.

B: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ).

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 2,00 Unidades USP de Endotoxina por mg de tobramicina.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se realiza la prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, empleando 6 g si no está envasado para dispensación. pH (791 ): entre 6,0 y 8,0, en una solución que conten$la 40 mg por ml (o, cuando está envasada para dispensacion, en la solución reconstituida según se indica en la etiqueta). Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Residuo de incineración y Metales pesados en Tobramicina. También cumple con los requisitos de Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y de Etiquetado en Inyectables (1 ).

Tobramicina, Solución para Inhalación » La Solución para Inhalación de Tobramicina es una solución estéril, apirógena, sin conservantes, de Tobramicina en Agua para Inyección que contjene Cloruro de Sodio. Se prepara con ayuda de Acido Sulfúrico o Hidróxido de Sodio y contiene, en cada mL, no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C,sH37Ns09).

Envasado y almacenamiento-Conservar en ampollas unitarias de polietileno de baja densidad, almacenadas en un refrigerador, dentro de un envase envuelto en una lámina resistente a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Tobramicina USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración derivatizada se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar derivatizada, según se obtienen en la

Valoración-

Valoración.

Fase móvil, Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno, Reactivo de tris(hidroximetil)aminometano, Preparación estándar, Procedimiento de derivatización, Solución de resolución, y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de valoración 7 (cuando se presenta en un

Absorbancia-La absorbancia de la Solución para Inhala-

envase monodosis)-Reconstituir un envase de Tobramicina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, correspondiente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extra1ble, utilizando una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas, y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a 0,2 mg de tobramicina (C¡sH,7Ns09) por ml. Preparación de valoración 2 (cuando la etiqueta indica la cantidad de tobramicina en un volumen determinado de solución reconstituida)-Reconstituir un envase de Tobramicina para Inyección en un volumen de agua, medido con exactitud, equivalente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. Diluir cuantitativamente con agua un volumen exactamente medido de la solución reconstituida, para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,2 mg de tobramicina (C¡sH,7Ns09) por ml. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad, en mg, de tobramicina (C1sHFNs09) extraída del envase, o

ción determinada a 41 O nm en una celda de 1 cm no es mayor de 0,24. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 60 Unidades USP de Endotoxinas por ml. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 5,5 y 6,5.

Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Osmolalidad y Osmolaridad (785)-La osmolalidad está entre 135 y 200 mOsmol por kg. Compuestos relacionadosSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido fosfórico (95:5:0,08). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y ácido fosfórico (75:25:0,08). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución 8 según se indica en el Sistema cromatográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución blanco-Usar agua. Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno y Reactivo de tris(hidroximeti0aminometano-Proceder según se indica en Valoración.

Monografías Oficiales

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Solución madre de aptitud del sistema-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tobramicina USP y ajustar con ácido sulfúrico 1 N a un pH de 6,0. Diluir con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,1 mg por m l. Solución de aptitud del sistema 7-Diluir cuantitativamente la Solución madre de aptitud del sistema con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg por mL. Solución de aptitud del sistema 2-Calentar una porción de la Solución madre de aptitud del sistema en un recipiente de vidrio sellado adecuado a 1 ooo durante 8 a 9 horas. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg por mL. Solución estándar-Diluir cuantitativamente con agua una porción de la Preparación madre del estándar, preparada según se indica en la Valoración, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de 1,1 O 11g de tobramicina por m l. Solución de prueba--Proceder según se indica en Preparación de valoración en la Valoración para obtener una solución con una concentración nominal de aproximadamente 192 11g de tobramicina por mL, basada en la cantidad declarada. Procedimiento de derivatización-[NOTA-Calentar todas las soluciones a la misma temperatura y durante el mismo tiempo, según se indica. Trasladar todos los matraces hacia y desde el baño a temperatura constante de 60° al mismo tiempo.] Transferir a sendos matraces de 50 mL, 15,0 mL de Solución de aptitud del sistema 7, 15,0 mL de Solución de aptitud del sistema 2, 15,0 mL de Solución estándar, 15,0 mL de Solución de prueba y 15,0 mL de Solución blanco. Agregar a cada matraz 1 O mL de Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno y 1 O mL de Reactivo de tris(hidroximeti0aminometano, agitar y tapar. Colocar los matraces en un baño a una temperatura constante de 60° ± 2o y calentar durante 50± 5 minutos. Retirar los matraces del baño y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar acetonitrilo hasta aproximadamente 2 mL por debajo de la marca de 50 mL, dejar que se enfríe a temperatura ambiente, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Dejar las soluciones en reposo durante 16 horas. Las soluciones así obtenidas son la Solución de aptitud del sistema derivatizada 7, la Solución de aptitud del sistema derivatizada 2, la Solución estándar derivatizada, la Solución de prueba derivatizada y la Solución blanco derivatizada. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

79

21

79~66

21~34

66~30

34~70

0-14 14-25 25-35 35-40 40-50

30

70

30~20

70~80

20~5

80~95

Eluclón equilibrio gradiente lineal gradiente lineal isocrática gradiente lineal gradiente lineal

Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema derivatizada 2 y registrar el cromatograma se~ún se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k, determinado a partir de tobramicina, no es menor de 15,5. Cromatografiar la Solución de aptitud del sistema derivatizada 7 y usar el cromatograma para ubicar los picos de degradación por comparación con la Solución de aptitud del sistema derivatizada 2 (desoxiestreptamina kanosaminida y nebramina incrementarán la respuesta en la Solución de aptitud del sistema derivatizada 2 cuando se observen a una escala completa de 0-1 O unidades mAbs o 0-5 unidades m V). Re-

1 Tobramicina

541 3

gistrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento, identificando los picos de tobramicina y de los compuestos relacionados por sus tiempos de retención relativos, que se especifican en la tabla siguiente: la resolución, R, entre los picos de nebramina y kanamicina no es menor de 1,0; y la desviación estándar relativa del pico correspondiente a tobramicina para inyecciones repetidas de la Solución estándar derivatizada no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 45 11L) de Solución de aptitud del sistema derivatizada 7, Solución de aptitud del sistema derivatizada 2, Solución estándar derivatizada, Solución de prueba derivatizada y Solución blanco derivatizada, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos, descartando cualquier pico correspondiente a los obtenidos a partir de la Solución blanco derivatizada, y restando las cantidades de los picos encontrados a los tiempos de retención relativos de 0,36; 0,66 y 0,94 de aquellos encontrados en la Solución de prueba derivatizada. Para las determinaciones de los picos desconocidos, descartar cualquier pico encontrado en el cromatograma de la Solución de prueba derivatizada que se corresponden con los del cromatograma de la Solución de aptitud del sistema derivatizada 7. Calcular el porcentaje de cada impureza en relación con el contenido de tobramicina de la Solución para Inhalación tomada, por la fórmula:

( Cs 1 Cu)(r; 1 rs)(1 00) en donde Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Tobramicina USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en 11g por ml, de tobramicina en la Solución de prueba; r; es el área del pico de cualquier impureza obtenido a partir de la Solución de prueba derivatizada; y rs es el área del pico de tobramicina obtenido a partir de la Solución estándar derivatizada. Las impurezas especificadas y no especificadas cumplen con los límites que se indican a continuación.

Nombre Impureza especificada no identificada Desoxiestreptamina kanosaminida Nebramina Kanamicina B Tobramicina Cualquier impureza individual no especificada Impurezas totales no especificadas Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo

0,36 0,66 0,94 0,96 1,0

Límite(%) ~ ~

0,25%

~

0,3% 0,4%

~

O, 1 o/o

~

0,2%

< 1 ,0%

Contenido de cloruro de sodio-Pipetear 25 mL de la Solución para Inhalación y transferir a un envase adecuado. entre 70 y 100 mL de agua. Agregar 1 O mL de una soluctón de gelatina ácida, que se prepara disolviendo 2 g de gelatina y 50 mL de ácido nítrico en 1 000 mL de agua. Valorar potenciométricamente con nitrato de plata 0,1 N SV, usando un electrodo de plata adecuado: no se encuentra menos de 90,0% ni más de 110,0% de la cantidad declarada de cloruro de sodio. Agre~ar

ValoraciónFase móvil-Disolver 2,0 g de tris(hidroximetil)aminometano en aproximadamente 800 mL de agua. Agregar 20 mL de ácido sulfúrico 1 N a esta solución, dnuir con acetonitrilo para obtener 2000 mL de solución y mezclar. Dejar enfriar y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 11m o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno-Preparar una solución de 2,4-dinitrofluorobenceno en alcohol con una concentración de 1 O mg por ml. [NOTA-Esta solución se

5414 Tobramicina 1 Monografías Oficiales puede usar durante cinco días si se mantiene refrigerada cuando no está en uso.] Reactivo de tris(hidroximetil)aminometano-Preparar una solución madre de tris(hidroximetil)aminometano en agua con una concentración de 15 mg por ml. [NOTA-Esta solución madre se puede usar durante 1 mes si se mantiene refrigerada cuando no está en uso.] Transferir 40 mL de esta solución madre a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar dimetil sulfóxido mientras se mezcla, diluir a volumen con dimetil sulfóxido y mezclar. Usar este reactivo dentro de las 4 horas. [NOTA-El reactivo se puede usar hasta 8 horas después de su preparación, si se mantiene sumergido en un baño de hielo-agua por debajo de 10°.] Preparación madre del estándar-Transferir aproximadamente 55 mg de ER Tobramicina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 1 mL de ácido sulfúrico 1 N y suficiente agua para disolverlo, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación estándar-Transferir 10,0 mL de la Prepa.ración madre del estándar a un segundo matraz volumetnco de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg de ER Tobramicina USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución para Inhalación, medido con exactitud, a un matraz volumétrico adecuado y diluir cuantitativamente con agua para obtener una solución con una concentración nominal de aproximadamente O, 192 mg de tobramicina por mL, basada en la cantidad declarada. Procedimiento de derivatización-{NOTA-Calentar todas las soluciones a la misma temperatura y durante el mismo tiempo, según se indica. Trasladar todos los matraces. desde y hacia el baño a. temperatura constante de ?O.o al m1smo tiempo.] Transfenr a sendos matraces volumetncos de 50 mL, 4,0 mL de la Preparación estándar, 4,0 mL de la Preparación de valoración y 4,0 mL de agua. Agregar a cada matraz 1 O mL de Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno y 1 O mL de Reactivo de tris(hidroximetil)aminometano, agitar y tapar. Colocar los matraces en un baño a una temperatura constante de 60 ± 2o y calentar durante 50± 5 minutos. Retirar los matraces del baño y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar acetonitrilo hasta aproximadamente 2 mL por debajo de la marca de ?O. mL, dejar enfriar hasta ~ef!l­ peratura ambiente, luego d1lu1r a volumen con acetomtnlo y mezclar. Las soluciones así obtenidas son la Preparación estándar derivatizada, la Preparación de valoración derivatizada y la Preparación blanco, respectivamente. Solución de resolución-Preparar una solución nueva de p-naftolbenzeína. en acetonitrilo con una concentración. conocida de aproximadamente 0,24 mg por ml. Transfenr 2 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con Preparación estándar derivatizada y usar inmediatamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación blanco y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Identificar los picos del disolvente y de los reactivos. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma s~gún se indica ~n el Procedimient?; identificar los p1cos basandose en sus t1empos de retene~on relativos, que son aproximadamente 0,6 para p-naftolbenzeína y 1 ,O para tobramicina; la resolución, R, entre los picos de p-naftolbenzeína y tobramicina no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar derivatizada y registrar las respuestas según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas del pico correspondiente a tobramicina no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.!L) de la Prepara-

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ción estándar derivatizada y de la Preparación de valoración derivatizada, registrar los cromatogramas y medir las áreas

de los picos principales. Calcular el porcentaje de la ca~tl­ dad declarada de tobramicina (C1sH37Ns09) en la Soluc1ón para Inhalación, por la fórmula: (Cs 1 Cu)(P 1 1 OOO)(ru 1 rs)(1 00)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Tobramicina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de tobramicina en la Preparación de valoración; (P 1 1 000) es la potencia de tobramic!n.a, convertida de ¡lg por mg a mg por mg, en ER Tobram1cma USP; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración derivatizada y la Preparación estándar derivatizada, respectivamente.

Tobramicina, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Tobramicina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C1sH37Ns09). Puede contener uno o más amortiguadores del pH, agentes dispersantes, conservantes y tonificantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: Preparar una Solución estándar de ER Tobramicina USP que contenga 3 mg por ml. Aplicar por separado 6 ¡.!L de Solución Oftálmica, 6 )..lL de la Solución estándar y 6 )..lL de una mezcla de volúmenes iguales de las dos soluciones a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Proceder según se indica en la prueba de Identificación A en Tobramicina, comenzando donde dice "Colocar la placa en una cámara cromatográfica adecuada." Se obtienen los resultados especificados. B: El tiempo de retención del pico principal de tobramicina en el cromatograma de la Preparación de valoración derivatizada se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar derivatizada, según se obtienen en la Valoración. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 7,0 y 8,0. ValoraciónFose móvil, Reactivo de 2,4-Dinitrof/uorobenceno, Reactivo de tris(hidroximeti0aminometano y Solución de resoluciónPreparar según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 33 mg

de ER Tobramicina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 20 mL de agua y 1 mL de ácido sulfúrico 1 N y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente O, 1 32 mg de ER Tobramicina USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oftálmica, que equivalga aproxi-

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madamente a 6 mg de tobramicina, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento de derivatización-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto que se debe usar 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de la Preparación de valoración, en lugar de 4,0 ml de cada una. Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto que se debe usar una columna de 4 mm x 15 cm y mantener la temperatura de la columna a 40°. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad, en mg, de tobramicina (C1sHJ7Ns09) en cada ml de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula: 0,05(CE 1 V)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Solución Oftálmica tomada para elaborar la Preparación de valoración y los otros términos son los definidos en la citada Valoración.

Tobramicina, Ungüento Oftálmico » El Ungüento Oftálmico de Tobramicina contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C,sH37Ns0g).

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Tobramicina USP Identificación-Agitar vigorosamente, por medios mecánicos, una cantidad de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 3 mg de tobramicina, con 2 ml de cloroformo. Agregar 1 ml de agua, agitar vigorosamente por medios mecanicos durante 1 minuto y centrifugar durante 15 minutos: la capa acuosa superior transparente así obtenida cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Tobramicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 ml de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoraciÓn. Partículas metálicas (751 ): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Reactivo 2,4-dinitrof/uorobenceno, Reactivo tris(hidroximetil)aminometano, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de va/oración-Transferir a un separador una

porcion pesada con exactitud de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de tobramicina, agregar 50 ml de éter y extraer con cuatro porciones de 20 a 25 ml de agua. Combinar los extractos acuosos en un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento de derivatización-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto por el uso de 15,0 ml de Preparación de valoración en lugar de 4,0 ml. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad de tobramicina

1 Tobramicina 5415

(CsHJ7Ns09), en mg, en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: (4 1 150)(CE)(ru 1 rs)

en donde los términos son los que se definen en la mencionada Valoración.

Tobramicina ,r Dexametasona, Suspensión Oftálmica La Suspensión Oftálmica de Tobramicina y Dexametasona es una suspensión acuosa estéril que contiene Tobramicina y Dexametasona. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C1sH37Ns09), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de dexametasona (C 22 H29FOs). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Dexametasona USP ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: A 1 ml de Suspensión Oftálmica en un tubo de ensayo, agregar 1 00 mg de sulfato de sodio, dispersar mediante agitación y centrifugar: el sobrenadante transparente cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Tobramicina. B: El tiempo de retención del pico princ~al de dexametasona en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración de dexametasona.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ):

entre 5,0 y 6,0.

Valoración de tobramicinaFase móvil, Reactivo de 2,4-dinitrof/uorobenceno, Reactivo de tris(hidroximetif)aminometano, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido

con exactitud de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de tobramicina, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento de derivatización-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto que se deben usar 10,0 ml de Preparación de valoración en lugar de 4,0 m l. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad, en mg, de tobramicina (C¡sHJ7Ns09) en la porción de Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: 0,02CE(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Valoración de dexametasonaFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de agua y acetonitrilo (55:45), filtrar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 Jlm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

5416 Tobramicina

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Dexametasona USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver en metano!, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,04 mg de ER Dexametasona USP por mL. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Suspension Oftálmica medido con exactitud, recién mezclado y sin burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 4 mg de dexametasona, a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Cromatografiar la Preparación estándar y med1r las respuestas correspondientes a los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetna para el pico del analito no es mayor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menos de 1 400 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en m~, de dexametasona (C22H29F0 5 ), en cada mL de Suspension Oftálmica tomado, por la fórmula:

100(C/ V)(ru/ rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Dexametasona USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Suspensión Oftálmica tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos de dexametasona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tobramicina y Dexametasona, Ungüento Oftálmico El Ungüento Oftálmico de Tobramicina y Dexametasona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C,sH37Ns09), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de dexametasona (C2zH29FOs). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

Estándares de referencia USP (1 1) ER Dexametasona USP ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: A 1 g de Ungüento Oftálmico en un tubo de ensayo, agregar 2 mL de cloroformo y agitar para disolver. Agregar 0,5 mL de solución de sulfato de sodio (1 en 1 0), ag1tar vigorosamente y centrifugar: el sobrenadante acuoso transparente cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Tobramicina. [NOTA-Si después de centrifugar permanece una película aceitosa en la parte superior del sobrenadante acuoso, transferir sobrenadante acuoso a un segundo tubo de ensayo y lavarlo con 2 mL de cloroformo.] B: El tiempo de retención del pico princ~al de dexametasona en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación

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estándar, según se obtienen en la Valoración de dexametasona.

Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,0%, utilizando 20 mL de una mezcla de tolueno y metano! (7:3) en lugar de metano! en el vaso de valoración. Partículas metálicas (75 1 ): cumple con los requisitos.

Valoración de tobramlclnaFase móvil, Reactivo de 2,4-dinitrof/uorobenceno, Reactivo de tris(hidroximetif)aminometano, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de va/oración-Transferir a un separador una

porcion pesada con exactitud de Ungüento Oftálmico, que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de tobramicina, agregar 50 mL de éter y extraer con cuatro porciones de 20 a 25 mL de agua. Combinar los extractos acuosos en un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento de derivatización-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto que se deben usar 15,0 mL de Preparación de valoración en lugar de 4,0 m l. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad de tobramicina (C,sH37Ns09), en mg, en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula:

(4 / 1 50)( CE)(ru / rs) en donde los términos son los que se definen en la citada Valoración.

Valoración de dexametasonaDi/uyente-Preparar una mezcla de metano! y agua (750:250). Fase móvil-Preparar una mezcla adecuada de metano! y agua (55:45), pasarla a través de un filtro adecuado de 1 ¡.tm o menor tamaño de poro desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud de Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Dexametasona USP, pesada con exactitud, en Diluyente para obtener una solución madre con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por m L. Transferir 15,0 mL de esta solución madre a un separador que contenga aproximadamente 50 mL de n-hexano y agitar. Dejar que las capas se separen y escurrir la capa 1nferior a un matraz volumétrico de 50 ml. Repetir la extracción con dos porciones de 15 mL de Diluyente, combinando la fase inferior de cada extracción en el mismo matraz volumétrico de 50 mL. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,06 mg de ER Dexametasona USP por ml. Solución de resolución-Preparar una solución madre de clorobutanol y ER Dexametasona USP en Diluyente que contenga aproximadamente 1 mg de clorobutanol anhidro y 0,2 mg de ER Dexametasona USP por ml. Proceder según se ind1ca en la Preparación estándar, comenzando donde dice "Transferir 1 5,0 mL de esta solución madre a un separador". La solución así obtenida contiene aproximadamente 0,3 mg de clorobutanol anhidro y 0,06 mg de ER Dexametasona USP por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Ungüento Oftálmico pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 3 mg de dexametasona, a un separador que contenga aproximacfamente 50 mL de n-hexano y agitar. Agregar 1 5 mL de Diluyente y agitar. Dejar que las capas se separen y escurrir la capa inferior a un matraz volumétrico de 50 mL. Repetir la extracción con dos porciones de

r

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Monografías Oficiales 1 Tobramicina 5417

15 mL de Diluyente, combinando la fase inferior de cada extracción en el mismo matraz volumétrico de 50 mL. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y centrifugar. Usar la solución transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 206 nm y una columna de 8,0 mm x 1 O cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 mL por minuto. Cromatograf1ar la Solución de resolución y medir las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para el clorobutanol y 1,O para la dexametasona, y la resolución, R, entre clorobutanol y dexametasona no es menor de 1 ,8. Cromatografiar la Preparación estándar y medir las respuestas correspondientes a los picos según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2; la eficiencia de la columna no es menos de 350 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 ~-tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de dexametasona (C22H29FOs) en la porción de Ungüento Oftálmico tomada, por la fórmula: 50C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Dexametasona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de dexametasona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tobramicina y Acetato de Fluorometolona, Suspensión Oftálmica » La Suspensión Oftálmica de Tobramicina y Acetato de Fluorometolona es una suspensión acuosa y estéril que contiene Tobramicina y Acetato de Fluorometolona. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tobramicina (C1sH37Ns09) y no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de acetato de fluorometolona (C24H31 FOs). Puede contener amortiguadores del pH, dispersantes, agentes para ajustar la tonicidad y conservantes adecuados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ) ER Fluorometolona USP ER Acetato de Fluorometolona USP ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención relativo del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración de acetato de fluorometo/ona.

B: Dejar que la Suspensión Oftálmica sedimente y decantar 1 mL del sobrenadante en un tubo de ensayo. Agregar O, 1 g de sulfato de sodio, mezclar y centrifugar: el sobrena-

dante transparente así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Tobramicina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. Valoración de tobramicinaFase móvil, Reactivo de 2,4-dinitrof/uorobenceno, Reactivo de tris(hidroximetiOaminometano, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de va/oración-Transferir un volumen medido

con exactitud de Suspensión Oftálmica, que equivalga aproximadamente a 4,5 mg de tobramicina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento de derivatización-Proceder según se indica en la Valoración en Tobramicina, excepto que se deben usar 1 0,0 mL de Preparación de valoración en lugar de 4,0 m L. Procedimiento-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad de tobramicina (C,sH37Ns09), en mg, en la porción de Suspensión Oftálmica tomada, por la fórmula: 0,02CE(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en la citada Valoración.

Valoración de acetato de fluorometolonaFase móvil-Preparar una mezcla adecuada de acetonitrilo y agua (50:50). Pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 1 ~-tm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Disminuir la concentración de acetonitrilo para aumentar el tiempo de retención del acetato de fluorometolona. Solución de resolución-Preparar una solución en acetonitrilo que contenga aproximadamente 0,04 mg de ER Fluorometolona USP y 0,04 mg de ER Acetato de Fluorometolona USP por ml. Preparación estándar-Preparar una solución de ER Acetato de Fluorometolona USP en acetonitrilo con una concentración conocida de aproximadamente 0,04 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 mL un volumen de Suspensión Oftálmica medido con exactitud, recién mezclado y exento de burbujas de aire, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de acetato de fluorometolona; diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir una porción de esta solución a un tubo de ensayo y centrifugar durante 15 minutos aproximadamente. Emplear el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para fluorometolona y 1,O para acetato de fluorometolona y la resolución, R, entre fluorometolona y acetato de fluorometolona no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', determinado a partir del pico de acetato de fluorometolona está entre 1 ,O y 5,0; la eficiencia de la columna no es menos de 1000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1, 35 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~-tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los

5418 Tobramicina

1 Monografías Oficiales

cromatogramas y medir las áreas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de acetato de fluorometolona (C24H31 FOs) en cada ml de Suspensión Oftálmica tomado, por la fórmula: 62,5(C 1 V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acetato de Fluorometolona USP en la Preparación estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Suspensión Oftálmica; y ru y rs son las áreas de los picos de acetato de fluorometolona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35 en ¡1g, de tobramicina (C,sHJ7Ns09) en cada mg de Sulfato de Tobramicina tomado, por la fórmula: 250(CE 1 VV)(ru 1 rs)

en donde los términos son los definidos en el mencionado Procedimiento.

Clorhidrato de Tocainida

Sulfato de Tobramlcina (C,sHJ7Ns09)2 · SH2S04 1425,45 D-Streptamine, 0-3-amino-3-deoxy-a-D-glucopyranosyl(1 ~6)-0-[2,6-diamino-2,3,6-tridoexy-a-D-ribo-hexopyra­ nosyl-(1 ~4)]-2-deoxy-, sulfate (2:5) (salt). Sulfato de 0-3-amino-3-deoxi-a-D-glucopiranosil-(1 ~4)-0[2, 6-diam ino-2, 3, 6-trideoxi-a-D-ribo-hexopi ranosi 1(1 ~6)]-2-deoxi-L-estreptamina (5:2) (sal) [79645-27 -5]. » El Sulfato de Tobramicina tiene una potencia de no menos de 634 119 y no más de 739 119 de tobramicina (C,sH37Ns09) por m9.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tobramicina USP

IdentificaciónA: Responde a las pruebas para Identificación en Tobramicina. B: Responde a las pruebas para Sulfato (191 ).

pH (791 ): entre 6,0 y 8,0 en una solución que contenga 40 mg por ml. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Residuo de incineración, Metales pesados y Pureza cromatográfica en Tobramicina. Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Tobramicina es estéril, cumple con los requisitos para Pruebas de Esterilidad (71) y para Endotoxinas bacterianas en To- · bramicina para Inyección. Cuando la etiqueta declara que el Sulfato de Tobramicina debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bacterianas en Tobramicina para Inyección.

ValoraciónFase móvil, Reactivo de 2,4-dinitrofluorobenceno, Reactivo de tris(hidroximeti0aminometano, Preparación estándar,Procedimiento de derivatización, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración en Tobramicina. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad pesada

con exactitud de Sulfato de Tobramicina, que equivalga aproximadamente a 50 mg de tobramicina (C,sHJ7Ns09), a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tobramicina. Calcular la cantidad,

C,,H,6N20 · HCI 228,72 Propan~mid~ 2-amino-N-(2,6-dimethylphenyl)-, hydrochlonde, (_)-. Clorhidrato de (±)-2-amino-2',6'-propionoxilidida. » El Clorhidrato de Tocainida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de c,,H,6Nz0 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tocainida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ).

Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Pureza cromatográflcaAdsorbente: recubrimiento constituido por una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm en una placa para cromatografía en capa delgada, lavada previamente con metano!. Solución de prueba: 1 00 mg por ml, en metano!. Soluciones estándar: 1 ,0; 0,5; 0,25 y O, 1 mg por ml en metano! para obtener las Soluciones estandar A, 8, C y O, respectivamente. Volumen de aplicación: 20 ¡1.L. Fase móvil: una mezcla recién preparada de tolueno y alcohol (4:1) en una cámara equilibrada recubierta con papel en una atmósfera de vapores de amoníaco. Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta. Exponer la placa a vapores de yodo y observarla nuevamente bajo luz blanca: los cromatogramas presentan manchas principales aproximadamente al mismo valor Rf. Estimar la concentración de toda mancha observada en el cromatograma de la Solución de prueba que no sea la mancha principal y la que se observa en el origen (que puede aparecer por la presencia de cloruro de amonio), por comparación con las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar 8, C y 0: la intensidad de toda mancha secundaria no es mayor que la de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar 8 (0,5%) y la suma de todas las manchas secundarias no es mayor que la intensidad de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar A (1 ,0%). Valoración-Disolver aproximadamente 180 mg de Clorhidrato de Tocainida, pesados con exactitud, en aproximada-

USP 35 mente 40 ml de ácido acético $)facial y 15 ml de una solución 6 en 1 00 de acetato mercurico en ácido acético glacial, y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente y usando un electrodo de anillo de platino y un electrodo de calomel en camisa con perclorato de litio O, 1 N en anhídrido acético (ver Volumetría (541 )). Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N es equivalente a 22,87 mg de C11 H16N20 · HCI.

Clorhidrato de Tocainida, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Tocainida contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de »

C,,H,6N20 · HCI. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Tocainida USP

IdentificaciónA: Transferir una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 150 mg de clorhidrato de tocainida, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 75 ml de agua, agitar durante 15 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar una porción de esta solución y diluir 1 O ml del filtrado con agua hasta 50 ml: el espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta un máximo a la misma longitud de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Tocainida USP, medida concomitantemente. B: Transferir aproximadamente 1 00 mg de Tabletas pulverizadas finamente a un separador adecuado y agregar 1 O ml de agua y 2 ml de carbonato de sodio 2 M. Extraer con 20 ml de cloruro de metileno. Agregar 0,3 ml de extracto filtrado de cloruro de metileno a 300 mg de bromuro de potasio y moler en un mortero de ágata. Evaporar hasta sequedad bajo una corriente de aire: el espectro de absorción IR de la dispersión de bromuro de potasio así obtenida presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Tocainida USP. Disolución (711 )Medio: agua; 750 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 11 H1 6N20 · HCI a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 263 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tocainida USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C11 H1 6N20 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 50 ml de agua, colocar en un baño ultrasónico durante 20 minutos, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar y desechar los primeros ml del filtrado. Transferir un volumen del fil-

Monografías Oficiales

1 Tocainida

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trado medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de clorhidrato de tocainida, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Disolver en agua una cantidad de ER Clorhidrato de Tocainida USP, pesada con exactitud, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 300 J.lg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 263 nm, con un espectrofotómetro apropiado, usando agua como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C11H16N 20. HCI en la Tableta tomada, por la fórmula: ( TC 1 D)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de tocainida en la Tableta; C es la concentración, en }lg por ml, de ER Clorhidrato de Tocainida USP en la Solucion estándar; D es la concentración, en )lg por ml, de clorhidrato de tocainida en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil-Disolver 2,16 g de 1-octanosulfonato de sodio en 500 ml de ácido acét1co 0,67 N, agregar 500 ml de metano! y mezclar. Desgasificar y filtrar la solución. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Clorhidrato de Tocainida USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 200 ml una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 00 mg de clorhidrato de tocainida, agregar 1 00 ml de agua y colocar en un baño de ultrasonido durante 20 minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana y utilizar el filtrado como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: el factor de capacidad, k', es mayor de 1 ,6; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del analito no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 )ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H16N20 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Tocainida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5420 Tolazamida

1 Monografías Oficiales

USP 35 con tapón de vidrio apropiado y utilizar el filtrado como la

Tolazamida

Solucion de prueba. Procedimiento-Ac;¡regar 1,0 mL de Solución de pentacianoaminoferroato trisodico a la Solución estándar y a la Solución de prueba y mezclar ambas soluciones: si se desarrolla color rosado en la Solución de prueba en 30 minutos no excede en intensidad al que se produce en la Solución estándar en 30 minutos (0,005%).

C,4H2,N303S 311,41 Benzenesulfonamide, N-[[(hexahydro-1 H-azepin-1-yl)amino] carbonyl]-4-methyl-. l-(Hexah1dro-l H-azepin-1-il)-3-(p-tolilsulfonil)urea [1156-19-0].

Pureza cromatográflca-

» La Tolazamida contiene no menos de 97,5 por ciento y no más de 1 02,5 por ciento de c,4H21 N303S, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolazamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención relativo del pico principal de tolazamida en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Selenio (291 ): 0,003%, utilizando una muestra de 200 mg. Metales pesados, Método JI (231 ): 0,002%.

Límite de N-aminohexametlleniminaSo/ución de pentacianoaminoferroato trisódico-Mezclar

1,0 g de nitroferricianuro de sodio y 3,2 mL de hidróxido de amonio en un matraz con tapón de vidrio, insertar el tapón en el matraz y refrigerar la mezcla durante la noche. Verter la solución en 1 O mL de alcohol deshidratado y recoger el precipitado amarillo que se forma en un papel de filtro grueso en un embudo tipo Buchner mediante filtración a presión reducida. Lavar el residuo del filtro con éter anhidro y almacenar el sólido seco en un desecador. Disolver una porción del sólido seco en agua para obtener una solución que contenga 1 ,O mg por mL, almacenar en un refrigerador y utilizar en 7 días. Solución amortiguadora-Disolver 0,96 g de ácido cítrico anhidro y 2,92 g de fosfato dibásico de sodio en 200 mL de a9ua. Ajustar, si fuera necesario, agregando ácido fosfórico o hidróxido de sodio 1 N hasta un pH de 5,4 ±O, l. Solución estándar-Transferir, con la ayuda de una jeringa, aproximadamente 100 mg de N-aminohexametilenimina a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar. Diluir cuantitativamente la solución resultante con acetona para obtener una solución que contenga 12,5 ).lg por ml. Pipetear 2 mL de esta soluc1ón y transferir a un matraz con tapón de vidrio de 25 mL, agregar 8,0 mL de Solución amortiguadora, agitar la mezcla, dejar en reposo durante 15 minutos y filtrar. Recoger el filtrado en un tubo con tapón de vidrio apropiado y utilizar el filtrado como la Solución estándar. Solución de prueba-Transferir 0,50 g de Tolazamida a un matraz con tapón de vidrio de 25 mL, agregar 2,0 mL de acetona, insertar el tapón en el matraz y ag1tar la mezcla vigorosamente durante 15 minutos. Agregar 8,0 mL de Solución amortiguadora, agitar la mezcla, de¡ar en reposo durante 15 minutos y filtrar. Recoger el filtrado en un tubo

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitnlo y ácido acético glacial (1 00:1 00:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tolazamida USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,014 mg por m L. Solución de prueba-[NOTA-Preparar una solución nueva antes de cada inyección.] Transferir aproximadamente 140 mg de Tolazamida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver en Fase móvil, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 4000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento--1nyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 ).lL) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tolazamida tomada, por la fórmula:

1 00(1 !F)(r; 1 r,) en donde Fes el factor de respuesta relativa, que es igual a 0,52 para el pico de ácido p-toluenosulfónico que eluye a un tiempo de retención relativo de 0,23 e igual a 1,0 para el resto de los picos; r; es la respuesta correspondiente al pico de cada impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual; y no se encuentra más de 1,5% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexano, hexano saturado con agua, tetrahidrofurano, alcohol y ácido acético glacial (475:475:20:15:9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad apropiada de Tolbutamida en cloroformo libre de alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,5 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolazamida USP en la Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 30 mg de Tolazamida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, disolver y diluir a volumen con la Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L3 de

USP 35

Monografías Oficiales

1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos del analito y del estándar interno no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para cuatro inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoracion, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,6 para el estándar interno y 1,O para la tolazamida. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H21NJOJS en la porción de Tolazamida tomada, por la fórmula:

1 Tolazolina 5421

de Solución de estándar interno y aproximadamente 20 perlas de vidrio. Cerrar el envase de manera segura, y agitar vigorosamente durante aproximadamente 30 minutos. Centrifugar y utilizar el líquido transparente como Preparación de valoracion. Procedimiento-Proceder como se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tolazamida. Calcular la cantidad,

en mg, de C,4H21NJOJS en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

1OC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tolazamida USP en la Preparación estándar y Ru y Rs son los cocientes de la respuesta del pico del analito con respecto a la respuesta del pico del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tolazamida, Tabletas

Clorhidrato de Tolazolina •

HCI

C,oH12N2 · HCI 196,68 1 H-lmidazole, 4,5-dihydro-2-(phenylmethyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-bencil-2-imidazolina [59-97-2].

»

» El Clorhidrato de Tolazolina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C,oH12N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15°y30°.

Las Tabletas de Tolazamida contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de c,4H21 N303S.

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Estándares de referencia USP (11 ER Tolazamida USP Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 250 mg de tolazamida, con 50 mL de cloroformo y filtrar. Evaporar el filtrado hasta sequedad y secar al vae1o a 60° durante 3 horas: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Tolazamida.

>-

Disolución (711 Medio: Tris(hidroximetil)aminometano 0,05 M de pH 7,6 ajustado, si fuera necesario, con ácido clorhídrico a un pH de 7,6; 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 14H 21 N30 3S a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 224 nm de las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con el Medio de disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Tolazamida USP en el mismo medio. [NOTA-Someter a ultrasonido la Solución estándar hasta que se disuelva el Estándar de Referencia.] Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de c,4H2,N303S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónPreparación de estándar interno, Fase móvil y Preparación estándar-Preparar como se indica en la Valoración en Tolazamida. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 1 O Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 300 mg de tolazamida y transferir a un envase adecuado. Agregar 1 00,0 ml

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Tolazolina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El valor Rr de la mancha principal en el cromatograma de la Solución de identificación se corresponde con el de la Solución estándar A, según se obtienen en la prueba de Pureza cromatográfica.

Intervalo de fusión (741 ): entre 172,0° y 176,0°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío sobre gel de sílice durante 4 horas: no pierde más de 0,2% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Pureza cromatográficaSoluciones estándar-Disolver ER Clorhidrato de Tolazolina USP en metanol y mezclar para obtener una Solución estándar A con una concentracion conocida de 1 00 J.lg por m l. Diluir cuantitativamente con metanol para obtener las Soluciones estándar designadas a continuación mediante letras, con las siguientes composiciones: Porcentaje para comparación con la muestra de ( 0/o,

Solución estándar A 8

e o E

Dilución sin diluir 4 en 5 3 en 5 2 en 5 1 en 5

Concentración (~g ER ~or ml) 100 80 60 40 20

~rueba)

0,5 0,4 0,3 0,2 o1

5422 Tolazolina

1 Monografías Oficiales

Solución de prueba-Disolver una cantidad de Clorhidrato de Tolazolina, pesada con exactitud, en metanol para obtener una solucion que contenga 20 mg por ml. Solución de identificación-Diluir cuantitativamente una porción de la Solución de prueba con metanol para obtener una solución que contenga 1 00 ¡.tg por m l. Reactivo de detección-Preparar (1) una solución de 0,5 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua, y (2) una solución de 1,5 g de almidón soluble en 50 ml de agua en ebullición. justo antes de su uso, mezclar 1 O ml de cada solución con 3 ml de alcohol. Procedimiento-Aplicar por separado 5 ¡.tl de la Solución de prueba, 5 ¡.tl de la Solución de identificación y 5 ¡.¡L de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol e hidróxido de amonio (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la lon9,itud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatografica, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque durante al menos 30 minutos bajo una corriente de aire tibio. Exponer la placa a cloro gaseoso durante no más de 5 minutos y secarla al aire hasta que el cloro se disipe (aproximadamente 15 minutos). Rociar la placa con Reactivo de detección y comparar inmediatamente las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las de las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 1,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 300 mg de Clorhidrato de Tolazolina, pesados con exactitud, en 100 ml de ácido acético glacial, agregar 25 ml de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciometricamente (ver Volumetría (541 )) con un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 1 9,67 mg de CwH12N2 · HCI.

Clorhidrato de Tolazolina, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Tolazolina es una solución estéril de Clorhidrato de Tolazolina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C10H12N2 · HCI.

USP 35

B: Responde a la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Tolazolina.

C: A 1 ml de Inyección agregar 1 ml de reineckato de amonio SR: se forma un precipitado rosado. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tolazolina. pH (791 ): entre 3,0 y 4,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónPreparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Clorhidrato de Tolazolina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver y diluir a volumen con metanol, y mezclar. Pr~aración de valoración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de clorhidrato de tolazolina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 20,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Procedimiento-Transferir 3,0 ml de la Preparación estándar; 3,0 ml de la Preparación de valoración y 3,0 ml de metano!, para obtener un blanco, a matraces volumétricos separados de 25 ml. A cada matraz agregar 1 ml de hidróxido de sodio 0,5 N y 1 ml de nitroferricianuro de sodio diluido SR (1 en 2), mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Agregar 3 ml de solución de bicarbonato de sodio (1 en 12) a cada matraz, diluir a volumen con agua, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 565 nm, con un espectrofotómetro apropiado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de CwH12N2 · HCI en cada ml de la Inyección tomada, por la fórmula:

(0,5C 1 V)(Au 1As) en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Tolazolina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

»

Tolbutamida

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tolazolina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Obtener la muestra de prueba del siguiente modo. Destilar por vapor un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 250 mg clorhidrato de tolazolina, durante 5 a 1 O minutos y desechar el destilado. Transferir la solución remanente a un separador, agregar aproximadamente 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y extraer con 20 ml de éter. Filtrar el extracto etéreo a través de algodón a un vaso de precipitados, evaporar hasta sequedad y secar el residuo al vac1o sobre gel de sílice durante 4 horas.

C12H1sN203S 270,35 Benzenesulfonamide, N-[(butylamino)carbonyl]-4-methyl-. 1-Butil- 3-(p-tolilsulfonil)urea [64-77 -7].

La Tolbutamida contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C,2H,sN203S, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables.

Monografías Oficiales

USP 35

Estándares de referencia USP (11 )-

1 Tolbutamida

5423

ER Tolbutamida USP ER Endotoxina USP

Tolbutamida para Inyección

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). Intervalo de fusión (741 ): entre 126° y 130°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas:

La Tolbutamida para Inyección se prepara a partir de Tolbutamida con ayuda de Hidróxido de Sodio. Contiene una cantidad de tolbutamida sódica equivalente a no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de tolbutamida (C,2H,sN203S).

no pierde más de 0,5% de su peso.

Selenio (291 ): 0,003%, usando una muestra de 100 mg mezclada con 1 00 mg de óxido de magnesio.

Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%. Límite de urea no sulfonii-Disolver 500 mg en 1 O mL de hidróxido de amonio 0,5 N: no se produce más que una leve opalescencia. Otros requisitos-Cuando la etiqueta indica que la Tolbutamida es estéril, cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71) y Endotoxinas bacterianas en Tolbutamida para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Tolbutamida debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos de Endotoxinas bacterianas en Tolbutamida para Inyección.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de hexano, hexano saturado con agua, tetrahidrofurano, alcohol y ácido acético glacial (475:475:20:15:9). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621)). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad apropiada de tolazamida en cloroformo libre de alcohol para obtener una solución que contenga aproximadamente 3 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolbutamida USP en la Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,5 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 15 mg de Tolbutamida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O m l. Disolver y diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 2,0% y la resolución, R, entre la tolbutamida y la tolazamida no es menor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O iJ.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para tolbutamida y 1 ,O para tolazamida. Calcular la cantidad, en mg, de C,zH,aNz03 en la porción de Tolbutamida tomada, por la fórmula:

1OC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Tolbutamida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Tolbutamida USP

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M)-Obtener la muestra de prueba del siguiente modo. Colocar aproximadamente 200 mg en un recipiente adecuado, disolver en aproximadamente 20 mL de agua, agregar 2 mL de ácido sulfúrico 2 N y extraer con 1 O mL de cloroformo. Filtrar y evaporar una alícuota de la capa clorofórmica. Secar el residuo a 1 oso durante 3 horas. Emplear ER Tolbutamida USP como estándar de comparación. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,35 Unidades USP de Endotoxina por mg de tolbutamida sódica. pH (791 ): entre 8,0 y 9,8 en una solución que contenga 50 mg por mL. Pérdida por secado (731)-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 1 ,0% de su peso. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en la Valoración en Tolbutamida. Solución de estándar interno-Preparar una solución de tolazamida en cloroformo exenta de alcohol que contenga aproximadamente 15 rng por ml. Solución de dilución---Preparar una solución clorofórmica exenta de alcohol que contenga 3o/o (v/v) de ácido acético glacial. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolbutamida USP en la Solución de estándar interno para obtener una concentración conocida de aproximadamente 7,5 mg por mL. Agregar Solución de dilución para obtener una Preparación estándar con una concentración final conocida de aproximadamente 1,5 mg de tolbutamida por ml. Preparación de valoración-Agregar aproximadamente 15 m~ de ~gua a 1 envase de ~olbutamida para Inyección y ag1tar vigorosamente para d1solver el contenido. Transferir el contenido, enjuagando adecuadamente con agua, a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir una porción de esta solución, medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 75 mg de tolbutamida, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y diluir a volumen con Solución de dilución. Agitar vigorosamente durante aproximadamente 15 minutos y centrifugar o dejar reposar durante aproximadamente 15 minutos. Emplear la capa inferior transparente como la Preparación de valoracion. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 iJ.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para tolbutamida y 1 ,O para tolaza-

5424 Tolbutamida

1 Monografías Oficiales

mida. Calcular la cantidad, en mg, de C2H,sN20JS en la porción de solución tomada para la Preparación de valoración, por la fórmula:

USP 35 en mg, de C 2H,sN20JS en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1OOC(Ru 1 Rs)

50C(Ru 1 Rs)

en donde los términos son los definidos en el citado en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tolbutamida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos de tolbutamida y de estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Procedimiento.

Tolcapona ,----;'

HO

Las Tabletas de Tolbutamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,2H,sN203S. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

>-

ER Tolbutamida USP Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalgan aproximadamente a 500 mg de tolbutamida, con 50 ml de cloroformo y filtrar. Evaporar los filtrados transparentes en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Tolbutamida. Disolución (711 >Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 7,4 (ver en Soluciones Amortiguacforas en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones); 900 ml. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta en porciones filtradas del Medio de Disolución, diluidas adecuadamente con agua, si fuera necesario, a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 226 nm, con un espectrofotómetro adecuado, en comparación con una solución con una concentración conocida de ER Tolbutamida USP. Se puede usar una cantidad de alcohol que no exceda el 1% del volumen total de la Solución estándar para disolver el Estándar de Referencia antes de diluir con Medio de Disolución. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad decla-

rada de c,2H,sN20JS se disuelve en 30 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Tolbutamida. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 1 O Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de tolbutamida, a un recipiente adecuado. Agregar 1 00,0 ml de Solución de estándar interno y aproximadamente 20 perlas de vidrio. Cerrar el envase de manera segura y agitar vigorosamente por medios mecánicos durante aproximadamente 30 minutos. Centrifugar y usar el sobrenadante transparente. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Tolbutamida. Calcular la cantidad,

___.-;

'

CH3

NO,

»

Estándares de referencia USP (11

~tu:)'

HO:QI

Tolbutamida, Tabletas

C,4H,NOs 273,24 Methanone, (3 ,4-di hyd roxy-5-nitrophenyl)( 4-methylphenyl)-. 3,4-Dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona [1 34308-13-7]. » La Tolcapona contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de c,4H,,NOs, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar entre 20° y 25°.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Tolcapona USP ER Compuesto Relacionado A de Tolcapona USP 4N-Metil-3,4-dihidroxibenzofenona. 228,24 c,4H12o3 ER Compuesto Relacionado B de Tolcapona USP 4-H 1d roxi- 3-metoxi-4' -metil-5-n itrobenzofenona. C,sHllNOs 287,27

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Va{oración.

AbsortividadDilurente-Diluir 100 mL de ácido clorhídrico 1 N con alcoho deshidratado a 1 000 m l. Preparación de prueba--Preparar una solución de Tolcapona con una concentración de 0,01 mg por ml en Diluyente. Procedimiento--Proceder según se indica en Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 >y medir la absorbancia: la

máxima está comprendida entre 265,2 y 269,3, y la absortividad está comprendida entre 75,29 y 79,93. Agua, Método 1 (921 ): no más de O, 1%. Residuo de Incineración (281): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Adsorbente: capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice

para cromatografía, con una sustancia fluorescente apropiada (ver Cromatografía (621 )). Solución estándar 7-Disolver en cloroformo una porción pesada con exactitud, de ER Tolcapona USP y diluir cuantitativamente con cloroformo, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de 0,4 mg por ml. Solución estándar 2-Transferir 2,0 ml de Solución estándar 7 a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con cloroformo y mezclar.

Monografías Oficiales

USP 35

Solución estándar 3-Transferir 1,O mL de Solución estándar 7 a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución estándar 4-Transferir 5,0 mL de Solución estándar 3 a un matraz volumétrico de 1O mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 200 mg de Tolcapona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 5 mL, disolver y diluir a volumen con cloroformo y mezclar. [NOTA-Preparar esta solución en último lugar y cromatografiar inmediatamente.] Volumen de aplicación: 1 O !ll. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ácido fórmico anhidro, y acetato de etilo (83:15:2). Procedimiento-Aplicar la Solución de prueba y cada una de las Soluciones estándar según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621) a una distancia de aproximadamente 4 cm desde el borde inferior de la placa. Secar la placa en una corriente de aire frío y observar bajo luz UV de longitud de onda corta. Los valores RF de los analitos son los siguientes: Compuesto

aprox. 0,2 aprox. 0,5 aprox. 0.7

Compuesto relacionado A de Tolcapona Tolcapona Compuesto relacionado B de Tolcapona

Comparar toda mancha en el cromatograma, a un valor RF de 0,0, obtenida a partir de la Solución de prueba, con la mancha principal de la Solución estándar 2, la Solución estándar 3 y la Solución estándar 4 y calcular la cantidad aproximada: no se encuentra más de O, 1% de impurezas en RF de 0,0. [NOTA-Los RF del compuesto relacionado A de tolcapona y del compuesto relacionado B de, tolcapona se indican únicamente a modo de referencia. Estos se cuantifican en la Prueba 2.] PRUEBA 2-

Di/uyente, Solución de aptitud del sistema, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en Valoracion. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos. carcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tolcapona tomada, por la fórmula:

(50 OOOF)(CIVV)(r; 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Talcapona USP en la Solución estándar; Fes es factor de respuesta relativa de la impureza de acuerdo con la tabla indicada a continuación; W es el peso, en mg, de Tolcapona, calculado con respecto a la sustancia exenta de disolventes y de agua, empleada para preparar la Solución de prueba; r; es el área del pico correspondiente a cualquier impureza en la Solución de prueba; y r5 es el área del pico de tolcapona en la Solución estándar: las impurezas cumplen con los requisitos establecidos en la siguiente tabla.

Nombre del Compuesto

Tiempo de Retención Relativo

Impurezas desconocidas

1 Tolcapona 5425

Factor de Respuesta Relativa

1,0

Impurezas totales

Límite

(%) O, 1 individuales, 0,2 totales desconocidas 0,5

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de metano! y acetonitrilo (24:15). Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Compuesto Relacionado A de Tolcapona USP, ER Tolcapona USP y ER Compuesto Relacionado B de Tolcapona USP en Diluyente, y diluir cuantitativamente con Diluyente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 5 11g por mL, 5 11g por mL y 1O 11g por mL, respectivamente. Transferir 2,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar aproximadamente 63 mL de Diluyente, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, fosfato monobásico de potasio 0,05 M, con un pH de 2,0 ±O, 1, y acetonitrilo (8:7:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Diluyente una cantidad pesada con exactitud de ER Tolcapona USP y diluir cuantitativamente con Diluyente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por m l. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 27,5 mL de Diluyente, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Tolcapona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 27,5 mL de Diluyente, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el compuesto relacionado A de tolcapona, 1,O para la tolcapona y aproximadamente 1,4 para el compuesto relacionado B de tolcapona; y la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de tolcapona y la tolcapona no es menor de 4,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar rerativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales de tolcapona. Calcular la cantidad, en mg, de c,4Hn NOs en la porción de Tolcapona tomada, por la fórmula:

500C(ru 1 rs) Nombre del Compuesto

Compuesto relacionado A de tolcapona Tolcapona Compuesto relacionado B de tolcapona

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite

aprox. 0,6

1,14

0,1

1,0 1,36

0,98

0,2

(%)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Talcapona USP en la Preparación estándar, y ru y r1 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

5426 Tolcapona

1 Monografías Oficiales

Tolcapona, Tabletas Las Tabletas de Tolcapona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tolcapona

USP 35 les de tolcapona. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula: (1 00 OOOA/O)(C!W)(r, 1 rs)

»

(C,4H11 NOs). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura entre 20° y 25°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolcapona USP ER Compuesto Relacionado A de Tolcapona USP 4N-Metil-3,4-dihidroxibenzofenona. c14H12o3 228,24 ER Compuesto Relacionado B de Tolcapona USP 4-H id roxi- 3-metoxi-4' -metil-5-nitrobenzofenona. C1sH13NOs 287,27

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo-Moler 1 O Tabletas hasta obtener un polvo fino. Transferir a un vial de poliestireno, que contenga dos perlas para mezclar, una cantidad de polvo equivalente a 3 mg de tolcapona. Agregar 300 mg de bromuro de potasio grado IR, y dispersar el material en la matriz agitando el vial tapado en un molino durante 2 minutos. Transferir una l?orción de la muestra a un recipiente para muestras. Reg1strar el espectro IR de reflectancia difusa entre 2200 y 1 090 cm- 1 (ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851)). El espectro así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Tolcapona USP, medido concomitantemente. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8 con 1o/o de lauril sulfato de sodio; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C14H11 NOs empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 271 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Tolcapona USP en el mismo Medio. Calcular la cantidad disuelta de C14HnN0 5 en cada Tableta .. Tolerancias-No menos de 75o/o (Q) de la cantidad declarada de C14H11 NOs se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

Pureza cromatográficaOiluyente 7, Diluyente 2, Solución de aptitud del sistema, Fase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada como se indica en Valoracion. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración.

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principa-

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Talcapona USP en la Solución estándar; A es el peso promedio, en mg, de las Tabletas; W es el peso tomado, en mg, del polvo de las tabletas para preparar la Solución de prueba; O es la cantidad declarada de tolcapona, en mg por Tableta; r; es el área de los picos de cualquier impurezas en la Solución de prueba; y rs es el área del pico de tolcapona en la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1 o/o de ninguna impureza individual y la suma de todas las impurezas no es mas de 0,5%.

ValoraciónDiluyente 7-Preparar una mezcla de metano! y acetoni-

trilo (24:15). Diluyente 2-Preparar una mezcla de metano!, agua y acetonitrilo (8:7:5). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolcapona USP, ER Compuesto Relacionado A de Tolcapona USP y ER Compuesto Relacionado B de Tolcapona USP en Diluyente 2, y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Diluyente 2 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 04 11g por ml, 1 0,4 11g por ml y 1 0,4 11g por ml, respectivamente. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano!, fosfato monobásico de potasio 0,05 M, con un pH de 2,0 ±O, 1, y acetonitrilo (8:7:5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Diluyente 7 una cantidad pesada con exactitud de ER Tolcapona USP y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Diluyente 7 para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,O mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar aproximadamente 27,5 ml de Diluyente 7, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de tolcapona, agregar 1 O ml de agua y someter a ultrasonido durante aproximadamente 1 O minutos. Agregar 65 ml de Diluyente 7 y someter a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos. Dejar que la muestra sedimente. Si el material aún no se dispersó, someter a ultrasonido durante 5 minutos adicionales. Diluir a volumen con agua y mezclar. Centrifugar una porción de esta solución y transferir 5,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 50 ml. Diluir a volumen con Diluyente 2 y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para el compuesto relacionado A de tolcapona, 1 ,O para tolcapona y aproximadamente 1,4 para el compuesto relacionado B de tolcapona; la resolucion, R, entre el compuesto relacionado B de tolcapona y tolcapona no es menor de 6,0 y el factor de asimetría para el pico de tolcapona no es mayor de 1,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Prepara-

Monografías Oficiales

USP 35

ción estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tolcapona (C,4HnNOs) en la porción de Tabletas tomada, por la formula:

1 OOOC(ru 1 r1)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Talcapona USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Tolmetina 5427

excede en tamaño o intensidad a la mancha principal obtenida de la Solución estándar diluida (0,5%) y la suma de las impurezas totales según una comparación de las intensidades de todas las demás manchas de este tipo con la Solución estándar diluida no excede el 2,0%. Valoración-Disolver calentando aproximadamente 300 mg de Tolmetina Sódica, pesados con exactitud, en 150 ml de ácido acético glacial. Enfriar a temperatura ambiente y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final electrométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 27,93 mg de C,sH,4NNaOJ.

Tolmetina Sódica Tolmetina Sódica, Cápsulas Las Cápsulas de Tolmetina Sódica contienen una cantidad de tolmetina sódica equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de tolmetina (C,sH1sN03). »

C,sH14NNa03 · 2H20 315,30 1 H-Pyrrole-2-acetic acid, 1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-, sodi u m salt, dihydrate. 1-Metil-5-(p-toluoilpirrol-2-acetato de sodio, dihidrato [64490-92-2). Anhidro 279,27 [35711-34-3].

La Tolmetina Sódica contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C, 5 H,4NNa03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolmetina Sódica USP

IdentificaciónA: Absorción en el B: Absorción en el Solución: 1 O 11g Medio: solución

Infrarrojo (197K). Ultravioleta (197U)-

por m l. amortiguadora de fosfato de pH 7 (ver Soluciones Amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores

y Soluciones). C: Una solución (1 en 20) responde a las pruebas para

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolmetina Sódica USP

IdentificaciónA: Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de tolmetina. Agregar aproximadamente 50 ml de metanol, agitar durante 2 minutos, diluir a volumen con metanol y mezclar. Filtrar una porción de esta solución, transferir 1 O ml del filtrado a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. El espectro de absorción UV de la solución así obtenida presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Tolmetina Sódica USP, medido concomitantemente. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración muestra un pico principal para tolmetina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración.

Sodio (191 ).

Disolución-

Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4

Medio-Disolver 2,0 g de cloruro de sodio en 7,0 ml de ácido clorhídrico y agregar agua para obtener 1000 ml (Solución A). Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 250 ml de agua, mezclar y agregar 190 ml de hidróxido de sodio 0,2 N y 400 ml de agua. Ajustar la solución a un pH de 7,4 a 7,6 con hidróxido de sodio 0,2 N. Diluir con agua hasta 1000 ml (Solución 8). Agregar 336 ml de Solución A a 664 ml de Solución B, mezclar y ajustar la solución a un pH de 4,5 con pequeñas cantidades de cualquiera de las soluciones; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,sH,sN03 a partir de las absorbancias en el UVa la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 322 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con hidróxido de sodio O, 1 N, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Tolmetina Sódica USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de C,sH,sN03 se disuelve en 30 minutos.

horas: pierde entre 10,4% y 12,4% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%. Pureza cromatográflca-Disolver 125 mg en 1 O ml de metanol para obtener la Solución de prueba. Disolver ER Tolmetina Sódica USP en metanol para obtener una Solución estándar con una concentración de 12,5 mg por m l. Diluir cuantitativamente una porción de esta Solucion estándar con metanol para obtener una Solución estándar diluida con una concentración de 62,5 11g por ml. Aplicar por separado porciones de 20 11L de las tres soluciones a la línea de partida de una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y ácido acético glacial (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil, secarla con aire y observar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal de la Solución de prueba corresponde al de la Solución estándar. Cualquier otra mancha obtenida de la Solución de prueba no

5428 Tolmetina

1 Monografías Oficiales

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )-

plen con los requisitos.

ER Tolmetina Sódica USP

Valoración-

Identificación-

Solución amortiguadora de pH 2,7 -Disolver 1 ,7 g de fosfato de tetrabutilamonio en 1 000 ml de agua y ajustar a un pH de 2,7 ±O, 1 con ácido fosfórico. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 64 partes de Solución amortiguadora de pH 2, 7 y 36 partes de acetonitrilo, haciendo ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezcla de disolventes-Mezclar 400 ml de acetonitrilo con 600 ml de hidróxido de sodio 0,01 N. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tolmetina Sódica USP pesada con exactitud en Mezcla de disolventes para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,65 mg de tolmetina sódica anhidra por ml. Preparación de valoración-Retirar tanto como sea posible el contenido de no menos de 20 Cápsulas, pesar y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de tolmetina. Agregar aproximadamente 75 ml de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes, mezclar y filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor. Solución de resolución-Disolver cantidades apropiadas de ácido p-toluico y ER Tolmetina Sódica USP en Mezcla de disolventes para obtener una solución que contenga 200 11g y 500 11g, respectivamente, en cada ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 5 11m y operar a una temperatura de 40° ± 1 ,0°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y la Solución de resolución, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de ácido p-toluico y tolmetina sódica no es menor de 1,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH1sN03 en la porción del contenido de la Cápsula tomada, por la fórmula:

A: Una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de tolmetina, responde a la prueba de Identificación A en Tolmetina Sódica,

100C(257,29 1 279,27)(rul rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tolmetina Sódica USP en la Preparación estandar, 257,29 y 279,27 son los pesos moleculares de tolmetina y tolmetina sódica anhidra, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Tolmetina Sódica, Tabletas » Las Tabletas de Tolmetina Sódica contienen una cantidad de tolmetina sódica equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de tolmetina

Cápsulas. B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración muestra un pico princi-

pal para tolmetina, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que presenta el cromatograma de la Preparación estándar obtenido según se indica en la Valoración.

Disolución (711 )Medio, Aparato, Tiempo y Procedimientcr-Proceder según se indica en la prueba de Disolución en Tolmetina Sódica, Cápsulas. Tolerancias-No menos de 75o/o (Q) de la cantidad decla-

rada de CsH1sN03 se disuelve en 30 minutos.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 2, 7, Fase móvil, Mezcla de disolventes, Preparación estándar, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tolmetina Sódica, Cápsulas. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de tolmetina. Agregar aproximadamente 75 ml de Mezcla de disolventes y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes, mezclar y filtrar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH1sNO, en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(257,29 1 279,27)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tolmetina Sódica USP en la Preparación estandar; 257,29 y 279,27 son los pesos moleculares de la tolmetina y la tolmetina sódica anhidra, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tolnaftato

C9H17NOS 307,41 Carbamothioic acid, methyl(3-methylphenyl)-, 0-2-naphthalenyl ester. 0-2-Naftil m,N-dimetiltiocarbanilato [2398-96-1].

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

» El Tolnaftato contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,9H,1NOS, calculado con respecto a la sustancia seca.

cerrados.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

(C,sH15N03).

impermeables.

Monografías Oficiales 1 Tolnaftato 5429

USP 35 Estándares de referencia USP (11 )-

Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la Prueba

ER Tolnaftato USP

de Presión, Llenado Mínimo y Prueba de Detección de Fugas para Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ).

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que la de una solución similar de ER Tolnaftato USP, medidas concomitantemente. C: Preparar una solución de prueba disolviendo 1 O mg en 1O ml de alcohol. Aplicar 1 O j.!L de esta solución de prueba y 1 O j.!L de una Solución estándar de ER Tolnaftato USP en alcohol con una concentración de 1,O mg por ml a una placa para cromatografía en capa delgada (ver eromatografla (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que se sequen las aplicaciones y, empleando tolueno como fase móvil, desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, dejar que el disolvente se evapore y examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde al obtenido a partir de la Solución estandar. Intervalo de fusión (741 ): entre 110° y 113°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 65° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 50 mg de Tolnaftato, pesados con exactitud, en metano! y diluir la solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas para obtener una concentración de aproximadamente 1O ¡lg por m l. Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tolnaftato USP en metano! y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con metano! para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡lg por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando metano! como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H17NOS en la porción de Tolnaftato tomada, por la fórmula: 5e(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en ¡lg por ml, de ER Tolnaftato USP en la Solución estándar y Au y As son las absorbancias de la solución de Tolnaftato y la Solución estándar, respectivamente.

Tolnaftato, Aerosol Tópico » El Aerosol Tópico de Tolnaftato es una suspensión de polvo en propelentes adecuados en un envase presurizado. El polvo contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de tolnaftato (C,9H17NOS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y presurizados. Almacenar a temperatura ambiente controlada y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolnaftato USP Identificación-Cumple con los reguisitos de la prueba de Identificación en Tolnaftato, Polvo Tóp1co.

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración en Tolnaftato, Polvo Tópico. Preparación de va/oración-Retirar el botón disparador y

reemplazarlo por uno que tenga bien ajustado en el orificio un tubo de polietileno rígido, de diámetro pequeño y de aproximadamente 15 cm de longitud. Expulsar todo el contenido del Aerosol Tópico del envase, recogerlo en un matraz Erlenmeyer y calentar el matraz suavemente para eliminar la fase líquida. Enfriar, mezclar y transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml con tapa de rosca una cantidad del polvo pesada con exactitud que equivalga aproximadamente a 5 mg de tolnaftato. Proceder según se indica en Valoración en Tolnaftato, Polvo Tópico, comenzando donde dice "Agregar 25,0 ml de metano!". Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Tolnaftato, Polvo Tópico.

Tolnaftato, Crema » La Crema de Tolnaftato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H17NOS.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tolnaftato USP Identificación-Evaporar en un baño de vapor 1O ml de la penúltima solución en cloroformo preparada en la Valoracion, sólo hasta sequedad, y disolver el residuo en 1 ml de alcohol. Usando esta solución como solución de prueba, proceder según se indica en la prueba de Identificación e en Tolnaftato: se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-Transferir una porción de Crema, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de tolnaftato, a un separador de 250 ml que contenga aproximadamente 75 ml de cloroformo. Lavar sucesivamente la solución clorofórmica con dos porciones de 25 ml de hidróxido de sodio O, 1 N, dos porciones de 25 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y 25 ml de agua. Filtrar la capa clorofórmica a través de un trozo de algodón lavado con cloroformo colectando en un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. [NOTA-Reservar una porción de 1 O ml de esta solución para la prueba de Identificación.] Diluir 5,0 ml de esta solución con cloroformo a 50,0 ml y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolnaftato USP en cloroformo y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloroformo para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1O ¡lg por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C,9Hl7NOS en la porción de Crema tomada, por la fórmula: C(Au 1 As)

en donde e es la concentración, en ¡lg por ml, de ER Tolnaftato USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias_ de la solución de la Crema y la Solución estándar, respectivamente.

5430 Tolnaftato

1 Monografías Oficiales

Tolnaftato, Gel »

El Gel de Tolnaftato contiene no menos de

90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H17NOS. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Tolnaftato USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Tolnaftato, Crema.

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-Proceder con el Gel según se indica en la Valoración en Tolnaftato, Crema, excepto que se debe omitir la filtración de la capa clorofórmica a través del trozo de algodón lavado con cloroformo.

Tolnaftato, Polvo Tópico El Polvo Tópico de Tolnaftato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H17NOS.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógr¿¡fo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡.¡m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico del analito y el del estándar interno no es menor de 3,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,7 para la¡rogesterona y 1 ,O para el tolnaftato. Calcular la cantida , en mg, de C,9H,7NOS en la porción de Polvo tomada, por la fórmula:

62,5C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Tolnaftato USP en la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Tolnaftato USP Identificación-Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor la porción de 5 mL de metanol reservada de la Preparación de valoración, y disolver el residuo en 1 mL de alcohol. Usando esta solución como solución de prueba, proceder según se indica en la prueba de Identificación C en Tolnaftato: se observa el resultado especificado. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (2:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver progesterona en metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg por mL. Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad, pesada con exactitud, de ER Tolnaftato USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,22 mg por ml. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,088 mg de ER Tolnaftato USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad del Polvo Tópico, ·pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de tolnaftato, a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapa de rosca. Agregar 25,0 mL de metanol, tapar el tubo, hacer girar en un dispositivo de rotación durante 1O minutos y centrifugar aproximadamente a 2000 rpm durante 5 minutos. Pasar el sobrenadante a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡m y transferir 20,0 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 ml. Retener la porción restante del filtrado (aproximadamente 5 mL) para la prueba de Identificación. Agregar 5,0 mL de Solución de estándar interno al matraz volumétrico, diluir a volumen con metanol y mezclar.

Tolnaftato, Solución Tópica La Solución Tópica de Tolnaftato contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C,9H17NOS. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Tolnaftato USP Identificación-Evaporar 25 mL de la penúltima solución clorofórmica preparada en la Valoración, hasta sequedad en un baño de vapor y disolver el residuo en 1 mL de alcohol. Usando esta solución como solución de prueba, proceder según se indica en la prueba de Identificación C en Tolnaftato: se observa el resultado especificado. Valoración-Pipetear un volumen de Solución Tópica, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de tolnaftato y transferirlo a un separador, agregar 50 ml de cloroformo y extraer con 50 mL de hidróxido de sodio O, 1 N. Filtrar la capa clorofórmica a través de un trozo de algodón lavado con cloroformo, recoger en un matraz volumétrico de 250 mL y extraer la capa acuosa con dos porciones de 45 mL de cloroformo, filtrando cada porción y recogiéndola en el matraz. Agregar cloroformo a volumen y mezclar. [NOTA-Reservar una porción de 25 mL de esta solución para la prueba de Identificación.] Diluir 25,0 mL de esta solución con cloroformo a 100,0 mL y mezclar. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tolnaftato USP en cloroformo y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con cloroformo para obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.¡g por m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloroformo como blanco. Calcular la

Monografías Oficiales 1 Topiramato 5431

USP 35 cantidad, en mg, de c,9Hl7NOS en cada ml de Solución Tópica tomado, por la fórmula: (C 1 V)(Au 1 A1)

en donde C es la concentración, en Jlg por ml, de ER Tolnaftato USP en la Solución estándar; V es el volumen tomado, en ml, de Solución Tópica; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Solución Tópica y de la Solución estándar, respectivamente.

[PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado en la manipulación del Topiramato ya que es un posible teratógeno.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución estándar: 2 mg/ml de ER Topiramato USP en Fase móvil

Tolú, Bálsamo

Solución muestra: 2 mg/ml de Topiramato en Fase

El Bálsamo de Tolú es un bálsamo obtenido de Myroxylon balsamum (L.) Harms (Fam. Leguminosae).

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ).) Modo: HPLC Detector: Índice de refracción Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura Columna: 50° Detector soo Velocidad de flujo: 0,6 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C,2H21NOaS en la porción de Topiramato tomada:

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo. Rosina, aceite de rosina y copaiba-Colocar 1 g, en polvo o triturado en caso necesario, en un pequeño mortero y agregar 1O ml de bencina de petróleo. Triturar bien durante 1 a 2 minutos, filtrar a un tubo de ensayo y al filtrado así obtenido agregar 1 O ml de solución de acetato cúprico recién preparado (1 en 200). Agitar y permitir que las fases se separen: la capa de bencina de petróleo no muestra un color verde. Índice de acidez (401 )-Disolver aproximadamente 1 g, pesado con exactitud, en 50 ml de alcohol neutralizado, agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de potasio akohólico 0,5 N SV: el índice de acidez se encuentra entre 112 y 168. Índice de saponificación (401 )-Agregar suficiente hidróxido de potas1o alcohólico 0,5 [)1 SV al líquido neutralizado obtenido en la prueba para el lndice de acidez de manera que el volumen agregado de la solución alcalina sea 20,0 ml; calentar el líquido en un baño de vapor durante 30 minutos bajo un condensador de reflujo y enfriar. Agregar aproximadamente 200 ml de agua o mas si fuera necesario y valorar con ácido clorhídrico 0,5 N SV el exceso de hidróxido de potasio. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). El volumen total de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N consumido, incluyendo el nec,esario para neutralizar el ácido libre en la determinación del lndice de acidez, es equivalente a un valor de saponificación entre 154 y 220.

Topiramato

C,2Hz,NOaS 339,36 /3-D-Fructopyranose, 2, 3:4 ,5-bis-0-(1-methylethylidene)-, sulfamate; Sulfamato de 2,3:4,5-di-0-isopropiliden-/3-D-fructopiranosa [97240-79-4]. DEFINICIÓN El Topiramato contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C12 H21 NOaS, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

móvil

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) concentración de Topiramato en la Solución muestra (mg/ml)

=

Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,2% • METALES PESADOS, Método 11 (231): 10 ppm Impurezas Orgánicas [NOTA-Basándose en la ruta sintética, realizar el Procedimiento 2 o el Procedimiento 3. Se recomiendan el Procedimiento 7 y el Procedimiento 3 si N-metiltopiramato es un posible compuesto relacionado.] • PROCEDIMIENTO 1 Solución de identificación: 0,2 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP en metano! Solución estándar A: 40 mg/ml de ER Topiramato USP en metano! Solución estándar 8: 0,08 mg/ml de Topiramato, a partir de Solución estándar A y metano! Solución estándar C: 0,04 mg/ml de Topiramato, a partir de Solución estándar A y metano! Solución muestra: 40 mg/ml de Topiramato en metano! Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

5432 Topiramato 1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,20 mm, prelavada con metano! y secada al aire Volumen de aplicación: 20 )..IL Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y cloruro de sodio 0,5 M (7:3:10) Solución reveladora: Preparar una solución de 30 mg/mL de fenal en alcohol y ácido sulfúrico concentrado (95:5). Análisis Muestras: Solución estándar B, Solución estándar C y

rT

= suma de las áreas de todos los picos de las

F

= factor de respuesta relativa, 1,2 para

impurezas y del pico de topiramato compuesto relacionado A de topiramato y 1 ,O para todos los demás picos Criterios de aceptación: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Solución muestra Proceder según se indica en el capítulo. Después de eluir, secar la placa al aire, rociar la placa con la Solución reveladora, y dejar que se seque la placa al aire. Luego secar la placa durante 1 O minutos en un horno a 125°. [NOTA-Los valores Rr aproximados para topiramato y compuesto relacionado A de topiramato son 0,65 y 0,70, respectivamente. No tomar en cuenta las manchas en los orígenes de los cromatogramas. No tomar en cuenta las manchas correspondientes al compuesto relacionado A de topiramato debido a que esta impureza debe cuantificarse usando el Procedimiento 2.] Observar la placa usando luz visible y calcular el porcentaje de todas las manchas secundarias en el cromatograma de la Solución muestra comparando cada mancha con la mancha principal de los cromatogramas de las

Nombre Fructosa Compuesto relacionado A de topiramato Cualquier impureza individual desconocida

móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP~C Detector: lndice de refracción Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L15 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,O entre compuesto relacionado A de topiramato y topiramato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de topiramato en seis injecciones repetidas AnálisiS Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada una de las impurezas en la porción de Topiramato tomada:

• PROCEDIMIENTO 2

ru

= área del pico de cualquier impureza

0,1

Fase móvil: Metano! y agua (16:34) Solución estándar: 1 O mg/mL de ER Topiramato USP y 0,04 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP en Fase móvil Solución muestra: 1 O mg/mL de Topiramato en Fase

Soluciones estándar.

Resultado = (ru/r1) x (1 /F) x 100

o3 0,3

• PROCEDIMIENTO J

Criterios de aceptación: Ninguna mancha es mayor en tamaño o intensidad que la mancha de Solución estándar C; se encuentra no más de O, 1% de cualquier impureza individual; y se encuentra no más de 0,5% de impurezas totales por TLC. Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. [NOTA-Preparar todas las soluciones en el momento de su uso.J Solución muestra: 40 mg/mL de Topiramato, en Fase móvil. [NOTA-Se puede usar ultrasonido para facilitar la disolución.] Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/mL de ER Fructosa USP y de ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP, en la Solución muestra Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP~C Detector: lndice de refracción Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Temperatura Columna: 55o Detector: 55o Velocidad de flujo: 0,6 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡.tL Tiempo de corrida: No menos de 5 veces el tiempo de retención del pico de topiramato Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para fructosa, compuesto relacionado A de topiramato y topiramato son 0,45; 0,9 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,O entre compuesto relacionado A de topiramato y topiramato Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de topiramato Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada una de las impurezas en la porción de Topiramato tomada:

Criterios de Aceptación, No más de(%)

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= área del pico de cualquier impureza de la

rs

= área del pico de topiramato de la

Solución muestra Solución

estándar Cs

= concentración de ER Topiramato USP en la

Cu F

= concentración de la Solución muestra (mg/mL)

Solución estándar (mg/mL) = factor de respuesta relativa, 1,1 para

compuesto relacionado A de topiramato y 1 ,O para todos los demás picos Criterios de aceptación Compuesto relacionado A de topiramato: No más de 0,3% Cualquier otra impureza individual: No más de 0,10% Impurezas totales detectadas por el Procedimiento 3: No más de 0,5% PRUEBAS ESPECÍFICAS

Rotación Específica (781 S): -28,6° a -35,0°, medida a 20° Solución muestra: 4-1 O mg/mL, en metano! DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): No más de 0,5%

• ROTACIÓN ÓPTICA,

•

Monografías Oficiales 1 Topiramato 5433

USP 35

• LÍMITE DE SULFAMATOS Y SULFATOS [NOTA-Usar agua con resistividad de no menos de 18 megohm-cm para la preparación de la Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra.] Solución amortiguadora: 0,8 g/L de ácido p-hidroxibenzoico en agua Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (2,5:97,5). Ajustar con solución de hidróxido de sodio a un pH de 9,4 ± 0,5. Solución estándar: 4,5 ).lg/mL de sulfato de sodio y 3,0 ).lg/mL de ácido sulfámico en Fase móvil, a partir de sulfato de sodio anhidro y ácido sulfámico, respectivamente Solución muestra: 6,0 mg/mL de topiramato en Fase

móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Conductividad Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L47 de 5 ).lm Temperatura del detector: 30° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min [NOTA-Se puede usar una unidad de supresión de ruido adecuada.] Volumen de inyección: 70 ).lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención relativo para el pico de sulfamato es 0,44 con respecto al pico de sulfato.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 15,0% para los picos de sulfamato y sulfato Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de iones sulfato en la porción de Topiramato tomada: Resultado ru

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x (M,,/Mr2) x 1 00

Solución

= respuesta del pico de ión sulfato de la

muestra Solución

r5

= respuesta del pico de ión sulfato de la

Cs

= concentración de sulfato de sodio en la

Cu

= concentración de Topiramato en la

estándar Solución estándar (mg/mL) Solución

muestra (mg/mL) M, 1 M, 2

= peso molecular de anión sulfato, 96,04

= peso

molecular de sulfato de sodio anhidro, 142,04 Calcular el porcentaje de iones sulfamato en la porción de Topiramato tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,fM,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico de ión sulfamato de la

rs

= respuesta del pico de ión sulfamato de la

Cs

= concentración de ácido sulfámico en la

Cu

= concentración de Topiramato en la

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/mL) Solución

muestra (mg/mL) M, 1 = peso molecular de anión M, 2 = peso molecular de ácido Criterios de aceptación: No más sulfato; no más de O, 1% de iones

sulfamato, 96,09 sulfámico, 97,09 de O, 1% de iones sulfamato

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Si se usa un procedimiento de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 2, el etiquetado

indica la prueba con la que cumple el artículo. La etigueta declara también que es un posible teratógeno. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Fructosa USP ER Topiramato USP ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP 2,3:4,5-Bis-0-(1-metiletilideno)-¡3-o-fructopiranosa. C12H2o06 260,28

Topiramato, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Topiramato contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de topiramato (CzH21NOsS). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F) Intervalo de número de onda: 4000-650 cm- 1 Solución estándar: 20 mg/mL de ER Topiramato USP en acetona Solución muestra: Moler un número apropiado de Tabletas para preparar una solución de topiramato de 20 mg/mL en acetona. Agitar la solución durante 30 minutos y centrifugar durante 1 O minutos. Luego pasar una alícuota del sobrenadante transparente a través de un filtro de nailon adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ).lm y usar el filtrado para el análisis. Análisis: Aplicar 50 ).lL de la Solución estándar a una placa de cloruro de sodio, dejar que la solución se seque, y luego obtener el espectro IR. Lavar la ventana con acetona y repetir el mismo procedimiento usando la Solu-

ción muestra. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 1,54 g/L de acetato de amonio en agua. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,0. Diluyente: Metano! y agua (1 :4) Fase móvil: Metano[ y Solución amortiguadora (1 :4) Solución estándar: 6 mg/ml de ER Topiramato USP en

Diluyente Solución muestra: 6 mg/mL de topiramato en Diluyente, a partir de no menos de 12 Tabletas, basándose en la cantidad declarada. [NOTA-Agitar vigorosamente durante al menos 30 minutos y pasar una porción a través de un filtro (de PTFE) químicamente resistente con un tamaño de poro de 0,45 Jlm.] Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Índice de refracción Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 Jlm Temperatura Columna: 35° Detector: 35o Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 100 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de topiramato (C12H21 NOs S) en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! r5) x ( (¡/ Cu) x 1 00

5434 Topiramato

ru

Cu

1 Monografías Oficiales

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de topiramato en la Solución muestra (m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO (711) Prueba 1 Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 20 r;nin Fase móvil: Acido trifluoroacético al O, 1% en agua y metanol (1 :1) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Topiramato USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 1 11m. Sistema cromatográfico 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Índice de refracción Guarda columna: 4,0 mm x 1 cm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 11m Temperatura Columna: 40° Detector: 40° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 1 00 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de topiramato (C,2H2,N0 8 S) disuelto:

• DISOLUCIÓN

Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ L) x V x 1 00 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de topiramato. Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 ml, desgasificada Aparato 2: 50 rpm T1empo: 40 min Solución estándar: (L/900) mg/ml de ER Topiramato USP en Medio, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado, desechando los primeros ml. Fase móvil: Agua y acetonitrilo (1 :1) Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) ru rs Cs

USP 35 Modo: HP~C Detector: lndice de refracción Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura Columna: 30° Detector: 50° Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 00 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Eficiencia de la columna: No menos de 5000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de topiramato (C,2H21NOsS) disuelto: Resultado= (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de topiramato. Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Fase móvil: Agua y aceton1trilo (55:45) Solución estándar: 1,1 mg/ml de ER Topiramato USP en Diluyente. Diluir con Medio hasta obtener una concentración final de aproximadamente (L/900) mg/ml, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado, desechando los primeros ml. Sistema cromato~ráfico 0Jer Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP~C Detector: lndice de refracción Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura Columna: 50° Detector: 50° Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 1 00 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de topiramato (C,2H2,NOsS) disuelto: ru

Resultado = (ru!rs) x (C 5/L) x V x 100 ru rs Cs

L

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) = cantidad declarada (mg/Tableta)

Monografías Oficiales 1 Topiramato 5435

USP 35

•

V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de topiramato. , UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE OOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos

Solución muestra: Transferir una cantidad adecuada de polvo molido, a partir de no menos de 20 Tabletas, a un matraz volumétrico adecuado para obtener una concentración nominal de 6 mg/ml de topiramato. Agregar un volumen de Fase móvil equivalente a 80% del volumen del matraz y agitar durante 30 minutos. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y diluir con Fase móvil a volumen. Centrifugar y pasar a través de un filtro de membrana de poliétersulfona con un tamaño de poro de 0,45 ¡.¡.m, desechando los primeros 3 ml del filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Conductividad Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L47 de 5 ¡.¡m Temperatura del detector: 30° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min [NOTA-Se puede usar una unidad de supresión de ruido adecuada.] Volumen de inyección: 70 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El tiempo de retención relativo aproximado para el pico de ión sulfamato es 0,44 con respecto al pico de ión sulfato.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 15,0% para los picos de sulfamato y sulfato Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de iones sulfato en la porción de Tabletas tomada:

IMPUREZAS • COMPUESTOS RELACIONADOS

Diluyente, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Solución estándar: 1,2 mg/ml de ER Topiramato USP y 0,6 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP en Diluyente Solución de identificación de picos: 0,6 mg/ml de ER Topiramato USP y de ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP en Diluyente Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de identificación de picos

[NOTA-Identificar los picos debidos a compuesto relacionado A de top1ramato y topiramato usando los tiempos de retención relativos indicados en la Tabla 1.] Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,0%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1 /f) x 100 = respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de topiramato de la

ru

r5

Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,¡/M,2) x 100

Solución estándar

= concentración de ER Topiramato USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de topiramato en la Solución muestra (mg/ml) F =factor de respuesta relativa (ver la Tabla 1) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 1. Cs

Nombre Compuesto relacionado A de tooiramato Tooiramato Producto de degradación individual no esoecificado lmourezas totales

Factor de Respuesta Relativa

0,66

1,1

= respuesta del pico de ión sulfato de la Solución

rs

= respuesta del pico de ión sulfato de la Solución

muestra estándar

C5

= concentración de sulfato de sodio en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de topiramato en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de anión sulfato, 96,04 M,2 = peso molecular de sulfato de sodio anhidro, 142,04 Calcular el porcentaje de iones sulfamato en la porción de Tabletas tomada:

Tabla 1

Tiempo de Retención Relativo

ru

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Resultado= (ru!rs) x (Cs!Cu) x (M,¡/M,2) x lOO

0,5

ru

= respuesta del pico de ión sulfamato de la

rs

= respuesta del pico de ión sulfamato de la

Solución muestra 1

o

-

-

-

-

0,2

-

Solución estándar

= concentración de ácido sulfámico en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de topiramato en la Solución muestra (mg/ml) M,¡ = peso molecufar de anión sulfamato, 96,09 M, 2 = peso molecular de ácido sulfámico, 97,09 Criterios de aceptación: No más de 0,25% de iones sulfato; no más de 0,25% de iones sulfamato Cs

07

PRUEBAS ESPECÍFICAS • LÍMITE DE SULFAMATOS Y SULFATOS

[NOTA-Usar agua con resistividad de no menos de 18 megohm-cm para la preparación de la Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra.]

Solución amortiguadora: 0,8 g/L de ácido phidroxibenzoico en agua Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (2,5:97,5). Ajustar con solución de hidróxido de sodio a un pH de 9,4 ± 0,5. Solución estándar: 0,015 mg/ml de sulfato de sod1o y de ácido sulfámico en Fase móvil a partir de sulfato de sodio anhidro y ácido sulfámico, respectivamente o

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

•

Conservar en envases cerrados herméticamente a temperatura ambiente controlada. Proteger de la humedad. ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la f.rueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba .

5436 Topiramato

1 Monografías

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA

Oficiales

USP (11)

ER Topiramato USP Sulfamato de 2, 3:4,5-di-0-isopropiliden-{3-Dfructopiranosa. C2H21NOaS 339,36 ER Compuesto Relacionado A de Topiramato USP 2,3: 4,5-Bis-0-(1-metiletilideno)-/3-D-fructopiranosa. C12H2o06 260,28

Torsemida DCI:

Torasemida

C6H2oN403S 348,42 3-Pyridinesulfonamide, N-[[(1-methylethyl)amino ]carbonyl]4-[(3-methylphenyl)amino]-. 1-lsopropil-3-[(4-m-toluidino-3-piridil)sulfonil]ure [56211-40-6]. » La Torsemida contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de c,6H2oN403S, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Torsemida USP (Forma 1) ER Compuesto Relacionado A de Torsemida USP 4-[ (3-Meti lfen il)ami no]- 3-pi ridi nsulfonam ida. 263,32 C12H1JNJ02S ER Compuesto Relacionado B de Torsemida USP N-[ (n-Butilam ino )carbonil]-4-[ (3-metilfen il)a mino]- 3piridinsulfonamida. C17HnN403S 362,45 ER Com¡:¡uesto Relacionado C de Torsemida USP N-[ ( Etilami no )ca rboni 1]-4-[ (3-metilfen il)a mi no]- 3piridinsulfonamida. C1sH1aN403S 334,39

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,0%.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001%. Compuestos relacionadosSolución amortiguadora de fosfato de potasio 0,02 M y Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de resolución-Transferir aproximadamente 3 mg de ER Torsemida USP y de ER Compuesto Relacionado A de Torsemida USP a un matraz volumetrico de 1 O ml, agregar 3 ml de metanol, mezclar y someter a ultrasonido durante no menos de 8 minutos. Agregar 4,5 ml de Solución amortiguadora de fosfato de potasio 0,02 M, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Solución estándar-Transferir aproximadamente 8 mg de ER Compuesto Relacionado A de Torsemida USP, de ER Compuesto Relacionado B de Torsemida USP y de ER Com-

USP 35

puesto Relacionado C de Torsemida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 30 ml de metanol, mezclar y someter a ultrasonido durante no menos de 8 minutos. Agregar 45 ml de Solución amortiguadora de fosfato de potas1o O, 02 M, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Diluir cuantitativamente una porción de esta solución con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0019 mg por ml. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y la Solución estándar, y registrar el cromatograma durante un período de tres veces el tiempo de retención de torsemida según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre torsemida y el compuesto relacionado A de torsemida no es menor de 1 ,0; los factores de asimetría no son mayores de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 0,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos del compuesto relacionado A de torsemida, del compuesto relacionado B de torsemida y del compuesto relacionado C de torsemida. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado, si estuviera presente, en la porción de Torsemida tomada, por la fórmula: 100( Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por ml, del Estándar de Referencia USP pertinente en la Solución estándar; Cu es la concentración de Torsemida, en mg por ml, en la Solución de prueba; y ru y r5 son las áreas de los picos del compuesto relacionado de torsemida pertinente obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,2% del compuesto relacionado C de torsemida, no se encuentra más de 0,3% del compuesto relacionado B de torsemida y no se encuentra más de 0,5% del compuesto relacionado A de torsemida. Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza en la porción de Torsemida tomada, por la fórmula:

1OO(r, 1 r,) en donde r, es la respuesta del pico para cada una de las otras impurezas obtenida a partir de la Solución de prueba; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba: no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza, no se encuentra más de 0,2% de otras impurezas totales y no se encuentra más de 1,0% de impurezas totales (incluyendo los compuestos relacionados A, B y C de torsemida).

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de potasio O, 02 M-Disolver 2, 7 g de fosfato monobásico de potasio en aproximadamente 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5, diluir con agua a 1000 ml y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato de potasio 0,02 M y metanol (3:2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 19 mg de ER Torsemida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 15 ml de metanol, mezclar y someter a ultrasonido durante no menos de 8 minutos. Agregar 22,5 ml de Solución amortiguadora de fosfato de potasio 0,02 M, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 38 mg de Torsemida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 30 ml de metanol, mezclar

USP 35

Monografías Oficiales

y someter a ultrasonido durante no menos de 8 minutos. Agregar 45 mL de Solución amortiguadora de fosfato de potasio 0,02 M, enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 288 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 7 J.! m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C16H2oN40JS en la porción de Torsemida tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Torsemida USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tramadol

•

HCI

C16H2sN02 · HCI 299,84 (±)-cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride; Clorhidrato de (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol [36282-47-0]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Tramado! contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C16H2sN02 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • 8. IDENTIFICACIÓN-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Una solución acuosa (1 en 1 00) cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Disolver 0,5 mL de ácido trifluoroacético en 1000 mL de agua. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (70: 30) Solución de aptitud del sistema: 0,05 mg/mL de ER Clorhidrato de Tramado! USP y de ER Compuesto Relacionado A de Tramado! USP en Fase móvil Solución estándar: 1,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Fase móvil Solución muestra: 1,5 mg/mL de clorhidrato de tramado! en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.)

1 Tramado!

5437

Modo: HPLC Detector: UV 270 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J.IL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de tramado! y tramado! son aproximadamente O, 9 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de tramado! y tramado! Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C16H2sN0 2 · HCI en la porción de Clorhidrato de Tramado! tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tramado!

Cu

= concentración nominal de Clorhidrato de

USP en la Solución estándar (mg/mL) Tramado! en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • METALES PESADOS, Método 1 (231 ): 20 ppm • CONTENIDO DE CLORUROS Solución muestra: 150 mg de Clorhidrato de Tramado! en 40 mL de agua Análisis: Agregar mezclando 7,5 mL de ácido nítrico 4 N y 15,0 mL de nitrato de plata O, 1 N a la Solución muestra, y valorar con tiocianato de amonio O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, y usando un sistema de electrodos de plata-vidrio. Cada ml de tiocianato de amonio O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro. Criterios de aceptación: Se encuentra 11,6%-12,1 o/o de cloruro. Impurezas Orgánlc~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO 8 DE TRAMADOL (clorhidrato de 2-(dimetilaminometil)-1-ciclohexanona) Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Solución estándar: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Tramado] USP en metanol Solución muestra: 50 mg/mL de Clorhidrato de Tramado! en metanol Fase móvil: Tolueno, alcohol isopropílico e hidróxido de amonio al 25% (80: 19:1) Solución de nitrito de sodio: 50 mg/mL de nitrito de sodio en agua Análisis: Aplicar por separado a la placa aproximadamente 1 O J.lL de la Solución muestra y de la Solución estándar, y desarrollar la placa hasta que el frente de la fase móvil esté 1 O cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, rociar con Solución de Dragendorf SR, y secar al aire durante 5 minutos. Rociar fa placa seca con Solución de nitrito de sodio hasta que la mancha de compuesto relacionado B de tramado! en la Solución estándar sea visible. Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra correspondiente al compuesto relacionado B de tramado! es de mayor intensidad gue la mancha correspondiente de la Solución estandar.

5438 Tramado!

1 Monografías Oficiales

Criterios de aceptación: No más de 0,2% • PROCE!>IMIENTO 2 Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Preparar según se indica en la Valoración. Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Tramado! tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra rr

= suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra Criterios de aceptación Compuesto relacionado A de tramado!: No más de 0,2% Impurezas individuales: No más de O, 1% Impurezas totales: No más de 0,4% PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA Método la (921 ): No más de 0,5% • ACIDEZ Solución muestra: 500 mg de Clorhidrato de Tramado! en 10 mL de agua Análisis: Agregar 0,2 mL de rojo de metilo SR y 0,2 mL de ácido clorhídrico 0,01 N SV a la Solución muestra, y valorar con hidróxido de sodio 0,01 N SV. Criterios de aceptación: Se requiere no más de 0,4 mL de hidróxido de sodio 0,01 N para producir un color amarillo. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tramado! USP ER Compuesto Relacionado A de Tramado! USP Clorhidrato de RS, SR- 1-(3-metoxifenil)-2(dimetilaminometil-ciclohexanol. ER Compuesto Relacionado B de Tramado! USP Clorhidrato de 2-(dimetilaminometil)-1-ciclohexanona.

USP 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Disolver 5 mL de ácido perclórico en 950 mL de agua en un matraz volumétrico de 1 L. Agregar 4 mL de hidróxido de amonio al 25%, diluir con agua a volumen y mezclar. Ajustar con hidróxido de amonio al 25% a un pH de 2,2 ± 0,2. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (23:77) Solución estándar: O, 1 m9/mL de ER Clorhidrato de Tramado! USP en ácido clorh1drico O, 1 N Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 50 mg de clorhidrato de tramado!, a un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar 70 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar durante 1 O minutos. Diluir con ácido clorhídrico O, 1 N a volumen y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado, desechando los primeros 20 mL del filtrado. Transferir 1 O mL del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con ácido clorhídrico O, 1 N a volumen y mezclar. Sistema cromato!}ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 273 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C16HzsN02 · HCI) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru rs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de ER Clorhidrato de Tramado! USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de clorhidrato de tramado! en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Clorhidrato de Tramadol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Clorhidrato de Tramado! contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C16HzsNOz · HCI). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Solución muestra: Transferir una porción de Tabletas reducidas a polvo, equivalente a 200 mg de clorhidrato de tramado!, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 20 mL de diclorometano y someter a ultrasonido. Filtrar y transferir el sobrenadante transparente a un embudo de separación. Extraer la capa de diclorometano con dos porciones de 1 O mL de hidróxido de sodio 2 N y desechar la capa acuosa. Secar la capa de diclorometano sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar. Evaporar esta solución hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Criterios de aceptación: Cumplen con los requisitos. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Cambio en la redacción: • DISOLUCIÓ!'I (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 mL Aparato 1: 1 00 rpm Tiempo: 30 min Solución A, Fase móvil, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución estándar: 0,055 mg/mL de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Medio Solución muestra: Retirar 9 mL del vaso de disolución y pasar a través de un filtro "'adecuado..,usPJS. Desechar los primeros 3 mL del filtrado. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! ((¡ 6H2 5 N0 2 · HCI) disuelta: Resultado= (ru!rs) x (Cs/L) x Vx 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tramado! USP en la Solución estándar (mg/mL)

Monografías Oficiales

USP 35

L

= cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (<;:,6H 25 N0 2 • HCI) • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido Solución A, Fase móvil, Solución estándar, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra: Transferir una Tableta entera a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 70 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, someter a ultrasonido hasta que la Tableta se haya desintegrado por completo y agitar durante 1O minutos. Diluir con ácido clorhídrico O, 1 N a volumen y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro adecuado, desechando los primeros 20 ml del filtrado. Transferir 1 O ml del filtrado transparente a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir con ácido clorhídrico O, 1 N a volumen y mezclar. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C,6HzsNOz · HCI) en la Tableta tomada: V

Resultado = (ru!r1) x (Cs/Cu) x 100 ru r5 Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tramado! USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de clorhidrato de tramado! en la Solución muestra (mg/ml)

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A y Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración.

Solución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP y de ER Compuesto Relacionado A de Tramado! USP en Fase móvil Solución estándar: 6 ¡lg/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Fase móvil Solución de sensibilidad del sistema: Transferir 5 ml de Solución estándar a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Solución muestra: Reducir a polvo f1no no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente a 200 mg de clorhidrato de tramado!, a un matraz volumétrico de 50 ml. Agregar aproximadamente 35 ml de Fase móvil, someter a ultrasonido durante 5 minutos y agitar durante 1 O minutos. Diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Pasar una porción de esta solución a traves de un filtro adecuado y usar el filtrado. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 273 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución de sensibilidad del sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de tramado! y tramado!, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar; no más de 1 Oo/o, Solución de sensibilidad del sistema

1 Tramado! 5439

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1/F) x O, 1 ru rs

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de tramado! de la Solución estándar

= concentración de ER Clorhidrato de Tramado! USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de clorhidrato de tramado! en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 7) [NOTA-No tomar en cuenta los picos debidos a los disolventes o excipientes.] Criterios de aceptación Impurezas individuales no especificadas: Ver la Tabla de Impurezas 7. Cs

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Nombre Clorhidrato de RS,SR1-(3-metoxifenil)-2(dimetilaminometil) ciclohexanol• Clorhidrato de tramado! Clorhidrato de 1-(3metoxifenil)-2(dimetilaminometil) ciclohex-1-eno Clorhidrato de 1-(3metoxifenil)-2(dimetilaminometil) ciclohex-6-eno Impureza individual no especificada Impurezas totales

o 85 1 00

1

o

Criterios de Aceptación, No más de (%)

02

-

-

5 27

1

o

02

4 27

1 27

02

1o

02 07

-

-

• Compuesto relacionado A de tramado!.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Tramado! USP ER Compuesto Relacionado A de Tramado! USP

Agregar lo siguiente:

"'Clorhidrato de Tramadol, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN

Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Tramado! contienen no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C,6H2SN02 · HCI).

5440 Tramado! 1 Monografías Oficiales IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se ob~ienen en la Valoración. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: Usar la Solución muestra de la Valoración.

Análisis: Usando sendas celdas de 1 cm, re!;jistrar el espectro UV de la Solución muestra y la Solucion estándar. Criterios de aceptación: El espectro de absorción UV de la Solución muestra presenta máximos y mínimos a la misma lon9itud de onda que el de una solución similar de la Soluoón estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Tetrahidrofurano, ácido trifluoroacético, trietilamina y agua (1 0: O, 1: O, 1: 90). [NOTA-Mantener a un intervalo de pH de 2,2-2,4.] Solución madre del estándar: 1 mglml de ER Clorhidrato de Tramado! USP, disolviendo en un volumen de metano! equivalente al 20% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: O, 13 mglml de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar

Solución muestra: O, 1 3 mglml de clorhidrato de tramado! en Fase móvil. Preparar disolviendo 1O Tabletas en un volumen de metano! equivalente al 20% del volumen del matraz, en un baño de agua a aproximadamente 60° durante 60 minutos, agitando intermitentemente. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar un vol u~ men de agua equivalente al 40% del volumen del matraz y someter a ultrasonido durante 30 minutos. Si no se desintegran completamente todas las Tabletas, continuar sometiendo a ultrasonido hasta completar la desintewación. Agitar el matraz vigorosamente durante 1O m1nutos, usando un agitador mecánico, y diluir con agua a volumen. Centrifugar una porción de la solución, pasar a través de un filtro de nailon adecuado y recoger el filtrado después de desechar los primeros 2 ml. Pipetear y transferir 5,0 ml del filtrado a un matraz volumetrico de 200 ml y diluir con Fase móvil a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L11 de 5 ~m Velocidad de flujo: 1 mllmin Temperatura de la columna: 40° Volumen de Inyección: 1 O ~L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud · Platos teóricos: No menos de 2000 Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C,6HzsNOz · HCI) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (rulrs) x (CsiCu) x 100 ru rs

Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración de ER Clorhidrato de Tramado!

USP en la Solución estándar (mg/ml} = concentración nominal de clorhii:lrato de tramado! en la Solución muestra (mglml)

USP 35

Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO

• DISOLUCIÓ~ (711):

Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 1: 75 rpm T1empo: 2, 4, 8, 10 y 16 h Solución estándar: (L/900) mglml de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta en mg. Solución muestra: Retirar 1O ml de la solución en análisis y pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ~m, desechando los primeros 4 ml del filtrado. Reemplazar el volumen retirado con el mismo volumen de Medio, precalentado a 37,0 ± 0,5°. Análisis Longitud de onda: UV 271 nm Longitud de paso: 5 mm, celda de flujo Blanco: Medio Muestras: SoluCión estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado! (C,6HzsNOz · HCI) disuelto en cada tiempo de muestreo. A las 2 horas: Qz = (AulAs)

X

(CsiL)

X

V x 100

A las 4 horas:

Q4 =[(AulAs) x (Cs/L) x Vx 100] + [Qz x (VsiV)] A las 8 horas:

QB = [(AulAs)

X

(CsiL)

X

V X 100] + [Qz (VsiV)]

X

(Vs/V)] + [Q4

X

A las 1O horas: Q10 =[(AulAs) x (CsiL) x Vx 100] + [Qz X (Vs!V)] + [Q4 (VsiV)] + [QB X (VsiV)]

x

A las 16 horas: Q¡6 =[(AulAs) X (CsiL) X Vx 100] + [Qz X (VsiV)] + [Q4 X (VsiV)] + [QB X (Vs/V)] + [Q¡o X (Vs/V)]

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tramado! USP en la Solución estándar (mg/ml) L =cantidad declarada (mgiTableta) V = volumen de Medío, 900 ml Vs = volumen de muestra retirado {ml) Tolerancias: Ver la Tabla 7. Au As Cs

Tabla 1 nempo

(hl

Cantidad Disuelta

2 4 8

No más de 15% 10o/o-40% 50%--85% 65%-95% No menos de 80%

10 16

Los porcenta¡·es de la cantidad declarada de clorhidrato de tramado (C16HzsN02 · HCI) liberado a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de 1ceptación 2. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905):

Cumplen con los requisitos: IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, ácido trifluoroacético y agua (20: o, 1: 80)

Monografías Oficiales

USP 35

Diluyente: Metano! y agua (1 :4) Solución madre de aptitud del sistema: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP y de ER Compuesto Relacionado A de Tramado! USP en Diluyente, disolviendo en un volumen de metano! equivalente al 20% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, y diluir con agua a volumen. Solución de aptitud del sistema: 2,5 J.lg/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP y de ER Compuesto Relacionado' A de Tramado! USP en Diluyente, a partir de Solución madre de aptitud del sistema Solución madre del estándar: 0,05 mg/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Diluyente, disolviendo en un volumen de metano! equivalente al 20% del volumen del matraz. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: 2,5 ¡.¡,g/ml de ER Clorhidrato de Tramado! USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar Solución muestra: 1,2 mg/ml de Clorhidrato de Tramado! en Diluyente. Reaucir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvoí equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramado!, a un matraz volumétrico de 250 ml. Agregar . aproximadamente 50 ml de metanor y calentar en un baño de agua durante 20 minutos, a aproximadamente 60° 1 agitando intermitentemente para dispersar el polvo. Someter a ultrasonido durante 1O minutos; Agregar 100 ml de agua y someter a ultrasonido_ . agitando intermitentemente durante 1 O minutos; ·Agit!lr el matraz vigorosamente durante 1O minutos Usanáo un agitador mecánico, Diluir con agua a volumen, pasar a través de un filtro de nailon adecuado y recoger el filtrado después de desechar los primeros 4 m l. Sistema cromatográflco (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP[C Detector: ' UV 216 nm Columna: 2,1 mm x 1O cm; relleno L1 de 1, 7 ¡.¡,m Velocidad de flujo: 0,6 ml/min Temperatura de la columna: 50° Volumen de inyección: 3 ¡.¡,l Tiempo de corrida: 6 min Aptitud del sistema Muestras: . Solución de aptitud del sistema y Solución estándar Requisitos de aptitud Platos teóricos: No menos de 5000, Solución estándar Factor de capacidad: No menos de 1,5, Solución estándar Factor de asimetrfai No más de2,0, SoluCión estándar Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto relacionado A de tramado! y tramado!, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 6,0%, Solución estándar Análisis· · Muestras: Solución estándar y Solución muéstra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru! rs) x ( Cs/ Cu) x (1 1F) x 100 ru

= respuesta del pico de. cada impureza

rs

= respuesta del pico de tramado! de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Tramado!

Cs Cu F

1 Trandolapril 5441

Criterios de aceptación Impurezas individuales no especificadas: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Nombre

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Desmetil tramado! fimouréza

057

1

o

o1

Compuesto relacionado A de tramadoJb

o 84

1

o

02

m•

Clorhidrato de tramado!

1 00

1 6 Olefina< 1 2 Oleflnad

2 78 3 28

Impureza individual no esoecificada

-

lmourezas totales

-

30 22 1

o

o1 05

• 3-{(1 RS,2RS)~2-[(Dimetilamino)metil]-1-hidroxicidohexil)fenol. b RS,SR-1-(3-Metoxifenil)-2-(dimetilaminometil)cidohexanol. 'Clorhidrato de 1-(3-metoxifenil)-2-(dimetilaminometil)cidohex-1-eno (si estuviera presente, se identifica e informa como una impureza individual no especificada). , .· · d Clorhidrato de 1-(3-metoxiférÍii)-2-(dimetilaminometil)ciciÓhex-6-eno (si estuviera presente, se identifica e infonna ·como una impureza individual no especificada), · · ·

REQüiSrtos-ADICIONALES Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente col)trolada. • EsTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER C::Jorhidrato (.te Tramado! USP Clorhidrato de (±)~cis~2-[(dimetilamino)metil]-1-(m­ metoxifenil)cidohexanol. C16HzsNOz · HCL 299,84 ÉR Compuesto Relaciónado 'A de Tramado! USP

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

RS,SR-1-(3-Metoxifenil)-2~

(dimetilam inometil)ciclohexanol. c,6HzsNOz. HCI 299,84.t.USP3S

Trandolapril

(z4HJ4Nz0s 430,54 1 H-lndole-2-carboxylic acid, octahydro N-[(25)-1-ethoxy-1, oxo-4-phenylbutan-2-yl]-1-alanyl (2S,3aR, 7a5); Ester 1-etílico del ácido (2S,3aR,7aS)-l-[(S)-N-[(S}-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico [87679-37 -6]. DEFINICIÓN

individual de la Solución muestra

USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de clorhidrato de tramado! en la Solución muestra (mg/ml) = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2)

Cambio en la redacción:

El Trandolapril contiene •no menos de 98,0% y no más de 102,0%ausPJS de Cz4H34Nz0s, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

5442 Trandolapril

1 Monografías Oficiales

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) o (197M) " • B. Cumple con los requisitos de la prueba de Rotaoon

Tabla 1 (Continuación)

Específica.

VALORACIÓN Cambio en la redacción:

• PROCEDIMIENTO , •Solución amortiguadora: . 6,8 g/L d~ ~osfato '!l?nobasico de potasio en agua. Ajustar con ac1do fosfonco a un pH de 3,0. ) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (35:65 Solución madre del estándar: O, 1 mg/ml de ER Trandolapril USP en Fase móvil . Soluc1ón estándar: 0,002 mg/ml de ER Trandolapnl USP en Fase móvil, a J)artir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: 0,08 mg/ml de Trandolapril en Fase móvil Solución muestra: 0,002 mg/ml de Trandolapril en Fase móvil a partir de Solución madre de la muestra Siste~a cromatográfico 0/er Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC . Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3,5 ~m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 00 ~L . Tiempo de corrida: No menos de 5,5 veces el t1empo de retención de trandolapril Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitu,d . , Factor de asimetna: No mas de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 1,0% Análisis ., Muestras: Solución estándar y Solucion muestra . . Calcul~r el porcentaje ~e trandolapril (C24H34N20s) en la porcion de Trandolapnl tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Tiempo (min)

Solución A (%)

Solución 8

3S

S

9S

4S

S

9S

46

9S

S

60

9S

S

(%)

Solución estándar: 0,0025 mg/ml de ER Trandolapril USP en Solución A Solución de aptitud del sistema: 0,05 n:'g/ml de ER Compuesto Relacionado C de Trandolapr~l USP y de ER Compuesto Relacionado D de Trandolapnl USP en Solución A

Solución muestra: 2,5 mg/ml de Trandolapril en Solución A

Sistema cromatográfico r.ter Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 21 O nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: _40° Velocidad de flujo: 1,3 m L/ mm Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistem_a , ., . Muestras: Solucion estandar y Soluoon de apt1tud del sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4 entre compuesto relacionado e de trandolapril y compuesto relacionado D de trandolapril, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría: 1 ,5, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 3,0%, Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra . , Calcular el porcentaje de cada impureza en la pore~on de Trandolapril tomada: Resultado= (rulrs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 = respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra r5 = respuesta del pico de trandolapril de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/mL) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 2) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. [NOTA-No

ru

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Trandolapril USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Trandolapril en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra.a.usPJS ru rs Cs

IMPUREZAS , , • PROCEDIMIENTO 1: RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de O, 1 o/o en 2,0 g • PROCEDIMIENTO 2 , . Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobas1co de potasio. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,5 ± 0,1. Solución A: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (25:75), filtrada y desgasificada., . Solución B: Acetonitrilo y Solucton amortiguadora (50:50), filtrada y desgasificada Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo (m in}_

Solución A

Solución 8

__(_%)

(%)

o

9S

S

20

9S

S

incluir el compuesto relacionado D de trandolapnl en las impurezas totales.] Tabla 2

Nombre Compuesto relacionado trandolapril•

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

21

o 4S

02

o

os

e de

Compuesto relacionado D de trandolaprilb

2S

1

Criterios de Aceptación, No más de (Df<>}

' Éster 1-etílico del ácido (25,3aR,7a5)-1-[N-[(5)-1-sarbox¡-3ciclohexilpropii]-L-alanil]hexahidro-2-indolincarboxtlico. b (S)-2-[(3S,5aS,9aR, 1OaS)-3-Metil-1 ,4-dioxodecahidropirazino[1 ,2-a]indol2(1 H)-il)]-4-fenilbutanoato de et1lo.

Monografías Oficiales 1 Trandolapril 5443

USP 35

Tabla 2 (Continuación)

Nombre 1mpurezas

no especificadas

Impurezas totales

Tiempo de Retención Relativo --

-

Factor de Respuesta Relativa 1

-

o

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o1 05

' Ester 1-etílico del ácido (25,3aR,laS)-1-[N-[(S)- 1-carboxi-3ciclohexilpropii]-L-alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico. b (S)-2-[(35,5aS,9aR, 1OaS)-3-Metil-1,4-dioxodecahidropirazino[1 ,2-a]indol2(1 H)-il)]-4-fenilbutanoato de etilo.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (781 S) Muestra: 0,02 g/ml en alcohol deshidratado Criterios de aceptación: -16,5° a -18,5° a 20° • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método le (921): No más de 0,2% en 2 g

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 216 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 11m Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 20 )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Efic]~ncia de la columna: No menos de 3000 platos teoncos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de trandolapril en la porción de Tabletas tomada: Resultado

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a terl)peratura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Trandolapril USP E~ Compuesto Relacionado C de Trandolapril USP Es ter 1-etílico del ácido (2S, 3aRJaS)-1-[N-[(S)-1-carboxi3-ciclohexilpropii]-L-alanil]hexahidro-2indolincarboxíl1co. C24H4oN20s 436,58 ER Compuesto Relacionado D de Trandolapril USP (S)-2-[(3S,5aS,9aR, 1OaS)-3-Metil-1 ,4dioxodecahidropirazino[1 ,2-a]indol-2(1 H)-il)]-4fenilbutanoato de etilo. C24H32N204 412,52

Trandolapril, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Trandolapril contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de trandolapril (C24H34N20s). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 8,9 g/L de fosfato ácido disódico anhidro. Agregar 1 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (2:3) Diluyente: Acetonitrilo y agua (2: 3) Solución estándar: 40 J.lg/ml de ER Trandolapril USP en Diluyente. [NOTA-Agregar inicialmente Diluyente (hasta el 70% del volumen del matraz) para facilitar la disolución antes de diluir a volumen, sometiendo a ultrasonido si fuera necesario.] Solución muestra: 40 )lg/ml de trandolapril, a partir de no menos de 1O Tabletas en Diluyente. [NOTA-Agregar inicialmente Diluyente (hasta el 70% del volumen del matraz) para facilitar la disolución antes de diluir a volumen, sometiendo a ultrasonido (hasta 30 minutos) si fuera necesario, agitando por rotación suave ocasionalmente.] Pasar una porción de la solución a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 J.lm.

ru

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de trandolapril de la Solución muestra

rs

= respuesta del pico de trandolapril de la Solución estándar Cs = concentración de ER Trandolapril USP en la Solución estándar (J.lg/ml) Cu = concentración de trandolapril en la Solución muestra (J.l$)/ml) Criterios de aceptacion: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 500 ml, desgasificada Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Fase móvil y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto para el Volumen de inyección. Volumen de inyecoón: 100 ¡.tl Solución madre del estándar: Preparar 0,2 mg/ml de ER Trandolapril USP según se indica a continuación. Agregar acetonitrilo al ER Trandolapril USP en un matraz volumétrico adecuado hasta aproximadamente 5% del volumen del matraz, someter a ultrasonido hasta disolver, y luego diluir con Medio. Solución estándar: Volver a diluir la solución con Medio hasta obtener una concentración final de (L/500) mg/ml, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm. Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de trandolapril disuelto: Resultado = (ru!rs) x (Cs/L) x V x 100 ru = respuesta del pico de la Solución muestra rs = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 500 ml V Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de trandolapril (Cz4H 34N 20 5) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solu~ión amortiguadora: 7,0 g/L de perclorato de sod1o en agua (0,05 M). Agregar 2 g de sal sódica del á~id? oc_tanos~lfónico seg~idos por ,1 ml de tnetilamma. Ajustar con ac1do perclorico diluido (1 en

5444 Trandolapril 1 Monografías Oficiales

USP 35

1 O) a un pH de 2,0. Pasar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 j.lm. Solución A: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (11: 1 :28) Solución B: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo lmiñ)

o 25 50 55 65

Solución A

Solución 8

{%) 85 85 50 85 85

(%)

15 15 50 15 15

Diluyente: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (2: 3) Solución madre del estandar 1: 0,06 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Trandolapril USP y de ER Compuesto Relacionado D de Trandolapril USP en acetonitrilo. Someter a ultrasonido hasta disolver. Solución de aptitud del sistema: 0,6 mg/ml de ER Trandolapril USP y 6 )lg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Trandolapril USP y de ER Compuesto Relacionado D de Trandolapril USP (a partir de Solución madre del estándar 1) en Diluyente. [NOTA-Agregar inicialmente Diluyente hasta el 70% del volumen del matraz, someter a ultrasonido hasta disolver, y enfriar a temperatura ambiente.] Solución madre del estándar 2: 0,3 mg/ml de ER Trandolapril USP en Diluyente. [NOTA-Agregar inicialmente Diluyente hasta el 70% del volumen del matraz, someter a ultrasonido, y enfriar a temperatura ambiente.] Solución estándar: 6 )lg/ml de ER Trandolapril USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar 2 Solución muestra: 0,6 mg/ml de trandolapril en Diluyente, a partir de no menos de 15 Tabletas. [NOTAAgregar inicialmente Diluyente hasta el 50% del volumen del matraz y someter a ultrasonido durante 30 minutos para disolver.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 21 O nril Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 j.lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 50 )ll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

Cu

= concentración nominal de trandolapril en la

F

= factor de respuesta relativa (ver la

Solución muestra ((.lg/ml) Tabla de

Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Tabla de Impurezas 1

Nombre Trando!aorilato• Trandolaoril Compuesto relacionado trandolaoril

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

o 41 1 00

1 00 1 00

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Cualquier otra imoureza individual

-

1 84

-

.

1 96

o 78

5o

-

1 00

1o 70

e de

Compuesto relacionado D de trandolaoril

20

lmnurezas totales •Ácido (2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1 5)-1-carboxi-3-fenilpropil]amino] propanoil]octahidro-1 H-indol-2-carboxílico. * Impureza relacionada al proceso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Trandolapril USP ER Compuesto Relacionado C de Trandolapril USP Clorhidrato del ácido (2S, 3aR,7a5)-1-[N-[(5)-1carboxilato de 1-etilo-3-ciclohexilpropii]-L-alanil] hexahidroindolín-2-carboxílico. Cz4H4oNzOs · HCI 473,05 ER Comruesto Relacionado D de Trandolapril USP (5)-Eti 2-[(3S,5aS, 9aR, 1 OaS)-3-metil-1 ,4dioxodecahidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)]-4fenilbutanoato. Cz4H3zNz04 412,52

Ácido Tranexámico

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto relacionado e de trandolapril y compuesto relacionado D de trandolapril, Solución de aptitud del

sistema Eficiencia de la columna: No menos de 7000 platos teóricos, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 5,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra rs

= respuesta del pico de trandolapril en la

Cs

= concentración de ER Trandolapril USP en la

Solución estándar Solución estándar ((.lg/ml)

CsH,sNOz t¡ans-4-(Aminomethyl)ciclohexanocarboxylic acid; Acido trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico [1197-18-8].

157,2

DEFINICIÓN El Ácido Tranexámico contiene no menos de 99,0% y no más de 1 01 ,Oo/o de CsH,sNOz, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO , Solución muestra: 140 mg de Acido Tranexámico en 20 ml de ácido acético glacial

Monografías Oficiales

USP 35

Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrico Análisis Muestra: Solución muestra Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una valoración con un blanco. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 15,72 m~ de CsH,sNOz. Criterios de aceptacion: 99,0%-101,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN

(281 ):

No más de 0,1 %; se usa

una muestra de 1 g • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 10 • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221): Una porción

ppm de 0,51 g no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 1 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014%).

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 11 ,O g de fosfato monobásico de sodio anhidro en 500 ml de agua y agregar 5 ml de trietilamina, seguido de 1,4 g de lauril sulfato de sodio. Ajustar con ácido fosfórico diluido (1 0% p/p) a un pH de 2,5 y diluir con agua hasta 600 ml. Mezclar esta solución con 400 ml de metanol. S9lución de aptitud del sistema: 0,2 mg/ml de ER Acido Tranexamico USP y 9,002 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Acido Tranexámico USP en agua Solución estándar: 50 ¡.tg/ml de ER Ácido Tranexámico USP en agua , Solución muestra: 1 O mg/ml de Acido Tranexámico en agua Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Tiempo de corrida: 3 veces el tiempo de retención del acido tranexámico Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre ácido tranexámico y 0,002 m~/ml de compuesto relacionado C de ác1do tranexamico Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porc~ntaje de cada impureza individual en la porción de Acido Tranexámico tomada:

1 Tranilcipromina

5445

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Nombre Compuesto relacionado A de 2,1 0,1 1 ácido tranexámico• Compuesto relacionado B de 1,5 1,2 0,2 ácido tranexámicob Compuesto relacionado e de 1,1 0,005 0,1 ácido tranexámico' Ácido Tranexámico 1o 1o Compuesto relacionado D de 1,3 0,006 0,1 ácido tranexámicod • Ácido tram, tram-4, 4' -(imi nodimetilen)di( ciclohexanocarboxílico ). b Ácido cis-4-(aminometil)ciclohexanocarboxnico. 'Ácido (RS)-4-(aminometil) ciclohex-1-enocarboxílico. d Ácido 4-aminometil benzoico. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ):

Secar 1,00 g a 105° al vacío durante 2 horas. Pierde no más de 0,5% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar a una temperatura que no exceda de 30°. • ESTÁ~DARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acido Tranexámico USP E~ Com¡:>uesto Relacionado C de Ácido Tranexámico USP Acido (RS)-4-(aminometil)ciclohex-1-enocarboxílico. CsH, 3NOz 155

Sulfato de Tranilcipromina

(C9H,,N)z · HzS04 364,46 Cyclopropanamine, 2-phenyl-, trans-(±)-, sulfate (2:1 ); Sulfato de (±)-trans-2-feniiCICiopropilamina (1 :2) [13492-01-8]. DEFINICIÓN

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (0, 1 F) ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de ácido tranexámico de la

Solución muestra Solución estándar

Cs

= concentración de ER Ácido Tranexámico USP

Cu

= concentración de Acido Tranexámico en la

F

= factor de respuesta relativa (ver Tabla de

en la Solución estgndar (¡.tg/ml) Solución muestra (mg/ml)

El Sulfato de Tranilcipromina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de (C9H, N)z · H2S04, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

(197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191 ): Cumple con los requisitos

Impurezas 1)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 0,2% [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,025%.]

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Disolver 3,4 g de fosfato monobásico de amonio en aproximadamente 900 ml de

5446 Tranilcipromina 1 Monografías Oficiales

USP 35

agua en un matraz volumétrico de 1 L. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2 ±O, 1 y diluir con agua a volumen. ~ase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (3:7) Acido sulfúrico 0,05 N: Agregar cuidadosamente 1, 3 ml de ácido sulfúrico a 1 00 ml de agua, enfriar a temperatura ambiente, y diluir hasta ] 000 m l. Diluyente: Metanol, agua yAcido sulfúrico 0,05 N (1:3:1) Solución madre del estándar: Usando un eguipo de ultrasonido, disolver ER Sulfato de Tranilcipromma USP en Acido sulfúrico 0,05 N y metanol (aproximadamente 30% del volumen final de cada disolvente). Diluir con Diluyente _para obtener una solución de 400 J.lg/ml. Solucion estándar: 40 ¡.¡g/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en Diluyente, preparada a partir de la Solución madre del estándar

Solución madre de la muestra: Usando un equipo de ultraso,nido, disolver Sulfato de Tranilcipromina en metano! y Acido sulfúrico 0,05 N (aproximadamente 30% del volumen final de cada disolvente). Diluir con Diluyente para obtener una solución de 400 J.lg/ml. Solución muestra: 40 J.lg/ml de sulfato de tranilcipromina en Diluyente, preparada a partir de Solución madre de la muestra

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4, 6 mm x 25 cm; relleno L11 de 4 ¡.¡m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 J.ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de (C9Hn N)2 · H2S04 en la porción tomada: Resultado ru r5 C5

=

(ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración

de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en la Solución estándar (J.lg/ml) Cu = concentración de sulfato de tranilcipromina en la Solución muestra (J.lg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Solución madre del estándar: 14 J.lg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP y 60 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP y de ER Compuesto Relacionado B de Tranilcipromina USP en Diluyente. [NOTA-Someter a ultrasonido según sea necesario.] Solución estándar: Transferir una porción de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico adecuado que contenga metanol y Ácido sulfúrico 0,05 N (30% del volumen final de cada disolvente). Diluir con Diluyente a volumen para obtener una solución que contenga 0,7 ¡.¡g/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP y 3,0 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP y de ER Compuesto Relacionado B de Tranilcipromina USP. Solución muestra: Usando un equipo de ultrasonjdo, disolver Sulfato de Tranilcipromina en metanol y Acido sulfúrico 0,05 N (aproximadamente 30% del volumen final de cada disolvente). Diluir con Diluyente para obtener una solución que contenga 680 J.lg/ml de sulfato de tranilcipromina. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromotograf1o (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 249 nm para el compuesto relacionado B de tranilcipromina; 220 nm para todas las demás impurezas especificadas y no especificadas Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 J.lm Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre tranilcipromina y compuesto relacionado A de tranilcipromina, determinados a 220 nm Factor de asimetría: No más de 2,0 para tranilcipromina, determinado a 220 nm Desviación estándar relativa: No más de 6,0% para tranilcipromina y compuesto relacionado A de tranilcipromina, determinados a 220 nm; no más de 6,0% para compuesto relacionado B de tranilc1promina, determinado a 249 nm. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro [NOTA-No tomar en cuenta la señal para el compuesto relacionado B de tranilcipromina observada a 220 nm.] Identificar el compuesto relacionado A de tranilcipromina, cis-hidrazida, trans-hidrazida y cualqu1er impureza no especificada usando los datos en la Tabla de Impurezas 7. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de muestra tomada:

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No • METALES PESADOS, Método 11 (231):

más de 0,1% No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

,

Solución amortiguadora, Acido sulfúrico 0,05 N y Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración. Solución A: Metanol y Solución amortiguadora (3:17) Solución B: Metanol y Solución amortiguadora (3:7) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mln)

Solución A (%)

Solución B (%)

o

100 100

o o

o o

100

100 100

o o

20 25 37 39 45

lOO

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00/F ru rs Cs

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestro = respuesta del pico de la Solución estándar

= concentración

de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en la Solución estándar (¡.¡g/ml) Cu = concentración de Sulfato de Tranilcipromina en la Solución muestra (¡.¡g/ml) F = factor de respuesta relativa al sulfato de tranilcipromina Calcular el porcentaje de compuesto relacionado B de tranilcipromina en la porción de muestra tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x 1 00 ru

= respuesta del pico a 249 nm de compuesto

relacionado B de tranilcipromina de la Solución muestro

USP 35

rs

Monografías Oficiales

5447

= respuesta del pico a 249 nm de compuesto

relacionado B de tranilcipromina de la Solución estándar

Cs

1 Tranilcipromina

= concentración de ER Compuesto Relacionado

B de Tranilcipromina USP en la Solución estándar (1-lg/ml)

Cu

= concentración de Sulfato de Tranilcipromina

M,,

= peso molecular de 3-fenilalilamina como base

M,2

= peso molecular de clorhidrato de

en la Solución muestra (1-lg/ml) libre, 133,19 3-fenilalilamina (ER Compuesto Relacionado B de Tranilcipromina USP), 169,66 Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. [NOTA-El compuesto relacionado B de tranilcipromina se determina a 249 nm. Todas las demás impurezas especificadas y no especificadas se determinan a 220 nm.] Impurezas totales: No más de 1,0% para la suma de compuesto relacionado A de tranilcipromina, compuesto relacionado B de tranilcipromina, cis-h1drazida, trans-hidrazida y cualquier impureza no especificada. Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,82

0,74

0,50

Sulfato de tranilcioromina

1,0

1,0

Compuesto relacionado B de tranilciorominab

1,2

-

Nombre Compuesto relacionado A de tranilcioromina•

cis-Hidrazida' trons-Hidrazidad

14

o 86

25

11

Cualquier 1,0 impureza no esoecificada • (±)-cis-2-Fenilciclopropanamina (cis-Cipromina). b 3-Fenilalilamina (cinamilamina), controlada a 249 nm. '(±)-cis-2-Fenilciclopropanocarbohidrazida. d (±)-trans-2-Fenilciclopropanocarbohidrazida.

-

0,50

o 50 o 50 0,10

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 60° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Sulfato de Tranilcipromina USP ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP Clorhidrato de (±)-cis-2-fenilciclopropanamina; clorhidrato de cis-tranilcipromina. C9H,,N · HCI 169,65 ER Compuesto Relacionado B de Tranilcipromina USP Clorhidrato de 3-fenilalilamina; clorhidrato de cinnamilamina. C9H,N · HCI 169,65

Tranilcipromina, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Tranilcipromina contienen una cantidad de sulfato de tranilcipromina equivalente a no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de tranilcipromina (C9H1, N). IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Transferir 3,4 9 de fosfato monobásico de amonio a un matraz volumetrico de 1 L que contenga aproximadamente 900 ml de agua. Ajustar el pH de fa solución con ácido fosfórico a 2,2 ±O, l. Diluir con agua a volumen y mezclar bien. ~ase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (3:7) Acido sulfúrico 0,05 N: Agregar cuidadosamente 1,3 ml de ácido sulfúrico a 100 ml de agua, enfriar a temperatura ambiente, y diluir hasta ] 000 m l. Diluyente: Metano!, agua yAcido sulfúrico 0,05 N (1 :3:1) Solución madre del estándar: Disolver ER Sulfato de 1:ranilcipromina USP en una mezcla 50:50 de metanol y Acido sulfúrico 0,05 N (aproximadamente 60% del volumen final), usando un equipo de ultrasonido, y diluir con Diluyente para obtener una solución de 0,4 mg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP. Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: Transferir un número de Tabletas de tranilcipromina, equivalente aproximadamente a 1 00 mg basándose en la cantidad declarada, a yn matraz volumétrico de 200 ml; agregar 60 ml de Acido sulfúrico 0,05 N; y someter a ultrasonido durante 1 O minutos agitando intermitentemente. Agregar 60 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 1 O minutos agitando intermitentemente. Agitar mecánicamente durante 30 minutos, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar para obtener una solución que contenga el equivalente a 0,5 mg/ml de tranilcipromina. Centrifugar una porción de la solución y pasar el sobrenadante a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m, desechando los primeros 2 ml. Solución muestra: 0,03 mg/ml de tranilcipromina en Diluyente, a partir del filtrado de la Solución madre de la muestra Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 4 11m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C9H,,N en la porción de Tabletas tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M x M,,/M,2) x 100 ru rs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

5448 Tranilcipromina

C5

1 Monografías Oficiales

USP 35

=concentración

de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de tranilcipromina en la Solución muestra (mg/ml) M = número de moles de tranilcipromina/mol de sulfato de tranilcipromina, 2 M,, = peso molecular de tranilcipromina, 1 33,19 M, 2 = peso molecular de sulfato de tranilcipromina, 364,46 Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 500 ml, desgasificado Aparato 1: 1 00 rpm T1empo: 45 minutos Solución amortiguadora: Transferir 6,94 Q d_e perclorato de sodio monohidrato a un matraz volumetnco de 1 000 ml que cont~nga 900 ~L. de agua Y. mezclar hasta que se disuelva. Ajustar con ac1do perclonco a un pH de 2,50 y diluir con agua a volumen. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:17) Solución madre del estándar: 0,54 mg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP ~n agua. [NOTA-Someter a ultrasonido segun sea necesano.] Solución estándar: 0,027 mg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP en Medio, a partir de Solución madre

del estandar Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.Lm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.Lm Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 50 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Eficiencia de la columna: No menos de 2000 Factor de capacidad: No menos de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad disuelta como porcentaje de la cantidad declarada de tranilcipromina: Resultado = (ru/rs) x (Cs x V) ru rs Cs

X

(M

X

M,,jM,2)

X

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO , Solución amortiguadora, Acido sulfúrico 0,05 N y Diluy~nte: Preparar según ~~ indica ~n la Valoración. Solucion A: Metanol y Solucton amorttguadora (3:17) Solución B: Metano! y Solución amortiguadora (3:7) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo Cmh1)

o 20 25 37 39 45

Solución B (%)

o o

100 100

100 lOO

o o

o o

Solución madre del estándar: 70 J.Lg/ml de ER Sulfato de Tranilcipromina USP y 280 J.Lg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP en Diluyente. [NOTA-Someter a ultrasoni~o según sea ne~~sario.] Solución estándar: Transfenr 2 ml de Soluoon madre del estándar a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 60 ml de Ácido sulfúrico 0,05 N y c;J~ metano!, y diluir con Diluyente para obtener una soluc1on que contenga 0,7 J.Lg/ml de ER Tranilcipromina USP y 2,8 ¡1g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP. Solución muestra: Usar la Solución madre de la muestra en la Valoración. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 3 J.Lm Temperatura de la columna: 35o Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud . . . Resolución: No menos de 2,0 entre tranilc1promma y compuesto relacionado A de tranilcipromina Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 6,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada:

(1 00/l)

Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar

Solución A (%) 100 lOO

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M x M,,JM,2) x 1 00

= respuesta del pico de la

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

= concentración de ER Sulfato de

rs Cs

= respuesta del pico de la

Tranilcipromina USP en la Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio, 500 ml M = número de moles de tranilcipromina/mol de sulfato de tranilcipromina, 2 M,, = peso molecular de tranilcipromina, 133,19 M, 2 = peso molecular de sulfato de tranilcipromina, 364,46 L = cantidad declarada (mg/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de tranilcipromina. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos

Solución muestra Solución estándar

= concentración de ER Sulfato de

Tranilcipromina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de tranilcipromina en la Solución muestra (mg/ml) M = número de moles de tranilcipromina/mol de sulfato de tranilcipromina, 2 M, 1 = peso molecular de tranilcipromina, 1 33,19 M, 2 = peso molecular de sulfato de tranilcipromina, 364,46 Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,2% Impurezas totales: No más de 1,2% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

USP 35 USP (11) ER Sulfato de Tranilcipromina USP ER Compuesto Relacionado A de Tranilcipromina USP Clorhidrato de (±)-cis-2-fenilciclopropanamina; clorhidrato de cis-tranilcipromina. C9H11N · HCI 169,65

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA

Travoprost

C26H3sF306 500,55 [1 R-[1 a(Z),2j3(1 E,3R*),3a,5a]]-7 -[3,5-Dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy ]-1-butenyl]cyclopentyl]-5-heptenoic acid, 1-methylethyl ester. (Z)-7 -[(1 R,2R, 3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(1 E, 3R)-3-hidroxi-4-[(a, a,a-trifluoro-m-tolil)oxi]-1-butenil]ciclopentil]-5-heptenoato de isopropilo [157283-68-6]. » El Travoprost contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C26H3sh06, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. Precaución-Debe tenerse extremo cuidado de evitar el contacto con el cuerpo.

Envasado y almacenamiento-Conservar a una temperatura de -25° a -15° en envases impermeables y resistentes a la luz, en atmósfera de nitrógeno. Estándares de referencia USP (11 ) ER Travoprost USP IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Solución estándar-Usar ER Travoprost USP. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo y etanol (4:1 ). Reactivo para rociado: solución de ácido fosfomolíbdico al

20% en etanol. Procedimiento-Aplicar por separado 5 ¡.tl de la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recu-

bierta con gel de sílice que contenga nitrato de plata al 20%. [NOTA-Para mantener el tamaño de la mancha pequeño, generalmente es necesario aplicar aproximadamente de 1 a 2 ¡.tl cada vez, dejando secar la mancha entre aplicaciones.] Proceder según se indica en el capítulo. Rociar la placa con Reactivo para rociado y calentarla en un horno a una temperatura de 80° a 100°. El travoprost aparecerá en forma de manchas negras. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +52,0° y +58,0°, a 365 nm. Solución de prueba: 20 mg por ml, en alcohol deshidratado. Agua, Método la (921 ): no más de 1,0%, determinado en una muestra de 0,2 g. Usar una mezcla de disolventes de

Monografías Oficiales

1 Travoprost 5449

acetonitrilo y metano! (1 :1) y una solución volumétrica para la cual 1 ml es equivalente a 2 mg de agua. Límite de acetato de etiloSolución estándar-Diluir en N,N-dimetilacetamida una cantidad, medida con exactitud, de acetato de etilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Disolver en N,N-dimetilacetamida una cantidad, pesada con exactitud, de Travoprost para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 20 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 0,53 mm x 30 m recubierta con una película de 1 ¡.tm de fase líquida G16. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de 4 ml por minuto. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Mantener iniCialmente la temperatura de la columna a 55o durante 6 minutos, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 25° por minuto hasta 240° y mantener a 240° durante 20 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 140° y la temperatura del detector a 240°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es aproximadamente de 2 a 5 minutos para acetato de etilo [NOTA-Se proporciona el intervalo de tiempo de retención aproximado del acetato de etilo a los efectos de la identificación de los picos]; la resolución, R, entre acetato de etilo y cualquier pico adyacente no es menor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 15,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ¡.tl) de la Soluoón estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la concentración, en ppm, de acetato de etilo en la porción de Travoprost tomado, por la fórmula: (Cs 1 Cu) (ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en ¡.tg por ml, de acetato de etilo en la Solución estándar; Cu es la concentración, en g por ml, de Travoprost en la Solución de prueba; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solucion estándar, respectivamente; no se encuentra más de 5000 ppm de acetato de etilo. Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 100 ¡.tl) de la Solución de prueba, regis-

trar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Travoprost tomado, por la fórmula: 1 00(1 1F)(r; 1 r,) en donde F es el factor de respuesta relativa para cada impureza; r; es la respuesta del pico de cada impureza individual; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos. Además de no exceder los lím1tes para cada impureza indicados en la Tabla 7, no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual y no se encuentra más de 4,0% de impurezas totales. ValoraciónSolución amortiguadora-Agregar 2,0 ml de ácido fosfórico a 1 L de agua. Ajustar con hidróxido de sodio a un pH de 3,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3). Hacer ajustes

5450 Travoprost

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa (D

Límite

ER Compuesto Relacionado A de Travoprost USP

aproximadamente O, 11

1,0

0,2

Derivado epóxido 1

aproximadamente 0,55

1,0

0,4

Diastereoisómero 15-epP

aproximadamente O, 90

1,1

0,1

Isómero 5,6-trans'

aproximadamente 1,16

1,0

3,5

Derivado 15-ceto'

aproximadamente 1 ,45

1,6

0,3

Nombre

Éster Éster 3 Éster 'Éster 1

2

isopropOico isopropílico isopropílico isopropílico

del del del del

ácido ácido ácido ácido

(%)

(5Z)-(95, 11 R, 155)-9, 11, 15-trihidroxi-13, 14-epoxi-16-(m-trifluorometilfenoxi)-17, 18, 19,20-tetranor-5-prostadienoico. (5Z, 13f)-(95, 11 R, 155)-9, 11, 15-trihidroxi-16-(m-trifluorometilfenoxi)-17, 18, 19,20-tetranor-5, 13-prostadienoico. (5f, 13f)-(95, 11 R, 15R)-9, 11, 15-trihidroxi-16-(m-trifluorometilfenoxi)-17, 18, 19,20-tetranor-5, 1 3-prostadienoico. (5Z, 13f)-(95, 11 R)-9, 11-dihidroxi-15-oxo-16-(m-trifluorometilfenoxi)-17, 18, 19,20-tetranor-5, 13-prostadienoico.

si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Usar ER Travopost USP sin diluir (0,5 mg por ml). Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg de Travoprost, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml y disolver en 15 ml de acetonitrilo. Agregar 25 ml de agua, mezclar y esperar hasta que la solución alcance temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 ,O para travoprost y 1,1 para el isómero 5,6-trans; la resolución, R, entre travoprost y el isómero 5,6-trans no es menor de 1 ,5; la eficiencia de la columna no es menos de 1500 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. [NOTA-El ER Travoprost USP contiene un pequeño porcentaje del isómero 5,6-trans.] Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 00 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C26HJsFJ06 en la porción de Travoprost tomado, por la fórmula:

1 OO(C 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de travoprost en la Preparación estándar; Cu es la concentración de Travoprost en la Preparación de valoración; y ru y rs son las áreas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 2,18 mg/mL de 1-octanosulfonato de sodio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,5. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (17:33) Solución estándar: 0,04 mg/ml de travopost a partir de ER Travopost USP en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7) Solución muestra: Usar la Solución Oftálmica sin diluir. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Volumen de inyección: 100 J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-El ER Travoprost USP contiene un pequeño porcentaje del isómero 5,6-trans. Los tiempos de retención relativos para travoprost y el isómero 5,6-trans son 1 ,O y 1,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre travoprost y el isómero 5,6-trans Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C26HJsFJ06 en la porción de Solución Oftálmica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 respuesta del pico de la Solución muestra

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de travoprost en la Solución

Cu

= concentración nominal de travoprost en la

=

estándar (mg/ml)

Travoprost, Solución Oftálmica DEFINICIÓN La Solución Oftálmica de Travoprost es una solución acuosa amortiguada estéril de Travoprost. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 O,Oo/o de la cantidad declarada de travoprost (C26H3sh06)- Puede contener estabilizantes, amortiguadores y agentes antimicrobianos adecuados. [PRECAUCIÓN-Se debe tener mucho cuidado para evitar el contacto con el cuerpo al manipular el ingrediente activo.]

IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0o/o-11 O,Oo/o IMPUREZAS Impurezas Orgánic~s • PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE TRAVOPROST Solución amortiguadora Agregar 1,O mL de ácido fosfórico a 1 ,O L de agua y ajustar con hidróxido de sodio a un pH de 3,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (6:19) Solución estándar: 0,3 Jlg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Travopost USP en una mezcla de acetonitrilo y agua (1 :4) Solución muestra: Usar la Solución Oftálmica sin diluir. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales 1 Trazodona 5451

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 3,0 ml/min Volumen de inyección: 100 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 10,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de travoprost en la porción de la Solución Oftálmica tomada:

• PH (791): 5,5-6,5 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar entre 2o y 25°. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Travoprost USP E~ Com~uesto Relacionado A de Travoprost USP Acido (5Z, 13E)-(9S, 11 R, 15R)-9, 11, 15-trihidroxi-16-(mtrifluorometilfenoxi)-17, 18, 19,20-tetranor-5, 13prostadienoico. CnH29F306 458,52

Clorhidrato de Trazodona

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado

A de Travoprost USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de travoprost en la Solución Cu muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Compuesto relacionado A de travoprost: No más de 0,2% , , • PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE PRODUCTOS DE DEGRADACION Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Preparar según se indica en la

Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada producto de degradación en la porción de la Solución Oftálmica tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00

= respuesta

rs

del pico de cada producto de degradación de la Solución muestra = respuesta del pico de travoprost de la

Cs

= concentración

Cu

= concentración nominal de travoprost en la

F

= factor de

ru

Solución estándar de ER Travoprost USP en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml) respuesta relativa (ver Tabla de

Impurezas 1)

Criterios de aceptación Producto de degradación: Ver Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 5,5%. [NOTA-La suma de todos los productos de degradación obtenida en el Procedimiento 1 incluye el compuesto relacionado A de travoprost.] Tabla de Impurezas 1

Nombre Isómero 5 6-tram Derivado 15-ceto

Tiempo de Retención Relativo 1,1

Factor de Respuesta Relativa 1,0

Criterios de Aceptación, No más de{%) 5,0

1,4

1,7

0,3

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad

del Producto a Examinar, Filtración por Membrana

~\

p-CI (_) • HCI

~N\(\___; o

C,9H22CINsO · HCI 408,32 1 ,2,4-Triazolo[ 4, 3-a] pyridin- 3(21-f)-one, 2 -[3-[ 4-( 3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-, monohydrochloride. Monodorhidrato de 2-[3-[4-(m-clorofenil)-l-piperazinil]propil]s-triazolo[4,3-a]-piridin-3(2H)-ona [25332-39-2]. » El Clorhidrato de Trazodona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,9H22CINsO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trazodona USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, ambos relativos al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar a una presión de aproximadamente 50 mm de mercurio a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,2%. Pureza cromatográflcaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ácido trifluoroacético al 0,5%, tetrahidrofurano, acetonitrilo y metano! (13,5:3:3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Trazodona USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 11g por ml. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de 3-cloroanilina y ER Clorhidrato de Trazodona USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 mg por ml de 3-cloroanilina y 0,01 mg por ml de clorhidrato de trazodona, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de clorhidrato de trazodona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y filtrar.

5452 Trazodona

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 248 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L7 de 3 ¡.¡.m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para la 3-cloroanilina y 1 para el clorhidrato de trazodona; y la resolución, R, entre la 3-cloroanilina y el clorhidrato de trazodona, no es menor de 12. Cromato~rafiar la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.¡.L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas para todos los picos. Calcular el porcentaje de cada pico, con excepción del pico de clorhidrato de trazodona, en el Clorhidrato de Trazodona tomado, por la fórmula:

1OO(Cs 1 Cr)(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Trazodona USP en la Solución estándar; Cr es la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de trazodona en la Solución de prueba; ru es la respuesta de cada pico, con excepción del pico de clorhidrato de trazodona, obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico para el clorhidrato de trazodona obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,4% de cualquier impureza individual y no se encuentra más de 1,0% del total de las impurezas. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, acetona e hidróxido de amonio (8:4,5:0,5). Visualización: l.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato de amonio O, O7 M-

Transferir 1,15 g de fosfato monobásico de amonio a un matraz volumétrico de 1000 mL y disolver en agua. Agregar 1,O mL de hidróxido de sodio 1 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Ajustar esta solución, si fuera necesario, con ácido fosfórico al 10% o con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 6,0 ±O, 1 y filtrar. Fase móvil-Preparar una mezcla, filtrada y desgasificada, de metanol y Solución amortiguadora de fosfato de amonio O, O7 M ( 60:40). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver una cantidad adecuada de butilparabeno en metanol para obtener una solución que contenga aproximadamente 2 mg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Trazodona USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg de ER Clorhidrato de Trazodona USP por ml. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad, pesada con exactitud, de aproximadamente 125 mg de Clorhidrato de Trazodona a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 4,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de trazodona y de butilparabeno no es menor de 3,0 y la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,6 para butilparabeno y 1 ,O para trazodona. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H22CINsO · HCI en la porción de Clorhidrato de Trazodona tomada, por la fórmula:

1250C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Trazodona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de trazodona y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Trazodona, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Trazodona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de trazodona (C,9H22CINsO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trazodona USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de prueba-Colocar un número de Tabletas, que

equivalga aproximadamente a 150 mg de clorhidrato de trazodona, en un vial de escintilación limpio, agregar aproximadamente 7,5 mL de metanol y someter a ultrasonido hasta que las Tabletas se hayan desintegrado. Agitar manualmente los viales durante algunos segundos para mezclar, y filtrar para obtener la solución de prueba. Solución estándar: 20 mg por mL, en metanol. Volumen de aplicación: 1 ¡.¡.L. Fase móvil: una mezcla de ciclohexano, alcohol, tolueno y dietilamina (80:30:20:20). Procedimiento: Proceder según se indica en el capítulo, excepto que las manchas de la placa se localizan examinándolas bajo luz UV de longitud de onda larga. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Determinar la cantidad disuelta de C19H22CINsO · HCI mediante el siguiente método.

Monografías Oficiales

USP 35

Fase móvil, Preparación estándar

y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica para la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen adecuado (aproximadamente 20 iJ.L) de una porción de la solución en análisis, pasada previamente por un filtro de nailon de 0,45 iJ.m, reg1strar el cromatograma y medir la respuesta correspondiente al pico principal. Calcular la cantidad disuelta de C19H22CINsO · HCI comparando la respuesta de este pico con la del pico principal de la Preparación Estándar, obtenido de manera similar. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de C9H22CINsO · HCI se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumple con los requisitos. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver aproximadamente 1,15 g de fosfato monobásico de amonio en 1 litro de agua y ajustar con hidróxido de sodio a un pH de 6,0. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol y Solución amortiguadora de fosfato (3:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Trazodona USP, pesada con exactitud, en ácido clorhídrico 0,01 N y diluir cuantitativamente con ácido clorhídrico 0,01 N, en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,100 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de clorhidrato de trazodona, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Someter a ultrasonido durante aproximadamente 30 minutos y pasar a través de un filtro de nailon de 0,45 iJ.m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 246 nm y una columna de 5 mm x 1 O cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 1,5; la eficiencia de la columna no es menor de 900 platos teóricos; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 iJ.L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de trazodona (C19H22CINsO · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OOC(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Trazodona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Trenbolona 5453

Acetato de Trenbolona

312,40

C2oH24Ü3 Estra-4,9,11-trien-3-one, 17-(acetyloxy)-, (17fJ)-; Acetato de 1 7,B-hidroxiestra-4,9, 11-tnen- 3-ona [1 0161-34-9].

DEFINICIÓN El Acetato de Trenbolona contiene no menos de 97 O% y no más de.l 03,0% de C2oH24Ü3, calculado con resp~cto a la sustanc1a seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Acetonitrilo, metanol, agua y ácido acético (36,5:30:33,5:0,1) Solución A: Acetonitrilo, metanol y agua (36,5:30:33,5) Solución B: Acetonitrilo y metanol (9:1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. nempo (mlñ)

o 6 16 26 261 30

Solución A (%) 100 100

Solución B (%)

o o

100 100

100 100

o o

o o

Solución estándar: 1 mg/ml de ER Acetato de Trenbolona USP en Diluyente. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta disolver. Solución muestra: 1 mg/ml de Acetato de Trenbolona en Dilu>;ente. Someter a ultrasonido, si fuera necesario, hasta d1solver. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 229 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 11m Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 5 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2oH240l en la porción de Acetato de Trenbolona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= respuesta del pico de Acetato de Trenbolona

rs

= respuesta del pico de acetato de trenbolona

Cs

= concentración de ER Acetato de Trenbolona

de la Solución muestra de la Solución estándar USP en la Solución estándar (mg/ml)

5454 Trenbolona

Cu

1 Monografías Oficiales

USP 35

concentración de Acetato de Trenbolona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 97,0%-103 O% con respecto a la sustancia seca ' ' IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s • RESIDUO DE INCINERACION (281):

No más de 0,1%

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil Solución e~t~ndar, Solución m~estra y Siste~a cromatograf~eo: Proceder segun.se indica en la Valoración.

Solución de aptitud del sistema: 1 mg/mL de ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Acetato de Trenbolona USP en Diluyente. Someter a ultrasonido si fuera necesario, hasta disolver. ' Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del ststema

[NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de acetato de trenbolona y aceta~o de trenbolona son 1,2 y 1,0, respectiva mente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre acetato de trenbolona y compuesto relacionado A de acetato de trenbolona, Solución de aptitud del sistema Eficiencia de la columna: No menos de 8000 platos teóricos para el pico de acetato de trenbolona Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa:

'

No más de 2,0%,

Solución estándar

Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acetato de Trenbolona tomada:

Resultado = (1 00 x ru)/[(rs + S) x F]

S

= respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra = respuesta del pico de Acetato de Trenbolona de la Solución muestra = sl!ma de las respuestas de los picos de cada

F

Impureza, cada una dividida por su factor de respuesta pertinente = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de

ru

rs

Tabla de Impurezas 1 (Continuación)

=

Tiempo de Retención Relativo 1,2

Factor de Respuesta Relativa 1,0

Criterios de Aceptación No más de

Nombre Compuesto relacionado A• Cualquier impureza no 1,00" especificada 'Trenbolona. b Isómero 1 7a de acetato de trenbolona. 'Acetato de dihidrotrenbolona conjugado o acetato de 11 12dihidrotrenbolona. ' dA menos que se determine algo diferente.

(%) 0,5 0,5

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ABSORBANCIA

Solución muestra: 100 m~/mL en alcohol deshidratado Condiciones espectrométncas (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) longitud de onda analítica: 440 nm Celda: 2 cm Blanco: Alcohol deshidratado Análisis Muestras: Solución muestra y Blanco Criteriqs d,e aceptación: No más de 0,3 • ROTA~I~N OPTICA, Rotación Específica (781S): -39° a -43° S<;>lue~on muestra: 5 mg/mL en metano! • PERDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 60° durante 2 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables y almacenar en un refrigerador. • ETIQU~TA!:!O: Etiquetar indicando que es sólo para uso vetennano. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acetato de Trenbolona USP ER Mezcla de Aptitud del Sistema de Acetato de Trenbolona USP Mezcla de trenbolona y acetato de dihidrotrenbolona conjugado en una matriz de acetato de trenbolona.

Treonina

Impurezas 1)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. lmpure,zas especificadas y no especificadas totales: No mas de 2,0% Informe del nivel de impurezas: No más de O, 1O% Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado B de trenbolona' Compuesto relacionado e de trenbolonab Acetato de trenbolona

Tiempo de Retención Relativo 0,4

Factor de Respuesta Relativa 1,04

0,8

1,10

1

Criterios de Aceptación No más de

o

'Trenbolona. b Isómero 1 7a de acetato de trenbolona. ' Acetato de dihidrotrenbolona conjugado o acetato de 11 12dihidrotrenbolona. ' dA menos que se determine algo diferente.

(%)

CH9N03 L-Threonine [72-19-5].

119,12

DEFINICIÓN

La Treonina contiene no menos de 98 5% y no más de 101,5% de L-treonina (C4H9NOJ), c~lculado con respecto a la sustancia seca.

1,0

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

0,5

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 11 O mg de Treonina Blanco: Mezclar 3 mL de ácido fórmico y 50 mL de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).)

Monografías Oficiales

USP 35

Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con la Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de treonina (C4H9N03) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- Va) x N x f)/W} x 100 V5

VB N

= volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (ml) = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) = normalidad real de la Solución volumétrica

(mEq/mL) F = factor de equivalencia, 119,1 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-101,5% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,4% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N Muestra: 0,73 g de Treonina Criterios de aceptación: No más de 0,05% • CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Treonina Criterios de aceptación: No más de 0,03% • HIERRO (241): No más de 30 ppm • METALES PESADOS, Método 1 (231): No más de 15 ppm • COMPUESTOS ~ELACIONADOS Diluyente: Acido clorhídrico y agua (1 :99) Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-Treonina USP y de ER L-Prolina USP en Diluyente Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Treonina USP en Diluyente. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente aproximadamente a 0,5% de la concentración de la SoluCIÓn muestra.] Solución muestra: 1 O mg/ml de Treonina en ácido clorhídrico 2 N Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 ¡ll Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de apt1tud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 oso durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Ninguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar.

1 Tretinoína

5455

Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0% PRUEBA~ E~PECÍFICAS • ROTACION OPTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 60 mg/ml en agua Criterios de aceptación: -26,r a -29,1 o • PH (791) Solución muestra: Solución de 50 mg/ml Criterios de aceptación: 5,0-6,5 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,2% de su peso.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Prolina USP ER L-Treonina USP

Tretinoína

C2oH2B02 300,44 Retinoic acid. Ácido todo trans retinoico

[302-79-4].

».La Tretinoína, contiene no menos de 97,0 por c1ento y no mas de 103,0 por ciento de C2oH2s02, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente en un ambiente de gas inerte. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER lsotretinoína USP ER Tretinoína USP NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usar material de vidrio con protección actínica para realizar los siguientes procedimientos. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 4 ¡lg por ml. . M_e_dio: alcohol is_opropílico _acidificado (preparado por dduCion de 1 ml de ac1do clorh1drico 0,01 N con alcohol isopropílico hasta 1 000 ml). Las absortividades a 352 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a temperatura ambiente durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Límite de isotretlnoína~qse móvii--:-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasl~lcada de 1sooctano, alcohol isopropílico y ácido acético glaCial (99,65:0,25:0, 1 ), haciendo ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver una cantidad de ER Tretinoína USP en una cantidad mínima de cloruro de metileno, agregar una cantidad adecuada de isooctano para

5456 Tretinoína

1 Monografías Oficiales

obtener una solución con una concentración de tretinoína de aproximadamente 250 ¡lg por mL y mezclar. Solución estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER lsotretinoína USP en una cantidad mínima de cloruro de metileno y agregar isooctano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 250 ¡lg por ml. Preparación de aptitud del sistema-Pipetear 5 mL de Solución estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar Solución de aptitud del sistema a volumen y mezclar. Preparación estándar-Pipetear 5 mL de Solución estándar y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar isooctano a volumen y mezclar. Preparación de prueba-Transferir aproximadamente 25 mg de Tretinoína, pes?dos con exactitud~ a un f!!~traz volumetrico de 1 00 mL, d1solver en una cant1dad m1n1ma de cloruro de metileno, agregar isooctano a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar el cromatógrafo de líquidos con un detector a 352 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 flL de Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma. Los tiempos de retención relativos para la isotretinoína y la tretinoína son de aproximadamente 0,84 y 1 ,00, respectivamente. La desviación estándar relativa de la respuesta del pico de la isotretinoína en inyecciones repetidas no es más de 2,0% y la resolución, R, de la isotretinoína y la tretinoína no es menor de 2,0. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 flL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las resruestas correspondientes a los picos principales. Calcular e porcentaje de isotretinoína tomada, por la fórmula:

1 O(C 1 W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en [.lg por mL, de ER lsotretinoína USP en la Preparación estándar, W es el peso, en mg, de Tretinoína tomada y ru y rs son las respuestas de los picos de isotretinoína obtenidos a partir de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar, respectivamente. El contenido de isotretinoína no es más de 5,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 240 mg de Tretinoína, pesados con exactitud, en 50 mL de dimetilformamida, agregar 3 gotas de una solución 1 en 100 de azul de timol en dimetilformamida y valorar con metóxido de sodio O 1 N SV hasta un punto final verdoso. Realizar una determin~ción con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de metóxido de sodio O, 1 N equivale a 30,04 mg de C2oH2sÜ2.

USP 35

Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-[NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y usar material de vidrio con protección actínica en el siguiente procedimiento. Usar tetrahidrofurano estabilizado en la Preparación estándar y en la Preparación de valoración.] Ácido fosfórico diluido-Diluir 1 O mL de ácido fosfórico con agua a 100 m l. Solución amortiguadora de fosfato-Disolver 1,38 g de fosf¡Jto monobásico de sodio en 1 000 mL de agua, ajustar con Acido fosfórico diluido a un pH de 3,0 y mezclar. , Solución de di/ución---lPreparar una mezcla de agua y Acido fosfórico diluido (9:1 ). Fase móvii--{NOTA-La Solución amortiguadora de fosfato y el tetrahidrofurano se pueden filtrar y desgasificar por separado antes de mezclar.] Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato y tetrahidrofurano (58:42). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tretinoína USP en tetrahidrofurano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por ml. Diluir un volumen conoCido de esta solución, cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con una mezcla de tetrahidrofurano y Solución de dilución (3:2) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 ¡lg por mL. Preparación de va/oración-Transferir una cantidad de Crema pesada con exactitud, equivalente a 1 ,O mg de tretinoína, a un matraz volumétrico de 50 mL y agregar 20,0 mL de tetrahidrofurano. Agitar el matraz para dispersar la crema, diluir a volumen con tetrahidrofurano, mezclar y filtrar, si fuera necesario. Transferir 5,0 mL de esta solucion a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con una mezcla de tetrahidrofurano y Solución de dilución (3:2), mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 365 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 4 flm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---lnyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 f.!L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de tretinoma (C2oH2B02) en la porción de Crema tomada, por la fórmula: 0,250C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡lg por mL, de ER Tretinoína USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Tretinoína, Crema » La Crema de Tretinoína contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de tretinoína.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles o en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tretinoína USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

Tretinoína, Gel DEFINICIÓN El Gel de Tretinoína contiene no menos de 90,0% y no más de 1 30,0% de la cantidad declarada de C20 H2B02. IDENTIFICACIÓN • El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

Monografías Oficiales 1 Triacetina 5457

USP 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

[NOTA-Evitar la exposición a la luz fuerte y_ usar material de vidrio con protección actínica para real1zar los SIguientes procedimientos.] . . Fase móvil: Preparar una mezcla de aceton1tnlo y agua (1 7: 3). Agregar 5 ml de ácido acético glacial a cada L de la mezcla mezclar bien, filtrar, y desgasificar. Solución estándar: 0,02 mg/ml de ER Tretinoína USP en metanol. [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesa. rio.] . , Solución muestra: Transferir Gel de Tretmoma, eqUivalente a 2 mg de tretinoína, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 70 ml de metanol, someter a ultrasonido agitando intermitentemente durante 30 minutos, y diluir con metanol a volumen. Centrifugar una porción de esta solución a 3000 rpm durante 1 O minutos. Usar el sobrenadante transparente. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 353 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L Temperatura del muestreador automático: 15° Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud , Desviación estándar relativa: No mas de 2,0% Factor de asimetría: No más de 2,0 Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestc~ Calcular el porcentaje de C2oH2B02 en la porc1on de Gel tomada: Resultado

= (ru/rs) x (Cs/Cu) x

B: El espectro de absorción de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración, obtenido entre longitudes de onda de 300 nm y 450 nm, muestra máximos y mínimos a las mismas lon~itudes de onda que el de una solución similar de ER Tretmoína USP, medidos concomitantemente. Contenido de alcohol (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH. Valoración-[NOTA-Evitar la exposición a la luz intensa y usar material de vidrio con frotecci~n actínica para realiz~r el siguiente procedimiento. Transfenr a un mat~az volumetrico de 1 00 ml una cantidad pesada con exactitud de Solución Tópica, que equivalga aproximadamente _a 375 !19 de Tretinoína diluir a volumen con alcohol 1sopropil1co acidificado (est~ reactivo se prepara mezclando 1 ml de ácido clorhídrico 0,01 N con alcohol isopropílico para obte~er una solución de 1000 ml) y mezclar. Disolver en alcohol lsopropílico a_cidificado u_na_ cantid~d pesada con exac~itu~ de ER Tretinoma USP y dilUir cuantitativamente y en diluc1one~ ,sucesivas con el mismo disolvente para obtener una Soluc1on estándar con una concentración conocida de aproximadamente 3,75 ¡.¡g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 352 nm, con un espectrofotómetro adecuado y utilizando alcohol isopropílico acidificado como bl~~co. Calcul~r, la , cantidad, en ¡.¡g, de C2oH2s0 2 en la porc1on de Soluc1on lopica tomada, por la fórmula: 1 OOC(Au /As)

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, de ER Tretinoína USP en la Solución estándar, y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Solución Tópica y de la Solución estándar, respectivamente.

100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Tretinoína USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de tretinoína en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-130,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • LLENADO MÍNIMO (755): Cumple con los requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;¡ermeables. Proteger de la luz. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Tretinoína USP

Triacetina

C9Hl406 218,21 1 ,2,3-Propanetriol triacetate. Triacetina. Triacetato de glicerilo [1 02-76-1]. » La Triacetina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C9H,406, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases

Tretinoína, Solución Tópica

impermeables.

La Solución Tópica de Tretinoína es una solución de Tretinoína en un disolvente hidrófilo no acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 35,0 por ciento de la cantidad declarada de C2oH2s02 (p/p).

Estándares de referencia USP (11 )-

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) -

ER Tretinoína USP Identificación-

A: Mezclar 5 ml de la Solución Tópica con 5 ml de agua: se forma un precipitado amarillo voluminoso.

ER Triacetina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F).

B: La solución preparada como se indica en la Valoración responde a las pruebas para Acetato (191 ). Peso específico (841 ): no menos de 1,152 y no más de 1'158. Índice de refracción (831 ): no menos de 1,429 y no más de 1 ,430. Acidez-Diluir 25 g de Triacetina, pesados con exactitud, con 50 ml de alconol neutralizado, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,020 N:

5458 Triacetina

1 Monografías Oficiales

para la neutralización no se requiere más de 1,O mL de hidróxido de sodio 0,020 N. Agua, Método 1 (921 ): no se encuentra más de 0,2%. Valoración-Transferir aproximadamente 1 g de Triacetina, pesado con exactitud, a un matraz de 250 mL en ebullición, agregar 50,0 mL de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N SV, conectar el matraz a un condensador con camisa de agua y someter a reflujo en un baño de vapor durante 45 minutos, agitando frecuentemente por rotación lenta. Enfriar, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar el exceso de álcali con ácido clorhídrico 0,5 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Valoraciones Volumétricas Residuales en Volumetría (541 )). Cada mL de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N equivale a 36,37 mg de C9H140 6 .

Triamcinolona

USP 35

Preparación de va/oración-Empleando aproximadamente 1 O mg de Triamcinolona, pesada con exactitud, preparar según se indica en la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%, y el factor de resolución entre la triamcinolona y la hidrocortisona no es menor de 3,0. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ).JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración mediante una microjeringa o una válvula de muestreo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21H 27 F06 en la porcion de Triamcinolona tomada, por la fórmula: 50C(Ru 1 Rs)

o

C21 H27F06 394,43 Pregna- 1 ,4-diene-3,20-dione, 9-fluoro-11, 16,1 7,21-tetrahydroxy-, (11 {3, 16a.). 9-Fiuoro-11 {3, 16a., 1 7,21-tetrahidroxipregna-1 ,4-dieno3,20-diona [124-94-7].

La Triamcinolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C21 H21F06, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Triamcinolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 20 )lg por mL. Medio: metanol. Las absortividades a 238 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre +65° y +72°. Solución de prueba: 2 mg por mL, en dimetilformamida. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231): 0,0025%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución desgasificada que contenga aproximadamente 60 volúmenes de metano! y 40 volúmenes de agua, ajustando la proporción exacta para que los tiempos de retención de la triamcinolona y la hidrocortisona sean de aproximadamente 5 y 1 O minutos, respectiva mente. Solución de estándar interno-Disolver hidrocortisona en Fase móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Triamcinolona USP, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en Solución de estándar interno, diluir con el mismo disolvente a volumen y mezclar.

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Triamcinolona USP en la Preparación estandar; y Ru y R5 son los cocientes de respuesta entre la triamcinolona y la hidrocortisona obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Triamcinolona, Tabletas Las Tabletas de Triamcinolona contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C2,H21F06. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Triamcinolona USP ldentifica~lón-Triturar

un número de Tabletas, que equivalga aproximadamente a 25 mg de triamcinolona y digerir con 25 mL de acetona durante 15 minutos. Filtrar a través de un embudo de filtración de vidrio sinterizado de porosidad fina en aproximadamente 1 00 mL de éter de petróleo, agitar el líquido por rotación moderada y dejar en reposo durante 30 minutos. Recoger los cristales que se forman, lavar los cristales con tres porciones de 1 O mL de agua seguidas de 2 mL de acetona y secar a 60° durante 1 hora: los cristales secos así obtenidos responden a la prueba de Identificación A en Triamcinolona. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2,H21F06 utilizando la absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 238 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con el Medio de Disolución mediante comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Triamcinolona USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21 H21F06 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Monografías Oficiales

USP 35

ValoraciónFase móvil Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistemd cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Triamcinolona. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de triamcinolona, a un envase apropiad~. Agregar 50,0 mL de Solución de estándar interno y ag1tar vigorosamente por medios mecánicos durante 1 O minutos. Centrifugar durante 1O minutos o hasta que se obtenga un sobrenadante transparente. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Triamcinolona. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O para triamcinolona y 1,9 para hidrocortis?na. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H27 F0 6 en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula:

50C(Ru / Rs) en donde los términos son los que se definen en esa Valoración.

Acetónido de Triamcinolona

o

C24H3,F06 434,51 . Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 9-fluoro-11 ,21-dlhydroxy16 17 -[(1-methylethylidene)bis(oxy)]-, (11 /3, 16a)-. 9-Fiu~ro-11 f3, 16a, 17,21-tetrahidroxipregna-1 ,4-dieno3,20-diona cíclico 16, 17-acetal con acetona [76-25-5].

El Acetónido de Triamcinolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C24H 3, F06, calculado con respecto a la sustancia seca. »

un baño de vapor. Humedecer el residuo con 1 gota de ácido clorhídrico y 5 mL de agua calien~e y digerir durante 2 minutos. Agregar 1 gota de fenolftale1na SR y luego agrega_r hidróxido. de a~o~!o 6 N gota.~ gota h_a~ta qu~ l.a reaccion sea alcal1na. Ac1d1f1car la soluc1on con aCido acet1co 1 N y luego agregar un exceso de 1 mL, transferir a un .vaso de precipitados y agregar agua para obtener 1 O m l. .~1pete~r 2,5 mL (equivalentes a 25 [Jg de plomo).de Soluoon Estandar de Plomo (ver Plomo (231)) y transfenr a un segundo vaso de precipitados, agregar 3 mL de agua y 1 gota de fenolftaleína SR, alcalinizar con hidróxido de amonio 6 N, y luego acidificar con ácido acético 1 N y agregar un exceso de 1 m l. Diluir con agua hasta 1 O m L. ~gregar a cad~ vaso de precipitados 5 mL de sulfuro de h1drogeno SR reCien preparado, mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos. Pasar cada solución a través de sendos filtros de membrana simples, blancos, resistentes al ácido, con un tamaño de poro de 0,22 [Jm y 25 mm de diámetro, recogiend<;> ~os precipitados en los discos ~-e filtro: ~1 color del pr~c1p1tado que se obtiene de la soluc1on en anal1s1s no es mas oscuro que el del control. El límite de metales pesados es 0,0025%.

Pureza cromatográficaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (17:8). Hacer ajuste~ si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografla (621 )). Solución de prueba-Transferir a un ma~r~z volum~trico. de 50 mL aproximadamente 25 mg de Acetomdo de Tnamclnolona, pesados con exactitud, disolver en 2.5 mL .?e m~t~­ nol, agitar vigorosamente para ayudar a la d1soluc1on, dilUir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromat~grafo_ la .solución de pru~ba y registrar el croma.t?grama segun se 1~d!ca en el .Proc~d!­ miento: la resoluCion, R, entre el aceton1do de tnamcmolona y cualquier pico de impureza no es menor de 1 ,0. Procedimiento-Inyectar en el cromatograma aproximadamente 20 [JL de la Solución de prueba, registrar el cromatograma durante no menos de cuatro veces el tiempo de retención del acetónido de triamcinolona y medir las respuestas de todos .l?s picos. Calcular e! porcentaj~ de ~ada impureza en la porc1on tomada de Aceton1do de Tnamcmolona, por la fórmula:

1 OO(r, 1 r,)

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fluoximesterona USP ER Acetónido de Triamcinolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K): recristalizado en metanol. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 [Jg por ml. Medio: metanol. Rotación específica (781S): entre +118° y +130°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en dimetilformamida. Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Metales pesados-Incinerar cuidadosamente 1,O g en una mufla aproximadamente a 550° hasta gue qued~ totalmente carbonizado. Enfriar, agregar ~1 .cont~n!do del en sol, 5. gotas de ácido sulfúrico y 2 mL de ac1do n1tnco, calentar culaadosamente hasta que cese la reacción, e incinerar en una f!JUfla a una temperatura de 500° a 600° hasta que el carbon se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 2 mL de ácido clorhídrico y evaporar lentamente hasta sequedad en

1 Triamcinolona 5459

en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,3% de ninguna impureza individual, ni más de 0,8% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de acetonitrilo e~ ~gua que contenga aproximadamente 30% (v/v) de acetomtnlo. Solución de estándar interno-Disolver ER Fluoximesterona USP en metanol para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 50 [Jg por mL. Preparación e~tándar-Disolver en Solución de están~ac interno una cant1dad pesada con exact1tud de ER Aceton1do de Triamcinolona USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 75 [Jg por mL. Mezclar un volumen medido con exactitud de la solución resultante con un volumen igual de Fase móvil para obtener una Preparación estándar que contenga aproximadamente 37,5 [Jg de ER Acetónido de Triamcinolona USP por mL. Preparación de valoración-Proceder según se indica en Preparación estándar usando aproximadamente 37 mg de Acetónido de Triamcinolona, pesados con exact1tud. Procedimiento-Introducir volúmenes iguales (entre 15 [.!L y 25 [.!L) de la Preparación de valoración y de la Preparación

5460 Triamcinolona 1 Monografías Oficiales estándar en un cromatógrafo de líquidos de alta presión (ver Cromatografía (621 )) operado a temperatura ambiente, utili-

zando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas. A¡·ustar los parámetros de funcionamiento con Fase móvil en a columna, de modo que la separación del acetónido de triamcinolona y del estándar interno sea óptima, con un tiempo de retención de aproximadamente 14,5 minutos para el acetónido de triamcinolona. Normalmente, el aparato se equipa con una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material L1, un detector UV capaz de controlar la absorción a 254 nm y un registrador adecuado. En un cromatograma adecuado, el coeficiente de variación de cinco inyecciones repetidas de una sola muestra no es más de 3,0%, y el factor de resolución, R (ver Cromatografía (621 )), entre los picos de acetónido de triamcinolona y fluoximesterona no es menor de 2,0. Medir las alturas de los picos del estándar interno y del acetónido de triamcinolona a los mismos tiempos de retención obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C24H31 F06 en la porción tomada de Acetónido de Triamcinolona, por la fórmula:

1 OOOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes entre las alturas de los picos de acetónido de triamcinolona y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Acetónido de Triamcinolona, Aerosol Tópico El Aerosol Tópico de Acetónido de Triamcinolona es una solución de Acetónido de Triamcinolona en un propelente adecuado en un envase presurizado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C24H3, F06. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases presurizados y evitar la exposición al calor excesivo. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Aplicar 20 JJL de una solución preparada según se indica en la Preparación de valoración de la Valoracion, pero sin agregar la Solución de estándar interno y 20 JJL de una solución de ER Acetónido de Triamcinolona USP en metano! que contenga 30 ¡Jg por ml, en una línea paralela al borde inferior de una placa cromatográfica de capa delgada, y aproximadamente a 1,5 cm del borde, (ver Cromotografw (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Proceder según se indica en la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, crema, comenzando donde dice "Colocar la placa en una cámara de desarrollo". Se obtiene el resultado especificado. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus

y Pseudomonas aeruginosa.

Otros requisitos-Cumple con los requisitos de la Prueba de Presión, Llenado Mínimo y Prueba de Detección de Fugas para Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601 ).

ValoraciónFose móvil-Preparar una solución desgasificada de agua y acetonitrilo (70: 30).

USP 35 Solución de estándar interno-Disolver fluoximesterona en metano! para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 25 ¡Jg por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Acetónido de Triamcinolona USP en metano! para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 100 ¡Jg por m l. Transferir 15,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, agregar 25,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con metano! y mezclar. Esta solución tiene una concentración conocida de aproximadamente 30 ¡Jg por ml. Preparación de valoración--Colocar la válvula de un envase previamente pesado de Aerosol de Acetónido de Triamcinolona con un montaje de tubo apropiado, de modo que el contenido pueda rociarse directamente en el bulbo de un matraz volumétrico de 1 00 ml que contenga 50,0 ml de Solución de estándar interno y 20 ml de metano!. Rociar una porción del contenido, que equivalga aproximadamente a 3 mg de acetónido de triamcinolona, en el matraz y determinar por diferencia la cantidad exacta rociada. Colocar en baño de ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos para expulsar el propelente. Diluir a volumen con metano! y mezclar. [NOTA-El propelente es extremadamente inflamable. Al evaporar, tomar las precauciones necesarias y trabajar bajo una campana a prueba de explosiones.] Procedimiento-Introducir volúmenes iguales (entre 15 JJL y 25 ¡.tl) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar (ver Cromatografía (621 )) en un cromatógrafo operado a temperatura ambiente y equipar con una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 y con un detector a 254 nm. Ajustar los parámetros operativos y la composición de la Fase móvil con el fin de optimizar la separacion del acetónido de triamcinolona y el estándar interno, con un tiempo de retención de aproximadamente 14 minutos para el acetónido de triamcinolona. En un sistema adecuado, la desviación estándar relativa de cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 3,0%. Medir las respuestas de los picos de estándar interno y de acetónido de triamcinolona a los mismos tiempos de retención obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en JJg, de C24H31F06 en la porción de Aerosol Tópico tomada, por la fórmula:

1OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en ¡Jg por ml, de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre las respuestas de los picos del acetónido de triamcinolona y del estandar interno, obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Acetónido de Triamcinolona, Crema » La Crema de Acetónido de Triamcinolona es Acetónido de Triamcinolona en una base de crema apropiada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C24H31 F06.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar una cantidad de 2 g de Crema en un matraz Erlenmeyer, agregar 50 ml de cloroformo y 15 g de sulfato de sodio anhidro, y agitar por rotación moderada para disolver la muestra. Filtrar la solución y clarificar el fil-

Monografías Oficiales 1 Triamcinolona 5461

USP 35 trado, si fuera necesario, agregando más sulfato de sodio anhidro y filtrando¡or segunda vez. Evaporar el filtrado hasta casi sequeda y disolver el residuo en cloroformo para obtener una solución que contenga aproximadamente 100 11g por m l. Aplicar 1 O 11L de esta solución y 1 O 11L de una solución de ER Acetónido de Triamcinolona USP en cloroformo que contenga 1 00 11g por ml en una línea paralela a una distancia aproximada de 1,5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografw (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de cloroformo, benceno y m etanol (1 00:40:20) y esté equilibrada con esta mezcla. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 12 cm por encima de la línea de aplicaCIÓn. Retirar la placa, dejar que se evapore el disolvente y rociar con una mezcla de volúmenes iguales de solución de hidróxido de sodio (1 en 5) y una solución 1 en 500 de azul de tetrazolio en metano!: la mtensidad del color azul y el valor Rr de la mancha obtenida a partir de la solución en análisis son similares a las de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos.

ValoraciónFase móvil-Preparar una solución de acetonitrilo en agua que contenga aproximadamente 30% (v/v) de acetonitrilo. Solución de estándar interno-Disolver fluoximesterona en alcohol isopropílico para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 50 11g por ml. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 75 11g por ml. Mezclar un volumen medido con exactitud de la solución resultante con un volumen igual de Fase móvil para obtener una Preparación estándar que contenga aproximadamente 37,5 11g de ER Acetónido de Triamcinolona USP por ml. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de Crema pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,5 mg de acetónido de triamcinolona, a un tubo con tapa de rosca. Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno y tapar bien. Calentar durante 5 minutos a 60°, luego agitar vigorosamente por rotación moderada durante no menos de 30 segundos. Repetir la secuencia de calentamiento y agitación por rotación moderada tres veces. Enfriar en un baño de hielo con metano! durante 15 a 20 minutos, luego centrifugar durante 15 minutos a -5°. Diluir un volumen medido con exactitud del sobrenadante con un volumen igual de Fase móvil. Enfriar en un baño de hielo con m etanol durante 1 O a 15 minutos, agitando ocasionalmente. Filtrar primero a través de un trozo de lana de vidrio o un prefiltro y después a través de una membrana con un tamaño de poro de 0,45 11m para obtener una solución transparente. Procedimiento-Introducir volúmenes iguales (entre 15 y 25 ¡.tl) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en un cromatógrafo de líquidos de alta presión (ver Cromatografía (621 )) operado a temperatura ambiente, utilizando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas. A¡·ustar los parámetros de funcionamiento con Fase móvil en a columna, de modo que la separación del acetónido de triamcinolona y del estándar interno sea óptima, con un tiempo de retención de aproximadamente 14,5 minutos para el acetónido de triamcinolona. Normalmente, equipar el aparato con una columna de 30 cm x 4 mm rellena con material L1, un detector UV capaz de controlar la absorción

a 254 nm y un registrador apropiado. En un cromatograma adecuado, el coeficiente de variación de cinco inyecciones repetidas de una sola muestra no es más de 3,0%, y el factor de resolución, R (ver Cromatografía (621 )), entre los picos de acetónido de triamcinolona y fluoximesterona no es menor de 2,0. Medir las alturas de los picos del estándar interno y del acetónido de triamcinolona a los mismos tiempos de retención obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar. Calcular la cantidad, en mg, de C24H31F06 en la porción de Crema tomada, por la fórmula:

40C(Ru / Rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre la altura de los picos de acetónido de triamcinolona y del estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Acetónido de Triamcinolona, Pasta Dental » La Pasta Dental de Acetónido de Triamcinolona es Acetónido de Triamcinolona en una pasta emoliente adecuada_ Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C24H31 F06.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en Acetónido de Triamcinolona, Crema.

Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus

y Pseudomonas aeruginosa.

Llenado mínimo (755): Valoración-

cumple con los requisitos.

Fase móvil-Preparar según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema Solució~ de ~stár_Jdar interno y Pr~paración e~t~ndar-Pre­ parar segun se 1nd1ca en la Valoraoon en Acetomdo de Triamcinolona, Crema. Preparación de valoración-Transferir una cantidad de

Pasta Dental pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1,5 mg de acetónido de triamcinolona, a un tubo con tapa de rosca. Agregar 20,0 ml de Solución de estándar interno, tapar y colocar en un baño de ultrasonido durante 15 a 20 m1nutos. Colocar en un baño de agua a 70° durante 5 minutos, después agitar por rotación moderada durante 1 minuto. Repetir la secuencia de calentamiento y agitación por rotación lenta. Enfriar en un baño de hielo-metano! durante 15 minutos, después centrifugar durante 1 O minutos a -5°. Mezclar un volumen del sobrenadante medido con exactitud con un volumen equivalente de Fase móvil. Colocar en un baño de hielo-metano! durante 15 minutos y luego centrifugar durante 15 minutos. Extraer y desechar la fase superior. Filtrar la fase inferior para obtener una solución transparente. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema.

5462 Triamcinolona

1 Monografías Oficiales

Acetónido de Triamcinolona, Loción » La Loción de Acetónido de Triamcinolona es Acetónido de Triamcinolona en una base de loción adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C24H31 F06.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Responde a la prueba de Identificación en

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 30 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 15-25 J.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre acetónido de triamcinolona y fluoximesterona Desviación estandar relativa: No más de 3,0% en cinco inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H3, F06 en la porción de Suspensión Inyectable tomada:

Acetónido de Triamcinolona, Crema. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Llenado mínimo (755): cumple con los requisitos. Valoración-Proceder con la Loción según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que se debe leer "Loción" en lugar de "Crema" en todo el documento.

Acetónido de Triamcinolona, Suspensión Inyectable DEFINICIÓN La Suspensión Inyectable de Acetónido de Triamcinolona es una suspensión estéril de Acetónido de Triamcinolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de C24H31F06. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Extraer un volumen de Suspensión Inyectable equivalente a 50 mg de acetónido de triamcinolona con dos porciones de 1 O mL de éter exento de peróxidos y desechar los extractos de éter. Filtrar con ayuda de succión, lavar con pequeñas porciones de agua, y secar el precipitado a 1 oso durante 1 hora. Critenos d~ aceptación: Cumple con los requisitos. • B. ABSORCION EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Solución muestra: 20 J.lg/mL en metanol, usando el acetónido de triamcinolona obtenido de la prueba de Identi-

Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru

= cociente de respuesta entre los picos de

acetónido de triamcinolona y estándar interno de la Solución muestra Rs = cociente de respuesta entre los picos de acetónido de triamcinolona y estándar interno de la Solución estándar Cs = concentración de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de acetónido de triamcinolona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-115,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumple con los requisitos. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 4,4 Unidades USP de Endotoxina/mg de acetónido de triamcinolona. • PH (791): 5,0-7,5 • INYECTABLES (1): Cumple con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente COI)trolada. No congelar. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP

ficación A Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Acetonitrilo y agua (30:70) Solución de estándar interno: 84 J.lg/mL de fluoximesterona en metanol Solución madre del estándar: 200 J.lg/ml de ER Acetónido de Triamcinolona USP en metanol Solución estándar: 80 J.lg/mL de ER Acetónido de Triamcinolona USP, a partir de Solución madre del estándar diluida con Solucion de estándar interno Solución madre de la muestra: Disolver un volumen de Suspensión Inyectable recientemente mezclada en metano! hasta obtener una solución que contenga 200 J.lg/ml de acetónido de triamcinolona. Solución muestra: 80 11g/mL de acetónido de triamcinolona, a partir de Solución madre de la muestra diluida con

Solución de estándar interno Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.)

Acetónido de Triamcinolona, Ungüento » El Ungüento de Acetónido de Triamcinolona es Acetónido de Triamcinolona en una base para ungüento adecuada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de C24H31 F06.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Acetónido de Triamcinolona USP Identificación-Colocar 2 g de Ungüento en un matraz Erlenmeyer, agregar 5,0 mL de cloroformo y agitar durante 1 O minutos. Agregar 15 mL de alcohol y agitar durante 1 O minutos adicionales. Filtrar la solución, recoger en un tubo de centrifuga y evaporar el filtrado hasta sequedad. Disolver

Monografías Oficiales 1 Triamcinolona 5463

USP 35

el residuo en alcohol para obtener una solución que contenga apro_ximadamente 250 ¡lg P?! m L. Aplicar } O_ flL de esta solucion y 1 O f.!L de una soluc1on de ER Aceton1do de Triamcinolona USP en alcohol que contenga 250 ¡lg por mL en una línea paralela y aproximadamente a 1,5 cm del borde inferior de una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Colocar la placa en una cámara de desarrollo que contenga una mezcla de cloroformo, benceno y metanol (1 00:40:20) y que esté equilibrada con esta mezcla. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil se haya desplazado aproximadamente 12 cm por encima de la línea de aplicación. Retirar la placa, dejar gue se e~apore el disolvente y rociar con una mezcla de volumenes 1gu_~les de solución de hidróxido de sodio (1 en 5) y una soluCion 1 en 500 de azul de tetrazolio en metanol: la intensidad del color azul y el valor Rr de la mancha obtenida a partir de la solución en análisis son similares a los de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Pruebas de recuento microbiano (61) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar !a ausencia de Staphylococcus aureus

y Pseudomonas

aerugmosa.

Llenado mínimo (755):

cumple con los requisitos. Valoración-Proceder con el Ungüento según se indica en la Valoración en Acetónido de Triamcinolona, Crema, excepto que debe leer "Ungüento" donde dice "Crema".

Diacetato de Triamcinolona C2sH31FOs 478,51 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 16,21-bis(acetyloxy)-9-fluoro11, 17-dihydroxy-, (11 {3, 16a)-. . . 16,21-Diacetato de 9-fluoro-11 {3, 16a, 17,21-tetrahldroxlpregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [67-78-7].

El Diacetato de Triamcinolona contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 03,0 por ciento de C25 H31 F0s, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Diacetato de Triamcinolona USP en Fase móvil, y diluir cuantitativamente con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡lg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Diacetato de Triamcinolona, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 2 mL de esta solución y transferirlos a un segundo matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Disolver cantidades apropiadas de ER Diacetato de Triamcinolona USP y de propilparabeno en Fase móvil para obtener una solucion que contenga aproximadamente 40 flg por mL y 15 flg por mL, respectivamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención refativos son 1 ,O para diacetato de triamcinolona y aproximadamente 1,1 para propilparabeno; la resolución, R, entre los picos de diacetato de triamcinolona y propilparabeno no es menor de 1 ,7; y el factor de asimetría, T, para el pico de analito no es mayor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O f.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2sH3,FOs en la porción de Diacetato de Triamcinolona tomada, por la fórmula: 1,25 C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en ¡lg por mL, de ER Diacetato de Triamcinolona USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las respuestas del área de los picos obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Diacetato de Triamcinolona USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 flg por ml. Medio: alcohol deshidratado. Las absortividades a 238 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. Rotación específica (781 S): entre +39° y +45°. Solución de prueba: 5 mg por mL, en dimetilformamida. Agua, Método 1 (921 ): no más de 6,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,0025%.

Diacetato de Triamcinolona, Solución Oral

Valoración-

ER Diacetato de Triamcinolona USP Identificación-Transferir una cantidad de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de diacetato de triamcinolona, a un separador y extraer con tres porciones de 1 O mL de cloroformo. Evaporar hasta sequedad los extractos combinados de cloroformo en un baño de vapor y disolver el residuo en 5,0 mL de cloroformo. Aplicar 1 O f.!L de esta solución y de una solución de ER Diacetato de Triamcinolona USP en cloroformo que contenga 2 mg por

Solución de fosfato monobásico de sodio O, 005 M-Disolver

fosfato monobásico de sodio en agua para obtener una solución que contenga 690 ¡lg por mL. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución de fosfato monobásico de sodio 0,005 M, acetonitrilo y tetrahidrofurano (62:37:1 ), pasar por un filtro resistent~ _a los disolve~tes co~ tamaño de poro de 0,45 f.!m y desgas1f1car. Hacer a¡ustes SI

» La Solución Oral de Diacetato de Triamcinolona contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de diacetato de triamcinolona (CzsH31 FOs). Contiene un conservante adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )-

5464 Triamcinolona

1 Monografías Oficiales

ml a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo y cloroformo (9:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente con ácido sulfúrico diluido (1 en 2) y calentando en una placa de calentamiento o bajo una lámpara hasta que aparezcan manchas: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar.

ValoraciónSolución de fosfato monobásico de sodio O, 005 M, Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Diacetato de Triamcinolona. Preparación de va/oración-Transferir cuantitativamente

una porción de Solución Oral medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de diacetato de triamcinolona, a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 4 ml de esta solución, transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir aproximadamente 2S ml de esta solución a un tubo de centrífuga de SO ml con tapón de vidrio y centrifugar a alta velocidad durante 1 O minutos. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la Valoración en Diacetato de Triamcinolona. Calcular la cantidad, en mg, de diacetato de triamcinolona (C2sHJ1FOs) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: 1,25C(ru! rs)

USP 35 Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 7,1 Unidades USP de Endotoxina por mg de diacetato de triamcinolona. Uniformidad de unidades de dosificación (90S): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,5 y 7,S. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución de fosfato monobásico de sodio O, 005 M, Fase móvil, Preparación estándar, Preparación de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Diacetato de Triamcinolona. Preparación de va/oración-Transferir cuantitativamente

una porción de Suspensión Inyectable, medida con exactitud, que equivalga aproximadamente a SO mg de diacetato de triamcinolona, a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución, transferirlos a un matraz volumétrico de 2S ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Diacetato de Triamcinolona. Calcular la cantidad, en mg, de C2sHJ1FOs en la porción de Suspensión Inyectable tomada, por la fórmula: 1 ,2S C(ru / rs) en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Diacetato de Triamcinolona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Hexacetónido de Triamcinolona

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Diacetato de Triamcinolona USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Diacetato de Triamcinolona, Suspensión Inyectable » La Suspensión Inyectable de Diacetato de Triamcinolona es una suspensión estéril de Diacetato de Triamcinolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de CzsH3, FOs.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l.

Estándares de referencia USP (11 )ER Diacetato de Triamcinolona USP ER Endotoxina USP Identificación-Filtrar un volumen de Suspensión Inyectable, que equivalga aproximadamente a SO mg de diacetato de triamcinolona, a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, lavar con agua y secar los cristales al vacío a 60° durante 1 hora. Disolver 2 mg de los cristales secos en 1 ml de metanol en un mortero pequeño. Evaporar hasta sequedad con ayuda de calor moderado y una corriente de nitrógeno: los cristales así obtenidos responden a la prueba de Identificación A en Diacetato de Triamcinolona.

C3oH41 F01 S 32,64 Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 21-(3,3-dimethyl-1-oxobutoxy)-9-fluoro-11-hydroxy-16, 1 7-[(1-methylethylidene)bis(oxy)]-, (11 [3, 16cx)-; 9-Fiuoro-11 [3, 16cx, 1 7,21-tetrahidroxipregna-1 ,4-dieno3,20-diona 16, 17-acetal cíclico con acetona 21-(3,3-dimetilbutirato) [5611-51-8].

DEFINICIÓN El Hexacetónido de Triamcinolona contiene no menos de 97,0% y no más de 102,0% de C3oH41 F01, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metanol y agua (3: 1) Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Acetónido de Triamcinolona USP y de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en metano! Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en metano! Solución muestra: 0,4 mg/ml de Hexacetónido de Triamcinolona en metano!

Monografías Oficiales 1 Triamcinolona 5465

USP 35

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡.rL Aptitud del sisten:'a . . Muestra: Solucion de apt1tud de} s1stemp , [NOTA-Los tiempos de retencion ;el.atlvos p~ra a~eto­ nido de triamcinolona y hexaceton1do de tnamcmolona son 0,27 y 1,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud , . Resolución: No menos de 7,5 entre aceton1do de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona , Factor de asimetría: No más de 1,3 para hexacetonido de triamcinolona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestcf! Calcular el porcentaje de C,oH4, F01 en la porc1on de Hexacetónido de Triamcinolona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solució'! estándar = concentración de ER Hexacetómdo de

Triamcinolona USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Hexacetónido de Triamcinolona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 97,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm Impurezas Orgán~cas , • PROCEDIMIENTO: LIMITE DE ACETONIDO DE TRIAMCINOLO~~

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema, Solue~on muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoca~ión. Solución estándar: 0,004 mg/mL de ER Acetomdo de Triamcinolona USP en metano! Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de acetónido de triamcinolona en la porción de Hexacetónido de Triamcinolona tomada: Resultado ru

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 100

= respuesta del pico de acetónido de

triamcinolona de la Solución muestra del pico de acet~~ido ~e triamcmolona de la Soluoon estandar Cs = concentración de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de Hexacetónido de Triamcinolona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: No más de 1,0% rs

= respues~a

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación

Específica (781 S)

Solución muestra: 1 O mg/mL en cloroformo Criterios de aceptación: +91 o a +98o , • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vac10 a 60° durante 4 horas: pierde no más de 2,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

.

Conservar en envases b1en cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Acetónido de Triamcinolona USP ER Hexacetónido de Triamcinolona USP

Hexacetónido de Triamcinolona, Suspensión Inyectable DEFINICIÓN

La Suspensión Inyectable de Hexacetónido de Triamcinolona es una suspensión estéril de Hexacetónido de Triamcinolona en un medio acuoso adecuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de hexacetónido de triamcinolona (C,oH4, F01 ). IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Muestra: Colocar un volumen de Suspensión Inyectable equivalente a 25 mg de hexacetónido de triamcinolona y 2 mL de agua en un filtro de membrana con un tamaño de poro de O 20 ¡.rm. Aplicar vacío al filtro, lavar el residuo con dos 'porciones de 5 mL de agua y secar el filtro y el precipitado al aire. Colocar el filtro y el precipitado secos en un vaso de precipitados pequeño con 5 mL de alcohol y disolver el precipi~a~o. Decantar _la solución de alcohol en un vaso de prec1p1tados pequeno y evaporar con ayuda de calor suave y una corriente de aire, hasta sequedad. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metano! y agua (3:1) . Solución de aptitud del sistema: 0,3 mg/mL de amclnónida y 0,4 mg/mL de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en metano! Solución estándar: 0,4 mg/mL de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en metano! Solución muestra: Con una pipeta calibrada "para contener", transferir un volumen de _S~spensió~ lny~ctable equivalente a 40 mg de hexacetomdo de tnamCinolona a un matraz volumétnco de 100 m L. Enjuagar la pipeta con metano! y recoger los enjuagues en el matraz volumétrico. Diluir con metano! a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1,4 mL/min Volumen de inyección: 1 O JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Los tiemp
= respuesta del pico de hexacetónido de

triamcinolona de la Solución muestra

5466 Triamcinolona

rs

1 Monografías Oficiales

respuesta del pico de hexacetónido de triamcinolona de la Solución estándar Cs = concentración de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de hexacetónido de triamcinolona en la Solución muestro (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-115,0% =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumple con los requisitos. IMPUREZAS Impurezas Orgán~cas , • PROCEDIMIENTO: LIMITE DE ACETONIDO DE TRIAMCJNOLONA

Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.

Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER Acetónido de Triamcinolona USP de ER Hexacetónido de Triamcinolona USP en metano Solución estándar: 0,004 mg/ml de ER Acetónido de Triamcinolona USP en metanol Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 7,5 entre acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona Factor de asimetría: No más de 1,2 para hexacetónido de triamcinolona Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestro Calcular el porcentaje de acetónido de triamcinolona en la porción de Suspensión Inyectable tomada:

f

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de acetónido de triamcinolona de la Solución muestro = respuesta del pico de acetónido de triamcinolona de la Solución estándar = concentración de ER Acetónido de Triamcinolona USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu

USP 35

= concentración nominal de hexacetónido de triamcinolona en la Solución muestro

(mg/ml) Criterios de aceptación:

No más de 1,0%

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

Contiene no más de 17,2 Unidades USP de Endotoxina/mg de hexacetónido de triamcinolona. • PH (791): 4,0-8,0 • INYECTABLES (1 ): Cumple con los requisitos.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada. No COI)gelar.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Endotoxina USP ER Acetónido de Triamcinolona USP ER Hexacetónido de Triamcinolona USP

Triamtereno

H,N /Nx;'

d

NYNH,

"-

N

/N NH 2

C,2HnN1 253,26 2,4,7 -Pteridinetriamine, 6-phenyl-. 2,4,7-Triamino-6-fenilpteridina [396-01-0]. » El Triamtereno contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CzH, N7, calculado con respecto a la sustancia seca.

y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Envasado

Estándares de referencia USP (11 )-

ER Triamtereno USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M).

B: Una solución en solución de ácido fórmico (1 en 1 000) muestra una fluorescencia azulada intensa. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Límite de 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidinaFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de fosfato diácido de potasio 0,01 M (ajustado a un pH de 3,0) y metanol (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándor--{NOTA-Puede calentarse a soo y someter a ultrasonido para disolver la 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina]. Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina en metanol y diluir cuantitativamente con metanol, si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O ¡.¡g por m l. Solución de pruebo-Transferir aproximadamente 1 g de Triamtereno, pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 250 m l. Agregar 1 00,0 ml de metanol y revolver durante 30 minutos con calor a 50", enfriar y filtrar. Sistema cromotográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 330 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 O de 1 O ¡.tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,4 para la 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina y 1,0 para el triamtereno; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de Solucion estándar y de Solución de pruebo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina en la porc1ón de Triamtereno tomada, por la fórmula:

1 OC 1 W(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en ¡.tg por ml, de 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina en fa Solución estándar; W es el peso, en mg, de triamtereno tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos para 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina obtenidas a partir de la Solución de pruebo y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,1% de 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina.

Monografías Oficiales

USP 35

Impurezas comunes (466)Solución de prueba-Preparar una solución de Triamtereno en dimetil sulfóxido con una concentración de aproximadamente 1 O mg por m l. Diluir cuantitativamente con metanol para obtener una solución con una concentración de 0,25 mg por ml. Soluciones estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Triamtereno USP en dimetil sulfóxido para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Diluir esta solución con metanol para obtener soluciones con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,00025; 0,00125; 0,0025 y 0,005 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 50 ¡.¡L de cada una de las Soluciones estándar y de la Solución de prueba a una placa para cromatografía en capa delgada de 0,5 mm, preacondicionada calentándola a 1 durante 15 minutos y dejando que se enfríe a temperatura ambiente en una cámara cerrada. fluyente: una mezcla de acetato de etilo, hidróxido de amonio concentrado 15 M y metano! (90:1 0:1 0). Visualización: 1. Valoración-Transferir aproximadamente 0,5 g de Triamtereno, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 400 ml y disolver en 250 ml de un disolvente preparado previamente, mezclando 1 volumen de ácido fórmico, 1 volumen de anhídrido acético y 2 volúmenes de ácido acético glacial en el orden mencionado y dejando que se enfríe antes de usar. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando potenciométricamente el punto final. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 25,33 mg de C12HnN7.

oso

Triamtereno, Cápsulas Las Cápsulas de Triamtereno contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de triamtereno (C,2HnN7).

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, la etiqueta indica la prueba de Disolución usada sólo si no se utiliza la Prueba 7.

Estándares de referencia USP (11 )ER Triamtereno USP ER Compuesto Relacionado A de Triamtereno USP 2,4,6-Triamino-5-nitrosopirimidina. C4H6N60 154,13 ER Compuesto Relacionado B de Triamtereno USP 2, 7-Diami no-4-hidroxi-6-fenilpteridina. C,2H10N60 254,25 ER Compuesto Relacionado C de Triamtereno USP 2,4-Dia mino-7 -h id roxi-6-fenilpteridina. C,2H10N60 254,25

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)-Transferir una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a O, 1 g de triamtereno, a un matraz volumétrico de 250 m l. Agregar 100 ml de metoxietanol, agitar hasta disolución, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 5 ml de ácido fórmico y diluir a volumen con agua.

1 Triamtereno

5467

Preparar una solución de ER Triamtereno USP, de la manera descrita anteriormente, para obtener una Solución estándar con una concentración final de aproximadamente 1 O ¡.¡g por ml. Determinar el espectro UV entre 280 nm y 420 nm. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 ) PRUEBA 1 -

Medio: 1% p/v de polisorbato 20 en ácido acético O, 1 N; 900 ml. Aparato 2: 1 00 rpm. Tiempo: 120 minutos. Procedimiento-Proceder según se indica para la Prueba 2. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C,2Hn N7 se disuelve en 120 minutos. PRUEBA 2-Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de c,2H,,N7 empleando absorción en el UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 357 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Triamtereno USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,2H,,N7 declarada en la etiqueta se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosSolución amortiguadora, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una cantidad conocida de aproximadamente 50 mg, pesados con exactitud, de ER Triamtereno USP, de ER Compuesto Relacionado A de Triamtereno USP, de ER Compuesto Relacionado B de Triamtereno USP y de ER Compuesto Relacionado C de Triamtereno USP. Agregar aproximadamente 4 ml de acetonitrilo y agitar el matraz por rotación suave para humedecer el contenido. Agregar 4 ml de agua y agitar el matraz por rotación suave para obtener una suspensión. Agregar 2 gotas (aproximadamente O, 1 ml) de ácido fosfórico directamente en la suspensión, seguido de la adición de 50 ml de agua. Agitar con un agitador mecánico durante 15 minutos. Entibiar el contenido del matraz en un baño de agua caliente (no más de 60°) hasta que la mayor parte del material se haya disuelto (aproximadamente 3 minutos o más). Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar bien. Pasar a través de un filtro de membrana adecuado de 0,45 ¡.¡m. Diluir cuantitativamente con agua, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 ¡.¡g por ml de cada uno de los estándares de referencia. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo cantidades iguales de aproximadamente 1 O ¡.¡L de la Solución estándar y de la Solucion de prueba y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de los compuestos relacionados de

5468 Triamtereno

1 Monografías Oficiales

triamtereno A, B y C en cada Cápsula tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, del ER compuesto relacionado de triamtereno USP respectivo en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de triamtereno en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de cada impureza obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. Calcular cualquier otra impureza desconocida en la porción de Cápsulas tomadas, usando la fórmula: 1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de ER Triamtereno USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de triamtereno en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico de cualquier otra impureza desconocida obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico de ER Triamtereno USP en la Solución estandar. no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado A de triamtereno; no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado B de triamtereno; no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado C de triamtereno; no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza desconocida individual; y la suma de todas las impurezas no es más de 1,0%.

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de sodio monohidrato (colocado en un matraz de 1 L) en aproximadamente 900 mL de agua. Agregar 1,43 g de clorhidrato de propilamina a esta solución y ajustar el pH a 5,5 con hidróxido de sodio 1 M. Diluir a volumen con agua y mezclar bien. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución blanco--Colocar 4 mL de acetonitrilo y 4 mL de agua en un matraz de 1 00 m l. Agregar 2 gotas (aproximadamente 0,1 mL) de ácido fosfórico. Diluir a volumen con agua y mezclar bien. Pasar a través de un filtro de membrana adecuado de 0,45 11g. Solución de aptitud del sistema-Pesar con exactitud aproximadamente 5 mg de ER Compuesto Relacionado C de Triamtereno USP y 50 mg de ER Triamtereno USP en sendos matraces volumétricos de 1 00 m l. Agregar aproximadamente 4 mL de acetonitrilo a cada matraz para humedecer el material. Agregar aproximadamente 4 mL de agua a cada matraz para obtener una suspensión. Agregar 2 gotas (aproximadamente 0,1 mL) de ácido fosfórico directamente en la suspensión en cada matraz. Agregar aproximadamente 50 mL de agua a cada matraz. Agitar con un agitador mecánico durante 15 minutos. Entibiar el contenido de los matraces en un baño de agua caliente (no más de 60°), hasta que la mayor parte del material se haya disuelto (aproximadamente 3 minutos o más). Disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar bien. Diluir con agua porciones apropiadas de estas soluciones en un matraz volumétrico adecuado, cuantitativamente y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de 500 11g de ER Triamterene USP y 0,5 Jlg de ER Compuesto Relacionado C de Triamtereno USP. Pasar a través de un filtro de membrana adecuado de 0,45 Jlm. Preparación estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 50 mg de ER Triamtereno USP, en un matraz volumétrico de 100 m L. Agregar aproximadamente 4 mL de acetonitrilo y agitar por rotación suave para humedecer el material. Agregar 4 mL de agua y agitar por rotación suave para obtener una suspensión. Ac;¡regar 2 gotas de ácido fosfórico a la suspensión. [Precaucion: Asegurarse de que el ácido

fosfórico no se adhiera simplemente a las paredes del matraz.]

USP 35 Agregar aproximadamente 50 mL de agua al matraz y agitar con un agitador mecánico durante 15 minutos. Entibiar el contenido de los matraces en un baño de agua caliente (no más de 60°) hasta que la mayor parte del material se haya disuelto (aproximadamente 3 minutos o más). Disolver y diluir a volumen con agua y mezclar bien. Pasar a través de un filtro de membrana adecuado de 0,45 Jlm. Preparación de va/oración-Retirar tanto contenido como sea posible de no menos de 1 O Cápsulas y pesar. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 500 mg de triamtereno, a un matraz volumétrico de 1000 m l. Lavar las cubiertas de las cápsulas vacías con 40 mL de acetonitrilo y agregar los lavados al matraz volumétrico. Agitar el matraz por rotación suave para humedecer el porvo. Agregar 20 mL de agua y agitar el matraz por rotación suave para obtener una suspensión. Agregar 20 gotas (aproximadamente 1 mL) de ácido fosfórico directamente en la suspensión. Agregar aproximadamente 500 mL de agua y mezclar bien. Agitar bien con un agitador mecánico durante 15 minutos. Colocar en un baño de agua caliente (no más de 60°) hasta que la mayor parte del material se haya disuelto (aproximadamente 3 minutos o más). Enfriar lentamente a temperatura ambiente (no colocar en un baño de agua fría). Disolver y diluir a volumen con agua, y mezclar bien. (La solución final podría ser ligeramente turbia). Pasar la solución a través de un filtro de membrana adecuado de 0,45 Jlm. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,0 mm x 300 mm rellena con material L1 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatówafo la Solución de aptitud del sistema y la Preparación estandar, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución entre triamtereno y el compuesto relacionado C de triamtereno no es menor de 3; el factor de asimetría para triamtereno no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J-LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de va/oracion, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de C,zHn N1 en la porción de Cápsulas tomadas, por la fórmula: 1 OO(ru 1 rs)( Cs 1 Cu) en donde ru es la respuesta del pico de triamtereno obtenido a partir de la Preparación de valoración; r5 es la respuesta del pico correspondiente en la Preparación estándar; y Cs y Cu son las concentraciones, en mg por mL, de triamtereno en la Preparación estándar y la Preparación de valoración, respectivamente.

Triamtereno e Hidroclorotiazida, Cápsulas » Las Cápsulas de Triamtereno e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de triamtereno (C,2H11N1) e hidroclorotiazida (C1HsCIN304S2). NOTA-Las formas farmacéuticas en Cápsulas y Tabletas no deben considerarse bioequivalentes. Si los pacientes van a ser transferidos de una forma farmacéutica a la otra, puede ser necesario una re-evaluación y cambios apropiados en la dosificación.

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas indicando la prueba de Disolución con la que cumple el producto.

Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6HsCINJ0452 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Triamtereno USP

IdentificaciónA: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)Solución de pruebo-Disolver una porción del contenido

de la Cápsula, que equivalga apr?ximadamente a 50 mg de triamtereno, en 25 mL de metoxietanol, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como la Solución de prueba. Solución estándar 7-Preparar una solución de ER Triamtereno USP en metoxietanol que contenga aproximadamente 2 mg por mL. Solución estándar 2: una cantidad suficiente de ER Hidroclorotiazida USP en metoxietanol para obtener una solución con una concentración similar a la de la Solución de prueba. Volumen de aplicación: 2 J.!l. Fase móvil: una mezcla de acetato de etilo, ácido acético glacial y agua (8:1 :1 ). Procedimiento-Localizar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta y longitud de onda larga: la intensidad y el valor Rr se corresponden con Jos obtenidos a partir de la Solución estándar 7 y la Solución estándar 2. B: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )PRUEBA 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de USP. Medio: ácido acético O, 1 M que contenga 1 o/o de polisorbato 20; 900 ml. Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 120 minutos. Procedimiento-Determinar las cantidades disueltas de triamtereno (C 12 HnN7) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2) empleando la absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 357 nm para triamtereno y 271 nm para hidrocl~rotiazida (correg_ida por l_a interferencia del triamtereno segun las absorbane~as del tnamtereno a 271 nm y 357 nm), en una porción filtrada de la solución en análisis, apropiadamente diluida con agua, en comparación con una Solución estándar con concentraciones conocidas de ER Triamtereno USP y ER Hidroclorotiazida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de las cantidades declaradas de C12H11 N1 y C7HsCIN304S2 se disuelven en 120 minutos. PRUEBA 2: Si el producto cumple con esta pru_eba, ~] etiquetado indica que cumple con la Prueba de Dtsoluoon 2 de USP. Medio: etilendiaminotetraacetato tetrasódico al 4,0%, polisorbato 40 al 2,0%, pancreatina al 0,05%; 900 ml. Preparar una solución empleando el siguiente procedimiento. Agregar el polisorbato 40 y el etilendiaminotetraacetato tetrasódico en agua y mezclar bien. Ajustar con ácido fosfórico a un pH efe 8,0 ± 0,05. Cale~tar a 3r y ~g~egar ~1 polvo de pancreatina. Mezclar bien y transfenr mmediatamente al vaso de disolución.

Monografías Oficiales 1 Triamtereno 5469 Aparato 7 (usar canastillas de malla 1 0): 1 00 rpm. Tiempo: 8 horas. Fase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada

de solución amortiguadora de fosfato monobásico de sodio 0,08 M y metano! (3:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 11 O mg de ER Triamtereno USP y aproximadamente 55 mg de ER Hidroclorotiazida USP, ambos pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 500 m L. Agregar 100 mL de m etanol, someter a ultrasonido durante 1 O minutos, y calentar en un baño de vapor hasta disolver completamente. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Transferir 25 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Medio y mezclar suavemente para minimizar la formación de espuma. Preparación de prueba-Filtrar una porción de la solución en análisis. [NOTA-No usar filtros de nailon.] Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una .9.uarda columna rellena con material L7 y una columna analitica de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de triamtereno e hidroclorotiazida no es menor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de cada analito no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 J.!L) de la Preparación estándar y la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular las cantidades disueltas, en mg, de triamtereno (C12HnN1) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2), por la fórmula: 900C(ru / rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del analito pertinente obtenidos con la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de C12HnN1 y no menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de C7HsCINJ04S2 se disuelven en 8 horas. PRUEBA 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de USP. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Proceder según se indica en la Prueba 7. Tolerancias-No menos del 75% (Q) de las cantidades declaradas de C12HnN1 y C7HsCIN304S2 se disuelven en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con Jos requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a triamtereno e hidroclorotiazida.

Compuestos relacionadosSolución A, Solución B, Fase móvil, Solución estándar y Sistema Cromatográfico-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en Triamtereno e Hidroc/orotiozida, Tabletas. Solución de pruebo-Extraer, tanto como sea posible, el

contenido de no menos de 20 Cápsulas y pesar con exactitud. Mezclar los contenidos combinados y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 150 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 100 m l. Agregar 60 mL de acetonitrilo

5470 Triamtereno

1 Monografías Oficiales

y 6 mL de ácido acético glacial y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento en la prueba de Compuestos relacionados en Triamtereno e Hidroc/orotiazida, Tabletas. Calcular la cantidad en mg, del compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la hidroclorotiazida contenida en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en la Solución estándar; y ru y rs son las áreas de los picos del compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidas con la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1,Oo/o. ValoraciónSolución amortiguadora, Fase móvil y Preparación están-

dar-Proceder según se indica en la Valoración en Triamtereno e Hidroc/orotiazida, Tabletas. Preparación de va/oración-Extraer, tanto como sea posi-

ble, el contenido de no menos de 20 Cápsulas, combinar los contenidos, y transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 20 mL de acetonitrilo y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Agregar 20 mL de agua en ebullición, someter a ultrasonido durante 5 minutos y mezclar. Agregar 1 O mL de ácido acético, someter a ultrasonido durante 1 O minutos y mezclar. Agregar 140 ml de agua, mezclar y dejar enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar, descartando los primeros 3 mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el c.romatograma se~0n se in.dica en el Procedí- . miento: los ttempos de retenCton relattvos son 0,65 para htdroclorotiazida y 1,O para triamtereno; la resolución, R, entre hidroclorotiazida y triamtereno no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa para las inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tl) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de triamtereno (C,2HnN1) en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Triamtereno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de hidroclorotiazida (C7H 8CIN304S2) en la porción de Cápsulas tomada, por la misma fórmula, cambiando los términos para referirse a hidroclorotiazida.

Triamtereno e Hidroclorotiazida, Tabletas » Las Tabletas de Triamtereno e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades decla-

USP 35

radas de triamtereno (C2H11N7) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2). NOTA-Las formas farmacéuticas en Cápsulas y Tabletas no deben ser consideradas bioequivalentes. Si se cambia la forma farmacéutica que recibe un paciente por la otra forma farmacéutica, puede ser necesaria una nueva valoración y cambios apropiados en la dosificación.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. C6HsCINJ04S2 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Triamtereno USP IdentificaciónA: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración. ~e cor~espon­ den con los del cromatograma de la Preparac10n estandar, según se obtienen en la Valoración. B: Disolver una porción de Tabletas finamente molidas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de triamtereno, en 25 mL de metoxietanol, mezclar y filtrar. Usar el filtrado como la Solución de prueba. Preparar Soluciones estándar que contengan 1,5 mg de ER Triamtereno USP por mL de metoxietanol (Solución estándar 7) y 1 mg de ER Hidroclorotiazida USP por mL de metoxietanol (Solución estándar 2). Aplicar por separado 2 ¡..tL de la Solución de prueba, 2 J.lL de la Soluoón estándar 7 y 2 J.lL de la Solución estándar 2 a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de snice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Secar las aplicaciones con una corriente de aire. Desarrollar la placa en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, ácido acético glacial y agua (8:1 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recomdo aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Ubicar las manchas bajo luz UV de longitud de onda corta y larga: la intensidad y el valor RF de las manchas principales obtenidas a partir de la Solución de prueba se corresponden con los de la Solución estándar 7 y la Solución estándar 2. Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad disuelta de triamtereno e hidroclorotiazida empleando el siguiente método. Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográ-

fico-Proceder según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O J.lL) de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos principales. Calcular las cantidades disueltas de triamtereno (C, 2HnN7) e hidroclorotiazida (C7HsCIN,O.S2) comparándolas con una Solución estándar con concentraciones conocidas de ER Triamtereno USP y ER Hidroclorotiazida USP en el mismo Medio y cromatografiada de forma similar. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de C12HnN7 y C7HsCINJ04S2 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a triamtereno e hidroclorotiazida.

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Monografías Oficiales

Compuestos relacionadosSolución A-Disolver 0,68 g de acetato de sodio trihidrato en 1 00,0 ml de agua, ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,0 y mezclar. Solución 8-Preparar una mezcla de acetonitrilo y metano! (75:25). Fose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de la Solución A y de la Solución B (90:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Preparar una solución de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en acetonitrilo con una concentración conocida de O, 15 mg por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 50 mL de acetonitrilo y 6 mL de ácido acético glacial, diluir a volumen con agua y mezclar. Solución de pruebo-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a 150 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Agregar 60 mL de acetonitrilo y 6 ml de ácido acético glacial y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621) )-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 273 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~-tL) de la Solución estándar y de la Solución de pruebo, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos del compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la Solución estándar y en la Solución de pruebo. Los tiempos de retención, en relación con el compuesto relacionado A de benzotiadiazina, son aproximadamente de 1,5 para hidroclorotiazida y 1 O para triamtereno. Calcular la cantidad, en mg, del compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la hJdroclorotiazida contenida en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1OOC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP en la Solución estándar; y ru y rs son las áreas de los picos del compuesto relacionado A de benzotiadiazina obtenidos a partir de la Solución de pruebo y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 ,0%. ValoraciónSolución amortiguadora-Transferir 6,9 g de fosfato monobásico de sodio y 1,43 g de clorhidrato de propilamina a un matraz volumétrico de 1 000 mL, disolver en aproximadamente 900 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 1 N a un pH de 5,5, diluir a volumen con agua y mezclar. Fose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Mezclo de disolventes-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (85:1 0:5). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Hidroclorotiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 25} mg de ER Triamtereno USP, pesados con exact1tud, en donde j es el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de triamtereno y la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida por Tableta. Agregar 1 O mL de acetonitrilo, 1 O mL de agua y 5 mL de ácido acético glacial y someter a ultrasonido durante 2 a

1 Triazolam 5471

3 minutos después de cada agregado. Enfriar a temperatura ambiente, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente a aproximadamente 50 mg de hidroclorotiazida, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar aproximadamente 1 00 mL de Mezclo de disolventes, colocar el matraz volumétrico en un baño ultrasónico calentado a una temperatura comprendida entre 45o y 50° y someter a ultrasonido durante 30 minutos aproximadamente. Retirar el matraz del baño y agregar cuidadosamente 70 mL de Mezclo de disolventes. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir a volumen con Mezclo de disolventes. Filtrar la solución y desechar los primeros mL del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente 0,65 para hidroclorotiazida y 1 ,O para triamtereno; la resolución, R, entre hidroclorotiazida y tnamtereno no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ~-tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular las cantidades por separado, en mg, de triamtereno (C12HnN7) e hidroclorotiazida (C7H 8 CIN304S 2) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del Estándar de Referencia USP pertinente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de los analitos pertinentes obtenidos a partir de la Preparación de voloracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

Triazolam

C17H12CbN4 343,21 4H-[1 ,2,4]Triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepine, 8-chloro-6-(2chlorophenyl)-1-methyl-. 8-Cioro-6-( o-clorofenil)-1-metii-4H-s-triazolo[ 4, 3-a][1 ,4 ]benzodiazepina [28911-01-5]. » El Triazolam contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C11H,2CI2N4, calculado con respecto a la sustancia seca.

Precaución-Manejar la sustancia con cuidado para evitar inhalar partículas de triazolam e impedir que entre en contacto con alguna parte del cuerpo. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

5472 Triazolam

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Triazolam USP

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 4 !lg por ml. Medio: alcohol.

Las absortividades a 220 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3%. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° y a una presión que no exceda los 5 mm de mercurio durante 16 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográflcaSo/ución de prueba--Preparar una solución de Triazolam en cloroformo que contenga aproximadamente 2 mg por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 3 mm x 120 cm rellena con fase G6 al 3% sobre soporte 51 AB. La columna y el inyector se mantienen a una temperatura de aproximadamente 240°. El detector se mantiene a una temperatura de aproximadamente 20° a 50° por encima de la temperatura de la columna. El gas transportador es helio. Procedimiento-{NOTA-Dejar pasar aproximadamente tres tiempos de elución del componente principal antes de inyectar nuevamente.] Cromatografiar aproximadamente 4 !JL de la Solución de prueba. Calcular el porcentaje total de impurezas mediante la fórmula:

1OOSI(S + A)

en donde S es la suma de las áreas de los picos detectados de los componentes menores y A es el área del pico del componente principal. La cantidad total de impurezas presentes no es mayor de 1 ,5%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, cloroformo, alcohol butílico, agua y ácido acético glacial (850:80:50:20:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver en acetonitrilo una cantidad de alprazolam pesada con exactitud y diluir con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Solución madre del estándar -Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Triazolam USP en Solución de estándar interno y diluir con Solución de estándar interno para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Solución madre de va/oración-Transferir aproximadamente 2,5 mg de Triazolam pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Preparación estándar-Diluir con acetonitrilo una porción medida con exactitud de la Solución madre del estándar para obtener una solución con una concentración conocida de ER Triazolam USP de aproximadamente 0,025 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 5 mL de Solución madre de valoración medidos con exactitud a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedí-

miento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1 para el triazolam y aproximadamente 1,4 para el estándar mterno; la resolución, R, entre el estándar interno y el triazolam no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 !JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H,2CbN4 que contiene la porción de Triazolam tomada, por la fórmula: CV(Ru / Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Triazolam USP en la Solución madre del estándar; V es el volumen de estándar interno empleado para preparar la Solución madre de valoración; y Ru y Rs son los coCientes de área de los picos del estándar interno y de triazolam obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Triazolam, Tabletas » Las Tabletas de Triazolam contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H,2CbN4.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Triazolam USP

Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, en relación con el estándar interno. Disolución (711 )Medio: agua; 500 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución madre del estándar-Pesar con exactitud aproximadamente 5 mg de ER Triazolam USP, disolver y diluir con metanol hasta 200,0 mL y mezclar. Solución de estándar de trabajo-Por cada O, 125 mg de la cantidad declarada de triazolam por Tableta, agregar 2,0 mL de Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 200 mL. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Después de 30 minutos, extraer una porción de la solución en análisis y filtrar de inmediato. Inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 200 !JL) de esta solución y de la Solución de estándar de trabajo en un cromatógrafo de líquidos (ver Cromatografía (621 )) equipado con un detector capaz de controlar la absorbancia UV a 222 nm y una columna de acero inoxidable de 4,6 mm x 1 O cm rellena con material L7. La fase móvil es una mezcla de agua y acetonitrilo (60:40). La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. La desviación estándar relativa de la respuesta del pico para la Solución de estándar de trabajo no es más de 3,0% y el número de platos teóricos no es menos de 500. Calcular el porcentaje de C11H,2CI2N4 disuelto, por la fórmula: 50 OOO(ru 1 rs)(C 1 L) en donde ru y r5 son las respuestas de los picos de la solución en análisis y de la Solución de estándar de trabajo, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER

Monografías Oficiales

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Triazolam USP en la Solución de estándar de trabajo; y L es la cantidad declarada, en mg, de triazolam en la Tableta. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de c,1H,2CbN4 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenidoFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Triazolam. Solución de estándar interno-Preparar una solución de al-

prazolam en acetonitrilo con una concentración de aproximadamente 0,025 mg por ml. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 3,2 mg de ER Triazolam USP, pesados con exactitud, en 100,0 ml de Solución de estándar interno y mezclar. Preparación de prueba-Transferir 1 Tableta a un recipiente, agregar aproximadamente 0,4 ml de agua directamente sobre la Tableta, dejar en reposo durante aproximadamente 2 minutos y agitar por rotación moderada el recipiente para dispersar la Tableta. Por cada 0,25 mg de la cantidad declarada de triazolam en la Tableta, agregar al recipiente 1 0,0 ml de Solución de estándar interno. Agitar y centrifugar si fuera necesario. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Triazolam. Calcular la cantidad, en mg, de c,1H12CbN4 en la Tableta tomada, por la fórmula: CV(Ru 1 Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de Solución de estándar interno en la Preparación de prueba.

ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Triazolam. Solución de estándar interno-Preparar una solución de alprazolam en acetonitrilo con una concentración de O, 1 mg por ml. Solución madre del estándar -Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Triazolam USP pesada con exactitud y diluir con acetonitrilo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. Preparación estándar-Transferir 8,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 200 ml, agregar 8,0 ml de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,8 mg de triazolam, a un matraz volumétrico de 200 ml. Agregar 2 ml de agua, mezclar y dejar en reposo durante 1 O minutos. Mezclar vigorosamente durante 1 O segundos y agregar 8,0 ml de Solución de estándar interno, agitar vigorosamente durante 1 O minutos, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C11H,2CI2N4 que contiene la porción de Triazolam tomada, por la fórmula: 200C(Ru 1 Rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Triazolam USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre el área del pico del estándar interno y el área del pico de triazolam obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

1 Triclormetiazida 5473

Triclormetiazida

CaHaC13N304S2 380,66 2H-1 ,2,4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-3-(dichloromethyl)-3,4-dihydro-, 1, 1-dioxide, (±)-. 1, 1-Dióxido de (±)-6-cloro-3-(diclorometil)-3,4-dihidro-2H1 ,2,4-benzotiad iazin-7 -su lfona m ida [ 1 3 3-6 7-5].

La Triclormetiazida, secada a 105° durante 3 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CsHsCI3N304S2.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida. C6HaCIN304S2 285,73 ER Triclormetiazida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Preparar una solución en una mezcla de volúmenes iguales de tolueno y alcohol que contenga 1 mg por ml. Aplicar 1 O ¡..LL de esta solución y 1 O ¡..LL de una Solución estándar de ER Triclormetiazida USP en el mismo medio, con una concentración conocida de 1 mg por ml, en una placa adecuada para cromatografía en capa del_gada (ver Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografw (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma, usando acetato de etilo como disolvente, hasta que er frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas utilizando luz UV de longitud de onda corta: el valor RF de la mancha principal obtemda de la solución de prueba se corresponde con el de la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Selenio (291 ): 0,003%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Sustancias dlazotlzablesSolución estándar-Preparar una solución en una mezcla de volúmenes iguales de tolueno y alcohol que contenga 250 ¡..Lg de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP por cada ml. Solución de prueba-Transferir 100,0 mg de Triclormetiazida, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver en 1 ml de acetona, diluir a volumen con una mezcla de volúmenes iguales de tolueno y alcohol, y mezclar. Procedimiento-Aplicar 5 ¡..LL de la Solución estándar y 5 ¡..LL de la Solución de prueba en una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía en Capa Delgada, en Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromato9rama en acetato de etilo hasta que el frente de la fase movil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y localizar las manchas en la placa rociando primero con una solución 1 en 20

5474 Triclormetiazida

1 Monografías Oficiales

de nitrito de sodio en ácido clorhídrico diluido (1 en 12), y después con una solución 1 en 1 000 de diclorhidrato de N(1-naftil)etilendiamina en alcohol: d~;;pués de 3 minutos, ninguna de las manchas de la Solucmn de prueba, que ocurren en el valor Rr correspondiente a la mancha producida por la Solución estándar, es mayor en tamaño o mtensidad que la mancha producida por la Solución estándar, correspondiente a no más del 2,5% de las sustancias diazotizables.

ValoraciónFose móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de fosfato monobasico de potasio 0,05 M y metanol (7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 120 mg de metilparabeno a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar metanol a volumen y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 25 mg de ER Triclormetiazida USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 4,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar para obtener una solución con una co~centrac_ió~ conocida de aproximadamente 0,5 mg de ER Tnclormet1az1da USP por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de !riclormetiazida, pesados con exactitud, a un .~a­ traz volumetrico de 100 mL, agregar 8,0 mL de la Soluoon de estándar interno, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3, 9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatóg;afo 1~ P~eparación estáncjar y registrar el cron:?tograma segun. se md1ca e_n el Proc~dl­ miento: la resoluc1on, R, entre el p1co del anal1to y el p1co del estándar interno no es menor de 2,0, y la desviación estándar relativa de los cocientes de respuesta calculada para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (de 5 J.!L a 25 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas cor~~spondi~ntes a los picos principales. Los t1empos d~ retenc1_on. relat1vos son de aproximadamente 0,56 para tnclormet1az1da y 1 ,O para metdparabeno. Calcular la cantidad, en mg, de CsHsCI3N304Sz en la porción de Triclormetiazida tomada, por la fórmula:

1 OOC(Ru 1 Rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Triclormetiazida USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Triclormetiazida, Tabletas Las Tabletas de Triclormetiazida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de CsHsCI3N304Sz.

USP 35 mL de una mezcla de volúmenes iguales de benceno y alcohol: una porción de 1 O ¡..tL de esta solución responde a la prueba de Identificación B en Triclormetiazida. Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos. Procedimiento-[NOTA-Analizar la muestra inmediatamente después de retirar la alícuota de muestra del vaso para minimizar la hidrólisis.] Determinar la cantidad disuelta de C 8 H8 CbN 304Sz, empleando el procedimiento establecido en Valoración y haciendo todas las modificaciones volumétricas necesarias. Tolerancias-No menos de 65% (Q) de la cantidad declarada de C 8 H8 CI3N304S2 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFose móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Tric/ormetiazida. Metano/ acídico-Agregar 2,8 mL de ácido sulfúrico a 100 mL de agua, mezclar y enfriar. Diluir con metanol hasta 1000 mL y mezclar. · Solución de estándar interno-Transferir aproximadamente 20 mg de metilparabeno a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar Metano/ acídico a volumen y mezclar. Preparación estándar-Transferir aproximad~mente 20 mg de ER Triclormetiazida USP, pesados con exact1tud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar Metano/ acídico a volumen y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución resultante a un tubo de centrífuga, agregar 5,0 mL de Soll}ción de estándar interno y mezclar para obtener una soluCion con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg de ER Triclormetiazida USP por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga una porción del pol:'o pesada con exactitud, equivalen_te a 2 mg de triclormet1az1da. Agregar 5,0 mL de Metano/ aod1co y 5 O mL de Solución de estándar interno y mezclar para disp~rsar el polvo. Tapar el tubo, rotar mecánicamente durante 20 minutos y centrifugar para obtener un sobrenadante transparente. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (de 5 ¡..tL a 25 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos d~ retenci_ón_ relativos son de aproximadamente 0,58 para tnclormet1az1da y 1 ,O para metilparabeno. Calcular la cantidad, en mg, de CsHsChN30.Sz en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1OC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Triclormetiazida USP en la Preparación estándar; y Ru y R1 son los cocientes entre las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

»

Triclosán

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Triclormetiazida USP Identificación-Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor 25 mL de los extractos_ ~ombi~ados de ac~tato de etilo, obtenidos en la Valoraoon, y d1solver el res1duo en 1

C,2H7CI302 289,54 Phenol, 5-chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)-. 2,4,4'-Tricloro-2'-hidroxidifenil éter [3380-34-5].

Monografías Oficiales 1 Triclosán 5475

USP 35

El Triclosán contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CzH7ChOz, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER ER ER ER

2,4-Diclorofenol USP Paraclorofenol USP Triclosán USP Mezcla A de Compuestos Relacionados de Triclosán USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de O, 1%.

Totalidad de la disolución (641 )-Una solución de 1,40 g de Triclosán en 1 O ml de acetona es transparente. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Compuestos relacionadosSistema cromatográfico-Proceder como se indica en Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-1nyectar un volumen (aproximadamente 0,5 ¡.LL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, incre-

mentar la temperatura de la columna en 20° por minuto a 140°, luego incrementar la temperatura de la columna en 4° por minuto a 240°, mantener esta temperatura durante no menos de 5 minutos, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion de Triclosán tomada, mediante la fórmula:

1OO(r, 1 r,) en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual y no más de 0,5% del total de las impurezas.

Límite de monoclorofenoles y de 2,4-dlclorofenoiSolución amortiguadora de fosfato-Transferir aproximadamente 1,38 g de fosfato monobásico de sodio anhidro y aproximadamente 1,42 g de fosfato di básico de sodio a un matraz volumétrico de 1 L, disolver y diluir con agua a volumen y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Solución amortiguadora de fosfato (1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía ( 621)). Solución estándar-Disolver cuantitativamente cantidades, pesadas con exactitud, de ER Paraclorofenol USP y ER 2,4-Diclorofenol USP en acetonitrilo, diluir con un volumen igual de agua y mezclar. Transferir una porción de esta solución a un envase adecuado y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con una mezcla de acetonitrilo y agua (1: 1) hasta obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,5 ¡.Lg de paraclorofenol y O, 1 ¡.¡g de 2,4-diclorofenol por m l. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 250 mg de Triclosán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml con protección actínica, disolver en 20 ml de acetonitrilo, diluir con agua a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector electroquímico coulométrico con el electrodo 1 fijado a 0,45 V y el electrodo 2 fijado a 0,75 V, ambos con una polaridad positiva (oxidativa) y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con

material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 9,0% para 2,4-diclorofenol. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Las respuestas de los picos de paraclorofenol y de 2,4-diclorofenol en el cromatograma de la Solución de prueba no son mayores que las de los picos correspondientes en el cromatograma de la Solución estándar.

Límite de 1,3,7-triclorodibenzo-p-dioxlna, 2,8-diclorodibenzo-p-dloxina, 2,8-diclorodibenzofurano y 2,4,8-triclorodibenzofuranoFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (70:30:0, 1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 2,0 g de Triclosán, pesado con exactitud, a un tubo de centrífuga con tapa de rosca, agregar 5 ml de hidróxido de potasio 2 N y agitar durante 1 O minutos hasta disolver. Agregar 3 ml de n-hexano, agitar durante 1 O minutos y dejar que las fases se separen. Transferir la capa orgánica a un envase adecuado, agregar otros 3 ml de n-hexano a la capa acuosa, agitar durante 1 O minutos y dejar que las fases se separen. Transferir la capa orgánica al extracto anterior, desechar la capa acuosa, agregar 3 mL de hidróxido de potasio 2 N a las capas orgánicas combinadas, agitar durante 1 O minutos y dejar que las fases se separen. Desechar la capa acuosa, agregar otros 3 ml de hidróxido de potasio 2 N a las capas orgánicas combinadas, agitar durante 1 O minutos y dejar gue las fases se separen. Transferir la capa orgánica a un recip1ente adecuado y evaporar con ayuda de una corriente de nitrógeno hasta sequedad. Disolver el residuo en 1,O ml de metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo el ER Mezcla A de Compuestos Relacionados de Triclosán USP y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,59 para 2,8-diclorodibenzofurano, 0,71 para 2,8-diclorodibenzo-p-dioxina, 0,88 para 2,4,8-triclorodibenzofurano y 1 ,O para 1 ,3,7-triclorodibenzo-p-dioxina y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas es no más de 15,0%, determinada a partir del pico de 2,8-diclorodibenzo-p-dioxina. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 ¡.LL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la concentración de cada analito en la porción de Triclosán tomada, por la fórmula:

(C 1 1-V)(r; 1 rs)

en donde C es la concentración, en ¡.¡g por ml, del analito respectivo en el ER Mezcla A de Compuestos Relacionados de Triclosán USP; W es el peso, en g, de Triclosán tomado; y r,y rs son las respuestas correspondientes a los picos del analito respectivo obtenidos a partir de la Solución de prueba y el ER Mezcla A de Compuestos Relacionados de Tnclosán USP, respectivamente: no se encuentra más de 0,25 ppm de 2,8-diclorodibenzofurano; no se encuentra más de 0,5 ppm de 2,4,8-triclorodibenzofurano; no se encuentra más de 0,25 ppm de 1,3,7-triclorodibenzo-p-dioxina; y no se encuentra más de 0,5 ppm de 2,8-diclorodibenzo-p-dioxina.

Límite de 2,3,7,8-tetraclorodlbenzo-p-dioxlna y 2,3,7,8-tetraclorodibenzofurano-[Precaución-La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina

y el 2, 3,7,8-tetrac/orodi-

5476 Triclosán

1 Monografías Oficiales

benzofurano son sustancias extremadamente tóxicas. Tome todas las precauciones necesarias al realizar este procedimiento.] Fase estacionaria A-Transferir aproximadamente 1 O g de

gel de sílice a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 3 mL de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Fase estacionaria 8-Transferir aproximadamente 60 g de gel de sílice a un recipiente adecuado, agregar aproximadamente 74 mL de ácido sulfúrico concentrado y mezclar. Columna cromatográfica A-Transferir 5,1 g de Fase estacionaria A, 0,5 g de gel de sílice, 6,2 g de Fase estacionaria 8 y 3,2 g de sulfato de sodio a una columna cromatográfica de vidrio con un diámetro interno de 1 O mm. Lavar la columna con 50 mL de n-hexano y desechar el eluato. Columna cromatográfica 8-Transferir 2,5 g de alúmina y 2,5 g de sulfato de sodio a una columna cromatográfica de vidrio con un diámetro interno de 6 mm. Lavar la columna con 30 mL de n-hexano y desechar el eluato. Solución de estándar interno-Transferir cantidades pesadas con exactitud de 2, 3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, marcada 13 C y de 2, 3,7,8-tetraclorodibenzofurano, marcado 13 C, en nonano, y diluir cuantitativamente con 2,2,4-trimetilpentano, si fuera necesario en diluciones sucesivas, hasta obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 ,O pg de cada uno por ~L. Solución de pruebo-Transferir aproximadamente 30 g de Triclosán, pesado con exactitud, a un embudo de separación, agregar 30 ~L de Solución de estándar interno, disolver en 200 mL de hidróxido de sodio 1 N, extraer con cuatro porciones de 30 mL de n-hexano y combinar los extractos. Lavar los extractos combinados con 20 mL de agua, extraer el lavado con 15 mL de n-hexano y agregar el extracto a los otros extractos combinados. Agregar aproximadamente 3 g de sulfato de sodio anhidro a los extractos combinados, dejar reposar durante 30 minutos, transferir cuantitativamente a un matraz de fondo redondo adecuado y destilar, usando un aparato para destilación con una columna vigreux, hasta que quede aproximadamente 1 ml. Transferir esta solución a la parte superior de la Columna cromatográfica A y eluir con 50 mL de n-hexano. Reunir el eluato en la parte superior de la Columna cromatográfica 8 y eluir con 30 mL de una mezcla de n-hexano y cloruro de metileno (98:2), descartando el eluato. Eluir con 40 mL de una mezcla de n-hexano y cloruro de metileno (1 :1 ), recolectar los eluatos en un matraz de fondo redondo. Destilar los eluatos combinados usando un aparato para destilación con una columna vigreux, hasta que quede aproximadamente 1 mL. Concentrar adicionalmente esta solución con ayuda de una corriente de nitrógeno aproximadamente a 50 ~L, evaporar a temperatura ambiente hasta sequedad y disolver en 1 O ~L de 2,2,4-trimetilpentano. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621) y Espectrometría de Masas (736))-Equipar un cromatógrafo de gases con un espectrómetro de masas de alta resolución con fuente de ionización por impacto electrónico y una columna capilar de 0,25 mm x 60 m recubierta con fase G48. E.l g~s transportador ~.s helio. Programar el cromatógrafo del sigUiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 80°, luego, 1 minuto después de la inyección, aumentar la temperatura a una velocidad de 20° por minuto hasta 220°, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 2o por minuto hasta 270° y mantener a 270° durante no menos de 20 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 280°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de estándar interno y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la relación señal-ruido en una relación masa-carga de 321,89 no es menor de 50. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 1 ~L) de la Solución de prueba en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos a relaciones masa-carga de 319, 90; 321 ,89; 331,88; 333,93; 303,90; 305,90; 315,94; y 317,94. La respuesta correspondiente a los picos para 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxma a una relación masa-carga de 319,90 no es

USP 35

mayor que la respuesta a los picos del estándar interno asociado a una relación masa-carga de 331, 88; la respuesta correspondiente a los picos para 2,3,7,8-tetraclorodibenzofurano a una relación masa-carga de 303,90 no es mayor que la respuesta a los picos del estándar interno asociada a una relación masa-carga de 315,94.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en acetato de etilo una cantidad, pesada con exactitud, de ER Triclosán USP y diluir cuantitativamente con acetato de etilo, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,4 mg por

m L. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 40 mg de Triclosán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con acetato de etilo, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,53 mm x 15 m con fase G3. El gas transportador es helio mantenido aproximadamente a 6 psi. La temperatura del inyector se mantiene a 34o y se aumenta rápidamente a 200° inmediatamente después de la inyección, la temperatura de la columna se mantiene a 34° y la temperatura del detector se mantiene a 260°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2,0 ~L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, incrementar la temperatura de la columna a razón de 20° por minuto hasta alcanzar 140°, luego incrementar la temperatura de la columna a razón de 4° por minuto hasta alcanzar 240°, mantener esta temperatura durante no menos de 5 minutos, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,2H7Ch02 en la porción de Triclosán tomada, por la fórmula:

1OOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Triclosán USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Trientina H

H7N~N~N~NH2

•

2HCI

H

C6H,sN4 · 2HCI 219,16 1,2-Ethanediamine, N,N'-bis(2-aminoethyl)-, dihydrochloride. Diclorhidrato de trietilentetramina [38260-01-4]. » El Clorhidrato de Trientina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C6H,sN4 · 2HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar bajo una atmósfera de gas inerte en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar en un refrigerador.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trientina USP

USP 35

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197M). pH (791 ):

entre 7,0 y 8,S en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a una presión que no exceda de S mm de mercurio a 40° durante 4 horas: no pierde más de 2,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, lS%. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,001%. Pureza cromatográflca-La suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Preparación de prueba en Parte 1 y Parte 11 corresponde a no más de 2,0%. Parte/Reactivo para rociado-Disolver 300 mg de ninhidrina en

una mezcla de 1 00 ml de alcohol butílico y 3 ml de ácido acético glacial. Preparación estándar A-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad de ER Clorhidrato de Trientina USP pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Preparación estándar 8--[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad de dtetilentriamina pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 1 ,O mg por m l. Transferir 3,0 ml de esta soluctón a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar C-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad de 1-(2-aminoetil)piperazina pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 1 ,O mg por m l. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar 0--[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir S,O ml de Preparación estándar Ca un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de prueba--[NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica.] Disolver una cantidad de Clorhidrato de Trientina pesada con exactitud en metano! para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 3 11L de la Preparación de prueba, 3 11L de la Preparación estándar 8 y 3 11L de la Preparación estándar Ca una placa para cromatografía en capa delgada de alta resolución adecuada, sin lavar (ver Cromatografía (621 )) con una zona preadsorbente de 1 ,S cm y recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de O, lS mm de espesor. Aplicar 3 11L de cada una de las Preparaciones estándar A, 8 y C para formar una cuarta mancha. Aplicar 3 ¡1L de cada una de las Preparaciones estándar A, By D para formar una quinta mancha. Dejar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol isopropílico e hidróxido de amonio (3:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Rettrar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa con ayuda de una corriente de aire. Rociar la placa con ReactiVO para rociado, secar a 1 osa durante S minutos y observar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga. Determinar la ubicación de las manchas de dietilentriamina y 1-(2-aminoetil)piperazina a partir de los cromatogramas de las Preparaciones estándar B y C, respectivamente. Determinar la concentración de dietilentriamina en la Preparación de prueba comparando el tamaño y la intensidad de cualquier mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba con un valor RF correspondiente al valor RF de dietilentriamina con las manchas de dietilentriamina obtenidas a partir de los cromatogramas de las mezclas de Preparaciones estándar. Determinar la concentración de cualquier otra impureza observada en la Preparación de prueba comparando

Monografías Oficiales

1 Trientina

5477

el tamaño y la intensidad de cualquier otra mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba con las manchas de 1-(2-aminoetil)piperazina obtenidas a partir de los cromatogramas de las mezclas de Preparaciones estándar. Parte l/Reactivo para rociado-Disolver 200 mg de ninhidrina en

100 ml de alcohol. Solución madre de tris(2-aminoetil)amina-[NOTA-Usar

material de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad de tris(2-aminoetil)amina pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 1,O mg por ml. Preparación estándar A-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Disolver en metano! una cantidad de ER Clorhidrato de Trientina USP pesada con exactitud para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Preparación estándar 8-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir 1,O ml de Solución madre de tris(2-aminoetil)amina a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar C-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir O,S ml de Solución madre de tris(2-aminoetil)amina a un matraz volumétrico de 1 O ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de prueba-[NOTA-Utilizar material de vidrio con protección actínica.] Disolver una cantidad de Clorhidrato de Trientina pesada con exactitud en metano! para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 3 11L de la Preparación de prueba y 3 11L de la Preparación estándar A a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de snice para cromatografía de 0,2S mm de espesor y previamente lavada con metano!. Aplicar 3 ¡1L de cada una de las Preparaciones estándar A y 8 para formar una tercera mancha. Aplicar 3 11L de cada una de las Preparaciones estándar A y C para formar una cuarta mancha. Dejar que las aplicaciones se sequen, colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas en una fase móvil constituida por una mezcla de hidróxido de amonio y alcohol (2:1) a una temperatura de 2a a 6° hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa con ayuda de una corriente de aire. Rociar la placa con Reactivo para rociado, secar a 1 osa durante S minutos y observar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga. Determinar la concentración de tris(2-aminoetil)amina en la Preparación de prueba comparando el tamaño y la intensidad de cualquier mancha secundaria del cromatograma de la Preparación de prueba con un valor RF correspondiente al valor RF de tris(2-aminoetil)amina con las manchas de tris(2-aminoetil)amina obtenidas a partir de los cromatogramas de las mezclas de Preparación estándar. Valoración-Disolver aproximadamente 220 mg de Clorhidrato de Trientina, pesados con exactitud, en lSO ml de agua en un vaso de precipitados de 2SO ml. Ajustar con ácido clorhídrico a un pH de 2,0; luego ajustar con hidróxido de amonio a un pH de 9,S ± O,S y luego ajustar con ácido acético glacial a un pH de S,O. Calentar la solución a 90° y, mientras está caliente, valorar con nitrato cúprico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente, utilizando un sistema de electrodos constituido por un electrodo selectivo del ión cúprico y un electrodo de referencia de calomel con una solución de relleno externa de nitrato de potasio 1 M. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (S41 )) y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de nitrato cúprico O, 1 N equivale a 21,92 mg de C6H1sN4 · 2HCI.

5478 Trientina 1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Trientina, Cápsulas Las Cápsulas de Clorhidrato de Trientina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H,sN4 · 2HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un refrigerador.

Estándares de referencia USP (1-1 )ER Clorhidrato de Trientina USP

Identificación-Triturar una cantidad del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 1,5 mg de clorhidrato de trientina, con 0,5 ml de acetona en un mortero de ágata o mullita. Evaporar hasta sequedad bajo una corriente de aire suave. Repetir los pasos de agregado de acetona, trituración y secado: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Trientina USP. Disolución (711 Medio: agua; 500 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución amorti9_uadora de pH 8,2--Preparar según se indica en la Valoraoón. Reactivo de sulfato de cobre-Mezclar 1 O ml de solución de sulfato de cobre (5 g de sulfato de cobre pentahidrato en 100 ml de agua) con 40 ml de Solución amortiguadora de pH 8,2. [NOTA- La solución debe ser transparente.] Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Clorhidrato de Trientina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Procedimiento-Pipetear una alícuota de la porción filtrada de la solución en análisis, que tenga un contenido estimado de aproximadamente 5 mg de clorhidrato de trientina, y transferir a un tubo de centrifuga de 50 ml. Pipetear un volumen equivalente de agua para utilizar como blanco de reactivo y transferir a un tubo de centrífuga similar; luego pipetear 1 O ml de Preparación estándar y transferir a un tercer tubo de centrífuga. Pipetear y transferir a cada tubo 5 ml de Reactivo de sulfato de cobre, tapar y mezclar inmediatamente empleando un mezclador por vortice. Determinar las absorbancias de las soluciones de la Preparación estándar y de la solución de prueba a 580 nm y a 41 O nm, con un espectofotómetro adecuado, contra el blanco de reactivo. Calcular la cantidad disuelta, en mg, de clorhidrato de trientina, por la fórmula:

>-

5000(e 1 V)[(Au- Aux) 1 (As- Asx)] en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Trientina USP en la Preparacion estándar; V es el volumen, en ml, de la alícuota de la solución de prueba usada; Au y As son las absorbancias a 580 nm de la solución de prueba y de la solución estándar, respectivamente; y Aux y Asx son las absorbancias a 41 O nm de la solución de prueba y de la solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C6H,sN4 · 2HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónReactivo de cobre-Disolver en agua 5 g de sulfato de co-

bre pentahidrato para preparar 1 00 ml y mezclar. Solución amortiguadora de pH 8,2-Disolver en 400 ml de agua 20,74 g de fosfato dibásico de sodio anhidro,

USP 35 6,72 g de ácido cítrico anhidro y 0,535 g de fosfato monobásico de sodio; ajustar con solución de hidróxido de sodio (1 en 2) a un pH de 8,2 ± 0,05, diluir con agua hasta 500 ml y mezclar. Preparación estándar-Disolver en metano! una cantidad de ER Clorhidrato de Trientina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón de vidrio. Preparación de valoración-Retirar, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Pesar el contenido y determinar el peso promedio por cápsula. Mezclar los contenidos combinados y transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml una cantidad del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de clorhidrato de trientina. Agregar aproximadamente 70 ml de metano! y agitar o someter a ultrasonido para disolver. Diluir a volumen con metano!, mezclar y filtrar, desechando los primeros ml del filtrado. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz Erlenmeyer de 50 ml con tapón de vidrio. Procedimiento-A cada uno de los matraces que contienen la Preparación estándar y la Preparación de valoración y a un matraz similar que contenga 5,0 ml de metano! para proporcionar el blanco, agregar 1 0,0 ml de Solución amortiguadora de pH 8,2 y 1 ,O ml de Reactivo de cobre y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 580 nm, con un espectrofotómetro adecuado, contra el blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C6H,sN4 · 2HCI en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula: 1 OOe(Au 1 As) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Trientina USP en la Preparacion estándar; y Au y As son las absorbancias de las soluciones obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Trifluoperazina

C21H24F3N3S · 2HCI 480,42 1 OH-Phenothiazine, 1 0-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl-[2(trifluoromethyl)-, dihydrochloride. Diclorhidrato de 1 0-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil-[2-(trifluorometil)fenotiazina [440-17-5]. » El Clorhidrato de Trifluoperazina, secado al vacío a 60° durante 4 horas, contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C21 H24F3N3S · 2HCI.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los proce-

USP 35

Monografías Oficiales 1 Trifluoperazina 5479

dimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

dimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

Identificación-

Identificación-

A: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O ¡.¡g por m l. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 255 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 2,0%. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas de Cloruro (191 ). D: Preparar una solución en metanol que contenga 1,2 mg por mL. Aplicar 5 ¡.¡L de esta solución y una solución de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en metanol que contenga 1,2 mg por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que se sequen las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas en una fase movil constituida por una mezcla de acetona e hidróxido de amonio (200: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente con una solución de ácido yodo platínico que se prepara como sigue: disolver 100 mg de ácido cloroplatínico en 1 mL de ácido clorhídrico 1 N, agregar 25 mL de una solución de yoduro de potasio (1 en 25), diluir con agua hasta 1 00 mL y luego agregar 0,5 mL de ácido fórmico: el valor RF de la mancha principal de la solución de prueba se corresponde con el obtenido con la Solución estándar. pH (791 ): entre 1,7 y 2,6 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 1,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Trifluoperazina, previamente secados y pesados con exactitud, en 50 mL de ácido acético glacial y agregar cristal violeta SR y 15 mL de acetato mercúrico SR. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV a un punto final verde azulado. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 24,02 mg de C21H24N303 2HCI.

Clorhidrato de Trifluoperazina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Trifluoperazina es una solución estéril de Clorhidrato de Trifluoperazina en Agua para Inyección. Contiene una cantidad de clorhidrato de trifluoperazina (C21 Hz4F3N3S · 2HCI) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de trifluoperazina (Cz, Hz4F3N3S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los proce-

A: La solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos en el UV a las mis-

mas longitudes de onda que los de una solución similar de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP, medida concomitantemente. B: Mezclar 5 mL con 5 mL de metanol: una porción de 5 ¡.¡L de esta solución responde a la prueba de Identificación O en Clorhidrato de Trifluoperazina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 72,0 Unidades USP de Endotoxina por mg de trifluoperazina. pH (791 ): entre 4,0 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de trifluoperazina, a un separador de 250 m l. Agregar 1 O mL de ácido sulfúrico 4 N y extraer con tres porciones de 25 mL de tetracloruro de carbono. Desechar el tetracloruro de carbono después de cada extracción. Agregar 1 O mL de hidróxido de amonio y extraer con cinco porciones de 40 mL de ciclohexano. Extraer los extractos combinados de ciclohexano con cinco porciones de 50 mL de ácido clorhídrico O, 1 N, recogiendo los extractos acuosos en un matraz volumétrico de 500 ml. Diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 12 ¡.¡g por mL, en celdas de 1 cm, a 278 nm y al máximo de aproximadamente 255 nm, con un espectrofotómetro adecuado usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de trifluoperazina (C21 H24F3N3S) en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula: ( 407,51 /480,43)(2C/V)(A255 - Am)u / (A255 - Avs)s en donde 407,51 y 480,43 son los pesos moleculares de la trifluoperazina y del clorhidrato de trifluoperazina, respectivamente; Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomada; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, para la solución de valoración (U) y la Solución estándar (S), respectivamente.

Clorhidrato de Trifluoperazina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Trifluoperazina contienen una cantidad de clorhidrato de trifluoperazina (Cz, Hz4hN3S · 2HCI) equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de trifluoperazina (C21H24F3N3S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP

5480 Trifluoperazina

1 Monografías Oficiales

NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP, medidos concomitantemente. B: Triturar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de trifluoperazina, con 1 O mL de m etanol y centrifugar. Una porción de 5 y-L de esta solución responde a la prueba para ldentificacion D en Clorhidrato de Trifluoperazina.

Disolución (711

>-

Medio: ácido clorhídrico O, 1 N; 900 m l. Aparato 7: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de trifluoperazina (C21 H24F3N3S) a partir de las absorbancias en el UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 255 nm (determinar el valor analítico que se emplee para la absorbancia a 255 nm restando la absorbancia a 278 nm de la absorbancia máxima observada a 255 nm), empleando porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con ácido clorhídrico O, 1 N, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21H24F3N3S se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido.

ValoraciónFase móvil-A 2,9 g de ácido dl-1 0-camforsulfónico, awegar 200 mL de agua y agitar hasta su completa disolucion. Ajustar a un pH de 3,0 con hidróxido de sodio 1 N, diluir con metano! a 1 000 mL, mezclar y filtrar a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 11m. Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP, pesada con exactitud, en metano! para obtener una solucion con una concentración conocida de aproximadamente 12 11g de clorhidrato de trifluoperazina por mL (1 O 11g de trifluoperazina por ml). Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Pesar con exactitud una porción del polvo, que equivalga aproximadamente a 20 mg de trifluoperazina, agregar a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Filtrar la solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 262 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedtmiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0% y el factor de asimetría para el pico de trifluoperazina no es mayor de 2,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos

USP 35 principales. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H24FJNJS en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2( 407,51 1 480,43)C(ru / rs) en donde 407,51 y 480,43 son los pesos moleculares de trifluoroperazina y de clorhidrato de trifluoroperazina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Trifluoperazina, Solución Oral » La Solución Oral de Trifluoperazina contiene una cantidad de clorhidrato de trifluoperazina (C21 H24hN3S · 2HCI) equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de trifluoperazina (C21 H24F3N3S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)5o/ución: Preparar según se indica en la Valoración. B: Mezclar 1 ml de Solución Oral con 5 mL de metano!: una porción de 5 11L de esta solución cumple con los requisitos de la prueba de Identificación D en Clorhidrato de Trifluoperazina.

pH (791 ): entre 2,0 y 3,2. Valoración-[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir un volumen medido con exactitud de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 50 mg de trifluoperazina, a un separador de 250 mL con ayuda de aproximadamente 100 mL de agua. Agregar 1 O mL de soluCIÓn de hidróxido de sodio (1 en 1 0), y extraer con tres porciones de 50 mL de ciclohexano. Lavar los extractos combinados de ciclohexano con aproximadamente 20 mL de agua y desechar los lavados de agua. Extraer los extractos combinados de ciclohexano con cuatro porciones de 50 ml de ácido clorhídrico O, 1 N, recolectando los extractos acuosos en un matraz volumétrico de 500 mL. Diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Trifluoperazina USP en el mismo medio con una concentración conocida de aproximadamente 12 ¡.¡g por mL, en celdas de 1 cm a 278 nm y a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 255 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de trifluoperazina (C21 H24F 3N3S) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula: (407,51 /480,43)(5C/V)(Am - Am)u / (Am - Am)s en donde 407,51 y 480,43 son los pesos moleculares de trifluoperazina y clorhidrato de trifluoperazina, respectivamente; C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Clorhi-

USP 35 drato de Trifluoperazina USP en la Solución estándar; V es el volumen tomado, en mL, de Solución Oral; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias en las absorbancias de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices, para la solución de valoración (U) y la Solución estándar (S), respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Triflupromazina 5481

rada de clorhidrato de triflupromazina (C,sH19F3N2S · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio impermeables y resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )-

Triflupromazina

ER Clorhidrato de Triflupromazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue, o usando material de vidrio con protección actínica.

Identificación-

C,sH19F3N2S 352,42 1 OH-Phenothiazine-1 0-propanamine, N, N-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-. 10- 3-(Dimetilamino )propil-2 -(trifluorometil)fenotiazina [146-54-3].

La Triflupromazina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C,sH19hN2S. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Triflupromazina USP NOTA-Durante la realización de los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen llevando a cabo tales procedimientos sin demora, con luz tenue, o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos especificados en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), empleando ER Clorhidrato de Triflupromazina USP y usando ácido clorhídrico 0,01 N en lugar de agua para disolver la muestra. B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 7 ¡1g por ml. Medio: ácido sulfúrico 0,5 N. Las absortividades a 255 nm no difieren en más de 3,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Impurezas comunes (466)Solución de prueba: acetona. Solución estándar: acetona. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metano! (4:1). Visualización: 1. Valoración-Disolver aproximadamente 800 mg de Triflupromazina, pesados con exactitud, en 100 mL de ácido acético glacial. Agregar cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 35,24 mg de C,sH19hN2S.

Triflupromazina, Suspensión Oral La Suspensión Oral de Triflupromazina contiene una cantidad de triflupromazina (C,sH19F3N2S) equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad decla»

A: Transferir aproximadamente 1,O mL de Suspensión Oral, pesado con exactitud, a un tubo de centrífuga de 35 mL con tapón de vidrio y protección actínica; agregar 10,0 mL de metano!, y agitar vigorosamente por medios mecánicos durante 3 mmutos. Centrifugar durante 5 minutos y usar la capa de metano! para la prueba. Aplicar 50 ¡.¡L de la solución de prueba en bandas de 4 a 5 cm de longitud y 0,2 cm de ancho y 50 ¡1L de una Solución estándar que contenga 1 mg de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP por mL de metano! a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y metano! (4:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente cuatro quintos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las bandas observando la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y longitud de onda larga: el valor RF y la fluorescencia de la banda obtenida con la solución de prueba se corresponden con los obtenidos con la Solución estándar. B: El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP, medidos concomitantemente. Uniformidad ~e unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSION ORAL DISPENSADA EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de e!ltrega (698)PARA SUSPENSION ORAL DISPENSADA EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos.

ValoraciónMezcla de disolventes-Mezclar 25 mL de alcohol isoamílico con 1O mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 25) en un separador, agitar y desechar el lavado acuoso. Agregar 1O mL de ácido clorhídrico O, 1 N, agitar y desechar el lavado acuoso. Preparar 500 mL de una solución 3 en 100 del alcohol isoamílico lavado en n-heptano. Solución amortiguadora de acetato de pH 5,6-Disolver 1,4 g de acetato de sodio en 100 mL de agua y ajustar agregando ácido acético glacial a un pH de 5,6 ±O, l. Procedimiento--Transferir un volumen medido con exactitud de Suspensión Oral bien mezclada, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de triflupromazina, a un frasco de centrífuga de 150 mL con tapón de vidrio. En un segundo frasco similar, disolver aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP, pesados con exactitud, en 1,0 mL de agua; después agregar 1,O mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 25) y mezclar. A un tercer frasco similar, agregar 2 mL de agua para preparar el blanco. Tratar las dos preparaciones y el blanco del siguiente modo. Agregar 100,0 mL de éter, agitar mecánicamente durante 15 minutos y dejar que las capas se separen. Transferir 50,0 mL de la capa de éter a otro frasco de centrífuga de 150 mL con tapon de vidrio y evaporar en un baño de agua

5482 Triflupromazina

1 Monografías

USP 35

Oficiales

mantenido aproximadamente a 35°, con ayuda de una corriente de aire, hasta sequedad. Agregar 5,0 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en 50), mezclar, agregar 1 00,0 mL de Mezcla de disolventes, agitar mecánicamente durante 1 O minutos y centrifugar. Transferir 20,0 mL de la fase no acuosa a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio, agregar 10,0 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 5,6, agitar mecánicamente durante 5 minutos y centrifugar. Transferir 2,0 mL de la fase no acuosa a un tubo de centrífuga con tapón de vidrio que contenga 25,0 mL de ácido sulfúrico 0,5 N, agitar mecánicamente durante 5 minutos y centrifugar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones acuosas en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 255 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando el blanco para ajustar el mstrumento. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de triflupromazina (C,sH,9FJN2S · HCI) equivalente a la triflupromazina (C,sH,9FJN2S) en cada mL de la Suspensión Oral tomada, por la fórmula: (W/\I)(Au 1 As)

en donde W es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP tomado; V es el volumen, en mL, de la Suspensión Oral tomada; y Au y As son las absorbancias de la solución preparada a partir de la Suspensión Oral y la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Triflupromazina C,sH19F3N2S · HCI 388,88 1 OH-Phenothiazine-1 0-propanamine, N,N-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 10-[3-(dimetilamino)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina [1 098-60-8].

El Clorhidrato de Triflupromazina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de C,sH19F3N2S · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases de vidrio bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 / ER Clorhidrato de Triflupromazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando matenal de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K/. B: Absorción en el Ultravioleta (197U/Solución: 1 O ¡.tg por m l. Medio: ácido sulfúrico 0,5 N. Las absortividades a 255 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Preparar una solución de Clorhidrato de Triflupromazina en metano! que contenga 1 O mg por m l. Aplicar 1 O ¡.tL de esta solución y 1 O ¡.tL de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP en metano! que contenga 1 O mg por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de mezcla de gel de síl1ce para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol n-propílico, agua e hidróxido de amonio (88:11 :1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desa-

rrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa rociando ligeramente con ácido sulfúrico metanólico diluido (4 en 1 O) y luego calentando durante 15 minutos: el valor Rr y el color (anaranjado rosado) de la mancha principal obtenida a partir de la solución de prueba se corresponden con los de la mancha obtenida a partir de la Solución estándar. Pérdida por secado (731/-Secar a 1 00" durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 /: no más de O, 1%. Impurezas comunes (466/Solución de prueba: acetona. Solución estándar: acetona. Fase móvil: una mezcla de cloroformo y metano! (4:1 ). Visualización: 1. Valoración-Disolver aproximadamente 800 mg de Clorhidrato de Triflupromazina, pesados con exactitud, en 1 00 mL de ácido acético glacial. Agregar 1 O mL de acetato mercúrico SR y 1 gota de cristal violeta SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV hasta punto final azul. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 38,89 mg de C,sH19F3N2S · HCI.

Clorhidrato de Triflupromazina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Triflupromazina es una solución de Clorhidrato de Triflupromazina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 112,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sH19F3N2S · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 / ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Triflupromazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Colocar un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de triflupromazina, en un tubo de ensayo, agregar 5 mL de ácido nítrico 8 N y mezclar: se desarrolla un color amarillo-rosado a ámbar, que se torna rápidamente marrón oscuro luego y cambia a una solución transparente con un tinte amarillento. B: Un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de triflupromazina, cumple con los requisitos de Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181/. C: El espectro de absorción UV de la Preparación de valoración, preparada según se indica en la Valoración, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85/-No contiene más de 5,8 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de triflupromazina. pH (791 /: entre 3,5 y 5,2. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 /.

Monografías Oficiales 1 Trifluridina 5483

USP 35

Valoración-

Disolución (711

Preparación estándar-Transferir aproximadamente 50 mg

de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en ácido sulfúrico 0,5 N, diluir a volumen con ácido sulfúrico 0,5 N y mezclar. Proceder como se indica en Preparación de valoración, comenzando donde dice "Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL". La concentración de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 5 11g por m l. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de triflupromazina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con ácido sulfúrico 0,5 N y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con el mismo ácido y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un tubo de centrífuga de 50 mL con tapón de vidrio que contenga 1O mL de éter enfriados previamente en un baño de hielo, tapar, agitar durante 3 minutos y centrifugar a 1500 rpm durante 5 minutos. Transferir 5,0 mL de la capa acuosa a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido sulfúrico 0,5 N y mezclar. Procedimiento-Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 255 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico 0,5 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH19F3N2S · HCI en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

(1 OC 1 \I)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado; y Au y As son las absorbancias de la Preparación de valoracion y de la Preparación estándar, respectivamente.

>-

Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 mL. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C1sH19F3N2S · HCI empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 305 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con Medio si fuera necesario, en comparaCIÓn con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C1sH19F3N2S · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un separador una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de triflupromazina, agregar 1O mL de ácido clorhídrico O, 1 N y 20 mL de agua, y mezclar. Agregar hidróxido de amonio 6 N para alcalinizar la mezcla al tornasol, agregar 1 mL en exceso y extraer con cinco porciones de 50 mL de cloroformo, pasando cada extracto a través de sulfato de sodio anhidro y recogiendo en un matraz volumétrico de 250 ml. Diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Evaporar hasta sequedad 10,0 mL de esta solución bajo presión reducida y disolver el residuo en ácido clorhídrico O, 1 N para obtener 100,0 m l. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución es~ándar de. ER Clorhidrato de Trifl!-lpromazi~a USP en el m1smo med1o con una concentraCion conoc1da de aproximadamente 8 11g por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de absorbancia máxima, aproximadamente a 255 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C1sH19F3N2S · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 2,5C(Au 1 As)

Clorhidrato de Triflupromazina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Triflupromazina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 1 10,0 por ciento de la cantidad declarada de C,sH19F3N2S · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

en donde Ces la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Triflupromazina USP en la Solución estándar, y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Trifluridina

cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Triflupromazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contienen, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Triturar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de triflupromazina, con 5 mL de metanol y centrifugar. Una porción de 1O 11L del sobrenadante cumple con los requisitos de la prueba de Identificación C en Cforhidrato de Triflupromazina.

B: La solución preparada a partir de las Tabletas, para medir la absorbancia en la Valoración presenta una absorbancia máxima a 255 ± 2 nm.

CoH11F3N20s 296,20 Thymidine, a,a,a-trifluoro-. 2' -Desoxi-5-(trifluorometil)uridina

[70-00-8].

» La Trifluridina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C,oHnF3N20s, calculado con respecto a la base seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

5484 Trifluridina

1 Monografías Oficiales

Estándares de refel'"encia USP (11 )ER Trifluridina USP ER Compuesto Relacionado A de Trifluridina USP 5-Carboxi-2'-desoxiuridina. C,oH12 N201 272,22 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtiene en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Rotación específica (781 S): entre +47° y +51 °. Solución de prueba: 30 mg por mL, en agua. Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración. Calcular los porcentajes de compuesto relacionado A de trifluridina y 5-(trifluorometil)uracilo en la porción de Trifluridina tomada, por la fórmula:

25 000( e 1 \!V)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Trifluridina USP y 5-(trifluorometil)uracilo en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Trifluridina tomada; y ru y rs son las respuestas de los picos de los compuestos relacionados obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 1 ,0% de cada compuesto relacionado. ValoraciónFase móvil-Preparar una solución filtrada y desgasificada de citrato de sodio al O, 15% y ajustarla con acido clorhídrico 1 N a un pH de 6,8. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Trifluridina USP, ER Compuesto Relacionado A de Trifluridina USP y 5-(trifluorometil)uracilo en agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1 mg por mL, 0,01 mg por mL y 0,01 mg por mL, respectivamente. [NOTA-Esta preparación madre puede almacenarse de oo a so durante 3 meses.] Preparación estándar-Transferir 10,0 mL de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Trifluridina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre 5-(trifluorometil)uracilo y el compuesto relacionado A de trifluridina no es menor de 3,0, y entre el compuesto relacionado A de trifluridina y la trifluridina no es menor de 4,0, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.

USP 35

Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C,oHll F3N20s en la porción de Trifluridina tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Trifluridina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Salvado de Trigo DEFINICIÓN El Salvado de Trigo es la parte externa del grano del cereal, que incluye el pericarpio, la cubierta de la semilla (testa), el tejido nucelar y la capa de aleurona, y proviene de Triticum aestivum L., T. compactum Host, T. durum Desf. y otros cultivares comunes de trigo einkorn y emmer. Se obtiene por trituración y procesamiento del grano de trigo entero que cumple las Normas estadounidenses para trigo Número 1 (7 CFR 810.2201 ). Contiene no menos del 36,0% de fibra dietética. IDENTIFICACIÓN • A. CARACTERÍSTICAS BOTÁNICAS Microscópicas: Fragmentos de capas de aleurona y nucelares (aproximadamente 60% de los componentes) y fragmentos de la cubierta de la semilla y pericarpio (aproximadamente 40%). Los tejidos de aleurona y nucelar se componen por lo general de una capa única de células translúcidas, isodiamétricas de paredes gruesas con protoplasma marcado y una capa única, poco visible, de células casi transparentes de paredes gruesas. Una cubierta de la semilla poco visible, formada por dos capas de células de paredes delgadas cruzándose en ángulos casi rectos entre sí. Pericarpio compuesto de una capa de endocarpio poco visible de células tubulares alargadas de paredes 9ruesas, una capa transversal con células de mayor long1tud que anchura, dispuestas en hileras contiguas, con paredes laterales y terminales gruesas y punteadas, y capas de epicarpio e hipodermis con células de mayor longitud que anchura, dispuestas en hileras alternadas y con paredes laterales y terminales gruesas y muy punteadas. Las células del epicarpio e hipodermls son más grandes que las células de la capa transversal y se cruzan en ángulos rectos. Están presentes también unos pocos tricomas, con lúmenes más estrechos que el espesor de sus paredes celulares y que se originan de células del epicarpio poligonales isodiamétricas. Si se micronizan, las estructuras originales se destruyen en su mayor parte. COMPOSICIÓN • CONTENIDO DE FIBRA DIETÉTICA TOTAL

Solución amortiguadora: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,0 (ver Reactivos, Indicadores y Solucio-

nes-Soluciones Amortiguadoras) Solución de proteasa: Disolver 5 mg de proteasa en O, 1 mL de Solución amortiguadora. Muestras: Preparar dos muestras en paralelo, previamente secadas en un horno al vacío a 100° durante 5 horas. Triturar el Salvado de Trigo seco hasta formar un polvo grueso usando un molino y almacenar en un desecador nasta su uso. Análisis: Para corregir cualquier contribución de los reactivos, realizar exámenes de blancos de reactivos, tratados de modo similar a las Muestras. Transferir 1,0 g de cada

Monografías Oficiales 1 Trigo 5485

USP 35

Muestra a sendos vasos de precipitados altos de 400 mL. Agregar 50 mL de Solución amortiguadora y ajustar el pH, si fuera necesario, a 6,0 ±O, 1. Agregar 0,2 mL de solución de a-amilasa termoestable. Cubrir el vaso de precipitados con papel aluminio, colocar en un baño de agua hirviendo durante 15 minutos a 100°, agitando suavemente cada 5 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Ajustar con aproximadamente 1 O mL de solución de hidróxido de sodio 0,275 N a un pH de 7,5 ±O, l. Agregar una Solución de proteasa recién preparada, cubrir el vaso de precipitados con papel alummio e incubar durante 30 minutos a 60° con agitación continua. Enfriar Y. ajustar a un pH de 4,5 ± 0,2 con 1 O mL de ácido clorh1drico 0,325 N. Agregar 0,3 mL de amiloglucosidasa, cubrir con papel alummio e incubar durante 20 minutos a 60° con agitación continua. Calentar 280 mL de alcohol a 60°, agregar a la digestión y dejar que se forme el precipitado a temperatura ambiente durante 60 minutos. Colocar 0,5 g de tierra silícea para cromatografía en un crisol con disco sinterizado, secar a 1 30° hasta peso constante y pesar. Humedecer la tierra silícea para cromatografía en el crisol con un chorro de alcohol al 78% desde un frasco de lavado y aplicar succión para distribuir la tierra silícea para cromatografía homogéneamente sobre el disco sinterizado. Mantener la succión y transferir el precipitado de digestión enzimática cuantitativamente al crisol. Lavar el residuo sucesivamente con tres porciones de 20 mL de alcohol al 78%, dos porciones de 1O mL de alcohol y dos porciones de 1 O mL de acetona. En algunos casos, pueden formarse gomas durante la filtrac1ón, atrapando líquido en el residuo. En ese caso, romper la película de la superficie con una espátula para mejorar la filtración. Secar el crisol que contiene el residuo a 1 OSO en un horno de aire durante 16 horas, enfriar en un desecador y determinar el peso del residuo. Determinar el porcentaje de proteína en la primera Muestra según se indica en la prueba de Límite de Proteína. Incinerar el residuo de la segunda Muestra según se indica en Artículos de Origen Botánico (561 ), Cenizas Totales. Calcular el peso corregido, W, del residuo de la muestra: W = Wu Wu Pu Au WB PB

X

(1 - Pu/1 00 - Au/1 00) - WB ABil 00)

X

(1 - PB/1 00 -

peso promedio del residuo de la Muestra porcentaje de proteína presente en la Muestra porcentaje de ceniza encontrado en la Muestra peso promedio del residuo del blanco porcentaje de proteína encontrado en la prueba para el blanco de Límite de Proteína A8 = porcentaje de ceniza encontrado en el blanco Calcular el porcentaje de fibra dietética total en la porción del Salvado de Trigo tomada: = = = = =

Resultado

= (W/W¡) x

PRUEBAS ESPECÍFICAS • LÍMITE DE PROTEÍNA

Muestra: 1 g de Salvado de Trigo Análisis: Colocar la Muestra en un matraz Kjeldahl de 500 ml y proceder según se indica en Determinación de Nitrógeno (461 ), Método l. Multiplicar el porcentaje de nitrógeno hallado por 6,31. C_ritenos de aceptación: No más de 18,5% • LIMITE DE GRASAS

Muestra: 2 g de Salvado de Trigo, previamente secados en un horno al vacío a 1ooo durante 5 horas Análisis: Transferir la Muestra a un dedal de extracción y mezclar con una cantidad equivalente de arena seca limpia. Colocar un algodón sin grasa o un tapón de lana de vidrio sobre el dedal. Colocar el dedal en un aparato de extracción continua provisto de un matraz de recolección tarado. Verter 75 ml de éter de petróleo a través de la muestra en el matraz de recolección. Extraer a una velocidad de condensación de 5-6 gotas/segundo durante 4 horas, luego a una velocidad de 2-3 gotas/segundo durante las siguientes 16 horas. Separar el matraz de recolección, evaporar cuidadosamente el disolvente y secar el matraz de recolección y su contenido en un horno de secado a 1ooo durante 30 minutos hasta peso constante. Calcular el porcentaje del extracto (grasa bruta) en la porción de Salvado de Trigo tomada. Criterios de aceptación: No más de 6% • AUSENCIA DE ACTIVIDAD DE PEROXIDASA

100

W1 = peso de la Muestra tomada Corregir el porcentaje final de fibra dietética total por el contenido de grasa y agua. Criterios de aceptacion: No menos de 36,0% CONTAMINANTES • ~ETALES PESADOS, fy1étodo 11 (231 ): • LIMITE DE INFESTACION POR INSECTOS

salpicado visible. Transferir cuantitativamente el contenido del vaso de precipitados a un embudo de separación con ayuda de agua caliente. Dejar en reposo durante 30 minutos, revolv1endo suavemente con una varilla de vidrio varias veces durante los primeros 1O minutos. Escurrir la capa inferior hasta que tenga una profundidad de aproximadamente 2,5 cm. Lavar el embudo con agua caliente y esperar 5 minutos para que las capas se separen. Escurrir la capa inferior y lavar con agua fría varias veces hasta que la fase inferior quede transparente. Filtrar el contenido del embudo a través de papel de filtro cuadriculado con ayuda de un embudo de Büchner y succión. Enjuagar minuciosamente el embudo de separación con agua y una solución detergente, filtrando cada enjuague a través del mismo papel. Examinar el papel de filtro cuadriculado bajo un microscopio con un aumento de 30x. Criterios de aceptación: Se observan no más de 25 fragmentos de insectos. • PRUEBAS DE RECUENTO MI~ROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total de microorganismos aerobios no excede de 104 ufc/g. Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp. y Escherichia coli.

40 ¡.Lg/g

Muestra: 50 g de Salvado de Trigo Análisis: Preparar una suspensión fluida transfiriendo la Muestra a un vaso de precipitados de 1 L y agregando 500 mL de ácido clorhídrico 1,5 N. Agregar 50 mL de aceite mineral liviano y calentar cuidadosamente a ebullición sobre una placa de calentamiento. Mantener la ebullición durante 1 O minutos hasta su digestión, revolviendo ocasionalmente para impedir que se queme. Retirar de la placa de calentamiento y mezclar durante 5 minutos con un agitador magnético, aumentando la velocidad de mezclado hasta que se forme un vórtice sin

Muestra: 1 g de Salvado de Trigo Análisis: Transferir la Muestra a un tubo de ensayo y agregar 50 ml de agua. Agregar, en el orden especificado, 2 ml de ácido eritórbico 5,68 mM, 3 ml de dicloroindofenol 0,69 mM y O, 1 ml de peróxido de hidrógeno al 1 ,2%, todos ellos recién preparados. Tapar bien el tubo de ensayo y agitar hasta la disolución de la Muestra. Colocar en un baño de agua a 38° durante 5 minutos. Criterios de aceptación: No se observa cambio de color, lo cual indica la ausencia de actividad de peroxidasa., • DETERMINACION DE AGUA, Método 111, Procedimiento para Art~culos de Origen Botáni~o (921): No más de 12% • ARTICULOS DE ORIGEN BOTANICO, Cenizas Totales (561):

No más de 8% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados, a salvo del ataque de los insectos.

5486 Trihexifenidilo

1 Monografías Oficiales

Clorhidrato de Trihexifenidilo

•

HCI

C2oHJ,NO · HCI 337,93 1-Piperidinepropanol, a-cyclohexyl-a-phenyl-, hydrochloride, (±)-.

Clorhidrato de (±)-a-ciclohexil-a-fenil-1-piperidinapropanol [52-49-3].

El Clorhidrato de Trihexifenidilo contiene no menos de 98,0 por ciento ni más de 1 02,0 por ciento de C2oH31 NO · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). C: El tiempo de retención que presenta el clorhidrato de trihexifenidilo en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Contenido de cloruros-Disolver aproximadamente 1 ,2 g pesados con exactitud, en una mezcla de 50 ml de metano!, 5 ml de ácido acético glacial y 5 ml de agua. Agregar 3 gotas de eosina Y SR y mezclar. Mezclar, utilizando preferentemente un mezclador magnético, y valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta que la suspensión de color ocre anaranjado que se forma durante la valoración cambie bruscamente a color rojo. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. No se encuentra menos de 10,3% y no más de 10,7% de Cl, calculado con respecto a la sustancia seca.

Pureza cromatográflcaPreparaciones estándar-Disolver ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en una mezcla de cloroformo e isopropilamina (98:2) y mezclar hasta obtener una solución con una concentración conocida de 2,5 mg por ml. Diluir cuantitativamente con una mezcla de cloroformo e isopropilamina (98:2) para obtener una Preparación estándar A que contenga 500 119 del Estándar de Referencia por ml y una Preparación estandar B que contenga 250 ¡.tg del Estandar de Referencia por ml. Preparación de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Clorhidrato de Trihexifenidilo en una mezcla de cloroformo e isopropilamina (98:2) para obtener una solución que contenga 50 mg por ml. Reactivo de rociado-Disolver 0,8 g de subnitrato de bismuto en una mezcla de 40 ml de agua y 1 O ml de ácido acético glacial (Solución A). ~i,solver 8 g, de yoduro de potasio en 20 ml de agua (Soluc10n 8). El d1a en que se usa, mezclar volúmenes iguales de Solución A y Solución B. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Preparación de prueba y 1 O ¡.tl de cada Preparación estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la

USP 35 placa en una cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de hexano e isopropilamina (98:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el solvente se evapore y rociar la placa, primero con el Reactivo de rociado y luego con una solución de nitrito de sodio (4 en 1 00). Comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar. Ninguna de las manchas secundarias del cromatograma de la Preparación estándar es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Preparación estándar B (0,5%) y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 1,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de acetonitrilo, agua y trietilamina (920:80:0,2), ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en acetonitrilo y diluir cuantitativamente con acetonitrilo, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 20 mg de Clorhidrato de Trihexifenidilo pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 8 cm rellena con material L1 de 3 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menor de 1 300 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 3,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O fll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2oHJ1 NO· HCI en la porción de Clorhidrato de Trihexifenidilo tomada, por la formula:

1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas para los picos de trihexifenidilo obtenidas de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Trihexifenidilo, Cápsulas de Liberación Prolongada Las Cápsulas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Trihexifenidilo contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de trihexifenidilo (C2oH31NO · HCI). »

Monografías Oficiales 1 Trihexifenidilo 5487

USP 35 Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP IdentificaciónA: Reducir a polvo fino el contenido de un número de Cápsulas, equivalente a 20 mg de clorhidrato de trihexifenidilo y triturar con 25 mL de cloroformo. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado mediante calor moderado aproximadamente hasta 1 O m l. Agregar la solución a 100 mL de n-hexano: se forma un precipitado blanco. Dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos y recoger el precipitado en un filtro de membrana resistente a los disolventes con tamaño de poro de 1 ¡.lm. Lavar los cristales con una pequeña porción de n-hexano y secar al aire: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de los cristales así obtenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP. B: El precipitado obtenido en la prueba de Identificación A responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Disolución (711 )Medio: agua; 500 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 3 horas, 6 horas, 12 horas. Determinar la cantidad disuelta de C2oH3,NO · HCI mediante el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, agua y trietilamina (920:80:0,2) y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en agua y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 5 ¡.¡g por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 21 O nm y una columna de 4,6 mm x 8,3 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromató~rafo _la ~olución estándar Y. registrar el cromatograma segun se md1ca en el Proced1m1ento: el factor de asimetría para el pico de trihexifenidilo no es mayor de 2,8; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Diluir la Solución estándar y la solución en análisis con acetonitrilo (1 :1 ). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de estas soluciones, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de trihexifenidilo. Calcular la cantidad disuelta de C20 H31 NO · HCI como porcentaje de la cantidad declarada en la etiqueta. Tolerancias-Las cantidades disueltas de C2oH3,NO · HCI como porcentajes _de la cantidad declarada, en, los tiempos especificados, se a¡ustan a la Tabla de Aceptaoon 2. Tiempo (horas) 3 6 12

Cantidad disuelta entre 20% y 50% entre 40% y 70% no menos de 70%

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Trihexifenidilo. Preparación estándqr-Disolver. una_ ca~ti_dad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Tnhex1fen1dilo USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una so-

lución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Llenar a volumen un matraz volumétrico de 500 mL con Fase móvil. Transferir a este matraz el contenido pesado con exactitud de un número contado de Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de trihexifenidilo. Mezclar, someter a ultrasonido durante 45 minutos, agitando ocasionalmente, dejar en reposo durante 15 minutos y filtrar, desechando los primeros 5 mL del filtrado. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Trihexifenidilo. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de trihexifenidilo (C2oH3,NO · HCI) en cada una de las Cápsulas tomada, por la fórmula:

(500C 1 N)(ru 1 rs) en donde N es el número de Cápsulas tomado y los demás términos son los definidos en esa Valoración.

Clorhidrato de Trihexifenidilo, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Trihexifenidilo contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de clorhidrato de trihexifenidilo (C2oH3, NO · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP IdentificaciónA: A 50 mL de Solución Oral agregar 50 mL de agua, 50 mL de hidróxido de sodio 1 N y mezclar. Enfriar la mezcla a una temperatura entre 4° y so durante 30 minutos: se observa un precipitado blanco o turbidez. Agregar 1 00 mL de agua a la mezcla enfriada, mezclar y filtrar mediante vacío a través de un filtro de membrana de 47 mm con un tamaño de poro de 1 ¡.¡m. Lavar los cristales con aproximadamente 1 00 mL de agua y permitir que se sequen al aire: el espectro de absorc1ón IR de una dispersión en bromuro de potasio de los cristales así obtenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que la base cristalina obtenida de aproximadamente 20 mg de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP, preparada y medida de modo similar. B: El tiempo de retención que presenta el clorhidrato de trihexifenidilo en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 2,0 y 3,0. Contenido de alcohol (611 ): entre 90,0% y 110,0% de la cantidad declarada de C2HsOH. ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Trihexifenidilo. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en metano! y diluir cuantitativamente con metanol, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,08 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2 mg de clorhidrato de trihexifenidifo, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar.

5488 Trihexifenidilo

1 Monografías Oficiales

USP 35

Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Trihexifenidilo. Cal-

para servir como blanco. Agregar 5 ml de Solución de verde de bromocreso! y 1 0,0 ml de cloroformo a cada tubo, tapar

cular la cantidad, en mg, de clorhidrato de trihexifenidilo (C2oHJ,NO · HCI) en cada ml tomado de la Solución Oral por la fórmula: '

los tubos y ag1tar vigorosamente durante no menos de 20 segundos. Centrifugar las mezclas para separar las capas, aspirar y descartar las capas acuosas superiores. Filtrar cada capa clorofórmica a través de sendos papeles de filtro separadores de fases. Determinar la cantidad disuelta de C2oHJ1 NO · HCI a partir de las absorbancias, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 415 nm, del filtrado obtenido a partir de la solución en análisis en comparación con la absorbancia de la Solución estándar utilizando el filtrado del blanco para ajustar el instrumen'to. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C2oH31 NO · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

(25 C! V)(ru 1 rs) en donde V es el volumen, en ml, de la Solución Oral to~ad~ para preparar _la PreparaciÓf! de valoración y los demás term1nos son los def1n1dos en el c1tado Procedimiento.

Clorhidrato de Trihexifenidilo, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Trihexifenidilo contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de CzoH3, NO· HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP

IdentificaciónA: Reducir a polvo fino un número de Tabletas, equivalente a 20 mg de clorhidrato de trihexifenidilo, y triturar con 25 ml de cloroformo. Filtrar la mezcla y evaporar el filtrado mediante calor moderado aproximadamente hasta 1 O m l. Agregar la solución a 1 00 ml de n-hexano: se forma un precipitado blanco. Dejar la mezcla en reposo durante 30 minutos y recoger el precipitado en un filtro de membrana resistente a los disolventes, de un tamaño de poro de 1 ¡.tm. Lav?r los cristales con una porción pequeña de n-hexano y deJar que se sequen al aire: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio de los cristales así obtenidos presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP. B: El precipitado obtenido en la prueba de Identificación A responde a las pruebas para Cloruro (191 ). C: El tiempo de retención del clorhidrato de trihexifenidilo en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,5 preparada mezclando 2,99 g de acetato de sodio trihidrato y 1,66 ml de ácido acético glacial con agua hasta 1000 ml de solución con un pH de 4,50 ± 0,05; 900 m l. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos.

>-

Determinación del clorhidrato de trihexifenidilo disueltoSolución de verde de bromocresoi-Disolver 250 mg de

verde de_ br?r:nocresol er: una mez~la de 15 ml de agua y 5 ml de h1drox1do de sod1o O, 1 N, diluir con Medio hasta 500 ml y mezclar. Extraer porciones de 250 ml de esta solución con dos porciones de cloroformo de 100 ml y desechar los extractos clorofórmicos. Procedimiento-Transferir a un tubo de centrífuga de 50 ml una porción filtrada medida con exactitud de la solución en análisis, que se estima que contiene aproximadamente 50 ¡.tg de clorhidrato de trihexifenidilo. Transferir a un segundo tubo de centrífuga de 50 ml un volumen igual medido con exactitud, de una Solución estándar con una' concentración conocida de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en Medio, y transferir a un tercer tubo de centrífuga de 50 ml un volumen igual, medido con exactitud, de Medio,

ValoraciónFase móvil y Sistema cromatográfico--Preparar según se indica en la Valoración en Clorh1drato de Trihexifenidilo. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Trihexifenidilo USP en Fase móvil y diluir cuantitativamente con Fase móvil en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una ~olución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación_ de valoración-Transferir 20 Tabletas, contadas con exact1tud, a un matraz volumétrico de capacidad tal que cuando se diluye a volumen, se obtenga una concentració':l ~e aproximadamente 0,2 mg de clorhidrato de trihexifenldilo por ml. Agregar un volumen de ácido clorhídrico O,~ ~ equivalente al 1 Oo/o de la capacidad del matraz volumetnco y someter a ultrasonido con agitación ocasional hasta que se hayan desintegrado las Tabletas. Agregar un vo_lumen de Fase móvil que equivalga aproximadamente a la m1tad de la capacidad del matraz volumétrico, someter a ult_rasonido_ c~>n agitación frecuente ~urante 1 O minutos y ag1tar mecan1camente durante 1 O m1nutos. Enfriar, diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Clorhidrato de Trihexifenidilo. Calcular la cantidad, en mg, de C 20 H31 NO · HCI en la porción de cada Tableta tomada, mediante la fórmula: (V 1 20)( C)(ru 1 rs)

en donde V es el volumen, en ml, de la Preparación de valoración y los demás términos son los definidos en el citado Procedimiento.

Trimeprazina, Solución Oral » La Solución Oral de Trimeprazina contiene una cantidad de tartrato de trimeprazina [(C,sH22N2S)z · CH606] equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de trimeprazina (CsHnN2S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Trimeprazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referenci_a X las sol~ciones que los contengan, realizando los procedimientos sm demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

1 Trimeprazina

Monografías Oficiales

USP 35 IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde .~on el del pico principal en el cromatograma de la Preparaoon estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Mezclar 1 O ml de Solución Oral con aproximadamente 30 ml de agua en un separador, alcalinizar la solución con hidróxido de sodio 1 N y extraer con dos porctones de 30 ml de éter. Transferir los extractos de éter a un vaso de precipitados, calentar para evaporar el éter y ~!sol­ ver el residuo en 5 ml de metano!: 5 ¡.tl de esta soluCton cumplen con los requisitos de la prueba de Identificación C en Tartrato de Trimeprazina. Contenido de alcohol (611 ): entre 4,5% y 6,5% de C2HsOH.

5489

Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de trimeprazina (C1sHnN2S) en cada ml de Solución Oral tomada, por la fórmula:

1 OO(C/V)(596,89/746,98)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tartrato de Trimeprazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Solución Oral tomada; 596,89 y 746,98 son los pesos moleculares de trimeprazina y tartrato de trimeprazina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Límite de sulfóxldo de trimeprazinaFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml aproximadamente 60,6 l!lg de ER Tartrato de Trjn;eprazina USP, pesados con exactttud. Agregar 5 ml de a~t~o clorhídrico diluido (1 en 1 00) seguidos de 2 ml de peroxtdo de hidrógeno al 30 por ciento y calentar a ~oa duran~e 1 O minutos. Enfriar, diluir a volumen con btsulftto de sodto 1 M y mezclar. Transferir 10,0 ml a un separador de 60 ml, agregar 2 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 2) y mezclar. Extraer con tres porciones de 30 ml de éter. Filtrar los extractos a través de sulfato de sodio anhidro humedecido con éter en un matraz Erlenmeyer de 250 ml. Evaporar cuidadosamente el matraz hasta sequedad. Disolver el residuo en 1 O, O ml de metano! y filtrar si fuera necesario. Cada ml de esta solución contiene aproximadamente 1 mg de., sulfóxido de trimeprazina. Transferir 1 ,O ml de esta solucton a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución que ,c~n­ tenga aproximadamente 0,0024 mg por m~ de sulf?xtdo de trimeprazina, expresado como tartrato de tnmepraztna. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración según se indica en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separa~_o vol~menes iguales (aproximadamente 25 ¡.tl) de la Soluoon estandar y de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cro~ato­ gramas y medir las respuestas correspondt.entes a los ptcos. La Solución de prueba puede mostrar un ptco menor cuyo tiemp9 de r~tención corre.sponde al pico ~-estrado por la. Solucion estandar y cuyo ttempo de retencton es de aproximadamente 0,6 con respecto al pico pri~cipal. C~lcular 1~ concentración, en mg por ml, de sulfóxtdo de tnn;epraztna, en la porción de Suspensión Oral tomada, por la formula:

1 OO(C/V)(596,89/746,98)(ru / rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de tartrato de trimeprazina en la Solución estándar; V es el volumen, en ml de Solución Oral tomada; 596,89 y 746,98 son los pesos' moleculares de trimeprazina y tartrato de trimep~azina, respectivamente; y ru y rs son. !as respuestas de los pt.~os obtenidas a partir de la Soluoon de prueba y la Solucton estándar, respectivamente. No se encuentra más de 0,036 mg por ml.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Tartrato de Trimeprazina. Preparación de valoración-Usando una pipeta calibrada

"para contener", t.ransferir un ~olumen de ?olución Oral, medido con exactttud que equtvalga aproximadamente a 2 5 mg de trimeprazina, a un matraz volumétrico de 1 00 ~L que contenga 50 ml de Fase móvil. Enjuagar la pipeta con Fase móvil, recogiendo los enjuag~e.s en el matraz volumétrico. Diluir a volumen con Fase movt! y mezclar.

Tartrato de Trimeprazina DCI:

Alimemazina

•

JlyHx1(,OH

HO'

HO H

O

(C1sHnN2S)2 · C4H606 746,98 1 OH-Phenothiazine-1 0-propanamine N,N,¡3-trimethyl-, [R-(R*, R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (2:1 ). Tartrato de 1 0-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]fenotiazina (1 :2) [4330-99-8; 41375-66-0]. » El Tartrato de Trimeprazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de (C,sH22N2S)2 · C4H606, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Trimeprazina USP NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contengan, realizando losyrocedimientos sin demora, con luz tenue o usando matenal de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal del cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Preparar una solución en metano! que contenga 6 mg cada 5 ml. Proceder como se indica en la Prueba de Identificación por Cromato[jrafía en Capa Delgada (201 ), aplicando 5 ¡.tl de esta solucion y 5 ¡.tl de una solución similar de ER Tartrato de Trimeprazina USP, empleando como fase móvil una mezcla de O, 15 ml de hidróxido de amonio y 1 00 ml de acetona. Localizar las manchas sobre la placa rociando ligeramente con una solución de ácido yodoplatínico [que se prepara disolviendo 1 00 mg de ácido cloroplatínico en 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, agregar 25 ml de una solución de yoduro de potasio (1 en 25), diluir con agua a 100 ml, y agregar 0,5 ml de ácido fórmico]: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde al obtenido de la Solución estándar.

5490 Trimeprazina

1 Monografías Oficiales

Pérdida por secado (731 )-Secar a 60" al vacío durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: metanol. Solución estándar: metanol. fluyente: una mezcla de acetato de etilo saturada con hidróxido de amonio y éter (1: 1 ). Visualización: 1.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de 1-heptanosulfonato de sodio 0,005 M en metanol, agua y ácido acético (65:34:1). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Tartrato de Trimeprazina USP, pesada con exactitud, en Fase móvil; y diluir cuantitativamente con Fase móvil, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,031 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 62 mg de Tartrato de Trimeprazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil. Transferir S ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,S ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k', no es menor de 2,0 y no es mayor de 5,0; la eficiencia de la columna no es menor de 1200 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 3,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (C,sHnNzSh · C4H606 presente en la porción de Tartrato de Trimeprazina tomada, por la fórmula:

2000C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Tartrato de Trimeprazina USP presente en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obt~nidos de la ~reparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Tartrato de Trimeprazina, Tabletas Las Tabletas de Tartrato de Trimeprazina contienen una cantidad de tartrato de trimeprazina [(C,sH22N2S)2 · CH606] equivalente a no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de trimeprazina (C,sH22N2S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tartrato de Trimeprazina USP

USP 35 NOTA-Durante los siguientes procedimientos, proteger las muestras de prueba o valoración, el Estándar de Referencia y las soluciones que los contengan, realizando los procedimientos sin demora, con luz tenue o usando material de vidrio con protección actínica.

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Triturar una porción de Tabletas pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de trimeprazina, con 1 O ml de metanol y centrifugar: S ¡.1L de esta solución cumplen con los requisitos de la prueba de Identificación C en Tartrato de Trimeprazina.

Disolución (711 )Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 500 ml. Aparato 7: 1 00 rpm. Tiempo: 45 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad de C, 8 H22 N 2 S disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 251 nm, en las porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas con Medio si fuera necesario, en comparación con una Solución estándar que tenga una concentración conocida de ER Tartrato de Trimeprazina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C,sH22NzS se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar aproxin;a~amente 50 ml de ácido clorhídr~co O, 1 N y agitar mecamcamente hasta que la tableta este completamente desintegrada. Agregar a volumen con ácido clorhídrico O, 1 N, mezclar y filtrar, desechando los primeros 20 ml del filtrado. D1luir cuantitativamente una porción del filtrado subsiguiente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con ácido clorhídrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente S ¡.1g de trimeprazina por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Tartrato de Trimeprazina USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 6 ¡.1g por ml, en celdas de 1 cm, a 276 nm y a la longitud de onda de absorbancia máxima, aproximadamente a 251 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg de trimeprazina en la Tableta, por la fórmula: ' (T 1 0)(0,7991 C)(A251 - A276)u 1 (A2s1 - A276)s

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de trimepraen la. Tableta; O es .1~ concentración, en ¡.1g por ml, de tnmepraz1na en la soluCion de prueba, basada en la cantidad declar~9a por Tableta y el grado de dilución; C es la concentrac1on, en 1-19 por ml, de ER Tartrato de Trimeprazina USP en la Soluc1ón estándar; 0,7991 es el factor que transforma tartrato de trimeprazina a trimeprazina; y las expresiones entre paréntesis son las diferencias de absorbancías de las dos soluciones a las longitudes de onda indicadas por los subíndices correspondientes a la solución de Tabletas (U) y a la Solución estándar (S), respectivamente. zi~a

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar

y

Sistema cromatográ-

fico--Proceder según se indica en la Valoración en Tartrato de Trimeprazina. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 T~bletas. Transferir una porción de polvo, pesada con exact1tud, que equivalga aproximadamente a S mg de trimeprazina, a un matraz volumétrico de 1 00 ml,

Monografías Oficiales 1 Trimetobenzamida 5491

USP 35 disolver en y diluir a volumen con Fase móvil, mezclar y filtrar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de CsHnN2S en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 100((596,89 1 746,98)(ru/ rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Tartrato de Trimeprazina USP en la Preparación estándar, 596,89 y 746,98 son los pesos moleculares de trimeprazina y tartrato de trimeprazina, respectivamente; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

de acetato mercúrico SR. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV y determinar el punto final potenciométricamente empleando electrodos adecuados. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 42,49 mg de C21 H2sN20s · HCI.

Clorhidrato de Trimetobenzamida, Cápsulas Las Cápsulas de Clorhidrato de Trimetobenzamida contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H2sN20s · HCI.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Clorhidrato de Trimetobenzamida

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP

Identificación-

C21 H2sN20s · HCI 424,92 Benzamide, N-[[ 4-[2-( dimethylamino )ethoxy]phenyl]methyl]3,4,5-trimethoxy-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de N-[p-[2-(dimetilamin)etoxi]bencil]3,4,5-trimetoxibenzamida [554-92-7].

El Clorhidrato de Trimetoxibenzamida, secado a 1 oso durante 4 horas, contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 00,5 por ciento de C21 H2sN20s · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 20 ¡1g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 258 nm, calculadas con respecto a la sustancia seca, no difieren en más de 3,0%. C: Cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ). Preparar la solución de prueba disolviendo 1 O mg de Clorhidrato de Trimetobenzamida en 10,0 ml de m etanol. Aplicar porciones de 1 O ¡1L de la solución de prueba y de la Solución estándar en la placa y desarrollar en una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, alcohol e hidróxido de amonio (90:1 0:5). D: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión, Clase 1 (7 41): entre 186° y 190°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 1 (231 )-Disolver 1 ,O g en 20 ml de agua, agregar 2 ml de ácido acético 1 N y diluir con agua hasta 25 ml: el límite es 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 1, 3 g de Clorhidrato de Trimetobenzamida, previamente secados y pesados con exactitud, en 80 ml de acido acético glacial y 15 ml

A: El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que las de la Solución estándar. B: Transferir una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de trimetobenzamida, a un recipiente adecuado, disolver en 15 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y filtrar. Transferir el filtrado a un separador y agregar 5 ml de hidróxido de sodio 1 N. Extraer con 15 ml de cloroformo, filtrando el extracto clorofórmico a través de sulfato de sodio anhidro en un recipiente adecuado y evaporar hasta sequedad. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente, agregar una pequeña porción de éter y evaporar hasta sequedad a temperatura ambiente. Secar el residuo a 60° durante 1 hora: el espectro de absorción IR de una dispersión en bromuro de potasio del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP. C: Colocar una porción del contenido de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de trimetobenzamida, en un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar metanol a volumen, mezclar y filtrar: el filtrado así obtenido responde a la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), en la que se usa una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, alcohol e hidróxido de amonio (90:1 0:5). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C2, H28N20s · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 258 nm, de las porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21H2sN20s · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Transferir, tanto como sea posible, el contenido de no menos de 20 Cápsulas a un recipiente tarado adecuado y determinar el peso promedio por Cápsula. Mezclar el contenido combinado y transferir a un matraz volu-

5492 Trimetobenzamida 1 Monografías Oficiales

USP 35

métrico de 1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 50 mg de clorhidrato de trimetobenzamida. Agregar 50 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 120), agitar la mezcla durante varios minutos, después agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 120) a volumen y mezclar. Filtrar a través de un papel de filtro de retención pequeño y desechar los primeros 20 ml del filtrado. Transferir 4,0 ml del filtrado posterior a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar ácido clorhídrico diluido (1 en 120) a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 20 11g por ml, en celdas de 1 cm, a la long1tud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico diluido (1 en 120) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H2sN20s · HCI en la porción de Cápsulas tomada, por la fórmula:

aproximadamente a 200 mg de clorhidrato de trimetobenzamida. Agregar 5 ml de agua y 3 ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 12) y extraer con cuatro porciones de 20 ml de éter, recogiendo los extractos de éter en un segundo separador y transfiriendo la capa acuosa a un matraz volumétrico de 500 ml. Lavar los extractos combinados de éter con una porción de 20 ml de agua, transferir la capa acuosa al matraz volumétrico de 500 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Diluir 5,0 ml de la solución con ácido clorhídrico diluido (1 en 120) a 100,0 ml y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una Solución estándar de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 20 11g por ml, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 258 nm, con un espectrofotómetro adecuado y usando ácido clorhídrico diluido (1 en 120) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21 H2sN20s · HCI en cada ml de Inyección tomado, por la fórmula:

2,5C(Au 1 As)

(1 OC 1 V)(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Cápsulas y de la Solución estándar, respectivamente.

en donde Ces la concentración, en 11g por ml, de ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP en la Solución estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en ml; y Au y As son las absorbancias de la solución de la Inyección y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Trimetobenzamida, Inyección

Trimetoprima

La Inyección de Clorhidrato de Trimetobenzamida es una solución estéril de Clorhidrato de Trimetobenzamida en Agua para Inyección. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C21 H2sN20s · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Trimetobenzamida USP

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de la prueba de Identificación A en Clorhidrato de Trimetobenzamida, Cápsulas. B: Transferir un volumen de Inyección, que equivalga aproximadamente a 100 mg de clorhidrato de trimetobenzamida, a un separador que contenga 20 ml de agua. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N y proceder según se indica en la prueba de Identificación 8 en Clorhidrato de Trimetobenzamida, Cápsulas, comenzando donde dice "Extraer con 15 ml de cloroformo". C: Diluir con metanol, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, una porción de Inyección para obtener una solución que contenga 2,5 mg de clorhidrato de trimetobenzamida por ml: esta solución cumple con los requisitos de la Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada

(201 ), en la que se emplea una fase móvil constituida por una mezcla de acetato de etilo, alcohol e hidróxido de amonio (90: 1 0:5). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1,80 Unidades USP de Endotoxinas por mg de clorhidrato de trimetobenzamida. pH (791 ): entre 4,5 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1). Valoración-Transferir a un separador adecuado un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga

C14H1sN403 290,32 2,4-Pyrimidinediamine, 5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-. 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimldina [738-70-5].

La Trimetoprima contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C,4H,sN403, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. Estándares de referencia USP (11 ER Trimetoprima USP

>-

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197S)Solución: 1 en 1 OO. Medio: cloroformo. B: Transferir aproximadamente 1 00 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 ml y disolver en 25 ml de alcohol. Diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con solución de hidróxido de sodio (1 en 250) para obtener una solución 1 en 50 000: el espectro de absorción UV de esta solución sólo presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Trimetoprima USP, medidos concomitantemente; y las absortividades respectivas, calculadas con respecto a la sustancia seca sólo para la muestra de prueba, a la longitud de onda de máxima absorbancia a aproximadamente 287 nm, no difieren en más de 3,0%. Intervalo de fusión (741): entre 199° y 203°. Pérdida por secado (731 )-Secar al vacío a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Monografías Oficiales 1 Trimetoprima 5493

USP 35

Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Pureza cromatográficaSolución amortiguadora-Preparar una solución de perclorato de sodio 1 O mM en agua, ajustar con ácido fosforico a un pH de 3,6 y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y m etanol (7: 3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Trimetoprima USP y diaveridina, y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g por mL y 5 11g por mL, respectivamente. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 25,0 mg de Trimetoprima, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 desactivado para bases. La velocidad de flujo es de 1,3 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de trimetoprima y diaveridina no es menor de 2,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de

2,0%. Procedimiento-inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 20 11L) de la Solución de prueba, registrar el cromato..9rama durante no menos de 11 veces el tiempo de retencion del pico de trimetoprima y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Trimetoprima tomada, por la fórmula:

1 OO{Fr; / [I:(Fr;) + Frr]}

en donde Fes el factor de respuesta relativa y es igual a 0,5 para cualquier pico que tenga un tiempo de retención relativo de 0,9; 2,3; 2,7 ó 1 0,3; y es igual a 1,0 para todos los otros picos; r; es la respuesta del p1co de cada impureza; y rr es la respuesta del pico de trimetoprima obtenido de la Solución de prueba: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual, ni más de 0,2% del total de las impurezas. Valoración-Transferir aproximadamente 300 mg de Trimetoprima, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agregar 60 mL de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 29,03 mg de C,4H,sN403.

Trimetoprima, Tabletas Las Tabletas de Trimetoprima contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de C,4H,aN403. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Trimetoprima USP Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 100 mg de trimetoprima, con 2,5 mL de metano!. Agregar 2,5 mL de cloroformo, triturar de nuevo y centrifugar. Aplicar 25 11L de esta solución de prueba y 25 11L de una Solución

estándar de ER Trimetoprima USP en una mezcla de metano! y cloroformo (1 :1) que contenga 20 mg por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromato..9rama en una cámara no saturada que contenga una fase movil constituida por una mezcla de cloroformo, metano! e hidróxido de amonio (95: 7,5:1 ), hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente 15 cm desde el origen. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa observando bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha princifal obtenida de la solución de prueba se corresponde con e obtenido a partir de la Solución estándar. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,4H,sN403 a partir de las absorbancias UVa la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 271 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con ácido clorhídrico 0,01 N a una concentración de aproximadamente 20 11g por mL, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Trimetoprima USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,4H,sN403 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de ácido acético glacial al 1% en agua (v/v) y acetonitrilo (21 :4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Empleando una cantidad pesada con exactitud de ER Trimetoprima USP, preparar una solución en metanol con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de trimetoprima, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50 mL de metanol y someter a ultrasonido durante 5 minutos, agitando por rotación moderada en forma intermitente. Diluir a volumen con metano! y mezclar. Centrifugar, pipetear 1 O mL del sobrenadan te y transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metanol y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la desviación estandar relativa no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes al pico del analito. Calcular la cantidad, en mg, de C14 H18 N4 0 3 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

>-

500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Trimetoprima USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

5494 Trimetoprima

1 Monografías Oficiales

Sulfato de Trimetoprima

(C,4H1sN403)2 · HzS04 678,73 2,4-Pyrimidinediamine, 5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-, sulfate (2:1) (salt). Sulfato de 2,4-Dia mi no-5-[ ( 3,4 ,5-trimetoxibencil)pirim id ina] (1 :2) (sal) [56585-33-2]. » El Sulfato de Trimetoprima contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de (C,4H,sN403)z · HzS04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

USP 35 ria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida a partir de la Solución estándar (0, 1 %), y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 0,5%. Valoración-Transferir aproximadamente 800 mg de Sulfato de Trimetoprima, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 50 ml, agregar aproximadamente 60 ml de ácido acético glacial y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 67,87 mg de (C14H,sN403)2 · HzS04.

Maleato de Trimipramina

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°.

ft

Estándares de referencia USP (11 )-

o

ER Trimetoprima USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución-Transferir aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver en 25 ml de alcohol, diluir a volumen con hidróxido de sodio O, 1 N y mezclar. Medio-Diluir la Solución cuantitativamente y en diluciones sucesivas con hidróxido de sodio 0,1 N hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 )lg por ml. La absortividad, aproximadamente a 287 nm, calculada con respecto a la sustancia anhidra, oscila entre 83,0% y 86,4% de ER Trimetoprima USP. B: Responde a las pruebas de Sulfato (191 ). Intervalo de fusión (741 ): entre 21 oo y 215°. pH (791 ): entre 7,5 y 8,5, en una solución (0,5 mg por ml). Agua, Método 1 (921 ): no más de 3,0%.

Pureza cromatográflcaAdsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Diluyente-Preparar una mezcla de cloroformo y metanol (9:1 ). Solución de prueba-Transferir aproximadamente 20 mg de Sulfato de Trimetoprima, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, agregar 4 ml de ácido acético glacial y agitar por rotación moderada para disolver. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Trimetoprima USP en Diluyente. Diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen exactamente medido de esta solución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de 0,02 mg por ml. Volumen de aplicación: 1 O )ll. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, metanol e hidróxido de amonio 6 N (95:7,5:1 ). Procedimiento-Proceder segú~ se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografw (621 ). Rociar la placa con una mezcla recién preparada de 1,9 g de cloruro ferrico en 20 ml de agua y 0,5 g de ferricianuro de potasio en 1 O ml de agua. Comparar la intensidad de todas las manchas secundarias observadas en el cromatograma de la Solución de prueba con la intensidad de la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar: ninguna mancha secunda-

OH

YOH

CzoHz6Nz · CH404

410,51

5H-Dibenz[b,~azepine-5-propanamine,

1 O, 11-dihydro-N,N,{Jtrimethyl-, (Z)-2-butenedioate (1: 1). Maleato de 5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-1 O, 11-dihidro-5H-dibenz[b,~azepina (1 :1) [521-78-8]. » El Maleato de Trimipramina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CzoHz6Nz · CH404, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER lminodibencilo USP C,4Hl3N 195,28 ER Clorhidrato de lmipramina USP ER Maleato de Trimipramina USP ER Compuesto Relacionado A de Trimipramina USP 5-[3-(Di me ti la mi no )-2 -meti 1pro pi 1]-5 H-dibenz[ b, ~ azepina. CzoHz4N2 292,42

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pérdida por secado (7 31 )-Secar a 1 05 o hasta peso constante: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%.

Compuestos relacionadosFase móvil y Preparación madre del estándar-Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre para impurezas-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de lmipramina USP y ER lminodibencilo USP en un volumen adecuado de Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 50 ¡.¡g por ml de iminodibencilo y 56,5 )lg por ml de clorhidrato de imipramina. Solución del compuesto relacionado A de trimipramina-Di-

solver una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado A de Trimipramina USP en Fase móvil para obtener una

Monografías Oficiales 1 Trimipramina 5495

USP 35

solución con una concentración de aproximadamente 50 ¡.¡g por mL. Solución madre de trimipramina-Diluir cuantitativamente la Preparación madre del estándar con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 70 ¡.¡g por mL de maleato de trimipramina. Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 7 m~ de ER Maleato de Trimipramina USP a un matraz volumetrico de 1O mL, disolver en una pegueña cantidad de Fase móvil, agregar O, 1 mL de la Solucion madre para impurezas y de la Solución del compuesto relacionado A de trimipramina, y diluir a volumen con Fase móvil. Solución estándar-Transferir 5,0 mL de la Solución madre para impurezas y de la Solución madre de trimipramina con Fase moví/ a un matraz volumétrico de 50 mL, y diluir a volumen con Fase móvil. Diluir la solución resultante cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución final con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 ¡.¡g por mL de iminodibencilo, de imipramina (base libre) y de trimipramina (base libre). [NOTA-Esta solución es estable durante un día a temperatura ambiente. La concentración de imipramina (base libre), en ¡.tg por mL, se puede calcular usando los pesos moleculares de imipramina (282,41) y de clorhidrato de imipramina (318,88). La concentración de trimipramina (base libre), en ¡.tg por mL, se puede calcular usando los pesos moleculares de trimiframina (294,43) y de maleato de trimipramina (41 0,51 ). Solución de prueba-Usar la Preparación madre de valoración. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en la Valoración. Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 1 O ¡.tL de la Solución de aptitud de[ sistema y registrar el cromatograma según se rndica en el Procedimiento: la resolu-

ción, R, entre imipramina y el compuesto relacionado A de trimipramina no es menor de 1,5. LNOTA-A los efectos de la identificación de los picos, los tiempos de retención relativos aproximados de las impurezas especificadas se indican en la Tabla 1.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo aproximadamente 1 O ¡.¡L de la Solución estándar y de la SoluCIÓn de prueba, registrar el cromatograma durante tres veces el tiempo de retención para trimipramina. Identificar los componentes basándose en sus trempos de retención relativos indicados en la Tabla 1. Medir las áreas de todos los picos en la Solución de prueba. Calcular el porcentaje de imipramina e iminodibencilo en la porción de Maleato de Trimipramina tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cr)(ru 1 rs) en donde C5 es la concentración, en mg por mL, de cualquier impureza dada (base libre) en la Solución estándar; Cr es la concentración de Maleato de Trimipramina, en mg por mL, en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico individual de la impureza dada obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico correspondiente para la misma impureza obtenido a partir de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de trimipramina en la porción de Maleato de Trimipramina tomada, por la fórmula:

100(1 /3,6)(Cs / Cr)(ru / rs) en donde 3,6 es el factor de respuesta relativa para el compuesto relacionado A de trimipramina; Cs es la concentración, en mg por mL, de trimipramina (base libre) en la Solución estándar; Cr es la concentración de Maleato de Trimipramina, en mg por mL, en la Solución de prueba; ru es la respuesta del pico del compuesto relacionado A de trimipramrna obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de trimipramina obtenido a partir de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de cada impureza

desconocida en la porción de Maleato de Trimipramina tomada, por la fórmula: 1 OO(Cs / Cr)(r; 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de trimipramina (base libre) en la Solución estándar; Cr es la concentración de Maleato de Trimipramina, en mg por mL, en la Solución de prueba; r; es la respuesta del pico individual de la impureza dada obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de trimipramina obtenido a partir de la Solución estándar: los límites de los compuestos relacionados se proporcionan en la Tabla 1. [NOTA-Descartar cualquier pico debido al contraión maleato que eluye a un tiempo de retención relativo de aproximadamente O, 1 3.] Tabla 1

Identificación del Pico

Tiempo de Retención Relativo Aproximado (TRR)

Límite % (p/p)

Trimipramina N-óxido'

0,32

$ 0,15

lminodibencilo'

0,49

$0,20 $0,15

Desmetiltrimipramina 3

0,68

lmipramina•

0,72

$0,20

Compuesto relacionado A de trimipramina 5

0,80

$ 0,10

Trimipramina diamina 6

2,39

$0,30

Cualquier otra impureza individual

$0,10

Impurezas totales

< 1 ,O

(2RS)-3-(1 O, 11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ii)-N,N,2-trimetilpropan-1amina N-óxido. 1

' 1O, 11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina. J (2RS)-3-(1 O, 11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ii)-N,2-dimetilpropan-1-amina 6.

(2RS)-3-(1 O, 11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ii)-N,N-dimetilpropan-1-amina.

4

s 5-[3-(Dimetilamino)-2-metilpropii]-5H-dibenz[b,~azepina. (2RS)-N1-((2RS)-3-(l O, 11-Dihidro-5H-dibenzo[b,~azepin-5-il)-2-metilpropii)­ N1 ,N3,N3,2-tetrametilpropano-1 ,3-diamina.

6

ValoraciónSolución amortiguadora-Disolver aproximadamente 1,4 g de fosfato dibásico de sodio anhidro en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,7. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (18:12:1 0). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Maleato de Trimipramina USP en un volumen adecuado de Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 3 mL de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir a volumen con Fase móvil para obtener una solución final con una concentración conocida de aproximadamente 0,21 mg por mL de maleato de trimipramina. Preparación madre de valoración-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Maleato de Trimipramina en un volumen adecuado de Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,7 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir 3 mL de la Preparación madre de valoración a un matraz volumétrico de 1O mL y diluir a volumen con Fase móvil para obtener una solución final con una concentración conocida de aproximadamente 0,21 mg por mL de maleato de trimipramina.

5496 Trimipramina

1 Monografías Oficiales

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 de 5 ¡.1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo aproximadamente 20 ¡.1L de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetiía para el pico de maleato de trimipramina no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas hasta 1,5 veces el tiempo de retención del maleato de trimipramina y medir las respuestas del pico de maleato de trimipramina. Calcular el porcentaje de C2oH26N2 · C4H404, en la porción de Maleato de Trimipramina tomada, por la fórmula:

1 OO(Cs 1 Cu)(ru 1 rs)

en donde C5 es la concentración, en mg por ml, de ER Maleato de Trimipramina USP en la Preparación estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de Maleato de Trimipramina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de trimipramina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Trioxisaleno

O~O~o

~)-eH, CH,

USP 35 de las respuestas de cualquier pico detectado, que no sea el pico principal debido al trioxisaleno, no es más de 2,0% del total de todas las respuestas de los picos, y la respuesta del pico que se presenta en el tiempo de retención relativa del trioxisaleno de aproximadamente 0,75 no es más de 1,5% del total de todas las respuestas. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metano! y agua (70:30). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Trioxisaleno USP pesada con exactitud en tetrahidrofurano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 m9 de Trioxisaleno, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con tetrahidrofurano, mezclar y filtrar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y re9istrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de trioxisaleno no es mayor de 2,0 y la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento---jnyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,4H1203 en la porción de Trioxisaleno tomada, por la fórmula: 2000C(ru 1 rs)

e ,4H,2o3

228,24 7 H-Furo[3,2-g]1]benzopyran-7 -one, 2,5,9-trimethyl-. 2,5, 9-Trimetil-7 H-furo[3,2-g]1]benzopiran-7 -o na [3902-71-4]. » El Trioxisaleno contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de c,4H,z03, calculado con respecto a la sustancia seca. Precaución-Evitar la exposición de la piel al Tríoxísaleno.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Trioxisaleno USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)So/ución: 5 11g por mL. Medio: cloroformo. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 6 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de irndneradón (281 ): no más de 0,5%. Compuestos relacionados-En el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración en la Valoración, la suma

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Trioxisaleno USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Trioxisaleno, Tabletas Las Tabletas de Trioxisaleno contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de C,4H,z03. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (1 1 )ER Trioxisaleno USP Identificación-Triturar una cantidad de Tabletas finamente pulverizadas, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de trioxisaleno, con 100 mL de cloroformo y filtrar. Aplicar 5 11L de esta solución y de una Solución estandar de ER Trioxisaleno USP en cloroformo con una concentración conocida de 100 11g por mL a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de gel de snice para cromatografía de 0,25 mm. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma, usando metano! como fase móvil, hasta que el frente de esta última haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase

Monografías Oficiales 1 Tripelenamina 5497

USP 35 móvil y dejar que el disolvente se evapore. Localizar las manchas en la placa observando bajo una lámpara UV: el valor RF de la mancha principal obtenida con la solución de prueba se corresponde con el obtenido con la Solución estándar. Disolución (711 Aparato 2: 100 rpm. Tiempo: 60 minutos. Fluido intestinal simulado diluido-Preparar una solución 1 en 12 de fluido intestinal simulado SR y agua. Procedimiento-Ensamblar el aparato, agregando 225 mL de Fluido intestinal simulado diluido a cada vaso, y ponerlo en funcionamiento durante 40 minutos. Al final de los 40 minutos, agregar inmediatamente 675 mL de alcohol deshidratado a cada uno de los vasos. Continuar operando el aparato durante 20 minutos adicionales. Determinar la cantidad disuelta de c,4H1203 a partir de la absorbancia UV obtenida a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 252 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Trioxisaleno USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,4H,z03 se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de trioxisaleno, a un separador que contenga 25 mL de agua. Extraer con tres porciones de 25 mL de cloroformo, filtrando cada extracto en un matraz volumétrico de 100 m l. Lavar el filtro con cloroformo, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de esta solución y de una solución de ER Trioxisaleno USP en el mismo medio, con una concentración conocida de aproximadamente 5 119 por mL, en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máx1ma absorción, aproximadamente a 252 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando cloroformo como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C 14H 12 0 3 en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

>-

C(Au 1 As)

en donde C es la concentración, en ¡.,tg por mL, de ER Trioxisaleno USP en la Solución estándar; y Au y As son las absorbancias de la solución de las Tabletas y de la Solución estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tripelenamina c,6H21N3 · HCI 291,82 1,2-Ethanediamine, N,N-dimethyi-N'-(phenylmethyi)-N'-2pyridinyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-[Bencil[2-(dimetilamino)etil]amino]piridina [154-69-8].

El Clorhidrato de Tripelenamina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C, 6H21 N3 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ER Clorhidrato de Tripelenamina USP

>-

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos de Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión (741): entre 188° y 192°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1oso durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281): no más de O, 1%.

Pureza cromatográficaSolución de par iónico, Fase móvil y Solución de benzaldehído-Proceder como se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en la Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud del sistema, utilizar la Preparación de aptitud del sistema y la Preparación estándar, preparada como se indica en la Valoración. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Procedimiento--Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O 11L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Tripelenamina tomada, por la formula:

1OO(r; 1 rs) en donde r; es la respuesta para cada pico de impureza y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es más de 1,0%.

ValoraciónSolución de par iónico--Preparar una solución de 1-octanosulfonato de sodio 29 mM. Fase móvil-Transferir 530 mL de metanol a un recipiente adecuado, agregar 1,O mL de N,N-dimetiloctilamina y mezclar bien. Agregar 430 mL de la Solución de par iónico, mezclar y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de benzaldehído--Transferir 1,O mL de benzaldehído a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 50 mg de 2-bencilaminopiridina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1 O mL de metanol, someter a ultrasonido para disolver, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución así obtenida a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 5,0 mL de Solución de benzaldehído, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad de ER Clorhidrato de Tripelenamina USP pesada con exactitud y diluir con Fase móvil cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 50 mg de Clorhidrato de Tripelenamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 242 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 35°. [NOTA-Acondicionar las columnas nuevas con Fase móvil durante la noche antes del uso inicial y reacondicionar, según sea necesario, para los usos posteriores.] Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiem-

5498 Tripelenamina

1 Monografías Oficiales

pos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para el benzaldehído y 1 ,O para la 2-bencilaminopiridina; y la resolución, R, entre el benzaldehído y la 2-bencilaminopiridina no es menor de 3,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 1 O 000 platos teóricos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos princifales. Calcular la cantidad, en porcentaje, de C16H21N 3 · HC en la porción de Clorhidrato de Tripelenamina tomada, por la fórmula: 1 OOCs (ru 1 r1)! Cu en donde C11 y Cs son las concentraciones, en mg por mL, de la Preparación de valoración y del ER Clorhidrato de Tripelenamina USP en la Preparación estándar, respectivamente; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tripelenamina, Inyección » La Inyección de Clorhidrato de Tripelenamina es una solución estéril de Clorhidrato de Tripelenamina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de tripelenamina (C,6H2,N3 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones monodosis o multidosis impermeables, según se describe en Inyectables (1 ). Almacenar a temperatura am-

biente controlada y proteger de la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario.

Estándares de referencia USP (11 )-

USP 35 Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en agua una cantidad de ER Clorhidrato de Tripelenamina USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg por mL. Proteger esta solución de la luz. Prg;oración de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 4 mg de clorhidrato de tripelenamina, a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de 254 nm, una guarda columna de 3,9 mm x 30 mm rellena con material L1 y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estandar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de tripelenamina. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tripelenamina (C,6H21N3 · HCI) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

200( C/ V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Tripelenamina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y r1 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Tripelenamina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Tripelenamina contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de c,6H21 N3 · HCI.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien

ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Tripelenamina USP

cerrados.

Identificación-

Estándares de referencia USP (11 )-

A: Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 4,6 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de tripelenamina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 6,0 y 7,0. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

ValoraciónFose móvil-Disolver 4,8 g de fosfato monobásico de potasio en 880 mL de agua en una probeta de 2 litros. Agregar 720 mL de metano! y 400 mL de acetonitrilo, mezclar, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

ER Clorhidrato de Tripelenamina USP

Identificación-Las Tabletas cumplen con los requisitos establecidos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ). Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 7: 100 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 16H21 N3 · HCI a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 306 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio de Disolución, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Tripelenamina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de c,6H2,N 3 · HCI se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Valoración-Proceder con las Tabletas según se indica en Sales de Bases Orgánicos Nitrogenadas (501 ), determinando

Monografías Oficiales 1 Triprolidina 5499

USP 35 la absorbancia a 313 nm. Calcular la cantidad, en mg, de c,6H21 N3 · HCI en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50C(Au 1 As)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, calculada con respecto a la sustancia seca, de ER Clorhidrato de Tripelenamina USP en la Preparación Estándar.

Clorhidrato de Triprolidina

C,9H22N2 · HCI · H20 332,87 Pyridine, 2-[1 -(4-methylphenyl)-3-(1 -pyrrolidinyl)-1 -propenyl]-, monohydrochloride, monohydrate, (E)-. Monoclorhidrato de (f)-2-[3-(1 -pirrolidinil)-1 -p-tolilpropenil] piridina, monohidrato [61 38-79-0]. Anhidro 314,86 [550-70-9].

El Clorhidrato de Triprolidina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 01,0 por ciento de C19 H22 Nz · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (1 1)ER Clorhidrato de Triprolidina USP ER Clorhidrato de Triprolidina, Isómero Z USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (1 97K). B: Absorción en el Ultravioleta (1 97U)Solución: 1 O ¡.tg por m l. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 290 nm, calculadas con respecto a la sustancia anhidra, no difieren en más de 3,0%. C: Una solución de la sustancia responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Agua, Método 1 (921 ): entre 4,0% y 6,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método JI (23 1 ): 0,002%. Pureza cromatográficaPreparaciones estándar--Disolver ER Clorhidrato de Triprolidina USP en clorvformo y mezclar para obtener una solución con una concentración conocida de 1,O mg por m l. Diluir cuantitativamente con cloroformo hasta obtener cuatro Preparaciones estándar diluidas (A, 8, C y O) con las siguientes composiciones:

Preparación estándar A B

e o

Dilución

Concentraclón (119 ER por ml)

Porcentaje ( 0/o, para comparación con la muestra de prue· ba)

(1 en 5) (15 en 100) (1 en 1 O) (5 en 100)

200 150 100 50

2,0 1,5 1,0 0,5

Preparaciones estándar de isómero Z-Proceder según se indica para Preparaciones estándar, empleando ER Clorhidrato de Triprolidina, Isómero Z USP hasta obtener cuatro Preparaciones estándar diluidas con las mismas composiciones que figuran en la tabla correspondiente. Preparación de prueba-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de Clorhidrato de Triprolidina en cforoformo para obtener una solución que contenga 1 O mg por m l. Procedimiento-Aplicar por separado 5 ¡.tl de la Preparación de prueba y 5 ¡.tl de cada una de las ocho preparaciones Estandar diluidas a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar los cromatogramas, protegidos de la luz, en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo y dietilamina (95:5) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga y corta. Comparar las mtensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Preparación de prueba con las intensidades de las manchas principales en los cromatogramas de las Preparaciones estándar: la intensidad de la mancha del isómero Z de clorhidrato de triprolidina (valor Rr aproximadamente 1,2 relativo al valor Rr para clorhidrato de triprolidina) obtenida de la Preparación de prueba corresponde a no más de 2,0%; y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Preparación de prueba corresponde a no más de 3,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 400 mg de Clorhidrato de Triprolidina, pesados con exactitud, en 80 ml de ácido acético glacial, calentando para disolver, si fuera necesario. Agregar 15 ml de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 15,74 mg de C,9H22N2 · HCI.

Clorhidrato de Triprolidina, Solución Oral » La Solución Oral de Clorhidrato de Triprolidina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de triprolidina (C,9H22N 2 • HCI · HzO).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Triprolidina USP IdentificaciónA: Transferir un volumen de Solución Oral, que equivalga aproximadamente a 12 mg de clorhidrato de triprolidina, a un separador de 125 ml, agregar 25 ml de agua, luego agregar 4 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 2) y mezclar. Agregar 1 O ml de ciclohexano, agitar, dejar que las fases se separen completamente y desechar la capa acuosa. Transferir 8 ml de la solución de ciclohexano a un matraz Erlenmeyer de 25 ml con tapón de vidrio, evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con la ayuda de una corriente de aire y continuar el calentamiento del matraz durante aproximadamente 1 minuto después de que el disolvente se haya evaporado por completo. Enfriar, agregar 2 ml de ciclohexano y mezclar: el espectro de absorción IR de la solución de ciclohexano así obtenida presenta máximos

5500 Triprolidina

1 Monografías Oficiales

sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Triprolidina USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. pH (791 ): entre 5,6 y 6,6. Contenido de alcohol, Método 11 (611 ): entre 3,0% y 5,0% de C2HsOH.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla adecuada filtrada y desgasificada de alcohol y solución de acetato de amonio (1 en 250) (17:3). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en ácido clorhídrico 0,01 N, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,05 mg de ER Clorhidrato de Triprolidina USP anhidro por ml. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 2,5 mg de clorhidrato de triprolidina, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,2 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar, y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: fa desviación estándar relativa no es más de 2,0%; y el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de triprolldina (C19HnN2 · HCI · H20) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula:

(332,88/314,86)(50C)(ru 1 rs) en donde 332,88 y 314,86 son los pesos moleculares del clorhidrato de triprolidina monohidrato y del clorhidrato de triprolidina anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de fa Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Triprolidina, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Triprolidina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de

C,9H22N2 · HCI · H20. Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Triprolidina USP

USP 35

ensayo con tapón de vidrio, agregar 20 ml de agua y agitar durante 3 minutos. Agregar 2 ml de hidróxido de sodio 1 N, mezclar, luego agregar 3 ml de ciclohexano, agitar durante 3 minutos y centrifugar por 5 minutos: el espectro de absorción IR del sobrenadante transparente así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Clorhidrato de Triprolidina USP. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: solución amortiguadora de acetato de pH 4,0 ± 0,05, preparada mezclando 4,9 g de ácido acético glacial y 2,45 g de acetato de sodio trihidrato con agua para obtener 1000 ml de solución; 500 m l. Aparato 7: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad de C19HnN2 · HCI · H20 disuelta a partir de las absorbancias UV a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 277 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis, en comparación con una Solución estándar de concentración conocida de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C19HnN2 · HCI · H20 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 70 ml de agua y someter a ultrasonido, agitando el matraz por rotación suave de forma intermitente hasta que la tableta se disuelva. Diluir con agua, mezclar y filtrar, descartando los primeros 50 ml del filtrado. Diluir una porción del filtrado cuantitativamente y en diluciones sucesivas, con ácido sulfúrico O, 1 N para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1,25 ¡.tg de clorhidrato de triprolidina por ml. Determinar concomitantemente las intensidades de fluorescencia de esta solución y de una Solución estándar preparada de manera similar con una concentración conocida de aproximadamente 1,25 ).lg de ER Clorhidrato de Triprolidina USP por ml, a la longitud de onda de excitación de 300 nm con un ancho de ranura de 2 mm, y una longitud de onda de emisión de 460 nm con una ancho de ranura de 2 mm, con un espectrofotómetro adecuado, utilizando ácido sulfúrico O, 1 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C19HnN2 · HCI · H20 en la Tableta tomada, por la fórmula: (332,88/314,86)(TC/ 0)(/u / ls) en donde 332,88 y 314,86 son los pesos moleculares de la formas monohidrato y anhidra de clorhidrato de triprolidina, respectivamente; Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de triprolidina en la Tableta; C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en la Solucion estándar; O es la concentración, en ).lg por ml, de clorhidrato de triprolidina en la solución de la Tableta, basada en la cantidad declarada por Tableta y en el grado de dilución; e fu e /5 son las intensidades de fluorescencia de la solución de la Tableta y de la Solución estándar, respectivamente.

ValoraciónFase móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Triprolidina, Solución

Ddentiflcación-

Oral. Preparación de va/oración-Pesar y reducir a polvo fino no

A: Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, equivalente aproximadamente a 20 mg de clorhidrato de triprolidina, a un tubo de

menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo pesada con exactitud, equivalente aproximadamente a 5,0 mg de clorhidrato de triprolidina, a un matraz volumétrico de

Monografías Oficiales 1 Triprolidina 5501

USP 35

1 00 m l. Agregar aproximadamente 1 O mL de ácido clorhídrico 0,01 N y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar. Sistema cromatográfico y Procedimiento--Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Triprolidina, Solución Oral, excepto que se debe calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de tnprolidina (C19HnN2 · HCI · H20) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

(332,88/314,86)(1 OOC)(ru / rs)

en donde 332,88 y 314,86 son los pesos moleculares de clorhidrato de triprolidina monohidrato y clorhidrato de triprolidina anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Triprolidina y Clorhidrato de Pseudoefedrma, Solución Oral »

La Solución Oral de Clorhidrato de Triprolidina

y Clorhidrato de Pseudoefedrina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhidrato de triprolidina (C,9H22N2 · HCI · H20) y clorhidrato de pseudoefedrina (C10H,sNO · HCI)_ Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 ) ER Clorhidrato de Triprolidina USP ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP IdentificaciónA: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Transferir 1 O mL de Solución Oral a un tubo adecuado con tapón de vidrio, agregar 1O mL de éter y 2 mL de hidróx1do de sodio 1 N, agitar durante 5 minutos y dejar que las capas se separen. La capa de éter es la solución de prueba. Preparar una Solución estándar de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en agua, con concentraciones conocidas de 6 mg por mL y 250 1-1g por mL, respectivamente. Aplicar por separado porciones de 1 O ¡.tL de la solución de prueba y de la Solución estándar en una placa para cromatograf1a en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (8:2:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el disolvente se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y larga: los valores Rr de las manchas principales obtenidos a partir de la solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de alcohol y solución de acetato de amonio al 0,40%

(1 7:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cantidades pesadas con

exactitud de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y ER Clorhidrato de Triprolidina USP en ácido clorhídrico 0,01 N, y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,2 mg de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP por mL y aproximadamente 0,05 mg de ER Clorhidrato de Triprolidina USP anhidro por mL, y filtrar. Preparación de valoración-Transferir un volumen de Solución Oral, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 60 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L3. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de resolución entre triprolidina y pseudoefedrina no es menor de 2,0. El factor de asimetría para el pico de triprolidina no es mayor de 2,0 y el factor de asimetría para el pico de pseudoefedrina no es mayor de 2,0. Procedimiento--inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,68 para clorhidrato de pseudoefedrina y 1,O para clorhidrato de triprolidina. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de pseudoefedrina (C 10 H1sNO · HCI) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: 50C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del clorhidrato de pseudoefedrina obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de triprolidina (C19HnN2 · HCI · H20) en la porción de Solución Oral tomada, por la fórmula: (332,88 / 31 4,86)(50C)(ru / rs)

en donde 332,88 y 314,86 son los pesos moleculares del clorhidrato de triprolidina monohidrato y del clorhidrato de triprolidina anhidro, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, calculada con respecto a la sustancia anhidra, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de clorhidrato de triprolidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandar, respectivamente.

Clorhidrato de Triprolidina y Clorhidrato de Pseudoefedrma, Tabletas Las Tabletas de Clorhidrato de Triprolidina y Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de las cantidades declaradas de clorhi»

5502 Triprolidina

1 Monografías Oficiales

drato de triprolidina (C,9H22N2 · HCI · H20) y clorhidrato de pseudoefedrina (ClOH,sNO · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11/ER Clorhidrato de Triprolidina USP ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP

IdentificaciónA: Los tiempos de retención de los picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los picos principales en el cromatograma de la Preparación estándar según se obtienen en la Valoración. B: Transferir 1 Tableta a un tubo con tapón de vidrio adecuado, agregar 1 O ml de agua, agitar durante 5 minutos y dejar que los sólidos sedimenten. Preparar una Solución estándar de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en agua, con concentraciones conocidas de 6 mg por ml y 250 ~g por ml, respectivamente. Aplicar por separado porciones de 1 O ~L de la solución de prueba y de la Solución estándar a una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621/) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (8:2:2) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el disolvente se evapore y examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y larga: los valores RF de las manchas principales obtenidos a partir de la solución de prueba se corresponden con los obtenidos a partir de la Solución estándar. Disolución, Procedimiento poro Muestro Combinado (711)Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Determinar las cantidades disueltas de clorhidrato de pseudoefedrina y clorhidrato de triprolidina mediante el siguiente método. Fase móvil y Sistema cromotográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Triprolidino y Clorhidrato de Pseudoefedrino, Solución Oral. Procedimiento--Con una microjeringa o válvula de mues-

treo, inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 200 ¡..tl), medido con exactitud, de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos pnncipales. Calcular las cantidades disueltas de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H 15 NO · HCI) y clorhidrato de triprolidina (C19H 22 N 2 · HCI · HzO) en comparación con una Solución estándar que contenga concentraciones conocidas de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y ER Clorhidrato de Triprolidina USP en el mismo medio y cromatografiadas de modo similar. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de las cantidades declaradas de CoH1sNO · HCI y C19H22N2 · HCI · HzO se disuelven en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos de Uniformidad de Contenido con respecto a clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina.

ValoraciónFose móvil y Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Triprolidino y Clorhidrato de Pseudoefedrino, Solución Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de

USP 35

1 00 ml una porción del polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 120 mg de clorhidrato de pseudoefedrina. Agregar aproximadamente 1 O ml de ácido clorhídrico 0,01 N y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar. Sistema cromotográfico (ver Cromatografía (621/) y Procedimiento-Proceder según se indica en la Valoración en Clorhidrato de Triprolidino y Clorhidrato de Pseudoefedrino, Solución Oral, excepto que se debe calcular la cantidad, en mg,

de clorhidrato de pseudoefedrina (C10H1sNO · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 1 OOC(ru 1 r1)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de clorhidrato de pseudoefedrina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de triprolidina (C19H22N2 · HCI · HzO) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (332,88/314,86)(1 OOC)(ru 1 rs) en donde 332,88 y 314,86 son los pesos moleculares del clorhidrato de triprolidina monohidrato y del clorhidrato de triprolidina anhidro, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Triprolidina USP en la Preparación estándar, calculada con respecto a la sustancia anhidra; y ru y rs son las respuestas de los picos de clorhidrato de triprolidina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estandor, respectivamente.

Tripsina Cristalizada » La Tripsina Cristalizada es una enzima proteolítica cristalizada proveniente de un extracto del páncreas de animales sanos, bovinos, porcinos o ambos. Cuando se valora según se indica aquí, contiene no menos de 2500 Unidades USP de Tripsina por mg, calculadas con respecto a la sustancia seca, y no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la potencia declarada. NOTA-Determinar la aptitud de los sustratos y verificar el ajuste del espectrofotómetro llevando a cabo la Valoración con el Estándar de Referencia de Tripsina Cristalizada USP.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar la exposición al calor excesivo.

Estándares de referencia USP(11 )ER Tripsina Cristalizada USP

Prueba de solubilidad-Una cantidad, equivalente a 500 000 Unidades USP de Tripsina, es soluble en 1 O ml de agua y en 1 O ml de solución salina RS. Pruebas de recuento microbiano (61/ y Pruebas de microorganismos específicos (62)-Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Stophylococcus oureus, Pseudomonos aeruginosa

y

Salmonello

spp.

Pérdida por secado (731)-Secar al vacío a 60° durante 4 horas: no pierde más de 5,0% de su peso.

Monografías Oficiales 1 Triptófano 5503

USP 35 Residuo de incineración (281 ): Límite de quimotripsina-

no más de 2,5%.

Solución amortiguadora de fosfato 0,067 M, pH 7,0-Disolver 4,54 g de fosfato mo~?bási~o de potasio en agua para obtener 500 mL de soluCion. Disolver 4,73 g de fosfato dibásico, de sodio anhidro en agua para obtener 500 mL de soluCion. Mezclar 38,9 mL de la solución de fosfato monobásico de potasio con 61,1 mL de solución de fosfato di básico de sodio. Ajustar gota a gota, si fuera necesario con solución de fosfato dibásico de sodio, a un pH de 7,'o. Solución de sustrato-Disolver, con calentamiento 23 7 mg de éster etíli~o d~, N-acetii-.L-tiro~in~ apropiado para 'su uso en la determmaCion de qu1motnpsma, en aproximadamente 50 mL de Solución amortiguadora de fosfato 0,067 M, pH 1,0. Cuando esté fría, diluir con más solución amortiguadora de pH 7,0 hasta 100 m l. (La Solución de sustrato puede alr:nacenarse co~gelada y usarse después de descongelar; es importante, s1n embargo, congelar inmediatamente después de preparar.) Solución de Tripsina Cristalizada-Disolver una cantidad ~uficiente d,e ~ripsina Cristalizada, pesada con exactitud, en aCido clorh1dnco ~,001 O N para obtener una solución que contenga 650 Un1dades USP de Tripsina por mL. · Procedimiento-Realizar la prueba en un espectrofotómetro apropiado equipado. p~ra mantener una temperatura de 25 ±O, 1 en el compart1m1ento de la celda. Determinar la t~mperatura en !a celda de reacción antes y después de medir la absorbanc1a para garantizar que la temperatura no cambie en más de 0,5°. Pipetear 200 ¡.¡.L de acido clorhídnco 0,001 O N y 3,0 mL de la Solución de sustrato y transferir a una celda de 1 cm. Colocar esta celda en un espectrofotómetro y ~ju~tar el instrumento de modo que la absor~anCia 1~d1~ue 0~2oq a 237 nm. Pipetear 200 ¡.¡.L de Soluoon de Tnpsma Cnstal1zada X transferir a otra celda de 1 cm, agregar 3,0 mL de la Soluoón de sustrato y colocar la celda en el espectrofotómetro. [NOTA-Se debe seguir este orde~ _de agregado.] En el momento en que se agrega la Soluoon de sustrato, poner en marcha un cronómetro y leer la absorban~ia a interval<;>s de 30 segundos durante no men?s ~~ 5 m1nutos. Repetir el procedimiento con la misma diluc1on por lo menos una vez. Los valores de absorbancia absol~ta son de menor importancia que la constancia en la veloc1dad de cambio de absorbancia. Si la velocidad de cambio no permanece constante por lo menos durante 3 minutos, repetir la corrida, y si fuera necesario utilizar una c<;mc~_ntración m~s ~~ja. La corrida repetida e~ la misma diluCion debe coinCidir con la primera corrida en cuanto a velocidad de cambio de absorbancia. Determinar el cambio de absorbancia promedio por minuto, usando sólo los valores dentro de la porción de 3 minutos de la curva en donde la velocidad de absorbancia es constante. Graficar una curva de absorbancia en función del tiempo. Una Unidad USP de Quimotripsina es la actividad que causa un cambio en la a~.sorbancia de 0,0075 por minuto en las condiciones espeCificadas en esta prueba. Calcular el número de Unidades USP de Quimotripsina por mg de Tripsina Cristalizada tomada, por la fórmula:

(Az- A,) 1 (0,0075HV)

en donde Az es la lectura inicial de la línea recta de absorbancia, A, es la lectura final de la línea recta de absorbancia Tes el tiempo transcurrido, en minutos entre la lectura ini-' cia_l y l_a lectura final y W es el peso, en 'mg, de Tripsina Cnstahzada en el volumen de solución usado para determinar la absorbancia. No se encuentra más de 50 Unidades USP de. Ql!imotripsina P.or 2500 Un_idades USP de Tripsina, lo que 1nd1ca la presencia de no mas de aproximadamente 5% de quimotripsina. ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato 0,067 M, pH 7,6-Disolver 4,54 g de fosfato mon.~básic_o de potasio en agua para preparar 500 mL de soluc1on. D1solver 4,73 g de fosfato di-

básic?, de sodio anhidro en agua para obtener 500 mL de soluCion. Mezclar 1 3 mL de soluc1ón de fosfato monobásico de potasio con 87 mL de la solución de fosfato dibásico de sodio anhidro. Solución de sustrato-Disolver 85,7 mg de clorhidrato de éster etílico de N-benzoii-L-arginina, apropiado para usar en la valoración de Tripsina Cristalizada (ver NOTA), en agua para preparar 1 00 m l. Diluir 1 O mL de esta solución con Soluoón amc:rtiguadora de fosfato 0,067 M, pH 7,6 hasta 100 ml. Determ1nar la absorbancia de esta solución en una c~lda de l. cm, a 253 nm, .en un espectrofotómetro apropiado equ1pado con espaciadores termicos para mantener una ~emperatura de 25 ±O, 1°, usando agua como blanco. Med1ante el agregado de Solución amortiguadora de fosfato 0,067 M, pH 7,6, o de Solución de sustrato antes de diluir ajustar la absorbancia de modo que ésta mida no menos' de 0,575 y no más de 0,585. Emplear esta Solución de sustrato dentro de las 2 horas. Solución de Tripsina Cristalizada-Disolver en ácido clorhídrico 0,001 O N una can_tidad suficiente de Tri psi na Cristalizada, pesada co.n exact1tud, para obtener una solución que contenga aproximadamente de 50 a 60 Unidades USP de Tripsina por mL. Procedimiento-Pipetear 20~ yL de ácido clorhídrico 0,001 O N y 3,0 mL de la Soluc10n de sustrato y transferir a una celda.de 1 cm_. Colocar esta celda en un espectrofotó:ne~ro y a¡ustar el mstrumento de modo que la absorbancia 1nd1que 0,050 a 253 nm. Pipetear 200 ¡.¡.L de Solución de Tripsina Cristalizada, que contenga de 1 O a 12 Unidades USP de Tripsina, y transfenr a otra celda de 1 cm agregar 3 O mL, de Solución de sustrato y colocar la celda' en el espe~tro­ fotometro. En el momento de ac;¡regar la Solución de sustrc:to, poner en marcha un cronometro y leer la absorbancia a Intervalos de 30 segundos durante 5 minutos. Repetir el proc_edimiento con la misma dilución por lo menos una vez. G~~f1car ~na curva de absorbancia en función del tiempo y util1z~r solo los. ~alares que f
en donde A, es la lectura final de la línea recta de absorbancía; Az es la lectura inicial de la línea recta de absorbancia· T es el tiempo. transcurrido, en minutos, entre la lectura ini¿ial y la lectura f1nal; y W es el peso, en mg, de Tripsina Cristalizada en el volumen de solución usado para determinar las absorbancias.

Triptófano

C,,H,zNzOz L-Tryptophan [73-22-3].

204,23

DEFINICIÓN

El Triptófano contiene no menos de 98,5% y no más de 101,5% de c,,H,2N202, como L-triptófano, calculado con respecto a la sustancia seca.

5504 Triptófano 1 Monografías Oficiales

IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

USP 3S

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221 ): Una porción

de 0,73 g no presenta más cloruro que el correspondiente a O 50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,05%). [NOTACalentar suavemente la preparación de la muestra para disolver, si fuera necesario.] CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221 ): Una porción de 0,33 g no presenta más sulfato que el correspondiente a O 1O ml de ácido sulfúrico 0,020 N (0,03%). [NOTACalentar suavemente la preparación de la muestra para disolver, si fuera necesario.] HIERRO (241): No más de 30 ppm METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 15 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO 1

Solución A: Ácido trifluoroacético en agua (1 ml/L) Solución B: Ácido trifluoroacético en una solución de acetonitrilo y agua (80:20) (1 ml/L de solución de ácido trifluoroacético) Solución estándar: 1 ,O mg/L de ER Compuesto Relacionado A de Triptófano USP y de ER Compuesto Relacionado B de Triptófano USP en agua Solución muestra: 10,0 mg/ml de triptófano en agua Solución de aptitud del sistema: 1 ,O mg/L de ER Compuesto Relacionado B de Triptófano USP en agua Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo lmin)

Solución A (%)

Solución B _1_%)

o

95 95 35

5 5 65

o o

lOO

2 37 42 47 50 60

rs

= área del pico de compuesto relacionado B de

Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado

triptófano de la Solución estándar

Solución muestra: Colocar 200 mg de Triptófano en un matraz de 125 ml. Disolver en una mezcla de 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Análisis: Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Real.izar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 20,42 mg de C,, H,2N202. Criterios de aceptación: 98,5%-101 ,5o/o con respecto a la sustancia seca

• •

= área del pico de cada impureza no

especificada de la Solución muestra

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

•

ru

(197K)

95 95

100 5 5

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡.m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza no especificada en la porción de Triptófano tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

B de Triptófano USP en la Solución estándar (¡1g/ml) Cu = concentración de Triptófano en la Solución muestra (¡1g/ml) Criterios de aceptación Impurezas totales 1: No más de 0,01 o/o .de las impurezas totales que eluyen antes del p1co de triptófano Impurezas totales 2: No más de 0,93% de. las impurezas totales que eluyen despues del p1co de triptófano. [NOTA-Excluir el pico del compuesto relacionado B de triptófano.] Compuesto relacionado A de triptófano: Si se observa un pico para compuesto relacionado A de triptófano en la Solución muestra, realizar la prueba de

Procedimiento 2: Límite de Compuesto Relacionado A de Triptófano, a cqntinuación. • PROCEDIMIENTO 2: LIMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DI TRIPTÓFANO

Solución A: Fosfato monobásico de sodio 18 mM, filtrado y desgasificado (pH 2,5), y acetonitrilo (9:1) Solución B: Fosfato monobásico de sodio 1O mM, filtrado y desgasificado (pH 2,5), y acetonitrilo (1 :1) Solución C: Acetonitrilo en agua (7:3) Solución estándar: O, 1 mg/L de ER Compuesto Relacionado A de Triptófano USP en agua Solución muestra: 1 0,0 mg/ml de Triptófano en agua Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo lmln)

Solución A (%)

Solución B (%)

Solución C (%)

o

100 44

o 56

o o

30 301 45 45 1 60

o o 100 100

o o o o

100 100

o o

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 216 nm Columna: 3, 9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de triptófano en la porción de Triptófano tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

= área del pico de compuesto relacionado A de

rs

= área del pico de compuesto relacionado A de

Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado

triptófano de la Solución muestra triptófano de la Solución estándar A de Triptófano USP en la Solución estándar (¡1g/mL) Cu = concentración de Triptófano en la Solución muestra (¡1g/mL) Criterios de aceptación: No más de 1 O ppm

Monografías Oficiales

USP 35

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica (7815): -29,4° a -32 8° Solu~ión muestra: 1O mg/mL, en agua. [NOTA-Calentar suavemente para disolver, si fuera necesario.] • PH (791): 5,5-7,0, en una solución (1 en 100) • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de 0,3% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Triptófano USP E~ Compuesto Relacionado A de Triptófano USP Acido 3, 3'-[etilidenbis(l H-indol-1 ,3-diil)]bis[25)-2am inopropa noico ]. C24H26N404 432,49 E~ Compuesto Relacionado B de Triptófano USP Acido 2-acetamido-3-(1 H-indol-3-il)propanoico. C13H14N203 246,3

Trisulfapirimidinas, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Trisulfapirimidinas contiene, en cada 100 mL, no menos de 3,0 g y no más de 3,7 g de sulfadiazina (C10H10N402S), sulfamerazina (C, H12N402S) y sulfametazina (C12H14N402S). Puede contener Citrato de Sodio o Lactato de Sodio, y puede contener un agente antimicrobiano adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a una temperatura superior al punto de congelación. Etiquetado-La etiqueta indica si contiene citrato de sodio o lactato de sodio y en que proporción, y si contiene agentes antimicrobianos. Estándares de referencia USP (11 ) ER Sulfadiazina USP ER Sulfamerazina USP ER Sulfametazina USP Identificación-Los tiempos de retención de las tres sulfapirimidinas individuales obtenidos en la Valoración se corresponden con los tiempos de retención de los Estándares de Referencia USP respectivos. Uniformidad de unidades de dosificación (905)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES UNITARIOS: cumple con los requisitos. Volumen de entrega (698)PARA SUSPENSIONES ORALES DISPENSADAS EN ENVASES DE UNIDADES MÚLTIPLES: cumple con los requisitos. ValoraciónFase móvi/-P_reparar y~a sol~c!ón desgasificada adecuada de agua aceton1tnlo y ac1do acet1co glaCial (86:13:1 ), de modo q~e.los tiempos de ~etención relatiyos de sulfadiazina, sulfameraz1na y sulfametaz1na sean aproximadamente 0,6; 0,8 y 1,0, respectivamente. (Si los tiempos d~ retención son excesivos, se puede aumentar la concentracion de acetonitrilo.) Preparación estándar-Transferir 33 mg cada uno de ER Sulfadiazina USP ER Sulfamerazina USP y ER Sulfametazina USP, pesados co~ exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL disolver en 25 mL de hidróxido de sodio O, 1 N, diluir a ~olumen con agua y mezclar. Pipetear 3 mL y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una Preparación estándar

1 Trisulfapirimidinas

5505

con una concentración conocida de aproximadamente 40 ¡.¡g de cada Estándar de referencia USP por ml. Preparación de va/oración-Determinar el peso específico de la Suspensión Oral, mediante el uso de un matraz volumétrico tarado de 50 mL, pesando 50 mL de Suspensión Oral que previamente se ha agitado en su envase original para garantizar la homogeneidad, dejado en reposo el tiempo suficiente para que el aire atrapado suba y, finalmente, invertido cuidadosamente justo antes de transferir al matraz volumétrico. Transferir una cantidad de la Suspensión Oral pesada con exactitud, bien agitada y exenta de aire atrapado, que equivalga aproximadamente a 100 mg de sulfapirimidinas totales, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 25 mL de hidróxido de sodio O, 1 N y agitar por rotacion moderada durante varios minutos para disolver las sulfapirimidinas. Diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar la mezcla y desechar los primeros mL del filtrado. Pipetear 3 mL del filtrado transparente y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar, y registrar el cromatoc;¡rama según se ind1ca en el Procedimiento: la desviación estandar relativa no es más de 2,0% y cada uno de los factores de resolución entre la sulfadiazina y la sulfamerazina y entre la sulfamerazina y la sulfametazina no es menor de 3,0. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de Preparación estándar y de Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de retención relativos para la sulfadiazina, la sulfamerazina y la sulfametazina son aproximadamente 0,6; 0,8 y 1,0, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de sulfadiazina en la porción de Suspensión Oral tomada, por la fórmula: 0,833C(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Sulfadiazina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Del mismo modo, medir las respuestas de los picos de sulfamerazina y sulfametazina, y calcular la cantidad, en mg, de cada una en la porción de Suspensión Oral tomada.

Trisulfapirimidinas, Tabletas Las Tabletas de Trisulfapirimidinas contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada, de cada una de las sulfapirimidinas, que consiste en cantidades iguales de sulfadiazina (C10H10N402S), sulfamerazina (C,H12N402S) y sulfametazina (C2H14N402S). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Sulfadiazina USP ER Sulfamerazina USP ER Sulfametazina USP Identificación-Las Tabletas responden a la prueba de Identificación en Trisulfapirimidinas, Suspensión Oral.

5506 Trisulfapirimidinas

1 Monografías

Oficiales

Disolución (711 )-

USP 35

Identificación, Absorción en el Ultravioleta (197U)-

Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 60 minutos.

Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de sulfapirimidinas totales empleando absorción UV a la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 254 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas apropiadamente con hidróxido de sodio 0,01 N, en comparación con una Solución estándar con concentraciones aproximadamente iguales y conocidas de ER Sulfadiazina USP, ER Sulfamerazina USP y ER Sulfametazina USP en el mismo medio. Tolerancias-No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de sulfapirimidinas se disuelve en 60 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en Trisulfapirimidinas, Suspension Oral. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no

menos de 20 Tabletas. Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de sulfapirimidinas totales, agregar 50 ml de hidróxido de sodio O, 1 N, agitar por rotac1ón moderada durante varios minutos para disolver las sulfapirimidinas, diluir a volumen con agua y mezclar. Filtrar la mezcla y desechar los primeros ml del filtrado. Pipetear 3 ml del filtrado transparente y transferir a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Trisulfapirimidinas, Suspensión Oral. Calcular la cantidad, en mg, de sulfadiazina en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

2,08C(Ru 1 Rs)

Solución: 1 mg por mL, en celdas de O, 1 cm. La solución de prueba y la Solución estándar contienen la cantidad equivalente a 1 mg de ácido salicílico por mL. Medio: metano!. Las absortividades no difieren en más de 1 ,0%. Peso específico (841 ): entre 1,190 y 1 ,220. Índice de refracción (831): entre 1,505 y 1,535 a 20°. pH (791 ): entre 6,5 y 7,5, en una solución de 50 mg por mL en agua.

Límite de ácido salicílico libreAdsorbente: una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 48 mg de Salicilato de Trolamina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con xileno y mezclar. Solución estándar 7-Di~olver en xileno una cantidad pesada con exactitud de ER Acido Salicílico USP y diluir cuantitativamente con xileno, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, hasta obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Solución estándar 2-Diluir con xileno una cantidad medida con exactitud de Solución estándar 1 para obtener una solución con una concentración conocida de O, 1 mg por ml. Volumen de aplicación: 5 ¡.¡L de cada solución. Fase móvil: una mezcla de tolueno, acetona y ácido acético glacial (17:8:0,2). Procedimiento-Proceder según se indica en Cromatografía en Capa Delgada en Cromatografía (621 ). Desarrollar en una cámara previamente equilibrada con Fase móvil. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda larga. Ninguna mancha secundaria obtenida a partir de la Solución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la mancha obtenida a partir de la Solución estándar 1: no se encuentra más de 0,02% de ácido salicílico libre.

Pureza cromatográficaen donde C es la concentración, en ¡.¡g por mL, de ER Sulfadiazina USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Medir de modo similar las respuestas correspondientes a los picos de sulfamerazina y sulfametazina, y calcular la cantidad, en mg, de cada una en la porción de Tabletas tomada.

Fase móvil, Preparación estándar

y Sistema cromatográ-

fico-Proceder como se indica en Valoración. Preparación de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 1 O ¡.¡L) de la Preparación de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Salicilato de Trolamina tomada, por la fórmula:

1 OO(r; 1 r,)

Salicilato de Trolamina

ce o

~OH 1

HO~N~OH

CnH21 N06 287,32 Triethanolamine salicylate. Salicilato de trietanolamina

•

OH

OH

[2174-16-5].

» El Salicilato de Trolamina es una mezcla compuesta de Trolamina y Ácido Salicílico en propilenglicol. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de C13H21 N06.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables en un lugar fresco.

Est(mdares de referencia USP (11 )ER Acido Salicílico USP

en donde r, es la respuesta de cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1 ,0% de cualquier impureza individual, ni más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (7: 3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disqiver en metano! una cantidad pesada con exactitud de ER Acido Salicílico USP y diluir cuantitativamente con metano!, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 48 ¡.¡g por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 250 ml una porción, pesada con exactitud, de Salicilato de Trolamina que equivalga aproximadamente a 300 mg de ácido salicílico, y diluir a volumen con metano!. Transferir 2 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 308 nm y

Monografías Oficiales 1 Troleandomicina 5507

USP 35 una columna de 4,0 mm x 12,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menos de 8000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular el porcentaje de C13H21 N06 en la porción de Salicilato de Trolamina tomada, por la fórmula: 1OO(ru 1 rs)

en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Troleandomicina o 11

R= OCCH 3

H,c

!H,··~o O

R OCH 3

H,c

C4,H67NO,s 813,97 Oleandomycin, triacetate (ester). Triacetiloleandomicina [2751-09-9].

La Troleandomicina contiene el equivalente a no menos de 750 ¡..tg de oleandomicina (C3sH6,N0,2) por mg. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

>-

Estándares de referencia USP (11 ER Troleandomicina USP IdentificaciónA: Disolver aproximadamente 1 O mg en 5 ml de ácido clorhídrico y calentar en un baño de agua: se produce un color amarillo verdoso. B: Preparar una solución de Troleandomicina en metano! que contenga 1 O mg por m l. Aplicar 5 ¡.tl de esta solución de prueba, 5 ¡.tl de una solución de ER Troleandomicina USP en metano! que contenga 1 O mg por ml (Solución estándar) y 5 ¡.tl de una mezcla de las dos soluciones (1 :1) sobre una placa adecuada para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 >) recubierta con una capa de 0,25 mm de celulosa cromatográfica. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar el cromatograma empleando una solución de carbonato de amonio (1 en 1 00) como fase móvil hasta que el frente haya recorrido tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque. Exponer la placa a vapores de yodo en una cámara cerrada durante aproximadamente 20 minutos y localizar las manchas: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba y de la mezcla de la solución de prueba y la Solu-

ción estándar se corresponde con el valor obtenido de la Solución estándar. Cristallnidad (695>: cumple con los requisitos. pH (791 >: entre 7,0 y 8,5, en una solución de alcohol y agua (1 :1) que contenga 100 mg por m l. Pérdida por secado (731 >-Secar aproximadamente 100 mg al vacío, a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio a 60° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 >: no más de O, 1 o/o. Contenido de acetilo-Transferir aproximadamente 30 mg, pesados con exactitud, a un matraz de tres bocas de 50 ml con juntas de vidrio esmerilado equipado con un embudo con tapón de vidrio en la boca central y con un condensador y una entrada de gas con contador de burbujas en los otros dos cuellos. Agregar 2 ml de metano! al matraz para disolver la Troleandomicina y agregar, lentamente y agitando por rotación suave, 1 ml de hidróxido de sodio 2 N y una perla de ebullición. Dejar que el nitrógeno fluya hacia el matraz a una velocidad de aproximadamente 2 burbujas por segundo. Agregar arroximadamente 5 ml de agua en el embudo y calentar e matraz. Mantener el reflujo durante 30 minutos. Dejar que el aparato se enfríe ligeramente y enjuagar el condensador con aproximadamente 3 ml de agua, recolectando las aguas del enjuague en el matraz. Cambiar el condensador a la posición de destilación y agregar agua del embudo para obtener un total de 5 ml adicionales en el matraz. Calentar el matraz y recolectar aproximadamente 5 ml de destilado en aproximadamente 1 O minutos. Descartar el destilado y dejar que el matraz se enfríe un poco. Agregar 1 ml de ácido sulfúrico 12 N al matraz a través del embudo. Calentar el matraz y recolectar aproximadamente 20 ml de destilado en aproximadamente 20 minutos, agregar más agua ocasionalmente a través del embudo para mantener un volumen de aproximadamente 2 a 3 ml en el matraz. Mientras progresa la destilación, tratar la primera fracción del siguiente modo. Calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 20 segundos y agregar algunas gotas de cloruro de bario SR: no se produce turbidez. Agregar 1 gota de fenolftaleína SR y valorar volumétricamente la solución con hidróxido de sodio 0,015 N SV hasta que se vuelva permanentemente de color rosado pálido. Recolectar una segunda fracción de 1 O ml y tratar según lo indicado para la primera fracción, comenzando donde dice "Calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 20 segundos." Si la segunda fracción consume más de O, 1 ml de hidróxido de sodio 0,015 N, recolectar una tercera fracción de 1 O ml y tratar según lo indicado para la primera fracción, comenzando donde dice "Calentar a ebullición moderada durante aproximadamente 20 segundos." Cada ml de hidróxido de sodio 0,015 N equivale a 0,6458 mg de CH3CO: se encuentra entre 15,3% y 16,0%. Valoración-Proceder con la Troleandomicina según se indica para la troleandomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 >-

Troleandomicina, Cápsulas » Las Cápsulas de Troleandomicina contienen el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de oleandomicina (C3sH6, N012).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 ER Troleandomicina USP

>-

5508 Troleandomicina

1 Monografías Oficiales

Identificación-Suspender el contenido mezclado de las Cápsulas, que equivalga aproximadamente a 200 mg de oleandomicina (C3sH61 N017), en 20 mL de cloroformo, dejar que sedimente y filtrar. Usando el filtrado así obtenido como solución de prueba, proceder como se indica en la prueba de Identificación B en Troleandomicina: se obtiene el resultado especificado. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 100 mg del contenido de las Cápsulas, pesados con exactitud, en un frasco con tapón con perforación capilar, al vacío, a 60° durante 3 horas: no pierde más de 5,0% de su peso. Valoración-Colocar no menos de 5 Cápsulas en un mezclador de alta velocidad con jarra de vidrio gue contenga 500,0 mL de una mezcla de alcohol isopropliico y agua (4:1) y mezclar durante 4 ± 1 minutos. Diluir cuantitativamente esta solución con el mismo disolvente para obtener una solución madre de prueba que contenga, aproximadamente, la cantidad equivalente a 1 mg de oleandomicina (C 35 H6, N012) por m l. Proceder según se indica para troleandomicina en Antibióticos-Va/oraciones Microbiológicas (81 ), utilizando un volumen medido con exactitud de esta solución madre de prueba diluida cuantitativamente con agua para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.

USP 35

O, 1 N SV hasta un punto final amarillo. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 12,11 mg de CH11 N0 3.

Trometamina para Inyección » La Trometamina para Inyección es una mezcla estéril, liofilizada de trometamina con Cloruro de Potasio y Cloruro de Sodio. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 107,0 por ciento de la cantidad declarada de trometamina (C4HnN03), y no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de las cantidades declaradas de cloruro de potasio (KCI) y de cloruro de sodio (NaCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Trometamina USP ER Endotoxina USP

Solución reconstituida-En el momento de usarla, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Trometamina DCI:

Trometamol

C4H11N03 121,14 1,3-Propanediol, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-. 2-Amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol [77-86-1].

La Trometamina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 1 01 ,O por ciento de C4Hn N03, calculado con respecto a la sustancia seca. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Trometamina USP

IdentificaciónA: Absorción en e/ Infrarrojo (197M). B: A 4,5 mL de una solución saturada de salicilaldehído, agregar 0,5 mL de ácido acético glacial y mezclar. Agregar 4,0 mL de una solución de Trometamina (1 en 5) y mezclar: se produce un color amarillo. C: A 0,5 mL de una solución 4 en 1 O de nitrato cérico amónico en ácido nítrico 2 N, agregar 3 mL de agua y 0,5 mL de una solución de Trometamina (1 en 5) y mezclar: el color cambia de amarillo claro a anaranjado. Intervalo de fusión (741 ): entre 168° y 172°. pH (791 ): entre 10,0 y 11,5 en una solución (1 en 20). Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 %. Valoración-Disolver aproximadamente 250 mg de Trometamina, pesados con exactitud, en 1 00 mL de agua, agregar púrpura de bromocresol SR y valorar con ácido clorhídrico

IdentificaciónA: El espectro de absorción en el IR de una dispersión en aceite mineral presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Trometamina USP. B: Una solución, preparada según se indica en el etiquetado, responde a las pruebas para Cloruro (191 ), Sodio (191) y Potasio (191). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,03 Unidades USP de Endotoxina por mg de trometamina. pH (791 ): entre 1 0,0 y 11 ,5, en una solución preparada según se indica en el etiquetado. Agua, Método 1 (921 )-Agregar 5 mL de ácido acético glacial antes de la volumetría: el contenido es no más de 1,0%. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Contenido de cloruro de potasioSoluciones estándar-Preparar cinco soluciones estándar ( 1, 2, 3, 4 y 5) cada una con un contenido de 0,60 mEq de sodio (35 mg de cloruro de sodio) por litro; agregar a cada solución O mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg y 8 mg suplementos de potasio, en forma de cloruro, por litro. Si por los cambios en la sensibilidad del fotómetro fuera necesario modificar las concentraciones de potasio, mantener las relaciones entre las soluciones aproximadamente como se indicaron. Gráfica del estándar-Ajustar un fotómetro de llama adecuado para que produzca la máxima emitancia a una longitud de onda de 766 nm a 767 nm. (La calibración exacta de la longitud de onda varía ligeramente según el instrumento). Ajustar el instrumento a emitancia cero con la solución 7. Luego ajustar el instrumento a una emitancia de 100% con la solución 5. Leer la emitancia en porcentaje de las soluciones 2, 3 y 4. Graficar la emitancia observada de las soluciones 2, 3, 4 y 5 en la ordenada y la concentración de potasio, en 11g por mL, en la abcisa del papel milimetrado. Procedimiento-Disolver todo el contenido de 1 envase de Trometamina para Inyección en agua suficiente y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución que contenga aproximadamente 4 11g de potasio por mL o una cantidad correspondiente a la concentración de las Soluciones estándar. Ajustar el instrumento a emitancia cero con la solución 1 y a emitancia de 100%

Monografías Oficiales

USP 35

con la solución 5. Leer la emitancia en porcentaje de la solución de prueba. Usando como referencia la Gráfica del estándar, determinar la concentración de potasio, en Jlg por mL, en la solución de prueba, aplicar el factor de dilución y calcular la cantidad de potasio, en mg, en el envase de Trometamina para lnyeccion. Cada mg de potasio equivale a 1,907 mg de cloruro de potasio (KCI). Contenido de cloruro de sodio-Proceder según se indica en Contenido de cloruro de potasio, con las stguientes modificaciones: (1) Preparar las Soluciones estándar con un contenido de O; 2; 4; 6 y 8 mg de sodio, en forma de cloruro, por 1000 mL, sin agregar potasio; (2) preparar la Gráfica del estándar con el fotómetro a la llama ajustado de 588 nm a 589 nm y (3) en Procedimiento leer "sodio" donde dice "potasio". Cada mg de sodio equivale a 2,542 mg de cloruro de sodio (NaCI). Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ). Valoración de trometamina-Disolver todo el contenido de 1 envase de Trometamina para Inyección en agua suficiente, diluir con agua a un volumen exactamente medido para obtener una solución con un contenido de aproximadamente 36 mg de trometamina por ml. Transferir a un vaso de precipitados un volumen medido con exactitud de la solucion, que equivalga aproximadamente a 180 mg de trometamina, diluir con agua hasta aproximadamente 100 mL, agregar púrpura de bromocresol SR y valorar con ácido clorhídrico O, 1 N SV hasta un punto final amarillo. Cada mL de ácido clorhídrico O, 1 N equivale a 12,11 mg de C4H,NOJ.

Tropicamida

C11H2oN202 284,35 Benzeneacetamide, N-ethyl-a-(hydroxymethyi)-N-(4-pyridinylmethyl)-, (±)-. (±)-N-Etil-2-fenii-N-(4-piridilmetil)hidracrilamida [1508-75-4]. » La Tropicamida contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101 ,O por ciento de C11H2oN202, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Tropicamida USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 25 Jlg por mL. Medio: ácido clorhídrico 3 N. Intervalo de fusión, Clase 1 (741): entre 96° y 100°. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 500 mg, pesados con exactitud, al vacío sobre pentóxido de fósforo a 80° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Metales pesados, Método 11 (231): 0,002%. Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Tropicamida pesados con exactitud en 80 mL de ácido acético glacial, agregar 4 gotas de cristal violeta SR y valorar con

1 Tropicamida

5509

ácido perclórico O, 1 N SV hasta un punto final azul verde. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 N equivale a 28,44 mg de C17H2oN20 2.

Tropicamida, Solución Oftálmica » La Solución Oftálmica de Tropicamida es una solución acuosa y estéril de Tropicamida. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de C11H2oN202. Contiene un agente antimicrobiano adecuado y puede contener sustancias adecuadas para aumentar su viscosidad.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y evitar su congelación.

Estándares de referencia USP (11 )ER Tropicamida USP

IdentificaciónA: Extraer 1 O mL con 25 mL de cloroformo, filtrar el extracto clorofórmico a través de papel de filtro plegado y seco y evaporar el filtrado hasta sequedad: el residuo así obtenido responde a la prueba de Identificación A en Tropicamida.

B: El espectro de absorción UV de la solución empleada para medir la absorbancia en la Valoración muestra máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el de una solución similar de ER Tropicamida USP, medidos concomitantemente. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos. pH (791 ): entre 4,0 y 5,8. Valoración-Transferir un volumen de Solución Oftálmica medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 30 mg de tropicamida, a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar agua a volumen y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta soluCión a un separador, agregar 2 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 10), extraer con cuatro porciones de 20 mL de cloroformo y combinar los extractos en un segundo separador. Lavar los extractos combinados con una porción de 25 mL de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,5 (ver Soluciones amortiguadoras en la sección Reactivos, Indicadores y Soluciones) y transferir a otro separador. Lavar la capa acuosa con 1O mL de cloroformo y agregarla a los extractos. Extraer la solución clorofórmica con cuatro porciones de 20 mL de ácido sulfúrico diluido (1 en 6), combinar los extractos ácidos en un matraz volumétrico de 100 mL y completar a volumen el ácido diluido. Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Tropicamida USP en ácido sulfúrico diluido (1 en 6) y diluir cuantitativamente y en diluciones sucesivas con el mismo disolvente hasta obtener una Solución estándar con una concentración conocida de aproximadamente 30 Jlg por mL. Determinar concomitantemente las absorbancias de ambas soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 253 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando ácido sulfúrico diluido (1 en 6) como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C17 H2 0 N 20 2 en cada mL de Solución Oftálmica tomado, por la fórmula:

(C 1 V)(Au 1As) en donde Ces la concentración, en Jlg por mL, de ER Tropicamida USP en la Solución estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oftálmica tomado; y Au y As son las absorbancias de la solución obtenida a partir de la Solución Oftálmica y de la Solución estándar, respectivamente.

551 O Trospium

1 Monografías Oficiales

USP 35 Cu

= concentración de Cloruro de Trospium en la

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia seca

Cloruro de Trospium

IMPUREZAS Impurezas lnorgánic~s Cl

• RESIDUO DE INCINERACION (281)

Muestra: 1 g Criterios de aceptación: Impurezas Orgánicas

No más de O, 1%

• PROCEDIMIENTO 1

C2sH3oCIN03 427,96 Spiro [8-azoniabicyclo[3.2.1 ]octane-8, 1 '-pyrrolidinium], 3[(hydroxydiphenylacetyl)oxy]-, chloride, (1 R,3r,5S); Cloruro de (1 R,3r,5S)-3-[(hidroxidifenilacetil)oxi]espiro[8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano-8, 1'-pirrolidinio] [1 0405-02-4]. DEFINICIÓN

El Cloruro de Trospium contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C2sH3oCIN03, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • B. IOENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191):

Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, trietilamina, ácido fosfórico y agua (300:1 :3:700) Solución de aptitud del sistema: 0,01 mg/ml de ER Cloruro de Trospium USP y 0,003 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Cloruro de Trospium USP y de ER Compuesto Relacionado B de Cloruro de Trospium USP en Fase móvil Solución estándar: 0,6 mg/ml de ER Cloruro de Trospium USP en Fase móvil Solución muestra: 0,6 mg/ml de Cloruro de Trospium en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.¡m. (Alternativamente, se puede usar una columna de 4,6 mm x 25 cm que contenga relleno L7 de 5 ¡..tm.) Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre compuesto relacionado B de cloruro de trospium y trospium, Solución

Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,01 mg/ml de ER Cloruro de Trospium USP y 0,003 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Cloruro de Trospium USP y de ER Compuesto Relacionado B de Cloruro de Trospium USP en Fase móvil Solución muestra: 3,0 mg/ml de Cloruro de Trospium en Fase móvil Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se deben usar los siguientes parámetros. Volumen de inyección: 20 ¡..tl Tiempo de corrida: No menos de 3 veces el tiempo de retención de trospium Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3 entre compuesto relacionado B de cloruro de trospium y trospium Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de cloruro de trospium y compuesto relacionado B de cloruro de trospium en la porción de Cloruro de Trospium tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru

A de cloruro de trospium o compuesto relacionado B de cloruro de trospium de la

Solución muestra rs

Solución estándar Cs

= concentración de compuesto relacionado A

de cloruro de trospium o compuesto relacionado B de cloruro de trospium en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Cloruro de Trospium en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de cualquier otra impureza individual en la porción de Cloruro de Trospium tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 = respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

= respuesta del pico de compuesto relacionado

A de cloruro de trospium o compuesto relacionado B de cloruro de trospium de la

de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 0,85% en seis inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2sH3oCIN03 en la porción de Cloruro de Trospium tomada:

ru rs Cs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

Solución muestra Solución estándar

= concentración de ER Cloruro de Trospium USP en la Solución estándar (mg/ml)

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

individual de la Solución muestra B de cloruro de trospium de la Solución

estándar Cs

= concentración de ER Compuesto Relacionado

B de Cloruro de Trospium USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Cloruro de Trospium en la Solución muestra (mg/ml) [NOTA-El nivel de informe de impurezas es de 0,05%.]

Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado B de cloruro de trosoium• Trosoium Ácido bencílico (compuesto relacionado A de cloruro de trosoium) Cualquier otra impureza individual

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

0,7-0,8

O, 15

1

o

1,9-2,8

-

0,15

1 Tubocurarina

5511

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Cloruro de Trospium USP ER Compuesto Relacionado A de Cloruro de Trospium l)SP Acido Bencílico. c,4H,2o3 228,24 [76-93-7] ER Compuesto Relacionado B de Cloruro de Trospium USP Bencilato de nortropano; Hidroxidifenilacetato de (1 R,3r,55)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il. C2, HnN03 337,41 ER Compuesto Relacionado C de Cloruro de Trospium USP Cloruro de azoniaespironortropanol; Cloruro de (1 R,3r,5S)-3-hidroxiespiro[8-azoniabiciclo [3.2.1]octano-8, 1 '-pirrolidinio ]. CnH2oCINO 217,74

0,10

• Hidroxidifenilacetato de (1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il.

• PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO ( DE CLORURO DE TROSPIUM Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Cloruro de Trospium USP y 0,5 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Cloruro de Trospium USP en metanol Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Cloruro de Trospium USP en metanol Solución muestra: 1 00 mg/ml de Cloruro de Trospium en metanol Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Placa: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O ¡.¡L Distancia de desarrollo: Dos tercios de la longitud de la placa . Fase móvil: Acetonitrilo, ácido acético glacial y ácido clorhídrico (45: 1: 3,5) Solución reveladora 1: Usar Solución de Dragendorff SR. Solución reveladora 2: 5 g/L de nitrito de sodio en agua Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: El cromatograma presenta dos manchas claramente visibles y separadas. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Dejar que las manchas se sequen en una corriente de aire tibio hasta que ya no se perciba olor a ácido acético. Rociar la placa con Solución reveladora 7 y subsiguientemente con Solución reveladora 2. Criterios de aceptación: Ninguna mancha de la Solución muestra correspondiente al compuesto relacionado C de cloruro de trospium es de mayor intensidad que la mancha correspondiente de la Solución estándar (0, 1 %). PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar la muestra a 1 05° hasta peso constante: pierde no más de 0,5% de su peso. • PH (791) Solución muestra: 1 O mg/ml de Cloruro de Trospium en agua exenta de dióxido de carbono Criterios de aceptación: 5,0-7,0 REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente.

Cloruro de Tubocurarina

"'~:n ·... ):ÑJ H,co

~'/ "···~

O~

Cl

•

HCI

•

5H,O

I',

H,CCH,

HO

C31H4,CIN206 · HCI· SH20 771,72 Tubocuraranium, 7', 12'-dihydroxy-6,6'-dimethoxy-2,2',2'-trimethylchloride, hydrochloride, pentahydrate. (+)-Clorhidrato de cloruro de tubocurarina pentahidratado [6989-98-6]. Anhidro 681,66 [57-94-3]. » El Cloruro de Tubocurarina contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de C31H4,CIN206 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Estándares de referencia USP (11 )ER Cloruro de Tubocurarina USP Transparencia de la solución de alcohol-Una solución de 100 mg en 1 O ml de alcohol es transparente. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenida según se indica en Valoración muestra un pico principal, cuyo tiempo de retención corresponde al mostrado en el cromatograma de la Preparación estándar. C: Una solución (1 en 1 00) responde a las pruebas de Cloruro (191 ). Rotación específica (781 S): entre +21 oa y +224°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en agua, dejar en reposo durante 3 horas. Agua, Método 1 (921 ): no más de 12,0%. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,25%. Compuestos relacionados-En el cromatograma de la Preparación de valoración en la Valoración, la suma de las respuestas de cualquier pico detectado, que no sea el pico de la tubocurarina, no es más de 5,0% del total de las respuestas de todos los picos.

5512 Tubocurarina

1 Monografías Oficiales

Contenido de cloruro-Disolver aproximadamente 300 mg, pesados con exactitud, en 5 mL de agua, calentando ljgerame~~e para ~isolver la solución. Agregar 5 mL de ac1do ace.t1co glac1al y 50 mL de metanol, enfriar a temperatura a.mb1ente. Agregar una gota de eosina Y SR y valorar con mtrato de plata O, 1 N SV. Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de Cl. No se encuentra menos de 9,9% y no más de 10,7% de Cl, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

ValoraciónFase móvil-Mezclar 3 volúmenes de acetonitrilo y 2 volú-

menes d~ metanol, dejar que la mezcla alcance la temperatura amb1ente. En una probeta graduada de 1 litro con 270 mL de esta solución, agregar 20,0 mL de una solución de hidróxido de tetrametilamonio al 25% en metanol y agregar agua para obtener 1 litro. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,0, filtrar y desgasificar. Preparación estándar--Disolver una cantidad, pesada con exact1tud, de ER Cloruro de Tubocurarina USP en Fase móvil para obtener una solución que contenga una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Prepara.ción de valoración-Tra~sferir 30 mg de Cloruro de Tubocuranna, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Disolver en Fase móvil diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. ' Preparación de aptitud del sistema--Disolver cantidades aprop1adas de cloruro de tubocurarina y fenol en Fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,30 mg y 0,50 mg por mL, respectivamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto: Inyectar e~ el cromatógrafo la Preparación de aptitud del Sistema y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos principales no es menor de 2,0 y el factor de asimetría T del cloruro de tubocurarina no es más de 2,0. La desviaciÓn estándar relativa para inyecciones r.epetidas de la Pr~paración estándar no es mas de 2,0%. Los t1empos de retenc1on relativos son aproximadamente de 0,50 para cloruro de tubocurarina y 1 ,O para fenol. Procedimiento--lnyectar por separado en el cromatógrafo v?Júme~es iguales (aproxima~~ mente 1 O de la PreparaC/On estandar y de la P~eparaC/on de valorac1on, registrar los crom.atogra!'la.s y med1r las respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Calcular la cantidad, en mg, de Cl1H4,CIN206 · HCI en la porción de Cloruro de Tubocura- · rina tomada, por la fórmula:

119

1 OOC(ru 1 rs)

en donde C es la ~oncentración, en mg por mL, de ER Cloruro de Tubocuranna USP en la .Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos de la P~eparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Cloruro de Tubocurarina, Inyección La Inyección de Cloruro de Tubocurarina es una solución estéril de Cloruro de Tubocurarina

»

USP 35

en Agua para Inyección. Contiene no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 07,0 por ciento de la cantidad declarada de C 37 H41CIN20 6 . HCI · SH20. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis.

Estánd¡:res de referencia USP (1 1) ER Cloruro de Tubocurarina USP ER Endotoxina USP

IdentificaciónA: Responde a la prueba de Identificación C en Cloruro de Tubocurarina.

B: El cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en Valoración muestra un pico principal, cuyo tiempo de retención se corresponde con el que aparece en el cromatograma de la Preparación estándar. Rotación angular (781): entre +0,32° y +0,48° por cada mg de cloruro de tubocurarina por mL declarado en la etiqueta, determinada en un tubo polarimétrico adecuado y multiplicando la lectura por el factor 200/L en donde L es la longitud del tubo en mm. ' En~otoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 0,0 Umdades USP de Endotoxina por mg de cloruro de tubocurarina. pH (791 ): entre 2,5 y 5,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFa_se móvil, ~reparación están1ar, Preparación de aptitud y S1sten;a cromatografico--Preparar según se indica en la Valorac1on en Cloruro de Tubocurarina. P~eparació.n de valoració!7-Transferir un volumen de lnd~l s1stema

yece~on

med1do con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 5 mg de cloruro de tubocurarina, a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Procedimiento--Inyectar por separado en el cromatógrafo v?Júme~es iguales (aproxima~~mente 1 O ¡.¡.L) de la PreparaC/on estandar y de la P~eparaC/on de valoracion, reg.istrar los crom.atogra.ma.s y med1r las respuestas correspondientes a los p1cos pnnc1pales. Calcular la cantidad, en mg, de C37H4,CIN206 · HCI · 5H20 en cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula: 50C(ru / r5)

en donde Ces la ~oncentración, en mg por ml, de ER Cloruro de Tubocuranna USP en la Preparación estándar; y ru y rs son .las respuestas co~respondient~~ a los picos obteni9os a part1r de la Preparac1on de valoraC/on y de la Preparacion estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Undecilénico 551 3

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Acido Undecilénico

permeables y evitar la exposición prolongada a temperaturas superiores a 30°.

~OH

jj

H2C

o

CnH2oÜ2 184,28 1 0-Undecenoic acid. Ácido 1 0-undecenoico »

Est~ndares

de referencia USP (11 )-

ER Acido Undecilénico USP

Valoración de undecllenato de cinc[112-38-9].

El Ácido Undecilénico contiene no menos de

97,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de CnH2oÜ2. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

IdentificaciónA: A 1 mL, agregar permanganato de potasio SR gota a gota: desaparece el color del permanganato. B: Colocar 3 mL del artículo y 3 mL de anilina recién destilada en un tubo de ensayo alto y calentar durante 1 O minutos de modo que se mantenga el anillo de condensación justo debajo de la boca del tubo. Enfriar, agregar 1 O mL de alcohol)' 1 O mL de éter y transferir a un separador. Lavar la solucion etérea con cuatro porciones de 20 mL de agua y desechar los lavados de a~ua. Calentar en un baño de vapor hasta que ya no se perc1ba el olor del éter, agregar entonces algunos mg de carbón activado, mezclar y filtrar. Evaporar el filtrado hasta casi sequedad y recristalizar el residuo de alcohol al 70 por ciento: la anilida así obtenida funde entre 66° y 67,5°. Peso específico (841): entre 0,910 y 0,913. Intervalo de solidificación (651): no inferior a 21°. Índice de refracción (831) : entre 1,447 y 1,448. Residuo de incineración (281) : no más de O, 15%. Ácidos solubles en agua-A9itar 5 mL con 5 mL de agua y filtrar la capa de agua a traves de un papel de filtro previamente humedecido con agua. Agregar 1 gota de anaranjado de metilo SR y valorar con hidróxido de sodio 0,01 N SV: no se requiere más de 1,O mL de hidróxido de sodio 0,01 O N para que el color coincida con el de 1 gota de anaranjado de metilo SR en 5 mL de agua. Metales pesados, Método 11 (231) : 0,001%. Valor de yodo (401) : entre 131 y 138. Valoración-Disolver aproximadamente 750 mg de Ácido Undecilénico, pesados con exactitud, en 50 mL de alcohol, agregar 3 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1 N SV hasta que aparezca el primer color rosado que persista no menos de 30 segundos. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de hidróxido de sodio O, 1 N es equivalente a 18,43 mg de CnH2oÜ2.

Acido Undecilénico, Ungüento Compuesto » El Ungüento Compuesto de Ácido Undecilénico contiene ácido undecilénico, undecilenato de calcio, undecilenato de cobre o undecilenato de cinc, individualmente o en cualquier combinación, en una base de ungüento apropiada. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido undecilénico (Cn H2o02).

Preparaciones estándar-Preparar una solución de óxido de cinc recién incinerado en ácido clorhídrico diluido (1 en 60) para obtener el equivalente a 1,O mg de cinc por m l. Diluir cuantitativamente con agua para obtener soluciones separadas que contengan el equivalente a 15 y 30 )lg de cinc por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1,O g de Ungüento, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 100 m l. Agregar 25 mL de ácido clorhídrico diluido (1 en 20), agitar por rotación moderada y calentar cuidadosamente hasta que la mezcla quede licuada. Enfriar y transferir la mezcla a un separador de 250 ml. Completar la transferencia del residuo ceroso enjuagando bien el vaso de precipitados con 50 mL de agua y dos porciones de 50 mL de cloroformo y agregando fos enjuagues al separador. Equilibrar la mezcla y transferir el extracto clorofórmico a un separador de 500 ml. Extraer la fase acuosa con otra porcion de 1 00 mL de cloroformo, combinar el segundo extracto clorofórmico con el extracto principal en el separador de 500 mL y transferir la fase acuosa a un matraz volumétrico de 200 ml. Lavar los extractos combinados de cloroformo con tres porciones de 25 mL de agua, agregar los lavados acuosos al matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una solución madre de muestra. [NOTA-Retener el extracto clorofórmico para la Valoración de ácido undecilénico.] Transferir 15,0 mL de otro volumen adecuado (ver Procedimiento) de esta solución madre de muestra a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Aspirar la Preparación estándar y la Preparación de valoración hacia la llama de un espectrofotómetro de absorción atómica adecuado y determinar las absorbancías de las soluciones a 214 nm. Típicamente, se ajusta una mezcla de aire-acetileno para obtener una llama azul de aproximadamente 7 mm de altura con un quemador adecuado que se hace girar hasta colocarlo en una posición perpendicular a la dirección de la luz. [NOTA-Si la absorbancía de la Preparación de valoración está fuera del 70% central del intervalo entre las absorbancias de las Preparaciones estándar, descartar la Preparación de valoración y preparar otra diluyendo cuantitativamente la solución madre de muestra según sea necesario para obtener una absorbancia adecuada.] Calcular el porcentaje de undecilenato de cinc en el Ungüento tomado, por la formula:

en donde 431,94 es el peso molecular del undecilenato de cinc; 65,39 es el peso atómico del cinc; W es el peso, en g, de Ungüento tomado; Au, AH y A son las absorbancias de la Preparación de valoración y de las Preparaciones estándar de alta y baja concentración, respectivamente; y CH y Ct son las concentraciones, en )lg por mL, de las Preparaciones estándar de alta y baja concentración, respectivamente.

Valoración de ácido undecilénicoSolución de estándar interno-Preparar una solución en cloroformo que contenga 1 O mg de ácido tridecanoico en cada ml. ' Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Acido Undecilénico USP en cloroformo para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 3,8 mg por ml. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 3,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar.

5514 Undecilénico

1 Monografías Oficiales

USP 35

Preparación de valoración--Pasar el extracto clorofórmico preparado con el Ungüento según se indica en la Valoración de undecilenato de cinc a través de un papel de filtro de separación de fases al interior de un matraz volumétrico de 250 ml. Enjuagar el separador con tres porciones de 15 mL de cloroformo, pasando los enjuagues a través del filtro y combinándolos con la solución pnncipal de cloroformo, agregar cloroformo a volumen y mezclar. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 3,0 ml de Solución de estándar interno, diluir a volumen con cloroformo y mezclar. Sistema cromatogrófico-En condiciones normales, equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama que contenga una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena con fase líquida G1 al 3% en un soporte 51 A de malla 1 00 a 200. La columna se mantiene a una temperatura de aproximadamente 165°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 mL por minuto. Aptitud del sistema--Cromatografiar cinco inyecciones de la Preparación estándar sililada y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R (ver Cromatografía (621 )), no es menor de 3,0. Procedimiento-Transferir porciones de 1,O mL de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración a sendos tubos de ensayo tapados. A cada tubo, agregar 50 ¡1L de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, tapar, mezclar y dejar en reposo durante 30 minutos. Inyectar una porción apropiada (2 a 5 ¡1L) de la Preparación estándar en un cromatografo de gases adecuado y registrar el cromatowama para obtener no menos del 50% de la respuesta maxima del registrador. De modo similar, inyectar una porción adecuada de la Preparación de valoración y registrar el cromatograma. Medir las respuestas del primer pico (ácido undecilénico) y del segundo pico (ácido tridecanoico) de los cromatogramas. LNOTA-Los tiempos de retención relativos son, aproximadamente, 0,43 para ácido undecilénico y 1 ,O para ácido tridecanoico.] Calcular el porcenta¡·e de ácido undecilénico total en el Ungüento tomado, por a fórmula: 62,5(( 1 \tV)(Ru 1 Rs) ~n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Undecilénico USP en la Preparaoón estándar; W es el peso, en g, de Ungüento tomado; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta entre los picos de ácido undecilénico y de ácido tridecanoico obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. La diferencia entre el áodo undecilénico total y el ácido undecilénico equivalente al undecilenato de cinc determinado (el peso del undecilenato de cinc multiplicado por 0,8533 da el equivalente de ácido undecilénico), ambos expresados como porcentaje del Ungüento, da el porcentaje de ácido undecilénico libre en el Ungüento.

Ungüento Amarillo

calor y mezclar hasta que comience a solidificarse. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Ungüento Blanco Preparar el Ungüento Blanco del siguiente modo:

»

Cera Blanca ................... . Vaselina Blanca ................ . Para obtener ................. .

50 g 950 9 1000g

Fundir la Cera Blanca en una cápsula adecuada en un baño de agua, agregar la Vaselina Blanca y entibiar hasta que se licue. Retirar de la fuente de calor y mezclar hasta que comience a solidificarse. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados.

Ungüento Hidrófilo Preparar el Ungüento Hidrófilo del siguiente modo:

»

Metilparabeno . . . . . . . . . . . . . . . . Propilparabeno . . . . . . . . . . . . . . . Lauril Sulfato de Sodio. . . . . . . . . . Propilenglicol . . . . . . . . . . . . . . . . . Alcohol Estearílico . . . . . . . . . . . . . Vaselina Blanca . . . . . . . . . . . . . . . Agua Purificada . . . . . . . . . . . . . . . Para obtener aproximadamente

.. .. .. .. .. .. .. ..

0,25 g O, 15 g 1O g 120 g 250 g 250 g 370 9 1000 g

Fundir el Alcohol Estearílico y la Vaselina Blanca en un baño de vapor y entibiar aproximadamente a 75°. Agregar todos los otros ingredientes, previamente disueltos en el agua y entibiados a 75°, y mezclar hasta que la mezcla solidifique. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables.

» Preparar el Ungüento Amarillo del siguiente modo:

Cera Amarilla .................. . Vaselina ...................... . Para obtener ................. .

50 g 950 9 1000g

Fundir la Cera Amarilla en una cápsula adecuada en un baño de vapor, agregar la Vaselina y entibiar hasta que se licue. Retirar de la fuente de

Ungüento Oftálmico Lubricante Suave El Ungüento Oftálmico Lubricante Suave es un ungüento estéril de vaselina blanca y aceite mineral. Puede contener Lanolina, Lanolina Modificada o Alcoholes de Lanolina. También puede contener un conservante antimicrobiano adecuado. »

Monografías Oficiales

USP 35

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles adecuados para ungüento oftálmico. Aspecto-Transferir una porción a un tubo de ensayo adecuado y examinar la muestra frente a una fuente de luz: la muestra debe tener un aspecto translúcido. Color-Examinar el color del ungüento extruido: es incoloro a amarillo claro. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Homogeneidad-Transferir aproximadamente 250 mg a un portaobjetos para microscopio limpio y examinar la separación: no debe haber sustancias acuosas ni aceitosas visiblemente separadas del ungüento. Colocar una cubierta sobre el ungüento y aplastar hasta que la luz pase fácilmente a través de la muestra. Examinar para verificar aglomeración: no se observan partículas sólidas. Acidez o alcalinidad-Transferir 20,0 g a un vaso de precipitados de 400 ml, agregar 1 00 ml de una mezcla 1 en 2 de alcohol neutralizado y agua, agitar bien y calentar gradualmente hasta ebullición. Calentar a ebullición durante 1O minutos. Agregar 1 ml de fenolftaleína SR y valorar con rapidez, ag1tando vigorosamente, ya sea con hidróxido de sodio O, 1 N SV (desde una capa de alcohol y agua incolora hasta un punto final rosado definido) o con ácido clorhídrico O, 1 N SV (desde una capa de agua y alcohol rosada hasta un punto final incoloro): no se requiere más de 0,40 ml de solución volumétrica O, 1 N. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (7 51).

1 Urea 551 5

Intervalo de fusión (7 41 ): entre 1 32° y 1 35 o. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Materia insoluble en alcohol-Disolver 5,0 g en 50 ml de alcohol tibio y, si queda residuo insoluble, filtrar la solución en un filtro tarado, lavar el residuo y el filtro con 20 ml de alcohol tibio y secar a 1 oso durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 2 mg (0,04%). Cloruros (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,20 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,007%). Sulfatos (221 )-Una porción de 2,0 g no presenta más sulfato que el correspondiente a 0,20 ml de acido sulfúrico 0,020 N (0,01 Oo/o). Metales pesados (231 )-Disolver 1 ,O g en 20 ml de agua y agregar 5 ml de ácido clorhídrico O, 1 N: el límite es 0,002%. Otros requisitos-Cuando la etiqueta declara que la Urea es estéril, cumple con los requisitos para las Pruebas de Esterilidad (71) y para Endotoxinas bacterianas en Urea para Inyección. Cuando la etiqueta declara que la Urea debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, cumple con los requisitos para Endotoxinas bactenanas en Urea para Inyección. Valoración-Transferir aproximadamente 500 mg de Urea pesados con exactitud a un matraz volumétrico de 200 ml, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 2 ml de esta solución y transferir a un matraz de digestión tipo micro-Kjeldahl y proceder según se indica en Determinación de Nitrógeno, Método 11 (461 ), comenzando donde dice "Agregar 1 g de una mezcla en polvo." [NOTA-En este procedimiento, continuar el calentamiento del matraz hasta que empiecen a desprenderse humos y, a continuación, calentar durante 1 hora más.] Cada ml de ácido 0,01 N equivale a 0,3003 mg de CH4N20.

Urea Urea para Inyección CH4N20 60,06 Urea. Carbamida [57-13-6].

La Urea contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de CH4N20. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a otro proceso adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP IdentificaciónA: Calentar aproximadamente 500 mg en un tubo de ensayo: al licuarse se desprende amoníaco. Continuar con el calentamiento hasta que el líquido se enturbie y luego enfriar. Disolver la masa fundida en una mezcla de 1 O ml de agua y 1 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 1 O) y agregar 1 gota de sulfato cúprico SR: la solución adquiere un color violeta rojizo. B: Disolver 1 00 mg en 1 ml de agua y añadir 1 ml de ácido nítrico: se forma un precipitado cristalino blanco de nitrato de urea.

» La Urea para Inyección es Urea adecuada para el uso parenteral.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles según se describe en Inyectables (1 ). Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de 1 ,O g se disuelve en 1 O ml de agua exenta de dióxido de carbono para producir una solución transparente. Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos para Soluciones Reconstituidas en Inyectables (1 ).

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 0,003 Unidades USP de Endotoxinas por mg de urea. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación y cumple con los requisitos de Intervalo de fusión, Residuo de incineración, Materia insoluble en alcohol, Cloruros, Sulfatos, Metales pesados y Valoración en Urea. También cumple con los requ1sitos de Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

5516 Ursodiol

1 Monografías Oficiales

lución de prueba a un valor Rr que corresponda al de la mancha principal de la Solución estándar 2 es mayor en tamaño o intensidad que la mancha obtenida de la Solución estándar 2: no se encuentra más de 0,05% de ácido litocó-

Ursodiol DCI:

USP 35

Ácido Ursodesoxicólico OH

lico. Ninguna mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba es mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal obtenida de la Solución de prueba diluida: no se encuentra más de O, 1 o/o de cualquier otra impureza.

ValoraciónC24H4oÜ4

392,57 acid, 3,7-dihydroxy-, (3a,5{3,7 {J)-. Acido 3a,7 {3-dihidroxi-5{3-colan-24-oico [128-13-2]. ~holan-24-oic

» El Ursodiol contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 101 ,5 por ciento de C24H4oÜ4, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento--Conservar en envases impermeables.

Estándares de referencia USP (11 )ER Ursodiol USP

Identificación, Absorción en el Infrarrojo (197K). Intervalo de fusión (741): entre 200° y 205°. Rotación específica (781 S): entre Sr y 62°. Solución de prueba: 20 mg por mL, en alcohol.

Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 3 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,001 o/o. Compuestos relacionadosAdsorbente: capa de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Disolvente-Preparar una mezcla de acetona y agua (9:1 ). Solución estándar 7-Preparar una solución de quenodiol en Disolvente que contenga 600 ¡.¡g por ml. Solución estándar 2-Preparar una solución de ácido litocólico en Disolvente que contenga 20 ¡.¡g por ml. Solución de prueba-Preparar una solución de Ursodiol en Disolvente que contenga 40 mg por ml. Solución de prueba diluida-Diluir cuantitativamente 1 ml de la Solución de prueba con Disolvente para obtener una solución con una concentración de 40 ¡.¡g por ml. Fase móvil: una mezcla de cloroformo, ácido acético glacial y agua (85:15:0,5). Reactivo para rociado: ácido fosfomolíbdico SR. Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 1 O ¡.¡1 de Solución estándar 7; 1 O ¡.¡L de Solución estándar 2, 1 O ¡.¡L de Solución de prueba y 1 O ¡.¡L de Solución de prueba diluida a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatograf¡a en Capa Delgada en Cromatografía (621 )) y proceder como se indica en el capítulo, permitiendo que el frente de la fase móvil recorra aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Rociar la placa con ácido fosfomolíbd1co SR, secar a 1 oso durante 5 minutos y examinar la placa: ninguna mancha secundaria en el cromatograma de la Solución de prueba a un valor Rr que corresponda al de la mancha principal de la Solución estándar 7 es mayor en tamaño o mtensidad que la mancha obtenida de la Solución estándar 7: no se encuentra más de 1 ,5o/o de quenodiol. Ninguna mancha secundaria observada en el cromatograma de la So-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y agua (55:45). Ajustar con acido fosfórico 0,6 M a un pH de 3,0. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de estándar interno-Disolver en metanol una cantidad de epiandrosterona pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 4 mg por ml. Diluir una porción de esta solución cuantitativamente con Fase Móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,8 mg por ml. Preparación estándar-Disolver en metanol una cantidad de ER Ursodiol USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con metanol, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 4 mg por ml. Transferir esta solución a un recipiente adecuado y diluir con Fase Móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,8 mg de ursodiol por ml. Transferir a un recipiente adecuado volúmenes iguales de esta solución y de la Solución de estándar interno, y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 25 ml, aproximadamente 1 00 mg de Ursodiol pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con metano!. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir a un recipiente adecuado volúmenes iguales de esta solución y de la Solución de estándar interno, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción d1ferencial y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Mantener la temperatura del detector y de la columna a 40°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencían relativos son de aproximadamente 0,74 para el ursodiol y 1 ,O para la epiandrosterona; la resolución, R, entre el ursadial y la epiandrosterona no es menor de 3,8 (si no se cumple la especificación de resolución, aumentar el contenido de agua de la Fase móvi0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,Oo/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C24H4oÜ4 en la porcion de Ursodiol tomada, por la fórmula: 250C(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Ursadial USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes entre los picos de ursodiol y del estándar interno obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

Ursodiol, Cápsulas » Las Cápsulas de Ursodiol contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de ursodiol (Cz4H4o04).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Estándares de referencia USP (11 )ER Ursodiol USP Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, ambos relacionados al estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: Solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 8,4, preparada mezclando 250 ml de fosfato monobásico de potasio 0,2 M, 280 ml de hidróxido de potasio 0,2 M y 5 ml ~e _s~lución de la~ril sulfato de sodio al 2%. Ajustar con h1drox1do de potas1o 0,2 M a un pH de 8,4 y diluir con agua a 1000 ml; 1 000 m l. Aparato 2: 75 rpm. Tiempo: 30 minutos. Determinar la cantidad de ursodiol (C 24 H4o04) disuelta empleando el siguiente método. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y fosfato monobásico de potasio 0,075 M (50:50) .. Ajustar con ácido fo~fórico al 8;'5% a un pH de 3,0. Hacer a¡ustes SI fuera necesano (ver Aptttud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Ursodiol USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con Medio para obtener una solución con una concentración conocida equivalente a la esperada en la solución en análisis. Solución de prueba-Usar una porción filtrada de la solución en análisis. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de índice de refracción, una guarda columna rellena con material L1, y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1 . La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Mantener la tem¡eratura de la columna y del detector a 40°. Infectar en e cromatógrafo la Solucion estándar y registrar e cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría para el pico de ursodiol no es mayor de 1,7 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de

>-

2%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, re9istrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de C24H4o04 disuelto, por la fórmula:

1 00 OOO(ru 1 rs)( C/ V\1) en donde ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Ursodiol USP en la Solución estándar; y W es la cantidad declarada, en mg, de ursodiol en cada Cápsula. Tolerancias-No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de C24H4oÜ4 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos para Variación de Peso.

1 Ursodiol 551 7

ValoraciónFase móvil, Solución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica para la Valoración en Ursodiol. Preparación de valoración-Pesar con exactitud el contenido_ ?e no menos de 20 Cápsulas y mezclar. Transferir una porCI<~n del polvo, pesada con exactitud y que equivalga ap;o~1madamente a 200 mg de ursodiol, a un matraz volumetnco de 50 ml. Agregar aproximadamente 40 ml de metano! y somet.er a ultrasonido durante aproximadamente 15 m1nutos. Enfnar la mezcla a temperatura ambiente, diluir a volumen con metano! y centrifugar una porción de esta mezcla. Transferir 5,0 ml del sobrenadante transparente a un matraz volumétrico de 25 ml y diluir a volumen con Fase móvil. ."!'ransferir _canti~ades iguales de esta solución y de la Soluoon de estandar mterno a un recipiente adecuado mezclar y filtrar. ' Procedimiento---jnyectar por separado en el cromatógrafo v?Júme~es iguales (aproxima~~mente 50 ¡1L) de la Preparacton estandar y de la Preparaoon de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los picos principales. <;:?lcular 1~ cantidad, en mg, de ursodiol (C 24 H40 0 4) en la poroon de Capsulas tomada, por la fórmula: 200(Cs / Cu)(Ru 1 Rs)

en dond~ Cs y Cu son las ~~mcen~raciones, en mg por ml, de urs~~1ol en la ~reparaoon estandar y la Preparación de valoraoon, respectivamente; y Ru y Rs son los cocientes entre los picos de ursodiol y de estándar interno obtenidos de la Prepara.ción de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Ursodiol, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabl~tas de Ursodiol contienen no menos de 90,0% y no mas de 110,0% de la cantidad declarada de ursodiol (C24H4o04). IDENTIFICACIÓN • CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA

Solución estándar: 1 mg/ml de ER Ursodiol USP en metano! Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente aproximadamente a 25 mg de ursodiol, a un matraz Erlenmeyer. Agregar 25,0 ml de metano! y mezclar durante 20 minutos. Centrifugar esta solución durante 1 O minutos a 4000 rpm y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm activada durante al menos 4 horas a 105° Volumen de aplicación: 25 ¡1L Fase ~óvil: Cloroformo~ acetona y ácid~ acético (7:2:1) Soluoon reveladora: D1solver 2,5 g de acido fosfomolíbdico ~~ 50 ml, ~e ácido acético glacial. Agregar 2,5 n;~ 9e aodo sulfunco_ conc~ntrado y mezclar bien. Anahsrs: Proceder segun se 1nd1ca en Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada. Dejar que el cromatograma se desarrolle hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Rociar la placa ligeramente con Solución reveladora. Secar la placa calentando a 105° durante aproximadamente 7 minutos.

551 8 Ursodiol 1 Monografías Oficiales Criterios de aceptación: La mancha principal de color índigo de la Solución muestra corresponde en color y en valor RF a la de la Solución estándar. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metano!, agua y ácido fosfórico (77:23:0,6) Solución de estándar interno: 3,75 mg/mL de propilparabeno en Fase móvil Solución estándar: 3,75 mg/mL de ER Ursodiol USP en Solución de estándar interno

Solución muestra: Pesar y reducir a polvo fino 20 Tabletas. Transferir una cantidad, pesada con exactitud, del polvo equivalente aproximadamente a 37,5 mg de ursodiol, a un matraz Erlenmeyer con tapón de vidrio. Agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno y agitar mecánicamente durante 15 minutos. Someter a ultrasonido a 40° durante 15 minutos adicionales y filtrar. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: Índice de refracción diferencial Temperatura del detector: 40° Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡lL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para propilparabeno y ursodiol son 0,73 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre ursodiol y propilparabeno Eficiencia de la columna: No menos de 1600 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H4o04 en la porción de Tabletas tomadas: Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru Rs Cs Cu

cociente de respuesta de la Solución muestra cociente de respuesta de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) concentración nominal de la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% = = = =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN ( 711 ) Medio: Fluido intestinal simulado SR, preparado sin pancreatina y ajustado con hidróxido de sodio O, 1 N o con ácido clorhídrico O, 1 N a un pH de 8,0; 900 mL Aparato 2: 75 rpm T1empo: 45 min Fase móvil: Metano!, agua y ácido fosfórico (77:23:0,6) Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Solución estándar: ER Ursodiol USP en Medio Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HP~C Detector: lndice de refracción diferencial Temperatura del detector: 40° Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡lL

USP 35

Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficiencia de la columna: No menos de 1600 platos teóricos Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C24H4o04. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución estándar A: 20 11g/mL de ER Ursodiol USP en m etanol Solución estándar B: 1 O 11g/mL de ácido litocólico en metano! Solución estándar C: 300 Jlg/mL de ácido quenodesoxicólico en metano! Solución muestra: Transferir una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, equivalente aproximadamente a 25 mg de ursodiol, a un matraz Erlenmeyer. Agregar 25,0 mL de metano! y mezclar durante 20 minutos. Centrifugar esta solución durante 1 O minutos a 4000 rpm y usar el sobrenadante transparente. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm, activada durante al menos 4 horas a 105° Volumen de aplicación: 25 JlL de Soluciones estándar A, B y C; 50 11L de Solución muestra Fase móvil: Cloroformo, acetona y ácido acético (7:2: 1) Solución reveladora: Disolver 2,5 g de ácido fosfomolíbdico en 50 mL de ácido acético glacial. Agregar 2,5 mL de ácido sulfúrico concentrado y mezclar bien. Análisis: Proceder según se indica en Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada. Rociar fa placa ligeramente con Solución reveladora. Secar la placa calentando a 1 05° durante aproximadamente 7 minutos. Criterios de aceptación: La mancha debida al ácido litocólico de la Solución muestra, si estuviera presente, no es de mayor tamaño o intensidad que la de la Solución estándar B (0,05%). La mancha debida al ácido quenodesoxicólico de la Solución muestra, si estuviera presente, no es de mayor tamaño o intensidad que la de la Solución estándar C (1 ,5%). Ninguna otra mancha no identificada en la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha de la Solución estándar A (0, 1 %). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados, y almacenar a una temperatura entre 20° y 25°. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Ursodiol USP

USP 35

lnmunoglobulina de Vaccinia » La lnmunoglobulina de Vaccinia cumple con las reglamentaciones de la FDA respecto a los productos biológicos (ver Productos Biológicos (1 041 )). Es una solución estéril y apirósena de globulinas derivadas del plasma sangumeo de donantes humanos adultos que han sido inmunizados con virus vaccinia (Vacuna contra la Viruela). Está normalizada en cuanto a la actividad neutralizante viral en huevos o en tejidos tisulares con la lnmunoglobulina de Vaccinia de Referencia de los EE.UU. y un virus vaccinia especificado. Contiene no menos de 1 5 g y no más de 18 g de proteína cada 1 00 ml, de la cual no menos de 90,0 por ciento es gammaglobulina. Contiene glicina O, 3 M como estabilizante y un agente antimicrobiano adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar a una temperatura entre 2° y 8°. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad no es posterior a tres años después de la fecha de liberación. Etiquetado-Etiquetar indicando que no está destinada para ser utilizada en inyecciones intravenosas.

Clorhidrato de Valaciclovir

C13H2oN604 · HCI 360,80 L-Valine, 2-[(2-amino-1 ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy] ethyl ester, monohydrochloride; Monoclorhidrato del éster de L-valina con 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina [124832-27-5]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Valaciclovir contiene no menos de 95,0% y no más de 102,0% de C13H2oN604 · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191) Solución muestra: 50 mg/ml en agua Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Fase móvil: Metano!, agua y ácido perclórico (1: 19: O, 1) Solución estándar: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP en ácido clorhídrico 0,05 M. [NOTA-El ER Clorhidrato de Valaciclovir USP contiene una cantidad detectable de D-valaciclovir.] Solución muestra: 0,5 mg/ml de Clorhidrato de Valaciclovir en ácido clorhídrico 0,05 M Sistema cromato!;Jráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)

Monografías Oficiales

1 Valaciclovir 5519

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L66 de 5 11m Temperatura de la columna: 1 oo Velocidad de flujo: 0,75 ml/min Volumen de inyección: 1 O )ll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre clorhidrato de valaciclovir y D-valaciclovir Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de clorhidrato de valaciclovir (C13H2oN604 · HCI) en la porción de Clorhidrato deValaciclovir tomada: Resultado= (ru!r1) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de valaciclovir de la

rs

= respuesta del pico de valaciclovir de la

Solución muestra Solución estándar

Cs

= concentración de clorhidrato de valaciclovir en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Valaciclovir en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% en una muestra de 2 g • 1\!ETALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 20 ppm • LIMITE DE PALADIO (si estuviera presente) (Ver Espectroquímica de Plasma (730).) Diluyente: Dimetil sulfóxido y ácido clorhídrico (98:2) Solución blanco: Diluyente Soluciones estándar: Diluir con Diluyente cualquier solución madre del estándar de 1 mg/ml de paladio disponible comercialmente para preparar las dos soluciones siguientes: 1 )lg/ml de paladio y 1 O )lg/ml de paladio. Solución muestra: 1 O mg/ml de Clorhidrato de Valaciclovir en Diluyente longitud de onda analítica: 340,458 nm Sistema espectrofotométrico: Usar un sistema espectrofotométrico estándar de emisión óptica de plasma inductivamente acoplado adecuado y trazar una curva de calibración. Aptitud del sistema Muestras: Solución blanco y Soluciones estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0%,

Soluciones estándar Coeficiente de correlación:

No menos de 0,999,

Solución blanco y Solución estándar

Análisis Muestras: Solución blanco y Solución muestra Calcular la concentración de paladio usando la curva de calibración corregida por la respuesta de emisión de la Solución blanco y el peso de la muestra. Calcular la cantidad de paladio en el Clorhidrato de Valaciclovir tomado para preparar la Solución muestra. Criterios de ac~ptación: No más de 1 O ppm • IMPUREZAS 0RGANICAS, PROCEDIMIENTO 1 (para compuestos relacionados E, F y G) Fase móvil: Cloruro de metileno, metano!, tetrahidrofurano y solución de amoníaco (54:34:12:3) Solución madre del estándar: Transferir 5 mg de ER Compuesto Relacionado D de Valaciclovir USP, de ER Compuesto Relacionado E de Valaciclovir USP y de ER Compuesto Relacionado G de Valaciclovir USP, y 8,4 mg de ER Compuesto Relacionado F de Valaciclovir USP a un

5520 Valaciclovir

1 Monografías Oficiales

USP 35

matraz volumétrico de 1 O m l. Agregar 2 mL de agua, agitando por rotación suave, seguidos de 6 mL de alcohol y someter a ultrasonido durante 20 minutos. Dejar que se enfríe y diluir con alcohol a volumen. ., Soluciones estándar: Transferir 1,O y 0,5 mL de Soluoon madre del estándar a sendos matraces volumétricos de 1O mL. Diluir la solución de ambos matraces con alcohol a volumen. Solución muestra: Transferir 250 mg de Clorhidrato de Valaciclovir a un matraz volumétrico de 5 mL. Agregar 2 mL de agua y someter a ultras~nido durante 20 minutos para disolver. Agregar una cant1dad de alcohol equivalente aproximadamente al 95% del volumen del matraz. Enfriar y diluir con alcohol a volur1_1en. Pasar a través de un filtro adecuado con un tamano de poro de 0,45 f.!m. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621), Aptitud del Sistema.) Modo: TLC Detector: UV, longitud de onda larga y corta Placa: Placa para TLC recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm. Lavar previamente la placa con metano!. Distancia de desarrollo: No menos de 7 cm desde el origen Volumen de aplicación: 4 ¡.¡L Análisis Muestras: Soluciones estándar y Solución muestra Desarrollar la placa has!a la distancia especifica~a. Retirar la placa de la camara de disolvente y deJar que se seque. Observar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y estimar visualmente los compuestos relacionados E y G de valaciclovir en la muestra, usando las manchas apropiadas de los estándares. Cada uno de los cromatogramas obtenidos con las Soluciones estándar presenta tres manchas_ claramente separadas debidas a los compuestos relac1onados D, E y G de valaciclovir. Rociar la placa con fluorescamina ~1 0,01 ~o en dicloruro de etileno y observar la placa_ roCiada ~aJO luz UV de longitud de onda larga para est1mar el mvel de compuesto relacionado F de valaciclovir en la muestra usando la mancha apropiada del estándar. Los valores RF relativos y límites para cada impureza se proporcionan en la Tabla 1. Cnterios de aceptación: Ver la Tabla 7.

Diluyente: Alcohol y agua (1 :4) Fase móvil: Ver la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo (min)

Solución A

Solución B

_1%)

(%)

o

90

10

5

90

10

35

60

40

35 01

90

10

45

90

10

Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/mL de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP, 0,8 ¡.¡g/mL de ER Compuesto Relacionado C de Valaciclovir USP y 1,6 11g/mL de ER Compuesto Relacionado A de ACiclovir USP en Diluyente . Solución muestra: 0,4 mg/mL de Clorhidrato de Valaciclovir en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L11 de 5 11m Temperatura de _la columna: _15° Velocidad de flujo: 0,8 mL/m1n Volumen de inyección: 1 O f.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Resolución: No menos de 1,5 entre valaciclovir y compuesto relacionado C de valaciclovir; y no menos de 1,5 entre compuesto relacior:ado_ C de valaciclovir y compuesto relaci~nado A d~ aciclov¡r . Factor de asimetna: No mas de 1,5 para el p1co de clorhidrato de valaciclovir Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada in:purt;za individual en la porción de Clorhidrato de Valac1clow tomada: Resultado = (ru!rr) x 100 ru

= respuesta

del pico de cualquier impureza en la

Solución muestra

= suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 3. rr

Tabla 1

Nombre

Valores Rr Relativos

Criterios de Aceptación, No más de

1

-

Compuesto relacionado D de valaciclovir•

1,1

-

Compuesto relacionado E de valaciclovirb

1,3

0,2

Compuesto relacionado F de valaciclovir'

1,8

0,1

Compuesto relacionado G de valaciclovird

1,9

Clorhidrato de valaciclovir

Tabla 3

(%)

Guanina (cerca del frente de la fase móvil)•-"

0,31

Criterios de Aceptación, No más de (%) -

Aciclovir'·' Alaninato de aciclovird

o 42 o 54

02

Valaciclovir

1 00

-

Nombre

0,05

• E>ta impureza se cuantifica usando el Proced1m1ento 2. b N-[(Benziloxi)carbonii]-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9Hpurin-9-il)metoxi]etilo. ' L-Valinato de 2-hidroxietilo. d N,N-Dimetilpiridin-4-amina.

• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 2

Solución A: Solución de ácido trifluoroacético al 0,3% p/p en agua Solución B: Solución de ácido trifluoroacético al 0,3% p/p en metano!

Tiempo de Retención Relativo

-

• Esta impureza se cuantifica mediante el método del Proced1m1ento 3. b 2-Amino- 1 H-purin-6(91-1)-ona (guanina). '9-[(2-Hidr
Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 3 (Continuación) Tiempo de Retención Relativo

Compuesto relacionado C de valaciclovir'

1,06

0,3

Compuesto relacionado A de aciclovir•·'

1,09

-

Compuesto relacionado D de valaciclovir9

1,17

0,5

lsoleucinato de aciclovirh

1 30

02

1 61

08

Valaciclovir quaninil'

1 66

02

Bis valaciclovir'

20

03

Cualquier impureza no especificada

-

0,1

• Esta impureza se cuantifica mediante el método del Procedimiento 3. b 2-Amino-111-purin-6(911)-ona (guanina). '9-[(2-Hidroxietoxi)metil]guanina (aciclovir). 'L-Aianinato de 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina. 'N-Metii-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il)metoxi] etilo. 'Acetato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il)metoxi]etilo. g N-Etii-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il)metoxi] etilo. h L-lsoleucinato de 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina. 'N-Formii-L-valinato de 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina. IL-Valinato de [N'-(guanina-N'-il)metil]-9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina. 'Di(L-valinato) de 2,2'-[metilenobis[imino(6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purina9,2-diil)metilenoxi]]dietilo.

• IMPUREZAS ORGÁNICAS, PROCEDIMIENTO 3 Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Clorhidrato de Valaciclovir tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x (1/F) x 100

ru

= respuesta del pico de guanina más aciclovir o acetato de aciclovir o D-valaciclovir de la

r5

= respuesta del pico de valaciclovir de la

Solución muestra Solución estándar

C5

= concentración de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Valaciclovir en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 4) Criterios de aceptación: Ver la Tabla 4. Tabla 4

Nombre

Compuesto relacionado A de aciclovirc

Nombre o-Valaciclovir' Valaciclovir

Valaciclovir N-formil'

Guanina y aciclovir•.b

5521

Tabla 4 (Continuación) Criterios de Aceptación, No más de (%)

Nombre

1 Valaciclovir

nempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

0,18

1,51

2,0

0,42

1,12

0,2

• 2-Amino-1 H-purin-6(9H)-ona (guanina). b 9-[(2-Hidroxietoxi)metil]guanina (aciclovir). 'Acetato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il)metoxi]etilo. e Monoclorhidrato del éster 2-[(2-amino-1 ,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9il)metoxi]etílico de D-valina.

Tiempo de Retención Relativo o 55 1

o

Factor de Respuesta Relativa 1

-

o

Criterios de Aceptación, No más de (%) 30 -

• 2-Amino-1 H-purin-6(9H)-ona (guanina). b 9-[(2-Hidroxietoxi)metil]guanina (aciclovir). 'Acetato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il)metoxi]etilo. 'Monoclorhidrato del éster 2-[(2-amino-1 ,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9il)metoxi]etnico de D-valina.

Impurezas orgánicas totales: No más de 5,0% para la suma de todas las impurezas de Impurezas Orgánicas, Procedimientos 7, 2 y 3 PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): Para la forma anhidra: No más de 2,0% (200 mg de la muestra); si se declara que es la forma anhidra: 5,0%-11,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a una temperatura por debajo de 30°. • ETIQUETADO: Cuando se trata de la forma anhidra, la etigueta así lo indica. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Aciclovir USP [NOTA-El Compuesto Relacionado A (AS) de Aciclovir USP es equivalente.] Acetato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9H-purin-9il)metoxi]etilo. C10H13Ns04 267,24 ER Clorhidrato de Valaciclovir USP ER Compuesto Relacionado C de Valaciclovir USP Clorhidrato de N-metii-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo1,6-dihidro-9 H-purin-9-il)metoxi]etilo. C,4H22N604 · HCI 374,82 ER Compuesto Relacionado D de Valaciclovir USP N-Etii-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo-1 ,6-dihidro-9Hpurin-9il)metoxi]etilo. C,sH24N604 352,39 ER Compuesto Relacionado E de Valaciclovir USP N-[(Benziloxi)carbonii]-L-valinato de 2-[(2-amino-6-oxo1, 6-di hidro-9 H-purin-9-il)metoxi]etilo. C2,H26N606 458,47 ER Compuesto Relacionado F de Valaciclovir USP 2-Hidroxietil valinato (sal) de para-toluenosulfonato. C1H,sN03 · C1Hs03S 333,40 ER Compuesto Relacionado G de Valaciclovir USP N,N-Dimetilpiridin-4-amina. C1H10N2 122,17

Valaciclovir, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Valaciclovir contienen una cantidad de Clorhidrato de Valaciclovir equivalente a no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de valaciclovir ((¡3H2oN604). IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Cumplen con los requisitos.

5522 Valaciclovir

1 Monografías Oficiales

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente: Ácido fosfórico al O, 1% (v/v) en agua Fase móvil: Metanol y Diluyente (5:95) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP en Diluyente. [NOTA-El ER Clorhidrato de Valaciclovir USP contiene una cantidad detectable de Dvalaciclovir.] Solución muestra: Transferir no menos de 5 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado y agregar ácido clorhídrico O, 1 M (aproximadamente 80% del volumen del matraz volumetrico). Agitar la muestra mecánicamente hasta que las Tabletas se desintegren en una suspensión fina (60 minutos) y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con ácido clorhídrico O, 1 M a volumen y mezclar para obtener una solución con una concentración de 2,5 mg/ml. Diluir una porción de la muestra con Diluyente hasta obtener una concentración nominal de O, 1 mg/ml de valaciclovir y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y usar el filtrado. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4 mm x 15 cm; relleno L66 de 5 11m Temperatura de la columna: 1 oa Velocidad de flujo: 0,75 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1, 3 entre los picos de Dvalaciclovir y valaciclovir Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de valaciclovir Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHzoN604, basándose en la cantidad declarada, en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,z) x 100 ru r1 Cs

= respuesta del pico de la

= respuesta

Solución muestra

del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de valaciclovir en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de valaciclovir, 324,34 M,z = peso molecular de clorhidrato de valaciclovir, 360,80 Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ~ (711) Medio: Acido clorhídrico O, 1 N; 900 ml Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 45 min Diluyente: Proceder según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Diluyente (5:95) Solución estándar: Preparar una solución en Diluyente que contenga ER Clorhidrato de Valaciclovir USP equivalente a 0,044 mg/ml de valaciclovir base libre. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 11m. Diluir con Diluyente hasta obtener una concentración final de aproximadamente 0,044 mg/ml de valaciclovir como base libre considerando la disolución completa de la cantidad declarada JlOr Tableta. Sistema cromato9rafico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm, relleno L1 de 5 ¡.¡m Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Volumen de inyección: 1 O 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de valac1clovir disuelto: Resultado = (ru/rs)

X

(Cs) X (M,,/M,z) 100 X 900

X

(1 /L)

X

Dx

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de valaciclovir en la Solución

M,, M,z

= peso molecular de valaciclovir, 324,34 = peso molecular de clorhidrato de valaciclovir,

estándar (mg/ml) 360,80 L = cantidad declarada (mg/Tableta) = factor de dilución de la Solución muestra D Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de valaciclovir • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido [NOTA-Todas las concentraciones se expresan como valaciclovir base libre.] Diluyente: Preparar según se indica en la Valoración. Fase móvil: Acetonitrilo y Diluyente (5:95) Solución estándar: Preparar una solución de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP equivalente a 0,04 mg/ml de valaciclovir, en Diluyente. Solución muestra: Transferir una Tableta a un matraz volumétrico adecuado. Agregar Diluyente (aproximadamente 60% del volumen del matraz) y agitar las muestras mecánicamente hasta que la Tableta se desintegre en una suspensión fina, y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Enfriar, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar. Diluir una porción de cada muestra con Di/urente hasta obtener una concentración nomina de 0,04 mg/ml de valaciclovir. Pasar una porción de cada muestra a través de un filtro de membrana de 0,45 11m y usar el filtrado. Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en Disolución. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CnHzoN604, basándose en la cantidad declarada, en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Valaciclovir USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de valaciclovir en la Solución muestra (mg/ml)

IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Fase móvil, Solución estándar, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración.

USP 35

Monografías Oficiales

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de D-valaciclovir y aciclovir en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,/M,2) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de D-valaciclovir o aciclovir de la Solución muestra rs = respuesta del pico de ER Clorhidrato de Valaciclovir USP de la Solución estándar Cs = concentración de clorhidrato de valaciclovir en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de valaciclovir en la Solución muestra (mg/ml) M,, =peso molecular de valaciclovir, 324,34 M,2 = peso molecular de clorhidrato de valaciclovir, 360,80 F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Tabla de Impurezas 1 Criterios de Tiempo de Aceptación, Factor de Retención Respuesta No más de Relativo Relativa (%) Nombre D-Valaciclovir• o 82 1o Aciclovirb o 56 14 25 • Monoclorhidrato de D-valina, 2-[(2-amino- 1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9il)metoxi] etil éster. [NOTA-Esta es una impureza del proceso.) b2-Amino-9-[(2-hidroxietoxi)metil]- 1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (aciclovir). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Valaciclovir USP

>-

Disolución (711 Medio: Ácido clorhídrico O, 1 N; 900 ml, desgasificado. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Solución estándar-Exponer el ER Clorhidrato de Valganciclovir USP a condiciones ambientales durante toda la noche y determinar el contenido de agua antes de usar. Pesar con exactitud una cantidad, que equivalga aproximadamente a 1 00 m~ de valganciclovir (base libre), transferir a un matraz volumetrico de 20 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar. Solución estándar de trabajo-Transferir 5,0 ml de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Medio y mezclar bien. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro de polietileno de 1 O flm, desechando los primeros 2 ml del filtrado. Solución de prueba-Pasar 1 O ml de la solución en análisis a través de un filtro de polietileno de 1 O 11m, desechando los primeros 2 ml del filtrado. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C,4HnN60s, empleando absorción UVa la longitud de onda de máxima absorbancia, aproximadamente a 254 nm, en porciones de la Solución de prueba, adecuadamente diluidas con Medio, si fuera necesario, en comparación con la Solución estándar de trabajo, usando una celda de cuarzo de 0,02 cm. Calcular el peso de valganciclovir (base libre) usando la fórmula: W5 100 - wC ( 100

Las Tabletas de Valganciclovir contienen no menos de 93,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de valganciclovir (C,4H22N60s). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con excursiones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Valganciclovir USP ER Mono-N-Metil Valinato de Ganciclovir USP 2-(RS)-[(Guanin-9-il]metoxi)-3-hidroxipropil N-metii-Lvalinato. C,sH24N60s 368,39 IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Intervalo espectral: 200-350 nm. Solución: 1 O flg por m l. Medio: Ácido clorhídrico 0,001 M. B: El tiempo de retención de los picos diastereoméricos en el cromatograma de la Preparacion de valoración se corresponde con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración.

)

X

0.91

X

p

en donde Ws es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP tomado para preparar la Solución estándar; Wc es el contenido de agua del ER Clorhidrato de Valganciclovir USP; 0,91 es el factor de conversión de clorhidrato de valganciclovir a valganciclovir (base libre); y Pes la pureza, en cfecimales, del ER Clorhidrato de Valganciclovir USP. Calcular la cantidad liberada, en porcentaje, de valganciclovir usando la fórmula: Au

Valganciclovir, Tabletas

1 Valganciclovir 5523

X

e

S X

900

X

100

A5 x LC

en donde Au y As son las absorbancias obtenidas a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar de trabajo, respectivamente; Cs es la concentración, en mg por ml, de valganciclovir (base libre) en la Solución estándar de trabajo; 900 es el volumen, en ml, de Medio; 100 es el factor de conversión a porcentaje; y LC es la cantidad declarada, en mg, por Tableta. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de valganciclovir se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDOFase móvil, Diluyente, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Preparar según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 80 ml de Diluyente y someter a ultrason1do hasta que la Tableta se desintegre totalmente. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y dejar que la solución sedimente. Pipetear 3,0 ml de la porción superior de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 200 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pasar una porción de la solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m o menor y usar el filtrado, desechando los 2 ml iniciales.

5524 Valganciclovir 1 Monografías Oficiales Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de valganciclovir (C14H22N60s) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

USP 35

Tabla 1 Tiempo de Retención Relativo Nombre

Guanina

Ws (ru / rs)(0,91 )(1 00 - Ss /1 OO)(Ou /Os) G¡mciclovir

en donde Ws es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP tomado para preparar la Solución estándar; ru y r5 son las sumas de las respuestas de los picos de valganciclovir obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; 0,91 es el factor de conversión de clorhidrato de valganciclovir a valganciclovir (base libre); Ss es el porcentaje de agua en el ER Clorhidrato de Valganciclovir USP; y Du y Os son los factores de dilución de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente.

Compuestos relacionadosFase móvil, Diluyente, Solución de resolución y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar en la Valoración. Solución de prueba-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 450 mg de valganciclovir a un matraz volumétrico de 1 000 ml, agregar aproximadamente 800 ml de Diluyente y someter a ultrasonido hasta que la Tableta se desintegre totalmente. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m o menor y usar el filtrado, desechando los 2 ml iniciales. Procedimiento--Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente 50 ¡1L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de ganciclovir y guanina en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula:

Ws (ru / rs)(O, 91 )(1 / FL)(1 00 - Ss /1 OO)(Ou / Ds)(WA /Wu)(1 00) en donde Ws es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP tomado para preparar la Solución estándar; ru es la respuesta del pico de guanina o ganciclovir obtenido a partir de la Solución de prueba; rs es la suma de las respuestas de los picos de los diastereómeros de valganciclovir obtenidos a partir de la Solución estándar; 0,91 es el factor de conversión de clorhidrato de valganciclovir a valganciclovir (base libre); Fes el factor de respuesta relativa, 1,9 y 1,4, para guanina y ganciclovir, respectivamente; L es la cantidad declarada, en mg, de valganciclovir en cada Tableta; S5 es el porcentaje de agua en el ER Clorhidrato de Valganciclovir USP; Du y Os son los factores de dilución de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; WA es el peso promedio, en mg, de una Tableta; y Wu es el peso, en mg, de la Tableta en polvo tomada para ~reparar la Solución de prueba. No se encuentra más de 2,0 Vo de ganciclovir y no se encuentra más de 1 ,Oo/o de guanina. Calcular las impurezas individuales identificadas y no identificadas indicadas en la Tabla 7 usando la fórmula:

1 OO(r; 1 r,), en donde r; es la respuesta del pico para cada impureza/ producto de degradación; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 0,2% de cada impureza individual no identificada; no se encuentra más de 0,5% de impurezas/productos de degradación no identificados totales; y no se encuentra más de 3,5% de impurezas totales incluyendo todos los productos de degradación.

Valganciclovir 1 Valganciclovir 2 Mono-N-metil valinato de ganciclovir 1 Mono-N-metil valinato de ganciclovir 2 Metoximetilguanina lsovalganciclovir 1 lsovalganciclovir 2 Divalinato de ganciclovir Monoacetoxiganciclovir lsomonocloroganciclovir Homólogo 1 Homólogo 2

Com~onente

Producto de degradación Producto de degradación Activo Activo Impureza

A~roxlmado

0,51 0,66 1,00 1,07 1,21

Impureza

1,30

Impureza Impureza Impureza Impureza Impureza Impureza Impureza lm(2ureza

1,45 1,55 1,61 2,13 2,31 2,52 2,69

2J7

ValoraciónSolución A-Diluir 2,5 ml de trietilamina con agua hasta 1000 ml y ajustar con ácido trifluoroacético a un pH de 3,0 ± 0,05. Solución 8-Usar metano!. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución A y Solución 8 (93:7). Hacer ajustes s1 fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Diluyente-Diluir 1,O ml de ácido clorhídrico 1 M con agua hasta 1,O L y mezclar. Solución de resolución-Disolver en Diluyente cantidades adecuadas de ER Mono-N-metil Valinato de ganciclovir USP y de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP para obtener una solución que contenga aproximadamente O, 1 )lg por ml y 78 )lg por ml, respectivamente. Preparación madre del estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,3 mg por ml. Preparación estándar-Pipetear 6,0 ml de Preparación madre del estándar y transferir a un matraz volumétrico de 20 ml. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar bien. Pasar una porción de la solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 J.lm o menor y usar el filtrado, desechando los 2 ml iniciales. Preparación de va/oración-Transferir 5 Tabletas a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar aproximadamente 300 ml de Diluyente y agitar bien hasta que las Tabletas se desintegren totalmente. Diluir a volumen con Diluyente, mezclar y dejar que la solución sedimente. Transferir 3,0 ml del sobrenadante a un matraz volumétrico de 200 ml y diluir a volumen con Diluyente. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m o menor y usar el filtrado, desechando los 2 ml iniciales. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de resolución según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el segundo pico diastereomérico de valganciclovir y el primer pico de mono-N-metil valinato de ganciclovir no es menor de 2. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar

Monografías Oficiales 1 Valganciclovir 5525

USP 35 el cromatograma según se indica en el P:ocedjmiento: la_ ~ti­ ciencia de ra COlumna para el segundo piCO diaSt~r.eomenco de valganciclovir no es menos de 3oqo pl~tos teonc?~; el factor de asimetría para el segundo pico ~ias_t~reom_enco de valganciclovir no es mayor de 3; y la des-:iaCion estandar relativa para las áreas totales de los dos picos de valganciclovir en inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximad~mente 50 119 de la_ Preparación estándar y de la Preparacion de valoraoon, _registr?r l_os cromatogramas y medir las respuestas de los picos pnncipales. Calcular la cantidad, en mg, de valganciclovir (C 14 H22 N60 5 ) en la porción de Tabletas tomadas, por la fórmula: Ws (ru / r5)(0,91 )(1 00- Ss

/1 OO)(Ou 1 Os)

en donde W5 es el peso, en mg, de ER Clorhidrato, de Va_lganciclovir USP tomado para preparar la Preparac10_n estandar; ru y rs spn las sumas de la_s respuestas _de los pic
Clorhidrato de Valganciclovir •

HCI

C,4H22N60s · HCI 390,82 L-Valine, ester with 9-[[2-hydroxy-1-~hydroxymethyl)ethoxy] methyl]guanine, m?nohydrochlo~ide. . . Monoclorhidrato del ester 2-[(2-ammo-1 ,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-3-hidroxipropílico de L-valina [175865-59-5].

El Clorhidrato de Valganciclovir contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de c,4H22N60s · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Valganciclovir USP ER Metoximetilguanina USP ER D-Valganciclovir USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U). Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metano!. C: Una solución en agua (1 en 20) cumple con los requisitos de las pruebas para Cloruros (191 ). Agua, Método 1 (921 ): no más de 8,0% usando una muestra de 100 mg. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 Oo/o usando una muestra de 1 g.

Metales pesados, Método 1 (231 ): 0,002%. Límite de alcohol isopropílicoSolución de estándar interno-Transferir 100 11L de 1 ,4-dioxano a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. Solución madre del estándar-Transferir 1 ,O ml de alcohol isopropílico y O,~ ml de tolueno a un ~atraz vo!umétrico de 100 ml, diluir a volumen con dimetilformamida y mezclar. [NOTA-Se usa tolueno para verificar la aptitud del sistema.] Solución estándar-Transferir 2,0 ml de la Solución de estándar interno a un vial. Agregar 100 11L de Solución madre del estándar a la Solución de estándar interno y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Usar la Solución estándar. Solución de prueba-Transferir a un vial entre 90 mg y 1 00 mg de Clorhidrato de yalganciclovir, pesados con ~~ac­ titud. Agregar 2,0 ml, medidos con exactitud, de Soluc10n de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna capilar de 0,53 mm x 30 m recubierta con una fase G43 de 3,0 11m de espesor. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 1 0,5 ml por minuto y la relación de partición es (1 :15). Programar el cromatógrafo del siguiente modo: Inicialmente, mantener la temperatura de la columna a 40° durante 1 O minutos y después aumentar la temperatura a una velocidad de 25° por minuto hasta 240°. [NOTA-Acondicionar la columna a 240° después de cada inyección durante aproximadamente 15 minutos.] Mantener la temperatura del inyector aproximadamente a 250° y la temperatura del detector aproximadamente a 300°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre 1,4-dioxano y tolueno no es menor de 8; la eficiencia de la columna, usando el pico de 1,4-dioxano, no es menos de 6000 platos teóricos; y la desviación estándar relativa de los cocientes del área entre el pico de alcohol isopropílico y el pico de 1,4-dioxano para inyecciones repetidas no es más de 15%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 0,5 11L) de la Solución estándar y de la ~olución de prL:Jeba, registrar los cromat~gra­ mas y medir las areas de los picos. Calcular los porcenta¡es de alcohol isopropílico en la porción de Clorhidrato de Valganciclovir tomada, por la fórmula: 1 OO(VC /W)(Ru 1 Rs)

en donde V es el volumen, en ml, de la Solución de prueba; C es la concentración, en mg por ml, de alcohol isopropí-. lico en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de Clorhidrato de Valganciclovir tomado; y Ru y Rs son los cocientes de área entre _los picos d_e alcohol isop_ropílico y del estándar interno obtenidos a partir de la Soluoon de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 1 ,Oo/o de alcohol isopropílico. Compuestos relacionadosPRUEBA 1 -

Solución A-Usar Fosfato monobásico de amonio O, 7 M; preparar según se indica en la Valoración. Solución 8-Usar metano!. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico (ver la Tabla 7). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y

5526 Valganciclovir

1 Monografías Oficiales

USP 35

una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. Programar el cromatógrafo según se indica en la Tabla 7.

Solución 8--Usar metano!. Fase móvil--Usar mezclas variables de Solución A y Solución B según se indica en el Sistema cromatográfico (ver la Tabla 2). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Preparar según se indica en la Valoración. Solución de prueba--Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

Tabla 1 Tiempo (minutos) 0-5 5-15 15-30

Solución A

Solución 8

(%) 92 92->80 80-.30

(%) 8 8->20 20-.70

Elución isocrática gradiente lineal gradiente lineal

[NOTA-Equilibrar la columna entre inyecciones con la Fase móvil inicial durante al menos 15 minutos.] Mantener la temperatura de la columna a 25° y la velocidad de flujo aproximadamente a 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, ~' entre el primer pico de valganciclovir y el pico de metox1metllguanma no es menor de 1,0; y la resolución, R, entre los dos picos de valganciclovir (ésteres R y S de L-valina) no es menor de 3,0; la eficiencia de la columna determinada usando el segundo pico de valganciclovir no es menos de 8000 platos teóricos; y el factor de asimetría para el segundo pico de val<;¡anciclovir no es mayor de 1 ,4. lNOTAEI tiempo de retencion típico para el segundo pico de valganciclovir se encuentra entre 5 y 8,5 minutos.] Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 ¡.tL de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de fos picos. Los tiempos de retención relativos aproximados para cada impureza individual se indican en la Tabla 3. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Valganciclovir tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 F,) !("Lr; 1 F,) en donde r; es el área de cada impureza, y F, es el factor de respuesta relativa para cada componente individual indicado en la Tabla 3. Las impurezas cumplen con los requisitos según se especifican en la Tabla 3.

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L11. Programar el cromatógrafo según se indica en la Tabla 2. Tabla 2 Tiempo (minutos) 0-10 10-20

Solución A

Solución 8

(%)

(%) 7 7->30

93 93-.70

gradiente lineal

[NOTA-Equilibrar la columna entre inyecciones con la Fase móvil inicial durante al menos 15 minutos.] Mantener la temperatura de la columna a 30° y la velocidad de flujo apro,ximadamente a 1 ,O mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptttud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos de valganciclovir (ésteres R y S de L-valina) no es menor de 1 ,3; la eficiencia de la columna determinada usando el se9undo pico de valganciclovir no es menos de 8000 platos teoricos; y el factor de asimetría para el segundo pico de valganciclov1r no es mayor de 1 ,2. [NOTA-El tiempo de retención típico para el segundo pico de valganciclovir se encuentra entre 6 y 9 minutos.] Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 ¡.tL de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatogram~ y med!r las respuestas de los picos. Calcular el porcenta¡e de la 1mpureza mono-N-metil valinato de ganciclovir en la porción de Clorhidrato de Valganciclovir tomada, por la fórmula:

PRUEBA 2 -

1 OO(r; / F,)/"L(r; 1 F,)

Solución A-Diluir 2,5 mL de trietilamina con agua hasta

1000 mL y ajustar con ácido trifluoroacético a un pH de 3,0 ± 0,05. Pasar esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 ¡.tm y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)).

Elución isocrática

en donde r, es la suma de las áreas de la impureza mono-N-metil valinato de ganciclovir (diastereoisómeros); y F; es el _fact'?r de r~spue~ta _relativa para esta impur~za y valgane~clovlr, segun se 1nd1can en la Tabla 3. Los l1mites de impurezas cumplen con los requisitos especificados en la Tabla 3. Tabla 3 Tiempo de Retención Relativo 1,00 0,42 0,28 0,81 1,26 1,36

Factor de Respuesta Relativa 1,00 1,4 1,9 1,0 1,0 1,3

Límite Máximo

Éster bis-valina de ganciclovir

1,61

0,71

0,1

Homólogo de valganciclovir

1,66 1,47 1,52

1,0 1,3 1,4

0,25 0,1 0,1

) (otra impureza identificada)

Monopropionato de ganciclovir

2,09

1,1

0,15

K'

Dímero de valganciclovir (estereoisómero A)

2,49

1,0

0,1

Componente

Nombre Común

Valganciclovir

Valganciclovir

A•

Ganciclovir

B•

Guanina

C• Da,

Metoximetilguanina b

E' F (otra impureza identificada) G•. b

lsovalganciclovir Monoacetoxiganciclovir

H

,, Impureza especificada. b

Informada como la suma de los diastereómeros.

Número de la Prueba 1, 2

(%) 1,5 0,25 0,3 0,5 0,15

USP 35

Monografías Oficiales

1 Valganciclovir 5527

Tabla 3 (Continuación)

Componente

Na,

b

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Límite Máximo

Dímero de valganciclovir ( estereoisómero B)

2,52

1,0

0,1

Dímero de valganciclovir (estereoisómero C)

2,54

1,0

0,1

1,2

1,0

0,3

Nombre Común

Mono-N-metil valinato de ganciclovir

Número de la Prueba

2

Otra impureza identificada

1,0

Impureza no identificada

1y 2

Total de im urezas

1,0

2

(%)

O, 1 individual; 0,25 total

O, 1 individual; 0,25 total 30

' Impureza especificada. h Informada como la suma de los diastereómeros.

Relación de diastereómeros-Usando el cromatograma de la Prueba 7 en la prueba para Compuestos relacionados, calcular el porcentaje de valganciclovir (ésteres R y S de L-valina), por las siguientes fórmulas:

1 OO[rA 1 (rA + rs)] 1 OO[rs 1 (rA + rs)] en donde rA y rs son las respuestas de Jos picos de valganciclovir (ésteres R y S de L-valina), respectivamente. La relación de diastereómeros está entre (45:55) y (55:45).

Pureza enantlomérlca de valganclclovirFase móvil-Disolver 16,2 g de ácido perclórico en 1000 mL de agua y mezclar. Pasar esta solucion a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 J.lm o menor y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 5 mg de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP y 0,5 mg de ER D-Valganciclovir USP a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,001 N y mezclar. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 1O mg de Clorhidrato de Valganciclovir, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,001 N y mezclar. Sistema cromato!jráfico (ver Cromatografía (621 ))Equipar un cromatografo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,0 mmx 15 cm rellena con material L66. Mantener la temperatura de la columna a temperatura ambiente y la velocidad de flujo aproximadamente a 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el segundo pico del par de ésteres de D-valina y el primer pico del par de valganciclovir no es menor de 3,5; y la eficiencia de la columna determinada utilizando el segundo pico de valganciclovir no es menos de 1800 platos teóricos. Procedimiento-Inyectar aproximadamente 20 )lL de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas de ros picos. Calcular la pureza enantiomérica, en porcentaje, por la siguiente fórmula:

1OO[rs / (rs + r,M)] en donde rs es la suma de las respuestas de los picos de valganciclovir (ésteres R y S de L-valina) y r,M es la suma de las respuestas de los picos de las impurezas enantioméricas (ésteres R y S de D-valina), respectivamente. La pureza enantiomérica no es menos de 97,0%.

ValoraciónSolución de fosfato monobásico de amonio O, 7O M-Disolver 11,5 g de fosfato monobásico de amonio en aproximadamente 900 mL de agua, ajustar con ácido fosfórico (85%) a un pH de 2,8 ± 0,2, diluir con agua para obtener 1000 mL de solución y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Fosfato monobásico de amonio O, 7O M y m etanol (92:"8). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Transferir aproximadamente 1O mg de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP y 0,5 mg de ER Metoximetilguanina USP a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,001 N, y mezclar. Preparación estándar-Disolver en ácido clorhídrico 0,001 N una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de valoración-Disolver en ácido clorhídrico 0,001 N una cantidad, pesada con exactitud, de Clorhidrato de Valganciclovir y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,2 mg por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 25° y la velocidad de flujo aproximadamente a 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: cump_l~ con los requisitos de aptitud del sistema, según se especifican en la Prueba 7 en la prueba para Compuestos relacionados. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimtento: la desviación estándar relativa del factor de corrección ( Cr) para inyecciones repetidas no es más de 1,Oo/o. [NOTA-Cr se calcula según se indica a continuación en el Procedimiento.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 )lL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el p~rcentaje, con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes, de C,4HnN60s · HCI en la porción de Clorhidrato de Valganciclovir tomada, por la fórmula:

1OO[(ru 1 Wu)(Cr )(1 00) /(1 00- Su)] en donde ru es la respuesta del pico (suma de dos picos de los diasterómeros de valganciclovir) obtenido a partir de la

5528 Valganciclovir

1 Monografías

USP 35

Oficiales

Preparación de valoración; Wu es el peso, en mg, de Clorhidrato de Valganciclovir en la Preparación de valoración; C es el factor de corrección; y Su es el porcentaje total de disolvente y agua en la muestra de prueba. El CF se calcula usando la siguiente fórmula:

( Ws / Rs)[(1 00 - Ss) /1 00] en donde Ws es el peso, en mg, de ER Clorhidrato de Valganciclovir USP en la Preparación estándar; Rs es el área (suma de dos picos de los diastereoisómeros de valganciclovir) obtenida a partir de la Preparación estándar; y Ss es el porcentaje total de disolvente y agua en ER Clorhidrato de Valganciclovir USP.

•

• • •

Muestra: 0,73 g de Valina Criterios de aceptación: No más de 0,05% CLORUROS Y SULFATOS, Sulfatos (221) Solución estándar: O, 1 O ml de ácido sulfúrico 0,020 N Muestra: 0,33 g de Valina Criterios de aceptación: No más de 0,03% HIERRO (241): No más de 30 ppm METALES PESADOS, Método 1 (231 ): No más de 1 5 ppm COMPUESTOS RELACIONADOS Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de ER L-Valina USP y de ER L-Fenilalanina USP en ácido clorhídrico O, 1 N Solución estándar: 0,05 mg/ml de ER L-Valina USP en ácido clorhídrico O, 1 N. [NOTA-Esta solución tiene una concentración equivalente a 0,5% de la Solución muestra.]

Solución muestra: 1 O mg/ml de Valina en ácido clorhídrico 2 N Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa

Valina

Delgada.)

CsH11 N02 L-Valine [72-18-4].

11 7,15

DEFINICIÓN La Valina contiene no menos de 98,5% y no más de 1 01 ,5o/o de L-valina (CsH,, N02), calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Muestra: 11 O mg de Valina Blanco: Mezclar 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (541 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Ácido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrica Análisis: Disolver la Muestra en 3 ml de ácido fórmico y 50 ml de ácido acético glacial. Valorar con la Solución volumétrica. Realizar una determinación con el Blanco. Calcular el porcentaje de valina (CsH,,N02) en la Muestra tomada: Resultado = {[(Vs- VB) x N x F]/W} x 100 = volumen de Solución volumétrica consumido por la Muestra (mL) V8 = volumen de Solución volumétrica consumido por el Blanco (ml) N = normalidad real de la Solución volumétrica (mEq/mL) F = factor de equivalencia, 117,2 mg/mEq W = peso de la Muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,5%-101 ,5o/o con respecto a la sustancia seca Vs

IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1 o/o • CLORUROS Y SULFATOS, Cloruros (221) Solución estándar: 0,50 ml de ácido clorhídrico 0,020 N

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 5 iJL Fase móvil: Alcohol butílico, ácido acético glacial y agua (3:1 :1) Solución reveladora: 2 mg/ml de ninhidrina en una mezcla de alcohol butílico y ácido acético 2 N (95:5) Aptitud del sistema Requisitos de aptitud: El cromatograma de la Solución de aptitud del sistema presenta dos manchas claramente separadas. Análisis Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra

Después de secar la placa al aire, rociar con Solución reveladora y calentar a una temperatura entre 1 ooo y 1 05° durante 15 minutos. Observar la placa bajo luz blanca. Criterios de aceptación: Niguna mancha secundaria de la Solución muestra es de mayor tamaño o intensidad que la mancha principal de la Solución estándar. Impurezas individuales: No más de 0,5% Impurezas totales: No más de 2,0%

PRUEBA~ E~PECÍFICAS • ROTACION 0PTICA, Rotación Específica (781 S) Solución muestra: 80 mg/ml en ácido clorhídrico 6 N Criterios de aceptación: +26,6° a +28,8° • PH (791) Solución muestra: 50 mg/ml de solución Criterios de aceptación: 5,5-7,0 • PERDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 105° durante 3 horas: pierde no más de O, 3% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER L-Fenilalanina USP ER L-Valina USP

Valproato Semisódico-ver Divalproex Sódico

USP 35

Valproato Sódico, Inyección » La Inyección de Valproato Sódico es una solución acuosa ésteril de yalproato sódico, formada por la interacción de Acido Valproico e Hidróxido de Sodio, en Agua para Inyección, y uno o más amortiguadores o agentes secuestrantes adecuados. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de ácido valproico (CsH1602). No contiene agentes antimicrobianos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones monodosis según se describe en Inyectables (1 ), preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar a temperatura ambiente controlada, excursiones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Etiquetar indicando el nombre y la cantidad de cualquier amortiguardor o agente secuestrante usado. Estándares de referencia USP (11 ) ER ~ndotoxina USP ER Acido Valproico USP

Monografías Oficiales

1 Valproico

5529

155°, la temperatura del inyector aproximadamente a 275° y la temperatura del detector aproximadamente a 300°. El gas transportador es helio seco, que fluye a una velocidad de aproximadamente 20 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de ácido valproico y bifenilo no es menor de 3,0; y la desviación estándar relativa de los cocientes de área de los picos para inyecciones repetidas no es más de 2,0o/o. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 Jll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos de ácido valproico y de bifenilo. Calcular la cantidad, en mg, de ácido valproico en el volumen de Inyección tomado, por la fórmula: C(Ru 1 Rs) O

¡;n donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Acido Valproico USP en la Preparación estándar; Ru y R5 son los cocientes de área de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente; y O es el factor de dilución apropiado usado para preparar la Preparación de valoración.

IdentificaciónA: El tiempo de retención relativo del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. B: Cumple con los requisitos de las pruebas para Sodio (191 ). Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 23 Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se realiza la prueba según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 7,0 y 9,0. Partículas (788)-Cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otro requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

Acido Valproico

Valoración-

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

Solución de estándar interno-Disolver una cantidad de bifenilo en cloruro de metileno para obtener una solución que contenga 5 mg por ml. {>_reparación madre del estándar-Preparar una solución de ER Acido Valproico USP en Solución de estándar interno con una concentración de aproximadamente 8 mg por ml. Preparación estándar-Transferir 5,0 ml de la Preparación madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con cloruro de metileno. Preparación de valoración-Transferir un volumen, medido con exactitud, de Inyección equivalente a 400 mg de ácido valproico a un recipiente adecuado; agregar aproximadamente 20 ml de ácido clorhídrico al 5o/o (v/v); agitar mecánicamente durante 2 minutos; agregar 50,0 ml de la Solución de estándar interno; y agitar mecánicamente durante 1 hora. Dejar que las capas se separen (aproximadamente 1 hora). La capa orgánica inferior permanece turbia y de vez en cuando puede persistir una leve emulsión. Si se forma una emulsion, deshacerla revolviendo con una varilla de vidrio. Pipetear y transferir 5 ml del extracto de la capa orgánica inferior a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir con cloruro de metileno. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de vidrio de 2 mm x 1,8 m rellena con fase G34 al 1Oo/o sobre soporte 51 A de malla 80 a 1OO. Mantener la temperatura de la columna aproximadamente a

permeables de vidrio, acero inoxidable o polietileno (HDPE).

H~C

OH

H,C

o

CsH,60z

144,21 acid, 2-propyl-. Acido propilvalérico [99-66-1]. ~entanoic

El Ácido Valproico contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de CsH1602, calculado con respecto a la sustancia anhidra. »

Est~ndares de referencia USP (11 ) ER Acido Valproico USP , ER C9mpuesto Relacionado A de Acido Valproico USP Acido dialilacético. CsH,zOz 140,18

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197F). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,Oo/o. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1o/o. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográflcaSolución de aptitud del sistema-Mezclar cantidades adecuadas de ácido bl)tírico, ácido valérico y ~R Compuesto Relacionado A de Acido Valproico USP en Acido Valproico para obtener una solución que contenga aproximadamente 1,O Jll por ml, 1,O ¡..tl por ml y O, 1 ¡..tl por ml, respectivamente. Solución de prueba-Usar Ácido Valproico. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a

5530 Valproico

1 Monografías Oficiales

USP 35

la llama y una columna de 0,32 mm x 60 m recubierta con una película de O, 3 ¡.¡m de fase G2S. El gas transportador es helio, con una velocidad de flujo total de aproximadamente 1 SO mL por minuto con un cociente de inyección de flujo dividido de 100: l. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 240° y 260°, respectivamente. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 14So durante 48 minutos, luego aumentar la temperatura linealmente a una velocidad de so por minuto hasta 190° y mantener a 190°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente de 0,38 para ácido butírico, O,S2 para el ácido valérico, 1,64 para el compuesto relacionado A y 1 ,O para el ácido valproico; la resolución, R, entre ácido but1rico y ácido valérico es no menos de 23,0; la eficiencia de la columna determinada a partir del ácido valérico no es menor de 1 00 000 platos teóricos y el factor de asimetría para el pico del ácido valérico no es mayor de 1 ,S. El pico del compuesto relacionado A debe eluir entre 41 y SO minutos y tener una área de no menos de 0,01% en relación al pico del ácido valproico. Procedimiento-Inyectar en el cromatógrafo un volumen (aproximadamente O,S ¡.¡L) de la Solución de prueba, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos, Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Acido Valproico tomada, por la fórmula: 1 OO(r, 1 r,) en donde r, es la respuesta del pico de cada impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de O, 1% de cualquier impureza individual, ni más de 0,3% del total de las impurezas.

ValoraciónSolución de estándar interno-Transferir aproximadamente 1 ,2 g de ácido nonanoico a un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver y diluir a volumen con heptano. Preparación estándar-Diluir una cantidad de ER Ácido Valproico USP, pesada con exactitud, con heptano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 10,0 mg por m l. Transferir S,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de SO mL, agregar S,O mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con heptano y mezclar. Preparació.n de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Acido Valproico, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, diluir a volumen con heptano y mezclar. Transferir S,O mL de esta solución a un matraz volumétrico de SO mL, agregar S,O mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con heptano y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2,0 mm x 1,8 m rellena con 1 O% de fase G34 sobre soporte 51 A de malla 80 a 1OO. El gas transportador es helio. La velocidad de flujo es de aproximadamente 3S mL por minuto. Mantener las temperaturas de la columna, el myector y el detector a 17S 27So y 300°, respectivamente. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 1,O para el ácido valproico y 2,0 para el ácido nonanoico; la resolución, R, entre el ácido valproico y el ácido nonanoico no es menos de 7,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas es no más de l,S%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 3 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de 0

,

CsH160 2 en la porción de Ácido Valproico tomada, por la fórmula: 1 OOC(Ru 1 Rs) ~n donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Acido Valproico USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta correspondiente a los picos del ácido valproico en relación con el estándar interno obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Addo Valproico, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Ácido Valproico contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de ácido valproico (CsH,602). IDENTIFICACIÓN • A. Los cocientes de los tiempos de retención entre los picos de ácido valproico y estándar interno de la Solución estándar y de la Solución muestra, según se obtienen en la Valoración, no difieren en más de 2,0%. • B. PROCEDIMIENTO

Muestra: Equivalente a 2SO mg de ácido valproico Análisis: Colocar la Muestra en un separador, agregar 20 mL de hidróxido de sodio 1 N, agitar, y dejar que las capas se separen. Transferir la capa acuosa a un segundo separador, agregar 4 mL de ácido clorhídrico, mezclar, y extraer con 40 mL de n-heptano. Filtrar la capa de nheptano a través de lana de vidrio en un vaso de precipitados y evaporar el disolvente completamente en un baño de vapor con la ayuda de una corriente de aire. Transferir 2 gotas del residuo a un tubo de ensayo que contenga O,S mL de solución de yoduro de potasio (1 en SO) y de solución de yodato de potasio (1 en 2S), y mezclar. Criterios de aceptación: Se produce un color amarillo.

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución de estándar interno: S mg/mL de bifenilo en n-heptano , Soluc1ón madre del estándar: 2,S mg/mL de ER Acido Valproico USP en n-heptano Solución estándar: Combinar 10,0 mL de Solución madre del estándar y 4,0 mL de Solución de estándar interno en un recipiente con tapa. Solución madre de la muestra: Transferir no menos de 20 Cápsulas al vaso de un mezclador u otro recipiente. Agregar 1 SO mL de cloruro de metileno y enfriar en una mezcla de dióxido de carbono sólido-acetona hasta que el contenido se solidifique. Si fuera necesario, transferir la mezcla de Cápsulas y cloruro de metileno al vaso de un mezclador y mezclar a alta velocidad hasta que todos los sólidos se hayan reducido a partículas finas. Transferir la mezcla a un matraz volumétrico de SOO mL, a9regar nheptano a volumen, mezclar, y dejar que los solidos sedimenten. Transferir un volumen medido del sobrenadante a un matraz volumétrico de 1 00 mL y diluir con n-heptano a volumen para obtener una solución de 2,S mg/ml. Solución muestra: Combinar S,O mL de Solución madre de la muestra y 2,0 mL de Solución de estándar interno en un recipiente con tapa. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Vidrio, de 2 mm x 1,8 m, rellena con fase G34 al 10% sobre soporte 51 A de malla 80 a 100

Monografías Oficiales 1 Valproico 55 31

USP 35 Temperatura Columna: 150° Inyector: 250° Detector: 250° Gas transportador: Helio seco Velocidad de flujo: 40 ml/min Volumen de inyección: 2 ¡1L Aptitud del sistema [NOTA-Los tiempos de retención relativos de ácido valproico y bifenilo son 0,5 y 1,0, respectivamente.] Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre ácido valproico y bifenilo Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CaH1602 en la porción de Cápsulas tomada:

Cs

= concentración de ER Ácido Valproico USP en la

Solución estándar (mg/ml) V = volumen de Medio (ml) L = cantidad declarada por Cápsula (mg) Tolerancias: No menos de 85% (Q) de CsH 16 0 2. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos, usando cloroformo como el disolvente en el procedimiento para Cápsulas Blandas REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁ~DARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acido Valproico USP

Ácido Valproico, Solución Oral

Resultado = (Ru/Rs) x (Cs/Cu) x 100 Ru

= cociente de respuesta entre los picos de ácido valproico y estándar interno de la Solución

Rs

= cociente de

Cs

= concentración de ER Ácido Valproico USP en la

muestra

respuesta entre los picos de ácido valproico y estándar interno de la Solución

estándar Solución estándar (mg/ml) Cu

= concentración nominal de ácido valproico en

la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: 5 mg/ml de lauril sulfato de sodio en fluido intestinal simulado SR (preparado sin la enzima y con fosfato monobásico de sodio en lugar de fosfato monobásico de potasio), ajustado con hidróxido de sodio 5 M a un pH de 7,5; 900 ml Aparato 2: 50 rpm T1empo: 60 min Solución de estándar interno, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución estándar: Preparar una solución de ER Ácido Valproico USP con una concentración similar a la de la Solución muestra. Transferir 10,0 ml a un recipiente adecuado, agregar 3,0 $} de cloruro de sodio, y mezclar en un mezclador por vortice durante 5 minutos. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico 6 N y 5,0 ml de Solución de estándar interno, y agitar durante 2 minutos. Dejar que las fases se separen, retirar la capa de n-heptano, y filtrar. Desechar la capa acuosa. Solución muestra: Transferir 10,0 ml de la solución en análisis a un recipiente adecuado, agregar 3,0 g de cloruro de sodio, y mezclar en un mezclador de vórtice durante 5 mim.tos. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico 6 N y 5,0 ml de Solución de estándar interno, y agitar durante 2 minutos. Dejar que las fases se separen, retirar la capa de n-heptano, y filtrar. Desechar la capa acuosa. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CaH1602 tomado: Resultado = (Ru/Rs) x Cs x (V /L) x 100 Ru

= cociente de respuesta entre los picos de ácido

valproico y estándar interno de la Solución

muestra Rs

= cociente de respuesta entre los picos de ácido

valproico y estándar interno de la Solución

estándar

La Solución Oral de Ácido Valproico contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por c1ento de la cantidad declarada de ácido valproico (CsH1602). Se prepara con ayuda de Hidróxido de Sodio. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Est~ndares

de referencia USP (11 )ER Acido Valproico USP IdentificaciónA: Los cocientes de los tiempos de retención del pico de ácido valproico en relación con el pico del estándar interno o~tenido a par_t!r de 1~ Prep?ra~ión estándar y d~ la Preparaoon de valoraoon segun se md1ca en la Valoracion no difieren en más de 2,0%. B: ~olocar un volumen de Soi~JCión Oral, que equivalga aproximadamente a 250 mg de acido valproico, en un sepa_rador. Agregar 40 ml de agua y 2 ml de ácido clorhídnco, mezclar y extraer con 40 ml de n-heptano. Filtrar la capa de n-heptano a través de lana de vidrio en un vaso de pr~cipitados y evaporar el disolvente completamente en un bano de vapor con la ayuda de una corriente de aire. Transferir 2 gotas del residuo a un tubo de ensaxo que contenga 0,5 ml de s?!ución de yoduro de potasio (1 en 50) y 0,5 ml de soluc1on de yodato de potasio (1 en 25) y mezclar: se produce un color amarillo. pH (791 ): entre 7,0 y 8,0. ValoraciónSolución de estándar interno, Preparación estándar y Sistema crornatográfico-Preparar según se indica en la Valoración en Acido Valproico, Cápsulas. Preparación de va/oración-Transferir a un separador un volumen de Solución Oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 250 mg de ácido valpro1co. Agregar 40 ml de agua y 2 ml de ácido clorhídrico, mezclar suavemente y e~traer con 80 ml de ~-heptano hasta que la capa acuosa este transparente (aproximadamente 3 minutos). Filtrar la capa de n-heptano a través de lana de vidrio y recolectar el filtrado en un matraz volumétrico de 1 00 m l. E!ljuagar el separador y la lana de vidrio con ¡equeñas porClones de n-heptano, agregar los enjuagues a matraz, diluir a v?l~men co~ n-heptano y mezclar. Transferir 5,0 ml a un rec1p1ente equ1pado con un cierre. Agregar 2,0 ml de Solución de estándar interno, cerrar el recipiente y mezclar. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 ¡1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de ácido valproico y de bifenilo. Calcular la cantidad,

5532 Valproico

1 Monografías Oficiales

USP 35

en mg, de ácido valproico (CBH,602) en cada mL de la Solución Oral tomada, por la fórmula:

100(C!V)(Rul Rs) t:;n donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acido Valproico USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en mL, de Solución Oral tomada; y Ru y Rs son los cocientes de respuesta de los picos obtenidos de la Preparación de valoracion y la Preparación estándar, respectivamente.

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru r5

C

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Valrubicina USP en la

Cu

= concentración nominal de Valrubicina en la

Solución estándar (mg/mL) Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes IMPUREZAS

Impurezas

Valrubicina

lnorgánlc~s

• RESIDUO DE INCINERACION (281):

No más de 0,2%

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A: Usar Solución A según se indica en la

Valoración. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. [NOTA-El tiempo de análisis es 55 minutos. Los pasos a continuación son para lavado de columna y reequilibrio.]

C34H36F3N01l 723,65 (2S-cis)-2-[1,2,3,4,6,11-Hexahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-4-[[2,3,6-trideoxy-3-[(trifluoroacetyl) a mino ]-a-L-lyxo-hexopyranosyl]oxy ]-2 -naphthacenyl]-2oxoethyl pentanoate; 82-Valerato de (8S,1 OS)-8-glicoloil-7,8,9,1 0-tetrahidro6,8, 11-trihidroxi-1-metoxi-1 0-[[2,3,6-tridesoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetamido )-a-L -lixo-hexop i ranosil]oxi]-5, 1 2 -naftacenodiona [56124-62-0]. DEFINICIÓN La Valrubicina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C34H36F3N0,3, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. [PRECAUCIÓN-Deberá tenerse mucho cuidado para evitar inhalar partículas de Valrubicina y exponer la piel a dicha sustancia.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197M) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 3,4 mg/mL de fosfato monobásico de potasio ajustado con ácido fosfórico a un ~H de 3,1 Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (3:2) Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Valrubicina USP en acetonitrilo Solución muestra: 0,5 mg/mL de Valrubicina en acetonitrilo Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 1,8 11m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Temperatura de la columna: 40° Volumen de inyección: 1O f.!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C34H36F3N01l en la porción de Valrubicina tomada:

Tiempo (mln)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

75 40 40 20 20 75 75

25 60 60 80 80 25 25

45 55 58 68 70 80

Solución C: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución madre del estándar: 2 mg/mL de ER Valrubicina USP en acetonitrilo y agua (1 :1 ). [NOTADisolver primero en acetonitrilo, usando 50% del volumen final y diluir con agua a volumen.] Solución estándar: 0,01 mg/mL de valrubicina en

Solución C Solución de aptitud del sistema: 2 mg/mL de ER Mezcla de Resolución de Valrubicina USP en acetonitrilo y agua (1 :1 ). [NOTA-Disolver primero en acetonitrilo, usando 50% del volumen final y diluir con agua a volumen.] Solución muestra: 2 mg/mL de Valrubicina en acetonitrilo y agua (1 :1 ). [NOTA-Disolver primero en acetonitrilo, usando 50% del volumen final y diluir con agua a volumen.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: 254 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 1,8 f.! m Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Temperatura Columna: 40° Muestreador automático: 4o Volumen de inyección: 1O f.lL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-Identificar los picos por los tiempos de retención relativos especificados en Tabla de

Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre doxorubicinona y daunorubicina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Valrubicina tomada: Resultado

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100

Monografías Oficiales

USP 35

ru

==

respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestra

r5

==

Cs

==

respuesta del pico de valrubicina de la Solución estándar

concentración de ER Valrubicina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu == concentración nominal de Valrubicina en la Solución muestra (mg/ml) F == factor de respuesta relativa según se especifica en Tabla de Impurezas 7 Criterios de aceptación [NOTA-El nivel de informe es 0,05%.] Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 1,0%

1 Valrubicina

5533

Valerato de doxorubicina: pentanoato de 2-{(2S,4S)-4-

[(3-a m ino-2, 3,6-tridesoxi-a-L -lixo-hexopira no si l)oxi]2,5,12-trihidroxi-7-metoxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11hexahidrotetraceno-2-il}-2-oxoetilo. Valerato de doxorubicin aglicona: pentanoato de 2-oxo2-[(2S,4S)-2,4,5, 12-tetrahidroxi-7 -metoxi-6, 11-dioxo1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-2-il]etilo. Valrubicina: 82-valerato de (8S,1 OS)-8-glicoloil-7,8,9, 10tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-1 0-[[2,3,6tridesoxi- 3-(2,2,2-trifluoroacetamido )-a-L -lixohexopiranosil]oxi]-5, 12-naftacenodiona. Dianh¡drovalrubicina: pentanoato de 2-(5,12-dihidroxi-7metoxi-6, 11-dioxo-6, 11-dihidrotetracen-2-il)-2oxoetilo.

Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo o 05 010 012 0,42

Factor de Respuesta Relativa 1o o 63 o 86 1,4

Criterios de Aceptación, No más de

(%) Nombre 015 Doxorubicina 015 Doxorubicinona• 015 Daunorubicina 0,15 Daunorubicina bromocetalb 1,3 0,15 0,48 Valerato de doxorubicina< 0,76 0,80 0,15 Valerato de doxorubicinonact 1o Valrubicina 12 o 47 015 Dianhidrovalrubicina• Cualquier impureza 0,10 1,0 no especificada • (8S, 105)-6,8, 1O, 11 -Tetrahidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8,9, 10tetrahidrotetracen-5, 12-diona. b (8S, 105)-1 0-[(3-Amino-2,3,6-trideoxi-a-L-Iixo-hexopiranosil)oxi]-8-(2bromo-1, 1-dimetoxietil)-6,8, 11-trihidroxi-1-metoxi-7,8,9, 10tetrahidrotetracen-5, 12-diona. 'Pentanoato de 2-{(2S,45)-4-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-Iixohexopiranosil)oxi]-2,5, 12-trihidroxi-7-metoxi-6, 11-dioxo-1 ,2,3,4,6, 11hexahidrotetracen-2-il}-2-oxoetilo. ct Pentanoato de 2-oxo-2-[(2S,45)-2,4,5, 12-tetrahidroxi-7-metoxi-6, 11dioxo-1 ,2,3,4,6, 11-hexahidrotetracen-2-il]etilo. 'Pentanoato de 2-(5, 12-dihidroxi-7-metoxi-6, 11-dioxo-6, 11dihidrotetracen-2-il)-2-oxoetilo.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): No más de 0,5% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz, y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Valrubicina USP ER Mezcla de Resolución de Valrubicina USP Este Estándar de Referencia es una mezcla de los siguientes compuestos con sus nombres químicos: Doxorubicina: (8S,1 05)-1 0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L/ixo-hexor.iranosil)oxi]-8-glicoloil-7,8,9,1 0-tetrahidro6,8, 11-tnhidroxi-1-metoxi-5, 12-naftacenodiona. Aglicona de doxorubicina: (8S,1 05)-6,8,1 0,11tetrahidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8,9,1 0tetrahidrotetraceno-5,12-diona. Daunorubicina: (8S,1 05)-8-acetil-1 0-[(3-amino-2,3,6tridesoxi-a-L-Iixo-hexopiranosil)oxi]-6,8, 11-trihidroxi-1metoxi-7,8,9, 10-tetrahidrotetraceno-5, 12-diona. Bromocetal de daunorubicina: (8S, 105)-1 0-[(3-amino2,3,6-tridesoxi-a-L-Iixo-hexopiranosil)oxi]-8-(2-bromo1,1-dimetoxietil)-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-7,8,9,1 0tetrahidrotetraceno-5, 12-diona.

Valrubicina, Solución lntravesical DEFINICIÓN La Solución lntravesical de Valrubicina es una solución estéril de Valrubicina en un vehículo adecuado. Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de la cantidad declarada de valrubicina (C34H36F3N0 13). IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: Usar la Solución estándar preparada según se indica en la Valoración y adecuadamente diluida con metano!. Solución muestra: Usar la Solución muestra preparada según se indica en la Valoración y adecuadamente diluida con metano!. Solución A: Formiato de amonio 0,1 M. Ajustar con ácido fórmico a un pH de 4,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución A (45:55) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Formiato de amonio 0,1 M. Ajustar con ácido fórmico a un pH de 4,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Soluoón amortiguadora (45:55) Solución estándar: 0,2 mg/ml de ER Valrubicina USP en metano! Solución muestra: Equivalente a 0,2 mg/ml de valrubicina, a partir de Solución lntravesical en metano! Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 mm Columna: 5 mm x 1 O cm; relleno L1 de 4 11m; y una guarda columna Velocidad de flujo: 2,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C34H36F3N013 en la Solución lntravesical tomada: Resultado ru rs Cs

== == ==

==

(ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de ER Valrubicina USP en la Solución estándar (mg/ml)

5534 Valrubicina

Cu

1 Monografías Oficiales

USP 35

= concentración nominal de valrubicina en la Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Valrubicina USP

Valsartán

Valoración.

Solución muestra: 0,2 mg/ml de valrubicina, a partir de Solución lntravesical en metanol Análisis Muestra: Solución muestra Medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución lntravesical tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru rr

= área del pico de cada impureza = suma de las áreas de todos los picos

C24H29Ns03 435,52 L-Valine, N-(1-oxopen~I)-N-[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)[l, 1 '-biphenyl]-4-yl] methyl J-. N-Lp-( o-1 H- Tetrazol-5-ilfenil)bencii]-N-valerii-L-valina L137862-53-4].

[NOTA-No tomar en cuenta los picos debidos a disolventes o excipientes.] Criterios de aceptacion Impurezas individuales: Ver Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 3,5%

» El Valsartán contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de Cz4Hz9Ns03,calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Tabla de Impurezas 1

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Proteger de la humedad y del calor.

Nombre Impureza de valrubicina 1 Impureza de valrubicina 2 Impureza de valrubicina 3 Impureza de valrubicina 4 Cualquier impureza no especificada

nempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de(%)

0,11

0,5

0,16

0,8

0,51

0,8

0,71

0,8

-

0,5

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de O, 14 Unidades USP de Endotoxina/mg de valrubicina • PH (791) Solución muestra: Solución 1 en 15 en solución de cloruro de sodio al 0,9% Criterios de aceptación: 4,0-7,0 • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 > REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar en un refrigerador. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando que no está destinado para inyección intravenosa o intramuscular, sino para 1nstilac1ón intravesical.

Estándares de referencia USP (11 )ER Valsartán USP ER Compuesto Relacionado A de Valsartán USP ( R- N- Valeri 1-N-([ 2' -(1 H-tetrazol-5-i l)bifen-4-i l]metil)vali na. C24H29Ns03 435,52 ER Compuesto Relacionado B de Valsartán USP (S- N-Butiri 1-N-([ 2' -(1 H-tetrazol-5-i l)bifen-4-il]metil)valina. CnH21Ns03 421,49 ER C9mpuesto Relacionado C de Valsartán USP Es ter bencílico (S-N-valerii-N-([2' -(1 H-tetrazol-5-il)bifen4-il]metil)-valina. C3, H3sNs03 525,64 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Absorbancia-Preparar una solución 1 en 20 en metanol y determinar la absorbancia a 420 nm. La absorbancia dividida por la longitud de paso no es mayor de 0,02. Agua, Método 1 (921 ): no más de 2,0%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,1 %. Metales pesados, Método 11 (231): 0,001%. Compuestos relacionadosPRUEBA 1 (LÍMITE DE COMPUESTO RELACIONADO A DE VALSARTÁN)Fase móvil-Preparar una mezcla de n-hexano, 2-propanol y ácido trifluoroacético (85:15:0,1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado A de Valsartán USP y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Disolver en Fase móvil cantidades, pesadas con exactitud, de ER Valsartán USP y de ER Compuesto Relacionado A de Valsartán USP para obtener

Monografías Oficiales 1 Valsartán 5535

USP 35

una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,04 mg de valsartán por mL y 0,04 mg del compuesto relacionado A de valsartán por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Valsartán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 40 mL de Fase móvil y someter a ultrasonido durante 5 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L40 de 5 Jlm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,8 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de valsartán y valsartán no es menor de 2,0; y la desviación estándar relatrva para inyecciones repetidas, determinada a partir del pico correspondiente al compuesto relacionado A de valsartán, no es más de 5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado A de valsartán en la porción de Valsartán tomada, por la fórmula: 100( Cs 1 Cu)( ru 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Valsartán USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de valsartán en la Solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado A de valsartán obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 1 ,0%. PRUEBA 2 (LÍMITE DE COMPUESTO RELApONADO B DE VALSARTÁN, COMPUESTO RELACIONADO C DE VALSARTAN Y OTROS COMPUESTOS RELACIONADOS)-

Fase móvil-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en Fase móvil cantidades, pe-

sadas con exactitud, de ER Valsartán USP, ER Compuesto Relacionado B de Valsartán USP y ER Compuesto Relacionado C de Valsartán USP, y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,001 mg de valsartán por ml, 0,001 mg del compuesto relacionado B de valsartán por mL y 0,001 mg del compuesto relacionado C de valsartán por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 50 mg de Valsartán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Preparar según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un detector a 225 nm. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de valsartán y valsartán no es menor de 1,8; la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de los picos correspondientes al compuesto relacionado B de valsartán, no es más de 1 0,0%; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de los picos correspondientes a valsartán, no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje del compuesto relacionado B de valsartán y del

compuesto relacionado C de valsartán en la porción de Valsartán tomada, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(r, 1 rs)

en donde Cs es la concentración, en mg por mL, del ER Compuesto Relacionado de Valsartán USP pertinente en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por mL, de valsartán en la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de la impureza obtenida a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico del compuesto relacionado de valsartán pertinente obtenido a partir de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de cada una de las otras impurezas en la porción de Valsartán tomada, por la misma formula, en donde Cs es la concentración, en mg por mL, de ER Valsartán USP en la Solución estándar; rs es la respuesta del pico de valsartán obtenido a partir de la Solución estándar; y los otros términos son los definidos anteriormente: no se encuentra más de 0,2% del compuesto relacionado B de valsartán; no se encuentra más de O, 1% del compuesto relacionado C de valsartán; no se encuentra más de O, 1% de cualquier otra impureza individual, excluyendo el compuesto relacionado A de valsartán; y no se encuentra más de 0,3% de impurezas totales, excluyendo el compuesto relacionado A de valsartán.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrrlo y ácido acético glacial (500:500:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad de ER Valsartán USP, pesada con exactitud, en Fase móvil y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg de Valsartán, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 273 nm y una columna de 3,0 mm x 12,5 cm rellena con material L1 de 5 J.Lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,4 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indrca en el Procedimtento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular la cantidad, en m$), de C24H29Ns03 en la porción de Valsartán tomada, por la formula:

1 OOC(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Valsartán USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos obtenrdos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Valsartán e Hidroclorotiazida, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Valsartán e Hidroclorotiazida contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de las cantidades declaradas de valsartán (C24H29Ns03) e hidroclorotiazida (C7HsCIN304S2).

5536 Valsartán

1 Monografías Oficiales

USP 35

IDENTIFICACIÓN • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución muestra: Agregar 2,0 mL de acetona a una cantidad de Tabletas molidas, equivalente en peso a una sola Tableta, someter a ultrasonido durante 15 minutos, y centrifugar. Volumen de aplicación: 2 ¡..tL Fase móvil: Acetato de etilo, alcohol deshidratado e hidróxido de amonio 3,6 M (8:2:1) Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, excepto que se debe desarrollar la placa en una cámara cromatográfica con recubrimiento interno de papel equilibrada con Fase móvil durante 15 minutos antes de su uso. Desarrollar el cromatograma hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido al menos 7 cm. Después de retirar la placa y marcar el frente de la fase móvil, secar la placa con una corriente de aire tibio. Los valores Rr de las manchas principales obtenidas de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución A: Acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético (1 0:90:0,1) Solución B: Acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético (90:1 0:0,1) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (m in)

o 25 27 40

Solución A (%) 90 10 90 90

Solución B (%) 10 90 10 10

Solución estándar: Transferir 12,5 mg de ER Hidroclorotiazida USP a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar 12,5) mg de ER Valsartán USP, en donde J es el cociente entre la cantidad declarada, en mg, de valsartán y la cantidad declarada, en mg, de hidroclorotiazida por Tableta. Agregar 100 mL de Diluyente, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir con Diluyente hasta 250 mL, y mezclar. Transferir 25,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir con Diluyente a volumen, y mezclar. Diluir con Diluyente para obtener una solución con una concentración de 0,2 mg/mL de ER Valsartán USP en Diluyente. Solución madre de la muestra: Agregar 5 mL de agua al equivalente a 62,5 mg de hidroclorotiazida a partir de un número de Tabletas y dejar en reposo durante 5 minutos. Luego agregar 1 00 mL de Diluyente, someter a ultrasonido durante 15 minutos, y agitar durante 30 minutos. Diluir con Diluyente hasta 250 mL y centrifugar una porción de esta solución a 3000 rpm. Diluir 25,0 mL del sobrenadante transparente con Diluyente hasta 200,0 ml. Solución muestra: 0,2 mg/mL de valsartán, a partir de Solución madre de la muestra en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

Modo: HPLC Detector: UV 265 nm Columna: 3,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 de 5 ¡..tm Velocidad de flujo: 0,4 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡..tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C24H29Ns03 y C1HsCIN304S2 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru r5 Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal del analito correspondiente en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8; 1000 mL Aparato 2: 50 rpm T1empo: 30 min Detector: UV Longitud de onda analítica: 250 nm para valsartán y 272 nm para hidroclorotiazida Longitud de paso de la celda: Cuarzo de 0,2 cm Solución estándar: ER Hidroclorotiazida USP y ER Valsartán USP en Medio Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro de fibra de vidrio adecuado con un tamaño de poro 1 ¡..tm. Diluir con Medio, si fuera necesario, hasta una concentración que sea similar a la de la Solución estándar. Calcular el porcentaje de C24H29Ns03 disuelto:

Resultado = [(AT2 x D) - (AT, x E)/(C x D) - (B x E)] x 12 500 Calcular el porcentaje de C1HsCIN304S2 disuelto: Resultado = [(AT, x C)- (AT2 x B)/(D x C) - (E xB)] x 80 000 AT, AT2 B

= absorbancia de la Solución muestra a 272 nm = absorbancia de la Solución muestra a 250 nm =A 1 %Vn2, absortividad (1 %, 0,2 cm, 272 nm) de valsartán en Medio C = A1 %V2so, absortividad (1 %, 0,2 cm, 250 nm) de valsartán en Medio D = A1 %Hn2, absortividad (1 %, 0,2 cm, 272 nm) de hidroclorotiazida en Medio E = A1 %H2so, absortividad (1 %, 0,2 cm, 250 nm) de hidroclorotiazida en Medio Tolerancias: No menos de 80% (Q) de las cantidades declaradas de C24H29Ns03 e C1HsCIN304S2. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905) Procedimiento para uniformidad de contenido Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución estándar y Sistema cromato~ráfico: Proceder según se indica en la Valoracion. Solución muestra: Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar 5 mL de agua, y dejar en reposo durante 5 minutos. Agregar 100 mL de Diluyente y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Diluir con Diluyente hasta 250 mL, mezclar, y centrifugar una porción de esta solución a 3000 rpm.

Monografías Oficiales 1 Vancomicina 5537

USP 35

Diluir un volumen del sobrenadante transparente con Diluyente para obtener una solución con una concentración de 0,2 mg/ml de Valsartán. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de valsartán (C24H29Ns03) e hidroclorotiazida (C7HsCIN30452) en la Tableta tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru r, Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

= concentración

Solución muestra Solución estándar

del Estándar de Referencia USP correspondiente en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal del analito correspondiente en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar: 0,03 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP, 0,06 mg/ml de ER Hidroclorotiazida USP, 0,08 mg/ml de ER Valsartán USP y 0,2 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Valsartán USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: Diluir 5,0 ml de Solución madre del estándar hasta 1 00 ml con Diluyente. Solución estándar: Diluir 10,0 ml de Solución de aptitud del sistema en 100,0 ml de Diluyente Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,4 entre compuesto relacionado B de valsartán y valsartán, y no menos de 1,4 entre compuesto relacionado A de benzotiadiazina e hidroclorotiazida, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 10,0% a partir de los picos de valsartán e hidroclorotiazida,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra No tomar en cuenta el pico, si lo hubiera, con un tiempo de retención de 22 minutos. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru

= (ru/rs) x (Cs/Cu)

x 1 00

= respuesta del pico de compuesto relacionado

A de benzotiadiazina de la Solución muestra del pico de compuesto relacionado A de benzotiadiazina de la Solución estándar C5 = concentración de compuesto relacionado A de benzotiadiazina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de hidroclorotiazida en la Solución muestra (mg/ml) Calcular el porcentaje de cada una de las demás impurezas en la porción de Tabletas tomada: r5

= respuesta

Resultado

= (ru/rs) x

= concentración

de valsartán en la Solución

estándar (mg/ml)

Cu

= concentración nominal de valsartán (para

calcular otras impurezas) en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: No más de 1,0% de compuesto relacionado A de benzotiadiazina; no más de 0,2% de cualquier otra impureza, excluyendo el compuesto relacionado A de valsartán; no más de 1,3% de impurezas totales, excluyendo el compuesto relacionado A de valsartán. [NOTA-El compuesto relacionado A de valsartán es el enantiómero de valsartán y coeluye con valsartán en esta prueba.] REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Proteger del calor y la humedad. Alll)acenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Benzotiadiazina USP 4-Amino-6-cloro-1 ,3-bencenodisulfonamida. C6H 8CIN304S2 285,73 ER Hidroclorotiazida USP ER Valsartán USP ER Compuesto Relacionado B de Valsartán USP ( S-N-Butirii-N-([2' -(1 H-tetrazol-5-i l)bifen-4-il]m etil)valina. C2lHnNs03 421,49

Vancomicina C66H1sCbN9024 1449,25 Vancomycin Vancom1cina ( S,)-(3 S,6R, 7 R,22R,2 3 S,26S, 36R, 38a R)-44-[[2- 0-(3-Am ino2, 3, 6-trideoxy- 3- C-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-/3-D-g 1ucopyranosyl]oxy]-3-(carbamoylmethyl)-1 O, 19-dichloro2, 3,4 ,5, 6, 7,2 3,24,25 ,26, 36,3 7, 38, 38a-tetradeca hydro7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-[(2R)-4-methyl-2-(methylamino)valeramido]-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H8, 11 :18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13, 16:31, 35-dimetheno-1 H, 16H-[1 ,6,9]oxadiazacyclohexadecino [4,5-m][1 0,2, 16]-benzoxadiazacyclotetracosine-26-carbox, ylic acid; Acido [3S-[3R*,6S*(S*), 7 S*,22S*,23R*,26R*, 36S*,38aS*]]3-(2 -ami no-2-oxoeti 1)-44-[[2 -0-(3-ami no-2, 3, 6-tridesoxi-3-C-metil-a-L-Iixo-hexopiranosil)-/3- D-glucopiranosil]oxi]-1 O, 19-dicloro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,3 7, 38, 38a-tetra-decah idro-7 ,22,28, 30, 32-pentahidroxi-6[[ 4-metil-2-(metilamino )-1-oxopentil]amino ]-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8, 1 1 :18,21-dieteno-23,36(iminometano )-1 3,16:31, 35-dimeteno-1 H, 16H-[1 ,6, 9]oxadiazaciclohexadecino[4,5-m][1 0,2, 16]-benzoxadiazaciclotetraino-26-carboxílico [1404-90-6]. DEFINICIÓN

La Vancomicina tiene una potencia equivalente a no menos de 950 ¡1g/mg de C66H7sCI2N9Ü24, calculada con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN ~N EL INFRARROJO (197K) • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES,

Cloruros (191):

No cumple con los requisitos de la prueba. VALORACIÓN • ANTIBIÓTICOS-VALORACIONES MICROBIOLÓGICAS (8 1)

(Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de cada una de las demás

r5

= respuesta del pico de valsartán de la

impurezas de la Solución muestra

estándar

C5

Solución

Solución muestra: Transferir 100 mg de Vancomicina a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Agregar 50 ml de agua y 1 ml de ácido clorhídrico O, 1 N y agitar por rotación suave hasta disolver, usando ultrasonido, si fuera necesario. Diluir con agua a volumen. Diluir un volumen

5538 Vancomicina

1 Monografías Oficiales

USP 35

de esta solución con Solución Amortiguadora No 4 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la dosis mediana del estándar. Análisis: Proceder según se indica para Vancomicina en el capítulo. Criterios de aceptación: No menos de 950 ¡.tg/mg de vancomicina con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS • METALES PESADOS, Método 11 (231):

Corregir los picos observados en los cromatogramas de la Solución madre de la muestro y la Solución muestro restando el área de los picos observados en el cromatograma de la Solución A al tiempo de retención correspondiente. Calcular el porcentaje de vancomicina B en la porción de Vancomicina tomada: Resultado = {(O x rs)/[(D x ra) + rA]} x 1 00

No más de 30 ppm

PRUEBAS ESPECÍFICAS • COMPOSICIÓN DE V ANCOMICINA Solución amortiguadora: Trietilamina y agua (1 :500).

Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2. Solución A: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (7:1 :92) Solución B: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (29:1 :70) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Hacer ajustes si fuera necesario, cambiando la proporción de acetonitrilo en Solución A para obtener un tiempo de retención de 7,5-10,5 minutos para el pico principal de vancomicina.

r8

factor de dilución, Solución madre de la muestra y Solución muestro, 25 = área corregida del pico principal de la Solución

rA

=

D

=

muestra

suma de las áreas corregidas de todos los picos, diferentes del pico principal de la Solución madre de la muestro

Calcular el porcentaje de cualquier pico individual, diferente del pico principal, en la porción de Vancomicina tomada: Resultado = {r;/[(0 x ra) + rA]} x 1 00

r,

= área

D

=

corregida de cualquier pico individual, diferente del pico principal de la Solución

Tabla 1

Tiempo (miñ)

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

o

100 100

o o

12 20 22 23 30

o o

100 100

100 100

o o

0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Vancomicina USP en agua. Calentar a 65° durante 48 horas y dejar que se enfríe. Solución madre de la muestra: Transferir 250 mg de Vancomicina a un matraz volumétrico de 25 ml. Agregar 5 ml de Solución A, luego agregar ácido clorhídrico O, 1 N gota a gota, agitando por rotación suave, hasta lograr la disolución. Diluir con Solución A a volumen. Solución muestra: Diluir 2,0 ml de Solución madre de la muestro con Solución A hasta 50 ml. Solución de aptitud del sistema:

Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatogrofw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-El orden de e lución es: compuesto 1, vancomicina B y compuesto 2. El compuesto 2 eluye 3-6 mi-

nutos después del inicio del periodo cuando el porcentaje de Solución 8 aumenta de 0% a 100%.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto 1 y

vancomicina B No menos de 1500 platos teóricos para el pico de vancomicina B

Eficiencia de la columna: Análisis Muestras: muestra

Solución madre de la muestra y Solución

Cuando no se alcanza la separación hasta la línea base, las áreas de los picos se determinan por líneas verticales gue se trazan desde los valles entre los picos hasta la lmea base. El pico del componente principal puede exhibir un hombro de deformación frontal que se atribuye a monodesclorovancomicina. Este hombro no se debe integrar por separado.

madre de la muestro ra

factor de dilución, Solución madre de la muestra y Solución muestro, 25 = área corregida del pico principal de la Solución

rA

= suma

muestra

de las áreas corregidas de todos los picos, diferentes del pico principal de la

Solución madre de la muestro Criterios de aceptación: No menos de 92% de vancomicina B; no más de 3% para cualquier pico

individual djferente del pie<;_> principal • DETERMINACION DE AGUA, Metodo 1 (921):

No más de

20% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

im~ermeables.

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Vancomicina USP

Vancomicina, Inyección DEFINICIÓN

La Inyección de Vancomicina es una solución estéril isosmótica de Clorhidrato de Vancomicina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de vancom1cina (C66H1sCizN9024). Contiene un agente de ajuste de la tonicidad adecuado. IDENTIFICACIÓN • A. El tiempo de retención del pico principal de vancomi-

cina de la Solución madre de la muestra, obtenida según se indica en Composición de Vancomicina, corresponde al de una solución de ER Clorhidrato de Vancomicma USP preparada de manera similar. VALORACIÓN • ANTIBIÓTICOS-VALORACIONES MICROBIOLÓGICAS (81) Solución muestra: Dejar que se descongele un envase

de Inyección y mezclar la solución. Diluir una porción de esta solución con Solución Amortiguadora N°4 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la dosis mediana del estándar. Analisis: Proceder según se indica para vancomicina en el capítulo.

USP 35

1 Vancomicina

Monografías Oficiales

Criterios de aceptación:

90,0%-115,0%

O

PRUEBAS ESPECÍFICAS • COMPOSICIÓN DE VANCOMICINA Solución amortiguadora: Trietilamina y agua (1 :500). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2. Solución A: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (7:1 :92) Solución B: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución amortiguadora (29:1 :70) Fase móvil: Ver la Tabla 7. Hacer ajustes si fuera necesario, cambiando la proporción de acet?nitrilo en Solucióf! A para obtener un tiempo de retencion de 7,5-10,5 minutos para el pico principal de vancomicina.

rs rA

Solución A

Solución B

C%l

_(D/'!}_

o

100 100

o

o o

100 100

100 100

o o

12 20 22 23 30

Solución madre de la muestra

Calcular el porcentaje de cualquier pico individual, diferente del pico principal, en la porción de Inyección tomada: Resultado = {r;/[(0 x rs) + rA]} x 100

r, O

rs

o

Solución de aptitud del sistema: Dejar que se descongele un envase de Inyección y mezclar la solución. Diluir una P?rción de la Inyección con agua hasta o~t~ner una solucion que contenga 0,5 mg/ml. de vancomiCI~a. Calentar a 65° durante 24 horas y de¡ar que se enfne. Solución madre de la muestra: Dejar que se descongele un envase de Inyección y mezclar la solución. . Solución muestra: Equivalente a 0,4 mg/ml de clorhidrato de vancomicina, a partir de Solución madre de la muestra en Solución A Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud [NOTA-El orden de elución es: compuesto 1, vanco~i­ cina B y compuesto 2. El compuesto 2 eluye 3-6 minutos después del inicio del periodo cuando el porcentaje de Solución 8 aumenta de 0% a 100%.] Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto 1 y vancomicina B Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos para el pico de vancomicina B Análisis Muestras: Solución madre de la muestra y Solución muestra

Cuando no se alcanza la separación hasta la línea base, las áreas de los picos se determinan por líneas verticales que se trazan desde los valles en~re_picos hasta la !í~ea base. El pico del componente pnnc1pal puede exh1b1r un hombro de deformación frontal que se atribuye a monodesclorovancomicina. Este hombro no se debe integrar por separado. Corregir los picos observados en los cromatogramas de la Solución madre de la muestra y la Solución muestra restando el área de los picos observados en el cromatograma de la Solución A al tiempo de retención correspondiente. . . ., Calcular el porcentaje de vancomiCina B en la porCion de Inyección tomada: Resultado = {(O x rs)![(D x rs) + rA]} x 100

= factor de dilución, Solución madre de la muestra y Solución muestra, 25 = área corregida del pico principal de la Solución muestra = suma de las áreas corregidas de todos los

picos, diferentes del pico principal, de la

Tabla 1 Tiempo (min)

5539

rA

= área corregida de cualquier pico individual, diferente del pico principal, de la Solución madre de la muestra = factor de dilución, Solución madre de la muestra y Solución muestra, 25 = área corregida del pico principal de la Solución muestra = suma de las áreas corregidas de todos los

picos, diferentes del pico principal, de la Solución madre de la muestra

• • • •

•

Criterios de aceptación: No menos de 88% de vancomicina B; no más de 4% para cualquier pico individual, diferente del pico pnncipal PH (791): 3,0-5,0 PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 0,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de vancomicina PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788): Para inyecciones de pequeño volumen, cumple con los requisitos. PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana, excepto que se debe usar agua en lugar de Líquido de Dilución A. OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar según se indica en Inyectables (1 ), Envases para Inyecciones. Mantener congelada. • ETIQUETADO: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Etiquetado. La etiqueta indica que se debe descongelar inmediatamente antes de usar, describe las condiciones correctas de almacenamiento de la solución resultante e ind)ca que la solución no se debe volver a congelar. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Vancomicina USP

Clorhidrato de Vancomicina

if'"oo

:;::~), !¿ l¡ '1=~'" J?)~:l)? 00

.

'"

~J,OY:JCICH~H,

Cl HO,

0

.

OH OH

OH CHJ

C66H1sCbN9024 · HCI Vancomycin, monohydrochloride; Monoclorhidrato de vancomicina;

1485,71

5540 Vancomicina

1 Monografías Oficiales

(S.)-(3 S,6R, 7 R, 22R, 23 S,26S, 36R, 38a R)-44-[[2-0-(3-Amino2, 3, 6-trid eoxy- 3-C-m ethyl-a -L -lyxo-h exopyranosyl)- ~o-g 1ucopyranosyl]oxy]-3-( carbamoylmethyl)-1 O, 19-dichloro2, 3,4,5, 6, 7,23,24 ,25 ,26, 36,3 7, 38, 38a-tetradecahydro7, 22,28, 30,32 -penta hyd roxy-6-[(2R)-4-methyl-2-( methylamino)]valeramido]-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H8, 11 :18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13, 16:31,35dimetheno-1 H, 16H-[1 ,6, 9]oxadiazacyclohexadecino[4,5-m] [1 0,2, 16]benzoxadiazacyclotetracosine-26-carboxylic acid, monohydrochloride; Monoclorhidrato del ácido [3S-[3R*,6S*(S*),7S*,22S*,23R*,26 R*, 3 6S*, 38aS*]]- 3-(2 -a m in o-2 -oxoetil)-44-[[ 2- 0-(3-amino-2, 3, 6-tridesoxi- 3- C-metil-a-L-lixo-hexopiranosil)~o-glucopiranosil]oxi]-1 O, 19-dicloro-2, 3,4,5,6, 7,23,24,25,26, 36,3 7, 38, 38a-tetradecahidro7,22,28, 30,32-pentahidroxi-6-[[4-metil-2-(metilamino )-1-oxopentil] ami no ]-2,5,24,38, 39-pentaoxo-22H8, 11 :18,21dieten-23, 36-(iminometan)-1 3,16:31, 35-dimeten-1 H, 16H[1 ,6, 9]oxadiazaciclohexadecin[4,5-m][1 0,2, 16]-benzoxadiazaciclotetracosin-26-carboxílico [1404-93-9].

USP 35

tud en el horno de la columna para asegurar que las muestras hayan alcanzado 60° antes de la separación.] Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema, Solución estándar, Solución muestra y Blanco [NoTA-Los tiempos de corrida para el Blanco y la Solución estándar son aproximadamente 90 minutos. Los tiempos de corrida para la Solución de aptitud del sistema y la Solución muestra son aproximadamente 120 minutos.] [NOTA-Los tiempos de retención relativos para vancomicina B y monodesclorovancomicina son 1 ,O y 1,1, respectivamente.] Requisitos de aptitud Selectividad: El cromatograma del Blanco no contiene picos que interfieran con vancomicina B o monodesclorovancomicina. Tiempos de retención: ± 3,0% entre monodesclorovancomicina en la Solución muestra y la media de los picos de monodesclorovancomicina en la Solu-

DEFINICIÓN

El Clorhidrato de Vancomicina es la sal clorhidrato de una clase de vancomicina, una sustancia producida por el cultivo de Streptomyces orientalis (Fam. Streptomycetaceae), o una mezcla de dos o más clases de vancomicina. Tiene una potencia equivalente a no menos de 900 j.lg/mg de vancomicina, calculada con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO:

Proceder con Clorhidrato de Vancomicina según se indica en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Criterios de aceptación: No menos de 900 f.lg/mg con respecto a la sustancia anhidra

ción estándar Resolución: No menos de 1,5 entre vancomicina B y monodesclorovancomicina, Solución de aptitud del

sistema Desviación estándar relativa:

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de monodesclorovancomicina en la porción de Clorhidrato de Vancomicina tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x 1 00 ru

= área del pico de monodesclorovancomicina en

rs

= área promedio del pico de vancomicina B en

Cs

= concentración de ER Vancomicina B con

la Solución muestra la Solución estándar Monodesclorovancomicina USP en la Solución

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas Método 11 (231 ): No más de 30 ppm Impurezas Orgán~cas

No más de 2,0%, So-

lución estándar

estándar (mg/mL)

• METALES PESADOS,

Cu

= concentración de Clorhidrato de Vancomicina

• PROCEDIMIENTO: LIMITE DE MONODESCLOROVANCOMICINA

P

= potencia de vancomicina B en ER Vancomicina

[NOTA-La Solución de aptitud del sistema, Solución estándar y Solución muestra se deben refrigerar inmediatamente después de su preparación y durante el análisis. Las soluciones son estables bajo condiciones de refrigeración durante 4 días.] Fase móvil: Disolver 2,2 g de sal sódica del ácido 1-heptanosulfónico en aproximadamente 500 mL de agua, agregar 125 mL de acetonitrilo y 1 O mL de ácido acético, y diluir con agua hasta 1 L. Solución de enjuague: Acetonitrilo al 1 0% en agua. [NOTA-Usar como solución de enjuague para la aguja y la columna.] Solución de aptitud del sistema: Equivalente a 1 mg/mL de vancomicina B a partir de ER Vancomicina B con Monodesclorovancomicina USP en agua Solución estándar: Equivalente a 50 j.lg/mL de vancomicina B, a partir de Solución de aptitud del sistema Solución muestra: 1 mg/mL de Clorhidrato de Vancomicina en agua Blanco: Agua Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 60° Temperatura del muestreador automático: 5o Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 50 flL [NOTA-Esta prueba es sensible a cambios de temperatura. Se debe colocar un tubo de suficiente longi-

en la Solución muestra (mg/mL)

B con Monodesclorovancomicina USP (mg/mg) Criterios de aceptación: Se encuentra no más de 4,7% de monodesclorovancomicina. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71):

Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Vancomicina es estéril, cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba

de Esterilidad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana, excepto que se debe disolver la muestra en agua, en lugar de Líquido A. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Vancomicina es esteril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 0,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de vancomicina. • PH (791): 21 5-4,5, 50 mg/mL en agua • DETERMINACION DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 5,0% • COMPOSICIÓN DE VANCOMICINA

Solución A: Trietilamina y agua (1 :500). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,2. Solución B: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución A (7:1 :92) Solución C: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución A (29:1 :70) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. [NOTAHacer ajustes, si fuera necesario, para cambiar la proporción de acetonitrilo en Solución B para obtener un

USP 35

Monografías Oficiales

tiempo de retención de 7,5-1 0,5 minutos para el pico principal de vancomicina.] Tiempo (mi~)

Solución B

Solución C

(%)

(%)

o

100 100

o o

o o

100 100

100 100

o o

12 20 22 23 30

Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Vancomicina USP en agua. Calentar a 65o durante 48 horas y dejar que se enfríe. . Solución muestra 1: 1 O mg/ml de Clorhidrato de Vancomicina en Solución B Solución muestra 2: 0,4 mg/ml de Clorhidrato de Vancomicina, a partir de Solución muestra 1 en Solución B Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡1L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-El orden de elución es compuesto 1, vancomicina B y compuesto 2. El compuesto 2 eluye 3-6 minutos después del inicio del período cuando el porcentaje de Solución C aumenta de 0% a 1 00%.) Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto 1 y vancomicina B Eficiencia de la columna: No menos de 1500 platos teóricos, calculados a partir del pico de vancomicina

B Análisis Muestras: Solución muestra 1 y Solución muestra 2 [NOTA-Cuando, no se alcanz~ la separación. hasta la línea base, las areas de los p1cos se determ1nan por líneas verticales que se trazan desde los valles entre picos hasta la línea base. El pico del component~, principal puede exhibir un hombro de deforma_CJ_on frontal que se atribuye a monodesclorovancom1c1na. Este hombro no se debe integrar por separado.] [NOTA-Corregir los picos observados ~~ los cromatogramas obtenidos de 1~ Soluoon mu_estra 1 y la Solución muestra 2 restando el area de los p1cos observados en el cromatograma de Solucion B al tiempo de retención correspondiente.] . Medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcenta¡e de vancomicina B en la porción de Clorhidrato de Vancomicina tomada: Resultado = [(D x rs)/((D x rs) + rA)] x 1 00 D

= factor de dilución entre

Solución muestra 1 y

Solución muestra 2, 25 rs

= área corregida del pico principal de la

Solución

muestra 2 = suma de las áreas corregidas de todos los

picos, diferente del pico principal, de la

Solución muestra 1 Calcular el porcentaje de cualquier
diferente del pico principal de la Soluoon

muestra 1

D

= factor de dilución entre

1 Vancomicina 5541

Solución muestra 1 y

Solución muestra 2, 25 área corregida del pico principal de la Solución

r6

=

rA

= suma de las áreas corregidas de todos los

muestra 2 picos, diferente del pico principal de la

Solución muestra 7 Criterios de aceptación: No menos de 85,_0% de . vancomicina B; no más de 5,0% de cualqu1er otro p1co diferente del pico principal REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. • ETIQUETADO: Cuando está destinado para uso en la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica qu_e. es estéril o que debe so':l_eterse a procesamiento adJcJonal durante la preparaCJon de formas farmacéuticas inyectables. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Vancomicina USP ER Vancomicina B con Monodesclorovancomicina USP

Clorhidrato de Vancomicina, Cápsulas DEFINICIÓN

Las Cápsulas de Clorhidrato de Vancomicina ~ontienen el equivalente a no menos de 90,0% Y. ~o mas de 115,0% de la cantidad declarada de vancom1c1na (C66H1sCbN9024). IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K)

Muestra: Dispersar el contenido de 1 Cápsula en aproximadamente 20 ml de cloroformo. Pasar el líquido a través de un filtro adecuado. Enjuagar el filtro y residuo con cloroformo. Secar el residuo al vacío a 60° durante 1 hora. VALORACIÓN , • ANTIBIÓTICOS-VALORACIONES MICROBIOLOGICAS (81)

Análisis: Proceder según se indica, usando no menos de 5 Cápsulas mezcladas a alta velocida~ en el vaso de vidrio de un mezclador durante 3-5 mmutos con un volumen suficiente de Solución amortiguadora No 4_ para producir una solución madre con una concentrac10n conveniente de vancomicina. Diluir un volumen de esta solución madre con Solución amortiguadora No 4 para obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar. Criterios de aceptación: 90,0%-115,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Medio: Agua; 900 ml Aparato 1: 1 00 rpm T1emp?: 45 m in , . ., Solucion muestra: Muestrear segun D1soluoon (711) Análisis: Determinar la cantidad de vancomicina disuelta mediante la valoración de una porción filtrada de la Solución muestra, según se indica para vancomicina en Antibióticos-Valoraciones Microbiológicas (81 ). Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de vancomicina. , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921):

8,0%

No más de

5542 Vancomicina

1 Monografías Oficiales

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

(11) ER Clorhidrato de Vancomicina USP

• ESTANDARES DE REFERENCIA USP

Clorhidrato de Vancomicina para Inyección

USP 35

Solución B: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución A (7:1 :92) Solución C: Acetonitrilo, tetrahidrofurano y Solución A (29:1 :70) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. [NOTA-Hacer ajustes si fuera necesario, cambiando la proporción de acetonitrilo en Solución B para obtener un tiempo de retención de 7,5-10,5 minutos para el pico principal de vancomicina.] Tiempo (mhl)

o

DEFINICIÓN

Clorhidrato de Vancomicina para Inyección es una mezcla seca estéril de Clorhidrato de Vancomicina y puede contener un agente estabilizante adecuado. Contiene no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de vancomicina. IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) VALORA,CIÓN , • ANTIBIOTICOS-V ALORACIONES MICROBIOLOGICAS (81)

Solución muestra 1 (cuando se trata de un envase monodosis): Reconstituir un envase de Clorhidrato de Vancomicina para Inyección en una cantidad de agua correspondiente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. Retirar todo el contenido extraíble con una aguja hipodérmica y una jeringa adecuadas. Diluir con agua hasta un equivalente de 1 mg/ml de vancomicina. Solución muestra 2 (cuando se envasa para dispensación): Disolver el contenido de 1 envase de Clorhidrato de Vancomicina para Inyección en agua y diluir con agua para obtener una solución con una concentración de 1 mg/ml de vancomicina. Solución muestra 3 (cuando la etiqueta declara la cantidad de vancomicina en un volumen dado de solución reconstituida): Reconstituir un envase de Clorhidrato de Vancomicina para Inyección en una cantidad de agua correspondiente al volumen de diluyente especificado en el etiquetado. Diluir una porción para obtener una concentración final equivalente a 1 mg/ml de vancomicina en, ~Qua. d , . d" A .b., . " 1 Anahs1s: Proce er segun se 1n 1ca en ntt tOttcos-va oraciones Microbiológicas (81 ). [NOTA-Usar un volumen medido de la Solución muestra apropiada, diluida cuantitativamente con Solución amortiguadora N° 4 para producir una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la mediana de los niveles de dosis del Estándar.j Criterios de aceptación: 90,0%-115,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

(905): Cum-

ple con los requisitos PRUEBAS ESPECÍFICAS • PARTÍCULAS EN INYECTABLES (788):

Para inyecciones de pequeño volumen, cumple con los requisitos • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 0,33 Unidades USP de Endotoxina/mg de vancomicina • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, Filtración por Membrana, excepto que se debe disolver la muestra en agua en lugar de Líquido A. (791): 2~5-4,5, 50 mg/ml en agua • DETERMINACION DE AGUA, Método 1 (921):

r8

En el momento

rA

de su uso, cumple con los requisitos. • CONTENIDO DE V ANCOMICINA

Solución A: Trietilamina y agua (1 :500). Ajustar con ácido fosfórico hasta un pH de 3,2.

Solución C (%)

o o

22

o o

100 100

23 30

100 100

o o

Resultado = [D x rs/((D x rs) + rA)] x 100

No más de

5,0%

(%) 100 100

Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Vancomicina USP. Calentar a 65° durante 48 horas y dejar que se enfríe. Solución muestra 1: Equivalente a 1 O mg/ml de vancomicina a partir de Clorhidrato de Vancomicina para Inyección en Solución B · Solución muestra 2: 0,4 mg/ml de vancomicina a partir de Solución muestra 7 en Solución B Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 280 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema [NOTA-El orden de elución es compuesto 1, vancomicina B y compuesto 2. El compuesto 2 eluye 3-6 minutos después del inicio del período, cuando el porcentaje de Solución C aumenta de Oo/o a 1 00%.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 3,0 entre compuesto 1 y vancomicina B Eficiencia de la columna: No menos de 1 500 platos teóricos, calculados a partir del pico de vancomicina B Análisis Muestras: Solución muestra 7 y Solución muestra 2 [NOTA-Cuando no se alcanza la separación hasta la línea base, las áreas de los picos se determinan por líneas verticales que se trazan desde los valles entre picos hasta la línea base. El pico del componente principal puede exhibir un hombro de deformación frontal que se atribuye a monodesclorovancomicina. Este hombro no se debe integrar por separado.] [NOTA-Corregir los picos observados en los cromatogramas obtenidos de Solución muestra 7 y Solución muestra 2 restando el área de los picos observados en el cromatograma de Solución B al tiempo de elución correspondiente.] Medir las áreas de todos los picos. Calcular el porcentaje de vancomicina B en la muestra analizada:

D

• PH

• INYECTABLES, Soluciones Reconstituidas (1 ):

12 20

Solución B

= factor de dilución, Solución muestra 7 a Solución muestra 2, 25 = área corregida del pico principal de la Solución muestra 2 = suma de las áreas corregidas de todos los

picos, diferentes del pico principal, de la Solución muestra 7

Monografías Oficiales

USP 35

Calcular el porcentaje de cualquier otro pico tomado: Resultado = [r1/(D x rs) + rA] x 100 r1

= área corregida de cualquier pico individual,

O

= factor de dilución entre

diferente del pico principal, de la Solución

muestra 1 Solución muestra 1 y Solución muestra 2 (25)

Criterios de aceptación: No menos de 80,0% de vancomicina B; no más de 9,0% de cualquier pico diferente del pico principal • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar según se indica en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. • ETiqUETADO: Cumple con los requisitos en Inyectables (1) • ESTANDARES DE REFERENCIA U SP ( 11) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Vancomicina USP

Clorhidrato de Vancomicina para Solución Oral DEFINICIÓN El Clorhidrato de Vancomicina para Solución Oral contiene el equivalente a no menos de 90,0% y no más de 115,0% de la cantidad declarada de vancomicina (C66H1sCbN9024). VALORA,CIÓN , • ANTIBIOTICOS-VALORACIONES MICROBIOLOGICAS (81) Solución muestra: Disolver el contenido de 1 envase de Clorhidrato de Vancomicina para Solución Oral en agua según se indica en el etiquetado. Diluir una porción de esta solución con Solución Amortiguadora No 4 hasta obtener una Dilución de Prueba con una concentración que se supone igual a la dosis mediana del estándar. Análisis: Proceder según se indica para vancomicina en el capítulo. Criterios de aceptación: 90,0o/o-115,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905) Para polvo en envases unitarios: Cumple con los requisitos. • VOLUMEN DE ENTREGA (698) Para polvo e':l_envases de unidades múltiples: Cumple con los requ1s1tos. PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791 ): 2,5-4,5, para la solución reconstituida según se indica en el etiquetado. • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921 ): No más de 5,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases im¡;>ermeables. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Vancomicina USP

Vapor Puro NOTA-Para obtener información sobre pautas microbiológicas, ver el carítulo de información general Agua para Usos Farmacéuticos (1231).

1 Varicela

5543

» El Vapor Puro es agua que se ha calentado por encima de 1 00° y vaporizado de manera tal que impida el arrastre del agua de alimentación. Se prepara a partir de agua que cumple con el Reglamento Nacional Primario de Agua Potable de la Agencia de Protección Ambiental de los EE.UU., con las re~lamentaciones para el agua potable de la Union Europea o Japón o con las pautas para el agua potable de la OMS. No contiene ninguna sustancia agregada. El nivel de saturación o sequedad del vapor y la cantidad de gases no condensables deben determinarse de acuerdo con la aplicación del Vapor Puro. NOTA-El Vapor Puro se utiliza cuando el vapor o su condensado entra en contacto con el artículo o la preparación. Es difícil evaluar la calidad del Vapor Puro en estado de vapor; por lo tanto, se utilizan los atributos de su condensado para analizar su calidad. El proceso empleado para generar y recoger el condensado para el análisis no debe tener un efecto adverso sobre estos atributos de calidad.

Estándares de referencia USP (11 )ER 1,4 Benzoquinona USP ER Endotoxina USP ER Sacarosa USP Endotoxinas bacterianas (85)-EI condensado contiene menos de 0,25 Unidades USP de Endotoxinas por ml (cuando se emplea en la producción de parenterales). Carbono orgánico total (643): el condensado cumple con el requisito. Conductividad del agua (645): el condensado cumple con el requisito.

lnmunoglobulina Antivaricela Zóster » La lnmunoglobulina Antivaricela Zóster cumple con las reglamentaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) con respecto a los productos biológicos (ver Productos Biológicos (1 041 )). Es una solución estéril de 15 a 18 por ciento de pH 7,0 que contiene la fracción de globulina de plasma humano que consiste en no menos de 99 por ciento de inmunoglobulina G con restos de inmunoglobulina A e inmunoglobulina M, en glicina 0,3 M como estabilizador y timerosal 1 :1 O 000 como conservante. Se obtiene del plasma humano adulto seleccionado por tener altos niveles de anticuerpos anti-varicela zóster. Cada unidad de sangre o plasma usada en la preparación no es reactiva para el antígeno de superficie de la Hepatitis B determinado mediante un método adecuado. Las proteínas de los combinados de plasma se fraccionan mediante el método de precipitación con etanol frío. El contenido de anticuerpo específico, extraíble a partir de un vial que contenga no más de 2,5 mL de solución, no es menos de 125 unidades. La unidad se define

5544 Varicela

1 Monografías Oficiales

como el equivalente a 0,01 ml de un lote de lnmunoglobulina Antivaric_el.a Zóster. ~eterminada como eficaz en ensayos clin1cos y utilizada como referencia para determinaciones de potencia, basada en el método de anticuerpos fluorescentes contra antígenos de membrana (FAMA) para la valoración de anticuerpos. Envasado y almacenamiento-Conservar a temperatura entre 2o y 8°. Fecha de caducidad-La fecha de caducidad no es posterior a 2 años a partir de la fecha de liberación del almacenamiento en frío por parte del fabricante. Etiquetado-Etiquetar indicando que debe. administrarse mediante inyección intramuscular, en la dos1s recomendada con respecto al peso corporal.

Vaselina DEFINICIÓN La Vaselina es una mezcla purificada de hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Puede contener un estabilizante adecuado. IMPUREZAS Impurezas lnorgánlca,s • RESIDUO DE INCINERACION (281) Muestra: 2 g Análisis: Calentar la Muestra en una cápsula de porcelana o platino abierta, sobre una ll~.ma ~unse~: Criterios de aceptacion: Se volatd1za s1n em1t1r un olor acre y produce no más de O, 1 o/o de residuo. Impurezas Orgá'llcas , • PROCEDIMIENTO: ACIDOS 0RGANICOS Solución muestra: 20,0 g de Vaselina en 100 mL de alcohol neutralizado y agua (1 :2). Agitar bien y calentar a ebullición. Análisis: Agregar 1 ':lL de fenolf~aleína SR y vai<;Jrar rápidamente con hidrox1do de. sod1o O, 1 N .sv, ag1tando vigorosar;'ente hasta produCir un pun.to f~nal de color rosado n1tido, comprobando el camb1o de color en la capa de alcohol y a~~a. . , Criterios de aceptaCJon: Se requ1eren no mas de 400 J.!L de hidróxido de sodio O, 1 N. PRUEBAS ESPECÍFICAS • COLOR Solución estándar: Cloruro férrico SC y cloruro cabaltoso se (3,8:1 ,2) Muestra: 1 O g Análisis: Fundir la Muestra en un baño de vapor y verter 5 mL del líquido en un tubo de ensayo de vidrio transparente de 15 mm x 150 mm, manteniendo la vaselina fundida. Criterios de aceptación: El líquid.
USP 35

base de la punta tiene un diámetro de 8,38 ± 0,05 mm y la longitud de la punta es 14,94 :t 0,05 m_m. o La porción remanente del cono t1ene un angula de 90 , con una altura de 28 mm y un diámetro máximo en .la base de 65 mm. Los recipientes para la prueba son CIlindros metálicos de fondo plano con un diámetro de 100 ± 6 mm y una altura de no menos de 65 mm . Los recipientes son de metal de al menos 1,6 mm (cal1bre 16) y están provistos de tapas impermeables al agua que se ajustan bien. Muestra: Vaselina Análisis: Colocar el número necesario de recipientes en un horno y calentar, junto con una cantidad de la Muestra, a una temperatura de 82 ± 2,5°, y verter la Muestra en uno o más de los recipientes, llenando ha.sta 6 mm del borde. Enfriar a 25 ± 2,5° durante un penado de no menos de 16 horas, protegiéndolos de las corrien~e~ de aire. Dos horas antes de la prueba, colocar los rec1p1entes en un baño de agua a 25 ± 0,5°. Si la temperatura ambiente está por debajo de 23,5° o por enc~ma de_26,SO, ajustar la temperatura del cono a 25 ± 0,5 colocandolo en un baño de agua. . , .. Sin alterar la superficie de la sustancia ~n analis1s, c.olocar el recipiente sobre la mesa del penetrometro y ba¡ar el cono hasta que la punta toq~e. apenas la super:ficie superior de la sustanCia en anallsJs en un punto Situado a 25-38 mm del borde del recipiente. Ajustar el cero, liberar rápidamente el embolo, y luego dejarlo libre durante 5 segundos. Sujetar el émbolo y t~mar la lectur,a de la penetración total en la escala. Realizar tres o mas ensayos, espaciándolos de forma tal que no se superpongan las áreas de penetración. C~a.ndo la p~netra­ ción exceda de 20 mm, usar un rec1p1ente d1st~nto con la sustancia de prueba para cada ensayo. Tomar la lectura de la penetración con una aproximación de O, 1 mm. Calcular el promedio de las tres o más lectu~as y realizar ensayos adicionales hasta un total ~e 1 O s1 resultados individuales difieren del promedio en mas de

!os

±3%. Criterios de aceptación: El promedio final de los ensayos es no menos de 10,0 mm y no más de 30,0 mm, lo que indica un valor de consistencia de 100-300. • ALCALINIDAD Muestra: 35 g .. Análisis: Introducir la Muestra en un vaso de preCipitados adecuado, agregar 1 00 mL de agua ~irviendo, cubrir, y colocar sobre una placa de calentamiento mezcladora mantenida en el punto de ebullición del agua. Después de 5 minutos, dejar que las fases se _separen. Extraer el agua separada y transferirla a u.na capsula, lavar nuevamente la vaselina con dos porc1ones de 50 mL de agua hirviendo, y agregar los lavados a la cápsula. :"\gregar 1 gota de fenolftaleína SR a los lavados combinados y calentar a ebullición. Criterios de aceptación: La solución no adquiere un color rosado. • ACIDEZ: Si la adición de fenolftaleína SR en la prueba de Alcalinidad no produce un color rosado, agregar O, 1 mL de anaranjado de metilo SR. Criterios de aceptación: No se produce un color rojo o rosado. • ACEITES FIJOS, GRASAS Y COLOFONIA Muestra: 1 O g . , . Análisis: Digerir la Muestra con 50 mL de h1drox1do de sodio 5 N a 1 ooo durante 30 minutos. Separar la capa acuosa y acidificarla con ácido sulfúrico 5 N. Criterios de aceptación: No se separa una sustancia aceitosa o sólida. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando el nombre y la proporción de cualquier estabilizante agregado.

Monografías Oficiales

USP 35

DEFINICIÓN

La Vaselina Blanca es una mezcla purificada de hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo y casi o totalmente decolorada. Puede contener un estabilizante adecuado. IMPUREZAS

Impurezas lnorgánlca_s (281) Muestra: 2 g Análisis: Calentar la Muestra en una cápsula de porcelana o platino abierta sobre una llama. Criterios de aceptación: Se volatiliza sin emitir un olor acre y produce no más de 0,05% de residuo.

• RESIDUO DE INCINERACION

,

• PROCEDIMIENTO: ACIDOS 0RGANICOS

Solución muestra: 20,0 g en 100 mL de alcohol neutralizado y agua (1 :2). Agitar bien y calentar a ebullición. Análisis: Agregar 1 mL de fenolftaleína SR y valorar rápidamente con hidróxido de sodio O, 1 N SV, agitando vigorosamente hasta producir un punto final de color rosado nítido, comprobando el cambio de color en la capa de alcohol y a~ua. Criterios de aceptac1ón: Se requieren no más de 400 ¡.¡.L de hidróxido de sodio O, 1 N.

• ALCALINIDAD

Muestra: 35 g Análisis: Introducir la Muestra en un vaso de precipitados adecuado, agregar 100 mL de agua hirviendo, cubrir, y colocar sobre una placa de calentamiento mezcladora mantenida en el punto de ebullición de agua. Después de 5 minutos, dejar que las fases se separen. Extraer el agua separada y transferirla a una cápsula, lavar nuevamente la vaselina con dos porciones de 50 mL de agua hirviendo, y agregar los lavados a la cápsula. Agregar 1 gota de fenolftaleína SR a los lavados combinados y calentar a ebullición. Criterios de aceptación: La solución no adquiere un color rosado.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • COLOR

Solución estándar: Cloruro férrico SC y agua (1 ,6:3,4) Muestra: 1O g Análisis: Fundir la Muestra en un baño de vapor y verter 5 mL del líquido en un tubo de ensayo bacteriologico de vidrio transparente de 16 mm x 150 mm, manteniendo la vaselina fundida. Criterios de aceptación: El líquido tibio y fundido no es más oscuro que 5 mL de la Solución estándar en un tubo similar; la comparación de los dos se realiza en luz reflejada contra un fondo blanco y sosteniendo el tubo de vaselina directamente contra el fondo a un ángulo tal que no prpvoque fluorescencia. • PESO ESPECIFICO (841): 0,815-0,880 a 60° • INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSIÓN, Clase 111 (741): 38°-60°

• ACIDEZ

Muestra: Usar la solución final de la prueba de Alcalinidad, si la adición de fenolftaleína SR no produjo un color rosado Análisis: Agregar O, 1 mL de anaranjado de metilo SR a la Muestra.

Criterios de aceptación: rosado.

No se produce un color rojo o

• ACEITES FIJOS, GRASAS Y COLOFONIA

Muestra: 1 O g Análisis: Digerir la Muestra con 50 mL de hidróxido de sodio 5 N a 1 ooo durante 30 minutos. Separar la capa acuosa y acidificarla con ácido sulfúrico 5 N. Criterios de aceptación: No se separa una sustancia aceitosa o sólida.

• CONSISTENCIA

Aparato: Un penetrómetro provisto de un émbolo de metal pulido de forma cónica con un peso de 150 g y con punta de acero desmontable de las siguientes dimensiones: la punta del cono tiene un ángulo de 30° y está truncada con un diámetro de 0,381 ± 0,025 mm, la base de la punta tiene un diámetro de 8,38 ± 0,05 mm y la longitud de la punta es 14,94 ± 0,05 mm. La porción remanente del cono tiene un ángulo de 90°, con una altura de 28 mm y un diámetro máximo en la base de 65 mm. Los recipientes para la prueba son cilindros metálicos de fondo plano con un diámetro de 1 00 ± 6 mm y una altura de no menos de 65 mm. Los recipientes son de metal de al menos 1 ,6 mm (calibre 16) y están provistos de tapas impermeables al agua que se ajustan bien. Muestra: Vaselina Blanca Análisis: Colocar el número requerido de recipientes en un horno y calentar, junto con una cantidad de Vaselina, a una temperatura de 82 ± 2,5°. Verter la Vaselina en uno o más de los recipientes, llenando hasta 6 mm del borde. Enfriar a 25 ± 2,5° durante un periodo de no menos de 16 horas, protegiéndolos de las corrientes de aire. Dos horas antes de la prueba, colocar los recipientes en un baño de agua a 25 ± 0,5°. Si la temperatura ambiente está por debaJO de 23,5° o por encima de 26,5°, ajustar la temperatura del cono a 25 ± 0,5° colocándolo en un baño de agua.

5545

Sin alterar la superficie de la sustancia en análisis, colocar el recipiente sobre la mesa del penetrómetro y bajar el co~o hasta que la punta toque apenas la superficie supenar de la sustancia en analisis en un punto situado a 25-38 mm del borde del recipiente. Ajustar el cero, liberar rápidamente el embolo, y luego dejarlo libre durante 5 segundos. Sujetar el émbolo y tomar la lectura de la penetración total en la escala. Realizar tres o más ensayos, espaciándolos de forma tal que no se superP.~ngan las áreas de penetración. Cuando la penetraClan exceda de 20 mm, usar un recipiente distinto con la sustancia de prueba para cada ensayo. Tomar la lectura de la penetración con una aproximación de O, 1 mm_. Calcular el pr?l!ledio de las tres o más lecturas y realizar ensayos adicionales hasta un total de 1 O si los resultados individuales difieren del promedio en más de ±3%. Criterios de aceptación: El promedio final de los ensayos es no menos de 10,0 mm y no más de 30,0 mm, lo que indica un valor de consistencia de 100-300.

Vaselina Blanca

Impurezas Orgál!lcas

1 Vaselina

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien

cerrados. Etiquetar indicando el nombre y la proporción de cualquier estabilizante agregado.

• ETIQUETADO:

Vaselina Hidrofílica Preparar la Vaselina Hidrofílica del siguiente modo:

»

Colesterol ..................... Alcohol Estearílico .............. Cera Blanca ................... Vaselina Blanca ................ Para obtener

. . . .

30 g 30 g 80 g 860 g 1000 g

Fundir el Alcohol Estearílico y la Cera Blanca juntos en un baño de vapor, luego agregar el

5546 Vaselina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Colesterol y revolver hasta disolver completamente. Agregar la Vaselina Blanca y mezclar. Retirar del baño y revolver hasta que la mezcla se solidifique.

Vasopresina *en vasoprcsina de cerdo, R ~ K

c46H6sN,s012S2 Vasopressin, 8-L-arginine 8-L-Arginina-vasopresina [113-79-1).

1084,24

DEFINICIÓN

Cambio en la redacción: La Vasopr~sina_ ~s una hormona polipeptídica c9n propiedades ant1d1uret1cas y causantes de la contraccion de la musculatura vascular y otros músculos lisos. Se prepara por síntesis química. Contiene no menos de 95 Oo/o y no más de •1 05,0o/oe (BR 01-iul-2011) de vasopresina ' (C46H6sN,s012S2), calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido acético. IDENTIFICACIÓN

• A.

El_~iempo

de retención del pico de vasopresina de la

Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar segúl"} se obtienen en la Valoración. ' • B. ANALISIS ESPECTRAL DE MASAS

Solución de infusión: Acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético (80: 20: 0,08) Solución estándar: 1 mg/mL de ER Vasopresina USP en agua Solución muestra: 1 mg/mL ~e Vasopresina en agua. [NOTA-Las concentraciones fmales de la Solución estándar y la Solución muestra pueden ajustarse, dependiendo de la sensitividad del espectrómetro de masas usado en la prueba.) Condiciones instrumentales (Ver Espectrometría de Masas (736).) Modo: Espectrómetro LC/MS Interfase/detección: Sistema de infusión conectado a una interfase de electrospray (ión positivo) Velocidad de flujo: 0,3 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.¡L Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Criterios de aceptación: Deben contener picos con cocientes masa-carga de 1084 y 543. VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Disolver 6,6 g de fosfato dibásico de amonio en 950 mL de agua. Ajustar con ácido fosfórico concentrado a un pH de 3,0. Diluir con agua hasta 1 000 m L. Agregar 130 mL de acetonitrilo a 870 mL de esta solución y mezclar. Filtrar al vacío a través de una membrana de r'ailon con un ta_n;año de_ poro de 0,45 ¡.tm. [NOTAEl t1~mpo de retene~on del p1co de vasopresina es muy sensible a pequeños cambios en la concentración de acetonitrilo en la Fase móvil.]

Solución de aptitud del sistema: Disolver cantidades ~decuad~s. de ER ~ipresina USP y ER Vasopresina USP en ac1do acetiCo glac1al al 0,25% para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 25 ¡.¡g/mL de cada sustancia. Solución estándar: Disolver el contenido completo de un vial de ER Vasopresina USP en un volumen conocido de ácido acético glacial al 0,25%. [NOTA-Si fuera necesario, se puede diluir la solución hasta un intervalo de concentración de trabajo para la Valoración.] Solución muestra: Transferir aproximadamente 1 O mg de Vasop~esina ~_un mat~az volumétrico de 25 mL. Disolver en aCido acetiCo glac1al al 0,25% y diluir con el mismo disolvente a volumen. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 220 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 Temperatura de la columna: 40 ± 1 o Velocidad de flujo: 1 ,O mL/min Volumen de inyección: 20 ¡.¡L. [NOTA-Equilibrar la columna durante 1 hora antes de efectuar la primera inyección.] Aptitud del sistema M';'estras: Solución de aptitud del sistema y Solución estan~f!r. [NOTA--:-Inyectar en un cromatógrafo de líquidos equ1hbrado, deJando pasar aproximadamente 60 minutos para la elución completa.] [NoTA-El tiempo de retención del pico de vasopresina está entre 6 y 9 minutos.) Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,1 entre los picos de vasopresina y lipresina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de vasopresina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el ~porcentaje de yasopresina (C 46 H65 N1 5 0 12 S2) en la porCion de Vasopresma tomada:.

ru

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Vasopresina USP en la Solución estándar (mg/mL) = concentración de Vasopresina en la Solución

~

Cs Cu .

.

muestra (~g/ml)e <~R o1~1-2on)

Cntenos de aceptac10n: 95,0 Yo- 1 05,0o/oe(BR o1-¡u1.2011 ¡ co~ _respecto a la sustancia anhidra y exenta de ácido acet1co IMPUREZAS • IMPUREZAS CoMUNES:

La suma de las respuestas de las impurezas de la Solución muestra en la Valoración es no mayor del 5o/o del área del pico de vasopresina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MIS:ROBIANO ( 61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): El recuento total

ba_cterian<;> es no más de 2 x ~ 02 ufc/g. Para productos de ongen ammal, cumple tambien con los requ1sitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp. y

Escherichia coli. • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Método le (921): No más de

8,0% • ÁciDO AcÉTICO EN PÉPTIDOS (503): REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

No más de 15,0%

Conservar en envases impermeables, preferentemente de vidrio Tipo l. Almacenar en un refrigerador.

Monografías Oficiales 1 Vecuronio 5547

USP 35

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Lipresina USP ER Vasopresina USP

Bromuro de Vecuronio o

H.,c---Z

CJ ~ ÍH,r~ [~r)

Vasopresina, Inyección La Inyección de Vasopresina es una solución estéril de Vasopresina en un diluyente adecuado. Cada ml de Inyección de Vasopresina posee una actividad de no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la actividad declarada en Unidades USP de Vasopresina. Puede contener un conservante adecuado.

'CX~T ".. . . .- :'--/

o

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, preferentemente de vidrio Tipo l. No congelar. Etiquetado-Etiquetar indicando su origen (animal o sintético). Etiquetar también indicando la potencia en Unidades USP de Vasopresina por ml. Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Vasopresina USP Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 17,0 Unidades de Endotoxinas por Unidad USP de Vasopresina. pH (791 ): entre 2,5 y 4,5. Partículas en Inyectables (788)-Cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónFase móvil, Solución de aptitud del sistema, Sistema cromatográfico y Procedimiento-Proceder según se indica en Valoración en Vasopresina. Diluyente-Disolver 5,0 g de clorobutanol en 5,0 ml de ácido acético glacial, agregar 5,0 g de alcohol, 1,1 g de acetato de sodio y 1000 mL de agua, y mezclar. Preparación estándar-Disolver el contenido total de un vial de ER Vasopresina USP en un volumen conocido de Diluyente. [NOTA-La solución se puede diluir, según sea necesario, al intervalo de concentración de traba¡o para la Valoración.] Preparación de valoración-Pipetear 2,0 mL de la Inyección y transferir a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir a volumen con ácido acético glacial al 0,25% y mezclar. Procedimiento-Calcular la potencia, en Unidades USP de Vasopresina por mL, por la fórmula: C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en Unidades USP de Vasopresina por ml, de la Preparación estándar; y ru y rs son los valores medios de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. [NOTA-El tiempo de corrida debe ser suficientemente largo para permitir la elución del pico de clorobutanol (aproximadamente 60 minutos).]

OACH3

H

C34Hs1BrNz04 637,73 Pi peridin.ium_, ~ -[(2j3,3a,5a, 1 6j3, 1 7tJ)-3, 1 7-bis(acetyloxy)2-(1 ~p1pendm¡d) androstan-1 6-yl]-1-methyl-, bromide; Bromuro de 1-(3, 1 7-diacetato de 3a, 1 7,l3-dihidroxi-2,l3-piperidino-5a-androstan-16,l3,-il)-1-metilpiperidinio [50700-72-6]. DEFINICIÓN El Bromuro de Vecuronio contiene no menos de 98,0% y no más de 1 02,0% de C34Hs1BrNz04, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K): Cumple con los requisitos. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Diluyente: Pipetear y transferir 1,0 mL de ácido clorhídrico 1 N a un matraz volumétrico de 1 000 m l. Diluir con acetonitrilo a volumen. Solución A: Disolver 8,0 g de perclorato de sodio en 6,0 mL de agua y diluir con acetonitrilo hasta 1 L. Solución B: Disolver 1,6 g de cloruro de amonio en 8 mL de hidróxido de amonio y diluir con metano! hasta 1 L. [NOTA-Evitar la desgasificación excesiva para evitar la pérdida de hidróxido de amonio.] Fase móvil: Solución A y Solución 8 (60:40) Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Bromuro de Vecuronio USP en Diluyente Solución muestra: 0,5 mg/ml de Bromuro de Vecuronio en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 215 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L3 de 5 J.Lm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 0,5 mL/min Volumen de inyección: 20 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Efic)t::ncia de la columna: No menos de 5000 platos teoncos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el percentaje de bromuro de vecuronio (C34Hs1BrNz04) en la porción de Bromuro de Vecuronio tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Bromuro de Vecuronio USP en la Solución estándar (mg/mL)

5548 Vecuronio

Cu

1 Monografías Oficiales

= concentración de Bromuro de Vecuronio en la Solución muestra (m2/ml)

Criterios de aceptación: 98,0 Yo-1 02,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución de regeneración supresora de cationes: Hidróxido de tetrabutilamonio 0,02 M. Fase móvil [NOTA-Filtrar los componentes antes de combinarlos. Evitar la evaporación del tetrahidrofurano durante la desgasificación.] Combinar metanol, agua y ácido clorhídrico (250:1500:1 ). Dejar a temperatura ambiente durante unos minutos. Agregar 45 ml de tetrahidrofurano y luego, diluir con agua hasta 2 L. [NOTA-Se aplica a todas las preparaciones de soluciones. Se puede agregar una cantidad pequeña, sometida a ultrasonido, de acetonitrilo (no más de 0,5 ml por 25 mg) a la cantidad pesada de las muestras para facilitar la disolución. Se puede emplear también agitación y ultrasonido despues del agregado de la cantidad requerida de ácido clorhídrico 2,5 mM.] Solución de aptitud del sistema: 5 ¡.¡g/ml de cada uno de los siguientes: ER Bromuro de Vecuronio USP, ER Bromuro de Pancuronio USP, ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de Vecuronio USP, ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de Vecuronio USP, ER Compuesto Relacionado C de Bromuro de Vecuronio USP y ER Compuesto Relacionado F de Bromuro de Vecuronio USP en ácido clorhídrico 2,5 mM Solución estándar: 0,005 mg/ml de ER Bromuro de Vecuronio USP en ácido clorhídrico 2,5 mM Solución muestra: 1 mg/ml de Bromuro de Vecuronio preparado según se indica a continuación. Agregar 0,5 ml de acetonitrilo a 25 mg de Bromuro de Vecuronio contenidos en un matraz volumétrico de 25 ml. Someter a ultrasonido y diluir rápidamente con ácido clorhídrico 2,5 mM. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: De conductividad con supresor de cationes de 4 mm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Velocidad de flujo (para el supresor de cationes): 2 ml/min Volumen de inyección: 25 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar

[NOTA-Puede ser necesario equilibrar el sistema durante 4 horas. Enjuagar y almacenar la columna en acetonitrilo y agua (1 :1 ).] Requisitos de aptitud Cociente entre el pico y el valle: No menos de 2,0 entre el pico de compuesto relacionado F de bromuro de vecuronio y la altura del valle entre el pico de compuesto relacionado F de bromuro de vecuronio y el pico de pancuronio, Solución de aptitud del sistema

Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0% en tres inyecciones repetidas, Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Bromuro de Vecuronio tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 100 ru

= área del pico de cada impureza de la Solución muestra

USP 35 = área del pico de ER Bromuro de Vecuronio USP de la Solución estándar C5 = concentración de ER Bromuro de Vecuronio USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Bromuro de Vecuronio en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa para la impureza correspondiente (ver la Tabla 7) Criterios de aceptación: Ver /a Tabla 1.

rs

Tabla 1 Criterios de Aceptación, No más de

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Bromuro de pancuronio

05

11

05

Compuesto relacionado F de bromuro de vecuronio•

06

1 3

05

Compuesto relacionado de bromuro de vecuroniob

09

14

05

-

-

Nombre

(%)

e

Bromuro de vecuronio

1

o

Compuesto relacionado A de bromuro de vecuronio'

18

04

o3

Compuesto relacionado B de bromuro de vecuroniorl

22

1

o

05

Cualquier otra impureza individual no identificada

-

1

o

-

-

o1 1o

Impurezas totales

• Bromuro de 3-desacetil vecuronio; bromuro de 1·[(2f3,3a,5u, 16/3, 17/J)-17-acetiloxi-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)androstan-16-il]-1-metilpiperidinio. b Bromuro de 3, 17-bis desacetil vecuronio; bromuro de 1-[(2f3,3a,5a, 16/3,17 {f)-3, 1 7-dihidroxi-2-(1-piperidinil)androstan-16-il]-1-metilpiperidinio. ' Diacetato de dipiperidino diol; 3a, 17f3-diacetiloxi-2f3, 16fi-bispiperidinil-5a-androstano. d Bromuro de 1 7-desacetil vecuronio; bromuro de 1-[(2f3,3a,5a, 16/3,1 7{J)-3-acetiloxi-1 7-hidroxi-2-(1-piperidinil)androstan-16-il]-1-meti\piperidinio.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ROTACIÓN ÓPTICA, Rotación Específica

(781 S) Solución muestra: 1 O mg/ml en alcohol deshidratado Criterios de aceptación: -16° a -20° a 20° • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): No más de 1 O Unidades USP de Endotoxina/mg de bromuro de vecuronio • PÉRDIDA POR SECADO (731): Secar una muestra a 1 OSO durante 2 horas: pierde no más de 2,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases im¡;¡ermeables. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Bromuro de Pancuronio USP Dimetobromuro de 3,1 7-diacetato de 3a, 1 7/3dihidroxi-2{3, 16f3-dipiperidinil-5a-androstano. CJsH60Br2N204 732,67

USP 35

ER Bromuro de Vecuronio USP ER Compuesto Relacionado A de Bromuro de Vecuronio USP 3a, 1 7j3-Diacetiloxi-2f3, 16f3-bispiperidinil-5a-androstano. C33Hs4N204 542,79 ER Compuesto Relacionado B de Bromuro de Vecuronio USP Bromuro de 1-[(2j3,3a,5a, 16/3, 17/3)-3-acetiloxi-17hidroxi-2-(1-piperidinil)androstan-16-il]-1metilpiperidinio. C32HssBrNz03 595,69 ER Compuesto Relacionado C de Bromuro de Vecuronio USP Bromuro de 1-[(2f3,3a,5a, 16j3, 17/3)-3, 17-dihidroxi-2-(1piperidinil)androstan-16-il]-1-metilopiperidinio. C3oHs3BrN202 553,66 ER Compuesto Relacionado F de Bromuro de Vecuronio USP Bromuro de 1-[(2/3, 3a,5a, 16/3,17 j3)-1 7-acetiloxi-3hidroxi-2-(1-piperidinil)androstan-16-il]-1metilpiperidinio. C3zHssBrNz03 595,69

Venda Adhesiva » La Venda Adhesiva consiste en una compresa de cuatro capas de Gasa Absorbente Tipo 1, u otro material adecuado, adherida a una película o tela recubierta con una sustancia adhesiva sensible a la presión. Es estéril. La compresa puede contener un agente antimicrobiano adecuado y uno o más colorantes adecuados. La superficie adhesiva está protegida por una cubierta desmontable adecuada.

Envasado y almacenamiento-Envasar la Venda Adhesiva individualmente con un ancho que no exceda de 15 cm (6 pulgadas) y de manera tal que se mantenga la esterilidad hasta que se abra el envase individual. Acondicionar los envases individuales en un segundo envase de protección. Etiquetado-La etiqueta del segundo envase de protección contiene una leyenda que declara que el contenido puede no ser estéril si el envase individual ha sido dañado o abierto previamente, y contiene los nombres de todo agente antimicrobiano agregado. Etiquetar cada envase individual indicando las dimensiones de la compresa y el nombre del fabricante, envasador o distribuidor e indicando además en cada envase protector la dirección del fabricante, envasador o distribuidor. Esterilidad (71 ): cumple con los requisitos.

Venda de Gasa » La Venda de Gasa es Gasa Absorbente Tipo l. Su longitud no es menor de 98,0 por ciento de la longitud y su ancho promedio no es más de 1,6 mm menor que el ancho declarado. No contiene colorantes ni otros aditivos.

Envasado y almacenamiento-La Venda de Gasa que se ha esterilizado se envasa de manera tal que la esterilidad del contenido del envase se conserva hasta que el envase sea abierto para su utilización. Etiquetado-En el envase se declaran el ancho y la longitud de la Venda, el número de piezas contenidas y el nom-

Monografías Oficiales

1 Venlafaxina

5549

bre del fabricante, envasador o distribuidor. La designación "no esterilizada" o "sin esterilizar" aparece destacada en el envase a menos que la Venda de Gasa se haya esterilizado, en cuyo caso puede etiquetarse indicando que es estéril y que el contemdo puede no estar estéril si el envase presenta daños o si el paquete se ha abierto previamente. NOTA-Antes de determinar el número de hilos, las dimensiones y el peso, mantener la Venda, desenrollada, durante no menos de 4 horas en una atmósfera estándar de 65 ± 2% de humedad relativa a 21 ± 1,1 o C (70 ± 2°F). Número de hilos-Contar el número de hilos de urdimbre y de trama de la venda en áreas en forma de cuadrado de 1,27 cm C/z pulgada) de lado en 5 puntos distribuidos uniformemente a lo largo de la línea central de la Venda, ningún punto está dentro de los 30,5 cm (12 pul9adas) desde cualquier extremo de la Venda, y calcular el numero promedio de hilos por cada 2,54 cm (1 pulgada) en cada dirección. Se permite una variación de no más de 3 hilos por pulgada de urdimbre o trama, siempre que las variaCiones combinadas no excedan de 5 hilos por pulgada cuadrada. Ancho-Medir el ancho en cada uno de los 5 puntos seleccionados para la determinación del número de hilos: el promedio de 5 mediciones no es más de 1,6 mm ( 1/16 pulgada) menor que el ancho de la Venda declarado en la etiqueta. Longitud-Medir la longitud de la Venda de Gasa desenrollada, alisada sin tensión, a lo largo de la línea central de la Venda de Gasa: la longitud no es menor de 98,0% de la longitud de la Venda declarada en la etiqueta. Peso-Pesar la Venda completa: el peso calculado en g por 0,894 metro cuadrado (1 yarda lineal de Gasa tipo f), usando las mediciones obtenidas como se describe en los dos párrafos precedentes, no es menor de 39,2 g. Absorbencia-Sostener una Venda de Gasa enrollada en posición horizontal respecto de la superficie de agua a 25°, y casi en contacto con ella, y dejarla caer suavemente sobre el agua: la inmersión completa ocurre en no más de 30 segundos. Esterilidad (71 ): La Venda de Gasa que se ha esterilizado cumple con los requisitos. Otros requisitos-Cumple s:on los requisitos de las pruebas para Residuo incinerado, Acido o álcali, y Dextrina o almidón, en extracto acuoso, Residuo de incineración, Materia grasa y Colorantes solubles en alcohol en Gasa Absorbente.

Clorhidrato de Venlafaxina

·

HCI

Cl7HnNOz · HCI 313,86 Cyclohexanol, 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-, hydrochloride; Clorhidrato de (±)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibencil] ciclohexanol [99300-78-4]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Venlafaxina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de Cl7HnNOz · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K)

[NOTA-Si los espectros obtenidos en estado sólido presentan diferencias, disolver la sustancia a examinar y el Estándar de Referencia por separado en metano! o

5550 Venlafaxina 1 Monografías Oficiales 2-propanol, evaporar hasta sequedad, y registrar los nuevos espectros de los residuos.] • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191 ): Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: Ácido fosfórico y agua (1 :1 O) Solución amortiguadora: 3,4 g de fosfato monobásico de potasio en 700 ml de agua. Ajustar con Solución A a un pH de 3,0. Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7) Solución estándar: 0,04 mg/ml de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en Diluyente Solución muestra: 0,04 mg/ml de Clorhidrato de Venlafaxina en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡1m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Temperatura de la columna: 30 ± 2o Volumen de inyección: 20 ¡J.L Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención del pico de venlafaxina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H21N02 · HCI en la porción de Clorhidrato de Venlafaxina tomada:

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 ¡_¡m Temperatura de la columna: 30 ± r Velocidad de flujo: 0,7 ml/min Volumen de inyección: 1O ¡.1L Tiempo de corrida: 7 veces el tiempo de retención del pico de venlafaxina Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre venlafaxina y compuesto relacionado A de venlafaxina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de venlafaxina Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porctón de Clorhidrato de Venlafaxina tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de la impureza individual

rs

= respuesta del pico de venlafaxina de la

e,

= concentración de ER Clorhidrato de

de la Solución muestra

Solución estándar

Venlafaxina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Venlafaxina en la Solución muestra (mg/ml) F = factor de respuesta relativa para el pico de la impureza correspondiente (ver la Tabla de Impurezas 7) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Desciclohexanol venlafaxina•

0,6

0,8

0,15

Didesmetil venlafaxinah

0,8

1,0

0,15

Compuesto relacionado A de venlafaxina'

0,9

1,0

o, 15

Venlafaxina Desoxi venlafaxinad

1

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de venlafaxina de la

rs

= respuesta del pico de venlafaxina de la

Solución muestra

Nombre

Solución estándar

Cs

= concentración

de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Clorhidrato de Venlafaxina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia seca IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s

,

• RESIDUO DE INCINERACION (281 ): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 1 o Método 11 (231): No más de 20 ppm

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora y Fase móvil: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP y 1,5 ¡.1g/ml de ER Co,n:puesto Relacionado A de Venlafaxina USP en Fase

m ovil Solución estándar: 1 ¡.1g/ml de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en Fase móvil Solución muestra: 1 mg/ml de Clorhidrato de Venlafaxina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.)

o

3,1

-

0,75

Cualquier 1,0 impureza individual desconocida • 2-(4-Metoxifenii)-N,N-dimetiletilamina. b 1-[2-Amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol. '1-(1-(4-Metoxifenil)-2-(metilamino)etil)ciclohexanol. d 2-Ciclohexil-2-(4-metoxifenii)-N,N-dimetiletilamina.

-

o, 15 0,10

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PÉRDIDA POR SECADO (731 ): Secar una muestra al vacío a 1 oso durante 3 horas: pierde no más de 0,5% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Monografías Oficiales

USP 35 • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Clorhidrato de Venlafaxina USP ER Compuesto Relacionado A de Venlafaxina USP 1-(1-(4-Metoxifenil)-2-(metilamino)etil)ciclohexanol. C,6H2sN02 263,38

Venlafaxina, Tabletas DEFINICIÓN

Las Tabl~tas de Venlafaxina contienen no menos de 90,0% y no mas de 11 0,0% de la cantidad declarada de venlafaxina como base libre (C11H27N02). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Diluyente: Metano! y ácido clorhídrico 0,1 N (4:1) Solución muestra: Disolver una cantidad de Tabletas re-

ducidas a polvo fino, equivalente a 75 mg de venlafaxi_na, con 200 ml de Diluyente y luego someter a ultrasonido durante 30 minutos. Diluir con Diluyente hasta 250 m l. Centrifugar una porción a 4000 rpm durante 1O minutos. Diluir una porción del filtrado con Diluyente hasta obtener una solución aproximadamente 1 en 2 5. Pasar una porción a través de un filtro de membrana' adecuado de 0,45 ¡Jm. Intervalo de longitud de onda: 250-350 nm • B.. , El tiempo de retención del pico principal de la Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la prueba de Impurezas Orgáni~as. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora:

3,4 g de fosfato diácido de potasio en 700 ml de agua. Agregar 5 ml de trietilamina y ajustar con ácido fosfónco a un pH de 3,0. Diluyente: Metano! y ácido clorhídrico O, 1 N (4:1) Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (3:7) Solución estándar: 0,34 mg/ml de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en Diluyente Solución muestra: 0,3 mg/ml de venlafaxina en Diluyente (a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino). [NOTA-Someter a ultrasonido durante 30 minutos.] Centrifugar una porción a 4000 rpm durante 1O minutos. Pasar una porción del sobrenadante a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,45 ¡Jm. Sistema cromato9ráfico

(Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 275 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡JL Tiempo de corrida: 5 veces el tiempo de retención del pico de venlafaxina Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra

Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C11HnN02 en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,,JM,2) x 100 ru rs Cs

respuesta del pico de la Solución muestra del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en la Solución estándar (mg/ml) =

= respuesta

Cu

1 Venlafaxina 5551

concentración nominal de venlafaxina en la Solución muestra (mg/ml) M,, = peso molecular de venlafaxina, 277,40 M,2 = peso molecular de clorhidrato de venlafaxina 313,86 ' Criterios de aceptación: 90,0%-11 O,Oo/o =

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) Medio: Agua; 900 ml, desgasificada Aparato 2: 50 rpm Tiempo: 30 min Solución madre del estándar: 0,95 mg/ml de ER

Clorhidrato de Venlafaxina USP en metano! Solución estándar: 28,5 ¡Jg/ml de ER Clorhidrato de

Venlafaxina USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado de 0,45 ¡Jm. Detector: UV 275 nm Longitud de paso: 1 cm Blanco: Medio Análisis: Calcular el porcentaje de venlafaxina disuelta: Resultado = (AulAs) x (Cs/L) x V x (M,,/M, 2) x 100 absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg) V = volumen de Medio, 900 ml M,, = peso molecular de venlafaxina, 277,40 M,2 = peso molecular de clorhidrato de venlafaxina 313,86 ' Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de venlafaxina. Au As Cs

= =

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905):

Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora:

Proceder según se indica en la Valoración. Soluc!?n A: Aceton!tr!lo y Soluci~n amortiguadora (1 :4) S<;>luc1on B: Aceto':lt_nlo y Soluc~on amortiguadora (7: 1 3) Diluyente: Aceton1tnlo y Solucion amortiguadora (3:7) Soluci?n madre del est~ndar: 0,6 mg/ml de ER Clor~~drato ?e Venlafax1na USP en Diluyente Soluoon estandar: 1,8 J.!g/ml de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar Solución de aptitud del sistema: 1 8 J.!g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Venlafaxina USP en Solución madre del estándar Solución muestra: Equivalente a O 6 mg/ml de venlafaxina (a partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino) en Diluyente. [NOTA-Someter a ultrasonido si fuera necesa~io.] Centrifugar una porción a 4000 rpm durante 1O m1nutos. Pasar una porción a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (miñ)

o 5 25 30 32 45

Solución A (%) 100

Solución B (%)

lOO

o o

o o

100 100

100

o o

lOO

5552 Venlafaxina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5 11m Velocidad de flujo: 1,O ml/min Volumen de inyección: 20 !JL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

Clorhidrato de Verapamilo

sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de compuesto relacionado A de venlafaxina y venlafaxina, Solución de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,8, Solución estándar

Desviación estándar relativa:

No más de 10,0%,

Solución estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado ru rs Cs

= (ru/rs)

x (Cs/Cu) x (M,,JM,2) x (1 /F) x 1 00

= respuesta del pico de cada impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de venlafaxina de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de Venlafaxina USP en la Solución estándar

(mg/ml) Cu

= concentración nominal de venlafaxina en la Solución muestra (mg/ml) = peso molecular de venlafaxina, 277,40 = peso molecular de clorhidrato de venlafaxina,

313,86 = factor de respuesta relativa (ver la Tabla de F Impurezas 1) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1,0%

C21H3aN204 · HCI 491 ,06 Benzeneacetonitrile, a-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl] methylam in o ]propyl]- 3,4-d imethoxy-a-(1-methylethyl)-, monohydrochloride, (±)-. Monoclorhidrato de (±)-5-[(3,4-dimetoxifenetil)metilamin]-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-isopropilvaleronitrilo [1 52-11-4]. » El Clorhidrato de Verapamilo contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C21H3sN204 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Almacenar a 2SO, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Verapamilo USP ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP Monoclorhidrato de a-[2-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)-bencenacetonitrilo. CuH~Nz04·HCI

47~05

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal para verapamilo en el cromatograma de la Preparación de prueba se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar B, se9ún se obtienen en la prueba de Pureza cromatográf1ca.

Tabla de Impurezas

1

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Desciclohexanol venlafaxina•

04

06

Compuesto relacionado A de venlafaxina b

09

Ven lafax i na

1

-

Nombre

o

Cualquier producto de degradación no 1o especificado • 2-( 4-Metoxifenii)-N, N-dimetiletilamina. b 1-(1-( 4-Metoxifenil)-2-(metilamino)etil)ciclohexanol.

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o 20 -

o 20

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Venlafaxina USP ER Compuesto Relacionado A de Venlafaxina USP 1-(1-(4-Metoxifenil)-2-(metilamino)etil)ciclohexanol. C,6H2sN02 263,38

C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Intervalo de fusión (741): entre 140° y 144°. pH (791 ): entre 4,5 y 6,5 en una solución preparada por calentamiento moderado que contenga 50 mg por ml. Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 2 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1 %. Pureza cromatográflcaMezc/a de disolventes acuosa-Preparar una solución de acetato de sodio 0,015 N que contenga aproximadamente 33 ml de ácido acético glacial por L. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Mezcla de disolventes acuosa, acetonitrilo y 2-aminoheptano (70: 30:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparaciones estándares-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y diluir cuantitativamente con Fase móvil, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener la Preparación estándar A y la Preparación estándar B con concentraciones conocidas de aproximadamente 5,6 y 9,4 11g por ml, respectivamente. Preparación de prueba-Preparar una solución de Clorhidrato de Verapamilo en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 1,9 mg por m l. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una Solución de aptitud del sistema con concentra-

Monografías Oficiales 1 Verapamilo 5553

USP 35

ciones conocidas de aproximadamente 1, 9 y 1,5 mg, respectivamente, por mL. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 cm a 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Sol~ción de aptitud del sistema y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,88 para el compuesto relacionado B de verapamilo y 1 ,O para verapamilo; la resolución, R, entre el pico del compuesto relacionado B de verap~m~l? y el pico de verapamilo no es menor de 1 ,5; y la desv1ac1on estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de las Preparaciones estándares A y 8 y de la Preparación de prueba, y dejar que eluya la Preparación de prueba durante no menos de cuatro veces el tiempo de retención de verapamilo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. La suma de las respuestas de los picos, a excepción de la de verapamilo, obtenidas a partir de la Preparación de prueba no es mayor que la respuesta del pico de verapamilo obtenida de la Preparación estándar 8 (0,5%) y ninguna respuesta de un pico individ~al es ma~or que la respu~~ta de~ pico de verapamilo obten1da a part1r de la Preparacton estandar A (0,3%). Valoración-Disolver aproximadamente 400 mg de Clorhidrato de Verapamilo, pesados con exactitud, en 40 mL, ~e ácido acético glacial y agreQar 1 O mL de acetato mercunco SR y 5 mL de anhídrido acetico. Valorar volumétricamente (ver Volumetría (541 )) con ácido perclórico O, 1 O N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinacion con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de ácido perclórico O, 1 O N equivale a 49,11 mg de C21H3sN204 · HCI.

Clorhidrato de Verapamilo, Inyección La Inyección de Clorhidrato de Verapamilo es una solución estéril de Clorhidrato de Verapamilo en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de verapamilo (C27H3sN204 · HCI). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo»

nodosis, preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz.

Estándares de referencia USP (11 ) ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Verapamilo USP ER Compuesto Relacionado A ~e Vera_pamilo US~ . Monoclorhidrato de 3,4-dlmetoxl-a-[3-(metllamlno)propil]-a-(1-metiletil)-bencenacetonitrilo. C11H26N202 · HCI 326,87 ER Compuesto Relacionado B de Verapa_milo U_SP . . Monoclorhidrato de a-[2-[[2-(3,4-dlmetoxlfenil)-etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)bencenacetonitrilo. C26H36N2Ü4 · HCI 477,05 ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP 3,4-Dimetoxibenzaldehído. ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP (3,4-Dimetoxifenil)metanol.

IdentificaciónA: Cumple con los requisitos en Identificación-Bases Orgánicas Nitrogenadas (181 ), utilizando un volumen de lnyec-

ción equivalente a 1 00 mg de clorhidrato de verapamilo, cloroformo en lugar de disulfuro de carbono y una celda de O, 1 mm en lugar de una celda de 1 mm. B: El tiempo de retención del pico principal de clorhidrato de verapamilo en el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. C: Responde a las pruebas para Cloruro (191 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 16,7 Unidades USP de Endotoxina por mg de clorhidrato de verapamilo. pH (791 ): entre 4,0 y 6,5. Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Compuestos relacionadosMezcla de disolventes acuosa, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver cantidades, pesadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP, ER Compuesto Relacionado A de Verapamilo USP, ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP y ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 2,5 mg por mL de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y 0,0075 mg por mL de ER Compuesto Relacionado A de Verapamilo USP, de ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP y de ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP. Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de cuatro veces el tiempo de retención de clorhidrato de verapamilo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,4 para compuesto relacionado F de verapamilo, 0,5 para compuesto relacionado A de verapamilo, 0,7 para compuesto relacionado E de verapamilo, y 1,O para verapamilo. Calcular la cantidad, en mg, de cada impureza individual en cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula: C(L 1 D)(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de compuesto relacionado A de verapamilo, compuesto relacionado E de verapamilo o compuesto relacionado F de verapamilo en la Solución estándar [NOTA-Para calcular cualquier otra impureza no especificada, Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Solución Estándar.]; L es la cantidad declarada, en mg por mL, de clorhidrato de verapamilo en la Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de verapamilo en la Solución de prueba, basada en la cantidad declarada por cada mL y en el grado de dilución; y ru y r5 son las respuestas de los picos de la impureza apropiada obtenidos a partir de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza especificada y la suma de todas las impurezas no es más de 1,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónMezcla de disolventes acuosa-Preparar una solución de acetato de sodio 0,015 N que contenga aproximadamente 33 mL de ácido acético glacial por L. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Fase móvil acuosa, acetonitrilo y 2-aminoheptano (70:30:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )).

5554 Verapamilo

1 Monografías Oficiales

Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2,5 mg por ml. Preparación de valoración--Diluir la Inyección, si fuera necesario cuantitativamente, con Fase móvil para obtener una solución con una concentración de no mas de 2,5 mg de clorhidrato de verapamilo por mL. Solución de aptitiud del sistema--Disolver cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP en Fase móvil para atener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1, 9 mg por mL y 1,5 mg por mL, respectiva mente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))--Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 a 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,88 para compuesto relacionado B de verapamilo y 1 ,O para verapamilo; la resolución, R, entre los picos correspondientes a compuesto relacionado B de verapamilo y verapamilo no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relat1va para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O )lL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, y dejar que la Preparación de valoración eluya durante no menos de cuatro veces el tiempo de retención del verapamilo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas para todos los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de verapamilo (C27HJsNz04 · HCI), en cada mL de la Inyección tomado, por la fórmula: C(L 1 D)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada, en mg por mL, de clorhidrato de verapamilo en la Inyección; O es la concentración, en mg por mL, de clorhidrato de verapamilo en la Preparación de valoración, basada en la cantidad declarada en cada mL y en el grado de dilución; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Verapamilo, Solución Oral La Solución Oral de Clorhidrato de Verapamilo contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de verapamilo (C21H3sN204 · HCI). Preparar la Solución Oral de Clorhidrato de Verapamilo de 50 mg por ml del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795). Ver también Clorhidrato de Verapamilo, Suspensión Ora{): »

USP 35

Clorhidrato de Verapamilo en polvo .................. . Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF cantidad suficiente para obtener .................. .

5 g 100 ml

Agregar Clorhidrato de Verapamilo en polvo y aproximadamente 40 ml de Vehículo a un mortero, y mezclar. Agregar el Vehículo en porciones pegueñas casi hasta volumen y mezclar bien despues de cada adición. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar suficiente Vehículo para llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Clorhidrato de Verapamilo USP pH (791 ): entre 3,8 y 4,8. Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó.

ValoraciónSolución de acetato de sodio--Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de acetato de sodio en ácido acético que tenga una concentración de 33 mL for L para obtener una solución con una concentración 0,0 M de acetato de sodio. Fase móvil-Preparar una mezcla de Solución de acetato de sodio, acetonitrilo y 2-aminoheptano (50:50:0,5), filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 500 ¡1g por ml. Preparación de valoración-Agitar envases de Solución Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 mL y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mezclador por vórtice durante 30 segundos. Pipetear 1 ,O mL, transferir a un matraz volumétrico de 1 O mL y diluir a volumen con Fase

móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: el tiempo de retención para clorhidrato de verapamilo es aproximadamente 4,8 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,7%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de verapa-

Monografías Oficiales

USP 35

milo (CnHJsN204 · HCI) en el volumen de Solución Oral tomado, por la fórmula:

1 OO(C / V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por ml, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Solución Oral tomado, y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Verapamilo, Suspensión Oral » La Suspensión Oral de Clorhidrato de Verapamilo contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de verapamilo (C21H3sN204 · HCI). Preparar la Suspensión Oral de Clorhidrato de Verapamilo de 50 mg por mL del siguiente modo (ver Preparación Magistral-Preparaciones No Estériles (795). Ver también Clorhidrato de Verapamilo, Solución Ora0:

Clorhidrato de Verapamilo ..... . Vehículo: una mezcla de Vehículo para Solución Oral (normal o exento de azúcar), NF y Vehículo para Suspensión Oral, NF (1 :1 ), cantidad suficiente para obtener ................... .

5 g

1 Verapamilo 5555

Preparación de valoración-Agitar el envase de Suspensión Oral durante 30 minutos en un mezclador rotatorio, retirar una muestra de 5 ml y almacenar en un vial de vidrio transparente a -70° hasta su análisis. En el momento del análisis, retirar la muestra del congelador, dejar que alcance la temperatura ambiente y mezclar en un mezclador por vórtice durante 30 segundos. Pipetear 1,0 ml de la solución de muestra, transferir a un matraz volumétrico de 1 O ml y diluir a volumen con Fase móvil. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención para clorhidrato de verapamilo es aproximadamente 4,8 minutos y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,7%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de verapamilo (CnHJsN204 · HCI) en el volumen de Suspensión Oral tomado, por la fórmula:

1 00( C/V)(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en ¡..¡g por ml, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en ml, de Suspensión Oral tomado; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

100 mL

Si se usan Tabletas de Clorhidrato de Verapamilo, triturar hasta polvo fino usando un mortero adecuado, o agregar Clorhidrato de Verapamilo en polvo. Agregar aproximadamente 40 mL del Vehículo en porciones pequeñas y mezclar para obtener una pasta uniforme. Transferir el contenido del mortero, en etapas y cuantitativamente, a un frasco calibrado. Agregar el Vehículo en porciones para enjuagar el mortero, agregar suficiente Veh1culo para llevar al volumen final y mezclar bien. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada, o en un lugar frío. Etiquetado-Etiquetar indicando que se debe agitar bien antes de usar y especificando la fecha límite de uso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Verapamilo USP pH (791 ): entre 3,8 y 4,8 Fecha límite de uso: 60 días después del día en que se preparó. ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de acetato de sodio 0,01 M con una mezcla de ácido acético con una concentración de 33 ml por L, acetonitrilo y 2-aminoheptano (50:50:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de 500 ¡..¡g por ml.

Clorhidrato de Verapamilo, Tabletas » Las Tabletas de Clorhidrato de Verapamilo contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de verapamilo (C27H3s N 204 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Verapamilo USP ER Compuesto Relacionado A de Verapamilo USP Monoclorhidrato de 3,4-dimetoxi-a-[3-(metilamino)propi 1] -a-( 1 -metileti 1)-ben cen aceton itri lo. C11H26N202 · HCI 326,87 ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP Monoclorhidrato de a-[2-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]metilamino]etil]-3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)bencenacetonitrilo. C26Hl6N204 · HCI 477,05 ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP 3,4-Dimetoxibenzaldehído. ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP (3,4-Dimetoxifenil)metanol.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Transferir a un separador una porción de Tabletas pulverizadas finamente, que equivalga aproximadamente a 25 mg de clorhidrato de verapamilo. Agregar 25 ml de agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos. Agregar 1 ml de hidróxido de sodio 1 N y extraer con 25 ml de cloroformo, agitando mecánicamente durante 1 O minutos. Pasar el extracto clorofómico a través de un filtro

5556 Verapamilo

1 Monografías Oficiales

que contenga sulfato de sodio anhidro. Triturar el extracto ciorofómico con 400 mg de bromuro de potasio y evaporar hasta sequedad. Secar a 1 oso durante 2 horas. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Voforación. Disolución (711 Medio: ácido clorhídrico 0,01 N; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C21HJsN204 · HCI a partir de la diferencia entre las absorbancías UV a las longitudes de onda de máxima absorción, aproximadamente a 278 nm y 300 nm, usando porciones filtradas de la solución en analisis, si fuera necesario diluidas apropiadamente con Medio, en comparación con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C21H3sN204 · HCI se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento poro uniformidad de contenido-Transferir 1 Tableta a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 50 mL de ácido clorhídrico 0,01 N y calentar en un baño de vapor durante 50 minutos. Someter a ultrasonido la solución calentada, durante aproximadamente 1 O minutos, enfriar, diluir a volumen con ácido clorhídrico 0,01 N, mezclar y filtrar. Diluir cuantitativamente una porción del filtrado medida con excatitud con ácido clorhídrico 0,01 N para obtener una Preparación de pruebo que contenga aproximadamente 48 11g de clorhidrato de verapamilo por ml. Disolver en ácido clorhídrico 0,01 N una cantidad de ER Clorhidrato de Verapamilo USP, pesada con exactitud, para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 48 11g por ml. Determinar concomitantemente las absorbancias de la Preparación de prueba y de la Preparación estándar en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente a 278 nm, y la absorbancia de la Preparación de prueba a 300 nm, con un espectrofotómetro apropiado, usando ácido clorhídrico 0,01 N como blanco. Calcular la cantidad, en mg, de C21HJsN204 · HCI en la Tableta tomada, por la fórmula:

>-

(TC 1 O)(Au 1 As)

en donde Tes la cantidad declarada, en mg, de clorhidrato de verapamilo en la Tableta; C es la concentración, en 11g por mL, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Preparación estándar; O es la concentración, en 11g por mL, de clorhidrato de verapamilo en la Preparación de prueba, basada en la cantidad declarada por Tableta y el grado de dilución; Au es la diferencia entre las absorbancias a 278 nm y 300 nm de la Preparación de prueba, y As es la absorbancia de la Preparación estándar a 278 nm.

Compuestos relacionadosMezclo de disolventes acuosa, Fose móvil, Solución de aptitud del sistema y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Vaforación. Solución estándar-Disolver en Fase móvil cantidades, pe-

sadas con exactitud, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP, ER Compuesto Relacionado A de Verapamilo USP, ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP y ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1,6 mg de ER Clorhidrato de Verapamilo USP por mL y 0,0048 mg de ER Compuesto Relacionado A de Verapamilo USP, de ER Compuesto Relacionado E de Verapamilo USP y de ER Compuesto Relacionado F de Verapamilo USP por mL.

USP 35

Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba y dejar que la Solución de prueba eluya durante no menos de cuatro veces el tiempo

de retención de verapamilo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. [NOTA-Los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,4 para el compuesto relacionado F de verapamilo; 0,5 para el compuesto relacionado A de verapamilo; 0,7 para el compuesto relacionado E de verapamilo y 1 ,O para verapamilo.] Calcular la cantidad, en mg, de cada impureza individual en cada mL de la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 25C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, del compuesto relacionado A de verapamilo, del compuesto relacionado E de verapamilo o del compuesto relacionado F de verapamilo en fa Solución estándar [NOTA-Para calcular cualquier otra impureza no especificada, Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en la Solución Estándar.]; y ru y rs son las respuestas de los picos de la impureza apropiada obtenidos a partir de la Solución de prueba, y la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra mas de 0,3% de cualquier impureza especificada y la suma de todas las impurezas no es más de 1 ,0%.

ValoraciónMezcla de disolventes acuosa-Preparar una solución de acetato de sodio 0,015 N que contenga aproximadamente 33 mL de ácido acético glacial por L. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Fase móvil acuosa, acetonitrilo y 2-aminoheptano (70:30:0,5). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Verapamilo USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,6 mg por m l. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir a un tubo de centrífuga con tapón una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 40 mg de clorhidrato de verapamilo y agregar 25 mL de Fase móvil. Agitar mecánicamente durante 15 minutos, centrifugar y, si fuera necesario, filtrar el sobrenadante. Solución de aptitud del sistema-Disolver cantidades adecuadas de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP en Fase móvil para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente 1, 9 mg por mL y 1,5 mg por mL, respectivamente. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 278 nm y una columna de 4,6 mm x 12,5 a 15 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 0,9 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se ind1ca en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,88 para el compuesto relacionado B de verapamilo y 1,0 para verapamilo; la resolución, R, entre los picos del compuesto relacionado B de verapamilo y verapamilo no es menor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O 11L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración y dejar que la Preparación de valoración eluya durante no menos de cuatro veces el tiempo de retención de verapamilo. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de clorhidrato de

Monografías Oficiales 1 Verapamilo 5557

USP 35

verapamilo (C27H3sN 204 · HCI) en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

25C(ru / rs) en donde Ces la concentración, hidrato de Verapamilo USP en la rs son las respuestas de los picos Preparación de valoración y de la respectivamente.

en mg por mL, de ER ClorPreparación estándar; y ru y obtenidos a partir de la

Preparación estándar,

y mezclar. Centrifugar una porción durante 20 minutos y usar el sobrenadante como Solución muestra. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 278 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 1O 11L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema

Clorhidrato de Verapamilo, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Clorhidrato de Verapamilo contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de clorhidrato de verapamilo (Cz7H3sNz04 · HCI).

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre verapamilo y compuesto relacionado B de verapamilo, Solución de

aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C27H3sNz04 · HCI en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

IDENTIFICACIÓN • ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197F)

Estándar: 1,92 mg/mL de ER Clorhidrato de Verapamilo USP, en agua. Transferir 25 mL de esta solución a un embudo de separación de 125 mL. Agregar 2 mL de hidróxido de sodio 1 N y extraer con 25 mL de cloroformo, agitando durante 2 minutos. Pasar el extracto clorofórmico a través de un filtro que contenga sulfato de sodio anhidro y recoger el filtrado en una cápsula de porcelana. Enjuagar con 1O mL de cloroformo adicionales y recoger el enjuague en la misma cápsula de porcelana. Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire y secar el residuo aceitoso a 105° durante 30 minutos. Muestra: 1,2 mg/mL de Clorhidrato de Verapamilo en ácido clorhídrico 50 mM, preparada del siguiente modo: triturar 1 Tableta y transferir el polvo a un matraz volumétrico de tamaño adecuado. Agre~ar ácido clorhídrico 50 mM hasta aproximadamente 75 Va del volumen final y disolver calentando y mezclando durante 40 minutos. Enfriar y diluir con acido clorhídrico 50 mM a volumen. Filtrar y transferir 40 mL del filtrado a un embudo de separación de 125 mL. Agregar 4 mL de hidróxido de sodio 1 N y extraer con 20 mL de cloroformo, agitando durante 2 minutos. Pasar el extracto clorofórmico a través de un filtro que conten~a sulfato de sodio anhidro y recoger el filtrado en una capsula de porcelana. Enjuagar con 1O mL de cloroformo adicionales y recoger los enjuagues en la misma cápsula de porcelana. Evaporar hasta sequedad en un baño de vapor con ayuda de una corriente de aire y secar el residuo aceitoso a 105° durante 30 minutos. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución A: Agregar 33 mL de ácido acético glacial a 0,82 g de acetato de sodio y diluir con agua hasta 1000 ml. Fase móvil: Acetonitrilo, 2-aminoheptano y Solución A (60:1 :140) Solución de aptitud del sistema: 2,5 mg/mL de ER Clorhidrato de Verapamilo USP y 2,0 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP en Fase móvil Solución estándar: 1,2 mg/mL de ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Fase móvil Solución muestra: Transferir el equivalente a 240 mg de clorhidrato de verapamilo, a partir de Tabletas reducidas a polvo (no menos de 20), a un matraz volumétrico de 200 mL, y agregar aproximadamente 160 mL de Fase móvil. Someter a ultrasonido durante 15 minutos, mezclar durante 15 minutos, diluir con Fase móvil a volumen,

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar

ru rs Cs

= respuesta

del pico de la Solución muestra

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Verapamilo USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración de clorhidrato de verapamilo en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Prueba 1: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 7 de la USP. Proceder según se indica en Aparato 7 y

Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, Método B, Procedimiento. Etapa ácida: Usando 900 mL de fluido gástrico simulado SR (sin enzimas), realizar esta etapa de la prueba durante 1 hora. Etapa amortiguada: Usando 900 mL de fluido intestinal simulado SR (sin enzimas), realizar esta etapa de la prueba durante 7 horas. Aparato 2: 50 rpm T1empos: Etapa ácida: 1 hora; Etapa amortiguada: 2; 3,5; 5 y 8 horas. Análisis: Envolver cada Tableta con unas vueltas de alambre para evitar que floten. Después de 1 hora en la Etapa ácida, retirar una muestra para análisis y transferir cuidadosamente la forma farmacéutica, junto con el alambre, a un vaso que contenga el medio de la Etapa amortiguada, previamente entibiado a 37 ± 0,5°. Filtrar una porción de la solución en análisis en cada intervalo de tiempo, usando un papel de filtro de microfibra de vidrio adecuado. Diluir con agua, si fuera necesario, las porciones filtradas de las soluciones en análisis en el Intervalo de 1 hora y con ácido clorhídrico O, 1 N en los intervalos de 2; 3,5; 5 y 8 horas. Determinar las cantidades disueltas de C27H3sNz04 · HCI en las porciones filtradas de la solución en análisis, usando ácido clorhídrico 0,01 N como blanco. [NOTA-Sólo usar filtros que hayan demostrado no absorber verapamilo.] Detector: UV 278 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Verapamilo USP en ácido clorhídrico 0,01 N Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ). Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de C27H3sN204 · HCI disuelta a los tiempos especificados se ajusta a la Tabla de Aceptación 2.

5558 Verapamilo

1 Monografías Oficiales

Para Pmductos que Declaran Contener 180 mg o 240 mg Tiempo (h)

1 2 35 5 8

Cantidad Disuelta 7%~ 1 So/o 16%~30%

31 %~50% 51%-75% No menos de 85%

Para Productos que Declaran Contener 120 mg Tiempo (h)

1 2 35 5 8

Cantidad Disuelta 10%-21 o/o 18%-33% 35%~60%

50%~82%

No menos de 85%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Proceder según se indica en la Prueba 7, excepto que en el Análisis, no es necesario envolver la Tableta con unas vueltas de alambre. Tiempos y Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de C21HJsN204 · HCI disuelta a los tiempos especificados se ajusta a la Tabla de Aceptación 2.

Prueba 2:

Para Productos que Declaran Contener 240 mg Tiempo (h)

Cantidad Disuelta

1 2 35 5 8

15%-35% 35%-65% 55%-85% No menos de 80%

8%~20%

Para Productos que Declaran Contener 180 mg Tiempo _ih)

1 2 35 8

Cantidad Disuelta 10%-25% 20%-40% 40%-75% No menos de 80%

Para Productos que Declaran Contener 120 mg Tiempo (h) 1 2 35 5 8

Cantidad Disuelta 1 Oo/o-25% 20%-40% 35%-70% 55 o/o-85 o/o No menos de 80%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP. Proceder según se indica en la Prueba 7. Tiempos y Tolerancias: El porcentaje de la cantidad declarada de CnH3sN204 · HCI disuelta a los tiempos especificados se ajusta a la Tabla de Aceptación 2.

Prueba 3:

Tiempo (h)

1 2

Cantidad Disuelta 8%-20% 15%~35%

USP 35

Tiempo (h)

35 5 8

Cantidad Disuelta 27%~5 7% 45%~75%

No menos de 80%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP. Medio: Fluido intestinal simulado SR (sin enzimas); 50 mL Aearato 7: 20 ciclos/min (ver Liberación de Fármacos (724)) Detector: UV 278 nm Solución estándar: ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Medio Análisis: Raspar aproximadamente 2 mm x 2 mm del recubrimiento del borde lateral de la Tableta en análisis. Pegar el sistema a un portamuestras de varilla plástica en la zona donde se eliminó el color. Sujetar cada portamuestras plástico a un brazo del aparato, el cual oscila con una amplitud de aproximadamente 2 cm y 15-30 ciclos/min. La Tableta se sumerge continuamente en tubos con 50 mL de Medio a 3Jü. Al final de cada intervalo de prueba especificado, los sistemas se transfieren a la siguiente fila de tubos de ensayo nuevos que contienen 50 mL de Medio recién preparado. Retirar los tubos después del último intervalo de prueba y dejar que se enfríen a temperatura ambiente. Agregar 2,0 mL de ácido fosfórico 1 ,O M a cada tubo y diluir con agua hasta 50 ml. Mezclar bien cada tubo. Determinar la cantidad disuelta de C21HJsN204 · HCI en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio. Tiempos y Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de CvHJsN 204 · HCI disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Prueba 4:

Tiempo (h).

3 6 9

14

Cantidad Disuelta No más de 10% 20%~50%

52 5%-82 S% No menos de 85%

Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP. Solución amortiguadora de fosfato: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de potasio en 250 mL de agua. Agregar 190 mL de hidróxido de sodio 0,2 N en 400 mL de agua, ajustar con hidróxido de sodio 0,2 N a un pH de 7,5 ±O, 1, y diluir con agua hasta 1000 m L. Medio: Solución amortiguadora de fosfato; 900 mL Aparato 2: 50 rpm. Detector: UV 278 nm Solución muestra: Muestrear según Disolución (711 ). Solución estándar: ER Clorhidrato de Verapamilo USP en Medio Análisis: Determinar la cantidad disuelta de C21HJsN204 · HCI en porciones filtradas de la solución en análisis, diluidas adecuadamente con Medio. Tiempos y Tolerancias: Los porcentajes de la cantidad declarada de C21HJsN204 · HCI disuelta a los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2.

Prueba 5:

Tiempo (h)-

1 2 4 8

Cantidad Disuelta 2%-12% 1 0%-25% 25%~50%

No menos de 80%

Monografías Oficiales

USP 35

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución A, Fase móvil, Solución estándar, Solución de aptitud del sistema, Solución muestra, Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder se9ún se indica en la Valoración. Analisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rr) x 100 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rr

= suma de las respuestas de todos los picos de

Solución muestra la Solución muestra Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 0,5% de cada una Impurezas totales: No más de 1,0% REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: El etiquetado indica la Prueba de Disolución col) la cual cumple el producto. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Verapamilo USP ER Compuesto Relacionado B de Verapamilo USP Monoclorhidrato de a-[2-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil] metilamino ]etil]-3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)bencenacetonitrilo. C26H36N2Ü4 · HCI 477,05

Jabón Verde El jabón Verde es un jabón de potasio elaborado mediante la saponificación de aceites vegetales adecuados, excluidos el aceite de coco y el aceite de palma, sin extraer la glicerina. El jabón Verde puede prepararse del siguiente modo: »

Aceite Vegetal ................. Ácido Oleico .................. Hidróxido de Potasio (álcali total 85 por ciento) .............. Glicerina ...................... Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener aproximadamente

. . . .

380 g

20 g 91,7 g 50 ml 1000 g

Mezclar el aceite y el Ácido Oleico y calentar la mezcla hasta aproximadamente 80°. Disolver el Hidróxido de Potasio en una mezcla de la Glicerina y 100 ml de Agua Purificada y agregar la solución, mientras aún está caliente, al aceite caliente. Revolver la mezcla vigorosamente hasta emulsionar, luego calentar revolviendo continua-

1 Verde 5559

mente hasta que la mezcla quede homogénea y una porción de prueba se disuelva para dar una solución transparente en agua caliente. Agregar Agua Purificada caliente para completar 1000 g del producto, continuar revolviendo hasta que el jabon esté homogéneo. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados. Agua-Colocar aproximadamente 5 g de jabón, pesados rápidamente al centi__gramo, en el matraz de destilación del aparato para el Metodo de Humedad por Destilación con Tolueno (921 ). (El jabón se pesa en forma más adecuada en una lámina metálica ovalada de un tamaño que pase justo a través del cuello del matraz.) Colocar en el matraz 250 ml de tolueno y 1 O g de cloruro de bario anhidro, conectar el matraz al aparato de destilación por medio de una junta de vidrio esmerilado, llenar el tubo receptor con tolueno y determinar el agua según se indica, comenzando por "Calentar el matraz suavemente." El volumen de agua que se encuentra no corresponde a más de 52,0% en peso del jabón tomado. Sustancias Insolubles en alcohol-Disolver aproximadamente 5 g de jabón, pesado rápidamente y con exactitud, en 100 ml de alcohol caliente neutralizado, recoger el residuo, si lo hay, en un filtro tarado, lavarlo bien con alcohol caliente neutralizado y secar a 1 oso durante 1 hora: el peso del residuo así obtenido no es mayor que 3,0% del peso del jabón tomado. Conservar la solución para la prueba de Hidróxidos alcalinos libres y conservar el residuo para la prueba de Carbonatos alcalinos. Hidróxldos alcalinos libres-Al filtrado y lavados combinados obtenidos en la prueba de Sustancias insolubles en alcohol agregar 0,5 ml de fenolftaleína SR. Si se produce un color rosa, valorar volumétricamente la solución con ácido sulfúrico O, 1 N SV hasta que desaparezca el color rosa. Cada ml de ácido sulfúrico O, 1 N equivale a 5,611 mg de KOH. El volumen de ácido sulfúrico O, 1 N SV que se consume corresponde a no más de 0,25% de KOH. Carbonatos alcalinos-Lavar el filtro que contiene las Sustancias insolubles en alcohol con 50 ml de agua en ebullición, enfriar, agregar anaranjado de metilo SR y valorar volumétricamente el filtrado con ácido sulfúrico O, 1 N SV. No se requiere más de 0,5 ml de ácido sulfúrico O, 1 O N por g de jabón tomado originalmente (0,35% como K2C03). Materia no saponificada-Una solución de jabón en agua caliente (1 en 20) es casi transparente. Características de los ácidos grasos liberados-Disolver aproximadamente 30 g de jabón en 300 ml de agua caliente en un vaso de precipitados, agregar gradualmente 60 ml de ácido sulfúrico 2 N y calentar en un baño de vapor hasta que los ácidos liberados formen una capa transparente. Decantar los ácidos grasos en un separador y lavarlos con porciones de 50 ml de agua caliente hasta que el último lavado, cuando se enfríe, sea neutro al anaranjado de metilo SR. Transferir los ácidos grasos a un vaso de precipitados seco y dejarlos en reposo en un horno tibio hasta que el agua que pueda haber se haya separado. Luego filtrar los ácidos a través de un filtro seco en el horno tibio. Determinar el Índice de Acidez (ver Grasas y Aceites Fijos (401 )) de aproximadamente 1 g, pesado con exactitud,_ de los ácidos grasos: no es mayor que 205. Determinar el lndice de Yodo (ver Grasas y Aceites Fijos (401 )) de 150 a 200 mg, pesados con exactitud, de los ácidos grasos: no es menor de 85.

5560 Verde

1 Monografías Oficiales

USP 35

Jabón Verde, Tintura Preparar la Tintura de jabón Verde del siguiente modo:

»

jabón Verde ................... . Aceite(s) esencial(es) adecuado(s) y Alcohol .................... . Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener ................ .

650 g 316 ml 1000 ml

Mezclar el(los) aceite(s) y el Alcohol, disolver en esta mezcla el jabón Verde mezclando o mediante agitación; dejar la solución en reposo durante 24 horas, filtrar a través de papel y agregar agua hasta 1 000 m l. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-Transferir 1 O ml a un matraz que contenga 1 O ml de agua y agregar cuidadosamente 1 ml de ácido sulfúrico: se separa el material graso. Contenido de alcohol, Método JI (611 ): entre 28,0% y 32,0% de C2HsOH.

Verteporfina

0-7'

Valoración.

Pruebas de recuento microbiano (61 ) y Pruebas de microorganismos específicos (62)-EI recuento total de microorganismos aerobios no excede de 100 ufc por g. Endotoxlnas bacterianas (85): no más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de verteporfina. Agua, Método le (921 ): no más de 1,4%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Metales pesados, Método 1 (231 ): no más de 0,002%. Compuestos relacionadosSolución A, Solución By Fose móvil-Proceder según se indica en Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en Preparación estándar en Valoración. Solución de control de sensibilidad-Diluir la Solución estándar con agua para obtener una solución con una concentración de 0,25 !lg por ml. Solución de pruebo-Preparar según se indica en Preparación de valoración en Valoración Sistema cromotográfico-Cromatografiar la Solución de control de sensibilidad a 41 O nm y registrar las alturas de los picos: el cociente entre la altura del pico de verteporfina y la altura del ruido no es menor de 1 O, determinada esta última mediante un procedimiento adecuado. Proceder según se indica en Valoración. Para evaluar los requisitos de aptitud . del sistema, utilizar la Preparación estándar preparada según se indica en Valoración. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 ¡.LL) de la Solución de prueba en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado en la porción de Verteporfina tomada, por la fórmula:

OH

e, H42N40s

718,79 23H,25H-Benzo[b]porphine-9, 13-dipropanoic acid, 18-ethenyl-4,4a-dihydro-3,4-bis(methoxycarbonyl)-4a,8, 14,19tetramethyl-, monomethyl ester, trans-. 3,4,9-Trimetil éster del ácido (±)-trans-3,4-dicarboxi-4,4a-dihidro-4a,8, 14, 19-tetrametil-18-vinii-23H,25H-benzo[b]porfino-9, 1 3-dipropanoico en mezcla con 3,4,13-Trimetil éster del ácido (±)-trans-3,4-dicarboxi-4,4a-dihidro-4a,8,14, 19-tetrametil-18-vinii-23H,25H-benzo[b]porfino-9, 13-dipropiónico [129497-78-5].

» La Verteporfina contiene no menos de 94,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de e, H42N40s, calculado con respecto a la sustancia anhidra. Precaución-La Verteporfina es un fármaco activado por la luz, utilizado en terapia fotodinámica. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con los ojos y la piel.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar en un congelador. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Verteporfina USP e, H42N40s 718,79

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: Los tiempos de retención de los dos picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los de los dos picos principales en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en

en donde r; es la respuesta del pico individual de cada compuesto relacionado; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos. No se encuentra más de 0,6% del pico cuyo tiempo de retención es aproximadamente 0,56, relativo al del primer pico del isómero de verteporfina; no se encuentra más de 0,8% de ningún otro compuesto individual relacionado y la suma de todas las impurezas no es más de 4,0%. ValoraciónSolución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de sulfato de amonio acuoso al 1 o/o (p/v), acetonitrilo, ácido acético glacial y ácido sulfúrico 3,6 M (1 0:10:1 :0,027). Solución 8-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de sulfato de amonio acuoso al 1 o/o (p/v), tetrahidrofurano, ácido acético glacial y ácido sulfúrico 3,6 M (1 0:10:1 :0,034). Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromotográfico. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico adecuado una cantidad suficiente de ER Verteporfina USP pesada con exactitud para obtener una solución de 0,25 mg por ml. Agregar un volumen de una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (1 :1) que equivalga a un 60% del volumen del matraz y disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Proteger la solución de la luz.] Preparación de valoración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 ml aproximadamente 25 mg de Verteporfina

Monografías Oficiales

USP 35

pesados con exactitud. Agregar 60 mL de una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (1: 1) y disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. [NOTA-Proteger la solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 41 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de 1,5 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Programar el cromatógrafo del siguiente modo. Tiempo (minutos) 0-60 60-90 90-91 91-120 120-121 121-125 125-137 137-140 140-150

Solución A

Solución 8

(%)

(%)

80 80460 60 60430 30 3040

20 20440 40 40470 70 704100 100 100420 20

o 0480 80

Elución isocrática gradiente isocrática gradiente isocrática gradiente isocrática gradiente isocrática

lineal lineal

1 Verteporfina

5561

Estándares de referencia USP (11 )ER Verteporfina USP C4,H42N40s 718,79 ER C9mpuesto Relacionado A de Verteporfina USP Acido trans-(±)-18-etenil-4,4a-dihidro-3,4-bis(metoxicarbonil)-4a,8, 14, 19-tetrametii-23H,25H-benzo[b]porfin9, 13-dipropiónico. CoH4oN40s 704,77

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: metanol. B: Los tiempos de retención de los dos picos principales en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Pirógenos (151 ): cumple con los requisitos, usando una

lineal

dosis de prueba de 4 mg por kg. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se prueba según se indica para la Filtración por Membrana en la Prueba

lineal

de Esterilidad del Producto a Examinar. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cum-

Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos de verteporfina no es menor de 2,5; el factor de asimetría no es mayor de 1 ,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 flL) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos de verteporfina. Calcular la cantidad, en mg, de C4,H42N40s en la porción de Verteporfina tomada, por la fórmula:

lOOC(rul rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Verteporfina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las sumas de las respuestas de los picos de los dos regioisómeros de verteporfina obtenidos de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Calcular el cociente de las respuestas de los picos para los dos picos asignados a la verteporfina: no menos de 0,9 y no más de 1, l.

Verteporfina para Inyección » La Verteporfina para Inyección es una mezcla estéril de Verteporfina y lípidos. Contiene no menos de 91 ,O por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de verteporfina (C,H42N40sS).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles impermeables según se describe en Inyectables (1) y almacenar a temperatura ambiente controlada. Proteger de la luz. Etiquetado-La etiqueta establece que debe protegerse de la luz después de su reconstitución. Etiquetar indicando que se destina sólo para uso intravenoso; el etiquetado indica el nombre y la cantidad de diluyente para su reconstitución.

ple con los requisitos.

Agua, Método le (921 )-Usar una mezcla de metanol y formamida (7:3) como disolvente: no más de 3,0%.

Partículas (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen.

Límite del compuesto relacionado A de verteporfinaFase móvil-Preparar según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar-Disolver cantidades pesadas con exactitud de ER Verteporfina USP y ER Compuesto Relacionado A de Verteporfina USP en una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (1 :1) para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 167 mg por mL y 6,67 11g por mL, respectivamente. Solución estándar- Disolver 3 partes de la Solución madre del estándar con 2 partes de agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de O, 1 mg por mL y 4 11g por mL, respectivamente. [NOTA-Proteger la solución de la luz.] Solución de prueba-Usar la Preparación de valoración. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 41 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de 1,4 mL por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los dos picos isoméricos de verteporfina no es menor de 2,5, el factor de asimetría no es mayor de 1,3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de verteporfina en la porción de Verteporfina para Inyección tomada por la fórmula: 20( Cs 1 L)(ru 1 rs) en donde Cs es la concentración, en 11g por mL, de ER Compuesto Relacionado A de Verteporfina USP en la Solución estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de verteporfina en Verteporfina para Inyección; y ru y r5 son las respuestas correspondientes a los picos de compuesto relacionado A de verteporfina en la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más de 4,0%.

5562 Verteporfina

1 Monografías Oficiales

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada

de solución de sulfato de amonio al 1% (p/v), acetonitrilo, tetrahidrofurano y ácido acético (20:11 :9:2), y ajustar con ácido sulfúrico 3,6 M hasta un pH de 3,0. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada exactamente de ER Verteporfina USP en una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (1 :1) para obtener una solución que contenga O, 167 mg por m l. Diluir cuantitativamente esta solución con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por m l. [NOTA-Proteger la solucion de la luz.] Preparación de va/oración-Reconstituir 1 vial de Verteporfina para Inyección con agua desionizada para obtener una concentración aproximada de 2 mg por ml y mezclar. Transferir cuantitativamente el contenido a un matraz volumétrico de 200 ml, enjuagando el vial con una mezcla de agua, tetrahidrofurano y acetonitrilo (4:3:3) y diluir a volumen con una mezcla de agua, tetrahidrofurano y acetonitrilo (4:3:3). [NOTA-Proteger la solución de la luz.] Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 41 O nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡.¡m. La velocidad de flujo es de 1,4 ml por minuto. Mantener la temperatura de la columna a 30°. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos. para los dos isómeros de verteporfina no es menor de 2,5, el factor de asimetría no es mayor de 1, 3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento -Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos de verteporfina. Calcular la cantidad, en mg, de verteporfina (C41 H4zN40s) en la porción de Verteporfina para Inyección tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Verteporfina USP en la Preparación estándar, y ru y rs son las sumas de las respuestas de los picos correspondientes a los dos picos isoméricos de verteporfina en la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Vidarabina NH.

HO~~:(:; O

HO

N

•

HzD

OH

C10HnNs04 · HzO 285,26 9H-Purin-6-amine, 9-{3-D-arabinofuranosyl-, monohydrate. 9-{3-D-Arabinofuranosiladenina, monohidrato [24356-66-9]. Anhidra 267,25 [5536-17-4]. » La Vidarabina tiene una potencia equivalente a no menos de 845 !l9 y no más de 985 ¡..tg de C10HnNs04 por mg.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Cuando esté destinada a la preparación de formas farmacéuticas inyectables u otras formas estériles, la

USP 35

etiqueta declara que es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de las formas inyectables u otras formas estériles.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Vidarabina USP

Identificación, Absorción en el infrarrojo (197K). Rotación específica (781 S): entre -56,0° y -65,0°

O-=

365 nm). Solución de prueba: 1 O mg de vidarabina anhidra por ml, en dimetilformamida. Endotoxlnas bacterianas (85)-Cuando la etiqueta indica que la Vidarabina es estéril o que debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mg de vidarabina. En los casos en que esté destinada a preparar formas farmacéuticas de uso oftálmico, está exenta de este requisito. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta declara gue la Vida rabina es estéril, cumple con los requisitos al analizarse según se indica para Inoculación Directa del Medio de Cultivo en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar, excepto que se deben transferir 2 g de muestra sólida a cada medio de prueba. Pérdida por secado (731 )-Secar aproximadamente 1 00 mg al vacío a 1 ooo y a una presión que no exceda de 5 mm de mercurio durante 4 horas: pierde entre 5,0% y 7,0% de su peso.

ValoraciónFase móvil-Disolver 2,2 g de docusato sódico en 1 O ml de ácido acético glacial y 500 ml de metano! en un matraz volumétrico de 1000 m l. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pasar esta solución a través de un filtro de membrana de 1 ¡.¡m o menor tamaño de poro. Preparación estándar-Disolver aproximadamente 24 mg de ER Vidarabina USP, pesados con exactitud, en 150 ml de agua contenidos en un matraz volumétrico de 200 ml, calentando a 1 ooo durante 1 O minutos. Enfriar, diluir a volumen con agua y mezclar. Preparación de valoración-Usando Vidarabina, preparar según se indica para Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 4 mm x 30 cm rellena con material Ll. Inyectar en el cromatógrafo tres inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 3,0%. Procedimiento-Inyectar volúmenes iguales (aproximadamente 1O ¡.¡L) de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar en el cromatógrafo, operado a temperatura ambiente, utilizando una microjeringa o una válvula de muestreo adecuadas. Ajustar las condiciones de funcionamiento para que la cromatografía y las respuestas de los picos sean satisfactorias. Ajustar la sensibilidad del detector para que proporcione una altura de pico para la vidarabina de al menos 50% de la escala. Medir las respuestas de los picos a los mismos tiempos de retención obtenidos con la Preparación de valoración y la Preparación estándar. Calcular la potencia, en !J9 de C1oHn Ns04 por mg, de la Vidarabina tomada, por la formula: F(ru / rs)(Ws / Wu)

en donde Fes la potencia de la ER Vidarabina USP, en ¡.¡g de vidarabina por mg; ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente; y Wu y Ws son las cantidades, en mg, de ER Vidarabina USP y Vidarabina tomadas, respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Vinblastina 5563

USP 35

Vidarabina, Ungüento Oftálmico El Ungüento Oftálmico de Vidarabina contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 120,0 por ciento de la cantidad declarada de vidarabina anhidra (C10H13Ns04). »

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K/ Análisis: Secar la muestra de prueba y el estándar de referencia previamente al vac1o a 60° durante 16 horas. Criterios de a<;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Sulfatos (191) Muestra: 1 00 mg/rnl en agua Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.

Envasado y almacenamiento-Conservar en tubos depresibles para ungüento oftálmico.

VALORACIÓN

Estándares de referencia USP (11/ER Vidarabina USP Esterilidad (71)-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de

Cambio en la redacción:

Esterilidad del Producto a Exammar. Llenado mínimo (755/: cumple con los requisitos. Partículas metálicas-Cumple con los requisitos de la prueba de Partículas Metálicas en Ungüentos Oftálmicos (751). Valoración-

Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración en

Vidarabina. Preparación de valoración-Transf~rir una porci?n de Ungüento Oftálmico pesada con ex.act1tu~, que equ1valga aproximadamente a 12 mg de v1darabma, a un matraz volumétrico de 100 ml; agregar 80 ml de agua y calentar en un baño de vapor durante 15 minutos. Agitar y agregar 1 O ml de n-heptano a la suspensión caliente. ~gitar por. rotación suave y enfriar hasta temperatura amb1ente. Ret1rar la capa de n-heptano y desecharla. Diluir la fase acuosa a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en el Procedimiento de la Valoración en Vidarabina. Calcular la potencia, en mg, de C, 0H 13 Ns04 por g de Ungüento Oftálmico tomado, por la fórmula:

0,5F(ru 1 rs)(Ws 1 Wu)

• PROCEDIMIENTO Solución A: Dietilamina y agua (14:986). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Solución B: Acetonitrilo y metano! (20:80) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (38:62) Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Sulfato de Vinblastina USP en agua Solución de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de sulfato de vincristina y de sulfato de vinblastina en agua, preparada según se indica a continuación. Transferir ER Sulfato de Vincristina USP • o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(BR Ol·iul-2011) a un matraz volumétrico adecuado y disolver en Solución estándar. Solución muestra: 0,4 mg/ml de Sulfato de Vinblastina en agua Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621/, Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 262 nm Columnas Precolumna: Rellena con gel de sílice poroso, instalada entre la bomba y el inyector. Columna analítica: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema

en donde Wu es la cantidad, en mg, de Ungüento Oftálmico tomada; y los demás términos son los defimdos en el citado

Procedimiento.

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre vincristina y vinblastina, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solu-

ción estándar

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de sulfato de vinblastina (C46HssN409 · H2S04) en la porción de Sulfato de Vinblastina tomada:

Sulfato de Vinblastina

Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru r5 Cs

= respuesta del pico de la

Solución muestra

Cu

= concentración de Sulfato de Vinblastina en la

= respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Sulfato de Vinblastina USP en la Solución estándar (mg/ml)

Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 96,0%-102,0%, corrigiendo por la pérdida de peso. C46HssN409 · HzS04 Vincaleukoblastine, sulfate (1 :1) (salt); Sulfato (sal) de vincaleucoblastina (1 :1) [143-67-9].

909,05

DEFINICIÓN El Sulfato de Vinblastina contiene no menos de 96,0% y no más de 102,0% de sulfato de vinblastina (C46HssN409 · H2S0 4), c9rrigiendo por la pérdida de peso. . [PRECAUCION-Manipular el Sulfato de Vmbl~st1~a con sumo cuidado ya que es un potente agente ototox1co.]

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra A: Usar la Solución muestra preparada en la Valoración. Solución muestra B: 16 ¡.te;¡/ml de sulfato de vinblastina en agua, a partir de Solucion muestra A Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

5564 Vinblastina

1 Monografías Oficiales

Modo: HPLC Detector: UV 262 nm Columnas P_recolumna: Rellena con gel de sílice poroso, tnstalada entre la bomba y el inyector. Analítica: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min Volumen de inyección: 200 J.1L Análisis Muestras: Solución muestra A y Solución muestra 8 Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la porción de Sulfato de Vinblastina tomada: Resultado = [ruAI(L:ruA + 25ruR)] x 1 00 ruA

= respuesta

del pico de cada impureza individual que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A rua = respuesta del pico de vinblastina de la Solución muestra 8 Calcular el porcentaje de impurezas totales: Resultado = [(L:ruAI(í:ruA + 25ru 8)] x 1 00 ruA

= respuesta del pico de cada impureza individual

que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A ruB = respuesta del pico de vinblastina de la Solución muestra 8 Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 1,0% Impurezas totales: No más de 3,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Muestra: 1,5 mg/ml en agua Criterios de aceptación: 3 5-5 O • PÉRDIDA POR SECADO ' ' (Ver Análisis Térmico (891 ).) [N_ü~A-En este procedirT_Ji~~to, ~e~lizar las pesadas raptdamente con exposteton mtntma de la sustancia al aire.] Muestra: 1 O mg Análisis: Determinar el porcentaje de sustancias volátiles mediante un análisis termogravimétrico en un instrumento calibrado adecuadamente. Calentar la Muestro a una velocidad de 5°/minuto entre temperatura ambi~nte y 200~ en una atmósfera de nitrógeno a una veloctdad de fluJo de 40 ml/minuto. A parttr del termograma, determinar la pérdida de peso acumulada entre ra tempera~ur~ ambiente y un punto en la meseta antes de que se tndtque la descomposición (aproximadamente a 160°). Criterios de aceptación: Pierde no más de 15,0% de su peso. • PRUEBAS DE ESTERILII?AD (7~): Cuan?o la etiqueta indica que ~~-Sulfato de Vtnblasttna es esteril, cumple con los requtsttos. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Cuando la etiqueta indica que el Sulfato de Vinblastina es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables contiene no más de 1 0,0 Unidades USP de ' Endotoxina/mg de sulfato de vinblastina. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un congelador. • ETIQUETADO: C~a~do ~sté destinada a _la preparación de forma~ ~armaceuttcas tnyectables, la ettqueta indica que es est~rtl o que debe someterse a procesamiento postenor durante la preparación de formas farmacéuticas tnyectables.

USP 35

Cambio en la redacción: • EsTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Sulfato de Vinblastina USP ER Sulfato de Vincristina USP [NOTA-No se necesita la determinación de Pérdida por secado.] 8 ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(aRo1-iui-2011l

Sulfato de Vinblastina para Inyección DEFINICIÓN El Sulfa_to de Vinblastina para Inyección es Sulfato de Vinblasttna adecuado para el uso parenteral. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada ,de sulfato de vinblastina (C6HssN409 · H2 S04). [PRECAUCION-Manipular el Sulfato de Vinblastina para lny~cci?n con sumo cuidado ya que es un potente agente cttotoxtco.] IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Usar material previamente secado al vacío a 60° durante 16 horas. Criterios de a<;eptación: Cumple con los requisitos. • B. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES Sulfatos (191) Solución muestra: 100 mg/ml en agua Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO Solución A: Dietilamina y agua (14:986). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Solución B: Acetonitrilo y metanol (20:80) Fase móvil: Solución A y Solución 8 (38:62) Solución estándar: 0,4 mg/ml de ER Sulfato de Vinblastina USP en agua Soluc!ón _d~ aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de sulfato de vtncnsttna y de sulfato de vinblastina en agua preparada según se indica a continuación. Transferir ER Sulfato d.~ Vincristina USP •o ER Sulfato de Vincristina (Valoraeton) USPe(aR 01·iui·2011) a un matraz volumétrico adecuado y disolver en Solución estándar. Solución madre de la muestra: Pipetear un volumen adecuado de agua y transferirlo a cinco envases de Sulf~~o de Vinblastina para Inyección para obtener una solucton de 1 mg/ml en cada envase. Tapar, agitar hasta mez~J,ar y combinar las soluciones de los cinco envases. Soluoon muestra: 0,4 m9/mL de sulfato de vinblastina en agua, a partir de Soluoón madre de la muestro Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatogrof10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 262 nm Columnas Precolumna: Rellena con gel de sílice poroso· insta' lada entre la bomba y el inyector. Analítica: 4,6 mm x 15 cm· relleno L1 Velocidad de flujo: 2 ml/min' Volumen de inyección: 20 fll Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del s1stema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre vincristina y vinblastina, Solución de aptitud del sistema

Monografías Oficiales 1 Vinblastina 5565

USP 35

Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de sulfato de vinblastina (C46HssN409 · H2S04) en la porción de Sulfato de Vinblastina para Inyección tomada:

Análisis Muestras: Solución muestra A y Solución muestra B Calcular el porcentaje de cada Impureza en la porción de Sulfato de Vinblastina para Inyección tomada: Resultado = [ruA!(LruA + 25rus)] x 1 00

ruA

Resultado = (ru!rs) x (Cs!Cu) x 100

ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Sulfato de Vinblastina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de sulfato de vinblastina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

(905) Procedimiento para uniformidad de contenido Solución amortiguadora: Disolver 13,61 g de acetato de sodio en 900 mL de agua en un matraz volumétrico de 1000 m L. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,0, mientras se mezcla, y diluir con agua a volumen. Solución estándar: 40 11g/mL de ER Sulfato de Vinblastina USP en Solución amortiguadora Solución muestra: Disolver el contenido de un envase de Sulfato de Vinblastina para Inyección en Solución amortiguadora para obtener una solución con una concentración de 40-50 f.!g/ml. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Longitud de onda analítica: 269 nm Celda: 1 cm Blanco: Solución amortiguadora Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Determinar concomitantemente las absorbancias de la Solución muestra y la Solución estándar, y calcular el porcentaje de sulfato de vinblastina (C46HssN409 · H2S04) en la porción de Sulfato de Vinblastina para Inyección tomada: Resultado= (AulAs) x (Cs/Cu) x lOO

Au As Cs

= absorbancia de la

Solución muestra

= absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Sulfato de Vinblastina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de sulfato de vinblastina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos. IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución muestra A: Usar la Solución muestra preparada según se indica en la Valoración. Solución muestra B: 16 (lg/mL de sulfato de vinblastina, a partir de Solución muestra A en agua Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar un volumen de inyección de 200 fll.

rus

= respuesta del pico de cada impureza que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A = respuesta del pico de vinblastina de la Solución

muestra B Calcular el porcentaje de impurezas totales: Resultado = [(LruA!(LruA + 25rua)] x 1 00

ruA

= respuesta del pico de cada impureza que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A rus = respuesta del pico de vinblastina de la Solución muestra B Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 2,0% Impurezas totales: No más de 5,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

Contiene no más de 10,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de vinblastina. • PRUEBA,S DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos. • SOLUCION RECONSTITUIDA: En el momento de su uso, cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones

Reconstituidas.

• TOTALIDA~ DE LA DISOLUCIÓN (641):

Una porción de 10 mg se disuelve en 1 O mL de Agua para Inyección para producir una solución transparente. • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Etiquetado. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar según se indica en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estéri{es. Almacenar en un refrigerador. • ETIQUETADO: La etiqueta declara: "Letal si se Administra por Vía lntratecal. Sólo para Uso por Vía Intravenosa." Cuando se dispensa, el envase o la jeringa (con la dosis individual preparada para administración al paciente) debe estar dentro de una envoltura que lleve la declaración: "No Retirar la Cubierta hasta el Momento de la Inyección. Letal si se Administra por Vía lntratecal. Sólo para Uso Intravenoso."

Cambio en la redacción: • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Endotoxina USP ER Sulfato de Vinblastina USP ER Sulfato de Vincristina USP [NOTA-No se necesita la determinación de Pérdida por secado para el ER Sulfato de Vincristina USP.] •ER Sulfato de Vincristina (Valoración) US PecaR ol-iui·20l1J

5566 Vincristina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Modo: HPLC Detector: UV 297 nm Columnas Precolumna: Rellena con gel de sílice poroso Guarda columna: 2-5 cm; relleno L1 Columna analítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O JJL Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

Sulfato de Vincristina Cambio en la redacción:

•

sistema

Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre sulfato de vincristina y sulfato de vinblastina, Solución de aptitud del sistema. [NOTA-Para una columna determinada, se puede aumentar la resolución, incrementando la proporción de agua en la Fase móvil.] Desviación estándar relativa: No más de 2,0%, Solución estándar

e (BR 01-iul-2011) C6Hs6N401o · H2S04 Vincaleukoblastine, 22-oxo-, sulfate (1 :1) (salt); Sulfato (sal) de leurocristina (1 :1) [2068-78-2).

923,04

DEFINICIÓN El Sulfato de Vincristina contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de sulfato de vincristina (C46Hs6N401oH2S04), qliculado con respecto a la sustancia seca. [PRECAUCION-Manipular el Sulfato de Vincristina con sumo cuidado ya que es un potente agente citotóxico.] IDENTIFICACIÓN

Cambio en la redacción: • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) •Estándar: Proceder según se indica en el capítulo, usando ER Sulfato de Vincristina USP o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USP. Si se usa ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USP, disolver una porción del estándar o en una mezcla de cloruro de metileno y metanol (3: 1). Transferir el sobrenadante a un recipiente abierto y evaporarlo a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos .•

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de sulfato de vincristina (C46Hs6N401o · H2S04) en la porción de Sulfato de Vincristina tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100 = respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-105,0% con respecto a la sustancia seca ru

rs

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución A: Dietilamina y agua (3:197). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Solución B: Metano! Fase móvil: Ver la Tabla 1. Tabla 1 Tiempo lmh1)

Solución B

o

Solución A (%) 38

1)

1il

27 29 34

8 38 38

62 92 62 62

_(%)

62

VALORACIÓN

Solución estándar, Solución de aptitud del sistema y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la

Cambio en la redacción:

Solución muestra A: Preparar según se indica en Solución muestra, en la Valoración. Solución muestra B: 0,04 mg/ml de sulfato de vincristina, a partir de Solución muestra A en agua Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar una Velocidad de flujo de 2 ml/min y un Volumen de inyección de 200 1-1L. Análisis Muestras: Solución muestra A y Solución muestra 8 Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Sulfato de Vincristina tomada:

Valoración.

• PROCEDIMIENTO Solución A: Dietilamina y agua (1 :59). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase ~óvil: _Metano~ Solución A (70:30) Solue~on estandar: 1,2 mg/mle(BR o1-iui-2011) de ER Sulfato de Vincristina USP •o de ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(BR 01-iu1-20llJ en agua Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de • • (BR 01-iul-2011) ER Sulfato de Vinblastina USP en • Solución estándare(BR 01-iul-2011) Solución muestra: •1 ,2 mg/mle

Resultado = [ruA!(I:ruA + 25rua)] x 1 00 ruA

rua

= respuesta del pico de cada impureza que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A = respuesta del pico de vincristina de la Solución muestra 8

Monografías Oficiales 1 Vincristina 5567

USP 35

Calcular el porcentaje de impurezas totales en la porción de Sulfato de Vincristina tomada: Resultado = [l:ruAI(L:ruA + 25ruR)] x 100

ruA

= respuesta del pico de cada impureza que

ru 8

aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A = respuesta del pico de vincristina de la Solución muestra B

Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 1,0% Impurezas totales: No más de 4,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PH (791) Solución muestra: 1 mg/ml Criterios de aceptación: 3,5--4,5 • PERDIDA POR SECADO (Ver Análisis Térmico (891 ).) [NOTA-En este procedimiento, realizar las pesadas rápidamente con exposición mínima de las sustancias al aire.] Muestra: 1 O mg Análisis: Determinar el porcentaje de sustancias volátiles mediante un análisis termogravimétrico en un instrumento calibrado adecuadamente. Calentar la Muestra a una velocidad de 5° /minuto entre temperatura ambiente y 200° en una atmósfera de nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto. A partir del termograma, determinar la pérdida de peso acumulada entre la temperatura ambiente y un punto en la meseta antes de que se indique la descomposición (aproximadamente a 160°). Criterios de aceptación: Pierde no más de 12,0% de su peso. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un congelador.

Cambio en la redacción: • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Sulfato de Vinblastina USP [NOTA-No se necesita la determinación de pérdida por secado para el ER Sulfato de Vinblastina USP.] ER Sulfato de Vincristina USP •ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(sROl-iul-2011)

Sulfato de Vincristina, Inyección DEFINICIÓN La Inyección de Sulfato de Vincristina es una solución estéril de Sulfato de Vincristina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de sulfato de vincristina (C6Hs6N4010 · H2S04). [PRECAUCIÓN-Manipular la Inyección de Sulfato de Vincristina con sumo cuidado ya que es un potente agente citotóxico.]

IDENTIFICACIÓN

Cambio en la redacción: • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 1O mg/ml de ER Sulfato de Vincristina USP •o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(sR 01-lul-2011) en diclorometano y m etanol (3: 1) Solución muestra: Transferir un volumen de Inyección, equivalente a 2 mg de sulfato de vincristina, a un tubo de centrífuga pequeño. Agregar 1 gota de hidróxido de amonio por cada ml de solución. Agregar 0,2 ml de diclorometano. Tapar el tubo, agitarlo vigorosamente durante no menos de 1 minuto y centrifugar durante 1 minuto. Retirar cuidadosamente la capa de diclorometano y transferir a un vial pequeño con tapón. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de iJplicación: 20 J1L Fase móvil: Eter, metano! y solución de metilamina (2 en 5) (19:2: 1), preparada en el momento de su uso. Solución reveladora: Disolver 2,0 g de sulfato cérico amónico en 100 ml de agua, calentando y mezclando, y agregar lentamente 1 00 ml de ácido fosfórico. Filtrar, si fuera necesario. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Desarrollar la placa para cromatografía en una cámara de prelavado con metano! y secar durante no más de 2 horas antes de usar para lograr la máxima sensibilidad. Marcar la placa con una línea aproximadamente a 15 cm por encima de los puntos de aplicación. Aplicar la Solución estándar y la Solución muestra aproximadamente a 2,5 cm del extremo inferior de la placa, y secar completamente (puede usarse una corriente de aire fresco para ayudar a secar las aplicaciones). Colocar la placa en la cámara de desarrollo sin equilibrar que contenga un revestimiento de papel en la pared posterior y ras paredes laterales, y Fase móvil hasta una profundidad de 2 cm. Retirar la placa cuando la fase móvil haya alcanzado la línea marcada (aproximadamente 80 minutos) y desechar la fase movil. Secar la placa en una campana de extracción a temperatura ambiente, calentar sobre una placa metálica en un baño de vapor durante 15 minutos, y rociar la placa mientras esté caliente con Solución reveladora. Continuar calentando la placa durante 15 minutos para estabilizar las manchas. Criterios de aceptación: El valor Rr y el color de la mancha principal de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO Solución A: Dietilamina y agua (1 :59). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase móvil: Metano! y Solución A (7:3) Solución estándar: •1,2 mg/mle(sR o11ui-2011) de ER Sulfato de Vincristina USP •o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPe(BR ol-jul-2011) en agua

5568 Vincristina

1 Monografías

Oficiales

USP 35

Solución de aptitud del sistema: 1 mg/mL de • • csR 01-iul-2011) ER Sulfato de Vinblastina USP en la • Solución es-

tándarecsR 01-iul-2011)

Solución muestra: Nominalmente •1,2 mg/mLe csR 01-iul-2011), a partir de Inyección en agua Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 297 nm Columnas Precolumna: Rellena con gel de sílice poroso Guarda columna: 2-5 cm; relleno L1 Columna analítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 1 O ¡1L Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre sulfato de vincristina y sulfato de vinblastina, Solución de aptitud del

sistema Desviación estándar relativa:

No más de 2,0%, Solu-

ción estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de sulfato de vincristma (C6Hs6N401o- HzS04) en la porción de Inyección tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs!Cu) x 100

= respuesta

ru r5

del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar C5 = concentración de sulfato de vincristina en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de sulfato de vincristina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Solución A: Dietilamina y agua (3:197). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Solución B: Metanol Solución C: Preparar una dilución adecuada de cualquier conservante que estuviera presente en la Inyección, según se identifica en el etiquetado. Fase móvil: Ver la Tabla 1. Tabla 1

o 12 27 29

34

Solución A

Solución B

(%) 38 38 8 38 38

(%) 62 62 92 62 62

Solución muestra A: 1 mg/mL de sulfato de vincristina, a partir de Inyección en agua Solución muestra B: 0,04 mg/mL en agua, a partir de

Solución muestra A Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar una Velocidad de flujo de 2 ml/min y un Volumen de inyección de 200 ¡.LL

Solución C, Solución muestra A y Solución muestra B Inyectar Solución C para identificar los picos debidos a

los conservantes. No tomar en cuenta los picos a estos tiempos de retención para los cálculos de cualquier otra impureza individual e impurezas totales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Inyección tomada: Resultado = [ruA/(LruA + 25rue)] x 100

ruA

= respuesta del pico de cada impureza que

aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A rue = respuesta del pico de vincristina de la Solución muestra B Calcular el porcentaje de impurezas totales en la porción de Inyección tomada: Resultado = [(LruA!(LruA + 25rue)] x 1 00 Los términos en la fórmula son los definidos anteriormente. Criterios de aceptación: Ver la Tabla 2. Tabla 2

Nombre Vincristina N-Desformilvincristina

Tiempo de Retención Relativo 1o 1,4 ·.(SR

Criterios de Aceptación, No más de

(%) -

3,0

m.;ul-?01

Cualquier otra impureza individual Impurezas totales

-

2,0

-

60

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85):

Cambio en la redacción:

Tiempo (mh1)

Análisis Muestras:

Contiene no más de 62,5 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de vincristina. • PH (791 ): 3,5-5,5 • PRUEBAS D! ESTERILIDAD (71): Cumple con los requisitos. • OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Etiquetado. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases de vidrio resistentes a la luz. Almacenar en un refrigerador. • ETIQUETADO: La etiqueta indica: "Sólo para Uso Intravenoso-Letal si se Administra por Otras Vías." Cuando la etiqueta indica que contiene más de 2 mg, también debe etiquetarse como Envase a Granel para Farmacias (ver Inyectables (1 )). El etiquetado indica que el fármaco sólo debe dispensarse en envases empaquetados en una envoltura etiquetada, según se indtca a continuación. Cuando se dispensa en un Envase a Granel para Farmacias, está exento del requisito en Inyectables (1) según el cual, el cierre debe ser penetrado sólo una vez después de la reconstitución, usando un dispositivo de transferencia o equipo para dispensar adecuado y estéril, cuando contenga una sustancia o mezcla de sustancias adecuadas para prevenir el crecimiento de microorganismos. Cuando se dispensa, el envase o la jeringa (con la dosis individual preparada para administracion al paciente) debe estar dentro de una envoltura que lleve la declaración: "No Retirar la Cubierta hasta el Momento de la Inyección. Sólo para Uso Intravenoso-Letal si se Administra por Otras Vías."

Monografías Oficiales 1 Vincristina 5569

USP 35

Cambio en la redacción: • ESTÁNDARES DIE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Sulfato de Vinblastina USP [NOTA-No se necesita la determinación de pérdida por secado.] ER Sulfato de Vincristina USP •ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPecsR 01-iul-2011)

Sulfato de Vincri$Una para Inyección DEFINICIÓN El Sulfato de Vincristina para Inyección es una mezcla estéril de Sulfato de Vincristina con diluyentes apropiados. Contiene no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de sulfato de vincristina (C46Hs6N401o · H2S04). [PRECAUCIÓN-Manipular el Sulfato de Vincristina para lny~cci?~ con sumo cuidado ya que es un potente agente CltOtOXICO.) IDENTIFICACIÓN

Cambio en la redacción: • A. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 1 O mg/ml de ER Sulfato de Vincristina USP •o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPecsR o1-iui-2011) en diclorometano y metano! (3:1) Solución madre de la muestra: 25 mg/ml de sulfato de v~~cristina, a partir de Sulfato de Vincristina para lnyecCion en agua Solución muestra: 1 O mg/ml de sulfato de vincristina, a partir de Solución madre de la muestra en metano! Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.) Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de ~plicación: 20 Jll Fase móvil: Eter, metano! y una solución de metilamina (2 en 5) (19:2: 1), preparada en el momento de su uso. Solución reveladora: Disolver 2,0 g de sulfato cérico amónico en 1 00 ml de agua, calentando y mezclando, y agregar lentamente 100 ml de ácido fosfórico. Filtrar si fuera necesario. ' Análisis: Desarrollar la placa para cromatografía en una cámara de prelavado con metanol y secar durante no más de 2 horas antes de usar para lograr la máxima sensibilidad. Marcar la placa con una línea aproximadamente a 15 cm por encima de los puntos de aplicación. Aplicar la Solucion muestra y la Solución estándar aproximadamente a 2,5 cm del extremo inferior de la placa, y secar completamente (puede usarse una corriente de a1re fresco para ayudar a secar las aplicaciones). Colocar la placa en la cámara de desarrollo sin equilibrar que contenga un revestimiento de papel en la pared posterior y las paredes laterales, y Fase móvil hasta una profundidad de aproximadamente 2 cm. Retirar la placa cuando la fase móvil haya alcanzado la línea marcada (aproximadamente 80 minutos) y desechar la fase móvil. Secar la placa en una campana de extracción a temperatura ambiente, calentar sobre una placa metálica en un baño de vapor durante aproximadamente 15 minutos y rociar la placa mientras esté caliente con Solución reveladora. Continuar calentando la placa durante 15 minutos para estabilizar las manchas.

Criterios de aceptación: El valor RF y el color de la mancha principal de la Solución muestra corresponden a los de la Solución estándar. • B._, El tiempo de retención del pico principal de la So/uoon muestra corresponde al de la Solución estándar se' gún se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN

Cambio en la redacción: • PROCEDIMIENTO Solución A: Dietilamina y agua (1 :59). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase ~óvil: ,Metanol•y Solución A (70:30) 1,~ mg/mlecsR 01-'ul-2011) de ER SulSoluCJon ':sta!l~ar: fato de Vmcnst1na USP o ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPecsR 01-iul-2011) en agua Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de • • csR 01-jul-2011) ER Sulfato de Vinblastina USP en • Solución estándarecsR 01-jul-2011) S~luci_ól"_l muestra: •1,2 mg/mlecsR o1-¡u1-2o1 1) de sulfato de vmcnst1na, a partir de Sulfato de Vincristina para Inyección en agua. [NOTA-Agitar para mezclar.] Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 297 nm Columnas Precolumna: Rellena con gel de sílice poroso Guarda columna: 2-5 cm; relleno L1 Columna analítica: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 1 O Jll Aptitud del sistema M~estras: Solución estándar y Solución de aptitud del s1stema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre sulfato de vinc~istina y sulfato de vinblastina, Solución de aptitud del s1stema. [NOTA-Para una columna particular, se pue~~ aumentar la resolución,, incrementando la proporCion de agua en la Fase moví/.] Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Solución estándar ' ' Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcu!ar ~1 porcentaje de la cantidad declarada de sulfato de vmcnst1na (C46Hs6N4010 · HzS04) en la porción de Sulfato de Vincristina para Inyección tomada: Resultado = (ru/r5) x (C5/Cu) x 100

ru rs Cs

respuesta del pico de la Solución muestra del pico de la Solución estándar = concentración de sulfato de vincristina en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de sulfato de vincristina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-11 0,0% =

= respuesta

PRUEBAS DE DESEMPEÑO

Cambio en la redacción: • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905) Procedimiento para uniformidad de contenido Soluci~n amortig~adora: Disolver 6,3 g de formiato de amo~1
5570 Vincristina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: Disolver el contenido de 1 envase de Sulfato de Vincristina para Inyección en un volumen adecuado de Solución amortiguadora para obtener una solución que contenga 40-50 ¡.¡g/mL de sulfato de vincristina. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).) Modo: UV Celda: 1 cm Longitud de onda analítica: 262 nm Blanco: Solución amortiguadora Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de vincristina (C46Hs6N401o · HzS04) en el envase de Sulfato de Vincristina para Inyección tomado: Resultado == (Au! As) x (¡ x V x F

Au As

C5 V

F

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Sulfato de Vincristina USP en la Solución estándar (¡.¡g/mL) = volumen final de la Solución muestra = factor de conversión de unidades, 0,001

mg/¡.¡g Criterios de aceptación: para sólidos.

Cumple con los requisitos

IMPUREZAS • IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución A: Dietilamina y agua (3:197). Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Solución B: Metanol Fase móvil: Ver la Tabla 7. Tabla 1 Tiempo (m in)

Solución A

Solución B

(%)

(%)

o

38 38 8 38 38

62 62 92 62 62

12 27 29 34

Solución muestra A: 1 mg/mL de sulfato de vincristina, a partir de Sulfato de Vincristina para Inyección en agua Solución muestra B: 0,04 mg/mL de sulfato de vincristina en agua, a partir de Solución muestra A Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, excepto que se debe usar una Velocidad de flujo de 2 mL/min y un Volumen de inyección de 200 ¡.¡L. Analisis Muestras: Solución muestra A y Solución muestra B Calcular el porcentaje de cada 1mpureza en la porción de Sulfato de Vincristina para Inyección tomada: Resultado = [ruAI(LruA + 25ruB)] x 1 00

ruA

= respuesta del pico de cada impureza que

ru 8

aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A = respuesta del pico de vincristina de la Solución muestra B

Calcular el porcentaje de impurezas totales en la porción de Sulfato de Vincristina para Inyección tomada: Resultado = [LruAI(LruA + 25rua)] x 100

rua

= respuesta del pico de cdda impureza que aparezca después del pico del disolvente de la Solución muestra A == respuesta del pico de vincristina de la Solución muestra B

Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de 2,0% Impurezas totales: No más de 5,0% PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE ESTERILIDAD (71 ): Cumple con los requisitos. • PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS (85): Contiene no más de 100,0 Unidades USP de Endotoxina/mg de sulfato de vincristina. • SOLUCIÓN RECONSTITUIDA: Al momento de su uso, cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Soluciones Reconstituidas.

• OTROS REQUISITOS: Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), Etiquetado. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar según se indica en Inyectables (1 ), Envases para Sólidos Estériles. Almacenar en un refrigerador. • ETIQUETADO: La etiqueta indica, "Sólo para Uso Intravenoso-Letal si se Administra por Otras Vías". Cuando la etiqueta indica que contiene más de 2 mg, también debe etiquetarse como Envase a Granel para Farmacias (ver Inyectables (1 )). El etiquetado indica que el fármaco sólo debe dispensarse en envases empaquetados en una envoltura etiquetada, según se ind1ca a continuación. Cuando se envasa en un Envase a Granel para Farmacias, está exento del requisito en Inyectables (1) según el cual, el cierre debe ser penetrado sólo una vez después de la reconstitución, usando un dispositivo de transferencia o equipo para dispensar adecuado y estéril, cuando contenga una sustancia o mezcla de sustancias adecuadas para prevenir el crecimiento de microorganismos. Cuando se dispensa, el envase o la jeringa (con la dosis individual preparada para administracion al paciente) debe estar dentro de una envoltura que lleve la declaración: "No Retirar la Cubierta hasta el Momento de la Inyección. Sólo para Uso Intravenoso-Letal si se Administra por Otras Vías." Cambio en lo redacción:

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Endotoxina USP ER Sulfato de Vinblastina USP [NOTA-No se necesita la determinación de pérdida por secado para el ER Sulfato de Vinblastina USP.] ER Sulfato de Vincristina USP •ER Sulfato de Vincristina (Valoración) USPecsR o1-iu1·2011l

Vinorelbina, Inyección >> La Inyección de Vinorelbina es una solución estéril de Tartrato de Vinorelbina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de vinorelbina (C4sHs4N40s).

Precaución-Manipular la Inyección de Vinorelbina con sumo cuidado porque es un potente agente citotóxico. Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyecciones monodosis, según se describe en Inyectables (1 ), preferentemente de vidrio Tipo l. Proteger de la luz. Almacenar en un refrigerador. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Compuesto Relacionado A de Vinorelbina USP

USP 35 4- 0-Desaceti lvi norel bina. C1HszN407 · 2C4H606 1037,07 ER Tartrato de Vinorelbina USP Transparencia· y color de la solución-La solución de la inyección (1 O mg por mL) es transparente. La absorbancia de una solución de Inyección, determinada en una celda de 1 cm, a 420 nm, en un espectrofotómetro adecuado y usando agua como blanco, no es mayor de 0,060. Identificación-El tiempo de retención y el espectro UV del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponden con los del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 3,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de vinorelbina. Esterilidad (71 )-Cumple los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de

Monografías Oficiales

1 Vinorelbina 5571

cromatogramas y medir las respuestas de los picos de vinorelbina usando un detector de arreglo de diodos. Calcular la cantidad, en mg, de vinorelbina (C4sHs4N40 8 ) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (778,93/1 079,11 )C(L/O)(ru / r5) en donde 778,93 y 1079,11 son los pesos moleculares de vinorelbina y tartrato de vinorelbina, respectivamente; C es la concentración, en mg por mL, de ER Tartrato de Vinorelbina USP en la Preparación estándar; L es la cantidad declarada, en mg, de vmorelbina en cada mL de Inyección tomada; O es la concentración, en mg por mL, de vinorelbina en la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos a 267 nm obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 3,3 y 3,8. Partículas en Inyectables (788): cumple con los requisitos para inyecciones de pequeño volumen. Compuestos relacionadosFose móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder según se indica en Valoración en Tartrato de Vinorelbina.

Tartrato de Vinorelbina Cambio en la redacción:

Solución estándar y Solución estándar diluida-Proceder según se indica en la prueba de Compuestos relacionados en

Tartrato de Vinorelbina. Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración. Solución de pruebo-Diluir con Fase Móvil una porción de Inyección para obtener una solución que contenga 1 ,O mg de vinorelbina por ml. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en la prueba de Compuestos relacionados en Tartrato de Vinore/bina. No se encuentra más de 1,0% del producto de fotodegradación; no se encuentra más de 0,3% del compuesto relacionado A de vinorelbina; no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza individual; y la suma de todas las imfurezas, excluyendo cualquier pico ubicado por debajo de límite de cuantificación (0,02%), no es más de 2,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ). ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato, Fase móvil y Solución de aptitud del sistema-Proceder según se indica en Valoración en Tartrato de Vinorelbina. Preparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Tartrato de Vinorelbina USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 14 mg por m l. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Inyección, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 1 O mg de vinorelbina, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector de arreglo de diodos y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material Ll. Mantener la temperatura de la columna a 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la retención relativa, r, entre tartrato de vinorelbina y el compuesto relacionado A de vinorelbina no es menor de 1, l. [NOTA-A los efectos de la identificación, los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,8 para el producto de fotodegradación, 1 ,O para vinorelbina y 1,2 para el compuesto relacionado A de vinorelbina.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 J.!L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los

C4sHs4N40s · 2C4H606 1079,11 •8'-Norvincaleukoblastine, 3',4'-didehydro-4'-deoxy-, [R-( R*, R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1 :2) (salt);.o~.usP35 L-( +)-Tartrato (sal) de 3',4' -dideshidro-4' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina (2:1) (125317-39-7].

DEFINICIÓN El Tartrato de Vinorelbina contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de tartrato de vinorelbina (C4sHs4N40s · 2C4H606), calculado con respecto a la sustancia anhidra. [PRECAUCIÓN-El Tartrato de Vinorelbina es citotóxico. Se debe tener mucho cuidado para evitar la inhalación de partículas y la exposición de la piel a dicha sustancia.] IDENTIFICACIÓN (197K): Muestra: Disolver 1 O mg en 5 mL de agua, agregar 0,5 mL de hidróxido de sodio 5 N y extraer con 5 mL de cloruro de metileno. Filtrar el extracto orgánico a través de sulfato de sodio anhidro y evaporar el extracto orgánico hasta un volumen de aproximadamente 0,5 mL. Criterios de aceptación: Cumple con los requisitos.

• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO

Cambio en la redacción: • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la "'Valoración ..... usPJS

• c.

Solución muestra: Equivalente a 15 mg/mL de ácido tartárico en agua. Análisis: Agregar O, 1 mL de una solución de 1 00 mg/mL de bromuro de potasio, O, 1 mL de una solución de 20 mg/mL de resorcinol y 3 mL de ácido sulfúrico a O, 1 mL de la Solución muestra . Calentar en un baño de agua

5572 Vinorelbina

1 Monografías Oficiales

caliente durante 5-1 O minutos hasta que se desarrolle un color azul oscuro. Dejar que se enfríe, luego verter la solución en agua. Criterios de aceptación: El color cambia a rojo (presencia de tartratos). VALORACIÓN

Cambio en lo redacción: • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: Disolver 6,9 g de fosfato monobásico de sodio en 900 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4,2 y diluir con agua hasta 1000 ml. Fase móvil: Disolver 1,22 g de 1-decanosulfonato de sodio en 620 ml de metano! y agregar 380 ml de Solución

amortiguadora. Solución de aptitud del sistema: Preparar una solución que contenga 1,4 mg/ml de ER Tartrato de Vinorelbina USP y 0,01 mg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Vinorelbina USP en agua. Exponer una porción de esta solución en un aparato con lámpara de xenón adecuado capaz de suministrar una dosis de 1600 Kj/m 2 entre 31 O y 800 nm a una potencia de 500 W/m 2 durante 1 hora para generar un producto de fotodegradación adicional, ... 3,6-epoxi vinorelbina .... usP35 Solución estándar: 1,4 mg/ml de ER Tartrato de Vinorelbina USP en Fase móvil Solución muestra: 1,4 mg/ml de Tartrato de Vinorelbina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 267 nm Columna: 3,9 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ~m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ~L Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud AResolución: No menos de 1 ,S ... usm entre vinorelbina y compuesto relacionado A de vinorelbina, Solución

de aptitud del sistema Afactor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar... usP35 Desviación estándar relativa: No menos de 2,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de tartrato de vinorelbina (CsHs4N40s · 2C4H606 ) en la porción de Tartrato de Vinorelbina tomada: Resultado= (ru!rs) x (Cs/Cu) x 100

ru

= respuesta del pico de vinorelbina de la

r5

= respuesta del pico de vinorelbina de la

Solución muestra C5

Solución estándar

= concentración de ER Tartrato de Vinorelbina USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Tartrato de Vinorelbina en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra

USP 35 IMPUREZAS • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281):

No más de 0,1%

Cambio en la redacción: • IMPUREZAS ORGÁNICAS Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de Aptitud del Sistema, Solución muestra y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución madre del estándar: Usar la Solución estándar según se preparó en la Valoración. Solución estándar: 0,28 ~g/ml de tartrato de vinorelbina en Fase móvil, a partir de Solución madre del

estándar Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración, usando un tiempo de corrida de no menos de tres veces el tiempo de retención de vinorelbina. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tartrato de Vinorelbina tomada: Resultado= (ru/rr) x 100

ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

Solución muestra rr

= suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7. [NOTA-No tomar en cuenta ningún pico con un área menor o igual a la mitad del área del pico de vinorelbina en la Solución estándar.] Tabla 1

Nombre 3 6-Epoxi vinorelbina• Vinorelbina Compuesto relacionado A de vinorelbinab

Tiempo de Retención Relativo 08 1o 1,2

Criterios de Aceptación, No más de(%) 03 -

0,2

Cualquier impureza no especificada'

-

0,2

Impurezas Totales"

-

07

• A3',4',7,8-Tetradeshidro-3,4'-didesoxi-3,6-epoxi-6,7-dihídro-8'norvincaleucoblastína._..usP3S b 4-0-Desacetilvinorelbina. 'Cualquier impureza individual o impurezas coeluidas que comprendan un pico individual. d Excluyendo 3,6-epoxi vinorelbina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • TRANSPARENCIA DE LA SOLUCIÓN: Solución muestra: Equivalente a 1 O mg/ml de vinorelbina anhidra en agua, a partir de Tartrato de Vinorelbina Criterios de acepta~ión: La solución es transparente. • COLOR DE LA SOLUCION: Solución muestra: Equivalente a 1 O mg/ml de vinorelbina anhidra en agua, a partir de Tartrato de Vinorelbina Análisis: Determinar la absorbancia de la Solución muestra en una celda de 1 cm a 420 nm en un espectrofotómetro adecuado, usando agua como blanco. Criterios de aceptación: No más de 0,03 • PH (791 ): 3,3-3,8, en una solución de 1 O mg/ml • DETERMINACION DE AGUA, Método la (921): No más de 4,0%

USP 35 REQUISITOS ADICiONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar en un congelador. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Vinorelbina USP 4-0-Desacetilvinorelbina. C4JHszN407 · 2C4H606 1037,07 ER Tartrato de Vinorelbina USP

Vitamina A DEFINICIÓN La Vitamina A contiene una forma adecuada de retino! (C 20 H30 0; alcohol de vitamina A) y posee una actividad de vitamina A equivalente a no menos de 95,0% de 1~ declarada en la etiqueta. Puede estar c~mpu~s~a por ret1nol o ésteres de re~ini!o formados a p~rt1r de _ac1dos gras~s. comestibles, pnnc1palmente los ac1dos ac_et1co y palm1t1co. Puede estar diluida con aceites comestibles; o puede estar incorporada en vehículos o excipientes sólidos comestibles; y puede contener agentes antimicrobianos adecuados, dispersantes y antioxidantes. IDENTIFICACIÓN • A REACCIÓN DE COLOR CON ANTIMONIO 111 S~lución muestra: Equivalente a 6 ¡.lg/mL de retino! en cloroformo Análisis: Agregar 1 O mL de tricloruro de antimonio SR a 1 mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación: Aparece de inmediato un color azul transitorio. , • B. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Solución estándar: Disolver el contenido de 1 ampolla de ER Vitamina A USP en cloroformo para obtener 25,0

ml. Solución muestra para la forma líquida de vitamina A: Disolver un volumen, equivalente aproximadamente a 15 000 Unidades USP, en cloroformo para obtener 10,0 mL de solución. Solución muestra para la forma sólida d~ vitamina A: Transferir una cantidad, equivalente aproximadamente a 15 000 Unidades USP a un separador, agregar 75 mL de agua y agitar vigoros~mente durante 1 minuto. Extraer con 10,0 mL de cloroformo agitando dura~te J minuto y centrifugar para clarificar el extracto cloroform1co. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Modo: TLC Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación Solución estándar: 15 ~-tL Solución muestra: 1O ~-tL Fase móvil: Una mezcla de ciclohexano y éter (4:1) Solución reveladora: Ácido fosfomolíbdico SR Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra correspondiente , . . . Dejar que el frente de la fase movll re~orra un_a d1stanc1a de 1 O cm, retirar la placa y secar al a1re. Roc1ar la placa con Solución reveladora. Criterios de aceptación: La mancha verde azulada que se forma indica la presencia de retino!. Los valores Rr aproximados de las manchas predo!T!mantes, correspondientes a las diferentes formas de retmol, son O, 1 para la forma del alcohol, 0,45 para el acetato y 0,7 para el palmitato.

Monografías Oficiales

1 Vitamina 5573

VALORACIÓN • VALORACIÓN DE VITAMINA A (571) Muestra: Usar una cantidad adecuada de vitamina A. Análisis: Proceder según se indica en el capítulo. Criterios de aceptacion: Equivalente a no menos de 95,0% de la cantidad declarada de la actividad de vitamina A PRUEBAS ESPECÍFICAS • COCIENTE DE ABSORBANCIAS Muestra: Usar una cantidad adecuada de vitamina A. Análisis: Proceder según se indica en Valoración de Vita. mina A (571 ), Método Químico. Criterios de aceptación: El cociente de la a~sorbanc1a corregida [A 325 ] con respecto a la absorbanc1a observada [Am] es no menos de 0,85. . REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases Impermeables, preferiblemente en un gas inerte. Proteger de la luz. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando_ la forma quí~ic;a de la vitamina; la presencia de cualqu1er agente antl~lcro­ biano, dispersante, antioxidante u otra sustancia agregada; y la actividad de la vitamina A en término~ ~e la cantidad equivalente de_ retino!, en _';lg/g. La _act1v1dad de la vitamina A puede indicarse tamb1en en Un1dades USP, considerando que 1 Unidad USP de Vitamina A equivale a la actividad biológica de 0,3 ¡.lg del isómero todo-trans de retino!. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Vitamina A USP

Vitamina A, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Vitamina A contienen no menos de 95,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de vitamina A. IDENTIFICACIÓN • A.

Solución muestra: Una solución que contenga el equivalente a 6 ¡.lg/mL de retino!, a partir de Cápsulas en cloroformo Análisis: Agregar 1 O mL de tricloruro de antimonio SR a 1 mL de Solución muestra. Criterios de aceptación: Aparece de inmediato un color , , azul transitorio. • B. PRUEBA DE IDENTIFICACION POR CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA Solución estándar: Una solución que contenga el eguivalente a 0,5 mg/mL de retino!, a partir de ER Vitam1na A USP en cloroformo Solución muestra: Disolver o extraer con cloroformo una cantidad de contenido de Cápsulas hasta obtener una solución con una concentración nominal de 0,5 mg/mL de retino!. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Cromatografía en Capa Delgada.)

Adsorbente: Capa de mezcla de gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm Volumen de aplicación: 1 O ~-tL Fase móvil: Ciclohexal")o y éter (4:1) Solución reveladora: Acido fosfomolíbdico SR Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, usando la Fase móvil. Localizar las manchas en la placa usando la Solución reveladora.

Criterios de aceptación: La mancha verde azulada que se forma indica la presencia de retino!. Los valores Rr aproximados de las manchas predominantes, correspon-

5574 Vitamina

1 Monografías Oficiales

dientes a las diferentes formas de retinol, son O, 1 para la del alcohol, 0,45 para el acetato y 0,7 para el palm1tato.

form~

VALORACIÓN • CONTENIDO DE VITAMINA A Análisis: Usando no menos de 5 Cápsulas, proceder según se indica en Valoración de Vitamina A (571 ). Calcular el contenido en mg de retinol (C2oH 30 0) y Unidades. USP de Vitamina A por Cápsula. Calcular el porcenta¡e de la cant1dad declarada de vitamina A como retinol, en las Cápsulas. ' Criterios de aceptación: 95,0%-120% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701) Líquido de inmersión: Usar solución amortiguadora de acetat~ 0,05 M, preparada mezclando 2,99 g de acetato de sod1o y 1,66 mL de ácido acético glacial con agua para obtener 1000 mL de solución con un pH de 4,5 ± 0,05. Temperatura: 37 ± 2o Tiempo: 45 min Criterios de aceptación: Cumplen con, los requisitos. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. PRUEBAS ESPECÍFICAS • COCIENTE DE ABSORBANCIAS: El cociente entre la absorbancía c~megida [Aps] y _la ~bsorbancia o~~ervada [Am], determrnadas segun se 1nd1ca en Valoraoon de Vitamina A (571 ), es no menos de 0,85. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Etiquetar las Cápsulas indicando la forma química de la vitamina y la actividad de la vitamina A en tér~!nos de la c~ntid_ad equivale~te de retinol en mg. La act1v1dad de la v1tamrna A tambien puede indicarse en Unidades USP por Cápsula, considerando que 1 Unidad USP de Vitamina A equivale a la actividad biológica de 0,3, flg del isómero todo trans del retinol. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Vitamina A USP

Vitamina A, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Vitamina A contienen acetato de retinilo o palmitato de retinilo en una cantidad equivalente a no menos de 95,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de vitamina A, como retinol (C 20 H300). IDENTIFICACIÓN [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] • A. PROCEDIMIENTO Solución muestra: Un~ solución gue contenga el equivalente a 6 flg/mL de retrnol, a part1r de Tabletas reducidas a polvo en cloruro de metileno. Análisis: Agregar 1 O ml de tricloruro de antimonio SR a 1 mL de la Solución muestra. Criterios de aceptación: Aparece inmediatamente un color azul transitorio. • B. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: Una solución que contenga el equivalent~ ~ 0,5 mg/mL de n;tinol, a partir de ER Acetato de Ret1nilo USP o ER Palm1tato de Retinilo USP en cloruro de metileno. Sol~ción muestra: Ag~egar 15 ml de agua a una porCion de Tabletas reduc1das a polvo fino, equivalente a 5

USP 35

mg de retinol, someter a ultrasonido, y agitar vigorosamente durante 2 minutos. Extraer con 1 O mL de cloruro de metileno agit~ndo durante 2 minutos. Centrifugar y usar la capa rnfenor del extracto de cloruro de metileno. Volumen de aplicación: 1 O ¡.¡L, en una banda de 8 mm Fase móvil: Ciclohexaf)o y éter (4:1) Solución reveladora: Acido fosfomolíbdico SR Análisis: Proceder según se indica en el capítulo, usando la Fase móvil. Localizar las manchas en la placa usando la

Solución reveladora. Criterios de ac~ptación: El valor RF de la mancha principal de la Soluoon muestra corresponde al de la Solución

estándar. • C."' El tiempo de retención del pico principal de la Soluoon muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil: n-Hexano Solu~ión estándar 1: Una solu_ción que contenga el equ1valente a 15 ¡.¡g/ml de retrnol a partir de ER Acetato de Retinilo USP en n-hexano. ' Solu~ión estándar 2: Una solu_ción que contenga el equ1valente a 15 f!g/ml de retrnol, a partir de ER Palmitato de Retinilo USP en n-hexano. Solución de aptitud del sistema: Mezclar volúmenes iguales de Solución estándar 7 y Solución estándar 2. Solución muestra: Reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Agregar 15 mL de agua a una porción del polvo, equivalente a 5 Tabletas, y someter a ultrasonido durante 5 mir:utos. Agregar 15 ml de n-hexano y agitar dur~nte 15 ~1nut?s en un agita?or de movimiento tipo muneca (wnst-act1on) en un bano de agua mantenido a 60°. Agregar 1 O mL de dimetilsulfóxido y agitar durante un p_en_odo adicional_de 30 minutos en un agitador de mov1m1ento t1po muneca en un baño de agua mantenido a 60°. [NOTA-Ajustar el agitador de movimiento tipo muñeca para asegurar que el contenido del recipiente se _mezcle vigorosa y completamente.] Centrifugar y transfenr la capa de hexano a un matraz volumétrico d_e 100 m l. Repetir la extracción con tres porciones adiCionales de 15 mL de n-hexano agitando minuciosamente cada una durante 5 minutos. Diluir los extractos en el matraz volumétrico con n-hexano a volumen. Volver a diluir esta solución con n-hexano hasta obtener una solución con una concentración equivalente a 15 ¡.¡g/ml de retinol. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 325 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L8 de 3 ¡.¡m Velocidad de flujo: 1 mL/min Volumen de inyección: 40 ¡.¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 O entre la forma todo trans de palmitato de retinilo y la forma todo trans de acetato de retinilo Desviación estándar relativa: No más de 3 Oo/o Análisis ' Muestras: Solución estándar 7 o Solución estándar 2 y

Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de vitamina A, como retinol (CzoHJoO), en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= área del pico de la forma todo

trans del éster

de retinilo de la Solución muestra

USP 35

Monografías Oficiales

trans del éster de retinilo de la Solución estándar correspondiente Cs = concentración de retinol en la Solución estándar correspondiente (¡.1g/mL) Cu = concentración nominal de vitamina A, como retinol, en la Solución muestra (¡.1g/mL) Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% de la cantidad declarada de vitamina A, como retinol (C2oH3oO) rs

= área del pico de la forma todo

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711) [NOTA-Realizar esta prueba bajo condiciones de iluminación que minimicen la fotodegradación.] Medio: Ascorbato de sodio al 1 o/o (p/v) y octoxinol 9 al 1 o/o (p/v) en solución amortiguadora de fosfato 0,05 M de pH 6,8; 900 mL Aparato 2: 75 rpm Tiempo: 45 min Solución estándar: Disolver una cantidad adecuada de ER Acetato de Retinilo USP o ER Palmitato de Retinilo USP en alcohol isopropílico, y diluir con Medio hasta obtener la concentración similar a la esperada en la Solución muestra. [NOTA-La cantidad de alcohol isopropílico debe ser 5%-1 0%.] Solución muestra: Retirar una porción de la solución en análisis, pasar a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡1m, y usar la muestra combinada como la muestra de prueba. Solución A: Metanol y agua (90:1 O) Solución B: Metanol y alcohol isopropílico (55:45) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo (mlñ)

o 8 13 131 15

Solución A

Solución B

(%) 100

(%)

o o

100 100

100 100

o o

o

Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 325 nm Columna: 4,6 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 ¡1m Velocidad de flujo: 1,O mL/min Volumen de inyección: 50 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 ,5 para acetato de retinilo y no más de 2,0 para palmitato de retinilo Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de acetato de retinilo o palmitato de retinilo disuelto: Resultado = (ru!rs) x (Cs x V/L) x 1 00

trans del éster de retinilo de la Solución muestra rs = área del pico de la forma todo trans del éster de retinilo de la Solución estándar correspondiente Cs = concentración de retinol en la Solución estándar correspondiente (11g/mL) V = volumen de Medio, 900 mL L = cantidad declarada de vitamina A, como retinol (11g/Tableta) Tolerancias: No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de acetato de retinilo o palmitato de retinilo ru

= área del pico de la forma todo

1 Vitamina 5575

• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente. Proteger las Tabletas de la luz. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando la forma química de vitamina A presente e indicando la actividad de vitamina A en términos de la cantidad equivalente de retinol. La actividad de Vitamina A también se puede declarar en Unidades USP. Las Unidades USP de actividad para vitaminas, cuando existan o hayan existido anteriormente, equivalen a las unidades internacionales correspondientes, siempre que tales unidades hayan existido previamente. Las unidades internacionales (UI) para vitaminas se han discontinuado; no obstante, continúa el uso de Ul en las etiquetas de los productos de vitaminas. Cuando los artículos se etiquetan en términos de Unidades además del etiquetado requerido, la relación de las Unidades USP o Ul con respecto a la masa es la siguiente. Una Unidad USP de Vitamina A = O, 3 119 de la forma todo trans de retinol (alcohol de vitamma A) ó O, 344 ¡.1g de la forma todo trans de acetato de retinilo (acetato de vitamina A) ó 0,55 11g de la forma todo trans de palmitato de retinilo (palmitato de vitamina A) y 1 ¡.1g de retinol (3,3 Unidades USP de Vitamina A) = 1 equivalente de retinol (RE, por sus siglas en ,inglés). • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acetato de Retinilo USP ER Palmitato de Retinilo USP

Vitamina A, Preparación Oral Líquida DEFINICIÓN La Preparación Oral Líquida de Vitamina A es una emulsión, suspensión o solución que contiene acetato de retinilo o palmitato de retinilo en una cantidad equivalente a no menos de 95,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de vitamina A, como retinol (C 2oHJo0). IDENTIFICACIÓN [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] • A. PROCEDIMIENTO Solución muestra: Preparar una solución en cloruro de metileno que contenga una cantidad de Preparación Oral Líquida equivalente a aproximadamente 6 11g de retinol en 1 mL. Análisis: Agregar 1 O mL de tricloruro de antimonio SR a 1 mL de Solución muestra. Criterios de aceptación: Aparece inmediatamente un color azul transitorio. • B. PRUEBA DE IDENTIFICACIÓN POR CROMATOGRAFÍA EN CAPA DELGADA (201) Solución estándar: 0,5 mg/mL de retinol a partir de ER Acetato de Retinilo USP o ER Palmitato de Retinilo USP en cloruro de metileno Solución muestra: Disolver o extraer con cloruro de metileno una cantidad de Preparación Oral Líquida para obtener una solución con una concentración nominal de 0,5 mg/mL de retinol. Volumen de aplicación: 1 O 11L en una banda de 8 mm Fase móvil: Una mezcla de ciclohexano y éter (4:1) Solución reveladora: 0,2 g/mL de ácido fosfomolíbdico en alcohol. Filtrar y usar únicamente el filtrado transparente. Análisis: Aplicar la Solución muestra en el punto de inicio del cromatograma y proceder según se indica en Cromatografía (621 ), Cromatografía en Capa Delgada. Dejar que el frente de la fase móvil recorra 1 O cm, retirar la placa, y secar al aire. Rociar con Solución reveladora.

5576 Vitamina 1 Monografías Oficiales Criterios de aceptación: Se forma una mancha verde azulada indicativa de la presencia de retino!, y su valor Rr corresponde al de la Solución estándar. Los valores Rr aproximados de las manchas predominantes, correspondientes a las diferentes formas de retino!, son O, 1 para la forma alcohólica, 0,45 para el acetato y 0,7 para el palmitato. VALORACIÓN • VITAMINA A [NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Fase móvil: n-Hexano Solución estándar 1: 13 Jlg/mL de retino!, a partir de ER Acetato de Retinilo USP en n-hexano Solución estándar 2: 13 Jlg/mL de retino!, a partir de ER Palmitato de Retinilo USP en n-hexano Solución de aptitud del sistema: Mezclar volúmenes iguales de Solución estándar 1 y de Solución estándar 2. Solución muestra Para Preparación Oral Líquida en vehículos oleosos en envases unitarios: Dispensar el contenido de no menos de 30 envases unitarios, siguiendo las instrucciones de uso según se indican en el etiquetado. Pesar directamente el contenido individual dispensado de cada envase unitario y calcular el promedio. [NOTA-No calcular el peso del contenido dispensado por diferencia de peso entre el envase lleno y vacío. Las cápsulas destinadas para uso como envase unitario no deben enjuagarse después de vaciar su contenido.] Mezclar los contenidos hasta obtener una muestra homogénea. Transferir una cantidad de la solución combinada a un matraz volumétrico adecuado; disolver con hexano y diluir con hexano cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, para obtener una solución que contenga aproximadamente el equivalente a 1 3 Jl.g/mL de retino!, basándose en la cantidad declarada. Para Preparación Oral LíCJuida en vehículos oleosos en envases de unidades multiples: Disolver un volumen medido con exactitud de Preparación Oral Líquida en un volumen adecuado de hexano y diluir con hexano, cuantitativamente y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución que contenga aproximadamente el equivalente a 1 3 Jlg/mL de retino!, basándose en la cantidad declarada. Para Preparación Oral Líquida en vehículos acuosos: Transfenr una masa, o un volumen medido con exactitud de Preparación Oral Líquida, a un embudo de separación y extraer cuantitativamente con hexano u otro disolvente adecuado. Diluir con hexano, cuantitativamente y en diluciones sucesivas, si fuera necesario, para obtener una solución que contenga aproximadamente el equivalente a 1 3 Jlg/mL de retino!, basándose en la cant1dad declarada. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 325 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L8 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 40 JlL Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 O entre todo-trans-acetato de retinilo y todo-trans-palmitato de retinilo Desviación estandar relativa: No más de 3,0% Análisis Muestras: Solución estándar 1 o Solución estándar 2 y

Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de vitamina A, como retino! (C2oHJoO), en cada envase individual: Resultado = (ru/rs) x (C/W) x (V /D) x U x (1 00/L)

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ru

= respuesta del pico del éster de

todo-trans-

retinilo correspondiente de la Solución

muestra rs

= respuesta del pico del éster de

todo-trans-

retinilo de la Solución estándar apropiada C = concentración de retino! (C7oHJoO), en la Solución estándar apropiada (m9/mL) W = masa o volumen de la Preparacion Oral Líquida compuesta tomada (mg o mL) V = volumen de la Solución muestra (mL) D = factor de dilución (volumen de dilución/volumen de alícuota) = para envases de unidades múltiples: volumen U declarado de cada unidad de dosificación (mL); o para envases unitarios: masa promedio (mg) del contenido dispensado de cada envase individual, siguiendo las instrucciones de uso según se indican en el etiquetado L = cantidad declarada de vitamina A, como retino! (C2oH3oO), en cada unidad de dosificación (mg) Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • VOLUMEN DE ENTREGA (698) Para Preparación Oral Líquida en envases de unidades múltiples: Cumple con los requisitos., • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905) Para Preparación Oral Líquida en envases unitarios: Vaciar Jos envases unitarios, siguiendo las instrucciones de uso según se indican en el etiquetado. El contenido así dispensado y pesado directamente, cumple con los requisitos. [NOTA-No calcular el peso del contenido dispensado por diferencia de peso entre el envase lleno y vacío. No enjuagar las Cápsulas destinadas para uso como envases unitarios después de vaciar e contenido.] REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Se puede envasar en envases unitarios. [NOTA-Se pueden usar cápsulas como envases unitarios adecuados siempre que se envasen en envases secundarios críticos según se describe en Buenas Prácticas de Envasado (11 77).] • ETIQUETADO: El etiguetado indica que el producto es Preparación Oral L1quida de Vitamina A. Etiquetar la Preparación Oral Líquida indicando la forma éster en la que se encuentra presente la vitamina e indicando la cantidad de vitamina A dispensada por cada unidad de dosificación en términos de la cantidad equivalente de retino! en mg/unidad de dosificación. La cantidad de vitamina A dispensada se puede declarar también en Unidades USP/unidad de dosificación, basándose en que 1 Unidad USP de Vitamina A es igual a la actividad biológica de O, 3 Jlg de todo-trans-retinol. Las cápsulas usadas como envases unitarios pueden eximirse de los requisitos de etiquetado individual, siempre que se envasen en un envase secundario adecuadamente etiquetado que incluya instrucciones de uso y administración para cada unidad de dosificación de la Preparación Oral Líquida. Etiquetar la Preparación Oral Líquida en envases de unidades múltiples indicando el volumen de cada unidad de dosificaciÓn. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Acetato de Retinilo USP ER Palmitato de Retinilo USP

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Vitamina E » La Vitamina E es una forma de alfa tocoferol (C29Hso02). Incluye lo siguiente: d-aifa tocoferol o di-alfa tocoferol (C29Hso02); acetato de d-aifa tocoferilo o acetato de di-alfa tocoferilo (C3, Hs2Ü3); succinato ácido de d-aifa tocoferilo o succinato ácido de di-alfa tocoferilo (C33Hs40s). Contiene no menos de 96,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C29Hso02, C3, Hs2Ü3 o C33Hs4Üs, respectivamente.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Proteger el d-aifa tocoferol o di-alfa tocoferol con una atmósfera de un gas inerte. Etiquetado-Etiquetar la Vitamina E para indicar la forma química y para indicar si es la forma d- o di-. La actividad de la Vitamina E puede ser expresada en términos de la cantidad declarada equivalente de d-aifa tocoferol, en mg por g, basada en la siguiente relación entre las antiguas Unidades USP (igual a las antiguas Unidades Internacionales) y la masa.* Estándares de referencia USP (11 )ER Alfa Tocoferol USP ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP ER Succinato Ácido de Alfa Tocoferilo USP

IdentificaciónSolución de prueba para acetato de alfa tocoferilo--{NOTAUsar material de vidrio con protección actínica.] Transferir aproximadamente 220 mg. de acetato de d-aifa tocoferilo o acetato de di-alfa tocoferilo, pesados con exactitud, a un matraz de fondo redondo de 150 mL, con tapón de vidrio, y disolver en 25 mL de alcohol deshidratado. Agregar 20 mL de ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 7) y someter a reflujo en un aparato que sea totalmente de vidrio durante 3 horas, prote$Jido de la luz del sol. Enfriar, transferir a un matraz volumetrico de 200 mL, agregar ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 72) a volumen y mezclar. Solución de prueba para succinato ácido de alfa tocoferilo[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir una cantidad pesada con exactitud de la muestra, que equivalga aproximadamente a 200 mg de alfa tocoferol, a un matraz de fondo redondo de 250 mL, con tapón de vidrio, disolver en 50 mL de alcohol deshidratado y someter a reflujo durante 1 minuto. Mientras la solución está en ebullición, agregar, a través de un condensador, 1 g de perlas de hidróxido de potasio, uno a la vez para evitar el sobrecalentamiento. [Precaución-Usar lentes de sec;uridad.] Mantener el reflujo durante 20 minutos y, sin enfnar, agregar 2 mL de ácido clorhídrico gota a gota a través del condensador. [NOTA-Esta técnica es esencial para evitar la acción oxidante del aire mientras la muestra está en un medio alcalino.] Enfriar, y transferir el contenido del matraz a un embudo de separación de 500 mL, enjuagar el matraz con 100 mL de agua y 100 mL de éter, y agregar los enjuagues al embudo de separación. Agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen, y recolectar cada una de las dos capas en embudos de separación individuales. Extraer la capa acuosa con dos porciones de 50 mL de éter y agregar estos extractos al principal extracto etéreo. Lavar los extractos combinados de éter con cuatro porciones de 100 mL de • En términos de Unidades USP, 1 mg de d/-alfa tocoferol = 1,1 antiguas Unidades USP de Vitamina E; 1 mg de acetato de di-alfa tocoferilo = 1 anti· gua Unidad USP de Vitamina E; 1 mg de succinato ácido de di-alfa tocoferilo = 0,89 antiguas Unidades USP de Vitamina E; 1 mg de d-aifa tocoferol = 1,49 antiguas Unidades USP de Vitamina E; 1 mg de acetato de d-aifa tocoferilo = 1,36 antiguas Unidades USP de Vitamina E; y 1 mg de succinato ácido de daifa tocoferilo = 1,21 antiguas Unidades USP de Vitamina E. En términos de equivalentes de d-alla tocoferol, 1 mg de acetato de d-aifa tocoferilo = 0,91; 1 mg de succinato ácido de d-aifa tocoferilo = 0,81; 1 mg de d/-alfa tocoferol = 0,74; 1 mg de acetato de d/-alfa tocoferilo = 0,67; y 1 mg de succinato ácido de di-alfa tocoferilo = 0,60.

Monografías Oficiales

1 Vitamina

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agua, después evaporar la solución de éter en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden aproximadamente 7 u 8 mL. Completar la evaporactón, retirando las últimas trazas de éter sin aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 72), transferir a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con ácido sulfúrico alcohólico y mezclar. A: Preparar una solución en alcohol deshidratado que contenga 1 O mg de alfa tocoferol no esterificado en 1O mL, o usar 1O mL de Solución de prueba para acetato de alfa tocoferilo o de Solución de prueba para succinato ácido de alfa tocoferilo. Agregar, con agttación por rotación suave, 2 mL de ácido nítrico y calentar aproximadamente a 75o durante 15 minutos: se desarrolla un color anaranjado o rojo brillante. B: Preparar una solución de aproximadamente 100 mg, pesados con exactitud, de alfa tocoferol no esterificado en 50 mL de éter, o en el caso de d-tocoferoles esterificados, transferir a un embudo de separación un volumen medido con exactitud de Solución de prueba para acetato de alfa tocoferilo o de Solución de prueba para succinato ácido de alfa tocoferilo, que equivalga aproximadamente a 100 mg de la muestra de prueba, y agregar 200 mL de agua. Extraer primero con 75 mL y después con 25 mL de eter, y combinar los extractos de éter en otro embudo de separación. A la solución de éter de alfa tocoferol no esterificado o hidrolizado, agregar 20 mL de una solución 1 en 1O de ferricianuro de potasio en solución de hidróxido de sodio (1 en 125) y agitar durante 3 minutos. Lavar la solución de éter con cuatro porciones de 50 mL de agua, descartar los lavados y secar sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar la solución de éter secada en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden aproximadamente 7 u 8 mL, después completar la evaporación retirando las últimas trazas de éter sin aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en 5,0 mL de isooctano y determinar la rotación óptica. Calcular la rotación específica (ver Rotación Optica (781 )), usando como e el número de g de tocoferoles totales, determinados en la Valoración, en cada 100 mL de solución empleada para la prueba: los d-isómeros tienen una rotación específica de no menos de +24°. Las formas di- esencialmente no muestran rotación óptica. C: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración es el mismo que el de la Preparación estándar, ambos en relación con el estándar interno, según se obtienen en la Valoración. Acidez-Disolver 1,O 9 de la muestra de prueba en 25 mL de una mezcla de volumenes iguales de alcohol y éter (que ha sido neutralizada a la fenolftaleína con hidróxido de sodio O, 1 N), agregar 0,5 mL de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio O, 1O N hasta que la solución quede ligeramente rosa después de agitar durante 30 segundos: el succinato ácido de alfa tocoferilo requiere entre 18,0 y 19,3 mL de hidróxido de sodio O, 1O N; las otras formas de Vitamina E no requieren más de 1,O mL de hidróxido de sodio 0,10 N.

Valoración de alfa tocoferoiSolución de estándar interno-Disolver una cantidad pesada con exactitud de hexadecanoato de hexadecilo en nhexano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL. Preparación estándar-[NOTA-Utilizar material de vidrio de baJO actinismo.] Disolver en Solución de estándar interno una cantidad adecuada de ER Alfa Tocoferol USP, pesada con exactitud, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg del Estándar de Referencia en cada mL. Preparación de valoración-{NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Transferir aproximadamente 50 mg de Vitamina E (d- alfa tocoferol o di-alfa tocoferol), pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver

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1 Monografías

Oficiales

en Solución de estándar interno, diluir a volumen con Solución de estándar interno y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Bajo condiciones normales, equipar el instrumento con un detector de ionización a la llama y una columna de 4 mm x 2 m de vidrio de borosilicato rellena con fase líquida G2 del 2% al 5%, sobre un soporte S1 AB de malla 80 a 100, utilizando ya sea un sistema de introducción de muestra recubierto con vidrio o inyección directa en la columna. Mantener la columna isotérmicamente a una temperatura entre 24SO y 265°, mantener el inyector y el detector a una temperatura aproximadamente 1 oo más alta que la de la columna; ajustar la velocidad de flujo del gas transportador para obtener un pico de hexadecanoato de hexadecilo aproximadamente 18 a 20 minutos después de la introducción de la muestra cuando se usa una columna al 2%, o 30 a 32 minutos cuando se usa una columna al 5%. [NOTA-Curar y acondicionar la columna según sea necesario (ver Cromatografía (621 )).] Control de interferencia-Disolver una cantidad pesada con exactitud de la muestra en n-hexano para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Cromatografiar un volumen medido con exactitud de esta solución para obtener un cromatograma cuyo pico principal no muestre menos de 50% de la respuesta maxima del registrador. Cromatografiar similarmente un volumen medido con exactitud de Solución de estándar interno. Si se observa un pico en el cromatograma de la muestra al mismo tiempo de retención que el del hexadecanoato de hexadecilo, hacer las correcciones necesarias para factores de dilución o atenuación, y determinar el área debida al componente de interferencia que debe ser restada al área del pico del estándar interno gue aparece en el cromatograma registrado para la Preparacion de valoración según se indica en el Procedimiento. Aptitud del sistema--Cromatografiar un número suficiente de inyecciones de una mezcla, en n-hexano, de 1 mg por mL de ER Alfa Tocoferol USP y 1 mg por mL de ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP según se ind1ca en el Procedimiento para garantizar que el factor de resolución, R (ver Cromatografía (621 )), no sea menor de 1 ,0. Calibración--Cromatografiar una porción de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento. Calcular el factor de respuesta relativa, F, para la Preparación estándar tomada, por la fórmula: (As/ Ao)(Co / Cs)

en donde Coy Cs son las concentraciones, en mg por mL, de hexadecanoato de hexadecilo y de ER Alfa Tocoferol USP, respectivamente, en la Preparación estándar. Cromatografiar sucesivamente un número suficiente de porciones de la Preparación estándar para garantizar que el factor de respuesta relativa, F, sea constante dentro de un intervalo de 2,0%. Procedimiento-Inyectar en un cromatógrafo de gases apropiado porciones adecuadas (2 a 5 11L) de la Preparación de valoración, y registrar el cromatograma para obtener al menos el 50% de la respuesta máxima del registrador. Medir las áreas bajo el primer pico principal (alfa tocoferol) y segundo pico principal (hexadecanoato de hexadecilo), registrar los valores como au y ao, respectivamente. Calcular la cantidad, en mg, de alfa tocoferol en la Vitamina E tomada, por la fórmula: (SOCo 1 F)(au / ao) en donde C0 es la concentración, en mg por mL, de hexadecanoato de hexadecilo en la Preparación estándar y Fes el factor de respuesta relativa (ver Calibración). Valoración de acetato de alfa tocoferllo-Proceder como se indica para la Valoración de alfa tocoferol, sustituyendo el alfa tocoferol por acetato de alfa tocoferilo y el ER Alfa Tocoferol USP por ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP.

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Valoración de succinato ácido de aii'a tocoferilo-Proceder como se indica para la Valoración de alfa tocoferol, sustituyendo alfa tocoferol por succinato ácido eje alfa tocoferilo y ER Alfa Tocoferol USP por ER Succinato Acido de Alfa Tocoferilo USP. NOTA-Los cromatogramas obtenidos según se indica en las anteriores Valoraciones muestran tiempos de retención relativos de aproximadamente 0,53 para alfa tocoferol, 0,62 para acetato de alfa tocoferilo, 0,54 para succinato ácido de alfa tocoferilo y 1 ,O para hexadecanoato de hexadecilo.

Vitamina E, Cápsulas DEFINICIÓN

Las Cápsulas de Vitamina E contienen Vitamina E o Preparación de Vitamina E, en donde la Vitamina E es una forma de alfa tocoferol (C29Hso02) que incluye d- o di-alfa tocoferol (C29Hso02), d- o di-acetato de alfa tocoferilo (CJ, Hs20J) y d- o dl-succinato ácido de alfa tocoferilo (CJJHs40s); y la Preparación de Vitamina E es una combinación de una sola forma de Vitamina E con una o más sustancias inertes. Las Cápsulas de Vitamina E contienen no menos de 95,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de vitamina E. IDENTIFICACIÓN • A.

[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Soluciones muestra Alfa tocoferol: Solución con concentración nominal de 1 mg/mL en alcohol deshidratado Acetato de alfa tocoferilo: Transferir 220 mg de d- o di-acetato de alfa tocoferilo, a partir del contenido de Cápsulas a un matraz de fondo redondo de 150 mL con tapón de vidrio y disolver en 25 mL de alcohol deshidratado. Agregar 20 mL de ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 7) y someter a reflujo en un aparato que sea totalmente de vidrio durante 3 horas, protegido de la luz solar. Enfriar, transferir a un matraz volumétrico de 200 mL y agregar ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 72) a volumen. Succinato ácido de alfa tocoferilo: [PRECAUCIÓN-Usar lentes de seguridad.] Transferir una cantidad del contenido de Cápsulas, equivalente a 200 mg de alfa tocoferol, a un matraz de fondo redondo de 250 mL, con tapón de vidrio, disolver en 50 mL de alcohol deshidratado Y. someter a reflujo durante 1 minuto. Mientras la soluc1ón está en ebullición, agregar, a través de un condensador, 1 g de pellets de hidroxido de potasio, uno a la vez para evitar el sobrecalentamiento. Mantener el reflujo durante 20 minutos y, sin enfriar, agre9ar 2 mL de ácido clorhídrico, gota a gota, a traves del condensador. [NOTA-Esta técnica es esencial para evitar la acción oxidante del aire mientras la muestra está en un medio alcalino.] Enfriar y transferir el contenido del matraz a un separador de 500 mL, enjuagando el matraz con 1 00 mL de agua y de éter, y agregando los enjuagues al separador. Agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen y recoger cada una de las dos capas en separadores individuales. Extraer la capa acuosa con dos porciones de 50 mL de éter y agregar estos extractos al extracto etéreo principal. Lavar los extractos etéreos combinados con cuatro porciones de 1 00 mL de agua, luego evaporar la solucion etérea en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden aproximadamente 7 u 8 ml. Completar la evaporación, retirando las últimas trazas de éter sin la aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 72), transferir a un matraz volumétrico de 200 mL y

USP 35 diluir con ácido sulfúrico diluido en alcohol (1 en 72) a volumen. Análisis Muestra: Usar la Solución muestra correspondiente. Agregar 2 ml de ácido nítrico agitando por rotación suave a 1 O ml de Solución muestra y calentar aproximadamente a 75o durante 15 minutos. Criterios de aceptación: Se desarrolla un color anaranjado o rojo qrillante. • 8. ROTACION 0PTICA (781) Soluciones muestra Alfa tocoferol: Disolver una cantidad de la muestra equivalente a 1 00 mg de alfa tocoferol en 50 ml de éter. Acetato de alfa tocoferilo: Transferir un volumen de la Solución muestra de Acetato de alfa tocoferilo, usada en la prueba de Identificación A, equivalente a 1 00 mg del artículo en análisis, a un separador, y agregar 200 ml de agua. Extraer con éter, primero con 75 ml, luego con 25 ml; y combinar los extractos etéreos en otro separador. Succinato ácido de alfa tocoferilo: Transferir un volumen de la Solución muestra de Succinato ácido de alfa tocoferilo, usada en la prueba de Identificación A, equivalente a 1 00 mg del artículo en análisis, a un separador, y agregar 200 ml de agua. Extraer con éter, primero con 75 ml, luego con 25 ml; y combinar los extractos etéreos en otro separador. Análisis Muestra: Usar la Solución muestra correspondiente. A todo el volumen de una Solución muestra, preparada según se indicó anteriormente, agregar 20 ml de una solución (1 en 1 O) de ferricianuro de potasio en solución de hidróxido de sodio (1 en 125) y agitar durante 3 minutos. Lavar la solución etérea con cuatro porciones de 50 ml de agua, desechar los lavados y secar sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar la solución etérea secada en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden 7-8 ml, y luego completar la evaporación retirando las últimas trazas de eter sin aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en 5,0 ml de isooctano y determinar la rotación óptica usando e como el número de g de tocoferoles totales, determinados en la Valoración, en cada 100 ml de solución usada para la prueba. Criterios de aceptación Cápsulas que declaran contener isómeros d-: No menos de +24° Cápsulas que declaran contener formas di-: Esencialmente no presentan rotación óptica. • C. El tiempo de retención del pico principal de alfa tocotero! de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN

Monografías Oficiales

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vados y dejar que se sequen las Cápsulas vacías en una corriente de aire seco hasta que no se perciba el olor de n-hexano. Pesar las Cápsulas vacías en el frasco original de pesada tarado y calcular el peso neto promedio por Cápsula. Disolver una porción del contenido combinado de las Cápsulas con Solución de estándar interno hasta obtener una solución con una concentración nominal de 1 mg/ml de Vitamina E (d- o di-alfa tocoferol). Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Vidrio de borosilicato, de 4 mm x 2 m, rellena con fase líquida G2 al 2%-5%, sobre un soporte 51 AB de malla 80 a 100, usando un sistema de introducción de muestra recubierto con vidrio o inyección directa en la columna Temperatura Columna: 24S0-265° (mantenida isotérmicamente) Inyector: 1 oo más alta que la temperatura de la columna Detector: 1 oo más alta que la temperatura de la columna Velocidad de flujo: Ajustar la velocidad de flujo del gas transportador seco para obtener un pico de hexadecanoato de hexadecilo aproximadamente 18-20 minutos después de la introducción de la muestra cuando se usa una columna al 2%, o 30-32 minutos cuando se usa una columna al 5%. Volumen de inyección: 2-5 J.ll Control de interferencia Muestra: Solución de estándar interno y Solución de control de interferencia

Cromatografiar la Solución de control de interferencia para obtener un cromatograma cuyo pico principal presente no menos de 50% de la respuesta máxima del rec;¡istrador. De manera similar, cromatografiar la Solucion de estándar interno. Si se observa un pico en la Solución de control de interferencia al mismo tiempo de retención que el del hexadecanoato de hexadecilo, hacer las correcciones necesarias, por factores de dilución o atenuación, y determinar el área debida al componente de interferencia que debe ser restada del área del pico del estándar interno que aparece en la Solución muestra.

Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1 ,O entre los picos de alfa tocoferol y acetato de alfa tocoferilo Desviación estándar relativa: No más de 2,0% en inyecciones repetidas Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de alfa tocoferol en la porción de Cápsulas tomada:

• ALFA TOCOFEROL

[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Solución de estándar interno: 1 mg/ml de hexadecanoato de hexadecilo en n-hexano Solución estándar: 1 mg/ml de ER Alfa Tocoferol USP en Solución de estándar interno Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Alfa Tocoferol USP y de ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP en n-hexano Solución de control de interferencia: 1 mg/ml de Vitamina E (d- o di-alfa tocoferol) en n-hexano Solución muestra: Pesar no menos de 1 O Cápsulas en un frasco de pesada tarado. Usando una cuchilla afilada u otros medios apropiados, abrir cuidadosamente las Cápsulas, sin perder material de la cubierta, y transferir el contenido combinado de las Cápsulas a un vaso de precipitados de 100 m l. Retirar cualquier sustancia adherida a las cubiertas de las Cápsulas vacías lavando con varias porciones pequeñas de n-hexano. Desechar los la-

Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

Ru Rs

= cociente entre las áreas de los picos de alfa tocoferol y estándar interno de la Solución muestra = cociente entre las áreas de los picos de alfa tocoferol y estándar interno de la Solución estándar

= concentración de ER Alfa Tocoferol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de alfa tocoferol en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% de la cantidad declarada de vitamina E como d- o di-alfa tocoferol (C29Hso02)

Cs

• ACETATO DE ALFA TOCOFERILO

Proceder según se indica en la Valoración de Alfa Tocoferol. Para la Solución estándar y Solución muestra,

5580 Vitamina 1 Monografías Oficiales usar alfa tocoferol en lugar de acetato de alfa tocoferilo y ER Alfa Tocoferol USP en lugar de ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP. Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% de la cantidad declarada de vitamina E como d- o di-acetato de alfa tocoferilo (C31 Hs2Ü3) • SUCCINATO ACIDO DE ALFA TOCOFERILO

Proceder según se indica en la Valoración de Alfa Tocoferol. Para la Solución estándar y Solución muestra, usar succinato ácido de alfa to,coferilo en lugar de alfa tocoferol y usar ER Succinato Acido de Alfa Tocoferilo USP en lugar de ER Alfa Tocoferol USP. Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% de vitamina E como d- o dl-succinato ácido de alfa tocoferilo (CJJHs40s) PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DESINTEGRACIÓN (701)

Solución amortiguadora: Disolver 2,99 g de acetato de sodio y 1,66 mL de ácido acético glacial con agua para obtener 1000 mL de solución con un pH de 4,5 ± 0,05. Medio: Solución amortiguadora Tiempo: 45 min , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases impermeables. Almacenar a temperatura ambiente. Proteger de la luz las Cápsulas que contienen d- o di-alfa tocoferol. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando la forma química de Vitamina E presente e indicando si contiene la forma d- o di-, excluyendo cualquier otra forma diferente que pueda introducirse como constituyente menor del vehículo. Indicar la cantidad de Vitamina E presente. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11)

ER Alfa Tocoferol USP ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP ER Succinato Ácido de Alfa Tocoferilo USP

Vitamina E, Preparación DEFINICIÓN

La Preparación de Vitamina E es una combinación de una sola forma de Vitamina E con una o más sustancias inertes. Puede presentarse en forma líquida o sólida. Contiene no menos de 95,0% y no más de 120,0% de la cantidad declarada de Vitamina E. La Preparación de Vitamina E que declara contener una forma di de Vitamina E puede contener también una pequeña cantidad de una forma d que se presenta como constituyente menor de una sustancia agregada. IDENTIFICACIÓN

[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] • A. Solución muestra: Transferir una cantidad de Preparación equivalente a 200 mg de alfa tocoferol, a un matraz 'de fondo redondo de 250 mL con tapón de vidrio. Disolver en 50 mL de alcohol deshidratado y someter a reflu¡·o durante 1 minuto. Mientras la solución está en ebul ición, agregar, a través de un condensador, 1 g de pellets de hidróxido de potasio, u,no a la vez para evitar el sobrecalentamiento. [PRECAUCION-Usar lentes de seguridad.] Mantener el reflujo durante 20 minutos y, sin enfriar, agregar 2 mL de ácido clorhídrico, gota a gota, a través del condensador. [NOTA-Esta técnica es esencial para evitar la acción oxidante del aire mientras la muestra está en un medio alcalino.] Enfriar y transferir el contenido del matraz a un separador de 500 mL, enjuagando el matraz con 100 mL de

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agua y de éter, y agregando los enjuagues al separador. Agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen Y. recoger cada una de las dos capas en separa~ores Individuales. Extraer la capa acuosa con dos porc1ones de 50 mL de éter y agregar estos extractos al extracto etéreo principal. Lavar los extractos etéreos combinados con cuatro porciones de 1 00 mL de agua, luego evaporar la solución etérea en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden aproximadamente 7-8 mL. Completar la evaporación, retirando las últimas trazas de éter sin aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en alcohol deshidratado, transferir a un matraz volumétrico de 250 mL y diluir con alcohol deshidratado a volumen. Análisis: Agregar 2 mL de ácido nítrico a 1 O mL de la Solución muestra agitando por rotación suave y calentar aproximadamente a 7SO durante 15 minutos. Criterios de aceptación: Se desarrolla un color anaranjado o rojo qrillante. • B. ROTACION OPTICA (781) Solución muestra: Un volumen de la Solución muestra de la prueba de Identificación A, equivalente a 1 00 mg de Preparación Análisis: Transferir la Solución muestra a un separador y agregar 200 mL de a<;~ua. Extraer primero con 75 mL,, luego con 25 mL de eter, y comb1nar los extractos etereos en otro separador. Agregar a los extractos etéreos combinados, 20 mL de una solución (1 en 1 O) de ferricianuro de potasio en solución de hidróxido de sodio (1 en 125) y agitar durante 3 minutos. Lavar la solución etérea con cuatro porciones de 50 mL de agua, desechar los lavados y secar sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar la solución etérea secada en un baño de agua a presión reducida o en una atmósfera de nitrógeno hasta que queden aproximadamente 7-8 mL, luego completar la evaporación retirando las últimas trazas de éter sm aplicación de calor. Disolver inmediatamente el residuo en 5,0 mL de isooctano y determinar la rotación óptica usando e como el número de g de tocoferoles totales, determinados en la Valoración, en cada 100 mL de la solución usada para la prueba. Criterios de aceptación: Los isómeros d- tienen una rotación específica de no menos de +24°. Las formas diesencialmente no presentan rotación óptica. • C. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • ALFA TOCOFEROL

[NOTA-Usar material de vidrio con protección actínica.] Solución de estándar interno: 1 mg/mL de hexadecanoato de hexadecilo en n-hexano Solución estándar: 1 mg/mL de ER Alfa Tocoferol USP en Solución de estándar interno Solución muestra Para la Preparación en forma líquida: Transferir una porción de Preparación, equivalente a 50 mg de alfa tocoferol, a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir con Solución de estándar interno a volumen. Para la Preparación en forma sólida: Transferir una porción de Preparación, equivalente a 50 mg de alfa tocoferol, a un matraz adecuado para reflujo. Agregar 5 mL de agua y calentar en un baño de agua a 60° durante 1 O minutos. Agregar 25 mL de alcohol y someter a reflujo durante 30 minutos. Enfriar y transferir a un separador con ayuda de 50 mL de agua y 50 mL de éter. Agitar vigorosamente, dejar que las capas se separen y recoger cada una de las capas en separadores individuales. Extraer la capa acuosa con dos porciones de 25 mL de éter, combinando los extractos con la capa etérea original. Lavar los extractos combinados con una porción de 25 mL de agua, filtrar las soluciones etéreas a través de 1 g de sulfato de sodio anhidro y evaporar la solución etérea, con ayuda de una corriente

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Monografías Oficiales

de nitrógeno, en un baño de agua controlado a una temperatura que no provoque la ebullición y el derramamiento de la solución etérea. Retirar el recipiente del baño de agua cuando queden 5 ml y completar la evaporación sin aplicación de calor. Disolver el residuo en 50,0 ml de la Solución de estándar interno. Solución de control de interferencia Para la Preparación en forma líquida: Proceder según se indica en Solución muestra para la forma líquida, excepto que se debe disolver la muestra en 50,0 ml de nhexano. Para la Preparación en forma sólida: Proceder según se indica en Solución muestra para la forma sólida, excepto que se debe disolver el residuo en 50,0 ml de nhexano. Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Alfa Tocoferol USP y de ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP en n-hexano Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases Detector: Ionización a la llama Columna: Vidrio de borosilicato, de 4 mm x 2 m, rellena con fase líquida G2 al 2%-5%, sobre un soporte S1 AB de malla 80 a 100 usando un sistema de introducción de muestra recubierto con vidrio o inyección directa en la columna Temperatura Columna: 245°-265°, isotérmica Inyector: 10° más alta que la temperatura de la columna Detector: 1oo más alta que la temperatura de la columna Velocidad de flujo: Ajustar la velocidad de flujo del gas transportador seco para obtener un pico de hexadecanoato de hexadecilo aproximadamente 18-20 minutos después de la introducción de la muestra cuando se usa una columna al 2%, o 30-32 minutos cuando se usa una columna al 5%. Volumen de inyección: 2-5 ¡.¡.L Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,O entre alfa tocoferol y acetato de alfa tocoferilo Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Control de interferencia Muestras: Solución de control de interferencia y Solución de estándar interno Cromatografiar la Solución de control de interferencia para obtener un cromatograma cuyo pico principal presente no menos de 50% de la respuesta máxima del re9istrador. De manera similar, cromatografiar la Solucion de estándar interno. Si se observa un pico en la Solución de control de interferencia al mismo tiempo de retención que el del hexadecanoato de hexadecilo, hacer las correcciones necesarias, para factores de dilución o atenuación, y determinar el área debida al componente de interferencia que debe ser restada del área del pico del estándar interno que aparece en la Solución muestra. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de alfa tocoferol en la porción de Preparación de Vitamina E tomada: Resultado= (Ru!Rs) x (Cs/Cu) x 100

1 Vitamina 5581

= cociente de respuesta entre los picos de alfa tocoferol y estándar interno de la Solución muestra Rs = cociente de respuesta entre los picos de alfa tocoferol y estándar interno de la Solución estándar Cs = concentración de ER Alfa Tocoferol USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de alfa tocoferol en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 95,0%-120,0% • ACETATO DE ALFA TOCOFERILO Proceder según se indica en la Valoración de Alfa Tocoferol. Para la Solución estándar y Solución muestra, usar acetato de alfa tocoferilo en lugar de alfa tocoferol y usar ER Acetato de Alfa Tocoferilo USP en lugar de ER Alfa Tocoferol USP. Criterios d~ aceptación: 95,0%-120,0% • SUCCINATO ACIDO DE ALFA TOCOFERILO Proceder según se indica en la Valoración de Alfa Tocoferol. Para la Solución estándar y Solución muestra, usar succinato ácido de alfa to,coferilo en lugar de alfa tocoferol y usar ER Succinato Acido de Alfa Tocoferilo USP en lugar de ER Alfa Tocoferol USP. Criterios de aceptación: 95,0%-120,0%

Ru

PRUEBAS ESPECÍFICAS • ACIDEZ (para formas líquidas de la Preparación de Vitamina E) Diluyente: Alcohol y éter (1 :1 ), neutralizado a la fenolftaleína con hidróxido de sodio O, 1 N Solución muestra: Disolver 1 g de Preparación en 25 ml de Diluyente. Análisis: Agregar 0,5 ml de fenolftaleína SR a 25 ml de Solución muestra y valorar con hidróxido de sodio O, 1O N hasta que la solución permanezca ligeramente rosada después de agitar durante 30 segundos. Criterios de aceptación: Se requiere no más de 1,O ml de hidróxido de sodio O, 1O N. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Proteger la Preparación ~ue contiene d- o di-alfa tocoferol con una capa de gas 1nerte. • ETIQUETADO: Etiquetar indicando la forma química de Vitamina E presente e indicando si contiene la forma do la forma di, excluyendo cualquier otra forma diferente que pueda introducirse como constituyente menor del ve~ículo. Indicar la cantidad de Vitamina E presente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Alfa Tocoferol USP ER Acetato de,Aifa Tocoferilo USP ER Succinato Acido de Alfa Tocoferilo USP

5582 Warfarina

1 Monografías Oficiales

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con un espectrofotómetro apropiado, usando solución de hidróxido de sodio (1 en 20) como blanco: la absorbancia no es mayor de O, l.

Warfarina Sódica

Pureza cromatográficaMezcla de disolventes-Preparar una mezcla de agua y

C19H1sNa04 330,31 2H-1-Benzopyran-2-one, 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-, sodium salt. Sal sódica de 3-(a-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina [12906-6]. » La Warfarina Sódica es un sólido amorfo o un clatrato cristalino. El clatrato está constituido principalmente por warfarina sódica y alcohol isopropílico, en una relación molecular 2:1; contiene no menos de 8,0 por ciento y no más de 8,5 por ciento de alcohol isopropílico. La Warfarina Sódica contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C19H1sNa04, calculado con respecto a la sustancia anhidra para la forma amorfa o con respecto a la sustancia anhidra y exenta de alcohol isopropílico para la forma cristalina.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados, resistentes a la luz. Etiquetado-Etiquetar indicando si se trata de la forma amorfa o cristalina. Estándares de referencia USP (11

>-

ER Warfarina USP ER Compuesto Relacionado A de Warfarina USP 3-(o-Hidroxifenil)-5-fenil-2-ciclohexen-1-ona. C1sH1602 264,33

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra estándar-Usar ER Warfarina USP. Muestra de prueba-Disolver aproximadamente 1 00 mg en 25 mL de agua y ajustar con ácido clorhídrico a un pH de menos de 3, usando papel indicador de intervalo corto. Revolver la mezcla y dejar que el precipitado se coagule. Filtrar la mezcla y reservar el filtrado para la prueba de Identificación C. Lavar el precipitado con cuatro porciones de 5 mL de agua y secar al vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas. Usar la warfarina obtenida para preparar la

metano! (75:25). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (68:32:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución estándar-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 24 mg de ER Warfarina USP y 24 mg de ER Compuesto Relacionado A de Warfarina USP a un matraz volumétrico de 200 mL, agregar 4,0 mL de hidróxido de sodio 0,1 N, 50 mL de metano! y disolver. Diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 1 0,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 200 mL, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. Transferir 20,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. Solución de prueba-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 80 mg de Warfarina Sódica a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con la Mezcla de disolventes y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 260 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 O. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre warfarina y el compuesto relacionado A de warfarina no es menor de 3, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 11L) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas para todos los picos. Los tiempos de retención relativos de warfarina y compuesto relacionado A de warfarina son 1,0 y aproximadamente 1,2, respectivamente. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Warfarina Sódica tomada, por la fórmula:

1 O OOO(C 1 M)(r, 1 rs)

Muestra de prueba.

en donde C es la concentración, en mg por mL, de warfarina sódica en la Solución estándar; M es la cantidad, en mg, de warfarina sódica tomada para preparar la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de la impureza individual; y rs es la respuesta del pico de warfarina en la Solución estándar: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual ni más de 1,0% de la suma de impurezas.

B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar, según se obtienen en la

Contenido de alcohol lsopropíllco (para el clatrato cristalino)Solución de estándar interno-Diluir 2 mL de alcohol n-

Valoración. C: El filtrado obtenido en la prueba de Identificación A cumple con los requisitos de la prueba a la llama para Sodio (191 ). pH (791 ): entre 7,2 y 8,3 en una solución (1 en 1 00). Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,5% para la forma amorfa y no más de 0,3% para el clatrato cristalino. Metales pesados (231 )-Disolver 4,0 g en 45 mL de agua, agregar 5 mL de ácido acético glacial, mezclar hasta que el precipitado se aglomere, filtrar y usar 25 mL del filtrado, empleando ácido acético glacial, si fuera necesario, para ajustar el pH: el límite es 0,001%. Absorbancia en solución alcalina-Disolver 1,25 g, pesados con exactitud, en 1 O mL de una solución de hidroxido de sodio (1 en 20), filtrar a través de un filtro de membrana y, dentro de los 15 minutos siguientes, determinar la absorbancia de la solución en una celda de 1 cm a 385 nm,

propílico con agua a 100,0 mL en un matraz volumétrico. Preparación estándar-Transferir una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 1,6 g de alcohol 1sopropílico a un matraz volumétrico de 1 00 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 10,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 1 00 mL, agregar 10,0 mL de Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar para obtener una Preparación estándar con una concentración conocida de aproximadamente 1,6 mg de alcohol isopropílico por ml. Preparación de prueba-En un matraz volumétrico de 1 00 mL, disolver una cantidad pesada con exactitud de aproximadamente 1,85 g de Warfarina Sódica en aproximadamente 50 mL de agua. Agregar 1 0,0 mL de la Solución de estándar interno, diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a

Monografías Oficiales

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la llama y una columna de 4 mm x 1,8 m rellena con soporte 52 de malla 80 a 1 OO. Mantener las temperaturas de la columna, del inyector y del detector aproximadamente a 140°, 200° y 250°, respectivamente. El gas transportador es nitrógeno, que fluye a una velocidad de aproximadamente 40 ml por minuto. Se puede variar la temperatura de la columna para que se cumplan los siguientes criterios de aptitud del sistema: la resolución, R, entre alcohol n-propílico y alcohol isopropílico no es menor de 2,0; el factor de asimetría, T, para el pico de alcohol isopropílico no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para el cociente de áreas entre el alcohol isopropílico y el alcohol n-propílico de cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 5 ¡.tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular el peso, en mg, de los picos principales. Calcular el peso, en mg, de alcohol isopropllico en la porción de Warfarina Sódica tomada, por la formula: 1 OOC(Ru / Rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de alcohol isopropílico en la Preparación estándar, y Ru y Rs son los cocientes de área entre los picos de alcohol isopropílico y alcohol n-propílico obtenidos con la Preparación de prueba y la Preparación estándar, respectivamente.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7,4-Transferir 1,36 g de fosfato monobásico de potasio a un matraz volumétrico de 200 ml y disolver en 50 ml de agua. Agregar 39,1 ml de hidróxido de sodio 0,2 N y diluir a volumen con agua. Ajustar con hidróxido de sodio o ácido fosfórico a un pH de 7,4 ±o, l. Fase móvil-Preparar una solución desgasificada que contenga una mezcla de metano!, a9ua y ácido acético glacial (64:36:1 ). Ajustar la relación segun sea necesario. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 94 mg de ER Warfarina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml y disolver en 97,8 ml de hidróxido de sodio O, 1 N. Agregar 62,5 ml de fosfato monobásico de potasio 0,2 M, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y 15 ml de Solución amortiguadora de pH 1,4, transferir a un matraz Erlenmeyer y mezclar. Preparación de va/oración--Utilizando aproximadamente 1 00 mg de Warfarina Sódica, pesados con exactitud, preparar según se indica en la Preparación estándar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,4 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo cinco inyecciones repetidas de la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa de las respuestas de warfarina no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H,sNa04 en la porción de Warfarina Sódica tomada, por la fórmula:

(330,31 1 308,34)C(ru 1 rs) en donde 330,31 y 308,34 son los pesos moleculares de warfarina sódica y warfarina, respectivamente; C es la concentración, en ¡.tg por ml, de ER Warfarina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos de warfarina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

1 Warfarina 5583

Warfarina Sódica para Inyección » La Warfarina Sódica para Inyección es una mezcla estéril, liofilizada de Warfarina Sódica y otras sustancias apropiadas agregadas. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de warfarina sódica (C,9H,sNa04). Puede contener un amortiguador del pH adecuado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Sólidos Estériles resistentes a la luz según se describe en Inyectables (1 ).

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Warfarina USP

Totalidad de la disolución (641 )-Una porción de 1 ,O g se disuelve en 1 O ml de agua exenta de dióxido de carbono para producir una solución transparente.

Solución reconstituida-En el momento de uso, cumple con los requisitos de Soluciones Reconstituidas especificadas en Inyectables (1 ). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 24,0 Unidades USP de Endotoxinas por mg de warfarina sódica. Agua, Método 1 (921 ): no más de 4,5%. Otros requisitos-Responde a las pruebas de Identificación A y B y cumple con los requisitos de pH y Metales pesados en Warfarina Sódica. Tamb1én cumple con los requisitos de las Pruebas de Esterilidad (71 ), Uniformidad de Unidades de Dosificación (905) y Etiquetado en Inyectables (1 ).

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7,4, Fase móvil y Sistema cromatográfico--Preparar segun se indica en Valoración en Warfarina Sódica. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 94 mg

de ER Warfarina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml y disolver en 39,1 ml de hidróxido de sodio O, 1 N. Agregar 25,0 ml de fosfato monobásico de potasio 0,2 M, diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 5 ml de esta solución y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 7,4 y mezclar. Preparación de valoración-Disolver el contenido de no menos de 1 O envases de Warfarina Sódica para Inyección en un volumen suficiente, medido con exactitud, de Solución amortiguadora de pH 7,4 para obtener una solución que contenga aproximadamente 1 mg de warfarina sódica por ml. Pipetear 5 ml de la solución resultante y transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con Solución amortiguadora de pH 7,4 y mezclar. Procedimiento-Proceder según se indica en Procedimiento en Valoración en Warfarina Sódica. Calcular la cantidad promedio, en mg, de warfarina sódica (C,9H, 5 Na04) en cada envase de Warfarina Sódica para Inyección tomada, por la fórmula: 1 0(330,31 1 308,34)(VC 1 N)(ru 1 r1) en donde 330,31 y 308,34 son los pesos moleculares de warfarina sódica y warfarina, respectivamente; V es el volumen, en ml, de la solución preparada a partir del contenido de 1 O o más envases; C es la concentración, en mg por ml, de ER Warfarina USP en la Preparación estándar; N es el número de envases tomados; y ru y rs son las respuestas de los picos de warfarina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

5584 Warfarina

1 Monografías

Oficiales

Warfarina Sódica, Tabletas Las Tabletas de Warfarina Sódica contienen no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de warfarina sódica (C,9H,sNa04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11)ER Warfarina USP

IdentificaciónA: El tiempo de retención del pico principal obtenido a partir de la Preparación de valoración se corresponde con el obtenido a partir de la Preparación estándar según se indica en la Valoración. B: Absorción en el Infrarrojo (197K)-Preparar la muestra de prueba de la siguiente manera. Triturar una cantidad de Tabletas reducidas a polvo fino, que equivalga aproximadamente a 200 mg de warfarina sódica, con 50 ml de agua, centrifugar y filtrar el sobrenadante. Extraer con 50 ml de éter, transferir la capa acuosa a un segundo separador y desechar el éter. Ajustar con ácido clorhídrico a un pH de menos de 3, usando un papel indicador de pH de intervalo corto y extraer con 50 ml de cloroformo. Transferir la capa clorofórmica a otro separador, extraer con 50 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 250) y desechar el cloroformo. Transferir la capa acuosa a un vaso de precipitados y ajustar con ácido clorhídrico a un pH de menos de 3 (usando el papel indicador de pH) para precipitar la warfarina. Revolver la mezcla y dejar que el precipitado se coagule. Filtrar y lavar el precipitado con cuatro porciones de 5 ml de agua. Si el precipitado no es blanco o prácticamente blanco, disolverlo en un volumen mínimo de solución de hidróxido de sodio (1 en 250), diluir con agua a 50 ml y repetir el procedimiento anterior, comenzando donde dice "Extraer con 50 ml de éter". Secar al vacío la warfarina así obtenida sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas. Disolución (711)Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Fase móvil y Sistema cromatográfico-----Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Disolver en agua una cantidad, pesada con exactitud, de ER Warfarina USP, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,0008L mg por ml, siendo L la cantidad declarada, en mg, de warfarina sódica en las Tabletas. [NOTA-Usar una pequeña cantidad de hidróxido de sodio O, 1 N para favorecer la disolución.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 40 ¡JL) de la Solución estándar y de una porción filtrada de la solución en análisis,

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registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de warfarina sódica disuelta, por la fórmula: (330,31 1 308,34)(900C)(ru/rs) en donde 330,31 y 308,34 son los pesos moleculares de warfarina sódica y warfarina, respectivamente; C es la concentración, en mg por ml, de ER Warfarina USP en la Solución estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de warfarina obtenidos a partir de la solución en análisis y la Solución estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C19H1sNaO. se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

ValoraciónSolución amortiguadora de pH 7,4 y Sistema cromatográfico-----Proceder según se indica en Valoración en Warfarina Sódica. Mezcla de disolventes-Preparar una mezcla de Solución amortiguadora de pH 7,4 y acetonitrilo (85:15). Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de metanol, agua y ácido acético glacial (68:32:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 62,5 mg de ER Warfarina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200 ml y disolver en 78 ml de hidróxido de sodio O, 1 N. Agregar 50 ml de fosfato mono básico de potasio 0,2 M, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 15,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml y diluir a volumen con Mezcla de disolventes. Preparación de valoración-Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 Tabletas. Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 5 mg de warfarina sódica, a un matraz volumétrico de 50 ml y agregar aproximadamente 30 ml de Mezcla de disolventes. Someter a ultrasonido durante 1 O minutos y después agitar mecánicamente durante 60 minutos. Diluir a volumen con Mezcla de disolventes y filtrar. Procedimiento---1nyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡JL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de c,9H,sNaO. en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: 50(330,31 1 308,34)C(ru 1 rs) en donde 330,31 y 308,34 son los pesos moleculares de warfarina sódica y warfarina, respectivamente; Ces la concentración, en mg por ml, de ER Warfarina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de warfarina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

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Monografías Oficiales

1 Xenón

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Xenón Xe 127

por ciento de la cantidad declarada de lBXe en la fecha y a la hora indicadas en el etiquetado.

El Xenón Xe 127 es un gas adecuado para inhalación en estudios de diagnóstico. El Xenón 127 es un núclido radioactiva que puede preparaíse a partir del bombardeo de un objetivo de cesio 1 33 con protones de alta energía. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0 por ciento de la cantidad declarada de 127 Xe en la fecha de calibración indicada en la etiqueta.

Envasado y almacenamiento-Conservar a temperatura ambiente en viales monodosis o multidosis con tapones a prueba de fugas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Etiquetado, excepto por la informacion especificada en Etiquetado en Inyectables; en Identificación radionucléidica; y en Pureza radionuc/éidica y Valoración de radioactividad en Xenón Xe 733, Inyección, excepto que debe determinarse la radioactividad en MBq (mCi) por envase.

»

Envasado y almacenamiento-Conservar a temperatura ambiente en viales monodosis con tapones a prueba de fugas. Colocar los viales dentro de escudos de plomo para radiación adecuados. El contenido del vial puede diluirse con aire y se envasa a presión atmosférica. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente: el nombre de la preparación, el volumen del envase, MBq (mCi) de 127 Xe por envase, la cantidad de mxe expresada en megabecquerelios (milicurios) por mL, la vía de administración indicada, las condiciones de almacenamiento recomendadas, la fecha de calibración, la fecha de caducidad, el nombre y el domicilio del fabricante y el número de partida, la declaración "Precaución-Material Radioactiva" y el símbolo de radioactiva. Incluir en el etiquetado una declaración de pureza radionucléidica, identificar las impurezas radionucléidicas probables e indicar las cantidades permisibles de cada impureza. Indicar en el etiguetado que para calcular la dosis, se deben hacer correcoones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del mxe es de 36,41 días. Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra conocida de xenón 127 que muestra fotopicos principales a 202,8 keV, 172,1 keV y 375,0 keV. También podría haber fotopicos secundarios de otros radioisótopos del xenón, llamados Xe 129m (197 keV) y Xe 131m (164 keV). Pureza radionucléidica-Con un montaje de conteo adecuado (ver Selección de un Montaje de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad del Xe 127 en el gas mediante el uso de un sistema calibrado según se indicó en Radioactividad (821 ). Empleando el espectro de rayos gamma, determinar la energía de cada fotopico gamma. Identificar cada radionucleido presente y, con la eficiencia del detector establecida y la abundancia conocida de gamma, calcular la cantidad de cada radionucleido presente en la muestra en MBq (mCi). La cantidad de Xe 127 presente en la muestra es no menos de 80%; la cantidad de Xe 131m o Xe 129m no excede de 1 Oo/o y ningún otro radioisótopo excede de 1 o/o. Valoración de la radioactividad-Con un montaje de conteo adecuado (ver Selección de un Montaje de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad del Xe 127, en MBq (mCi), en cada recipiente mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Xenón Xe 133 Xenon, isotope of mass 133. Xenón, isótopo de masa 133

[14932-42-4].

» El Xenón Xe 133 es un gas adecuado para inhalación en estudios diagnósticos. El Xenón 1 33 es un nucleido radioactiva que puede prepararse a partir de la fisión de uranio 235. Contiene no menos de 85,0 por ciento y no más de 115,0

Xenón Xe 133, Inyección » La Inyección de Xenón Xe 133 es una solución estéril, isotónica de Xenón 1 33 en Inyección de Cloruro de Sodio adecuada para administración intravenosa. El Xenón 133 es un nucleido radioactiva preparado a partir de la fisión de uranio 235. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de Xenón 133 en la fecha y hora indicadas en la etiqueta.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis completamente llenos, de manera que el aire presente no ocupe más de 0,5% del volumen total del envase. Almacenar a una temperatura que oscile entre 2a y 8°. Si hay un espacio vacío encima de la solución significa que una cantidad significativa de xenón 133 está presente en la fase gaseosa. Los envases de vidrio se pueden oscurecer debido a los efectos de la radiación. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración, la cantidad de xenón 1 33 expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y la concentracion en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por mL en el momento de la calibración; la fecha de caducidad, el nombre y la cantidad de cualquier agente bacteriostático agregado y la leyenda "PrecauciónMaterial Radioactiva." Indicar en el etiquetado que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva de mxe es de 5,24 días.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléidica (ver Radioactividad

(821 ))-Sus espectro de rayos gamma y de rayos X son idénticos a los de una muestra de xenon 133 conocida que presenta dos fotopicos principales con una energía de 0,081 MeV y 0,031 MeV (pico de rayos X). Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 75/ V Unidades USP de Endotoxina por mL de la Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, al momento y en la fecha de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 8,0. Pureza radionucléldica-Con un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821)), determinar la radioactividad del Xe 133 en la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ). La radioactividad presente a 0,081 MeVJ 0,031 MeV no es menos de 95,0% de la radioactivida total de la muestra. Otros requisitos-Cumple con los requisitos establecidos en Inyectables (1 ), con la salvedad de que la Inyección

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1 Monografías Oficiales

puede distribuirse o administrarse antes de haber finalizado la prueba de Esterilidad, cuando esta última prueba se inicia en el día de fabricación, y con la salvedad de que no está sujeta a la recomendación de Volumen en Envase. Valoración de la radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (mCi) por ml, de Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Xilazina

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móvil compuesta por una mezcla de alcohol e hidróxido de amonio (80:20) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, marcar el frente de la fase móvil y secar la placa con aire. Rociar la placa con una solución alcohólica de ninhidrina (1 en 500) e inmediatamente calentar la placa en una estufa a 1 05". Cuando las manchas sean visibles, retirar la placa de la estufa y dejar que se enfríe. Analizar los cromatogramas y comparar las intensidades de las manchas correspondientes a 3-amino-1-propanol: la intensidad de la mancha de 3-amino-1-propanol obtenida de la solución de prueba no es mayor que la mancha de 3-amino-1-propanol obtenida de la Solución Estándar (0,5%).

Límite de acetona y alcohol lsopropílico-

C12H16N2S 220,34 4H-1, 3-Thiazin-2-amine, N-(2,6-dimethylphenyl)-5,6-dihydro-. 5,6-Dihidro-2-(2,6-xilidino)-4H-1, 3-tiazina [7361-61-7]. » La Xilazina contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del 102,0 por ciento de

C12H16N2S. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando está destinado para uso veterinario solamente, la etiqueta así lo indica.

Estándares de referencia USP (11 )ER Xilazina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 11g por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. C: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba: 2 mg por ml, en cloroformo. Fase móvil: acetona, cloroformo y metano! (2: 1 :1 ). Procedimiento-Antes de aplicar la Solución de prueba y la Solución estándar, secar la placa a 1 OSO durante no menos de 30 minutos y dejar que se enfríe en un desecador. Permitir que las aplicaciones se sequen con la ayuda de una corriente de aire tibio y desarrollar. Examinar bajo luz UV de longitud de onda corta: el tamaño, intensidad y valor RF de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba se corresponden con los de la mancha principal obtenida de la Solución estándar.

Intervalo de fusión (741 ): entre 136° y 142°. Pérdida por secado (731 )-Secar a 60° al vacío durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231 ): 20 11g por g. Límite de 3-amino-1-propanoi-Preparar una solución de prueba de Xilazina en metano! que contenga 100 mg por ml, sometiéndola a ultrasonido para lograr la disolución. Preparar una Solución estándar de 3-amino-1-propanol en metano! que contenga 0,5 mg por ml. Aplicar por separado 5 J.ll de la solución de prueba y de la Solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de gel de sílice para cromatografía. Dejar que las aplicaciones se sequen y desarrollar los cromatogramas en una cámara cromatográfica saturada, que contenga una fase

Di/uyente-Diluir 15 ml de ácido acético glacial con agua a 1 000 ml y mezclar. Solución estándar-Transferir 10,0 J.ll de acetona y 10,0 11L de alcohol isopropílico a un matraz volumétrico de 500 ml, diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Esta solución contiene 15,8 )lg de acetona por ml y 15,7 11g de alcohol isopropílico por ml. Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Xilazina, pesada con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de 2 mm x 1,8 m rellena con fase G25 al O, 1% sobre un soporte 57 de malla 80 a 1 OO. El gas transportador es helio, que fluye a una velocidad de aproximadamente 30 ml por minuto. Mantener las temperaturas del inyector y del detector aproximadamente a 240° y 275° respectivamente. Programar el sistema de acuerdo con los siguientes parámetros: Mantener la temperatura de la columna a 30° durante 6 minutos después de cada inyección, luego incrementar hasta 1 ooo a una velocidad de 1 oo por minuto, a continuación aumentar hasta 220° a una velocidad de 15° por minuto y mantener así durante 1 O minutos. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,75 para la acetona y 1 ,O para el alcohol isopropílico; la resolución, R, entre la acetona y el alcohol isopropílico no es menor de 2,0; el factor de asimetría para el pico de cada analito no es mayor de 2,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 2 J.ll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular los porcentajes de acetona y de alcohol isopropílico en la porc1ón de xilazina tomada, por la fórmula:

(C/W)(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en )lg por ml, de acetona o de alcohol isopropílico en cada ml de la Solución estándar; W es el peso, en mg, de la Xilazina utilizada para preparar la Solución de prueba; y ru y r5 son las respuestas de los picos pertinentes del analito obtenidos de la Solución de prueba y de la Solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,02% de acetona ni más de 0,2% de alcohol isopropílico.

Pureza cromatográflcaSolución A, Solución B, Fase móvil

y Diluyente-Proceder

como se indica en la Valoración. Solución estándar-Diluir cuantitativamente con Diluyente un volumen, medido con exactitud, de la Preparación estándar preparada en la Valoración hasta obtener una solución que tenga una concentración de 0,008 mg de ER Xilazina USP por ml.

Monografías Oficiales

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Solución de prueba-Transferir aproximadamente 100 mg de Xilazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O mL, agregar 5,0 mL de la Solución By agitar por rotación moderada hasta disolver. Agregar aproximadamente 4 mL de Solución A y agitar por rotac1ón moderada. Diluir con Solución A a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 205 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L7 y una guarda columna. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Equilibrar la columna con una fase móvil consistente en 75% de Solución A y 25% de Solución B. Mantener esta composición durante 8 minutos luego de cada inyección, después incrementar linealmente la proporción de Solución B de 25% a 70% durante un período de 27 minutos y mantener esta composición durante 5 minutos; luego incrementar rápidamente la proporción de Solución A a 75% antes de la siguiente inyeccion. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la Xilazina tomada, por la fórmula:

1 000( C/ li\l)(r; F/ rs) en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Xilazina USP en la Solución estándar; W es el peso, en mg, de la Xilazina tomada para preparar la Solución de prueba; r; es la respuesta de cada pico de impureza individual en el cromatograma de la Solución de prueba que no está presente en el cromatograma del Diluyente; F es el factor de respuesta de 0,72 para el pico de 2,6-dimetilanilina en un tiempo de respuesta aprox1mado de 0,8 en relación con el tiempo de retención de la xilazina, de 0,36 para una impureza con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1, 3, de 0,37 para 2,6-dimetilfenil isotiocianato con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 2 y 1 ,O para cualquier otra impureza y rs es la respuesta del pico de xilazina en el cromatograma de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,5% de cualquier impureza individual y la suma de las impurezas totales no es mas de 1%.

ValoraciónSolución A-Disolver 3,03 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 800 mL de agua, ajustar a un pH de 3,0 con ácido sulfúrico 2 N, diluir con agua a 1000 mL y mezclar. Pasar a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0,5 ¡.tm o menor. Solución B-Utilizar acetonitrilo. Fase móvil-Usar mezclas variables de Solución A y de Solución B según se indica en Sistema cromatográfico. Diluyente-Preparar una mezcla de Solución A y Solución B (50:50). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Xilazina USP en Diluyente con una concentración conocida aproximadamente de 0,4 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 1 O mg de Xilazina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 mL, diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 226 nm y una columna de 3,9 mm x 30 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Equilibrar la columna con una fase móvil consistente en 70% de Solución A y 30% de Solución B. Mantener esta composición durante 5 minutos después de cada inyección, posteriormente incrementar linealmente la proporción de

1 Xilazina 5587

Solución B de 30% a 40% dL•rante un período de 5 minutos y mantener en esa composición durante 5 minutos; luego incrementar rápidamente la proporción de Solución A a 70% antes de la siguiente inyección. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar, y registrar el cromatograma según se indica en Procedimiento: el factor de asimetría no es ma- ' yor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en m9, de C,2H16N2S en la porción de Xilazina tomada, por la formula: 25C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Xilazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos de xilazina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Xilazina, Inyección » La Inyección de Xilazina es una solución estéril de Xilazina en Agua para Inyección preparada con ayuda de Acido Clorhídrico, o una solución estéril de Clorhidrato de Xilazina en Agua para Inyección. Contiene el equivalente a no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de xilazina (C12H16N2S).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Cuando se destina para uso veterinario solamente, la etiqueta así lo indica.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Xilazina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 5 ¡.tg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. B: Transferir a un separador un volumen de Inyección que equivalga aproximadamente a 50 mg de xilazina, agregar 1 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 20) y extraer con cuatro porciones de 1 O mL de cloruro de metileno, combinar los extractos de cloruro de metileno en un vaso de precipitados y evaporar hasta sequedad. Agregar 1 O mL de metano! al vaso de precipitados y revolver para disolver el residuo. La solución de prueba así obtenida responde a la prueba de Identificación B en Clorhidrato de Xilazina. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1,7 Unidades USP de Endotoxinas por mg de xilazina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 4,5 y 5,5. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvil-Disolver 6,0 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 3000 mL de agua y ajustar a un pH de 3,0 agregando gota a gota ácido fosfórico. Agregar 1000 mL de acetonitrilo, mezclar y pasar a través de un filtro de 0,5 f!m

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o menor tamaño de poro. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Xilazina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1,2 mg por m l. Transferir 5,0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor desechando los primeros 3 mL del filtrado. Utilizar el filtrado transparente como Preparación estándar. Esta solución contiene aproximadamente O, 12 mg de ER Clorhidrato de Xilazina USP por m L. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL un volumen de Inyección medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 200 mg de xilazina, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Transferir 5,0 mL de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pasar una porción de esta solución a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor desechando los primeros 3 mL del filtrado. Utilizar el filtrado transparente como Preparación de valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna de 2 mm x 2 cm relleno con material L2 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación de valoración y reg1strar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el pico principal de xilazina y el otro pico de elución más cercano, si lo hubiera, no es menor de 2,5; y el factor de asimetría para el pico de xilazina no es mayor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. [NOTA-Después del uso diario, enjuagar la columna con 1 00 mL de agua y con 100 mL de metano! y almacenar la columna con metanol.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de xilazina (C,2H16N2S) en cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula: (220,34 1 256,80)(2000( 1 \l)(ru 1 rs) en donde 220,34 y 256,80 son los pesos moleculares de xilazina y clorhidrato de xilazina, respectivamente; Ces la concentración, en mg por mL, de ER Clorhidrato de Xilazina USP en la Preparación estándar; V es el volumen de Inyección tomado, en mL, para preparar la Preparación de valoración; y ru y r5 son las areas de los picos de xilazina en los cromatogramas obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Xilazina C,2H16N2S · HCI 256,80 4H-1 ,3-Thiazin-2-amine, N-(2,6-dimethylphenyl)-5,6-dihydro-, monohydrochloride. Clorhidrato de 5,6-dihidro-2-(2,6-xilidino )-4H-1, 3-tiazina [23076-35-9]. » El Clorhidrato de Xilazina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C12H16NzS · HCI.

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Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Almacenar a 25°, con variaciones permitidas entre 15° y 30°. Etiquetado-Cuando esté destinado para uso veterinario solamente, la etiqueta así lo indica. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Xilazina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201)So/ución de prueba: 5 mg por mL, en metanol. Fase móvil: metano! e hidróxido de amonio (98,5:1 ,5). Procedimiento-Aplicar por separado 1 ¡.¡L de la Solución de prueba y de la Solución estándar. Dejar secar las aplicacio-

nes con la ayuda de una corriente de nitrógeno, desarrollar en una cámara cromatográfica saturada y secar la placa en una corriente de aire: el tamaño, intensidad y valor Rr de la mancha principal obtenida de la Solución de prueba se corresponden con los de la mancha principal obtenida de la Solución estándar.

Intervalo de fusión (741 ): entre 164° y 168°. pH (791 ): entre 4,0 y 6,0 en una solución (1 en 1 00). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1%. Metales pesados, Método 11 (231): 20 ¡.¡g por g. Pureza cromatográfica-Examinar el cromatograma obtenido a partir de la Preparación de valoración. Calcular el porcentaje de impurezas en la porción de Clorhidrato de Xilazina tomada, por la fórmula: 1 OOr, 1 (ru + r,) en donde r, es la suma de las áreas de todos los picos de las impurezas observadas; y ru es el área del pico de xilazina: la suma de las respuestas de las impurezas no es mayor de 2,0%. ValoraciónFase móvil-Disolver 6,0 g de 1-heptanosulfonato de sodio en 2500 mL de agua, agregar 60 ml de ácido acético glacial, diluir con agua a 3000 mL y mezclar. Preparar una mezcla de 2200 mL de esta solucion y 1800 mL de metano! y pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,5 ¡.¡m o menor. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Xilazina USP en Fase móvil con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por mL. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 25 mg, pesados con exactitud, de Clorhidrato de Xilazina a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm, una guarda columna de 2 mm x 2 cm rellena de material Ll y una columna analítica de 3,9 mm x 30 cm rellena de material L1 y mantener a una temperatura constante de aproximadamente 40°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2,0%. [NOTA-Despues del uso diario, enjuagar la columna con 100 mL de acetonitrilo y con 100 mL de metano! y almacenar la columna conteniendo al metanol.] Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a

Monografías Oficiales

USP 35

los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C12 H,6N 2 S · HC en la porción de Clorhidrato de Xilazina tomada, por la fórmula: 25C(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Xilazina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a las áreas de los picos de xilazina en el cromatograma obtenido de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Clorhidrato de Xilometazolina •

HCI

C,6H24N2 · HCI 280,84 1 H-lmidazole, 2-[[4-(1, 1-dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl] methyl]-4,5-dihydro-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 2-(4-terc-butil-2,6-dimetilbencil)-2-imi[1218-35-5]. dazolina » El Clorhidrato de Xilometazolina contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 101,0 por ciento de C16H24N2 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases im-

permeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Xilometazolina USP

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197M). B: El valor RF de la mancha principal en el cromatograma de la Preparación de identificación se corresponde con el de la Preparación estándar A, según se obtiene en la prueba de Pureza cromatográfica.

pH (791 ): entre 5,0 y 6,6 en una solución (1 en 20).

Pérdida por secado (731 )-Secar a 105° durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. Residuo de Incineración (281 ): no más de O, 1%.

Pureza cromatográflcaSoluciones estándar---Disolver ER Clorhidrato de Xilometazolina USP en metanol y mezclar para obtener una Preparación estándar A con una concentración conocida de 1 00 11g por ml. Diluir cuantitativamente con metanol para obtener las Soluciones estándar, descritas a continuación con las siguientes composiciones:

1 Xilometazolina 5589

Solución de identificación-Diluir cuantitativamente una porción de la Solución de prueba con metano! para obtener una solución que contenga 1 00 11g por m l. Reactivo de detección-Preparar (1) una solución de 0,5 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua, y (2) una solución de 1,5 g de almidón soluble en 50 ml de agua en ebullición. Justo antes de utilizarla, mezclar 1 O ml de cada solución con 3 ml de alcohol. Procedimiento-Aplicar por separado 5 11L de la Solución de prueba, 5 11L de la Solución de identificación y 5 11L de cada Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica y desarrollar el cromatograma con una fase móvil constituida por una mezcla de metano! e hidróxido de amonio (20:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la long,itud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatografica, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque durante al menos 30 minutos bajo una corriente de aire tibio. Exponer la placa a gas de cloro por no más de 5 minutos y secarla con aire seco hasta que el cloro se disipe (aproximadamente 15 minutos). Rociar la placa con Reactivo de detección y comparar inmediatamente las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las manchas principales en los cromatogramas de las Soluciones estándar: la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas a partir de la Solución de prueba corresponde a no más de 1 ,0%. Valoración-Disolver aproximadamente 500 mg de Clorhidrato de Xilometazolina, pesados con exactitud, en 70 ml de ácido acético glacial, agregar 1 O ml de acetato mercúrico SR y valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinar el punto final potenciométncamente (ver Volumetría (541)) con un sistema de electrodos de vidrio-calomel. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 28,08 mg de C,6H24N2 · HCI.

Clorhidrato de Xilometazolina, Solución Nasal » La Solución Nasal de Clorhidrato de Xilometazolina es una solución isotónica de Clorhidrato de Xilometazolina en Agua. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de clorhidrato de xilometazolina (C,6H24N2 · HCI).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )Solución estándar A B

e o E

Dilución (sin diluir) (4 en 5) (3 en 5) (2 en 5) (1 en 5)

Concentraclón (Jl9 ER por ml)

Porcentaje (%, para la comparación con la muestra de (!rueba)

100 80 60 40

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

20

Solución de prueba-Disolver una cantidad de Clorhidrato de Xilometazolina pesada con exactitud en metano! para obtener una solución que contenga 20 mg por ml.

ER Clorhidrato de Xilometazolina USP

IdentificaciónSolución estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Clorhidrato de Xilometazolina USP en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml y proceder según se indica para la Solución de prueba. Solución de prueba-Transferir 1 O ml a un embudo de separación adecuado, agregar 2 ml de solución de carbonato de sodio (1 en 1 O) y extraer con 1 O ml de cloroformo, filtrar el extracto a través de sulfato de sodio anhidro. Evaporar el extracto clorofómico en un baño de vapor hasta sequedad y disolver el residuo en 1 ml de una mezcla de cloroformo y metano! (1 :1 ).

5590 Xilometazolina

1 Monografías Oficiales

Procedimiento-Aplicar por separado porciones de 5 ¡1L de la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada adecuada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar el cromatograma con una fase móvil que consista de una mezcla de cloroformo, metanol e isopropilamina (92:3:3). Retirar la placa de la cámara de desarrollo, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Rociar la placa con solución de tetrafluoroborato de p-nitrobencendiazonio, preparar mediante el agregado de 250 mg a 5 ml de agua, mezclar y filtrar. Rociar la placa con solución de carbonato de sodio (1 en 1 0): el valor Rr de la mancha principal obtenida a partir de la Solución de prueba se corresponde con el obtenido a partir de la Solución estándar. pH (791 ): entre 5,0 y 7,5.

ValoraciónPreparación estándar-Disolver en agua una cantidad de ER Clorhidrato de Xilometazolina USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por m l. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un embudo de separación de 1 25 ml y proceder como se indica en Preparación de valoración, empezando donde dice "agregar 1 O ml de agua y 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 6), respectivamente." La concentración de ER Clorhidrato de Xilometazolina USP en la Preparación estándar es de aproximadamente 1 00 ~g por ml. Preparación de va/oración-Transferir a un embudo de separación de 125 ml un volumen medido con exactitud de Solución Nasal, que equivalga aproximadamente a 5 mg de clorhidrato de xilometazolina, agregar 1 O ml de agua y 1 O ml de ácido clorhídrico diluido (1 en 6), respectivamente, y extraer con tres porciones de 1 O ml de cloruro de metileno. Desechar los extractos de cloruro de metileno, agregar al embudo de separación 1 O ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 5) y extraer con tres porciones de 15 ml de cloruro de metileno. Filtrar los extractos combinados a través de lana de vidrio en un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con cloruro de metileno y mezclar. Procedimiento-Transferir a matraces volumétricos de 1 O ml separados, 5,0 ml de la Preparación estándar y 5,0 ml de la Preparación de valoración, respectivamente y evaporar, en un baño de a9ua mantenido a 40° con la ayuda de una corriente de nitrogeno, hasta sequedad. Disolver el residuo de cada matraz en 0,50 ml de alcohol deshidratado y agregar 0,50 ml de alcohol deshidratado a un tercer matraz volumétrico de 1 O ml para proporcionar el blanco. Agregar a cada matraz 0,50 ml de solución de hidróxido de sodio (1 en 25), agitar por rotación moderada, agregar a cada uno 5,0 ml de solución de nitroferricianuro de sodio (1 en 200) y mezclar. Después de 1 O minutos, cronometrados con exactitud, agregar a cada matraz 1 ,O ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, agitar por rotación moderada y dejar en reposo durante 1 O minutos. Diluir con agua a volumen, mezclar y dejar en reposo durante 15 minutos. Determinar concomitantemente las absorbancias de las soluciones en celdas de 1 cm a la longitud de onda de máxima absorción aproximadamente a 565 nm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando el blanco para ajustar el instrumento. Calcular la cantidad, en mg, del clorhidrato de xilometazolina (C16H24Nz · HCI) en cada ml de la Solución Nasal tomada, por la fórmula: (0,05C 1 \I)(Au 1 As) en donde Ces la concentración, en ~g por ml, de ER Clorhidrato de Xilometazolina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, de Solución Nasal tomado, y Au y As son las absorbancias de las soluciones a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

USP 35

Xilosa

f\~oH HO

--{

OH 0-Xtfop¡ranosa

CsH100s 150,1 3 D-Xylose. D-Xilosa (58-86-6; 6763-34-4]. » La Xylosa contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de CsH,oOs, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables a temperatura ambiente controlada.

Estándares de referencia USP (11 )ER Fructosa USP ER Xilosa USP

Color de la solución-La solución recién preparada (1 en 1 O) es transparente e incolora.

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197 A). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre+ 18,2° y+ 19,4°. Solución de prueba: 100 mg por ml en hidróxido de amonio 0,012 N. Pérdida por secado (731)-Secar 2 g a 5 g a una presión que no exceda los 50 mm de mercurio a 60° hasta peso constante, pasando una corriente de aire seco a través del horno durante el período de secado para extraer el vapor de agua: no pierde más de O, 1% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,05%. Hierro (241 )-Disolver 2,0 <;! en 45 ml de agua y agregar 2 ml de ácido clorhídrico: el limite es 5 ppm. Metales pesados (231 )-Disolver 2,0 g en agua para obtener 25 ml de solución: el límite es 0,001%. Pureza cromatográfica-Usar el cromatograma de la Preparación de valoración, obtenido según se indica en la Va/o· ración. Calcular el porcentaje de cada impureza individual, excluyendo cualquier pico de disolvente, en la porción de Xilosa tomada:

1 OO(r; 1 rs) en donde r; es la respuesta de cada impureza individual; y rs es la suma de todas las respuestas en el cromatograma: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual; y la suma de todas las impurezas individuales encontradas no es más de 2,0%.

ValoraciónFase móvil-Usar una mezcla desgasificada de acetonitrilo y agua (75:25).

Solución de aptitud del sistema-Preparar una solución en Fase móvil que contenga aproximadamente 1 O mg de ER Xilosa USP y 0,2 mg de ER Fructosa USP por ml. Preparación estándar-Disolver en Fase móvil una cantidad, pesada con exactitud, de ER Xilosa USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 O mg por m l. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 1 00 mg de Xilosa, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 1 O ml, disolver y diluir a volumen con Fase móvil y mezclar.

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 192 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L8. Mantener la temperatura de la columna a 30°. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de xilosa y fructosa no es menor de 2,0. La desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 ¡..tL) de la Prepara-

Monografías Oficiales

1 Xilosa 5591

ción de valoración y de la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos princ~a­ les. Calcular la cantidad, en mg, de CsH1oÜ 6 , en la porcion de Xilosa tomada, por la fórmula: 1 OC(ru 1 rs) en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Xilosa USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

5592 Yodo 1 Monografías Oficiales

USP 35

Yodo 253,81

12 lodine [7553-56-2].

DEFiNICIÓN El Yodo contiene no menos de 99,8% y no más de 100,5% de l. IDENTIFICACIÓN • A. Las soluciones (1 en 1 000) en cloroformo y en disulfuro de carbono presentan un color violeta. • B.

Análisis: Agregar almidón-yoduro de potasio SR a una solución saturada. Criterios de aceptación: Se produce un color azul. Cuando la mezcla se calienta a ebullición, el color desaparece pero reaparece a medida que la mezcla se enfría, a menos que se la haya sometido a un periodo prolongado de ebullición. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Muestra: 500 mg de yodo en polvo Análisis: Colocar la Muestra en un matraz tarado con tapón de vidrio, tapar, pesar con exactitud y agregar 1 g de yoduro de potasio disuelto en 5 mL de agua. Diluir con agua hasta 50 mL, agregar 1 mL de ácido clorhídrico 3 N y valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 mL de almidón SR a medida que se alcanza el punto final. Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,69 mg de Yodo (1). Criterios de aceptación: 99,8%-100,5% IMPUREZAS

La Solución de Yodo Fuerte puede prepararse disolviendo 50 g de Yodo y 100 g de Yoduro de Potasio en 100 mL de Agua Purificada, agregando luego Agua Purificada para que el producto contenga 1000 m l. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, preferentemente a una temperatura que no exceda de 35°. IdentificaciónA: Diluir 1 gota con 1 O mL de agua y agregar 1 mL de almidón SR: se produce un color azul intenso. B: Evaporar algunos mL en un baño a vapor hasta sequedad e incinerar suavemente para volatilizar el yodo libre: el residuo responde a las pruebas para Potasio (191) y para Yoduro (191 ). Valoración de yodo-Transferir 10,0 mL de la Solución en un matraz de 500 mL con tapón de vidrio, agregar 1 O mL de agua, valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 mL de almidón SR cerca del punto final. Cada mL de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,69 mg de l. Valoración de yoduro de potasio-Transferir 1 0,0 mL de Solución a un matraz de 500 mL con tapón de vidrio, agregar 30 mL de agua y 50 mL de ácido clorhídrico, enfriar a temperatura ambiente y valorar con yodato de potasio 0,05 M SV hasta que la solución de color marrón oscuro que se produce se torne marrón pálido. Agregar 1 mL de amaranto SR y continuar la volumetría lentamente hasta que el color rojo se vuelva amarillo. La diferencia entre el número de mL de yodato de potasio 0,05 M usados y la mitad del número de mL de tiosulfato de sodio O, 1 N usados en la Valoración de yodo, multiplicada por 16,60 representa el número de mg de Kl en el volumen de la Solución tomado.

• LÍMITE DE CLORUROS O BROMUROS

Solución muestra: Triturar 250 mg de Yodo reducido a polvo fino con 1 O mL de agua y filtrar la solución. Análisis: Agregar a la Solución muestra, gota a gota, ácido sulfuroso (exento de cloruros), previamente diluido con varios volúmenes de agua, hasta que el color apenas desaparezca. Agregar 5 mL de hidróxido de amonio 6 N, seguidos por 5 mL de nitrato de plata SR en porciones pequeñas. Filtrar y acidificar el filtrado con ácido nítrico. Criterios de aceptación: El líquido resultante no presenta mayor turbidez que un control preparado con las mismas cantidades de los mismos reactivos al cual se le agregaron O, 1 O mL de ácido clorhídrico 0,020 N, omitiendo el ácido sulfuroso (0,028% como cloruro). • LIMITE DE RESIDUO NO VOLATIL

Análisis: Colocar 5,0 g en una cápsula de porcelana tarada, calentar en un baño de vapor hasta que el yodo haya sido expulsado y secar a 1 oso durante 1 hora. Criterios de aceptación: Queda no más de 0,05% del residuo. REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases

impermeables.

Yodo Fuerte, Solución » La Solución de Yodo Fuerte contiene, por cada 100 mL, no menos de 4,5 g y no más de 5,5 g de yodo (1), y no menos de 9,5 g y no más de 10,5 g de yoduro de potasio (KI).

Yodo Fuerte, Tintura » La Tintura de Yodo Fuerte contiene, por cada 100 mL, no menos de 6,8 g y no más de 7,5 g de yodo (1), y no menos de 4,7 g ni más de 5,5 g de yoduro de potasio (KI). La Tintura de Yodo Fuerte puede prepararse disolviendo 50 g de Yoduro de Potasio en 50 mL de Agua Purificada, agregando 70 g de Yodo, agitando hasta lograr la disolución y agregando luego Alcohol para obtener 1000 m L.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. IdentificaciónA: Agregar 1 gota a una mezcla de 1 mL de almidón SR y 9 mL de agua: se produce un color azul intenso. B: Evaporar algunos mL hasta sequedad en un baño de vapor: el residuo responde a la prueba a la llama para Potasio (191) y a las pruebas para Yoduro (191 ). Contenido de alcohol (611): entre 82,5% y 88,5% de C2HsOH. Valoración de yodo-Proceder según se indica en la Valoración de yodo en Yodo Fuerte, Solución, utilizando 1 O mL de Tintura de Yodo Fuerte. Valoración de yoduro de potasio-Proceder según se indica en la Valoración de yoduro de potasio en Solucion de Yodo Fuerte, utilizando 1 O mL de Tintura de Yodo Fuerte. La diferencia entre el número de mL de yodato de potasio 0,05 M utilizado y la mitad del número de mL de tiosulfato

Monografías Oficiales 1 Yodo 5593

USP 35

de sodio O, 1 N utilizado en la Valoración de yodo, multiplicada por 16,60, representa el número de mg de Kl en el volumen tomado de Tintura de Yodo Fuerte.

en 500 mL de Alcohol y agregando luego Agua Purificada para obtener 1000 m l. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Identificación-

Yodo, Solución Tópica »

La Solución Tópica de Yodo contiene, en cada

1 00 mL, no menos de 1,8 g y no más de 2,2 g de yodo (1), y no menos de 2,1 g y no más de 2,6 g de yoduro de sodio (Nal). Yodo ....................... . Yoduro de Sodio ............. . Agua Purificada, cantidad suficiente para obtener . . . . . .

20 g 24 g

1 000 mL

Disolver el Yodo y el Yoduro de Sodio en 50 mL de Agua Purificada y agregar luego Agua Purificada para obtener 1000 m l.

A: Agregar 1 gota a una mezcla de 1 ml de almidón SR y 9 ml de agua: se produce un color azul intenso. B: Evaporar algunos ml en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo responde a la prueba a la llama para Sodio (191) y a las pruebas para Yoduro (191 ). Contenido de alcohol (611 ): entre 44,0% y 50,0% de C2HsOH. Valoración de yodo-Proceder según se indica en la Valoración de yodo en Solución Tópica de Yodo, utilizando 1 O ml de Tintura de Yodo. Valoración de yoduro de sodio-Proceder según se indica en la Valoración de yoduro de sodio en Solución Tópica de Yodo, utilizando 1 O ml de Tintura de Yodo. La diferencia entre el número de ml de yodato de potasio 0,05 M utilizada y la mitad del número de ml de tiosulfato de sodio O, 1 N utilizado en la Valoración de yodo, multiplicado por 14,99, representa el número de mg de Nal en el volumen de Tintura de Yodo tomado.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y a una temperatura que no exceda de 35°.

IdentificaciónA: Agregar 1 gota a una mezcla de 1 ml de almidón SR

y 9 ml de agua: se produce un color azul intenso. B: Evaporar algunos ml en un baño de vapor hasta sequedad: el residuo responde a la prueba a la llama para Sodio (191) y a las pruebas para Yoduro (191 ). Valoración de yodo-Transferir 10,0 ml de Solución Tópica a un matraz de 500 ml con tapón de vidrio y diluir con 1 O ml de agua. Valorar con tiosulfato de sodio O, 1 N SV, agregando 3 ml de almidón SR cerca del punto final. Cada ml de tiosulfato de sodio O, 1 N equivale a 12,69 mg de l. Valoración de yoduro de sodio-Transferir 10,0 ml de Solución Tópica a un matraz de 500 ml c9~ tapón d_e --:idrio, agregar 30 ml de agua y 50 ml de aodo clorhtdnco, enfriar a temperatura ambiente y valorar con yodato de potasio 0,05 M SV hasta que la solución producida de color marrón oscuro se torne marrón claro. Agregar 1 ml de amaranto SR y continuar la volumetría lentamente hasta que el color rojo se torne amarillo. La diferencia entre el número de ml de yodato de potasio 0,05 M usados y la mitad del número de ml de tiosulfato de sodio O, 1 N usados en la Valoración de yodo, multiplicado por 14,99 representa el número de mg de Nal en el volumen de la Solución Tópica tomada.

lobenguano 1 123, Inyección

(CsH10 123 IN3)2 · H2S04 [(3-(lodo- 123 1)-phenyl]methyl]guanidine sulfate (2:1 ). Sulfato de [(m-yodo- 123 1)-bencil]guanidina (1 :2) [139755-80-9]. » La Inyección de lobenguano 1 123 es una solución estéril que contiene sulfato de iobenguano en el que una porción de las moléculas contiene yodo radioactiva (1231) en la estructura molecular. La Inyección de lobenguano 1 123 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 1 123 como iobenguano expresado en megabecquerelios (o en milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de iobenguano. Puede contener conservantes o estabilizantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

Tintura de Yodo » La Tintura de Yodo contiene, por cada 100 mL, no menos de 1,8 g y no más de 2,2 g de yodo (1), y no menos de 2,1 g y no más de 2,6 g de yoduro de sodio (Nal). La Tintura de Yodo puede prepararse disolviendo 20 g de Yodo y 24 g de Yoduro de Sodio

nodosis o multidosis adecuadamente blindados. Almacenar en un congelador. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente: la hora y fecha de calibración; la cantidad de 1231 como iobenguano expresado en megabecquerelios totales (o milicurios) por ml en el momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualquier conservante o estabilizante agregado; la fecha de caducidad y la frase "Precaución-Matenal Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 123 1 es 1 3,2 horas.

5594 Yodo

1 Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP idel!"itificadón radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 123 1 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 159 KeV. Endoioxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 1 75/ V Unidades de Endotoxina USP por mL de la Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en mL, a la hora de caducidad. pH (791 ): entre 6,0 y 7,5. Pureza radionucléidica-Usar un equipo adecuado para conteo (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )) para determinar la pureza radionucléidica de la Inyección: no menos de 97% de la radioactividad total está presente en forma de 1231. Pureza radioquímlcaMÉTODO 1 (Método por cromatografía de líquidos de alta presión)-

Fase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico--Proceder como se indica en Valoración de sulfato de iobenguano, excepto que el cromatógrafo de líquidos también se equipa con un detector de radiación colimada (ver Radioactividad (821 )). ·

Preparación de prueba-Usar Inyección de lobenguano 1

USP 35

de 1 O f1m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indtca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 1 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es más de 1 ,2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1,5%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ~tL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de sulfato de iobenguano que contiene cada mL de la Inyección tomada, por la fórmula:

C(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por mL, de sulfato de iobenguano en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de iobenguano obtenidos de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de radioactividad-Usar una unidad para conteo (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (o f1Ci), por mL, de la Inyección mediante el uso de un ststema calibrado como se indica en Radioactividad (821 ).

723.

Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 !JL) de Inyección, equivalente entre 1,6 y 2,7 MBq (44 a 64 f1Ci) de la Inyección en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las áreas de los picos principales. La radioactividad del pico de iobenguano 123 1 no es menor de 90% de la radioactividad total medida y su tiempo de retención está dentro del 1 Oo/o del tiempo de retencion del cromatograma de la Preparación estándar obtenida en la Valora-

lobenguano 1 131, Inyección

ción de sulfato de iobenguano. MÉTODO 2 (Método por cromatografía en capa delgada)-Aplicar entre 0,2 y 0,4 f1L de la lnyeccion a 1 O mm del borde de una placa de vidrio recubierta con gel de sílice de 20 x 200 mm (ver Cromatografía (621 )) y dejar secar. Desarrollar el cromatograma por cromatografía ascendente hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido 1 00 mm desde el ori9en (aproximadamente 20 minutos), usando una fase moví! consituida por una mezcla de alcohol acetato de etilo e hidróxido de amonio (20:20:1 ). Secar' el cromatograma al aire y determinar la distribución de radioactividad por barrido del cromatograma con un detector de radiación colimada: no menos de 90% de la radioactividad total se encuentra como 12 ll en el origen. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad (71 ), comenzando esta última el día final de la fabricación y excepto que no está sujeta a la recomendación en el Volu-

men en el Envase. Valoración de sulfato de iobenguanoFase móvii-Pr~p~rar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonrtnlo (900: 1 00). Agregar 3, 04 g de trietilamina por litro y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 4. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Usar una cantidad pesada con exactitud de sulfato de ioben<;¡uano, preparar una solución en agua con una concentracion conocida de aproximadamente 1 mg por ml. P~eparación de valoración-Usar la Inyección, que aún no ha stdo llevada a volumen total con solución salina bacteriostática. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm y una columna de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1

(CsH1o 131 IN3)2 · H2S04 [[3-(lodo- 1 31 1)-phenyl]methyl]guanidine sulfate (2: 1 ). Sulfato de [(m-yodo- 1 Jll)-bencil]guanidina (1 :2). » La Inyección de lobenguano 1 131 es una solución estéril, que contiene sulfato de iobenguano, en la que una parte de las moléculas contiene yodo radioactiva ( 131 1) en la estructura molecular. La Inyección de lobenguano 1 131 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 1311 como sulfato de iobenguano, expresada en megabecquerelios (o en milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Puede contener conservantes o estabilizantes.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis adecuadamente blindados. Almacenar en un congelador. Etl.quet~do-Etiquetar incluyendo lo siguiente: la fecha de caltbracton; la canttdad de 13 11 como sulfato de iobenguano expresada en megabecquerelios (o milicurios) totales por mL al momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualql!ier conservante o estabilizante agregado; la fecha de caductdad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se debe hacer la corrección por desintegración radioactiva, y también indica que la vida media radioactiva de 1 311 es de 8,04 días. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

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Identificación radionudéidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de m¡ de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxina por mL de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en mL, a la hora o fecha de caducidad. pH (791 ): entre 4,5 y 7,5. Pureza radionudéldlca-Mediante el empleo de un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo d~ Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la pureza radlonucléidica de la Inyección: no menos de 99% de la radioactividad total está presente como 131 1. Pureza radioquímlcaFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasifi~ada de agua y acetonitrilo (900:1,0?). Agre,g~r 3,04 g de tnetliamina por litro y ajustar con aodo fosfo~1co a un P.H de 4,0 ± 0,4. Hacer ajustes si fuera necesano (ver Apt1tud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de sulfato de iobenguano en agua para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación de prueba-Usar la Inyección de lobenguano 1 73 7. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm, un detector de radiación colimado (ver Radioactividad (821 )) y una columna de 3 9 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡1m. La velo~idad de flujo es de ,aproximadament~, 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatogr?fo la .Preparoc10n estándar y registrar el cromatograma segun se md1ca en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 1 000 platos teóricos; el, factor de .asimetrí~ no e~ mayor de. 1,2; y la des~iación estandar relat1va para 1nyecc1ones repetidas no es mas de 1,5%. Procedimiento-Inyectar en el cro~atógra.fo un volumen (aproximadamente 20 ¡1L) de lnyecc1on equ1valente a una cantidad de 1,6 a 2,7 MBq (o e~tre 44 y 64 J:LCi), r~gis.trar los cromatogramas y medir las areas de los p1cos pnnc1pales. La radioactividad del pico de iobenguano 131 1 no es menor de 90% de la radioactividad total medida, y su tiempp de retención está dentro del 1 0% del t1empo de retenoon de la Preparación estándar, cromatografiada de manera simila.r. El tiempo de retenci.~n del pico d~, iobenguano 131 1 obten1do a partir de la Jn:yecc1on esta ta~~1en d,entro del 10% del obtenido a part1r de la Preparaoon estandar. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto ql!e 1~ lny~cción se puede distribuir o dispensar antes de la fmal1zac1on de la prueba de Esterilidad (71 ), comenzando est? úl~ima el día de la fabr!~a­ ción final, y excepto que no esta su¡eta a la recomendaoon para Volumen en Envase. Valoración de ra
Monografías Oficiales

1 Yodo

5595

Yodohipurato Sódico 1 123, Inyección ~ON,

,(t,, o ~

11

o

C9H1 123 INNa03 Glycine, N-[2-(iodo- 12 3J)benzoyl]-, monosodium sal t. o-Yodo-rl23J)-hipurato de sodio [56254-07-0]. » La Inyección de Yodohipurato 1 123 de Sodio es una solución estéril acuosa que contiene o-yodohipurato de sodio en el que una porción de las moleculas contiene yodo radioactiva ( 123 1) en la estructura molecular. Puede contener un conservante o estabilizante. La Inyección de Yodohipurato 1 .123 de Sodi~ contiene no menos de 90,0 por c1ento y no mas de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 1 123, en forma de yodohipurato de sodio expresado en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad de acido o-iodohipúrico declarada en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden 3,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis adecuadamente blindados. Etiquetad~Etiquet~r incluyendo 1~ siguiente, además de la informacion espeof1cada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 1 123 como yodohipurato sódico expresada en megabecquerelios totales (microcurios o milicurios) por mL al momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualquier conservante o estabilizante agregado; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material. Radioactiva". El etiqueta~ o indica que para calcular la dos1s se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 1 123 es de 1 3,2 horas. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Ácido o-Yodohipúrico USP C9Hs1N03 305,07 Identificación radlonucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 1 123 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 159 keV. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxinas no es más de 175/V Unidades de Endotoxina USP por mL de Inyección, cuando se ~ompa~a con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dos1s max1ma total recomendada, en mL, en la fecha de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,5. Pureza radionucléldica-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (8~1 )) para determinar la pureza r~dion_u~léidica de la, lnyeccion: no menos de 85% de la rad1oact1V1dad total esta presente en forma de 1 123. Pureza radioquímicaFase móvil, Preparación estándar y Sistema cromatográfico-Proceder como se indica en la Valoración de ácido o-yodohipúrico comprobando, además, que el cromatógrafo. de líquidos esté también equipado con un detector de radioactividad (ver Radioactividad (821 )).

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1 Monografías

Oficiales

Procedimiento-Inyectar aproximadamente 50 ¡_¡L equivalentes a 1,8 - 3,7 MBq ( 50 - 100 ¡_¡Ci) de Inyección en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir el área de todos los picos de radioactividad. La radioactividad del pico de ácido o-yodohipúrico 1 123 no es menor de 97,0% del área total de todos los picos observados y su tiempo de retención está d¡;ntro del margen de ±10% del valor obtenido para el ER Acido o-Yodohipúrico USP. Distribución biológica-Inyectar por vía intravenosa entre 0,75 y 22 MBq (entre 20 y 600 ¡_¡Ci) de la Inyección, en un volumen de O, 1 O mL a O, 15 mL, en la vena caudal de tres ratas anestesiadas que pesan entre 125 g y 225 g. Aplicar una pinza hemostática en la abertura de la uretra. Sacrificar los animales 1 hora después de la administración y por disección extraer con cuidado la vejiga intacta con su contenido y la glándula tiroides. Colocar cada órgano y el resto del cuerpo (salvo la cola) en recipientes para conteo separados adecuados y determinar la radioactividad, en cuentas por minuto, en cada recipiente con un detector adecuado utilizando la misma geometría de conteo. Determinar el porcenta¡·e de radioactividad en cada órgano: no menos de 75% de a dosis administrada se encuentra en la vejiga y no más de 3% de la dosis administrada se encuentra en la glándula tiroides en dos de las ratas. Otros requisitos-Cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), salvo que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de finalizar la prueba de Esterilidad, comenzando esta última el día de la fabricación final, y que no está sujeta a la recomendación para el Volumen en Envase.

Valoración de ácido o-yodohipúrlcoFase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua, metano! y ácido acético glacial (75:25:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar--Preparar una solu~ión en agua con una cantidad pesada con exactitud de ER Acido o-Yodohipúrico USP para obtener una concentración conocida de aproximadamente 2 mg por mL. Preparación de valoración-Usar la Inyección de Yodohipurato 1 123 de Sodio. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 8 mm x 1 O cm rellena con material L11. La velocidad de flujo es de aproximadamente 5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna, determinada a partir del pico del analito, no es menos de 500 platos teóricos, el factor de asimetría para el pico del analito no es mayor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 ,5%. Procedimiento--Inyectar por separado volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡_¡L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar el cromatograma y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de ácido o-yodohipúrico contenida en cada mL de Inyección tomada, por la fórmula: C(ru 1 rs) ~n donde C es la concentración, en mg por mL, de ER Acido o-Yodohipúrico USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos del ácido o-yodohipurico obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. Valoración de radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )) determinar la radioactividad, en MBq (¡_¡Ci o mCi) por mL de la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

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Yoduro de Sodio 1 123, Cápsulas Sodium iodide (Na 1 2ll). Yoduro de sodio (Na12ll)

[41927-88-2].

Las Cápsulas de Yoduro de Sodio 1 123 contienen yodo radioactiva ( 123 1) procesado en la forma de Yoduro de Sodio, obtenido mediante bombardeo, con protones, de telurio 124 enriquecido o, bombardeo, con deuterones, de telurio 122 enriquecido, o mediante la irridación de protones de xenón 124 enriquecido, o mediante la desintegración de xenón 123 de tal modo que esté libre de portador isotópico. Las cápsulas contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 123 1, como yoduro, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) en el momento indicado en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total. Las Cápsulas pueden contener un estabilizador. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases bien cerrados y adecuadamente blindados. Etiquetado-Etiquetar las Cápsulas incluyendo lo si~uiente: el nombre de las Cápsulas; el nombre, dirección y numero de lote del fabricante; la hora y fecha de calibración; la cantidad de 123 1 como yoduro expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por Cápsula al momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualquier conservante o estabilizante agregado; una declaración que indique que las Cápsulas son exclusivamente para uso oral; la fecha y hora de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva, y también indica que la vida media radioactiva de m1 es 13,2 horas. Identificación radionudéidlca-Una solución o suspensión de 1 o más Cápsulas en agua responde a la prueba de Identificación radionuc/éidica en Yoduro de Sodio 1 72 3, Solución.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Determinar la respuesta del instrumento para cada una de 20 Cápsulas mediante la medición en un eguipo de conteo adecuado y en condiciones geométricas identicas. Calcular el valor de radioactividad media por Cápsula: los requisitos de la prueba se cumplen si no menos de 19 Cápsulas se encuentran entre los limites de 96,5% y 103,5% del valor de radioactividad media. Pureza radionudéldlca-Una solución o suspensión de 1 o más Cápsulas en agua responde a la prueba de Pureza radionucleidica en Yoduro de Sodio 1 123, Solución. Pureza radioquímlca-Homogeneizar 1 Cápsula en 3 mL de agua, agregar 3 mL de metano! y centrifugar: el sobrenadante así obtenido cumple con los requisitos de la prueba de Pureza radioquímica en Yoduro de Sodio 1 12 3, Solución. Otros requisitos-Una solución o suspensión que se prepara homogeneizando 1 o más Cápsulas en agua para obtener una concentración no inferior a 1 MBq (25 ¡_¡Ci) por mL cumple con los requisitos de Valoración de radioactividad en Yoduro de Sodio 1 723, Solución.

Monografías Oficiales 1 Yodo 5597

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Yoduro de Sodio 1 123, Solución Sodium iodide (Na1231). Yoduro de sodio (Na 123 1)

[41927-88-2].

» La Solución de Yoduro de Sodio 1 123 es una solución, adecuada para administración oral o intravenosa, que contiene yodo radioactiva ( 123 1) procesado en la forma de Yoduro de Sodio, obtenido a partir del bombardeo, con protones, de telurio 124 enriquecido o bombardeo, con deuterones, de telurio 122 enriquecido, o mediante la irridación de protones de xenón 124 enriquecido, o por la desintegración del xenón 123 de tal modo que esté libre de portador isotópico. La Solución de Yoduro de Sodio 1 123 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 123 1, en forma de yoduro expresada en megabecquerelios (microcunos o milicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total. La Solución puede contener un conservante o estabilizante. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases mo-

nodosis o multidosis tratados previamente para evitar la adsorción, si fuera necesario. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente: la hora y fecha de calibración, la cantidad de 123 1 como yoduro expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales por mL al momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualquier conservante o estabilizante agregado, una declaración que indique si el contenido está destinado para uso oral o intravenoso, la fecha y hora de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva de 123 1 es 1 3,2 horas.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 1231 de pureza conocida que presenta un pico fotoeléctrico principal con una energía de 0,159 MeV. Pureza radionucléldica-Usar un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )) para determinar la pureza radionucléidica de la Solución: no menos de 90% de la radioactividad total está presente en forma de 1 123. Endotoxinas bacterianas (85)-La solución destinada para uso intravenoso cumple con los requisitos de la Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85); y el límite del contenido de endotoxina no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,5 y 9,0 en soluciones destinadas para administración intravenosa; entre 7,5 y 1 0,0 en soluciones destinadas para administración oral. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de una solución que contenga 1 00 mg de yoduro de potasio, 200 mg de yodato de potasio y 1 g de bicarbonato de sodio por cada 100 mL, a 25 mm de un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 x 300 mm (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. En la misma área, agregar un volumen similar de Solución adecuadamente diluida para

obtener una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 4 horas por cromatografía ascendente, usando metano! diluido (7 en 1 O). Secar el cromatograma al aire y determinar la distribución de radioactividad por barrido con un detector de radiación colimada adecuado: la radioactividad de la banda de yoduro 123 1 no es menos de 95,0% de la radioactividad total y su valor Rr está dentro de un intervalo de ±5,0% del valor encontrado para el yoduro de sodio cuando se determina en condiciones similares. La identidad de la banda de yoduro se confirma por el awegado a la supuesta banda de yoduro de 6 gotas de solucion de peróxido de hidrógeno acidificada (que se prepara a9regando 6 gotas de ácido clorhídrico 1 N a 1 O mL de solucion de peróxido de hidrógeno) seguido de la adición de almidón SR gota a gota: la aparición de un color azul indica la presencia de yoduro. Otros requisitos-La solución destinada para uso intravenoso cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que la solución se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (!lCi) por mL, de la Solución mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

lotalamato Sódico 1 125, Inyección » La Inyección de l9talamato Sódico 1 125 es una solución estéril de Acido lotalámico en Agua para Inyección, preparada con ayuda de Bicarbonato de Sodio. Una porción de las moléculas contiene yodo radioactiva ( 125 1) en la estructura molecular. Puede contener cantidades pequeñas de amortiguadores de pH adecuados o de un estabilizante. La Inyección de lotalamato Sódico 1 125 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la concentración de lotalamato Sódico y de la cantidad declarada de 1251 como lotalamato Sódico, expresada en kilobecquerelios (o en microcurios) por ml a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 2,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, adecuadamente blindados. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y fecha de calibración; la cantidad de w¡ como iotalamato sódico expresada en megabecquerelios totales (o su equivalente en microcurios o milicurios) por mL a la hora de calibración; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva, y también indica que la vida media radioactiva del m¡ es 60 días. Endotoxlnas bacterianas (85)-No contiene más de 175/ V Unidades USP de Endotoxinas por mL de la Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V

5598 Yodo 1 Monografías Oficiales es la dosis total máxima recomendada, en ml, a la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,5. Identificación radionudéidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de m¡ de pureza conocida que presenta un pico fotoeléctrico principal con una energía de 0,035 MeV. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de Inyección, diluido con un diluyente adecuado de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente a 25 mm desde el extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 mm x 300 mm (ver Cromatografla (621 )) y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 4 horas por cromatografía ascendente, usando metano! e hidróxido de amonio (1 00:1 ,5) ajustado con ácido sulfúrico 2 N a un pH de 3 a 6 y secar al aire. Determinar la distribución de radioactividad con un detector de radiación colimado adecuado. La radioactividad bajo el pico de radioyoduro libre no es más de 2% del área total de todos los picos: no se encuentra menos de 98% de la actividad total en el punto de aplicación (como iotalamato sódico). Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto a las recomendaciones citadas en Volumen en Envase. Valoración de radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en kilobecquerelios (o ~Ci) por ml, de la Inyección utilizando un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

USP 35 de calibración; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 125 1 es 60 días.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 1251 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,0355 MeV. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por ml de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en ml, al tiempo o fecha de caducidad. pH (791 ): entre 7,0 y 8,5. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido, diluido con un diluyente adecuado de modo que proporcione una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto, aproximadamente a 25 mm desde un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 x 300 mm (ver Cromatografía (621 )) y dejar que seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 4 horas ¡:¡or cromatografía ascendente, usando metano! diluido (7 en 1 O) y secar con aire. Determinar la distribución de la radioactividad por barrido del cromatograma con un detector colimado de radiación adecuado: no se encuentra menos de 97,0% de la actividad total como albúmina (en el punto de aplicación). Otros requisitos-Cumple con los requisitos descritos en Productos Biológicos (1 041) y en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Cumple con todos los otros requisitos aplicables de la FDA.

Albúmina Yodada 1 125, Inyección Albúmina marcada con yodo-125. » La Inyección de Albúmina Yodada 1 125 es una solución isotónica, amortiguada y estéril, que contiene albúmina humana normal ajustada para proporcionar no más de 37 megabecquerelios (1 milicurio) de radioactividad por ml. Se obtiene por yodación suave de albúmina humana normal empleando yodo radioactiva (125 1) para introducir no más de un átomo-gramo de yodo por cada molécula-gramo (60 000 g) de albúmina. La Inyección de Albúmina Yodada 1 125 contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 1 05,0 por ciento de la cantidad declarada de 125 1 como albúmina yodada, expresada en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Otras formas de radioactividad no exceden del 3 por ciento de la radioactividad total. Su producción y distribución están sujetas a los reglamentos federales (ver Productos Biológicos (1 041) y Radioactividad (821 )).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2o y 8°. Etiquetado-Además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ), etiquetar incluyendo lo siguiente: la fecha de calibración; la cantidad de 125 1 como albúmina yodada, expresada como el total de megabecquerelios (microcurios o milicurios) y la concentración en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml en la fecha

Valoración de la radioactividad-Usando un dispositivo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (~Ci) por ml, de Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Albúmina Yodada 1 131 Agregada, Inyección Albúmina marcada con yodo-1 31. » La Inyección de Albúmina Yodada 1 1 31 Agregada es una suspensión acuosa estéril de Albúmina Humana que ha sido yodada con 13 1 1 y desnaturalizada para obtener agregados con un tamaño de partícula controlado. Cada mL de la suspensión contiene no menos de 300 11g y no más de 3,0 mg de albúmina agregada con una actividad específica de no menos de 7,4 megabecquerelios (200 microcurios) por mg y no más de 44,4 megabecquerelios (1,2 milicurios) por mg de albúmina aglomerada. La Inyección de Albumina Yodada 1 1 31 Aglomerada contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de 1 3 1 1 como albúmina, expresada en megabecquerelios (microcurios) por mL o megabecquerelios (milicurios) por mL a la hora indicada en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exce-

USP 35

den del 6 por ciento de la radioactividad total. Su producción y distribución están sujetas a los reglamentos federales (ver Productos Biológicos

(1 041) y Radioactividad (821) ). Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis, a temperatura entre 2° y 8°. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 1311 como albúmina agregada expresada en megabecquerelios totales (microcurios o milicurios) y como albúmina aglomerada en mg por ml al momento de la calibración; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado 1ndica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 1311 es de 8,08 días; ademas, el etiquetado indica que no debe utilizarse si se observan grumos de albúmina y que el envase debe ser agitado antes de extraer su contenido con una jeringa.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radionucléidica-Su espectro de rayos

gamma es idéntico al de una muestra de 131 1 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. pH (791 ): entre 5,0 y 6,0. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Productos Biológicos (1 041) y en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. También cumple con los requisitos de Tamaño de partícula, Endotoxinas bacterianas y Pureza radioquímica en Tecnecio Te 99m Albúmina Agregada, Inyección, salvo que en la prueba de Pureza radioquímica en el sobrenadante no se encuentra más de 6% de radioactividad después de la centrifugación. Valoración de la radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (¡.¡Ci) por ml, de Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se mdica en Radioactividad (821 ).

Monografías Oficiales

1 Yodo 5599

distribución están sujetas a los reglamentos federales (ver Productos Biológicos (1 041) y Radioactivi-

dad (821 )). Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la fecha de calibración; la cantidad de 1311 como albúmina yodada, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) y la concentración en megabecquerelios (milicurios o microc_urios) por ml en la fecha de calibración; la fecha de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se debe':, h~cer correccione_s por desintegración radioactiva y tamb1en 1nd1car que la v1da med1a radioactiva del 1311 es 8,08 días.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP

Identificación radlonucléidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 13 11 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. Otros requisitos-Cumple con los requisitos de Envasado

y almacenamiento, Endotoxinas bacterianas, pH, Pureza radioquímica y Valoración de radioactividad en Albúmina Yodada 1 725, Inyección. También cumple con los requisitos en Productos Biológicos (1 041) y en Inyectables (1 ), excepto que no está sujeto a las recomendaciones sobre Volumen en Envase. Cumple con todos los otros requisitos aplicables de la FDA.

Vodohipurato Sódico 1 131, Inyección

C9H1 131 INNa03 Glycine, N-[2-(iodo- 1311-benzoyl)-, monosodium salt. o-Yodo- 13 11-hipurato monosódico [881-17-4].

La Inyección de Yodohipurato Sódico 1 1 31 es una solución estéril de o-yodohipurato sódico en el cual una porción de las moléculas contienen yodo radioactiva ( 131 1) en la estructura molecular. La Inyección de Yodohipurato Sódico 1 1 31 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 131 1 como yodohipurato sódico, expresada en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Otras formas químicas de radioactividad no exceden de 3,0 por ciento de la radioactividad total. »

Albúmina Yodada 1 131, Inyección Albúmina marcada con yodo-1 31. » La Inyección de Albúmina Yodada 1 131 es una solución isotónica amortiguada estéril que contiene albúmina humana normal ajustada para proporcionar no más de 37 MBq (1 mCi) de radioactividad por ml. Se deriva por yodación suave de albúmina humana normal con el uso de yodo radioactiva ( 131 1) para introducir no más de un átomo-gramo de yodo por cada moléculagramo (60 000 g) de albúmina. La Inyección de Albúmina Yodada 1 131 contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por ciento de la cantidad declarada de 13 11 como albúmina yodada expresada en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL en el momento indicado en la etiqueta. Otras formas de radioactividad no exceden de 3 por ciento de la radioactividad total. Su producción y

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente, además de la información especificada para el Etiquetado en Inyectables (1 ): la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 1311 como yod?hipur~to sódi_c_o expresada en megabecquerelios tot~les Cn:1crocun~s o _m1l1cunos) y en megabecquerelios (m1crocunos o m1ilcunos) por ml en el momento de calibración; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración ra-

5600 Yodo

1 Monografías Oficiales

dioactiva, y también indica que la vida media radioactiva del 131 1 es 8,08 días.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 j)-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de yodo 1 31 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. Endotoxinas bacterianas (85)-EI límite del contenido de endotoxina no es más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de Inyección, cuando se compara con el ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, a la fecha o a la hora de caducidad. pH (791 j: entre 7,0 y 8,5. Pureza radioquímica-Colocar 1 gota de una solución q.ue contenga 0,2 por ciento de yoduro de potasio, 1,O por c1ento de bicarbonato de sodio y 1,O por ciento de tiosulfato de sodio, aproximadamente a 45 mm de uno de los extremos de dos tiras de papel cromatográfico de 25 x 300 mm (ver Cromatografía \621)) y dejar que seque. Superponer sobre una de las aphcac1ones, un volumen medido de Inyección, diluido apropiadamente, de modo tal que proporcione una velocidad de recuento de aproximadamente 20.000 cuentas por minuto, en este punto de aplicación, y deJar que seque al aire. Superponer en la segunda aplicacion 1 00 ¡1L de una solucion que se prepara disolviendo 50 mg de yodohipurato sódico no radioact1vo en 1 O mL de alcohol y dejar que seque al aire. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 2 1/2 horas por cromatografía descendente, utilizando la capa superior obtenida de la agitación de 2 volúmenes de benceno 2 volúmenes de ácido acético glacial y 1 volumen de agua. ~~il~zar la capa acuosa para equilibrar el aparato antes del 1n~c1o del ~es~mol!s>· Secar e.l cro~.atograma al aire y determinar la d1stnbuC1on de rad1oact1V1dad por barrido del cromatograma con un detector colimado de radiación adecuado. Localizar la posición de la mancha no radioactiva observando el crof'!latogr.ama bajo luz UV de lo~gitud de o~d_a .corta. La radioactiVIdad ba¡o la banda de acido yodoh!punco no es menor de 97,0% de la radioactividad total y su valor RF se encuentra dentro de ± 1 0% del de la mancha no radioactiva. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 j, excepto que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad, comenzando esta última el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación de Volumen en Envase.

Valoración de radioactividad-Usando un equipo de conteo a.d~cuado (ver Selecci~n de un Equipo de Conteo en Rad~oactiVtdad (821 j), d~~erm1na~ la radioactividad, en MBq (¡1Ci) por mL, de lnyecc1on med1ante el uso de un sistema calibrado según se mdica en Radioactividad (821 j.

Rosa de Bengala Sódico 1 131, Inyección Cl

USP 35 Spiro[isobenzofuran-1 (3H), 9'-[9H]-xanthene]-3-one, 4,5,6,7tetrachloro-3',6' -dihydroxy-2',4',5', 7' -tetraiodo-, disodium salt, labeled with iodine-1 31. Sal disódica de 4,5,6,7 -tetracloro-2',4',5',7'-tetrayodofluoresceína-1311 [24916-55-0; 50291-21-9; 15251-14-6]. » La Inyección de Rosa de Bengala Sódico 1 1 31 es una solución estéril que contiene rosa de bengala sódico, en la que una porción de las moléculas contiene yodo radioactiva (13 11) en su estructura molecular. Puede contener un amortiguador adecuado. La Inyección de Rosa de Bengala Sódico 1 1 31 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de 131 1, como rosa de bengala sódico, expresada en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL, a la hora indicada en el etiquetado. El contenido de rosa de bengala sódico es de no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 1 0,0 por ciento de la radioactividad total.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis. Etiquetado-Además de la información especificada para el ~tiquetado en Inyectables (1 j, etiquetar incluyendo lo sigUiente: la hora y la fecha de calibración; la cantidad de 1311 ~omo rosa de _bengal.a sódic?. expresada en megabecquereho~ totale~ (m1cr~cun'?s o mi11cunos) y en megabe~quer~lios (m1crocunos o mil1cunos) por mL a la fecha de cahbracion; la fecha de caducidad; y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis, se debe hacer la corrección por desintegración radioactiva· y también indica que la vida media radioactiva del 1311 es 8 Ó8 días. ' Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación radionucléidica (ver Radioactividad (821 j)-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de 13 11 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. Endotoxinas bacterianas (85j-EI límite de contenido de endotoxina no es mayor de 175/V Unidades USP de Endotoxina por mL de Inyección, cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis máxima total recomendada, en mL, a la fecha o al momento de caducidad. pH (791 j: entre 7,0 y 8,5. Pureza radioquímica-Colocar un volumen medido de una solución que contenga 100 mg de yoduro de potasio, 200 mg de yodato de potasio y 1 g de bicarbonato de sodio por cada 1 00 mL aproximadamente a 25 mm de un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 x 300 m~ (ver Cromatografía (621 j) y dejar que se seque. En la m1sma área, agregar un volumen s1milar de Inyección adecuadamente diluida para obtener una tasa de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 2 horas, por cromatografía ascendente, usando ácido acético 1 N. Secar el cromatograma al ai:e y determinar la distribución de radioactividad por barndo del cromatograma con un detector de radiaciÓn colimado adecuado. La radioactividad en la banda de rosa de bengala no es menor de 90,0% de la radioactividad total. La banda de rosa de bengala está en el punto de aplicación. Otros requisitos-Cumple con los requisitos para Inyectables (1 j, excepto que la Inyección se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad,

USP 35

Monografías Oficiales

comenzando esta última el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación para Volumen en Envase.

Valoración de rosa de bengala sódico-Determinar la absorbancia de la Inyección, diluida adecuadamente, en una celda de 1 cm a 550 nm, con un espectrofotómetro apropiado, usando como blanco una solución de bicarbonato de sodio ajustada a un pH de 8,0. Calcular la cantidad, en mg, de rosa de bengala sódico por ml de la Inyección tomada, por la fórmula: 0,004D(Au /As)

en donde O es el factor de dilución; Av es la absorbancia de la solución; y As es la absorbancia, determinada de manera similar, de una solución de rosa de bengala sódico ajustada a un pH de 8,0 mediante la adición de bicarbonato de sodio y que contiene 4 ¡.1g de rosa de bengala sódico por ml. Valoración de la radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (¡1Ci) por ml, de la Inyección mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Yoduro de Sodio 1 131 1 Cápsulas Sodium iodide (Na 13 ll). Yoduro de sodio (Nall 1 1)

[7790-26-3].

Las Cápsulas de Yoduro de Sodio 1 131 contienen yodo radioactiva ( 131 1) procesado en forma de Yoduro de Sodio a partir de productos de la fisión del uranio o del bombardeo neutrónico de teluro de manera tal que esté prácticamente libre de portador isotópico y contenga sólo cantidades mínimas de yodo 127 de origen natural. Las cápsulas contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 1 3 1 1, en forma de yoduro, expresado en megabecquerelios (microcurios o milicurios) a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total. Las Cápsulas pueden contener un agente estabilizante. »

Envasado y a!ma«:enamlento-Conservar en envases bien cerrados. Etlquetado-Etiguetar las Cápsulas incluyendo lo siguiente: fecha de calibracion; cantidad de 131 1 como yoduro expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por Cápsula en el momento de la calibración; una declaración de si está destinado para uso diagnóstico o terapéutico; fecha de caducidad y la declaración "Precaución-Material Radioactiva." El etiquetado indica que para calcular la dosis, se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indicar que la vida media radioactiva del 1311 es 8,08 días. Identificación radlonudéldica-Una solución o suspensión de 1 o más Cápsulas en agua responde a la prueba de Identificación radionuc/éidica en Yoduro de Sodio 1 731, Solución.

Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos. Procedimiento para uniformidad de contenido-Determinar la respuesta del instrumento para cada una de las 20 Cápsulas mediante la medición en un equipo de conteo adecuado

1 Yodo 5601

y en condiciones geométricas idénticas. Calcular el valor promedio de radioactividad por Cápsula. Los requisitos se cumplen si no menos de 19 Cápsulas se encuentran dentro de los límites de 96,5% y 103,5% del valor promedio de radioactividad. Pureza radioquímica-Homogeneizar 1 Cápsula en 3 ml de agua, agregar 3 ml de ~etanol y centrifugar. El sobrenadante cumple con los requ1s1tos de la prueba para Pureza radioquímica en Yoduro de Sodio 1 731, Solución. Otros requisitos-Una solución o suspensión que se prepara homogeneizando 1 o más Cápsulas en suficiente agua para obtener una concentración no inferior a 1 MBq (25 ¡1Ci) por ml cumple con los requisitos de la Valoración de radioactividad en Yoduro de Sodio 1 131, Solución.

Yoduro de Sodio 1 131 Solución 1

Sodium iodide (NaLl1l). Yoduro de sodio (Na1311)

[7790-26-3].

» La Solución de Yoduro de Sodio 1 131 es una solución adecuada para administración oral o intravenosa, que contiene yodo radioactiva (1311) procesado en la forma de Yoduro de Sodio a partir de los productos de la fisión de uranio o del bombardeo neutrónico de telurio de tal modo que esté esencialmente libre de portador isotópico y contenga sólo cantidades diminutas de yodo 127 natural. La Solución de Yoduro de Sodio 1 1 31 contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de 1311, como yoduro, expresada en megabecquerelios (microcurios o en milicurios) por mL a la hora indicada en el etiquetado. Otras formas químicas de radioactividad no exceden del 5 por ciento de la radioactividad total. La Solución puede contener un conservante o estabilizante.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases monodosis o multidosis tratados previamente para evitar la adsorción. Etiquetado-Etiquetar incluyendo lo siguiente: la hora y fecha de calibración; la cantidad de 1311 como yoduro, expresada en megabecquerelios (microcurios o milicurios) totales y en megabecquerelios (microcurios o milicurios) por ml, al momento de la calibración; el nombre y la cantidad de cualquier conservante o estabilizante agregado; una declaración del uso previsto, ya sea para la administración oral o intravenosa; una declaración que indique si el contenido está destinado para uso diagnóstico o terapéutico; la fecha y hora de caducidad y la leyenda "Precaución-Material Radioactiva". El etiquetado indica que para calcular la dosis se deben hacer correcciones por desintegración radioactiva y también indica que la vida media radioactiva del 13 11 es 8,08 días. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP Identificación radionudéidica (ver Radioactividad (821 ))-Su espectro de rayos gamma es idéntico al de una muestra de yodo 131 de pureza conocida que presenta un fotopico principal con una energía de 0,364 MeV. Endotoxinas bacterianas (85)-La solución destinada para uso intravenoso cumple con los requisitos de la Prueba de Endotoxinas Bacterianas (85), siendo el límite de conte-

5602 Yodo 1 Monografías Oficiales nido de endotoxinas no más de 175/V Unidades USP de Endotoxinas por mL de la Solución cuando se compara con la ER Endotoxina USP, en donde V es la dosis total máxima recomendada, en mL, en la fecha u hora de caducidad. pH (791 ): entre 7,5 y 9,0 en soluciones destinadas para administración intravenosa; entre 7,5 y 10,0 en soluciones destinadas para administración oral. Pureza radioquímica-Aplicar un volumen medido de una solución que contenga 1 00 mg de yoduro de potasio, 200 mg de yodato de potasio y 1 g de bicarbonato de sodio por cada 1 00 mL, a 25 mm de un extremo de una tira de papel cromatográfico de 25 mm x 300 mm (ver Cromatografía (621 )) y dejar que se seque. En la misma área, agregar un volumen similar de Solución adecuadamente diluida para obtener una velocidad de conteo de aproximadamente 20 000 cuentas por minuto y dejar que se seque. Desarrollar el cromatograma durante un período de aproximadamente 4 horas por cromatografía ascendente, usando metanol diluido (7,0 en 1 0). Secar el cromatograma al aire y determinar la distribución de radioactividad por barrido con un detector de radiación colimada adecuado: la radioactividad de la banda de yoduro 131 1 no es menos de 95% de la radioactividad total y su valor Rr está dentro de un intervalo de ±5% del valor encontrado para el yoduro de sodio, determinado en condiciones paralelas. La identidad de la banda de yoduro se confirma por el awegado a la supuesta banda de yoduro de 6 gotas de solucion de peróxido de hidrógeno acidificada (que se prepara agregando 6 gotas de ácido clorhídrico 1 N a 1 O mL de solución de peróxido de hidrógeno) seguido de la adición de almidón SR gota a gota; la aparicion de un color azul indica la presencia de yoduro. Otros requisitos-La Solución destinada para uso intravenoso cumple con los requisitos especificados en Inyectables (1 ), excepto que la Solución se puede distribuir o dispensar antes de la finalización de la prueba de Esterilidad, la cual comienza el día de la fabricación final, y excepto que no está sujeta a la recomendación sobre Volumen en Envase. Valoración de radioactividad-Usando un equipo de conteo adecuado (ver Selección de un Equipo de Conteo en Radioactividad (821 )), determinar la radioactividad, en MBq (!lCi) por mL, de la Solución mediante el uso de un sistema calibrado según se indica en Radioactividad (821 ).

Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Sustancias colorantes, ácidos y álcalis-Agitar aproximadamente 2 g con 5 mL de agua durante 1 minuto y filtrar: el filtrado es incoloro y neutro al tornasol. Cloruros (221 )-Agitar 3,0 g de Yodoformo en polvo con . 75 mL de agua durante 1 minuto, dejar en reposo y filtrar el sobrenadante. A 25 mL del filtrado, agregar 6 mL de ácido nítrico 3 N y diluir con agua hasta 40 ml. Esta solución no presenta más cloruro que el correspondiente a O, 15 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,011 %). Sulfatos (221 )-A 25 mL del filtrado obtenido en la prueba de Cloruros, agregar 1 mL de ácido clorhídrico 3 N y diluir con agua hasta 40 mL. Esta solución no presenta más sulfato que el correspondiente a O, 1 7 mL de ácido sulfúrico 0,020 N (0,017%). Valoración-Transferir aproximadamente 200 mg de Yodoformo, previamente secado sobre gel de sílice durante 24 horas y pesado con exactitud, a un matraz Erlenmeyer de 500 mL con tapón de vidrio. Agregar 20 mL de alcohol y agitar por rotación moderada hasta disolver. Agregar 30,0 mL de nitrato de plata O, 1 N SV y 1 O mL de ácido nítrico, insertar el tapón y dejar en reposo en un lugar oscuro durante 1 6 horas. Agregar 150 mL de agua y 5 mL de sulfato férrico amónico SR y valorar el exceso de nitrato de plata con tiocianato de amonio O, 1 N SV. Realizar una determinación con un blanco (ver Volumetría (541 )). Cada mL de nitrato de plata O, 1 N equivale a 13,124 mg de CHIJ.

Yohimbina, Inyección » La Inyección de Yohimbina es una solución estéril de Clorhidrato de Yohimbina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de yohimbina (C21 H26N203).

Envasado y almacenamiento-Conservar en Envases para Inyección monodosis o multidosis según se describe en Inyectables (1) y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado---:Etiguetar indicando si está destinada sólo para uso vetennano.

Yodoformo CHh Triiodomethane Triyodometano 393,73

USP 35

[75-47-8].

» El Yodoformo, previamente secado sobre gel de sílice durante 24 horas, contiene no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por ciento de CHI3.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz; almacenar a temperatura ambiente controlada y proteger de la exposición al calor excesivo. Etiquetado-Etiquetar indicando que está destinado a la preparación magistral de formas farmacéuticas de uso tópico, periodontal, nasal e intracavitario solamente. Identificación-Calentar O, 1 g: se produce un gas de color púrpura. Pérdida por secado (731 )-Secar sobre gel de sílice durante 24 horas: no pierde más de 0,5% de su peso.

Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Yohimbina USP Identificación, Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada(201 ) Solución de prueba-Transferir un volumen de Inyección,

que equivalga aproximadamente a 40 mg de yohimbina, a un separador, agregar 5 mL de solución de carbonato de sodio (1 en 20) y extraer con cuatro porciones de 1 O mL de cloroformo, combinar los extractos de cloroformo en un vaso de precipitados y evaporar hasta sequedad. Agregar 20 mL de metanol al vaso de precipitados y agitar por rotación moderada para disolver el residuo. Solución estándar-Preparar una solución de ER Clorhidrato de Yohimbina USP en metanol que contenga 2 mg por ml. Solución mezcla: una mezcla de la Solución de prueba y de la Solución estándar (1: 1 ). Volumen de aplicación: 1 !ll. Fase móvil: cloruro de metileno, metanol e hidróxido de amonio (90:14:1 ), en una cámara saturada. Procedimiento-Dejar que la placa se seque al aire en una campana. Exponer la placa seca durante 30 minutos a luz

Monografías Oficiales 1 Yohirnbina 5603

USP 35

UV de longitud de onda corta, después examinar con luz UV de longitud de onda larga: el tamaño, la intensidad y el valor Rr de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución de prueba y de la Solución mezcla se corresponden con esas características de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución

Yohimbina USP en la Preparación estándar; V es el volumen, en jll, de Inyección tomado para preparar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de yohimbina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

estándar.

Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 45,5 Unidades USP de Endotoxina por mg de yohimbina. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

Clorhidrato de Yohimbina

pH (791): entre 3,7 y 4,3. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónDiluyente-Preparar una mezcla de acetonitrilo, agua y ácido acético glacial (49:49:2). Fase móvil-Preparar una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético glacial (603:377:20) con 3,5 g de 1-decanosulfonato de sodio por cada 1 000 m l. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 55 mg de ER Clorhidrato de Yohimbina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 20 ml de agua, entibiar y agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 84 mg de ácido cítrico anhidro y agitar por rotación moderada para disolver. Dejar que la solucion se enfríe, ajustar con hidróxido de sodio 1 N hasta un pH de 4,0, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 125,0 ¡.tl de esta solución madre a un segundo matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Esta solución contiene aproximadamente 0,011 mg de ER Clorhidrato de Yohimbina USP por ml. Solución de resolución-Preparar una solución en metano! que contenga aproximadamente 0,56 mg de metilparabeno y 0,06 mg de propilparabeno por ml. Transferir 200 ¡.tl de esta soluc1ón a un matraz volumétrico de 25 ml, agregar 125,0 ¡.tl de la solución madre usada para preparar la Preparación estándar, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 0,25 mg de yohimbina, a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 254 nm y una columna de 3,9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 11m. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son de aproximadamente 0,4 para metilparabeno, 0,7 para propilparabeno y 1 ,O para yohimbina; y la resolución R, entre metilparabeno y propilparabeno y entre propilparabeno y yohimbina no es menor de 2,0. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 25 11L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de yohimbina (C21H2<>N201) en cada ml de Inyección tomada, por la fórmula:

(354,45/390,90)(25 OOOC/V)(ru 1 r1) en donde 354,45 y 390,90 son los pesos moleculares de yohimbina y clorhidrato de yohimbina, respectivamente; e es la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de

C21H26N201 · HCI 390,91 1 7a-Hydroxy-20-a-yohimban-16-¡)-carboxylic acid, methyl ester, hydrochlonde Clorhidrato del éster metílico del ácido 17a-hidroxi-20-a-yohimban-16-f3-carboxílico [65-19-0]. » El Clorhidrato de Yohimbina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 1 02,0 por ciento de C21 H26N203 · HCI, calculado con respecto a la sustancia seca.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Etiquetado-Indicar en la etiqueta si se destina sólo para uso veterinario. Estándares de referencia USP (11 )ER Clorhidrato de Yohimbina USP IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 )Solución de prueba-Disolver 1 O mg en 1 ml de metano!,

agregar 1 gota de hidróxido de amonio y mezclar. Volumen de aplicación: 1 11L Fase móvil: cloruro de metileno, metano! e hidróxido de amonio (90:14:1 ), en una cámara saturada. Procedimiento-Dejar que la placa se seque al aire en una campana. Exponer la placa seca durante 30 minutos a luz UV de longitud de onda corta, después examinar con luz UV de longitud de onda larga: el tamaño, la intensidad y el valor Rr de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la Solución de prueba se corresponden con las características de la mancha principal en el cromatograma obtenido de la Solución estandar. C: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 1 O 11g por m l. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N en metano!. D: A 1 O mg, agregar 3 gotas de ácido sulfúrico. Mezclar y agregar 50 mg de vanadato de amonio: se produce un color violeta (diferenciándose de la estricnina, que produce un color rojo). Agregar 1 ml de agua: no cambia el color. Rotación específica (781S): entre +100° y +105°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en agua, preparada calentando en un baño de vapor y dejando enfriar. Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 2 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Pureza uomatográfka-Emplear el cromatograma de la Preparación de valoración obtenido según se indica en la Va-

5604 Yohimbina 1 Monografías Oficiales

/oración. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Clorhidrato de Yohimbina tomada, por la fórmula: 1OO(r, 1 r,) en donde r, es la respuesta del pico de cada impureza individual; y r, es la suma de las respuestas de todos los picos del cromatograma: no se encuentra más de 1,0% de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es mayor de 2,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla de agua, solución de fosfato di básico de sodio dihidrato (11 ,88 g por L) y solución de fosfato monobásico de potasio (9,08 g por L) (355:1 00:50). Agregar 4 g de dodecilsulfato de sodio y mezclar. Agregar 285 ml de acetonitrilo y mezclar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Disolver cuantitativamente en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Clorhidrato de Yohimbina USP para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por mL. Preparación de valoración-Transferir aproximadamente 50 mg, pesados con exactitud, de Clorhidrato de Yohimbina a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 25 ml, diluir a volumen con metanol y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Medir un volumen de la Preparación estándar con exactitud y diluir cuantitativamente

USP 35 con metanol para obtener una solución con una concentración conocida de 0,40 ¡..tg de ER Clorhidrato de Yohimbina USP por ml. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 229 nm y una columna de 4 mm x 12,5 cm rellena con material L7 de 4 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de aptitud del sistema y registrar los cromatogramas según se indica en el Procedtmiento: el pico principal de la yohimbina da una respuesta mensurable. Inyectar en el cromató$Jrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma segun se indica en el Procedimiento: el factor de asimetría no es mayor de 2,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1 %. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡..tl) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y determinar las áreas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de C2,H26N203 · HCI en la porción de Clorhidrato de Yohimbina tomada, por la fórmula: 250C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por ml, de ER Clorhidrato de Yohimbina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos de yohimbina obtenidas a partir de la Preparación de valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales 1 Zalcitabina 5605

USP 35

Procedimiento: la resolución, R, entre la zalcitabina y el com-

Zalcitabina

C9H13N303 211,22 Cjtidine, 2',3'-dideoxy-. 2 ,3'-Dideoxicitidina [7481-89-2].

La Zalcitabina contiene no menos de 98,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C9H13N303, calculado con respecto a la sustancia seca. Precaución-Deberá tenerse mucho cuidado a fin de evitar la inhalación de partículas de Zalcitabina y el contacto con la piel.

puesto relacionado A de zalcitabina no es menor de 2,0 y el factor de asimetría para la zalcitabina no es mayor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar un volumen (aproximadamente 20 ¡lL) de la Preparación de valoración en el cromatógrafo registrar el cromatograma y medir las respuestas de los picos principales. Inyectar un volumen de acetonitrilo en agua (3 en 1 00) como un blanco cromatográfico. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de zalcitabina tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

»

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Zalcitabina USP ER Compuesto Relacionado A de Zalcitabina USP 2', 3' -Dideshidro-2', 3' -didesoxicitidina.

IdentificaciónA: Absorción en el infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el de la Preparacion estándar según se obtienen en la Valoración.

C: Preparar una solución de prueba en una mezcla de metano! y agua (1 :1) que contenga 50 m~ por m l. De manera similar, preparar una Solución estandar usando ER Zalcitabina USP. Aplicar por separado porciones de 1 O J.!L de la Solución de prueba y de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621)) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Colocar la placa en una cámara cromatográfica con recubrimiento interno de papel saturada con una fase móvil que consiste en la capa inferior transparente de una mezcla de alcohol, diclorometano y agua (3:2:2) y desarrollar el cromatograma. Cuando el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa, retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que se seque. Localizar las manchas de la placa examinándola bajo luz UV de longitud de onda corta: el valor Rr de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar. Rotación específica (781 S): entre +73° y +77°. Solución de prueba: 7 mg por mL, en agua. Agua, Método la (921 ): no más de 0,3%. Residuo de incineración (281 ): no más de O, 1 %. Metales pesados, Método 1/ (231 ): 0,002%.

Pureza cromatográficaSo/ución amortiguadora de fosfato, Fase móvil, Solución de resolución, Preparación estándar y Preparación de va/oraciónPreparar según se indica en la Valoración. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar

un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material L1 de 5 ¡lm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el

en donde r, es la respuesta para cada pico de impureza y r, es la suma de las respuestas para todos los picos: no se encuentra más de 0,3% de cualquier impureza individual, y la suma de las impurezas totales no es más de 2,0%. Impurezas comunes (466)So/ución de prueba: 50 mg por mL, en una mezcla de metano! y agua (1 :1 ). Solución estándar: una mezcla de m etanol y agua (1: 1 ). Fase móvil: la capa inferior de una mezcla de alcohol diclorometano y agua (3:2:2). ' Visualización: 1.

ValoraciónSolución amortiguadora de fosfato-Disolver 6,8 ~ de fosfato f!10nobásico de potasio y 8, 7 g de fosfato dibasico de potasio en 2000 mL de agua. Ajustar, si fuera necesario, con ácido fosfórico diluido o solución de hidróxido de potasio (1 en 1 O) a un pH de 6,8 ± 0,05. Fase 171_óvi/-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Soluoon amorttguadora de fosfato y acetonitrilo (97:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de resolución-Disolver ER Zalcitabina USP y ER Compuesto Relacionado A de Zalcitabina USP en una mezcla de acetonitrilo en a9ua (3 en 1 00) y diluir cuantitativamente, si fuera necesano hacerlo en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,024 mg de cada uno por mL. Preparación estándar -Disolver una cantidad de ER Zalcitabina USP pesada con exactitud en una mezcla de acetonitrilo y agua (3 en 1 00) para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg por ml. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 m;,¡ ?e Zalcitabina, pe~ados con exactitud, a un matraz volumetnco de 200 mL. D1solver en una mezcla de acetonitrilo y agua (3 en 1 00), diluir con el mismo disolvente a volumen y mezclar. Sistema cromatográfico-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógr~fo la ?reparación estándqr y registrar el cromatograma segun se 1ndica en el Procedtmtento: el factor de asimetría para el pico de zalcitabina no es mayor de 1 5 y la desviaciÓn estándar relativa no es más de 2,0%. Cr¿matografiar la Solución de resolución: la resolución, R, entre la zalcitabina y el compuesto relacionado A de zalcitabina no es menor de 2. Procedimiento-Inyectar por separado volúmenes iguales (aproxim~damente 20_ }LL) de la Prepar?ción estándar y de la Preparaoon de valoraoon en el cromatografo, registrar Jos cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de

5606 Zalcitabina 1 Monografías Oficiales C9 H11 N 30l en la porción de Zalcitabina tomada, por la fórmula: 200C(ru 1 rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Zalcitabina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidas a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Zalcitabina, Tabletas » Las Tabletas de Zalcitabina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de zalcitabina (C9H13N303).

Precaución-Tener sumo cuidado a fin de evitar la inhalación de partículas de zalcitabina y el contacto con la piel. Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Zalcitabina USP ER Compuesto Relacionado A de Zalcitabina USP 2',3' -Dideshidro-2', 3' -didesoxicitidina. Identificación-El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 mL. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 20 minutos. Solución amortiguadora de fosfato-Transferir 8,7 g de fosfato dibásico de potasio a un matraz volumétrico de 1 L, diluir a volumen con agua y ajustar con ácido fosfórico a un pH de 6,8. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora de fosfato, metanol y acetonitrilo (96:4:3). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación estándar-Transferir aproximadamente 1 O mg de ER Zalcitabina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 mL. Agregar aproximadamente 200 ml de Medio, y someter a ultrasonido hasta su completa disolución. Diluir a volumen con Medio y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 270 nm y una columna de 3, 9 mm x 15 cm rellena con material L1 de 1 O ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: el tiempo de retención es de 5 minutos aproximadamente; el factor de asimetría no es mayor de 2 y la desviación estándar relativa no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 150 ¡..tl) de la Preparación estándar y de una porción filtrada de la solución en análisis, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de zalcitabina en las Tabletas tomadas, por la fórmula: 900C(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Zalcitabina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las res-

USP 35

puestas de los picos de zalcitabina obtenidos a partir de la solución en análisis y de la Preparación estándar, respectivamente. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C9H1JNJOJ se disuelve en 20 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Valorac:iónSolución amortiguadora-Disolver 3,4 g de fosfato monobásico de potasio en agua suficiente para obtener 1 L. Utilizando un medidor de pH adecuado, ajustar con ácido fosfórico a un pH de 2,2. [NOTA-Si se agrega demasiado ácido fosfórico, con lo cual se obtiene un pH inferior a 2,2, se puede ajustar el pH a 2,2 con fosfato monobásico de potasio 0,025 M.] Agregar 1,08 g de ácido 1-octanosulfónico de sodio y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (85:15). Diluyente-Preparar una mezcla de agua y acetonitrilo (17:3). Solución de resolución-Disolver cantidades pesadas de ER Zalcitabina USP y ER Compuesto Relacionado A de Zalcitabina USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,02 mg por ml de zalcitabina y 0,002 mg por ml de compuesto relacionado A de zalcitabina. Preparación estándar-Disolver una cantidad pesada con exactitud de ER Zalcitabina USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con el mismo disolvente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,008 mg por m l. Preparación de valoración-Transferir 5 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,008 mg de zalcitabina por ml. Agregar un volumen de Diluyente que equivalga aproximadamente a seis décimos del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante 15 minutos y agitar mecánicamente durante 1 O minutos. Diluir a volumen con Diluyente y mezclar. Filtrar antes de usar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 280 nm, un cartucho de precolumna relleno con material L1 y una columna analítica de 4,6 mm x 25 cm rellena con material L1 de 5 ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Inyectar en el cromatografo la Solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre los picos de zalcitabina y de compuesto relacionado A de zalcitabina no es menor de 1,1 y el factor de asimetría para el pico de zalcitabina no es mayor de 1 ,5. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 ¡..tl) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos princ~ales. Calcular la cantidad, en mg, de C9H13N303 en la porcion de Tabletas tomada, por la fórmula: CV(ru

1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Zalcitabina USP en la Preparación estándar, V es el volumen, en ml, del matraz volumétrico utilizado para elaborar la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas de los picos de zalcitabina obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Monografías Oficiales

USP 35

1 Zaleplón 5607

Cs

= concentración de ER Zaleplón USP en la

Cu

= concentración de Zaleplón en la Solución

Solución estándar (!lg/ml)

Zaleplón

muestra (!lg/ml) Criterios de aceptacion: 98,0%-1 02,0% con respecto a la sustancia anhidra

CN

IMPUREZAS

Impurezas Inorgánicas C11H1s~sO 305,33 Acetam1de, N-[3-(3-cyanopyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-7 -yl)phenyi]-N-ethyl-; 3' -( 3-Cia nopirazolo[1 , 5-a] piri m id in-7 -il)- N-etilaceta nilida [151319-34-5].

DEFINICIÓN El Zaleplón contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C11H1sNsO, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

• METALES PESADOS, Mé~odo 11 (231 ): No más de 20 ppm • RESIDUO DE INCINERACION (281): No más de 0 2%

Impurezas Orgánicas

Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución A: Usar la Solución amortiguadora de la

Valoración. Solución B: Acetonitrilo Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente. Tiempo tmin)

IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN El INFRARROJO (197K)

11 17 30 31 35

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Diluyente Solución muestra: 50 ¡.tg/ml de Zaleplón en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 245 nm Columna: 4 mm x 1 O cm; relleno L1 de 3 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.!L Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención de zaleplón Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud [NOTA-Los tiempos de retención relativos para zaleplón y compuesto relacionado B de zaleplón son 1,O y 1 ,2, respectivamente.] Resolución: No menos de 2,0 entre zaleplón y compuesto relacionado B de zaleplón, Solucion de aptitud No más de 1 ,5, Solución

estándar Desviación estándar relativa:

Diluyente Solución muestra: 0,5 mg/ml de Zaleplón en Diluyente Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 245 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 14,0 entre compuesto relacionado A de z~leplón y zaleplón, y no menos de 2,0 entre zaleplon y compuesto relacionado B de zaleplón, Solución de aptitud del sistema Desv1ación estándar relativa: No más de 5 O%

Solución estándar

= (ru/rs) x

(Cs/Cu) x 1 00

ru

= respuesta del pico de zaleplón de la

rs

= respuesta del pico de zaleplón de la

Solución

muestra estándar

Solución

'

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (1 /F) x 1 00 ru

= respuesta del pico de una impureza individual de la Solución muestra

= respuesta del pico de zaleplón de la

ción estándar

Resultado

'

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porción de Zaleplón tomada:

No más de 1 ,0%, Solu-

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C11H1sN 5 0 en la porción de Zaleplón tomada:

Solución B (%) 20 32 40 40 20 20

Solución de aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar: 0,5 ¡lg/ml de ER Zaleplón USP en

del sistema Factor de asimetría:

Solución A (%) 80 68 60 60 80 80

o o o o o o

El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.

• B.

Solución amortiguadora: 0,3 g/L de formato de amonio en agua. Ajustar con ácido fórmico a un pH de 4,0. Fase móvil: Acetonitrilo y Solución amortiguadora (7:18) Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :1) Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/ml de ER Zaleplón USP y 0,5 ¡.tg/ml de ER Compuesto Relacionado A de Zaleplón USP y de ER Compuesto Relacionado B de Zaleplón USP en Diluyente Solución estándar: 50 ¡lg/ml de ER Zaleplón USP en

'

• PROCEDIMIENTO

Solución

estándar Cs

= concentración de ER Zaleplón USP en la

Cu

= concentración de Zaleplón en la Solución

F

= factor de respuesta relativa para el pico de la

Solución estándar (mg/ml)

muestra (mg/ml) impureza correspondiente (ver la Tabla de Impurezas 7)

5608 Zaleplón

1 Monografías Oficiales

USP 35

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre Cianopirazolamina' Compuesto relacionado A de zaleplónb

Tiempo de Retención Relativo 018

Factor de Respuesta Relativa 1

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o

o 1o 010

o 58 1o

o 76

Zaleplón Compuesto relacionado B de zaleplón'

1 08

o 92

-

-

o 10

Cualquier impureza individual no especificada 1o 010 ' 3-Aminopirazol-4-carbonitrilo. b ( [J- N-{ 3-[ 3-(Dimetilamino )acri loi l]fen i 1} -N-etilacelam ida. 'N-[3-(3-Cianopirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-il)fenii]-N-etilacetamida.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921): 2,0%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Zaleplón USP ER Compuesto Relacionado A de Zaleplón USP (E)- N-{ 3-[ 3-(Di me ti lamino )acriloil]fen 1!}-N-etilacetam ida. C,sH2oNzOz 260,33 ER Compuesto Relacionado B de Zaleplón USP N-[3-(3-Cianopirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-il)fenii]-Netilacetamida. C,7H,sNsO 305,33

Zaleplón, Cápsulas DEFINICIÓN Las Cápsulas de Zaleplón contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de zaleplón (C17H,sNsO), calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U) Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :4) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Zaleplón USP en Diluyente

Solución muestra: O, 1 mg/ml de zaleplón en Diluyente, a partir del contenido de no menos de 5 Cápsulas • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución A: 0,3 g/L de formato de amonio en agua Solución B: Acetonitrilo Diluyente: Acetonitrilo y agua (1 :4) Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Solución A

Solución B

(%)

o

(%) 95

30

so

50

31

95

5

Tiempo (mi~)

5

Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Zaleplón USP en Diluyente

Solución muestra: O, 1 mg/ml de zaleplón en Diluyente, a partir de no menos de 5 Cápsulas. Pasar a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 11m. [NOTA-Usar la Cápsula entera con su contenido. Agitar durante 1 O minutos.] Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografla (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1,4 ml/min Volumen de inyección: 15 f!L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1 ,5 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zaleplón (C17H,sNsO) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Zaleplón USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de zaleplón en la Solución muestra (m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0% con respecto a la sustancia anhidra PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN Prueba 1 Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 7? rpm, con dispositivos de sumersión, si fuera necesano. Tiempo: 20 min Determinar el porcentaje de zaleplón disuelto usando uno de los procedimientos sigu1entes. Procedimiento espectrofotométrico Solución madre del estándar: 11 mg de ER Zaleplón USP en un matraz volumétrico de 250 ml; agregar 25,0 ml de metano! para disolver. Diluir con Medio a volumen. [NOTA-Esta solución se mantiene estable durante 7 días.] Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio para obtener una concentración final de L/1 000 mg/ml, donde L es la cantidad declarada por Cápsula, en mg. [NOTA-Esta solución se mantiene estable durante 7 días.] Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Condiciones instrumentales (Ver Espectrofotometría y Dispersión de Luz (851 ).)

Monografías Oficiales

USP 35 Longitud de onda analítica: 333 nm Longitud de paso: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zaleplón (C11H1sNsO) disuelto: Resultado = (Au/ As) x (Cs/L) x V x 100 Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/mL) = cantidad declarada (mg/Cápsula) L V = volumen de Medio, 900 mL Procedimiento cromatográfico Solución amortiguadora: 0,77 g/L de acetato de amonio en agua Fase móvil: Solución amortiguadora y metanol (67:33) Solución madre del estándar: 0,22 mg/mL de ER Zaleplón USP preparada según se indica a continuación. Disolver primero en metanol usando un volumen equivalente al 5o/o del volumen final y diluir con Medio a volumen. Solución estándar: Diluir Solución madre del estándar con Medio hasta obtener una concentración final de (L/900) mg/mL, donde L es la cantidad declarada por Cápsula, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 J.lm. Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 230 nm Columna: 4,6 mm x 5 cm; relleno L1 de 3 J.lm Temperatura de la columna: 35° Velocidad de flujo: 2,0 mL/min Volumen de inyección: 50 Jl.L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zaleplón (C11H1sNsO) disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 1 00 ru rs Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

= concentración

Solución muestra Solución estándar

de ER Zaleplón USP en la

Solución estándar (mg/mL)

L = cantidad declarada (mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 85% (Q) de la cantidad declarada de zaleplón (C11H1sNsO) Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que el producto cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 75 rpm, con dispositivos de sumersión T1empo: 20 min Solución amortiguadora: 1,36 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 3,0. Fase móvil: Solución amortiguadora y acetonitrilo (7:3) Solución madre del estándar: 1,1 mg/ml de ER Zaleplón USP en Fase móvil Solución estándar: Diluir Solución madre del estándar con Medio hasta obtener una concentración final de

1 Zaleplón 5609

(L/900) mg/ml, donde L es la cantidad declarada por Cápsula, en mg. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 Jlm. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf10 (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 225 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 J.l.m Temperatura de la columna: 28° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 Jll Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Eficiencia de la columna: No menos de 2000 platos teóricos Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zaleplón (C 17 H1sNsO) disuelto: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra Solución estándar = concentración de ER Zaleplón USP en la

= respuesta del pico de la

Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de zaleplón (C11H1sNsO) , • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos. IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO

Diluyente, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Zaleplón USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 0,5 J.lg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Zaleplón USP en Solución

madre del estándar Solución de sensibilidad: 0,05 J.lg/ml de ER Zaleplón USP en Diluyente, a partir de Solución madre del estándar Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Zaleplón USP en Diluyente, a partir de SoluCión madre del estándar Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución de

sensibilidad Requisitos de aptitud Relación señal-ruido: No menos de 1 O para el pico de zaleplón, Solución de sensibilidad Resolución: No menos de 1,5 entre zaleplón y compuesto relacionado B de zaleplón, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de zaleplón, Solución de aptitud del sistema Desv1ación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de zaleplón, Solución de aptitud del

sistema Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la poroón de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 100

561 O Zaleplón 1 Monografías Oficiales ru r5

USP 35

= respuesta del pico de una impureza individual de la Solución muestra = respuesta del pico de ER Zaleplón USP de la Solución estándar

Cs

= concentración de ER Zaleplón USP en la

Cu

= concentración nominal de zaleplón en la

Solución estándar (mg/ml) Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 1 ,Oo/o

Tabla de Impurezas 1

Nombre Cianooirazolamina'* Compuesto relacionado A de zaleolón"·* Zaleolón Compuesto relacionado B de zaleoiÓn'·* Cualquier impureza individual no esoecificada

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de (%)

016

-

o 76 1o

-

1 05

-

-

-

Está111dares die referencia USP (11 )ER Zidovudina USP ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP 3'-Cioro-3'-desoxitimidina. C10HnCIN20 4 260,68 ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP Timina. CsH6NzÜz 1 26,1 2 IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde -~on el del pico principal en el cromatograma de la Preparaoon estándar, según se obtienen en la Valoración. Rotación específica (781 S): entre +60,SO y +63°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en alcohol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1 ,Oo/o. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,25%. Pureza cromatográficaPRUEBA A-

Solución estándar-Disolver en metanol cantidades de ER

02

' 3-Aminopirazol-4-carbonitrilo. '' (E)- N-{ 3-[3-(Di metilami no )acriloil]fen ii}-N-etilacetamida. ' N-[3-(3-Cianopirazolo[1 ,5-cx]pirimidin-5-il)fenii]-N-etilacetamida. * Incluido únicamente para propósitos de identificación del pico.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO V ALMACENAMIENTO: Conservar en envases resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada sólo si no se usa la Prueba 7. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Zaleplón USP ER Compuesto Relacionado B de Zaleplón USP N-[3-(3-Cianopirazolo[1 ,5-a]pirimidin-5-il)fenii]-Netilacetamida. C17H1sNsO 305,33

Zidovudina

(¡oH13Ns04 267,24 Thymidine, 3' -azido-3' -deoxy-. 3' -Azido-3' -desoxitimidina [30516-87 -1 ]. » La Zidovudina contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 102,0 por ciento de C10 H13 N 5 04, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases i_mpermeables resistentes a la luz. Almacenar a 25°, con vanaciones permitidas entre 15° y 30°.

Zidovudina USP y trifenilmetanol, pesadas con exactitud, y mezclar para obtener una solución con concentraciones conocidas de aproximadamente O, 1 mg por ml de cada uno. Solución de prueba-Disolver una cantidad pesada con exactitud de Zidovudina en metanol para obtener una solución que contenga 20 mg por ml. Procedimiento-Aplicar por separado 1 O 11L de la Solución de prueba y 1 O 11L de la Solución estándar a una placa para cromatografía en capa delgada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía que contenga un indicador fluorescente con una intensidad óptima a 254 nm. Desarrollar el cromatograma con una fase móvil compuesta por cloroformo y metanol (9: 1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la long1tud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba con las de la mancha principal del cromatograma de la Solución estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar y 1~ suma de las intensidades de las manchas secundanas obtenrdas de la Solución de prueba corresponde a no más de 3,0%. Rociar la placa con una mezcla de 0,5 g de carbazol en 95 ml de alcohol y 5 ml de ácido sulfúrico, calentar durante 1 O minutos a 120°, y comparar las intensidades de cualquier m~r;­ cha secundaria observada en el cromatograma de la SoluCion de prueba con las de las manchas principales en el cromatograma de la Solución estándar: ninguna man~ha correspondiente al trifenilmetanol (valor de Rr de aproximadamente 2,3 con relación al valor Rr de zidovudina) es más intensa que la mancha correspondiente de la Solución estándar, ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es mayor o más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar, y la suma de las intensidades de las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba corresponde a no más de 3,0%. PRUEBA B-

Proceder como se indica en la Valoración, usando la Preparación de valoración _como la solución d~ prueba .. Calcul_ar el porcentaje de cada rmpureza en la porCion de Zrdovud1na tomada, por la fórmula: 1 OO(r; 1 r,)

en donde r; es la respuesta correspondiente al pico para cada de impureza y r, es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más de 1 ,0% del compuesto rela-

USP 35

Monografías Oficiales

1 Zidovudina 5611

cion~do

B de zidovudina ni más de 2,0% del compuesto relac1onado C de z1dovudma, y la suma de todas las impurezas de la Prueba A y la Prueba B no es más de 3,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla .filtraday desgasificad? de agua y metano! (80:20). Hacer a¡ustes SI fuera necesano (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver en metano! una c~n~idad, p~sa~a con exactitud, de ER Zidovudina USP y d!lu1r. cuant1tat1v.amente con metano!, y si fuera necesario en diluoones suces1vas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por m l. Solución madre del estándar del compuesto relacionado B de zidovudina-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina us.P, y dil.uir ~uantitativa.mente con metano!, y si fuera necesano en diluc1ones suces1vas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 75 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 15 mmutos diluir a volumen con metano! y mezclar. ' Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de Solución madre del estándar, 1,O ml de Solución madre del estándar del compuesto relqcionado B de zidovudina y 1 ,O ml de ~olución madre del estandar del compuesto relaoonado C de z1dovudina a un matraz volumétrico de 1 00 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir aproximadamente 100 m~ de Zidovudina, pesados con exactitud, a un matraz volumetrico de 1 00 ml, disolver y diluir a volumen con metano!, y mezclar. Transferir 1 0,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con metano! y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 y una guarda columna con dimensiones recomendadas de 3,2 mm x 1,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en e cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,25 para el compue~to relacionado C de zidovudina (ti mina), 1 ,O para zidovudlna 7 1,17 para el compuesto relacionado B de zidovudina (3 -cloro-3'-desoxitimidina); la resolución R entre zidovudina y el compuesto relacionado B de ~id~vudina no es meno~ d~, 1 ,4; ~1 factor de asimetría no es mayor de 1 ,5; y la desv1aoon estandar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.!L) de la Preparación estándar y de la P~eparación de valoración, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de (¡ 0 H13 N5 04 en la porción de Zidovudina tomada, por la fórmula:

1 OOOe(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Zidovudina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Zidovudina, Cápsulas Las Cápsulas de Zidovudina contienen no men_os de 90,0 por ~iento y no más de 11 0,0 por ctento de la canttdad declarada de zidovudina (C,oHnNs04). >>

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a ia luz.

Estándares de referencia USP (11 )ER Zidovudina USP ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP Timina. CsH6N202 1 26,1 2

IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Medio: metano! y agua (75:25). · Solución: 15 ¡.¡g por ml. Obtener la solución de prueba del s1gu1ente modo. Mezclar el contenido de las Capsulas equivalente a 300 m$) de Zidovudina, con 50 ml de Medio en un matraz volumetnco de 200 ml. Someter a ultrasonido du~ante 5 minu,t?s, d~luir a volumen con metano! y mezclar. De¡ar que los sol1dos msolubles sedimenten, diluir el sobrenadante 1 00 veces con el Medio y mezclar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatog~ama ~e !a Preparación de valoración se corresponde con el p1co pnnopal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 )Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 45 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C10H13Ns04 empleando el procedimiento establecido en la Valoración, haciendo todas las modificaciones necesarias. Tolerancias-No menos de 75% (Q) de la cantidad declarada de C10H13Ns04 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

Compuestos relacionadosEase móvil, Solución madre del estándar, Solución madre del estandar del compuesto relacionado C de zidovudina y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Proceder según se indica en la Preparación estándar en la Valoración. S5Jiución de pru,eba-Proceder según se indica en la Preparaoon de valoraoon en la Valoración. ~rocedim_íento-lnyecta! por separado en el cromatógrafo vol~menes 1guales (apr,oxlmadamente 1 O Jll) de la Solución

estandar y ?e la Soluc10n de prueba, registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de.l, compu~sto relaCionado C de zidovudina (ti mina) en la porc1on de Capsulas tomadas, por la fórmula:

1OOOC[(ru 1 rs)IQ] en donde e es la .concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP en la Solución estándar; ru y rs son las respuestas de los picos del compue~to relaciona~? ( de Zldovudina (timina) obtenidos a part1r de la Soluoon de p~ueba y la Solución estándar, respectlvan:~nte; y 9 es la cant1dad, en mg, de zidovudina en la porc1on de Capsulas tomadas, según se determina en la Valoración: no se encuentra más de 3,0%.

ValoraciónFase móvil-Preparar una mezcla .filtrada.y desgasificada de agua y metano! (80:20). Hacer a¡ustes s1 fuera necesario (ver Apt1tud del S1stema en Cromatografía (621 )).

5612 Zidovudina

1 Monografías Oficiales

Solución madre del estándar-Disolver en metano! una cantidad, pesada con exactitud, de ER Zidovudina USP, y diluir cuantitativamente con metano!, y si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conoc1da de aproximadamente 1 ,O mg por ml. Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 75 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 15 minutos, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación estándar-Transferir 10,0 ml de Solución madre del estándar y 1,0 ml de Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina a un matraz volumétrico de 1 00 ml, agregar 25 ml de agua, mezclar, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de valoración-Pesar el contenido de no menos de 20 Cápsulas, mezclar y transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de zidovudina, a un matraz volumétrico de 100 m l. Disolver en una mezcla de metano! y agua (75:25), someter a ultrasonido durante 20 minutos y diluir a volumen con una mezcla de metano! y agua (75:25). Dejar que los sólidos sedimenten y transferir 1 0,0 ml de la capa sobrenadante a un matraz volumétrico de 1 00 ml. Diluir a volumen con una mezcla de metano! y agua (75:25) y filtrar, desechando los primeros 4 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm relleno con material L1 y una guarda columna con dimensiones recomendadas de 3,2 mm x 1,5 cm rellena con material Ll. La velocidad de flu¡·o es de aproximadamente 1 ,O ml por minuto. Inyectar en e cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para el compuesto relacionado C de zidovudina (timina) y 1,O para zidovudina; la resolución, R, entre zidovudina y el compuesto relacionado C de zidovudina (timina) no es menor de 5,0; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O J.ll) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de zidovudina (CoHllNs04) en la porción de Cápsulas tomadas, por la fórmula:

1OOOC(ru 1 rs) en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Zidovudina USP en la Preparación estándar; y ru y r5 son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Zidovudina, Inyección » La Inyección de Zidovudina es una solución estéril de Zidovudina en Agua para Inyección. Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de zidovudina (C,oH13N50 4 ).

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Zidovudina USP

USP 35 ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP Timina. CsH6N202 126,1 2 IdentificaciónA: Absorción en el Ultravioleta (197U)Medio: metano! y agua (75:25). Solución: 15 1-1g por ml. Obtener la solución de prueba del siguiente modo. Mezclar un volumen de lnyeccion, equivalente a 20 mg de zidovudina, con 50 ml de Medio en un matraz volumétnco de 200 ml y diluir a volumen con Medio. Diluir la solución resultante 15 en 1 00 con Medio y mezclar. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Esterilidad (71 )-Cumple con los requisitos cuando se prueba según se indica para Filtración por Membrana en la Prueba de Esterilidad del Producto a Examinar.

pH (791 ): entre 3,5 y 7,0, en una mezcla que contenga un volumen de Inyección equivalente a 150 mg de zidovudina y 5 ml de cloruro de potasio O, 12 M. Endotoxinas bacterianas (85)-No contiene más de 1 ,O Unidad USP de Endotoxina por mg de zidovudina.

Compuestos relacionadosFase móvil, Solución madre del estándar, Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina y Sistema cromatográfico--Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Transferir 10,0 ml de la Solución madre del estándar y 1 ,O ml de la Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina a un matraz volu-

métrico de 100 ml, agregar 25 ml de agua, mezclar, diluir a volumen con metano! y mezclar. Solución de prueba-Proceder según se indica en la Preparación de valoración en la Valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O !ll) de la Solución estándar y c;Je la Solución de prueba,. registrar los cromatogramas y med1r las respuestas de los p1cos. Calcular la cantidad, en mg, del compuesto relacionado C de zidovudina (timina) en el volumen de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OOOC [(ru 1 r1) 1 Q]

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP en la Solución estándar; ru y rs son las respuestas de los picos del compuesto relacionado e de zidovudina (timina) obtenidos a partir de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; y Q es la cantidad, en mg, de zidovudina en el volumen de Inyección tomada, según se determina en la Valoración: no se encuentra más de 1 ,0%. Otros requisitos-Cumple con los requisitos en Inyectables (1 ).

ValoraciónFase móvii-Prefarar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano (80:20). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver en metano! una c~n~idad, p~sa~a con exacti~ud, de ER Zid~)Vudina USP y dilUir cuant1tat1vamente, y SI fuera necesano en diluciones sucesivas, con metano! para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 ,O mg por ml. Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina-Transferir aproximadamente 20 mg de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar 75 ml de metano!, someter a ultrasonido durante 1 5 minutos, diluir a volumen con metano! y mezclar.

Monografías Oficiales 1 Zidovudina 5613

USP 35 Preparación estándar-Transferir 10,0 mL de Solución madre del estándar y 2,0 mL de Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina a un matraz volumé-

trico de 1 00 mL, agregar 25 mL de agua, mezclar, diluir a volumen con metano! y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir un volumen de lnyeccion, medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 25 mg de zidovudina, a un matraz volumétrico de 250 mL, disolver y diluir a volumen con Fase móvil, y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,0 mm x 25 cm rellena con material L1 y una guarda columna con las dimensiones recomendades de 3,2 mm x 1,5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,O mL por minuto. Inyectar el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiemfos de retención relativos son aproximadamente 0,2 para e compuesto relacionado C de zidovudina (timina) y 1,O para zidovudina; la resolución, R, entre los picos de zidovudina y el compuesto relacionado C de zidovudina (timina) no es menor de 5,0; el factor de asimetría no es mayor de 1,5; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.1L) de la Preparación estándar y la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de zidovudina (CoHnNs04) en el volumen de Inyección tomada, por la fórmula: 1 OOOC(ru / rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Zidovudina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Zidovudina, Solución Oral DEFINICIÓN

La Solución Oral de Zidovudina contiene no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de zidovudina (C10HnNs04). IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico de zidovudina de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Metano!, acetonitrilo, ácido acético glacial y acetato de sodio 0,040 M (90:1 0:2:900) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Zidovudina USP en Fase móvil Solución madre de compuesto relacionado C de zidovudina: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP en Fase móvil. (NOTA-Someter a ultrasonido durante 1 O minutos antes de obtener el volumen final.] Solución estándar: Transferir 10,0 mL de Solución madre del estándar y 2,0 mL de Solución madre de compuesto relacionado C de zidovudina a un matraz volumétrico de 1 00 m l. Diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: Equivalente a O, 1 mg/mL de zidovudina en Fase móvil Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatograf1a (621 ), Aptitud del Sistema.)

Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,0 mm x 12,5 cm; relleno L1 Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar [NOTA-Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado C de zidovudina y zidovudina son aproximadamente O, 12 y 1 ,0, respectivamente.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 4,0 entre zidovudina y compuesto relacionado C de zidovudina Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C10H13Ns04 en la porción de Solución Oral tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x 1 00 ru rs Cs Cu

respuesta del pico de la Solución muestra respuesta del pico de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/mL) concentración nominal de zidovudina en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0% = = = =

IMPUREZAS Impurezas Orgánicas

[NOTA-De acuerdo con la ruta de síntesis usada, realizar el Procedimiento 7 o el Procedimiento 2.] • PROCEDIMIENTO 1

Fase móvil: Metano!, acetonitrilo, ácido acético glacial y acetato de sodio 0,040 M (90:1 0:2:900) Solución madre del estándar: 1 mg/mL de ER Zidovudina USP en Fase móvil Solución madre de compuesto relacionado C de zidovudina: O, 1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido durante 1 O minutos antes de obtener el volumen final.] Solución estándar: Transferir 1 0,0 mL de Solución madre del estándar y 2,0 mL de Solución madre de compuesto relacionado C de zidovudina a un matraz volumétrico de 100 m l. Diluir con Fase móvil a volumen y mezclar. Solución muestra: Equivalente a O, 1 mg/mL de zidovudina en Fase móvil Sistema cromatográfico y Aptitud del sistema: Proceder según se indica en la Valoración. Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado C de zidovudina (timina) en la porción de Solución Oral tomada: Resultado ru rs Cs

= (ru/rs) x (Cs/Cu)

x 100

respuesta del pico de la Solución muestra del pico de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de zidovudina en la Solución muestra (mc;¡/mL) Criterios de aceptación: No mas de 3,0% =

= respuesta

• PROCEDIMIENTO 2

Solución amortiguadora: 5,44 mg/mL de acetato de sodio trihidrato en agua. Pasar la solución a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 11m. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo, ácido acético glacial y Solución amortiguadora (50:1 0:2:940)

5614 Zidovudina

1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución madre del estándar: 0,25 mg/ml de ER Zidovudina USP en Fase móvil. [NOTA-Someter a ultrasonido hasta disolver si fuera necesario.] Solución estándar: 0,002 mg/ml de ER Zidovudina USP en Fase móvil, a partir de la Solución madre del

Tabla de lmpu!'ezas 1 c~itee-ios

estándar

Nombre

Solución madre de impurezas: 0,625 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP, 0,375 mg/ml de timidina, 0,375 mg/ml de ER Estavudina USP y 0,25 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP disuelto inicialmente con metano! hasta un volumen equivalente al 25% del volumen final. Diluir con Fase móvil a volumen final. [NOTA-Someter a ultrasonido agitando intermitentemente hasta disolver, si fuera necesario, y enfriar a temperatura ambiente antes de diluir a volumen final.] Solución de impurezas: 0,05 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP, 0,03 mg/ml de timidinea, 0,03 mg/ml de ER Estavudina USP y 0,02 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP en Fase móvil, a partir de Solución madre de impurezas

Solución de aptitud del sistema: 1 mg/ml de ER Zidovudina USP, 0,005 mg/ml de ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP, 0,003 mg/ml de timidina, 0,003 mg/ml de ER Estavudina USP y 0,002 mg/ml de ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP en Fase móvil, a partir de ER Zidovudina USP y la Solución de impurezas

Solución muestra: Equivalente a 1 mg/ml de zidovudina en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 1O cm; relleno L1 de 3 ¡1m Temperatura de la columna: 25° Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del sistema

[NOTA-Los tiempos de retención relativos se listan en la Tabla de Impurezas 7.] Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,4 entre zidovudina y compuesto relacionado B de zidovudina, Solución de aptitud del sistema

Factor de asimetría: No más de 2,0, Solución estándar

Desviación estándar relativa: No más de 5,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Solución Oral tomada:

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

de Aceptación No más de (%)

Compuesto relacionado e de zidovudina•

0,08

1,9

3,0

Zidovudina (timidina)"

014

1

Estavudina'

o 27

o 1o

o 30 o 30

Zidovudina Compuesto relacionado B de zidovudinad

1 00

-

1,22

1,0

0,20

1,0

0,20

Impurezas individuales no especificadas

-

-

'5-Metilpirimidina·2,4(1 H,3H)-diona. "[1-(2-Desoxi-¡'J-D-ribofuranosil)]timina. 'Timidina, 2',3'-dideshidro-3'-desoxi-. "3' .(Joro-3' ·desoxitimidina.

PRUEBAS ESPECÍFICAS • PRUEBAS DE RECUENTO MISROBIANO (61) y PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS (62): Cumple con los requisitos de las pruebas para determinar la ausencia de Salmonella spp., Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa

• PH (791 ): 3,0-4,0, en una mezcla que contenga un volumen de Solución Oral equivalente a 150 mg de zidovudina y 5 ml de cloruro de potasio O, 12M (3:1) PRUEBAS DE DESEMPEÑO • VOLUMEN DE ENTREGA (698): Para solución oral en envases de unidades múltiples, cumple ,con Jos requisitos • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Para solución oral en envases unitarios, cumple con Jos requisitos REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. • ETIQUETADO: Si se usa una prueba de Impurezas Orgánicas diferente del Procedimiento 1, el etiquetado indica la prueba de Impurezas Orgánicas con la que cumple el artículo. • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Estavudina USP ER Zidovudina USP ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP 3' -Cloro- 3' -desoxitimidina. CoH13CINz04 260,68 ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP Ti mina. CsH6NzOz 126,12

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 /F x 100 ru rs Cs Cu F

= respuesta del pico de cada impureza en la Solución muestra = respuesta del pico de zidovudina en la Solución estándar == concentración de ER Zidovudina USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración nominal de zidovudina en la Solución muestra (mg/ml) == factor de respuesta relativa de cada impureza (ver la Tabla de Impurezas 1)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 1. Impurezas totales: No más de 2,0%. [NOTA-Todas las impurezas que se listan en la Tabla de Impurezas 1 excluyendo el compuesto relacionado C de zidovudina]

Zidovudina, Tabletas Las Tabletas de Zidovudina contienen no menos de 90,0 por ciento y no más de 11 0,0 por ciento de la cantidad declarada de zidovudina (C10H13Ns04). »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz, y almacenar a temperatura ambiente controlada.

USP 35

Monografías Oficiales

Estándares de referencia USP (11

>-

ER Zidovudina USP ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP 3' -Cioro-3' -desoxitimidina. CaH1JCIN204 260,68 ER Compuesto Relacionado C de Zidovudina USP Timina. CsH6N202 126,12

IdentificaciónA:

Absorción en el Infrarrojo (197K)Muestra de prueba-Triturar 1 Tableta en un mortero de

modo que no queden partículas grandes y eliminar la película de recubrimiento para obtener aproximadamente 5 mg de Tableta triturada. B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en la Valoración. Disolución (711 Medio: agua; 900 ml. Aparato 2: 50 rpm. Tiempo: 30 minutos. Procedimiento-Determinar la cantidad disuelta de C 10 H13 N504 mediante el procedimiento establecid~ ,en la Valoración, utilizando una p~rción filtrad~ ,de la soluc1on ~': análisis como la Preparacion de valoraoon en comparaCion con una Solución estándar con una concentración conocida de ER Zidovudina USP en el mismo Medio. Tolerancias-No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C10H 13 N 5 04 se disuelve en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificación (905): cumplen con los requisitos.

>-

PROCEDIMIENTO PARA UNIFORMIDAD DE CONTENIDO-

Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y metano] (4:1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621)). Preparación estándar-Preparar según se indica en la Valoración. Preparación de prueba-Transferir 1 ~ableta a un matraz

volumétrico de 1 00 ml, agregar aproximadamente 20 ml de agua y agitar mecánicamente para dispersar la Tableta. Agregar aproximadament~ 30 ml ~e. metano! y someter a ultrasonido durante 1 O m1nutos. DilUir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 4,~ ':ll de la solución r~s~ltante, transferir a un matraz volumetrico de 1 00 ml y dilu1r a volumen con agua. Mezclar y pasar una porción de la solución a . través de un filtro de nailon adecuado, desechando los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4 6 mm x 15 cm rellena con material L1 desactivado para bases. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2,0 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y_registrar el cromato_gram? según se indica en el Procedimtento: el factor de as1met~1a no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para Inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 O ¡.LL) de la Preparación estándar y de la Preparación de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondient~s a los. picos principales. Calcular la cant1dad, en m~, de z1dovud1na (C 10 H13 N5 0 4S) en la Tableta tomada, por la fórmula: 2500C(ru 1 rs)

en donde C es la concentración, en mg por ml, de ER Zidovudina USP en la Preparación estándar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos ob,tenid?s a partir de la Preparación de prueba y de la Preparaoon estandar, respectivamente.

1 Zidovudi na

5 61 5

Compuestos relacionadosFase móvil y Sistema cromatográfico-Proceder según se indica en la Valoración. Solución estándar-Usar la Preparación estándar, preparada según se indica en la Valoración. Solución de prueba -Usar la Preparación de valoración. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.LL) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula:

1 00(1 1F) (r, 1 rs) en donde F es el factor de respuesta relativa y es igual a 1, 7 para el compuesto relacionado C de zidovudina e igual a 1,00 para todos los otros picos; r, es la respuesta del pico correspondiente a cada impureza obtenida a partir de la ~o­ lución de prueba; y rs es la respuesta correspondiente al p1co de zidovudina obtenido a partir de la Solulción estándar: no se encuentra más de 1,5% de compuesto relacionado C de zidovudina· no se encuentra más de 0,2% de cualquier otra impureza i~dividual no identificada; y no se encuentra más de 2,0% de impurezas totales.

ValoraciónFase móvil-Disolver 3,0 g de acetato de sodio y 1,3 g de 1-octanosulfonato de sodio en 900 ml de agua. Agregar 90 ml de metano! y 40 ml de acetonitrilo, y mezclar. Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 5,3, filtrar y desgasificar. Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar del compuesto relacionado B de zidovudina-Disolver en metano! una cantidad, pesada

con exactitud, de ER Compuesto Relacionado B de Zidovudina USP y diluir cuantitativamente con metano!, y si fue~~ necesario en diluciones sucesivas, para obtener una soluCion con una concentración conocida de aproximadamente O, 1 mg por ml. Solución madre del estándar del compuesto relacionado C de zidovudina-Disolver en metano!, sometiendo a ultrasonido durante aproximadamente 15 minutos, una cantidad pesada ~on exactitu~ ~e ER C_ompuesto Relacionado C de . Zidovud1na USP y dilu1r cuant1tat1vamente con metano!, y s1 fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg por ml. Preparación estándar-Transferir aproximadamente 30 mg de ER Zidovudina USP, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml y disolver en 3,0 ml de metano!. Agregar 2,5 ml de Soluci~n ma~re del estándar del c~m­ puesto relacionado B de Ztdovudma, 5,0 ml de So/uc10n madre del estándar del compuesto relacionado C de Zidovudina, y diluir a volumen con agua. Esta solución contiene zidovudina, compuesto relacionado B de zidovudina y compuesto relacionado C de zidovudina en concentraciones de aproximadamente 0,12 mg por ml, 0,001 mg por ml, y 0,004 mg por ml, respectivamente. Preparación de va/oración-Transferir un número contado de Tabletas, equivalente a 1500 mg de zidovudina, a un matraz volumétrico de 500 ml. Agregar aproximadamente 50 ml de agua y agitar mecánicamente durante 30 minutos para dispersar las Tabletas. Agregar aproximadamente 150 ml de metano! y someter a ultrasonido durante 1 O minutos. Diluir a volumen con agua y mezclar. Pipetear 4,0 ml, transferir a un matraz volumétrico de 1 00 ml y diluir a volumen con agua. Mezclar y pasar una porción de la soluciól! a través de un filtro de nailon adecuado, desechando los primeros 2 ml del filtrado. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 265 nm y una columna de 4,6 mm x 15 cm rellena con material Ll.

5616 Zidovudina

1 Monografías Oficiales

La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,3 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma se9ún se indica en el Procedimiento: los tiempos de retencion relativos son aproximadamente O, 1 7 para el compuesto relacionado C de zidovudina (timina), 1 ,O para zidovudina y 1,2 para el compuesto relacionado B de zidovudina; la resolución, R, entre la zidovudina y el compuesto relacionado B de zidovudina no es menor de 2,5; el factor de asimetría para el pico de zidovudina no es mayor de 2,0; y la desviacion estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡.1L) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de zidovudina (C1oH13Ns04) en cada Tableta tomada, por la fórmula: 12 500(C!N)(ru 1 rs) en donde e es la concentración, en mg por ml, de ER Zidovudina USP en la Preparación estándar; N es el número de Tabletas tomado para la Preparación de valoración; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

Zileutón

C11H12N202S 236,29 Urea, N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyi)-N-hydroxy-, (±)-. (±)-1-(1-Benzo[b]tien-2-iletil)-1-hidroxiurea [111406-87-2]. » El Zileutón contiene no menos de 98,5 por ciento y no más de 1 01,5 por ciento de e, H12 N 2 0 25, calculado con respecto a la sustancia anhidra.

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables, resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente.

Estándares de referencia USP (11 )ER Zileutón USP ER Comfuesto Relacionado A de Zileutón USP N-( -Benzo-[b]tien-2-iletil)urea. C11H12N20S 220,30 ER Compuesto Relacionado B de Zileutón USP 2-(Benzo[b]tien-2-oil)benzo[b]tiofeno. C11H100S2 294,40 ER Compuesto Relacionado C de Zileutón USP 1-Benzo-[b]tien-2-iletanona. C10HsOS 176,24

IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de valoración se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la Preparación estándar, según se obtienen en Valoración. Rotación específica (781 S): entre -0,5° y +0,5°. Solución de prueba: 1 O mg por ml, en metanol. Agua, Método 1 (921 ): no más de 1,5%. Residuo de Incineración (281 ): no más de 0,2%. Área superficial específica, Método 1 (846)-Desgasificar una porción de la muestra de prueba, de aproximadamente

USP 35 100 mg, a 90° durante 1 hora a presión ambiente usando una fracción molar de 0,001 de criptón en helio como gas adsorbato: entre O, 9 y 3,1 m 2 por g. Arsénico, Método 11 (211 ): 2 ¡.¡g por g. Metales pesados, Método 11 (231 ): 0,002%.

Límite de boroSolución de ácido sulfúrico-Agregar cuidadosamente 50 ml de ácido sulfúrico a 450 ml de agua y mezclar. Solución estándar-Preparar una solución en Solución de ácido sulfúrico con una concentración de aproximadamente 2,0 ¡.1g de boro por ml. Se recomienda usar una solución estándar de boro ICP preparada comercialmente. Solución de prueba-Pesar con exactitud aproximadamente 1 ,O g de Zileutón y transferir a un matraz Erlenmeyer de 125 m l. Agregar entre 1 ml y 1,5 ml de ácido sulfúnco y digerir sobre una placa de calentamiento en una campana de extracción hasta que comience a carbonizarse. Para favorecer la digestión, agregar 2 ml de ácido nítrico a la muestra enfriada, y calentar hasta que se dejen de producir humos marrones. Agregar cuidadosamente peróxido de hidrógeno al 30 por ciento, gota a gota, dejando que la reacción disminuya y calentando entre gotas. Agregar las primeras gotas muy lentamente, mezclando lo suficiente para evitar una reacción rápida. Interrumpir el calentamiento si se produce excesiva espuma. Cuando la reacción haya terminado, calentar cuidadosamente, rotando el matraz ocasionalmente para evitar la adhesión de porciones de muestra a la pared del matraz expuesta a la unidad de calentamiento. Mantener las condiciones de oxidación en todo momento durante la digestión, agregando pequeñas cantidades de peróxido de hidrógeno al 30 por ciento cada vez que la mezcla se torne color marrón o se oscurezca. Se pueden agregar aproximadamente de 1 ml a 2 ml de ácido nítrico, si fuera necesario, lo cual creará un efecto de reflujo para lavar las partículas adheridas al cuello del matraz. Continuar la digestión hasta que la materia orgánica se destruya, aumentando gradualmente la temperatura de la placa de calentamiento hasta que se desprendan abundantes humos de trióxido de azufre y la solución se vuelva incolora o presente solamente un color ligeramente pajizo. Transferir la solución a un matraz volumétnco de 25 ml usando aproximadamente 7 ml de agua. Repetir el lavado dos veces más y combinar los lavados en el matraz volumétrico. Diluir a volumen con agua y mezclar. Procedimiento-El espectrómetro de emisión atómica por plasma de acoplamiento inductivo se coloca a una longitud de onda de 249,7 nm; a una potencia de radiofrecuencia de 1,25 KW; a un flujo de antorcha de argón de aproximadamente 1 3 L por minuto; a un flujo del nebulizador de argón de aproximadamente 1 L por minuto; y un flujo auxiliar de argón de aproximadamente 0,5 L por minuto. Analizar la Solución estándar y la Solución de prueba, usando Solución de ácido sulfúrico como blanco. Calcular la cantidad, en ¡.¡g, de boro por g, en la porción tomada de Zileutón, por la fórmula: 25C/W, en donde e es la concentración, en ¡.1g por ml, de boro en la Solución de prueba determinada a partir del instrumento; y W es el peso, en g, de Zileutón: no se encuentra más de 10 ¡..tg por g.

Límite de plrldinaSolución estándar-Disolver en dimetil sulfóxido una cantidad de piridina, pesada con exactitud, aproximadamente 250 mg, y diluir con dimetil sulfóxido hasta 50 ml. Transferir 5 ¡.¡L a un vial sellado de 1 00 ml para muestreo de cámara gaseosa. Solución de prueba-Transferir a un vial aproximadamente 100 mg de Zileutón, pesados con exactitud, agregar 5,0 ml de dimetil sulfóxido y 1 g de sulfato de sodio anhidro, y sellarlo con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80° durante 60 minutos.

Monografías Oficiales 1 Zileutón 561 7

USP 35

Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))[NOTA-Se permite usar un aparato para muestreo de cámara gaseosa.] Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, una columna analítica de sílice fundida de 0,5 3 mm x 30 m recubierta con fase estacionaria G43 de 3,0 11m. El gas transportador es helio con una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo. Mantener las temperaturas del inyector y del detector aproximadamente a 140° y 260°, respectivamente. Programar la temperatura de la columna de siguiente modo. Mantener la temperatura a 40° durante 20 minutos, luego aumentar rápidamente a 240° y mantener a 240° durante 20 minutos. Inyectar la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 15%. Procedimiento-Empleando una jeringa hermética calentada, inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) de la fase gaseosa superior de la Solución estándar y de la Solución de prueba, y registrar el cromatograma. Calcular la cantidad, en ppm, de piridina en la porcion tomada de Zileutón, por la formula: 1 OO(ru 1 rs)(Ws 1 Wu)

picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcion tomada de Zileutón, por la fórmula: 1OOF(Cs 1 Cu)(r; 1 rs)

en donde Fes el factor de respuesta relativa para cada impureza, que es igual a 1,0 para cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,5; 0,7; 1,2; 1,6; 3,2 ó 3,4; y es igual a 1,2; 1,4 y 1,7 para los picos con tiempos de retención relativos de 0,8; 2,1 y 2,8, respectivamente; C5 es la concentración, en mg por ml, de ER Zileutón USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de zileutón en la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y rs es la respuesta del pico de zileutón obtenido a partir de la Solución estándar: no se encuentra más de 0,1% de cualquier impureza individual con un tiempo de retención relativo de 0,8; 1,6 ó 2,1 ; no se encuentra más de 0,10% de cualquier impureza individual con un tiempo de retención relativo de 0,7; 3,2 ó 3,4; no se encuentra más de 0,20% de cualquier impureza individual con un tiempo de retención relativo de 0,5 ó 1,2; y no se encuentra más de 0,07% de cualquier impureza individual con un tiempo de retención relativo de 2,8. PRUEBA 2 -

en donde ru y rs son las respuestas de los picos de piridina en la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente; W5 es el peso, en mg, de piridina usada para preparar la Solución estándar; y Wu es e peso, en mg, de Zlleutón: no se encuentra más de 1 00 ppm. Pureza cromatográfica-[NOTA-Para la Prueba 1 y la Prueba 2, se deben refrigerar la Solución de aptitud del sistema, la Solución estándar y la Solución de prueba a una temperatura de SO o menor, inmediatamente después de la preparación y durante el análisis, usando un muestreador automático refrigerado. Las soluciones son estables a una temperatura de so o menor durante aproximadamente 36 horas.] PRUEBA 1

Solución amortiguadora-Preparar como se indica en Valoración. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (82:18). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución de aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo cantidades pesadas con exactitud de ER Zileutón USP y de ER Compuesto Relacionado A de Zileutón USP y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de 5 11g de cada Estándar de Referencia USP por ml. Solución estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Zileutón USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O j.lg por m l. Solución de prueba-Transferir a un matraz volumétrico de 50 ml, aproximadamente 125 mg de Zileutón pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo, y mezclar. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración, excepto que la velocidad de flujo debe ser de 2,2 ml por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el zlleutón y el compuesto relacionado A de zileutón no es menor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 11L) de la Solución estándar y la Solución de prueba, y medir las áreas de los

Solución de ácido perc/órico-Disolver 5,0 ml de ácido perclórico en 1000 ml de agua. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución de ácido perclórico y acetonitrilo (1 :1 ). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Solución madre del estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Compuesto Relacionado B de Zileutón USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solución de aptitud del sistema-Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Compuesto Relacionado C de Zileutón USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1O 11g por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución y 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solución estándar-Transferir 5,0 ml de la Solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Solución de prueba-Proceder según se indica en la Solución de prueba en Prueba 1. Sistema cromatográfico-Preparar según se indica en Valoración. Inyectar en el cromatógrafo la Solución de aptitud del sistema y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de zileutón y el compuesto relacionado C de zileutón no es menor de 20. Inyectar en el cromatógrafo la Solución estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 5,0%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 50 fll) de la Solución estándar y de la Solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las áreas de los picos principales. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción tomada de Zileutón, por la fórmula: 1 00( Cs 1 Cu)(r, 1 rs) en donde Cs es la concentración, en mg por ml, de ER Compuesto relacionado B de Zileutón USP en la Solución estándar; Cu es la concentración, en mg por ml, de zileutón en la Solución de prueba; r, es la respuesta del pico de cada impureza obtenido a partir de la Solución de prueba; y r5 es la respuesta del pico del compuesto relacionado B de zileu-

5618 Zileutón 1 Monografías Oficiales tón obtenido de la Solución estándar: no se encuentra más de O, 1 o/o de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no es más de 0,7%, sumando los resultados de la Prueba 7 y la Prueba 2.

USP 35

Clorhidrato de Ziprasidona e'

ValoraciónNOTA-La Preparación estándar y la Preparación de valoración se deben refrigerar a una temperatura de so o menor inmediatamente después de la preparación, y durante el análisis usando un muestreador automático refrigerado. Las soluciones son estables a una temperatura de so o menor durante aproximadamente 36 horas. Solución amortiguadora--Disolver en un matraz volumétrico de 1 000 mL 7,7 g de acetato de amonio y 0,25 g de ácido acetohidroxámico en aproximadamente 900 mL de agua; ajustar con ácido perclórico a un pH de 2,0, diluir a volumen con agua y mezclar. Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de Solución amortiguadora y acetonitrilo (72:28). Hacer ajustes si fuera necesario (ver Aptitud del Sistema en Cromatografía (621 )). Preparación de estándar interno-Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, aproximadamente 30 mg de metilparabeno pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación madre del estándar-Disolver en acetonitrilo una cantidad de ER Zileutón USP pesada con exactitud para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Preparación estándar-Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL 5,0 mL de la Preparación madre del estándar y 4,0 mL de la Preparación de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Preparación de va/oración-Transferir a un matraz volumétrico de 1 00 mL aproximadamente 100 mg de Zileutón pesados con exactitud, disolver y diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Transferir a un matraz volumétrico de 50 mL 5,0 mL de esta solución y 4,0 mL de la Preparación de estándar interno, diluir a volumen con acetonitrilo y mezclar. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía (621 ))-Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 260 nm y una columna de 4,6 mm x 30 cm rellena con material L1 de 1 O ¡..tm. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,5 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre el zileutón y el metilparabeno no es menor de 5,0; el factor de asimetría no es mayor de 1, 3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 0,6%. Procedimiento-Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 ¡..tL) de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, registrar los cromatogramas y medir las areas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de C11H12N202S en la porción de Zileutón tomada, por la fórmula: 1 OOOC(Ru 1 Rs)

en donde Ces la concentración, en mg por mL, de ER Zileutón USP en la Preparación estándar; y Ru y Rs son las áreas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente.

•

HCI

C2, H21 CIN40S · HCI · H20 467,41 2H-Indol-2-one, 5-[2-[4-(1 ,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1, 3-dihydro-, monohydrochloride, monohydrate; Monoclorhidrato de 5-[2-[ 4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-2-indolinona, monohidrato [138982-67-9]. DEFINICIÓN El Clorhidrato de Ziprasidona contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C2, H2,CIN40S · HCI, calculado con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtien~n en la Valoración. • C. IDENTIFICACION-PRUEBAS GENERALES, Cloruros (191): Cumple con los requisitos VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con ácido fosfórico al 85% a un pH de 3,0. Fase móvil: Metano! y Solución amortiguadora (2:3) Diluyente: Metano! y agua (3:2) Solución estándar: 0,23 mg/mL de ER Clorhidrato de Ziprasidona USP en Diluyente Solución muestra: 0,23 mg/mL de Clorhidrato de Ziprasidona en Diluyente Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 229 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡..tm Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1,5 mL/min Volumen de inyección: 20 ¡..tL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de C2,H2,CIN40S · HCI en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Clorhidrato de

Ziprasidona USP en la Solución estándar (mg/mL) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Ziprasidona en la Solución muestra (mg/mL) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra y exenta de disolventes

USP 35

Monografías Oficiales

IMPUREZAS

Impurezas lnorgánica,s

,

• RESIDUO DE INCINERACION (281): No mas de 0,1% • METALES PESADOS, Método 11 (231): No más de 20 ppm

Impurezas

Orgánic~s

• PROCEDIMIENTO 1: LIMITE DE TETRAHIDROFURANO

Solución estándar: 0,05 mg/ml en dimetil sulfóxido. Transferir 4 ml de esta solución a un vial para muestreo de fase gaseosa de 20 ml y sellar. Solución muestra: Transferir 40 mg de Clorhidrato de Ziprasidona y 4,0 ml de dimetil sulfóxido a un vial para muestreo de fase gaseosa de 20 ml, sellar, y mezclar. Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: Cromatografía de Gases equipada con un inyector de fase gaseosa Detector: Ionización a la llama Columna: Sílice fundida, de 30 m x 0,32 mm, recubierta con una película de fase G43 de 1,8 ¡.¡m Temperatura Inyector: 1 80° Detector: 260° Columna: Ver la tabla de programa de temperatura siguiente.

Temperatura Inicial

n

40 40 90

Tiempo de Espera (Hold Time) a Temperatura Final (mln)

Solución estándar B: 0,4 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Ziprasidona USP en Diluyente A Solución de aptitud del sistema: 0,24 mg/ml de ER Clorhidrato de Ziprasidona USP en Solución estándar A Solución muestra A: 0,4 mg/ml de Clorhidrato de Ziprasidona en Diluyente A Solución muestra B: 0,2 mg/ml de Clorhidrato de Ziprasidona en Diluyente 8 Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre los picos de compuesto relacionado B de ziprasidona y ziprasidona Desviación estándar relativa: No más de 1 0% para el pico del compuesto relacionado B de ziprasidona Análisis: [NOTA-Correr la Solución muestra no menos de 7 veces el tiempo de retención de ziprasidona en la Solución muestra A.] Muestras: Solución estándar A y Solución muestra A Calcular los porcentajes de los compuestos relacionados A y B de ziprasidona con respecto al contenido de ziprasidona como base libre en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M, 2/M,,) x 100 ru

= respuesta del pico del compuesto relacionado

de ziprasidona correspondiente de la

Rampa de Temperatura 1°/mln)

Temperatura Final

o 2

40 90

o

Cs

30

225

2

ziprasidona correspondiente en la Solución estándar A (mg/ml) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Ziprasidona en la Solución muestra A (mg/ml) M,, = peso molecular de ziprasidona como base libre, 412,94 M,z = peso molecular de clorhidrato de ziprasidona, 467,41 Muestras: Solución estándar 8 y Solución muestra 8 Calcular el porcentaje de ziprasidona de anillo abierto con respecto al contenido de ziprasidona como base libre en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada:

(O)

Solución muestra A rs

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de tetrahidrofurano de la

r5

= respuesta del pico de tetrahidrofurano de la

C5

= concentración de tetrahidrofurano en la

Cu

= concentración nominal de Clorhidrato de

Solución muestra Solución estándar Solución estándar (mg/ml) Ziprasidona en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Tetrahidrofurano: No más de 0,4% • PROCEDIMIENTO 2: LÍMITE DE IMPUREZAS DE ELUCIÓN TEMPRANA

Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Diluyente A: Metanol, agua y ácido clorhídrico (20:5:0,01) Diluyente B: Metanol y agua (3:2) Solución estándar A: 0,5 11g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Ziprasidona USP y 0,8 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado B de Ziprasidona USP en

= respuesta del pico del compuesto relacionado

de ziprasidona correspondiente de la

5

Relación de partición: 30:1 Gas transportador: Helio Velocidad de flujo: 1,6 ml/min Volumen de inyección: 2 ml Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Desviación estándar relativa: No más de 5% Análisis: [NOTA-Los viales para muestreo de fase gaseosa se mantienen a 105° durante 60 minutos antes de la inyección de fase gaseosa.] Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de tetrahidrofurano en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada:

Diluyente A

1 Ziprasidona 5619

Solución estándar A = concentración del compuesto relacionado de

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M, 2 /M,,) x 1 00 ru

= respuesta del pico de ziprasidona de anillo

rs

= respuesta del pico de compuesto relacionado

abierto de la Solución muestra 8

B de ziprasidona de la Solución estándar 8 B de ziprasidona en la Solución estándar 8 (mg/ml) = concentración nominal de Clorhidrato de Cu Ziprasidona en la Solución muestra 8 (mg/ml) = peso molecular de ziprasidona como base libre, 412,94 = peso molecular de clorhidrato de ziprasidona, 467,41 Muestras: Diluyente A, Diluyente 8, Solución estándar 8

Cs

= concentración de compuesto relacionado

y Solución muestra A

Calcular el porcentaje de cada impureza no especificada que eluye antes de ziprasidona con respecto al contenido de ziprasidona como base libre en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x (M,z/M,,) x 100

5620 Ziprasidona

ru

1 Monografías Oficiales

USP 35

= respuesta del pico de cada impureza no especificada de la Solución muestra A = respuesta del pico de compuesto relacionado B de ziprasidona de la Solución estándar 8

r5

= concentración

Cs

de compuesto relacionado B de ziprasidona en la Solución estándar 8 (mg/ml) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Ziprasidona en la Solución muestra A (mg/ml) M, 1 = peso molecular de ziprasidona como base libre, 412,94 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de ziprasidona, 467,41 [NOTA-No tomar en cuenta los picos del Diluyente A

y

Diluyente B.]

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Tabla de Impurezas 1

Nombre Compuesto relacionado A de z!masidona Compuesto relacionado B de ziprasidona Ziprasidona de anillo abierto'

Tiempo de Rete:1ción Relativo 0,4

Criterios de Aceptación, No más de

(%) 0,1

0,8

0,2

09

02

Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular los porcentajes de los compuesto relacionados C y D de ziprasidona con respecto al contenido de ziprasidona como base libre en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs!Cu) x (M,2/M,¡) x 100 ru

de ziprasidona correspondiente de la Solución muestra = respuesta del pico del compuesto relacionado de ziprasidona correspondiente de la Solución estándar Cs = concentración del compuesto relacionado de ziprasidona correspondiente en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de Clorhidrato de Ziprasidona en la Solución muestra (mg/ml) M, 1 = peso molecular de clorhidrato de zipras1dona como base libre, 41 2, 94 M, 2 = peso molecular de clorhidrato de ziprasidona, 467,41 Muestras: Diluyente, Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza no especificada que eluye después de ziprasidona con respecto al contenido de ziprasidona como base libre en la porción de Clorhidrato de Ziprasidona tomada:

rs

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (M,2/M,1) x 100

o

1 Ziprasidona Cualquier impureza individual no 0,1 especificada que eluye antes de z!masidona 'Acido 2-(2-amino-5-(2-( 4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin- 1-il)etil)-4clorofenil)acético.

• PROCEDIMIENTO 3: LÍMITE DE IMPUREZAS DE ELUCIÓN TARDÍA

Solución amortiguadora: 6,8 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de potasio 5 N a un pH de 6,0. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora (11: 1 :8) Diluyente: Metanol, agua y ácido clorhídrico (20:5:0,01) Solución estándar: 0,8 ¡.¡g/ml de ER Compuesto Relacionado C de Ziprasidona USP y de ER Compuesto Relacionado D de Ziprasidona USP en Diluyente Solución de aptitud del sistema: 0,24 mg/ml de ER Clorhidrato de Ziprasidona USP en la Solución estándar Solución muestra: 0,45 mg/ml de Clorhidrato de Ziprasidona en Diluyente Sistema cromato~rafico (Ver Cromatografta (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 229 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 5 ¡.tm Temperatura de la columna: 3SO Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 6,0 entre los picos de ziprasidona y compuesto relacionado e de ziprasidona Desviación estándar relativa: No más de 1 Oo/o para el pico del compuesto relacionado C de ziprasidona Análisis: [NOTA-Correr la Solución muestra no menos de 12 veces el tiempo de retención de ziprasidona en la Solución muestra.]

= respuesta del pico del compuesto relacionado

ru rs Cs

= respuesta del pico de cada impureza no especificada de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado D de ziprasidona de la Solución estándar = concentración de compuesto relacionado D de ziprasidona en la Solución estándar

(mg/ml) Cu M,1

= concentración nominal de Clorhidrato de Ziprasidona en la Solución muestra (mg/ml) = peso molecular de clorhidrato de zipras1dona

M,2

= peso molecular de clorhidrato de ziprasidona,

como base libre, 412,94 467,41 [NoTA-No tomar en cuenta los picos del Diluyente.] Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 2. Impurezas totales: No más de 0,5%. [NOTA-Las impurezas totales son la suma de los compuestos relacionados A, B, C y D de ziprasidona de anillo abierto y todas las impurezas no especificadas encontradas en Procedimiento 2: Límite de Impurezas de Elución Temprana y Procedimiento 3: Límite de Impurezas de Elución Tardía.] Tabla de Impurezas 2

Nombre Ziprasidona Compuesto relacionado C de ziprasidona

Tiempo de Retención Relativo 1o 2,0

Criterios de Aceptación, No más de (_%)

0,2

Compuesto relacionado D de ziorasidona

3,0

0,2

Cualquier impureza individual no especificada que eluye después de ziprasidona

-

0,1

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método 1 (921):

5,0%

Entre 3,7% y

Monografías Oficiales 1 Zolazepam 5621

USP 35 ~EQUISITOS

ADICIONALES

Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Almacenar a temperatura ambiente. ESTANDARES DE RfFERENCIA USP (11) ER Clorhidrato de Ziprasidona USP ER Compuesto Relacionado A de Ziprasidona USP Monoclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol. C11HnN3S · HCI 255,77 ER Compuesto Relacionado B de Ziprasidona USP 5-(2-( 4-(Benzo[ d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6cloroindolin-2,3-diona. C21H19CIN402S 426,92 ER Compuesto Relacionado C de Ziprasidona USP 5 ,5' -Bis(2-( 4-(benzo[ d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)6,6' -dicloro-3-hidroxi-3, 3' -biindolin-2,2' -diona. C2H4oCbNa03S2 839,85 ER Compuesto Relacionado D de Ziprasidona USP 3-(Benzo[ d]isotiazol- 3-i 1)-5-(2 -( 4-(benzo[ d] isotiazol- 3il)piperazin-1-il)etil)-6-cloroindolin-2-ona. C2sH24CINsOS2 546,11

• !ENVASADO V ALMACENAMDENTO:

e

Clorhidrato de Zolazepam

C1sH1sFN40 · HCI 322,77 Pyrazolo[3,4-e][1 ,4]diazepin-7(1 1-f)-one, 4-(2-fluorophenyl)6,8-dihydro-1 ,3,8-trimethyl-, monohydrochloride. Monoclorhidrato de 4-(o-fluorofenil)-6,8-dihidro-1 ,3,8-trimetilpirazolo[3,4-e][1 ,4]diazepin-7(1 H)-ona [33754-49-3].

El Clorhidrato de Zolazepam contiene no menos de 97,0 por ciento y no más de 103,0 por ciento de CsH,sFN40 · HCI. »

Envasado y almacenamiento-Conservar en envases impermeables. Etiquetado-Etiquetar indicando que es sólo para uso veterinario. Cuando está destinado a la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta mdica que es estéril o que debe someterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables. Estándares de referencia USP (11 )ER Endotoxina USP ER Clorhidrato de Zolazepam USP Transparencia de la solución-Disolver 2,0 g en 1 O ml de agua: la solución es transparente. IdentificaciónA: Absorción en el Infrarrojo (197K). B: Absorción en el Ultravioleta (197U)Solución: 0,015 mg por ml. Medio: ácido clorhídrico O, 1 N. Las absortividades a 223 nm no difieren en más de 3,0%. C: Responde a las pruebas de Cloruro (191 ). IEndotoxinas bacterianas; (85)-Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Zolazepam es estéril o que debe so-

meterse a procesamiento adicional durante la preparación de las formas farmacéuticas inyectables, contiene no más de 0,07 Unidades USP de Endotoxina por mg de zolazepam. Esterilidad (71 )-Cuando la etiqueta indica que el Clorhidrato de Zolazepam es estéril, cumple con los requisitos cuando se analiza según se indica en Filtración por Membrana en la Prueba para Esterilidad del Producto a Examinar. pH (791 ): entre 1,5 y 3,5 en una solución (1 en 1 0). Pérdida por secado (731 )-Secar a 1 oso durante 4 horas: no pierde más de 1,0% de su peso. Residuo de incineración (281 ): no más de 0,5%. Metales pesados, Método /1 (231): 0,002%. Pureza cromatográflcaReactivo de Dragendorff modificado-Disolver 1, 7 g de subnitrato de bismuto en 80 ml de agua y 20 ml de ácido acético glacial, calentando si fuera necesario. Enfriar, agregar 1 00 ml de solución de yoduro de potasio (1 en 2) y mezclar. Refrigerar esta solución madre para su almacenamiento durante periodos largos. Para usar, diluir 1 O ml de esta solución madre con agua hasta 1 00 ml, agregar 1 O ml de ácido acético glacial y mezclar. Después agregar 120 mg de cristales de yodo y agitar hasta que el yodo se haya disuelto completamente. Almacenar refrigerado y desechar después de 2 semanas. Procedimiento-Preparar una solución de prueba de Clorhidrato de Zolazepam en metanol que contenga 1 00 mg por ml. Preparar una Solución estándar en metanol que contenga 2,0 mg de ER Clorhidrato de Zolazepam USP por ml. Preparar una placa para cromatografía en capa delgada apropiada (ver Cromatografía (621 )) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla de gel de sílice para cromatografía. Aplicar por separado 5 1-1L efe la solución de prueba y la solución estándar a la placa y dejar que las manchas se sequen. Colocar la placa en una camara saturada con una fase móvil constituida por una mezcla de tolueno, acetona e hidróxido de amonio (75:18:7) y que esté recubierta internamente con ¡apel de filtro. Desarrollar el cromatograma hasta que e frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que la placa se seque al aire. Rociar la placa con Reactivo de Dragendorff modificado y examinar la placa: no se observó ninguna mancha secundaria individual en el cromatograma obtenido de la solución de prueba que sea mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal observada en el cromatograma obtenido de la solución estándar, correspondiente al 2%, y el total de todas las manchas observadas no excede de 3%. Contenido de cloruros-Transferir aproximadamente 400 mg de cloruro, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agregar 5 ml de agua, 5 ml de ácido acético glacial y 50 ml de metanol; agitar por rotación moderada para disolver. Agregar 1 gota de eosina Y SR, valorar con nitrato de plata O, 1 N SV hasta el punto final cuando el precipitado granular adquiere por primera vez color rosado permanente. Cada ml de nitrato de plata O, 1 N equivale a 3,545 mg de cloruro: se encuentra entre 1 0,5% y 11 ,5%. Valoración-Transferir aproximadamente 480 mg de Clorhidrato de Zolazepan, pesados con exactitud, a un matraz Erlenmeyer, agre9ar 70 ml de ácido acético glacial, 1 O ml de acetato mercurico SR y agitar por rotación moderada para disolver. Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver Volumetría (541 )). Cada ml de ácido perclórico O, 1 N equivale a 32,28 mg de C1sH1sFN40 · HCI.

5622 Zolpidem

1 Monografías Oficiales

USP 35

Tartrato de Zolpidem

HO'

OH

J1 J 'f ';í OH

OH

O

(C,9H21N30)2 · C4H606 764,87 lmidazo[1 ,2-a]pyridine-3-acetamide, N,N,6-trimethyl-2-(4methylphenyl)-, [R-(R*, R*)]-2, 3-dihydroxybutanedioate; L-( +)-Tartrato de N, N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridina-3-acetamida [99294-93-6]. DEFINICIÓN El Tartrato de Zolpidem contiene no menos de 98,S% y no más de 101 ,0% de C2H4sN60s, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) Muestra: Disolver O, 1 O g en 1 O ml de ácido clorhídrico O, 1 M. Agregar 1 O ml de agua. Agregar gota a gota mezclando 1 ml de amoníaco diluido. Filtrar y recoger el precipitado resultante. Lavar el precipitado con agua y luego secar a 1 00°-1 oso durante 2 horas. Usar 2 mg del residuo secado para producir el pellet de KBr. Análisis: El espectro de absorción IR de la base libre así obtenida corresponde al espectro de absorción IR de un pellet de KBr preparado de manera similar con 2 mg de ER Zolpidem USP como base libre. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se o9tienen en la prueba de Impurezas Orgánicas. • C. REACCION DE TARTRATOS Muestra: O, 1 g de Tartrato de Zolpidem Análisis: Disolver la Muestra en 1 ml de metano! calentando suavemente. Agregar O, 1 ml de una solución de bromuro de potasio de 100 g/L, O, 1 ml de una solución de resorcinol de 20 g/L y 3 ml de ácido sulfúrico a O, 1 ml de la solución. Calentar en un baño de agua durante S-1 O minutos. Se desarrolla un color azul oscuro. Dejar que se enfríe, luego verter la solución en agua. Criterios de aceptación: El color azul oscuro se torna rojo. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución muestra: Disolver O, 300 $l de Tartrato de Zolpidem en una mezcla de 20 ml de acido acético anhidro y 20 ml de anhídrido acético. Sistema volumétrico (Ver Volumetría (S41 ).) Modo: Valoración directa Solución volumétrica: Acido perclórico O, 1 N SV Detección del punto final: Potenciométrico Análisis Muestra: Solución muestra Valorar con ácido perclórico O, 1 N SV, determinando el punto final potenciométricamente. Realizar una valoración con un blanco. Calcular el porcentaje de C42H4sN60s en la porción de Tartrato de Zolpidem tomada:

Resultado = [(V- B) x N x F/W] x 100 = volumen de solución volumétrica consumido

por la muestra (ml)

= volumen de solución volumétrica consumido

N

= normalidad de la solución volumétrica

por el blanco (ml)

O

V

B

(meq/ml) F = 382,4 mg/meq W = peso de fa muestra (mg) Criterios de aceptación: 98,S%-1 01,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS Impurezas Inorgánicas • RESIDUO DE INCINERACIÓN (281): No más de 0,1% • METALES PESADOS, Método 1/ (231): 20 ppm Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: S,6 g/L de ácido fosfórico en agua. Ajustar con trietilamina a un pH de S,S. Fase móvil: Metano!, acetonitrilo y Solución amortiguadora (23:18:S9) Solución de aptitud del sistema: O,OS mg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP y de ER Compuesto Relacionado A de Zolpidem USP en Fase móvil Solución estándar: 1 ¡lg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP en Fase móvil Solución muestra: O,S mg/ml de Tartrato de Zolpidem en Fase móvil Sistema cromatográfico (Ver Cromatografía (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 2S4 nm Columna: 3,9 mm x 1S cm; relleno L1 de 4 ¡lm Velocidad de flujo: 1 ,S ml/min Volumen de inyección: 20 fll Aptitud del sistema Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estándar Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre compuesto relacionado A de zolpidem y tartrato de zolpidem,

Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa:

No más de 1 0,0%,

Solución estándar Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tartrato de Zolpidem tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de zolpidem de la

Solución muestra Solución

estándar = concentración de ER Tartrato de Zolpidem USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración de Tartrato de Zofpidem en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: No más de O, 1 0% Impurezas totales: No más de 0,2% [NOTA-No tomar en cuenta los picos con un área menor de 0,2S veces la del pico principal de la Solución estándar (O,OS%) y los picos con un tiempo de retención relativo de O, 16, el cual es debido al ácido tartárico.]

Cs

PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA, Método la (921): 3,0%

No más de

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente controlada.

Monografías Oficiales 1 Zolpidem 5623

USP 35

• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Zolpidem USP ER Compuesto Relacionado A de Zolpidem USP N, N, 7-Trimetil-2-( 4-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3acetamida. C19H21N30 307,39 ER Tartrato de Zolpidem USP

Tartrato de Zolpidem, Tabletas DEFINICIÓN Las Tabletas de Tartrato de Zolpidem contienen no menos de 90,0% y no más de 11 0,0% de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C 42H4sN60 8 ). IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA (197U): El espectro de la Solución muestra en la prueba de Disolución corresponde al de la Solución estándar. • B.. , El tiempo de retención del pico principal de la SoluCion muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 3,4 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua, ajustada con hidróxido de amonio a un pH de 5,5 Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora (3:2:5) Solución madre del estándar: 0,8 m<;¡/ml de ER TarZolpidem USP en ácido clorh1drico 0,01 M trato. Soluc1on estandar: O, 16 mg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del

?e

estándar Solución madre de la muestra: Transferir no menos de 20 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado para obtener una solución con una concentración de 0,4 mg/ml de tartrato de zolpidem. Agregar un volumen de ácido clorhídrico O, 125 N equivarente a 40% del volumen del matraz. Mezclar bien hasta que las Tabletas se desintegren y luego agregar un volumen de Fase móvil equivalente a 50% del volumen del matraz. Diluir con agua a volumen y mezclar durante 30 minutos usando un agitador magnético. Dejar que las partículas sólidas sedimenten y pasar el sobrenadante a través de un filtro adecuad.~ (p.ej., filtro Whatman No 40 o equivalente). Solucu:~n muestr~~ O, 16 mg/ml de tartrato de zolpidem, a part1r de SoluCion madre de la muestra y Fase móvil filtradas Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 254 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 ¡.1m Velocidad de flujo: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡.1L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 3,0 para zolpidem Desviación estándar relativa: No mas de 2 O para zolpidem ' Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CzH4 8 N60s en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru rs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

Solución muestra Solución estándar

Cs

= concentración de ER Tartrato de Zolpidem

Cu

= concentración nominal de la

USP en la Solución estándar (mg/ml) (mg/ml) Criterios de aceptación:

Solución muestra

90,0%-11 0,0%

PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓ!'I (711) Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 900 ml, desgasificado Aparato 2: 50 rpm T1empo: 15 min Soluc_ión mues_tra: Pasar una porción de la solución a traves de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡.1m. Solución estándar: (L/1 000) mg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP en Medio, donde L es la cantidad declarada por Tableta, en mg Detección: UV 295 nm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de C4zH4sN60s disuelto:

Resultado = (Au/As) x (Cs/L) x V x 1 00 Au = absorbancia de la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada por Tableta (mg) V =volumen de Medio (ml) 900 Tolerancias: No menos de 80% éO) de la cantidad declarada de C4zH4sN60s. • UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN (905): Cumplen con los requisitos IMPUREZAS

Impurezas Orgánicas • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora, Fase móvil Solución madre del estándar, Solución muestra y sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la

Valoración. Solución de aptitud del sistema: 2 mg/ml de ER tv:Jezcl_a de Impurezas de Zolpidem USP, que se prepara d1solv1endo la cantidad pesada de ER Mezcla de Impurezas de Zolpidem USP en un volumen de ácido clorhídrico 0,01 N equivalente a 10% del volumen del matraz y diluyendo con Fase móvil a volumen. Solución estándar: 8 ¡.1g/mL de ER Tartrato de Zolpidem USP en Fase móvil, a partir de Solución madre

del estándar

Aptitud del sistema Mue_stras: Solución de aptitud del sistema y Solución

estandar

Requisitos de aptitud Resol~ción: No men~s de 1,5 entre compuesto relaCiona~o B de zolp19em y compuesto relacionado e de zolpidem, SoiUCIOn de aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 2,0 para el pico de zolpidem, Solución estándar Desviación estándar relativa: No más de 1 O Oo/o para el pico de zolpidem, Solución estándar ' Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

rs

= respuesta del pico de zolpidem de la Solución

Cs

= concentración de ER Tartrato de Zolpidem

Solución muestra estándar

USP en la Solución estándar (mg/ml)

5624 Zolpidem

Cu

1 Monografías Oficiales

=concentración

USP 35

de tartrato de zolpidem en la

Solución muestra (mg/ml)

Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabia de Impurezas 1 .--~-

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, ~~o más de(%)

Ácido zoloidémico• Compuesto relacionado B de zolpidemb

o 23

o3

0,58

0,3

Compuesto relacionado C de zolpidem' Tartrato de zoloidem

0,70

0,3

1o 1 45

o3

Nombre

Zolpidem carbaldehídod

Cualquier producto de degradación individual 0,2 no especificado 'Acido 2-(6-metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)acético. " N, N-Dimetil-2-( 6-metil-2-p-tolilimidazo[ 1,2-a]piridin- 3-il)-2-oxoacetamida. '4-Metii-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida. d 6-Metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-a]piridin-3-carbaldehído.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Mezcla de Impurezas de Zolpidem USP Contiene por lo menos 98,5% de tartrato de zolpidem; 0,2% de compuesto relacionado B de tartrato de zolpidem (N, N,6-trimetil-2-(7 -metil-2-p-tolilimidazo [1 ,2-a]piridina-3-(2-oxoacetamida)); y 0,2% de compuesto relacionado C de tartrato de zolpidem (5metil-2-( 4-metilbenzamido )piridina). ER Tartrato de Zolpidem USP

• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Solución madre de ~a muestra:

Reducir a polvo fino no menos de 8 Tabletas. Transferir el polvo, cuantitativamente, a un matraz volumétrico adecuado hasta obtener 0,5 mg/ml de tartrato de zolpidem. Agregar un volumen de una mezcla de alcohol y ácido clorhídrico 0,01 M (5:2) equivalente al 70% del volumen del matraz, y mezclar en un agitador magnético durante 1 hora. Diluir con alcohol a volumen. Dejar que las partículas sólidas sedimenten y pasar el sobrenadante a través de un filtro adecuado (Whatman 40 o equivalente). Solución muestra: O, 1 mg/ml de tartrato de zolpidem, a partir de Solución madre de la muestra filtrada en Fase móvil

Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5 11m Temperatura de la columna: 40° Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen de inyección: 15 11L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 3,0 para zolpidem Desviación estándar relativa: 1'-lo mas de 2,0% para zolpidem Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sN60s) en la porción de Tabletas tomada: Resultado= (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru rs

Cs Cu

= respuesta del pico de la Solución muestra = respuesta del pico de la Solución estándar = concentración de ER Tartrato de Zolpidem USP en la Solución estándar (mg/ml) concentración nominal de la Solución muestra

=

(mg/ml) Criterios de aceptación: 90,0%-110,0%

Tartrato de Zolpidem, Tabletas de Liberación Prolongada DEFINICIÓN Las Tabletas de Liberación Prolongada de Tartrato de Zolpidem contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sN60s). IDENTIFICACIÓN (197U) Muestra: 25 11g/ml de tartrato de zolpidem en ácido clorhídrico 0,01 M, a partir de una cantidad adecuada de polvo, que se obtiene moliendo 1 Tableta. • B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. • A. ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA

VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: 3,3 ml de ácido fosfórico en 1 L de ,a~ua. Ajusta~ con trietilamina a un pH de 5,5. Fase mov1l: Aceton1tnlo, metano! y Soluoon amortiguadora (4:5:11) Solución madre del estándar: 0,5 mg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP en una mezcla de alcohol y ácido clorhídrico 0,01 M (4:1) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Tartrato de Zolpidem USP en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar

PRUEBAS DE DESEM[Jl'IEÑO

Cambio en la redacción: (711) •rrueba 1~ (BR01-iui-2011l Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 500 ml Aparato 1: 1 00 rpm Tiempos: 30, 90 y 240 min Solución estándar: Solución de ER Tartrato de Zolpidem USP en Medio que contenga (L/500) mg/ml, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Detector: UV 295 nm Paso de la celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sNGOs) disuelta:

• DISOLUCIÓN

Resultado Au As Cs

L V

= = = = =

= (A u! As) x ( Cs/ L) x V x 1 00

absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar concentración de la Solución estándar (mg/ml) cantidad declarada (mg/Tableta) volumen de Medio, 500 ml

Monografías Oficiales

USP 35

Tolerancias: Ver la Tabla 7.

= cantidad declarada (mg/Tableta) = volumen de Medio, 500 mL Tolerancias: Ver la Tabla 3. L V

Tabla 1 Cantidad Disuelta 50%-70% 70%-90% No menos de 85%

Tiempo (mh1) 30 90 240

Los porcentajes de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C4 2 H4sN60s) disuelta en los tiempo~ especificados se ajustan a la Tabla de Aceptaoon 2 en Disolución (711 ). •Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP. Medio, Aparato y Tiempos: Proceder según se indica en la Prueba 1. Solución estándar: Solución de ER Tartrato de Zolpidem USP en Medio que contenga {L/500) mg/mL, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Detector: UV 295 nm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C4zH4sN60s) disuelto: Resultado= (AulAs) x (Cs/L) x~V

x100

Au = absorbancia dé la Solución muestra As = absorbancia de la Solución estándar Cs = concentración de la Solución estándar (mg/ml) L cantidad declarada (mg/Tablet~) V :::: volumen de Medio, 500 mL Tolerancias: Ver la Tabla 2.

=

Tabla 2 Tiempo (mlñ) 30 90 240

Cantidad Disuelta 55%-75% 70%-90% No menos de 85%

Los porcentajes de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sN60s) disuelto en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ). . . Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la U~P. . Medio: Acido clorhídrico 0,01 N; 500 mL Aparato 1: 100 rpm . · Tiempos: 30, 90y 120 min Solución estándar: Solución de ER Tartrato de Zolpidem USP en Medio que contenga {L/500) mg/ml, donde L es la cantidad declarada en mg/Tableta. Solución muestra: Pasar una porción áe la solución en análisis a través de un filtro adecuado. Detector: UV 237 nm Blanco: ·Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sN60s) disuelto: Resultado= (AulAs) x (Cs/L) x V x 100

Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra absorbancia de la Solución estándar = concentración de la Solución estándar (mg/mL)

=

1 Zolpidem 5625

Tabla 3 Tiempo Cmlñ) 30 90 120

•

Cantidad Disuelta 25o/o-45% 65%-85% No menos de 80%

Los porcentajes de la cantidad declarada de tartrato de zolpidem (C42H4sN60s) disuelto en los tiempos especificados se ajustan a la Tabla de Aceptación 2 en Disolución (711 ).e(SR 01-iui-2011l , UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION (905): Cumplen con los requisitos.

IMPUREZAS Cambio en la redacción: • IMPUREZAS ORGÁNICAS

Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución madre del estándar, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración. Solución de aptitud del sistema: Disolver una cantidad adecuada de ER Compuesto Relacionado A de Zolpidem USP en Solución madre del estándar para obtener una solución que contenga 1 ).lg/mL de compuesto relacionado A de zolpidem. Diluir 1 mL de la solución resultante con Fase móvil hasta 5 ml. Aptitud del sistema Muestra: Solución de aptitud del sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 1,5 entre compuesto relacionado A de zolpidem y zolpidem Factor de asimetría: No más de 3,0 para el pico de zolpidem Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para el pico de zolpidem Análisis Muestra: Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Tabletas tomada: Resultado = (ru!rr) x (1 /f) x 100 ru

respuesta del pico para cada impureza de la Solución muestra rr = suma de las respuestas de todos los picos de la Solución muestra F = factor de respuesta relativa de la impureza correspondiente, a partir de la Tabla 4 Criterios de aceptación: Ver fa Tabla 4. =

Tabla 4

Nombre Zolnic!Pm áriclo• Compuesto relacionado A de zolpidemb Zolpidem

Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa •1,2e(BR 01·

0.3

iul-2011\

09 1o

1 -

o

Criterios de Aceptación, No más de (%)

o 20 o 20 -

'Ácido 2-(6-metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)acético. b N,N-Dimetil-2-(7-metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-a]pirid.ln-3-il)acetamida.

5626 Zolpidem 1 Monografías Oficiales

USP 35

Tabla 4 (Continuación) Tiempo de Retención Relativo

Factor de Respuesta Relativa

Criterios de Aceptación, No más de

(%) Nombre Cualquier producto de degradación no esoecificado 1o o 20 lmourezas totales os 'Acido 2-(6-metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-o]piridin-3-il)acético. b N,N-Dimetil-2-(7-metil-2-p-tolilimidazo[l ,2-o]piridin-3-il)acetamida.

REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente controlada.

Modo: HPLC Detector: UV 240 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡_¡m Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡_¡L Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Eficj~ncia de la columna: No menos de 5000 platos teoncos Asimetría: No más de 1,8 Desviación estándar relativa: No más de 2 O% Análisis ' Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de CsH 8 Nz0 3S en la porción de Zonisamida tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 1 00

Agregar lo siguiente: •. E'!"IQUE'!'~oo: ~uando se_ esl?ecifica más de una prueba de DJsoluCion, el et1quetado mdica la prueba de Disolución usada,sólo si no se usa la Prueba l. e ceR o1-Jul-2on) • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Compuesto Relacionado A de Zolpidem USP N, N-Dimetil-2-(7 -metil-2-p-tolilimidazo[1 2-a]piridin-3il)acetamida. ' C,9Hz,N30 307,39 ER Tartrato de Zolpidem USP

ru

= respuesta del pico de zonisamida de la

rs

= respuesta del pico de zonisamida de la

Cs

= concentración de ER Zonisamida USP en la

Cu

= concentrac1on de Zon1sam1da en la

Solución muestra Solución estándar Solución e_sSándar (mg/ml)

,

Solucion

muestra (mg/ml) Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% con respecto a la sustancia anhidra IMPUREZAS

Zonisamida

Impurezas Inorgánicas • METALES PESADOS, Método 11 (231 ): No más de 1 0 ppm • RESIDUO DE INCINERACION (281):

Impurezas Orgánicas

No más de 0 1 o/o

'

• PROCEDIMIENTO Fase móvil: Preparar según se indica en la Valoración. Solución estándar: 1 ¡_¡g/ml de ER Zonisamida USP y 1,5 ¡_¡g/ml de ER Compuesto Relacionado A de Zonisamida USP en Fase móvil Solución muestra: 1 ,O mg/ml de Zonisamida en Fase CsHsNz03S 212 23 1 ,2-Benzisoxazole-3-methanesulfonamide [68291-97 -4]. ' DEFINICIÓN La Zonisamida contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de CsHsNzOJS, calculado con respecto a la sustancia anhidra. IDENTIFICACIÓN • A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO (197K) • B. __ El tiempo de retención del pico principal de la Soluuon muestra corresponde al de la Solución estándar según se obtienen en la Valoración. ' VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO Solución amortiguadora: 1, 36 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar el pH a 3 O± O 1 con ácido fosfórico al 1 0%. ' ' Fase móvil: Acetonitrilo, metano! y Solución amortiguadora (1 :1 :8) Solución estándar: O, 1 mg/ml de ER Zonisamida USP en Fase móvil Solución muestra: O, 1 mg/ml de Zonisamida en Fase

móvil Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.)

móvil Sistema cromatográfico:

Preparar según se indica en la

Valoración. Tiempo de corrida: 2 veces el tiempo de retención del pico de zonisamida Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Resol~ción: No menos de 1 0,0 entre compuesto relac1onado A de zonisamida y zonisamida Desviación estándar relativa: No más de 1 0,0% para _los picos de zon!samida y compuesto relacionado A de zomsamida Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de compuesto relacionado A de zonisamida en la porción de Zonisamida tomada: Resultado = (ru/rs) x (C 5/Cu) x (M,,jM, 2) x 1 00 ru rs Cs Cu

= respuesta del pico de compuesto relacionado

A de zonisamida de la Solución muestra = respuesta del pico de compuesto relacionado A de zonisamida de la Solución estándar = concentración de ER Compuesto Relacionado A de Zonisamida USP en la Solución estándar (mg/ml) = concentración de compuesto relacionado A de zonisamida en la Solución muestra (mg/ml) = peso molecular de compuesto relacionado A de zonisamida (ácido libre), 213,23 = peso molecular de ER Compuesto Relacionado A de Zonisamida USP (sal sódica), 235,23

USP 35

Monografías Oficiales 1 Zonisamida 5627

Calcular el porcentaje de cualquier impureza no especificada en la porción de Zonisamida tomada: Resultado = (ru!rs) x (Cs/Cu) x 1 00 ru

= respuesta del pico de cada impureza de la

r,

= respuesta del pico de zonisamida de la

C5

= concentración de ER Zonisamida USP en la

Cu

= concentración de Zonrsamida en la

Solución muestra

Solución estándar Solución estándar (mg/ml) Solución

muestra (mg/ml) Criterios de aceptación Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,3% Tabla de Impurezas 1 Tiempo de Retención Relativo 0,51

Nombre Compuesto relacionado A de zonisamida• Zonisamida 1o Cualquier impureza individual no especificada 'Ácido 1,2-bencisoxazol-3-metano sulfónico. PRUEBAS ESPECÍFICAS • DETERMINACIÓN DE AGUA,

Criterios de Aceptación, No más de(%) 0,15

volumen final. Mezclar y entibiar levemente durante 30 minutos. Diluir con Fase móvil a volumen. Solución muestra: O, 1 mg/ml de zonisamida en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromato9ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 237 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 J.lm Temperatura de la columna: 30° Velocidad de flujo: 1 ,O ml/min Volumen de inyección: 1 O ).ll Tiempo de corrida: 1,5 veces el tiempo de retención del pico de zonisamida Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 Desviación estándar relativa: No más de 2,0% Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zonisamida (CsHBN 2 0 3S) en la porción de Cápsulas tomada: Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

-

0,10

ru

= respuesta del pico de zonisamida de la

rs

= respuesta del pico de zonisamida de la

Cs

= concentración

Solución muestra Solución estándar

Método 1(921): No más de

Cu REQUISITOS ADICIONALES • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

Conservar en envases bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Zonisamida USP ER Compuesto Relacionado A de Zonisamida USP Sal sódica del ácido 1 ,2-bencisoxazol-3metanosulfónico. CsH6NNa04S 235,19 [CAS-731 01-64-1]

de ER Zonisamida USP en la

Solución estándar (mg/ml)

0,8%

= concentración nominal de zonisamida en la

Solución muestra

(m~/ml)

Criterios de aceptación: 90,0 Yo-11 0,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO • DISOLUCIÓN (711)

Medio: Agua; 900 ml Aparato 2: 75 rpm, con dispositivos de sumersión (ver la

Figura 7)

Zonisamida, Cápsulas DEFINICIÓN

Las Cápsulas de Zonisamida contienen no menos de 90,0% y no más de 110,0% de zonisamida (CsHsNz03S), basándose en la cantidad declarada. IDENTIFICACIÓN

• El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. VALORACIÓN • PROCEDIMIENTO

Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y ácido trifluoroacético al O, 1% (5:4:16) Solución madre del estándar: 1 mg/ml de ER Zonisamida USP en metanol Solución estándar: O, 1 mg/ml de zonisamida en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar Solución madre de la muestra: 1 mg/ml de zonisamida en metanol, a partir del contenido de no menos de 1 O Cápsulas con las cubiertas de las Cápsulas. [NOTA-Someter a ultrasonido y agitar durante 15 minutos.] Alternativamente, la Solución madre de la muestra se puede preparar según se indica a continuación: Colocar no menos de 1 O Cápsulas en un matraz volumétrico adecuado. Agregar agua equivalente al 20% del

Figura l. Dispositivo de sumersión. Tiempo: 45 min Determinar el porcentaje de zonisamida disuelta usando uno de los procedimientos siguientes. Procedimiento espectrofotométrico Solución madre del estándar: 0,6 mg/ml de ER Zonisamida USP en metanol Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio hasta obtener soluciones con concentraciones finales según se indica en la Tabla 7. Tabla 1 Contenido de la Cápsula (m_q)

25 50 100

Concentración Final (uq/mL) 13 13 22

5628 Zonisamida 1 Monografías Oficiales

USP 35

Solución muestra: 1 O ml de la solución en análisis. Diluir el filtrado con Medio según se indica en la Tabla 2.

V = volumen de Medio, 900 ml Tolerancias: No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de CsHsN203S. " UNiFORMIDAD !DliE UNBII>AIOES !}tE OlOSDfiCAC!ÓN (905):

Cumplen con los requisitos.

Tabla 2 Contenido de !a Cápsula (mq)

VohB¡nen de Filtrado (ml)

25 50 100

SO

iMP!JHU.ZAS Volumen Final (ml)

10 o 25 o 25 o

50

so

Detector: UV Longitud de onda analítica: 241 nm Celda: 1 cm Blanco: Medio Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de zonisamida disuelta: Resultado = (Au/ As) x (Cs/L) x V x 1 00 Au As Cs

= absorbancia de la Solución muestra = absorbancia de la Solución estándar = concentración de ER Zonisamida USP en la

Solución estándar (mg/ml) L = cantidad declarada (mg/Cápsula) V = volumen de Medio, 900 ml Procedimiento cromatográfico Solución amortiguadora: Diluir 52 ml de solución de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% con 948 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora (5:1 :14) Solución madre del estándar: 0,4 mg/ml de ER Zonisamida USP preparada según se indica a continuación: Disolver ER Zonisamida USP primero en acetonitrilo, usando un volumen equivalente al 20% del volumen final. Diluir con Medio a volumen. Solución estándar: Diluir la Solución madre del estándar con Medio hasta obtener una concentración final de aproximadamente L/1 000 mg/ml, donde L es la cantidad declarada en mg/Capsula. Solución muestra: Pasar una porción de la solución en análisis a través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 ¡Jm. Sistema cromato~ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 238 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡.tm Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 1 O ¡JL Aptitud del sistema Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 1,5 Desviación estándar relativa: No más de 3,0% Calcular el porcentaje de zonisamida disuelta: Resultado = (ru/rs) x (Cs/L) x V x 100 ru rs Cs

= respuesta del pico de la = respuesta del pico de la

= concentración

Solución muestra Solución estándar

de ER Zonisamida USP en la

Solución estándar (mg/ml)

L

= cantidad declarada (mg/Cápsula)

Impurezas; Orgállrtkélls • PROCEDIMIENTO

Solución amortiguadora: Diluir 52 ml de solución de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% con 948 ml de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7,5. Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora (5:1 :14) Solución madre del estándar: 0,32 mg/ml de ER Zonisamida USP. Disolver primero en acetonitrilo, usando un volumen equivalente al 20% del volumen final, y luego diluir con Fase móvil a volumen. Solución estándar: 0,32 ¡.tg/ml de zonisamida en Fase móvil, a partir de Solución madre del estándar Solución madre de aptitud del sistema: 0,4 mg/ml de compuesto relacionado C de zonisamida. Disolver ER Compuesto Relacionado C de Zonisamida USP primero en metanol, usando un volumen equivalente al 20% del volumen final, y luego diluir con Fase móvil a volumen. Solución de aptitud del sistema: Volúmenes iguales de

Solución madre del estándar y Solución madre de aptitud del sistema Solución madre de la muestra: Disolver un número adecuado de Cápsulas (no menos de 1 O) primero en agua, usando un volumen equivalente al 20% del volumen final, y luego diluir con Fase móvil a volumen para obtener una solución con una concentración según lo indicado en la Tabla 3. [NOTA-Mezclar y entibiar levemente durante 30 minutos para disolver las Cápsulas.] Tabla 3 Contenido de la Cápnda Cmo)

Cmu:entrilldón Final Cmn/ml)

25 50 100

2 2 4

Solución muestra: 0,32 mg/ml de zonisamida en Fase móvil, a partir de Solución madre de la muestra Sistema cromato!;)ráfico (Ver Cromatografw (621 ), Aptitud del Sistema.) Modo: HPLC Detector: UV 238 nm Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L1 de 5 ¡Jm Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 20 ¡.tl Tiempo de corrida: Seis veces el tiempo de retención del pico de zonisamida Aptitud del sistema Muestras: Solución estándar y Solución de aptitud del

sistema Requisitos de aptitud Resolución: No menos de 2,0 entre zonisamida y compuesto relacionado C de zonisamida, Solución de

aptitud del sistema Factor de asimetría: No más de 1,5 para el pico de zonisamida, Solución de aptitud del sistema Desviación estándar relativa: No más de 5,0%,

Solución estándar

USP 35

Monografías Oficiales

Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Cápsulas tomada:

ru

= respuesta del pico de cada impureza

rs

= respuesta del pico de zonisamida de la

individual de la Solución muestra

Solución estándar Cs = concentración de ER Zonisamida USP en la Solución estándar (mg/ml) Cu = concentración nominal de zonisamida en la Solución muestra (mg/ml) Criterios de aceptación [NOTA-No tomar en cuenta los picos menores de 0,1%.] Impurezas individuales: Ver la Tabla de Impurezas 7. Impurezas totales: No más de 0,5% Tabla de Impurezas 1

Nombre

Tiempo de Retención Relativo

Criterios de Aceptación, No más de

(%)

Zonisamida

1

o

-

Compuesto relacionado C de zonisamida'*

1,3

-

'N'-(Benzisoxazol-3-ilmetilsulfonii)-N,N-dimetilformimidamida. b 1-Benzisoxazol-3-ii-N-metilmetanosulfonamida. 'Ácido 1,2-benzisoxazol-3-metano sulfónico. * Para fines de identificación y de aptitud del sistema.

Tabla de Impurezas 1 (Continuación) Tiempo de Retención Relativo

Nombre

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

1 Zonisamida 5629

Criterios de Aceptación, No más de (%)

Metil zonisamidab

16

Compuesto relacionado A de zonisamida'

2,5

02 0,2

Cualquier impureza individual no especificada

-

0,2

'N'-(Benzisoxazol-3-ilmetilsulfonii)-N,N-dimetilformimidamida. b 1-Benzisoxazol-3-ii-N-metilmetanosulfonamida. 'Ácido 1,2-benzisoxazol-3-metano sulfónico. * Para fines de identificación y de aptitud del sistema.

REQUISITOS ADICIONALES Conservar en envases impermeables. Proteger de la luz. Almacenar a tell)peratura ambiente controlada. • ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER Zonisamida USP ER Compuesto Relacionado C de Zonisamida USP N' -(Benzisoxazol-3 -il metilsulfonil)- N, Ndimetilformimidamida. • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO:

C,,H,3N303S

267,30

,

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Abaca-Aceta

1-1

Indice Combinado de USP 35 y NF 30, Volúmenes 1-3 Los números de página se refieren a los Volúmenes 7,2 Y 3 de USP 35-NF 30. Se provee el /ndice completo en cada Volumen.

1-2219 Volumen 1 2221-3891 Volumen 2 3893-5599 Volumen 3

Los números entre paréntesis angulares, por ejemplo (421), se refieren a los números de capítulo en la sección de Capítulos Generales.

A Abacavir Abacavir, solución oral, 2222 Abacavir, tabletas, 2223 Sulfato de abacavir, 2221 Absorbente Gasa absorbente, 3729 Absorbible Esponja de gelatina absorbible, 3731 Gelatina absorbible película, 3731 Polvo absorbible para espolvorear, 3425 Sutura quirúrgica absorbible, 5247 Acarbosa, 2225 Acebutolol Clorhidrato de acebutolol, 2226 Clorhidrato de acebutolol, cápsulas, 2227

Aceite Aceite de alcaravea, 1847 Aceite de almendra, 1851 Aceite de anís, 1884 Aceite de cacahuate, 1907 Aceite de canola, 1104, 1917 Aceite de cardamomo, 1934 Aceite de cártamo, 2762 Aceite de cedro, 1104 Aceite de clavo, 1953 Aceite de coco, 1955 Aceite de coco hidrogenado, 1956 Aceite de coriandro, 1961 Aceite de crypthecodinium cohnii , 1392 Aceite de crypthecodinium cohnii , cápsulas, 1395 Aceite de girasol, 1104, 2009 Aceite de hígado de bacalao, 2531 Aceite de hígado de bacalao, cápsulas, 1319

Aceite de hinojo, 2025 Aceite de limón, 2048 Aceite de maíz, 2057 Aceite de menta, 2075 Aceite de naranja, 2094 Aceite de oliva, 2101 Aceite de palma, 2102 Aceite de palma hidrogenado, 2102 Aceite de pescado con ácidos omega-3, 1555 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas, 1558 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas de liberación retardada, 1562 Aceite de ricino, 5049 Aceite de ricino aromático, 5052 Aceite de ricino, cápsulas, 5050 Aceite de ricino, emulsión, 5051 Aceite de ricino hidrogenado, 2166 Aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, 2127 Aceite de ricino polioxilado 35, 2127 Aceite de rosa, 2166 Aceite de schizochytrium, 1573 Aceite de schizochytrium, cápsulas, 1575 Aceite de semilla de algodón, 1850 Aceite de semilla de algodón hidrogenado, 1850 Aceite de semilla de colza completamente hidrogenado, 1957 Aceite de semilla de colza completamente hidrogenado superglicerinado, 1958 Aceite de semilla de palma, 2103 Aceite de sésamo, 2174 Aceite de soja, 5186 Aceite de soja hidrogenado, 2190 Aceite etiodado, inyección, 3474 Aceite mineral, 4392 Aceite mineral, emulsión, 4393 Aceite mineral liviano, 2089 Aceite mineral liviano tópico, 4393

Aceite mineral rectal, 4393 Aceite vegetal hidrogenado, 2212 Propiliodona, suspensión oleosa inyectable, 4950 Vitaminas oleosolubles, cápsulas, 1692 Vitaminas oleosolubles, tabletas, 1700 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798

Acepromazina Maleato de acepromazina, 2228 Maleato de acepromazina, inyección, 2229 Maleato de acepromazina, tabletas, 2230 Acesulfamo Acesulfamo potásico, 1837 Acetal, 1104 Acetaldehído, 1104 Acetaldehído SR, 1180 Acetaminofeno, 2230 Acetaminofeno, cápsulas, 2231 Acetaminofeno, solución oral, 2232 Acetaminofeno para solución oral efervescente, 2232 Acetaminofeno, supositorios, 2233 Acetaminofeno, suspensión oral, 2233 Acetaminofeno, tabletas, 2234 Acetaminofeno, tabletas de liberación prolongada, 2235 Acetaminofeno y aspirina, tabletas, 2235

1-2

Aceta-Aeros

Acetaminofeno (continuación) Acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2237 Acetaminofeno y citrato de difenhidramina, tabletas, 2242 Acetaminofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2243 Acetaminofeno y clorhidrato de tramadol, tabletas, 2244 Acetaminofeno y fosfato de codeína, cápsulas, 2238 Acetaminofeno y fosfato de codeína, solución oral, 2239 Acetaminofeno y fosfato de codeína, suspensión oral, 2240 Acetaminofeno y fosfato de codeína, tabletas, 2241 Acetaminofeno, aspirina y cafeína, tabletas, 2246 Acetaminofeno, clorhidrato de difenhidramina y clorhidrato de pseudoefedrina, ta bletas, 2249 Acetaminofeno, maleato de c10rfeniramina y bromhidrato de dextrometorfano, tabletas, 2248 Acetaminofeno, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 2266 Bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno, tabletas, 3834 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, cápsulas, 2655 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2655 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2251 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2257 Clorhidrato de propoxifeno y acetaminofeno, tabletas, 4960 Mucato de isometepteno, dicloralfenazona y acetaminofeno, cápsulas, 4001 Napsilato de propoxifeno y acetaminofeno, tabletas, 4966 Oxicodona y acetaminofeno, cápsulas, 4661 Oxicodona y acetaminofeno, tabletas, 4663 Pentazocina y acetaminofeno, tabletas, 4764 Polvo oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2259 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261

(ndice Combinado de USP 35

Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2255 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2263 Acetanilida, 1104 Acetato Indofenol-acetato SR, 1184 Solución amortiguadora de acetato, 11 79 Solución amortiguadora de acetato SR, 1186 Acetazolamida, 2267 Acetazolamida para inyección, 2268 Acetazolamida, suspensión oral, 2268 Acetazolamida, tabletas, 2269 N-Acetiltirosina, 1295 Acético Ácido acético, 1106, 1838 ~cido acético concentrado SR, 11 80 Acido acético diluido, 1106, 1838 ~cido acético, doble normal (2 N), 1189 ~cido acético glacial, 1106, 2270 ~cido acético glacial SR, 1180 ~cido acético, irrigación, 2270 ~cido acético en péptidos (503), 214 ~cido acético, solución ótica, 2270 Acido metafosfórico-ácido acético SR, 1181 Hidrocortisona y ácido acético, solución ótica, 3843 Solución amortiguadora de ácido acéticoacetato de amonio SR, 1186 Acetilacetona, 1105 Acetilcisteína, 2271 Aceti1cisteína, solución, 2272 Acetilcisteína y clorhidrato de isoproterenol, solución para inhalación, 2272 Aceti1colina Cloruro de aceti1colina, 1127, 2273 Cloruro de aceti1colina para solución oftálmica, 2273 Acetilo Cloruro de acetilo, 1128 Acetiltributilo Citrato de acetiltributilo, 1839 Acetiltrietilo Citrato de acetiltrietilo, 1840 Acetofenona, 1105 Acetohexamida, 2274 Acetohexamida, tabletas, 2274 Acetohidroxámico Ácido acetohidroxámico, 2275 Ácido acetohidroxámico, tabletas, 2276 Acetona, 11 05, 1840 Acetona amortiguada SR, 1180 Acetona anhidra, 1105 Acetona neutralizada, 1105 Acetonitrilo, 1105 Acetonitrilo espectrofotométrico, 1105 (3,4-Dimetoxifenil)-acetonitrilo, 11 36 p-Acetotoluidida, 1106 Aciclovir, 2277 Aciclovir, cápsulas, 2277 Aciclovir para inyección, 2278 Aciclovir, suspensión oral, 2279 Aciclovir, tabletas, 2280 ,Aciclovir, ungüento, 2281 ~cido acetil salicnico, ver Aspirina, 2476 Acido 3-acetiltio-2-metilpropanoico, 1106

y NF 30

Ácido 4,4'-bis(4-amino-1-naftilazo)-2,2'estilbenodisulfónico, 1107 ~cido bis(2-etilhexilo)fosfórico, 1107 Acido 4-(butilamino)benzoico, 1107 Ácido (1 ,2-ciclohexilendinitrilo)tetraacético, 1108 Ácido 2-c1oro-4-aminobenzoico, 1108 ~cido 1,3-dicafeoilquínico, 1108 Acido 2-etil-2-metilsuccínico, 1108 Ácido 4-hidroxibutano-1-sulfónico, 1109 Ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2etanosulfónico), 1109 ~cido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético, 1110 Acido nicotínico, ver Niacina, 4522, 4522 Ácido ursodeoxicólico, ver Ursodiol, 5516 Acidulado Fluoruro de sodio y fosfato acidulado, solución tópica, 51 72 Acitretina, 2282 Acitretina, cápsulas, 2283 Acrílico Ácido acrílico, 1106 Acta constitutiva, xxiv Adamantano, 1112 Adenina, 2284 Citrato fosfato dextrosa adenina, solución anticoagulante, 2451 Mezcla de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-5' -trifosfatoadenosina, 1149 iJ-Nicotinamida adenina dinucleótido, 1151 Sulfato de adenina, 1166 Adenosina, 2285 Adenosina, inyección, 2286 Adensosil Disulfato tosilato de S-adensosil-Lmetionina, 1296 Adípico Ácido adípico, 1106, 1841 Adipiodona, ver lodipamida, 3950 ADN ADN de timo de ternero, 1112 ADN polimerasa, 1112 Adrenalina racémica, ver Racepinefrina, 5007 Advertencias y requisitos generales, 1 componentes de las monografías, 5 conservación, envasado, almacenamiento y etiquetado, 11 cumplimiento de las normas, 4 estado oficial y reconocimiento legal, 3 monografías y capítulos generales, 5 prácticas y procedimientos de prueba, 7 prescripción y dispensación, 11 resultados de pruebas, 8 términos y definiciones, 9 título y revisión, 3

Aerosol Acetónido de triamcinolona, aerosol tópico, 5460 Bacitracina y sulfato de polimixina B, aerosol tópico, 2537 Benzocaína, aerosol tópico, 2566 Benzocaína y mentol, aerosol tópico, 2569 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, aerosol tópico, 2570

¡ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Aerosol (continuación) Bitartrato de epinefrina, aerosol para inhalación, 3372 Clorhidrato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4007 Clorhidrato de isoproterenol y bitartrato de fenilefrina, aerosol para inhalación, 4010 Dexametasona, aerosol tópico, 3131 Dipropionato de betametasona, aerosol tópico, 2586 Epinefrina, aerosol para inhalación, 3369 Fosfato sódico de dexametasona, aerosol para inhalación, 3139 Lidocaína, aerosol tópico, 4117 Mesilato de isoetarina, aerosol para inhalación, 3994 Povidona yodada, aerosol tópico, 4876 Sulfato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4012 Sulfato de metaproterenol, aerosol para inhalación, 4289 Sulfato de polimixina By bacitracina cinc, aerosol tópico, 4839 Sulfato de terbutalina, aerosol para inhalación, 5324 Tartrato de ergotamina, aerosol para inhalación, 3390 Timerosal, aerosol tópico, 5384 Tolnaftato, aerosol tópico, 5429

Aerosoles, Atomizadores Nasales, Inhaladores de Dosis Fija e Inhaladores de Polvo Seco (601), 252 Agar, 1112, 1842 Agar sulfito de bismuto, 1112 Agarosa, 1112 Agente de lisis de eritrocitos, 1112 Agente humectante no iónico, 1112 Agentes antimicrobianos-contenido (341), 166 Agnocasto, 1297 Agnocasto en polvo, 1299 Extracto en polvo de agnocasto, 1301

Aguba . -. . .Agua actenostatlCa para lnyecClon,

2288

Agua de menta, 2075 Agua de rosas concentrada, 2167 Agua de rosas, ungüento, 5100 Agua desgasificada, 1112 Agua deuterada, 1112 Agua estéril para inhalación, 2288 Agua estéril para inyección, 2289 Agua estéril para irrigación, 2289 Agua exenta de amonio, 1112 Agua exenta de dióxido de carbono, 1112 Agua O 15, inyección, 4673 Agua para hemodiálisis, 2287 Agua para inyección, 2287 Agua para uso farmacéutico (1231), 977 Agua para uso de hemodiálisis (1230), 976 Agua purificada, 2289 Agua purificada estéril, 2290 Vapor puro, 5543 Vitaminas hidrosolubles, cápsulas, 1617 Vitaminas hidrosolubles, tabletas, 1631 Vitaminas hidrosolubles con minerales, tabletas, 1672

Aeros-Aloe

Vitaminas hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1642 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798

Aire, 2290 Ajo, 1302 Ajo en polvo, 1304 Ajo, tabletas de liberación retardada, 1309 Extracto en polvo de ajo, 1306 Extracto fluido de ajo, 1308 Alanina, 2290 Alantoína, 2291 Albendazol, 2292 Albendazol, suspensión oral, 2292 Albendazol, tabletas, 2293 Albúmina Albúmina de huevo SR, 1181 Albúmina humana, 2294 r-Albúmina humana, 1844 Albúmina sérica bovina, 1112 Albuterol, 2295 Albuterol, tabletas, 2295 Sulfato de albuterol, 2296 Alcanfor, 2297 Alcoholado de alcanfor, 2297 Alcaravea, 1847 Aceite de alcaravea, 1847 Alclometasona Dipropionato de alclometasona, 2297 Dipropionato de alclometasona, crema, 2299 Dipropionato de alclometasona, ungüento, 2299 Alcohol, 1112, 2300 Alcohol absoluto, 1112 Alcohol al 70 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, 1112 Alcohol alfa-(2-(metilamino)etil-bencnico, 1112 . Alcohol amnico, 1112 Alcohol terc-amnico, 1112 Alcohol butnico, 1112, 1906 Alcohol butnico normal, 111 3 Alcohol butnico secundario, 1113 Alcohol butnico terciario, 1113 Alcohol deshidratado, 1113, 2302 Alcohol deshidratado, inyección, 2303 Alcohol desnaturalizado, 111 3 Alcohol desnaturalizado SR, 1181 Alcohol diluido, 1113, 1847 Alcohol dodecílico, 1113 Alcohol estearnico, 1113 Alcohol etnico, 1113 Alcohol exento de aldehídos, 111 3 Alcohol-fenol SR, 1181 Alcohol para fricciones, 2305 Alcohol 2-hidroxibencílico, 1113

/-3

Alcohol isoamílico, 1113 Alcohol isobutílico, 111 3 Alcohol isopropnico, 111 3 Alcohol isopropnico deshidratado, 1113 Alcohol metílico, 1113, 2085 Alcohol neutralizado, 1113 Alcohol 1-nonnico, 1113 Alcohol polivinílico, 1113 Alcohol n-propnico, 1113 Alcohol y dextrosa, inyección, 2304 Copolímero de injerto de etilenglicol y alcohol vinnico, 1994 Aldehído Aldehído deshidrogenasa, 111 3 Alendronato Alendronato sódico, 2305 Alendronato sódico, tabletas, 2307 Alfa ciclodextrina hidrato, 1114 Alfadex, 1848 Alfanaftol, 1114 Alfazurina 2G, 1176 Alfentanilo Alfentanilo, inyección, 2309 Clorhidrato de alfentanilo, 2309 Alfuzosina Clorhidrato de alfuzosina, 2310 Algarrobo Goma de semillas de algarrobo, 1143 Algínico Acido algínico, 1849 Algodón Aceite de semilla de algodón, 1850 Aceite de semilla de algodón hidrogenado, 1850 Algodón (691), 310 Algodón absorbente, 1114 Algodón impregnado con acetato de plomo, 1114 Algodón purificado, 2311 Alilo Isotiocianato de alilo, 2311 Alimemazina, ver Trimeprazina, 5489 Almendra Aceite de almendra, 1851 Almidón Almidón de arroz, 1853 Almidón de guisante, 1855 Almidón de maíz, 1865 Almidón de papa, 1114 Almidón de tapioca, 1872 Almidón de trigo, 1872 Almidón exento de yoduro SR, 1181 Almidón glicolato de sodio, 1871 Almidón hidroxipropnico de guisante, 1860 Almidón hidroxipropnico de maíz, 1862 Almidón hidroxipropnico de papa, 1864 Almidón modificado, 1867 Almidón modificado pregelatinizado, 1868 Almidón pregelatinizado, 1870 Almidón soluble, 1114 Almidón soluble purificado, 1114 Almidón SR, 1181 Almidón tópico, 2312 Almidón-yoduro de potasio SR, 1181 Hidrolizado de almidón hidrogenado, 1857 Papel de yodato-almidón, 1178 Papel de yoduro-almidón, 1178 Papel de yoduro-almidón SR, 1185 Yoduro de potasio y almidón SR, 1188 Aloe, 2312

1-4

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Alopu-Amino

Alopurinol, 2313 Alopurinol, suspensión oral, 2315 Alopurinol, tabletas, 2315 Alprazolam, 2316 Alprazolam, suspensión oral, 2317 Alprazolam, tabletas, 2318 Alprazolam, tabletas de desintegración oral, 2319 Alprazolam, tabletas de liberación prolongada, 2320 Alprenolol Clorhidrato de alprenolol, 1125 Alprostadil, 2322 Alprostadil, inyección, 2324 Alquilfenoxipolietoxietanol, 1114 Alquilo Benzoato de alquilo (C12-15), 1874 Alteplasa, 2325 Alteplasa para inyección, 2328 Altretamina, 2329 Altretamina, cápsulas, 2330 Alumbre, 1114 Alumbre de amonio, 1114, 2330 Alumbre de potasio, 1114, 2331 Alúmina, 1114 Alúmina activada, 1114 Alúmina anhidra, 1114 Alúmina y carbonato de magnesio, suspensión oral, 2333 Alúmina y carbonato de magnesio, tabletas, 2334 Alúmina y magnesia, suspensión oral, 2331 Alúmina y magnesia, tabletas, 2332 Alúmina y trisilicato de magnesio, suspensión oral, 2335 Alúmina y tri silicato de magnesio, tabletas, 2335 Alúmina, carbonato de magnesio y óxido de magnesio, tabletas, 2340 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, suspensión oral, 2336 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, tabletas masticables, 2337 Alúmina, magnesia y simeticona, suspensión oral, 2338 Alúmina, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2339 Alúmina, magnesia, carbonato de calcio y simeticona, tabletas masticables, 2341 Aspirina, alúmina y magnesia, tabletas, 2486 Aspirina, alúmina y óxido de magnesio, tabletas, 2487 Aspirina, fosfato de codeína, alúmina y magnesia, tabletas, 2490 Aluminio, 1114 Acetato de aluminio, solución tópica, 2343 Aluminio (206), 145 Clorohidrex de aluminio con polietilenglicol, 2345 C1orohidrex de aluminio con propilenglicol, 2345 Cloruro de aluminio, 2344 Diclorhidrex de aluminio con polietilenglicol, 2346 Diclorhidrex de aluminio con propilenglicol, 2346 Fosfato de aluminio, gel, 2347 Gel de hidróxido de aluminio, 2350 Gel de hidróxido de aluminio desecado, 2351

Gel de hidróxido de aluminio desecado, cápsulas, 2351 Gel de hidróxido de aluminio desecado, tabletas, 2352 Hidroxicloruro de aluminio, 2347 Hidroxicloruro de aluminio, solución, 2348 Hidroxidicloruro de aluminio, 2349 Hidroxidicloruro de aluminio, solución, 2350 Hidroxioctacloruro de aluminio y zirconio, 2352 Hidroxioctacloruro de aluminio y zirconio, solución, 2354 Hidroxipentacloruro de aluminio y zirconio, 2355 Hidroxipentacloruro de aluminio y zirconio, solución, 2356 Hidroxisesquicloruro de aluminio, 2357 Hidroxisesquicloruro de aluminio, solución, 2357 Hidroxitetracloruro de aluminio y zirconio, 2358 Hidroxitetracloruro de aluminio y zirconio, solución, 2359 Hidroxitricloruro de aluminio y zirconio, 2360 Hidroxitricloruro de aluminio y zirconio, solución, 2361 Monoestearato de aluminio, 1875 Octaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, 2362 Octaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2363 Óxido de aluminio, 1876 Óxido de aluminio lavado con ácido, 1153 Pentaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, 2364 Pentaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2365 Sesquiclorohidrex de aluminio con polietilenglicol, 2366 Sesquiclorohidrex de aluminio con propilenglicol, 2367 Subacetato de aluminio, solución tópica, 2367 Sulfato de aluminio, 2368 Sulfato de aluminio y acetato de calcio para solución tópica, 2368 Sulfato de aluminio y potasio, 1166 Sulfato de aluminio y acetato de calcio, tabletas para solución tópica, 2369 Tetraclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, 2369 Tetraclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2370 Triclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, 2371 Triclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2372 Aluminón, 1114 Amantadina Clorhidrato de amantadina, 2374 Clorhidrato de amantadina, cápsulas, 2375 Clorhidrato de amantadina, solución oral, 2376 Amaranto, 1114 Amaranto SR, 1181 Amarillo brillante, 1176 Ambientes físicos que promueven el uso seguro de los medicamentos (1066), 669

Amcinónida, 2376 Amcinónida, crema, 2377 Amcinónida, ungüento, 2377 Amfepramona, ver Dietilpropión, 3198 Amfetamina, ver Anfetamina, 2445 Amfotericina B, 2378 Amfotericina B, crema, 2379 Amfotericina B para inyección, 2379 Amfotericina B, loción, 2379 Amfotericina B, ungüento, 2380 Amidotrizoato, ver Diatrizoato, 3160 Amifostina, 2380 Amifostina para inyección, 2381 Amikacina, 2382 Sulfato de amikacina, 2383 Sulfato de amikacina, inyección, 2384 o-Ami lasa , 1115 Amileno Hidrato de amileno, 1877 Amilo Acetato de amilo, 1104 Nitrito de amilo, 2384 Nitrito de ami lo, inhalante, 2385 Amilorida Clorhidrato de amilorida, 2385 Clorhidrato de amilorida, tabletas, 2386 Clorhidrato de amilorida e hidroclorotiazida, tabletas, 2387 Amiloxato, 2389 Amina Óxido de lauril dimetil amina, 1153 Amino Ácido 4-amino-2-c1orobenzoico, 1106 Ácido 4-amino-3-hidroxi-1naftalensulfónico, 1106 Ácido aminoacético, 1106 ~cido p-aminobenzoico, 1106 Acido para-aminobenzoico, 1106 Ácido 7-a minodesacetoxicefalosporánico , 1106 Ácido 1,2,4-aminonaftalensulfónico, 1106 Ácido aminonaftolsulfónico SR, 1180 ~cido 3-aminopropiónico, 1107 Acido 3-aminosalicílico, 1107 4-Amino-6-c1oro-1 ,3bencenodisulfonamida, 1115 2-Amino-5-c1orobenzofenona, 1115 8-Amino-6-metoxiquinolina, 1115 3-Amino-1-propanol, 1115 Copolímero de amino metacrilato, 1878 4-Aminoantipirina, 1115 Aminobenzoato 4-Aminobenzoato de metilo, 1115 Aminobenzoato potásico, 2390 Aminobenzoato potásico, cápsulas, 2390 Aminobenzoato potásico para solución oral, 2391 Aminobenzoato potásico, tabletas, 2391 Aminobenzoato sódico, 2391 Aminobenzofenona 5-Cloro-2-aminobenzofenona, 1126 Aminobenzoico Ácido aminobenzoico, 2392 Ácido aminobenzoico, gel, 2392 Ácido aminobenzoico, solución tópica, 2393 2-Aminobenzonitrilo, 1115 Aminocaproico Ácido aminocaproico, 2393 ~cido aminocaproico, inyección, 2394 Acido aminocaproico, solución oral, 2394

lÍ7dice Combinado de USP 35

y NF 30

Aminocaproico (continuación) Ácido aminocaproico, tabletas, 2395 Aminoetilo Difenilborinato de 2-aminoetilo, 1132 1-(2-Aminoetil)piperazina, 1115 Aminofenol 2-Aminofenol, 1115 m-Aminofenol, 1115 p-Aminofenol, 1115 Aminofilina, 2395 Aminofilina, inyección, 2396 Aminofilina, solución oral, 2397 Aminofilina, solución rectal, 2397 Aminofilina, supositorios, 2398 Aminofilina, tabletas, 2398 Aminofilina, tabletas de liberación retardada, 2399 Aminoglutetimida, 2399 Aminoglutetimida, tabletas, 2401 Aminoguanidina Bicarbonato de aminoguanidina, 1119 2-Aminoheptano, 1115 N-Aminohexametilenimina, 1115 Aminohipurato sódico, inyección, 2401 Aminohipúrico Ácido aminohipúrico, 2402 Aminopentamida Sulfato de aminopentamida, 2402 Sulfato de aminopentamida, inyección, 2402 Sulfato de aminopentamida, tabletas, 2403 Aminosalicilato Aminosalicilato sódico, 2404 Aminosalicilato sódico, tabletas, 2405 Aminosalicnico . Ácido aminosalicnico, 2405 Ácido aminosalicílico, tabletas, 2407 Amiodarona Clorhidrato de amiodarona, 2407 Amitraz,2410 Amitraz, concentrado para baño, 2411 Amitriptilina Clorhidrato de amitriptilina, 2411 Clorhidrato de amitriptilina, inyección, 2412 Clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 2413 Clorhidrato de amitriptilina y clordiazepóxido, tabletas, 3002 Perfenazina y clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 4779 Amlodipino Besilato de amlodipino, 2414 Besilato de amlodipino, tabletas, 2415 Amobarbital Amobarbital sódico, 2416 Amobarbital sódico para inyección, 2417 Secobarbital sódico y amobarbital sódico, cápsulas, 51 30 Amodiaquina, 2417 Clorhidrato de amodiaquina, 2418 Clorhidrato de amodiaquina, tabletas, 2419 Amoníaco Alcoholado aromático de amoníaco, 2419 Amoníaco N 13, inyección, 4554 Amoníaco SR, 1181 Amoníaco SR 2, 1181 Amoníaco alcohólico SR, 1181 Amoníaco-cianuro SR, 1181 Amoníaco concentrado SR, 1181 Nitrato de plata-amoníaco SR, 1185 Solución de amoníaco concentrado, 1879

Amino-Angus

Solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR, 1186 Amónico Citrato férrico amónico, 1125, 2420 Citrato férrico amónico para solución oral, 2420 Nitrato cérico amónico, 1151 Nitrato cérico amónico SR, 1185 Nitrato cérico amónico, veinteavo normal (0,05 N), 1194 Sulfato férrico amónico, décimo normal (0,1 N), 1195 Sulfato férrico amónico SR, 1187 Sulfato ferroso amónico, décimo normal (0,1 N), 1196 Amonio Acetato de amonio, 1104 Acetato de amonio SR, 1180 Alumbre de amonio, 1114, 2330 Bicarbonato de amonio, 1119 Bisulfato de amonio, 1120 Bromuro de amonio, 1121 Carbonato de amonio, 1123, 1880 Carbonato de amonio SR, 1182 Carbonato de amonio SR 2, 1182 Citrato di básico de amonio, 1125 Cloruro de amonio, 1128, 2421 Cloruro de amonio, inyección, 2421 Cloruro de amonio, tabletas de liberación retardada, 2421 Cloruro de amonio SR, 1182 Cloruro de amonio-hidróxido de amonio SR,1182 Cloruro de dimetiletil(3hidroxifenil)amonio, 1128 Cloruro de 3-hidroxifenildimetiletil amonio, 1128 Copolímero de metacrilato de amonio, 1880 Copolímero de metacrilato, dispersión, 1882 Fluoruro de amonio, 1141 Formiato de amonio, 1141 Fosfato de amonio, 1880 Fosfato diácido de amonio, 1141 Fosfato dibásico de amonio, 1141 Fosfato dibásico de amonio SR, 1183 Fosfato monobásico de amonio, 1142 Fosfato de sodio y amonio, 1141 Gluconato de potasio, citrato de potasio y cloruro de amonio, solución oral, 4866 Hidróxido de amonio, 1145 Hidróxido de amonio (hidróxido de amonio concentrado), 1145 Hidróxido de amonio 6 N, 1145 Hidróxido de amonio al25 por ciento, 1145 Molibdato de amonio, 1149, 2422 Molibdato de amonio, inyección, 2423 Molibdato de amonio SR, 1184 Nitrato de amonio, 1151 Oxalato de amonio, 1153 Oxalato de amonio SR, 1185 Persulfato de amonio, 1157 Pirrolidinditiocarbamato de amonio, 1157 Pirrolidinditiocarbamato de amonio saturado SR, 1185 Polisulfuro de amonio SR, 1185 Reineckato de amonio SR, 1186 Solución amortiguadora de ácido acéticoacetato de amonio SR, 1186

1-5

Solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR, 1186 Sulfamato de amonio, 1166 Sulfato de amonio, 1166, 1883 Sulfato de amonio ferroso, 1166 Sulfuro de amonio SR, 1187 Tiocianato de amonio, 1170 Tiocianato de amonio, décimo normal (0,1 N),1196 Tiocianato de amonio SR, 1187 Tiocianato de amonio-cloruro mercúrico SR,1187 Vanadato de amonio, 1174 Vanadato de amonio SR, 1187 Amortiguadores, ver Soluciones amortiguadoras, 1115 Amoxapina, 2423 Amoxapina, tabletas, 2424 Amoxicilina, 2425 Amoxicilina, bolos, 2427 Amoxicilina, cápsulas, 2427 Amoxicilina, infusión intramamaria, 2428 Amoxicilina para suspensión inyectable, 2428 Amoxicilina, suspensión oral, 2429 Amoxicilina para suspensión oral, 2429 Amoxicilina, tabletas, 2430 Amoxicilina, tabletas para suspensión oral, 2431 Amoxicilina y clavulanato potásico para suspensión oral, 2431 Amoxicilina y clavulanato potásico, tabletas, 2432 Ampicilina,2433 Ampicilina, bolos, 2435 Ampicilina, cápsulas, 2436 Ampicilina para inyección, 2436 Ampicilina, polvo soluble, 2437 Ampicilina para suspensión inyectable, 2437 Ampicilina para suspensión oral, 2438 Ampicilina, tabletas, 2438 Ampicilina sódica, 2440 Ampicilina y probenecid para suspensión oral, 2439 Ampicilina y sulbactam para inyección, 2441 Amprolio, 2442 Amprolio, polvo soluble, 2442 Amprolio, solución oral, 2443 Amrinona, ver Inamrinona, 3909 Análisis de glicoproteínas y glicanosconsideraciones generales (1084), 710 Análisis de impurezas en gases medicinales (413),186 Análisis por solubilidad de fases (1171), 879 Análisis térmico (891), 453 Anaranjado G, 1116 Anastrozol, 2443 Andrografis, 1311 Andrografis en polvo, 131 3 Extracto en polvo de andrografis, 1314 Anetol, 1884 (E)-Anetol, 111 6 Anfepramona, ver Dietilpropión, 3198 Anfetamina Sulfato de anfetamina, 2445 Sulfato de anfetamina, tabletas, 2446 Angustifolia Equinácea angustifolia, en polvo, 141 3

1-6

Angus-Atrib

Angustifolia (continuación) Extracto en polvo de equinácea angustifolia, 1415 Anhídrido Anhídrido acético, 1116 Anhídrido ftálico, 1116 Anhídrido propiónico, 1116 Anhídrido trifluoroacético, 1116 Anileridina, 2447 Anileridina, inyección, 2447 Clorhidrato de anileridina, 2448 Clorhidrato de anileridina, tabletas, 2448 Anilina, 1116 Azul de anilina, 1118 Sulfato de anilina, 1166 Anís Aceite de anís, 1884 p-Anisaldehído, 1116 p-Anisidina, 1116 Anisol, 1116 Antazolina Fosfato de antazolina, 2449 Antibióticos-valoraciones microbiológicas (81),78 Antibióticos-valoración yodométrica (425), 189 Anticoagulante Citrato dextrosa, solución anticoagulante, 2449 Citrato fosfato dextrosa, solución anticoagulante, 2450 Citrato fosfato dextrosa adenina, solución anticoagulante, 2451 Citrato de sodio, solución anticoagulante, 2453 Heparina, solución anticoagulante, 3813 Antimonio Pentacloruro de antimonio, 1155 Tartrato de antimonio y potasio, 2453 Tartrato de antimonio y sodio, 2454 Tricloruro de antimonio, 1172 Tricloruro de antimonio SR, 1187 Antipirina, 2454 Antipirina y benzocaína, solución ótica, 2454 Antipirina, benzocaína y clorhidrato de fenilefrina, solución ótica, 2455 Antitrombina Antitrombina IJI, 1116 Antitrombina JlI humana, 2456 Antraceno, 1116 Antralina, 2458 Antralina, crema, 2458 Antralina, ungüento, 2459 Ántrax Vacuna adsorbida contra el ántrax, 2459 Antrona, 111 6 Antrona SR, 1181 Aparatos automatizados de síntesis radioquímica (1015), 485 Aparatos volumétricos (31), 53 Apcitida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Apomorfina Clorhidrato de apomorfina, 2462 Clorhidrato de apomorfina, tabletas, 2463 Apraclonidina Apraclonidina, solución oftálmica, 2463 Clorhidrato de apraclonidina, 2464 Aprobarbital, 1116

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Aprotinina, 2465 Aprotinina, inyección, 2467 Arábiga Goma arábiga, 1884 Goma arábiga, jarabe, 1885 Arándano Arándano, preparación líquida, 1316 Arcitumomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Área superficial específica (846) , 441 Arena Arena estándar de malla 20 a 30, 1117 Arena lavada, 111 7 Arginina, 2468 Arginina, cápsulas, 1317 Arginina, tabletas, 1318 Clorhidrato de arginina, 2468 Clorhidrato de arginina, inyección, 2469 Clorhidrato del éster etOico de N-benzoil-Larginina, 1126 Clorhidrato del éster metOico de ptoluenosulfonil-L-arginina, 1126 Armonización farmacopeica (1196) , 938 Aromático Aceite de ricino aromático, 5052 Elíxir aromático, 1885 Arroz Almidón de arroz, 1853 Arsanílico Ácido arsanOico, 2470 Arsenazo Ácido arsenazo 111, 1107 Arsénico Arsénico (211), 150 Trióxido de arsénico, 1173 Articaína Clorhidrato de articaína, 2471 Artículos incluidos en USP34 ausentes en USP35 , xxxi Artículos incorporados a NF 30 mediante Suplementos, 1828 Artículos incorporados a USP 35 mediante Suplementos, xxxvi Artículos nuevos que aparecen en USP35 ausentes en USP34 y sus suplementos, xxx Artículos obtenidos por biotecnología (1045),532 Artículos obtenidos por biotecnología-análisis de aminoácidos (1052), 615 Artículos obtenidos por biotecnologíaelectroforesis en gel de poliacrilamida (1056), 639 Artículos obtenidos por biotecnologíaisoelectroenfoque (1054), 632 Artículos obtenidos por biotecnología-mapeo de péptidos (1055), 634 Artículos obtenidos por biotecnologíavaloración de proteínas totales (1057), 644 Artículos de origen botánico (561), 223 Ascórbico Ácido ascórbico, 2472 Ácido ascórbico, inyección, 2473 Ácido ascórbico, solución oral, 2474 Ácido ascórbico, tabletas, 2474 Ascorbilo Palmitato de ascorbilo, 1885 Aserrín purificado, 1117

Asparagina Asparagina, 1886 L-Asparagina, 1117 Aspartamo, 1887 Acesulfamato de aspartamo, 1888 Aspártico Acido aspártico, 2475 Ácido L-aspártico, 1107 Aspirina, 2476 Acetaminofeno y aspirina, tabletas, 2235 Acetaminofeno, aspirina y cafeína, tabletas, 2246 Aspirina, bolos, 2477 Aspirina, cápsulas, 2477 Aspirina, cápsulas de liberación retardada, 2478 Aspirina, supositorios, 2479 Aspirina, tabletas, 2480 Aspirina, tabletas efervescentes para solución oral, 2481 Aspirina, tabletas de liberación prolongada, 2481 Aspirina, tabletas de liberación retardada, 2482 Aspirina amortiguada, tabletas, 2483 Aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2484 Aspirina, alúmina y magnesia, tabletas, 2486 Aspirina, alúmina y óxido de magnesio, tabletas, 2487 Aspirina, cafeína y bitartrato de dihidrocodeína, cápsulas, 2489 Aspirina, fosfato de codeína, alúmina y magnesia, tabletas, 2490 Butalbital y aspirina, tabletas, 2653 Butalbital, aspirina y cafeína, cápsulas, 2656 Butalbital, aspirina y cafeína, tabletas, 2658 Butalbital, aspirina, cafeína y fosfato de codeína, cápsulas, 2659 Carisoprodol y aspirina, tabletas, 2753 Carisoprodol, aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2754 Clorhidrato de propoxifeno, aspirina y cafeína, cápsulas, 4961 Napsilato de propoxifeno y aspirina, tabletas, 4967 Oxicodona y aspirina, tabletas, 4663 Astemizol, 2491 Astemizol, tabletas, 2492 Atapulgita Atapulgita activada, 2493 Atapulgita activada coloidal, 2493 Atenolol, 2494 Atenolol, inyección, 2494 Atenolol, solución oral, 2495 Atenolol, tabletas, 2495 Atenolol y c1ortalidona, tabletas, 2496 Atorvastatina cálcica, 2497 Atovacuona, 2500 Atovacuona, suspensión oral, 2501 Atracurio Besilato de atracurio, 2502 Besilato de atracurio, inyección, 2504 Atributos de calidad de la proteína A (130), 128 Atributos microbiológicos (2023), 1065

In dice Combinado de USP 35 y NF 3D

Atropina, 2505 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, solución oral, 3205 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, tabletas, 3206 Sulfato de atropina, 2506 Sulfato de atropina, inyección, 2506 Sulfato de atropina, solución oftálmica, 2507 Sulfato de atropina, tabletas, 2507 Sulfato de atropina, ungüento oftálmico, 2508 Aurotioglucosa, 2508 Aurotioglucosa, suspensión inyectable, 2508 Aurotiomalato Aurotiomalato sódico, 4629 Aurotiomalato sódico, inyección, 4630 Avobenzona, 2509 Azaperona, 2510 Azaperona, inyección, 2510 Azatadina Maleato de azatadina, 2511 Maleato de azatadina, tabletas, 2511 Azatioprina, 2512 Azatioprina sódica para inyección, 2514 Azatioprina, suspensión oral, 2513 Azatioprina, tabletas, 251 3 Azida sódica, 111 7 Azitromicina, 2515 Azitromicina, cápsulas, 2518 Azitromicina para inyección, 2519 Azitromicina para suspensión oral, 2521 Azitromicina, tabletas, 2523 Azo violeta, 1176 Aztreonam, 2525 Aztreonam, inyección, 2527 Aztreonam para inyección, 2527 Azúcar Azúcar compresible, 1889 Azúcar esferas, 1890 Azúcar invertido, inyección, 2529 Azúcar para repostería, 1890 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 1 , 3340 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 2, 3341 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 3, 3343 Vehículo de suspensión estructurado exento de azúcar, 2201 Azufre, 111 8 Azufre precipitado, 2529 Azufre sublimado, 2530 Azufre, ungüento, 2530 Dióxido de azufre, 1890 Resorcinol y azufre, suspensión tópica, 5041 Azul Azul brillante coomassie R-250, 1118 Azul brillante G SR, 1181 Azul de anilina, 1118 Azul de bromocresol, 1176 Azul de bromocresol SR, 1181 Azul de bromofenol, 1176 Azul de bromofenol sódico, 1176 Azul de bromofenol SR, 1181 Azul de bromotimol, 1176 Azul de bromotimo! SR, 1181 Azul de coomassie G-250, 1118 Azul de hidroxinaftol, 1118

Atrop-Bence

Azul de metileno, 1118 Azul de oracet B, 1176 Azul de tetrazolio, 1118 Azul de timol, 1176 Azul de timol SR, 1182 Azul de toluidina, 1118 Azul de toluidina O, 1118 Azul de tripán, 1118 Azul FD&C n 1 , 1118 Clorhidrato de azul nilo, 1176 1,9-Dimetil-azul de metileno, 11 34 Rojo de cresol-azul de timol SR, 1186 AzurA,1118 D

B Bacalao Aceite de hígado de bacalao, 2531 Aceite de hígado de bacalao, cápsulas, 1319 Bacampicilina Clorhidrato de bacampicilina, 2533 Clorhidrato de bacampicilina para suspensión oral, 2534 Clorhidrato de bacampicilina, tabletas, 2534 Bacitracina, 2535 Bacitracina para inyección, 2536 Bacitracina, ungüento, 2537 Bacitracina, ungüento oftálmico, 2537 Bacitracina y sulfato de polimixina B, aerosol tópico, 2537 Metilén disalicilato de bacitracina, polvo soluble, 2538 Metilén disalicilato de bacitracina soluble, 2538 Sulfato de neomicina y bacitracina, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y Iidocaína, ungüento, 4511 Bacitracina cinc, 2538 Bacitracina cinc, polvo soluble, 2540 Bacitracina cinc, ungüento, 2540 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento, 2541 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2541 Sulfato de neomicina y bacitracina cinc, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina cinc, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, ungüento oftálmico, 4503

1-7

Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y Iidocaína, ungüento, 4513 Sulfato de polimixina By bacitracina cinc, aerosol tópico, 4839 Sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, polvo tópico, 4839 Baclofeno, 2541 Baclofeno, suspensión oral, 2542 Baclofeno, tabletas, 2542 Bacopa, 1322 Bacopa en polvo, 1323 Extracto en polvo de bacopa, 1325 Bacteriostática Agua bacteriostática para inyección, 2288 Bacteriostático Cloruro de sodio bacteriostático, inyección, 5168 Balanzas y aparatos volumétricos para prescripciones (1176), 884 Balsalazida disódica, 2543 Balsalazida disódica, cápsulas, 2545 Bálsamo de canadá, 1118 Barbital sódico, 1118 Barbitúrico Ácido barbitúrico, 1107 Bario Acetato de bario, 1104 Cloruro de bario, 1128 Cloruro de bario anhidro, 1128 Cloruro de bario dihidrato, 1128 Cloruro de bario SR, 1182 Hidróxido de bario, 1145 Hidróxido de bario SR, 1184 Nitrato de bario, 11 51 Nitrato de bario SR, 1185 Sulfato de bario, 2547 Sulfato de bario, pasta, 2548 Sulfato de bario, suspensión, 2548 Sulfato de bario para suspensión, 2548 Sulfato de bario, tabletas, 2549 Barniz farmacéutico, 1891 BCG BCG vivo, 2549 Vacuna BCG, 2549 Beclometasona, 1118 Dipropionato de beclometasona, 2550 Behenoilo Polioxilglicéridos de behenoilo, 1891 Belladona Extracto de belladona, 2551 Extracto de belladona, tabletas, 2552 Hojas de belladona, 2552 Tintura de belladona, 2553 Benazepril Clorhidrato de benazepril, 2554 Clorhidrato de benazepril, tabletas, 2556 Benceno, 1118 Bencenosulfonamida, 1118 Bencenosulfonilo Cloruro de bencenosulfonilo, 1128

1-8

Bence-Bolos

Bencetonio Cloruro de bencetonio, 2557 Cloruro de bencetonio, concentrado, 2558 Cloruro de bencetonio, solución tópica, 2558 Cloruro de bencetonio, tintura, 2558 Bencil penicilina, ver Penicilina G, 4741 2-Bencilaminopiridina, 1118 Bencnico Alcohol bencnico, 1892 1-Bencilimidazol, 1118 Bencilo Benzoato de bencilo, 2559 Benzoato de bencilo, loción, 2559 Bencilpenicilina, ver Penicilina G, 4741 Bencilpeniciloil Bencilpeniciloil polilisina concentrado, 2559 Bencilpeniciloil polilisina, inyección, 2560 Benciltrimetilamonio Cloruro de benciltrimetilamonio, 1128 Bendroflumetazida, ver Bedrofluazida, 2561 Bendroflumetiazida, 2561 Bendroflumetiazida, tabletas, 2562 Nadolol y bendroflumetiazida, tabletas, 4453 Benoxinato Clorhidrato de benoxinato, 2562 Clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 2563 Fluoresceína sódica y clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 3637 Bentonita, 1894 Bentonita, magma, 1895 Bentonita purificada, 1896 Benzalconio Cloruro de benzalconio, 1128, 1897 Cloruro de benzalconio, solución, 1899 Benzaldehído, 1118, 1902 Benzaldehído compuesto, elíxir, 1903 Benzamidina Clorhidrato de benzamidina hidrato, 1125 Benzanilida, 1119 Benzatropina Mesilato de benzatropina, 2563 Mesilato de benzatropina, inyección, 2563 Mesilato de benzatropina, tabletas, 2564 Benzfetamina Clorhidrato de benzfetamina, 1125 Benzhidrol, 1119 Benzocaína, 2565 Antipirina y benzocaína, solución ótica, 2454 Antipirina, benzocaína y clorhidrato de fenilefrina, solución ótica, 2455 Benzocaína, aerosol tópico, 2566 Benzocaína, crema, 2566 Benzocaína, gel, 2566 Benzocaína, solución ótica, 2567 Benzocaína, solución tópica, 2567 Bcnzocaína, tabletas de disolución bucal, 2567 Benzocaína, ungüento, 2568 Benzocaína y mentol, aerosol tópico, 2569 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, aerosol tópico, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, gel, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 2570

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 2571 Benzofenona, 1119 Benzoico Ácido benzoico, 1107, 2571 Ácidos salicílico y benzoico, ungüento, 2572 Benzoilbenzoico Ácido 3-benzoilbenzoico, 1107 Benzoilfórmico Ácido benzoilfórmico, 1107 Benzoílo Cloruro de benzono, 1128 Peróxido de benzono, gel, 2573 Peróxido de benzoílo, hidratado, 2574 Peróxido de benzoílo, loción, 2574 Peróxido de benzono y eritromicina, gel tópico, 3402 Benzoína, 2575 Benzoína, tintura compuesta, 2576 Benzonatato, 2576 Benzonatato, cápsulas, 2577 p-Benzoquinona, 1119 Benztropina, ver Benzatropina, 2563 Beta lactosa, 111 9 Beta caroteno, 2577 Beta caroteno, cápsulas, 2578 Betacaroteno, ver Beta caroteno, 2577 Betadex, 1903 Betahistina Clorhidrato de betahistina, 2578 Betaína Clorhidrato de betaína, 2579 Beta-Iactamasa, 1119 Betametasona, 2580 Acetato de betametasona, 2583 Benzoato de betametasona, 2584 Benzoato de betametasona, gel, 2585 Betametasona, crema, 2580 Betametasona, solución oral, 2581 Betametasona, tabletas, 2582 C1otrimazol y dipropionato de betametasona, crema, 3046 Dipropionato de betametasona, 2585 Dipropionato de betametasona, aerosol tópico, 2586 Dipropionato de beta meta son a, crema, 2587 Dipropionato de betametasona, loción, 2587 Dipropionato de betametasona, ungüento, 2588 Fosfato sódico de betametasona, 2589 Fosfato sódico de betametasona, inyección, 2589 Fosfato sódico de betametasona y acetato de betametasona, suspensión inyectable, 2590 Sulfato de gentamicina y acetato de betametasona, solución oftálmica, 3741 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución ótica, 3742 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución tópica, 3743 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, ungüento, 3744 Valerato de betametasona, 2591 Valerato de betametasona, crema, 2592 Valerato de betametasona, loción, 2592 Valerato de betametasona, ungüento, 2593

Betanaftol, 1119 Betanaftol SR, 1182 Betanecol Cloruro de betanecol, 2594 Cloruro de betanecol, inyección, 2595 Cloruro de betanecol, solución oral, 2596 Cloruro de betanecol, suspensión oral, 2596 Cloruro de betanecol, tabletas, 2597 Betaxolol Betaxolol, solución oftálmica, 2598 Betaxolol, tabletas, 2599 Clorhidrato de betaxolol, 2599 Bibencilo, 1119 Bicalutamida, 2600 Bicalutamida, tabletas, 2601 Bifenilo, 1119 Bifenilo sódico, 1119 Biocompatibilidad de los materiales usados en envases de medicamentos, dispositivos médicos e implantes (1031) , 512 Biotina, 2603 Biperideno, 2603 Clorhidrato de biperideno, 2604 Clorhidrato de biperideno, tabletas, 2604 Lactato de biperideno, inyección, 2605 2,2'-Bipiridina, 1120 . Bis(4-sulfobutil) éter disódico, 1120 Bisacodilo, 2606 Bisacodilo, supositorios, 2606 Bisacodilo, suspensión rectal, 2607 Bisacodilo, tabletas de liberación retardada, 2607 Bis(2-etilhexilo) Ftalato de bis(2-etilhexilo), 1142 Bismuto Citrato de bismuto, 2608 Leche de bismuto, 2609 Nitrato de bismuto, 0,01 M, 1194 Nitrato de bismuto pentahidrato, 1151 Subcarbonato de bismuto, 2609 Subgalato de bismuto, 2610 Subnitrato de bismuto, 1165, 2611 5ubsalicilato de bismuto, 2611 Subsalicilato de bismuto, magma, 2613 5ubsalicilato de bismuto, suspensión oral, 2613 Subsalicilato de bismuto, tabletas, 2614 Sulfito de bismuto, 11 77 Yoduro de potasio y bismuto SR, 1188 Bisoctrizol, 2614 Bisoprolol Fumarato de bisoprolol, 2616 Fumarato de bisoprolol, tabletas, 2616 Fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida, tabletas, 2618 Bis(trimetilsilil)acetamida, 1120 Bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, 1120 Bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida con trimetilclorosilano, 1120 Biuret Reactivo de Biuret SR, 1186 Bleomicina Bleomicina para inyección, 2619 Sulfato de bleomicina, 2620 Bolos Amoxicilina, bolos, 2427 Ampicilina, bolos, 2435 Aspirina, bolos, 2477 Fenilbutazona, bolos, 3510 Neomicina, bolos, 4486

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Bolos (continuación) Sulfato de dihidroestreptomicina, bolos, 3225 Tetraciclina, bolos, 5342 Borato Solución amortiguadora alcalina de borato, 1179 Bórico Ácido bórico, 1107, 1904 Bornilo Acetato de (-)-bornilo, 1104 Boro Trifluoruro de boro, 1172 Trifluoruro de boro al 14% en metanol, 1172 Boswelia Boswelia serrata, 1327 Extracto de boswelia serrata, 1 328 Bretilio Tosilato de bretilio, 2621 Tosilato de bretilio, inyección, 2621 Tosilato de bretilio y dextrosa, inyección, 2622 Brinzo/amida, 2622 Brinzolamida, suspensión oftálmica, 2624 Bromazina, ver Bromodifenhidramina, 2631 Bromelina, 1121 Bromfeniramina Maleato de bromfeniramina, 2625 Maleato de bromfeniramina, inyección, 2625 Maleato de bromfeniramina, solución oral, 2625 Maleato de bromfeniramina, tabletas, 2626 Maleato de bromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 2626 Bromo, 1121 Bromo-acetato de sodio SR, 1182 o-Bromo-2'-acetonaftona, 1121 Bromo, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromo SR, 1182 Bromoanilina p-Bromoanilina, 1121 p-Bromoanilina SR, 1182 Bromocresol Azul de bromocresol, 1176 Azul de bromocresol SR, 1181 Púrpura de bromocresol, 11 77 Púrpura de bromocresol SR, 1185 Sal sódica de púrpura de bromocresol, 1177 Sal sódica de verde de bromocresol, 11 77 Verde de bromocresol, 1177 Verde de bromocresol SR, 1187 Verde de bromocresol-rojo de metilo SR, 1187 Bromocriptina Mesilato de bromocriptina, 2627 Mesilato de bromocriptina, cápsulas, 2628 Mesilato de bromocriptina, tabletas, 2630 Bromodifenhidramina Clorhidrato de bromodifenhidramina, 2631 Clorhidrato de bromodifenhidramina, solución oral, 2631 Clorhidrato de bromodifenhidramina y fosfato de codeína, solución oral, 2632 Bromofenol Azul de bromofenol, 1176 Azul de bromofenol sódico, 1176 Azul de bromofenol SR, 1181 Bromofluorometano, 1121

Bolos-Cafeí

N-Bromosuccinimida, 1121 Bromotimol Azul de bromotimol, 1176 Azul de bromotimol SR, 1181 Bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5difenil tetrazo/io, 1121 Bromuro de glicopirronio, ver Glicopirrolato, 3754 Brucina Sulfato de brucina, 1166 Budesónida, 2632 Buenas prácticas de almacenamiento y transporte (1079) , 697 Buenas prácticas de envasado (1177), 886 Buenas prácticas de fabricación para excipientes farmacéuticos a granel (1078),683 Buenas prácticas de reenvasado (11 78), 888 Bumetanida, 2634 Bumetanida, inyección, 2635 Bumetanida, tabletas, 2636 Bupivacaína Clorhidrato de bupivacaína, 2637 Clorhidrato de bupivacaína, inyección, 2638 Clorhidrato de bupivacaína y dextrosa, inyección, 2639 Clorhidrato de bupivacaína y epinefrina, inyección, 2640 Buprenorfina Clorhidrato de buprenorfina, 2641 Bupropión Clorhidrato de bupropión, 2641 Clorhidrato de bupropión, tabletas, 2643 Clorhidrato de bupropión, tabletas de liberación prolongada, 2644 Buspirona Clorhidrato de buspirona, 2648 Clorhidrato de buspirona, tabletas, 2648 Busulfano, 2649 Busulfano, tabletas, 2649 Butabarbital, 2650 Butabarbital sódico, 2650 Butabarbital sódico, solución oral, 2651 Butabarbital sódico, tabletas, 2652 Buta/bital, 2653 Butalbital y aspirina, tabletas, 2653 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, cápsulas, 2655 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2655 Butalbital, aspirina y cafeína, cápsulas, 2656 Butalbital, aspirina y cafeína, tabletas, 2658 Butalbital, aspirina, cafeína y fosfato de codeína, cápsulas, 2659 Butambén, 2661 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, aerosol tópico, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, gel, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 2571 Butano, 1905 1, 3-Butanodiol, 1122 2, 3-Butanodiona, 11 22 Butanol, 1122 sec-Butanol, 1122 1A-Butano sultona, 1122 Butil hidroxitolueno, 1906

1-9

terc-Butil metil éter, 1122 Butilamina n-Butilamina, 1122 terc-Butilamina, 1122 Butilamina normal, 1122 Butilborónico Ácido n-butilborónico, 1107 terc-Butildimetiloclorosilano en N-metil-Nterc- butildimetilosililtrifluoroacetamida (1 en 100), 1122 4-terc-Butilfenol, 1122 Butílico Alcohol butílico, 1906 Butilo Acetato de butilo normal, 1104 Benzoato de butilo, 1119 Cloruro de n-butilo, 1128 Metacrilato de butilo, 1148 Nitrito de butilo normal, 1151 Butilparabeno, 1907 t-Butiltiol, 1122 Butiraldehído, 1122 Butírico Ácido butírico, 1107 Butirofenona, 1122 Butirolactona, 1122 Butoconazol Nitrato de butoconazol, 2661 Nitrato de butoconazol, crema vaginal, 2662 Butorfanol Tartrato de butorfanol, 2662 Tartrato de butorfanol, inyección, 2663 Tartrato de butorfanol, solución nasal, 2664

e C11 Acetato de sodio C11, inyección, 2744 Flumazenil C11, inyección, 2740 Mespiperona C11, inyección, 2741 Metionina C11, inyección, 2742 Monóxido de carbono C11 ,2740 Racloprida C11, inyección, 2743

Cl3 Urea C13, 2745 Urea C13 para solución ora/, 2746 C 14 Urea C14, cápsulas, 2746 Cabergolina, 2666 Cabergolina, tabletas, 2667 Cacahuate Aceite de cacahuate, 1907 Cacao Manteca de cacao, 1908 Cadmio Acetato de cadmio, 1104 Nitrato de cadmio, 1151 Cafeína, 2668 Acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2237 Acetaminofeno, aspirina y cafeína, tabletas, 2246 Aspirina, cafeína y bitartrato de dihidrocodeína, cápsulas, 2489 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, cápsulas, 2655

\-10

¡ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Cafei-Capít

Cafeína (continuación) Butalbital, acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2655 Butalbital, aspirina y cafeína, cápsulas, 2656 Butalbital, aspirina y cafeína, tabletas, 2658 Butalbital, aspirina, cafeína y fosfato de codeína, cápsulas, 2659 Cafeína y benzoato de sodio, inyección, 2669 Citrato de cafeína, inyección, 2669 Citrato de cafeína, solución oral, 2670 Clorhidrato de propoxifeno, aspirina y cafeína, cápsulas, 4961 Tartrato de ergotamina y cafeína, supositorios, 3393 Tartrato de ergotamina y cafeína, tabletas, 3394 Cal,2671 Cal baritada, 2672 Cal sodada, 1123, 1909 Calamina, 2672 Calamina, suspensión tópica, 2673 Calamina fenolada, suspensión tópica, 2673 Calcifediol, 2673 Calcifediol, cápsulas, 2674 Calcio Acetato de calcio, 1104, 2674 Acetato de calcio, tabletas, 2677 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, suspensión oral, 2336 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, tabletas masticables, 2337 Alúmina, magnesia, carbonato de calcio y simeticona, tabletas masticables, 2341 Ascorbato de calcio, 2677 Calcio con vitamina D, tabletas, 1331 Calcio y vitamina D con minerales, tabletas, 1333 Carbonato de calcio, 1123, 2678 Carbonato de calcio, suspensión oral, 2680 Carbonato de calcio, tabletas, 2681 Carbonato de calcio, tabletas de disolución bucal,2682 Carbonato de calcio, estándar para quelatometría, 1123 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas, 2683 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas masticables, 2683 Carbonato de calcio, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2684 Carbonatos de calcio y magnesio, suspensión oral, 2686 Carbonatos de calcio y magnesio, tabletas, 2687 Caseinato de calcio, 1123 Citrato de calcio, 1124, 2687 Citrato de calcio, tabletas, 1330 Cloruro de calcio, 1128, 2688 Cloruro de calcio anhidro, 1128 Cloruro de calcio, inyección, 2689 Cloruro de calcio SR, 1182 Dextro pantotenato de calcio, 11 30 Estearato de calcio, 1909 Fosfato di básico de calcio anhidro, 2689 Fosfato di básico de calcio dihidrato, 2691 Fosfato dibásico de calcio, tabletas, 2692 Fosfato tri básico de calcio, 1910 Glicerofosfato de calcio, 1336

Glubionato de calcio, jarabe, 2693 Gluceptato de calcio, 2694 Gluceptato de calcio, inyección, 2694 Gluconato de calcio, 2695 Gluconato de calcio, inyección, 2697 Gluconato de calcio, tabletas, 2698 Hidróxido de calcio, 1145, 2699 Hidróxido de calcio, solución tópica, 2699 Hidróxido de calcio SR, 1184 Lactato de calcio, 1147, 2700 Lactato de calcio, tabletas, 2700 Lactobionato de calcio, 2701 Levulinato de calcio, 2702 Levulinato de calcio, inyección, 2703 Nitrato de calcio, 1151 Pantotenato de calcio, 2703 Pantotenato de calcio dextrógiro, 1154 Pantotenato de calcio racémico, 2705 Pantotenato de calcio, tabletas, 2704 Policarbofilo de calcio, 2705 Propionato de calcio, 1912 Sacarato de calcio, 2706 Silicato de calcio, 1913 Sulfato de aluminio y acetato de calcio para solución tópica, 2368 Sulfato de aluminio y acetato de calcio, tabletas para solución tópica, 2369 Sulfato de calcio, 1166, 1915 Sulfato de calcio SR, 1187 Undecilenato de calcio, 2706 Calcioedetato de sodio ver Edetato cálcico disódico, 3318 Calcitonina Calcitonina de salmón, 2707 Calcitonina de salmón, inyección, 2711 Calcitonina de salmón, solución nasal, 2712 Calcitriol, 2713 Calcitriol, inyección, 2714 Calconcarboxmco Ácido calconcarboxOico, 1107 Ácido calconcarboxOico triturado, 1107 Cálculos farmacéuticos en la preparación magistral de prescripciones (1160), 862 Calidad de productos biotecnológicos: análisis de la construcción expresable en células usadas para la producción de productos proteínicos obtenidos con ADN recombinante (1048), 598 Calidad de productos biotecnológicos: pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos o biológicos (1049), 600 Calificación de instrumentos analíticos (1058),648 Caliza Piedra caliza molida, 1338 Candelilla Cera de candelilla, 1916 Candesartán cilexetilo, 2714 dl-Canfeno, 1123 Canforsulfónico Ácido dl-1 O-canforsulfónico, 1107 Canola Aceite de canola, 1104, 1917 Caolín, 2715 Capacidad neutralizante de ácido (301), 164 Capecitabina, 2716 Capecitabina, tabletas, 2717

Capítulos Generales (1) 'nyectables, 33 (3) Medicamentos tópicos y transdérmicos-pruebas de calidad de producto, 38 (11) Estándares de referencia USP, 42 (16) Métodos automatizados de análisis, 45 (21) Termómetros, 53 (31) Aparatos volumétricos, 53 (41) Pesas y balanzas, 54 (51) Pruebas de eficacia antimicrobiana, 54 (55) Indicadores biológicos-pruebas de resistencia, 56 (61) Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de recuento microbiano, 59 (62) Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de microorganismos especificos, 63 (63) Pruebas para micoplasmas, 69 (71) Pruebas de esterilidad, 73 (81 ) Antibióticos-valoraciones microbiológicas, 78 (85) Prueba de endotoxinas bacterianas, 93 (87) Pruebas de reactividad biológica, in vitro, 97 (88) Pruebas de reactividad biológica, in vivo, 99 (90) Suero fetal bovino-atributos de calidad y pruebas de funcionalidad, 104 (91) Valoración de pantotenato de calcio, 107 (92) Factores de crecimiento y citokinas usados en la fabricación de terapia celular, 110 (111) Diseño y análisis de valoraciones biológicas, 113 (115) Valoración de dexpantenol, 125 (121) Valoración de insulina, 127 (130) Atributos de calidad de la proteína A, 128 (141) Proteínas-prueba de calidad biológica, 134 (151) Prueba de pirógenos, 135 (161) Equipos para transfusión e infusión y dispositivos médicos similares, 137 (171) Valoración de actividad de vitamina B12 ,137 (181) Identificación-bases orgánicas nitrogenadas, 140 (191) Identificación-pruebas generales, 140 (193) Identificación-tetraciclinas, 142 (197) Pruebas de identificación espectrofotométrica, 143 (201) Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada, 144 (206) Aluminio, 145 (207) Prueba para el derivado 1,6-anhidro de enoxaparina sódica, 146 (211) Arsénico, 150 (221) Cloruros y sulfatos, 152 (223) Dimetilanilina, 152 (226) 4-Epianhidrotetraciclina, 153 (228) Óxido de etileno y dioxano, 154 (231) Metales pesados, 156

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Capítulos Generales (continuación) (241) Hierro, 157 (251) Plomo, 158 (261) Mercurio, 159 (267) Porosimetría por intrusión de mercurio, 160 (271) Prueba para sustancias fácilmente carbonizables, 163 (281) Residuo de incineración, 163 (291) Selenio, 164 (301) Capacidad neutralizante de ácido, 164 (311) Valoración de alginatos, 165 (341) Agentes antimicrobianos-contenido, 166 (345) Valoración de ácido cítrico/citrato y fosfato, 169 (351) Valoración de esteroides, 169 (361) Valoración de barbitúricos, 170 (371) Valoración de cobalamina con marcador radioactivo, 170 (381) Tapones elastoméricos para inyectables, 171 (391) Valoración de epinefrina, 176 (401) Grasas y aceites fijos, 176 (411) Valoración de ácido fólico, 186 (41 3) Análisis de impurezas en gases medicinales, 186 (415) Valoración de gases medicinales, 187 (425) Antibióticos-valoración yodométrica, 189 (429) Medición del tamaño de partícula por difracción de luz, 190 (431) Determinación de grupos metoxilos, 194 (441) Valoración de niacina o niacinamida, 195 (451 ) Volumetría con nitrito, 198 (461) Determinación de nitrógeno, 198 (466) Impurezas comunes, 199 (467) Disolventes residuales, 200 (471) Combustión en matraz con oxígeno, 212 (481) Valoración de riboflavina, 213 (501) Sales de bases orgánicas nitrogenadas, 214 (503) Acido acético en péptidos, 214 (511) Valoración de un esteroide aislado, 215 (525) Dióxido de azufre, 215 (531) Valoración de tiamina, 218 (541) Volumetría, 219 (551) Valoración de alfa tocoferol, 222 (561) Artículos de origen botánico, 223 (563) Identificación de artículos de origen botánico, 234 (565) Extractos botánicos, 242 (571) Valoración de vitamina A, 244 (581) Valoración de vitamina D, 246 (591) Determinación de cinc, 251 (601) Aerosoles, atomizadores nasales, inhaladores de dosis fija e inhaladores de polvo seco, 252 (610) Métodos de muestreo microbiológico alternativos para productos nasales e inhaladores no estériles, 274 (611) Determinación de alcohol, 276 (616) Densidad aparente y densidad por asentamiento, 277 (621) Cromatografía, 280 (631) Color y acromatismo, 287

Capít-Capít

(641) Totalidad de la disolución, 288 (643) Carbono orgánico total, 289 (645) Conductividad del agua, 289 (651) Temperatura de solidificación, 292 (659) Requisitos de envases y almacenamiento, 293 (660) Envases-vidrio, 295 (661) Envases-plásticos, 299 (670) Envases-componentes auxiliares, 304 (671) Envases-pruebas de desempeño, 306 (681) Reenvasado en envases unitarios yen envases de dosis única de formas farmacéuticas sólidas y líquidas no estériles, 309 (691) Algodón, 310 (695) Cristalinidad, 312 (696) Determinación de cristalinidad por calorimetría en solución, 312 (698) Volumen de entrega, 314 (699) Densidad de sólidos, 316 (701) Desintegración, 318 (711) Disolución, 320 (721) Intervalo de destilación, 327 (724) Liberación de fármacos, 328 (726) Electroforesis, 332 (729) Distribución del tamaño de glóbulos en emulsiones inyectables de lípidos, 335 (730) Espectroquímica de plasma, 338 (731) Pérdida por secado, 344 (733) Pérdida por incineración, 344 (736) Espectrometría de masas, 344 (741) Intervalo o temperatura de fusión, 349 (751) Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos, 351 (755) Llenado mínimo, 351 (761) Resonancia magnética nuclear, 351 (771) Ungüentos oftálmicos, 358 (776) Microscopía óptica, 358 (781) Rotación óptica, 360 (785) Osmolalidad y osmolaridad, 361 (786) Estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico, 363 (788) Partículas en inyectables, 367 (789) Partículas en soluciones oftálmicas, 369 (791) pH, 370 (795) Preparación magistral-preparaciones no estériles, 372 (797) Preparación magistral-preparaciones estériles, 379 (801) Polarografía, 419 (811) Finura de polvos, 423 (821) Radioactividad, 423 (823) Fármacos para tomografía de emisión de positrones para uso en preparaciones magistrales, investigación clínica y estudios científicos, 432 (831) índice de refracción, 440 (841) ~eso específico, 440 (846) Area superficial específica, 441 (851) Espectrofotometría y dispersión de luz, 444 (861) Suturas-diámetro, 451 (871) Suturas-sujeción de agujas, 451 (881) Resistencia a la tensión, 452 (891) Análisis térmico, 453 (905) Uniformidad de unidades de dosificación, 456 (911) Viscosidad, 459

1-11

(921) Determinación de agua, 460 (941) Ca racterización de Sólidos Cristalinos y Parcialmente Cristalinos por Difracción de Rayos X sobre Polvo (DRXP), 463 (1005) Emisión acústica, 469 (1010) Datos analíticos-interpretación y tratamiento, 472 (1015) Aparatos automatizados de síntesis radioquímica, 485 (1024) Suero bovino, 486 (1027) Citometría de flujo, 497 (1031) Biocompatibilidad de los materiales usados en envases de medicamentos, dispositivos médicos e implantes, 512 (1035) Indicadores biológicos para esterilización, 520 (1041) Productos biológicos, 523 (1043) Materiales auxiliares para productos celulares, génicos y de ingeniería tisular, 525 (1045) Artículos obtenidos por biotecnología, 532 (1046) Productos de terapia génica y celular, 545 (1047) Productos de terapia génica, 572 (1048) Calidad de productos biotecnológicos: análisis, 598 (1049) Calidad de productos biotecnológicos: pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos o biológicos, 600 (1050) Evaluación de la seguridad viral en productos biotecnológicos obtenidos de líneas celulares de origen humano o animal,604 (1051) Limpieza de material de vidrio, 615 (1052) Artículos obtenidos por biotecnología-análisis de aminoácidos, 615 (1053) Electroforesis capilar, 626 (1054) Artículos obtenidos por biotecnología-isoelectroenfoque, 632 (1055) Artículos obtenidos por biotecnología-mapeo de péptidos, 634 (1056) Artículos obtenidos por biotecnología-electroforesis en gel de poliacrilamida, 639 (1057) Artículos obtenidos por biotecnología-valoración de proteínas tota les, 644 (1058) Calificación de instrumentos analíticos, 648 (1059) Desempeño de excipientes, 653 (1061) Color-medición instrumental, 665 (1065) Cromatografía iónica, 667 (1066) Ambientes físicos que promueven el uso seguro de los medicamentos, 669 (1072) Desinfectantes y antisépticos, 676 (1074) Guías para la evaluación de la seguridad biológica de los excipientes, 680 (1078) Buenas prácticas de fabricación para excipientes farmacéuticos a granel, 683 (1079) Buenas prácticas de almacenamiento y transporte, 697 (1080) Excipientes farmacéuticos a granelcertificado de análisis, 703 (1081) Consistencia del gel de gelatina, 710

1-12

Jf7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Capít-Capít

Capítulos Generales (continuación) (1084) Análisis de glicoproteínas y glicanos-consideraciones generales, 710 (1086) Impurezas en artículos oficiales, 719 (1087) Disolución intrínseca aparenteprocedimientos de pruebas de disolución para disco rotatorio y disco estacionario, 722 (1088) Evaluación in vivo e in vitro de formas farmacéuticas, 725 (1090) Evaluación de desempeño del producto farmacéuticobiodisponibilidad, bioequivalencia y disolución, 732 (1091) Etiquetado de ingredientes inactivos, 739 (1092) Procedimiento de disolución: desarrollo y validación, 739 (1097) Procedimientos para el muestreo de polvos a granel, 746 (1111) Examen microbiológico de productos no estériles: criterios de aceptación para preparaciones farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico, 756 (1112) Determinación de actividad de agua en productos farmacéuticos no estériles, 757 (1113) Caracterización, identificación y tipificación de cepas microbianas, 759 (1116) Control microbiológico y monitoreo de ambientes de procesamiento aséptico, 764 (1117) Óptimas prácticas de laboratorio microbiológico, 775 (1118) Dispositivos de monitoreo--tiempo, temperatura y humedad, 780 (1119) Espectroscopía en el infrarrojo cercano, 783 (1120) Espectroscopía raman, 789 (1121) Nomenclatura, 795 (1125) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-generalidades, 798 (1126) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-extracción, detección y secuenciación, 802 (1127) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-amplificación, 811 (1128) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-micromatrices, 820 (1129) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-genotipificación, 825 (1130) Técnicas basadas en ácidos nucleicos-enfoques para detectar trazas de ácidos nucleicos (análisis de ADN residual), 829 (1136) Envasado-unidad de uso, 832 (1146) Prácticas de envasado-reenvasado de medicamentos sólidos orales en envases de dosis única, 834 (1150) Estabilidad farmacéutica, 838 (1151) Formas farmacéuticas, 840 (1160) Cálculos farmacéuticos en la preparación magistral de prescripciones, 862 (1163) Garantía de calidad en la preparación magistral, 874 (1171) Análisis de solubilidad por fases, 879 (1174) Fluidez de polvos, 881 (1176) Balanzas y aparatos volumétricos para prescripciones, 884

(11 77) Buenas prácticas de envasado, 886 (1178) Buenas prácticas de reenvasado, 888 (1180) Plasma humano, 890 (1181) Microscopía electrónica de barrido, 914 (1184) Pruebas de sensibilización, 917 (1191) Consideraciones sobre la estabilidad en la práctica de dispensación, 925 (1195) Guía sobre cambios significativos en excipientes farmacéuticos a granel, 929 (1196) Armonización farmacopeica, 938 (1207) Envasado de productos estérilesevaluación de integridad, 943 (1208) Pruebas de esterilidad-validación de sistemas aisladores, 945 (1209) Esterilización-indicadores e integradores químicos y fisicoquímicos, 949 (1211) Esterilización y garantía de esterilidad de artículos farmacopeicos, 951 (1216) Friabilidad de las tabletas, 955 (1217) Fuerza de ruptura de las tabletas, 956 (1222) Productos farmacéuticos con esterilización terminal-liberación paramétrica, 959 (1223) Validación de métodos microbiológicos alternativos, 962 (1224) Transferencia de procedimientos analíticos, 965 (1225) Validación de procedimientos farmacopeicos, 967 (1226) Verificación de procedimientos farmacopeicos, 972 (1227) Validación de recuperación microbiana en artículos famacopeicos, 973 (1230) Agua para uso de hemodiálisis, 976 (1231) Agua para uso farmacéutico, 977 (1235) Vacunas para uso humanoconsideraciones generales, 1001 (1237) Métodos de pruebas virológicas, 1015 (1241) Interacciones agua-sólido en sistemas farmacéuticos, 1032 (1251) Pesada en una balanza analítica, 1036 (1265) Información escrita de los medicamentos recetados-guías, 1039 (1601) Productos para nebulizaciónpruebas de caracterización, 1041 (1788) Métodos para la determinación de partículas en inyectables y soluciones oftálmicas, 1044 (2021) Pruebas de recuento microbianosuplementos nutricionales y dietéticos, 1057 (2022) Procedimientos microbiológicos para comprobar la ausencia de microorganismos especifícossuplementos nutricionales y dietéticos, 1061 (2023) Atributos microbiológicos, 1065 (2030) Información complementaria para artículos de origen botánico, 1068 (2040) Desintegración y disolución de suplementos dietéticos, 1076 (2091) Variación de peso de suplementos dietéticos, 1081

(2750) Prácticas de fabricación para suplementos dietéticos, 1082

Capítulos Generales Ácido acético en péptidos (503),214 Aerosoles, atomizadores nasales, inhaladores de dosis fija e inhaladores de polvo seco (601), 252 Agentes antimicrobianos-contenido (341), 166 Agua para uso farmacéutico (1231), 977 Agua para uso de hemodiálisis (1230), 976 Algodón (691), 310 Aluminio (206) , 145 Ambientes físicos que promueven el uso seguro de los medicamentos (1066), 669 Análisis de glicoproteínas y glicanosconsideraciones generales (1084), 710 Análisis de impurezas en gases medicinales (413),186 Análisis por solubilidad de fases (11 71 ) , 879 Análisis térmico (891),453 Antibióticos-valoraciones microbiológicas (81),78 Antibióticos-valoración yodométrica (425) , 189 Aparatos automatizados de síntesis radioquímica (1015),485 ~paratos volumétricos (31), 53 Area superficial específica (846), 441 Armonización farmacopeica (1196), 938 Arsénico (211), 150 Artículos obtenidos por biotecnología (1045),532 Artículos obtenidos por biotecnologíaanálisis de aminoácidos (1052),615 Artículos obtenidos por biotecnologíaelectroforesis en gel de poliacrilamida (1056), 639 Artículos obtenidos por biotecnologíaisoelectroenfoque (1054), 632 Artículos obtenidos por biotecnologíamapeo de péptidos (1055), 634 Artículos obtenidos por biotecnologíavaloración de proteínas totales (1057), 644 Artículos de origen botánico (561),223 Atributos de calidad de la proteína A (130), 128 Atributos microbiológicos de los suplementos nutricionales y dietéticos no estériles (2023), 1065 Balanzas y aparatos volumétricos para prescripciones (1176), 884 Biocompatibilidad de los materiales usados en envases de medicamentos, dispositivos médicos e implantes (1031), 512 Buenas prácticas de almacenamiento y transporte (1079), 697 Buenas prácticas de envasado (11 77) , 886 Buenas prácticas de fabricación para excipientes farmacéuticos a granel (1078), 683 Buenas prácticas de reenvasado (1178), 888 Cálculos farmacéuticos en la preparación magistral de prescripciones (1160), 862

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Capítulos Generales (continuación) Calidad de productos biotecnológicos: análisis (1048), 598 Calidad de productos biotecnológicos: pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos o biológicos (1049), 600 Calificación de instrumentos analíticos (1058),648 Capacidad neutralizante de ácido (301), 164 Caracterización de Sólidos Cristalinos y Parcialmente Cristalinos por Difracción de Rayos X sobre Polvo (DRXP) (941), 463 Caracterización, identificación y tipificación de cepas microbianas (1113), 759 Carbono orgánico total (643), 289 Citometría de flujo (1027),497 Cloruros y sulfatos (221), 152 Color y acromatismo (631), 287 Color-medición instrumental (1061),665 Combustión en matraz con oxígeno (471), 212 Conductividad del agua (645), 289 Consideraciones sobre la estabilidad en la práctica de dispensación (1191), 925 Consistencia del gel de gelatina (1081), 710 Control microbiológico y monitoreo de ambientes de procesamiento aséptico (1116),764 Cristalinidad (695), 312 Cromatografía (621), 280 Cromatografía iónica (1065), 667 Datos analíticos-interpretación y tratamiento (1010), 472 Densidad aparente y densidad por asentamiento (616), 277 Densidad de sólidos (699),316 Desempeño de excipientes (1059), 653 Desinfectantes y antisépticos (1072), 676 Desintegración (701), 318 Desintegración y disolución de suplementos dietéticos (2040), 1076 Determinación de agua (921),460 Determinación de alcohol (611),276 Determinación de cinc (591), 251 Determinación de cristalinidad por calorimetría en solución (696), 312 Determinación de actividad de agua en productos farmacéuticos no estériles (1112),757 Determinación de grupos metoxilos (431), 194 Determinación de nitrógeno (461), 198 Dimetilanilina (223), 152 Dióxido de azufre (525), 215 Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111), 113 Disolución (711), 320 Disolución intrínseca aparenteprocedimientos de pruebas de disolución para disco rotatorio y disco estacionario (1087), 722 Disolventes residuales (467), 200 Dispositivos de monitoreo-tiempo, temperatura y humedad (1118), 780 Distribución del tamaño de glóbulos en emulsiones inyectables de lípidos (729), 335 Electroforesis (726), 332 Electroforesis capilar (1053), 626

Capít-Capít

Emisión acústica (1005),469 Envasado de productos estériles-evaluación de integridad (1207) , 943 Envasado-unidad de uso (1136),832 Envases-componentes auxiliares (670), 304 Envases-plásticos (661), 299 Envases-pruebas de desempeño (671),306 Envases-vidrio (660), 295 4-Epianhidrotetraciclina (226), 153 Equipos para transfusión e infusión y dispositivos médicos similares (161), 137 Espectrofotometría y dispersión de luz (851),444 Espectrometría de masas (736), 344 Espectroquímica de plasma (730), 338 Espectroscopía en el infrarrojo cercano (1119), 783 Espectroscopía raman (1120), 789 Estabilidad farmacéutica (1150), 838 Estándares de referencia USP (11),42 Esterilización y garantía de esterilidad de artículos farmacopeicos (1211) , 951 Esterilización-indicadores e integradores químicos y fisicoquímicos (1209), 949 Estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico (786), 363 Etiquetado de ingredientes inactivos (1091),739 Evaluación de desempeño del producto farmacéutico-biodisponibilidad, bioequivalencia y disolución (1090), 732 Evaluación in vivo e in vitro de formas farmacéuticas (1088), 725 Evaluación de la seguridad viral en productos biotecnológicos obtenidos de líneas celulares de origen humano o animal (1050), 604 Examen microbiológico de productos no estériles: criterios de aceptación para preparaciones farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico (1111), 756 Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de microorganismos especificos (62), 63 Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de recuento microbiano (61),59 Excipientes farmacéuticos a granelcertificado de análisis (1080), 703 Extractos botánicos (565) , 242 Factores de crecimiento y citokinas usados en la fabricación de terapia celular (92), 110 Fármacos para tomografía de emisión de positrones para uso en preparaciones magistrales, investigación clínica y estudios científicos (823), 432 Finura de polvos (811), 423 Fluidez de polvos (1174), 881 Formas farmacéuticas (11 51 ), 840 Friabilidad de las tabletas (1216) , 955 Fuerza de ruptura de las tabletas (1217), 956 Garantía de calidad en la preparación magistral (1163), 874 Grasas y aceites fijos (401), 176 Guía sobre cambios significativos en excipientes farmacéuticos a granel (1195), 929

1-13

Guías para la evaluación de la seguridad biológica de los excipientes (1074),680 Hierro (241), 157 Identificación de artículos de origen botánico (563), 234 Identificación-bases orgánicas nitrogenadas (181), 140 Identificación-pruebas generales (191), 140 Identificación-tetraciclinas (193), 142 Impurezas comunes (466), 199 Impurezas en artículos oficiales (1086), 719 Indicadores biológicos para esterilización (1035),520 Indicadores biológicos-pruebas de _ resistencia (55), 56 Indice de refracción (831), 440 Información complementaria para artículos de origen botánico (2030), 1068 Información escrita de los medicamentos recetados-guías (1265), 1039 Interacciones agua-sólido en sistemas farmacéuticos (1241), 1032 Intervalo de destilación (721), 327 Intervalo o temperatura de fusión (741), 349 Inyectables (1), 33 Liberación de fármacos (724),328 Limpieza de material de vidrio (1051), 615 Llenado mínimo (755),351 Materiales auxiliares para productos celulares, génicos y de ingeniería tisular (1043),525 Medicamentos tópicos y transdérmicospruebas de calidad de producto (3), 38 Medición del tamaño de partícula por difracción de luz (429), 190 Mercurio (261), 159 Metales pesados (231), 156 Métodos automatizados de análisis (16) , 45 Métodos de muestreo microbiológico alternativos para productos nasales e inhaladores no estériles (610), 274 Métodos de pruebas viro lógicas (1237), 1015 Métodos para la determinación de partículas en inyectables y soluciones oftálmicas (1788), 1044 Microscopía electrónica de barrido (1181), 914 Microscopía óptica (776), 358 ~omenclatura (1121), 795 Optimas prácticas de laboratorio microbiológico (1117), 775 9smolalidad y osmolaridad (785), 361 Oxido de etileno y dioxano (228), 154 Partículas en inyectables (788), 367 Partículas en soluciones oftálmicas (789), 369 Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos (751), 351 Pérdida por incineración (733), 344 Pérdida por secado (731), 344 Pesada en una balanza analítica (1251), 1036 Pesas y balanzas (41), 54 Peso específico (841), 440 pH (791), 370 Plasma humano (1180) , 890 Plomo (251), 158 Polarografía (801), 419

1-14

Capít-Cápsu

Capítulos Generales (continuación) (continuación)

Porosimetría por intrusión de mercurio (267),160 Prácticas de envasado-reenvasado de medicamentos sólidos orales en envases de dosis única (1146), 834 Prácticas de fabricación para suplementos dietéticos (2750), 1082 Preparación magistral-preparaciones estériles (797), 379 Preparación magistral-preparaciones no estériles (795), 372 Procedimiento de disolución: desarrollo y validación (1092), 739 Procedimientos microbiológicos para comprobar la ausencia de microorganismos especifícossuplementos nutricionales y dietéticos (2022), 1061 Procedimientos para el muestreo de polvos a granel (1097) , 746 Productos biológicos (1041), 523 Productos derivados de células y tejidos (1046),545 Productos farmacéuticos con esterilización terminal-liberación para métrica (1222), 959 Productos para nebulización-pruebas de caracterización (1601), 1041 Productos de terapia génica (1047), 572 Proteínas-prueba de calidad biológica (141),134 Prueba para el derivado 1,6-anhidro de enoxaparina sódica (207) , 146 Prueba de endotoxinas bacterianas (85),93 Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201), 144 Prueba de pirógenos (151), 135 Pruebas de eficacia antimicrobiana (51) , 54 Pruebas de esterilidad (71), 73 Pruebas de esterilidad-validación de sistemas aisladores (1208), 945 Pruebas de identificación espectrofotométrica (197), 143 Pruebas para micoplasmas (63), 69 Pruebas de reactividad biológica, in vitro (87),97 Pruebas de reactividad biológica, in vivo (88),99 Pruebas de recuento microbiano--suplementos nutricionales y dietéticos (2021), 1057 Pruebas de sensibilización (1184), 917 Prueba para sustancias fácilmente carbonizables (271), 163 Radioactividad (821), 423 Reenvasado en envases unitarios y en envases de dosis única de formas farmacéuticas sólidas y líquidas no estériles (681),309 Requisitos de envases y almacenamiento (659),293 Residuo de incineración (281), 163 Resistencia a la tensión (881), 452 Resonancia magnética nuclear (761),351 Rotación óptica (781), 360 Sales de bases orgánicas nitrogenadas (501), 214 Selenio (291), 164

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Suero bovino (1024),486 Suero fetal bovino-atributos de calidad y pruebas de funcionalidad (90), 104 Suturas-diámetro (861),451 Suturas-sujeción de agujas (871), 451 Tapones elastoméricos para inyectables (381), 171 Técnicas basadas en ácidos nucleicosamplificación (1127), 811 Técnicas basadas en ácidos nucleicos enfoques para detectar trazas de ácidos nucleicos (análisis de ADN residual) (1130),829 Técnicas basadas en ácidos nucleicosextracción, detección y secuenciación (1126),802 Técnicas basadas en ácidos nucleicosgeneralidades (1125), 798 Técnicas basadas en ácidos nucleicosgenotipificación (1129), 825 Técnicas basadas en ácidos nucleicosmicromatrices (1128) , 820 Temperatura de solidificación (651),292 Termómetros (21), 53 Totalidad de la disolución (641), 288 Transferencia de procedimientos analíticos (1224),965 Ungüentos oftálmicos (771), 358 Uniformidad de unidades de dosificación (905),456 Vacunas para uso humano-consideraciones generales (1235), 1001 Validación de métodos microbiológicos alternativos (1223), 962 Validación de procedimientos farmacopeicos (1225), 967 Validación de recuperación microbiana en artículos famacopeicos (1227), 973 Valoración de ácido cítrico/citrato y fosfato (345), 169 Valoración de ácido fólico (411), 186 Valoración de actividad de vitamina B12 (171),137 Valoración de alfa tocoferol (551), 222 Valoración de alginatos (311), 165 Valoración de barbitúricos (361), 1 70 Valoración de coba lamina con marcador radioactivo (371), 170 Valoración de dexpantenol (115), 125 Valoración de epinefrina (391), 176 Valoración de un esteroide aislado (511) , 215 Valoración de esteroides (351), 169 Valoración de gases medicinales (415), 187 Valoración de insulina (121), 127 Valoración de niacina o niacinamida (441) , 195 Valoración de pantotenato de calcio (91) , 107 Valoración de riboflavina (481), 213 Valoración de tiamina (531), 218 Valoración de vitamina A (571), 244 Valoración de vitamina D (581), 246 Variación de peso de suplementos dietéticos (2091),1081 Verificación de procedimientos farmacopeicos (1226), 972 Viscosidad (911), 459 Volumen de entrega (698), 314

Volumetría (541), 219 Volumetría con nitrito (451), 198

Capreomicina Capreomicina para inyección, 2719 Sulfato de capreomicina, 2720 Cáprico Ácido cáprico, 1107 Caprilocaproilo Polioxilglicéridos de caprilocaproilo, 1917 Capsaicina, 2720 Cápsico, 2721 Oleorresina de cápsico, 2722

Cápsulas

Aceite de crypthecodinium cohnii , cápsulas, 1395 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas de liberación retardada, 1562 Aceite de schizochytrium, cápsulas, 1575 Aceite de hígado de bacalao, cápsulas, 1319 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas, 1558 Aceite de ricino, cápsulas, 5050 Acetaminofeno, cápsulas, 2231 Acetaminofeno y fosfato de codeína, cápsulas, 2238 Aciclovir, cápsulas, 2277 Ácido alfa lipoico, cápsulas, 1506 Ácido mefenámico, cápsulas, 4234 Ácido valproico, cápsulas, 5530 Acitretina, cápsulas, 2283 Altretamina, cápsulas, 2330 Aminobenzoato potásico, cápsulas, 2390 Amoxicilina, cápsulas, 2427 Ampicilina, cápsulas, 2436 Arginina, cápsulas, 1317 Aspirina, cápsulas, 2477 Aspirina, cápsulas de liberación retardada, 2478 Aspirina, cafeína, y bitartrato de dihidrocodeína, cápsulas, 2489 Azitromicina, cápsulas, 2518 Balsalazida disódica, cápsulas, 2545 Benzonatato, cápsulas, 2577 Beta caroteno, cápsulas, 2578 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, cápsulas, 2655 Butalbital, aspirina y cafeína, cápsulas, 2656 Butalbital, aspirina, cafeína y fosfato de codeína, cápsulas, 2659 Calcifediol, cápsulas, 2674 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2251 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2257 Carbonato de litio, cápsulas, 4139 Cardo mariano, cápsulas, 1341 Cefaclor, cápsulas, 2777 Cefadroxilo, cápsulas, 2782

¡ndice Combinado de USP 35

y NF 30

Cápsulas (continuación) Cefalexina, cápsulas, 2785 Cefdinir, cápsulas, 2802 Cefradina, cápsulas, 2838 Cianocobalamina Co 57, cápsulas, 3052 Cianocobalamina Co 58, cápsulas, 3054 Cicloserina, cá¡Jsulas, 2877 Ciclosporina, cápsulas, 2878 Cinoxacino, cápsulas, 2902 Ciruelo africano, cápsulas, 1376 C1ofazimina, cápsulas, 2964 Clofibrato, cápsulas, 2966 Cloranfenicol, cápsulas, 2988 Clorhidrato de acebutolol, cápsulas, 2227 Clorhidrato de amantadina, cápsulas, 2375 Clorhidrato de c1indamicina, cápsulas, 2948 Clorhidrato de c1omipramina, cápsulas, 2969 Clorhidrato de c1ordiazepóxido, cápsulas, 3004 Clorhidrato de c1ordiazepóxido y bromuro de c1idinio, cápsulas, 3005 Clorhidrato de demeclociclina, cápsulas, 3111 Clorhidrato de diciclomina, cápsulas, 3175 Clorhidrato de difenhidramina, cápsulas, 3202 Clorhidrato de diltiazem, cápsulas de liberación prolongada, 3232 Clorhidrato de doxepina, cápsulas, 3294 Clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas, 3518 Clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas de liberación prolongada, 3518 Clorhidrato de fenoxibenzamina, cápsulas, 3546 Clorhidrato de fentermina, cápsulas, 3552 Clorhidrato de fexofenadina, cápsulas, 3576 Clorhidrato de flurazepam, cápsulas, 3658 Clorhidrato de lincomicina, cápsulas, 4125 Clorhidrato de loperamida, cápsulas, 4143 Clorhidrato de metaciclina, cápsulas, 4282 Clorhidrato de mexiletina, cápsulas, 4379 Clorhidrato de minociclina, cápsulas, 4398 Clorhidrato de nortriptilina, cápsulas, 4580 Clorhidrato de oxitetraciclina, cápsulas, 4683 Clorhidrato de prazosina, cápsulas, 4889 Clorhidrato de procainamida, cápsulas, 4922 Clorhidrato de procarbazina, cápsulas, 4926 Clorhidrato de propoxifeno, cápsulas, 4959 Clorhidrato de propoxifeno, aspirina y cafeína, cápsulas, 4961 Clorhidrato de propranolol, cápsulas de liberación prolongada, 4969 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, cápsulas de liberación prolongada, 4972 Clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas de liberación prolongada, 4982 Clorhidrato de tamsulosina, cápsulas, 5261 Clorhidrato de tetraciclina, cápsulas, 5344 Clorhidrato de tetraciclina y nistatina, cápsulas, 5350 Clorhidrato de trientina, cápsulas, 5478 Clorhidrato de trihexifenidilo, cápsulas de liberación prolongada, 5486

Cápsu-Cápsu Clorhidrato de trimetobenzamida, cápsulas, 5491 Clorhidrato de vancomicina, cápsulas, 5541 Cloruro de potasio, cápsulas de liberación prolongada, 4854 Cloxacilina sódica, cápsulas, 3049 Curcuminoides, cápsulas, 1403 Danazol, cápsulas, 3096 Dantroleno sódico, cápsulas, 3099 Diazepam, cápsulas, 3167 Diazepam, cápsulas de liberación prolongada, 3168 Diazóxido, cápsulas, 3171 Dicloxacilina sódica, cápsulas, 3188 Difenhidramina y pseudoefedrina, cápsulas, 3203 Digital, cápsulas, 3215 Dihidrotaquisterol, cápsulas, 3226 Dinitrato de isosorbida, cápsulas de liberación prolongada, 4015 Divalproex sódico, cápsulas de liberación retardada, 3258 Docusato cálcico, cápsulas, 3270 Docusato potásico, cápsulas, 3271 Docusato sódico, cápsulas, 3273 Doxiciclina, cápsulas, 3296 Dronabinol, cápsulas, 3308 Efavirenz, cápsulas, 3325 Ergocalciferol, cápsulas, 3380 Eritromicina, cápsulas de liberación retardada, 3398 Estavudina, cápsulas, 3430 Estolato de eritromicina, cápsulas, 3405 Etclorvinol, cápsulas, 3465 Etodolaco, cápsulas, 3477 Etopósido, cápsulas, 3485 Etosuximida, cápsulas, 3487 Fenitoína sódica, cápsulas de acción inmediata, 3526 Fenitoína sódica, cápsulas de acción prolongada, 3526 Fenofibrato, cápsulas, 3536 Fenoprofeno cálcico, cápsulas, 3544 Fensuximida, cápsulas, 3548 Flucitosina, cápsulas, 3600 Fluoxetina, cápsulas, 3646 Fluoxetina, cápsulas de liberación retardada, 3647 Flutamida, cápsulas, 3663 Fluvastatina, cápsulas, 3672 Fosfato de disopiramida, cápsulas, 3254 Fosfato de disopiramida, cápsulas de liberación prolongada, 3255 Fosfato de oseltamivir, cápsulas, 4633 Gabapentina, cápsulas, 3704 Gel de hidróxido de aluminio desecado, cápsulas, 2351 Gemfibrozilo, cápsulas, 3734 Gingko, cápsulas, 1453 Ginseng americano, cápsulas, 1464 Gluconato ferroso, cápsulas, 3564 Griseofulvina, cápsulas, 3787 Guaifenesina, cápsulas, 3791 Guaifenesina y clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas, 3794 Guaifenesina, clorhidrato de pseudoefedrina y bromhidrato de dextrometorfano, cápsulas, 3795 Hiclato de doxiciclina, cápsulas, 3299

1-15

Hiclato de doxiciclina, cápsulas de liberación retardada, 3300 Hidrato de cloral, cápsulas, 2986 Hidroclorotiazida, cápsulas, 3830 Hidroxiurea, cápsulas, 3867 Indometacina, cápsulas, 3929 Indometacina, cápsulas de liberación prolongada, 3930 Ipodato sódico, cápsulas, 3983 Isoflavonas de soja, cápsulas, 1589 Isotretinoína, cápsulas, 4028 Isradipino, cápsulas, 4034 Jengibre, cápsulas, 1495 Ketoprofeno, cápsulas de liberación prolongada, 4052 Lansoprazol, cápsulas de liberación retardada, 4075 Levodopa, cápsulas, 4103 Loracarbef, cápsulas, 4149 Loxapina, cápsulas, 4172 Maleato de c1orfeniramina, cápsulas de liberación prolongada, 3007 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas de liberación prolongada, 3010 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas de liberación prolongada, 3012 Meclofenamato sódico, cápsulas, 4229 Mesalamina, cápsulas de liberación prolongada, 4273 Mesilato de bromocriptina, cápsulas, 2628 Mesilatos de ergoloides, cápsulas, 3384 Metiltestosterona, cápsulas, 4340 Metirosina, cápsulas, 4345 Metoxisaleno, cápsulas, 4370 Metronidazol, 4373 Metsuximida, cápsulas, 4377 Micofenolato de mofetilo, cápsulas, 4413 Minerales, cápsulas, 1522 Mucato de isometepteno, dicloralfenazona y acetaminofeno, cápsulas, 4001 Nafcilina sódica, cápsulas, 4458 Nifedipino, cápsulas, 4532 Nitrofurantoína, cápsulas, 4547 Nizatidina, cápsulas, 4560 Olanzapina y fluoxetina, cápsulas, 4592 Oleovitaminas A y D, cápsulas, 4594 Omeprazol, cápsulas de liberación retardada, 4602 Orlistat, cápsulas, 4628 Oxacilina sódica, cápsulas, 4636 Oxazepam, cápsulas, 4651 Oxicodona y acetaminofeno, cápsulas, 4661 Óxido de magnesio, cápsulas, 4194 Oxitetraciclina y nistatina, cápsulas, 4681 Pamoato de hidroxizina, cápsulas, 3871 Pancreolipasa, cápsulas, 4707 Pancreolipasa, cápsulas de liberación retardada, 4707 Penicilamina, cápsulas, 4737 Perclorato de potasio, cápsulas, 4869 Piroxicam, cápsulas, 4827 Ramipril, cápsulas, 5016 Rifabutina, cápsulas, 5053 Rifampín, cápsulas, 5055

1-16

Cápsu-Cefad

Cápsulas (continuación) Rifampín e isoniazida, cápsulas, 5058 Salsalato, cápsulas, 5115 Saquinavir, cápsulas, 5122 Secobarbital sódico, cápsulas, 5128 Secobarbital sódico y amobarbital sódico, cápsulas, 5130 Serenoa, cápsulas, 1582 Simeticona, cápsulas, 5148 Sulfato de dextroanfetamina, cápsulas, 3155 Sulfato de efedrina, cápsulas, 3329 Sulfato de kanamicina, cápsulas, 4047 Sulfato de morfina, cápsulas de liberación prolongada, 4433 Sulfato de paromomicina, cápsulas, 4726 Sulfato de quinidina, cápsulas, 5001 Sulfato de quinina, cápsulas, 5004 Sulfinpirazona, cápsulas, 5228 Tacrina, cápsulas, 5251 Talidomida, cápsulas, 5256 Tartrato de fendimetrazina, cápsulas, 3506 Tartrato de rivastigmina, cápsulas, 5088 Temazepam, cápsulas, 5299 Teofilina, cápsulas, 5302 Teofilina, cápsulas de liberación prolongada, 5302 Teofilina y guaifenesina, cápsulas, 5308 Terazosina, cápsulas, 5315 Tiotixeno, cápsulas, 5399 Tolmetina sódica, cápsulas, 5427 Triamtereno, cápsulas, 5467 Triamtereno e hidrodorotiazida, cápsulas, 5468 Troleandomicina, cápsulas, 5507 Ubidecarenona, cápsulas, 1607 Uña de gato, cápsulas, 1444 Urea C 14, cápsulas, 2746 Ursodiol, cápsulas, 5517 Vitamina A, cápsulas, 5573 Vitamina E, cápsulas, 5578 Vitaminas hidrosolubles, cápsulas, 1617 Vitaminas hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1642 Vitaminas oleosolubles, cápsulas, 1692 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Yoduro I 123 de sodio, cápsulas, 5596 Zaleplón, cápsulas, 5608 Zidovudina, cápsulas, 5611 Zonisamida, cápsulas, 5627

Captopril, 2723 Captopril, solución oral, 2724 Captopril, suspensión oral, 2724 Captopril, tabletas, 2725 Captopril e hidroclorotiazida, tabletas, 2726 Caracterización de Sólidos Cristalinos y Parcialmente Cristalinos por Difracción de Rayos X sobre Polvo (DRXP) (941) , 463 Caracterización, identificación y tipificación de cepas microbianas (1113), 759 Caramelo, 1919 Carbacol, 2727 Carbacol, solución intraocular, 2728 Carbacol, solución oftálmica, 2728

(ndice Combinado de USP 35

Carbamazepina, 2728 Carbamazepina, suspensión oral, 2730 Carbamazepina, tabletas, 2730 Carbamazepina, tabletas de liberación prolongada, 2731 Carbamida Peróxido de carbamida, 2733 Peróxido de carbamida, solución tópica, 2733 Carbazol, 1123 Carbenicilina Carbenicilina disódica, 2734 Carbenicilina inda nilo sódica, 2734 Carbenicilina indanilo sódica, tabletas, 2735 Carbenicilina para inyección, 2733 Carbidopa, 2735 Carbidopa y levodopa, tabletas, 2736 Carbinoxamina Clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 4985 Maleato de carbinoxamina, 2737 Maleato de carbinoxamina, tabletas, 2737 Carbol-fucsina Carbol-fucsina, solución tópica, 2738 Carbómero Carbómero 934, 1919 Carbómero 934P, 1920 Carbómero 940, 1921 Carbómero 941 , 1921 Carbómero 1342, 1922 Copolímero de carbómero, 1922 Homopolímero de carbómero, 1924 Interpolímero de carbómero, 1926 Carbón activado, 11 23 Carbonatos Carbonatos de calcio y magnesio, suspensión oral, 2686 Carbonatos de calcio y magnesio, tabletas, 2687 Carbono Acetato de sodio C11, inyección, 2744 Carbono orgánico total (643),289 Dióxido de carbono, 2739 Disulfuro de carbono, CS2, 1136 Disulfuro de carbono para cromatografía, 1136 Flumazenil C11, inyección, 2740 Mespiperona C11, inyección, 2741 Metionina C11, inyección, 2742 Monóxido de carbono C11 , 2740 Radoprida C11, inyección, 2743 Tetradoruro de carbono, 1169 Urea C13, 2745 Urea C13 para solución oral, 2746 Urea C14, cápsulas, 2746 Carboplatino, 2747 Carboplatino para inyección, 2748 Carboprost Carboprost trometamina, 2749 Carboprost trometamina, inyección, 2750 Carboximetilcelulosa Carboximetilcelulosa cálcica, 1928 Carboximetilcelulosa sódica, 2750 Carboximetilcelulosa sódica, pasta, 2751 Carboximetilcelulosa sódica, tabletas, 2751 Carboximetilcelulosa sódica 12, 1928 Carboximetilcelulosa sódica de baja sustitución, 1930

y NF 30

Carboximetilcelulosa sódica hidrolizada enzimáticamente, 1931 Carboximetilcelulosa sódica y celulosa microcristalina, 1942 Carboximetoxilamina Hemiclorhidrato de carboximetoxilamina, 1143 Cardamomo Aceite de carda momo, 1934 Carda momo, tintura compuesto, 1934 Semilla de carda momo , 1934 Cardo mariano, 1339 Cardo mariano, cápsulas, 1341 Cardo mariano en polvo, 1343 Cardo mariano, tabletas, 1346 Extracto en polvo cardo mariano, 1344 Carindacilina, ver Carbenicilina inda nilo , 2734 Carisoprodol, 2752 Carisoprodol, tabletas, 2752 Carisoprodol y aspirina, tabletas, 2753 Carisoprodol, aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2754 Carmelosa, ver Carboximetilcelulosa sódico, 1935, 2751 Carmín, 1123 Carmustina, 2755 Carmustina para inyección, 2758 Carprofeno, 2759 Carprofeno, tabletas, 2760 Carragenina, 1936 Cártamo Aceite de cártamo, 2762 Carteolol Clorhidrato de carteolol, 2763 Clorhidrato de carteolol, solución oftálmica, 2764 Clorhidrato de carteolol, tabletas, 2764 Carvedilol, 2765 Carvedilol, tabletas, 2768 (R)-H-Carvona, 1123 Casantranol, 2770 Cáscara sagrada, 2771 Cáscara sagrada, tabletas, 2773 Extracto de cáscara sagrada, 2774 Extracto fluido aromático de cáscara sagrada, 2776 Extracto fluido de cáscara sagrada, 2775 Caseína, 1123 Caseína de grado Hammersten, 1123 Castaño de indias, 1347 Castaño de indias en polvo, 1 349 Extracto en polvo de castaño de indias, 1350 Catalizador Catalizador de níquel-aluminio, 1124 Catalizador de paladio, 1124 Catecol, 1124 Cedro Aceite de cedro, 1104 Cefador, 2776 Cefador, cápsulas, 2777 Cefador para suspensión oral, 2779 Cefador, tabletas de liberación prolongada, 2779 Cefador, tabletas masticables, 2780 Cefadroxilo, 2781 Cefadroxilo, cápsulas, 2782 Cefadroxilo para suspensión oral, 2782 Cefadroxilo, tabletas, 2783

Jf7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Cefalexina, 2784 Cefalexina, cápsulas, 2785 Cefalexina para suspensión oral, 2785 Cefalexina, tabletas, 2786 Cefalexina, tabletas para suspensión oral, 2787 Clorhidrato de cefalexina, 2787 Cefalotina Cefalotina, inyección, 2788 Cefalotina para inyección, 2789 Cefalotina sódica, 2789 Cefamandol Nafato de cefamandol, 2790 Nafato de cefamandol para inyección, 2791 Cefapirina Cefapirina benzatínica, 2793 Cefapirina benzatínica, infusión intramamaria, 2794 Cefapirina para inyección, 2792 Cefapirina sódica, 2794 Cefapirina sódica, infusión intramamaria, 2795 Cefaradina, ver Cefradina, 2838 Cefazolina, 2795 Cefazolina, inyección, 2796 Cefazolina para inyección, 2796 Cefazolina, solución oftálmica, 2797 Cefazolina sódica, 2798 Cefdinir, 2800 Cefdinir, cápsulas, 2802 Cefdinir para suspensión oral, 2805 Cefepima Cefepima para inyección, 2808 Clorhidrato de cefepima, 2809 Cefixima, 2810 Cefixima para suspensión oral, 2811 Cefixima, tabletas, 2812 Cefmenoxima Cefmenoxima para inyección, 2814 Clorhidrato de cefmenoxima, 2813 Cefmetazol, 2814 Cefmetazol, inyección, 2815 Cefmetazol para inyección, 2815 Cefmetazol sódico, 2816 Cefonicida Cefonicida para inyección, 2816 Cefonicida sódica, 2817 Cefoperazona Cefoperazona, inyección, 2818 Cefoperazona para inyección, 2818 Cefoperazona sódica, 2819 Ceforanida, 2820 Ceforanida para inyección, 2820 Cefotaxima Cefotaxima, inyección, 2821 Cefotaxima para inyección, 2822 Cefotaxima sódica, 2823 Cefotetán, 2824 Cefotetán disódico, 2826 Cefotetán, inyección, 2825 Cefotetán para inyección, 2825 Cefotiam Cefotiam para inyección, 2827 Clorhidrato de cefotiam, 2827 Cefoxitina Cefoxitina, inyección, 2828 Cefoxitina para inyección, 2829 Cefoxitina sódica, 2829 Cefpiramida, 2831 Cefpiramida para inyección, 2832

Cefal-Ciclo Cefpodoxima Cefpodoxima proxetilo, 2832 Cefpodoxima proxetilo para suspensión oral,2834 Cefpodoxima proxetilo, tabletas, 2834 Cefprozilo, 2835 Cefprozilo para suspensión oral, 2836 Cefprozilo, tabletas, 2837 Cefradina, 2837 Cefradina, cápsulas, 2838 Cefradina para inyección, 2839 Cefradina para suspensión oral, 2839 Cefradina, tabletas, 2840 Ceftazidima, 2841 Ceftazidima, inyección, 2841 Ceftazidima para inyección, 2842 Ceftizoxima Ceftizoxima, inyección, 2844 Ceftizoxima para inyección, 2844 Ceftizoxima sódica, 2845 Ceftriaxona Ceftriaxona, inyección, 2846 Ceftriaxona para inyección, 2846 Ceftriaxona sódica, 2847 Cefuroxima Cefuroxima axetilo, 2849 Cefuroxima axetilo para suspensión oral, 2850 Cefuroxima axetilo, tabletas, 2851 Cefuroxima, inyección, 2848 Cefuroxima para inyección, 2848 Cefuroxima sódica, 2852 Celaburato, 1937 Celacefato, 1938 Celulosa Acetato de celulosa, 1943 Celulosa en polvo, 1939 Celulosa microcristalina, 1124, 1940 Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, 1942 Celulosa microcristalina silicificada, 1941 Celulosa oxidada, 2853 Celulosa para cromatografía, 1124 Celulosa regenerada oxidada, 2853 Fosfato sódico de celulosa, 2854 Fosfato sódico de celulosa para suspensión oral,2855 Mezcla de celulosa para cromatografía, 1149 Centella asiatica, 1351 Centella asiatica en polvo, 1353 Extracto en polvo de centella asiatica, 1354 Triterpenos de centella asiatica, 1356

Cera Cera Cera Cera Cera Cera

amarilla, 1944 blanca, 1945 de carnaúba, 1945 emulsionante, 1946 microcristalina, 1946

Cereza Cereza, jarabe, 1947 Jugo de cereza, 1947 Cérico Nitrato cérico amónico, 1151 Nitrato cérico amónico SR, 1185 Sulfato cérico, 1166

1-17

Sulfato cérico, décimo normal (0,1 N), 1195 Sulfato cérico amónico, 1166 Cesio Cloruro de cesio, 1128 Cetílico Alcohol cetílico, 1947 Cetilo Cera ésteres de cetilo, 1948 Palmitato de cetilo, 1948 Cetilpiridinio Cloruro de cetilpiridinio, 2855 Cloruro de cetilpiridinio, solución tópica, 2856 Cloruro de cetilpiridinio, tabletas de disolución bucal, 2856 Cetiltrimetilamonio Bromuro de cetiltrimetilamonio, 1121 Cloruro de cetiltrimetilamonio al 25 por ciento en agua, 1128 Cetirizina Clorhidrato de cetirizina, 2857 Clorhidrato de cetirizina, solución oral, 2859 Clorhidrato de cetirizina y clorhidrato de pseudofedrina, tabletas de liberación prolongada, 2860 Cetoestearílico Alcohol cetoestearílico, 1949 Cetrimida, 11 24 Cetrimonio Bromuro de cetrimonio, 1949 Chancapiedra, 1357 Chancapiedra en polvo, 1359 Chocolate, 1950 Chocolate, jarabe, 1951 Cianoacético Ácido cianoacético, 1107 Cianocobalamina, 2863 Cianocobalamina, inyección, 2864 Cianocobalamina Co 57, cápsulas, 3052 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Cianocobalamina Co 58, cápsulas, 3054 4-Cianofenol, 1124 Cianógeno Bromuro de cianógeno, 1121 Ciclam, 1124 Ciclandelato, 2864 Ciclizina Clorhidrato de ciclizina, 2865 Clorhidrato de ciclizina, tabletas, 2866 Ciclobenzaprina Clorhidrato de ciclobenzaprina, 2866 Clorhidrato de ciclobenzaprina, tabletas, 2866 Ciclodextrina n-Ciclodextrina, 1124 Alfa ciclodextrina hidrato, 1114 Gamma ciclodextrina, 1951 Ciclofosfamida, 2867 Ciclofosfamida para inyección, 2870 Ciclofosfamida, tabletas, 2870 Ciclohexano, 1124 Ciclohexanol, 1124 Ciclohexilmetanol, 1124 Ciclometicona, 1952 Ciclopentolato Clorhidrato de ciclopentolato, 2871 Clorhidrato de ciclopentolato, solución oftálmica, 2872

1-18

¡(¡dice Combinado de USP 35 y NF 30

Ciclo-Cloni

Ciclopirox, 2872 Ciclopirox olamina, 2873 Ciclopirox olamina, crema, 2874 Ciclopirox ola mina, suspensión tópica, 2875 Ciclopropano, 2875 Cicloserirla, 2876 Cicloserina, cápsulas, 2877 Ciclosporina, 2877 Ciclosporina, cápsulas, 2878 Ciclosporina, inyección, 2879 Ciclosporina, solución oral, 2881 Cilastatina Cilastatina sódica, 2881 Imipenem y cilastatina para inyección, 3905 Imipenem y cilastatina para suspensión inyectable, 3906 Cilostazol, 2883 Cilostazol, tabletas, 2884 Cimetidina, 2885 Cimetidina, inyección, 2886 Cimetidina, tabletas, 2886 Cimetidina y cloruro de sodio, inyección, 2887 Clorhidrato de cimetidina, 2887 Cimicífuga Cimicífuga racemosa, 1360 Cimicífuga racemosa en polvo, 1363 Cimicífuga racemosa, extracto en polvo, 1365 Cimicífuga racemosa, tabletas, 1 369 Extracto fluido de cimicífuga racemosa, 1367 Cinc, 1124 Acetato de cinc, 1104, 2888 Acetato de uranilo y cinc SR, 1180 Amalgama de cinc, 1114 Carbonato de cinc, 2889 Cinc, activado, 1124 Cinc y vitamina C, tabletas de disolución bucal, 1373 Citrato de cinc, 1371 Citrato de cinc, tabletas, 1372 Cloruro de cinc, 2890 Cloruro de cinc anhidro en polvo, 1128 Cloruro de cinc, inyección, 2890 Estearato de cinc, 2891 Gluconato de cinc, 2892 Gluconato de cinc, tabletas, 2894 Óxido de cinc, 2895 Óxido de cinc, neutro, 2895 Óxido de cinc, pasta, 2897 qXido de cinc, ungüento, 2897 Oxido de cinc y ácido salicílico, pasta, 2897 Sulfato de cinc, 2898 Sulfato de cinc heptahidrato, 1167 Sulfato de cinc, inyección, 2898 Sulfato de cinc, solución oftálmica, 2899 Sulfato de cinc, solución oral, 2899 Sulfato de cinc, tabletas, 2899 Sulfato de cinc, veinteavo molar (0,05 M), 1195 Sulfuro de cinc, suspensión tópica, 2900 Undecilenato de cinc, 2900 Cinchocaína, ver Dibucaína, 31 72 Cincocaína, ver Dibucaína, 31 72 Cinconidina, 1124 Cinconina, 1124 Cinoxacino, 2901 Cinoxacino, cápsulas, 2902

Cinta adhesiva, 2902 Ciprofloxacina, ver Ciprofloxacino, 2903 Ciprofloxacino, 2903 Ciprofloxacino, inyección, 2904 Ciprofloxacino, solución oftálmica, 2906 Ciprofloxacino, tabletas, 2906 Ciprofloxacino, ungüento oftálmico, 2907 Ciprofloxacino y dexametasona, suspensión ótica, 2908 Clorhidrato de ciprofloxacino, 2910 Ciproheptadina Clorhidrato de ciproheptadina, 2911 Clorhidrato de ciproheptadina, solución oral, 2911 Clorhidrato de ciproheptadina, tabletas, 2912 Ciromazina, 2912 Ciruelo Ciruelo africano, 1375 Ciruelo africano, cápsulas, 1376 Extracto de ciruelo africano, 1377 Cisaprida, 2913 Cisplatino, 2914 Cisplatino para inyección, 2916 Cisteína Clorhidrato de cisteína, 291 7 Clorhidrato de cisteína, inyección, 2918 Cistina, 1 379 L-Cistina, 1124 Citalopram Bromhidrato de citalopram, 2922 Citalopram, solución oral, 2919 Citalopram, tabletas, 2921 Citara bina , 2925 Citarabina para inyección, 2926 Citometría de flujo (1027), 497 Citrato triple, solución oral, 2927 Cítrico Ácido cítrico, 1108 Ácido cítrico anhidro, 1108, 2928 Ácido cítrico monohidratado, 2929 Ácido cítrico, óxido de magnesio y carbonato de sodio, irrigación, 2931 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Carbonato de magnesio y ácido cítrico para solución oral, 4183 Carbonato de magnesio, ácido cítrico y citrato de potasio para solución oral, 4184 Citrato de potasio y ácido cítrico, solución oral,4852 Citrato de sodio y ácido cítrico, solución oral,5163 Cladribina, 2932 Claritromicina, 2933 C1aritromicina para suspensión oral, 2934 C1aritromicina, tabletas, 2935 Claritromicina, tabletas de liberación prolongada, 2936 Clavo Aceite de clavo, 1953 Clavulanato Amoxicilina y c1avulanato potásico para suspensión ora 1, 2431 Amoxicilina y c1avulanato potásico, tabletas, 2432 C1avulanato potásico, 2939 Clavulánico Ticarcilina y ácido c1avulánico, inyección, 5368

Ticarcilina y ácido c1avulánico para inyección, 5368 Clemastina Fumarato de c1emastina, 2942 Fumarato de c1emastina, tabletas, 2943 Clenbuterol Clorhidrato de clenbuterol, 2944 Clidinio Bromuro de c1idinio, 2918, 2945 Clorhidrato de c1ordiazepóxido y bromuro de c1idinio, cápsulas, 3005 Clindamicina Clindamicina, inyección, 2946 C1indamicina para inyección, 2946 Clorhidrato de c1indamicina, 2947 Clorhidrato de c1indamicina, cápsulas, 2948 Clorhidrato de c1indamicina, solución oral, 2949 Clorhidrato de palmitato de c1indamicina, 2950 Clorhidrato de palmitato de clindamicina para solución oral, 2950 Fosfato de c1indamicina, 2951 Fosfato de c1indamicina, crema vaginal, 2952 Fosfato de c1indamicina, gel, 2952 Fosfato de c1indamicina, insertos vaginales, 2953 Fosfato de c1indamicina, solución tópica, 2953 Fosfato de c1indamicina, suspensión tópica, 2954 C1ioquinol, 2954 Clioquinol compuesto, polvo tópico, 2956 Clioquinol, crema, 2955 Clioquinol e hidrocortisona, crema, 2956 Clioquinol e hidrocortisona, ungüento, 2958 Clioquinol, ungüento, 2956 Clobetasol Propionato de clobetasol, 2958 Propionato de c1obetasol, crema, 2959 Propionato de c1obetasol, solución tópica, 2960 Propionato de c1obetasol, ungüento, 2961 Clocortolona Pivalato de c1ocortolona, 2962 Pivalato de clocortolona, crema, 2963 C1ofazimina, 2963 Clofazimina, cápsulas, 2964 C1ofibrato, 2965 Clofibrato, cápsulas, 2966 C1omifeno Citrato de c1omifeno, 2966 Citrato de c1omifeno, tabletas, 2968 Clomipramina Clorhidrato de clomipramina, 2968 Clorhidrato de c1omipramina, cápsulas, 2969 C1onazepam, 2970 Clonazepam, suspensión oral, 2971 Clonazepam, tabletas, 2972 Clonazepam, tabletas de desintegración oral,2973 Clonidina, 2974 Clonidina, sistema transdérmico, 2975 Clorhidrato de c1onidina, 2979 Clorhidrato de c1onidina, tabletas, 2979 Clorhidrato de c10nidina y c1ortalidona, tabletas, 2980

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Clopidogrel Bisulfato de c1opidogrel, 2983 Clopidogrel, tabletas, 2981 C1oprostenol Cloprostenol, inyección, 2984 Cloprostenol sódico, 2985 Cloral Hidrato de cloral, 2986 Hidrato de cloral, cápsulas, 2986 Hidrato de cloral, solución oral, 2986 Hidrato de cloral SR, 1184 Clorambucilo, 2986 Clorambucilo, tabletas, 2987 C10ramina T, 1125 C10ranfen icol , 2988 Cloranfenicol, cápsulas, 2988 Cloranfenicol, crema, 2989 Cloranfenicol, inyección, 2989 Cloranfenicol, solución oftálmica, 2990 Cloranfenicol para solución oftálmica, 2990 Cloranfenicol, solución oral, 2991 C1oranfenicol, solución ótica, 2991 Cloranfenicol, tabletas, 2991 Cloranfenicol, ungüento oftálmico, 2992 C1oranfenicol y acetato de hidrocortisona para suspensión oftálmica, 2992 C1oranfenicol y prednisolona, ungüento oftálmico, 2993 Cloranfenicol y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2993 C1oranfenicol, sulfato de polimixina By acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 2994 Palmitato de c1oranfenicol, 2995 Palmitato de c1oranfenicol, suspensión oral, 2996 Succinato sódico de c1oranfenicol, 2996 Succinato sódico de c1oranfenicol para inyección, 2997 Clorazepato Clorazepato dipotásico, 2998 Clorazepato dipotásico, tabletas, 2999 C1ordiazepóxido, 3001 Clordiazepóxido, tabletas, 3001 C1ordiazepóxido y clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 3002 Clorhidrato de c1ordiazepóxido, 3003 Clorhidrato de c1ordiazepóxido, cápsulas, 3004 Clorhidrato de c1ordiazepóxido para inyección, 3005 Clorhidrato de c1ordiazepóxido y bromuro de c1idinio, cápsulas, 3005 Clorfenamina, ver C1orfeniramina, 3007 Clorfeniramina Acetaminofeno, maleato de c10rfeniramina y bromhidrato de dextrometorfano, tabletas, 2248 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de clorfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2251 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2257 Maleato de c1orfeniramina, 3007 Maleato de c1orfeniramina, cápsulas de liberación prolongada, 3007 Maleato de c1orfeniramina, inyección, 3008

Clopi-Clort

Maleato de c1orfeniramina, solución oral, 3009 Maleato de c1orfeniramina, tabletas, 3009 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas de liberación prolongada, 3010 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas de liberación prolongada, 3011 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas de liberación prolongada, 3012 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 301 3 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina, maleato de c10rfeniramina y dexametasona, suspensión inyectable, 4754 Polvo oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2259 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2255 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2263 Clorhexidina Acetato de c1orhexidina, 3014 Acetato de c1orhexidina, solución tópica, 3015 Clorhidrato de c1orhexidina, 3016 Gluconato de c1orhexidina, enjuague oral, 3017 Gluconato de c1orhexidina, solución, 3018 Gluconato de clorhexidina, solución tópica, 3020 Clorhídrico Ácido clorhídrico, 1108, 1953 Ácido clorhídrico, medio normal (0,5 N), 1189 Ácido clorhídrico, medio normal (0,5 N) en metanol, 1189 Ácido clorhídrico, normal (1 N), 1189 Ácido clorhídrico alcohólico, décimo molar (0,1 M), 1189 Ácido clorhídrico diluido, 1108, 1954 Solución amortiguadora de ácido clorhídrico, 1179 Clormetina, ver Mecloretamina, 4230 Cloro, 1126 Cloro SR, 1182 Cloroacetanilida m-C1oroacetanilida, 1127 p-C1oroacetanilida, 1127 1-C1oroadamantano, 1127 Cloroanilina 3-C1oroanilina, 1127 p-Cloroanilina, (4-c1oroanilina), 1127

1-19

Clorobenceno, 1127 4-Clorobenzofenona, 1127 Clorobenzoico ~cido 4-c1orobenzoico, 1108 Acido m-cloro benzoico , 1108 1-Clorobutano, 1127 Clorobutanol, 1954 C1orocresol, 1955 2-Cloroetanol, 1127 Cloroetilamina, 1150 Clorofilina Complejo de c1orofilina-cobre sódico, 3021 Cloroformo, 1127 Cloroformo exento de alcohol, 1127 Clorogénico Ácido c1orogénico, 1108 1-Cloronaftaleno, 1127 Cloronicotínico Ácido 2-c1oronicotínico, 1108 Cloroplatínico Ácido c1oroplatínico, 1108 Cloroprocaína Clorhidrato de c1oroprocaína, 3022 Clorhidrato de c1oroprocaína, inyección, 3023 C1oroquina, 3024 Clorhidrato de c1oroquina, inyección, 3024 Fosfato de cloroquina, 3025 Fosfato de c1oroquina, tabletas, 3025 Clorosalicílico Ácido 5-c1orosalicnico, 1108 C1orotiazida, 3026 Clorotiazida, suspensión oral, 3027 C1orotiazida, tabletas, 3027 Clorotiazida sódica para inyección, 3028 Metildopa y c1orotiazida, tabletas, 4319 Reserpina y c1orotiazida, tabletas, 5034 Clorotrimetilsilano, 1127 C1oroxilenol, 3028 Clorpromazina, 3029 Clorhidrato de c1orpromazina, 3030 C1orhidr¡¡ to de c1orpromazina, concentrado oral, 3031 Clorhidrato de c1orpromazina, inyección, 3031 Clorhidrato de c1orpromazina, jarabe, 3032 Clorhidrato de c1orpromazina, tabletas, 3033 Clorpromazina, supositorios, 3030 C1orpropamida, 3033 Clorpropamida, tabletas, 3034 C1orsulón, 3034 Clortalidona, 3035 Atenolol y c1ortalidona, tabletas, 2496 Clorhidrato de c10nidina y c1ortalidona, tabletas, 2980 Clortalidona, tabletas, 3036 Clortetraciclina Bisulfato de c1ortetraciclina, 3037 Bisulfato de c10rtetraciclina y bisulfato de sulfametazina, polvo soluble, 3038 Clorhidrato de c1ortetraciclina, 1125, 3038 Clorhidrato de clortetraciclina, polvo soluble, 3038 Clorhidrato de c/ortetraciclina, tabletas, 3039 Clorhidrato de c1ortetraciclina, ungüento, 3039 Clorhidrato de c1ortetraciclina, ungüento oftálmico, 3039

1-20

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Cloru-Crema

Cloruro de metilrosanilinio, ver Violeta de genciana, 3735 Cloruro de metiltioninio, ver Azul de metileno, 4323 Cloruro de suxametonio, ver Cloruro de succinilcolina, 5193 Cloruros y sulfatos (221), 152 Clorzoxazona, 3040 C1orzoxazona, tabletas, 3040 Clotrimazol, 3041 Clotrimazol, crema, 3042 Clotrimazol, insertos vaginales, 3044 Clotrimazol, loción, 3043 Clotrimazol, solución tópica, 3044 Clotrimazol, tabletas de disolución bucal, 3045 Clotrimazol y dipropionato de betametasona, crema, 3046 Cloxacilina Cloxacilina benzatínica, 3047 Cloxacilina benzatínica, infusión intramamaria, 3048 Cloxacilina sódica, 3049 Cloxacilina sódica cápsulas, 3049 Cloxacilina sódica, infusión intramamaria, 3050 Cloxacilina sódica para solución oral, 3050 Clozapina, 3050 Clozapina, tabletas, 3051 Co Cianocobalamina Co 57, cápsulas, 3052 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Cianocobalamina Co 58, cápsulas, 3054 Cobalto Acetato de uranilo y cobalto SR, 1180 Cloruro de cobalto, 1128 Cianocobalamina Co 57, cápsulas, 3052 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Cianocobalamina Co 58, cápsulas, 3054 Nitrato de cobalto, 1151 Platino-cobalto SR, 11 85 Cobaltoso Acetato cobaltoso, 1104 Cloruro cobaltoso, 1127 Cloruro cobaltoso SC, 1179 Cloruro cobaltoso SR, 1182 Cobre, 1129 Gluconato de cobre, 3055 Cocaína, 3056 Clorhidrato de cocaína, 3057 Clorhidrato de cocaína, tabletas para solución tópica, 3057 Clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaína y epinefrina, solución tópica, 3058 Coco Aceite de coco, 1955 Aceite de coco hidrogenado, 1956 Codeína, 3059 Acetaminofeno y fosfato de codeína, cápsulas, 2238 Acetaminofeno y fosfato de codeína, solución oral, 2239 Acetaminofeno y fosfato de codeína, suspensión oral, 2240 Acetaminofeno y fosfato de codeína, tabletas, 2241 Aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2484

Aspirina, fosfato de codeína, alúmina y magnesia, tabletas, 2490 Butalbital, aspirina, cafeína y fosfato de codeína, cápsulas, 2659 Carisoprodol, aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2754 Clorhidrato de bromodifenhidramina y fosfato de codeína, solución oral, 2632 Fosfato de codeína, 3060 Fosfato de codeína, inyección, 3060 Fosfato de codeína, tabletas, 3061 Guaifenesina y fosfato de codeína, solución oral, 3793 Hidrato de terpina y codeína, solución oral, 5328 Sulfato de codeína, 3061 Sulfato de codeína, tabletas, 3063 Coenzima Q9, 1129 Colagenasa, 11 29 Colágeno, 11 29 Colágeno bovino, 1129 Colágeno de cola de rata, 1129 Colchicina, 3064 Colchicina, inyección, 3065 Colchicina, tabletas, 3066 Probenecid y colchicina, tabletas, 4915 Colecalciferol, 3066 Colecalciferol, solución, 3067 Colestano, 11 29 Colesterilo Benzoato de colesterilo, 1119 n-Heptilato de colesterilo, 1144 Colesterol, 11 29, 1957 Colestipol Clorhidrato de colestipol, 3068 Clorhidrato de colestipol para suspensión oral, 3069 Clorhidrato de colestipol, tabletas, 3070 Colestiramina Colestiramina para suspensión oral, 3071 Resina de colestiramina, 3071 Coleus forskohlii Coleus forskohlii, 1380 Coleus forskohlii en polvo, 1382 Extracto en polvo de coleus forskohlii, 1383 Colina Bitartrato de colina, 1 385 Cloruro de colina, 1128, 1386 Colina teofilinato, ver Oxitrifilina, 4690 Colistimetato Colistimetato para inyección, 3072 Colistimetato sódico, 3073 Colistina Sulfato de colistina, 3073 Sulfato de colistina, sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión ótica, 3074 Colistina metilsulfonato sódico, ver Colistimetato sódico, 3073 Colodión, 3075 Colodión flexible, 3076 Coloidal Avena colodión, 3076 Color y acromatismo (631), 287 Color-medición instrumental (1061), 665 Columnas cromatográficas, 1197 Colza Aceite de semilla de colza completamente hidrogenado, 1957 Aceite de semilla de colza completamente hidrogenado superglicerinado, 1958

Combustión en matraz con oxígeno (471), 212 Comités de expertos (2010-2015), xiii Comité de expertos de Compendio USP de Medicamentos, xvii Comités de expertos de la Farmacopea de los Estados Unidos de América, xiii Comités de expertos de Food Chemicals Codex, xvi Comités de expertos de Formulario Nacional, xvi Compactina, 1129 Condroitina Condroitina sulfato de sodio, 1388 Condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1390 Glucosamina y condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1474 Conductividad del agua (645), 289 Consejo de expertos (2010-2015), xii Consideraciones sobre estabilidad en la práctica de dispensación (1191), 925 Consistencia del gel de gelatina (1081), 710 Control microbiológico y monitoreo de ambientes de procesamiento aséptico (1116),764 Coomassie Azul brillante coomassie R-250, 1118 Azul de coomassie G-250, 1118 Copovidona, 1960 Corbadrina, ver Levonordefrina, 4107 Coriandro Aceite de coriandro, 1961 Corticotropina Corticotropina, inyección, 3076 Corticotropina para inyección, 3078 Corticotropina de depósito, inyección, 3078 Corticotropina hidróxido de cinc, suspensión inyectable, 3078 Cortisona, 11 29 Acetato de cortisona, 3079 Acetato de cortisona, suspensión inyectable, 3080 Acetato de cortisona, tabletas, 3081 Cr 51 Cromato de sodio Cr 51, inyección, 3082 Edetato de cromo Cr 51, inyección, 3085 Creatinina, 1962

Crema Acetato de hidrocortisona, crema, 3845 Acetato de mafenida, crema, 41 74 Acetato de metilpredniolona, crema, 4336 Acetónido de fluocinolona, crema, 3630 Acetónido de triamcinolona, crema, 5460 Amcinónida, crema, 2377 Amfotericina B, crema, 2379 Antralina, crema, 2458 Benzocaína, crema, 2566 Betametasona, crema, 2580 Butirato de hidrocortisona, crema, 3848 Ciclopirox olamina, crema, 2874 Clioquinol, crema, 2955 C1ioquinol e hidrocortisona, crema, 2956 Cloranfenicol, crema, 2989 Clorhidrato de naftifina, crema, 4460 Clorhidrato de pramoxina, crema, 4881 Clorhidrato de, tetracaína crema, 5338

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Crema (continuación)

Clotrimazol, crema, 3042 Clotrimazol y dipropionato de betametasona, crema, 3046 Crema vaginal triple sulfa, 5201 Crotamitón, crema, 3088 Desoximetasona, crema, 3128 Dibucaína, crema, 3173 Dienestrol, crema, 3195 Diacetato de diflorasona, crema, 3211 Dioxibenzona y oxibenzona, crema, 3247 Dipropionato de alclometasona, crema, 2299 Dipropionato de betametasona, crema, 2587 Estradiol, crema vaginal, 3434 Estropipato, crema vaginal, 3458 Fluocinónida, crema, 3632 Fluorometolona, crema, 3641 Fluorouracilo, crema, 3644 Flurandrenolida, crema, 3655 Fosfato de c1indamicina, crema vaginal, 2952 Fosfato sódico de dexametasona, crema, 3140 Furoato de mometasona, crema, 4423 Halcinónida, crema, 3805 Hidrocortisona, crema, 3839 Hidroquinona, crema, 3862 Lidocaína y prilocaína, crema, 4118 Lindano, crema, 4126 Monobenzona, crema, 4431 Mupirocina, crema, 4444 Nistatina, crema, 4540 Nistatina y acetónido de triamcinolona, crema, 4542 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, crema, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, crema, 4544 Nitrato de butoconazol, crema vaginal, 2662 Nitrato de miconazol, crema, 4384 Piroxicam, crema, 4828 Pivalato de c1ocortolona, crema, 2963 Pivalato de elumetasona, crema, 3624 Prednicarbato, crema, 4891 Prednisolona, crema, 4894 Propionato de c1obetasol, crema, 2959 Propionato de fluticasona, crema, 3669 Sulfadiazina de plata, crema, 5210 Sulfato de gentamicina, crema, 3740 Sulfato de neomicina, crema, 4487 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, crema, 4493 Sulfato de neomicina y acetato de metilprednisolona, crema, 4495 Sulfato de neomicina y acetónido de fluocinolona, crema, 4491 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, crema, 4499 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, crema, 4489 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, crema, 4490 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, crema, 4492 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, crema, 4495

Crema-Delaf Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, crema, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y clorhidrato de pramoxina, crema, 4508 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By lidocaína, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gramicidina y acetato de hidrocortisona, crema, 4513 Sulfosalicilato de meclociclina, crema, 4228 Tolnaftato, crema, 5429 Tretinoína, crema, 5456 Valerato de betametasona, crema, 2592 Valerato de hidrocortisona, crema, 3853 Violeta de genciana, crema, 3736

Cresol, 1962 Púrpura de m-cresol, 1159 Púrpura de m-cresol SR, 11 85 Rojo de cresol, 11 77 Rojo de cresol SR, 1186 Rojo de cresol-azul de timol SR, 1186 Criptón Criptón Kr 81 m, 3082 Cristal Cristal violeta, 1176 Cristal violeta SR, 1182 Cristalinidad (695), 312 Cromatografía (621), 280 Cromatografía iónica (1065), 667 Crómico Cloruro de crómico, 3083 Cloruro de crómico, inyección, 3084 Fosfato crómico P 32, suspensión, 3685 Cromo Cromato de cromo Cr 51, inyección, 3082 Edetato de cromo Cr 51, inyección, 3085 Picolinato de cromo, 1391 Picolinato de cromo, tabletas, 1392 Sulfato de cromo y potasio dodecahidrato, 1167 Trióxido de cromo, 1173 Cromotrópico Ácido cromotrópico, 1108 Cromoglicato sódico, ver Cromolin sódico, 3085 Cromolin Cromolín sódico, 3085 Cromolín sódico, polvo para inhalación, 3086 Cromolín sódico, solución para inhalación, 3087 Cromolín sódico, solución nasal, 3087 Cromolín sódico, solución oftálmica, 3087 Cromotropato disódico, 1130 Cromotrópico Ácido cromotrópico SR, 11 80 Cromotropo 2R, 1130 Croscarmelosa Croscarmelosa sódica, 1963 Crospovidona, 1964 Crotamitón, 3088 Crotamitón, crema, 3088 Crypthecodinium cohnii Aceite de crypthecodinium cohnii, 1392

/-21

Aceite de crypthecodinium cohnii, cápsulas, 1395 Cúprico Acetato cúprico, 1104 Acetato cúprico SR, 1180 Acetato cúprico concentrado SR, 1180 Citrato cúprico, 1124 Citrato cú prico SR, 11 82 Citrato cúprico alcalino SR, 1182 Citrato cúprico alcalino SR 2, 1182 Cloruro cúprico, 1127, 3089 Cloruro cúprico, inyección, 3090 Nitrato cúprico, 1151 Nitrato cúprico, décimo normal (0,1 N), 1194 t)litrato cúprico hidrato, 1151 Oxido cúprico amoniacal SR, 1185 Papel de prueba de sulfato cúprico, 1177 Sulfato cúprico, 1166, 3090 Sulfato cúprico anhidro, 1166 Sulfato cúprico, inyección, 3091 Sulfato cúprico SC, 1180 Sulfato cúprico SR, 1187 Sulfato cúprico amónico SR, 1187 Tartrato cúprico alcalino SR, 1187 Yoduro cúprico alcalino SR, 1188 Cúrcuma, 1398 Cúrcuma en polvo, 1399 Extracto en polvo de cúrcuma, 1401 Papel de cúrcuma, 1177 Curcuminoides, 1402 Curcuminoides, cápsulas, 1403 Curcuminoides, tabletas, 1404

D Dacarbazina, 3093 Dacarbazina para inyección, 3093 Dactinomicina, 3094 Dactinomicina para inyección, 3095 Danazol, 3096 Danazol, cápsulas, 3096 Dantroleno Dantroleno sódico, 3097 Dantroleno sódico, cápsulas, 3099 Dantroleno sódico para inyección, 3100 Dapsona,3101 Da psona, tabletas, 3102 Datos analíticos-interpretación y tratamiento (1010),472 Daunorubicina Clorhidrato de daunorubicina, 3103 Clorhidrato de daunorubicina para inyección, 3104 DEAE-Agarosa, 11 30 Decanol, 1130 Decoquinato, 3104 Decoquinato premezcla, 3105 Deferoxamina Mesilato de deferoxamina, 3105 Mesilato de deferoxamina para inyección, 3106 Dehidrocólico Ácido dehidrocólico, 3107 Ácidodehidrocólico, tabletas, 3107 Delafield Hematoxilina de Delafield SR, 1184

1-22

(,7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Delta-Dextr

Delta-8-tetrahidrocannabinol, 1130 Demecario Bromuro de demecario, 3108 Bromuro de demecario, solución oftálmica, 3108 Demeclociclina, 3109 Clorhidrato de demeclociclina, 3110 Clorhidrato de demeclociclina, cápsulas, 3111 Clorhidrato de demeclociclina, tabletas, 3111 Demeclociclina, suspensión oral, 3110 Denatonio Benzoato de denatonio, 1966 Deniges Reactivo de Deniges, 1186 Densidad aparente y densidad por asentamiento (616), 277 Densidad de sólidos (699), 316 Dermis Andamiaje de dermis humana, 3112 Descripción y solubilidad relativa de artículos de la USP y del NF, 1213 Desempeño de excipientes (1059), 653 Desflurano, 311 5 Deshidroacético Ácido deshidroacético, 1966 Designaciones Designaciones G, 1130 Designaciones L, 1130 Designaciones S, 11 30 Desinfectantes y antisépticos (1072), 676 Desintegración (701), 318 Desintegración y disolución de suplementos dietéticos (2040), 1076 Desipramina Clorhidrato de desipramina, 311 7 Clorhidrato de desipramina, tabletas, 3118 Deslanósido, 3119 Deslanósido, inyección, 3119 Desmopresina Acetato de desmopresina, 3120 Acetato de desmopresina, inyección, 3123 Desmopresina, solución de atomización nasal,3120 Desogestrel Desogestrel y etinil estradiol, tabletas, 3124 Desoxiadenosina trifosfato, 1130 Desoxicitidina trifosfato, 1130 Desoxicorticosterona Acetato de desoxicorticosterona, 3125 Acetato de desoxicorticosterona, implantes, 3126 Acetato de desoxicorticosterona, inyección, 3126 Pivalato de desoxicorticosterona, 3126 Pivalato de desoxicorticosterona, suspensión inyectable, 3127 Desoxicortona, ver Desoxicorticosterona, 3125 Desoxiguanosina trifosfato, 1130 Desoximetasona, 3128 Desoximetasona, crema, 3128 Desoximetasona, gel, 31 29 Desoximetasona, ungüento, 3129 Desoxicólico Ácido desoxiclico, 1967 Desoxitimidina trifosfato, 1130 Determinación de actividad de agua en productos farmacéuticos no estériles (1112), 757

Determinación de agua (921) , 460 Determinación de alcohol (611), 276 Determinación de cinc (591) , 251 Determinación de cristalinidad por calorimetría en solución (696), 312 Determinación de grupos metoxilos (431), 194 Determinación de nitrógeno (461), 198 Deuterio Cloruro de deuterio, 1128 Óxido de deuterio, 1153 Deuterocloroformo, 11 30 Devarda Aleación de Devarda, 1113 Dexametasona, 3130 Acetato de dexametasona, 31 36 Acetato de dexametasona, suspensión inyectable, 3136 Ciprofloxacino y dexametasona, suspensión ótica, 2908 Dexametasona, aerosol tópico, 31 31 Dexametasona, elixir, 3131 Dexametasona, gel, 3132 Dexametasona, inyección, 31 33 Dexametasona, solución oral, 31 33 Dexametasona, suspensión oftálmica, 3134 Dexametasona, tabletas, 3135 Fosfato sódico de dexametasona, 31 37 Fosfato sódico de dexametasona, aerosol para inhalación, 3139 Fosfato sódico de dexametasona, crema, 3140 Fosfato sódico de dexametasona, inyección, 3141 Fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 3141 Fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 3142 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina, maleato de clorfeniramina y dexametasona, suspensión inyectable, 4754 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, crema, 4490 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 4490 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 4491 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y dexametasona, suspensión oftálmica, 4504 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B con dexametasona, ungüento oftálmico, 4500 Tobramicina y dexametasona, suspensión oftálmica, 5415 Tobramicina y dexametasona, ungüento oftálmico, 5416 Dexbromfeniramina Maleato de dexbromfeniramina, 3142 Maleato de dexbromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 3143 Dexclorfeniramina Maleato de dexclorfeniramina, 3144 Maleato de dexclorfeniramina, solución oral,3144 Maleato de dexclorfeniramina, tabletas, 3145 Dexpantenol, 3146 Dexpantenol, preparación, 3146

Dextrano Dextrano 1, 3148 Dextrano 40, 3149 Dextrano 40 y cloruro de sodio, inyección, 3152 Dextrano 40 y dextrosa, inyección, 3151 Dextrano 70, 3152 Dextrano 70 y cloruro de sodio, inyección, 3154 Dextrano 70 y dextrosa, inyección, 3153 Dextrano de alto peso molecular, 1130 Dextratos, 1967 Dextrina, 1130, 1968 Dextroanfetamina Sulfato de dextroanfetamina, 3154 Sulfato de dextroanfetamina, cápsulas, 3155 Sulfato de dextroanfetamina, tabletas, 3156 Dextrometorfano, 3157 Acetaminofeno, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 2266 Acetaminofeno, maleato de c10rfeniramina y bromhidrato de dextrometorfano, tabletas, 2248 Bromhidrato de dextrometorfano, 3158 Bromhidrato de dextrometorfano, solución oral,3158 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de clorfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2251 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2257 Clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 4985 Guaifenesina, clorhidrato de pseudoefedrina y bromhidrato de dextrometorfano, cápsulas, 3795 Polvo oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2259 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2255 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2263 Dextropropoxifeno, ver Propoxifeno, 4958 Dextrosa, 3159 Alcohol y dextrosa, inyección, 2304 Citrato dextrosa, solución anticoagulante, 2449

Dextr-Difen

lí7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Dextrosa (continuación) Citrato fosfato dextrosa, solución anticoagulante, 2450 Citrato fosfato dextrosa adenina, solución anticoagulante, 2451 Clorhidrato de bupivacaína y dextrosa, inyección, 2639 Clorhidrato de dopa mina y dextrosa, inyección, 3287 Clorhidrato de lidocaína y dextrosa, inyección, 41 22 Clorhidrato de tetracaína y dextrosa, inyección, 5340 Cloruro de potasio y dextrosa, inyección, 4857 Cloruro de potasio y dextrosa y cloruro de sodio, "Inyección, 4858 Cloruro de potasio en solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable, 4859 Cloruro de sodio y dextrosa, tabletas, 5169 Dextrosa anhidra, 1130 Dextrosa, excipiente, 1969 Dextrosa, inyección, 3159 Dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 3160 Dobutamina y dextrosa, inyección, 3265 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 1 , 3334 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 2, 3336 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 3, 3338 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 4, 3339 Solución de Ringer y dextrosa inyectable, 5068 Solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable, 5070 Solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable de media concentración, 5071 Solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable modificada, 5072 Sulfato de magnesio en dextrosa, inyección, 4198 Teofilina en dextrosa, inyección, 5307 Tosilato de bretilio y dextrosa, inyección, 2622 Diacetilados Monoglicéridos diacetilados, 1969 Diacetilo, 1130 Diaminobenzidina Clorhidrato de 3,3'-diaminobenzidina, 1125 2,3-Diaminonaftaleno, 1130 Diatrizoato Diatrizoato meglumínico, 3160 Diatrizoato meglumínico, inyección, 3161 Diatrizoato meglumínico y diatrizoato sódico, inyección, 3162 Diatrizoato meglumínico y diatrizoato sódico, solución, 3163 Diatrizoato sódico, 31 64 Diatrizoato sódico, inyección, 3165 Diatrizoato sódico, solución, 3165 Diatrizoato sódico y diatrizoato meglumínico, inyección, 3162 Diatrizoato sódico y diatrizoato meglumínico, solución, 3163 Diatrizoico Ácido diatrizoico, 31 66 Diaveridina, 11 30

Diazepam, 31 66 Diazepam, cápsulas, 3167 Diazepam, cápsulas de liberación prolongada, 31 68 Diazepam, inyección, 31 69 Diazepam, tabletas, 3170 Diazobencensulfón ico Ácido diazobencensulfónico SR, 1180 Diazóxido, 31 70 Diazóxido, cápsulas, 3171 Diazóxido, inyección, 3171 Diazóxido, suspensión oral, 3172 Dibásico Fosfato dibásico de amonio, 1141 Fosfato dibásico de calcio anhidro, 2689 Fosfato dibásico de calcio dihidrato, 2691 Fosfato dibásico de calcio, tabletas, 2692 Fosfato dibásico de potasio, 1141, 4860 Fosfato dibásico de sodio, 1141, 51 73 Fosfato dibásico de sodio anhidro, 1141 Fosfato dibásico de sodio dihidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio dodecahidrato, 1141 Dibencilo, 1130 2,6-Dibromoquinona-c1orimida, 1130 Dibucaína, 3172 Clorhidrato de dubicaína, 3174 Clorhidrato de dubicaína, inyección, 3174 Dibucaína, crema, 3173 Dibucaína, ungüento, 3173 Dibutilamina, 1131 Dibutilamonio Fosfato de dibutilamonio, 1141 Dibutilo Ftalato de dibutilo, 1142, 1969 Sebacato de dibutilo, 1970 Diciclohexilamina, 11 31 Diciclohexilo, 1131 Ftalato de diciclohexilo, 1142 Diciclomina Clorhidrato de diciclomina, 3175 Clorhidrato de diciclomina, cápsulas, 3175 Clorhidrato de diciclo mina, inyección, 3176 Clorhidrato de diciclomina, solución oral, 3177 Clorhidrato de diciclomina, tabletas, 3177 Dicicloverina, ver Diciclomina, 3175 Diclazurilo, 3178 Diclofenaco Diclofenaco potásico, 3179 Diclofenaco potásico, tabletas, 3180 Dicl ofenaco sódico, 31 81 Diclofenaco sódico, tabletas de liberación prolongada, 3182 Diclofenaco sódico, tabletas de liberación retardada, 3183 Diclofenamida, ver Diclorfenamida, 3187 Diclonina Clorhidrato de diclonina, 3185 Clorhidrato de diclonina, gel, 3185 Clorhidrato de diclonina, solución tópica, 3186 Dicloralfenazona, 3186 Mucato de isometepteno, dicloralfenazona y acetaminofeno, cápsulas, 4001 Diclorfenamida, 3187 Diclorfenamida, tabletas, 3187 Dicloroacético Ácido dicloroacético, 1108

1-23

Dicloroanilina 2,5-Dicloroanilina, 1131 2,6-Dicloroanilina, 1131 o-Diclorobenceno, 11 31 Diclorodifluorometano, 1970 1,2-Dicloroetano, 11 31 Diclorofenilacético Ácido 2,6-diclorofenilacético, 1108 Diclorofenol 2,6-Diclorofenol-indofenol sódico, 1131 Solución estándar de diclorofenolindofenol, 1195 Diclorofluoresceína, 11 31 Diclorofluoresceína SR, 1182 Diclorofluorometano, 1131 2,6-Dicloroindofenol sódico, 1132 Diclorometano, 1132 2,6-Dicloroquinona-clorimida, 1132 Diclorotetrafluoroetano, 1971 Dicloxacilina Dicloxacilina sódica, 3188 Dicloxacilina sódica, cápsulas, 3188 Dicloxacilina sódica para suspensión oral, 3189 Didanosina, 3189 Didanosina para solución oral, 3191 Didanosina, tabletas para suspensión oral, 3192 Didrogesterona, 3193 Didrogesterona, tabletas, 3194 Dienestrol, 3194 Dienestrol, crema, 3195 Dietanolamina, 1972 Dietil sulfona, 1132 Dietilamina, 1132 Fosfato de dietilamina, 1141 N,N-Dietilanilina, 1132 Dietilcarbamazina Citrato de dietilcarbamazina, 3195 Citrato de dietilcarbamazina, tabletas, 3196 Dietilenglicol, 1132 ~stearatos de dietilenglicol, 1972 Eter monoetmco de dietilenglicol, 1973 Dietilentriamina, 1132 Dietilestilbestrol,3197 Dietilestilbestrol, inyección, 3197 Dietilestilbestrol, tabletas, 3198 Di(2-etilhexil)ftalato, 1132 Dietilo Ftalato de dietilo, 1975 Dietilpirocarbonato, 1132 Dietilpropión Clorhidrato de dietilpropión, 3198 Clorhidrato de dietilpropión, tabletas, 3200 Dietilstilbestrol, ver Dietilestilbestrol, 3197 Dietiltoluamida, 3200 Dietiltoluamida, solución tópica, 3201 Difenhidramina Acetaminofeno y citrato de difenhidramina, tabletas, 2242 Acetaminofeno, clorhidrato de difenhidramina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2249 Citrato de difenhidramina, 3201 Clorhidrato de difenhidramina, 3201 Clorhidrato de difenhidramina, cápsulas, 3202 Clorhidrato de difenhidramina, inyección, 3202 Clorhidrato de difenhidramina, solución oral, 3203

1-24

¡n dice Combinado de USP 35 y NF 30

Difen-Disop

Difenhidramina (continuación) Difenhidramina y pseudoefedrina, cápsulas, 3203 Difenilamina, 11 32 Difenilamina SR, 1183 Difenilcarbazida, 1132 Difenilcarbazona, 1132 Difenilcarbazona SR, 1183 2,2-Difenilglicina, 1132 Difenoxilato Clorhidrato de difenoxilato, 3205 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, solución oral, 3205 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, tabletas, 3206 Difilina, 3207 Difilina, inyección, 3207 Difilina, solución oral, 3208 Difilina, tabletas, 3208 Difilina y guaifenesina, solución oral, 3209 Difilina y guaifenesina, tabletas, 3210 Diflorasona Diacetato de diflorasona, 3210 Diacetato de diflorasona, crema, 3211 Diacetato de diflorasona, ungüento, 3211 Diflunisal, 3212 Diflunisal, tabletas, 3212 Digerido Digerido pancreático de caseína, 1132 Digerido papaínico de harina de soja, 1133 Digerido péptico de tejido animal, 1133 Digital,3213 Digital, cápsulas, 3215 Digital en polvo, 3215 Digital, tabletas, 3215 Digitonina, 1134 Digitoxina, 3216 Digitoxina, inyección, 3217 Digitoxina, tabletas, 3217 Digoxigenina, 1134 Digoxina, 3218 Digoxina, inyección, 3219 Digoxina, solución oral, 3220 Digoxina, tabletas, 3220 Dihidrocodeína Bitartrato de dihidrocodeína, 3221 Dihidrocodeína Aspirina, cafeína y bitartrato de dihidrocodeína, cápsulas, 2489 Dihidroergotamina Mesilato de dihidroergotamina, 3222 Mesilato de dihidroergotamina, inyección, 3223 Dihidroestreptomicina Dihidroestreptomicina, inyección, 3224 Penicilina G procaínica y sulfato de dihidroestreptomicina, infusión intramamaria, 4751 Penicilina G procaínica y sulfato de dihidroestreptomicina, suspensión inyectable, 4752 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina y prednisolona, suspensión inyectable, 4753 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina, maleato de c10rfeniramina y dexametasona, suspensión inyectable, 4754 Sulfato de dihidroestreptomicina, 3224 Sulfato de dihidroestreptomicina, bolos, 3225

Dihidroquinidina Clorhidrato de dihidroquinidina, 1125 Dihidroquinina, 1134 Dihidrotaquisterol, 3225 Dihidrotaquisterol, cápsulas, 3226 Dihidrotaquisterol, solución oral, 3226 Dihidrotaquisterol, tabletas, 3227 Dihidroxiacetona, 3227 Dihidroxialuminio Aminoacetato de dihidroxialuminio, 3228 Aminoacetato de dihidroxialuminio, magma, 3228 Carbonato sódico de dihidroxialuminio, 3229 Carbonato sódico de dihidroxialuminio, tabletas masticables, 3230 Dihidroxibenzoico Ácido 2,5-dihidroxibenzoico, 1108 Dihidroxinaftaleno 2,7-Dihidroxinaftaleno, 1134 2,7-Dihidroxinaftaleno SR, 1183 Diiodohidroxiquinoleína, ver lodoquinol, 3959 Diisodecilo Ftalato de diisodecilo, 1142 Diisopropanolamina, 1975 Diisopropilamina, 1134 Diisopropiletilamina, 11 34 Diloxanida Furoato de diloxanida, 3230 Diltiazem Clorhidrato de diltiazem, 3231 Clorhidrato de diltiazem, cápsulas de liberación prolongada, 3232 Clorhidrato de diltiazem, solución oral, 3235 Clorhidrato de diltiazem, suspensión oral, 3236 Clorhidrato de diltiazem, tabletas, 3236 Dimenhidrinato, 323 7 Dimenhidrinato, inyección, 3238 Dimenhidrinato, solución oral, 3238 Dimenhidrinato, tabletas, 3239 Dimercaprol, 3240 Dimercaprol, inyección, 3241 Dimeticona, 1976 Dimeticona de 500 centistokes de viscosidad, 11 34 Dimetil 1,9-Dimetil-azul de metileno, 1134 5,5-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 1134 1,3-Dimetil-2-imidazolidinona, 1134 N,N-Dimetil-1-naftilamina, 1134 2,2-Dimetil-2-silapentano-5-sulfonato de sodio, 1134 Dimetil sulfona, 1135 Dimetil sulfóxido, 1135, 3241 Dimetil sulfóxido, gel, 3242 Dimetil sulfóxido, grado espectrofotométrico, 11 35 Dimetil sulfóxido, irrigación, 3242 qimetil sulfóxido, solución tópica, 3243 Oxido de lauril dimetil ami na , 1153 N,N-Dimetilacetamida, 1134 p-Dimetilaminoazobenceno, 1134 Dimetilaminobenzaldehído p-Dimetilaminobenzaldehído, 1135 p-Dimetilaminobenzaldehído SR, 1183 p-Dimetilaminocinamaldehído, 1135 Dimetilaminoetilo Metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, 1148

Dimetilaminofenol, 11 35 Dimetilanilina Dimetilanilina /223), 152 2,6-Dimetilanilina, 11 35 N,N-Dimetilanilina, 11 35 3,4-Dimetilbenzofenona, 1135 N,N-Dimetildecilamina, 1135 N,N-Dimetildodecilamina-N-óxido, 1135 Dimetilestaño Dibromuro de dimetilestaño, 1131 Dimetilfenol 2,5-Dimetilfenol, 1135 2,6-Dimetilfenol, 11 35 3,5-Dimetilfenol, 1135 Dimetilformamida, 1135 N,N-Dimetilformamida dietil acetal, 1135 Dimetilo Ftalato de dimetilo, 1142 N, N-Dimetiloctilamina, 1135 2,5-Dimetoxibenzaldehído, 11 35 1,2-Dimetoxietano, 11 35 Dimetoximetano, 1136 Dimevamida, ver Aminopentamida, 2402 m-Dinitrobenceno, 1136 Dinitrobenzoilo Cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo, 1128 2,4-Dinitroclorobenceno, 1136 Di nitrofen il hid razi na 2,4-Dinitrofenilhidrazina, 1136 Dinitrofenilhidrazina SR, 1183 2,4-Dinitrofluorobenceno, 1136 Dinoprost Dinoprost trometamina, 3245 Dinoprost trometamina, inyección, 3246 Dinoprostona, 3244 Dioctil sulfosuccinato, ver Docusato, 3269 Dioctilsulfosuccinato, ver Docusato, 3269 Dioctil sulfosuccinato sódico, 1136 Dioxano, 11 36 Dioxibenzona, 3247 Dioxibenzona y oxibenzona, crema, 3247 Dióxido de azufre (525), 215 Dipicrilamina, 1136 Dipiridamol, 3248 Dipiridamol, inyección, 3248 Dipiridamol, suspensión oral, 3249 Dipiridamol, tabletas, 3250 Dipiridilo a,o! -Dipiridilo, 1136 4,4' -Dipiridilo, 1136 Dipivefrina Clorhidrato de dipivefrina, 3251 Clorhidrato de dipivefrina, solución oftálmica, 3251 Diprofilina, ver Difilina, 3207 Dipropilo Ftalato de dipropilo, 1142 Diritromicina, 3252 Diritromicina, tabletas de liberación retardada, 3253 Diseño y análisis de valoraciones biológicas (111),113 Disolución (711), 320 Disolución intrínseca aparenteprocedimientos de pruebas de disolución para disco rotatorio y disco estacionario (1087), 722 Disolventes residuales (467), 200 Disopiramida Fosfato de disopiramida, 3254 Fosfato de disopiramida, cápsulas, 3254

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Disopiramida (continuación) Fosfato de disopiramida, cápsulas de liberación prolongada, 3255 Dispositivos de monitoreo-tiempo, temperatura y humedad (1118) , 780 Distribución del tamaño de glóbulos en emulsiones inyectables de lípidos (729), 335 Disulfiram, 3256 Disulfiram, tabletas, 3257 Ditiotreitol, 11 36 Ditizona, 1136 Ditizona SR, 1183 Ditranol, ver Antralina, 2458 Divalproex Divalproex sódico, 3257 Divalproex sódico, cápsulas de liberación retardada, 3258 Divalproex sódico, tabletas de liberación prolongada, 3259 Divalproex sódico, tabletas de liberación retardada, 3262 Diyodofluoresceína, 1136 Diyodofluoresceína SR, 1183 Diyodohidroxiquinoleína, ver lodoquinol, 3959 Dobutamina Clorhidrato de dobutamina, 3264 Dobutamina, inyección, 3263 Dobutamina para inyección, 3263 Dobutamina y dextrosa, inyección, 3265 Docetaxel, 3266 Docetaxel, inyección, 3268 Docusato Docusato cálcico, 3269 Docusato cálcico, cápsulas, 3270 Docusato potásico, 3271 Docusato potásico, cápsulas, 3271 Docusato sódico, 3272 Docusato sódico, cápsulas, 3273 Docusato sódico, jarabe, 3274 Docusato sódico, solución, 3274 Docusato sódico, tabletas, 3275 Fumarato ferroso y docusato sódico, tabletas de liberación prolongada, 3561 1-Dodecanol, 11 36 3-(Dodecildimetilamonio)propanosulfonato, 1136 Dodeciltrietilamonio Fosfato de dodeciltrietilamonio 0,5 M, 1141 Dodeciltrimetilamonio Bromuro de dodeciltrimetilamonio, 1121 Dofetilida, 3275 Dolasetrón Mesilato de dolasetrón, 3277 Mesilato de dolasetrón, inyección, 3278 Mesilato de dolasetrón, solución oral, 3278 Mesilato de dolasetrón, suspensión oral, 3279 Mesilato de dolasetrón, tabletas, 3280 Donepezilo Clorhidrato de donepezilo, 3281 Clorhidrato de donepezilo, tabletas, 3283 Clorhidrato de donepezilo, tabletas de desintegración oral, 3284 Dopamina Clorhidrato de dopamina, 3286 Clorhidrato de dopamina, inyección, 3286 Clorhidrato de dopamina y dextrosa, inyección, 3287

Disop-Enoxa

Dorzolamida Clorhidrato de dorzolamida, 3288 Doxapram Clorhidrato de doxapram, 3289 Clorhidrato de doxapram, inyección, 3290 Doxazosina Doxazosina, tabletas, 3292 Mesilato de doxazosina, 3290 Doxepina Clorhidrato de doxepina, 3293 Clorhidrato de doxepina, cápsulas, 3294 Clorhidrato de doxepina, solución oral, 3295 Doxiciclina, 3295 Doxiciclina, cápsulas, 3296 Doxiciclina para inyección, 3297 Doxiciclina para suspensión oral, 3297 Doxiciclina cálcica, suspensión oral, 3298 Hiclato de doxiciclina, 3298 Hiclato de doxiciclina, cápsulas, 3299 Hiclato de doxiciclina, cápsulas de liberación retardada, 3300 Hiclato de doxiciclina, tabletas, 3300 Hiclato de doxiciclina, tabletas de liberación retardada, 3302 Doxilamina Succinato de doxilamina, 3303 Succinato de doxilamina, solución oral, 3304 Succinato de doxilamina, tabletas, 3304 Doxorubicina Clorhidrato de doxorubicina, 3305 Clorhidrato de doxorubicina, inyección, 3306 Clorhidrato de doxorubicina para inyección, 3307 Dragendorff Solución de Dragendorff SR, 11 86 Dronabinol, 3307 Dronabinol, cápsulas, 3308 Droperidol, 3309 Droperidol, inyección, 3310 Drospirenona, 3311

E Ecamsul Ecamsul, solución, 3314 Econazol Nitrato de econazol, 3316 Ecotiofato, ver Ecotiopato, 3317 Ecotiopato Yoduro de ecotiopato, 3317 Yoduro de ecotiopato para solución oftálmica, 3317 Edetato Edetato cálcico disódico, 3318 Edetato cálcico disódico, inyección, 3320 Edetato disódico, 1136, 3320 Edetato disódico, inyección, 3321 Edetato disódico SR, 1183 Edetato disódico, veinteavo molar (0,05 M),1191 Edético Ácido edético, 1977

1-25

Edrofonio Cloruro de edrofonio, 3321 Cloruro de edrofonio, inyección, 3322 Efavirenz, 3322 Efavirenz, cápsulas, 3325 Efedrina, 3327 Clorhidrato de efedrina, 3328 Sulfato de efedrina, 3328 Sulfato de efedrina, cápsulas, 3329 Sulfato de efedrina, inyección, 3329 Sulfato de efedrina, solución nasal, 3330 Sulfato de efedrina, solución oral, 3330 Teofilina, clorhidrato de efedrina y fenobarbital, tabletas, 5309 n-Eicosano, 1136 Eicosanol, 1136 Electroforesis (726), 332 Electroforesis capilar (1053),626 Electrólitos Electrólitos múltiples, inyección tipo 1, 3330 Electrólitos múltiples, inyección tipo 2, 3332 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 1 , 3340 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 2, 3341 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 3, 3343 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 1 , 3334 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 2, 3336 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 3, 3338 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 4, 3339 Polietilenglicol 3350 y electrólitos para solución oral, 4836 Eleuterococo, 1406 Eleuterococo en polvo, 1407 Extracto en polvo de eleuterococo, 1409 Elíxir Benzaldehído, elíxir compuesto, 1903 Clorhidrato de flufenazina, elixir, 3617 Dexametasona, elixir, 3131 Elíxir aromático, 1885 Sulfato de hiosciamina, elíxir, 3879 Emedastina Difumarato de emedastina, 3345 Emedastina, solución oftálmica, 3346 Emetina Clorhidrato de emetina, 3347 Clorhidrato de emetina, inyección, 3347 Emisión acústica (1005),469 Enalapril Maleato de enalapril, 3348 Maleato de enalapril, tabletas, 3349 Maleato de enalapril e hidroclorotiazida, tabletas, 3351 Enalaprilat, 3353 Enalaprilat, inyección, 3354 Enebro Alquitrán de enebro, 3355 Enflurano, 3355 Enoxaparina Enoxaparina sódica, 3356 Enoxaparina sódica, inyección, 3359

1-26

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Enpo-Eritr

En polvo Ajo en polvo, 1 304 Andrografis en polvo, 1 31 3 Bacopa en polvo, 1323 Cardo mariano en polvo, 1343 Castaño de indias en polvo, 1349 Celulosa en polvo, 1939 Centella asiatica en polvo, 1353 Chancapiedra en polvo, 1359 Cimicífuga racemosa en polvo, 1363 Cúrcuma en polvo, 1399 Digital en polvo, 3215 Eleuterococo en polvo, 1407 Equinácea angustifolia en polvo, 141 3 Equinácea pálida en polvo, 1419 Equinácea purpúrea en polvo, 1422 Extracto en polvo de ajo, 1306 Extracto en polvo de andrografis, 1314 Extracto en polvo de bacopa, 1325 Extracto en polvo de cardo mariano, 1344 Extracto en polvo de castaño de indias, 1350 Extracto en polvo de centella asiatica, 1354 Extracto en polvo de cúrcuma, 1401 Extracto en polvo de eleuterococo, 1409 Extracto en polvo de equinácea angustifolia, 1415 Extracto en polvo de equinácea pálida, 1420 Extracto en polvo de hidroxicitrato de garcinia, 1441 Extracto en polvo de gingko, 1457 Extracto en polvo de ginseng asiático, 1471 Extracto en polvo de hidrastis, 1492 Extracto en polvo de hierba de San Juan, 1571 Extracto en polvo de isoflavonas de soja, 1591 Extracto en polvo de mirtillo, 1539 Extracto en polvo de ortiga, 1553 Extracto en polvo de raíz de orovale, 1548 Extracto en polvo de regaliz, 1567 Extracto en polvo de té verde descafeinado, 1597 Extracto en polvo de trébol rojo, 1603 Extracto en polvo de valeriana, 1613 Extracto de hojas del árbol de nuez de malabar en polvo, 1514 Garcinia cambogia en polvo, 1437 Garcinia indica en polvo, 1440 Ginseng americano en polvo, 1461 Ginseng asiático en polvo, 1469 Hidrastis en polvo, 1491 Hierba de San Juan en polvo, 1569 Hojas del árbol de nuez de malabar en polvo, 1513 Hojas con flores de espino blanco en polvo, 1433 Ipecacuana en polvo, 3981 Jengibre en polvo, 1497 Opio en polvo, 461 7 Orovale, raíz en polvo, 1546 Ortiga en polvo, 1551 Rauwolfia serpentina en polvo, 5025 Regaliz en polvo, 1566 Serenoa en polvo, 1585

Tanaceto en polvo, 1596 Uña de gato en polvo, 1446 Valeriana en polvo, 1612

Enrofloxacino, 3362 Ensulizol, 3364 Entacapona, 3364 Entacapona, tabletas, 3365 Envasado de productos estériles-evaluación de integridad (1207), 943 Envasado-unidad de uso (1136) , 832 Envases-componentes auxiliares (670), 304 Envases para dispensar cápsulas y tabletas, 1203 Envases-plásticos (661) , 299 Envases-pruebas de desempeño (671), 306 Envases-vidrio (660), 295 Enzacameno, 3367 Enzima Enzima fosfatasa alcalina, 1136 Enzima fosfática, 1136 Enzima fosfática SR, i 183 Eosina Eosina Y, 1176 Eosina Y (eosina amarillenta Y), 1137 Eosina Y SR, 1183 Epiandrosterona, 1137 4-Epianhidrotetraciclina (226), 153 Epinefrilo Borato de epinefrilo, solución oftálmica, 3367 Epinefrina, 3368 Bitartrato de epinefrina, 3372 Bitartrato de epinefrina, aerosol para inhalación, 3372 Bitartrato de epinefrina, solución oftálmica, 3373 Bitartrato de epinefrina para solución oftálmica, 3374 Clorhidrato de bupivacaína, y bitartrato de epinefrina, inyección, 2640 Clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaína y bitartrato de epinefrina, solución tópica, 3058 Clorhidrato de lidocaína y epinefrina, inyección, 4122 Clorhidrato de procaína y epinefrina, inyección, 4919 Epinefrina, aerosol para inhalación, 3369 Epinefrina, inyección, 3369 Epinefrina, solución para inhalación, 3370 Epinefrina, solución nasal, 3370 Epinefrina, solución oftálmica, 3371 Prilocaína y epinefrina, inyección, 4906 Epirubicina Clorhidrato de epirubicina, 3374 Epitetraciclina Clorhidrato de epitetraciclina, 3375 Eprinomectina, 3376 Equilenina, 1137 Equilina, 3378 Equinácea Equinácea angustifolia, 1410 Equinácea angustifolia en polvo, 1413 Equinácea pálida, 1417 Equinácea pálida en polvo, 1419 Equinácea purpúrea en polvo, 1422 Equinácea purpúrea, partes aéreas, 1425 Equinácea purpúrea, raíz, 1428

Extracto en polvo de equinácea angustifolia, 1415 Extracto en polvo de equinácea pálida, 1420 Extracto en polvo de equinácea purpúrea, 1424 Equipos para transfusión e infusión y dispositivos médicos similares (161), 137 Ergocalciferol, 3378 Ergocalciferol, cápsulas, 3380 Ergocalciferol, solución oral, 3381 Ergocalciferol, tabletas, 3382 o-Ergocriptina, 1137 Ergoloides Mesilatos de ergoloides, 3382 Mesilatos de ergoloides, cápsulas, 3384 Mesilatos de ergoloides, solución oral, 3385 Mesilatos de ergoloides, tabletas, 3385 Mesilatos de ergoloides, tabletas sublinguales, 3386 Ergometrina, ver Ergonovina, 3387 Ergonovina Maleato de ergonovina, 3387 Maleato de ergonovina, inyección, 3388 Maleato de ergonovina, tabletas, 3388 Ergotamina Tartrato de ergotamina, 3389 Tartrato de ergotamina, aerosol para inhalación, 3390 Tartrato de ergotamina, inyección, 3391 Tartrato de ergotamina, tabletas, 3392 Tartrato de ergotamina, tabletas sublinguales, 3393 Tartrato de ergotamina y cafeína, supositorios, 3393 Tartrato de ergotamina y cafeína, tabletas, 3394 Erioeromo Erioeromo cianina R, 1137 Erioeromo cianina SR, 1183 Negro de erioeromo SR, 1185 Negro de eriocromo T, 1176 Negro de erioeromo T triturado, 1176 Eritórbico Ácido eritórbico, 1978 Eritritol, 1979 Eritrocitos Eritrocitos del grupo sanguíneo Al Y eritrocitos del grupo sanguíneo B, 1137 Eritrocitos recubiertos de IgG, 11 37 Eritromicina, 3395 Eritromicina, almohadillas, 3397 Eritromicina, cápsulas de liberación retardada, 3398 Eritromicina, gel tópico, 3398 Eritromicina, infusión intramamaria, 3399 Eritromicina, inyección, 3399 Eritromicina, solución tópica, 3399 Eritromicina, tabletas, 3400 Eritromicina, tabletas de liberación retardada, 3400 Eritromicina, ungüento, 3401 Eritromicina, ungüento oftálmico, 3402 Eritromicina y peróxido de benzoílo, gel tópico, 3402 Estearato de eritromicina, 3402 Estearato de eritromicina, tabletas, 3404 Estolato de eritromicina, 3405 Estolato de eritromicina, cápsu las, 3405 Estolato de eritromicina, suspensión oral, 3405

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Eritromicina (continuación) Estolato de eritromicina para suspensión oral,3406 Estolato de eritromicina, tabletas, 3406 Estolato de eritromicina y acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 3407 Etilsuccinato de eritromicina, 3408 Etilsuccinato de eritromicina estéril, 3409 Etilsuccinato de eritromicina, inyección, 3409 Etilsuccinato de eritromicina, suspensión oral,3410 Etilsuccinato de eritromicina para suspensión oral, 3410 Etilsuccinato de eritromicina, tabletas, 3410 Etilsuccinato de eritromicina y acetil sulfisoxazol para suspensión oral, 3412 Gluceptato de eritromicina, estéril, 3413 Lactobionato de eritromicina estéril, 3413 Lactobionato de eritromicina para inyección, 3414 Escandio Óxido de escandio, 1153 Escina, 1137 Escitalopram Escitalopram, tabletas, 3416 Oxalato de escitalopram, 3414 Escopolamina Bromhidrato de escopolamina, 3417 Bromhidrato de escopolamina, inyección, 3418 Bromhidrato de escopolamina, solución oftálmica, 3419 Bromhidrato de escopolamina, tabletas, 3419 Bromhidrato de escopolamina, ungüento oftálmico, 3419 Escualano, 1980 Esomeprazol Esomeprazol magnésico, 3420

Especificaciones de reactivos, 1104 Aceite de canola, 1104 Aceite de cedro, 1104 Aceite de girasol, 1104 Acetal, 1104 Acetaldehído, 1104 Acetanilida, 1104 Acetato cobaltoso, 1104 Acetato cúprico, 1104 Acetato de amilo, 1104 Acetato de amonio, 1104 Acetato de bario, 1104 Acetato de (-)-bornilo, 1104 Acetato de butilo normal, 1104 Acetato de cadmio, 1104 Acetato de calcio, 1104 Acetato de cinc, 1104 Acetato de estroncio, 1104 Acetato de etilo, 11 05 Acetato de gadolinio (Gd 111) hidrato, 1105 Acetato de isobutilo, 1105 Acetato de isoflupredona, 1105 Acetato de isopropilo, 1105 Acetato de magnesio, 1105 Acetato de metilo, 1105 Acetato de plomo, 1105 Acetato de potasio, 1105

Eritr-Espec

Acetato de sodio, 1105 Acetato de sodio anhidro, 1105 Acetato de tionina, 1105 Acetato de tris(hidroximetil)aminometano , 1105 Acetato de uranilo, 1105 Acetato de vinilo, 1105 Acetato mercúrico, 1105 Acetilacetona, 1105 Acetofenona, 1105 Acetona, 1105 Acetona anhidra, 1105 Acetona neutralizada, 1105 Acetonitrilo, 1105 Acetonitrilo espectrofotométrico, 1105 p-Acetotoluidida, 1106 Ácido acético, 11 06 Ácido acético diluido, 1106 ~cido acético glacial, 1106 ~cido 3-acetiltio-2-metilpropanoico, 1106 Acido acrílico, 1106 ~cido adípico, 1106 ~cido 4-amino-2-c1orobenzoico, 1106 Acido 4-amino-3-hidroxi-1naftalensulfónico, 1106 Ácido aminoacético, 1106 ~cido p-aminobenzoico, 1106 ~cido para-aminobenzoico, 1106 Acido 7-aminodesacetoxicefalosporánico, 11 06 ~cido 1,2,4-aminonaftalensulfónico, 1106 ~cido 3-aminopropiónico, 1107 Acido 3-aminosalicílico, 1107 Ácido arsenazo 111, 1107 ~cido L-aspártico, 1107 ~cido barbitúrico, 1107 Acido benzoico, 1107 Ácido 3-benzoilbenzoico, 1107 Ácido benzoilfórmico, 1107 Ácido 4,4'-bis(4-amino-1-naftilazo)-2,2'estilbenodisulfónico, 1107 Ácido bis(2-etilhexilo)fosfórico, 1107 Ácido bórico, 1107 Ácido 4-(butilamino)benzoico, 1107 Ácido n-butilborónico, 1107 Ácido butírico, 1107 Ácido calconcarboxílico, 1107 Ácido calconcarboxílico triturado, 1107 ~cido d/-1 O-canforsulfónico, 1107 ~cido cáprico, 1107 Acido cianoacético, 1107 Ácido (1,2, ciclohexilendinitrilo)tetraacético, 1108 Acido cítrico, 1108 Ácido cítrico anhidro, 1108 Ácido clorhídrico, 1108 Ácido clorhídrico diluido, 1108 Ácido 2-c1oro-4-aminobenzoico, 1108 Ácido 4-clorobenzoico, 1108 Ácido m-c1orobenzoico, 1108 ~cido c1orogénico, 1108 Acido 2-c1oronicotínico, 1108 ~cido c1oroplatínico, 1108 Acido 5-c1orosalicílico, 1108 ~cido eromotrópico, 11 08 ~cido 1,3-dicafeoilquínico, 1108 Acido dicloroacético, 11 08 Ácido 2,6-diclorofenilacético, 1108 Ácido 2,5-dihidroxibenzoico, 1108 Ácido esteárico, 1108 Ácido etanosulfónico, 1108

1-27

~cido 2-etil-2-metilsuccínico, 1108 ~cido 3-fenoxibenzoico, 11 09 Acido ferúlico, 1109 Ácido fluorhídrico, 1109 Ácido fórmico, 1109 ~cido fórmico al 96 por ciento, 1109 Acido fórmico anhidro 1109 Ácido fosfomolíbdico, '1109 Ácido fosfórico, 11 09 Ácido fosforoso, 1109 ~cido fosfotúngstico, 1109 Acido ftálico, 1109 ~cido glicólico, 1109 Acido D-glucónico al 50 por ciento en agua, 1109 ~cido glutámico, 1109 ~cido L-glutámico, 1109 ~cido heptafluorobutírico, 1109 Acido hidrobrómico, 1109 ~cido p-hidroxibenzoico, 1109 Acido 4-hidroxibutano-1-sulfónico, 1109 Acido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2, etanosulfónico), 1109 ~cido hipofosforoso al 50 por ciento, 1109 ~cido indol-3-carboxílico, 1109 Acido isonicotínico, 1109 Ácido isovalérico, 1109 Ácido linoleico, 1109 ~cido u-lipoico, 1109 Acido litocólico, 1109 Ácido maleico, 111 O Ácido metaerílico, 1110 Ácido metafosfórico, 1110 Ácido metanosulfónico, 1110 ~cido 5,5'-metilendisalicílico, 1110 Acido 5-metoxi-2-metil-3-indolacético, 1110 ~cido metoxifenilacético, 1110 Acido mineral, 1110 Ácido molíbdico, 1110 ~cido monocloroacético, 1110 Acido 2-naftalenosulfónico, 1110 Ácido nicotínico , 1110 Ácido nítrico, 1110 Ácido nítrico diluido, 1110 ~cido nítrico exento de plomo, 1110 ~cido nítrico fumante, 1110 Acido nitrilotriacético, 1110 Ácido nonanoico, 1110 Ácido oxálico, 1110 ~cido perclórico, 1110 ~cido peryódico, 1110 ~cido pícrico, 111 O ~cido picrolónico, 1110 ~cido pipemídico, 1110 ~cido pirúvico, 1110 ~cido protocatéquico, 1110 ~cido quenodesoxicólico, 1110 Acido selenioso, 1110 Ácido silícico, 1111 ~cido silicotúngstico n-hidrato, 1111 Acido succínico, 1111 Ácido sulfámico, 1111 Ácido sulfanílico, 1111 Ácido sulfosalicílico, 1111 ~cido sulfúrico, 1111 ~cido sulfúrico diluido, 1111 ~cido sulfúrico exento de nitrógeno, 1111 Acido sulfúrico fluorométrico, 1111

1-28

Espee-Espee

Especificaciones de reactivos (continuación) Ácido sulfúrico fumante, 1111 Ácido sulfuroso, 1111 Ácido tánico, 1111 Ácido tartárico, 1111 Ácido tetrahidro-2-furanocarboxOico, 1111 Ácido 2-tiobarbitúrico, 1111 Ácido tioglicólico, 1111 Ácido p-toluenosulfónico, 1111 Ácido p-toluico, 1111 Ácido tricloroacético, 1111 Ácido trifiuoroacético, 1111 Ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico, 1112 Ácido trópico, 1112 Ácido túngstico, 1112 Ácido valérico, 1112 ~cido yodhídrico, 1112 Acido yódico, 1112 Acrilato de etilo, 111 2 Adamantano, 1112 ADN de timo de ternero, 111 2 ADN polimerasa, 1112 Agar, 1112 Agar sulfito de bismuto, 1112 Agarosa, 1112 Agente de lisis de eritrocitos, 1112 Agente humectante no iónico, 1112 Agua desgasificada, 1112 Agua deuterada, 1112 Agua exenta de amonio, 1112 Agua exenta de dióxido de carbono, 1112 Alambre de hierro, 1112 Albúmina sérica bovina, 1112 Alcohol,1112 Alcohol absoluto, 1112 Alcohol al 70 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, 1112 Alcohol alfa-(2-(metilamino)etil-bencOico, 1112 Alcohol amOico, 1112 Alcohol terc-amOico, 1112 Alcohol butílico, 1112 Alcohol butOico normal, 111 3 Alcohol butOico secundario, 111 3 Alcohol butOico terciario, 1113 Alcohol deshidratado, 1113 Alcohol desnaturalizado, 1113 Alcohol diluido, 111 3 Alcohol dodecOico, 111 3 Alcohol estearílico, 111 3 Alcohol etílico, 1113 Alcohol exento de aldehídos, 1113 Alcohol 2-hidroxibencOico, 1113 Alcohol isoamílico, 111 3 Alcohol isobutílico, 111 3 Alcohol isopropílico, 111 3 Alcohol isopropOico deshidratado, 1113 Alcohol metílico, 111 3 Alcohol neutralizado, 111 3 Alcohol 1-nonílico, 111 3 Alcohol polivinílico, 1113 Alcohol n-propílico, 1113 Aldehído deshidrogenasa, 111 3 Aleación de Devarda, 1113 Alfa ciclodextrina hidrato, 1114 Alfa lactosa monohidrato, 1114 Alfanaftol, 1114 Alfa-quimotripsina, 1114 Algodón absorbente, 1114

IÍldice Combinado de USP 35

Algodón impregnado con acetato de plomo, 1114 Alizarinsulfonato de sodio, 1114 Almidón de papa, 1114 Almidón soluble, 1114 Almidón soluble purificado, 1114 Alquilfenoxipolietoxietanol, 1114 Alumbre, 1114 Alumbre de amonio, 1114 Alumbre de potasio, 1114 Alúmina, 1114 Alúmina activada, 1114 Alúmina anhidra, 1114 Aluminio, 1114 Aluminón, 1114 Amalgama de cinc, 1114 Amaranto, 1114 Amarillo de metanilo, 1115 Amarillo de metilo, 1115 Amarillo de tiazol, 1115 n-Amilasa, 1115 4-Amino-6-cloro-1,3bencenodisulfonamida, 1115 2-Amino-5-c1orobenzofenona, 1115 8-Amino-6-metoxiquinolina, 1115 3-Amino-1-propanol, 1115 4-Aminoantipirina, 1115 4-Aminobenzoato de metilo, 1115 2-Aminobenzonitrilo, 1115 1-(2-Aminoetil)piperazina, 1115 2-Aminofenol, 1115 m-Aminofenol, 1115 p-Aminofenol, 1115 2-Aminoheptano, 1115 N-Aminohexametilenimina, 1115 Amortiguadores, ver Soluciones amortiguadoras, 1115 Anaranjado G, 1116 (E)-Anetol, 1116 Anhídrido acético, 1116 Anhídrido ftálico, 1116 Anhídrido propiónico, 1116 Anhídrido trifluoroacético, 1116 Anilina, 1116 p-Anisaldehído, 1116 p-Anisidina, 1116 Anisol, 1116 Antitrombina 111, 1116 Antraceno, 1116 Antrona, 111 6 Aprobarbital, 1116 Araquidato de etilo, 111 7 Araquidato de metilo, 1117 Arena estándar de malla 20 a 30, 1117 Arena lavada, 111 7 Arseniato de sodio, 1117 Arsenito de sodio, 1117 Arseniato monobásico de potasio, 1117 Aserrín purificado, 111 7 L-Asparagina, 111 7 Azida sódica, 111 7 Azufre, 1118 Azul brillante coomassie R-250, 1118 Azul de anilina, 1118 Azul de coomassie G-250, 1118 Azul de hidroxinaftol, 1118 Azul de metileno, 1118 Azul de tetrazolio, 111 8 Azul de toluidina, 1118 Azul de toluidina O, 1118 Azul FD&C n' 1 , 111 8

y NF 30

Azur A, 1118 Bálsamo de canadá, 1118 Barbital sódico, 1118 Beclometasona, 111 8 Behenato de metilo, 1118 Benceno, 1118 Bencenosulfonamida, 1118 Bencenosulfonato de metilo, 1118 2-Bencilaminopiridina, 1118 1-Bencilimidazol, 1118 Bencina de perclórico, 1118 Benzaldehído, 1118 Benzanilida, 1119 Benzhidrol, 1119 Benzoato de butilo, 1119 Benzoato de colesterilo, 1119 Benzoato de etilo, 1119 Benzoato de testosterona, 1119 Benzofenona, 111 9 p-Benzoquinona, 1119 Beta lactosa, 111 9 Beta-Lactamasa, 1119 Betanaftol, 111 9 Bibencilo, 1119 Bicarbonato de aminoguanidina, 1119 Bicarbonato de amonio, 1119 Bicarbonato de potasio, 1119 Bicarbonato de sodio, 1119 Bifenilo, 1119 Bifenilo sódico, 1119 Bifosfato de potasio, 1120 Bifosfato de sodio, 1120 Biftalato de potasio, 11 20 2,2' -Bipiridina, 1120 Bis(4-sulfobutil) éter disódico, 1120 Bis(trimetilsilil)acetamida, 1120 Bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, 1120 Bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida con trimetilclorosilano, 1120 Bisulfato de amonio, 1120 Bisulfato de potasio, 11 20 Bisulfito de sodio, 11 21 Bitartrato de sodio, 1121 Borato de sodio, 1121 Borohidruro de sodio, 1121 Bromato de potasio, 1121 Bromelina, 1121 Bromo, 1121 n-Bromo-2'-acetonaftona, 1121 p-Bromoanilina, 1121 Bromofluorometano, 1121 N-Bromosuccinimida, 1121 Bromuro de amonio, 1121 Bromuro de cetiltrimetilamonio, 1121 Bromuro de cianógeno, 1121 Bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5difenil tetrazolio, 1121 Bromuro de dodeciltrimetilamonio, 1121 Bromuro de etidio, 1121 Bromuro de hexadeciltrimetilamonio, 1121 Bromuro de hexadimetrina, 1121 Bromuro de p-nitrobencilo, 1121 Bromuro de potasio, 1122 Bromuro de sodio, 1122 Bromuro de tetrabutilamonio, 1122 Bromuro de tetraheptilamonio, 1122 Bromuro de tetrametilamonio, 1122 Bromuro de trimetilestaño, 1122 Bromuro mercúrico, 1122

/ndice Combinado de U5P 35 y NF 30

Especificaciones de reactivos (continuación) 1,3-Butanodiol, 1122 2, 3-Butanodiona, 1122 Butanol, 1122 sec-Butanol, 1122 1A-Butano sultona, 1122 terc-Butil metil éter, 1122 n-Butilamina, 1122 Butilamina normal, 1122 terc-Butilamina, 1122 terc-Butildimetilociorosilano en N-metil-Nterc- butildimetilosililtrifluoroacetamida (1 en 100), 1122 4-terc-Butilfenol, 1122 t-Butiltiol, 1122 Butiraldehído, 1122 Butirofenona, 1122 Butirolactona, 1122 Cal soda da , 1123 dl-Canfeno, 1123

Caprato de metilo, 1123 Caprilato de metilo, 1123 Carbamato de metilo, 1123 Carbazol, 1123 Carbón activado, 1123 Carbonato de amonio, 1123 Carbonato de calcio, 1123 Carbonato de calcio, estándar para quelatometría, 1123 Carbonato de potasio, 1123 Carbonato de potasio anhidro, 1123 Carbonato de sodio, 1123 Carbonato de sodio anhidro, 1123 Carbonato de sodio monohidrato, 1123 Carburo de silicio, 1123 Carmín, 1123 (R)-(-)-Carvona, 1123 Caseína, 1123 Caseína de grado Hammersten, 1123 Caseinato de calcio, 1123 Catalizador de níquel-aluminio, 1124 Catalizador de paladio, 1124 Catecol, 1124 Celulosa microcristalina, 1124 Celulosa para cromatografía, 1124 Cetrimida, 1124 Cianoacetato de etilo, 1124 4-Cianofenol, 1124 Cianuro de potasio, 1124 Cianuro de sodio, 1124 Ciciam, 1124 (}-Ciciodextrina, 1124 Ciclohexano, 1124 Ciclohexanol, 1124 Ciclohexilmetanol, 1124 Cinc, 1124 Cinc, activado, 1124 Cinconidina, 1124 Cinconina, 1124 L-Cistina, 1124 Citrato cúprico, 1124 Citrato de calcio, 1124 Citrato de sodio dihidrato, 1125 Citrato dibásico de amonio, 1125 Citrato férrico amónico, 1125 C10ramina T, 1125 Clorato de potasio, 1125 Clorhidrato de alprenolol, 1125 Clorhidrato de benzamidina hidrato, 1125 Clorhidrato de benzfetamina, 1125

Espec-Espec

Clorhidrato de c1ortetraciclina, 1125 Clorhidrato de 3,3'-diaminobenzidina, 1125 Clorhidrato de dihidroquinidina, 1125 Clorhidrato de 2-etilaminopropiofenona, 1125 Clorhidrato de p-fenilendiamina, 1125 Clorhidrato de fenilhidrazina, 1126 Clorhidrato de fenoxibenzamina, 1126 Clorhidrato de guanidina, 1126 Clorhidrato de guanina, 1126 Clorhidrato de hidrazona de metilbenzotiazolona, 1126 Clorhidrato de hidroxilamina, 1126 Clorhidrato de L-histidina monohidrato, 1126 Clorhidrato de metafenilendiamina, 1126 Clorhidrato de 1-naftilamina, 1126 Clorhidrato de piridoxal, 1126 Clorhidrato de propilamina, 1126 Clorhidrato de trietilamina, 1126 Cloridrato de tris(hidroximetil)aminometano, 1126 Clorhidrato del éster etnico de N-benzoil-Larginina, 1126 Clorhidrato del éster metílico de ptoluenosulfonil-L-arginina, 1126 Cloro, 1126 5-C1oro-2-aminobenzofenona, 1126 4-Cloro-1-naftol, 1126 2-C1oro-4-nitroanilina al 99%, 1127 1-C1oro-2,2,2-trifluoroetilclorodifluorometil éter, 1127 m-Cloroacetanilida, 1127 p-C1oroacetanilida, 1127 1-Cloroadamantano, 1127 3-C1oroanilina, 1127 p-C1oroanilina, (4-c1oroanilina), 1127 C1orobenceno, 1127 4-Clorobenzofenona, 1127 1-C1orobutano, 1127 2-C1oroetanol, 1127 Cloroformiato de 9-fluorenilmetilo, 1127 Cloroformo, 1127 Cloroformo exento de alcohol, 1127 1-C1oronaftaleno, 1127 Cloroplatinato de potasio, 1127 C1orotrimetilsilano, 1127 Cloruro básico de, octahidrato zirconilo, 1127 Cloruro cobaltoso, 1127 Cloruro cúprico, 1127 Cloruro de acetilcolina, 1127 Cloruro de acetilo, 1128 Cloruro de amonio, 1128 Cloruro de bario, 1128 Cloruro de bario anhidro, 1128 Cloruro de bario dihidrato, 1128 Cloruro de bencenosulfonilo, 1128 Cloruro de benciltrimetilamonio, 1128 Cloruro de benzalconio, 1128 Cloruro de benzoílo, 1128 Cloruro de n-butilo, 1128 Cloruro de calcio, 1128 Cloruro de calcio anhidro, 1128 Cloruro de cesio, 1128 Cloruro de cetiltrimetilamonio al 25 por ciento en agua, 1128 Cloruro de cinc anhidro en polvo, 1128 Cloruro de cobalto, 1128 Cloruro de colina, 1128

1-29

Cloruro de deuterio, 11 28 Cloruro de dimetiletil(3hidroxifenil)amonio, 1128 Cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo, 1128 Cloruro de 3-hidroxifenildimetiletil amonio, 1128 Cloruro de lantano, 1128 Cloruro de litio, 1128 Cloruro de magnesio, 1128 Cloruro de metileno, 1128 Cloruro de oro, 1128 Cloruro de paladio, 1128 Cloruro de potasio, 1128 Cloruro de sodio, 1128 Cloruro de tetrametilamonio, 1128 Cloruro de tetrapropilamonio, 1129 Cloruro de trifeniltetrazolio, 1129 Cloruro de trimetilacethidrazidoamonio , 1129 Cloruro de tubocurarina, 1129 Cloruro estannoso, 1129 Cloruro férrico, 1129 Cloruro mercúrico, 1129 Cloruro paladoso, 1129 Cloruro platínico, 1129 Cloruro talioso, 1129 Cobaltinitrito de sodio, 1129 Cobre, 1129 Coenzima Q9, 1129 Cola genasa , 1129 Colágeno, 1129 Colágeno bovino, 1129 Colágeno de cola de rata, 1129 Colato de sodio hidrato, 1129 Colestano, 1129 Colesterol, 1129 Compactina, 1129 Cortisona, 1129 Cromato de potasio, 1129 Cromato de sodio, 1129 Cromotropato disódico, 1130 Cromotropato de sodio, 11 30 Cromotropo 2R, 1130 DEAE-Agarosa, 1130 Decanol, 1130 1-Decanosulfonato de sodio, 1130 Decil sulfato de sodio, 1130 Delta-8-tetrahidrocannabinol, 1130 Designaciones G, 1130 Designaciones L, 1130 Designaciones S, 1130 Desoxiadenosina trifosfato, 1130 Desoxicitidina trifosfato, 11 30 Desoxicolato de sodio, 1130 Desoxiguanosina trifosfato, 1130 Desoxitimidina trifosfato, 1130 Deuterocloroformo, 1130 Dextrano de alto peso molecular, 1130 Dextrina, 11 30 Dextro pantotenato de calcio, 1130 Dextrosa anhidra, 11 30 Diacetilo, 1130 2, 3-Diaminonaftaleno, 1130 Diaveridina, 11 30 Dibencilo, 1130 2,6-Dibromoquinona-c1orimida, 11 30 Dibromuro de dimetilestaño, 1131 Dibutilamina, 1131

1-30

Espec-Espec

Especificaciones de reactivos (continuación) Diciclohexilamina, 1131 Diciclohexilo, 11 31 Diclorhidrato de N,N-dimetil-pfenilendiamina, 11 31 Diclorhidrato de o-fenilendiamina, 1131 Diclorhidrato de p-fenilendiamina, 1131 Diclorhidrato de hidrazina, 1131 Diclorhidrato de histamina, 1131 Diclorhidrato de N-(l-naftil)etilendiamina, 1131 Diclorhidrato de piridoxamina, 1131 Diclorhidrato de putrescina, 1131 2,5-Dicloroanilina, 1131 2,6-Dicloroanilina, 1131 o-Diclorobenceno, 11 31 1,2-Dicloroetano, 1131 2,6-Diclorofenol-indofenol sódico, 1131 Diclorofluoresceína, 11 31 Diclorofluorometano, 1131 2,6-Dicloroindofenol sódico, 1132 Diclorometano, 1132 2,4-Dicloro-1-naftol, 1132 2,6-Dicloroquinona-c1orimida, 1132 Dicloruro de etileno, 1132 Dicromato de potasio, 1132 Dicromato de sodio, 1132 Dietilamina, 1132 N,N-Dietilanilina, 1132 Dietilditiocarbamato de plata, 1132 Dietilditiocarbamato de sodio, 1132 Dietilenglicol, 1132 Dietilentriamina, 11 32 Di(2-etilhexil)ftalato, 1132 Dietilpirocarbonato, 1132 Dietil sulfona, 11 32 Difenilamina, 11 32 Difenilborinato de 2-aminoetilo, 1132 Difenilcarbazida, 11 32 Difenilcarbazona, 1132 2,2-Difenilglicina, 1132 Digerido pancreático de caseína, 1132 Digerido papaínico de harina de soja, 1133 Digerido péptico de tejido animal, 1133 Digitonina, 1134 Digoxigenina, 1134 Dihidroquinina, 1134 2,7-Dihidroxinaftaleno, 1134 Diisopropilamina, 1134 Diisopropiletilamina, 11 34 1,2-Dilinoleoil-3-oleoil-rac-glicerol, 1134 1,2-Dilinoleoil-3-palmitoil-rac-glicerol , 1134 Dimeticona de 500 centistokes de viscosidad, 11 34 1,9-Dimetil-azul de metileno, 1134 5,5-Dimetil-1, 3-ciclohexanodiona, 1134 1,3-Dimetil-2-imidazolidinona, 1134 N,N-Dimetil-1-naftilamina, 1134 2,2-Dimetil-2-silapentano-5-sulfonato de sodio, 1134 N,N-Dimetilacetamida, 1134 p-Dimetilaminoazobenceno, 1134 p-Dimetilaminobenzaldehído, 1135 p-Dimetilaminocinamaldehído, 1135 Dimetilaminofenol, 1135 2,6-Dimetilanilina, 1135 N,N-Dimetilanilina, 1135 3,4-Dimetilbenzofenona, 11 35 N,N-Dimetildecilamina, 1135

lñdice Combinado de USP 35 y NF 30

N,N-Dimetildodecilamina-N-óxido, 1135 2,5-Dimetilfenol, 1135 2,6-Dimetilfenol, 1135 3,5-Dimetilfenol, 1135 Dimetilformamida, 1135 N, N-Dimetilformamida dietil acetal, 1135 N,N-Dimetiloctilamina, 1135 Dimetil sulfona, 11 35 Dimetil sulfóxido, 1135 Dimetil sulfóxido, grado espectrofotométrico, 1135 2,5-Dimetoxibenzaldehído, 1135 1,2-Dimetoxietano, 1135 (3,4-Dimetoxifenil)-acetonitrilo, 1136 Dimetoximetano, 1136 m-Dinitrobenceno, 1136 2,4-Dinitroclorobenceno, 11 36 2,4-Dinitrofenilhidrazina, 11 36 2,4-Dinitrofluorobenceno, 1136 Dioctil sulfosuccinato sódico, 1136 Dioxano, 1136 Dióxido de manganeso, 1136 Dióxido de manganeso activado, 11 36 Dipicrilamina, 1136 a,a'-Dipiridilo, 1136 4,4' -Dipiridilo, 11 36 Disulfuro de carbono, CS2, 1136 Disulfuro de carbono para cromatografía, 1136 5,5'-Ditio bis (ácido 2-nitrobenzoico), 1136 Ditionito de sodio, 1136 Ditiotreitol, 1136 Ditizona, 11 36 Diyodofluoresceína, 1136 1-Dodecanol, 1136 3-(Dodecildimetilamonio)propanosulfonato, 1136 Dodecil sulfato de sodio, 1136 Dodecil sulfonato de litio, 1136 Dodecil sulfonato de sodio, 1136 Edetato disódico, 1136 n-Eicosano, 1136 Eicosanol, 11 36 Enzima fosfatasa alcalina, 1136 Enzima fosfática, 1136 Eosina Y (eosina amarillenta y), 1137 Epiandrosterona, 1137 Equilenina, 1137 n-Ergocriptina, 1137 Eriocromo cianina R, 1137 Eritrocitos del grupo sanguíneo Al Y eritrocitos del grupo sanguíneo B, 1137 Eritrocitos recubiertos de IgG, 1137 Erucato de metilo, 1137 Escina, 1137 Estándar certificado de aire-helio, 11 37 Estándar certificado de albúmina sérica bovina al 7 por ciento, 11 37 Estándar certificado de óxido nitroso, 1137 Estándar certificado de oxígeno-helio, 1137 Estándar de pesos moleculares proteínicos, 1137 Estándares de pesos moleculares de polisacáridos, 1137 Estándares de pululano de peso molecular (PM) 5800, 23 700 Y 100 000, 1137 Estaño, 1137 Estaquiosa hidrato, 1137 Estearato de metilo, 1137

Éster aminoetílico del ácido difenilborínico , 1137 Éster etílico de N-acetil-L-tirosina, 1137 Éster isopropílico del ácido 4hidroxibenzoico, 1137 Éter, 1138 Éter absoluto, 1138 Éter butílico, 1138 ~ter de petróleo, 11 38 ster de petróleo para cromatografía, 1138 Eter de difenílico, 1138 ~ter de diisopropílico, 1138 Eter etílico, 11 38 Éter etílico anhidro, 1138 ~ter exento de peróxidos, 1138 Eter fenílico, 1138 ~ter isopropílico, 1138 ster laurílico de polioxil (23), 1138 ster metílico de dietilenglicol, 1138 ster monoetílico de etilenglicol, 1138 Eter nonilfenólico polioxietilenado, 1138 Etilbenceno, 1138 4-Etilbenzaldehído, 1138 Etilendiamina, 1138 Etilendiaminotetraacetato disódico, 1138 Etilendiaminotetraacetato tetra sódico , 1138 Etilenglicol, 1138 N-Etilmaleimida, 11 38 4' -Etoxiacetofenona, 1138 2-Etoxietanol, 1139 Extracto de carne, 1139 Extracto de levadura, 1139 Factor de crecimiento del fibroblasto-2, 1139 Factor X, (factor X activado) para la prueba de antifactor X., 1139 Fases para cromatografía de gases, 1140 Fast green FCF, 1140 Fenacetina, 1140 1,1 O-Fenantrolina, 1140 2-Fenilacetamida, 1140 dl-Fenilalanina, 1140 3-Fenilfenol, 1140 Fenilglicina, 1140 Fenilhidrazina, 1140 Fenol, 1140 Fenolsulfonftaleína, 1140 2-Fenoxietanol, 1140 Ferricianuro de potasio, 1140 Ferrocianuro de potasio, 1140 Ferrocianuro de sodio, 1140 Ferrocifeno, 1140 Floroglucinol, 1140 Floxina B, 1140 Fluoreno, 1140 Fluorescamina, 1140 Fluoresceína sódica, 1141 4' -Fluoroacetofenona, 1141 Fluoruro de amonio, 1141 Fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 1141 Fluoruro de sodio, 1141 Formamida, 1141 Formamida anhidra, 1141 Formiato de amonio, 1141 Fosfato de dibutilamonio, 1141 Fosfato de dietilamina, 1141 Fosfato de dodeciltrietilamonio 0,5 M, 1141

!ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Especificaciones de reactivos (continuación) S-Fosfato de piridoxal, 1141 Fosfato de sodio y amonio, 1141 Fosfato de tetrabutilamonio, 1141 Fosfato de tributilo, 1141 Fosfato de trietilamina, 1141 Fosfato diácido de amonio, 1141 Fosfato dibásico de amonio, 1141 Fosfato dibásico de potasio, 1141 Fosfato dibásico de potasio trihidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio, 1141 Fosfato dibásico de sodio anhidro, 1141 Fosfato dibásico de sodio dihidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio dodecahidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio heptahidrato, 1142 Fosfato disódico , 1142 Fosfato monobásico de amonio, 1142 Fosfato monobásico de potasio, 1142 Fosfato monobásico de sodio, 1142 Fosfato monobásico de sodio anhidro, 1142 Fosfato monobásico de sodio dihidrato, 1142 Fosfato tri básico de potasio, 1142 Fosfato tri básico de sodio, 1142 Fosfito de sodio pentahidrato, 1142 Fósforo rojo, 1142 o-Ftalaldelhído, 1142 Ftalato de bis(2-etilhexilo), 1142 Ftalato de dibutilo, 1142 Ftalato de diciclohexilo, 1142 Halato de diisodecilo, 1142 Halato de dimetilo, 1142 Ftalato de dipropilo, 1142 Ftalazina, 1142 Ftalimida, 1142 Fucsina básica, 1142 Furfural, 1142 Gel de sílice, 1143 Gel de sílice exento de aglutinante, 1143 Gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía, 1143 Gel de sílice para cromatografía, 1143 Gel de silice poroso, 1143 Geneticina, 1143 Gitoxina, 1143 Glicerina, 1143 Glicocolato de sodio, 1143 Glucosa, 1143 D-Glucuronolactona, 1143 L-Glutamina, 1143 Goma de semillas de algarrobo, 1143 Guayacol, 1143 Hemateína, 1143 Hematoxilina, 1143 Hemiclorhidrato de carboximetoxilamina, 1143 Hemoglobina bovina, 1143 Heptadecanoato de metilo, 1143 1-Heptadecanol, 1143 Heptakis-(2,6-di-O-metil)-/3-ciclodextrina, 1143 n-Heptano, 1144 n-Heptano para cromatografía, 1144 1-Heptanosulfonato de sodio, 1144 1-Heptanosulfonato de sodio monohidrato, 1144

Espec-Espec

Heptil p-hidroxibenzoato, 1144 n-Heptilato de colesterilo, 1144 Hexadecanoato de hexadecilo, 1144 Hexametildisilazano, 1144 Hexametilenimina, 1144 Hexametilentetramina, 1144 Hexanitrodifenilamina, 1144 n-Hexano, 1144 Hexanofenona, 1144 Hexanos, 1144 1-Hexanosulfonato de sodio, 1144 1-Hexanosulfonato de sodio monohidrato, 1144 Hexilamina, 1144 Hialuronato de potasio, 1144 Hidrazida del ácido isonicotínico, 1144 Hidrazina hidrato al 85% en agua, 1144 Hidrindantina, 1145 Hidroquinona, 1145 Hidrosulfito de sodio, 1145 3' -Hidroxiacetofenona, 1145 4' -Hidroxiacetofenona, 1145 1-Hidroxibenzotriazol hidrato, 1145 Hidróxido de amonio, 1145 Hidróxido de amonio (hidróxido de amonio concentrado), 1145 Hidróxido de amonio 6 N, 1145 Hidróxido de amonio al 25 por ciento, 1145 Hidróxido de bario, 1145 Hidróxido de calcio, 1145 Hidróxido de estroncio, 1145 Hidróxido de litio, 1146 Hidróxido de potasio, 1146 Hidróxido de sodio, 1146 Hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M en agua, 1146 Hidróxido de tetrabutilamonio, 1,0 M en metanol, 1146 Hidróxido de tetrabutilamonio 30-hidrato, 1146 Hidróxido de tetrametilamonio, 1146 Hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato, 1146 Hidróxido de tributiletilamonio, 1146 Hidróxido de (mtrifluorometilfenil)trimetilamonio en metanol, 1146 4-(4-Hidroxifenil)-2-butanona, 1146 D-a-4-Hidroxifenilglicina, 1146 1Op-Hidroxinorandrostendiona, 1146 Hidroxipropil-¡3-ciclodextrina, 1146 8-Hidroxiquinolina, 1146 Hipoxantina, 1146 Hoja de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice, 1146 Hojas de microfilamentosos de vidrio impregnadas en ácido silícico con indicador fluorescente, 1146 Imidazol, 1146 Indeno, 1146 Indicador de negro de eriocromo T-c1oruro de sodio, 1146 Indicadores, 1146 índigo carmín, 1146 Indol,1146 Inhibidor de la ribonucleasa, 1147 Inosina, 1147 Inositol, 1147 4-lsobutilacetofenona, 1147 N-Isobutilpiperidona, 1147

/-31

Isocianato de fenilo, 1147 Isocianato de (R)-( +)-alfa-metilbenzilo, 1147 Isomaltotriosa, 1147 Isooctano, 1147 Isopropilamina, 1147 Isoramnetina, 1147 Isotiocianato de guanidina, 1147 Kampferol,1147 Lactato de calcio, 1147 Lactosa, 1147 Lana de vidrio, 1147 Laurato de metilo, 1147 Lauril sulfato de sodio, 1148 Lignocerato de metilo, 1148 Linalool, 1148 Linoleato de metilo, 1148 Linolenato de metilo, 1148 L-Lisina, 1148 Magnesio, 1148 Maleato de bis(2-etilhexilo), 1148 Maltotriosa, 1148 Melamina, 1148 2-Mercaptoetanol, 1148 MercuíÍO, 1148 Metabisfulfito de potasio, 1148 Metabisulfito de sodio, 1148 Metaborato de litio, 1148 Metacrilato de butilo, 1148 Metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, 1148 Metacrilato de metilo, 1148 Metanol, 1148 Metanol anhidro, 1148 Metanol deuterado, 1148 Metanol exento de aldehídos, 1148 Metanol para espectrofotometría, 1148 Metaperyodato de sodio, 1148 Metenamina, 1148 Metil cloroformo, 1148 Metil etil cetona, 1148 Metil isobutil cetona, 1148 2-Metil-5-nitroimidazol, 1148 N-Metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida, 1148 4-Metil-2-pentanona, 1149 2-Metil-2-propil-1 ,3-propanodiol, 1149 Metil sulfóxido, 1149 Metilamina al 40 por ciento en agua, 1149 (S)-(-)-a-Metilbencil isocianato, 1149 4-Metilbenzofenona, 1149 3-0-Metilestrona, 1149 2-Metilpentano, 1149 4-Metilpentan-2-ol, 1149 N-Metilpirrolidina, 1149 7-Metoxicumarina, 1149 Metóxido de sodio, 1149 Metoxietanol, 1149 2-Metoxietanol, 1149 Mezcla de alizarina complejante y lantano, 1149 Mezcla de celulosa para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice con grupos amino químicamente unidos para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice dimetilsilanizada para cromatografía, 1149

1-32

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Espec-Espec

Especificaciones de reactivos (continuación) Mezcla de gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice octilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice para cromatografía, 1149 Mezcla de nicotina mida adenina dinucleótido fosfato-Y-trifosfatoadenosina, 1149 Microesferas de smce, 1149 Miristato de isopropilo, 1149 Miristato de metilo, 1149 Molibdato de amonio, 1149 Molibdato de sodio, 1149 Monobromuro de yodo, 1149 Monoclorhidrato de 2-cloroetilamina, 1150 Monoclorhidrato de o-fenantrolina monohidrato, 1150 Monocloruro de yodo, 1150 Monoetanolamina, 1150 Monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), 1150 Monóxido de plomo, 1150 Morfolina, 1150 Morina, 11 50 Naftaleno, 1150 1,3-Naftalenodiol, 1150 2,7 -Naftalenodiol, 1150 2-Naftil c1oroformiato, 1150 1-Naftilamina, 1150 1-Naftol, 11 50 2-Naftol, 1150 Naftol disulfonato de potasio, 1150 Naftol disulfonato de sodio, 1150 p-Naftolbenceína, 1150 iJ-Naftoquinona-4-sulfonato sódico, 1150 Naftoresorcinol, 1151 ¡J-Nicotinamida adenina dinucleótido, 1151 Ninhidrina, 1151 Níquel, 1151 Nitrato cérico amónico, 1151 Nitrato cúprico, 1151 Nitrato cúprico hidrato, 1151 Nitrato de amonio, 1151 Nitrato de bario, 11 51 Nitrato de bismuto pentahidrato, 1151 Nitrato de cadmio, 1151 Nitrato de calcio, 1151 Nitrato de cobalto, 1151 Nitrato de lantano hexahidrato, 1151 Nitrato de litio, 1151 Nitrato de magnesio, 1151 Nitrato de plata, 1151 Nitrato de plomo, 1151 Nitrato de potasio, 1151 Nitrato de sodio, 1151 Nitrato de tetrametilamonio, 1151 Nitrato de torio, 1151 Nitrato de zirconilo, 1151 Nitrato férrico, 1151 Nitrato mercúrico, 1151 Nitrato mercurioso dihidrato, 1151 Nitrito de butilo normal, 1151 Nitrito de potasio, 1151 Nitrito de sodio, 1151 5-Nitro-1 ,1 O-fenantrolina, 1151 4' -Nitroacetofenona, 1152 o-Nitroanilina, 1152

p-Nitroanilina, 1152 Nitrobenceno, 1152 4-(p-Nitrobencil)piridina, 1152 Nitroferricianuro de sodio, 1152 Nitrometano, 1152 1-Nitroso-2-naftol, 1152 Nonadecano, 1152 n-Nonilamina(1-aminononano), 1152 Nonil fenil polietilenglicol éter, 1152 Nonilfenoxipoli(etilenoxi)etanol, 1152 Nonoxinol-9, 1152 n-Octadecano, 1152 Octadecil silano, 1152 Octanofenona, 1152 1-0ctanol, 1152 1-0ctanosulfonato de sodio, 1152 (p-terc-Octilfenoxi)nonaetoxietanol, 1152 (p-terc-Octilfenoxi)polietoxietanol, 1152 Octoxinol 9, 1152 Oleato de metilo, 1152 Oligo desoxitimidina, 1153 Orcinol, 1153 Ortofenantrolina, 1153 Oxalato de amonio, 1153 Oxalato de sodio, 1153 ~,3'-Oxidipropionitrilo,1153 Oxido de aluminio lavado con ácido, 1153 Óxido de deuterio, 11 53 Óxido de escandio, 1153 Óxido de etileno en cloruro de metileno (50 mg/mL),1153 Óxido de lantano, 1153 qXido de lauril dimetil ami na , 1153 9xido de magnesio, 11 53 Oxido de magnesio para cromatografia , 1153 Óxido de mesitilo, 1153 qXido de plata, 1153 Oxido de trioctilfosfina, 11 54 Óxido mercúrico amarillo, 1154 Palmitato de metilo, 1154 Palmitato de retinilo, 1154 Pancreatina, 1154 Pantotenato de calcio dextrógiro, 1154 Papel absorbente inodoro, 1154 Papel de acetato de plomo, 11 54 Papel de filtro cuantitativo, 1154 Paraformaldehído, 1154 Pectato liasa, 11 54 Penicilinasa, 1155 Pentacianoaminoferrato trisódico, 1155 Pentacloruro de antimonio, 1155 Pentadecano, 1155 Pentano, 1156 2-Pentanona, 1156 1-Pentanosulfonato de sodio, 1156 1-Pentanosulfonato de sodio anhidro, 1156 Pentóxido de fósforo, 1156 Pentóxido de vale rico , 1156 Pepsina, 1156 Pepsina purificada, 1156 Peptona seca, 11 56 Perclorato de litio, 1156 Perclorato de magnesio anhidro, 1156 Perclorato de plomo, 1156 Perclorato de potasio, 1156 Perclorato de sodio, 1156 Perclorato de tetraetilamonio, 1156 Perlas de copolímero de estirenodivinilbenceno, 1156 Permanganato de potasio, 1157

Peroxidasa de rábano picante conjugada con IgG antirratón de cabra, 1157 Peróxido de hidrógeno, 1157 Peróxido de hidrógeno al 10 por ciento, 1157 Peróxido de hidrógeno al 30 por ciento sin estabilizar, 1157 Peróxido de hidrógeno al 50 por ciento en agua, 1157 Peróxido de sodio, 1157 Persulfato de amonio, 11 57 Persulfato de potasio, 1157 Peryodato de potasio, 11 57 2-Picolina, 1157 Piedra pómez, 1157 Piperazina, 1157 Piperidina, 1157 Pirazol, 1157 Pireno, 11 57 1-(2-Piridilazo)-2-naftol, 1157 4-(2-Piridilazo)resorcinol, 1157 Piridina, 1157 Piridina seca, 1157 Piroantimoniato de potasio, 1157 Pirofosfato de potasio, 1157 Pirofosfato de sodio, 1157 Pirogalol, 1157 Pirosulfato de potasio, 1157 Pirrol,1157 Pirrolidinditiocarbamato de amonio, 1157 Piruvato de sodio, 1157 Polidimetilosiloxano de 0,65 centistokes de viscosidad, 1158 Poliéster de succinato de dietilenglicol, 1158 Polietilenglicol 200, 1158 Polietilenglicol 600, 1158 Polietilenglicol 20000, 1158 Polímero de cloruro de trifluorovinilo, 1158 Polimetobromuro de 1,5-dimetil-1 ,5diazaundecametileno, 1158 Preparación de enzima sulfatasa, 1158 Preparación de proteasa alcalina bacteriana, 1158 Propiofenona, 1158 Propionaldehído, 1158 Proteinasa K de tritirraquio album, 1158 Pululanasa, 1158 Purina, 1159 Púrpura de m-cresol, 1159 Queroseno, 1159 Quinhidrona, 1159 Quinona, 1160 Rayón, 1160 Reactivo anti-A para tipificación de grupo sanguíneo, reactivo anti-B para tipificación de grupo sanguíneo y reactivo anti-AB para tipificación de grupo sanguíneo, 1160 Reactivo anti-D, 11 60 Reactivo anti-D (RhJ, 1160 Reactivo antiespumante, 1160 Reactivo de apareamiento iónico de sulfato ácido de tetrabutilamonio, 1160 Reactivo de drabkin, 1160 Reactivo de girard T, 1160 Reactivo de globulina antihumana, 1160 Reactivos cromatográficos, 1160

!ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Especificaciones de reactivos (continuación) Reineckato de amonio, 1160 Rellenos para cromatografía de líquidos de alta presión, 11 60 Resazurina (sódica), 1161 Resina de intercambio aniónico de divinilbenceno c1orometiladopoliestireno, 1161 Resina de intercambio aniónico de estirenodivinilbenceno, 1161 Resina de intercambio aniónico de estirenodivinilbenceno de malla 50 a 100, 1161 Resina de intercambio aniónico fuerte, levemente entrecruzada, en la forma de cloruro, 11 61 Resina de intercambio catiónico, 1161 Resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico, 1161 Resina de intercambio catiónico de carboxilato (forma sódica) (malla 50 a 100),1161 Resina de intercambio catiónico de estirenodivinilbenceno, 1161 Resina de intercambio catiónico estirenodivinilbenceno, fuertemente ácida, 1162 Resina de intercambio catiónico de poliestireno, 11 62 Resina de intercambio iónico, 1162 Rodamina 6G, 1162 Rodamina B, 1162 Rojo congo, 1162 Rojo de fenol sódico, 11 62 Rojo de metilo, 11 62 Rojo de rutenio, 1162 Rojo directo 80, 1162 Rosa de bengala sódico, 11 62 Sacarosa, 1163 Sacarosa polimérica ramificada, 1163 Safranina O, 1163 Sal de fast blue B, 1163 Sal de fast blue BB, 1163 Sal disódica del ácido cromotrópico, 1163 Sal disódica del ácido 3-(2-piridil)5,6-di(2furil)-l ,2,4-triazina-5',5"-disulfónico, 1163 Sal nitroso R, 1163 Sal sódica de octil sulfato, 1163 Sal sódica del ácido 1-butanosulfónico, 1163 Sal sódica del ácido octanosulfónico, 1163 Sal sódica del ácido 1-pentanosulfónico, 1163 Sales biliares, 1163 Salicilaldazina, 1164 Salicilaldehído, 1164 Salicilato de etilo, 1164 Salicilato de isopropilo, 1164 Salicilato de sodio, 1164 Sangre, 1164 Sebacato de bis(2-etilhexilo), 1164 Selenio, 1164 Selenito de sodio, 1164 Selenometionina, 1165 Silicato de magnesio activado, 1165 Silicato de magnesio para cromatografía, 1165 Sílice de diatomeas calcinado, 1165 Sílice silanizada, fundido-calcinada y lavada con ácido para cromatografía, 1165 Silicona (75 por ciento fenil, metil), 1165

Espec-Espec j:i-Sitosterol, 1165 Sodio, 1165 Solución de amoníaco diluida, 1165 Solución de formaldehído, 1165 Solución 1,0 M de hidróxido de cuprietilendiamina, 1165 Solución hidróxido de tetrametilamonio en metanol, 1165 Solución de hipoclorito de sodio, 1165 Solución de peróxido de hidrógeno, 1165 Solución isotónica de cloruro de sodio, 1165 Solución proteica estándar (8 g/dL), 1165 Soportes para cromatografía de gases, 1165 Sorbitol, 11 65 Subnitrato de bismuto, 1165 Sudán 111, 1165 Sudán IV, 1166 Sulfamato de amonio, 1166 Sulfamerazina, 1166 Sulfanilamida, 1166 Sulfatiazol sódico, 1166 Sulfato ácido de potasio, 1166 Sulfato ácido de sodio, 11 66 Sulfato ácido de tetrabutilamonio, 1166 Sulfato ácido de tetrahexilamonio, 1166 Sulfato cérico, 1166 Sulfato cérico amónico, 1166 Sulfato cúprico, 1166 Sulfato cúprico anhidro, 1166 Sulfato de adenina, 1166 Sulfato de aluminio y potasio, 1166 Sulfato de amonio, 1166 Sulfato de amonio ferroso, 1166 Sulfato de anilina, 1166 Sulfato de brucina, 11 66 Sulfato de calcio, 11 66 Sulfato de cinc heptahidrato, 1167 Sulfato de cromo y potasio dodecahidrato, 1167 Sulfato de estricnina, 1167 Sulfato de hidrazina, 1167 Sulfato de iobenguano, 1167 Sulfato de litio, 1167 Sulfato de magnesio, 1167 Sulfato de magnesio anhidro, 1167 Sulfato de p-metilaminofenol, 1167 Sulfato de níquel, 1167 Sulfato de níquel(lI) heptahidrato, 1167 Sulfato de potasio, 1167 Sulfato de sodio, 1167 Sulfato de sodio anhidro, 1167 Sulfato de sodio decahidrato, 1167 Sulfato de vanadilo, 1167 Sulfato férrico, 1167 Sulfato férrico amónico, 1168 Sulfato ferroso, 1168 Sulfato mercúrico, 1168 Sulfito de sodio, 1168 Sulfito de sodio anhidro, 1168 p-Sulfofenilazocromotropato de sodio, 1168 Sulfuro de hidrógeno, 1168 Sulfuro de sodio, 1168 Sustrato cromogénico para la prueba amidolítica, 11 68 Tartrato de sodio, 1168 Tartrato de sodio y potasio, 1168 Teflón, 1168 Telurito de potasio, 1168

1-33

Teobromina, 1168 Tetraacetato de plomo, 1169 Tetrabromofenolftaleinato de etilo, 1169 2',4',5',7'-Tetrabromofluoresceína, 1169 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina marcado con' lC, 1169 2,3,7,8-Tetraclorodibenzofurano marcado con "c, 1169 1,1 ,2,2-Tetracloroetano, 1169 Tetracloruro de carbono, 1169 Tetracloruro de titanio, 1169 Tetracosano, 1169 Tetradecano, 1169 Tetraetilenglicol, 1169 Tetraetilenpentamina, 1169 Tetrafenilborato de sodio, 1169 Tetrafenilboro de sodio, 1169 Tetrafluoroborato de pnitrobencenodiazonio, 1169 Tetrahidrofurano, 1169 Tetrahidrofurano exento de peróxido, 1169 Tetrahidrofurano sin estabilizantes, 1169 N-(2-Tetrahidrofuroil)piperazina, 1169 1,2,3,4-Tetrahidronaftaleno, 1170 Tetrametilbencidina, 1170 4,4'-Tetrametildiaminodifenilmetano, 1170 Tetrametilsilano, 1170 Tetróxido de osmio, 1170 Tierra de diatomeas, 11 70 Tierra de diatomeas fundida-calcinada, 1170 Tierra de diatomeas silanizada, 1170 Tierra de fuller para cromatografía, 1170 Tierra silanizada y lavada con ácido-base para cromatografía, 1170 Tierra silícea para cromatografía, 11 70 Tierra silícea silanizada para cromatografía, 1170 Timidina, 1170 Timol,1170 Tinción de Wright, 1170 Tioacetamida, 11 70 Tiocianato de amonio, 1170 Tiocianato de potasio, 1170 Tiocianato mercúrico, 1170 2,2'-Tiodietanol, 1170 Tioglicolato de sodio, 1170 Tiosulfato de sodio, 1171 Tiourea, 1171 Tiroglobulina, 1171 L-Tirosina disódica, 1171 L-Tiroxina sódica, 1171 o-Tolidina, 1171 Tolualdehído, 1171 p-Tolualdehído, 1171 Tolueno, 1171 o-Toluidina, 1171 p-Toluidina, 1171 Tornasol, 1171 Transcriptasa inversa, 1171 n-Triacontano, 1171 2,4,6-Triilmino-5-nitrosopirimidina, 1171 Tributirina, 1171 Tricloridrato de 2'-(4-hidroxfenil)-5-(4metil-1-piperazinil)-2,5'-bi-1 Hbenzimidazol pentahidrato, 1171 Tricloroetano, 11 71 Triclorofluorometano, 1171 Triclorotrifluoroetano, 1172

1-34

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Espec-Etacr

Especificaciones de reactivos (continuación)

Tricloruro de antimonio, 11 72 Tricloruro de titanio, 1172 n-Tricosano, 1172 Trietanolamina, 1172 Trietilamina, 1172 Trietilendiamina, 1172 Trietilenglicol, 11 72 1, 3,5-Trifenilbenceno, 11 72 Trifenilmetano, 1172 Trifenilmetanol, 1172 2,2,2-Trifluoroetanol, 1172 2,2,2-Trifluoroetildifluorometil éter, 1172 5-(Trifluorometil)uracilo, 1172 o,o,n-Trifluoro-p-cresol, 1172 Trifluoruro de boro, 1172 Trifluoruro de boro al 14% en metanol, 1172 Trimetilclorosilano, 11 72 2,2,4-Trimetilpentano, 1172 2,4,6-Trimetilpiridina, 1172 N-(Trimetilsilil)-imidazol, 11 72 3-(Trimetilsilil)-1-propano sulfonato de sodio, 1173 Trinitrofenol, 1173 Trióxido de arsénico, 1173 Trióxido de cromo, 1173 L-Triptófano, 1173 Triptona, 1173 Tris(2-aminoetil)amina, 1173 Tris (hidroximetil)aminometano, 1173 N-Tris(hidroximetil)metilglicina, 1173 Trombina humana, 1173 Tromboplastina, 1173 Trometamina, 1173 Tropeolina 00, 11 73 Tropina, 11 73 Tuberculina, derivado proteico purificado (tuberculina PPO), 1173

Tubo detector de amoníaco, 11 73 Tubo detector de cloro, 1173 Tubo detector de dióxido de azufre, 1173 Tubo detector de dióxido de carbono, 1173 Tubo detector de dióxido de nitrógenoóxido nítrico, 1173 Tubo detector de monóxido de carbono, 1174 Tubo detector de olefina, 1174 Tubo detector de sulfuro de hidrógeno, 1174 Tubo detector de vapor de agua, 1174 Tungstato de sodio, 1174 Uracilo, 1174 Urea, 1174 Uretano, 1174 Uridina, 1174 Valerofenona, 11 74 Vanadato de amonio, 1174 Vaselina líquida, 1174 Verde brillante, 1174 Verde de malaquita G, 1174 Verde de metilo, 11 74 2-Vinilpiridina, 1174 Vinilpirrolidinona, 1174 Violeta de p-yodonitrotetrazolio, 1175 Xantidrol, 1175 Xantina, 1175 Xileno, 11 75 m-Xileno, 1175 o-Xileno, 1175

p-Xileno, 1175 Xileno cianol FF, 1175 Xilosa, 1175 Yodato de potasio, 1175 Yodato de sodio, 1175 Yodo, 1175 Yodoetano, 11 75 Yoduro de 1-etilquinaldinio, 1175 Yoduro de isopropilo, 1175 Yoduro de metilo, 1175 Yoduro de potasio, 1175 Yoduro de tetrabutilamonio, 1175 Yoduro mercúrico rojo, 1175

Espectinomicina Clorhidrato de espectinomicina, 3422 Espectinomicina para suspensión inyectable, 3422 Espectrofotometría y dispersión de luz (851) , 444 Espectrometría de masas (736), 344 Espectroquímica de plasma (730), 338 Espectroscopía en el infrarrojo cercano (1119),783 Espectroscopía raman (1120), 789 Espino Hojas con flores de espino blanco, 1430 Hojas con flores de espino blanco en polvo, 1433 Espironolactona, 3423 Espironolactona, tabletas, 3424 Espironolactona e hidroclorotiazida, tabletas, 3424 Espolvorear Polvo absorbible para espolvorear, 3425 Estabilidad farmacéutica (1150), 838 Estándar Estándar certificado de aire-helio, 1137 Estándar certificado de albúmina sérica bovina al 7 por ciento, 11 37 Estándar certificado de óxido nitroso, 1137 Estándar certificado de oxígeno-helio, 1137 Estándar de pesos moleculares proteínicos, 1137 Estándares Estándares de pesos moleculares de polisacáridos, 11 37 Estándares de pululano de peso molecular (PM) 5800, 23 700 Y 100 000, 1137 Estándares de referencia USP (11) , 42 Estannoso Cloruro estannoso, 1129, 1981 Cloruro estannoso solución ácida SR, 1182 Cloruro estannoso, solución ácida concentrada SR, 1182 Fluoruro estannoso, 3426 Fluoruro estannoso, gel, 3427 Estanozolol, 3428 Estanozolol, tabletas, 3428 Estaño, 1137 Estaquiosa hidrato, 1137 Estavudina, 3429 Estavudina, cápsulas, 3430 Estavudina para solución oral, 3432 Esteárico Ácido esteárico, 1108, 1982 Ácido esteárico purificado, 1985 Estearílico Alcohol estearílico, 1985

Estearilo Fumarato sódico de estearilo, 1985 Estearoilo Polioxilglicéndos de estearoilo, 1987 Éster aminoetílico del áCido dlfenilborírllco 1137 Éster etílico de N-acetil-L-tirosina, 1137 Éster isopropílico del ácido 4hidroxibenzoico, 1137 Ésteres Ésteres etílicos de ácidos omega-3, 4598

Estéril Agua estéril para inhalación, 2288 Agua estéril para inyección, 2289 Agua estéril para irrigación, 2289 Agua purificada estéril, 2290 Etilsuccinato de eritromicina estéril, 3409 Gluceptato de eritromicina estéril, 3413 Lactobionato de eritromicina estéril, 341 3

Esterilización y garantía de esterilidad de artículos farmacopeicos (1211),951 Esterilización-indicadores e integradores químicos y fisicoquímicos (1209) , 949 Estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico (786), 363 Estoraque, 3433 Estradiol, 3433 Benzoato de estradiol, 3443 Cipionato de estradiol, 3444 Cipionato de estradiol, inyección, 3445 Estradiol, crema vaginal, 3434 Estradiol, implantes, 3435 Estradiol, insertos vaginales, 3435 Estradiol, suspensión inyectable, 3438 Estradiol, tabletas, 3439 Estradiol y acetato de noretindrona, tabletas, 3440 Sistema transdérmico de estradiol, 3437 Valerato de estradiol, 3445 Valerato de estradiol, inyección, 3446 Estreptomicina Estreptomicina, inyección, 3447 Estreptomicina para inyección, 3447 Sulfato de estreptomicina, 3448 Estriol, 3449 Estrógenos Estrógenos conjugados, 3449 Estrógenos conjugados tabletas, 3452 Estrógenos esterificados, 3453 Estrógenos esterificados, tabletas, 3454 Estrona, 3454 Estrona, inyección, 3455 Estrona, suspensión inyectable, 3456 Estricnina Sulfato de estricnina, 1167 Estroncio Acetato de estroncio, 1104 Cloruro de estroncio Sr 89, inyección, 3456 Hidróxido de estroncio, 1145 Estropipato, 3458 Estropipato, crema vaginal, 3458 Estropipato, tabletas, 3459 Etacrinato Etacrinato sódico para inyección, 3460 Etacrínico Ácido etacrínico, 3461

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Etacrínico (continuación) Ácido etacrínico, tabletas, 3461 Etambutol Clorhidrato de etambutol, 3462 Clorhidrato de etambutol, tabletas, 3464 Rifampín, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol, tabletas, 5061 Etanosulfónico Ácido etanosulfónico, 1108 Etclorvinol, 3465 Etclorvinol, cápsulas, 3465 Éter, 1138, 3466 1-C1oro-2,2,2-trifluoroetilclorodifluorometil éter, 1127 Éter absoluto, 1138 Éter butílico, 1138 Éter de petróleo, 11 38 Éter de petróleo para cromatografía, 1138 Éter difenílico, 1138 Éter diisopropílico, 1138 Éter etílico, 1138 Éter etílico anhidro, 1138 Éter exento de peróxidos, 1138 Éter fenílico, 11 38 Éter isopropílico, 1138 Éter laurílico de polioxil (23), 1138 Éter metílico de dietilenglicol, 11 38 Éter monoetílico de etilenglicol, 1138 Éter nonilfenólico polioxietilenado, 1138 Éter polioxil 20 ceteoestearílico, 2129 Éter polioxil estearílico, 2126 Éter polioxil laurílico, 2126 Éter polioxil 10 oleílico, 2128 Etidio Bromuro de etidio, 1121 Etidronato Etidronato disódico, 3467 Etidronato disódico, tabletas, 3468 Etil Etil maltol, 1987 Etil vainillina, 1988 Etilaminopropiofenona Clorhidrato de 2-etilaminopropiofenona, 1125 Etilbenceno, 1138 4-Etilbenzaldehído, 1138 Etilcelulosa, 1988 Etilcelulosa, dispersión acuosa, 1990 Etilcelulosa Etilceluosa, dispersión de Tipo B, 1990 Etilendiamina, 1138, 3469 Etilendiaminotetraacetato Etilendiaminotetraacetato disódico, 1138 Etilendiaminotetraacetato tetrasódico, 1138 Etilenglicol, 1138 Copolímero de injerto de etilenglicol y alcohol vinílico, 1994 Estearatos de etilenglicol, 1996 Etileno Dicloruro de etileno, 11 32 Óxido de etileno en cloruro de metileno (50 mg!mL),1153 N-Etilmaleimida, 1138 Etilo Acetato de etilo, 1105, 1997 Acrilato de etilo, 1112 Araquidato de etilo, 1117 Benzoato de etilo, 1119 Cianoacetato de etilo, 1124 Cloruro de etilo, 3469

Etacr-Extra Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, 2079 Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo parcialmente neutralizado, 2081 Dispersión de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, 2080 Dispersión de copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, 1998 üleato de etilo, 1998 Salicilato de etilo, 11 64 Tetrabromofenolftaleinato de etilo, 1169 Tetrabromofenolftaleinato de etilo SR, 1187 Etilparabeno, 1999 Etilquinaldinio Yoduro de 1-etilquinaldinio, 1175 Etinilestradiol, ver Etinil Estradiol, 3469, 3469 Acetato de noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4571 Desogestrel y etinil estradiol, tabletas, 3124 Diacetato de etinodiol y etinil estradiol, tabletas, 3473 Etinil estradiol, tabletas, 3470 Levonorgestrel y etinil estradiol, tabletas, 4109 Noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4567 Norgestimato y etinil estradiol, tabletas, 4576 Norgestrel y etinil estradiol, tabletas, 4579 Etinodiol Diacetato de etinodiol, 3472 Diacetato de etinodiol y etinil estradiol, tabletas, 3473 Diacetato de etinodiol y mestranol, tabletas, 3473 Etiodado Aceite etiodado, inyección, 3474 Etionamida, 3475 Etionamida, tabletas, 3475 Etiquetado de ingredientes inactivos (1091), 739 Etodolac, ver Etodolaco, 3476 Etodolaco, 3476 Etodolaco, cápsulas, 3477 Etodolaco, tabletas, 3477 Etodolaco, tabletas de liberación prolongada, 3478 Etomidato, 3480 Etomidato, inyección, 3481 Etopabato, 3483 Etopósido, 3484 Etopósido, cápsulas, 3485 Etopásido, inyección, 3486 Etosuximida, 3487 Etosuximida, cápsulas, 3487 Etosuximida, solución oral, 3488 Etotoína, 3489 Etotoína, tabletas, 3491 4'-Etoxiacetofenona, 11 38 2-Etoxietanol, 1139 Eucaliptol, 3491 Eugenol, 3492 Evaluación de la seguridad viral en productos biotecnológicos obtenidos de líneas celulares de origen humano o animal (1050),604 Evaluación de desempeño del producto farmacéutico-biodisponibilidad, bioequivalencia y disolución (1090), 732 Evaluación in vivo e in vitro de formas farmacéuticas (1088), 725

1-35

Examen microbiológico de productos no estériles: criterios de aceptación para preparaciones farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico (1111), 756 Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de microorganismos especificos (62), 63 Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de recuento microbiano (61),59 Excipientes Excipientes farmacéuticos a granelcertificado de análisis (1080), 703 Excipientes USP y NF, agrupados por categoría, 1831 Comités de expertos de la USP y del Dietary Supplements Compendium, xvi Comités de expertos de la USP y del Pharmacists' Pharmacopeia, xvi

Extracto Cimicífuga racemosa, extracto en polvo, 1365 Extracto de belladona, 2551 Extracto de belladona, tabletas, 2552 Extracto de boswelia serrata, 1328 Extracto de carne, 1139 Extracto de cáscara sagrada, 2774 Extracto de ciruelo africano, 1377 Extracto de guggul nativo, 1486 Extracto de guggul purificado, 1487 Extracto de levadura, 1139 Extracto de pino marítimo, 1519 Extracto de pi retro , 481 9 Extracto de serenoa, 1587 Extracto de tomate con licopeno, 1502 Extracto en polvo de agnocasto, 1301 Extracto en polvo de ajo, 1306 Extracto en polvo de andrografis, 1314 Extracto en Polvo de Arándano ver Extracto en Polvo de Mirtillo, 1539 Extracto en polvo de bacopa, 1325 Extracto en polvo de cardo mariano, 1344 Extracto en polvo de castaño de indias, 1350 Extracto en polvo de centella asiatica, 1354 Extracto en polvo de coleus forskohlii, 1383 Extracto en polvo de cúrcuma, 1401 Extracto en polvo de eleuterococo, 1409 Extracto en polvo de equinácea angustifolia, 1415 Extracto en polvo de equinácea pálida, 1420 Extracto en polvo de equinácea purpúrea, 1424 Extracto en polvo de hidroxicitrato de garcinia, 1441 Extracto en polvo de gingko, 1457 Extracto en polvo de ginseng americano, 1463 Extracto en polvo de ginseng asiático, 1471 Extracto en polvo de hidrastis, 1492 Extracto en polvo de hierba de San Juan, 1571 Extracto en polvo de hojas del árbol de nuez de malabar, 1514 Extracto en polvo de ¡soflavonas de soja, 1591 Extracto en polvo de mirtillo, 1539

1-36

Extra-Fenox

Extracto (continuación) Extracto en polvo de ortiga, 1553 Extracto en polvo de raíz de orovale, 1548 Extracto en polvo de regaliz, 1567 Extracto en polvo de té verde descafeinado, 1597 Extracto en polvo de trébol rojo, 1603 Extracto en polvo de valeriana, 1613 Extracto fluido aromático de cáscara sagrada, 2776 Extracto fluido de ajo, 1308 Extracto fluido de cáscara sagrada, 2775 Extracto fluido de cimicífuga racemosa, 1367 Extracto fluido de sen, 5134 Extracto líquido de regaliz, 2166 Uña de gato, extracto en polvo, 1447

Extractos botánicos (565), 242

F F 18 Fludesoxiglucosa F 18, inyección, 3613 Fluorodopa F 18, inyección, 3638 Fluoruro de sodio F 18, inyección, 3645 Factor Complejo factor IX, 3493 Factor de crecimiento del fibroblasto-2, 1139 Factor X. (factor X activado) para la prueba de antifactor X., 1139 Factores de crecimiento y citokinas usados en la fabricación de terapia celular (92), 110 Famotidina, 3493 Famotidina, inyección, 3493 Famotidina para suspensión oral, 3495 Famotidina, tabletas, 3496 Fármacos para tomografía de emisión de positrones para uso en preparaciones magistrales, investigación clínica y estudios científicos (823),432 Fases para cromatografía de gases, 1140 Fast green FCF, 1140 Fehling Solución de Fehling SR, 1186 Felodipino, 3498 Felodipino, tabletas de liberación prolongada, 3499 Fenacetina, 1140 Fenantrolina 1,10-Fenantrolina, 1140 Monoc\orhidrato de o-fenantrolina monohidrato, 1150 Fenazona, ver Antipirina, 2454 Fenazopiridina Clorhidrato de fenazopiridina, 3502 Clorhidrato de fenazopiridina, tabletas, 3503 Fenbendazol, 3504 Fendimetrazina Tartrato de fendimetrazina, 3505 Tartrato de fendimetrazina, cápsulas, 3506 Tartrato de fendimetrazina, tabletas, 3506

¡ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Fenelzina Sulfato de fenelzina, 3507 Sulfato de fenelzina, tabletas, 3508 2-Fenilacetamida, 1140 Fenilalanina Fenilalanina, 3509 d/-Fenilalanina, 1140 Fenilbutazona, 3509 Fenilbutazona, bolos, 3510 Fenilbutazona, inyección, 3511 Fenilbutazona, tabletas, 3511 Fenilefrina Antipirina, benzocaína y clorhidrato de fenilefrina, solución ótica, 2455 Bitartrato de fenilefrina, 3512 Clorhidrato de fenilefrina, 351 3 Clorhidrato de fenilefrina, gel nasal, 3514 Clorhidrato de fenilefrina, inyección, 3514 Clorhidrato de fenilefrina, solución nasal, 3515 Clorhidrato de fenilefrina, solución oftálmica, 3515 Clorhidrato de isoproterenol y bitartrato de fenilefrina, aerosol para inhalación, 4010 Fenilendiamina Clorhidrato de p-fenilendiamina, 1125 Diclorhidrato de N,N-dimetil-pfenilendiamina, 1131 Dic\orhidrato de o-fenilendiamina, 1131 Diclorhidrato de p-fenilendiamina, 1131 Feniletílico Alcohol feniletílico, 3516 3-Fenilfenol, 1140 Fenolftaleína Fenolftaleína SR, 1183 Fenilglicina, 1140 Fenilhidrazina, 1140 Acetato de fenilhidrazina SR, 1180 Clorhidrato de fenilhidrazina, 1126 Fenilhidrazina-ácido sulfúrico SR, 1183 Fenilmercurio Acetato de fenilmercurio, 2000 Nitrato de fenilmercurio, 2001 Fenilmetilsulfonilo Fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 1141 Fenilo Isocianato de fenilo, 1147 Fenilpropanolamina Bitartrato de fenilpropanolamina, 3516 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2251 Clorhidrato de fenilpropanolamina, 3517 Clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas, 3518 Clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas de liberación prolongada, 3518 Clorhidrato de fenilpropanolamina, solución oral, 3519 Clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas, 3520 Clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas de liberación prolongada, 3520 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, cápsulas de liberación prolongada, 3010 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas de liberación prolongada, 3011

Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2255 Feniltoloxamina Citrato de feniltoloxamina, 3521 Feniramina Clorhidrato de nafazolina y maleato de feniramina, solución oftálmica, 4455 Maleato de feniramina, 3521 Fenitoína, 3522 Fenitoína, suspensión oral, 3523 Fenitoína, tabletas masticables, 3524 Fenitoína sódica, 3525 Fenitoína sódica de acción inmediata, cápsulas, 3526 Fenitoína sódica de acción prolongada, cápsulas, 3526 Fenitoína sódica, inyección, 3529 Fenmetrazina Clorhidrato de fenmetrazina, 3530 Clorhidrato de fenmetrazina, tabletas, 3531 Fenobarbital, 3532 Fenobarbital sódico, 3533 Fenobarbital sódico, inyección, 3534 Fenobarbital sódico para inyección, 3534 Fenobarbital, solución oral, 3532 Fenobarbital, tabletas, 3533 Teofilina, clorhidrato de efedrina y fenobarbital, tabletas, 5309 Fenofibrato, 3535 Fenofibrato, cápsulas, 3536 Fenol, 1140, 3538 Alcohol-fenol SR, 1181 Fenol alcanforado, gel tópico, 3539 Fenol alcanforado, solución tópica, 3539 Fenol licuado, 3540 Fenol SR, 1183 Hierro-fenol SR, 1184 Rojo de fenol, 11 77 Rojo fenol de pH 4,7 SR, 1186 Rojo fenol SR, 1186 Fenoldisulfónico Ácido fenoldisulfónico SR, 1180 Fenoldopam Mesilato de fenoldopam, 3540 Mesilato de fenoldopam, inyección, 3542 Fenolftaleína, 11 76 Papel de fenolftaleína, 1177 Fenolsulfonftaleína, 1140, 2001 Fenoprofeno Fenoprofeno cálcico, 3543 Fenoprofeno cálcico, cápsulas, 3544 Fenoprofeno cálcico, tabletas, 3545 Fenoxibenzamina Clorhidrato de fenoxibenzamina, 1126, 3546 Clorhidrato de fenoxibenzamina, cápsulas, 3546 Fenoxibenzoico Ácido 3-fenoxibenzoico, 1109 Fenoxietanol Fenoxietanol, 2002 2-Fenoxietanol, 1140 Fenoximetil penicilina, ver Penicilina V, 4758 Fenoximetilpenicilina, ver Penicilina V, 4758

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Fensuximida, 3548 Fensuximida, cápsulas, 3548 Fentanilo, 3549 Citrato de lentanilo, 3550 Citrato de lentanilo, inyección, 3551 Fentermina Clorhidrato de fentermina, 3551 Clorhidrato de fentermina, cápsulas, 3552 Clorhidrato de fentermina, tabletas, 3552 Fentolamina Mesilato de fentolamina, 3553 Mesilato de fentolamina para inyección, 3554 Férrica Sacarosa férrica, inyección, 3555 Férrico Citrato férrico amónico, 2420 Citrato férrico amónico para solución oral, 2420 Cloruro férrico, 1129 Cloruro férrico SC, 1180 Cloruro férrico SR, 1182 Cloruro férrico ácido SR, 1182 Nitrato férrico, 1151 Óxido férrico, 2003 Subsulfato férrico, solución, 3557 Sulfato férrico, 1167, 3558 Sulfato férrico amónico, 1168 Ferrocifeno, 1140 Ferroina Ferroina SR, 1183 Ferroso Fumarato ferroso, 3558 Fumarato ferroso, tabletas, 3560 Fumarato ferroso y docusato sódico, tabletas de liberación prolongada, 3561 Gluconato ferroso, 3562 Gluconato ferroso, cápsulas, 3564 Gluconato ferroso, solución oral, 3565 Gluconato ferroso, tabletas, 3566 Sulfato ferroso, 1168, 3567 Sulfato ferroso ácido SR, 1187 Sulfato ferroso, jarabe, 3568 Sulfato ferroso seco, 3570 Sulfato ferroso, solución oral, 3569 Sulfato ferroso SR, 1187 Sulfato ferroso, tabletas, 3569 Ferúlico Ácido ferúlico, 1109 Ferumoxidas Ferumoxidas, inyección, 3571 Ferumoxsilo Ferumoxsilo, suspensión oral, 3574 Fexofenadina Clorhidrato de fexofenadina, 3574 Clorhidrato de fexofenadina, cápsulas, 3576 Clorhidrato de fexofenadina, tabletas, 3577 Clorhidrato de fexofenadina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas de liberación prolongada, 3580 Fibroblastos Sustituto dérmico crioconservado derivado de fibroblastos humanos, 5241 Sustituto dérmico temporal derivado de fibroblastos humanos, 5246 Finasterida, 3586 Finasterida, tabletas, 3587 Finura de polvos (811), 423 Fisostigmina, 3588 Salicilato de fisostigmina, 3588

Fensu-Fluta

Salicilato de fisostigmina, inyección, 3588 Salicilato de fisostigmina, solución oftálmica, 3589 Sulfato de fisostigmina, 3589 Sulfato de fisostigmina, ungüento oftálmico, 3590 Fitomenadiona, ver Fitonadiona, 3590 Fitonadiona, 3590 Fitonadiona, emulsión inyectable, 3591 Fitonadiona, tabletas, 3592 Flavoxato Clorhidrato de flavoxato, 3592 Clorhidrato de flavoxato, tabletas, 3594 Flecainida Acetato de flecainida, 3595 Acetato de flecainida, suspensión oral, 3596 Acetato de Ilecainida, tabletas, 3597 Floroglucinol, 1140 Floroglucinol SR, 1183 Floxina B, 1140 Floxuridina, 3598 Floxuridina para inyección, 3599 Flucitosina, 3599 Flucitosina, cápsulas, 3600 Flucitosina, suspensión oral, 3601 Fluconazol, 3601 Fluconazol, inyección, 3603 Fluconazol, tabletas, 3607 Fludarabina Fosfato de fludarabina, 3608 Fosfato de fludarabina, inyección, 3611 Fosfato de fludarabina para inyección, 3610 Fludesoxiglucosa Fludesoxiglucosa F 18, inyección, 3613 Fludrocortisona Acetato de fludrocortisona, 3614 Acetato de fludrocortisona, tabletas, 3615 Fludroxicortida, ver Flurandrenolida, 3654 Flufenazina Clorhidrato de flufenazina, 3616 Clorhidrato de flufenazina, elíxir, 3617 Clorhidrato de flufenazina, inyección, 3617 Clorhidrato de flufenazina, solución oral, 3618 Clorhidrato de flufenazina, tabletas, 3618 Decanoato de flulenazina, 3619 Decanoato de flufenazina, inyección, 3619 Enantato de flufenazina, 3620 Enantato de flufenazina, inyección, 3621 Fluidez de polvos (1174),881 Fluido Fluido gástrico simulado SR, 1183 Fluido intestinal simulado SR, 1183 Flumazenil, 3621 Flumazenil, inyección, 3622 Flumazenil C 11, inyección, 2740 Flumetasona Pivalato de flumetasona, 3624 Pivalato de flumetasona, crema, 3624 Flunisolida, 3625 Flunisolida, solución nasal, 3626 Flunixino Flunixino meglumínico, 3627 Flunixino meglumínico, gránulos, 3627 Flunixino meglumínico, inyección, 3628 Flunixino meglumínico, pasta, 3629 Fluocinolona Acetónido de fluocinolona, 3629 Acetónido de f1uocinolona, crema, 3630 Acetónido de fluocinolona, solución tópica, 3630

1-37

Acetónido de fluocinolona, ungüento, 3631 Sulfato de neomicina y acetónido de fluocinolona, crema, 4491 Fluocinónida, 3632 Fluocinónida, crema, 3632 Fluocinónida, gel, 3633 Fluocinónida, solución tópica, 3633 Fluocinónida, ungüento, 3634 Fluorenilmetilo C1oroformiato de 9-fluorenilmetilo, 1127 Fluoreno, 1140 Fluorescamina, 1140 Fluoresceína, 3635 Fluoresceína, inyección, 3635 Fluoresceína sódica, 1141, 3636 Fluoresceína sódica, tiras oftálmicas, 3636 Fluoresceína sódica y clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 3637 Fluoresceína sódica y clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 3638 Fluorhídrico Ácido fluorhídrico, 1109 4' -Fluoroacetofenona, 1141 Fluorodopa Fluorodopa F 18, inyección, 3638 Fluorometolona, 3640 Acetato de fluorometolona, 3642 Fluorometolona, crema, 3641 Fluorometolona, suspensión oftálmica, 3641 Sulfato de neomicina y fluorometolona, ungüento, 4492 Tobramicina y acetato de fluorometolona, suspensión oftálmica, 5417 Fluorouracilo, 3643 Fluorouracilo, crema, 3644 Fluorouracilo, inyección, 3645 Fluorouracilo, solución tópica, 3645 Fluoxetina Clorhidrato de fluoxetina, 3651 Fluoxetina, cápsulas, 3646 Fluoxetina, cápsulas de liberación retardada, 3647 Fluoxetina, solución oral, 3649 Fluoxetina, tabletas, 3650 Olanzapina y fluoxetina, cápsulas, 4592 Fluoximesterona, 3652 Fluoximesterona, tabletas, 3653 Flurandrenolida, 3654 Flurandrenolida, cinta, 3655 Flurandrenolida, crema, 3655 Flurandrenolida, loción, 3656 Flurandrenolida, ungüento, 3657 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, crema, 4489 Sulfato de neomicina y Ilurandrenolida, loción, 4489 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, ungüento, 4489 Flurazepam Clorhidrato de flurazepam, 3657 Clorhidrato de f1urazepam, cápsulas, 3658 Flurbiprofeno, 3659 Flurbiprofeno, tabletas, 3660 Flurbiprofeno sódico, 3660 Flurbiprofeno sódico, solución oftálmica, 3661 Flutamida, 3662 Flutamida, cápsulas, 3663

1-38

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Fluti-Gelat

Fluticasona Propionato de fluticasona, 3664 Propionato de fluticasona, atomizador nasal, 3666 Propionato de fluticasona, crema, 3669 Propionato de fluticasona, ungüento, 3670 Fluvastatina Fluvastatina, cápsulas, 3672 Fluvastatina sódica, 3673 Fluvoxamina Maleato de fluvoxamina, 3675 Maleato de fluvoxamina, tabletas, 3576 Fólico Ácido fólico, 3679 Ácido fólico, inyección, 3680 Ácido fólico, tabletas, 3680 Folinato cálcico, ver Leucovorina cálcica, 4083 Folin-Ciocalteu para fenoles SR, 1183 Formaldehído Ácido sulfúrico-formaldehído SR, 1181 Formaldehído, solución, 3681 Formaldehído SR, 1183 Formamida, 1141 Formamida anhidra, 1141 Formas farmacéuticas (1151) , 840 Fórmico Ácido fórmico, 1109 Ácido fórmico al 96 por ciento, 1109 Ácido fórmico anhidro, 1109 Formoterol Fumarato de formoterol, 3681 Foscarnet Foscarnet sódico, 3683 Fosfato Fosfato disódico, 1142 Solución amortiguadora de fosfato, 11 79 Fosfenitoína Fosfenitoína sódica, 3686 Fosfenitoína sódica, inyección, 3687 Fosfolípidos Fosfolípidos de huevo, 2029 Fosfomolíbdico Ácido fosfomolibdico, 1109 Ácido fosfomolibdico SR, 1181 Fosfórico Ácido fosfórico, 1109, 2004 Ácido fosfórico diluido, 2004 Fluoruro de sodio y ácido fosfórico, gel, 5173 Fósforo Fósforo rojo, 1142 Pentóxido de fósforo, 1156 Fosforoso Ácido fosforoso, 11 09 Fosfotúngstico Ácido fosfotúngstico, 1109 Ácido fosfotúngstico SR, 1181 Fosinopril Fosinopril sódico, 3688 Fosinopril sódico, tabletas, 3690 Fosinopril sódico e hidroclorotiazida, tabletas, 3691 Friabilidad de las tabletas (1216), 955 Fructosa, 3694 Fructosa, inyección, 3694 Fructosa y cloruro de sodio, inyección, 3695 o-Ftalaldelhído, 1142

Ftalato Solución amortiguadora ácida de ftalato, 1179 Solución amortiguadora neutralizada de ftalato, 11 79 Ftalazina, 1142 Ftálico Ácido ftálico, 1109 Ftalimida, 1142 Fucsina Fucsina-ácido sulfuroso SR, 1183 Fucsina básica, 1142, 3695 Fucsina-pirogalol SR, 1183 Fuerza de ruptura de las tabletas (1217),956 Funcionarios (2010-2015), xii Fulvestrant, 3696 Fumárico Ácido fumárico, 2005 Furazolidona, 3697 Furazolidona, suspensión oral, 3698 Furazolidona, tabletas, 3698 Furfural, 1142 Furosemida, 3699 Furosemida, inyección, 3699 Furosemida, solución oral, 3700 Furosemida, tabletas, 3701

G Ga Citrato de galio Ga 67, inyección, 3726 Gabapentina, 3703 Gabapentina, cápsulas, 3704 Gabapentina, tabletas, 3706 Gadodiamida, 3707 Gadodiamida, inyección, 3710 Gadolinio Acetato de gadolinio (Gd 111) hidrato, 1105 Gadopentetato Gadopentetato dimeglumínico, inyección, 3711 Gadoteridol, 3713 Gadoteridol, inyección, 3715 Gadoversetamida, 3716 Gadoversetamida inyección, 3719 Galactosa, 2005 Galagenina, 2006 Galamina Trietyoduro de gala mina, 3720 Trietyoduro de galamina, inyección, 3720 Galantamina Bromhidrato de galantamina, 3721 Galantamina, tabletas, 3724 Galio Citrato de galio Ga 67, inyección, 3726 Ganciclovir, 3727 Ganciclovir para inyección, 3727 Ganciclovir, suspensión oral, 3728 Garantía de calidad en la preparación magistral (1163),874 Garcinia Extracto en polvo de hidroxicitrato de garcinia, 1441 Garcinia cambogia, 1435 Garcinia cambogia en polvo, 1437 Garcinia indica, 1438 Garcinia indica en polvo, 1440

Gasa Gasa absorbente, 3729 Gasa con vaselina, 3730 Gato Uña de gato, 1443 Uña de gato, cápsulas, 1444 Uña de gato en polvo, 1446 Uña de gato, extracto en polvo, 1447 Uña de gato, tabletas, 1449

Gel Ácido aminobenzoico, gel, 2392 Ácido salicílico, gel, 5112 Benzoato de betametasona, gel, 2585 Benzocaína, gel, 2566 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, gel, 2570 Clorhidrato de diclonina, gel, 3185 Clorhidrato de naftifina, gel, 4460 Clorhidrato de pramoxina, gel, 4882 Desoximetasona, gel, 31 29 Dexametasona, gel, 3132 Dimetil sulfóxido, gel, 3242 Eritromicina, gel tópico, 3398 Eritromicina y peróxido de benzoílo, gel tópico, 3402 Fenol alcanforado, gel tópico, 3539 Fluocinónida, gel, 3633 Fluoruro estannoso, gel, 3427 Fluoruro de sodio, gel, 5170 Fluoruro de sodio y ácido fosfórico, gel, 5173 Fosfato de c1indamicina, gel, 2952 Gel de fosfato de aluminio, 2347 Gel de hidróxido de aluminio, 2350 Gel de hidróxido de aluminio desecado, 2351 Gel de hidróxido de aluminio, cápsulas, desecado, 2351 Gel de hidróxido de aluminio desecado, tabletas, 2352 Gel de sílice, 1143 Gel de sílice exento de aglutinante, 1143 Gel de sílice, octadecilsilanizada para cromatografía, 1143 Gel de sílice para cromatografía, 1143 Gel de sílice poroso, 1143 Hidrocortisona, gel, 3840 Indometacina, gel tópico, 3932 Metronidazol, gel, 4374 Mezcla de gel de sílice con grupos amino químicamente unidos para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice dimetilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice octilsilanizada para cromatografía, 1149 Peróxido de benzoílo, gel, 2573 Sulfuro de sodio, gel tópico, 5184 Tolnaftato, gel, 5430 Tretinoína, gel, 5456

Gelatina, 2008 Esponja de gelatina absorbible, 3731 Gelatina absorbible, película, 3731

/ndice Combinado de USP 35

y NF 30

Gelatina (continuación) Gelatina SR, 1183 Ge/lan Goma gellan, 2008 Gemcitabina Clorhidrato de gemcitabina, 3732 Gemcitabina para inyección, 3731 Gemfibrozilo, 3733 Gemfibrozilo, cápsulas, 3734 Gemfibrozilo, tabletas, 3735 Genciana Violeta de genciana, 3735 Violeta de genciana, crema, 3736 Violeta de genciana, solución tópica, 3737 Geneticina, 1143 Gentamicina Gentamicina, infusión uterina, 3737 Gentamicina, inyección, 3737 Gentamicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 3738 Gentamicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 3738 Sulfato de gentamicina, 3739 Sulfato de gentamicina, crema, 3740 Sulfato de gentamicina, solución oftálmica, 3741 Sulfato de gentamicina, ungüento, 3741 Sulfato de gentamicina, ungüento oftálmico, 3741 Sulfato de gentamicina y acetato de betametasona, solución oftálmica, 3741 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución ótica, 3742 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución tópica, 3743 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, ungüento, 3744 Ginkgo, 1450 Extracto en polvo de gingko, 1457 Gingko, cápsulas, 1453 Gingko, tabletas, 1455 Ginseng Extracto en polvo de ginseng americano, 1463 Extracto en polvo de ginseng asiático, 1471 Ginseng americano, 1460 Ginseng americano, cápsulas, 1464 Ginseng americano en polvo, 1461 Ginseng americano, tabletas, 1466 Ginseng asiático, 1468 Ginseng asiático en polvo, 1469 Ginseng asiático, tabletas, 1472 Girasol Aceite de girasol, 1104, 2009 Gitoxina, 1143 Gliburida, 3745 Gliburida, tabletas, 3746 Gliburida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3748 Glicerilo Behenato de glicerilo, 2010 Diestearato de glicerilo, 2011 Monoestearato de glicerilo, 2013 Monolinoleato de glicerilo, 2014 Monooleato de glicerilo, 2015 Glicerina, 1143, 3750 Glicerina básica SR, 1184 Glicerina, solución oftálmica, 3752 Glicerina, solución oral, 3752 Glicerina, supositorios, 3752 Tioacetamida-glicerina básica SR, 1187

Gelat-Guggu

Glicerol, ver Glicerina , 3750 1,2-Dilinoleoil-3-oleoil-rac-glicerol, 1134 1,2-Dilinoleoil-3-palmitoil-rac-glicerol, 1134 Glicina, 3753 Glicina, irrigación, 3753 Glicólico Ácido glicólico, 1109 Glicopirrolato, 3754 Glicopirrolato, inyección, 3756 Glicopirrolato, tabletas, 3757 Glimepirida, 3759 Glimepirida, tabletas, 3760 Glinbenclamida, ver Gliburida, 3745 Glipizida, 3762 Glipizida, tabletas, 3764 Glipizida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3766 Glucagón, 3769 Glucagón para inyección, 3773 Glucoheptonato de calcio, ver Gluceptato de calcio, 2694 Glucónico Ácido D-glucónico al 50 por ciento en agua, 1109 Gluconolactona, 3773 Glucosa, 1143 Glucosa, líquida, 2016 Glucosa oxidasa-cromogénica SR, 1184 Glucosa, tira reactiva enzimática, 3773 Glucosamina Clorhidrato de glucosa mina, 1480 Glucosamina, tabletas, 1473 Glucosamina y condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1474 Glucosamina, condroitina sulfato de sodio y metilsulfonilmetano, tabletas, 1478 Glucosamina y metilsulfonilmetano, tabletas, 1476 Sulfato de glucosamina cloruro potásico, 1481 Sulfato de glucosamina cloruro sódico, 1482 D-Glucuronolactona, 1143 Glutámico Ácido glutámico, 1109, 1483 Ácido L-glutámico, 1109 Clorhidrato de ácido L-glutámico, 2017 Glutamina Glutamina, 3774 L-Glutamina, 1143 Glutaral Glutaral concentrado, 3774 Glutaral, solución desinfectante, 2017 Glutatión, 1484 Gobierno de la USP, xxv Goma Goma gellan, 2008 Goma guar, 2018 Goma laca, 2036 Goma de semillas de algarrobo, 1143 Gonadorelina Acetato de gonadorelina, 3775 Clorhidrato de gonadorelina, 3778 Gonadorelina para inyección, 3775 Gonadotrofina, ver Gonadotropina, 3780 Gonadotropina Gonadotropina coriónica, 3780 Gonadotropina coriónica para inyección, 3780

1-39

Gramicidina, 3781 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, crema, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4544 Sulfato de neomicina y gramicidina, ungüento, 4492 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, solución oftálmica, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gramicidina y acetato de hidrocortisona, crema, 4513 Granisetrón Clorhidrato de granisetrón, 3781 Clorhidrato de granisetrón, inyección, 3783 Clorhidrato de granisetrón, suspensión, 3784 Clorhidrato de granisetrón, tabletas, 3785 Grasa Grasa sólida, 2018 Grasas y aceites fijos (401), 1 76 Griseofulvina, 3786 Griseofulvina, cápsulas, 3787 Griseofulvina, suspensión oral, 3788 Griseofulvina, tabletas, 3788 Griseofulvina ultramicronizada, tabletas, 3789 Grupos asesores, xvii Guaifenesina, 3790 Difilina y guaifenesina, solución oral, 3209 Difilina y guaifenesina, tabletas, 3210 Guaifenesina, cápsulas, 3791 Guaifenesina para inyección, 3791 Guaifenesina, solución oral, 3792 Guaifenesina, tabletas, 3792 Guaifenesina y clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas, 3794 Guaifenesina y fosfato de codeína, solución oral,3793 Guaifenesina, clorhidrato de pseudoefedrina y bromhidrato de dextrometorfano, cápsulas, 3795 Teofilina y guaifenesina, cápsulas, 5308 Teofilina y guaifenesina, solución oral, 5308 Guanabenzo Acetato de guanabenzo, 3796 Acetato de guanabenzo, tabletas, 3797 Guanadrel Sulfato de guanadrel, 3798 Sulfato de guanadrel, tabletas, 3799 Guanetidina Monosulfato de guanetidina, 3800 Monosulfato de guanetidina, tabletas, 3800 Guanfacina Clorhidrato de guanfacina, 3802 Guanfacina, tabletas, 3801 Guanidina Clorhidrato de guanidina, 1126 Isotiocianato de guanidina, 1147 Guanina Clorhidrato de guanina, 1126 Guar Goma guar, 2018 Guayacol, 1143 Guggul, 1485 Extracto de guggul nativo, 1486

1-40

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Guggu-Hidro

Guggul (continuación) Extracto de guggul purificado, 1487 Guggul, tabletas, 1488 Guía de los capítulos generales-diagrama, 15 Guía para los capítulos generales-contenido, 29 Guías para la evaluación de la seguridad biológica de los excipientes (1074),680 Guía sobre cambios significativos en excipientes farmacéuticos a granel (1195),929 Guisante Almidón de guisante, 1855 Almidón hidroxipropnico de guisante, 1860 Gutta percha, 3803

H Halazona, 3804 Halazona, tabletas para solución, 3804 Halcinónida, 3804 Halcinónida, crema, 3805 Halcinónida, solución tópica, 3806 Halcinónida, ungüento, 3806 Halobetasol Propionato de halobetasol, 3807 Haloperidol, 3808 Decanoato de haloperidol, 3810 Haloperidol, inyección, 3808 Haloperidol, solución oral, 3809 Haloperidol, tabletas, 3809 Halotano, 3812 Hamamelis Agua de hamamelis, 3812 Helio, 3813 Hemateína, 11 43 Hematoxilina, 1143 Hemoglobina bovina, 1143 Heparina Heparina, solución para desbloqueo, 3814 Heparina sódica, 3815 Heparina sódica, inyección, 3819 Hepatitis B Inmunoglobulina contra hepatitis B, 3820 1-Heptadecanol,1143 HlOptafluorobutírico Acido heptafluorobutírico, 1109 Heptakis-(2,6-di-O-metil)-;1-ciclodextrina, 1143 Heptano n-Heptano, 1144 n-Heptano para cromatografía, 1144 Heptil p-hidroxibenzoato, 1144 Hexaclorofeno, 3821 Hexaclorofeno, emulsión limpiadora, 3821 Hexaclorofeno, jabón líquido, 3822 Hexadecilo Hexadecanoato de hexadecilo, 1144 Hexadeciltrimetilamonio Bromuro de hexadeciltrimetilamonio, 1121 Hexadimetrina Bromuro de hexadimetrina, 1121 Hexametildisilazano, 1144 Hexametilenimina, 1144 Hexametilentetramina, 1144 Hexamina, ver Metenamina, 4296 Hexanitrodifenilamina, 1144

n-Hexano, 1144 Hexanofenona, 1144 Hexanos, 1144 Hexilamina, 1144 Hexilenglicol, 2018 Hexilresorcinol, 3823 Hexilresorcinol, tabletas de disolución bucal, 3824 Hialuronidasa Hialuronidasa, inyección, 3824 Hialuronidasa para inyección, 3825 Hidralazina Clorhidrato de hidralazina, 3826 Clorhidrato de hidralazina, inyección, 3827 Clorhidrato de hidralazina, solución oral, 3828 Clorhidrato de hidralazina, tabletas, 3828 Reserpina, clorhidrato de hidralazina e hidroclorotiazida, tabletas, 5038 Hidrastis, 1489 Extracto en polvo de hidrastis, 1492 Hidrastis en polvo, 1491 Hidrazida Hidrazida del ácido isonicotínico, 1144 Hidrazina Diclorhidrato de hidrazina, 1131 Hidrazina hidrato al 85% en agua, 1144 Sulfato de hidrazina, 1167 Hidrazona Clorhidrato de hidrazona de metilbenzotiazolona, 1126 Clorhidrato de hidrazona de 3-metil-2benzotiazolinona SR, 1182 Hidrindantina, 1145 Hidrobrómico Ácido hidrobrómico, 1109 Hidroclorotiazida, 3829 Captopril e hidroclorotiazida, tabletas, 2726 Clorhidrato de amilorida e hidroclorotiazida, tabletas, 2387 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, cápsulas de liberación prolongada, 4972 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4975 Espironolactona e hidroclorotiazida, tabletas, 3424 Fosinopril sódico e hidroclorotiazida, tabletas, 3691 Fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida, ta bletas, 2618 Hidroclorotiazida, cápsulas, 3830 Hidroclorotiazida, tabletas, 3831 Irbesartán e hidroclorotiazida, tabletas, 3988 Lisinopril e hidroclorotiazida, tabletas, 41 35 Losartán potásico e hidroclorotiazida, tabletas, 4166 Maleato de enalapril e hidroclorotiazida, tabletas, 3351 Maleato de timolol e hidroclorotiazida, tabletas, 5388 Metildopa e hidroclorotiazida, tabletas, 4321 Reserpina e hidroclorotiazida, tabletas, 5036 Reserpina, clorhidrato de hidralazina e hidroclorotiazida, tabletas, 5038 Tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4361

Telmisartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5296 Triamtereno e hidroclorotiazida, cápsulas, 5468 Triamtereno e hidroclorotiazida, tabletas, 5470 Valsartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5535 Hidrocodona Bitartrato de hidrocodona, 3833 Bitartrato de hidrocodona, tabletas, 3833 Bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno, tabletas, 3834 Bitartrato de hidrocodona y metilbromuro de homatropina, tabletas, 3835 Hidrocortisona, 3838 Acetato de hidrocortisona, 3844 Acetato de hidrocortisona, crema, 3845 Acetato de hidrocortisona, loción, 3845 Acetato de hidrocortisona, suspensión inyectable, 3845 Acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 3846 Acetato de hidrocortisona, ungüento, 3846 Acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 3846 Butirato de hidrocortisona, 3847 Butirato de hidrocortisona, crema, 3848 Clioquinol e hidrocortisona, crema, 2956 C1ioquinol e hidrocortisona, ungüento, 2958 C1oranfenicol y acetato de hidrocortisona para suspensión oftálmica, 2992 Cloranfenicol, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 2994 Clorhidrato de oxitetraciclina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4684 Clorhidrato de oxitetraciclina e hidrocortisona, ungüento, 4684 Fosfato sódico de hidrocortisona, 3848 Fosfato sódico de hidrocortisona, inyección, 3849 Hemisuccinato de hidrocortisona, 3850 Hidrocortisona, crema, 3839 Hidrocortisona, gel, 3840 Hidrocortisona, loción, 3840 Hidrocortisona, suspensión inyectable, 3841 Hidrocortisona, suspensión rectal, 3841 Hidrocortisona, tabletas, 3842 Hidrocortisona, ungüento, 3842 Hidrocortisona y acético, ácido, solución ótica, 3843 Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Succinato sódico de hidrocortisona, 3851 Succinato sódico de hidrocortisona para inyección, 3852 Sulfato de colistina, sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión ótica, 3074 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, crema, 4493

tf7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Hidrocortisona (continuación) Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, loción, 4494 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4494 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4495 5ulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4495 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, crema, 4492 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, suspensión ótica, 4493 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, ungüento, 4493 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, crema, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gramicidina y acetato de hidrocortisona, crema, 451 3 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4505 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4505 Sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4840 Sulfatos de neomicina y polimixina B e hidrocortisona, suspensión ótica, 4506 Valerato de hidrocortisona, 3852 Valerato de hidrocortisona, crema, 3853 Valerato de hidrocortisona, ungüento, 3853 Hidroflumetiazida, 3854 Hidroflumetiazida, tabletas, 3854 Hidrógeno Peróxido de hidrógeno, 1157 Peróxido de hidrógeno al 10 por ciento, 1157 Peróxido de hidrógeno al 30 por ciento sin estabilizar, 1157 Peróxido de hidrógeno al 50 por ciento en agua, 1157 Peróxido de hidrógeno, concentrado, 3855 Peróxido de hidrógeno, solución tópica, 3856 Peróxido de hidrógeno SR, 1185 Sulfuro de hidrógeno, 1168 Sulfuro de hidrógeno SR, 1187

Hidro-1123

Hidromorfona Clorhidrato de hidromorfona, 3856 Clorhidrato de hidromorfona, inyección, 3858 Clorhidrato de hidromorfona, solución oral, 3859 Clorhidrato de hidromorfona, tabletas, 3860 Hidroquinona, 1145, 3861 Hidroquinona, crema, 3862 Hidroquinona, solución tópica, 3862 Hidrosolubles Vitaminas hidrosolubles, cápsulas, 1617 Vitaminas hidrosolubles, tabletas, 1631 Vitaminas hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1642 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas hidrosolubles con minerales, tabletas, 1672 Hidroxiacetofenona 3' -Hidroxiacetofenona, 1145 4'-Hidroxiacetofenona, 1145 Hidroxiamfetamina, ver Hidroxianfetamina, 3862 Hidroxianfetamina Bromhidrato de hidroxianfetamina, 3862 Bromhidrato de hidroxianfetamina, solución oftálmica, 3863 Hidroxianisol butilado, 1905 Hidroxibenzoico Ácido p-hidroxibenzoico, 1109 1-Hidroxibenzotriazol hidrato, 1145 Hidroxicarbamida, ver Hidroxiurea, 3866 Hidroxicloroquina Sulfato de hidroxicloroquina, 3863 Sulfato de hidroxicloroquina, tabletas, 3864 blidróxido de potasio alcohólico SR 2, 1184 Hidróxido de tetrabutilamonio 0,4 M en agua, 1146 Hidroxietil celulosa, 2019 4-(4-Hidroxifenil)-2-butanona, 1146 D-cr-4-Hidroxifenilglicina, 1146 Hidroxilamina Clorhidrato de hidroxilamina, 1126 Clorhidrato de hidroxilamina SR, 1182 Hidroxinaftol Azul de hidroxinaftol, 1118 1O¡'J-Hidroxinorandrostendiona, 1146 Hidroxiprogesterona Caproato de hidroxiprogesterona, 3865 Caproato de hidroxiprogesterona, inyección, 3865 Hidroxipropil Hidroxipropil betadex, 2019 Hidroxipropil celulosa, 2022 Hidroxipropil celulosa de baja sustitución, 2023 Hidroxipropil celulosa, sistema ocular, 3866 Hidroxipropil-(3-ciclodextrina, 1146 Hidroxiquinolina 8-Hidroxiquinolina, 1146 8-Hidroxiquinolina SR, 1184 Hidroxiurea, 3866 Hidroxiurea, cápsulas, 3867 Hidroxizina Clorhidrato de hidroxizina, 3868 Clorhidrato de hidroxizina, inyección, 3869 Clorhidrato de hidroxizina, solución oral, 3869 Clorhidrato de hidroxizina, tabletas, 3870

1-41

Pamoato de hidroxizina, 3871 Pamoato de hidroxizina, cápsulas, 3871 Pamoato de hidroxizina, suspensión oral, 3872 Hidroxocobalamina, 3873 Hidroxocobalamina, inyección, 3874 Hierro Alambre de hierro, 1112 Hierro (241), 157 Hierro dextrán, inyección, 3875 Hierro-fenol SR, 1184 Hierro sorbitex, inyección, 3876 Salicilato de hierro SR, 1186 Himetelosa, 2024 Hinojo Aceite de hinojo, 2025 Hiosciamina, 3877 Bromhidrato de hiosciamina, 3878 Hiosciamina, tabletas, 3877 Sulfato de hiosciamina, 3878 Sulfato de hiosciamina, elixir, 3879 Sulfato de hiosciamina, inyección, 3880 Sulfato de hiosciamina, solución oral, 3881 Sulfato de hiosciamina, tabletas, 3881 Hipofosforoso Acido hipofosforoso, 2025 Ácido hipofosforoso al 50 por ciento, 1109 Hipoxantina, 1146 Hipromelosa, 3882 Acetato-succinato de hipromelosa, 2025 Ftalato de hipromelosa, 2028 Hipromelosa, solución oftálmica, 3884 Histamina Diclorhidrato de histamina, 1131 Fosfato de histamina, 3884 Fosfato de histamina, inyección, 3885 Histidina, 3885 Clorhidrato de L-histidina monohidrato, 1126 Hoja Hoja de microfibra de vidrio impregnada con gel de sílice, 1146 Hojas de microfilamentosos de vidrio impregnadas en ácido silícico con indicador fluorescente, 1146 Homatropina Bitartrato de hidrocodona y metilbromuro de homatropina, tabletas, 3835 Bromhidrato de homatropina, 3886 Bromhidrato de homatropina, solución oftálmica, 3887 Metilbromuro de homatropina, 3888 Metilbromuro de homatropina, tabletas, 3889 Homosalato, 3890 Huevo Albúmina de huevo SR, 1181 Fosfolípidos de huevo, 2029 Hulla Alquitrán de hulla, 3890 Alquitrán de hulla, solución tópica, 3890 Alquitrán de hulla, ungüento, 3891

I 1123 lobenguano 1123, inyección, 5593

1-42

(,ldice Combinado de USP 35 y NF 30

I 123-lnhal

I 123 (continuación) Yodohipurato sódico 1123, inyección, 5595 Yoduro de sodio I 123, cápsulas, 5596 Yoduro de sodio I 123, solución, 5597 1125 Albúmina yodada I 125, inyección, 5598 lota la mato sódico I 125, inyección, 5597 1131 Albúmina yodada I 131 agregada, inyección, 5598 Albúmina yodada I 131, inyección, 5599 lobenguano I 131, inyección, 5594 Rosa de bengala sódico I 131, inyección, 5600 Yodohipurato sódico I 131, inyección, 5599 Yoduro de sodio I 131, cápsulas, 5601 Yoduro de sodio I 131, solución, 5601 Ibritumomab Ibritumomab tiuxetán marcado con itrio Y 90, inyección, 4035 Ibuprofeno, 3893 Ibuprofeno, suspensión oral, 3894 Ibuprofeno, tabletas, 3895 Ibuprofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 3896 Ictamol, 3898 Ictamol, ungüento, 3898 idarubicina Clorhidrato de idarubicina, 3899 Clorhidrato de idarubicina para inyección, 3900 Identificación de artículos de origen botánico (563) , 234 Identificación-bases orgánicas nitrogenadas (181),140 Identificación-pruebas generales (191), 140 Identificación-tetraciclinas (193), 142 Idoxuridina, 3900 Idoxuridina, solución oftálmica, 3900 Idoxuridina, ungüento oftálmico, 3901 Ifosfamida, 3901 Ifosfamida para inyección, 3903 Imidazol, 1146 Imidurea, 2030 Imipenem, 3904 Imipenem y cilastatina para inyección, 3905 Imipenem y cilastatina para suspensión inyectable, 3906 lmipramina Clorhidrato de imipramina, 3907 Clorhidrato de imipramina, inyección, 3908 Clorhidrato de imipramina, tabletas, 3908 Impurezas comunes (466), 199 Impurezas en artículos oficiales (1086), 719 Inamrinona, 3909 Inamrinona, inyección, 3910 Incorporaciones a NF 30, 1828 a USP 35, xxix Indanil carbenicilina, ver Carbenicilina indanilo, 2734 Indapamida, 3911 Indapamida, tabletas, 3912 Indeno, 1146 Indicador Indicador biológico para esterilización por calor seco, portador de papel, 3913 Indicador biológico para esterilización con óxido de etileno, portador de papel, 3914

Indicador biológico para esterilización por vapor, autocontenido, 3915 Indicador biológico para esterilización por vapor, portador de papel, 3916 Indicador de endotoxina para despirogenización, 3919 Indicador de negro de eriocromo T-c1oruro de sodio, 1146 Papel indicador de pH de intervalo corto, 1178 Indicadores, 1146, 1176 Alfazurina 2G, 1176 Amarillo brillante, 11 76 Amarillo de metilo, 1176 Anaranjado de metilo, 1176 Anaranjado de xilenol, 1176 Azo violeta, 1176 Azul de bromocresol, 1176 Azul de bromofenol, 11 76 Azul de bromofenol sódico, 1176 Azul de bromotimol, 1176 Azul de oracet B, 1176 Azul de timol, 1176 Clorhidrato de azul nilo, 1176 Cristal violeta, 1176 Eosina Y, 1176 Fenolftaleína, 1176 Indicadores biológicos para esterilización (1035), 520 Indicadores biológicos para esterilización por calor húmedo, calor seco y gases, portadores diferentes al papel, 3917 Indicadores biológicos-pruebas de resistencia (55), 56 Indicadores biológicos para esterilización por calor húmedo, calor seco y gases, suspensiones líquidas de esporas, 3918 Indicadores y papeles indicadores, 1177 p-Naftolbenceína, 1176 Negro de eriocromo T, 1176 Negro de eriocromo T triturado, 1176 Oxalato de verde de malaquita, 1177 Púrpura de bromocresol, 1177 Rojo congo, 11 77 Rojo de cresol, 11 77 Rojo de fenol, 11 77 Rojo de metilo, 1177 Rojo de metilo sódico, 1177 Rojo de quina Idina, 11 77 Rojo neutro, 11 77 Sal sódica de púrpura de bromocresol, 1177 Sal sódica de verde de bromocresol, 11 77 Sal trisódica del ácido 4,5-dihidroxi-3-(psulfofenilazo)-2,7 -naftalendisulfónico, 1177 Sal trisódica del ácido 2-(4-sulfofenilazo)1,8-dihidroxi-3,6-naftalendisulfónico, 1177 Sulfito de bismuto, 11 77 Timolftaleína, 1177 Tornasol, 11 77 Verde brillante, 11 77 Verde de bromocresol, 1177 índice de refracción (831), 440 índigo índigo carmín, 1146 índigo carmín SR, 1184 Indigotindisulfonato Indigotindisulfonato sódico, 3920

Indigotindisulfonato sódico, inyección, 3920 Indinavir Sulfato de indinavir, 3921 Indio In 111 Capromab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3922 Ibritumomab tiuxetán marcado con indio In 111, inyección, 3923 Oxiquinolina de indio In 111, solución, 3924 Pentetato de indio In 111, inyección, 3924 Pentetreotida de indio In 111, inyección, 3925 Satumomab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3926 Solución de cloruro de indio In 111 , 3927 Indocianina Verde de indocianina, 3928 Verde de indocianina para inyección, 3929 Indofenol Indofenol-acetato SR, 1184 Solución estándar de diclorofenolindofenol, 1195 Indol, 1146 Ácido indol-3-carboxílico, 1109 Indometacina, 3929 Indometacina, cápsulas, 3929 Indometacina, cápsulas de liberación prolongada, 3930 Indometacina, gel tópico, 3932 Indometacina para inyección, 3932 Indometacina, supositorios, 3933 Indometacina, suspensión oral, 3934 Indometacina sódica, 3936 Información complementaria para artículos de origen botánico (2030), 1068 Información escrita de los medicamentos recetados-guías (1265), 1039

Inhalación Acetilcisteína y clorhidrato de isoproterenol, solución para inhalación, 2272 Agua estéril para inhalación, 2288 Bitartrato de epinefrina, aerosol para inhalación, 3372 Clorhidrato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4007 Clorhidrato de isoproterenol y bitartrato de fenilefrina, aerosol para inhalación, 4010 Cloruro de sodio, solución para inhalación, 5167 Cromolín sódico, polvo para inhalación, 3086 Cromolín sódico, solución para inhalación, 3087 Epinefrina, aerosol para inhalación, 3369 Epinefrina, solución para inhalación, 3370 Fosfato sódico de dexametasona, aerosol para inhalación, 3139 Isoetarina, solución para inhalación, 3992 Isoproterenol, solución para inhalación, 4006 Levalbuterol, solución para inhalación, 4089 Mesilato de isoetarina, aerosol para inhalación, 3994 Racepinefrina, solución para inhalación, 5008

{(¡dice Combinado de USP 35 y NF 30

Inhalación (continuación) Ribavirina, solución para inhalación, 5043 Sulfato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4012 Sulfato de isoproterenol, solución para inhalación, 4013 Sulfato de metaproterenol, aerosol para inhalación, 4289 Sulfato de metaproterenol, solución para inhalación, 4290 Sulfato de terbutalina, aeresol para inhalación, 5324 Tartrato de ergotamina, aerosol para inhalación, 3390 Tobramicina, solución para inhalación, 5412

Inhalante Nitrito de amilo, inhalante, 2385 Propilhexedrina, inhalante, 4949 Inhibidor de la ribonucleasa, 1147 Inmunoglobulina, 3769 Inmunoglobulina antirrábica, 5007 Inmunoglobulina [Rho (D)] , 3769 Inosina, 1147 Inositol, 1147,2030 Insulina, 3937 Insulina, inyección, 3939 Insulina cinc de acción inmediata, suspensión, 3941 Insulina cinc de acción prolongada, suspensión, 3940 Insulina cinc, suspensión, 3940 Insulina humana, 3941 Insulina humana, inyección, 3943 Insulina humana isófana, suspensión, 3944 Insulina humana cinc, suspensión, 3943 Insulina humana cinc de acción prolongada, suspensión, 3943 Insulina Iispro, 3946 Insulina lispro, inyección, 3948 Insulina isófana, suspensión, 3946 Suspensión de insulina humana isófana e inyección de insulina humana, 3944 Integrantes, xii Interacciones agua-sólido en sistemas farmacéuticos (1241), 1032 Intervalo de destilación (721), 327 Intervalo o temperatura de fusión (741), 349 Inulina, 3948 Inulina y cloruro de sodio, inyección, 3950

Inyección Aceite etiodado, inyección, 3474 Acetato de desmopresina, inyección, 3123 Acetato de desoxicorticosterona, inyección, 3126 Acetato de potasio, inyección, 4844 Acetato de sodio, inyección, 5154 Acetato de sodio C11, inyección, 2744 Acetazolamida para inyección, 2268 ~ciclovir para inyección, 2278 ~cido aminocaproico, inyección, 2394 ~cido ascórbico, inyección, 2473 ~cido fólico, inyección, 3680 Acido selenioso, inyección, 5133 Adenosina, inyección, 2286 Agua bacteriostática para inyección, 2288 Agua estéril para inyección, 2289

Inhal-Inyec

Agua O 15, inyección, 4673 Agua para inyección, 2287 Albúmina agregada marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5273 Albúmina coloidal marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5274 Albúmina marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5272 Albúmina yodada 1131 agregada, inyección, 5598 Albúmina yodada I 125, inyección, 5598 Albúmina yodada I 131, inyección, 5599 Alcohol deshidratado, inyección, 2303 Alcohol y dextrosa, inyección, 2304 Alfentanilo, inyección, 2309 Alprostadil, inyección, 2324 Alteplasa para inyección, 2328 Amfotericina B para inyección, 2379 Amifostina para inyección, 2381 Aminofilina, inyección, 2396 Aminohipurato sódico, inyección, 2401 Amobarbital sódico para inyección, 2417 Amoníaco N 13, inyección, 4554 Ampicilina para inyección, 2436 Ampicilina y sulbactam para inyección, 2441 Anileridina, inyección, 2447 Apcitida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Aprotinina, inyección, 2467 Arcitumomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Atenolol, inyección, 2494 Aurotiomalato sódico, inyección, 4630 Azaperona, inyección, 2510 Azatioprina sódica para inyección, 2514 Azitromicina para inyección, 251 9 Aztreonam, inyección, 2527 Aztreonam para inyección, 2527 Azúcar invertido, inyección, 2529 Azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5277 Azul de metileno, inyección, 4324 Azul de metileno, inyección para uso veterinario, 4324 Bacitracina para inyección, 2536 Bencilpeniciloil polilisina, inyección, 2560 Besilato de atracurio, inyección, 2504 Besilato de mesoridazina, inyección, 4279 Bicarbonato de sodio, inyección, 5159 Bicisato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Bitartrato de metaraminol, inyección, 4292 Bitartrato de norepinefrina, inyección, 4564 Bleomicina para inyección, 2619 Bromhidrato de escopolamina, inyección, 3418 Bromuro de piridostigmina, inyección, 4820 Bromuro de sodio, inyección para uso veterinario, 5161 Bumetanida, inyección, 2635 Cafeína y benzoato de sodio, inyección, 2669 Calcitonina de salmón, inyección, 2711 Calcitriol, inyección, 2714 Capreomicina para inyección, 2719 Caproato de hidroxiprogesterona, inyección, 3865 Capromab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3922

1-43

Carbenicilina para inyección, 2733 Carboplatino para inyección, 2748 Carboprost trometamina, inyección, 2750 Carmustina para inyección, 2758 Cefalotina, inyección, 2788 Cefalotina para inyección, 2789 Cefapirina para inyección, 2792 Cefazolina, inyección, 2796 Cefazolina para inyección, 2796 Cefepima para inyección, 2808 Cefmenoxima para inyección, 2814 Cefmetazol, inyección, 2815 Cefmetazol para inyección, 2815 Cefonicida para inyección, 2816 Cefoperazona, inyección, 2818 Cefoperazona para inyección, 2818 Ceforanida para inyección, 2820 Cefotaxima, inyección, 2821 Cefotaxima para inyección, 2822 Cefotetán, inyección, 2825 Cefotetán para inyección, 2825 Cefotiam para inyección, 2827 Cefoxitina, inyección, 2828 Cefoxitina para inyección, 2829 Cefpiramida para inyección, 2832 Cefradina para inyección, 2839 Ceftazidima, inyección, 2841 Ceftazidima para inyección, 2842 Ceftizoxima, inyección, 2844 Ceftizoxima para inyección, 2844 Ceftriaxona, inyección, 2846 Ceftriaxona para inyección, 2846 Cefuroxima, inyección, 2848 Cefuroxima para inyección, 2848 Cianocobalamina, inyección, 2864 Ciclofosfamida para inyección, 2870 Ciclosporina, inyección, 2879 Cimetidina, inyección, 2886 Cimetidina y cloruro de sodio, inyección, 2887 Cipionato de estradiol, inyección, 3445 Cipionato de testosterona, inyección, 5332 Ciprofloxacino, inyección, 2904 Cisplatino para inyección, 2916 Citarabina para inyección, 2926 Citrato de cafeína, inyección, 2669 Citrato de fentanilo, inyección, 3551 Citrato de galio Ca 67, inyección, 3726 Citrato de orfenadrina, inyección, 4622 Citrato de sufentanilo, inyección, 5199 Clindamicina, inyección, 2946 Clindamicina para inyección, 2946 Cloprostenol, inyección, 2984 Cloranfenicol, inyección, 2989 Clorhidrato de amitriptilina, inyección, 2412 Clorhidrato de arginina, inyección, 2469 Clorhidrato de bupivacaína, inyección, 2638 Clorhidrato de bupivacaína y dextrosa, inyección, 2639 Clorhidrato de bupivacaína y epinefrina, inyección, 2640 Clorhidrato de cisteína, inyección, 2918 Clorhidrato de c1ordiazepóxido para inyección, 3005 Clorhidrato de cloroprocaína, inyección, 3023 Clorhidrato de c1oroquina, inyección, 3024

1-44

Inyec-Inyec

Inyección (continuación) Clorhidrato de c1orpromazina, inyección, 3031 Clorhidrato de daunorubicina para inyección, 3104 Clorhidrato de dibucaína, inyección, 3174 Clorhidrato de diciclomina, inyección, 3176 Clorhidrato de difenhidramina, inyección, 3202 Clorhidrato de dopamina, inyección, 3286 Clorhidrato de dopamina y dextrosa, inyección, 3287 Clorhidrato de doxapram, inyección, 3290 Clorhidrato de doxorubicina, inyección, 3306 Clorhidrato de doxorubicina, para inyección, 3307 Clorhidrato de emetina, inyección, 3347 Clorhidrato de fenilefrina, inyección, 3514 Clorhidrato de flufenazina, inyección, 3617 Clorhidrato de granisetrón, inyección, 3783 Clorhidrato de hidralazina, inyección, 3827 Clorhidrato de hidromorfona, inyección, 3858 Clorhidrato de hidroxizina, inyección, 3869 Clorhidrato de idarubicina para inyección, 3900 Clorhidrato de imipramina, inyección, 3908 Clorhidrato de isoprotenerol, inyección, 4008 Clorhidrato de isoxsuprina, inyección, 4031 Clorhidrato de ketamina, inyección, 4049 Clorhidrato de labetalol, inyección, 4058 Clorhidrato de lidocaína, inyección, 4121 Clorhidrato de lidocaína y dextrosa, inyección, 4122 Clorhidrato de lidocaína y epinefrina, inyección, 4122 Clorhidrato de mecloretamina para inyección, 4230 Clorhidrato de meperidina, inyección, 4258 Clorhidrato de mepivacaína, inyección, 4260 Clorhidrato de mepivacaína y levonordefrina, inyección, 4260 Clorhidrato de metadona, inyección, 4284 Clorhidrato de metildopato, inyección, 4322 Clorhidrato de nalorfina, inyección, 4463 Clorhidrato de naloxona, inyección, 4464 Clorhidrato de oximorfona, inyección, 4677 Clorhidrato de papaverina, inyección, 4718 Clorhidrato de piridoxina, inyección, 4822 Clorhidrato de prilocaína, inyección, 4908 Clorhidrato de procaína, inyección, 4919 Clorhidrato de procaína y epinefrina, inyección, 4919 Clorhidrato de procaína, clorhidrato de tetracaína y levonordefrina, inyección, 4920 Clorhidrato de procainamida, inyección, 4923 Clorhidrato de promazina, inyección, 4939 Clorhidrato de prometazina, inyección, 4941 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y bitartrato de norepinefrina, inyección, 4957

Indice Combinado de USP 35

Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y levonordefrina, inyección, 4956 Clorhidrato de propranolol, inyección, 4971 Clorhidrato de ritodrina, inyección, 5084 Clorhidrato de ropivacaína, inyección, 5099 Clorhidrato de tetracaína, inyección, 5338 Clorhidrato de tetracaína para inyección, 5339 Clorhidrato de tetracaína y dextrosa, inyección, 5340 Clorhidrato de tetraciclina para inyección, 5345 Clorhidrato de tiamina, inyección, 5359 Clorhidrato de tiotixeno, inyección, 5401 Clorhidrato de tiotixeno para inyección, 5401 Clorhidrato de tolazolina, inyección, 5422 Clorhidrato de trifluoperazina, inyección, 5479 Clorhidrato de triflupromazina, inyección, 5482 Clorhidrato de trimetobenzamida, inyección, 5492 Clorhidrato de tripelenamina, inyección, 5498 Clorhidrato de vancomicina para inyección, 5542 Clorhidrato de verapamilo, inyección, 5553 Clorotiazida sódica para inyección, 3028 Cloruro crómico, inyección, 3084 Cloruro cúprico, inyección, 3090 Cloruro de amonio, inyección, 2421 Cloruro de betanecol, inyección, 2595 Cloruro de calcio, inyección, 2689 Cloruro de cinc, inyección, 2890 Cloruro de edrofonio, inyección, 3322 Cloruro de estroncio Sr 89, inyección, 3456 Cloruro de manganeso, inyección, 4205 Cloruro de potasio y cloruro de sodio, inyección, 4857 Cloruro de potasio y dextrosa, inyección, 4857 Cloruro de potasio, dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 4858 Cloruro de pralidoxima para inyección, 4878 Cloruro de rubidio Rb 82, inyección, 5103 Cloruro de sodio, inyección, 5166 Cloruro de sodio bacteriostático, inyección, 5168 Cloruro de succinilcolina, inyección, 5195 Cloruro de succinilcolina para inyección, 5195 Cloruro de tubocurarina, inyección, 5512 Cloruro talioso TI 201, inyección, 5257 Colchicina, inyección, 3065 Colistimetato para inyección, 3072 Concentrado de cloruro de potasio para inyección, 4854 Corticotropina, inyección, 3076 Corticotropina para inyección, 3078 Corticotropina de depósito, inyección, 3078 Cromato de sodio Cr 51, inyección, 3082 Dacarbazina para inyección, 3093 Dactinomicina para inyección, 3095 Dantroleno sódico para inyección, 3100 Decanoato de flufenazina, inyección, 3619

y NF 30

Decanoato de nandrolona, inyección, 4468 Depreotida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Deslanósido, inyección, 3119 Dexametasona, inyección, 3133 Dextrano 40 y cloruro de sodio, inyección, 3152 Dextrano 40 y dextrosa, inyección, 3151 Dextrano 70 y cloruro de sodio, inyección, 3154 Dextrano 70 y dextrosa, inyección, 3153 Dextrosa, inyección, 3159 Dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 3160 Diatrizoato meglumínico, inyección, 3161 Diatrizoato meglumínico y diatrizoato sódico, inyección, 3162 Diatrizoato sódico, inyección, 3165 Diazepam, inyección, 3169 Diazóxido, inyección, 3171 Dietilestilbestrol, inyección, 3197 Difilina, inyección, 3207 Difosfato sódico de menadiol, inyección, 4251 Digitoxina, inyección, 3217 Digoxina, inyección, 3219 Dihidroestreptomicina, inyección, 3224 Dimenhidrinato, inyección, 3238 Dimercaprol, inyección, 3241 Dinoprost trometamina, inyección, 3246 Dipiridamol, inyección, 3248 Disofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5279 Dobutamina, inyección, 3263 Dobutamina para inyección, 3263 Dobutamina y dextrosa, inyección, 3265 Docetaxel, inyección, 3268 Doxiciclina para inyección, 3297 Droperidol, inyección, 331 O Edetato cálcico disódico, inyección, 3320 Edetato de cromo Cr 51, inyección, 3085 Edetato disódico, inyección, 3321 Edisilato de proclorperazina, inyección, 4930 Electrólitos múltiples, inyección tipo 1 , 3330 Electrólitos múltiples, inyección tipo 2, 3332 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 1 , 3340 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 2, 3341 Electrólitos múltiples y azúcar invertido, inyección tipo 3,3343 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 1 , 3334 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 2, 3336 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo3,3338 Electrólitos múltiples y dextrosa, inyección tipo 4, 3339 Enalaprilat para inyección, 3354 Enantato de fiufenazina, inyección, 3621 Enantato de testosterona, inyección, 5333 Enoxaparina sódica, inyección, 3359 Epinefrina, inyección, 3369 Eritrocitos marcados con tecnecio Tc 99m, inyección, 5280

(ndice Combinado de U5P 35 y NF 30

Iny{:cción (continuación) Eritromicina, inyección, 3399 Estreptomicina, inyección, 3447 Estreptomicina para inyección, 3447 Estrona, inyección, 3455 Etacrinato sódico para inyección, 3460 Etidronato de tecnecio Tc 99m, inyección,

5280 Etilsuccinato de eritromicina, inyección,

3409 Etomidato, inyección, 3481 Etopósido, inyección, 3486 Exametazima de tecnecio Tc 99m, inyección, 5281 Famotidina, inyección, 3493 Fanolesomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5282 Fenilbutazona, inyección, 3511 Fenitoína sódica, inyección, 3529 Fenobarbital sódico, inyección, 3534 Fenpropionato de nandrolona, inyección, 4469 Ferumoxidas, inyección, 3571 Floxuridina para inyección, 3599 Fluconazol, inyección, 3603 Fludesoxiglucosa F 18, inyección, 3613 Flumazenil, inyección, 3622 Flumazenil (11, inyección, 2740 Flunixino meglumínico, inyección, 3628 Fluoresceína, inyección, 3635 Fluorodopa F 18, inyección, 3638 Fluorouracilo, inyección, 3645 Fluoruro de sodio F 18, inyección, 3645 Fosfato de codeína, inyección, 3060 Fosfato de fludarabina, inyección, 3611 Fosfato de fludarabina para inyección, 3610 Fosfato de histamina, inyección, 3885 Fosfato sódico de betametasona, inyección, 2589 Fosfato sódico de dexametasona, inyección, 3141 Fosfato sódico de hidrocortisona, inyección, 3849 Fosfato sódico de prednisolona, inyección,

4900 Fosfatos de potasio, inyección, 4861 Fosfatos de sodio, inyección, 5175 Fosfenitoína sódica, inyección, 3687 Fructosa, inyección, 3694 Fructosa y cloruro de sodio, inyección, 3695 Furosemida, inyección, 3699 Gadodiamida, inyección, 3710 Gadopentetato dimeglumínico, inyección, 3711 Gadoteridol, inyección, 3715 Gadoversetamida, inyección, 3719 Ganciclovir para inyección, 3727 Gemcitabina para inyección, 3731 Gentamicina, inyección, 3737 Glicopirrolato, inyección, 3756 Glucagón para inyección, 3773 Gluceptato de calcio, inyección, 2694 Gluceptato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5283 Gluconato de calcio, inyección, 2697 Gluconato de quinidina, inyección, 4998 Gonadorelina para inyección, 3775 Gonadotropina coriónica para inyección,

3780 Guaifenesina para inyección, 3791

Inyec-Inyec Haloperidol, inyección, 3808 Heparina sódica, inyección, 3819 Hialuronidasa, inyección, 3824 Hialuronidasa para inyección, 3825 Hidrolizado de proteína, inyección, 4978 Hidroxocobalamina, inyección, 3874 Hierro dextrano, inyección, 3875 Hierro sorbitex, inyección, 3876 Ibritumomab tiuxetán marcado con indio In 111, inyección, 3923 Ibritumomab tiuxetán marcado con itrio Y 90, inyección, 4035 Ifosfamida para, inyección, 3903 Imipenem y cilastatina para, inyección,

3905 Inamrinona, inyección, 3910 Indigotindisulfonato sódico, inyección,

3920 Indometacina, inyección, 3932 Insulina, inyección, 3939 Insulina humana, inyección, 3943 Insulina lispro, inyección, 3948 Inulina y cloruro de sodio, inyección, 3950 lobenguano I 123, inyección, 5593 lobenguano I 131, inyección, 5594 lodipamida meglumínica, inyección, 3951 lodixanol, inyección, 3956 lofendilato, inyección, 3961 lohexol, inyección, 3963 lopamidol, inyección, 3966 lopromida, inyección, 3970 lotalamato meglumínico, inyección, 3971 lota la mato meglumínico y iotalamato sódico, inyección, 3972 lotalamato sódico, inyección, 3973 lotalamato sódico I 125, inyección, 5597 loversol, inyección, 3975 loxaglato meglumina e ioxaglato de sodio, inyección, 3976 loxilán, inyección, 3979 Isoniazida, inyección, 4002 Ivermectina, inyección, 4038 Ivermectina y clorsulón, inyección, 4043 Kanamicina, inyección, 4046 Ketorolaco trometamina, inyección, 4055 Lactato de biperideno, inyección, 2605 Lactato de sodio, inyección, 51 77 Lactobionato de eritromicina para inyección, 3414 Leucovorina cálcica, inyección, 4083 Levocarnitina, inyección, 4100 Levulinato de calcio, inyección, 2703 Lidofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5284 Lincomicina, inyección, 4123 Lorazepam, inyección, 4160 Maleato de acepromazina, inyección, 2229 Maleato de bromfeniramina, inyección, 2625 Maleato de c1orfeniramina, inyección, 3008 Maleato de ergonovina, inyección, 3388 Maleato de metilergonovina, inyección, 4326 Mangafodipir trisódico, inyección, 4204 Manitol, inyección, 4209 Manitol y cloruro de sodio, inyección, 4210 Mebrofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5285 Medronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Menadiona, inyección, 4253

1-45

Menatrofinas para inyección, 4255 Meropenem para inyección, 4270 Mertiatida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Mesilato de benzatropina, inyección, 2563 Mesilato de deferoxamina para inyección,

3106 Mesilato de dihidroergotamina, inyección, 3223 Mesilato de dolasetrón, inyección, 3278 Mesilato de fenoldopam, inyección, 3542 Mesilato de fentolamina para inyección, 3554 Mespiperona (11, inyección, 2741 Metilsulfato de neostigmina, inyección, 4515 Metionina (11, inyección, 2742 Metocarbamol, inyección, 4348 Metoclopramida, inyección, 4349 Metohexital sódico para inyección, 4352 Metotrexato, inyección, 4366 Metotrexato para inyección, 4366 Metotrimeprazina, inyección, 4368 Metronidazol, inyección, 4374 Mezlocilina para inyección, 4380 Micofenolato de mofetilo para inyección, 4415 Miconazol, inyección, 4383 Midazolam, inyección, 4387 Minociclina para inyección, 4394 Mitomicina para inyección, 4407 Mitoxantrona, inyección, 4408 Molibdato de amonio, inyección, 2423 Morruato sódico, inyección, 4439 Nafato de cefamandol para inyección, 2791 Nafcilina, inyección, 4456 Nafcilina para inyección, 4457 Neomicina para inyección, 4486 Niacina, inyección, 4522 Niacinamida, inyección, 4524 Nitrito de sodio, inyección, 51 79 Nitroglicerina, inyección, 4556 Nitroprusiato de sodio para inyección, 5181 Nofetumomab merpentán marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5287 Oligoelementos, inyección, 3343 Ondansetrón, inyección, 4608 Oxacilina, inyección, 4634 Oxacilina para inyección, 4634 Oxaliplatino, inyección, 4641 Oxaliplatino para inyección, 4643 Oxidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Oxitetraciclina, inyección, 4679 Oxitetraciclina para inyección, 4680 Oxitocina, inyección, 4688 Paclitaxel, inyección, 4697 Pamidronato disódico para inyección, 4701 Paricalcitol, inyección, 4723 Penicilina G potásica, inyección, 4746 Penicilina G potásica para inyección, 4746 Penicilina G sódica para inyección, 4757 Pentazocina, inyección, 4764 Pentetato de indio In 111, inyección, 3924 Pentetato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pentetreotida de indio In 111, inyección, 3925

1-46

/ndice Combinado de USP 35

Inyec-Isofl

Inyección (continuación) Pentobarbital sódico, inyección, 4772 Perfenazina, inyección, 4777 Pertecnetato de sodio Tc 99m, inyección, 5289 Piperacilina para inyección, 4807 Piperacilina y tazobactam para inyección, 4808 Pirofosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5290 (Piro- y trimeta-) fosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5291 Plicamicina para inyección, 4833 Polimixina B para inyección, 4838 Prilocaína y epinefrina, inyección, 4906 Progesterona, inyección, 4932 Propionato de testosterona, inyección, 5334 Racloprida C11, inyección, 2743 Ranitidina, inyección, 5018 Ranitidina y cloruro de sodio, inyección, 5021 Reserpina, inyección, 5031 Riboflavina, inyección, 5047 Rifampín para inyección, 5056 Rosa de bengala sódico I 131, inyección, 5600 Sacarosa férrica, inyección, 3555 Salicilato de fisostigmina, inyección, 3588 Samario Sm 153 lexidronam, inyección, 5117 Sargramostim para inyección, 5126 Satumomab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3926 Secobarbital sódico, inyección, 5129 Secobarbital sódico para inyección, 5130 Sestamibi de tecnecio Tc 99m, inyección, 5292 Sincalida para inyección, 5152 Somatropina para inyección, 5189 Succimero de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Succinato sódico de c1oranfenicol para inyección, 2997 Succinato sódico de hidrocortisona para inyección, 3852 Succinato sódico de metilprednisolona para inyección, 4338 Succinato sódico de prednisolona para inyección, 4901 Sulfadiazina sódica, inyección, 5211 Sulfametoxazol y trimetoprima, inyección, 5220 Sulfato cúprico, inyección, 3091 Sulfato de amikacina, inyección, 2384 Sulfato de aminopentamida, inyección, 2402 Sulfato de atropina, inyección, 2506 Sulfato de cinc, inyección, 2898 Sulfato de efedrina, inyección, 3329 Sulfato de hiosciamina, inyección, 3880 Sulfato de magnesio, inyección, 4198 Sulfato de magnesio y dextrosa, inyección, 4198 Sulfato de manganeso, inyección, 4208 Sulfato de morfina, inyección, 4435 Sulfato de netilmicina, inyección, 4516 Sulfato de protamina, inyección, 4977 Sulfato de protamina para inyección, 4978 Sulfato de sisomicina, inyección, 5153 Sulfato de sodio, inyección, 5182

Sulfato de terbutalina, inyección, 5325 Sulfato de vinblastina para inyección, 5564 Sulfato de vincristina, inyección, 5567 Sulfato de vincristina para inyección, 5569 Suspensión de insulina humana isófana e inyección de insulina humana, 3944 Tartrato de butorfanol, inyección, 2663 Tartrato de ergotamina, inyección, 3391 Tartrato de levorfanol, inyección, 4110 Tartrato de metoprolol, inyección, 4358 Teofilina y dextrosa, inyección, 5307 Tetrofosmina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Ticarcilina para inyección, 5366 Ticarcilina y ácido c1avulánico, inyección, 5368 Ticarcilina y ácido clavulánico para inyección, 5368 Tiletamina y zolazepam para inyección, 5375 Tilmicosina, inyección, 5377 Tilosina, inyección, 5380 Tiopental sódico para inyección, 5393 Tiosulfato de sodio, inyección, 5185 Tiotepa para inyección, 5398 Tobramicina, inyección, 5411 Tobramicina para inyección, 5412 Tolbutamida para inyección, 5423 Tosilato de bretilio, inyección, 2621 Tosilato de bretilio y dextrosa, inyección, 2622 Trietyoduro de galamina, inyección, 3720 Trometamina para inyección, 5508 Urea para inyección, 5515 Valerato de estradiol, inyección, 3446 Valproato sódico, inyección, 5529 Vancomicina, inyección, 5538 Vasopresina inyección, 5547 Verde de indocianina para inyección, 3929 Verteporfina para inyección, 5561 Vinorelbina, inyección, 5570 Warfarina sódica para inyección, 5583 Xenón Xe 133, inyección, 5585 Xilazina, inyección, 5587 Yodohipurato sódico 1123, inyección, 5595 Yodohipurato sódico 11 31, inyección, 5599 Yohimbina, inyección, 5602 Zidovudina, inyección, 5612

Inyectable Cloruro de potasio en solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable, 4859 Fitonadiona, emulsión inyectable, 3591 Lípidos, emulsión inyectable, 4130 Solución de Ringer inyectable, 5067 Solución de Ringer y dextrosa, inyectable, 5068 Solución de Ringer, lactato inyectable, 5069 Solución de Ringer, lactato y dextrosa, inyectable, 5070 Solución de Ringer, lactato y dextrosa inyectable de media concentración, 5071 Solución de Ringer, lactato y dextrosa, inyectable modificada, 5072 Inyectables (1), 33 lobenguano lobenguano I 123, inyección, 5593 lobenguano I 131, inyección, 5594 Sulfato de iobenguano, 1167

y NF 30

lodipamida, 3950 lodipamida meglumínica, inyeción, 3951 lodixanol, 3952 lodixanol, inyección, 3956 lodoquinol, 3959 lodoquinol, tabletas, 3960 lofendilato, 3960 lofendilato, inyección, 3961 lohexol, 3961 lohexol, inyección, 3963 lopamidol, 3964 lopamidol, inyección, 3966 lopanoico ~cido iopanoico, 3967 Acido iopanoico, tabletas, 3967 lopromida, 3968 lopromida, inyección, 3970 lotalamato lotalamato meglumínico, inyección, 3971 lotalamato meglumínico y iotalamato sódico, inyección, 3972 lotalamato sódico, inyección, 3973 lotalamato sódico I 125, inyección, 5597 lotalámico Ácido iotalámico, 3973 loversol, 3974 loversol, inyección, 3975 loxaglato loxaglato de meglumina e ioxaglato de sodio, inyección, 3976 IOJ5áglico Acido ioxáglico, 3976 loxilán, 3977 loxilán, inyección, 3979 Ipecacuana, 3980 Ipecacuana en polvo, 3981 Ipecacuana, solución oral, 3982 Ipodato Ipodato sódico, 3983 Ipodato sódico, cápsulas, 3983 Ipratropio Bromuro de ipratropio, 3984 Irbesartán, 3985 Irbesartán e hidroclorotiazida, tabletas, 3988 Irbesartán Irbesartán, tabletas, 3986 Irinotecán Clorhidrato de irinotecán, 3990 Isobutano, 2032 4-lsobutilacetofenona, 1147 isobutilo Acetato de isobutilo, 1105 N-Isobutilpiperidona, 1147 Isoetarina Clorhidrato de isoetarina, 3993 Isoetarina, solución para inhalación, 3992 Mesilato de isoetarina, 3993 Mesilato de isoetarina, aerosol para inhalación, 3994 Isoflupredona Acetato de isoflupredona, 1105, 3995 Acetato de isoflupredona, suspensión inyectable, 3996 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, polvo tópico, 4501 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 4502 Isoflurano, 3996

/ndice Combinado de USP 35

y NF 30

Isoflurofato, 3998 Isoflurofato, ungüento oftálmico, 3999 Isoleucina, 4000 Isomalt, 2033 Isomaltotriosa, 1147 Isometepteno Mucato de isolnetepteno, 4000 Mucato de isometepteno, dicloralfenazona y acetaminofeno, cápsulas, 4001 Isoniazida, 4002 Isoniazida, inyección, 4002 Isoniazida, solución oral, 4003 Isoniazida, tabletas, 4003 Rifampín e isoniazida, cápsulas, 5058 Rifampín, isoniazida y pirazinamida, tabletas, 5059 Rifampín, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol, tabletas, 5061 Isonicotínico Ácido isonicotínico, 1109 Hidrazida del ácido isonicotínico, 1144 Isooctano, 1147 Isoprenalina, ver Isoproterenol, 4006 Isopropamida Yoduro de isopropamida, 4004 Yoduro de isopropamida, tabletas, 4004 Isopropilamina, 1147 Isopropílico Alcohol isopropílico, 4005 Alcohol isopropílico azeotrópico, 4005 Alcohol isopropílico para fricciones, 4006 Isopropilo Acetato de isopropilo, 1105 Miristato de isopropilo, 1149, 2035 Palmitato de isopropilo, 2035 Salicilato de isopropilo, 1164 Yoduro de isopropilo, 1175 Isoproterenol Acetilcisteína y clorhidrato de isoproterenol, solución para inhalación, 2272 Clorhidrato de isoproterenol, 4006 Clorhidrato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4007 Clorhidrato de isoproterenol, inyección, 4008 Clorhidrato de isoproterenol, tabletas, 4009 Clorhidrato de isoproterenol y bitartrato de fenilefrina, aerosol para inhalación, 4010 Isoproterenol, solución para inhalación, 4006 Sulfato de isoproterenol, 4011 Sulfato de isoproterenol, aerosol para inhalación, 4012 Sulfato de isoproterenol, solución para inhalación, 4013 Isoramnetina, 1147 Isosorbida Dinitrato de isosorbida, cápsulas de liberación prolongada, 4015 Dinitrato de isosorbida, tabletas, 4017 Dinitrato de isosorbida, tabletas de liberación prolongada, 4018 Dinitrato de isosorbida, tabletas masticables, 4019 Dinitrato de isosorbida, tabletas sublinguales, 4020 Dinitrato de isosorbida diluido, 4016 Isosorbida, concentrado, 4014 Isosorbida, solución oral, 4015 Mononitrato de isosorbida diluido, 4020

Isofl-Leupr

Mononitrato de isosorbida, tabletas, 4022 Mononitrato de isosorbida, tabletas de liberación prolongada, 4024 Isotretinoína, 4027 Isotretinoína, cápsulas, 4028 Isovalérico Ácido isovalérico, 1109 Isoxsuprina Clorhidrato de isoxsuprina, 4031 Clorhidrato de isoxsuprina, inyección, 4031 Clorhidrato de isoxsuprina, tabletas, 4032 Isradipino, 4033 Isradipino, cápsulas, 4034 Itraconazol, 4034 Ivermectina, 4036 Ivermectina, inyección, 4038 Ivermectina y pamoato de pirantel, tabletas, 4044 Ivermectina, pasta, 4039 Ivermectina, solución tópica, 4040 Ivermectina, tabletas, 4041 Ivermectina y c1orsulón, inyección, 4043

J Jarabe, 2036 Cereza, jarabe, 1947 Chocolate, jarabe, 1951 Citrato de piperazina, jarabe, 4813 Clorhidrato de c1orpromazina, jarabe, 3032 Clorhidrato de promazina, jarabe, 4939 Docusato sódico, jarabe, 3274 Glubionato de calcio, jarabe, 2693 Goma arábiga, jarabe, 1885 Jarabe de maíz, 2058 Jarabe de maíz de alta fructosa, 2061 Naranja, jarabe, 2095 Perfenazina, jarabe, 4777 Sólidos del jarabe de maíz, 2064 Sulfato ferroso, jarabe, 3568 Tolú, bálsamo de, jarabe, 2204

Jengibre, 1493 Jengibre, cápsulas, 1495 Jengibre en polvo, 1497 Jengibre, tintura, 1498 Junta directiva (2010-2015), xii

K Kampferol,1147 Kanamicina Kanamicina, inyección, 4046 Sulfato de kanamicina, 4046 Sulfato de kanamicina, cápsulas, 4047 Ketamina Clorhidrato de ketamina, 4048 Clorhidrato de ketamina, inyección, 4049

1-47

Ketoconazol, 4049 Ketoconazol, suspensión oral, 4050 Ketoconazol, tabletas, 4051 Ketoprofeno, 4051 Ketoprofeno, cápsulas de liberación prolongada, 4052 Ketorolaco Ketoroiaco trometamina, 4054 Ketorolaco trometamina, inyección, 4055 Ketorolaco trometamina, tabletas, 4055 Kr 81 m Criptón Kr 81 m, 3082

L Labetalol Clorhidrato de labetalol, 4057 Clorhidrato de labetalol, inyección, 4058 Clorhidrato de labetalol, suspensión oral, 4059 Clorhidrato de labetalol, tabletas, 4059 Laca Goma laca, 2036 Lactasa , 4060 Láctico Ácido láctico, 4060 Lactitol, 2037 Lactoalbúmina Alfa-Iactoalbúmina, 2038 Lactobiónico Ácido lactobiónico, 2042 Lactosa, 1147 Alfa lactosa monohidrato, 1114 Lactosa anhidra, 2043 Lactosa monohidrato, 2044 Lactulosa Lactulosa, concentrado, 4061 Lactulosa, solución, 4062 Lamivudina, 4062 Lamivudina y zidovudina, tabletas, 4064 Lamotrigina, 4066 Lamotrigina, tabletas, 4068 Lana de vidrio, 1147 Lanolina, 4070 Alcoholes de lanolina, 2045 Lanolina modificada, 4073 Lansoprazol,4074 Lansoprazol, cápsulas de liberación retardada, 4075 Lantano Cloruro de lantano, 1128 Nitrato de lantano SR, 1185 Óxido de lantano, 1153 Lauroílo Polioxilglicéridos de lauroílo, 2046 Lecitina, 2047 Leflunomida, 4077 Leflunomida, tabletas, 4078 Letrozol, 4079 Letrozol, tabletas, 4080 Leucina, 4082 Leucovorina Leucovorina cálcica, 4083 Leucovorina cálcica, inyección, 4083 Leucovorina cálcica, tabletas, 4084 Leuprolida Acetato de leuprolida, 4085

1-48

Indice Combinado de USP 35

Leval-Luteí

Levalbuterol Clorhidrato de levalbuterol, 4087 Levalbuterol, solución para inhalación,

4089 Levamisol Clorhidrato de levamisol, 4090 Clorhidrato de levamisol, tabletas, 4091 Levetiracetam, 4092 Levetiracetam, tabletas, 4094 Levmetanfetamina, 4096 Levobunolol Clorhidrato de levobunolol, 4097 Clorhidrato de levobunolol, solución oftálmica, 4097 Levocabastina Clorhidrato de levocabastina, 4098 Levocarnitina, 4099 Levocarnitina, inyección, 4100 Levocarnitina, solución oral, 4101 Levocarnitina, tabletas, 4101 Levodopa, 4102 Carbidopa y levodopa, tabletas, 2736 Levodopa, cápsulas, 4103 Levodopa, tabletas, 4104 Levoepinefrina, ver Levonordefrina, 4107 Levofloxacino, 4105 Levofloxacino, solución oral, 4106 Levonordefrina, 4107 Clorhidrato de mepivacaína y levonordefrina, inyección, 4260 Clorhidrato de procaína, clorhidrato de tetracaína y levonordefrina, inyección,

4920 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y levonordefrina, inyección,

4956 Levonorgestrel, 4108 Levonorgestrel y etinil estradiol, tabletas,

4109 Levorfanol Tartrato de levorfanol, 4110 Tartrato de levorfanol, inyección, 4110 Tartrato de levorfanol, tabletas, 4111 Levotiroxina Levotiroxina sódica, 4111 Levotiroxina sódica, polvo oral, 4114 Levotiroxina sódica, tabletas, 4114 Liberación de fármacos (724), 328 Licopeno, 1500 Extracto de tomate con licopeno, 1502 Preparación de licopeno, 1501 Lidocaína, 411 6 Clorhidrato de lidocaína , 4119 Clorhidrato de lidocaína, gel, 4120 Clorhidrato de lidocaína, inyección, 4121 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica oral, 4121 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica,

4121 Clorhidrato de lidocaína y dextrosa, inyección, 4122 Clorhidrato de lidocaína y epinefrina, inyección, 4122 Lidocaína, aerosol tópico, 4117 Lidocaína, solución tópica oral, 4117 Lidocaína, ungüento, 4118 Lidocaína y prilocaína, crema, 4118 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By lidocaína, crema, 4507

Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y lidocaína, ungüento,

4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y lidocaína, ungüento,

4513 Limón Aceite de limón, 2048 Tintura de limón, 2048 Limpieza de material de vidrio (1051),615 Linalool, 1148 Lincomicina Clorhidrato de lincomicina, 4124 Clorhidrato de lincomicina, cápsulas, 4125 Clorhidrato de lincomicina, polvo soluble,

4125 Lincomicina, inyección, 4123 Lincomicina, solución oral, 4123 Lindano, 4125 Champú de lindano, 4127 Lindano, crema, 4126 Lindano, loción, 4127 Linoleico Ácido linoleico, 1109 Linoleoilo Polioxilglicéridos de linoleoilo, 2049 Liotironina Liotironina sódica, 4127 Liotironina sódica, tabletas, 4128 Liotrix Liotrix, tabletas, 4129 Lípidos Lípidos, emulsión inyectable, 4130 Lif?oico Acido alfa ¡ipoico, 1505 Ácido alfa lipoico, cápsulas, 1506 ~cido alfa lipoico, tabletas, 1507 Acido n-lipoico, 1109 Lipresina Lipresina, solución nasal, 4131 Lisina Acetato de lisina, 4131 Clorhidrato de lisina, 4132 Clorhidrato de lisina, tabletas, 1508 L-Lisina, 1148 Lisinopril, 41 33 Lisinopril, tabletas, 41 34 Lisinopril e hidroclorotiazida, tabletas, 41 35 Lista detallada de NF 30, 1829 de USP 35, xxxii Litio Carbonato de litio, 4138 Carbonato de litio, cápsulas, 4139 Carbonato de litio, tabletas, 4139 Carbonato de litio, tabletas de liberación prolongada, 4140 Citrato de litio, 4141 Cloruro de litio, 1128 Dodecil sulfonato de litio, 1136 Hidróxido de litio, 1146, 4141 Litio, solución oral, 41 37 Metaborato de litio, 1148 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en cloro benceno , 11 93 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en metanol, 1193 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en tolueno, 1193 Metóxido de litio, cincuentavo normal (0,02 N) en metanol, 1193

y NF 30

Nitrato de litio, 1151 Perclorato de litio, 1156 Sulfato de litio, 1167 Litocólico Ácido litocólico, 1109 Llenado mínimo (755), 351

Loción Acetato de hidrocortisona, loción, 3845 Acetónido de triamcinolona, loción, 5462 Amfotericina B, loción, 2379 Benzoato de bencilo, loción, 2559 Cloruro de metilbencetonio, loción, 4313 Clotrimazol, loción, 3043 Dipropionato de betametasona, loción,

2587 Flurandrenolida, loción, 3656 Hidrocortisona, loción, 3840 Lindano, loción, 4127 Malatión, loción, 4200 Nistatina, loción, 4540 Padimato 0, loción, 4698 Peróxido de benzoílo, loción, 2574 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, loción, 4489 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, loción, 4494 Valerato de betametasona, loción, 2592

Locke-Ringer Locke-Ringer SR, 1184 Solución de Locke-Ringer, 1186 Loperamida Clorhidrato de loperamida, 4142 Clorhidrato de loperamida, cápsulas, 4143 Clorhidrato de loperamida, solución oral,

4144 Clorhidrato de loperamida, tabletas, 4145 Lopinavir, 4145 Loracarbef, 4148 Loracarbef, cápsulas, 4149 Loracarbef para suspensión oral, 4150 Loratadina, 4151 Loratadina, solución oral, 4153 Loratadina, tabletas, 4154 Loratadina, tabletas de desintegración oral,

4155 Lorazepam, 4157 Lorazepam, concentrado oral, 4159 Lorazepam, inyección, 4160 Lorazepam, tabletas, 4161 Losartán Losartán potásico, 4163 Losartán potásico, tabletas, 4164 Losartán potásico e hidroclorotiazida, tabletas, 4166 Lovastatina, 4169 Lovastatina, tabletas, 41 71 Loxapina Loxapina, cápsulas, 4172 Succinato de loxapina, 4173 Luteína, 1509 Luteína, preparación, 1510

In dice Combinado de USP 35 y NF 30

M Mafenida Acetato de mafenida, 4174 Acetato de mafenida crema, 4174 Acetato de mafenida, solución tópica, 41 75 Magaldrato, 4176 Magaldrato, suspensión oral, 4177 Magaldrato, tabletas, 41 78 Magaldrato y simeticona, suspensión oral, 4179 Maga Id rato y simeticona, tabletas masticables, 4180 Magnesia Alúmina y magnesia, suspensión oral, 2331 Alúmina y magnesia, tabletas, 2332 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, suspensión oral, 2336 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, tabletas masticables, 2337 Alúmina, magnesia y simeticona, suspensión oral, 2338 Alúmina, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2339 Alúmina, magnesia, carbonato de calcio y simeticona, tabletas masticables, 2341 Aspirina, alúmina y magnesia, tabletas, 2486 Aspirina, fosfato de codeína, alúmina y magnesia, tabletas, 2490 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas, 2683 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas masticables, 2683 Carbonato de calcio, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2684 Leche de magnesia, 4181 Magnesia, tabletas, 4181 Mezcla de magnesia SR, 1184 Magnesio, 1148 Acetato de magnesio, 1105 Ácido cítrico, óxido de magnesio y carbonato de sodio, irrigación, 2931 Alúmina y carbonato de magnesio, suspensión oral, 2333 Alúmina y carbonato de magnesio, tabletas, 2334 Alúmina y trisilicato de magnesio, suspensión oral, 2335 Alúmina y trisilicato de magnesio, tabletas, 2335 Alúmina, carbonato de magnesio y óxido de magnesio, tabletas, 2340 Aluminometasilicato de magnesio, 2049 Aluminosilicato de magnesio, 2052 Aspirina, alúmina y óxido de magnesio, tabletas, 2487 Ca rbonato de magnesio, 4182 Carbonato de magnesio y ácido cítrico para solución oral, 4183 Carbonato de magnesio y bicarbonato de sodio para suspensión oral, 4183 Carbonato de magnesio, ácido cítrico y citrato de potasio para solución oral, 4184 Carbonatos de calcio y magnesio, suspensión oral, 2686 Carbonatos de calcio y magnesio, tabletas, 2687 Citrato de magnesio, 4185 Citrato de magnesio, solución oral, 4186

Mafen-Mefob

Citrato de magnesio para solución oral, 4187 Cloruro de magnesio, 1128, 4187 Cloruro de magnesio, 0,01 M, 1191 Estearato de magnesio, 2053 Fosfato de magnesio, 4188 Gluconato de magnesio, 4189 Gluconato de magnesio, tabletas, 4191 Hidróxido de magnesio, 4191 Hidróxido de magnesio, pasta, 4192 Nitrato de magnesio, 1151 Óxido de magnesio, 1153,4193 Óxido de magnesio, cápsulas, 4194 Óxido de magnesio, tabletas, 4195 Óxido de magnesio para cromatografia, 1153 Perclorato de magnesio anhidro, 1156 Salicilato de magnesio, 4195 Salicilato de magnesio, tabletas, 4196 Silicato de aluminio y magnesio, 2051 Silicato de magnesio, 2056 Silicato de magnesio activado, 1165 Silicato de magnesio para cromatografía, 1165 Sulfato de magnesio, 1167, 4196 Sulfato de magnesio anhidro, 1167 Sulfato de magnesio, inyección, 4198 Sulfato de magnesio SR, 1187 Sulfato de magnesio y dextrosa, inyección, 4198 Trisilicato de magnesio, 41 98 Trisilicato de magnesio, tabletas, 4199 Maíz Aceite de maíz, 2057 Almidón hidroxipropnico de maíz, 1862 Almidón de maíz, 1865 Jarabe de maíz, 2058 Jarabe de maíz de alta fructosa, 2061 Sólidos del jarabe de maíz, 2064 Malabar Extracto en polvo de hojas del árbol de nuez de malabar, 1514 Hojas del árbol de nuez de malabar, 1511 Hojas del árbol de nuez de malabar en polvo, 1513 Malaquita Oxalato de verde de malaquita, 1177 Verde de malaquita G, 1174 Verde de malaquita SR, 1187 Malatión, 4200 Malatión, loción, 4200 Maleato de bis(2-etilhexilo), 1148 Maleico Ácido maleico, 1110, 2066 Málico Ácido málico, 2067 Mallory Tinición de Mallory, 1187 Maltitol, 2068 Maltitol, solución, 2069 Maltodextrina, 2071 Maltol, 2073 Maltosa, 2073 Maltotriosa, 1148 Mangafodipir Mangafodipir trisódico, 4201 Mangafodipir trisódico, inyección, 4204 Manganeso Cloruro de manganeso, 4204 Cloruro de manganeso, inyección, 4205

1-49

Cloruro de manganeso para solución oral, 4206 Dióxido de manganeso, 1136 Dióxido de manganeso activado, 1136 Gluconato de manganeso, 4206 Sulfato de manganeso, 4208 Sulfato de manganeso, inyección, 4208 Maní, aceite de, ver Aceite de Cacahuate, 1907 Manitol, 4208 Manitol, inyección, 4209 Manitol y cloruro de sodio, inyección, 4210 Manzanilla, 1515 Maprotilina Clorhidrato de maprotilina, 4210 Clorhidrato de maprotilina, tabletas, 4211 Materiales auxiliares para productos celulares, génicos y de ingeniería tisular !l 043),525 Matriz Matriz dérmica acelular bovina, 4212 Matriz para heridas preparada con submucosa de intestino delgado, 4214 Mayer Reactivo de Mayer, 1186 Mazindol,4218 Mazindol, tabletas, 4218 Mebendazol, 4220 Mebendazol, suspensión oral, 4220 Mebendazol, tabletas, 4221 Mebrofenina, 4222 Mecamilamina Clorhidrato de mecamilamina, 4223 Clorhidrato de mecamilamina, tabletas, 4224 Meclizina Clorhidrato de meclizina, 4225 Clorhidrato de meclizina, tabletas, 4226 Meclociclina Sulfosalicilato de meclociclina, 4227 Sulfosalicilato de meclociclina, crema, 4228 Meclofenamato Meclofenamato sódico, 4229 Meclofenamato sódico, cápsulas, 4229 Mecloretamina Clorhidrato de mecloretamina, 4230 Clorhidrato de mecloretamina para inyección, 4230 Meclozina, ver Meclizina, 4225 Medicamentos tópicos y transdérmicospruebas de calidad de producto (3), 38 Medicinal Aire medicinal, 2290 Medición del tamaño de partícula por difracción de luz (429), 190 Med roxiprogesterona Acetato de medroxiprogesterona, 4231 Acetato de medroxiprogesterona, suspensión inyectable, 4232 Acetato de medroxiprogesterona, tabletas, 4232 Mefenámico Ácido mefenámico, 4233 Ácido mefenámico, cápsulas, 4234 Mefenitoína, 4235 Mefenitoína, tabletas, 4235 Mefloquina Clorhidrato de mefloquina, 4236 Clorhidrato de mefloquina, tabletas, 4237 Mefobarbital, 4238 Mefobarbital, tabletas, 4239

1-50

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Meges-Metil

Megestrol Acetato de megestrol, 4239 Acetato de megestrol, suspensión oral, 4240 Acetato de megestrol, tabletas, 4241 Meglumina, 4242 Melamina, 1148 Melengestrol Acetato de melengestrol, 4243 Melfalán, 4244 Melfalán, tabletas, 4244 Meloxicam, 4245 Meloxicam, suspensión oral, 4248 Meloxicam, tabletas, 4249 Menadiol Difosfato sódico de menadiol, 4251 Difosfato sódico de menadiol, inyección, 4251 Difosfato sódico de menadiol, tabletas, 4252 Menadiona, 4252 Menadiona, inyección, 4253 Menotrofinas, 4253 Menotrofinas para inyección, 4255 Menta, 2074 Aceite de menta, 2075 Agua de menta, 2075 Alcoholado de menta, 4256 Mentol, 4256 Benzocaína y mentol, aerosol tópico, 2569 Mentol, tabletas de disolución bucal, 4257 Tetracaína y mentol, ungüento, 5336 Meperidina Clorhidrato de meperidina, 4257 Clorhidrato de meperidina, inyección, 4258 Clorhidrato de meperidina, solución oral, 4258 Clorhidrato de meperidina, tabletas, 4259 Mepiramina, ver Pirilamina, 4824 Mepivacaína Clorhidrato de mepivacaína, 4259 Clorhidrato de mepivacaína, inyección, 4260 Clorhidrato de mepivacaína y levonordefrina, inyección, 4260 Meprednisona, 4261 Meprobamato, 4262 Meprobamato, suspensión oral, 4263 Meprobamato, tabletas, 4263 Meradimato, 4264 2-Mercaptoetanol, 1148 Mercaptopurina, 4265 Mercaptopurina, tabletas, 4266 Mercúrico Acetato mercúrico, 1105 Acetato mercúrico SR, 1180 Bromuro mercúrico, 1122 Bromuro mercúrico alcohólico SR, 1182 Cloruro mercúrico, 1129 Cloruro mercúrico SR, 1182 Nitrato mercúrico, 1151 Nitrato mercúrico, décimo molar (0,1 M), 1194 Nitrato mercúrico SR, 1185 Óxido mercúrico amarillo, 1154 Papel de prueba de bromuro mercúrico, 1177 Sulfato mercúrico, 1168 Sulfato mercúrico SR, 1187 Tiocianato de amonio-cloruro mercúrico SR, 1187

Tiocianato mercúrico, 1170 Yoduro mercúrico rojo, 1175 Mercurio, 1148 Mercurio (261), 159 Mercurio amoniacal, 4268 Mercurioso Nitrato mercurioso dihidrato, 1151 Nitrato mercurioso SR, 1185 Meropenem, 4268 Meropenem para inyección, 4270 Mesalamina, 4271 Mesalamina, cápsulas de liberación prolongada, 4273 Mesalamina, suspensión rectal, 4274 Mesalamina, tabletas de liberación retardada, 4275 Mesalazina, ver Mesalamina, 4271 Mesitilo Óxido de mesitilo, 1153 Mesna, 4276 Mesoridazina Besilato de mesoridazina, 4278 Besilato de mesoridazina, inyección, 4279 Besilato de mesoridazina, solución oral, 4279 Besilato de mesoridazina, tabletas, 4280 Mespiperona Mespiperona Cll, inyección, 2741 Mestranol, 4280 Diacetato de etinodiol y mestranol, tabletas, 3473 Noretindrona y mestranol, tabletas, 4568 Mesuximida, ver Metsuximida, 4377 Metaciclina Clorhidrato de metaciclina, 4281 Clorhidrato de metaciclina, cápsulas, 4282 Clorhidrato de metaciclina, suspensión oral, 4282 Metacolina Cloruro de metacolina, 4283 Metacresol,4283 Metacrnico Ácido metacrílico, 1110 Copolímero de ácido metacrnico, 2076 Copolímero de ácido metacrnico, dispersión, 2077 Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, 2079 Copolímero de ácido metacrnico y acrilato de etilo parcialmente neutralizado, 2081 Copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, 2083 Dispersión de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, 2080 Metadona Clorhidrato de metadona, 4283 Clorhidrato de metadona, inyección, 4284 Clorhidrato de metadona, concentrado oral,4284 Clorhidrato de metadona, solución oral, 4285 Clorhidrato de metadona, tabletas, 4285 Clorhidrato de metadona, tabletas para suspensión oral, 4286 Metafenilendiamina Clorhidrato de metafenilendiamina, 1126 Clorhidrato de metafenilendiamina SR, 1182 Metafosfórico Ácido metafosfórico, 1110 Ácido metafosfórico-ácido acético SR, 1181

Metales pesados (231;', 156 Metamfetamina, ver Metanfetamina, 4287 Metanfetamina Clorhidrato de metanfetamina, 4287 Clorhidrato de metanfetamina, tabletas, 4287 Metanilo Amarillo de metanilo, 1115 Metanol, 1148 Metanol anhidro, 1148 Metanol deuterado, 1148 Metanol exento de aldehídos, 1148 Metanol para espectrofotometría, 1148 Metanosulfónico Ácido metanosulfónico, 1110 Metaproterenol Sulfato de metaproterenol, 4288 Sulfato de metaproterenol, aerosol para inhalación, 4289 Sulfato de metaproterenol, solución para inhalación, 4290 Sulfato de metaproterenol, solución oral, 4291 Sulfato de metaproterenol, tabletas, 4291 Metaraminol Bitartrato de metaraminol, 4292 Bitartrato de metaraminol, inyección, 4292 Metazolamida, 4293 Metazolamida, tabletas, 4294 Metdilazina Clorhidrato de metdilazina, 4294 Clorhidrato de metdilazina, solución oral, 4295 Clorhidrato de metdilazina, tabletas, 4296 Metenamina, 1148, 4296 Hipurato de metenamina, 4298 Hipurato de metenamina, tabletas, 4298 Mandelato de metenamina, 4298 Mandelato de metenamina para solución oral, 4299 Mandelato de metenamina, suspensión oral,4299 Mandelato de metenamina, tabletas, 4300 Mandelato de metenamina, tabletas de liberación retardada, 4300 Metenamina, solución oral, 4297 Metenamina, tabletas, 4297 Metescopolamina Bromuro de metescopolamina, 4300 Bromuro de metescopolamina, tabletas, 4301 Metformina Clorhidrato de metformina, 4302 Clorhidrato de metformina, tabletas, 4303 Clorhidrato de metformina, tabletas de liberación prolongada, 4305 Gliburida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3748 Glipizida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3766 Meticlotiazida, 4311 Meticlotiazida, tabletas, 4312 Metil Metil cloroformo, 1148 Metil etil cetona, 1148 Metil isobutil cetona, 1148, 2084 2-Metil-5-nitroimidazol, 1148 N-Metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida, 1148 4-Metil-2-pentanona, 1149 2-Metil-2-propil-l ,3-propanodiol, 1149

Jf1dice Combinado de USP 35 y NF 30

Metil (continuación) Metil sulfóxido, 1149 Metilamina al 40 por ciento en agua, 1149 Metilaminofenol Sulfato de p-metilaminofenol, 1167 Metilbencetonio Cloruro de metilbencetonio, 4313 Cloruro de metilbencetonio, loción, 4313 Cloruro de metilbencetonio, polvo tópico, 4314 Cloruro de metilbencetonio, ungüento, 4314 (S)-(-)-ü-Metilbencil isocianato, 1149 Metilbenzilo Isocianato de (R)-( + )-alfa-metilbenzilo, 1147 4-Metilbenzofenona, 1149 Metilbenzotiazolona Clorhidrato de hidrazona de metilbenzotiazolona, 1126 Metilcelulosa, 4314 Metilcelulosa, solución ohálmica, 4316 Metilcelulosa, solución oral, 4317 Metilcelulosa, tabletas, 4317 Metildopa, 4317 Metildopa, suspensión oral, 4318 Metildopa, tabletas, 4319 Metildopa y c1orotiazida, tabletas, 4319 Metildopa e hidroclorotiazida, tabletas, 4321 Metildopato Clorhidrato de metildopato, 4322 Clorhidrato de metildopato, inyección, 4322 Metilendisalicílico Ácido 5,5'-metilendisalicnico, 1110 Metileno Amarillo de metilo-azul de metileno SR, 1181 Azul de metileno, 1118, 4323 Azul de metileno, inyección, 4324 Azul de metileno, inyección para uso veterinario, 4324 Azul de metileno SR, 1181 Cloruro de metileno, 1128, 2085 Rojo de metilo-azul de metileno SR, 1186 Metilergometrina, ver Metilergonovina, 4325 Metilergonovina Maleato de metilergonovina, 4325 Maleato de metilergonovina, inyección, 4326 Maleato de metilergonovina, tabletas, 4327 3-0-Metilestrona, 1149 Metilfenidato Clorhidrato de metilfenidato, 4328 Clorhidrato de metilfenidato, tabletas, 4330 Clorhidrato de metilfenidato, tabletas de liberación prolongada, 4331 Metilfenobarbital, ver Mefobarbital, 4238 Metnico Alcohol metílico, 111 3, 2085 Metilo Acetato de metilo, 1105 Amarillo de metilo, 1115, 1176 Amarillo de metilo SR, 1181 Amarillo de metilo-azul de metileno SR, 1181 Anaranjado de metilo, 1176 Anaranjado de metilo SR, 1181 Araquidato de metilo, 1117

Metil-Metro

Behenato de metilo, 1118 Bencenosulfonato de metilo, 1118 Caprato de metilo, 1123 Caprilato de metilo, 1123 Carbamato de metilo, 1123 Copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, 2083 Dispersión de copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, 1998 Erucato de metilo, 1137 Estearato de metilo, 11 37 Heptadecanoato de metilo, 1143 Laurato de metilo, 1147 Lignocerato de metilo, 1148 Linoleato de metilo, 1148 Linolenato de metilo, 1148 Metacrilato de metilo, 1148 Miristato de metilo, 1149 Oleato de metilo, 1152 Palmitato de metilo, 1154 Papel de amarillo de metilo, 1177 Papel de verde de metilo-yodomercuriato, 1178 Púrpura de metilo SR, 1185 Rojo de metilo, 1177 Rojo de metilo sódico, 1177 Rojo de metilo SR, 1186 Rojo de metilo SR 2, 1186 Rojo de metilo-azul de metileno SR, 11 86 Rojo de metilo metanólico SR, 1186 Salicilato de metilo, 2084 Verde de bromocresol-rojo de metilo SR, 1187 Verde de metilo, 1174 Violeta de metilo SR, 1187 Yoduro de metilo, 1175 Metilparabeno, 2086 Metilparabeno sódico, 2087 2-Metilpentano, 1149 4-Metilpentan-2-ol, 1149 Metilpirrolidona, 2088 N-Metilpirrolidina, 1149 Metilprednisolona, 4333 Acetato de metilprednisolona, 4335 Acetato de metilprednisolona, crema, 4336 Acetato de metilprednisolona, suspensión inyectable, 4336 Hemisuccinato de metilprednisolona, 4337 Metilprednisolona, tabletas, 4334 Succinato sódico de metilprednisolona para inyección, 4338 Succinato sódico de metilpredni~olona, 4337 Sulfato de neomicina y acetato de metilprednisolona, crema, 4495 Metilrosanilinio cloruro, ver Violeta de genciana, 3735 Metilsulfonilmetano, 1521 Glucosamina y metilsulfonilmetano, tabletas, 1476 Glucosamina, condroitina sulfato de sodio y metilsulfonilmetano, tabletas, 1478 Metilsulfonilmetano, tabletas, 1522 Metiltestosterona, 4339 Metiltestosterona, cápsulas, 4340 Metiltestosterona, tabletas, 4341 Metiltionina Perclorato de metiltionina SR, 1185 Metiltioninio cloruro, ver Azul de metileno, 4323

1-51

Metimazol, 4341 Metimazol, tabletas, 4342 Metionina, 4342 Metionina C11, inyección, 2742 Metirapona, 4343 Metirapona, tabletas, 4344 Metirosina, 4344 Metirosina, cápsulas, 4345 Metisergida Maleato de metisergida, 4346 Maleato de metisergida, tabletas, 4346 Metocarbamol, 4347 Metocarbamol, inyección, 4348 Metocarbamol, tabletas, 4348 Metoclopramida Clorhidrato de metoclopramida, 4351 Metoclopramida, inyección, 4349 Metoclopramida, solución oral, 4350 Metoclopramida, tabletas, 4350 Métodos automatizados de análisis (16), 45 Métodos de muestreo microbiológico alternativos para productos nasales e inhaladores no estériles (610),274 Métodos de pruebas virológicas (1237), 1015 Métodos para la determinación de partículas en inyectables y soluciones ohálmicas (1788), 1044 Metohexital,4351 Metohexital sódico para inyección, 4352 Metolazona, 4353 Metolazona, suspensión oral, 4354 Metolazona, tabletas, 4354 Metoprolol Fumarato de metoprolol, 4355 Succinato de metoprolol, 4355 Succinato de metoprolol, tabletas de liberación prolongada, 4357 Tartrato de metoprolol, 4358 Tartrato de metoprolol, inyección, 4358 Tartrato de metoprolol, solución oral, 4359 Tartrato de metoprolol, suspensión oral, 4360 Tartrato de metoprolol, tabletas, 4360 Tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4361 Metotrexato, 4364 Metotrexato, inyección, 4366 Metotrexato para inyección, 4366 Metotrexato, tabletas, 4367 Metotrimeprazina, 4367 Metotrimeprazina, inyección, 4368 7-Metoxicumarina, 1149 Metoxietanol Metoxietanol, 1149 2-Metoxietanol, 1149 Metoxifenilacético Ácido metoxifenilacético, 1110 Ácido metoxifenilacético SR, 1181 Metoxiflurano, 4368 Metoxisaleno, 4369 Metoxisaleno, cápsulas, 4370 Metoxisaleno, solución tópica, 4370 Metrifonato, 4371 Metronidazol,4372 Benzoato de metronidazol, 4376 Metronidazol, cápsulas, 4373 Metronidazol, gel, 4374 Metronidazol, inyección, 4374 Metronidazol, tabletas, 4375

1-52

(,7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Metsu-Nafti

Metsuximida, 4377 Metsuximida, cápsulas, 4377 Mexiletina Clorhidrato de mexiletina, 4378 Clorhidrato de mexiletina, cápsulas, 4379 Mezcla Mezcla de alizarina complejante y lantano, 1149 Mezcla de celulosa para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de snice con grupos amino químicamente unidos para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de snice dimetilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de snice octadecilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice octilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-5'-trifosfatoadenosina, 1149 Mezlocilina Mezlocilina para inyección, 4380 Mezlocilina sódica, 4380 Mibolerona, 4381 Mibolerona, solución oral, 4382 Miconazol,4382 Miconazol, inyección, 4383 Nitrato de miconazol, 4384 Nitrato de miconazol, crema, 4384 Nitrato de miconazol, polvo tópico, 4385 Nitrato de miconazol, supositorios vaginales, 4385 Microscopía electrónica de barrido (1181), 914 Microscopía óptica (776), 358 Midazolam, 4386 Midazolam, inyección, 4387 Midodrina Clorhidrato de midodrina, 4389 Clorhidrato de midodrina, tabletas, 4390 Miel Miel purificada, 2089 Miembros y Delegados de United Sta tes Pharmacopeial Convention a partir del 1 de noviembre de 2011 , xviii Millon Reactivo de Millon, 1186 Milrinona, 4391 Mineral Aceite mineral, 4392 Aceite mineral, emulsión, 4393 Aceite mineral liviano, 2089 Aceite mineral liviano tópico, 4393 Aceite mineral rectal, 4393 Ácido mineral, 1110 Minerales Calcio y vitamina D con minerales, tabletas, 1333 Minerales, cápsulas, 1522 Minerales, tabletas, 1531 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798

Minociclina Clorhidrato de minociclina, 4396 Clorhidrato de minociclina, cápsulas, 4398 Clorhidrato de minociclina, suspensión oral, 4398 Clorhidrato de minociclina, tabletas, 4398 Minociclina para inyección, 4394 Minociclina, sistema periodontal, 4394 Minoxidil, 4399 Minoxidil, solución tópica, 4399 Minoxidil, tabletas, 4400 Mirístico Ácido mirístico, 2090 Miristílico Alcohol miristílico, 2091 Mirra, 4400 Mirra, solución tópica, 4401 Mirtazapina, 4401 Mirtazapina, tabletas, 4403 Mirtazapina, tabletas de desintegración oral,4404 Mirtillo Extracto en polvo de mirtillo, 1539 Misión y prefacio, v Misoprostol, 4405 Mitomicina, 4406 Mitomicina para inyección, 4407 Mitotano, 4407 Mitotano, tabletas, 4408 Mitoxantrona Clorhidrato de mitoxantrona, 4409 Mitoxantrona, inyección, 4408 Modafinilo, 4410 Modafinilo, tabletas, 4411 Mofetilo Micofenolato de mofetilo, 4412 Micofenolato de mofetilo, cápsulas, 4413 Micofenolato de mofetilo para inyección, 4415 Micofenolato de mofetilo, suspensión oral, 4416 Micofenolato de mofetilo, tabletas, 4418 Molíbdico Ácido molíbdico, 1110 Molibdo-fosfotungstato SR, 1185 Molindona Clorhidrato de molindona, 4420 Clorhidrato de molindona, tabletas, 4421 Mometasona Furoato de mometasona, 4422 Furoato de mometasona, crema, 4423 Furoato de mometasona, solución tópica, 4424 Furoato de mometasona, ungüento, 4426 Monensina, 4427 Monensina granulada, 4428 Monensina, premezcla, 4429 Monensina sódica, 4430 Monobásico Fosfato monobásico de amonio, 1142 Fosfato monobásico de potasio, 1142, 2147 Fosfato monobásico de sodio, 1142, 5174 Fosfato monobásico de sodio anhidro, 1142 Fosfato monobásico de sodio dihidrato, 1142 Monobenzona, 4430 Monobenzona, crema, 4431 Monocloroacético Ácido monocloroacético, 1110

Monoetanolamina, 1150,2091 Monoglicérido Citrato de monoglicérido, 2092 Monoglicéridos Monoglicéridos y diglicéridos, 2093 Monosódico Glutamato monosódico, 2093 Monotioglicerol, 2094 Morantel Tartrato de morantel, 4431 Morfina Sulfato de morfina, 4432 Sulfato de morfina, cápsulas de liberación prolongada, 4433 Sulfato de morfina, inyección, 4435 Sulfato de morfina, supositorios, 4435 Morfolina, 1150 Moricizina Clorhidrato de moricizina, 4437 Clorhidrato de moricizina, tabletas, 4438 Morina, 1150 Morruato Morruato sódico, inyección, 4439 Moxifloxacino Clorhidrato de moxifloxacino, 4442 Moxifloxacino, solución oftálmica, 4440 Mupirocina, 4443 Mupirocina, crema, 4444 Mupirocina, ungüento, 4446 Mupirocina, ungüento nasal, 4446 Mupirocina cálcica, 4447

N N13 Amoníaco N 13, inyección, 4554 Nabumetona, 4450 Nabumetona, tabletas, 4451 Nadolol, 4451 Nadolol, tabletas, 4452 Nadolol y bendroflumetiazida, tabletas, 4453 Nafazolina Clorhidrato de nafazolina, 4454 Clorhidrato de nafazolina, solución nasal, 4454 Clorhidrato de nafazolina, solución oftálmica, 4455 Clorhidrato de nafazolina y maleato de feniramina, solución oftálmica, 4455 Nafcilina Nafcilina, inyección, 4456 Nafcilina para inyección, 4457 Nafcilina sódica, 4457 Nafcilina sódica, cápsulas, 4458 Nafcilina sódica para solución oral, 4458 Nafcilina sódica, tabletas, 4459 Naftaleno, 11 50 Naftalenodiol 1,3-Naftalenodiol, 1150 2,7-Naftalenodiol, 1150 Naftalenosulfónico Ácido 2-naftalenosulfónico, 1110 Naftifina Clorhidrato de naftifina, 4459 Clorhidrato de naftifina, crema, 4460 Clorhidrato de naftifina, gel, 4460

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Naftil Diclorhidrato de N-(l-naftil)etilendiamina, 1131 Diclorhidrato de N-(l-naftil)etilendiamina SR,1182 2-Naftil c1oroformiato, 1150 Naftilamina Clorhidrato de 1-naftilamina, 1126 1-Naftilamina, 1150 Sulfanílico-u-naftilamina SR, 1187 Sulfanílico-1-naftilamina SR, 1187 Naftol 4-Cloro-1-naftol, 1126 2,4-Dicloro-1-naftol, 1132 1-Naftol, 1150 1-Naftol SR, 1185 2-Naftol, 1150 2-Naftol SR, 1185 Reactivo 1-naftol, 11 86 Naftolbenceína p-Naftolbenceína, 1150, 1176 p-Naftolbenceína SR, 1185 3-Naftoquinona-4-sulfonato sódico, 1150 Naftoresorcinol, 1151 Naftalendisulfónico Sal trisódica del ácido 4,5-dihidroxi-3-(psulfofenilazo)-2,7-naftalendisulfónico, 1177 Sal tri sódica del ácido 2-(4-sulfofenilazo)1,8-dihidroxi-3,6-naftalendisulfónico, 1177 Nalidíxico Ácido nalidíxico, 4461 Ácido nalidíxico, suspensión oral, 4461 Ácido nalidíxico, tabletas, 4462 Nalorfina Clorhidrato de nalorfina, 4462 Clorhidrato de nalorfina, inyección, 4463 Naloxona Clorhidrato de naloxona, 4463 Clorhidrato de naloxona, inyección, 4464 Pentazocina y naloxona, tabletas, 4768 Naltrexona Clorhidrato de naltrexona, 4465 Clorhidrato de naltrexona, tabletas, 4466 Nandrolona Decanoato de nandrolona, 4467 Decanoato de nandrolona, inyección, 4468 Fenpropionato de nandrolona, 4468 Fenpropionato de nandrolona, inyección, 4469 Naproxeno, 4470 Naproxeno, suspensión oral, 4470 Naproxeno, tabletas, 4471 Naproxeno, tabletas de liberación retardada, 4472 Naproxeno sódico, 4472 Naproxeno sódico, tabletas, 4473 Naranja Aceite de naranja, 2094 Cáscara de naranja dulce, tintura, 2095 Naranja, alcoholado compuesto, 2095 Naranja, jarabe, 2095 Narasina Narasina, granulada, 4474 Narasina, premezcla, 4475 Naratriptán Clorhidrato de naratriptán, 4477 Clorhidrato de naratriptán, suspensión oral, 4478 Naratriptán, tabletas, 4475

Nafti-Neomi

Natamicina, 4479 Natamicina, suspensión oftálmica, 4480 Nateglinida, 4480 Nateglinida, tabletas, 4482 Nefazodona Clorhidrato de nefazodona, 4483 Clorhidrato de nefazodona, tabletas, 4484 Neomicina Neomicina, bolos, 4486 Neomicina para inyección, 4486 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, crema, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, crema, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4545 Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Sulfato de colistina, sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión ótica, 3074 Sulfato de neomicina, 4487 Sulfato de neomicina, crema, 4487 Sulfato de neomicina, solución oral, 4487 Sulfato de neomicina, tabletas, 4487 Sulfato de neomicina, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina, ungüento oftálmico, 4488 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, crema, 4493 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, loción, 4494 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4494 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de metilprednisolona, crema, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4497 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento, 4497 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y acetónido de fluocinolona, crema, 4491 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, crema, 4499 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina y bacitracina, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina y bacitracina cinc, ungüento, 4488

1-53

Sulfato de neomicina y fluorometolona, ungüento, 4492 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, crema, 4489 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, loción, 4489 Sulfato de neomicina y flurandrenolida, ungüento, 4489 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, crema, 4490 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 4490 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 4491 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y gramicidina, ungüento, 4492 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, crema, 4492 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, suspensión ótica, 4493 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, ungüento, 4493 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, crema, 4495 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución para irrigación, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución oftálmica, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B con dexametasona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, polvo tópico, 4501 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 4502 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hid rocortisona, crema, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina cinc, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y clorhidrato de pramoxina, crema, 4508 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y dexametasona, suspensión oftálmica, 4504 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y gramicidina, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, solución oftálmica, 4507

1-54

¡(¡dice Combinado de USP 35 y NF 30

Neomi-Novob

Neomicina (continuación) Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4505 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4505 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By lidocaína, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4510 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y lidocaína, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y lidocaína, ungüento, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gramicidina y acetato de hidrocortisona, crema, 4513 Sulfatos de neomicina y polimixina B e hidrocortisona, suspensión ótica, 4506 Neostigmina Bromuro de neostigmina, 4514 Bromuro de neostigmina, tabletas, 4514 Metilsulfato de neostigmina, 4515 Metilsulfato de neostigmina, inyección, 4515 Neotamo, 2096 Nessler Reactivo de Nessler, 11 B6 Netilmicina Sulfato de netilmicina, 4516 Sulfato de netilmicina, inyección, 4516 Nevirapina, 4517 Nevirapina, suspensión oral, 4518 Nevirapina, tabletas, 4520 Niacina, 4522 Niacina, inyección, 4522 Niacina, tabletas, 4523 Niacinamida, 4524 Niacinamida, inyección, 4524 Niacinamida, tabletas, 4525 Nicotina, 4525 Nicotina polacrilex, 4528 Nicotina polacrilex, goma de mascar, 4529 Nicotina, sistema transdérmico, 4526 Nicotinamida, ver Niacinamida, 4524 f3-Nicotinamida adenina dinucleótido, 1151 Nicotínico Ácido nicotínico, 1110 Nifedipino, 4530 Nifedipino, cápsulas, 4532 Nifedipino, tabletas de liberación prolongada, 4533

Nimodipino, 4538 Ninhidrina, 1151 Ninhidrina SR, 1185 Níquel, 1151 Solución estándar de niquel SR, 1186 Sulfato de níquel, 1167 Sulfato de níquel (11) heptahidrato, 1167 Nistatina, 4539 Clorhidrato de tetraciclina y nistatina, cápsulas, 5350 Nistatina, crema, 4540 Nistatina, insertos vaginales, 4540 Nistatina, loción, 4540 Nistatina, polvo tópico, 4541 Nistatina, supositorios vaginales, 4541 Nistatina, suspensión oral, 4541 Nistatina para suspensión oral, 4541 Nistatina, tabletas, 4542 Nistatina, tabletas de disolución bucal, 4542 Nistatina, ungüento, 4542 Nistatina y acetónido de triamcinolona, crema, 4542 Nistatina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, crema, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, crema, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4545 Oxitetraciclina y nistatina, cápsulas, 4681 Oxitetraciclina y nistatina, para suspensión oral,4682 Nitrato de lantano hexahidrato, 1151 Nítrico Ácido nítrico, 1110, 2097 Ácido nítrico diluido, 1110 ~cido nítrico exento de plomo, 1110 Acido nítrico fumante, 1110 Nitrilotriacético Ácido nitrilotriacético, 1110 5-Nitro-1,1 O-fenantrolina, 1151 4' -Nitroacetofenona, 1152 Nitroanilina 2-Cloro-4-nitroanilina al 99%, 1127 o-Nitroanilina, 1152 p-Nitroanilina, 1152 p-Nitroanilina SR, 1185 Nitrobenceno, 1152 Nitrobencenodiazonio Tetrafluoroborato de pnitrobencenodiazonio, 1169 Nitrobencilo Bromuro de p-nitrobencilo, 1121 4-(p-Nitrobencil)piridina, 1152 Nitrobenzoico 5,5'-Ditio bis (ácido 2-nitrobenzoico), 1136 Nitrofenantrolina Nitrofenantrolina SR, 1185 Nitrofural, ver Nitrofurazona, 4552 Nitrofurantoína, 4546 Nitrofurantoína, cápsulas, 4547 Nitrofurantoína, suspensión oral, 4550 Nitrofurantoína, tabletas, 4551

Nitrofurazona, 4552 Nitrofurazona, solución tópica, 4553 Nitrofurazona, ungüento, 4553 Nitrógeno, 2097 Amoníaco N 13, inyección, 4554 Nitrógeno al 97 por ciento, 2098 Nitroglicerina Nitroglicerina diluida, 4555 Nitroglicerina, inyección, 4556 Nitroglicerina, tabletas sublinguales, 4556 Nitroglicerina, ungüento, 4557 Nitromersol, 4558 Nitromersol, solución tópica, 4558 Nitrometano, 1152 Nitroso Óxido nitroso, 4559 1-Nitroso-2-naftol, 1152 Nizatidina, 4559 Nizatidina, cápsulas, 4560 Nomenclatura (1121), 795 Nonadecano, 1152 Nonanoico Ácido nonanoico, 1110 n-Nonilamina(1-aminononano), 1152 Nonil fenil polietilenglicol éter, 1152 Nonilfenoxipoli(etilenoxi)etanol, 1152 Nonoxinol 9, 1152, 4561 Norepinefrina Bitartrato de norepinefrina, 4564 Bitartrato de norepinefrina, inyección, 4564 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y bitartrato de norepinefrina, inyección, 4957 Noretindrona, 4565 Acetato de noretindrona, 4570 Acetato de noretindrona, tabletas, 4570 Acetato de noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4571 Estradiol y acetato de noretindrona, tabletas, 3440 Noretindrona, tabletas, 4566 Noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4567 Noretindrona y mestranol, tabletas, 4568 Noretisterona, ver Noretindrona, 4565 Norfloxacino, 4572 Norfloxacino, solución oftálmica, 4573 Norfloxacino, tabletas, 4573 Norgestimato, 4574 Norgestimato y etinil estradiol, tabletas, 4576 Norgestrel, 4578 Norgestrel, tabletas, 4578 Norgestrel y etinil estradiol, tabletas, 4579 Normas y procedimientos, xxv Nortriptilina Clorhidrato de nortriptilina, 4580 Clorhidrato de nortriptilina, cápsulas, 4580 Clorhidrato de nortriptilina, solución oral, 4581 Noscapina, 4582 Novobiocina Clorhidrato de tetraciclina y novobiocina sódica, tabletas, 5350 Clorhidrato de tetraciclina, novobiocina sódica y prednisolona, tabletas, 5351 Novobiocina sódica, 4582 Novobiocina sódica, infusión intramamaria, 4583

(,7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Novobiocina (continuación) Penicilina G procaínica y novobiocina sódica, infusión intramamaria, 4753

o 015 Agua O 15, inyección, 4673 n-Octadecano, 1152 Octadecil silano, 1152 Octanofenona, 1152 1-0ctanol, 1152 Octildodecanol, 2098 (p-terc-Octilfenoxi)nonaetoxietanol, 1152 (p-terc-Octilfenoxi)polietoxietanol, 1152 Octinoxato, 4584 Octisalato, 4584 Octocrileno, 4585 Octoxinol 9, 1152, 2099 Ofloxacino, 4586 Ofloxacino, solución oftálmica, 4587 Ofloxacino, tabletas, 4587 Olanzapina, 4589 Olanzapina y fluoxetina, cápsulas, 4592 Olanzapina, tabletas, 4590 Oleico Ácido oleico, 2099 Olenico Alcohololenico, 2100 Oleílo Oleato de oleílo, 2100 Oleoilo Polioxilglicéridos de oleoilo, 2100 Oleorresina Oleorresina de cápsico, 2722 Oleosolubles Vitaminas oleosolubles, cápsulas, 1692 Vitaminas oleosolubles, tabletas, 1700 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798 Oleovitaminas Oleovitaminas A y D, 4594 Oleovitaminas A y D, cápsulas, 4594 Oligo desoxitimidina, 1153 Oligoelementos, inyección, 3343 Oliva Aceite de oliva, 2101 Olmo, 4595 Olopatadina Clorhidrato de olopatadina, 4595 Clorhidrato de olopatadina, solución oftálmica, 4596 Omega Ésteres etílicos de ácidos omega-3, 4598 Triglicéridos de ácidos omega-3, 1541

Novob-Oxite

Omeprazol, 4601 Omeprazol, cápsulas de liberación retardada, 4602 Omeprazol magnésico, 4605 Ondansetrón, 4606 Clorhidrato de ondansetrón, 4614 Clorhidrato de ondansetrón, suspensión oral, 4616 Ondansetrón, inyección, 4608 Ondansetrón, solución oral, 4609 Ondansetrón, tabletas de desintegración oral, 4610 Ondansetrón, tabletas de desintegración oral,4613 Opio,4617 Opio en polvo, 4617 , Opio, tintura, 4618 Optimas prácticas de laboratorio microbiológico (1117), 775 Oracet Azul de oracet B, 1176 Azul de oracet B SR, 1182 Orbifloxacino, 4618 Orbifloxacino, tabletas, 4619 Orcinol, 1153 Orfenadrina Citrato de orfenadrina, 4621 Citrato de orfenadrina, inyección, 4622 Citrato de orfenadrina, tabletas de liberación prolongada, 4623 Orlistat, 4625 Orlistat, cápsulas, 4628 Oro Cloruro de oro, 1128 Cloruro de oro SR, 11 82 Orovale Extracto en polvo de raíz de orovale, 1548 Orovale, raíz, 1544 Orovale, raíz en polvo, 1546 Ortiga, 1549 Extracto en polvo de ortiga, 1553 Ortiga en polvo, 1551 Ortofenantrolina, 1153 Ortofenantrolina SR, 1185 Oseltamivir Fosfato de oseltamivir, 4631 Fosfato de oseltamivir, cápsulas, 4633 Osmio Tetróxido de osmio, 1170 Osmolalidad y osmolaridad (785), 361 Óvulos Sólidos ver Insertos Vaginales, 2953, 3044,3435,4540,4685,5201 Oxacilina Oxacilina, inyección, 4634 Oxacilina para inyección, 4634 Oxacilina sódica, 4635 Oxacilina sódica, cápsulas, 4636 Oxacilina sódica para solución oral, 4636 Oxálico Ácido oxálico, 1110 Ácido oxálico, décimo normal (0,1 N), 1189 Ácido oxálico SR, 1181 Oxaliplatino, 4637 Oxaliplatino, inyección, 4641 Oxaliplatino para inyección, 4643 Oxandrolona, 4646 Oxandrolona, tabletas, 4647 Oxaprozina, 4649 Oxaprozina, tabletas, 4650

1-55

Oxazepam, 4651 Oxazepam, cápsulas, 4651 Oxazepam, tabletas, 4653 Oxcarbazepina, 4653 Oxfendazol, 4654 Oxfendazol, suspensión oral, 4654 Oxibenzona, 4655 Dioxibenzona y oxibenzona, crema, 3247 Oxibuprocaína, ver Benoxinato, 2562 Oxibutinina Cloruro de oxibutinina, 4655 Cloruro de oxibutinina, solución oral, 4657 Cloruro de oxibutinina, tabletas, 4657 Cloruro de oxibutinina, tabletas de liberación prolongada, 4658 Oxicodona Clorhidrato de oxicodona, 4665 Clorhidrato de oxicodona, solución oral, 4667 Clorhidrato de oxicodona, tabletas, 4668 Clorhidrato de oxicodona, tabletas de liberación prolongada, 4668 Oxicodona y acetaminofeno, cápsulas, 4661 Oxicodona y acetaminofeno, tabletas, 4663 Oxicodona y aspirina, tabletas, 4663 Tereftalato de oxicodona, 4671 3,3'-Oxidipropionitrilo, 1153 Óxido de etileno y dioxano (228), 154 Oxígeno, 4672 Agua O 15, inyección, 4673 Oxígeno al 93 por ciento, 4673 Oximetazolina Clorhidrato de oximetazolina, 4674 Clorhidrato de oximetazolina, solución nasal, 4675 Clorhidrato de oximetazolina, solución oftálmica, 4675 Oximetolona, 4675 Oximetolona, tabletas, 4676 Oximorfona Clorhidrato de oximorfona, 4677 Clorhidrato de oximorfona, inyección, 4677 Clorhidrato de oximorfona, supositorios, 4678 Oxiquinolina Sulfato de oxiquinolina, 2102 Oxitetraciclina, 4678 Clorhidrato de oxitetraciclina , 4682 Clorhidrato de oxitetraciclina, cápsulas, 4683 Clorhidrato de oxitetraciclina, polvo soluble, 4683 Clorhidrato de oxitetraciclina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4684 Clorhidrato de oxitetraciclina e hidrocortisona, ungüento, 4684 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, insertos vaginales, 4685 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, polvo tópico, 4685 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento, 4686 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4686 Oxitetraciclina, inyección, 4679 Oxitetraciclina para inyección, 4680 Oxitetraciclina, tabletas, 4680

1-56

IÍldice Combinado de USP 35

Oxite-Penta

Oxitetracic li na (continuación) Oxitetraciclina cálcica, 4681 Oxitetraciclina cálcica, suspensión oral, 4681 Oxitetraciclina y nistatina, cápsulas, 4681 Oxitetraciclina y nistatina, para suspensión oral,4682 Oxitocina, 4686 Oxitocina, inyección, 4688 Oxitocina, solución nasal, 4688 Oxprenolol Clorhidrato de oxprenolol, 4688 Clorhidrato de oxprenolol, tabletas, 4689 Clorhidrato de oxprenolol, tabletas de liberación prolongada, 4690 Oxtrifilina, 4690 Oxtrifilina, solución oral, 4691 Oxtrifilina, tabletas, 4691 Oxtrifilina, tabletas de liberación prolongada, 4692 Oxtrifilina, tabletas de liberación retardada, 4692

p P 32 Fosfato crómico P 32, suspensión, 3685 Fosfato de sodio P 32, solución, 3686 Paclitaxel, 4694 Paclitaxel, inyección, 4697 Padimato O, 4698 Padimato O, loción, 4698 Paladio Cloruro de paladio, 1128 Cloruro de paladio amortiguado SR, 1182 Paladoso Cloruro paladoso, 1129 Pálida Equinácea pálida, 141 7 Equinácea pálida en polvo, 1419 Extracto en polvo de equinácea pálida, 1420 Palma Aceite de palma, 2102 Aceite de semilla de palma, 2103 Aceite de semilla de palma hidrogenado, 2102 Palmítico Ácido palmítico, 2104 Pamabrom, 4698 Pamidronato Pamidronato disódico, 4700 Pamidronato disódico para inyección, 4701 Pancreatina, 115~4702 Pancreatina, tabletas, 4704 Pancreolipasa, 4704 Pancreolipasa, cápsulas, 4707 Pancreolipasa, cápsulas de liberación retardada, 4707 Pancreolipasa, tabletas, 4707 Pancuronio Bromuro de pancuronio, 4708 Paneles de Expertos, xiii Pantenol, 4709 Pantoprazol Pantoprazol, suspensión oral, 4710 Pantoprazol sódico, 4711

Pantoprazol sódico, tabletas de liberación retardada, 4713 Papa Almidón hidroxipropílico de papa, 1864 Almidón de papa, 1868 Papaína, 4717 Papaína, tabletas para solución tópica, 4718 Papaverina Clorhidrato de papaverina, 4718 Clorhidrato de papaverina, inyección, 4718 Clorhidrato de papaverina, tabletas, 4719 Papel Papel absorbente inodoro, 1154 Papel de acetato de plomo, 1154 Papel de filtro cuantitativo, 1154

Papeles indicadores y de prueba, 11 77 Papel de amarillo de metilo, 1177 Papel de amarillo de tiazol, 1177 Papel de cúrcuma, 1177 Papel de fenolftaleína, 1177 Papel de prueba de acetato de plomo, 1177 Papel de prueba de bromuro mercúrico, 1177 Papel de prueba de sulfato cúprico, 11 77 Papel de tornasol azul, 1178 Papel de tornasol rojo, 1178 Papel de verde de metilo-yodomercuriato, 1178 Papel de yodato-almidón, 1178 Papel de yoduro-almidón, 1178 Papel indicador de pH de intervalo corto, 1178

Paracetamol, ver Acetaminofeno, 2230 Paraclorofenol, 4720 Paraclorofenol alcanforado, 4720 Parafina, 2105 Parafina sintética, 2106 Paraformaldehído, 1154 Paraldehído, 4720 Paregórico, 4721 Paricalcitol, 4722 Paricalcitol, inyección, 4723 Paromomicina Paromomicina, solución oral, 4725 Sulfato de paromomicina, 4725 Sulfato de paromomicina, cápsulas, 4726 Paroxetina Clorhidrato de paroxetina, 4727 Paroxetina, tabletas, 4726 Partículas en soluciones oftálmicas (789),369 Partículas en inyectables (788), 367 Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos (751),351 Pasta Acetónido de triamcinolona, pasta dental, 5461 ~arboximetilcelulosa sódica, pasta, 2751 Oxido de cinc y ácido salicílico, pasta, 2897 Sulfato de bario, pasta, 2548 Pectato liasa, 1154 Pectina, 4730 Penbutolol Sulfato de penbutolol, 4733 Sulfato de penbutolol, tabletas, 4734

y NF 30

Penicilamina, 4735 Penicilamina, cápsulas, 4737 Penicilamina. tabletas, 4738 Penicilina Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G benzatínica, 4741 Penicilina G benzatínica, suspensión inyectable, 4742 Penicilina G benzatínica, suspensión oral, 4742 Penicilina G benzatínica, tabletas, 4743 Penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica, suspensión inyectable, 4743 Penicilina G potásica, 4745 Penicilina G potásica, inyección, 4746 Penicilina G potásica para inyección, 4746 Penicilina G potásica para solución oral, 4747 Penicilina G potásica, tabletas, 4748 Penicilina G procaínica, 4748 Penicilina G procaínica, infusión intramamaria, 4750 Penicilina G procaínica, suspensión inyectable, 4750 Penicilina G procaínica para suspensión inyectable, 4751 Penicilina G procaínica y novobiocina sódica, infusión intramamaria, 4753 Penicilina G procaínica y sulfato de dihidroestreptomicina, infusión intramamaria, 4751 Penicilina G procaínica y sulfato de dihidroestreptomicina, suspensión inyectable, 4752 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina y prednisolona, suspensión inyectable, 4753 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina, maleato de c10rfeniramina y dexametasona, suspensión inyectable, 4754 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Penicilina G sódica, 4757 Penicilina G sódica para inyección, 4757 Penicilina V, 4758 Penicilina V para suspensión oral, 4759 Penicilina V, tabletas, 4759 Penicilina V benzatínica, 4760 Penicilina V benzatínica, suspensión oral, 4760 Penicilina V potásica, 4761 Penicilina V potásica para solución oral, 4761 Penicilina V potásica, tabletas, 4762 Penicilinasa, 1155 Pentacianoaminoferrato trisódico, 1155 Pentadecano, 1155 Pentamidina Isetionato de pentamidina, 4762 Pentano, 1156 2-Pentanona, 1156 Pentazocina, 4763 Clorhidrato de pentazocina, 4769 Pentazocina y acetaminofeno, tabletas, 4764

(,1dice Combinado de USP 35

Penta-Plomo

y NF 30

Pentazocina (continuación) Pentazocina y aspirina, tabletas, 4766 Pentazocina, inyección, 4764 Pentazocina y naloxona, tabletas, 4768 Pentético Ácido pentético, 4769 Pentobarbital, 4770 Pentobarbital sódico, 4771 Pentobarbital sódico, inyección, 4772 Pentoxifilina, 4772 Pentoxifilina, tabletas de liberación prolongada, 4773 Pepsina Pepsina, 11 56 Pepsina purificada, 1156 Peptona seca, 1156 Perclórico ~cido perclórico, 1110 Acido perclórico, décimo normal (0,1 N) (en ácido acético glacial), 1189 Ácido perclórico, décimo normal (0,1 N) en dioxano, 1190 Ácido perclórico SR, 1181 Pérdida por incineración (733), 344 Pérdida por secado (731) , 344 Perfenazina, 4776 Perfenazina, inyección, 4777 Perfenazina, jarabe, 4777 Perfenazina, solución oral, 4778 Perfenazina, tabletas, 4778 Perfenazina y clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 4779 Perflubrón, 4780 Perflutren Microesferas proteicas tipo A de perflutren, suspensión inyectable, 4780 Pergolida Mesilato de pergolida, 4785 Pergolida, suspensión oral para uso veterinario, 4782 Pergolida, tabletas, 4783 Perlas de copolímero de estirenodivinilbenceno, 1156 Peroxidasa de rábano picante conjugada con IgG antirratón de cabra, 1157 Pertussis Inmunoglobulina pertussis, 4786 Peryódico Ácido peryódico, 1110 Pesada en una balanza analítica (1251), 1036 Pesas y balanzas (41), 54 Pescado Aceite de pescado con ácidos omega-3, 1555 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas, 1558 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas de liberación retardada, 1562 Peso específico (841), 440 Petidina, ver Meperidina, 4257 Petróleo Bencina de perclórico, 1118 pH (791), 370 2-Picolina, 1157 Picrato Picrato alcalino SR, 1185 Pícrico Ácido pícrico, 1110 Ácido pícrico SR, 1181 Picrolónico Ácido picrolónico, 1110

Piedra pómez, 1157,4786 Piel para injertos, 4787 Pilocarpina, 4792 Clorhidrato de pilocarpina, 4795 Clorhidrato de pilocarpina, solución oftálmica, 4796 Clorhidrato de pilocarpina, tabletas, 4796 Nitrato de pilocarpina, 4798 Nitrato de pilocarpina, solución oftálmica, 4798 Pilocarpina, sistema ocular, 4794 Pimozida, 4799 Pimozida, tabletas, 4799 Pindolol, 4800 Pindolol, tabletas, 4801 Pino marítimo, 1517 Extracto de pino marítimo, 1519 Pioglitazona Clorhidrato de pioglitazona, 4802 Pioglitazona, tabletas, 4804 Pipemídico Ácido pipemídico, 1110 Piperacilina, 4805 Piperacilina para inyección, 4807 Piperacilina sódica, 4809 Piperacilina y tazobactam para inyección, 4808 Piperazina, 1157,4811 Adipato de piperazina, 4811 Citrato de piperazina, 4812 Citrato de piperazina, jarabe, 4813 Citrato de piperazina, tabletas, 4813 Diclorhidrato de piperazina, 4813 Fosfato de piperazina, 4814 Piperidina, 1157 Pirantel Ivermectina y pamoato de pirantel, tabletas, 4044 Pamoato de pirantel, 4815 Pamoato de pirantel, suspensión oral, 4817 Pirazinamida, 4817 Pirazinamida, tabletas, 4818 Rifampín, isoniazida y pirazinamida, tabletas, 5059 Rifampín, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol, tabletas, 5061 Pirazol, 1157 Pirazolona Piridina-pirazolona SR, 1185 Pireno, 1157 Piretro Extracto de piretro, 4819 1-(2-Piridilazo)-2-naftol, 1157 4-(2-Piridilazo)resorcinol, 1157 Piridina Piridina, 1157 Piridina-pirazolona SR, 1185 Piridina seca, 1157 Piridostigmina Bromuro de piridostigmina, 4819 Bromuro de piridostigmina, inyección, 4820 Bromuro de piridostigmina, solución oral, 4820 Bromuro de piridostigmina, tabletas, 4821 Piridoxal Clorhidrato de piridoxal, 1126 5-Fosfato de piridoxal, 1141 Piridoxamina Diclorhidrato de piridoxamina, 1131

1-57

Piridoxina Clorhidrato de piridoxina, 4821 Clorhidrato de piridoxina, inyección, 4822 Clorhidrato de piridoxina, tabletas, 4823 Pirilamina Maleato de pirilamina, 4824 Maleato de p'lrilamina, tabletas, 4825 Pirimetamina, 4825 Pirimetamina, tabletas, 4826 Sulfadoxina y pirimetamina, tabletas, 5215 Pirogalol, 1157 Fucsina-pirogalol SR, 1183 Pirogalol alcalino SR, 1185 Piroxicam, 4827 Piroxicam, cápsulas, 4827 Piroxicam, crema, 4828 Piroxilina, 4829 Pirrol, 1157 Pirúvico Ácido pirúvico, 1110 Pirvinio Pamoato de pirvinio, 4829 Pamoato de pirvinio, suspensión oral, 4830 Pamoato de pirvinio, tabletas, 4830 Plantago Semilla de plantago, 4830 Plaquetas, 5121 Plasma Fracción proteica del plasma, 4831 Plasma humano (1180) , 890 Plata Dietilditiocarbamato de plata, 1132 Dietilditiocarbamato de plata SR, 1183 Nitrato de plata, 1151, 4832 Nitrato de plata amoniacal SR, 1185 Nitrato de plata-amoníaco SR, 1185 Nitrato de plata, décimo normal (0,1 N), 1194 Nitrato de plata endurecido, 4832 Nitrato de plata, solución oftálmica, 4832 Nitrato de plata SR, 11 85 Óxido de plata, 1153 Platínico Cloruro platínico, 1129 Cloruro platínico SR, 1182 Platino Platino-cobalto SR, 1185 Plicamicina, 4832 Plicamicina para inyección, 4833 Plomo Acetato de plomo, 1105 Acetato de plomo SR, 1180 Acetato de plomo alcohólico SR, 1180 Algodón impregnado con acetato de plomo, 1114 Monóxido de plomo, 1150 Nitrato de plomo, 1151 Nitrato de plomo, centésimo molar (0,01 M), 1194 Papel de prueba de acetato de plomo, 1177 Perclorato de plomo, 1156 Perclorato de plomo, centésimo molar (0,01 M),1194 Perclorato de plomo, décimo molar (0,1 M),1195 Plomo (251), 158 Solución estándar de plomo, 1186 Subacetato de plomo SR, 1186 Subacetato de plomo diluido SR, 1186 Tetraacetato de plomo, 11 69

1-58

Podof-Polvo

Podofilina, 4833 Podofilina, solución tópica, 4834 Podófilo, 4834 Polacrilina Polacrilina potásica, 2106 Polarografía (801), 419 Policarbofilo, 4835 Policarbofilo de calcio, 2705 Polideceno Polideceno hidrogenado, 2108 Polidextrosa, 2109 Polidextrosa hidrogenada, 2112 Polidimetilosiloxano de 0,65 centistokes de viscosidad, 1158 Poliéster de succinato de dietilenglicol, 1158 Poliestireno Sulfonato sódico de poliestireno, 5183 Sulfonato sódico de poliestireno, suspensión, 5183 Polietilenglicol, 2115 Éter monometílico de polietilenglicol, 2118 Polietilenglicol 200, 1158 Polietilenglicol 600, 1158 Polietilenglicol 20000, 1158 Polietilenglicol 3350 Y electrólitos para solución oral, 4836 Polietilenglicol, ungüento, 2117 Polietileno Óxido de polietileno, 2120 Poliglicerilo Diisoestearato de poliglicerilo-3, 2122 Dioleato de poliglicerilo, 2123 Poliisobutileno, 2125 Polímero Polímero de cloruro de trifluorovinilo, 1158 Polimetobromuro de 1,5-dimetil-1 ,5diazaundecametileno, 1158 Polimixina B Bacitracina y sulfato de polimixina B, aerosol tópico, 2537 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento, 2541 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2541 C1oranfenicol y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2993 C1oranfenicol, sulfato de polimixina S y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 2994 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, insertos vaginales, 4685 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, polvo tópico, 4685 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento, 4686 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4686 Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Polimixina B para inyección, 4838 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, crema, 4495 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución oftálmica, 4496

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución para irrigación, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B con dexametasona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S e hidrocortisona, solución ótica, 4505 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S e hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4505 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, crema, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S y bacitracina, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S y bacitracina cinc, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina S y clorhidrato de pramoxina, crema, 4508 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y dexametasona, suspensión oftálmica, 4504 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, solución oftálmica, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y lidocaína, crema, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 451 O Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y lidocaína, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y lidocaína, ungüento, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gramicidina y acetato de hidrocortisona, crema, 4513 Sulfato de polimixina B, 4838 Sulfato de polimixina By bacitracina cinc, aerosol tópico, 4839

Sulfato de polimixina By bacitracina cinc, polvo tópico, 4839 Sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4840 Sulfato de polimixina B y trimetoprima, solución oftálmica, 4840 Sulfatos de neomicina y polimixina S e hidrocortisona, suspensión ótica, 4506 Polioxietileno Monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), 1150 Polioxil ~ter polioxil 20 ceteoestearílico, 2129 ster polioxil estearílico, 2126 Eter polioxillaurílico, 2126 Éter polioxil 10 oleílico, 2128 Polioxilado Aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, 2127 Aceite de ricino polioxilado 35, 2127 Polioxilo Estearato de polioxilo 40, 2128 Hidroxiestearato de polioxilo 15,2131 Oleato de polioxilo, 2134 Polisorbato Polisorbato 20, 2135 Polisorbato 40, 2135 Polisorbato 60, 2135 Polisorbato 80, 2136 Políticas de la USP, xxv Polivinil Ftalato de polivinil acetato, 2138 Polivinílico Alcohol polivinílico, 4841 Polivinilo Acetato de polivinilo, 2139 Acetato de polivinilo, dispersión, 2141 Poloxaleno, 4842 Poloxámero, 2143

Polvo Ampicilina, polvo soluble, 2437 Amprolio, polvo soluble, 2442 Bacitracina cinc, polvo soluble, 2540 Sacopa en polvo, 1323 Bicarbonato de sodio, polvo oral, 5159 Bisulfato de c10rtetraciclina y bisulfato de sulfametazina, polvo soluble, 3038 Centella asiatica en polvo, 1353 C1ioquinol compuesto, polvo tópico, 2956 Clorhidrato de c1ortetraciclina, polvo soluble, 3038 Clorhidrato de lincomicina, polvo soluble, 4125 Clorhidrato de oxitetraciclina, polvo soluble, 4683 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, polvo tópico, 4685 Clorhidrato de tetraciclina, polvo soluble, 5346 Cloruro de metilbencetonio, polvo tópico, 4314 Coleus forskohlii en polvo, 1382 Cromolín sódico, polvo para inhalación, 3086 Extracto en polvo de bacopa, 1325 Extracto en polvo de centella asiatica, 1 354 Extracto en polvo de coleus forskohlii, 1383

Polvo-Pramo

lÍ7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Polvo (continuación)

Extracto en polvo de equinácea purpúrea, 1424 Extracto en polvo de hidroxicitrato de garcinia, 1441 Extracto en polvo de ginseng americano, 1463 Garcinia cambogia en polvo, 1437 Garcinía indica en polvo, 1440 Levotiroxina sódica, polvo oral, 4114 Metilén disalicilato de bacitracina, polvo soluble, 2538 Nistatina, polvo tópico, 4541 Nitrato de miconazol, polvo tópico, 4385 Polvo absorbible para espolvorear, 3425 Polvo oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de clorfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina , 2259 Sulfadimetoxina, polvo soluble, 5212 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, polvo tópico, 4501 Sulfato de polimixina By bacitracina cinc, polvo tópico, 4839 Tolnaftato, polvo tópico, 5430

Porosimetría por intrusión de mercurio (267) , 160 Potasa Potasa sulfurada, 4843 Potasio Acetato de potasio, 1105, 4844 Acetato de potasio, inyección, 4844 Acetato de potasio SR, 11 80 Alginato de potasio, 2145 Almidón-yoduro de potasio SR, 1181 Alumbre de potasio, 1114, 2331 Arsenito de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Arseniato monobásico de potasio, 1117 Benzoato de potasio, 2146 Bicarbonato de potasio, 1119,4845 Bicarbonato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio para solución oral efervescente, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Bifosfato de potasio, 1120 Biftalato de potasio, 1120 Bisulfato de potasio, 1120 Bitartrato de potasio, 4848 Bromato de potasio, 1121 Bromato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromuro-bromato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromuro de potasio, 1122, 4849 Bromuro de potasio, solución oral para uso veterinario, 4850 Carbonato de magnesio, ácido cítrico y citrato de potasio para solución oral, 4184 Carbonato de potasio, 1123, 4850 Carbonato de potasio anhidro, 1123 Carbonato de potasio SR, 1182

Cianuro de potasio, 1124 Citrato de potasio, 4851 Citrato de potasio, tabletas, 1563 Citrato de potasio, tabletas de liberación prolongada, 4851 Citrato de potasio y ácido cítrico, solución oral,4852 Clorato de potasio, 1125 Cloroplatinato de potasio, 1127 Cloruro de potasio, 1128, 4853 Cloruro de potasio, cápsulas de liberación prolongada, 4854 Cloruro de potasio, solución oral, 4855 Cloruro de potasio para solución oral, 4855 Cloruro de potasio, tabletas de liberación prolongada, 4856 Cloruro de potasio y cloruro de sodio, inyección, 4857 Cloruro de potasio y dextrosa, inyección, 4857 Cloruro de potasio y dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 4858 Cloruro de potasio en solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable, 4859 Cloruro de potasio, bicarbonato de potasio y citrato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4859 Concentrado de cloruro de potasio para inyección, 4854 Cromato de potasio, 1129 Cromato de potasio SR, 11 82 Dicromato de potasio, 11 32 Dicromato de potasio, décimo normal (0,1 N),1191 Dicromato de potasio SR, 1183 Ferricianuro de potasio, 1140 Ferricianuro de potasio amoniacal SR, 1183 Ferricianuro de potasio, veinteavo molar (0,05 M), 1191 Ferricianuro de potasio SR, 1183 Ferrocianuro de potasio, 1140 Ferrocianuro de potasio SR, 1183 Fosfato dibásico de potasio, 1141, 4860 Fosfato dibásico de potasio trihidrato, 1141 Fosfato monobásico de potasio, 1142, 2147 Fosfato tribásico de potasio, 1142 Fosfatos de potasio, inyección, 4861 Gluconato de potasio, 4862 Gluconato de potasio, solución oral, 4863 Gluconato de potasio, tabletas, 4863 Gluconato de potasio y citrato de potasio, solución oral, 4864 Gluconato de potasio y cloruro de potasio, solución oral, 4865 Gluconato de potasio y cloruro de potasio para solución oral, 4865 Gluconato de potasio, citrato de potasio y cloruro de amonio, solución oral, 4866 Guayacolsulfonato de potasio, 4866 Hialuronato de potasio, 1144 Hidróxido de potasio, 1146, 2147 Hidróxido de potasio alcohólico, décimo molar (0,1 M), 1191 Hidróxido de potasio alcohólico, medio normal (0,5 N), 1191 Hidróxido de potasio alcohólico SR, 1184 Hidróxido de potasio metanólico, décimo normal, 1192 Hidróxido de potasio, normal (1 N), 1191 Hidróxido de potasio SR, 1184

/-59

Metabisulfito de potasio, 1148,2148 Metafosfato de potasio, 2148 Naftol disulfonato de potasio, 1150 Nitrato de potasio, 1151, 4867 Nitrato de potasio, solución, 4868 Nitrito de potasio, 1151 Perclorato de potasio, 1156, 4868 Perclorato de potasio, cápsulas, 4869 Permanganato de potasio, 1157, 4869 Permanganato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1195 Permanganato de potasio SR, 1185 Persulfato de potasio, 1157 Peryodato de potasio, 11 57 Piroantimoniato de potasio, 1157 Piroantimoniato de potasio SR, 1185 Pirofosfato de potasio, 1157 Pirosulfato de potasio, 1157 Potasio triple, solución oral, 4870 Sorbato de potasio, 2149 Sulfato ácido de potasio, 1166 Sulfato de aluminio y potasio, 1166 Sulfato de cromo y potasio dodecahidrato, 1167 Sulfato de potasio, 1167 Sulfato de potasio SR, 1187 Tartrato de sodio y potasio, 1168, 4870 Telurito de potasio, 1168 Tiocianato de potasio, 1170 Tiocianato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tiocianato de potasio SR, 1187 Yodato de potasio, 11 75 Yodato de potasio, veinteavo molar (0,05 M),1197 Yodo y yoduro de potasio SR 1 , 1187 Yodo y yoduro de potasio SR 2, 1188 Yodo y yoduro de potasio SR 3, 1188 Yodomercuriato de potasio SR, 11 88 Yodomercuriato de potasio alcalino SR, 1188 Yodoplatinato de potasio SR, 1188 Yoduro de potasio, 1175, 4871 Yoduro de potasio, solución oral, 4871 Yoduro de potasio SR, 1188 Yoduro de potasio, tabletas, 4872 Yoduro de potasio, tabletas de liberación retardada, 4872 Yoduro de potasio y almidón SR, 1188 Yoduro de potasio y bismuto SR, 1188 Povidona, 4872 Povidona yodada, 4875 Povidona yodada, aerosol tópico, 4876 Povidona yodada, solución de limpieza, 4876 Povidona yodada, solución tópica, 4876 Povidona yodada, ungüento, 4877 Prácticas de envasado-reenvasado de medicamentos sólidos orales en envases de dosis única (1146), 834 Prácticas de fabricación para suplementos dietéticos (2750), 1082 Pralidoxima Cloruro de pralidoxima, 4877 Cloruro de pralidoxima para inyección, 4878 Pramipexol Diclorhidrato de pramipexol, 4878 Pramocaína, ver Pramoxina, 4880 Pramoxina Clorhidrato de pramoxina, 4880

1-60

¡(¡dice Combinado de USP 35 y NF 30

Pramo-Propi

Pramoxina (continuación) Clorhidrato de pramoxina, crema, 4881 Clorhidrato de pramoxina, gel, 4882 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y clorhidrato de pramoxina, crema, 4508 Pravastatina Pravastatina sódica, 4882 Pravastatina sódica, tabletas, 4884 Prazicuantel, 4886 Prazicuantel, tabletas, 4887 Prazosina Clorhidrato de prazosina, 4888 Clorhidrato de prazosina, cápsulas, 4889 Prednicarbato, 4890 Prednicarbato, crema, 4891 Prednicarbato, ungüento, 4892 Prednisolona, 4893 Acetato de prednisolona , 4896 Acetato de prednisolona, suspensión inyectable, 4897 Acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4897 C1oranfenicol y prednisolona, ungüento oftálmico, 2993 Clorhidrato de tetraciclina, novobiocina sódica y prednisolona, tabletas, 5351 Fosfato sódico de prednisolona, 4898 Fosfato sódico de prednisolona, inyección, 4900 Fosfato sódico de prednisolona, solución oftálmica, 4900 Gentamicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 3738 Gentamicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 3738 Hemisuccinato de prednisolona, 4901 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina y prednisolona, suspensión inyectable, 4753 [)rednisolona, crema, 4894 Prednisolona, solución oral, 4895 Prednisolona, tabletas, 4895 Succinato sódico de prednisolona, para inyección, 4901 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 5205 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 5206 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4497 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento, 4497 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina, sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4509 Tebutato de prednisolona, 4902 Tebutato de prednisolona, suspensión inyectable, 4902 Prednisona, 4903 Prednisona, solución oral, 4904 Prednisona, suspensión inyectable, 4904 Prednisona, tabletas, 4905 Preparación de enzima sulfatasa, 1158

Preparación de proteasa alcalina bacteriana, 1158 Preparación líquida oral de vitamina A, 5575 Preparación magistral-preparaciones estériles (797),379 Preparación magistral-preparaciones no estériles (795), 372 Prilocaína, 4906 Clorhidrato de prilocaína, 4907 Clorhidrato de prilocaína, inyección, 4908 Lidocaína y prilocaína, crema, 4118 Prilocaína y epinefrina, inyección, 4906 Primaquina Fosfato de primaquina, 4908 Fosfato de primaquina, tabletas, 4909 Primidona, 4911 Primidona, suspensión oral, 4912 Primidona, tabletas, 4913 Probenecid, 4914 Ampicilina y probenecid para suspensión oral, 2439 Probenecid, tabletas, 4915 Probenecid y colchicina, tabletas, 4915 Probucol, 4916 Probucol, tabletas, 4918 Procaína Clorhidrato de procaína, 4918 Clorhidrato de procaína, inyección, 4919 Clorhidrato de procaína y epinefrina, inyección, 4919 Clorhidrato de procaína, clorhidrato de tetracaína y levonordefrina, inyección, 4920 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y bitartrato de norepinefrina, inyección, 4957 ' Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y levonordefrina, inyección, 4956 Procainamida Clorhidrato de procainamida, 4921 Clorhidrato de procainamida, cápsulas, 4922 Clorhidrato de procainamida, inyección, 4923 Clorhidrato de procainamida, tabletas, 4923 Clorhidrato de procainamida, tabletas de liberación prolongada, 4924 Procarbazina Clorhidrato de procarbazina, 4926 Clorhidrato de procarbazina, cápsulas, 4926 Procedimiento de disolución: desarrollo y validación (1092), 739 Procedimientos microbiológicos para comprobar la ausencia de microorganismos especifícossuplementos nutricionales y dietéticos (2022), 1061 Procedimientos para el muestreo de polvos a granel (1097), 746 Prociclidina Clorhidrato de prociclidina, 4926 Clorhidrato de prociclidina, tabletas, 4927 Proclorperazina, 4928 Edisilato de proclorperazina, 4929 Edisilato de proclorperazina, inyección, 4930 Maleato de proclorperazina, 4930 Maleato de proclorperazina, tabletas, 4931

Proclorperazina, solución oral, 4928 Proclorperazina, supositorios, 4929 Productos biológicos (1 041~" 523 Productos derivados de células y tejidos (1046),545 Productos farmacéuticos con esterilización terminal-liberación para métrica (1222), 959 Productos para nebulización-pruebas de caracterización (1601), 1041 Productos de terapia génica (1047), 572 Progesterona, 4931 Progesterona, inyección, 4932 Progesterona, sistema anticonceptivo intrauterino, 4932 Progesterona, supositorios vaginales, 4933 Progesterona, suspensión inyectable, 4935 Proguanil Clorhidrato de proguanil, 4936 Prolina, 4937 Promazina Clorhidrato de promazina, 4938 Clorhidrato de promazina, inyección, 4939 Clorhidrato de promazina, jarabe, 4939 Clorhidrato de promazina, solución oral, 4939 Clorhidrato de promazina, tabletas, 4940 Prometazina Clorhidrato de prometazina, 4940 Clorhidrato de prometazina, inyección, 4941 Clorhidrato de prometazina, solución oral, 4941 Clorhidrato de prometazina, supositorios, 4942 Clorhidrato de prometazina, tabletas, 4942 Propafenona Clorhidrato de propafenona, 4943 Propano, 2149 Propantelina Bromuro de propantelina, 4944 Bromuro de propantelina, tabletas, 4945 Proparacaína Clorhidrato de proparacaína, 4947 Clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 4947 Fluoresceína sódica y clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 3638 Propilamina Clorhidrato de propilamina, 1126 Propilenglicol, 4948 Alginato de propilenglicol, 2150 Dicaprilatojdicaprato de propilenglicol, 2151 Dilaurato de propilenglicol, 2152 Monocaprilato de propilenglicol, 2153 Monoestearato de propilenglicol, 2154 Monolaurato de propilenglicol, 2155 Propileno Carbonato de propileno, 2156 Propilhexedrina, 4949 Propilhexedrina, inhalante, 4949 Propiliodona, 4950 Propiliodona, suspensión oleosa inyectable, 4950 Pro pilo Galato de propilo, 2156 Propilparabeno, 2157 Propilparabeno sódico, 2158 Propiltiouracilo, 4950 Propiltiouracilo, tabletas, 4951

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Propiofenona, 1158 Propionaldehído, 1158 Propiónico Ácido propiónico, 2158 Propofol,4951 Propofol, emulsión inyectable, 4954 Propoxicaína Clorhidrato de propoxicaína, 4955 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y bitartrato de norepinefrina, inyección, 4957 Clorhidrato de propoxicaína, clorhidrato de procaína y levonordefrina, inyección, 4956 Propoxifeno Clorhidrato de propoxifeno, 4958 Clorhidrato de propoxifeno, cápsulas, 4959 Clorhidrato de propoxifeno y acetaminofeno, tabletas, 4960 Clorhidrato de propoxifeno, aspirina y cafeína, cápsulas, 4961 Napsilato de propoxifeno, 4963 Napsilato de propoxifeno, suspensión oral, 4964 Napsilato de propoxifeno, tabletas, 4965 Napsilato de propoxifeno y acetaminofeno, tabletas, 4966 Napsilato de propoxifeno y aspirina, tabletas, 4967 Propranolol Clorhidrato de propranolol, 4968 Clorhidrato de propranolol, cápsulas de liberación prolongada, 4969 Clorhidrato de propranolol, inyección, 4971 Clorhidrato de propranolol, tabletas, 4972 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, cápsulas de liberación prolongada, 4972 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4975 Protamina Sulfato de protamina, 4977 Sulfato de protamina, inyección, 4977 Sulfato de protamina para inyección, 4978 Proteína Hidrolizado de proteína, inyección, 4978 Proteinasa K de tritirraquio album, 1158 Proteínas-prueba de calidad biológica (141), 134 Protocatéquico Ácido protocatéquico, 1110 Protriptilina Clorhidrato de protriptilina, 4979 Clorhidrato de protriptilina tabletas, 4980 Proximetacaína, ver Proparacaína, 4947 Prueba para el derivado 1,6-anhidro de enoxaparinasódk~ (207), 146 Prueba de endotoxinas bacterianas (85), 93 Prueba de identificación por cromatografía en capa delgada (201), 144 Prueba de pirógenos (151), 135 Pruebas de eficacia antimicrobiana (51), 54 Pruebas de esterilidad (71) , 73 Pruebas de esterilidad-validación de sistemas aisladores (1208) , 945

Propi-Quinh

Pruebas generales para reactivos, 1100 Arsénico en reactivos, 1100 Cloruros en reactivos, 1101 Compuestos en reactivos nitrogenados, 11 03 Fosfato en reactivos, 1103 Fotometría a la llama para· reactivos, 1101 Intervalo de ebullición o destilación para reactivos, 1100 Materia insoluble en reactivos, 1103 Metales pesados en reactivos, 1102 Nitratos en reactivos, 110 3 Pérdida por secado en reactivos, 1103 Residuo de incineración en reactivos, 1103 Sulfatos en reactivos, 1104

Pruebas de identificación espectrofotométrica (197),143 Pruebas para micoplasmas (63), 69 Pruebas de reactividad biológica, in vitro (87),97 Pruebas de reactividad biológica, in vivo (88) , 99 Pruebas de recuento microbianosuplementos nutricionales y dietéticos (2021), 1057 Pruebas de sensibilización (1184), 917 Prueba para sustancias fácilmente carbonizables (271), 163 Pseudoefedrina Acetaminofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2243 Acetaminofeno, clorhidrato de difenhidramina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2249 Acetaminofeno, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 2266 Cápsulas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2257 Clorhidrato de cetirizina y clorhidrato de pseudofedrina, tabletas de liberación prolongada, 2860 Clorhidrato de fexofenadina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas de liberación prolongada, 3580 Clorhidrato de pseudoefedrina, 4981 Clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas de liberación prolongada, 4982 Clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral,4982 Clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 4983 Clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas de liberación prolongada, 4983 Clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 4985 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 5501 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 5501

1-61

Difenhidramina y pseudoefedrina, cápsulas, 3203 Guaifenesina y clorhidrato de pseudoefedrina r cápsulas, 3794 Guaifenesina, clorhidrato de pseudoefedrina y bromhidrato de dextrometorfano, cápsulas, 3795 Ibuprofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 3896 Maleato de bromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 2626 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 3013 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, cápsulas de liberación prolongada, 3012 Maleato de dexbromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 3143 Polvo oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2259 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261 Sulfato de pseudoefedrina, 4986 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2263 Psyllium Cubierta de la semilla de psyllium, 4989 Hemicelulosa psyllium, 4987 Muciloide hidrófilo de psyllium para suspensión oral, 4989 Pululano, 2159 Pululanasa, 1158 Purina, 1159 Purpúrea Equinácea purpúrea en polvo, 1422 Equinácea purpúrea, raíz, 1428 Extracto en polvo de equinácea purpúrea, 1424 Púrpura de m-cresol, 1159 Putrescina Diclorhidrato de putrescina, 1131

Q Quazepam, 4991 Quazepam, tabletas, 4991 Quenodesoxicólico Ácido quenodesoxicólico, 1110 Queroseno, 1159 Quimotripsina, 4992 Alfa-quimotripsina, 1114 Quimotripsina para solución oftálmica, 4993 Quinaldina Rojo de quinaldina, 1177 Rojo de quina Id in a SR, 1186 Quinapril Clorhidrato de quinapril, 4995 Quinapril, tabletas, 4994 Quinhidrona, 1159

1-62

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Quini-Resaz

Quinidina Gluconato de quinidina, 4997 Gluconato de quinidina, inyección, 4998 Gluconato de quinidina, tabletas de liberación prolongada, 4998 Sulfato de quinidina, 5000 Sulfato de quinidina, cápsulas, 5001 Sulfato de quinidina, suspensión oral, 5002 Sulfato de quinidina, tabletas, 5002 Sulfato de quinidina, tabletas de liberación prolongada, 5003 Quinina Sulfato de quinina, 5004 Sulfato de quinina, cápsulas, 5004 Sulfato de quinina, tabletas, 5005 Quinona, 1160 Quinona SR, 1186 Quitosano, 2160

R Racemetionina, 2164 Racepinefrina, 5007 Clorhidrato de racepinefrina, 5008 Racepinefrina, solución para inhalación, 5008 Racloprida Racloprida C 11, inyección, 2743 Ractopamina Clorhidrato de ractopamina, suspensión, 5009 Radioactividad (821), 423

Radiofarmacéuticos Acetato de sodio C 11, inyección, 2744 Agua O 15, inyección, 4673 Albúmina agregada marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5273 Albúmina coloidal marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5274 Albúmina marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5272 Albúmina yodada I 125, inyección, 5598 Albúmina yodada I 1 31, inyección, 5599 Albúmina yodada 1131 agregada, inyección, 5598 Amoníaco N 13, inyección, 4554 Apcitida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Arcitumomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5277 Bicisato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Capromab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3922 Cianocobalamina Co 57, cápsulas, 3052 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Cianocobalamina Co 58, cápsulas, 3054 Citrato de galio Ga 67, inyección, 3726 Cloruro de rubidio Rb 82, inyección, 5103 Cloruro de estroncio Sr 89, inyección, 3456 Cloruro talioso TI 201, inyección, 5257

Criptón Kr 81m, 3082 Cromato de sodio Cr 51, inyección, 3082 Depreotida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Disofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5279 Edetato de cromo Cr 51, inyección, 3085 Eritrocitos marcados con tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Etidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Exametazima de tecnecio Tc 99m, inyección, 5281 Fanolesomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5282 Flumazenil C11, inyección, 2740 Fludesoxiglucosa F 18, inyección, 3613 Fluorodopa F 18, inyección, 3638 Fluoruro de sodio F 18, inyección, 3645 Fosfato crómico P 32, suspensión, 3685 Fosfato de sodio P 32, solución, 3686 Gluceptato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5283 Ibritumomab tiuxetán marcado con indio In 111, inyección, 3923 Ibritumomab tiuxetán marcado con itrio Y 90, inyección, 4035 lobenguano I 123, inyección, 5593 lobenguano I 131, inyección, 5594 lotalamato sódico 1 125, inyección, 5597 Lidofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5284 Mebrofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5285 Medronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Mertiatida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Mespiperona C11, inyección, 2741 Metionina C11, inyección, 2742 Monóxido de carbono C11 , 2740 Nofetumomab merpentán marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5287 Oxidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Oxiquinolina de indio In 111, solución, 3924 Pentetato de indio In 111, inyección, 3924 Pentetato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pentetreotida de indio In 111, inyección, 3925 Pertecnetato de sodio Tc 99m, inyección, 5289 Pirofosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5290 (Piro- y trimeta-) fosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5291 Racloprida C11, inyección, 2743 Rosa de bengala sódico 1 1 31, inyección, 5600 Samario Sm 153 lexidronam, inyección, 5117 Satumomab pendetida marcado con indio In 111, inyección, 3926 Sestamibi de tecnecio Tc 99m, inyección, 5292 Solución de cloruro de indio In 111, 3927 Succimero de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293

Tetrofosmina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Urea C1 3, 2745 Urea C13 para solución oral, 2746 Urea C14, cápsulas, 2746 Xenón Xe 127, 5585 Xenón Xe 133, 5585 Xenón Xe 133, inyección, 5585 Yodohipurato sódico 1123, inyección, 5595 Yodohipurato sódico 131, inyección, 5599 Yoduro de sodio I 123, cápsulas, 5596 Yoduro de sodio I 123, solución, 5597 Yoduro de sodio I 131, cápsulas, 5601 Yoduro de sodio I 131, solución, 5601

Raloxifeno Clorhidrato de raloxifeno, 5011 Clorhidrato de raloxifeno, tabletas, 5012 Ramipril, 5014 Ramipril, cápsulas, 5016 Ranitidina Clorhidrato de ranitidina, 5022 Ranitidina, inyección, 5018 Ranitidina, solución oral, 5019 Ranitidina, tabletas, 5020 Ranitidina y cloruro de sodio, inyección, 5021 Rauwolfia serpentina, 5023 Rauwolfia serpentina en polvo, 5025 Rauwolfia serpentina, tabletas, 5026 Rayón, 1160 Rayón purificado, 5026 Rb 82 Cloruro de rubidio Rb 82, inyección, 5103 Reactivo anti-A para tipificación de grupo sanguíneo, reactivo anti-B para tipificación de grupo sanguíneo y reactivo anti-AB para tipificación de grupo sanguíneo, 1160 Reactivo anti-O, 11 60 Reactivo anti-O (RhJ, 1160 Reactivo antiespumante, 1160 Reactivo de apareamiento iónico de sulfato ácido de tetrabutilamonio, 1160 Reactivo de drabkin, 1160 Reactivo de girard T, 1160 Reactivo de globulina antihumana, 1160 Reactivos cromatog ráficos, 11 60 Reactivos, indicadores y soluciones, 1099 Reconocimiento para los donantes de materiales de referencia y de monografías en 2010, xxii Reenvasado en envases unitarios y en envases de dosis única de formas farmacéuticas sólidas y líquidas no estériles (681), 309 Regaliz, 1565 Extracto en polvo de regaliz, 1567 Extracto líquido de regaliz, 2166 Regaliz en polvo, 1566 Rehidratación Sales de rehidratación oral, 5026 Reineckato de amonio, 1160 Rellenos para cromatografía de líquidos de alta presión, 11 60 Repaglinida, 5028 Repaglinida, tabletas, 5029 Requisitos de envases y almacenamiento (659),293 Resazurina (sódica), 1161

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

Reserpina, S031 Reserpina, inyección, S031 Reserpina, solución oral, S032 Reserpina, tabletas, S033 Reserpina y c1orotiazida, tabletas, S034 Reserpina e hidroclorotiazida, tabletas, S036 Reserpina, clorhidrato de hidralazina e hidroclorotiazida, tabletas, S038 Residuo de incineración (281), 163

Resina Oleorresina de cápsico, 2722 Resina de colestiramina, 3071 Resina de intercambio aniónico de divinilbenceno clorometiladopoliestireno, 1161 Resina de intercambio aniónico de estirenodivinilbenceno, 1161 Resina de intercambio aniónico de estirenodivinilbenceno de malla SO a 100, 1161 Resina de intercambio aniónico fuerte, levemente entrecruzada, en la forma de cloruro, 1161 Resina de intercambio catiónico, 1161 Resina de intercambio catiónico de ácido sulfónico, 1161 Resina de intercambio catiónico de carboxilato (forma sódica) (malla 50 a 100),1161 Resina de intercambio catiónico de estirenodivinilbenceno, 1161 Resina de intercambio catiónico estirenodivinilbenceno, fuertemente ácida, 1162 Resina de intercambio catiónico de poliestireno, 1162 Resina de intercambio iónico, 1162

Resistencia a la tensión (881), 4S2 Resonancia magnética nuclear (761), 3S1 Resorcinol, S041 Monoacetato de resorcinol, S042 Resorcinol compuesto, ungüento, S042 Resorcinol SR, 11 86 Resorcinol y azufre, suspensión tópica, S041 Retinilo Palmitato de retinilo, 11S4 Revisiones que aparecen en NF30 ausentes en NF29 y sus suplementos, 1828 Ribavirina, 5042 Ribavirina, solución para inhalación, S043 Ribavirina, tabletas, S044 Riboflavina, S046 Riboflavina, inyección, S047 Riboflavina, tabletas, S047 Riboflavina 5' -fosfato sódico, S048 Ricino Aceite de ricino, S049 Aceite de ricino aromático, SOS2 Aceite de ricino, cápsulas, SOSO Aceite de ricino, emulsión, SOSl Aceite de ricino hidrogenado, 2166 Aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40,2127 Aceite de ricino polioxilado 3S, 2127 Rifabutina, SOS2 Rifabutina, cápsulas, SOS3 Rifampicina, ver Rifampín, SOS4

Reser-Salic

Rifampín, SOS4 Rifampín, cápsulas, SOSS Rifampín para inyección, SOS6 Rifampín, suspensión oral, SOS7 Rifampín e isoniazida, cápsulas, SOS8 Rifampín, isoniazida y pirazinamida, tabletas, SOS9 Rifampín, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol, tabletas, S061 Riluzol, S062 Riluzol, tabletas, S063 Rimantadina Clorhidrato de rimantadina, S064 Clorhidrato de rimantadina, tabletas, S06S Rimexolona, S066 Rimexolona, suspensión oftálmica, S066 Ringer Cloruro de potasio en solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable, 48S9 Ringer, irrigación, S067 Solución de Ringer inyectable, S067 Solución de Ringer y dextrosa, inyectable, S068 Solución de Ringer lactato inyectable, S069 Solución de Ringer lactato y dextrosa, inyectable, S070 Solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable de media concentración, S071 Solución de Ringer lactato y dextrosa inyectable modificada, S072 Risedronato Risedronato sódico, 5073 Risedronato sódico, tabletas, S07S Risperidona, S077 Risperidona, solución oral, S078 Risperidona, tabletas, S080 Risperidona, tabletas de desintegración oral, S081 Ritodrina Clorhidrato de ritodrina, S083 Clorhidrato de ritodrina, inyección, S084 Clorhidrato de ritodrina, tabletas, S084 Ritonavir, 508S Rivastigmina Tartrato de rivastigmina, S087 Tartrato de rivastigmina, cápsulas, S088 Rizatriptán Benzoato de rizatriptán, S090 Rocuronio Bromuro de rocuronio, S091 Rodamina Rodamina B, 1162 Rodamina 6G, 1162 Rojo Fósforo rojo, 1142 Rojo congo, 1162, 11 77 Rojo congo SR, 1186 Rojo de cresol, 11 77 Rojo de fenol, 11 77 Rojo de fenol sódico, 1162 Rojo de metilo, 11 62 Rojo de metilo sódico, 1177 Rojo de metilo SR, 1186 Rojo de metilo SR 2, 1186 Rojo de metilo-azul de metileno SR, 1186 Rojo de metilo metanólico SR, 1186 Rojo de quinaldina, 1177 Rojo de rutenio, 11 62 Rojo de rutenio SR, 1186 Rojo directo 80, 11 62 Rojo fenol de pH 4,7 SR, 1186

1-63

Rojo fenol SR, 1186 Rojo de metilo, 1177 Rojo neutro, 11 77 Rojo neutro SR, 11 86 Yoduro mercúrico rojo, 117S Ropinirol Clorhidrato de ropinirol, S094 Ropinirol, tabletas, S09S Ropivacaína Clorhidrato de ropivacaína, S096 Clorhidrato de ropivacaína, inyección, S099 Rosa Aceite de rosa, 2166 Agua de rosa, concentrada, 2167 Agua de rosa, ungüento, Sl 00 Rosa de bengala sódico, 1162 Rosa de bengala sódico I 131, inyección, S600 Rosiglitazona Maleato de rosiglitazona, S100 Rotación óptica (781), 360 Roxarsona, Sl 02 Rubidio Cloruro de rubidio Rb 82, inyección, S103 Rutenio Rojo de rutenio SR, 1186

s Sacarina, 2167 Sacarina cálcica, Sl 05 Sacarina sódica, Sl 06 Sacarina sódica, solución oral, Sl 08 Sacarina sódica, tabletas, Sl 09 Sacarosa, 1163, 2168 Estearato de sacarosa, 2171 Octaacetato de sacarosa, 2172 Palmitato de sacarosa, 2172 Sacarosa polimérica ramificada, 1163 Safranina O, 1163 Sal Sal de fast blue B, 1163 Sal de fast blue BB, 1163 Sal disódica del ácido cromotrópico, 1163 Sal disódica del ácido 3-(2-piridil)S,6-di(2furil)-l ,2,4-triazina-S',S"-disulfónico, 1163 Sal nitroso R, 1163 Sal sódica de octil sulfato, 1163 Sal sódica del ácido 1-butanosulfónico, 1163 Sal sódica del ácido octanosulfónico, 1163 Sal sódica del ácido 1-pentanosulfónico, 1163 Salbutamol, ver Albuterol, 229S Sales de bases orgánicas nitrogenadas (SOl), 214 Sales biliares, 1163 Salicilaldazina, 1164 Salicilaldehído, 1164 Salicilamida, Sl 09 Salicílico Ácido salicílico, Sll O ~cido salicílico, emplasto, Slll ~cido salicílico, espuma tópica, Slll Acido salicílico, gel, Sl12

1-64

Indice Combinado de USP 35 y NF 30

SaBic-Sodio

Salicílico (continuación) Ácidos salicilico y benzoico, ungüento, 2572 Colodión con ácido salicílico, 5111 Óxido de cinc y ácido salicílico, pasta, 2897 Salmeterol Xinafoato de salmeterol, 5112 Salsa lato , 511 3 Salsa lato, cápsulas, 5115 Salsalato, tabletas, 5116 Salvado Salvado de trigo, 5484 Samario Samario Sm 153 lexidronam, inyección, 5117

Sangre, 1164 Eritrocitos, 511 8 Eritrocitos del grupo sanguíneo Al Y eritrocitos del grupo sanguíneo B, 1137 Eritrocitos recubiertos de IgG, 1137 Eritrocitos marcados con tecnecio Tc 99m, inyección, 5280

San Juan Extracto en polvo de hierba de San Juan, 1571 Hierba de San luan, 1568 Hierba de San Juan en polvo, 1569 Saquinavir Mesilato de saquinavir, 5123 Saquinavir, cápsulas, 5122 Sargramostim, 5124 Sargramostim para inyección, 5126 Schizochytrium Aceite de schizochytrium, 1573 Aceite de schizochytrium, cápsulas, 1575 Schweitzer Reactivo de Schweitzer SR, 1186 Sebacato de bis(2-etilhexilo), 1164 Secbutabarbital sódico, ver Butabarbital sódico, 2650 Secobarbital, 5127 Secobarbital sódico, 5127 Secobarbital sódico, cápsulas, 5128 Secobarbital sódico, inyección, 5129 Secobarbital sódico para inyección, 5130 Secobarbital sódico y amobarbital sódico, cápsulas, 51 30 Selegilina Clorhidrato de selegilina, 5131 Clorhidrato de selegilina, tabletas, 5132 Selenio, 1164 Selenio (291), 164 Sulfuro de selenio, 5134 Sulfuro de selenio, suspensión tópica, 5134 Selenioso Ácido selenioso, 1110, 5133 Ácido selenioso inyección, 5133 Selenometionina, 1165, 1578 Sen, 5136 Extracto fluido de sen, 51 34 Fruto de sen, 5135 Sen, solución oral, 5137 Senósidos, 51 37 Senósidos, tabletas, 5138 Serenoa, 1580 Extracto de serenoa, 1587 Serenoa, cápsulas, 1582

Serenoa en polvo, 1585 Serina, 5139 Sertralina Clorhidrato de sertralina, 5142 Sertralina, tabletas, 5140 Sésamo Aceite de sésamo, 2174 Sevoflurano, 5143 Sibutramina Clorhidrato de sibutramina, 5145 Sílice Gel de sílice, 1143 Gel de sílice exento de aglutinante, 1143 Gel de snice octadecilsilanizada para cromatografía, 1143 Gel de sílice para cromatografía, 1143 Gel de sílice poroso, 1143 Mezcla de gel de sílice con grupos ami no químicamente unidos para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice dimetilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía, 1149 Mezcla de gel de snice octilsilanizada para cromatografía, 1149 Microesferas de sílice, 1149 Sílice coloidal hidrófoba, 2175 Sílice de diatomeas calcinado, 1165 Sílice silanizada, fundido-calcinada y lavada con ácido para cromatografía, 1165 Sílice tipo dental, 2176 Silícea Tierra silícea para cromatografía, 1170 Tierra silícea purificada, 21 76 Tierra silícea silanizada para cromatografía, 1170 Silícico Ácido silícico, 1111 Silicio Carburo de silicio, 1123 Dióxido de silicio, 2176 Dióxido de silicio coloidal, 2177 Silicona (75 por ciento fenil, metil), 1165 Silicotúngstico Ácido silicotúngstico n-hidrato, 1111 Simeticona, 5147 Alúmina, magnesia y simeticona, suspensión oral, 2338 Alúmina, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2339 Alúmina, magnesia, carbonato de calcio y simeticona, tabletas masticables, 2341 Carbonato de calcio, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2684 Magaldrato y simeticona, suspensión oral, 4179 Magaldrato y simeticona, tabletas masticables, 41 80 Simeticona, cápsulas, 5148 Simeticona, emulsión, 5148 Simeticona, suspensión oral, 5149 Simeticona, tabletas, 5150 Simvastatina, 5150 Simvastatina, tabletas, 5151 Sincalida Sincalida para inyección, 5152 Sisomicina Sulfato de sisomicina, 5153

Sulfato de sisomicina, inyección, 5153 Sistema Clonidina, sistema transdérmico, 2975 Nicotina, sistema transdérmico, 4526 Progesterona, sistema anticonceptivo intrauterino, 4932 Sistema transdérmico de estradiol, 3437 /J-Sitosterol, 1165 Sm 153 Samario Sm 153 lexidronam, inyección, 5117 Sodio, 1165 Acetato de sodio, 1105, 5154 Acetato de sodio anhidro, 1105 Acetato de sodio, inyección, 5154 Acetato de sodio C11, inyección, 2744 Acetato de sodio, solución, 5155 Acetato de sodio SR, 1180 Ácido cítrico, óxido de magnesio y carbonato de sodio, irrigación, 2931 Alginato de sodio, 2178 Alizarinsulfonato de sodio, 1114 Alizarinsulfonato de sodio SR, 1181 Almidón glicolato de sodio, 1871 Aminoacetato de sodio SR, 1181 Arseniato de sodio, 1117 Arsenito de sodio, 111 7 Arsenito de sodio, veinteavo molar (0,05 M),1190 Ascorbato de sodio, 5155 Benzoato de sodio, 2179 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Bicarbonato de sodio, 1119, 5156 Bicarbonato de sodio, inyección, 5159 Bicarbonato de sodio, polvo oral, 5159 Bicarbonato de sodio, tabletas, 5160 Bifosfato de sodio, 1120 Bisulfito de sodio, 1121 Bisulfito de sodio SR, 1182 Bitartrato de sodio, 1121 Bitartrato de sodio SR, 1182 Borato de sodio, 1121, 2179 Borohidruro de sodio, 1121 Bromo-acetato de sodio SR, 11 82 Bromuro de sodio, 1122, 5160 Bromuro de sodio, inyección para uso veterinario, 5161 Bromuro de sodio, solución oral para uso veterinario, 51 61 Butirato de sodio, 5162 Cafeína y benzoato de sodio, inyección, 2669 Calcioedetato de sodio ver Edetato cálcico disódico, 3318 Caprilato de sodio, 2180 Carbonato de magnesio y bicarbonato de sodio para suspensión oral, 4183 Carbonato de sodio, 1123, 2180 Carbonato de sodio anhidro, 1123 Carbonato de sodio monohidrato, 1123 Carbonato de sodio SR, 1182 Cetoestearil sulfato de sodio, 2181 Cianuro de sodio, 1124 Cimetidina y cloruro de sodio, inyección, 2887 Citrato de sodio, 5162 Citrato de sodio alcalino SR, 1182 Citrato de sodio dihidrato, 1125 Citrato de sodio SR, 1182

J(7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Sodio (continuación) Citrato de sodio y ácido cítrico, solución oral,5163 Cloruro de potasio y cloruro de sodio, inyección, 4857 Cloruro de potasio y dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 4858 Cloruro de sodio, 1128, 5164 Cloruro de sodio alcalino SR, 1182 Cloruro de sodio, inyección, 5166 Cloruro de sodio, irrigación, 5166 Cloruro de sodio, solución para inhalación, 5167 Cloruro de sodio, solución oftálmica, 5167 Cloruro de sodio, tabletas, 5167 Cloruro de sodio, tabletas para solución, 5167 Cloruro de sodio, ungüento oftálmico, 5168 Cloruro de sodio bacteriostático, inyección, 5168 Cloruro de sodio y dextrosa, tabletas, 5169 Cobaltinitrito de sodio, 1129 Cobaltinitrito de sodio SR, 1182 Colato de sodio hidrato, 1129 Cromato de sodio, 1129 Cromato de sodio Cr 51, inyección, 3082 Cromotropato de sodio, 1130 1-Decanosulfonato de sodio, 1130 Decil sulfato de sodio, 1130 Dehidroacetato de sodio, 2183 Desoxicolato de sodio, 1130 Dextrano 40 y cloruro de sodio, inyección, 3152 Dextrano 70 y cloruro de sodio, inyección, 3154 Dextrosa y cloruro de sodio, inyección, 3160 Dicromato de sodio, 1132 Dietilditiocarbamato de sodio, 1132 Ditionito de sodio, 1136 Dodecil sulfato de sodio, 1136 Dodecil sulfonato de sodio, 1136 Estearato de sodio, 2183 Ferrocianuro de sodio, 1140 Fluoruro de sodio, 1141, 5169 Fluoruro de sodio F 18, inyección, 3645 Fluoruro de sodio, gel, 5170 Fluoruro de sodio, solución oral, 51 71 Fluoruro de sodio SR, 1183 Fluoruro de sodio, tabletas, 5171 Fluoruro de sodio y ácido fosfórico, gel, 5173 Fosfato de sodio P 32, solución, 3686 Fosfato de sodio y amonio, 1141 Fosfato dibásico de sodio, 1141, 5173 Fosfato dibásico de sodio anhidro, 1141 Fosfato dibásico de sodio dihidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio dodecahidrato, 1141 Fosfato dibásico de sodio heptahidrato, 1142 Fosfato dibásico de sodio SR, 1183 Fluoruro de sodio y fosfato acidulado, solución tópica, 5172 Fosfato monobásico de sodio, 1142, 5174 Fosfato monobásico de sodio anhidro, 1142 Fosfato monobásico de sodio dihidrato, 1142 Fosfatos de sodio, inyección, 5175

Sodio-Soluc

Fosfatos de sodio, solución oral, 5175 Fosfatos de sodio, solución rectal, 5175 Fosfato tri básico de sodio, 1142, 2184 Fosfito de sodio pentahidrato, 1142 Fosfotungstato de sodio SR, 11 83 Fructosa y cloruro de sodio, inyección, 3695 Glicocolato de sodio, 1143 Gluconato de sodio, 5176 Glucosamina, condroitina sulfato de sodio y metilsulfonilmetano, tabletas, 1478 1-Heptanosulfonato de sodio, 1144 1-Heptanosulfonato de sodio monohidrato, 1144 1-Hexanosulfonato de sodio, 1144 1-Hexanosulfonato de sodio monohidrato, 1144 Hidrosulfito de sodio, 1145 Hidrosulfito de sodio alcalino SR, 1184 Hidróxido de sodio, 1146, 2185 Hidróxido de sodio alcohólico, décimo normal (0,1 N), 1192 Hidróxido de sodio, normal (1 N), 1192 Hidróxido de sodio SR, 1184 Hidróxido de sodio SR 2, 1184 Hidróxido de sodio SR 3, 1184 Hipobromito de sodio SR, 1184 Hipoclorito de sodio, solución, 5176 Hipoclorito de sodio, solución tópica, 5177 Hipoclorito de sodio SR, 1184 Lactato de sodio, inyección, 51 77 Lactato de sodio, solución, 5177 Lauril sulfato de sodio, 1148, 2186 Manitol y cloruro de sodio, inyección, 4210 Metabisulfito de sodio, 1148, 2186 Metaperyodato de sodio, 1148 Metóxido de sodio, 1149 Metóxido de sodio, décimo normal (0,1 N) en tolueno, 1193 Metóxido de sodio, medio normal (0,5 N) en metanol, 1193 Molibdato de sodio, 1149 Monofluorofosfato de sodio, 5178 Naftol disulfonato de sodio, 1150 Nitrato de sodio, 11 51 Nitrito de sodio, 1151,5179 Nitrito de sodio, décimo molar (0,1 M), 1194 Nitrito de sodio, inyección, 5179 Nitroferricianuro de sodio, 1152 Nitroferricianuro de sodio SR, 1185 Nitroprusiato de sodio, 5180 Nitroprusiato de sodio, para inyección, 5181 1-0ctanosulfonato de sodio, 1152 Oxalato de sodio, 1153 1-Pentanosulfonato de sodio, 1156 1-Pentanosulfonato de sodio anhidro, 1156 Perclorato de sodio, 1156 Peróxido de sodio, 1157 Pertecnetato de sodio Tc 99m, inyección, 5289 Pirofosfato de sodio, 1157 Piruvato de sodio, 1157 Propionato de sodio, 2187 Ranitidina y cloruro de sodio, inyección, 5021 Salicilato de sodio, 1164, 5181 Salicilato de sodio, tabletas, 5182 Selenito de sodio, 1164

1-65

Solución isotónica de cloruro de sodio, 1165 Sulfato ácido de sodio, 1166 Sulfato de sodio, 1167, 5182 Sulfato de sodio anhidro, 1167 Sulfato de sodio decahidrato, 1167 Sulfato de sodio, inyección, 5182 Sulfito de sodio, 1168, 2188 Sulfito de sodio anhidro, 1168 p-Sulfofenilazocromotropato de sodio, 1168 Sulfoxilato formaldehído de sodio, 2189 Sulfuro de sodio, 1168, 5184 Sulfuro de sodio SR, 1187 Sulfuro de sodio, gel tópico, 5184 Tartrato de sodio, 1168, 2189 Tartrato de sodio SR, 1187 Tartrato de sodio y potasio, 1168 Tetrafenilborato de sodio, 1169 Tetrafenilboro de sodio, 1169 Tioglicolato de sodio, 11 70 Tiogl"lcolato de sodio SR, 1187 Tiosulfato de sodio, 1171, 5185 Tiosulfato de sodio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tiosulfato de sodio, inyección, 5185 Tiosulfato de sodio SR, 1187 Tungstato de sodio, 11 74 Yodato de sodio, 11 75 Yodohidroxiquinolínsulfonato de sodio SR, 1188 Yoduro de sodio, 5185 Yoduro de sodio I 123, cápsulas, 5596 Yoduro de sodio I 123, solución, 5597 Yoduro de sodio I 131, cápsulas, 5601 Yoduro de sodio I 131, solución, 5601 Soja Aceite de soja, 5186 Aceite de soja hidrogenado, 2190 Extracto en polvo de isoflavonas de soja, 1591 Isoflavonas de soja, cápsulas, 1589 Isoflavonas de soja, tabletas, 1593

Solución, 1164 Abacavir, solución oral, 2222 Acetaminofeno, solución oral, 2232 Acetaminofeno para solución oral efervescente, 2232 Acetaminofeno y fosfato de codeína, solución oral, 2239 Acetaminofeno, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 2266 Acetato de aluminio, solución tópica, 2343 Acetato de c1orhexidina, solución tópica, 3015 Acetato de mafenida, solución tópica, 41 75 Acetato de sodio, solución, 5155 Acetilcisteína, solución, 2272 Acetónido de fluocinolona, solución tópica, 3630 ~cido acético, solución ótica, 2270 Acido aminobenzoico, solución tópica, 2393 ~cido aminocaproico, solución oral, 2394 Acido ascórbico, solución oral, 2474 Ácido valproico, solución oral, 5531

1-66

Soluc-Soluc

Solución (continuación) Alquitrán de hulla, solución tópica, 3890 Aminobenzoato potásico para solución oral,2391 Aminofilina, solución oral, 2397 Aminofilina, solución rectal, 2397 Amprolio, solución oral, 2443 Antipirina y benzocaína, solución ótica, 2454 Antipirina benzocaína y clorhidrato de fenilefrina, solución ótica, 2455 Apraclonidina, solución oftálmica, 2463 Aspirina, tabletas efervescentes para solución oral, 2481 Atenolol, solución oral, 2495 Benzocaína, solución ótica, 2567 Benzocaína, solución tópica, 2567 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 2570 Besilato de mesoridazina, solución oral, 4279 Betametasona, solución oral, 2581 Betaxolol, solución oftálmica, 2598 Bicarbonato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio para solución oral efervescente, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Bitartrato de epinefrina, solución oftálmica, 3373 Bitartrato de epinefrina para solución oftálmica, 3374 Borato de epinefrilo, solución oftálmica, 3367 Bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 3158 Bromhidrato de escopolamina, solución oftálmica, 3419 Bromhidrato de hidroxianfetamina, solución oftálmica, 3863 Bromhidrato de homatropina, solución oftálmica, 3887 Bromuro de demecario, solución oftálmica, 3108 Bromuro de piridostigmina, solución oral, 4820 Bromuro de potasio, solución oral para uso veterinario, 4850 Bromuro de sodio, solución oral para uso veterinario, 51 61 Butabarbital sódico, solución oral, 2651 Calcitonina de salmón, solución nasal, 2712 Captopril, solución oral, 2724 Carbacol, solución intraocular, 2728 Carbacol, solución oftálmica, 2728 Carbol-fucsina, solución tópica, 2738 Carbonato de magnesio y ácido cítrico para solución oral, 4183 Carbonato de magnesio, ácido cítrico y citrato de potasio para solución oral, 4184 Cefazolina, solución oftálmica, 2797 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Ciclosporina, solución oral, 2881 Ciprofloxacino, solución oftálmica, 2906 Citalopram, solución oral, 2919

Jf7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Citrato de cafeína, solución oral, 2670 Citrato dextrosa, solución anticoagulante, 2449 Citrato férrico amónico para solución oral, 2420 Citrato fosfato dextrosa, solución anticoagulante, 2450 Citrato fosfato dextrosa adenina, solución anticoagulante, 2451 Citrato de magnesio, solución oral, 4186 Citrato de magnesio para solución oral, 4187 Citrato de potasio y ácido cítrico, solución oral,4852 Citrato de sodio, solución anticoagulante, 2453 Citrato de sodio y ácido cítrico, solución oral, 5163 Citrato triple, solución oral, 2927 Cloranfenicol, solución oftálmica, 2990 C1oranfenicol para solución oftálmica, 2990 Cloranfenicol, solución oral, 2991 Cloranfenicol, solución ótica, 2991 Clorhidrato de amantadina, solución oral, 2376 Clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 2563 Clorhidrato de bromodifenhidramina, solución oral, 2631 Clorhidrato de bromodifenhidramina y fosfato de codeína, solución oral, 2632 Clorhidrato de carteolol, solución oftálmica, 2764 Clorhidrato de cetirizina, solución oral, 2859 Clorhidrato de ciclopentolato, solución oftálmica, 2872 Clorhidrato de ciproheptadina, solución oral, 2911 Clorhidrato de c1indamicína, solucíón oral, 2949 Clorhidrato de cocaína, tabletas para solución tópica, 3057 Clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaína y epinefrina, solución tópica, 3058 Clorhidrato de diciclomina, solución oral, 3177 Clorhidrato de diclonina, solución tópica, 3186 Clorhidrato de difenhidramina, solución oral, 3203 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, solución oral, 3205 Clorhidrato de diltiazem, solución oral, 3235 Clorhidrato de dipivefrina, solución oftálmica, 3251 Clorhidrato de doxepina, solución oral, 3295 Clorhidrato de fenilefrina, solución nasal, 3515 Clorhidrato de fenilefrina, solución oftálmica, 3515 Clorhidrato de fenilpropanolamina, solución oral, 3519 Clorhidrato de flufenazina, solución oral, 3618 Clorhidrato de hidralazina, solución oral, 3828

Clorhidrato de hidromorfona, solución oral, 3859 Clorhidrato de hidroxizina, solución oral, 3869 Clorhidrato de levobunolol, solución oftálmica, 4097 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica, 4121 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica oral, 4121 Clorhidrato de loperamida, solución oral, 4144 Clorhidrato de meperidina, solución oral, 4258 Clorhidrato de metadona, solución oral, 4285 Clorhidrato de metdilazina, solución oral, 4295 Clorhidrato de nafazolina, solución nasal, 4454 Clorhidrato de nafazolina, solución oftálmica, 4455 Clorhidrato de nafazolina y maleato de feniramina, solución oftálmica, 4455 Clorhidrato de nortriptilina, solución oral, 4581 Clorhidrato de olopatadina, solución oftálmica, 4596 Clorhidrato de oxicodona, solución oral, 4667 Clorhidrato de oximetazolina, solución nasal, 4675 Clorhidrato de oximetazolina, solución oftálmica, 4675 Clorhidrato de palmitato de c1indamicina para solución oral, 2950 Clorhidrato de pilocarpina, solución oftálmica, 4796 Clorhidrato de promazina, solución oral, 4939 Clorhidrato de prometazina, solución oral, 4941 Clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 4947 Clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 4982 Clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 4985 Clorhidrato de tetracaína, solución oftálmica, 5339 Clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 5340 Clorhidrato de tetraciclina para solución tópica, 5346 Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución nasal, 5352 Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución oftálmica, 5352 Clorhidrato de tiamina, solución oral, 5359 Clorhidrato de tioridazina, solución oral, 5396 Clorhidrato de tiotixeno, solución oral, 5402 Clorhidrato de trihexifenidilo, solución oral, 5487 Clorhidrato de triprolidina, solución oral, 5499 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 5501

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Solución (continuación) Clorhidrato de vancomicina para solución oral,5543 Clorhidrato de verapamilo, solución oral, 5554 Clorhidrato de xilometazolina, solución nasal, 5589 Cloruro de acetilcolina para solución oftálmica, 2273 Cloruro de bencetonio, solución tópica, 2558 Cloruro de benzalconio, solución, 1899 Cloruro de betanecol, solución oral, 2596 Cloruro de cetilpiridinio, solución tópica, 2856 Cloruro de manganeso para solución oral, 4206 Cloruro de oxibutinina, solución oral, 4657 Cloruro de potasio, solución oral, 4855 Cloruro de potasio para solución oral, 4855 Cloruro de potasio, bicarbonato de potasio y citrato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4859 Cloruro de sodio, solución oftálmica, 5167 Cloruro de sodio, tabletas para solución, 5167 Clotrimazol, solución tópica, 3044 Cloxacilina sódica para solución oral, 3050 Colecalciferol, solución, 3067 Cromolín sódico, solución para inhalación, 3087 Cromolín sódico, solución nasal, 3087 Cromolín sódico, solución oftálmica, 3087 Desmopresina, solución de atomización nasal, 3120 Dexametasona, solución oral, 3133 Diacetato de triamcinolona, solución oral, 5463 Diatrizoato meglumínico y diatrizoato sódico, solución, 3163 Diatrizoato sódico, solución, 3165 Didanosina para solución oral, 3191 Dietiltoluamida, solución tópica, 3201 Difilina, solución oral, 3208 Difilina y guaifenesina, solución oral, 3209 Digoxina, solución oral, 3220 Dihidrotaquisterol, solución oral, 3226 Dimenhidrinato, solución oral, 3238 Dimetil sulfóxido, solución tópica, 3243 Docusato sódico, solución, 3274 Ecamsul, solución, 3314 Emedastina, solución oftálmica, 3346 Epinefrina, solución para inhalación, 3370 Epinefrina, solución nasal, 3370 Epinefrina, solución oftálmica, 3371 Ergocalciferol, solución oral, 3381 Eritromicina, solución tópica, 3399 Estavudina para solución oral, 3432 Etosuximida, solución oral, 3488 Fenobarbital, solución oral, 3532 Fenol alcanforado, solución tópica, 3539 Flunisolida, solución nasal, 3626 Fluocinónida, solución tópica, 3633 Fluoresceína sódica y clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 3637 Fluoresceína sódica y clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 3638 Fluorouracilo, solución tópica, 3645 Fluoruro de sodio, solución oral, 5171 Fluoruro de sodio y fosfato acidulado, solución tópica, 5172

Soluc-Soluc Fluoxetina, solución oral, 3649 Flurbiprofeno sódico, solución oftálmica, 3661 Formaldehído, solución, 3681 Fosfato de c1indamicina, solución tópica, 2953 Fosfato de sodio P 32, solución, 3686 Fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 3141 Fosfato sódico de prednisolona, solución oftálmica, 4900 Fosfatos de sodio, solución rectal, 5175 Fosfatos de sodio, solución oral, 5175 Furoato de mometasona, solución tópica, 4424 Furosemida, solución oral, 3700 Glicerina, solución oftálmica, 3752 Glicerina, solución oral, 3752 Glicinato de teofilina sódica, solución oral, 5311 Gluconato de c1orhexidina, solución, 3018 Gluconato de c1orhexidina, solución tópica, 3020 Gluconato de potasio, solución oral, 4863 Gluconato de potasio y citrato de potasio, solución oral, 4864 Gluconato de potasio y cloruro de potasio, solución oral, 4865 Gluconato de potasio y cloruro de potasio para solución oral, 4865 Gluconato de potasio, citrato de potasio y cloruro de amonio, solución oral, 4866 Gluconato ferroso, solución oral, 3565 Glutaral, solución desinfectante, 2017 Goma de xantana, solución, 2216 Guaifenesina, solución oral, 3792 Guaifenesina y fosfato de codeína, solución oral,3793 Halazona. tabletas para solución, 3804 Halcinónida, solución tópica, 3806 Haloperidol, solución oral, 3809 Heparina, solución anticoagulante, 3813 Heparina, solución para desbloqueo, 3814 Hidrato de cloral, solución oral, 2986 Hidrato de terpina, solución oral, 5328 Hidrato de terpina y codeína, solución oral, 5328 Hidrocortisona y ácido acético, solución ótica, 3843 Hidroquinona, solución tópica, 3862 Hidroxicloruro de aluminio, solución, 2348 Hidroxidicloruro de aluminio, solución, 2350 Hidróxido de calcio, solución tópica, 2699 Hidroxioctacloruro de aluminio y zirconio, solución, 2354 Hidroxipentacloruro de aluminio y zirconio, solución, 2356 Hidroxisesquicloruro de aluminio, solución, 2357 Hidroxitetracloruro de aluminio y zirconio, solución, 2359 Hidroxitricloruro de aluminio y zirconio, solución, 2361 Hipoclorito de sodio, solución, 51 76 Hipoclorito de sodio, solución tópica, 51 77 Hipromelosa, solución oftálmica, 3884 Idoxuridina, solución oftálmica, 3900 Ipecacuana, solución oral, 3982 Isoniazida, solución oral, 4003 Isosorbida, solución oral, 4015

1-67

Ivermectina, solución tópica, 4040 Lactato de sodio, solución, 5177 Lactulosa, solución, 4062 Levocarnitina, solución oral, 4101 Levofloxacino, solución oral, 4106 Lincomicina, solución oral, 4123 Lipresina, solución nasal, 41 31 Litio, solución oral, 4137 Loratadina, solución oral, 4153 Maleato de bromfenirarnina, solución oral, 2625 Maleato de bromfenirarnina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 2626 Maleato de c1orfenirarnina, solución oral, 3009 Maleato de c10rfenirarnina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 3013 Maleato de dexbrornfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 3143 Maleato de dexclorfeniramina, solución oral,3144 Maleato de tirnolol, solución oftálmica, 5387 Maltitol, solución, 2069 Mandelato de metenarnina para solución oral,4299 Mesilato de dolasetrón, solución oral, 3278 Mesilatos de ergoloides, solución oral, 3385 Metenamina, solución oral, 4297 Metilcelulosa, solución oftálmica, 4316 Metilcelulosa, solución oral, 4317 Metoclopramida, solución oral, 4350 Metoxisaleno, solución tópica, 4370 Mibolerona, solución oral, 4382 Minoxidil, solución tópica, 4399 Mirra, solución tópica, 4401 Mononitrato de tiamina, solución oral, 5362 Moxifloxacino, solución oftálmica, 4440 Nafcilina sódica para solución oral, 4458 Nitrato de pilocarpina, solución oftálmica, 4798 Nitrato de plata, solución oftálmica, 4832 Nitrato de potasio, solución, 4868 Nitrofurazona, solución tópica, 4553 Nitromersol, solución tópica, 4558 Norfloxacino, solución oftálmica, 4573 Octaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2363 Ofloxacino, solución oftálmica, 4587 Ondansetrón, solución oral, 4609 Oxacilina sódica para solución oral, 4636 Oxiquinolina de indio In 111, solución, 3924 Oxitocina, solución nasal, 4688 Oxtrifilina, solución oral, 4691 Papaína, tabletas para solución tópica, 4718 Paromornicina, solución oral, 4725 Penicilina G potásica para solución oral, 4747 Penicilina V potásica para solución oral, 4761 Pentaclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2365 Perfenazina, solución oral, 4778 Peróxido de carbarnida, solución tópica, 2733 Peróxido de hidrógeno, solución tópica, 3856

1-68

Soluc-Soluc

Solución (continuación) Podofilina, solución tópica, 4834 Polietilenglicol 3350 y electrólitos para solución oral, 4836 Potasio triple, solución oral, 4870 Povidona yodada, solución de limpieza, 4876 Povidona yodada, solución tópica, 4876 Prednisolona, solución oral, 4895 Prednisona, solución oral, 4904 Proclorperazina, solución oral, 4928 Propionato de c1obetasol, solución tópica, 2960 Quimotripsina para solución oftálmica, 4993 Ranitidina, solución oral, 5019 Reserpina, solución oral, 5032 Risperidona, solución oral, 5078 5acarina sódica, solución oral, 5108 Salicilato de fisostigmina, solución oftálmica, 3589 Sen, solución oral, 5137 Solución alcohólica SR, 1186 Solución de amoníaco concentrada, 1879 Solución de amoníaco diluida, 1165 Solución de cloruro de indio In 111 , 3927 Solución de cloruro de sodio compuesta, ver Solución de Ringer, inyección, 5067 Solución de formaldehído, 1165 Solución 1,0 M de hidróxido de cuprietilendiamina, 1165 Solución hidróxido de tetrametilamonio en metanol, 1165 Solución de hipoclorito de sodio, 1165 Solución de peróxido de hidrógeno, 1165 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de clorfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de clorfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261 Solución proteica estándar (8 g/dL) , 1165 Solución salina SR, 1186 Solución salina apirógena SR, 1186 Sorbitol, solución, 5189 Sorbitol, solución no cristalizante, 2195 Solución de sorbitol-sorbitán, 2196 Subacetato de aluminio, solución tópica, 2367 Subsulfato férrico, solución, 3557 Succinato de doxilamina, solución oral, 3304 Sulfacetamida sódica, solución oftálmica, 5203 Sulfaquinoxalina, solución oral, 5225 Sulfato de aluminio y acetato de calcio para solución tópica, 2368 Sulfato de aluminio y acetato de calcio, tabletas para solución tópica, 2369 Sulfato de atropina, solución oftálmica, 2507 Sulfato de cinc, solución oftálmica, 2899 Sulfato de cinc, solución oral, 2899 Sulfato de efedrina, solución nasal, 3330 Sulfato de efedrina, solución oral, 3330 Sulfato de gentamicina, solución oftálmica, 3741

!(¡dice Combinado de USP 35

Sulfato de gentamicina y acetato de betametasona, solución oftálmica, 3741 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución ótica, 3742 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución tópica, 3743 Sulfato de hiosciamina, solución oral, 3881 Sulfato de metaproterenol, solución oral, 4291 Sulfato de neomicina, solución oral, 4487 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 4490 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución para irrigación, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución oftálmica, 4496 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, solución oftálmica, 4507 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4505 Sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4840 Sulfato de polimixina B y trimetoprima, solución oftálmica, 4840 Sulfato ferroso, solución oral, 3569 Suprofeno, solución oftálmica, 5240 Tartrato de butorfanol, solución nasal, 2664 Tartrato de metoprolol, solución oral, 4359 Teofilina, solución oral, 5305 Teofilina y guaifenesina, solución oral, 5308 Tetraclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2370 Timerosal, solución tópica, 5385 Tobramicina, solución oftálmica, 5414 Tolnaftato, solución tópica, 5430 Travoprost, solución oftálmica, 5450 Tretinoína, solución tópica, 5457 Triclorohidrex de aluminio y zirconio con glicina, solución, 2372 Trifluoperazina, solución oral, 5480 Trimeprazina, solución oral, 5488 Tropicamida, solución oftálmica, 5509 Urea C13 para solución oral, 2746 Valrubicina, solución intravesical, 5533 Vehículo para solución oral, 2213 Vehículo para solución oral exento de azúcar, 2213 Violeta de genciana, solución tópica, 3737 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Yodo fuerte, solución, 5592 Yodo, solución tópica, 5593 Yoduro de ecotiopato para solución oftálmica, 3317 Yoduro de potasio, solución oral, 4871 Yoduro de sodio I 123, solución, 5597 Yoduro de sodio I 1 31, solución, 5601 Zidovudina, solución oral, 5613 Solución nasal Calcitonina de salmón, solución nasal, 2712 Clorhidrato de fenilefrina, solución nasal, 3515 Clorhidrato de nafazolina, solución nasal, 4454 Clorhidrato de oximetazolina, solución nasal, 4675

y NF 30

Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución nasal, 5352 Clorhidrato de xilometazolina, solución nasal, 5589 Cromolín sódico, solución nasal, 3087 Desmopresina, solución de atomización nasal, 3120 Epinefrina, solución nasal, 3370 Flunisolida, solución nasal, 3626 Lipresina, solución nasal, 4131 Oxitocina, solución nasal, 4688 Sulfato de efedrina, solución nasal, 3330 Tartrato de butorfanol, solución nasal, 2664

Solución oftálmica Apraclonidina, solución oftálmica, 2463 Betaxolol, solución oftálmica, 2598 Bitartrato de epinefrina, solución oftálmica, 3373 Bitartrato de epinefrina para solución oftálmica, 3374 Borato de epinefrilo, solución oftálmica, 3367 Bromhidrato de escopolamina, solución oftálmica, 3419 Bromhidrato de hidroxianfetamina, solución oftálmica, 3863 Bromhidrato de homatropina, solución oftálmica, 3887 Bromuro de demecario, solución oftálmica, 3108 Carbacol, solución oftálmica, 2728 Cefazolina, solución oftálmica, 2797 Ciprofloxacino, solución oftálmica, 2906 Cloranfenicol, solución oftálmica, 2990 C1oranfenicol para solución oftálmica, 2990 Clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 2563 Clorhidrato de carteolol, solución oftálmica, 2764 Clorhidrato de ciclopentolato, solución oftálmica, 2872 Clorhidrato de dipivefrina, solución oftálmica, 3251 Clorhidrato de fenilefrina, solución oftálmica, 3515 Clorhidrato de levobunolol, solución oftálmica, 4097 Clorhidrato de nafazolina, solución oftálmica, 4455 Clorhidrato de nafazolina y maleato de feniramina, solución oftálmica, 4455 Clorhidrato de olopatadina, solución oftálmica, 4596 Clorhidrato de oximetazolina, solución oftálmica, 4675 Clorhidrato de pilocarpina, solución oftálmica, 4796 Clorhidrato de proparacaína, solución oftálmica, 4947 Clorhidrato de tetracaína, solución oftálmica, 5339 Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución oftálmica, 5352 Cloruro de acetilcolina para solución oftálmica, 2273 Cloruro de sodio, solución oftálmica, 5167 Cromolín sódico, solución oftálmica, 3087

!ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Solución oftálmica (continuación) Emedastina, solución ohálmica, 3346 Epinefrina, solución oftálmica, 3371 Fluoresceína sódica y clorhidrato de benoxinato, solución oftálmica, 3637 Fluoresceína sódica y clorhidrato de proparacaína, solución ohálmica, 3638 Flurbiprofeno sódico, solución oftálmica, 3661 Fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 3141 Fosfato sódico de prednisolona, solución ohálmica, 4900 Glicerina, solución oftálmica, 3752 Hipromelosa, solución oftálmica, 3884 Idoxuridina, solución oftálmica, 3900 Maleato de timolol, solución oftálmica, 5387 Metilcelulosa, solución oftálmica, 4316 Moxifloxacino, solución ohálmica, 4440 Nitrato de pilocarpina, solución ohálmica , 4798 Nitrato de plata, solución oftálmica, 4832 Norfloxacino, solución oftálmica, 4573 Ofloxacino, solución oftálmica, 4587 Quimotripsina para solución oftálmica, 4993 Salicilato de fisostigmina, solución oftálmica, 3589 Sulfacetamida sódica, solución ohálmica, 5203 Sulfato de atropina, solución oftálmica, 2507 Sulfato de cinc, solución oftálmica, 2899 Sulfato de gentamicina, solución ohálmica, 3741 Sulfato de gentamicina y acetato de betametasona, solución ohálmica, 3741 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, solución oftálmica, 4490 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, solución ohálmica, 4496 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By gramicidina, solución ohálmica, 4507 Sulfato de polimixina B y trimetoprima, solución oftálmica, 4840 Suprofeno, solución oftálmica, 5240 Tobramicina, solución ohálmica, 5414 Travoprost, solución oftálmica, 5450 Tropicamida, solución ohálmica, 5509 Yoduro de ecotiopato para solución oftálmica, 3317

Solución oral Abacavir, solución oral, 2222 Acetaminofeno, solución oral, 2232 Acetaminofeno para solución oral efervescente, 2232 Acetaminofeno y fosfato de codeína, 2239 Acetaminofeno, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 2266 Ácido aminocaproico, solución oral, 2394 Ácido ascórbico, solución oral, 2474 Ácido valproico, solución oral, 5531 Aminobenzoato potásico para solución oral, 2391 Aminofilina, solución oral, 2397 Amprolio, solución oral, 2443

Soluc-Soluc

Aspirina, tabletas efervescentes para solución oral, 2481 Atenolol, solución oral, 2495 Besilato de mesoridazina, solución oral, 4279 Betametasona, solución oral, 2581 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio para solución oral efervescente, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Bromhidrato de dextrometorfano, solución oral,3158 Bromuro de piridostigmina, solución oral, 4820 Bromuro de potasio, solución oral para uso veterinario, 4850 Bromuro de sodio, solución oral para uso veterinario, 5161 Butabarbital sódico, solución oral, 2651 Captopril, solución oral, 2724 Carbonato de magnesio y ácido cítrico para solución oral, 4183 Carbonato de magnesio, ácido cítrico y citrato de potasio para solución oral, 4184 Cianocobalamina Co 57, solución oral, 3053 Ciclosporina, solución oral, 2881 Citalopram, solución oral, 2919 Citrato de cafeína, solución oral, 2670 Citrato férrico amónico para solución oral, 2420 Citrato de magnesio, solución oral, 4186 Citrato de magnesio para solución oral, 4187 Citrato de potasio y ácido cítrico, solución oral,4852 Citrato de sodio y ácido cítrico, solución oral,5163 Citrato triple, solución oral, 2927 Cloranfenicol, solución oral, 2991 Clorhidrato de amantadina, solución oral, 2376 Clorhidrato de bromodifenhidramina, solución oral, 2631 Clorhidrato de bromodifenhidramina y fosfato de codeína, solución oral, 2632 Clorhidrato de cetirizina, solución oral, 2859 Clorhidrato de ciproheptadina, solución oral, 2911 Clorhidrato de clindamicina, solución oral, 2949 Clorhidrato de diciclomina, solución oral, 3177 Clorhidrato de difenhidramina, solución oral, 3203 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, solución oral, 3205 Clorhidrato de diltiazem, solución oral, 3235 Clorhidrato de doxepina, solución oral, 3295 Clorhidrato de fenilpropanolamina, solución oral, 3519

1-69

Clorhidrato de flufenazina, solución oral, 3618 Clorhidrato de hidralazina, solución oral, 3828 Clorhidrato de hidromorfona, solución oral, 3859 Clorhidrato de hidroxizina, solución oral, 3869 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica oral,4121 Clorhidrato de loperamida, solución oral, 4144 Clorhidrato de meperidina, solución oral, 4258 Clorhidrato de metadona, solución oral, 4285 Clorhidrato de metdilazina, solución oral, 4295 Clorhidrato de nortriptilina, solución oral, 4581 Clorhidrato de oxicodona, solución oral, 4667 Clorhidrato de palmitato de clindamicina para solución oral, 2950 Clorhidrato de promazina, solución oral, 4939 Clorhidrato de prometazina, solución oral, 4941 Clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral,4982 Clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de carbinoxamina y bromhidrato de dextrometorfano, solución oral, 4985 Clorhidrato de tiamina, solución oral, 5359 Clorhidrato de tioridazina, solución oral, 5396 Clorhidrato de tiotixeno, solución oral, 5402 Clorhidrato de trihexifenidilo, solución oral, 5487 Clorhidrato de triprolidina, solución oral, 5499 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 5501 Clorhidrato de vancomicina para solución oral, 5543 Clorhidrato de verapamilo, solución oral, 5554 Cloruro de betanecol, solución oral, 2596 Cloruro de manganeso para solución oral, 4206 Cloruro de oxibutinina, solución oral, 4657 Cloruro de potasio, solución oral, 4855 Cloruro de potasio para solución oral, 4855 Cloruro de potasio, bicarbonato de potasio y citrato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4859 Cloxacilina sódica para solución oral, 3050 Dexametasona, solución oral, 3133 Diacetato de triamcinolona, solución oral, 5463 Didanosina para solución oral, 3191 Difilina, solución oral, 3208 Difilina y guaifenesina, solución oral, 3209 Digoxina, solución oral, 3220 Dihidrotaquisterol, solución oral, 3226 Dimenhidrinato, solución oral, 3238 Ergocalciferol, solución oral, 3381 Estavudina para solución oral, 3432

1-70

Soluc-Soluc

Solución oral (continuación) Etosuximida, solución oral, 3488 Fenobarbital, solución oral, 3532 Fluoruro de sodio, solución oral, 51 71 Fluoxetina, solución oral, 3649 Fosfatos de sodio, solución oral, 5175 Furosemida, solución oral, 3700 Glicerina, solución oral, 3752 Glicinato de teofilina sódica, solución oral, 5311 Gluconato de potasio, solución oral, 4863 Gluconato de potasio y citrato de potasio, solución oral, 4864 Gluconato de potasio y cloruro de potasio, solución oral, 4865 Gluconato de potasio y cloruro de potasio para solución oral, 4865 Gluconato de potasio, citrato de potasio y cloruro de amonio, solución oral, 4866 Gluconato ferroso, solución oral, 3565 Guaifenesina, solución oral, 3792 Guaifenesina y fosfato de codeína, solución oral, 3793 Haloperidol, solución oral, 3809 Hidrato de cloral, solución oral, 2986 Hidrato de terpina, solución oral, 5328 Hidrato de terpina y codeína, solución oral, 5328 Ipecacuana, solución oral, 3982 Isoniazida, solución oral, 4003 Isosorbida, solución oral, 4015 Levocarnitina, solución oral, 4101 Levofloxacino, solución oral, 4106 Lincomicina, solución oral, 4123 Litio, solución oral, 4137 Loratadina, solución oral, 4153 Maleato de bromfeniramina, solución oral, 2625 Maleato de bromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 2626 Maleato de clorfeniramina, solución oral, 3009 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 3013 Maleato de dexbromfeniramina y sulfato de pseudoefedrina, solución oral, 3143 Maleato de dexclorfeniramina, solución oral, 3144 Mandelato de metenamina para solución oral,4299 Mesilato de dolasetrón, solución oral, 3278 Mesilatos de ergoloides, solución oral, 3385 Metenamina, solución oral, 4297 Metilcelulosa, solución oral, 431 7 Metoclopramida, solución oral, 4350 Mibolerona, solución oral, 4382 Mononitrato de tia mina, solución oral, 5362 Nafcilina sódica para solución oral, 4458 Ondansetrón, solución oral, 4609 Oxacilina sódica para solución oral, 4636 Oxtrifilina, solución oral, 4691 Paromomicina, solución oral, 4725 Penicilina G potásica para solución oral, 4747 Penicilina V potásica para solución oral, 4761 Perfenazina, solución oral, 4778 Polietilenglicol 3350 y electrólitos para solución oral, 4836 Potasio triple, solución oral, 4870

Indice Combinado de USP 35

Prednisolona, solución oral, 4895 Prednisona, solución oral, 4904 Proclorperazina, solución oral, 4928 Ranitidina, solución oral, 5019 Reserpina, solución oral, 5032 Risperidona, solución oral, 5078 Sacarina sódica, solución oral, 5108 Sen, solución oral, 5137 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2253 Solución oral que contiene por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2261 Succinato de doxilamina, solución oral, 3304 Sulfaquinoxalina, solución oral, 5225 Sulfato de cinc, solución oral, 2899 Sulfato de efedrina, solución oral, 3330 Sulfato de hiosciamina, solución oral, 3881 Sulfato de metaproterenol, solución oral, 4291 Sulfato de neomicina, solución oral, 4487 Sulfato ferroso, solución oral, 3569 Tartrato de metoprolol, solución oral, 4359 Teofilina, solución oral, 5305 Teofilina y guaifenesina, solución oral, 5308 Trifluoperazina, solución oral, 5480 Trimeprazina, solución oral, 5488 Urea Cl3 para solución oral, 2746 Vehículo para solución oral, 2213 Vehículo para solución oral exento de azúcar, 221 3 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Yoduro de potasio, solución oral, 4871 Zidovudina, solución oral, 561 3 Solución ótica Ácido acético, solución ótica, 2270 Antipirina y benzocaína, solución ótica, 2454 Antipirina benzocaína y clorhidrato de fenilefrina, solución ótica, 2455 Benzocaína, solución ótica, 2567 C1oranfenicol, solución ótica, 2991 Hidrocortisona y ácido acético, solución ótica, 3843 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución ótica, 3742 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4505 Sulfato de polimixina B e hidrocortisona, solución ótica, 4840 Solución proteica estándar (8 g/dL), 1165 Solución salina Solución salina SR, 1186 Solución salina apirógena SR, 1186

Solución tópica Acetato de aluminio, solución tópica, 2343 Acetato de c1orhexidina, solución tópica, 3015

y NF 30

Acetato de mafenida, solución tópica, 41 75 Acetónido de fluocinolona, solución tópica, 3630 Ácido aminobenzoico, solución tópica, 2393 Alquitrán de hulla, solución tópica, 3890 Benzocaína, solución tópica, 2567 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 2570 Carbol-fucsina, solución tópica, 2738 Clorhidrato de cocaína, tabletas para solución tópica, 3057 Clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaína y epinefrina, solución tópica, 3058 Clorhidrato de diclonina, solución tópica, 3186 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica, 4121 Clorhidrato de lidocaína, solución tópica oral,4121 Clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 5340 Clorhidrato de tetraciclina para solución tópica, 5346 Cloruro de bencetonio, solución tópica, 2558 Cloruro de cetilpiridinio, solución tópica, 2856 Clotrimazol, solución tópica, 3044 Dietiltoluamida, solución tópica, 3201 Dimetil sulfóxido, solución tópica, 3243 Eritromicina, solución tópica, 3399 Fenol alcanforado, solución tópica, 3539 Fluocinónida, solución tópica, 3633 Fluorouracilo, solución tópica, 3645 Fluoruro de sodio y fosfato acidulado, solución tópica, 51 72 Fosfato de c1indamicina, solución tópica, 2953 Furoato de mometasona, solución tópica, 4424 Gluconato de clorhexidina, solución tópica, 3020 Halcinónida, solución tópica, 3806 Hidroquinona, solución tópica, 3862 Hidróxido de calcio, solución tópica, 2699 Hipoclorito de sodio, solución tópica, 51 77 Ivermectina, solución tópica, 4040 Metoxisaleno, solución tópica, 4370 Minoxidil, solución tópica, 4399 Mirra, solución tópica, 4401 Nitrofurazona, solución tópio, 4553 Nitromersol, solución tópica, 4558 Papaína, tabletas para solución tópica, 4718 Peróxido de carbamida, solución tópica, 2733 Peróxido de hidrógeno, solución tópica, 3856 Podofilina, solución tópica, 4834 Povidona yodada, solución tópica, 4876 Propionato de c1obetasol, solución tópica, 2960 Subacetato de aluminio, solución tópica, 2367 Sulfato de aluminio y acetato de calcio para solución tópica, 2368 Sulfato de aluminio y acetato de calcio, tabletas para solución tópica, 2369

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Solución tópica (continuación) Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, solución tópica, 3743 Timerosal, solución tópica, 5385 Tolnaftato, solución tópica, 5430 Tretinoína, solución tópica, 5457 Violeta de genciana, solución tópica, 3737 Yodo, solución tópica, 5593

Soluciones amortiguadoras, 1178 Solución amortiguadora 1179 Solución amortiguadora 1179 Solución amortiguadora Solución amortiguadora clorhídrico, 1179 Solución amortiguadora Solución amortiguadora ftalato, 1179

ácida de fta/ato, alcalina de borato, de acetato, 1179 de ácido de fosfato, 1179 neutralizada de

Soluciones colorimétricas (Se), 1179 Cloruro cobaltoso SC, 11 79 Cloruro férrico SC, 1180 Sulfato cúprico SC, 11 80

Soluciones reactivo, 1180 Acetaldehído SR, 1180 Acetato cúprico SR, 1180 Acetato cúprico concentrado SR, 1180 Acetato de amonio SR, 1180 Acetato de fenilhidrazina SR, 1180 Acetato de plomo SR, 1180 Acetato de plomo alcohólico SR, 1180 Acetato de potasio SR, 1180 Acetato de sodio SR, 1180 Acetato de uranilo y cinc SR, 1180 Acetato de uranilo y cobalto SR, 1180 Acetato mercúrico SR, 11 80 Acetona amortiguada SR, 1180 Ácido acético concentrado SR, 1180 Ácido acético glacial SR, 1180 Ácido aminonaftolsulfónico SR, 1180 Ácido cromotrópico SR, 1180 Ácido diazobencensulfónico SR, 1180 Ácido fenoldisulfónico SR, 1180 Ácido fosfomolíbdico SR, 1181 Ácido fosfotúngstico SR, 1181 Ácido metafosfórico-ácido acético SR, 1181 Ácido metoxifenilacético SR, 1181 Ácido oxálico SR, 1181 Ácido perclórico SR, 1181 Ácido pícrico SR, 11 81 Ácido su/fanílico SR, 1181 Ácido sulfanílico diazotado SR, 1181 Ácido sulfomolíbdico SR, 1181 Ácido sulfúrico SR, 1181 Ácido sulfúrico-formaldehído SR, 1181 Ácido tánico SR, 1181 Ácido tartárico SR, 1181 Ácido p-toluensulfónico SR, 1181 Albúmina de huevo SR, 1181 Alcohol desnaturalizado SR, 1181

Soluc-Soluc

Alcohol-fenol SR, 1181 Alizarinsulfonato de sodio SR, 1181 Almidón SR, 1181 Almidón exento de yoduro SR, 1181 Almidón-yoduro de potasio SR, 1181 Amaranto SR, 1181 Amarillo de metilo SR, 1181 Amarillo de metilo-azul de meti/eno SR, 1181 Aminoacetato de sodio SR, 1181 Amoníaco SR, 1181 Amoníaco SR 2, 1181 Amoníaco alcohólico SR, 1181 Amoníaco-cianuro SR, 1181 Amoníaco concentrado SR, 1181 Anaranjado de metilo SR, 1181 Anaranjado de xilenol SR, 1181 Antrona SR, 1181 Azul brillante G SR, 1181 Azul de bromoeresol SR, 1181 Azul de bromofenol SR, 1181 Azul de bromotimol SR, 1181 Azul de metileno SR, 1181 Azul de oracet B SR, 1182 Azul de tetrazolio SR, 1182 Azul de timol SR, 1182 Betanaftol SR, 1182 Bisulfito de sodio SR, 1182 Bitartrato de sodio SR, 1182 Bromo SR, 1182 Bromo-acetato de sodio SR, 1182 p-Bromoanilina SR, 1182 Bromuro mercúrico alcohólico SR, 1182 Carbonato de amonio SR, 1182 Carbonato de amonio SR 2, 1182 Carbonato de potasio SR, 1182 Carbonato de sodio SR, 1182 Citrato cúprico SR, 1182 Citrato cúprico alcalino SR, 1182 Citrato cúprico alcalino SR 2, 11 82 Citrato de sodio SR, 1182 Citrato de sodio alcalino SR, 1182 Clorhidrato de hidrazona de 3-metil-2benzotiazolinona SR, 1182 Clorhidrato de hidroxilamina SR, 11 82 Clorhidrato de metafenilendiamina SR, 1182 Cloro SR, 1182 Cloruro cobaltoso SR, 1182 Cloruro de amonio SR, 1182 Cloruro de amonio-hidróxido de amonio SR,1182 Cloruro de bario SR, 1182 Cloruro de calcio SR, 1182 Cloruro de oro SR, 1182 Cloruro de paladio amortiguado SR, 1182 Cloruro de sodio alcalino SR, 1182 Cloruro de trifeniltetrazolio SR, 1182 Cloruro estannoso solución ácida SR, 1182 Cloruro estannoso, solución ácida concentrada SR, 11 82 Cloruro férrico SR, 1182 Cloruro férrico ácido SR, 1182 Cloruro mercúrico SR, 11 82 Cloruro platínico SR, 1182 Cobaltinitrito de sodio SR, 1182 Cristal violeta SR, 1182 Cromato de potasio SR, 1182 Diclorhidrato de N-(l-naftil)etilendiamina SR,1182

1-71

Diclorofluoresceína SR, 1182 Dicromato de potasio SR, 1183 Dietilditiocarbamato de plata SR, 1183 Difenilamina SR, 1183 Difenilcarbazona SR, 1183 2,7-Dihidroxinaftaleno SR, 1183 p-Dimetilaminobenzaldehído SR, 1183 Dinitrofenilhidrazina SR, 1183 Ditizona SR, 1183 Diyodofluoresceína SR, 1183 Edetato disódico SR, 1183 Enzima fosfática SR, 1183 Eosina Y SR, 1183 Eriocromo cianina SR, 1183 Fenolftaleína SR, 1183 Fenilhidrazina-ácido sulfúrico SR, 1183 Fenol SR, 1183 Ferricianuro de potasio SR, 1183 Ferricianuro de potasio amoniacal SR, 1183 Ferrocianuro de potasio SR, 1183 Ferroina SR, 1183 Floroglucino/ SR, 1183 Fluido gástrico simulado SR, 1183 Fluido intestinal simulado SR, 1183 Fluoruro de sodio SR, 1183 Folin-Ciocalteu para fenoles SR, 1183 Formaldehído SR, 1183 Fosfato dibásico de amonio SR, 1183 Fosfato dibásico de sodio SR, 1183 Fosfotungstato de sodio SR, 1183 Fucsina-ácido sulfuroso SR, 1183 Fucsina-pirogalol SR, 1183 Gelatina SR, 1183 Glicerina básica SR, 1184 Glucosa oxidasa-cromogénica SR, 1184 Hematoxilina de Delafield SR, 1184 Hidrato de cloral SR, 1184 Hidrosulfito de sodio alcalino SR, 1184 Hidróxido de bario SR, 1184 Hidróxido de calcio SR, 1184 Hidróxido de potasio SR, 1184 Hidróxido de potasio alcohólico SR, 1184 Hidróxido de potasio alcohólico SR 2, 1184 Hidróxido de sodio SR, 11 84 Hidróxido de sodio SR 2, 1184 Hidróxido de sodio SR 3, 1184 Hidróxido de tetrametilamonio SR, 1184 8-Hidroxiquinolina SR, 1184 Hierro-fenol SR, 1184 Hipobromito de sodio SR, 1184 Hipoclorito de sodio SR, 1184 índigo carmín SR, 1184 Indofenol-acetato SR, 1184 Locke-Ringer SR, 1184 Mezcla de magnesia SR, 1184 Molibdato de amonio SR, 1184 Molibdo-fosfotungstato SR, 1185 Monocloruro de yodo SR, 1185 1-Naftol SR, 1185 2-Naftol SR, 1185 p-Naftolbenceína SR, 1185 Negro de eriocromo SR, 1185 Ninhidrina SR, 1185 Nitrato cérico amónico SR, 1185 Nitrato de bario SR, 1185 Nitrato de lantano SR, 1185 Nitrato de plata SR, 1185 Nitrato de plata amoniacal SR, 1185

1-72

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Soluc-Soluc

Soluciones reactivo (continuación) Nitrato de plata-amoníaco SR, 1185 Nitrato de torio SR, 1185 Nitrato mercúrico SR, 1185 Nitrato mercurioso SR, 1185 p-Nitroanilina SR, 1185 Nitrofenantrolina SR, 1185 Nitroferricianuro de sodio SR, 1185 Ortofenantrolina SR, 1185 Oxalato de amonio SR, 1185 Óxido cúprico amoniacal SR, 1185 Papel de yoduro-almidón SR, 1185 Perclorato de metiltionina SR, 1185 Permanganato de potasio SR, 1185 Peróxido de hidrógeno SR, 1185 Picrato alcalino SR, 1185 Piridina-pirazolona SR, 1185 Piroantimoniato de potasio SR, 1185 Pirogalol alcalino SR, 1185 Pirrolidinditiocarbamato de amonio saturado SR, 1185 Platino--cobalto SR, 1185 Polisulfuro de amonio SR, 1185 Púrpura de bromocresol SR, 1185 Púrpura de m-cresol SR, 1185 Púrpura de metilo SR, 1185 Quinona SR, 1186 Reactivo de Biuret SR, 1186 Reactivo de Deniges, 1186 Reactivo de Mayer, 1186 Reactivo de Millon, 1186 Reactivo 1-naftol, 1186 Reactivo de Nessler, 11 86 Reactivo de Schweitzer SR, 1186 Reineckato de amonio SR, 1186 Resorcinol SR, 1186 Rojo congo SR, 1186 Rojo de cresol SR, 1186 Rojo de cresol-azul de timol SR, 1186 Rojo de metilo SR, 1186 Rojo de metilo SR 2, 1186 Rojo de metilo-azul de metileno SR, 1186 Rojo de metilo metanólico SR, 1186 Rojo de quinaldina SR, 1186 Rojo de rutenio SR, 1186 Rojo fenol SR, 1186 Rojo fenol de pH 4,7 SR, 1186 Rojo neutro SR, 1186 Salicilato de hierro SR, 1186 Solución alcohólica SR, 1186 Solución amortiguadora de acetato SR, 1186 Solución amortiguadora de ácido acéticoacetato de amonio SR, 1186 Solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco SR, 1186 Solución de Dragendorff SR, 1186 Solución de Fehling SR, 1186 Solución de Locke-Ringer, 1186 Solución estándar de níquel SR, 1186 Solución estándar de plomo, 1186 Solución salina SR, 1186 Solución salina apirógena SR, 1186 Subacetato de plomo SR, 1186 Subacetato de plomo diluido SR, 1186 Sudán 111 SR, 1186 Sudán IV SR, 1186 Sulfannico-n-naftilamina SR, 1187 Sulfannico-1-naftilamina SR, 1187 Sulfato cúprico SR, 1187 Sulfato cúprico amónico SR, 1187

Sulfato de calcio SR, 1187 Sulfato de magnesio SR, 1187 Sulfato de potasio SR, 1187 Sulfato férrico amónico SR, 1187 Sulfato ferroso SR, 1187 Sulfato ferroso ácido SR, 1187 Sulfato mercúrico SR, 1187 Sulfuro de amonio SR, 1187 Sulfuro de hidrógeno SR, 1187 Sulfuro de sodio SR, 1187 Tartrato cúprico alcalino SR, 1187 Tartrato de sodio SR, 1187 Tetrabromofenolftaleinato de etilo SR, 1187 Tetrafenilboro sódico SR, 1187 Timolftaleína SR, 1187 Tinición de Mallory, 1187 Tioacetamida SR, 1187 Tioacetamida-glicerina básica SR, 1187 Tiocianato de amonio SR, 1187 Tiocianato de amonio-cloruro mercúrico SR, 1187 Tiocianato de potasio SR, 1187 Tioglicolato de sodio SR, 1187 Tiosulfato de sodio SR, 1187 Tornasol SR, 1187 Tricetohidrindeno hidrato SR, 1187 Tricloruro de antimonio SR, 1187 Tricloruro de titanio SR, 1187 Tricloruro de titanio-ácido sulfúrico SR, 1187 Trinitrofenol SR, 1187 Vanadato de amonio SR, 1187 Verde de bromocresol SR, 1187 Verde de bromocresol-rojo de metilo SR, 1187 Verde de malaquita SR, 1187 Violeta de metilo SR, 1187 Yodo SR, 1187 Yodo diluido SR, 1187 Yodo y yoduro de potasio SR 1 , 1187 Yodo y yoduro de potasio SR 2, 1188 Yodo y yoduro de potasio SR 3, 11 88 Yodo bromuro SR, 1188 Yodocloruro SR, 1188 Yodohidroxiquinolínsulfonato de sodio SR, 1188 Yodomercuriato SR, 1188 Yodomercuriato de potasio SR, 1188 Yodomercuriato de potasio alcalino SR, 1188 Yodoplatinato SR, 1188 Yodoplatinato de potasio SR, 1188 Yoduro cúprico alcalino SR, 1188 Yoduro de potasio SR, 1188 Yoduro de potasio y almidón SR, 1188 Yoduro de potasio y bismuto SR, 1188

Soluciones volumétricas, 1188

~cido acético, doble normal (2 N), 1189 Acido clorhídrico alcohólico, décimo molar (0,1 M), 1189 Ácido clorhídrico, medio normal (0,5 N), 1189 Ácido clorhídrico, medio normal (0,5 N) en metanol, 1189 ~cido clorhídrico, normal (1 N), 1189 Acido oxálico, décimo normal (0,1 N), 1189

Ácido perclórico, décimo normal (0,1 N) en , ácido acético glacial, 1189 Acido perclórico, décimo normal (0,1 N) en dioxano, 1190 Ácido sulfúrico, medio normal (0,5 N) en alcohol, 1190 Ácido sulfúrico, normal (1 N), 1190 Arsenito de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Arsenito de sodio, veinteavo molar (0,05 M), 1190 Bromato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromo, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromuro-bromato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1190 Bromuro de tetrametilamonio, décimo molar (0,1 M), 1190 Cloruro de magnesio, 0,01 M, 1191 Cloruro de tetrametilamonio, décimo molar (0,1 M), 1191 Dicromato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1191 Edetato disódico, veinteavo molar (0,05 M), 1191 Ferricianuro de potasio, veinteavo molar (0,05 M), 1191 Hidróxido de potasio alcohólico, décimo molar (0,1 M), 1191 Hidróxido de potasio alcohólico, medio normal (0,5 N), 1191 Hidróxido de potasio, normal (1 N), 1191 Hidróxido de potasio metanólico, décimo normal, 1192 Hidróxido de sodio alcohólico, décimo normal (0,1 N), 1192 Hidróxido de sodio, normal (1 N), 1192 Hidróxido de tetrabutilamonio, décimo normal (0,1 N), 1192 Hidróxido de tetrabutilamonio en metanol/ alcohol isopropnico (0,1 N), 1192 Metóxido de litio, cincuentavo normal (0,02 N) en metanol, 1193 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en c1orobenceno, 1193 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en metanol, 1193 Metóxido de litio, décimo normal (0,1 N) en tolueno, 1193 Metóxido de sodio, décimo normal (0,1 N) en tolueno, 1193 Metóxido de sodio, medio normal (0,5 N) en metanol, 1193 Nitrato cérico amónico, veinteavo normal (0,05 N), 1194 Nitrato cúprico, décimo normal (0,1 N), 1194 Nitrato de bismuto, 0,01 M, 1194 Nitrato de plata, décimo normal (0,1 N), 1194 Nitrato de plomo, centésimo molar (0,01 M), 1194 Nitrato mercúrico, décimo molar (0,1 M), 1194 Nitrito de sodio, décimo molar (0,1 M), 1194 Perclorato de plomo, centésimo molar (0,01 M), 1194

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Soluciones volumétricas (continuación) Perclorato de plomo, décimo molar (0,1 M), 1195 Permanganato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1195 Solución estándar de diclorofenolindofenol, 1195 Sulfato cérico, décimo normal (0,1 N), 1195 Sulfato de cinc, veinteavo molar (0,05 M), 1195 Sulfato férrico amónico, décimo normal (0,1 N),1195 Sulfato ferroso amónico, décimo normal (0,1 N), 11 96 Tetrafenilboro sódico, cincuentavo molar (0,02 M), 1196 Tiocianato de amonio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tiocianato de potasio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tiosulfato de sodio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tricloruro de titanio, décimo normal (0,1 N),1196 Yodato de potasio, veinteavo molar (0,05 M),1197 Yodo, centésimo normal (0,01 N), 1197 Yodo, décimo normal (0,1 N), 1197 Yodo, veinteavo normal (0,05 N), 1197

Somatropina, 5186 Somatropina para inyección, 5189 Soportes para cromatografía de gases, 1165 Sórbico Ácido sórbico, 2191 Sorbitán Monoestearato de sorbitán, 2191 Monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), 1150 Monolaurato de sorbitán, 2191 Monooleato de sorbitán, 2192 Monopalmitato de sorbitán, 2192 Sesquioleato de sorbitán, 2193 Solución de sorbitol-sorbitán, 2196 Trioleato de sorbitán, 2193 Sorbitol, 1165,2193 Sorbitol, solución, 51 89 Sorbitol, solución no cristalizante, 2195 Solución de sorbitol-sorbitán, 2196 Sotalol Clorhidrato de sotalol, 5191 Clorhidrato de sotalol, tabletas, 5192 Sr 89 Cloruro de estroncio Sr 89, inyección, 3456 Succínico Ácido succínico, 1111, 2198 Succinilcolina Cloruro de succinilcolina, 5193 Cloruro de succinilcolina, inyección, 5195 Cloruro de succinilcolina para inyección, 5195 Sucralfato, 5196 Sucralfato, tabletas, 5197 Sucralosa, 2199 Sudán Sudán 111, 1165 Sudán 111 SR, 1186 Sudán IV, 1166 Sudán IV SR, 1186

Soluc-Suple

Suero bovino (1024),486 Suero fetal bovino-atributos de calidad y pruebas de funcionalidad (90), 104 Sufentanilo Citrato de sufentanilo, 5198 Citrato de sufentanilo, inyección, 5199 Sulbactam Ampicilina y sulbactam para inyección, 2441 Sulbactam sódico, 5199 Sulconazol Nitrato de sulconazol, 5200 Sulfa Crema vaginal triple sulfa, 5201 Triple sulfa, insertos vaginales, 5201 Sulfabenzamida, 5202 Sulfacetamida, 5202 Sulfacetamida sódica, 5203 Sulfacetamida sódica, solución oftálmica, 5203 Sulfacetamida sódica, suspensión tópica, 5203 Sulfacetamida sódica, ungüento oftálmico, 5204 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 5205 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 5206 Sulfato de neomicina, sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4509 Sulfaclorpiridazina, 5207 Sulfadiazina, 5208 Sulfadiazina de plata, 5209 Sulfadiazina de plata, crema, 5210 Sulfadiazina sódica, 5211 Sulfadiazina sódica, inyección, 5211 Sulfadiazina, tabletas, 5208 Sulfadimetoxina, 5212 Sulfadimetoxina, polvo soluble, 5212 Sulfadimetoxina sódica, 5213 Sulfadimetoxina, suspensión oral, 5213 Sulfadimetoxina, tabletas, 5213 Sulfadimidina, ver Sulfametazina, 5216 Sulfadoxina, 5214 Sulfadoxina y pirimetamina, tabletas, 5215 Sulfafurazol, ver Sulfisoxasol, 5229 Sulfamerazina, 1166 Sulfametazina, 5216 Bisulfato de c10rtetraciclina y bisulfato de sulfametazina, polvo soluble, 3038 Sulfametazina granulada, 5216 Sulfametizol, 5217 Sulfametizol, suspensión oral, 5218 Sulfametizol, tabletas, 5218 Sulfametoxazol, 5218 Sulfametoxazol, suspensión oral, 5219 Sulfametoxazol, tabletas, 5219 Sulfametoxazol y trimetoprima, inyección, 5220 Sulfametoxazol y trimetoprima, suspensión oral,5221 Sulfametoxazol y trimetoprima, tabletas, 5222 Sulfámico Ácido sulfámico, 1111 Sulfanilamida, 1166 Sulfanílico Ácido sulfanílico, 1111 Ácido sulfanílico SR, 1181 Ácido sulfanílico diazotado SR, 1181

1-73

Sulfapiridina, 5223 Sulfapiridina, tabletas, 5223 Sulfaquinoxalina, 5224 Sulfaquinoxalina, solución oral, 5225 Sulfasalazina, 5225 Sulfasalazina, tabletas, 5226 Sulfasalazina, tabletas de liberación retardada, 5227 Sulfatiazol, 5227 Sulfatiazol sódico, 1166 Sulfinpirazona, 5228 Sulfinpirazona, cápsulas, 5228 Sulfinpirazona, tabletas, 5229 Sulfisoxazol, 5229 Acetil sulfisoxazol, 5230 Acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 5231 Estolato de eritromicina y acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 3407 Etilsuccinato de eritromicina y acetil sulfisoxazol para suspensión oral, 3412 Sulfisoxazol, tabletas, 5230 Sulfoguayacol pótasico, ver Guayacolsulfonato de potasio, 4866 Sulfomolíbdico Ácido sulfomolíbdico SR, 1181 Sulfosalicílico Ácido sulfosalicílico, 1111 Sulfúrico Ácido sulfúrico, 1111, 2200 Ácido sulfúrico diluido, 1111 ~cido sulfúrico exento de nitrógeno, 1111 ~cido sulfúrico fluorométrico, 1111 Acido sulfúrico fumante, 1111 Ácido sulfúrico, medio normal (0,5 N) en alcohol, 1190 ~cido sulfúrico, normal (1 N), 1190 Acido sulfúrico SR, 1181 Ácido sulfúrico-formaldehído SR, 1181 Fenilhidrazina-ácido sulfúrico SR, 1183 Tricloruro de titanio-ácido sulfúrico SR, 1187 Sulfuroso Ácido sulfuroso, 1111 Fucsina-ácido sulfuroso SR, 1183 Sulindaco, 5231 Sulindaco, tabletas, 5231 Sulisobenzona, 5232 Sumatriptán, 5233 Succinato de sumatriptán, 5237 Succinato de sumatriptán, suspensión oral, 5239 Sumatriptán, atomizador nasal, 5234 Sumatriptán, tabletas, 5236

Suplementos dietéticos, 1188 Aceite de crypthecodinium cohnii, 1392 Aceite de crypthecodinium cohnii, cápsulas, 1395 Aceite de hígado de bacalao, cápsulas, 1319 Aceite de pescado con ácidos omega-3, 1555 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas, 1558 Aceite de pescado con ácidos omega-3, cápsulas de liberación retardada, 1562 Aceite de schizochytrium, 1573

1-74

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Suple-Suple

Suplementos dietéticos (continuación) Aceite de schizochytrium, cápsulas, 1575 N-Acetiltirosina, 1295 ~cido alfa lipoico, 1505 ~cido alfa lipoico, cápsulas, 1506 ~cido alfa lipoico, tabletas, 1507 Acido glutámico, 1483 Agnocasto, 1297 Agnocasto en polvo, 1299 Ajo, 1302 Ajo en polvo, 1 304 Ajo, tabletas de liberación retardada, 1309 Androg rafis, 1311 Andrografis en polvo, 1313 Arándano, preparación líquida, 1316 Arginina, cápsulas, 1317 Arginina, tabletas, 1 318 Bacopa, 1 322 Bacopa en polvo, 1 323 Bitartrato de colina, 1385 Boswelia serrata, 1327 Calcio con vitamina D, tabletas, 1331 Calcio y vitamina D con minerales, tabletas, 1333 Cardo mariano, 1339 Cardo mariano, cápsulas, 1341 Cardo mariano en polvo, 1343 Cardo mariano, tabletas, 1346 Castaño de indias, 1347 Castaño de indias en polvo, 1 349 Centella asiatica, 1351 Centella asiatica en polvo, 1353 Chancapiedra, 1357 Chancapiedra en polvo, 1359 Cimicífuga racemosa, 1360 Cimicífuga racemosa en polvo, 1363 Cimicífuga racemosa, extracto en polvo, 1365 Cimicífuga racemosa, tabletas, 1 369 Ciruelo africano, 1375 Ciruelo africano, cápsulas, 1376 Cistina, 1379 Clorhidrato de glucosa mina , 1480 Clorhidrato de lisina, tabletas, 1508 Cloruro de colina, 1386 Coleus forskohlii, 1380 Coleus forskohlii en polvo, 1382 Condroitina sulfato de sodio, 1388 Condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1390 Cúrcuma, 1 398 Cúrcuma en polvo, 1399 Curcuminoides, 1402 Curcuminoides, cápsulas, 1403 Curcuminoides, tabletas, 1404 Disulfato tosilato de S-adensosil-Lmetionina, 1296 Eleuterococo, 1406 Eleuterococo en polvo, 1407 Equinácea angustifolia, 1410 Equinácea angustifolia en polvo, 141 3 Equinácea pálida, 1417 Equinácea pálida en polvo, 1419 Equinácea purpúrea en polvo, 1422 Equinácea purpúrea, partes aéreas, 1425 Equinácea purpúrea, raíz, 1428 Extracto de boswelia serrata, 1328 Extracto de ciruelo africano, 1377 Extracto de pino marítimo, 1519 Extracto de serenoa, 1587 Extracto de tomate con licopeno, 1502 Extracto en polvo de agnocasto, 1301

Extracto en polvo de ajo, 1306 Extracto en polvo de andrografis, 1 314 Extracto en polvo de bacopa, 1 325 Extracto en polvo de cardo mariano, 1344 Extracto en polvo de castaño de indias, 1350 Extracto en polvo de centella asiatica, 1354 Extracto en polvo de coleus forskohlii, 1383 Extracto en polvo de cúrcuma, 1401 Extracto en polvo de eleuterococo, 1409 Extracto en polvo de equinácea angustifolia, 141 5 Extracto en polvo de equinácea pálida, 1420 Extracto en polvo de equinácea purpúrea, 1424 Extracto en polvo de hidroxicitrato de garcinia , 1441 Extracto en polvo de gingko, 1457 Extracto en polvo de ginseng americano, 1463 Extracto en polvo de ginseng asiático, 1471 Extracto en polvo de hidrastis, 1492 Extracto en polvo de hierba de San Juan, 1571 Extracto en polvo de hojas del árbol de nuez de malabar, 1514 Extracto en polvo de isoflavonas de soja, 1591 Extracto en polvo de mirtillo, 1539 Extracto en polvo de ortiga, 1553 Extracto en polvo de raíz de orovale, 1548 Extracto en polvo de regaliz, 1567 Extracto en polvo de té verde descafeinado, 1597 Extracto en polvo de trébol rojo, 1603 Extracto en polvo de valeriana, 1613 Extracto fluido de ajo, 1308 Extracto fluido de cimicífuga racemosa, 1367 Extracto de guggul nativo, 1486 Extracto de guggul purificado, 1487 Garcinia cambogia, 1435 Garcinia cambogia en polvo, 1437 Garcinia indica, 1438 Garcinia indica en polvo, 1440 Gingko, 1450 Gingko, cápsulas, 1453 Gingko, tabletas, 1455 Ginseng americano, 1460 Ginseng americano, cápsulas, 1464 Ginseng americano en polvo, 1461 Ginseng americano, tabletas, 1466 Ginseng asiático, 1468 Ginseng asiático en polvo, 1469 Ginseng asiático, tabletas, 1472 Glicerofosfato de calcio, 1336 Glucosamina y condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1474 Glucosamina y metilsulfonilmetano, tabletas, 1476 Glucosamina, condroitina sulfato de sodio y metilsulfonilmetano, tabletas, 1478 Glucosamina, tabletas, 1473 Glutatión, 1484 Guggul, 1485 Guggul, tabletas, 1488 Hidrastis, 1489 Hidrastis en polvo, 1491 Hierba de San Juan, 1568 Hierba de San Juan en polvo, 1569

Hojas del árbol de nuez de malabar, 1511 Hojas del árbol de nuez de malabar en polvo, 1513 Hojas con flores de espino blanco, 1430 Hojas con flores de espino blanco en polvo, 1433 Isoflavonas de soja, cápsulas, 1589 Isoflavonas de soja, tabletas, 1593 Jengibre, 1493 Jengibre, cápsulas, 1495 Jengibre en polvo, 1497 Jengibre, tintura, 1498 Licopeno, 1500 Luteína, 1509 Luteína, preparación, 1510 Manzanilla, 1515 Minerales, cápsulas, 1522 Minerales, tabletas, 1531 Orovale, raíz, 1544 Orovale, raíz en polvo, 1546 Ortiga, 1549 Ortiga en polvo, 1551 Picolinato de cromo, 1391 Picolinato de cromo, tabletas, 1 392 Piedra caliza molida, 1338 Pino marítimo, 1517 Preparación de licopeno, 1501 Preparación líquida oral de vitamina A, 5575 Proantocianidinas oligoméricas de semillas de uva, 1609 Regaliz, 1565 Regaliz en polvo, 1566 Selenometionina, 1578 Serenoa, 1580 Serenoa, cápsulas, 1582 Serenoa en polvo, 1585 Sulfato de glucosamina cloruro potásico, 1481 Sulfato de glucosamina cloruro sódico, 1482 Tanaceto, 1595 Tanaceto en polvo, 1596 Trébol rojo, 1600 Trébol rojo, tabletas, 1605 Trébol rojo, en polvo, 1602 Triglicéridos de ácidos omega-3, 1541 Triterpenos de centella asiatica, 1356 Ubidecarenona, 1606 Ubidecarenona, cápsulas, 1607 Ubidecarenona, tabletas, 1608 Uña de gato, 1443 Uña de gato, cápsulas, 1444 Uña de gato en polvo, 1446 Uña de gato, extracto en polvo, 1447 Uña de gato, tabletas, 1449 Valeriana, 1611 Valeriana en polvo, 1612 Valeriana, tabletas, 1614 Vinpocetina, 1615 Vitaminas hidrosolubles, cápsulas, 1617 Vitaminas hidrosolubles, tabletas, 1631 Vitaminas hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1642 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas hidrosolubles con minerales, tabletas, 1672

¡ndice Combinado de USP 35 y NF 30 Suplementos dietéticos (continuación) Vitaminas oleosolubles, cápsulas, 1692 Vitaminas oleosolubles, tabletas, 1700 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1 783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798

Supositorios Acetaminofeno, supositorios, 2233 Aminofilina, supositorios, 2398 Aspirina, supositorios, 2479 Bisacodilo, supositorios, 2606 Clorhidrato de oximorfona, supositorios, 4678 Clorhidrato de prometazina, supositorios, 4942 Clorpromazina, supositorios, 3030 Glicerina, supositorios, 3752 Indometacina, supositorios, 3933 Maleato de tietilperazina, supositorios, 5373 Nistatina, supositorios vaginales, 4541 Nitrato de miconazol, supositorios vaginales, 4385 Proclorperazina, supositorios, 4929 Progesterona, supositorios vaginales, 4933 Sulfato de morfina, supositorios, 4435 Tartrato de ergotamina y cafeína, supositorios, 3393

Suprofeno, 5240 Suprofeno, solución oftálmica, 5240

Suspensión Acetaminofeno, suspensión oral, 2233 Acetaminofeno y fosfato de codeína, suspensión oral, 2240 Acetato de cortisona, suspensión inyectable, 3080 Acetato de dexametasona, suspensión inyectable, 3136 Acetato de flecainida, suspensión oral, 3596 Acetato de hidrocortisona, suspensión inyectable, 3845 Acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 3846 Acetato de isoflupredona, suspensión inyectable, 3996 Acetato de medroxiprogesterona, suspensión inyectable, 4232 Acetato de megestrol, suspensión oral, 4240 Acetato de metilprednisolona, suspensión inyectable, 4336 Acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4897 Acetato de prednisolona, suspensión inyectable, 4897

Suple-Suspe Acetazolamida, suspensión oral, 2268 Acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 5231 Acetónido de triamcinolona, suspensión inyectable, 5462 ~ciclovir, suspensión oral, 2279 Acido nalidíxico, suspensión oral, 4461 Albendazol, suspensión oral, 2292 Alopurinol, suspensión oral, 2315 Alprazolam, suspensión oral, 2317 Alúmina y carbonato de magnesio, suspensión oral, 2333 Alúmina y magnesia, suspensión oral, 2331 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, suspensión oral, 2336 Alúmina, magnesia y simeticona, suspensión oral, 2338 Alúmina y trisilicato de magnesio, suspensión oral, 2335 Amoxicilina para suspensión inyectable, 2428 Amoxicilina, suspensión oral, 2429 Amoxicilina para suspensión oral, 2429 Amoxicilina, tabletas para suspensión oral, 2431 Amoxicilina y c1avulanato potásico para suspensión oral, 2431 Ampicilina para suspensión inyectable, 2437 Ampicilina para suspensión oral, 2438 Ampicilina y probenecid para suspensión oral,2439 Atovacuona, suspensión oral, 2501 Aurotioglucosa, suspensión inyectable, 2508 Azatioprina, suspensión oral, 251 3 Azitromicina para suspensión oral, 2521 Baclofeno, suspensión oral, 2542 Bisacodilo, suspensión rectal, 2607 Brinzolamida, suspensión oftálmica, 2624 Calamina, suspensión tópica, 2673 Calamina fenolada, suspensión tópica, 2673 Captopril, suspensión oral, 2724 Carbamazepina, suspensión oral, 2730 Carbonato de calcio, suspensión oral, 2680 Carbonato de magnesio y bicarbonato de sodio para suspensión oral, 4183 Carbonatos de calcio y magnesio, suspensión oral, 2686 Cefaclor para oral, 2779 Cefadroxilo para suspensión oral, 2782 Cefalexina para suspensión oral, 2785 Cefdinir para suspensión oral, 2805 Cefixima para suspensión oral, 2811 Cefpodoxima proxetilo para suspensión oral,2834 Cefprozilo para suspensión oral, 2836 Cefradina para suspensión oral, 2839 Cefuroxima axetilo para suspensión oral, 2850 Ciclopirox ola mina, suspensión tópica, 2875 Ciprofloxacino y dexametasona, suspensión ótica, 2908 Claritromicina para suspensión oral, 2934 Clonazepam, suspensión oral, 2971 Cloranfenicol y acetato de hidrocortisona para suspensión oftálmica, 2992 Clorhidrato de bacampicilina para suspensión oral, 2534

1-75

Clorhidrato de colestipol para suspensión oral,3069 Clorhidrato de diltiazem, suspensión oral, 3236 Clorhidrato de granisetrón, suspensión, 3784 Clorhidrato de labetalol, suspensión oral, 4059 Clorhidrato de metaciclina, suspensión oral, 4282 Clorhidrato de metadona, tabletas para suspensión oral, 4286 Clorhidrato de minociclina, suspensión oral, 4398 Clorhidrato de naratriptán, suspensión oral, 4478 Clorhidrato de ondansetrón, suspensión oral,4616 Clorhidrato de oxitetraciclina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4684 Clorhidrato de ractopamina, suspensión, 5009 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oral, 5348 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oftálmica, 5347 Clorhidrato de tiagabina, suspensión oral, 5357 Clorhidrato de verapamilo, suspensión oral, 5555 Clorotiazida, suspensión oral, 3027 Cloruro de betanecol, suspensión oral, 2596 Colestiramina para suspensión oral, 3071 Corticotropina hidróxido de cinc, suspensión inyectable, 3078 Demeclociclina, suspensión oral, 3110 Dexametasona, suspensión oftálmica, 3134 Diacetato de triamcinolona, suspensión inyectable, 5464 Diazóxido, suspensión oral, 3172 Dicloxacilina sódica para suspensión oral, 3110,3189 Dipiridamol, suspensión oral, 3249 Doxiciclina para suspensión oral, 3297 Doxiciclina cálcica, suspensión oral, 3298 Espectinomicina para suspensión inyectable, 3422 Estolato de eritromicina, suspensión oral, 3405 Estolato de eritromicina para suspensión oral, 3406 Estolato de eritromicina y acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 3407 Estradiol, suspensión inyectable, 3438 Estrona, suspensión inyectable, 3456 Etilsuccinato de eritromicina, suspensión oral,3410 Etilsuccinato de eritromicina para suspensión oral, 3410 Etilsuccinato de eritromicina y acetil sulfisoxazol para suspensión oral, 3412 Famotidina para suspensión oral, 3495 Fenitoína, suspensión oral, 3523 Ferumoxsilo, suspensión oral, 3574 Flucitosina, suspensión oral, 3601 Fluorometolona, suspensión oftálmica, 3641

1-76

Suspe-Suspe

Suspensión (continuación) Fosfato de c1indamicina, suspensión tópica, 2954 Fosfato P 32 crómico, suspensión, 3685 Fosfato sódico de betametasona y acetato de betametasona, suspensión inyectable, 2590 Fosfato sódico de celulosa para suspensión oral,2855 Furazolidona, suspensión oral, 3698 Ganciclovir, suspensión oral, 3728 Gentamicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 3738 Griseofulvina, suspensión oral, 3788 Hexacetónido de triamcinolona, suspensión inyectable, 5465 Hidrocortisona, suspensión inyectable, 3841 Hidrocortisona, suspensión rectal, 3841 Ibuprofeno, suspensión oral, 3894 Imipenem y cilastatina para suspensión inyectable, 3906 Indometacina, suspensión oral, 3934 Insulina cinc de acción inmediata, suspensión, 3941 Insulina cinc de acción prolongada, suspensión, 3940 Insulina cinc, suspensión, 3940 Insulina humana cinc de acción prolongada, suspensión, 3943 Insulina humana cinc, suspensión, 3943 Insulina humana isófana, suspensión, 3944 Insulina isófana, suspensión, 3946 Ketoconazol, suspensión oral, 4050 Loracarbef para suspensión oral, 4150 Magaldrato, suspensión oral, 4177 Magaldrato y simeticona, suspensión oral, 4179 Mandelato de metenamina, suspensión oral,4299 Mebendazol, suspensión oral, 4220 Meloxicam, suspensión oral, 4248 Meprobamato, suspensión oral, 4263 Mesalamina, suspensión rectal, 4274 Mesilato de dolasetrón, suspensión oral, 3279 Metildopa, suspensión oral, 4318 Metolazona, suspensión oral, 4354 Micofenolato de mofetilo, suspensión oral, 4416 Microesferas proteicas tipo A de perflutren, suspensión inyectable, 4780 Muciloide hidrófilo de psyllium para suspensión oral, 4989 Naproxeno, suspensión oral, 4470 Napsilato de propoxifeno, suspensión oral, 4964 Natamicina, suspensión oftálmica, 4480 Nevirapina, suspensión oral, 4518 Nistatina, suspensión oral, 4541 Nistatina para suspensión oral, 4541 Nitrofurantoína, suspensión oral, 4550 Oxfendazol, suspensión oral, 4654 Oxitetraciclina cálcica, suspensión oral, 4681 . Oxitetraciclina y nistatina, para suspensión oral, 4682 Palmitato de c1oranfenicol, suspensión oral, 2996 Pamoato de hidroxizina, suspensión oral, 3872

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Pamoato de pirantel, suspensión oral, 481 7 Pamoato de pirvinio, suspensión oral, 4830 Pantoprazol, suspensión oral, 4710 Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G benzatínica, suspensión inyectable, 4742 Penicilina G benzatínica, suspensión oral, 4742 Penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica, suspensión inyectable, 4743 Penicilina G procaínica, suspensión inyectable, 4750 Penicilina G procaínica para suspensión inyectable, 4751 Penicilina G procaínica y sulfato de dihidroestreptomicina, suspensión inyectable, 4752 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina y prednisolona, suspensión inyectable, 4753 Penicilina G procaínica, sulfato de dihidroestreptomicina, maleato de c10rfeniramina y dexametasona, suspensión inyectable, 4754 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Penicilina V para suspensión oral, 4759 Penicilina V benzatínica, suspensión oral, 4760 Pergolida, suspensión oral para uso veterinario, 4782 Pivalato de desoxicorticosterona, suspensión inyectable, 31 27 Prednisona, suspensión inyectable, 4904 Primidona, suspensión oral, 4912 Progesterona, suspensión inyectable, 4935 Propiliodona, suspensión oleosa inyectable, 4950 Resorcinol y azufre, suspensión tópica, 5041 Rifampín, suspensión oral, 5057 Rimexolona, suspensión oftálmica, 5066 Simeticona, suspensión oral, 5149 Subsalicilato de bismuto, suspensión oral, 2613 Succinato de sumatriptán, suspensión oral, 5239 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 5205 Sulfacetamida sódica, suspensión tópica, 5203 Sulfadimetoxina, suspensión oral, 5213 Sulfametizol, suspensión oral, 5218 Sulfametoxazol, suspensión oral, 5219 Sulfametoxazol y trimetoprima, suspensión oral, 5221 Sulfato de bario, suspensión, 2548 Sulfato de bario para suspensión, 2548 Sulfato de colistina para suspensión oral, 3074 Sulfato de colistina, sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión ótica,3074 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4494

Sulfato de neomicil13 y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4497 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, suspensión ótica, 4493 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y dexametasona, suspensión oftálmica, 4504 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4505 Sulfato de quinidina, suspensión oral, 5002 Sulfatos de neomicina y polimixina B e hidrocortisona, suspensión ótica, 4506 Sulfonato sódico de poliestireno, suspensión, 5183 Sulfuro de cinc, suspensión tópica, 2900 Sulfuro de selenio, suspensión tópica, 5134 Suspensión de insulina humana isófana e inyección de insulina humana, 3944 Tartrato de metoprolol, suspensión oral, 4360 Tebutato de prednisolona, suspensión inyectable, 4902 Teofilina, suspensión oral, 5305 Terbinafina, suspensión oral, 5319 Terbutalina, suspensión oral, 5322 Testosterona, suspensión inyectable, 5331 Tetraciclina, suspensión oral, 5342 Tiabendazol, suspensión oral, 5354 Tioridazina, suspensión oral, 5394 Tobramicina y acetato de fluorometolona, suspensión oftálmica, 5417 Tobramicina y dexametasona, suspensión oftálmica, 5415 Triflupromazina, suspensión oral, 5481 Trisulfapirimidinas, suspensión oral, 5505 Vehículo para suspensión oral, 2213 Vehículo de suspensión estructurado, 2200 Vehículo de suspensión estructurado exento de azúcar, 2201

Suspensión oftálmica Acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 3846 Acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4897 Brinzolamida, suspensión oftálmica, 2624 C1oranfenico\ y acetato de hidrocortisona para suspensión oftálmica, 2992 Clorhidrato de oxitetraciclina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4684 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oftálmica, 5347 Dexametasona, suspensión oftálmica, 3134 Fluorometolona, suspensión oftálmica, 3641 Gentamicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 3738 Natamicina, suspensión oftálmica, 4480 Rimexolona, suspensión oftálmica, 5066

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Suspensión oftálmica (continuación) Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 5205 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4494 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4497 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4506 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y acetato de prednisolona, suspensión oftálmica, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y dexametasona, suspensión oftálmica, 4504 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B e hidrocortisona, suspensión oftálmica, 4505 Tobramicina y acetato de f1uorometolona, suspensión oftálmica, 541 7 Tobramicina y dexametasona, suspensión oftálmica, 541 5

Suspensión oral Acetaminofeno, suspensión oral, 2233 Acetaminofeno y fosfato de codeína, suspensión oral, 2240 Acetato de flecainida, suspensión oral, 3596 Acetato de megestrol, suspensión oral, 4240 Acetazolamida, suspensión oral, 2268 Acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 5231 Aciclovir, suspensión oral, 2279 Ácido nalidíxico, suspensión oral, 4461 Albendazol, suspensión oral, 2292 Alopurinol, suspensión oral, 2315 Alprazolam, suspensión oral, 2317 Alúmina y carbonato de magnesio, suspensión oral, 2333 Alúmina y magnesia, suspensión oral, 2331 Alúmina y trisilicato de magnesio, suspensión oral, 2335 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, suspensión oral, 2336 Alúmina, magnesia y simeticona, suspensión oral, 2338 Amoxicilina, suspensión oral, 2429 Amoxicilina para suspensión oral, 2429 Amoxicilina, tabletas para suspensión oral, 2431 Amoxicilina y clavulanato potásico para suspensión oral, 2431 Ampicilina para suspensión oral, 2438 Ampicilina y probenecid para suspensión oral,2439 Atovacuona, suspensión oral, 2501 Azatioprina, suspensión oral, 2513 Azitromicina para suspensión oral, 2521 Baclofeno, suspensión oral, 2542 Captopril, suspensión oral, 2724 Carbamazepina, suspensión oral, 2730 Carbonato de calcio, suspensión oral, 2680 Carbonato de magnesio y bicarbonato de sodio para suspensión oral, 4183 Carbonatos de calcio y magnesio, suspensión oral, 2686 Cefadroxilo para suspensión oral, 2782 Cefalexina para suspensión oral, 2785

Suspe-Suspe Cefdinir para suspensión oral, 2805 Cefixima para suspensión oral, 2811 Cefpodoxima proxetilo para suspensión oral, 2834 Cefprozilo para suspensión oral, 2836 Cefradina para suspensión oral, 2839 Cefuroxima axetilo para suspensión oral, 2850 Cefaclor para suspensión oral, 2779 Claritromicina para suspensión oral, 2934 C1onazepam, suspensión oral, 2971 Clorhidrato de bacampicilina para suspensión oral, 2534 Clorhidrato de colestipol para suspensión oral, 3069 Clorhidrato de diltiazem, suspensión oral, 3236 Clorhidrato de granisetrón, suspensión, 3784 Clorhidrato de labetalol, suspensión oral, 4059 Clorhidrato de metaciclina, suspensión oral, 4282 Clorhidrato de metadona, tabletas para suspensión oral, 4286 Clorhidrato de minociclina, suspensión oral, 4398 Clorhidrato de naratriptán, suspensión oral, 4478 Clorhidrato de ondansetrón, suspensión oral, 4616 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oral, 5348 Clorhidrato de tiagabina, suspensión oral, 5357 Clorhidrato de verapamilo, suspensión oral, 5555 Clorotiazida, suspensión oral, 3027 Cloruro de betanecol, suspensión oral, 2596 Colestiramina para suspensión oral, 3071 Demeclociclina, suspensión oral, 3110 Diazóxido, suspensión oral, 3172 Dicloxacilina sódica para suspensión oral, 3189 Didanosina, tabletas para suspensión oral, 3192 Dipiridamol, suspensión oral, 3249 Doxiciclina cálcica, suspensión oral, 3298 Doxiciclina para suspensión oral, 3297 Estolato de eritromicina, suspensión oral, 3405 Estolato de eritromicina para suspensión oral, 3406 Estolato de eritromicina y acetil sulfisoxazol, suspensión oral, 3407 Etilsuccinato de eritromicina, suspensión oral,3410 Etilsuccinato de eritromicina para suspensión oral, 3410 Etilsuccinato de eritromicina y acetil sulfisoxazol para suspensión oral, 3412 Famotidina para suspensión oral, 3495 Fenitoína, suspensión oral, 3523 Ferumoxsilo, suspensión oral, 3574 Flucitosina, suspensión oral, 3601 Fosfato sódico de celulosa para suspensión oral, 2855 Furazolidona, suspensión oral, 3698 Ganciclovir, suspensión oral, 3728 Griseofulvina, suspensión oral, 3788

1-77

Ibuprofeno, suspensión oral, 3894 Indometacina, suspensión oral, 3934 Ketoconazol, suspensión oral, 4050 Loracarbef para suspensión oral, 4150 Magaldrato, suspensión oral, 4177 Magaldrato y simeticona, suspensión oral, 4179 Mandelato de metenamina, suspensión oral,4299 Mebendazol, suspensión oral, 4220 Meloxicam, suspensión oral, 4248 Meprobamato, suspensión oral, 4263 Mesilato de dolasetrón, suspensión oral, 3279 Metildopa, suspensión oral, 4318 Metolazona, suspensión oral, 4354 Micofenolato de mofetilo, suspensión oral, 4416 Muciloide hidrófilo de psyllium para suspensión oral, 4989 Naproxeno, suspensión oral, 4470 Napsilato de propoxifeno, suspensión oral, 4964 Nevirapina, suspensión oral, 4518 Nistatina, suspensión oral, 4541 Nistatina para suspensión oral, 4541 Nitrofurantoína, suspensión oral, 4550 Oxfendazol, suspensión oral, 4654 Oxitetraciclina cálcica, suspensión oral, 4681 Oxitetraciclina y nistatina, para suspensión oral,4682 Palmitato de cloranfenicol, suspensión oral, 2996 Pamoato de hidroxizina, suspensión oral, 3872 Pamoato de pirantel, suspensión oral, 4817 Pamoato de pirvinio, suspensión oral, 4830 Pantoprazol, suspensión oral, 4710 Penicilina G benzatínica, suspensión oral, 4742 Penicilina V para suspensión oral, 4759 Penicilina V benzatínica, suspensión oral, 4760 Pergolida, suspensión oral para uso veterinario, 4782 Primidona, suspensión oral, 4912 Rifampín, suspensión oral, 5057 Simeticona, suspensión oral, 5149 Subsalicilato de bismuto, suspensión oral, 2613 Succinato de sumatriptán, suspensión oral, 5239 Sulfadimetoxina, suspensión oral, 5213 Sulfametizol, suspensión oral, 5218 Sulfametoxazol, suspensión oral, 5219 Sulfametoxazol y trimetoprima, suspensión oral, 5221 Sulfato de colistina para suspensión oral, 3074, 3074 Sulfato de quinidina, suspensión oral, 5002 Tartrato de metoprolol, suspensión oral, 4360 Teofilina, suspensión oral, 5305 Terbinafina, suspensión oral, 5319 Terbutalina, suspensión oral, 5322 Tetraciclina, suspensión oral, 5342 Tiabendazol, suspensión oral, 5354 Tioridazina, suspensión oral, 5394

1-78

Suspe-Table

Suspensión oral (continuación) Triflupromazina, suspensión oral, 5481 Trisulfapirimidinas, suspensión oral, 5505 Vehículo para suspensión oral, 2213

Suspensión tópica Calamina, suspensión tópica, 2673 Calamina fenolada, suspensión tópica, 2673 Ciclopirox olamina, suspensión tópica, 2875 Fosfato de c1indamicina, suspensión tópica, 2954 Penicilina G, neomicina, polimixina B, acetato de hidrocortisona y succinato sódico de hidrocortisona, suspensión tópica, 4739 Penicilina G procaínica, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By acetato de hidrocortisona, suspensión tópica, 4756 Resorcinol y azufre, suspensión tópica, 5041 Sulfacetamida sódica, suspensión tópica, 5203 Sulfuro de cinc, suspensión tópica, 2900 Sulfuro de selenio, suspensión tópica, 5134

Sustituto dérmico Sustituto dérmico crioconservado derivado de fibroblastos humanos, 5241 Sustituto dérmico temporal derivado de fibroblastos humanos, 5246 Sustrato cromogénico para la prueba amido[ítica, 1168 Sutura Sutura quirúrgica absorbible, 5247 Sutura quirúrgica no absorbible, 5249 Suturas-diámetro (861),451 Suturas-sujeción de agujas (871),451 Suxametonio, cloruro de, ver Cloruro de succinilcolina, 5193

T Tablas de referencia Tabla alcoholimétrica, 1288 Descripción y solubilidad relativa de artículos de la USP y del NF, 1213 Envases para dispensar cápsulas y tabletas, 1203 Equivalencias de temperatura, 1292 Masas atómicas relativas y vidas medias de radionucleidos seleccionados, 1286 Pesos atómico, 1283 Solubilidades, 1274 Viscosidad intrínseca, 1290

Tabletas Abacavir, tabletas, 2223 Acetaminofeno, tabletas, 2234 Acetaminofeno, tabletas de liberación prolongada, 2235

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Acetaminofeno y aspirina, tabletas, 2235 Acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2237 Acetaminofeno y citrato de difenhidramina, tabletas, 2242 Acetaminofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2243 Acetaminoferlo y clorhidrato de tramadol, tabletas, 2244 Acetaminofeno y fosfato de codeína, tabletas, 2241 Acetaminofeno, aspirina y cafeína, tabletas, 2246 Acetaminofeno, clorhidrato de difenhidramina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 2249 Acetaminofeno, maleato de c10rfeniramina y bromhidrato de dextrometorfano, tabletas, 2248 Acetato de calcio, tabletas, 2677 Acetato de cortisona, tabletas, 3081 Acetato de flecainida, tabletas, 3597 Acetato de fludrocortisona, tabletas, 3615 Acetato de guanabenzo, tabletas, 3797 Acetato de medroxiprogesterona, tabletas, 4232 Acetato de megestrol, tabletas, 4241 Acetato de noretindrona, tabletas, 4570 Acetato de noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4571 Acetazolamida, tabletas, 2269 Acetohexamida, tabletas, 2274 Aciclovir, tabletas, 2280 Ácido acetohidroxámico, tabletas, 2276 Ácido alfa lipoico, tabletas, 1507 ~cido aminocaproico, tabletas, 2395 Acido aminosalicilico, tabletas, 2407 Ácido ascórbico, tabletas, 2474 Ácido dehidrocólico, tabletas, 3107 Ácido etacrínico, tabletas, 3461 Ácido fólico, tabletas, 3680 Ácido iopanoico, tabletas, 3967 Ácido nalidíxico, tabletas, 4462 Ajo, tabletas de liberación retardada, 1309 Albendazol, tabletas, 2293 Albuterol, tabletas, 2295 Alendronato sódico, tabletas, 2307 Alopurinol, tabletas, 2315 Alprazolam, tabletas, 2318 Alprazolam, tabletas de desintegración oral, 2319 Alprazolam, tabletas de liberación prolongada, 2320 Alúmina y carbonato de magnesio, tabletas, 2334 Alúmina y magnesia, tabletas, 2332 Alúmina y trisilicato de magnesio, tabletas, 2335 Alúmina, carbonato de magnesio y óxido de magnesio, tabletas, 2340 Alúmina, magnesia, carbonato de calcio y simeticona, tabletas masticables, 2341 Alúmina, magnesia y carbonato de calcio, tabletas masticables, 2337 Alúmina, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2339 Aminobenzoato potásico, tabletas, 2391 Aminofilina, tabletas, 2398 Aminofilina, tabletas de liberación retardada, 2399 Aminoglutetimida, tabletas, 2401

Aminosalicilato sódico, tabletas, 2405 Amoxapina, tabletas, 2424 Amoxicilina y c1avulanato potásico, tabletas, 2432 Amoxicilina, tabletas, 2430 Amoxicilina, tabletas para suspensión oral, 2431 Ampicilina, tabletas, 2438 Arginina, tabletas, 1 318 Aspirina, tabletas, 2480 Aspirina, tabletas de liberación prolongada, 2481 Aspirina, tabletas de liberación retardada, 2482 Aspirina, tabletas efervescentes para solución oral, 2481 Aspirina amortiguada, tabletas, 2483 Aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2484 Aspirina, alúmina y magnesia, tabletas, 2486 Aspirina, alúmina y óxido de magnesio, tabletas, 2487 Aspirina, fosfato de codeína, alúmina y magnesia, tabletas, 2490 Astemizol, tabletas, 2492 Atenolol, tabletas, 2495 Atenolol y c1ortalidona, tabletas, 2496 Azatioprina, tabletas, 2513 Azitromicina, tabletas, 2523 Baclofeno, tabletas, 2542 Bendroflumetiazida, tabletas, 2562 Besilato de amlodipino, tabletas, 2415 Besilato de mesoridazina, tabletas, 4280 Betametasona, tabletas, 2582 Betaxolol, tabletas, 2599 Bicalutamida, tabletas, 2601 Bicarbonato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio y cloruro de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4846 Bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y ácido cítrico, tabletas efervescentes para solución oral, 4847 Bicarbonato de sodio, tabletas, 5160 Bisacodilo, tabletas de liberación retardada, 2607 Bitartrato de hidrocodona, tabletas, 3833 Bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno, tabletas, 3834 Bitartrato de hidrocodona y metilbromuro de homatropina, tabletas, 3835 Bromhidrato de escopolamina, tabletas, 3419 Bromuro de metescopolamina, tabletas, 4301 Bromuro de neostigmina, tabletas, 4514 Bromuro de piridostigmina, tabletas, 4821 Bromuro de propantelina, tabletas, 4945 Bumetanida, tabletas, 2636 Busulfano, tabletas, 2649 Butabarbital sódico, tabletas, 2652 Butalbital y aspirina, tabletas, 2653 Butalbital, acetaminofeno y cafeína, tabletas, 2655 Butalbital, aspirina y cafeína, tabletas, 2658 Cabergolina, tabletas, 2667

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Tabletas (continuación) Calcio con vitamina D, tabletas, 1331 Calcio y vitamina D con minerales, tabletas, 1333 Capecitabina, tabletas, 2717 Captopril, tabletas, 2725 Captopril e hidroclorotiazida, tabletas, 2726 Carbamazepina, tabletas, 2730 Carbamazepina, tabletas de liberación prolongada, 2731 Carbenicilina indanilo sódica, tabletas, 2735 Carbidopa y levodopa, tabletas, 2736 Carbonato de calcio, tabletas, 2681 Carbonato de calcio, tabletas de disolución bucal,2682 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas, 2683 Carbonato de calcio y magnesia, tabletas masticables, 2683 Carbonato de calcio, magnesia y simeticona, tabletas masticables, 2684 Carbonato de litio, tabletas, 4139 Carbonato de litio, tabletas de liberación prolongada, 4140 Carbonatos de calcio y magnesio, tabletas, 2687 Carbonato sódico de dihidroxialuminio, tabletas masticables, 3230 Carboximetilcelulosa sódica, tabletas, 2751 Cardo mariano, tabletas, 1346 Carisoprodol, tabletas, 2752 Carisoprodol y aspirina, tabletas, 2753 Carisoprodol, aspirina y fosfato de codeína, tabletas, 2754 Carprofeno, tabletas, 2760 Carvedilol, tabletas, 2768 Cáscara sagrada, tabletas, 2773 Cefaclor, tabletas de liberación prolongada, 2779 Cefaclor, tabletas masticables, 2780 Cefadroxilo, tabletas, 2783 Cefalexina, tabletas, 2786 Cefalexina, tabletas para suspensión oral, 2787 Cefixima, tabletas, 2812 Cefpodoxima proxetilo, tabletas, 2834 Cefprozilo, tabletas, 2837 Cefradina, tabletas, 2840 Cefuroxima axetilo, tabletas, 2851 Ciclofosfamida, tabletas, 2870 Cilostazol, tabletas, 2884 Cimetidina, tabletas, 2886 Cimicífuga racemosa, tabletas, 1369 Cinc y vitamina C, tabletas de disolución bucal, 1373 Ciprofloxacino, tabletas, 2906 Citalopram, tabletas, 2921 Citrato de calcio, tabletas, 1330 Citrato de cinc, tabletas, 1372 Citrato de c1omifeno, tabletas, 2968 Citrato de dietilcarbamazina, tabletas, 3196 Citrato de orfenadrina, tabletas de liberación prolongada, 4623 Citrato de piperazina, tabletas, 4813 Citrato de potasio, tabletas, 1563 Citrato de potasio, tabletas de liberación prolongada, 4851 Citrato de tamoxifeno, tabletas, 5259 Claritromicina, tabletas, 2935

Table-Table

Claritromicina, tabletas de liberación prolongada, 2936 C1onazepam, tabletas, 2972 Clonazepam, tabletas de desintegración oral,2973 C1opidogrel, tabletas, 2981 Clorambucilo, tabletas, 2987 Cloranfenicol, tabletas, 2991 Clorazepato dipotásico, tabletas, 2999 Clordiazepóxido, tabletas, 3001 Clorhidrato de amilorida, tabletas, 2386 Clorhidrato de amilorida e hidroclorotiazida, tabletas, 2387 Clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 2413 Clorhidrato de amitriptilina y c1ordiazepóxido, tabletas, 3002 Clorhidrato de amodiaquina, tabletas, 2419 Clorhidrato de anileridina, tabletas, 2448 Clorhidrato de apomorfina, tabletas, 2463 Clorhidrato de bacampicilina, tabletas, 2534 Clorhidrato de benazepril, tabletas, 2556 Clorhidrato de biperideno, tabletas, 2604 Clorhidrato de bupropión, tabletas, 2643 Clorhidrato de bupropión, tabletas de liberación prolongada, 2644 Clorhidrato de buspirona, tabletas, 2648 Clorhidrato de carteolol, tabletas, 2764 Clorhidrato de cetirizina y clorhidrato de pseudofedrina, tabletas de liberación prolongada, 2860 Clorhidrato de ciclizina, tabletas, 2866 Clorhidrato de ciclobenzaprina, tabletas, 2866 Clorhidrato de ciproheptadina, tabletas, 2912 Clorhidrato de c1onidina, tabletas, 2979 Clorhidrato de c10nidina y c1ortalidona, tabletas, 2980 Clorhidrato de c1orpromazina, tabletas, 3033 Clorhidrato de c1ortetraciclina, tabletas, 3039 Clorhidrato de cocaína, tabletas para solución tópica, 3057 Clorhidrato de colestipol, tabletas, 3070 Clorhidrato de demeclociclina, tabletas, 3111 Clorhidrato de desipramina, tabletas, 3118 Clorhidrato de diciclomina, tabletas, 3177 Clorhidrato de dietilpropión, tabletas, 3200 Clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, tabletas, 3206 Clorhidrato de diltiazem, tabletas, 3236 Clorhidrato de donepezilo, tabletas, 3283 Clorhidrato de donepezilo, tabletas de desintegración oral, 3284 Clorhidrato de etambutol, tabletas, 3464 Clorhidrato de fenazopiridina, tabletas, 3503 Clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas, 3520 Clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas de liberación prolongada, 3520 Clorhidrato de fenmetrazina, tabletas, 3531 Clorhidrato de fentermina, tabletas, 3552 Clorhidrato de fexofenadina, tabletas, 3577 Clorhidrato de fexofenadina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas de liberación prolongada, 3580 Clorhidrato de f1avoxato, tabletas, 3594

1-79

Clorhidrato de granisetrón, tabletas, 3785 Clorhidrato de hidralazina, tabletas, 3828 Clorhidrato de hidromorfona, tabletas, 3860 Clorhidrato de hidroxizina, tabletas, 3870 Clorhidrato de imipramina, tabletas, 3908 Clorhidrato de isoproterenol, tabletas, 4009 Clorhidrato de isoxsuprina, tabletas, 4032 Clorhidrato de labetalol, tabletas, 4059 Clorhidrato de levamisol, tabletas, 4091 Clorhidrato de lisina, tabletas, 1508 Clorhidrato de loperamida, tabletas, 4145 Clorhidrato de maprotilina, tabletas, 4211 Clorhidrato de mecamilamina, tabletas, 4224 Clorhidrato de meclizina, tabletas, 4226 Clorhidrato de mefloquina, tabletas, 4237 Clorhidrato de meperidina, tabletas, 4259 Clorhidrato de metadona, tabletas, 4285 Clorhidrato de metanfetamina, tabletas, 4287 Clorhidrato de metdilazina, tabletas, 4296 Clorhidrato de metformina, tabletas, 4303 Clorhidrato de metformina, tabletas de liberación prolongada, 4305 Clorhidrato de metilfenidato, tabletas, 4330 Clorhidrato de metilfenidato, tabletas de liberación prolongada, 4331 Clorhidrato de midodrina, tabletas, 4390 Clorhidrato de minociclina, tabletas, 4398 Clorhidrato de molindona, tabletas, 4421 Clorhidrato de moricizina, tabletas, 4438 Clorhidrato de naltrexona, tabletas, 4466 Clorhidrato de nefazodona, tabletas, 4484 Clorhidrato de oxicodona, tabletas, 4668 Clorhidrato de oxicodona, tabletas de liberación prolongada, 4668 Clorhidrato de oxprenolol, tabletas, 4689 Clorhidrato de oxprenolol, tabletas de liberación prolongada, 4690 Clorhidrato de papaverina, tabletas, 4719 Clorhidrato de pilocarpina, tabletas, 4796 Clorhidrato de piridoxina, tabletas, 4823 Clorhidrato de procainamida, tabletas, 4923 Clorhidrato de procainamida, tabletas de liberación prolongada, 4924 Clorhidrato de prociclidina, tabletas, 4927 Clorhidrato de promazina, tabletas, 4940 Clorhidrato de prometazina, tabletas, 4942 Clorhidrato de propoxifeno y acetaminofeno, tabletas, 4960 Clorhidrato de propranolol, tabletas, 4972 Clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4975 Clorhidrato de protriptilina tabletas, 4980 Clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 4983 Clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas de liberación prolongada, 4983 Clorhidrato de raloxifeno, tabletas, 5012 Clorhidrato de rimantadina, tabletas, 5065 Clorhidrato de ritodrina, tabletas, 5084 Clorhidrato de selegilina, tabletas, 5132 Clorhidrato de sotalol, tabletas, 5192 Clorhidrato de tetraciclina, tabletas, 5348

1-80

Table-Table

Tabletas (continuación) Clorhidrato de tetraciclina y novobiocina sódica, tabletas, 5350 Clorhidrato de tetraciclina, novobiocina sódica y prednisolona, tabletas, 5351 Clorhidrato de tiamina, tabletas, 5360 Clorhidrato de tioridazina, tabletas, 5396 Clorhidrato de tocainida, tabletas, 5419 Clorhidrato de tramadol, tabletas, 5438 Clorhidrato de tramadol, tabletas de liberación prolongada, 5439 Clorhidrato de trazodona, tabletas, 5452 Clorhidrato de trifluoperazina, tabletas, 5479 Clorhidrato de triflupromazina, tabletas, 5483 Clorhidrato de trihexifenidilo, tabletas, 5488 Clorhidrato de tripelenamina, tabletas, 5498 Clorhidrato de triprolidina, tabletas, 5500 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 5501 Clorhidrato de verapamilo, tabletas, 5555 Clorhidrato de verapamilo, tabletas de liberación prolongada, 5557 Clorotiazida, tabletas, 3027 Clorpropamida, tabletas, 3034 Clortalidona, tabletas, 3036 Cloruro de amonio, tabletas de liberación retardada, 2421 Cloruro de betanecol, tabletas, 2597 Cloruro de oxibutinina, tabletas, 4657 Cloruro de oxibutinina, tabletas de liberación prolongada, 4658 Cloruro de potasio, tabletas de liberación prolongada, 4856 Cloruro de potasio, bicarbonato de potasio y citrato de potasio, tabletas efervescentes para solución oral, 4859 Cloruro de sodio, tabletas, 5167 Cloruro de sodio, tabletas para solución, 5167 Cloruro de sodio y dextrosa, tabletas, 5169 Clorzoxazona, tabletas, 3040 Clozapina, tabletas, 3051 Colchicina, tabletas, 3066 Condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1 390 Curcuminoides, tabletas, 1404 Dapsona, tabletas, 31 02 Desogestrel y etinil estradiol, tabletas, 3124 Dexametasona, tabletas, 3135 Diacetato de etinodiol y etinil estradiol, tabletas, 3473 Diacetato de etinodiol y mestranol, tabletas, 3473 Diazepam, tabletas, 31 70 Diclofenaco potásico, tabletas, 3180 Diclofenaco sódico, tabletas de liberación prolongada, 31 82 Diclofenaco sódico, tabletas de liberación retardada, 3183 Diclorfenamida, tabletas, 3187 Didanosina, tabletas para suspensión oral, 3192 Didrogesterona, tabletas, 3194 Dietilestilbestrol, tabletas, 3198 Difilina, tabletas, 3208 Difilina y guaifenesina, tabletas, 3210 Diflunisal, tabletas, 3212

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Difosfato sódico de menadiol, tabletas, 4252 Digital, tabletas, 3215 Digitoxina, tabletas, 3217 Digoxina, tabletas, 3220 Dihidrotaquisterol, tabletas, 3227 Dimenhidrinato, tabletas, 3239 Dinitrato de isosorbida, tabletas, 4017 Dinitrato de isosorbida, tabletas de liberación prolongada, 4018 Dinitrato de isosorbida, tabletas masticables, 4019 Dinitrato de isosorbida, tabletas sublinguales, 4020 Dipiridamol, tabletas, 3250 Diritromicina, tabletas de liberación retardada, 3253 Disulfiram, tabletas, 3257 Divalproex sódico, tabletas de liberación prolongada, 3259 Divalproex sódico, tabletas de liberación retardada, 3262 Docusato sódico, tabletas, 3275 Doxazosina, tabletas, 3292 Entacapona, tabletas, 3365 Ergocalciferol, tabletas, 3382 Eritromicina, tabletas, 3400 Eritromicina, tabletas de liberación retardada, 3400 Escitalopram, tabletas, 3416 Espironolactona, tabletas, 3424 Espironolactona e hidroclorotiazida, tabletas, 3424 Estanozolol, tabletas, 3428 Estearato de eritromicina, tabletas, 3404 Estolato de eritromicina, tabletas, 3406 Estradiol, tabletas, 3439 Estradiol y acetato de noretindrona, tabletas, 3440 Estrógenos, conjugados, tabletas, 3452 Estrógenos, esterificados, tabletas, 3454 Estropipato, tabletas, 3459 Etidronato disódico, tabletas, 3468 Etilsuccinato de eritromicina, tabletas, 3410 Etinil estradiol, tabletas, 3470 Etionamida, tabletas, 3475 Etodolaco, tabletas, 3477 Etodolaco, tabletas de liberación prolongada, 3478 Etotoína, tabletas, 3491 Extracto de belladona, tabletas, 2552 Famotidina, tabletas, 3496 Felodipino, tabletas de liberación prolongada, 3499 Fenilbutazona, tabletas, 3511 Fenitoína, tabletas masticables, 3524 Fenobarbital, tabletas, 3533 Fenoprofeno cálcico, tabletas, 3545 Finasterida, tabletas, 3587 Fitonadiona, tabletas, 3592 Fluconazol, tabletas, 3607 Fluoruro de sodio, tabletas, 5171 Fluoxetina, tabletas, 3650 Fluoximesterona, tabletas, 3653 Flurbiprofeno, tabletas, 3660 Fosfato de c1oroquina, tabletas, 3025 Fosfato de codeína, tabletas, 3061 Fosfato de primaquina, tabletas, 4909 Fosfato dibásico de calcio, tabletas, 2692 Fosinopril sódico, tabletas, 3690

Fosinopril sódico e hidroclorotiazida, tabletas, 3691 Fumarato de bisoprolol, tabletas, 2616 Fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida, tabletas, 2618 Fumarato de c1emastina, tabletas, 2943 Fumarato ferroso, tabletas, 3560 Furnarato ferroso y docusato sódico, tabletas de liberación prolongada, 3561 Furazolidona, tabletas, 3698 Furosemida, tabletas, 3701 Gabapentina, tabletas, 3706 Galantamina, tabletas, 3724 Gel de hidróxido de aluminio desecado, tabletas, 2352 Gemfibrozilo, tabletas, 3735 Gingko, tabletas, 1455 Ginseng americano, tabletas, 1466 Ginseng asiático, tabletas, 1472 Gliburida, tabletas, 3746 Gliburida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3748 Glicinato de teofilina sódica, tabletas, 5312 Glicopirrolato, tabletas, 3757 Glimepirida, tabletas, 3760 Glipizida, tabletas, 3764 Glipizida y clorhidrato de metformina, tabletas, 3766 Gluconato de calcio, tabletas, 2698 Gluconato de cinc, tabletas, 2894 Gluconato de magnesio, tabletas, 4191 Gluconato de potasio, tabletas, 4863 Gluconato de quinidina, tabletas de liberación prolongada, 4998 Gluconato ferroso, tabletas, 3566 Glucosamina, tabletas, 1473 Glucosamina y condroitina sulfato de sodio, tabletas, 1474 Glucosamina y metilsulfonilmetano, tabletas, 1476 Glucosamina, condroitina sulfato de sodio y metilsulfonilmetano, tabletas, 1478 Griseofulvina, tabletas, 3788 Griseofulvina ultramicronizada, tabletas, 3789 Guaifenesina, tabletas, 3792 Guanfacina, tabletas, 3801 Guggul, tabletas, 1488 Halazona, tabletas para solución, 3804 Haloperidol, tabletas, 3809 Hiclato de doxiciclina, tabletas, 3300 Hiclato de doxiciclina, tabletas de liberación retardada, 3302 Hidroclorotiazida, tabletas, 3831 Hidrocortisona, tabletas, 3842 Hidroflumetiazida, tabletas, 3854 Hiosciamina, tabletas, 3877 Hipurato de metenamina, tabletas, 4298 Ibuprofeno, tabletas, 3895 Ibuprofeno y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 3896 Indapamida, tabletas, 3912 lodoquinol, tabletas, 3960 Irbesartán, tabletas, 3986 Irbesartán e hidroclorotiazida, tabletas, 3988 Isoflavonas de soja, tabletas, 1593 Isoniazida, tabletas, 4003 Ivermectina y pamoato de pirantel, tabletas, 4044

Jf7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Tabletas (continuación) Ivermectina, tabletas, 4041 Ketoconazol, tabletas, 4051 Ketorolaco trometamina, tabletas, 4055 Lactato de calcio, tabletas, 2700 Lamivudina y zidovudina, tabletas, 4064 Lamotrigina, tabletas, 4068 Leflunomida, tabletas, 4078 Letrozol, tabletas, 4080 Leucovorina cálcica, tabletas, 4084 Levetiracetam, tabletas, 4094 Levocarnitina, tabletas, 4101 Levodopa, tabletas, 4104 Levonorgestrel y etinil estradiol, tabletas, 4109 Levotiroxina sódica, tabletas, 4114 Liotironina sódica, tabletas, 4128 Liotrix, tabletas, 4129 Lisinopril, tabletas, 4134 Lisinopril e hidroclorotiazida, tabletas, 41 35 Loratadina, tabletas, 4154 Loratadina, tabletas de desintegración oral, 4155 Lorazepam, tabletas, 4161 Losartán potásico, tabletas, 4164 Losartán potásico e hidroclorotiazida, tabletas, 4166 Lovastatina, tabletas, 4171 Magaldrato, tabletas, 4178 Magaldrato y simeticona, tabletas masticables, 4180 Magnesia, tabletas, 4181 Maleato de acepromazina, tabletas, 2230 Maleato de azatadina, tabletas, 2511 Maleato de bromfeniramina, tabletas, 2626 Maleato de carbinoxamina, tabletas, 2737 Maleato de c1orfeniramina, tabletas, 3009 Maleato de c10rfeniramina y clorhidrato de fenilpropanolamina, tabletas de liberación prolongada, 3011 Maleato de dexclorfeniramina, tabletas, 3145 Maleato de enalapril, tabletas, 3349 Maleato de enalapril e hidroclorotiazida, tabletas, 3351 Maleato de ergonovina, tabletas, 3388 Maleato de fluvoxamina, tabletas, 3576 Maleato de metilergonovina, tabletas, 4327 Maleato de metisergida, tabletas, 4346 Maleato de pirilamina, tabletas, 4825 Maleato de proclorperazina, tabletas, 4931 Maleato de tietilperazina, tabletas, 5374 Maleato de timolol, tabletas, 5387 Maleato de timolol e hidroclorotiazida, tabletas, 5388 Mandelato de metenamina, tabletas, 4300 Mandelato de metenamina, tabletas de liberación retardada, 4300 Mazindol, tabletas, 4218 Mebendazol, tabletas, 4221 Mefenitoína, tabletas, 4235 Mefobarbital, tabletas, 4239 Melfalán, tabletas, 4244 Meloxicam, tabletas, 4249 Meprobamato, tabletas, 4263 Mercaptopurina, tabletas, 4266 Mesalamina, tabletas de liberación retardada, 4275 Mesilato de benzatropina, tabletas, 2564 Mesilato de bromocriptina, tabletas, 2630

Table-Table

Mesilato de dolasetrón, tabletas, 3280 Mesilatos de ergoloides, tabletas, 3385 Mesilatos de ergoloides, tabletas sublinguales, 3386 Metazolamida, tabletas, 4294 Metenamina, tabletas, 4297 Meticlotiazida, tabletas, 4312 Metilbromuro de homatropina, tabletas, 3889 Metilcelulosa, tabletas, 4317 Metildopa, tabletas, 4319 Metildopa y c1orotiazida, tabletas, 4319 Metildopa e hidroclorotiazida, tabletas, 4321 Metilprednisolona, tabletas, 4334 Metilsulfonilmetano, tabletas, 1522 Metiltestosterona, tabletas, 4341 Metimazol, tabletas, 4342 Metirapona, tabletas, 4344 Metocarbamol, tabletas, 4348 Metoclopramida, tabletas, 4350 Metolazona, tabletas, 4354 Metotrexato, tabletas, 4367 Metronidazol, tabletas, 4375 Micofenolato de mofetilo, tabletas, 4418 Minerales, tabletas, 1531 Minoxidil, tabletas, 4400 Mirtazapina, tabletas, 4403 Mirtazapina, tabletas de desintegración oral,4404 Mitotano, tabletas, 4408 Modafinilo, tabletas, 4411 Mononitrato de isosorbida, tabletas, 4022 Mononitrato de isosorbida, tabletas de liberación prolongada, 4024 Monosulfato de guanetidina, tabletas, 3800 Nabumetona, tabletas, 4451 Nadolol, tabletas, 4452 Nadolol y bendroflumetiazida, tabletas, 4453 Nafcilina sódica, tabletas, 4459 Naproxeno, tabletas, 4471 Naproxeno, tabletas de liberación retardada, 4472 Naproxeno sódico, tabletas, 4473 Napsilato de propoxifeno, tabletas, 4965 Napsilato de propoxifeno yacetaminofeno, tabletas, 4966 Napsilato de propoxifeno y aspirina, tabletas, 4967 Naratriptán, tabletas, 4475 Nateglinida, tabletas, 4482 Nevirapina, tabletas, 4520 Niacinamida, tabletas, 4525 Niacina, tabletas, 4523 Nifedipino, tabletas de liberación prolongada, 4533 Nistatina, tabletas, 4542 Nitrofurantoína, tabletas, 4551 Nitroglicerina, tabletas sublinguales, 4556 Noretindrona, tabletas, 4566 Noretindrona y etinil estradiol, tabletas, 4567 Noretindrona y mestranol, tabletas, 4568 Norfloxacino, tabletas, 4573 Norgestimato y etinil estradiol, tabletas, 4576 Norgestrel, tabletas, 4578 Norgestrel y etinil estradiol, tabletas, 4579

1-81

Ofloxacino, tabletas, 4587 Olanzapina, tabletas, 4590 Ondansetrón, tabletas, 4610 Ondansetrón, tabletas de desintegración oral,4613 Orbifloxacino, tabletas, 4619 Oxandrolona, tabletas, 4647 Oxaprozina, tabletas, 4650 Oxazepam, tabletas, 4653 Oxicodona y acetaminofeno, tabletas, 4663 9xicodona y aspirina, tabletas, 4663 Oxido de magnesio, tabletas, 4195 Oximetolona, tabletas, 4676 Oxitetraciclina, tabletas, 4680 Oxtrifilina, tabletas, 4691 Oxtrifilina, tabletas de liberación prolongada, 4692 Oxtrifilina, tabletas de liberación retardada, 4692 Pamoato de pirvinio, tabletas, 4830 Pancreatina, tabletas, 4704 Pancreolipasa, tabletas, 4707 Pantoprazol sódico, tabletas de liberación retardada, 4713 Pantotenato de calcio, tabletas, 2704 Papaína, tabletas para solución tópica, 4718 Paroxetina, tabletas, 4726 Penicilamina. tabletas, 4738 Penicilina G benzatínica, tabletas, 4743 Penicilina G potásica, tabletas, 4748 Penicilina V, tabletas, 4759 Penicilina V potásica, tabletas, 4762 Pentazocina y acetaminofeno, tabletas, 4764 Pentazocina y aspirina, tabletas, 4766 Pentazocina y naloxona, tabletas, 4768 Pentoxifilina, tabletas de liberación prolongada, 4773 Perfenazina, tabletas, 4778 Perfenazina y clorhidrato de amitriptilina, tabletas, 4779 Pergolida, tabletas, 4783 Picolinato de cromo, tabletas, 1392 Pimozida, tabletas, 4799 Pindolol, tabletas, 4801 Pioglitazona, tabletas, 4804 Pirazinamida, tabletas, 4818 Pirimetamina, tabletas, 4826 Pravastatina sódica, tabletas, 4884 Prazicuantel, tabletas, 4887 Prednisolona, tabletas, 4895 Prednisona, tabletas, 4905 Primidona, tabletas, 4913 Probenecid, tabletas, 4915 Probenecid y colchicina, tabletas, 4915 Probucol, tabletas, 4918 Propiltiouracilo, tabletas, 4951 Quazepam, tabletas, 4991 Quinapril, tabletas, 4994 Ranitidina, tabletas, 5020 Rauwolfia serpentina, tabletas, 5026 Repaglinida, tabletas, 5029 Reserpina, tabletas, 5033 Reserpina y c1orotiazida, tabletas, 5034 Reserpina e hidroclorotiazida, tabletas, 5036

1-82

1f7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Table-Tc 99

Tabletas (continuación) Reserpina, clorhidrato de hidralazina e hidroclorotiazida, tabletas, 5038 Ribavirina, tabletas, 5044 Riboflavina, tabletas, 5047 Rifampín, isoniazida y pirazinamida, tabletas, 5059 Rifampín, isoniazida, pirazinamida y clorhidrato de etambutol, tabletas, 5061 Riluzol, tabletas, 5063 Risedronato sódico, tabletas, 5075 Risperidona, tabletas, 5080 Risperidona, tabletas de desintegración oral, 5081 Ropinirol, tabletas, 5095 Sacarina sódica, tabletas, 5109 Salicilato de magnesio, tabletas, 4196 Salicilato de sodio, tabletas, 5182 Salsalato, tabletas, 5116 Senósidos, tabletas, 51 38 Sertralina, tabletas, 5140 Simeticona, tabletas, 5150 Simvastatina, ta bletas, 5151 Subsalicilato de bismuto, tabletas, 2614 Succinato de doxilamina, tabletas, 3304 Succinato de metoprolol, tabletas de liberación prolongada, 4357 Sucralfato, tabletas, 5197 Sulfadiazina, tabletas, 5208 Sulfadimetoxina, tabletas, 5213 Sulfadoxina y pirimetamina, tabletas, 5215 Sulfametizol, tabletas, 5218 Sulfametoxazol, tabletas, 5219 Sulfametoxazol y trimetoprima, tabletas, 5222 Sulfapiridina, tabletas, 5223 Sulfasalazina, tabletas, 5226 Sulfasalazina, tabletas de liberación retardada, 522 7 Sulfato de aluminio y acetato de calcio, tabletas para solución tópica, 2369 Sulfato de aminopentamida, tabletas, 2403 Sulfato de anfetamina, tabletas, 2446 Sulfato de atropina, tabletas, 2507 Sulfato de bario, tabletas, 2549 Sulfato de cinc, tabletas, 2899 Sulfato de codeína, tabletas, 3063 Sulfato de dextroanfetamina, tabletas, 3156 Sulfato de fenelzina, tabletas, 3508 Sulfato de guanadrel, tabletas, 3799 Sulfato de hidroxicloroquina, tabletas, 3864 Sulfato de hiosciamina, tabletas, 3881 Sulfato de metaproterenol, tabletas, 4291 Sulfato de neomicina, tabletas, 4487 Sulfato de penbutolol, tabletas, 4734 Sulfato de quinidina, tabletas, 5002 Sulfato de quinidina, tabletas de liberación prolongada, 5003 Sulfato de quinina, tabletas, 5005 Sulfato de terbutalina, tabletas, 5326 Sulfato ferroso, tabletas, 3569 Sulfinpirazona, tabletas, 5229 Sulfisoxazol, tabletas, 5230 Sulindaco, tabletas, 5231 Sumatriptán, tabletas, 5236 Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y fenilpropanolamina, 2255

Tabletas que contienen por lo menos tres de los siguientes fármacos-acetaminofeno y sales de c1orfeniramina, dextrometorfano y pseudoefedrina, 2263 Tartrato de ergotamina, tabletas, 3392 Tartrato de ergotamina, tabletas sublinguales, 3393 Tartrato de ergotamina y cafeína, tabletas, 3394 Tartrato de fendimetrazina, tabletas, 3506 Tartrato de levorfanol, tabletas, 4111 Tartrato de metoprolol, tabletas, 4360 Tartrato de metoprolol e hidroclorotiazida, tabletas, 4361 Tartrato de trimeprazina, tabletas, 5490 Tartrato de zolpidem, tabletas, 5623 Tartrato de zolpidem, tabletas de liberación prolongada, 5624 Telmisartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5296 Telmisartán, tabletas, 5295 Teofilina, tabletas, 5306 Teofilina, clorhidrato de efedrina y fenobarbital, tabletas, 5309 Terazosina, tabletas, 5317 Terbinafina, tabletas, 5319 Testolactona, tabletas, 5330 Tiabendazol, tabletas masticables, 5354 Clorhidrato de ticlopidina, tabletas, 5371 Tioguanina, tabletas, 5392 Tiroides, tabletas, 5403 Tizanidina, tabletas, 5406 Tolazamida, tabletas, 5421 Tolbutamida, tabletas, 5424 Tolcapona, tabletas, 5426 Tolmetina sódica, tabletas, 5428 Topiramato, tabletas, 5433 Trandolapril, tabletas, 5443 Tranilcipromina, tabletas, 5447 Trébol rojo, tabletas, 1605 Triamcinolona, tabletas, 5458 Triamtereno e hidroclorotiazida, tabletas, 5470 Triazolam, tabletas, 5472 Triclormetiazida, tabletas, 5474 Trimetoprima, tabletas, 5493 Trioxisaleno, tabletas, 5496 Trisilicato de magnesio, tabletas, 4199 Trisulfapirimidinas, tabletas, 5505 Ubidecarenona, tabletas, 1608 Uña de gato, tabletas, 1449 Ursodiol, tabletas, 5517 Valaciclovir, tabletas, 5521 Valeriana, tabletas, 1614 Valganciclovir, tabletas, 5523 Valsartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5535 Venlafaxina, tabletas, 5551 Vitamina A, tabletas, 5574 Vitaminas hidrosolubles, tabletas, 1631 Vitaminas hidrosolubles con minerales, tabletas, 1672 Vitaminas oleosolubles, tabletas, 1700 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798 Warfarina sódica, tabletas, 5584 Yoduro de isopropamida, tabletas, 4004 Yoduro de potasio, tabletas, 4872 Yoduro de potasio, tabletas de liberación retardada, 4872

Zalcitabina, tabletas, 5606 Zidovudina, tabletas, 5614

Tacrina Clorhidrato de tacrina, 5252 Tacrina, cápsulas, 5251 Tagatosa, 2201 Talco, 5253 Talidomida, 5255 Talidomida, cápsulas, 5256 Talioso Cloruro talioso, 1129 Cloruro talioso TI 201, inyección, 5257 Tamoxifeno Citrato de tamoxifeno, 5258 Citrato de tamoxifeno, tabletas, 5259 Tamsulosina Clorhidrato de tamsulosina, 5260 Clorhidrato de tamsulosina, cápsulas, 5261 Tanaceto, 1595 Tanaceto en polvo, 1596 Tánico Ácido tánico, 1111, 5270 Ácido tánico SR, 1181 Tapioca Almidón de tapioca, 1872 Tapones elastoméricos para inyectables (381),171 Tartárico Ácido tartárico, 1111, 2202 Ácido tartárico SR, 1181 Taurina, 5270 Tazobactam, 5271 Piperacilina y tazobactam para inyección, 4808 Tc 99m Albúmina agregada marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5273 Albúmina coloidal marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5274 Albúmina marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5272 Apcitida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Arcitumomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5277 Bicisato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Depreotida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Disofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5279 Eritrocitos marcados con tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Etidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Exametazima de tecnecio Tc 99m, inyección, 5281 Fanolesomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5282 Gluceptato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5283 Lidofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5284 Mebrofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5285 Medronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286

!ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Tc 99m (continuación) Mertiatida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Nofetumomab merpentán marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5287 Oxidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pentetato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pertecnetato de sodio Tc 99m, inyección, 5289 Pirofosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5290 (Piro- y trimeta-) fosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5291 Sestamibi de tecnecio Tc 99m, inyección, 5292 Succimero de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Tetrofosmina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Té Extracto en polvo de té verde descafeinado, 1597 Tecnecio Albúmina agregada marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5273 Albúmina coloidal marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5274 Albúmina marcada con tecnecio Tc 99m, inyección, 5272 Apcitida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Arcitumomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5276 Azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5277 Bicisato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Depreotida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5278 Disofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5279 Eritrocitos marcados con tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Etidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5280 Exametazima de tecnecio Tc 99m, inyección, 5281 Fanolesomab marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5282 Gluceptato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5283 Lidofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5284 Mebrofenina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5285 Medronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Mertiatida de tecnecio Tc 99m, inyección, 5286 Nofetumomab merpentán marcado con tecnecio Tc 99m, inyección, 5287 Oxidronato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pentetato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5288 Pertecnetato de sodio Tc 99m, inyección, 5289 Pirofosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5290

Te 99-Tetra

(Piro- y trimeta-) fosfato de tecnecio Tc 99m, inyección, 5291 Sestamibi de tecnecio Tc 99m, inyección, 5292 Succimero de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Tetrofosmina de tecnecio Tc 99m, inyección, 5293 Técnicas basadas en ácidos nucleicosamplificación (1127), 811 Técnicas basadas en ácidos nucleicosenfoques para detectar trazas de ácidos nucleicos (análisis de ADN residual) (1130),829 Técnicas basadas en ácidos nucleicosextracción, detección y secuenciación (1126),802 Técnicas basadas en ácidos nucleicosgeneralidades (1125), 798 Técnicas basadas en ácidos nucleicosgenotipificación (1129), 825 Técnicas basadas en ácidos nucleicosmicromatrices (1128) , 820 Teflón, 1168 Telmisartán, 5294 Telmisartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5296 Telmisartán, tabletas, 5295 Temazepam, 5298 Temazepam, cápsulas, 5299 Temozolomida, 5300 Temperatura de solidificación (651),292 Teobromina, 1168 Teofilina, 5301 Glicinato de teofilina sódica, 5311 Glicinato de teofilina sódica, solución oral, 5311 Glicinato de teofilina sódica, tabletas, 5312 Teofilina, cápsulas, 5302 Teofilina, cápsulas de liberación prolongada, 5302 Teofilina, solución oral, 5305 Teofilina, suspensión oral, 5305 Teofilina, tabletas, 5306 Teofilina y dextrosa, inyección, 5307 Teofilina y guaifenesina, cápsulas, 5308 Teofilina y guaifenesina, solución oral, 5308 Teofilina, clorhidrato de efedrina y fenobarbital, tabletas, 5309 Terazosina Clorhidrato de terazosina, 5312 Terazosina, cápsulas, 5315 Terazosina, tabletas, 5317 Terbinafina Clorhidrato de terbinafina, 5321 Terbinafina, suspensión oral, 5319 Terbinafina, tabletas, 5319 Terbutalina Sulfato de terbutalina, 5323 Sulfato de terbutalina, aerosol para inhalación, 5324 Sulfato de terbutalina, inyección, 5325 Sulfato de terbutalina, tabletas, 5326 Terbutalina, suspensión oral, 5322 Terconazol, 5326 Termómetros (21), 53 Terpina Hidrato de terpina, 5327 Hidrato de terpina, solución oral, 5328 Hidrato de terpina y codeína, solución oral, 5328

1-83

Testolactona, 5329 Testolactona, tabletas, 5330 Testosterona, 5331 Benzoato de testosterona, 1119 Cipionato de testosterona, 5332 Cipionato de testosterona, inyección, 5332 Enantato de testosterona, 5333 Enantato de testosterona, inyección, 5333 Propio nato de testosterona, 5334 Propionato de testosterona, inyección, 5334 Testosterona, suspensión inyectable, 5331 Tétanos Inmunoglobulina antitetánica, 5335 2',4',5',7'-Tetrabromofluoresceína, 1169 Tetrabutilamonio Bromuro de tetrabutilamonio, 1122 Fosfato de tetrabutilamonio, 1141 Hidróxido de tetrabutilamonio, 1,0 M en metanol, 1146 Hidróxido de tetrabutilamonio, décimo normal (0,1 N), 1192 Hidróxido de tetrabutilamonio 30-hidrato, 1146 Hidróxido de tetrabutilamonio en metanol! alcohol isopropílico (0,1 N), 1192 Sulfato ácido de tetrabutilamonio, 1166 Yoduro de tetrabutilamonio, 1175 Tetracaína, 5335 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, aerosol tópico, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, gel, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 2570 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 2571 Clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaína y epinefrina, solución tópica, 3058 Clorhidrato de procaína, clorhidrato de tetracaína y levonordefrina, inyección, 4920 Clorhidrato de tetracaína, 5337 Clorhidrato de tetracaína, crema, 5338 Clorhidrato de tetracaína, inyección, 5338 Clorhidrato de tetracaína para inyección, 5339 Clorhidrato de tetracaína, solución oftálmica, 5339 Clorhidrato de tetracaína, solución tópica, 5340 Clorhidrato de tetracaína y dextrosa, inyección, 5340 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, polvo tópico, 4501 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 4502 Tetracaína, ungüento, 5335 Tetracaína, ungüento oftálmico, 5336 Tetracaína y mentol, ungüento, 5336 Tetraciclina, 5341 Clorhidrato de tetraciclina, 5343 Clorhidrato de tetraciclina, cápsulas, 5344 Clorhidrato de tetraciclina para inyección, 5345 Clorhidrato de tetraciclina, polvo soluble, 5346

1-84

!f7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Tetra-Tioti

Tetraciclina (continuación) Clorhidrato de tetraciclina para solución tópica, 5346 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oftálmica, 5347 Clorhidrato de tetraciclina, suspensión oral, 5348 Clorhidrato de tetraciclina, tabletas, 5348 Clorhidrato de tetraciclina, ungüento, 5349 Clorhidrato de tetraciclina, ungüento oftálmico, 5349 Clorhidrato de tetraciclina y nistatina, cápsulas, 5350 Clorhidrato de tetraciclina y novobiocina sódica, tabletas, 5350 Clorhidrato de tetraciclina, novobiocina sódica y prednisolona, tabletas, 5351 Tetraciclina, bolos, 5342 Tetraciclina, suspensión oral, 5342 2,3,7,8-Tetraclorod ibenzo-p-dioxi na marcado con "C, 1169 2,3,7,8-Tetraclorodibenzofurano marcado con "C, 1169 1,1 ,2,2-Tetracloroetano, 1169 Tetracosano, 1169 Tetradecano, 1169 Tetraetilamonio Perclorato de tetraetilamonio, 1156 Tetraetilenglicol, 1169 Tetraetilenpentamina, 1169 Tetrafenilboro Tetrafenilboro sódico, cincuentavo molar (0,02 M), 1196 Tetrafenilboro sódico SR, 1187 Tetraheptilamonio Bromuro de tetraheptilamonio, 1122 Tetrahexilamonio Sulfato ácido de tetrahexilamonio, 1166 Tetrahidro Ácido tetrahidro-2-furanocarboxílico, 1111 Tetrahidrofurano Tetrahidrofurano, 1169 Tetrahidrofurano exento de peróxido, 1169 Tetrahidrofurano sin estabilizantes, 1169 N-(2-Tetrahidrofuroil)piperazina, 1169 1,2,3,4-Tetrahidronaftaleno, 1170 Tetrahidrozolina Clorhidrato de tetrahidrozolina, 5352 Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución nasal, 5352 Clorhidrato de tetrahidrozolina, solución oftálmica, 5352 Tetrametilamonio Bromuro de tetrametilamonio, 1122 Bromuro de tetrametilamonio, décimo molar (0,1 M), 1190 Cloruro de tetrametilamonio, 1128 Cloruro de tetrametilamonio, décimo molar (0,1 M), 1191 Hidróxido de tetrametilamonio, 1146 Hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato, 1146 Hidróxido de tetrametilamonio SR, 1184 Nitrato de tetrametilamonio, 1151 Tetrametilbencidina, 1170 4,4'-Tetrametildiaminodifenilmetano, 1170 Tetrametilsilano, 1170 Tetrapropilamonio Cloruro de tetrapropilamonio, 1129 Tetrazolio Azul de tetrazolio, 1118

Azul de tetrazolio SR, 1 182 Tetrizolina, ver Tetrahidrozolina, 5352 TI 201 Cloruro talioso TI 201, inyección, 5257 Tiabendazol,5353 Tiabendazol, suspensión oral, 5354 Tiabendazol, tabletas masticables, 5354 Tiagabina Clorhidrato de tiagabina, 5355 Clorhidrato de tiagabina, suspensión oral, 5357 Tiamazol, ver Metimazol , 4341 Tiamina Clorhidrato de tiamina, 5358 Clorhidrato de tiamina, inyección, 5359 Clorhidrato de tia mina, solución oral, 5359 Clorhidrato de tia mina, tabletas, 5360 Mononitrato de tiamina, 5361 Mononitrato de tiamina, solución oral, 5362 Tiamulina, 5363 Fumarato de tiamulina, 5364 Tiazol Amarillo de tiazol, 1 115 Papel de amarillo de tiazol, 1177 Ticarcilina Ticarcilina disódica, 5366 Ticarcilina para inyección, 5366 Ticarcilina monosódica, 5367 Ticarcilina y ácido c1avulánico, inyección, 5368 Ticarcilina y ácido c1avulánico, para inyección, 5368 Ticlopidina Clorhidrato de ticlopidina, 5369 Clorhidrato de ticlopidina, tabletas, 5371 Tierra Tierra de diatomeas, 11 70 Tierra de diatomeas fundida-calcinada, 1170 Tierra de diatomeas silanizada, 1170 Tierra de fuller para cromatografía, 1170 Tierra silanizada y lavada con ácido-base para cromatografía, 1170 Tierra silícea para cromatografía, 1170 Tierra silícea purificada, 2176 Tierra silícea silanizada para cromatografía, 1170 Tietilperazina Maleato de tietilperazina, 5372 Maleato de tietilperazina, supositorios, 5373 Maleato de tietilperazina, tabletas, 5374 Tiletamina Clorhidrato de tiletamina, 5374 Tiletamina y zolazepam para inyección, 5375 Tilmicosina, 5376 Tilmicosina, inyección, 5377 Tilosina, 5379 Tartrato de tilosina, 5381 Tilosina granulada, 5380 Tilosina, inyección, 5380 Tiloxapol, 5382 Timerosal, 5383 Timerosal, aerosol tópico, 5384 Timerosal, solución tópica, 5385 Timerosal, tintura, 5385 Timidina, 1170 Timol, 1170, 2203 Azul de timol, 1176

Azul de timol SR, 1182 Rojo de cresol-azul de timol SR, 1186 Timolftaleína, 11 77 Timolftaleína SR, 1187 Timolol Maleato de timolol, 5386 Maleato de timolol, tabletas, 5387 Maleato de timolol e hidroclorotiazida, tabletas, 5388 Maleato de timolol, solución oftálmica, 5387 Tinción de Wright, 1170 Tinidazol, 5389

Tintura Bálsamo de tolú, tintura, 2204 Benzoína, tintura compuesta, 2576 Carda momo, tintura compuesta, 1934 Cáscara de naranja dulce, tintura, 2095 Cloruro de bencetonio, tintura, 2558 Jabón verde, tintura , 5560 Jengibre, tintura , 1498 Opio, tintura, 4618 Timerosal, tintura, 5385 Tintura de belladona, 2553 Tintura de limón, 2048 Tintura de vainilla, 2211 Tintura de yodo, 5593 Yodo fuerte, tintura, 5592

Tioacetamida, 1170 Tioacetamida SR, 1187 Tioacetamida-glicerina básica SR, 1187 Tiobarbitúrico Ácido 2-tiobarbitúrico, 1111 Tioconazol, 5390 2,2'-Tiodietanol, 11 70 Tioglicólico Ácido tioglicólico, 1111 Tioguanina, 5391 Tioguanina, tabletas, 5392 Tiomalato de oro y sodio, ver Aurotiomalato sódico, 4629 Tiomersal, ver Timerosal, 5383 Tionina Acetato de tionina, 1105 Tiopental Tiopental sódico, 5393 Tiopental sódico para inyección, 5393 Tioridazina, 5394 Clorhidrato de tioridazina, 5395 Clorhidrato de tioridazina, solución oral, 5396 Clorhidrato de tioridazina, tabletas, 5396 Tioridazina, suspensión oral, 5394 Tiostreptón, 5397 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, crema, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4545 Tiotepa, 5397 Tiotepa para inyección, 5398 Tiotixeno, 5398 Clorhidrato de tiotixeno, 5400 Clorhidrato de tiotixeno, inyección, 5401 Clorhidrato de tiotixeno para inyección, 5401

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Tiotixeno (continuación) Clorhidrato de tiotixeno, solución oral, 5402 Tiotixeno, cápsulas, 5399 Tiourea, 1171 Tiroglobulina, 1171 Tiroides, 5402 Tiroides, tabletas, 5403 Tirosina, 5404 L-Tirosina disódica, 1171 Tirotricina, 5405 L-Tiroxina sódica, 1171 Titanio Dióxido de titanio, 5405 Tetracloruro de titanio, 1169 Tricloruro de titanio, 1172 Tricloruro de titanio, décimo normal (0,1 N), 1196 Tricloruro de titanio SR, 1187 Tricloruro de titanio-ácido sulfúrico SR, 1187 Tizanidina Clorhidrato de tizanidina, 5408 Tizanidina, tabletas, 5406 Tobramicina, 5410 Sulfato de tobramicina, 5418 Tobramicina, inyección, 5411 Tobramicina para inyección, 5412 Tobramicina, solución para inhalación, 5412 Tobramicina, solución oftálmica, 5414 Tobramicina, ungüento oftálmico, 5415 Tobramicina y acetato de fluorometolona, suspensión oftálmica, 5417 Tobramicina y dexametasona, suspensión oftálmica, 5415 Tobramicina y dexametasona, ungüento oftálmico, 5416 Tocainida Clorhidrato de tocainida, 5418 Clorhidrato de toca in ida, tabletas, 5419 Tocoferoles Tocoferoles, excipiente, 2203 Tolazamida, 5420 Tolazamida, tabletas, 5421 Tolazolina Clorhidrato de tolazolina, 5421 Clorhidrato de tolazolina, inyección, 5422 Tolbutamida, 5422 Tolbutamida para inyección, 5423 Tolbutamida, tabletas, 5424 Tolcapona, 5424 Tolcapona, tabletas, 5426 o-Tolidina, 1171 Tolmetina Tolmetina sódica, 5427 Tolmetina sódica, cápsulas, 5427 Tolmetina sódica, tabletas, 5428 Tolnaftato, 5428 Tolnaftato, aerosol tópico, 5429 Tolnaftato, crema, 5429 Tolnaftato, gel, 5430 Tolnaftato, polvo tópico, 5430 Tolnaftato, solución tópica, 5430 Tolú Bálsamo de tolú, jarabe, 2204 Bálsamo de tolú, tintura, 2204 Tolú, bálsamo, 5431 Tolualdehído, 1171 p-Tolualdehído, 1171 Tolueno, 1171

Tioti-Triet

Toluenosulfónico Ácido p-toluenosulfónico, 1111 Toluensulfónico Ácido p-toluensulfónico SR, 1181 Toluico Ácido p-toluico, 1111 Toluidina Azul de toluidina, 1118 Azul de toluidina O, 1118 o-Toluidina, 1171 p-Toluidina, 1171 Tomate Extracto de tomate con licopeno, 1502 Topiramato, 5431 Topiramato, tabletas, 5433 Torasemida, ver Torsemida, 5436 Torio Nitrato de torio, 1151 Nitrato de torio 5R, 1185 Tornasol, 1171, 1177 Papel de tornasol azul, 1178 Papel de tornasol rojo, 1178 Tornasol SR, 1187 Torsemida, 5436 Totalidad de la disolución (641), 288 Tragacanto, 2204 Tramadol Acetaminofeno y clorhidrato de tramadol, tabletas, 2244 Clorhidrato de tramadol, 5437 Clorhidrato de tramadol, tabletas, 5438 Clorhidrato de tramadol, tabletas de liberación prolongada, 5439 Trandolapril, 5441 Trandolapril, tabletas, 5443 Tranexámico Ácido tranexámico, 5444 Tranilcipromina Sulfato de tranilcipromina, 5445 Tranilcipromina, tabletas, 5447 Transcriptasa inversa, 1171 Transferencia de procedimientos analíticos (1224),965 Travoprost, 5449 Travoprost, solución oftálmica, 5450 Trazodona Clorhidrato de trazodona, 5451 Clorhidrato de trazodona, tabletas, 5452 Trébol rojo, 1600 Extracto en polvo de trébol rojo, 1603 Trébol rojo en polvo, 1602 Trébol rojo, tabletas, 1605 Trehalosa, 2205 Trenbolona Acetato de trenbolona, 5453 Treonina, 5454 Tretinoína, 5455 Tretinoína, crema, 5456 Tretinoína, gel, 5456 Tretinoína, solución tópica, 5457 Triacetina, 5457 n-Triacontano, 1171 Triamcinolona, 5458 Acetónido de triamcinolona, 5459 Acetónido de triamcinolona, aerosol tópico, 5460 Acetónido de triamcinolona, crema, 5460 Acetónido de triamcinolona, pasta dental, 5461 Acetónido de triamcinolona, loción, 5462

1-85

Acetónido de triamcinolona, suspensión inyectable, 5462 Acetónido de triamcinolona, ungüento, 5462 Diacetato de triamcinolona , 5463 Diacetato de triamcinolona, solución oral, 5463 Diacetato de triamcinolona, suspensión inyectable, 5464 Hexacetónido de triamcinolona, 5464 Hexacetónido de triamcinolona, suspensión inyectable, 5465 Nistatina y acetónido de triamcinolona, crema, 4542 Nistatina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, crema, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, crema, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4545 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, crema, 4499 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, ungüento oftálmico, 4500 Triamcinolona, tabletas, 5458 2,4,6-Triamino-5-nitrosopirimidina, 1171 Triamtereno, 5466 Triamtereno, cápsulas, 5467 Triamtereno e hidroclorotiazida, cápsulas, 5468 Triamtereno e hidroclorotiazida, tabletas, 5470 Triazolam, 5471 Triazolam, tabletas, 5472 Tribásico Fosfato tribásico de calcio, 1910 Tributiletilamonio Hidróxido de tributiletilamonio, 1146 Tributilo Citrato de tributilo, 2206 Fosfato de tributilo, 1141 Tributirina, 1171 Tricetohidrindeno Tricetohidrindeno hidrato SR, 1187 Tricloridrato de 2'-(4-hidroxfenil)-5-(4-metil1-piperazinil)-2,S'-bi-1 H-benzimidazol pentahidrato, 1171 Triclormetiazida, 5473 Triclormetiazida, tabletas, 5474 Tricloroacético Ácido tricloroacético, 1111 Tricloroetano, 1171 Triclorofluorometano, 1171 Tricloromonofluorometano, 2207 Triclorotrifluoroetano, 1172 Triclosán, 5474 n-Tricosano, 1172 Trientina Clorhidrato de trientina, 5476 Clorhidrato de trientina, cápsulas, 5478 Trietanolamina, 1172 Trietilo Citrato de trietilo, 2207

1-86

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Triet-Ungüe

Trietilamina, 11 72 Clorhidrato de trietilamina, 1126 Fosfato de trietilamina, 1141 Trietilendiamina, 11 72 Trietilenglicol, 1172 1,3,5-Trifenilbenceno, 1172 Trifenilmetano, 1172 Trifenilmetanol, 1172 Trifeniltetrazolio Cloruro de trifeniltetrazolio, 1129 Cloruro de trifeniltetrazolio 5R, 1182 Trifluoperazina Clorhidrato de trifluoperazina, 5478 Clorhidrato de trifluoperazina, inyección, 5479 Clorhidrato de trifluoperazina, tabletas, 5479 Trifluoperazina, solución oral, 5480 Trifluoroacético Ácido trifluoroacético, 1111 2,2,2-Trifluoroetanol, 1172 2,2,2-Trifluoroetildifluorometil éter, 1172 Trifluorometil Hidróxido de (mtrifluorometilfenil)trimetilamonio en metanol, 1146 5-(Trifluorometil)uracilo, 11 72 !l,o,n-Trifluoro-p-cresol, 1172 Trifluorovinilo Polímero de cloruro de trifluorovinilo, 1158 Triflupromazina, 5481 Clorhidrato de triflupromazina, 5482 Clorhidrato de triflupromazina, inyección, 5482 Clorhidrato de triflupromazina, tabletas, 5483 Triflupromazina, suspensión oral, 5481 Trifluridina, 5483 Triglicéridos Triglicéridos de cadena media, 2208 Trigo Almidón de trigo, 1872 Salvado de trigo, 5484 Trihexifenidilo Clorhidrato de trihexifenidilo, 5486 Clorhidrato de trihexifenidilo, cápsulas de liberación prolongada, 5486 Clorhidrato de trihexifenidilo, solución oral, 5487 Clorhidrato de trihexifenidilo, tabletas, 5488 Trimeprazina Tartrato de trimeprazina, 5489 Tartrato de trimeprazina, tabletas, 5490 Trimeprazina, solución oral, 5488 Trimetilacethidrazidoamonio Cloruro de trimetilacethidrazidoamonio, 1129 Trimetilclorosilano, 1172 Trimetilestaño Bromuro de trimetilestaño, 1122 2,2,4-Trimetilpentano, 1172 2,4,6-Trimetilpiridina, 1172 N-(Trimetilsilil)-imidazol, 1172 3-(Trimetilsilil)-1-propano sulfonato de sodio, 1173 Trimetobenzamida Clorhidrato de trimetobenzamida, 5491 Clorhidrato de trimetobenzamida, cápsulas, 5491

Clorhidrato de trimetobenzamida, inyección, 5492 Trimetoprima, 5492 Sulfametoxazol y trimetoprima, inyección, 5220 Sulfametoxazol y trimetoprima, tabletas, 5222 Sulfametoxazol y trimetoprima, suspensión oral, 5221 Sulfato de polimixina B y trimetoprima, solución oftálmica, 4840 Sulfato de trimetoprima, 5494 Trimetoprima, tabletas, 5493 Trimipramina Maleato de trimipramina, 5494 Trinitrobencenosulfónico Ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico, 1112 Trinitrofenol, 1173 Trinitrofenol SR, 1187 Trioctilfosfina Óxido de trioctilfosfina, 11 54 Trioxaleno, ver Trioxisaleno, 5496 Trioxisaleno, 5496 Trioxisaleno, tabletas, 5496 Tripán Azul de tripán, 111 8 Tripelenamina Clorhidrato de tripelenamina, 5497 Clorhidrato de tripelenamina, inyección, 5498 Clorhidrato de tripelenamina, tabletas, 5498 Triprolidina Clorhidrato de triprolidina, 5499 Clorhidrato de triprolidina, solución oral, 5499 Clorhidrato de triprolidina, tabletas, 5500 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, solución oral, 5501 Clorhidrato de triprolidina y clorhidrato de pseudoefedrina, tabletas, 5501 Tripsina Tripsina cristalizada, 5502 Triptófano, 5503 L-Triptófano, 1173 Triptona, 1173 Tris Acetato de tris(hidroximetil)aminometano, 11 05 Clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, 1126 Tris(2-aminoetil)amina, 1173 Tris(hidroximetil)aminometano, 1173 N-Tris(hidroximetil)metilglicina, 1173 Trisulfapirimidinas Trisulfapirimidinas, suspensión oral, 5505 Trisulfapirimidinas, tabletas, 5505 Triterpenos Triterpenos de centella asiatica, 1356 Trolamina, 2210 Salicilato de trola mina , 5506 Troleandomicina, 5507 Troleandomicina, cápsulas, 5507 Trombina Trombina humana, 1173 Tromboplastina, 1173 Trometamina, 1173, 5508 Carboprost trometamina, 2749 Carboprost trometamina, inyección, 2750 Trometamina para inyección, 5508 Trometamol, ver Trometamina, 2749

Tropeolina 00, 1173 Tropicamida, 5509 Tropicamida, solución oftálmica, 5509 Tn?pico Acido trópico, 111 2 Tropina, 1173 Trospium Cloruro de trospium, 5510 Tuberculina Tuberculina, derivado proteico purificado (tuberculina PPO), 1173 Tubo Tubo detector de amoníaco, 11 73 Tubo detector de cloro, 1173 Tubo detector de dióxido de azufre, 1173 Tubo detector de dióxido de carbono, 11 73 Tubo detector de dióxido de nitrógenoóxido nítrico, 1173 Tubo detector de monóxido de carbono, 1174 Tubo detector de olefina, 1174 Tubo detector de sulfuro de hidrógeno, 1174 Tubo detector de vapor de agua, 1174 Tubocurarina Cloruro de tubocurarina, 1129,5511 Cloruro de tubocurarina, inyección, 5512 Túngstico Ácido túngstico, 1112

u Ubidecarenona, 1606 Ubidecarenona, cápsulas, 1607 Ubidecarenona, tabletas, 1608 Undecilénico Ácido undecilénico, 551 3 Ácido undecilénico, ungüento compuesto, 5513

Ungüento Acetato de hidrocortisona, ungüento, 3846 Acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 3846 Acetónido de fluocinolona, ungüento, 3631 Acetónido de triamcinolona, 5462 Aciclovir, ungüento, 2281 Ácidos salicnico y benzoico, ungüento, 2572 Ácido undecilénico, ungüento compuesto, 5513 Agua de rosas, ungüento, 5100 Alquitrán de hulla, ungüento, 3891 Amcinónida, ungüento, 2377 Amfotericina B, ungüento, 2380 Antralina, ungüento, 2459 Azufre, ungüento, 2530 Bacitracina, ungüento, 2537 Bacitracina, ungüento oftálmico, 2537 Bacitracina cinc, ungüento, 2540 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento, 2541

(ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Ungüento (continuación) Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2541 Benzocaína, ungüento, 2568 Benzocaína, butambén y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 2571 Bromhidrato de escopolamina, ungüento oftálmico, 3419 Ciprofloxacino, ungüento oftálmico, 2907 Clioquinol, ungüento, 2956 C1ioquinol e hidrocortisona, ungüento, 2958 Cloranfenicol, ungüento oftálmico, 2992 Cloranfenicol y prednisolona, ungüento oftálmico, 2993 Cloranfenicol y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2993 Cloranfenicol, sulfato de polimixina B y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 2994 Clorhidrato de c1ortetraciclina, ungüento, 3039 Clorhidrato de c1ortetraciclina, ungüento oftálmico, 3039 Clorhidrato de oxitetraciclina e hidrocortisona, ungüento, 4684 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento, 4686 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4686 Clorhidrato de tetraciclina, ungüento, 5349 Clorhidrato de tetraciclina, ungüento oftálmico, 5349 Cloruro de metilbencetonio, ungüento, 4314 Cloruro de sodio, ungüento oftálmico, 5168 Desoximetasona, ungüento, 3129 Diacetato de diflorasona, ungüento, 3211 Dibucaína, ungüento, 3173 Dipropionato de alclometasona, ungüento, 2299 Dipropionato de betametasona, ungüento, 2588 Eritromicina, ungüento, 3401 Eritromicina, ungüento oftálmico, 3402 Fluocinónida, ungüento, 3634 Flurandrenolida, ungüento, 3657 Fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 3142 Furoato de mometasona, ungüento, 4426 Gentamicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 3738 Halcinónida, ungüento, 3806 Hidrocortisona, ungüento, 3842 !ctamol, ungüento, 3898 Idoxuridina, ungüento oftálmico, 3901 Isoflurofato, ungüento oftálmico, 3999 Lidocaína, ungüento, 4118 Mupirocina, ungüento, 4446 Mupirocina, ungüento nasal, 4446 Nistatina, ungüento, 4542 Nistatina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4543 Nistatina, sulfato de neomicina, gramicidina y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4544 Nistatina, sulfato de neomicina, tiostreptón y acetónido de triamcinolona, ungüento, 4545 Nitrofurazona, ungüento, 4553

Ungüe-Ungüe

Nitroglicerina, ungüento, 4557 Óxido de cinc, ungüento, 2897 Polietilenglicol, ungüento, 2117 Povidona yodada, ungüento, 4877 Prednicarbato, ungüento, 4892 Propionato de c1obetasol, ungüento, 2961 Propionato de fluticasona, ungüento, 3670 Resorcinol compuesto, ungüento, 5042 Sulfacetamida sódica, ungüento oftálmico, 5204 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 5206 Sulfato de atropina, ungüento oftálmico, 2508 Sulfato de fisostigmina, ungüento oftálmico, 3590 Sulfato de gentamicina, ungüento, 3741 Sulfato de gentamicina, ungüento oftálmico, 3741 Sulfato de gentamicina y valerato de betametasona, ungüento, 3744 Sulfato de neomicina, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina, ungüento oftálmico, 4488 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento, 4497 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina y bacitracina, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina y bacitracina cinc, ungüento, 4488 Sulfato de neomicina y fluorometolona, ungüento, 4492 Sulfato de neomicina y f1urandrenolida, ungüento, 4489 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 4491 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y gramicidina, ungüento, 4492 Sulfato de neomicina e hidrocortisona, ungüento, 4493 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B con dexametasona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina, acetato de isoflupredona y clorhidrato de tetracaína, ungüento, 4502 Sulfato de neomicina, sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, ungüento, 4503

1-87

Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina y lidocaína, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento, 4511 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y lidocaína, ungüento, 4513 Tetracaína, ungüento, 5335 Tetracaína, ungüento oftálmico, 5336 Tetracaína y mentol, ungüento, 5336 Tobramicina, ungüento oftálmico, 5415 Tobramicina y dexametasona, ungüento oftálmico, 5416 Ungüento amarillo, 5514 Ungüento blanco, 5514 Ungüento hidrófilo, 5514 Ungüento oftálmico lubricante suave, 5514 Valerato de betametasona, ungüento, 2593 Valerato de hidrocortisona, ungüento, 3853 Vidarabina, ungüento oftálmico, 5563

Ungüento oftálmico Acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 3846 Bacitracina, ungüento oftálmico, 2537 Bacitracina cinc y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2541 Bromhidrato de escopolamina, ungüento oftálmico, 3419 Ciprofloxacino, ungüento oftálmico, 2907 Cloranfenicol, ungüento oftálmico, 2992 C1oranfenicol y prednisolona, ungüento oftálmico, 2993 Cloranfenicol y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 2993 C1oranfenicol, sulfato de polimixina By acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 2994 Clorhidrato de c1ortetraciclina, ungüento oftálmico, 3039 Clorhidrato de oxitetraciclina y sulfato de polimixina B, ungüento oftálmico, 4686 Clorhidrato de tetraciclina, ungüento oftálmico, 5349 Cloruro de sodio, ungüento oftálmico, 5168 Eritromicina, ungüento oftálmico, 3402 Fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 3142

1-88

/ndice Combinado de USP 35 y NF 30

Ungüe-Verde

Ungüento oftálmico (continuación) Gentamicina y acetato de prednisolona, ungüento oftálmico, 3738 Idoxuridina, ungüento ohálmico, 3901 Isoflurofato, ungüento oftálmico, 3999 Sulfacetamida sódica, ungüento ohálmico, 5204 Sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento ohálmico, 5206 Sulfato de atropina, ungüento oftálmico, 2508 Sulfato de fisostigmina, ungüento oftálmico, 3590 Sulfato de gentamicina, ungüento ohálmico, 3741 Sulfato de neomicina, ungüento ohálmico, 4488 Sulfato de neomicina y acetato de hidrocortisona, ungüento ohálmico, 4495 Sulfato de neomicina y acetato de prednisolona, ungüento ohálmico, 4498 Sulfato de neomicina y acetónido de triamcinolona, ungüento oftálmico, 4500 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de dexametasona, ungüento oftálmico, 4491 Sulfato de neomicina y fosfato sódico de prednisolona, ungüento oftálmico, 4498 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, ungüento ohálmico, 4496 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B con dexametasona, ungüento ohálmico, 4500 Sulfato de neomicina, sulfacetamida sódica y acetato de prednisolona, ungüento ohálmico, 4509 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina By bacitracina cinc, ungüento oftálmico, 4503 Sulfato de neomicina y sulfato de polimixina B, bacitracina y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4510 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc y acetato de hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4513 Sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, bacitracina cinc e hidrocortisona, ungüento oftálmico, 4512 Tetracaína, ungüento oftálmico, 5336 Tobramicina y dexametasona, ungüento oftálmico, 5416 Tobramicina, ungüento ohálmico, 5415 Ungüento oftálmico lubricante suave, 5514 Vidarabina, ungüento oftálmico, 5563

Ungüento ohálmico lubricante suave, 5514 Ungüentos oftálmicos (771) , 358 Uniformidad de unidades de dosificación (905),456 Uracilo, 1174 Uranilo Acetato de uranilo, 1105 Acetato de uranilo y cinc SR, 1180 Acetato de uranilo y cobalto SR, 1180 Urea, 1174,5515 Urea Cl 3, 2745

Urea C13 para solución oral, 2746 Urea C14, cápsulas, 2746 Urea para inyección, 5515 Uretano, 1174 Uridina, 1174 Ursodiol, 5516 Ursodiol, cápsulas, 5517 Ursodiol, tabletas, 5517 Uva Proantocianidinas oligoméricas de semillas de uva, 1609

v Vaccinia Inmunoglobulina de vaccinia, 5519 Vacuna Vacuna adsorbida contra el ántrax, 2459 Vacuna BCG, 2549 Vacunas para uso humano-consideraciones generales (1235), 1001 Vainilla, 2211 Tintura de vainilla, 2211 Vainillina, 2212 Valaciclovir Clorhidrato de valaciclovir, 5519 Valaciclovir, tabletas, 5521 Valeriana, 1611 Extracto en polvo de valeriana, 1613 Valeriana en polvo, 1612 Valeriana, tabletas, 1614 Valérico Ácido valérico, 1112 Valerofenona, 11 74 Valganciclovir Clorhidrato de valganciclovir, 5525 Valganciclovir, tabletas, 5523 Validación de métodos microbiológicos alternativos (1223), 962 Validación de procedimientos farmacopeicos (1225),967 Validación de recuperación microbiana en artículos famacopeicos (1227), 973 Valina, 5528 Valoración de ácido cítrico/citrato y fosfato (345),169 Valoración de ácido fólico (411), 186 Valoración de actividad de vitamina B12 (171), 137 Valoración de alfa tocoferol (551) , 222 Valoración de alginatos (311), 165 Valoración de barbitúricos (361), 170 Valoración de cobalamina con marcador radioactivo (371), 170 Valoración de gases medicinales (415), 187 Valoración de dexpantenol (115), 125 Valoración de epinefrina (391), 176 Valoración de un esteroide aislado (511),215 Valoración de esteroides (351), 169 Valoración de insulina (121), 127 Valoración de niacina o niacinamida (441), 195 Valoración de pantotenato de calcio (91) , 107 Valoración de riboflavina (481), 213 Valoración de tiamina (531),218 Valoración de vitamina A (571), 244

Valoración de vitamina O (581), 246 Valproato semisódico, ver Divalproex sódico, 3257 Valproato Valproato sódico, inyección, 5529 Valproico Ácido valproico, 5529 Ácido valproico, cápsulas, 5530 Ácido valproico, solución oral, 5531 Valrubicina, 5532 Valrubicina, solución intravesical, 5533 Valsartán, 5534 Valsartán e hidroclorotiazida, tabletas, 5535 Vanadilo Sulfato de vanadilo, 1167 Vanadio Pentóxido de vanadio, 1156 Vancomicina, 5537 Clorhidrato de vancomicina, 5539 Clorhidrato de vancomicina, cápsulas, 5541 Clorhidrato de vancomicina para inyección, 5542 Clorhidrato de vancomicina para solución oral, 5543 Vancomicina, inyección, 5538 Vapor puro, 5543 Variación de peso de suplementos dietéticos (2091), 1081 Varicela Inmunoglobulina antivaricela zóster, 5543 Vaselina, 5544 Vaselina blanca, 5545 Vaselina hidrofílica, 5545 Vaselina líquida, 11 74 Vasopresina, 5546 Vasopresina, inyección, 5547 Vecuronio Bromuro de vecuronio, 5547 Vegetal Aceite vegetal hidrogenado, 2212 Vehículo Vehículo para solución oral, 2213 Vehículo para solución oral exento de azúcar, 221 3 Vehículo para suspensión oral, 2213 Vehículo de suspensión estructurado, 2200 Vehículo de suspensión estructurado exento de azúcar, 2201 Venda Venda adhesiva, 5549 Venda de gasa, 5549 Venlafaxina Clorhidrato de venlafaxina, 5549 Venlafaxina, tabletas, 5551 Verapamilo Clorhidrato de verapamilo, 5552 Clorhidrato de verapamilo, inyección, 5553 Clorhidrato de verapamilo, solución oral, 5554 Clorhidrato de verapamilo, suspensión oral, 5555 Clorhidrato de verapamilo, tabletas, 5555 Verapamilo Clorhidrato de verapamilo, tabletas de liberación prolongada, 5557 Verde Jabón verde, 5559 Jabón verde, tintura, 5560 Verde brillante, 1174, 1177

Verif-Zonis

lÍ7dice Combinado de USP 35 y NF 30

Verificación de procedimientos farmacopeicos (1226), 972 Verteporfina, 5560 Verteporfina para inyección, 5561 Vidarabina, 5562 Vidarabina, ungüento oftálmico, 5563 Vidrio Lana de vidrio, 1147 Vinblastina Sulfato de vinblastina, 5563 Sulfato de vinblastina para inyección, 5564 Vincristina Sulfato de vincristina, 5566 Sulfato de vincristina, inyección, 5567 Sulfato de vincristina para inyección, 5569 Vinílico Copolímero de injerto de etilenglicol y alcohol vinilico, 1994 Vinilo Acetato de vinilo, 1105 2-Vinilpiridina, 1174 Vinilpirrolidinona, 1174 Vinorelbina Tartrato de vinorelbina, 5571 Vinorelbina, inyección, 5570 Vinpocetina, 1615 Viscosidad (911), 459 Vitamina Calcio con vitamina O, tabletas, 1331 Calcio y vitamina O con minerales, tabletas, 1333 Cinc y vitamina C, tabletas de disolución bucal, 1373 Preparación líquida oral de vitamina A, 5575 Succinato de vitamina E y polietilenglicol , 2214 Vitamina A, 5573 Vitamina A, cápsulas, 5573 Vitamina A, tabletas, 5574 Vitamina E, 5577 Vitamina E, cápsulas, 5578 Vitamina E, preparación, 5580 Vitaminas Vitaminas hidrosolubles, cápsulas, 1617 Vitaminas hidrosolubles, tabletas, 1631 Vitaminas hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1642 Vitaminas hidrosolubles con minerales, solución oral, 1663 Vitaminas hidrosolubles con minerales, tabletas, 1672 Vitaminas oleosolubles, cápsulas, 1692 Vitaminas oleosolubles, tabletas, 1700 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, cápsulas, 1707 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, solución oral, 1727 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles, tabletas, 1737 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, cápsulas, 1756 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, solución oral, 1783 Vitaminas oleosolubles e hidrosolubles con minerales, tabletas, 1798 Volumen de entrega (698), 314 Volumetría (541), 219 Volumetría con nitrito (451), 198

w Warfarina Warfarina sódica, 5582 Warfarina sódica para inyección, 5583 Warfarina sódica, tabletas, 5584

x Xantana Goma de xantana, 2215 Goma de xantana, solución, 2216 Xantidrol, 1175 Xantina, 1175 Xenón Xenón Xe 127, 5585 Xenón Xe 133, 5585 Xenón Xe 133, inyección, 5585 Xilazina, 5586 Clorhidrato de xilazina, 5588 Xilazina, inyección, 5587 Xileno, 1175 m-Xileno, 1175 o-Xileno, 1175 p-Xileno, 1175 Xileno cianol FF, 1175 Xilenol Anaranjado de xilenol, 1176 Anaranjado de xilenol SR, 1181 Xilitol, 2217 Xilometazolina Clorhidrato de xilometazolina, 5589 Clorhidrato de xilometazolina, solución nasal,5589 Xilosa, 1175, 5590

y Yodada Albúmina yodada I 131 agregada, inyección, 5598 Albúmina yodada I 125, inyección, 5598 Albúmina yodada I 131, inyección, 5599 Yodato Papel de yodato-almidón, 1178 Yodhídrico Ácido yodhídrico, 1112 Yódico Ácido yódico, 1112 Yodo, 1175, 5592 lota la mato sódico I 125, inyección, 5597 Monobromuro de yodo, 1149 Monocloruro de yodo, 1150 Monocloruro de yodo SR, 1185 Rosa de bengala sódico I 131, inyección, 5600 Yodo, centésimo normal (0,01 N), 1197 Yodo, décimo normal (0,1 N), 1197 Yodo diluido SR, 1187 Yodo fuerte, solución, 5592 Yodo fuerte, tintura, 5592

1-89

Yodo, solución tópica, 5593 Yodo SR, 1187 Yodo, tintura, 5593 Yodo, veinteavo normal (0,05 N), 1197 Yodo y yoduro de potasio SR 1 , 1187 Yodo y yoduro de potasio SR 2, 1188 Yodo y yoduro de potasio SR 3, 1188 Yodobromuro Yodobromuro SR, 1188 Yodocloruro Yodocloruro SR, 1188 Yodoetano, 1175 Yodoformo, 5602 Yodohipurato Yodohipurato sódico 1123, inyección, 5595 Yodohipurato sódico 1131, inyección, 5599 Yodomercuriato Papel de verde de metilo-yodomercuriato, 1178 Yodomercuriato SR, 1188 Yodonitrotetrazolio Violeta de p-yodonitrotetrazolio, 1175 Yodoplatinato Yodoplatinato 5R, 1188 Yoduro Papel de yoduro-almidón, 11 78 Pasta de yoduro-almidón SR, 1185 Yoduro de sodio I 123, cápsulas, 5596 Yoduro de sodio I 123, solución, 5597 Yoduro de sodio I 131, cápsulas, 5601 Yoduro de sodio I 131, solución, 5601 Yohimbina Clorhidrato de yohimbina, 5603 Yohimbina, inyección, 5602

z Zalcitabina, 5605 Zalcitabina, tabletas, 5606 Zaleplón, 5607 Zaleplón, cápsulas, 5608 Zeína, 2218 Zidovudina, 5610 Lamivudina y zidovudina, tabletas, 4064 Zidovudina, cápsulas, 5611 Zidovudina, inyección, 5612 Zidovudina, solución oral, 5613 Zidovudina, tabletas, 5614 Zileutón, 5616 Ziprasidona Clorhidrato de ziprasidona, 5618 Zirconilo Cloruro básico de, octahidrato zirconilo, 1127 Nitrato de zirconilo, 1151 Zolazepam Clorhidrato de zolazepam, 5621 Zolazepam y tiletamina para inyección, 5375 Zolpidem Tartrato de zolpidem, 5622 Tartrato de zolpidem, tabletas, 5623 Tartrato de zolpidem, tabletas de liberación prolongada, 5624 Zonisamida, 5626 Zonisamida, cápsulas, 5627